KR20230110210A - 1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {1,3-Benzodioxole Derivative Compound and Pharmaceutical Composition Comprising the same}
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
염색체는 그 구성 성분인 DNA의 메틸화나 히스톤(히스톤 H2A, H2B, H3, H4)의 다양한 변형(아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화 등)에 의해 그 고차 구조를 변화시켜, 유전자의 복제나 전사를 역동적으로 제어하고 있다.
일반적으로 히스톤 H3의 N 말단으로부터 4번째 리신의 트리메틸화(H3K4me3)는 전사를 활성화시키는 방향으로, 27번째 리신의 트리메틸화(H3K27me3)는 전사를 억제시키는 방향으로 기능하고, 전자는 트리토락스(trithorax) 복합체에 의해, 후자는 폴리콤 억제 복합체 2(Polycomb Repressive Complex 2, PRC2)에 의해 수식이 실시된다.
폴리콤 유전자군은 초파리의 배(胚) 발생을 제어하는 유전자로 동정되었으며, 이는 척추동물에도 보존되어 있다. 초파리에 있어서 Enhancer of zeste 단백질은 PRC2의 H3K27 메틸화 변형을 담당하는 촉매 소단위(subunit)이다. 또한, EZH1(Enhancer of zeste homolog 1(Drosophila))과 EZH2(Enhancer of zeste homolog 2(Drosophila))는 모두 초파리 Enhancer of zeste의 포유류 호모로그(homolog)이다. EZH1과 EZH2의 효소 활성 도메인(SET 도메인)은 높은 상동성을 가지며, 인간 또는 마우스에는 EZH1 또는 EZH2를 촉매 소단위로 하는 두 종류의 PRC2(PRC2-EZH1, PRC2-EZH2)가 존재한다.
배아줄기세포(ES 세포)에서 EZH1과 EZH2가 협조적 또는 상보적으로 기능하여 ES 세포의 유지에 관여한다. EZH1 및 EZH2는 모낭의 형성과 유지, 메르켈 세포의 분화에도 협조적으로 작용하며, 조혈모세포의 유지에도 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 있다.
여포성 림프종 또는 미만성 거대 B세포 림프종에 있어서, EZH2의 641번째 티로신, 677번째 알라닌, 687번째 알라닌에 체세포 변이(Y641F, Y641N, Y641S, Y641H, Y641C, A677G, A687V)가 발견되었으며, 이들 변이는 EZH2의 기능을 항진시켜 세포 내 H3K27me3 변형 수준을 상당히 증가시키는 것으로 보고되어 있다. EZH2의 효소 활성을 억제하는 화합물은, 인비트로(in vitro) 및 인비보(in vivo)(xenograft 모델) 모두에서, EZH2에 이러한 체세포 변이가 일어난 혈액암 세포주의 증식을 억제한다.
이는 EZH2의 효소 활성 억제가 체세포 변이가 일어난 혈액암의 치료에 유용함을 시사한다.
최근, PRC2의 전반적인 저해는 MLL-AF9 융합 유전자에 의한 급성 골수성 백혈병의 진행을 억제하는 반면, EZH2만의 저해만으로는 이러한 억제가 충분하지 않은 것으로 나타났다. 이는 MLL-AF9 융합 유전자에 의한 급성 골수성 백혈병을 억제하기 위해서는 PRC2-EZH1과 PRC2-EZH2의 동시에 저해할 필요가 있음을 의미한다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기의 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
상기 화학식 I에 있어서,
R1은 H; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C8 사이클로알킬; C3-C8 사이클로알케닐; C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴; -(C=O)-(C1-C6 알킬); -CN; 벤조다이옥솔일 또는 할로겐이고,
상기 R1의 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 벤조다이옥솔일의 하나 이상의 H는 Ra로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Ra는 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRxRy; 또는 할로겐이고,
상기 Ra의 하나 이상의 H는 Rb로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Rb는 C1-C6 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 또는 할로겐이고,
R2는 H; C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고,
상기 R2의 하나 이상의 H는 Rc로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Rc는 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRpRq; -(HC=O); -(C=O)-(C1-C6 알킬); -S(=O)2-(C1-C6 알킬); 또는 할로겐이고,
상기 Rc의 하나 이상의 H는 Rd로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Rd는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 6원 내지 14원의 아릴; 할로겐; 또는 -OH이고,
R3는 H; 또는 C1-C6 알킬이고,
R4는 H; C1-C6 알킬; 또는 할로겐이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬이고,
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬이고,
Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H; C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 -(C=O)-(C1-C6 알킬)이고,
V는 단결합; 또는 -(C1-C6 알킬렌)-이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 화학식 I에 있어서,
R1은 6원 내지 14원의 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 벤조다이옥솔일이고,
상기 R1의 하나 이상의 H는 Ra로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Ra는 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRxRy; 또는 할로겐이고,
상기 Ra의 하나 이상의 H는 Rb로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Rb는 C1-C6 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 또는 할로겐이고,
R2는 C3-C8 사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고,
상기 R2의 하나 이상의 H는 Rc로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Rc는 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRpRq 또는 -(C=O)-(C1-C6 알킬)이고,
상기 Rc의 하나 이상의 H는 Rd로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Rd는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 6원 내지 14원의 아릴; 할로겐; 또는 -OH이고,
R3 내지 R6는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고,
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고,
Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H; C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 -(C=O)-(C1-C6 알킬)이고,
V는 단결합이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 화학식 I에 있어서,
R1은 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 인돌일, 티오펜일, 이소옥사졸일, 퓨란일, 벤조퓨란일 또는 벤조다이옥솔일이고,
상기 R1의 하나 이상의 H는 Ra로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Ra는 메틸, 메톡시, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 또는 할로겐이고,
상기 Ra의 하나 이상의 H는 Rb로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Rb는 메틸, 에틸, 모르폴린일 또는 할로겐이고,
R2는 사이클로헥실 또는 피페리딘일이고,
상기 R2의 하나 이상의 H는 Rc로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Rc는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), -N(CH3)(CH)(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), -N(CH3)(C6H11), -N(CH3)(C=O)CH3 또는 -(C=O)CH3이고,
상기 Rc의 하나 이상의 H는 Rd로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
상기 Rd는 메톡시, 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 에톡시, 프로폭시, 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 부톡시, 이소프로폭시, 다이옥솔란일, 페닐, 할로겐 또는 -OH이고,
R3 내지 R6는 메틸이다.
본 발명에서 "Cm-Cn"(여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수)은 탄소의 개수를 의미하며, 예를 들면, 'C1-C5 알킬'은 탄소 수가 1 내지 5인 알킬을 의미한다.
본 발명에서 "알킬"은 다른 언급이 없으면, CnH2n+1로 표시되는 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화탄화수소기를 의미한다. 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 아이소펜틸, sec-아이소펜틸, neo-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명에서 "알케닐"은 다른 언급이 없으면, 상기 알킬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 불포화탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서 "알키닐"은 다른 언급이 없으면, 상기 알킬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 불포화탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서 "알콕시"는 다른 언급이 없으면, OCnH2n+1로 표시되는 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화탄화수소 모이어티로부터 유래하는 1가 기를 의미한다. 알콕시의 예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명에서 "사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 3 이상의 탄소원자를 갖는 포화탄화수소 고리형 기를 의미하고, 포화탄화수소 고리는 일환(모노사이클릭) 및 다환(폴리사이클릭) 구조를 모두 포함한다. 사이클로알킬의 예로서는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명에서 "사이클로알케닐"은 다른 언급이 없으면, 상기 사이클로알킬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 고리형 기를 의미한다.
본 발명에서 "헤테로사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 상기 사이클로알킬에서 고리를 이루는 적어도 1개 이상의 탄소원자가 독립적으로 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 또는 관능기로 치환된 고리형 기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬의 예로서는, 옥시란일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로티오펜일, 옥세판일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 아지리딘일, 아제판일 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명에서 "헤테로사이클로알케닐"은 다른 언급이 없으면, 상기 헤테로사이클로알킬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 고리형 기를 의미한다.
본 발명에서 "아릴"은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리형 기를 의미한다. 아릴의 예로서는, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인덴일, 안드라세닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명에서 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리형 기를 의미한다. 헤테로아릴의 예로서는, 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 벤즈트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명에서 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물일 수 있다.
본 발명은 하기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
1) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
2) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸아미노모르폴리노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
3) 7-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
4) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
5) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
6) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
7) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
8) 7-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
9) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-모르폴리노페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
10) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(4-플루오로페닐)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
11) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(티오펜-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
12) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
13) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(3,5-디메틸아이소옥사졸-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
14) 7-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
15) 7-(2-(2-옥사-7-아자스파이로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
16) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
17) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
18) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(퓨란-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
19) 7-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
20) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
21) 2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
22) 7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
23) 7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
24) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
25) 7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
26) 7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
27) 7-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
28) 2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
29) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(((S)-2-하이드록시프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
30) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2-프로폭시에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
31) 2-(트랜스-4-((2,2-디메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
32) 2-(트랜스-4-(((1,3-디옥소란-2-일)메틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
33) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
34) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
35) 7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
36) 7-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
37) 7-(6-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
38) 7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
39) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
40) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-((S)-2-하이드록시프로필)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
41) 2-(1-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
42) 2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(티오펜-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
43) 2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(5-플로오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
44) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
45) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
46) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
47) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
48) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
49) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
50) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
51) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
52) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
53) 2-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
54) 2-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
55) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-펜에틸피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
56) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-펜에틸피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
57) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
58) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
59) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
60) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
61) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
62) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
63) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
64) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
65) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
66) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
67) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
68) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
69) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
70) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
71) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
72) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
73) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
74) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
75) 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
76) 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
77) 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
78) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
79) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
80) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
81) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
82) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
83) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
84) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
85) 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
86) 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
87) 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
88) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-(에틸(메틸)아미노)파리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)미텔)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
89) 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
90) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
91) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
92) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-티오모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
93) 2',2'-디플루오로-2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드
94) 2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드
95) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드
96) 7-(벤조퓨란-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
97) 7-(벤조퓨란-5일)-2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
98) 7-(6-(부틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
99) 7-(6-(부틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
100) 2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 염산염
101) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피디린-3-일)-2-(트랜스-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
102) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-1-일)사이클로헥실)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
103) 2-(트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
104) 2-(트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
105) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(3-아이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
106) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
107) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
108) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
109) 2-(트랜스-4-((2,2-디플루오로에틸(메틸)아미노) 사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
110) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(이소프로필(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
111) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
112) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(펜에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
113) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(펜에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
114) 2-(트랜스-4-(사이클로헥실(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
115) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)사이클로헥실)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한"은 생리학적으로 허용되고 개체에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산을 이용해 제조된 것이면 특별히 한정하지 않는다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등으로 제조된 무기산염; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 라세믹 혼합물을 포함하는 에난티오머 혼합물, 단일의 에난티오머(광학 이성질체), 부분입체이성질체 혼합물 및 단일의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발물질 및/또는 시약을 사용하여 입체특이적으로 합성할 수 있다. 구체적으로, 상기 입체 이성질체는 광학 이성질체일 수 있다.
본 발명에 있어서 "수화물"은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 "용매화물"은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 물이 아닌 용매가 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물은 EZH1 및/또는 EZH2의 활성을 저해함으로써 세포 증식을 억제하고, 이와 관련된 다양한 질환의 예방 또는 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물은 EZH1 및/또는 EZH2의 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물의 제조 방법
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 하기 반응식 1의 방법에 따라 제조될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
<반응식 1>
상기 반응식 1에서 C1 내지 C4의 R1 내지 R6 및 V 각각은 위 화학식 I로 표시되는 화합물 항목에서 정의한 바와 동일하다.
[단계 1] 크로스커플링 반응
상기 화합물 C4를 반응에 불활성인 용매 중, 염기 존재 하에서, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매; 및 등량 또는 과잉량의 보론산, 보론산피나콜에스테르(스즈키-미야우라 커플링의 경우), 유기 주석 시약(Stille 커플링의 경우), 또는 알켄 화합물(Heck 반응의 경우)을 사용하여, 가열 조건 하에서, 0.5 내지 24시간 교반함으로써 상기 화합물 C3를 제조하는 단계이다.
구체적으로는 60 내지 120℃에서, 0.5 내지 12시간 교반함으로써 상기 화합물 C3를 제조할 수 있다. 상기 용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정하지 않으나, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 아세틸아세톤팔라듐 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 등을 사용할 수 있다. 상기 니켈 촉매로는, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]니켈디클로라이드 또는 비스(트리페닐포스핀)니켈디클로라이드 등을 사용할 수 있다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]-5-노넨(DBN) 등의 유기 염기; 또는 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 또는 인산나트륨 등의 무기 염기를 사용할 수 있다.
[단계 2] 가수분해반응
상기 화합물 C3를, 용매 중, 등량 또는 과잉량의 염기 수용액을 사용하여, 냉각 또는 가열 하에서, 3 내지 96시간 교반함으로써 상기 화합물 C2를 제조하는 단계이다. 구체적으로는 상온(10 내지 25℃) 내지 60℃에서, 3 내지 48시간 교반함으로써 상기 화합물 C2를 제조할 수 있다. 상기 용매로는, 본 반응을 저해하지 않는 용매이면 특별히 한정하지 않으나, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기를 사용할 수 있다.
[단계 3] 아미드화 반응
상기 화합물 C2를, 반응에 불활성인 용매 중, 등량 또는 과잉량의 대응하는 아민과 축합제를 사용하여, 냉각 또는 가열 하에서 1 내지 24시간 교반함으로써 상기 화합물 C1을 제조하는 단계이다. 구체적으로는 상온 내지 120℃에서, 1 내지 8시간 교반함으로써 상기 화합물 C1을 제조할 수 있다. 상기 용매로는, 본 반응에 불활성이면 특별히 한정하지 않으나, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 축합제로는, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, 디사이클로카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 1,1'-카르보닐디이미다졸 등을 사용할 수 있다. 또한, 반응에 추가로 첨가제 또는 염기를 사용할 수 있다. 상기 첨가제로는, N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 등을 사용할 수 있다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기; 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 등의 무기 염기 등을 사용할 수 있다.
1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이를 이용한 치료방법 및 이의 용도
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 EZH1(Enhancer of zeste homolog 1) 또는 EZH2(Enhancer of zeste homolog 2) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "예방"은 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 투여에 의해 질환의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "치료"는 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환"은 EZH1 및 EZH2로부터 선택되는 1종 이상의 효소 활성 억제를 통해 예방 또는 치료할 수 있는 질환을 의미한다. "EZH1 및 EZH2로부터 선택되는 1종 이상의 효소 활성"은 EZH1 및/또는 EZH2가 가지는 히스톤 H3의 27번째 라이신에 메틸기를 도입하는 효소 활성을 의미한다.
본 발명에서 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환은 혈액, 골수 또는 림프계에 영향을 주는 혈액암일 수 있다. 상기 혈액암은 림프종(lymphoma), 비호지킨림프종, 미만성거대B-세포림프종, 여포성 림프종, 백혈병(leukemia) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 EZH1 및/또는 EZH2에 대한 저해 활성 및 혈액암 세포 증식 억제 활성을 확인하였다.
본 발명의 약학적 조성물은 EZH1 및 EZH2로부터 선택되는 1종 이상의 효소 활성을 억제할 수 있으므로, 이와 관련된 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 이용되는 것으로, 구체적으로 락토스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 글라이신, 전분, 트라가칸트 고무, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 염화 칼슘, 염화 나트륨, 알지닌산, 소듐알지닌산염, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 물, 에탄올, 시럽, 메틸셀룰로오스, 메틸 히드록시벤조네이트, 프로필 히드록시벤조네이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 마그네슘 알루미늄 규산염, 실리카, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 에센스 또는 미네랄 오일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 외에 결합제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 활택제, 충진제, 용해제, 용해보조제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 분산제 또는 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 이용하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 내용액제, 유제, 시럽 등의 경구용 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사제의 형태로 제제화하여 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 제제는 당업계에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(19th ed., 1995)에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며, 각 질환 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여(oral administration) 또는 비경구 투여(parenteral administration)할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
경구 투여를 위한 제형의 비제한적인 예로는, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물이 경구 투여 형태인 경우, 약학적으로 허용 가능한 담체로 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여를 위한 제형의 비제한적인 예로는, 주사제 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물이 비경구 투여 형태인 경우, 약학적으로 허용 가능한 담체로 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사당 수용액, 알코올, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 일일 투여량은, 체중 70kg인 성인에 대하여 0.1 내지 2,000(mg/일) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다. 상기 투여량은 환자의 건강 상태, 나이, 체중, 성별, 투여 형태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 사용하여도 우수한 효과를 발휘할 수 있으나, 치료 효율을 증가시키기 위하여 추가적으로 호르몬 치료, 약물 치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "개체"는 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것일 수 있다.
본 발명에서 "치료학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 이는 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적으로 유효한 양은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는 지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 특성과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 함께 질환의 예방 또는 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있다. 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
약제의 제조를 위하여 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물에 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수도 있다.
본 발명의 각 항목들, 즉 1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이를 이용한 치료 방법 및 이의 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 제조
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 기술된 방법을 통하여 제조될 수 있다. 달리 서술되지 않는 한, 출발 물질은 구매 가능하거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예, 또는 예시적인 언어의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 하는 것으로서, 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다.
<제조예>
이하, 제조예에서 비선광도는 사용 기기 모델은 JASCO P-2000 Digital Polarimeter로 측정하였다.
제조예 1. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 및 이의 염산염의 합성, (화합물 1 및 이의 염산염)
<반응식 2>
[단계 1] 메틸 2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-7-브로모-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 염산염의 합성
메틸 7-브로모-2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 (20g, 41.3mmole)에 1M-염산 수용액 (80mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 내부 온도를 상온으로 냉각하고, 이소프로필알코올 (80mL)을 적가하여 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (17.2g)을 수득하였다.
[단계 2] 메틸 7-브로모-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트의 합성
상기 [단계 1]에서 수득한 화합물 (17g, 41mmole)에 메탄올 (173mL)을 투입하고 상온에서 교반하였다. 디메틸아민 (23mL)을 투입하고 교반하였다. 35% 포름알데하이드 수용액 (12mL)을 천천히 투입하고, 교반하였다. 냉각하고, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 (35g)를 천천히 투입한 뒤, 상온에서 교반하였다. 반응 종결 시 디클로로메탄 (173mL)을 투입하고, 소듐바이카보네이트 수용액 (173mL)을 투입하여 세척하였다. 이후 마그네슘설페이트를 투입하고 여과하고 농축하여 표제 화합물 (16.8g)을 수득하였다.
[단계 3] 메틸 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트의 합성
상기 [단계 2]에서 수득한 화합물 (16g, 39mmole)에 다이옥세인 (160mL)과 정제수 (80mL)를 투입하였다. 이어서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (16g)을 투입하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4.5g)을 투입하고, 소듐카보네이트 (12.3g)를 투입한 뒤 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 헥산을 투입하여 석출된 고체를 실리카/셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 정제수 (160mL)로 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (20g)을 수득하였다.
[단계 4] 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실릭 엑시드의 합성
상기 [단계 3]에서 수득한 화합물 (20g, 38.2mmole)에 테트라하이드로퓨란 (160mL)과 메탄올 (80mL)을 투입하였다. 2N-수산화나트륨 수용액 (76mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 2N-염산 수용액 (57mL)을 투입하고, 농축하였다. 생성된 결정을 여과하고, 에틸아세테이트 (400mL)를 투입하였다. 이후 정제수 (200mL)를 투입하여 세척하고, 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (19.2g)을 수득하였다.
[단계 5] 펜타플루오로페닐 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트의 합성
상기 [단계 4]에서 수득한 화합물 (19g, 37.3mmole)에 디메틸포름아마이드 (95mL)를 투입하고, 트리에틸아민 (21mL)을 투입하였다. 이후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (10mL)를 적가하고 상온에서 교반하였다. 반응 완료 시 다음 반응을 진행하였다.
[단계 6] 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 1)
상기 [단계 5]에서 반응한 반응액에 트리에틸아민 (16mL)을 투입하였다. 이후 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온 염산염 (9.2g)를 투입하고, 내부 온도 50℃에서 교반하였다. 반응 완료 시 정제수 (1,900mL)에 반응물을 적가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 메틸렌클로라이드 (380mL)로 용해하여 수층을 분리하고, 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (25g)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.53(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.20(t, 1H), 7.05(s, 1H), 6.53(d, 1H), 5.91(s, 1H), 4.58(d, 2H), 3.97(d, 2H), 3.66(m, 2H), 2.47(t, 2H), 2.42(s, 3H), 2.25(d, 9H), 2.13(m, 4H), 1.95(m, 4H), 1.78(t, 1H), 1.54(s, 3H), 1.22(m, 10H)
LC-MS (ESI, m/z) = 676.4 (M+H+)
[단계 7] 메틸 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염의 합성, (화합물 1의 염산염)
상기 [단계 6]에서 수득한 화합물 (25g, 37mmole)에 1M-염산 수용액 (130mL)을 투입하고 승온 교반하였다. 반응 완료 시 농축하고, 메탄올 (50mL)에 용해하고, 에틸아세테이트 (200mL)에 천천히 투입하고 교반하였다. 이후 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (24g)을 수득하였다.
제조예 2. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸아미노모르폴리노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 2)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (30mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.56 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 9H), 1.94 (s, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).
LC-MS (ESI, m/z) = 677.4 (M+H+)
제조예 3. 7-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 3)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (25mg)을 수득하였다.
1H NMR (D2O): 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (m, 7H), 2.12 (m, 8H), 2.03 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 682.4 (M+H+)
제조예 4. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 4)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (26mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.55 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.73 (t, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (d, 9H), 2.17 (s, 4 H), 1.95 (d, 4H), 1.79 (t, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.54 (s, 7H), 1.21 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 647.4 (M+H+)
제조예 5. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 5)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (70mg)을 수득하였다.
1H NMR (Methanol-d3): 8.85 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70 (s 3H), 3.20 (s, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.54 (m, 4H), 2.31 (s, 7H), 2.10 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 633.4 (M+H+)
제조예 6. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 6)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (78mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.53(m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.64 (m 2H), 3.80 (6m 6H), 3.04 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 8H), 2.00 (m, 7H), 1.64 (m, 5H), 1.55 (m, 5H).
LC-MS (ESI, m/z) = 661.4 (M+H+)
제조예 7. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 7)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (67mg)을 수득하였다.
1H NMR (Methanol-d3): 7.85 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (m, 12H), 1.98 (dd, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.26 (m, 5H).
LC-MS (ESI, m/z) = 615.4 (M+H+)
제조예 8. 7-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 8)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (99mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.59 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.04(s, 1H), 5.92(s, 1H), 4.57(d, 2H), 3.91(t, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (m, 9H), 2.17 (s, 4H), 1.92 (m, 8H), 1.78 (t, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.21 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 683.3 (M+H+)
제조예 9. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-모르폴리노페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 9)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (56mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.55 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 5.93 (s, 3H), 4.62 (d, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.26 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 647.4 (M+H+)
제조예 10. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(4-플루오로페닐)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 10)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (78mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.58 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (m, 10H), 2.09 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.23 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 580.3 (M+H+)
제조예 11. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(티오펜-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 11)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(티오펜-3-일)-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (30mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.59 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (t, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.23 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 568.3 (M+H+)
제조예 12. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 12)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (35mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.02 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.13 (s, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.79 (t, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.20 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 610.3 (M+H+)
제조예 13. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(3,5-디메틸아이소옥사졸-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 13)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아이소옥사졸을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (80mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.01 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.57 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (d, 4H), 1.76 (t, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.18 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 581.4 (M+H+)
제조예 14. 7-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 14)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2,6-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (63mg)을 수득하였다.
1H NMR (Methanol-d3): 8.15 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (m, 5H), 2.10 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.53 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 599.0 (M+H+)
제조예 15. 7-(2-(2-옥사-7-아자스파이로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 제조, (화합물 15)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 7-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)-2-옥사-7-아자스파이로[3.5]노난을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (63mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.58 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.61 (dd, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.45 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (m, 5H), 1.94 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.30 (m, 5H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.4 (M+H+)
제조예 16. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 16)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (30mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.30 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.28 (m, 4H), 0.94 (m, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 675.1 (M+H+)
제조예 17. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 17)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)티오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (20mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.52(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.52(d, 1H), 5.94(s, 1H), 4.61(m, 2H), 3.91(m, 4H), 2.61(s, 5H), 2.45(s, 3H), 2.39(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.15(m, 4H), 2.04(m, 1H), 2.01(s, 3H), 1.29(s, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 665.0 (M+H+)
제조예 18. 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(퓨란-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 18)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (73mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.81 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (m, 9H), 2.18 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.21 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 552.3 (M+H+)
제조예 19. 7-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 19)
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(5-클로로티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (93mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.25 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.57 (t, 3H), 2.43 (t, 4H), 2.35 (s, 1H), 2.26 (m, 14H), 2.19 (m, 7H), 1.98 (m, 5H), 1.79 (t, 1H), 1.59 (m, 5H), 1.21 (m, 6H)
LC-MS (ESI, m/z) = 603.3 (M+H+)
제조예 20. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 및 이의 염산염의 합성, (화합물 20 및 이의 염산염)
<반응식 3>
[단계 1] 메틸 7-브로모-2-(트랜스-4-(터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트의 합성
메틸 7-브로모-2-(트랜스-4((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 (15g, 30.97mmole)에 디메틸포름아마이드 (75mL)를 투입하고 메틸아이오다이드 (16mL)를 투입한 뒤, 내부 온도를 -5℃ 이하로 냉각하였다. 소듐하이드라이드 (3.372g)를 투입하고, 상온으로 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 에틸아세테이트 (300mL)를 투입하고, 정제수 (300mL)를 투입하여 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (16g)을 수득하였다.
[단계 2] 메틸-2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메톡시벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트의 합성
상기 [단계 1]에서 수득한 화합물 (15g, 30.10mmole)에 다이옥세인 (150mL)과 정제수(75mL)를 투입하였다. 이어서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (12.8g)을 투입하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.58g)을 투입한 뒤, 소듐카보네이트 (13.1g)를 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 헥산을 투입하여 석출된 고체를 실리카/셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 정제수 (450mL)로 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (18g)을 수득하였다.
[단계 3] 2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실릭 엑시드의 합성
상기 [단계 2]에서 수득한 화합물 (18g, 29.6mmole)에 테트라하이드로퓨란 (150mL)과 메탄올 (75mL)을 투입하였다. 2N-수산화나트륨 수용액 (74mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 2N-염산 수용액 (74mL)을 투입하고, 에틸아세테이트 (350mL)를 투입하였다. 이후 정제수 (350mL)를 투입하여 세척하고, 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (15.6g)을 수득하였다.
[단계 4] 펜타플루오로페닐-2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸벤조[1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트의 합성
상기 [단계 3]에서 수득한 화합물 (15.6g, 26.3mmole)에 디메틸포름아마이드 (80mL)를 투입하고, 트리에틸아민 (15mL)을 투입하였다. 이후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (7.1mL)를 적가하고 상온에서 교반하였다. 반응 완료 시 다음 반응을 진행하였다.
[단계 5] 터트-부틸 (트랜스-4-(7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-5-(((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카바밀)벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)사이클로헥실)(메틸)카바메이트의 합성
상기 [단계 4]에서 반응한 반응액에 트리에틸아민 (11mL)을 투입하였다. 이후 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온 염산염 (7.6g)을 투입하고, 내부 온도 50℃에서 교반하였다. 반응 완료 시 정제수 (936mL)에 반응물을 적가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 메틸렌클로라이드 (312mL)로 용해하여 수층을 분리하고, 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (20g)을 수득하였다.
[단계 6] 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일-메틸-2-(트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실) 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 염산염의 합성
상기 [단계 5]에서 수득한 화합물 (20g, 26.2mmole)에 1M-염산 수용액 (100mL)을 투입하고 승온 교반하였다. 반응 완료 시 농축하고, 메탄올 (100mL)에 용해하고, 에틸아세테이트 (400mL)에 천천히 적가하였다. 이후 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (21.6g)을 수득하였다.
[단계 7] 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 20)
상기 [단계 6]에서 수득한 화합물 (21.6g, 29.4mmole)에 아세토나이트릴 (238mL)을 투입하고, 소듐바이카보네이트 (20g)를 투입하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (10.6mL)를 적가하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 농축 후 에틸아세테이트 (432mL)를 투입하고, 정제수 (432mL)를 투입하여 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하였다. 이후 이소프로필알코올 (130mL)에 용해하고, 헥산 (151mL)을 적가하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (21g)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.54 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.41 (m. 8H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.25 (m, 12H).
LC-MS (ESI, m/z) = 745.4 (M+H+)
[단계 8] 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염의 합성, (화합물 20의 염산염)
상기 [단계 7]에서 수득한 화합물 (21g, 28.2mmole)에 1M-염산 수용액 (105mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 내부 온도를 상온으로 냉각하고, 이소프로필알코올 (105mL)을 적가하여 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (20g)을 수득하였다.
제조예 21. 2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 21)
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (78mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.50 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.85 (m. 3H), 1.80 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (m, 4H), 1.17 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.3 (M+H+)
제조예 22. 7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 22)
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (66mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.50 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.08 (s, 6H), 3.06 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (m. 3H), 1.80 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.18 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 625.3 (M+H+)
제조예 23. 7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 23)
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (50mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.60 (s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.54 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.62 (m, 3H), 2.44 (m, 3H), 2.43 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.20 (m, 7H).
LC-MS (ESI, m/z) = 745.4 (M+H+)
제조예 24. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 24)
제조예 20의 [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (48mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.50 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.26 (m, 10H).
LC-MS (ESI, m/z) = 720.5 (M+H+)
제조예 25. 7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 25)
제조예 20의 [단계 2]에서(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린을 사용하고, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (27mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.49 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.47 (m, 6H), 2.46 (s, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.40 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.13 (m, 4H), 1.11 (m, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 721.4 (M+H+)
제조예 26. 7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 26)
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민을 사용하고, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (19mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.49 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.55 (m, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 651.4 (M+H+)
제조예 27. 7-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 27)
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하고, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (30mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.65 (t, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 727.0 (M+H+)
제조예 28. 2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 28)
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하고, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (56mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 4.60 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 637.4 (M+H+)
제조예 29. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(((S)-2-하이드록시프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 29)
제조예 20의 [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 (S)-1-클로로-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (34mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.50 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.01 (dd, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 5H), 2.04 (m, 2H), 1.83 (t, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (m, 4H), 1.24 (d, 8H), 1.16 (d, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 720.5 (M+H+)
제조예 30. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2-프로폭시에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 30)
제조예 20의 [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-클로로에틸 프로필 에테르를 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (28mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.50 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.50 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 1.54 (m, 5H), 1.24 (d, 11H), 0.86 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 749.3 (M+H+)
제조예 31. 2-(트랜스-4-((2,2-디메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 31)
제조예 20의 [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 브로모아세트알데하이드 디메틸 아세탈을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (53mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.53 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.33 (d, 6H), 2.58 (s, 2H), 2.48 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (d, 4H), 1.78 (s, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.23 (m, 12H).
LC-MS (ESI, m/z) = 750.5 (M+H+)
제조예 32. 2-(트랜스-4-(((1,3-디옥소란-2-일)메틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 32)
제조예 20의 [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-브로모메틸-1,3-디옥소란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (40mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.52 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.99 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.71 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (m, 4H), 1.79 (d, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.25 (m, 11H).
LC-MS (ESI, m/z) = 748.5 (M+H+)
제조예 33. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 및 이의 염산염의 합성, (화합물 33 및 이의 염산염)
<반응식 4>
[단계 1] 터트-부틸 4-(7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)피리딘-3-일)-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피리딘-1-카르복실레이트의 합성
터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (20g, 44.2mmole)에 다이옥세인 (200mL)을 투입하고, 정제수 (100mL)를 투입하였다. 이어서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(18.3g)을 투입하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5.11g)을 투입하고, 소듐카보네이트 (14g)를 투입한 뒤 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 헥산 (200mL)과 정제수 (100mL)를 투입하여 석출된 고체를 실리카/셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 정제수 (200mL)로 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (16g)을 수득하였다.
[단계 2] 2-(1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실릭 엑시드의 합성
상기 [단계 1]에서 수득한 화합물 (16g, 27.5mmole)에 테트라하이드로퓨란 (128mL)과 정제수 (64mL)를 투입하였다. 2N-수산화나트륨 수용액 (69mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 2N-염산 수용액 (69mL)을 투입하고, 에틸아세테이트 (128mL)를 투입하였다. 이후 정제수를 300mL씩 2회 투입하여 세척하고, 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (14.2g)을 수득하였다.
[단계 3] 터트-부틸 4-(7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-5-((펜타플루오로페녹시)카보닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 [단계 2]에서 수득한 화합물 (14.2g, 25.1mmole)에 디메틸포름아마이드 (70mL)를 투입하고, 트리에틸아민 (14mL)을 투입하였다. 이후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (6.8mL)를 적가하고 상온에서 교반하였다. 반응 완료 시 다음 반응을 진행하였다.
[단계 4] 터트-부틸 4-(7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-5-(((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 [단계 3]에서 반응한 반응액에 트리에틸아민 (10mL)을 투입하였다. 이후 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온 염산염 (7.2g)를 투입하고, 내부 온도 50℃에서 교반하였다. 반응 완료 시 정제수 (710mL)에 반응물을 적가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 메틸렌클로라이드 (284mL)로 용해하여 수층을 분리하고, 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (16.9g)을 수득하였다.
[단계 5] 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염의 합성
상기 [단계 4]에서 수득한 화합물 (16.9g, 23mmole)에 1M-염산(에탄올 수용액) (85mL)을 투입하고, 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 에틸아세테이트 (338mL)에 반응액을 적가하고, 생성된 고체를 여과하고 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (15.4g)을 수득하였다.
[단계 6] 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4일) 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 33)
상기 [단계 5]에서 수득한 화합물 (15.4g, 22mmole)에 아세토나이트릴 (308mL)을 투입하고, 소듐바이카보네이트 (15.5g)를 투입하였다. 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (8.2mL)를 적가하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 농축 후 에틸아세테이트 (308mL)를 투입하고, 정제수 (462mL)를 투입하여 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하였다. 이후 이소프로필알코올 (92mL)을 투입하고 승온하여 용해하였다. 헥산 (100mL)을 적가하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (11g)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.42 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.32(m, 5H), 2.20 (s, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.72 (d, 3H), 1.49 (s, 5H), 1.13 (d, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.4 (M+H+)
[단계 7] 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4일) 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염의 합성, (화합물 33의 염산염)
상기 [단계 6]에서 수득한 화합물 (11g, 14.8mmole)에 1M-염산 수용액 (100mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 내부 온도를 상온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 (230mL)를 적가하여 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (11g)을 수득하였다.
제조예 34. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 34)
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)티오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (88mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.01 (d, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.59 (m, 5H).
LC-MS (ESI, m/z) = 704.3 (M+H+)
제조예 35. 7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 35)
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (21mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.64 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (S, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.19 (s, 6H), 2.96 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.79 (s, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 647.3 (M+H+)
제조예 36. 7-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 36)
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (20mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.89 (d, 3H), 3.00 (d, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.57 (m, 5H).
LC-MS (ESI, m/z) = 633.4 (M+H+)
제조예 37. 7-(6-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 37)
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (47mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.51 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.43 (d, 3H), 2.29 (d, 7H), 2.15 (d, 3H), 1.80 (s, 4H), 1.56 (m, 7H), 1.24 (s, 1H), 0.93 (m, 7H), 0.79 (m, 1H).
LC-MS (ESI, m/z) = 714.5 (M+H+)
제조예 38. 7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 38)
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (37mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.59 (s, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.50 (dd, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.56 (s, 5H), 1.23 (d, 9H).
LC-MS (ESI, m/z) = 717.4 (M+H+)
제조예 39. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 39)
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 대신 2-(피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (55mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.57 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (t, 4H), 2.99 (d, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (s, 9H).
LC-MS (ESI, m/z) = 687.3 (M+H+)
제조예 40. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-((S)-2-하이드록시프로필)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 40)
제조예 33의 [단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 (S)-1-클로로-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (66mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.49 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.59(d, 1H), 5.95(s, 1H), 4.58(s, 2H), 4.01(dd, 3H), 3.68(m, 2H), 2.50 (t, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.24 (d, 9H), 1.13 (d, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 692.4 (M+H+)
제조예 41. 2-(1-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 41)
제조예 33의 [단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 브로모아세트알데하이드 디메틸 아세탈을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (201mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 8.50 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.05(s, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.98-4.00 (m, 2H), 3.66-3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.06 (d, 2H), 2.48-2.53 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (t, 2H), 1.76-1.80 (m, 3H), 1.64-1.66 (m, 2H), 1.55(s, 3H), 1.24 (d, 8H).
LC-MS (ESI, m/z) = 722.4 (M+H+)
제조예 42. 2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(티오펜-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 42)
제조예 33의 [단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-클로로에틸 프로필 에테르를 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (220mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.59 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (t, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.23 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 568.3 (M+H+)
제조예 43. 2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(5-플로오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 43)
제조예 33의 [단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-브로모메틸-1,3-디옥소란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (124mg)을 수득하였다.
1H NMR (Chloroform-d): 7.02 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.13 (s, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.79 (t, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.20 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 610.3 (M+H+)
제조예 44. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 44)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 33의 [단계 1 내지 6]의 과정들을 동일하게 진행하여 표제 화합물 (3.3g, 4.60mmole)을 수득하였다.
상기 터트-부틸 (R)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트()는 다음의 조건에서 액체크로마토그래프법으로 이성질체의 순도를 측정하였을 때 RT 6.01min에 측정되며, 99.3%의 키랄 순도를 가지며, 비선광도 [α]D 25 = +4.0 (c=1, 클로로포름)인 것을 사용하였다.
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 270nm)
- 컬럼: Chiralpak OX-3 또는 이와 동등한 것(예: Chiralpak OX-3, 입자도 3μm, 4.6mm × 15cm)
- 컬럼 온도: 25℃
- 이동상: 헥산/에탄올(98:2, v/v)의 혼합액으로 한다.
- 유속: 1.0mL/분
- 분석 시간: 15분
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.39-2.43 (m, 5H), 2.38-2.39 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.8 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -55.0000 (c=0.1, 메탄올)
제조예 45. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 45)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 33의 [단계 1 내지 6]의 과정들을 동일하게 진행하여 표제 화합물 (3.2g, 4.47mmole)을 수득하였다.
상기 터트-부틸 (S)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트()는 다음의 조건에서 액체크로마토그래프법으로 이성질체의 순도를 측정하였을 때 RT 5.24min에 측정되며, 98.8%의 키랄 순도를 가지며, 비선광도 [α]D 25 = -3.6 (c=1, 클로로포름)인 것을 사용하였다.
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 270nm)
- 컬럼: Chiralpak OX-3 또는 이와 동등한 것(예: Chiralpak OX-3, 입자도 3μm, 4.6mm × 15cm)
- 컬럼 온도: 25℃
- 이동상: 헥산/에탄올(98:2, v/v)의 혼합액으로 한다.
- 유속: 1.0mL/분
- 분석 시간: 15분
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.36-2.40 (m, 5H), 2.34-2.36 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)
LC-MS (ESI, m/z) = 716.8 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +55.7000 (c=0.1, 메탄올)
제조예 46. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 46)
상기 제조예 33의 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.70mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.12mL)을 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 디클로로메탄 (10mL), 정제수 (10mL)로 층분리하고 유층을 마그네슘설페이트(MgSO4)로 건조 후 농축하였다. 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (t, 1H ), 8.00 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.26-4.28 (m, 4H), 3.62-3.64 (m, 4H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.06-3.07 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 698.4 (M+H+)
제조예 47. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 47)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 1]에서 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 46과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.55-3.56 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.38 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 698.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -58.1500 (c=0.1, 메탄올)
제조예 48. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 48)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 1]에서 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 46과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11. 5(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.57-3.58 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.38 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 698.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +65.5667 (c=0.1, 메탄올)
제조예 49. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 49)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 에탄 (0.11mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 진행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.44 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87-1.99 (m, 3H), 1.56-1.66 (m, 5H), 1.12-1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 662.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -55.4000 (c=0.1, 메탄올)
제조예 50. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 50)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 에탄 (0.11mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 진행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 5H), 1.12-1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 662.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +67.8834 (c=0.1, 메탄올)
제조예 51. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 51)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 2-아이오도 프로판 (0.13mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.36-2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 676.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -61.1000 (c=0.1, 메탄올)
제조예 52. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 52)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 2-아이오도 프로판 (0.13mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.56-3.58 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.36-2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 676.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +67.5167 (c=0.1, 메탄올)
제조예 53. 2-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 53)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서는 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 사이클로헥산 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.89-2.91 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -62.5333 (c=0.1, 메탄올)
제조예 54. 2-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 54)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 사이클로헥산 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.93-3.60 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +67.3834 (c=0.1, 메탄올)
제조예 55. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-펜에틸피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 55)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 사이클로헥산 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.70-2.97 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 738.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -82.3667 (c=0.1, 메탄올)
제조예 56. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-펜에틸피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 56)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 사이클로헥산 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.21-7.22 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.56-3.57 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.85-1.87 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 738.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +78.3167 (c=0.1, 메탄올)
제조예 57. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 57)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 1,1,1-트리플루오로-4-아이오도부탄 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d ,2H), 4.14 (d, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 3H), 2.28-3.34 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.7 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -57.7500 (c=0.1, 메탄올)
제조예 58. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 58)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 1,1,1-트리플루오로-4-아이오도부탄 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d ,2H), 4.13 (d, 2H), 3.56-3.57 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 3H), 2.28-3.34 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +76.4834 (c=0.1, 메탄올)
제조예 59. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 59)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 페닐 트리플루오로 아세테이트 (0.15mL)를 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H). 1.57 (s, 3H), 1.27-1.34 (m, 2H) 1.13 (s, 3H). 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 730.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -91.4000 (c=0.1, 메탄올)
제조예 60. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 60)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 대신 페닐 트리플루오로 아세테이트 (0.15mL)를 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H). 1.57 (s, 3H), 1.27-1.35 (m, 2H) 1.13 (s, 3H). 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 730.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +66.5167 (c=0.1, 메탄올)
제조예 61. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 61)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린을 사용한 것을 제외하고, [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.70mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.64 (m, 4H), 3.43-3.45 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 688.4 (M+H+)
제조예 62. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 62)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 61과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.65-3.66 (m, 4H), 3.44-3.45 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H)
LC-MS (ESI, m/z) = 688.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -52.9667 (c=0.1, 메탄올)
제조예 63. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 63)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 61과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.65-3.67 (m, 4H), 3.44-3.46 (m, 4H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39-2.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 688.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +73.2333 (c=0.1, 메탄올)
제조예 64. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 64)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 62와 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.57-3.66 (m, 4H), 3.45-3.46 (m, 4H), 2.88-2.89 (m, 2H), 2.64-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06-2.09 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.60-1.62 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 670.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -61.8334 (c=0.1, 메탄올)
제조예 65. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 65)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 63과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H), 3.44-3.46 (m, 4H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.30-1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 670.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +57.7334 (c=0.1, 메탄올)
제조예 66. 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 66)
의 입체 이성질체 B (또는)
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.11mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 62와 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H), 3.44-3.46 (m, 4H), 2.88-2.89 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.74-1.90 (m, 3H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.32-1.37 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 634.6 (M+H+)
제조예 67. 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 67)
의 입체 이성질체 A (또는)
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.11mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 63과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H) 4.26 (d, 2H), 3.66-3.67 (m, 4H), 3.45-3.46 (m, 4H), 2.95-2.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.89 (m, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.37-1.41 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 634.6 (M+H+)
제조예 68. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 68)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린을 사용한 것을 제외하고,[단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리딘-5-일)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.70mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.62-3.64 (m, 4H), 3.07-3.10 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.5 (M+H+)
제조예 69. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 69)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 68과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H), 3.08-3.10 (m, 2H), 2.91-2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -50.8167 (c=0.1, 메탄올)
제조예 70. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 70)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 68과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.34-1.36 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +62.5000 (c=0.1, 메탄올)
제조예 71. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 71)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 69와 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H), 2.89-2.91 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 671.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -66.4167 (c=0.1, 메탄올)
제조예 72. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 72)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 70과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.05-6.06 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.09 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 671.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +55.1000 (c=0.1, 메탄올)
제조예 73. 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 73)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.11mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 69와 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 3.70-3.72 (m, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.54-1.57 (m, 1H), 1.14-1.16 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 635.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -48.7834 (c=0.1, 메탄올)
제조예 74. 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 74)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.11mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 70과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 3.70-3.72 (m, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.15-1.20 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 635.6 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +56.6834 (c=0.1, 메탄올)
제조예 75. 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 75)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 2-(4-에틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.70mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.66-3.70 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.91-2.93 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 4H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.4 (M+H+)
제조예 76. 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 76)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 75와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.91-2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 4H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.38 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.6 (M+H+)
제조예 77. 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 77)
의 입체 이성질체 A( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 75와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.73-3.74 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.91-2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.6 (M+H+)
제조예 78. 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 78)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 N-에틸-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5(s, 1H), 8.62(s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.63 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 5H), 2.91-2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.38 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 661.5 (M+H+)
제조예 79. 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 79)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 78과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5(s, 1H), 8.62(s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 5H), 2.91-2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.69-1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 661.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -49.3500 (c=0.1, 메탄올)
제조예 80. 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 80)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 78과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5(s, 1H), 8.62(s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 5H), 2.91-2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.38 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 661.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +63.2167 (c=0.1, 메탄올)
제조예 81. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 81)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.13mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 79와 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.91-2.92 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (t, 2H), 1.80-1.81 (m, 1H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.36 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 643.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -52.7667 (c=0.1, 메탄올)
제조예 82. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 82)
의 입체 이성질체 A ( 또는 )
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.13mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 80과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (t, 2H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 643.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = +62.1000 (c=0.1, 메탄올)
제조예 83. 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 83)
의 입체 이성질체 B ( 또는)
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 79와 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96-3.05 (m ,2H), 2.61-2.90 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.55-1.57 (m, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 607.5 (M+H+)
제조예 84. 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 84)
의 입체 이성질체 A ( 또는)
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 80과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03-3.06 (m ,2H), 2.80-2.96 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.28-1.32 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 3H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 607.5 (M+H+)
제조예 85. 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 85)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 N-에틸-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피디린-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.6 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91-2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 660.5 (M+H+)
제조예 86. 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 86)
의 입체 이성질체 B (또는)
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 85와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91-2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 660.5 (M+H+)
비선광도 [α]D 25 = -61.9834 (c=0.1, 메탄올)
제조예 87. 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 87)
의 입체 이성질체 A (또는)
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)-4-(7-브로모-5-(메톡시카보닐)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 85와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 660.5 (M+H+)
제조예 88. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-(에틸(메틸)아미노)파리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)미텔)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 88)
의 입체 이성질체 B (또는)
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.13mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 86과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.95-6.07 (m, 3H), 4.26 (d, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H) 2.97 (s, 3H), 2.90-2.92 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.10 (m, 2H). 1.80-1.84 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 642.5 (M+H+)
제조예 89. 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 89)
의 입체 이성질체 B (또는)
[단계 6]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 86과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 5H), 1.16 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 606.5 (M+H+)
제조예 90. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 90)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.14-3.16 (m, 4H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.55-1.58 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 685.5 (M+H+)
제조예 91. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 91)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 2-(피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라아밀-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.09 (d, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.69-1.71 (d, 2H), 1.56-1.57 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.51-1.52 (m, 4H), 1.34-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 686.4 (M+H+)
제조예 92. 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-티오모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 92)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)티오모르폴린을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)-7-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s. 1H), 8.70 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.24-4.28 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 4H), 3.08-3.10 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 4H) 2.41 (s. 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.34-1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 705.8 (M+H+)
제조예 93. 2',2'-디플루오로-2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드의 합성, (화합물 93)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 2',2'-디플루오로-2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔-6-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 682.7 (M+H+)
제조예 94. 2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드의 합성, (화합물 94)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 2,7-디메틸-N-((6-미텔-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97-6.98 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.32-1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 646.7 (M+H+)
제조예 95. 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드의 합성, (화합물 95)
상기 제조예 94의 [단계 1 내지 5]와 동일한 과정을 통해 수득된 2,7-디메틸-N-((6-미텔-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.09mL)을 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97-6.98 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.01 (t, 1H), 4.26 (d, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.83-1.84 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.34-1.39 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 628.5 (M+H+)
제조예 96. 7-(벤조퓨란-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 96)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 2-(벤조퓨란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 7-(벤조퓨란-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.92-2.94 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.38-1.41 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 642.6 (M+H+)
제조예 97. 7-(벤조퓨란-5일)-2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 97)
상기 제조예 96의 [단계 1 내지 5]와 동일한 과정을 통해 수득된 7-(벤조퓨란-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.09mL)을 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.94-6.06 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.33-1.41 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 624.6 (M+H+)
제조예 98. 7-(6-(부틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 98)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 N-부틸-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고, [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 7-(6-(부틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL), 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.94 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84 (t, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 688.8 (M+H+)
제조예 99. 7-(6-(부틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 99)
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 1) 대신 N-부틸-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고, [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 7-(2-(부틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염을 수득하였다.
수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.06-3.10 (m, 5H), 2.92 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (t, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.49-1.53 (m, 2H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.8 (M+H+)
제조예 100. 2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드 염산염의 합성, (화합물 100)
<반응식 5>
[단계 1] 2-((트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메톡시모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실산의 합성
메틸 7-브로모-2-((트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 (10g, 20.64mmole)에 다이옥세인 (50mL)을 투입하고, 정제수 (25mL)를 투입하였다. 이어서 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (8.54g)을 투입하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.48g)을 투입하고, 소듐카보네이트 (4.37g)를 투입한 뒤 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시 에틸아세테테이트 (50mL)를 투입하여 석출된 고체를 셀라이트를 사용하여 여과하고, 에틸아세테이트 (25mL)로 세척하였다. 감압농축 후 에틸아세테이트 (80mL)와 정제수 (80mL)를 주입하고 30분간 교반하였다. 상기 반응액을 정치하여 층분리하고 유기층에 무수황산나트륨과 활성탄을 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축하여 생성된 메틸 2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메톡시모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 중간체를 별도 정제 과정 없이 다음 반응 진행하였다.
수득된 중간체에 테트라히드로퓨란 (72mL)과 메탄올 (36mL)로 용해한 후 2N 수산화나트륨수용액 (46.5mL)을 주입하고 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고 잔사에 에틸아세테이트 (70mL)와 정제수 (30mL)를 주입하고 20% 염산 수용액 (13mL)으로 pH 4.0로 보정하였다. 반응물을 정치한 후 층분리를 진행하고 유기층에 무수황산나트륨과 활성탄을 주입한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 디클로로메탄 (20mL)으로 세척하였다. 여과된 유기물을 감압 농축하고 잔사에 아세토니트릴 (90mL)을 주입하고 2시간 동안 환류 교반하고 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴 (30mL)로 세척한 뒤 감압 건조하여, 표제 화합물 2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메톡시모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실산을 (9.9g, 17.01mmol) 수득하였다.
[단계 2] 터트 부틸(트랜스-4-(7-(6-((2S,6R)-2,6-디메톡시모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-5-(((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)사이클로헥실)카바메이트의 합성
상기 [단계 1]에서 수득한 화합물 (9.9g, 17.01mmole)에 디메틸포름아마이드 (18mL) 및 트리에틸아민 (9.5mL)을 투입하였다. 이후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (3.04mL)를 적가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 (4.73mL)을 투입한 뒤 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온 염산염 (4.5g)을 투입하고, 내부 온도 50℃에서 교반하였다. 반응 완료 시 감압 농축하고 농축된 잔사를 디클로로메탄 (40mL)과 정제수 (40mL)로 용해하여 수층을 분리하고, 유기층에 정제수 (30mL)를 주입하고 20% 염산수용액으로 pH 3.5로 보정하여 층분리하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 무수황산나트륨과 활성탄을 주입하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 디클로로메탄 (15mL)으로 세척하고 농축하여 별도 정제 과정 없이 [단계 3] 반응을 진행하였다.
[단계 3] 2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메톡시모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복시아미드 염산염의 합성
상기 [단계 2]에서 수득한 화합물에 1M-염산(에탄올 수용액) (100mL)을 투입하고, 70℃로 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 에틸아세테이트 (338mL)에 반응액을 적가하고, 생성된 고체를 여과하고 내부 온도 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (11.0g(16.98mmol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (br. s, 2H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.55-3.57 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 648.6 (M+H+)
제조예 101. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피디린-3-일)-2-(트랜스-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 101)
<반응식 6>
상기 제조예 100의 [단계 3]에서 수득한 화합물 (8g, 12.3mmole)에 디클로로메탄 및 정제수를 투입하였다. 2N-수산화나트륨 수용액을 투입하여 pH 7 내지 8로 조절하고 층분리하여 유층을 소듐설페이트로 건조하였다. 여과, 농축하고 에탄올을 투입 후 (R)-에피클로로하이드린을 투입하고, 승온하였다. 반응 종결 시 냉각 후 탄산칼슘을 투입하고, 승온하여 반응을 진행하고, 냉각하여 여과 후 디클로로메탄 및 정제수로 층분리하였다. 유층을 소듐설페이트로 건조하고, 여과 후 농축하여 컬럼 정제 후 디클로로메탄 및 아세트산 에틸로 재결정하여 표제 화합물 (5.4g, 7.7mmole)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.25 (br. s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 3H), 1.73-1.75 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.87-0.81 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 704.6 (M+H+)
제조예 102. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-1-일)사이클로헥실)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 102)
<반응식 7>
상기 제조예 101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.42mmole)에 디메틸포름아미드 (20mL)를 투입하였다. 세슘카보네이트 (347mg)와 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (99mg)를 주입하고 90℃에서 15시간 동안 교반하고 증류하였다. 디클로로메탄과 정제수로 층분리하고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 세척한 뒤 감압 증류하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (135mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.88-4.92 (m, 2H), 4.38-4.39 (m, 2H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.55-3.57 (m, 3H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79-1.81 (m, 7H), 1.55 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.01-1.08 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 786.6 (M+H+)
제조예 103. 2-(트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 103)
제조예 102의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.04mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.43mmole)을 사용해 제조예 102와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (71mg, 0.09mmole)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.50-4.51 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 3H), 4.13-4.15 (m, 2H), 4.06-4.07 (m, 1H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.79-1.81 (m, 1H), 1.75-1.78 (m, 4H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 0.83-0.86 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 768.7 (M+H+)
제조예 104. 2-(트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 104)
제조예 102의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1,1,1-트리플루오로-4-아이오도부탄 (0.06mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.43mmole)을 사용해 제조예 102와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (71mg, 0.09mmole)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.6 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36-4.39 (m, 2H), 4.29-4.30 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 3.55-3.57 (m, 3H), 2.60-2.66 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 3H), 2.35-2.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.76-1.77 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.01-1.08 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 814.7 (M+H+)
제조예 105. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(3-아이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 105)
제조예 102의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도프로판 (0.04mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.43mmole)을 사용해 제조예 102와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (56mg, 0.08mmole)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.20-5.23 (m, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.56-3.57 (m, 2H), 2.43-2.46 (m, 3H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.72-1.74 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 0.83-0.86 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 746.7 (M+H+)
제조예 106. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 106)
제조예 102의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도메탄 (0.03mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.43mmole)을 사용해 제조예 102와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (10mg, 0.02mmole)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s. 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.24-4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.36-3.37 (m, 1H), 2.86-2.90 (m, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 2.58-2.59 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.14-1.20 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 718.5 (M+H+)
제조예 107. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, (화합물 107)
의 입체 이성질체 B ( 또는 )
상기 제조예 20의 [단계 1]에서 출발 물질 메틸-7-브로모-2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 메틸-(R)-7-브로모-2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 (0.5g, 1.03mmole)를 사용한 것을 제외하고 제조예 20의 [단계 1]에서 [단계 7]까지 동일한 반응을 실행하여 표제 화합물 (0.2g, 0.27mmole)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.12-4.13 (m, 1H), 3.63-3.64 (m, 2H), 3.23-3.24 (m, 1H), 2.76-2.78 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.21 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.21-1.41 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.8 (M+H+)
제조예 108. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 108)
의 입체 이성질체 A (또는 )
상기 제조예 20의 [단계 1]에서 출발 물질 메틸-7-브로모-2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 메틸-(S)-7-브로모-2-(트랜스-4-((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실레이트 (0.5g, 1.03mmole)를 사용한 것을 제외하고 제조예 20의 [단계 1]에서 [단계 7]까지 동일한 반응을 실행하여 표제 화합물 (0.2g, 0.27mmole)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.12-4.13 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 1H), 2.76-2.75 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.8 (M+H+)
제조예 109. 2-(트랜스-4-((2,2-디플루오로에틸(메틸)아미노) 사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 109)
상기 제조예 20의 [단계 1 내지 6]과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 [단계 7]의 반응을 진행하되, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄 (0.12 ml)을 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.91 (t, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.85-1.88 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.14-1.18 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 726.6 (M+H+)
제조예 110. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(이소프로필(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 110)
상기 제조예 20의 [단계 1 내지 6]과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 [단계 7]의 반응을 진행하되, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도프로판 (0.14 ml)을 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 1H4), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.14-1.23 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 704.7 (M+H+)
제조예 111. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 111)
상기 제조예 20의 [단계 1 내지 6]과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 [단계 7]의 반응을 진행하되, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도에탄 (0.11mL)을 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.1g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.53-4.57 (m, 2H), 2.62 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.1.97 (m, 3H), 1.57 (s ,3H),1.43-1.52 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.83 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 690.6 (M+H+)
제조예 112. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(펜에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 112)
상기 제조예 20의 [단계 1 내지 6]과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 [단계 7]의 반응을 진행하되, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2-아이오도에틸벤젠 (0.20mL)을 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.54-2.59 (m, 2H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.16-1.29 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 766.7 (M+H+)
제조예 113. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(펜에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 113)
상기 제조예 20의 [단계 1 내지 6]과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 [단계 7]의 반응을 진행하되, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1,1,1-트리플루오로4-아이오도부탄 (0.17mL)을 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 4H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 772.7 (M+H+)
제조예 114. 2-(트랜스-4-(사이클로헥실(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 114)
상기 제조예 20의 [단계 1 내지 6]과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 [단계 7]의 반응을 진행하되, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 사이클로헥실 아이오다이드 (0.18mL)를 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.05g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.93-3.60 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.95 (s, 3H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.55-1.56 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.7 (M+H+)
제조예 115. 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)사이클로헥실)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 합성, (화합물 115)
상기 제조예 20의 [단계 1 내지 6]까지 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 [단계 7]의 반응을 진행하되, [단계 7]에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 페닐 트리플루오로아세테이트 (0.20mL)을 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 2.89-2.91 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.20-1.34 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 758.6 (M+H+)
<실험예>
실험에 사용한 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC)으로부터 구입하여 사용하였다.
실험예 1. EZH1 및 EZH2에 대한 저해 활성 평가
본 발명의 화학식 I로 표시되는 1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물들의 EZH1 및/또는 EZH2 활성 억제 효과를 확인하기 위하여, AlphaLISA 시험법을 이용하여 활성을 측정하였다.
디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹인 시험물질을 최종 처리농도(5nM 또는 10nM)에 맞게 시험용액(20mM Tris pH8.0, 0.1% BSA, 0.01% Triton X-100, 0.5mM DTT)에 희석하고, EZH1과 EZH2와 각각 혼합한 뒤 히스톤H3 펩타이드와 S-아데노실메티오닌(SAM)을 첨가하여 효소반응을 개시하였다. 2시간 반응 후 acceptor bead를 넣어주고, 이후 1시간 추가 반응한 뒤 donor bead를 넣어주었다. 이후 30분 추가 반응 후 반응을 완료하였다. 활성은 Spark10M 장비에서 마젤란 프로그램을 이용하여 측정하였다. 대조군으로는 DMSO를 사용하였으며 효소 활성의 억제율은 아래 식을 이용하여 계산하였고, 결과는 하기 표 1에 기재하였다.
<계산식>
활성 억제율(%) =(1-(시험물질 처리군/대조군))*100
[표 1]
상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 EZH1 및/또는 EZH2 효소 활성에 대한 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 2. 혈액암 세포 증식 억제 평가
EZH2 변이(A677G)를 지니고 있는 림프종 세포인 파이퍼(Pfeiffer) 세포에 대한 본 발명 화학식 I로 표시되는 1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물들의 증식 저해력을 평가하였다.
Pfeiffer는 10% 우태혈청을 포함한 RPMI1640을 이용하여 배양하였다. 세포는 96웰 배양접시의 웰에 10,000 세포씩 접종하였고 시험물질을 농도 별로 처리 후 11일간 배양하였다. 11일 동안 시험물질은 3~4일 마다 교체해 주었다. 배양 후 세포는 CCK-8(Cell Counting Kit-8) 시약을 각 웰마다 처리하고, 흡광도를 450nm에서 측정하였으며 세포증식에 대한 IC50 값은 GraphPad 프로그램(GraphPad Prism 5.0 software)에서 비선형 회귀의 커브피팅을 통하여 얻었다. 결과는 하기 표 2에 기재하였다.
[표 2]
주)
세포증식 저해 효과: +++: ≤10nM, ++: 10nM 초과 100nM 미만, +: ≥100nM
상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 혈액암 세포의 증식을 효과적으로 억제하는 바, 혈액암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
    <화학식 I>

    상기 화학식 I에서,
    R1은 H; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C8 사이클로알킬; C3-C8 사이클로알케닐; C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴; -(C=O)-(C1-C6 알킬); -CN; 벤조다이옥솔일 또는 할로겐이고,
    상기 R1의 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 벤조다이옥솔일의 하나 이상의 H는 Ra로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Ra는 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRxRy; 또는 할로겐이고,
    상기 Ra의 하나 이상의 H는 Rb로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Rb는 C1-C6 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 또는 할로겐이고,
    R2는 H; C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고,
    상기 R2의 하나 이상의 H는 Rc로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Rc는 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRpRq; -(HC=O); -(C=O)-(C1-C6 알킬); -S(=O)2-(C1-C6 알킬); 또는 할로겐이고,
    상기 Rc의 하나 이상의 H는 Rd로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Rd는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 6원 내지 14원의 아릴; 할로겐; 또는 -OH이고,
    R3는 H; 또는 C1-C6 알킬이고,
    R4는 H; C1-C6 알킬; 또는 할로겐이고,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬이고,
    Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬이고,
    Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H; C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 -(C=O)-(C1-C6 알킬)이고,
    V는 단결합; 또는 -(C1-C6 알킬렌)-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 6원 내지 14원의 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 벤조다이옥솔일이고,
    상기 R1의 하나 이상의 H는 Ra로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Ra는 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRxRy; 또는 할로겐이고,
    상기 Ra의 하나 이상의 H는 Rb로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Rb는 C1-C6 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 또는 할로겐이고,
    R2는 C3-C8 사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 R2의 하나 이상의 H는 Rc로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Rc는 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRpRq 또는 -(C=O)-(C1-C6 알킬)이고,
    상기 Rc의 하나 이상의 H는 Rd로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Rd는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 6원 내지 14원의 아릴; 할로겐; 또는 -OH이고,
    R3 내지 R6는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고,
    Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고,
    Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H; C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 -(C=O)-(C1-C6 알킬)이고,
    V는 단결합이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 인돌일, 티오펜일, 이소옥사졸일, 퓨란일, 벤조퓨란일 또는 벤조다이옥솔일이고,
    상기 R1의 하나 이상의 H는 Ra로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Ra는 메틸, 메톡시, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 또는 할로겐이고,
    상기 Ra의 하나 이상의 H는 Rb로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Rb는 메틸, 에틸, 모르폴린일 또는 할로겐이고,
    R2는 사이클로헥실 또는 피페리딘일이고,
    상기 R2의 하나 이상의 H는 Rc로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Rc는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), -N(CH3)(CH)(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), -N(CH3)(C6H11), -N(CH3)(C=O)CH3 또는 -(C=O)CH3이고,
    상기 Rc의 하나 이상의 H는 Rd로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 Rd는 메톡시, 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 에톡시, 프로폭시, 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 부톡시, 이소프로폭시, 다이옥솔란일, 페닐, 할로겐 또는 -OH이고,
    R3 내지 R6는 메틸이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인 것인, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:










  5. 하기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
    1) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    2) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸아미노모르폴리노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    3) 7-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    4) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    5) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    6) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    7) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    8) 7-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    9) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-모르폴리노페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    10) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(4-플루오로페닐)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    11) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(티오펜-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    12) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    13) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(3,5-디메틸아이소옥사졸-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    14) 7-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    15) 7-(2-(2-옥사-7-아자스파이로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    16) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(6-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    17) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    18) 2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(퓨란-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    19) 7-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    20) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    21) 2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    22) 7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    23) 7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    24) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    25) 7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    26) 7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    27) 7-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    28) 2-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    29) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(((S)-2-하이드록시프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    30) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2-프로폭시에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    31) 2-(트랜스-4-((2,2-디메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    32) 2-(트랜스-4-(((1,3-디옥소란-2-일)메틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    33) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    34) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    35) 7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    36) 7-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    37) 7-(6-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    38) 7-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    39) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    40) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-((S)-2-하이드록시프로필)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    41) 2-(1-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    42) 2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(티오펜-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    43) 2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-7-(5-플로오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    44) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    45) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    46) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    47) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    48) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    49) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    50) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    51) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    52) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    53) 2-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    54) 2-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    55) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-펜에틸피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    56) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-펜에틸피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    57) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    58) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    59) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    60) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    61) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    62) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    63) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    64) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    65) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    66) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    67) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    68) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    69) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    70) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    71) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    72) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    73) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    74) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    75) 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    76) 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    77) 7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    78) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    79) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    80) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    81) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    82) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    83) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    84) 7-(2-(에틸(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    85) 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    86) 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    87) 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    88) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(6-(에틸(메틸)아미노)파리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)미텔)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    89) 7-(6-(에틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    90) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    91) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    92) 2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(2-티오모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    93) 2',2'-디플루오로-2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드
    94) 2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드
    95) 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,7-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-[4,5'-비벤조[d][1,3]다이옥솔]-6-카르복사미드
    96) 7-(벤조퓨란-5-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    97) 7-(벤조퓨란-5일)-2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    98) 7-(6-(부틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    99) 7-(6-(부틸(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    100) 2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 염산염
    101) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피디린-3-일)-2-(트랜스-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    102) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-1-일)사이클로헥실)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    103) 2-(트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    104) 2-(트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    105) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(3-아이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    106) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    107) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 B
    108) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드의 입체 이성질체 A
    109) 2-(트랜스-4-((2,2-디플루오로에틸(메틸)아미노) 사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    110) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(이소프로필(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    111) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(트랜스-4-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    112) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(펜에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    113) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-2-(트랜스-4-(메틸(펜에틸)아미노)사이클로헥실)-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    114) 2-(트랜스-4-(사이클로헥실(메틸)아미노)사이클로헥실)-7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드
    115) 7-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)사이클로헥실)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는,
    EZH1(Enhancer of zeste homolog 1) 또는 EZH2(Enhancer of zeste homolog 2) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환은 혈액암인 것인, 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 혈액암은 림프종(lymphoma), 비호지킨림프종, 미만성거대B-세포림프종, 여포성 림프종, 백혈병(leukemia) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
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