JPH10167969A - 姑息的腫瘍療法でのドーパミンレセプター−アンタゴニストの使用 - Google Patents
姑息的腫瘍療法でのドーパミンレセプター−アンタゴニストの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 姑息的腫瘍療法でのドーパミンレセプター−
アンタゴニストの使用 【解決手段】 アルキルホスホコリンによる腫瘍治療の
副作用に拮抗する、ドーパミンレセプターアンタゴニス
トの含有を特徴とする薬剤を、該腫瘍治療において使用
する。
アンタゴニストの使用 【解決手段】 アルキルホスホコリンによる腫瘍治療の
副作用に拮抗する、ドーパミンレセプターアンタゴニス
トの含有を特徴とする薬剤を、該腫瘍治療において使用
する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ドーパミンレセプ
ター−アンタゴニストを姑息的腫瘍治療で使用すること
及び殊に、アルキルホスホコリン、殊にミルテフォシン
(Miltefosin)による腫瘍治療の際に頻繁に観察されるよ
うな副作用に拮抗する薬剤に関する。
ター−アンタゴニストを姑息的腫瘍治療で使用すること
及び殊に、アルキルホスホコリン、殊にミルテフォシン
(Miltefosin)による腫瘍治療の際に頻繁に観察されるよ
うな副作用に拮抗する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルキルホスホコリンのミルテフォシン
は、ガン疾患の治療を受けている患者に副作用を起こす
ことが公知であり、かつ記されている。このことは、ミ
ルテフォシンで治療を受けている患者に、明らかな体重
減量によっても現れる(Eur. J.Cancer, Vol.29 A, No2,
pp.208-209, 1993)。化学療法のその他の副作用は、高
い増殖速度を有する組織の損傷、白血球及び血小板減少
症、赤血球低減、胃腸障害、食欲不振、上腹部痛、吸収
障害及び下痢並びに脱毛更に、肝臓障害及び尿酸過剰血
症である。
は、ガン疾患の治療を受けている患者に副作用を起こす
ことが公知であり、かつ記されている。このことは、ミ
ルテフォシンで治療を受けている患者に、明らかな体重
減量によっても現れる(Eur. J.Cancer, Vol.29 A, No2,
pp.208-209, 1993)。化学療法のその他の副作用は、高
い増殖速度を有する組織の損傷、白血球及び血小板減少
症、赤血球低減、胃腸障害、食欲不振、上腹部痛、吸収
障害及び下痢並びに脱毛更に、肝臓障害及び尿酸過剰血
症である。
【０００３】Verweij et al (J. Cancer Res. Clin. On
col(1992) 118:606-608）による用量規定研究(Dosisfin
dungsstudie)で、多くの抗嘔吐薬（５ＨＴ3を含む）は
嘔吐及び吐き気の阻止に不活性であることが観察され
た。ドンペリドンを食事の０．５時間前に２０ｍｇの用
量で投与し、ミルテフォシンを食事の直前に摂取する
と、極めて僅かな嘔吐作用が達成される。しかし、同じ
著者により後に実施された第ＩＩ相研究で(Eur. J. Can
cer Vol 29A, Npo. 5S. 779(1993))、通常の抗嘔吐薬に
よっても、５ＨＴ3アンタゴニストによっても嘔吐を阻
止することができないことが確認された。
col(1992) 118:606-608）による用量規定研究(Dosisfin
dungsstudie)で、多くの抗嘔吐薬（５ＨＴ3を含む）は
嘔吐及び吐き気の阻止に不活性であることが観察され
た。ドンペリドンを食事の０．５時間前に２０ｍｇの用
量で投与し、ミルテフォシンを食事の直前に摂取する
と、極めて僅かな嘔吐作用が達成される。しかし、同じ
著者により後に実施された第ＩＩ相研究で(Eur. J. Can
cer Vol 29A, Npo. 5S. 779(1993))、通常の抗嘔吐薬に
よっても、５ＨＴ3アンタゴニストによっても嘔吐を阻
止することができないことが確認された。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】アルキルホスホコリン
を用いての腫瘍治療の際の体重減量は、それでなくとも
負担の大きい器官の更なる衰弱をもたらすので、本発明
の課題は、ミルテフォシンもしくは誘導体と組み合わせ
て、アルキルホスホコリンの公知の副作用、例えば体重
低減に拮抗する物質を同定することであった。
を用いての腫瘍治療の際の体重減量は、それでなくとも
負担の大きい器官の更なる衰弱をもたらすので、本発明
の課題は、ミルテフォシンもしくは誘導体と組み合わせ
て、アルキルホスホコリンの公知の副作用、例えば体重
低減に拮抗する物質を同定することであった。
【０００５】その際、ミルテフォシンもしくは誘導体の
抗腫瘍効果が、拮抗薬と組み合わせることにより高まっ
たり、弱まったりせず、かつこの組み合わせの投与によ
り付加的な副作用が現れないことが確認される必要があ
る。
抗腫瘍効果が、拮抗薬と組み合わせることにより高まっ
たり、弱まったりせず、かつこの組み合わせの投与によ
り付加的な副作用が現れないことが確認される必要があ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この課題は、アルキルホ
スホコリン、殊にミルテフォシンによる腫瘍治療で頻繁
に観察されるような副作用に拮抗する薬剤を発見し、か
つ提供したことで、容易に解決された。その際、ドーパ
ミンレセプターアンタゴニスト、殊に、ドンペリドン及
びピモジドの両ドーパミンアンタゴニストが該当する。
勿論、これらの薬剤は、アルキルホスホコリンと固定し
て組み合わせても、個々のパッケージでも、かつ時間を
おいても投与することができる。
スホコリン、殊にミルテフォシンによる腫瘍治療で頻繁
に観察されるような副作用に拮抗する薬剤を発見し、か
つ提供したことで、容易に解決された。その際、ドーパ
ミンレセプターアンタゴニスト、殊に、ドンペリドン及
びピモジドの両ドーパミンアンタゴニストが該当する。
勿論、これらの薬剤は、アルキルホスホコリンと固定し
て組み合わせても、個々のパッケージでも、かつ時間を
おいても投与することができる。
【０００７】
実験結果 ミルテフォシンもしくはオクタデシル−(１，１−ジメ
チル−ピペリジニオ−４−イル)−ホスフェートの単独
投与による、かつ種々の食欲増進性化合物と組み合わせ
ての比較実験を、健康なラット及び腫瘍のあるラットで
の体重変化に関して実験した。ミルテフォシンの単独投
与では、両方の動物群で明らかな体重減量が生じる。こ
れに、ドンペリドン（５×０．１ｍｇ／ｋｇ i.p.）も
しくはピモジド（５×０．１ｍｇ／ｋｇ i.p.）（ドー
パミンアンタゴニスト）の同時の添加が拮抗する。この
効果は、健康な動物でも、腫瘍のある動物でも観察され
た（図１〜３；表１）。ミルテフォシンの抗腫瘍作用は
拮抗薬両方と組み合わせても影響を受けなかった（図４
及び５）。
チル−ピペリジニオ−４−イル)−ホスフェートの単独
投与による、かつ種々の食欲増進性化合物と組み合わせ
ての比較実験を、健康なラット及び腫瘍のあるラットで
の体重変化に関して実験した。ミルテフォシンの単独投
与では、両方の動物群で明らかな体重減量が生じる。こ
れに、ドンペリドン（５×０．１ｍｇ／ｋｇ i.p.）も
しくはピモジド（５×０．１ｍｇ／ｋｇ i.p.）（ドー
パミンアンタゴニスト）の同時の添加が拮抗する。この
効果は、健康な動物でも、腫瘍のある動物でも観察され
た（図１〜３；表１）。ミルテフォシンの抗腫瘍作用は
拮抗薬両方と組み合わせても影響を受けなかった（図４
及び５）。
【０００８】ミルテフォシンをドーパミンレセプター−
アンタゴニストのドンペリドンもしくはピモジドと組み
合わせて投与されている健康な動物もしくは腫瘍のある
動物での体重低減は、ミルテフォシンのみで処理された
ラットの場合よりも明らかに僅かである。しかし、対照
値（プラセボで処理された動物）は達成されない。
アンタゴニストのドンペリドンもしくはピモジドと組み
合わせて投与されている健康な動物もしくは腫瘍のある
動物での体重低減は、ミルテフォシンのみで処理された
ラットの場合よりも明らかに僅かである。しかし、対照
値（プラセボで処理された動物）は達成されない。
【０００９】アルキルホスホコリン−誘導体、オクタデ
シル−(１，１−ジメチル−ピペリジニオ−４−イル)−
ホスフェートの投与では、ミルテフォシンと比較して、
動物の体重減量はより僅かである。ラットは、対照動物
よりも僅かに増量する（図６）。ドーパミンレセプター
−アンタゴニスト、ドンペリドン又はピモジドの同時投
与により、オクタデシル−(１，１−ジメチル−ピペリ
ジニオ−４−イル)−ホスフェートで処置された動物の
緩慢な体重増加はむしろ、補償される以上である。むし
ろ、この動物は明らかに、単にプラセボで処置された対
照よりも、重い（図７及び８）。
シル−(１，１−ジメチル−ピペリジニオ−４−イル)−
ホスフェートの投与では、ミルテフォシンと比較して、
動物の体重減量はより僅かである。ラットは、対照動物
よりも僅かに増量する（図６）。ドーパミンレセプター
−アンタゴニスト、ドンペリドン又はピモジドの同時投
与により、オクタデシル−(１，１−ジメチル−ピペリ
ジニオ−４−イル)−ホスフェートで処置された動物の
緩慢な体重増加はむしろ、補償される以上である。むし
ろ、この動物は明らかに、単にプラセボで処置された対
照よりも、重い（図７及び８）。
【００１０】その他の２種の食欲増進性化合物シプロヘ
プタジン及びメトクロプラミド（セロトニンレセプター
−アンタゴニスト）は、オクタデシル−(１，１−ジメ
チル−ピペリジニオ−４−イル)−ホスフェートと組み
合わせても、動物の体重の進展には何等重要な影響を及
ぼさない（第２表）。
プタジン及びメトクロプラミド（セロトニンレセプター
−アンタゴニスト）は、オクタデシル−(１，１−ジメ
チル−ピペリジニオ−４−イル)−ホスフェートと組み
合わせても、動物の体重の進展には何等重要な影響を及
ぼさない（第２表）。
【００１１】腫瘍のある動物が、健康な動物と同様の姿
となる。ドンペリドン及びピモジドのみ、かつオクタデ
シル−(１，１−ジメチル−ピペリジニオ−４−イル)−
ホスフェートとの組み合わせは、抗腫瘍作用に影響を及
ぼすことなく、動物の体重の進展を強化する（図９〜１
２）。拮抗薬の用量を、化合物自体が実験動物に副作用
を全く起こさないように選択した。
となる。ドンペリドン及びピモジドのみ、かつオクタデ
シル−(１，１−ジメチル−ピペリジニオ−４−イル)−
ホスフェートとの組み合わせは、抗腫瘍作用に影響を及
ぼすことなく、動物の体重の進展を強化する（図９〜１
２）。拮抗薬の用量を、化合物自体が実験動物に副作用
を全く起こさないように選択した。
【００１２】これらの結果は、ミルテフォシンと、同様
に食欲増進性物質メトクロプラミドもしくはシプロヘプ
タチンとを組み合わせても、動物の体重低下にポジティ
ブな影響がもたらされないので、意外である（第１
表）。ドーパミンレセプター−アンタゴニスト、例えば
ピモジド又はドンペリドンの治療学的使用は、嘔吐及び
吐き気の影響に関して矛盾する証明により、全く考えら
れていなかった。
に食欲増進性物質メトクロプラミドもしくはシプロヘプ
タチンとを組み合わせても、動物の体重低下にポジティ
ブな影響がもたらされないので、意外である（第１
表）。ドーパミンレセプター−アンタゴニスト、例えば
ピモジド又はドンペリドンの治療学的使用は、嘔吐及び
吐き気の影響に関して矛盾する証明により、全く考えら
れていなかった。
【００１３】
【表１】
【００１４】
【表２】
【図１】ラットの平均体重に対する本発明の薬剤の影響
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図２】ラットの平均体重に対する本発明の薬剤の影響
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図３】ラットの平均体重に対する本発明の薬剤の影響
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図４】ラットの腫瘍に対する本発明の薬剤の影響を、
本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図５】ラットの腫瘍に対する本発明の薬剤の影響を、
本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図６】ラットの平均体重に対する薬剤の影響を示すグ
ラフ。
ラフ。
【図７】ラットの平均体重に対する本発明の薬剤の影響
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図８】ラットの平均体重に対する本発明の薬剤の影響
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図９】ラットの平均体重に対する本発明の薬剤の影響
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図１０】ラットの平均体重に対する本発明の薬剤の影
響を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
響を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図１１】ラットの腫瘍に対する本発明の薬剤の影響
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
【図１２】ラットの腫瘍に対する本発明の薬剤の影響
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
を、本発明ではない場合と比較して示すグラフ。
フロントページの続き (72)発明者 ペーター ヒルガルト ドイツ連邦共和国 フランクフルト ベー トーヴェンシュトラーセ 40 (72)発明者 トーマス クレナー ドイツ連邦共和国 インゲルハイム イム カネンギーサー ４ (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エルレ ンヴェーク ３
Claims (9)
- 【請求項１】 ドーパミンレセプターアンタゴニストの
含有を特徴とする、アルキルホスホコリンによる腫瘍治
療の副作用に拮抗する薬剤。 - 【請求項２】 ドーパミンレセプターアンタゴニストと
して、ドンペリドン及びピモジドからなる群から選択さ
れる１種以上のドーパミンアンタゴニストを使用する、
請求項１に記載のアルキルホスホコリンによる腫瘍治療
の副作用に拮抗する薬剤。 - 【請求項３】 アルキルホスホコリンとして、ミルテフ
ォシン又はオクタデシル−(１，１−ジメチル−ピペリ
ジニオ−４−イル)−ホスフェートを使用する、請求項
１又は２に記載のアルキルホスホコリンによる腫瘍治療
の副作用に拮抗する薬剤。 - 【請求項４】 アルキルホスホコリンを用いての腫瘍治
療の副作用に拮抗するためのドーパミンレセプターアン
タゴニスト、殊にドーパミンアンタゴニストのドンペリ
ドン及び／又はピモジドの使用。 - 【請求項５】 薬剤を次の割合： ドンペリドン １０〜１２０ｍｇ／日、有利に３０ｍｇ／日又は ピモジド ２〜１６ｍｇ／日、有利に４ｍｇ／日及び ミルテフォシン ３００ｍｇまで／日 で投与することを特徴とする、請求項４に記載のアルキ
ルホスホコリンを用いての腫瘍治療の副作用に拮抗する
ためのドーパミンレセプターアンタゴニスト、殊にドー
パミンアンタゴニストのドンペリドン及び／又はピモジ
ドの使用。 - 【請求項６】 薬剤を、次の割合： ドンペリドン １０〜１２０ｍｇ／日、有利に３０ｍｇ／日又は ピモジド ２〜１６ｍｇ／日、有利に４ｍｇ／日及び オクタデシル−(１，１−ジメチル−ピペリジニオ−４−イル)−ホスフェート ３００ｍｇまで／日 で投与することを特徴とする、請求項４に記載のアルキ
ルホスホコリンを用いての腫瘍治療の副作用に拮抗する
ためのドーパミンレセプターアンタゴニスト、殊にドー
パミンアンタゴニストのドンペリドン及び／又はピモジ
ドの使用。 - 【請求項７】 アルキルホスホコリンでの腫瘍治療下で
の副作用、殊に体重減量を避ける腫瘍治療法において、
ドーパミンレセプターアンタゴニスト、例えばドンペリ
ドン又はピモジドの投与量を、アルキルホスホコリンの
投与量と一緒に、又は別々の投与量単位で投与すること
を特徴とする、アルキルホスホコリンでの腫瘍治療下で
の副作用、殊に体重減量を避ける腫瘍治療法。 - 【請求項８】 アルキルホスホコリンを用いての腫瘍治
療の副作用を低減する、殊に体重減量を避ける方法にお
いて、次の投与量： ドンペリドン １０〜１２０ｍｇ／日、有利に３０ｍｇ／日又は ピモジド ２〜１６ｍｇ／日、有利に４ｍｇ／日及び ミルテフォシン ３００ｍｇまで／日 の投与を特徴とする、アルキルホスホコリンを用いての
腫瘍治療の副作用を低減する、殊に体重減量を避ける方
法。 - 【請求項９】 アルキルホスホコリンを用いての腫瘍治
療の副作用を低減する、殊に体重減量を避ける方法にお
いて、次の投与量： ドンペリドン １０〜１２０ｍｇ／日、有利に３０ｍｇ／日又は ピモジド ２〜１６ｍｇ／日、有利に４ｍｇ／日及び オクタデシル−(１，１−ジメチル−ピペリジニオ−４−イル)−ホスフェート ３００ｍｇまで／日 の投与を特徴とする、アルキルホスホコリンを用いての
腫瘍治療の副作用を低減する、殊に体重減量を避ける方
法。
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