JP2000503019A - 複素環縮合モルフィノイド誘導体（ｉｉ） - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換モノ複素環職合モルフィノイド誘導体は、有効かつ選択的なδオピオイド作用薬および拮抗薬であり、鎮痛剤として、および該δオピオイド受容体の作用薬および拮抗薬で慣用的に治療することができる病状を治療するために有用なものである。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環縮合モルフィノイド誘導体（ＩＩ） 本発明は、新規モルフィノイド化合物、その製造方法および医薬におけるその 使用に関する。 オピオイド受容体の少なくとも３つの群（μ、δおよびκ）の存在が現在よく 確立されており、文書で証明されており、３つ全ては、ヒトを含む多くの種の中 枢神経系および末梢神経系に存在すると思われる（Lord，J．A．H．et al.，Nat ure 1977，267，495）。 ３つのオピオイド受容体サブタイプ全ての活性化は、動物モデルにおいて抗侵 害受容を導くことができる。特に、ペプチドδ作用薬に関する研究は、該δ受容 体の活性化が齧歯類、霊長類において抗侵害受容を生じ、ヒトにおいて臨床的痛 覚脱失を誘発することができることを示した（D．E．Moulin et al.，Pain，198 5,23,213）。μおよびκ活性化に関連する通常の副作用を生じさせるδ作用薬の 劣っている性質を示唆する証拠が存在する（Galligan et al.，J．Pharm．Exp． Ther.，1984，229，641）。 US 5,223,507 および US 5,225,417（G．D．Searle & Co.）には、鎮痛薬とし て治療的有用性を有するδオピオイド作用薬であると言われる二環縮合モルフィ ノイド化合物が開示されている。 WO 94/07896（Toray Ind．Inc.）には、免疫抑制剤、抗アレルギー剤および抗 炎症剤として有用なインドール縮合モルフィノイド化合物が開示されている。 本発明者らは、今、有効かつ選択的なδオピオイド作用薬および拮抗薬であり 、したがって、鎮痛薬、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応を予防するた めの免疫抑制剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤、脳細胞保護剤、薬物およびア ルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管および呼吸疾患、咳、精神病および癲癇の 治療薬、ならびに、一般に、慣例上δオピオイド受容体の作用薬および拮抗薬で 治療することができるこれらの病状の治療のための薬物としての有効な治療有用 性 を有するものである置換一複素環縮合モルフィノイド誘導体の新規分類を見いだ した。 本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ₁は、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、 Ｃ_4-6シクロアルキルアルキルであり、後者の３つの基の各々は、Ｃ_≧2、Ｃ_3-5 アルケニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキル または(ＣＨ₂)_mＣＯＲ（ここで、ｍは、０〜５であり、Ｒは、直鎖状もしくは分 枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコキシ、ＯＣ_3-6アルケニルまた はアルキルアリールを表す）、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、同一ま たは異なっており、各々、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6 シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アリールまたはアラルキルである ）である場合、所望によりヒドロキシ基により置換されていてもよいか；または 、Ｒ₁は、基Ａ−Ｂ（ここで、Ａは、Ｃ_1-10アルキレンを表し、Ｂは、置換もし くは非置換アリールまたはヘテロアリールを表す）であり； Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、またはＣ_1-5アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハ ロゲン、ニトロ、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、ＳＲ₁₀であり（ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、前記 と定義と同じであり、さらに、Ｒ₁₀は、ＣＯＲ₁、好ましくはアセチルである） ； Ｒ₃は、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、好ましくはエチル、ヒ ドロキシ、Ｃ_1-5アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは臭素 、または(ＣＨ₂)_mＣＯＲ（ここで、ｍおよびＲは、前記定義と同じである）、 ＳＲ₁₀、ニトロ、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、ＮＨＣＯＲ₁₀、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₀（ここで、Ｒ₁₀お よびＲ₁₁は、前記定義と同じであり、好ましくは、水素またはメチルである）で あり； Ｒ₄およびＲ₅は、同一または異なっており、各々、独立して、水素、ヒドロキ シ、Ｃ_1-5アルコキシ、好ましくはメトキシ、Ｏ−フェニルであるか、一緒にな って、オキシ基（−Ｏ−）を形成するか；またはＲ₄は、Ｒ₃と一緒になってメチ レンジオキシ基（−ＯＣＨ₂Ｏ−）を形成し； Ｒ₆は、基： またはＲ₃で置換されたヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員のヘテ ロ芳香族基であるか（ここで、Ｒ₃は、前記定義と同じであり、Ｒ₃基は、環中に ３個までである）、または Ｒ₆は、基Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₂であるか（ここで、Ｚは、酸素または硫黄であり、Ｒ₁₂ は、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-18アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝 鎖状Ｃ_1-18アルコキシ、アラルキルオキシまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここで、Ｒ₁₃ およびＲ₁₄は、同一または異なっており、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキルであり、後者 の３つの基の各々は、Ｃ_≧2、Ｃ_3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは所 望により置換されていてもよい複素環である場合には所望により３個までのフッ 素原子またはヒドロキシ基により置換されていてもよいか、または、Ｒ₁₃および Ｒ₁₄は、一緒になって、酸素またはＮＲ₁により中断されてもよいＣ_3-6アルキル 環を形成し、ここで、Ｒ₁は、前記定義と同じである）、または Ｒ₆は、ＣＨ₂ＷＡ基であるか（ここで、Ｗは、酸素、硫黄またはＮＲ₁₄であり 、Ａは、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたはＣＯＲ₁₄であり、ここで 、Ｒ₁₄は、前記定義と同じであり、好ましくはメチルである）、または Ｒ₆は、ＣＯＣＯＲ₁₂基であるか（ここで、Ｒ₁₂は、前記定義と同じであり、 好ましくはＣ_1-18アルコキシである）、または Ｒ₆は、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄基であるか（ここで、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、前記定義と同じ であるか、または、Ｒ₁₃は、(ＣＨ₂)_mＣＯＲであり、ここで、ｍおよびＲは、前 記定義と同じである）、 Ｒ₆は、Ｐ(Ｚ)Ｒ₁₂基であるか（ここで、ＺおよびＲ₁₂は、前記定義と同じで あり、好ましくは、Ｚ＝ＯおよびＲ₁₂＝Ｃ_1-18アルコキシである）、または Ｒ₆は、Ｓ(Ｏ)_iＲ₁₂であり（ここで、ｉ＝１、２であり、Ｒ₁₂は、前記定義と 同じである）； Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-18アルキル、Ｃ_2-18アルケニル、ハロゲン、 ハロゲン−Ｃ_1-6アルキル、(ＣＨ₂)_mＣＯＲであるか（ここで、ｍおよびＲは、 前記定義と同じである）、または、基： またはＲ₃で置換されたＯ、ＳおよびＮなどのヘテロ原子３個までを含有する５ 員もしくは６員ヘテロ芳香族基であり（ここで、Ｒ₃は、前記定義と同じである） ； Ｒ₈は、水素、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはメチルであり； ｎは、０または１であり； ｎ＝０である場合、ＸおよびＹは、独立して、酸素、硫黄、ＣＨまたはＲ₆− もしくはＲ₇−置換炭素原子およびＮＲ₉であり、ここで、Ｒ₉は、水素、直鎖状 もしくは分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル アルキルであり、後者の３つの基の各々は、Ｃ_≧2である場合には所望によりヒ ドロキシ基により置換されていてもよいか、または、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基（ここで、Ｒ₁₀ およびＲ₁₁は、前記定義と同じである）、Ｃ_3-5アルケニル、アリール、アラ ルキルまたは(ＣＨ₂)_mＣＯＲ（ここで、ｍは、０〜５であり、Ｒは、ヒドロキシ 、Ｃ_1-5アルコキシ、ＯＣ_3-6アルケニルまたはアルキルアリール、 ＮＲ₁₀Ｒ₁₁を表し、ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、同一または異なっており、各々 、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル である）を含有していてよく、ｎ＝１である場合、ＸおよびＹは、共にＮである か、または、ＮおよびＣＨである］ で示される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩を提供するものである。 Ｒ₁がアリールである場合、好ましくはフェニルであり、アラルキルである場 合、好ましくは、フェニル−Ｃ_1-6アルキルである。 Ｒ₁の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、アリル、ベン ジル、フェニル−エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＣＯＯＥｔ、 ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、およびＣＯＭｅである。 Ｒ₂の例は、水素、ヒドロキシおよびメトキシである。 Ｒ₃の例は、水素、ヒドロキシ、エチル、臭素、ヒドロキシ、メトキシ、エト キシ、ｉ−プロポキシ、ＣＯＭｅおよびＯＣＨ₂ＣＯＯＨである。 Ｒ₄およびＲ₅の例は、水素、ヒドロキシ、アセチルオキシ、メトキシ、Ｏ−フ ェニルであるか、または、一緒になってオキシ基としてであるか、Ｒ₃と一緒に なってＲ₄は、メチレンジオキシ基である。 Ｒ₆の例は、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＭｅ₂、ＣＯＮＥｔ₂、ＣＯＮ(ｉ−Ｐｒ)₂、Ｃ ＯＮ(ｉ−Ｐｒ)ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＯＮ(ｉ−Ｐｒ)(ＣＨ₂)₂ＯＨ、 ＣＯＮ(ＣＨ₂ＣＦ₃)(ｉ−Ｐｒ)、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯ−ｎ−Ｐｒ、 ＣＯＯ−ｉ−ＰｒおよびＣＯＯ−ｉ−Ｂｕ、ＣＯＯＣＨ(ｉ−Ｐｒ)₂、ＣＳＮＥ ｔ₂、ＣＳＮ(ｉ−Ｐｒ)₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＭｅ、ＣＯ−ｉ−Ｐｒ、ＣＯｉ−Ｂｕ 、ＣＯ−ｔ−Ｂｕ、ＣＯ−３−ペンチル、ＣＯＰｈ、 およびＰＯ(ＯＥｔ)₂である。 Ｒ₇の例は、メチル、ｉ−プロピル、トリフルオロメチル、ＣＨ₂ＣＯＯＨおよ びＣＨ₂ＣＯＯＥｔである。 Ｒ₈の例は、水素である。 Ｒ₉の例は、水素、メチル、ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＣＯＯＥｔ、 ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ₂ＣＯＮＭｅ₂である。 Ｘの例は、ＮＲ₉（ここで、Ｒ₉は、前記の例と同じである）およびＳである。 Ｙの例は、ＣＲ₇である（ここで、Ｒ₇は、前記の例と同じである）。 式(Ｉ)で示される好ましい化合物のグループは、ｎ＝０であり、ＸがＮＨであ り、ＹがＣＨまたはＲ₆−もしくはＲ₇−置換炭素原子であり、ここで、Ｒ₆が基 −Ｃ(Ｚ)−Ｒ₁₂であり、Ｒ₁₂がＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたは ＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄が前記定義と同じであり、Ｚが酸素であり、 Ｒ₇がメチルまたはハロゲン−Ｃ_1-2アルキルであるものである。 式(Ｉ)で示される特に好ましい化合物は、Ｒ₆がＣＯＮＥｔ₂、 ＣＯＮ(ｉ−Ｐｒ)₂またはＣＯＯ−ｉ−Ｂｕであり、Ｒ₇がメチルであり、Ｒ₉が 水素、メチルまたはＣＨ₂ＣＯＯＨであるものである。 式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、医薬的に許容され る形態または実質的に純粋な形態であるのが好ましい。医薬的に許容される形態 とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬的添加剤を除いて医薬的に 許容されるレベルの純度のものを意味し、通常の投与レベルで毒性が考えられる 物質を含まない。 実質的に純粋な形態は、一般に、式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしく は溶媒和物を少なくとも５０％(通常の医薬的添加剤を除く)、好ましくは７５％ 、より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％含有するであろう。 一の好ましい医薬的に許容される形態は、医薬組成物におけるかかる形態を含 む、結晶形である。塩および溶媒和物の場合、付加イオン部分および付加溶媒部 分は、無毒性でなければならない。 式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される塩の例としては、例えばマレイ ン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳 酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンス ルホン酸などとの慣用的な医薬的酸、酸付加塩が挙げられる。 式(Ｉ)で示される化合物は、２以上の立体異性体形で存在してよく、本発明は 、かかる形態の全ておよびラセミ化合物を含むそれらの混合物にまで及ぶ。 本発明は、また、式(ａ)（式中、Ｋは、Ｈ、Ｂｒ、ＣＯＲ₇、＝ＣＨＯＨまた は ＝ＮＯＨである）で示される化合物を式(ｂ)（式中、Ｑは、ＣＯＲ₇、 ＣＨＣｌＲ₇、ＣＯＲ₇、ＳＨまたはＮＨ₂であり、Ｊは、＝ＮＮＨＰｈ、＝Ｏ、 ＝Ｈ₂または＝ＣＨＲ₇であり、ここで、Ｒ₇およびＲ₆は、前記定義と同じである ）で示される化合物と縮合させ： 次いで、所望により、式(Ｉ)で示される化合物をその溶媒和物または塩に転換す ることからなる、式(Ｉ)で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩の製造 方法を提供するものでもある。 ＫがＨであり、ＱがＣＯＲ₇であり、Ｊが＝ＮＮＨＰｈである場合の好ましい 反応条件は、６０−１００℃の範囲の温度でＡｃＯＮａの存在下でのＡｃＯＨ／ Ｚｎである。 ＫがＣＯＲ₇であり、ＱがＳＨであり、Ｊが＝Ｈ₂である場合の好ましい反応条 件は、ｉ）室温でアルコール媒体中乾燥ＨＣｌ、ii）ＭｅＯＨ中の強塩基、例え ばＭｅＯＮａである。 ＫがＨであり、ＱがＣＨＣｌＲ₇であり、Ｊが＝Ｏである場合の好ましい反応 条件は、ＴＨＦ中のＮａＨである。 式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、容易に入手可能な 出発物質、試薬および慣用的な合成方法を用いて、以下の一般的なスキームに示 す方法により、またはその変形法により製造される。本発明化合物の特定の鏡像 異性体が望まれる場合、出発物質の所望の鏡像異性体から出発し、ラセミ化法を 含まない反応を行って合成されるか、または、キラル合成により、または、キラ ル助剤による誘導化（この場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、助 剤基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を得る）により製造してもよい。別法 として、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシなどの酸性官能基を 含有する場合、適切な光学活性酸または塩基を用いてジアステレオマー塩が形成 され、次いで、分別結晶化によりジアステレオマー塩を分割し、次いで、純粋な 鏡像異性体を回収する。 ｎが０であり、ＸがＮＨであり、ＹがＲ₇−置換炭素原子である式(Ｉ)で示さ れる化合物は、スキーム１に記載するように、溶媒としてＣＨ₃ＣＯＯＨ中のＺ ｎおよびＣＨ₃ＣＯＯＮａの存在下（Khimiya Geterot，Soed.，1972，342）、式 (II)で示されるケトンおよび式(III)で示されるヒドラゾン（Organic Reactions ，1959，3-142）から出発して得られる： スキーム１ ｎが０であり、ＸがＮＨであり、ＹがＲ₆−置換炭素原子である化合物(Ｉ)は 、スキーム２に記載するように、ＮＨ₄ＯＨの存在下（Can．J．Chem.，1970，48 ，1689）、式(Ｖ)で示されるケトンで式(IV)で示されるハロゲノケトン（J．Org .Chem.，1964，29，3459）を環化することにより得られる。 スキーム２ ｎが０であり、ＸがＯであり、ＹがＲ₇−置換炭素原子である化合物(Ｉ)は、 スキーム３に記載するように、塩基の存在下（J．Org．Chem.，1984，49，2317 ）、式(VI)で示されるα−ハロゲノケトン(好ましくは、α−クロロケトン)で式 (II)で示されるケトンを環化することにより得られる： スキーム３ ｎが０であり、ＸがＯであり、ＹがＲ₆−置換炭素原子である化合物(Ｉ)は、 スキーム４に記載するように、塩基（好ましくは、ＥｔＯＮａ）の存在下（J.Ch em．Soc．Perkin I，1972，2372）、エタノール中、ケトン(Ｖ)でブロモケトン( IV)を環化することにより得られる： スキーム４ ｎが０であり、ＸがＳであり、ＹがＲ₇−置換炭素原子である化合物(Ｉ)は、 スキーム５に記載するように、ＨＣｌの存在下（DE 1,088,507；C.A.，1962，56 ，456；Synthesis，1992，526）、一般式(VII)で示されるβ−ケトン（ケトン(I I)および式Ｒ₇−ＣＯＯＥｔのエステルから出発してクライゼン反応により合成 された；J．Am．Chem．soc.，1945，67，1510；J．Med.Chem．1982，25，983） および式(VIII)で示されるメルカプト誘導体から製造される： スキーム５ ｎが０であり、ＹがＳであり、ＸがＲ₆−置換炭素原子である化合物(Ｉ)は、 スキーム６に記載するように、ｔ−ＢｕＯＫなどの塩基の存在下(Chem.Ber.，19 64，97，2109)、ＤＭＳＯなどの溶媒中、α−メルカプトケトン(IX)（ブロモケ トン(IV)およびＨ₂Ｓ／ＫＯＨから出発して製造される;J.Am．Chem．Soc.，1985 ，107，4175）を式(Ｘ)で示されるアルキン誘導体と反応させることにより得ら れる： スキーム６ ｎが０であり、ＸおよびＹが共にＮである化合物(Ｉ)は、スキーム７に記載する ように、塩基性媒体中、ヒドロキシイミノ誘導体(XV)および式(XVI)で示される Ｒ₆−Ｒ₇−置換イミドイルクロリドから、次いで、還流トルエン中（J．Org．Ch em.，1993，58，7092）、該中間体をＨ＋で処理して得られる： スキーム７ ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣＨである化合物(Ｉ)は、スキーム８に記 載するように、α−ヒドロキシメチルケトン(XI)（塩基の存在下、ＨＣＯＯＥｔ と縮合させることによりケトン(II)から製造される；Org．Synth．Coll.，1963 ，4，536）をエナミン(XII)(J．Ind．Chem．Soc.，1935，12，289)と反応させる ことにより得られる： スキーム８ ｎが１であり、ＸおよびＹがＮである化合物(Ｉ)は、スキーム９に記載するよ うに、エタンジアミン(XIV)を用いてα−ヒドロキシイミノケトン(XIII)（J．Me d．Chem.，1991，34，1715 に開示されているように、ケトン(II)および亜硝酸 ｉ−アミル／ｔ−ＢｕＯＫから製造される）から出発し、次いで、塩基性媒体中 、該中間体を芳香族化して（Chem．Ber.，1967，100，555）得られる： スキーム９ ｎが０であり、ＸがＮＨであり、ＹがＲ₆−またはＲ₇−置換炭素原子である一 般式(Ｉ')で示される化合物は、スキーム１０に一般的に記載するように、ＤＭ Ｆ中、ＮａＨの存在下、アルキル化剤Ｒ₉Ｂｒを用いて転換して、ピロール窒素 がＲ₉基で置換されている式(Ｉ)で示される他の化合物を得る： スキーム１０ Ｒ₄がＯＨであり、Ｒ₅がＨである一般式(Ｉ')で示される化合物は、前記スキ ームに従って式(II)で示される既知のケトンから製造されるか、または、スキー ム１１に記載するように、沸騰ＭｅＯＨ／ＨＣｌまたは沸騰ＡｃＯＨ中、Ｚｎと 反応させることにより、Ｒ₄およびＲ₅が一緒になってオキシ基（−Ｏ−）を形成 する一般式(Ｉ)で示される化合物から製造される： スキーム１１ ｎが０であり、ＸがＳであり、ＹがＮであり、Ｒ₆がＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、Ｒ₁₃ が(ＣＨ₂)_mＣＯＲであり、ｍが０であり、Ｒ₁₄が水素である化合物(Ｉ)は、スキ ーム１２に記載するように、塩基（好ましくは、Ｎａ₂ＣＯ₃）の存在下、ｉ−Ｐ ｒＯＨ中、チオ尿素でブロモケトン(IV)を環化させ（J．Chem．Soc.，1945，455 ）、次いで、ＤＣＣなどのカップリング剤の存在下、得られたアミンを適切な塩 化アシルまたは対応するカルボン酸でアシル化する： スキーム１２ Ｒ₆が基Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₂であり、Ｚが硫黄である一般式(Ｉ)で示される化合物は、 ローソン試薬などのチア化剤と反応させることによりＺが酸素である化合物から 製造される。 Ｒ₆がＣＨ₂ＷＡである一般式(Ｉ)で示される化合物は、エステルアミド、チオ アミドなどのＲ₆基の文献でよく知られている慣用的な化学反応により一般式(Ｉ )で示される化合物から製造される。 式(Ｉ)で示される化合物は、適切な有機酸または鉱酸との反応によりそれらの 医薬的に許容される塩に転換される。 式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物は、適切な溶媒からの結晶化または再結晶 により形成される。例えば、水和物は、水性溶液または水を含有する有機溶媒中 の溶液からの結晶化または再結晶により形成される。 医薬的に許容されない式(Ｉ)で示される化合物の塩または溶媒和物もまた、医 薬的に許容される塩または溶媒和物の製造における中間体として有用である。し たがって、かかる塩または溶媒和物もまた、本発明の一部を形成する。 一般に、選択的なδ受容体リガンドとして作用する式(Ｉ)で示される化合物は 、鎮痛薬、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応を予防するための免疫抑制 剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤、脳細胞保護剤として、薬物およびアルコー ル乱用の治療のため、胃分泌を減少させるため、下痢、心臓血管および呼吸疾患 、咳および呼吸抑制、精神病、癲癇性発作および他の神経障害の治療のために有 用である（以下、「病状」と記す）。特に、標準的な試験におけるδ作用薬とし ての式(Ｉ)で示される化合物の活性は、それらが痛みの改善または除去のための 鎮痛 薬として有効な治療的有用性を有するものであることを示す。 したがって、本発明は、活性治療物質として用いるための式(Ｉ)で示される化 合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものでもある 。 本発明は、さらに、式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物お よび医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。 本発明は、また、「病状」の治療薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物ま たはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供するものである。 かかる医薬物および本発明の組成物は、本発明化合物を適切な担体と混合する ことにより調製される。慣用的な手段で、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フ レーバーリング剤、着色剤、滑沢剤、または保存剤を含有してもよい。 これらの慣用的な賦形剤は、例えば、「病状」の公知の治療薬の組成物の調製 におけるように用いられる。 好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態および医薬分野または獣医 学的分野での使用に適している形態である。例えば、かかる調製物は、「病状」 の治療薬として用いるために印刷した指示書が添付されたパック形態であっても よい。 本発明化合物のための適切な用量範囲は、用いられる化合物および患者の病状 に依存する。とりわけ、効力の吸収度との関係ならびに投与回数および投与経路 にも依存する。 本発明化合物または組成物は、いずれの経路による投与のためにも製剤化され 、好ましくは、単位投与形態またはヒト患者が自分自身に単投与で投与する形態 である。好都合には、該組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与 、静脈内投与または筋肉内投与に適している。調製物は、活性成分がゆっくりと 放出されるように設計される。 組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、バイアル剤、粉末剤、顆粒 剤、ロゼンジ剤、復元可能な粉末剤、または、液体調製物、例えば、溶液剤もし くは懸濁液剤、または坐剤の形態である。 該組成物、例えば、経口投与に適しているものは、慣用的な賦形剤、例えば、 結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ ントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、シュガー、 トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠 剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、 ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セル ロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬的に許容される硬化剤を含有 してもよい。 固体組成物は、配合、充填、錠剤化などの慣用的な方法により得られる。反復 配合操作を用いて、多量の充填剤を用いてこれらの組成物の全体にわたって活性 剤を分散させてよい。該組成物が錠剤、粉末剤、またはロゼンジ剤の形態である 場合、固体医薬組成物を製剤化するのに適しているいずれの担体を用いてもよく 、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、ス クロース、米粉およびチョークなどである。錠剤は、通常の製薬業務においてよ く知られている方法に従って、特に腸溶剤皮で、被覆されていてよい。該組成物 は、また、例えば当該化合物を所望により担体または他の賦形剤と一緒に含有す るゼラチンのカプセルのような経口摂取可能なカプセルの形態であってもよい。 液体としての経口投与用組成物は、例えば、エマルジョン剤、シロップ剤、ま たはエリキシル剤などの形態であるか、または、使用前に水または他の適切なビ ヒクルで復元するための乾燥粉末として提供されてもよい。かかる液体組成物は 、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチル セルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂肪；乳化剤、例えば、レ シチン、モノステアリン酸ソルビタン、もしくはアラビアガム；食用油を含む水 性もしくは非水性ビヒクル、例えば、扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、例え ば、グリセリンのエステル、またはプロピレングリコール、またはエチルアルコ ール、グリセリン、水または通常生理食塩水；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ 安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸；および所望により、慣用的なフ レーバリング剤または着色剤を含有してよい。 本発明化合物は、非経口経路により投与してもよい。慣用の製薬方法に従って 、該組成物は、例えば、坐剤として直腸投与のために、製剤化される。それらは 、水性または非水性溶液、医薬的に許容される液体中の懸濁液または乳液、例え ば、無菌無パイロジェン水または非経口的に許容される油または液体の混合物中 の注射可能な形態で提供されるために製剤化されてもよい。該液体は、静菌剤、 抗酸化剤または他の保存剤、溶液を血液と等張性にするための緩衝液または溶質 、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬的に許容される添加剤を含有してよい。かか る形態は、アンプル剤または使い捨て注射器具などの単位投与形態、または、適 切な用量が引き出されるビンまたは注射用製剤を調製するために用いることがで きる固体形態もしくは濃縮物などの多投与形態で提供されるであろう。 本発明化合物は、鼻または口経路を介して、吸入によっても投与される。かか る投与は、所望により炭化水素噴射剤などに懸濁させていてもよい本発明化合物 および適切な担体を含有してなるスプレイ製剤を用いて行うことができる。 好ましいスプレイ製剤は、懸濁粒子の沈殿を予防するために界面活性剤、溶媒 または分散剤と組み合わせて微粉化化合物粒子を含有してなる。好ましくは、化 合物粒径は、約２〜１０ミクロンである。 本発明化合物の別の投与形態は、皮膚パッチ製剤を用いる経皮デリバリーから なる。好ましい製剤は、患者へのデリバリーのために皮膚を介して該接着剤から 化合物を拡散させるために皮膚に付着する感圧接着剤に分散させた本発明化合物 を含有してなる。一定速度の経皮吸収のために、天然ゴムまたはシリコーンなど の当該技術分野で知られている感圧接着剤を用いることができる。 前記のとおり、化合物の有効用量は、用いた特定の化合物、患者の病状ならび に投与回数および投与経路に依存する。単位用量は、一般に２０〜１０００mgを 含有するであろうし、好ましくは３０〜５００mg、特に、５０、１００、１５０ 、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００mgを含有す るであろう。該組成物は、１日１回以上、例えば、１日２回、３回または４回投 与され、７０kgの成人のための全日用量は、通常、１００〜３０００mgの範囲で ある。別法としては、単位用量は、活性成分２〜２０mgを含有するであろうし、 所 望により複数回投与して前記日用量とすることもできる。 本発明に従って投与した場合、本発明化合物について許容されない毒物学的効 果は、全く予想されない。 本発明は、また、「病状」の治療および／または予防を必要とする哺乳動物に 式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有 効量を投与することからなる、哺乳動物、特にヒトにおける「病状」の治療方法 および／または予防方法を提供するものでもある。 選択的δリガンドとしての本発明化合物の活性は、以下に記載するとおり、放 射性リガンド結合アッセイで決定される。 Kosterlitz（Br．J．Pharmacol.，1981，73，939）により開示されているよう に、マウス脳膜を調製した。好ましいδリガンド[³Ｈ]−[Ｄ-Ａｌａ²,Ｄ−Ｌｅ ｕ⁵]−エンケファリン（ＤＡＤＬＥ）の結合は、非標識μリガンド[Ｄ−Ａｌａ² ,ＭｅＰｈｅ⁴,Ｇｌｙ−ｏｌ⁵]−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の存在下、その ＫＤ濃度（１.３ｎＭ）で評価した。μリガンド[³Ｈ]−ＤＡＭＧＯ（Eur．J．Ph armacol.，1989，166，213）およびκリガンド[³Ｈ]−Ｕ６９５９３（Excerpta Medica，1990,211）の結合は、０.５ｎＭで行った。非特異的結合は、ナロキソ ン（１０μＭ）の存在下で決定した。結合データは、阻害のパーセンテージとし て表され、下記方程式：ｆ(ｘ)＝１００・Ｘ／(ＩＣ₅₀＋Ｘ)に合っていた（式中 、Ｘは、常温薬物濃度値（cold drug concentration value）である）。得られ たＩＣ₅₀を用いて、チェン・アンド・プルソフ（Chen and Prusoff）関係（Bioc hem．Pharmacol.，1973，22，3099）に従って阻害定数（Ｋ_i）を算出した。 本発明化合物のδ作用活性／拮抗活性は、以下に記載するように、ＮＧ１０８ −１５セルラインにおいてｃＡＭＰバイオアッセイで決定される。 ＮＧ １０８−１５セルラインを、２ｍＭグルタミン、２％ＨＡＴｘ５０サプ リメント、ストレプトマイシン５０μg／mlおよびペニシリン５０Ｉ.Ｕ.／mlを 含有する１０％ウシ胎児血清で補足したＤＭＥＭ（グルコース４５００mg／リッ トルを用いて、ピルビン酸ナトリウムを含まない）中、５％ＣＯ₂および９５％ 空気の増湿雰囲気下、３７℃で増殖し、集密細胞を、機械撹拌しつつ、無Ｃａ／ Ｍｇ リン酸塩緩衝生理食塩水中１Ｍ ＥＤＴＡで回収した。培地を２日毎に取り替え た。実験の１日前、該細胞を１７mmの培養プレートに分配した（約１０×１０⁶ 細胞／プレート）。１日後、増殖培地を除去し、細胞を、ＮａＣｌ（１２５ミリ モル／リットル）、ＫＣｌ（５ミリモル／リットル）、ＫＨ₂ＰＯ₄（０.４ミリ モル／リットル）、ＭｇＳＯ₄およびＣａＣｌ₂（１.２ミリモル／リットル）、 ＮａＨＣＯ₃（２５ミリモル／リットル）、グルコース（１２ミリモル／リット ル）を含有していたhepes−ＮａＯＨ ２００ｍＭ、ｐＨ７.４で緩衝化した修飾 クレブス−リンゲル培地で２回洗浄した。インキュベーション培地は、また、１ ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）をも含有していた。 実験は、室温で行った。１０分間インキュベートして、ＩＢＭＸを取り込ませた 後、ＮＧ １０８−１５細胞を１μＭフォルスコリンおよび被験化合物に１０分 間暴露した。冷たい０.４ＮＨＣｌＯ₄添加することにより、該反応を停止した。 １５分後、冷たい上清を注意して回収し、１Ｍ Ｋ₂ＣＯ₃で中和した。４℃で一 夜インキュベートした後、該管を９０００rpmで５分間遠心分離し、市販の¹²⁵Ｉ cＡＭＰ ＲＩＡキット（アマーシャム・インコーポレイテッド（Amersham In c.））を用いることにより、アリコット１００μｌをｃＡＭＰ含量について試験 した。初期プレートからのペレットを０.５Ｎ ＮａＯＨに溶解させ、Bradfort（ Anal．Biochem．1976，72，248）により開示された方法を用いてタンパク質含量 を決定した。データをタンパク質含量に対して正規化した。 本発明の最も有効な化合物は、他のオピオイド受容体タイプに対して２０〜１ ５００倍の範囲のδ選択性を有する０.５〜２００ｎＭの範囲のδ受容体に対す る親和性を示した。これらの化合物は、また、ｃＡＭＰ阻害バイオアッセイにお いて有効なδ作用性または拮抗性を示した。選択的なδ作用薬（選択的にδ拮抗 薬ナルトリンドールにより拮抗された）は、１〜５００ｎＭの範囲のＩＣ₅₀を示 した。例えば、実施例１０の化合物は、Ｋｉδ＝２.９ｎＭ、Ｋｉμ／Ｋｉδ＝ ８４０およびＫｉκ／Ｋｉδ＝６００を示す。実施例１の化合物は、選択的なδ 拮抗薬ナルトリンドール（１００ｎＭ）により完全に拮抗されたＮＧ１０８−１ ５細胞（ＩＣ₅₀＝１５ｎＭ）中でのフォルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害において 作用活性を示した。 マウス腹部収縮（ＭＡＣ）（Proc．Soc．Exp．Biol．Med.，1957，95，729） 、マウス尾部フリック（ＭＴＦ）（J．Pharm．Exp．Ther.，1941，72，74）およ びマウス尾部フリック温水（ＭＴＦ−ＷＷ）（Life Sci.，1986，39，1795）を 適用して、本発明化合物の抗侵害受容効果を評価した。 以下の製造例１〜７には、本発明の一部を形成する一般式(II)で示される新規 ケトンを得るための合成方法を示す。特に、４,５−エポキシ−１７−メチル− ３−ビニルモルフィナン−６−オン、４,５−エポキシ−３−(１−エトキシビニ ル)−１７−メチルモルフィナン−６−オン、４,５−エポキシ−３−エチル−１ ７−メチルモルフィナン−６−オン、３−ブロモ−４,５−エポキシ−１４−ヒ ドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンおよび３−ブロモ−４,５−エ ポキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンは、新規化合物であり、実施例２ ８、３０、３３、３５、４１、５２、６１および６４の化合物を製造するための 出発物質として用いられる。出発物質として用いた他のケトンは、文献で知られ ている。製造例８には、実施例８９の化合物を製造するための出発物質として用 いられた一般式(III)で示される新規ホスホノヒドラゾンの製造を示す。実施例 １には、一般式(II)で示される対応するケトンおよび一般式(III)で示される対 応する公知のヒトドラゾンから出発する本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物の 製造を示す。実施例２、４９および５２には、式(Ｉ)で示される対応する化合物 の化学的変換により製造される一般式(Ｉ)で示される化合物の製造を示す。実施 例１０５には、ｎが０であり、ＸがＳであり、Ｙが置換炭素原子である一般式( Ｉ)で示される化合物の製造を記載する。本明細書に記載する実施例は、実施例 １、２、４９、５２および１０５に記載すると同様の方法に従って製造される。 実施例１〜１０５の化合物は、化合物表にまとめて記載する。 Ｒ₃が＝ＣＨ＝ＣＨ₂およびＣ(ＯＥｔ)＝ＣＨ₂である一般式(II)で示される化 合物の一般的な製造方法 製造例１ ４,５−エポキシ−１７−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ モルフィナン−６−オン 窒素雰囲気下、ピリジン２０mlに４,５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７− メチルモルフィナン−６−オン５.５g(１９.３ミリモル)を溶解させた。該溶液 を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸３.５６ml（２１.２ミリモ ル）を滴下した。該溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温に一夜加温した。 該反応混合物を水に注ぎ、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ ーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ（９０：７：０.７）混合物で溶 離することにより精製して、標記生成物６.２６gを得た。 Ｎ.Ｍ.Ｒ.３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.０（ｄ，１Ｈ），６.７（ｄ，１ Ｈ），４.７（ｓ，１Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.１（ｄ，１Ｈ），２.７−２ .３（ｍ，８Ｈ），２.１（ｍ，２Ｈ），１.９−１.７（ｍ，２Ｈ），１.３−１. １（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ＝４１７.２（Ｍ⁺） 製造例２ ４,５−エポキシ−１７−メチル−３−ビニルモルフィナン−６−オン 窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド２５mlに４,５−エポキシ−１７−メチ ル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシモルフィナン−６−オン２g（４. ８ミリモル）を溶解させ、次いで、ビニルトリブチルスズ１.４６ml（５ミリモル ）、ＬｉＣｌ １.６g（３８.４ミリモル）、ビス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウム(II)クロリド０.３３７g（０.４８ミリモル）およびトリフェニルホス フィン０.５g（１.９ミリモル）を添加した。該反応混合物を１００℃に３時間 加熱し、次いで、水に注ぎ、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグ ラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ（９０：７：０.７）混合 物で溶離することにより精製して、標記生成物１.１gを得た。 Ｎ.Ｍ.Ｒ.３００ＭＨz（ＣＤＣｌ₃）：δ７.１（ｄ，１Ｈ），６.８−６.６（ ｍ，２Ｈ），６.０（ｄ，１Ｈ），５.４（ｄ，１Ｈ），４.６（ｓ，１Ｈ），３. ２−１.７（ｍ，１３Ｈ），１.２（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ＝２９５.１（Ｍ⁺） 製造例３ ４,５−エポキシ−３−(１−エトキシビニル)−１７−メチルモルフィナン− ６−オン 製造例２に記載したように、ジメチルホルムアミド２５ml中の４,５−エポキ シ−１７−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシモルフィナン−６ −オン２.５g（６.０ミリモル）、(１−エトキシビニル)トリブチルスズ２.１ml （６.２ミリモル）、ＬｉＣｌ ２g（４８ミリモル）、ビス(トリフェニルホス フィン)パラジウム(II)クロリド０.４２g（０.６ミリモル）およびトリフェニル ホスフィン０.６３g（２.４ミリモル）を処理した。粗製反応混合物をフラッシ ュクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ（９０：７ ：０.７）混合物で溶離することにより精製して、標記生成物１.９５gを得た。 Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：２９３２、１７２８、１６７４cm^-1。 Ｎ.Ｍ.Ｒ.３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.４（ｄ，１Ｈ），６.６（ｄ，１ Ｈ），５.２（ｓ，１Ｈ），４.６５（ｓ，１Ｈ），４.４５（ｓ，１Ｈ），３.９ （ｑ，２Ｈ），３.２−１.４（ｍ，１８Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ＝３３９.１（Ｍ⁺）。 製造例４ ４,５−エポキシ−３−エチル−１７−メチルモルフィナン−６−オン 無水ＥｔＯＨ １５０mlに４,５−エポキシ−１７−メチル−３−ビニルモル フィナン−６−オン１.２g（４.０６ミリモル）を溶解させた。１０％Ｐｄ １g を添加し、３５psiのParr装置中、室温で８時間、該反応混合物を水素添加した 。触媒を濾去し、溶媒を真空除去し、標記生成物０.７７gを得た。 Ｎ.Ｍ.Ｒ.３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）：δ６.９（ｄ，１Ｈ），６.６（ｄ，１ Ｈ），４.６（ｓ，１Ｈ），３.２−１.７（ｍ，１８Ｈ），０.９（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ＝２９７.１（Ｍ⁺） Ｒ₃がＢｒである一般式(II)で示される化合物の一般的な製造方法 製造例５ ３−ブロモ−４,５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール 氷酢酸１５０mlに４,５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール ３.１g（１１.４ミリモル）を溶解させ、Ｂｒ₂のＡｃＯＨ中１Ｍ溶液１１.４ml を滴下した。１時間後、ＡｃＯＨを真空除去し、残留物を水に溶解させ、該水性 溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液でｐＨ７にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮ ａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を真空除去し、標記生成物３.６gを得た。 Ｉ.Ｒ．（ＫＢｒ）：３５８０、２９３０、１４５２cm^-1。 Ｎ.Ｍ.Ｒ.３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）:δ７.２（d，１Ｈ），６.６（ｄ，１Ｈ ），４.６（ｄ，１Ｈ），４.０（ｍ，１Ｈ），３.１（ｍ，１Ｈ），２.９（ｄ， １Ｈ），２.５−１.５（ｍ，１２Ｈ），１.１（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ/ｚ＝３４９.０（Ｍ−１） 製造例６ ３−ブロモ−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナ ン−６−オン 製造例５に記載したように、氷酢酸５０ml中の４,５-エポキシ−１４−ヒドロ キシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン１.１g（３.８ミリモル）をＢｒ₂の ＡｃＯＨ中１Ｍ溶液３.８mlで処理して、標記生成物１.1gを得た。 Ｉ.Ｒ．（ＫＢｒ）：３３４８、２９１０、１７３８cm^-1。 製造例７ ３−ブロモ−４,５−エポキシ−１７−メチルモルフイナン−６−オン 窒素雰囲気下、−５５℃で、塩化オキサリル０.９mlのＣＨ₂Ｃｌ ２１ml中溶 液にＤＭＳＯ １.６mlのＣＨ₂Ｃｌ₂ ４.8・l中溶液をゆっくりと添加した。２ 分後、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２０ml中の３−ブロモ−４,５−エポキシ−１７−メチルモル フィナン−６−オール３.６g（１０．３ミリモル）を添加し、次いで、１５分後 、Ｅｔ₃Ｎ ６.６mlを添加した。該反応混合物を室温に２時間加温し、Ｈ₂Ｏ ５ ０mlで急冷した。相を分離させ、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を真空除 去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ（９０：７：０.７）混合物で溶離することにより精製し て、標記生成物２.８７gを得た。 Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：２９４０、１７１６、１４４６cm^-1。 Ｎ.Ｍ.Ｒ.３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）:δ７.２（ｄ，１Ｈ），６.６（ｄ，１ Ｈ），５.４（ｓ，１Ｈ），３.３（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｄ，１Ｈ），２.６− １.７（ｍ，１２Ｈ），１.２（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ＝３４７.０（Ｍ−１） 製造例８ １−フェニルヒドラゾノ−２−オキソプロピルホスホン酸ジエチル ０−１０℃で、(２−オキソプロピル)ホスホン酸ジエチル５.０g(０．０２５ ７モル)のエタノール／水（４：１）２５ml中溶液にＫ₂ＣＯ₃７.１g(０.０５１ ７モル)および塩化フェニルジアゾニウム０.０２５７モルを添加した。得られた 懸濁液を、温度が室温に達するまで撹拌した。次いで、水３０mlおよび ＣＨ₂Ｃｌ₂ １００mlを添加した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空蒸発さ せて、赤色油状物として標記化合物７gを得、これをそのまま次工程で用いた。 Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₄Ｐ ＩＲ（液膜）：３４９８、１７１６、１６６６、１２６８、１０２６cm^-1。 Ｎ.Ｍ.Ｒ.３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）：１２.９（ｂｓ，１Ｈ）；７.５−７. ０（ｍ，５Ｈ），４.２（ｍ，４Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.５（ｍ，６Ｈ） 。 実施例１ [８Ｒ−(４ｂＳ^*,８α,８ａβ,１２ｂβ)]−１１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソ プロピルアミノカルボニル)−７，１０−ジメチル−１−メトキシ−５,６,７,８ ，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−(９Ｈ)−４,８−メタノベンゾフロ[３,２−ｅ] ピロロ[２,３−ｇ]イソキノリン・塩酸塩 氷酢酸１０mlおよびＣＨ₃ＣＯＯＮａ０.５４g(６.５１g)の混合物に７,８−ジ ヒドロコデイノン・塩酸塩０.６５g（２.１７ミリモル）およびＮ−ベンジル− Ｎ−イソプロピル−２−フェニルヒドラゾン−３−オキソブチルアミド２.２g( ６．５１ミリモル)を溶解させた。得られた反応混合物を６０℃に加温し、次い で、窒素雰囲気下、Ｚｎ粉末０.５７g（８.６ミリモル）を滴下した。該混合物 を２時 間還流させ、次いで、室温に冷却した。得られた塩をデカンテーションにより除 去し、酢酸で洗浄した。酸性溶液を回収し、次いで、ｐＨ８にし、ＡｃＯＥｔで 数回抽出した。有機相を乾燥させ、真空中、蒸発乾固させた。得られた残留物を シリカゲル（１５−２５μ）および溶離液としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ ＯＨ（９０：１０：０.５）混合物を用いて、中圧クロマトグラフィーに付すこ とによ精製した。該生成物をアセトン／ＭｅＯＨ（１：１）混合物に溶解させ、 該溶液をＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで酸性ｐＨにした。得られた沈殿物を濾過し、洗浄し 、乾燥させて、標記化合物０.５gを得た。Ｍ.Ｐ.＝３０４℃分解。 実施例２ [８Ｒ−(４ｂＳ^*,８α,８ａβ,１２ｂβ)]−１１−ジエチルアミノチオカルボ ニル−７,１０−ジメチル−１−メトキシ−５,６,７,８,１２,１２ｂ−ヘキサヒ ドロ−(９Ｈ)−４,８−メタノベンゾフロ[３,２−ｅ]ピロロ[２,３−ｇ]イソキ ノリン・塩酸塩 トルレエン４０mlに[８Ｒ−(４ｂＳ^*,８α,８ａβ,１２ｂβ)]−１１−ジエチ ルアミノカルボニル−７,１０−ジメチル−１−メトキシ−５,６,７,８,１２,１ ２ｂ−ヘキサヒドロ−(９Ｈ)−４,８−メタノベンゾフロ[３,２−ｅ]ピロロ[２, ３−ｇ]イソキノリン1g（２.３ミリモル）、ローソン試薬０.９５０g(２.３ミリ モル）を溶解させ、該混合物を４時間還流させた。溶媒を真空除去し、次いで、 残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。有機相をＮ ａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でフラッシ ュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ（８６：１０：０. ６））に付して精製し、次いで、該生成物をアセトンに溶解させた。得られた溶 液をＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで酸性ｐＨにした。沈殿物を濾過し、木炭の存在下、３０ 分間、沸騰ＭｅＯＨに溶解させ、木炭を濾去し、溶液を蒸発乾固させた。残留物 を沸騰Ｅｔ₂Ｏと一緒に粉砕して、標記化合物０.４１gを得た。融点＞２５０℃ 。 前記と同様の方法に従って、実施例７３の化合物を製造した。 実施例４９ [８Ｒ−(４ｂＳ^*,８α,８ａβ,１２ｂβ)]−１１−イソプロピルカルボニル− ７,１０,１２−トリメチル−１−メトキシ−５,６,７,８,１２,１２ｂ−ヘキサ ヒドロ−[９Ｈ]−４,８−メタノベンゾフロ[３,２−ｅ]ピロロ[２,３−ｇ]イソ キノリン・塩酸塩 窒素雰囲気下、ＤＭＦ ５mlに[８Ｒ−(４ｂＳ^*,８α,８ａβ,１２ｂβ)]−１ １−イソプロピルカルボニル−７,１０−ジメチル−１−メトキシ−５,６,７,８ ,１２,１２ｂ−ヘキサヒドロ−[９Ｈ]−４,８−メタノベンゾフロ[３,２−ｅ]ピ ロロ[２,３−ｇ]イソキノリン（実施例３４）０.５２g（１.２ミリモル）を溶解 させた。０℃の温度を維持しつつ、６０％ＮａＨ ０.０５１gを滴下した。３０ 分後、ＤＭＦ １6mlに溶解したＭｅＩ ０.２gを滴下した。１時間後、該反応 を砕氷を用いて急冷した。得られた溶液をＥｔ₂Ｏで徹底的に処理した。有機層 をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで、溶媒を真空除去した。得られた残留物をアセ トンに溶解させ、該溶液をＥｔ₂Ｏ／ＨＣｌで酸性ｐＨにした。次いで、溶媒を 蒸発させ、得られた残留物を沸騰Ｅｔ₂Ｏと一緒に粉砕した。固体を濾過し、洗 浄し、乾燥させて、標記化合物０.２５gを得た。融点２４０−２４３℃。 前記方法に従って、実施例６２および８２の化合物を製造した。 アルキル化剤ブロモ酢酸エチルを用いて、同様の方法に従って、実施例７４、 ７９および８０の化合物を製造した。次いで、得られたエチルエステルを、酸性 条件下、前記実施例の対応する酸誘導体に加水分解した。 実施例５２ [１０Ｒ,４ｂＳ−(４ｂｂ,９ａｂ)]−３−ブロモ−７−ジイソプロピルアミノ カルボニル−８,１４−ジメチル−４ｂ,５,９,９ａ,１０,１１−ヘキサヒドロ− ４−ヒドロキシ−(６Ｈ)−１０,４ｂ−(イミノエタノ)フェナントロ[３,２−ｂ] ピロール 窒素雰囲気下、氷酢酸１０mlに[８Ｒ−(４ｂＳ^*,８ａ,８ａｂ,１２ｂｂ)]−１ −ブロモ−１１−ジイソプロピルアミノカルボニル−７,１０−ジメチル−５,６ ,７,８,１２,１２ｂ−ヘキサヒドロ−(９Ｈ)−４,８−メタノベンゾフロ[３,２ −ｅ]ピロロ[２,３−ｇ]イソキノリン（実施例３０）０.３g（０.５８ミリモル ）を溶解させ、ＡｃＯＮａ ０.１５g（１.８ミリモル）を添加した。該反応混合 物を８ ０℃に加熱し、Ｚｎ粉末０.１２g（３.５ミリモル）を滴下した。該反応混合物 を４時間加熱還流させ、次いで、氷上に注ぎ、次いで、濃ＮＨ₄ＯＨでｐＨを９ に調節し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を真空 除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ（９０：７：０.７）混合物で溶離することにより精製 した。得られた固体をＥｔ₂Ｏ中で粉砕して、標記生成物０.１５gを得た。 実施例１０５ [８Ｒ−(４ｂＳ^*,８α,８ａβ,１２ｂβ)]−１１−メトキシカルボニル−７, １０−ジメチル−１−メトキシ−５,６,７,８,９,１２ｂ−ヘキサヒドロ−４,８ −メタノベンゾフロ[３,２−ｅ]チエノ[２,３−ｇ]イソキノリン・塩酸塩 ７−アセチル−４,５−エポキシ−１−メトキシ−１７−メチルモルフィナン −６−オン（１g、２.９ミリモル）（J.Med.Chem.1982,25,983）のＭｅＯＨ（４ ０mL）中溶液を−１０℃で冷却し、該系に乾燥ＨＣｌ流を飽和するまで（〜１時 間）通気した。次いで、チオグリコール酸（０.４mL、５.８ミリモル）を添加し 、ＨＣｌの通気を−１０℃で４時間続けた。該混合物を室温で６時間静置した。 溶媒を真空蒸発させ、残留物を濃ＮＨ₄ＯＨで処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。 有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗製 生成物を直接次工程で用いた。 前記生成物のＭｅＯＨ １２ml中溶液にＭｅＯＮａの２Ｎ溶液(１０ml)を添加 し、窒素下で２４時間維持した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷冷水で処理した。 該混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。ＡｃＯＥｔで洗浄した後、水 性層をＮａＯＨでｐＨ＝９に処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を乾燥させ、 蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ／濃ＮＨ₄ＯＨ（９５：５：０.５））に付すことにより精製した。得られた生成 物をＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで処理して、標記化合物５５mgを得た。 33

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｐ 25/08 ６２６Ｂ 25/18 ６２６Ｇ 29/00 ６２９ 37/06 ６３７Ｄ 37/08 ６３７Ｅ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/439 31/435 ６０８ 31/485 31/485 31/496 31/495 ６０１ 31/5377 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 489/09 Ｃ０７Ｄ 489/09 491/18 491/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ロンツォーニ，シルヴァノ イタリア、イ―20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 ガッティ，ピエール・アンドレア イタリア、イ―20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 グラツィアーニ，ダヴィデ イタリア、イ―20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ₁は、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、 Ｃ_4-6シクロアルキルアルキルであり、後者の３つの基の各々は、Ｃ_≧2、Ｃ_3-5 アルケニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキル または(ＣＨ₂)_mＣＯＲ（ここで、ｍは、０〜５であり、Ｒは、直鎖状もしくは分 枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコキシ、ＯＣ_3-6アルケニルまた はアルキルアリールを表す）、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、同一ま たは異なっており、各々、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6 シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アリールまたはアラルキルである ）である場合、所望によりヒドロキシ基により置換されていてもよいか；または 、 Ｒ₁は、基Ａ−Ｂ（ここで、Ａは、Ｃ_1-10アルキレンを表し、Ｂは、置換もし くは非置換アリールまたはヘテロアリールを表す）であり； Ｒ₂は、水素、ヒドロキシまたはＣ_1-5アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、ＳＲ₁₀であり（ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、前記と定義と同じであり、さ らに、Ｒ₁₀は、ＣＯＲ₁である）； Ｒ₃は、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-5ア ルコキシ、ハロゲン、または(ＣＨ₂)_mＣＯＲ（ここで、ｍおよびＲは、前記定義 と同じである）、ＳＲ₁₀、ニトロ、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、ＮＨＣＯＲ₁₀、 ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₀（ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、前記定義と同じである）であり； Ｒ₄およびＲ₅は、同一または異なっており、各々、独立して、水素、ヒドロキ シ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｏ−フェニルであるか、一緒になって、オキシ基 （−Ｏ−）を形成するか；またはＲ₄は、Ｒ₃と一緒になってメチレンジオキシ基 （−ＯＣＨ₂Ｏ−）を形成し； Ｒ₆は、基： またはＲ₃で置換されたヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員のヘテ ロ芳香族基であるか（ここで、Ｒ₃は、前記定義と同じであり、Ｒ₃基は、環中に ３個までである）、または Ｒ₆は、基Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₂であるか（ここで、Ｚは、酸素または硫黄であり、Ｒ₁₂ は、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-18アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝 鎖状Ｃ_1-18アルコキシ、アラルキルオキシまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここで、Ｒ₁₃ およびＲ₁₄は、同一または異なっており、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキルであり、後者 の３つの基の各々は、Ｃ_≧2、Ｃ_3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは所 望により置換されていてもよい複素環である場合には所望により３個までのフッ 素原子またはヒドロキシ基により置換されていてもよいか、または、Ｒ₁₃および Ｒ₁₄は、一緒になって、酸素またはＮＲ₁により中断されてもよいＣ_3-6アルキル 環を形成し、ここで、Ｒ₁は、前記定義と同じである）、または Ｒ₆は、ＣＨ₂ＷＡ'基であるか（ここで、Ｗは、酸素、硫黄またはＮＲ₁₄であ り、Ａ'は、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたはＣＯＲ₁₄であり、こ こで、Ｒ₁₄は、前記定義と同じである）、または Ｒ₆は、ＣＯＣＯＲ₁₂基であるか（ここで、Ｒ₁₂は、前記定義と同じである） 、または Ｒ₆は、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄基であるか（ここで、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、前記定義と同じ であるか、または、Ｒ₁₃は、(ＣＨ₂)_mＣＯＲであり、ここで、ｍおよびＲは、前 記定義と同じである）、 Ｒ₆は、Ｐ(Ｚ)Ｒ₁₂基であるか（ここで、ＺおよびＲ₁₂は、前記定義と同じで ある）、または Ｒ₆は、Ｓ(Ｏ)_iＲ₁₂であり（ここで、ｉ＝１、２であり、Ｒ₁₂は、前記定義と 同じである）； Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-18アルキル、Ｃ_2-18アルケニル、ハロゲン、 ハロゲン−Ｃ_1-6アルキル、(ＣＨ₂)_mＣＯＲであるか（ここで、ｍおよびＲは、 前記定義と同じである）、または、基： またはＲ₃で置換されたヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員ヘテロ 芳香族基であり（ここで、Ｒ₃は、前記定義と同じである）； Ｒ₈は、水素、Ｃ_1-6アルキルであり； ｎは、０または１であり； ｎ＝０である場合、ＸおよびＹは、独立して、酸素、硫黄、ＣＨまたはＲ₆− もしくはＲ₇−置換炭素原子およびＮＲ₉であり、ここで、Ｒ₉は、水素、直鎖状 もしくは分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル アルキルであり、後者の３つの基の各々は、Ｃ_≧2である場合には所望によりヒ ドロキシ基により置換されていてもよいか、または、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基（ここで、Ｒ₁₀ およびＲ₁₁は、前記定義と同じである）、Ｃ_3-5アルケニル、アリール、アラ ルキルまたは(ＣＨ₂)_mＣＯＲ（ここで、ｍは、０〜５であり、Ｒは、ヒドロキシ 、Ｃ_1-5アルコキシ、ＯＣ_3-6アルケニルまたはアルキルアリール、 ＮＲ₁₀Ｒ₁₁を表し、ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、同一または異なっており、各々 、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル である）を含有していてよく、ｎ＝１である場合、ＸおよびＹは、共にＮである か、または、ＮおよびＣＨである］ で示される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。 ２． Ｒ₁が水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、アリル、ベン ジル、フェニル−エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＯＨ、ＣＨ₂ＣＯＯＥｔ、Ｃ Ｈ₂ＣＯＮＨ₂またはＣＯＭｅである請求項１記載の化合物。 ３． Ｒ₃が水素、ヒドロキシ、エチル、臭素、ヒドロキシ、メトキシ、エト キシ、ｉ−プロポキシ、ＣＯＭｅまたはＯＣＨ₂ＣＯＯＨである請求項１または ２記載の化合物。 ４． Ｒ₄およびＲ₅が各々、水素、ヒドロキシ、アセチルオキシ、メトキシ、 Ｏ−フェニルであるか、または、一緒になってオキシ基を形成するか、またはＲ₄ がＲ₃と一緒になってメチレンジオキシ基である請求項１〜３のいずれか１項記 載の化合物。 ５． Ｒ₆がＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＭｅ₂、ＣＯＮＥｔ₂、ＣＯＮ(ｉ−Ｐｒ)₂、Ｃ ＯＮ(ｉ−Ｐｒ)ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＯＮ(ｉ−Ｐｒ)(ＣＨ₂)₂ＯＨ、 ＣＯＮ(ＣＨ₂ＣＦ₃)(ｉ−Ｐｒ)、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯ−ｎ-Ｐｒ、Ｃ ＯＯ−ｉ−Ｐｒ、ＣＯＯ−ｉ−Ｂｕ、ＣＯＯＣＨ(ｉ−Ｐｒ)₂、ＣＳＮＥｔ₂、Ｃ ＳＮ(ｉ−Ｐｒ)₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＭｅ、ＣＯ−ｉ−Ｐｒ、ＣＯ−ｉ−Ｂｕ、Ｃ Ｏ−ｔ−Ｂｕ、ＣＯ−３−ペンチル、 またはＰＯ(ＯＥｔ)₂である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 ６． ｎが０であり、ＸがＮＨであり、ＹがＣＨまたはＲ₆−もしくはＲ₇-置 換炭素原子であり、ここで、Ｒ₆が基−Ｃ(Ｚ)−Ｒ₁₂であり、Ｒ₁₂がＣ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄が請求項１にお ける定義と同じであり、Ｚが酸素であり、Ｒ₇がメチルまたは ハロゲン−Ｃ_1-2アルキルである請求項１記載の化合物。 ７． 実施例１〜１０５から選択される請求項１記載の化合物。 ８． 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担 体を含有してなる医薬組成物。 ９． 活性治療物質として使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の 化合物。 １０． 鎮痛薬、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応を予防するための 免疫抑制剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤、脳細胞保護剤として、薬物および アルコール乱用の治療のため、胃分泌を減少させるため、下痢、心臓血管疾患お よび呼吸疾患、咳および呼吸抑制、精神病、癲癇性発作および他の神経障害の治 療のために用いるための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。 １１． 鎮痛薬、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応を予防するための 免疫抑制剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤、脳細胞保護剤として、薬物および アルコール乱用の治療のため、胃分泌を減少させるため、下痢、心臓血管疾患お よび呼吸疾患、咳および呼吸抑制、精神病、癲癇性発作および他の神経障害の治 療のための薬物の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用 。 １２． 治療および／または予防を必要とする哺乳動物に請求項１〜７のいず れか１項記載の化合物の有効量を投与することからなる、請求項１１において定 義した治療症状の、哺乳動物、特にヒトにおける治療および／または予防方法。 １３． ＫがＨ、Ｂｒ、ＣＯＲ₇、＝ＣＨＯＨまたは＝ＮＯＨである式(ａ)で 示される化合物を、ＱがＣＯＲ、ＣＨＣｌＲ₇、ＣＯＲ₇、ＳＨまたはＮＨ₂であ り、Ｊが＝ＮＮＨＰｈ、＝Ｏ、＝Ｈ₂または＝ＣＨＲ₇であり、Ｒ₇およびＲ₆が請 求項１における定義と同じである式(ｂ)で示される化合物と縮合させ： 所望により、次いで、式(Ｉ)で示される化合物をその溶媒和物または塩に転換さ せることからなる、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその溶媒和物 もしくは塩の製造方法。