JP2002513379A - Ｍｔｐ抑制因子を用いる、高ｌｄｌの必要を持つ腫瘍の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＬＤＬ血中濃度を実質的に減少させるＭＴＰ抑制因子などの脱脂質化剤を用いる、高ＬＤＬの必要を持つ、一定タイプの白血病および転移腫瘍を含む血液腫瘍および固形腫瘍の治療法を提供する。さらに本発明は、生得のＬＤＬを実質的に除去する脱脂質化化合物を用い、次いで再形成ＬＤＬに保有される細胞毒作用物質を投与する、高ＬＤＬの必要を持つ上記タイプの腫瘍、特に一定の白血病などの血液腫瘍の治療法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＭＴＰ抑制因子を用いる、高ＬＤＬの必要を持つ腫瘍の治療法 技術分野 本発明は、好ましくはＭＴＰ抑制因子単独またはＭＴＰ抑制因子と細胞毒作用 物質の組合せである脱脂質化剤（delipidating agent）を用いる、高ＬＤＬの必 要を持つ癌腫の治療法に関する。 背景技術 癌細胞は、新しい細胞膜を作るのにコレステロールを必要とすることが知られ ている。コレステロールは、新たな合成によってもしくは低比重リポタンパク（ ＬＤＬ）から、または両方により供給される〔ファイアストーン・Ｒ．Ａ．らの 「J．Med．Chem.」（２７、１０３７〜１０４３頁、１９８４年），“細胞毒化 合物のＬＤＬ経路による細胞への選択的デリバリー”参照〕。該ファイアストー ンらの文献には、再形成ＬＤＬに適合し、かつＬＤＬを多量に内在化する癌腫に 対して再形ＬＤＬと共に輸送されうる一連の細胞毒化合物が記載されている。 ファイアストーン・Ｒ．Ａ．の「Bioconjugate Chemistry」（５、１０５〜１ １３頁、１９９４年），“序文”中の１０５頁、“癌細胞に対し抗腫瘍化合物を ターゲットするビヒクルとしての低比重リポタンパク”に、癌治療に付随する問 題が以下のとおり述べられている。 “インビボの癌細胞を根絶することは難しく、それは、癌細胞が正常細胞と、 概して同じ生化学機構（biochemical machinery）を共有するからである。悪性 の細胞に対して完全に選択的である細胞毒物質は皆無であり、また現在使用され ているものは全て、用量を制限する毒性の副作用を引起す。このため、ターゲテ ィング、すなわち、正常な体組織を避けてバイパスを行く方式の、薬物の腫瘍へ の選択的デリバリーに重点が次第に置かれつつある。” “この目的に使用できるビヒクルの中で、正常の血液成分である低比重リポプ ロテイン（ＬＤＬ）が、コレステロールの組織へのデリバリーのための人体の主 な手段である。哺乳動物の細胞膜の主要成分であるコレステロールは、細胞によ って、コレステロールそのものを作るかもしくはＬＤＬからコレステロールをピ ックアップするか、または両方の方法によって得られる。癌細胞は、新しい膜を 作るため、多量のコレステロールを必要とする。癌細胞の多くのタイプが実際に 、異常なほどに多量のＬＤＬを必要とすることについて、十分な証拠がある。該 証拠は、腫瘍細胞によるＬＤＬ摂取の測定値と、腫瘍の高摂取から生じる癌患者 の血中ＬＤＬの消耗の、２つに基づく（下記参照）。すなわち、ＬＤＬが抗腫瘍 薬物を保有できるようになれば、該ＬＤＬはターゲティング・ビヒクルとして役 立つだろう。このコンセプトは、１９８１〜１９８２年に提案され（下記文献１ ，２参照）、それ以来、数回にわたって再検討されている（下記文献３〜７参照 ）。” （１）ガル・Ｄ．、オーハシ・Ｊ．、マクドナルド・Ｐ．Ｃ．、ブクスバウ・ Ｈ．Ｊ．およびシンプソン・Ｅ．Ｒ．の「Am．J．Obstet．Gynecol.」(１３９、 ８７７頁、１９８１年)，“婦人科学の新生物の管理における化学療法剤および 放射性ヌクレオチドの潜在的ビヒクルとしての低比重リポタンパク” （２）カウンセル・Ｒ．Ｅ．およびポーランド・Ｒ．Ｃ．の「J．Med．Chem. 」(２５、１１１５頁、１９８２年)，“診断剤および治療剤の潜在性部位特異的 デリバリー・システム（輸送系）としてのリポタンパク” （３）バン・バーケル，Ｔ．Ｊ．Ｃ．の「J．Controlled Release」（２４， １４５頁、１９９３年），“薬物ターゲティング：薬物の部位特異的デリバリー のための内因性キャリアの適用” （４）ビトルス・Ｓ．の「Cancer Cells」（３、４８８頁、１９９１年）， “悪性の細胞による低比重リポタンパクの摂取−−可能な治療適用” （５）デスミット・Ｐ．Ｃ．およびバンバーケル，Ｔ．Ｊ．Ｃ．の「Crit．Re vs.Thera．Drug Carrier Syst.」（７、９９頁、１９９０年），“ＬＤＬ仲介薬 物のターゲティング” （６）ピーターソン・Ｃ．、マスケリア・Ｍ．、ラドリング・Ｍ．、セダーベ ルグ・Ｋ．およびビトルス・Ｓ．の「Targeted Diagn．Ther.(Ｕ.Ｓ.)」（５、 １７５頁、１９９１年），“リポタンパク、悪性疾患および抗癌剤” （７）カタパノ・Ａ．Ｌ．の「Med．Sci．Res.」（1 ５、４１１頁、１９８７ 年），“ＬＤＬレセプタ経路を経由する細胞毒化合物の細胞への輸送” 上記ファイアストーン文献１０５頁の論題“ＬＤL摂取……”の下に、特に高 ＬＤＬの必要を持つ多数の腫瘍タイプが列挙され、この中に、急性骨髄球性白血 病（ＡＭＬ）、ヒト単核細胞（ＦＡＢ−Ｍ５）および骨髄性単球白血病（ＦＡＢ -Ｍ４）、胚芽発症の慢性骨髄球性白血病、類表皮頸部癌ＥＣ−５０，子宮内膜 腺癌ＡＣ−２５８，胃癌および耳下腺腫などの固形腫瘍、Ｇ２肝癌、鱗状肺癌、 絨毛癌、髄芽腫，乏突起膠腫，神経膠腫Ｖ−２５１ＭＧおよび悪性髄膜腫などの 脳腫瘍、並びに 並はずれて転移性の腫瘍細胞〔シュローダー・Ｆ．、キアー・Ａ．Ｂ．、オル ソン・Ｃ．Ｄ．およびデンプセイ・Ｎ．Ｅ．の「Biochem Biophys．Res．Commun ．」（１２４、２８３頁、１９８４年），“腫瘍転移とステロール・キヤリア・ タンパクおよび血漿膜ステロールレベルの相互関係”；およびカンビーエン・Ｆ ．、デュシメチエレ・Ｐ．およびリチャード・Ｊ．の「Am．J．Epidemiol.」（１１ ２、３８８頁、１９８０年），“中年男性集団における総血清コレステロー ルと癌死亡率”参照〕、 並はずれて攻撃的な腫瘍細胞〔ラドリング・Ｍ．Ｊ．、スターレ・Ｌ、ピータ ーソン・Ｃ．Ｏ．およびスコーグ・Ｌ．の「Brit．Med．J.」（２９２、５８０ 頁、１９８６年），“患者の生存に関連する乳房癌組織における低比重リポタン パク・レセプタの含量”；ピーターソン・Ｃ．、ビトルス・Ｓ．、ラドリング・ Ｍ．、ブロングレン・Ｈ．、エズミア・Ｆ．およびスコーグ・Ｌ．の「Med.Onco l. Tumor Pharmacother.」（２、１４３頁、１９８５年），“癌患者の低コレス テロール血症は、悪性細胞におけるＬＤＬレセプタ活性の上昇によって起りうる ”；ミュウラー・Ｃ．Ｐ．、ワグナー・Ａ．Ｕ．、マウチャー・Ｃ．およびステ インク・Ｂ．の「Eur．J．Hematol.」（４３、２３５頁、１９８９年），“慢性 骨髄球性白血病において、好ましくない特徴である予後数値の、低コレステロー ル血症”参照〕、および 格別に識別できない腫瘍細胞〔ポネック・Ｍ．、ハベケス・Ｌ．、ケンペナー ・Ｊ．、ラヴリセン・Ｓ．、ウイスマン・Ｍ．、ブーンストラ・Ｊ．およびベル ミーア・Ｂ．Ｊ．の「J．Cell Physiol.」（１２５、９８頁、１９８５年）， “ヒト表皮ケラチノサイトにおける低比重リポタンパク・レセプタのカルシウム 仲介調節および細胞内コレステロール合成”；ザイアダ・Ｌ．Ｅ．、ハッサン・ Ｈ．Ｔ．、リーズ・Ｊ．Ｋ．Ｈ．およびラガブ・Ｍ．Ｈ．の「Hematol．Oncol. 」（８、６５頁、１９９０年），“急性骨髄球性白血病における低コレステロー ル血症と成熟度”；ポネック・Ｍ．、ハベケス・Ｌ．、ケンペナー・Ｊ．、ラヴ リセン・Ｓ．およびベルミーア・Ｂ．Ｊ．の「J．Invest．Dermato1.」（８３、 ４３６頁、１９８４年），“培養した、正常形質転換および悪性のケラチノサイ トにおける欠損低比重リポタンパク代謝”参照〕 が記載されている。 上記ファイアストーン文献１０７頁の論題“ＬＤＬの細胞毒薬物による再形成 ”の下に、以下の事項が述べられている。 “腫瘍を、ＬＤＬにターゲットされる薬物で殺すためには、該薬物はなんらか の方法で、以下の如くとなるように、ＬＤＬと結合しなければならない。すなわ ち、（１）薬物が腫瘍への途中、血液中を通過する間にＬＤＬからのがれること ができず、（２）薬物の細胞毒性が、ＬＤＬ結合中化学的または物理的にマスク され、そして標的細胞に入った後は元に回復され、（３）量×殺す力において、 再形成ＬＤＬ（γ−ＬＤＬ）に含まれる癌細胞を殺すのに十分な薬物が存在し、 ＬＤＬの摂取が腫瘍細胞上のＬＤＬレセプタの数および内在化速度によって制限 され、および（４）Apo Bの存在とそのＬＤＬレセプタへの結合力が保持される ように、薬物はＬＤＬと結合しなければならない。いったん薬物がそのキャリア から放出されると、薬物のリソソームからのがれる能力も考慮に入れなければな らない（下記文献７６参照）。” （７６）バートン・Ｒ．らの「Biochem．Soc．Trans.」（３、１２５１頁、１ ９７５年），“ラット肝リソソームのヌクレオチドに対する透過性” 上記ファイアストーン文献１０９頁の論題“治療前の患者からのＬＤＬ除去” の下に、以下の事項が述べられている。 “治療中、薬物を有するγ−ＬＤＬは、高量のγ−ＬＤＬを要する腫瘍細胞の ＬＤＬレセプタへのアクセスのため、生得の（native）ＬＤＬと競合しなければ ならない。これは、治療前に患者の血液からＬＤＬを除去（脱脂質化）すること によって、対抗することができる（下記文献１３９〜１４１参照）。正常なＬＤ Ｌレベル（濃度）の回復に数日間要するが（文献１４１）、治療の直前に脱脂質 化する（delipidate）ことがベストかもしれず、それは体の到る所で、ＬＤＬレ セプタの調整アップ（upregulation）をもたらすからであり、そして、このよう な調整アップが腫瘍細胞または正常細胞に対してふさわしいかどうかは知られて いない。” （１３９）フランスシュイニ・Ｇ．、ブスナク・Ｇ、カラブレシ・Ｌ．、チエ サ・Ｇ．、ギアンフランスシュイ・Ｇ．、ゾッピ・Ｆ．、ミネッチ・Ｌ．および サートリ・Ｃ．Ｒ．の「Eur．J．Chin．Invest.」（２１、２０９頁、１９９１ 年），“高コレステロール血症の血漿交換治療中の低比重リポタンパクレベルの 予測” （１４０）サール・Ｓ．Ｄ．、パーカー・Ｔ．Ｓ．、ゴードン・Ｂ．Ｒ．、ス チュードベーカー・Ｊ．、ハドギンス・Ｌ．、アーレンズ・Ｅ．Ｈ．，Ｊｒ．， およびルビン・Ａ．Ｌ．の「Am．J．Med.」（８０、５８３頁、１９８６年）， “体外免疫吸着による患者の低比重リポタンパクの除去” （１４１）パーカー・Ｔ．Ｓ．、ゴードン・Ｂ．Ｒ．、サール・Ｓ．Ｄ．、ル ビン・Ａ．Ｌ．およびアーレンズ・Ｅ．Ｈ．，Ｊｒ．の「Proc．Nat．Acad．Sci ．U.S.A.」（８３、７７７頁、１９８６年），“ヒトの血漿高比重リポタンパク は、低比重リポタンパクがＬＤＬ−フェレーシスによって低下するときに、増大 する” （１４２）ゴールドステイン・Ｊ．Ｌ．およびブラウン・Ｍ．Ｓ．の「Annu． Rev．Biochem.」（４６、８９７頁、１９７７年），“低比重リポタンパク経路 とそのアテローム硬化症との関係” ミクロソームのトリグリセリド転移タンパク（ＭＴＰ）は、小さな単層板状小 庖（ＳＵＶ）間のトリグリセリド（ＴＧ）、コレステリルエステル（ＣＥ）およ びホスファチジルコリン（ＰＣ）の輸送を触媒する〔ウェッテラウ・アンド・ジ ルバースミットの「Chem．Phys．Lipids」（３８、２０５〜２２２頁、１９８５ 年）参照〕。転移速度を、時間当りの転移されるドナー脂質の割合で表示すると 、ＭＴＰはリン脂質輸送に対して、中性脂質輸送（ＴＧおよびＣＥ）の区別され る 優先（distinct preference）を表わす。ウシの肝臓からタンパクが単離され、 特性決定されている〔ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Chem．Phys ．Lipids」（３８、２０５〜２２２頁、１９８５年）参照〕。精製したタンパク のポリアクリルアミド・ゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）分析によって、以下のことが 提案されている。すなわち、精製したＭＴＰを非変性条件下で電気泳動すると、 単一バンドが存在するのに対し、電気泳動をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ） の存在下で行うと、見掛分子量５８０００と８８０００の２つのバンドが同定さ れることから、転移タンパクは、見掛分子量５８０００と８８０００の２つのサ ブユニットの複合体である。 以下、これらの２つのポリペプチドをそれぞれ、５８ｋＤａと８８ｋＤａ、ま たはＭＴＰの５８ｋＤａと８８ｋＤａ成分、またはＭＴＰの低分子量サブユニッ トと高分子量サブユニットと称す。 ウシＭＴＰの５８０００分子量成分の特性決定により、それが以前に特性決定 した多官能性タンパクの、タンパクジスルフィド・イソメラーゼ（ＰＤＩ）であ ることが示される〔ウェッテラウらの「J．Biol．Chem.」（２６５、９８００〜 ９８０７頁、１９９０年）参照〕。転移タンパク中のＰＤＩの存在は、（１）Ｍ ＴＰのウシ５８０００ｋＤａ成分のアミノ末端２５アミノ酸がウシＰＤＩのそれ と同じであること、および（２）ジスルフィド・イソメラーゼ活性が５８ｋＤａ −８８ｋＤａタンパク複合体の解離のあとでウシＭＴＰによって示されることを 示す証拠によって支持される。加えて、それ自体ＴＧ転移活性を全く有しないタ ンパクの、ウシＰＤＩに対して増大する抗体は、精製ウシＭＴＰ含有の溶液から 、ウシＴＧ転移活性を免疫沈降させることができる。 ＰＤＩは、小胞体の内腔内の新たに合成したジスルフィド結合タンパクの折重 ね（folding）および組立（assembly）において役割を演じるのが普通である〔 ブレイド・アンド・フリードマンの「Nature」（３３５、６４９〜６５１頁、１ ９８８年）参照〕。それは、システイン残基のジスルフィド結合への正しいペア リング（pairing）を触媒し、従って、ジスルフィド結合タンパクの正しい折重 ねを触媒する。さらに、ＰＤＩはヒトのプロリル４−ヒドロキシラーゼのベータ サブユニットと同一であることが報告されている〔コイブらの「J．Biol． Chem.」（２６２、６４４７〜６４４９頁、１９８７年）参照〕。ウシ転移タン パクにおけるＰＤＩの役割は明らかでない。ウシＭＴＰの８８ｋＤａ成分からＰ ＤＩの解離は、低濃度の変性剤（グアニジンＨＣｌ）、カオトロピズム剤（過塩 素酸ナトリウム）または非変性洗浄剤（オクチル・グルコシド）によって、転移 活性のロスをもたらすので、それは転移タンパクの不可欠成分であると思われる 〔ウェッテラウらの「Biochemistry」（３０、９７２８〜９７３５頁、１９９１ 年）参照〕。単離したウシＰＤＩは見掛の脂質転移活性を全く有さず、このこと から、８８ｋＤａポリペプチドが転移タンパクであるか、あるいはそれがタンパ ク複合体への転移活性を付与することが示唆される。 ラットにおける、ＭＴＰ活性の組織および細胞下分配についての研究がなされ ている〔ウエッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Biochem．Biophys．Acta .」（８７５、６１０〜６１７頁、１９８６年）参照〕。脂質転移活性は、肝臓 と腸で見つかった。血漿、脳、心臓または腎臓での転移活性はほとんどあるいは 全くなかった。肝臓内のＭＴＰは、ミクロソーム・フラクションの内腔に位置す る可溶性タンパクである。なめらかなミクロソームと粗いミクロソームにおいて 、ほぼ等しい濃度であった。 無β−リポタンパク血症は、アポリポタンパクＢ（apo B）を含有する血漿リ ポタンパクの実質的な欠如を特徴とする常染色体の退縮疾患である〔ケイン・ア ンド・ハーベルの「The Metabo1ic Basis of Inherited Disease，６版」（１１ ３９〜１１６４頁、１９８９年）参照〕。血漿ＴＧレベルは、数ｍｇ／ｄＬ程度 に低くてもよく、また脂肪摂取後に上昇しない。血漿コレステロールレベルは、 わずか２０〜４５ｍｇ／ｄＬであることが少なくない。これらの異常は、肝臓の 極低比重リポタンパク（ＶＬＤＬ）および腸のカイロミクロンの集合（assembly ）および／または分泌における、遺伝学的欠陥の結果である。この欠陥の分子基 底（molecular basis）は、以前において測定されていない。実験生体（険体） において、トリグリセリド、リン脂質およびコレステロール合成は、正常のよう である。剖検で、険体にアテローム硬化症はない。〔シェファーらの「Clin．Ch em.」（３４、Ｂ９〜１２頁、１９８８年）参照〕。apo B遺伝子と無β−リポタ ンパク血症の結びつき（link）は、幾つかの家族において除外され ている〔タルマドらの「J．Clin．Invest.」（８２、１８０３〜１８０６頁、１ ９８８年）およびフワングらの「Am．J．Hum．Genet.」（４６、１１４１〜１１ ４８頁、１９９０年）参照〕。 無β−リポタンパク血症を持つ検体は、多数の疾病に悩まされている〔上記ケ イン・アンド・ハーベルの文献〕。検体は、腸嚢胞および肝細胞に脂肪吸収不良 およびＴＧ堆積を持つ。ＴＧの豊富な血漿リポタンパクの欠如に基づき、ビタミ ンＥなどの脂肪可溶性ビタミンの輸送に、欠陥がある。これは、赤血球の有輔赤 血球増加症、楔状束および薄束が変性する脊椎小脳性運動失調、末梢神経障害、 変性色素性網膜症およびセロイド筋障害をもたらす。無β−リポタンパク血症検 体の治療には、脂肪摂取の食事制限およびビタミンＡ，ＥおよびＫによる食事補 給が含まれる。 インビトロで、ＭＴＰはリン脂質膜間の脂質分子の輸送を触媒する。多分、そ れはインビボで同様な役割を果し、よって脂質代謝においてある役割を果す。Ｍ ＴＰの細胞下の（ミクロソーム・フラクションの内腔）および組織分配（肝臓お よび腸）は、血漿リポタンパクの集合において、これらが血漿リポタンパク集合 の部位であるとき、一つの役割を果すという結論に導く〔ウェッテラウ・アンド ・ジルバースミットの「Biochem．Biophys．Acta.」（８７５、６１０〜６１７ 頁、１９８６年）参照〕。膜間のＴＧの輸送を触媒するＭＴＰの能力は、上記の 仮説に一致し、かつＭＴＰが小胞体（ＥＲ）膜でのその合成部位から、ＥＲの内 腔内の発生しようとするリポタンパク粒子への、ＴＧの輸送を触媒しうることが 示唆される。 オロフソンおよび同僚達は、Hep G2細胞でのリポタンパク集合を研究した〔ボ ストロンらの「J．Biol．Chem.」（２６３、４４３４〜４４４２頁、１９８８年 ）参照〕。それらの結果から、小さな前駆体リポタンパクは時間と共に大きくな ることが示唆される。これは、発生しようとするリポタンパクに対し、その集合 時に脂質分子を添加または移送することに一致するだろう。この仮説を支持して 、ラット肝臓の肝性ゴルジ（Golgi）フラクションから発生しようとするリポタ ンパクを単離した〔ハウエルおよびパラデの「J．Cell Biol.」（９２、８３３ 〜８４５頁、１９８２年）参照〕。脂質およびタンパク組成を変えて存在す る、粒子の大きさのスペクトルがある。依然としてapo Bを含有する、高比重リ ポタンパク（ＨＤＬ）の粒子が見つかった。ヒギンスおよびハットソンの「J．L ipid Res.」（２５、１２９５〜１３０５頁、１９８４年）に、ゴルジから単離 したリポタンパクは、小胞体からのものより首尾一貫して大きいことが報告され 、これも、リポタンパクの集合が行進性のものであることを示唆する。しかしな がら、従来技術において、ＭＴＰが脂質代謝または血漿リポタンパクの集合にお いて役割を果すことを証明する、直接的な証拠はない。 最近の報告によると〔「Science」（Vol.２５８、９９９頁、１９９２年）； Ｄ．シャープらの「Nature」（Vol.３６５、６５頁、１９９３年）〕、無β−リ ポタンパク血症を引き起す欠陥は、ＭＴＰ遺伝子にあり、結果として、ＭＴＰタ ンパクにあることが明らかにされている。無β−リポタンパク血症を持つ個体は ＭＴＰ活性を有さず、結果として、ＭＴＰ遺伝子の変異（それらの幾つかは特性 決定）のＭＴＰ活性を有しない。これらの結果は、ＬＤＬへの前駆体である、リ ポタンパク（たとえばＶＬＤＬ）含有のapo Bの合成にＭＴＰが必要であること を示す。従って、ＭＴＰの抑制因子はＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を抑制するこ とにより、動物やヒトのＶＬＤＬレベル、ＬＤＬレベル、コレステロールレベル およびトリグリセリドレベルを低下せしめることになる。 カナダ特許出願Ｎｏ．２０９１１０２（１９９４年３月２日刊行）〔Ｕ.Ｓ.特 許出願Ｎｏ．１１７３６２（１９９３年９月３日出願）（ファイルＤＣ２１ｂ） に対応〕には、ヒト肝細胞系のリポタンパク（Hep G2細胞）もブロックするＭＴ Ｐ抑制因子が報告されている。これは、ＭＴＰ抑制因子がインビボのapo B含有 リポタンパクおよび脂質レベルを低下させるという提案に対して、さらなる支持 を与えるものである。このカナダ特許出願には、式：の２−〔１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル〕−２，３− ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ-イソインドール・塩酸塩、および式： の１−〔３−（６−フルオロ−１−テトララニル）メチル〕−４−０−メトキシ フェニルピペラジン と命名されるＭＴＰ抑制因子の同定法が開示されている。 発明の開示 本発明によれば、高ＬＤＬの必要を持つ腫瘍の治療法が提供され、該治療法は 、治療を必要とする哺乳動物種に対して、ＬＤＬ血中濃度を実質的に減少させる 、治療上有効量の脱脂質化剤を投与する工程を包含する。 上記方法において、脱脂質化剤は、必要に応じて、細胞毒作用物質と組合せて 投与してもよい。 さらに本発明によれは、高ＬＤＬの必要を持つ腫瘍、とくに血液腫瘍の治療法 が提供され、該治療法は、治療を必要とする哺乳動物種に対して、ＬＤＬ（すな わち、生得のＬＤＬ）を実質的に除去する、治療上有効量の脱脂質化剤を投与し 、次いで再形成ＬＤＬに保有される細胞毒作用物資（ｒＬＤＬ−薬物抱合（conj ugate））を投与する工程を包含する。 本発明の方法で使用すべき脱脂質化化合物は、正常値の２０％以下（すなわち 、１５０ｍｇ／ｄｌの２０％以下、すなわち３０ｍｇ／ｄｌ以下）、好ましくは 正常値の１０％以下（すなわち１５ｍｇ／ｄｌ以下）、最も好ましくは実質的に ゼロまで、ＬＤＬを低下させるＬＤＬ低下化合物であってよい。本発明で使用し うる脱脂質化剤の具体例として、ＭＴＰ抑制因子、スタチン類（statins）、フ ィブレート類（fibrates）およびレジン類（resins）またはこれらの組合せが挙 げられ、ＭＴＰ抑制因子が好ましい。 再形成ＬＤＬ（上記方法において細胞毒作用物質のキャリアとして使用）は、 ファイアストーン・Ｒ．Ａ．の「Bioconjugate Chemistry」（５、１０５〜１１ ３頁、１９９４年），“抗腫瘍化合物を癌細胞にターゲットするビヒクルとして の低比重リポタンパク”の評論記事に記載の、たとえば上記ファイアストーンが 引用する以下に示す参考文献に開示の手順に従って製造することができる。 （７８）クリーガー・Ｍ．、ブラウン・Ｍ．Ｓ．、ファウスト・Ｊ．Ｒ．およ びゴールドステイン・Ｊ．Ｌ．の「J．Biol．Chem.」（２５３、４０９３頁、１ ９７８年），“低比重リポタンパクの内因性コレステリルエステルの外因性コレ ステリルリノレエートによる置換” （７９）クリーガー・Ｍ．、マックファウル・Ｊ．Ｊ．、ゴールドステイン・ Ｊ．Ｌ．およびブラウン・Ｍ．Ｓ．の「J．Biol．Chem.」（２５４、３８４５頁 、１９７９年），“低比重リポタンパクの中性脂質の長鎖不飽和脂肪酸エステル による置換” （１０４）ランドベルグ・Ｂ．の「Cancer Res.」（４７、４１０５頁、１９ ８７年），“低比重リポタンパク経路を経由する抗腫瘍薬物のデリバリー用の薬 物−低比重リポタンパク複合体の製造”、およびジーン・Ｍ．デュボウチクおよ びレイモンド・Ａ.・ファイアストーンの「Tet．Lett.」（３５、４５２３頁、 １９９４年） 細胞毒作用物質は、上記ファイアストーンの評論記事、特に上記ランドベルグ の参考文献（１０４）に記載の手順を行って、再形成ＬＤＬに取り入れて、ＬＤ Ｌ−薬物抱合を形成してもよい。 本発明の方法で使用すべきＭＴＰ抑制因子としては、前記カナダ特許出願Ｎｏ ．２０９１１０２（Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．１１７３６２に対応）、Ｕ.Ｓ.特許出 願Ｎｏ．４７２０６２（１９９５年６月６日出願）（ファイルＤＣ２１ｅ）、Ｕ ．Ｓ.特許出願Ｎｏ．５４８８１１（ファイルＤＣ２１ｈ）、Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ ．６０／０１７２２４（ファイルＨＸ７９ａ^*）、U.S.仮出願Nｏ．６０／０１７ ２５３（ファイルＨＸ８２^*）およびU.S.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２５４（フ ァイルＨＸ８４^*）に開示のＭＴＰ抑制因子が挙げられる。 U.S.特許出願Ｎｏ．４７２０６７（１９９５年６月６日出願）（ファイルＤＣ ２１ｅ）に開示のＭＴＰ抑制因子は、式： のピペリジン化合物であって、上記式中、 Ｑは Ｘは Ｒ⁸，Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｙは （ｍは２または３）； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリ ールアルキル（ここで、アルキルは少なくとも２個の炭素を有する）、ジアリー ルアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル 、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキ ル（ここで、アルキルは少なくとも２個の炭素を有する）、シクロアルキルまた はシクロアルキルアルキル（ここで、アルキルは少なくとも２個の炭素を有する ）であって、これらの全ての基は必要に応じて、その構成炭素原子を介して、ハ ロ， ハロアルキル，アルキル，アルケニル，アルコキシ，アリールオキシ，アリール ，アリールアルキル，アルキルメルカプト，アリールメルカプト，シクロアルキ ル，シクロアルキルアルキル，ヘテロアリール，フルオレニル，ヘテロアリール アルキル，ヒドロキシまたはオキソから選ばれる１、２、３または４個の基で置 換されてよい； またはＲ¹は式：のフルオレニル型の基； またはＲ¹は式： のインデニル型の基； Ｚ¹およびＺ²は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、 （なお、alkylはアルキルと訳す、以下同様） で、但し、Ｂに関して、Ｚ¹とＺ²の少なくとも一方は結合を除く； Ｒ¹¹は結合、アルキレン、炭素数１０以下のアルケニレンもしくはアルキニレ ン、アリーレンまたは混合アリーレン−アルキレン； Ｒ¹²は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアル キル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、 アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、ア ルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、 （１）Ｒ¹²がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのと き、Ｚ²は または結合、および （２）Ｚ²が結合のとき、Ｒ¹²はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキ ルになりえない； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアル キレンもしくはアルケニレン； Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハ ロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、 アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホ ニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、 アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルア ミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリ ールオキシ； Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキ ル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニ ル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、ア リールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニ ルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキルまたはアリールオキシ； またはＲ¹は式： の基、ここで、ｐは１〜８、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル 、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸の 少なくとも一方はＨを除く； またはＲ¹は式： の基、ここで、Ｒ¹⁹はアリールまたはヘテロアリール； Ｒ²⁰はアリールまたはヘテロアリール； Ｒ²¹はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリ ールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、 ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシ クロアルキルアルコキシ； Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル 、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカ プト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル； Ｒ⁵は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ 、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、 ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシク ロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロア ル キル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニ ル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アル キルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシま たはシクロアルキルアミノであって、これらの基は全て、必要に応じて、その構 成炭素原子を介して、水素，ハロ,アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，ハロ アルコキシ，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキ ル，シクロヘテロアルキル，シクロヘテロアルキルアルキル，アリール，ヘテロ アリール，アリールアルキル，アリールシクロアルキル，アリールアルケニル， アリールアルキニル，アリールオキシ，アリールオキシアルキル，アリールアル コキシ，アリールアゾ，ヘテロアリールオキソ，ヘテロアリールアルキル，ヘテ ロアリールアルケニル，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ，シアノ， アミノ，置換アミノ，チオール，アルキルチオ，アリールチオ，ヘテロアリール チオ，アリールチオアルキル，アルキルカルボニル，アリールカルボニル，アリ ールアミノカルボニル，アルコキシカルボニル，アミノカルボニル，アルキニル アミノカルボニル，アルキルアミノカルボニル，アルケニルアミノカルボニル， アルキルカルボニルオキシ，アリールカルボニルオキシ，アルキルカルボニルア ミノ，アリールカルボニルアミノ，アリールスルフィニル，アリールスルフィニ ルアルキル，アリールスルホニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニルア ミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールスルフィニル，ヘテロ アリールチオ，ヘテロアリールスルホニル，アルキルスルフィニルから選ばれる １、２、３または４個の基で置換されてよい； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルケニルであって、これらの 基は全て、必要に応じて、上記Ｒ⁵の定義で列挙した置換基のいずれであっても よい１、２、３または４個の基で置換されてよい； Ｒ⁷はアルキル、アリールまたはアリールアルキル、ここで、アルキルはそれ 自体またはアリールアルキルの一部として、必要に応じて、オキソ（Ｏ＝）で置 換されてよい； は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、５員または６員環のヘテロアリー ルから選ばれるもの であって、また該ピペリジン化合物は、その式： のＮ−オキシド体、並びにその医薬的に許容しうる塩をも包含する。但し、上記 一番目の式において、ＸがＣＨ₂、およびＲ²，Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれＨである 場合、Ｒ¹は３，３−ジフェニルプロピルを除き、また５番目の式において、Ｒ² ，Ｒ³およびＲ⁴の一方が６−フルオロで、他方がＨである場合、Ｒ⁷は４−（２ −メトキシフェニル）を除く。 Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ.５４８８１１（１９９６年１月１１日出願）（ファイル ＤＣ２１ｈ）に開示のＭＴＰ抑制因子は、式： で示され、かつそのピペリジンＮ−オキシド体またはその医薬的に許容しうる塩 をも包含し、ここで、上記式中、 Ｚは結合、ＯまたはＳ； Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロから選ばれ； ｘは２〜６の整数； Ｒ⁵はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキ ルであって、これらの基は必要に応じて、同一もしくは異なる１、２、３または ４個の置換基で置換されてよい。 Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２２４（１９９６年５月９日出願）（ファイ ルＨＸ７９ａ^*）に開示のＭＴＰ抑制因子は、式：で示され、かつその医薬的に許容しうる塩をも包含し、ここで、上記式中、 ｑは０、１または２； Ａは（１）結合、 Ｒ⁵はＨもしくは低級アルキル、またはＲ⁵はＲ²と共に合して、環中に４〜８ 員を含有する炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成； Ｂは式： のフルオレニル型基（このＢはフルオレニル型の環または成分と称することもあ る）； あるいはＢは式：のインデニル型基（このＢはインデニル型の環または成分と称することもある） ； Ｒ^XはＨ、アルキルまたはアリール； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、（アルキルまたは アリール)₃Ｓｉ（各アルキルまたはアリール基は独立）、シクロアルキル、シク ロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、 アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ アリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロア リールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスル ホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロア リールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、−ＰＯ （Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）（ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、アルキル、ア リール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル 、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシまたはシクロヘテロ アルキルアルコキシ）であり、またＲ¹はアミノカルボニル（ここで、アミノは 必要に応じて、１または２個のアリール、アルキルまたはヘテロアリール基で置 換されてよい）、シアノ、１，１−(アルコキシまたはアリールオキシ)₂アルキ ル（ここで、２つのアリールまたはアルキル置換基は独立しているか、あるいは 互いに結合して、Ｌ¹（またはＲ²の場合はＬ²）に２位で連結した１，３− ジオキサンまたは１，３−ジオキソランなどの環を形成することができる）、Ｌ¹ （またはＲ²の場合はＬ²）に４位で連結した１，３−ジオキサンまたは１，３ −ジオキソラン； Ｒ¹基は１〜４個の置換基を有してよく、これらの置換基はＲ³基またはＲ¹基 のいずれか、および下記の好ましいＲ¹置換基のいずれかであってよい； Ｒ¹は以下の好ましい置換基：アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカ ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ 、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリ ールオキシカルボニルアミノ、ウレイド（ここで、ウレイド窒素はアルキル、ア リールまたはヘテロアリールで置換されてよい）、ヘテロシクリルカルボニルア ミノ（ここで、ヘテロシクロは窒素または炭素原子を介してカルボニル基に結合 ）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールス ルホニルアミノ、 で置換されてもよい； Ｊは Ｒ²³，Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ²⁰，Ｒ²¹，Ｒ²²はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、 アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプ ト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルであって、こ れらの好ましい置換基はＲ1に直接結合するか、あるいは開放位置（open positi on）でアルキレン鎖を介して結合してよい； Ｒ²はＲ¹と同一もしくは異なって、独立して、Ｒ¹の場合に記載した基のいず れか、Ｈ、ポリハロアルキル（たとえばＣＦ₃ＣＨ₂、ＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂またはＣ Ｆ₃）またはシクロヘテロアルキルで、かつＲ³の場合に定義した基のいずれかあ るいはＲ¹の場合に選ばれる置換基のいずれかの１〜４個で置換されてもよい； Ｌ¹は直鎖に１〜１０個の炭素を含有する結合基（アルキレン、アルケニレン またはアルキニレンを含む）であり、結合鎖中に、１もしくは２個のアルケン、 １もしくは２個のアルキン、酸素、必要に応じてアルキルもしくはアリールで置 換したアミノ基、オキソ基のいずれかを含有してよく、また１〜５個のアルキル またはハロ基（好ましくはＦ）で置換されてよい； Ｌ²はＬ¹と同一もしくは異なって、独立して、上記Ｌ¹基のいずれかまたは単 結合であってよい； Ｒ³，Ｒ^3'，Ｒ⁴およびＲ^4'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、 ハロゲン、ＣＦ₃、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリー ル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノ イル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル キルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル キルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シ クロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＡｒＯ、Ａｒ− アミノ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−スルフィニル、Ａｒ−スルホニル、Ａｒ−カルボニ ル、Ａｒ−カルボニルオキシまたはＡｒ−カルボニルアミノであって、Ａｒはア リールまたはヘテロアリールで、かつ必要に応じてＡｒに縮合する１、２または ３つの環を有してよい； Ｒ^3aおよびＲ^3bは同一もしくは異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ，ニ トロ，アミノまたはチオを除くＲ³基のいずれか； は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、環中にＮ、ＳまたはＯである１、 ２、３または４個のヘテロ原子を含有しうる５員または６員ヘテロアリール環を 表わし、かつＮ−オキシドを包含し； Ｘ（フルオレニル型環において）は結合、 または の１つ； ＹはＯ、Ｎ−Ｒ⁶またはＳ； ｎ’は０、１または２； Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ¹¹または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ^{1 1} ; Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ア リール、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ¹²、またはＲ⁷とＲ⁸は共に合して酸素となり、ケト ンを形成； Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ^9'およびＲ^10'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ 、低級アルキル、アリールまたは−Ｏ−Ｒ¹¹； Ｒ^9"およびＲ^10"は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アル キル、アリール、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ¹¹； Ｒ¹¹はアルキルまたはアリール； Ｒ¹²はＨ、アルキルまたはアリール であって、但し、式Ｉの化合物の場合、 （ａ）Ｒ¹が非置換アルキルまたは非置換アリールアルキルのとき、Ｌ¹はア ミノを含有することができず； （ｂ）Ｒ¹がアルキルのとき、Ｌ¹は隣接位にアミノとオキソを含有（アミド基 を形成）することができず； （ｃ）Ｒ²Ｌ²Ａ−がＨ₂Ｎ−のとき、Ｒ¹Ｌ¹はアミノを含有することができず ； （ｄ）Ｒ¹がシアノのとき、Ｌ¹は２個以上の炭素を有しなければならず； （ｅ）Ｒ¹Ｌ¹は少なくとも３個の炭素を含有しなければならない の条件が適用され、また 化合物ＩＡおよびＩＢに関して、Ｒ²Ｌ²はＳ＝(Ｏ)ｑまたはＣＲ^X(ＯＨ)に直 接結合するＯまたはＮ原子を有することができず、およびＩＡの場合、Ｒ²Ｌ²は Ｈに成り得ず、 化合物ＩＡおよびＩＢに関して、Ｒ¹がシクロヘテロアルキルの場合、Ｒ¹は１ −ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼチジニルまたは１−（２−オキソ −ピロリジニル）を除く。 Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２５３（１９９６年５月１０日出願）（ファ イルＨＸ８２^*）に開示のＭＴＰ抑制因子はピロリジン化合物であって、該ピロ リジン化合物は式： 〔式中、Ｑは Ｗは、Ｈ，ＨまたはＯ； Ｘは Ｒ⁸，Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリ ールアルキル（ここで、アルキルは好ましくは少なくとも２個の炭素、より好ま しくは少なくとも３個の炭素を有する）、ジアリールアルキル、アリールアルケ ニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジ アリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（ここで、アルキルは好ま しくは少なくとも２個の炭素、より好ましくは少なくとも３個の炭素を有する） 、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル（ここで、アルキルは好ましく は少なくとも２個の炭素、より好ましくは少なくとも３個の炭素を有する）で、 これらのＲ¹基の全ては必要に応じて、その構成炭素原子を介して、ハロ，ハロ アルキル,アルキル,アルケニル,アルコキシ,アリールオキシ，アリール，アリー ルアルキル，アルキルメルカプト，アリールメルカプト，シクロアルキル，シク ロアルキルアルキル，ヘテロアリール，フルオレニル，ヘテロアリールアルキル ，ヒドロキシまたはオキソから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されて よい； あるいはＲ¹は式：のフルオレニル型基； あるいはＲ¹は式： のインデニル型基； Ｚ¹およびＺ²は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、 、但し、上記Ｂに関してＺ¹とＺ²の少なくとも一方は結合以外； Ｒ¹¹は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレ ン、アリーレン（たとえば とえば Ｒ¹²は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアル キル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、 アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、ア ルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、（１）Ｒ¹² がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ²は または結合、および（２）Ｚ²が結合のとき、Ｒ¹²はヘテロアリールまたはヘテ ロアリールアルキルとは成り得ず； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアル キレンもしくはアルケニレン； Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハ ロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、 アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホ ニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、 アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルア ミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリ ールオキシ； Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立して、ヒドロキシ，ニトロ，アミノまたはチ オを除くＲ¹⁵またはＲ¹⁶基のいずれか； あるいはＲ¹は、ここで、ｐは１〜８およびＲ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル 、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸の少な くとも一方はＨ以外； あるいはＲ¹は 、ここで、Ｒ¹⁹はアリールまたはヘテロアリール、Ｒ²⁰はアリールまたはヘテロ アリール、およびＲ²¹はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリール アルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキルまたはシクロアルキルアルコキシ； Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ア ルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト 、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル； Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリール オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリ ールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ 、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル 、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリ シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミ ノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロア ルキルアミノで、これらのＲ⁵置換基および後記のＲ⁶置換基の全ては必要に応じ て、その構成炭素原子を介して、水素，ハロ，アルキル，ハロアルキル，アルコ キシ，ハロアルコキシ，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，シクロアル キルアルキル，シクロヘテロアルキル，シクロヘテロアルキルアルキル，アリー ル，ヘテロアリール，アリールアルキル，アリールシクロアルキル，アリールア ルケニル，アリールアルキニル，アリールオキシ，アリールオキシアルキル，ア リールアルコキシ，アリールアゾ，ヘテロアリールオキソ，ヘテロアリールアル キル，ヘテロアリールアルケニル，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ ，シアノ，アミノ，置換アミノ（ここで、アミノはアルキル、アリールもしくは ヘテロアリール、または各定義で記載の他のアリール化合物のいずれかである、 １または２個の置換基を含有），チオール，アルキルチオ，アリールチオ，ヘテ ロアリールチオ，アリールチオアルキル，アルキルカルボニル，アリールカルボ ニル，アリールアミノカルボニル，アルコキシカルボニル，アミノカルボニル， アルキニルアミノカルボニル，アルキルアミノカルボニル，アルケニルアミノカ ルボニル，アルキルカルボニルオキシ，アリールカルボニルオキシ，アルキルカ ルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，アリールスルフィニル，アリール スルフィニルアルキル，アリールスルホニル，アルキルスルホニル，アリールス ルホニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールスルフィニ ル，ヘテロアリールチオ，ヘテロアリールスルホニルまたはアルキルスルフィニ ルから 選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく、Ｒ⁵がフェニル、アリー ル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの場合、この基は好ましくは、疎水性 のオルト置換基、たとえばアルキル，ハロアルキル（５以下のハロ基含有），ア ルコキシ，ハロアルコキシ（５以下のハロ基含有），アリール，アリールオキシ またはアリールアルキルを有す； Ｒ⁶は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルケニル； は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、５員または６員含有のヘテロアリ ールから選ばれる〕 で示され、該式ＩおよびＩＩ化合物のＮ−オキシド体、すなわち、 、並びにこれらの医薬的に許容しうる塩をも包含する。 Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２５４（１９９６年５月１０日出願）（ファ イルＨＸ８４^*）に開示のＭＴＰ抑制因子は、式： 〔式中、Ｑは Ｘは ｎは０または１； Ｒ⁸，Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリ ールアルキル（ここで、アルキルは好ましくは少なくとも２個の炭素、より好ま しくは少なくとも３個の炭素を有する）、ジアリールアルキル、アリールアルケ ニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジ アリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（ここで、アルキルは好ま しくは少なくとも２個の炭素、より好ましくは少なくとも３個の炭素を有する） 、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル（ここで、アルキルは好ましく は少なくとも２個の炭素、より好ましくは少なくとも３個の炭素を含有する）で 、これらのＲ¹基の全ては必要に応じて、その構成炭素原子を介して、ハロ，ハ ロアルキル，アルキル，アルケニル，アルコキシ，アリールオキシ，アリール， アリールアルキル，アルキルメルカプト，アリールメルカプト，シクロアルキル ，シクロアルキルアルキル，ヘテロアリール，フルオレニル，ヘテロアリールア ルキル，ヒドロキシまたはオキソから選ばれる１，２，３または４個の基で置換 されてよい； あるいはＲ¹は式： のフルオレニル型基； あるいはＲ¹は式：のインデニル型基； Ｚ¹およびＺ²は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、 、但し、上記Ｂに関して、Ｚ¹とＺ²の少なくとも一方は結合以外； Ｒ¹¹は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレ ン、アリーレン（たとえば ）または混合アリーレン−アルキレン（たとえば ）、ここで、ｑは１〜６； Ｒ¹²は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアル キル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、 アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、ア ルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、（１）Ｒ¹² がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ²はまたは結合、および（２）Ｚ²が結合のとき、 Ｒ¹²はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルとは成り得ず； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアル キレンもしくはアルケニレン； Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハ ロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、 アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホ ニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、 アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルア ミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリ ールオキシ； Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立して、ヒドロキシ，ニトロ，アミノまたはチ オを除くＲ¹⁵またはＲ¹⁶基のいずれか； あるいはＲ¹は式： 、ここで、ｐは１〜８およびＲ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル 、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸の少な くとも一方はＨ以外； あるいはＲ¹は式： 、ここで、Ｒ¹⁹はアリールまたはヘテロアリール、Ｒ²⁰はアリールまたはヘテロ アリール、およびＲ²¹はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリール アルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキルまたはシクロアルキルアルコキシ； Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ア ルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト 、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル； Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリール オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリ ールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ 、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル 、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリ シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミ ノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロア ルキルアミノで、これらのＲ⁵置換基および後記のＲ⁶置換基の全ては必要に応じ て、その構成炭素原子を介して、水素，ハロ，アルキル，ハロアルキル，アルコ キシ，ハロアルコキシ，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，シクロアル キルアルキル，シクロヘテロアルキル，シクロヘテロアルキルアルキル，アリー ル，ヘテロアリール，アリールアルキル，アリールシクロアルキル，アリールア ルケニル，アリールアルキニル，アリールオキシ，アリールオキシアルキル，ア リールアルコキシ，アリールアゾ，ヘテロアリールオキソ，ヘテロアリールアル キル，ヘテロアリールアルケニル，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ ，シアノ，アミノ，置換アミノ（ここで、アミノはアルキル、アリールもしくは ヘテロアリール、または各定義で記載の他のアリール化合物のいずれかである、 １または２個の置換基を含有），チオール，アルキルチオ，アリールチオ，ヘテ ロアリールチオ，アリールチオアルキル，アルキルカルボニル，アリールカルボ ニル，アリールアミノカルボニル，アルコキシカルボニル，アミノカルボニル， アルキニルアミノカルボニル，アルキルアミノカルボニル，アルケニルアミノカ ルボニル，アルキルカルボニルオキシ，アリールカルボニルオキシ，アルキルカ ルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，アリールスルフィニル，アリール スルフィニルアルキル，アリールスルホニル，アルキルスルホニル，アリールス ルホニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールスルフィニ ル，ヘ テロアリールチオ，ヘテロアリールスルホニルまたはアルキルスルフィニルから 選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく、Ｒ⁵がフェニル、アリー ル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの場合、この基は好ましくは、疎水性 のオルト置換基、たとえばアルキル，ハロアルキル（５以下のハロ基含有），ア ルコキシ，ハロアルコキシ（５以下のハロ基含有），アリール，アリールオキシ またはアリールアルキルを有す； Ｒ⁶は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルケニル； は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、５員または６員含有のヘテロアリ ールから選ばれる〕 で示されるアゼチジン化合物であって、該式ＩおよびＩＩ化合物のＮ−オキシド 体、すなわち、 、並びにこれらの医薬的に許容しうる塩をも包含する。 上述のＵ.Ｓ.出願のそれぞれで好ましいものとして開示の化合物は、本発明で の使用に好適である。 本発明に従って使用すべき最も好ましいＭＴＰ抑制因子としては、Ｕ．Ｓ．特 許出願Ｎｏ．５４８８１１（１９９６年１月１１日出願）（ファイルＤＣ２１ｈ ）およびＵ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２２４（１９９６年５月９日出願）（ ファイルＨＸ７９ａ^*）に記載の好ましいＭＴＰ抑制因子が包含される。 すなわち、Ｕ.Ｓ.特許出願Nｏ．５４８８１１（ファイルＤＣ２１ｈ）におい て、本発明での使用に好ましい化合物は、 Ｚが結合； Ｘ¹およびＸ²がＨ； Ｒ⁵が （１）アリール、たとえばフェニル、 （２）ヘテロアリール、たとえば （３）ハロ、たとえばＣｌ で置換されたフェニルなどのアリール、あるいは Ｒ⁵が （１）アロイル、たとえば （２）アリールチオ、たとえば で置換された などのヘテロアリール（なお、Ｒ⁵置換基はＣ＝Ｏに結合する炭素に対して隣接 位にあることが好ましい）； (ＣＨ₂)ｘが−(ＣＨ₂)₄− または である化合物である。 最も好ましいのは、式： の９−〔４−〔４−〔〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル 〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。 Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２２４（ファイルＨＸ７９ａ^*）において、 本発明での使用に好ましい化合物は、式Ｉ： において、ＡがＮＨ； Ｂが Ｘが結合、酸素または硫黄； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ独立して、ＨまたはＦ であるＭＴＰ抑制因子化合物である。 好ましいＲ¹基は、アリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール（好ま しくはイミダゾリルまたはピリジル）（好ましくは選定されたＲ¹置換基：アリ ールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカル ボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリ ールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノの１つで置換）、ＰＯ (Ｏ・アルキル)₂、ヘテロアリールチオ、ベンゾチアゾール−２−チオ、イミダ ゾール−２−チオ、アルキル、またはアルケニル、シクロアルキル（たとえばシ クロヘキシル）もしくは１，３−ジオキサン−２−イルである。 好ましいＲ²基は、アルキル、ポリフルオロアルキル（たとえば１，１，１− トリフルオロエチル）、アルケニル、アリールもしくはヘテロアリール（好まし くは上記選定Ｒ¹置換基の１つで置換）またはＰＯ(Ｏ・アルキル)₂である。 Ｒ²がアルキル、１，１，１−トリフルオロエチルまたはアルケニルの場合、 Ｒ¹はアルキルまたはアルケニル以外が好ましい。 Ｌ¹は直鎖に１〜５個の原子を含有し、およびＬ²は結合または低級アルキレン であることが好ましい。 本発明の式ＩＡおよびＩＢの化合物の好ましい具体例は、Ｂ，Ｌ¹，Ｌ²，Ｒ¹ およびＲ²が式Ｉの化合物の好ましい化合物に関する記載と同意義で、ｑが０ま たは２、およびＲ^XがＨである化合物である。 本発明で使用しうる他の脱脂質化剤の具体例としては、プラバスタチン、ロバ スタチン、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin ）、セリバスタチン（cerivastatin）およびフルバスタチン（fluvastatin）な どのスタチン類（プラバスタチンおよびアトルバスタチンが好ましい）；クロフ ィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゼムフィブロジル（gemf ibrozil）、シプロフィブレート（ciprofibrate）およびクリノフィブレート（c linofibrate）などのフィブレート類；並びにニコチン酸、プロブコール、およ びコレスチラミン、コレスチポール、およびＤＥＡＥ−セファデックスなどのレ ジン類、および／またはこれらの２種以上の組合せ、および／またはこれらとＭ ＴＰ抑制因子との組合せが挙げられる。 本発明に従って使用される脱脂質化剤、たとえばＭＴＰ抑制因子は、治療を必 要とする種々の哺乳動物種、たとえばネコ、イヌ、ヒト等に対して投与すること ができる。これらの脱脂質化剤は全身投与、たとえば経口または非経口投与が可 能である。 脱脂質化剤、たとえばＭＴＰ抑制因子は、通常の全身投与剤形、たとえば錠剤 、カプセル剤、エリキシル剤または注射可能な製剤で調合することができる。ま た、かかる投与剤形は、必要な生理学的に許容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤 、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトール）、酸化防止剤（アスコルビ ン酸または重亜硫酸ナトリウム）等をも含有する。経口投与剤形が好ましいが、 非経口投与剤形も十分満足な結果が得られる。 投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与方法、投与剤形および生 活規制、および所望の結果に応じて注意深く調整しなければならない。一般に、 上述の投与剤形はＭＴＰ抑制因子の量として約５〜５００ｍｇ／日、好ましくは 約１０〜４００ｍｇ／日を含有し、１日当り１回用量または２〜４回の分割用量 で投与しうる。 他の脱脂質化剤は、医師のデスク・レファレンス（Physician's Desk Reference）（ＰＤＲ）の最新版に記載の量で使用される。 本発明に従い、脱脂質化剤、たとえばＭＴＰ抑制因子と共に使用しうる細胞毒 作用物質は、それ自体親油性か、またはＬＤＬアンカー（anchors）、たとえば オレオイル基の添加によって、オレイン酸誘導体もしくはオレイルアルコール誘 導体、リノレイル誘導体、レチニル誘導体またはコレステリル誘導体（上記ファ イアストーンの論評記事の１０７頁に開示）として親油性になっていることが好 ましく、この結果、細胞毒作用物質はより容易にＬＤＬと共に形成されうる。Ｆ ＤＡ承認の細胞毒作用物質、たとえば医師のデスク・レファレンス５０版に載っ ているものが使用でき、この中に、ドキソルビシン、ドキソルビシン・バレレー ト、イダルビシン（idarubicin）ＨＣｌ、マイトマイシン、パクリタキセル（pa clitaxel）、タキソテレ（taxotere）、テニポシド（teniposide）、エトポシド （etoposide）、カルボプラチン（carboplatin）、ブスルファン、酢酸メゲスト ロール、ミトーテン、アルトレタミン（altretamine）、ロムスチン、カルムス チン、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、塩酸プロカルバジン、シタラビン 等が含まれる。 好ましい細胞毒作用物質としては、９−メトキシエリプチシン（ellipticine ）、Ｎ−メチルエリプチシニウム（ellipticinium）、上記ファイアストーンの 論評記事１０７頁に開示の化合物２５、１および２、すなわち、 化合物２５：ｎ＝１、Ｒ＝Ｈ 化合物 １：ｎ＝１、Ｒ＝ＣＨ₂ＯＣＯＮ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ)₂ 化合物 ２：ｎ＝３、Ｒ＝ＣＨ₂ＯＣＯＮ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ)₂ 、プレドニムスチン、ＷＢ４２９１（１−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕 −３−メチルナフタレン）、ダウノマイシンおよびビンクリスチンが包含される 。 本発明で使用される好ましい細胞毒作用物質は、以下の通り、治療すべき個々 の腫瘍性疾患に基づく。 ターゲット（ＬＤＬ吸収） 使用される細胞毒作用物質 （１）急性骨髄球性白血病 上述の化合物２５、１、２ および他の好ましい化合物 （２）ヒト単核細胞（ＦＡＢ−Ｍ５） および骨髄性単球（ＦＡＢ−Ｍ４） 白血病および胚芽発症の慢性 骨髄球性白血病 （３）類表皮頸部癌 （４）子宮内膜腺癌 （５）胃癌 （６）耳下腺腫 （７）髄芽腫、乏突起膠腫 および悪性髄膜腫を含む脳腫瘍 （８）鱗状および小細胞肺腫 （９）神経膠腫 （１０）Ｇ２肝癌 （１１）絨毛癌 （１２）転移腫 （１３）リンパ腫 （１４）膀胱癌 （１５）乳癌 脱脂質化剤（ＭＴＰ抑制因子）の用量および製剤化については、上述の種々の 特許および出願に開示のものに準ずる。 脱脂質化剤および適用可能な場合に使用される細胞毒作用物質の用量と製剤化 は、医師のデスク・レファレンスの最新版の記載に準ずる。 ＬＤＬ−薬物抱合のための用量は、患者を少なくとも９０％脱脂質化するとき 、約１０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは約５０〜２５０ｍｇ／日の、１日１回 用量または２〜４回の分割用量である。再形成ＬＤＬ部は、約５０％の抱合を包 含 する。 ＬＤＬ−薬物抱合は、通常の医薬実務により、静脈投与用に処方することがで きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．高ＬＤＬの必要を持つ癌腫を治療する方法であって、治療を必要とする哺 乳動物種に対して、ＬＤＬ血中濃度を実質的に減少させる脱脂質化化合物の治療 上有効量を投与することを特徴とする治療法。 ２．ＬＤＬ血中濃度を、正常なＬＤＬ血中濃度の少なくとも２０％に減少させ る請求の範囲１に記載の治療法。 ３．ＬＤＬ血中濃度を実質的にゼロに減少させる請求の範囲１に記載の治療法 。 ４．脱脂質化化合物が、ＭＴＰ抑制因子単独またはＭＴＰ抑制因子と他のコレ ステロール低下薬の組合せである請求の範囲１に記載の治療法。 ５．ＭＴＰ抑制因子が式： 〔式中、Ｚは結合、ＯまたはＳ； Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロから選ばれ； ｘは２〜６の整数； Ｒ⁵はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキ ルで、各Ｒ⁵基は必要に応じて、同一もしくは異なる１、２、３または４個の置 換基で置換されてよい〕 で示され、かつそのピペリジンＮ−オキシド体または医薬的に許容しうる塩をも 包含する請求の範囲４に記載の治療法。 ６．ＭＴＰ抑制因子におけるＺが結合である請求の範囲５に記載の治療法。 ７．ＭＴＰ抑制因子が、ピペリジンＮ−オキシド体である請求の範囲５に記載 の治療法。 ８．ＭＴＰ抑制因子における（ＣＨ₂）_xが必要に応じて、同一もしくは異なり かつアルキルまたはハロである１、２または３個の置換基で置換される請求の範 囲５に記載の治療法。 ９．ＭＴＰ抑制因子におけるＲ⁵が、同一もしくは異なりかつハロゲン、単環 式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘ テロアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオ キシ、置換アリール、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ 、アルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、ヘテロアリールアミノ、アリ ールアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアリ ールチオ、アリールスルフィニルまたはアシルである１、２、３または４個の置 換基で置換されている請求の範囲５の治療法。 １０．ＭＴＰ抑制因子におけるＲ⁵が、Ｃ＝Ｏに結合する炭素と隣接位の炭素 に結合する置換基を含有する請求の範囲９に記載の治療法。 １１．ＭＴＰ抑制因子におけるＲ⁵が、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、 （ｘは１〜５）、 ＣＦ₃もしくはフェニルで置換されたフェニル、（ｐは１〜５）、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ₆Ｈ₅、 −Ｓ−（ＣＨ₂）_PＣＦ₃ （ｐは１〜５）、 アルカノイル、アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリールアミノカルボ ニル、アリールアルキルオキシカルボニル、 の１種以上の１、２、３または４個の基で置換されている請求の範囲９に記載の 治療法。 １２．ＭＴＰ抑制因子におけるＲ⁵が、ハロアルキルフェニルまたはヘテロア リールで置換されたフェニルである請求の範囲１１に記載の治療法。 １３．ＭＴＰ抑制因子におけるＲ⁵が、である請求の範囲１２に記載の治療法。 １４．ＮＴＰ抑制因子が、 である請求の範囲１１に記載の治療法。 １５．ＭＴＰ抑制因子が、式： 〔式中、ｑは０、１または２； Ａは（１）結合、 （２）−Ｏ−、または Ｒ⁵はＨもしくは低級アルキル、またはＲ⁵はＲ²と共に合して、環中に４〜８ 員を含有する炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成； Ｂは式： のフルオレニル型基； あるいはＢは式： のインデニル型基； Ｒ^XはＨ、アルキルまたはアリール； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、(アルキルまたはア リール)₃Ｓｉ（各アルキルまたはアリール基は独立）、シクロアルキル、シ クロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール 、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロ アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールス ルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロ アリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、−Ｐ Ｏ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）（ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、アルキル、 アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル キル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキ ル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシまたはシクロヘテ ロアルキルアルコキシ）、アミノカルボニル（ここで、アミノは必要に応じて、 １または２個のアリール、アルキルまたはヘテロアリール基で置換されてよい） 、シアノ、１，１−(アルコキシまたはアリールオキシ)₂アルキル（ここで、２ つのアリールまたはアルキル置換基は独立しているか、あるいは互いに結合して 、Ｌ¹（またはＲ²の場合はＬ²）に２位で連結した環を形成することができる） 、Ｌ¹（またはＲ²の場合はＬ²）に４位で連結した１，３−ジオキサンまたは１ ，３−ジオキソラン； Ｒ¹基は必要に応じて、１、２、３または４個の置換基で置換されてよく、こ れらの置換基はＲ³基またはＲ¹基のいずれか、またはアルキルカルボニルアミノ 、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリー ルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニル アミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ウレイド（ここで、ウレイド 窒素はアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されてよい）、ヘテロシ クリルカルボニルアミノ（ここで、ヘテロシクロは窒素または炭素原子を介して カルボニル基に結合）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ 、ヘテロアリールスルホニルアミノ、であってよく； Ｊは Ｒ²³，Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ²⁰，Ｒ²¹，Ｒ²²はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、 アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプ ト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルであって、こ れらの置換基はＲ¹に直接結合するか、あるいは開放位置でアルキレンを介して 結合してよい； Ｒ²は独立して、Ｒ¹の場合に記載した基のいずれか、Ｈ、ポリハロアルキルま たはシクロヘテロアルキルで、かつ必要に応じてＲ³の場合に定義した基のいず れかあるいはＲ¹の場合に定義した置換基のいずれかの１〜４個で置換されても よい； Ｌ¹は直鎖に１〜１０個の炭素を含有する結合基（アルキレン、アルケニレン またはアルキニレンを含む）であり、結合鎖中に、１もしくは２個のアルケン、 １もしくは２個のアルキン、酸素、アミノ基、オキソ基のいずれかを含有してよ く、また１〜５個のアルキルまたはハロ基で置換されてよい； Ｌ²はＬ¹と同一もしくは異なって、独立して、上記Ｌ¹基のいずれかまたは単 結合であってよい； Ｒ³，Ｒ³'，Ｒ⁴およびＲ⁴'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、 ハロゲン、ＣＦ₃、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリー ル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノ イル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル キルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル キルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シ クロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＡｒＯ、Ａｒ− アミノ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−スルフィニル、Ａｒ−スルホニル、Ａｒ−カルボニ ル、Ａｒ−カルボニルオキシまたはＡｒ−カルボニルアミノであって、Ａｒはア リールまたはヘテロアリールで、かつ必要に応じてＡｒに縮合する１、２または ３つの環を有してよい； Ｒ^3aおよびＲ^3bは同一もしくは異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ，ニ トロ，アミノまたはチオを除くＲ³基のいずれか； は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、環中にＮ、ＳまたはＯである１、 ２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員ヘテロアリール環を表 わし、かつＮ−オキシド体を包含し； Ｘは結合、 またはの１つ； ＹはＯ、Ｎ−Ｒ⁶またはＳ； ｎ’は０、１または２； Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ¹¹または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ^{1 1} ； Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ア リール、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ¹²、またはＲ⁷とＲ⁸は共に合して酸素となり、ケト ンを形成； Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ^9'およびＲ^10'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ 、低級アルキル、アリールまたは−Ｏ−Ｒ¹¹； Ｒ^9"およびＲ^10"は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アル キル、アリール、ハロゲンまたは-Ｏ−Ｒ¹¹； Ｒ¹¹はアルキルまたはアリール； Ｒ¹²はＨ、アルキルまたはアリール であって、但し、式：の化合物の場合、 （ａ）Ｒ¹が非置換アルキルまたは非置換アリールアルキルのとき、Ｌ¹はアミ ノを含有することができず； （ｂ）Ｒ¹がアルキルのとき、Ｌ¹は隣接位にアミノとオキソを含有（アミド基 を形成）することができず； （ｃ）Ｒ²Ｌ²Ａ−がＨ₂Ｎ−のとき、Ｒ¹Ｌ¹はアミノを含有することができず ； （ｄ）Ｒ¹がシアノのとき、Ｌ¹は２個以上の炭素を有しなければならず； （ｅ）Ｒ¹Ｌ¹は少なくとも３個の炭素を含有しなければならない の条件が適用され、また 化合物Ｉ、ＩＡおよびＩＢに関して、Ｒ¹がシクロヘテロアルキルの場合、Ｒ¹ は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼチジニルまたは１−（２−オ キソ−ピロリジニル）を除き； 硫黄含有化合物およびアルコール化合物に関して、Ｒ²Ｌ²はＳ＝(Ｏ)ｑまたは ＣＲ^X(ＯＨ)に直接結合するＯまたはＮ原子を有することができず、およびＩ Ａの場合、Ｒ²Ｌ²はＨに成り得ない〕 で示され、かつその医薬的に許容しうる塩、そのＮ−オキシド体をも包含する請 求の範囲４に記載の治療法。 １６．ＭＴＰ抑制因子が式： で示される請求の範囲１５に記載の治療法。 １７．Ａが結合である請求の範囲１６に記載の治療法。 １８．Ａが−Ｏ−である請求の範囲１６に記載の治療法。 ２０．Ｂがフルオレニル型基である請求の範囲１６に記載の治療法。 ２１．ＭＴＰ抑制因子が式： 〔式中、Ｂは ＡはＮＨ； Ｘは結合、酸素または硫黄； Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なって、ＨまたはＦ； Ｒ¹はアリール、フェニル、ヘテロアリール、イミダゾリル、ピリジル、シク ロヘキシル、ＰＯ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）、ヘテロアリールチオ、ベンゾチアゾール− ２−チオ、イミダゾール−２−チオ、アルキル、アルケニルまたは１，３−ジオ キサン−２−イルで、これらのそれぞれは必要に応じて置換されてよい； Ｒ²はアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アリール、フェニル、 ヘテロアリール、イミダゾリルまたはピリジルで、これらのそれぞれは必要に応 じて置換されてよい； Ｌ¹は直鎖に１〜５個の原子を含有する鎖； Ｌ²は結合または低級アルキレンである〕 で示される請求の範囲１６に記載の治療法。 ２２．治療すべき癌腫が血液腫瘍である請求の範囲１に記載の治療法。 ２３．治療すべき癌腫が固形腫瘍または転移腫瘍である請求の範囲１に記載の 治療法。 ２４．治療癌腫が急性骨髄球性白血病である請求の範囲１に記載の治療法。 ２５．高ＬＤＬの必要を持つ癌腫を治療する方法であって、治療を必要とする 哺乳動物種に対して、１種以上の脱脂質化剤単独または脱脂質化剤と細胞毒作用 物質の組合せの治療上有効量を投与することを特徴とする治療法。 ２６．高ＬＤＬの必要を持つ癌腫を治療する方法であって、治療を必要とする 哺乳動物種に対して、生得のＬＤＬを実質的に除去する脱脂質化化合物のＬＤＬ 低下量を投与し、次いで該哺乳動物種に再形成ＬＤＬ中の細胞毒作用物質を投与 することを特徴とする治療法。 ２７．脱脂質化化合物が、ＭＴＰ抑制因子単独またはＭＴＰ抑制因子と他のコ レステロール低下薬の組合せである請求の範囲２６に記載の治療法。 ２８．治療すべき癌腫が血液腫瘍である請求の範囲２６に記載の治療法。 ２９．治療すべき癌腫が急性骨髄球性白血病である請求の範囲２６に記載の治 療法。