JP2002506815A - ＧＡＢＡＡα５逆作動薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合わせ - Google Patents
ＧＡＢＡＡα５逆作動薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合わせInfo
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 神経性変性疾患の治療に使用する薬物を提供する。
【解決手段】 本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とＧＡＢＡα ５受容体サブタイプの逆作動薬との組合わせ、及びアルツハイマー病の様な神経性変性疾患の治療における該組合わせの使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とＧＡＢＡα５受容体サブタイ
プの逆作動薬との組合わせ、及びアルツハイマー病の様な神経性変性疾患の治療
における該組合わせの使用に関する。
プの逆作動薬との組合わせ、及びアルツハイマー病の様な神経性変性疾患の治療
における該組合わせの使用に関する。
【０００２】
アルツハイマー病は年配者のみならず一般に遺伝的に罹りやすい傾向にある若
年者をも襲う、未だ解明の不充分な神経性変性疾患である。
年者をも襲う、未だ解明の不充分な神経性変性疾患である。
【０００３】 コリン作動系に作用するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与を含む治療
法が提唱されている。しかしながら、この方法は下痢、唾液分泌過多、嘔吐とい
った幾つかの副作用を伴うという不都合に苦しんでいる。
法が提唱されている。しかしながら、この方法は下痢、唾液分泌過多、嘔吐とい
った幾つかの副作用を伴うという不都合に苦しんでいる。
【０００４】
本発明は、新規で驚くべき効果を有する、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
とＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との、分割、連続または同時投与用
の共同作用的な組合わせを提供する。
とＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との、分割、連続または同時投与用
の共同作用的な組合わせを提供する。
【０００５】 本発明は、加齢などの正常な過程により生ずるかあるいは外傷などの異常な過
程により生ずるアルツハイマー病、パーキンソン病などあるいはその他の認識障
害と関連のある神経性変性疾患に苦しんでいる患者の状態について、活性成分を
単独で投与したときに期待し得る以上の改善をもたらす。さらに、当該組合わせ
によれば、個々の活性成分の投与量を全体的に低くすることが出来、その結果、
副作用を低減しそして長期投与時の個々の活性成分の効果の低減を減ずる事が可
能となる。
程により生ずるアルツハイマー病、パーキンソン病などあるいはその他の認識障
害と関連のある神経性変性疾患に苦しんでいる患者の状態について、活性成分を
単独で投与したときに期待し得る以上の改善をもたらす。さらに、当該組合わせ
によれば、個々の活性成分の投与量を全体的に低くすることが出来、その結果、
副作用を低減しそして長期投与時の個々の活性成分の効果の低減を減ずる事が可
能となる。
【０００６】 使用し得るアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、当業者に公知なものであれ
ばいずれも含まれる。例としては、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、エドロ
フォニウム及びその塩化物、ピリドスチグミン及びその臭化物、エプタスチグミ
ン及びその酒石酸塩、ガランタミンおよびその塩酸塩または臭化水素塩、メトリ
フォネート、タクリン及びその塩酸塩、エセリジン及びそのサリチル酸塩、スロ
ナクリン及びそのマレイン酸塩、ベルナクリン及びそのマレイン酸塩、アミリジ
ン及びその塩酸塩、７−メトキシタクリン、ＳＭ−１０８８８及びそのクエン酸
塩、フェンセリン及びその酒石酸塩、ＥＮＡ−７１３、ドネペジル及びその塩酸
塩、ＴＡＫ−１４７、ＣＰ−１１８９５４、フペルジンＡ及びジフロシロンがあ
る。
ばいずれも含まれる。例としては、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、エドロ
フォニウム及びその塩化物、ピリドスチグミン及びその臭化物、エプタスチグミ
ン及びその酒石酸塩、ガランタミンおよびその塩酸塩または臭化水素塩、メトリ
フォネート、タクリン及びその塩酸塩、エセリジン及びそのサリチル酸塩、スロ
ナクリン及びそのマレイン酸塩、ベルナクリン及びそのマレイン酸塩、アミリジ
ン及びその塩酸塩、７−メトキシタクリン、ＳＭ−１０８８８及びそのクエン酸
塩、フェンセリン及びその酒石酸塩、ＥＮＡ−７１３、ドネペジル及びその塩酸
塩、ＴＡＫ−１４７、ＣＰ−１１８９５４、フペルジンＡ及びジフロシロンがあ
る。
【０００７】 使用し得るＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬はいずれも、国際公開特
許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号の基準を満たす。逆作動薬はα５サブタイプに特
異的に結合するかあるいは機能的に選択的であるかの何れかでもよい。即ち該逆
作動薬は、国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号に記載された卵母細胞を用
いた測定で、他のＧＡＢＡＡα受容体サブタイプに対しては、好ましくは拮抗薬
、殆ど効果のない作動薬あるいは逆作動薬となるものである。
許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号の基準を満たす。逆作動薬はα５サブタイプに特
異的に結合するかあるいは機能的に選択的であるかの何れかでもよい。即ち該逆
作動薬は、国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号に記載された卵母細胞を用
いた測定で、他のＧＡＢＡＡα受容体サブタイプに対しては、好ましくは拮抗薬
、殆ど効果のない作動薬あるいは逆作動薬となるものである。
【０００８】 この様に、逆作動薬は好ましくはα５受容体サブタイプに対して２０％以下の
、及びα１、α２ならびにα３受容体サブタイプに対して−２０〜２０％の機能
的効力を有するものである。ＧＡＢＡにより生じるＥＣ２０応答の調節割合（％
）は、調べようとしているα受容体サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体チャン
ネルを発現している卵母細胞において、逆作動薬を同時投与した場合の機能的効
率によって測定される。この測定方法の詳細は国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５
９４８号に記載されている。
、及びα１、α２ならびにα３受容体サブタイプに対して−２０〜２０％の機能
的効力を有するものである。ＧＡＢＡにより生じるＥＣ２０応答の調節割合（％
）は、調べようとしているα受容体サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体チャン
ネルを発現している卵母細胞において、逆作動薬を同時投与した場合の機能的効
率によって測定される。この測定方法の詳細は国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５
９４８号に記載されている。
【０００９】 逆作動薬は、α１、α２あるいはα３サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体と
比較したときに、１０倍、２５倍及び特に５０倍もα５サブユニットを含むＧＡ
ＢＡＡ受容体に対して好ましくは選択的に結合する。好ましくは、この選択的結
合はこれら全てのサブユニットで認められるものである。
比較したときに、１０倍、２５倍及び特に５０倍もα５サブユニットを含むＧＡ
ＢＡＡ受容体に対して好ましくは選択的に結合する。好ましくは、この選択的結
合はこれら全てのサブユニットで認められるものである。
【００１０】 好ましい逆作動薬のクラスは、国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号に開
示されている、下記式Ｉ；
示されている、下記式Ｉ；
【００１１】
【化１】 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、あるいはＣ１−４アルキル群、Ｃ２−４ アルケニル群、Ｃ２−４アルキニル群、Ｃ１−４アルコキシ群、Ｃ２−４アルケ
ニルオキシ群またはＣ２−４アルキニルオキシ群であり、ここで各群は無置換で
あるか、あるいは１つまたは２つのハロゲン原子か、１つまた２つのハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルまたはＣＦ３により独立に置換されていて
もよいピリジン環またはフェニル環かで置換されている； Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、あるいはＣ１−４アルキル群、Ｃ２−４アルケ
ニル群、Ｃ２−４アルキニル群、Ｃ１−４アルコキシ群、Ｃ２−４アルケニルオ
キシ群またはＣ２−４アルキニルオキシ群であり、ここで各群は無置換であるか
、１つまたは２つのハロゲン原子で置換されている群である； ＬはＯ，ＳまたはＮＲｎであり、ここでＲｎはＨ，Ｃ１−６アルキルまたはＣ ３−６ シクロアルキルである； Ｘは酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、少な
くとも１つのヘテロ原子が酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５員環、または１〜
３個の窒素原子を含むヘテロ芳香族６員環であり、ここで５員環及び６員環はベ
ンゼン環に縮合されていてもよく、該ヘテロ芳香族環はＲｘ及び／又はＲｙ及び
／又はＲｚで置換されていてもよい、ここでＲｘはハロゲン、Ｒ３、ＯＲ３、Ｏ
ＣＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリルＣ１ −６ アルコキシＣ１−４アルキル、ＣＮまたはＲ９であり、Ｒｙはハロゲン、Ｒ ３ 、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５またはＣＮであり、Ｒｚ
はＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３であり、ここでＲ３はモノ、ジまたはトリフッ素置
換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ ５ はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ア
ルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣＦ３であり、あるいはＲ４とＲ５はこ
れらが結合している窒素原子と共に窒素原子を唯一のヘテロ原子として含むヘテ
ロ脂肪族４〜７員環を形成し、そしてＲ９はベンゼン環または１〜３個の窒素原
子を含んでいてもよい芳香族６員環または酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれ
るヘテロ原子を１〜３個含みそのうち１つは酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５
員環であり、そしてＲ９はハロゲン及び１〜３個のハロゲンで置換されていても
よいＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ア
ルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ及びＣ２−４アルキニルオキシの群から選
ばれる１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、そしてＸがピリジン誘
導体であるときは該ピリジン誘導体はＮ−オキシドの形態であってかつＸがテト
ラゾール誘導体であるときはＣ１−４アルキル群で保護されており；あるいはＸ
はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキ
ニル、Ｃ３−６シクロアルキルから独立に選ばれる１〜３個の群により置換され
ていてもよいフェニルである； Ｙはオキソグループによって置換されていてもよい分岐していてもよいＣ１− ４ アルキリデンでもよく、またはＹは酸素がＸグループに最も近接しそしてｊが
２、３または４である（ＣＨ２）ｊＯグループであり； Ｚは酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜３個含み、ヘテ
ロ原子の一つが酸素又は硫黄であり、ただしへテロ原子の２つが窒素原子のとき
は酸素原子又は硫黄原子もまた存在し、そして原子の１つが酸素又は硫黄である
ときは少なくとも１つの窒素原子が存在するヘテロ芳香族５員環であり、または
２個または３個の窒素原子を含むヘテロ芳香族６員環であり、ＺはＲｖ及び／又
はＲｗで置換されていてもよく、ここでＲｖはハロゲン、Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｎ
Ｒ７ＣＯＲ８、ＣＮ、フリル、チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ある
いは窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜３個含みかつヘテロ原子
の一つが酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５員環であり、そしてＲｗはＲ６また
はＣＮであり； Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３− ６ シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり
； そして Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニ
ル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣＦ３であるか、また
はＲ７とＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって窒素を唯一のヘテロ原
子として含むヘテロ脂肪族４〜７員環を形成する：で表される化合物またはそれ
らの薬学的に許容される塩である。
ニルオキシ群またはＣ２−４アルキニルオキシ群であり、ここで各群は無置換で
あるか、あるいは１つまたは２つのハロゲン原子か、１つまた２つのハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルまたはＣＦ３により独立に置換されていて
もよいピリジン環またはフェニル環かで置換されている； Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、あるいはＣ１−４アルキル群、Ｃ２−４アルケ
ニル群、Ｃ２−４アルキニル群、Ｃ１−４アルコキシ群、Ｃ２−４アルケニルオ
キシ群またはＣ２−４アルキニルオキシ群であり、ここで各群は無置換であるか
、１つまたは２つのハロゲン原子で置換されている群である； ＬはＯ，ＳまたはＮＲｎであり、ここでＲｎはＨ，Ｃ１−６アルキルまたはＣ ３−６ シクロアルキルである； Ｘは酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、少な
くとも１つのヘテロ原子が酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５員環、または１〜
３個の窒素原子を含むヘテロ芳香族６員環であり、ここで５員環及び６員環はベ
ンゼン環に縮合されていてもよく、該ヘテロ芳香族環はＲｘ及び／又はＲｙ及び
／又はＲｚで置換されていてもよい、ここでＲｘはハロゲン、Ｒ３、ＯＲ３、Ｏ
ＣＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリルＣ１ −６ アルコキシＣ１−４アルキル、ＣＮまたはＲ９であり、Ｒｙはハロゲン、Ｒ ３ 、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５またはＣＮであり、Ｒｚ
はＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３であり、ここでＲ３はモノ、ジまたはトリフッ素置
換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ ５ はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ア
ルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣＦ３であり、あるいはＲ４とＲ５はこ
れらが結合している窒素原子と共に窒素原子を唯一のヘテロ原子として含むヘテ
ロ脂肪族４〜７員環を形成し、そしてＲ９はベンゼン環または１〜３個の窒素原
子を含んでいてもよい芳香族６員環または酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれ
るヘテロ原子を１〜３個含みそのうち１つは酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５
員環であり、そしてＲ９はハロゲン及び１〜３個のハロゲンで置換されていても
よいＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ア
ルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ及びＣ２−４アルキニルオキシの群から選
ばれる１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、そしてＸがピリジン誘
導体であるときは該ピリジン誘導体はＮ−オキシドの形態であってかつＸがテト
ラゾール誘導体であるときはＣ１−４アルキル群で保護されており；あるいはＸ
はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキ
ニル、Ｃ３−６シクロアルキルから独立に選ばれる１〜３個の群により置換され
ていてもよいフェニルである； Ｙはオキソグループによって置換されていてもよい分岐していてもよいＣ１− ４ アルキリデンでもよく、またはＹは酸素がＸグループに最も近接しそしてｊが
２、３または４である（ＣＨ２）ｊＯグループであり； Ｚは酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜３個含み、ヘテ
ロ原子の一つが酸素又は硫黄であり、ただしへテロ原子の２つが窒素原子のとき
は酸素原子又は硫黄原子もまた存在し、そして原子の１つが酸素又は硫黄である
ときは少なくとも１つの窒素原子が存在するヘテロ芳香族５員環であり、または
２個または３個の窒素原子を含むヘテロ芳香族６員環であり、ＺはＲｖ及び／又
はＲｗで置換されていてもよく、ここでＲｖはハロゲン、Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｎ
Ｒ７ＣＯＲ８、ＣＮ、フリル、チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ある
いは窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜３個含みかつヘテロ原子
の一つが酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５員環であり、そしてＲｗはＲ６また
はＣＮであり； Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３− ６ シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり
； そして Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニ
ル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣＦ３であるか、また
はＲ７とＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって窒素を唯一のヘテロ原
子として含むヘテロ脂肪族４〜７員環を形成する：で表される化合物またはそれ
らの薬学的に許容される塩である。
【００１２】 本明細書において、「Ｃ１−６アルキル」という表現は、メチル、エチル、直
鎖及び分岐鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルの各基を包含する。
特徴的なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−
ブチルである。派生した表現である「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ２−４アルケニ
ル」、「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−４ アルキル」及び「Ｃ２−６アルキニル」は同様に解釈されたい。
鎖及び分岐鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルの各基を包含する。
特徴的なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−
ブチルである。派生した表現である「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ２−４アルケニ
ル」、「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−４ アルキル」及び「Ｃ２−６アルキニル」は同様に解釈されたい。
【００１３】 本明細書における「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、例えばシクロプ
ロピルやシクロヘキシルなどの環状プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを
包含する。
ロピルやシクロヘキシルなどの環状プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを
包含する。
【００１４】 好ましいヘテロ芳香族５員環及び６員環は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピロリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジ
アゾリルの各群を包含する。４つの窒素原子を含む好ましいヘテロ芳香族５員環
はテトラゾリルである。３つの窒素原子を含む好ましいヘテロ芳香族６員環は、
１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを包含する。
ミジニル、ピラジニル、ピロリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジ
アゾリルの各群を包含する。４つの窒素原子を含む好ましいヘテロ芳香族５員環
はテトラゾリルである。３つの窒素原子を含む好ましいヘテロ芳香族６員環は、
１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを包含する。
【００１５】 本明細書における「ハロゲン」という表現は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素
を包含し、その中でフッ素と塩素が好ましい。
を包含し、その中でフッ素と塩素が好ましい。
【００１６】 本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ」という表現は、メトキシ及びエトキ
シ、直鎖状、分岐鎖状、環状のプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ
を包含し、シクロプロピルメトキシを含む。派生した表現である「Ｃ２−６アル
ケニルオキシ」、「Ｃ２−６アルキニルオキシ」、「Ｃ１−４アルコキシ」、「
Ｃ２−４アルケニルオキシ」及び「Ｃ２−４アルキルオキシ」は同様に解釈され
たい。
シ、直鎖状、分岐鎖状、環状のプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ
を包含し、シクロプロピルメトキシを含む。派生した表現である「Ｃ２−６アル
ケニルオキシ」、「Ｃ２−６アルキニルオキシ」、「Ｃ１−４アルコキシ」、「
Ｃ２−４アルケニルオキシ」及び「Ｃ２−４アルキルオキシ」は同様に解釈され
たい。
【００１７】 使用可能な特徴的な4つの化合物は以下の通りである： ６−（１−メチルイミダゾリル−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイ
ソキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
； ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジン； ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）−１，２
，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール
−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
ソキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
； ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジン； ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）−１，２
，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール
−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
【００１８】 上記の２番目の化合物が特に好ましい。
【００１９】 本発明はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＧＡＢＡＡα５受容体サブタイ
プの逆作動薬及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
プの逆作動薬及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００２０】 本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び第一の薬学的に許容される
担体を含む第一の薬学的組成物と、ＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬及
び第２の薬学的に許容される担体を含む第二の薬学的組成物とを含む、同時投与
、分割投与または連続投与用パーツキットを提供する。
担体を含む第一の薬学的組成物と、ＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬及
び第２の薬学的に許容される担体を含む第二の薬学的組成物とを含む、同時投与
、分割投与または連続投与用パーツキットを提供する。
【００２１】 本発明は、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの認識欠損に関連する
神経性変性疾患患者、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常
な過程で発生する認識欠損症患者の治療方法において使用するためのアセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤とＧＡＢＡＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合
わせを提供する。該組合わせは、アルツハイマー病の治療に対して特に有効であ
る。
神経性変性疾患患者、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常
な過程で発生する認識欠損症患者の治療方法において使用するためのアセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤とＧＡＢＡＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合
わせを提供する。該組合わせは、アルツハイマー病の治療に対して特に有効であ
る。
【００２２】 本発明は、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの認識欠損に関連する
神経性変性疾患、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常な過
程で発生する認識欠損症の治療用医薬の製造における、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤とＧＡＢＡＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合わせの使用を
提供する。アルツハイマー病の治療が特に好ましい。
神経性変性疾患、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常な過
程で発生する認識欠損症の治療用医薬の製造における、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤とＧＡＢＡＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合わせの使用を
提供する。アルツハイマー病の治療が特に好ましい。
【００２３】 本発明は、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの認識欠損に関連する
神経性変性疾患、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常な過
程で発生する認識欠損症に苦しむ患者の治療方法を提供するものであり、該方法
は治療的に有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とＧＡＢＡα５受容体サ
ブタイプの逆作動薬との組合わせを患者に投与することを含むものである。アル
ツハイマー病の治療が特に好ましい。
神経性変性疾患、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常な過
程で発生する認識欠損症に苦しむ患者の治療方法を提供するものであり、該方法
は治療的に有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とＧＡＢＡα５受容体サ
ブタイプの逆作動薬との組合わせを患者に投与することを含むものである。アル
ツハイマー病の治療が特に好ましい。
【００２４】
【発明の実施の形態】 本発明である医薬組成物は、経口、皮下、経鼻、舌下又は直腸投与もしくは吸
引あるいは吸入投与に用いられる錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌済み
の皮下投与用溶液または懸濁液、計量されたエアゾールまたは液体スプレー、液
滴、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は座剤などの単位投与形態であるこ
とが好ましい。錠剤の固形組成物を調製に際しては、本発明の化合物または薬学
的に許容されるそれらの塩を均一に含むプレ配合組成物を調製するために、主要
な活性成分は薬学的な担体、例えばコーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビ
トール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ムなどの錠剤用成分、ガム類、またはソルビタンモノオレート、ポリエチレング
リコールなどの界面活性剤、及びその他の薬学的な稀釈剤、例えば水などと混合
される。この均一なプレ配合組成物という意味は、活性成分が組成物全体にわた
って均等に分散されていて、その組成物から容易に等しく効果的な単位投与形態
、例えば錠剤、丸剤及びカプセルなどに分割され得る組成物を意味する。このプ
レ配合組成物は、本発明の活性成分を０．１〜５００ｍｇ含む上述の単位投与形
態へと分けられる。通常の単位投与形態は、形態当り１〜１００ｍｇ例えば１、
２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含む。新規な組成の錠
剤又は丸剤はコーティングされ得るか、さもなくば持効性作用を発揮する投与形
態を与えるよう配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、外部殻層が内部殻層の
エンベロープの形態であるような内部殻層と外部殻層とを有し得る。この二つの
殻層は胃での消化に対して抵抗性を付与する腸溶層によって分けられ、そして内
部殻を無傷のまま十二指腸へと到達させるかあるいは遅延放出させ得るものとな
る。腸溶層またはコーティング用に多くの材料が用いられ得るが、その様な材料
は、多数のポリマー酸及びポリマー酸と例えばシェラック、セチルアルコールお
よびセルロースアセテートなどとの混合物を含む。
引あるいは吸入投与に用いられる錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌済み
の皮下投与用溶液または懸濁液、計量されたエアゾールまたは液体スプレー、液
滴、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は座剤などの単位投与形態であるこ
とが好ましい。錠剤の固形組成物を調製に際しては、本発明の化合物または薬学
的に許容されるそれらの塩を均一に含むプレ配合組成物を調製するために、主要
な活性成分は薬学的な担体、例えばコーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビ
トール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ムなどの錠剤用成分、ガム類、またはソルビタンモノオレート、ポリエチレング
リコールなどの界面活性剤、及びその他の薬学的な稀釈剤、例えば水などと混合
される。この均一なプレ配合組成物という意味は、活性成分が組成物全体にわた
って均等に分散されていて、その組成物から容易に等しく効果的な単位投与形態
、例えば錠剤、丸剤及びカプセルなどに分割され得る組成物を意味する。このプ
レ配合組成物は、本発明の活性成分を０．１〜５００ｍｇ含む上述の単位投与形
態へと分けられる。通常の単位投与形態は、形態当り１〜１００ｍｇ例えば１、
２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含む。新規な組成の錠
剤又は丸剤はコーティングされ得るか、さもなくば持効性作用を発揮する投与形
態を与えるよう配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、外部殻層が内部殻層の
エンベロープの形態であるような内部殻層と外部殻層とを有し得る。この二つの
殻層は胃での消化に対して抵抗性を付与する腸溶層によって分けられ、そして内
部殻を無傷のまま十二指腸へと到達させるかあるいは遅延放出させ得るものとな
る。腸溶層またはコーティング用に多くの材料が用いられ得るが、その様な材料
は、多数のポリマー酸及びポリマー酸と例えばシェラック、セチルアルコールお
よびセルロースアセテートなどとの混合物を含む。
【００２５】 経口投与あるいは注射投与の為に本発明の新規な組成物を含み得る液状形態に
は、エリキシル及び同様の薬学的ビヒクルに加え、水性溶液、適当に付香された
シロップ、水性又は油性の懸濁液、綿実油、胡麻油、ココナツ油またはピーナツ
油などの食用油を用いた付香されたエマルジョンなどが含まれる。水性懸濁液用
の適当な分散剤あるいは懸濁剤には、トラガカントガム、アカシアガム、アルギ
ン酸ガム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどのガム類が含まれる。
は、エリキシル及び同様の薬学的ビヒクルに加え、水性溶液、適当に付香された
シロップ、水性又は油性の懸濁液、綿実油、胡麻油、ココナツ油またはピーナツ
油などの食用油を用いた付香されたエマルジョンなどが含まれる。水性懸濁液用
の適当な分散剤あるいは懸濁剤には、トラガカントガム、アカシアガム、アルギ
ン酸ガム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどのガム類が含まれる。
【００２６】 神経性変性疾患の治療用として、各活性成分の適当な投与量レベルは約０．０
１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日、特に約０．０１〜５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。化合物は１日に１〜４回／
日投与される。しかしながらある場合にはこれ以外の投与計画も実施され得る。
１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日、特に約０．０１〜５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。化合物は１日に１〜４回／
日投与される。しかしながらある場合にはこれ以外の投与計画も実施され得る。
【００２７】 本発明の組合わせによる共役作用は、例えば、Folstein and Folstein J. Psy
chiat. Res., 1975, 12, 189-198またはvariant thereof as discussed in Tomb
augh and McIntyre, JAGS, 1992, 40, 922-935にて示されている小精神的状態試
験（Mini-Mental State Examination、MMSE）を用いて、本発明の組合わせにかか
る組合わせ投与とこれと等量の単独の活性成分を用いた投与を患者に行い比較す
ることによって示され得る。
chiat. Res., 1975, 12, 189-198またはvariant thereof as discussed in Tomb
augh and McIntyre, JAGS, 1992, 40, 922-935にて示されている小精神的状態試
験（Mini-Mental State Examination、MMSE）を用いて、本発明の組合わせにかか
る組合わせ投与とこれと等量の単独の活性成分を用いた投与を患者に行い比較す
ることによって示され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA021 ZA161 4C086 AA01 BC60 GA07 GA09 MA02 NA05 ZA02 ZA16
Claims (8)
- 【請求項１】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とＧＡＢＡα５受容体サ
ブタイプの逆作動薬との、分割、連続または同時投与用組合わせ。 - 【請求項２】 逆作動薬がα５受容体サブタイプに対して２０％以下の、及
びα１、α２ならびにα３受容体サブタイプに対して−２０〜２０％の機能的効
力を有する、請求項１に記載の組合わせ。 - 【請求項３】 α１、α２ならびにα３受容体サブタイプを含むＧＡＢＡＡ 受容体と比較して、α５受容体サブタイプを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する逆作
動薬の結合比率が１０：１である、請求項１または請求項２に記載の組合わせ。 - 【請求項４】 逆作動薬が３−（５−メチルイソキサゾル）６−（１−メチ
ル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾ
ロ［３，４−ａ］フタラジンである、請求項１に記載の組合わせ。 - 【請求項５】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が臭化フィゾスチグミン
、エプタスチグミン及びその酒石酸塩、ゲランタミンおよびその塩酸塩または臭
化水素塩、メトリフォネート、タクリン及びその塩酸塩、エセリヂン及びそのサ
リチル酸塩、スロナクリン及びそのマレイン酸塩、ベルナクリン及びそのマレイ
ン酸塩、アミリジン及びその塩酸塩、７−メトキシタクリン、ＳＭ−１０８８８
及びそのクエン酸塩、フェンセリン及びその酒石酸塩、ＥＮＡ−７１３、ドネペ
ジル及びその塩酸塩、ＴＡＫ−１４７、ＣＰ−１１８９５４、フペルジンＡ及び
ジフロシロンから選ばれる請求項１乃至請求項４の何れかに記載の組合わせ。 - 【請求項６】 請求項１乃至請求項５の何れかに記載の組合わせと薬学的に
許容される担体とを含む、同時投与用薬学的組成物。 - 【請求項７】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び第一の薬学的に許容
される担体を含む第一の薬学的組成物と、ＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作
動薬及び第２の薬学的に許容される担体を含む第二の薬学的組成物とを含む、同
時投与、分割投与または連続投与用パーツキット。 - 【請求項８】神経性変性疾患に苦しむ患者の治療方法であって、治療的に有
効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆
作動薬との組合わせを患者に投与することを含む該方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9805561.9A GB9805561D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-03-16 | A combination of therapeutic agents |
| GB9805561.9 | 1998-03-16 | ||
| PCT/GB1999/000778 WO1999047131A2 (en) | 1998-03-16 | 1999-03-16 | Combination of a gaba-a alpha 5 inverse agonist and an acetylcholinesterase inhibitor |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002506815A true JP2002506815A (ja) | 2002-03-05 |
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ID=10828631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000536371A Withdrawn JP2002506815A (ja) | 1998-03-16 | 1999-03-16 | ＧＡＢＡＡα５逆作動薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合わせ |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1061952A2 (ja) |
| JP (1) | JP2002506815A (ja) |
| AU (1) | AU753077B2 (ja) |
| CA (1) | CA2323618A1 (ja) |
| GB (1) | GB9805561D0 (ja) |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005099696A1 (ja) * | 2004-04-15 | 2005-10-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と５－置換－３－オキサジアゾリル－１，６－ナフチリジン－２（１ｈ）－オン誘導体とを組み合わせてなる医薬 |
| JP2006512417A (ja) * | 2002-12-24 | 2006-04-13 | ニューロケム （インターナショナル） リミテッド | β−アミロイド関連疾患の治療のための治療用製剤 |
| JP2017523982A (ja) * | 2015-07-06 | 2017-08-24 | ソウル ナショナル ユニバーシティ アールアンドディービー ファウンデーション | Ｇｐｃｒ１９作用剤を有効成分として含有する、アルツハイマー病または認知症を予防、治療、または遅延させるための薬学的組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
| US6281237B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-28 | Neurogen Corporation | N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives |
| US6723332B2 (en) | 2000-05-26 | 2004-04-20 | Neurogen Corporation | Oxomidazopyridine-carboxamides |
| AU2001273639A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Neurogen Corporation | Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines |
| US20020151591A1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-10-17 | Anabella Villalobos | Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders |
| IL159811A0 (en) | 2001-07-13 | 2004-06-20 | Neurogen Corp | Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands |
| GB0322140D0 (en) * | 2003-09-22 | 2003-10-22 | Pfizer Ltd | Combinations |
| WO2005112908A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | The Johns Hopkins University | Method for improving cognitive function |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CN101668525A (zh) | 2007-03-01 | 2010-03-10 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途 |
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| EP2475428B1 (en) | 2009-09-11 | 2015-07-01 | Probiodrug AG | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
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| AU2011226074B2 (en) | 2010-03-10 | 2015-01-22 | Vivoryon Therapeutics N.V. | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
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| DK2686313T3 (en) | 2011-03-16 | 2016-05-02 | Probiodrug Ag | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
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| EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
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| EP0915877A1 (en) * | 1996-07-25 | 1999-05-19 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | SUBSTITUTED TRIAZOLO PYRIDAZINE DERIVATIVES AS INVERSE AGONISTS OF THE GABA A?$g(a)5 RECEPTOR SUBTYPE |
-
1998
- 1998-03-16 GB GBGB9805561.9A patent/GB9805561D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-16 JP JP2000536371A patent/JP2002506815A/ja not_active Withdrawn
- 1999-03-16 CA CA002323618A patent/CA2323618A1/en not_active Abandoned
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- 1999-03-16 AU AU28464/99A patent/AU753077B2/en not_active Ceased
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