JP3450399B2 - 血管新生阻害剤 - Google Patents
血管新生阻害剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ウラシル誘導体又はそ
の薬学的に許容できる塩を有効成分とする血管新生阻害
剤に関する。
の薬学的に許容できる塩を有効成分とする血管新生阻害
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ウラシル誘導体及びその近縁化合物は、
抗腫瘍作用、抗真菌作用及び抗ウィルス作用などを有す
る化合物として知られている［例えば、「化学療法の領
域」ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１０，５３−５８，（１９８
７）等］。しかし、ウラシル誘導体又はその近縁化合物
が血管新生阻害作用を有することは、未だ知られていな
かった。
抗腫瘍作用、抗真菌作用及び抗ウィルス作用などを有す
る化合物として知られている［例えば、「化学療法の領
域」ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１０，５３−５８，（１９８
７）等］。しかし、ウラシル誘導体又はその近縁化合物
が血管新生阻害作用を有することは、未だ知られていな
かった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、リュ
ウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、未熟児性網膜症、老
人性黄斑部変性、血管新生性緑内障、創傷治癒時の過剰
はん痕形成等の疾患、あるいは各種腫瘍の転移等の血管
の異常増殖に起因する各種疾患の予防又は治療に有用な
ウラシル誘導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成
分とする血管新生阻害剤を提供することにある。
ウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、未熟児性網膜症、老
人性黄斑部変性、血管新生性緑内障、創傷治癒時の過剰
はん痕形成等の疾患、あるいは各種腫瘍の転移等の血管
の異常増殖に起因する各種疾患の予防又は治療に有用な
ウラシル誘導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成
分とする血管新生阻害剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ウラシル
誘導体の有する薬理作用についてさまざまな観点から検
討した結果、これらの化合物が血管新生阻害作用を有
し、血管の異常増殖に起因する各種疾患の予防又は治療
に有効であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
誘導体の有する薬理作用についてさまざまな観点から検
討した結果、これらの化合物が血管新生阻害作用を有
し、血管の異常増殖に起因する各種疾患の予防又は治療
に有効であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００５】すなわち、本発明は、次の一般式（１）；
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子又はニトロ基を示し、Ｒ3 は
水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基を示す）で表されるウラシル誘
導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする血
管新生阻害剤を提供するものである。
基を示し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子又はニトロ基を示し、Ｒ3 は
水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基を示す）で表されるウラシル誘
導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする血
管新生阻害剤を提供するものである。
【０００８】本発明において、一般式（１）中、Ｒ1 、
Ｒ2 及びＲ3 で示される低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基
などの炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を挙
げることができ、特にメチル基、エチル基、プロピル基
が好ましい。
Ｒ2 及びＲ3 で示される低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基
などの炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を挙
げることができ、特にメチル基、エチル基、プロピル基
が好ましい。
【０００９】一般式（１）中、Ｒ3 で示される低級アル
キル基で置換されていてもよいアミノ基としては、例え
ばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基などの
炭素数１〜４のアルキル基を１又は２個置換したアミノ
基を挙げることができ、特にメチルアミノ基、エチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好まし
い。
キル基で置換されていてもよいアミノ基としては、例え
ばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基などの
炭素数１〜４のアルキル基を１又は２個置換したアミノ
基を挙げることができ、特にメチルアミノ基、エチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好まし
い。
【００１０】一般式（１）で表されるウラシル誘導体と
しては、Ｒ1 が水素原子を示し、Ｒ 2 が水素原子、塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ3 が低級アル
キル基で置換されていてもよいアミノ基を示すもの；Ｒ
1 が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ2 が低級ア
ルキル基又はニトロ基を示し、Ｒ3 が低級アルキル基を
示すものが好ましく：特にＲ1 が水素原子を示し、Ｒ2
が水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
し、Ｒ3 がアミノ基を示すもの；Ｒ1 が水素原子又はメ
チル基を示し、Ｒ2 がメチル基又はニトロ基を示し、Ｒ
3 がメチル基を示すものが好ましい。
しては、Ｒ1 が水素原子を示し、Ｒ 2 が水素原子、塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ3 が低級アル
キル基で置換されていてもよいアミノ基を示すもの；Ｒ
1 が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ2 が低級ア
ルキル基又はニトロ基を示し、Ｒ3 が低級アルキル基を
示すものが好ましく：特にＲ1 が水素原子を示し、Ｒ2
が水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
し、Ｒ3 がアミノ基を示すもの；Ｒ1 が水素原子又はメ
チル基を示し、Ｒ2 がメチル基又はニトロ基を示し、Ｒ
3 がメチル基を示すものが好ましい。
【００１１】このような一般式（１）で表されるウラシ
ル誘導体としては、６−アミノ−５−クロロウラシル
（化合物１）、６−アミノ−５−ブロモウラシル（化合
物２）、６−アミノ−５−ヨードウラシル（化合物
３）、６−アミノウラシル（化合物４）、６−メチルア
ミノウラシル（化合物５）、６−ジメチルアミノウラシ
ル（化合物６）、５−ニトロ−６−メチルウラシル（化
合物７）、５−ニトロ−１，６−ジメチルウラシル（化
合物８）、１，５，６−トリメチルウラシル（化合物
９）などを挙げることができる。
ル誘導体としては、６−アミノ−５−クロロウラシル
（化合物１）、６−アミノ−５−ブロモウラシル（化合
物２）、６−アミノ−５−ヨードウラシル（化合物
３）、６−アミノウラシル（化合物４）、６−メチルア
ミノウラシル（化合物５）、６−ジメチルアミノウラシ
ル（化合物６）、５−ニトロ−６−メチルウラシル（化
合物７）、５−ニトロ−１，６−ジメチルウラシル（化
合物８）、１，５，６−トリメチルウラシル（化合物
９）などを挙げることができる。
【００１２】ウラシル誘導体の薬学的に許容できる塩と
しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、蟻
酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、プ
ロピオン酸、マレイン酸、フマール酸などの有機酸との
塩を挙げることができる。
しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、蟻
酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、プ
ロピオン酸、マレイン酸、フマール酸などの有機酸との
塩を挙げることができる。
【００１３】一般式（１）で表されるウラシル誘導体
は、公知化合物であり、例えば、特公昭４９−１１３９
０号公報、米国特許第２７３１４６５号公報、米国特許
第２８０４４５９号公報、ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサイアティーＣ（J.Chem.Soc.,C ），１８，２４７
（１９７６）、バイオケミカル・ファーマコロジー（Bi
ochem.Pharmacol.），１６（ａ），１８３３（１９６
７）、ＤＥ２８３１０３７号公報、ケミシェ・ベリヒテ
（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．），９２，５８３−５９４（１９
５９）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１１（４），６３９−
６４４（１９６８）、ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．），４６，７０２−７０８（１９２４）、ジャーナ
ル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Hete
rocycli.Chem. ），２５，９８５−９９０（１９８
８）、ロチニキ・ヘミイ（Rocz.Chem.），４５（１），
１９−２４（１９７１）などに記載された化合物又はこ
れらに記載の方法に準じて合成される化合物を使用する
ことができる。
は、公知化合物であり、例えば、特公昭４９−１１３９
０号公報、米国特許第２７３１４６５号公報、米国特許
第２８０４４５９号公報、ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサイアティーＣ（J.Chem.Soc.,C ），１８，２４７
（１９７６）、バイオケミカル・ファーマコロジー（Bi
ochem.Pharmacol.），１６（ａ），１８３３（１９６
７）、ＤＥ２８３１０３７号公報、ケミシェ・ベリヒテ
（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．），９２，５８３−５９４（１９
５９）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１１（４），６３９−
６４４（１９６８）、ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．），４６，７０２−７０８（１９２４）、ジャーナ
ル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Hete
rocycli.Chem. ），２５，９８５−９９０（１９８
８）、ロチニキ・ヘミイ（Rocz.Chem.），４５（１），
１９−２４（１９７１）などに記載された化合物又はこ
れらに記載の方法に準じて合成される化合物を使用する
ことができる。
【００１４】本発明の血管新生阻害剤の剤形は特に制限
されず、公知の製剤坦体を用い、錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射
剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤などの治療目的に
応じた所望の剤形にすることができる。また、本発明の
血管新生阻害剤は、その剤形に応じて、ヒトを含む哺乳
類に対して経口的又は非経口的に投与することができ
る。
されず、公知の製剤坦体を用い、錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射
剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤などの治療目的に
応じた所望の剤形にすることができる。また、本発明の
血管新生阻害剤は、その剤形に応じて、ヒトを含む哺乳
類に対して経口的又は非経口的に投与することができ
る。
【００１５】公知の製剤担体としては、充填剤、増量
剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤
乃至賦形剤を挙げることができ、剤形に応じて適宜選択
して用いることができる。例えば、錠剤（糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重
錠、多層錠などを含む）の形態に成形する場合には、乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤；白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４
級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸
収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤を用いること
ができる。
剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤
乃至賦形剤を挙げることができ、剤形に応じて適宜選択
して用いることができる。例えば、錠剤（糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重
錠、多層錠などを含む）の形態に成形する場合には、乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤；白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４
級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸
収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤を用いること
ができる。
【００１６】丸剤の形態に成形する場合には、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、
カンテンなどの崩壊剤を用いることができる。カプセル
剤の形態に成形する場合には、上記した製剤坦体を用
い、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに常法に
より充填する。坐剤の形態に成形する場合には、ポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセリドなどを用いることが
できる。
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、
カンテンなどの崩壊剤を用いることができる。カプセル
剤の形態に成形する場合には、上記した製剤坦体を用
い、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに常法に
より充填する。坐剤の形態に成形する場合には、ポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセリドなどを用いることが
できる。
【００１７】注射剤の形態にする場合には、液剤、乳
剤、懸濁剤を用いるが、これらは殺菌され、かつ血液と
の等張性があるものが好ましい。また、注射剤の場合に
は、稀釈剤として、水、乳酸水溶液、エタノール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを用いること
ができ、更に、等張性の溶液を調製するに十分量の食
塩、ブドウ糖、グリセリンを医薬製剤中に含有させるこ
とができ、また、溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添
加することもできる。
剤、懸濁剤を用いるが、これらは殺菌され、かつ血液と
の等張性があるものが好ましい。また、注射剤の場合に
は、稀釈剤として、水、乳酸水溶液、エタノール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを用いること
ができ、更に、等張性の溶液を調製するに十分量の食
塩、ブドウ糖、グリセリンを医薬製剤中に含有させるこ
とができ、また、溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添
加することもできる。
【００１８】軟膏剤（ペースト、クリーム、ゲルなど）
の形態に成形する場合には、稀釈剤として、白色ワセリ
ン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリ
エチレングリコール、シリコーン、ベントナイトなどを
用いることができる。本発明の血管新生阻害剤は、その
剤形にかかわらず上記製剤坦体とともに、更に着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤、他の医薬品などを配合
することができる。
の形態に成形する場合には、稀釈剤として、白色ワセリ
ン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリ
エチレングリコール、シリコーン、ベントナイトなどを
用いることができる。本発明の血管新生阻害剤は、その
剤形にかかわらず上記製剤坦体とともに、更に着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤、他の医薬品などを配合
することができる。
【００１９】投与方法は剤形などにより異なるが、例え
ば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及
びカプセル剤は経口投与し、坐剤は直腸内投与し、注射
剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と
混合して静脈内投与するか、単独で動脈内、筋肉内、皮
内、皮下又は腹腔内投与し、軟膏剤は皮膚、口腔内粘膜
に塗布投与する。
ば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及
びカプセル剤は経口投与し、坐剤は直腸内投与し、注射
剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と
混合して静脈内投与するか、単独で動脈内、筋肉内、皮
内、皮下又は腹腔内投与し、軟膏剤は皮膚、口腔内粘膜
に塗布投与する。
【００２０】本発明の血管新生阻害剤中における一般式
（１）で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容
できる塩の含有量は、その剤型等により異なるが、通常
は１〜７０重量％が好ましい。
（１）で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容
できる塩の含有量は、その剤型等により異なるが、通常
は１〜７０重量％が好ましい。
【００２１】本発明の血管新生阻害剤の投与量は、用
法、患者の年齢及び性別などの条件により適宜選択され
るものであるが、通常、一般式（１）で表されるウラシ
ル誘導体又はその薬学的に許容できる塩として０．１〜
１０００ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．５〜６００ｍｇ／ｋ
ｇ／日が好ましく、１日に１回又は２〜４回に分けて投
与することができる。
法、患者の年齢及び性別などの条件により適宜選択され
るものであるが、通常、一般式（１）で表されるウラシ
ル誘導体又はその薬学的に許容できる塩として０．１〜
１０００ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．５〜６００ｍｇ／ｋ
ｇ／日が好ましく、１日に１回又は２〜４回に分けて投
与することができる。
【００２２】
【実施例】以下、本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれらにより制限されるものではない。
発明はこれらにより制限されるものではない。
【００２３】実施例１（錠剤）
６−アミノ−５−クロロウラシル４０mg、デンプン１０
０mg、ステアリン酸マグネシウム１５mg及び乳糖４５mg
を用い、常法により１錠当たり２００mgの錠剤を製造し
た。
０mg、ステアリン酸マグネシウム１５mg及び乳糖４５mg
を用い、常法により１錠当たり２００mgの錠剤を製造し
た。
【００２４】実施例２（顆粒剤）
６−アミノ−５−ブロモウラシル３００mg、乳糖２９０
mg、コーンスターチ４００mg及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロース１０mgを用い、常法により顆粒剤を製造
した。
mg、コーンスターチ４００mg及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロース１０mgを用い、常法により顆粒剤を製造
した。
【００２５】実施例３（カプセル剤）
６−アミノ−５−ヨードウラシル１００mg、乳糖１７０
mg、結晶セルロース７７mg及びステアリン酸マグネシウ
ム３mgを用い、これらを常法により硬質ゼラチンカプセ
ルに充填し、カプセル剤を製造した。
mg、結晶セルロース７７mg及びステアリン酸マグネシウ
ム３mgを用い、これらを常法により硬質ゼラチンカプセ
ルに充填し、カプセル剤を製造した。
【００２６】実施例４（注射剤）
６−メチルアミノウラシル４０mg及び適量の注射用蒸留
水を用い、１アンプル当たり５mlの注射剤を、常法によ
り製造した。
水を用い、１アンプル当たり５mlの注射剤を、常法によ
り製造した。
【００２７】試験例１（血管新生阻害作用の確認試験）
式（１）で表される化合物として上記した化合物１〜９
を用い、それらの血管新生阻害活性を、ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of
Cancer ），６６，３６７−３７２（１９９２）に記載
のスポンジ移植法にしたがって試験した。まず、ゼラチ
ンスポンジ（アップジョン社製）を、およそ５×１０×
１０mm片に切断し、この中心部に１０μｇの塩基性線維
芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）（アップステイト バイオ
テクノロジー社製）を含む１％アガロースの生理食塩水
溶液０．０５mlを注入したものを、雄性Ｂａｌｂ／ｃマ
ウス（６〜７週齢）の背部皮下に移植した。翌日より、
化合物１〜１０を蒸留水に溶解又は懸濁させたものを、
１０ml／１００ｇ（マウス体重当たり）で、１日１回、
９日間、経口ゾンデにより経口投与した。スポンジ移植
後１４日目にマウスを屠殺し、移植したスポンジを注意
深く取り出し、０．１Ｎアンモニア溶液１mlで４時間か
けてヘモグロビンを抽出した。この抽出溶液０．５mlを
ヘモグロビンＢキット（和光純薬社製）の溶液と混合
し、５４０ｎｍの吸光度を測定し、次式；
を用い、それらの血管新生阻害活性を、ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of
Cancer ），６６，３６７−３７２（１９９２）に記載
のスポンジ移植法にしたがって試験した。まず、ゼラチ
ンスポンジ（アップジョン社製）を、およそ５×１０×
１０mm片に切断し、この中心部に１０μｇの塩基性線維
芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）（アップステイト バイオ
テクノロジー社製）を含む１％アガロースの生理食塩水
溶液０．０５mlを注入したものを、雄性Ｂａｌｂ／ｃマ
ウス（６〜７週齢）の背部皮下に移植した。翌日より、
化合物１〜１０を蒸留水に溶解又は懸濁させたものを、
１０ml／１００ｇ（マウス体重当たり）で、１日１回、
９日間、経口ゾンデにより経口投与した。スポンジ移植
後１４日目にマウスを屠殺し、移植したスポンジを注意
深く取り出し、０．１Ｎアンモニア溶液１mlで４時間か
けてヘモグロビンを抽出した。この抽出溶液０．５mlを
ヘモグロビンＢキット（和光純薬社製）の溶液と混合
し、５４０ｎｍの吸光度を測定し、次式；
【００２８】
【数１】
【００２９】からヘモグロビン量及び血管新生阻害活性
を求めた。なお、コントロール群は、ｂＦＧＦを含まな
いで１％アガロースを含んだスポンジのみを移植した群
である。結果を表１に示す。
を求めた。なお、コントロール群は、ｂＦＧＦを含まな
いで１％アガロースを含んだスポンジのみを移植した群
である。結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】化合物
投与量（mg/kg/日） 阻害活性（％）
１ ３００ ３１．８
１５０ １８．５
２ ３００ ３２．０
１５０ １５．５
３ ３００ ２８．１
１５０ １２．５
４ ３００ ２０．７
５ ３００ １３．０
６ ３００ １１．８
７ ３００ １６．３
８ ３００ １３．５
９ ３００ １０．３
【００３１】なお、これらの実験において、各化合物投
与群とも死亡例は認められず、コントロール群に比し体
重抑制も認められなかった。また、外観上にも変化は認
められなかった。
与群とも死亡例は認められず、コントロール群に比し体
重抑制も認められなかった。また、外観上にも変化は認
められなかった。
【００３２】
【発明の効果】本発明の一般式（１）表されるウラシル
誘導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする
血管新生阻害剤は、血管の異常増殖を抑制する優れた血
管新生阻害作用を有している。このため、本発明の血管
新生阻害剤は、血管の異常増殖に起因する各種疾患、例
えば、リュウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、未熟児性
網膜症、老人性黄斑部変性、血管新生性緑内障、創傷治
癒時の過剰はん痕形成などの疾患又は各種腫瘍の転移な
どの疾患の予防又は治療薬として有用である。
誘導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする
血管新生阻害剤は、血管の異常増殖を抑制する優れた血
管新生阻害作用を有している。このため、本発明の血管
新生阻害剤は、血管の異常増殖に起因する各種疾患、例
えば、リュウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、未熟児性
網膜症、老人性黄斑部変性、血管新生性緑内障、創傷治
癒時の過剰はん痕形成などの疾患又は各種腫瘍の転移な
どの疾患の予防又は治療薬として有用である。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
// Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｂ
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/513
A61P 17/02
A61P 19/02
A61P 27/02
A61P 27/06
A61P 35/00
C07D 239/54
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式（１）； 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
2 は水素原子、低級アルキル基、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子又はニトロ基を示し、Ｒ3 は低級アルキル基
又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を
示す）で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容
できる塩を有効成分とする血管新生阻害剤。 - 【請求項２】 一般式（１）中、Ｒ1 が水素原子を示
し、Ｒ2 が水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子を示し、Ｒ3 が低級アルキル基で置換されていてもよ
いアミノ基を示すものである請求項１記載の血管新生阻
害剤。 - 【請求項３】 一般式（１）中、Ｒ1 が水素原子を示
し、Ｒ2 が水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子を示し、Ｒ3 がアミノ基を示すものである請求項１記
載の血管新生阻害剤。 - 【請求項４】 一般式（１）中、Ｒ1 が水素原子又は低
級アルキル基を示し、Ｒ2 が低級アルキル基又はニトロ
基を示し、Ｒ3 が低級アルキル基を示すものである請求
項１記載の血管新生阻害剤。 - 【請求項５】 一般式（１）中、Ｒ1 が水素原子又はメ
チル基を示し、Ｒ2がメチル基又はニトロ基を示し、Ｒ
3 がメチル基を示すものである請求項１記載の血管新生
阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33577893A JP3450399B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 血管新生阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33577893A JP3450399B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 血管新生阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188023A JPH07188023A (ja) | 1995-07-25 |
| JP3450399B2 true JP3450399B2 (ja) | 2003-09-22 |
Family
ID=18292347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33577893A Expired - Lifetime JP3450399B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 血管新生阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3450399B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100275300B1 (ko) * | 1995-04-13 | 2000-12-15 | 고바야시 유키오 | 신규 4,6-디아릴피리미딘 유도체 및 그 염(novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof) |
| DE69731940T2 (de) * | 1996-09-24 | 2005-05-25 | Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. | Uracilderivate enthaltende krebsmetastasen inhibitoren |
| ES2202640T3 (es) * | 1996-10-01 | 2004-04-01 | Wyeth Lederle Japan Ltd. | Derivados de acido iminoclorina aspartico. |
-
1993
- 1993-12-28 JP JP33577893A patent/JP3450399B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07188023A (ja) | 1995-07-25 |
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