JP2008517954A - 抗血小板剤としての置換ピリドキシン - Google Patents

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Abstract

心血管系疾患、および心血管系関連の疾患を治療するための、抗血小板凝集特性を備えた化合物が記載される。当該方法は、ピリドキシン類似体を含有する医薬組成物を投与することに向けられている。
【選択図】 なし

Description

発明の分野
本発明はピリドキシン類似体、並びに、ピリドキシン類似体を含有する医薬組成物を投与することにより、心血管系疾患および心血管関連疾患を治療する方法に関する。
背景
血栓症、即ち、動脈内における凝血塊の発生は、血小板凝集および凝固プロテアーゼカスケードの両方の活性化を含む複雑な機構によるものである（Ann. Intern Med. (2001) 134: 224-38; N. Engl. J. Med. (2002) 347: 5-12; Thromb. Haemost. (2002) 86: 51-6）。これに関与する経路は、通常は血管損傷後の血液喪失を阻害するが、血栓症および関連症状において、これらの反応は不適切に開始され且つ蔓延する。
分子レベルにおいて、血栓症は、破壊された動脈硬化プラークまたは損傷を受けた血管からの組織因子（TF）、フォンビルブラント因子（vWF）（J. Thromb. Haemost. (2003) 1: 1602-12）、およびコラーゲンのような媒介物質の放出によって開始される。コラーゲンおよびvWFは血小板上の受容体に結合し、それらの活性化を開始させる。一旦活性化されると、血小板はADP、ATP、およびカルシウムを含む分泌性顆粒を放出する（Curr. Opin. Hematol. (2001) 8: 270-6）。活性化された血小板はまた、トロンボキサンを合成および放出する。放出されたADPおよびトロンボキサンは血小板上の受容体に結合して、血小板の活性化を更に波及させる。血小板が活性化されると、それらは凝集を開始し、凝血塊の形成を惹き起こす。
TFおよびvWFはまた、血液凝固カスケードを開始させるが、これは共通の終点に収斂する二つの別々の経路からなっている。両方の経路とも、セリンプロテアーゼ凝血因子の連続的な活性化を含んでおり、最終的にはトロンビンの活性化を導く。トロンビンは、一旦活性化されるとフィブリノーゲンを分解してフィブリンを形成する。トロンビン、第Xa因子、および第VIIa因子もまた、Gタンパク質結合プロテアーゼに活性化された受容体PAR-1、PAR-3、およびPAR-4を開裂するすることにより、血小板を活性化させることができる（Chest (2003) 124: 18S-25S）。PAR-1、即ちプロトタイプ受容体は、そのアミノ末端エキソドメインの開裂後に活性化されて、新たなアミノ末端を生じる（Cell (1991) 64: 1057-68）。次いで、この新たなアミノ末端が、該受容体に結合して信号伝達を行う（J. Biol. Chem. (1994) 269: 16041-45）。従って、PARは、それ自身のリガンドを含んだペプチド受容体である。PAR-2はトリプシンによって活性化され、トロンビンによっては活性化されない（Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91: 9208-12）。
従って、血液のプロテアーゼを阻害し、従って血小板凝集をブロックする化合物が必要とされている。
発明の概要
本発明の一つの実施形態は、置換ピリドキシン類似体、該ピリドキシン類似体を含有する組成物、および治療的に有効な量の該ピリドキシン類似体を使用する治療方法を含むものである。本発明の化合物および組成物は、心血管系疾患、脳血管系疾患、または関連の疾患およびその症状を治療するために使用することができる。
本発明は、次式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2008517954
ここで、
R1は、OH、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R4であり、ここでのR4はH、-CN、アミジン、アルキル、またはシクロアルキルであり；
R2は、アルキル；-(CH2)n'OH、ここでのn' は1〜8の整数である；-(CH2)nCOOH、ここでのnは0〜8の整数である；-(CH2)nCOO(CH2)nCH3、ここでのnは上記で定義した通り；(CH2)n-アリール-R5、ここでのnは上記で定義した通りであり、R5は-CNまたはアミジンである；(CH2)n-アリール-アリール-R5、ここでのnおよびR5は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-R5、ここでのR5は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-CO-アリール-R4、ここでのnおよびR4 は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-アリール-R5、ここでのnおよびR5は上記で定義した通り；および(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、ここでのnは上記で定義した通りであり、R6は-CN、-NO2、NH2、またはアミジンである；であり、
R3は、-(CH2)n'OH、ここでのn' は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-R5、ここでのn およびR5は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-CO-アリール-R4、ここでのn およびR4 は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-アリール-R5、ここでのnおよびR5 は上記で定義した通り；および(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、ここでのnおよびR6は上記で定義した通り；であり、
R1およびR2は、一緒になったときには次式の化合物を形成することができ、
Figure 2008517954
ここで、
R3は上記で定義した通りであり；
R7およびR8は、独立にHまたはCH3であることができ；
但し、R3はCH2-NH-フェニル-R5、またはCH2-NH-フェニル-フェニル-R5ではあり得ず；
ここで、R4、R5、およびR6の一つだけが、アミジンであることができる。
発明の詳細な説明
本発明は、次式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2008517954
ここで、
R1は、OH、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R4であり、ここでのR4はH、-CN、アミジン、アルキル、またはシクロアルキルであり；
R2は、アルキル；-(CH2)n'OH、ここでのn' は1〜8の整数である；-(CH2)nCOOH、ここでのnは0〜8の整数である；-(CH2)nCOO(CH2)nCH3、ここでのnは上記で定義した通り；(CH2)n-アリール-R5、ここでのnは上記で定義した通りであり、R5は-CNまたはアミジンである；(CH2)n-アリール-アリール-R5、ここでのnおよびR5は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-R5、ここでのR5は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-CO-アリール-R4、ここでのnおよびR4 は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-アリール-R5、ここでのnおよびR5は上記で定義した通り；および(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、ここでのnは上記で定義した通りであり、R6は-CN、-NO2、NH2、またはアミジンである；であり、
R3は、-(CH2)n'OH、ここでのn' は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-R5、ここでのn およびR5は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-CO-アリール-R4、ここでのn およびR4 は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-アリール-R5、ここでのnおよびR5 は上記で定義した通り；および(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、ここでのnおよびR6は上記で定義した通り；であり、
R1およびR2は、一緒になったときには次式IIの化合物を形成することができ、
Figure 2008517954
ここで、
R3は上記で定義した通りであり；
R7およびR8は、独立にHまたはCH3であることができ；
但し、R3はCH2-NH-フェニル-R5、またはCH2-NH-フェニル-フェニル-R5ではあり得ず；
ここで、R4、R5、およびR6の一つだけが、アミジンであることができる。
本発明はまた、次式IIIの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2008517954
ここで、
R1は、OH、OCH3、またはOCH2-(4-tert-ブチルフェニル)であり；
R2は、CH2OH、CH2OCH3、CH2OBn、CH3、
Figure 2008517954
または COOR11であり、ここでのR11はHまたはアルキルであり；
Wは、(CH2)n'（ここでn'＝1、2もしくは3）、またはC=Oであり；
Xは、(CH2)n（ここでn＝0、1、2もしくは3）、C=O、またはCHCH2CO2Hであり；
Yは、C-H、C-F、C-OCH3、C-OCF3、C-CF3、またはNであり；
R9は、
Figure 2008517954
ここでのR12は、H、OHまたはO-アルキルである
であり、
R10は、H、CH2-Ar-R9であり、ここでのR9は上記で定義した通りであり；
R1およびR2は一緒になって、次式IVの化合物を形成することができ；
Figure 2008517954
ここでのW、X、Y、R3およびR4は上記で定義した通りであり；また
R3およびR4は、
Figure 2008517954
R12は上記で定義した通り
である。
ここで使用する「アルキル」には、飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基が含まれる。一つの実施形態において、アルキルは1〜8の炭素原子を有する。もう一つの実施形態において、アルキルは1〜6の炭素原子を有する。もう一つの実施形態において、アルキルは1〜4の炭素原子を有する。一つの実施形態において、アルキルは1個の炭素原子を有する。アルキル基は、任意に、フッ素、塩素、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基（例えばメトキシまたはエトキシ)、1〜8の炭素原子を有するアミド基（例えばアセタミド）のような1以上の置換基で置換されてよい。これらの置換基自体も、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アセトキシ基、またはハロゲンのような1以上の官能基で置換されてよい。
ここで使用する「シクロアルキル」とは、3〜8の炭素原子、好ましくは3〜6の炭素原子を有する飽和の環式炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を意味する。
ここで使用する「アリール」とは、単核もしくは多核の芳香族炭化水素基を意味する。「アリール」基の例には、フェニル基またはナフチル基のような芳香族炭化水素が含まれるが、これに限定されない。芳香族基は、任意に、フッ素、塩素、1〜8の炭素原子を有するアルキル基（例えばメチルまたはエチル）、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基（例えばメトキシまたはエトキシ）、1〜8の炭素原子および1以上の酸素原子を有するアルコキシアルキル基、または1〜8の炭素原子を有するアミド基（例えばアセタミド）のような1以上の置換基で置換されてよい。これらの置換基は、それ自身が1以上の官能基、例えばヒドロキシ基、カルボキシ基、アセトキシ基、またはハロゲンで置換されてよい。
一つの実施形態において、アリールは、置換もしくは非置換のフェニル基またはナフチル基である。
もう一つの実施形態において、アリールは、芳香族炭化水素の1以上の炭素原子が窒素、硫黄、もしくは酸素で置換された5員環または6員環のヘテロアリールである。「ヘテロアリール」の例には、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ダイオキシン、オキサジン、およびオキサチアジンが含まれるが、これらに限定されない。同様に、該ヘテロアリールは任意に、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、およびアミノ基のような官能基で置換されてよい。
ここで使用する「アミジン」とは、次式を有する基を意味する：
Figure 2008517954
本発明はまた、本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩をも含むものである。本発明の化合物は、医薬的に許容可能な酸付加塩および／または塩基塩の両方を形成することができる。本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等のような非毒性の無機酸から誘導された塩、並びに脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（alkanedioic acid）、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような非毒性の有機酸から誘導された塩が含まれる。従って、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。また、アルギニン酸塩等のようなアミノ酸の塩、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、n-メチルグルカミン等も想定される（Berge et al., J. Pharmaceutical Science、66: 1-19 (1977)参照）。また、「医薬的に許容可能な塩」の用語には、何れかの医薬的に許容可能な塩基塩も含まれ、これには、アミン塩、トリアルキルアミン塩等が含まれるが、これらに限定されない。このような塩は、標準の技術を使用して、当業者が容易に形成することができる。
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で、遊離塩基形態を充分量の望ましい酸に接触させて塩を生成させることにより調製される。当該塩の形態を塩基に接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基の形態が再生されてよい。この塩基形態は極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質において、それらの夫々の塩形態とは幾分異なっているが、その他の点においては、これらの塩は、本発明の目的にとってそれらの夫々の有機塩基と等価である。塩基塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンのような、金属またはアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用される金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムが含まれるが、これらに限定されない。適切なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、およびプロカインである。
ここに記載した化合物の幾つかは１以上の不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および(R)-または(S)-の絶対立体化学の用語で定義される他の立体異性体を生じる可能性がある。本発明は、このような可能なジアステレオマーおよびエナンチオマー、並びにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態の全てを含むものである。光学的に活性な(R)-および(S)-異性体は、キラルなシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてよく、または慣用の技術を使用して分割されてもよい。ここに記載した化合物が幾何学的非対象中心を含むときは、特に特定されない限り、当該化合物はE型およびZ型の両方の幾何異性体を含むものである。同様に、全ての互変異生体も包含されるものである。
＜式I、II、IIIおよびVIの化合物を調製する一般的方法＞
当該化合物は、一般的に、アルデヒドまたはカルボン酸塩をアミン基と組み合わせて精巧なピリジン構造を生成させることによって調製される。当該式の化合物を調製する一般的スキームは、ピリドキシンのR1およびR2のヒドロキシ基を、エステル、エーテル、環状アセタール、環状ケタール等のような既知のブロック基を用いて保護し、またスキーム1〜４に示すように、アルデヒド、酸、ハロゲン化物、もしくはアミン官能基を発生させることによりR3を加工することを含んでなるものである。R3は、既知の化学的手法によりアミジンに変換できるニトロ、アミノ、またはシアノ基であってよい。加えて、R1およびR2を、エステル、エーテル、環状アセタール、環状ケタール等のような既知のブロック基を用いて保護し、またアルデヒド、酸、ハロゲン化物、もしくはアミン官能基を発生させることによりR3を加工することは、スキーム５に示す同じ一般的スキームを介して達成することができる。。
スキーム１
Figure 2008517954
ここでの破線は(CH2)nであり、n＝0〜8である。
スキーム２
Figure 2008517954
ここでの破線は(CH2)nであり、n＝0〜8である。
スキーム３
Figure 2008517954
ここでの破線は(CH2)nであり、n＝0〜8である。
スキーム４
Figure 2008517954
ここでの破線は(CH2)nであり、n＝0〜8である。
スキーム５
Figure 2008517954
ここで、R3は(CH2)nAr-Xであり、ここでのn＝0〜8であり、またAr-Xは、シアノ、ニトロ、アミジンまたはアミンで終端する何れかの芳香族である。
ピリドキシン環の他の位置もまた上記で述べた一般的スキームに従って置換することができる。置換は、上記で述べた位置に特異的なものではない。
＜治療されるべき状態＞
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、心血管系疾患または関連疾患を治療するために使用することができる。心血管系または関連の疾患には、例えば、脳虚血、脳出血、虚血性発作、出血性発作、高血圧、心筋梗塞、虚血再灌流傷害、心筋虚血、欝血性心不全、血液凝固障害、心肥大、および血小板凝集が含まれる。また、心血管系または関連の疾患には、血液凝固カスケードが活性化される血栓症または前血栓症の状態から生じる疾患、例えば、深在性静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、および肺塞栓症が含まれる。
心不全は、心臓が、組織を代謝させる要求につりあった速度で血液をポンプ輸送できないか、または上昇した充満圧（増大した負荷）によってのみそうすることができる病態生理学的状態である。従って、心臓はその仕事負荷に追いつくための低下した能力を有する。時間が経過すると、この状態は抹消浮腫のような過剰な体液蓄積を導き、鬱血性心不全と称される。
過剰な圧力もしくは容積の負荷が心室に課されると、代償機構として心筋肥厚（即ち、心臓筋肉の拡張）が生じる。肥厚は、心室が増大した負荷を維持することを可能にするが、これは心臓の筋肉がより大きな力で収縮できるからである。しかし、長期間に亘って異常に上昇した負荷を受けた心室は、最終的には、心室肥大の存在にもかかわらず増大した負荷を維持できなくなって、最後にはポンプ不全を生じ得る。
心不全は、心臓に悪影響を及ぼして循環を妨害する如何なる疾患からも生じえる。例えば、高血圧のような心臓の筋肉の仕事負荷を増大させる疾患は、最終的には心臓の収縮力を弱める。高血圧は、血管系を通る血流に対する抵抗が増大している状態である。この抵抗は、収縮期圧力、拡張期圧力または両者における増大を導く。高血圧は、左心室の心筋に対して増大した張力を負荷し、それを硬くして肥厚させ、冠動脈におけるアテローム性硬化症の発生を加速させる。増大した要求および低下した供給の組合せは、心筋梗塞、突然死、不整脈および鬱血性心不全を導く心筋虚血の可能性を増大させる。
虚血は、器官または身体の一部が充分な血液供給を受けられない状態である。器官への血液供給が欠乏するときは、低酸素症であるといわれる。外科処置の際または一時的な動脈遮断の際のように、血液供給が一時的に停止するときでも、器官は低酸素症になるであろう。虚血は、最初は収縮活動の現象または喪失を導く。冒された器官が心臓であるとき、この状態は心筋虚血として知られており、心筋虚血は最初に異常な電気的活性を導く。これは不整脈を生じ得る。心筋虚血が充分に重篤で且つ持続すれば、細胞損傷が細胞死（即ち、心筋梗塞）にまで進行し、その後は心不全、肥大、または鬱血性心不全へと進行することがあり得る。
器官の虚血再灌流は、血流が、一時的停止の後に器官へと復旧するときに生じる。例えば、虚血性心筋の再灌流は、冠動脈閉塞、即ち、心筋虚血を導く状態の影響に対して逆に作用することができる。心筋に対する虚血再灌流は、再灌流不整脈または再灌流傷害を導く可能性がある。再灌流障害の重篤度は、例えば虚血の持続時間、虚血の重症度、および再灌流速度のような多くの因子によって影響される。虚血再灌流傷害と共に観察される状態には、好中球浸潤、壊死、およびアポトーシスが含まれる。
＜医薬組成物＞
本発明の化合物は、単位投与量形態において単独で投与されることが可能であるが、該化合物は、典型的には医薬組成物として、単位投与量形態を与えるためのキャリアとの混合物で投与される。本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩と組み合わされた、医薬的に許容可能なキャリアを含んでなるものである。
医薬的に許容可能なキャリアには、生理食塩水、リンゲル液、リン酸緩衝塩水、および当該技術において知られた他のキャリアが含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物はまた、例えば安定剤、抗酸化剤、着色剤、賦形剤、バインダ、濃厚化剤、分散剤、再吸着向上剤、緩衝剤、表面活性剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、および希釈剤のような添加剤を含有することができる。医薬的に許容可能なキャリアおよび添加剤は、医薬化合物の副作用が最小化され、かつ該化合物の効果が、治療が有効でない範囲まで相殺または阻害されないように選択される。
本発明の治療用化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩と共に、医薬的に許容可能なキャリアを含有する医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている。全ての方法は、本発明の化合物をキャリアおよび添加剤と合体させるステップを含むことができる。当該処方剤は、一般には、本発明の化合物を、液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリアまたはその両者と均一且つ緊密に一体化させ、必要であれば、該生成物を所望の単位投与量形態に成形することによって調製される。
錠剤またはカプセルとしての経口投与のために、該組成物は、医薬製剤の技術で周知の技術に従って調製することができる。該組成物は、バルクにするための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘度向上剤としてのメチルセルロース、甘味剤または風味剤を含有することができる。即時放出錠剤として、該組成物は、微結晶セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、乳糖または他の賦形剤、当該技術において知られたバインダ、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有することができる。
吸入またはエアロゾルにより投与するために、当該組成物は医薬製剤の技術において周知の技術に従って調製することができる。該組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素または当該技術で既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、塩水中の溶液として調製することができる。
注射可能な溶液または懸濁液として投与するために、当該組成物は、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを含む滅菌油、およびオレイン酸を含む脂肪酸のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術で周知の技術に従って処方することができる。
座薬として直腸内投与するために、当該組成物は、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような、周囲温度では固体であるが、直腸腔内では液化または溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。
＜本発明の化合物を使用する治療方法＞
本発明のもう一つの側面においては、心血管系または関連の疾患およびその症状を治療するための方法が提供される。
ここで使用する「治療」および「治療する」の用語には、心血管系または関連する疾患またはその症状を阻害すること、緩和すること、および治癒することが含まれる。治療は、治療的に有効な量の本発明の少なくとも一つの化合物を投与することによって実施することができる。ここで使用する「治療的に有効な量」には、予防的量、例えば、上記で述べた疾患またはその症状を緩和もしくは治癒するために有効な量が含まれる。
通常の技能を有する医師または獣医師は、上記で述べた何れか1以上の疾患の症状を示す哺乳類患者を容易に決定する。選択された投与経路とは関係なく、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な酸付加塩は、医薬技術において既知の慣用方法によって、医薬的に許容可能な単位投与量形態に製剤化することができる。効果的で且つ非毒性量の化合物が治療に用いられる。該化合物は、例えば錠剤、持続放出型錠剤、腸溶性被覆錠剤、カプセル、持続放出型カプセル、腸溶性被覆カプセル、ピル、粉末、顆粒、溶液等のような、経腸的単位投与量形態で投与することができる。それらはまた、例えば皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内のように非経腸的に投与することができ、また当該技術で知られた他の投与方法により投与することができる。
通常の技能をもった医師または獣医師は、治療剤が投与されるべき疾患を治療するための、化合物の治療的有効量を容易に決定し、処方するであろう。そのように進めるに際し、医師または獣医師は、最初に比較的低い投与量を用い、その後、最大の応答が得られるまで投与量を増大することができるであろう。投与する有効量を決定する際、典型的には、特定の疾患、該疾患の重篤度、投与すべき化合物、投与経路、および治療されるべき哺乳類の特徴、例えば年齢、性別および体重が考慮される。心血管系または関連の疾患またはその症状を治療するために治療的量の本発明の化合物を投与することは、約0.1〜100 mg/患者体重kgの範囲、より好ましくは約0.5〜50 mg/患者体重kgの範囲の１日当たり投与量で行われる。当該化合物は、短期間および長期間に亘って投与することができる。幾つかの個々の状況ではそうでないことも是認きるが、例えば、25 mg/患者体重kgより大きい投与量の30日以下の短期間の投与の方が、長期投与よりも好ましい。例えば数月または数年の長期投与が必要とされるとき、示唆される投与量は、通常は25 mg/患者体重kgを超えない。
上記で特定した疾患またはその症状を治療するための、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な付加塩の治療的に有効な量は、当該疾患または症状の発症の前、発症と同時、または発症の後に投与することができる。本発明の化合物は同時に投与することができる。ここで使用する「同時投与」および「同時に投与する」には、本発明の化合物およびもう一つの治療剤を混合物で、例えば医薬組成物または溶液で投与すること、または別々に、例えば別々の医薬組成物または溶液を連続的に、同時に、または異なる時点で投与することが含まれるが、本発明の化合物および他の治療剤が相互作用できないほどには時間をあけず、またより低い量の活性成分を投与することはできない。
本発明の一つの実施形態においては、心血管系または関連の疾患を治療するための方法であって、哺乳類に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な付加塩を、単位投与量形態で投与することを含んでなる方法が提供される。治療され得る心血管系または関連の疾患には、肥大、高血圧、鬱血性心不全、心筋梗塞後の心不全、心筋虚血、脳虚血、虚血再灌流傷害、不整脈、心筋梗塞、血液凝固、または血小板凝集が含まれる。好ましくは、該治療される心血管系疾患は肥大、鬱血性心不全、不整脈、または虚血再灌流傷害である。
本発明の化合物はまた、凝固カスケードが活性化される血栓症状態および前血栓症状態から生じる心血管系疾患および他の疾患、例えば、深在性静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、カサバッハ-メリット症候群、肺塞栓症、心筋梗塞、発作、手術の血栓塞栓性合併症、および末梢動脈閉塞を治療するために投与することができる。トロンビンは、例えば好中球、繊維芽細胞、内皮細胞、および平滑筋細胞のような凝固プロセスに無関係な多くの細胞を活性化することが示されているので、本発明の化合物はまた、成人呼吸困難症候群、敗血症ショック、敗血症、または浮腫および急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症のような炎症性反応の治療においても有用であり得る。
心血管系または関連の疾患を治療する方法は、更に、上記で特定した疾患の治療に適することが既に知られた他の治療剤の同時投与を含むことができる。例えば、本発明の方法は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、肥大、高血圧、鬱血性心不全、心筋梗塞に続く心不全、心筋虚血、虚血再灌流傷害、不整脈または心筋梗塞に対する治療的な心血管系化合物と組み合わせて同時に投与することを含む。好ましくは、この治療される心血管系疾患は、肥大、鬱血性心不全、不整脈、または虚血再灌流傷害である。
本発明の化合物はまた、心血管系または関連の疾患並びにその症状を治療するために一般に使用される、他の治療的心血管系化合物と組み合わせて使用することができる。熟練した医師または獣医師は、上記で述べた何れか1以上の疾患の症状を示す患者を容易に決定し、特定の心血管系の状態および症状を治療するために何れの化合物が一般に適しているかについての決定を行う。
例えば、心筋虚血は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、抗血栓症剤、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、利尿剤、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、またはそれらの混合物が含まれる。
もう一つの例として、鬱血性心不全は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、血管拡張剤、利尿剤、またはそれらの混合物が含まれる。
心筋梗塞は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、抗血栓症剤、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、利尿剤、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、またはそれらの混合物が含まれる。
高血圧は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、利尿剤、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、またはそれらの混合物が含まれる。
不整脈は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、カルシウムチャンネルブロッカー、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、またはそれらの混合物が含まれる。
動脈における凝血塊（動脈血栓症）または静脈における凝血塊（静脈血栓症）は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、抗血小板剤（例えばクロピドグレル、アスピリン、ジピリダモール等）、インテグリン等のような糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤と同時に、またはUFH（未分画ヘパリン）またはLMWH（低分子量ヘパリン）のような抗凝固剤と同時に、またはヒルジンもしくはアルガトロバン等と同時に投与することによって低減または除去することができる。
肥大は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、またはそれらの混合物が含まれる。
虚血再灌流傷害は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、またはそれらの混合物が含まれる。
本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、単独でまたは他の適切な治療剤と同時に、手術後に投与することができる。例えば、当該方法には、人工股関節置換手術、または冠動脈バイパス移植（CABG）、動脈内膜切除、および心臓弁置換を含む侵襲的新血管系手術の後に投与することが含まれるであろうが、これらに限定されない。本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、何らかの血管形成処置に続いて、単独で、または他の適切な治療剤と同時に投与することができる。例えば、前記化合物の投与は、経皮的経腔的な血管形成術（PTA）に続いて行われてもよい。PTAは、冠血管、肺血管、抹消血管、頭蓋内血管、頭蓋外頚動脈、腎臓、および大動脈の狭窄に使用される。
加えて、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を単独で用い、または他の適切な治療剤（例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤）との混合物を用いて、医療機器をコーティングすることができる。本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を単独で用い、または他の適切な治療剤（例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤）との混合物を用いてコーティングできる医療機器には、血管内ステントおよびカテーテルが含まれるが、これらに限定されない。血管内ステントは、血管壁の潰れを防止するために使用される。薬物溶出ステントは、ポリマーおよび再狭窄を防止する薬物の混合物でコーティングされる。薬物溶出ステントの例は、シロリムス（sirolimus）溶出ステントであるCYPHERTM（Cordis Corp., Miami, FL）、およびパクリタクセル溶出ステントであるTAXUSTM（Boston Scientific Corp., Natick, MA）である。
以下の実施例によって本発明を更に特徴付けする。これらの実施例は本発明の範囲を制限することを意味するものではなく、本発明を更に充分に説明するための例示目的で提供されるものである。本発明の範囲内での変形は当業者に明らかであろう。
使用される全ての試薬は、標準的な商業的供給源から購入されたか、または公知の文献に記載の方法により合成された。HPLC分析は、Water 600制御器を備えたWater 996 PDA 高性能液体クロマトグラフを用いて行われた。信号はフォトダイオードアレイ検出器を用いて検出された(最大プロット254-400nmで設定)。NMR スペクトルはBruker AM-300機器(それぞれ75.5, 282 および121MHzでの13C、19Fおよび31P)で記録され、残留非重水素化溶媒を内部基準として用いてキャリブレートされた。全ての19Fスペクトルは、外部基準としてヘキサフルオロベンゼン(δ−162.9ppm)を用いて報告され、31Pスペクトルは、85％H3PO4(δ0.0ppm)を外部基準に用いて収集された。
例１ 3-シアノ-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(1)の合成
Figure 2008517954
 無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 100mL)中の(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタンアミン(1.00g, 4.80mmol)、3-シアノ安息香酸(853mg, 5.80mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(1.38g, 7.20mmol)、およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(586mg, 4.80mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いでエチルエーテルで抽出し(5x100mL)、エーテル層を水で数回洗浄した。合体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いで粗製の混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、3-シアノ-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(1)(800mg, 49％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.09-8.05(m, 1H), 8.07-8.01(m, 2H), 7.81-7.78(m, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 6.45-6.30(m, 1H), 4.89(s, 2H), 4.53(d, 2H), 2.40(s, 3H), 1.55(s, 6H)。
例２ 3-カルバムイミドイル-N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド(2)の合成
Figure 2008517954
 塩化水素ガスを、無水エチルアルコール(100mL)中の3-シアノ-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(1)(600mg, 1.78mmol)の懸濁物中に室温で45分バブリングさせた。固体を直ちに溶解させると、混合物は透明な黄色の溶液に変化した。隔壁を交換し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。窒素ガスを２時間パージすることにより残留塩化水素ガスを除去し、溶媒を蒸発させて、粗製のアミドエステルを黄色の固体で得た。メチルアルコール中のアンモニア(50mL, 7M, 350mmol)を粗製のアミドエステルに添加し、一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、イソプロパノール：水：30％水酸化アンモニウムの混合物(4：1：1)を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上で精製して、対応するベンズアミド3-カルバムイミドイル-N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド(2)(139mg, 25％収率)を薄い黄色の固体で得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.28-8.25(m, 1H), 8.18-8.13(m, 1H), 7.96-7.91(m, 1H), 7.87-7.83(m, 1H), 7.73-7.68(m, 1H), 4.96(m, 2H), 4.61(m, 2H), 2.40(s, 3H)。
例３ 4-シアノ-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(3)の合成
Figure 2008517954
 (2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタンアミン(1.00g, 4.80mmol)および4-シアノ安息香酸(706mg, 4.80mmol)のカップリングを、例１に記載の通りに行い、無色の固体で4-シアノ-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(3)(1.57g, 95％収率)を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.93(s, 1H), 7.91-7.86(m, 2H), 7.76-7.70(m, 2H), 4.87(s, 2H), 4.51(d, 2H), 2.37(s, 3H), 1.54(s, 6H)。
例４ 4-シアノ-N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド(4)の合成
Figure 2008517954
 4-シアノ-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(3)を、水中の10％蟻酸の溶液中で２時間100℃で加熱した。溶媒の蒸発後、粗生成物をジクロロメタンで洗浄し、4-シアノ-N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド(4)(87mg, 99％収率)を得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.99-7.93(m, 2H), 7.93-7.90(m, 1H), 7.86-80(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.60(s, 2H), 2.43(s, 3H)。
例５ 4-カルバムイミドイル-N-(5-ヒドロキシl-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド(5)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(4)のアミジン(5)への変換を、例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.09(m, 1H), 8.06(m, 2H), 8.04(m, 2H), 4.94(s, 1H), 4.66-4.64(s, 2H), 2.50(s, 3H)。
例６ 4-{[2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(6)の合成
Figure 2008517954
 コンデンサおよびDean-Starkトラップを取り付けた250mLの三つ首丸底フラスコ中で、ベンゼン(15mL)中の(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタンアミン(300mg, 1.44mmol)、4-シアノベンズアルデヒド(189mg, 1.44mmol)、および触媒量のp-トルエンスルホン酸(27mg, 0.14mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において100℃で18時間加熱した。次いでこの溶媒混合物を蒸発させ、粗生成物をメタノール(20mL)中に溶解させ、次いでホウ水素化ナトリウム(163mg, 4.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40mL)、酢酸エチル(2x100mL)で抽出し、次いで水で逆洗した(2x100mL)。合体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコール(5：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物4-{[2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(6)を無色の固体(265mg, 57％ ２工程での全体の終了)で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(m, 1H), 7.63-7.62(m, 2H), 7.60(m, 2H), 4.93(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.39(s, 3H), 1.57(s, 6H)。
例７ 4-{[(5-ヒドロキシl-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンザミジン(7)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(6)のアミジン(7)への変換を、例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.94(m, 1H), 7.86-7.83(m, 2H), 7.71-7.69(m, 2H), 4.18(s, 2H), 4.11(s, 2H), 2.45(s, 3H)。
例８ 3-{[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(8)の合成
Figure 2008517954
 (2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタンアミン(1.0g, 4.80mmol)および3-シアノベンズアルデヒド(630mg, 4.80mmol)の還元的アミノ化を、例６に記載の通りに行い、黄色の固体の3-{[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(8)(621mg, 40％収率)を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.54-7.53(m, 1H), 4.92(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.39(s, 3H), 1.56(m, 7H)。
例９ 3-{[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-メチル]-ベンザミジン(9)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(8)のアミジン(9)への変換を、例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.01(m, 1H), 7.97-7.96(m, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.72-7.67(m, 1H), 4.95(m, 2H), 4.30(s, 2H), 4.25(s, 2H), 2.46(s, 3H)。
例10 N-(3-シアノベンジル)-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシアミドの合成
Figure 2008517954
 ステップ１：無水DMF(200mL)中の3-ブロモメチル-ベンゾニトリル(20.0g, 0.102mol)およびアジ化ナトリウム(66.3g, 1.02mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。水(100mL)を反応混合物に添加し、次いで該混合物をジエチルエーテルで抽出した(3x100mL)。合体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、3-アジドメチル-ベンゾニトリルを無色の固体で得た(12.4g, 77％収率)。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.77-7.66(m, 3H), 7.63-7.55(m, 1H), 4.82(s, 2H)。
Figure 2008517954
 ステップ２：酢酸エチル(40mL)中の前記3-アジドメチル-ベンゾニトリル(12.4g, 0.078mol)を、炭素上の5％パラジウム(4.0g)の存在下において、室温で一晩45psiで水素化した。生成物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、3-アミノメチル-ベンゾニトリルを薄い茶色の固体で得た(7.87g, 76％収率)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.62-7.57(m, 1H), 7.56-7.43(m, 2H), 7.42-7.31(m, 1H), 3.87(s, 2H)。
Figure 2008517954
 ステップ３：2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸(1.69g, 7.60mmol)および3-アミノメチル-ベンゾニトリル(1.00g, 7.60mmol)のカップリングを、例１に記載の通りに行い、無色の固体でN-(3-シアノベンジル)-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシアミド(10)(0.93g, 36％収率)を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.47(m, 1H), 5.09(s, 2H), 4.63(s, 2H), 2.43(s, 3H), 1.56(m, 6H)。
例11 N-(3-シアノ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ニコチンアミド(11)の合成
Figure 2008517954
 N-(3-シアノベンジル)-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシアミド(10)(900mg, 2.67mmol)の加水分解を例４に記載の通りに行い、N-(3-シアノ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ニコチンアミド(11)(769mg, 97％収率)を薄い黄色の固体で得た。
例12 5-ヒドロキシ-N-[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ニコチンアミド(12)の合成
Figure 2008517954
 メチルアルコール中のN-(3-シアノ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ニコチンアミド(11)(200mg, 0.67mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(90mg, 1.35mmol)、およびN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(DIEA)(0.10mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の混合物を蒸発させ、ジクロロメタン：メチルアルコールの混合物(10：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、5-ヒドロキシ-N-[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ニコチンアミド(12)(210mg, 91％収率)無色の固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.18(m, 1H), 8.08-8.06(m, 2H), 7.93-7.90(m, 2H), 4.99(s, 2H), 4.74-4.72(m, 2H), 2.64(s, 3H)。
例13 3-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(13)の合成
Figure 2008517954
 3-アミノベンゾニトリル(6.97g, 59mmol)および2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(13.5g, 65mmol)の還元的アミノ化を、例６に記載の通りに行い、3-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(13)(3.65g, 20％収率)を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.01(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.82(d, 1H), 4.86(s, 1H), 4.16(d, 2H), 4.09(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.56,(s, 6H)。
例14 3-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ベンザミジン(14)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(13)のアミジン(14)への変換を、例２の記載と同様に行った。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.86(s, 1H), 7.33(t, 1H), 6.98(m, 3H), 4.96(s, 2H), 4.38(s, 2H), 2.42(s, 3H)。MS(ES+)m/z：287.15(M+H+)。
例15 4-(6-ヒドロキシアミノ-ピリジン-3-イル)-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(15)の合成
Figure 2008517954
 (2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタンアミン(1.00g, 4.80mmol)および4-(6-ニトロ-ピリジン-3-イル)-安息香酸(2.34g, 9.60mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、4-(6-ヒドロキシアミノ-ピリジン-3-イル)-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(15)(1.62g, 78％収率)を黄色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.85(m, 1H), 8.37(m, 1H), 8.21(m, 1H), 7.97(m, 3H), 7.71(m, 2H), 4.91(s, 2H), 4.55(s, 2H), 2.40(s, 3H), 1.55(s, 6H)。
例16 4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(16)の合成
Figure 2008517954
 酢酸エチル(45mL)中の4-(6-ヒドロキシアミノ-ピリジン-3-イル)-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(15)(200mg, 0.46mmol)の混合物を室温で、炭素上の10％パラジウム(800mg)を用い、圧力20psiで水素化した。次いで生成物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、薄い黄色の固体で4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(16)(66mg, 36％収率)を得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.25(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.83(s, 1H), 7.82(d, 2H), 6.72-6.69(m, 1H), 5.02(s, 2H), 4.50(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.57(m, 6H)。
例17 4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド(17)の合成
Figure 2008517954
 4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(16)(66mg, 0.16mmol)の加水分解を例４に記載の通りに行い、4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ベンズアミド(17)(53mg, 89％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.99(m, 1H), 8.51-8.50(m, 1H), 8.31(m, 1H), 8.09(m, 3H), 7.98-7.94(m, 1H), 7.83(m, 2H), 4.96(s, 2H), 4.67(s, 2H), 2.52(s, 3H)。
例18 N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-4-(6-ニトロ-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド(18)の合成
Figure 2008517954
 4-(6-ヒドロキシアミノ-ピリジン-3-イル)-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンズアミド(15)(250mg, 0.575mmol)の加水分解を例４に記載の通りに行い、N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-4-(6-ニトロ-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド(18)(221mg, 97％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.07(m, 1H), 8.97(m, 1H), 8.61-8.57(m, 1H), 8.43-8.40(m, 1H), 8.06-7.97(m, 3H), 7.92(m, 1H), 4.79(s, 2H), 4.53(s, 2H), 2.34(s, 3H)。
例19 4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミド(19)の合成
Figure 2008517954
 ステップ１： 1：1 メタノール：水 混合物(100mL)中の4-カルボキシベンゼンボロン酸(4.0g, 24mmol)、4-ブロモベンゾニトリル(4.40g, 24.1mmol)、炭酸ナトリウム(5.20g, 48.2mmol)、および炭素上のパラジウム(1.20g)の混合物を77℃で一晩加熱した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、該パッドを1：1 メタノール：水の混合物で洗浄した(400mL)。溶媒の一部を蒸発させ、1N 塩酸を滴下添加することによりpHを約4.0〜4.5に調整し、生成物を沈殿させた。生成物を濾過により回収し、水で洗浄して、4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸を無色の固体(5.28g, 98％収率)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.05-8.03(m, 2H), 7.95(m, 4H), 7.86-7.84(m, 2H)。
Figure 2008517954
 ステップ２：無水DMF(100mL)中の4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(5.0g, 22.40mmol)、(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタンアミン(9.33g, 44.80mmol)、EDC(8.60g, 44.80mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.05g, 44.80mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。水(200mL)を添加し、粗製の生成物をジエチルエーテル(700mL)で抽出し、次いで有機溶液を水(500mL)で逆洗した。合体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗製の混合物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミド(19)(9.03g, 定量的収量)を薄い黄色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.14(m, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.80-7.55(m, 6H), 6.99(s br, 1H), 4.98(s, 2H), 4.56(s, 2H), 2.46(s, 3H), 1.56(s, 6H)。
例20 4’-カルバムイミドイル-ビフェニル-4-カルボキシ(5-ヒドロキシl-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(20)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(19)のアミジン(20)への変換を、例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(m, 1H), 7.98-7.95(m, 2H), 7.91-7.88(m, 2H), 7.83-7.79(m, 5H), 4.76(s, 2H), 4.48-4.47(s, 2H), 2.3(s, 3H)。
例21 4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(21)の合成
Figure 2008517954
 4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミド(19)(8.2g, 19.8mmol)の加水分解を、例４に記載の手順に従って行い、4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(21)(7.0g, 94％収率)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s, 1H), 8.92(t, 1H), 8.00-7.85(m, 9H), 5.78(s br, 1H), 4.78(s, 2H), 4.50(d, 2H), 2.34(s, 3H)。
例22 4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(4-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(22)の合成
Figure 2008517954
 乾燥アセトニトリル中の4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(213mg, 0.57mmol)および炭酸セシウム(372mg, 1.14mmol)の混合物にヨウ化メチル(81mg, 0.57mmol)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(4-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(22)(146mg, 66％)無色の固体で得た。
1H-NMR(DMSO)：δ8.93(t, 1H), 8.00-7.85(m, 9H), 4.78(s, 2H), 4.5(d, 2H), 3.3(s, 3H), 2.3(s, 3H)。
例23 4’-カルバムイミドイル-ビフェニル-4-カルボン酸(4-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(23)の合成
Figure 2008517954
 無水エチルアルコール中の4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(4-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(22)(30mg, 0.08mmol)混合物中に、無水塩化水素ガスを０℃で20分バブリングさせ、次いで反応物を密閉し、一晩撹拌した。溶媒を除去して薄い黄色の固体を得た。得れらた固体をメチルアルコール(10mL)中の7N アンモニア中に溶解させ、40℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、混合物を、10％〜100％のメチルアルコールと、水中の0.1％ トリフルオロ酢酸との勾配混合物を用いてHPLCにより精製し、4’-カルバムイミドイル-ビフェニル-4-カルボン酸(4-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(23)(30mg, 99％収率)を黄色の固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.38-9.11(2br, 3H), 8.29(s, 1H), 8.04-7.93(m, 8H), 4.70(s, 2H), 4.68(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.50(s, 3H)。
例24 5-{[(4’-シアノ-ビフェニル-4 カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸 メチルエステル(24)の合成
Figure 2008517954
 4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(21)(2.05g, 5.5mmol)、シアン化カリウム(1.07g, 16.4mmol)、二酸化マンガン(IV)(5.73g, 85％, 56.0mmol)、酢酸(0.33mL)およびメチルアルコール(120mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。固体をセライトパッドを通して濾過し、メタノールで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲルカラム上で精製して、5-{[(4’-シアノ-ビフェニル-4 カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸 メチルエステル(24)(1.05g, 48 ％)を無色の固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.94(s br, 1H), 8.00-7.85(m, 9H), 4.50(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.39(s, 3H)。
例25 5-{[(4’-カルバムイミドイル-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸(25)の合成
Figure 2008517954
 塩化水素ガスを、乾燥エタノール(4mL)中の5-{[(4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸 メチルエステル(22)(137mg, 0.34mmol)の混合物中に20分０℃でバブリングさせた。次いで該反応混合物を室温にまで加温し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、黄色がかった残渣を得、次いでこれを7N アンモニアメチルアルコール(10mL)中に溶解させ、30℃で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させて無色の固体を得、次いでこれをメタノールから再結晶化させて5-{[(4’-カルバムイミドイル-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸(25)(112mg, 79 ％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.04(t, 1H), 7.97-7.73(m, 9H), 7.13(s, 1H), 4.53(d, 2H), 3.16(s, 3H), 2.17(s, 3H)。
例26 5-{[(4’-カルバムイミドイル-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸(26)の合成
Figure 2008517954
 4N 塩酸(3mL)中の5-{[(4’-カルバムイミドイル-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸(25)(32mg, 0.08mmol)の混合物を25分還流させた。次いで溶媒を除去し、残渣を、10〜100％ メチルアルコール：トリフルオロ酢酸混合物の溶媒勾配を用いるHPLCにより精製して、5-{[(4’-カルバムイミドイル-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸(26)(15mg, 50％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ9.25-8.23(br s, 3H), 8.16(s, 1H), 7.83-8.02(m, 8H), 4.70(s, 2H), 2.61(s, 3H)。
例27 5-{[(4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-メトキシ-2-メチル-イソニコチン酸 メチルエステル(27)の合成
Figure 2008517954
 ヨウ化メチル(312mg, 2.2mmol)を、乾燥アセトン(20mL)中の5-{[(4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸 メチルエステル(24)(440mg, 1.10mmol)および炭酸セシウム(717mg, 2.2mmol)の溶液中に添加した。混合物を光の不存在下に室温で12時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン(4：1)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5-{[(4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-メトキシ-2-メチル-イソニコチン酸 メチルエステル(27)(130mg, 29％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.45(s, 1H), 7.89-7.61(m, 8H), 6.79(br, 1H), 4.63(d, 2H), 3.99(s, 3H), 3.84(s, 3H), 2.56(s, 3H)。
例28 5-{[(4’-カルバムイミドイル-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-メトキシ-2-メチル-イソニコチン酸 メチルエステル(28)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(27)のアミジン(28)への変換を、例23に記載の方法で行った。
1H-NMR(DMSO)：δ9.07(br, 1H), 8.31(s, 1H), 8.03-7.92(m, 8H), 4.49(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.74(s, 3H), 2.45(s, 3H)。
例29(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミン(29)の合成
Figure 2008517954
 5-ブロモピリジン-2-アミン(290mg, 1.68mmol)および2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(350mg, 1.68mmol)の還元的アミノ化を、例６に記載の通りに行い、(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミン(29)(176mg, 29％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.13(m, 1H), 8.05(m, 1H), 7.50(m, 1H), 6.37(m, 1H), 4.93(s, 2H), 4.40(s, 2H), 2.46(s, 3H), 1.57(m, 7H)。
例30 4-{6-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル(30)の合成
Figure 2008517954
 トルエン(30mL)中の(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミン(29)(170mg, 0.47mmol)、トリフェニルホスフィン(54mg, 0.05mmol)、および炭酸セシウム(456mg, 1.40mmol)の混合物を５分撹拌した。該反応混合物に、トルエン(20mL)中の4-シアノフェニルボロン酸(68mg, 0.47mmol)の溶液を添加し、続いてイソブチルアルコールおよび水の混合物(60mL, 6：2)を添加した。次いで該反応混合物を80℃で５時間加熱し、セライトパッドを通して濾過し、該パッドを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコールの混合物(5：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、4-{6-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル(30)(103mg, 57％収率)を薄い黄色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.38(s, 1H), 8.07(s 1H), 7.80-7.50(m, 6H), 6.54(d, 1H), 4.95(s, 2H), 4.49(s, 2H), 2.45(s, 3H), 1.57(s, 6H)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.30(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.75-7.60(m, 2H), 7.55-7.38(m, 2H), 7.24-7.15(m, 1H), 6.55-6.48(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.26(d, 2H), 2.13(s, 3H), 1.37(m, 6H)。
例31 4-{6-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ベンザミジン(31)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(30)のアミジン(31)への変換を、例２の記載と同様に行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.30-8.70(m, 6H), 8.23(s, 1H), 7.70-7.50(m, 6H), 6.54(d, 1H), 4.53(s, 2H), 4.33(d, 2H), 2.09(s, 3H)。
例32 4’-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-3’-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル(32)の合成
Figure 2008517954
 4-シアノ-4’-アミノ-3’-フルオロビフェニル(400mg, 1.88mmol)および2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(390mg, 1.88mmol)の還元的アミノ化を、例６に記載の通りに行い、4’-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-3’-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル(32)(356mg, 47％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.90(m, 1H), 7.79(m, 4H), 7.55(m, 1H), 7.39(m, 1H), 6.75(m, 1H), δ6.44(m, 1H), 4.93(s, 2H), 4.30(s, 2H), 2.25(s, 3H), 1.48(m, 6H)。
デカップリングされた19F-NMR (DMSO-d6)：δ-133.99(s)。
例33 4’-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-3’-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル(33)の合成
Figure 2008517954
 3’-フルオロ-4’-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-4-カルボニトリル(32)(352mg, 0.87mmol)から4’-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-3’-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル(33)(254mg, 80％収率)への加水分解を、例４に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.98(m, 1H), 7.92(m, 4H), 7.68(m, 1H), 7.53(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.47(m, 1H), 4.88(s, 2H), 4.54(s, 2H), 2.44(s, 3H)。
デカップリングされた19F-NMR (DMSO)：δ-138.22(s)。
例34 3’-トリフルオロメトキシ-4’-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5,c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-カルボニトリル(34)の合成
Figure 2008517954
 ステップ１：メタノール：水の混合物(20mL, 1：1)中の4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンアミン(512mg, 2.0mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(324mg, 2.2mmol)、炭素上の5％活性化パラジウム(50％湿潤, 100mg)および炭酸ナトリウム(424mg, 4.0mmol)の混合物70℃で12時間加熱した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させて粗製の残渣を得た。酢酸エチル：ヘキサンの混合物(4：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上の精製により薄い黄色の固体の4’-アミノ-3’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-カルボニトリル(210mg, 38％収率)を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.58-7.70(m, 4H), 7.33-7.39(m, 2H), 6.88(d, 1H), 4.06(s br, 2H)。デカップリングされた19F-NMR (CDCl3)：δ-58.15(s)
Figure 2008517954
 ステップ２：4’-アミノ-3’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-カルボニトリル(210mg, 0.75mmol)および2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(186mg, 0.90mmol)の還元的アミノ化を、例６に記載の通りに行い、3’-トリフルオロメトキシ-4’-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5,c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-カルボニトリル(34)を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s, 1H), 7.70-7.42(m, 6H), 6.82(d, 1H), 4.93(s, 2H), 4.27(s, 2H), 2.43(s, 3H)。
例35 4’-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3ylメチル)-アミノ]-3’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-カルボxアミジン(35)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(34)のアミジン(35)への変換を、例23に記載の方法で行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.96-9.27(2 br, 3H), 7.90(s, 1H), 7.85(s, 4H), 7.66(s, 1H), 7.59(d, 1H), 6.79(d, 2H), 4.90(s, 2H), 4.63(br s, 2H), 2.51(s, 3H)。
デカップリングされた19F-NMR (CDCl3)：δ-74.51(s)。
例36 3’-トリフルオロメチル-4’-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-4-カルボニトリル(36)の合成
Figure 2008517954
 メチルアルコール：水の1：1混合物(20mL)中の4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(309mg, 2.1mmol)の溶液に、固体の炭酸ナトリウム(424mg, 4.0mmol)を添加し、続いて4-シアノフェニル ボロン酸(324mg, 2.2mmol)および炭酸上の5％ 活性化パラジウム(50％ wet, 100 mg)を添加した。該反応混合物を75℃で12時間加熱し、次いでセライトパッドを通して濾過し、残渣を高温のメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、混合物を、酢酸塩：ヘキサン(4：1)を溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して4’-アミノ-3’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルボニトリル(97mg, 19％収率)を薄い黄色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.70-7.53(m, 6H), 6.84(d, 1H), 4.35(s, 2H)。
19F-NMR(CDCl3)：δ-63.28(s)。
Figure 2008517954
 4’-アミノ-3’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルボニトリル(95mg, 0.36mmol)および2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(75mg, 0.36mmol)の還元的アミノ化を例６に記載の通りに行い、薄い黄色の固体の3’-トリフルオロメチル-4’-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-4-カルボニトリル(36)(70mg, 40％収率)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ8.06(s, 1H), 7.72-7.60(m, 6H), 6.86(d, 1H), 4.87(s, 2H), 4.57(s, 1H), 4.31(s, 2H), 2.43(s, 3H), 1.56(s, 6H)。
19F-NMR(CDCl3)：δ-62.0(s)。
例37 4’-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-3’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルボキシアミジン(37)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(36)のアミジン(37)への変換を、例23に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.80(br s, 3H), 7.91-7.77(m, 7H), 6.85(d, 1H), 6.44(t, 1H), 4.76(s, 2H), 4.56(d, 2H), 2.31(s, 3H)。19F-NMR(DMSO-d6)：δ-61.7(s)。
例38 4-[(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(38)の合成
Figure 2008517954
 ピリドキサール塩酸塩(2.04g, 10.0mmol)および4-アミノベンゾニトリル(1.3g, 11.0mmol)の還元的アミノ化を例６に記載の通りに行い、4-[(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(38)(1.30g, 48％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.93(s, 1H), 7.42(d, 2H), 6.78(d, 2H), 4.70(s, 2H), 4.51(s, 2H), 2.47(s, 3H)。
例39 4-[(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ベンザミジン(39)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(38)のアミジン(39)への変換を、例23に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.60(d, 2H), 7.40(s, 1H), 6.66(d, 2H), 4.43(s, 2H), 4.29(s, 2H), 2.25(s, 3H)。MS m/z(ES+)：287.15(M+H+)。
例40 4’-[(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-4-カルボxアミジン(41)の合成
Figure 2008517954
 ステップ１：5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-4-カルバルデヒド(425mg, 1.64mmol)および4-シアノ-4’-アミノビフェニル(342mg, 1.76mmol)の還元的アミノ化を例６に記載の通りに行い、4’-[(5-ベンジルオキシメチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-4-カルボニトリル(40)(228mg, 60％収率)を薄い黄色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.99(s, 1H), 7.72-7.65(m, 2H), 7.63-7.58(m, 2H), 7.48-7.40(m, 2H), 7.34-7.27(m, 5H), 6.93-6.85(m, 2H), 4.57(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.54(s, 2H), 2.45(s, 3H)。MS.(M+1, ESI)：436.4および(M+Na, ESI)：458.3。
Figure 2008517954
 ステップ２：ニトリル(40)のアミジン(41)例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.00(s, 1H), 7.90-7.78(m, 4H), 7.65-7.55(m, 2H), 6.97-6.87(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.61(s, 2H), 2.50(s, 3H)。
MS m/z(ES+)：363.45(M+H+)。
例41 4’-[(5-ヒドロキシ-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-4-カルボキシアミジン(43)の合成
Figure 2008517954
 ステップ１：5-(ベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-カルバルデヒド(500mg, 2.1mmol)および4-シアノ-4’-アミノビフェニル(486mg, 2.5mmol)の還元的アミノ化を、例６に記載の手順を用いて行い、4’-[(5-ベンジルオキシ-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-4-カルボニトリル(42)(300mg, 34％収率)を薄い黄色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(s, 1H), 7.64(m, 4H), 7.44(m, 7H), 6.74(d, 2H), 4.84(s, 2H), 4.31(d, 2H), 4.98(s, 1H), 2.64(s, 3H)& 2.30(s, 3H)
Figure 2008517954
 ステップ２：ニトリル(42)のアミジン(43)への変換を、例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.90-7.75(m, 5H), 7.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 4.40(s, 2H), 2.48(s, 3H,), 2.37(s, 3H)。
例42 N-[5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-4-シアノ-ベンズアミド(44)の合成
Figure 2008517954
 無水DMF(10mL)中の化合物４(300mg, 1mmol)、塩化4-(tert-ブチル)ベンジル(0.5mL)および炭酸セシウム(493mg, 1.5mmol)の混合物を2.5時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の混合物を、ジクロロメタン：メチルアルコールの混合物(15：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、N-[5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-4-シアノ-ベンズアミド(44)(547mg, 82％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.35(m, 1H), 7.85-7.82(m, 2H), 7.69-7.67(m, 2H), 7.44-7.42(m, 3H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.26(m, 1H), 4.91(s, 2H), 4.68-4.66(s, 2H), 2.59(s, 3H), 1.32(s, 9H)。
例43(R)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(45)の合成
Figure 2008517954
 メチルアルコール(50mL)中の(R)-3-アミノ-(4-(シアノフェニル)プロピオン酸(470mg, 2.45mmol)、および2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(680mg, 3.28mmol)の混合物を、窒素下で２時間還流させた。該反応混合物を室温にまで冷却し、次いでホウ水素化ナトリウム(1.00g, 26mmol)を添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗製の固体を得、これを、ジクロロメタン中の10％ メチルアルコール、続いて水中のジクロロメタン：メチルアルコール：アンモニア(10：5：1)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、(R)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(45)(500mg, 53％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.74(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.58(d, 2H), 4.88(q, 2H), 4.18(dd, 1H), 3.59-3.49(m, 2H), 2.63(dd, 1H), 2.50(dd, 1H), 2.31(s, 3H), 1.51(6H)。
例44(R)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(46)の合成
Figure 2008517954
 無水DMF(50mL)中の(R)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(45)(300mg, 0.87mmol)、α-ブロモ-4-トルニトリル(256mg, 2.17mmol)および炭酸セシウム(600mg, 1.84mmol)の混合物を12時間した。溶媒を除去して粗製の残渣を得、これを、ジクロロメタン中の10％メチルアルコールを溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、(R)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(46)(150mg, 38％収率)を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.02(s, 1H), 7.68-7.60(m. 4H), 7.57(d, 2H), 7.50(d, 2H), 4.97(dd, 2H), 4.66(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.21(dd, 1H), 3.6(d, 2H), 2.7(dd, 2H), 2.46(s, 3H)。
例45(S)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(55)の合成
Figure 2008517954
 メチルアルコール(30mL)中の(S)-3-アミノ-(4-(シアノフェニル)プロピオン酸( 846mg, 4.42mmol)、および2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(1.2g, 5.8mmol)の混合物を窒素下で２時間還流させた。該反応混合物を室温にまで冷却した。次いでホウ水素化ナトリウム(1.0g, 26.4mmol)を添加し、反応物を室温で12時間化した。溶媒を除去し、粗製の残渣を得、これを、ジクロロメタン：メチルアルコール：水酸化アンモニウムの混合物(12：6：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、(S)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(47)(0.8g, 35％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.74(s, 1H), 7.67(d, 2H), 7.58(d, 2H), 4.88(q, 2H), 4.18(dd, 1H), 3.59-3.49(m, 2H), 2.63(dd, 1H), 2.50(dd, 1H), 2.27(s, 3H), 1.51(s, 6H)。
例46(S)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(48)の合成
Figure 2008517954
 (S)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(47)(0.75g, 2.0mmol)を、水(100mL)中の20％蟻酸の溶液中で室温で５日撹拌した。溶媒を除去して、(S)-3-(4-シアノ-フェニル)-3-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸(48)(0.5g, 73％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.91,(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.71(d, 2H), 5.34(s, 2H), 4.90(d, 2H), 4.69-4.61(m, 1H), 4.07(q, 2H), 3.03(dd, 1H), 2.87(dd, 1H), 2.46(s, 3H)。
例47 3-(N-(4-シアノベンジル)-N-((2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)ベンゾニトリル(50)の合成
Figure 2008517954
 無水DMF(10mL)中の4-((2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ベンゾニトリル(49)(3.09g, 10mmol)の溶液を、無水DMF(100mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中に60％, 800mg, 20mmol)の懸濁物に０℃で添加し、次いで臭化4-シアノベンジル (2.16g, 11mmol)を添加した。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗製の試料を得、これを、酢酸エチル：ヘキサンの混合物(1：2〜1：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、3-(N-(4-シアノベンジル)-N-((2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)ベンゾニトリル(50)(2.70g, 64％収率)を薄い黄色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.78(s, 1H), 7.64(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.27(d, 2H), 6.67(d, 2H), 4.71(s, 2H), 4.46(s, 2H), 2.40(s, 3H), 1.55(s, 6H)。
例48 4-(N-(4-シアノベンジル)-N-((5-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ベンゾニトリル(51)の合成
Figure 2008517954
 (50)を例４に記載の通りに加水分解し、(51)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.84-6.72(m, 9H), 4.87(s, 4H), 4.69(s, 2H), 2.33(s, 3H)。
例49 4-(N-(4-カルバムイミドイル-ベンジル)-N-((5-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ベンザミジン(52)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(51)のアミジン(52)への変換を、例23に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.28-8.87(m, 6H), 7.82-6.79(m, 9H), 5.06(s, 2H), 4.99(s, 2H), 2.51(s, 3H)。
例50 2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)エタンアミン(53)の合成
Figure 2008517954
 2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5c]ピリジン-5-イル)アセトニトリル(8.72g, 40.0mmol)を、無水エチルエーテル(350mL)中の水素化アルミニウムリチウム(6.08g, 160mmol) の懸濁物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。水をゆっくり添加して過剰の水素化アルミニウムリチウムを破壊した。次いで混合物濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗製の混合物を得、次いでこれを、メチルアルコール中のジクロロメタン：メチルアルコール：2M アンモニアの混合物 (30：2：1〜15：2：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)エタンアミン(53)(3.32g, 37％収率)を薄い黄色のシロップ状で得た。
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(s, 1H), 4.81(s, 2H), 2.92(t, 2H), 2.57(t, 2H), 2.36(s, 3H), 1.84(s, 2H), 1.53(s, 6H)。
例51 4-{[2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(54)の合成
Figure 2008517954
 2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)エタンアミン(53)(444mg, 2.0mmol)および4-ホルミルベンゾニトリル(262mg, 2.0mmol) の還元的アミノ化を、例６に記載の手順に従って行い、4-{[2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(54)(318mg, 47％収率)を無色の固体で得た。
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.40(d, 2H), 4.80(s, 2H), 3.85(s, 2H), 2.84(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.38(s, 3H), 1.53(s, 6H)。
例52 4-{[2-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンザミジン(55)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(54)のアミジン(55) への変換を、例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.71(s, 1H), 7.68(s, 2H), 7.39(d, 2H), 4.62(s, 2H), 3.74(s, 2H), 2.62-2.69(m, 4H), 2.28(s, 3H)。
例53 3-{[2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(56)の合成
Figure 2008517954
 2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)エタンアミン(53)(444mg, 2.0mmol)および3-ホルミルベンゾニトリル(262mg, 2.0mmol) の還元的アミノ化を、例６に記載の手順に従い行って、3-{[2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(56)(218mg, 32％収率)を黄色のシロップ状で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.89(s, 1H), 7.61-7.38(m, 4H), 4.81(s, 2H), 3.82(s, 2H), 2.84(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.38(s, 3H), 1.54(s, 6H)。
例54 3-{[2-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イル)エチルアミノ]メチル}-ベンザミジン(57)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(56)のアミジン(57)への変換を、例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.70(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.62-7.39(m, 5H), 4.63(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.00-3.00(s br, 1H), 2.69-2.67(m, 4H), 2.28(s, 3H)。
例55 4-シアノ-N-[2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-ベンズアミド(58)の合成
Figure 2008517954
 2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)エタンアミン(53)(444mg, 2.0mmol)および4-シアノ安息香酸(147mg, 1.0mmol)のカップリングを例１に略述された手順で行い、4-シアノ-N-[2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-ベンズアミド(58)(151mg, 43％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.01(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.47(d, 2H), 5.11(s, 2H), 3.82(m, 2H), 3.09(s, 2H), 2.54(s, 3H), 1.59(s, 6H)。
例56 4-カルバムイミドイル-N-[2-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-ベンズアミド(59)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(58)のアミジン(59)への変換を、例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.39-9.12(m, 3H), 8.86(s br, 1H), 8.04(s, 1H), 7.99(d, 2H), 7.88(d, 2H), 3.55-3.48(s br, 2H), 2.98(t, 2H), 2.45(s, 3H)。
例57 3-シアノ-N-[2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-ベンズアミド(60)の合成
Figure 2008517954
 2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)エタンアミン(53)(771.4mg, 3.47mmol)および3-シアノ安息香酸(510mg, 3.47mmol)のカップリングを例１に記載された手順に従い行い、3-シアノ-N-[2-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-ベンズアミド(60)(850mg, 70％収率)を無色の固体で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.00(s br, 1H), 8.39(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.07(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.37(m, 1H), 5.11(s, 2H), 3.82(m, 2H), 3.06(t, 2H), 2.54(s, 3H), 1.59(s, 6H)。
例58 3-カルバムイミドイル-N-[2-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-ベンズアミド(61)の合成
Figure 2008517954
 ニトリル(68)のアミジン(69)への変換を、例２に記載の通りに行った。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.87(s br, 1H), 9.55-9.26(s, 3H), 9.05(t, 1H), 8.41(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.70(t, 1H), 4.85(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.10(t, 2H), 2.57(s, 3H)。
例59
血小板凝集の阻害
正常なヒトドナー（如何なる投薬も受けていない）から全血をクエン酸ナトリウム管（3.2％）の中に抜き取り、160×ｇで約10分間遠心することにより、血小板に富む血漿（PRP）を得た。この血小板を除去した後のサンプルの残部を800×ｇで約10分間遠心することにより、血小板の乏しい血漿（PPP）を得た。PRPおよびPPPの混合物を使用して、PRPを280×109／Lのカウントに調節した。この血小板（200μL）を、種々の濃度（50、100、250および500μM）に調節した試験化合物（25μL）と共に、室温で約30分間インキュベートした（インキュベーション混合物中の概略の最終血小板カウントは250×109/L）。このサンプルを約37℃で約3分間インキュベートし、次いでChrono-log 4チャンネル血小板凝集計（Chrono-log Corp., Havertown, PA）の混合ウエルに移した。基底ラインが確立された後に、アゴニスト［25μLの40μM ADP（Sigma, St. Louis, MO）または25μLの50μg/mLおよび10 μg/mLコラーゲン（Helena Laboratories, Beaumont, TX）または25 μLの120μM トロンビン受容体活性化ペプチド（TRAP）（Sigma）］を添加した。撹拌（1000 rpm）しながら、凝集を37℃で5分間モニターした。各トレーシングの振幅および傾斜を計算して、凝集の量を決定した。溶媒のみを使用して対照サンプルが実施された。適正な溶媒コントロールと比較して、各サンプルについての凝集の減少％を計算した。表１参照。
Figure 2008517954

Claims (50)

  1. 次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩：
    Figure 2008517954
     ここで、
    R1は、OH、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R4であり、ここでのR4はH、-CN、アミジン、アルキル、またはシクロアルキルであり；
    R2は、アルキル；-(CH2)n'OH、ここでのn' は1〜8の整数である；-(CH2)nCOOH、ここでのnは0〜8の整数である；-(CH2)nCOO(CH2)nCH3、ここでのnは上記で定義した通り；(CH2)n-アリール-R5、ここでのnは上記で定義した通りであり、R5は-CNまたはアミジンである；(CH2)n-アリール-アリール-R5、ここでのnおよびR5は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-R5、ここでのR5は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-CO-アリール-R4、ここでのnおよびR4 は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-アリール-R5、ここでのnおよびR5は上記で定義した通り；および(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、ここでのnは上記で定義した通りであり、R6は-CN、-NO2、NH2、またはアミジンである；であり、
    R3は、-(CH2)n'OH、ここでのn' は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-R5、ここでのn およびR5は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-CO-アリール-R4、ここでのn およびR4 は上記で定義した通り；(CH2)n-NH-アリール-アリール-R5、ここでのnおよびR5 は上記で定義した通り；および(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、ここでのnおよびR6は上記で定義した通り；であり、
    R1およびR2は、一緒になったときには次式の化合物を形成することができ、
    Figure 2008517954
     ここで、
    R3は上記で定義した通りであるが、但し、R3はCH2-NH-フェニル-R5、またはCH2-NH-フェニル-フェニル-R5ではあり得ず；
    ここで、R4、R5、およびR6の一つだけが、アミジンであることができる。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、炭素原子1〜8のアルキルが非置換であるか、または1以上のフッ素、塩素、炭素原子1〜8のアルコキシ基、または1〜8の炭素原子を有するアミド基で置換される化合物。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、前記アルコキシ基がメトキシまたはエトキシである化合物。
  4. 請求項２または３に記載の化合物であって、前記アミド基がアセタミド基である化合物。
  5. 請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、前記アリール基がフェニル基またはナフチル基である化合物。
  6. 請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、前記アリール基が、1以上のフッ素、塩素、臭素、1〜8の炭素原子を有するアルキル基、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜8の炭素原子および1以上の酸素原子を有するアルコキシアルキル基、または1〜8の炭素原子を有するアミド基で置換される化合物。
  7. 請求項６に記載の化合物であって、前記アルキル基がメチルまたはエチルである化合物。
  8. 請求項６に記載の化合物であって、前記アルコキシ基がメトキシまたはエトキシである化合物。
  9. 請求項６に記載の化合物であって、前記アミド基がアセタミドである化合物。
  10. 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、アリール基が１以上の官能基で置換される化合物。
  11. 請求項１０に記載の化合物であって、前記官能基がヒドロキシ基、カルボキシ基、またはアセトキシ基である化合物。
  12. 次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩：
    Figure 2008517954
     ここで、
    R1は、OH、OCH3、またはOCH2-(4-tert-ブチルフェニル)であり；
    R2は、CH2OH、CH2OCH3、CH2OBn、CH3、
    Figure 2008517954
     または COOR11であり、ここでのR11はHまたはアルキルであり；
    Wは、(CH2)n'（ここでn'＝1、2もしくは3）、またはC=Oであり；
    Xは、(CH2)n（ここでn＝0、1、2もしくは3）、C=O、またはCHCH2CO2Hであり；
    Yは、C-H、C-F、C-OCH3、C-OCF3、C-CF3、またはNであり；
    R9は、
    Figure 2008517954
     ここでのR12は、H、OHまたはO-アルキルである
    であり、
    R10は、H、CH2-Ar-R9であり、ここでのR9は上記で定義した通りであり；
    R1およびR2は一緒になって、次式IVの化合物を形成することができ；
    Figure 2008517954
     ここでのW、X、Y、R3およびR4は上記で定義した通りであり；また
    R3およびR4は、
    Figure 2008517954
     R12は上記で定義した通り
    である。
  13. 請求項１２に記載の化合物であって、4-カルバムイミドイル-N-(5-ヒドロキシル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ベンズアミドである化合物。
  14. 請求項１２に記載の化合物であって、4’-カルバムイミドイル-ビフェニル4-カルボキシ(5-ヒドロキシル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミドである化合物。
  15. 請求項１２に記載の化合物であって、4’-[(5-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル4-カルボキサミジン.
  16. 請求項１２に記載の化合物であって、4-(N-(4- カルバムイミドイル-ベンジル)-N-((5-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ベンズアミジンである化合物。
  17. 哺乳類において心血管系疾患、脳血管系疾患、または関連の疾患または症状を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
  18. 請求項１７に記載の方法であって、前記化合物が経腸的に、非経腸的に、または吸入によって投与される方法。
  19. 請求項１７または１８に記載の方法であって、前記化合物がもう一つの治療剤と同時に投与される方法。
  20. 治療的に有効な量の請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物、および医薬的に許容可能なキャリアを含有する医薬組成物。
  21. 哺乳類を術後治療する方法であって、外科処置の後に、治療的に有効な量の請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
  22. 請求項２１に記載の方法であって、前記外科処置が人工股関節置換術、血管形成術、または侵襲的心血管系手術である方法。
  23. 請求項２２に記載の方法であって、前記侵襲的心血管系手術が、冠動脈バイパス移植または心臓弁置換である方法。
  24. 請求項２２に記載の方法であって、血管形成術が、冠血管、肺、抹消血管、頭蓋内血管、頭蓋外頚動脈、腎臓、および大動脈の血管形成術である方法。
  25. 請求項２１〜２４の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物がもう一つの治療剤と同時に投与される方法。
  26. 請求項２１〜２６の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が医療器具上にコーティングされる方法。
  27. 請求項２６に記載の方法であって、前記医療器具が血管内ステントまたはカテーテルである方法。
  28. 請求項２１〜２７の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、4-カルバムイミドイル-N-(5-ヒドロキシル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ベンズアミドである方法。
  29. 請求項２１〜２７の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、4’-カルバムイミドイル-ビフェニル4-カルボキシ(5-ヒドロキシル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミドである方法。
  30. 請求項２１〜２７の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、4’-[(5-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル4-カルボキサミジンである方法。
  31. 請求項２１〜２７の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、4-(N-(4-カルバムイミドイル-ベンジル)-N-((5-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ベンズアミジンである方法。
  32. 請求項１９または２５に記載の方法であって、前記他の治療剤が抗血小板剤、糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤、または抗凝固剤である方法。
  33. 請求項３２に記載の方法であって、前記抗血小板剤がクロピドグレル（clopidogrel）、アスピリン、またはジピリダモール（dipyridamole）である方法。
  34. 請求項３２に記載の方法であって、前記糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤がインテグリリン（integrillin）である方法。
  35. 請求項３２に記載の方法であって、前記抗凝固剤が、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、またはアルガトロバン（argatroban）である方法。
  36. 請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物の使用であって、心血管系疾患、脳血管系疾患、または関連の疾患もしくは症状の治療に有用な医薬の調製における使用。
  37. 請求項３６に記載の使用であって、前記医薬が経腸的に、非経腸的に、または吸入によって投与される使用。
  38. 請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物の使用であって、術後回復に有用な医薬の調製における使用。
  39. 請求項３８に記載の使用であって、前記術後回復が、人工股関節置換、血管形成術、または侵襲的心血管系手術の後の回復である使用。
  40. 請求項３９に記載の使用であって、前記侵襲的心血管系手術が、冠動脈バイパス移植または心臓弁置換術である使用。
  41. 請求項３９に記載の使用であって、前記血管形成術が、冠血管、肺、末梢、頭蓋内、頭蓋外頚動脈、腎臓、および大動脈の血管形成術である使用。
  42. 請求項３６〜４１の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬が医療器具上にコーティングされる使用。
  43. 請求項４２に記載の使用であって、前記医療器具が血管内ステントまたはカテーテルである使用。
  44. 請求項３６〜４３の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬が、もう一つの治療剤との併用において有用である使用
  45. 請求項４４に記載の使用であって、前記他の治療剤が抗血小板剤、糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤、または抗凝固剤である使用。
  46. 請求項４５に記載の使用であって、前記抗血小板剤がクロピドグレル（clopidogrel）、アスピリン、またはジピリダモール（dipyridamole）である使用。
  47. 請求項４５に記載の使用であって、前記糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤が、インテグリリン（integrillin）である使用。
  48. 請求項４５に記載の使用であって、前記抗凝固剤が、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、またはアルガトロバン（argatroban）である使用。
  49. 請求項１７〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記心血管系、脳血管系、または関連の疾患および症状が、脳虚血、脳出血、虚血性発作、出血性発作、高血圧、心筋梗塞、心筋肥大、虚血再灌流傷害、心筋虚血、欝血性心不全、血液凝固障害、心肥大、血小板凝集、深在性静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、カサバッハ-メリット症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、成人呼吸困難症候群、敗血症ショック、敗血症、浮腫、急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症、肺塞栓症からなる群から選択される方法。
  50. 請求項３６〜３７の何れか１項に記載の使用であって、前記心血管系疾患、脳血管系疾患、または関連の疾患および症状が、脳虚血、脳出血、虚血性発作、出血性発作、高血圧、心筋梗塞、心筋肥大、虚血再灌流傷害、心筋虚血、欝血性心不全、血液凝固障害、心肥大、血小板凝集、深在性静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、カサバッハ-メリット症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、成人呼吸困難症候群、敗血症ショック、敗血症、浮腫、急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症、肺塞栓症からなる群から選択される使用。
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