JPH09221425A - チオールプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
チオールプロテアーゼ阻害剤Info
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- JPH09221425A JPH09221425A JP5242996A JP5242996A JPH09221425A JP H09221425 A JPH09221425 A JP H09221425A JP 5242996 A JP5242996 A JP 5242996A JP 5242996 A JP5242996 A JP 5242996A JP H09221425 A JPH09221425 A JP H09221425A
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- thiol protease
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 筋ジストロフィー、筋萎縮症、心筋梗塞、脳
卒中、アルツハイマー病、頭部外傷時の意識障害や運動
障害、多発性硬化症、末梢神経のニューロパシー、白内
障、炎症、アレルギー、劇症肝炎、骨粗鬆症、高カルシ
ウム血症、乳癌、前立腺癌、前立腺肥大症等の治療薬と
して、あるいは癌の増殖抑制、転移予防薬、血小板の凝
集阻害薬等として有用なチオールプロテアーゼ阻害剤を
提供する。 【解決手段】 ビタミンＢ6を有効成分として含有する
チオールプロテアーゼ阻害剤。
卒中、アルツハイマー病、頭部外傷時の意識障害や運動
障害、多発性硬化症、末梢神経のニューロパシー、白内
障、炎症、アレルギー、劇症肝炎、骨粗鬆症、高カルシ
ウム血症、乳癌、前立腺癌、前立腺肥大症等の治療薬と
して、あるいは癌の増殖抑制、転移予防薬、血小板の凝
集阻害薬等として有用なチオールプロテアーゼ阻害剤を
提供する。 【解決手段】 ビタミンＢ6を有効成分として含有する
チオールプロテアーゼ阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＢ6を有
効成分として含有するカテプシンＬ、カテプシンＢ等の
チオールプロテアーゼ阻害剤に関するものであり、骨粗
鬆症治療剤、高カルシウム血症治療剤および抗アレルギ
ー剤等の医薬として有用である。
効成分として含有するカテプシンＬ、カテプシンＢ等の
チオールプロテアーゼ阻害剤に関するものであり、骨粗
鬆症治療剤、高カルシウム血症治療剤および抗アレルギ
ー剤等の医薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】活性中心にチオール基を有する蛋白分解
酵素はチオールプロテアーゼと総称されている。カテプ
シンＬ、カテプシンＢは、カルシウム依存性中性プロテ
アーゼ（ＣＡＭＰ）、パパイン、フィシン、プロメリ
ン、プロメラン等とともに代表的なチオールプロテアー
ゼの一つである。そしてこれらチオールプロテアーゼに
対して阻害作用を有する物質は、チオールプロテアーゼ
が関与するとされる疾患、例えば筋ジストロフィー、筋
萎縮症、心筋梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、頭部外
傷時の意識障害や運動障害、多発性硬化症、末梢神経の
ニューロパシー、白内障、炎症、アレルギー、劇症肝
炎、骨粗鬆症、高カルシウム血症、乳癌、前立腺癌、前
立腺肥大症の治療薬として、あるいは癌の増殖抑制、転
移予防薬、血小板の凝集阻害薬として期待される。ま
た、近年に至り、勝沼等の研究によってカテプシンＬ、
カテプシンＢと骨粗鬆症乃至悪性腫瘍性高カルシウム血
症の関係が解明され、それによって、とりわけカテプシ
ンＬ阻害剤の骨粗鬆症治療剤乃至悪性腫瘍性高カルシウ
ム血症治療剤としての医薬への適用が注目されつつある
（勝沼信彦「ＢＩＯ media」７（６）、１９９２、７
３−７７他）。骨組織においては、骨芽細胞（osteobla
st）による骨形成と、破骨細胞（osteoclast）による骨
吸収が生涯を通じて行われており、成長期には骨形成が
骨吸収を上回ることにより骨重量が増加し、一方老年期
には逆に骨吸収が骨形成を上回るために骨重量が減少
し、骨粗鬆症の発症となる。これら骨粗鬆症の原因とし
ては様々なものがあるが、特に骨崩壊（骨吸収）を主原
因の一つとして挙げることができる。これを更に２つの
原因に分けると次のようになる。即ち、一つはカルシウ
ムの吸収と沈着不全に起因するものであり、更に詳しく
はカルシウムの供給量、転送、吸収、及び沈着が関係す
るものであり、ビタミンＤ誘導体、女性ホルモン（エス
トロゲン）等が関与していると考えられる。いま一つ
は、骨支持組織であるコラーゲンの分解促進を内容とす
るものであり、破骨細胞内リゾソームから分泌されるチ
オールプロテアーゼ群、中でも特にカテプシンＬ、カテ
プシンＢによる骨コラーゲン分解が主たる原因である。
破骨細胞内のリゾソームから分泌されたこれらカテプシ
ンＬ及びＢは骨組織中のコラーゲンの分解を促進し、そ
れによって古い骨は溶解され、ヒドロキシプロリンとと
もにカルシウムが血中に遊離放出させられる。従って、
カテプシンＬ及びＢのコラーゲン分解能を阻害すること
によって過剰な骨崩壊を防止することが可能であり、ひ
いては骨粗鬆症の治療が可能となる。これら骨粗鬆症の
治療剤としては、エストロゲン、タンパク同化ホルモ
ン、カルシウム剤、ビタミンＤ、カルシトニン、あるい
はビスホスホネート等が知られているが、本発明のごと
き、カテプシンＬ阻害、カテプシンＢ阻害のいわゆるチ
オールプロテアーゼ阻害を作用機序とする骨粗鬆症治療
剤は知られていない。
酵素はチオールプロテアーゼと総称されている。カテプ
シンＬ、カテプシンＢは、カルシウム依存性中性プロテ
アーゼ（ＣＡＭＰ）、パパイン、フィシン、プロメリ
ン、プロメラン等とともに代表的なチオールプロテアー
ゼの一つである。そしてこれらチオールプロテアーゼに
対して阻害作用を有する物質は、チオールプロテアーゼ
が関与するとされる疾患、例えば筋ジストロフィー、筋
萎縮症、心筋梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、頭部外
傷時の意識障害や運動障害、多発性硬化症、末梢神経の
ニューロパシー、白内障、炎症、アレルギー、劇症肝
炎、骨粗鬆症、高カルシウム血症、乳癌、前立腺癌、前
立腺肥大症の治療薬として、あるいは癌の増殖抑制、転
移予防薬、血小板の凝集阻害薬として期待される。ま
た、近年に至り、勝沼等の研究によってカテプシンＬ、
カテプシンＢと骨粗鬆症乃至悪性腫瘍性高カルシウム血
症の関係が解明され、それによって、とりわけカテプシ
ンＬ阻害剤の骨粗鬆症治療剤乃至悪性腫瘍性高カルシウ
ム血症治療剤としての医薬への適用が注目されつつある
（勝沼信彦「ＢＩＯ media」７（６）、１９９２、７
３−７７他）。骨組織においては、骨芽細胞（osteobla
st）による骨形成と、破骨細胞（osteoclast）による骨
吸収が生涯を通じて行われており、成長期には骨形成が
骨吸収を上回ることにより骨重量が増加し、一方老年期
には逆に骨吸収が骨形成を上回るために骨重量が減少
し、骨粗鬆症の発症となる。これら骨粗鬆症の原因とし
ては様々なものがあるが、特に骨崩壊（骨吸収）を主原
因の一つとして挙げることができる。これを更に２つの
原因に分けると次のようになる。即ち、一つはカルシウ
ムの吸収と沈着不全に起因するものであり、更に詳しく
はカルシウムの供給量、転送、吸収、及び沈着が関係す
るものであり、ビタミンＤ誘導体、女性ホルモン（エス
トロゲン）等が関与していると考えられる。いま一つ
は、骨支持組織であるコラーゲンの分解促進を内容とす
るものであり、破骨細胞内リゾソームから分泌されるチ
オールプロテアーゼ群、中でも特にカテプシンＬ、カテ
プシンＢによる骨コラーゲン分解が主たる原因である。
破骨細胞内のリゾソームから分泌されたこれらカテプシ
ンＬ及びＢは骨組織中のコラーゲンの分解を促進し、そ
れによって古い骨は溶解され、ヒドロキシプロリンとと
もにカルシウムが血中に遊離放出させられる。従って、
カテプシンＬ及びＢのコラーゲン分解能を阻害すること
によって過剰な骨崩壊を防止することが可能であり、ひ
いては骨粗鬆症の治療が可能となる。これら骨粗鬆症の
治療剤としては、エストロゲン、タンパク同化ホルモ
ン、カルシウム剤、ビタミンＤ、カルシトニン、あるい
はビスホスホネート等が知られているが、本発明のごと
き、カテプシンＬ阻害、カテプシンＢ阻害のいわゆるチ
オールプロテアーゼ阻害を作用機序とする骨粗鬆症治療
剤は知られていない。
【０００３】一方、高カルシウム血症は、血清中のカル
シウム濃度が正常値以上となる代謝異常であり、腫瘍患
者に多く見受けられる。これを放置した場合、患者の寿
命は１０日程度であると言われている。原因の多くは腫
瘍の骨転移である。腫瘍が骨に転移すると、骨破壊が起
こり、カルシウムが血中に放出される。このカルシウム
は腎臓で処理されるが、骨破壊のスピードが腎臓の処理
能力を上回ったとき、高カルシウム血症の発現となる。
治療方法としては、フロセミドを併用した生理的食塩水
の輸液を用いることにより腎臓からのカルシウム排泄を
促進する方法や、骨粗鬆症治療薬であるカルシトニンを
使用する方法等が知られている。即ち、骨吸収を抑制す
るがごとき骨粗鬆症治療薬は悪性腫瘍性高カルシウム血
症の治療剤としても有効であるといえる。ビタミンＢ6
は医薬としてはビタミンＢ6欠乏症の治療、ビタミンＢ6
の欠乏または代謝障害が関与されると推定される疾患の
治療に使用されているが、これらがチオールプロテアー
ゼ阻害作用を有する事はいまだ知られていない。
シウム濃度が正常値以上となる代謝異常であり、腫瘍患
者に多く見受けられる。これを放置した場合、患者の寿
命は１０日程度であると言われている。原因の多くは腫
瘍の骨転移である。腫瘍が骨に転移すると、骨破壊が起
こり、カルシウムが血中に放出される。このカルシウム
は腎臓で処理されるが、骨破壊のスピードが腎臓の処理
能力を上回ったとき、高カルシウム血症の発現となる。
治療方法としては、フロセミドを併用した生理的食塩水
の輸液を用いることにより腎臓からのカルシウム排泄を
促進する方法や、骨粗鬆症治療薬であるカルシトニンを
使用する方法等が知られている。即ち、骨吸収を抑制す
るがごとき骨粗鬆症治療薬は悪性腫瘍性高カルシウム血
症の治療剤としても有効であるといえる。ビタミンＢ6
は医薬としてはビタミンＢ6欠乏症の治療、ビタミンＢ6
の欠乏または代謝障害が関与されると推定される疾患の
治療に使用されているが、これらがチオールプロテアー
ゼ阻害作用を有する事はいまだ知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は筋ジス
トロフィー、筋萎縮症、心筋梗塞、脳卒中、アルツハイ
マー病、頭部外傷時の意識障害や運動障害、多発性硬化
症、末梢神経のニューロパシー、白内障、炎症、アレル
ギー、劇症肝炎、骨粗鬆症、高カルシウム血症、乳癌、
前立腺癌、前立腺肥大症等の治療薬として、あるいは癌
の増殖抑制、転移予防薬、血小板の凝集阻害薬等として
有用なチオールプロテアーゼ阻害剤を提供することにあ
る。
トロフィー、筋萎縮症、心筋梗塞、脳卒中、アルツハイ
マー病、頭部外傷時の意識障害や運動障害、多発性硬化
症、末梢神経のニューロパシー、白内障、炎症、アレル
ギー、劇症肝炎、骨粗鬆症、高カルシウム血症、乳癌、
前立腺癌、前立腺肥大症等の治療薬として、あるいは癌
の増殖抑制、転移予防薬、血小板の凝集阻害薬等として
有用なチオールプロテアーゼ阻害剤を提供することにあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明はビタミンＢ6を
有効成分として含有するチオールプロテアーゼ阻害剤に
関する。本発明者はカテプシンＬ乃至カテプシンＢと骨
崩壊の関係に注目し鋭意研究を行った結果、ビタミンＢ
6が優れたカテプシンＬ阻害活性、カテプシンＢ阻害活
性を有することを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
有効成分として含有するチオールプロテアーゼ阻害剤に
関する。本発明者はカテプシンＬ乃至カテプシンＢと骨
崩壊の関係に注目し鋭意研究を行った結果、ビタミンＢ
6が優れたカテプシンＬ阻害活性、カテプシンＢ阻害活
性を有することを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】
【発明の実施の形態】ビタミンＢ6としてはピリドキシ
ン（ＰＩＮ）、ピリドキサール（ＰＡＬ）、ピリドキサ
ミン（ＰＡＭ）およびその生体内誘導体であるピリドキ
シリン酸（ＰＩＮＰ）、ピリドキサールリン酸（ＰＡＬ
Ｐ）、ピリドキサミンリン酸（ＰＡＭＰ）が例示でき
る。ＰＩＮ、ＰＡＬおよびＰＡＭは同一のキナーゼによ
りＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を受けるとそれぞれＰ
ＩＮＰ、ＰＡＬＰおよびＰＡＭＰのビタミンＢ6の生体
内誘導体に変換される。またＰＡＬＰとＰＡＭＰはアミ
ノ基転移酵素類により可逆的に変換される関係にある。
ン（ＰＩＮ）、ピリドキサール（ＰＡＬ）、ピリドキサ
ミン（ＰＡＭ）およびその生体内誘導体であるピリドキ
シリン酸（ＰＩＮＰ）、ピリドキサールリン酸（ＰＡＬ
Ｐ）、ピリドキサミンリン酸（ＰＡＭＰ）が例示でき
る。ＰＩＮ、ＰＡＬおよびＰＡＭは同一のキナーゼによ
りＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を受けるとそれぞれＰ
ＩＮＰ、ＰＡＬＰおよびＰＡＭＰのビタミンＢ6の生体
内誘導体に変換される。またＰＡＬＰとＰＡＭＰはアミ
ノ基転移酵素類により可逆的に変換される関係にある。
【０００７】本発明のチオールプロテアーゼ阻害剤は経
口、非経口的にヒトを含むほ乳動物に投与することがで
きる。本発明製剤の投与単位形態は特に限定されず、治
療目的に応じて適宜選択でき、具体的には錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示
できる。ここで用いられる製剤担体としては通常の薬剤
に汎用される各種のもの、例えば充填剤、増量剤、結合
剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ないし賦形
剤等を例示できる。
口、非経口的にヒトを含むほ乳動物に投与することがで
きる。本発明製剤の投与単位形態は特に限定されず、治
療目的に応じて適宜選択でき、具体的には錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示
できる。ここで用いられる製剤担体としては通常の薬剤
に汎用される各種のもの、例えば充填剤、増量剤、結合
剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ないし賦形
剤等を例示できる。
【０００８】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、
二重錠、多層錠等とすることができる。
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、
二重錠、多層錠等とすることができる。
【０００９】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。カプ
セル剤はＰＡＬＰを上記で例示した各種の担体と混合
し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して
調製される。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を使用できる。注射剤として調製される場合、液剤、
乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが
好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤
として例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。軟膏剤、例えばペースト、クリ
ーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤として例
えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベント
ナイト等を使用できる。更に上記各製剤には必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を配合してもよい。本発明製剤中に含まれるビタミン
Ｂ6の量は特に限定されず適宜選択すればよいが、いず
れも通常製剤中１〜７０重量％程度とするのがよい。
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。カプ
セル剤はＰＡＬＰを上記で例示した各種の担体と混合
し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して
調製される。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を使用できる。注射剤として調製される場合、液剤、
乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが
好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤
として例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。軟膏剤、例えばペースト、クリ
ーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤として例
えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベント
ナイト等を使用できる。更に上記各製剤には必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を配合してもよい。本発明製剤中に含まれるビタミン
Ｂ6の量は特に限定されず適宜選択すればよいが、いず
れも通常製剤中１〜７０重量％程度とするのがよい。
【００１０】本発明製剤の投与方法は特に限定されず、
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の
症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経
口投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独
で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静
脈内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮
膚、口腔内粘膜等に塗布される。本発明製剤の有効成分
の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等により適宜選択できる。通常、本発明化合物
を０.１〜１００mg／kg／日程度、好ましくは０.５〜５
０mg／kg／日程度の範囲となる量を目安とするのがよ
い。これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に
分けて投与することができる。
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の
症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経
口投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独
で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静
脈内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮
膚、口腔内粘膜等に塗布される。本発明製剤の有効成分
の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等により適宜選択できる。通常、本発明化合物
を０.１〜１００mg／kg／日程度、好ましくは０.５〜５
０mg／kg／日程度の範囲となる量を目安とするのがよ
い。これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に
分けて投与することができる。
【００１１】
【実施例】以下に薬理試験例および処方例を挙げ、本発
明を一層明瞭なものとする。次に本発明化合物がチオー
ルプロテアーゼを抑制し抗アレルギー作用を有する事を
実証するため以下の試験を行った。
明を一層明瞭なものとする。次に本発明化合物がチオー
ルプロテアーゼを抑制し抗アレルギー作用を有する事を
実証するため以下の試験を行った。
【００１２】薬理試験１ カテプシンＬおよびカテプシンＢの阻害活性の測定 カテプシンＬは、勝沼らの方法［Ｔ．Ｔowatarti，Ｎ．
Ｋatsunuma，et al．（１９７８），Ｊ．Ｂiochem．８
４，６５９−６７１］でラット肝より完全精製したもの
を使用し、Ｚ−Ｐhe− Ａrg−ＭＣＡを基質として用い
た。カテプシンＢは、勝沼らの方法［Ｔ．Ｔowatarti，
Ｎ．Ｋatsunuma，et al．（１９７８），Ｂiochem．Ｂi
ophys．Ｒes．Ｃommun．８３，５１３−５２０］でラッ
ト肝より完全精製したものを使用し、Ｚ−Ａrg− Ａrg
−ＭＣＡを基質として用いた。カテプシンをdiluent
（０.１％Ｂrij３５）で希釈して０.３Ｕ（０.１Ｕとは
３７℃に於て１分間に１.０nmolのＭＣＡを放出する濃
度）に調整した。この溶液５００mlに２５０mlのアクチ
ベーター／緩衝液（３４０mＭ酢酸ナトリウム、６０mＭ
酢酸、４mＭ ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、pＨ５.５）
を加え、３０℃で1分間保温した後、所定濃度の検体溶
液および２０mlの基質溶液を加えて１０分間反応させ
た。１mlの反応停止液（１００mＭモノクロロ酢酸ナト
リウム、３０ml酢酸ナトリウム、７０ml酢酸、pＨ４.
３）にて反応を止め、蛍光測定機を用いて、遊離したア
ミノメチルクマリンの蛍光度を波長３７０nmの励起で得
られる波長４６０nmの蛍光によって測定した。結果を図
１に示す。
Ｋatsunuma，et al．（１９７８），Ｊ．Ｂiochem．８
４，６５９−６７１］でラット肝より完全精製したもの
を使用し、Ｚ−Ｐhe− Ａrg−ＭＣＡを基質として用い
た。カテプシンＢは、勝沼らの方法［Ｔ．Ｔowatarti，
Ｎ．Ｋatsunuma，et al．（１９７８），Ｂiochem．Ｂi
ophys．Ｒes．Ｃommun．８３，５１３−５２０］でラッ
ト肝より完全精製したものを使用し、Ｚ−Ａrg− Ａrg
−ＭＣＡを基質として用いた。カテプシンをdiluent
（０.１％Ｂrij３５）で希釈して０.３Ｕ（０.１Ｕとは
３７℃に於て１分間に１.０nmolのＭＣＡを放出する濃
度）に調整した。この溶液５００mlに２５０mlのアクチ
ベーター／緩衝液（３４０mＭ酢酸ナトリウム、６０mＭ
酢酸、４mＭ ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、pＨ５.５）
を加え、３０℃で1分間保温した後、所定濃度の検体溶
液および２０mlの基質溶液を加えて１０分間反応させ
た。１mlの反応停止液（１００mＭモノクロロ酢酸ナト
リウム、３０ml酢酸ナトリウム、７０ml酢酸、pＨ４.
３）にて反応を止め、蛍光測定機を用いて、遊離したア
ミノメチルクマリンの蛍光度を波長３７０nmの励起で得
られる波長４６０nmの蛍光によって測定した。結果を図
１に示す。
【００１３】薬理試験２ 抗アレルギー活性の測定 ＢＡＬＢ／Ｃマウスに卵白アルブミン０.４mgを百日咳
菌とともに腹腔内注射して免疫した。ピリドキサールリ
ン酸１００mg／kgおよび対照として生理食塩水を免疫直
後に腹腔内投与し、免疫１１日後、尾静脈より採血し血
清卵白アルブミン、ＩgＥおよびＩgＧ抗体価をラットを
用いた異種皮膚アナフィラキシー反応およびＥＬＩＳＡ
にてそれぞれ測定した。結果を表１に示す。
菌とともに腹腔内注射して免疫した。ピリドキサールリ
ン酸１００mg／kgおよび対照として生理食塩水を免疫直
後に腹腔内投与し、免疫１１日後、尾静脈より採血し血
清卵白アルブミン、ＩgＥおよびＩgＧ抗体価をラットを
用いた異種皮膚アナフィラキシー反応およびＥＬＩＳＡ
にてそれぞれ測定した。結果を表１に示す。
【００１４】
【表１】 又、免疫２９日後の脾細胞を卵白アルブミン１００μg
／mlの存在下に７２時間培養し上清中のＩＬ−４をＥＬ
ＩＳＡにて測定した結果を表２に示す。
／mlの存在下に７２時間培養し上清中のＩＬ−４をＥＬ
ＩＳＡにて測定した結果を表２に示す。
【００１５】
【表２】
【００１６】表１から明らかなように血清卵白アルブミ
ン、ＩgＥおよびＩgＧ抗体産生はピリドキサールリン酸
１００mg／kgで明らかに抑制された。又、表２よりピリ
ドキサールリン酸１００mg／kgを投与されたマウスでは
ＩＬ−４産生能が明らかに低下していた。これらの結果
よりピリドキサールリン酸はアレルゲンに対するＩgＥ
およびＩgＧ抗体産生を抑制すると共にリンパ球からの
ＩＬ−４産生を抑制することによりＩ型アレルギー反応
および付随したアレルギー性炎症に対する抑制効果を示
すことがわかる。
ン、ＩgＥおよびＩgＧ抗体産生はピリドキサールリン酸
１００mg／kgで明らかに抑制された。又、表２よりピリ
ドキサールリン酸１００mg／kgを投与されたマウスでは
ＩＬ−４産生能が明らかに低下していた。これらの結果
よりピリドキサールリン酸はアレルゲンに対するＩgＥ
およびＩgＧ抗体産生を抑制すると共にリンパ球からの
ＩＬ−４産生を抑制することによりＩ型アレルギー反応
および付随したアレルギー性炎症に対する抑制効果を示
すことがわかる。
【００１７】処方例１ 錠剤 ピリドキサールリン酸 ４０mg デンプン １００mg マグネシウムステアレート １５mg 乳 糖 ４５mg 合 計 ２００mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２００mgの錠
剤を調製した。 処方例２ 顆粒剤 ピリドキサミン ２００mg 乳 糖 ３４０mg コーンスターチ ４５０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg 合 計 １０００mg 上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。 処方例３ カプセル剤 ピリドキサール １００mg 乳 糖 １７０mg 結晶セルロース ７７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合 計 ３５０mg 上記配合割合で、常法に従い、カプセル剤を調製した。 処方例４ 注射剤 ピリドキサールリン酸 ２００mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル当たり５ml 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
剤を調製した。 処方例２ 顆粒剤 ピリドキサミン ２００mg 乳 糖 ３４０mg コーンスターチ ４５０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg 合 計 １０００mg 上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。 処方例３ カプセル剤 ピリドキサール １００mg 乳 糖 １７０mg 結晶セルロース ７７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合 計 ３５０mg 上記配合割合で、常法に従い、カプセル剤を調製した。 処方例４ 注射剤 ピリドキサールリン酸 ２００mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル当たり５ml 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
【００１８】
【発明の効果】本発明のビタミンＢ6を有効成分として
含有するチオールプロテアーゼ阻害剤はカテプシンＢお
よびＬのチオールプロテアーゼに対し阻害活性を有して
おり、筋ジストロフィー、筋萎縮症、心筋梗塞、脳卒
中、アルツハイマー病、頭部外傷時の意識障害や運動障
害、多発性硬化症、末梢神経のニューロパシー、白内
障、炎症、アレルギー、劇症肝炎、骨粗鬆症、高カルシ
ウム血症、乳癌、前立腺癌、前立腺肥大症等の治療薬と
して、あるいは癌の増殖抑制、転移予防薬、血小板の凝
集阻害薬等として用いることができる。
含有するチオールプロテアーゼ阻害剤はカテプシンＢお
よびＬのチオールプロテアーゼに対し阻害活性を有して
おり、筋ジストロフィー、筋萎縮症、心筋梗塞、脳卒
中、アルツハイマー病、頭部外傷時の意識障害や運動障
害、多発性硬化症、末梢神経のニューロパシー、白内
障、炎症、アレルギー、劇症肝炎、骨粗鬆症、高カルシ
ウム血症、乳癌、前立腺癌、前立腺肥大症等の治療薬と
して、あるいは癌の増殖抑制、転移予防薬、血小板の凝
集阻害薬等として用いることができる。
【図１】 ＰＡＬ及びＰＡＬＰのカテプシンＢ及びＬの
阻害作用を示すグラフである。
阻害作用を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＬ ＡＢＲ ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＤＤ ＡＤＤ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/675 ＡＢＥ 31/675 ＡＢＥ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (2)
- 【請求項１】 ビタミンＢ6を有効成分として含有する
チオールプロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 ビタミンＢ6がピリドキサール、ピリド
キサールリン酸またはピリドキサミンである請求項１記
載のチオールプロテアーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5242996A JPH09221425A (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | チオールプロテアーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5242996A JPH09221425A (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | チオールプロテアーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09221425A true JPH09221425A (ja) | 1997-08-26 |
Family
ID=12914530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5242996A Pending JPH09221425A (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | チオールプロテアーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09221425A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000026295A (ja) * | 1998-07-09 | 2000-01-25 | Univ Manitoba | 虚血再潅流損傷の治療薬ならび不整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞機能障害の治療薬 |
| WO2000021516A3 (en) * | 1998-10-14 | 2001-01-04 | Kansas University Medical Ct R | Methods for inhibiting diabetic complications |
| WO2001022997A1 (fr) * | 1999-09-29 | 2001-04-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Analgesiques |
| JP2002522391A (ja) * | 1998-08-03 | 2002-07-23 | イー ホウィーラー，ロナルド | 前立腺配合物 |
| JP2004502757A (ja) * | 2000-07-07 | 2004-01-29 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体：心血管系治療薬 |
| WO2004050118A1 (ja) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | システインプロテアーゼ阻害剤 |
| WO2004084895A3 (en) * | 2003-03-27 | 2004-12-02 | Medicure Inc | Modulation of cell death |
-
1996
- 1996-02-13 JP JP5242996A patent/JPH09221425A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000026295A (ja) * | 1998-07-09 | 2000-01-25 | Univ Manitoba | 虚血再潅流損傷の治療薬ならび不整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞機能障害の治療薬 |
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| WO2004084895A3 (en) * | 2003-03-27 | 2004-12-02 | Medicure Inc | Modulation of cell death |
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060418 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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