JPH02184674A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH02184674A
JPH02184674A JP1303456A JP30345689A JPH02184674A JP H02184674 A JPH02184674 A JP H02184674A JP 1303456 A JP1303456 A JP 1303456A JP 30345689 A JP30345689 A JP 30345689A JP H02184674 A JPH02184674 A JP H02184674A
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JP
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formula
alkyl
compound
compound according
methyl
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JP1303456A
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Inventor
Roberto Colle
ロベルト・コーレ
Giuseppe Giardina
ジュセペ・ジャーディナ
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Dr L Zambeletti SpA
Original Assignee
Dr L Zambeletti SpA
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Publication date
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な複素環式誘導体、それらの製造方法、お
よび医薬（特に鎮痛薬）としてのそれらの使用に関する
。
〔従来の技術〕
にＣカッパ）受容体アゴニストである化合物は、にオピ
オイド受容体との相互作用により鎮痛薬として作用する
。古典的なμ受容体アゴニストＣ例、モルヒネ）に対す
るに受容体アゴニストの利点は、モルヒネ様行動作用お
よび習慣性を回避しつつ鎮痛作用を引き起こすそれらの
能力にある。
欧州特許公開第２３２９８９号は、モルヒネおよびモル
ヒネ類似体の行動作用の一部に示さずにに受容体作動性
を示し、それ故に鎮痛薬としての治療上の利用性をもっ
ている一部のイソキノリン銹導体を開示している。
〔発明の目的〕
前述の望ましくなか行動作用を示さずに強力なに受容体
作動性を示す新規なりラスの構造上関連した複素環式誘
導体が今や開発された。
さらに、この新規なりラスの誘導体はを髄のに受容体に
対し有利な結合親和性を示す傾向があり、望ましくない
中枢作用を伴わずに鎮痛作用を生ずる機会をもたらす可
能性がある。
この新規なりラスの誘導体はまた利尿作用を有し、この
ことはそれらが補乳動物における低ナトリウム血症状態
の治療に利用しうろことを示している。
【発明の構成〕
本発明によれば、式（１）： Ｒａ Ｒ９ （式中、Ｒは式（１）　： ＣＨＲ，ＮＲ，Ｒ，（［） 〔ここでＲｘは複素環式基または置換されていてモヨい
フェニル基の残部であり： Ｒｒ　　およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル
、Ｃトロアルケニル、Ｃ５−ａシクロアルキルｔ　タハ
Ｃ４−１！シクロアルΦルアルキル基であるか、モしく
はＲ＋Ｒｓ　は水素、ＣＩ−、アルキル（好ましくはメ
チルまたはエチル）、またはフェニルであるか、もしく
はＲ３はＲ＋　　と−緒（なって−ＣＣＨｚ）ｓ−また
は−（ＣＩ（ｘ　）４−基を形成し： Ｒ４およびＲ８は同一または異なる炭素原子上に存在し
、独立して水素、Ｃｌ−８アルキル（好ましくはメチル
またはエチル）、もしくはフェニルであり： ｍは１．２または３、好ましくは２である〕の基を表し
； Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキル（例えばメチルまた
はエチル）であり； ｎはｏ、ｌまたは２、好ましくは１であり；Ｘは直接結
合、Ｏ９ＳまたはＮＲ６（ここでＲ６は水素またはＣｌ
−６アルキ／Ｌ−）であり、好ましくは直接結合であり
且つ好ましくはＹＲｓまたはＲ９に対してメタもしくは
パラ位に結合しており：Ｙは＞Ｃ＝０　＃　＞ＣＩ（Ｏ
Ｈ、−Ｓ＝０または一８ｏ！　　であり； Ｒ８およびＲ９はそれぞれＣ１−６アル中ルであるか、
もしくはＲｓ　およびＲ１は一緒に結合しており、Ｒｓ
　は−ＣＺ　）ｐ−（ここでｐは０または１であり、２
はＯ９ＳまたはＮＲｚ　（Ｒｚ　は水素またはＣｌ−ａ
アルキル）である〕を表し、そしてＲ９は−（ＣＨｚ）
（１−（ここでｑは１〜４の整数、好ましくは２または
３である〕を表す） で表される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩が提
供される。
Ｒｘが置換されていてもよいフェニル環を形成する場合
、その置換基の例は１個またはそれ以上のＣ１−６アル
キル（好ましくはメチル）、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
トロアルコキシ、チオールまたはＣ１−６フルキルチオ
である。適当には、Ｒｘは無置換フエニ／Ｌ−基を表す
。
Ｒｘが複素環式基を形成する場合、それは単環または縮
合環基であり得、好ましくは芳香族の特性を有し、セし
て各環中に酸素、窒素および硫黄から選択されるペテロ
原子を４個まで含む５〜１２個の環原子から成っている
。
Ｒｘが縮合二環素を形成する場合、−力または両刀の環
が芳香族特性をもち得る。適当には、−力の環が芳香族
であって、他力の環は非芳香族である。
Ｒｘが単環の複素環式基である場合、その例はチエニル
、フリル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾ
リルおよびピリジルであり；そしてＲｘが縮合環の複素
環式基である場合、その例はベンゾフラニル、ベンゾチ
エニル、インドリルおよびキノリンである。
好適な式（１）のサブグループは式（ｌａ）：（１ａ） 〔式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ，ｐ、ｑおよび−ＣＨ２−）位置は
式（１）で定義した通りである〕で表されるグループで
ある。好ましくは、２が酸素であってｐが１である場合
ｑは２であり、セしてｐが０である場合ｑは３である。
さらに好適な式（１）のサブグループは弐ｒｌｂ）：【
１ｂ） 〔式中、Ｒは式ｆｌ）で定義した通りであり、ＹはＣ＝
０またはＣＨＯＨであり、Ｒ４およびＲ・はそれぞれＣ
ｌ−６アルキル（好ましくはメチル）であり、そして−
ＧＨｚ−の位置は弐ｒｌ）で定義した通りである〕で表
されるグループである。
上記のＣｄ−６アル中ル基は直鎖または分枝鎖のいずれ
であってもよく、その例はメチル、エチル、プロピル、
ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルであり
、好ましくはメチルである。
Ｃ２−６アルクニル基の例は１−およ−び２−プロベニ
／’　テア’）　：　Ｃｓ−６シクロアルキル基の例は
シクロプロピルであり；そしてＣ４−１！　シクロアル
キルアルキル等の例はシクロプロピルメチルである。
Ｒ１およびＲｘ　が−緒になって直鎖状または分枝鎖状
のポリメチレン基を形成する場合、その例はプロピレン
、ブチレン、ベンチレン、マタはヘキシレンであり、好
ましくはブチレンまたは１−メチル−ブチレンである。
アルケニレン基としてのＲ８−ルは代表的には−ＣＨ！
−ＣＨ＝α−ＣＨｚ−でありうる。ヘテロ原子の例は酸
素および硫黄ｆ％に酸素）であり、適当なヘテロ原子置
換ポリメチレン基は一〇ＨｚＣＨ＊（日（ｔｃＨ！−で
ある。
特に好適な式（１）の化合物のグループは、Ｒｘカフェ
ニルマタハモノーモシくはジ−ヒドロキシ置換フェニル
を表すか、あるいはチェノを表すものである。
式（１）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は
好ましくは薬学的に許容しうる形態または実質的に純粋
な形態である。薬学的に許容しうる形態とは、とりわけ
、希釈剤や担体のような製剤上の慣用添加剤を除外して
薬学的に許容しうるレベルの純度であること、および通
常の投与レベルで有毒と見なされる物質を含まないこと
を意味する。
実質的（純粋な形態は一般（少なくとも５０％（慣用添
加剤を除く）、好ましくは７５％、より好ましくは９０
％、さらに好ましくは９５　％の式（１）の化合物、ま
ｔこはその塩もしくは溶媒和物を含むであろう。
１つの好適な薬学的に許容しうる形態は結晶形態であり
、薬剤組成物中のこの種の形態を含む。
塩および溶媒和物の場合は、追加のイオン性成分および
溶剤成分も無毒性でなければならない。
式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩の例は通常の
製剤上の酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、
マンデル酸、酒石酸、コノ１り酸、安息香酸、アスコル
ビン酸およびメタンスルホン酸、との酸付加塩である。
式（１）の化合物の薬学的に許容しうる溶媒和物の例は
水和物である。
式（１）の化合物は少なくとも１つの不斉中心をもち、
それ故に２種以上の立体異性体として存在する。本発明
はすべてのこのような異性体とそれらの混合物〔ラセミ
体）を包含するものである。
本発明化合物の例は次のものである： １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−Ｃ１−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−【２Ｈ）−ナフト−６−イル）
アセチル−３，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
； １−１ピペリジン−１−イル）メチル−２−（１−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル）
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
； ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（１−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル）
アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（３，
２−ｃ　］ピリジン； ４−（ピペリジン−１−イル）メチル−５−（１−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル）
アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（３，
２−ｃ　）ピリジン： （−）　４−　ｒピペリジン−１−イル）メチル−５−
（１−オキノー３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−
６−イル）アセチル−４ｔ　５　ｓ　６　＊　７−テト
ラヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン： ｒ＋）　４−　（ピペリジン−１−イル）メチル−５−
（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−ｒｚｌｆ）−ナフト
−６−イル）ア七チルー４．５，１５．７−チトラヒド
ロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン。
本発明はまた弐ｒｌ）の化合物の製造方法を提供し、そ
の方法は式（［）　： 金物を、式（■）： Ｙ’Ｒｓ ｒｆｌ／） （式中、Ｒ？　ｅ　Ｒｓ　ｅ　Ｒｅ　Ｐ　ｎおよびＸは
式（１）において定義した通りであり、ＹＩはＹまたは
Ｙに転化しうる基である〕の化合物またはその活性誘導
体と反応させて、式ｒｌｃ）　： Ｒｉ’ 〔式中、Ｒ１’　ｅ　Ｒ１’　＋　Ｒｓ’　ｅ　Ｒａ’
　ｅ　Ｒ６’およびＲｘ’はそれぞれ式（１）において
定義した通りのＲ１５Ｒｔ＊ＲｍｔＲ４−ＲｓおよびＲ
ｘであるか、またはＲ１−Ｒｘのそれぞれに転化しうる
基もしくは原子である〕の化ＣＨＲｓ’ＮＲ１’Ｒｔ’ （ｌｅ） の化合物を形成し、そのｖｊ、随意に１以上の次の工程
： ａ）　　Ｙ’およびＲ，ｌ〜Ｒｘ’がＹおよびＲｓ　〜
Ｒｘ以外のものである場合、ＹＩおよびＲ，ｌ〜Ｒｘ’
をＹおよびＲ１−Ｒｘへ転化して式（１）の化合物を得
ること； ｂ）　　Ｙ’およびＲ１’　”−Ｒｘ　’がＹおよびＲ
１−Ｒｘである場合、Ｒ１−Ｒｘの１つをＲ１−Ｒｘの
別なものに転化して式（１）の化合物を得ること：Ｃ）
得られた式（１）の化合物の塩および／または溶媒和物
を形成すること、 を行うことから成っている。
式（■）の化合物の適当な活性誘導体は酸塩化物または
酸無水物である。他の適当な誘導体は酸とクロル蟻酸ア
ルキルとから形成される混合酸無水物である。
例えば、当分野でよく知られた標準方法において、式〔
１■）の化合物は 伝）無機または有機塩基の存在下で酸塩化物と：う）　
　ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルアミ
ノプロピル−Ｎ１−エチルカルボジイミドまたはカルボ
ニルジイミダゾールの存在下で酸と；または （Ｃ）　　酸およびクロル蟻酸アルキルＣ例、エチル）
からその場で生成された混合酸無水物と、結合させるこ
とができる。
弐ｒｌｃ）の化合物は式（１）の化合物へ転化すること
が可能であり、また式（１）のある化合物は適当な置換
基の相互転化により式（１）の別の化合物へ転化しうろ
ことが理解されるであろう。こうして、いくつかの式（
１）および（ｌｃ）の化合物は本発明の他の化合物を形
成する際の有用な中間体である。
Ｒ１’　およびＲ，Ｉはアルキル基であり得、これらは
通常のアミン脱アルキル化によってＲ＊’／Ｒｚ’　水
素原子へ転化できる。Ｒ＋’またはＲ，ｌ　がベンジル
または置換ベンジルである場合、それをま接触水素添加
または他の還元力法によってＲ１また＆まＲ８水素原子
へ転化することができる。水素原子としてのＲ１′　お
よびＲｚ’は通常のアミン脱ルキル化ヒ、もしくはアシ
ル化とそれに続く還元によってＲ１およびＲ１アルキル
基へ転化可能−する。Ｒ１’　オよびＲ，Ｉは好ましく
はそれぞれＲ１およびＲ１である。
上記の方法は一般にジアステレオマー混合物をもたらし
、この混合物はその後カラムクロマトグラフィーにより
各異性体へ分離することができる。
式（ＩＶ）の化合物は典型的には式（ＩＶａ）：（ｆＶ
ａ） 〔式中、Ｒｓ　ｅ　Ｒｅ　＊　Ｒｔ　ｅ　Ｘおよびｎは
式（１）において定義した通りである〕で表される。
式（１）の化合物は適当な有機酸または無機酸との反応
によってそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩に転化で
きる０ 式（１）の化合物の溶媒和物は適当な溶媒からの！ 結晶化または再結晶化によって形成される。例えば、水
和物は水溶液または水を含有する有機溶媒中の溶液から
結晶化または再結晶化させることにより形成できる。
薬学的（許容しうる式（１）の化合物の塩または溶媒和
物は、薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を製造す
る際の中間体としても有用である。
従って、この慣の塩または溶媒和物もまた本発明の一部
な構成するものである。
先に述べたように、式（１）の化合物は２種以上の立体
異性体として存在し、本発明方法はこれらの混合物を生
成する。個々、の異性体は酒石酸のような光学活性酸を
用いる分割によって互い（分離可能である。これとは別
に、不斉合成は個々の異性体への合成経路を提供するで
あろう。
Ｒｘが置換されていてもよいフェニル基である式（ＩＩ
）の化合物は、下記の反応式１に従って、式（Ｖ）の化
合物を弐ＮＨＲ１’Ｒ，’　Ｃ式中Ｒ，ｌ　およびＲり
１は先に定義したとおり）のアミンで処理し、次いで生
成された式（■）の化合物をＮａＢＨ４と、または５％
パラジウム／木炭触媒の存在下（水素と、反応させるこ
とにより製造される； ＣＨＲｓ（Ｊ （Ｖ） （Ｖｌ） ＣＨＲｓＮＲ１’Ｒ意１ されたい。〕 Ｒｘが複素環式基であり、そしてＲ３が水素である式ｒ
ｌｌ［）の化合物は、下記の反応式２（従って製造する
ことができる。
ＣＨＲｍＮＲｔ’Ｒｓ’ （ＩＩＩ） 式（Ｖ）の化合物は既知化合物であるか、または既知方
法によって既知化合物から製造することができる【例え
ばＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　５５　、２５５５（
１９３３）：Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１６　、１９１１
（１９５１）を参照この反応式において、式（ＩＩ）の
化合物はメタノールのような適当な溶媒中で、好ましく
は０°〜（３）℃の温度にて、第二アミン（ＨＮＬ＋’
Ｒｚ’　）と反応させること（より式（■）の化合物か
ら製造される。
得られた式（■）の化合物はその後、好ましくはＴＨＦ
のような不活性媒体中で、ＬｉＡＪＨ４または（ＢＨｓ
）ｚのような混合水素化物により還元して式（ＩＩＩ）
の化合物へ転化される。約（４）℃の温度および約２時
間の反応時間が有利な結果をもたらすと分かった。
式Ｃ■）の化合物は既知化合物から既知方法によって製
造される（　Ｈｅｔｅｒｏｃ）ｒａｉｅｓ　１６　（ｎ
、１　）（１９８１）、３５　：ＤＥ−Ａ１３５２９９
６０）。
別法として、Ｒｘが複素環式基であり、セしてｍが２で
ある式ｒＩＩＩ）の化合物は下記の反応式３に従って製
造することができる： この反応式において、式（■）の化合物は式（■）の化
合物をオキシ塩化リンおよび五塩化リンで室温（て処理
し、次いで吸湿性の物質を濾過することにより製造され
る。得られた式（Ｘ）の化合物はその後、メタノールの
ような適当な溶媒中で、好ましくはＯ°〜９０”Ｃの温
度にて、第二アミン（ＨＮＲ，’Ｒ，’　）と反応させ
て式（Ｍ）の化合物へ転化させる。続いて、式（Ｍ）の
化合物は、好ましくはメタノールのようなプロトン性溶
媒中で、ＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨｓのような混合
水素化物で処理して弐Ｃ■）の化合物とする。０°〜２
５℃の温度および約２時間の反応時間が有利な結果をも
たらすと分った。
式（■）の化合物は既知化合物であるか、または既知方
法によって既知化合物から製造できる〔例えば、５ｙｎ
ｔｈ、Ｃｏｗｎ、５ｒ２）ｅ７９（１９７５）を参照さ
れたい〕。
式（１）の中間体は新規化合物であり、先に述べたそれ
らの製造方法と共に、それらは本発明の別の面を構成す
る。
式（ＩＶ）の化合物は既知化合物であるか、または既知
方法によって既知化合物から製造することができる（例
えば、Ｊ、Ｏ，Ｃ１互（１９６０）、７０心７６；Ｃｈ
ｅｍ、Ｌｅｔｔ、　（１９８１）＊　３６７−３７０　
　を参照されたい〕。
標準試験における式（１）の化合物の活性は、それらが
疼痛および低ナトリウム崩症状態の治療において有用で
あることを示している。
従って、本発明は活性治療物質として使用するための式
（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もし
くは溶媒和物を提供する。
本発明はさらに式（１）の化合物またはその薬学的に許
容しうる壇もしくは溶媒和物、および製剤学的に許容し
うる担体を含有する薬剤組成物を提供する。
本発明はまた疼痛の治療用医薬を製造するための、また
は低ナトリウム血症状態の治療用医薬を製造するための
、式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩も
しくは溶媒和物の使用を提供する。
この種の医薬および本発明組成物は、本発明化合物を適
当な担体と混合することにより製剤化される。それは慣
例的な方法で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味剤
、着色剤、滑沢剤または防腐剤を含むことができる。
これらの慣用賦形剤は例えば既知の鎮痛薬または利尿薬
組成物の製剤化のときと同様に用いられる。
好ましくは、本発明の薬剤組成物は単位剤形であり、医
学または獣医学の分野で用いるのに適した剤形である。
例えば、この種の製剤は疼痛の治療用薬剤として又は利
尿薬として用いるための手書きのもしくは印刷された説
明書を添付した包装形態でありうる。
本発明化合物の適当な投与ｉ範囲は使用する化合物およ
び患者の健康状態に左右される。それはまた、とりわけ
、効力と吸収度の関係および投与頻度並びに投与経路に
影響されるであろう。
本発明の化合物または組成物はいずれかの経路で投与す
るために製剤化され、好ましくは単位剤形をしているか
、あるいはヒＦ患者が自分自身に１回で投与しうる剤形
をしている。有利には、本発明組成物は経口、直腸、局
所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適している。製
剤は活性成分の持続的放出を与えるように構成すること
もできる。
組成物は例えば錠剤、カプセル剤、小袋、バイアル、粉
剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、用時調製粉剤、液体製剤Ｃ例
えば、溶液剤または懸濁剤）、もしくは腐刻の剤形であ
りうる。
組成物Ｃ例えば経口投与に適するもの）は結合剤ｃ例、
シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカント、またはポリビニルピロリドン）：充填剤１
例、乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カル
シクム、ソルビトールまたはグリシン）：錠剤用滑沢剤
ｃ例、ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤ｃ例、デン
プン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリ
コレート、または微結晶質セルロース）；もしくは製剤
学的に許容しうる硬化剤ｃ例、ラワリル硫酸ナトリウム
）のような慣用賦形剤を含むことができる。
固体組成物は混合、充填、打錠などの常法によって得ら
れる。反復混合操作は大量の充填剤を用いる組成物の全
体に活性薬剤を均一に分配するために行われる。組成物
が錠剤、粉剤またはロゼンジ剤の形である場合、固体の
薬剤組成物をつくるのに適した担体はどれも使用でき、
担体の例はステアリン酸マグネシウム、デンプン、ブド
ウ糖、乳糖、ショ糖、米粉および白亜である。錠剤は製
剤分野でよく知られた方法に従って、特に腸溶皮で、被
覆することができる。組成物はまた摂取可能なカプセル
、例えば本発明化合物を含み、所望（より担体または他
の賦形剤も含むゼラチンカプセル、の形であり得る。
経口投与用の液体組成物は例えば乳剤、シロップ剤また
はエリ中シル剤の形であり得、また使用前に水や適当な
ビヒクルで再調製される乾燥製剤でありうる。この種の
液体組成物は懸濁化剤Ｃ例。
ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ中ジメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油
脂）：乳化剤Ｃ例、レシチン、ソルビにノオレエート、
またはアラビアゴム）：水性または非水性〔食用油を含
む）ビヒクルＣ例。
アーモンド油、分留やし油、グリセリンエステルノヨう
な油状エステル、プロピレングリコール、エチルアルコ
ール、グリセリン、水または生理食塩水）；防腐剤Ｃ例
、ｐ−ヒドロ會シ安息香酸メチルまたはプロピル）：お
よび所望により香味剤または着色剤：のような慣用添加
剤を含むことができる。
本発明化合物は非経口的に投与することもできる。通常
の製剤技術に従って、組成物は例えば直腸投与用に腐刻
として成形される。それらはまた製剤学的に許容しうる
液体Ｃ例えば、発熱物質を含まない滅菌水または非経口
的に許容しうる油もしくは液体混合物）を用いた水性ま
たは非水性溶液剤、懸濁剤または乳剤として注入しうる
剤形で提供すべく処方することもできる。液体は静菌剤
、酸化防止剤または他の防腐剤、溶液を血液と等張にす
るための緩衡剤または溶質、増粘剤、懸濁化剤もしくは
他の製剤学的（許容しうる添加剤を含むことができる。
この櫨の製剤はアンプルや使い捨て注射器のような単位
用量形態で、または適量を分取しうるびんのような多重
用量形態で、もしくは注入可能な処方物を調製するため
の固体製剤または濃縮物として提供されるであろう。
先に述べたように、本化合物の有効量は用いる個々の化
合物、患者の状態、投与頻度および投与経路に左右され
る。単位用量は一般に２０〜１０００ダを含み、好まし
くは３０〜５００　”９　、’ｎ　ニ５０　ｅ　１００
−１５０　＊　２００　ｅ　２５０　＊　３００　ｅ　
３５０　ｔ　４００−４５０−または５００＃＋９を含
むであろう。この組成物は１日に１回またはそれ以上、
例えば１日２，３または４回投与され、７０ｋｇの大人
に対する１日の全量は通常１００〜３０００１１１９の
範囲であるだろう。また、単位用量は２〜２０１ｎ９の
活性成分を含み、前述の１日分の用量を得るために多数
回投与されるであろう。
先に示した投与量範囲において、本発明化合物には有毒
な副作用が全く観察されなかった。
本発明はまた、有効量の弐ｒｌ）の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、疼痛および／
または低ナトリウム血症状態め治療および／または予防
を必要とする哺乳動物Ｃヒトを含む）に投与することか
ら成る疼痛および／または低ナトリウム血症状態の治療
および／または予防方法を提供する。
本発明化合物およびそれらの製法を以下の実施例（示し
、中間体の製法を以下の参考例に示す。
実施例の化合物は表１に要約され、表１には式（１）の
基Ｒの構造が示される。
参考例１ 乾燥クロロホルム４００　ＩＩＬｔ中の１−オキソ−３
，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル酢酸８９
（３９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、塩化オ中すリ
ル６．８１＋１７　（７，８ミリモル）を滴下した。為
時間後このＩＷ液を真空下で蒸発させ、このようにして
得られた油状物質はこれ以上精製せずに後続の反応のた
めに使用した。
実地例１ １−（ピロリジン−１−イル）メチル−１，２，３゜４
−テトラヒドロイン中ノリン１．６　＃　（７，４１ミ
リモル）を乾燥クロロホルム４ＯＮに溶解した。無水炭
酸カリウム２．０９　（１４，４９ミリモル）を加え、
この混合物を一１０℃に冷却した。乾燥クロロホルム１
０ｙＬ／に溶かした粗製の塩化１−オキソ−３，４−ジ
ヒドロー（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルを加え、
この反応混合物を室温まで高めた。１時間抜水２０ｍを
加え、生成した２相溶液をさらに（９）分間攪拌した。
分離した有機相を水で洗い、ＮａｚＳＯ４で乾燥し、真
空濃縮した。残留物はシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーにかけ、次第に増加する量のＭｅＯＨ（０，５→３
％）を含むＣＨｚ　Ｃ１ｚで溶出して遊離塩基１．１９
を得、これをアセトン３３ｍに溶解し、この溶液はＨＣ
Ｉ　／ジエチルエーテルで酸性−にした。沈殿物を炉取
し、洗浄し、乾燥して７００１ｎ９の表題化合物を得た
。
ＣｕＨｓｏＮｔＯｓ　、　ＨＣＩ 融点＝　２３１−２３３°Ｃ 分子量＝　４３８．９８１ 元素分析： 理論値’、　Ｃ，７１，１３：Ｔ（、７，１２ＳＮ、　
６．３８　：実測値二Ｃ，７０，６０：Ｈ，７，２６：
Ｎ、６．２２゜Ｉ、ＲｌＣＫＢｒ）　：　１６８５（ｍ
）：１６３０ｒｓ）：１６０５（ｍ）ｃＷｌ−’Ｎ８Ｍ
、Ｒ６（ＣＤＣＡ！ｓ）：δ１１．８０　（ｓ−、巾広
、ＩＨ）ニア、９０８０　Ｍｈｚ　　　　　　Ｃｄ　−
Ｉ　Ｈ）　：　６．９０−７．４０　（ｍ　＃　６　Ｈ
）　：６．１０　（ｄ巾広、ＩＨ）：３．３５−４．４
０（ｍｅ　７Ｈ）　：２．３５−３．３０　（ｍｓ　９
Ｈ）　：１．８０−２．３０　（ｍｅ　６Ｈ）　一実施
例２ 実施例１のようにして乾燥クロロホルム５０耐中の１−
（ピペリジン−１−イル）メチル−１，２，３゜４−テ
トラヒドロイソキノリン１，７９　（７，３９ミリモル
）、無水炭酸カリウム２．０９　（１４，４９ミリモル
）、および粗製の塩化１−オキソ−３，４−ジヒドロ−
（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチル２．０９２チ）を
含むＣ％ＣＡ！＊で溶出して純粋な遊離塩基１．４９を
得た。これを酢酸エチル４０１Ｌｔｋ−溶解し、この溶
液はＨＣ１／ジエチルエーテルで酸性ｐＨにした。沈殿
物を炉取し、アセトンから再結晶して表題化合物９００
１１９を得た。
Ｃ，’Ｈ，冨Ｎｘ（ｈ　、　　ＨＣＩ 融点＝　１４６−１４８℃ 分子量＝　４５３，００７ 元素分析： 理論値Ｃ，７１，５８：Ｈ＃７．３４：Ｎ、６．１８：
実測値Ｃｌ７１．４２：ＨＩ７．３６：Ｎ、６．１４゜
Ｉ、Ｒｏ（ＫＢｒ）：１６８０（ｍ）：ＩＪ４５（ｓ）
：１６０５（ｍ）ｙ＋ｓ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＪｓ
）： ８０　Ｍｂ　ｚ δ１１．１０ｆｓ巾広、ＩＨ）ニア、９５（ｄｓ　ＩＨ
）：６．９５−７．３５（ｍｅ　６Ｈ）：６．１０ｒｄ
ｄ、ＩＨ）：４．１０（”ＡＢ系。
に１７．５Ｈｚ、ｅ　２Ｈ）：３．３５−４．６０（ｍ
　ｅ　５　Ｈ）　：　２．３５−３−　ｉ　５　（ｍ　
ｅ　９　Ｈ）　：１．６０−２．３Ｏｆｍｅ　８Ｈ）一 実施例３ 実施例１のようにして乾燥クロロホルム４０１＋１７中
の４−（ピロリジン−１−イル）メチル−４，５，６゜
７−テトラヒドロチエノ（３＠２−ｃ）ピリジン１．２
　、！ｉｌ　（５，３９ミリモル）、無水炭酸カリウム
１．５９　（１０，８７ミリモル）および粗製の塩化１
−オ卑ンー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−
イルアセチル１．４９　（６，２９ミリモル）から製造
した。シリカゲルのクロマトグラフカラムは次第に増加
する贋のＭｅＯＨ（０，５→３　％　）を含むＣＨｓＣ
ｌｍで溶出して純粋な遊離塩基１．４９を得、これをア
七トン加−に溶解し、この溶液をＨＣＩ　／ジエチルエ
ーテルで酸性−にした。沈殿物を枦取し、洗浄し、乾燥
して表題化合物９００りを得た。
ＣｚａＨ＊ａＮｘＯＩＳ　　、　　ＨＣＩ融点＝　２４
１−２４３℃ 分子量−４４５，０１１ 元素分析： 理論値Ｃ，６４，７７：Ｔ１．６．５７　：Ｎ＊　６．
３０　：実測値Ｃ，６４，３３ＳＲ，６，６０：Ｎ、　
６．２０　。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：　１６８５（ｍ）：１６３０（ａ
）：１６０５（ｍ）ｃｒｎ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ０ｆｃＤｃＡ
！ｓ）：　　δ　１１．８（）ｆｓｈ巾広＃ＩＨ）ニア
、９５８０Ｍｈｚ　　　　　　Ｃｄ、　ＩＨ）　ニア、
０５−７．３５（ｍ、　３Ｈ）　：６．８０ｒｄ、ＩＨ
）：６．１０（ｄ巾広、ＩＨ）：３．３０−４．５０　
（ｍｅ　７Ｈ）　：２．４０−３．２５（ｍｅ　９Ｈ）
　：１．８０−２．３５（ｍｅ　６Ｈ）　一実施例４ ノ（３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩半水和物実施例１のよ
うにして乾燥クロロホルム４０耐中の４−（ピペリジン
−１−イル）メチル−’４ｔ５ｅＬ７−チトラヒドロチ
エノ（３，２−ｃ　）ピリジン１９．（１，１５９（４
，８７ミリモル）、無水炭酸カリウム１．４９　（１０
，１４ミリモル）および粗製の塩化１−オキソ−３，４
−ジヒドロ−Ｃ２ル）−ナフト−６−イルアセチルから
製造した。シリカゲルのクロマトグラフカラムは次第に
増加する量のＭｅＯＨ（０、２→２チ）を含むＣＨｚ　
Ｃ１ｘで溶出して純粋な遊離塩基７００■を得、これを
酢酸エチル３０ｍに溶かし、この溶液をＨ（Ｊ　／ジエ
チルエーテルで酸性…にした。沈殿物を戸数し、アセト
ンから再結晶して表題化合物４００■を得た。
ＣｚｉＨｓｏＮｚＯｓＳ　、ＨＣＡｔａ１／２　Ｈ鵞Ｏ
融点＝　１７９−１８１℃ 分子量＝　４６８．０４５ 元素分析： 理論値Ｃ，６４，１４：）１．６．７９　：Ｎ、　５．
９８　：実測値Ｃ，６３，８７：Ｈ，６，６５：Ｎ、　
５．８３゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：　　１６８５（ｍ）：
１６３５（ｓ）＋、１６０５（ｍ）ｍ−’Ｎ０Ｍ、Ｒ，
（ＣＤＣＡ！ｓ）：　　δ１１．７ＣＤ♂巾広、ＩＨ）
ニア、９！Ｍｄ。
８０Ｍｈｚ　　　　　　　　　ＩＨ）ニア、０５−７．
４０（ｍ、３Ｈ）：６．７５（ｄ、ＩＨ）：６．１０ｒ
ｄ、中広＃　ＩＨ）：３．３ｓ−４，６０（ｍ−７Ｈ）
：２．３０−３．２０（ｍ、９Ｈ）：１．６０−２．３
Ｏｒｍ＊８Ｈ）。
実施例５ 実施例４に記載の化合物Ｃ遊離塩基）　４．０９（９，
４６ミリモル）をメタノール６０ｒｒＬｔに溶解した０
このラセミ体の加温溶液に、メタノール２０１１ＩＺに
溶解したＬ　（＋）酒石酸１．５９　（９，９９ミリモ
ル）を加え、この混合物を穏やかに１５分間温めた。２
４時間後析出したジアステレオマー塩を戸数し、一定の
旋光度になるまでＭｅＯＨから数回再結晶して表題化合
物６３０１ｎ９を得た。
ＣｕＨｔａＮｘＯ＊Ｓ、Ｌ（＋）　Ｃ６Ｈ１２Ｏ６融点
＝　２０５−２０７℃ 分子量＝　５７２，６６０ （αｌ”　−＝　−５７，０９（Ｃ＝Ｑ、５　ｅ　Ｍｅ
ＯＨ）元素分析： 理論値Ｃ，６０，８２：Ｈ，６，３４：Ｎ、　４．８９
　：実測値Ｃ，６０，９２：Ｈ，６，３７：Ｎ、４．８
８゜この塩８０■はＮＨａＯＩ（で処理し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。この有機溶液を水で洗い、ＮａｚＳ
Ｏａで乾かし、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。この遊
離塩基は 【αぜ＝　−９６，０５（Ｃ＝　１　、　ＣＨＣｌ　＊
　）を与えた。分割した遊離塩基のＩＲおよびＮＭＲス
ペクトルはラセミ体の場合に得られたものと同じであっ
た。
実施例６ 実施例５の最初の結晶化の際の母液はＮＨ４ＯＨで処理
し、ジエチルエーテルで抽出した。この有機溶液を水で
洗い、ＮａｚＳＯ４で乾かし、溶媒を真空下で蒸発乾固
させた。！Ｉｍされた遊離塩！！ｉＳ：２．７．Ｆ（６
，３８ミリモル）を得、これをメタノール４０ｍ１に溶
かした。加温したこの溶液に、ＭｅＯＨ３０ｍ／に溶か
したＤＣ−）酒石酸１．ＯＪ　（６，６６ミリモル）を
加え、放置してジアステレオマー塩を再結晶化させた。
この塩を戸数し、一定の旋光度になるまでＭｅＯＥｔか
ら数回再結晶して表題化合物４５０１ｎ９を得た。
ＣｚｓＨｍＮ＊０！Ｓ　、　ＤＣ−）　Ｃ４Ｈ６０６融
点−２０５−２０７℃ 分子量−５７２，６６０ （ａ　）Ｄ　；＋　５７．１９　（Ｃ；０．５−　Ｍｅ
ＯＨ）元素分析： 理論値Ｃ，６０，８２ＳＲ，６，３４：Ｎ、　４．８９
　：実測値Ｃ，６１，００：Ｈ，６，４０：Ｎ、　４．
８７゜この塩８０ｇ＃９はＮＨａ　ＯＨで処理し、ジエ
チルエーテルで抽出した。この有機溶液を水で洗い、Ｎ
ａｚＳＯａで乾かし、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。
この遊離塩基は （ａ　ＩＤ　＝＋　９５−８２　（Ｃ：１　ｅ　Ｃ：Ｆ
ＩＣｌ　ｓ　）を与えた。分割した遊離塩基のＩＲおよ
び拠侃スペクトルはラセミ体の場合（得られたものと同
一であった。
〔発明の効果〕
本発明化合物の薬理活性を以下の試験方法により例示す
る。
マウスにおけるｐ−フェニルキノン誘発腹部よじり運動
試験 用いる方法論はＳｉｇｍｕｎｄ　ｅｔ　ａｌ＊Ｐｒｏｃ
、ｓｏｃ、Ｅｘｐｔｌ。
Ｂｌｏｌ、９５．７２９／１９５７に記載の方法をＭｌ
ｌｎｅ　ａｎｄＴｗｏｍｅｙ＋Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　
Ａｃｔ１ｏｎｓ＊１０．３１／１９８０に記載のごとく
改変したものに基づいている。
Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ系の雄マウｘ　（５ｗ１ｓ
ｓ株）、体重２５〜３６ｇ、を使用した。動物には餌と
水を自由（与え、実験に先立って１群１０匹ずつに無作
為に分けた。被験化合物は蒸留水または０．ＩＭＡＭＳ
を含む蒸留水に溶解し、最終容−Ｉｔ　１０　ｍ　／　
ｋｇで皮下経路により投与した。対照動物にはＩＱ　ｍ
ｌ　／　ｋｇの適当なビヒクルのみを投与した。加分の
前処置期間後、マウスに２■／に９のｐ−フェニルキノ
ンを最終容量１０幌／に９で３７℃にて腹腔内注射した
。次に、マウスは１群３匹ずつ至温に維持した区画パー
スペックス箱に入れ、８分間にわたって観察した。この
期間中動物あたりの腹部よじり運動Ｃ後足の伸展運動を
伴う腹部の間欠的な収縮運動からなる）の応答回数を記
録した。
被験化合物によって与えられた抗侵害受容（ａｎｔｉｎ
ｏｃｉｃｅｌ）ｔｉｖｅ　）保護の度合は、次の式：％
式％ に従って、対照群におけるよじり運動応答の平均回数（
Ｃ）の百分率として表した処置群において観察されたよ
じり運動応答の平均回数（Ｔ）として決定した。
マウス尾フリック試験（Ｄ’Ａｍｏｕｒ　ｅｔ　ａｌ、
、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。
Ｅｘｐｔｌ、Ｔｈｅｒ、７２．７４／　１９４１　　に
発表された方法からの変法） Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ系の雄マウス、平均体重２
６９、を使用した。実験を始める前に、反応時間が８秒
未満のマウスのみを使用するよう１選別を行った。
それらは無作為に１群１０匹に分け、被験化合物を投与
した。その際陽性および陰性対照も含めた。
被験化合物は等侵食塩水に溶かして２０　ｍｔ　／　ｋ
ｇの容量で皮下投与した。（資）分後マウスを再び熱源
（５ｏｃｒｅｌ装置）下に置き、反応時間を記録した。
被験化合物の鎮痛活性は、１つの群の中で初期反応時間
を２倍にするマウス数の百分率として表した。
対するものである。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔ここでＲｘは複素環式基または場合により置換されて
    いてもよいフェニル基の残部であり；Ｒ＿１およびＲ＿
    ２は独立して水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿
    −＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、ま
    たはＣ＿４＿−＿１＿２シクロアルキルアルキル基であ
    るか、もしくはＲ＿１およびＲ＿２は一緒になつて、場
    合によりヘテロ原子で置換されていてもよい分枝鎖状ま
    たは直鎖状のＣ＿２＿−＿８ポリメチレンあるいはＣ＿
    ２＿−＿６アルケニレン基を形成し； Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはフェニル
    であるか、もしくはＲ＿３はＲ＿１と一緒になつて（Ｃ
    Ｈ＿２）＿３−または−（ＣＨ＿２）＿４−基を形成し
    ；Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なる炭素原子上に
    存在し、独立して水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたは
    フエニルであり；そして ｍは１，２または３である〕の基を表し； Ｒ＿７は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり；ｎ
    は０，１または２であり； ｘは直接結合、またはＯ，ＳもしくはＮＲ＿６（ここで
    Ｒ＿６は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキル）であり；
    Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨＯＨ、−Ｓ＝Ｏまたは−ＳＯ＿２
    ；であり； Ｒ＿８及びＲ＿９はそれぞれＣ＿１＿−＿６アルキルで
    あるか、もしくはＲ＿８およびＲ＿９は一緒に結合して
    おり、Ｒ＿８は−（Ｚ）ｐ−〔ここでｐは０または１で
    あり、ＺはＯ，ＳまたはＮＲｚ（Ｒｚは水素またはＣ＿
    １＿−＿６アルキル）である〕を表し、そしてＲ＿９は
    −（ＣＨ＿２）ｑ−〔ここでｑは１〜４の整数である〕
    を表す）で表される化合物、またはその溶媒和物もしく
    は塩。
  2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれメチル、エチル、
    プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、請
    求項１記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２は緒になつてプロピレン、ブ
    チレン、ペンチレンまたはヘキシレン基、もしくは−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−基を形成する、請求項
    １記載の化合物。
  4. （４）Ｒｘはチエニル、フリル、ピリル、イミダゾリル
    、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル
    、ベンゾチエニル、インドリルまたはキノリルである、
    請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. （５）式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒ，Ｙ，Ｚ，ｐおよびｑは式（ I ）において
    定義したとおりである〕で表される、請求項１〜４のい
    ずれか１項記載の化合物。
  6. （６）式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、Ｒは式（ I ）において定義したとおりであり
    、ＹはＣ＝Ｏまたは−ＣＨＯＨであり、そしてＲ＿８お
    よびＲ＿９はそれぞれＣ＿１＿−＿６アルキルである〕
    で表される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物
    。
  7. （７）１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（１
    −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−
    イル）アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
    ノリン； １−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−（１−オキ
    ソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル）
    アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
    ； ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（１−オキ
    ソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル）
    アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，
    ２−ｃ〕ピリジン； ４−（ピペリジン−１−イル）メチル−５−（１−オキ
    ソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル）
    アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，
    ２−ｃ〕ピリジン； （−）４−（ピペリジン−１−イル）メチル−５−（１
    −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−
    イル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
    〔３，２−ｃ〕ピリジン；および （＋）４−（ピペリジン−１−イル）メチル−５−（１
    −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−
    イル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
    〔３，２−ｃ〕ピリジン から選択される化合物。
  8. （８）請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の製造
    方法であつて： 式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ
    ＿５′及びＲｘ′はそれぞれ式（ I ）において定義し
    たとおりのＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５お
    よびＲｘであるか、またはＲ＿１〜Ｒｘのそれぞれに転
    化しうる基もしくは原子である〕の化合物を、式（IV）
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、ｎおよびＸは式（
    I ）において定義したとおりであり、Ｙ′はＹまたはＹ
    に転化しうる基である〕の化合物またはその活性誘導体
    と反応させて、式（ I ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） の化合物を形成し、その後場合により１以上の次の工程
    ： ａ）Ｙ′およびＲ＿１′〜Ｒｘ′がＹおよびＲ＿１〜Ｒ
    ｘ以外のものである場合、Ｙ′およびＲ＿１′〜Ｒｘ′
    をＹおよびＲ＿１〜Ｒｘへ転化して式（ I ）の化合物
    を得ること；ｂ）Ｙ′およびＲ＿１′〜Ｒｘ′がＹおよ
    びＲ＿１〜Ｒｘである場合、Ｒ＿１〜Ｒｘの１つをＲ＿
    １〜Ｒｘの別なものに転化して式（ I ）の化合物を得
    ること； ｃ）得られた式（ I ）の化合物の塩および／または溶
    媒和物を形成すること、 を行うことから成る上記方法。
  9. （９）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ
    ＿５′およびＲｘ′は請求項８で定義したとおりである
    〕で表される化合物。
  10. （１０）請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、お
    よび製剤学的に許容しうる担体を含有する薬剤組成物。
  11. （１１）活性治療物質として用いるための、請求項１〜
    ７のいずれか１項記載の化合物。
  12. （１２）疼痛または低ナトリウム血症状態の治療に用い
    るための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  13. （１３）疼痛または低ナトリウム血症状態の治療用医薬
    の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の化
    合物の使用。
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