CN1235548A - 降低脂蛋白(a)血浆浓度的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种降低人Lp(a)血浆浓度或者抑制apo(a)产生的方法,其是向需要此等治疗的人给药有效量的式(Ⅰ)化合物,其中:R1是氢或烷基;A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢,而R4是β－位的氢;或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2成键,而其它的取代基分别为氢;或者R2是β－位的烷基,而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢;或者R3是β－位的烷氧基,而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢;或者R4是α－位的氢,而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢;以及R5是甲基或乙基。

Description

降低脂蛋白(A)血浆浓度的方法
                   发明领域
本发明涉及降低人类血浆脂蛋白(a)浓度的方法。具体而言，本发明涉及17-二氟亚甲基雌三烯在降低人类血浆脂蛋白(a)浓度并由此治疗和预防早熟闭塞性动脉疾病中的应用。
                   发明背景
脂蛋白(a)(Lp(a))是一种独特的脂蛋白，仅存在于人类、一些亚人类灵长目和欧洲刺猬的血浆中。Lp(a)被认为是早熟闭塞性动脉疾病的独立危险因子，所述早熟闭塞性动脉疾病例如是动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗塞、脑梗塞(中风)、周围动脉疾病和气囊血管成形术后的再狭窄。Lp(a)的结构与LDL紧密相关，Lp(a)在LDL中与其它连接有二硫化物的脱辅基脂蛋白(apolipoprotein)--apo(a)一起构成LDL。apo(a)共价结合在糖蛋白Apo B100上，该糖蛋白是LDL整体的一部分。Apo B100使LDL分子运载血浆和组织液中的疏水性胆固醇。相反地，apo(a)是水溶性的，不能与脂质结合。合成血浆apo(a)的主要部位似乎是在肝脏中。但是，目前还尚未知晓在何处组装Lp(a)。LDL和apo(a)可相互地独立地分泌，而且它们的组合似乎是在血浆中进行。此等机理可以解释在每个个体中都不同的部分LDL与apo(a)复合的原因。该部分是通过apo(a)的分泌量而不是血浆中LDL的浓度来确定的。在人apo(a)的全面体内研究中，已得出以下结论：个体中Lp(a)血浆浓度的差异是因为合成速率的差异而不是因为Lp(a)分解代谢的差异。
Lp(a)血浆浓度升高与早熟闭塞性动脉疾病有关，该疾病例如是冠状心脏疾病(CHD)和中风。另外，还表明Lp(a)血清浓度和冠状动脉疾病(CAD)之间有关联。再者，已表明Lp(a)的血浆浓度独立地与再狭窄(气囊血管成形术后)、周围动脉闭塞性疾病、Ⅱ型糖尿病中糖尿病性血管病(vasculopathy)、进行连续移动腹膜透析之患者中CHD危险增加、以及旁路移植的狭窄的速率相关。
令人惊奇的是，Lp(a)与CHD的其它已知危险因子的关联一直被认为是较弱或者没有，而且不能解释Lp(a)与CHD的关系，所述其它已知危险因子例如是脂质(甘油三酯、LDL、HDL)血浆浓度、饮食中脂肪的摄入、高血压、糖尿病、体重过重以及吸烟。
广泛认为血浆中Lp(a)浓度受强的遗传控制，但非遗传因素也有一些影响，这些非遗传因素包括性别、糖尿病和晚期肾病。男性和女性的Lp(a)浓度明显不同，而且受生理条件影响，例如性激素产生改变时的青春期和停经。女性Lp(a)浓度随着年龄、特别是停经前的年龄而连续升高，而男性在约25岁时即达到平台期。另外，在可比年龄的女性中发现停经后者的Lp(a)浓度要高于停经前者。在Lp(a)浓度与血管成形术中记录的CAD程度之间的相关性的研究中，也发现了与性别有关的差异。还表明女性中的Lp(a)血浆浓度比男性中的更可预测。
已有人使用甾体激素(如雌激素、孕酮和睾酮)来降低Lp(a)血浆浓度。例如，在向停经后妇女给药促蛋白合成甾体--孕酮、雌激素、以及雌激素和孕酮的组合时，可影响Lp(a)血浆浓度。在患有前列腺癌的男性中，雌激素疗法可降低Lp(a)血浆浓度50％，而睾丸切除术治疗略微增加Lp(a)的血浆浓度，这表明雌激素和睾酮具有调节男性中Lp(a)血清浓度的作用。
我们现已发现某些17-二氟亚甲基雌三烯可有效地抑制apo(a)的产生，并由此有效地降低Lp(a)的血浆浓度，因而可用于治疗那些通过抑制apo(a)的产生或者通过降低Lp(a)的血浆浓度而得到缓解的疾病。以前没有文献公开过这些化合物的该性能。
                    发明简述
因此，本发明的一个方面涉及降低人Lp(a)血浆浓度的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的式(Ⅰ)化合物：其中：R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。
本发明的另一个方面涉及抑制人apo(a)产生的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的上述式(Ⅰ)化合物。
本发明的又一个方面涉及治疗患有通过降低Lp(a)血浆浓度而得到缓解之疾病的人的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的上述式(Ⅰ)化合物。
本发明的再一个方面涉及治疗患有通过抑制apo(a)的产生而得到缓解之疾病的人的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的上述式(Ⅰ)化合物。
本发明的另一个方法涉及用于降低人Lp(a)血浆浓度的药物组合物，该组合物包括有效量的上述式(Ⅰ)化合物和药物学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个方法涉及用于抑制人apo(a)产生的药物组合物，该组合物包括有效量的上述式(Ⅰ)化合物和药物学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个方面涉及通过给药上述式(Ⅰ)化合物以在体外或体内抑制apo(a)产生的方法。
                      发明详述定义
除非另有说明，在本发明的说明书和权利要求书中所采用的下述术语具有如下意义：
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-10个碳原子的、直链或支链的基团，其通过单键与分子的其它部分连接，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基(异丙基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基、正己基、正癸基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正庚氧基等。
“早熟闭塞性动脉疾病”在本发明中是指那些具有以下特征的疾病：动脉进行性狭窄并最终关闭或者动脉进行性狭窄并最终关闭的过(a)程较正常情况下发生得更早，而且(b)与高Lp(a)血浆浓度有关；此等疾病包括动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、周围动脉疾病、心肌梗塞、中风、再狭窄和旁路移植狭窄。
“有效量”是指当给药于人时式(Ⅰ)化合物的量足以降低Lp(a)血浆浓度或抑制apo(a)的产生。
“治疗有效量”是指式(Ⅰ)的化合物在对需要治疗的人体给药时的用量足以如以下所述地对通过降低Lp(a)血浆浓度或者抑制apo(a)产生而得到缓解的疾病进行有效的治疗。构成“治疗有效量”的式(Ⅰ)化合物的用量将根据化合物、疾病和其严重程度、患者的年龄等改变，但也可由本领域技术人员按照其一般知识及本发明的说明确定。
本文中“治疗”包括对人类疾病的治疗，所述疾病通过降低Lp(a)血浆浓度或者抑制apo(a)产生而得到缓解，所述“治疗”包括：
(ⅰ)预防人类疾病的发生，特别是当患者已感染上该疾病，但还未诊断出时；
(ⅱ)控制该疾病，即阻止疾病的恶化；或
(ⅲ)缓减该疾病，即使该疾病消退。
附图简要说明
参考以下附图进行说明，本发明的各种其它目的、特征和优点将更为明显，其中：
图1显示了用式(Ⅰ)化合物或载体治疗后切除卵巢的雌性apo(a)转基因鼠的apo(a)血浆浓度和子宫干重。
优选实施方案
在本发明的上述各方面中，优选的方面是降低人Lp(a)血浆浓度的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的以下式(Ⅰ)化合物：即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。
本发明的其它优选方面是抑制人apo(a)产生的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的上述式(Ⅰ)化合物。
本发明的另一个优选方面是治疗患有通过降低血浆Lp(a)浓度而得到缓解的早熟闭塞性血管疾病的人的方法，所述方法包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的上述式(Ⅰ)化合物。
本发明的另一个优选方面是治疗患有通过抑制apo(a)产生而得到缓解的早熟闭塞性血管疾病的人的方法，所述方法包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的上述式(Ⅰ)化合物。本发明应用
本发明涉及降低人、特别是妇女中Lp(a)血浆浓度的方法，该方法对子宫内膜没有明显的副作用。如上所述，在高Lp(a)浓度和早熟闭塞性动脉疾病之间有直接的关联。但是，apo(a)和Lp(a)的确切生理功能仍需要进行调查。明显的是，即使在血浆中几乎没有Lp(a)也不会导致缺乏综合症或者任何种类的疾病。同样，在进化方面低于Old World猴子的大多数物种中，它们的血浆都明显地缺乏Lp(a)和apo(a)。但是，根据作为早熟闭塞性动脉疾病的指标的某些体外和体内研究结果，近来已推测了Lp(a)和apo(a)的各种病理学功能。
例如，对于在血液中运输的全部胆固醇，已知仅有小部分与Lp(a)结合。但是，认为该小部分胆固醇对于其中进行快速细胞转换、活性膜生物合成或者炎性反应的区域作为“快速应答”储备，所述区域例如是动脉粥样斑块。的确，在血管内膜(表明明显高于循环血浆浓度)、特别是在动脉粥样损伤和狭窄隐静脉旁路移植部位处的内膜中，发现了高浓度的Lp(a)。
提出的另一个功能涉及通常为抗血栓形成性的内皮。内皮细胞的腔表面结合纤维蛋白溶酶原，该纤维蛋白溶酶原被内皮细胞表面上的组织纤维蛋白溶酶原活化剂(TPA)活化，产生抗血栓形成剂--纤维蛋白溶酶。据推测，Lp(a)竞争性地与纤维蛋白溶酶原结合位点结合，并降低了TPA产生的纤维蛋白溶酶的量。这可导致内皮的抗血栓形成性质和抗纤维蛋白溶解作用降低。
还显示出，Lp(a)结合纤维蛋白，该纤维蛋白则可防止已有血栓被纤维蛋白溶酶原降解，而且有助于Lp(a)积累在动脉粥样硬化斑块中。
在用纤维蛋白溶解剂如TPA/链激酶刺激纤维蛋白溶解活性的实验中，还显示出Lp(a)延长纤维蛋白溶解作用所需的时间。此机理似乎是抑制了纤维蛋白溶酶原通过纤维蛋白溶解剂向纤维蛋白溶酶的转化。用Lp(a)处理后内皮细胞表达单核细胞粘着糖蛋白的研究提供了其在动脉粥样硬化中的潜在作用的进一步证据。另外，最近的研究表明，Lp(a)有助于动脉粥样损伤中的免疫应答的活化。
近来，已表明表达人apo(a)基因的转基因鼠在高脂肪饮食反应中形成了动脉粥样硬化损伤，这说明在动脉粥样化形成和apo(a)(Lp(a)的必要组成)之间有成因联系。见：Lawn,R.M.等人，Nature 1992，第360卷，670-672页。
为证实本发明化合物作为治疗通过降低Lp(a)血浆浓度而得到缓解之疾病的治疗剂的应用，我们评估了这些化合物抑制表达人apo(a)基因的转基因鼠中apo(a)产生的能力(见：Frazer,K.A.等人，NatureGenetics(1995)，第9卷，424-431页，对转基因鼠的描述)。具体而言，转基因鼠用本发明的化合物处理，然后测定它们的apo(a)血浆浓度。另外，测定各鼠的子宫干重，以证实该处理对子宫的任何副作用。
如图1所示，在经处理的鼠中观察到了apo(a)血浆浓度明显下降。另外，如图1所示，本发明的化合物似乎对子宫几乎没有或者没有明显的作用，有关证据见处理后各鼠的子宫干重。因为apo(a)是Lp(a)的必要组成，apo(a)浓度的降低也就是降低了Lp(a)的血浆浓度。在给药可降低Lp(a)血浆浓度的化合物时，它们可缓解那些以高Lp(a)浓度为特征的疾病，如早熟闭塞性动脉疾病。B．本发明化合物的制备
用于本发明中的化合物选自以下式(Ⅰ)：
Figure A9719924900191
其中：R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。
这些化合物是如下制备的：在强碱存在下于非质子性溶剂中在约50-100℃的回流温度用二氟甲基-二苯基氧化膦或者二乙基(二氟甲基)膦酸酯处理下式的相应17-羰基化合物：
Figure A9719924900201
其中：R1是羟基保护基，而A、B、D、E、G、R2、R3、R4和R5与本发明简述部分中所述的相同；然后任选地在酸的作用下断解3-羟基保护基，形成相应的3-羟基，该基团可任选地进行醚化。
3-羟基保护基是可以在酸或碱性环境中容易被断裂的基团，例如：四氢吡喃基(THP)或者甲硅烷基，后者可被三个相同、两个相同、或者三个不同的直链或支链烷基和/或芳基(如苯基或萘基)取代，例如三甲基、叔丁基二甲基、甲基二苯基、或者叔丁基二苯基甲硅烷基；或者该保护基是甲基，但是这需要在更为激烈的条件下才能脱除。
二异丙基酰胺锂、氢化钠、叔丁基钾、丁基锂等适合用作强碱。
17-羰基化合物的反应在非质子性溶剂中进行，例如四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二恶烷、或者它们的混合物。
断裂3-羟基保护基的条件取决于该基团的性质。如四氢吡喃和甲硅烷基的保护基可在弱酸如草酸或者酸性离子交换剂的作用下脱除，而甲基则需在强路易斯酸如二丁基氢化铝的作用下才能被断裂。
游离3-羟基的醚化可用本领域技术人员已知的可产生R1基团的试剂进行。
在制备本发明化合物中所用的3-羟基(被保护)-17-羰基化合物的制备可通过相应的已知3-羟基化合物与二氢吡喃在对甲苯磺酸的作用下于四氢呋喃中进行，或者用本领域技术人员已知的其它方法来保护羟基基团。
这些化合物的具体合成详细描述于已公开的PCT申请WO96/28462(Bohlmann等人)中，该文献在此全文并入作为参考。C．一般给药方式
本发明的化合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻、非肠胃、局部、皮肤或直肠途径以固体、半固体、冻干粉或液体剂型给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂或气溶胶剂等，优选采用单元剂量剂型，适用于精确剂量的简单给药。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物，此外，还可包含其它药剂、载体、助剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1-99wt％的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及99-1wt％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5-75wt％的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药方式是口服给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。对于口服给药，包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物学上可接受的组合物是通过加入任何通常采用的赋形剂形成的，所述赋形剂的实例为药用级甘露醇、乳糖、淀粉、预糊化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。这种组合物可采用溶液剂、悬浮剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、缓释制剂等形式。
优选该组合物为胶囊剂、小胶囊(caplet)或片剂，因而其还可包含稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘结剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可配制成一种栓剂，例如使用约0.5-50％的活性成分分布于一种可在体内缓慢溶解的载体中，如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG4000(4％)。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的化合物或其药学上可接受的盐(约0.5-20％)和任选的药用助剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液或混悬液。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者明显的，例如可参看下述文献：Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,1990)。无论如何，按照本发明的技术，所给药的组合物将包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以根据本发明所述用于治疗通过降低Lp(a)血浆浓度或者抑制apo(a)的产生而缓减的疾病。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量进行给药，所述的治疗有效量将会受多种因素的影响而改变，这些因素包括采用的特定化合物的活性、代谢稳定性、和化合物的活性长短，患者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食情况，给药方式和时间、排泄速度、药物组合、特定疾病的严重程度及接受治疗的对象。通常，治疗有效的日剂量为约0.14-14.3mg本发明的化合物或其药学上可接受的盐/kg体重/天，优选约0.7-10mg/kg体重/天，最优选约1.4-7.2mg/kg体重/天。例如，对体重70kg的人来说，其剂量范围为每天约10mg-1.0g的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选约50-700mg/天，首选约100-500mg/天。
                    *  *  *  *  *
以下具体的实施例仅是用于帮助实施本发明，而不是对本发明范围的限制。
                   实施例1
        式(Ⅰ)化合物对Apo(a)转基因鼠的作用
A、将卵巢切除的apo(a)转基因鼠随机分为三个组，各组包括3只动物。测试化合物是17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。所述鼠如下处理：每日皮下注射1mg/kg之在载体中的测试化合物、10mg/kg之在载体中的测试化合物、和载体(苯甲酸苄基酯∶蓖麻油，1∶9)。在第一周结束时通过尾静脉采血收集血样，然后在第二周结束时将鼠杀死并由心脏穿刺收集血样。在杀死鼠时，将它们的子宫切除，除去粘连的组织，放置在铝箔上，然后在炉中干燥24小时。到时测定干器官重量。使用Macra ELISA试剂盒(StretegicDiagnostic)测定血浆中的apo(a)浓度。
研究结果见图1，其证实了测试化合物在1mg/kg和10mg/kg的剂量时可明显降低apo(a)浓度，其中仅在10mg/kg剂量时测到了显著的子宫营养(uterotrophic)活性(*p＜0.05)。测试化合物降低apo(a)浓度的功效和增加子宫重量之间的分离证实了测试化合物作为降低apo(a)/Lp(a)的药物的可行性，而且对于子宫没有明显的副作用。
                     实施例2
本实施例说明代表性口服药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物，例如17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇：
A、成分                ％wt./wt.
   本发明的化合物      20.0％
   乳糖                79.5％
   硬脂酸镁            0.5％
将上述成分混合，并充入硬壳明胶胶囊中，每一粒胶囊包含100mg。
B、成分                       ％wt./wt.
   本发明的化合物             20.0％
   硬脂酸镁                   0.9％
   淀粉                       8.6％
   乳糖                       69.6％
   PVP(聚乙烯吡咯烷酮)         0.9％
将除硬脂酸镁外的其它成分合并，用水作为造粒液体进行造粒。然后将其干燥，再与硬脂酸镁混合，用适宜的压片机形成药片。
C、成分
   本发明的化合物           0.1g
   丙二醇                  20.0g
   聚乙二醇400             20.0g
   多乙氧基醚80            1.0g
   水                      至100ml
将本发明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后在搅拌下加入足量的水，得到100ml的溶液，将其过滤，装瓶。
D、成分                      ％wt./wt.
   本发明的化合物            20.0％
   花生油                    78.0％
   Span 60                   2.0％
将上述成分熔融，混合，装入软弹性胶囊中。
E、成分                      ％wt./wt.
   本发明的化合物            1.0％
   甲基或羧甲基纤维素        2.0％
   0.9％盐水                 至100ml
将本发明的化合物溶解于纤维素/盐水溶液中，过滤，装瓶使用。
                    实施例3
本实施例说明代表性非肠胃道给药的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物，例如17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇：
成分
本发明的化合物           0.02g
丙二醇                   20.0g
聚乙二醇400              20.0g
多乙氧基醚80             1.0g
0.9％盐水溶液            至100ml
将本发明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后在搅拌下加入足量的0.9％盐水溶液，得到100ml的I.V.溶液，将其通过0.2μ的膜过滤材料过滤，在无菌条件下包装。
                      实施例4
本实施例说明代表性栓剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物，例如17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇：
成分              ％wt./wt.
本发明的化合物    1.0％
聚乙二醇1000      74.5％
聚乙二醇4000      24.5％
在蒸汽浴中，将各种成分熔化在一起并混合，将其倒入包含2.5g总重量的模子中。
                    实施例5
本实施例说明代表性吹入剂的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物，例如17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇：
成分                     ％wt./wt.
微粉化的本发明化合物      1.0％
微粉化的乳糖              99.0％
将两种成分磨碎，混合，包装在备有剂量泵的吹药器中。
                     实施例6
本实施例说明代表性喷雾剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物，例如17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇：
成分                ％wt./wt.
本发明的化合物       0.005％
水                  89.995％
乙醇                10.000％
将本发明的化合物溶解于乙醇中，掺入水。然后将制剂包装在备有剂量泵的喷雾器中。
                      实施例7
本实施例说明代表性气溶胶形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物，例如17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1，3,5(10)-三烯-3-醇：
成分                    ％wt./wt.
本发明的化合物           0.10％
喷射剂11/12              98.90％
油酸                     1.00％
将本发明的化合物分散于油酸和喷射剂中。然后将形成的混合物倒入备有计量阀的气溶胶容器中。
              *   *   *   *   *   *
以上，参考具体的实施方案对本发明进行了详细描述，本领域的技术人员可以理解，在不背离本发明的精神实质和范围下可以进行各种变化，采用各种等同代换。此外，可以做出各种改进以适应目标特定的情形、材料、事物组成、过程、加工步骤。所有这些改进也均在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (24)

1、一种降低人Lp(a)血浆浓度的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719924900021
其中：R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。
2、如权利要求1所述的方法，其包括给药下式的化合物：
Figure A9719924900031
即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。
3、一种抑制人apo(a)产生的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的式(Ⅰ)化合物：其中：R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。
4、如权利要求3所述的方法，其包括给药下式的化合物：
Figure A9719924900041
即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。
5、一种治疗患有通过降低Lp(a)血浆浓度而得到缓解之疾病的人的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719924900042
其中：R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。
6、如权利要求5所述的方法，其包括给药下式的化合物：即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。
7、如权利要求5所述的方法，其中，所述疾病是早熟闭塞性血管疾病。
8、如权利要求7所述的方法，其中，所述疾病是中风。
9、如权利要求7所述的方法，其中，所述疾病是冠状心脏病。
10、如权利要求7所述的方法，其中，所述疾病是糖尿病。
11、如权利要求7所述的方法，其中，所述疾病是动脉粥样硬化。
12、如权利要求7所述的方法，其包括给药下式化合物：
Figure A9719924900061
即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。
13、一种治疗患有通过抑制apo(a)产生而得到缓解之疾病的人的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719924900062
其中：R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。
14、如权利要求13所述的方法，其包括给药下式的化合物：即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。
15、如权利要求13所述的方法，其中，所述疾病是早熟闭塞性血管疾病。
16、如权利要求15所述的方法，其中，所述疾病是中风。
17、如权利要求15所述的方法，其中，所述疾病是冠状心脏病。
18、如权利要求15所述的方法，其中，所述疾病是糖尿病。
19、如权利要求15所述的方法，其中，所述疾病是动脉粥样硬化。
20、如权利要求15所述的方法，其包括给药下式化合物：即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。
21、一种用于治疗患有通过降低Lp(a)血浆浓度而得到缓解之疾病的人的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719924900082
其中：R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。
22、如权利要求21所述的组合物，其包括治疗有效量的下式化合物：
Figure A9719924900091
即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。
23、一种用于治疗患有通过抑制apo(a)产生而得到缓解之疾病的人的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719924900101
其中：R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。
24、如权利要求23所述的组合物，其包括治疗有效量的下式化合物：即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。
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