JP2002543209A - 抗酸化物ビタミンｂ６類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗酸化物のＢ_６類似体、その化粧品、外皮用、製剤学的および／または栄養性分野での使用に関する。類似体は、特に皮膚のケア、皮膚のメークアップ、太陽からの皮膚の保護ならびに皮膚および骨の疾患およびウイルス性、寄生虫性および真菌性感染を治療することを意図した好適な調合物の形で提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、抗酸化物ビタミンＢ_６類似体、およびその化粧品、外皮用、医薬品
および／または栄養分野での使用に関する。

【０００２】 背景 皮膚は、多くの外因子および内因子により損傷している。外因子は紫外線（例
えば、日光照射からの）、環境汚染、風、熱、低湿度、過酷な界面活性剤、研磨
剤等を含む。内因子は、皮膚内からの暦年齢的老化および他の生化学的変化を含
む。外因子および内因子のどちらの場合でも、これらの因子は皮膚老化および環
境的損傷、例えば、しわおよび他のざらつきの形（増加した孔径、剥離および皮
膚線）ならびに皮膚老化または損傷と関連した他の組織学的変化といった明らか
な兆候として現れる。

【０００３】 最近では、早発の皮膚老化に寄与する内因子が研究されてきた。抗酸化活性を
有する物質、スカベンジング反応酸素種またはラジカルの活性を有するか、また
は金属イオンの存在で（フェントン反応）反応性酸素種の発生を阻害する活性を
有する物質は、関心をよせてきた。それというのも、反応性酸素種またはラジカ
ルは、種々の疾患ならびに皮膚老化、例えば、硬化、しわおよび色素沈着の発生
の原因であり、かつ金属イオンの存在での反応性酸素種の発生は、上記の種々の
疾患および皮膚老化の原因である酸化性疾患を体内で引き起こすからである。

【０００４】 さらに、フリーラジカルは腫瘍の発生とも関連している。フリーラジカルはＤ
ＮＡを損傷させ、かつ正常な細胞を潜在性の腫瘍細胞に変化させてしまうと考え
られている。

【０００５】 近年、関心をよせた老化の兆候を減少させる１つの努力の成果は、α−ヒドロ
キシ酸（ＡＨＡｓ）の使用である。ＡＨＡｓを有する製品は、種々の目的：細線
および表面のしわを滑らかにするため、皮膚の組織および調子を改善するため、
細孔をはがしかつ洗浄するため、オイリースキンまたはアクネを改善するため、
かつ一般的な皮膚状態を改善するために市販されている。近年、ＡＨＡｓを含有
する化粧品は、その安全性に関する多くの未解決の問題があるにもかかわらず幅
広く使用されている。最近では、化粧品工業により後援されている研究は、これ
らの製品が利用者を直射日光、特に直射日光の紫外線（ＵＶ）成分に対して比較
的に敏感にさせしまう可能性があることを示している。ＵＶ照射は、皮膚を損傷
させ、かつ高い照射線量、特に長期間にわたる場合は、皮膚癌を引き起こし得る
。従って、例えば、α−ヒドロキシ酸を含有する化粧品は、ＵＶ保護剤を含有す
るのが有利である。

【０００６】 患者の服薬遵守とは、患者の実際の挙動がメディカルアドバイスと一致する程
度を意味する。患者の約三分の二は、医者のアドバイスに従っていない。指示通
りに薬を飲まない理由のいくつかとしては、薬剤摂生の複雑さ、例えば、学校で
薬を飲む必要のある子供のような気恥ずかしさ、および忘れやすさである。従っ
て、疾患を治療するための容易な方法が望ましい。

【０００７】 このように、（１）皮膚への利点、（２）疾患の治療、（３）薬剤／ビタミン
デリバリーの有利な方法および／または（４）コスモトロジカル強化を提供する
適用または投与しやすい化合物を得ることが望ましいであろう。

【０００８】 本発明の要約 本発明は、特に老化プロセスと関連する病態生理学的疾患を抑える抗酸化作用
、ラジカルスカベンジャー作用を有する新規のビタミンＢ_６類似体に関する。新
規の薬剤は、酸化−および老化に媒介される、後天性および先天性疾患に関連す
る病態生理学的疾患を抑える。これらの作用は、多発性硬化症、変性細胞、組織
および器官の突起、老年学的疾患、例えばアルツハイマー病、糖尿病タイプI、
アレルギー、神経疾患、皮膚病、例えば、乾癬、骨および骨組織の疾患、例えば
、骨粗鬆症を含むが、前記疾患に限定されることはない疾患の治療のために新規
の類似体を有用にする。新規類似体は、有機リン化合物に対する解毒剤でもある
。

【０００９】 新規化合物は、ビタミンＢ_６代謝の欠損と関連する疾患を治療するために好適
であり、その結果Ｂ_６アンタゴニストとして作用する。

【００１０】 本発明の類似体は、重要な抗感染性の可能性、例えば、抗ウイルス作用、抗寄
生中作用、および抗真菌作用を有している。本発明の類似体は、特に外皮膜で包
まれたウイルス、例えば、肝炎、ヘルペスおよびレトロウイルスにより引き起こ
されるウイルス性疾患の治療に有用であり、かつ他のウイルス感染、例えば、イ
ンフルエンザまたはライノウイルスの治療にも有用である。

【００１１】 新規薬剤は、in vitroで細胞保護、免疫調節、刺激活性および阻害活性を有し
、ガン細胞中での細胞増殖を抑制し、これらの細胞中で細胞死を引き起こさせる
。

【００１２】 これらの作用は、化粧品またはコスメチックまたは栄養の適用、角膜またはス
キンケアの適用、例えば、皮膚保護および皮膚復元、ヒトおよび動物の体、皮膚
、歯、口腔歯肉、爪、唇および髪の健康、適応度、衛生を改善するために新規化
合物を有用なものにする。新規類似体は、日焼けまたは皮膚火傷の治療および予
防のための薬剤としても有用である。さらに、新規類似体は保護染料としても使
用できる。新規類似体は、ビタミンを放出するための薬剤としても有用である。
この新規類似体は、細胞、特に特殊細胞中への医薬品、コスメチックおよび化粧
品の輸送を補助する。新規類似体は、内因性ホスホリラーゼにより脱リン酸化さ
れるため、これらは細胞内へ輸送され、そこで再リン酸化され、リン酸化された
形では細胞を出ることができなくなる。

【００１３】 毒性効果または細胞変性効果は、多くの細胞培養系中での本発明の類似体にお
いては観察されていない。新規類似体は、両性構造を有する比較的非毒性の多特
異的薬剤として、多重緩衝剤分子としてはたらいているようである。

【００１４】 新規類似体は、一般式（式Ｉ）

【００１５】

【化１２】

【００１６】 ［式中、 Ｒ^１は、水素、２〜２２個の炭素のアシル（レチノイルを除く）であるか、また
はアスコルビン酸基であり、 Ｒ^４は、水素、ヒドロキシまたはアスコルビン酸基であり、 Ｒ^５は、アスコルビン酸基であり、または

【００１７】

【化１３】

【００１８】 （式中、Ｒ^２は、水素、または６〜３０個の炭素のアリールであるが、但し、Ｒ ^１ またはＲ^２の少なくとも１つは水素ではない）、 Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、相互にＯ、ＳまたはＮＲ^３であり、 Ｒ^３は、水素、１〜６個の炭素のアルキルまたは２〜６個の炭素のアシルであり
、 Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 Ｚは、ＣＨまたはＮである］ を有し、かつ式Ｉ中の未反応の残りの官能基から由来する塩および一般的なエス
テルを含む。有利な態様では、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＮＨであり、Ｘ^３はＳで
あり、ＺはＣＨであり、かつＹはＳである。その他の有利な態様では、Ｒ^１、Ｒ ^４ およびＲ^５のうち１つだけがＬ−アスコルビン酸基である。

【００１９】 選択される塩および一般的なエステルは、新規類似体の治療、化粧品、衛生、
耐老化性、コスメティックおよび栄養作用に実質的に不利に影響することはない
。

【００２０】 Ｒ^１がα−ヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸または乳酸またはリンゴ酸基
である類似体ならびに、その一般的な塩およびエステルが有利である。Ｒ^１がＦ
ＤＡの認可または受諾した薬剤、例えば、カルミン酸およびその一般的な塩およ
びエステルから由来する類似体が有利である。カルミン酸は、ＦＤＡにより認可
された食品および薬剤における着色剤である。また、Ｒ^１がＦＤＡの認可または
受諾した薬剤、ビタミン、例えば、パントテン酸（この類似体はビタミンＢ_３ま
たはＢ_５輸送剤として作用し得る）またはアスコルビン酸（ビタミンＣ）ならび
にその一般的な塩およびエステルから由来する類似体も有利である。Ｒ^１がグル
クロン酸またはグルクロン酸誘導体から由来する、例えば、分子量５×１０^４〜
８×１０^６を有するヒアルロン酸ならびにその一般的な塩およびエステルも有利
である。

【００２１】 Ｒ^１が上記の意味を有し、かつＲ^２が水素ならびにその一般的な塩およびエス
テルである類似体のサブグループがより有利である。

【００２２】 このサブグループのうちで、ＺがＣＨであり、Ｘ^１が酸素であり、Ｘ^２がＮＨ
であり、Ｘ^３およびＹがＳである類似体、ならびにサブグループ中の化合物の治
療、化粧品、衛生、耐老化性、コスメティックおよび栄養作用に実質的に不利に
影響することはないその塩および一般的なエステルが最も有利である。

【００２３】 Ｒ^２がフェノールのような誘導体を含有するフェノール性ヒドロキシル基から
誘導される類似体ならびにその一般的な塩およびエステルが有利である。Ｒ^２が
α−トコフェロールのような誘導体を含有するフェノール性ヒドロキシ基から誘
導される類似体ならびにその一般的な塩およびエステルも有利である。Ｒ^２がユ
ビキノンのような補酵素から誘導される類似体ならびにその一般的な塩およびエ
ステルも有利である。

【００２４】 より有利には、Ｒ^２が上記の意味を有しかつＲ^１が水素である類似体ならびに
その一般的な塩およびエステルのサブグループである。このサブグループのうち
最も有利には、ＺがＣＨであり、Ｘ^１が酸素であり、Ｘ^２がＮＨであり、Ｘ^３お
よびＹがＳである類似体、ならびにサブグループ中の化合物の治療、化粧品、衛
生、耐老化、コスメティックおよび栄養作用に実質的に不利に影響することはな
い、その一般的な塩およびエステルである。

【００２５】 類似体ラジカルスカベンジング作用は、窒素含有ラジカル、例えば、酸化窒素
、それらのエピゴーネン（ペルオキシ亜硝酸塩）、ヒドロキシルラジカル、超酸
化物陰イオンラジカル、一重項酸素のラジカル濃度を減少させ、これらは酸化窒
素合成酵素インヒビターとしてはたらき、ひいては癌が引き起こされているかま
たは癌生成ラジカルにより引き起こされていると考えられる場所で一般的に抗癌
活性を示す。従って、本発明の類似体は抗白血病性、抗前胸癌、抗皮膚癌活性化
合物としてはたらく。類似体は、免疫活性を示し、かつサイトカイン／トロホカ
イン変性剤、抗乾癬または抗アレルギー剤としてはたらく。

【００２６】 本発明の類似体は、皮膚および／または組織相容性の着色剤としてもはたらき
、その色は、多くのファクター、例えば、水和または誘導化の度合い（種々の塩
は種々の色を示し、かつ遊離酸は種々の色を示す）、他の顔料の添加、ｐＨの選
択、または溶剤により影響されるかまたは変更され得る。色の変更は、陽イオン
の適当な選択により導入できる。例えば、Ｒ^１がカルミン酸、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウムまたは他の陽イオンから誘導される類似体に関しては、
黄色から赤、紫色への色の変化が可能である。着色された塗料は、リップスティ
ック用のワニス、ヘアカラー剤、マニキュア液および他の化粧品用途としても得
られる（マスカラへの添加剤として、もしくはＫａｊａｌ添加剤として）。多く
の類似体は好適な環境で蛍光を発する。例えば、Ｒ^１がカルミン酸から誘導され
ている類似体は、５７５ｍｍで蛍光発光を示す。これは、クラブ、ディスコなら
びにショービジネス用のヘアカラー剤に使用できる。カラーリングされた髪は、
ナイトクラブで照らされた時またはＵＶ照射により光の放射を通して蛍光を発す
るが、しかしカラー剤は、ＵＶ誘導性のラジカルに媒介されるダメージから髪ま
たは皮膚を保護する。新規類似体は、ウルトララジカルスカベンジャーおよび皮
膚保護剤として有用である。これに関して、Ｒ^１がα−トコフェロールから誘導
されている類似体は、ウルトララジカルスカベンジャーとして特に有用であり、
また化粧用クリーム、ローション、エッセンスまたは流体を保護および安定化さ
せる。従って、本発明の類似体は、多くの外皮用製品（軟膏、クリーム、ローシ
ョン、流体、エッセンス、特殊ドラッグデリバリーシステム、例えば、治療、化
粧または栄養適用のための持続的デリバリー系）用の多目的安定剤として有用で
ある。

【００２７】 ラジカルスカベンジャーとして、新規類似体は、特にオゾンが欠乏している場
所での紫外線の影響から保護する軟質のスキンケア剤としても作用する。これら
の作用は、新規類似体は早発の皮膚老化の予防、環境ストレスの調節、および湿
度の保持のために有用であり、かつ湿潤剤としてはたらく。

【００２８】 新規類似体は、創傷の治癒促進剤としてはたらき、かつ感染抵抗を改善する。

【００２９】 Ｒ^２がユビキノンから由来する類似体は、ミトコンドリアのアポトーシスを調
節することによりユビキノンＱ_１０の呼吸活性を高める。これは、結果としてエ
ネルギーを貯蔵し、かつ回復過程を促進する。

【００３０】 Ｒ^１がグルクロン酸誘導体、例えば、ヒアルロン酸から由来する類似体は、抗
酸化的に皮膚保護剤、組織清澄剤としてはたらき、皮膚の湿分をビタミンＢ６と
ヒアルロン酸とを結合させることにより蘇らせる。それらのラジカルスカベンジ
ング特性および放射線保護特性は、ヒトの皮膚を環境病毒、皮膚乾燥から蘇らせ
、かつ新規類似体を長期効率を有する日焼け防止ファクターとして有用なものに
する。

【００３１】 発明の詳細な説明 ここで記載されている本発明の化合物は、多くの疾患、体調および用途に好適
である。これらの用途は、式IIまたはIIIの化合物と縮合させた活性生体分子に
より指図されている。一方で、多数の生体分子、特にＦＤＡにより認可されたこ
れらの生体分子は縮合して、本発明のビタミンＢ_６類似体を生じてもよい。有利
な態様はここで記載されている。従って、これらの態様は例証であることを意味
し、どちらにしても制限するものではない。

【００３２】 用語“アルキル”は、１〜２４個の炭素原子の分枝鎖または直鎖の一価のアル
キル基を言及し、場合により１個のオキソ、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
ゲンにより置換されていてもよい。アルキル鎖は、Ｓ、ＯまたはＮＨにより中断
されていてもよい。この用語は、さらに例えば、メチル、エチル、ｎ−ピロピル
、イソプロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル等の基により例示される。

【００３３】 用語“シクロアルキル”は、３〜９個の炭素原子の一価の環状アルキル基を言
及する。この用語は、さらに例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはシクロヘプチルのような基により例示される。

【００３４】 用語“アルコキシ”は、基-Ｏ-Ｒ'（Ｒ'は、１〜６個の炭素原子のアルキルで
ある）を言及する。

【００３５】 用語“アシル”は、ヒドロキシル基を除去することによる有機酸から由来する
２〜２２個の炭素原子の有機基；例えば、ベンゾイル等を言及する。用語“アシ
ル”は、有機基ＲＣＯ-（Ｒは、上記のアルキル基である）である用語“アルカ
ノイル”を含み；例えば、ＣＨ_３ＣＯ−は、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（酢酸）のアシルま
たは“アセチル”基であり；“プロピオニル”は、プロピオン酸のアシル基であ
る。

【００３６】 用語“アリール”は、一般的に５〜２１個の炭素原子、有利には６〜１６個の
炭素原子の芳香族炭化水素から由来する一価の有機基で、１個の環（例えば、フ
ェニル）、または２個以上の縮合環、有利には２〜３個の縮合環（例えば、ナフ
チル）、または２個以上の芳香族環、有利には２〜３個の芳香族環を有し、前記
環が単結合により結合している（例えば、ビフェニル）ものを言及する。アリー
ル基は、場合により相互に、３〜１２個の炭素原子の分枝鎖または直鎖のアルキ
ル、シクロアルキル、３〜１２個の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖のアルコ
キシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
ロメチル、シアノ、ニトロおよび／またはジフルオロメトキシ等により１回、２
回または３回置換されていてもよい。

【００３７】 用語“アラルキル”は、一価の有機基Ａｒ-Ｒ'-（Ａｒは上記のアリールであ
り、Ｒ'は１〜６個の炭素原子のアルキルである）。

【００３８】 用語“アスコルビン酸基”は、Ｌ−アスコルビン酸基を言及し、Ｌ−アスコル
ビン酸基は、２、５または６位で誘導化されていてもよい。このような誘導体は
、上記のハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アリールまたはアラルキル基、
例えば、６−Ｏ−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−Ｌ−アス
コルビン酸、６−デオキシ−６−フルオロ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ
−６−スルフェート−Ｌ−アスコルビン酸、５−アシル−アスコルビン酸、５−
メチル−Ｌ−アスコルビン酸、２−Ｃ−ベンジルデヒドロ−Ｌ−アスコルビン酸
、および２−（３−インドイルメチル）デヒドロ−Ｌ−アスコルビン酸で置換さ
れていてもよい。アスコルビン酸基は、２、５または６位を介して式Ｉのビタミ
ンＢ_６部分のＲ^１、Ｒ^４またはＲ^５で結合していてもよい。

【００３９】 “保護基”は、（ａ）反応基が不所望な化学反応に関与しないように保護する
化学基、（ｂ）反応基の保護がもはや必要ではなくなった後に容易に除去できる
化学基、および（ｃ）最終生成物までの所望の工程のコースを変更しない化学基
である。

【００４０】 “アミノ保護基”は、反応性アミノ基を保護する保護基であるが、そうでない
場合には特定の化学反応により変更されてしまう。これは、２〜６個の炭素原子
の低分子量のアルカノイル基、例えば、アセチル、プロピオニルまたはトリフル
オロアセチル、アリルオキシカルボニルまたは“ＦＭＯＣ”［Ｎ−（９−フルオ
レニルメトキシカルボニル）］基もしくはハロカーボネート、例えば、ベンジル
クロロカーボネートから由来する他の基、トリチル基または置換トリチル基、ま
たはフタリル基を含む。

【００４１】 “ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ基を保護する基である。好適なヒドロキ
シ保護基は、全ての所望の反応工程が完了した後に容易に除去できるエーテル形
成基、例えば、場合により置換されたベンジルまたはトリチル基、テトラヒドロ
ピラニル、シリル、トリアルキル、シリルエーテル基ならびにアリル基を含む。

【００４２】 これらの保護基は通常の脱保護条件下で除去できる。

【００４３】 “カルボン酸保護基”は、一般的には、保護がもはや必要ではなくなった後に
、例えば、水素化分解により容易に除去できる遊離カルボン酸基のエステルであ
る。

【００４４】 化合物の製造 新規類似体は、当業者に公知の方法により製造される。Ｒ^１が２〜２２個の炭
素原子のアシルである類似体は、式Ｉの酸塩化物と式ＩＩ

【００４５】

【化１４】

【００４６】 ［式中、置換基は上記の式Ｉの化合物と同じ意味を有する］の化合物のアルカリ
塩との反応により製造できる。

【００４７】 反応は本質的に水不含の条件下で０〜３０℃の温度で行う。例えば、式ＩＩの
化合物は、乳酸塩化物またはカルミン酸誘導体と反応させることができる。特に
、（Ｚ）−５−［［５-ヒドロキシ−６−メチル−３−［（ホスホノオキシ）メ
チル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオオキソ−４−チアゾリジノンモ
ノナトリウムクロリドは、保護乳酸またはカルミン酸と反応して、以下の式（式
Ｉ／１およびＩ／２）：

【００４８】

【化１５】

【００４９】 の新しい類似体を生じる。

【００５０】 同様に、式ＩＩの化合物、その誘導体または塩は、保護グルクロン酸誘導体、
パントテン酸またはその誘導体、保護ヒアルロン酸またはその誘導体または２〜
２２個の炭素の他のアシル基と反応して、式Ｉの相応する類似体を生じる。

【００５１】 または、新規類似体は、式ＩＩの化合物と縮合剤、例えば、カルボジイミド、
例えば、ジアルキルまたはジシクロアルキル、特に１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、またはカップリング剤として使用できるこのようなカルボジイミ
ドの塩とを反応させることにより製造できる。その他のカルボジイミド、例えば
、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールも使用できる。これらのカップリング剤
は、一般的には、水を除去して縮合生成物として新規類似体を形成する脱水剤と
してはたらく。

【００５２】 通常、本発明を実施する場合には、エステル化または縮合反応に関与しないア
ミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基もしくは他の反応基は、（１）脱保
護が最終生成物を生じるまで、または（２）特異的に保護された基が次の合成経
路または一連の工程に関係するまで、または（３）最終生成物を導く続いて起こ
る反応工程中の保護されていない基の存在が意図した一連の反応を変更しなくな
るまで保護しなくてはならない。

【００５３】 Ｒ^２が６〜３０個の炭素原子のアリールである類似体は、式ＩＩＩの化合物

【００５４】

【化１６】

【００５５】 と縮合剤、例えば、カルボジイミド、例えば、ジアルキルまたはジシクロアルキ
ル、特に１，３−ジシクロヘキシルカルボイミドまたはカップリング剤として使
用することもできるこのようなカルボジイミドの塩とを反応させることにより製
造できる。式ＩＩＩ中の置換基は、上記の式Ｉの化合物のものと同じ意味を有す
る。その他のカルボジイミド、Ｎ，Ｎ'-カルボニルジイミダゾールを使用するこ
ともできる。これらのカップリング剤は、一般的には、縮合生成物としての新規
類似体から水を除去する脱水剤としてはたらく。

【００５６】 通常、本発明を実施する場合には、エステル化または縮合反応に関与しないア
ミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基もしくは他の反応基は、（１）脱保護
が最終生成物を生じるまで、または（２）特異的に保護された基が次の合成経路
または一連の工程に関係するまで、または（３）最終生成物を導く続いて起こる
反応工程中の保護されていない基の存在が意図した一連の反応を変更しなくなる
まで保護しなくてはならない。

【００５７】 上記のカルボジイミドを用いる縮合反応は、一般的には無水塩基溶剤、例えば
、ピリジン中、０〜３０℃、有利には室温で、延長された時間、有利には１２〜
２００時間、最も有利には２４〜１２０時間の間実施する。酸性イオン交換マト
リックス、例えばＤＯＷＥＸ^（Ｒ）を触媒として使用できる。

【００５８】 ビタミンＢ_６−Ｌ−アスコルビン酸誘導体の合成 Ｒ^１、Ｒ^４またはＲ^５がＬ−アスコルビン酸基である式（Ｉ）のビタミンＢ_６ 類似体は、標準的な方法により製造できる。一般的には、反応に関与しない反応
部位は好適な保護基、すなわちビタミンＢ_６部分のヒドロキシ基（Ｒ^１および存
在する場合にはＲ^４で）またはホスフェート基（Ｒ^５で）、かつ必要な場合には
ピリジン環の窒素原子により保護されなくてはならない。従って、Ｌ−アスコル
ビン酸基は式ＩのビタミンＢ_６誘導体のＲ^１、Ｒ^４またはＲ^５位で独立に導入し
なくてはならない。

【００５９】 例えば、Ｒ^１でＬ−アスコルビン酸基を有する式ＩのビタミンＢ_６類似体は、
例えば、メタノール中の６−デオキシ−６−ヨード−Ｌ−アスコルビン酸をトリ
エチルアミンの存在でビタミンＢ_６誘導体（Ｒ^１とＲ^４は水素である）と反応さ
せ、ピリジン環のホスフェート基および窒素を好適な保護基で保護させることに
より製造される。反応は、ヨウ化水素の発生下に進行する。脱保護の後に、Ｒ^１ が６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸である式（Ｉ）のＢ_６誘導体が得られる。

【００６０】 同様の方法では、Ｒ^４でＬ−アスコルビン酸基を有するビタミンＢ_６類似体は
、適当にヒドロキシ基（Ｒ^１）およびホスフェート基（Ｒ^５）を保護することに
より得られる。

【００６１】 Ｒ^５位でＬ−アスコルビン酸を有するビタミンＢ_６類似体は、次のように製造
できる：

【００６２】

【化１７】

【００６３】 ２−Ｃ−[５−hydroxy-6-methyl-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidene)m
ethyl-3-pyridinyl]methyl-。-L-lyxo-３-hexulofuranosonic acid。-lactone（
Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_８Ｓ_２）。

【００６４】 このようなビタミンＢ_６類似体を製造するための合成法およびそこで使用され
る好適な保護基は、W. Korytnykにより、Synthesis of B6 Analogs(1979)：Meth
ods Enzymol., 62,524に開示されている。W. Korytnyk&Miyoshi Ikawa, Synthes
is of B6 Analogs (1970), Methods Enzymol. 18,454も参照のこと。

【００６５】Ｌ−アスコルビン酸の誘導体 アスコルビン酸の６−酸素は、非プロトン性溶媒中の求電子試薬、例えば、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い
て容易に誘導化される。例えば、６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸は、Ｌ−ソ
ルボーズから得られる［H. Mueller & T. Reichstein(1938) Helv. Chem. Acta,
21,237］。多くの６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸誘導体、例えば、Ｌ−ア
スコルビン酸の６−デオキソ−６−ハロ誘導体の合成および特性は、Helv. Chim
. Acta, 63, 1728 (1980) [J. Kiss & K.B. Berg]。

【００６６】 に記載されている。

【００６７】 アスコルビン酸の５−O−アシルまたはメチル誘導体は、より反応性の２およ
び／または６−酸素官能基、例えばイソプロピリデンケタールを遮断した後に得
られる。

【００６８】 ビタミンＢ_６−Ｃ−２−Ｌ−アスコルビン酸の合成は、Acta. Chem. Scand.,
(1962) 16, 1286[E. Pironen & I. Virtanen]およびHelv. Chim. Acta, (1966),
49, 989[G. Kiss & H. Neukom]に記載されている。

【００６９】 アスコルビン酸の類似体は、Advanc, Carbohyd. Chem., (1946), 2, 79,; お
よびAnnals of the New York Academy of Science, (1990), 第258巻（C. G, Ki
ng & J.J. Burns）に記載されている。６−デオキシーＬ−アスコルビン酸リン
酸塩含有のビタミンＢ_６−類似体の製造は、W. Korytnyk, B. Lachmann & N. An
gelino(1972)によりBiochemistry 11,722に記載されている。

【００７０】トコフェロール ビタミンEは、細胞膜および体の他の脂溶性部分、例えば、ＬＤＬコレステロ
ール（“悪性”コレステロール）を保護する強力な抗酸化剤である。ＬＤＬコレ
ステロールの保護は、心臓病のリスクを減少させる。１日あたりビタミンＥを少
なくとも１０ＩＵを少なくとも２年間補充した男女は双方とも、心臓病のリスク
が３７〜４１％減少するという研究が示された。より印象的なことには、致命的
ではない心臓発作が７７％減少したことがダブルブラインドテストで報告され、
その際に被験者は１日あたり４００〜８００ＩＵのビタミンＥを与えられていた
。未熟児の治療：６〜１０週間まで１日あたり２５〜５０（通常３０）ＩＵ（脂
質吸収不良疾患で僅かに吸収）。栄養供給しない場合には、１週間あたり１２５
ｍｇ／ｋｇを筋肉内に２回の薬用量に分けて、後日に与えることもできる。

【００７１】 ビタミンEは、血液循環において強力なビタミンおよび抗酸化剤であり、かつ
フリーラジカルを無毒化し（代謝副生成物の破壊）、細胞膜への傷害を阻害する
ため、心臓病および癌のリスクを減少させる。さらに、ビタミンEは、“悪性”
コレステロール（ＬＤＬ）をより悪性のコレステロール−酸化コレステロール：
動脈プラーク（アテローム発生）の形成を開始し、ついに深刻な心臓病を導き得
る−へ変化することを抑える。最終的には、このビタミンEが火傷および手術後
の患者の治癒に加速的に作用することが最近の研究では提唱され、かつ変形性関
節症およびリウマチ性関節炎の痛みおよび腫脹を和らげ、白内障のリスクを減少
し、免疫系を強め、パーキンソン病の進行までも遅らせるようである。

【００７２】 脂溶性ビタミンであるビタミンＥは、トコフェロールおよびトコトリエノール
の形で存在する。４つの異なるトコフェロールが同定され、α−トコフェロール
が最も活性があるにもかかわらず、研究者達は異なるトコフェロールの間で共生
関係があり、この全てが協力して良好な健康を促進していると考えている。ビタ
ミンＥの測定単位は、α−ＴＥと省略され、ミリグラムで計算されるＤ−α−ト
コフェロール等価物である。

【００７３】 最も一般的なビタミンＥ処方物は、Ｅを３〜１５ｍｇ含有する。最近のビタミ
ンＥのＲＤＡは、男性１日当たり１０ｍｇであり、女性１日当たり８ｍｇである
。新生児は、１日当たり３ｍｇのα−ＴＥおよび乳幼児は１日当たり４ｍｇのα
−ＴＥである。妊婦および授乳婦は、ビタミンＥの摂取を１日当たり約１０〜１
２ｍｇに増大させるのがよい。

【００７４】ビタミンＢ５ パントテン酸の最も重要な作用は、補酵素Ａ、すなわち炭水化物、脂肪および
タンパク質をエネルギーに変換するために必要な生命維持に必要な触媒の製造に
おいて本質的な成分であることである。パントテン酸は、種々の副腎ホルモン、
ステロイド、およびコルチゾンの形成において生命維持に必要な役割をし、なら
びに重要な脳神経伝達物質、例えば、アセチルコリンの製造に寄与す理由で抗ス
トレスビタミンとも呼称される。うつ病との戦いを補助する他に、パントテン酸
は、胃腸管の通常の機能を支持し、かつコレステロール、胆汁、ビタミンＤ、赤
血球および抗体の製造に必要である。

【００７５】 最も一般的なＢ複合体処方物は、Ｂ５を１０〜１００ｍｇを含有しているが、
特に関節炎およびアレルギーの治療のために１０００ｍｇまでの日用量は、一般
的ではない。パントテン酸の最近のＲＤＡは、１０ｍｇである。

【００７６】アスコルビン酸（ビタミンＣ） ビタミンＣ、すなわち水溶性ビタミンは、骨、軟骨、筋肉および血管の構造を
生じるコラーゲンの形成において重要である。ビタミンＣは、毛細管、骨および
歯の維持を助け、かつ鉄の吸収を補助する。

【００７７】 アスコルビン酸は、腸管から容易に吸収され、理論的には摂取したアスコルビ
ン酸の約８０〜９０％を吸収する。これは、体により約２時間で使用され、通常
は３〜４時間以内に血液の外に出る。

【００７８】 アスコルビン酸は、体内での多くの酸化反応に重要である。ビタミンＣの１つ
の重要な機能は、結合組織のベースであるコラーゲンの形成および補修であり、
前記結合組織は、皮膚、靱帯、軟骨、椎骨板、関節内層、毛管壁ならびに骨およ
び歯で見られる。コラーゲン、ひいてはビタミンＣは体を保持し、かつ維持する
ため、創傷の治癒を助け、血管を健康的に維持するために必要である。特に、ア
スコルビン酸はプロリンとリジンをヒドロキシプロリンとヒドロキシリジンに変
換する補酵素としてはたらき、双方ともコラーゲン構造に重要である。例えば、
チロシンとフェニルアラニンの酸化には、適切なアスコルビン酸の供給が必要で
あり、かつアスコルビン酸は、コラーゲンの不可欠な構成物であるヒドロキシプ
ロリンを形成する役割があり、これは皮下組織、軟骨および骨の成長に必要であ
る。

【００７９】 生理学的には、アスコルビン酸の主要な機能は、体内での通常の細胞内物質の
補修であると考えられている。これには、ヒドロキシプロリンの合成におけるア
スコルビン酸の作用が理由で、コラーゲンの形成が含まれる。また、これは細胞
間での細胞内セメント物質、骨基質の形成、および歯の象牙質を高める。

【００８０】 アスコルビン酸の欠乏は、創傷の治癒が不良にする。これは細胞がコラーゲン
原線維および細胞内セメント物質に十分に沈着しないことにより引き起こされる
。結果として、通常であれば数日しか要さない創傷の治癒に数ヶ月を要するよう
になる。不十分なコラーゲン原線維および他の細胞内セメント物質への沈着は、
血管壁を著しく脆弱にする。毛細血管は特に破壊されやすく、かつ多くの小さな
点状出血が体中に起こりやすい。

【００８１】 アスコルビン酸の欠損は、骨成長を停止させてしまう。成長骨端の細胞は、増
殖し続けるが、しかし新たな基質は形成されずに骨は容易に折れてしまう。骨化
された骨が折れた場合には、骨芽細胞が新たな基質を十分に形成せず、かつその
骨折が十分に治癒されない。

【００８２】 ビタミンＣは、チロシン、葉酸およびトリプトファンの代謝を補助する。トリ
プトファンはアスコルビン酸の存在で重要な脳化学物質であるセロトニンを形成
する５−ヒドロキシトリプトファンに変換される。ビタミンＣは、また葉酸をそ
の活性型であるテトラヒドロ葉酸に変換し、かつチロシンは、神経伝達物質であ
るドーパミンおよびエピネフリンを形成するためにアスコルビン酸を必要とする
。ビタミンＣは、副腎機能ならびにストレスホルモンであるノルアドレナリンお
よびエピネフリン（アドレナリン）を刺激するが、しかし、持続性ストレスは、
副腎中のビタミンＣを減少させ、かつ血液レベルを低下させてしまう。アスコル
ビン酸は、甲状腺ホルモンの生産も補助し、かつこれはコレステロール代謝を補
助し、その放出を増大させ、それにより血液コレステロールの低下をたすける。

【００８３】 ビタミンＣは抗酸化ビタミンである。この機能により、ビタミンＣは水溶性分
子の酸化を妨げる。そうでない場合には、細胞損傷および疾患を生じ得るフリー
ラジカルを形成し得る可能性がある。ビタミンＣは、また脂溶性ビタミンＡおよ
びＥ、ならびにＢビタミンのいくつか、例えば、リボフラビン、チアミン、葉酸
およびパントテン酸を酸化から間接的に保護する。アスコルビン酸は、無毒化剤
としてはたらき、かつ薬剤、例えば、コルチゾン、アスピリンおよびインシュリ
ンの副作用を減少させ、これは重金属の鉛、水銀およびヒ素の毒性も減少させる
。

【００８４】 ビタミンＣは、連続的な研究を通して免疫系を刺激することが明らかにされて
おり、その抗酸化作用に加えてこの作用により感染および他の疾患を予防および
治療するために役立つ。アスコルビン酸は、その他の白血球よりも至近距離で最
前線の防御をする最有力な白血球のような好中球を活性化する。また、リンパ球
の生産を増大させ、白血球は抗体の製造に重要であり、かつ細胞免疫機能を整合
するようである。このように、ビタミンＣは細菌、ウイルスおよび真菌病に対し
ても有用である。比較的多い量で、アスコルビン酸は、本質的にインターフェロ
ンの生産を増大することができ、従ってウイルスへの免疫応答を活性化させ、ヒ
スタミンの生産を低下させることもでき、それにより即時性のアレルギーポテン
シャルを減少させる。疾患の予防および治療におけるビタミンＣに作用について
より明確に理解するための研究がさらに成されるべきである。

【００８５】 ビタミンＣの作用だけでも、幅広い臨床上の用途がある。一般的な風邪および
インフルエンザの予防および治療に関して、ビタミンＣは有利な免疫応答を提供
し、細菌およびウイルスとの戦いを助ける。副腎作用のその補助および副腎ホル
モンであるエピネフリンおよびノルアドレナリンの生産における役割は、あらゆ
る種類の感染およびストレスに役立つことができる。この副腎−補強応答、なら
びにチロキシン（Ｔ４）ホルモンの生産を刺激することにより提供される甲状腺
補助のため、ビタミンＣは疲労および緩慢な代謝の問題を助けることができる。
また、ビタミンＣはコルチゾン薬物療法の副作用の拮抗を助け、かつ一般的に使
用される免疫抑制剤で治療する過程で経験される減少した細胞免疫を拮抗するこ
ともできる。

【００８６】 アスコルビン酸の免疫における役割、その抗酸化作用、これにより提供される
副腎の補助、コラーゲンの形成および補修により、おそらく組織を健康に維持す
るその能力により、ビタミンＣは、幅広いウイルス、最近および真菌性感染なら
びに、あらゆる種類の炎症の問題を治療するために使用できる。ビタミンＣは、
風邪、インフルエンザ、肝炎、単純ヘルペス感染、単核細胞症、はしか、帯状ヘ
ルペスを含む多くのウイルス状態の治療に首尾良く使用できる。最近では、ビタ
ミンＣは、ヒトの体により生産される抗ウイルス性物質であるインターフェロン
の生産および活性を増大させることが、いくつかの研究で示された。これらの状
況に作用するために、ビタミンＣ投薬量は、一日あたり５〜１０ｇと一般的には
著しく高いが、しかし非常に少ない投薬量も有効である。ビタミンＣは、微生物
、刺激物、および／または減少抵抗からくる一般的な感染による問題を処理する
ためにも使用されるが、これらの問題には、膀胱炎、気管支炎、前立腺塩、粘液
脳炎、関節炎（変形性およびリウマチ性の両方）、およびいくつかの慢性的皮膚
の問題（皮膚炎）が含まれていてもよい。関節炎に関しては、増大したアスコル
ビン酸は関節中で膜の結合性を改善することが示唆されている。痛風性関節炎で
は、ビタミンＣは腎臓を介して尿酸（刺激物）の除去を改善する。アスコルビン
酸は、背中の痛みおよび炎症性脊椎骨板からくる痛み、ならびに時々激しい運動
と関係のある炎症性疼痛を鎮静するために役立つ。喘息においては、ビタミンＣ
は、有害刺激により引き起こされるか気管支痙攣または運動の際に経験される場
合のこの胸部圧迫感を和らげる。

【００８７】 健康的にコラーゲンを生産および維持することを助けるビタミンＣの生命に関
わる機能は、体細胞および組織を補助することを可能にし、かつ損傷または老化
した組織をより迅速に治癒させる。従って、これは多くに医師により著しい老化
、日焼け、骨折治癒、床ずれおよび他の皮膚潰瘍の問題に使用され、損傷または
手術後の創傷治癒を加速する。消化性潰瘍は、ビタミンＣ療法でより急速に治癒
されることが明らかである。ビタミンＣ補給を手術前および手術後に使用するこ
とは、非常に利点がある。そのコラーゲン機能は、副腎を補助しかつ免疫応答を
補助し、体を感染から防御するのを助け、組織の健康および治癒を補助し、かつ
手術のストレスを扱う能力を改善する。ビタミンAおよび亜鉛は、研究により明
らかにされた手術前および手術後の他の重要な栄養分であり、入院期間を減少さ
せかつ治癒速度を高め、これにより多くの潜在性の併発症を妨げ、かつビタミン
Ｃと共配合される。

【００８８】 ビタミンＣは、薬物嗜癖、麻薬およびアルコールならびにニコチン、カフェイ
ン、かつ糖分−この三種はよく嗜癖および誤用されている−のような物質の中毒
からくる禁断症状を助けるために使用される。高い量のアスコルビン酸は、これ
らの物質からくる禁断症状を低下させ、かつ食欲および満足感を増大する。この
理由で、禁断症状の際の解毒と関連するうつ病および他の精神的問題に役立つ。
ビタミンＣは、その抗酸化作用、その解毒作用、およびその副腎および免疫を補
助することにより汚染の影響を減少するようである。特にビタミンＣは、スモッ
グ、一酸化炭素、鉛、水銀およびカドミウムからヒトを保護することに関与する
。ビタミンＣは、天然の緩下剤であり、かつ便秘症の問題を助ける。事実、過剰
なビタミンＣ摂取の主要な副作用は下痢である。鉄欠乏性貧血に関しては、ビタ
ミンＣは胃腸管からの鉄（特に非ヘム鉄または植物由来の鉄）の吸収を助ける。
糖尿病に関しては、血糖の利用度を改善し、その結果血糖を下げるために一般的
に使用されるが、しかし定期的なビタミンＣの使用だけで糖尿病を予防できると
いう明確な証拠はない。アスコルビン酸が白内障形成（おそらくその抗酸化作用
により）の予防し、かつ緑内障ならびに、精子機能を低下させてしまう精子の凝
集から引き起こされる特定の場合の男性不妊症のの予防および治療に役立という
予備的な報告がある。

【００８９】 ビタミンＣは、アテローム性動脈硬化の予防および治療に有望な役割があり、
それにより心臓病のリスクおよびその痛烈な結果を減少させる。血小板および血
餅の形成を減少させる重要な要因である血小板の凝集を減少させることが示され
た。アスコルビン酸は、トリグリセリド減少作用およびコレステロール減少作用
を有し、より重要なことに“良性”のＨＤＬの増大を助ける。この作用は、さら
に研究が必要であるが、これまでのリサーチは支持されてきている。壊血病の予
防のために、非常にわずかなビタミンＣ、１日あたり約１０ｍｇを摂取する。こ
の疾患は、以前は大きな問題であり、被害者が少量のビタミンＣを含む柑橘類か
他の新鮮な果物および野菜を食べない場合には、しばしば致命的であった。

【００９０】 大人のＲＤＡは、６０ｍｇであると考えられている。我々は、壊血病を予防す
るために約１０〜２０ｍｇだけが必要であるるが、殆どの果物および野菜の一部
にはそれよりも多い量がある。乳児は３５ｍｇ；約５０ｍｇ必要であり、１才〜
１４才までは６０ｍｇ必要である（以後は最小値で示唆する）。妊娠中は、８０
ｍｇ必要であり、授乳中は１００ｍｇ必要である。実際的に、１日あたり１００
〜１５０ｍｇが殆どのヒトにとっての最小薬用量である。

【００９１】 しかし、ビタミンＣは、あらゆるストレス、内部（情動）および外部（環境）
の両方に伴って増大させる必要がある。喫煙はビタミンＣ量を減少させ、かつ最
小必要量を増大させる。産児制御ピル、閉経用のエストロゲン、コルチゾンの使
用、およびアスピリンは、アスコルビン酸要求量を増大させる。ニコチンおよび
エストロゲンの両方は、銅血液量を増大させ、かつ銅はビタミンＣを不活性化す
るようである。しかし、一般的にはビタミンＣの腸管からの吸収は良好である。
鉄と一緒に摂取されたビタミンＣ（アスコルビン酸）は、鉄（および多くの無機
物）の吸収を助け、貧血を治療するために重要であるが、しかし鉄はアスコルビ
ン酸の吸収を低下させてしまう。総括的には、おそらく天然に見出されるような
ビタミンＣを、ビタミンＰ構成成分（後に発見された）−バイオフラボノイド、
ルチン、およびヘスペリジンと一緒に摂取するのが最善であると考えられている
。

【００９２】 ビタミンＣは急速にはたらくため、１日に摂取する全体量は、複数の薬用量（
４〜６回）に分けるかまたは徐放性錠剤として１日に数回摂取するのがよい。ビ
タミンＣの摂取を増大または減少させる場合には、身体系が特定の量に慣れてし
まうため、ゆっくりと行うのがよい。ある栄養士は、特に妊娠中の母親により大
量に摂取され、乳児が生後非常に僅かにしか摂取できずに欠乏症状を患ってしま
う場合の乳児のリバウンド壊血病の問題を記載している。しかし総括的には、大
量にビタミンＣを摂取してしまった後に、むしろその摂取量を突然減らすよりも
、ゆっくりと減少させるの方がおそらく賢明である。

【００９３】 ビタミンＣ用法の基本的な示唆は、一般的に活発かつ健康的な都会生活者で、
１日あたり２〜４ｇである。１日の最適なビタミンＣ量は、２５００〜１０００
０ｍｇの間である。明らかに、ビタミンＣの必要量は変化しかつ健康状態、年齢
（年齢に伴って必要量は増大する）、体重、活動量およびエネルギー量、および
一般的な代謝によって、比較的に高くてもよい。ストレス、疾患および損傷は、
さらにアスコルビン酸の必要量を増大させる。多くの先例は、基本的な体の必要
量に適うように１日あたり少なくともビタミンＣ５００ｍｇを摂取するように示
唆している。特異的な疾患、特にウイルス感染の時間の際に、ビタミンＣの大量
投与の治療を用いる医師は、１日あたり少なくとも２０〜４０ｇ（このうち、い
くつかは静脈内）を示唆している。ビタミンＣは、安全かつ有効的に１０ｇ以上
の投与量を、ビタミンＣ中で細胞を浸すためにゆっくりと血管にドリップし（３
０〜６０分以上）、排出される前に最適な組織レベルに達するように使用されて
きた。

【００９４】 次の状態は、ビタミンＣで治療できる：異常パパニコロースミア、アルコール
禁断症状の補助、喘息、アテローム性動脈硬化、スポーツ補助、背痛、挫傷、毛
細血管抵抗、白内障、化学療法補助、一般的な風邪／咽喉炎、慢性閉塞性肺疾患
、慢性病、糖尿病、皮膚炎、歯齦炎（歯根膜疾患）、緑内障、痛風、枯草熱、肝
炎、高コレステロール、ＨＩＶ補助、高血圧、低血糖症、増強性免疫機能、感染
、不妊症（男性）、インフルエンザ、鉄欠乏症、黄斑変性症、月経閉鎖、月経過
多症（重度月経）、軽傷損傷、つわり、反回性の耳感染、網膜症、尿管感染症、
白斑および創傷治癒。

【００９５】 本発明のビタミンＣ共役物は、例えば、即効性および徐放性錠剤、咀しゃく錠
、粉末および発泡物、および液体の形ならびにハンドクリーム、ローション等と
して提供できる。

【００９６】乳酸 乳酸は、化粧品中でモイスチャークリーム、ｐＨ調整剤および剥離剤として使
用されるα−ヒドロキシ酸である。時には２−ヒドロキシプロパン酸とも言及さ
れる。α−ヒドロキシ酸分子は、角質層（皮膚の鱗片状の外層）を薄くし、なら
びに皮膚をより弾性にする細胞交換を早める。これらの酸は、皮膚表面上の死細
胞を保持してしまう結合または“接着”の溶解を助け、細胞レベルの老化の修復
を助ける（それというのも、分子は皮膚の深層に透過する程十分に小さいからで
ある）。このことは、基礎組織をより弾性に安定することを助け、ならびにより
組織活性を促進する。α−ヒドロキシ酸は、老化のしみ、線、しわ、日焼けを助
け、細孔を狭くし、ドライおよびオイリースキンの問題を補正する。α−ヒドロ
キシ酸（ＡＨＡｓ）を含有する化粧品は、最近では幅広く使用されている。ＡＨ
Ａ製品は、表面の皮膚を剥離または剥脱する。剥離の程度は、ＡＨＡの種類およ
び濃度、そのｐＨ（酸性度）、かつ製品中の他の成分による。顧客に販売されて
いる殆どの化粧品は、ＡＨＡｓを１０％までの量で含有している。主に顔および
体のクリームおよびローションで使用されているが、ＡＨＡｓは他の化粧品、例
えば、シャンプーおよび角質軟化剤中で使用することもできる。

【００９７】カルミン酸 皮膚癌の主な原因は、繰り返される皮膚の日焼けである。紫外線、酸素の励起
型、およびフリーラジカルによるＤＮＡへの損傷は、発ガンを導く突然変異を引
き起こし得る。カルミン酸共役物は、ＵＶ線に誘導されるラジカル媒介性の損傷
から保護する。

【００９８】ヒアルロン酸 ヒアルロン酸（ＨＡ）は、天然に生じるグリコサミノグリカンである。これは
、殆ど全ての脊椎動物に存在する結合組織の細胞内基質の構成成分である。ＨＡ
は、臍帯中、眼の水性および硝子体液中、関節内の滑液中、溶血連鎖球菌Ａおよ
びＣグループ中、雄鶏のとさか中において高濃度で見出される。

【００９９】 天然には、ＨＡは一般的には例外的な潤滑特性を有する高粘性流体を形成する
ナトリウム塩（ヒアルロン酸ナトリウム）として存在する。これは、細胞の保護
および潤滑、組織の構造的結合性の補修、分子および細胞の輸送ならびに流体保
持および調節を含む多くの生理学的機能において重要な役割をする。

【０１００】本発明の化合物の用途 本発明の化合物には、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物と共役した生体分子に応じ
て多くの用途がある。本発明の化合物は、皮膚のモイスチャークリーム、サンス
クリーン、シャンプー、フェーシャルクレンザー等としての個人ケア分野での用
途がある。同様に、このようなヒトの用途に有用である製品は、動物においても
使用でき、最も問題のある皮膚の状態を除くのに役立つ。例えば、真菌症、スケ
ーリング、ホットスポット、乾燥皮膚またはノミ噛まれまたはシラミにより引き
起こされる痒みは、本発明の化合物の適用により除くことができる。

【０１０１】 本発明の化合物は、化粧品分野でリップスティック、ヘアカラー、皮膚染料等
として使用される。有利な化粧品分野では、本発明の組成物は、このような製品
中で制汗薬；バスおよびシャワーソープ、顆粒、棒、オイルまたはゲル；入浴後
のクリームおよびローション；シャンプーおよびコンディショナー；ベースおよ
びファンデーション、ブラシ、ルージュ、アイライナー、アイシャドウ、マスカ
ラおよびリップグロスを含むメークアップ用品；リップモイスチャークリームお
よびリップ軟膏；マッサージクリームおよびローション；サンスクリーン、日焼
けおよび皮膚漂白組成物；スキンペイント；しわリムーバー；コールドクリーム
、クレンジングクリーム、皮膚軟化クリームおよびハンドクリーム；香水および
フレグランス；パーマ剤、ブリーチング剤、セッティング用品、リンスおよび整
髪料；昆虫駆除剤、ひげ剃り前およびひげ剃り後のローションおよびクリーム、
ひげ剃りクリーム、脱毛剤等として使用できる。この製品は、クリーム、ローシ
ョン、液体、粉末、ペーストの形および通常の当業者により認識されるような形
であってもよい。

【０１０２】 本発明による頭髪化粧品組成物は、髪に適用される全ての化粧品組成物、例え
ば、シャンプー前の処理剤、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、
ヘアトリートメント、セッティングローション、ブロースタイリングローション
、ヘアスプレー、フォームスタイリング剤、ゲルスタイリング剤、ヘアリキッド
、ヘアトニック、ヘアクリーム、育毛促進剤、髪滋養物、パーマの第１成分、パ
ーマの第２成分、永久的毛染め剤および一時的毛染め剤を含む。一般的には、こ
れらは、水性または非水性であってもよく、かつ水、不活性油、軟化剤、界面活
性剤、緩衝液または他の実施例中に記載されているような添加物を含んでいても
よい製剤学的に認容性の皮膚付形剤中に溶解、乳化または懸濁させた本発明の製
品の少なくとも１種を、０．０１％〜１０％、有利には０．０５％〜１％含有し
ている。蛍光発光する本発明の化合物は、劇場のセッティングおよびナイトクラ
ブの利用者に使用されるであろう。

【０１０３】 本発明の化合物は、皮膚病、例えば、乾癬、舌炎、神経皮膚炎等、ならびに骨
および軟骨病、例えば、骨粗鬆症で使用される。さらに、局所的適用は、ＵＶ保
護剤として機能する。

【０１０４】 本発明の化合物は、ビタミン治療または補給、感染病、例えば、ウイルス、寄
生虫、細菌および真菌病の治療として製剤分野でも使用される。ウイルス感染、
特に肝炎、ヘルペスウイルスまたはレトロウイルス、例えばＨＩＶのような外皮
膜で包まれたウイルスにより引き起こされるウイルス感染の治療での使用が特に
有利である。考えられるものは、インフルエンザまたは乳頭腫ウイルスのような
ウイルスである。さらに、本発明により化合物は、腫瘍疾患、例えば、白血病、
特にＴ細胞白血病、または悪性黒色腫またはカポジ肉腫のような皮膚腫瘍と闘う
ために好適である。意外にも、これらは正常細胞に対してではなく、悪性細胞に
対して選択的に細胞毒作用を示す。

【０１０５】個人ケア製品 個人ケア製品は、粉末、圧縮粉、スプレー、クリーム、フォーム、アエロゾル
、ローション、ゲル、軟膏、およびリポソームおよび他の好適な製剤の形であっ
てよい。ここで考えられるアイテムは、ボディーパウダー、ローション、ゲル、
水性組成物および溶液、マニキュア液、メークアップ用品、ボディーペイント、
ひげ剃りクリーム、シャンプー等である。ここで記載されているように、新規類
似体は、本発明の組成物を用いて皮膚、髪、唇、爪または他の好適な体の部位に
適用され、かつ ナイトクラブ等で見られるような不可視光線（ＵＶ）照明の下
で蛍光を発する。

【０１０６】 本発明の組成物は、皮膚中の目視できるおよび／または触覚の不連続性、皮膚
老化のサイン、および皮膚老化と関連する皮膚の目視できるおよび／または触覚
の不連続性（細い線、しわ、大きな細孔、表面の粗さ、ならびに老化した皮膚と
関連する他のきめの不連続性を含む）を含む、哺乳類の皮膚の状態（特にヒトの
皮膚、とりわけヒトの顔の皮膚）を調節するために有効である。このような調節
は、予防的療法および治療的調節を含む。

【０１０７】 皮膚の状態の調節は、本発明の組成物の安全かつ有効量を皮膚へ局部的に適用
することを意味する。適用される組成物の量、適用の頻度および使用期間は、本
発明の化合物および／または任意の組成物の他の成分および所望される調節のレ
ベルに応じて、例えば、被験者の皮膚老化のレベルおよび更なる皮膚老化の速度
を考えて幅広く変化する。

【０１０８】ＵＶ保護剤 太陽からのエネルギーは、地球に可視光線、赤外線および紫外線として届く。
紫外線Ａは、３２０〜４００ナノメートル（ｎｍ）の長さの波長から成っており
、紫外線Ｂは２８０〜３２０ｎｍの波長であり、紫外線Ｃは１００〜２８０ｎｍ
の波長である。地球の大気は紫外線Ｃ波長を吸収するため、地球表面に届く紫外
線は紫外線Ａと紫外線Ｂだけである。一方で、少量の直射日光に当たることは健
康的かつ愉快なことであるが、過剰な場合には危険であり得る。ＵＶ線にさらさ
れることは、多くの有害な健康の影響と関連している。

【０１０９】 皮膚癌および他の皮膚障害：皮膚における直射日光の幾つかの影響は、数時間
または数日以内に明らかであり（例えば、日光火傷および日焼け）、他の影響は
延期かつ蓄積されて、数ヶ月から数年で明らかになる（例えば、皮膚癌および光
老化）。

【０１１０】 皮膚癌：皮膚癌のケースの出現率は急速に増大している。１００００００以上
の皮膚癌の新しいケースが今年アメリカで診断されたようである。ＵＶ暴露の８
％は、１８才になる前に起こり、かつその障害は時間をかけて蓄積される。ＵＶ
線暴露は、非黒色腫および黒色腫癌の形成に影響を与える。

【０１１１】 早発性老化：太陽への暴露は、皮膚の早期老化も引き起こす。皮膚の光老化は
通常の暦年齢とは異なる。定期的な日光浴は、早いうちに光老化の変化を示す（
３０才前）。一方で、暦年齢的に老化した皮膚は後になって変化を示す（４０才
以上）。そばかす、細かいしわ、および毛細管の拡張は、しばしば光老化過程の
はじめに見られる。のちに光老化した皮膚上では、肝斑とも呼称される不規則な
色素沈着が発達する。光老化および暦年齢的老化の両方は、しわおよび皮膚弾性
の欠損を引き起こす。しかし、これらは皮膚が太陽に過剰暴露されると、より一
層早く生じる。

【０１１２】マニキュア液およびラッカー 他の態様において、本発明の化合物はマニキュア液またはネイルエナメルに組
み込まれる。この態様では、本発明の化合物は主要な塗膜形成剤としての化工セ
ルロースエステル、共重合可能なモノマー、変性樹脂、可塑剤、光開始剤、およ
び溶剤と混合する。

【０１１３】 一般的な共重合可能なモノマーは、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、イタコン酸および他の無水物、cyanoacrylic；（メタ）アクリ
ル酸のエステル、例えば、アリル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロリ
ル、ブチル、テトラヒドロフラン、シクロヘキシル、イソボルニル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ラウリル、ステアリル
、ベンジル、および置換フェノキシル、ベヘニル；エチレンおよびプロピレング
リコールのジ（メタ）アクリレートエステル、１，３−ブチレングリコール、１
，４−ブタンジオール、ジエチレンおよびジプロピレングリコール、トリエチレ
ンおよびトリプロピレングリコール、１，６−ヘキサンジオール、ネオペンチル
グリコール、ポリエチレングリコール、およびポリポルピレングリコール、エト
キシル化ビスフェノールＡ、プロポキシル化ネオペンチルグリコール；トリス−
（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレートのトリ（メタ）アクリレートエステ
ル、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、グリセロール、エトキシ
ル化およびプロポキシル化グリセロール；ペンタエリトリトールのテトラ（メタ
）アクリレートエステル；アクリロニトリル、酢酸ビニル、ビニルトルエン、ス
チレン、Ｎ−ビニルピロリドン、およびα−メチルスチレンである。

【０１１４】 一般的には、変性樹脂には（メタ）アクリル酸のホモポリマーおよびコポリマ
ー；（メタ）アクリル酸のアルキルエステル、例えば、アリル、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、テトラヒドロフルフリル、シクロヘキ
シル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、イソオクチル、２−エチルヘ
キシル、ラウリル、ステアリル、ベンジル；（メタ）アクリル化ウレタン、エポ
キシ、およびポリエステル樹脂、シリコンアクリレートが含まれる。

【０１１５】 一般的な溶剤には、低分子量のアルコール、例えば、エタノール、プロパノー
ル、イソプロピルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールおよび
２−エチルヘキサノール；グリコール、例えば、エチレンおよびプロピレングリ
コール；ケトン、例えば、アセトン、２−ブタノンおよび２−ペンタノン；エス
テル、例えば、メチルおよびエチルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチ
ルおよびイソブチルアセテート、エチレングリコールジアセテート、プロピレン
グリコールジアセテートが含まれる。

【０１１６】 一般的な可塑剤には、フタル酸のアルキルエステル、例えば、ジメチルフタレ
ート、ジエチルフタレート、ジプロピルフタレート、ジブチルフタレートおよび
ジオクチルフタレート；シトレートエステル、例えば、トリエチルシトレートお
よびトリブチルシトレート；トリアセチンおよびトリプロピオニン；およびグリ
セロールモノエステルが含まれる、 一般的な光開始剤には、ベンゾインおよびベンゾインエーテル、ベンジルケタ
ール、α−ジアルコキシアセトフェノン誘導体、α−ヒドロキシアルキルフェノ
ンおよびベンゾフェノンと第３アミンとの混合物が含まれる。

【０１１７】化粧品調製物 一般的には、殆どの化粧品および製剤学的クリームおよびローションは、オイ
ル、ワックス、ラノリン、ステロール、湿潤剤、緩和剤、増粘剤、タンパク質、
防腐剤、乳化剤、シリコーンおよび通常の当業者に認識されるもの等を含有して
いる。

【０１１８】バスパウダー ここで例示されている多数のバスパウダーは、ここで記載されている本発明の
化合物と組み合わせて使用するのに好適である。このようなバスパウダーは、中
性に近いｐＨで洗浄されないのが有利である。さらに、莢膜デリバリー付形剤、
例えば、リポソームまたは徐放性デリバリー付形剤、有利には本発明の化合物を
含有するマイクロカプセル、およびｐＨ、温度に過敏なもの、または水中に溶解
するかまたは放出されたものをここで使用するのが有利である。特定のｐＨの温
水または水での接触において、カプセルまたはペレットの含有物は、有利には時
間をかけて放出される。

【０１１９】 好適なバスパウダーおよび泡立て浴用剤およびこれらの組合せ物中で使用され
る他の泡立て組成物は、当業者に公知である［例えば、米国特許番号：５４７８
５０１、４５６５６４７、５４７８４９０、５４１２１１８、５４０１７７３、
および他の多数の例を参照］。これらは、ここで開示されている本発明の化合物
を添加することにより変更されていてもよい。

【０１２０】粉剤または散剤 ここで記載されている化合物の他の態様は、演劇製品で使用されるような粉剤
または散剤物質、または水蒸気のようなものとしてである。この態様では、本発
明の化合物を凍結乾燥または乾燥したフォーム、超微細な粉末フォーム、もしく
は好適な組成物を、上記のような容易に破断または徐放されるかまたは温度また
はｐＨまたは光に過敏な微小球もしくはカプセルにカプセル化される。有利なカ
プセル化剤は、環境にさらされた時に含有物がカプセルから放出されるように光
りと温度に過敏である。“粉剤”付近の皮膚上の、空気中の湿気または酸素もし
くは水のスプレーは、粉剤を皮膚に付着させる。この粉剤は他のパウダー、例え
ばボディーパウダーに添加することもできる。

【０１２１】ローション、ゲルおよび他の局所的適用調製物 皮膚への適用に関しては、本発明の化合物のマクロまたはミクロ粒子を化粧品
組成物に添加してもよい。この組成物は、ゲル、クリーム、ローション、固体お
よび他の組成物の形、例えば、非毒性でありかつ皮膚科学的に許容されることが
当業者に公知である液体、懸濁液、アエロゾルまたは固体塩基または付形剤の形
で提供され、含有物がゲル、クリーム、ローション、固体、溶液または懸濁液も
しくはアエロゾルに放出されるような条件下で十分な数の前記粒子が添加される
。皮膚へ、ゲル、クリーム、ローション、固体、溶液または懸濁液もしくはアエ
ロゾルを適用する際に、本発明の化合物を直接に疾患部位に投与する方法または
系統的治療が望ましい場合には経皮投与する方法を提供することができる。

【０１２２】 （１）ローション ローションは、本発明の化合物の有効濃度を含有する。有利には、光または温
度にさらされる際に、付形剤の含有物が本発明の化合物を連続的に投与できるよ
うに、試薬をその含有物を放出する付形剤中にカプセル化する。有効濃度とは、
所望の作用、例えば、皮膚と接触させた場合に水和、ＵＶ保護、化合物のデリバ
リー等を十分に生じる濃度である。ヒトの皮膚への適用が好適とされる当業者に
公知の任意の軟化剤を使用することができる。これらは、以下のものを含むが、
これに限定されることはない： （ａ）鉱油、石油、パラフィン油、セレシン、オゾケライト、ミクロクリスタン
・ワックス、ポリエチレンおよびペルヒドロスクアレンを含む炭化水素油および
ワックス。

【０１２３】 （ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性および
アルコール溶性スリコーン−グリコールコポリマーを含むシリコーン油。

【０１２４】 （ｃ）植物、動物および海洋資源に由来するものを含むトリグリセリド脂質およ
び油。例としては、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、肝
油、扁桃油、アボカード油、パーム油、ゴマ油およびダイズ油を含むが、これに
限定されることはない。

【０１２５】 （ｄ）アセトグリセリドエステル、例えば、アセチル化モノグリセリド。

【０１２６】 （ｅ）エトキシル化グリセリド、例えば、エトキシル化モノステアリン酸グリセ
リン。

【０１２７】 （ｆ）炭素原子１０〜２０個を有する脂肪酸のアルキルエステル。脂肪酸のメチ
ル、イソプロピルおよびブチルエステルが有用である。例としては、ヘキシルラ
ウレート、イソヘキシルラウレート、イソヘキシルパルミテート、イソプロリル
パルミテート、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソデシルオレ
エート、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレート、イソプロピルイソス
テアレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソヘキシルアジペート、ジヘキシ
ルデシルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ラウリルタクテート、ミリス
チルラクテート、およびセチルラクテートを含むが、これに限定されることはな
い。

【０１２８】 （ｇ）１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル。この例は
、オレイルミリステート、オレイルステアレートおよびオレイルオレエートを含
むが、これに限定されることはない。

【０１２９】 （ｈ）９〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸。好適な例は、ペラルゴン酸、ラウ
リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒド
ロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキドン酸、
ベヘン酸およびエルカ酸を含むが、これに限定されることはない。

【０１３０】 （ｉ）１０〜２２個の炭素原子を有する脂肪族アルコール。例えば、ラウリル、
ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシ
ステアリル、オレイル、リシノレイル、ベヘニル、エルシルおよび２−オクチル
ドデシルアルコールであるが、これに限定されることはない。

【０１３１】 （ｊ）脂肪族アルコールエーテル。例えば、１０〜２０個の炭素原子を有するエ
トキシル化脂肪族アルコール、例えば、ラウリル、セチル、ステアリル、イソス
テアリル、オレイル、ならびに１〜５０個のエチレンオキシド基または１〜５０
個のプロピレンオキシド基またはその混合物が結合したコレステロールアルコー
ルを含むが、これに限定されることはない。

【０１３２】 （ｋ）エーテル−エステル、例えば、エトキシル化脂肪族アルコールの脂肪酸エ
ステル。

【０１３３】 （ｌ）ラノリンおよび誘導体。例えば、ラノリン、ラノリン油、ラノリンワック
ス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソピロピルラノレート、エトキシ
ル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステロール
、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリ
ンアルコール、ラノリンアルコールリノレエート、ラノリンアルコールリシノレ
エート、ラノリンアルコールリノレエートのアセテート、エトキシル化アルコー
ル−エステルのアセテート、ラノリンの水素化分解物、エトキシル化水素化分解
ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、および液体および半固体のラノ
リン吸収塩基を含むが、これに限定されることはない。

【０１３４】 （ｍ）多価アルコールおよびポリエーテル誘導体。例えば、プロピレングリコー
ル、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール［分子量２０００〜４
０００］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプ
ロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシル化グリセロ
ール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビトール
、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール［分子量２００〜
６０００］、メトキシポリエチレングリコール３５０、５５０、７５０、２００
０、５０００、ポリ（エチレンオキシド）ホモポリマー［分子量１０００００〜
５００００００］、ポリアルキレングリコールおよび誘導体、ヘキシレングリコ
ール（２−メチル−２，４−ペンタンジオール）、１，３−ブチレングリコール
、１，２，６−ヘキサントリオール、エトヘキサジオールＵＳＰ（２−エチル−
１，３−ヘキサンジオール）、Ｃ１５〜Ｃ１８ビシナルグリコールおよびトリメ
チロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体を含むが、これに限定されるこ
とはない。

【０１３５】 （ｎ）多価アルコールエステル、例えば、エチレングリコールモノ脂肪酸エステ
ルおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ脂肪酸エステルおよびジ
脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール［分子量２００〜６０００］、モノ脂
肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステ
ルおよびジ脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート
、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレ
ングリコールモノステアレート、グリセリルモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸
エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステ
アレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレング
リコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソル
ビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
を含むが、これに限定されることはない。

【０１３６】 （ｏ）ワックスエステル、例えば、密ろう、鯨ろう、ミリスチルミリステートお
よびステアリルステアレートならびに密ろう誘導体、例えば、ポリオキシエチレ
ンソルビトール密ろう（密ろうと、エーテル−エステル混合物を形成する変化す
るエチレンオキシド含量のエトキシル化ソルビトールとの反応生成物）を含むが
、これに限定されることはない。

【０１３７】 （ｐ）植物ろう、例えば、カルナウバろうおよびカンデリラろうを含むが、これ
に限定されることはない。

【０１３８】 （ｑ）ホスホリピド、例えば、レシチンおよび誘導体。

【０１３９】 （ｒ）ステロール、例えば、コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステ
ルを含むが、これに限定されることはない。

【０１４０】 （ｓ）アミド、例えば、脂肪酸アミド、セラミド、エトキシル化脂肪酸アミドお
よび固体脂肪酸アルカノールアミド。

【０１４１】 さらにローションは、乳化剤１％〜１０％（質量）、より有利には２％〜５％
を含有する。乳化剤は、非イオン性、アニオンまたはカチオンであってもよい。
良好な非イオン性乳化剤の例は、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪族アルコ
ール、２〜２０ｍｏｌのエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドと縮合した
１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、２〜２０ｍｏｌのエチレン
オキシドと縮合した６〜１２個の炭素原子をアルキル鎖中に有するアルキルフェ
ノール、エチレンオキシドのモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル、エチ
レングリコールのモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル（脂肪酸の半量は
１０〜２０個の炭素原子を有する）、ジエチレングリコール、分子量２００〜６
０００のポリエチレングリコール、分子量２００〜３０００のプロピレングリコ
ール、グリセロール、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビト
ール、ポリオキシエチレンソルビタンおよび親水性ワックスエステルを含むが、
これに限定されることはない。好適なアニオン乳化剤は、脂肪酸の半量が１０〜
２０個の炭素原子を有する脂肪酸セッケン、例えば、ナトリウム、カリウムおよ
びトリエタノールアミンセッケンを含むが、これに限定されることはない。その
他の好適なアニオン乳化剤は、アルカリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニ
ウムアルカリスルフェート、アルキルアリールスルホネートならびにアルキルの
半量が１０〜３０個の炭素原子を有しているアルキルエトキシエーテルスルホネ
ートを含むが、これに限定されることはない。アルキルエトキシエーテルスルホ
ネートは、エチレンオキシド単位１〜５０個を有する。適当なカチオン乳化剤は
、第４アンモニウム、モルホリニウムおよびピリジニウム化合物である。前記さ
れた軟化剤の幾つかは、乳化特性も有している。ローションがこのような軟化剤
を含有して調製される場合には、付加的な乳化剤は必要ないが、しかし乳化剤は
組成物中に含まれていてもよい。

【０１４２】 このようなローションの他の慣用の成分を含めることができる。このような添
加剤のうち１つは、組成物の１〜１０質量％の量での増粘剤である。好適な増粘
剤の例は、架橋カルボキシポリメチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチ
レングリコール、トラガカントガム、カラヤガム、キサンタンガムおよびベント
ナイト、ヒドロキシエチルセルロースならびにヒドロキシプロピルセルロースを
含むが、これに限定されることはない。

【０１４３】 ローションの残りは、水またはＣ２もしくはＣ３アルコール、または水とアル
コールの混合物である。ローションは、全ての成分を混合することにより調製さ
れる。有利には、本発明の化合物は懸濁させるかまたは均一に混合物中に分散さ
せる。

【０１４４】 特定の態様では、成分を使用する直前に混合してもよい。このような混合物を
効果的にするための装置は当業者に公知であるか、またはここで例示されている
。

【０１４５】 （２）クリーム クリームは、ここで提供される１種以上の本発明の化合物のを、一般的には約
０．１％、有利には１％以上〜５０％以上の間、有利には約３％〜５０％の間、
より有利には約５％〜１５％（質量）の間の有効濃度で含有するように同様に調
製される。クリームは、軟膏５％〜５０％、有利には１０％〜２５％を含有し、
かつ残りは水または他の好適な非毒性の担体、例えば等張緩衝液である。ローシ
ョンに関して記載された軟化剤は、クリーム組成物中でも使用できる。クリーム
は、上記のような好適な乳化剤を含有していてもよい。乳化剤は、組成物中で３
％〜５０％、有利には５％〜２０％の量で含有されている。

【０１４６】 （３）局所的投与のための溶液および懸濁液 これらの組成物は、所望の効果、例えば、潤いを与えるか、または着色を十分
に生じる量、一般的には本発明の化合物を約０．１〜１０ｍｇ／ｌ、有利には１
〜５ｍｇ／ｌの濃度で含有するように調製される。残りは、水、好適な有機溶剤
または他の好適な溶剤または緩衝液である。溶剤または溶剤系の一部分として有
効な好適な有機物質は次のものである：プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール［分子量２００〜６００］、ポリプロピレングリコール［分子量４２５
〜２０２５］、グリセリン、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリ
オール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルタルトレート、ブタンジオー
ルならびにこれらの混合物。このような溶剤系に水を含めることもできる。

【０１４７】 局所的適用に使用される溶液または懸濁液は、次の成分を任意に含むことがで
きる：希釈剤、例えば、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌剤、例えば、ベンジルア
ルコールおよびメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸および亜硫
酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；緩衝液、例えば、アセテー
ト、シトレートおよびホスフェート；かつ張度を調節するための薬剤、例えば塩
化ナトリウムまたはデキストロース。液体調製物は、ガラス、プラスチックまた
は他の好適な材料からできたアンプル、使い捨て可能なシリンジまたは多人数用
バイアルに封入することができる。好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩
衝塩類溶液［ＰＢＳ］が含まれていてもよく、かつ懸濁液および溶液は増粘剤お
よび可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピ
レングリコールならびにそれらの混合物を含んでいてもよい。リポソーム懸濁液
は、製剤学的に認容性の担体としても好適である。これらのリポソーム懸濁液は
、当業者の公知の方法で製造できる。

【０１４８】 溶液または懸濁液として調製された組成物は、皮膚に適用するか、またはエア
ロゾルもしくはフォームとして調製し、吹付けて適用できる。エアロゾル組成物
は、一般的には好適な発泡剤を２５％〜８０％［質量］、有利には３０％〜５０
％［質量］含有している。このような発泡剤の例は、塩素化、フッ素化かつクロ
ロフルオロ化された低分子量の炭化水素である。一酸化二窒素、二酸化炭素、ブ
タンおよびプロパンも発泡剤ガスとして使用できる。これらの発泡剤は、当業者
に理解されている量、およびコンテナの含有物を放出するのに好適な量および圧
力下で使用される。

【０１４９】 溶液は、適当な塩を用いて、かつ有利には本発明の１種以上の化合物を約０．
１％、有利には１％以上、５０％以上までの濃度で含有しているｐＨ４〜８の０
．０１％〜１０％等張液として調製できる。好適な中性溶液は、当業者に公知で
ある。約７．４にｐＨを調節したこのような溶液は、例えば、９０〜１００ｍＭ
塩化ナトリウム、４〜６ｍＭ二塩基性リン酸カリウム、４〜６ｍＭ二塩基性リン
酸ナトリウム、８〜１２ｍＭクエン酸ナトリウム、０．５〜１．５ｍＭ塩化マグ
ネシウム、１．５〜２．５ｍＭ塩化カルシウム、１５〜２５ｍＭ酢酸ナトリウム
、１０〜２０ｍＭ Ｄ．Ｌ．ナトリウム−ヒドロキシブチレートおよび５〜５．
５ｍＭグルコースを含有する。

【０１５０】 活性物質は、所望の活性を損なうことのない他の活性物質、または所望の作用
を補う物質と混合することができる。

【０１５１】 （４）ゲル ゲル組成物は、好適な増粘剤を前記の溶液または懸濁液組成物に添加すること
により調製できる。好適な増粘剤の例は、ローションに関して記載したものであ
る。

【０１５２】 ゲル化組成物は、ここで提供されている１種以上の本発明の化合物の１種以上
の抗痛覚過敏な有効量、一般的には０．１ｍｇ／ｌ〜１０ｍｇ／ｌ以上、増粘剤
０％〜７５％、０．５％〜２０％、有利には１％〜１０％の濃度で含有しており
、残りは水または他の水性担体である。

【０１５３】 （５）固体 固体形の組成物は、唇または体の他の部分に適用するためのスティックタイプ
の組成物として調製できる。このような組成物は、ここで提供されている１種以
上の化合物の有効量を含有している。この量は、一般的には例えば、皮膚と接触
した時の着色、潤いを与える等の所望の結果を生じるのに有効な量であり、唇で
は、ここで提供されている１種以上の化合物約０．１ｍｇ／ｌ〜１０ｍｇ／ｌ以
上の間の濃度である。固体は、前記の軟化剤約４０％〜９８％、有利には約５０
％〜９０％含有する。この組成物は、さらに好適な増粘剤約１％〜２０％、有利
には５％〜１５％含有し、かつ所望もしくは必要な場合には、乳化剤および水ま
たは緩衝液を含有する。ローションに関して記載した増粘剤は、組成物中で固体
の形で好適に使用される。

【０１５４】 リップスティックは、１種以上の本発明の化合物０％〜約３５％、有利には約
１％〜約２０％、殊に有利には約５％〜約１５％含有している。

【０１５５】 フレーバーオイル、例えば、ハッカ油、オレンジ油、シトラス油またはウイン
ターグリーン油は、アルコールまたはグリセリンと一緒に使用できる。フレーバ
ーオイルは、一般的には溶剤、例えば、エタノールと混合してフレーバーを希釈
する。ここで有用なフレーバーオイルは、天然に由来するかまたは合成により製
造される。一般的には、フレーバーオイルは、ケトン、アルコール、脂肪酸、エ
ステルおよびテルペンの混合物である。用語“フレーバーオイル”は、一般的に
当業者には、植物性資源、すなわち葉、樹皮、または果物もしくは野菜の皮から
由来し、かつ通常は非水溶性である液体と理解されている。使用されるフレーバ
ーオイルの量は、リップスティック組成物０％〜約５％、有利には０％〜約１％
の範囲であってよい。

【０１５６】 他の組成物、例えば望ましい安全性、香りまたは色、もしくは他の望ましい特
性、例えば、太陽の化学線を遮蔽する特性を提供することが当業者に公知である
皮膚に適用するための組成物用のメチル−パラベンまたはエチル−パラベンを含
む防腐剤、香料、塗料などを、このように局所的に適用するための組成物中で使
用することもできる。

【０１５７】製剤学的調製物 本発明の化合物は治療学的に有効な投薬量で投与される。すなわち、その量は
、これを必要とする哺乳類に与えた場合に、上記のような治療（例えば、哺乳類
において炎症、痛みおよび／または発熱を減少するかまたは治療する）に十分に
効く量である。ここで記載されている活性化合物および塩の投与は、同様の有効
性を提供するのであれば、容認された任意の薬剤投与方法を用いてもよい。

【０１５８】 調製物中の薬剤の量は、当業者に使用される全ての範囲内、例えば、全体の調
製物に対して、薬剤約０．０１質量％（％ｗ）〜約９９．９９％ｗおよび付形剤
約０．０１％ｗ〜約９９．９９％ｗで変化させることができる。有利には、薬剤
は約１０％ｗ〜約７０％ｗの量で存在する。

【０１５９】 一般的には、容認できる日用量は、１日あたり受容者の体重１ｋｇあたり０．
０００１〜１５０ｍｇ、有利には１日あたり受容者の体重１ｋｇあたり０．０１
〜７５ｍｇであり、殊に有利には１日あたり受容者の体重１ｋｇあたり０．１〜
３０ｍｇである。従って、７０ｋｇのヒトに投与する場合は、投薬量の範囲は、
１日あたり約０．００７ｍｇ〜１０．５ｇ、有利には１日あたり約０．７〜５．
２５ｇであり、殊に有利には１日あたり約７．０ｍｇ〜２．１ｇである。

【０１６０】 投与は、容認されるシステマチックまたは局所的な経路、例えば、非経口的、
経口的（特に乳児用の調製物）、静脈、鼻、経皮または局所的経路を経て、固体
、半固体の形または液体投薬形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末、
溶液、懸濁液、アエロゾル、エマルション等、有利には精密な投薬量を簡単に投
与するための単位投薬量の形であってもよい。

【０１６１】 組成物は、慣用の製剤学的担体または付形剤および少なくとも１種の本発明の
化合物を含み、さらに他の医薬品、薬剤、担体、補助剤等を含んでいてもよい。
担体は、石油、動物、植物または合成物由来のものを含む種々の油、例えば、ラ
ッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択されていてよい。水、食塩水、水
性デキストロースおよびグリコールは、特に注射可能な溶液に有利な液体担体で
ある。好適な製剤学的担体は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラ
クトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、胡粉、シリカゲル、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノオレエート、
塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタ
ノール等を含む。その他の好適な製剤学的担体およびその調製物は、E.W. Marti
nにより“Remington's Pharmaceutical Sciences”に記載されている。

【０１６２】 所望の場合には、投与すべき製剤学的調製物は少量の非毒性の補助物質、例え
ば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等を含有していてもよく、このような例は
、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、トリエタノールアミンオレエー
ト等である。

【０１６３】 本発明の化合物は、一般的には、少なくとも１種の本発明の化合物と組み合わ
せた製剤学的付形剤を含有する製剤学的組成物として投与される。調製物中の薬
剤の量は、当業者に使用される全ての範囲内、例えば、全体の調製物に対して、
薬剤約０．０１質量％（％ｗ）〜約９９．９９％ｗおよび付形剤約０．０１％ｗ
〜約９９．９９％ｗで変化させることができる。有利には、この調製物は製剤学
的活性化合物約３．５〜６０質量％を含み、残りが好適な製剤学的付形剤である
。

【０１６４】静脈内投与 静脈注射は、抗ウイルス剤を投与するための重要な経路であることが判明した
。本発明の化合物は、この経路を介して、例えば、前記化合物、塩、エステルま
たはエーテルを好適な溶剤（例えば水または食塩水）中で溶解するか、または
リポソーム調製物中に組込み、次に認容性の浸剤液に散布させることにより投与
できる。本発明の化合物の一般的な日用量は、１度の注射によるか、または周期
的な間隔をあけた系列的注射により投与することもできる。

【０１６５】経口投与 経口投与は、疾患または腎臓障害の程度に応じて調節できる便利な日用量の摂
生を使用して本発明の化合物を輸送するために、または同時に投薬された他の薬
物の毒性効果を補正するために使用することができる。このような経口投与に関
しては、通常使用される付形剤、例えば、製剤学的グレードのマンニトール、ラ
クトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石
、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等を組込
むことにより、製剤学的に認容性で、非毒性の組成物が形成される。このような
組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持効性調製物などの形
をとる。このような組成物は、本発明の化合物０．０１質量％〜９９．９９質量
％の間で含有していてもよいが、しかし、有利にはこのような組成物は２５質量
％〜約８０質量％を含有する。

【０１６６】 有利には、前記組成物は、カプセル、丸剤または錠剤の形をとり、従って、組
成物は活性成分に加えて、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二
カルシウム等；崩壊剤、例えば、スターチまたはその誘導体；潤滑剤、例えば、
ステアリン酸マグネシウム等；ならびに結合剤、例えば、スターチ、ポリビニル
ピロリドン、アラビアガム、ゼラチン、セルロースおよびその誘導体などを含有
する。乳児用の経口投与に関しては、液体調製物（例えば、シロップ剤または懸
濁剤）が有利である。

【０１６７】リポソーム調製物 リポソームをベースとした製剤学的調製物は、最近ヒトの臨床試験に到達した
。それらの利点は、リポソームが薬物を閉じこめることから由来する組織分布お
よび薬物動態パラメーターの有利な変化に関連していると考えられており、かつ
当業者により本発明の化合物に適用することもできる。

【０１６８】 調製物は、疾患部位へ［Lopez-Berestein et al., J. Infect. Dis., 151: 70
4-710(1985); Gotfredsen et al., Biochemical Pharmacology, 32: 3389-3396(
1983)参照］、または網内系へ薬剤を標的するように設計することができ[Eppste
in et al., Int. J. Immunotherapy, 2: 115-126(1986)参照]、薬物作用の持続
時間を増大するように設計することができ[Gabizon et al., Cancer Res., 42:
4734(1982); Eppstein et al., Delivery Systems for Peptide Drugs, Eds. S.
S. Davis, L. Illum and E. Tomlinson, Plenum Pub. Corp., New York, pp. 2
77-283; C. A. Hunt, Biochemica et Biophysica Acta., 719: 450-463(1982);
およびSenior et al., Biochemica et Biophysica Acta., 839: 1-8(1985)参照]
、またはその作用に対して特に過敏な器官から薬剤をそらすように設計すること
ができる[Weinstein et al., Pharmac. Ther., 24: 207-233(1983); Olson et a
l., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 18: 167-176(1982); およびGabzion et al.
, supra参照]。注射または経口投与用に制御放出されるリポソーム液体調製物は
、米国特許番号４０１６１００に記載されている。腸管カプセルに装填した凍結
乾燥リポソーム／ペプチド薬剤混合物を経口ドラッグデリバリーするためのリポ
ソーム投与は示唆されていた（米国特許番号４３４８３８４参照）。前記の内容
は、参照によりここに組み込まれている。

【０１６９】坐剤 坐剤による系統的投与に関しては、慣用の結合剤および担体は、例えば、ポリ
アルカリグリコールまたはトリグリセリド［例えば、PEG1000(96%)およびPEG 40
00(4%)］を含む。このような坐剤は、活性成分約０．５質量％〜約１０質量％の
範囲内、有利には約１質量％〜約２質量％を含有する混合物から形成されていて
もよい。

【０１７０】液体 製剤学的に投与できる液体調製物は、例えば、上記のような活性化合物（約０
．５％〜約２０％）ならびに場合により担体中の製剤学的補助剤、例えば、水、
食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等を溶解、分散等し、
これにより溶液または懸濁液を形成することにより製造できる。

【０１７１】 このような剤形を製造する実際の方法は公知であるか、またはこの分野の当業
者には明らかである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pu
blishing Company, Easton, Pennsylvania, 第16版、1980参照。投与されるべき
組成物は、少なくとも、本発明の教示に従って治療される特定の症状を軽減する
ための製剤学的有効量の活性化合物を含有する。

【０１７２】 実施例 次の製造および例は、当業者が本発明をより明確に理解しかつ実施可能にする
ために挙げられている。これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべ
きではなく、単に本発明を例示し代表するものである。

【０１７３】 例１ 類似体の製造 （Ｚ）−５−［［５−ヒドロキシ−６−メチル−３−［（ホスホノオキシ）メ
チル］−４−ピリジニル］メチレン］２−チオキソ−４−チアゾリジノン３６３
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の量を０．１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０．０ｍｌ（
２．００ｍｍｏｌＮａＯＨ）と混合した。無水エタノール１０．０ｍｌと混合し
た後に、この混合物を−１８℃で２４時間冷却した。細かい結晶針を濾過した。
収量：３４０ｍｇ（６３％）赤色（Ｚ）−５−［［３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−［（ホスホノオキシ）メチル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオ
キソー４−チアゾリジノンモノナトリウム塩（８ 2/1）水和物。元素分析の前に
この生成物を０．１ミリバールの圧力および７０℃の温度で２日間乾燥させた。
収量：深紅色（Ｚ）−５−［［５−ヒドロキシ−６−メチル−３−［（ホスホノ
オキシ）メチル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノンモノナトリウム塩−半水和物（２ 1/2）水和物。

【０１７４】 乾燥酸８．７０ｇ（２４．００ｍｍｏｌ）を０．１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液
２４０．００ｍｌ（２４．００ｍｍｏｌＮａＯＨ）と混合し、エタノール１２４
．００ｍｌの添加を続けた。この混合物を−１８℃の温度で２４時間貯蔵した。
析出した赤い結晶を濾過した。収量：目的化合物７．５５ｇ（７３％）。

【０１７５】 融点２０５〜２０８℃（分解、不補正）。

【０１７６】 分析：C_１１H_１０N_２NaO_６PS_２×2 1/2 H_２O,M=429,33g/mol;C30.77% H3.52%N6.
52%; 検出C30.97% H3.43% N6.35%。FTIR(KBr): 3277(vO-H,m,broad),1700(vHN-C
=O,w),1229(vP=O in R-O(HO)PO_２,s), 1198(vHN-C=S,s), 1090(vC=S, in S-CS-N, s), 973(vP-O-C in P-O-CH_２-アリール,2)。

【０１７７】 カルミン酸をジクロロメタン中に懸濁させ、ピリジンおよび１，３−ジシクロ
ヘキシル−カルボジイミドを添加した。この混合物を窒素下に６０〜７２時間撹
拌し、かつ濾過した。この濾液を窒素下に撹拌し、かつピリジン中の（Ｚ）−５
−［［５−ヒドロキシ−６−メチル−３−［（ホスホノオキシ）メチル］−４−
ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの懸濁液を添加し
て、それに続いて４−ジメチルアミノピリジンを添加した。この混合物を４８〜
６０時間撹拌してカルミン酸共役物を単離した。得られた顔料は５７５ｍｍで橙
赤の蛍光発光した。

【０１７８】 同様の方法でかつ好適な保護基を用いて、パントテン酸−Ｄ−グルクロン酸お
よびヒアルロン酸ポリエステル共役物を製造した。

【０１７９】 例２ 錠剤調合物 この例は、式Ｉの活性化合物を含有する代表的な製剤学的調合物の製造を例証
する。

【０１８０】 以下の組成物を有する経口投与用の錠剤を製造した： 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性化合物 ４００ｍｇ コーンスターチ ５０ｍｇ ラクトース １４５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 上記の成分を瞬時に撹拌しかつ１本の筋をつけた錠剤に圧縮した。

【０１８１】 式Ｉの他の化合物は、この実施例の錠剤調合物の製造において活性化合物とし
て使用できる。

【０１８２】 例３ カプセル調合物 この例は、式Ｉの活性化合物を含有する経口投与用の代表的な調剤調合物の製
造を例証する。

【０１８３】 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性化合物 ２００ｍｇ 噴霧乾燥ラクトース １４８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 上記の成分を混合し、かつ硬い殻のゼラチンカプセルに導入した。

【０１８４】 例４ 経口調合物 この例は、式Ｉの活性化合物を含有する代表的な製剤学的調合物の製造を例証
する。

【０１８５】 以下の組成物を有する経口投与用の懸濁液を製造した。

【０１８６】 成分 量 活性化合物 １．０ｇ フマル酸 ０．５ｇ 塩化ナトリウム ２．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ グラニュー糖 ２５．５ｇ ソルビトール（７０％溶液） １２．８５ｇ Veegum K(Vanderbilt Co.) １．０ｇ 香味剤 ０．０３５ｍｌ 着色料 ０．５ｍｇ 蒸留水 １００ｍｌまで合わせる 式Ｉの他の化合物は、この実施例の経口投与調合物の製造において活性化合物
として使用できる。

【０１８７】 例５ クリーム調合物 式（Ｉ）の化合物 ０．１ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０．０ｇ Polysorbate 80 １．０ｇ 水 １００ｍｌまで合わせる 式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００お
よびＰｏｌｙｓｏｂａｔｅ８０中に溶解した。次に十分な量の水を撹拌しながら
添加し、１００ｍｌの溶液にし、これを濾過しかつ容器に入れた。

【０１８８】 この例は、式（Ｉ）の化合物、またはその製剤学的に認容性の塩を含有する非
経口投与のための代表的な製剤学的調合物の製造を例証したものである： 式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００お
よびＰｏｌｙｓｏｂａｔｅ８０中に溶解した。次に十分な量の０．９％食塩水を
撹拌しながら添加してI.V.溶液１００ｍｌにし、これを０．２μ膜フィルターを
通して濾過し、かつ無菌状態でパッケージした。

【０１８９】 例６ 坐剤調合物 この例は、式（Ｉ）の化合物、またはその製剤学的に認容性の塩を含有する坐
剤の形の代表的な製剤学的調合物の製造を例証したものである： 成分 質量％ 式（Ｉ）の化合物 １．０％ ポリエチレングリコール１０００ ７４．５％ ポリエチレングリコール４０００ ２４．５％ この成分を一緒に溶解し、かつスチームバスを用いて混合し、全体量２．５ｇ
を含有する鋳型に注いだ。

【０１９０】 例７ 噴霧調合物 この例は、式（Ｉ）の化合物、またはその製剤学的に認容性の塩を含有する噴
霧された形の代表的な製剤学的調合物の製造を例証したものである： 成分 質量％ 式（Ｉ）の化合物 ０．００５％ 水 ８９．９９５％ エタノール １０．０００％ 式（Ｉ）の化合物をエタノール中に溶解し、かつ水と混合した。次に調合物を
計量供給ポンプを備えたネブライザー中でパッケージした。

【０１９１】 例８ アエロゾル調合物 この例は、式（Ｉ）の化合物、またはその製剤学的に認容性の塩を含有するア
エロゾルの形の代表的な製剤学的調合物の製造を例証したものである： 成分 質量％ 式（Ｉ）の化合物 ０．１０％ Propellant 11/12 ９８．９０％ オレイン酸 １．００％ 式（Ｉ）の化合物をオレイン酸および液体発泡剤中に溶解した。次に得られた
混合物を供給弁を備えたアエロゾルコンテナ中に注いだ。

【０１９２】 例９ リップスティック調合物 この例は、式（Ｉ）の化合物、またはその製剤学的に認容性の塩を含有するリ
ップスティックの形の代表的な製剤学的調合物の製造を例証したものである： 成分 質量％ 式（Ｉ）の化合物 １２．００％ ジイソプロピルジメレート １２．００％ ワックス １４．５０％ オイル ３６．５０％ ゲル化剤 ６．３０％ 界面活性剤／乳化剤 １２．６５％ 極性溶剤 ６．００％ 防腐剤 ０．０５％ 顔料をジイソプロピルジメレート中でスラリー化した。このスラリーにオイル
および増粘剤／ゲル化剤（疎水性クレーおよび活性化剤）を添加かつ混合した。
この混合物を撹拌しながら約８５℃に加熱した。界面活性剤と極性溶剤とを一緒
に混合し、界面活性剤結合構造相が形成された。界面活性剤結合構造混合物およ
び残りの成分を増粘剤／ゲル化剤混合物に連続的に撹拌しながら均質な混合物が
得られるまで添加した。均一になり次第、組成物を室温で鋳型に注いだ。

【０１９３】 例１０ ローション調合物 この例は、式（Ｉ）の化合物、またはその製剤学的に認容性の塩を含有する代
表的なローション調合物の代表的な製造を例証したものである： 成分 質量％ （１）式（Ｉ）の化合物 １．００％ （２）ジグリセリルモノオレエート ４．００％ （３）アルミニウムトリステアレート ０．０８％ （４）液体パラフィン ８．００％ （５）イソプロピルミリステート ２．００％ （６）硫酸カリウム １．００％ （７）メチルパラベン ０．２０％ （８）１，３−ブチレングリコール ２．００％ （９）精製水 残り 合計 １００．００ ７０℃まで加熱することにより成分（２）〜（５）を溶解し、油相を得た。７
０℃まで加熱することにより成分（６）〜（９）を別々に溶解し、これにより水
相を得た。次に水相を油相に添加し、得られた混合物を撹拌により乳化した。次
に、成分（１）をこれに添加し、撹拌によりその中で分散させた。この混合物を
更に撹拌しながら室温まで冷却した。このように少なくとも１種の本発明の化合
物を含有するクリーム調製物が得られた。ローションは、プロピルパラベンなら
びに防腐剤としての二ナトリウムEDTAを含有していてもよく、所望する場合には
着色剤および芳香剤を含有していてもよい。

【０１９４】 例１１ 吸入剤調合物 この例は、式（Ｉ）の化合物、またはその製剤学的に認容性の塩を含有する吸
入剤ための代表的な製剤学的調合物の製造を例証したものである： 成分 質量％ 微粉化した式（Ｉ）の化合物 １．０％ 微粉化したラクトース ９９．０％ 成分を微粉砕し、混合し、かつ計量供給ポンプを備えた注入器中でパッケージ
した。

【０１９５】 例１２ マニキュア液調合物 本発明の化工セルロースエステルを含有するＵＶ硬化性マニキュア液の一般的
な調製物は、次のものである： 成分 質量％ 主要なフィルム形成剤としての 化工セルロースエステル ５〜５０％ 共重合性モノマー １０〜９０％ 変性樹脂 ０〜１０％ 可塑剤 ０〜２５％ 式Ｉの化合物を含む顔料 ０〜５％ 光開始剤 ２〜７％ 溶剤 ０〜９０％ 例１３ ライノウイルス感染の治療 通常のカタル性感染（通常の風邪）にかかった２５才の男性患者を水溶液中の
（２ＲＳ、４Ｒ）−２−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メ
チル−４−ピリジニル］−４−チアゾリジンカルボン酸５０ｍｇで経口的に治療
した。１５分後にこの疾患の症状は消えた。

【０１９６】 前述の本発明は、明瞭化かつ理解を目的に例示および実施例により詳説した。
通常の当業者には、添付された請求項の範囲内で変化および変更の実施が可能で
あることが明らかであろう。従って、上記のことが例示を意図したものであり、
限定するものではないことが理解される。本発明の範囲は、このような請求項の
権利が与えられている同等の全ての範囲に加えて、追従する請求項に関して決定
されるべきである。

【０１９７】 これにより、この明細書中に記載された特許、特許明細書および刊行物は、そ
れぞれが別個の特許、特許明細書または刊行物が別個に記述されていたとしても
、同じ範囲となることを目的として、参照により完全に組み込まれているものと
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 31/728 31/728 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｂ Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC12 DD04 EE05 FF15 GG06 HH05 HH09 JJ04 JJ05 LL01 4C083 AB352 AC022 AC102 AC242 AC392 AC442 AC482 AC861 AC901 AC902 AD012 AD042 AD262 AD331 BB01 BB12 BB48 CC02 CC04 CC05 CC13 CC28 DD08 DD11 DD41 4C086 CB40 DA38 EA25 GA02 GA08 GA10 MA01 MA05 MA23 MA35 MA37 MA52 ZA89 4C090 AA02 BA67 BB18 BB21 BB35 BB36 BB55 BB77 BB84 BB97 4H050 AA01 AB23 AB83

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ^１は、水素、２〜２２個の炭素のアシル（レチノイルを除く）、またはアスコ
   ルビン酸基であり、 Ｒ^４は、水素、ヒドロキシまたはアスコルビン酸基であり、 Ｒ^５は、アスコルビン酸基または 【化２】 （Ｒ^２は、水素または６〜３０個の炭素のアリールであるが、但しＲ^１またはＲ ^２ の少なくとも１つは水素ではない）であり、 Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、独立にＯ、ＳまたはＮＲ^３であり、 Ｒ^３は、水素、１〜６個の炭素のアルキルまたは２〜６個の炭素のアシルであり
   、 Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 Ｚは、ＣＨまたはＮである］ の化合物、ならびにこれから誘導された製剤学的に認容性の塩およびエステル。
2. 【請求項２】 構造： 【化３】 を有する化合物。
3. 【請求項３】 構造： 【化４】 を有する化合物。
4. 【請求項４】 構造： 【化５】 を有する化合物。
5. 【請求項５】 構造： 【化６】 を有する化合物。
6. 【請求項６】 構造： 【化７】 を有する化合物。
7. 【請求項７】 構造： 【化８】 を有する化合物。
8. 【請求項８】 構造： 【化９】 を有する化合物。
9. 【請求項９】 製剤学的に認容性の付形剤および請求項１の化合物の治療学
   的有効量を含有する製剤学的組成物。
10. 【請求項１０】 化粧品用に認容性の付形剤および請求項１の化合物の有効
    量を含有するスキンケア組成物。
11. 【請求項１１】 皮膚状態を調節する方法において、前記方法は哺乳類の皮
    膚に請求項１に記載の化合物の安全かつ有効な量を適用することを含むことを特
    徴とする、皮膚状態を調節する方法。
12. 【請求項１２】 式Ｉ 【化１０】 ［式中、 Ｒ^１は、水素、２〜２２個の炭素のアシル（レチノイルを除く）、またはアスコ
    ルビン酸基であり、 Ｒ^４は、水素、ヒドロキシまたはアスコルビン酸基であり、 Ｒ^５は、アスコルビン酸基または 【化１１】 （Ｒ^２は、水素または６〜３０個の炭素のアリールであるが、但しＲ^１またはＲ ^２ の少なくとも１つは水素ではない）であり、 Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、独立にＯ、ＳまたはＮＲ^３であり、 Ｒ^３は、水素、１〜６個の炭素のアルキルまたは２〜６個の炭素のアシルであり
    、 Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 Ｚは、ＣＨまたはＮである］ により表される化合物、ならびにこれから誘導された製剤学的に認容性の塩およ
    びエステルの、スキンケア用の薬剤の製造における使用。