KR20210003103A - 치환된 4-아미노이소인돌린-1,3-디온 화합물 및 림프종의 치료를 위한 이의 용도 - Google Patents

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소라야 카란시오
매튜 디. 코레아
버지니아 헤더 샤론 그랜트
조슈아 한센
로이 엘. 해리스
더화 황
티모시 에스. 커처
안토니아 로페즈-지로나
마크 에이. 나지
베로니크 플랑트방-크리니스키
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셀진 코포레이션
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Abstract

하기 구조: R, 고리 A 및 n은 본원에 정의된 바와 같은 식 (I)을 갖는 4-아미노이소인돌린-1,3-디온 화합물, 유효량의 4-아미노이소인돌린-1,3-디온 화합물을 포함하는 조성물 및 림프종의 치료를 위한 이의 용도가 본원에 제공된다.

Description

치환된 4-아미노이소인돌린-1,3-디온 화합물 및 림프종의 치료를 위한 이의 용도
본원은 2018년 4월 23일에 출원된 미국 가출원 제62/661,525호의 우선권을 주장하고, 이의 전체내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
소정의 4-아미노이소인돌린-1,3-디온 화합물, 유효량의 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL: Diffuse Large B-Cell Lymphoma)의 치료 또는 예방을 위하여 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 이러한 4-아미노이소인돌린-1,3-디온 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
배경기술
암은 주로 특정 정상 조직에서 유래된 비정상 세포의 수의 증가, 이 비정상 세포에 의한 인접한 조직의 침윤, 또는 부위 림프절로의 악성 세포의 림프성 또는 혈액 매개 확산 및 전이를 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학적 연구는 암이 소정의 조건하에 신생물로 진행할 수 있는 작은 전신생물 변화로 시작하는 다단계 과정이라는 것을 나타낸다. 신생물 병변은 클론성으로 발달하고, 특히 신생물 세포가 숙주의 면역 감시를 회피하는 조건하에 침윤, 성장, 전이 및 이질성에 대한 역량 증가를 발전시킬 수 있다. 현재의 암 치료는 환자에서 신생물 세포를 근절하기 위해 수술, 화학요법, 호르몬 치료 및/또는 방사선 치료를 수반할 수 있다. 최근의 암 치료의 진전은 Rajkumar 등 Nature Reviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014)에 의해 기술된다.
모든 현재의 암 치료 접근법은 환자에 상당한 단점을 부여한다. 수술은 예를 들어 환자의 건강으로 인해 금기될 수 있거나, 환자에게 허용 가능하지 않을 수 있다. 추가로, 수술은 신생물 조직을 완전히 제거하지 않을 수 있다. 신생물 조직이 정상 조직보다 방사선에 더 높은 감수성을 나타낼 때 방사선 치료가 오직 효과적이다. 방사선 치료는 또한 대개 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 호르몬 치료는 좀처럼 단일 물질로서 주어지지 않는다. 호르몬 치료가 효과적일 수 있지만, 이것은 대개 다른 치료가 대부분의 암 세포를 제거한 후에 암의 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 사용된다.
화학요법과 관련하여, 암의 치료에 이용 가능한 다양한 화학요법제가 있다. 대부분의 암 화학요법제는 DNA 복제 및 동반 세포 분열을 방지하기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 데옥시리보뉴클레오타이드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 저해함으로써 DNA 합성을 저해함으로써 작용한다. Gilman 등, Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).
다양한 화학요법제의 이용 가능성에도 불구하고, 화학요법은 많은 단점을 갖는다. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. 거의 모든 화학요법제는 독성이고, 화학요법은 심각한 구역, 골수 기능억제 및 면역억제를 포함하는 중요하고 대개는 위험한 부작용을 야기한다. 추가로, 화학요법제의 병용 투여에도 불구하고, 많은 종양 세포는 화학요법제에 내성이거나 내성을 발생시킨다. 사실, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학요법제에 내성인 세포는 대개, 이 화학요법제가 특정 치료에 사용된 약물의 기전과 다른 기전에 의해 작용하더라도, 다른 약물에 내성인 것으로 판명된다. 이 현상은 다제 약물(pleiotropic drug) 또는 다중약물 내성이라 불린다. 많은 암은 약물 내성 때문에 표준 화학요법 치료 프로토콜에 난치성인 것으로 판명되거나 난치성이 된다.
미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)은 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma)의 대략 1/3을 차지한다. NHL은 미국에서 남성 및 여성 둘 다에 대해 5번째의 가장 흔한 암이다. 세계적으로 추산하여 385,700명의 환자가 2012년에 NHL로 진단되었고, 대략 199,700명의 환자가 그 질환으로 인해 죽었다. (Torre, L.A. 등 Global cancer statistics, 2012; CA Cancer J. Clin. 65, 87-108 (2015)). B-세포 NHL의 가장 흔한 형태인 DLBCL은 2016년에 미국에서 새로 27,650건의 사례가 추산되었고, 이들은 진단된 모든 성숙 B-세포 NHL 신생물의 대략 26%를 차지한다. (Teras, L. R. 등 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes; CA Cancer J. Clin . 66, 443-459 (2016)). 일부 DLBCL 환자가 전통적인 화학요법에 의해 치유되는 반면에, 나머지는 질환으로 죽는다.
DLBCL, 특히 종래의 치료와 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 피하면서 수술, 방사선 치료, 화학요법 및 호르몬 치료와 같은 표준 치료에 난치성인 DLBCL을 치료하고 예방하고 관리하기 위한 안전하고 효과적인 방법에 대한 필요성이 상당히 남아 있다.
본 출원의 이 부문에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 그 참고문헌이 본 출원에 대한 종래 기술이라는 인정으로 해석되지 않아야 한다.
개요
하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체(isotopologue) 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00001
상기에서, R, 고리 A 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체 또는 입체이성질체 (각각은 본원에서 "이소인돌린디온 화합물"이라 칭해짐)는 DLBCL을 치료하거나 예방하는 데 유용하다.
일 양태에서, 예를 들어 표 1과 같은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물이 본원에 제공된다.
일 양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 점막, 피부경유 또는 국소 투여에 적합하다.
일 양태에서, DLBCL을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, DLBCL을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, DLBCL의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, DLBCL의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
본 실시형태는 비제한적인 실시형태를 예시하도록 의도된 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 더 완전히 이해될 수 있다.
상세한 설명
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 지칭되는 기술된 특징부 또는 성분의 존재를 규명하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징부 또는 성분 또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 불가능하게 하지 않는다. 추가로, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 용어 "이루어진"에 의해 포함된 예를 포함하도록 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어진"은 본 발명의 더 구체적인 실시형태를 제공하도록 용어 "포함하는" 및 "함유하는" 대신에 사용될 수 있다.
용어 "이루어진"은 대상이 이것이 이루어진 기술된 특징부 또는 성분의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는다는 것을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, 용어 "이루어진"은 임의의 연속하는 인용의 범위로부터 달성되는 기술적 효과에 본질적이지 않은 것을 제외하면서 임의의 다른 특징부 또는 성분을 배제한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포함적인 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 하기 중 어느 하나를 의미한다: "A; B; C; A와 B; A와 C; B와 C; A, B와 C". 요소, 기능, 단계 또는 작용의 조합이 약간의 방식으로 본래 상호 배타적일 때 이 설명에 예외가 생길 것이다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "알킬" 기는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1개 내지 8개의 탄소 또는, 일부 실시형태에서, 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 2개 내지 6개 또는 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 비환식 탄화수소이다. 대표적인 알킬기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하지만; 포화 분지쇄 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, - tert -부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, tert-펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, -4-메틸펜틸, -2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. "알케닐" 기는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬기이다. "알키닐" 기는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬기이다. 불포화 알킬기의 예는 무엇보다도 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 본원에 기재된 알킬기가 "치환된다"고 말해질 때, 이것은 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시형태에서 발견되는 것, 및 할로겐; 하이드록시; 알콕시; 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시; 옥소(=O); 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노; 이미노; 이미도; 아미디노; 구아니디노; 에나미노; 아실아미노; 설포닐아미노; 우레아, 니트로우레아; 옥심; 하이드록실아미노; 알콕시아미노; 아르알콕시아미노; 하이드라지노; 하이드라지도; 하이드라조노; 아지도; 니트로; 티오(-SH), 알킬티오; =S; 설피닐; 설포닐; 아미노설포닐; 포스포네이트; 포스피닐; 아실; 포밀; 카복시; 에스테르; 카바메이트; 아미도; 시아노; 이소시아네이토; 이소티오시아네이토; 시아네이토; 티오시아네이토; 또는 -B(OH)2와 같은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬" 기는 선택적으로 치환될 수 있는 단일 환식 고리 또는 다중 축합 또는 가교 고리를 갖는 3개 내지 10개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화 환식 알킬기이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 8개의 고리원을 갖는 반면에, 다른 실시형태에서 고리 탄소 원자의 수는 3개 내지 5개, 3개 내지 6개, 또는 3개 내지 7개의 범위이다. 이러한 사이클로알킬기는 무엇보다도 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등과 같은 다중 또는 가교 고리 구조를 포함한다. 불포화 사이클로알킬기의 예는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 사이클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 치환된 사이클로알킬기는 예로서 사이클로헥사놀 등을 포함한다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "아릴" 기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6개 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 탄소환식 기이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 그 기의 고리 부분에서 6개 내지 14개의 탄소, 및 다른 것에서 6개 내지 12개 또는 심지어 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 아릴기는 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구절 "아릴기"는 또한 융합된 방향족-지방족 고리계와 같은 융합된 고리를 함유하는 기(예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)를 포함한다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴" 기는 헤테로방향족 고리계에서의 고리 원자로서 1개 내지 4개의 이종원자를 갖고, 원자의 나머지가 탄소 원자인 방향족 고리계이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 그 기의 고리 부분에서 3개 내지 6개의 고리 원자, 및 다른 것에서 6개 내지 9개 또는 심지어 6개 내지 10개의 원자를 함유한다. 적합한 이종원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴 고리계는 단환식 또는 이환식이다. 비제한적인 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴(예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴), 티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴(예를 들어, 인돌-2-온일), 이소인돌린-1-온일, 아자인돌릴, 피롤로피리딜(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 아자벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜(예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤족사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐기와 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자 중 1개 내지 4개가 이종원자로 독립적으로 대체된 방향족 고리계(헤테로아릴이라고도 칭함) 또는 비방향족 사이클로알킬(헤테로사이클로알킬이라고도 칭함)이다. 적합한 이종원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 3개 내지 10개의 고리원을 포함하는 반면에, 다른 이러한 기는 3개 내지 5개, 3개 내지 6개, 또는 3개 내지 8개의 고리원을 갖는다. 헤테로사이클릴은 또한 임의의 고리 원자(즉, 이종환식 고리의 임의의 탄소 원자 또는 이종원자)에서 다른 기에 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-온일 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐) 기와 같은 불포화, 부분 포화 및 포화 고리계를 포함한다. 구절 헤테로사이클릴은 예를 들어 1-아미노테트랄린 및 2-아미노테트랄린, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 2,3-디하이드로벤조[l,4]디옥시닐 및 벤조[l,3]디옥솔릴과 같은 융합된 방향족 및 비방향족 기를 포함하는 것을 포함하는 융합된 고리 종을 포함한다. 상기 구절은 또한 비제한적인 예로서 퀴누클리딜과 같은 이종원자를 함유하는 가교된 다환식 고리계를 포함한다. 헤테로사이클릴기의 대표적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세타닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-온일 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴(예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴), 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-2-온일), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티아닐, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴(예를 들어, 인돌-2-온일), 이소인돌린-1-온일, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 아자인돌릴, 피롤로피리딜(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴 또는 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온일), 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐, 벤조디티이닐, 벤족사티이닐, 벤조티아지닐, 벤족사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, 1H-피라졸로[4,3-b]-피리딜), 아자벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜(예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온일, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온 및 테트라하이드로퀴놀리닐기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 비방향족 헤테로사이클릴기는 융합된 방향족 기를 포함하는 융합된 고리 종을 포함하지 않는다. 비방향족 헤테로사이클릴기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-온일 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-2-온일), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜 또는 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온을 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴기는, 하기 열거된 것과 같은 다양한 치환기로 2-치환, 3-치환, 4-치환, 5-치환 또는 6-치환, 또는 이치환된 비제한적인 예로서 피리딜 또는 모르폴리닐기와 같이, 단일 치환되거나 또는 1회 초과 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 헤테로사이클릴 명칭은 하기 표에서의 구조를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 부착 점은 고리 질소 원자를 통한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬알킬" 기는 화학식 -알킬-사이클로알킬의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의되어 있다. 치환된 사이클로알킬알킬기는 그 기의 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬과 사이클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬알킬기는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "아르알킬" 기는 화학식 -알킬-아릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의되어 있다. 치환된 아르알킬기는 그 기의 알킬, 아릴 또는 알킬과 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬기는 벤질 및 펜에틸기, 및 아릴기가 사이클로알킬기에 융합된 아르알킬기, 예컨대 인단-4-일 에틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴알킬" 기는 화학식 -알킬-헤테로사이클릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 상기 정의되어 있다. "헤테로아릴알킬" 기는 화학식 -알킬-헤테로아릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의되어 있다. "헤테로사이클로알킬알킬" 기는 화학식 -알킬-헤테로사이클로알킬의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클로알킬은 상기 정의되어 있다. 치환된 헤테로사이클릴알킬기는 그 기의 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 알킬과 헤테로사이클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴알킬기는 모르폴린-4-일 에틸, 모르폴린-4-일 프로필, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "하이드록시알킬" 기는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬기이다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "알콕시" 기는 -O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. "알킬티오" 기는 -S-(알킬)이고, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬옥시" 기는 -O-(사이클로알킬)이고, 여기서 사이클로알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "아릴옥시" 기는 -O-(아릴)이고, 여기서 아릴은 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴옥시" 기는 -O-(헤테로사이클릴)이고, 여기서 헤테로사이클릴은 상기 정의되어 있다. "헤테로아릴옥시" 기는 -O-(헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의되어 있다. "헤테로사이클로알킬옥시" 기는 -O-(헤테로사이클로알킬)이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "아미노" 기는 화학식 -NH2, -NH(R#) 또는 -N(R#)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 상기 정의된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴(예를 들어, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬) 또는 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬)이고, 이들의 각각은 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
일 실시형태에서, "아미노" 기는 화학식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼인 "알킬아미노" 기이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 상기 정의되어 있다. 용어 "사이클로알킬아미노", "아릴아미노", "헤테로사이클릴아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노" 등은 "알킬아미노"에 대한 상기 설명을 반영하고, 여기서 용어 "알킬"은 각각 "사이클로알킬", "아릴", "헤테로사이클릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클로알킬" 등으로 대체된다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "카복시" 기는 화학식 -C(O)OH의 라디칼이다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "아실" 기는 화학식 -C(O)(R#) 또는 -C(O)H의 라디칼이고, 여기서 R#은 상기 정의되어 있다. "포밀" 기는 화학식 -C(O)H의 라디칼이다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "아미도" 기는 화학식 -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H 또는 -N(R#)-C(O)-(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 상기 정의되어 있다.
일 실시형태에서, "아미도" 기는 화학식 -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)-N(R#)2의 라디칼인 "아미노카보닐" 기이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 상기 정의되어 있다.
일 실시형태에서, "아미도" 기는 화학식 -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H 또는 -N(R#)-C(O)-(R#)의 라디칼인 "아실아미노" 기이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "설포닐아미노" 기는 화학식 -NHSO2(R#) 또는 -N(R#)SO2(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "에스테르" 기는 화학식 -C(O)-O-(R#) 또는 -O-C(O)-(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 상기 정의되어 있다.
일 실시형태에서, "에스테르" 기는 화학식 -C(O)-O-(알킬)의 라디칼인 "알콕시카보닐" 기이고, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. 용어 "사이클로알킬옥시카보닐", "아릴옥시카보닐", "헤테로사이클릴옥시카보닐", "헤테로아릴옥시카보닐", "헤테로사이클로알킬옥시카보닐" 등은 "알콕시카보닐"에 대한 상기 설명을 반영하고, 여기서 용어 "알콕시"는 각각 "사이클로알킬옥시", "아릴옥시", "헤테로사이클릴옥시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알킬옥시" 등으로 대체된다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "카바메이트" 기는 화학식 -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(R#), -O-C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)-O-(R#) 또는 -N(R#)-C(O)-O-(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "우레아" 기는 화학식 -NH(CO)NH2, -NHC(O)NH(R#), -NHC(O)N(R#)2, -N(R#)C(O)NH2, -N(R#)C(O)NH(R#) 또는 -N(R#)C(O)N(R#)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "설피닐" 기는 화학식 -S(O)R#의 라디칼이고, 여기서 R#은 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "설포닐" 기는 화학식 -S(O)2R#의 라디칼이고, 여기서 R#은 상기 정의되어 있다.
달리 기술되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "아미노설포닐" 기는 화학식 -SO2NH2, -SO2NH(R#) 또는 -SO2N(R#)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 상기 정의되어 있다.
알킬기를 제외하고 본원에 기재된 기가 "치환된"다고 말해질 때, 이것은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적인 예는 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시형태에서 발견되는 것, 및 할로겐; 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 추가의 치환된; 하이드록시; 알콕시; 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시; 옥소(=O); 옥사이드(예를 들어, 옥사이드로 치환된 질소 원자는 N-옥사이드라 칭함); 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노; 이미노; 이미도; 아미디노; 구아니디노; 에나미노; 아실아미노; 설포닐아미노; 우레아, 니트로우레아; 옥심; 하이드록실아미노; 알콕시아미노; 아르알콕시아미노; 하이드라지노; 하이드라지도; 하이드라조노; 아지도; 니트로; 티오(-SH), 알킬티오; =S; 설피닐; 설포닐; 아미노설포닐; 포스포네이트; 포스피닐; 아실; 포밀; 카복시; 에스테르; 카바메이트; 아미도; 시아노; 이소시아네이토; 이소티오시아네이토; 시아네이토; 티오시아네이토; 또는 -B(OH)2이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이소인돌린디온 화합물"은 화학식 (I)의 화합물, 및 본원에 제공된 추가의 실시형태를 지칭하다. 일 실시형태에서, "이소인돌린디온 화합물"은 표 1에 기재된 화합물이다. 용어 "이소인돌린디온 화합물"은 본원에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체 및 입체이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 이루어진 금속 염 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 비독성 산은 무기 산 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 특정 비독성 산은 염산, 브롬화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 메탄설폰산을 포함한다. 특정 염의 예는 따라서 하이드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 기타는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)를 참조한다.
달리 표시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체적으로 순수한"은 이소인돌린디온 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 이소인돌린디온 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 반대의 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 80중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20중량% 미만 포함하거나, 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 90중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10중량% 미만 포함하거나, 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 95중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5중량% 미만 포함하거나, 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 97중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3중량% 미만을 포함한다. 이소인돌린디온 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물로서 생길 수 있다. 이들의 혼합물을 포함하여 모든 이러한 이성질체 형태는 본원에 개시된 실시형태 내에 포함된다.
이러한 이소인돌린디온 화합물의 입체적으로 순수한 형태의 사용, 및 이 형태들의 혼합물의 사용은 본원에 개시된 실시형태에 의해 포함된다. 예를 들어, 특정 이소인돌린디온 화합물의 거울상이성질체의 동일한 양 또는 비동일한 양을 포함하는 혼합물은 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 표준 기법, 예컨대 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제를 사용하여 비입체적으로 합성되거나 분할될 수 있다. 예를 들어, Jacques, J., 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., 등, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda,　F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011)을 참조한다.
이소인돌린디온 화합물이 E 및 Z 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있음에 또한 유의해야 한다. 소정의 실시형태에서, 이소인돌린디온 화합물은 E 또는 Z 이성질체로서 단리된다. 다른 실시형태에서, 이소인돌린디온 화합물은 E 이성질체와 Z 이성질체의 혼합물이다.
"호변이체"는 서로 평형인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 이 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이고, 예를 들어 화합물이 고체이거나 유기 또는 수성 용액 중에 있는지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수성 용액 중에서, 피라졸은 서로의 호변이체라 칭해지는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00004
.
당업자에 의해 용이하게 이해되는 것처럼, 매우 다양한 작용기 및 다른 구조는 호변이성을 나타낼 수 있고, 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변이체는 본 발명의 범위 내에 있다.
이소인돌린디온 화합물이 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비천연 비율을 함유할 수 있음에 또한 유의해야 한다. 예를 들어, 이 화합물은 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 황-35(35S) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사선 표지될 수 있거나, 예컨대 중수소(2H), 탄소-13(13C) 또는 질소-15(15N)로 동위원소로 농후화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "동위이성질체"는 동위원소로 농후한 화합물이다. 용어 "동위원소로 농후한"은 원자의 천연 동위원소 조성이 아닌 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소로 농후한"은 원자의 천연 동위원소 조성이 아닌 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 또한 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 특정 원자에 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사선 표지된 및 동위원소로 농후한 화합물은 치료제, 예를 들어 암 치료제, 조사 시약, 예를 들어 결합 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어 생체내 조영제로서 유용하다. 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물의 모든 동위원소 변경은, 방사성이든 또는 아니든, 본원에 제공된 실시형태의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 이소인돌린디온 화합물의 동위이성질체가 제공되고, 예를 들어 동위이성질체는 중수소, 탄소-13, 및/또는 질소-15 농후화된 이소인돌린디온 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같이, "중수소화"는 적어도 하나의 수소(H)가 (D 또는 2H에 의해 표시된) 중수소에 의해 대체된 화합물을 의미하고, 즉 그 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소가 농후하다.
본원에 지칭된 각각의 이소인돌린디온 화합물이, 입체이성질체 조성 또는 동위원소 조성과 독립적으로, 본원에 기술된 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공될 수 있다고 이해된다. 동등하게, 동위원소 조성이 본원에 지칭된 각각의 이소인돌린디온 화합물의 입체이성질체 조성과 독립적으로 변할 수 있다고 이해된다. 추가로, 동위원소 조성은, 각각의 이소인돌린디온 화합물 또는 이의 염에 존재하는 요소로 제한되지 않으면서, 각각의 이소인돌린디온 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 선택에서 독립적으로 달리 변할 수 있다.
도시된 구조와 그 구조에 대한 명칭이 불일치하면, 도시된 구조가 더 가중 부합되어야 함이 주목되어야 한다.
"치료하는"은 본원에 사용된 바와 같이, 전체적으로 또는 부분적으로, 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환 또는 병태와 연관된 증상 중 하나 이상의 완화, 또는 이 증상의 추가의 진행 또는 악화의 느려짐 또는 중단, 또는 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인(들)의 경감 또는 근절을 의미한다. 일 실시형태에서, 그 장애는 본원에 기재된 바와 같은 DLBCL 또는 이의 증상이다.
"예방하는"은 본원에 사용된 바대로, 전체적으로 또는 부분적으로, 장애, 질환 또는 병태의 발병, 재발 또는 퍼짐을 지연시키고/못하게 하는 것; 대상체가 장애, 질환 또는 병태를 획득하는 것을 막는 것; 또는 장애, 질환 또는 병태를 획득하는 대상체의 위험을 감소시키는 것의 방법을 의미한다. 일 실시형태에서, 그 장애는 본원에 기재된 바와 같은 DLBCL 또는 이의 증상이다.
용어 "유효량"은 이소인돌린디온 화합물과 연결되어 본원에 개시된 장애, 질환 또는 병태, 또는 이의 증상을 치료하거나 예방할 수 있는 양을 의미한다.
용어 "대상체"는 비제한적인 예로서 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니아 피그, 일 실시형태에서는 포유류, 또 다른 실시형태에서는 인간과 같은 동물을 포함하는 동물을 포함한다. 일 실시형태에서, 대상체는 DLBCL 또는 이의 증상을 갖거나 이를 가질 위험에 있는 인간이다.
일반적으로, 하나의 실시형태의 기술적 교시내용은 본원에 제공된 다른 실시형태에서 기재된 것과 조합될 수 있다.
이소인돌린디온 화합물
하기 화학식 (I)를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00005
상기에서,
고리 A는 (고리 질소 원자에서의 부착 점을 갖는) 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
각각의 R은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-3 알킬 또는 할로겐이고; 그리고
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00006
상기에서, 고리 A 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00007
상기에서, 고리 A 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체이다:
Figure pct00008
상기에서, 고리 A,n 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체이다:
Figure pct00009
상기에서, 고리 A 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체이다:
Figure pct00010
상기에서, 고리 A 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체이다:
Figure pct00011
상기에서, 고리 A, n 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체이다:
Figure pct00012
상기에서, 고리 A 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체이다:
Figure pct00013
상기에서, 고리 A 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 아제티딜; 피페리딜; 피페라지닐; 모르폴리닐; 5-아자스피로[2,3]헥실; 2-아자스피로[3.3]헵틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸; 2-아자스피로[3.4]옥틸; 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 2-아자스피로[3.5]노닐; 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 6-아자스피로[3.4]옥틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸; 6-아자스피로[2.5]옥틸; 7-아자스피로[3.5]노닐; 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온일; 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐; 1,4-옥사제파닐; 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 및 이소인돌리닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이다. 일 실시형태에서, 고리 A는 아제티딜; 피페리딜; 피페라지닐; 5-아자스피로[2,3]헥실; 2-아자스피로[3.3]헵틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸; 2-아자스피로[3.4]옥틸; 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 2-아자스피로[3.5]노닐; 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 6-아자스피로[3.4]옥틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸; 6-아자스피로[2.5]옥틸; 7-아자스피로[3.5]노닐; 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온일; 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐; 1,4-옥사제파닐; 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 및 이소인돌리닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A는 아제티딜; 피페리딜; 피페라지닐; 2-아자스피로[3.3]헵틸; 2-아자스피로[3.4]옥틸; 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐; 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 및 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온일로부터 선택된 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A는 아제티딜; 피페리딜; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 아제티딜이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 피페리딜이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 피페라지닐이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 모르폴리닐이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, C1-6 알킬, OR1, CON(R2)2, SO2(C1-4 알킬), N(R2)SO2(C1-4 알킬), -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬), (비방향족 헤테로사이클릴), 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, O-헤테로아릴 및 C(O)아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고; R1은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬)이고; 그리고 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 다른 실시형태에서, 고리 A는 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH(CH3)CF3, CH2CH2CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-이소프로필, O-n-프로필, O-n-부틸, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로프로필, O-사이클로부틸, OCH2 -사이클로프로필, OCH2 -사이클로부틸, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸; 아제티딜, 피롤리딜, 피롤리도닐, 이소티아졸리딜, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸로부터 선택된 (비방향족 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로사이클릴은 CH3, CH2CH3 또는 CF3; 페닐이 F, Cl, CH3, CN 또는 CONH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐, O-페닐 또는 C(O)-페닐; 헤테로아릴이 F, Cl, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3)2 또는 CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 벤조이속사졸릴로부터 선택된 헤테로아릴; O-피리딜 및 O-피리미딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 F, CH3, CH2CH3, 이소프로필, t-부틸, CH2F, CF3, CH(CH3)CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-이소프로필, O-n-프로필, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로부틸, OCH2 -사이클로프로필, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, CH2-사이클로프로필; 헤테로사이클릴이 CH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 피롤리딜, 피롤리도닐, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 모르폴리닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸로부터 선택된 (비방향족 헤테로사이클릴); 페닐이 F, Cl, CH3, CN 또는 CONH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐, O-페닐 또는 C(O)-페닐; 헤테로아릴이 F, Cl, CF3, CN, CONH2, CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜 또는 벤조이속사졸릴로부터 선택된 헤테로아릴; O-피리딜 및 O-피리미딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 C1-6 알킬, (비방향족 헤테로사이클릴), 아릴, 헤테로아릴, O-아릴 및 O-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아제티딜이고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다. 일부 이러한 실시형태에서, 고리 A는 CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸; CF3; 피롤리딜; 피롤리도닐; 피페리딜; 피페라지닐; 하나 이상의 CH3으로 선택적으로 치환된 모르폴리닐; 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 피라졸릴; 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜, 페닐; 및 O-페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아제티딜이고; 여기서 페닐은 선택적으로 F 또는 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 고리 A는 CH2CH3, 이소프로필, t-부틸; CF3; 피롤리딜; 피롤리도닐; 하나 이상의 CH3으로 선택적으로 치환된 모르폴리닐; 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 피라졸릴; 2-피리딜; 3-피리딜; 페닐; 및 O-페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아제티딜이고; 여기서 페닐은 선택적으로 F 또는 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일 실시형태에서, 고리 A는 모르폴리닐로 치환된 아제티딜이다. 일부 이러한 실시형태에서, R은 F이고, n은 1이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 F이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 F이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 CH3이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 CH3이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는
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이고,
상기에서, Ra는 H이고, Rb는 C1-6 알킬, 비방향족 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 O-아릴이거나; 또는 Ra와 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1-3 알킬 또는 CN으로 선택적으로 치환된다.
일부 이러한 실시형태에서, Ra는 H이고, Rb는 CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸; CF3; 피롤리딜; 피롤리도닐; 피페리딜; 피페라지닐; 하나 이상의 CH3으로 선택적으로 치환된 모르폴리닐; 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 피라졸릴; 2-피리딜; 3-피리딜; 페닐; 또는 O-페닐이고; 여기서 페닐은 선택적으로 F 또는 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 이러한 실시형태에서, Ra는 H이고, Rb는 CH2CH3, 이소프로필, t-부틸, CF3, 피롤리딜; 피롤리도닐; 피페리딜; 피페라지닐; 하나 이상의 CH3으로 선택적으로 치환된 모르폴리닐; 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 피라졸릴; 2-피리딜; 3-피리딜; 페닐; 또는 O-페닐이고; 여기서 페닐은 선택적으로 F 또는 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 이러한 실시형태에서, Ra는 H이고, Rb는 CH2CH3, 이소프로필, t-부틸, CF3, 피롤리딜; 피롤리도닐, 모르폴리닐, 2,2-디메틸모르폴리닐, 3,3-디메틸모르폴리닐, 2,6-디메틸모르폴리닐, 3,5-디메틸모르폴리닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, O-페닐 또는 O-4-시아노페닐이다. 일 실시형태에서, Ra와 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐을 형성한다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 F이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 F이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 CH3이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 CH3이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, C1-6 알킬, OR1, CON(R2)2, SO2(C1-4 알킬), C3-7 사이클로알킬, 비방향족 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 O-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리딜이고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고; 여기서 R1은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬)이고; 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 다른 실시형태에서, 고리 A는 F, Cl, CH3, CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, CH2F, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-n-프로필, O-이소프로필, O-n-부틸, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로프로필, O-사이클로부틸, OCH2-사이클로프로필, OCH2-사이클로부틸, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피롤리도닐, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 모르폴리닐; 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴; CH3으로 치환된 선택적으로 옥사디아졸릴; 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 페닐; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, O-2-피리딜, O-3-피리딜 및 O-4-피리딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리딜이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 F, CH3, CH2CH3, 이소프로필, t-부틸, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-이소프로필, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로부틸, OCH2-사이클로프로필, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 피롤리도닐, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 모르폴리닐; CH3으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴, 옥사디아졸릴; 하나 이상의 F로 치환된 페닐; 2-피리딜 및 O-2-피리딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리딜이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 F이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 F이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 CH3이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 CH3이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는
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이고,
상기에서, Rc는 H, 할로겐, OH 또는 (C1-3 알킬)이고; Rd는 선택적으로 치환된 (C1-3 알킬), OR1, C(O)N(R2)2, SO2(C1-4 알킬), C3-7 사이클로알킬, 비방향족 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 O-헤테로아릴이거나; 또는 Rc와 Rd는 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서 R1은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬)이고; 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; 그리고 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1-3 알킬 또는 CN으로 선택적으로 치환된다.
일부 이러한 실시형태에서, Rc는 H, OH, F, CH3 또는 CH2CH3이다. 다른 이러한 실시형태에서, Rd는 CH3, CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2CH3, O-n-프로필, O-이소프로필, O-n-부틸, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로프로필, O-사이클로부틸, OCH2-사이클로프로필, OCH2-사이클로부틸, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피롤리도닐, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴; CH3으로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴; 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 페닐; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, O-2-피리딜, O-3-피리딜 또는 O-4--피리딜이다. 다른 실시형태에서, Rd는 CH3, CH2CH3, 이소프로필, t-부틸, CHF2, CF3, OCH3, OCH2CH3, O-이소프로필, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로부틸, OCH2-사이클로프로필, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 피롤리도닐, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 3,5-디플루오로페닐, 2-피리딜 또는 O-2-피리딜이다. 일 실시형태에서, Ra와 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 피롤리도닐, 1-메틸피롤리도닐, 테트라하이드로푸라닐, 2,2-디메틸테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐을 형성한다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 F이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 F이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 CH3이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 CH3이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 C1-6 알킬, SO2(C1-4 알킬), -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 및 CO-아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페라지닐이고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다. 다른 실시형태에서, 고리 A는 CH3, CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, (CH2)사이클로프로필, (CH2)사이클로부틸, 하나 이상의 Cl, F, CN, CH3, CONH2로 선택적으로 치환된 페닐; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 피라졸릴; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 옥사졸릴; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴; CH3, CH2CH3 또는 CF3으로 선택적으로 치환된 티아디아졸릴; 각각 Cl, F, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3) 또는 CON(CH3)2로 선택적으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 피라지닐; OCH3으로 선택적으로 치환된 피리미딜; 벤조이속사졸릴; 및 페닐이 선택적으로 플루오르화된 CO(페닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페라지닐이다. 다른 실시형태에서, 고리 A는 CH3, 이소프로필, t-부틸, CH(CH3)CF3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, (CH2)사이클로프로필, 하나 이상의 Cl, F, CN, CH3, CONH2로 선택적으로 치환된 페닐; CH3으로 선택적으로 치환된 피라졸릴; CH3으로 선택적으로 치환된 옥사졸릴; CH2CH3으로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 티아디아졸릴; Cl, F, CF3, CN 또는 CONH2로 선택적으로 치환된 2-피리딜; CF3, CN, CONH2 또는 CON(CH3)2로 선택적으로 치환된 3-피리딜; CONH2로 선택적으로 치환된 4-피리딜; CH3으로 선택적으로 치환된 피라지닐; OCH3으로 선택적으로 치환된 피리미딜; 벤조이속사졸릴; 및 페닐이 선택적으로 플루오르화된 CO(페닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페라지닐이다. 다른 실시형태에서, A는 t-부틸 또는 피리딜로 치환된 피페라지닐이고, 여기서 피리딜은 C(O)NH2로 선택적으로 치환된다. 일부 이러한 실시형태에서, R은 F이고, n은 1이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 F이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 F이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 CH3이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 CH3이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00016
이고,
상기에서, Re는 C1-6 알킬, SO2(C1-4 알킬), -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 CO-아릴이고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 이러한 실시형태에서, Re는 CH3, CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, CH2CF3, CH(CH3)CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, (CH2)사이클로프로필, (CH2)사이클로부틸, 하나 이상의 Cl, F, CN, CH3, CONH2로 선택적으로 치환된 페닐; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 피라졸릴; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 옥사졸릴; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴; CH3, CH2CH3 또는 CF3으로 선택적으로 치환된 티아디아졸릴; 각각 Cl, F, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3) 또는 CON(CH3)2로 선택적으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 피라지닐; OCH3으로 선택적으로 치환된 피리미딜; 벤조이속사졸릴; 또는 페닐이 선택적으로 플루오르화된 CO(페닐)이다. 일부 실시형태에서, Re는 이소프로필, t-부틸, CH(CH3)CF3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, (CH2)사이클로프로필, 하나 이상의 Cl, F, CN, CH3, CONH2로 선택적으로 치환된 페닐; CH3으로 선택적으로 치환된 피라졸릴; CH3으로 선택적으로 치환된 옥사졸릴; CH2CH3으로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 티아디아졸릴; Cl, F, CF3, CN 또는 CONH2로 선택적으로 치환된 2-피리딜; CF3, CN, CONH2 또는 CON(CH3)2로 선택적으로 치환된 3-피리딜; CONH2로 선택적으로 치환된 4-피리딜; CH3으로 선택적으로 치환된 피라지닐; OCH3으로 선택적으로 치환된 피리미딜; 벤조이속사졸릴; 또는 페닐이 선택적으로 플루오르화된 CO(페닐)이다. 일부 이러한 실시형태에서, R은 F 또는 CH3이고, n은 1이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 F이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 F이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 CH3이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 CH3이다.
화학식 (I), (IV) 또는 (VII)의 화합물의 일부 실시형태에서, 고리 A는 모르폴리닐이고, R은 F 또는 CH3이고, n은 1이다. 화학식 (II), (III), (V), (VI), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 다른 실시형태에서, 고리 A는 모르폴리닐이고, R은 F 또는 CH3이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 F이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 F이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 F이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 F이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 F이다. 일부 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, R은 CH3이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고, R은 CH3이다. 더 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고, R은 CH3이고, n은 1이다. 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고, R은 CH3이다. 훨씬 다른 이러한 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이고, R은 CH3이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 다른 실시형태에서, 고리 A는, 각각 하나 이상의 CH3 또는 F로 선택적으로 치환된, 5-아자스피로[2,3]헥실; 2-아자스피로[3.3]헵틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸; 2-아자스피로[3.4]옥틸; 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 2-아자스피로[3.5]노닐; 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 6-아자스피로[3.4]옥틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸; 6-아자스피로[2.5]옥틸; 7-아자스피로[3.5]노닐; 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온일; 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐; 1,4-옥사제파닐; 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 및 이소인돌리닐로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 (VI)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 치환된 또는 비치환된 C1-3 알킬이다. 일 실시형태에서, R은 메틸이다. 일 실시형태에서, R은 에틸이다. 일 실시형태에서, R은 n-프로필이다. 일 실시형태에서, R은 이소프로필이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 할로겐이다. 일 실시형태에서, R은 F이다. 일 실시형태에서, R은 Cl이다. 일 실시형태에서, R은 Br이다. 일 실시형태에서, R은 I이다.
화학식 (I), (IV) 또는 (VII)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 0이다. 다른 실시형태에서, n은 1이다. 다른 실시형태에서, n은 2이다. 다른 실시형태에서, n은 3이다. 다른 실시형태에서, n은 4이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 0이다. 다른 실시형태에서, n은 1이다. 다른 실시형태에서, n은 2이다. 다른 실시형태에서, n은 3이다. 다른 실시형태에서, n은 4이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 0이다. 다른 실시형태에서, n은 1이다. 다른 실시형태에서, n은 2이다. 다른 실시형태에서, n은 3이다. 다른 실시형태에서, n은 4이다. 화학식 (VII)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 0이다. 다른 실시형태에서, n은 1이다. 다른 실시형태에서, n은 2이다. 다른 실시형태에서, n은 3이다. 다른 실시형태에서, n은 4이다.
화학식 (I), (IV) 또는 (VII)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3 또는 F이고, n은 1이다. 화학식 (I), (IV) 또는 (VII)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 CH3이고, n은 1이다. 화학식 (I), (IV) 또는 (VII)의 화합물의 일부 실시형태에서, R은 F이고, n은 1이다.
본원에 제공된 추가의 실시형태는 상기 기재된 특정 실시형태의 하나 이상의 조합을 포함한다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 대표적인 화합물은 표 1에 제시된다.
표 1에 제시된 이소인돌린디온 화합물은 본원에 기재된 DLBCL 검정에서 시험되고, 이것 내에서 활성을 갖는 것이 발견되었다. 일 실시형태에서, 이소인돌린디온 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물이고, 여기서 1 μM의 농도에서의 화합물은 DLBCL 세포 성장, 예를 들어 SU-DHL-4 세포주 성장을 적어도 약 50% 이상 저해한다.
이소인돌린디온 화합물의 제조 방법
이소인돌린디온 화합물은 종래의 유기 합성 및 상업적으로 이용 가능한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 예로서 그리고 제한하지 않으면서, 화학식 (I)의 이소인돌린디온 화합물은 하기 도시된 반응식 1 및 2, 및 본원에 제시된 실시예에 개괄된 바대로 제조될 수 있다. 당업자가 원하는 생성물에 이르도록 예시적인 반응식 및 실시예에 제시된 절차를 어떻게 변형시키는지를 알고 있음에 유의해야 한다.
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반응식 1
반응식 1에 도시된 것처럼, 고리 A, n 및 R이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로 약 0 내지 25℃의 온도에서 아세트산 또는 TFA과 같은 산의 존재하에 용매, 예컨대 MeOH, 디옥산, DCM, 1,2-디클로로에탄, CH3CN, THF 또는 이들의 혼합물 중에 환원성 아미노화제, 예컨대 BH3.2-메틸피리딘, B10H14 또는 NaBH(OAc)3을 사용하여 3-아미노프탈산(여기서, R'는 H임) 또는 디알킬-3-아미노프탈레이트(여기서, R'는 C1-2 알킬임)에 의한 적절하게 유도체화되고 보호된 4-하이드록시메틸벤즈알데하이드(여기서, PO는 하이드록실 보호 기임)의 환원성 아미노화를 시작하여 제조될 수 있다. 제1 접근법에서, R'가 H일 때, 중간체는 승온에서, 예를 들어 약 120℃에서 3-아미노피페리딘-2,6-디온 및 염기, 예컨대 피리딘에 의한 처리에 의해 고리화-탈수된다. 후속하여, 하이드록실 보호 기는 제거되고, 예를 들어 PO가 실릴 에테르일 때, PO는 용매, 예컨대 THF 또는 수성 THF 중의 H2SO4 또는 HCl과 같은 산 또는 TBAF와 같은 시약에 의한 처리에 의해 제거될 수 있다. 제2 접근법에서, 보호 기는 제거되고(예를 들어, R'가 C1-2 알킬일 때, 카복실레이트는 예를 들어 용매, 예컨대 수성 THF 중의 염기, 예컨대 NaOH에 의한 비누화에 의해 탈보호되고, 보호 기 PO, 예컨대 실릴 에테르는 동시에 제거됨), 이후 상기 기재된 바대로 고리화-탈수된다. 후속하여, 이탈기 LG는 약 0 내지 25℃의 온도에서 용매, 예컨대 DCM, 에테르 또는 톨루엔 중의 예를 들어 LG가 Cl일 때 CH3SO2Cl, SOCl2 또는 Ph3P-CCl4와의 반응에 의해 또는 LG가 Br일 때 SOBr2, Ph3P-Br2 또는 PBr3과의 반응에 의해 또는 LG가 OMs일 때 CH3SO2Cl 또는 메탄설폰산 무수물과의 반응에 의해 또는 LG가 OTs일 때 TsCl과의 반응에 의해 생성된 중간체(여기서, LG는 OMs, OTs 또는 할로겐, 예컨대 Cl 또는 Br임)로 도입된다. 약 25 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 DMSO, DMF, DMA, NMP 또는 CH3CN 중에 염기, 예컨대 DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재하에 본원에 정의된 바와 같은 고리 A에 의해 이탈기 LG를 대체하여 화학식 (I)의 표적 분자를 제공한다.
Figure pct00018
반응식 2
화학식 (I)의 화합물의 대안적인 경로는 반응식 2에 도시되어 있다. 4-니트로이소벤조푸란-1,3-디온은 승온, 예를 들어 130℃에서 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온으로 처리된다. 니트로기의 환원은 용매, 예를 들어 DMA, EtOH, 물, EtOAc, DMF 또는 EtOAc/DMF 혼합물 중의 HCl, 아세트산, 또는 NH4Cl 또는 SnCl2의 존재 하의 촉매, 예를 들어 Pd/C, Ni 또는 Pt, 또는 Fe 또는 Zn의 존재 하의 환원제, 예를 들어 수소 가스에 의한 처리에 의해 달성된다. 아민 함유 중간체는 약 0 내지 25℃의 온도에서의 용매, 예컨대 MeOH 또는 디옥산 또는 이들의 혼합물 중의 환원제, 예를 들어 B10H14의 존재하에 적절하게 유도체화된 4-하이드록시메틸벤즈알데하이드와의 반응에 의해 환원성 아미노화로 처리된다. 이전에서처럼, 이탈기 LG는 이후 약 0 내지 25℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, 에테르 또는 톨루엔 중의 예를 들어 LG가 Cl일 때 CH3SO2Cl, SOCl2 또는 Ph3P-CCl4와의 반응에 의해 또는 LG가 Br일 때 SOBr2, Ph3P-Br2 또는 PBr3과의 반응에 의해 또는 LG가 OMs일 때 CH3SO2Cl 또는 메탄설폰산 무수물과의 반응에 의해 또는 LG가 OTs일 때 TsCl과의 반응에 의해 중간체(LG는 OMs, OTs, Cl 또는 Br임)에서 도입된다. 반응식 1에서처럼, 약 25 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 DMSO, DMF, DMA, NMP 또는 CH3CN 중에 염기, 예컨대 DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 헤테로사이클 고리 A에 의해 이탈기 LG를 대체하여 화학식 (I)의 표적 분자를 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체의 (표준 방법에 의한 그리고 본원에 기재된 바와 같은) 키랄 분리는 화학식 (IV) 및 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00019
Figure pct00020
.
용어 "보호된"은 하이드록실기와 관련하여 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (5th　Edition, 2014)에 제시된 것과 같은 당업자에게 공지된 보호 기에 의해 원치 않는 반응으로부터 보호되는 작용기의 형태를 지칭하는데, 이것은 여기에 제시된 절차를 사용하여 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호된 하이드록실기의 예는 실릴 에테르, 예컨대 하이드록실기와 비제한적인 예로서 t-부틸디페닐클로로실란, t-부틸디메틸-클로로실란, 트리메틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 트리에틸클로로실란과 같은 시약과의 반응에 의해 얻어진 것; 치환된 메틸 및 에틸 에테르, 예컨대 비제한적인 예로서 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르; 에스테르, 예컨대 비제한적인 예로서 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오르아세테이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되고,
Figure pct00021
상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 용매 중에 염기의 존재하에 화학식 (Ia)의 화합물
Figure pct00022
을
Figure pct00023
과 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기에서,
고리 A는 (고리 질소 원자 상에 부착 점을 갖는) 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
각각의 R은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
LG는 OMs, OTs 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 아제티딜; 피페리딜; 피페라지닐; 모르폴리닐; 5-아자스피로[2,3]헥실; 2-아자스피로[3.3]헵틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸; 2-아자스피로[3.4]옥틸; 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 2-아자스피로[3.5]노닐; 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 6-아자스피로[3.4]옥틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸; 6-아자스피로[2.5]옥틸; 7-아자스피로[3.5]노닐; 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온일; 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐; 1,4-옥사제파닐; 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 또는 이소인돌리닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이다. 일 실시형태에서, 고리 A는 아제티딜; 피페리딜; 피페라지닐; 2-아자스피로[3.3]헵틸; 2-아자스피로[3.4]옥틸; 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐; 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 또는 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온일로부터 선택된 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이다. 일 실시형태에서, LG는 Cl이다. 또 다른 것에서, LG는 Br이다. 일 실시형태에서, 염기는 DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3이다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 DMSO, DMF, DMA, NMP 또는 CH3CN이다. 일부 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 약 25 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
Figure pct00024
상기 방법은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 용매 중에 화학식 (Ib)의 화합물을
Figure pct00025
(a) LG가 Cl일 때, CH3SO2Cl, SOCl2 또는 Ph3P-CCl4와;
(b) LG가 Br일 때, SOBr2, Ph3P-Br2 또는 PBr3와;
(c) LG가 OMs일 때, CH3SO2Cl 또는 메탄설폰산 무수물과;
(d) LG가 OTs일 때, TsCl과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 용매는 DCM, 에테르 또는 톨루엔이다. 일부 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 약 0 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (Ib)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
Figure pct00026
상기 방법은 화학식 (Ib)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 용매 중에 화학식 (Ic)의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함한다:
Figure pct00027
상기에서, PO는 하이드록실 보호 기이다.
일 실시형태에서, PO는 실릴 에테르이고, 탈보호는 산에 의한 또는 TBAF에 의한 처리이다. 일부 이러한 실시형태에서, 산은 H2SO4 또는 HCl이다. 다른 실시형태에서, 용매는 THF 또는 수성 THF이다. 일부 실시형태에서, 탈보호하는 단계는 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (Ic)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
Figure pct00028
상기 방법은 화학식 (Ic)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 화학식 (Id)의 화합물을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00029
상기에서, R'는 H이다.
일부 실시형태에서, 염기는 피리딘이다. 일부 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 약 25 내지 약 130℃의 온도에서 수행된다.
일부 다른 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (Ib)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
Figure pct00030
상기 방법은 화학식 (Ib)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 화학식 (Ie)의 화합물을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00031
.
일부 실시형태에서, 염기는 피리딘이다. 일부 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 약 25 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다.
일부 이러한 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (Ie)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
Figure pct00032
상기 방법은 화학식 (Ie)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 화학식 (Id)의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함한다:
Figure pct00033
상기에서, R'는 C1-2 알킬이고, PO는 하이드록실 보호 기이다.
일 실시형태에서, PO는 실릴 에테르이고, 탈보호는 용매 중의 염기에 의한 처리이다. 일 실시형태에서, 염기는 NaOH이다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 수성 THF이다. 일부 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (Id)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
Figure pct00034
상기 방법은 화학식 (Id)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 화학식 (If)의 화합물을 용매 중에 환원성 아미노화제 및 산의 존재하에
Figure pct00035
화학식 (Ig)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다
Figure pct00036
상기에서, R'는 H 또는 C1-2 알킬이다.
일부 실시형태에서, 환원성 아미노화제는 BH3.2-메틸피리딘, B10H14 또는 NaBH(OAc)3이다. 일부 실시형태에서, 용매는 MeOH, 디옥산, DCM, 1,2-디클로로에탄, CH3CN, THF 또는 이들의 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 산은 아세트산 또는 TFA이다. 일부 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 약 0 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
일부 다른 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (Ib)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
Figure pct00037
상기 방법은 화학식 (Ib)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 용매 중에 환원제의 존재하에 화학식 (Ih)의 화합물을
Figure pct00038
화학식 (Ii)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00039
.
일 실시형태에서, 환원제는 B10H14이다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 MeOH, 디옥산 또는 이들의 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 약 0 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (Ih)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
Figure pct00040
상기 방법은 화학식 (Ih)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 용매 중에 환원제의 존재하에 화학식 (Ij)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00041
.
일부 실시형태에서, 환원제는 촉매의 존재 하의 수소 가스이다. 일부 이러한 실시형태에서, 촉매는 Pd/C, Ni 또는 Pt이다. 다른 실시형태에서, 환원제는 HCl, 아세트산 또는 NH4Cl의 존재 하의 Fe 또는 Zn이다. 더 다른 실시형태에서, 환원제는 SnCl2이다. 일부 실시형태에서, 용매는 DMA, EtOH, 물, EtOAc, DMF 또는 EtOAc/DMF이다. 일부 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
사용 방법
이소인돌린디온 화합물은 동물 또는 인간에서의 병태를 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 의약품으로서 유용성을 갖는다. 따라서, 하기 제시된 질환의 치료 또는 예방을 포함하는 이소인돌린디온 화합물의 많은 용도가 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법은 유효량의 하나 이상의 이소인돌린디온 화합물(들)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, DLBCL을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일 양태에서, DLBCL을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일 양태에서, DLBCL을 예방하는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 이소인돌린디온 화합물은 표 1로부터의 화합물이다.
다른 양태에서, 유효량의 이소인돌린디온 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, DLBCL의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, DLBCL의 치료에 사용하기 위한 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 이소인돌린디온 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, DLBCL의 예방에 사용하기 위한 화합물이 본원에 제공된다. 예를 들어, 이소인돌린디온. 화합물은 표 1로부터의 화합물이다.
일부 실시형태에서, DLBCL은 활성화된 B-세포-유사 DLBCL(ABC-DLBCL)이다. 다른 것에서, DLBCL은 배중심 B-세포-유사 DLBCL(GCB-DLBCL)이다. 더 다른 것에서, DLBCL은 불명 DLBCL이다. 더 다른 것에서, DLBCL은 원발성 종격동 B-세포 유형 DLBCL(PMBL DLBCL). 다른 실시형태에서, DLBCL은 cMyc/Bcl-2 돌연변이체 DLBCL이라고도 칭하는 이중-히트 DLBCL(DHIT DLBCL)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 cMyc/Bcl2/Bcl6 재배열 DLBCL이라고도 칭하는 삼중-히트 DLBCL(THIT DLBCL)이다.
일부 실시형태에서, DLBCL은 신종(newly diagnosed) DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 원발성 DLBCL이다. 다른 것에서, DLBCL은 재발성 DLBCL이다. 더 다른 것에서, DLBCL은 난치성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 재발성 또는 난치성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 재발성/난치성 DLBCL이다. 일 실시형태에서, DLBCL은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포사이드, 벤다무스틴(Treanda), 레날리도마이드 또는 겜시타빈 중 하나 이상에 난치성이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포사이드, 벤다무스틴(Treanda), 레날리도마이드 또는 겜시타빈 중 하나 이상의 투여를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포사이드, 벤다무스틴(Treanda) 또는 겜시타빈 중 하나 이상의 투여를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 상기 치료는 RCHOP(리툭시맙과 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), R-EPOCH(에토포사이드, 리툭시맙과 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), 줄기 세포 이식물, 벤다무스틴(Treanda)과 리툭시맙, 리툭시맙, 레날리도마이드와 리툭시맙 또는 겜시타빈 기반 조합 중 하나 이상에 의한 치료를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 상기 치료는 RCHOP(리툭시맙과 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), R-EPOCH(에토포사이드, 리툭시맙과 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), 줄기 세포 이식물, 벤다무스틴(Treanda)과 리툭시맙, 리툭시맙 또는 겜시타빈 기반 조합 중 하나 이상에 의한 치료를 추가로 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여 경로
이소인돌린디온 화합물은 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 산제, 트로키, 환제, 좌제, 주사, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 에멀션과 같은 제제의 종래의 형태로 경구로, 국소로 또는 비경구로 대상체에게 투여될 수 있다. 적합한 제제는 종래의, 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 부형제(예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제(예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕괴제(예를 들어, 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 황산 라우릴 나트륨), 착향료(예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글라이신 또는 오렌지 분말), 보존제(예를 들어, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리클론 또는 스테아르산알루미늄), 분산제(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들어, 물) 및 염기 왁스(예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 보통 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물에서의 이소인돌린디온 화합물의 유효량은 원하는 효과를 발휘하는 수준, 예를 들어, 경구 투여 및 비경구 투여 둘 다에 대해 단위 투약량으로 약 0.005 mg/대상체 체중 kg 내지 약 10 mg/대상체 체중 kg에 있을 수 있다.
대상체에게 투여되는 이소인돌린디온 화합물의 용량은 꽤 크게 가변적이고, 건강 케어 실행자의 판단에 따라 처리될 수 있다. 일반적으로, 이소인돌린디온 화합물은 약 0.001 mg/대상체 체중 kg 내지 약 10 mg/대상체 체중 kg의 용량으로 1일 1회 내지 4회 투여될 수 있지만, 상기 투약량은 대상체의 연령, 체중 및 의학 병태 및 투여 유형에 따라 적절하게 변할 수 있다. 일 실시형태에서, 그 용량은 약 0.001 mg/대상체 체중 kg 내지 약 5 mg/대상체 체중 kg, 약 0.01 mg/대상체 체중 kg 내지 약 5 mg/대상체 체중 kg, 약 0.05 mg/대상체 체중 kg 내지 약 1 mg/대상체 체중 kg, 약 0.1 mg/대상체 체중 kg 내지 약 0.75 mg/대상체 체중 kg, 또는 약 0.25 mg/대상체 체중 kg 내지 약 0.5 mg/대상체 체중 kg이다. 일 실시형태에서, 하나의 용량은 일(day)마다 주어진다. 임의의 특정한 경우에, 투여된 이소인돌린디온 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제제 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
또 다른 실시형태에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 대한 약 0.01 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 25 mg/일, 또는 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일의 이소인돌린디온 화합물의 투여를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 약 0.1 mg 내지 500 mg, 약 1 mg 내지 250 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 이소인돌린디온 화합물을 포함하는 단위 투약량 제제가 본원에 제공된다.
특정 실시형태에서, 약 0.1 mg 또는 100 mg의 이소인돌린디온 화합물을 포함하는 단위 투약량 제제가 본원에 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 이소인돌린디온 화합물을 포함하는 단위 투약량 제제가 본원에 제공된다.
이소인돌린디온 화합물은 매일 1회, 2회, 3회, 4회 이상 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 100 mg 이하의 용량은 일일 1회 용량으로 투여되고, 100 mg 초과의 용량은 전체 일일 용량의 이분의 일인 양으로 매일 2회 투여된다.
이소인돌린디온 화합물은 편리함의 이유로 경구로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 이소인돌린디온 화합물은 경구로 투여될 때 식사 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이소인돌린디온 화합물은 액체, 예컨대 물 또는 주스(예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산되고, 용액 또는 현탁액으로서 경구로 투여된다.
이소인돌린디온 화합물 또한 피내로, 근육내로, 복강내로, 피부경유로, 정맥내로, 피하로, 비강으로, 경막외로, 설하로, 대뇌내로, 질내로, 피부경유로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강 관리 실행자의 재량에 놓이고, 부분적으로 의학 병태의 부위에 따라 달라질 수 있다.
일 실시형태에서, 추가의 담체, 부형제 또는 비히클이 없는 이소인돌린디온 화합물을 함유하는 캡슐이 본원에 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 이소인돌린디온 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 본원에 제공되고, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다.
상기 조성물은 정제, 저작정, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐일 수 있는 투약량 단위에서의 일일 용량 또는 일일 용량의 편리한 분획 또는 액체의 편리한 부피를 함유하도록 제제화될 수 있다. 일 실시형태에서, 용액은 수용성 염, 예컨대 염산염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 약학 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 이소인돌린디온 화합물을 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고 캡슐에 적절한 양의 혼합물을 충전함으로써 제조될 수 있다. 흔한 담체 및 희석제는 불활성 분말화 물질, 예컨대 많은 상이한 종류의 전분, 분말화 셀룰로스, 특히 결정질 및 미정질 셀룰로스, 당, 예컨대 프럭토스, 만니톨 및 수크로스, 곡분 및 유사한 식용 분말을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
정제는 직접 압축에 의해, 습식 과립화에 의해 또는 건조 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이의 제제는 보통 희석제, 결합제, 활택제 및 붕괴제, 및 화합물을 혼입한다. 전형적인 희석제는 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 분말화 당을 포함한다. 분말화 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 락토스, 프럭토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하는 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스는 또한 결합제로서 작용할 수 있다.
활택제는 정제 및 펀치가 염료에서 점착하는 것을 막기 위해 정제 제제에 필요할 것이다. 활택제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산과 같은 미끄러운 고체 및 수소화 식물성 오일로부터 선택될 수 있다. 정제 붕괴제는 습윤될 때 팽창하여 정제를 파괴하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이것은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 구체적으로, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카복시메틸 셀룰로스 및 황산 라우릴 나트륨이 예를 들어 사용될 수 있다. 정제는 향 및 실란트로서 당으로 코팅되거나, 정제의 용해 특성을 변형시키기 위한 필름-형성 보호제로 코팅될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어 제제에서의 만니톨과 같은 물질을 사용하여 저작정로서 또한 제제화될 수 있다.
이소인돌린디온 화합물을 좌제로 투여하는 것이 원해질 때, 전형적인 기제가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 융점을 약간 올리기 위해 왁스의 첨가에 의해 변형될 수 있는 전통적인 좌제 기제이다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 기제가 널리 사용된다.
이소인돌린디온 화합물의 효과는 적절한 제제에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, 이소인돌린디온 화합물의 저속 용해 펠릿은 제조되고 정제 또는 캡슐에서 또는 서방 이식형 장치로서 혼입될 수 있다. 기법은 또한 여러 상이한 용해 속도의 펠릿을 만드는 것 및 캡슐을 펠릿 혼합물로 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측 가능한 기간 동안 용해에 견디는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어 혈청에서 비경구 제제가 느리게 분산하게 하는 오일 또는 유화 비히클에 이소인돌린디온 화합물을 용해하거나 현탁시킴으로써 이 제제가 장기간 작용하게 만들 수 있다.
실시예
하기 실시예는 제한 없이 예시로 제시된다. 입체화학에 대해 Cahn-Ingold-Prelog 규칙을 따르며 화학 구조식의 체계적 명칭을 생성하는 ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)에서 제공된 자동 명칭 생성 도구를 사용하여 화합물이 명명된다. 당업자는 원하는 생성물에 이르도록 예시적인 실시예에 제시된 절차를 변형시킬 수 있다.
사용된 약어:
Figure pct00042
화합물 합성
실시예 1: 4 -((4-((4-( tert -부틸)피페라진-1-일) 메틸 )-3- 메틸벤질 )아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00043
2-(2,6- 디옥소 -3- 피페리딜 )-4-니트로- 이소인돌린 -1,3- 디온: 아세트산(1 ℓ) 중의 4-니트로이소벤조푸란-1,3-디온(70.4 g, 365 mmol)과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(50.0 g, 304 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 고체를 에틸 아세테이트(500 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-니트로-이소인돌린-1,3-디온을 회색의 고체(130 g, 70.6% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11.15 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
4-아미노-2-(2,6- 디옥소 -3- 피페리딜 ) 이소인돌린 -1,3- 디온: DMA(1.5 ℓ) 중의 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-니트로-이소인돌린-1,3-디온(43.0 g, 142 mmol)의 용액에 N2의 블랭킷 하에 Pd/C(15.0 g, 14.1 mmol, 10% Pd)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, H2로 퍼징하였다(3X). 퍼징된 혼합물을 H2(40 psi)의 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온을 황색의 고체(75 g, 64.5% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.51 (br s, 2H), 5.06-5.01 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H).
(4- 브로모 -2- 메틸 -페닐) 메톡시 - tert -부틸- 디페닐 - 실란: CH2Cl2(800 mL) 중의 (4-브로모-2-메틸-페닐)메탄올(80.0 g, 398 mmol)의 용액에 이미다졸(32.5 g, 477 mmol), DMAP(2.43 g, 20.0 mmol) 및 tert-부틸-디페닐-실릴 클로라이드(164 g, 597 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄(1.00 L)으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(800 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 분획을 물(600 mL) 및 포화 NaCl(500 mL)로 세척하였다. 용액을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 (4-브로모-2-메틸-페닐)메톡시-tert-부틸-디페닐-실란(147 g, 84.1% 수율)을 밝은 황색의 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 7.59 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.36-7.28 (m, 9H), 4.58 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
4-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸 - 벤즈알데하이드: THF(2.0 L) 중의 (4-브로모-2-메틸-페닐)메톡시-tert-부틸-디페닐-실란(147 g, 334 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 온도를 -65℃ 아래에서 유지시키면서 n-BuLi(201 mL, 502 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반하고, 온도를 -60℃ 아래에서 유지시키면서 DMF(73.4 g, 1.00 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, -40℃ 아래에서 포화 NH4Cl(800 mL)로 켄칭하였다. 물(800 mL) 및 에틸 아세테이트(800 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하여 주위 온도에 도달하였다. 유기 층을 제거하고, 포화 NaCl(800 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 농축시켜 미정제 4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-3-메틸-벤즈알데하이드(130 g)를 밝은 황색의 오일로서 생성시키고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF(2.0 L) 중의 미정제 4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-3-메틸-벤즈알데하이드(130 g, 334 mmol)의 용액에 TBAF-3H2O(52.3 g, 167 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(800 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(500 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl(800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(10 내지 20% 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(하이드록시메틸)-3-메틸-벤즈알데하이드(41.0 g, 81.6% 수율)를 밝은 황색의 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
4-((4-( 클로로메틸 )-3- 메틸벤질 )아미노)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일) 이소인돌린 -1,3-디온: 20% MeOH/디옥산(725 mL) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(30.0 g, 110 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 4-(하이드록시메틸)-3-메틸-벤즈알데하이드(33.0 g, 220 mmol) 및 B10H14(26.8 g, 220 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOH(500 mL)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 생성된 슬러리를 여과시켰다. 수집된 고체 케이크를 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 미정제 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(하이드록시메틸)-3-메틸벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(39.0 g)을 황색의 고체로서 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
NMP(400 mL) 중의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(하이드록시메틸)-3-메틸벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(38.0 g, 93.3 mmol) 및 DIEA(25.3 g, 196 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄 설포닐 클로라이드(21.4 g, 187 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(800 mL)로 희석된 교반된 포화 NaHCO3(800 mL)에 적가하였다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 생성물 케이크를 CH2Cl2(500 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 NaCl(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(20 내지 50% 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 정제된 고체를 아세토니트릴(500 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-((4-(클로로메틸)-3-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(24.0 g, 60.5% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87-2.61 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05-2.04 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 426.2 [M+H]+.
4-((4-((4-( tert -부틸)피페라진-1-일) 메틸 )-3- 메틸벤질 )아미노)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)이소인돌린-1,3-디온: 4-((4-(클로로메틸)-3-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.075 g, 0.176 mmol), 1-(tert-부틸)피페라진(0.025 g, 0.176 mmol) 및 DIEA(0.092 mL, 0.528 mmol)를 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 표준 방법에 의해 정제하여 4-((4-((4-(tert-부틸)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(56.9 mg, 60.8 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=8.44, 7.21 Hz, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 4 H), 7.00 (dd, J=17.85, 7.83 Hz, 2 H), 5.07 (dd, J=12.84, 5.26 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.84 - 2.98 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.40 - 2.48 (m, 3 H), 2.32 - 2.39 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.96 - 2.14 (m, 1 H), 0.98 (s, 9 H). LCMS (ESI) m/z 532.4 [M+H]+.
실시예 2: 2 -(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((3-((4- 에틸피페리딘 -1-일) 메틸 )-4-메틸벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드
Figure pct00044
건조 DMSO(0.30 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-3-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.080 g, 0.188 mmol)(본원에 기재된 바대로 제조됨) 및 4-에틸피페리딘(0.040 g, 0.188 mmol)의 용액에 DIEA(0.115 mL, 0.657 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(1.5 mL)로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(56.4 mg, 55.7% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 503.6 [M+H]+.
실시예 3: 5 -(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)-2-메틸벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00045
건조 DMF(0.30 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-3-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.080 g, 0.188 mmol)(본원에 기재된 바대로 제조됨) 및 5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(0.039 g, 0.188 mmol)의 용액에 DIEA(0.115 mL, 0.657 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(1.5 mL)로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법에 의해 정제하여 5-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-2-메틸벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(35.0 mg, 29.5% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 596.6 [M+H]+.
실시예 4: 4 -((4-((6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일) 메틸 )-3- 메틸벤질 )아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드
Figure pct00046
건조 DMF(0.600 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-3-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.080 g, 0.188 mmol) 및 6-아자스피로[2.5]옥탄(0.021 g, 0.188 mmol)의 용액에 DIEA(0.115 mL, 0.657 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(1.0 mL)로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 4-((4-((6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)-3-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(76.1 mg, 75.3% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 501.6 [M+H]+.
실시예 5: 2 -(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((4-((4- 이소프로폭시피페리딘 -1-일)메틸)-3-메틸벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00047
건조 DMF(0.600 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-3-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.080 g, 0.188 mmol) 및 4-이소프로폭시피페리딘(0.027 g, 0.188 mmol)의 용액에 DIEA(0.115 mL, 0.657 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(1.0 mL)로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-이소프로폭시피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(18.9 mg, 18.8%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 533.6 [M+H]+.
실시예 6: 4 -(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)-2-메틸벤질)피페라진-1-일)-3-메틸벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00048
DMF(4.0 mL) 중의 3-메틸-4-피페라진-1-일-벤조니트릴 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.420 mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(0.370 mL, 2.10 mmol), 이어서 4-((4-(클로로메틸)-3-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.179 g, 0.420 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, MeOH(1 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-2-메틸벤질)피페라진-1-일)-3-메틸벤조니트릴 하이드로클로라이드(53.0 mg, 18.9% 수율)를 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z 591.3 [M+1]+.
실시예 7: 5 -(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드
Figure pct00049
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((4-( 하이드록시메틸 ) 벤질 )아미노) 이소인돌린 -1,3-디온: 20% MeOH-디옥산(600 mL) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(25.0 g, 91.5 mmol)의 용액에 4-(하이드록시메틸)벤즈알데하이드(25.0 g, 184 mmol) 및 B10H14(22.5 g, 184 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 배기(압력)에 의해 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(500 mL)로 희석하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 수집된 고체 케이크를 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 미정제 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(28.0 g)을 황색 내지 녹색의 고체로서 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z 376.2 [MH-18]+.
4-((4-( 클로로메틸 ) 벤질 )아미노)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일) 이소인돌린 -1,3-디온: NMP(285 mL) 중의 미정제 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온(28.0 g, 71.2 mmol) 및 DIEA(26.1 mL, 150 mmol)의 용액을 질소 분위기로 퍼징하고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄 설포닐 클로라이드(16.3 g, 142 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 주위 온도에 도달하게 한다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, H2O(800 mL)로 희석된 교반된 포화 NaHCO3(800 mL)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 수집된 고체 케이크를 H2O(500 mL) 및 아세토니트릴(500 mL)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 황색의 고체(22.7 g, 77.5% 수율)로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.51-7.28 (m, 6H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 412.1 [M+H]+.
5-(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드: 무수 DMSO(3.0 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 0.619 mmol)의 용액에 5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(153 mg, 0.743 mmol) 및 DIEA(108 ㎕, 0.619 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, DMSO(3 mL) 중의 15% 포름산으로 희석하였다. 혼합물을 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 5-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드(255 mg, 70.8%)를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]+.
실시예 8: 4 -(1-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)아제티딘-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00050
건조 DMF(0.30 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.062 g, 0.150 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드(0.031 g, 0.180 mmol)의 용액에 DIEA(0.079 mL, 0.450 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(1.5 mL) 중의 아주 차가운 10% 포름산으로 켄칭하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 4-(1-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)아제티딘-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드(31.0 mg, 36.3% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 534.2 [M+H]+.
실시예 9: 2 -(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((4-((4-(5- 플루오로피리딘 -2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00051
DMF(3.00 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.20 g, 0.487 mmol), DIEA(0.296 mL, 1.70 mmol)와 1-(5-플루오로-2-피리딜)피페라진(153.7 mg, 0.848 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨(3 x 20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 표준 방법에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(238 mg, 97.6% 수율)를 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z 557.3 [M+H]+.
실시예 10: 6 -(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00052
4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.216 g, 0.524 mmol), 6-(피페라진-1-일)니코틴아미드(0.108 g, 0.524 mmol) 및 DIEA(0.275 mL, 1.57 mmol)를 DMF(2.9 mL)에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 표준 방법을 사용하여 정제하여 6-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드(125 mg, 41.0 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (s, 1 H), 8.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H), 7.74 (br d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 1 H), 7.32 (q, J=8.23 Hz, 4 H), 7.20 (br t, J=6.24 Hz, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H), 7.00 (dd, J=15.65, 7.83 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 5.07 (dd, J=12.84, 5.26 Hz, 1 H), 4.55 (br d, J=6.36 Hz, 2 H), 3.56 (br d, J=4.65 Hz, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.81 - 2.99 (m, 1 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.42 (br t, J=4.77 Hz, 4 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]+.
실시예 11: 5 -(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pct00053
4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.450 g, 1.09 mmol), N,N-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(0.444 g, 1.64 mmol) 및 DIEA(0.954 mL, 5.46 mmol)를 DMF(6.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 표준 방법을 사용하여 정제하여 5-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피콜린아미드(177 mg, 26.6 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (s, 1 H), 8.22 (br d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.42 - 7.59 (m, 2 H), 7.27 - 7.39 (m, 5 H), 7.21 (br t, J=5.62 Hz, 1 H), 7.00 (br dd, J=15.53, 7.70 Hz, 2 H), 5.07 (br dd, J=12.59, 5.01 Hz, 1 H), 4.55 (br d, J=5.87 Hz, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.27 (br s, 4 H), 2.80 - 3.10 (m, 7 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 4 H), 2.05 (br dd, J=10.51, 4.89 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z 610.4 [M+H]+.
실시예 12: 4 -((4-((4-(1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1-일) 메틸 ) 벤질 )아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드
Figure pct00054
건조 DMF(1.50 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.200 g, 0.486 mmol) 및 4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘(0.073 g, 0.486 mmol)의 용액에 DIEA(0.297 mL, 1.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(2.0 mL)로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 4-((4-((4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(69.9 mg, 25.6%)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 527.6 [M+H]+.
실시예 13: 4 -(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00055
4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.075 g, 0.182 mmol), 4-(피페라진-1-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.044 g, 0.182 mmol) 및 DIEA(0.127 mL, 0.728 mmol)를 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 50℃에서 추가 5시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 표준 방법을 사용하여 정제하여 4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)벤즈아미드(71.4 mg, 67.5 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.11 (s, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 3 H), 7.52 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 4 H), 7.21 (br t, J=6.36 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=15.65, 7.82 Hz, 3 H), 6.91 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 5.08 (dd, J=12.96, 5.38 Hz, 1 H), 4.56 (br d, J=6.36 Hz, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 3.23 (br s, 4 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 2.55 (s, 2 H), 2.48 (br s, 4 H), 2.06 (br dd, J=10.64, 5.50 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z 581.4 [M+H]+.
실시예 14: (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00056
(S)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((4-( 하이드록시메틸 ) 벤질 )아미노) 이소인돌린 -1,3-디온: 건조 2:1 디옥산-MeOH(25 mL) 중의 (S)-4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(1.37 g, 5.00 mmol)(미국 특허 공보 US 2007/0004920호에 기재된 바대로 제조됨) 및 4-(하이드록시메틸)벤즈알데하이드(0.817 g, 6.00 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 데카보란(1.34 g, 9.90 mmol)을 2분에 걸쳐 작은 부분으로 첨가하였다. 반응 플라스크는 격막 및 니들 배기구가 장착되고, 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 용액을 주위 온도에 도달하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류하는 황색 폼을 실리카 겔 칼럼(Biotage KP-Sil 50g, 0 내지 10% MeOH-CH2Cl2 구배)에서 정제하였다. 생성물을 MTBE(75 mL)에 현탁시키고, 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 현탁액을 수집하고, MTBE로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(1.82 g, 93% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 394.0 [M+H]+.
(S)-4-((4-( 클로로메틸 ) 벤질 )아미노)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일) 이소인돌린 -1,3-디온: 건조 NMP(12 mL) 중의 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(1.50 g, 3.81 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄 설포닐 클로라이드(0.594 mL, 7.63 mmol) 및 DIEA(1.33 mL, 7.63 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 교반하고, 이때에 온도는 2시간에 걸쳐 주위 온도에 천천히 도달하였다. 추가 메탄 설포닐 클로라이드(0.120 mL) 및 DIEA(0.260 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬한 혼합에 의해 0℃로 냉각된 H2O(60 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 황색의 슬러리를 10분 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 H2O 및 Et2O로 세척하고, EtOAc에 용해시켰다. 용액을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 (S)-4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 황색의 고체로서 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z 412.0 [M+H]+.
(S)-6-(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드: 건조 DMSO(1.5 mL) 중의 미정제 (S)-4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(242 mg, 0.500 mmol)의 용액에 6-(피페라진-1-일)니코틴아미드(113 mg, 0.550 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 DIEA(0.087 mL, 0.500 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(3 mL) 중의 20% 포름산으로 희석하고, 여과시켰다(나일론, 45 ㎛). 용액을 표준 방법에 의해 정제하여 (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드(156 mg, 54%)를 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]+. 키랄 HPLC에 의해 88% ee.
실시예 15: (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00057
실시예 14에서 얻은 물질을 키랄 역상 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드(119 mg, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]+, 및 (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드(6 mg, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]+를 생성시켰다.
실시예 16: 4 -(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드
Figure pct00058
건조 DMSO(0.30 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.080 g, 0.194 mmol) 및 6-(피페라진-1-일)피콜린아미드(0.040 g, 0.188 mmol)의 용액에 DIEA(0.102 mL, 0.583 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(1.5 mL)로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 6-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드(41.0 mg, 36.3% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 582.6 [M+H]+.
실시예 17: 2 -(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((4-((4- 에틸피페리딘 -1-일) 메틸 )벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드
Figure pct00059
건조 DMF(1.50 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.200 g, 0.486 mmol) 및 4-에틸피페리딘(0.055 g, 0.486 mmol)의 용액에 DIEA(0.297 mL, 1.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(2.0 mL)로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(127.4 mg, 50.0% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 489.6 [M+H]+.
실시예 18: 4 -((4-((2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일) 메틸 )-2- 플루오로벤질 )아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00060
(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )메탄올: THF(150 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로-벤조산(15.0 g, 68.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 보란-디메틸 설파이드 복합체(13.7 mL, 137 mmol, THF 중 10 M)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(50 mL)로 켄칭하고, 물(30 mL)에 부었다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL) 및 물(150 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 2 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올(13.1 g, 93.3% 수율)을 무색의 액체로서 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z 187.0 [MH-18+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.20 (br s, 1H).
(4- 브로모 -3- 플루오로 -페닐) 메톡시 - tert -부틸-디메틸- 실란: DMF(150 mL) 중의 (4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올(13.1 g, 63.9 mmol) 및 이미다졸(12.2 g, 179 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸클로로디메틸실란(14.4 g, 95.8 mmol)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아주 차가운 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 포화 NaCl(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(18.6 g, 91.2% 수율)을 무색의 액체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (dd, J = 7.1, 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
4-[[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시메틸 ]-2- 플루오로 - 벤즈알데하이드: 질소 분위기 하에 THF(150 mL) 중의 (4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(18.6 g, 58.3 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(25.6 mL, 64.0 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, DMF(5.83 mL, 75.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄(60 mL) 및 물(30 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0 내지 2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-플루오로-벤즈알데하이드(11.5 g, 73.5% 수율)를 황색의 액체로서 생성시켰다. MS(ESI) m/z: 269.1 [M+1]+.
3-((4-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-2- 플루오로벤질 )아미노)프탈산: 1:10 아세트산-MeOH(110 mL) 중의 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-플루오로-벤즈알데하이드(7.50 g, 27.9 mmol) 및 3-아미노프탈산(5.06 g, 27.9 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 보란 2-메틸피리딘 복합체(4.48 g, 41.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(25 mL) 및 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 2 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)프탈산(9.90 g, 81.8% 수율)을 백색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z: 434.1 [M+1]+ .
4-((4-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-2- 플루오로벤질 )아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온: 피리딘(150 mL) 중의 3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)프탈산(11.8 g, 27.2 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(6.72 g, 40.8 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 2 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(9.90 g, 69.2% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z: 526.2 [M+1]+.
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2- 플루오로 -4-( 하이드록시메틸 ) 벤질 )아미노)이소인돌린-1,3-디온: THF(100 mL) 중의 4-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(9.90 g, 18.8 mmol)의 용액에 진한 황산(20.0 mL, 368 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1:5 에틸 아세테이트-석유 에테르(20 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고 여과시켰다. 수집된 고체를 1:5 에틸 아세테이트-석유 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(6.58 g, 85.2% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다. MS(ESI) m/z: 412.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H).
4-((4-( 클로로메틸 )-2- 플루오로벤질 )아미노)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)이소인돌린-1,3-디온: 디클로로메탄(200 mL) 중의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(6.58 g, 16.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(20.0 mL, 276 mmol)를 적가하였다. 완전한 적가 후에, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 1.00 내지 1.25% MeOH)에 의해 정제하여 4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(3.80 g, 55.4% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z: 430.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 11.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H).
4-((4-((2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일) 메틸 )-2- 플루오로벤질 )아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온: 건조 DMF(1.00 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.200 g, 0.486 mmol) 및 2-아자스피로[3.3]헵탄(0.132 g, 0.931 mmol)의 용액에 DIEA(0.284 mL, 1.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(2.0 mL)로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-에틸피페리딘-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(18.6 mg, 8.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 491.5 [M+H]+.
실시예 19: 2 -(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2- 플루오로 -4-((3- 모르폴리노아제티딘 -1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00061
건조 DMSO(1.7 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(215 mg, 0.500 mmol)(본원에 기재된 바대로 제조됨) 및 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 하이드로클로라이드(107 mg, 0.600 mmol)의 용액에 DIEA(262 μL, 1.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(2.5 mL) 중의 20% 포름산으로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시켰다. 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(173 mg, 64.6% 수율)을 제공한다. LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+.
실시예 20: 6 -(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00062
건조 DMSO(1.0 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-3-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(60.0 mg, 0.140 mmol) 및 6-(피페라진-1-일)니코틴아미드(35.0 mg, 0.168 mmol)의 용액에 DIEA(0.12 mL, 0.698 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(1.0 mL) 중의 10% 포름산으로 켄칭하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 6-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드(69.0 mg, 82% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 600.2 [M+H]+.
실시예 21: 2 -(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((4-((4-( 에틸설포닐 )피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00063
건조 DMSO(0.5 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(64.5 mg, 0.150 mmol)과 4-(에틸설포닐)피페리딘 하이드로클로라이드(38.5 mg, 0.180 mmol)의 혼합물에 DIEA(105 μL, 0.600 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMSO(1 mL) 중의 20% 포름산으로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-(에틸설포닐)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(58.0 mg, 67.8% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z 571.4 [M+H]+.
실시예 22: 2 -(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2- 플루오로 -4-((3-(피리딘-2-일)아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00064
건조 DMSO(0.5 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(64.5 mg, 0.150 mmol)과 2-(아제티딘-3-일)피리딘 디하이드로클로라이드(46.6 mg, 0.225 mmol)의 혼합물에 DIEA(105 μL, 0.600 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMSO(1 mL) 중의 20% 포름산으로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-(피리딘-2-일)아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(34.0 mg, 43.0% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z 528.2 [M+H]+.
실시예 23: 2 -(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2- 플루오로 -4-((3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00065
건조 DMSO(0.5 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(64.5 mg, 0.150 mmol)과 1-(아제티딘-3-일)피롤리딘-2-온 트리플루오르아세테이트(57.2 mg, 0.225 mmol)의 혼합물에 DIEA(105 μL, 0.600 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMSO(1 mL) 중의 20% 포름산으로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(35.0 mg, 43.7% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z 534.2 [M+H]+.
실시예 24: 2 -(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((3- 플루오로 -4-((4- 이소프로필피페리딘 -1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00066
((4- 브로모 -2- 플루오로벤질 ) 옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란 : 디클로로메탄(200 mL) 중의 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄올(30.0 g, 146 mmol)과 이미다졸(14.9 g, 219 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸-클로로디메틸실란(24.2 g, 161 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아주 차가운 물(300 mL)에 붓고, 혼합하고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl(20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(46.0 g, 98.5%)을 황색의 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 1.8, 9.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
4-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-3- 플루오로벤즈알데하이드 : 질소 분위기 하에 THF(30 mL) 중의 용액 ((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(10.0 g, 31.3 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬(15.0 mL, 37.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, DMF(3.61 mL, 47.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄(15 mL)으로 켄칭하고, 물(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로벤즈알데하이드를 황색의 오일(8.00 g, 95.4% 수율)로서 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z: 269.0 [M+1]+.
디메틸 3-((4-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-3- 플루오로벤질 )아미노)프탈레이트: 10:1 MeOH-아세트산(110 mL) 중의 미정제 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로벤즈알데하이드(8.00 g, 29.8 mmol)와 디메틸 3-아미노벤젠-1,2-디카복실레이트(6.24 g, 29.8 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 보란 2-메틸피리딘 복합체(4.78 g, 44.7 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 물(40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 분획을 포화 NaCl(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 5 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 디메틸 3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로벤질)아미노)프탈레이트(6.30 g, 45.8% 수율)를 황색의 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
3-((3- 플루오로 -4-( 하이드록시메틸 ) 벤질 )아미노)프탈산: 2:2:1 물-THF-MeOH(100 mL) 중의 디메틸 3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로벤질)아미노)프탈레이트(13.3 g, 28.8 mmol)의 용액에 수산화나트륨(9.21 g, 230 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6 M 수성 염산 용액을 pH=10까지 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH 및 THF를 제거하고, 잔류 수성 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 후속하여, 6 M 염산을 pH=5까지 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-((3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)프탈산(8.90 g, 96.8% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z: 320.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (br s, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((3- 플루오로 -4-( 하이드록시메틸 ) 벤질 )아미노)이소인돌린-1,3-디온: 피리딘(20 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(6.88 g, 41.8 mmol)의 용액에 3-((3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤질)아미노) 프탈산(8.90 g, 27.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 용액을 0.5 M HCl(300 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류 고체를 진공에서 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(9.00 g, 78.5% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z: 394.0 [MH-18]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.11 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.2, 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.56 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 1H).
4-((4-( 클로로메틸 )-3- 플루오로벤질 )아미노)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)이소인돌린-1,3-디온: 디클로로메탄(120 mL) 중의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(4.00 g, 9.72 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(12.0 mL, 165 mmol)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)와 수성 포화 중탄산나트륨(300 mL)의 혼합물에 붓고, 혼합하고, 유기 층을 제거하였다. 수성 층을 pH=5로 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄(300 mL x 3)으로 추출하였다. 모든 유기 분획을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(1:2:8, 이어서 1:1:5 에틸 아세테이트/석유 에테르/디클로로메탄)에 의해 정제하여 4-((4-(클로로메틸)-3-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(3.24 g, 77.6% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 430.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.50 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.59 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 1H).
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((3- 플루오로 -4-((4- 이소프로필피페리딘 -1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온: 건조 DMF(1.0 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-3-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.060 g, 0.140 mmol) 및 4-이소프로필피페리딘 하이드로클로라이드(0.023 mg, 0.140 mmol)의 용액에 DIEA(0.073 mL, 0.419 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO(1.0 mL) 중의 10% 포름산으로 켄칭하였다. 혼합물을 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-플루오로-4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(56.0 mg, 77% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 521.2 [M+H]+.
실시예 25: 4 -((4-((2,2-디메틸-1-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 메틸 )-3-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00067
건조 DMSO(0.7 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-3-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(73.0 mg, 0.170 mmol) 및 2,2-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(37.4 mg, 0.221 mmol)의 용액에 DIEA(89.0 μL, 0.510 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO(1 mL) 중의 20% 포름산으로 희석하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시켰다. 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 4-((4-((2,2-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(36.0 mg, 37.7%)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 563.2 [M+H]+.
실시예 26: (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00068
(S)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2- 플루오로 -4-( 하이드록시메틸 ) 벤질 )아미노)이소인돌린-1,3-디온: 2:1 디옥산-MeOH(75 mL) 중의 (S)-4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(5.00 g, 18.3 mmol) 및 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤즈알데하이드(2.82 g, 18.30 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, B10H14(4.92 g, 40.3 mmol)를 5분에 걸쳐 작은 분량씩 첨가하였다. 반응 플라스크는 격막 및 니들 배기구(압력)가 장착되고, 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 황색의 고체(4.23 g, 56%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 411.8 [M+H]+.
(S)-4-((4-( 클로로메틸 )-2- 플루오로벤질 )아미노)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)이소인돌린-1,3-디온: 건조 NMP(6 mL) 중의 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(0.727 g, 1.77 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄 설포닐 클로라이드(0.275 mL, 3.35 mmol) 및 DIEA(0.617 mL, 3.53 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 혼합하면서 0℃로 냉각된 H2O(60 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 수집된 고체를 H2O 및 Et2O로 세척하였다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 (S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 황색의 고체(0.600 g, 79%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 430.0 [M+H]+.
(S)-6-(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드: 건조 DMSO(1.0 mL) 중의 (S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 0.698 mmol)의 용액에 6-(피페라진-1-일)니코틴아미드(144 mg, 1.00 mmol) 및 DIEA(0.122 mL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, DMSO(1 mL)로 희석하였다. 용액을 키랄 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드(173 mg, 41%, >99% ee)를 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z 600.2 [M+H]+.
실시예 27: (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00069
실시예 26에 기재된 키랄 역상 크로마토그래피는 추가로 (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤질)피페라진-1-일)니코틴아미드(3 mg, >99% ee)를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 600.2 [M+H]+.
실시예 28: 4 -((4-((4-( tert -부틸)피페리딘-1-일) 메틸 )-3- 플루오로벤질 )아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00070
건조 DMF(1.0 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-3-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.050 g, 0.116 mmol) 및 4-(tert-부틸)피페리딘 하이드로클로라이드(0.025 mg, 0.141 mmol)의 용액에 DIEA(0.10 mL, 0.573 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO(1.0 mL) 중의 10% 포름산으로 켄칭하였다. 혼합물을 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-플루오로-4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(49.0 mg, 78%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 535.2 [M+H]+.
실시예 29: 4 -(1-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)-3-메틸벤질)아제티딘-3-일)벤조니트릴
Figure pct00071
(4- 브로모 -3- 메틸 -페닐)메탄올: THF(500 mL) 중의 4-브로모-3-메틸-벤조산(50.0 g, 232 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 보란 디메틸 설파이드 복합체(35.0 mL, 350 mmol, THF 중 10 M)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반한 후, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(200 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 (4-브로모-3-메틸-페닐)메탄올(45.0 g, 96.3% 수율)을 갈색의 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
(4- 브로모 -3- 메틸 -페닐) 메톡시 - tert -부틸-디메틸- 실란: 디클로로메탄(500 mL) 중의 (4-브로모-3-메틸-페닐)메탄올(45.0 g, 224 mmol)의 용액에 이미다졸(38.1 g, 559 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(40.5 g, 269 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 x 500 mL), 포화 NaCl(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과시키고 농축시켜 (4-브로모-3-메틸-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(68.0 g, 96.4% 수율)을 갈색의 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
4-[[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시메틸 ]-2- 메틸 - 벤즈알데하이드 : 질소 분위기 하에 THF(600 mL) 중의 (4-브로모-3-메틸-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(63.0 g, 200 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(95.9 mL, 240 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, DMF(23.1 mL, 300 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 주위 온도에 도달하게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(300 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-메틸-벤즈알데하이드(45.0 g, 85.2% 수율)를 갈색의 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
디메틸 3-((4-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-2- 메틸벤질 )아미노) 프탈레이트: MeOH(200 mL) 중의 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-메틸-벤즈알데하이드(20.0 g, 75.6 mmol) 및 디메틸 3-아미노벤젠-1,2-디카복실레이트(15.0 g, 71.8 mmol)의 용액에 아세트산(20.0 mL, 350 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 보란 2-메틸피리딘 복합체(12.1 g, 113 mmol)를 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 0.5 M 염산(300 mL), 포화 NaCl(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 디메틸 3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸벤질)아미노)프탈레이트(18.0 g, 43.2% 수율)를 무색의 오일로서 생성시켰다.
3-((4-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸벤질 )아미노)프탈산: 1:1 THF-MeOH(200 mL) 중의 디메틸 3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸벤질)아미노)프탈레이트(18.0 g, 32.7 mmol)의 용액에 물(50 mL) 중의 수산화나트륨(131 g, 327 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH 및 THF를 제거하고, 남은 수성 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이후, 6 M 염산을 pH = 7까지 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-((4-(하이드록시메틸)-2-메틸벤질)아미노)프탈산(5.30 g, 51.4% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.19 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((4-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸벤질 )아미노)이소인돌린-1,3-디온: 피리딘(60 mL) 중의 3-((4-(하이드록시메틸)-2-메틸벤질)아미노)프탈산(5.30 g, 16.8 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(4.15 g, 25.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL)에 용해시켰다. 용액을 0.5 M 염산(300 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 황색의 고체로서의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(하이드록시메틸)-2-메틸벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(4.80 g, 70.1% 수율)이 되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.50 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H).
4-((4-( 클로로메틸 )-2- 메틸벤질 )아미노)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일) 이소인돌린 -1,3-디온: 디클로로메탄(200 mL) 중의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(하이드록시메틸)-2-메틸벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(9.10 g, 22.3 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(32.4 mL, 447 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석하고, 0℃로 냉각된 포화 중탄산나트륨(300 mL)에 붓고 혼합하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 1:1 디클로로메탄-석유 에테르(20 mL)에 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(1:1 석유 에테르-디클로로메탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-((4-(클로로메틸)-2-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(7.40 g, 70.8% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z: 426.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 5.5, 12.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H).
4-(1-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)-3-메틸벤질)아제티딘-3-일)벤조니트릴: 건조 DMF(1.0 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-2-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.060 g, 0.141 mmol)과 4-(아제티딘-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드(0.027 mg, 0.141 mmol)의 혼합물에 DIEA(0.074 mL, 0.423 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO(1.0 mL) 중의 10% 포름산으로 켄칭하였다. 혼합물을 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용리된 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-플루오로-4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(49.0 mg, 59.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 548.2 [M+H]+.
실시예 30: 4 -((4-((4-( tert -부틸)피페리딘-1-일) 메틸 )-2- 메틸벤질 )아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00072
DMF(0.500 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-2-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.050 g, 0.117 mmol), 4-(tert-부틸)피페리딘(0.0249 mL, 0.176 mmol) 및 DIEA(0.102 mL, 0.585 mmol)의 용액을 N2의 분위기 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(1.0 mL) 중의 10% 포름산으로 켄칭하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 4-((4-((4-(tert-부틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(43.0 mg, 69.0%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 531.3 [M+H]+.
실시예 31: 4 -((4-((4-(2,4- 디플루오로페닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-2- 메틸벤질 )아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00073
DMF(1.00 mL) 중의 4-((4-(클로로메틸)-2-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.060 g, 0.141 mmol), 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진(0.031 g, 0.155 mmol) 및 DIEA(0.074 mL, 1.73 mmol)의 용액을 N2의 분위기 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO(1.0 mL) 중의 10% 포름산으로 켄칭하고, 막 시린지 필터(0.45 ㎛ 나일론)를 통해 여과시키고, 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 4-((4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(34.0 mg, 40.9%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 588.2 [M+H]+.
실시예 32: (S)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2- 플루오로 -4-((3- 모르폴리노아제티딘 -1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00074
건조 DMSO(1.0 mL) 중의 (S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 0.698 mmol)의 용액에 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 하이드로클로라이드(125 mg, 0.698 mmol) 및 DIEA(0.122 mL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, DMSO(1 mL)로 희석하였다. 용액을 키랄 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(89 mg, 24%, 97% ee)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+.
실시예 33: (R)-2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2- 플루오로 -4-((3- 모르폴리노아제티딘 -1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00075
실시예 32에 기재된 키랄 역상 크로마토그래피는 추가로 (R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(16 mg, 97% ee)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 535.6 [M+H]+.
실시예 34: (S)-5-(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드
Figure pct00076
건조 DMSO(3.0 mL) 중의 (S)-4-((4-(클로로메틸)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 0.619 mmol)의 용액에 5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(153 mg, 0.743 mmol) 및 DIEA(0.108 mL, 0.619 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMSO(3 mL) 중의 15% 포름산으로 희석하고, 용액을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드(255 mg, 71%, 95% ee)를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]+.
실시예 35: ((R)-5-(4-(4-(((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드
Figure pct00077
실시예 34에서 얻은 용액 또는 실시예 7에서 얻은 라세미 물질의 키랄 크로마토그래피에 의한 정제는 ((R)-5-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)피콜린아미드를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]+.
검정
세포 기반 검정
SU -DHL-4 세포 증식 검정. 하기는 치료 후 120시간에 DLBCL 세포주, 예를 들어 SU-DHL-4 세포주(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH [DSMZ]: 카탈로그 ACC-495호)에서 이소인돌린디온 화합물의 항증식성 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 검정의 예이다. 1536웰 플레이트에서의 검정 선형도를 보장하도록 SU-DHL-4에 대한 시딩 밀도는 최적화될 수 있다.
증가하는 농도의 시험 화합물(0.5 nM 내지 10 μM)을 빈 1536웰 플레이트로 청각 디스펜서(EDC ATS-100)를 통해 20점 희석 방식(불균등하게 이격된 데이터 점)으로 스포팅하였다. DMSO 농도는 0.1% DMSO의 최종 검정 농도에 대해 일정하게 유지되었다. 시험 전에, SU-DHL-4 세포를 10% FBS(소 태아 혈청: HyClone)를 갖는 RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute - 1640) 배지에서 성장시키고, 배양 플라스크에서 팽창시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 이후, 세포를 5 μL 부피에서 웰당 500개의 세포로 희석하고, 화합물-스포팅된 1536웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 120시간 동안 성장하게 하였다. 화합물에 대한 세포의 노출이 시작할 때의 시간(t0)에, 생존가능 세포에 존재하는 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)에 의해 생성된 발광의 수준을 정량화함으로써 제조사의 지시(Promega Corporation, 위스콘신주 매디슨)에 따라 1 부피: 2 부피 비로 Cell Titer-Glo® Luminescent 세포 생존능력 검정을 통해 초기 생존가능 세포 수가 평가되었다. 120시간 후, 치료된 세포의 세포 생존능력은 Cell Titer-Glo®를 통해 평가되고, 발광에 대해 판독되었다. 모든 성장 저해 곡선은 Activity Base(IDBS, 캘리포니아주 앨러미다)를 사용하여 프로세싱 및 평가되었다. 4가지 매개변수 로지스틱 모델(S자형 용량 - 반응 모델)을 사용하여 세포 생존능력 IC50 값이 계산되었다:
y = (A+((B-A)/(1 +((C/x)^D))))
상기에서,
A는 YMin이고,
B는 YMax이고,
C는 EC50이고,
D는 Hill 기울기이고,
IC50은 Y가 DMSO 대조군의 50%일 때의 화합물의 농도이고,
Y는 발광 단위로서 측정된 세포 생존능력이고,
x = 화합물의 농도이다.
생체내 검정
WSU - DLCL2 (GCB-하위유형) 삼중-히트( Myc , Bcl2 , Bcl6 재배열) DLBCL 이종이식 모델. WSU-DLCL2 세포는 비호지킨 림프종의 유형인 미만성 거대 B-세포 림프종으로부터 유래된다. 중증 복합 T 및 B 세포 면역결핍을 특징으로 하는 암컷 SCID 마우스(Fox Chase SCID®, CB17/Icr-Prkdcscid, Charles River)는 10주령이고, 체중은 이 연구 1일에 15.4 내지 24.2 g의 범위이다. 암컷 CB17 SCID 마우스에 옆구리에 피하로 10 x 106개의 WSU-DLCL2 세포를 접종한다. 마우스를 치료 개시 시기에 치료 그룹(n = 9/그룹)으로 무작위화하고, 치료는 종양이 대략 350 mm3일 때인 18일에 시작한다. (4가지 용량 수준에서의) 시험 화합물은 매일 1회(QD) 투여된다. QD가 투여된 MCT(PBS 중의 0.5% 메틸 셀룰로스, 0.25% Tween 80 및 50 mM 시트레이트 pH)는 비히클 대조군으로서 사용된다. 유의미하게 체중을 감소시키는 CHOP 요법(1일에 사이클로포스파미드-단일 용량, 1일에 독소루비신-단일 용량, 1일에 빈크리스틴-단일 용량 및 1일 내지 5일에 프레드니손- QDx5의 조합)의 단일 사이클은 양성 대조군으로서 사용된다. 이 연구에서의 2가지 종점은 종양 용적 감소(TVR: tumor volume reduction) 및 진행까지의 시간(TTP: time to progression)을 포함한다. TVR은 대략 1400 mm3의 미리결정된 종점에 도달하는 비히클 그룹의 종료 시기에 결정된다. 종양이 없는 동물은 촉진 가능한 종양이 없거나 종양이 50 mm3 미만인 동물로 정의된다. 30 mg/kg, QD-치료 그룹은, 치료된 종양 대 대조군 종양에 대한 1000 mm3의 규정된 부피에 도달하는 일자의 차이로 정의된, 종양 성장 지연(TGD: tumor growth delay)을 결정하는 TTP를 따른다. 다수의 투약 스케줄이 시험될 수 있다. 비히클 그룹에서의 평균 종양 용적이 대략 1400 mm3의 미리결정된 종점에 도달할 때의 연구의 종료 시기에 최종 종양 용적 감소를 결정한다.
SU -DHL-6(GCB-하위유형) 이중 히트 DLBCL 이종이식 모델. SU-DHL-6 세포는 비호지킨 림프종의 유형인 미만성 거대 B-세포 림프종으로부터 유래된다. SU-DHL-6 세포주는 GCB형 "이중 히트"(Bcl2 재배열과 조합된 Myc) DLBCL이다. 중증 복합 T 및 B 세포 면역결핍을 특징으로 하는 암컷 SCID 마우스(Fox Chase SCID®, CB17/Icr-Prkdcscid, Charles River)는 10주령이고, 체중은 이 연구 1일에 15.4 내지 24.2 g의 범위이다. 암컷 CB17 SCID 마우스에 옆구리에 피하로 10 x 106개의 SU-DHL-6 세포를 접종한다. 마우스를 치료 개시 시기에 치료 그룹(n = 7/그룹)으로 무작위화하고, 치료는 종양이 대략 170 mm3일 때인 28일에 시작한다. 3주 경구 투약은 49일에 완료된다. 비히클 그룹에서의 평균 종양 용적이 대략 1400 mm3의 미리결정된 종점에 도달할 때의 연구의 종료 시기에 최종 종양 용적 감소를 결정한다. QD가 투여된 MCT(PBS 중의 0.5% 메틸 셀룰로스, 0.25% Tween 80 및 50 mM 시트레이트 pH)는 비히클 대조군으로서 사용된다. 유의미하게 체중을 감소시키는 R-CHOP 요법(1일에 리툭시맙-단일 용량, 1일에 사이클로포스파미드-단일 용량, 1일에 독소루비신-단일 용량, 1일에 빈크리스틴-단일 용량 및 1일 내지 5일에 프레드니손-QDx5의 조합)의 단일 사이클은 양성 대조군으로서 사용된다. 이 연구의 종점은 종양 용적 감소(TVR)를 포함한다. TVR은 대략 1400 mm3의 미리결정된 종점에 도달하는 비히클 그룹의 종료 시기에 결정된다. 종양이 없는 동물은 촉진 가능한 종양이 없거나 종양이 50 mm3 미만인 동물로 정의된다.
OCI -LY10(ABC 하위유형) DLBCL 이종이식 모델. OCI-LY10 세포는 비호지킨 림프종의 유형인 미만성-거대 B-세포 림프종으로부터 유래된다. 중증 복합 T 및 B 세포 면역결핍을 특징으로 하는 암컷 SCID 마우스(Fox Chase SCID®, CB17/Icr-Prkdcscid, Charles River)는 10주령이고, 체중이 이 연구의 1일에 15.4 내지 24.2 g의 범위이다. 암컷 CB17 SCID 마우스에 옆구리에 피하로 10 x 106개의 OCI-LY10 세포를 접종한다. 마우스를 치료 개시 시기에 치료 그룹(n = 9/그룹)으로 무작위화하고, 치료는 종양이 대략 100 mm3일 때인 9일에 시작한다. 비히클 그룹에서의 평균 종양 용적이 대략 1400 mm3의 미리결정된 종점에 도달할 때의 연구의 종료 시기에 최종 종양 용적 감소를 결정한다. 리툭시맙(복강내로 2주마다 주사되어 투약된 하나의 용량 수준에서)은 양성 대조군으로서 사용된다. 이 연구의 종점은 종양 용적 감소(TVR)를 포함한다. TVR은 대략 1400 mm3의 미리결정된 종점에 도달하는 비히클 그룹의 종료 시기에 결정된다. 종양이 없는 동물은 촉진 가능한 종양이 없거나 종양이 50 mm3 미만인 동물로 정의된다.
본원에 기재된 이종이식 검정에서 사용될 수 있는 세포주는 GCB DLBCL 세포주(예를 들어, Karpas-422, WSU-DLBCL2, SU-DHL-1, SU-DHL-4, SU-DHL-5, SU-DHL-6, SU-DHL-8, SU-DHL-10, HT, Farage, Pfeifer 또는 OCI-Ly7), ABC DLBCL 세포주(예를 들어, OCI-Ly10, U2932, OCI-Ly3 또는 RC-K8), 또는 DHIT(이중 히트, 즉 cMyc 및 Bcl-2 돌연변이체) 또는 THIT(삼중 히트, 즉 Myc, Bcl2, Bcl6 재배열) 세포주를 포함한다.
이소인돌린디온 화합물은 DLBCL 이종이식 모델에서 시험되거나 시험될 것이고, 모델에서 DLBCL의 치료로서 효과적인 것으로 나타나고 나타날 것이다.
활성 표
표 1에서의 각각의 이소인돌린디온 화합물은 하나 이상의 DLBCL 세포 증식 검정, 예를 들어 SU-DHL-4 세포 증식 검정에서 시험되었고, 여기서 활성을 갖는 것으로 발견되었고, 모든 화합물은 검정에서 IC50이 1 μM 미만이고, 일부 화합물은 IC50이 200 nM 미만이고(활성 수준 D), 일부는 IC50이 200 nM 내지 500 nM(활성 수준 C)이고, 일부는 IC50이 501 nM 내지 750 nM(활성 수준 B)이고, 기타는 IC50이 751 nM 내지 1 μM(활성 수준 A)이다.
표 1.
Figure pct00078
Figure pct00079
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다수의 참고문헌이 인용되어 있고, 이의 개시내용은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
상기 기재된 실시형태는 단지 예시적인 것으로 의도되고, 당업자는 단지 일상적 실험을 사용하여 특정 화합물, 물질 및 절차의 다양한 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 모든 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내인 것으로 생각되고, 첨부된 청구항에 의해 포함된다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체(isotopologue) 또는 입체이성질체:
    Figure pct00118
    ,
    상기에서,
    고리 A는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-3 알킬 또는 할로겐이고; 그리고
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체 또는 입체이성질체인, 화합물:
    Figure pct00119
    .
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체 또는 입체이성질체인, 화합물:
    Figure pct00120
    .
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체인, 화합물:
    Figure pct00121
    .
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체인, 화합물:
    Figure pct00122
    .
  6. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체인, 화합물:
    Figure pct00123
    .
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체인, 화합물:
    Figure pct00124
    .
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체인, 화합물:
    Figure pct00125
    .
  9. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체 또는 동위이성질체인, 화합물:
    Figure pct00126
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00127
    이고,
    상기에서, Ra는 H이고, Rb는 C1-6 알킬, 비방향족 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 O-아릴이거나; 또는 Ra와 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1-3 알킬 또는 CN으로 선택적으로 치환된, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00128
    이고,
    상기에서, Rc는 H, 할로겐, OH 또는 (C1-3 알킬)이고; 그리고 Rd는 선택적으로 치환된 (C1-3 알킬), OR1, C(O)N(R2)2, SO2(C1-4 알킬), C3-7 사이클로알킬, 비방향족 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 O-헤테로아릴이거나; 또는 Rc와 Rd는 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서 R1은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬)이고; 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; 그리고 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1-3 알킬 또는 CN으로 선택적으로 치환된, 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00129
    이고,
    상기에서, Re는 C1-6 알킬, SO2(C1-4 알킬), -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 CO-아릴이고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 아제티딜; 피페리딜; 피페라지닐; 모르폴리닐; 5-아자스피로[2,3]헥실; 2-아자스피로[3.3]헵틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸; 2-아자스피로[3.4]옥틸; 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 2-아자스피로[3.5]노닐; 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 6-아자스피로[3.4]옥틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸; 6-아자스피로[2.5]옥틸; 7-아자스피로[3.5]노닐; 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온일; 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐; 1,4-옥사제파닐; 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 및 이소인돌리닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 고리 A는 할로겐, C1-6 알킬, OR1, CON(R2)2, SO2(C1-4 알킬), N(R2)SO2(C1-4 알킬), -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬), (비방향족 헤테로사이클릴), 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, O-헤테로아릴 및 C(O)아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고; 여기서 R1은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬)이고; 그리고 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 고리 A는 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH(CH3)CF3, CH2CH2CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-이소프로필, O-n-프로필, O-n-부틸, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로프로필, O-사이클로부틸, OCH2-사이클로프로필, OCH2-사이클로부틸, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸; 헤테로사이클릴이 CH3, CH2CH3 또는 CF3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 아제티딜, 피롤리딜, 피롤리도닐, 이소티아졸리딜, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸로부터 선택된 (비방향족 헤테로사이클릴); 페닐이 F, Cl, CH3, CN 또는 CONH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐, O-페닐 또는 C(O)-페닐; 헤테로아릴이 F, Cl, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3)2 또는 CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 벤조이속사졸릴로부터 선택된 헤테로아릴; O-피리딜 및 O-피리미딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 화합물.
  16. 제13항에 있어서, 고리 A는 F, CH3, CH2CH3, 이소프로필, t-부틸, CH2F, CF3, CH(CH3)CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-이소프로필, O-n-프로필, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로부틸, OCH2-사이클로프로필, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, CH2-사이클로프로필; 헤테로사이클릴이 CH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 피롤리딜, 피롤리도닐, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 모르폴리닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸로부터 선택된 (비방향족 헤테로사이클릴); 페닐이 F, Cl, CH3, CN 또는 CONH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐, O-페닐 또는 C(O)-페닐; 헤테로아릴이 F, Cl, CF3, CN, CONH2, CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜 또는 벤조이속사졸릴로부터 선택된 헤테로아릴; O-피리딜 및 O-피리미딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로부터 치환된, 화합물.
  17. 제13항에 있어서, 고리 A는 C1-6 알킬, (비방향족 헤테로사이클릴), 아릴, 헤테로아릴, O-아릴 및 O-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아제티딜이고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된, 화합물.
  18. 제13항에 있어서, 고리 A는 CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸; CF3; 피롤리딜; 피롤리도닐; 피페리딜; 피페라지닐; 하나 이상의 CH3으로 선택적으로 치환된 모르폴리닐; 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 피라졸릴; 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜, 페닐; 및 O-페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아제티딜이고; 여기서 상기 페닐은 F 또는 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물.
  19. 제13항에 있어서, 고리 A는 할로겐, C1-6 알킬, OR1, CON(R2)2, SO2(C1-4 알킬), C3-7 사이클로알킬, 비방향족 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 O-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리딜이고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고; 여기서 R1은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬)이고; 그리고 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  20. 제13항에 있어서, 고리 A는 F, Cl, CH3, CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, CH2F, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-n-프로필, O-이소프로필, O-n-부틸, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로프로필, O-사이클로부틸, OCH2-사이클로프로필, OCH2-사이클로부틸, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 피롤리도닐, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 모르폴리닐; 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴; CH3으로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴; 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 페닐; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, O-2-피리딜, O-3-피리딜 및 O-4-피리딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리딜인, 화합물.
  21. 제13항에 있어서, 고리 A는 F, CH3, CH2CH3, 이소프로필, t-부틸, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-이소프로필, O-이소부틸, O-t-부틸, OCF3, O-사이클로부틸, OCH2-사이클로프로필, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 피롤리도닐, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시딜, 모르폴리닐; CH3으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴, 옥사디아졸릴; 하나 이상의 F로 치환된 페닐; 2-피리딜 및 O-2-피리딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리딜인, 화합물.
  22. 제13항에 있어서, 고리 A는 C1-6 알킬, SO2(C1-4 알킬), -(C0-3 알킬)-(C3-7 사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 및 CO-아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페라지닐이고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된, 화합물.
  23. 제13항에 있어서, 고리 A는 CH3, CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, (CH2)사이클로프로필, (CH2)사이클로부틸, 하나 이상의 Cl, F, CN, CH3, CONH2로 선택적으로 치환된 페닐; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 피라졸릴; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 옥사졸릴; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴; CH3, CH2CH3 또는 CF3으로 선택적으로 치환된 티아디아졸릴; 각각 Cl, F, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3) 또는 CON(CH3)2로 선택적으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 피라지닐; OCH3으로 선택적으로 치환된 피리미딜; 벤조이속사졸릴; 및 페닐이 선택적으로 플루오르화된 CO(페닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페라지닐인, 화합물.
  24. 제13항에 있어서, 고리 A는 CH3, 이소프로필, t-부틸, CH(CH3)CF3, SO2CH2CH3, SO2-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, (CH2)사이클로프로필, 하나 이상의 Cl, F, CN, CH3, CONH2로 선택적으로 치환된 페닐; CH3으로 선택적으로 치환된 피라졸릴; CH3으로 선택적으로 치환된 옥사졸릴; CH2CH3으로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴; CH3 또는 CH2CH3으로 선택적으로 치환된 티아디아졸릴; Cl, F, CF3, CN 또는 CONH2로 선택적으로 치환된 2-피리딜; CF3, CN, CONH2 또는 CON(CH3)2로 선택적으로 치환된 3-피리딜; CONH2로 선택적으로 치환된 4-피리딜; CH3으로 선택적으로 치환된 피라지닐; OCH3으로 선택적으로 치환된 피리미딜; 벤조이속사졸릴; 및 페닐이 선택적으로 플루오르화된 CO(페닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페라지닐인, 화합물.
  25. 제13항에 있어서, 고리 A는 모르폴리닐이고, R은 F 또는 CH3이고, n은 1인, 화합물.
  26. 제13항에 있어서, 고리 A는 하나 이상의 CH3 또는 F로 선택적으로 각각 치환된 5-아자스피로[2,3]헥실; 2-아자스피로[3.3]헵틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸; 2-아자스피로[3.4]옥틸; 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸; 2-아자스피로[3.5]노닐; 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤릴; 6-아자스피로[3.4]옥틸; 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸; 6-아자스피로[2.5]옥틸; 7-아자스피로[3.5]노닐; 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐; 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온일; 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐; 1,4-옥사제파닐; 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸; 및 이소인돌리닐로부터 선택된, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R은 F인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R은 CH3인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 1로부터 선택된, 화합물.
  31. 약제학적 조성물로서, 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이체, 동위이성질체 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
  32. 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제31항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, DLBCL은 재발성 또는 난치성 DLBCL인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, DLBCL은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포사이드, 벤다무스틴, 레날리도마이드 또는 겜시타빈 중 하나 이상에 난치성인, 방법.
  35. 제32항에 있어서, DLBCL은 신종(newly diagnosed) DLBCL인, 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포사이드, 벤다무스틴, 레날리도마이드 또는 겜시타빈 중 하나 이상을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  37. 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료 방법에서의 용도를 위한 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, DLBCL은 재발성 또는 난치성 DLBCL인, 용도를 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, DLBCL은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포사이드, 벤다무스틴, 레날리도마이드 또는 겜시타빈 중 하나 이상에 난치성인, 용도를 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  40. 제37항에 있어서, DLBCL은 신종 DLBCL인, 용도를 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포사이드, 벤다무스틴, 레날리도마이드 또는 겜시타빈 중 하나 이상을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도를 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  42. 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00130

    상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에 용매 중에 염기의 존재하에 하기 화학식 (Ia)의 화합물:
    Figure pct00131

    을
    Figure pct00132
    과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    상기에서,
    고리 A는 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
    LG는 OMs, OTs 또는 할로겐이다.
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