TW202144341A - Zeste同源基因增強子2抑制劑及其用途 - Google Patents

Zeste同源基因增強子2抑制劑及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明揭露一種式(I)的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，或含它們的醫藥組成物，及其作為EZH2抑制劑在製備治療相關疾病的藥物中的用途，式(I)中各基團與說明書定義一致。

Description

ZESTE同源基因增強子2抑制劑及其用途
本發明屬於藥物領域，尤其涉及一種具有EZH2抑制活性的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，及其在製備治療相關疾病的藥物中的用途。
癌症的治療方法目前主要包括放射療法、手術療法、藥物療法，標靶病灶的藥物治療已經成為當今臨床腫瘤治療的主要手段，但是由於腫瘤細胞耐藥性產生快，現階段人們對於腫瘤的轉移與復發基本仍是束手無策。
離胺酸甲基轉移酶能夠對組織蛋白和非組織蛋白進行甲基化修飾，其異常表達與多種腫瘤的發生密切相關，十幾年來一度成為表觀遺傳領域的一個熱點。標靶離胺酸甲基轉移酶，逆轉異常的組織蛋白或非組織蛋白甲基化比例被視為腫瘤治療的又一新方法。PRC2(polycomb repressive complex 2)是一種多亞基蛋白的複合物，由EZH1(Enhancer of zeste homologue 1 ,KMT6B)或EZH2(Enhancer of zeste homologue 2 ,KMT6A)、SUZ12(Suppressor of zeste 12)、EED(Embyronic ectoderm development)組成，用於催化H3K27三甲基化。PCR2複合物通過EZH2的SET結構域對核小體蛋白H3K9、27位離胺酸進行甲基化修飾，然後觸發PCR1複合物在特定基因位點聚集從而沉默標靶基因(CDKN1C、CDH1、RUNX3等)，促進細胞增殖。研究表明無論EZH2過表達或者發生SET區域突變(Y641F、Y641N、A687V、A677G點突變)都導致H3K27me3的異常升高，促進多種類型腫瘤的生長發展，如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。
本發明提供的化合物及其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，對EZH2具有抑制作用，能抑制細胞增殖，具有良好的藥代動力學特徵，高的生物利用度，安全性好，毒副作用小，對CYP酶無抑制，能具有口服給藥，吸收快，清除率高。
本發明提供了一種具有EZH2抑制活性的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物如式(I)所示，
Figure 02_image001
(I)
其中，R1 選自H、D、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或者鹵代C1-4 烷基；在某些實施方案中，R1 選自H、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或者鹵代C1-4 烷基；在某些實施方案中，R1 選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基；在某些實施方案中，R1 選自C1-4 烷基；在某些實施方案中，R1 選自甲基；在某些實施方案中，R1 選自環丙基；在某些實施方案中，R1 選自H；
R2 選自H、D或者C1-4 烷基；在某些實施方案中，R2 選自H或者C1-4 烷基；在某些實施方案中，R2 選自H；在某些實施方案中，R2 選自甲基；
R3 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、3-6雜環烷基、C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：D、OH、CN、胺基、鹵素；在某些實施方案中，R3 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、3-6雜環烷基、C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：OH、氰基、胺基、鹵素；在某些實施方案中，R3 選自C1-6 烷基、3-6雜環烷基、C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：OH、鹵素；在某些實施方案中，R3 選自甲基、羥乙基、氧雜環丁基、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
；在某些實施方案中，R3 選自甲基；
選擇性的，R1 和R2 形成3-6員環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、C1-4 烷基取代；在某些實施方案中，R1 和R2 形成3-6員環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素取代；在某些實施方案中，R1 和R2 形成環戊基；
或者
選擇性的，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基（R2和R3與所連接的原子一起形成3-6員雜環烷基），所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、OH、胺基、C1-4 烷基、CN取代；在某些實施方案中，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、OH、胺基取代；在某些實施方案中，R2 和R3 形成硫雜環戊基；
R4 、R5 各自獨立地選自H、D、鹵素、C1-4 烷基；在某些實施方案中，R4 、R5 各自獨立地選自H、鹵素、C1-4 烷基；在某些實施方案中，R4 、R5 各自獨立地選自H；
R4' 、R5’ 與連接的共同碳原子形成C3-6 碳環，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-7員雜環烷基；在某些實施方案中，R4' 、R5’ 與連接的共同碳原子形成氧雜環丁基；
或者
R4' 與R5’ 共同形成=O；
R6 選自H、D、C1-4 烷基；在某些實施方案中，R6 選自H；
R7 選自H、D或者鹵素；在某些實施方案中，R7 選自H、Cl、F；在某些實施方案中，R7 選自H；在某些實施方案中，R7 不存在；
R8 選自H、D、CN、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵素、-NR8a R8b -、-NR8a -C(O)-C1-4 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基、OH、CN、胺基取代；在某些實施方案中，R8 選自H、鹵素、C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、C1-4 烷氧基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素取代；在某些實施方案中，R8 選自鹵素；在某些實施方案中，R8 選自Cl、環烷基、氧雜環丁基、甲氧基、
Figure 02_image009
；在某些實施方案中，R8 選自Cl；或者
R7 、R8 與相連的原子一起形成C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基取代；在某些實施方案中，R7 、R8 與相連的原子一起形成C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；在某些實施方案中，R7 、R8 與相連的原子一起形成5員環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
R8a 、R8b 各自獨立地選自H、D、鹵素、C1-4 烷基、OH、CN；在某些實施方案中，R8a 、R8b 各自獨立地選自H或C1-4 烷基；
R9 選自C1-4 烷基、C2-6 炔基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、C1-4 烷基取代；在某些實施方案中，R9 選自C1-4 烷基；在某些實施方案中，R9 選自甲基、環丙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、三氟甲氧基；在某些實施方案中，R9 選自甲基；
R10 選自C1-4 烷基，所述的烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、-O-Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施方案中，R10 選自甲基，所述甲基任選被1-3個-Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施方案中，R10 選自甲基、乙基，所述的甲基、乙基任選被三甲基矽基取代；在某些實施方案中，R10 選自甲基、乙基；在某些實施方案中，R10 選自甲基；
B為含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的3-12員碳環或雜環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、胺基、-C(O)C1-4 烷基、羥基和鹵素的基團取代；在某些實施方案中，B為含有0-3個選自N、S、O雜原子的4-10員碳環或雜環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基的基團取代；在某些實施方案中，B為N雜環環己基；在某些實施方案中，B為環己基；在某些實施方案中，B為N雜環環己基；在某些實施方案中，B為
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
；
選擇性的，B環所述碳環或雜環的同一碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6 碳環或3-6雜環烷基；
R11 為選自鹵素、=O、OH、CN、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c 、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-S(O)2 NR11a R11b 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-(CH2 )n -NR11a R11b ，所述的CH2 、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b '、-C(O)-NR11a' R11b '、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的CH­2 、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；在某些實施例中，R11 選自鹵素、=O、OH、CN、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c 、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-S(O)2 NR11a R11b 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-(CH2 )n -NR11a R11b ，所述的CH2 、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b '、-C(O)-NR11a' R11b '、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基取代，所述的CH­2 、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；在某些實施例中，R11 選自-NR11a R11b 、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b 、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；在某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b 、-C(O)R11c 、6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；在某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b 、-C(O)R11c 、5-10員雜芳基，所述的雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；在某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b ；在某些實施方案中，R11 選自-C(O)R11c ；在某些實施方案中，R11 選自5-10員雜芳基，所述的雜芳基任選被1-3個C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；
R11a 、R11b 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b '、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-S(O)2 C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施例中，R11a 、R11b 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施方案中，R11a 、R11b 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、-C(O)R11c 、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基，所述的烷基、烷氧基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施方案中，R11a 選自H、C1-4 烷基；在某些實施方案中，R11b 選自-C(O)R11c 、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施方案中，R11b 選自-C(O)R11c ；在某些實施方案中，R11b 選自5-12員雜芳基，所述的雜芳基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施方案中，R11b 選自C3-6 環烷基，所述的環烷基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施方案中，R11b 選自3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個Rc 取代；在某些實施例中，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施方案中，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成氮雜環丁基，任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施例中，R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施方案中，R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的雜環烷基、環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施方案中，R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基、環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)取代；在某些實施方案中，R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基；在某些實施方案中，R11c 選自-NHC1-4 烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基、烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)取代；在某些實施方案中，R11c 選自-NHC1-4 烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基；
R11d 選自-O-Ra ；在某些實施方案中，R11d 選自-O-(3-6雜環烷基)；
Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、5-12員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；在某些實施例中，Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、羥基取代；在某些實施方案中，Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、羥基取代；
Rb 選自-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C(O)-NR11a' R11b '，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、烯基、炔基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、CN、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施例中，Rb 選自6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素取代；在某些實施方案中，Rb 選自C3-6 環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素取代；
Rc 選自鹵素、=O、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-C3-6 環烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基取代；在某些實施例中，Rc 選自CN、OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-C3-6 環烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、C1-4 烷基取代；在某些實施例中，Rc 選自甲氧基、乙氧基、氰基、-N(CH3 )2 、-CH2 -甲氧基、羥基、-O-(CH2 )2 -C3-6 環烷基、-C(O)N(CH3 )2 、5-6員雜環烷基、-Si(CH3 )3 、-O-CD3 ；在一些實施例中，Rc 選自
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
；
R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、鹵素、CN、OH；在一些實施例中，R11a' 、R11b '各自獨立地選自H；
選擇性的，R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基取代；在一些實施例中，R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成5-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基取代；
X選自-C-或者-N-；在某些實施方案中，X選自-C-；在某些實施方案中，X為N，條件是，X為N時，R7 不存在；
n選自0、1、2、3、4、5；在某些實施方案中，n選自0、1、2、3；在某些實施方案中，n選自0、1；
條件是，式(I)化合物不選自以下化合物：當R1 選自甲基，R2 選自H，R3 選自甲基，R4 、R5 選自H，R4' 、R5’ 與連接的碳原子形成=O，R6 、R7 選自H，X選自-C-，R8 選自Cl，R9 選自甲基，R10 選自甲基，Y選自-CH-時：
(1)R11 選自-N(CH3 )2 、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
；或者
(2)若R11a 、R11b 與氮原子一起形成氮雜環丁基或者R11 選自氮雜環丁基，則氮雜環丁基被如下取代基取代：F、二氟甲氧基、環丙基氧基、甲氧基。
本發明方案一涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
Figure 02_image001
(I)
其中，R1 選自H、D、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或者鹵代C1-4 烷基；
R2 選自H、D或者C1-4 烷基；
R3 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、3-6雜環烷基、C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：D、OH、CN、胺基、鹵素；
選擇性的，R1 和R2 形成3-6員環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、C1-4 烷基取代；或者
選擇性的，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、OH、胺基、C1-4 烷基、CN取代；
R4 、R5 各自獨立地選自H、D、鹵素、C1-4 烷基；
R4' 、R5’ 與連接的共同碳原子形成C3-6 碳環，或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的3-7員雜環烷基；或者
R4' 與R5’ 共同形成=O；
R6 選自H、D、C1-4 烷基；
R7 選自H、D或者鹵素；
R8 選自H、D、CN、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵素、-NR8a R8b -、-NR8a -C(O)-C1-4 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基、OH、CN、胺基取代；或者
R7 、R8 與相連的原子一起形成C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基取代；
R8a 、R8b 各自獨立地選自H、D、鹵素、C1-4 烷基、OH、CN；
R9 選自C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、C1-4 烷基取代；
R10 選自C1-4 烷基，所述的烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、-O-Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
B為含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的3-12員碳環或雜環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、胺基、-C(O)C1-4 烷基、羥基和鹵素的基團取代；選擇性的，所述碳環或雜環同一碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6 碳環或3-6雜環烷基；
R11 為選自鹵素、=O、OH、CN、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c 、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-S(O)2 NR11a R11b 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-(CH2 )n -NR11a R11b ，所述的CH2 、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b' 、-C(O)-NR11a' R11b' 、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的CH­2 、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；
R11a 、R11b 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-S(O)2 C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個Rc 取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11d 選自-O-Ra ；
Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、5-12員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
Rb 選自-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C(O)-NR11a' R11b' ，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、烯基、炔基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、CN、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
Rc 選自鹵素、=O、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-C3-6 環烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基取代；
R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、鹵素、CN、OH；
選擇性的，R11a' 、R11b '與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基取代；
X選自-C-或者-N-；條件是，當X選自N時，R7 不存在；
n選自0、1、2、3、4、5。
本發明方案二，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(I-a)結構：
Figure 02_image050
(I-a)
其中，R1 選自H、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或者鹵代C1-4 烷基；
R2 選自H或者C1-4 烷基；
R3 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、3-6雜環烷基、C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：OH、氰基、胺基、鹵素；
選擇性的，R1 和R2 形成3-6員環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素取代；或者
選擇性的，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、OH、胺基取代；
R4 、R5 各自獨立地選自H、鹵素、C1-4 烷基；
R4' 、R5’ 與連接的共同碳原子形成3-5員雜環烷基；或者
R4' 與R5’ 共同形成=O；
R6 選自H、C1-4 烷基；
R7 選自H或者鹵素；
R8 選自H、鹵素、C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、C1-4 烷氧基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素取代；或者
R7 、R8 與相連的原子一起形成C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
R9 選自C1-4 烷基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素取代；
R10 選自C1-4 烷基，所述的烷基任選被1-3個鹵素、-Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11 選自-NR11a R11b 、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11a 、R11b 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11d 選自-O-(3-6雜環烷基)；
Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、羥基取代；
Rb 選自6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
X選自-C-或者-N-；
Y選自-CH-或者-N-；
n選自0、1、2、3；
條件是，式(I)化合物不選自以下化合物：當R1 選自甲基，R2 選自H，R3 選自甲基，R4 、R5 選自H，R4' 、R5’ 與連接的碳原子形成=O，R6 、R7 選自H，X選自-C-，R8 選自Cl，R9 選自甲基，R10 選自甲基，Y選自C時：
(1)R11 選自-N(CH3 )2 、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
；或者
(2)若R11a 、R11b 與氮原子一起形成氮雜環丁基或者R11 選自氮雜環丁基，則氮雜環丁基被如下取代基取代：F、二氟甲氧基、環丙基氧基、甲氧基。
本發明方案三，涉及式(I)所示化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R4 、R5 各自獨立地選自H或者D；
R4' 與R5’ 共同形成=O；
R6 選自H；
其餘基團定義同方案一或方案二。
本發明方案四，涉及式(I)所示化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(I-1)結構：
Figure 02_image054
(I-1)
條件是，當R1 選自甲基，R2 選自H，R3 選自甲基，R4 、R5 選自H，R6 、R7 選自H，X選自-C-，R8 選自Cl，R9 選自甲基，R10 選自甲基，Y選自-CH-時，R11 不選自-N(CH3 )2 、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、三氟乙基、被以下基團取代的
Figure 02_image058
：F、二氟甲氧基、環丙基氧基、甲氧基；
Y選自-CH-或者-N-；
其餘基團定義同方案一。
本發明方案五，涉及式(I)所示化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
B為4-5員碳環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的6-12員螺環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的5-10員橋環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的5-10員並環、或4-5員雜環，所述碳環、螺環、橋環、並環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、胺基、-C(O)C1-4 烷基、羥基和鹵素的基團取代；
其餘基團定義同方案一。
本發明方案六，涉及式(I)所示化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
B為4-5員環烷基、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的8-11員螺環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的5-8員橋環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的6-10員並環、4-5員雜環烷基，所述碳環、螺環、橋環、並環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基和鹵素的基團取代；
其餘基團定義同方案五。
本發明方案七，涉及式(I)所示化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
B為含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的8-10員螺環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的6-8員橋環或含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的8-10員並環，所述螺環、橋環、並環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基和鹵素的基團取代；
其餘基團定義同方案五或方案六。
本發明方案八，涉及式(I)所示化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R1 選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基或者鹵代C1-4 烷基；
R2 選自H；
R3 選自C1-6 烷基、3-6雜環烷基、C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：OH、鹵素；
選擇性的，R1 和R2 形成3-6員環烷基；或者
選擇性的，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基；
其他基團定義同方案一至方案七任一方案。
本發明方案九，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R7 選自H；
R8 選自鹵素、C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、C1-4 烷氧基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素取代；或者
R7 、R8 與相連的原子一起形成5員環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
R9 選自C1-4 烷基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素取代；
R10 選自甲基，所述甲基任選被1-3個-Si(C1-4 烷基)3 取代；
其他基團定義同方案一至方案八任一方案。
本發明方案十，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R1 選自H、氰基、甲基或環丙基；
R2 選自H或甲基；
R3 選自氧雜環丁基、氟代環丙基、甲基、羥基乙基；
選擇性的，R2 和R1 一起形成環戊基；或者
選擇性的，R2 和R3 一起形成硫雜環戊基；
R4 、R5 選自H或D；
R4' 、R5’ 一起形成=O；
R6 選自H；
R7 選自H或鹵素；
R8 選自H、Cl、甲氧基、環丙基、氧雜環丁基、-Si(CH3 )3 或者
Figure 02_image005
；
R9 選自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、乙炔基、-Si(CH3 )3 或丙炔基；
R10 選自甲基或者-CH2 -Si(CH3 )3 ；
其他基團定義同方案一至方案七任一方案。
本發明方案十一，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(II)結構：
Figure 02_image061
(II)
R11 選自-NR11a R11b 、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11a 、R11b 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個氰基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11d 選自-O-(3-6雜環烷基)；
Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、羥基取代；
Rb 選自6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
Y選自-CH-或者-N-；
n選自0、1、2；
條件是，式(I)化合物不選自以下化合物： Y選自C時：
(1)R11 選自-N(CH3 )2 、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
；或者
(2)若R11a 、R11b 與氮原子一起形成氮雜環丁基或者R11 選自氮雜環丁基，則氮雜環丁基被如下取代基取代：F、二氟甲氧基、環丙基氧基、或甲氧基。
本發明方案十二，涉及式(II)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R11 選自-NR11a R11b 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11a 選自H、C1-4 烷基；
R11b 選自-C(O)R11c 、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個氰基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ；
Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、羥基取代；
其他基團定義與方案十一一致。
本發明方案十三，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H、C1-4 烷基；
R11b 選自-C(O)R11c 、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個氰基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基；
Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、羥基取代;
其他基團定義與方案十一或方案十二一致。
本發明方案十四，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R11 選自6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；
其他基團定義與方案十一一致；
在某些實施方案中，其他基團定義與方案十二一致。
本發明方案十五，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，具有式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)的結構，
Figure 02_image065
(I-2)
Figure 02_image067
(I-3)
Figure 02_image069
(I-4)
Figure 02_image071
(I-5)
R11 選自鹵素、=O、OH、CN、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c 、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-S(O)2 NR11a R11b 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-(CH2 )n -NR11a R11b ，所述的CH2 、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b' 、-C(O)-NR11a' R11b' 、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基取代，所述的CH­2 、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；
條件是，R11 不選自-N(CH3 )2 、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、三氟乙基、被以下基團取代的
Figure 02_image058
：F、二氟甲氧基、環丙基氧基、甲氧基；
其他基團定義與方案一一致。
本發明方案十六涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(Ⅳ)結構：
Figure 02_image076
(Ⅳ)
Cy1為含有1-3個O、N、S雜原子的3-5員雜環烷基；
Y選自-CH-或者-N-；
其他基團定義與實施方案一一致。
本發明方案十七，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
Figure 02_image078
為
Figure 02_image080
；
其他基團定義與實施方案十六一致。
本發明方案十八，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
(1)、R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H、D、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基；
R11b 選自D、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-S(O)2 C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，其中，所述雜環烷基中的雜原子至少含有1個Si原子，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；或者
(2)、R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基；
R11b 選自含有1-3個N、O、S雜原子的3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被D、OH、氰基取代的烷基、氰基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、5-12員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；或者
(3)R11 選自-(CH2 )1-3 -NR11a R11b 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-C(O)R11c 、-ORb 、-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c ；
R11a 、R11b 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-S(O)2 C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個Rc 取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；
Rb 選自-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C(O)-NR11a' R11b' ，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、烯基、炔基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、CN、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
Rc 選自鹵素、=O、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-C3-6 環烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基取代；或者
(4)、R11 選自-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(8-12員雜環烷基)，-(CH2 )1-3 -(4-7員雜環烷基)，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b' 、-C(O)-NR11a' R11b' 、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；或者，
(5)、R11 選自4-7員雜環烷基，其中R11 不選自R11 與B基團連結位點為N原子的雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b' 、-C(O)-NR11a' R11b' 、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的CH­2 、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；或者，
(6)R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 與R11b 形成
Figure 02_image082
，任選被CN、=O、OH、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C1-4 烷基C1-4 烷氧基、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-C3-6 環烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-(CH2 )1-3 -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基取代；或者
(7)、R11 選自=N-R11d ，R11d 選自-O-Ra ；或者
(8)、R11 選自C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 R11c 、OH、氰基取代的烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烯基、炔基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、CN；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；
(9)、R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基；
R11b 選自-(CH2 )1-3 -含有1-3個N、O、S雜原子的3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被D、OH、C1-4 烷基、氰基取代的烷基、氰基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、5-12員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
以上每個Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、5-12員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
以上每個R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、鹵素、CN、OH；
選擇性的，以上每個R11a' 、R11b '與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基取代；
以上每個n為0、1、2、3；
其他基團定義與方案一到方案十任一方案一致；
在某些實施方案中，其他基團定義與方案十五到十七任一方案一致。
本發明方案十九，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
(1)、R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H、D、C1-4 烷基、；
R11b 選自D、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -6-12員雜環烷基，其中，所述雜環烷基中的雜原子至少含有1個Si原子，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、D、氰基取代；
R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-2 烷基；
n為0、1、2、3；或者
(2)、R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H；
R11b 選自含有1-3個N、O、S雜原子的4-7員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的5-8員橋環、含有1-3個N、O、S雜原子的5-6員雜芳基、含有1-3個N、O、S雜原子的8-10員螺環、含有1-3個N、O、S雜原子的8-10員並環，所述的單環雜環烷基、橋環、雜芳基、螺環、並環任選被1-3個D、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基所取代；或者
(3)R11 選自-(CH2 )1-3 -NR11a R11b 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-C(O)R11c 、-ORb 、-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c ；
R11a 、R11b 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)，所述的烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基取代；
Ra 選自鹵素、D、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基，所述的烷基任選被1-3個鹵素、D、氰基取代；
Rb 選自-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C(O)-NR11a' R11b' ，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、烯基、炔基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、CN取代；
R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-2 烷基、鹵素；
選擇性的，R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基取代；
n為0、1、2、3；或者
(4)、R11 選自-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(8-12員雜環烷基)，-(CH2 )1-3 -(4-7員雜環烷基)，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、=O、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；
Ra 選自鹵素、D、C1-4 烷基；
n為0、1、2、3；或者，
(5)、R11 選自4-6員雜環烷基，其中R11 不選自R11 與B基團連結位點為N原子的雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-C1-4 烷基C1-4 烷氧基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、OH取代；
R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-2 烷基；
n選自0、1、2、3；或者
(6)R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 與R11b 形成
Figure 02_image082
，任選被CN、OH、-C1-4 烷基C1-4 烷氧基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-O-(CH2 )1-3 -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、OH取代；
R11a' 、R11b '各自獨立地選自H、D、C1-2 烷基；
n選自0、1、2、3；或者，
(7)、R11 選自=N-R11d ，R11d 選自-O-Ra ；
Ra 選自3-6員雜環烷基；或者，
(8)、R11 選自C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 R11c 、OH、氰基取代的烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ；
R11c 選自C1-4 烷基、-NHC1-4 烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基取代；
n為0、1、2、3；或者，
(9)、R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H；
R11b 選自-(CH2 )1-3 含有1-3個N、O、S雜原子的4-7員單環雜環烷基，所述的單環雜環烷基任選被1-3個選自D、C1-4 烷基、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基的基團取代；
其他基團定義與方案一到方案十一致；
在某些實施方案中，其他基團定義與方案十五到十七任一方案一致。
本發明方案二十，在某些實施方案中，
(1)、R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H、D、C1-4 烷基；
R11b 選自D、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )-R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -5員雜芳基、-(CH2 )n -6員雜芳基、-(CH2 )n -3員單環環烷基、-(CH2 )n -4員單環環烷基、-(CH2 )n -5員單環環烷基、-(CH2 )n -6員單環環烷基、-(CH2 )n -6員單環雜環烷基、-(CH2 )n -10員雙環雜環烷基，其中，所述雜環烷基中的雜原子至少含有1個Si原子，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
R11c 選自C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、C1-2 烷基-C1-2 烷氧基、-NHC1-2 烷基、-N(C1-2 烷基)2 、-(CH2 )n -3員單環環烷基、-(CH2 )n -4員單環環烷基、-(CH2 )n -5員單環環烷基、-(CH2 )n -6員單環環烷基、-(CH2 )n -5員雙環環烷基、-(CH2 )n -6員雙環環烷基、-(CH2 )n -(4員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜芳基)、-(CH2 )n -(6員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-2 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-2 烷基、鹵代C1-2 烷基取代；
Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、C1-2 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-S(O)2 C1-2 烷基、-C(O)C1-2 烷基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、D、氰基取代；
R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-2 烷基；
n為0、1；或者
(2)、R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H；
R11b 選自含有1-3個N、O、S雜原子的4員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的5員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的6員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的5員橋環、含有1-3個N、O、S雜原子的6員橋環、含有1-3個N、O、S雜原子的7員橋環、含有1-3個N、O、S雜原子的8員橋環，所述的單環雜環烷基、橋環任選被1-3個選自D、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2 C1-2 烷基、-C(O)C1-2 烷基的基團取代；或者
(3)、R11 選自-(CH2 )-NR11a R11b 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-C(O)R11c 、-ORb 、-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c ；
R11a 各自獨立地選自H、D、C1-2 烷基；
R11b 各自獨立地選自C1-2 烷基、-(CH2 )n -(5員雜芳基)、-(CH2 )n -(6員雜芳基)、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、-(CH2 )n -5員環烷基、-(CH2 )n -6員環烷基、-(CH2 )n -(4員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6員雜環烷基)，所述的烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
R11c 選自C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、-(CH2 )n -5員環烷基、-(CH2 )n -6員環烷基、-(CH2 )n -(3員雜環烷基)、-(CH2 )n -(4員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜芳基)、-(CH2 )n -(6員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-2 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-2 烷基、C1-2 烷氧基取代；
Ra 選自鹵素、D、氰基、C1-2 烷基、鹵代C1-2 烷基，所述的烷基任選被1-3個鹵素、D、氰基取代；
Rb 選自-(CH2 )n -(5員雜芳基)、-(CH2 )n -(6員雜芳基)、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、-(CH2 )n -5員環烷基、-(CH2 )n -6員環烷基、C1-2 烷基、C2-4 烯基、-(CH2 )n -C(O)-NR11a' R11b' ，所述的雜芳基、環烷基、烷基、烯基任選被1-3個鹵素、C1-2 烷基、鹵代C1-2 烷基、CN取代；
R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-2 烷基；
選擇性的，R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成3員雜環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、C1-2 烷基取代；
n為0、1；或者
(4)、R11 選自-(CH2 )n -苯基、-(CH2 )n -5員雜芳基、-(CH2 )n -6員雜芳基、-(CH2 )n -8員雜芳基、-(CH2 )n -9員雜芳基、-(CH2 )n -10員雜芳基、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、-(CH2 )n -5員環烷基、-(CH2 )n -6員環烷基、-(CH2 )n -(8-12員雙環雜環烷基)、-(CH2 )-(4員雜環烷基)、-(CH2 )-(5員雜環烷基)、-(CH2 )-(6員雜環烷基)，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-2 烷氧基、C1-2 烷基、=O、-O-(CH2 )n -3員環烷基、-O-(CH2 )n -4員環烷基、-O-(CH2 )n -5員環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；
Ra 選自鹵素、D、C1-2 烷基；
n為0、1；或者，
(5)、R11 選自4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，其中R11 不選自R11 與B基團連結位點為N原子的雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-2 烷基、鹵代C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、CN、OH；或者
(6)R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 與R11b 形成
Figure 02_image082
，任選被CN、OH、-C1-2 烷基C1-2 烷氧基、-N(C1-2 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-O-(CH2 )-3員環烷基、-O-(CH2 )-4員環烷基、-O-(CH2 )-5員環烷基、-(CH2 )n -Si(C1-2 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、OH取代；
R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-2 烷基；
n選自0、1；或者，
(7)、R11 選自=N-R11d ，R11d 選自-O-Ra ；
Ra 選自4員雜環烷基、5員雜環烷基；或者，
(8)、R11 選自C2-6 炔基、-S(O)2 R11c 、OH、氰基取代的烷基、-(CH2 )n -Si(C1-2 烷基)3 ；
R11c 選自C1-2 烷基、-NHC1-2 烷基、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、或-(CH2 )n -5員環烷基，所述的烷基、環烷基任選被1-3個鹵素、C1-2 烷基取代；
n為0、1；或者，
(9)、R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H；
R11b 選自-(CH2 )-含有1-3個N、O、S雜原子的4-7員單環雜環烷基，所述的單環雜環烷基任選被1-3個選自D、C1-2 烷基、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2 C1-2 烷基、-C(O)C1-2 烷基的基團取代；
其他基團定義與方案一到方案十一致；
在某些實施方案中，其他基團定義與方案十五到十七任一方案一致。
本發明第二十一技術方案，在某些實施方案中，
R11 選自環丙基、氧雜環丁基、
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
Figure 02_image092
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
；或者R11 選自甲氧基或羥基；
其他基團定義與方案一到方案十一致；
在某些實施方案中，其他基團定義與方案十五到十七任一方案一致。
本發明方案二十二，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R11 選自-NR11a R11b 、3-6員雜環烷基或者C1-4 烷基，所述的雜環烷基、烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b '、-C(O)-NR11a' R11b '、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的CH­2 、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；
R11a 、R11b 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b '、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-S(O)2 C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個Rc 取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；
Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、5-12員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、鹵素、CN、OH；
選擇性的，R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基取代；
n為0、1、2、3；
其他基團定義與方案式五到方案七一致。
本發明方案二十三，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R1 選自H、氰基、甲基或環丙基；
R2 選自H或甲基；
R3 選自氧雜環丁基、氟代環丙基、甲基、羥基乙基；
選擇性的，R2 和R1 一起形成環戊基；或者
選擇性的，R2 和R3 一起形成硫雜環戊基；
R4 、R5 選自H；
R4' 、R5’ 一起形成=O；
R6 選自H；
R7 選自H或鹵素；
R8 選自H、Cl、甲氧基、環丙基、氧雜環丁基、-Si(CH3 )3 或者
Figure 02_image005
；
R9 選自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、乙炔基、-Si(CH3 )3 或丙炔基；
R10 選自甲基或者-CH2 -Si(CH3 )3 ；
其他基團定義與方案二十一致
本發明方案二十四，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(III)結構：
Figure 02_image111
(III)
A環為5員環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
Y選自-CH-或者-N-；
其他基團定義與方案一一致。
本發明方案二十五，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
Figure 02_image113
為如下結構：
Figure 02_image115
Figure 02_image117
，所述的A環可以任選被1-3個C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；
其他基團定義與方案二十四一致。
本發明方案二十六，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 選自H、C1-4 烷基；
R11b 選自-C(O)R11c 、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；
選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個氰基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基取代；
R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基；
Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、羥基取代；
其他基團定義與方案二十四或方案二十五一致。
本發明方案二十七，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R11 選自-NR11a R11b ；
R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成氮雜環丁基，所述的氮雜環丁基任選被1-3個C1-4 烷氧基取代；
其他基團定義與實施方案二十四或方案二十五一致。
本發明方案二十八，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(Ⅴ)結構：
Figure 02_image119
(Ⅴ)
R8 選自CN、-NR8a R8b -、-NR8a -C(O)-C1-4 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、3-6雜環烷基、5-10員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、OH取代；
R8a 、R8b 各自獨立地選自H或C1-4 烷基；
Y選自-CH-或者-N-；
其他基團定義與實施方案一一致。
本發明方案二十九，涉及式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
R1 選自C1-4 烷基、CN、C3-6 環烷基；
R2 選自H、C1-4 烷基；
R3 選自C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、3-6雜環烷基、C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：D、OH、鹵素；
選擇性的，R1 和R2 形成3-6員環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基取代；或者
選擇性的，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基取代；
R4 、R5 各自獨立地選自H、D；
R4' 、R5’ 與連接的共同碳原子形成4-5員雜環烷基；或者
R4' 與R5’ 共同形成=O；
R6 選自H；
R7 選自H、鹵素；
R9 選自C1-4 烷基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基取代；
R10 選自C1-4 烷基，所述的烷基任選被1-3個-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
其他基團定義與實施方案二十八一致。
在本發明某些實施方案中，R1 選自H、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基；在本發明某些實施方案中，R1 選自C1-4 烷基；在本發明某些實施方案中，R1 選自氰基、C3-6 環烷基；在本發明某些實施方案中，R1 選自C3-6 環烷基；在本發明某些實施方案中，R1 選自H、氰基、環丙基、甲基；在本發明某些實施方案中，R1 選自甲基。
在本發明某些實施方案中，R2 選自H或者C1-4 烷基；在本發明某些實施方案中，R2 選自H、甲基；在本發明某些實施方案中，R2 選自H。
在本發明某些實施方案中，R3 選自C1-6 烷基、3-6雜環烷基、C3-6 環烷基，所述的烷基、雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：OH、鹵素；在本發明某些實施方案中，R3 選自甲基、氧雜環丁基、羥基乙基、
Figure 02_image121
；在本發明某些實施方案中，R3 選自C1-6 烷基；在本發明某些實施方案中，R3 選自甲基。
在本發明某些實施方案中，R1 和R2 形成3-6員環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素取代；在本發明某些實施方案中，R1 和R2 形成環戊基。
在本發明某些實施方案中，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、OH、胺基取代；在本發明某些實施方案中，R2 和R3 形成與相連接的硫原子形成硫雜環戊基。
在本發明某些實施方案中，R4 、R5 各自獨立地選自H、C1-4 烷基；在本發明某些實施方案中，R4 、R5 各自獨立地選自H。
在本發明某些實施方案中，R4' 、R5’ 與連接的共同碳原子形成氧雜環丁基；在某些實施方案中，R4' 與R5’ 共同形成=O。
在本發明某些實施方案中，R6 選自H；在本發明某些實施方案中，R6 選自甲基。
在本發明某些實施方案中，R7 選自H|、F、Cl；在本發明某些實施方案中，R7 選自H|。
在本發明某些實施方案中，R8 選自H、鹵素、C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、C1-4 烷氧基，所述的烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個F、Cl取代；在本發明某些實施方案中，R8 選自H、甲氧基、環丙基、Cl、氧雜環丁基、
Figure 02_image123
；在本發明某些實施方案中，R8 選自Cl。
在本發明某些實施方案中，R7 、R8 與相連的原子一起形成C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代；在本發明某些實施方案中，R7 、R8 與相連的原子一起形成5員環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代。
在本發明某些實施方案中，R9 選自C1-4 烷基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、烷氧基任選被1-3個F、Cl取代；在本發明某些實施方案中，R9 選自C1-4 烷基；在本發明某些實施方案中，R9 選自甲基、三氟甲氧基、甲氧基、環丙基、乙炔基、丙炔基；在本發明某些實施方案中，R9 選自甲基。
在本發明某些實施方案中，R10 選自甲基、乙基；在本發明某些實施方案中，R10 選自甲基；在本發明某些實施方案中，R10 選自甲基，所述甲基任選被-Si(CH3 )3 取代。
在本發明某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b 、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；在本發明某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b 、-ORb 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；在本發明某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b 、6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；在本發明某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b ；在本發明某些實施方案中，R11 選自6-12員芳基、5-10員雜芳基，所述的芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；在本發明某些實施方案中，R11 選自5-10員雜芳基，所述的雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；在本發明某些實施方案中，R11 選自環丙基、氧雜環丁基、
Figure 02_image125
Figure 02_image088
Figure 02_image128
Figure 02_image130
Figure 02_image132
Figure 02_image134
Figure 02_image136
Figure 02_image138
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
。
在本發明某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b ；R11a 選自H、D、C1-4 烷基；R11b 選自-(CH2 )n -C3-12 環烷基，所述的環烷基任選被1-3個Ra 取代；Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、D、氰基取代；n為0、1、2、3；在某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b ；R11a 選自H、D、C1-2 烷基；R11b 選自-(CH2 )n -3員單環環烷基、-(CH2 )n -4員單環環烷基、-(CH2 )n -5員單環環烷基，所述的環烷基任選被1-3個Ra 取代；Ra 選自F、Cl、D、OH、氰基、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、鹵代C1-2 烷氧基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個F、Cl、D、氰基取代；n為0、1。
在本發明某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b ；R11a 選自H；R11b 選自含有1-3個N、O、S雜原子的4-7員單環雜環烷基，所述的單環雜環烷基任選被1-3個D、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基取代；在某些實施方案中，R11 選自-NR11a R11b ；R11a 選自H、D；R11b 選自含有1-3個N、O、S雜原子的4員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的5員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的6員單環雜環烷基，所述的單環雜環烷基任選被1-3個選自D、氰基取代的烷基、氰基的基團取代。
在本發明某些實施方案中，R11 選自-(CH2 )n -C3-12 環烷基，所述的環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、=O、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；Ra 選自鹵素、D、C1-4 烷基。
在本發明某些實施方案中，n為0或1；在本發明某些實施方案中，n為0；在本發明某些實施方案中，n為1。
在本發明某些實施方案中，R11a 、R11b 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施方案中，R11a 選自H、C1-4 烷基；在某些實施方案中，R11b 選自-C(O)R11c 、6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施方案中，R11b 選自-C(O)R11c 、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施方案中，R11b 選自-C(O)R11c ；在某些實施方案中，R11b 選自5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個Ra 取代；在某些實施方案中，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施方案中，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基，任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代；
在本發明某些實施方案中，R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；在某些實施方案中，R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)取代；在某些實施方案中，R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基；在某些實施方案中，R11c 選自甲基、甲氧基、甲基胺基。
在本發明某些實施方案中，Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、羥基取代；在某些實施方案中，Ra 選自C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、羥基取代。
在本發明某些實施方案中，Rb 選自6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ；在某些實施方案中，Rb 選自6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基任選被1-3個鹵素取代。
在本發明某些實施方案中，R11d 選自-O-氧雜環丁基。
在本發明某些實施方案中，X選自-C-或者-N-；在某些實施方案中，X選自-C-。
本發明式(I-1)、(I-a)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(II)、(III)、(IV)、(V)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，在某些實施方案中，Y選自-CH-或者-N-；在某些實施方案中，Y選自-CH-；在某些實施方案中，Y選自-N-。
本發明方案三十，涉及式(I)、(I-a)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(II)、(III)、(IV)、(V)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物選自以下結構之一：
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。
本發明還涉及一種醫藥組成物，含有本發明所述的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，以及藥學上可接受的輔料和/或載體。
本發明還涉及本發明所述的化合物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物、或者所述的醫藥組成物在製備治療EZH2媒介的疾病的藥物之用途，所述EZH2媒介的疾病為腫瘤或自體免疫性疾病。
本發明還涉及一種治療EZH2媒介的疾病的治療方法，其給藥本發明所述的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，或者所述的醫藥組成物，所述EZH2媒介的疾病為腫瘤或自體免疫性疾病。
合成路線
專利文獻WO2019204490A1中介紹了一類EZH2抑制劑的製備方法，本領域通常知識者可以結合該文獻以及已知的有機合成技術製備本發明的化合物，其起始原料為市售化學品和(或)化學文獻中所述的化合物。「市售化學品」是從正規商業來源獲得的，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
本領域的參考書和專著，詳細介紹了可用於製備本文所述化合物的反應物的合成，或提供了描述該製備方法的文章以供參考。這些參考書和專著包括：「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., 「Organic Functional Group Preparations,」 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 4th Ed., Wiley‑Interscience, New York, 1992; Fuhrhop, J. and Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3‑527-29074-5; Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. 「Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; 「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; 「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and 「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons, in 73 volumes.
通過美國化學會化學文摘社製備的已知化學物質的索引，可以選擇性地識別特定和類似的反應物，這些索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購的化學品可選地由定制化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠(例如，上面列出的那些)提供定制合成服務。 製備和選擇本文所述化合物的藥用鹽的參考文獻是P. H. Stahl & C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
術語
在本發明未特殊說明的情況下，本發明的術語具有以下含義：
「鹵素」在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它們的同位素。
「鹵代」或「鹵素取代」是指被一個以上選自F、Cl、Br、I、或者它們的同位素取代，鹵素取代基數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代。
「烷基」是指一價的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；所述的烷基可以進一步被任意取代基取代。
「氘代」是指烷基、環烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基等基團上的氫原子被至少一個同位素氘取代的情形，氘代的數量上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，氘代數量為1至該上限之間的任意整數，較佳為1-20個氘原子取代，更佳為1-10個氘原子取代，更佳為1-6個氘原子取代，進一步較佳為1-3個氘原子取代。
「環烷基」是指一價飽和的、不飽和的非芳香環的碳環烴基，可以是單環、雙環、螺環、橋環、並環，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、
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、
Figure 02_image211
、
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、
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、
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、
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、
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、
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和
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、
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、
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、
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等。所述的環烷基可以任選進一步被任意取代基所取代。
本發明所述的雙環包括螺環、橋環或並環。
「雜環烷基」是指取代或未取代、飽和或不飽和的非芳香環，未特殊限定時，包含1至3個選自N、O、P、Si或S的雜原子，可以是單環、雙環、橋環、並環、螺環，未特殊限定時，為3至12員雜環，更佳為4-12員雜環，更佳為4-10員雜環。雜環基的環中選擇性取代的N、S、P可被氧化成各種氧化態。非限制性實施例包括雜環丙基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image261
等。所述的雜環烷基可以任選進一步被任意取代基所取代。
「芳基」是指取代的或未取代的5至15員具有芳香性的碳環，包括單環芳香基和稠環芳香基。較佳為5至10員芳香環，進一步較佳為5至8員芳香環，其非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
Figure 02_image263
所述的芳基可以任選進一步被任意取代基所取代。
「雜芳基」是指取代或未取代的5至15員的具有芳香性的環，且含有1至5個選自N、O、P、Si或S雜原子及其雜原子各種氧化形式，較佳為5至10員雜芳香環，進一步較佳為5至8員。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於呋喃基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、嗎啉、硫代嗎啉、1,3-二噻烷、苯並咪唑、呱啶基、
Figure 02_image265
。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含
Figure 02_image267
和
Figure 02_image269
。所述的雜芳基可以任選進一步被任意取代基所取代。
「炔基」是指直鏈或支鏈的、含有一個以上碳碳三鍵的一價不飽和烴基，除非特殊說明，炔基含有2-6個碳原子，較佳為含有2-4個碳原子，非限制性地的實施例為乙炔基、丙炔基、炔丙基等。
「烯基」是指直鏈或支鏈的、含有一個以上碳碳雙鍵的一價不飽和烴基，除非特殊說明，炔基含有2-6個碳原子，較佳為含有2-4個碳原子，非限制性地的實施例為乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、1-丁烯基等。
「烷氧基」或「烷基氧基」是指-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基等。
「鹵代烷氧基」是指-O-鹵代烷基。非限制性實施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
「烷基胺基」或「烷胺基」是指被單個或兩個烷基取代的胺基，也寫作-N-(烷基)2 或-NH-烷基，後者也寫作單烷基胺基。非限制實施例包括二甲胺基、單甲基胺基、二乙胺基、單乙胺基等。
「任選」或「任選地」是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：「任選被F取代的烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「醫藥組成物」表示一種或多種本文所述化合物或其立體異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，與其他組成成分的混合物，其中其他組分包含生理學/藥學上可接受的載體和/賦形劑。
「載體」指的是：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性，並能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到標靶器官的體系，非限制性的實例包括微囊與微球、奈米顆粒、脂質體等。
「賦形劑」指的是：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、黏合劑和/或媒介物，用於添加至醫藥組成物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或醫藥組成物形成用於給藥的單位劑型。如本領域通常知識者所已知的，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑的實例包括但不限於：(1) 糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4) 黃蓍膠粉；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石；(8) 賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9) 油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11) 多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12) 酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14) 緩衝劑，例如 氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格溶液 (Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20) pH 緩衝溶液；(21) 聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22) 其他用於藥物製劑中的無毒相容物質。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。
「溶劑化物」指本發明化合物或其鹽與分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑形成的物質。當溶劑為水時，則為水合物。
「共晶」是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。
以下將通過實施例對本發明的內容進行詳細描述。實施例中未注明具體條件的，按照例行條件的實驗方法進行。所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但並不能理解為本發明的內容僅限於所舉實例。本領域通常知識者根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。
測試方法
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10-6 (ppm) 的單位提供。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁共振光譜儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d6)，氘代氯仿 (CDCl3 )，氘代甲醇 (CD3 OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相層析儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm, 3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層層析法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
中間體 1 和中間體 2
7-氯-2,4-二甲基-2-(4-羰基環己烷)苯並[d][1,3]二噁烷-5-羧酸甲酯
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
Figure 02_image271
第一步：
將3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.11 g, 27.9 mmol)溶於四氫呋喃(200 mL)。-20 ℃下，緩慢滴加磺醯氯(2.45 mL, 30.6 mmol)，滴加完畢後，繼續在-20 ℃下攪拌3 h。TLC監測反應完成後，用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅反應，殘餘物用乙酸乙酯萃取(25 mL × 3)。有機相用飽和食鹽水反洗(25 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得到化合物1b(4.12 g, 68%)。
LC-MS (ESI): m/z =217.1 [M+H]+ 。
第二步：
依次將5-氯-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g, 5.53 mmol)，十二羰基三釕(176 mg,  0.28 mmol)，三苯基磷(145mg, 0.55 mmol)溶於甲苯 (8.1 mL)。氮氣保護下加熱回流半小時。將4-乙炔基環己基-1-酮(1.34 g, 11 mmol)溶於甲苯(17 mL)加入到反應體系中，回流攪拌23 h。反應完成後，待反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮後管柱層析分離得到化合物1d(1.33 g, 70%)。
LC-MS (ESI): m/z =361.1 [M+H]+ 。
第三步：
將化合物1d經手性製備HPLC分離得到中間體1和中間體2。手性製備分離條件：製備儀器Waters UPCC with PDA Detector，製備柱Chiralpak AY-3 150×4.6mm I.D., 3um，流動相體系：A: CO2 ；B: 異丙醇 (0.05% DEA)，出峰時間：中間體1：2.871 min，中間體2：2.904 min。
LC-MS (ESI): m/z =361.1 [M+H]+ 。
中間體 3 和中間體 4
7-氯-2,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁烷-5-羧酸甲酯鹽酸鹽
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate hydrochloride
Figure 02_image273
第一步：
將化合物3a (50.0 g, 234.4 mmol) 溶於甲醇(400 mL)，0°C下滴加 (1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(45.0 g)的甲醇溶液(400 mL)，加畢，室溫攪拌過夜。將反應液過濾，濾液減壓濃縮後用乙酸乙酯(2.0 L)溶解，攪拌10分鐘。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗兩次，合併後的濾液，減壓濃縮後管柱層析分離得到化合物3b (47 g, 95.8%)。
第二步：
將3b (82 g, 378.5 mmol)溶於甲苯(1.5 L)，加入1b (158.4 g, 757.0 mmol)氮氣置換3次，加入PPh3 (9.9 g, 37.9 mmol) 和十二羰基三釕(12.1 g, 18.9 mmol)，加畢，氮氣再次置換3次後升溫至90°C攪拌過夜。待反應冷至室溫，將反應液減壓濃縮後剩餘物經管柱層析分離純化得化合物3c (33.2 g, 20.6%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 7.74-7.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.75 (d, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.25-1.16 (m, 4H)。
第三步：
將化合物3c (33.2 g,78.0 mmol) 置於1L單口瓶，加入鹽酸-1,4-二氧六環 (4M, 400 mL)，室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物用EA/EtOH=10/1打漿純化得化合物消旋體3d (24.8 g, 87.8%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.42-1.33 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =326.2[M+H]+ 。
第四步：
將化合物3d 經手性製備HPLC分離得到中間體 3 和中間體 4 。手性製備分離條件：製備儀器Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H)，製備柱ChiralCel OX, 100×4.6mm I.D., 3µm，流動相體系：A: CO2 ；B: 乙醇 (0.05% DEA)，出峰時間：中間體 3 ：3.882 min，中間體 4 ：4.229 min。
中間體 5
3-(甲胺基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
3-(aminomethyl)-6-methyl-4-(methylthio)pyridin-2(1H)-one hydrochloride
Figure 02_image275
中間體5 參考專利WO2019094552方法製備。
中間體 6
3-(胺基甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮 鹽酸鹽 (中間體 6 )
3-(aminomethyl-d2)-6-methyl-4-(methylthio)pyridin-2(1H)-one  hydrochloride
Figure 02_image277
第一步：
向第三丁醇鈉 (16.6g, 172mmol) 中加入30 mL甲苯, 氮氣置換三次。0 ℃下，滴加丙酮 (5.00 g, 86 mmol)，滴完，控溫0~5 ℃ 緩慢滴加二硫化碳 (6.6 g, 86mmol)，滴加完畢後控溫 0 ℃ 反應4小時。反應完畢後過濾，濾餅乾燥得化合物6b (12.8g, 粗產物)，無需進一步純化直接投入下一步。
第二步：
化合物6b (12.8 g, 72 mmol)溶於100ml甲醇中，緩慢滴加碘甲烷(20.5 g, 142 mmol)滴加完畢後升溫至70 ℃反應2小時，待反應冷至室溫，減壓濃縮除去甲醇，向殘餘物中加入200 mL水，乙酸乙酯 (100 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後石油醚結晶得化合物6c (5.3g, 45%)。
LC-MS (ESI) : m/z =163.1[M+H]+ 。
第三步：
化合物6c (5.3 g, 32.7 mmol)和氰基乙醯胺(2.75 g, 32.7 mmol)溶於50 mL第三丁醇中，然後加入第三丁醇鉀(4.03 g, 36.0 mmol)，加完後升溫至80 ℃攪拌12小時，反應完畢後加入水20 mL，然後用1N鹽酸調pH=5-6，攪拌30 分鐘後過濾，濾餅乾燥得化合物6d (4.6g, 78%)。
LC-MS (ESI) : m/z =181.1[M+H]+ 。
第四步：
化合物6d (1.0 g, 5.5 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，氮氣保護下降溫至0℃，加入四氘鋁鋰(236.0 mg, 5.6 mmol)，加完攪拌30分鐘，緩慢滴加10%氫氧化鈉溶液水溶液(1 mL)淬滅反應，將反應液過濾，濾液濃縮得化合物6e (0.9g)。
LC-MS (ESI) : m/z =187.1[M+H]+ 。
第五步：
化合物6e (0.9 g, 4.8 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，依次加入三乙胺(0.97 g, 9.6 mmol)，(Boc)2 O(1.26 g, 5.8 mmol)，加完室溫反應15小時，反應完畢加入水10 mL，殘餘物用乙酸乙酯 (50 mL×2) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後分離得到化合物6f (0.9g, 65%)。
LC-MS (ESI) : m/z =287.1[M+H]+ 。
第六步：
化合物6f (0.9 g, 3.1 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入氯化氫的二氧六環溶液(5 mL)，加完室溫攪拌5小時，反應完過濾，濾餅乾燥得中間體 6 (310 mg, 45%)。
LC-MS (ESI) : m/z =187.1[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 6.49 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
實施例 1
7-氯-2-(4-(3-(二甲胺基)吖啶-1-基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧基-5-甲醯胺 (化合物 1 )
7-chloro-2-(4-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image279
第一步：
室溫下，向中間體 2 (0.2 g, 0.59 mmol) 中依次加入二氯甲烷 (4 mL)，N,N-二甲基氮雜環丁胺 (0.14 g, 0.77 mmol)，冰乙酸兩滴，攪拌1h。加入三乙醯基硼氫化鈉 (0.25 g, 1.2 mmol)，室溫攪拌2h。加水和二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得到1B (0.22 g, 88%)。
LC-MS (ESI): m/z =423.3 [M+H]+ 。
第二步：
室溫下，向1B (0.22 g, 0.52 mmol) 中依次加入甲醇 (10 mL)，2 mol/L的氫氧化鈉 (2.5 mL)，65 ℃下攪拌2h。待反應冷至室溫，用3N的鹽酸調pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到粗產物1C (0.2 g, 94%)。
LC-MS (ESI): m/z =409.3 [M+H]+ 。
第三步：
室溫下，向1C (0.2 g, 0.49 mmol) 中依次加入中間體 5 (0.11 g, 0.49 mmol)，DCM (4 mL)，HATU (2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽, 0.19 g, 0.49 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (0.2 g, 1.59 mmol)，室溫攪拌2小時。加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物經製備HPLC分離純化得到化合物 1 的異構物1 (0.04 g, 14%)，化合物 1 的異構物2 (0.04 g, 14%)。
製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件： a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含1%TFA)；b.梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%；c.流量12ml/min；d.沖提時間20min。
異構物1保留時間：14.8min；
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )  δ12.32 (s, 1H), 7.16-7.13 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.60-4.59 (d, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.93-1.86 (m, 5H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.26-1.16 (m, 3H), 1.09-0.99 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =575.3 [M+H]+ 。
異構物2保留時間：15.2min：
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )  δ12.36 (s, 1H), 7.16-7.13 (t, 1H), 6.89(s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.60-4.59 (d, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.81-1.71 (m, 5H), 1.59 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 3H), 1.30-0.26 (m, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z =575.3 [M+H]+ 。
實施例 2
7-氯-2-(4-(3-氰基吖啶-1-基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧基-5-甲醯胺 (化合物 2 )
7-chloro-2-(4-(3-cyanoazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image281
第一步：
室溫下，向中間體 2 (0.22 g, 0.65 mmol) 中依次加入二氯甲烷 (4 mL)，3-氰基氮雜環丁胺 (0.1 g, 0.84 mmol)，冰乙酸兩滴，攪拌1h。加入三乙醯基硼氫化鈉 (0.28 g, 1.3 mmol)，室溫攪拌2h。加水和二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物過柱純化得2B (83 mg, 31.7%)，2C (90 mg, 34.3%) (沖提劑：乙酸乙酯/石油醚=0%-60%得到2B ，乙酸乙酯/石油醚= 80%得到2C) 。
LC-MS (ESI): m/z =405.2 [M+H]+ 。
第二步：
室溫下，向2B (0.083 g, 0.2 mmol) 中依次加入甲醇 (5 mL)，2 mol/L的氫氧化鈉(1.2 mL)，65 ℃攪拌2h。用3N的鹽酸調pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到粗產物2D (0.08 g, 100%)。
LC-MS (ESI): m/z =391.2 [M+H]+ 。
室溫下，向2C (0.09 g, 0.2 mmol) 中依次加入甲醇 (5 mL)，2 mol/L的氫氧化鈉 (1.2 mL)，65 ℃攪拌2h。用3N的鹽酸調pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物到得2E (0.085 g, 98%)。
LC-MS (ESI): m/z =391.2 [M+H]+ 。
第三步：
室溫下，向2D (0.08 g, 0.2 mmol) 中依次加入中間體 5 (0.05 g, 0.22 mmol)，DCM (4 mL)，HATU (0.086 g, 0.22 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (0.08 g, 0.66 mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物經管柱層析分離得到化合物 2 的異構物1 (0.04 g, 35%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )  δ12.26 (s, 1H), 7.08-7.06 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.59-4.58 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 3H),1.59 (s, 3H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.34-1.27 (m, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z =557.2 [M+H]+ 。
室溫下，向2E (0.085 g, 0.218 mmol) 中依次加入中間體 5 (0.056 g, 0.24 mmol)，DCM (4 mL)，HATU (0.09 g, 0.24 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (0.09 g, 0.72 mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物經管柱層析分離得到化合物 2 的異構物2 (0.04 g, 30%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )  δ12.09 (s, 1H), 7.06-7.04 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.59-4.57 (d, 2H), 3.61-3.60 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 3H),1.60 (s, 3H), 1.26-1.17 (m, 3H), 1.02-0.93 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =557.2 [M+H]+ 。
實施例 3
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2,-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)胺基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺三氟乙酸鹽 (化合物 3 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(((3-methyloxetan-3-yl)methyl)amino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide  Trifluoroacetic acid
Figure 02_image283
第一步：
室溫下，向中間體 2 (0.2 g, 0.59 mmol) 中依次加入二氯甲烷 (4 mL)，(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺 (0.078 g, 0.77mmol)，冰乙酸兩滴，攪拌1h。加入三乙醯基硼氫化鈉 (0.25 g, 1.2 mmol)，室溫攪拌2h。加水和二氯甲烷萃取，有機用飽和食鹽水 (20 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得到3B (0.22 g, 88%)。
LC-MS (ESI): m/z =424.2 [M+H]+ 。
第二步：
室溫下，向3B (0.22 g, 0.52 mmol) 中依次加入甲醇 (10 mL)，2 mol/L的氫氧化鈉 (2.5 mL)，65℃攪拌2h。用3N的鹽酸調pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到3C (0.2 g, 94%)。
LC-MS (ESI): m/z =410.2 [M+H]+ 。
第三步：
室溫下，向3C (0.2 g, 0.49 mmol) 中依次加入中間體 5 (0.11 g, 0.49 mmol)，DCM (4 mL)，HATU (0.19 g, 0.49 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (0.2 g, 1.59 mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到的粗產物經製備HPLC分離純化得到化合物 3 的異構物1 (0.04 g, 12%)，化合物 3 的異構物2 (0.015 g, 5%)。製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%TFA)；b.梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%；c.流量12ml/min；d沖提時間20min。
化合物 3 的異構物1保留時間：14.2 min；
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.01 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.27(d, 2H), 4.24(d, 2H), 3.26-3.24(m, 2H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.15 – 2.11 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.47 – 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.31 – 1.18 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =576.2 [M+H]+ 。
化合物 3 的異構物2保留時間：14.6 min；
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.01 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.28-4.25(m, 4H), 3.31-3.29 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.03-2.00 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z =576.2 [M+H]+ 。
實施例 4
7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁烷-5-羧醯胺 (化合物4)
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image285
第一步：
將中間體 2 (400 mg, 1.18 mmol)溶於DCM(10 mL)，依次加入3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(4A , 186 mg, 1.30 mmol)，一滴冰醋酸，室溫攪拌2h後，加入三乙醯基硼氫化鈉(751 mg, 3.54 mmol)，繼續在室溫反應3h。向反應液中加水(30 mL)，乙酸乙酯 (50 mL×2) 萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到黃色固體狀的化合物4B (400 mg)。
LC-MS (ESI): m/z =430.1 [M+H]+ 。
第二步：
將化合物4B (500 mg, 1.16 mmol)，溶於THF/MeOH/H2 O=1/1/1混合溶劑(6 mL)中，加入氫氧化鉀(979 mg, 17.45 mmol)，回流反應過夜。待反應冷至室溫後，加稀鹽酸調pH=4左右，加水(50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (70 mL×2) 萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到黃色固體狀的化合物4C (400 mg)。
LC-MS (ESI): m/z =416.1 [M+H]+ 。
第三步：
將化合物4C (400 mg, 0.96 mmol)，溶於DCM(16 mL)，依次向其中加入中間體5(354 mg, 1.92 mmol)，HATU(548 mg, 1.44 mmol)，DIEA(N,N-二異丙基乙胺, 372 mg, 2.89 mmol)，室溫反應4h。加水(30 mL)，乙酸乙酯 (50 mL×2) 萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到黃色固體粗產物化合物4(400 mg)。將粗產物化合物4(400 mg)進行製備HPLC分離，分離條件為：儀器：waters 2767製備液相；層析柱：XSelect@ CSH Prep (19mm×150mm)。樣品用水溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈 流動相B：水(含0.3%氨水)。梯度沖提，流動相A 含量從30%-75%，流量12 mL/min，沖提時間20 min。分離得到化合物 4 的異構物1(保留時間為15.30 min，100 mg, 18%)，化合物 4 的異構物2(保留時間為15.8 min，50 mg, 9%)。
化合物 4 的異構物1：
LC-MS (ESI): m/z =582.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.27 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 2H)。
化合物 4 的異構物2：
LC-MS (ESI): m/z =582.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.42-2.29 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 9H)。
實施例 5
7-氯-2-(1-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧基-5-甲醯胺 (化合物 5 )
7-chloro-2-(1-(3,3-difluorocyclobutane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image287
第一步：
在50 mL的單口瓶中加入中間體 3 (230 mg, 0.64 mmol)和DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(193 mg, 1.91 mmol)和HATU(365 mg, 0.96 mmol)，室溫攪拌0.5 h，然後加入3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(131 mg, 0.96 mmol)，室溫攪拌1 h，反應液加入水(10 mL)，EA(20 mL)萃取三次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析 (PE:EA=1:1) 分離得黃色固體5B (230 mg, 81%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =444.1 [M+H]+ 。
在50 mL的單口瓶中加入中間體 4 (230 mg, 0.64 mmol)和DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(193 mg, 1.91 mmol)和HATU(365 mg, 0.96 mmol)，室溫攪拌0.5 h, 加入3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(131 mg, 0.96 mmol)，室溫攪拌1 h，反應液加入水(10 mL)，EA(20 mL)萃取三次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析 (PE:EA=1:1) 分離得黃色固體5C (230 mg, 81%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =444.1 [M+H]+ 。
第二步：
在50 mL的單口瓶中加入5B (230 mg, 0.52 mmol)和甲醇(8 mL)溶解，然後加入NaOH (104 mg, 2.60 mmol, 2 mL) 水溶液，25 ℃下攪拌反應。TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3-4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物，粗產物用混合溶劑(DCM : MeOH=10:1, 20 mL)浸泡，然後過濾，濾液濃縮後得5D (180 mg, 81%)。
LC-MS (ESI): m/z =430.1 [M+H]+ 。
在50 mL的單口瓶中加入5C (230 mg, 0.52 mmol)和甲醇(8 mL)溶解，然後加入NaOH (104 mg, 2.60 mmol, 2 mL) 水溶液，25 ℃下攪拌反應。TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3-4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物，粗產物用混合溶劑(DCM : MeOH=10:1, 20 mL)浸泡，然後過濾，濾液濃縮後得5E (180 mg, 81%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =430.1 [M+H]+ 。
第三步：
在50 mL的單口瓶中加入5D (180 mg, 0.42 mmol)和 DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(127 mg, 1.26 mmol)和 HATU(239 mg, 0.63 mmol)，室溫攪拌0.5 h，加入中間體 5 (186 mg, 0.84 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離得到化合物 5 的異構物1 (100 mg, 收率40%)。
LC-MS (ESI): m/z= 596.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.45-4.48 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.80-3.83 (m, 1H), 321-3.25 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 4H), 2.53-2.57 (m, 2H)，2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.17-1.29(m, 2H)。
在50 mL的單口瓶中加入5E (180 mg, 0.42 mmol)，DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(127 mg, 1.26 mmol)和HATU(239 mg, 0.63 mmol)，室溫攪拌0.5 h, 加入中間體 5 (186 mg, 0.84 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離得到化合物 5 的異構物2 (60 mg, 收率24%)。
LC-MS (ESI): m/z= 596.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45-4.48 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.80-3.83 (m, 1H), 321-3.25 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 4H), 2.53-2.57 (m, 2H)，2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.17-1.29(m, 2H)。
實施例 6
7-氯-2-(4-(3,3-二氟環丁烷-1-羧醯胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁烷-5-羧醯胺 (化合物 6 )
7-chloro-2-(4-(3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamido)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image289
第一步：
室溫下，向中間體 2 (1.0 g, 2.96 mmol) 中依次加入無水乙醇 (30 mL)，醋酸銨 (1 g)，三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.9 g, 8.88 mmol)，室溫攪拌反應2小時。將反應液倒入水(50 mL)中，碳酸鉀調節pH值至7-8，乙酸乙酯 (50 mL×3) 萃取，合併後的有機相用水洗(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化得到化合物6A (0.6 g, 60%)。
LC-MS (ESI): m/z =340 [M+H]+ 。
第二步：
室溫下，向化合物6A (250 mg, 0.74 mmol) 中依次加入DMF (10 mL)，3,3-二氟環丁烷-1-羧酸 (150 mg, 1.11 mmol)，HATU (421 mg, 1.11 mmol)，DIPEA(N,N-二異丙基乙胺, 286 mg, 2.22 mmol)，室溫攪拌1小時。加入水(30 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯 (50 mL×2)萃取，合併後的有機相用水洗(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化得到化合物6B (250 mg, 73%)。
LC-MS (ESI): m/z =458 [M+H]+ 。
第三步：
室溫下，向化合物6B (250 mg, 0.54 mmol) 中依次加入甲醇 (10 mL)，水 (10 mL)，氫氧化鈉 (250 mg)，加熱回流反應3小時。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去大部分甲醇，向殘餘物中加入水 (30 mL)，乙酸乙酯 (50 mL×1) 萃取，水相用3N鹽酸調節pH值至5-6，用乙酸乙酯 (50 mL×3) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物6C (200 mg, 84%)。
LC-MS (ESI): m/z =444 [M+H]+ 。
第四步：
室溫下，向化合物6C (200 mg, 0.45 mmol) 中依次加入THF (20 mL)，HOBt (1-羥基苯並三唑, 92 mg, 0.68 mmol)，EDCI (1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺, 130 mg, 0.68 mmol)，中間體 5 (180 mg, 0.82 mmol)，三乙胺 (212 mg, 2.1 mmol)，室溫攪拌4小時。將反應液倒入 (30 mL) 水中，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水洗 (30 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到的粗產品經手性製備HPLC分離。分離條件：儀器：GilsonGX-281製備液相；層析柱: CHIRALPAK@AD_H(19mm×250mm)；樣品用乙醇溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A：正己烷 ，流動相B：異丙醇；等度沖提，流動相A ：30%；流量：9 mL/min；沖提時間20min。
得到化合物 6 的異構物1(35 mg, 產率12%)，出峰時間約為17 min。
LC-MS (ESI): m/z =610[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.86 -2.73 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.25-1.13 (m, 4H)。
得到化合物 6 的異構物2(25 mg, 產率9%)，出峰時間約為18 min。
LC-MS (ESI): m/z =610.3[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.50 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.04-2.84 (m, 1H), 2.75 -2.57 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.92 -1.69 (m, 3H), 1.61 (s, 5H), 1.51-1.36 (m, 4H)。
實施例 7
7-氯-2-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3) -基)甲基)苯並[d][1,3]二噁烷-5-羧醯胺 (化合物 7 )
7-chloro-2-(1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image291
第一步：
將化合物中間體 3 (250 mg, 0.69 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)中，依次向其中加入化合物環丙基甲醯氯(108 mg, 1.04 mmol)，碳酸鉀(144 mg, 1.04 mmol)，室溫攪拌反應過夜。過濾，濾液濃縮後管柱層析分離得到化合物7B (257 mg, 94%)。
LC-MS (ESI): m/z =394.1[M+H]+ 。
第二步：
將化合物7B (257 mg, 0.65 mmol)溶解在甲醇(5 mL)中，向其中加入氫氧化鈉(130 mg, 3.25 mmol)的水(0.5 mL)溶液，室溫攪拌反應過夜。反應結束加入稀鹽酸調節pH至4-5，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物7D 粗產物(320 mg)。
LC-MS (ESI): m/z =380.1[M+H]+ 。
第三步：
將化合物7D 粗產物(320 mg)溶解在DMF(5 mL)中，依次向其中加入DIPEA(277 mg, 2.15 mmol)，HATU(371 mg, 0.98 mmol)，中間體 5 (186 mg, 0.85 mmol)，室溫攪拌反應過夜。反應結束加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到的粗產品經製備HPLC進一步分離純化得到化合物 7 的異構物1(80 mg, 第二和第三步兩步總收率22%)。製備HPLC分離條件：製備儀器Waters 2767，製備柱SunFire C18；流動相體系：乙腈：1%三氟乙酸水；出峰時間11.73min。
LC-MS (ESI): m/z =546.2[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (t, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.73 (t, 1H), 1.43 (d, 2H), 1.28 (d, 2H), 0.97 (s, 2H), 0.91 – 0.81 (m, 1H), 0.74 (dd, 2H)。
參照化合物 7 的異構物1的合成，以中間體 4 為原料，得到對映異構物化合物 7 的異構物2。製備HPLC分離條件：製備儀器Waters 2767，製備柱SunFire C18；流動相體系：乙腈：1%三氟乙酸水；出峰時間12.68 min。
LC-MS (ESI): m/z =546.2[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (tt, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.73 (tt, 1H), 1.43 (d, 2H), 1.28 (d, 2H), 0.97 (s, 2H), 0.91-0.81 (m, 1H), 0.74 (dd, 2H)。
實施例 8
7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環己基)-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁烷-5-羧醯胺 (化合物 8 )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclohexyl)-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image293
第一步：
在100 mL的三口瓶中加入中間體 2 (0.40 g, 1.18 mmol) 和THF (10 mL)。-78 ℃下，滴加 LDA(二異丙基胺基鋰, 1.77 mL, 1.77 mmol, 1M in THF)，反應1 h後，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(0.50 g, 1.42 mmol)的四氫呋喃溶液, 加完後自然升溫至室溫攪拌16 h。飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析 (PE:EA=10:1) 分離得無色透明液體8A (0.25 g, 45%收率)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.56 (s, 1H), 5.80-5.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.49-2.33 (m, 6H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.11 (d, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.26 (d, 1H)。
第二步：
在50 mL的單口瓶中依次加入8A (200 mg, 0.425 mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(133 mg, 0.437 mmol)，碳酸鉀(117 mg, 0.850 mmol)，水(1.5 mL)和乙二醇二甲醚(6 mL)。氮氣保護下，反應升至80 ℃攪拌4小時。TLC監測原料反應完全後，冷至室溫，將反應液濃縮後，加水10mL，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析 (PE:EA=5:1) 分離得白色固體8B (0.16 g, 93%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =403.1 [M+H]+ 。
第三步：
在50 mL的單口瓶中加入受質8B (0.16 g, 0.40 mmol)，甲醇(10 mL)溶解，加入鈀碳 (0.1 g)，鹽酸二氧六環(1mL, 4mol/L)，氫氣氛圍下室溫攪拌1.0 h，過濾，濃縮得粗產物8C (160 mg)直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z =405.1 [M+H]+ 。
第四步：
在50 mL的單口瓶中依次加入8C (160 mg, 0.40 mmol)，MeOH(10 mL)，NaOH水溶液(2N，5 mL)，室溫攪拌16 h。滴加 HCl(2 M)調節pH到3-4，乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到無色油狀物8D (110 mg)直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z =391.1 [M+H]+ 。
第五步：
在50 mL的單口瓶中加入8D (110 mg, 0.28 mmol)，DCM(10 mL)溶解，加入三乙胺(84 mg, 0.85 mmol)和HATU(128 mg, 0.338 mmol)。室溫攪拌0.5 h, 加入中間體 5 (93 mg, 0.50 mmol)。室溫攪拌5 h, 向反應液中加入水(10 mL)，DCM(10 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到的粗產物經製備HPLC分離得化合物 8 的異構物1(28 mg, 收率18%)和化合物 8 的異構物2(2.0 mg, 收率1%)。
LC-MS (ESI): m/z= 557.2 [M+H]+ 。
1.製備HPLC分離條件：儀器：GilsonGX-281製備液相；層析柱:  CHIRALPAK@AD_H(19mm×250mm)。2.樣品用乙醇溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：正己烷；流動相B：異丙醇；b.等度沖提，流動相A ：30%；c.流量：9 mL/min；d.沖提時間60min。保留時間：異構物1(35 min)，異構物2(55 min)。
異構物 1: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.72 (d, 4H), 1.60 (d, 3H), 1.55-1.41 (m, 3H)。
異構物 2: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (d, 3H), 2.27-2.21 (m, 3H), 2.03 (dd, 5H), 1.90 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.44-1.22 (m, 5H)。
實施例 9
7-氯-2-(4-((反式-3-甲氧基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁烷-5-碳醯胺 (化合物 9 )
7-chloro-2-(4-((trans- 3-methoxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image295
第一步:
將化合物9A (1.0 g, 8.09 mmol) 溶於乙腈中 (30 mL)，加入碳酸鉀(5.59 g, 40.5 mmol)，溴化苄(2.91 g, 16.99 mmol)，室溫攪拌過夜。加水(20 mL)淬滅反應，減壓濃縮除掉大部分乙腈，殘餘物用乙酸乙酯(50 mL ×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析 (E:EA=3:1) 離得白色固體9B (2.0 g, 93%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =268.3 [M+H]+ 。
第二步：
將化合物9B (0.60 g, 2.24 mmol) 溶於100 mL THF中，室溫下緩慢加入 NaH (0.294 g, 6.73 mmol)，攪拌0.5小時，加入碘甲烷(1.59 g, 11.2 mmol)，繼續在室溫下攪拌2小時。反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液 (10 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30 mL× 2)，合併有機相，並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物粗產物9C (0.6 g)，直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z =282.3[M+H]+ 。
第三步：
將化合物9C (0.60 g) 溶於20 mL 甲醇中，加入鈀碳 (300 mg)，氫氣球氛圍下室溫攪拌過夜。反應完全後，過濾，濾餅用甲醇洗滌，向濾液中加入4N鹽酸二氧六環(1mL)，減壓濃縮後得到化合物粗產物9D (0.20 g)，直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z =102.3 [M+H]+ 。
第四步:
將粗產物化合物9D (0.2 g) 溶於1, 2-二氯乙烷(20 mL)溶解，加入中間體 2 (0.44 g, 1.29 mmol)，乙酸(100 mg, 1.61 mmol)。室溫攪拌1.0 h，加入NaBH(OAc)3 (1.38 g, 6.5 mmol)。室溫攪拌2 h，加水淬滅，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH到8-9，DCM(2×100 mL)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析 (DCM:MeOH=20:1) 分離得順反異構物9E (100 mg, 收率19%)和中間體9F (250 mg, 收率47%)。
LC-MS (ESI): m/z =424.1 [M+H]+ 。
第五步:
將中間體9E (0.10 g, 0.236 mmol) 溶於MeOH(6 mL)和 NaOH水溶液(2N, 3 mL)，室溫攪拌16 h。用稀鹽酸(2 M)調節pH到6-7，乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得無色油狀物9G (90 mg)直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z =410.2 [M+H]+ 。
第六步:
在50 mL的單口瓶中加入9G (90 mg, 0.22 mmol)，DCM(10 mL)溶解，加入三乙胺(74 mg, 0.73 mmol)和HATU(111 mg, 0.29 mmol)，室溫攪拌0.5 h, 加入中間體 5 (93 mg, 0.50 mmol)，繼續在室溫下攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，DCM(10 mL×2)萃取三次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到的粗產物經製備HPLC分離得化合物 9 的異構物1(35 mg, 收率28%)。
製備HPLC分離條件：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件： a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈； 流動相B：水(含1%TFA)； b.梯度沖提，流動相A 含量從20%-60%；c.流量12ml/min；d. 沖提時間20min；保留時間16min。
LC-MS (ESI): m/z =576.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.94 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 7H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.62-1.46 (m, 7H)。
參照化合物 9 的異構物1的合成方法以9F (250 mg)為原料得到化合物 9 的異構物2(60 mg, 收率21%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.58 (d, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (d, 3H), 2.26 (d, 6H), 2.11-1.80 (m, 8H), 1.58 (s, 5H)。
實施例 10
7-氯-2-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基4-(甲巰基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-醯胺 (化合物 10 )
7-chloro-2-(1-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image297
第一步：
在50 mL的單口瓶中加入中間體 3 (0.3 g, 0.9 mmol)，二氯甲烷(10 mL)溶解，加入3,3-二氟環丁基甲醛(0.3 g, 3.0 mmol)、乙酸(60 mg, 0.9 mmol)，室溫攪拌1 h, 加入三乙醯基硼氫化鈉(0.4 g, 2.0 mmol)，室溫攪拌3 h。飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅反應，二氯甲烷萃取(30 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=4:1)得無色油狀物10B (0.34 g, 90%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =430.1 [M+H]+ 。
第二步：
在50 mL的單口瓶中加入10B (0.34 g, 0.79 mmol)，MeOH(2 mL)，THF(2 mL)和水(2 mL)溶解，加入NaOH(0.16 g, 4.0 mmol)，室溫攪拌16 h。稀鹽酸(2 M)調節pH到3-4，乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得白色固體10D (0.3 g, 91%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =416.1 [M+H]+ 。
第三步：
在50 mL的單口瓶中加入10D (0.12 g, 0.29 mmol)，DMF(5 mL)溶解，加入三乙胺(88 mg, 0.87 mmol)和 HATU(0.13 g, 0.35 mmol)，室溫攪拌0.5 h。加入中間體 5 (80 mg, 0.43 mmol)，室溫攪拌16 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(10 mL×2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得到化合物 10 的異構物1(0.040 g, 24%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =582.2[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.01 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.48 (s, 5H), 2.33-2.29 (m, 3H), 2.25 (s, 5H), 1.98 (s, 2H), 1.82 (d, 4H), 1.61 (s, 3H)。
參照化合物 10 ，異構物1的合成方法以中間體 4 為原料得到化合物 10 的異構物2。
LC-MS (ESI): m/z =582.2[M+H]+ 。
實施例 11
7-氯-2-(1-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧基-5-甲醯胺 (化合物 11 )
7-chloro-2-(1-(3,3-difluorocyclobutane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image299
第一步：
將中間體 3 (200 mg, 0.55 mmol)溶於DMF(6 mL)中，向其中加入碳酸鉀(152 mg, 1.10 mmol)和溴甲基環丙烷(149 mg, 1.10 mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(20 mL)，EA(20 mL)萃取三次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析 (PE:EA=1:1) 分離得黃色固體11B (190 mg, 91%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =380.2 [M+H]+ 。
將中間體 4 (200 mg, 0.55 mmol)溶於DMF(6 mL)中，向其中加入碳酸鉀(152 mg, 1.10 mmol)和溴甲基環丙烷(149 mg, 1.10 mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(20 mL)，EA(20 mL)萃取三次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析 (PE:EA=1:1) 分離得黃色固體11C (190 mg, 91%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =380.2 [M+H]+ 。
第二步：
將5B (190 mg, 0.50 mmol)溶於甲醇(8 mL)中，加入NaOH (201 mg, 5.00 mmol, 2 mL) 水溶液，25 ℃下攪拌反應，TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3-4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物，粗產物用混合溶劑(DCM : MeOH=10:1, 20 mL)浸泡，然後過濾，濾液濃縮後得11D (180 mg, 95%)。
LC-MS (ESI): m/z =380.2 [M+H]+ 。
將11C (190 mg, 0.50 mmol)溶於甲醇(8 mL)中，加入NaOH (201 mg, 5.00 mmol，2 mL) 水溶液，25 ℃下攪拌反應，TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3-4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物，粗產物用混合溶劑(DCM : MeOH=10:1，20 mL)浸泡，然後過濾，濾液濃縮後得11E (180 mg, 95%)。
LC-MS (ESI): m/z =380.2 [M+H]+ 。
第三步：
在50 mL的單口瓶中加入11D (180 mg, 0.47 mmol)和 DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(127 mg, 1.26 mmol)和 HATU(239 mg, 0.63 mmol)，室溫攪拌0.5 h，加入中間體 5 (186 mg, 0.84 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離(DCM : MeOH=20:1)得到化合物 11 的異構物1 (110 mg, 收率44%)。
LC-MS (ESI): m/z= 532.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.34-1.41 (m, 2H), 0.80-0.83 (m, 1H), 0.43-0.46 (m, 2H), 0.01-0.06(m, 2H)。
在50 mL的單口瓶中加入11E (180 mg, 0.47 mmol)和 DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(127 mg, 1.26 mmol)和 HATU(239 mg, 0.63 mmol)，室溫攪拌0.5 h，加入中間體 5 (186 mg, 0.84 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離(DCM : MeOH=20:1)得到化合物 11 的異構物2 (60 mg, 收率24%)。
LC-MS (ESI): m/z= 532.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 1H), 0.41-0.44 (m, 2H), 0.00-0.05(m, 2H)。
實施例 12
7-氯-2-(1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 12 )
7-chloro-2-(1-(3,3-difluorocyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image301
第一步：
向50 mL的單口瓶中依次加入化合物12A (682 mg, 4.63 mmol)，二氯甲烷(20 mL)，中間體 3 (400 mg, 1.10 mmol)，冰乙酸(66 mg, 1.10 mmol)，室溫攪拌5 h。加入NaBH(OAc)3 (700 mg, 3.30 mmol)，室溫攪拌1 h。加水淬滅，飽和碳酸氫鈉調節pH到8-9，DCM(3Ⅹ50 mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析 (DCM:MeOH=20:1) 分離得黃色黏稠狀液體12B (120 mg, 收率26%)。
LC-MS (ESI): m/z =416.1 [M+H]+ 。
向50 mL的單口瓶中依次加入化合物12A (682 mg, 4.63 mmol)，二氯甲烷(20 mL)，中間體 4 (400 mg, 1.10 mmol)，冰乙酸(66 mg, 1.10 mmol)，室溫攪拌5 h。加入NaBH(OAc)3 (700 mg, 3.30 mmol)，室溫攪拌1 h，加水淬滅，飽和碳酸氫鈉調節pH到8-9，DCM(3×50 mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(DCM:MeOH=20:1) 分離得黃色黏稠狀液體12C (80 mg, 收率18%)。
LC-MS (ESI): m/z =416.1 [M+H]+ 。
第二步：
在50 mL的單口瓶中加入12B (120 mg, 0.29 mmol)和甲醇(8 mL)溶解，然後加入NaOH (116 mg, 2.9 mmol, 2 mL) 水溶液，25 ℃下攪拌反應，TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3-4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物12D (220 mg, 100%)，該粗產物直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z =402.1 [M+H]+ 。
在50 mL的單口瓶中加入12C (80 mg, 0.19 mmol)和甲醇(8 mL)溶解，然後加入NaOH (76 mg, 1.9 mmol, 2 mL) 水溶液，25 ℃下攪拌反應，TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3-4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物12E (130 mg, 100%)，該粗產物直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z =402.1 [M+H]+ 。
第四步：
在50 mL的單口瓶中依次加入含12D (116 mg, 0.29 mmol)的粗產物，DMF(6 mL)，三乙胺(88 mg, 0.87 mmol)，HATU(165 mg, 0.44 mmol)，室溫攪拌0.5 h。加入中間體 5 (128 mg, 0.58 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過管柱層析分離(DCM : MeOH=20:1)化合物 12 的異構物1 (30 mg, 收率44%)。
LC-MS (ESI): m/z= 568.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 2.84-2.86 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.41 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 4H), 1.62(s, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H)。
在50 mL的單口瓶中依次加入含12E (76 mg, 0.19 mmol)的粗產物，DMF(6 mL)，三乙胺(58 mg, 0.57 mmol)，HATU(108 mg, 0.29 mmol)，室溫攪拌0.5 h。加入中間體 5 (84 mg, 0.38 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過管柱層析分離(DCM : MeOH=20:1)得到化合物 12 的異構物2 (25 mg, 收率23%)。
LC-MS (ESI): m/z= 568.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.00 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 2.84-2.86 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 4H), 1.62(s, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H)。
實施例 13
4-(7-氯-2,4-二甲基-5-((((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺 (化合物 13 )
4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)-N-methylpiperidine-1-carboxamide
Figure 02_image303
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (13A )
Methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(methylcarbamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
Figure 02_image305
將中間體 3 (0.4 g, 1.23 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入DMAP (0.075 g, 0.61 mmol)，DIEA (1.58 g, 12.28 mmol)，三光氣 (0.73 g, 2.46 mmol)，冰浴反應2小時。加入甲胺鹽酸鹽 (0.38 g, 12.28 mmol)，室溫反應12小時。加入甲苯(10 mL)，80℃反應6小時。冷卻至室溫，向反應液中加水(30 mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (13A )，黃色固體 (0.4 g, 產率85%)。
LCMS (ESI): m/z =383.1 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (13B )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(methylcarbamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
Figure 02_image307
將7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (13A ) (0.3g, 0.78 mmol) 溶於四氫呋喃/甲醇/水 (v/v/v=1/1/1)混合溶劑 (12 mL) 中，加入氫氧化鈉 (0.31 g, 7.84 mmol)，室溫反應4小時。向反應液中加入鹽酸溶液 (6 mol/L)至pH=2左右，加入乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸(13B )，淺黃色液體 (0.28 g, 產率97%)。
LCMS (ESI): m/z =369.1 [M+1]+ 。
第三步：4-(7-氯-2,4-二甲基-5-((((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺 (化合物 13 )
4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)-N-methylpiperidine-1-carboxamide
Figure 02_image309
將7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (13B ) (0.28 g, 0.76 mmol) ，中間體 5 (0.14 g, 0.76 mmol)，HATU (0.43 g, 1.14 mmol)，DIEA (0.29 g, 2.28 mmol) 溶於二氯甲烷 (12 mL) 中，室溫反應12小時。向反應液中加水稀釋，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=1:0~9:1)，得到標題化合物4-(7-氯-2,4-二甲基-5-((((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺 (化合物 13 )，(51 mg, 產率13%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.59 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.18 (m, 2H)。
LCMS (ESI): m/z =535.2 [M+1]+ 。
實施例 14
7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶基-3-基)甲基)-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶 -4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 14 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image311
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (14A )
methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
Figure 02_image313
將中間體 3 (0.4 g, 1.23 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入甲基磺醯氯 (0.19 g, 1.47 mmol)，DIEA (0.48 g, 3.68 mmol)，室溫反應4小時。向反應液中加水(30 mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (14A )，黃色固體 (0.42 g, 產率85%)。
LCMS (ESI): m/z =404.1 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (14B )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
Figure 02_image315
以化合物 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯(14A )(0.42 g, 1.04 mmol)為原料，參考化合物 13 第二步合成方法，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (14B )，淺黃色液體 (0.40 g, 產率99%)。
LCMS (ESI): m/z =390.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶基-3-基)甲基)-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶 -4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 14 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image317
以化合物 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (14B )(0.3 g, 0.77 mmol)為原料，參考化合物 14 第三步合成方法，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶基-3-基)甲基)-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 14 )，(0.14 g, 產率33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.51 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.63 (d, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.41 (m, 2H)。
LCMS (ESI): m/z =556.1 [M+1]+ 。
實施例 15
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氧雜環丁-3-基胺基)甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 15 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-((oxetan-3-ylamino)methyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image319
第一步：7-氯-2-(4-(甲氧基亞甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15A )
methyl-7-chloro-2-(4-(methoxymethylene)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
Figure 02_image321
將氯-(甲氧基甲基)-三苯基膦 (0.91 g, 2.66 mol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 中，加入第三丁醇鉀 (0.30 g, 2.66 mmol)，0℃反應30分鐘。加入7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)-1,3-苯並二噁唑-5-羧酸甲酯 (中間體 3 ) (0.3 g, 0.89 mmol)，0℃反應1小時，室溫反應2小時。向反應液中加飽和氯化銨水溶液(30 mL)，乙酸乙酯 (50 mL) 萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2-(4-(甲氧基亞甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15A )，無色油狀物 (0.25 g, 產率80%)。
LCMS (ESI): m/z =367.1 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2-(4-甲醯基環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15B )
methyl-7-chloro-2-(4-formylcyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
Figure 02_image323
將7-氯-2-(4-(甲氧基亞甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15A ) (0.25 g, 0.68 mol) 溶於DCM/HCOOH (v/v=1/1) 混合溶劑 (10 mL) 中，室溫反應1小時。將反應液濃縮，得到標題化合物7-氯-2-(4-甲醯基環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15B )，黃色油狀物 (0.23 g, 產率96%)。
LCMS (ESI): m/z =353.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧雜環丁-3-基胺基)甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15C )
methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-((oxetan-3-ylamino)methyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
Figure 02_image325
將7-氯-2-(4-甲醯基環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15B )(0.35 g, 0.99 mmol)溶於DCM(10 mL)，依次加入氧雜環丁烷-3-胺(0.15 g, 2.05 mmol)，一滴冰醋酸，室溫攪拌2小時後，加入三乙醯基硼氫化鈉(0.42 g, 1.98 mmol)，繼續在室溫反應3小時。向反應液中加水(30 mL)，乙酸乙酯 (50 mL×2) 萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧雜環丁-3-基胺基)甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15C )，黃色固體狀(0.3 g, 產率74%)。
LCMS (ESI): m/z =410.2 [M+1]+ 。
第四步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧雜環丁-3-基胺基)甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (15D )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-((oxetan-3-ylamino)methyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
Figure 02_image327
以化合物 7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧雜環丁-3-基胺基)甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15C )(0.3 g, 0.73 mmol)為原料，參考化合物 13 第二步合成方法，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧雜環丁-3-基胺基)甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (15D )，淺黃色固體 (0.27 g, 產率93%)。
LCMS (ESI): m/z =396.2 [M+1]+ 。
第五步：7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氧雜環丁烷- 3-基胺基)甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 15 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-((oxetan-3-ylamino)methyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image329
以化合物 7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧雜環丁-3-基胺基)甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (15D )(0.3g, 0.76 mmol)為原料，參考化合物 13 第三步合成方法，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氧雜環丁烷- 3-基胺基)甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺  (化合物 15 )，(0.2g, 產率47%)。化合物 15 經製備HPLC分離得到化合物 15 的異構物1 (保留時間：12.27s，1.5mg)，化合物 15 的異構物2 (保留時間：13.25s，1.6mg)。
製備HPLC分離條件：儀器：waters 2767製備液相；層析柱：XSelect@ CSH Prep (19mm×150mm)。流動相A：乙腈 流動相B：水(含5nM碳酸氫銨)。梯度沖提，流動相A 含量從30%-75%，流量12 mL/min，沖提時間20 min。
化合物 15 的異構物1：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ6.90 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (m, 5H), 1.62 (m, 3H), 1.29 (m, 3H), 1.11 (m, 2H)。
LCMS (ESI): m/z =562.2 [M+1]+ 。
化合物 15 的異構物2：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ6.90 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (m, 5H), 1.62 (m, 3H), 1.29 (m, 3H), 1.10 (m, 2H)。
LCMS (ESI): m/z =562.2 [M+1]+ 。
實施例 16
7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2- 二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 16 )
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)carbamoyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image331
第一步：
將7-氯-2-(4-甲醯基環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯(15B) (1g, 2.84mmol)和2-甲基丁-2-烯 (2.58g, 36.93mmol) 溶於第三丁醇(15 mL)，再將亞氯酸鈉 (0.945g,10.5mmol) 和二水合磷酸二氫鈉 (2.2g, 14.2mmol) 溶於水 (5 mL)後滴入反應體系，室溫反應1h。加入氯化銨水溶液，用EA萃取(20 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗產物化合物4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)環己烷甲酸 (16A ) (1.28g)。
LC-MS (ESI): m/z =369.1 [M+H]+ 。
第二步：
室溫下，將4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)環己烷甲酸 (16A )(680 mg, 1.85 mmol)，3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽 (396 mg, 2.77 mmol)，HATU (1.05g, 2.77mmol) 和DIPEA (716 mg, 5.55 mmol) 加入DCM (10 mL)，室溫反應1h。加入水15 mL，分液，水相用DCM萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=0:1~1:3)，得到化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (16B ) (600 mg, 產率71%)。
LC-MS (ESI): m/z =458.1 [M+H]+ 。
第三步：
向7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (16B )(600 mg, 1.32 mmol)中依次加入MeOH (10 mL)，氫氧化鈉水溶液(2 mol/L, 3 mL)，升溫至65℃反應6h。反應液降至室溫，用鹽酸水溶液調至pH=5-6，加入水(20 mL)，用DCM萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗產物化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (16C ) (576 mg)。
LC-MS (ESI): m/z =444.1 [M+H]+ 。
第四步：
室溫下，向7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (16C )(576mg, 1.3 mmol) 中依次加入中間體 5 (572mg, 2.6 mmol)，DCM (10 mL)，HATU (988mg, 2.6 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (671mg, 5.2 mmol)，室溫攪拌2小時。加水稀釋，DCM萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到的粗產物經製備HPLC分離純化得到化合物 16 的異構物1 (110mg, 14%)，化合物 16 的異構物2 (106mg, 13%)。
製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件： a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%TFA)；b.梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%；c.流量12 mL/min；d沖提時間20min。
化合物 16 的異構物1保留時間：13.8min；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =610.2 [M+H]+ 。
化合物 16 的異構物2保留時間：14.1 min；
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z =610.2 [M+H]+ 。
實施例 17
7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2 -二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 17 )
7-chloro-2-(4-(3,3-difluoroazetidine-1-carbonyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image333
第一步：
室溫下，將4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)環己烷甲酸 (16A )(600 mg, 1.63 mmol)，3,3-二氟三甲叉亞胺鹽酸鹽 (317 mg, 2.45 mmol)，HATU (931mg, 2.45 mmol) 和DIPEA (630 mg, 4.89 mmol)加入DCM (10 mL)，室溫反應1h。加入水15 mL，分液，水相用DCM萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=0:1~1:3)，得到化合物7-氯-2-(4-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯(17A ) (580 mg, 產率80%)。
LC-MS (ESI): m/z =444.1 [M+H]+ 。
第二步：
將7-氯-2-(4-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (17A )(580mg, 1.31mmol)加入MeOH (10mL)，再加入氫氧化鈉水溶液(2 mol/L, 3 mL)，升溫至65℃反應6h。反應液降至室溫，用鹽酸水溶液調至pH=5-6，加入水(20 mL)，用DCM萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗產物化合物7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸(17B ) (560 mg)。
LC-MS (ESI): m/z =430.1 [M+H]+ 。
第三步：
室溫下，向7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (17B ) (560 mg, 1.3 mmol) 中依次加入中間體 5 (572 mg, 2.6 mmol)，DCM (10 mL)，HATU (988mg, 2.6 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (671mg, 5.2 mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，DCM萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到的粗產物經製備HPLC分離純化得到化合物 17 的異構物1 (90 mg, 12%) 和化合物 17 的異構物2 (60 mg, 8%)。製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%TFA)；b.梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%；c.流量12mL/min；d沖提時間20min。
化合物 17 的異構物1保留時間：14.2 min；
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.01-6.99 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.43-4.30 (m, 4H), 2.56 – 2.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.89 – 1.82 (m, 1H), 1.81 – 1.70 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55-1.49 (m, 2H)。
化合物 17 的異構物2保留時間：14.5 min；
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.01-6.99 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =596.2 [M+H]+ 。
實施例 18
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 18 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(8-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image335
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (18B &18C )
methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(8-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮鹽酸鹽 (18A ) (370 mg, 2.1 mmol) 和中間體 3 (580 mg, 1.71 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷 (10 mL) 中，滴加醋酸 (129 mg, 2.1 mmol) ，室溫反應1小時。緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (907 mg, 4.28 mmol)，室溫反應4小時。向反應液中緩慢加入水 (100 mL) 淬滅，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (100 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=0:1~1:1) 得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (18B &18C )，其中，18B ，Rf值約為0.50 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=2:1)，白色粉末固體 (320 mg, 產率34%)；18C ，Rf值約為0.38 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=2:1)，白色粉末固體 (210 mg, 產率24%)。
LC-MS (ESI): m/z =463.1 [M+H]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (18D &18E )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(8-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將18B (320 mg, 0.69 mmol) 溶於甲醇 (15 mL) 中，滴加2M 的氫氧化鈉水溶液(5 mL)，室溫反應16小時。向反應液中緩慢滴加稀鹽酸調節pH約為3左右，加水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (18D )，白色粉末狀固體 (280 mg, 產率90%)。
LC-MS (ESI): m/z =449.3 [M+H]+ 。
將18C (210 mg, 0.45 mmol) 溶於甲醇 (15 mL) 中，滴加2M 的氫氧化鈉水溶液(5 mL)，室溫反應16小時。向反應液中緩慢滴加稀鹽酸調節pH約為3左右，加水(50 ml)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (18E )，白色粉末狀固體 (180 mg, 產率86%)。
LC-MS (ESI): m/z =449.3 [M+H]+ 。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 18 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(8-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (18D ) (280 mg, 0.62 mmol)、3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 5 ) (207 mg, 0.94 mmol)、HATU (285 mg, 0.75 mmol) 溶於DMF (15 mL) 中，滴加DIPEA (316 mg, 3.1 mmol)，室溫反應8小時。加水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0:1~10:1) 得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 18 的異構物1)，(65 mg, 產率22%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.99 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.72 (dd, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (dd, 7H), 1.98 (s, 2H), 1.89 (d, 3H), 1.85 (d, 2H), 1.78 (dd, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.24-1.10 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z =615.3 [M+H]+ 。
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (18E ) (180 mg, 0.40 mmol)、3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 5 ) (133 mg, 0.60 mmol)、HATU (183 mg, 0.48mmol) 溶於DMF (15 mL) 中，滴加DIPEA (203 mg, 2.1 mmol)，室溫反應8小時。加水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0:1~10:1) 得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 18 的異構物2)，(68 mg, 產率28%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.28 (ddd, 5H), 2.45 (d, 3H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.13-1.88 (m, 5H), 1.69 (dd, 6H), 1.61 (s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z =615.3 [M+H]+ 。
實施例 19
7-氯-2-(1-(1-氟環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-醯胺 (化合物 19 )
7-chloro-2-(1-(1-fluorocyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image337
Figure 02_image339
第一步：甲基7-氯-2-(1-(1-氟環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸酯 (19A )
Methyl 7-chloro-2-(1-(1-fluorocyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-di methylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
在50 mL的單口瓶中加入1-氟環丙烷-1-羧酸(96 mg, 0.92 mmol)，二氯甲烷(5 mL)溶解，加入三乙胺(230 mg, 2.30 mmol)和HATU(350 mg, 0.92 mmol)，室溫攪拌0.5 h，加入中間體 3 (250 mg, 0.77 mmol)，室溫攪拌16 h。反應液加入水(10 mL)，DCM(10 mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=4:1~2:1) 得到標題化合物甲基7-氯-2-(1-(1-氟環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸酯 (19A )，黃色油狀物 (200 mg, 產率63%)。
LCMS m/z =412.2 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2-(1-(1-氟環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (19B )
7-chloro-2-(1-(1-fluorocyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
在50 mL的單口瓶中加入19A (200 mg, 0.49 mmol)，甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(2 mL)溶解，加入氫氧化鋰(58 mg, 4.0 mmol)，室溫攪拌5 h。用鹽酸(2 M)調節pH到3-4，二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物7-氯-2-(1-(1-氟環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (19B )，白色固體(150 mg, 78%收率)。
LCMS m/z =398.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2-(1-(1-氟環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-醯胺(化合物19)
7-chloro-2-(1-(1-fluorocyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
在50 mL的單口瓶中加入19B (150 mg, 0.38 mmol)，DMF(5 mL)溶解，加入三乙胺(110 mg, 1.10 mmol)和HATU(170 mg, 0.45 mmol)，室溫攪拌0.5 h。加入中間體 5 (100 mg, 0.57 mmol)，室溫攪拌16 h, 反應液加入水(10 mL)，EA(10 mL×2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％三氟乙酸的去離子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=20%~70%，沖提時間20min，流速15 mL/min，保留時間：13.4 min,柱溫：30℃)；分離得標題化合物 19 ，(20 mg, 9.4%收率)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.06 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.14 – 2.57 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (tt, 1H), 2.01 – 1.85 (m, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.55 – 1.39 (m, 2H), 1.21 (dd, 2H)。
LCMS m/z =564.1 [M+1]+ 。
實施例 20
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺(化合物 20 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image341
Figure 02_image343
第一步： 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (20B )
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbonyl)-piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
Figure 02_image345
將中間體 3 (0.25 g, 0.69 mmol) 和1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸 (20A ) (159 mg, 1.04 mmol) 溶於DCM (5 mL) 中，加入EDCI (0.26 g, 1.38 mmol)，HOBt (0.19 g, 1.38 mmol)，DIPEA (0.6 mL)，室溫反應3小時。向反應液中加入DCM和水，分液，水相用DCM萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌 (10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v)=10:1~5:1) 得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (20B )，淡黃色固體 (228 mg, 產率72%)。
LCMS m/z =462.1 [M+1]+ 。
第二步： 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (20C )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (20B ) (228 mg, 0.49 mmol) 溶於甲醇 (3 mL) 和水 (3 mL) 中，加入KOH (56 mg, 1 mmol)，室溫反應過夜。反應液減壓蒸餾除去甲醇，用1N HCl溶液調節pH至7，體系用DCM萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌 (10 mL )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸(20C ) 粗產物 (200 mg)，直接下一步。
LCMS m/z =448.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺(化合物 20 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (20C ) 粗產物 (200 mg, 0.45 mmol) 溶於DCM (8 mL)，加入HATU (254 mg, 0.68 mmol)，DIPEA (1.2 mL)，室溫反應15分鐘後加入 3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 5 ) (137 mg, 0.63 mmol)，再室溫反應2小時，加水淬滅反應，體用DCM萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌 (10 mL )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (DCM：MeOH (v/v)=50:1~5:1) 得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 20 )，(120 mg, 產率43%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.90 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.33 (t, 2H), 1.15 (t, 2H)。
LCMS m/z =614.1 [M+1]+ 。
實施例 21
7-氯-2,4-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-4-yl)苯並[d][1,3]二氧雜-5-甲醯胺 (化合物 21 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(2-methylthiazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image347
第一步： 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-4-基)苯[d][1,3] 二氧雜-5-甲酸甲酯 (21A )
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(2-methylthiazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體 3 (0.25 g, 0.77 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N,N-二異丙基乙胺 (0.30 g, 2.30 mmol)，HATU (0.35 g, 0.92 mmol)，2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸 (0.13 g, 0.92 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化胺水溶液淬滅反應，加入飽和氯化鈉水溶液(30 mL)，乙酸乙酯(25 mL× 3)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 3:1) 得到標題化合物21A ，白色固體 (0.34 g, 98.2%)。
LC-MS (ESI): m/z =451.1 [M+H]+ 。
第二步： 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-4-基)苯[d][1,3]二氧雜-5-甲酸 (21B )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(2-methylthiazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將21A (0.34 g, 0.75 mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 中, 加入水(2 mL)，氫氧化鈉 (0.30 g, 7.50 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加2M稀鹽酸水溶液調至pH=2-3, 用乙酸乙酯(25 mL× 3)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 得到標題化合物21B ，白色固體 (0.33 g, 99.7%)。
LC-MS (ESI): m/z =437.1 [M+H]+ 。
第三步： 7-氯-2,4-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-4-yl)苯並[d][1,3]二氧雜-5-甲醯胺 (化合物 21 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(2-methylthiazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將21B (0.33 g, 0.76  mmol) 溶於 DMF (10 mL) 中, 加入N,N-二異丙基乙胺 (0.29 g, 2.27 mmol)，HATU (0.34 g, 0.91 mmol)，中間體 5 (0.17 g, 0.91 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化胺水溶液淬滅反應，加入(30 mL)飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯(25 mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(25 mL× 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 40:1,30:1,10:1) 得到產物化合物 21 ，(40 mg, 8.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.15-2.82 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (m，1H), 1.85 (m,4H)，1.63 (s, 3H), 1.53 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =603.1 [M+H]+ 。
實施例 22
7-氯-2-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜-5-醯胺 (化合物 22 )
7-chloro-2-(1-(2-cyanoacetyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image349
第一步：4-(7-氯-5-(甲氧羰基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (22A )
tert-butyl 4-(7-chloro-5-(methoxycarbonyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
將中間體 3 (0.25 g, 0.76 mmol) 溶於DCM (10 mL) 中, 加入三乙胺(0.23 g, 2.30 mmol)，(Boc)2 O(0.20 g, 0.92 mmol)，DMAP (9 mg, 0.07 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化胺水溶液淬滅反應，加入飽和氯化鈉水溶液 (30 mL)，用二氯甲烷(25 mL× 3)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 10:1) 得到標題化合物22A ，白色固體 (0.33 g, 99 %)。
LC-MS (ESI): m/z =426.2 [M+H]+ 。
第二步：2-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-7-氯-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜-5-甲酸(22B )
2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-7-chloro-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將22A (0.33 g, 0.80mmol) 溶於甲醇(10 mL)中, 加入水(2 mL)，氫氧化鈉(0.30 g, 8.0 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加2M稀鹽酸水溶液調至pH=2-3, 乙酸乙酯(25 mL× 3)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 得到標題化合物22B ，白色固體 (0.33 g, 99.7%)。
LC-MS (ESI): m/z =412.1 [M+H]+ 。
第三步： 4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基) 胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (22C )
tert-butyl 4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
將22B (0.33 g, 0.80 mmol) 溶於 DMF(10 mL) 中，加入N,N-二異丙基乙胺 (0.31 g, 2.40 mmol)，HATU (0.36 g, 0.96 mmol)，中間體 5 (0.17 g, 0.96mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化胺水溶液淬滅反應，加入飽和氯化鈉水溶液(30 mL)，用乙酸乙酯(25 mL× 3)萃取，合併後的有機層用飽和氯化鈉水溶液(25 mL× 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 1:1) 得到標題化合物22C ，白色固體 (0.30 g, 64.8 %)。
LC-MS (ESI): m/z =578.2 [M+H]+ 。
第四步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜-5-醯胺鹽酸鹽 (22D )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide hydrochloride
將22C (0.30 g, 0.52 mmol) 溶於4M氯化氫的1,4-二氧六環溶液(10 mL) 中, 加完後室溫反應過夜。濃縮, 得到標題化合物22D ，白色固體 (0.24 g, 96.8%)。
LC-MS (ESI): m/z =478.2 [M+H]+ 。
第五步：7-氯-2-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜-5-醯胺 (化合物 22 )
7-chloro-2-(1-(2-cyanoacetyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將22D (0.33 g, 0.50 mmol) 溶於 DCM (10 mL) 中, 加入N,N-二異丙基乙胺 (0.19 g, 1.50 mmol)，HATU (0.23 g, 0.60 mmol)，氰基乙酸 (0.05 g, 0.60 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化胺水溶液淬滅反應，加入30 mL飽和氯化鈉水溶液，用二氯甲烷(25 mL× 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 50:1,25:1,10:1) 得到標題化合物 22 ，(75 mg, 27.0 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.89 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.65 (m, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.16 (t, 1H), 2.68-2.51 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (t, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.46 (dd, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =545.2 [M+H]+ 。
實施例 23
7-氯-2-(1-((1S，2S)-2-氟環丙羰基)哌啶-4-基)-2，4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-甲醯胺 (化合物 23 )
7-chloro-2-(1-((1S,2S)-2-fluorocyclopropanecarbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image351
第一步：
將中間體 3 (250 mg, 0.69 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)中，依次向其中加入化合物23A (70 mg, 0.7 mmol)，HATU(380 mg, 1.04 mmol)，三乙胺(210mg, 2.1mmol)，室溫攪拌反應過夜。將反應液濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離得到標題化合物23B (270 mg, 95%)
LC-MS (ESI): m/z =412.8[M+H]+ 。
第二步：
將化合物23B (270 mg, 0.8 mmol)溶解在甲醇(5 mL)中，向其中加入氫氧化鈉(160mg, 4mmol)的水(0.5 mL)溶液，室溫攪拌反應過夜。加入稀鹽酸調節pH至4-5，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮後得到標題化合物23C 粗產物(300 mg)。
LC-MS (ESI): m/z =398.1[M+H]+ 。
第三步：
將化合物23C 粗產物(300 mg)溶解在DMF(5 mL)中，依次向其中加入DIPEA(277 mg, 2.15 mmol)，HATU(371 mg, 0.98 mmol)，中間體 5 (186 mg, 0.85 mmol)，室溫攪拌反應過夜。加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮後得到的粗產物經製備HPLC進一步分離純化得到化合物 23 (100 mg, 兩步收率27%)。製備HPLC分離條件：製備儀器Waters 2767，製備柱SunFire C18；流動相體系：乙腈： 1%三氟乙酸水；出峰時間9.83min。
LC-MS (ESI): m/z =565.0[M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (t, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.43 (d, 2H), 1.28 (d, 2H), 0.97 (s, 2H), 0.91-0.81 (m, 2H), 0.74 (dd, 2H)。
實施例 24
7-氯-2-(1-環丙基哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 24 )
7-chloro-2-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image353
第一步：
將中間體 3 (250 mg, 0.69 mmol)溶解在甲醇(10 mL)中，依次向其中加入化合物24A (181 mg, 1.04 mmol)、醋酸(1 mL)，室溫攪拌反應半小時，隨後升溫回流過夜。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去反應液，得到的殘留物經管柱層析分離(沖提劑比例PE：EA=20%-50%)得到化合物24B (196 mg, 78%)。
LC-MS (ESI): m/z =366.7[M+H]+ 。
第二步：
將化合物24B (196 mg, 0.54 mmol)溶解在甲醇(5 mL)中，向其中加入氫氧化鈉(108 mg, 2.7 mmol)的水(0.5 mL)溶液，室溫攪拌反應過夜。加入稀鹽酸調節pH至4-5，乙酸乙酯萃取，將有機相減壓濃縮後得到化合物24C 粗產物(320 mg)。
LC-MS (ESI): m/z =352.7[M+H]+ 。
第三步：
將化合物24C 粗產物(320 mg)溶解在DMF(5 mL)中，依次向其中加入DIPEA(209 mg, 1.62 mmol)，HATU(267 mg, 0.70 mmol)，中間體 5 (130 mg, 0.59 mmol)，室溫攪拌反應過夜。加水稀釋，乙酸乙酯萃取，將有機相減壓濃縮後，得到的粗產物經製備HPLC分離得到化合物 24 (180 mg, 2步總產率64%)。
製備HPLC分離方法：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)；製備層析條件： 流動相A, B組成：流動相A：乙腈 ，流動相B：水；梯度沖提，流動相A 含量從20%-75% ；流量12 mL/min。沖提時間20 min。出峰時間：14.15 min。
1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.15 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 4H), 1.60-1.41 (m, 4H), 0.49-0.35 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z =546.2[M+H]+ 。
實施例 25
7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)環己基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 25 )
7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image355
Figure 02_image357
第一步：2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸甲酯 (25A )
methyl 2,3,4-tris(benzyloxy)benzoate
將2,3,4-三羥基苯甲酸甲酯 (1b ) (9.5 g, 51.6 mmol) 和苄溴 (26.5 g, 155 mmol) 溶於DMF (76 mL) 中，加入碳酸鉀 (22 g, 155 mmol)，室溫下反應20小時。將反應液倒入水中 (500 mL)，用乙酸乙酯萃取 (500 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=10:1~4:1) 得到標題化合物2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸甲酯 (25A )，白色固體 (16.0 g, 產率69%)。
LCMS m/z =455.2 [M+1]+ 。
第二步：3,4-雙(苄氧基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (25B )
methyl 3,4-bis(benzyloxy)-2-hydroxybenzoate
將2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸甲酯 (25A ) (16 g, 35.2 mmol) 加入到醋酸 (95 mL) 中，再加入濃鹽酸 (9.5 mL)，升溫至40℃下反應2小時。將反應液倒入水中 (500 mL)，用乙酸乙酯萃取 (500 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=10:1~1:1)得到標題化合物3,4-雙(苄氧基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (25B )，白色固體 (8.0 g, 產率62.5%)。
LCMS m/z =365.2 [M+1]+ 。
第三步：3,4-雙(苄氧基)-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯 (25C )
methyl 3,4-bis(benzyloxy)-2-(methoxy-d3)benzoate
將3,4-雙(苄氧基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (25B ) (7.5 g, 19.7 mmol) 加入到丙酮 (80 mL) 中，再加入氘代碘甲烷 (6.0 g, 39.4 mmol)和碳酸鉀(14.3 g, 98.4 mmol)，室溫下反應16小時。將反應液倒入水中(100 mL)，用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=10:1~3:1)得到標題化合物3,4-雙(苄氧基)-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯 (25C )，白色固體 (6.0 g, 產率72.3%)。
LCMS m/z =382.2 [M+1]+ 。
第四步：3,4-二羥基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯 (25D )
methyl 3,4-dihydroxy-2-(methoxy-d3)benzoate
將3,4-雙(苄氧基)-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯 (25C ) (5.5 g, 14.4 mmol) 加入到甲醇 (55 mL) 中，再加入10% 鈀碳 (500 mg)，氫氣置換三次，氫氣氛圍下室溫下反應16小時。將反應液過濾，濃縮乾，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=5:1~1:2)得到標題化合物3,4-二羥基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯 (25D )，無色油狀物 (2.4 g, 產率82.7%)。
LCMS m/z =202.1 [M+1]+ 。
第五步：5-氯-3,4-二羥基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯 (25E )
methyl 5-chloro-3,4-dihydroxy-2-(methoxy-d3)benzoate
將3,4-二羥基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯 (25D ) (2.4 g, 12.0 mmol) 加入到四氫呋喃 (24 mL) 中，氮氣保護，降溫至-20℃，再滴加二氯亞碸 (1.78 g, 13.14 mmol)，滴畢，-20℃下反應3小時。將反應液緩慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，殘留物用液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為乙腈 (A)，含5mM乙酸銨的去離子水(B)，梯度沖提，A含量=20%~70%，沖提時間18min，流速15 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物5-氯-3,4-二羥基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯 (25E )，無色油狀物 (2.2 g, 產率78.6%)。
LCMS m/z =236.1 [M+1]+ 。
第六步：7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (25F )
methyl-7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-methyl-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將5-氯-3,4-二羥基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯 (25E ) (2.2 g, 9.36 mmol) 加入到甲苯 (44 mL) 中，再加入Ru(CO)12 (300 mg, 0.468 mmol)和三苯基膦 (260 mg, 0.94 mmol)，氮氣保護，升溫至110℃攪拌反應1小時，再加入4-乙炔基環己烷-1-酮 (4.52 g, 28.1 mmol)，加畢，110℃下反應16小時。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=8:1~2:1)得到標題化合物7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (25F )，白色固體 (3.0 g, 產率89.8%)。
LCMS m/z =358.2 [M+1]+ 。
第七步：7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烯-1-基)環己基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (25G )
methyl-7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (25F ) (1.5 g, 4.2 mmol) 加入到二氯甲烷 (30 mL) 中，再加入3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (700 mg, 5.5 mmol) 和醋酸 (252 mg, 4.2 mmol)，室溫攪拌反應1小時，再加入三乙醯基硼氫化鈉 (1.8 g, 8.4 mmol)，加畢，室溫反應16小時。將反應液倒入水中 (100 mL)，用二氯甲烷萃取 (100 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，殘留物殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=8:1~1:1)得到標題化合物7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烯-1-基)環己基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (25G )，白色固體 (1.5 g, 產率83.8%)。
LCMS m/z =429.2 [M+1]+ 。
第八步：7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)環己基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (25H )
7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烯-1-基)環己基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (25G ) (1.0 g, 2.34 mmol) 加入到甲醇 (16 mL)中，再加入2 mol/L的氫氧化鈉溶液 (4 mL)，室溫攪拌反應2小時，將反應液用1N 的鹽酸調pH至5-6，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到標題化合物7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)環己基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (25H )，白色固體 (0.9 g, 產率92.8%)。
LCMS m/z =415.2 [M+1]+ 。
第九步：7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)環己基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 25 )
7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)環己基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (25H ) (450 mg, 1.08 mmol) 加入到DMF (10 mL)中，再加入中間體 5 (266 mg, 1.2 mmol)，HATU (456 mg, 1.2 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(418 mg, 3.24 mmol)，室溫攪拌反應2小時。 將反應液倒入水中 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，殘留物用液相製備柱分離純化 (液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為乙腈 (A)，含5mM乙酸銨的去離子水(B)，梯度沖提，A含量=20%~50%，沖提時間18min，流速15 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)環己基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 25 ) 的順反異構物1(保留時間：15.20 min, 300 mg, 產率47.5%) 和順反異構物2 (保留時間：17.22 min, 160 mg, 產率25.4%)，分別將兩個順反異構物經手性拆分 (手性拆分製備條件：分析儀器：Waters UPC2分析SFC(SFC-H)層析柱：ChiralPak IG, 150×4.6mm內徑，3µm流動相：A為CO2 ，B為甲醇(0.05%DEA)坡度：B 50%流速：2.5ml/min背壓：100 bar柱溫：35℃波長：220nm。製備分離法儀器：MGⅡ製備性SFC(SFC-14)層析柱：ChiralPak IG, 250×30mm內徑，10µm流動相：A為CO2 ，B為甲醇(0.1%NH3 H2 O)坡度：B 50%流速：80ml/min)，順反異構物1經手性HPLC分離得到化合物 25 的異構物1-1 (保留時間：4.696 min, 60 mg, 產率9.5%)，化合物 25 的異構物1-2 (保留時間：5.739 min, 60 mg, 產率9.5%)，順反異構物2經手性HPLC分離得到化合物 25 的異構物2-1 (保留時間：4.894 min, 30 mg, 產率4.7%)，化合物 25 的異構物2-2 (5.991 min, 30 mg, 產率4.7%)。
異構物1-1  LCMS m/z =581.2 [M+1]+ 。
異構物1-2  LCMS m/z =581.2 [M+1]+ 。
異構物2-1  LCMS m/z =581.2 [M+1]+ 。
異構物2-2  LCMS m/z =581.2 [M+1]+ 。
異構物1-11 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.90 (s, 1H), 8.58-8.56 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.64-4.63 (d, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 11H), 1.32-1.26 (m, 2H)。
異構物1-21 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.00 (s, 1H), 8.58-8.56 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.70-4.61 (d, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 5H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.64 (s, 3H)。
異構物2-11 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.57 (s, 1H), 8.60-8.57 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.64-4.62 (d, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 11H), 1.30-1.26 (m, 2H)
異構物2-21 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.74 (s, 1H), 8.56-8.54 (t, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.63-4.62 (d, 2H), 4.16-3.98 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.89 – 1.81 (m, 5H), 1.70-1.66 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.47-1.40 (s, 2H)。
實施例 26
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(N-甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜-5-醯胺 (化合物 26 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4 -(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(N-methylsulfamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image359
第一步： 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(N-甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜-5-甲酸甲酯 (26A )
Methyl 7-chloro-2,4-dimethyl -2-(1-(N-methyl sulfamoyl) piperidin -4 –yl )benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體3 (0.20 g, 0.61 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入三乙胺(0.19 g, 1.80 mmol)，N-甲基胺基磺醯氯 (0.10 g, 0.74 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入飽和氯化鈉水溶液(30 mL)，用二氯甲烷(25 mL× 3)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 4:1) 得到標題化合物26A ，白色固體 (0.25 g, 97.0%)。
LC-MS (ESI): m/z =419.1 [M+H]+ 。
第二步： 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(N-甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜-5-甲酸 (26B )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(N-methylsulfamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將26A (0.25 g, 0.59mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 中, 加入水(2 mL)，氫氧化鈉 (0.24 g, 5.9 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加2M稀鹽酸水溶液調至pH=2-3, 用乙酸乙酯(25 mL× 3)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 得到標題化合物26B ，白色固體 (0.21 g,86.9%)。
LC-MS (ESI): m/z =405.1 [M+H]+ 。
第三步： 7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(N-甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜-5-醯胺 (化合物 26 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(N-methylsulfamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將26B (0.21 g, 0.52 mmol) 溶於 DMF (10 mL) 中, 加入N,N-二異丙基乙胺(0.20 g, 1.56 mmol)，HATU (0.26 g, 0.67 mmol)，中間體 5 (0.11 g, 0.62 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入(30 mL)飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯(25 mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(25 mL× 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過HPLC分離純化得到產物化合物 26 (70 mg, 23.6%)。製備HPLC分離條件：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5 mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%-70%，流量15 mL/min。沖提時間18 min。保留時間：11.46min。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.89 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.84-3.71 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.70-1.43 (m, 5H)。
LC-MS (ESI): m/z =571.2 [M+H]+ 。
實施例 27
7-氯-2-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 27 )
7-chloro-2-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image361
在50 mL的單口瓶中加入11D (180 mg, 0.47 mmol)和 DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(127 mg, 1.26 mmol)和 HATU(239 mg, 0.63 mmol)，室溫攪拌0.5 h, 加入3-(胺甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 6 )(186 mg, 0.84 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離(DCM : MeOH=20:1)得到化合物 27 (50 mg, 收率20%)。
LC-MS (ESI): m/z= 534.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.01 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 1H), 0.41-0.44 (m, 2H), 0.00-0.05 (m, 2H)。
實施例 28
7-氯-2-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 28 )
7-chloro-2-(1-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image363
在50 mL的單口瓶中加入10D (195 mg, 0.47 mmol)和 DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(127 mg, 1.26 mmol)和 HATU(239 mg, 0.63 mmol)，室溫攪拌0.5 h, 加入3-(胺甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 6 )(186 mg, 0.84 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離(DCM : MeOH=20:1)得到化合物 28 (50 mg, 收率18%)。
LC-MS (ESI): m/z= 584.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.85-2.88 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36-2.38 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.81-1.91 (m, 4H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H)。
實施例 29
4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二噁酚-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯 (化合物 29 )
Methyl-4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
Figure 02_image365
Figure 02_image367
第一步：4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯 (29A )
methyl-4-(7-chloro-5-(methoxycarbonyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
將中間體 3 (0.4 g, 1.23 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，依次向其中加入DMAP (0.075 g, 0.61 mmol)，DIEA (1.58 g, 12.28 mmol)，三光氣 (0.73 g, 2.46 mmol)，冰浴反應2小時。加入無水甲醇 (5 mL)，室溫反應12小時。向反應液中加水(30 mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯 (29A )，黃色固體 (0.2 g, 產率42%)。
LCMS m/z =384.1 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (29B )
7-chloro-2-(1-(methoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯 (29A ) (0.2g, 0.52 mmol) 溶於四氫呋喃/甲醇/水 (v/v/v=1/1/1)混合溶劑 (12 mL) 中，加入氫氧化鈉 (0.21 g, 5.21 mmol)，室溫反應4小時。向反應液中加入鹽酸溶液 (6 mol/L) 至pH=2左右，加入乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (29B )，淺黃色液體 (0.18 g, 產率93%)。
LCMS m/z =370.1 [M+1]+ 。
第三步：4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二噁酚-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯 (化合物 29 )
Methyl-4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
將化合物7-氯-2-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (29B ) (0.17 g, 0.45 mmol) ，中間體 5 (0.10 g, 0.55 mmol)，HATU (0.26 g, 0.68 mmol)，DIEA (0.18 g, 1.36 mmol) 溶於二氯甲烷 (12 mL) 中，室溫反應12小時。向反應液中加水稀釋，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=1:0~9:1)，得到標題化合物4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二噁酚-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯 (化合物 29 )(93 mg, 產率38%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.90 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H),2.19 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (m, 2H)。
LCMS m/z =536.2[M+1]+ 。
實施例 30
7-氯-2-(1-((1-氰基環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 30 )
7-chloro-2-(1-((1-cyan ocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image369
Figure 02_image371
第一步：1-(羥甲基)環丙烷-1-腈 (30B )
1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carbonitrile
將1-氰基環丙烷甲酸乙酯 (2 g, 14.37 mol) 溶於四氫呋喃 (20 mL) 中，加入硼氫化鋰(0.31 g, 14.37 mmol)，回流反應1小時。待反應液冷至室溫，加入1mol/L稀鹽酸調節pH=3左右，乙醚(50 mL×3)萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後粗產物加入甲醇(30 mL)溶解，濃縮，得到標題化合物1-(羥甲基)環丙烷-1-腈 (30B )，無色油狀物 (1.4 g, 產率100%)。
LCMS m/z =98.1 [M+1]+ 。
第二步：1-(溴甲基)環丙烷-1-腈 (30C )
1-(bromomethyl)cyclopropane-1-carbonitrile
將1-(羥甲基)環丙烷-1-腈 (30B ) (1.4 g, 14.4 mol)，四溴化碳(7.17 g, 21.6 mmol)溶於乙醚 (15 mL) 中，滴入三苯基磷(4.54 g, 17.3 mmol)的乙醚(8 mL)溶液，室溫反應30分鐘。抽濾，收集濾液，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物1-(溴甲基)環丙烷-1-腈 (30C )，紫色狀物 (1.8 g, 產率78%)。
第三步：7-氯-2-(1-((1-氰基環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (30D )
Methyl-7-chloro-2-(1-((1-cyan ocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體 3 (3.7 g, 11 mmol)，1-(溴甲基)環丙烷-1-腈 (30C )(1.8 g, 11 mmol)，碳酸鉀(4.7 g, 34 mmol)與乙腈(20 mL)混勻，回流攪拌過夜。待反應冷至室溫，向反應液中加水(30 mL)，乙酸乙酯 (50 mL×3) 萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(PE/EA=2/1)分離得到標題化合物7-氯-2-(1-((1-氰基環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (30D )，黃色固體狀 (0.4 g, 產率9%)。
LCMS m/z =405.2 [M+1]+ 。
第四步：7-氯-2-(1-((1-氰基環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (30E )
7-chloro-2-(1-((1-cyan ocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將化合物7-氯-2-(1-((1-氰基環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (30D )(0.33 g, 0.82 mmol)溶於THF/MeOH/H2 O(1/1/1)混合溶劑(12 mL)，加入氫氧化鈉 (0.33 g, 8.15 mmol)，室溫反應5小時。向反應液中加入鹽酸溶液 (6 mol/L) 至pH=2左右，加入乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2-(1-((1-氰基環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (30E )，淺黃色固體 (0.30 g, 產率90%)。
LCMS m/z =391.1 [M+1]+ 。
第五步：7-氯-2-(1-((1-氰基環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 30 )
7-chloro-2-(1-((1-cyan ocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將化合物7-氯-2-(1-((1-氰基環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (30E )(0.3g, 0.77 mmol)，中間體 5 (0.21 g, 1.15 mmol)，HATU (0.44 g, 1.15 mmol)，DIEA (0.30 g, 2.30 mmol) 溶於二氯甲烷 (12 mL) 中，室溫反應12小時。向反應液中加水稀釋，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=1:0~9:1)，得到標題化合物7-氯-2-(1-((1-氰基環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 30 )，(157 mg, 產率37%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.90 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.29(s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (m, 7H), 1.63 (s, 3H), 1.58(m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.96 (m, 2H)。
MS M/Z (ESI)：557.2 [M+1]+ 。
實施例 31
7-氯-2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 31 )
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image373
第一步： ((2,2-二氟環丙基)甲醇 (31B )
(2,2-difluorocyclopropyl)methanol
將2,2-二氟環丙烷羧酸(31A )(0.5 g, 4.10 mmol) 溶於無水THF(10 mL)，冰浴冷卻至0°C，分批加入LiAlH4 (234 mg, 6.15 mmol)，加畢，緩慢恢復至室溫攪拌2小時。反應液冷卻至0°C，用水淬滅後加入Mg2 SO4 (5 g)，攪拌10分鐘後過濾，濾餅用THF洗兩次，減壓濃縮濾液得到標題化合物 (31B )，無色油狀物 (0.4 g, 產率90.9%)。
第二步：(2,2-二氟環丙基)甲基磺酸甲酯 (31C )
(2,2-difluorocyclopropyl)methyl methanesulfonate
將((2,2-二氟環丙基)甲醇 (31B )(0.4 g, 3.70 mmol)溶於DCM (15 mL)，依次向其中加入Et3 N (1121 mg, 11.1 mmol)，DMAP (45 mg, 0.37 mmol)，將反應液冷卻至0°C，滴加MsCl (509 mg, 4.44 mol)，加畢，緩慢恢復至室溫攪拌過夜。向反應液中加水30 mL，DCM萃取3次，合併有機相，用飽和NaCl水溶液洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (31C )，無色油狀物(0.4 g, 產率58.1%)。
第三步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (31D )
methyl 7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體 3 (380 mg, 1.05 mmol) 置於50 mL單口瓶，依次加入乙腈 (20 mL)，DIPEA(568 mg, 4.20 mmol)，KI (183 mg, 1.05 mmol) 和化合物31C (391 mg, 2.10 mmol)加畢，升溫至60°C攪拌2小時。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去大部分反應溶劑，向剩餘物中加水30 mL，EA萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離 (PE/EA=4/1) 純化得到標題化合物 (31D )，無色油狀物(0.33 g, 產率75.7%)。
第四步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (31E )
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將化合物31D (0.33 g, 0.79 mmol) 溶於THF/H2 O (v/v=2/1) 15 mL，加入LiOH . H2 O (166 mg, 3.95 mmol)，反應升溫至60°C攪拌5小時。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去大部分有機溶劑，向殘餘物中加入水15 mL後用2N稀鹽酸調pH=5，EA萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到標題化合物(31E )，白色固體(0.30 g, 產率94.0%)。
第五步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 31 )
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將化合物31E (0.20 g, 0.50 mmol) 溶於DMF (10 mL)，加入HATU (285 mg, 0.75 mmol)，室溫攪拌15分鐘後依次加入DIPEA (193 mg, 1.50 mmol) 和中間體 5 (132 mg, 0.6 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。向反應液中加水20 mL，EA萃取4次，合併有機相，飽和NaCl水溶液洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經製備HPLC純化後得到標題化合物 31 ，(66 mg, 產率23.3%)。
製備HPLC分離方法：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a. 流動相A,B組成：流動相A：乙腈 ，流動相B：水(含0.05%氨水)；b.梯度沖提，流動相A 含量從25%-70% ；c.流量12 mL/min；d沖提時間20 min；保留時間：13.82 min。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.50 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99-1.84 (m, 3H), 1.81-1.67 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.44-1.33 (m , 2H) , 1.16-1.08 (m , 1H)。
LCMS m/z =568.1 [M+1]+ 。
實施例 32
7-氯-2-(1-((1-氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 32 )
7-chloro-2-(1-((1-fluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image375
第一步： (1-氟環丙基)甲醇 (32B )
(1-fluorocyclopropyl)methanol
將1-氟環丙烷羧酸(32A )(0.5 g, 4.8 mmol) 溶於無水THF(10 mL)，冰浴冷卻至0°C，分次加入LiAlH4 (274 mg, 7.2 mmol) ，加畢，緩慢恢復至室溫攪拌2小時。反應液冷卻至0°C，滴加水淬滅後加入Mg2 SO4 (5 g)，攪拌10分鐘後過濾，濾餅用THF洗兩次，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (32B )，無色油狀物 (0.26 g, 產率60.5%)。
第二步：(1-氟環丙基)甲基磺酸甲酯 (32C )
(1-fluorocyclopropyl)methyl methanesulfonate
將(1-氟環丙基)甲醇 (32B )(0.26 g, 2.9 mmol)溶於DCM (10 mL)，依次加入Et3 N (586 mg, 2.8 mmol)，DMAP (35 mg, 0.29 mmol)。0°C下，滴加MsCl (401 mg, 3.5 mol)，加畢，緩慢恢復至室溫攪拌過夜。向反應液中加水20 mL，DCM萃取3次，合併有機相，用飽和NaCl水溶液洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物(32C )無色油狀物(0.37 g, 產率75.8%)。
第三步：7-氯-2-(1-((1-氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (32D )
methyl 7-chloro-2-(1-((1-fluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體 3 (400 mg, 1.10 mmol) 置於50 mL單口瓶，依次加入乙腈(20 mL)，DIPEA(568 mg, 4.40 mmol)，KI (183 mg, 1.10 mmol) 和化合物32C (370 mg, 2.20 mmol)加畢，升溫至60°C攪拌2小時。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去大部分反應溶劑，向剩餘物中加水30 mL，EA萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離 (PE/EA=4/1) 純化得到標題化合物(32D )，無色油狀物(330 mg, 產率75.3%)。
第四步：7-氯-2-(1-((1-氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (32E )
7-chloro-2-(1-((1-fluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將化合物32D (330 mg, 0.83 mmol) 溶於THF/H2 O (v/v=2/1) 15 mL，加入LiOH . H2 O (174 mg, 4.15 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分THF，向剩餘物中加水15 mL，滴加2N稀鹽酸調pH=5，EA萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到標題化合物(32E )，白色固體(300 mg, 產率94.0%)。
第五步：7-氯-2-(1-((1-氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 32 )
7-chloro-2-(1-((1-fluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將化合物32E (200 mg, 0.52 mmol) 溶於DMF (10 mL)，加入HATU (296 mg, 0.78 mmol)，室溫攪拌15分鐘後依次加入DIPEA (335m g, 2.60 mmol) 和中間體 5 (137 mg, 0.62 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。向反應液中加水20 mL，EA萃取4次，合併有機相，飽和NaCl水溶液洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經製備HPLC純化後得到標題化合物 32 ，(72 mg, 產率25.1%)。
製備HPLC分離方法：儀器：waters 2767製備液相；層析柱：SunFire@Prep C18(19mm ×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a. 流動相A,B組成：流動相A：乙腈 ，流動相B：水 (含0.05%氨水)；b.梯度沖提，流動相A 含量從25%-70% ；c.流量12 mL/min；d.沖提時間20 min；保留時間：14.17 min。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.50 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.63 (s,1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 2H), 0.98 (t, 1H), 0.93 (t, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H)。
LCMS m/z =550.2 [M+1]+ 。
實施例 33
7-氯-2-(1-(3-甲氧基環丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基) 苯並[d][1,3]二氧雜環-5-醯胺 (化合物 33 )
7-chloro-2-(1-(3-methoxycyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image377
Figure 02_image379
第一步：甲基7-氯-2-(1-(3-甲氧基環丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-醯胺(33A)
methyl 7-chloro-2-(1-(3-methoxycyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3] dioxole-5-carboxylate
在50 mL的單口瓶中加入中間體 3 (250 mg, 0.77 mmol)，二氯甲烷(10 mL)溶解，加入3-甲氧基環丁酮(120 mg, 1.20 mmol)和乙酸(46 mg, 0.77 mmol)，室溫攪拌1 h, 加入三乙醯基硼氫化鈉(330mg, 1.50 mmol)，室溫攪拌16 h。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物甲基7-氯-2-(1-(3-甲氧基環丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-醯胺(33A) ，黃色油狀物 (280 mg, 產率89%)。
LCMS m/z =410.2 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2-(1-(3-甲氧基環丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (33B )
7-chloro-2-(1-(3-methoxycyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
在50 mL的單口瓶中加入33A (280 mg, 0.68 mmol)，甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(2 mL)溶解，加入氫氧化鈉(140 mg, 3.40 mmol)，室溫攪拌16 h。用鹽酸(2 M)調節pH到3-4，二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物7-氯-2-(1-(3-甲氧基環丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (33B )，白色固體(230 mg, 85%收率)。
LCMS m/z =396.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2-(1-(3-甲氧基環丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基) 苯並[d][1,3]二氧雜環-5-醯胺 (化合物 33 )
7-chloro-2-(1-(3-methoxycyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
在50 mL的單口瓶中加入33B (150 mg, 0.38 mmol)，DMF(5 mL)溶解，加入三乙胺(120 mg, 1.10 mmol)和HATU(170 mg, 0.45 mmol)，室溫攪拌0.5 h。加入中間體 5 (100 mg, 0.57 mmol)，室溫攪拌16 h, 反應液加入水(10 mL)，EA(10 mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為乙腈 (A)，水(含0.05%氨水) (B)，梯度沖提，A含量=20%~70%，沖提時間20min，流速15 mL/min，保留時間：13.0 min,柱溫：30℃)；分離得標題化合物 33 ，(20 mg, 10%收率)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.47 (s, 1H), 7.16 (, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.07 – 6.01 (m, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.60 (t, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.00 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (ddt, 2H), 2.38 – 2.29 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.93 – 1.69 (m, 7H), 1.61 (brs, 5H)
LCMS m/z =562.2 [M+1]+ 。
實施例 34
7-氯-2-(4-((反式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3] 二氧雜-5-醯胺 (化合物 34 ，異構物1和異構物2)
7-chloro-2-(4-((trans -3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image381
第一步：7-氯-2-(4-((反式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3] 二氧雜-5-甲酸甲酯 (34A&34B )
methyl 7-chloro-2-(4-((trans -3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體 2 (0.50 g, 1.48 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷 (5 mL) 中，加入反式3-氟環丁胺鹽酸鹽 (0.46 g, 3.69 mmol)，醋酸 (0.09 g, 1.48 mmol)，加完後室溫反應3h。加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.25 g, 5.90 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH=7-8，加入飽和氯化鈉水溶液(30 mL)，用二氯甲烷(25 mL× 3)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 5:1) 得到異構物34A ，白色固體 (0.30 g, 49.1%)，(石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 2:1，Rf=0.45) 得到異構物34B ，白色固體 (0.30 g, 49.1%)，(石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 2:1，Rf=0.40)。
LC-MS (ESI): m/z =412.9 [M+H]+ 。
第二步：7-氯-2-(4-((反式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜-5-甲酸 (34C&34D )
7-chloro-2-(4-((trans -3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
Figure 02_image383
將34A (0.30 g, 0.73mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 中, 加入水(2 mL)，氫氧化鈉 (0.29 g, 7.3 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加2M稀鹽酸水溶液調至pH=2-3, 用乙酸乙酯(25 mL× 3)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 得到標題化合物，異構物3 4C ，白色固體 (0.30 g, 100%)。
LC-MS (ESI): m/z =398.9 [M+H]+ 。
將34B (0.30 g, 0.73mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 中, 加入水(2 mL)，氫氧化鈉 (0.29 g, 7.3 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加2M稀鹽酸水溶液調至pH=2-3, 用乙酸乙酯(25 mL× 3)萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮, 得到標題化合物，異構物3 4D ，白色固體 (0.28 g, 96.6%)。
LC-MS (ESI): m/z =398.9 [M+H]+ 。
第三步：7-氯-2-(4-((反式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3] 二氧雜-5-醯胺 (化合物 34 ，異構物1和異構物2)
7-chloro-2-(4-((trans -3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將3 4C (0.30 g, 0.75 mmol) 溶於 DMF (10 mL) 中, 加入N,N-二異丙基乙胺(0.29 g, 2.26 mmol)，HATU (0.37 g, 0.98 mmol)，中間體 5 (0.17 g, 0.90 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入飽和氯化鈉水溶液(30 mL)，用乙酸乙酯(25 mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(25 mL× 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過製備HPLC分離純化得到產物化合物 34 的異構物1，(80 mg,18.8%)。製備HPLC分離條件：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18 (19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件： 流動相A,B組成：流動相A：乙腈 ，流動相B：水 (含5 mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%-70%，流量15 mL/min。沖提時間18 min。保留時間：11.97min。
LC-MS (ESI): m/z =564.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.86 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.28-5.07 (m,1H), 4.57 (t, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.62-2.47 (m, 5H), 2.44 (d, 3H), 2.20 (d, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.97-1.59 (m, 7H), 1.57 (d, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z =564.2 [M+H]+ 。
將3 4D (0.28 g, 0.70 mmol) 溶於 DMF (10 mL) 中, 加入N,N-二異丙基乙胺(0.27 g, 2.11 mmol)，HATU (0.35 g, 0.98 mmol)，中間體 5 (0.15 g, 0.84 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入(30 mL)飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯(25 mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(25 mL× 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過製備HPLC分離純化得到產物化合物 34 的異構物2，(280 mg,70.5%)。製備HPLC分離條件：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18 (19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件： 流動相A,B組成：流動相A：乙腈 ，流動相B：水 (含5 mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%-70%，流量15 mL/min。沖提時間18 min。保留時間：12.50 min。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.87 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.36-5.03 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.62-2.47 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (d,2H), 2.01 (d, 2H), 1.88 (t, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (dd, 2H), 1.28 (q, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =564.2 [M+H]+ 。
實施例 35
7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 35 )
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image385
Figure 02_image387
第一步：7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (35A )
Methyl 7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (4B ) (500 mg, 1.16 mmol) 和多聚甲醛 (157 mg, 1.74 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷 (10 mL) 中，滴加醋酸 (70 mg, 1.16 mmol) ，室溫反應1小時後緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (493 mg, 2.33 mmol)，室溫反應4小時。向反應液中緩慢加入水 (100 mL) 淬滅，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (100 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=0:1~1:1) 得到標題化合物7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (35A )，白色粉末固體 (460 mg, 產率89%)。
LCMS m/z =444.1 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (35B )
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (35A ) (450 mg, 1.01 mmol) 溶於甲醇 (15 mL) 中，滴加2M 的氫氧化鈉水溶液(5 mL)，室溫反應16小時。向反應液中緩慢滴加稀鹽酸調節pH約為3左右，加水(50 mL)，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL ×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (35B )，白色粉末狀固體 (420 mg, 產率96%)。
LCMS m/z =430.2 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 35 )
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (35B ) (420 mg, 1.047 mmol)、3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 2 ) (277 mg, 1.26 mmol)，HATU (478 mg, 1.26 mmol) 溶於DMF (15 mL) 中，滴加DIPEA (530 mg, 5.23 mmol)，室溫反應8小時。加水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL ×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0:1~10:1) 得到標題化合物7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 35 )，(387 mg, 產率62%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 6H), 2.16 (d, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.72 (dd, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.52 (dd, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H)。
LCMS m/z =596.2 [M+1]+ 。
實施例 36
8-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)苯並[d][1,3]二氧雜環-2-基)-N-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺 (化合物 36 )
8-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)-N-methyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide
Figure 02_image389
Figure 02_image391
第一步：3-苄基-8-乙炔基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷  (36B )
3-benzyl-8-ethynyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane
將3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-乙醛 (36A ，以環戊酮為原料參照WO2007007282方法合成得到) (3.4 g, 15 mmol) 溶於甲醇 (75 mL) 中，加入碳酸鉀 (6.1 g, 44 mmol)，氮氣保護，在0℃下緩慢加 (1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯 (7.1 g, 37 mmol)，加畢室溫反應3小時。向反應液中緩慢加入氯化銨溶液 (10 mL) 淬滅，水相用乙酸乙酯萃取 (150 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (150 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物3-苄基-8-乙炔基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷  (36B )，無色油狀液體 (2.3 g, 產率69%)。
LCMS m/z =226.3 [M+1]+ 。
第二步：2-(3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (36C )
methyl 2-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7-chloro-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將5-氯-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯 (1b ) (800 mg, 3.69 mmol) 溶於甲苯 (10 mL) 中，加入三苯基磷 (97 mg, 0.37 mmol)、十二羰基銠 (5 mg, 0.04 mmol) ，氮氣保護，在120℃下反應2小時。滴加3-苄基-8-乙炔基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (1.25 g, 5.54 mmol) 的甲苯 (5 mL) 溶液，在120℃下反應2小時。冷卻至室溫，向反應液中緩慢加入水，水相用乙酸乙酯萃取 (150 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (150 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=0:1~5:1) 得到標題化合物2-(3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (36C )，白色粉末狀固體 (520 mg, 產率34%)。
LCMS m/z =442.21 [M+1]+ 。
第三步：2-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (36D )
methyl 2-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7-chloro-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將2-(3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (36C ) (440 mg, 0.996 mmol) 溶於甲醇 (9 mL) 和鹽酸二氧六環 (3 mL) 中，加入鈀碳 (62 mg, 品質%=0.4)，置換氫氣在120℃下反應4小時。反應液用矽藻土鋪墊過濾除去濾渣，濾渣以甲醇洗三次，濃縮，所得殘留物為粗產物標題化合物2-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (36D )，白色粉末狀固體 (380 mg, 產率98%)。
LCMS m/z =352.1 [M+1]+ 。
第四步：7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基胺甲醯)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯並[d][1,3]二噁英-5-羧酸甲酯 (36E )
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(3-(methylcarbamoyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將2-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (36D ) (100 mg, 0.284 mmol) 溶於二氯甲烷 (15 mL) 中，氮氣保護，0℃下，緩慢加入三光氣 (30 mg, 0.1 mmol)，滴加三乙胺 (144 mg, 1.42 mmol) 加畢低溫反應0.5小時。在0℃下，緩慢滴加甲胺鹽酸鹽 (23 mg, 0.34 mmol) 的二氯甲烷溶液，室溫反應1小時。向反應液中緩慢加入氯化銨溶液 (10 mL) 淬滅，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (150 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (150 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=0:1~5:1) 得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基胺甲醯)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯並[d][1,3]二噁英-5-羧酸甲酯 (36E )，白色粉末狀固體 (47 mg, 產率34%)。
LCMS m/z =410.1 [M+1]+ 。
第五步：7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基胺甲醯)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯並[d][1,3]二噁英-5-羧酸 (36F )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(3-(methylcarbamoyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基胺甲醯)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯並[d][1,3]二噁英-5-羧酸甲酯 (36E ) (180 mg, 0.44 mmol) 溶於甲醇 (15 mL) 中，滴加2M 的氫氧化鈉水溶液 (5 mL)，室溫反應16小時。向反應液中緩慢滴加稀鹽酸調節pH約為3左右，加水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併後的有機相，用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基胺甲醯)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯並[d][1,3]二噁英-5-羧酸 (36F )，白色粉末狀固體 (160 mg, 產率92%)。
LCMS m/z =395.1 [M+1]+ 。
第六步：8-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)苯並[d][1,3]二氧雜環-2-基)-N-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺 (化合物 36 )
8-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)-N-methyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide
將7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基胺甲醯)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯並[d][1,3]二噁英-5-羧酸 (36F ) (160 mg, 0.63 mmol)，3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(中間體 2 ) (168 mg, 0.76 mmol)，HATU (289 mg, 0.76 mmol) 溶於DMF (15 mL) 中，滴加DIPEA (320 mg, 3.2 mmol)，室溫反應8小時。加水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL ×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0:1~10:1) 得到標題化合物8-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)苯並[d][1,3]二氧雜環-2-基)-N-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺 (化合物 36 )，(220 mg, 產率95%)。
LCMS m/z =561.3 [M+1]+ 。
化合物 36 的拆分
取8-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)苯並[d][1,3]二氧雜環-2-基)-N-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺 (化合物 36 ) (220mg) 用於拆分，分離後得到化合物 36 的異構物1 (保留時間：6.922s，96 mg)，化合物 36 的異構物2 (保留時間：9.746s，60mg)。
拆分條件：儀器: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 5µm；流動相: A for CO2 and B for 乙醇；梯度: B 50%；流量: 70mL /min；背壓: 100bar；柱溫: 38℃；波長: 220nm；週期: ~8.2min；樣品製備: 將化合物溶於15 ml 甲醇/DCM；注射: 每次1 ml。
化合物 36 的異構物1
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.50 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.65 (d, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.55-2.52 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (d, 2H), 2.20-2.10 (m, 7H), 1.68 (s, 5H), 1.36 (d, 2H)。
LCMS m/z =561.3 [M+1]+ 。
化合物 36 的異構物2
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.50 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.65 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.54 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (d, 2H), 2.17 (d, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.36 (d, 2H), 1.24 (s, 2H)。
LCMS m/z =561.3 [M+1]+ 。
實施例 37
7-氯-2-(1-(環丁基甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧代-5-甲醯胺 (化合物 37 )
7-chloro-2-(1-(cyclobutylmethyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image393
第一步：
將中間體 3 (200 mg, 0.55 mmol)溶於DMF(6 mL)中，向其中加入碳酸鉀(152 mg, 1.10 mmol)和溴甲基環丁烷(164 mg, 1.10 mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(20 mL)，EA(20 mL)萃取三次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析 (PE:EA=1:1) 分離得黃色固體37A (190 mg, 88%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =394.2 [M+H]+ 。
第二步：
將37A (190 mg, 0.48 mmol)溶於甲醇(8 mL)中，加入NaOH (201 mg, 5.00 mmol，2 mL) 水溶液，25 ℃下攪拌反應，TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3-4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物，粗產物用混合溶劑(DCM : MeOH=10:1，20 mL)浸泡，然後過濾，濾液濃縮後得37B (180 mg, 95%)。
LC-MS (ESI): m/z =380.2 [M+H]+ 。
第三步：
在50 mL的單口瓶中加入37B (90 mg, 0.24 mmol)和 DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(64 mg, 0.63 mmol)和 HATU(120 mg, 0.32 mmol)，室溫攪拌0.5 h, 加入中間體 5 (186 mg, 0.84 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離(DCM : MeOH=20:1)得到化合物 37 (30 mg, 收率23%)。
LC-MS (ESI): m/z= 546.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.30(m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95-2.01 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 5H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.61-1.63(m, 1H), 1.60(s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H)。
實施例 38
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(氧代烷-3-基甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 38 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(oxetan-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image395
第一步：
將中間體 2 (200 mg, 0.55 mmol)溶於DMF(6 mL)中，向其中加入碳酸鉀(152 mg, 1.10 mmol)和3-(溴甲基)氧代烷(166 mg, 1.10 mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(20 mL)，EA(20 mL)萃取三次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析 (PE:EA=1:1) 分離得黃色固體38A (190 mg, 88%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =396.1 [M+H]+ 。
第二步：
將38A (190 mg, 0.48 mmol)溶於甲醇(8 mL)中，加入NaOH (201 mg, 5.00 mmol，2 mL) 水溶液，25 ℃下攪拌反應，TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3-4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物，粗產物用混合溶劑(DCM : MeOH=10:1，20 mL)浸泡，然後過濾，濾液濃縮後得38B (180 mg, 95%)。
LC-MS (ESI): m/z =382.1 [M+H]+ 。
第三步：
在50 mL的單口瓶中加入38B (90 mg, 0.24 mmol)和 DMF(6 mL)溶解，加入三乙胺(64 mg, 0.63 mmol)和 HATU(120 mg, 0.32 mmol)，室溫攪拌0.5 h, 加入中間體 5 (186 mg, 0.84 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(20 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離(DCM : MeOH=20:1)得到化合物 38 (30 mg, 收率23%)。
LC-MS (ESI): m/z= 548.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.00 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.59-4.62 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.78 (d, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.24-1.37 (m, 2H)。
實施例 39
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 39 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image397
Figure 02_image399
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (39A )
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將化合物8A (300 mg, 0.64 mmol)、2-吡啶硼酸 (118 mg, 0.96 mmol) 溶於乙二醇二甲醚 (15 mL) 中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (47 mg, 0.064 mmol)、碳酸鉀 (220 mg, 1.6 mmol)，氮氣保護，80℃反應3小時。向反應液中緩慢加入冰水 (50 mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=0:1~1:1) 得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (39A )，白色粉末狀固體 (155 mg, 產率61%)。
LCMS m/z =400.1 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯  (39B )
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (39A ) (155 mg, 0.39 mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 中，加入鈀碳 (62 mg, 品質%=0.4)，置換氫氣反應16小時。反應液用矽藻土鋪墊過濾除去濾渣，濾渣以甲醇洗三次，濾液濃縮，所得殘留物為粗產物標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯  (39B )，白色粉末狀固體 (130 mg, 產率84%)。
LCMS m/z =402.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (39C )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯  (39B ) (130 mg, 0.32 mmol) 溶於甲醇 (15 mL) 中，滴加2M 的氫氧化鈉水溶液(5 mL)，室溫反應16小時。向反應液中緩慢滴加稀鹽酸調節pH約為3左右，加水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL ×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (39C )，白色粉末狀固體 (110 mg, 產率88%)。
LCMS m/z =388.1 [M+1]+ 。
第四步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 39 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (39C ) (100 mg, 0.26 mmol)、3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽(中間體 2 ) (68 mg, 0.31 mmol)、HATU (118 mg, 0.31 mmol) 溶於DMF (5 mL) 中，滴加DIPEA (130 mg, 1.3 mmol)，室溫反應8小時。加水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0:1~10:1) 得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 39 )，(125 mg, 產率87%)。
LCMS m/z =554.2 [M+1]+ 。
化合物 39 的拆分
取7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 39 ) (125mg) 用於拆分，分離後得到化合物 39 的異構物1 (保留時間：1.867s，28 mg)，化合物 39 的異構物2 (保留時間：2.386s，26mg)。
拆分條件：儀器: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 5µm；流動相: A for CO2 and B for 乙醇 (0.1% NH3 H2 O)；梯度: B 50%；流量: 80mL /min；背壓: 100bar；柱溫: 38℃；波長: 220nm；週期: ~3.5min；樣品製備: 將化合物溶於20 ml 甲醇/DCM；注射: 每次2 mL。
化合物 39 的異構物1:
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.70 (s, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (d, 2H)。
LCMS m/z =554.2 [M+1]+ 。
化合物 39 的異構物2:
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.69 (td, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 2.65 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (d, 6H), 1.96 (dd, 5H), 1.65 (s, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.37- 1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z =554.2 [M+1]+ 。
實施例 40
7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 40 )
7-chloro-2-(4-(((3,3-difluorocyclobutyl)amino)methyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image401
第一步：7-氯-2-(4-(甲氧基亞甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (40A )
Methyl-7-chloro-2-(4-(methoxymethylene)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將氯-(甲氧基甲基)-三苯基膦 (0.91 g, 2.66 mol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 中，加入第三丁醇鉀(0.30 g, 2.66 mmol)，0℃反應30分鐘，加入7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)-1,3-苯並二噁唑-5-羧酸甲酯 (中間體 2 ) (0.3 g, 0.89 mmol)，0℃反應1小時，室溫反應2小時。向反應液中加飽和氯化銨水溶液(30 mL)，乙酸乙酯(50 mL) 萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2-(4-(甲氧基亞甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (40A )，無色油狀物 (0.25 g, 產率80%)。
LCMS m/z =367.1 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2-(4-甲醯基環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (40B )
Methyl-7-chloro-2-(4-formylcyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將7-氯-2-(4-(甲氧基亞甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (40A ) (0.25 g, 0.68 mol) 溶於DCM/HCOOH (v/v=1/1) 混合溶劑 (10 mL) 中，室溫反應1小時。將反應液濃縮，得到標題化合物7-氯-2-(4-甲醯基環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (40B )，黃色油狀物 (0.23 g, 產率96%)。
LCMS m/z =353.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (40C )
Methyl-7-chloro-2-(4-(((3,3-difluorocyclobutyl)amino)methyl)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將7-氯-2-(4-甲醯基環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (40B )(0.40 g, 1.13 mmol)溶於DCM(10 mL)，依次加入3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(0.16 g, 1.13 mmol)，一滴冰醋酸，室溫攪拌2小時後，加入三乙醯基硼氫化鈉(0.72 g, 3.40 mmol)，繼續在室溫反應3小時。向反應液中加水(30 mL)，乙酸乙酯 (50 mL×2) 萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到標題化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (40C )，黃色固體狀 (0.45 g, 產率89%)。
LCMS m/z =444.1 [M+1]+ 。
第四步：7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (40D )
7-chloro-2-(4-(((3,3-difluorocyclobutyl)amino)methyl)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將化合物 7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (40C )(0.4 g, 0.90 mmol)溶於THF/MeOH/H2 O(1/1/1)混合溶劑(12 mL)，加入氫氧化鈉 (0.42 g, 10.42 mmol)，室溫反應4小時。向反應液中加入鹽酸溶液 (6 mol/L) 至pH=2左右，加入乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (40D )，淺黃色固體 (0.30 g, 產率77%)。
LCMS m/z =430.1 [M+1]+ 。
第五步：7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 40 , 異構物1和化合物 40 , 異構物2)
7-chloro-2-(4-(((3,3-difluorocyclobutyl)amino)methyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將化合物 7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (40D )(0.4g, 0.93 mmol)，中間體 2 (0.20 g, 1.10 mmol)，HATU (0.52 g, 1.36 mmol)，DIEA (0.36 g, 2.72 mmol) 溶於二氯甲烷 (12 mL) 中，室溫反應12小時。向反應液中加水稀釋，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=1:0~9:1)，得到標題化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 40 )，(0.4g, 產率72%)。
LCMS m/z =596.2 [M+1]+ 。
第六步：化合物 40 的拆分：
取7-氯-2-(4-(((3,3-二氟環丁基)胺基)甲基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 40 ) (400 mg) 用於拆分，分離後得到化合物 40 的異構物1 (保留時間：4.48s，167 mg)，化合物 40 的異構物2 (保留時間：8.72s，153 mg)。
拆分條件：
儀器：MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1)；層析柱：ChiralPak IG, 250×30mm I.D., 10 µm。流動相A：CO2 流動相B：乙醇 (0.1% NH3 .H2 O)。梯度沖提，流動相B 含量50%，流量80 mL/min，柱溫: 38℃，沖提時間11 min。
化合物 40 的異構物1
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)  δ 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 5H), 1.61(s, 3H), 1.54(m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.17 (m, 1H)。
MS M/Z (ESI)：596.2 [M+1]+ 。
化合物 40 的異構物2
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.25(m, 2H), 1.17 (t, 2H), 0.98 (m, 2H)。
MS M/Z (ESI)：596.2 [M+1]+ 。
實施例 41
7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 41 )
7-chloro-2-(4-((cis -3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image403
Figure 02_image405
第一步：7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (41A )
Methyl-7-chloro-2-(4-((cis -3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
以7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)-1,3-苯並二噁唑-5-羧酸甲酯 (中間體 2 ) (0.3 g, 0.89 mmol) 和順式3-氟環丁胺鹽酸鹽為原料，參考化合物 40 第三步合成方法，得到標題化合物7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (41A )，無色油狀物 (0.35 g, 產率96%)。
LCMS m/z =412.2 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (41B )
7-chloro-2-(4-((cis -3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
以7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (41A ) (0.35 g, 0.85 mol) 為原料，參考化合物 40 第四步合成方法，得到標題化合物7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (41B )，黃色油狀物 (0.30 g, 產率89%)。
LCMS m/z =398.2 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 41 )
7-chloro-2-(4-((cis -3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
以7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (41B )(0.30 g, 0.75 mmol)為原料，參考化合物 40 第五步合成方法，得到標題化合物7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 41 )，(0.25 g, 產率59%)。
LCMS m/z =564.2 [M+1]+ 。
第四步：化合物 41 的拆分
7-氯-2-(4-((順式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 41 ) (250 mg) 用於拆分，分離後得到化合物 41 的異構物1 (保留時間：12.48 min，54 mg)，化合物 41 的異構物2 (保留時間：14.72 min，63 mg)。
拆分條件：
儀器：waters 2767製備液相；層析柱：XSelect@ CSH Prep (19 mm×150 mm)。流動相A：乙腈 流動相B：水(含5 nM碳酸氫銨)。梯度沖提，流動相A 含量從30%-75%，流量12 mL/min，沖提時間20 min。
化合物 41 的異構物1
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.88 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (m, 7H), 1.60 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.12 (m, 2H)。
MS M/Z (ESI)：564.2 [M+1]+ 。
化合物 41 的異構物2
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.88 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 10H)。
MS M/Z (ESI)：564.2 [M+1]+ 。
實施例 42
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基-甲基)-2-(4-(5-甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 42 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image407
Figure 02_image409
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d]  [1,3]二噁唑-5-羧酸 (42A )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (中間體 2 ) (1.5 g, 4.4 mmol) 溶於無水甲醇 (20 mL) 中，加入水 (20 mL)，再加入氫氧化鈉 (358 mg, 8.8 mmol)，升溫至50℃反應2小時。冷卻至室溫，向反應液中滴加入鹽酸溶液 (1 M/L) 調節pH=4-5，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌 (50 mL × 1)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (42A )，淡黃色固體 (1.4 g, 產率98%)。
LCMS m/z =325.08 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (42B )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (42A ) (1.4 g, 4.3 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (40 mL) 中，依次加入HOBT (988 mg, 6.5 mmol)，EDCI (1.65 g, 8.6 mmol)，3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-鹽酸鹽 (1.43 g, 6.5 mmol)，TEA (2.17 g, 21.5 mmol)，室溫反應4小時，加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌 (50 mL )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0.01:1~0.05:1) 得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (42B )，黃色固體 (1.6 g, 產率76%)。
LCMS m/z =491.13 [M+1]+ 。
第三步：第三丁基5-(4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二噁酚-2-基)環己基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸鹽 (42C )
tert-butyl 5-(4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)cyclohexyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
將7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (42B ) (300 mg, 0.62 mmol) 溶於無水乙醇 (20 mL) 中，依次加入六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-(1H)-羧酸第三丁酯 (263 mg, 1.24 mmol)，三乙醯氧基硼氫化鈉 (657 mg, 3.1 mmol)，室溫反應4小時，濃縮後加入水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和碳酸鈉水溶液洗滌 (50 mL )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0.01:1~0.05:1) 得到標題化合物第三丁基5-(4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二噁酚-2-基)環己基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸鹽 (42C )，黃色固體 (320 mg, 產率75%)。
LCMS m/z =687.29 [M+1]+ 。
第四步：7-氯-2-(4-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)- 2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺鹽酸鹽 (42D )
7-chloro-2-(4-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide hydrochloride
將第三丁基5-(4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯並[d][1,3]二噁酚-2-基)環己基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸鹽 (42C ) (320 mg, 0.47 mmol) 溶於氯化氫-二氧六環溶液中 (4 N，10 mL)，室溫反應1小時，濃縮後得到標題化合物7-氯-2-(4-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)- 2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺鹽酸鹽 (42D )，黃色固體 (310 mg, 產率100%)。
LCMS m/z =587.24 [M+1]+ 。
第五步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基-甲基)-2-(4-(5-甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 42 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-2-(4-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)- 2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺鹽酸鹽 (42D ) (310 mg, 0.47 mmol) 溶於無水乙醇中 (30 mL)，依次加入多聚甲醛 (310 mg)，三乙醯氧基硼氫化鈉 (299 mg, 1.41 mmol)，室溫反應4小時，濃縮後加入水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和碳酸鈉水溶液洗滌 (50 mL )，無水硫酸鈉乾燥，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0.01:1~0.1:1) 得到的粗產物化合物經手性製備HPLC分離，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基-甲基)-2-(4-(5-甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 42 )的異構物1 (25 mg, 8%) 和 (化合物 42 )的異構物2(25 mg, 8%)。
化合物 42 的手性HPLC分離條件：
取7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基-甲基)-2-(4-(5-甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 42 ) (180 mg) 用於拆分，分離後得到兩個異構物，化合物 42 的異構物1 (保留時間：2.088s，25mg)，化合物 42 的異構物2 (保留時間：4.188s，25mg)。
拆分條件：
儀器: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-14)；柱: ChiralPak AD, 250×30 mm I.D.；
流動相: A：CO2 ，B：乙醇 (0.1%NH3 .H2 O)；梯度: B 40%；流量: 70 mL /min；背壓: 100 bar；柱溫: 38℃；波長: 220nm；週期: 13min；樣品製備: 化合物1溶解於甲醇中制得15 mg/mL；注射: 1.0 mL/針。
化合物 42 的異構物1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.32-7.78 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (d, 3H), 2.15 (d, 7H), 2.01-1.78 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.57-1.43 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.17 (s, 1H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =601.25 (M+1)+ 。
化合物 42 的異構物2
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.08-7.84 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 5H), 2.33-2.09 (m, 13H), 2.06-1.68 (m, 7H), 1.59 (s, 3H), 1.32-0.97 (m, 5H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =601.25 (M+1)+ 。
實施例 43
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺(化合物 43 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)azetidin-1-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image411
Figure 02_image413
第一步：3-(吡咯烷-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯 (43B )
tert-butyl 3-(pyrrolidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
將3-氧雜氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯 (1.7 g, 10.0 mmol) 溶於無水乙醇 (20 mL) 中，再加入吡咯烷 (1.41 g, 20.0 mmol)，再加入氰基硼氫化鈉 (1.26 g, 20.0 mmol)，室溫反應4小時。減壓濃縮除去大部分乙醇後加入水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和碳酸鈉水溶液洗滌 (50 mL × 1)，飽和食鹽水洗滌 (50 mL × 1)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物3-(吡咯烷-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯 (43B )，粗產物，淡黃色液體 (2.3 g, 產率100%)。
LCMS m/z =227.17 [M+1]+ 。
第二步：1-(氮雜環丁烷-3-基)吡咯烷鹽酸鹽 (43C )
1-(azetidin-3-yl)pyrrolidine hydrochloride
將3-(吡咯烷-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯 (43B ) (2.3 g, 10 mmol) 溶於無於氯化氫-二氧六環溶液中 (4 N，10 mL)，室溫反應1小時，濃縮，用二氯甲烷洗滌 (50 mL × 1)，濃縮得到標題化合物1-(氮雜環丁烷-3-基)吡咯烷鹽酸鹽 (43C )，粗產物，黃色固體 (1.7 g, 產率100%)。
LCMS m/z =127.12 [M+1]+ 。
第三步：
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺(化合物 43 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)azetidin-1-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (42B ) (300 mg, 0.61 mmol) 溶於無水乙醇中 (20 mL)，依次加入1-(氮雜環丁烷-3-基)吡咯烷鹽酸鹽 (43C ) (494 mg, 3.05 mmol)，三乙醯氧基硼氫化鈉 (258 mg, 1.22 mmol)，室溫反應2小時，濃縮後加入水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和碳酸鈉水溶液洗滌 (50 mL )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到的粗產物化合物用液相製備柱分離純化 (液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.05％氨水的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 43 )的異構物1 (30 mg, 8%，保留時間約為8 min) 和化合物 43 的異構物2(25 mg, 7%，留時間約為10 min)。
化合物 43 的異構物1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.10-2.89 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 6H), 1.90-1.72 (m, 6H), 1.71-1.65 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.28 -1.19 (m, 4H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =601.25 (M+1)+ 。
化合物 43 的異構物2
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.46 (s, 1H), 8.21-7.85 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 6H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.33-1.19 (m, 2H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =601.25 (M+1)+ 。
實施例 44
7-氯-2-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 44 )
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image415
將化合物4C (11.9 g, 28.62 mmol)，溶於DMF(286 mL)，依次向其中加入3-(胺甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 6 ) (9.56 g, 42.93 mmol)，HATU(13.06 g, 34.34 mmol)，DIEA(N,N-二異丙基乙胺, 12.95 g, 100.17 mmol)，室溫反應過夜。加水(600 mL)，乙酸乙酯 (500 mL×2) 萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到黃色固體粗產物化合物，管柱層析分離得到化合物 44 的異構物1 (4.4 g, 二氯甲烷：甲醇(V/V)=60:1, Rf=0.40)，化合物 44 的異構物2 (4.6 g, 二氯甲烷：甲醇(V/V)=50:1, Rf=0.35)。
化合物 44 的異構物1
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.15 (d, 6H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.68 (d, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (t, 4H), 1.38 (t, 2H)。
LCMS m/z =584.2 [M+1]+ 。
化合物 44 的異構物2
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 3H), 2.15 (d, 6H), 1.83 (dd, 5H), 1.59 (s, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.98 (dd, 2H)。
LCMS m/z =584.2 [M+1]+ 。
實施例 45
7-氯-2-(4-((反式-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁英-5-甲醯胺  (化合物45 )
7-chloro-2-(4-((trans -3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image417
Figure 02_image419
第一步：7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (45A )
methyl 7-chloro-2-(4-(((1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯  (中間體 2 ) (400 mg, 1.18 mmol) 和反式-3-胺基環丁醇鹽酸鹽 (175 mg, 1.42 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷 (10 mL) 中，滴加醋酸 (71 mg, 1.18 mmol)，室溫反應1小時後緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (500 mg, 2.36 mmol)，室溫反應16小時。向反應液中緩慢加入水 (100 mL) 淬滅，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (100 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=0:1~1:1) 得到標題化合物7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (45A )，白色粉末固體 (390 mg, 產率80%)。
LCMS m/z =410.1 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (45B )
7-chloro-2-(4-(((1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (45A ) (390 mg, 0.95 mmol) 溶於甲醇 (15 mL) 中，滴加2M 的氫氧化鈉水溶液 (5 mL)，室溫反應16小時。向反應液中緩慢滴加稀鹽酸調節pH約為3左右，加水(50 ml)分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (45B )，白色粉末狀固體 (300 mg, 產率80%)。
LCMS m/z =396.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁英-5-甲醯胺  (化合物45 )
7-chloro-2-(4-(((1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (45B ) (250 mg, 0.63 mmol)、3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 5 ) (167 mg, 0.76 mmol)、HATU (288 mg, 0.76 mmol) 溶於DMF (15 mL) 中，滴加DIPEA (320 mg, 3.2 mmol)，室溫反應8小時。加水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 5)，合併有機相，有機相用水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0:1~10:1) 得到標題化合物7-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁英-5-甲醯胺  (化合物45 )，(220 mg, 產率62%)。
LCMS m/z =562.2 [M+1]+ 。
化合物45 的拆分
取7-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁英-5-甲醯胺  (化合物45 ) (220mg) 用於拆分，分離後得到化合物 45 的異構物1 (保留時間：5.082 min，145 mg)，化合物 45 的異構物2 (保留時間：5.440 min，45 mg)。
拆分條件：
儀器: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱: ChiralCel OD, 250×30mm I.D., 5µm；流動相: A for CO2 and B for 乙醇(0.1% NH3 .H2 O)；梯度: B 40%；流量: 70mL /min；背壓: 100bar；柱溫: 38℃；波長: 220nm；週期: ~6 min；樣品製備: 將化合物溶於25 ml 甲醇/DCM；注射: 1 mL 每次。
化合物 45 的異構物1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.47-2.37 (m, 5H), 2.20-2.11 (m, 8H), 1.98 (t, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 2H)。
LCMS m/z =562.2 [M+1]+ 。
化合物 45 的異構物2
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.60-11.33 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.37 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 8H), 1.59 (s, 3H), 1.16 (dd, 3H), 0.95 (dd, 2H)。
LCMS m/z =562.2 [M+1]+ 。
實施例 46
7-氯-2-(4-(4-氟苯基)環己基)-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 46 )
7-chloro-2-(4-(4-fluorophenyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image421
以8A 和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)氟苯為原料，參考化合物 8 的合成方法得到化合物 46 ，進一步經過製備HPLC分離得到兩個異構物。
拆分方法如下：儀器: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)，柱: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 5µm, 流動相: A for CO2 and B for 乙醇, 梯度: B 50%, 流量: 80 mL /min, 背壓: 100 bar, 柱溫: 38℃, 波長: 220nm, 週期: ~5min, 樣品製備: 將化合物溶於120 ml 甲醇/DCM, 注射: 每次3.5 ml .
後處理: 分離後，將分離產物在40℃的水浴下旋轉蒸發進行乾燥，以得到所需異構物。
LC-MS (ESI): m/z =571.2 [M+H]+ 。
化合物 46 ，異構物1:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.23 (dd, , 2H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (t, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 4H), 1.71 (d, 6H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 46 ，異構物2:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.13 (d , 2H), 6.96 (t, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.61 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (d, 2H), 1.94 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.49-1.35 (m, 5H)。
實施例 47
7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2 -二氫吡啶-3-基)二氘代甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 47 )
7-chloro-2-(4-(3,3-difluoroazetidine-1-carbonyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-(di-deuterated(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)di-deuterated-methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image423
室溫下，向7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (17B ) (740mg, 1.63 mmol) 中依次加入中間體 6 (540 mg, 2.44 mmol)，DCM (15 mL)，HATU (930mg, 2.44 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (630mg, 4.89 mmol)。室溫攪拌2小時，加水稀釋，DCM萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到的粗產物經製備HPLC分離純化得到化合物 47 的異構物1 (200 mg, 20%)，化合物 47 的異構物2 (190 mg, 19%)。製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水 (含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%；c.流量12 mL/min；d沖提時間20min。
化合物 47 的異構物1, 保留時間：14.2 min；
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.09 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.44-4.43 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.58-1.48 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =598.2 [M+H]+ 。
化合物 47 的異構物2, 保留時間：14.5 min；
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =598.2 [M+H]+ 。
實施例 48
6,7-二氯-2-(4-(3-(甲氧基氮雜環丁烷-1-基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2 -二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 48 )
6,7-dichloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image425
第一步：6,7-二氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯(48A )
Methyl-6,7-dichloro-2,4-dimethyl-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
依次將5,6-二氯-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.12 g,  20.5mmol)，十二羰基三釕(1.3 g, 2.05 mmol)，三苯基磷(1.07 g, 4.1 mmol)加入甲苯 (80 mL) 中。氮氣保護下加熱回流半小時。將4-乙炔基環己基-1-酮(5 g, 41 mmol)溶於甲苯(17 mL)加入到反應體系中，回流攪拌23 h。反應完成後，待反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮後管柱層析 (PE：EA=5:1) 分離得到化合物48A (2.2 g, 29%)。
LC-MS (ESI): m/z =373.1 [M+H]+ 。
第二步：6,7-二氯-2-(4-(3-(甲氧基氮雜環丁烷-1-基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁酚-5-羧酸甲酯 (48B )
Methyl-6,7-dichloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將化合物48A (2.2 g, 5.9 mmol) 溶於25 mL二氯甲烷中，加入3-甲氧基-氮雜環丁烷 (770 mg, 8.85 mmol)、乙酸 (0.1 mL)，室溫攪拌15分鐘，再分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (2.5 g, 11.8 mmol)，室溫繼續攪拌2小時。LCMS監控原料反應完全後，加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，DCM萃取，有機相乾燥濃縮，管柱層析分離 (PE:EA=3:1) 得到化合物48B (1.95 g, 74%)。
LC-MS (ESI): m/z =444.1 [M+H]+ 。
第三步：6,7-二氯-2-(4-(3-(甲氧基氮雜環丁烷-1-基)環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁酚-5-羧酸 (48C )
6,7-dichloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將化合物48B (1.95 g, 4.4 mmol) 溶於50 mL甲醇中，加入NaOH (352 mg, 8.8 mmol) 水溶液，加熱至45℃反應3小時。LCMS監控反應完全後，濃縮反應液，加2N 鹽酸水溶液調pH至6，有固體析出，抽濾，濾餅烘乾得到化合物48C (1.6 g, 84%)。
LC-MS (ESI): m/z =430.1 [M+H]+ 。
第四步：6,7-二氯-2-(4-(3-(甲氧基氮雜環丁烷-1-基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2 -二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 48 )
6,7-dichloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將化合物48C (300 mg, 0.7 mmol) 溶於10 mL DMF中，加入中間體 5 (231 mg, 1.05 mmol)、HATU (399 mg, 1.05mmol)、DIEA (180 mg, 1.4 mmol)，室溫反應2小時。LCMS監測反應完全後，加EA、飽和食鹽水萃取，有機相乾燥濃縮，管柱層析分離 (DCM:MeOH=7:1) 得到化合物48 (315 mg, 75%)，進一步經手性製備HPLC分離得到化合物 48 的異構物1 (105 mg)，化合物 48 的異構物2 (95 mg)。
手性製備分離條件：製備儀器Waters UPCC with PDA Detector，製備柱Chiralpak AY-3 150×4.6mm I.D., 3um，流動相體系：A: CO2 B:異丙醇 (0.05% DEA)，出峰時間：異構物1：6.205 min，異構物2：9.635 min。
LC-MS (ESI): m/z =596.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)：6.25 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.83 (m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 2H), 1.49-1.61(m, 7H), 1.33-1.45 (m, 3H), 0.84-0.90 (m, 1H)。
實施例 49
7-氯-2-(4-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽烷-1-基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3] 二氧雜-5-醯胺 (化合物 49 ，異構物1和異構物2)
7-chloro-2-(4-(4,4-dimethyl-1,4-azasilinan-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image427
以中間體 2 和4,4-二甲基-[1,4]矽雜哌啶鹽酸鹽為原料，參考化合物 34 的合成方法得到化合物 49 ，進一步經過製備HPLC分離得到兩個異構物，異構物1 (14 mg, 2.0%)，異構物2 (8 mg, 1.1%)。
製備HPLC分離條件：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18 (19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件： 流動相A,B組成：流動相A：乙腈，流動相B：水 (含5 mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%-70%，流量15 mL/min。沖提時間18 min。
化合 49 的異構物1，保留時間：10.45 min；
LC-MS (ESI): m/z =604.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.97-6.83 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.50 (d, 3H), 2.36 (d, 3H), 2.22 (d, 3H), 2.10 (d, 3H), 2.03-1.77 (m, 4H), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 2H), 0.89 (d, 2H), 0.16 (d, 6H)。
化合物 49 的異構物2，保留時間：13.87 min；
LC-MS (ESI): m/z =604.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.89 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.15 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 5H), 2.07 (d, 2H), 1.85 (d, 1H), 1.66-1.46 (m, 5H), 1.35 (dt, 4H), 0.90 (d, 2H), 0.17 (d, 6H)。
實施例 50
7-氯-2-(1-(環丁基甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 50)
7-chloro-2-(1-(cyclobutylmethyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image429
在250 mL的單口瓶中加入37B (2.8 g, 7.37 mmol)和 DMF(50 mL)溶解，加入DIPEA(2.85 g, 22.1 mmol)和 HATU(3.64 g, 9.58 mmol)，室溫攪拌0.2 h, 加入3-(胺甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 6 )(3.29 g, 14.74 mmol)，室溫攪拌5 h。向反應液中加入水(100 mL)，EA(100 mL×4)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離(DCM : MeOH=10:1)得到化合物 50 (1.3 g, 收率32%)。
LC-MS (ESI): m/z= 548.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.28-2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 5H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 5H), 1.32-1.33 (m, 2H)。
實施例 51
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(1-(氧基-3-基甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 51)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(1-(oxetan-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image431
在50 mL的單口瓶中加入38B (300 mg, 0.79 mmol)和 DMF(8 mL)溶解，加入DIPEA(304 mg, 2.36 mmol)和 HATU(450 mg, 1.19 mmol)，室溫攪拌0.2 h, 加入3-(胺甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 6 )(351 mg, 1.58 mmol)，室溫攪拌1 h。向反應液中加入水(10 mL)，EA(30 mL×4)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離(DCM : MeOH=10:1)得到化合物 51 (60 mg, 收率14%)。
LC-MS (ESI): m/z= 550.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.59-4.63 (m, 2H), 4.23-4.24 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 1H), 2.78-2.79 (m, 2H), 2.56-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.70-1.85 (m, 5H), 1.61 (s, 3H), 1.34-1.37 (m, 3H)。
實施例 52
7-氯-2-(1-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並[d][1,3]二氧基-5-甲醯胺 (化合物 52 )
7-chloro-2-(1-(3,3-difluorocyclobutane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image433
第一步：
將中間體 3 (300 mg, 0.83 mmol)溶於DMF(6 mL)中，向其中加入碳酸鉀(343 mg, 2.49 mmol)和4-(碘甲基)四氫-2H-吡喃(563 mg, 2.49 mmol)，50 ℃攪拌過夜。向反應液中加入水(20 mL)，EA(20 mL)萃取三次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析 (PE:EA=1:1) 分離得無色油狀物52B (260 mg, 74%收率)。
LC-MS (ESI): m/z =424.2 [M+H]+ 。
第二步：
將52B (260 mg, 0.61 mmol)溶於甲醇(8 mL)中，加入NaOH (123 mg, 3.07 mmol，2 mL) 水溶液，25 ℃下攪拌反應，TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3-4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物，粗產物用混合溶劑(DCM : MeOH=10:1，20 mL)浸泡，然後過濾，濾液濃縮後得52C (250 mg, 100%)。
LC-MS (ESI): m/z =410.2 [M+H]+ 。
第三步：
在50 mL的單口瓶中加入52C (250 mg, 0.61 mmol)和 DMF(10 mL)溶解，加入DIPEA(393 mg, 3.05 mmol)和 HATU(348 mg, 0.92 mmol)，室溫攪拌0.5 h, 加入中間體 6 (227 mg, 1.22 mmol)，室溫攪拌1 h。向反應液中加入水(20 mL)，EA(30 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析分離(DCM : MeOH=10:1)得到化合物 52 (100 mg, 收率28%)。
LC-MS (ESI): m/z= 578.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.87-2.89 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.14 (m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.57-1.78 (m, 8H), 1.37-1.40 (m, 2H), 1.11-1.13 (m, 2H)。
實施例 53
7-氯-2-(4-((反式-3-氟環丁基)胺基)環己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)苯並[d][1,3]二噁英-5-甲醯胺 (化合物 53 )
7-chloro-2-(4-((trans -3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image435
將化合物34C (14.5 g, 36.44 mmol)，溶於DMF(364 mL)，依次向其中加入3-(胺甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 6 ) (13.58 g, 72.88 mmol)，HATU(20.78 g, 54.66 mmol)，DIEA(N,N-二異丙基乙胺, 21.19 g, 163.98 mmol)，室溫反應過夜。加水(600 mL)，乙酸乙酯 (500 mL×2) 萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到黃色固體粗產物化合物，管柱層析分離 (二氯甲烷：甲醇(V/V)=15:1) 得到化合物 53 的異構物1 (11 g, 二氯甲烷：甲醇(V/V)=60:1, Rf=0.40)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.23-5.09 (s, 1H), 3.44 (d, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.66 (d, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (t, 4H), 1.37 (t, 2H)。
LCMS m/z =566.3 [M+1]+ 。
將化合物34D (8.9 g, 22.37 mmol)，溶於DMF(223 mL)，依次向其中加入3-(胺甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (中間體 6 ) (6.25 g, 33.55 mmol)，HATU(12.76 g, 33.55 mmol)，DIEA(N,N-二異丙基乙胺, 13.01 g, 100.67 mmol)，室溫反應過夜。加水(400 mL)，乙酸乙酯 (400 mL×2) 萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到黃色固體粗產物化合物，管柱層析分離 (二氯甲烷：甲醇(V/V)=15:1) 得到化合物 53 的異構物2 (11.4 g, 二氯甲烷：甲醇(V/V)=50:1, Rf=0.35)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.21-5.06 (s, 1H), 3.51 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.82 (dd, 5H), 1.59 (s, 3H), 1.23-1.08 (m, 2H), 0.97 (dd, 2H)。
LCMS m/z =566.3 [M+1]+ 。
實施例 54
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-氘2)-2-(1-(氧代烷-2-基甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 54 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(1-(oxetan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image437
第一步： 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(氧代烷-2-基甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (54B )
Methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(oxetan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體 3 (0.5 g, 1.38 mmol)溶於DMF(15 mL)，加入K2 CO3 (0.57 g, 4.14 mmol)，室溫攪拌10分鐘後加入2-碘甲基氧雜環丁烷(0.55 g, 2.76 mmol)。反應升溫至70°C，攪拌過夜。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去反應溶劑，剩餘物直接用於下一步反應。
LCMS m/z =396.1 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(氧代烷-2-基甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (54C )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(oxetan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將化合物54B (0.55 g, 1.38 mmol) 溶於甲醇/水=1/1(20 mL)，加入LiOH. H2 O (0.29 g, 6.9 mmol)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分甲醇，向剩餘物中加水20 mL，EA萃取3次後水相用2N稀鹽酸調pH=5，EA萃取4次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得標題化合物(54C )淺黃色固體(0.45 g, 兩步產率85.4%)。
LCMS m/z =382.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-氘2)-2-(1-(氧代烷-2-基甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 54 ，異構物1和異構物2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(1-(oxetan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將化合物 54C (0.45 g, 1.18 mmol) 置於50 mL單口瓶，依次加入DMF(20 mL)，HATU(0.67 g, 1.77 mmol)。室溫攪拌10分鐘後，依次加入DIPEA(0.76 g, 5.90 mmol)和中間體 6 (0.53 g, 2.36 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。向反應液中加水40 mL，EA萃取5次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經製備HPLC純化得到消旋體化合物 54 (0.5 g, 產率72.6%)。
製備HPLC分離方法：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a. 流動相A,B組成：流動相A：乙腈 ，流動相B：水(含0.05%氨水)；b.梯度沖提，流動相A 含量從25%-70% ；c.流量16 mL/min；d沖提時間20 min；保留時間：14.81 min。
消旋體 (0.5 g) 進一步經手性拆分，分離後得到兩個光學異構物：
化合物 54 的異構物1 (保留時間：5.583min，180 mg, ee%=99%)，化合物a結構為上述化合物1和化合物2所示結構之一)；
化合物 54 的異構物2 (保留時間：5.807min，140 mg, ee%=98%)，化合物b結構為上述化合物1和化合物2所示結構之一，且與化合物 54 的異構物1互為對映異構物。
拆分條件：
儀器: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1)；柱: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm；流動相: A：CO2 ，B：乙醇(0.1%NH3 H2 0)；梯度: B 30%；流量: 60mL /min；背壓:100bar；柱溫: 38℃；波長: 220nm；週期: ~5min；樣品製備: 化合物溶解於乙醇/二氯甲烷；注射: 0.5 mL/針。
化合物 54 的異構物1:
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H),4.87-4.81(m, 1H),4.49-4.44 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H) , 2.88 (d, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.48 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s,3H),1.96-1.90 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.67 (d, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H)。
LCMS m/z =550.2 [M+1]+ 。
化合物 54 的異構物2:
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H) 4.87-4.81 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H) , 2.88 (d, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.48 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s,3H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H)。
LCMS m/z =550.2 [M+1]+ 。
實施例 55
7-氯-N-(雙氘(6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-2-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺(化合物 55 )
7-chloro-N-(dideuterium(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image439
第一步： 7-氯-2,4-二甲基-2-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (55B )
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體 3 (0.7 g, 1.93 mmol)溶於DMF(20 mL)，加入K2 CO3 (0.80 g, 5.79 mmol)。室溫攪拌10分鐘後加入2-溴甲基四氫呋喃(0.96 g, 5.79 mmol)。反應升溫至70°C，攪拌過夜。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去反應溶劑，剩餘物直接用於下一步反應。
LCMS m/z =410.2 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (55C )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將化合物55B (0.79 g, 1.93 mmol) 溶於甲醇/水=1/1(20 mL)，加入LiOH. H2 O (0.41 g, 9.65 mmol)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分甲醇，向剩餘物中加水20 mL，EA萃取3次，水相用2N稀鹽酸調pH=5，EA萃取4次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得標題化合物(55C )淺黃色固體(0.6 g, 兩步產率78.5%)。
LCMS m/z =396.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-N-(雙氘(6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-2-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 55 )
7-chloro-N-(dideuterium(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將化合物55C (0.6 g, 1.52 mmol) 置於50 mL單口瓶，依次加入DMF(20 mL)、HATU(0.87 g, 2.28 mmol)。室溫攪拌10分鐘後依次加入DIPEA(0.98 g, 7.60 mmol)和中間體 6 (0.68 g, 3.04 mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加水40 mL，EA萃取5次，合併有機相，減壓濃縮，剩餘物製備HPLC純化後得標題化合物(化合物 55 )(0.65 g, 產率75.8%)。
製備HPLC分離方法：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含1%TFA)；b.梯度沖提，流動相A 含量從25%-70%；c.流量16 mL/min；d沖提時間20min，保留時間：14.22 min。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.90 (s,1H), 6.09 (s,1H), 4.24-4.18 (m ,1H), 3.85-3.79 (m,1H), 3.75-3.69 (m ,1H), 3.59 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H) , 3.11-3.06 (m, 1H), 3.01-3.92 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.17 (s,3H), 2.17 (s,3H), 2.09-2.02 (m,1H), 1.99-1.92 (m,2H), 1.91-1.80(m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.54-1.46 (m, 1H)。
LCMS m/z =564.2 [M+1]+ 。
實施例 56
7-氯-N-(雙氘(6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-2-(1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 56 )
7-chloro-N-(dideuterium(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image441
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (56B )
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體 3 (0.7 g, 1.93 mmol)溶於DMF(20 mL)，加入K2 CO3 (0.80 g, 5.79 mmol)。室溫攪拌10分鐘後加入2-溴甲基四氫呋喃(0.96 g, 5.79 mmol)。反應升溫至70°C，攪拌過夜。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去反應溶劑，剩餘物直接用於下一步反應。
LCMS m/z =410.2 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (56C )
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將化合物55B (0.79 g, 1.93 mmol) 溶於甲醇/水=1/1(20 mL)，加入LiOH. H2 O (0.41 g, 9.65 mmol)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分甲醇，向剩餘物中加水20 mL，EA萃取3次，水相用2N稀鹽酸調pH=5，EA萃取4次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得標題化合物(56C )淺黃色固體(0.5 g, 兩步產率65.4%)。
LCMS m/z =396.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-N-(雙氘(6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-2-(1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 56 )
7-chloro-N-(dideuterium(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將化合物56C (0.5 g, 1.26 mmol) 置於50 mL單口瓶，依次加入DMF(20 mL)、HATU(0.72 g, 1.89 mmol)。室溫攪拌10分鐘後依次加入DIPEA(0.81 g, 6.30 mmol)和中間體 6 (0.56 g, 2.52 mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加水40 mL，EA萃取5次，合併有機相，減壓濃縮，剩餘物製備HPLC純化後得標題化合物(化合物 56 )(0.58 g, 產率67.9%)。
製備HPLC分離方法：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈 ，流動相B：水(含1%TFA)；b.梯度沖提，流動相A 含量從25%-70% ；c.流量16 mL/min；d沖提時間20min，保留時間：14.18 min。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.61 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (s,1H), 6.09 (s,1H), 3.84-3.80 (m,1H), 3.77-3.71 (m,1H), 3.66-3.60 (m,1H), 3.60-3.54 (m,2H), 3.39-3.35 (m ,1H), 3.13-3.09 (m,2H), 2.97-2.88 (m ,2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.22 (m,1H), 2.17 (s,3H), 2.17 (s,3H), 2.10-2.05 (m,1H), 1.97-1.94 (m,2H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.66(s, 3H), 1.63-1.56(m, 1H)。
LCMS m/z =564.2 [M+1]+ 。
實施例 57
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(嗎啉甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 57 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(morpholinomethyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image443
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(嗎啉代甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (57A)
Methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(morpholinomethyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
依次將7-氯-2-(4-甲醯基環己基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (15B) (1.4 g, 3.98 mmol)、嗎啉(0.69 g, 7.95 mmol)和乙酸 (0.5 mL) 加入二氯甲烷(15 mL)中，室溫反應1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.67g, 7.95mmol)，室溫反應過夜。加入水淬滅，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後用矽膠柱層析分離純化 (乙酸乙酯：石油醚(v/v )=0:1~5:1) 得到化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(嗎啉代甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (57A ) (1.4 g)。
LC-MS (ESI): m/z =424.2 [M+H]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(嗎啉代甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸(57B )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(morpholinomethyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
向7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(嗎啉代甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯 (57A )(1.4 g, 3.3 mmol)中依次加入MeOH (15 mL)，氫氧化鈉水溶液(4 mol/L, 6 mL)，升溫至65℃反應4h。反應液降至室溫，用鹽酸水溶液調至pH=5-6，加入水(30 mL)，用DCM萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗產物化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(嗎啉代甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸(57B )(1.3 g)。
LC-MS (ESI): m/z =410.2 [M+H]+ 。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(嗎啉甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 57 ，異構物1和異構物2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(morpholinomethyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
室溫下，向7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(嗎啉代甲基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸(57B )(700 mg, 1.7 mmol) 中依次加入3-(胺基甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-鹽酸鹽 (566 mg, 2.55 mmol)，DCM (10 mL)，HATU (969 mg, 2.55 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (1315 mg, 10.2 mmol)，室溫攪拌2小時。加水稀釋，DCM萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後矽膠柱層析分離純化 (甲醇：二氯甲烷(v/v )=0:1~1:10) 得到化合物 57 (500 mg)。
化合物 57 (500 mg)用於拆分，分離後得到兩個異構物：化合物 57 的異構物1 (保留時間：5.463min，150mg, ee%=99%)，異構物1結構為上述化合物 57 的異構物1和異構物2所示結構之一；化合物 57 的異構物2 (保留時間：5.981min，270mg, ee%=99%)，異構物2結構為上述化合物 57 的異構物1和異構物2所示結構之一，且與異構物1互為順反異構物。
拆分條件：儀器: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1)；柱: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm.；流動相: A ：CO2 , B ：乙醇 (0.1%NH3 .H2 O)梯度: B 40%；流量: 60mL /min；背壓: 100bar；柱溫: 38℃；波長: 220nm；週期: 10min；樣品製備: 化合物1溶於15 mL 甲醇/DCM；注射: 1mL/針。
化合物 57 的異構物1:
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.59 – 3.49 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 4H), 2.20 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 – 1.82 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.41 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.32-1.26(m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =578.2 [M+H]+ 。
化合物 57 的異構物2:
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.57 – 3.50 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (d, 2H), 1.87-1.80 (m, 5H), 1.59 (s, 3H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.89-0.81 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z =578.2 [M+H]+ 。
實施例 58
7-氯-2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-氘2)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 58 )
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image445
第一步： ((2,2-二氟環丙基)甲醇 (58B )
(2,2-difluorocyclopropyl)methanol
將2,2-二氟環丙烷羧酸(58A )(6 g, 49.15 mmol) 溶於無水THF(100 mL)，冰浴冷卻至0°C，分次加入LiAlH4 (2.8 g, 73.73 mmol)，加畢，緩慢恢復至室溫攪拌2小時。反應液用冰浴冷卻，滴加水淬滅後加入Mg2 SO4 (25 g)，攪拌10分鐘後過濾，濾餅用THF洗兩次，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (58B )，無色油狀物 (3.4 g, 產率64.0%)。
第二步：(2,2-二氟環丙基)甲基磺酸甲酯 (58C )
(2,2-difluorocyclopropyl)methyl methanesulfonate
將((2,2-二氟環丙基)甲醇 (58B )(3.4 g, 31.46 mmol)溶於DCM (45 mL)，依次加入Et3 N (9.5g, 94.38 mmol)，DMAP (385 mg, 3.15 mmol)。0°C下，向其中滴加MsCl (4.3 g, 37.75 mol)，加畢，緩慢恢復至室溫攪拌過夜。向反應液中加水80 mL，DCM萃取3次，合併後的有機相，用飽和NaCl水溶液洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到標題化合物(58C )，無色油狀物(3.2 g, 產率54.6%)。
第三步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸甲酯 (58D )
Methyl 7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將中間體 3 (3.1 g, 8.60 mmol) 置於50 mL單口瓶，依次加入乙腈(60 mL)，DIPEA(4.4 g, 34.38 mmol)，KI (1.4 g, 8.60 mmol) 和58C (3.2 g, 17.19 mmol)，加畢，升溫至60°C攪拌4小時。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去大部分乙腈，向剩餘物中加水100 mL，EA萃取3次，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後矽膠層析 (PE/EA=10/1) 純化得到標題化合物(58D )無色油狀物(2.9 g, 產率81.1%)。
第四步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-5-羧酸 (58E )
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將58D (2.9 g, 6.97 mmol) 溶於THF/H2 O (v/v=2/1) 50 mL，加入LiOH . H2 O (1.5 g, 34.85 mmol)，加畢，升溫至60°C攪拌過夜。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去大部分THF，向剩餘物中加入水50 mL，然後用2N稀鹽酸調pH=5，EA萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到標題化合物(58E )白色固體(2.7 g, 產率96.4%)。
第五步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-氘2)苯並[d][1,3]二氧雜環-5-甲醯胺 (化合物 58 ，異構物1和異構物2)
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將化合物58E (2.7 g, 6.72 mmol) 溶於DMF (50 mL)，加入HATU (3.8 g, 10.08 mmol)，室溫攪拌15分鐘後依次加入DIPEA (4.3 g, 33.60 mmol) 和中間體 6 (1.8 g, 8.06 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。向反應液中加水100 mL，EA萃取4次，合併後的有機相，用飽和NaCl水溶液洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後到的剩餘物用製備HPLC純化後得到消旋體化合物58(2.3 g, 產率60.0%)。
製備HPLC分離方法：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a. 流動相A,B組成：流動相A：乙腈 ，流動相B：水(含0.05%氨水)；b.梯度沖提，流動相A 含量從25%-70% ；c.流量12 mL/min；d沖提時間20 min；保留時間：14.07 min。
將上述製備HPLC所得化合物58(2.3 g, 4.03 mmol)通過手性層析柱進行手性分離，純化條件如下：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；層析柱：ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm。樣品用DCM/MeOH溶解。製備層析條件：流動相體系：A為CO2 ，B為乙醇(0.1%NH3 .H2 O)，梯度：B:20%；流量：60 mL/min。得到化合物 58 的異構物1(出峰時間：4.669 min，0.82 g)和化合物 58 的異構物2(出峰時間：4.807 min，0.97 g)。
化合物 58 的異構物1:
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H),1.74-1.70 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59-1.50 (m , 1H) , 1.42-1.33 (m , 2H), 1.15-1.09 (m, 1H)。
LCMS m/z =570.2 [M+1]+ 。
化合物 58 的異構物2:
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.45 (s,3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.59-1.50 (m, 1H),1.44-1.32 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 1H)。
LCMS m/z =570.1 [M+1]+ 。
實施例 59
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-氘2)-2-(4-(環丁醚-3-基胺基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 59 ，異構物1和異構物2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image447
第一步： 7-氯-2,4-二甲基-2 –(4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯 (59A & 59B)
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)-1,3-苯並二噁唑-5-羧酸甲酯 (中間體 2 ) (1.8 g, 5.31 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷（30 mL）中，加入氧雜環丁胺(0.39 g, 5.31 mmol)，三乙醯氧基硼氫化鈉（2.25 g, 10.62 mmol），冰醋酸（2d），加完後室溫反應過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷（50 mL× 2）萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到標題化合物甲基-7-氯-2,4-二甲基-2 -((1R，4S)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基）苯並[d] [1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯(59A&59B )，混合物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 40:1)得到異構物59A ，白色固體 (1.20 g, 57.1%)，得到異構物59B ，白色固體 (0.50 g, 23.8%)。
LCMS m/z =396.2 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2 -(4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸 (59C &59D )
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
將59A (1.20 g, 3.03 mol)溶於混合溶劑（甲醇：四氫呋喃：水 (v/v/v )= 1:1:1）（12 mL）中，加入氫氧化鈉（1.21g, 30.30 mmol），加入後室溫反應過夜。加入稀酸酸化至pH=3左右，析出固體，抽濾，收集濾餅部分。濾液用二氯甲烷（50 mL× 2）萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液（25 mL× 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得產物與濾餅部分合併，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸，異構物59C ，白色固體 (1.1 g, 產率95%)。
LCMS m/z =382.1 [M+1]+ 。
將59B (0.50 g, 1.26 mol) 溶於混合溶劑（甲醇：四氫呋喃：水 (v/v/v )= 1:1:1）（9 mL）中，加入氫氧化鈉（0.2g, 5.04 mmol），加入後室溫反應過夜。加入稀酸酸化至pH=3左右，析出固體，抽濾，收集濾餅部分。濾液用二氯甲烷（50 mL× 2）萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液（25 mL× 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得產物與濾餅部分合併，得到標題化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸，異構物59D ，白色固體 (0.4 g, 產率83%)。
LCMS m/z =382.1 [M+1]+ 。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-氘2)-2-(4-(環丁醚-3-基胺基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 59 ，異構物1和異構物2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將59C (1.1 g, 2.88 mmol) 溶於 DMF (15 mL) 中, 加入N,N-二異丙基乙胺(1.12 g, 8.64 mmol)，HATU (1.64 g, 4.32 mmol)，中間體 6 (0.96 g, 4.32 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入飽和氯化鈉水溶液(30 mL)，用乙酸乙酯(25 mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(25 mL× 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過製備HPLC分離純化得到產物化合物 59 的異構物1(1.14 g, 69%)。製備HPLC分離條件：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18 (19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈，流動相B：水 (含5 mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%-70%，流量15 mL/min。沖提時間18 min。保留時間：11.97 min。
LC-MS (ESI): m/z =550.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.89 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.55-4.51 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.57-1.51(m, 3H)。
將59D (0.4 g, 1.05 mmol) 溶於 DMF (10 mL) 中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.41 g, 3.14 mmol)，HATU (0.60 g, 1.57 mmol)，中間體 6 (0.35 g, 1.57 mmol)，加完後室溫反應過夜。滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入(30 mL)飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯(25 mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(25 mL× 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過製備HPLC分離純化得到產物化合物 59 的異構物2(306 mg, 53%)。製備HPLC分離條件：儀器：waters 2767製備液相；層析柱: SunFire@ Prep C18 (19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件： 流動相A,B組成：流動相A：乙腈，流動相B：水 (含5 mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%-70%，流量15 mL/min。沖提時間18 min。保留時間：12.50 min。
LC-MS (ESI): m/z =550.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.32-1.10 (m, 3H)。
實施例 60
7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2，二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(四氫 -1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 60 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrrol-5(3H)-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image449
第一步：7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2,二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (60A )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧酸 (42A ) (1.9 g, 5.9 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (40 mL) 中，依次加入HATU (2.5 g, 6.5 mmol)，3-(胺基甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-鹽酸鹽 (中間體 6 )(1.5 g, 6.5 mmol)，DIEA (2.2 g, 17.7 mmol)，室溫反應4小時，加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用水洗(30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (50 mL× 1 )，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0.01:1~0.05:1)得到標題化合物 (60A )，黃色固體 (2.0 g, 產率69%)。
LCMS m/z =493.01 [M+1]+ 。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2,二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(四氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (化合物 60 )
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrrol-5(3H)-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
將7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2,二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-氧代環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺 (60A ) (1.0 g, 2.0 mmol) 溶於無水乙醇中 (30 mL)，加六氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯鹽酸鹽 (450 mg, 3.0 mmol)，三乙胺(303 mg, 3.0 mmol)，乙酸(330 mg)，攪拌10分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(633 mg, 3.0 mmol)，室溫反應4小時，濃縮後加入水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相用飽和碳酸鈉水溶液洗滌 (50 mL )，無水硫酸鈉乾燥，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=0.01:1~0.1:1)得到標題化合物 60 的異構物1 (117 mg, 10%，二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 0.1:1，Rf =0.5) 和化合物 60 的異構物2(150 mg, 13%，二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 0.1:1，Rf =0.2)。
化合物 60 的異構物1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.95 – 3.83 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24 – 3.13 (m, 2H), 2.67 – 2.57 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 – 2.14 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.96 – 1.79 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.59 – 1.34 (m, 5H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =590.17 (M+1)。
化合物 60 的異構物2
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.02 – 2.51 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.41 – 2.23 (m, 1H), 2.15 (d, 6H), 2.10 – 1.67 (m, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.36 – 0.92 (m, 4H)
MS M/Z (ESI)：m/z =590.17 (M+1)。
實施例 61
7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(氧雜-3-基胺基)環己基)苯並[d][1,3]二噁唑-5-羧醯胺(化合物 61 ，異構物1和異構物2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure 02_image451
將59C (3 g, 7.86 mmol) 溶於 DMF (20 mL) 中, 加入N,N-二異丙基乙胺(3.56 g, 27.51 mmol)，HOBt (2.12 g, 15.72 mmol)，EDCI (3.01 g, 15.72 mmol)，3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲基硫烷基)-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽(中間體 5 )(2.62 g, 11.79 mmol)，加完後室溫反應過夜。加水淬滅反應，析出部分固體，抽濾，濾餅加少量水洗滌，收集濾餅。濾液用DCM(50 mL× 4)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，與萃取之前濾餅合併管柱層析(DCM:MeOH=10:1)，得到產物化合物 61 ，異構物1 (1.71 g, 40%)。
LC-MS (ESI): m/z =548.2 [M+H]+ 。
將59D (1 g, 2.62 mmol) 溶於 DMF (15 mL) 中, 加入N,N-二異丙基乙胺(1.19 g, 9.17 mmol)，HOBt (0.71 g, 5,24 mmol)，EDCI (1 g, 5,24 mmol)，3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(甲基硫烷基)-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽(中間體 5 )(0.87 g, 3.93 mmol)，加完後室溫反應過夜。加水淬滅反應，析出部分固體，抽濾，濾餅加少量水洗滌，收集濾餅。濾液用DCM(50 mL× 3)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，與萃取之前濾餅合併管柱層析(DCM:MeOH=10:1)。得到產物化合物 61 的異構物2 (0.56g, 39%)。
LC-MS (ESI): m/z =548.2 [M+H]+ 。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.50-4.47 (m, 4H), 4.12-4.09 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.32-1.22(m, 2H), 1.18-1.12(m, 2H)。
生物測試例
1 、 SU-DHL-6 細胞增殖檢測
SU-DHL-6細胞是人B細胞淋巴瘤細胞株，購自於ATCC，培養條件：RPMI-1640 + 10% FBS + 1%雙抗，培養於37 ℃，5% CO2 孵箱中。細胞鋪板12孔板，細胞濃度：1×105 個/mL。鋪板後，加入不同濃度化合物，於37℃，5% CO2 孵箱中培養，每隔3-4天進行細胞計數(Countstar自動細胞計數儀)，離心去除上清液，將細胞重新稀釋為1×105 個/mL並鋪板後，再次加入不同濃度化合物，直到孵育14天進行細胞計數後結束實驗，使用Origen9.2軟體計算IC50 值。
測試結果：本發明化合物對EZH2受體顯示有抑制活性，實施例化合物對SU-DHL-6細胞的IC50值在0.1-100nM範圍內。其中，部分實施例的測試結果如表1所示：
表1 細胞增殖活性
化合物 細胞增殖 IC50 (nM)
化合物1, 異構物1 13.13
化合物4, 異構物1 10.23
化合物4, 異構物2 9.79
化合物26 63.2
化合物27 93.7
化合物29 77.9
化合物30 22.6
化合物31 68
化合物34, 異構物1 33.0
化合物34, 異構物2 27.1
化合物36 8.96
化合物37 32.1
化合物38 14.1
化合物39，異構物1 28.2
化合物39，異構物2 63.2
化合物41, 異構物1 35.3
化合物41, 異構物2 22.0
化合物43, 異構物1 59.3
化合物44, 異構物1 24.0
化合物47, 異構物1 26.3
化合物49, 異構物2 38.9
化合物59, 異構物1 10.0
化合物59, 異構物2 6.35
化合物60, 異構物1 58.6
化合物60, 異構物2 7.12
2 、 EZH2 酶活性測試方法
將化合物溶於DMSO中，配製成10 mM溶液，並用DMSO梯度稀釋至終濃度的100倍。用Echo550轉移200 nL化合物溶液至384孔板(Perkin Elmer, Cat. No. 6007299 )中。用1X檢測緩衝液(50mM Tris-HCl 9.0, 0.01%Tween-20, 1mM DTT)稀釋EZH2 (BPS, Cat. No. 51004)至終濃度的2倍(EZH2: 3 nM)，並配製H3K27(21-44)與[3H]-SAM (PerkinElmer, Lot. No. 2146246 )的混合液(H3K27(21-44): 200nM, [3H]-SAM: 100nM)。取10 μL/孔 EZH2稀釋液加入384孔板(對照組加入10 μL 1X檢測緩衝液)，封板後於室溫孵育15分鐘。每孔加入10 μL H3K27(21-44)與[3H]-SAM的混合液，封板後於室溫孵育60分鐘。低溫配製50 μM SAM(Sigma, Cat. No. A7007 )，並以10 μL/孔加入384孔板中，取25 μL/孔轉移至flashplate中，於室溫下孵育1小時以上。用洗板液(dH2 O + 0.1% Tween-20)清洗flashplate 3次，使用Microbeta 讀板。在Excel中計算抑制率：抑制率(%)=(最大值陽性對照 -檢測信號值)/(最大值陽性對照 -最小值陰性對照 )*100，使用XL-Fit擬合IC50 值。
測試結果：本發明化合物對EZH2受體顯示有抑制活性，實施例化合物對EZH2酶活性的IC50 值在0.01-10nM範圍內。其中，部分實施例的測試結果如表2所示：
表2 EZH2酶活性
化合物 酶活性 IC50 (nM)
化合物1, 異構物1 0.67
化合物1, 異構物2 0.60
化合物2, 異構物1 0.92
化合物2, 異構物2 0.72
化合物3, 異構物1 0.65
化合物3, 異構物2 0.51
化合物4, 異構物1 0.46
化合物4, 異構物2 0.56
化合物5, 異構物1 0.58
化合物6, 異構物1 0.52
化合物6, 異構物2 0.64
化合物7, 異構物1 0.52
化合物8, 異構物1 0.51
化合物8, 異構物2 0.90
化合物9, 異構物1 0.81
化合物9, 異構物2 0.48
化合物10, 異構物1 0.56
化合物11, 異構物1 0.73
化合物11, 異構物2 0.88
化合物12, 異構物1 0.74
化合物13 0.43
化合物14 0.48
化合物18, 異構物2 0.78
化合物21 0.61
化合物24 0.58
化合物26 0.52
化合物27 0.52
化合物28 0.49
化合物29 0.44
化合物30 0.66
化合物31 0.52
化合物32 0.58
化合物33 0.57
化合物34, 異構物1 0.57
化合物34, 異構物2 0.57
化合物35 0.59
化合物36 0.55
化合物37 0.44
化合物38 0.70
化合物39, 異構物1 0.42
化合物39, 異構物2 0.58
化合物40, 異構物1 0.61
化合物40, 異構物2 0.51
化合物41, 異構物1 0.52
化合物41, 異構物2 0.44
化合物42, 異構物1 0.34
化合物42, 異構物2 0.23
化合物43, 異構物1 0.49
化合物43, 異構物2 0.42
化合物44, 異構物1 0.48
化合物44, 異構物2 0.51
化合物45, 異構物1 0.28
化合物45, 異構物2 0.35
化合物47, 異構物1 0.34
化合物47, 異構物2 0.92
化合物49, 異構物1 0.51
化合物49, 異構物2 0.32
化合物53, 異構物1 0.33
化合物57, 異構物1 0.46
化合物57, 異構物2 0.49
化合物59, 異構物1 0.57
化合物59, 異構物2 0.44
化合物60, 異構物1 0.18
化合物60, 異構物2 0.34
化合物61, 異構物1 0.52
化合物61, 異構物2 0.25
3 、小鼠藥代動力學測試
實驗目的：通過單劑量灌胃給予受試物於ICR小鼠，測定小鼠血漿中受試物的濃度，評價受試物在小鼠體內藥代特徵。
實驗物件：實施例化合物。
實驗動物：雄性ICR小鼠，20~25 g左右，6~8周齡，3只/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗方法：試驗當天，3只ICR小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。按照表3給藥。
表3給藥信息
組別 數量 給藥信息
雄性 受試物 給藥劑量* (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積(mL/kg) 採集 樣本 給藥 方式 溶媒
   3 化合物 20 2 10 血漿 PO 2%DMA+ 98%(0.5%MC)
*劑量以游離鹼計。
生物樣品採集
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉，並分別經眼眶取血0.03 mL，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4 ℃離心10min，收集血漿。
樣品採集時間點：0（給藥前）, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。
分析檢測前，所有樣品存於-80 ℃。
結果見表4。
表4 實驗結果
化合物編號 藥代實驗 (20 mg/kg)
血藥濃度 曲線面積 半衰期 達峰時間
Cmax (ng/mL) AUC(h.ng.mL-1) T1/2 (h) Tmax
化合物10，異構物1 1238 1097 1.72 0.25
化合物34，異構物1 598 1347 3.37 0.25
結論：本發明化合物具有良好的藥代動力學，特別是化合物化合物10異構物1、化合物34異構物1的化合物，半衰期長，達到最高濃度時間短。
4 、小鼠藥代動力學測試
實驗目的： 通過單劑量靜脈和灌胃給予受試物於ICR小鼠，測定小鼠血漿中受試物的濃度，評價受試物在小鼠體內藥代特徵。
實驗物件 ：已知化合物I-2及實施例化合物。
實驗動物： 雄性ICR小鼠，20~25 g左右，6~8周齡，18只/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗方法： 試驗當天，18只ICR小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。按照表5給藥。
採用LC-MS/MS法測定EDTA-K2 抗凝的血漿中化合物的濃度。化合物的標準曲線線性範圍為2~2000 ng/mL，樣品經乙腈沉澱蛋白後進行LC-MS/MS分析，標準曲線用加權最小平方法（W=1/X2 ）進行回歸計算，以測試化合物物峰面積與內標峰面積之比進行定量。
表5 給藥信息
組別    數量 給藥信息  
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 9 化合物 5 1 5 血漿 靜脈
G2 9 化合物 30 3 10 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；
灌胃給藥溶媒： 0.5%MC； *劑量以游離鹼計。
生物樣品採集
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉，並分別經眼眶取血0.1 ml，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4 ℃離心10min，收集血漿。
G1&G2組樣品採集時間點：0, 5,15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。
分析檢測前，所有樣品存於-80 ℃。
樣品前處理
（1）除空白樣品外，向含30 μL的標準曲線樣品、質控樣品的1.5 mL 離心管中加入400 μL內標工作液（沉澱劑乙腈中Verapamil內標濃度為10.0 ng/mL）；
向含15 μL的未知樣品的1.5 mL 離心管中加入200 μL內標工作液（沉澱劑乙腈中Verapamil內標濃度為10.0 ng/mL）；
空白樣品中加入400 μL乙腈；
（2）渦旋混勻約1 min；
（3）4 °C，10000 rpm離心10 min；
（4）轉移175 μL上清到新的96孔聚丙烯板中，封板後放入10°C進樣盤中待進樣。
實驗結果見表6。
表6 實驗結果
實施例編號 給藥方式 C0 or Cmax (ng/ml) AUC (h*ng/ml) T1/2 (h) Tmax (h) F%
化合物I-2 IV 5mg/kg 2138 1184 6.31 — —
PO 30mg/kg 262 645 3.05 0.25 9.08
化合物27 IV 5mg/kg 1973 839 1.42 — —
PO 30mg/kg 865 2653 0.934 2.00 52.7
化合物44， 異構物1 IV 5mg/kg 2340 574 0.427 — —
PO 30mg/kg 971 1527 1.27    44.3
化合物44， 異構物2 IV 5mg/kg 2482 713 2.33 — —
PO 30mg/kg 463 917 1.81 1.00 27.4
化合物50 IV 5mg/kg 1291 569 1.91 — —
PO 30mg/kg 563 1953 2.79 1.00 57.2
化合物53， 異構物1 IV 5mg/kg 2365 703 1.21 — —
PO 30mg/kg 1025 2020 1.10 0.500 47.9
化合物53， 異構物2 IV 5mg/kg 2665 954 1.87 — —
PO 30mg/kg 476 2201 4.51 4.00 38.4
化合物為I-2為Valemetostat (DS-3201)。
結論：本發明化合物具有優異的藥代動力學，生物利用度顯著提高。
5. 猴藥代動力學測試
試驗動物：食蟹猴，2.4~5.9 kg，雄性，3~5.5周歲，12只，購於蘇州西山中科實驗動物有限公司，生產許可證號：SCXK(蘇) 2018-0001。
試驗設計：
組別    數量 給藥信息                                          
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 HSK33499 3 3 1 血漿 靜脈
G2 3 HSK33499 15 3 5 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+90%Saline；
灌胃給藥溶媒： 0.5%MC
於給藥前及給藥後經前後肢靜脈取血1.0 mL，置於EDTAK2離心管中，5000 rpm，4 ℃離心10 min，收集血漿。采血時間點：0，5，15，30min，1，2，4，6，8，10，12，24h。分析檢測前，所有血漿樣品存於-80 ℃。
實驗結果見表7。
表7 實驗結果
實施例編號 給藥方式 C0或Cmax (ng/ml) AUC (h*ng/ml) T1/2 (h) Tmax (h) F%
化合物59， 異構物2 IV 3 mg/kg 2962±601 1573±39 2.68±0.14 — —
PO 15 mg/kg 2318±562 3310±526 5.11±0.32 1.00±0.00 42.1±6.7
結論：本發明化合物具有優異的藥代動力學，生物利用度顯著提高。
6. 細胞色素 P450 同功酶抑制性測試
實驗目的：測定受試化合物對人肝微粒體細胞色素P450同功酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）活性的抑制作用。
實驗操作：首先將受試化合物（10.0 mM）進行梯度稀釋，製備工作液（100×最終濃度），工作液濃度分別為：5.00、1.50、0.500、0.150、0.0500、0.0150和0.00500 mM，同時準備P450同功酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）各陽性抑制劑及其特異性受質混合物（5 in 1）的工作液；將保存在低於-60℃冰箱的人肝微粒體置於冰上解凍，待人肝微粒體全部溶解，用Potassium phosphate buffer（PB）進行稀釋，製備一定濃度工作液（0.253 mg/mL）。先將20.0 µL受質混合液加至反應板中（Blank孔中加入20.0 µL PB），然後將158 µL人肝微粒體工作液加入反應板中，將反應板置於冰上，待用；此時將2.00 µL各個濃度的受試化合物（N=1）及特異性抑制劑（N=2）加入對應孔中，無抑制劑（受試化合物或陽性抑制劑）組加入對應的有機溶劑，作為對照組樣品（受試化合物對照樣品為1:1 DMSO : MeOH，陽性對照樣品為1:9 DMSO : MeOH）；在37 ℃水浴預孵育10 min後，將20.0 µL輔酶因子（NADPH）溶液加入反應板中，置於37 ℃水浴孵育反應10 min；加入400 µL預冷的乙腈溶液（含200 ng/mL Tolbutamide和Labetalol的內標）終止反應；將反應板置於搖床，振盪10 min混勻；然後在4 ℃、4000 rpm條件下離心20 min；取200 µL上清加至100 µL水中，進行樣品稀釋；最後封板，振盪10 min混勻，進行LC/MS/MS檢測。
實驗結果見表8。
表8 實驗結果
化合物 IC50 (μM)
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4-M
化合物為I-2 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 16.3
化合物59， 異構物2 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
化合物為I-2為Valemetostat (DS-3201)
結論：本發明化合物對CYP酶無抑制作用。
Figure 110109100-A0101-11-0001-2
無圖式

Claims (35)

  1. 一種式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，
    Figure 03_image001
    (I) 其中，R1 選自H、D、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或者鹵代C1-4 烷基； R2 選自H、D或者C1-4 烷基； R3 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、3-6雜環烷基、或C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：D、OH、CN、胺基、或鹵素； 選擇性的，R1 和R2 形成3-6員環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、或C1-4 烷基取代；或者 選擇性的，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、OH、胺基、C1-4 烷基、或CN取代； R4 、R5 各自獨立地選自H、D、鹵素、或C1-4 烷基； R4' 、R5’ 與連接的共同碳原子形成C3-6 碳環，或者含有1-3個選自N、S、或O雜原子的3-7員雜環烷基；或者 R4' 與R5’ 共同形成=O； R6 選自H、D、或C1-4 烷基； R7 不存在或者R7 選自H、D或者鹵素； R8 選自H、D、CN、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵素、-NR8a R8b -、-NR8a -C(O)-C1-4 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、或-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基、OH、CN、或胺基取代；或者 R7 、R8 與相連的原子一起形成C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、或5-10員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、或鹵代C1-4 烷氧基取代； R8a 、R8b 各自獨立地選自H、D、鹵素、C1-4 烷基、OH、或CN； R9 選自C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、或-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、或C1-4 烷基取代； R10 選自C1-4 烷基，所述的烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、-O-Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； B為含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的3-12員碳環或雜環，所述碳環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、胺基、-C(O)C1-4 烷基、羥基或鹵素的基團取代；選擇性的，所述碳環或雜環同一碳原子上的兩個取代基與連接的碳原子一起形成C3-6 碳環或3-6雜環烷基； R11 為選自鹵素、=O、OH、CN、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c 、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-S(O)2 NR11a R11b 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、或-(CH2 )n -NR11a R11b ，所述的CH2 、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b' 、-C(O)-NR11a' R11b' 、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、或-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的CH­2 、烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代； R11a 、R11b 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-S(O)2 C1-4 烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； 選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個Rc 取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、或-Si(C1-4 烷基)3 取代； R11d 選自-O-Ra ； Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、或5-12員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基取代； Rb 選自-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、或-(CH2 )n -C(O)-NR11a' R11b' ，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、烯基、或炔基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、CN、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； Rc 選自鹵素、=O、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-C3-6 環烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基取代； R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、鹵素、CN、或OH； 選擇性的，R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、或鹵代C1-4 烷氧基取代； X選自-C-或者-N-； n選自0、1、2、3、4、5； 條件是，X選自-N-時，R7 不存在。
  2. 根據請求項1所述一種式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(I-a)結構：
    Figure 03_image050
    (I-a) 其中，R1 選自H、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或者鹵代C1-4 烷基； R2 選自H或者C1-4 烷基； R3 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、3-6雜環烷基、或C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：OH、氰基、胺基、或鹵素； 選擇性的，R1 和R2 形成3-6員環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素取代；或者 選擇性的，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、OH、或胺基取代； R4 、R5 各自獨立地選自H、鹵素、或C1-4 烷基； R4' 、R5’ 與連接的共同碳原子形成3-5員雜環烷基；或者 R4' 與R5’ 共同形成=O； R6 選自H、C1-4 烷基； R7 選自H或者鹵素； R8 選自H、鹵素、C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、C1-4 烷氧基、或-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個鹵素取代；或者 R7 、R8 與相連的原子一起形成C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、6-12員芳基、或5-10員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基取代； R9 選自C1-4 烷基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、或-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、或烷氧基任選被1-3個鹵素取代； R10 選自C1-4 烷基，所述的烷基任選被1-3個鹵素、或-Si(C1-4 烷基)3 取代； R11 選自-NR11a R11b 、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； R11a 、R11b 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； 選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、或環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、或-Si(C1-4 烷基)3 取代； R11d 選自-O-(3-6雜環烷基)； Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、或烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、或羥基取代； Rb 選自6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、或3-6員雜環烷基，所述的芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個鹵素、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； X選自-C-或者-N-； Y選自-CH-或者-N-； n選自0、1、2、3； 條件是，式(I)化合物不選自以下化合物：當R1 選自甲基，R2 選自H，R3 選自甲基，R4 、R5 選自H，R4' 、R5’ 與連接的碳原子形成=O，R6 、R7 選自H，X選自-C-，R8 選自Cl，R9 選自甲基，R10 選自甲基，Y選自-CH-時： (1)R11 選自-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    ；或者 (2)若R11a 、R11b 與氮原子一起形成氮雜環丁基或者R11 選自氮雜環丁基，則氮雜環丁基被如下取代基取代：F、二氟甲氧基、環丙基氧基、或甲氧基。
  3. 根據請求項1或2所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R4 、R5 各自獨立地選自H或D； R4' 與R5’ 共同形成=O； R6 選自H。
  4. 根據請求項1所述式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(I-1)結構：
    Figure 03_image054
    (I-1) 條件是，當R1 選自甲基，R2 選自H，R3 選自甲基，R4 、R5 選自H，R6 、R7 選自H，X選自-C-，R8 選自Cl，R9 選自甲基，R10 選自甲基，Y選自-CH-時，R11 不選自-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、三氟乙基、被以下基團取代的
    Figure 03_image058
    ：F、二氟甲氧基、環丙基氧基、甲氧基； Y選自-CH-或者-N-。
  5. 根據請求項1所述式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， B為4-5員碳環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的6-12員螺環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的5-10員橋環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的5-10員並環、或4-5員雜環，所述碳環、螺環、橋環、並環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、胺基、-C(O)C1-4 烷基、羥基或鹵素的基團取代。
  6. 根據請求項5所述式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， B為4-5員環烷基、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的8-11員螺環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的5-8員橋環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的6-10員並環、4-5員雜環烷基，所述碳環、螺環、橋環、並環或雜環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基或鹵素的基團取代。
  7. 根據請求項5或6所述式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， B為含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的8-10員螺環、含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的6-8員橋環或含有0-3個選自N、S、O、Si雜原子的8-10員並環，所述螺環、橋環、或並環任選地被1-3個選自=O、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基或鹵素的基團取代。
  8. 根據請求項1-7中任一項所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R1 選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基或者鹵代C1-4 烷基； R2 選自H； R3 選自C1-6 烷基、3-6雜環烷基、或C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：OH、或鹵素； 作為選擇，R1 和R2 形成3-6員環烷基；或者 作為選擇，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基。
  9. 根據請求項1-8中任一項所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R7 選自H； R8 選自鹵素、C3-6 環烷基、3-6雜環烷基、C1-4 烷氧基、或-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個鹵素取代；或者 R7 、R8 與相連的原子一起形成5員環烷基、5員雜環烷基、或5員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、或雜芳基任選被1-3個C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基取代； R9 選自C1-4 烷基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、或-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、或烷氧基任選被1-3個鹵素取代； R10 選自甲基，所述甲基任選被1-3個-Si(C1-4 烷基)3 取代。
  10. 根據請求項1-7中任一項所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R1 選自H、氰基、甲基或環丙基； R2 選自H或甲基； R3 選自氧雜環丁基、氟代環丙基、甲基、或羥基乙基； 選擇性的，R2 和R1 一起形成環戊基；或者 選擇性的，R2 和R3 一起形成硫雜環戊基； R4 、R5 選自H或D； R4' 、R5’ 一起形成=O； R6 選自H； R7 選自H或鹵素； R8 選自H、Cl、甲氧基、環丙基、氧雜環丁基、-Si(CH3 )3 或者
    Figure 03_image005
    ； R9 選自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、乙炔基、-Si(CH3 )3 或丙炔基； R10 選自甲基或者-CH2 -Si(CH3 )3 。
  11. 根據請求項1所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(II)結構：
    Figure 03_image061
    (II) R11 選自-NR11a R11b 、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、5-10員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； R11a 、R11b 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-S(O)2 C1-4 烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； 選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個氰基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、或環烷基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、或-Si(C1-4 烷基)3 取代； R11d 選自-O-(3-6雜環烷基)； Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、或烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、或羥基取代； Rb 選自6-12員芳基、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、或3-6員雜環烷基，所述的芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個鹵素、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； Y選自-CH-或者-N-； n選自0、1、2； 條件是，式(I)化合物不為以下化合物：當Y選自C時： (1)R11 選自-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    ；或者 (2)若R11a 、R11b 與氮原子一起形成氮雜環丁基或者R11 選自氮雜環丁基，則氮雜環丁基被如下取代基取代：F、二氟甲氧基、環丙基氧基、或甲氧基。
  12. 根據請求項11所述式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R11 選自-NR11a R11b 、-C(O)R11c 、C2-6 炔基、6-12員芳基、或5-10員雜芳基，所述的芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； R11a 選自H、或C1-4 烷基； R11b 選自-C(O)R11c 、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、或3-6員雜環烷基，所述的雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； 作為選擇，R11a 、R11b 與连接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個氰基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、3-6員雜環烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ； Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、或-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、或烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、或羥基取代。
  13. 根據請求項11或12所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H、或C1-4 烷基； R11b 選自-C(O)R11c 、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、或3-6員雜環烷基，所述的雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； 作為選擇，R11a 、R11b 與连接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個氰基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基、或鹵代C1-4 烷氧基取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、或3-6員雜環烷基； Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、或-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、或烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、或羥基取代。
  14. 根據請求項11或12所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R11 選自6-12員芳基、或5-10員雜芳基，所述的芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、或-C(O)C1-4 烷基取代。
  15. 根據請求項1所述式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，具有式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)的結構，
    Figure 03_image065
    (I-2)
    Figure 03_image067
    (I-3)
    Figure 03_image069
    (I-4)
    Figure 03_image071
    (I-5) R11 選自鹵素、=O、OH、CN、=N-R11d 、-ORb 、-C(O)R11c 、-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c 、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-S(O)2 NR11a R11b 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、或-(CH2 )n -NR11a R11b ，所述的CH2 、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b' 、-C(O)-NR11a' R11b' 、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、或-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基取代，所述的CH2 、烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代； 條件是，R11 不選自-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、三氟乙基、被以下基團取代的
    Figure 03_image058
    ：F、二氟甲氧基、環丙基氧基、甲氧基。
  16. 根據請求項1所述的式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(Ⅳ)結構：
    Figure 03_image076
    (Ⅳ) Cy1為含有1-3個O、N、S雜原子的3-5員雜環烷基； Y選自-CH-或者-N-。
  17. 根據請求項16所述的式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
    Figure 03_image078
    為
    Figure 03_image080
    。
  18. 根據請求項1-10、15-17中任一項所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， (1)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H、D、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基； R11b 選自D、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-S(O)2 C1-4 烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，其中，所述雜環烷基中的雜原子至少含有1個Si原子，所述的芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、或-Si(C1-4 烷基)3 取代；或者 (2)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H、D、C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基； R11b 選自含有1-3個N、O、S雜原子的3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被D、OH、氰基取代的烷基、氰基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、或5-12員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基取代；或者 (3)R11 選自-(CH2 )1-3 -NR11a R11b 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-C(O)R11c 、-ORb 、或-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c ； R11a 、R11b 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-S(O)2 C1-4 烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； 選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個Rc 取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、或-Si(C1-4 烷基)3 取代； Rb 選自-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、或-(CH2 )n -C(O)-NR11a' R11b' ，所述的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、烯基、或炔基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、CN、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代； Rc 選自鹵素、=O、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-C3-6 環烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基取代；或者 (4)、R11 選自-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(8-12員雜環烷基)、或-(CH2 )1-3 -(4-7員雜環烷基)，所述的芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b' 、-C(O)-NR11a' R11b' 、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、或-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；或者， (5)、R11 選自4-7員雜環烷基，其中R11 不選自R11 與B基團連結位點為N原子的雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b' 、-C(O)-NR11a' R11b' 、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、或-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的CH­2 、烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代；或者， (6)R11 選自-NR11a R11b ； R11a 與R11b 形成
    Figure 03_image082
    ，任選被CN、=O、OH、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C1-4 烷基C1-4 烷氧基、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-C3-6 環烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-(CH2 )1-3 -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、CN、OH、胺基、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基取代；或者 (7)、R11 選自=N-R11d ，R11d 選自-O-Ra ；或者 (8)、R11 選自C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 R11c 、OH、氰基取代的烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烯基、或炔基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、或CN； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-Si(C1-4 烷基)3 取代；或者， (9)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H、D、C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基； R11b 選自-(CH2 )1-3 -含有1-3個N、O、S雜原子的3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自D、OH、C1-4 烷基、氰基取代的烷基、氰基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、或5-12員雜芳基的基團取代，所述的環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基取代； 以上每個Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、或5-12員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基取代； 以上每個R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、鹵素、CN、或OH； 選擇性的，以上每個R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、或鹵代C1-4 烷氧基取代； 以上每個n為0、1、2、3。
  19. 根據請求項1-10、15-17中任一項所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， (1)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H、D、或C1-4 烷基； R11b 選自D、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、或-(CH2 )n -6-12員雜環烷基，其中，所述雜環烷基中的雜原子至少含有1個Si原子，所述的雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基取代； Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、或-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、或烷氧基任選被1-3個鹵素、D、或氰基取代； R11a' 、R11b ' 各自獨立地選自H、D、或C1-2 烷基； n為0、1、2、3；或者 (2)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H； R11b 選自含有1-3個N、O、S雜原子的4-7員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的5-8員橋環、含有1-3個N、O、S雜原子的5-6員雜芳基、含有1-3個N、O、S雜原子的8-10員螺環、或含有1-3個N、O、S雜原子的8-10員並環，所述的單環雜環烷基、橋環、雜芳基、螺環、或並環任選被1-3個D、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基所取代；或者 (3)、R11 選自-(CH2 )1-3 -NR11a R11b 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-C(O)R11c 、-ORb 、或-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c ； R11a 、R11b 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、或-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)，所述的烷基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基取代； Ra 選自鹵素、D、氰基、C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基，所述的烷基任選被1-3個鹵素、D、或氰基取代； Rb 選自-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、或-(CH2 )n -C(O)-NR11a' R11b' ，所述的雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、烯基、或炔基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、或CN取代； R11a' 、R11b ' 各自獨立地選自H、D、C1-2 烷基、或鹵素； 選擇性的，R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、或C1-4 烷基取代； n為0、1、2、3；或者 (4)、R11 選自-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(8-12員雜環烷基)，或-(CH2 )1-3 -(4-7員雜環烷基)，所述的芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、=O、或-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的烷基、烷氧基、或環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代； Ra 選自鹵素、D、或C1-4 烷基； n為0、1、2、3；或者， (5)、R11 選自4-6員雜環烷基，其中R11 不選自R11 與B基團連結位點為N原子的雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-C1-4 烷基C1-4 烷氧基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、或OH取代； R11a' 、R11b ' 各自獨立地選自H、D、或C1-2 烷基； n選自0、1、2、3；或者 (6)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 與R11b 形成
    Figure 03_image082
    ，任選被CN、OH、-C1-4 烷基C1-4 烷氧基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、3-6員雜環烷基、-O-(CH2 )1-3 -C3-6 環烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代，所述的烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、或OH取代； R11a' 、R11b ' 各自獨立地選自H、D、或C1-2 烷基； n選自0、1、2、3；或者， (7)、R11 選自=N-R11d ，R11d 選自-O-Ra ； Ra 選自3-6員雜環烷基；或者， (8)、R11 選自C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 R11c 、OH、氰基取代的烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ； R11c 選自C1-4 烷基、-NHC1-4 烷基、或-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的烷基、或環烷基任選被1-3個鹵素、或C1-4 烷基取代； n為0、1、2、3；或者， (9)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H； R11b 選自-(CH2 )1-3 -含有1-3個N、O、S雜原子的4-7員單環雜環烷基，所述的單環雜環烷基任選被1-3個選自D、C1-4 烷基、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、或-C(O)C1-4 烷基的基團取代。
  20. 根據請求項1-10、15-17中任一項所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， (1)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H、D、或C1-4 烷基； R11b 選自D、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )-R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -5員雜芳基、-(CH2 )n -6員雜芳基、-(CH2 )n -3員單環環烷基、-(CH2 )n -4員單環環烷基、-(CH2 )n -5員單環環烷基、-(CH2 )n -6員單環環烷基、-(CH2 )n -6員單環雜環烷基、或-(CH2 )n -10員雙環雜環烷基，其中，所述雜環烷基中的雜原子至少含有1個Si原子，所述的雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； R11c 選自C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、C1-2 烷基-C1-2 烷氧基、-NHC1-2 烷基、-N(C1-2 烷基)2 、-(CH2 )n -3員單環環烷基、-(CH2 )n -4員單環環烷基、-(CH2 )n -5員單環環烷基、-(CH2 )n -6員單環環烷基、-(CH2 )n -5員雙環環烷基、-(CH2 )n -6員雙環環烷基、-(CH2 )n -(4員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜芳基)、-(CH2 )n -(6員雜芳基)、或-(CH2 )n -Si(C1-2 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-2 烷基、或鹵代C1-2 烷基取代； Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、C1-2 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-S(O)2 C1-2 烷基、或-C(O)C1-2 烷基，所述的烷基、烷氧基任選被1-3個鹵素、D、或氰基取代； R11a' 、R11b ' 各自獨立地選自H、D、或C1-2 烷基； n為0、1；或者 (2)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H； R11b 選自含有1-3個N、O、S雜原子的4員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的5員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的6員單環雜環烷基、含有1-3個N、O、S雜原子的5員橋環、含有1-3個N、O、S雜原子的6員橋環、含有1-3個N、O、S雜原子的7員橋環、或含有1-3個N、O、S雜原子的8員橋環，所述的單環雜環烷基、或橋環任選被1-3個選自D、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2 C1-2 烷基、或-C(O)C1-2 烷基的基團取代；或者 (3)、R11 選自-(CH2 )-NR11a R11b 、-(CH2 )n -C(O)NR11a R11b 、-C(O)R11c 、-ORb 、或-(CH2 )n -NR11a -C(O)R11c ； R11a 各自獨立地選自H、D、或C1-2 烷基； R11b 各自獨立地選自C1-2 烷基、-(CH2 )n -(5員雜芳基)、-(CH2 )n -(6員雜芳基)、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、-(CH2 )n -5員環烷基、-(CH2 )n -6員環烷基、-(CH2 )n -(4員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜環烷基)、或-(CH2 )n -(6員雜環烷基)，所述的烷基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； R11c 選自C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、-(CH2 )n -5員環烷基、-(CH2 )n -6員環烷基、-(CH2 )n -(3員雜環烷基)、-(CH2 )n -(4員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(5員雜芳基)、-(CH2 )n -(6員雜芳基)、或-(CH2 )n -Si(C1-2 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-2 烷基、或C1-2 烷氧基取代； Ra 選自鹵素、D、氰基、C1-2 烷基、或鹵代C1-2 烷基，所述的烷基任選被1-3個鹵素、D、或氰基取代； Rb 選自-(CH2 )n -(5員雜芳基)、-(CH2 )n -(6員雜芳基)、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、-(CH2 )n -5員環烷基、-(CH2 )n -6員環烷基、C1-2 烷基、C2-4 烯基、或-(CH2 )n -C(O)-NR11a' R11b' ，所述的雜芳基、環烷基、烷基、或烯基任選被1-3個鹵素、C1-2 烷基、鹵代C1-2 烷基、或CN取代； R11a' 、R11b ' 各自獨立地選自H、D、或C1-2 烷基； 選擇性的，R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成3員雜環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、或6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、或C1-2 烷基取代； n為0、1；或者 (4)、R11 選自-(CH2 )n -苯基、-(CH2 )n -5員雜芳基、-(CH2 )n -6員雜芳基、-(CH2 )n -8員雜芳基、-(CH2 )n -9員雜芳基、-(CH2 )n -10員雜芳基、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、-(CH2 )n -5員環烷基、-(CH2 )n -6員環烷基、-(CH2 )n -(8-12員雙環雜環烷基)、-(CH2 )-(4員雜環烷基)、-(CH2 )-(5員雜環烷基)、或-(CH2 )-(6員雜環烷基)，所述的芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-2 烷氧基、C1-2 烷基、=O、-O-(CH2 )n -3員環烷基、-O-(CH2 )n -4員環烷基、或-O-(CH2 )n -5員環烷基，所述的烷基、烷氧基、或環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代； Ra 選自鹵素、D、或C1-2 烷基； n為0、1；或者， (5)、R11 選自4員雜環烷基、5員雜環烷基、或6員雜環烷基，其中R11 不選自R11 與B基團連結位點為N原子的雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-2 烷基、鹵代C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、CN、或OH；或者 (6)R11 選自-NR11a R11b ； R11a 與R11b 形成
    Figure 03_image082
    ，任選被CN、OH、-C1-2 烷基C1-2 烷氧基、-N(C1-2 烷基)2 、-C(O)-NR11a' R11b' 、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-O-(CH2 )-3員環烷基、-O-(CH2 )-4員環烷基、-O-(CH2 )-5員環烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-2 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選進一步被1-3個鹵素、D、或OH取代； R11a' 、R11b ' 各自獨立地選自H、D、或C1-2 烷基； n選自0、1；或者， (7)、R11 選自=N-R11d ，R11d 選自-O-Ra ； Ra 選自4員雜環烷基、或5員雜環烷基；或者， (8)、R11 選自C2-6 炔基、-S(O)2 R11c 、OH、氰基取代的烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-2 烷基)3 ； R11c 選自C1- 2 烷基、-NHC1- 2 烷基、-(CH2 )n -3員環烷基、-(CH2 )n -4員環烷基、或-(CH2 )n -5員環烷基，所述的烷基、或環烷基任選被1-3個鹵素、或C1- 2 烷基取代； n為0、1；或者， (9)、R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H； R11b 選自-(CH2 )-含有1-3個N、O、S雜原子的4-7員單環雜環烷基，所述的單環雜環烷基任選被1-3個選自D、C1-2 烷基、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2 C1-2 烷基、或-C(O)C1-2 烷基的基團取代。
  21. 根據請求項1-10、15-17中任一項所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R11 選自環丙基、氧雜環丁基、
    Figure 03_image476
    Figure 03_image088
    Figure 03_image479
    Figure 03_image481
    Figure 03_image483
    Figure 03_image485
    Figure 03_image487
    Figure 03_image100
    Figure 03_image102
    Figure 03_image104
    Figure 03_image106
    Figure 03_image108
    ；或者R11 選自甲氧基或羥基。
  22. 根據請求項5-7中任一項所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R11 選自-NR11a R11b 、3-6員雜環烷基或者C1-4 烷基，所述的雜環烷基、烷基任選被1-3個選自以下基團取代：鹵素、D、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、=O、CN、OH、-NR11a' R11b' 、-C(O)-NR11a' R11b' 、-C(O)C1-4 烷基、-O-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-12員雜環烷基、或-O-(CH2 )n -C3-6 環烷基，所述的CH­2 、烷基、烷氧基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個選自Ra 的基團取代； R11a 、R11b 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)R11c 、-C(O)-(CH2 )n -R11c 、-S(O)2 -NR11a' R11b' 、-S(O)2 R11c 、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、-(CH2 )n -C3-12 環烷基、-(CH2 )n -(3-12員雜環烷基)、-S(O)2 C1-4 烷基、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； 選擇性的，R11a 、R11b 與連接的氮原子一起形成3-12員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個Rc 取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-C1-4 烷氧基、胺基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -(3-6員雜環烷基)、-O-C1-4 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、-(CH2 )n -(6-12員芳基)、-(CH2 )n -(5-12員雜芳基)、或-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-NH(3-6員雜環烷基)、-NHC3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-(3-6員雜環烷基)、或-Si(C1-4 烷基)3 取代； Ra 選自鹵素、D、OH、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 、C3-6 環烷基、3-6員雜環烷基、6-12員芳基、或5-12員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、D、氰基、羥基、C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基取代； R11a' 、R11b' 各自獨立地選自H、D、C1-4 烷基、鹵素、CN、或OH； 選擇性的，R11a' 、R11b' 與連接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、CN、OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、或鹵代C1-4 烷氧基取代； n為0、1、2、3。
  23. 根據請求項22所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R1 選自H、氰基、甲基或環丙基； R2 選自H或甲基； R3 選自氧雜環丁基、氟代環丙基、甲基、羥基乙基； 選擇性的，R2 和R1 一起形成環戊基；或者 選擇性的，R2 和R3 一起形成硫雜環戊基； R4 、R5 選自H； R4' 、R5’ 一起形成=O； R6 選自H； R7 選自H或鹵素； R8 選自H、Cl、甲氧基、環丙基、氧雜環丁基、-Si(CH3 )3 或者
    Figure 03_image005
    ； R9 選自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、乙炔基、-Si(CH3 )3 或丙炔基； R10 選自甲基或者-CH2 -Si(CH3 )3 。
  24. 根據請求項1所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(III)結構：
    Figure 03_image111
    (III) A環為5員環烷基、5員雜環烷基、或5員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、或雜芳基任選被1-3個C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基取代； Y選自-CH-或者-N-。
  25. 根據請求項24所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中，
    Figure 03_image113
    為如下結構：
    Figure 03_image497
    Figure 03_image117
    ，所述的A環可以任選被1-3個C1-4 烷基、或鹵代C1-4 烷基取代。
  26. 根據請求項24或25所述的式(I)所示的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R11 選自-NR11a R11b ； R11a 選自H、或C1-4 烷基； R11b 選自-C(O)R11c 、5-12員雜芳基、C3-6 環烷基、或3-6員雜環烷基，所述的雜芳基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個Ra 取代； 作為選擇，R11a 、R11b 與连接的氮原子一起形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個氰基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基、或鹵代C1-4 烷氧基取代； R11c 選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-NH(3-6員雜環烷基)、或3-6員雜環烷基； Ra 選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-S(O)2 C1-4 烷基、或-C(O)C1-4 烷基，所述的烷基、或烷氧基任選被1-3個鹵素、氰基、或羥基取代。
  27. 根據請求項24或25所述的式(I)化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R11 選自-NR11a R11b ； R11a 、R11b 與连接的氮原子一起形成氮雜環丁基，所述的氮雜環丁基任選被1-3個C1-4 烷氧基取代。
  28. 根據請求項1所述的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(Ⅴ)結構：
    Figure 03_image119
    (Ⅴ) R8 選自CN、-NR8a R8b -、-NR8a -C(O)-C1-4 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、3-6雜環烷基、或5-10員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、雜環烷基、或雜芳基任選被1-3個鹵素、C1-4 烷基、或OH取代； R8a 、R8b 各自獨立地選自H或C1-4 烷基； Y選自-CH-或者-N-。
  29. 根據請求項28所述的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，其中， R1 選自C1-4 烷基、CN、或C3-6 環烷基； R2 選自H、或C1-4 烷基； R3 選自C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、3-6雜環烷基、或C3-6 環烷基，所述的烷基、環烷基、或雜環烷基任選被1-3個以下基團取代：D、OH、或鹵素； 選擇性的，R1 和R2 形成3-6員環烷基，所述的環烷基任選被1-3個鹵素、D、或C1-4 烷基取代；或者 選擇性的，R2 和R3 形成3-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個鹵素、D、或C1-4 烷基取代； R4 、R5 各自獨立地選自H、或D； R4' 、R5’ 與連接的共同碳原子形成4-5員雜環烷基；或者 R4' 與R5’ 共同形成=O； R6 選自H； R7 選自H、或鹵素； R9 選自C1-4 烷基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、或-Si(C1-4 烷基)3 ，所述的烷基、環烷基、或烷氧基任選被1-3個鹵素、D、或C1-4 烷基取代； R10 選自C1-4 烷基，所述的烷基任選被1-3個-(CH2 )n -Si(C1-4 烷基)3 取代。
  30. 根據請求項1所述的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，所述化合物選自以下結構之一：
    Figure 03_image501
    Figure 03_image503
    Figure 03_image505
    Figure 03_image507
    Figure 03_image509
    Figure 03_image511
    Figure 03_image513
    Figure 03_image515
    Figure 03_image517
    Figure 03_image519
    Figure 03_image521
    Figure 03_image523
    Figure 03_image525
    Figure 03_image527
    Figure 03_image529
    Figure 03_image531
    Figure 03_image533
    Figure 03_image535
    Figure 03_image537
    Figure 03_image539
    Figure 03_image541
    Figure 03_image543
    Figure 03_image545
    Figure 03_image547
    Figure 03_image549
    Figure 03_image551
    Figure 03_image553
    Figure 03_image555
    Figure 03_image557
    Figure 03_image559
    Figure 03_image561
    Figure 03_image563
    Figure 03_image189
    Figure 03_image566
    Figure 03_image568
    Figure 03_image570
    Figure 03_image572
    Figure 03_image574
    Figure 03_image576
    Figure 03_image578
    Figure 03_image580
    Figure 03_image582
    Figure 03_image205
    Figure 03_image585
    。
  31. 一種醫藥組成物，其特徵在於，含有請求項1-30中任一項所述的化合物，其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，以及藥學上可接受的輔料和/或載體。
  32. 一種根據請求項1-30中任一項所述的化合物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物、或者請求項31所述的組合物在製備治療EZH2媒介的疾病之藥物的用途。
  33. 根據請求項32所述的用途，所述EZH2媒介的疾病為腫瘤或自體免疫性疾病。
  34. 一種治療EZH2媒介的疾病的方法，所述方法包括給藥請求項1-30任意一項所述的化合物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶、或者請求項31所述的組合物。
  35. 根據請求項34所述的方法，其中，所述EZH2媒介的疾病為腫瘤或自體免疫性疾病。
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