CZ218298A3 - Heterocyklický kondenzovaný morfiátový derivát (II), způsob jeho přípravy a použití - Google Patents

Heterocyklický kondenzovaný morfiátový derivát (II), způsob jeho přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ218298A3
CZ218298A3 CZ982182A CZ218298A CZ218298A3 CZ 218298 A3 CZ218298 A3 CZ 218298A3 CZ 982182 A CZ982182 A CZ 982182A CZ 218298 A CZ218298 A CZ 218298A CZ 218298 A3 CZ218298 A3 CZ 218298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
CZ982182A
Other languages
English (en)
Inventor
Guilio Dondio
Silvano Ronzoni
Pier Andrea Gatti
Davide Graziani
Original Assignee
Smithkline Beecham S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI960029 external-priority patent/IT1282950B1/it
Priority claimed from IT96MI002291 external-priority patent/IT1287130B1/it
Application filed by Smithkline Beecham S. P. A. filed Critical Smithkline Beecham S. P. A.
Publication of CZ218298A3 publication Critical patent/CZ218298A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
    • C07F7/0838—Compounds with one or more Si-O-Si sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0896—Compounds with a Si-H linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/48—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms
    • C08G77/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms by carbon linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/54—Silicon-containing compounds
    • C08K5/541—Silicon-containing compounds containing oxygen
    • C08K5/5415—Silicon-containing compounds containing oxygen containing at least one Si—O bond
    • C08K5/5419—Silicon-containing compounds containing oxygen containing at least one Si—O bond containing at least one Si—C bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/04—Polysiloxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/12—Polysiloxanes containing silicon bound to hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C08G77/16—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C08G77/18—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to alkoxy or aryloxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/20—Polysiloxanes containing silicon bound to unsaturated aliphatic groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G77/24—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen halogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G77/26—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G77/28—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen sulfur-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K3/00—Apparatus or processes for manufacturing printed circuits
    • H05K3/22—Secondary treatment of printed circuits
    • H05K3/28—Applying non-metallic protective coatings
    • H05K3/285—Permanent coating compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Heterocyklický kondenzovaný merfHnritfový-derivát (Π), způsob jeho přípravy a použití
Oblast techniky
Vynález popisuje nové merfinuiducé/dále morfiátové)-deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Nyní jsou dobře stanoveny a dokumentovány alespoň tři skupiny opiotdovýchj^dále opiátových’) receptorů (mí, delta a kappa) a všechny tři jsou jak v centrálním, tak i periferním nervovém systému u mnoha živočišných druhů včetně člověka (J.A.H. Lord a kol., Nátuře 1977, 267, 495).
Aktivace všech tri subtypů opiátových receptorů na zvířecím modelu vede k antinocicepci. Studie s peptidovými agonisty delta receptoru zvláště ukázaly, že aktivace delta receptoru vede k antinocicepci u hlodavců, primátů a může indukovat klinickou analgezii i u člověka (D.E. Moulin a kol., Pain, 1985, 23,
213). Zřejmě existuje sklon delta agonistů způsobovat obvyklé vedlejší účinky spojené s aktivací mí, a kappa receptorů (Galligan a kol., Pharm. Exp. Ther., 1984, 229, 641).
US patenty č. 5 223 507 a US 5 225 417 (G.D. Searle & Co.) popisují bicyklické kondenzované morfiátové sloučeniny, které mají být delta opiátovými agonisty s terapeutickou použitelností jako analgetické prostředky.
Dokument WO 94/07896 (Toray Ind. Inc.) popisuje indolové kondenzované morfiátové sloučeniny, které se mohou používat jako imunosupresiva, antialergika a antiflogistika.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nová třída substituovaných monoheterocyklických kondenzovaných morfiátových derivátů, které jsou selektivními delta opiátovými agonisty a antagonisty, mohou být potencionálně používány jako analgetika, imunosupresiva při prevenci rejekce orgánového transplantátu a kožního štěpu antialergika a antiflogistika, neuroprotektiva, dále při terapii drogové a al_: závislosti, gastritidy, průjmu, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle, mentálních poruch a epilepsie a obecně při terapii dalších onemocnění, kde se využívá jejich agonistických a antagonistických vlastností pro delta opiátové receptory.
Sloučeninou podle vynálezu je sloučenina vzorce (I), její solvát, nebo sůl ve které,
3 R< Rs FL X ro
Rj je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku , cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a každá z těchto alkylových skupin je volitelně substituována hydroxyskupinou, jestliže C • · • · · • · · • · · · · · • · • · ·· >- 2, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, aralkyl nebo furan-2 nebo 3-ylalkyl, nebo (CH2)mC0R, kde m je 0 až 5 a
Rje přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylarylová skupina, NRjqRj i kde Rjq a Rj ] mohou být stejné, nebo odlišné a každý je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, nebo aralkyl; nebo
Rj je skupina A-B, kde A je alkylen s 1 až 10 atomy uhlíku, a B je substituovaný, nebo nesubstituovaný aryl, nebo heteroaryl;
Ro je atom vodíku, hydroxyskupina, nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, NRjqRj j, SRjQ,kde Rjq a Rj j jsou popsány výše a jsou stejné, a dále Rjq je CORj, výhodně acetylová skupina;
R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně ethyl, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupina, atom halogenu, výhodně atom bromu, nebo (CHojmCOR, kde m a R jsou stejné a mají význam uvedený výše, SRjq, nitroskupina, NRjqRj j, NHCORjq, NHSCbRjo, ^de Rjo a Rj j jsou stejné a jsou uvedeny výše, výhodně atom vodíku,nebo methyl;
R4 a R5, které mohou být stejné, nebo odlišné jsou každý nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupina, O-fenyl, nebo mohou společně tvořit oxyskupinu (-O-); nebo R4 společně s R3 mohou tvořit methylendioxyskupinu (-OCH2)O-);
• · • · • φ • · » · «
R<5 je skupina
nebo 5, nebo 6 členná heteroaromatická skupina obsahující až tn heteřoatomy jako je O, S, a N, substituované skupinou R3, která je uvedena výše, a až 3 skupiny R3 jsou přítomny v kruhu, nebo R5 je skupina C(Z)Rj9, ve které je Z kyslík, nebo síra, Rj? je přímá, nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku, hydroxyskupina, přímá, nebo rozvětvená alkoxylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina, nebo NR13R14, kde Rj3 a R14, které mohou být stejné, nebo různé jsou atom vodíku, přímá, nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a poslední 3 skupiny jsou volitelně substituované až 3 atomy fluoru, nebo hydroxyskupinou, jestliže C >= 2, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl, nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh, nebo R13 a Rj4 mohou tvořit společně alkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který může být přerušen kyslíkem, nebo NRj, kde Rj je uvedeno výše, nebo
Rg je skupina CH?WA, kde W je atom kyslíku, síry, nebo NRj4 a A je atom vodíku, přímý, nebo rozvětvený alkyl, nebo COR14, kde Rj4 je uvedeno výše, a je s výhodou methylová skupina;
nebo Rg je skupina COCORj2 , kde Rj2 je uvedeno výše, a je výhodně alkoxyskupina s 1 až 18 atomy uhlíku;
nebo Rg je skupina NRi3Rj4, kde R13 a R14 jsou uvedeny výše, nebo R13 může být skupina(CH2)mC0R, kde m a R jsou definovány výše;
• · ··· · · * · nebo Rg je skupina P(Z)Rj2,kde Z a Rjo mají význam uvedený výše a Z je výhodně 0 a Rj2 je alkoxyskupina s 1 až 18 atomy uhlíku;
nebo Rg je skupina S(O)jRj2, kde ije 1,2 a Rj 2 je uvedeno výše;
R7 je atom vodíku, alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 18 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (CH2)mC0R, kde m a Rjsou definovány výše, nebo skupina
nebo 5, nebo 6 členná heteroaromatická skupina obsahující až tři heteroatomy jako je O, S, a N, substituované skupinou R3, která je uvedena výše;
Rg je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methyl;
n je 0 nebo 1;
jestliže n=0, potom jsou X a Y nezávisle atom kyslíku, síry, CH, nebo Rg. nebo R7_ substituovaný atom uhlíku, a NR9, kde R9 je atom vodíku, přímý, nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a poslední 3 skupiny jsou volitelně substituované hydroxyskupinou, jestliže C >= 2, nebo může obsahovat skupinu NRjoRi 1, kde Rjq a Rj j jsou uvedeny výše, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, aralkyl, nebo (CH2)mC0R, kde m je 0 až 5 a R je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylaryl,,
NRjoRi l, kde Rjq a Rj j jsou stejné, nebo různé, a každý je atom vodíku, přímý, nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku; a kde n=l, jestliže X a Y jsou oba N, nebo N a CH.
Jestliže Rj je aryl, jejím výhodně fenyl, a jestliže je aralkyl, jejím výhodně fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Příklady substituentu Rj jsou: atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, allyl, benzyl, fenyl-ethyl, CH2CH2OH, CH2COOH, CH2COOEt, CH2CONH2, a COMe.
Příklady substituentu R2 jsou: atom vodíku, hydroxy a methoxyskupina.
Příklady substituentu R3 jsou.atom vodíku, hydroxyskupina, ethyl, brom, hydroxy, methoxy, ethoxy, i-propoxy, COMe, a OCH2COOH.
Příklady substituentu R4 a R5 jsou: atom vodíku, hydroxy, acetyloxy, methoxy, 0fenyl, společně jako oxyskupina, nebo R4 společně s R3 jsou methylendioxyskupina.
Příklady substituentu R^ jsou: C0NH2, CONMe2,CONEt2, CON(i-Pr)2, C0N(iPr)CH2Ph, CON(i-Pr)(CH2)2OH, CON(CH2CF3)(i-Pr),COOMe, COOEt, COOn-Pr, COO-i-Pr, a COO-i-Bu, COOCH(i-Pr)2, CSNEt2, CSN(i-Pr)2, COOH, COMe, CO-i-Pr, CO-i-Bu, CO-t-Bu, CO-3-fenyl, COPh,
O-N
COOH
a PO(OEt)2.
Příklady substituentu R7 jsou: methyl, i-propyl, trifluormethyl, CHoCOOH, a CHCOOEt.
• · • 9
Příkladem substituentu Rg je atom vodíku.
Příklady substituentu R9 jsou: atom vodíku, methyl, CH2COOH,CH2COOEt, CH2CONHCH2Ph, CH2COHNMe, CH2CONMe2.
Příklady substituentu X jsou: NR9, kde R9 je uveden v příkladech uvedených výše a S.
Příklady substituentu Y jsou: CR7, kde R7 je uveden v příkladech uvedených výše.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých n=0, X je NH, a Y je CH, nebo R^.nebo R7. substituovaný atom uhlíku, kde R^ je skupina -C(Z)-Rj2, kde R}2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo NR13R14, kde Rj3 a R14 jsou definovány výše, a Z je atom kyslíku; a Ryje methyl, nebo halogenalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých R^ je CONEto, CON(i-Pr)2, nebo COO-i-Bu, R7 je methyl, a R9 je atom vodíku, methyl nebo CH2COOH.
Sloučeniny vzorce I, nebo jejich soli, nebo solváty, jsou výhodně ve farmaceuticky přijatelné formě, nebo ve velmi čisté formě. Farmaceuticky přijatelnou formou je míněna kromě jiného farmaceuticky přijatelné množství výhradně čistých běžných farmaceutických přísad, jako jsou ředidla a nosiče, a neobsahují žádnou toxickou látku v běžných dávkových množstvích.
Skutečně čisté formy obsahují alespoň 50 % (výlučně běžných farmaceutických přísad), výhodně 75 % výhodněji 90 % a ještě výhodněji 95 % sloučeniny vzorce I, nebo její soli, nebo solváty.
• · • · • · ·· ···· • · · · ····
Jednou z výhodných farmaceuticky přijatelných forem je krystalická forma, zahrnující takovouto formu ve farmaceutických kompozicích. V případě solí a solvátů adičních iontových částí rozpouštědla, musí být tyto také netoxické.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou adiční soli běžných farmaceutických kyselin, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, mravenčí, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná, jantarová, benzoová, askorbová a methansulfonová.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat ve více stereoizomemích formách a vynález popisuje všechny takovéto formy, tak také jejich směs zahrnující racemáty.
Vynález také popisuje způsob přípravy sloučenin vzorce I jejich solvátů, nebo solí, který zahrnuje kondenzaci sloučeniny vzorce (a), kde K je atom vodíku, bromu, COR7, =CHOH nebo =NOH, se sloučeninou vzorce (b), kde Q je COR7, CHCIR7, COR7, SH, nebo NH2, a J je =NNHPh, =0, =H2,nebo =CHR7, kde R7 a R^, mají význam uvedený výše.
a a dále volitelné převedení sloučeniny vzorce I na její sůl, nebo solvát.
Výhodnými reakčními podmínkami, jestliže K=H, Q=COR7, a J=NNHPh jsou: AcOH/Zn v přítomnosti AcONa při teplotě v rozmezí od 60 do 100 °C;
Výhodnými reakčními podmínkami, jestliže K=CORy, Q=SH a J= =Ho jsou: ijsuché HCL v alkoholickém prostředí, v RT, ii) silná báze to jest MeONa v MeOH.
Výhodnými reakčními podmínkami, jestliže K=H, Q=CHC1R7, a J= =0, jsou: NaH v THF.
Sloučeniny vzorce I nebo její soli, nebo solváty, mohou být připraveny způsobem v následujících obecných reakčních schématech, nebo jejich obměnách za použití snadno dostupných reakčních výchozích látek, reagentů a obecných syntetických postupů.
Jestliže je požadován enantiomer sloučeniny podle vynálezu může být připraven z výchozího materiálu a reakce je prováděna aniž by byl zapotřebí racemizační způsob. Nebo může být připraven chirální syntézou nebo pomocí derivace s chirální pomocnou látkou, kde výsledná diastereoizomemí směs je oddělena a pomocná skupina je rozštěpena pro získání čistých požadovaných enantiomerů. Nebo když molekula obsahuje bazickou funkční skupinu, jako je amino, nebo acidická funkční skupina, jako je karboxy, diasereoizomemí soli jsou tvořeny s vhodnou opticky aktivní kyselinou, nebo bází. Dále následuje Štěpení diastereoizomemích solí pomocí fřakční krystalizace a dále převedení na čisté enantiomery.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=NH a Y je R7 substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny z ketonů vzorce II, jako výchozích látek a hydrazonů vzorce III (Organic Reactions, 1959, 3 až 142), v přítomnosti Zn a QTjCOONa v • · ·· · · » · · · > · · · • · · · · · • · • · · é ·· ·· • · · · • · ·
CH3COOH jako rozpouštědla (Khimiya Geterot. Soed., 1972,342), jak je uvedeno ve schématu 1:
Schéma 1
(ΙΠ)
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=NH a Y je substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny cyklizací haloketonů vzorce IV,(J.Org.Chem, 1964,29,3459), s ketony vzorce V přítomnosti NH4OH (Can.J.Chem., 1970.48 1689 jak je uvedeno ve schématu 2:
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, Χ=ΝΉ a Y je R7 substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny cyklizací ketonů vzorce II, s alfa-halogenketony ···· (výhodně alfa-chlorketony) vzorce VI v přítomnosti báze(J.Org.Chem, 1984,49,2317), jak je uvedeno ve schématu 3:
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=O a Y je Rg substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny cyklizací bromketonů vzorce IV, s ketony vzorce V v ethanolu v přítomnosti báze (výhodně RtONa)(J.Chem.Soc.Perkin I 1972,2372), jak je uvedeno ve schématu 4:
(IV) +
Schéma 4
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=S a Y je R7 substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny z beta-diketonů obecného vzorce VII, (připraveny za použití Claisenovy reakce z výchozích ketonů vzorce II, a esterů vzorce R7COOEt; J. Am. Chem. Soc., 1945,67, 1510; J. Med. Chem. 1982, 25, 983) a ·· ·· • · · ·· ···· »· merkaptoderiváty vzorce VIII v přítomnosti HCI (DE 1 088 507; C.A., 1962, 56, 456; Synthesis, 1992,526) jak je uvedeno ve schématu 5:
(Π)
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=S a Y je R5 substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny reakcí alfa-merkaptoketonů obecného vzorce IX, (připraveny za použití výchozích bromketonů vzorce IV, a
H2S/KOH,J.AM'.Chem. Soc., 1985.107. 4175) s derivátem alkinu vzorce X v rozpouštědle jako je DMSO v přítomnosti báze, takové, jako je t-BuOK (Chem. Ber., 1964, 1964,97, 2109) jak je uvedeno ve schématu 6:
Rt
II
Re (XI
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X a Y jsou oba N, mohou být získány z hydroxyíminových derivátů XV a R5. a R7- substituované imidoylové chloridy vzorce XVI v bazickém prostředí a dále působení meziproduktů s H+ pod refluxem toluenu(J. Org.Chem.,58. 7092) jak je uvedeno ve schématu 7;
·« ···· • · • · · · • · · · · · ·· ·· • · ·
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=l, X = N a Y=CH mohou být získány reakcí alfa-hydroxymethylenketonů XI (které mohou být připraveny z ketonů II pomocí kondenzace s HCOOEt v přítomnosti báze; ( Org.Synth. Coli., 1963,4,
536 s enaminy XII) ( J. Ind. Chem. Soc., 1935, 12 289)jak je uvedeno ve schématu 8:
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=l, X = Y = N mohou být získány reakcí alfa hydroxyimino ketonů XIII (které mohou být připraveny z ketonů II a iamylnitrit/t-BuOK jak je popsáno v J. Med. Chem.,1991,34 1715) s ethandiaminy XIV a dále aromatizací meziproduktu v bázickém prostředí ( Chem. Ber., 1967, .100. 555 ) jak je uvedeno ve schématu 9:
Schéma 9 • · ·· • · » · • · · ·
999 999
9
99 ·· ·» • · · · • · · • · · · » · ♦ ···· »· «· ··»· • « · • 9 9 99
9 · • 9 9
999 (H)
(XIV)
Η2Ν R;
Sloučeniny vzorce Γ, ve kterých n=0, X = NH, a Y je Rg_ nebo Ry_ substituovaný uhlíkový atom mohou být převedeny za použití alkylačního činidla RgBr za přítomnosti NaH v DMF na další sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je dusíkový atom v pyrrolovém kruhu substituován skupinou R9 jak je obecně uvedeno ve schématu 10:
Schéma 10
RgBr, NaH, DMF
Sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterých R4=0H, a R5= H, ínonou Dyt získány ze známých ketonů vzorce II podle schémat uvedených výše, nebo alternativně ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R4 a R5 společně tvoří oxyskupinu (-O-) za pomoci reakce se Zn ve vroucím MeOH/HCl, nebo ve vroucím AcOH jak je uvedeno ve schématu 11:
Schéma 11 • · • · · ·
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X = S a Y=N, je NR13R14, kde R}3 je skupina (CH2)mCOR, kde m = 0 a R14 je atom vodíku mohou být získány cyklizací bromketonů IV s thiomočovinou v i-PrOH v přítomnosti báze (výhodně Na9CO3) (J.Chem. Soc., 1945,455)a dále acylací výsledného aminu s vhodným acylchloridem, nebo s odpovídající karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla jako je DCC jak je uvedeno ve schématu 12:
Schéma 12 (IV)
1) i-PrOH, Na2CO3
2) RCOCl or RCOOH, DCC
NHCOR
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R5 je skupina C(Z)Rj2,ve kterých Z je atom síry, mohou být připraveny ze sloučenin, ve kterých Z je atom kyslíku reakcí s thiatačními činidly, jako je Lawessonovo činidlo.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R5 = CH2WA mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I běžnými chemickými reakcemi dobře známými z literatury, kde skupinou R5 jsou esteramidy, thioamidy.
9999 99 99 999 β · · ·
9 999
Sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na jejich farmaceuticky přijatelné soli pomocí reakce s vhodnou organickou, nebo minerální kyselinou.
Solváty sloučeniny vzorce I mohou být připraveny pomocí krystalizace, nebo rekrystalizace z vhodného rozpouštědla. Například hydráty mohou být utvořeny krystalizací, nebo rekrystalizací z vodných roztoků, nebo z roztoků v organických rozpouštědlech obsahujících vodu.
Také soli nebo solváty sloučenin vzorce (I), které nejsou farmaceuticky přijatelné mohou být použity jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin vzorce (I). Takovéto soli, nebo solváty tvoří také podstatu vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I), které reagují selektivně s ligandy delta receptorů, mohou být použity jako analgetika, imunosupresiva při prevenci rejekce orgánového transplantátu a kožního štěpu, antialergika a antiflogistika, neuroprotektiva, dále při terapii drogové a alkoholové závislosti, pro snížení žaludeční sekrece, pro léčbu průjmu, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle a respirační deprese, mentálních poruch a epileptických záchvatů a při terapii dalších neurologických poruch . Aktivita sloučenin vzorce (I) při standartních testech ukazuje, že jako delta opiátoví agonisté by mohly být terapeuticky použity jako analgetika pro eliminaci bolesti.
Podle tohoto vynálezu je možno sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo roztoky použít jako aktivní terapeutická činidla.
Tento vynálet popisuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty a dále farmaceuticky vhodné nosiče.
Vynález popisuje také použití sloučeniny vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli, nebo solváty pro přípravu léčiva pro léčení výše uvedených nemocí.
Léčiva a kompozice zde popsané mohou být připraveny smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodným nosičem. Mohou obsahovat rozpouštědlo, nosič, lubnkanty, stabilizátor, ochucovací esence a barviva, jak je obecně známo z farmaceutických kompozic.
Tyto konvenční látky mohou být použity například při přípravě sloučenin vhodných pro terapii.
Farmaceutické sloučeniny popsané ve vynálezu jsou výhodně v dávkové formě a upravené pro použití v obecné a veterinární medicíně. Balení preparátu jsou opatřena instrukcemi popisujícími použití při terapii.
Vhodné dávkovači režimy sloučenin popsaných ve vynálezu jsou závislé na formě léku a na stavu pacienta. Dále je nutno zohlednit interakce, poměr účinku a schopnosti absorpce a frekvenci a cestu podání.
Sloučenina nebo směs popsaná ve vynálezu může být podána jakoukoli cestou. Vhodnější je jednotková dávková forma nebo jakákoli forma vhodná pro samomedikaci. Sloučeninu je možné podávat orálně, parenterálně: rektálně, lokálně, intravenosně nebo intramuskulámě. Vhodnou přípravou lze dosáhnout pomalého uvolňování aktivní látky.
Sloučeniny mohou být ve formě tablet, kapslí, pudrů, pastilek, granulí, nebo tekutých preparátů například roztoky nebo suspenze nebo čípky.
Sloučeniny , například ty, které jsou podávány orálně, obsahují nosič, jako sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, dále plnidlo, jako laktozu, cukr, škrob, kalcium fosfát, sorbitol nebo glycin, dále tabletové lumbrikanty jako stearát hořečnatý, stabilizátory jako škrob, polyvinylpyrrolidon, škrob glykolátu sodného nebo mikrokrystalickou celulózu a konečně i vhodná sedimentační činidla jako laurylsulfát sodný.
Pevná forma sloučeniny může být připravena běžným způsobem zahrnujícím míšení, plnění, tabletování atd. Opakovaným míšením lze dosáhnout rovnoměrného rozptýlení aktivní látky ve velkém množství nosiče. Pokud je sloučenina ve formě tablet, prášku nebo pastilek nebo jiné farmaceuticky vhodné pevné formě, pak lze jako nosič použít například stearát hořečnatý, škrob, glukózu, laktozu, sacharozu, rýžovou mouku a křídu. Tablety mohou být potaženy běžnými farmaceutickými postupy i enterickými povlaky. Sloučenina může být též ve formě vstřebatelných kapslí jako třeba sloučenina potažená želatinou společně s vehikulem a dalšími přídatnými látkami.
Sloučeniny pro orální podání jako například tekutiny mohou být ve formě emulzí, sirupů nebo elixírů. Suché produkty jsou pak před upotřebením míšeny s vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Mezi tekuté přísady patří běžně používaný sorbitol nebo sirup, methylceluloza, želatina, hydroxyethylceluloza, karboxymethylceluloza, aluminiumstearátový gel, hydrogenované jedlé tuky. Jako emulgátor je používán lecitin, sorbitan monooleát nebo arabská guma. Jako vodná či nepolární vehikula jsou používány jedlé oleje, jako například mandlový, frakcionovaný kokosový olej, jako olejové estery jsou používány estery glycinu, propylenglykolu, nebo ethylalkoholu, glycerinu, dále jsou používány glycerol, voda nebo fyziologický roztok. Mezi používané ochranné látky patří metyl nebo propyl p-hydroxybenzoát nebo sorbitová kyselina, a nakonec jsou přidány běžné barvící a dochucovací přísady.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány i jinou než orální cestou. Běžnými farmaceutickými výrobními metodami lze sloučeniny připravit i pro rektální podání jako čípky. Pro injekční aplikaci mohou být připraveny vodné či • · • · · · • · · · ··· ···· • · · · ···« · ·· · ·· · · · · «· ······ ····· · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· nepolární roztoky, emulze a suspenze sloučeniny s farmaceuticky vhodnou tekutinou, jako je sterilní nepyrogenní voda, pro parenterální aplikaci vhodné oleje nebo směs tekutin. Jako tekuté složky jsou používány bakteriostatické látky, antioxydanty nebo jiné stabilizační látky, pufry a další roztoky pro zlepšení rozpustnosti iontů v krvi, rozpouštěcí činidla nebo jiná farmaceutická aditiva. Tyto preparáty jsou připravovány v jednotkové dávkové formě jako ampule, roztoky pro injekční dávkovače nebo v multidávkové formě jako dávkovači lahve, z kterých může být získána potřebná dávka. Dále jsou připravovány pevné formy či koncentráty, které mohou být použity pro přípravu injekčních preparátů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány inhalačním způsobem, nazální či orální cestou. Tato aplikace může být prováděna aplikací spreje, který obsahuje sloučeniny podle vynálezu a vhodné vehikulum popřípadě rozpuštěné v uhlovodíkové hnací látce.
Výhodné sprejové preparáty obsahují mikrokomponenty v kombinaci s povrchovým činidlem, rozpouštědlem nebo disperzní přísadou, které zabrání sedimentaci rozpuštěných částic. Velikost částic se pohybuje mezi 2 a 10 mikrometry.
Mezi možné způsoby podání patří i transdermální aplikace. Směs obsahuje sloučeninu podle vynálezu rozpuštěnou v ve vehikulu, které pak lépe přilne k povrchu kůže. Aktivní látka pak může snadno proniknout přes kůži. Jako adhezivní vehikulum lze použít přírodní červeň nebo silikon. Tato vehikula zajistí konstantní perkutánní absorpci.
Jak bylo popsáno výše je účinná dávka sloučeniny závislá na částicích připravené sloučeniny, stavu pacienta, na frekvenci a cestě podání. Jednotková dávka se pohybuje mezi 30 a 500 mg, respektive 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 nebo 500 mg. Látka může být podána jednou či vícekrát denně, například
2, 3 nebo 4 krát denně a celková denní dávka pro 70 kg dospělého by měla být od 100 do 3000 mg. Denní dávka může být i 2 až 20 mg aktivní látky, která je podána v několika dávkách, tak aby bylo dosaženo účinné denní dávky.
Nejsou předpokládány žádné toxické účinky, pokud bude aktivní látka podána podle pokynů uvedených ve vynálezu.
V přihlášce jsou také uvedeny způsoby léčby a/nebo profylaxe u savců, respektive u člověka. Dále jsou uvedeny podání pro profylaxi a/nebo terapii v účinném množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodných solí nebo jejich roztoků.
Aktivita sloučenin podle vynálezu (selektivních delta ligandů) je určena pomocí radioligandové vazebné zkoušky, jak je popsáno níže.
Mozkové pleny myší byly izolovány podle postupu, který uvádí Kosterlitz (Br.J. Pharmacol., 1981, 73. 939.). Vazba delta ligand [3H]-[D-Ala2, D-Leu5]enkefalin (DADLE) proběhla při KD koncentraci (1.3 nM) v přítomnosti 40 nM neznačeného mu ligandu [D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5]-enkefalin (DAMGO). Vazba mu ligandu [3H]- DAMGO (Eur.J.Pharmacol.,1989, 166. 213) a kappa ligandu [ 3H]-U69593 (Excerpta Medica, 1990, 211) proběhla při 0.5 nM. Nespecifická vazba proběhla v přítomnosti naloxonu (10 μΜ) u všech tritiovaných ligandů. Výsledná míra inhibice odpovídá vazbě ligandů a je vyjádřena následujícími funkcemi: f(x)=100X/(IC50+X), kde X je hodnota koncentrace chladné aktivní látky. Získaný IC50 byl použit k výpočtu inhibiční konstanty (Kj).
Aktivita patentovaných sloučenin delta agonistů/antagonistů je stanovena pomocí cATP biozkoušky vNGl08-15 buněčné kultuře jak je popsáno níže.
• · · · · ·
NG108-15 buňky byly kultivovány při 37 °C ve vlhké atmosféře 5% CO2 a 95% DMEM (bez pyrohroznanu sodného s použitím 4500 mg/1 glukosy) obohacené 10% plodovým sérem, které obsahuje 2 mM glutaminu, přídavek 2 % HATx50 , 50 ug streptomycinu a 50 I.U. penicilinu na ml kultivovaných buněk bylo smícháno s 1M EDTA v Ca/Mg prostého solného fosfátového pufru mechanických míchačem. Medium bylo nahrazeno každý druhý den. Jeden den před provedením pokusu byly buňky rozpuštěny v 17 mm kultivační plotně (okolo 10x106 buněk na plotnu). Po jednom dni bylo kultivační medium odstraněno a buňky dvakrát promyty modifikovaným Krebs-Ringerovým roztokem pufrovaným pomocí hepe-NaOH 200 mM, pH 7.4, který obsahuje (mmol/1): NaCl (125), Kel (5), KH2PO4 (0.4), MgSO4 a CaC12 (1.2) NaHCO3 (25), glukózu (12). Inkubační medium obsahuje také 1 mM 3-isobutyl-l-metylxantinu (EBMX). Pokus byl proveden při pokojové teplotě. Po 10 minutové inkubaci proběhla začlenění ΓΒΜΧ, NG108-15 buňky byly vystaveny 1 μΜ forkolinu a byly otestovány zmíněné sloučeniny po 10 minutách. Reakce byla zakončena přidáním 0.4N chladného HCIO4. Po 15 minutách byly sraženiny opatrně sebrány a neutralizovány pomocí 1M K2CO3. Po noční inkubaci při 4 °C byly zkumavky centrifugo vány při 9000 otáčkách/min po dobu 5 minut a bylo otestováno 100 μΐ vzorku na obsah cATP pomocí běžného “ I cAMP RIA kitu (Amersham lne.). Pelety z originální plotny byly rozpuštěny v 0.5N NaOH a obsažený protein byl stanoven pomocí metody popsané Badfortem (Anal. Biochem. 1976, 72, 248). Výsledná data určují obsah proteinu.
Výhodné sloučeniny uvedené ve vynálezu vykazují afinitu k delta receptorům v rozmezí 0.5 až 200 nM se selektivitou k delta receptorům v rozmezí 20 až 1500 krát vyšší v porovnání s ostatními typy opiátových receptorů. Tyto sloučeniny vykazovaly také delta agonistickou a antagonistickou aktivitu při cAMP inhibičním testu. Selektivní delta agonisté (antagonizovaní selektivním delta antagonistou natriumindolem) IC 5 o jsou aktivní v rozmezí od 1 do 500 nM. Například sloučenina z příkladu 10 má Ki delta=2P nM, Ki ww/Ki delta=?AQ a Ki kappa! Ki delta= 600. Sloučenina z příkladu 1 vykazuje agonistickou aktivitu při inhibici forskolin-stimulovaným cAMP vNG108-15 buňkách (IC5Q—15 nMjkompletně antagonizovaných pomocí selektivních delta antagostonitou natriumindolem (100 nM).
Ke zhodnocení antinociceptivních vlastností patentovaných látek u myší bylo použito testu na abdominální konstrikci (MAC) (Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), švihání ocasem (MTF)(,7. Pharm. Exp. Ther., 1941, 72, 74) a švihání ocasem používající teplou vodu (MTF-WW) (Life Sci.,\9Z(>, 39, 1975).
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení 1 až 7 ilustrují syntetické způsoby přípravy nových ketonů obecného vzorce (II), které jsou součástí tohoto vynálezu. V příkladech 28, 30, 33, 35, 41, 52, 61 a 64 jsou jako výchozí látky použity následující sloučeniny: 4,5-epoxy- 17-methyl-3-vinylmorfman-6-on, 4,5-epoxy-3-(l-ethoxyvinyl)-l 7-metylmorfinan-6-on, 4,5-epoxy-3-ethyl~ 17-metylmorfínan-6-on, 3 -bromo-4,5-epoxy-14-hydroxy-17-metylmorfinan-6-on, 3-bromo-4,5-epoxy-3— metylmorfinan-6-on. Další ketony použité jako výchozí látky byly již popsány. Příklad číslo 8 popisuje přípravu nového fosfonhydrazonu obecného vzorce (III),tak že byl použit jako výchozí látka při přípravě sloučeniny z příkladu 89.
• · ·* · · · · · · ·· • · · ··· ···· • · · · ···· · ·· · ·· · · · · «· ······ ····· * · · • · · · ·· ·· ··· · · ··
Příklad číslo 1 popisuje přípravu sloučenin obecného vzorce (I) od prvního kroku výroby ketonu vzorce (II) k přípravě známého hydrazonu obecného vzorce (III). Příklady 2, 49 a 52 popisují přípravu sloučenin obecného vzorce (I), které jsou připraveny chemickou transformací odpovídající sloučeniny vzorce (I). Příklad 105 popisuje přípravu sloučenin obecného vzorce (I), kde n=0, X=S a Y substituovaný atom uhlíku. Příklady zde popsané dále jsou koncipovány podobně jako příklady 1, 2, 49, 52 a 105.
Sloučeniny z příkladů 1 až 105 jsou uvedeny v chemických tabulkách.
Obecné schéma přípravy sloučenin obecného vzorce (II), v kterém R.3=CH=CH2 a C(OEt)=CH2.
Příklad přípravy 1
4,5-Epoxy-17-methyl-3trifluoromethansuIfonyloxyvinyImorfinan-6-on
5.5 g (19.3 mmol) 4,5-epoxy-3-hydroxy-17-metylmorfínan-6-onu bylo rozpuštěno v 20 ml pyridinu v dusíkové atmosféře. Roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách bylo přidáno 3.56 ml (21.1 mmol) trifluoromethansulfonanhydrátu. Roztok byl míchán po dobu 5 minut při 0 °C a poté ohřát na pokojovou teplotu během noci. Reakční směs byla nalita na vodní hladinu a vodná fáze byla extrahována pomocí AcOEt. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surová reakční směs byla vyčištěna mžikovou chromatografií, eluována ze směsi
Ο^ΟΗ/ΜεΟΗ/ΑοησΝΗ,^ΟΗ 90:7:0.7 tak, aby vzniklo 6.25 g produktu.
·· ···· • · · · ·· ·· · ·· β· ··
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.0 (d,lH), 6.7 (d, IH), 4.7 (s, IH), 3.2 (m, IH), 3.1 (d, IH), 2.7-2.3 (m, 8H), 2.1 (m, 2H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.3-1.1 (m, IH).
MS (TSP) m/z=417.2 (M+)
Příklad přípravy 2
4,5-Epoxy-17-methyl-3-vmylmorfinan-6-on g (4.8 mmol) 4,5-epoxy-17-metyl-3-trifluoromethansulfonyloxyvinylmorfinan-6-onu bylo rozpuštěno v dusíkové atmosféře v 25 ml formamidinu,a poté bylo přidáno 1.46 ml (5 mmol) vinyltributylcínu, 1.6 g (38.4 mmol) LiCl, 0.337 g (0.48 mmol) bis(trifenylfosfin)(II) chloridu palladia a 0.5 g (1.9 mmol) trifenylfosfinu. Roztok byl poté zahřát na 100 °C během 3h. Reakční směs byla vlita na vodní hladinu a vodná fáze byla extrahována pomocí AcOEt. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surová reakční směs byla vyčištěna mžikovou chromatografií, eluována se směsí CH2Cl2/MeOH//konc.NH4OH 90:7:0.7 tak, aby vzniklo 1.1 g produktu.
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.1 (d,lH), 6.8-6.6 (m, 2H), 6.0 (d, IH), 5.4 (d, IH), 4.6 (s, IH), 3.2-1.7 (m, 13H), 1.2 (m, 2H).
MS (TSP) m/z=259.1 (M+)
Příklad přípravy 3 ·« ···· ·· ·· • · · · • · · ·
4,5-Epoxy-3-(l-ethoxyvinyI)-17-metyImorfinan-6-on
2.5 g (6.0 mmol)4,5-epoxy-17-metyl-3-trifluoromethansulfonyloxyvinylmorfinan-6-onu, 2.1 ml (l-ethoxyvinyl)tributylu cínu, 2 g (48 mmol) LiCl, 0.42 g (O.ómmol) bis(trifenylfosfin)(II) chloridu palladia a 0.63 g (2.4 mmol) trifenylfosfinu v 25 ml dimetylformamidu byly upraveny tak, jak je popsáno v příkladu 2. Surová reakční směs byla vyčištěna mžikovou chromatografií, eluována se směsi C^Cb/MeOHZ/konc.NHziOH 90:7:0.7 tak, aby vzniklo 1.95 g produktu.
I.R. (KBr): 2932, 1728, 1674 cm'1.
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.4 (d,lH), 6.6 (d, IH), 5.2 (s, IH), 4.65 (s, IH), 4.45 (s, IH), 3.9 (q, 2H), 3.2-1.4 (m, 18H).
MS (TSP) m/z=339.1 (M+).
Příklad přípravy 4
4,5-Epoxy-3-ethyl-17-metylmorfinan-6-on
1.2 g (4.06 mmol) 4,5-epoxy-17-metyl-3-vinylmorfinan-6-onu bylo rozpuštěno v 150 ml absolutního EtOH. Byl přidán 1 g 10% Pd na uhlí. Reakční směs byla hydrogenována v Parrově přístroji při 35x6895 Pa a při pokojové teplotě po dobu 8h. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu tak, aby vzniklo 0.77 g produktu.
• t • · · » · ··· • » · · · · • » · · · ···· >» ·· ·«· ·· •9 ···· ·· ·· • · · · • · · · ··· *·· • · ·· ··
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 6.9 (d,lH), 6.6 (d, IH), 4.6 (s, IH), 3.2-1.7 (m,
18H), 0.9 (m, 2H).
MS (TSP) m/z=297.1 (M+).
Obecné schéma přípravy sloučenin obecného vzorce (II), kde R3=Br.
Příklad přípravy 5
3-Bromo-4.5-epoxy-17-metylmorfinan-6-ol
3.1 g (11.4 mmol) 4,5-epoxy-17-metylmorfinan-6-olu bylo rozpuštěno v 150 ml ledové octové kyselině a po kapkách bylo přidáno 11.4 ml 1M roztoku Br2 v AcOH. Po lh byl AcOH odsraněn ve vakuu, zbytek byl odstraněn vodou. Vodný roztok byl ustálen na pH 7 pomocí nasyceného NaHCO3 roztoku a extrahován pomocí AcOEt. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu tak, aby vzniklo 3.6 g produktu.
I.R. (KBr): 3580; 2930, 1452 cm'1.
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.2 (d,lH), 6.6 (d,lH), 4.6 (d, IH), 4.0 (m, IH), 3.1 (m, IH), 2.9 (d, IH), 2.5-1.5 (m, 12H), 1.1 (m, IH).
MS (TSP) m/z=349.0 (M-l)
Příklad přípravy 6 • · · · • · • · · · « · φ · ·
3-Bromo-4.5-epoxy-14-hydroxy-17-metyImorfinan-6-on
1.1 g (3.8 mmol) 4,5-epoxy-14-hydroxy-17-metylmorfínan-6-onu bylo rozpuštěno v 50 ml ledové AcOH a bylo smícháno s 3.8 ml 1M roztoku Br2 v AcOH tak, jak je popsáno v příkladu 5 tak, aby vzniklo 1.1 g produktu.
I.R. (KBr): 3348, 2910, 1738 cm'1.
Příklad přípravy 7
3-Bromo-4.5-epoxy-17-metylmorfinan-6-on
Roztok 1.6 ml DMSO v 4.8 ml CH2C12 v atmosféře dusíku a při -55 °C byl pomalu přidán do roztoku 0.9 ml oxalyl- chloridu v 21 ml CH2C12. Po 2 minutách bylo přidáno 3.6 g (10.3 mmol) 3-bromo-4,5-epoxy-17-metylmorfinan-6-olu a po dalších 15 minutách 20 ml CH2C12 v prostředí 6.6 ml ΕίβΝ. Reakční směs byla poté ohřátá na pokojovou teplotu během 2h. Reakční směs byla poté dokončena 50 ml vody. Fáze byly odděleny a organická fáze byla vysušena nad Na2SC>4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surová reakční směs byla vyčištěna mžikovou chromatografií, eluována se směsí CH2Cl2/MeOH//konc.NH4OH 90:7:0.7 tak, aby vzniklo 2.87 g produktu.
I.R. (KBr): 2940; 1716, 1446 cm'1.
» · · · » · · · • · · · · · • ·»
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.2 (d,lH), 6.6 (d, IH), 5.4 (s, IH), 3.3 (m, IH), 2.95 (d, IH), 2.6-1.7 (m, 12H), 1.2 (m, IH).
MS (TSP) m/z=347.0 (M-l).
Příklad přípravy 8
DiethyI-l-fenylhydrazono-2-oxopropylfosfonát
K roztoku 5.0 g (0.0257 mol) diethyl(2-oxopropyl)fosfonátu ve 25 ml etanol/voda 4:1 bylo přidáno 7.1 g (0.0517 mol) K2CO3 a 0:0257 mol fenyldiazonium chloridu při 0-10 °C. Výsledná suspenze byla poté míchána dokud její teplota nebyla stejná jako pokojová. Poté bylo přidáno 30 ml vody a 100 ml CH2C12. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a odpařeno ve vakuu tak, aby vzniklo 7 g produktu jako červený olej, jako titulní sloučeniny která byla použita v následujícím kroku.
Ci3H19N2O4P
I.R. (čistý): 3498, 1716, 1666, 1026 cm'1.
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): 12.9 (bs,lH), 7.5-7.0 (m, 5H), 4.2 (m, 4H), 2.3 (s,
3H), 1.5 (m, 6H).
Příklad 1 [8R-(4bS*, 8α, 8ββ, 12b3)]-ll-(N-benzyl-N-isopropylaminokarbonyI)-7,10dimetyl-l-methoxy• · ·· ·* ·· ···· ·· · α · · · · · · ··· • · · y · · · · · · · • · ·«« · · · · · · · • · · · · 9 · β ···· ·· ·· «·» ·· ·β
-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8-methanobenzofuro[3,2-e] pyrolo[2,3-g] isochinolin hydrochlorid
0.65 g (2.17 mmol) 7.8-dihydrokodeinon hydrochloridu, 2.2 g (6.51 mmol) di N-benzyl-N-isopropyl-2-fenylhydrazon-3-oxobutyramid byly rozpuštěny ve směsi 10 ml ledové peroctové kyseliny a 0.54 g (6.51 mmol) CHgCOONa. Výsledná reakční směs byla poté ohřátá na 60 °C, poté bylo po částech přidáno 0.57 g (8.6 mmol) Zn prachu v atmosféře dusíku. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po 2h a pak ochlazena na pokojovou teplotu. Vzniklé soli byly odstraněny pomocí usazování a promyty kyselinou octovou. Roztoky kyselin byly ochlazeny a ustáleny na pH 8 a extrahovány několikrát AcOEt. Organická fáze byla vysušena a odpařena do sucha ve vakuu. Vzniklé zbytky byly vyčištěny střednětlakou chromatografii s použitím silikagelu (15-25 u) a směsí AcOEt/ MeOH/NHzjOH konc. 90:10:0.5. Produkt byl ze směsi odstraněn pomocí směsi aceton/MeOH 1:1a roztok byl ustálen na kyselém pH pomocí HCLEtaO. Výsledná sraženina byla filtrována, promyta a vysušena tak, aby vzniklo 0.5 g produktu.
t.t =304 °C.(za rozkladu)
Příklad 2 [8R-(4bS*, 8a, 8a3,12bP)]-ll-diethylaminothiokarbonyI-7,10-dimethyl-lmetoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8-methanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[
2,3-g]isochinoIin hydrochlorid * · « · β · · · « · · • · · 9 ···· · · · · • 1 ·· « · · · · ··· 9 · a · · · · · ·««· »« ·· ··· «ο ·· g (2.3 mmol) [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bp)]-lldietylaminothiokarbonyl-7,10-dimetyl-l-metoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[2,3-g]isochinolinu ,0.95 g (2.3 mmol) Lewasonova činidla bylo rozpuštěno v 40 ml toluenu. Reakční směs byla pod refluxem po dobu 4h. Roztok byl odstraněn ve vakuu. Vzniklé zbytky byly vloženy do CřbCb a poté promyty s nasyceným NaHCO3- Organická fáze byla vysušena nad NaSO4. Po odpařeni rozpouštědla byly vzniklé zbytky vyčištěny mžikovou chromatografií s použitím silikagelu (C^Cl/MeOH/NHzjOH konc. 86:10:0.6). Produkt byl rozpouštěn v acetonu. Roztok byl ustálen na kyselém pH pomocí HCl/Et2O. Výsledná sraženina byla filtrována, zředena ve vroucím MeOH v přítomnosti uhlí po dobu 30 minut. Uhlí bylo odfiltrováno a roztok byl odpařen do sucha. Zbytek byl smíchán s Et2O tak, aby vzniklo 0.41 g produktu, t.t >250 °C. Sloučenina z příkladu 73 byla připravena podle postupu popsaného výše.
Příklad 49 [8R-(4bS*, 8a, 8a3,12b3)]-ll-isopropylkarbonyl-7,10,12-trimethyl-lmethoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[
2,3-g]isochinoIin hydrochlorid
0.52 g (1.2 mmol) [8R-(4bS*, 8a, 8ap, 12δβ)]-11isopropylkarbonyl-7,10-dimetyl-l-metoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-[9H]-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[2,3-g]isochinolinu (Příklad 34) bylo rozpuštěno v 5 ml DMF v atmosféře dusíku. Po částech bylo přidáno 0.05 g 60% NaH při teplotě 0 °C. Po 30 minutách byl roztok 0.2 Mel rozpuštěn v lml DMF, který byl po kapkách přidáván. Reakce bzla zastavena po lh pomocí ledové tříště. Výsledný
V • · · rf
4« • * · · · • · * ···» ·rf roztok byl dokončen pomocí Et2O. Organická fáze byla vysušena nad NaSO4. Roztok byl odstraněn ve vakuu. Vzniklé zbytky byly rozpuštěny v acetonu a roztok bl ustálen na kyselé pH pomocí Et2O/HCl. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozmělněn s vroucím Et2O. Pevná fáze byla odfiltrována, promyta, vysušena tak, aby vzniklo 0.25 g produktu. T.t =240-243 °C.
Sloučenina z příkladu 62 a 82 byla připravena podle postupu popsaného výše. Sloučeniny z příkladů 74,79,a 80 byly připraveny stejným způsobem za použití alkylačního činidla, kterým byl ethylbromacetát. Výsledné ethylestery byly obratem hydrolyzovány za kyselých podmínek na odpovídající kyselé deriváty z příkladů uvedených výše.
Příklad 52 [10R-(4bS-(4bb, 9ab)]-3-bromo-7-diisopropylaminokarbonyI-8,14-dimetyl4b, 5,9, 9a, 10, ll-hexahydro-4-hydroxy-(6H)-10,4b-(iininoetano)fenantro[
3,2-b]pyrol
0.3 g (0.58 mmol) [8R-(4bS*, 8a, 8aP, 12bb)]-l-bromo-lldiisopropylkarbonyl-7,10-dimetyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-[9H]-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[2,3-g]isochinolin (Příklad 30) v atmosféře dusíku byl rozpuštěn v 10 ml ledovém AcOH a bylo přidáno 0.15 g (1.8 mmol) AcONa. Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a po částech bylo přidáno 0.23 g (3.5 mmol) Zn prášku. Reakční směs byla pod refluxem po dobu 4h a poté byla vlita na led, pH bylo ustáleno na 9 pomocí konc. NH4OH a ten byl extrahován pomocí CH2C12. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a roztok byl odstraněn ve vakuu.
4 4 4
4 · ·
O «4 4
4 4
4444 44
4444 4 44 4
44 444 944 • 4 « 4
449 «4 44
Surová reakční směs byla čištěna mžikovou chromatografií a eluována pomocí CH2Cl2/MeOH/NH4OH konc. 90:7:0.7. Výsledná pevná fáze byla rozmělněna s Et20 tak, aby vzniklo 0.15 g produktu.
Příklad 105 [8R-(4bS*, 8a, 8a3,12bP)]-ll-methoxykarbonyI-7,10-dimethyI-l-methoxy5,6,7,8,9,12b-hexahydro-4,8-methanobenzofuro[3,2-e]thieno[2,3-g]isochinoIin hydrochlorid
Roztok 7-acetyl-4,5-epoxy-l-methoxy- 17-methylmorfinan-6-onu (lg, 2.9 mmol) (J.Med. Chem. 1982, 25. 983) v MeOH (40mL) byl ochlazen na -10 °C a do systému byl puštěn proud suchého HCI až do úplné saturace. (-Ih). Poté byla přidána thioglykolová kyselina (0.4 mL, 5.8 mmol) a dále bylo probubláváno HCI při -10 °C po dobu 4h. Směs byla ponechána při pokojové teplotě po 6 dní.
Roztok byl odpařen ve vakuu. Vzniklé zbytky byly smíchány s konc. NH4OH a extrahovány pomocí AcOEt. Organická fáze byla odddělena, promyta vodou, vysušena nad NaSO4 a odpařena ve vakuu. Surový produkt byl poté použit v následujícím kroku.
2N roztok MeONa (lOml) byl přidán k roztoku výše popsaného produktu ve 12 ml MeOH. Směs byla udržována v atmosféře dusíku po dobu 24h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl smíchán s ledově studenou vodou. Směs byla ustálena na pH=l pomocí 6N HCI. Po promytí pomocí AcOEt byla vodní vrstva ošetřena NaOH a stabilizována na pH=9 a extrahována pomocí AcvOEt. Rozpouštědlo bylo vysušeno, odpařeno a surový produkt byl vyčištěn chromatografií na silikagelu • · « · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · · · • fr · · • · ·
9» 9 9 9 · • · · · · · · a • · · • · · · 9 · · (CHoCl/MeOH/konc. NH4OH; 95:5:0.5). Výsledný produkt byl zpracován s HCl/Et2O, čímž se dostalo 55 mg titulní sloučeniny.
<
Chemické tabulky
• ·
·· ·· ♦· 000· »0 <0
0 0 0 · O 0 0000 • 0 0 0 0000 0 00 0 ¢1 · 000 0 00 ·00 000
00000 0 0 0 0000 00 00 000 00 00 m
ΓΌ
tn q - v-) m
O\ -O — « e. o ° žž “ μ ξ = £ m · . <N .- <N _ O °® p- C* rn . - — Ό · mT jií C £ X oo m 04 ΖΞ
rn —. S , O T. ~ 0 Λί ~ = É X ri ri a _-
— νη 7 (N OO S “ Ώ - “ — σ> Z “ Ό O “ Γ» —' -CO 73 ~ C* o *·* ΪΤ — 'O o
a « = = 7 O m . — £ Z J 7 ~ S«? 3 =.řr-r g® σ\ O P* CM Ov r M CN Z) -J \O ri ri rJ .. -4 <Ť s 7 « C O 8 S £
<eX “ T. s S s M 5 — = ~ O · · CS »* M ^3 . w .
2- Λ oo o Μ Π .-^O 7- —. Ξ —. 7- ň J i^Sří- m -z _q · τη μ _ ΪΧ ·· t’' Z2 m
O 7 = = 7 O M \o _ Os ->r CJ » η Ά <n °i rn «Γ “ £ ΓΜ cn •o-' m .- «X
ζ*ζ Z V S cs X 2^ >Λ Ί o £r °ι - m fM *O Π ΓΜ -* n . *5 ««£ rn »«-, .as • u~ V» OO ™ 00 Ή _ i· m -2ín 4Í “ ř?0 tn
£ s 7 7 S V» ř í T3 μ «λ 73 U L«* ^= '5S' 73 Γ “ η m. 2X3 35
£ « = = a Γ-ζ. S « (N Kl O S G -ď =E 7 Ό
·* c. <O (*i ri rs rJ ** ϋ — 43 <M
š ε r- — 4? S S Σ» sjSšL ’ Si? 3 oo O — 2 Ό «<, m
m
S -s OO Ό
w U <7 2 M
X *©
O\ - O S 2
3 — s V7 m
a o o O\ s© ee
£, u S O\ m v->
d 00 z z
r- o ti υ
B£ 2 2 2
CM
£ Ξ
\© o
*z o t_> z o o u
u
s (Z tZ & B? ϊ>
m Ěí -
ó ό
£ 2 O
γό Cť ti 2 o 2 ti 2
O O O
Γ9 Z£ = ti 2 O o
07 O v o
es 2 2 2
. « o .2 <4 F O -T Λ ak K O J, β A O 00 τ ε 2 » n J· A Ϊ 2 2. g w o 32 3 5
:enina c? *5 j e o •9-ť. ~ i* • .i 9-> «7 S- ř Λ ’Ζ a S^? 22 2 *o Λ « . C w c< 00 0O T o - _* r* » £* <$ < o. T & ? es c O ΊΓ .£ 6 — © o i Μ β — 00 e .= r* r* « -g • - Λ Sá 73 75Ό o 2 «2 2··? 5 3.3 rs — -S 00 u:
slouč ''Τ' ”7- · — 2 s -5 Ξ s T O « ® 5 “ -§ .£ 6 i. s]:m í:«I >, » ri -g .” 5 ·= 4 Ž <g o Ě -5 2 “ VE^-S ·ο oc · Ξ * S 22. *** rJ Λ w — , ρ. Λ Λ “- o S <A ϊ 2· 2 v <n -S “ 3 «» ~ i tí < » δ “. ř i s £ ? řv
Ji «ί Λ Q = v O ώ “ 5 oo JZ
>u
* ’ wn *O
• · · · · · · · · · ·· ···· ··· ···· • * · - · ···· · 9 9 9
Λ 8 9,8 8 9 8 8 7 999 99 9 • · · · 8 9 · ·
9999 99 ·» 999 89 89 <ο
ΓΌ
NMR (CDC13): 8.48 (s br, lil); 6.66 (d. III); 6.57 (d. 111); 5.90- 5.76 (m, lil); 5.46 (s. 111); 5.28 5.18 (m, 211); 4,76 (s br. lil); 3.80 (s, 311); 3.60 - 3.35 (m. 411); 3.19 - 3.06 (m, 411); 2.75 (dd. lil); 2.58 (m, III); 2.48 (d, lil); 2.35 - 2.25 (m. 311); 1.90 (s. 311); 1.12 (t 611). (CDC13): 7.20 (dd. 211); 7.00 ($ br. III); 6.97 (d. IH); 6.93 (dd. III); 6.76 (d. lil); 6.60 (d. 211); 4.01 (d. lil); 3.58 (s. 311); 3.43 (q, 411); 3.10 - 3.02 (m, 211); 2.97 (dd, 111); 2.52 - 2.35 (in. 311); 2.43 {$. 311); 2.25 (d br. lil); 2.19 (s br, IH); 2.13 (m. III); 1.88 (s. 311); 1.85 (m. lil); 1.77 íddd,III); 1.14(1,611). . - o «η a .. oo cm o 2T C“ 04 — 2i — - — VO CM ~ “ ao .o s -ď — 2 ~ ?. o S 3 3 _ - — ^1 fsi 3 íň z n · S « 7l· 7 g = S “ 2 = t- o ~?! Z y: —. «ή - 3- — “ Z _Q X M Ό — ·Ο “ — ϋ Ό -2.U Z· Z Z fsi -=> ~ = St 2 Ξ T3 L· 3 3 s 2 O 00 *-* 4. \3 íí σι o\ - cm ^7 · ^9 Ξ . ΰ ό « 3. — “ c- y.z z γμ 23e. * ' £ . o c Λί — ΓΜ z: ťš - O\ ’ Ξ Ά -i a -3 SO sX. n-1 — — m H z ~ <χ _ — Ξ O 3 i “ a § o τ z u-· m C4 y; 3 £ ~ ~ z ?; = = £ 2 -o E y 3-0 3.0 g 1O y (M OO o Ά Z T vi- Ό m cm ,
ιιι/ζ O 2 ° <n £ 5 S?.s >n év S?.§ (*Ί ΓΜ S* m »n
*ί ? •4—· re O\ N Ό O C4 *“ Ό O —— v-> O ÍM O\ O\ •v p*
3 * — Ξ 5 ιι « *. υ 2 •V cn P* o V) oo 1 Ct vd w-> Ύ
οο fií s - - =
r* o s o 2 o 2 uf u
Ό Ζ JN ty z o ty Z o u ty Z O CJ ty O O u
S o? c? a l L|^t / * 1 0? X-
υ-> ζ = z
ϋ ó ja a. O = ό
m ea o 2 o o o 2 o o 2 o
fiS o z z z
eT < o 2 o 2 o 2
sloučenina _t . , ? • Sř«i ri y. ST - - — s. žS £ = 2--= S.X s.^ 2 <» 8 4Š-2 -s rit OO Q >» H **» Ji rf-2 S “ o oo 2 v , ·- a » * S -o 3 ΓΛ O A <*· o ® 2 β O —. S C V '2 T (S g X £Ís=:U — ·5 6 « o w O £ S 6 *> g m — . 5*2 2 . S « £ f* » o «*? <* e β c^> *ΐ w Oi £ — e Λ — — «ne 'V o u “ *=. 00 -- W M ® =? I S -i 4 έ š —· Ji Ϊ* i> 3 -s 3 ·Χϊ K *> o o 3 ε íA · — o £1 - -y g S o t-.zi s . OO^ o e Λ-L® fc «o Λ X. 5» c τ a Q. M 1 Λ O' τ 3 ?- d T 2-glí a 5 ó « Z. A ' íi n Z o □ T 3? *» cí · S λ ε - £ -° · βο ě - 2 f*. CT e * Š|| οχ . -r- ? 2 « z. e -s o- 3 “ 2 5 ° § -« y Ž ’5 Š --S.1 5 »< — O V m =
>u . CL Γ* 00 O) o
s z (CDCI3): 8.88 (s br. III); 6.70 (d, lil); 6.62 (d. III); 5.40 (s, lil); 4.32 - 4.22 (tn, 211); 3.81 (s, 3H); 3.61 (dq, lil); 3.22 (dd. III); 3.06 (m, lil); 2.63 - 2.41 (m, 4H); 2.41 (s, 311); 2.31 (ddd. IH); 2.02 - 1.87 (m. 311); 1.34 (l. 311); 1,19 (d. 311); 1.17 (d. 311). (CDCI3): 8.40 (s br. 211); 6.7O(d. III); 6.60 (d, III); 5.41 (s. III); 3.8O(s, 311); 3.52- 3.40 (tn. 511); 3.09 (dd, lil); 2.85 (tn. 211); 2.80 (d. 111); 2.41 - 2.30 (tn. 211); 1.96 · 1.70 (tn. 3H); 1.39 (s. 311); 1.18 (1,611); (CDCI3): 8.91 ($ br, lil); 7.62 (d, 211); 7.51 (dd. lil); 7.43 (dd. 211); 6.69 (d, lil); 6.62 (d. lil); 5.45 (s, lil); 3.80 ($. 311); 3.27 (dd. III); 3.07 (d. 111); 2.62 - 2.38 (tn. 411); 2.45 (s, 311); 2.32 (ddd. lil); 2.02 (ddd. III); 1 92 (ddd, lil); 1.88 (s. 311); 1.85 (dd. lil). (CDCI3 + TFA): 9.60 (s br. III); 6.81 (d, lil); 6.79 (d. lil); 5.60 (s, III); 4.19 (s br. 111); 3.85 (s. 311); 3.55 (d br, III); 3.18 (tu, 211); 3.02-2.80 (m. 511); 2.58 (dd, III); 2.48 (ddd, lil); 2.19 (dd. IH); 2.15 (s, 311); 1.85 (dd. lil)
Z/UI + s so ΓΊ sr + es S ’ oo z* 2 S g ® S 4 r-l <4· Σ ό TZ, tn O CD f*S
*> X· m fS O CS « 1 ·* N fS o es es Γ* • jl • Ξ S 00 2 00 0 es O 04
Ι«][)2Π~ C=0.1, MeOII r- 8 Ύ os so Ό Ύ CM es es >O O Os Ov
oo S£ = = = =
t ti u CL 43 2 43 Σ <3 Σ
\o *·* ΰ O O U rs ΰ 2 O υ J3 C. O u i υ
1 Ύ cT CZ G CZ
eí *n T es ó ó ó ó
m ti <3 s O o s 0 <3 Σ O c Σ O
«s B B = B
es u Σ - <3 Σ «3 Σ
sloučenina Γ4 «· j, C £1 <X *7 Ó OO Ό SZ £ o 43 >% · T JS Ct J TI .I 0» u - v ; £ τ 2 «9. ε řa<-4 -a ~ <$ f 6 ώ -= > >. -5 Ξ e tn Z — 5 0 0 λ a · κ a — T SX* U _C Τ' i *>·= S 0 ώ ?·= o g «0 O JU α — ”w >> = u ΰ Ε E >> 3 -i -5 T « T E ES -o ε~ X Š.- SgS At eo , m <n je·, >/ O v «rr 2 - «= 2 c • · “i -Č> £ = co O 2 0 2 Λ O ~ S J2 Λ r* g χ v a £ g £ - 2 2 » >» r- ° — 5 «· 2 -Σ <rl v Q E -£ M ce O “ rň g 2 ~ <=- . % = »:-· £ 1 «Γ» . Q. S < E v — £ 3 £. f*. 5 -•S 42E -5 2 u <3 . >£ 2 tfZ ·5 8“ e. >« u e tn X -g 5 £ = V=3 Z “ ó « 2.-. E t— ΊΕ» » « £ 2 £2. & V Ό O «* ε ί··ο 5 « ó 2 0. K < x> γ -e A £2 .2 G»<s ~ » •o £ 0 Z 2 « 5 ei 0 Jž « ® a 0 J 4Λ W C 0 « Λ ’Z .sis 2 £ e v £ £ ~
>u CL es ΓΊ •4T
s z M v-» νΊ ·“· « “ ~ Zí v* r?? ϊγ « z „· Z § Π Ti Ξ- š 2 7 ~ 3 ci 3 “ C “ cc X a jr — r*\ — O Z? τ’ fi (N C O Z - Z Ό - C — X so o ~ g τ - 3 »i á. - ao “ · - - — O r* O . rr oo m —. £3 2. íň ci CM — c 2 « n /! é 2 3 rj 'o. Ή = T 3 . s j m - γμ 3 c. ~ s - _ 7 5· š š Ξ — m — 3 — d “ -—X00 — A £ - ? 7 íť S <-* ~ — Ά „ -a — o. Ό X S Ώ “ « £ g cí «i - “ žf ·— ^ · -S = Jš á?. / 3 o ° r ό ά -s ω » - ” N. Ξ 7 Ξ U53?=3
> s 3 2 ri V1 C*1 CM ''T W-) +· £ 2-.3 σ\ Ξ •r
*-! U o Ov CM CM ao CM CM r- o\ «ΖΊ Ot
Mo2n_ C=0.1, MeOII o> Ύ OO -4J· Ο» CM
oo es = =
r* Cí 4J s a 2
Ό CS r- UJ z o u Ul Z o u
s • a 7 aT šf
CS ó o
TT CS
co CS o 2 O o 2 O
C4 CS = =
es o _ β Τ» S 5 Cm ω
sloučenina á É 3 J.Í.2 2É - S » 5 g 55 S e— § - s IJii íifj £ *££<£ °°- a “ A — 2 S -2. = -g« ó s ώ .2 ri -S ť OO >* J, >* c* — - ϊ 7 .2 -5 « “ -□ u ** s 3 ó 5 *3 i ά X Z£$ 7Ξ ts >, o 2-Λ -Sň » 2 2 5 □. O - >* JÉ O 5 «9 o 3 *5 •J *2 2 o o o 3 - * 22 oo -* c* a X. - o — «> eo * s -χ λ [fl * O — £ = >-. 5 cí Z - Ό Ϊ — Otf í? u oo 31 μ» C i. υ x “ 3 £’
>u (X *n Ό
» · · 4 b · 9 4 • · • · · • · · • « « · · • · · · • · · · · • · · · ···· ·· ··
·« ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · · · · · • · · · ···· · · · · · 999 9 99 999999
9 9 9 9 9 · · (Ν
5 z 3 CM = - ~ — 3 » 3 S — cř o — \ó tn γμ — ~ C ~ | G? ~ ~ oo — - oo -.3ě- 3 iť c\ « S - Ό CM X ^Sěí —· — m ·*3 =· 3 cm U O Λ C\ -o o* -G 4X 2· ci λ; —· Ci .w G· Ον ΛΧ GT X co X Σ2 2, U oo oo G G Τ Γ4 o U vi fN ÍN . . 1Λ ~ Os A-X , = ó 3 - —« Os qo -□ cn X ° ~ ~ f4 “ X 5 3 x = ť 3^ G X X Os u O ;*? “ «ň CM ~ «Λ ’Τ . „ _ M JS* . - 4-R, em O X = — CM ββ · 0 .. «τ2e J g o 3 5 cn S Τ ,χ 3 — 5 . ? x x==- ~- 2 -o 8 8 7 Q o o oC G v oo ví \a U ri ci — .. *3 >íí ~ 2c X — Č3 rs T = 33?- = —.“ OO ΓΜ G? ~ sX, O CM — . £ nň «η. Ό .. . v> ~ Ό _ = CM G? c< — · 00 X CŤ _f U uT OO — — -o C4 >O - = «a v m · «· O. = = o« 3 os — — T S aa S 2 o! isps- 5 *> cn CM = c _i5 ·· · O *· w “* “ ésSIi so oo δ rn U so f*i <*š c4 “3 χ 3 .. S Ξ gí mT -χ Τ. G “ *9 .. JG _- oš Ό χ ΤΤ 2 ν»· = ~ 3ί< ζ υ,- 04 Ο Cl 5?=§5· μ m 2- »· £ = £ήζ- οο ·— xJ2c 2 - « 04 Ρ* £J I $ š ~ - g Ώ?1= = ΛΞΞτ’α' ±ť - - -σ χ Ο 3 Ό U cí so X X α <> Ρ cn Os U ’Ο rn r4 G 3 X ř=7 Ό. Ai Oi ·Ο X o* Č* Τ. ΛΧ 04 Τ T3 -□ X Ό 3, 3 M> Aí O n *5 —· m m os '—’ Μ . OO M —» <n cm cn 2 X ·- — cm 04 rn ™ G? S 2 Ξ ~ v> -3 «^3 — £ T 3 3 — —; 00 00 G . Oi r* xi co « G _* 2^ 5 xgc Π ~£χ x oó X rn 2‘ ZÍ Gx 4Λ CM □ o y 0 0 iX< Q V Ό Γ4 « O u~i CS CM —i J r-ι <*\ G^j — X «5 CM -- -x >X X g; Tí 2 CM -TT — “? 2 = = ?= ?i g 3 — 0 CA -G w « srf U .. ° 2 v» cn mw MW ^ = “· 2 3 .. a 3 00 c’’ •S Ť S 04 ~ j wi = ϋ 2 Ξ - a 2 τ; a' 3 ^3 = ŠŠ; O so cn cm —
1 -* 2 OO Ť5 O S°.s 5$- sn “ 75 ..8 2 H fM *—· -- Os ^7 « $ e. * cn f-a. 2^? 0 š° 3 ® + .. Σ3 Ťf z> X 00 0 .-< in mG Μ* ® μ> S ? 8 0 z 04 § £
M—> O Γ* CA Ό Λ Ό CM CM CM £ -g Λ. N OS 0 **T CM cn 00 CM Ó 00 CM Os SO CM pi· Ό CM
o * — Μ Γ Ϊ a o o Hus V) r* CM SO O sd cn Ύ cn os cn p*w cn VI Ύ O Os Os T S0 sn Os . Ύ
C« » = MW g: X s =
Γ- ca o 2 O 2 - š u 0 2 0 2 0 2
Ό CS o ’Τ r CM £ z o L2_ S O O u 3 β ó u =* £ GT’ z 0 u £ ó tj
5f5ř -H. s 7 cc '? _ of P oT v _ of x= c* X“
fiá
’Τ fiá o ó 0 0 · 0 0
ca u 2 o ha ca 0 2 O 0 2 O ha a 0 2 O
ca χ O = = =
ea o 2 o 2 0 2 0 2 0 2 0 s
sloučenina Ť.-3 ώ- » *S § TT, «Α S '-g 25 CL =3 Ž 2.-2 <4 ?4g - T -3 5. Τ Ί ί A 55 —· Ί3 v e 2- -i S 3 C* *5 · X β • u -o ft *s <3· S 2 1 g « c 2 -3 O — . M OO — βο β >’ >» r>; Já 2 S « ž 3- = ·? 5 • *J O — OS S >. o oo T « s — *s c » >» Z € ei 3 ό i Ϊ- 2. Έ c .5 o ·= o ·? = o Ί e°£ E.= “27 £z ši« TTf α. ϊ Ϊ cm o « i d£ Z- 3 - O 2. j S a 2 « .5 cm 's <o o Έ t h e • SL -ó ° « fc» o = 5 o s = — CC m x> o .2 -š ε » — š ·α . g 1 í‘a'5 Í3fš gl cm 0 r- l. — — « JS 2 ^3 W — ř^CM ? » ώ 2 5 X£ d Z f 0 £ · & ? 2 5 i «Λ O T C* O . ’ο Λ Λ — Μ β Ϊ3·£.2 5? g ί« »: °ί — 2 g “ a g Ε «- -5 5 W «η ·> ss C Μ 6 á|í Ί « * 0 0 r» _· c« « α . — — Λ 2 X« α V’ 2* s r-: 51 „ C4 ’Ο — — 2 0 *n S q «. g -i = in — tí J. 0 τ 71 * í 3 Ξ 0 Ί» V 0 i £. g. “ $ e a· 6 ε Ξ 3 -3 - PC «Λ 00 3 - ·“ u < n u JS ti s~^ h-í2í ® £. 2 2 1 T 3 5 á -? — 2 Λ 0 Sa2 S£ !hu íi:p 00 §· *Ϋ Š 00 ► i? 7“ 00 ΡΠ 2 g řťé | = .2 f hg o. . £5 0 — 0» *3 -^έ M — ·® -σ °·.2 -—· ΰ >» >— -e ae-sn -0 = 504.3 CM 2 0 CC, 3 — O Λ — *· ca. —- j, 2 £ 2 2 á 5 » ° Z g 2 » * λ » s '2 2 S ň 1 ? 1Í Ý 5 .a ώ a*? £ « 2L w i* S íň h»A U
fX. · Os CM o m cn CM cn cn cn s
···· ·· ·· ··· ·· ··
• · · · · ·
99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
999 9 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99
·· • · · · • · · • · · · • · · ···· *· ·· ·· • · 4 • Φ ··· • · 9
9 9 ·· ··· • Φ ΦΦ • · Φ · • · · ·
ΦΦΦ 999
9
99
• · · · • · • · · · • · r · • · · · • · · • · · · • · · • ·· · «· • · 4 · » · · · ► · · · • · · · · · • L' • · · ·
pyiroli
• · • · • · · • · · · · ·
• · · · • 9 l
?• · · · * · « · · · · · • · · · · « · 9 9· 9
9 9 9 9
i
I i
í i
I
CM
LD « · cn m
Λζ PN £ ~ PN S . *-*
m vT V-J Š.ÍČ CM >3 2 s’ ·» \Ď “ CM C*' = «Μ & A — g ·· -rr — *V M rt *P ví ΡΊ PN © x© 71 cň ϋί
O\ ťn PN V» ©\ -•r ví PN v-> £2 P< — •rí P; S ?5 L vx = E
NMR v> *Π ÍN ;š Aí vx «Μ P* PN cř Ό *© O *° á ~ ”0 - — PN 1 6 ť VX * g X© PN S >o ri 10 CŠB —··**> vn • ..- r* PN jf V© só B **** »rt V> <*í 2 PN •3 •Λ i© \6 X© ší* O L PÍ O AC PN X 7-
« *n M «Γ PN
^5, Ό a — Λ Ό 00 g» A 2: •n pn Os S CM £cm
só «Ο 00 g A5 OO “ £ O\ M·*
N ·« .· cn 22 m 'TT i ”· -<r g* <4 s: O Ό 'Ž F! š V . .3,.8 B. ν' A? •'C SS <w N ·« Ct FH E - •o—C *-*- O Nř
r-» •rt ·“* •η ® “ a n » pí m ΡΊ •V PN
E oo AC s p> v> s“, 2 £2 y «7 <7 Q v <5 g O a 0 s 55 0
o L XZ ο O -v PŇ u -«τ· SL u ·« v> so
O\ Μ 00 z^
g NT m Φ 2 « + 0 Σ f*í PN 4- 2 PŇ PN ·+ Σ
NT »n T S-C
O τ·
o 0P ΡΊ 3 •3
o OO m § m 1 C3 44 s g O •n PN 1 0 xzx PN 3 2 3
Λ C Λ Λ 2
a - —
PN ** —· Q o O s W-J Ο\ PN V5 Nř Fp
•g II *» £ u S Ό ν> •η m P» O **? Γ*“ xn T
OO
CZ — = = = SS
r* O O v
rtv» 2 2 2 2 2
3 uT u 3 3
Ό CZ o 6 £ ο 'ν & x” \/° C3 § ca ó
u 9 c CJ 0 u
ft e* <j. c* F_ c =J c’ í<_ =J c“
un
ΖΖ» ή ό ó ó Ó
CZ
fn v 2 V 2 v Σ υ Σ —
O Ο 0 o 0
rs
z>-* ·“ = =
rtZ v 2 υ 2 o 2 = 0 2
sloučenina ta jz rw tá oc cř ee tO ώ oo <5 A g o* ®°. °® — r*„ wr r-»‘ ^o · _» ví ·c* ** 2. O J 2 8 ť §. -X £ ** Λ X — * = 8 e ň ·* t> PN Ξ E - v ΓΜ m O O H e o «Ο o e «« © v E c Ί5 _e .c u O *ůč A CM θ’ O > o, —5 CM e£ e OO d OB *CZ5 © rtr eč oo >* Λ O d _ • 90 eo v < L A “ A 0 ν' “ - o 5^ 1 S. e ® 0 s - 3 s Z v X, c «S S - V 3· 7 “ «0 >M — K 0 5 - 5 3 t í 5 A c c JZ “5 A o >* L £ d 7 . < » £ >* ** *© = ϊΓ^ 'ě ° ;£ g tí ·; .= ΐ OO — ς t • ' C< rt L -:· τ- _> ”‘ * w ® 2 i O c c 3 s 00 o* ó 3 •5 «? JZ JO C« fM O O £.2 &č ~ .= ~. -S rt-ι O O * « O M S V © ó £ fN CL 00 F •T C£ oo . X ** X, £. £ϊ cm - 8 2 — — — Ό O i* * -5 >M oři“ = .£.£ = W ~ “ v Ξ i* -0 Λ J. od ° -i X . « >. Ar ΡΜ Λ O 3 oc c c ϋ < τ * e · e° s 0 c 'š Ξ £ O St -C eo u ΓΊ 2 dz .o -c *5 c >0 a ó r· PM CL n OO tí ee * Λ os , X u Cc >»£, CŇ - β ód Τ £ -5 0 s 3 £ a 2 C 5 2 ’ A s S 3 λ Σ £ - g >» ~ . «β X ATCX JS z *·-. « i 8 S 8 q e ς- e 0 c >1 — j: oo u A 2 ££3. 0 x: 0 a >>. 0.
ŮJ i- UJ * — O r>« V» ví ’
>u 00 Ov 0 _ CN
Pm oo CO Ov Ov C\
» 4 4 · » 4 4 4 • 4 · 4 4 4
4 «4 4 4
NMR 53 o © . cn cn M ' nr <n χ tn tn -**- ěí Oj áíz Ά £ £ 5© cn S = ?-~ t*,»'l “ «Ti? - tn m N Λ β £ «s — rj 4t „ m Q αο — -U r»l co 3 M í 3 •n v> o ζ— cn <N 0 2 So·»· Ό a — 5© *-* \o 4- cn 53 »n 1 i? oo λ v T s S 00 .. .. 'O ~cn Ώ S x d o 3 <γ Q ep 50 U tn <n T -rf w> A SS *** CN s Ξ ~ a s“S ό ^. ^<n s Ξ JS S> o **: E ~ 00 cn ·- •2,= B cn cm y 3 cn O op 50 U tn ci rl tn S x S, B, 3 3 T. N o« £ <ň Ξ T= o>o. rs r~ τ =1 <**» .. “ M *£ - SS B « Γ* en OO ·« rM · X) 04 53 vn ΞΓ α *** A 2 3 x· <n U tn X Q 50 oo 53 O 50 tn oo Ό vn *> SO A ·— .- m 5 = a • *n £ s2 tn · C? >í cí 5? = rf CN - X £3 í T. * e a · η n U -ic
i 5 * ?š Oj ~ 2ς Os cn Z oo Z »r» *-* 00 *—» w-í i sš
t.t. CC) S, CM 3 «ό -a S 2 00 S 3 Ά a 2 2 3 31 O 8 cn a CA •V CM o CN CN m CM
μ?0 C=0.1, MeOII CM sd r* tn op 4C CN Ύ o o m rn O cn cn oo Ό cn
oo CC = = = = =
r~- CC υ Σ o Σ o Σ v Σ v s
v© CC ú 2 O O 4 2 o 2 O O f^\ os 2 8 £j 5 u ί, a§ Γ
w cf . ď w aT . ď c><<
tn CC CC č> ♦ o 1 o ó 1 o
m CC υ Σ O o Σ O v Σ O t) Σ O o Σ O
cq CC £ 55 - 55 =
*4 *> Σ 4) Σ o Σ o Σ u Σ
sloučenina rf *O , — tc- A «j £ 2 7Tb =: 1 ní 1 CO. μ-* «w «η α Š - “ ι Ό -7-.= 3 o ·= e£ i. « 2. o £ £ <s s ? ό g »§ ri £ >. -5 s = •o v β >» *ε • c λ i 5 o £ vt ·? s κ 5 -s >» .c *j t *7* λ — c >» ec v Ť* fc CU OD g * -o ό ί·* ~ O 40 f* 2 r* oo “ e 1 · w **l Έ O. w* *? X. **í c £ -1 — = o 3 - T ř2L 3 8 «5-g^ έ 2 = « -B a 2. 2 f rit í. j= s n ® E >. 5 ° £ * · * v ε o 2 -i c £ o x.ř-2 S | £ άi : - = c «ES. -3 c. i±4álšl -=ϊ~ ? 2 8 n< i. “ “ oo >s «3 ”- o K. T ±ž «5·β·Ε.ς-=Γ“< “ Ě 7 ť 2. í = ·“. — -5 -T ό — -3 •«g J. 5- g Z 5 £t 2 t -5 S S ώ J-s.’ 2 5| O^ ^9 >C Λ « © Z o · ~ *4 -- . 5 Γ“ i* X rfS 2 ΓΜ X } ΐ X(N ± T Q £X Ε I — E O ·= S 2 <£ £ - 5,1 <$= - = S _ T •o - Ca 10 « FÓ “ Š » í ř ó o g 2 I » 8·1·2.£·-5 χ. »· g. s -5 2 o — s 2 a κ β .2 s «£ -c -O 4ť · v á , θ’» iÉF=álš §=-= JZ- Ě-2 2 i. s ϊ - “ C é a S * S Λ i 8 «o r 5 έ « = v -3 riE1- S *? £. x “- - Ξ ř ά — 2 - S g-2 i 5 ’ f a S.1 -5 Ί - ; ί o E S Bi E * x 2 B « -0 J=
>u Cl 00 1 ca ί O\ CA 8 s CM O
Λ ·
es S 2 » wt Ó d d ch r*>’ 2-z *n ΣΖ — f< >n “ s á *— '·*' CN Λ (N C ar 0* 3 O Γ» o\ -ř c« a - = = £ — » X AA v> <n . wi .. -- s. “ = = T .. c — —: U ' · . · 2 5š = — Ό c-> 10 S - ?1 i Q ~ £ TU (Ν ΓΛ — d c* > Ξ ~ — ?3 « ó a tn O β d w-i X ·· ^ r» ~ 5 71 rL «Γ d °9 ví 3 a’ λ; d >ξ, — — ao ch 42. cr—' ó 2 jg £ st * “ tí. <ri 04 s i? á 2 s g o» = y es o .· Ό 2 4 λ ~ π UO^Sc OO -rf e ° 5 íf s ~ - - • *-“ d V» —· · 2 3 “ -3 x d '—* d O\ -rf 'n . d d _ ~? = = ri . d 3 —· » — -3 *T ’ 3 » a’ p co CP CN Ό ·· CH .· >O £ X £ •\ d d s *· 3 -* 2 04 04 —, 7 w eo -ro TJ 12 d ci 3 y ac -* aí ch Q -* - °o υ X 32 -
m/z Λ *“* eri i sS Ό ΐ tn «5 tn A CJ í š
o 9 *-* 3 CH š CH to CH CH ’Τ CH 3 o 1 tn a
C=0.l, MeOH v-j r*i O d QO OO d c* tn CH *T
00 BS = = =
X' o Σ o s u 2
Ό & s § \JÓ> 8 vi 8 O 2 O o u
ť w x* Sf « » c
tn tí ó · I ó ó >
·? Cí
m es O s o o 2 O o 2 O
C4 es = = S
es o 2 o 2 o 2
sloučenina it* . sa *7 £ Js-t A s 2.x irz Z- CA.— β o . ε o -fŤ £ — -2 J5 c 5 K g 2 >»£:?“ - ϊ»-a *5.2o»''rQ,> a£ JH g Γ-; J. ι £ » 5 ί.- Έ «. = ΓΜ c d = g-S*?2.^ = 8--S >«ll ~í ϊδ-ll si Sil- -S- “ *— w Ó . O 3 r»‘Í4 7 i ·ο > A · xS -5 c. -c S-i.52 oí^o-S CHK«Ž3— «©BS “. .§ JŠ 3 ~ ž § ex —2 c* sgs-h = ~* rf Š *? — °t c « 2 o - * é 2.7; » * >* i* S* 2 43 ° ť ^5 o 8* λ >-» 5 *j É S a S.1 -5 O I 3 2 S X g S sg- -J- Ť ó = >}-. Λ u 1 oi □ a £ s o § £ 3 -9 3 3 , -. 2 3 o o x 'S·™--. g J5 ° 99 · Ο» ** *5 Ή rf ř“ □ n § “- o r~. “ cí -3 • Λ >O S — > w> a S - s -a e 3 *? 3 s ά 3 3 °i έ ”•5 -S » “ o o 2 6
>4-3 CL d O 3 tn o
JUDr. PaveVZELENY

Claims (13)

1. Sloučenina vzorce I ve kterém
Rj je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku , cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a každá z těchto tří uvedených skupin je popřípadě substituována hydroxyskupinou, jestliže C > 2, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, aralkyl nebo furan-2- nebo -3-ylalkyl, nebo (CH2)mC0R, kde m je 0 až 5 a
R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkarylová skupina, NR|qRi i, kde Rjq a Rj j mohou být stejné, nebo odlišné a každý je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, nebo aralkyl; nebo
Rj je skupina A-B, kde A je alkylen s 1 až 10 atomy uhlíku, a B je substituovaný, nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl;
R-2 je atom vodíku, hydroxyskupina, nebo alkoxyskupma s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, NRjqRj j, SR iq, kde Rjq a Rj j mají stejný význam, jako je popsán výše, a dále Rjq je CORj;
R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu nebo (CFbjmCOR, kde m a R mají stejný význam, jako je popsán výše, SRjo, nitroskupina, NRjqRj j, NHCORjo, NHSCHRjo, kde Rjo a Rj j mají stejný význam, jako je popsán výše;
R4 a R5, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou každý nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-fenyl nebo mohou společně tvořit oxyskupinu (-O-); nebo R4 společně s R3 mohou tvořit methylendioxyskupinu (-OCFbO-);
Rq je skupina nebo 5- nebo 6-členná heteroaromatická skupina obsahující až tři heteroatomy, substituované skupinou R3, mají stejný význam, jako je popsán výše, a až 3 skupiny R3 jsou přítomny v kruhu, nebo Rq je skupina C(Z)Rj2, ve které je Z kyslík, nebo síra, Rj2 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku, hydroxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina nebo NR13R14, kde R13 a Rj4, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, • · · · přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a poslední 3 skupiny jsou popřípadě substituované až 3 atomy fluoru, nebo hydroxyskupinou, jestliže C > 2, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl, nebo popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, nebo Rj3 a Rj4 mohou tvořit společně alkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který může být přerušen kyslíkem, nebo NRj, kde Rj má význam jako je uveden výše; nebo
Rg je skupina CH2WA’, kde W je atom kyslíku, síry nebo NRj4 a A’ je atom vodíku, přímý, nebo rozvětvený alkyl nebo CORj4, kde Rj4 má význam jako je uveden výše;
nebo Rg je skupina COCORj? , kde Rj2 má význam jako je uveden výše;
nebo Rg je skupina NRJ3RJ4, kdeRj3 aRj4 mají význam jako je uveden výše nebo Rj3 může být skupina(CH?)mCOR, kde m a R mají význam jako je uveden výše;
nebo Rg je skupina P(Z)Rj2, kde Z a Rj? mají význam uvedený výše;
nebo Rg je skupina S(O)jRj?, kde i je 1 nebo 2 a Rj2 má význam jako je uveden výše;
Ryje atom vodíku, alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 18 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (CH?)mCOR, kde m a R má význam jako je uveden výše, nebo skupina • · ·· · · nebo 5- nebo 6-členná heteroaromatická skupina obsahující až tri heteroatomy substituované skupinou R3, která je uvedena výše;
Rg je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nje 0 nebo 1;
jestliže n = 0, potom jsou X a Y nezávisle atom kyslíku, síry, CH, nebo Rg_ nebo • R7_ substituovaný atom uhlíku, a NR9, kde R9 je atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, kde každá z posledních 3 skupin je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, jestliže C > 2, nebo může obsahovat skupinu NR10Rj μ kde Rjo a Rj j mají význam jako je uveden výše, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, aralkyl, nebo (CH2)mCOR, kde m je 0 až 5 a R je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkaryl, NRjqRi j, kde Rjo a Rj 1 jsou stejné nebo různé, a každý je atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku; a když n = 1, potom X a Y jsou oba N, nebo N a CH, nebo její solváty, nebo soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rj je atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, allyl, benzyl, fenethyl, CH2CH2OH, CH2COOH, CH2COOEt, CH2CONH2 a COMe.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2,ve které R3 je atom vodíku, hydroxyskupina, ethyl, brom, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, COMe, a OCHoCOOH.
·· ··
4. Sloučenina podle některého z nároku 1 až 3,ve které R4 a R
5 jsou každý atom vodíku, hydroxy, acetyloxy, methoxyskupina, 0-fenyl,nebo společně tvoří oxyskupinu, nebo R4 společně s R3 je methylendioxyskupina.
« * 5. Sloučenina podle některého z nároku 1 až 4,ve kterékteré R5 je CONH2,
CONMe2, CONEt?, CON(i-Pr)2, CON(i-Pr)CH2Ph, CON(i-Pr)(CH2)2OH, CON(CH2CF3)(i-Pr), COOMe, COOEt, COO-n-Pr, COO-i-Pr, a COO-i-Bu, COOCH(i-Pr)2, CSNEt2, CSN(i-Pr)2, COOH, COMe, CO-i-Pr, CO-i-Bu, CO-tBu, CO-3-pentyl, o-n
V CON
COPh,
0 ΟΟΝθ CON0O ΟΟΝθΜβ CON^ ΝΟΗ,ΟΗ,ΟΗ γ— \- ý- /“ ynebo PO(OEt)2.
6. Sloučenina podle nároku 1, ve které n=0, X je NH, a Y je CH, nebo Rg_ nebo Ry. substituovaný atom uhlíku, kde R^ je skupina -C(Z)-Rj2, kde Rj2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo NB43R14, kde R13 a R14 jsou definovány v nároku 1, a Z je atom kyslíku; a R7 je methyl, nebo halogenalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
7.
Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná z příkladů 1 až 105.
8. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako aktivní terapeutická substance.
10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako analgetikum, imunnosupresivum, prostředek k prevenci odmítání transplantátů orgánů a transplantace pokožky, protialergická a protizánětlivé činidlo, činidlo pro ochranu mozkových buněk, činidlo pro léčení poruch z odejmutí drog a alkoholu, ke snižování žaludeční sekrece, léčení průjmu, kardiovaskulárních a respiračních nemocí, kašle a respirační deprese, mentální choroby, epileptických záchvatů a dalšíxh neurologických poruch.
11. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 7, pro přípravu léčiva pro použití jako analgetikum, imunnosupresivum, prostředek k prevenci odmítání transplantátů orgánů a transplantace pokožky, protialergická a protizánětlivé činidlo, činidlo pro ochranu mozkových buněk, činidlo pro léčení poruch z odejmutí drog a alkoholu, ke snižování žaludeční sekrece, léčení průjmu, kardiovaskulárních a respiračních nemocí, kašle a respirační deprese, mentální choroby, epileptických záchvatů a dalšíxh neurologických poruch.
12. Způsob léčení a/nebo profilaxe savců, zvláště člověka, terapeutických stavů definovaných v nároku 11, vy z n a č uj í c í se t i m, že zahrnuje podávání savci, který potřebuje také léčení a/nebo profílaxi, účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
·· ····
13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, nebo jejího solvátu, nebo soli, vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci sloučeniny vzorce (a), kde Kje atom vodíku, bromu, COR7, =CHOH nebo =NOH, se sloučeninou vzorce (b), kde Q je COR7, CHCIR7, COR7, SH, nebo NH2, a Jje =NNHPh, =0, =H2, nebo =CHR7, kde R7 a R5, jsou definovány v nároku 1 /
R, κ
Re (b) a popřípadě potom převedení sloučeniny vzorce I na její sůl nebo solvát.
CZ982182A 1996-01-10 1997-01-08 Heterocyklický kondenzovaný morfiátový derivát (II), způsob jeho přípravy a použití CZ218298A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI960029 IT1282950B1 (it) 1996-01-10 1996-01-10 Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi
IT96MI002291 IT1287130B1 (it) 1996-11-05 1996-11-05 Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ218298A3 true CZ218298A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=26331345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982182A CZ218298A3 (cs) 1996-01-10 1997-01-08 Heterocyklický kondenzovaný morfiátový derivát (II), způsob jeho přípravy a použití

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6365594B1 (cs)
EP (1) EP0880526B1 (cs)
JP (1) JP2000503019A (cs)
KR (1) KR19990077125A (cs)
CN (1) CN1090190C (cs)
AR (1) AR005423A1 (cs)
AT (1) ATE229958T1 (cs)
AU (1) AU706370B2 (cs)
BR (1) BR9707136A (cs)
CA (1) CA2242609A1 (cs)
CZ (1) CZ218298A3 (cs)
DE (1) DE69717967T2 (cs)
ES (1) ES2188888T3 (cs)
HU (1) HUP9900974A3 (cs)
IL (1) IL125226A0 (cs)
NO (1) NO983169L (cs)
NZ (1) NZ326331A (cs)
PL (1) PL327943A1 (cs)
TR (1) TR199801348T2 (cs)
TW (1) TW357148B (cs)
WO (1) WO1997025331A1 (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103722A (en) * 1997-07-23 2000-08-15 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation Inc. Ischemic preconditioning
IT1312083B1 (it) * 1999-04-20 2002-04-04 Smithkline Beecham Spa Derivati morfinoidi, procedimento per la loro preparazione e loroimpiego terapeutico.
AU6635800A (en) * 1999-08-13 2001-03-13 Southern Research Institute Pyridomorphinans, thienomoprhinans and use thereof
JP4763194B2 (ja) * 1999-08-13 2011-08-31 サザン・リサーチ・インスティテュート ピリドモルフィナン類およびその使用
US6284769B1 (en) * 1999-12-03 2001-09-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nonpeptide kappa opioid receptor antagonists
GB0025057D0 (en) * 2000-10-12 2000-11-29 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
GB0025056D0 (en) * 2000-10-12 2000-11-29 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
DE60133584T2 (de) * 2000-10-31 2009-06-04 Rensselaer Polytechnic Institute 4-arylpiperidine als opioidrezeptorbindende agenzien
EP1660088A4 (en) * 2003-08-27 2009-04-29 Southern Res Inst PYRIDOMORPHINANES, PYRIDAZINOMORPHINANES AND USE THEREOF
ATE557006T1 (de) 2004-11-05 2012-05-15 Rensselaer Polytech Inst 4-hydroxybenzomorphane
CN1298720C (zh) * 2005-03-18 2007-02-07 中国科学院上海有机化学研究所 C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法
WO2006126529A1 (ja) 2005-05-25 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体
CN101210016B (zh) * 2006-12-29 2011-07-20 中国科学院上海药物研究所 一类杂环并吗啡喃类化合物、制备方法及用途
EP2148864A2 (en) * 2007-05-16 2010-02-03 Rensselaer Polytechnic Institute Fused-ring heterocycle opioids
MX2010001371A (es) 2007-08-09 2010-03-10 Rensselaer Polytech Inst Carboxamidas opioides cuaternarias.
CA2754984C (en) * 2009-03-19 2018-06-26 Alkermes, Inc. Morphinan derivatives with high oral bioavailability
US8623888B2 (en) * 2009-07-15 2014-01-07 Mallinckrodt Llc 3-oxy-hydromorphone derivatives
ME03468B (me) 2009-12-04 2020-01-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Derivati morfinana za liječenje predoziranja lijekom
EP2550253B9 (en) 2010-03-22 2016-09-21 Rensselaer Polytechnic Institute Morphinane derivatives containing a carboxamide group as opioid receptor ligands
AU2011293502B2 (en) 2010-08-23 2015-03-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
US9029543B2 (en) 2011-04-05 2015-05-12 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of quaternary amine compounds
EP2725908B1 (en) 2011-06-29 2017-05-31 Alkermes, Inc. Peripherally acting opioid compounds
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
KR101996108B1 (ko) 2011-12-15 2019-10-01 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 부프레놀핀 및 뮤-오피오이드 수용체 길항물질의 조성물
JP2015515986A (ja) * 2012-05-02 2015-06-04 サザン リサーチ インスティテュート 複素環式縮合モルフィナン類、その使用及びその製造方法
WO2014091295A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Purdue Pharma L.P. Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors
ES2621305T3 (es) * 2012-12-14 2017-07-03 Purdue Pharma Lp Morfinanos espirocíclicos y su uso
ES2653265T3 (es) 2012-12-28 2018-02-06 Purdue Pharma Lp Morfinanos sustituidos y el uso de éstos
CA2908805A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 The Kitasato Institute Morphinan derivative
AU2014268361B2 (en) 2013-05-24 2018-09-06 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
WO2014190271A2 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limted Methods for treating depressive symptoms
WO2015097546A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. Propellane-based compounds and their use as opioid receptor modulators
EP3089978B1 (en) * 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
EP3148535A4 (en) 2014-05-27 2017-11-29 Purdue Pharma LP Spirocyclic morphinans and use thereof
MA40170A (fr) * 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés hétérocycliques de morphinan et leur utilisation
CN112047951A (zh) * 2020-10-16 2020-12-08 吉林大学 手性螺[吡咯-2，2’-呋喃]化合物及其制备方法
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196376B (en) 1985-05-23 1988-11-28 Sandoz Ag Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
JP2906654B2 (ja) * 1989-11-28 1999-06-21 東レ株式会社 免疫抑制剤及びその製造方法
US5223507A (en) * 1992-01-21 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Method of using opioid compounds as delta opioid selective agonist analgesics
US5225417A (en) * 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
EP0614898B1 (en) * 1992-09-29 2003-05-07 Toray Industries, Inc. Indole derivative, process for producing the same, and medicinal use thereof
IT1270612B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Derivati eterociclo-condensatori di morfinoidi

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900974A2 (hu) 1999-08-30
US6365594B1 (en) 2002-04-02
IL125226A0 (en) 1999-03-12
CA2242609A1 (en) 1997-07-17
WO1997025331A1 (en) 1997-07-17
NO983169L (no) 1998-09-09
ES2188888T3 (es) 2003-07-01
AR005423A1 (es) 1999-06-23
AU1441097A (en) 1997-08-01
EP0880526A1 (en) 1998-12-02
NZ326331A (en) 2000-01-28
ATE229958T1 (de) 2003-01-15
TR199801348T2 (xx) 1998-10-21
CN1090190C (zh) 2002-09-04
AU706370B2 (en) 1999-06-17
PL327943A1 (en) 1999-01-04
BR9707136A (pt) 1999-08-31
JP2000503019A (ja) 2000-03-14
DE69717967D1 (de) 2003-01-30
KR19990077125A (ko) 1999-10-25
HUP9900974A3 (en) 2000-09-28
CN1213372A (zh) 1999-04-07
TW357148B (en) 1999-05-01
EP0880526B1 (en) 2002-12-18
DE69717967T2 (de) 2003-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ218298A3 (cs) Heterocyklický kondenzovaný morfiátový derivát (II), způsob jeho přípravy a použití
KR20230026405A (ko) Nav1.8 억제제로서의 5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
CN101090895A (zh) 芳基磺酰胺调节剂
NZ537882A (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists
HUT65771A (en) Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ18296A3 (en) Azaspiro compounds affecting cholinergic system with activity of mucarine antagonist, pharmaceutical preparation in which said compounds are comprised and method of treating diseases of central and peripheral nervous system
WO2006068591A1 (en) Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US8252930B2 (en) Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
CA2779178A1 (en) Analgesic that binds filamin a
EP2488177B1 (en) Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic
EP4041770A1 (en) Muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists
EP2491045A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
US20070179172A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
JP2021536505A (ja) ムスカリン性アセチルコリンｍ１受容体アンタゴニスト
CN111148515A (zh) 2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CZ9897A3 (en) Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds
CA2792918A1 (en) Benzazepine compound
EP1736474A1 (en) Piperidine derivative
US6696457B1 (en) Morphinoid compounds
EP2918587B1 (en) Filamin A binding compounds and their use as anti-inflammatory and analgesic agents
EP2041131B1 (en) Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
TW200819448A (en) Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
US20040019070A1 (en) Pyrrole-condensed morphinoid derivatives
EP1326868A1 (en) Morphinoid derivatives as delta-opioid agonists and antagonists
ITMI960029A1 (it) Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic