KR20020023941A - 산화방지성 비타민 ｂ6 유사체 - Google Patents

산화방지성 비타민 ｂ6 유사체 Download PDF

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안드레아스 요하네스 케셀
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Abstract

본 발명은 신규한 산화방지 비타민 B6유사체 및 화장품 분야, 피부학 분야, 약학 분야 및/또는 영양 분야에서 이들의 용도에 관한 것이다. 상기 유사체는 특히 피부 보호, 피부 메이크업, 태양으로부터 피부 보호 및 피부와 뼈의 질병 치료 및 바이러스, 기생충 및 균류 감염의 치료를 위해 의도된 제제로 제공될 수 있다.

Description

산화방지성 비타민 Ｂ6 유사체{ANTIOXIDATIVE VITAMIN B6 ANALOGS}
피부는 다수의 외인성 및 내인성 인자에 의해 상해를 당한다. 외인성 인자로는 자외선 조사(예를 들어, 태양에 대한 노출), 환경 오염, 바람, 열, 낮은 습도, 거친 계면활성제, 연마제등을 들 수 있다. 내인성 인자로는 시간에 따른 노화 및 기타 피부내의 생화학적 변화를 들 수 있다. 외인성이든 내인성이든, 이들 인자들은 피부 노화 및 환경적 손상에 대한 시각적인 징후, 예를 들어 잔주름 및 기타 형태의 거칠음(예를 들어, 증가된 모공 크기, 박편화 및 피부 주름) 및 피부 노화 또는 손상과 관련된 기타 조직학적 변화의 원인이 된다.
최근, 피부의 조기 노화에 기여하는 내인성 인자가 조사되어 왔다. 산화방지 활성을 보유하는 물질, 반응성 산소종 또는 라디칼을 제거하는 활성을 가진 것, 또는 금속이온의 존재하에서 반응성 산소종의 생성을 억제(펜톤 반응)하는 활성을 가진 것에 관심이 집중되었는데, 그 이유는 반응성 산소종 또는 라디칼이 여러가지 질병 뿐만 아니라 경질화, 잔주름의 생성 및 색소침착과 같은 피부의 노화, 및 금속 이온의 존재하에서 반응성 산소종의 생성이 신체 내에서 여러가지 질병 및 상기한 피부의 노화와 관련되는 산화성 장애를 유발하기 때문이다.
또한, 유리 라디칼은 종양의 발생과 관련되어 있다. 유리 라디칼은 DNA를 손상시키며, 정상적인 세포를 잠재적인 종양 세포로 변화시키는 것으로 생각된다.
최근 주목을 끌고 있는 노화의 징후를 감소시키기 위한 한 노력은 알파-히드록시산(AHA)을 이용하는 것이다. AHA를 보유하는 생성물은 여러 가지 용도로 시판되고 있다: 미세 주름 및 표면 잔주름을 평활하게 하기 위한 용도, 피부 조직 및 색조를 개선하기 위한 용도, 모공을 차단하지 않거나 세정하기 위한 용도, 지성 피부 또는 여드름을 개선하기 위한 용도 및 일반적인 피부 상태를 개선하기 위한 용도. AHA를 함유하는 화장품은 그들의 안정성에 대한 다수의 의문에도 불구하고 최근 광범위하게 사용되고 있다. 최근, 화장품 업계의 지원하에 이루어진 연구를 통해, 이들 제품은 사용자로 하여금 일광에 더욱 민감하게 하며, 특히 일광의 자외선(UV)에 특히 민감하게 하는 것으로 밝혀졌다. UV 노출은 피부를 손상시키며, 높은 조사량에서, 특히 장기간 동안의 노출은 피부암을 유발시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 알파-히드록시산을 함유하는 화장품은 UV 차단제를 함유하는 것이 유익할 것이다.
환자의 순응은 환자의 실질적인 행동이 의학적 충고에 부합하는 정도를 의미한다. 약 2/3의 환자들은 의사의 충고를 따르지 않는다. 제조한대로 약을 먹지않는 이유중 일부는 약물 섭생의 복잡성, 예를 들어 학교에서 약을 먹을 필요가 있는 아동의 경우 부끄러움 및 망각이다. 따라서, 질병을 치료에는 용이한 방법이 바람직하다.
따라서, (1) 피부에 대한 이로움, (2) 질병의 치료, (3) 약물/비타민 전달의 이로운 수단 및/또는 (4) 화장품학적 강화를 제공하는, 용이하게 도포되거나 투여되는 화합물을 보유하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 신규한 산화방지성 비타민 B6유사체 및 화장품 분야, 피부학 분야, 약학 분야 및/또는 영양 분야에서 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 특히 노화 과정과 관련있는 병리생리학적 장애에 대항하는 산화방지기능, 라디칼-제거 기능을 보유하는 신규한 비타민 B6유사체에 관한 것이다. 이 신규한 제제는 산화- 및 노화-매개된, 후천적인 및 유전적인 질병-관련된 병리생리학적 장애에 대항하여 작용한다. 이들 기능은 새로운 유사체가 이들 장애를 치료하기에 유용하게 하는데, 이들 장애의 예로는 다발성 경화증, 퇴행성 세포, 조직 및 기관 진행, 알츠하이머병과 같은 노인성 질환, I형 당뇨병, 알러지, 신경학정 장애, 건선과 같은 피부병, 골다공증과 같은 뼈 및 뼈 조직 장애를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 새로운 유사체는 유기-인 화합물에 대한 해독제이다.
또한, 신규한 화합물은 비타민 B6대사의 결함과 관련된 장애를 치료하는데 적합하며, 따라서 비타민 B6길항물질로 작용한다.
본 발명의 유사체는 중요한 항-염증성을 보유하는데, 예를 들어 항바이러스 활성, 항기생충 활성 및 항균류 활성을 보유한다. 본 발명의 유사체는 간염바이러스, 허피스 바이러스 및 레트로바이러스와 같은 협막 바이러스에 의해 유발되는 바이러스성 질병의 치료에 특히 유용할 뿐만 아니라, 기타 바이러스성 감염, 예를 들어 인플루엔자 또는 리노바이러 감염의 치료에 유용하다.
신규한 제제는 시험관 내에서 세포보호활성, 면역조절활성, 촉진활성 및 억제활성을 보유하며, 암세포의 세포 증식을 억제하며, 이들 세포의 사멸을 유발한다.
이러한 기능으로 인해 본 발명의 신규한 화합물은 화장분야 또는 화장치료분야 또는 영양적 용도, 각막 또는 피부 보호적 용도, 예를 들어 인간 및 동물 신체, 피부, 치아, 경구검, 손톱, 입술 및 모발의 건강, 적합성, 위생을 개선시킴에 있어서 피부 보호 및 피부 회복에 유용하게 사용된다. 또한, 신규한 유사체는 보호 염료로 사용할 수 있다. 새로운 유사체는 또한 비타민의 방출을 위한 유용한 제제이다. 이들은 약제, 화장치료제, 화장제의 세포, 특히 특정화된 세포내로의 수송에 조력한다. 신규한 유사체는 내인성 포스포릴라제에 의해 탈인산화되기 때문에, 이들은 그들이 재인산화되어 인산화된 형태로 세포를 통과하는 것이 불가능한 세포내로 수송될 것이다.
독성 또는 세포 변성 효과는 다수의 세포 배양 시스템에서 본 발명의 유사체에서는 관찰되지 않는다. 이로부터 확인할 수 있는 것은 신규한 유사체가 다중 완충 분자로서 양향성 구조를 가진 상대적으로 무독성인 다특이성 약물로서 작용한다는 것이다.
신규한 유사체는 하기 화학식 I의 화합물이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 2 내지 22개의 탄소를 보유하는 아실(레티노일을 포함함) 또는 아스코르브산기이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 아스코르브산기이고;
R5는 아스코르브산기 또는(식중, R2는 수소, 6 내지 30개의 탄소를 보유하는 아릴인데, 단 R1또는 R2중 적어도 어느 하나는 수소가 아님)이며;
X1, X2및 X3은 독립적으로 O, S 또는 NR3이며;
R3은 수소, 1 내지 6개의 탄소를 보유하는 알킬 또는 2 내지 6개의 탄소를 보유하는 아실이며;
Y는 O, S 또는 NH이며;
Z는 CH 또는 N이며,
화학식 I의 미반응 잔류 작용기로부터 유도된 염 및 통상의 에스테르를 포함한다. 바람직한 구체예에서, X1은 O이고, X2는 NH이고, X3은 S이고, Z는 CH이고, Y는 S이다. 다른 바람직한 구체예에서, R1, R4및 R5중 단지 하나만 L-아스코르브산기이다.
선택된 염 및 통상적인 에스테르는 새로운 유사체의 치료, 화장, 위생, 노화방지, 화장치료 및 영양적 기능에 실질적으로 유해한 영향을 미치지 않는다.
R1이 알파-히드록시산, 예를 들어 글리콜산 또는 락트산 또는 말산 잔기인 유사체 및 그들의 통상적인 염 및 에스테르가 바람직하다. 또한, R1이 FDA 승인된 또는 허용된 제제, 예를 들어 카르민산 및 그들의 통상적인 염 및 에스테르도 바람직하다. 카르민산은 식품 및 약물에서 FDA에 의해 승인된 착색제이다. 또한, R1이 FDA 승인된 또는 허용된 제제, 비타민 B3또는 B5전달제로서 기능할 수 있는 판토텐산 또는 아스코르브산(비타민 C)과 같은 비타민인 유사체 및 그들의 통상적인 염 및 에스테로도 적합하다. 또한, R1이 분자량 5 x 104내지 8 x 106인 하이알루론산과 같은 글루크론산 또는 글루쿠론산 유도체로부터 유도되는 유사체 및 그들의 통상적인 염 및 에스테르도 적합하다.
R1이 상기한 의미이고, R2가 수소인 유사체의 아군 및 그들의 통상적인 염 및 에스테르가 더 바람직하다.
상기 아군에서, Z가 CH이고, X1이 산소이고, X2가 NH이고, Y가 S인 유사체 및 상기 아군의 화합물의 치료작용, 화장작용, 위생작용, 노화방지자용, 화장치료작용 및 영양작용에 실질적으로 유해한 영향을 미치지않는 그들의 통상적인 염 및 에스테르가 가장 바람직하다.
R2가 페놀과 같은 유도체를 함유하는 페놀성 히드록시기로부터 유도된 유사체 및 그들의 통상적인 염 및 에스테르가 바람직하다. 또한, R2가 알파-토코페롤과 같은 유도체를 함유하는 페놀성 히드록시기로부터 유도된 유사체 및 이들의 통상적인 염과 에스테르도 바람직하다. 또한, R2가 유비퀴논과 같은 보조효소로부터 유도된 유사체 및 이들의 통상적인 염 및 에스테르도 바람직하다.
R2가 상기한 의미이고, R1이 수소인 유사체의 아군 및 그들의 통상적인 염 및 에스테르가 가장 바람직하다. 상기 아군에서 Z는 CH이고, X1은 산소이고, X2는 NH이고, X3및 Y는 S인 유사체 및 상기 아군의 화합물의 치료작용, 화장작용, 위생작용, 노화방지자용, 화장치료작용 및 영양작용에 실질적으로 유해한 영향을 미치지않는 그들의 통상적인 염 및 에스테르가 가장 바람직하다.
유사체의 라디칼-제거 작용은 산화 질소와 같은 질소-함유 라디칼, 그들의 에피곤(퍼옥시니트라이트, S-니트로소티올), 히드록시 라디칼, 초산화 음이온 라디칼, 단위 산소의 농도를 감소시키며; 이들은 산화 질소 합성 효소 억제제로서 작용하며, 따라서 암이 발암성 라디칼에 의해 야기되거나 야기되는 것으로 생각되는 경우 일반적인 항암 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 유사체는 항백혈병, 항유방암, 항피부암 활성 화합물이다. 또한, 상기 유사체는 면역학적 활성을 나타내며, 시토킨/트로포킨 변형제, 항기생충제 또는 항알러지 시약으로 작용한다.
또한, 본 발명의 유사체는 색이 수화 또는 유도화의 정도(상이한 염은 상이한 색을 나타내고, 유리산도 상이한 색을 나타냄), 다른 색소의 첨가, pH의 선택 또는 용매의 선택과 같은 다수의 인자에 의해 영향을 받거나 변형될 수 있는 피부 및/또는 조직 적합성 착색제로서 작용한다. 색 변형은 양이온의 적합한 선택에 의해 도입될 수 있다. 예를 들어, R1이 카르민산으로부터 유도되는 유사체의 경우, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 또는 기타 양이온은 색을 황색에서 적색으로 또 보라색으로 변형시킨다. 착색된 락커를 얻을 수 있으며, 또한 립스틱용 광택제, 모발, 네일 착색 및 기타 화장품 용도(마스카라에 대한 첨가제 또는 카잘 첨가제로서)로 사용할 수 있다. 다수의 유사체는 적합한 환경에서 형광을 나타낸다. 예를 들어, R1이 카르민산으로부터 유도되는 유사체는 575 mm에서 형광을 방출한다. 이는 클럽, 디스코 및 쇼 비지니스를 위한 모발 착색을 위해 사용할 수 있다. 착색된 모발은 나이트 클럽에서 조명을 받는 경우 또는 UV 조명에 의한 빛 방출을 통해 형광을 나타내나, 착색제는 UV-도입된 라디칼-매개된 손상으로부터 모발 또는 피부를 보호한다.
신규한 유사체는 초-라디칼 제거제 및 피부 보호제로서 유용하다. 이 관점에서, R1이 알파-토코페롤로부터 유도된 유사체가 초-라디칼 제거제로 특히 유용하며, 또한 화장 크림, 로션, 에센스 또는 유체를 보호하고, 안정화시킨다. 따라서, 본 발명의 유사체는 다수의 피부학적 제품(연고, 크림, 로션, 유체, 에센스, 치료제, 화장품 또는 영양적 용도의 서방성 전달 시스템과 같은 특별한 약물 전달 시스템)을 위한 다기능성 안정제로서 유용하다.
또한, 라디칼-제거제로서 신규한 유사체는 가요성 피부 보호제로서 기능하며, 자외선의 영향에 대해, 특히 오존 결핍 지역에서 자외선의 영향에 대한 보호기능을 수행한다. 이러한 기능들로 인해, 신규한 유사체는 조기 피부 노화를 예방하며, 환경적 스트레스를 조절하며, 습기를 보존하기 위해 유용하며, 습윤제로서 유용하다.
신규한 유사체는 상처 치료 촉진제로서 작용하며, 감염에 대한 저항성을 개선시킨다.
R2가 유비퀴논으로부터 유도되는 유사체는 미토콘드리아 고사를 조절함으로써 유비퀴논 Q10의 호흡 활성을 증가시킨다. 이 결과, 에너지가 보존되며, 회춘 과정이 증강된다.
R1이 하이알루론산과 같은 글루쿠론산 유도체로부터 유도되는 유사체는 산화방지성 피부 보호제, 조직 세정제로서 작용하며, 비타민 B6와 하이알루론산을 결합함으로써 피부 보습을 강화한다. 이들의 라디칼 제거 및 조사 보호 특성은 환경적 유해인자, 피부 건조에 대해 인간 피부에 활력을 부여하며, 태양 보호 인자로서 유용한 새로운 유사체에게 장기간의 효율성을 부여한다.
상세한 설명
본원에 기재한 본 발명의 화합물은 다수의 질병, 질환 및 용도에 유용하다. 이들의 용도는 화학식 II 또는 III의 화합물과 축합되는 활성 생분자에 의해 파악된다. 임의의 다수의 생분자 및 특히 FDA에 의해 승인된 생분자는 축합되어 본 발명의 비타민 B6유사체를 얻을 수 있으며, 바람직한 구체예가 본원에 기재되어 있다. 따라서, 이들 구체예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
본원에 사용한 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소원자를 보유하는 분지된 또는 직쇄의 일가 알킬 라디칼을 의미하며, 필요에 따라 옥소, 알콕시, 히드록시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 알킬 사슬에는 S, O 또는 NH가 개재될 수 있다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, i-부틸, n-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, n-헵틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 9개의 탄소원자를 보유하는 시클릭 일가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 추가로 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-R'(이때, R'은 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 알킬임)기를 의민한다.
본원에 사용한 용어 "아실"은 히드록실기의 제거에 의해 유기산으로부터 유도된 2 내지 24개의 탄소원자로 이루어진 유기 라디칼을 의미하는데; 예를 들어, 벤조일등이다. 상기 용어 "아실"은 유기 라디칼 RCO-(이때, R은 상기 정의한 바와 같은 알킬임)인 알카노일을 포함하는 의미인데, 예를 들어 CH3CO-는 CH3COOH(아세트산)의 아실 또는 "아세틸" 라디칼이며; "프로피오닐"은 프로피온산의 아실 라디칼이다.
본원에 사용한 용어 "아릴"은 통상적으로 5 내지 21개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 16개의 탄소원자로 이루어지며, 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 2개 이상의 축합 고리, 바람직하게는 2개 내지 3개의 축합 고리(예를 들어, 나프틸), 또는 2개 이상의 방향족 고리, 바람직하게는 단일 결합에 의해 결합된 2 내지 3개의 방향족 고리(예를 들어, 비페닐)를 보유하는 방향족 탄소원자로부터 유도된 일가 유기 라디칼을 의미한다. 상기 아릴 라디칼은 필요에 따라 개별적으로 3 내지 12개의 탄소원자로 이루어진 분지된 또는 직쇄의 알킬, 시클로알킬, 3 내지 12개의 탄소원자로 이루어진 분지된 또는 직쇄의 알콕시, 시클로알콕시, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및/또는 디플루오로메톡시등에 의해 모노-, 디- 또는 트리-치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아르알킬"은 일가 유기 라디칼 Ar-R'(이때, Ar은 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, R'은 1 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 알킬임)을 의미한다.
본원에 사용한 용어 "아스코르브산기"는 L-아스코르브산 라디칼을 의미하며; 상기 L-아스코르브산 라디칼은 2, 5 또는 6 위치에서 유도화될 수 있다. 이러한 유도체는 상기 정의한 바와 같은 할로, 알킬, 알콕시, 아실, 아릴 또는 아르알킬기로치환될 수 있으며; 그 예로는 6-O-팔미토일-L-아스코르브산, 6-데옥시-L-아스코르브산, 6-데옥시-6-플루오로-L-아스코르브산, 6-데옥시-6-설페이트-L-아스코르브산, 5-아실-아스코르브산, 5-메틸-L-아스코르브산, 2-C-벤질디히드로-L-아스코르브산 및 2-(3-인돌릴메틸)디히드로-L-아스코르브산을 들 수 있다. 아스코르브산기는 2, 5 또는 6 위치에 의해 화학식 I의 비타민 B6의 R1, R4또는 R5에 부착될 수 있다.
본원에 사용한 용어 "보호기"는 (a) 원하지 않는 화학 반응에 반응성 기가 참여하지 못하도록 보존하며; (b) 반응성기의 보호가 더 이상 필요없게 된 후, 용이하게 제거할 수 있으며; (c) 최종 생성물로의 단계들의 바람직한 과정을 변경시키지 않는 화학기를 의미한다.
본원에 사용한 용어 "아미노 보호기"는 어떤 화학 반응에 의해 변형되는 반응성 아미노기를 보존하는 보호기를 의미한다. 이의 예로는 2 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 저급 알카노일기, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐 또는 트리플루오로아세틸, 일릴옥시카르보닐 또는 "FMOC"[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]기 또는 벤질클로로카르보네이트와 같은 할로카르보네이트로부터 유도된 기, 트리틸 또는 치환된 트리틸기, 또는 프탈릴기를 들 수 있다.
본원에 사용한 용어 "히드록시 보호기"는 히드록시기를 보호하는 기를 의미한다. 적합한 히드록시 보호기로는 모든 필요한 반응 단계가 완료된 후 용이하게 제거될 수 있는 에테르 형성기, 예를 들어 필요에 따라 치환되는 벤질 또는 트리틸기, 테트라히드로피라닐, 실릴, 트리알킬 실릴 에테르기 및 알릴기를 들 수 있다.
이들 보호기는 통상적인 탈보호조건 하에서 제거될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르복실산 보호기"는 일반적으로 유리 카르복실산기의 에스테르인데, 이들은 더 이상 보호가 필요없어진 경우, 예를 들어 가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있다.
화합물의 제조
신규한 유사체는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. R1이 2 내지 22개의 탄소로 이루어진 아실인 유사체는 화학식 I의 산 클로라이드와 화학식 II의 화합물의 알칼리 염의 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, 치환체들은 상기 화학식 I에서 정의한 것과 동일한 의미이다.
상기 반응은 0 내지 30℃의 온도에서 실질적으로 무수 조건 하에서 수행된다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 락트산 클로라이드 또는 카르민산 유도체와 반응할 수 있다. 특히, (Z)-5-[[5-히드록시-6-메틸-3-[(포스포노옥시)메틸]-4-피리디닐]메틸렌]-2-티오옥소-4-티아졸리디논 일나트륨 클로라이드는 보호된 락트산 또는 카르민산 유도체와 반응하여 하기 화학식 I/1 및 I/2의 신규한 유사체를 제공할 수 있다:
유사하게, 화학식 II의 화합물, 이의 유도체 또는 이의 염은 보호된 글루쿠론산 유도체, 판토텐산 또는 이의 유도체, 보호된 하이알루론산 또는 이의 유도체 또는 2 내지 22개의 탄소원자로 이루어진 다른 아실기와 반응하여 상응하는 화학식 I의 유사체를 제공할 수 있다.
또는, 신규한 유사체는 화학식 II의 화합물과 카르보디이미드와 같은 축합체, 예를 들어 디알킬 또는 디시클로알킬을 반응시켜 제조할 수 있는데, 특히 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드 또는 이러한 카르보디이미드의 염은 커플링제로서 사용될 수 있다. 또한, 다른 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸도 사용될 수 있다. 이들 커플링제는 일반적으로 축합 생성물로서 새로운 유사체를 형성하기 위해 물을 제거하는 탈수제로서 작용한다.
일반적으로, 본 발명의 방법을 수행하는 경우, 에스테르화 또는 축합 반응에 참여하지 않는 이들 아미노, 히드록시 또는 카르복실 또는 이들의 반응성 기는 (1) 탈보호가 최종 생성물을 산출하거나; 또는 (2) 특정 보호된 기가 다음 합성 단계 또는 일련의 단계에 관련되어 있거나; 또는 (3) 최종 생성물을 유도하는 계속해서 일어나는 반응 단계에서 탈보호된 기의 존재가 의도한 반응 순서를 변형시키지 않을 때까지 보호되어야만 한다.
R2가 6 내지 30개의 탄소로 이루어진 아릴인 유사체는 하기 화학식 III의 화합물과 카르보디이미드와 같은 축합제, 예를 들어 디알킬 또는 디시클로알킬을 반응시켜 제조하는데, 특히 1,3-디시클로헥실 카르보니디이미드 또는 이러한 카르보디이미드의 염은 커플링제로서 사용할 수 있다. 또한, 다른 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸도 사용할 수 있다. 이들 커플링제는 일반적으로 축합 생성물로서 새로운 유사체를 형성하기 위해 물을 제거하는 탈수제로서 작용한다.
상기 식에서, 치환체들은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의한 것과 동일한 의미이다.
일반적으로, 본 발명의 방법을 수행하는 경우, 에스테르화 또는 축합 반응에 참여하지 않는 이들 아미노, 히드록시 또는 카르복실 또는 이들의 반응성 기는 (1) 탈보호가 최종 생성물을 산출하거나; 또는 (2) 특정 보호된 기가 다음 합성 단계 또는 일련의 단계에 관련되어 있거나; 또는 (3) 최종 생성물을 유도하는 계속해서 일어나는 반응 단계에서 탈보호된 기의 존재가 의도한 반응 순서를 변형시키지 않을 때까지 보호되어야만 한다.
카르보디이미드와의 상기한 축합 반응은 일반적으로 0 내지 30℃, 바람직하게는 실온에서 연장된 기간 동안, 바람직하게는 12 내지 200 시간, 가장 바람직하게는 24 내지 120 시간 동안 피리딘과 같은 무수 염기성 용매내에서 수행된다. 도웩스(등록상표)와 같은 산성 이온 교환 매트릭스를 촉매로서 사용할 수 있다.
비타민 B 6 -L-아스코르브산 유도체의 합성
R1, R4또는 R5가 L-아스코르브산기인 화학식 I의 비타민 B6-유사체는 표준방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 반응에 참여하지 않는 반응성 위치는 적합한 보호기, 즉 비타민 B6-부 및 필요에 따라 피리미딘 고리의 질소 원자의 히드록시기(R1에서, 및 존재한다면 R4에서) 또는 포스페이트기(R5에서)로 보호되어야만 한다. 따라서, L-아스코르브산기는 화학식 I의 비타민 B6유도체의 R1, R4또는 R5위치에 개별적으로 도입될 수 있다.
예를 들어, R1위치에 L-아스코르브산기를 보유하는 화학식 I의 비타민 B6-유사체는, 예를 들어 트리에틸아민이 존재하는 메탄올 내에서 6-데옥시-6-요오도-L-아스코르브산과 R1및 R4가 수소 및 포스페이트기이고, 피리딘 고리의 질소가 적합한 보호기로 보호된 비타민 B6유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 요오드화 수소 분출하에서 진행된다. 탈보호후, R1이 6-데옥시-L-아스코르브산인 화학식 I의 비타민 B6유도체가 얻어진다,
유사한 방식으로, R4위치에 L-아스코르브산기를 보유하는 비타민 B6-유사체는 히드록시기(R1) 및 포스페이트기(R5)를 적절히 보호함으로써 얻을 수 있다.
R5위치에 L-아스코르브산을 보유하는 비타민 B6-유사체는 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-C-[5-히드록시-6-메틸-4-(4-옥소-2-티오옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸-3-피리디닐]메틸-L-릭소-3-헥술로푸라노손산-락톤(C17H16N2O8S2)
이러한 비타민 B6-유사체를 생성하는 방법 및 여기서 사용된 적합한 보호기는 문헌[참조: W. Korytnyk, Synthesis of B6Analogs (1979): Methods Enzymol., 62, 524; 및 W. Korytnyk & Miyoshi Ikawa, Synthesis of B6Analogs (1970), Methods Enzymol. 18, 454]에 기재되어 있다.
L-아스코르브산의 유도체
아스코르브산의 6-산소는 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO) 내에서 다양한 친전자성 시약에 의해 용이하게 유도화된다. 예를 들어, 6-데옥시-L-아스코르브산은 L-소르보오즈로부터 얻어진다[참조: H. Muller & T. Reichstein (1938) Helv. Chim. Acta, 21, 237]. 몇몇 6-데옥시-L-아스코르브산 유도체, 예를 들어 L-아스코르브산의 6-데옥시-6-할로 유도체의 합성 및 특성은 문헌[참조: J. Kiss & K.B. Berg, Helv. Chim. Acta, 63, 1728 (1980)]에 기재되어 있다.
아스코르브산의 5-O-아실 또는 메틸 유도체는 더 반응성인 2 및/또는 6-산소 기능기, 예를 들어 이소프로필리덴 케탈을 차단한 후에 얻어진다.
비타민 B6-C-2-L-아스코르브산의 합성은 문헌[참조: E. Pironen & I. Virtanen, Acta. Chem. Scand., 16, 1286 (1962) 및 G. Kiss & H. Neukom, Helv. Chim. Acta, 49, 989 (1966)]에 기재되어 있다.
아스코르브산의 유사체는 문헌[참조: C.G., King & J.J. Burns, Advanc, Carbohyd. Chem., 2, 79 (1946); 및 in Annals of the New York Academy of Science, Vol. 258 (1990)]에 기재되어 있다. 6-데옥시-L-아스코르브산 포스페이트를 함유하는 비타민 B6-유사체는 문헌[참조: W. Korytnyk, B. Lachmann & N. Angelino, in Biochemistry 11, 722 (1972)]에 기재되어 있다.
토코페롤
비타민 E는 세포막 및 기타 신체의 지용성 부분, 예를 들어 LDL 폴레스테올("나쁜" 콜레스테롤)을 보호하는 강력한 산화방지제이다. 연구 결과, 2년 동안 매일 100 IU 이상의 비타민 E를 보충한 남성과 여성 모두 심장병의 위험이 37 내지 41% 감소함을 확인하였다. 더 인상깊은 것은 이중 맹검 실험을 통해 치명적이지않은 심장 발작은 77% 감소되었는데, 이 경우에는 하루 400 내지 800 IU의 비타민 E를 섭취하였다. 조기 태아 유지: 6 내지 10주가 될때까지 매일 20 내지 50(통상 30) IU/일(지방 흡수 장애성 질병에서 흡수가 불량함). 섭취하지 않는 경우, 일주일당 125 mg/kg을 2일 동안 연속하여 2회의 근육내 투여할 수 있다.
비타민 E는 혈액내를 순환하는 강력한 비타민 및 산화방지제이며, 유리 라디칼을 해독하며(대사의 부산물을 분해함), 세포막에 대한 손상을 예방함으로써 심장병 및 암의 위험을 감소시킨다. 또한, 비타민 E는 "나쁜" 콜레스테롤(LDL)이, 동맥 플라크의 축적(동맥 경화)을 개시하고, 궁극적으로 심각한 심장 질환을 유발할 수 있는, 더 좋지않은 콜레스테롤(산화된 LDL)로 전환되는 것을 방지한다. 최종적으로, 이는 화상 치료 및 수술후 환자의 회복 속도를 빠르게 하며, 최근 연구에 의하면 동통 및 골관절염 및 류마티스성 관절염의 팽창을 감소시키는 것으로 보여지며, 백내장의 위험을 감소시키고, 면역 체계를 강화하며, 파킨슨병의 진행을 약화시키는 것으로 생각된다.
지용성 비타민인 비타민 E는 토코페롤 및 토코트리에놀의 형태로 존재한다. 4개의 상이한 토코페롤이 확인되어 왔으며, 가장 활성인 것은 알파-토코페롤임에도 불구하고, 연구자들은 현재 상이한 토코페롤들 사이에 공생관계가 존재하여 이들 모두가 협력하여 양호한 건강을 촉진하는 것으로 생각하고 있다. 비타민 E의 측정 단위는 D-알파-토코페롤 당량(약어로, 알파-TE라 표기함)이며, mg으로 계산한다.
대부분의 통상적인 비타민 E 구조는 3 내지 15 mg 당량을 함유한다. 비타민 E에 대한 현 RDA는 남성의 경우 일일당 10 mg이며, 여성의 경우 일일당 8 mg이며,신생아의 경우 일일당 3 mg 알파-TE이며, 유아의 경우 일일당 4 mg 알파-TE이다. 임신중 및 수유중인 여성의 경우에는 비타민 E 흡수를 일일당 약 10 내지 12 mg으로 증가시켜야만 한다.
비타민 B5
판토텐산의 가장 중요한 기능은 탄수화물, 지방 및 단백질을 에너지로 전환시키는데 필수적인 촉매인 보조효소 A의 생성에서 필수 성분으로 작용하는 것이다. 또한, 판토텐산은 항스트레스 비타민으로도 칭하는데, 그 이유는 여러가지 아드레날 호르몬, 스테로이드 및 코티손의 형성에서 필수적인 역할을 수행할 뿐만 아니라, 아세틸콜린과 중요한 뇌 신경 전달 물질의 생성에 기여하기 때문이다. 투지 저하에 기여하는 것 이외에, 판토텐산은 위장관의 정상적인 기능에 도움을 주며, 콜레스테롤, 담즘, 비타민 D, 적혈구 및 항체 생성에 필요하다.
특히 관절염 및 알러지의 치료를 위해 1000 mg 이하의 일일 투여량이 특별한 것이 아님에도 불구하고, 대부분의 통상적인 B-복합체 구조는 10 내지 100 mg의 B5를 함유한다. 현재 판토텐산의 RDA는 10 mg이다.
아스코르브산(비타민 C)
수용성 비타민인 아스코르브산은 뼈, 연골, 근육 및 혈관에 구조를 부여하는 단백질인 콜라겐 형성에 중요하다. 또한, 비타민 C는 모세혈관, 뼈와 치아 유지에 도움을 주며, 철 흡수에도 도움을 준다.
아스코르브산은 장으로부터 용이하게 흡수되는데, 이상적으로 소화된 것의 약 80 내지 90%가 흡수된다. 아스코르브산은 신체에 의해 약 2 시간 내에 사용되며, 이어서 3 내지 4 시간내에 혈액으로부터 배출된다.
아스코르브산은 신체내에서 일어나는 다수의 산화 반응에 필수적이다. 비타민 C의 한가지 중요한 기능은 피부, 인대, 연골, 척추동물의 디스크, 관절 라이닝, 모세관 벽 및 뼈와 치아에서 발견되는 연결 조직의 기초인 콜라겐의 형성 및 유지에 있다. 따라서, 콜라겐 및 비타민 C는 신체를 지지하고 형성하는데 필요하며, 상처를 치료하고, 건강한 혈관을 유지하는데 도움을 준다. 특히, 아스코르브산은 프롤린 및 라이신을 히드록시프롤린 및 히드록시라이신으로 전환하기위한 보조효소로서 작용하는데, 이들은 콜라겐 구조에 중요하다. 예를 들어, 티로신과 페닐알라닌의 산화는 아스코르브산의 적합한 공급을 필요로하며, 아스코르브산은 콜라겐의 내부 성분인 히드록시프롤린의 형성에서 중요한 역할을 수행하며, 이어서 피하조직, 연골 및 뼈의 성장에 필수적이다.
아스코르브산의 생리적으로 중요한 기능은 신체를 통해 정상적인 내세포성 물질을 유지시키는 것으로 보인다. 이는 콜라겐의 형성을 포함하는데, 그 바람직한 이유는 히드록시프폴린 합성에서 아스코르브산의 작용 때문이다. 또한, 세포사이의 세포간 시멘트 물질을 강화하며, 뼈 매트릭스의 형성과 치아 상아질의 형성을 강화한다.
아스코르브산의 결핍은 상처 치료의 장애를 초래한다. 이는 콜라겐 원섬유 및 세포간 시멘트 물질을 침착시키는 세포의 장애에 기인한다. 결과적으로, 상처의 치료 기간은 통상적으로 필요한 수일에서 수개월로 늘어날 수 있다. 콜라겐 원섬유 및 기타 세포간 시멘트 물질의 침착 실패는 혈관벽을 매우 깨지기 쉽게 만들어 버린다. 모세관은 특히 파열될 것이며, 신체 전체적으로 다수의 작은 점상 출혈이 발생할 것이다.
아스코르브산의 결핍은 뼈 성장의 정지를 초래한다. 성장하는 착생 세포는 계속해서 증식하나, 새로운 매트릭스는 침착되지 않고, 뼈는 쉽게 골절된다. 골화된 뼈가 골절되는 경우, 골아세포는 새로운 매트릭스를 침착하지 못하며, 골절은 치유되지 않는다.
비타민 C는 티로신, 엽산 및 트립토판의 대사를 돕는다. 트립토판은 아스코르브산의 존재하에서 5-히드록시트립토판으로 전환되며, 이는 중요한 뇌 화학물질인 세로토닌을 형성한다. 또한, 비타민 C는 엽산을 그의 형성형태인 테트라히드로 엽산으로 전환시키는데 도움을 주며, 티로신은 신경 전달 물질인 도파민 및 에피네프린을 형성하기 위해 아스코르브산을 필요로한다. 비타민 C는 부신 기능을 촉진하며, 스트레스 호르몬인 노르에피네프린 및 에피네프린(아드레날린)의 방출을 촉진하나; 계속 연장된 스트레스는 부신내의 비타민 C를 감손시키며, 혈중 농도를 감소시킨다. 또한, 아스코르브산은 티로이드 호르몬 생성 및 콜레스테롤 대사에 조력하며, 그의 제거를 증가시킴으로써 혈중 콜레스테롤을 저하시키는데 도움을 준다.
비타민 C는 산화방지성 비타민이다. 이 기능에 의해, 이는 산화를 방지하지 않으면 유리 라디칼을 형성하여 세포성 장애 및 질병을 일으킬 수 있는 수용성 물질의 산화의 예방에 조력한다. 또한, 비타민 C는 지용성 비타민 D 및 E 뿐만아니라 비타민 B의 일부, 예를 들어 리보플라빈, 티아민, 엽산, 및 판토텐산의 산화를 간접적으로 예방한다. 아스코르브산은 해독제로서 작용하며, 코티손, 아스피린 및 인슐린과 같은 약물의 부작용을 감소시킬 수 있으며; 또한, 이는 중금속인 납, 수은 및 비소의 독성을 감소시킬 수 있다.
계속된 연구를 통해 비타민 C가 면역계를 촉진하는 것으로 밝혀졌으며; 그의 산화방지 기능과 이 기능을 통해, 비타민 C가 감염 및 기타 질병의 예방 및 치료에 도움을 줄 수 있음이 확인되었다. 아스코르브산은 다른 백혈구보다 더 인접한 전투의 최선 방어 전선에서 작용하는 가장 우세한 백혈구인 호중구를 활성화시킬 수 있다. 또한, 아스코르브산은 항체 생성에서 중요한 역할을 수행하며, 세포성 면역 기능을 조절하는데 중요한 백혈구인 림프구의 생성을 증가시키는 것으로 보인다. 이러한 방식에서, 비타민 C는 박테리아, 바이러스 및 균류 질병에 유익할 수 있다. 더 많은 양으로 아스코르브산은 인터페론 생성을 실질적으로 증가시키며, 따라서 바이러스에 대한 면역 반응을 활성화시키며; 또한 히스타민의 생성을 감소시킴으로써 급성 알러지의 가능성을 감소시킨다. 질병의 예방 및 치료에서 비타민 C의 작용에 대한 더 명확한 지식을 위한 추가 연구가 수행되어야만 한다.
비타민 C 단독의 기능을 고려하면, 이는 광범위한 범위의 임상적 용도로 사용된다. 통상적인 감기 및 플루 증후군의 예방 및 치료를 위해, 비타민 C는 박테리아 및 바이러스와 싸우는 것을 조력하는 양성 면역학적 반응을 생성한다. 부신 기능에 대한 아스코르브산의 지지 및 부신 호르몬인 에피네프린 및 노르에피네프린의 생성에서의 그의 역할은 신체가 모든 종류의 감염 및 스트레스를 처리하는데 도움을 줄 수 있다. 상기 부신-증가 반응 및 티록신(T4) 호르몬의 생성을 촉진함으로서 제공되는 티로이드 지지로 인해, 비타민 C는 피로 및 느린 대사의 문제점을 처리하는데 도움을 줄 수 있다. 또한, 비타민 C는 코티손 약물 요법의 부작용에 대한 대응 작용에 도움이 되며, 통상적으로 사용되는 면역 억제제를 이용하는 치료 과정중에 경험하게 되는 감소된 세포 면역성에 대해 대응작용할 수 있다.
면역성에서 아스코르브산의 역할, 그의 산화방지효과, 아스코르브산이 제공하는 부신 지지 및 콜라겐의 형성 및 유지를 통해 조직을 건강하게 만들 수 있는 아스코르브산의 능력때문에, 비타민 C는 광범위한 바이러스, 박테리아 및 균류 감염 및 모든 종류의 염증성 문제를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 비타민 C는 많은 종류의 바이러스성 질환, 예를 들어 감기, 플루, 간염, 허피스 심플렉스 감염, 모노핵종, 홍역 및 슁글(shingle)의 치료에 성공적으로 사용할 수 있다. 최근, 비타민 C에 대한 몇몇 연구를 통해 밝혀진 바와 같이, 비타민 C는 우리 신체에서 생성된 항바이러스성 물질인 인터페론의 생성 및 활성을 증강시킨다. 이러한 상태에 영향을 주기 위한 비타민 C 투여량은 통상적으로 꽤 높아 일일 5 mg 이상 내지 10 mg 이나, 더 적은 양으로도 효과적일 수 있다. 또한, 비타민 C는 미생물, 자극제 및/또는 감소된 저항성으로 인한 일반적인 염증에 기인한 문제를 처리하기 위해 사용될 수 있는데; 이러한 문제의 예로는 방광염, 기관지염, 전립선염, 활액낭염, 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염 둘다) 및 몇몇 만성 피부 문제(피부염)를 들 수 있다. 관절염의 경우, 증가된 아스코르브산이 관절 막의 통합성을 개선실 수 있다는 몇몇 제안이 있다. 통풍성 관절염에서, 비타민 C는 신장을 통해 요산(자극제)의 제거를 개선시킨다. 또한, 아스코르브산은 등의 동통 및 염증이 생긴 척추동물 디스크로 인한 동통 뿐만 아니라 종종 격렬한 운동과 관련된 염증성 동통을 완화시키는데 도움을 준다. 천식에서, 비타민 C는 유해 자극에 기인하거나, 또는 가슴이 답답한 느낌을 운동중에 경험하게 되는 경우에 발생하는 기관지 경련을 완화시킬 수 있다.
건강한 콜라겐을 형성하고 유지하는데 도움을 주는 비타민 C의 필수적인 기능은 비타민 C가 신체 세포 및 조직을 지지하게 하고, 손상된 조직 또는 노화 조직의 신속한 치료를 가능하게 한다. 따라서, 노화, 화상, 골절, 욕창 및 기타 피부 궤양의 신속한 치료 및 손상 또는 수술후 상처 치유를 신속하게 하기 위해 많은 의사들에 의해 사용되고 있다. 또한, 소화성 궤양은 비타민 C 요법에 의해 더 신속하게 치료되는 것으로 생각된다. 비타민 C 보충의 수술전 및 수술후의 용도는 커다란 잇점을 가질 수 있다. 비타민 C의 콜라겐 기능, 부신 지지, 및 면역 응답 지지로 인해, 비타민 C는 감염에 대한 신체의 예방, 지지 조직 건강 및 치료에 도움이 되며, 수술의 스트레스를 처리할 수 있는 능력을 개선시킨다. 비타민 A 및 아연은 연구에 의해 밝혀진 바와 같이, 입원 기간을 감소시기고, 치료 속도를 증가시키기 위해 기타 중요한 수술전 및 수술후 영양물로 확인되었으며, 이로써 가능한 다수의 합병증을 예방하며, 비타민 C와 함께 제형화할 수 있다.
또한, 비타민 C는 약물 중독, 마약 및 알콜과 같은 물질에 대한 중독 뿐만 아니라 3가지의 매우 통상적인 중독물 및 남용물질인 니코틴, 카페인 및 당에 대한 중독을 치료하는 보조물질로 사용된다. 높은 수준의 아스코르브산은 이들 물질에 대한 금단증상을 감소시키며, 식욕을 증가시키며, 편안함 느낌을 갖게 한다. 이러한 이유로 인해, 비타민 C는 약물 사용 중지중의 해독작용과 관련된 일부 우울증및 기타 정신적인 문제에 도움을 줄 수 있다. 또한, 비타민 C는 그의 산화방지 효과, 그의 해독 보조 작용 및 그의 부신 및 면역 지지로 인해 공해의 효과를 감소시킬 수 있으며; 특히, 비타민 C는 스모그, 일산화탄소, 납, 수은 및 카드늄으로부터 인간을 보호하는데 참여할 수 있다.
비타민 C는 천연적인 이완제이며, 변비 문제 해결에 도움을 줄 수 있다. 실제로, 너무 많은 양의 비타민 C 흡수의 주된 부작용은 설사이다. 철-결핍성 빈혈의 경우, 비타민 C는 위장관으로부터 철(특히, 비헴 또는 식물로부터 유래한 철)의 흡수에 도움이 될 수 있다. 당뇨병에서, 비타민 C는 혈당의 이용을 개선시키는데 사용되어 혈당을 감소시키나, 규칙적인 비타민 C의 섭취만으로 당뇨병이 치료된다는 명백한 증거는 밝혀진 바 없다. 아스코르브산이 백내장 형성을 예방(아마도 그의 산화방지 효과에 의해서)하는데 도움을 되며, 녹내장의 예방 및 치료에 도움이 될 수 있을 뿐만 아니라 정자의 기능을 감소시키는 정자끼리의 뭉침에 기인한 남성 불임의 특정 케이스를 예방 및 치료하는데 도움이 될 수 있다.
비타민 C는 아테로마성 동맥경화증의 예방 및 치료에 가능한 역할을 수행하는데, 이로서 심장 질병의 위험 및 그의 파괴적인 결과를 감소시킨다. 비타민 C는 혈소판 집합을 감소시키는 것으로 확인되었는데, 이는 플라크 및 응혈 형성 감소시키는 중요한 인자이다. 아스코르브산은 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 감소 효과를 보유하며, 더 중요한 것은 "좋은" HDL을 증가시키는데 도움이 될 수 있다. 이 작용은 지금까지의 연구를 통해 지지되고 있음에도 불구하고, 추가로 조사중이다. 괴혈병의 예방은 매우 적은 양의 비타민 C, 즉 일일당 약 10 mg으로 이루어진다.큰 문제로 여겨지는 이 질병은, 희생자가 소량의 비타민 C를 함유하고 있는 일부 감귤 또는 기타 신선한 과일 및 채소를 섭취하지 않게 되면 종종 치명적이다.
성인을 위한 RDA는 60 mg으로 생각된다. 괴혈병을 예방하기 위해서는 단지 약 10 내지 20 mg이 필요하며, 대부분의 과일 또는 채소의 한 부분에는 상기 양 이상의 비타민 C가 존재한다. 태아는 35 mg이 필요하며; 1 내지 14세의 경우에는 약 50 mg이 필요하며; 그 연령 이상의 경우 제안된 최소량은 60 mg이다. 임신중에는 80 mg이 필요하며; 수유중에는 100 mg이 필요하다. 실질적으로 대부분의 인간을 위한 일일 최소 투여량은 100 내지 150 mg이다.
그러나, 비타민 C는 모든 종류의 내부(감정적) 및 외부(환경적) 스트레스로 인해 증가된다. 흡연은 비타민 C 수준을 감소시키며; 최소 요구량을 증가시킨다. 피임약, 폐경기용 에스트로젠, 코티손 이용 및 아스피린도 아스코르브산 요구량을 증가시킨다. 니코틴 및 에스트로젠 둘 다 혈중 구리 농도를 증가시키는 것으로 보이며, 구리는 비타민 C를 불활성화시킨다. 일반적으로, 장으로부터 비타민 C를 흡수하는 것이 좋다. 철을 보유하는 비타민 C(아스코르브산)는 철(및 다수의 미네날)의 흡수에 도움이 되며, 빈혈 치료에 중요하나, 철은 아스코르브산의 흡수를 감소시킨다. 전체적으로, 이는 비타민 P 구성성분(추후 발견됨)-바이오플라보노이드, 루틴 및 헤스페리딘과 함께 자연 상태에서 발견되는 바와 같이 비타민 C로 흡수하는 것이 최상이다.
비타민 C는 신속하게 작용하기 때문에, 하루동안에 흡수하는 총량은 다수(4 내지 6회) 투여량으로 나누거나, 일일당 2회 서방성 정제로 섭취하여야 한다. 비타민 C 흡수를 증가시키거나 감소시키는 경우, 서서히 수행하는 것이 바람직한데, 그 이유는 우리의 신체 시스템은 특정 수준에 익숙하게 되기 때문이다. 몇몇 영양학자들은 태아에서 재발된 괴혈병 문제, 특히 임신중 모친으로부터 다량의 비타민 C가 섭취되었지만, 출생후 태아는 비타민 C를 거의 섭취하지 못하고, 몇몇 결핍 증후군을 겪고 있는 경우에 문제가 된다. 전반적으로, 과량의 비타민 C를 섭취한 이후에는, 비타민 C 섭취량을 갑작스럽게 감소시키는 것 보다는 비타민 C 섭취량을 서서히 감소시키는 것이 현명할 것이다.
비타민 C 사용에 대한 기본적인 지침은 정상적으로 활동하며, 건강한 도시 생활 방식으로 생활하는 경우 일일당 약 2 내지 4 g이다. 비타민 C의 최적 일일 수준은 2,500 내지 10,000 mg 이다. 명백하게, 비타민 C 요구량은 달라지며, 건강 상태, 연령(시간이 지남에 따라 요구가 증가함), 중량, 활동 및 에너지 수준 및 일반 대사에 따라 더 높아질 수 있다. 스트레스, 질병 및 손상은 아스코르브산의 요구량을 더 증가시킬 것이다. 많은 정부들이 신체의 기본적인 요구에 부응하기 위해 500 mg 이상의 비타민 C를 섭취하라고 권장하고 있다.
특정 질병, 특히 바이러스 감염 중에, 고용량 비타민 C 치료 요법을 수행하는 의사는 일일 20 이상 내지 40 g, 이중 일부는 정맥내로 투입할 것을 제안한다. 비타민 C는 분비 이전에 최적 조직 수준에 도달하기 위해 혈액내로 서서히 떨어뜨린(30 내지 60분에 걸쳐서) 10 g 이상의 투여량에서 안전하고 효율적으로 사용되어 비타민 C 내에서 세포를 세정한다.
하기 질환은 비타민 C로 치료할 수 있다: 비이상성 파파니콜로 도말 표본,알콜 금단 지지, 천식, 아테로마성 동맥경화증, 운동 지지, 등통, 찰과상, 모세관취약증, 백내장, 화학요법 지지, 일반 감기/인두통, 만성 폐색성 폐병, 만성 당뇨병, 습진, 치은염(치주 질환), 녹내장, 통풍, 건초열, 간염, 고콜레스테롤증, HIV 지지, 고혈압, 저혈당증, 면역 기능 증강, 감염, 불임(남성), 인플루엔자, 철 결핍, 비후 변성, 폐경, 월경과자(심한 월경), 가벼운 상처, 아침병(임부오조), 재발성 이염, 망막병증, 요도감염, 백전풍 및 상처 치료.
본 발명의 비타민 C 복합체는, 예를 들어 정제, 신속 작용성 및 서방성의 씹을 수 있는 정제, 분말 및 포말, 액상 및 핸드 크림, 로션등으로 제공될 수 있다.
락트산
락트산은 화장품에서 습윤제, pH 조정제 및 박탈제로 사용되는 알파-히드록시산이다. 이는 종종 2-히드록시프로파노산으로 칭한다. 알파-히드록시산 분자는 표피각질층(표피의 가장 외부에 있는 층)을 얇게 만들 뿐만 아니라, 피부를 더 탄력있게 만드는 세포 교체를 가속화시킨다. 이들 산은 피부의 표면상에 죽은 세포를 유지하는 결합 또는 "글루"를 용해시키는데 도움이 되며, 노화하는 세포 수준을 수복하는데 도움이 된다(그 이유는 상기 분자는 피부의 더 깊은 층으로 투과하기에 충분히 적기 때문임). 락트산은 더 큰 탄성을 위해 하부 조직을 견고히 할 뿐만 아니라 조직 활성을 더 강화하는데 도움이 된다. 알파-히드록시산은 노화를 정지시키고, 주름, 잔주름, 태양에 의한 손상, 모공 수축에 도움이 될 뿐만 아니라, 건성 및 지성 피부 문제를 시정하는데 도움이 된다. 알파 히드록시산(AHA)을 함유하는 화장품은 최근에 널리 사용되고 있다. AHA 생성물은 표면 피부의 박탈 또는쉐딩(shedding)을 유발한다. 박탈의 정도는 AHA의 형태 및 농도, 그의 pH(산성) 및 생성물 내의 다른 성분에 의존한다. 소비자에게 팔리는 대부분의 화장품은 10% 이하의 AHA를 함유한다. 얼굴 및 신체 크림 및 로션에서 확인됨에도 불구하고, AHA는 다른 화장품, 예를 들어 샴푸 및 각피 연화제에 사용할 수도 있다.
카르민산
피부암의 주 원인은 피부가 반복하여 태양에 그을리는 것이다. 자외선 조사에 의한 DNA의 손상, 산소의 여기된 형태 및 유리 라디칼은 돌연변이를 유발하여 암종을 생성한다. 카르민산 복합체는 자외선 조사 유도된 라디칼-매개된 손상을 예방한다.
하이알루론산
하이알루론산(HA)은 자연적으로 발생하는 글리코사미노글리칸이다. 이는 거의 모든 척추동물에 존재하는 연결 조직의 세포간 매트릭스의 성분이다. HA는 제대, 눈의 수성 및 유리질 체액, 관절의 활막액, 그룹 A 및 C 용혈성 스트렙토콕쿠스 및 수탁 벼슬내에 고농도로 존재한다.
자연적으로, HA는 통상 예외적인 윤활 특성과 함께 고도로 점성인 유체를 형성하는 나트륨 염(나트륨 하이알루로네이트)으로 존재한다. 이는 세포의 보호 및 윤활, 조직의 구조적 완전성의 유지, 분자 및 세포의 수송 및 유체 보유 및 조절을 포함하는 다수의 생리적 기능에서 중요한 역할을 수행한다.
본 발명의 화합물의 용도
본 발명의 화합물은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 접합된 생분자에따라 다수의 용도로 사용된다. 본 발명의 화합물은 습윤제, 햇빛차단제, 샴푸, 세안제등과 같은 개인 보호 분야에서 이용된다. 유사하게, 인간이 사용하기에 유용한 생성물은 또한 피부 상태의 대부분의 문제점을 제거하기 위해 동물에도 사용할 수 있다. 예를 들어, 균상종, 스케일링, 열점, 건성 피부 또는 벼룩이나 이에게 물려서 유발되는 가려움증은 본 발명의 화합물의 도포시 제거될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 립스틱, 머리 염색약과 같은 화장품 분야에서도 사용된다. 바람직한 화장품 분야에서, 본 발명의 조성물은 발한방지제; 목욕 및 샤워 비누, 그래뉼, 바, 오일 또는 젤; 목욕후 크림 및 로션; 샴푸 및 컨디셔너; 베이스 또는 화운데이션, 블러쉬, 루즈, 아이 라이너, 아이 샤도우, 마스카라 및 립 그로스를 포함하는 메이크업; 입술 습윤제 및 입술 연고; 마사지 크림 및 로션; 선탠 조성물, 피부 표백 조성물; 피부 페인트; 주름 제거제; 콜드 크림, 클린싱 크림, 연화제 크림 및 핸드 크림; 향수 및 방향제; 모발 웨이브, 표백, 셋팅 제품, 린스 및 드레싱; 곤충 퇴치제, 면도 전 및 면도 후 로션 및 크림, 면도 크림, 탈모제등과 같은 제품에 사용될 수 있다. 상기 제품은 크림, 로션, 액체, 분말, 페이스트등의 형태일 수 있는데, 이는 당업자에게는 명백할 것이다.
본 발명에 따른 모발 화장용 조성물은 모발에 적용할 수 있는 모든 화장 조성물을 포함하는데, 그 예로는 샴푸전 트리트먼트제, 샴푸, 헤어 린스, 헤어 컨디셔너, 헤어 트리트먼트, 셋팅 로션, 블로우 스타일링 로션, 헤어 스프레이, 폼 스타일링제, 젤 스타일링제, 헤어 리퀴드, 헤어 토닉, 헤어 크림, 모발 성장 촉진제, 모발 영양제, 파마용 1차 성분, 파마용 2차 성분, 영구적인 모발 염색제 및 일시적인 모발 염색제를 들 수 있다. 본 발명의 생성물에 사용되는 피부 염료 조성물은 일반적으로 모발 착색제로서 사용되는 것 보다 덜 농축되어 있다. 통상적으로, 이들은 물, 불활성 오일, 연화제, 계면활성제, 완충제 또는 실시예에 예시된 것과 같은 기타 첨가제를 포함할 수 있는 수성 또는 비수성일 수 있는 약학적으로 허용가능한 피부 비히클내에 용해되거나, 유화되거나 현탁된 본 발명의 생성물 하나 이상을 약 0.01% 내지 10%, 바람직하게는 0.05% 내지 1%를 함유할 것이다. 형광을 나타내는 본 발명의 화합물은 극장용 셋팅에 사용될 뿐만 아니라 나이트클럽 고객에 의해 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 건선, 설염, 신경피부염등과 같은 피부병 뿐만 아니라 골다공증과 같은 뼈 및 연골 질병에 사용된다. 또한, 국소 도포는 UV 차단제로서 기능할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 감염성 질병, 예를 들어 바이러스, 기생충, 박테리아 및 균류 질병 치료에 비타민 요법 또는 첨가물로서 약학 분야에 사용된다. 또한, 본 발명의 화합물은 바이러스성 질병의 치료에 유용한데, 특히 헤파나바이러스, 허피스바이러스 또는 레트로바이러스, 예를 들어 HIV와 같은 협막 바이러스에 의해 유발되는 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 또한, 인플루엔자 또는 파필로마바이러스와 같은 바이러스도 고려된다. 또한, 본 발명의 화합물은 종양 질병에 대항하기에도 적합한데, 이러한 질병의 예로는 백혈병, 특히 T 세포 백혈병 또는 악성 흑색종 또는 카포시 육종과 같은 피부 종양의 치료에도 적합하다. 놀랍게도, 이들은 정상 세포가 아니라 악성 세포에 대해 선택적인 세포 독성 작용을 나타낸다.
개인 보호 제품
개인 보호 제품은 분말, 압착 분말, 스프레이, 크림, 포말, 에어러졸, 로션, 젤, 연고와 리포좀 및 기타 적합한 형태의 제제일 수 있다. 본원에 사용한 용어는 신체 분말, 로션, 젤, 수성 조성물 및 용액, 네일 폴리시, 메이크업, 신체 페인트, 면도 크림, 샴푸등을 포함한다. 본원에 기재한 바와 같이, 신규한 유사체는 피부, 모발, 입술, 손톱 또는 기타 적합한 신체 부위에 본 발명의 조성물에 의해 도포되며, 나이트클럽등에서 사용되는 흑광(UV) 조명아래서는 형광을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 피부의 시각적인 및/또는 입체적인 단절, 피부 노화의 징후 및 피부 노화와 관련된 피부의 시각적인 및/또는 입체적인 단절(잔주름, 주름, 큰 모공, 표면 거칠음 및 기타 노화된 피부와 관련된 구조적 단절을 포함함)을 포함하는 포유동물의 피부 상태(특히, 인간 피부, 구체적으로 인간 얼굴 피부)를 조절하는데 유용하다.
피부 상태를 조절하는 것은 안전하고 효과적인 양의 본 발명의 조성물을 피부에 국소적으로 도포하는 것이다. 도포되는 조성물의 양, 도포 횟수 및 사용 기간은 소정 조성물의 본 발명의 화합물(들) 및/또는 기타 성분의 수준 및 원하는 조절의 수준, 예를 들어 현재 개체의 피부 노화의ㅣ 정도 및 추가로 피부 노화의 속도등에 따라 달라질 것이다.
UV 차단제
태양으로부터 에너지는 가시광선, 적외선 및 자외선으로 지구에 도달한다. 자외선 A는 파장 320 내지 400 나노미터(nm)로 구성되며; 자외선 B는 파장 280 내지 320 nm로 구성되며; 자외선 C는 파장 100 내지 280 nm로 구성된다. 지구의 대기는 UVC 파장을 흡수하기 때문에, 단지 지구 표면에 도달되는 자외선은 UVA 및 UVB이다. 소량의 태양광선에 대한 노출은 건강에 도움이 되고, 기분을 상쾌하게 하지만, 너무 많은 노출은 위험할 수 있다. 자외선에 대한 노출은 건강에 위험한 다수의 효과와 관련되어 있다.
피부암 및 기타 피부 손상.피부에 대한 태양광선의 몇몇 효과는 수시간 또는 수일내에 눈으로 볼 수 있으며(예를 들어, 햇볕에 탐(선번 또는 태닝)); 기타 효과는 지연되거나 축적되며 수개월 내지 수년내에 나타날 수 있다(예를 들어, 피부암 및 광노화).
피부암.피부암의 발병률은 빠르게 증가하고 있다. 올해도 미국에서 1년에 백만건 이상의 새로운 피부암이 진단되고 있다. UV 노출의 80%는 18세 이전에 일어나며, 그 손상은 시간에 따라 축적된다. 자외선에 대한 노출은 비흑색종 및 흑색종 암의 형성과 관련되어 있다.
조기 노화.또한 태양광선에 대한 노출은 피부의 조기 노화를 유발한다. 피부의 광노화는 시간에 경과함에 따라 일어나는 정상적인 노화와는 다르다. 규칙적으로 일광욕을 하는 사람들은 인생의 초기(30대 이전)에 광노화적 변화를 나타내는 반면; 시간이 경과함에 따라 노화된 피부는 더 늦게(40대 이상) 나타난다. 하일반, 잔주름 및 모세혈관 확장은 종종 광노화 과정의 초기에 확인되며; 이후에 광노화된 피부상에서 종종 기미라 칭하는 불규칙한 색소침착이 발생한다. 광노화 및 시간에 따른 노화 둘 다는 주름과 피부 탄력 손상의 원인이 되나; 이들은 피부가 태양 광선에 과도하게 노출되는 경우 훨씬 떠 빨리 일어난다.
네일 폴리시 및 락커
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 네일 폴리시 또는 네일 에나멜에 혼입된다. 이 구체예에서, 본 발명의 화합물은 주 필름 성분으로서 개질된 셀룰로오즈 에스테르, 공중합가능한 단량체, 개질 수지, 가소제, 광개시제 및 용매와 혼합된다.
통상적인 공중합가능한 단량체는 (메트)아크릴산, 크로톤산, 말레산, 푸마르산, 이타콘산 및 그들의 무수물, 시아노아크릴릭; 알릴, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 테트라히드로푸르푸릴, 시클로헥실, 이소보르닐, n-헥실, n-옥틸, 이소옥틸, 2-에틸헥실, 라우릴, 스테아릴, 벤질 및 치환된 페녹실, 베헤닐과 같은 (메트)아크릴산의 에스테르; 에틸렌 글리콜과 프로피렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-부탄디올, 디에틸렌 글리콜과 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜과 트리프로필렌 글리콜, 1,6-헥산디올, 네오펜틸 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜, 에톡실화 비스페놀 A, 프로폭실화 네오펜틸 글리콜의 디(메트)아크릴레이트 에스테르; 트리스-(2-히드록시에틸)이소시아누레이트, 트리메틸올프로판, 펜타에리트리톨, 글리세롤, 에톡실화 글리세롤과 프로폭실화 글레세롤의 트리(메트)아크릴레이트; 펜타에리트리톨의 테트라(메트)아크릴레이트 에스테르; 아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 비닐 톨루엔, 스티렌, N-비닐피롤리디논 및 알파-메틸스티렌이다.
통상적인 개질 수지로는 (메트)아크릴산의 단독중합체 및 공중합체; 알릴,메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 테트라히드로푸르푸릴, 시클로헥실, 이소보르닐, n-헥실, n-옥틸, 이소옥틸, 2-에틸헥실, 라우릴, 스테아릴, 벤질과 같은 (메트)아크릴산의 알릴 에스테르; (메트)아크릴화 우레탄, 에폭시 및 폴리에스테르 수지, 실리콘 아크릴레이트를 들 수 있다.
통상적인 용매로는 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜, 부탄올, 펜탄올, 헥산올 및 2-에틸헥산올과 같은 저분자량 알콜; 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 아세톤, 2-부타노엔 및 2-펜타노엔과 같은 케톤; 메틸 아세테이트와 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트와 이소부틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트와 같은 에스테르를 들 수 있다.
통상적인 가소제로는 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디프로필 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트 및 디옥틸 프탈레이트와 같은 프탈산의 알킬 에스테르; 트리에틸 시트레이트와 트리부틸 시트레이트와 같은 시트레이트 에스테르; 트리아세틴과 트리프로피오닌; 및 글리세롤 모노에스테르를 들 수 있다.
통상적인 광개시제로는 벤조인과 벤조인 에테르, 벤질케탈, 알파,알파-디알콕시아세토페논 유도체, 알파-히드록시알킬페논 및 벤조페논과 3차 아민의 혼합물을 들 수 있다.
화장품 제제
일반적으로, 대부분의 화장용 및 약학적 크림과 로션은 당업자에게 명백한 바와 같이, 오일, 밀랍, 라놀린, 스테롤, 습윤제, 연화제, 증점제, 단백질, 보존제, 유화제, 실리콘등을 함유한다.
목욕용 분말
본원에 예시된 다수의 분말은 본원에 기재한 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합하다. 이러한 목용용 분말은 중성 pH와 가까운 pH에서 비세정성인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물을 함유하고, pH, 온도에 민감하거나 물에 용해되거나, 그렇지 않으면 방출되는 캡슐형 전달 비히클, 예를 들어 리포좀 또는 시간 방출 전달 비히클, 바람직하게는 미세캡슐이 본 발명의 실시에 바람직하다. 일단 온수나 특정 pH의 물과 접촉하게 되면, 캡슐 또는 펠렛의 내용물은 방출, 바람직하게는 시간에 따라 방출될 것이다.
이들 조합물에 사용하기에 적합한 목욕용 분말 및 거품 배스 및 기타 거품 조성물은 당업계에 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제5,478,501호; 제4,565,647호; 제5,478,490호; 제5,412,118호; 제5,401,773호; 및 다수의 다른 예]. 이들은 본원에 기재된 본 발명의 화합물을 첨가함으로써 개질될 수 있다.
가루 또는 분말
본원에 기재된 화합물의 다른 구체예는 가루 또는 분말 물질, 또는 증기, 예를 들어 극장 프로덕션에 사용하기 위한 것이다. 이 구체예에서, 본 발명의 화합물의 동결건조되거나 건조된 형태, 미세화된 분말 형태, 또는 적합한 조성물은 상기한 바와 같이, 용이하게 깨질 수 있거나 시간 방출 또는 온도, pH 또는 빛에 민감성인 미소구 또는 캡슐내에 포획할 수 있다. 바람직한 포획제는 빛 또는 온도 민감성이어서 그러한 환경에 노출시, 그 내용물이 캡슐로부터 방출된다. 공기중의 습기또는 산소 또는 "가루" 주변 피부상의 물 스프레이는 상기 가루가 피부에 부착하도록 할 것이다. 상기 가루는 바디 파우더와 같은 다른 분말에 첨가할 수도 있다.
로션, 젤 및 기타 국소 도포 제제
피부에 도포하기 위해, 본 발명의 화합물의 거대 분자 및 미세 분자를 화장품 조성물에 첨가할 수 있다. 상기 조성물은 젤, 크림, 로션, 고체 및 기타 조성물, 예를 들어 용액 및 현탁액으로 제공될 수 있으며, 내용물이 젤, 크림, 로션, 고체, 용액 또는 현탁액 또는 에어러졸내로 방출되는 조건 하에서, 당업계에서 비독성이고, 피부학적으로 허용가능한 것으로 공지되어 있는 에러러졸 또는 고체 베이스 또는 비히클에 다수의 입자가 첨가되어 있다. 피부에 젤, 크림, 로션, 고체, 용액 또는 현탁액를 도포하는 경우, 또는 에어러졸은 영향받은 부위에 직접 본 발명의 화합물을 투여하는 방법 또는 전신성 치료가 요구되는 경우, 경피 투여 방법을 제공할 수 있다.
(1) 로션
로션은 유효 농도의 본 발명의 화합물을 함유한다. 바람직하게는, 상기 제제는 빛 또는 온도에 노출시 그의 내용물을 방출하는 비히클 내에 포획되는데, 상기 비히클의 내용물은 방출되어 본 발명의 화합물의 연속 투여를 제공한다. 유효 농도는, 피부와 접촉하는 경우, 목적하는 효과, 예를 들어 수화, UV 보호, 화합물 전달 등을 나타내기에 충분한 농도를 의미한다. 인간 피부에 도포하기에 적합한 것으로 당업계에 공지된 연화제를 사용할 수 있다. 이들은 다음을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다:
(a) 광유, 석유, 파라핀, 세레신, 오조케라이트, 미세결절성 밀랍, 폴리에틸렌 및 퍼히드로스쿠알렌을 포함하는 탄화수소 오일 및 밀랍.
(b) 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 수용성 및 알콜가용성 실리콘 글리콜 공중합체를 포함하는 실리콘 오일.
(c) 식물, 동물, 어류로부터 유도된 것을 포함하는 트리글리세라이드 지방 및 오일. 이들의 예로는 캐스터유, 잇꽃유, 면종자유, 옥수수유, 올리브유, 대구간유, 아몬드유, 아보카도유, 팜유, 참깨유 및 대두유를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
(d) 아세토글리세라이드 에스테르, 예를 들어 아세틸화 모노글리세라이드.
(e) 에톡실화 글리세라이드, 예를 들어 에톡실화 글리세릴 모노스테아레이트.
(f) 10 내지 20개의 탄소원자를 보유하는 지방산의 알킬 에스테르. 지방산의 메틸, 이소프로필 및 부틸 에스테르는 본 발명에 유용하다. 그 예로는 헥실 라우레이트, 이소헥실 라우레이트, 이소헥실 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소데릴 올리에이트, 헥사데실 스테아레이트, 데실 스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소헥실 아디페이트, 디헥실데실 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 라우일 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 세틸 락테이트를 들 수 있으나 이로 제한ㄷ되는 것은 아니다.
(g) 10 내지 20개의 탄소원자를 보유하는 지방산의 알케닐 에스테르. 이의예로는 올레일 미리스테이트, 올레일 스테아레이트 및 올레일 올리에이트를 들 수 있으나 이로 제한되는 것은 아니다.
(h) 9 내지 22개의 탄소원자를 보유하는 지방산. 적합한 예로는 펠라곤산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 히드록시스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리시놀레산, 아라키돈산, 베헨산 및 에루크산을 들 수 있으나 이로 제한되는 것은 아니다.
(i) 10 내지 20개의 탄소원자를 보유하는 지방 알콜. 이의 예로는 라우릴, 미리스틸, 세틸, 헥사데실, 스테아릴, 이소스테아릴, 히드록시스테아릴, 올레일, 리시놀레일, 베헤닐, 에루실 및 2-옥틸 도데실 알콜을 들 수 있으나 이로 제한되는 것은 아니다.
(j) 지방 알콜 에테르. 이의 예로는 10 내지 20개의 탄소원자를 보유하는 에톡실화 지방 알콜(예로는 라우릴, 세틸, 스테아릴, 이소스테아릴, 올레일 및 부착된 1 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 기 또는 1 내지 50개의 프로필렌 옥사이드 기 또는 이의 혼합물을 보유하는 콜레스테롤 알콜을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아님)을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
(k) 에테르-에스테르, 예를 들어 에톡실화 지방 알콜의 지방산 에스테르.
(l) 라놀린 및 유도체. 이의 예로는 라놀린, 라놀린유, 라놀린 밀랍, 라놀린 알콜, 라놀린 지방산, 이소프로필 라놀레이트, 에톡실화 라놀린, 에톡실화 라놀린 알콜, 에톡실화 콜레스테롤, 프로폭실화 라놀린 알콜, 아세틸화 라놀린, 아세틸화 라놀린 알콜, 라놀린 알콜 리놀리에이트, 라놀린 알콜 리시놀리에이트, 라놀린 알콜 리시놀레이트의 아세테이트, 에톡실화 알콜 에스테르의 아세테이트, 라놀린의 수소분해, 에톡실화 수소화된 라놀린, 에톡실화 소르비톨 라놀린 및 지질 및 반고체 라놀린 흡수 베이스를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
(m) 다가 알콜 및 폴리에테르 유도체. 이의 예로는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜[분자량 2000-4000], 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에톡실화 글리세롤, 프로폴실화 글리세롤, 소르비톨, 에톡실화 소르비톨, 히드록시프로필 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜[분자량 200-6000], 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, 550, 750, 2000, 5000, 폴리(에틸렌 옥사이드) 단독중합체[분자량 100,000-5,000,000], 폴리알킬렌 글리콜 및 유도체, 헥실렌 글리콜(2-메틸-2,4-펜탄디올), 1,3-부틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 에토헥사디올 USP (2-에틸-1,3-헥산디올), C15-C18 비시날 글리콜 및 트리메틸올프로판의 폴리옥시프로필렌 유도체를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
(n) 다가 알콜 에스테르. 이의 예로는 에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜[분자량 200-6000], 모노- 및 디-지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노올리에이트, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노스테아레이트, 에톡실화 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리글리세롤 폴리-지방산 에스테르, 에톡실화 글리세릴 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리옥시에티렌 폴리올 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
(o) 밀랍 에스테르. 이의 예로는 밀랍, 스펌아세티, 미리스틸 미리스테이트, 및 스테아릴 스테아레이트 및 밀랍 유도체(예, 밀랍과 에테르-에스테르의 혼합물을 형성하는 에틸렌 옥사이드 함량을 변화시키는 에톡실환 소르비톨의 반을 생성물인 폴리옥시에틸렌 소르비톨 밀랍, 이로 제한되는 것은 아님)를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
(p) 식물성 밀랍. 이의 예로는 카르나우바 및 칸델릴라 밀랍을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
(q) 인지질, 예를 들어 레시틴 및 유도체.
(r) 스테롤. 이의 예로는 콜레스테롤 및 콜레스테롤 지방산 유도체를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
(s) 아미드, 예를 들어 지방산 아미드, 세라미드, 에톡실화 지방산 아미드 및 고체 지방산 알칸올아미드.
로션은 추가로 유화제 1 내지 10 중량%, 더 바람직하게는 2 내지 5 중량%를 함유하는 것이 바람직하다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 만족스러운 비이온성 유화제의 예로는 10 내지 20개의 탄소원자를 보유하는 지방 알콜, 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 2 내지 20 몰과 축합된 10 내지 20개의 탄소원자를 보유한는 지방 알콜, 에틸렌 옥사이드 2 내지 20 몰과 축합된알킬 사슬 내의 6 내지 12개의 탄소원자를 보유하는 알킬 페놀, 에틸렌 옥사이드의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 지방산 부가 10 내지 20개의 탄소원자를 보유하는 에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜, 분자량 200 내지 6000의 폴리에틸렌 글리콜, 분자량 200 내지 3000의 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 및 친수성 밀랍 에스테르를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 음이온성 유화제로는 지방산 비누, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 트리에탄올아민 비누(이때, 지방산부는 10 내지 20개의 탄소원자를 보유함)이나, 이로 제한되지 않는다. 기타 적합한 음이온성 유화제로는 알칼리 금속, 암모늄 또는 치환된 암모늄 알킬 설페이트, 알킬 아릴설포네이트 및 알킬 에톡시 에테르 설포네이트(알킬 부 내에 10 내지 30개의 탄소원자를 보유함)를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 상기 알킬 에톡시 에테르 설포네이트는 1 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 단위를 함유한다. 만족스러운 양이온성 유화제는 4차 암모늄, 모르폴리늄 및 피리디늄 화합물이다. 또한, 이전 문단에서 기술한 연화제는 유화 성분을 보유한다. 로션이 이러한 연화제를 보유하도록 제형화되는 경우, 추가의 유화제는 상기 조성물에 포함될 수 있음에도 불구하고, 불필요하다.
이러한 로션의 기타 통상적인 성분도 포함될 수 있다. 이러한 한 첨가제로는 상기 조성물의 1 내지 10 중량%의 증점제이다. 적합한 증점제의 예로는 교차결합된 카르복시폴리메틸렌 중합체, 에틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 트라가칸스 검, 카라야 검, 잔탄 검 및 벤토나이트, 히드록실 셀룰로오즈 및 히드록시프로필 셀룰로오즈를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
로션의 나머지는 물 또는 C2 또는 C3 알콜 또는 물과 알콜의 혼합물이다. 로션은 상기 모든 성분을 함께 혼합함으로써 제형화된다. 본 발명의 화합물은 현탁시키거나 또는 혼합물 내에 균일하게 분산시키는 것이 바람직하다.
특정 구체예에서, 상기 성분들은 사용 직전에 혼합할 수 있다. 이러한 혼합을 수행하는 장치는 당업계에 공지되어 있거나 본원에 예시되어 있다.
(2) 크림
크림은 본원에 기술된 본 발명의 화합물 하나 이상을 약 0.1 중량%, 바람직하게는 1 중량% 이상에서 50 중량% 이상, 바람직하게는 약 3 중량%에서 50 중량%,더 바람직하게는 약 5 중량%에서 15 중량%의 유효 농도를 함유하도록 유사하게 제형화된다. 또한, 상기 크림은 연화제 5 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 25 중량%를 포함하며, 잔류물은 물 또는 기타 적합한 비독성 담체, 예를 들어 등장 완충액이다. 로션을 위해 기술한 바와 같은 연화제는 크림 조성물에서도 사용할 수 있다. 또한, 크림은 상기한 바와 같은 적합한 유화제를 함유할 수 있다. 유화제는 상기 조성물 내에 3 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%로 포함된다.
(3) 국소 도포용 용액 및 현탁액
이들 조성물은 목적한 효과를 나타내도록 충분한 양을 함유하도록 제형화되는데, 예를 들어 습윤제 또는 착색제는 통상적으로 약 0.1 내지 10 mg/l의 농도로, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 1 내지 5 mg/l의 농도로 함유한다. 나머지는물, 적합한 유기 용매 또는 기타 적합한 용매 또는 완충액이다. 용매 또는 용매 시스템의 일부로서 유용한 적합한 유기 물질은 다음과 같다: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜[분자량 200-600], 폴리프로필렌 글리콜[분자량 425-2025], 글리세린, 소르비톨 에테르, 1,2,6-헥산디올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 타르타레이트, 부탄디올, 및 이의 혼합물. 이러한 용매 시스템은 또한 물을 함유할 수 있다.
국소 도포용으로 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음과 같은 임의의 성분을 포함할 수 있다: 물, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 희석제; 항균제, 예를 들어 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산 및 나트륨 디설파이트; 킬레이팅제, 예를 들어 EDTA; 완충액, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 강장 조절제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로즈. 액상 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 적합한 재료로 제조된 복수 투여용 용기내에 포함된다. 적합한 담체는 생리적 염수 또는 인산염 완충처리된 염수[PBS]를 포함하며, 현탁액 및 용액은 증점제 및 용해제, 에를 들어 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 리포좀 현탁액은 약학적으로 허용가능한 담체로 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
용액 또는 현탁액으로 제형화되는 이들 조성물은 피부에 도포될 수 있거나, 에어러졸 또는 포말 형태로 제형화되어 스프레이 형태로 피부에 도포될 수 있다. 에어러절 조성물은 통상적으로 적합한 추진체 25 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 50 중량%를 함유한다. 이들 적합한 추진체의 예로는 염화, 불화 및 염화불화 저분자량 탄화수소이다. 산화 질소, 이산화 탄소, 부탄 및 프로판은 적합한 추진체로서 사용할 수 있다. 이들 추진체가 어떤 양으로 사용되며, 용기 내의 내용물을 추진하기에 적합한 압력하에서 사용되는가는 당업계에 명백할 것이다.
용액은 적합한 염과 함께 pH 약 4 내지 8의 0.01%-10% 등장 용액으로 제형화될 수 있고, 본 발명의 화합물 하나 이상을 약 0.1%, 바람직하게는 1% 이상 내지 50% 이하의 농도로 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 부드러운 용액은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 용액은 pH가 약 7.4로 조정되어 있으며, 예를 들어 90-100 mM 염화나트륨, 4-6 mM 이염기성 인산 칼륨, 4-6 mM 이염기성 인산 나트륨, 8-12 mM 시트르산 나트륨, 0.5-1.5 mM 염화마그네슘, 1.5-2.5 mM 염화칼슘, 15-25 mM 아세트산 나트륨, 10-20 mM D.L.나트륨 히드록시부티레이트 및 5-5.5 mM 글루코즈를 함유한다.
또한, 활성 물질은 바람직한 작용을 방해하지 않는 기타 활성 물질 또는 바람직한 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수 있다.
(4) 젤
젤 조성물은 이미 기술한 용액 또는 현탁액 조성물에 적합한 증점제를 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 적합한 증점제의 예로는 로션부분에서 이미 기술하였다.
젤 조성물은 유효량의 1 이상의 항-통각과민제, 통상 약 0.1 mg/l 내지 10 mg/l 이상의 본 발명의 화합물 하나 이상, 0 내지 75%, 0.5% 내지 20%, 바람직하게는 1% 내지 10%의 증점제를 포함하며, 나머지는 물 또는 기타 수성 담체이다.
(5) 고체
고체 형태의 조성물은 입술이나 신체의 다른 부분에 도포하기 위해 의도된 스틱형 조성물로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 본원에 제공된 화합물 하나 이상을 유효량으로 함유한다. 상기 양은 전형적으로 예를 들어 피부, 예를 들어 입술에 접촉시 착색, 습윤등의 원하는 효과를 나타내기에 효과적인 양이며, 통상적으로 본원에 제공된 본 발명의 화합물 하나 이상을 약 0.1 mg/l 내지 10 mg/l 이상의 농도로 함유한다. 또한, 상기 고체는 이미 기술한 연화제를 약 40 % 내지 98%, 바람직하게는 약 50% 내지 90%로 함유한다. 이 조성물은 추가로 적합한 증점제 1% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 15% 및 필요에 따라 유화제 및 물 또는 완충제를 포함한다. 로션 부분에서 이미 기술한 연화제는 고체 형태의 조성물에서도 적합하게사용된다.
립스틱은 본 발명의 화합물 1 이상을 0% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 20% 및 가장 바람직하게는 약 5% 내지 약 15% 함유할 수 있다.
페퍼민트유, 오렌지유, 시트러스유 또는 윈터그린유와 같은 향유는 알콜 또는 글리세린과 함께 사용할 수 있다. 향유는 일반적으로 에탄올과 같은 용매내에 혼합되어 향료를 의석시킨다. 본원에 사용된 향유는 자연계에서 유도된 물질이거나 합성적으로 제조된 물질이다. 일반적으로, 향유는 케톤, 알콜, 지방산, 에스테르 및 테르펜의 혼합물이다. 본원에 사용한 용어 "향유"는 식물성 원료, 즉 잎, 껍질, 또는 과일 또는 채소의 표피로부터 유도되며, 통상 물에 불용성인 당업계에 일반적으로 인식되고 있는 액체를 의미한다. 사용되는 향유의 양은 립스틱 조성물의 0% 내지 약 5%, 바람직하게는 0% 내지 약 1%이다.
피부 도포용 조성물에 첨가하여 바람직한 안정성, 향 또는 색, 또는 기타 바람직한 특성, 예를 들어 태양으로부터의 화학선에 대한 보호를 제공하는 보존제와 같은 기타 성분, 예를 들어 메틸-파라벤 또는 에틸-파라벤, 향료, 염료등은 이러한 국소 도포용 조성물에서도 사용할 수 있다.
약학 제제
본 발명의 화합물은 치료유효량, 즉 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 경우 상기한 바와 같은 치료 효과(예를 들어, 포유동물에서 염증, 동통 및/또는 발열의 감소 또는 치료)를 나타내기에 충분한 양으로 투여된다. 본원에 기재된 활성 화합물 및 염의 투여는 유사한 유용성을 제공하는 제제를 위해 허용되는 투여 양식중 임의의 투여 양식에 의해 수행될 수 있다.
제제내의 약물의 수준은 당업자에 의해 사용되는 완전 범위, 예를 들어 총 제제를 기준하여 약물 약 0.01 중량% 내지 약 99.99 중량% 및 부형제 약 0.01 중량% 내지 99.99 중량% 내에서 변화할 수 있다. 약물은 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 허용가능한 일일 투여량은 1일 수용자의 체중 1 kg당 약 0.0001 내지 150 mg, 바람직하게는 1일 수용자의 체중 1 kg당 약 0.01 내지 75 mg, 가장 바람직하게는 1일 수용자의 체중 1 kg당 약 0.1 내지 30 mg이다. 따라서, 체중이 70 kg인 사람에게 투여하기 위한 투여량 범위는 1일 약 0.007 mg 내지 10.5 g, 바람직하게는 1일 약 0.7 내지 5.25 g, 가장 바람직하게는 약 7.0 mg 내지 2.1 g이다.
투여는 임의의 허용된 전신성 투여 방법 또는 국소 투여 방법, 예를 들어 비경구, 경구(특히, 태아용 제제인 경우), 정맥내, 비강, 경피 도는 국부 경로에 의해 수행할 수 있는데, 이때 제제의 형태는 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태일 수 있으며, 그 예로는 정제, 좌약, 필, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에어러졸, 에멀젼등을 들 수 있으며, 정확한 투여량의 간단한 투여량으로 적합한 단위 투여 형태가 바람직하다.
상기 조성물은 통상적인 약학적 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 본 발명의 활성 화합물을 포함할 것이며, 이외에 기타 의학 제제, 약학 제제, 담체, 보조제등을 포함할 것이다. 담체는 여러가지 오일, 예를 들어 석유, 동물성유, 식물성유, 합성유, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등으로부터 선택될 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜이 바람직한 액상 담체이며, 특히 주삭가능한 용액을 위한 담체이다. 약학적으로 적합한 담체로는 전분, 셀룰로오즈, 탈크, 글루코즈, 락토오즈, 수크로오즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올등을 들 수 있다. 기타 적합한 약학적 담체 및 그들의 제제는 문헌[참조: E.W. Martin, "Remington's Pharmaceutical Sciences"]에 기재되어 있다.
필요에 따라, 투여되는 약학 조성물은 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들어습윤제 또는 유화제, pH 완충제등, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 하나 이상과 함께 약학적 부형제를 포함하는 약학 조성물로서 일반적으로 투여된다. 제제내 약물의 수준은 당업자에 의해 사용되는 완전 범위내에서 가변적인데, 예를 들어 총 제제를 기준으로 약물 약 0.01 중량% 내지 약 99.99 중량% 및 부형제 약 0.01 중량% 내지 99.99 중량%이다. 상기 제제는 약학적으로 활성인 화합물 약 3.5 중량% 내지 60 중량%를 포함하는데 나머지는 약학적으로 적합한 부형제이다.
정맥내 투여
정맥내 주입은 항바이러스제를 위한 중요한 투여 경로로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 이 경로로 투여될 수 있는데, 예를 들어 상기 화합물, 염, 에스테르 또는 에테르를 적합한 용매(예를들어, 물 또는 염수)내에 용해시키거나, 리포좀 제제내에 혼입시킨 후, 허용가능한 주입액내로 분산시킴으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 전형적인 일일 투여량은 일회 주입에 의해 투여되거나 일정한 간격으로 수회 주입하여 투여할 수 있다.
경구 투여
경구 투여는 고통의 정도 또는 신장 장애 또는 일시적으로 투여된 다른 약물의 독성 효과를 상쇄하기 위해 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 섭생법을 이용하여 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 경구 투여를 위해, 약학적으로 허용가능한 비독성 조성물은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제, 예를들어 약학 등급의 만니톨, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈컴, 셀룰로오즈, 젤라틴, 수크로즈, 마그네슘 카르보네이트등의 혼입에 의해 형성된다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 필, 캡슐, 분말, 서방형 제제 등의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물 0.01 중량/중량% 내지 99.99 중량/중량%를 함유할 수 있으나, 이러한 조성물은 25 중량/중량% 내지 약 80 중량/중량%를 함유하는 것이 바람직할 것이다.
상기 조성물은 캡슐, 필 또는 정제의 형태가 바람직할 것이며, 따라서 상기 조성물은 활성 성분과 함께, 희석제, 예를 들어 락토즈, 수크로즈, 디칼슘 포스페이트등; 붕해제, 예를 들어 전분 또는 이의 유도체; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트등; 및 결합체, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아카시아 검, 젤라틴, 셀룰로오즈 및 이의 유도체 등을 함유할 것이다. 태아에게 경구투여하기 위해서는, 액상 제제(예를 들어, 시럽 또는 현탁액)이 바람직하다.
리포좀 제제
리포좀에 기초한 약학 제제는 현재 사람에 대한 임상 실험을 마쳤다. 이들의 잇점은 약물을 리포좀으로 포획함으로써 초래되는 조직 분포 및 약리역학적 변수의 바람직한 변화와 관련되어 있으며, 당업자는 이를 본 발명의 화합물에 적용할 수 있을 것이다.
상기 제제는 약물을 질병 위치로 표적화하거나[참조: Lopez-Berestein 등, J. Infect. Dis., 151: 704-710 (1985); Gotfredsen 등, Biochemical Pharmacology, 32: 3389-3396 (1983)]; 소포내피 시스템에 표적화하여[참조:Eppstein 등, Int. J. Immunotherapy, 2: 115-126 (1986)] 약리 작용의 지속시간을 증가시키거나[참조: Gabizon 등, Cancer Res., 42: 4734 (1982); Eppstein 등, Delivery Systems for Peptide Drugs, Edss. S.S. Davis, L. Illum 및 E. Tomlinson, Plenum Pub. Corp. Corp., New York, pp. 277-283; C.A. Hunt, Biochemica et Biophysica Acta., 719: 450-463 (1982); 및 Senior 등, Biochemica et Biophysica Acta., 839: 1-8 (1985)], 또는 약물 경로를 그의 효과에 특히 감수성인 기관으로부터 변경시키기도록 고안될 수 있다[참조: Weinstein 등, Pharmac. Ther., 24: 207-233 (1983); Olson 등, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 18: 167-176 (1982); 및 Gabzion 등, 상기참조].
주사용 또는 경구 투여용 서방성 리포좀 액체 약학 제제는 미국 특허 제4,016,100호에 기술되어 있다. 장 캡슐 내로 충전된 동결건조된 리포좀/펩티드 약물 혼합물의 경구 약물 전달을 위한 리포좀의 용도가 제안되어 왔으며, 미국 특허 제4,348,384호에 기재되어 있다. 상기 특허 문헌은 본 발명에 참고로 인용한 것이다.
좌약
좌약에 의한 전신성 투여를 위한 전통적인 결합제 및 담체로는, 예를 들어 폴리알칼린 글리콜 또는 트리글리세라이드[예를 들어, PEG 1000(96%) 및 PEG 4000(4%)]를 들 수 있다. 이러한 좌약은 약 0.5 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량% 범위의 활성 화합물, 바람직하게는 약 1 중량/중량% 내지 약 2 중량/중량%의ㅏㅏ 활성 화합물을 함유하는 혼합물로부터 형성할 수 있다.
액체
약학적으로 투여할 수 있는 액체 조성물은, 예를 들어 상기한 바와 같은 활성 화합물(약 0.5% 내지 약 20%) 및 임의의 약학적 보조제를 담체, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올등에 용해, 분산등을 시켜 용액 또는 현탁액으로 형성한다.
이러한 투여 형태를 제조하는 실질적인 방법은 당업자에게 명백하거나, 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 16 판 (1980)]에 기재되어 있다. 어떤 경우, 투여될 조성물은 본 발명의 교시와 관련된 치료되어야 할 특정 질환의 완화를 위한 약학적 유효량의 활성 화합물을 함유할 것이다.
하기 제제 및 실시예에 의해 당업자는 본 발명을 더 명확히 이해하고, 실시할 수 있을 것이다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 단지 본 발명을 예시하기 위한 것임을 밝혀둔다.
실시예 1
유사체의 제조
(Z)-5-[[5-히드록시-6-메틸-3-[(포스포노옥시)메틸]-4-피리디닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논(1.0 mmol) 363 mg과 0.10 M 수산화 나트륨 용액(2.00 mmol NaOH) 20.0 ml를 혼합하였다. 무수 에탄올 10.0 ml와 혼합한후, 혼합물을 -18℃의 온도에서 24시간 동안 냉동하였다. 미세 결정성 침상물질은 여과하였다: 수득물:340 mg(63%). 적색 (Z)-5-[[3-히드록시-2-메틸-5-[(포스포노옥시)메틸]-4-피리디닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논 일나트륨염(8과 1/2) 수화물. 원소 분석이전에, 이 생성물은 0.1 mbar의 압력과 70℃의 온도에서 2일 동안 건조하였다; 수득물: 진한 적색 (Z)-5-[[5-히드록시-6-메틸-3-[(포스포노옥시)메틸]-4-피리디닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논 일나트륨 염-반수화물(2와 1/2) 수화물. 무수 산 8.70 g(24.00 mmol)은 0.10 M 수산화 나트륨 용액(24.00 mmol NaOH) 240.00 ml와 혼합하고, 이어서 에탄올 124.00 ml를 첨가하였다. 혼합물은 -18℃의 온도에서 24시간 동안 저장하였다. 침전된 적색 결정은 여과하였다: 수득물: 표제의 화합물 7.55 g(73%). mp 205-208℃(dec., uncorr.)
C11H10N2NaO6PS2x21/2H2O, M=429,33 g/mol. 분석치: C 30.77%, H 3.52%, N 6.52%; 실측치: C 30.97%, H 3.43%, N 6.35%. FT IR(KBr): 3277(vO-H,m, 넓음), 1700(vHN-C+O,w), 1229(vP=O, R-O(HO)PO2내,s), 1198(vHN-C=S,s), 1090(vC=S, S-CS-N내,s), 973(vP-O-C, P-O-CH2-아릴내,2).
카르민산은 디클로로메탄내에 현탁시키고, 피리딘과 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하에서 60 내지 72 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물은 질소하에서 교반하고, 피리딘 중의 (Z)-5-[[5-히드록시-6-메틸-3-[(포스포노옥시)메틸]-4-피리디닐]메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논 현탁액을 첨가하고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 48 내지 60 시간 동안 교반하여 카르민산 접합체를 분리하였다. 생성된 색소는 575 mm에서 오렌지 적색 형광을 방출하였다.
유사한 방식 및 적합한 보호기를 이용하여 판토텐산, D-글루쿠론산 및 하이알루론산 폴리에스테르 접합체를 제조하였다.
실시예 2
정제 제제
본 실시예는 화학식 I의 활성 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제의 제조를 예시한다.
경구 투여용 정제는 다음과 같은 조성으로 제조하였다:
성분 양(mg/정제)
활성 화합물 400 mg
옥수수 전분 50 mg
락토오즈 145 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
상기 성분들은 철저히 혼합하고, 단일선 정제로 압착하였다.
화학식 I의 기타 화합물은 본 실시예의 정제 제제의 제조에서 활성 성분으로 이용할 수 있다.
실시예 3
캡슐 제제
본 실시예는 화학식 I의 활성 화합물을 함유하는 대표적인 경구 투여용 약학 제제의 제조를 예시한다.
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 200 mg
락토즈, 분부 건조됨 148 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐 내로 투입하였다.
실시예 4
경구 제제
본 실시예는 화학식 I의 활성 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제의 제조를 예시한다.
경구 투여용 현탁액은 다음과 같은 조성으로 제조하였다.
성분 양
활성 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화 나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.1 g
과립 설탕 25.5 g
소르비톨(70% 용액) 12.85 g
비검 K(반데르빌트 컴퍼니) 1.0 g
향료 0.035 ml
착색제 0.5 mg
증류수 100 ml까지 충분량
화학식 I의 기타 화합물은 본 실시예의 경구 투여가능한 제제의 제조에서 활성 화합물로 사용할 수 있다.
실시예 5
크림 제제
성분 양
화학식 I의 화합물 0.1 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
물 100 ml까지 충분량
화학식 I의 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80 내에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 물을 교반하면서 첨가하여 여과되고 병에 담은 용액 100 ml를 얻었다.
본 실시예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 약학 제제의 제조를 예시한다.
화학식 I의 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시켰다. 이어서, 충분량의 0.9% 염수 용액을 교반하면서 첨가하여 0.2 μ막 여과기를 통해 여과된 I.V. 용액 100 ml를 얻었고, 멸균 상태에서 포장하였다.
실시예 6
좌약 제제
본 실시예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 좌약 형태의 약학 조성물의 제조를 예시한다:
성분 중량%/중량
화학식 I의 화합물 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
상기 성분들을 함께 용융시키고, 스팀조에서 혼합하고, 전체 중량이 2.5 g인 주형내로 일제히 첨가하였다.
실시예 7
분무 제제
본 실시예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 분무 형태의 대표적인 약학 제제의 제조를 예시한다:
성분 중량%/중량
화학식 I의 화합물 0.005%
물 89.995%
에탄올 10.000%
화학식 I의 화합물은 에탄올 내에 용해시키고, 물과 혼합하였다. 이후, 상기 제제는 투입 펌프가 장착된 분무기내에 포장하였다.
실시예 8
에어러졸 제제
본 실시예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 에어러졸 형태의 약학 조성물의 제조를 예시한다:
성분 중량%/중량
화학식 I의 화합물 0.10%
추진체 11/12 98.90%
올레산 1.00%
화학식 I의 화합물은 올레산 및 추진체에 분산시켰다. 이어서, 생성되는 혼합물은 계량 밸브가 구비된 에어러졸 용기내에 일제히 첨가하였다.
실시예 9
립스틱 제제
본 실시예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 립스틱 형태의 약학 조성물의 제조를 예시한다:
성분 중량%/중량
화학식 I의 화합물 12.00%
디이소프로필 디메레이트 12.00%
밀랍 14.50%
오일 36.50%
젤화제 6.30%
계면활성제/유화제 12.65%
극성 용매 6.00%
보존제 0.05%
색소는 디이소프로필 디메레이트내에 슬러리화하였다. 상기 슬러리에 오일 및 증점제/젤화제(소수성 점토 및 활성화제)를 첨가하고, 혼합하였다. 상기 혼합물은 교반하면서 약 85℃로 가열하였다. 계면활성제 및 극성 용매는 함께 혼합하여 계면활성제 회합 구조 상을 형성하였다. 계면활성제 회합 구조 혼합물 및 잔류 성분은 증점제/젤화제에 첨가하고, 균질한 혼합물을 얻을 때까지 일정하게 교반하면서 혼합하였다. 일단 균일하게되면, 조성물은 실온에서 주형내로 일제히 첨가하였다.
실시예 10
로션 제제
본 실시예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 로션 제제의 제조를 예시한다:
성분 중량%/중량
(1) 화학식 I의 화합물 1.00%
(2) 디글리세릴 모노올리에이트 4.00%
(3) 알루미늄 트리스테아레이트 0.08%
(4) 액상 파라핀 8.00%
(5) 이소프로필 미리스테이트 2.00%
(6) 황산 칼륨 1.00%
(7) 메틸파라벤 0.20%
(8) 1,3-부틸렌 글리콜 2.00%
(9) 정제수 나머지
총 100.00
상기 성분 (2) 내지 (5)는 70℃로 가열하여 용융시켜 오일 상을 얻었다. 별도로, 상기 성분 (6) 내지 (9)는 70℃로 가열하여 용해시켜 수성 상을 얻었다. 이어서, 상기 수성상은 유성 상에 첨가하고, 얻은 혼합물은 교반하여 유화시켰다. 다음으로, 성분 (1)을 거기에 첨가하고, 교반하여 그 내부에 분산시켰다. 상기 혼합물은 추가로 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 따라서, 본 발명의 성분 하나 이상을 함유하는 크림 제제를 얻었다. 또한, 로션은 프로필파라벤 및 보존제로서 이나트륨 EDTA, 착색제 및 향료를 필요에 따라 함유할 수 있다.
실시몌 11
흡입 제제
본 실시예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 흡입용 약학 조성물의 제조를 예시한다:
성분 중량%/중량
미세화된 화학식 I의 화합물 1.0%
미세화된 락토오즈 99.0%
상기 성분들은 밀링하고, 혼합하고, 투여 펌프가 장착된 흡입기내에 포장하였다.
실시예 12
네일 락커 제제
본 발명의 개질된 셀룰로즈 에스테르를 함유하는 UV-경화성 폴리시용의 일반적인 제제는 다음과 같다:
성분 중량%/중량
주 필름 형성제로서 변형된 셀룰로즈 에스테르 5-50%
공중합가능한 단량체 10-90%
개질 수지 0-10%
가소제 0-25%
색소(화학식 I의 화합물을 포함함) 0-5%
광개시제 2-7%
용매 0-90%
실시예 13
리노바이러스 감염의 치료
통상의 카타르할릭 감염(통상 감기)이 있는 25세의 남성 환자는 수용액내의 (2RS,4R)-2-[3-히드록시-5-(히드록십메틸)-2-메틸-4-피리디닐]-4-티아졸리딘 카르복실산 50 mg을 이용하여 경구적으로 치료하였다. 15분후, 질병의 징후는 사라졌다.
지금까지 명확성과 이해를 목적으로 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 상세히기술하였다. 후술하는 특허청구의 범위에 의해 정해지는 본 발명의 범위 내에서 기술한 실시예의 변형 실시는 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 후술하는 특허청구의 범위에 의해 정해져야하며, 그 범위에는 청구된 범위의 균등 범위도 포함된다.
본원에 인용한 특허, 특허 출원 및 공보는 상기 각각의 특허, 특허 출원 및 공보가 개별적으로 정해지는 바와 같은 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전적으로 참고 인용된 것임을 밝힌다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 2 내지 22개의 탄소를 보유하는 아실(레티노일을 포함함) 또는 아스코르브산기이고;
    R4는 수소, 히드록시 또는 아스코르브산기이고;
    R5는 아스코르브산기 또는(식중, R2는 수소, 6 내지 30개의 탄소를 보유하는 아릴인데, 단 R1또는 R2중 적어도 어느 하나는 수소가 아님)이며;
    X1, X2및 X3은 독립적으로 O, S 또는 NR3이며;
    R3은 수소, 1 내지 6개의 탄소를 보유하는 알킬 또는 2 내지 6개의 탄소를 보유하는 아실이며;
    Y는 O, S 또는 NH이며;
    Z는 CH 또는 N이다.
  2. 하기 구조의 화합물:
  3. 하기 구조의 화합물:
  4. 하기 구조의 화합물:
  5. 하기 구조의 화합물:
  6. 하기 구조의 화합물:
  7. 하기 구조의 화합물:
  8. 하기 구조의 화합물:
  9. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  10. 유효량의 제1항의 화합물 및 화장품에 허용가능한 담체를 포함하는 피부 보호 조성물.
  11. 안전하고 효과적인 양의 제1항의 화합물을 포유동물의 피부에 도포하는 단계를 포함하는 피부 상태를 조절하는 방법.
  12. 피부 보호를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 이로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 2 내지 22개의 탄소를 보유하는 아실(레티노일을 포함함) 또는 아스코르브산기이고;
    R4는 수소, 히드록시 또는 아스코르브산기이고;
    R5는 아스코르브산기 또는(식중, R2는 수소, 6 내지 30개의 탄소를 보유하는 아릴인데, 단 R1또는 R2중 적어도 어느 하나는 수소가 아님)이며;
    X1, X2및 X3은 독립적으로 O, S 또는 NR3이며;
    R3은 수소, 1 내지 6개의 탄소를 보유하는 알킬 또는 2 내지 6개의 탄소를보유하는 아실이며;
    Y는 O, S 또는 NH이며;
    Z는 CH 또는 N이다.
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