ITMI962291A1 - Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi - Google Patents
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Description
Descrizione dell ' invenzione industriale avente per titolo : "DERIVATI ETEROCICLO-CONDENSATI DI MORFINOIDI"
La presente invenzione si riferisce a nuovi composti mori inoidi, a procedimenti per la loro preparazione e al loro uso in medicina.
La presenza di almeno tre popolazioni di recettori oppioidi (nu, delta e kappa) è ormai assodata e documentata con certezza e tutti e tre sembrano essere presenti nel sistema nervoso centrale e periferico di molte specie, uomo incluso (Lord J.A.H. et al. , Nature 1977, 267 , 495) .
La attivazione dei tre sottotipi di recettori oppioidi può portare a una risposta antinocicettiva in modelli animali. In particolare, studi con peptidi agonisti del recettore delta (delta-agonisti) hanno indicato che la attivazione del recettore delta produce antinocicezicne in roditori, primati e può indurre analgesia clinica nell'uomo (D.E. Moulin, et al. Pain, 1985, 22, 213) . L'evidenza sperimentale suggerisce una minore propensione dei delta agonisti nel provocare i consueti effetti collaterali associati con la attivazione di nu e kappa (Galligan et al. , J. Pharm. Exp. Ther. , 1984, 222, 641) .
US 5.223.507 e US 5.225.417 (G.D. Searle & Co) descrivono composti moriinoidi biciclocondensati che si suppone siano agonisti deltaoppioidi terapeuticamente utili come agenti analgesici.
HO 94/07896 (Toray Ind. Ine. ) descrive composti morfineidi indoloco ndensati utili come agenti immunosoppressivi , antiallergici e antiinfiammatori.
E' stata ora trovata una nuova classe di derivati moriinoidi monoeterociclo-condensati che sono potenti e selettivi agonisti e antagonisti dei recettori delta-oppioidi , che quindi possono essere di potenziale utilità terapeutica come analgesici, immunosoppressivi per prevenire il rigetto in trapianti di organi e innesti di pelle, agenti antiallergici e antiinflaminatori, protettori delle cellule cerebrali, agenti per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe, gastrite, diarrea, malattie respiratorie e cardiovascolari, tosse, malattie mentali ed epilessia e, in generale, per il trattamento di quelle condizioni patologiche che abitualmente possono essere trattate con agonisti e antagonisti del recettore oppioide delta.
Secondo la presente invenzione, è fornito un conposto, o un solvato o un sale di formula (I ):
nella quale:
R1 è idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile , C4-C6 cicloalchilalchile , oppure uno qualsiasi di questi gruppi può contenere un gruppo idrossi quando C>2, C3-C5 alchenile, arile, aralchile o furan-2 o 3-il alchile o (CH2)mCOR dove m è da 0 a 5 e R rappresenta C1-C6 alchile lineare o ramificato, idrossi, C1-C5 alcossi, OC3-C6 alchenile o alchilarile, NR10R11 dove R 10 e R11 Possono essere uguali o diversi, e sono ognuno idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C4-C6 cicloalchilalchile, oppure 3⁄4 è un gruppo A-B dove A rappresenta C1-C10 alchilene e B rappresenta un arile o eteroarile sostituito o non sostituito;
R2 è idrogeno, idrossi o C1-C5 alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, nitro, NR10R11, SR10 dove R10 e Rll hanno lo stesso significato sopra descritto e inoltre R è COR^, preferibilmente acetile;
R3 è idrogeno, alchile lineare o ramificato, preferibilmente etile, idrossi, C1-C5 alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, preferibilmente bromo, COR1, preferibilmente acetile, SR-10, nitro, NR10R11 , NHCOR10, NHSO2R10, dove R10 e R1 hanno la stesso significato descritto sopra, preferibilmente idrogeno e metile;
R4 e R5, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno indipendentemente idrogeno, idrossi, C1-C5 alcossi, preferibilmente metossi, O-fenile o insieme possono formare un gruppo ossi (-0-);
o un gruppo eteroaromatico a cinque o sei membri, contenente fino a tre eteroatomi quali 0, S e N, sostituito con R3 in cui R3 ha lo stesso significato descritto sopra, essendoci fino a tre R3 nell'anello;
o R6 è un gruppo C(Z)Ri2, nel quale Zè ossigeno o zolfo, R12 è C 1 C18 alchile lineare o ramificato, idrossi, C1-C18 alcossi lineare o ramificato, aralchilossi o NR13R14 dove R13 e R14, che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno, C 1C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-C6 cicloalchilalchile, oppure uno qualsiasi di questi gruppi può contenere un gruppo idrossi quando C>2, C3-C6 alchenile, arile, araichile o un anello eterociclico eventualmente sostituito o insieme possono formare un anello C3~Cg alchile che può essere interrotto da un ossigeno o un azoto, oppure Rg è un gruppo C3⁄4 WA, dove w è ossigeno, zolfo o NR14 e A è idrogeno, alchile lineare o ramificato o COR14, dove R^4 è come sopra definito ed è preferibilmente metile;
oppure Rg è un C0C0R12 dove R12 ha lo stesso significato descritto in precedenza, ed è preferibilmente C1-C18 alcossi;
oppure Rg è un NR13R14, dove R13 e R14 hanno gli stessi significati descritti precedentemente, oppure R13 può essere un gruppo (CH2)mC0R dove m e R hanno gli stessi significati sopra descritti;
R7 è idrogeno, C1-C18 alchile, C2-C18 alchenile, alogeno, alogeno-C1-6 alchile, (CH2)mCOR dove m e R hanno gli stessi significati sopra descritti o è un gruppo
o un gruppo eteroaromatico a cinque o sei membri, contenente fino a tre eteroatomi quali 0, S e N, sostituito con R3 in cui R3 ha lo stesso significato descritto sopra;
Rg è idrogeno, C1-C6 alchile, preferibilmente metile;
n è 0 o 1;
quando n = 0, allora X e Y sono indipendentemente ossigeno, zolfo, CH o un atomo di carbonio sostituito con R6 o R7 e NR9, dove Rg è idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-C6 cicloalchilalchile, o quando C>2 imo qualsiasi di questi gruppi può contenere un gruppo idrossi, oppure può contenere un gruppo NR10R11 dove R10 e hanno lo stesso significato sopra descritto, C3-C5 alchenile, arile, aralchile o (CH2)mC0R dove m è da 0 a 5 e R rappresenta idrossi, C1-C5 aloossi, OC3-C6 alchenile o alchilarile, NR10R 1 dove R10 e R1 possono essere uguali o diversi, e sono ognuno idrogeno, C1-C6 alchile lineare o ramificato, C4-C6 cicloalchilalchile;
quando n = 1, allora X e Y sono entrambi N, o N e CH.
Quando R1 è arile, esso è preferibilmente fenile e quando è aralchile, esso è preferibilmente fenil-C1-C6-alchile.
Esempi di R2 sono idrogeno, idrossi e metossi.
Esempi di R3 sono idrogeno, Et, Br, idrossi, metossi, etossi, ipropossi e COMe.
Esempi di R4 e R5 sono idrogeno, idrossi, acetilossi, metossi, -0-fertile, insieme come gruppo ossi oppure R4 insieme a R3 come gruppo metilendiossi.
I conposti di formula (I) o i loro sali o solvati sono preferibilmente sotto forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, un livello di purezza farmaceuticamente accettabile, esclusi i normali additivi farmaceutici, quali diluenti e veicoli, e non comprendendo materiali considerati tossici ai normali livelli di dosaggio.
Una forma sostanzialmente pura generalmente conterrà almeno il 50% (esclusi i normali additivi farmaceutici), preferibilmente il 75%, più preferibilmente il 90% e ancora più preferibilmente il 95% del conposto di formula (I) o il suo sale o solvato.
Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, comprendendo tale forma in una composizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati anche lo ione addizionale e la porzione solvente devono essere non tossici.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili di composti di formula (I) conprendono i sali di addizione con convenzionali acidi farmaceutici, ad esempio maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico, benzoico, ascorbico e metansolfonico.
I composti di formula (I) possono esistere in più di una forma stereoisomera, e l'invenzione si estende a tutte queste forme come pure alle loro miscele, compresi i racemati.
La presente invenzione fornisce anche un procedimento per la preparazione di un corrposto di formula (I). In generale, questi conposti possono essere preparati mediante il metodo illustrato nei seguenti schemi di reazione generali, o mediante loro modificazione, usando materiali di partenza facilmente reperibili, reagenti e procedure sintetiche convenzionali. Se si desidera un particolare enantiomero di un composto della presente invenzione, questo può essere sintetizzato a partire dal desiderato enantiomero del materiale di partenza ed eseguendo reazioni che non coinvolgono processi di racemìzzazione o può essere preparato mediante sintesi chirale, o per derivazione con un ausiliario chirale, dove la risultante miscela diastereoisomerica è separata e il gruppo ausiliare viene scisso per fornire i desiderati enantiomeri puri. Alternativamente, dove la molecola contenga un gruppo funzionale basico, quale animino, o un gruppo funzionale acido, quale carbossi, sali diastereoisomeri sono formati con un opportuno acido o base otticamente attivi, seguiti da risoluzione del sale diastereoisomero con cristallizzazione frazionata e successivo recupero degli enantiomeri puri.
Composti (I) nei quali n = 0, X è NH e Y è un atomo di carbonio sostituito con R7 possono essere ottenuti a partire da chetoni di formula (II) e idrazoni di formula (III) , in presenza di Zn e CH3COONa in CH3COOH come solvente (Khimiya Geterot. , 1972, 342) come descritto nello schema 1:
Composti (I) in cui n = 0, X è NH e Y è un atomo di carbonio sostituito con Rg, possono essere ottenuti per ciclizzazione di alogeno chetoni di formula (IV) , con chetoni di formula (V) in presenza di NH4OH (Can. J. Chem. , 1970, 4S, 1689) come descritto nello schema 2:
Conposti (I) in cui n = 0, X = 0 e Y è un atomo di carbonio sostituito con R7, possono essere ottenuti mediante ciclizzazione di chetoni di formula (II) con α-alogenochetoni (preferibilmente aclorochetoni) di formula (VI), in presenza di una base. (J. Org. Chem., 1984, 12, 2317) come descritto nello schema 3:
Composti (I) in cui n = 0, X = 0 e Y è un atomo di carbonio sostituito con Rg, possono essere ottenuti mediante ciclizzazione dei bromochetoni di formula (IV) con chetoni (V) in etanolo in presenza di una base (preferibilmente EtONa) (J. Chem. Soc. Perkin I, 1972, 2372) come descritto nello schema 4:
Composti (I) in cui n = 0, X S e Y è un atomo di carbonio sostituito con R7, possono essere preparati da β-dichetoni di formula generale (VII) (sintetizzati per reazione di Claisen, a partire dai chetoni (II) ed esteri di formula Ry-COOEt (J. Am. Chem. Soc., 1945, £2, 1510) e mercapto derivati di formula (Vili) in presenza di HC1 (DE 1,088,507; C.A., 1962, ££, 456), come descritto nello schema 5:
Composti (I) in cui n = 0, X = S e Y è un atomo di carbonio sostituito con Rg, possono essere ottenuti facendo reagire amercaptochetoni (IX) (che possono essere preparati a partire dai bromochetoni (IV) e H2S/KOH (J. Am. Chem. Soc., 1985, 107. 4175) con un alchino derivato di formula (X), in un solvente quale DMSO, in presenza di una base quale t-BuOK (Chem. Ber., 1964, 22, 2109), come descritto nello schema 6:
Composti (I) in cui n = 0, X e Y sono entrambi N, possono essere ottenuti da idrossiimmino-derivati (XV) e imidoil cloruri Rg e R7-sostituiti di formula (XVI) in mezzi basici, e successivo trattamento degli intermedi con IT<1" >in toluene a ricadere (J. Org. Chem. , 1993, 52, 7092) come descritto nello schema 7:
Composti di formula (I) in cui n = 1, e X = Y = N possono essere ottenuti a partire da α-idrossiimminochetoni {XIII) (che possono essere preparati da chetoni (II) e nitrito di i-amile/t-BuOK come descritto in J.Med.Chem., 1991, 24, 1715) con etandiammine (XIV) e successiva aromatizzazione dell'intermedio in mezzi basici (Chem. Ber., 1967, 12Q, 555) come descritto nello schema 9:
Il composto di formula generale (I) in cui n = 0, X = MH e Y è un atomo di carbonio sostituito con Rg o R7 può essere convertito utilizzando un agente alchilante RgBr in presenza di NaH in DMF per ottenere altri composti di formula generale (I) in cui l'azoto pirrolico è sostituito con un gruppo Rg, COME descritto generalmente nello schema 10.
Il composto di formula generale (1<1 >) in cui R4 = OH e R5 = H può essere preparato da chetoni noti di formula (II) secondo gli schemi descritti sopra o, in alternativa, da composti di formula generale (I) in cui R4 e R5 formano insieme un gruppo ossi { -0- ) , per reazione con Zn in MeOH bollente/HCl o AcOH bollente come descritto nello schema 11.
I conposti di formula generale (I) in cui Rg è un grippo C{Z)R12 in cui Z è zolfo, possono essere preparati da composti in cui Z ò ossigeno, per reazione con agenti solforanti come il reattivo di Lawesson.
I conposti di formula generale (I) in cui Rg = CH2WA possono essere preparati da conposti di formula generale (I) per reazioni chimiche convenzionali ben note in letteratura di gruppi Rg quali esteri, ammidi, tioanmidi.
I conposti di formula (I) nei quali Rg = CH2WA possono essere preparati a loro volta da conposti di formula (I) per interconversione chimica dei gruppi Rg quali esteri, annidi, tioamnidi con metodi noti in letteratura.
I conposti di formula (I) possono essere convertiti nei loro sali farmaceuticamente accettabili per reazione con gli opportuni acidi organici o minerali.
Solvati dei conposti di formula (I) possono essere formati per cristallizzazione e ricristallizzazione dal solvente appropriato. Per esempio, gli idrati possono esser formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da soluzioni acquose, o soluzioni in solventi organici contenenti acqua.
Anche i sali o soIvati dei conposti di formula (I) che non sono farmaceuticamente accettabili possono essere utili come intermedi per la produzione di sali o solvati farmaceuticamente accettabili. Di conseguenza, tali sali o solvati sono parte della presente invenzione.
In generale i composti di formula (I), in quanto agiscono come ligandi selettivi dei recettori delta, possono essere utili come analgesici, imnunosoppressori per prevenire il rigetto in trapianti di organi e innesti di pelle, agenti antiallergici e antiinfiairmatori, protettori delle cellule cerebrali, agenti per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe, per diminuire la secrezione gastrica, per il trattamento di diarrea, malattie cardiovascolari, tosse e depressioni respiratorie, malattie mentali, convulsioni epilettiche e altri disturbi neurologici (di seguito riferiti cerne "Condizioni"). In particolare, l'attività dei composti di formula (I) come delta-agonisti in prove convenzionali indica che essi sono di potenziale utilità terapeutica come agenti analgesici per il miglioramento o eliminazione del dolore.
Pertanto, la presente invenzione fornisce anche l'uso di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, cane sostanza terapeuticamente attiva.
La presente invenzione fornisce inoltre una composizione farmaceutica conprendente un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
La presente invenzione fornisce anche l'uso di un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni.
Tale medicamento, e una composizione di questa invenzione, possono essere preparati per miscelazione di un composto con un opportuno veicolo. Questo può contenere un diluente, un riempitivo, un disintegrante, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti o conservanti in modo convenzionale .
Questi eccipienti convenzionali possono essere impiegati per esempio come nella preparazione di composizioni di noti agenti per il trattamento delle condizioni.
Preferibilmente, una composizione farmaceutica dell'invenzione è in una forma di unità di dosaggio adatta per l'uso in campo medico e veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere sotto forma di confezione accompagnata da istruzioni scritte o stanpate per l'uso come agente per il trattamento delle condizioni.
L'opportuno intervallo di dosaggio per i composti della invenzione dipende dal composto che deve essere inpiegato e dalle condizioni del paziente. Dipenderà anche, tra le altre cose, dalla relazione tra potenza e assorbibilità e dalla frequenza e via di somministrazione. Il composto o conposizione dell'invenzione può essere formulato per la somministrazione secondo qualsiasi via, ed è preferibilmente sotto forma di unità di dosaggio o in una forma tale per cui un paziente umano può auto-somministrarsela in una singola dose. Vantaggiosamente, la conposizione è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere concepite per assicurare un lento rilascio del principio attivo.
Le composizioni possono, per esempio, essere sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie, polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni, o supposte.
Le composizioni, per esempio quelle adatte alla somministrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali, quali agenti leganti, per esempio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, gonna adragante, o polivinilpirrolidone; riempienti, ad esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti di compressione, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido, polivinilpirrolidine, sodio amido giocolato o cellulosa microcristallina; o agenti di formatura farmaceuticamente accettabili, quale laurilsolfato di sodio.
Composizioni solide possono essere ottenute mediante metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, compressione o simili. Ripetute operazioni di miscelazione possono essere usate per distribuire il principio attivo per tutte quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di compressa o pastiglia, si può usare qualsiasi veicolo utile per la formulazione di composizioni farmaceutiche solide, esempi sono stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La composizione può anche essere sotto forma di capsula ingeribile, per esempio di gelatina contenente il conposto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.
Composizioni liquide per somministrazione orale possono essere sotto forma di, per esempio, emulsioni, sciroppi, o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco da ricostituire in acqua o altro veicolo adatto prima dell'uso. Tali composizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio, sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetiIce1luiosa, gel di stearato di alluminio, grassi idrogenati alimentari; agenti emulsionanti, ad esenpio lecitina, sorbitan monooleato, o acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli alimentari, per esempio olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, ad esempio, esteri di glicerina, o glicol propilenico, o alcool etilico, glicerina, acqua normale o soluzione fisiologica; conservanti, per esempio p-idrossibenzoato di metile o propile o acido sorbico; e se desiderato aromatizzanti e coloranti convenzionali.
I composti della presente invenzione possono anche essere somministrati per via non orale. Secondo la normale procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate, per esempio, per via rettale come supposte. Esse possono anche essere formulate per la presentazione sotto forma di iniettabile in soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa in un liquido farmaceuticamente accettabile, ad esempio acqua sterile apirogena o un olio o un mistura di liquidi accettabili per la via parenterale. Il liquido può contenere batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti tali da rendere la soluzione isotonica con il sangue, agenti addensanti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate in forme di unità di dosaggio quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidose, quali una bottiglia dalla quale può essere prelevata la dose appropriata o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.
I composti della presente invenzione possono anche essere somministrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tali somministrazioni possono essere eseguite con una formulazione spray comprendente un composto dell'invenzione e un adatto veicolo, eventualmente sospeso in, per esempio, un idrocarburo propellente.
Formulazioni spray preferite comprendono particelle micronizzate dei composti in associazione con un tensioattivo, solvente o un agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese. Preferibilmente, la dimensione delle particelle è da 2 a 10 micron.
Un altro modo di somministrazione dei composti dell'invenzione comprende il rilascio transdermico utilizzando una formulazione tipo cerotto dermico. Una formulazione preferita comprende un composto dell <1>invenzione disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo quindi al composto di diffondere dall'adesivo attraverso la pelle per il rilascio al paziente. Per una costante velocità di assorbimento, si possono usare adesivi sensibili alla pressione noti nell'arte quali gemma naturale o silicone.
Grane sopra citato, la dose efficacie del composto dipende dal particolare composto utilizzato, la condizione del paziente e la frequenza e via di somministrazione. Una unità di dosaggio generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, o 500 mg. La composizione può essere somministrata una o più volte al giorno, ad esempio 2, 3 o 4 volte al giorno e la dose totale per un adulto da 70 kg sarà normalmente nell'intervallo da 100 a 3000 mg di principio attivo. Alternativamente la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di ingrediente attivo e sarà somministrata più volte, se desiderato, a dare la precedente dose giornaliera.
Non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili con i conposti dell'invenzione quando somministrati secondo la presente invenzione .
La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni in mammiferi, in particolare esseri umani, che comprende il somministrare a un marn ifero avente la necessità di un simile trattamento e/o profilassi una quantità efficace di un composto di formula (I) o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.
L'attività dei composti della presente invenzione come deltaligandi selettivi è stata determinata mediante i saggi di legame con radioligando descritti di seguito.
Membrane di cervello di topo furono preparate come descritto da Kosterlitz (Br. J. Pharmacol., 1981, 23, 939). Il legame del deltaligando preferenziale [3H]-[D-Ala2,D-Leu5]encefalina (DADLE) fu valutato alla sua concentrazione di KD (1,3 nM) alla presenza di 40 nM del ligando mu non marcato [D-Ala^,MePhe<4>,Gly-ol5]eneefalina (DAMG0). Il legame del ligandi mu [3⁄4 ]-DAMG0 (Eur. J. Pharmacol., 1989, 166. 213) e del ligando kappa [3H]-U69593 (Excerpta Medica., 1990, 211) furono condotti a 0,5 nM. Il legame non specifico fu determinato in presenza di naloxone (10 pM) per tutti i ligandi triziati. I dati di legame furono espressi come inibizione percentuale e si accordavano con la seguente equazione f(X)=100 X/(IC50+X) dove X sono i valori di concentrazione del farmaco non inarcato (freddo). Le IC50 ottenute furono usate per calcolare le costanti di inibizione (K^) secondo la relazione di Cheng e Prusoff (Biochem. Fharmacol., 1973, 22, 3099).
L'attività delta-agonista/antagonista dei composti della presente invenzione è determinata nel saggio biologico di cAMP in cellule NG108-15 come descritto di seguito.
Cellule NG108-15 furono cresciute a 37*C in atmosfera umidificata di CO2 al 5% e 95% di aria in DMEM (senza piruvato di sodio usando 4500 mg/1 di glucosio) addizionato con siero fetale bovino al 10% contenente glutammina 2nM, supplemento 2% HATx50, 50 pg di streptomicina e 50 I.U. di penicillina per mi di cellule confluenti che furono raccolte con EDTA 1M in soluzione fisiologica con fosfati esenti da Ca/Mg sotto agitazione meccanica. Il terreno era sostituito ogni 2 giorni. Un giorno prima dell'esperimento le cellule furono distribuite in piastre da coltura da 17 nm (circa 10x10® cellule/piastra). Dopo un giorno, il terreno di crescita fu rimosso e le cellule furono lavate due volte con un terreno di Krebs-Ringer modificato tamponato con pH 7,4, che conteneva (in mmoli/1): NaCl (125), KC1 (5), KH2P04 (0,4), MgS04 e CaCl2 (1,2), NaHCO3 (25), glucosio (12). Il terreno di incubazione comprendeva inoltre 3-isofcutil-l-metilxantina (IBMX) 1mM. Gli esperimenti furono effettuati a temperatura ambiente. Dopo incubazione per 10 minuti per permettere l'incorporazione di IBMX, le cellule NG108-15 furono esposte a forskolina 1 μΜ e al composto in esame, per 10 minuti. La reazione fu terminata aggiungendo HCIO40,4N freddo. Dopo 15 minuti, i sum atanti freddi erano raccolti con cautela e neutralizzati impiegando K2CO3 1M. Dopo un'incubazione per una notte a 4'C le provette furono centrifugate a 9000 rpm per 5 minuti, e un'aliquota da 100 pi analizzata per il contenuto di cAMP impiegando il kit disponibile commercialmente 125j cAMP RIA (Amersham Ine.). I pellet dalle piastre originali furono sciolti in NaOH 0,5N e il contenuto di proteine fu determinato con il metodo descritto da Bradfort (Anal. Biochem. 1976, 22, 24δ). I dati furono normalizzati al contenuto di proteina.
I più potenti conposti descritti nella presente invenzione mostravano affinità per il recettore delta conprese fra 0,5 e 200 nM con selettività delta variabile da 20 a 1500 volte rispetto agli altri tipi di recettore oppioide. Questi conposti mostravano anche potenti proprietà delta-agoniste 0 antagoniste nel biosaggio di inibizione di cAMP. Delta-agonisti selettivi (antagonizzati dal delta-antagonista selettivo naitrindolo) mostravano IC50 comprese fra 1 e 500 nM. Per esempio, il composto dell'esempio 10 mostra una Ki delta = 2,9 nM, Ri mu/Ki delta = 840 e Ki kappa/Ki delta = 600. Il composto dell'esempio 7 mostra una Ki delta = 2,4 nM, Ki mu/Ki delta = 1100 e Ki kappa/Ki delta > 1500. Inoltre questo composto mostrava un'attività agonista nell'inibizione di cAMP stimolata da forskolina in cellule NG108-15 {IC50 = 11 nM) completamente antagonizzata dal delta-agonista selettivo naitrindolo (100 nM).
La costrizione addominale nel topo (MAC) (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 1957, 25, 729), lo spostamento della coda del topo (mouse tailflick MTF) (J.Pharm.Exp.Ther., 1941, 72, 74) e lo spostamento della coda del topo in acqua calda (MTF-WW) (Life Sci., 1986, 32/ 1795) furono addottati per valutare l'efficacia antinocicettiva dei composti della presente invenzione.
Le preparazioni seguenti da 1 a 7 illustrano la procedura sintetica per ottenere nuovi chetoni di formula generale (II) che come tali fanno parte della presente invenzione. In particolare 4,5-epossi-17-metil-3-vinilmorfinan-6-one, 4,5-epossi-3-(1-etossivinil)-17-metilmorfinan-6-one , 4,5-epossi-3-etil-17-metilmorfinan-6-one, 3-bromo-4,5-epossi-14-idrossi-17-iDetilmorfinan-6-one e 3-bromo-4,5-epossi-17-metilmorfinan-6-one sono composti nuovi e sono utilizzati come materiali di partenza per preparare i composti degli Esenpi 28, 30, 33, 3541, 52, 61 e 64. Altri chetoni usati come materiali di partenza sono noti in letteratura. L'Esempio 1 illustra la preparazione dei composti di formula generale (I) della presente invenzione, a partire dai corrispondenti chetoni di formula generale (II) e dai corrispondenti idrazoni noti di formula generale (III). Gli Esempi 2, 49 e 52 illustrano la preparazione di composti di formula generale (I) che a loro volta sono preparati per trasformazione chimica dei corrispondenti composti di formula (i). Gli Esempi qui descritti sono preparati secondo le stesse procedure descritte per gli Esempi 1, 2, 49 e 52. I conposti degli Esempi da 1 a 84 sono riassunti nella Tabella chimica.
Procedura generale per la preparazione di conposti di formula generale (II) in cui R3 = CH=CH2 e C(0Et)=CH 2
PREPARAZIONE 1
5,5 g (19,3 mmol) di 4,5-epossi-3-idrossi-17-metilmorfinan-6-one vengono sciolti in 20 mi di piridina in atmosfera inerte per azoto. La soluzione viene raffreddata a O'C e 3.56 mi (21.2 mmol) di anidride trifluorometansolfonice vengono aggiunti lentamente. La soluzione viene lasciata sotto agitazione per 5 min a O'C, quindi si lascia rinvenire a temperatura ambiente durante la notte. La miscela di reazione viene versata in acqua e la fase acquosa viene estratta con AcOEt. La fase organica viene anidrificata su Na2SO4 e il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash feltrante: CH2CI2/MeQH/NH4OH Conc. 90:7:0.7 rispettivamente), ottenendo 6,26 g del prodotto del titolo.
2 g (4,8 mmol) di 4,5-epossi-17-metil-3-trifluorometansolfonilossimorfinan-6-one vengono sciolti, in atmosfera inerte per azoto, in 25 mi di dimetilformanmide, quindi vengono aggiunti 1,46 mi (5 mmol) di viniltributilstagno, 1,6 g (38,4 mmol) di Liei, 0,337 g (0,48 mmol) di cloruro di bis(trifenilfosfina)palladio(II) e 0,5 g (1,9 mmol) di trifenilfosfina. La miscela di reazione viene scaldata a 100°C per 3 h, quindi si versa in acqua e la fase acquosa viene estratta con AcOEt. La fase organica viene anidrificata su Na2SO4 e il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash
carbone e la miscela di reazione viene idrogenata in un apparecchio di Parr a 35 psi e a temperatura ambiente per 8 h. Si filtra il catalizzatore e si evapora il solvente sotto vuoto, ottenendo 0,77 g del prodotto del titolo.
PREPARAZIONE 6
3-Bromo-4 ,5-epossi-14-Idrossi-17-metilmarfinan-6-one
1.1 g (3,8 ratei) di 4,5-epossi-14-idrossi-17-metillmorfinan-6-one in 50 mi di AcOH glaciale vengono fatti reagire con 3,8 mi di una soluzione 1M di Βr2 in AcOH come descritto nella Preparazione 5, ottenendo 1,1 g del prodotto del titolo. I.R. (KBr): 3348, 2910, 1738 cm<-1>.
vengono sciolti in una miscela di 10 mi di AcOH glaciale e 0,54 g (6,51 romei) di CH3COONa. La miscela di reazione risultante viene scaldata a 60*C, quindi 0,57 g (8,6 mmol) di Zn metallico vengono aggiunti a porzioni ed in atmosfera inerte per azoto. La miscela viene scaldata a riflusso per 2 h e quindi raffreddata a temperatura ambiente. I sali vengono eliminati per decantazione e lavati con AcOH. Le soluzioni acide vengono riunite, portate a pH 8 ed estratte con AcOEt. La fase organica viene anidrificata ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo risultante viene purificato mediante cromatografia a media pressione su gel di silice (15-25 m), eluendo con una miscela AcOEt/MeOH/conc NH4OH.
90:10:0,5 rispettivamente. Il prodotto viene ripreso in una miscela acetone/MeOH 1:1 e la soluzione portata a pH acido con HCl/Et^ . Il precipitato risultante viene filtrato, lavato e seccato, ottenendo 0,5 g del prodotto del titolo. M.P. = 304 °C dec.
ESSfPIO 2
furoC3,2-e]pirrolo[2,3-g3 isochinolina e 0,950 g (2,3 mmol) di reattivo di J^awesson vengono disciolti in 40 mi di toulene e la miscela scaldata a riflusso per 4 h. Il solvente viene evaporato sotto vuoto, il residuo viene ripreso in CH2CI2 e lavato con una soluzione satura di NaHCC^. La fase organica viene anidrificata su Na2S04· Dopo evaporazione del solvente il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con una miscela CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 86:10:0,6 rispettivamente, quindi il prodotto viene sciolto in acetone. La soluzione risultante viene portata a pH acido con HCl/Et^ . Il precipitato viene filtrato, sciolto in MeOH bollente in presenza di carbone per 30'. Il carbone viene filtrato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene stemperato a caldo con Et2 O ottenendo 0,41 g del prodotto del titolo. H.P. > 250 °C.
Il prodotto dell'Esempio 73 viene preparato seguendo la procedura sopra descritta.
0,52 g (1,2 mmol) di [8R-(4bS*,8a,8ab,12bb) l-ll-isopropilcarbonil-7,10-diimetil-l-metossi-5 ,6,7,8,12, 12b-esaidro- [9H]-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pirrolo[2,3-g] isochinolina (Esempio 34) vengono sciolti in 5 mi di DMF in atmosfera inerte per azoto. Si aggiungono a porzioni 0,051 g di 60% NaH, mantenendo la temperatura a 0*C. Dopo 30' si gocciola una soluzione di 0,2 g di Mei disciolto in 1 mi di DMF. La reazione viene spenta dopo 1 h con ghiaccio. La soluzione risultante viene estratta con Et20. Le fasi organiche vengono anidrificate su Na2SO4 ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in acetone e la soluzione portata a pH acido con Et20/HCl. Il solvente viene evaporato ed il residuo risultante stemperato a caldo con Et2O. Il solido viene filtrato, lavato e seccato, ottenendo 0,25 g del prodotto del titolo. M.P. 240-243°C.
I composti degli Esempi 62 e 82 vengono preparati seguendo la procedura sopra descritta.
I composti degli Esempi 74, 79 e 80 vengono preparati seguendo la stessa procedura, usando bromoacetato di etile come agente alchilante. Gli esteri etilici risultanti vengono a loro volta idrolizzati in condizioni acide ai corrispondenti acidi degli Esempi sopra citati.
ESEMPIO 52
0,3 g (0,58 nmol) di [8R-(4bS*,8a,8ab,12hb)]-1-bromo-lldiiscpropilammino carbonil-7,10-dimetil-5,6,7,8,12,12b-esaidro-(9H)-4,8-metarobenzofuro[3,2-e] pirrolo[2,3-g]isochinolina (Esempio 30) vengono sciolti, in atmosfera inerte per azoto, in 10 mi di AcOH glaciale e si aggiungono 0,15 g (1,8 rranol) di AcONa. La miscela di reazione viene scaldata a 80*C e si aggiungono gradualmente 0,23 g (3,5 irmol) di Zn metallico. La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 4 h, quindi versata in ghiaccio ed il pH portato a 9 con NH4OH conc. Si estrae la fase acquosa con CH2CI2. Si anidrifica la fase organica su Na2S04 e si evapora il solvente sotto vuoto. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash (eluente: CH2lC2/MeOH/NH4OH conc.
90:7:0.7 rispettivamente). Il solido risultante viene stemperato con Et20, ottenendo 0,15 g del prodotto del titolo.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I):ΝR10R11 NHCOR10 NHS02R10 dove <R>10 E <R>11 hanno la stesso significato descritto sopra, preferibilmente idrogeno e metile; R4 e R5, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno indipendentemente idrogeno, idrossi, C1-C5 alcossi, preferibilmente me tossi, O-fenile o insieme possono formare un gruppo ossi (— 0- ) ; R4 insieme a R3 può formare un gruppo metilendiossi { -OCH2O- ) ; R6; è un gruppo o un gruppo eteroar ematico a cinque o sei membri, contenente fino a tre eteroatomi quali 0, S e N, sostituito con R3 in cui R3 ha lo stesso significato descritto sopra, essendoci fino a tre R3 nell'anello; o R6 è un gruppo C(Z)R^2, nel quale Z è ossigeno o zolfo, R12 è Cj-C18 alchile lineare o ramificato, idrossi, C^-C^g alcossi lineare o ramificato, aralchilossi o RR13R14 dove R13 e R14, che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno, C1C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C4-Cg cicloalchilétlchile, eppure uno qualsiasi di questi gruppi può contenere un gruppo idrossi quando C≥2 , C3-C6 alcherdle, arile, aralchile o un anello eterociclico eventualmente sostituito o insieme possono formare un anello C3-C6 alchile che può essersi interrotto da un ossigeno o un azoto, eppure R6 è un gruppo CH2HA, dove H è ossigeno, zolfo o NR14 e A è idrogeno, alchile lineare o ramificato o COR14, dove R14 è come sopra definito ed è preferibilmente metile; oppure Rg è un COCOR1 2 dove ha lo stesso significato descritto in precedenza, ed è preferibilmente C1-C18 alcossi; oppure Rg è un NR13R14, dove R13 e R14 hanno gli stessi significati descritti precedentemente, oppure R13 può essere un gruppo {CH2)mC0R dove m e R hanno gli stessi significati sopra descritti; R7 è idrogeno, C1-C18 alchile, C2-C18 alchenile, alogeno, alogeno-C1-6 alchile, (CH2)mC0R dove m e R hanno gli stessi significati sopra descritti o è un gruppo un gruppo eteroaromatico a cinque o sei membri, contenente fino a tre eterod onti quali 0, S e N, sostituito con R3 in cui R3 ha lo stesso significato descritto sopra; Rg è idrogeno, C1-C6 alchile, preferibilmente metile; n è 0 o 1; quando n = 0, allora X e Y sono indipendentemente ossigeno, zolfo, GH o un atomo di carbonio sostituito con Rg o R7 e NRg, dove Rg è idrogeno, C 1C6 alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicìoalchile , C4~C6 cicloalchilalchile, o quando C>2 uno qualsiasi di questi gruppi può contenere un gruppo idrossi, oppure può contenere un gruppo NR10R11 dove R10 e R11 hanno lo stesso significato sopra descritto, C3-C5 alchenile, arile, aralchile o (CH2)mC0R dove m è da 0 a 5 e R rappresenta idrossi, C1-C5 alcossi, 0C3-Cg alchenile o alchilarile, NRIQRH dove R10 e R11 possono essere uguali o diversi, e sono ognuno idrogeno, C1-C6 alchile lineale o ramificato, C4-C6 cicloalchilalchile; quando n = 1, allora X e Y sono entrambi N, o N e CH; loro forno stereoisomeriche, comprese le miscele e i racemati, loro sali e solvati farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui n = 0, X è NH e Y è CH o un atomo di carbonio sostituito con R6 o R7, in cui R6 è un gruppo —C(Z)—R 12 dove R12 è C1-6-alchile, C1-4-alcossi o ΝR 13R14dove R13 e R14 sono come definiti sopra e Z è ossigeno, e Ry è metile o alogeno-Ci_2-alchile.
- 3. Comi>osti secondo la rivendicazione 1, in cui Rg è un gruppo CONEt2 CON(i-Pr )2 o COO-i-Bu e R7 è metile o GH2COOH.
- 4. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui R^ è fenile o fenil-C1-C6-alchile.
- 5. Comiposti delle rivendicazioni 1-4 in qualità di agenti terapeutici.
- 6. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-4 per la preparazione di un medicamento analgesico, immunesoppressore per prevenire il rigetto in trapianti, antiallergico e antiinfiamnatorio, protettore delle cellule cerebrali, per il trattamento dell'abuso di alcol e droghe, per diminuire la secrezione gastrica, per il trattamento di diarrea, di malattie: cardiovascolari e depressioni respiratorie, malattie mentali, convulsioni epilettiche e disturbi neurologici.
- 7. Opposizioni farmaceutiche contenenti uno o più conposti delle rivendicazioni 1-4 in qualità di principi attivi, in miscela con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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