JP2004502757A - ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体：心血管系治療薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ピリドキサールおよびピリドキシン類縁体、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体を含む医薬組成物、ならびにそれらの類縁体のうち少なくとも１つを治療上有効な量含んだ医薬組成物を投与する方法を提供する。本発明に従えば、ピリドキサールおよびピリドキシン類縁体を心血管系疾患またはその関連疾患の治療、およびそれらの兆候の治療に用いることができる。
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁化合物、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁化合物を含む医薬組成物、ならびに治療上有効な量のピリドキシンおよびピリドキサール類縁化合物を用いた治療方法に関する。該ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体は、心血管系疾患またはその関連疾患、およびそれらの兆候の治療に用いることができる。
【０００２】
（発明の背景）
ビタミンＢ６代謝の最終産物であるピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）は、哺乳類の健康に重要な役割を果たしている。ビタミンＢ６は一般にピリドキシンを指し、ピリドキシンは化学的に２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）ピリジンとして知られ、以下の化学式Ｉ
【０００３】
【化１７】
で示される。さらに２つの化合物、化学式ＩＩのピリドキサール
【０００４】
【化１８】
および化学式ＩＩＩ のピリドキサミン
【０００５】
【化１９】
もまたビタミンＢ６と呼ばれている。３つの化合物はすべてピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）の前駆体として働く。ピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）は化学的に３−ヒドロキシ−２−メチル−５−［（ホスホノオキシ）メチル）］−４−ピリジンカルボクスアルデヒドとして知られ、以下の化学式ＩＶ
【０００６】
【化２０】
で示される。
【０００７】
ＰＬＰは細胞内や血漿中におけるビタミンＢ６の生物学的な活性型である。哺乳類はＰＬＰを新規に合成できず、代謝されてＰＬＰになる前駆体ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミンの飲食による補給に頼らなければならない。例えば、哺乳類はピリドキサールキナーゼの作用によりピリドキシンをリン酸化し、次にそのリン酸化物を酸化することによってＰＬＰを生成する。
【０００８】
ＰＬＰは生物学的プロセスの調節剤であり、１００をこえる酵素反応の補因子である。ＰＬＰはプリン受容体のアンタゴニストであることが示されているためＡＴＰ結合に影響を及ぼすことが示されており；ＰＬＰは血小板凝集の調節に関与するとされ；ＰＬＰはある種の脱リン酸化酵素の阻害剤であり；およびＰＬＰは遺伝子の転写調節に関与するとされる。ピリドキサール−５’−リン酸、並びにその前駆体ピリドキサールおよびピリドキシン（ビタミンＢ６）の、心血管系の健康の仲介や心血管系関連疾患の治療における役割については、先の特許（米国第６，０５１，５８７号および米国第６，０４３，２５９号）において開示されている。ＰＬＰはまた、ある種の酵素触媒を受けるプロセス、例えばグリコーゲン分解におけるグリコーゲンホスホリラーゼのレベル、解糖やグリコーゲン分解に伴うリンゴ酸アスパラギン酸シャトルにおけるアミノ基転移のレベル、およびホモシステイン代謝における補酵素でもある。
【０００９】
ビタミンＢ６類の既知の生物学的作用の１つまたはそれ以上を模倣することができ、その特異的作用形態においてビタミンＢ６類よりも強力な薬剤を発見し投与することが必要とされている。
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体を含む医薬組成物、ならびに治療上有効な量のピリドキシンおよびピリドキサール類縁体を投与することに基づく治療方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、心血管系疾患またはその関連疾患、およびそれらの兆候の治療に用いることができる。
【００１１】
本発明は以下の化学式Ｖ のピリドキシンおよびピリドキサール類縁体
【００１２】
【化２１】
または医薬として許容可能なその酸付加塩を提供する。
【００１３】
（式中、Ｒ５はＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯ；
Ｒ１は
【化２２】
ｎは１から５の整数；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に
水素；
アルキル；
シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアリールまたはバイアリール；
アミノ；
アシルアミノ；
アニリン環がシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアニリノ；
ニトロ；または
グアニジノ；である。）
【００１４】
別の態様では、本発明は、医薬として許容可能な担体を、治療上有効な量の化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、心血管系疾患またはその関連疾患、およびそれらの兆候を治療する方法に関する。該方法は、治療上有効な量の化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を単位投与形式にて哺乳動物に投与することを含んでいる。該方法は別の治療薬と同時に投与することをさらに含むことができる。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ピリドキサールおよびピリドキシン類縁体、並びにこれらのピリドキシンおよびピリドキサール類縁体を含んでなる医薬組成物を提供する。ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体は心血管系疾患またはその関連疾患、およびそれらの兆候の治療に用いることができる。
【００１７】
心血管系疾患またはその関連疾患には、例えば脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、高血圧、心筋梗塞、虚血再潅流傷害、心筋虚血、鬱血性心不全、血液凝固障害、心臓肥大、血小板凝集が含まれる。心血管系疾患またはその関連疾患には、血液凝固カスケードが活性化される血栓性あるいは易血栓形成の状態から生じる、例えば深部静脈血栓症、播種性血管内凝固障害、肺塞栓のような疾患も含まれる。
【００１８】
心不全とは、心臓が代謝性組織の要求に見合う速度で血液を送り出すことができないか、または流入圧の上昇した状態（負荷の増大した状態）でしかそうすることができない病理生理学上の状態である。従って、心臓はその仕事量を維持するための能力が弱まっている。長期にわたると、この状態は末梢性浮腫のような過剰な液体貯留を引き起こし、鬱血性心不全と呼ばれている。
【００１９】
心室に過剰な圧力や容積負荷がかかると、代償機構として心筋肥大（すなわち心筋が大きくなること）が起きる。心臓の筋肉はより大きな力で収縮できるため、肥大によって心室は増大した負荷に耐えることができる。しかしながら、長期間にわたり異常に高い負荷を受けた心室は、心室肥大があるにもかかわらず最終的には増大した負荷に耐えられなくなり、ついにポンプの失調が起きる可能性がある。
【００２０】
心不全は、心臓に影響を及ぼし血液循環に支障をきたすどんな疾患からも起こりうる。例えば、高血圧のように心臓の筋肉の作業負荷を増大させる疾患は、最終的に心臓の収縮力を弱める。高血圧とは、血管系を流れる血流への抵抗性が増大している状態である。このような抵抗性は、収縮期血圧、拡張期血圧、またはその両方の増大を引き起こす。高血圧は左心室の心筋の緊張を増大させ、心筋の硬化および肥大の原因となり、冠状動脈におけるアテローム性動脈硬化症の進行を加速する。需要の増大と供給の低下が組み合わされることにより、心筋梗塞、突然死、不整脈、鬱血性心不全をもたらす心筋虚血の可能性を増大する。
【００２１】
虚血とは、臓器もしくは体の一部が十分な血液の供給を受けられない状態である。臓器に血液が供給されないとき、これを低酸素状態という。臓器は、外科手術の際や一時的な動脈閉塞のときのように、血液供給が一時的に停止する時でさえ低酸素状態になる。虚血は、主に収縮作用の低下や損失を招く。影響を受ける臓器が心臓である場合、この状態は心筋虚血として知られ、心筋虚血は主に異常な電気的活動をもたらす。この状態は不整脈を引き起こす可能性がある。心筋虚血が十分に重症かつ継続的なものであれば、細胞傷害は細胞死へ、すなわち心筋梗塞へ、続いて心不全、肥大、または鬱血性心不全へと進行する可能性がある。
【００２２】
臓器の虚血再潅流は、血流が一時的停止の後に臓器へ再度流れるときに起きる。例えば、心筋虚血の再潅流は、心筋虚血をもたらす状態である冠動脈閉塞の影響に対応している可能性がある。心筋への虚血再潅流は、再潅流性不整脈や再潅流傷害をもたらす可能性がある。再潅流傷害の重症度は、例えば虚血の持続時間、虚血の重症度、再潅流の速さのような多くの要因の影響をうける。虚血再潅流傷害にみられる状態には、好中球の浸潤、ネクローシス、およびアポトーシスが含まれる。
【００２３】
（ピリドキサールおよびピリドキシン類縁化合物）
本発明は以下の化学式Ｖ のピリドキシンおよびピリドキサール類縁体
【００２４】
【化２３】
または医薬として許容可能なそれらの酸付加塩を提供する。
【００２５】
（式中、Ｒ５はＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯ；
Ｒ１は
【化２４】
ｎは１から５の整数；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に
水素；
アルキル；
シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアリールまたはバイアリール；
アミノ；
アシルアミノ；
アニリン環がシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアニリノ；
ニトロ；または
グアニジノ；である。）
【００２６】
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ブチル、第三ブチル（１，１−ジメチルエチル）などのような、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素鎖を指す。アルキル鎖は、例えば窒素、硫黄、あるいは酸素原子のようなヘテロ原子に割り込まれ、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、またはアルコキシアルキルを形成する可能性がある。ヘテロ原子に割り込まれたアルキル鎖の例としては、メチルアミノエチル、エチルチオプロピル、メトキシメチルなどが含まれる。該アルキルは末端の炭素をヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはカルボキシのような基で置換されることができる。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子と結合したアルキル基をいう。一部の実施形態において、アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ（１−メチルエトキシ）、ブトキシ、第三ブトキシ（１，１−ジメチルエトキシ）などのような、直鎖または分岐鎖の１〜４個の炭素原子を有する。
【００２８】
本明細書中で用いる場合、「アルカノイルオキシ」という用語は、次の化学式の基
【化２５】
を指す。
アルカノイルオキシの例としては、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシなどが含まれる。
【００２９】
「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、またはフルオロ基を指す。一部の実施形態において、ハロはフルオロである。
【００３０】
医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような非毒性の無機酸由来の塩や、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。従って、そのような塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、オキサロ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、メチル化安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギン酸などのアミノ酸およびグルコン酸、ガラクツロン酸、ｎ−メチルグルタミンなどの塩も考えられる（例えばＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６： １−１９（１９７７） 参照のこと）。
【００３１】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で塩を生成するべく遊離塩基形を十分量の所望の酸と接触させることにより調製される。遊離塩基形は、従来の方法で塩の形のものを塩基と接触させ遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形は、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理学的性質において各々の塩形と異なっているものの、その他の点では塩は本発明の目的について各々の遊離塩基と等しい。
【００３２】
化学式Ｖ の１つの実施形態では、Ｒ１は
【化２６】
である。Ｒ２は水素、アルキル、またはアミノであることが好ましい。
【００３３】
化学式Ｖ の別の実施形態では、Ｒ１は
【化２７】
である。Ｒ２およびＲ３は各々独立に水素、アルキル、アミノ、またはニトロであることが好ましい。
【００３４】
化学式Ｖ の別の実施形態では、Ｒ１は
【化２８】
である。Ｒ２およびＲ３およびＲ４は独立に水素、アルキル、またはアミノであることが好ましい。特に好ましい実施形態では、Ｒ２は水素、Ｒ３はメチル、Ｒ４は水素である。
【００３５】
化学式Ｖ の別の実施形態では、Ｒ１は
【化２９】
である。
【００３６】
化学式Ｖ のさらに別の実施形態では、Ｒ１は
【化３０】
である。
【００３７】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は
【化３１】
である。
【００３８】
（ピリドキサールおよびピリドキシン類縁化合物を調製する方法）
本発明の別の態様はピリドキシンおよびピリドキサール類縁体を調製する方法を提供する。本発明の化合物は化学式ＶＩ、ＶＩＩ 、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸ
【化３２】
の化合物から調製することができる。
【００３９】
化学式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物は、ピリドキシン類縁体を生成する一連の化学反応により化学式Ｖ の化合物を合成するのに用いることができる。該ピリドキシン類縁体をその後酸化して、対応するピリドキサール類縁体を生成することができる。
【００４０】
本発明の一部の実施形態では、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体は、化学式ＶＩＩ の臭素化合物を置換もしくは非置換テトラゾール、置換もしくは非置換トリアゾール、または置換もしくは非置換イミダゾールと反応させることにより合成される。テトラゾール、トリアゾール、またはイミダゾールは、アリール、バイアリール、アミノ、アシルアミノ、アニリノ、またはグアニジンに置換されることができる。アリールまたはバイアリールはさらにシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。アニリンはさらにシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。
【００４１】
例えば、スキーム１に示すように、化学式ＶＩＩ の臭素化合物（ｑ＝１）を１Ｈ−テトラゾールと反応させて誘導体ＸＩを生成することができる。次に該誘導体ＸＩを酢酸で処理して５−テトラゾールピリドキシンＸＩＩ を生成する。二酸化マンガンのような触媒の存在下における５−テトラゾールピリドキシンＸＩＩ の酸化を利用して、対応するピリドキサールＸＩＩＩを生成することができる。
【００４２】
【化３３】
【００４３】
本発明の別の実施形態では、化学式ＶＩＩＩのアルデヒドは、化学式ＶＩのアルコールを二酸化マンガンのような適当な酸化剤と反応させることにより合成される。化学式Ｖ のピリドキシンおよびピリドキサール類縁体は、化学式ＶＩＩＩのアルデヒドを置換もしくは非置換トリアゾール、置換もしくは非置換イミダゾール、または置換もしくは非置換アニリンと反応させることにより合成される。トリアゾールまたはイミダゾールは、アリール、バイアリール、アミノ、アシルアミノ、アニリノ、またはグアニジンに置換されることができる。アリールまたはバイアリールはさらにシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。アニリンはさらにシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。
【００４４】
例えば、化学式ＶＩＩＩのアルデヒド（ｒ＝０）をスキーム２に従って２−メチルイミダゾリンと反応させ、保護イミダゾリン誘導体ＸＸＶＩＩＩを合成することができる。保護イミダゾリン誘導体ＸＸＶＩＩ は加水分解してイミダゾリンＸＸＩＸにすることができる。
【００４５】
【化３４】
【００４６】
別の例では、本発明の化合物は、スキーム３に示すように化学式ＶＩＩＩのアルデヒド（ｒ＝０）を４−シアノアニリンと反応させてシッフ塩基を形成することにより調製することができる。シッフ塩基ＸＸＸＩＩ を、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような強力な還元剤と反応させる。その結果生じるアミンＸＸＸＩＩＩを、乾性塩化水素ガスの存在下でエタノールと反応させ、化学式ＸＸＸＩＶ の化合物を合成することができる。化学式ＸＸＸＩＶ の化合物は加圧容器中で２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で処理し、化学式ＸＸＸＶの化合物を合成することができる。
【００４７】
【化３５】
【００４８】
化学式Ｖの化合物を調製する別の実施形態では、化学式Ｘのアミンを置換グアニジンと反応させることができる。
例えばスキーム４に示すように、化学式Ｘ のアミン化合物（ｓ＝１）を、保護グアニジン化合物と反応させ、グアニジン類縁体ＸＸＩＩＩ を生じることができる。保護基をトリフルオロ酢酸で外し、化学式ＸＸＶ の化合物を合成することができる。
【００４９】
【化３６】
【００５０】
化学式Ｖ の化合物を調製する別の実施形態では、化学式ＩＸのアジドが前駆体である。最初にイソプロピリデン基を加水分解する。次に該加水分解反応で生じた水酸基を、例えば第三ブチルジメチルシリルクロライドのような試薬と反応させて保護する。アジド基は水素化してアミン基にすることができる。その結果生じるアミン化合物は、置換もしくは非置換のアリールもしくはバイアリールイソシアネートまたは置換チオイソシアネートを含む芳香族グループと反応させることができる。アリールまたはバイアリールはシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。加水分解反応の後で付加された保護基を外して、ピリドキシン化合物を生成することができる。
【００５１】
例えばスキーム５に示すように、本発明のアリール尿素およびアリールチオ尿素置換化合物は化学式ＩＸのアジド化合物（ｓ＝１）を用いて調製することができる。イソプロピリデン基を酢酸処理によって加水分解し、化学式ＸＬＩ の化合物を合成することができる。脱保護された水酸基を第三ブチルジメチルシリルクロライドと反応させＸＬ ＩＩを合成する。アジド基を触媒存在下で水素で水素化し、アミンＸＬＩＩＩ を合成することができる。該アミンを４−フルオロフェニルイソシアネートと反応させ化合物ＸＬＩＶを合成することができる。化合物ＸＬＶＩおよびＸＬＶＩＩ の合成は、４−フルオロフェニルイソシアネートの替わりに４−フルオロフェニルチオイソシアネートを用い、ＸＬＩＶおよびＸＬＶ について概説した手段に従った。
【００５２】
【化３７】
【００５３】
ここで述べた反応産物は抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法を用いて単離される。
【００５４】
当業者は、本出願の化学式Ｖ の化合物を作製するための上述の手順において適宜用いることのできる、ここに示すまたは別途知られた類似の反応から、反応手順および適切な反応条件の他の変形形態を想起することができる。
【００５５】
（医薬組成物）
本発明のピリドキシンおよびピリドキサール類縁化合物は単位投与形式で単独で投与することが可能であるが、該化合物は一般に単位投与形式を提供する医薬組成物として混合剤の状態で投与される。本発明は、少なくとも１つの化学式Ｖ のピリドキシンまたはピリドキサール類縁化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、医薬として許容可能な担体を化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩と組み合わせて成る。
【００５６】
医薬として許容可能な担体は、生理食塩水、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水、および当該技術分野で既知のその他の担体を含むがこれらに限定されない。医薬組成物は、例えば安定化剤、酸化防止剤、着色剤、賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸着増進剤、緩衝液、界面活性剤、防腐剤、乳化剤、等張化剤、希釈剤のような添加剤も含むこともできる。医薬として許容可能な担体および添加剤は、医薬品化合物の副作用を最小限にし、かつ該化合物の効力を中和したり治療が無効となる程度まで阻害したりすることのないように選択される。
【００５７】
医薬として許容可能な担体を化学式Ｖ の治療用化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩と組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法は、当業者にとって既知である。全ての方法は本発明の化合物を担体および添加剤と配合するステップを含むことができる。製剤は一般に、本発明の化合物を均等かつ十分に液状担体または微細化した固体状担体もしくはその両方と配合し、次に必要であればその生成物を所望の単位投与形式に成形することによって調製される。
【００５８】
懸濁物として経口投与するためには、組成物は医薬品製剤業界でよく知られた技術によって調製することができる。組成物は、かさを与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味料または香料を含むことができる。即放性の錠剤としては、組成物は微結晶性セルロース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖またはその他の当該技術分野において既知の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含むことができる。
【００５９】
吸入またはエアロゾルにより投与するためには、組成物は医薬品製剤業界でよく知られた技術によって調製することができる。組成物は、ベンジルアルコールまたはその他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティ向上のための吸収促進剤、フルオロカーボンまたはその他の当該技術分野において既知の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水に溶解した溶液として調製することができる。
【００６０】
注射用の溶液または懸濁液として投与するためには、組成物は、滅菌済みの、合成モノまたはジグリセリドを含む油およびオレイン酸を含む脂肪酸のような、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、医薬品製剤業界でよく知られた技術によって調製することができる。
【００６１】
座剤として直腸投与するためには、組成物は、常温で固体だが直腸腔で液化または溶解し薬剤を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な非刺激性の賦形剤と混合して調製することができる。
【００６２】
（ピリドキサールおよびピリドキシン類縁化合物を用いた治療方法）
本発明の別の態様では、心血管系疾患またはその関連疾患およびそれらの兆候の治療方法が提供される。
本明細書では、「 治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」 および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、ここで用いられているようにビタミンＢ６心血管系疾患またはその関連疾患もしくはそれらの兆候を予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）、抑制する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）、緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、治癒する（ｈｅａｌｉｎｇ）ことを含んでいる。治療は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによって実施することができる。本明細書では「治療上有効な量」とは、予防的な量、例えば上述の疾患もしくはそれらの兆候に対して予防または保護するために有効な量、または上述の疾患もしくはそれらの兆候を緩和または治癒するために有効な量を含む。
【００６３】
通常の技術を有する医師または獣医師は、１つまたはそれ以上のいかなる上記疾患の症状を示す哺乳類の患者についても容易に特定することができる。選択された投与経路にかかわらず、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩は、医薬品業界で知られた従来の方法を用いて医薬として許容可能な単位投与形式に調合することができる。有効だが無毒の量の該化合物が治療に使用される。該化合物は、例えば錠剤、徐放錠剤、腸溶コーティング錠剤、カプセル剤、徐放カプセル剤、腸溶コーティングカプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、溶液剤などのような経腸の単位投与形式で投与することができる。該化合物はまた、例えば皮下、筋肉、皮内、乳房内、静脈内およびその他の当該技術分野において既知の投与方法のような非経口投与も可能である。
【００６４】
通常の技術を有する医師または獣医師は、治療を施そうとする疾患を処置するのに治療上有効な化合物の量を容易に判断し処方するであろう。その過程で、医師または獣医師は、最初に比較的低用量を使用し、続いて最大の反応が得られるまで用量を増やしながら使用することができる。一般に、その疾患、疾患の重症度、投与する化合物、投与経路、および、例えば年齢、性別、体重といった治療を受ける哺乳動物の特性が、有効な投与量を決定する際に考慮される。心血管系疾患またはその関連疾患もしくはそれらの兆候を治療するための、治療量の本発明の化合物の投与は、１日の用量あたり、患者の体重あたり約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは患者の体重あたり約０．５−５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。化合物は短期および長期の間投与することができる。個々の状況によっては例外があるものの、患者の体重あたり２５ｍｇ／ｋｇより多い用量を、短期間、例えば３０日間またはそれ未満の間投与する方が、長期間投与するよりも好ましい。長期間、例えば数ヶ月または数年の投与が必要な場合、推奨される用量は通常患者の体重あたり２５ｍｇ／ｋｇをこえない。
【００６５】
上記に定めた疾患またはそれらの兆候を治療するための、治療上有効な量の化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩は、疾患または兆候の開始に先立って、同時に、または後で投与することができる。本発明の化合物は、同時投与が可能である。「 同時投与」 および「 同時に投与すること」 とは本明細書では、本発明の化合物および別の治療剤を、例えば１つの医薬組成物もしくは溶液のように混合剤として投与すること、または、例えば連続して、同時に、もしくは本発明の化合物と別の治療剤が相互作用することなく、かつより低い量の活性成分が投与されることにならないよう、異なるがさほど離れていない時に投与される、別々の医薬組成物もしくは溶液のように、別々に投与することを含んでいる。
【００６６】
本発明の１つの実施形態では、心血管系疾患またはその関連疾患を治療するために、治療上有効な量の化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、単位投与形式として哺乳動物に投与することから成る方法が提供される。治療することのできる心血管系疾患またはその関連疾患には、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、虚血再潅流傷害、不整脈、心筋梗塞、血液凝固、または血小板凝集に続いて起こる肥大、高血圧、鬱血性心不全、心不全が含まれる。治療される心血管系疾患は肥大、鬱血性心不全、不整脈または虚血再潅流傷害であることが好ましい。
【００６７】
本発明の化合物は、血液凝固カスケードが活性化されている血栓性あるいは易血栓形成の状態から生じる、例えば深部静脈血栓症、播種性血管内凝固障害、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓、心筋梗塞、脳卒中、手術に伴う血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞のような心血管系疾患およびその他の疾患を治療するために投与することもできる。トロンビンは血液凝固のプロセスの他に、例えば好中球、 線維芽細胞、内皮細胞、および平滑筋細胞のような多くの細胞を活性化することが知られているので、本発明の化合物は成人呼吸窮迫症候群、 敗血症ショック、 敗血症、または浮腫や急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症のような炎症性の反応を治療する際にも用いることができる。
【００６８】
心血管系疾患またはその関連疾患を治療する方法は、上記に定めた疾患を治療するのに適していることが既に知られている他の治療薬を同時に投与することをさらに含むことができる。例えば本発明の方法は、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、心筋梗塞、心筋虚血、虚血再潅流傷害、不整脈、または心筋梗塞に続いて起こる肥大、高血圧、鬱血性心不全、心不全を治療する心血管系治療化合物と組み合わせ、同時に投与することを含んでいる。治療される心血管系疾患は肥大、鬱血性心不全、不整脈または虚血再潅流傷害であることが好ましい。
【００６９】
本発明の化合物または組成物と同時に投与することのできる他の心血管系治療化合物には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗酸化剤、およびそれらの混合物が含まれる。１つの実施形態では、本発明の化合物を、やはり心血管系治療化合物であるＰＰＡＤＳ（ピリドキサールリン酸−６−アゾフェニル−２’，４’−ジスルホン酸）と同時に、またはＰＰＡＤＳおよびすでに述べた他の既知の心血管系治療化合物と同時に投与する。
【００７０】
化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩と同時に投与される他の心血管系治療化合物は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはカルシウムチャネル遮断薬であることが好ましい。
【００７１】
既知のアンギオテンシン変換酵素阻害剤は、例えばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナザプリル、フォシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、イミダプリル、およびモエキシプリルを含む。
既知のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例にはアンギオテンシンＩ 受容体サブタイプのアンタゴニストおよびアンギオテンシンＩＩ受容体サブタイプのアンタゴニストの両方が含まれる。適当なアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストはロサルタンおよびバルサルタンを含む。
【００７２】
適当なカルシウムチャネル遮断薬には、例えばベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニモジピン、およびベプリジルが含まれる。
既知のβ−アドレナリン受容体アンタゴニストの例には、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロールが含まれる。
適当な血管拡張薬には、例えばヒドララジン、ニトログリセリン、および硝酸イソソルビドが含まれる。
【００７３】
適当な利尿薬には、例えばフロセミド、ジウリル（ｄｉｕｒｉｌ）、アミロライド、およびヒドロジウリル（ｈｙｄｒｏｄｉｕｒｉｌ）が含まれる。
適当なα−アドレナリン受容体アンタゴニストには、例えばプラゾシン、ドキサゾシン、ラベタロールが含まれる。
適当な抗酸化剤には、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびイソフラボン類が含まれる。
【００７４】
これら他の心血管系治療化合物は、通常心血管系疾患またはその関連疾患と同時にそれらの兆候を治療するために用いられる。熟練した医師または獣医師は１つまたはそれ以上のいかなる上記疾患の兆候を示す患者もすぐに診断し、特定の心血管の状態や兆候を治療するために通常どの化合物が適当であるかについて判断を下す。
【００７５】
例えば、心筋虚血は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７６】
別の例としては、鬱血性心不全は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、利尿薬、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７７】
心筋梗塞は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７８】
高血圧は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７９】
不整脈は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばカルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物が含まれる。
【００８０】
動脈内の血栓は、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を抗血栓剤と同時に投与することによって減少させるかまたは除去することができる。当該技術分野において既知の抗血栓剤には、抗血小板剤、アスピリン、およびヘパリンが含まれる。
肥大は、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、またはこれらの混合物が含まれる。
【００８１】
虚血再潅流傷害は、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、またはこれらの混合物が含まれる。
【００８２】
本発明は次の実施例によってさらに特徴付けられる。該実施例は本発明の範囲の限定を意味するものではなく、本発明をより十分に説明する典型的な目的のために提供されるものである。本発明の範囲内にある変形形態は、当業者には明白であろう。
【００８３】
（実施例）
（開始物質の調製）
ブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）は文献（Ｉｍｐｅｒａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６０， １８９１−１８９４（１９９５））の手順に従って調製した。アルコールＶＩ（ｐ＝１）は、塩化水素ガスを０−５℃（氷浴）でアセトン（５００ｍＬ）中の塩酸ピリドキシン（５０ｇ、０．２４モル）溶液中に溶液が透明になるまで注入することにより調製した。ジエチルエーテル（約１Ｌ）を加えて塩酸塩を沈殿させこれを濾過した。塩酸塩を塩化メチレン（約１Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５００ｍＬ）の混合物に溶解した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して４０．５ｇ（８０％）の無色の固体を得た。
【００８４】
アルコールＶＩ（ｐ＝１）をジクロロメタンに溶解し０℃に冷却した。少量のトリフェニルホスフィンおよびＮ−ブロモスクシンイミドを約５分間にわたり交互に加えた。反応混合物を約２０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）は、溶出液としてエーテルおよびヘキサンの２：１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。該生成物はすぐに使用した。
【００８５】
アルデヒドＶＩＩＩ（ｒ＝０）は、文献（Ｋｏｒｔｙｎｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２９， ５７４−５７９（１９６４））中のデータと比較して同定した。ＭｎＯ２（アルドリッチ２１，７６４−６）（４９．９ｇ、８５％、４８７ミリモル）をトルエン（９００ｍｌ）中のアルコールＶＩ（ｐ＝１）（２５ｇ、１１９．６ミリモル）溶液に加えた。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過した。母液を蒸発させ淡黄色の固体を得た。固体をヘキサン：エチルエーテル（１：１）から再結晶し、淡黄色の固体を得た。固体を濾過しヘキサン：エチルエーテル（１：１）で洗浄し、純粋なアルデヒドＶＩＩＩ（ｒ＝０）（１７．５１ｇ、７１％）を得た。
【００８６】
アジドＩＸ（ｓ＝１）およびアミンＸ （ｔ＝１）をブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）から調製した。無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（１．０８ｇ、４．０ミリモル）をアジ化ナトリウム（２６０ｍｇ、４．０ミリモル）で室温で処理した。室温で１時間撹拌した後、溶液をジエチルエーテル（５×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し次いで脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、溶出液としてエチルエーテル：ヘキサン（２：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、無色の液体（５５２ｍｇ、６０％）としてアジドＩＸ（ｓ＝１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）。
【００８７】
精製したアジドＩＸ（ｓ＝１）（１００ｍｇ、０．４ミリモル）を９５％エタノールに溶解し、リンドラー触媒（５０ｍｇ）の存在下１気圧で１時間水素化した。触媒を濾過（セライト）して取り除き、溶媒を除去して粗製アミンＸ （ｔ＝１）を得た。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し産物（８０ｍｇ、８２％）１ＨＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）１．５３（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）を得た。
【００８８】
以降の実施例で使用したその他全ての試薬はアルドリッチケミカルカンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキーまたはペンシルベニア州アレンタウン）より入手可能である。
【００８９】
（実施例１ 化学式ＸＩＩ のテトラゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化３８】
【００９０】
無水アセトニトリル（ １０ｍＬ） 中のテトラゾール（９４．２ｍｇ、１．２９ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで無水アセトニトリル（ ３ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（３５０ｍｇ、１．２９ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間反応温度を維持した。反応完了後、通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルカラムで精製し、所望の産物ＸＩをかなりの収率で得た。
【００９１】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１：５２（６Ｈ、ｓ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、４．７７（２Ｈ、ｓ）、５．４７（２Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｓ、−テトラゾール−Ｈ）。
【００９２】
次に、精製した誘導体ＸＩ（１００ｍｇ、０．４ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に入れ、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−テトラゾールピリドキシンＸＩＩ を良い収率で得た。
【００９３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．９６（２Ｈ、ｓ）、５．９７（２Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｓ、テラゾール Ｈ）。
【００９４】
（実施例２ 化学式ＸＩＩＩのテトラゾール置換ピリドキサール類縁体の合成）
５−テトラゾールピリドキシンＸＩＩ （１００ｍｇ、０．４２ミリモル）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に活性化した二酸化マンガン（２４３ｍｇ、２．７６ミリモル）を加え、完全に酸化するまで反応混合液を４０℃で２時間加熱した。触媒を濾過し、次に溶媒を蒸発させて粗製の残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより簡単に精製し、所望のアルデヒドＸＩＩＩを収率７０％で得た。
【００９５】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ２Ｃｌ２、ＴＭＳ）：δ２．８２（３Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｓ）、６．１５（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．５７（１Ｈ、ｓ、テトラゾール−Ｈ）、１０．７７（１Ｈ、ｓ、アルデイディック（ａｌｄｅｙｄｉｃ）−Ｈ）。
【００９６】
（実施例３ 化学式ＸＶのテトラゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化３９】
【００９７】
無水アセトニトリル（ １０ｍＬ） 中のテトラゾール（９４．２ｍｇ、１．２９ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで無水アセトニトリル（ ３ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（３５０ｍｇ、１．２９ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＩＶ をかなりの収率で得た。
【００９８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１：５３（６Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、５．６６（２Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ、−テトラゾール−Ｈ）。
【００９９】
精製した誘導体ＸＩＶ （１００ｍｇ、０．４ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−テトラゾールピリドキシンＸＶを良い収率で得た。
【０１００】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４３（３Ｈ、ｓ）、４．８９（２Ｈ、ｓ）、５．７７（２Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、９．１７（１Ｈ、ｓ、テラゾール Ｈ）。
【０１０１】
（実施例４ 化学式ＸＶＩＩのテトラゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４０】
【０１０２】
無水アセトニトリル（ １０ｍＬ） 中のアミノテトラゾール（１１０．２ｍｇ、１．３０ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（ ３ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（３６０ｍｇ、１．３０ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＶＩ をかなりの収率で得た。
【０１０３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１：５２（６Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、４．９６（２Ｈ、ｓ）、５．５６（２Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）。
【０１０４】
精製した誘導体ＸＶＩ （１００ｍｇ、０．３７ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−テトラゾールピリドキシンＸＶＩＩを良い収率で得た。
【０１０５】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．９４（２Ｈ、ｓ）、５．６６（２Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）。
【０１０６】
（実施例５ 化学式ＸＩＸａのトリアゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４１】
【０１０７】
無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中のトリアゾール（１３６ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＶＩＩＩａをかなりの収率で得た。
【０１０８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１：５３（６Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．８０（２Ｈ、ｓ）、５．２４（２Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）。
【０１０９】
精製した誘導体ＸＶＩＩＩａ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃に加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−トリアゾールピリドキシンＸＩＸａを良い収率で得た。
【０１１０】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、５．５０（２Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）。
【０１１１】
（実施例６ 化学式ＸＸａ のトリアゾール置換ピリドキサール類縁体の合成）
スキーム８に従い、５−トリアゾールピリドキシンＸＩＸａ（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。該溶液に活性化した二酸化マンガン（２４３ｍｇ、２．７６ミリモル）を加え、完全に酸化するまで反応混合液を４０℃で２時間加熱した。触媒を濾過し、次に溶媒を蒸発させて粗製の残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより簡単に精製し、所望のアルデヒドＸＸａ を収率７０％で得た。
【０１１２】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．７０（３Ｈ、ｓ）、６．００（２Ｈ、ｓ）、６．２８（２Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．８５（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、９．８５（１Ｈ、ｓ）。
【０１１３】
（実施例７ 化学式ＸＩＸｂのトリアゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム８に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の３−アミノトリアゾール（１４２ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（ ５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＶＩＩＩｂをかなりの収率で得た。
【０１１４】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５７（６Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）。
【０１１５】
精製した誘導体ＸＶＩＩＩｂ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−アミノトリアゾールピリドキシンＸＩＸｂを良い収率で得た。
【０１１６】
１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．３４（３Ｈ、ｓ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）。
【０１１７】
（実施例８ 化学式ＸＩＸｃのトリアゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム８に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の５−アミノトリアゾール（１４２ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＶＩＩＩｃをかなりの収率で得た。
【０１１８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５３（６Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）。
【０１１９】
精製した誘導体ＸＶＩＩＩｃ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−アミノトリアゾールピリドキシンＸＩＸｃを良い収率で得た。
【０１２０】
１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．３２（３Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）。
【０１２１】
（実施例９ 化学式ＸＸＩＩａ のイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４２】
【０１２２】
無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の２−メチルイミダゾール（１６４ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＸＩａをかなりの収率で得た。
【０１２３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１．５１（６Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ、イミダゾール−ＣＨ３）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、６．９３（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）。
【０１２４】
次いで精製した誘導体ＸＸＩａ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−メチルイミダゾールピリドキシンＸＸＩＩａ を良い収率で得た。
【０１２５】
１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．２１（３Ｈ、ｓ、イミダゾール−ＣＨ３）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、６．９２（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、（２Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）。
【０１２６】
（実施例１０ 化学式ＸＸＩＩｂ のイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム９に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の４−メチルイミダゾール（１６４ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＸＩｂをかなりの収率で得た。
【０１２７】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１．５０（６Ｈ、ｓ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ、イミダゾール−ＣＨ３）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、４．９２（２Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．４２（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）。
【０１２８】
精製した誘導体ＸＸＩｂ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−メチルイミダゾールピリドキシンＸＸＩＩｂ を良い収率で得た。
【０１２９】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ２．２０（３Ｈ、ｓ、イミダゾール−ＣＨ３）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）、６．４８（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．２４（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）。
【０１３０】
（実施例１１ 化学式ＸＸＩＩｃ のイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム９に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の４−ニトロイミダゾール（１７２ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＸＩｃをかなりの収率で得た。
【０１３１】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１．５２（６Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．６９（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）。
【０１３２】
精製した誘導体ＸＸＩｃ（１１０ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−ニトロイミダゾールピリドキシンＸＸＩＩｃ を良い収率で得た。
【０１３３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）。
【０１３４】
（実施例１２ 化学式ＸＸＩＩｄ のイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム９に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の２−アミノイミダゾール（１３２ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＸＩｄをかなりの収率で得た。
【０１３５】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５２（６Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、６．５３（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）。
【０１３６】
次に精製した誘導体ＸＸＩｄ（１０６ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−アミノイミダゾールピリドキシンＸＸＩＩｄ を良い収率で得た。
【０１３７】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．１５（３Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、６．２４（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、６．３２（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）。
【０１３８】
（実施例１３ 化学式ＸＸＶ のグアニジン置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４３】
【０１３９】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−アミノピリドキシン誘導体Ｘ （ｔ＝１）（９０ｍｇ、０．４３ミリモル）溶液を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）および無水トリエチルアミン（６０μＬ）中のトリフレート化ＢＯＣ−グアニジン誘導体（１５３．６ｍｇ、０．３９ミリモル）溶液に加えた。該溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させて残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、グアニジン誘導体ＸＸＩＩＩ をかなりの収率で得た。
【０１４０】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ２Ｃｌ２、ＴＭＳ）：δ１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．５４（６Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．４３（ＮＨ、ｓ）、１１．４８（ＮＨ、ｓ）。
【０１４１】
次いで精製した誘導体ＸＸＩＩＩ （１００ｍｇ、０．３６ミリモル）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２０％トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を精製し、２つの生成物ＸＸＩＶおよびＸＸＶ を得た。
【０１４２】
ＸＸＩＶの１Ｈ ｎｍｒ（ＭｅＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．６４（６Ｈ、ｓ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）。
【０１４３】
ＸＸＶ の１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．５４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（１Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｄ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、５．９６（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、７．４４（３Ｈ、ｂｒ、ＮＨ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）。
【０１４４】
（実施例１４ 化学式ＸＸ ＶＩＩＩのアミノトリアゾール置換ピリドキサール類縁体の合成）
【化４４】
【０１４５】
無水トルエン（２０ｍＬ）中のピリドキサール誘導体ＶＩＩＩ（ｒ＝０）（４００ｍｇ、１．９１ミリモル）および３−アミノトリアゾール（１７８ｍｇ、２．１２ミリモル）を、コンデンサーおよびディーンスターク（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）トラップを取り付けた三つ口フラスコ中で１００℃で２４時間加熱した。通常の後処理によって粗生成物を得、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、保護トリアゾリン誘導体ＸＶＩ を中程度の収率で得た。
【０１４６】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５８（６Ｈ、ｓ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、３．３１（１Ｈ、ｓ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、９．２３（１Ｈ、ｓ、−トリアゾリン ＣＨ）。
【０１４７】
完全に保護されたピリドキシン誘導体ＸＸＶＩ（２０６ｍｇ、０．８８ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トリアゾリン置換ピリドキシンＸＸＶＩＩ を良い収率で得た。
【０１４８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ：δ２．４６（３Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｓ、−トリアゾリン ＣＨ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）。
【０１４９】
（実施例１５ 化学式ＸＸＩＸのイミダゾリン置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４５】
【０１５０】
無水トルエン（５０ｍＬ）中のピリドキサール誘導体ＶＩＩＩ（ｒ＝０）（２．０７ｇ、１０．００ミリモル）および２−メチルイミダゾリン（１．６８ｇ、２０．００ミリモル）を、コンデンサーおよびディーンスタークトラップを取り付けた三つ口フラスコ中で１００℃で２４時間加熱した。通常の後処理によって粗生成物を得、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、保護イミダゾリン誘導体ＸＸＶＩＩＩを中程度の収率で得た。
【０１５１】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５６（６Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．７６（４Ｈ、ｓ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｓ、ビニル ＣＨ）、７．２６（１Ｈ、ｓ、ビニル−ＣＨ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）。
【０１５２】
完全に保護されたピリドキシン誘導体ＸＸＶＩＩＩ（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）を８０％酢酸水溶液（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、イミダゾリンＸＸＩＸを良い収率で得た。
【０１５３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．１４（３Ｈ、ｓ）、３．０９（２Ｈ、ｓ）、３．５６（４Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｓ、ビニル ＣＨ）、４．８７（１Ｈ、ｓ、ビニル−ＣＨ）、５．２４（１Ｈ、ｄ、ＮＨ）７．２６（１Ｈ、ｓ）。
【０１５４】
（実施例１６ 化学式ＸＸＸＩのイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４６】
【０１５５】
無水ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）中のピリドキサール誘導体ＶＩＩＩ（ｒ＝０）（８００ｍｇ、３．８２ミリモル）および２−アミノイミダゾール（３４６ｍｇ、４．２ミリモル）を、コンデンサーおよびディーンスタークトラップを取り付けた三つ口フラスコ中で１００℃で３日間加熱した。通常の後処理によって粗生成物を得、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中程度の収率で保護環状グアニジン誘導体ＸＸＸ を得た。
【０１５６】
１Ｈ ｎｍｒ（ＭｅＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５８（６Ｈ、ｓ）２．４９（３Ｈ、ｓ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、９．２７（１Ｈ、ｓ−ビニル Ｈ）。
【０１５７】
保護ピリドキシン誘導体ＸＸＸ （１１０ｍｇ、０．４４ミリモル）を８０％酢酸水溶液（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、環状グアニジンＸＸＸＩを良い収率で得た。
【０１５８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＭｅＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４５（３Ｈ、ｓ）、４．９６（２Ｈ、ｍ）、５．１２（２Ｈ、ｄｄ）、６．４３（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）。
【０１５９】
（実施例１７ 化学式ＸＸＸＶのアミノフェニルアミジン置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４７】
【０１６０】
コンデンサーおよびディーンスタークトラップを取り付けた２５０ｍＬ容の三つ口フラスコに、保護ピリドキシンアルデヒドＶＩＩＩ（ｒ＝０）（３．３１ｇ、１６ミリモル）、４−シアノアニリン（１．８９ｇ、１５．９ミリモル）、パラトルエンスルホン酸（０．３ｇ、１．６ミリモル）および無水ベンゼン（６０ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を１６時間加熱還流した。次に反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）、その後塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し粗生成物を得、溶出液１００：１／ＣＨ２Ｃｌ２：２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＸＸＸＩＩ を純黄色の固体として得た。（２．９８ｇ、収率６１％）。
【０１６１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８（ｓ ６Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）５．２７（ｓ、２Ｈ）７．２０（ｄ、２Ｈ）７．６８（ｄ、２Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
シッフ塩基ＸＸＸＩＩ （３５８ｍｇ、１．０ミリモル）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却した。０℃で１０分間撹拌し続けながら水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５ミリモル）を少しずつ加え、次いで室温でさらに１０分間撹拌した。溶液のｐＨが９になるよう５Ｎ ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を加え、反応を停止した。次に生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１中でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄白色の固体としてＸＸＸＩＩＩを得た（３００ｍｇ、９０％）。
【０１６３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）４．２０（ｓ、２Ｈ）４．３６（ｂｒ、１Ｈ）４．８４（ｓ、２Ｈ）６．６２（ｄ、２Ｈ）７．４５（ｄ、２Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）。
【０１６４】
０℃のエタノール（６ｍＬ）中の該アミンＸＸＸＩＩＩ（８１ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に３０分間塩化水素ガス（乾性）を注入した。反応混合物をゆっくりと室温にし、次いで該温度で１６時間撹拌した。溶液を再度０℃に冷却し、次に２時間Ｎ２を注入することにより脱気した。溶媒を蒸発させ、淡黄色の固体としてＸＸＸＩＶ を得た。
【０１６５】
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５７（ｔ、３Ｈ）２．６４（ｓ、３Ｈ）４．５４（ｑ、２Ｈ）４．６５（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）６．８２（ｄ、２Ｈ）７．８９（ｄ、２Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）。
【０１６６】
粗化合物ＸＸＸＩＶ （１０６ｍｇ、０．３ミリモル）の入った密閉した高圧フラスコに２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて混合物を−７８℃に冷却し、この温度で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで徐々に暖め、次いで８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、密閉したフラスコを開いた。次に溶液を丸底フラスコに移し溶媒を蒸発乾固した。溶出液として１００：２０：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてＸＸＸＶを得た（８８ｍｇ、８２％）。
【０１６７】
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）４．４５（ｓ、２Ｈ）４．９６（ｓ、２Ｈ）６．７８（ｄ、２Ｈ）７．６４（ｄ、２Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０１６８】
（実施例１８ 化学式ＸＬのアミノフェニルアミジン置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４８】
【０１６９】
ＸＸＸＶＩ の調製手順は化合物ＸＸＸＩＩＩＩ の合成に用いた手順と同様とした。粗生成物ＸＸＸＶＩ は赤褐色の固体であり、精製せずに次のステップに使用した。
【０１７０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９（ｓ、６Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）５．３０（ｓ、２Ｈ）７．０６（ｄ、２Ｈ）７．５１（ｄ、２Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０１７１】
ＸＸＸＶＩＩの調製手順は化合物ＸＸＸＩＩＩの合成に用いた手順と同様とした。粗生成物ＸＸＸＶＩＩは、溶出液として５：１：１．５／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏを用いてシリカゲルカラムで精製し、白色の固体を得た（収率６６％）。
【０１７２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｓ、６Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）３．６８（ｂｒ、１Ｈ）４．１２（ｄ、２Ｈ）４．８７（ｓ、２Ｈ）６．５１（ｄ、２Ｈ）７．２７（ｄ、２Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０１７３】
化合物ＸＸＸＶＩＩ（６６５ｍｇ、１．８３ミリモル）をジグライム（１５ｍＬ）に溶解し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで反応混合物にパラシアノフェニルボロン酸（２６９ｍｇ、２．０１ミリモル）、次に重炭酸ナトリウム（８ｍＬ Ｈ２Ｏ中４６１ｍｇ、５．４９ミリモル）を加えた。反応混合物を油浴で５分間９５℃に加熱し、次いで室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、暗紫色の粗生成物ＸＸＸＶＩＩＩ を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：１／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、収率３２％）。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）３．９６（ｂｒ、１Ｈ）４．２２（ｄ、２Ｈ）４．９１（ｓ、２Ｈ）６．７２（ｄ、２Ｈ）７．４７（ｄ、２Ｈ）７．６５（ｑ、４Ｈ）８．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０１７５】
化合物ＸＸＸＩＸ およびＸＬの合成は、化合物ＸＸＸＩＶ およびＸＸＸＶについて概説した手順を用いて実施した。ＸＬの全体の収率は２段階で６３％であった。
【０１７６】
１ＨＮＭＲ（ＸＸＸＩＸ ）（ＭｅＯＤ）δ１．６２（ｔ、３Ｈ）２．６２（ｓ、３Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）４．６３（ｑ、２Ｈ）５．１７（ｓ、２Ｈ）６．７８（ｄ、２Ｈ）７．６０（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｄ、２Ｈ）。
【０１７７】
１ＨＮＭＲ（ＸＬ）（ＭｅＯＤ）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）４．３９（ｓ、２Ｈ）４．９８（ｓ、２Ｈ）６．７６（ｄ、２Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．８０（ｍ、４Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１９ 化学式ＸＬＩＩＩ およびＸＬＩＶのアリール尿素およびアリールチオ尿素置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４９】
【０１７９】
アジドＩＸ（ｔ＝１）（７９０ｍｇ、３．４ミリモル）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間加熱してイソプロピリデン基を加水分解した。トルエンとの共蒸留により酢酸を除去して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１：１→４：１／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）白色の固体としてＸＬＩ を得た（４１０ｍｇ、収率６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）４．４２（ｓ、２Ｈ）４．９２（ｓ、２Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１８０】
乾性ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の脱保護されたアジドＸＬＩ （３８８ｍｇ、２．０ミリモル）にイミダゾール（５４５ｍｇ、８．８ミリモル）およびＴＢＤＰＳｉＣｌ（１．２ｍｌ、４．４ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を５０℃に加熱し一晩撹拌し続けた。次に反応を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、続いてエーテル抽出物を水（２×１０ｍＬ）および塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。次にこのエーテルを含んだ溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発乾固して白色固体としてＸＬＩＩを得た（１．３ｇ、収率９７％）。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｓ、９Ｈ）０．９６（ｓ、９Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）４．４９（ｓ、２Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）７．３８（ｍ、２０Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０１８２】
メタノール（２０ｍＬ）に溶解した化合物ＸＬＩＩ（１．３ｇ、１．９４ミリモル）にリンドラー触媒（６００ｍｇ）を加え、混合物を水素流下で１．５時間水素化し完全に反応させた。通常の後処理および精製によりアミンＸＬＩＩＩ を得た（０．９５ｇ、７６％）。
【０１８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｓ、９Ｈ）０．９６（ｓ、９Ｈ）１．５１（ｂｒ、２Ｈ）２．１１（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｓ、２Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．３３（ｍ、２０）８．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０１８４】
乾性トルエン（１０ｍＬ）中のＸＬＩＩＩ （６４５ｍｇ、１．０ミリモル）および４−フルオロフェニルイソシアネート（０．１２ｍＬ、１．０ミリモル）の混合物を１６時間還流した。溶媒を除いた後、粗生成物を溶出液として１００：１→１００：２／ＣＨ２Ｃｌ２：９５％ＥｔＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてＸＬＩＶを得た（６１９ｍｇ、７９％）。
【０１８５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｓ、９Ｈ）０．９７（ｓ、９Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）４．８７（ｄ、２Ｈ）４．６２（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｂｒ、１Ｈ）６．１５（ｂｒ、１Ｈ）７．３３（ｍ、２０Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ−１２０．４０（ｓ）。
【０１８６】
乾性ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＸＬＩＶ（３９１ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液にＴＢＡＦ（０．３２ｍｌ、２．２ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、次いで溶出液として２０：１→１０：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてＸＬＶ を得た（１３５ｍｇ、８９％）。
【０１８７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．４０（ｓ、３Ｈ）４．３９（ｓ、２Ｈ）４．９４（ｓ、２Ｈ）６．９８（ｍ、２Ｈ）７．３４（ｍ、２Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ−１２３．５１（ｍ）。
【０１８８】
化合物ＸＬＶＩおよびＸＬＶＩＩ の合成は、４−フルオロフェニルイソシアネートの替わりに４−フルオロフェニルチオイソシアネートを用い、ＸＬＩＶおよびＸＬＶ について概説した手段に従った。得られた収率はＸＬＶＩについて６５％およびＸＬＶＩＩ について６０％であった。
【０１８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＸＬ ＶＩ）（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｓ、９Ｈ）０．８８（ｓ、９Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）５．００（ｄ、２Ｈ）５．２９（ｓ、１Ｈ）６．３６（ｔ、１Ｈ）７．３３（ｍ、２０Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．４２（ｓ）。
【０１９０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＸＬＶＩＩ ）（ＭｅＯＤ）δ２．４１（ｓ、３Ｈ）３．０７（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｍ、１Ｈ）４．９１（ｓ、２Ｈ）７．０９（ｔ、２Ｈ）７．３２（ｑ、２Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ−１１８．８０（ｍ）。
【０１９１】
（実施例２０ インビボアッセイ−冠状動脈結紮）
左冠状動脈の閉塞によりオスのスプレーグドーリー系（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（３００−４００ｇ）に心筋梗塞を惹起した。ラットは温度（１９−２２℃）と湿度（相対湿度５０−５５％）を調節した１２時間の明暗サイクルの部屋で透明ケージに収容した。飼料と水は自由摂取とした。ラットを１００％Ｏ２中の１−５％イソフルラン（流速２Ｌ／分）で麻酔した。皮膚を左胸骨縁に沿って切開し、第四肋骨を胸骨の近くで切断し、開創器を挿入した。心膜を開き心臓を外に出した。左前下行冠状動脈を大動脈上の基点から約２ｍｍのところで６−０絹製縫合糸で結紮した。次に心臓を胸郭に戻し、切開部を巾着縫合によって閉じ合わせた。偽手術（シャム施術）ラットには、動脈を結紮しないことを除同一の処置を施した。外科手術による死亡率は１％未満であった。全ての動物は、飼料と水を自由摂取として２１日間回復させた。血行動態評価および組織学的評価を実施した。
【０１９２】
ラットにおける冠状動脈の閉塞は心筋細胞の傷害を引き起こし、その結果左心室における瘢痕の形成および心不全を招くということが明らかとなっている。瘢痕は冠動脈閉塞の３週間以内に完治するが、うっ血性心不全の軽度、中度、および重度のステージが結紮後４、８、および１６週に発生することが報告されている。従って、ラットにおける冠動脈閉塞後３週でみられる収縮不全は、急性の虚血性変化に起因する。
【０１９３】
ラットは無作為に以下の５群に分けた：シャム施術、冠状動脈結紮（無処置）、冠状動脈結紮（ピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）処置）、および冠状動脈結紮（化合物ＸＸＩＩｂ 処置）。ＰＬＰおよび化合物ＸＸＩＩｂ による処置は冠動脈閉塞（またはシャム施術）の１時間後に開始し、２１日間継続した。ＰＬＰまたは化合物ＸＸＩＩｂ （１０ｍｇ／ｋｇ）は毎日（午前９時）胃管に投与した。この投与量はＰＬＰを用いた予備実験に基づいて選択した。
【０１９４】
すべての群での死亡が冠動脈結紮後最初の２４時間以内にのみ発生した。表Ｉ に示すように、無処置群では５０％のラットが死亡したが処置群では死亡率は１７−２５％に低下した。
【０１９５】
【表１】
【０１９６】
（実施例２１ インビボ−血行動態の変化）
実施例２０で述べたように準備した動物を第２１日目に塩酸ケタミン（６０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の注射カクテルにより麻酔した。十分な通気を維持するため、気管に挿管した。右頸動脈を露出させ、マイクロチップ圧力変換器（モデルＳＰＲ−２４９、ミラー社（Ｍｉｌｌａｒ）、テキサス州ヒューストン）を左心室に導入した。カテーテルを絹製縫合糸で動脈に固定し、左室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、左室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮速度（＋ｄＰ／ｄｔ）、および弛緩速度（−ｄＰ／ｄｔ）を含む種々の血行動態のパラメータをＡｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ３．１ソフトウェア（バイオパックシステムズ社）を用いて記録し算出した。動物を５−１０分間安静にさせ、その後パラメータを３回の読み取り値の平均として測定した。
【０１９７】
＋ｄＰ／ｄｔおよび−ｄＰ／ｄｔの平均値は、シャム対照群に比較して無処置群で著しく低下した。Ｐ５Ｐまたは化合物ＸＸＩＩｂ を投与された実験群は、＋ｄＰ／ｄｔ（収縮速度）および−ｄＰ／ｄｔ（弛緩速度）の値が統計的に有意に回復した（表ＩＩ）。
冠動脈結紮後２１日目において、ＬＶＳＰ（左室収縮期圧）は、シャム対照群に比較して無処置群で有意に低下した。ＬＶＥＤＰの平均値は、シャム対照群に比較して無処置群で有意に増加した。ＰＬＰ処置または化合物ＸＸＩＩｂ 処置では、冠動脈閉塞に応答したＬＶＥＤＰ上昇が同じように減少した。これらの結果を以下に表記した；データは平均±ＳＤで示されている（表ＩＩ）。
【０１９８】
【表２】
【０１９９】
（実施例２２ インビボ−梗塞の大きさと瘢痕の量）
２１日後、血行動態のデータを得た後、すぐに動物を屠殺し、左心室量に対する乾燥瘢痕量の平均値（ｎ＝５／群）および梗塞の大きさの平均値（ｎ＝５／群）の両方を測定した。梗塞の大きさの測定には、無処置群およびＰＬＰ／化合物ＸＸＩＩｂ 処置群の心臓を１０％ホルマリンで固定しパラフィンに包埋した。左心室を横断する６つの等間隔の切片を切り出した。各切片から５μｍの切片を切り出し、スライドグラスに載せた。繊維状の瘢痕と非梗塞組織とを区別するために切片をトリクロームで染色した。Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅ ｖ４．０２ｂの自由描線ツールを用いて、梗塞部分の内周の長さと左心室の内周の長さを各切片について視野ごと（ｐｅｒ ｏｃｕｌｕｍ）にトレースした。大きな全層性の瘢痕は計算に入れた。次に梗塞の大きさを瘢痕の周囲／心室の周囲の比の平均値として示した。瘢痕の量の測定値は、切り出した瘢痕組織と左心室を５０−６０℃で７２時間乾燥させることにより得た。
ＰＬＰ処置群では左心室に対する乾燥瘢痕の量比の有意な減少がみられた。化合物ＸＸＩＩｂ 処置群ではＰＬＰ群でみられたのと同じ程度の瘢痕／心室比の減少があった。無処置対照群では、梗塞の大きさ（左心室の大きさに占める比率として）の平均値が約４５％であった；ＰＬＰ群および化合物ＸＸＩＩｂ 群では梗塞の大きさは約２１％に減少した（表ＩＶ）。
【０２００】
【表３】
【０２０１】
（実施例２３ インビボ−心臓肥大）
心臓肥大は、負荷の増大に起因して大きくなる（容量が増大する）という生理学的な状態である。心臓肥大は心臓の体重に対する比を算出することによって評価される。表ＩＩＩ に示すように、ＰＬＰまたは化合物ＸＸＩＩｂ を用いた処置は、実施例２０に記載のラットモデルにおける心臓肥大について有意な減少をもたらした。
【０２０２】
【表４】
【０２０３】
（実施例２４ 血小板凝集の阻害）
全血をクエン酸ナトリウム（３．２％）入り試験管に採血し７００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。サンプルの残りを血小板が除かれるまで遠心分離（３２００ｒｐｍで１０分間）することにより乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰは、ＰＲＰとＰＰＰの混合物を用いて２８０×１０９／Ｌの数になるように調整した。保温する混合物を２００μＬの血小板と２５μＬの適当な化合物（終濃度２ｍＭに１８ｍＭストックおよび終濃度５００μＭに４．５ｍＭストック）とし、保温混合物中の最終的な血小板の概数が２５０×１０９／Ｌとなるようにした。保温（室温で３０分間）後、キュベットを３７℃で３分間保温し、混合ウェルに移し、凝集計（クロノログ社（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ）４）で透過率のベースラインを測定した後に終濃度４μＭ ＡＤＰ、１μｇ／ｍＬコラーゲン、５μｇ／ｍＬコラーゲン、または１２μＭトロンビン受容体活性化ペプチド（ＴＲＡＰ）となるように２５μＬの作動薬を加えた。次いで最終透過率を凝集計で測定した（透過率が低いほど凝集が高いことを示す）。作動薬の濃度は、上記濃度が正常な集団において最大の凝集を起こす最小の濃度であることを示した予備実験に基づいて選択した。表Ｖ は数化合物についての凝集の程度の結果を、凝集計から直接読み取った振幅の比率として示している。
【０２０４】
【表５】
【０２０５】
本明細書および請求項で用いられているように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ） 」、および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明らかにそうでないことを示すのでないかぎり複数形の対象を含むことに注意すべきである。したがって、例えば「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物と言えば、２つまたはそれ以上の化合物の混合物を含んでいる。
【０２０６】
本発明の実施形態を上記に記載したが、本発明の実施形態はそれらに限定されるものではなく、請求項および記載した発明の精神、本質、および範囲から逸脱しないかぎりは多くの修正形態および変形形態が本発明の一部を成すということは当業者には明らかである。
（発明の分野）
本発明は、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁化合物、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁化合物を含む医薬組成物、ならびに治療上有効な量のピリドキシンおよびピリドキサール類縁化合物を用いた治療方法に関する。該ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体は、心血管系疾患またはその関連疾患、およびそれらの兆候の治療に用いることができる。
【０００２】
（発明の背景）
ビタミンＢ６代謝の最終産物であるピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）は、哺乳類の健康に重要な役割を果たしている。ビタミンＢ６は一般にピリドキシンを指し、ピリドキシンは化学的に２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）ピリジンとして知られ、以下の化学式Ｉ
【０００３】
【化１７】
【０００４】
【化１８】
【０００５】
【化１９】
【０００６】
【化２０】
【０００７】
ＰＬＰは細胞内や血漿中におけるビタミンＢ６の生物学的な活性型である。哺乳類はＰＬＰを新規に合成できず、代謝されてＰＬＰになる前駆体ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミンの飲食による補給に頼らなければならない。例えば、哺乳類はピリドキサールキナーゼの作用によりピリドキシンをリン酸化し、次にそのリン酸化物を酸化することによってＰＬＰを生成する。
【０００８】
ＰＬＰは生物学的プロセスの調節剤であり、１００をこえる酵素反応の補因子である。ＰＬＰはプリン受容体のアンタゴニストであることが示されているためＡＴＰ結合に影響を及ぼすことが示されており；ＰＬＰは血小板凝集の調節に関与するとされ；ＰＬＰはある種の脱リン酸化酵素の阻害剤であり；およびＰＬＰは遺伝子の転写調節に関与するとされる。ピリドキサール−５’−リン酸、並びにその前駆体ピリドキサールおよびピリドキシン（ビタミンＢ６）の、心血管系の健康の仲介や心血管系関連疾患の治療における役割については、先の特許（米国第６，０５１，５８７号および米国第６，０４３，２５９号）において開示されている。ＰＬＰはまた、ある種の酵素触媒を受けるプロセス、例えばグリコーゲン分解におけるグリコーゲンホスホリラーゼのレベル、解糖やグリコーゲン分解に伴うリンゴ酸アスパラギン酸シャトルにおけるアミノ基転移のレベル、およびホモシステイン代謝における補酵素でもある。
【０００９】
ビタミンＢ６類の既知の生物学的作用の１つまたはそれ以上を模倣することができ、その特異的作用形態においてビタミンＢ６類よりも強力な薬剤を発見し投与することが必要とされている。
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体を含む医薬組成物、ならびに治療上有効な量のピリドキシンおよびピリドキサール類縁体を投与することに基づく治療方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、心血管系疾患またはその関連疾患、およびそれらの兆候の治療に用いることができる。
【００１１】
本発明は以下の化学式Ｖ のピリドキシンおよびピリドキサール類縁体
【００１２】
【化２１】
【００１３】
（式中、Ｒ５はＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯ；
Ｒ１は
【化２２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に
水素；
アルキル；
シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアリールまたはバイアリール；
アミノ；
アシルアミノ；
アニリン環がシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアニリノ；
ニトロ；または
グアニジノ；である。）
【００１４】
別の態様では、本発明は、医薬として許容可能な担体を、治療上有効な量の化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、心血管系疾患またはその関連疾患、およびそれらの兆候を治療する方法に関する。該方法は、治療上有効な量の化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を単位投与形式にて哺乳動物に投与することを含んでいる。該方法は別の治療薬と同時に投与することをさらに含むことができる。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ピリドキサールおよびピリドキシン類縁体、並びにこれらのピリドキシンおよびピリドキサール類縁体を含んでなる医薬組成物を提供する。ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体は心血管系疾患またはその関連疾患、およびそれらの兆候の治療に用いることができる。
【００１７】
心血管系疾患またはその関連疾患には、例えば脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、高血圧、心筋梗塞、虚血再潅流傷害、心筋虚血、鬱血性心不全、血液凝固障害、心臓肥大、血小板凝集が含まれる。心血管系疾患またはその関連疾患には、血液凝固カスケードが活性化される血栓性あるいは易血栓形成の状態から生じる、例えば深部静脈血栓症、播種性血管内凝固障害、肺塞栓のような疾患も含まれる。
【００１８】
心不全とは、心臓が代謝性組織の要求に見合う速度で血液を送り出すことができないか、または流入圧の上昇した状態（負荷の増大した状態）でしかそうすることができない病理生理学上の状態である。従って、心臓はその仕事量を維持するための能力が弱まっている。長期にわたると、この状態は末梢性浮腫のような過剰な液体貯留を引き起こし、鬱血性心不全と呼ばれている。
【００１９】
心室に過剰な圧力や容積負荷がかかると、代償機構として心筋肥大（すなわち心筋が大きくなること）が起きる。心臓の筋肉はより大きな力で収縮できるため、肥大によって心室は増大した負荷に耐えることができる。しかしながら、長期間にわたり異常に高い負荷を受けた心室は、心室肥大があるにもかかわらず最終的には増大した負荷に耐えられなくなり、ついにポンプの失調が起きる可能性がある。
【００２０】
心不全は、心臓に影響を及ぼし血液循環に支障をきたすどんな疾患からも起こりうる。例えば、高血圧のように心臓の筋肉の作業負荷を増大させる疾患は、最終的に心臓の収縮力を弱める。高血圧とは、血管系を流れる血流への抵抗性が増大している状態である。このような抵抗性は、収縮期血圧、拡張期血圧、またはその両方の増大を引き起こす。高血圧は左心室の心筋の緊張を増大させ、心筋の硬化および肥大の原因となり、冠状動脈におけるアテローム性動脈硬化症の進行を加速する。需要の増大と供給の低下が組み合わされることにより、心筋梗塞、突然死、不整脈、鬱血性心不全をもたらす心筋虚血の可能性を増大する。
【００２１】
虚血とは、臓器もしくは体の一部が十分な血液の供給を受けられない状態である。臓器に血液が供給されないとき、これを低酸素状態という。臓器は、外科手術の際や一時的な動脈閉塞のときのように、血液供給が一時的に停止する時でさえ低酸素状態になる。虚血は、主に収縮作用の低下や損失を招く。影響を受ける臓器が心臓である場合、この状態は心筋虚血として知られ、心筋虚血は主に異常な電気的活動をもたらす。この状態は不整脈を引き起こす可能性がある。心筋虚血が十分に重症かつ継続的なものであれば、細胞傷害は細胞死へ、すなわち心筋梗塞へ、続いて心不全、肥大、または鬱血性心不全へと進行する可能性がある。
【００２２】
臓器の虚血再潅流は、血流が一時的停止の後に臓器へ再度流れるときに起きる。例えば、心筋虚血の再潅流は、心筋虚血をもたらす状態である冠動脈閉塞の影響に対応している可能性がある。心筋への虚血再潅流は、再潅流性不整脈や再潅流傷害をもたらす可能性がある。再潅流傷害の重症度は、例えば虚血の持続時間、虚血の重症度、再潅流の速さのような多くの要因の影響をうける。虚血再潅流傷害にみられる状態には、好中球の浸潤、ネクローシス、およびアポトーシスが含まれる。
【００２３】
（ピリドキサールおよびピリドキシン類縁化合物）
本発明は以下の化学式Ｖ のピリドキシンおよびピリドキサール類縁体
【００２４】
【化２３】
【００２５】
（式中、Ｒ５はＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯ；
Ｒ１は
【化２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に
水素；
アルキル；
シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアリールまたはバイアリール；
アミノ；
アシルアミノ；
アニリン環がシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアニリノ；
ニトロ；または
グアニジノ；である。）
【００２６】
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ブチル、第三ブチル（１，１−ジメチルエチル）などのような、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素鎖を指す。アルキル鎖は、例えば窒素、硫黄、あるいは酸素原子のようなヘテロ原子に割り込まれ、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、またはアルコキシアルキルを形成する可能性がある。ヘテロ原子に割り込まれたアルキル鎖の例としては、メチルアミノエチル、エチルチオプロピル、メトキシメチルなどが含まれる。該アルキルは末端の炭素をヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはカルボキシのような基で置換されることができる。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子と結合したアルキル基をいう。一部の実施形態において、アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ（１−メチルエトキシ）、ブトキシ、第三ブトキシ（１，１−ジメチルエトキシ）などのような、直鎖または分岐鎖の１〜４個の炭素原子を有する。
【００２８】
本明細書中で用いる場合、「アルカノイルオキシ」という用語は、次の化学式の基
【化２５】
アルカノイルオキシの例としては、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシなどが含まれる。
【００２９】
「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、またはフルオロ基を指す。一部の実施形態において、ハロはフルオロである。
【００３０】
医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような非毒性の無機酸由来の塩や、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。従って、そのような塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、オキサロ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、メチル化安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギン酸などのアミノ酸およびグルコン酸、ガラクツロン酸、ｎ−メチルグルタミンなどの塩も考えられる（例えばＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６： １−１９（１９７７） 参照のこと）。
【００３１】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で塩を生成するべく遊離塩基形を十分量の所望の酸と接触させることにより調製される。遊離塩基形は、従来の方法で塩の形のものを塩基と接触させ遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形は、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理学的性質において各々の塩形と異なっているものの、その他の点では塩は本発明の目的について各々の遊離塩基と等しい。
【００３２】
化学式Ｖ の１つの実施形態では、Ｒ１は
【化２６】
【００３３】
化学式Ｖ の別の実施形態では、Ｒ１は
【化２７】
【００３４】
化学式Ｖ の別の実施形態では、Ｒ１は
【化２８】
【００３５】
化学式Ｖ の別の実施形態では、Ｒ１は
【化２９】
【００３６】
化学式Ｖ のさらに別の実施形態では、Ｒ１は
【化３０】
【００３７】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は
【化３１】
【００３８】
（ピリドキサールおよびピリドキシン類縁化合物を調製する方法）
本発明の別の態様はピリドキシンおよびピリドキサール類縁体を調製する方法を提供する。本発明の化合物は化学式ＶＩ、ＶＩＩ 、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸ
【化３２】
【００３９】
化学式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物は、ピリドキシン類縁体を生成する一連の化学反応により化学式Ｖ の化合物を合成するのに用いることができる。該ピリドキシン類縁体をその後酸化して、対応するピリドキサール類縁体を生成することができる。
【００４０】
本発明の一部の実施形態では、ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体は、化学式ＶＩＩ の臭素化合物を置換もしくは非置換テトラゾール、置換もしくは非置換トリアゾール、または置換もしくは非置換イミダゾールと反応させることにより合成される。テトラゾール、トリアゾール、またはイミダゾールは、アリール、バイアリール、アミノ、アシルアミノ、アニリノ、またはグアニジンに置換されることができる。アリールまたはバイアリールはさらにシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。アニリンはさらにシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。
【００４１】
例えば、スキーム１に示すように、化学式ＶＩＩ の臭素化合物（ｑ＝１）を１Ｈ−テトラゾールと反応させて誘導体ＸＩを生成することができる。次に該誘導体ＸＩを酢酸で処理して５−テトラゾールピリドキシンＸＩＩ を生成する。二酸化マンガンのような触媒の存在下における５−テトラゾールピリドキシンＸＩＩ の酸化を利用して、対応するピリドキサールＸＩＩＩを生成することができる。
【００４２】
【化３３】
本発明の別の実施形態では、化学式ＶＩＩＩのアルデヒドは、化学式ＶＩのアルコールを二酸化マンガンのような適当な酸化剤と反応させることにより合成される。化学式Ｖ のピリドキシンおよびピリドキサール類縁体は、化学式ＶＩＩＩのアルデヒドを置換もしくは非置換トリアゾール、置換もしくは非置換イミダゾール、または置換もしくは非置換アニリンと反応させることにより合成される。トリアゾールまたはイミダゾールは、アリール、バイアリール、アミノ、アシルアミノ、アニリノ、またはグアニジンに置換されることができる。アリールまたはバイアリールはさらにシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。アニリンはさらにシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。
【００４４】
例えば、化学式ＶＩＩＩのアルデヒド（ｒ＝０）をスキーム２に従って２−メチルイミダゾリンと反応させ、保護イミダゾリン誘導体ＸＸＶＩＩＩを合成することができる。保護イミダゾリン誘導体ＸＸＶＩＩ は加水分解してイミダゾリンＸＸＩＸにすることができる。
【００４５】
【化３４】
別の例では、本発明の化合物は、スキーム３に示すように化学式ＶＩＩＩのアルデヒド（ｒ＝０）を４−シアノアニリンと反応させてシッフ塩基を形成することにより調製することができる。シッフ塩基ＸＸＸＩＩ を、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような強力な還元剤と反応させる。その結果生じるアミンＸＸＸＩＩＩを、乾性塩化水素ガスの存在下でエタノールと反応させ、化学式ＸＸＸＩＶ の化合物を合成することができる。化学式ＸＸＸＩＶ の化合物は加圧容器中で２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で処理し、化学式ＸＸＸＶの化合物を合成することができる。
【００４７】
【化３５】
化学式Ｖの化合物を調製する別の実施形態では、化学式Ｘのアミンを置換グアニジンと反応させることができる。
例えばスキーム４に示すように、化学式Ｘ のアミン化合物（ｓ＝１）を、保護グアニジン化合物と反応させ、グアニジン類縁体ＸＸＩＩＩ を生じることができる。保護基をトリフルオロ酢酸で外し、化学式ＸＸＶ の化合物を合成することができる。
【００４９】
【化３６】
化学式Ｖ の化合物を調製する別の実施形態では、化学式ＩＸのアジドが前駆体である。最初にイソプロピリデン基を加水分解する。次に該加水分解反応で生じた水酸基を、例えば第三ブチルジメチルシリルクロライドのような試薬と反応させて保護する。アジド基は水素化してアミン基にすることができる。その結果生じるアミン化合物は、置換もしくは非置換のアリールもしくはバイアリールイソシアネートまたは置換チオイソシアネートを含む芳香族グループと反応させることができる。アリールまたはバイアリールはシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシ基で置換されることができる。加水分解反応の後で付加された保護基を外して、ピリドキシン化合物を生成することができる。
【００５１】
例えばスキーム５に示すように、本発明のアリール尿素およびアリールチオ尿素置換化合物は化学式ＩＸのアジド化合物（ｓ＝１）を用いて調製することができる。イソプロピリデン基を酢酸処理によって加水分解し、化学式ＸＬＩ の化合物を合成することができる。脱保護された水酸基を第三ブチルジメチルシリルクロライドと反応させＸＬ ＩＩを合成する。アジド基を触媒存在下で水素で水素化し、アミンＸＬＩＩＩ を合成することができる。該アミンを４−フルオロフェニルイソシアネートと反応させ化合物ＸＬＩＶを合成することができる。化合物ＸＬＶＩおよびＸＬＶＩＩ の合成は、４−フルオロフェニルイソシアネートの替わりに４−フルオロフェニルチオイソシアネートを用い、ＸＬＩＶおよびＸＬＶ について概説した手段に従った。
【００５２】
【化３７】
ここで述べた反応産物は抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法を用いて単離される。
【００５４】
当業者は、本出願の化学式Ｖ の化合物を作製するための上述の手順において適宜用いることのできる、ここに示すまたは別途知られた類似の反応から、反応手順および適切な反応条件の他の変形形態を想起することができる。
【００５５】
（医薬組成物）
本発明のピリドキシンおよびピリドキサール類縁化合物は単位投与形式で単独で投与することが可能であるが、該化合物は一般に単位投与形式を提供する医薬組成物として混合剤の状態で投与される。本発明は、少なくとも１つの化学式Ｖ のピリドキシンまたはピリドキサール類縁化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、医薬として許容可能な担体を化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩と組み合わせて成る。
【００５６】
医薬として許容可能な担体は、生理食塩水、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水、および当該技術分野で既知のその他の担体を含むがこれらに限定されない。医薬組成物は、例えば安定化剤、酸化防止剤、着色剤、賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸着増進剤、緩衝液、界面活性剤、防腐剤、乳化剤、等張化剤、希釈剤のような添加剤も含むこともできる。医薬として許容可能な担体および添加剤は、医薬品化合物の副作用を最小限にし、かつ該化合物の効力を中和したり治療が無効となる程度まで阻害したりすることのないように選択される。
【００５７】
医薬として許容可能な担体を化学式Ｖ の治療用化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩と組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法は、当業者にとって既知である。全ての方法は本発明の化合物を担体および添加剤と配合するステップを含むことができる。製剤は一般に、本発明の化合物を均等かつ十分に液状担体または微細化した固体状担体もしくはその両方と配合し、次に必要であればその生成物を所望の単位投与形式に成形することによって調製される。
【００５８】
懸濁物として経口投与するためには、組成物は医薬品製剤業界でよく知られた技術によって調製することができる。組成物は、かさを与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味料または香料を含むことができる。即放性の錠剤としては、組成物は微結晶性セルロース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖またはその他の当該技術分野において既知の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含むことができる。
【００５９】
吸入またはエアロゾルにより投与するためには、組成物は医薬品製剤業界でよく知られた技術によって調製することができる。組成物は、ベンジルアルコールまたはその他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティ向上のための吸収促進剤、フルオロカーボンまたはその他の当該技術分野において既知の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水に溶解した溶液として調製することができる。
【００６０】
注射用の溶液または懸濁液として投与するためには、組成物は、滅菌済みの、合成モノまたはジグリセリドを含む油およびオレイン酸を含む脂肪酸のような、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、医薬品製剤業界でよく知られた技術によって調製することができる。
【００６１】
座剤として直腸投与するためには、組成物は、常温で固体だが直腸腔で液化または溶解し薬剤を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な非刺激性の賦形剤と混合して調製することができる。
【００６２】
（ピリドキサールおよびピリドキシン類縁化合物を用いた治療方法）
本発明の別の態様では、心血管系疾患またはその関連疾患およびそれらの兆候の治療方法が提供される。
本明細書では、「 治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」 および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、ここで用いられているようにビタミンＢ６心血管系疾患またはその関連疾患もしくはそれらの兆候を予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）、抑制する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）、緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、治癒する（ｈｅａｌｉｎｇ）ことを含んでいる。治療は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによって実施することができる。本明細書では「治療上有効な量」とは、予防的な量、例えば上述の疾患もしくはそれらの兆候に対して予防または保護するために有効な量、または上述の疾患もしくはそれらの兆候を緩和または治癒するために有効な量を含む。
【００６３】
通常の技術を有する医師または獣医師は、１つまたはそれ以上のいかなる上記疾患の症状を示す哺乳類の患者についても容易に特定することができる。選択された投与経路にかかわらず、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩は、医薬品業界で知られた従来の方法を用いて医薬として許容可能な単位投与形式に調合することができる。有効だが無毒の量の該化合物が治療に使用される。該化合物は、例えば錠剤、徐放錠剤、腸溶コーティング錠剤、カプセル剤、徐放カプセル剤、腸溶コーティングカプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、溶液剤などのような経腸の単位投与形式で投与することができる。該化合物はまた、例えば皮下、筋肉、皮内、乳房内、静脈内およびその他の当該技術分野において既知の投与方法のような非経口投与も可能である。
【００６４】
通常の技術を有する医師または獣医師は、治療を施そうとする疾患を処置するのに治療上有効な化合物の量を容易に判断し処方するであろう。その過程で、医師または獣医師は、最初に比較的低用量を使用し、続いて最大の反応が得られるまで用量を増やしながら使用することができる。一般に、その疾患、疾患の重症度、投与する化合物、投与経路、および、例えば年齢、性別、体重といった治療を受ける哺乳動物の特性が、有効な投与量を決定する際に考慮される。心血管系疾患またはその関連疾患もしくはそれらの兆候を治療するための、治療量の本発明の化合物の投与は、１日の用量あたり、患者の体重あたり約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは患者の体重あたり約０．５−５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。化合物は短期および長期の間投与することができる。個々の状況によっては例外があるものの、患者の体重あたり２５ｍｇ／ｋｇより多い用量を、短期間、例えば３０日間またはそれ未満の間投与する方が、長期間投与するよりも好ましい。長期間、例えば数ヶ月または数年の投与が必要な場合、推奨される用量は通常患者の体重あたり２５ｍｇ／ｋｇをこえない。
【００６５】
上記に定めた疾患またはそれらの兆候を治療するための、治療上有効な量の化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩は、疾患または兆候の開始に先立って、同時に、または後で投与することができる。本発明の化合物は、同時投与が可能である。「 同時投与」 および「 同時に投与すること」 とは本明細書では、本発明の化合物および別の治療剤を、例えば１つの医薬組成物もしくは溶液のように混合剤として投与すること、または、例えば連続して、同時に、もしくは本発明の化合物と別の治療剤が相互作用することなく、かつより低い量の活性成分が投与されることにならないよう、異なるがさほど離れていない時に投与される、別々の医薬組成物もしくは溶液のように、別々に投与することを含んでいる。
【００６６】
本発明の１つの実施形態では、心血管系疾患またはその関連疾患を治療するために、治療上有効な量の化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、単位投与形式として哺乳動物に投与することから成る方法が提供される。治療することのできる心血管系疾患またはその関連疾患には、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、虚血再潅流傷害、不整脈、心筋梗塞、血液凝固、または血小板凝集に続いて起こる肥大、高血圧、鬱血性心不全、心不全が含まれる。治療される心血管系疾患は肥大、鬱血性心不全、不整脈または虚血再潅流傷害であることが好ましい。
【００６７】
本発明の化合物は、血液凝固カスケードが活性化されている血栓性あるいは易血栓形成の状態から生じる、例えば深部静脈血栓症、播種性血管内凝固障害、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓、心筋梗塞、脳卒中、手術に伴う血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞のような心血管系疾患およびその他の疾患を治療するために投与することもできる。トロンビンは血液凝固のプロセスの他に、例えば好中球、 線維芽細胞、内皮細胞、および平滑筋細胞のような多くの細胞を活性化することが知られているので、本発明の化合物は成人呼吸窮迫症候群、 敗血症ショック、 敗血症、または浮腫や急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症のような炎症性の反応を治療する際にも用いることができる。
【００６８】
心血管系疾患またはその関連疾患を治療する方法は、上記に定めた疾患を治療するのに適していることが既に知られている他の治療薬を同時に投与することをさらに含むことができる。例えば本発明の方法は、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、心筋梗塞、心筋虚血、虚血再潅流傷害、不整脈、または心筋梗塞に続いて起こる肥大、高血圧、鬱血性心不全、心不全を治療する心血管系治療化合物と組み合わせ、同時に投与することを含んでいる。治療される心血管系疾患は肥大、鬱血性心不全、不整脈または虚血再潅流傷害であることが好ましい。
【００６９】
本発明の化合物または組成物と同時に投与することのできる他の心血管系治療化合物には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗酸化剤、およびそれらの混合物が含まれる。１つの実施形態では、本発明の化合物を、やはり心血管系治療化合物であるＰＰＡＤＳ（ピリドキサールリン酸−６−アゾフェニル−２’，４’−ジスルホン酸）と同時に、またはＰＰＡＤＳおよびすでに述べた他の既知の心血管系治療化合物と同時に投与する。
【００７０】
化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩と同時に投与される他の心血管系治療化合物は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはカルシウムチャネル遮断薬であることが好ましい。
【００７１】
既知のアンギオテンシン変換酵素阻害剤は、例えばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナザプリル、フォシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、イミダプリル、およびモエキシプリルを含む。
既知のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例にはアンギオテンシンＩ 受容体サブタイプのアンタゴニストおよびアンギオテンシンＩＩ受容体サブタイプのアンタゴニストの両方が含まれる。適当なアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストはロサルタンおよびバルサルタンを含む。
【００７２】
適当なカルシウムチャネル遮断薬には、例えばベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニモジピン、およびベプリジルが含まれる。
既知のβ−アドレナリン受容体アンタゴニストの例には、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロールが含まれる。
適当な血管拡張薬には、例えばヒドララジン、ニトログリセリン、および硝酸イソソルビドが含まれる。
【００７３】
適当な利尿薬には、例えばフロセミド、ジウリル（ｄｉｕｒｉｌ）、アミロライド、およびヒドロジウリル（ｈｙｄｒｏｄｉｕｒｉｌ）が含まれる。
適当なα−アドレナリン受容体アンタゴニストには、例えばプラゾシン、ドキサゾシン、ラベタロールが含まれる。
適当な抗酸化剤には、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびイソフラボン類が含まれる。
【００７４】
これら他の心血管系治療化合物は、通常心血管系疾患またはその関連疾患と同時にそれらの兆候を治療するために用いられる。熟練した医師または獣医師は１つまたはそれ以上のいかなる上記疾患の兆候を示す患者もすぐに診断し、特定の心血管の状態や兆候を治療するために通常どの化合物が適当であるかについて判断を下す。
【００７５】
例えば、心筋虚血は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７６】
別の例としては、鬱血性心不全は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、利尿薬、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７７】
心筋梗塞は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７８】
高血圧は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７９】
不整脈は化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を、別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばカルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物が含まれる。
【００８０】
動脈内の血栓は、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を抗血栓剤と同時に投与することによって減少させるかまたは除去することができる。当該技術分野において既知の抗血栓剤には、抗血小板剤、アスピリン、およびヘパリンが含まれる。
肥大は、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、またはこれらの混合物が含まれる。
【００８１】
虚血再潅流傷害は、化学式Ｖ の化合物または医薬として許容可能な化学式Ｖ の化合物の酸付加塩を別の治療薬と同時に投与することによって治療することができる。別の適当な治療薬には、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、またはこれらの混合物が含まれる。
【００８２】
本発明は次の実施例によってさらに特徴付けられる。該実施例は本発明の範囲の限定を意味するものではなく、本発明をより十分に説明する典型的な目的のために提供されるものである。本発明の範囲内にある変形形態は、当業者には明白であろう。
【００８３】
（実施例）
（開始物質の調製）
ブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）は文献（Ｉｍｐｅｒａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６０， １８９１−１８９４（１９９５））の手順に従って調製した。アルコールＶＩ（ｐ＝１）は、塩化水素ガスを０−５℃（氷浴）でアセトン（５００ｍＬ）中の塩酸ピリドキシン（５０ｇ、０．２４モル）溶液中に溶液が透明になるまで注入することにより調製した。ジエチルエーテル（約１Ｌ）を加えて塩酸塩を沈殿させこれを濾過した。塩酸塩を塩化メチレン（約１Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５００ｍＬ）の混合物に溶解した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して４０．５ｇ（８０％）の無色の固体を得た。
【００８４】
アルコールＶＩ（ｐ＝１）をジクロロメタンに溶解し０℃に冷却した。少量のトリフェニルホスフィンおよびＮ−ブロモスクシンイミドを約５分間にわたり交互に加えた。反応混合物を約２０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）は、溶出液としてエーテルおよびヘキサンの２：１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。該生成物はすぐに使用した。
【００８５】
アルデヒドＶＩＩＩ（ｒ＝０）は、文献（Ｋｏｒｔｙｎｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２９， ５７４−５７９（１９６４））中のデータと比較して同定した。ＭｎＯ２（アルドリッチ２１，７６４−６）（４９．９ｇ、８５％、４８７ミリモル）をトルエン（９００ｍｌ）中のアルコールＶＩ（ｐ＝１）（２５ｇ、１１９．６ミリモル）溶液に加えた。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過した。母液を蒸発させ淡黄色の固体を得た。固体をヘキサン：エチルエーテル（１：１）から再結晶し、淡黄色の固体を得た。固体を濾過しヘキサン：エチルエーテル（１：１）で洗浄し、純粋なアルデヒドＶＩＩＩ（ｒ＝０）（１７．５１ｇ、７１％）を得た。
【００８６】
アジドＩＸ（ｓ＝１）およびアミンＸ （ｔ＝１）をブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）から調製した。無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（１．０８ｇ、４．０ミリモル）をアジ化ナトリウム（２６０ｍｇ、４．０ミリモル）で室温で処理した。室温で１時間撹拌した後、溶液をジエチルエーテル（５×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し次いで脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、溶出液としてエチルエーテル：ヘキサン（２：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、無色の液体（５５２ｍｇ、６０％）としてアジドＩＸ（ｓ＝１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）。
【００８７】
精製したアジドＩＸ（ｓ＝１）（１００ｍｇ、０．４ミリモル）を９５％エタノールに溶解し、リンドラー触媒（５０ｍｇ）の存在下１気圧で１時間水素化した。触媒を濾過（セライト）して取り除き、溶媒を除去して粗製アミンＸ （ｔ＝１）を得た。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し産物（８０ｍｇ、８２％）１ＨＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）１．５３（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）を得た。
【００８８】
以降の実施例で使用したその他全ての試薬はアルドリッチケミカルカンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキーまたはペンシルベニア州アレンタウン）より入手可能である。
【００８９】
（実施例１ 化学式ＸＩＩ のテトラゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化３８】
無水アセトニトリル（ １０ｍＬ） 中のテトラゾール（９４．２ｍｇ、１．２９ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで無水アセトニトリル（ ３ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（３５０ｍｇ、１．２９ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間反応温度を維持した。反応完了後、通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルカラムで精製し、所望の産物ＸＩをかなりの収率で得た。
【００９１】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１：５２（６Ｈ、ｓ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、４．７７（２Ｈ、ｓ）、５．４７（２Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｓ、−テトラゾール−Ｈ）。
【００９２】
次に、精製した誘導体ＸＩ（１００ｍｇ、０．４ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に入れ、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−テトラゾールピリドキシンＸＩＩ を良い収率で得た。
【００９３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．９６（２Ｈ、ｓ）、５．９７（２Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｓ、テラゾール Ｈ）。
【００９４】
（実施例２ 化学式ＸＩＩＩのテトラゾール置換ピリドキサール類縁体の合成）
５−テトラゾールピリドキシンＸＩＩ （１００ｍｇ、０．４２ミリモル）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に活性化した二酸化マンガン（２４３ｍｇ、２．７６ミリモル）を加え、完全に酸化するまで反応混合液を４０℃で２時間加熱した。触媒を濾過し、次に溶媒を蒸発させて粗製の残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより簡単に精製し、所望のアルデヒドＸＩＩＩを収率７０％で得た。
【００９５】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ２Ｃｌ２、ＴＭＳ）：δ２．８２（３Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｓ）、６．１５（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．５７（１Ｈ、ｓ、テトラゾール−Ｈ）、１０．７７（１Ｈ、ｓ、アルデイディック（ａｌｄｅｙｄｉｃ）−Ｈ）。
【００９６】
（実施例３ 化学式ＸＶのテトラゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化３９】
無水アセトニトリル（ １０ｍＬ） 中のテトラゾール（９４．２ｍｇ、１．２９ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで無水アセトニトリル（ ３ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（３５０ｍｇ、１．２９ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＩＶ をかなりの収率で得た。
【００９８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１：５３（６Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、５．６６（２Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ、−テトラゾール−Ｈ）。
【００９９】
精製した誘導体ＸＩＶ （１００ｍｇ、０．４ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−テトラゾールピリドキシンＸＶを良い収率で得た。
【０１００】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４３（３Ｈ、ｓ）、４．８９（２Ｈ、ｓ）、５．７７（２Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、９．１７（１Ｈ、ｓ、テラゾール Ｈ）。
【０１０１】
（実施例４ 化学式ＸＶＩＩのテトラゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４０】
無水アセトニトリル（ １０ｍＬ） 中のアミノテトラゾール（１１０．２ｍｇ、１．３０ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（ ３ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（３６０ｍｇ、１．３０ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＶＩ をかなりの収率で得た。
【０１０３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１：５２（６Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、４．９６（２Ｈ、ｓ）、５．５６（２Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）。
【０１０４】
精製した誘導体ＸＶＩ （１００ｍｇ、０．３７ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−テトラゾールピリドキシンＸＶＩＩを良い収率で得た。
【０１０５】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．９４（２Ｈ、ｓ）、５．６６（２Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）。
【０１０６】
（実施例５ 化学式ＸＩＸａのトリアゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４１】
無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中のトリアゾール（１３６ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＶＩＩＩａをかなりの収率で得た。
【０１０８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１：５３（６Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．８０（２Ｈ、ｓ）、５．２４（２Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）。
【０１０９】
精製した誘導体ＸＶＩＩＩａ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃に加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−トリアゾールピリドキシンＸＩＸａを良い収率で得た。
【０１１０】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、５．５０（２Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）。
【０１１１】
（実施例６ 化学式ＸＸａ のトリアゾール置換ピリドキサール類縁体の合成）
スキーム８に従い、５−トリアゾールピリドキシンＸＩＸａ（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。該溶液に活性化した二酸化マンガン（２４３ｍｇ、２．７６ミリモル）を加え、完全に酸化するまで反応混合液を４０℃で２時間加熱した。触媒を濾過し、次に溶媒を蒸発させて粗製の残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより簡単に精製し、所望のアルデヒドＸＸａ を収率７０％で得た。
【０１１２】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．７０（３Ｈ、ｓ）、６．００（２Ｈ、ｓ）、６．２８（２Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．８５（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、９．８５（１Ｈ、ｓ）。
【０１１３】
（実施例７ 化学式ＸＩＸｂのトリアゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム８に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の３−アミノトリアゾール（１４２ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（ ５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＶＩＩＩｂをかなりの収率で得た。
【０１１４】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５７（６Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）。
【０１１５】
精製した誘導体ＸＶＩＩＩｂ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−アミノトリアゾールピリドキシンＸＩＸｂを良い収率で得た。
【０１１６】
１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．３４（３Ｈ、ｓ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）。
【０１１７】
（実施例８ 化学式ＸＩＸｃのトリアゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム８に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の５−アミノトリアゾール（１４２ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＶＩＩＩｃをかなりの収率で得た。
【０１１８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５３（６Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）。
【０１１９】
精製した誘導体ＸＶＩＩＩｃ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−アミノトリアゾールピリドキシンＸＩＸｃを良い収率で得た。
【０１２０】
１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．３２（３Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｓ、−トリアゾール−Ｈ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）。
【０１２１】
（実施例９ 化学式ＸＸＩＩａ のイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４２】
無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の２−メチルイミダゾール（１６４ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＸＩａをかなりの収率で得た。
【０１２３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１．５１（６Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ、イミダゾール−ＣＨ３）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、６．９３（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）。
【０１２４】
次いで精製した誘導体ＸＸＩａ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−メチルイミダゾールピリドキシンＸＸＩＩａ を良い収率で得た。
【０１２５】
１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．２１（３Ｈ、ｓ、イミダゾール−ＣＨ３）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、６．９２（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、（２Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）。
【０１２６】
（実施例１０ 化学式ＸＸＩＩｂ のイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム９に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の４−メチルイミダゾール（１６４ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＸＩｂをかなりの収率で得た。
【０１２７】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１．５０（６Ｈ、ｓ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ、イミダゾール−ＣＨ３）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、４．９２（２Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．４２（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）。
【０１２８】
精製した誘導体ＸＸＩｂ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−メチルイミダゾールピリドキシンＸＸＩＩｂ を良い収率で得た。
【０１２９】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ２．２０（３Ｈ、ｓ、イミダゾール−ＣＨ３）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）、６．４８（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．２４（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）。
【０１３０】
（実施例１１ 化学式ＸＸＩＩｃ のイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム９に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の４−ニトロイミダゾール（１７２ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＸＩｃをかなりの収率で得た。
【０１３１】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１．５２（６Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．６９（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）。
【０１３２】
精製した誘導体ＸＸＩｃ（１１０ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−ニトロイミダゾールピリドキシンＸＸＩＩｃ を良い収率で得た。
【０１３３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）。
【０１３４】
（実施例１２ 化学式ＸＸＩＩｄ のイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
スキーム９に従い、無水アセトニトリル（２０ｍＬ） 中の２−アミノイミダゾール（１３２ｍｇ、２．００ミリモル）および微粉状の無水炭酸カリウム（２．５ｇ）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ） 中のブロミドＶＩＩ （ｑ＝１）（７２０ｍｇ、２．００ミリモル）を反応混合物に加え、続く３０分間０℃に維持した。通常の後処理により粗生成物を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の産物ＸＸＩｄをかなりの収率で得た。
【０１３５】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５２（６Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、６．５３（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）。
【０１３６】
次に精製した誘導体ＸＸＩｄ（１０６ｍｇ、０．３５ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−アミノイミダゾールピリドキシンＸＸＩＩｄ を良い収率で得た。
【０１３７】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．１５（３Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、６．２４（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、６．３２（１Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）。
【０１３８】
（実施例１３ 化学式ＸＸＶ のグアニジン置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４３】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−アミノピリドキシン誘導体Ｘ （ｔ＝１）（９０ｍｇ、０．４３ミリモル）溶液を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）および無水トリエチルアミン（６０μＬ）中のトリフレート化ＢＯＣ−グアニジン誘導体（１５３．６ｍｇ、０．３９ミリモル）溶液に加えた。該溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させて残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、グアニジン誘導体ＸＸＩＩＩ をかなりの収率で得た。
【０１４０】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ２Ｃｌ２、ＴＭＳ）：δ１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．５４（６Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．４３（ＮＨ、ｓ）、１１．４８（ＮＨ、ｓ）。
【０１４１】
次いで精製した誘導体ＸＸＩＩＩ （１００ｍｇ、０．３６ミリモル）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２０％トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を精製し、２つの生成物ＸＸＩＶおよびＸＸＶ を得た。
【０１４２】
ＸＸＩＶの１Ｈ ｎｍｒ（ＭｅＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．６４（６Ｈ、ｓ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）。
【０１４３】
ＸＸＶ の１Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ２．５４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（１Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｄ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、５．９６（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、７．４４（３Ｈ、ｂｒ、ＮＨ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）。
【０１４４】
（実施例１４ 化学式ＸＸ ＶＩＩＩのアミノトリアゾール置換ピリドキサール類縁体の合成）
【化４４】
無水トルエン（２０ｍＬ）中のピリドキサール誘導体ＶＩＩＩ（ｒ＝０）（４００ｍｇ、１．９１ミリモル）および３−アミノトリアゾール（１７８ｍｇ、２．１２ミリモル）を、コンデンサーおよびディーンスターク（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）トラップを取り付けた三つ口フラスコ中で１００℃で２４時間加熱した。通常の後処理によって粗生成物を得、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、保護トリアゾリン誘導体ＸＶＩ を中程度の収率で得た。
【０１４６】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５８（６Ｈ、ｓ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、３．３１（１Ｈ、ｓ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、９．２３（１Ｈ、ｓ、−トリアゾリン ＣＨ）。
【０１４７】
完全に保護されたピリドキシン誘導体ＸＸＶＩ（２０６ｍｇ、０．８８ミリモル）を８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トリアゾリン置換ピリドキシンＸＸＶＩＩ を良い収率で得た。
【０１４８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ：δ２．４６（３Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｓ、−トリアゾリン ＣＨ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）。
【０１４９】
（実施例１５ 化学式ＸＸＩＸのイミダゾリン置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４５】
無水トルエン（５０ｍＬ）中のピリドキサール誘導体ＶＩＩＩ（ｒ＝０）（２．０７ｇ、１０．００ミリモル）および２−メチルイミダゾリン（１．６８ｇ、２０．００ミリモル）を、コンデンサーおよびディーンスタークトラップを取り付けた三つ口フラスコ中で１００℃で２４時間加熱した。通常の後処理によって粗生成物を得、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、保護イミダゾリン誘導体ＸＸＶＩＩＩを中程度の収率で得た。
【０１５１】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５６（６Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．７６（４Ｈ、ｓ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｓ、ビニル ＣＨ）、７．２６（１Ｈ、ｓ、ビニル−ＣＨ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）。
【０１５２】
完全に保護されたピリドキシン誘導体ＸＸＶＩＩＩ（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）を８０％酢酸水溶液（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、イミダゾリンＸＸＩＸを良い収率で得た。
【０１５３】
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．１４（３Ｈ、ｓ）、３．０９（２Ｈ、ｓ）、３．５６（４Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｓ、ビニル ＣＨ）、４．８７（１Ｈ、ｓ、ビニル−ＣＨ）、５．２４（１Ｈ、ｄ、ＮＨ）７．２６（１Ｈ、ｓ）。
【０１５４】
（実施例１６ 化学式ＸＸＸＩのイミダゾール置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４６】
無水ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）中のピリドキサール誘導体ＶＩＩＩ（ｒ＝０）（８００ｍｇ、３．８２ミリモル）および２−アミノイミダゾール（３４６ｍｇ、４．２ミリモル）を、コンデンサーおよびディーンスタークトラップを取り付けた三つ口フラスコ中で１００℃で３日間加熱した。通常の後処理によって粗生成物を得、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中程度の収率で保護環状グアニジン誘導体ＸＸＸ を得た。
【０１５６】
１Ｈ ｎｍｒ（ＭｅＯＤ、 ＴＭＳ）：δ１．５８（６Ｈ、ｓ）２．４９（３Ｈ、ｓ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、９．２７（１Ｈ、ｓ−ビニル Ｈ）。
【０１５７】
保護ピリドキシン誘導体ＸＸＸ （１１０ｍｇ、０．４４ミリモル）を８０％酢酸水溶液（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、環状グアニジンＸＸＸＩを良い収率で得た。
【０１５８】
１Ｈ ｎｍｒ（ＭｅＯＤ、 ＴＭＳ）：δ２．４５（３Ｈ、ｓ）、４．９６（２Ｈ、ｍ）、５．１２（２Ｈ、ｄｄ）、６．４３（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）。
【０１５９】
（実施例１７ 化学式ＸＸＸＶのアミノフェニルアミジン置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４７】
コンデンサーおよびディーンスタークトラップを取り付けた２５０ｍＬ容の三つ口フラスコに、保護ピリドキシンアルデヒドＶＩＩＩ（ｒ＝０）（３．３１ｇ、１６ミリモル）、４−シアノアニリン（１．８９ｇ、１５．９ミリモル）、パラトルエンスルホン酸（０．３ｇ、１．６ミリモル）および無水ベンゼン（６０ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を１６時間加熱還流した。次に反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）、その後塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し粗生成物を得、溶出液１００：１／ＣＨ２Ｃｌ２：２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＸＸＸＩＩ を純黄色の固体として得た。（２．９８ｇ、収率６１％）。
【０１６１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８（ｓ ６Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）５．２７（ｓ、２Ｈ）７．２０（ｄ、２Ｈ）７．６８（ｄ、２Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
シッフ塩基ＸＸＸＩＩ （３５８ｍｇ、１．０ミリモル）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却した。０℃で１０分間撹拌し続けながら水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５ミリモル）を少しずつ加え、次いで室温でさらに１０分間撹拌した。溶液のｐＨが９になるよう５Ｎ ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を加え、反応を停止した。次に生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１中でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄白色の固体としてＸＸＸＩＩＩを得た（３００ｍｇ、９０％）。
【０１６３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）４．２０（ｓ、２Ｈ）４．３６（ｂｒ、１Ｈ）４．８４（ｓ、２Ｈ）６．６２（ｄ、２Ｈ）７．４５（ｄ、２Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）。
【０１６４】
０℃のエタノール（６ｍＬ）中の該アミンＸＸＸＩＩＩ（８１ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に３０分間塩化水素ガス（乾性）を注入した。反応混合物をゆっくりと室温にし、次いで該温度で１６時間撹拌した。溶液を再度０℃に冷却し、次に２時間Ｎ２を注入することにより脱気した。溶媒を蒸発させ、淡黄色の固体としてＸＸＸＩＶ を得た。
【０１６５】
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５７（ｔ、３Ｈ）２．６４（ｓ、３Ｈ）４．５４（ｑ、２Ｈ）４．６５（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）６．８２（ｄ、２Ｈ）７．８９（ｄ、２Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）。
【０１６６】
粗化合物ＸＸＸＩＶ （１０６ｍｇ、０．３ミリモル）の入った密閉した高圧フラスコに２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて混合物を−７８℃に冷却し、この温度で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで徐々に暖め、次いで８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、密閉したフラスコを開いた。次に溶液を丸底フラスコに移し溶媒を蒸発乾固した。溶出液として１００：２０：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてＸＸＸＶを得た（８８ｍｇ、８２％）。
【０１６７】
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）４．４５（ｓ、２Ｈ）４．９６（ｓ、２Ｈ）６．７８（ｄ、２Ｈ）７．６４（ｄ、２Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０１６８】
（実施例１８ 化学式ＸＬのアミノフェニルアミジン置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４８】
ＸＸＸＶＩ の調製手順は化合物ＸＸＸＩＩＩＩ の合成に用いた手順と同様とした。粗生成物ＸＸＸＶＩ は赤褐色の固体であり、精製せずに次のステップに使用した。
【０１７０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９（ｓ、６Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）５．３０（ｓ、２Ｈ）７．０６（ｄ、２Ｈ）７．５１（ｄ、２Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０１７１】
ＸＸＸＶＩＩの調製手順は化合物ＸＸＸＩＩＩの合成に用いた手順と同様とした。粗生成物ＸＸＸＶＩＩは、溶出液として５：１：１．５／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏを用いてシリカゲルカラムで精製し、白色の固体を得た（収率６６％）。
【０１７２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｓ、６Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）３．６８（ｂｒ、１Ｈ）４．１２（ｄ、２Ｈ）４．８７（ｓ、２Ｈ）６．５１（ｄ、２Ｈ）７．２７（ｄ、２Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０１７３】
化合物ＸＸＸＶＩＩ（６６５ｍｇ、１．８３ミリモル）をジグライム（１５ｍＬ）に溶解し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで反応混合物にパラシアノフェニルボロン酸（２６９ｍｇ、２．０１ミリモル）、次に重炭酸ナトリウム（８ｍＬ Ｈ２Ｏ中４６１ｍｇ、５．４９ミリモル）を加えた。反応混合物を油浴で５分間９５℃に加熱し、次いで室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、暗紫色の粗生成物ＸＸＸＶＩＩＩ を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：１／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、収率３２％）。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）３．９６（ｂｒ、１Ｈ）４．２２（ｄ、２Ｈ）４．９１（ｓ、２Ｈ）６．７２（ｄ、２Ｈ）７．４７（ｄ、２Ｈ）７．６５（ｑ、４Ｈ）８．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０１７５】
化合物ＸＸＸＩＸ およびＸＬの合成は、化合物ＸＸＸＩＶ およびＸＸＸＶについて概説した手順を用いて実施した。ＸＬの全体の収率は２段階で６３％であった。
【０１７６】
１ＨＮＭＲ（ＸＸＸＩＸ ）（ＭｅＯＤ）δ１．６２（ｔ、３Ｈ）２．６２（ｓ、３Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）４．６３（ｑ、２Ｈ）５．１７（ｓ、２Ｈ）６．７８（ｄ、２Ｈ）７．６０（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｄ、２Ｈ）。
【０１７７】
１ＨＮＭＲ（ＸＬ）（ＭｅＯＤ）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）４．３９（ｓ、２Ｈ）４．９８（ｓ、２Ｈ）６．７６（ｄ、２Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．８０（ｍ、４Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１９ 化学式ＸＬＩＩＩ およびＸＬＩＶのアリール尿素およびアリールチオ尿素置換ピリドキシン類縁体の合成）
【化４９】
アジドＩＸ（ｔ＝１）（７９０ｍｇ、３．４ミリモル）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間加熱してイソプロピリデン基を加水分解した。トルエンとの共蒸留により酢酸を除去して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１：１→４：１／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）白色の固体としてＸＬＩ を得た（４１０ｍｇ、収率６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）４．４２（ｓ、２Ｈ）４．９２（ｓ、２Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１８０】
乾性ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の脱保護されたアジドＸＬＩ （３８８ｍｇ、２．０ミリモル）にイミダゾール（５４５ｍｇ、８．８ミリモル）およびＴＢＤＰＳｉＣｌ（１．２ｍｌ、４．４ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を５０℃に加熱し一晩撹拌し続けた。次に反応を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、続いてエーテル抽出物を水（２×１０ｍＬ）および塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。次にこのエーテルを含んだ溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発乾固して白色固体としてＸＬＩＩを得た（１．３ｇ、収率９７％）。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｓ、９Ｈ）０．９６（ｓ、９Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）４．４９（ｓ、２Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）７．３８（ｍ、２０Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０１８２】
メタノール（２０ｍＬ）に溶解した化合物ＸＬＩＩ（１．３ｇ、１．９４ミリモル）にリンドラー触媒（６００ｍｇ）を加え、混合物を水素流下で１．５時間水素化し完全に反応させた。通常の後処理および精製によりアミンＸＬＩＩＩ を得た（０．９５ｇ、７６％）。
【０１８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｓ、９Ｈ）０．９６（ｓ、９Ｈ）１．５１（ｂｒ、２Ｈ）２．１１（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｓ、２Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．３３（ｍ、２０）８．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０１８４】
乾性トルエン（１０ｍＬ）中のＸＬＩＩＩ （６４５ｍｇ、１．０ミリモル）および４−フルオロフェニルイソシアネート（０．１２ｍＬ、１．０ミリモル）の混合物を１６時間還流した。溶媒を除いた後、粗生成物を溶出液として１００：１→１００：２／ＣＨ２Ｃｌ２：９５％ＥｔＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてＸＬＩＶを得た（６１９ｍｇ、７９％）。
【０１８５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｓ、９Ｈ）０．９７（ｓ、９Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）４．８７（ｄ、２Ｈ）４．６２（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｂｒ、１Ｈ）６．１５（ｂｒ、１Ｈ）７．３３（ｍ、２０Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ−１２０．４０（ｓ）。
【０１８６】
乾性ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＸＬＩＶ（３９１ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液にＴＢＡＦ（０．３２ｍｌ、２．２ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、次いで溶出液として２０：１→１０：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてＸＬＶ を得た（１３５ｍｇ、８９％）。
【０１８７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．４０（ｓ、３Ｈ）４．３９（ｓ、２Ｈ）４．９４（ｓ、２Ｈ）６．９８（ｍ、２Ｈ）７．３４（ｍ、２Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ−１２３．５１（ｍ）。
【０１８８】
化合物ＸＬＶＩおよびＸＬＶＩＩ の合成は、４−フルオロフェニルイソシアネートの替わりに４−フルオロフェニルチオイソシアネートを用い、ＸＬＩＶおよびＸＬＶ について概説した手段に従った。得られた収率はＸＬＶＩについて６５％およびＸＬＶＩＩ について６０％であった。
【０１８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＸＬ ＶＩ）（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｓ、９Ｈ）０．８８（ｓ、９Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）５．００（ｄ、２Ｈ）５．２９（ｓ、１Ｈ）６．３６（ｔ、１Ｈ）７．３３（ｍ、２０Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．４２（ｓ）。
【０１９０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＸＬＶＩＩ ）（ＭｅＯＤ）δ２．４１（ｓ、３Ｈ）３．０７（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｍ、１Ｈ）４．９１（ｓ、２Ｈ）７．０９（ｔ、２Ｈ）７．３２（ｑ、２Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ−１１８．８０（ｍ）。
【０１９１】
（実施例２０ インビボアッセイ−冠状動脈結紮）
左冠状動脈の閉塞によりオスのスプレーグドーリー系（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（３００−４００ｇ）に心筋梗塞を惹起した。ラットは温度（１９−２２℃）と湿度（相対湿度５０−５５％）を調節した１２時間の明暗サイクルの部屋で透明ケージに収容した。飼料と水は自由摂取とした。ラットを１００％Ｏ２中の１−５％イソフルラン（流速２Ｌ／分）で麻酔した。皮膚を左胸骨縁に沿って切開し、第四肋骨を胸骨の近くで切断し、開創器を挿入した。心膜を開き心臓を外に出した。左前下行冠状動脈を大動脈上の基点から約２ｍｍのところで６−０絹製縫合糸で結紮した。次に心臓を胸郭に戻し、切開部を巾着縫合によって閉じ合わせた。偽手術（シャム施術）ラットには、動脈を結紮しないことを除同一の処置を施した。外科手術による死亡率は１％未満であった。全ての動物は、飼料と水を自由摂取として２１日間回復させた。血行動態評価および組織学的評価を実施した。
【０１９２】
ラットにおける冠状動脈の閉塞は心筋細胞の傷害を引き起こし、その結果左心室における瘢痕の形成および心不全を招くということが明らかとなっている。瘢痕は冠動脈閉塞の３週間以内に完治するが、うっ血性心不全の軽度、中度、および重度のステージが結紮後４、８、および１６週に発生することが報告されている。従って、ラットにおける冠動脈閉塞後３週でみられる収縮不全は、急性の虚血性変化に起因する。
【０１９３】
ラットは無作為に以下の５群に分けた：シャム施術、冠状動脈結紮（無処置）、冠状動脈結紮（ピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）処置）、および冠状動脈結紮（化合物ＸＸＩＩｂ 処置）。ＰＬＰおよび化合物ＸＸＩＩｂ による処置は冠動脈閉塞（またはシャム施術）の１時間後に開始し、２１日間継続した。ＰＬＰまたは化合物ＸＸＩＩｂ （１０ｍｇ／ｋｇ）は毎日（午前９時）胃管に投与した。この投与量はＰＬＰを用いた予備実験に基づいて選択した。
【０１９４】
すべての群での死亡が冠動脈結紮後最初の２４時間以内にのみ発生した。表Ｉ に示すように、無処置群では５０％のラットが死亡したが処置群では死亡率は１７−２５％に低下した。
【０１９５】
【表１】
（実施例２１ インビボ−血行動態の変化）
実施例２０で述べたように準備した動物を第２１日目に塩酸ケタミン（６０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の注射カクテルにより麻酔した。十分な通気を維持するため、気管に挿管した。右頸動脈を露出させ、マイクロチップ圧力変換器（モデルＳＰＲ−２４９、ミラー社（Ｍｉｌｌａｒ）、テキサス州ヒューストン）を左心室に導入した。カテーテルを絹製縫合糸で動脈に固定し、左室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、左室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮速度（＋ｄＰ／ｄｔ）、および弛緩速度（−ｄＰ／ｄｔ）を含む種々の血行動態のパラメータをＡｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ３．１ソフトウェア（バイオパックシステムズ社）を用いて記録し算出した。動物を５−１０分間安静にさせ、その後パラメータを３回の読み取り値の平均として測定した。
【０１９７】
＋ｄＰ／ｄｔおよび−ｄＰ／ｄｔの平均値は、シャム対照群に比較して無処置群で著しく低下した。Ｐ５Ｐまたは化合物ＸＸＩＩｂ を投与された実験群は、＋ｄＰ／ｄｔ（収縮速度）および−ｄＰ／ｄｔ（弛緩速度）の値が統計的に有意に回復した（表ＩＩ）。
冠動脈結紮後２１日目において、ＬＶＳＰ（左室収縮期圧）は、シャム対照群に比較して無処置群で有意に低下した。ＬＶＥＤＰの平均値は、シャム対照群に比較して無処置群で有意に増加した。ＰＬＰ処置または化合物ＸＸＩＩｂ 処置では、冠動脈閉塞に応答したＬＶＥＤＰ上昇が同じように減少した。これらの結果を以下に表記した；データは平均±ＳＤで示されている（表ＩＩ）。
【０１９８】
【表２】
（実施例２２ インビボ−梗塞の大きさと瘢痕の量）
２１日後、血行動態のデータを得た後、すぐに動物を屠殺し、左心室量に対する乾燥瘢痕量の平均値（ｎ＝５／群）および梗塞の大きさの平均値（ｎ＝５／群）の両方を測定した。梗塞の大きさの測定には、無処置群およびＰＬＰ／化合物ＸＸＩＩｂ 処置群の心臓を１０％ホルマリンで固定しパラフィンに包埋した。左心室を横断する６つの等間隔の切片を切り出した。各切片から５μｍの切片を切り出し、スライドグラスに載せた。繊維状の瘢痕と非梗塞組織とを区別するために切片をトリクロームで染色した。Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅ ｖ４．０２ｂの自由描線ツールを用いて、梗塞部分の内周の長さと左心室の内周の長さを各切片について視野ごと（ｐｅｒ ｏｃｕｌｕｍ）にトレースした。大きな全層性の瘢痕は計算に入れた。次に梗塞の大きさを瘢痕の周囲／心室の周囲の比の平均値として示した。瘢痕の量の測定値は、切り出した瘢痕組織と左心室を５０−６０℃で７２時間乾燥させることにより得た。
ＰＬＰ処置群では左心室に対する乾燥瘢痕の量比の有意な減少がみられた。化合物ＸＸＩＩｂ 処置群ではＰＬＰ群でみられたのと同じ程度の瘢痕／心室比の減少があった。無処置対照群では、梗塞の大きさ（左心室の大きさに占める比率として）の平均値が約４５％であった；ＰＬＰ群および化合物ＸＸＩＩｂ 群では梗塞の大きさは約２１％に減少した（表ＩＶ）。
【０２００】
【表３】
（実施例２３ インビボ−心臓肥大）
心臓肥大は、負荷の増大に起因して大きくなる（容量が増大する）という生理学的な状態である。心臓肥大は心臓の体重に対する比を算出することによって評価される。表ＩＩＩ に示すように、ＰＬＰまたは化合物ＸＸＩＩｂ を用いた処置は、実施例２０に記載のラットモデルにおける心臓肥大について有意な減少をもたらした。
【０２０２】
【表４】
（実施例２４ 血小板凝集の阻害）
全血をクエン酸ナトリウム（３．２％）入り試験管に採血し７００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。サンプルの残りを血小板が除かれるまで遠心分離（３２００ｒｐｍで１０分間）することにより乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰは、ＰＲＰとＰＰＰの混合物を用いて２８０×１０９／Ｌの数になるように調整した。保温する混合物を２００μＬの血小板と２５μＬの適当な化合物（終濃度２ｍＭに１８ｍＭストックおよび終濃度５００μＭに４．５ｍＭストック）とし、保温混合物中の最終的な血小板の概数が２５０×１０９／Ｌとなるようにした。保温（室温で３０分間）後、キュベットを３７℃で３分間保温し、混合ウェルに移し、凝集計（クロノログ社（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ）４）で透過率のベースラインを測定した後に終濃度４μＭ ＡＤＰ、１μｇ／ｍＬコラーゲン、５μｇ／ｍＬコラーゲン、または１２μＭトロンビン受容体活性化ペプチド（ＴＲＡＰ）となるように２５μＬの作動薬を加えた。次いで最終透過率を凝集計で測定した（透過率が低いほど凝集が高いことを示す）。作動薬の濃度は、上記濃度が正常な集団において最大の凝集を起こす最小の濃度であることを示した予備実験に基づいて選択した。表Ｖ は数化合物についての凝集の程度の結果を、凝集計から直接読み取った振幅の比率として示している。
【０２０４】
【表５】
本明細書および請求項で用いられているように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ） 」、および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明らかにそうでないことを示すのでないかぎり複数形の対象を含むことに注意すべきである。したがって、例えば「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物と言えば、２つまたはそれ以上の化合物の混合物を含んでいる。
【０２０６】
本発明の実施形態を上記に記載したが、本発明の実施形態はそれらに限定されるものではなく、請求項および記載した発明の精神、本質、および範囲から逸脱しないかぎりは多くの修正形態および変形形態が本発明の一部を成すということは当業者には明らかである。
Claims (41)
- 以下の化合物
（式中、
Ｒ５はＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯであり；
Ｒ１は
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に
水素；
アルキル；
シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアリールまたはバイアリール；
アミノ；
アシルアミノ；
アニリン環がシアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルカノイルオキシに置換され得るアニリノ；
ニトロ；または
グアニジノである。） - Ｒ１が
- Ｒ２が水素、アルキル、またはアミノである請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１が
- Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、アルキル、アミノ、またはニトロである請求項４に記載の化合物。
- Ｒ１が
- Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立に水素、アルキル、またはアミノである請求項６に記載の化合物。
- Ｒ２が水素、Ｒ３がメチル、およびＲ４が水素である請求項６に記載の化合物。
- Ｒ１が
- Ｒ１が
- Ｒ１が
- 医薬として許容可能な担体と治療上有効な量の請求項１に記載の化合物とを含んでなる医薬組成物。
- 経腸投与または非経口投与に適した形態である、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 単位投与形式にて治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することからなる、心血管系疾患またはその関連疾患を治療する方法。
- 前記治療上有効な量が、哺乳類の体重あたり１日約０．５−１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１４に記載の方法。
- 前記化合物が経腸投与または非経口投与される、請求項１４に記載の方法。
- 別の治療剤を同時に投与することからさらになる、請求項１４に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中からなるグループから選択される、請求項１４に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が高血圧である、請求項１４に記載の方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、およびそれらの混合物からなるグループから選択される心血管系治療化合物を同時に投与することからさらになる、請求項１９に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が心筋梗塞である、請求項１４に記載の方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、およびそれらの混合物からなるグループから選択される心血管系治療化合物を同時に投与することからさらになる、請求項２１に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が虚血再潅流傷害である、請求項１４に記載の方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、およびそれらの混合物からなるグループから選択される心血管系治療化合物を同時に投与することからさらになる、請求項２３に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が心筋虚血である、請求項１４に記載の方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、およびそれらの混合物からなるグループから選択される心血管系治療化合物を同時に投与することからさらになる、請求項２５に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が鬱血性心不全である、請求項１４に記載の方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、利尿薬、およびそれらの混合物からなるグループから選択される心血管系治療化合物と同時に投与することからさらになる、請求項２７に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が不整脈である、請求項１４に記載の方法。
- カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、およびそれらの混合物からなるグループから選択される心血管系治療化合物を同時に投与することからさらになる、請求項２９に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が血液凝固障害である、請求項１４に記載の方法。
- 抗血栓剤を同時に投与することからさらになる、請求項３１に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が心臓肥大である、請求項３１に記載の方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、およびそれらの混合物からなるグループから選択される心血管系治療化合物を同時に投与することからさらになる、請求項３３に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が、血液凝固カスケードが活性化される血栓性および易血栓形成の状態から生じる、請求項１４に記載の方法。
- 前記疾患が深部静脈血栓症、播種性血管内凝固障害、または肺塞栓である、請求項３５に記載の方法。
- 心血管系疾患またはその関連疾患が血小板凝集である、請求項１４に記載の方法。
- Ｒ１が
（ａ）化学式ＶＩＩ の前駆体化合物を選択すること；
（ｂ）該前駆体を置換もしくは非置換テトラゾール、置換もしくは非置換トリアゾール、または置換もしくは非置換イミダゾールと反応させること；および
（ｃ）イソプロピリデン基を除くべく加水分解すること；からなる方法。 - Ｒ１が
（ａ）化学式ＶＩＩＩの前駆体化合物を選択すること；
（ｂ）該前駆体を置換もしくは非置換トリアゾール、置換もしくは非置換イミダゾール、または置換もしくは非置換アニリン化合物を反応させること；および （ｃ）イソプロピリデン基を除くべく加水分解すること；からなる方法。 - Ｒ１が
（ａ）化学式ＩＸの前駆体化合物を選択すること；
（ｂ）アジド基を還元してアミン誘導体を形成すること；
（ｃ）該アミン誘導体をグアニジン、置換もしくは非置換芳香族イソシアネート、または置換もしくは非置換芳香族チオイソシアネートと反応させること；
（ｄ）イソプロピリデン基を除くべく加水分解すること；からなる方法。 - Ｒ１が
（ａ）化学式Ｘ の前駆体化合物を選択すること；
（ｂ）該前駆体を保護グアニジン誘導体、置換もしくは非置換芳香族イソシアネート、または置換もしくは非置換芳香族チオイソシアネートと反応させること；および
（ｃ）イソプロピリデン基を除くべく加水分解すること；からなる方法。
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|---|---|---|---|
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008517955A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 抗血小板剤としてのアリールスルホンピリドキシン |
| JP2008517954A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 抗血小板剤としての置換ピリドキシン |
| JP2008517956A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 二重の抗血小板性／抗凝固性ピリドキシン類似体 |
| JP2012528078A (ja) * | 2009-05-29 | 2012-11-12 | ラクオリア創薬株式会社 | カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体 |
| JP2013540145A (ja) * | 2010-10-21 | 2013-10-31 | ウニベルシテート デス ザールランデス | コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001003682A2 (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
| EP1210117A2 (en) * | 1999-08-24 | 2002-06-05 | Medicure International Inc. | Compositons for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| EP1608379A1 (en) * | 2003-03-27 | 2005-12-28 | Medicure Inc. | Compositions for treating angina |
| WO2004084895A2 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | Medicure, Inc. | Modulation of cell death |
| PL1750862T3 (pl) | 2004-06-04 | 2011-06-30 | Teva Pharma | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan |
| CN101014357A (zh) * | 2004-07-07 | 2007-08-08 | 麦迪库瑞国际公司 | 利用血小板聚集药物的组合疗法 |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| WO2006056079A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Medicure International Inc. | Formulations of pyridoxal -5'-phosphate and methods of preparation |
| CA2528191A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-05-26 | Medicure International Inc. | Novel formulation of pyridoxal 5'-phosphate and method of preparation |
| AU2006204563A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Medicure International Inc. | Compounds and methods for regulating triglyceride levels |
| CA2503087A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-09-30 | Medicure International Inc. | Intravenous formulations of pyridoxal 5'-phosphate and method of preparation |
| CA2632090A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US20070249562A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-10-25 | Friesen Albert D | Treatment of atrial fibrillation |
| WO2010080871A1 (en) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Univation Technologies, Llc | Additive for gas phase polymerization processes |
| CN102617455B (zh) * | 2011-12-26 | 2014-06-04 | 浙江工业大学 | 一种吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5473779A (en) * | 1977-11-07 | 1979-06-13 | Hoffmann La Roche | 22iminooimidazolidine derivative |
| JPS59199674A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-12 | Terumo Corp | ピリドキシン誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 |
| WO1988009177A1 (en) * | 1987-05-29 | 1988-12-01 | Kornecki Elizabeth H | Pyridoxal-5'-phosphate as an in vitro anticoagulant |
| JPH09221425A (ja) * | 1996-02-13 | 1997-08-26 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | チオールプロテアーゼ阻害剤 |
| JPH11139969A (ja) * | 1997-08-07 | 1999-05-25 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3206463A (en) | 1965-09-14 | Pyridoxine aspartate and its process of preparation | ||
| FR846376A (fr) | 1938-08-23 | 1939-09-15 | Appareillage de navigation aérienne et de bombardement aérien | |
| GB966805A (en) | 1961-05-15 | 1964-08-19 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 2-methyl-3-hydroxypyridines |
| NL280553A (ja) | 1962-07-05 | |||
| GB1228142A (ja) | 1967-03-31 | 1971-04-15 | ||
| GB1172800A (en) | 1967-10-16 | 1969-12-03 | Tanabe Seiyaku Co | Novel N-Pyridylmethylidene-Homocysteine Thiolactone Compound and the preparation thereof |
| DE1767499A1 (de) | 1968-05-16 | 1971-09-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung haltbarer Vitaminzubereitungen |
| ES360566A1 (es) | 1968-11-22 | 1970-10-16 | Made Labor Sa | Un metodo de obtencion de alfa-cetoglutarato de piridoxina y sus derivados. |
| GB1236531A (en) | 1969-02-12 | 1971-06-23 | Soc D Etudes Prod Chimique | Adenin derivative |
| US3910921A (en) | 1970-01-08 | 1975-10-07 | Soc D Etudes Prod Chimique | Papaverine monopyridoxal phosphate |
| GB1297080A (ja) | 1970-04-17 | 1972-11-22 | ||
| FR2101010A1 (en) | 1970-08-06 | 1972-03-31 | Lyocentre | Sparteine mono-and dipyridoxinates and prepn - as tonics for cardiova disorders |
| GB1493993A (en) | 1975-05-16 | 1977-12-07 | Howard A | Dietary supplement and dietary methods employing said supplement for the treatment of obesity |
| US4053607A (en) | 1972-04-04 | 1977-10-11 | Beecham Group Limited | Aryloxypyridine for treating hyperglycaemia |
| US4036844A (en) | 1972-04-04 | 1977-07-19 | Beecham Group Limited | Aryloxypyridines |
| GB1360536A (en) | 1972-04-25 | 1974-07-17 | Soc D Etudes Prod Chimique | Pyridoxyl-l-aspartic acid salt |
| BE790118A (fr) | 1972-10-09 | 1973-02-01 | Made Labor Sa | Derives de l'alpha-cetoglutarate de pyridoxal et de pyridoxamine, |
| US4032534A (en) | 1973-03-22 | 1977-06-28 | Ferlus-Chimie S.A. | Certain 2-(2-thioethyl)thiazolidine-4-carboxylic acids |
| FR2255883A1 (en) | 1973-12-28 | 1975-07-25 | Centre Etd Ind Pharma | Clofibric acid-vitamin B6 compsns. - with synergistic hypocholesterolaemic and normolipaemic activity |
| FR2275209A1 (fr) | 1974-06-21 | 1976-01-16 | Synthelabo | Nouveaux esters cetoniques, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| FR2276048A1 (fr) | 1974-06-27 | 1976-01-23 | Synthelabo | Nouveaux esters du cyclohexanol, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| DE2461742C2 (de) | 1974-12-28 | 1983-01-27 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-Derivate sowie deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB1525885A (en) | 1976-05-11 | 1978-09-20 | Soc D Etudes Prod Chimique | Vincamine salt of pyridoxal phosphate |
| DE2717478C2 (de) | 1977-04-20 | 1984-08-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin |
| JPS5417130A (en) | 1977-07-08 | 1979-02-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Remedy for cardio-vasocular diseases |
| BE863754A (fr) | 1978-02-08 | 1978-05-29 | Dechamps Pierre | Nouveaux derives de la vincamine utilisables comme regulateurs de la circulation cerebrale |
| FR2428640A1 (fr) | 1978-06-12 | 1980-01-11 | Parcor | Derives de pyridoxine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US4167562A (en) | 1978-08-28 | 1979-09-11 | Evers H Ray | Method and composition for treating arteriosclerosis |
| IL62602A (en) | 1980-05-19 | 1984-06-29 | Labaz Sanofi Nv | Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1141070B (it) | 1980-09-22 | 1986-10-01 | Luso Farmaco Inst | Impiego dell'alfa-chetoglutarato di piridossina nella profilassi della iperlattacidemia |
| US4369172A (en) | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4528197A (en) | 1983-01-26 | 1985-07-09 | Kabivitrum Ab | Controlled triglyceride nutrition for hypercatabolic mammals |
| IN160104B (ja) | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| US4735950A (en) | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| US4515771A (en) | 1983-04-11 | 1985-05-07 | Fine Daniel H | Composition and method for the preventative treatment of dental disease and apparatus for dispensing said composition |
| GB8330517D0 (en) | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| IT1212792B (it) | 1983-11-30 | 1989-11-30 | Egidio Aldo Moja | Supplemento dietetico e alimento preconfezionato che lo contiene procedimento di preparazione e metodo di somministrazione |
| US5130324A (en) | 1984-03-19 | 1992-07-14 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US5272165A (en) | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| CH664158A5 (fr) | 1984-07-18 | 1988-02-15 | Symphar Sa | Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US4567179A (en) | 1984-10-11 | 1986-01-28 | Pfizer, Inc. | Antiinflammatory salts of piroxicam |
| DE3519693A1 (de) | 1985-06-01 | 1987-01-02 | Basf Ag | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4837239A (en) | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| US5053396A (en) | 1985-08-27 | 1991-10-01 | Blass David H | Therapeutic composition |
| US4735956A (en) | 1985-09-13 | 1988-04-05 | Merck & Co., Inc. | Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers |
| US4605741A (en) | 1985-11-13 | 1986-08-12 | Lisapharma Spa | Pharmaceutically active salt derivative of 3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylisonicotinaldehyde phosphate |
| DE3634016A1 (de) | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| US5210083A (en) | 1986-07-17 | 1993-05-11 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Pharmaceutical compositions |
| US5563126A (en) | 1986-11-20 | 1996-10-08 | Metabolite Laboratories | Method for treatment and prevention of deficiencies of vitamins B12, folic acid, and B6 |
| NZ222664A (en) | 1986-11-29 | 1990-06-26 | Vesta Med Pty Ltd | Pharmaceutical compositions containing pyridoxal as a source of vitamin b6 |
| US5631271A (en) | 1986-11-29 | 1997-05-20 | Serfontein; Willem J. | Methods and preparations for the treatment and prophylaxis of metabolic disturbances |
| US5254572A (en) | 1987-11-27 | 1993-10-19 | Vesta Medicines (Pty) Ltd. | Method and composition for supplementing vitamin B6 where the PN-PLP pathway is disturbed |
| US4843071A (en) | 1986-12-05 | 1989-06-27 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy |
| US5288716A (en) | 1987-02-18 | 1994-02-22 | Ulrich Speck | Use of pyridoxine derivatives in the prevention and treatment of hyperlipidaemia and atherosclerosis |
| DE3705549A1 (de) | 1987-02-18 | 1988-09-01 | Ulrich Speck | Verwendung von pyridoxin-derivaten bei der prophylaxe und therapie von hyperlipidaemien und atherosklerose |
| SE8701662L (sv) | 1987-04-22 | 1988-10-23 | Gelder Nico M Van | Saett och medel foer att behandla neurologiska sjukdomar, exempelvis migraen genom paaverkan av nervcellerna |
| US5213813A (en) | 1987-05-29 | 1993-05-25 | The University Of Vermont | Pyridoxal-5'-phosphate as an in vitro blood platelet stabilizer |
| ES2043897T3 (es) | 1988-01-28 | 1994-01-01 | Koeltringer Peter | Preparado de combinacion, en especial para el tratamiento de enfermedades de las celulas nerviosas. |
| NZ228285A (en) | 1988-03-11 | 1991-08-27 | Teikoku Seiyaku Kk | Pharmaceutical composition comprising a polypeptide and adapted for intravaginal administration |
| US5254557A (en) | 1988-05-09 | 1993-10-19 | Beecham Group P.L.C. | Compound and treatment |
| US5088977A (en) | 1988-12-21 | 1992-02-18 | Drug Delivery Systems Inc. | Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery |
| US5001115A (en) | 1989-05-17 | 1991-03-19 | University Of Florida | Prodrugs of biologically active hydroxyaromatic compounds |
| GB8918368D0 (en) | 1989-08-11 | 1989-09-20 | Amco Chemie Gmbh | Compositions for treating obstructive airways disease |
| DE4016963A1 (de) | 1990-05-25 | 1991-11-28 | Steigerwald Arzneimittelwerk | Verwendung von magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutaminat zur verhinderung von erkrankungen, die sich infolge von gefaessschaeden ergeben |
| US5385937A (en) | 1991-04-10 | 1995-01-31 | Brigham & Women's Hospital | Nitrosation of homocysteine as a method for treating homocysteinemia |
| GB2254556B (en) | 1991-04-11 | 1995-04-12 | Fisons Plc | Formulations containing linolenic acid |
| WO1992020816A1 (en) | 1991-05-15 | 1992-11-26 | Yale University | Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof |
| FR2678622B1 (fr) | 1991-07-03 | 1994-11-18 | Adir | Nouveaux complexes de vanadium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH07503010A (ja) | 1992-01-06 | 1995-03-30 | ヘルス・メインテナンス・プログラムズ，インコーポレイテッド | 薬学活性酸化防止剤含有組成物並びに該組成物を使用する血管形成後の再狭窄予防および治療方法 |
| NZ253867A (en) | 1992-06-12 | 1996-08-27 | Cephalon Inc | Treating peripheral neuropathy using igf-1 or igf-3 |
| US5420112A (en) | 1992-06-12 | 1995-05-30 | Lewis; Michael E. | Prevention and treatment of peripheral neuropathy |
| US5330743A (en) | 1992-11-12 | 1994-07-19 | Magnetic Research, Inc. | Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images |
| US5795873A (en) | 1992-12-29 | 1998-08-18 | Metabolite Laboratories, Inc. | Method for treatment and prevention of deficiencies of vitamins B12, folic acid and B6 |
| TW268948B (ja) | 1993-04-02 | 1996-01-21 | Senju Pharma Co | |
| DE4344751A1 (de) | 1993-12-28 | 1995-06-29 | Carl Heinrich Dr Weischer | Neue Vitamin B6-Derivate und deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel und als Kosmetika |
| US5504090A (en) | 1994-03-30 | 1996-04-02 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for the prevention and treatment of ischemia-reperfusion organ injury |
| EP2301562B1 (en) | 1994-12-12 | 2013-04-17 | Omeros Corporation | Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm |
| US5569459A (en) | 1995-02-15 | 1996-10-29 | Bio-Virus Research Incorporated | Pharmaceutical compositions for the management of premenstrual syndrome and alleviation of menopausal disorders |
| US5733916A (en) | 1995-03-24 | 1998-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Prevention and treatment of ischemia-reperfusion and endotoxin-related injury using adenosine and purino receptor antagonists |
| US5874443A (en) | 1995-10-19 | 1999-02-23 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries |
| US5833998A (en) | 1995-11-06 | 1998-11-10 | The Procter & Gamble Company | Topical compositions for regulating the oily/shiny appearance of skin |
| US5733884A (en) | 1995-11-07 | 1998-03-31 | Nestec Ltd. | Enteral formulation designed for optimized wound healing |
| US5874420A (en) | 1995-12-26 | 1999-02-23 | Allegheny University Of The Health Sciences | Process for regulating vagal tone |
| US5859051A (en) | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| US5847008A (en) | 1996-02-02 | 1998-12-08 | Merck & Co., Inc. | Method of treating diabetes and related disease states |
| US5834446A (en) | 1996-06-21 | 1998-11-10 | Queen's University At Kingston | Nerve process growth modulators |
| US5770215A (en) | 1997-01-06 | 1998-06-23 | Moshyedi; Emil Payman | Multivitamin/vascular occlusion inhibiting composition |
| US5804594A (en) | 1997-01-22 | 1998-09-08 | Murad; Howard | Pharmaceutical compositions and methods for improving wrinkles and other skin conditions |
| US5944020A (en) | 1997-02-25 | 1999-08-31 | Cypros Pharmaceutical Corp. | Use of fructose-1 6-diphosphate as an inotrope drug after cardiopulmonary bypass surgery |
| US5888514A (en) | 1997-05-23 | 1999-03-30 | Weisman; Bernard | Natural composition for treating bone or joint inflammation |
| EP0891719A1 (en) | 1997-07-14 | 1999-01-20 | N.V. Nutricia | Nutritional composition containing methionine |
-
2001
- 2001-07-06 NZ NZ523815A patent/NZ523815A/en unknown
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5473779A (en) * | 1977-11-07 | 1979-06-13 | Hoffmann La Roche | 22iminooimidazolidine derivative |
| JPS59199674A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-12 | Terumo Corp | ピリドキシン誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 |
| WO1988009177A1 (en) * | 1987-05-29 | 1988-12-01 | Kornecki Elizabeth H | Pyridoxal-5'-phosphate as an in vitro anticoagulant |
| JPH09221425A (ja) * | 1996-02-13 | 1997-08-26 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | チオールプロテアーゼ阻害剤 |
| JPH11139969A (ja) * | 1997-08-07 | 1999-05-25 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008517955A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 抗血小板剤としてのアリールスルホンピリドキシン |
| JP2008517954A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 抗血小板剤としての置換ピリドキシン |
| JP2008517956A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 二重の抗血小板性／抗凝固性ピリドキシン類似体 |
| JP2012528078A (ja) * | 2009-05-29 | 2012-11-12 | ラクオリア創薬株式会社 | カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体 |
| US9522140B2 (en) | 2009-05-29 | 2016-12-20 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers |
| JP2013540145A (ja) * | 2010-10-21 | 2013-10-31 | ウニベルシテート デス ザールランデス | コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤 |
Also Published As
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