JPH10502657A - ヘテロ環縮合モルヒノイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)：

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロ環縮合モルヒノイド誘導体 本発明は新規なモルヒノイド化合物、その製法およびその医薬としての使用に 関する。 現在、オピオイド受容体の少なくとも３群（ミュー、デルタおよびカッパ）の 存在が確立され、報告されており、３群のすべてがヒトを包含する多くの種の中 枢および末梢神経系に存在していると思われる（Lord J.A.H.ら、Nature 1977,3 67,495）。 ３種のオピオイド受容体の亜型の活性化はすべて動物実験にて抗侵害受容をも たらし得る。特に、ペプチド性デルタ作動物質を用いる研究で、デルタ受容体の 活性化が齧歯動物、霊長類にて抗侵害受容を誘起し、ヒトにて臨床的無痛覚を誘 発しうることがわかった（D.E.Moulinら、Pain,1985,23,213）。ミューおよびカ ッパの活性化に付随する通常の副作用を引き起こす傾向がデルタ作動物質ではよ り小さいことを示唆する証拠がある（Galliganら、J.Pharm.Exp.Ther.,1984,229 ,641）。 米国特許第５,２２３,５０７号および米国特許第５,２２５,４１７号（G.D.Se arle ＆ Co.）は鎮痛薬としての治療学的有用性を有するデルタオピオイド作動 物質と称される二環式縮合モルヒノイド化合物を開示する。 ＷＯ９４／０７８９６（Toray Ind.Inc.）は免疫抑制剤、抗アレルギー剤およ び抗炎症剤として有用なインドール縮合モルヒノイド化合物を開示する。 本発明者らは、この度、強力かつ選択的デルタオピオイド作動物質および拮抗 物質であり、したがって鎮痛剤、器官移植および皮膚移植片の拒絶反応を防止す るための免疫抑制剤、抗アレルギーおよび抗炎症剤、脳細胞保護剤、薬物および アルコール乱用、胃炎、下痢、冠血管および呼吸器疾患、咳、精神病および癲癇 を治療するための、一般にデルタオピオイド受容体の作動物質および拮抗物質で 通常治療できる病理学的症状を治療するための薬剤としての治療学的有用性を有 する新規な一連の置換モノヘテロ環縮合モルヒノイド誘導体を見いだした。 本発明によれば、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は水素、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルキルアルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アリール、アラルキルまたはフラン-２ もしくは３-イルアルキルまたは(ＣＨ₂)_mＣＯＲ（ここに、ｍは１〜５であり、 Ｒはヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコキシ、ＯＣ_3-6アルケニルまたはアルキルアリール を表す）であるか、またはＲ₁はＡ−Ｂ基（ここに、ＡはＣ_1-10アルキレンを表 し、Ｂはアリールまたはヘテロアリールの置換または非置換体を表す）である； Ｒ₂は水素、ヒドロキシまたはＣ_1-5アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲ ン、ニトロ、ＮＲ₈Ｒ₉、ＳＲ₈（ここに、Ｒ₈およびＲ₉は同一または異なってい てもよく、各々、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＲ₁、好ましくはアセチルである） である； Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、 ＳＲ₈、好ましくは水素、ニトロ、ＮＨＲ₁₀、ＮＲ₁₀Ｒ₁₀、ＮＨＣＯＲ₁₀、ＮＨ ＳＯ₂Ｒ₁₀（ここに、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は同一または異なっていてもよく、各々、 水素またはＣ_1-6アルキル、好ましくはメチルである）である； Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なっていてもよく、各々、独立して水素、ヒドロ キシ、Ｃ_1-5アルコキシ、好ましくはメトキシであるか、または一緒になってオ キシ基（−Ｏ−）を形成してもよい； Ｒ₆は基： （ここに、Ｒ₃は前記と同意義であり、フェニル環の中に３個までのＲ₃がある） であるか、またはＲ₆は基Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₂（ここに、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ_{1 2} はＣ_1-18アルキル、Ｃ_1-18アルコキシまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄（ここに、Ｒ₁₃および Ｒ₁₄は同一または異なっていてもよく、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ア リール、アラルキルもしくは所望により置換されていてもよいヘテロ環式環であ るか、または酸素もしくは窒素により中断されていてもよいＣ_3-6アルキル環を 一緒になって形成してもよい）である）である； Ｒ₇は水素、Ｃ_1-18アルキル、Ｃ_2-18アルケニルまたは基： （ここに、Ｒ₃は前記と同意義）である； ｎは０または１である；ｎが０の場合、ＸおよびＹは、独立して、ＮＨ、酸素 と硫黄、またはＣＨ、あるいはＲ₆-もしくはＲ₇-置換の炭素原子である；ｎが１ である場合、ＸおよびＹは共にＮ、またはＮとＣＨ、あるいはＲ₆-もしくはＲ₇- 置換の炭素原子である］ で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。 Ｒ₁がアリールの場合、フェニルが好ましく、Ｒ₁がアラルキルの場合、フェニ ルＣ_1-6アルキルが好ましい； Ｒ₁の例としては、メチル、エチル、プロピル、アリルおよびシクロプロピル メチルがある。 Ｒ₂の例としては、水素およびヒドロキシがある。 Ｒ₃の例としては、水素、ヒドロキシおよびメトキシがある。 Ｒ₄およびＲ₅の例としては、水素、ヒドロキシ、メトキシであるか、または一 緒になってオキシ基を形成する。 Ｒ₆の例としては、ＣＯＯ-iＰr、ＣＯＮＥt₂、ＣＯＮＨ-i-Ｐr、ＣＯＮ(i-Ｐr )₂、ＣＯＮＨＣＨ₂Ｐh、ＣＯＮ(-ＣＨ₂-)₄、ＣＯＮ(-Ｃ₂Ｈ₄ＯＣ₂Ｈ₄-)、ＣＯＮ (i-Ｂu)₂およびＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₃ＮＥt₂がある。 Ｒ₇の例としては、メチルがある。 式(Ｉ)の好ましい一群の化合物は、ｎは０、ＸはＮＨおよびＹはＣＨまたはＲ₆ -もしくはＲ₇-置換の炭素原子（ここに、Ｒ₆は-Ｃ(Ｚ)-Ｒ₁₂基（Ｒ₁₂はＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄（Ｒ₁₃およびＲ₁₄は前記と同意義） であり、Ｚは酸素である）であり、Ｒ₇はメチルを意味する）である。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₆がＣＯＮＥt₂およびＣＯＮ(i-Ｐr)₂で ある化合物である。 式(Ｉ)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、医薬上許容される形態、す なわち実質的に純粋な形態であるのが好ましい。医薬上許容される形態とは、と りわけ、通常の医薬添加物、例えば、希釈剤および担体は除外した、通常の投与 レベルで毒性であると考えられる物質を含まない、医薬上許容されるレベルの純 度を意味する。 実質的に純粋な形態は、一般に、式(Ｉ)の化合物またはその塩もしくは溶媒和 物を、少なくとも５０％（通常の医薬添加物は除く）、好ましくは７５％、さら に好ましくは９０％、よりさらに好ましくは９５％含有する。 一つの好ましい医薬上許容される形態は、結晶形であり、例えば医薬組成物中 のこのような形態などである。塩および溶媒和物の場合、さらにイオン性および 溶媒部分も非毒性でなければならない。 式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩の例としては、通常の医薬上許容される 酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル 酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン 酸、およびメタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。 式(Ｉ)の化合物は１個以上の立体異性体の形態にて存在してもよく、本発明は そのような全ての形態、およびラセミ混合物を包含するそれらの混合物にも及ぶ 。 式(Ｉ)の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、以下の一般的な反応ス キームに説明する方法により、またはその変法により、容易に入手可能な出発物 質、試薬および通常の合成操作を用いて製造できる。本発明の化合物の個々のエ ナンチオマーが望ましい場合は、出発物質の望ましいエナンチオマーから出発し て、ラセミ化過程を含まない反応を行うか、またはキラル合成もしくはキラル補 助剤での誘導化により合成でき、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補 助基を開裂して純粋な望ましいエナンチオマーを得る。別法として、分子が塩基 性官能基、例えばアミノ、または酸性官能基、例えばカルボキシを含有する場合 、適当な光学活性な酸または塩基でジアステレオマー塩を形成し、続いて分別結 晶操作によりジアステレオマーを分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収 する。 化合物(Ｉ)（式中、ｎ＝０、Ｘ＝ＮＨ、およびＹはＲ₇置換の炭素原子である ）は、スキーム１に記載するように、ＣＨ₃ＣＯＯＨ溶媒中、ＺnおよびＣＨ₃Ｃ ＯＯＮaの存在下、式(II)のケトン類および式(III)のヒドラゾン類から出発して 得ることができる（Khimiya Geterot．Soed.，1972，342）： 化合物(Ｉ)（式中、ｎ＝０、Ｘ＝ＮＨ、およびＹはＲ₆置換の炭素原子である） は、スキーム２に記載するように、ＮＨ₄ＯＨの存在下、式(IV)のハロゲノケト ンを式(Ｖ)のケトンで環化することにより得ることができる（Ｃan.J.Ｃhem.，1 970，48，1689）： 化合物(Ｉ)（式中、ｎ＝０、Ｘ＝Ｏ、およびＹはＲ₇置換の炭素原子である）は 、スキーム３に記載するように、塩基の存在下、式(II)のケトンを式(VI)のα- ハロゲノケトン（好ましくはα-クロロケトン）で環化することにより得ること ができる（J.Org.Ｃhem.，1984，49，2317）： 化合物(Ｉ)（式中、ｎ＝０、Ｘ＝Ｏ、およびＹはＲ₆置換の炭素原子である）は 、スキーム４に記載するように、塩基（好ましくはＥtＯＮa）の存在下、エタノ ール中、ブロモケトン(IV)をケトン(Ｖ)で環化することにより得ることができる （J.Ｃhem.Soc.PerkinＩ，1972，2372）： 化合物(Ｉ)（式中、ｎ＝０、Ｘ＝Ｓ、およびＹはＲ₇置換の炭素原子である）は 、スキーム５に記載するように、ＨＣlの存在下、一般式(VII)のβ-ジケトン（ ケトン(II)および式Ｒ₇-ＣＯＯＥtのエステルから出発してクライゼン反応によ り合成；J.Am.Ｃhem.Soc.,1945，67，1510）および式(VIII)のメルカプト誘導体 から製造できる（DE1.088.507；Ｃ.A.，1962，56，456）： 化合物(Ｉ)（式中、ｎ＝０、Ｙ＝Ｓ、およびＸはＲ₆置換の炭素原子である）は 、スキーム６に記載するように、塩基、例えばt-ＢuＯＫの存在下、ＤＭＳＯの ような溶媒中、α-メルカプトケトン(IX)（ブロモケトン(IV)およびＨ₂Ｓ／ＫＯ Ｈから出発して製造できる；J.Am.Ｃhem.Soc.，1985，107，4175）を式(Ｘ)のア ルキン誘導体と反応させて得られる（Ｃhem.Ber.，1964，97，2109）： 化合物(Ｉ)（式中、ｎ＝０、ＸおよびＹは共にＮである）は、スキーム７に記載 するように、塩基性溶媒中、ヒドロキシイミノ誘導体(ＸＶ)および式(ＸVI)のＲ₆ -Ｒ₇-置換した塩化イミドイルから、次いで還流トルエン中、その中間体をＨ⁺ と反応させることで得ることができる（J.Org.Ｃhem.，1993，58，7092）： 化合物(Ｉ)（式中、ｎ＝１、Ｘ＝Ｎ、およびＹ＝ＣＨ）は、スキーム８に記載す るように、α-ヒドロキシメチレンケトン(XI)（塩基の存在下、ＨＣＯＯＥtと縮 合させることによりケトン(II)から製造できる；Org.Synth.Coll.，1963，4，53 6）をエナミン(XII)と反応させて得ることができる（J.Ｉnd.Ｃhem.Soc.，1935 ，12，289）： 化合物(Ｉ)（式中、ｎ＝１、Ｘ＝Ｙ＝Ｎ）は、スキーム９に記載するように、α -ヒドロキシイミノケトン類(ＸIII)（J.Med.Ｃhem.，1991，34，1715に記載され るように、ケトン(II)およびi-アミルニトリト／t-ＢuＯＫより製造できる）を エタンジアミン(ＸIV)と反応させ、その後、中間体を、塩基性溶媒中、芳香族化 させて得ることができる（Ｃhem.Ber.，1967，100，555）： 式(Ｉ)の化合物は、適当な有機または無機酸と反応させて、医薬上許容できる 塩に変換してもよい。 式(Ｉ)の化合物の溶媒和物は適当な溶媒から結晶化または再結晶化することに より形成できる。例えば、水和物は水溶液または水を含有する有機溶媒から結晶 化または再結晶化することにより形成できる。 医薬上許容されない式(Ｉ)の化合物の塩または溶媒和物もまた、医薬上許容さ れる塩または溶媒和物の製造の中間体として有用であり得る。従って、このよう な塩または溶媒和物も本発明の一部とする。 一般に、選択的デルタ受容体リガンドとして作用する式(Ｉ)の化合物は、鎮痛 剤、器官移植および皮膚移植片の拒絶反応を防止するための免疫抑制剤、抗アレ ルギーおよび抗炎症剤、脳細胞保護剤、薬物およびアルコール乱用を治療するた め、胃液分泌を低下させるため、下痢、冠血管および呼吸器疾患、咳および呼吸 器抑制、精神病、癲癇性発作およびその他の神経学的な疾患（本明細書では以下 「病態」と称する）を治療するための薬剤として有用である。特に、式(Ｉ)の化 合物のデルタ作動物質としての活性は、標準的な試験において、痛みを改善また は排除するための鎮痛剤として治療的有用性を示す。 従って、本発明はまた、活性な治療用物質として使用するための、式(Ｉ)の化 合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をも提供する。 本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒 和物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。 本発明はまた、「病態」の治療用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物または その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。 このような医薬および本発明の組成物は、本発明の化合物を適当な担体と混合 することにより調製できる。通常、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバ ー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤が含まれていてもよい。 これらの通常の賦形剤は、例えば「病態」の治療用の既知の物質の組成物の調 製に用いることができる。 本発明の医薬的組成物は、投与単位形および医学または獣医学の分野における 使用に適した形態であるのが好ましい。例えば、このような調製物は、「病態」 の治療における薬剤として用いるための、説明書を添付した包装形態とすること ができる。 本発明の化合物の適切な投与量範囲は、使用する化合物および患者の状態に依 存する。またとりわけ、吸収性に対する有効性の関係、並びに投与の頻度および 経路にも依存する。 本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与用に処方してもよく 、投与単位形態またはヒトの患者が自身で１回で投与できる形態が好ましい。有 利なことに、この組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投 与に適している。調製物は活性成分を徐放できるように設計できる。 組成物は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、散剤、顆粒、ロゼ ンジ、復元可能な散剤または液体調製物、例えば溶液もしくは懸濁液、または座 薬の形態にできる。 組成物、例えば、経口投与に適したものは、結合剤、例えば、シロップ、アラ ビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロリドン； 充填剤、例えば、乳糖、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビ トールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊 剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコレール酸ナトリ ウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容される硬化剤、例えば、ラウリ ル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有できる。 固体の組成物は、混合、充填、錠剤化等の通常の方法により得ることができる 。多量の充填剤を用いた組成物全体に活性物質を分配するために、混合操作を繰 り 返し行うことができる。組成物が錠剤、散剤またはロゼンジの形態の場合、固体 医薬組成物の処方に適した任意の担体を用いることができ、例えばステアリン酸 マグネシウム、デンプン、グルコース、乳糖、シュークロース、米粉および白亜 などがある。錠剤は通常の医薬品製造において周知の方法に準じて被覆でき、と りわけ腸溶コーティングで被覆できる。組成物はまた消化できるカプセル、例え ば化合物を、所望により担体またはその他の賦形剤と共に含有するゼラチンのカ プセルの形態にもできる。 液体の経口用の組成物は、例えば乳剤、シロップ、もしくはエリキシールの形 態にでき、または使用前に水またはその他の適当なビヒクルで復元可能な乾燥産 生物にして提供することができる。このような液体組成物は、懸濁化剤、例えば ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食 用脂肪；乳化剤、例えば、レクチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビ アガム；水性または食用油などの非水性ビヒクル、例えばアーモンド油、分別コ コナッツ油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたは エチルアルコールのエステル、グリセリン、水または通常の生理食塩水；保存剤 、例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸； 所望により通常のフレーバー剤または着色剤などの通常の添加物を含有できる。 本発明の化合物は非経口経路により投与することもできる。慣用的製薬操作に 従って、この組成物を例えば経直腸投与用の坐薬に処方できる。これらはまた注 射可能な形態として、医薬上許容される液体の水性または非水性溶液、懸濁液ま たは乳液、例えば無菌パイロジェン除去水または非経口的に許容できる油もしく は液体の混合物で提供できる。この液体は静菌剤、抗酸化剤もしくはその他の保 存剤、緩衝液もしくは溶液を血液と等張にする溶質、濃化剤、懸濁化剤またはそ の他の医薬上許容される添加物を含有できる。このような形態はアンプルもしく は使い捨ての注射用器具などの投与単位形態、または適当な投与量を引き出せる ビンのような複数回投与形態、または注射用製剤を調製するために用いることが できる固体形態もしくは濃縮物で提供される。 本発明の化合物は、経鼻または経口で吸入により投与できる。かかる投与は、 本発明の化合物と、適当な担体とからなり、所望により例えば炭化水素噴射剤に 懸濁してなるスプレー処方で行うことができる。 好ましいスプレー処方は、微粉状にした化合物の粒子を、懸濁した粒子が沈殿 しないように、界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせてなる。化合物の粒 径は約２〜１０ミクロンであるのが好ましい。 本発明の化合物を投与するさらなる方法には、皮膚パッチ処方を利用した経皮 デリバリーがある。好ましい処方は、皮膚に付着する圧感受性粘着物中に分散し た本発明の化合物を有し、それにより化合物が粘着物から皮膚を通して拡散し患 者にデリバリーされる。経皮吸収率を一定にするために、当業界で周知の圧感受 性粘着物、例えば天然ゴムまたはシリコーンを用いることができる。 前記のように、化合物の有効量は、用いる個々の化合物、患者の状態および投 与の頻度および経路に依存する。投与単位は、一般に、２０〜１０００ｍｇ、好 ましくは３０〜５００ｍｇ、とりわけ５０、１００、１５０、２００、２５０、 ３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有する。組成物は、１日 に１回またはそれ以上、例えば１日に２、３または４回投与でき、一日用量は、 ７０ｋｇの成人で通常１００〜３０００ｍｇの範囲である。また、投与単位は２ 〜２０ｍｇの活性成分を含有し、複数回投与し、所望により、前記した一日用量 を付与してもよい。 本発明に従って投与する場合、本発明の化合物で許容できない毒性的な影響は 予期されない。 本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける「病態」の治療および／または予 防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳動物に、有効 量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する ことからなる方法を提供する。 選択的デルタリガンドとしての本発明の化合物の活性は、後記する放射性リガ ンド結合検定において測定される。 マウス脳膜を、Kosterlitz（Br.J.Pharmacol.，1981，73，939）の記載に従っ て調製した。優先的なデルタリガンド［³Ｈ］-［Ｄ-Ａla²，Ｄ-Ｌeu⁵］-エンケ ファリン（DADLE）の結合性を、４０ｎＭの非標識ミューリガンド［Ｄ-Ａla²， ＭeＰhe⁴，Ｇly-ol⁵］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の存在下、そのＫ_D濃度（ １.３ｎＭ）で評価した。ミューリガンド［³Ｈ］-ＤＡＭＧＯ（Eur.J.Pharma-co l.，1989，166，213）およびカッパリガンド［³Ｈ］-Ｕ６９５９３（Excerpta M edica，1990，211）の結合性は０.５ｎＭで実施した。非特異性結合はナロキソ ン（１０μＭ）の存在下、全てのトリチウム化リガンドで決定した。結合データ は阻害パーセントとして表現し、次式：ｆ(ｘ)＝１００・Ｘ／（ＩＣ₅₀＋Ｘ）（ 式中、Ｘは冷薬物濃度値）に合致した。得られたＩＣ₅₀を用い、ＣhengおよびＰ rusoff相関に準じて、阻害定数（Ｋ_i）を算出した（Biochem.Pharmacol.，1973 ，22，3099）。 本発明の化合物のデルタ作動物質／拮抗物質活性は、以下に記載するマウス精 管（ＭＶＤ）生物検定で測定した。 精管をＣＤ−１マウスから得、Ｍg²⁺不含クレブス緩衝液中に３７℃で懸濁さ せた。以下のパラメーターを有するパルス列で組織を電気的に刺激した：列時間 ５０分、刺激時間２分、刺激頻度５０Ｈz、最大電圧６０〜７０Ｖ、列振動数０. １Ｈz。各化合物についての濃度応答曲線を累積的に構築した。直線回帰分析お よびＩＣ₅₀濃度はＴallaridaおよびＭurray（Manual of Pharmacological Calcu lations,Springer Verlag NY、1981年）に準じて評価した。 本発明に記載した最も強力な化合物は、他のオピオイド受容体型について２０ 〜１５００倍の範囲にあるデルタ選択性を有し、０.５〜２００ｎＭの範囲にあ るデルタ受容体に対する親和性を示した。これらの化合物はＭＶＤ調製物におい ても強力なデルタ作動物質または拮抗物質特性を示した。選択的デルタ作動物質 （選択的デルタ拮抗物質ナルトリンドールにより拮抗される）は１〜５００ｎＭ の範囲でＩＣ₅₀を示した。例えば、実施例７の化合物は、Ｋ_iデルタ＝１.５９ｎ Ｍ、Ｋ_iミュー／Ｋ_iデルタ＝２１８およびＫ_iカッパ／Ｋ_iデルタ＝２２５９を示 す。ＭＶＤでは本化合物は、３０ｎＭのＮＴＩによりＩＣ₅₀＝２５ｎＭの選択的 拮抗を示す（投与量-反応性曲線の１０倍シフト）。 マウスの腹部収縮（ＭＡＣ）（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1957，95，729）、 マウスのテール・フリック（ＭＴＦ）（J.Pharm.Exp.Ther.，1941，72，74）お よびマウステール・フリック温水（ＭＴＦ−ＷＷ）（Life Sci.，1986，39，179 5）を、本発明の化合物の抗侵害受容効果の評価に適用した。 以下の実施例１〜４において、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造を説明する。実 施例１〜１９は化学物質表において要約されており、実施例５〜１９は実施例１ 〜３に記載したと同じ方法に従って、式(II)の対応する既知のケトンおよび式(I II)の対応する既知のヒドラゾンから出発して得た。 実施例１ [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル -７,１０-ジメチル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタノ ベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ-(９Ｈ)-ジオ ール・塩酸塩 ０.９ｇ（２.７ミリモル）の塩酸オキシモルフォン、２.０９ｇ（８.１ミリモ ル）のＮ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オクソブチルアミドを、氷酢 酸１５ｍｌおよびＣＨ₃ＣＯＯＮa ０.６４ｇ（８.１ミリモル）の混合物に溶解 した。溶液を６０℃に加熱し、次いで窒素雰囲気下、１.０６ｇ（１６.２ミリモ ル）の亜鉛末を数回に分けて加えた。得られた混合物を２時間還流し、室温まで 冷却した。反応混合物を氷中に注ぎ、２５％ ＮＨ₄ＯＨでpＨを８に調整し、次 いでＡcＯＥtで抽出した。有機層をＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下で除去し た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡcＯＥt／ＭeＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ ８０：２０：０.５）で精製し、ＭeＯＨに溶解し、溶液のpＨをＨＣl／Ｅt₂Ｏで 酸性にした。沈殿を濾過し、ＥtＯＨから２回再結晶し、標題化合物０.３８ｇを 得た。 実施例２ [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル -１０-メチル-７-(２-プロペニル)-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ -４,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ ａ-(９Ｈ)-ジオール・塩酸塩 １.０ｇ（２.７５ミリモル）の塩酸ナロキソン、２.１５ｇ（８.２５ミリモル ）のジＮ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オクソブチルアミド、０.６ ８ｇ（８.２５ミリモル）のＣＨ₃ＣＯＯＮa、１.０６ｇ（１６.２ミリモル）の 亜鉛末および１５ｍｌの氷酢酸を実施例１に記載したように処理した。残留物を フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥt／ＭeＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ ８０：２０ ：０.５）で精製し、ＭeＯＨに溶解し、溶液のpＨをＨＣl／Ｅt₂Ｏで酸性にした 。沈殿を濾過し、ＥtＯＨから２回再結晶し、標題化合物０.９５ｇを得た。 実施例３ [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-７-シクロプロピルメチル-１１-ジエ チルアミノカルボニル-１０-メチル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４ ,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ-(９Ｈ )-ジオール・塩酸塩 ０.５ｇ（１.３３ミリモル）の塩酸ナルトレクソン、１.０４ｇ（４ミリモル ）のＮ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オクソブチルアミド、０.３３ ｇ（４ミリモル）のＣＨ₃ＣＯＯＮa、０.７８３ｇ（１２ミリモル）二亜鉛末お よび１０ｍｌの氷酢酸を実施例１に記載したように処理した。残留物をフラッシ ュクロマトグラフィー（ＡcＯＥt／ＭeＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ ８０：２０：０.５） で精製し、ＭeＯＨに溶解し、溶液のpＨをＨＣl／Ｅt₂Ｏで酸性にした。沈殿を 濾過し、ＭeＯＨから再結晶し、標題化合物０.１５ｇを得た。 実施例４ [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル-１ ０-メチル-７-プロピル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタノ ベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ-(９Ｈ)-ジオール ・塩酸塩 ０.５７ｇ（１.２ミリモル）の[８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１ １-ジエチルアミノカルボニル-１０-メチル-７-(２−プロペニル)-５,６,７,８, １２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ ]イソキノリン-１,８ａ-(９Ｈ)-ジオール・塩酸塩を無水ＥtＯＨ １２０ｍｌに 溶解し、１０％ Ｐd／Ｃ上３０p.s.i.で、２時間室温で水素化した。触媒を濾過 して除去し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＭeＯＨ／ＥtＯＨ １:１の混合 物に溶解し、溶液のpＨをＨＣl／Ｅt₂Ｏで酸性にした。沈殿を濾過し、ＥtＯＨ から再結晶し、標題化合物０.２８ｇを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＢＥ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＣＥ ＡＣＥ ＡＣＧ ＡＣＧ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＲ ＡＣＲ ＡＤＱ ＡＤＱ ＡＤＴ ＡＤＴ Ｃ０７Ｄ 491/20 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 491/20 495/08 9053−4Ｃ 495/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ロンツォーニ，シルバーノ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオ ニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ₁は水素、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルキルアルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アリール、アラルキルまたはフラン-２ もしくは３-イルアルキルまたは(ＣＨ₂)_mＣＯＲ（ここに、ｍは１〜５であり、 Ｒはヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコキシ、ＯＣ_3-6アルケニルまたはアルキルアリール を表す）であるか、またはＲ₁はＡ−Ｂ基（ここに、ＡはＣ_1-10アルキレンを表 し、Ｂはアリールまたはヘテロアリールの置換または非置換体を表す）である； Ｒ₂は水素、ヒドロキシまたはＣ_1-5アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₈Ｒ₉ 、ＳＲ₈（ここに、Ｒ₈およびＲ₉は同一または異なっていてもよく、各々、水素 、Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＲ₁（Ｒ₁は前記と同意義）を表す）である； Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、ＳＲ₈、ニトロ、ＮＨ Ｒ₁₀、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、ＮＨＣＯＲ₁₀、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₀（ここに、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は 同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ_1-6アルキルを表す）であ る； Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なっていてもよく、各々、独立して水素、ヒドロ キシ、Ｃ_1-5アルコキシであるか、または一緒になってオキシ基（−Ｏ−）を形 成してもよい； Ｒ₆は基： （ここに、Ｒ₃は前記と同意義であり、フェニル環の中に３個までのＲ₃がある） であるか、またはＲ₆は基Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₂（ここに、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ_{1 2} はＣ_1-18アルキル、Ｃ_1-18アルコキシまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄（ここに、Ｒ₁₃および Ｒ₁₄は同一または異なっていてもよく、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ア リール、アラルキルもしくは所望により置換されていてもよいヘテロ環式環であ るか、または酸素もしくは窒素により中断されていてもよいＣ_3-6アルキル環を 一緒になって形成してもよい）を表す）である； Ｒ₇は水素、Ｃ_1-18アルキル、Ｃ_2-18アルケニルまたは基： （ここに、Ｒ₃は前記と同意義）である； ｎは０または１である； ｎが０の場合、ＸおよびＹは、独立して、ＮＨ、酸素と硫黄、またはＣＨ、あ るいはＲ₆-もしくはＲ₇-置換の炭素原子である；ｎが１である場合、ＸおよびＹ は共にＮ、またはＮとＣＨ、あるいはＲ₆-もしくはＲ₇-置換の炭素原子である］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル、アリルまたはシクロプロピルメチルで ある請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₂が水素またはヒドロキシである請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ₃が水素、ヒドロキシまたはメトキシである請求項１ないし３のいずれ か１つに記載の化合物。 ５．Ｒ₄およびＲ₅が、各々、水素、ヒドロキシ、メトキシであるか、またはそ れらが一緒になってオキシ基を形成する請求項１ないし４のいずれか１つに記載 の化合物。 ６．Ｒ⁶がＣＯＯ-i-Ｐr、ＣＯＮＥt₂、ＣＯＮＨ-i-Ｐr、ＣＯＮ(i-Ｐr)₂、Ｃ ＯＮＨＣＨ₂Ｐh、ＣＯＮ(-ＣＨ₂-)₄、ＣＯＮ(-Ｃ₂Ｈ₄ＯＣ₂Ｈ₄-)、ＣＯＮ(i-Ｂu )₂またはＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₃ＮＥt₂である請求項１ないし５のいずれか１つに記載 の化合物。 ７．ｎが０、ＸがＮＨおよびＹがＣＨまたはＲ₆-もしくはＲ₇-置換の炭素原子 （ここに、Ｒ₆は-Ｃ(Ｚ)-Ｒ₁₂基（Ｒ₁₂はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまた はＮＲ₁₃Ｒ₁₄（Ｒ₁₃およびＲ₁₄は請求項１の定義と同じ）であり、Ｚは酸素を表 す）であり；Ｒ₇はメチルを表す）である請求項１記載の化合物。 ８． [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル- ７,１０-ジメチル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタノベンゾ フロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ(９Ｈ)-ジオール・塩酸 塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル- １０-メチル-７-(２−プロペニル)-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４, ８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ(９Ｈ)- ジオール・塩酸塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-７-シクロプロピルメチル-１１-ジ エチルアミノカルボニル-１０-メチル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ- ４,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ(９ Ｈ)-ジオール・塩酸塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル- １０-メチル-７-プロピル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタ ノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ(９Ｈ)-ジオー ル・塩酸塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジイソプロピルアミノカルボ ニル-７,１０-ジメチル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタノ ベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ(９Ｈ)-ジオール ・塩酸塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ベンジルアミノカルボニル- ７,１０-ジメチル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタノベンゾ フロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ(９Ｈ)-ジオール・塩酸 塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル- ７,１０-ジメチル-１-メトキシ-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-(９Ｈ) -４,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン・塩酸塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-７,１０-ジメチル-１１-ピロリジ ノカルボニル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタノベンゾフロ [３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ(９Ｈ)-ジオール・塩酸塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル- ７,１０-ジメチル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタノベンゾ フロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１(９Ｈ)-オール・塩酸塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-７,１０-ジメチル-１１-モルフォ リノカルボニル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８-メタノベンゾフ ロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-１,８ａ(９Ｈ)-ジオール・塩酸塩 ； [１０Ｒ-４ｂＳ-(４ｂβ,９ａβ)]-７-ジイソプロピルアミノカルボニル-８, １４-ジメチル-４-ヒドロキシ-３-メトキシ-４ｂ,５,９,９ａ,１０,１１-ヘキサ ヒドロ-(６Ｈ)-[２,３-ｈ]ピロロ[１０,４ｂ]イミノエタノフェナントレン(＊) ； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジイソプロピルアミノカルボ ニル-７,１０-ジメチル-１-メトキシ-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-( ９Ｈ)-４,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン・塩酸 塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル- ７,１０-ジメチル-１-メトキシ-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-４,８- メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン-８ａ(９Ｈ)-オール ・塩酸塩； [１０Ｒ-４ｂＳ-(４ｂβ,９ａβ)]-７-ジエチルアミノカルボニル-８,１４-ジ メチル-４-ヒドロキシ-３-メトキシ-４ｂ,５,９,９ａ,１０,１１-ヘキサヒドロ- (６Ｈ)-[２,３-ｈ]ピロロ[１０,４ｂ]イミノエタノフェナントレン（＊）； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-（３-ジエチルアミノプロピ ル）アミノカルボニル-７,１０-ジメチル-１-メトキシ-５,６,７,８,１２,１２ ｂ-ヘキサヒドロ-(９Ｈ)-４,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン・二塩酸塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジエチルアミノカルボニル- ７,１０-ジメチル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-(９Ｈ)-４,８-メタ ノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン（＊）； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-７,１０-ジメチル-１-メトキシ-１ １-(２-メチルプロピル)オキシカルボニル-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒ ドロ-[９Ｈ]-４,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン ・塩酸塩； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-１１-ジイソブチルアミノカルボニ ル-７,１０-ジメチル-１-メトキシ-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-[９ Ｈ]-４,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ］ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン（＊） ； [８Ｒ-(４ｂＳ＊,８α,８ａβ,１２ｂβ)]-７,１０-ジメチル-１１-イソプロ ピルアミノカルボニル-１-メトキシ-５,６,７,８,１２,１２ｂ-ヘキサヒドロ-[ ９Ｈ]-４,８-メタノベンゾフロ[３,２-ｅ]ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン・塩酸 塩から選択される化合物。 ９．請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担 体とからなる医薬組成物。 10．活性な治療用物質として使用するための請求項１ないし８のいずれか１つ に記載の化合物。 11．鎮痛剤、器官移植および皮膚移植片の拒絶反応を防止するための免疫抑制 剤、抗アレルギーおよび抗炎症剤、脳細胞保護剤、薬物およびアルコール乱用の 治療用、胃液分泌を低下させるため、下痢、冠血管および呼吸器疾患、咳および 呼吸抑制、精神病、癲癇性発作ならびにその他の神経障害の治療用として使用す るための請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。 12．鎮痛剤、器官移植および皮膚移植片の拒絶反応を防止するための免疫抑制 剤、抗アレルギーおよび抗炎症剤、脳細胞保護剤、薬物およびアルコール乱用の 治療用、胃液分泌を低下させるため、下痢、冠血管および呼吸器疾患、咳および 呼吸抑制、精神病、癲癇性発作ならびにその他の神経障害の治療用として使用す るための医薬の製造における、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物 の使用。 13．請求項１２に記載の病態の、哺乳動物、特にヒトにおける治療および／ま たは予防方法であって、有効量の請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合 物を、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳動物に投与することから なる方法。