KR20220103953A - 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 사용하여 만성 림프구성 백혈병을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 사용하여 만성 림프구성 백혈병을 치료하는 방법

본 출원은 2019년 10월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/923,955 및 2020년 4월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 63/011,147을 우선권 주장하며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 포함된다.

분야

만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

암은 주로 소정의 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포의 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 악성 세포의 부위 림프절로의 림프 또는 혈액-매개 확산 및 전이를 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학 연구는 암이 경미한 전신생물성 변화로 시작하여 특정 조건 하에 신생물로 진행할 수 있는 다단계 과정이라는 것을 나타낸다. 신생물성 병변은, 특히 신생물성 세포가 숙주의 면역 감시를 벗어나는 조건 하에서, 클론에 의해 진화하고, 침습, 성장, 전이 및 이질성에 대한 증가하는 능력을 발달시킬 수 있다. 현행 암 요법은 환자에서 신생물성 세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 수반할 수 있다. 암 치료제에서의 최근의 진보는 문헌 [Rajkumar et al. in Nature Reviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014)]에 논의되어 있다.

모든 현행 암 요법 접근법은 환자에게 유의한 결점을 제기한다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 금지될 수 있거나 또는 환자에게 허용되지 않을 수 있다. 추가적으로, 수술은 신생물성 조직을 완전히 제거하지 않을 수 있다. 방사선 요법은 신생물성 조직이 정상 조직보다 방사선에 대해 더 높은 감수성을 나타내는 경우에만 효과적이다. 방사선 요법은 또한 종종 심각한 부작용을 도출할 수 있다. 호르몬 요법은 단일 작용제로서는 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수 있지만, 이는 종종 다른 치료가 대다수의 암 세포를 제거한 후에 암의 재발을 예방하거나 지연시키는데 사용된다.

다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 많은 결점을 갖는다. 거의 모든 화학요법제는 독성이고, 화학요법은 중증 오심, 골수 저하 및 면역억제를 포함한 유의하고 종종 위험한 부작용을 유발한다. 추가적으로, 화학요법제의 조합의 투여로도, 많은 종양 세포는 화학요법제에 대해 저항성이거나 또는 그에 대한 저항성을 발생시킨다. 실제로, 치료 프로토콜에 사용된 특정한 화학요법제에 대해 저항성인 세포는, 이들 작용제가 특정 치료에 사용되는 다른 약물의 메카니즘과 상이한 메카니즘에 의해 작용하더라도, 그 약물에 대해 저항성인 것으로 종종 입증된다. 이 현상은 다면발현성 약물 또는 다중약물 저항성으로 지칭된다. 약물 저항성으로 인해, 많은 암은 표준 화학요법 치료 프로토콜에 대해 불응성인 것으로 입증되거나 또는 불응성이 된다.

만성 림프구성 백혈병 (CLL)은 고유한 분화 클러스터 (CD) CD19+, CD5+ 및 CD23+ 표현형을 갖는 혈액, 골수 및 림프성 조직에서의 형태학적으로 성숙하지만 기능적으로 비적격인 B 림프구의 점진적 축적을 특징으로 하는 림프증식성 악성종양이다. 이는 제시 시의 중앙 연령이 72세인 노인 환자에게 주로 영향을 미치는, 북미 및 유럽에서 연간 100,000명의 사람당 4.0건의 사례의 발생률로 가장 흔한 백혈병이다. CLL의 임상 경과는 12년에 걸친 장기간 생존기간을 갖는 무통성 질환에서 2년의 중앙 생존기간을 갖는 공격성 질환까지의 범위에 이르고, 제시 시의 병기 및 특정 질환-특이적 특징, 예컨대 세포유전 이상에 의해 영향을 받는다. 현행 임상 경과 및 예후는 CLL의 치료에 이용가능하게 될 보다 새로운 신종 작용제를 포함한 진화하는 치료 풍경을 반영한다. 여러 고도로 효과적인 작용제의 최근 도입에도 불구하고, CLL은 동종 줄기 세포 이식을 받지 않는 환자를 위한 치유불가능한 질환으로 남아있고, 따라서 대안적 및 추가적 치료 옵션의 개발을 필요로 한다.

CLL/SLL의 분자 발병기전은 특이적 유전자 이상을 특징으로 하는 복잡한 다면적 과정이고, B-세포 수용체 및 아폽토시스 경로를 포함한 세포 신호전달 경로에서의 변경의 수렴 및 종양-면역 미세환경의 영향을 나타낸다. 용어 CLL은 질환이 주로 혈액에서 나타나는 경우에 사용되며, 반면 용어 소림프구성 림프종 (SLL)은 침범이 주로 림프절인 경우에 사용된다. 구체적으로, 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 워크샵 (iwCLL) 기준에 의해 정의된 바와 같은 SLL은, 그렇지 않다면 CLL로 진단될 것이지만, 비교적 정상인 말초 림프구 수를 나타내고 림프절병증 및/또는 비장비대의 존재가 요구되는 환자의 질환이다. 혈액 및 골수뿐만 아니라 다른 질환 위치, 예컨대 림프절, 비장 및 림프절외 위치에서 종종 발견되는 CLL과 대조적으로, SLL을 갖는 환자는 말초 혈액에서 덜 현저한 징후를 갖는다.

이브루티닙 및 베네토클락스와 같은 여러 새로운 표적화 작용제의 최근 규제 승인에 의해 입증된 바와 같이, CLL 치료 풍경이 진화하고 있다. 그러나, 이들 보다 새로운 작용제의 이용가능성에도 불구하고, 환자는 계속 재발하거나 치료에 대해 불응성이다. 더욱이, 불량한 위험의 세포유전 특색을 갖는 환자는 이들 특징을 갖지 않는 환자와 비교하여 계속 더 악화된 결과를 갖는다. CLL에 대한 개선된 신규 조합 치료는 중요한 의료 필요로 남아있을 것이다. 추가로, 표적화 요법의 증가된 사용은 요법에 대한 저항성을 부여하는 것으로 나타난 신규 돌연변이의 출현을 촉발하였다. 예를 들어, BTK 억제제 이브루티닙에 대한 저항성은 BTK 결합 부위에서의 돌연변이 또는 자율 B-세포 수용체 활성을 유발하는 돌연변이와 연관되었다. 따라서, 신규 메카니즘을 갖는 작용제의 탐구는 신종 표적화 작용제에 대한 저항성이 발생할 수 있는 환자를 위한 고유한 작용 메카니즘 (MOA)을 갖는 치료 옵션을 제공하는데 중요하다.

본 출원의 본 섹션에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 참고문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

CLL/SLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

특정 실시양태에서, CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

특정 실시양태에서, CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

특정 실시양태에서, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염인 화합물이 본원에 제공된다:

특정 실시양태에서, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염인 화합물이 본원에 제공된다:

특정 실시양태에서, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염인 화합물이 본원에 제공된다:

특정 실시양태에서, CLL/SLL은 재발성 또는 불응성 CLL/SLL이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

본 발명의 실시양태는 비제한적 실시양태를 예시하는 것으로 의도되는 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 수 있다.

도 1은 오비누투주맙과 조합된 화합물 1로의 처리 후 종양 세포의 정규화된 백분율의 히트 맵을 예시한다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에서의 정의가 우선한다.

본원 및 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수형뿐만 아니라 단일 지시대상을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 지칭된 바와 같은 언급된 특색 또는 성분의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특색 또는 성분 또는 그의 군의 존재 또는 부가를 배제하지는 않는다. 추가적으로, 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 용어 "이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어진"은 본 발명의 보다 구체적인 실시양태를 제공하기 위해 용어 "포함하는" 및 "포함한" 대신에 사용될 수 있다.

용어 "이루어진"은 대상이 그를 이루는 언급된 특색 또는 성분의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "이루어진"은 달성하고자 하는 기술적 효과에 필수적이지 않은 것을 제외한 임의의 다른 특색 또는 성분을 임의의 후속 언급의 범주로부터 배제한다.

본원에 사용된 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포함적 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 하기 중 임의의 것을 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이러한 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 작용의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속성 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비-독성 산은 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]을 참조한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태는 그의 혼합물을 포함하여 본원에 제공된 실시양태 내에 포함된다.

이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용, 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 사용은 본원에 제공된 실시양태에 의해 포괄된다. 예를 들어, 특정한 화합물의 거울상이성질체를 동일하거나 동일하지 않은 양으로 포함하는 혼합물이 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 또는 표준 기술, 예컨대 키랄 칼럼 또는 키랄 분해제를 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011)]을 참조한다.

본원에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배위일 수 있거나 또는 그의 혼합물일 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체내에서 에피머화를 겪을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이에 따라, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (R) 형태의 화합물의 투여가, 생체내에서 에피머화를 겪은 화합물의 경우, (S) 형태의 화합물의 투여와 동등하다는 것을 인식할 것이다.

광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 통상적인 기술, 예컨대 키랄 고정상 상의 크로마토그래피를 사용하여 분해될 수 있다.

"호변이성질체"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 좌우될 것이고, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 용액 또는 수용액 중의 것인지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 피라졸은 서로의 호변이성질체로서 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 매우 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성질현상을 나타낼 수 있고, 화합물의 모든 호변이성질체는 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 범주 내에 있다.

또한, 본원에 제공된 화합물은 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대, 예를 들어 삼중수소 (³H), 아이오딘-125 (¹²⁵I), 황-35 (³⁵S) 또는 탄소-14 (¹⁴C)로 방사성표지될 수 있거나, 또는 예컨대 중수소 (²H), 탄소-13 (¹³C) 또는 질소-15 (¹⁵N)로 동위원소 농축될 수 있다. 본원에 사용된 "동위원소체"는 동위원소 농축 화합물이다. 용어 "동위원소 농축"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 다른 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축"은 또한 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 다른 동위원소 조성을 갖는 적어도 1개의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 소정의 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성표지 및 동위원소 농축 화합물은 치료제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 화합물의 동위원소체가 본원에 제공되며, 예를 들어 동위원소체는 중수소, 탄소-13 (¹³C) 및/또는 질소-15 (¹⁵N) 농축 화합물이다. 본원에 사용된 "중수소화"는 적어도 1개의 수소 (H)가 중수소 (D 또는 ²H로 표시됨)에 의해 대체된 화합물을 의미하며, 즉 화합물은 적어도 1개의 위치에서 중수소가 농축된다.

입체이성질체 또는 동위원소 조성과 독립적으로, 본원에 제공된 각각의 화합물은 본원에 제공된 임의의 제약상 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 동등하게, 동위원소 조성은 본원에 제공된 각각의 화합물의 입체이성질체 조성과 독립적으로 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 동위원소 조성은, 각각의 화합물 또는 그의 염에 존재하는 그러한 원소로 제한되면서, 달리 각각의 화합물의 제약상 허용되는 염의 선택과 독립적으로 달라질 수 있다.

도시된 구조와 그 구조에 대한 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우에, 도시된 구조에 더 비중을 두어야 한다는 것을 주목해야 한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 전체적으로 또는 부분적으로 장애, 질환 또는 상태 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 증상 중 1종 이상의 완화, 또는 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화의 둔화 또는 정지, 또는 장애, 질환 또는 상태 자체의 원인(들)의 완화 또는 근절을 의미한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 전체적으로 또는 부분적으로 장애, 질환 또는 상태의 발병, 재발 또는 확산을 지연시키고/거나 방지하거나; 대상체가 장애, 질환 또는 상태를 획득하는 것을 막거나; 또는 대상체가 장애, 질환 또는 상태를 획득할 위험을 감소시키는 방법을 의미한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "관리하는"은 특정한 질환 또는 장애를 앓았던 환자에서 그의 재발을 예방하고/거나, 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 완화 상태로 유지되는 시간을 연장시키고/거나, 환자의 사망률을 감소시키고/거나, 관리될 질환 또는 상태와 연관된 증상의 중증도 감소 또는 회피를 유지하는 것을 포괄한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 화합물과 관련된 "유효량"은 장애, 질환 또는 상태 또는 그의 증상을 치료, 예방 또는 관리할 수 있는 양을 의미한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 동물, 예컨대 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그, 한 실시양태에서 포유동물, 또 다른 실시양태에서 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 동물을 포함한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "재발성"은 치료에 대해 반응한 (예를 들어, 완전 반응을 달성한) 다음 진행된 장애, 질환 또는 상태를 지칭한다. 치료는 1차 이상의 요법을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 이전에 1차 이상의 요법으로 치료되었다. 또 다른 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 이전에 1, 2, 3 또는 4차의 요법으로 치료되었다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "불응성"은 장애, 질환 또는 상태가 1차 이상의 요법을 포함할 수 있는 선행 치료에 대해 반응하지 않은 것을 지칭한다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 이전에 1, 2, 3 또는 4차의 요법으로 치료되었다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 이전에 2차 이상의 치료로 치료되었고, 요법을 함유하는 가장 최근의 전신 요법에 대해 완전 반응 (CR)이 아닌 반응을 갖는다.

한 실시양태에서, "재발성 또는 불응성" CLL/SLL은 이전에 1차 이상의 요법으로 치료된 CLL/SLL을 지칭할 수 있다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 1, 2, 3 또는 4차의 요법으로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 2차 이상의 요법으로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 B-세포 수용체 신호전달의 억제제로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 B-세포 수용체 신호전달의 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 BTK 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 자누브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 티라브루티닙이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 PI3K 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 두벨리십이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리십이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 베네토클락스로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 베네토클락스에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 오비누투주맙으로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 오비누투주맙에 대해 재발성 또는 불응성이다.

암과 관련하여, 억제는 특히 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자의 억제, 원발성 또는 속발성 종양의 지연된 출현, 원발성 또는 속발성 종양의 둔화된 발생, 원발성 또는 속발성 종양의 감소된 발생, 질환의 2차 효과의 둔화된 또는 감소된 중증도, 정지된 종양 성장 및 종양의 퇴행, 증가된 진행까지의 시간 (TTP), 증가된 무진행 생존 (PFS), 증가된 전체 생존 (OS)에 의해 평가될 수 있다. 본원에 사용된 OS는 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 본원에 사용된 TTP는 치료 개시로부터 종양 진행까지의 시간을 의미하고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, PFS는 치료 개시로부터 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS는 화합물의 제1 용량으로부터 질환 진행의 제1 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS 비율은 카플란-마이어 추정치를 사용하여 컴퓨터 계산된다. 무사건 생존 (EFS)은 치료 개시로부터 질환 진행, 임의의 이유로 인한 치료 중단 또는 사망을 포함한 임의의 치료 실패까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, 전체 반응률 (ORR)은 반응을 달성하는 환자의 백분율을 의미한다. 한 실시양태에서, ORR은 완전 및 부분 반응을 달성하는 환자의 백분율의 합계를 의미한다. 한 실시양태에서, ORR은 최상의 반응 ≥ 부분 반응 (PR)인 환자의 백분율을 의미한다. 한 실시양태에서, 반응 지속기간 (DoR)은 반응 달성으로부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다. 한 실시양태에서, DoR은 반응 ≥ 부분 반응 (PR) 달성으로부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다. 한 실시양태에서, DoR은 반응의 제1 기록으로부터 진행성 질환 또는 사망의 제1 기록까지의 시간이다. 한 실시양태에서, DoR은 반응 ≥ 부분 반응 (PR)의 제1 기록으로부터 진행성 질환 또는 사망의 제1 기록까지의 시간이다. 한 실시양태에서, 반응까지의 시간 (TTR)은 화합물의 제1 용량으로부터 반응의 제1 기록까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, TTR은 화합물의 제1 용량으로부터 반응 ≥ 부분 반응 (PR)의 제1 기록까지의 시간을 의미한다. 결국, 완전 억제는 예방 또는 화학예방으로 본원에 언급된다. 이러한 문맥에서, 용어 "예방"은 임상적으로 명백한 암의 발병을 전적으로 예방하거나 또는 전임상적으로 명백한 병기의 암의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 변환의 예방 또는 전암성 세포의 악성 세포로의 진행의 정지 또는 역전이 이러한 정의에 포괄되는 것으로 의도된다. 이는 암이 발생할 위험이 있는 자의 예방적 치료를 포함한다.

한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료 반응은 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 워크샵 기준에 의해 평가될 수 있다 (문헌 [Hallek, M, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 131 (25), 2745-2760 (2018)] 참조) (표 1). 한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료 반응은 국제 워크샵 림프종 반응 기준에 의해 평가될 수 있다 (문헌 [Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068] 참조) (표 1a).

표 1: 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 치료 후 반응 정의.

CR = 완전 완화 (모든 기준이 충족되어야 함); PD = 진행성 질환 (군 A 또는 군 B의 기준 중 적어도 1개가 충족되어야 함); PR = 부분 완화 (PR의 경우, 이전에 비정상인 경우에, 군 A의 파라미터 중 적어도 2개 및 군 B의 1개의 파라미터가 개선될 필요가 있음; 군 A 및 B 둘 다의 단지 1개의 파라미터가 요법 전에 비정상인 경우에, 단지 1개만이 개선될 필요가 있음); SD = 안정 질환 (모든 기준이 충족되어야 함; 전신 증상 단독은 PD를 정의하지 않음).

^a6개 이하의 림프절의 곱의 합계 (임상 시험에서 CT 스캔 및 신체 검사에 의해 또는 일반적 실시에서 신체 검사에 의해 평가된 바와 같음).

^b비장 크기는 < 13 cm인 경우에 정상인 것으로 간주된다. 정상 간 크기의 확고히 확립된 국제적 합의는 존재하지 않으며; 따라서, 간 크기는 임상 시험에서 영상화 및 수동 촉진에 의해 평가되어야 하고, 연구 프로토콜에 사용된 정의에 따라 기록되어야 한다.

표 1a: 개정된 반응 평가에 대한 기준의 요약

약어: 5PS: 5-포인트 척도; CR = 완전 반응; CT = 컴퓨터 단층촬영; FDG = 플루오로데옥시글루코스; PET = 양전자 방출 단층촬영; PR = 부분 반응; PD = 진행성 질환; SD = 안정 질환; SPD = 다수의 병변에 대한 수직 직경의 곱의 합계.

한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료 반응은 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태에 의해 평가될 수 있다 (표 2).

표 2: ECOG 수행 상태.

ECOG = 동부 협동 종양학 그룹 (Robert Comis, MD, Group Chair).

출처: 문헌 [Oken M, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol, 5(6):649-655 (1982)].

특정 실시양태에서, 안정 질환 또는 그의 결여는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 환자 증상의 평가, 신체 검사, 예를 들어 FDG-PET (플루오로데옥시글루코스 양전자 방출 단층촬영)를 사용하여 영상화된 종양의 가시화, PET/CT (양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영) 스캔, 뇌 및 척추의 MRI (자기 공명 영상화), CSF (뇌척수액), 안과 검사, 유리체액 샘플링, 망막 사진, 골수 평가 및 다른 통상적으로 허용되는 평가 양식에 의해 결정될 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "공-투여" 및 "와 조합된"은 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 및 또 다른 항-CLL/SLL 작용제 또는 지지적 관리 작용제)를 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 구체적 시간 제한 없이 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 세포 또는 환자의 신체 내에 동시에 존재하거나 또는 그의 생물학적 또는 치료 효과를 동시에 발휘한다. 한 실시양태에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 치료제는 별개의 조성물 또는 단위 투여 형태이다.

용어 "지지적 관리 작용제"는 또 다른 치료제를 사용한 치료로부터의 유해 효과를 치료, 예방 또는 관리하는 임의의 물질을 지칭한다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 수득된 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 한 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 이러한 문맥에서 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트의 30% 이내, 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내 또는 5% 이내의 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 고려한다.

화합물

"화합물 1"로 지칭되는 화합물 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된 방법에 사용하기 위해 제공된다:

본원에 제공된 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 1이 본원에 제공된다.

또한, "화합물 2"로 지칭되는 화합물 (R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된 방법에 사용하기 위해 제공된다:

본원에 제공된 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 본원에 제공된다.

"화합물 3"으로 지칭되는 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된 방법에 사용하기 위해 제공된다:

본원에 제공된 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 3이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1이 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 호변이성질체가 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 동위원소체가 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된 방법에 사용된다.

한 실시양태에서, 화합물 2가 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 2의 호변이성질체가 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 2의 동위원소체가 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 2의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된 방법에 사용된다.

한 실시양태에서, 화합물 3이 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 3의 거울상이성질체가 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 3의 거울상이성질체의 혼합물이 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 3의 호변이성질체가 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 3의 동위원소체가 본원에 제공된 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물 3의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된 방법에 사용된다.

치료 및 예방 방법

한 실시양태에서, CLL/SLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "CLL/SLL" 또는 "CLL 및/또는 SLL"은 CLL 또는 SLL 또는 CLL 및 SLL을 의미한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 CLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 SLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 CLL 및 CLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 것이다.

한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

한 실시양태에서, CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, CLL/SLL 대상체는 1차 이상의 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 B-세포 수용체 신호전달의 억제제로 치료되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 B-세포 수용체 신호전달의 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제로 치료되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 BTK 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 자누브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 티라브루티닙이다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제로 치료되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 PI3K 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 두벨리십이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리십이다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 베네토클락스로 치료되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 베네토클락스에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 오비누투주맙으로 치료되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 오비누투주맙에 대해 재발성 또는 불응성이다.

한 실시양태에서, CLL/SLL은 새로 진단된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, CLL/SLL은 재발성 또는 불응성 CLL/SLL (R/R CLL/SLL)이다.

한 실시양태에서, CLL은 돌연변이된 IGHV (이뮤노글로불린 중쇄 유전자)를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, CLL은 비-돌연변이된 IGHV를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, CLL은 TP53 (종양 단백질 53) 내의 1종 이상의 돌연변이를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, CLL은 야생형 TP53을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, CLL은 1종 이상의 세포유전 이상, 예를 들어 del(13q), del(11q), del(17p), tri12, t(6;17), del(11q22.3), t(11;14), del(18q) 및 t(14;19)를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, CLL은 del(17p)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, CLL은 리히터 형질전환 (리히터 증후군으로도 공지됨)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 작용제, 예컨대 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 오비누투주맙)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에) 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 작용제, 예컨대 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 오비누투주맙)의 투여와 병용으로 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 작용제, 예컨대 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 오비누투주맙)의 투여 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 1일에 약 0.1 mg 내지 약 1.6 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.1 mg 내지 약 1.2 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.1 mg 내지 약 0.8 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.1 mg 내지 약 0.6 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.1 mg 내지 약 0.4 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.1 mg 내지 약 0.2 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.2 mg 내지 약 1.6 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.2 mg 내지 약 1.2 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.2 mg 내지 약 0.8 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.2 mg 내지 약 0.6 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.2 mg 내지 약 0.4 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.4 mg 내지 약 1.6 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.4 mg 내지 약 1.2 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.4 mg 내지 약 0.8 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.6 mg 내지 약 1.6 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.6 mg 내지 약 1.2 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.6 mg 내지 약 0.8 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.8 mg 내지 약 1.6 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.8 mg 내지 약 1.2 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 1.2 mg 내지 약 1.6 mg의 용량으로 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 1일에 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.4 mg, 약 0.6 mg, 약 0.8 mg, 약 1.2 mg 또는 약 1.6 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.1 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.2 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.4 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.6 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 0.8 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 1.2 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일에 약 1.6 mg의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제조, 투여 및 저장 정보에 대한 지역 승인된 라벨 또는 제약 매뉴얼에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 피하로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 정맥내 (IV) 주사 또는 IV 주입을 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 IV 주사를 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 IV 주입을 통해 투여된다.

한 실시양태에서, 오비누투주맙은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 75 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 75 mg 내지 약 125 mg, 1일에 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1일에 약 900 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일에 약 100 mg, 제1 28일 주기의 제2일에 약 900 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일 및 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일 및 제2일에 합하여 약 1000 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일 및 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 합하여 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 오비누투주맙은 6주기를 넘어서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기에 본원에 기재된 바와 같이 투여되고, 제2 내지 제12 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기에 본원에 기재된 바와 같이 투여되고, 제2 내지 제24 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기에 본원에 기재된 바와 같이 투여되고, 질환의 진행까지 후속 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다.

한 실시양태에서, 새로 진단된 CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 새로 진단된 CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 새로 진단된 CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 새로 진단된 CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 새로 진단된 CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 만성 림프구성 백혈병 기준에 대한 국제 워크샵에 의해 결정 시 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 최소 잔류 질환 (MRD) 검출은 완전 반응 (CR)의 확인을 위해 골수 평가를 받는 대상체에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 최소 잔류 질환 (MRD) 음성을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, MRD 음성은 말초 혈액 및/또는 골수에서 측정된다. 한 실시양태에서, MRD 음성은 최소 3개월 동안 지속된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간 또는 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무진행 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무사건 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행까지의 시간의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

본원에 제공된 방법은 환자의 연령에 상관없이 환자를 치료하는 것을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70세 초과이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 65세 미만이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 65세 초과이다.

제약 조성물 및 투여 경로

본원에 제공된 화합물은 대상체에게 제제의 통상적인 형태, 예컨대 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환제, 좌제, 주사, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 에멀젼으로 경구로, 국소로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 적합한 제제는 통상적인 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 희석제 (예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 소듐 라우릴 술페이트), 향미제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제 (예를 들어, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 스테아르산알루미늄), 분산제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 물 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 페트롤라툼 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물 중 화합물의 유효량은 경구 및 비경구 투여 둘 다에 대해 목적하는 효과를 발휘할 수준일 수 있다.

본원에 제공된 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우에, 본원에 제공된 화합물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 중에 분산되고, 용액 또는 현탁액으로서 경구로 투여된다.

본원에 제공된 화합물은 또한 피내로, 근육내로, 복강내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 진료의의 판단에 따르고, 부분적으로 의학적 상태의 부위에 따라 달라질 수 있다.

한 실시양태에서, 추가의 부형제 없이 본원에 제공된 화합물을 함유하는 캡슐이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 제약상 허용되는 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다.

조성물은 정제, 저작성 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위 내에 1일 용량 또는 1일 용량의 편리한 분획을 함유하도록 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 용액은 수용성 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 본원에 제공된 화합물을 적합한 부형제와 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다. 통상의 부형제는 불활성 분말화 물질, 예컨대 많은 상이한 종류의 전분, 분말화 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예컨대 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 캡슐 충전물은 또한 습식 과립화에 의해 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다.

분말이 핀에 점착되는 것을 방지하기 위해 캡슐 제제에 윤활제가 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 붕해제는 습윤 시 팽윤되어 캡슐 슬러그를 파괴하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 특히, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스뿐만 아니라 소듐 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다. 이산화규소, 활석 및 규산칼슘을 포함한 활택제가 또한 사용될 수 있다.

정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 그의 제제는 통상적으로 화합물뿐만 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 분말화 당을 포함한다. 분말화 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 결합제로서의 역할을 할 수 있다.

정제 및 펀치가 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해 정제 제제에 윤활제가 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤 시 팽윤되어 정제를 파괴하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 특히, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스뿐만 아니라 소듐 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다. 이산화규소, 활석 및 규산칼슘을 포함한 활택제가 또한 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 실란트로서의 당으로 또는 정제의 용해 특성을 개질시키기 위한 필름-형성 보호제로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 제제 중에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 저작성 정제로서 제제화될 수 있다.

본원에 제공된 화합물을 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우에, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이며, 이는 왁스의 첨가에 의해 개질되어 그의 융점을 약간 상승시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 베이스가 널리 사용된다.

본원에 제공된 화합물의 효과는 적절한 제제에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물의 천천히 가용성인 펠릿을 제조하고, 정제 또는 캡슐에 혼입시키거나 느린-방출 이식형 장치로서 혼입시킬 수 있다. 기술은 또한 여러 상이한 용해 속도의 펠릿을 제조하고, 캡슐에 펠릿의 혼합물을 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 기간 동안 용해에 대해 저항하는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어 비경구 제제는 본원에 제공된 화합물을 혈청 중에 천천히 분산되도록 하는 유성 또는 유화 비히클 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 장기-작용성으로 제조될 수 있다.

치료될 질환의 상태 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 비경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 정맥내로 투여된다.

본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 단일 용량, 예컨대, 예를 들어 단일 볼루스 주사 또는 경구 캡슐, 정제 또는 환제로서; 또는 시간에 걸쳐, 예컨대, 예를 들어 시간에 걸쳐 연속 주입 또는 시간에 걸쳐 분할된 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 필요한 경우에, 예를 들어 환자가 안정 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다.

본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 1일 1회 (QD) 투여될 수 있거나 또는 다중 1일 용량으로, 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID) 및 1일 4회 (QID)로 분할될 수 있다. 추가로, 투여는 연속적 (즉, 연속 일 동안 매일 또는 날마다), 간헐적, 예를 들어 주기로 (즉, 약물이 없는 휴지기의 일, 주 또는 개월 포함)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "매일"은 치료 화합물, 예컨대 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염이, 예를 들어 소정 기간 동안 1일 1회 또는 1회 초과로 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "연속적"은 치료 화합물, 예컨대 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염이 적어도 7일 내지 52주의 비중단 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 정지 및 시작하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염의 간헐적 투여는 1주에 1 내지 6일 동안 투여, 주기로의 투여 (예를 들어, 연속 2 내지 8주 동안 매일 투여, 이어서 최대 1주 동안 투여가 없는 휴지 기간) 또는 격일 투여이다. 본원에 사용된 용어 "주기"는 치료 화합물, 예컨대 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염이 매일 또는 연속적으로이지만 휴지 기간의 존재 하에 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.

일부 실시양태에서, 투여 빈도는 약 1일 용량 내지 약 1개월 용량의 범위이다. 한 실시양태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 격일 1회, 1주 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 1일 4회 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 1회 이상의 7일 치료 주기로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 7일 주기의 제1일 내지 제5일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 7일 주기의 제1일 내지 제3일에 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 1회 이상의 14일 치료 주기로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 14일 주기의 제1일 내지 제7일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 14일 주기의 제1일 내지 제10일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 14일 주기의 제1일 내지 제5일에 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 1회 이상의 28일 치료 주기로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 28일 주기의 제1일 내지 제21일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 28일 주기의 제1일 내지 제5일, 제8일 내지 제12일, 제15일 내지 제19일 및 제22일 내지 제26일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 28일 주기의 제1일 내지 제10일 및 제15일 내지 제24일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 28일 주기의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 28일 주기의 제1일 내지 제14일에 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 5일 동안 1일 1회 투여된 후 2일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 3일 동안 1일 1회 투여된 후 4일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 5일 동안 1일 1회 투여된 후 9일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 7일 동안 1일 1회 투여된 후 7일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 10일 동안 1일 1회 투여된 후 4일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 21일 동안 1일 1회 투여된 후 7일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 14일 동안 1일 1회 투여된 후 14일의 휴지기가 이어진다.

한 실시양태에서, 치료는 치료 유효량의 오비누투주맙의 1회 이상의 치료 주기로의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 7일마다 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 매주 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일, 제2일, 제8일 및 제15일에 투여되고, 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제12 28일 주기의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제24 28일 주기의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 질환의 진행까지 후속 28일 주기의 제1일에 투여된다.

한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일에 약 100 mg, 제1 28일 주기의 제2일에 약 900 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일 및 제2일에 합하여 약 1000 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제12 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제24 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 질환의 진행까지 후속 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화합물 1의 투여를 개시하기 적어도 1주 전에 제1 28일 주기에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 대상체는 화합물 1의 초기 용량을 받기 적어도 1주 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 받는다. 한 실시양태에서, 대상체는 화합물 1의 초기 용량을 받기 1주 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 받는다. 한 실시양태에서, 대상체는 화합물 1의 초기 용량을 받기 13일 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 받는다. 한 실시양태에서, 대상체는 화합물 1의 초기 용량을 받기 14일 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 받는다. 한 실시양태에서, 대상체는 화합물 1의 초기 용량을 받기 14일 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 받고, 화합물 1의 초기 용량을 받기 13일 및 7일 전에 오비누투주맙의 후속 용량을 받는다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙의 초기 용량은 적어도 1000 mg이다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙의 초기 용량은 약 1000 mg이다. 오비누투주맙의 초기 용량은 1일에 투여되는 단일 용량 또는 1일 초과에 투여되는 합한 용량일 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 제1 28일 주기의 제1일에 약 100 mg, 제1 28일 주기의 제2일에 약 900 mg 및 제1 28일 주기의 제8일에 약 1000 mg의 용량의 오비누투주맙을 받은 후, 제1 28일 주기의 제15일에 화합물 1의 초기 용량을 받는다. 한 실시양태에서, 대상체는 제1 28일 주기의 제1일 및 제2일에 합하여 약 1000 mg 및 제1 28일 주기의 제8일에 약 1000 mg의 용량의 오비누투주맙을 받은 후, 제1 28일 주기의 제15일에 화합물 1의 초기 용량을 받는다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화합물 1의 초기 용량을 투여하기 적어도 1주 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화합물 1의 초기 용량을 투여하기 1주 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화합물 1의 초기 용량을 투여하기 13일 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화합물 1의 초기 용량을 투여하기 14일 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화합물 1의 초기 용량을 투여하기 14일 전에 오비누투주맙의 초기 용량을 투여하고, 화합물 1의 초기 용량을 투여하기 13일 및 7일 전에 오비누투주맙의 후속 용량을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙의 초기 용량은 적어도 1000 mg이다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙의 초기 용량은 약 1000 mg이다. 오비누투주맙의 초기 용량은 1일에 투여되는 단일 용량 또는 1일 초과에 투여되는 합한 용량일 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 제1 28일 주기의 제1일에 약 100 mg, 제1 28일 주기의 제2일에 약 900 mg 및 제1 28일 주기의 제8일에 약 1000 mg의 용량의 오비누투주맙을 투여한 후, 제1 28일 주기의 제15일에 화합물 1의 초기 용량을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 제1 28일 주기의 제1일 및 제2일에 합하여 약 1000 mg 및 제1 28일 주기의 제8일에 약 1000 mg의 용량의 오비누투주맙을 투여한 후, 제1 28일 주기의 제15일에 화합물 1의 초기 용량을 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들) ("제2주기" 등)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 7일 동안 1일 1회에 이어서 7일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들) ("제2주기" 등)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 5일 동안 1일 1회에 이어서 9일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들) ("제2주기" 등)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 14일 동안 1일 1회에 이어서 14일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들) ("제2주기" 등)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 21일 동안 1일 1회에 이어서 7일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 임의의 치료 주기는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30주기 또는 그 초과의 주기 동안 반복될 수 있다. 특정 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 치료 주기는 1 내지 약 24주기, 약 2 내지 약 16주기 또는 약 2 내지 약 4주기를 포함한다. 특정 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 치료 주기는 1 내지 약 4주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 및/또는 오비누투주맙은 28일의 1 내지 13주기 (예를 들어, 약 1년) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 및/또는 오비누투주맙은 28일의 1 내지 24주기 (예를 들어, 약 2년) 동안 투여된다. 특정 경우에, 주기 요법은 주기의 횟수로 제한되지 않고, 요법은 질환 진행까지 계속된다. 주기는 특정 경우에 본원에 기재된 투여 기간 및/또는 휴지 기간의 지속기간을 변동시키는 것을 포함할 수 있다.

실시예

하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제시된다. 화합물은 화학 구조에 대한 체계적 명칭을 생성하는 켐바이오드로우 울트라(ChemBiodraw Ultra) (캠브리지소프트(Cambridgesoft))에 제공된 자동 명칭 생성 도구를 사용하여 명명되며, 입체화학에 대한 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙을 지지한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 예시적인 실시예에 제시된 절차를 변형시켜 목적 생성물에 도달할 수 있다.

사용된 약어:

실시예 1: (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 1)의 합성

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온: 2:1 디옥산-MeOH (75 mL) 중 (S)-4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (5.00 g, 18.3 mmol) 및 2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤즈알데히드 (2.82 g, 18.30 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, B₁₀H₁₄ (4.92 g, 40.3 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 플라스크에 격막 및 니들 벤트 (압력)를 장착하고, 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체 (4.23 g, 56%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 411.8 [M+H]⁺.

(S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온: 건조 NMP (6 mL) 중 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (0.727 g, 1.77 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄 술포닐 클로라이드 (0.275 mL, 3.35 mmol) 및 DIEA (0.617 mL, 3.53 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 혼합하면서 0℃로 냉각시킨 H₂O (60 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 H₂O 및 Et₂O로 세척하였다. 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체 (0.600 g, 79%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 430.0 [M+H]⁺.

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온: 건조 DMSO (1.0 mL) 중 (S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (300 mg, 0.698 mmol)의 용액에 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 히드로클로라이드 (125 mg, 0.698 mmol) 및 DIEA (0.122 mL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, DMSO (1 mL)로 희석하였다. 용액을 키랄 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (89 mg, 24%, 97% ee)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]⁺.

실시예 2: (R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 2)의 합성

실시예 1에 기재된 키랄 역상 크로마토그래피에 의해 (R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (16 mg, 97% ee)을 추가적으로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 535.6 [M+H]⁺.

실시예 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 3)의 합성

(4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올: THF (150 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-벤조산 (15.0 g, 68.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 보란-디메틸 술피드 착물 (13.7 mL, 137 mmol, THF 중 10 M)을 질소 분위기 하에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (50 mL)로 켄칭하고, 물 (30 mL)에 부었다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (150 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (150 mL x 2)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 2-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올 (13.1 g, 93.3% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 187.0 [MH-18⁺]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.20 (br s, 1H).

(4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란: DMF (150 mL) 중 (4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올 (13.1 g, 63.9 mmol) 및 이미다졸 (12.2 g, 179 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸클로로디메틸실란 (14.4 g, 95.8 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (150 mL x 2)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 포화 NaCl (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (18.6 g, 91.2% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.49 (dd, J = 7.1, 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).

4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-플루오로-벤즈알데히드: 질소 분위기 하에 THF (150 mL) 중 (4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (18.6 g, 58.3 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (25.6 mL, 64.0 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, DMF (5.83 mL, 75.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (60 mL) 및 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-플루오로-벤즈알데히드 (11.5 g, 73.5% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 269.1 [M+1]⁺.

3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)프탈산: 1:10 아세트산-MeOH (110 mL) 중 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-플루오로-벤즈알데히드 (7.50 g, 27.9 mmol) 및 3-아미노프탈산 (5.06 g, 27.9 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 보란 2-메틸피리딘 착물 (4.48 g, 41.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 2-5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)프탈산 (9.90 g, 81.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 434.1 [M+1]⁺ _.

4-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온: 피리딘 (150 mL) 중 3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)프탈산 (11.8 g, 27.2 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (6.72 g, 40.8 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 2-5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (9.90 g, 69.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 526.2 [M+1]⁺.

2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온: THF (100 mL) 중 4-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (9.90 g, 18.8 mmol)의 용액에 진한 황산 (20.0 mL, 368 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1:5 에틸 아세테이트-석유 에테르 (20 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 수집된 고체를 1:5 에틸 아세테이트-석유 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (6.58 g, 85.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 412.0 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H).

4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온: 디클로로메탄 (200 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (6.58 g, 16.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드 (20.0 mL, 276 mmol)를 적가하였다. 첨가 완결 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1.00-1.25% MeOH)에 의해 정제하여 4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (3.80 g, 55.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 430.0 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 11.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H).

2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온: 건조 DMSO (1.7 mL) 중 4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (215 mg, 0.500 mmol) (본원에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 히드로클로라이드 (107 mg, 0.600 mmol)의 용액에 DIEA (262 μL, 1.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO 중 20% 포름산 (2.5 mL)으로 희석하고, 막 시린지 필터 (0.45 μm 나일론)를 통해 여과하였다. 용액을 표준 방법을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (173 mg, 64.6% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+.

실시예 4: CLL 세포주를 사용한 세포 증식 및 생존율 검정

하기는 예시적인 CLL 세포주 (표 3)를 사용하여 본원에 기재된 화합물의 항증식 활성 및 아폽토시스 효과를 결정하는데 사용될 수 있는 세포-기반 검정의 예이다. 384-웰 유동 세포측정법 검정을 사용하여 본원에 기재된 화합물 1의 시험관내 성장 억제 활성을 평가하였다.

표 3. CLL 세포주.

RPMI = RPMI1640; FBS = 태아 소 혈청; NEAA = 비필수 아미노산; IMDM = 이스코브 변형 둘베코 배지.

세포주를 표 3에 제시된 조건 하에 384-웰 편평 바닥 플레이트에 플레이팅하고, 0.00015 내지 10 μM 범위의 증가하는 농도의 화합물 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 대조군과 함께 인큐베이션하였다. DMSO의 최종 농도는 0.1% (v/v)였다. 화합물 1 또는 DMSO의 첨가 및 120시간 동안의 인큐베이션 후에, 아넥신 V 및 생존-세포 불투과성 DNA 염료 DRAQ7을 사용하여 유동 세포측정법 (아튠(Attune)®, 써모 피셔(Thermo Fisher))에 의해 세포 수 및 세포 사멸을 분석하였다. 포스파티딜세린은 아폽토시스 초기에 세포 막의 내부 층으로부터 외부 층으로 전위하고, 아넥신 V는 아폽토시스 세포의 표면 상에서 발견되는 노출된 포스파티딜세린에 결합한다. 생체 염료 DRAQ7은 무손상 생존 세포는 배제하고, 아폽토시스 또는 괴사의 결과로서 사멸한 세포만을 염색한다.

이어서, 플로우 조_v10 소프트웨어를 사용하여 유동 세포측정법 데이터 분석을 수행함으로써 각각의 조건에 대한 생존 세포 (아넥신 V 및 DRAQ7 이중 음성 염색 세포)의 수 및 아폽토시스 세포 (아넥신 V 양성 세포)의 백분율을 결정하였다. 모든 농도에 대한 생존 세포 수를 DMSO 대조군 (100% 생존 세포로 간주됨)에 대해 정규화하여 처리 후에 남아있는 생존 세포의 백분율을 계산하고, 그래프패드 프리즘 7.03을 사용하여 그래프화하였다. 이어서, IC₅₀ (50% 억제 농도) 및 E_max (달성된 최대 효능) 값을, 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 log(억제제) 대 정규화된 반응 - 가변 기울기 분석을 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅을 수행함으로써 계산하였다. 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 곡선하 면적 분석을 수행함으로써 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다. 유사하게, 아폽토시스 분석을 위해, DMSO 대비 "초기" (아넥신 V 양성 및 DRAQ7 음성) 및 "후기" 아폽토시스 (아넥신 V 및 DRAQ7 양성) 세포 게이트 둘 다를 합한 아폽토시스의 백분율을 그래프패드 프리즘 7.03을 사용하여 그래프화하였다. 아폽토시스 곡선으로부터의 AUC, EC₅₀ (절반-최대 아폽토시스 반응을 생성하는 화합물 1의 농도) 및 Y_max (달성된 아폽토시스의 최대 백분율) 값을, 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 log(효능제) 대 정규화된 반응 - 가변 기울기 분석을 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅 및 곡선하 면적 분석을 수행함으로써 계산하였다.

표 4에 제시된 바와 같이, CLL 세포주의 패널에 대한 화합물 1 용량-반응 증식 곡선 및 비-선형 곡선-피트 회귀를 사용하여 % 생존 세포에 대한 IC₅₀, AUC 및 E_max (생존율에 대한 E_max는 저용량에서의 100과 고용량에서의 0 (모든 생존 세포의 억제에 상응함) 사이에서 달라짐)를 결정하고, 화합물 1 용량-반응 아폽토시스 곡선을 사용하여 % 아폽토시스에 대한 EC₅₀, AUC 및 Y_max (아폽토시스에 대한 Y_max는 저용량에서의 0과 더 높은 용량에서의 100 (모든 세포의 사멸에 상응함) 사이에서 달라짐)를 결정하였다.

화합물 1은 CLL 세포주에서 항증식 활성 및/또는 아폽토시스 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다 (표 4).

표 4. CLL 세포주에서의 화합물 1의 항증식 활성 및 아폽토시스 효과.

AUC = 곡선하 면적; IC₅₀ = 50% 억제 농도 (μM); E_max = 남아있는 종양 세포 대비 백분율로서 표현된, 달성된 종양 세포 제거의 최대 효능; EC₅₀ = 절반-최대 아폽토시스 반응을 생성하는 화합물 농도 (μM); Y_max = 대조군 대비 화합물 1의 최고 농도에서의 계산된 퍼센트.

실시예 5: B-세포 CLL 환자 세포에 대한 세포 증식 및 생존율 검정

하기는 예시적인 CLL 환자 세포를 사용하여 본원에 기재된 화합물의 항증식 활성 및 아폽토시스 효과를 결정하는데 사용될 수 있는 세포-기반 검정의 예이다. CLL B 세포의 생존율 및 아폽토시스에 대한 화합물 1의 효과를 생체외 모델을 이용하여 평가하였다.

CLL은 아폽토시스에 대해 저항성인 클론 CD5⁺CD19⁺ 림프구의 축적을 특징으로 한다. CLL B 세포의 생존율 및 아폽토시스에 대한 화합물 1의 효과를 생체외 모델을 이용하여 평가하였으며, 여기서 환자-유래 혈액으로부터의 1차 CLL 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 5 ng/mL 재조합 인간 인터류킨-4 (rh IL-4), 10 ng/mL 재조합 인간 인터류킨-10 (rh IL-10)으로 자극하고, 표면 CD154를 발현하는 섬유모세포 (CD40L)와 공동-배양하였다. 아넥신 V 및/또는 DRAQ-7로 염색된 세포의 백분율을, 비히클 대조군과 함께 또는 0.001 내지 1 μM 범위의 증가하는 농도의 화합물 1과 함께 3, 6 또는 10일 인큐베이션한 후에 유동 세포측정법 검정에 의해 측정하였다. 70% - 95%의 CD5⁺CD19⁺ 종양 세포를 함유하는 CLL 환자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) (표 5)를 10% FBS, 5 ng/mL rh IL-4 및 10 ng/mL rh IL-10으로 보충된 RPMI 1640 배지 중 24-웰 플레이트에 0.8 x 10⁶개 세포/웰의 환자 세포의 밀도로 CD154-발현 섬유모세포의 단층 상에서 배양하고, 비히클 대조군 (0.1% DMSO) 또는 0.001 내지 1 μM 범위의 증가하는 농도의 화합물 1로 처리하였다. 처리 후, 유동 세포측정 분석을 사용하여 생존가능하거나 아폽토시스성인 세포의 수를 결정하였다.

표 5. 사용된 CLL 샘플의 특징.

IGHV 상태는 배선의 유전자 서열과 비교하여 CLL 세포의 IGHV 유전자 내의 체세포 돌연변이를 지칭한다. Nd = 수행되지 않음/미지; tri = 삼염색체; del = 결실; t = 전위.

3, 6 또는 10일의 화합물 처리 후에, 세포를 아폽토시스에서의 잘-특징화된 사건인 세포의 형질 막에서의 교란된 지질 비대칭의 결과로서 포스파티딜세린의 외부화를 포획하는 아넥신 V, 및 사멸되고 투과화된 세포의 핵만을 염색하는 생체 원적색 형광 DNA 염료 DRAQ-7과 함께 인큐베이션하고, 유동 세포측정법 (아튠®, 써모 피셔)에 의해 분석하였다. 이어서, 분석을 수행하여, 플로우조_V10을 사용하여 생존가능한 생존 세포 (아넥신 V 및 DRAQ-7 이중 음성 염색 세포)의 백분율을 결정하고, 그래프패드 프리즘 7.03 소프트웨어로 그래프화하였다. 모든 조건에 대한 생존 세포 수를 DMSO 대조군 (100% 생존 세포로 간주됨)에 대해 정규화하여 처리 후에 남아있는 생존 세포의 백분율을 계산하였다. 이어서, IC₅₀ (50% 억제 농도) 및 E_max (달성된 종양 세포를 제거하는 최대 효능) 값을, 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 log(억제제) 대 정규화된 반응 - 가변 기울기 분석을 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅을 수행함으로써 계산하였다. 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 곡선하 면적 분석을 수행함으로써 시간에 걸친 생존 세포 수의 곡선하 면적 (AUC) 값을 계산하였다 (표 6).

평가된 모든 CLL 환자 샘플에서 화합물 1에 대해 CLL-세포 증식의 강력한 용량-의존성 억제가 관찰되었으며 (표 6), 성장의 50% 억제를 유도한 화합물 1 농도 (IC₅₀)는 0.0001 내지 0.003 μM이었다. 화합물 1에 대한 감수성은 IGHV 돌연변이 상태 및 다른 염색체 특징에 비의존성이었다.

표 6. CLL 환자 세포의 생체외 배양에 대한 화합물 1의 항증식 효과.

AUC = 곡선하 면적; IC₅₀ = 50% 억제 농도 (μM); E_max = 남아있는 종양 세포의 백분율로서 표현된, 달성된 종양 세포를 제거하는 최대 효능 %; Pt = 환자

실시예 6: B-세포 CLL 환자 세포에서 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 항증식 효과

오비누투주맙 (GA101)은 CD20에 대해 표적화된 인간화, 당조작된 제2형 항체이다. 오비누투주맙은 직접적인 세포 사멸 및 증진된 항체-의존성 세포성 세포독성을 유도함으로써 리툭시맙과 비교하여 우수한 효능을 나타냈다. CLL B 세포의 증식 및 생존에 대한 오비누투주맙과 조합된 화합물 1로의 처리의 효과를 생체외 모델을 이용하여 평가하였으며, 여기서 환자-유래 혈액으로부터의 1차 CLL 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 5 ng/mL 재조합 인간 인터류킨-4 (rh IL-4), 10 ng/mL 재조합 인간 인터류킨-10 (rh IL-10)으로 자극하여 증식시키고, 96 웰 플레이트 포맷에서 표면 CD154를 발현하는 섬유모세포 (CD40L)와 공동-배양하였다.

52% - 86%의 CD5⁺CD19⁺ 종양 세포를 함유하는 CLL 환자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) (표 7)를 10% FBS, 5 ng/mL rh IL-4 및 10 ng/mL rh IL-10으로 보충된 RPMI 1640 배지 중 96-웰 플레이트에 0.09 x 10⁶개 세포/웰의 밀도로 CD154-발현 섬유모세포의 단층 상에 0.06 - 0.1 x 10⁶개 세포/웰의 밀도로 배양하였다. 세포를 비히클 대조군 (0.1% DMSO) 또는 0.0001 내지 1 μM 범위의 증가하는 농도의 화합물 1 및 모든 상이한 농도의 화합물 1에 걸쳐 8ng/mL 내지 5ug/mL 범위의 농도의 GA101로 처리하였다. 두 작용제로 144시간 처리한 후, 유동 세포측정 분석을 사용하여 생존가능하거나 아폽토시스성인 종양 세포의 수를 결정하였다.

각각의 조건에서 환자 PBMC를 사멸 세포를 배제시키기 위한 라이브/데드 고정성 염료와 함께 종양 세포 표면 마커 CD5 & CD19로 염색하고, 이어서 아폽토시스 세포를 확인하기 위해 카스파제3 항체에 대해 세포내 염색함으로써 종양 세포 수를 평가하고, 이를 유동 세포측정법 (아튠 NxT, 써모 피셔)에 의해 측정하였다. 각각의 조건에 대한 생존 종양 세포 수를 각각의 샘플에 첨가된 프리시젼 카운트 비드에 대해 정규화함으로써 계산하였다.

표 7. 사용된 CLL 샘플의 특징.

이어서, 생존 종양 세포 수를 DMSO 대조군 (100% 생존으로 간주됨)에 대해 정규화하여 처리 후에 남아있는 생존 세포의 백분율을 계산하였다. 이어서, 종양 세포의 정규화된 백분율을 그래프 패드 프리즘 8.0.0을 사용하여 히트 맵으로서 나타내어 각각의 조합에 대한 종양 독성의 정도를 나타냈다 (도 1). 도 1에 제시된 데이터에 기초하여, HSA 및 블리스 독립성 모델을 사용하여 상승작용/상가작용 계산을 수행하였다. 상승작용적 또는 상가적 효과는 시험된 4개의 환자 샘플 중 3개 (pt11, 12 및 13)에서 관찰되었다.

아폽토시스 분석을 위해, "초기" 아폽토시스 (카스파제 3 양성 및 라이브-데드 고정성 염료 음성) 및 "후기" 아폽토시스 (카스파제 3 및 라이브-데드 고정성 염료 양성) 세포 게이트 둘 다를 합하고 기준선 DMSO 값을 차감한 아폽토시스의 백분율을 그래프패드 프리즘 8.0.0.0을 사용하여 그래프화하였다. 아폽토시스 곡선으로부터의 Y_max (달성된 아폽토시스의 최대 백분율) 값은 log(효능제) 대 정규화된 반응 - 가변 기울기 분석을 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅을 수행하고 그래프패드 프리즘 8.0.0 상에서 최대 값을 확인함으로써 계산하였다 (표 8). 오비누투주맙은 아폽토시스를 단독으로 유도하였고, 아폽토시스를 유도하는 화합물 1 능력을 중간 정도로 증진시켰다.

표 8. 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 최대 아폽토시스 효과.

실시예 7: I상 임상 연구

재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (R/R CLL/SLL)을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 안전성, 약동학 및 예비 효능을 결정하기 위해 1b상, 다기관, 개방-표지 연구를 수행한다.

목적: 연구의 1차 목적은 R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 안전성 및 내약성을 결정하는 것이다. 또 다른 1차 목적은 R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 최대 허용 용량 (MTD) 및/또는 권장 2상 용량 (RP2D)을 정의하는 것이다.

2차 목적은 R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 예비 효능을 평가하고, R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합되어 사용된 경우 화합물 1의 약동학 (PK)을 결정하는 것이다.

연구 설계: 이것은 R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합되어 경구로 투여된 화합물 1의 안전성, PK 및 예비 효능을 평가하기 위한 개방-표지, 1b상 연구이다. 모든 적격 대상체는 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제를 포함한 적어도 2차의 CLL/SLL 요법에 대해 재발성 또는 불응성이어야 한다. 모든 대상체는 연구 진입시 치료에 대한 적응증을 가져야 한다. 연구는 2개의 파트: 파트 A (용량 증량) 및 파트 B (용량 확장)로 수행된다. 용량 증량 (파트 A)은 정맥내 오비누투주맙과 조합되어 제공된 화합물 1의 증량 용량의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하여 오비누투주맙과 조합되어 제공된 경우 화합물 1의 MTD 및 RP2D를 결정한다. 화합물 1은 계획된 투여 일에 1일 1회 (QD) 경구로 투여된다. 시작 용량/스케줄이 허용되지 않는 경우에, 더 낮은 용량 또는 덜 강한 스케줄이 탐구될 수 있다. 모든 치료는 총 치료의 최대 24주기 동안 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 사망 또는 대상체/의사의 철회 결정까지 투여된다.

용량 증량 (파트 A)의 완료 후, 대략 20명의 평가가능한 대상체의 선택된 확장 코호트 (파트 B)는 오비누투주맙과 조합하여 화합물 1을 받는다.

다음 용량 코호트에 투여될 총 1일 용량은 수집된 이용가능한 안전성, PK 및 PD 데이터를 고려하여, 계산에 기초해 결정된다.

파트 B에서, 용량 확장은 파트 A로부터의 안전성, PK 및 PD 데이터의 검토에 기초하여, 용량 증량 상에서 확립된 MTD에서 또는 대안적인 허용되는 투여 스케줄에서 이루어질 수 있다.

최상의 전체 반응은 iwCLL에 제시된 기준 (표 1)에 의해 결정된다. 반응은 임상연구자에 의해 평가된다. 1종 이상의 투여 요법이 코호트 확장을 위해 선택될 수 있다.

연구 집단: 연구 대상체는 포함/배제 기준에 상술된 바와 같이 선행 요법에 실패한 R/R CLL/SLL을 갖는 18세 이상의 남성 및 여성을 포함할 것이다.

포함 기준: 대상체는 연구에 등록되기 위해 하기 기준을 충족시켜야 한다:

1. 대상체는 사전 동의서 (ICF)에 서명하는 시점에 ≥18세이다.

2. 대상체는 임의의 연구-관련 평가/절차가 수행되기 전에 ICF를 이해하고 자발적으로 서명해야 한다.

3. 대상체는 연구 방문 스케줄 및 다른 프로토콜 요건을 준수할 의향이 있고 준수할 수 있어야 한다.

4. 대상체는 치료가 요구되는 CLL/SLL의 진단 기록을 가져야 한다 (CLL의 진단 및 치료에 대한 iwCLL 가이드라인 (표 1 및 2)). 추가로:

a. 열거된 인자 중 적어도 하나에 의해 결정된 임상적으로 측정가능한 질환의 존재:

- 최장 치수 (LD)가 ≥ 1.5 cm이고 최장 수직 치수 (LPD)가 ≥ 1.0 cm로 측정되는 결절 병변, 또는

- 최소 2 cm 비대를 갖는 최장 수직 치수 (LVD)가 ≥ 14 cm로 측정되는 비장, 또는

- 최소 2 cm 비대를 갖는 LVD가 ≥ 20 cm로 측정되는 간, 또는

- 말초 혈액 B 림프구 수 > 5000개/μL

5. 대상체는 iwCLL 가이드라인에 따라 적어도 2차의 선행 요법에 대한 재발성 및/또는 불응성 질환에 대한 기준을 충족시켜야 한다.

6. 모든 적격 대상체는 적어도 2차의 선행 요법 (이 중 하나는 승인된 BTK 억제제를 포함해야 함) 후에 재발되거나 또는 그에 대해 불응성이어야 한다.

7. 대상체는 동부 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태가 0-2이다 (표 2).

8. 하기 실험실 파라미터를 충족시키는 대상체:

a. 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1,500개 세포/mm³ 또는 질환에 의한 골수 침범에 속발성인 경우 ≥ 1000개 세포/mm³.

b. 혈소판 수 ≥ 100,000개 세포/mm³ (100 x 10⁹개/L) 또는 질환에 의한 골수 침범에 속발성인 경우 ≥ 50,000개 세포/mm³ (50 x 10⁹개/L).

c. 혈청 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST/SGOT) 또는 알라닌 트랜스아미나제 (ALT/SGPT) < 3.0 x 정상 상한치 (ULN).

d. 길버트 증후군에 기인하지 않는 한, 혈청 빌리루빈 < 1.5 x ULN.

e. ≥ 60 mL/분의 계산된 크레아티닌 클리어런스.

9. 연구 과정 동안 및 연구 치료의 종료 후에 스케줄링된 임신 검사 및 임신 위험 관리 계획에 동의한다. 이는 대상체가 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕을 실시하는 경우에도 적용된다. 가임 여성 (FCBP)은 1) 어느 시점에 초경을 달성하였거나, 2) 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받지 않았거나, 3) 적어도 연속 24개월 동안 자연 폐경후 (암 요법 후 무월경은 가임에서 배제되지 않음)가 아닌 (즉, 선행 연속 24개월 동안 임의의 시점에 월경을 가졌음) 여성이고, 하기여야 한다:

a. 연구 요법을 시작하기 전에 임상연구자에 의해 검증 시 2회의 임신 검사에서 음성이다. 그녀는 연구 과정 동안 및 연구 요법의 종료 후에 진행중인 임신 검사에 동의하여야 한다. 이는 대상체가 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕을 실시하는 경우에도 적용된다.

b. 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕을 약속하거나 (이는 월별 기준으로 검토되고 출처가 기록되어야 함) 또는 PPP에 정의된 바와 같이 중단 없이 및 사전 동의 시점에, 화합물 1을 시작하기 28일 전에, 연구 요법 동안 (용량 중단 동안 포함) 및 연구 요법의 중단 후 28일 동안 또는 오비누투주맙의 마지막 용량 후 18개월 동안 (어느 것이든 마지막인 것) 대상체에게 제공되는 2종의 신뢰가능한 형태의 피임을 사용하는데 동의하고 이를 따를 수 있다.

남성 대상체는 진정한 금욕을 실시하거나 (이는 월별 기준으로 검토되어야 함), 또는 연구에 참여하면서 임신한 여성 또는 가임 여성과의 성적 접촉 동안, 용량 중단 동안 및 임상시험용 제품 중단 후 적어도 3개월 동안, 또는 심지어 그가 성공적인 정관절제술을 받은 경우에도 각각의 화합물에 대해 요구되는 경우 및/또는 지역 규제에 의해 더 오랫동안, 콘돔을 사용하는 것에 동의하여야 한다. (진정한 금욕은 이것이 대상체의 바람직한 통상의 생활방식에 따르는 경우에 허용된다. 주기적 금욕 (예를 들어, 캘린더, 배란, 증상체온법, 배란후 방법) 및 금단은 피임의 허용되는 방법이 아니다.)

배제 기준: 하기 중 임의의 것의 존재는 대상체를 등록으로부터 배제할 것이다:

1. 대상체는 대상체가 연구에 참여하는 것을 방지하는 임의의 유의한 의학적 상태, 실험실 이상 또는 정신 질병을 갖는다.

2. 대상체는 그/그녀가 연구에 참여한 경우에 대상체를 허용되지 않는 위험에 놓이게 하는 실험실 이상의 존재를 포함한 임의의 상태를 갖는다.

3. 대상체는 연구로부터의 데이터를 해석할 수 있는 것에 혼동을 주는 임의의 상태를 갖는다.

4. ICF에 서명한지 12개월 이내에 선행 동종 줄기 세포 이식 (SCT)/골수 이식. ICF에 서명하기 ≥ 12개월 전에 동종 SCT를 받은 대상체는, 진행중인 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)이 없고 진행중인 면역 억제 요법이 없다면, 적격일 수 있다.

5. 비경구 항생제가 요구되는 진행중인 또는 활성 감염.

6. 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비제어된 병발 질병:

a. 비제어된 당뇨병. 당뇨병을 갖는 대상체에 대한 혈당 표적은 대상체의 연령, 동반이환, 기대 수명 및 기능적 상태를 고려해야 하고, 확립된 가이드라인 (예를 들어, 국제 당뇨병 연맹, 유럽 당뇨병 연구 위원회 가이드라인 및 미국 당뇨병 협회)을 따라야 한다. 보다 젊은 (< 70세) 대상체 또는 ≥ 10년의 기대 수명을 갖는 대상체의 경우, 표적 글리코실화 헤모글로빈, 유형 A1C (HbA1c)는 < 7.0%이어야 한다. 보다 고령 (≥ 70세) 대상체 또는 < 10년의 기대 수명을 갖는 대상체에 대한 표적 HbA1c는 < 8.0%이어야 한다. 당뇨병이 최적으로 제어되는지 여부를 결정할 때 내분비학자와의 상담이 권장된다. 시사된 표적보다 더 크게 안정한 HbA1c를 갖는 대상체는 의료 모니터와의 논의 시 등록될 수 있다.

b. 만성 증후성 울혈성 심부전 (심장 질환에 대한 뉴욕 심장 학회 분류의 부류 III 또는 IV).

c. 척수액 세포검사 또는 영상화에 의해 기록된 바와 같은 활성 중추 신경계 침범.

d. 비제어된 자가면역 용혈성 빈혈 또는 혈소판감소증.

e. 허용되지 않는 안전성 위험을 유발하거나 프로토콜의 준수를 손상시킬 수 있는 다른 공동 중증 및/또는 비제어된 수반 의학적 상태.

7. 대상체는 화합물 1을 시작하기 ≤ 5회 반감기 또는 4주 (어느 것이든 더 짧은 기간) 전에 선행 전신 항암 치료 (승인된 것 또는 임상시험용)를 받았다.

8. 대상체는 화합물 1을 시작하기 ≤ 4주 전에 선행 CAR-T 또는 다른 T-세포 표적화 치료 (승인된 것 또는 임상시험용)를 받았다.

9. 대상체는 화합물 1을 시작하기 ≤ 4주 전에 CRBN-조정 약물 (예를 들어, 레날리도미드, 아바도미드/CC-122, 포말리도미드)을 사용한 선행 요법을 받았다.

10. ≤ 2년의 기대 수명을 갖는 제2 악성종양의 병력 또는 연구 결과를 혼동시킬 요법의 요구. 이것은 하기를 포함하지 않는다:

a. 피부의 기저 세포 암종.

b. 피부의 편평 세포 암종.

c. 자궁경부의 상피내 암종.

d. 유방의 상피내 암종.

e. 방광의 상피내 암종.

f. 전립선암의 부수적인 조직학적 발견 (T1a 또는 T1b의 종양, 절, 전이 [TNM] TNM 병기).

11. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 또는 C형 간염 바이러스 (HBV, HCV)에 의한 활성 바이러스 감염에 대한 알려진 혈청양성 또는 그의 병력. B형 간염 스크리닝은 모든 환자 (HBsAg 및 항-HBc)에 대해 의무적이다. 활성 B형 간염 질환을 갖는 환자는 오비누투주맙으로 치료되지 않아야 한다. 환자는 치료가 시작되기 전에 보균자인 경우에 전문가에게 언급하여야 한다 (PI 또는 SmPC 참조). 항-HBc 및/또는 항-HBs 양성이지만 HBsAg 및 HBV DNA 음성인 대상체는 간전문가와의 상담 후에 치료될 수 있다.

12. 말초 신경병증 ≥ 등급 2.

13. 20 mg/일에 등가인 프레드니손 용량 초과의 용량으로의 전신 코르티코스테로이드의 사용.

14. QT 연장 또는 토르사드 드 포인트를 유발할 확률이 높은 의약. 이러한 카테고리의 만성 의약을 받는 대상체는, 이들 의약을 변화시키는 것이 환자에게 최상의 의료 이익이 아닌 경우에, 의료 모니터와의 논의 후에 등록할 수 있다.

15. 면역조정 이미드 약물 (IMiD®) (레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드)에 대한 과민성의 병력.

16. 하기 중 임의의 것을 포함한, 심장 기능 장애 또는 임상적으로 유의한 심장 질환:

a. MUGA 스캔 또는 ECHO에 의해 결정 시 LVEF < 45%.

b. 완전한 좌방실 다발 갈래 또는 두다발 차단.

c. 선천성 긴 QT 증후군.

d. 지속성 또는 비제어된 심실성 부정맥 또는 심방 세동.

e. 스크리닝 ECG에서 QTcF > 470 msec (삼중 기록의 평균).

f. 화합물 1을 시작하기 ≤ 6개월 전에 불안정형 협심증 또는 심근경색.

g. 비제어된 울혈성 심부전 또는 비제어된 고혈압.

17. 의료 관리에도 불구하고, 지속성 설사 또는 흡수장애 ≥ NCI CTCAE 등급 2.

18. 활성 질환 형질전환 (즉, 리히터 증후군); ICF에 서명한지 > 2년에 해소된 리히터 증후군을 갖는 대상체는 적격이다.

19. 알려진 급성 또는 만성 췌장염.

20. 임신 또는 수유 여성.

21. 오비누투주맙 또는 임의의 부형제에 대한 과민성.

연구 기간: 전체 연구는 대략 4년 지속될 것으로 예상된다. 연구는 3개의 단계로 이루어진다: 스크리닝, 치료 및 추적. 사전 동의서에 서명한 시점으로부터 투여된 제1 용량까지 최대 28일 지속되는 스크리닝 단계 동안, 대상체는 그의 적격성을 결정하기 위한 평가를 받는다.

연구에 등록하기에 적격인 대상체는 치료 단계에 진입할 것이며, 그 동안 대상체는 기저 CLL/SLL이 진행되거나 또는 대상체가 허용되지 않는 독성 또는 다른 이유로 IP 치료를 중단할 때까지 미리 결정된 용량 및 스케줄로 임상시험용 제품(들) [IP(들)]을 받는다.

추적 단계는 연구 치료 중단 시에 시작한다. 대상체는 치료 종료 시에 IP가 중단되면 가능한 한 빨리 및 IP의 마지막 용량 28일 후에 방문을 갖는다. 진행성 질환, 동의 철회 또는 사망 이외의 다른 임의의 이유로 중단된 모든 대상체는 그의 질환의 상태에 관한 정보 및 임의의 후속 항암 요법에 대한 유형 및 시작일에 대해 28일 추적 방문일 후에 90일마다 접촉된다. 효능 평가 (임상, 실험실 시험 및 CT 스캔 포함)는 PD 기록 또는 후속 항-CLL 요법의 개시까지 계속된다.

시험 종료는 치료 후 추적을 완료하기 위한 마지막 대상체의 마지막 방문일 또는 프로토콜에 사전-명시된 바와 같은 1차, 2차 및/또는 탐색적 분석에 요구되는 마지막 대상체로부터의 마지막 데이터 포인트의 수령일 중 어느 것이든 더 늦은 일로서 정의된다.

연구 치료: 대상체는 적격성의 확인 시 치료를 시작한다.

오비누투주맙은 정맥내 주입으로서 투여된다. 오비누투주맙은 제1주기, 제1일, 제2일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 오비누투주맙은 제1주기 제1일에 100 mg 및 제1주기 제2일에 900 mg 및 제1주기 제8일 및 제1주기 제15일 각각에 1000 mg의 용량으로 투여된다. 제1주기의 제1일 및 제2일에 오비누투주맙의 용량은 합한 용량이 1000 mg인 한 임상시험 실무에 따라 조정될 수 있다. 오비누투주맙은 제2주기 내지 제6주기의 제1일에 1000 mg의 용량으로 투여된다.

치료하는 임상연구자의 견해에서 임상 이익을 받고 있는 모든 활성 대상체는 화합물 1의 최대 24주기까지, 또는 질환 진행 (PD), 허용되지 않는 독성 또는 임의의 다른 이유로 인한 중단 중 어느 것이든 더 이른 것까지 연구 치료를 계속 받을 수 있다. 화합물 1이 오비누투주맙 전에 중단되는 경우에, 오비누투주맙 또한 중단될 것이다. 오비누투주맙이 영구적으로 중단되는 경우에, 화합물 1은 계속될 수 있다. 최소 3개월의 지속기간 동안 지속되는 최소 잔류 질환 (MRD) 음성 (말초 혈액 및 골수 둘 다에서)을 달성하는 대상체는 연구 치료를 중단할 옵션을 가지며; 이들 대상체에서의 연구 치료는 MRD 양성 시점에 재개될 수 있다.

주요 효능 평가의 개관: 효능 평가는 1) iwCLL 2018 가이드라인에 의해 평가시 전체 반응률 (ORR) [완전 반응 (CR), 불완전 골수 회복을 갖는 완전 반응 (CRi), 결절 부분 반응 (nPR), 부분 반응 (PR), 림프구증가증을 갖는 부분 반응 (PRL)] (표 1 및 2); 2) 임상 실험실 평가; 3) 종양 영상화 평가 (CT 스캔); 4) 1종의 골수 흡인/생검; 5) ECOG 수행 상태; 6) B-증상 평가를 포함한다.

주요 안전성 평가의 개관: 안전성 평가는 1) 선택된 AE에 대해 달리 명시되지 않는 한 NCI CTCAE v 5를 사용한 유해 사건; 2) 활력 징후; 3) 신체 검사; 4) 병용 의약 및 절차; 5) 심전도 (ECG); 6) 임상 실험실 평가 (신장 및 간 기능 평가를 동반한 혈액학 및 임상 화학 포함); 7) 임신 검사; 8) 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 포함한다.

약동학적 평가의 개관: 오비누투주맙과 조합되어 투여된 경우 화합물 1 PK를 특징화하기 위해 집중 및 희박 샘플링 전략에 따라 혈액 샘플을 수집한다. 오비누투주맙 혈청 농도를 명시된 시점에 측정한다. 화합물 1의 노출-반응 관계에서의 경향 및 효능, 안전성 및 생물학적 반응의 마커를 또한 탐구한다.

실시예 8: I상 임상 연구

재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (R/R CLL/SLL)을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 안전성, 약동학 및 예비 효능을 결정하기 위해 1b상, 다기관, 개방-표지 연구를 수행한다.

목적: 연구의 1차 목적은 R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 안전성 및 내약성을 결정하는 것이다. 또 다른 1차 목적은 R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 최대 허용 용량 (MTD) 및/또는 권장 2상 용량 (RP2D)을 정의하는 것이다.

2차 목적은 R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합된 화합물 1의 예비 효능을 평가하고, R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합되어 사용된 경우 화합물 1의 약동학 (PK)을 결정하는 것이다.

연구 설계: 이것은 R/R CLL/SLL을 갖는 대상체에서 오비누투주맙과 조합되어 경구로 투여된 화합물 1의 안전성, PK 및 예비 효능을 평가하기 위한 개방-표지, 1b상 연구이다. 모든 적격 대상체는 B-세포 수용체 신호전달의 억제제 (승인된 브루톤 티로신 키나제 [BTK] 억제제 [BTKi] 또는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 [PI3Ki]) 또는 베네토클락스를 포함한 적어도 2차의 CLL/SLL 요법에 대해 재발성 또는 불응성이어야 한다. 오비누투주맙을 함유하는 요법을 사용한 선행 요법은 허용된다.

모든 대상체는 연구 진입시 치료에 대한 적응증을 가져야 한다. 연구는 2개의 파트: 파트 A (용량 증량) 및 파트 B (용량 확장)로 수행된다. 용량 증량 (파트 A)은 정맥내 오비누투주맙과 조합되어 제공된 화합물 1의 증량 용량의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하여 오비누투주맙과 조합되어 제공된 경우 화합물 1의 MTD 및 RP2D를 결정한다. 대략 25-30명의 대상체가 파트 A에 등록될 수 있다. 실제 수는 MTD 또는 RP2D를 결정하는데 요구되는 스케줄/용량 수준의 수에 좌우된다. 화합물 1은 계획된 투여 일에 1일 1회 (QD) 경구로 투여된다. 화합물 1의 시작 용량/스케줄은 각각의 28일 주기에서 연속 7일 동안 0.2 mg/일 (제1주기 제15일에 개시됨)에 이어서 14일마다 7일 연구 약물 휴약 (7/14일 스케줄)이다. 시작 용량/스케줄이 허용되지 않는 경우에, 더 낮은 용량 또는 덜 강한 스케줄이 탐구될 수 있다. 모든 치료는 총 치료의 최대 24주기 또는 2년 동안 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 사망 또는 대상체/의사의 철회 결정까지 투여된다.

용량 증량 (파트 A)의 완료 후, 대략 20명의 평가가능한 대상체의 선택된 확장 코호트 (파트 B)는 오비누투주맙과 조합하여 화합물 1을 받는다. 다른 관심 CLL/SLL 작용제 (예를 들어, 리툭시맙; 이브루티닙; 베네토클락스; 또는 다른 작용제)를 사용한 추가의 화합물 1 조합 확장 코호트의 안전성/내약성, PK 및 예비 효능의 평가는 파트 B에서 병행하여 개시될 수 있다. 등록은 연구를 위해 미국 (US), 유럽 및/또는 캐나다를 비롯한 전세계에서 이루어진다. 파트 B 및/또는 파트 A를 위해 추가의 국가 및 장소가 추가될 수 있다.

과용량 제어 (EWOC) (Babb J, et al. Statistics in medicine 1998, 17:1103-20)를 동반한 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM) (Neuenschwander B, et al. Statistics in medicine 2008, 27:2420-39)을 이용하여 화합물 1 용량 증량/감량 결정을 안내하는 것을 돕는다.

용량 제한 독성 (DLT)에 대해 평가가능한 대상체는 1) DLT를 경험하지 않으면서 제1주기 제15일 내지 제2주기 제14일 동안 계획된 화합물 1 및 오비누투주맙 용량의 적어도 75%를 받았거나 또는 2) 제1주기 제15일 내지 제2주기 제14일 동안 화합물 1의 적어도 1회 용량 또는 그의 분획을 받은 후에 DLT를 경험한 대상체로 정의된다.

대안적 화합물 1 투여 스케줄 (예를 들어, 5/14일, 14/28일 또는 21/28일)은 이용가능한 임상 안전성, PK 및 PD 데이터의 검토에 기초하여 탐구될 수 있다. 새로운 스케줄이 탐구되는 경우에, 주기에 대한 총 계획된 용량 강도는 이전에 허용된 스케줄 또는 그의 현재 허용된 증량의 강도를 초과하지 않을 것이고, 최대 1일 용량은 임의의 스케줄에서 이전에 허용된 1일 용량의 100% 증가를 초과하지 않을 것이다. BLRM은 공변량으로서 각각의 스케줄로 조정될 것이며 상이한 스케줄이 탐구될 수 있다.

제1 코호트는 0.2 mg의 1일 용량으로 7/14일 투여 스케줄 하에 치료된다. 시작 용량에서 독성이 관찰되는 경우에, 0.1 mg/일의 용량 수준-1 (DL-1)이 탐구될 수 있다.

다음 용량 코호트에 투여될 총 1일 용량은 수집된 이용가능한 안전성, PK 및 PD 데이터를 고려하여, 과용량 제어 (EWOC) (Babb J, et al. Statistics in medicine 1998, 17:1103-20)를 동반한 BLRM (Neuenschwander B, et al. Statistics in medicine 2008, 27:2420-39) 방법에 의해 권장되는 계산 또는 용량에 기초하여 결정된다. 계획된 용량 수준은 0.1 mg, 0.2 mg, 0.4 mg, 0.6 mg, 0.8 mg, 1.2 mg 및 1.6 mg이다. 그러나, 가능하게는, 시험에 대해 선택된 실제 용량 수준이 안전성, PK, PD 및 효능 데이터의 검토에 기초하여 잠정 용량 수준과 상이할 수도 있다.

오비누투주맙과 조합된 화합물 1 MTD에 대한 표적 독성 (DLT) 비율은 25%이며; 용량 코호트당 최소 샘플 크기는 3명의 대상체일 것이다. 오비누투주맙과 조합된 화합물 1 MTD의 결정에 요구되는 대상체의 총수는 대략 25-30명의 대상체로 추정된다.

파트 B에서, 용량 확장은 파트 A로부터의 안전성, PK 및 PD 데이터의 검토에 기초하여, 용량 증량 상에서 확립된 MTD에서 또는 대안적인 허용되는 투여 스케줄에서 이루어질 수 있다.

최상의 전체 반응은 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 워크샵 (iwCLL)에 제시된 기준 (표 1)에 의해 결정된다. 반응은 임상연구자에 의해 평가된다. 1종 이상의 투여 요법이 코호트 확장을 위해 선택될 수 있다.

연구 집단: 연구 대상체는 포함/배제 기준에 상술된 바와 같이 선행 요법에 실패한 R/R CLL/SLL을 갖는 18세 이상의 남성 및 여성을 포함할 것이다.

포함 기준: 대상체는 연구에 등록되기 위해 하기 기준을 충족시켜야 한다:

1. 대상체는 사전 동의서 (ICF)에 서명하는 시점에 ≥ 18세이다.

2. 대상체는 임의의 연구-관련 평가/절차가 수행되기 전에 ICF를 이해하고 자발적으로 서명해야 한다.

3. 대상체는 연구 방문 스케줄 및 다른 프로토콜 요건을 준수할 의향이 있고 준수할 수 있어야 한다.

4. 대상체는 치료가 요구되는 CLL/SLL의 진단 기록을 가져야 한다 (CLL의 진단 및 치료에 대한 iwCLL 가이드라인 (표 1 및 2)). 추가로:

a. 열거된 인자 중 적어도 하나에 의해 결정된 임상적으로 측정가능한 질환의 존재:

- 최장 치수 (LD)가 ≥ 1.5 cm이고 최장 수직 치수 (LPD)가 ≥ 1.0 cm로 측정되는 결절 병변, 또는

- 최소 2 cm 비대를 갖는 최장 수직 치수 (LVD)가 ≥ 14 cm로 측정되는 비장, 또는

- 최소 2 cm 비대를 갖는 LVD가 ≥ 20 cm로 측정되는 간, 또는

- 말초 혈액 B 림프구 수 > 5000개/μL

5. 대상체는 iwCLL 가이드라인에 따라 적어도 2차의 선행 요법에 대한 재발성 및/또는 불응성 질환에 대한 기준을 충족시켜야 한다.

6. 모든 적격 대상체는 적어도 2차의 선행 요법 (이 중 하나는 B-세포 수용체 신호전달의 억제제 (승인된 BTKi 또는 PI3Ki) 또는 베네토클락스를 포함해야 함) 후에 재발되거나 또는 그에 대해 불응성이어야 한다. 오비누투주맙을 함유하는 요법을 사용한 선행 요법은 허용된다.

7. 대상체는 동부 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태가 0-2이다 (표 2).

8. 하기 실험실 파라미터를 충족시키는 대상체:

a. 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1,500개 세포/mm³ 또는 질환에 의한 골수 침범에 속발성인 경우 ≥ 1000개 세포/mm³.

b. 혈소판 수 ≥ 100,000개 세포/mm³ (100 x 10⁹개/L) 또는 질환에 의한 골수 침범에 속발성인 경우 ≥ 50,000개 세포/mm³ (50 x 10⁹개/L).

c. 혈청 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST/SGOT) 또는 알라닌 트랜스아미나제 (ALT/SGPT) < 3.0 x 정상 상한치 (ULN).

d. 길버트 증후군에 기인하지 않는 한, 혈청 빌리루빈 < 1.5 x ULN.

e. 콕크로프트-가울트(Cockcroft-Gault) 방정식을 사용하여 추정된 혈청 크레아티닌 클리어런스가 ≥ 60 mL/분이거나 또는 24시간 소변 수집 방법으로부터 직접 결정한다.

9. 연구 과정 동안 및 연구 치료의 종료 28일 후에 스케줄링된 임신 검사 및 임신 위험 관리 계획에 동의한다. 이는 대상체가 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕을 실시하는 경우에도 적용된다. 가임 여성 (FCBP)은 1) 어느 시점에 초경을 달성하였거나, 2) 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받지 않았거나, 3) 적어도 연속 24개월 동안 자연 폐경후 (암 요법 후 무월경은 가임에서 배제되지 않음)가 아닌 (즉, 선행 연속 24개월 동안 임의의 시점에 월경을 가졌음) 여성이고, 하기여야 한다:

a. 연구 요법을 시작하기 전에 임상연구자에 의해 검증 시 2회의 임신 검사에서 음성이다. 스크리닝 임신 검사 (소변 또는 혈청)는 제-14일, 제-1일, 제1주기 제1일 전에 수행되고, 제2 확인 검사 (혈청)는 제1주기 제1일의 24시간 이내에 수행된다. 추가로, 임신 검사는 화합물 1의 투여 전에 제1주기 제15일 24시간 전에 수행되어야 한다. 그녀는 연구 과정 동안 및 연구 요법의 종료 후에 진행중인 임신 검사에 동의하여야 한다. 이는 대상체가 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕을 실시하는 경우에도 적용된다.

b. 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕을 약속하거나 (이는 월별 기준으로 검토되고 출처가 기록되어야 함) 또는 PPP에 정의된 바와 같이 중단 없이 및 사전 동의 시점에, 화합물 1을 시작하기 28일 전에, 연구 요법 동안 (용량 중단 동안 포함) 및 연구 요법의 중단 후 28일 동안 또는 오비누투주맙의 마지막 용량 후 18개월 동안 (어느 것이든 마지막인 것) 대상체에게 제공되는 2종의 신뢰가능한 형태의 피임을 사용하는데 동의하고 이를 따를 수 있다.

c. 화합물 1의 마지막 용량 후 28일 동안 임신을 피한다.

d. 화합물 1을 받는 동안 및 그의 중단 후 28일 동안 모유 수유를 삼가하는 것에 동의한다.

e. 화합물 1을 받는 동안 및 그의 중단 후 30일 동안 난자 기증을 삼가하는 것에 동의한다.

남성 대상체는 진정한 금욕을 실시하거나 (이는 월별 기준으로 검토되어야 함), 또는 연구에 참여하면서 임신한 여성 또는 가임 여성과의 성적 접촉 동안, 용량 중단 동안 및 임상시험용 제품 중단 후 적어도 3개월 동안, 또는 심지어 그가 성공적인 정관절제술을 받은 경우에도 각각의 화합물에 대해 요구되는 경우 및/또는 지역 규제에 의해 더 오랫동안, 콘돔 (라텍스 콘돔이 권장됨)을 사용하는 것에 동의하여야 한다. 남성은 화합물 1을 받는 동안 및 그의 중단 후 90일 동안 정액 또는 정자 기증을 삼가하는 것에 동의하여야 한다. (진정한 금욕은 이것이 대상체의 바람직한 통상의 생활방식에 따르는 경우에 허용된다. 주기적 금욕 (예를 들어, 캘린더, 배란, 증상체온법, 배란후 방법) 및 금단은 피임의 허용되는 방법이 아니다.)

배제 기준: 하기 중 임의의 것의 존재는 대상체를 등록으로부터 배제할 것이다:

1. 대상체는 대상체가 연구에 참여하는 것을 방지하는 임의의 유의한 의학적 상태, 실험실 이상 또는 정신 질병을 갖는다.

2. 대상체는 그/그녀가 연구에 참여한 경우에 대상체를 허용되지 않는 위험에 놓이게 하는 실험실 이상의 존재를 포함한 임의의 상태를 갖는다.

3. 대상체는 연구로부터 데이터를 해석할 수 있는 것에 혼동을 주는 임의의 상태를 갖는다.

4. ICF에 서명한지 12개월 이내에 선행 동종 줄기 세포 이식 (SCT)/골수 이식. ICF에 서명하기 ≥ 12개월 전에 동종 SCT를 받은 대상체는, 진행중인 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)이 없고 진행중인 면역 억제 요법이 없다면, 적격일 수 있다.

5. 비경구 항생제가 요구되는 진행중인 또는 활성 감염.

6. 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비제어된 병발 질병:

a. 만성 증후성 울혈성 심부전 (심장 질환에 대한 뉴욕 심장 학회 분류의 부류 III 또는 IV).

b. 척수액 세포검사 또는 영상화에 의해 기록된 바와 같은 활성 중추 신경계 침범.

c. 비제어된/활성 자가면역 용혈성 빈혈 또는 혈소판감소증.

d. 허용되지 않는 안전성 위험을 유발하거나 프로토콜의 준수를 손상시킬 수 있는 다른 공동 중증 및/또는 비제어된 수반 의학적 상태.

7. 대상체는 화합물 1을 시작하기 ≤ 5회 반감기 또는 4주 (어느 것이든 더 짧은 기간) 전에 선행 전신 항암 치료 (승인된 것 또는 임상시험용)를 받았다.

8. 대상체는 화합물 1을 시작하기 ≤ 4주 전에 선행 CAR-T 또는 다른 T-세포 표적화 치료 (승인된 것 또는 임상시험용)를 받았다.

9. 대상체는 화합물 1을 시작하기 ≤ 4주 전에 CRBN-조정 약물 (예를 들어, 레날리도미드, 아바도미드/CC-122, 포말리도미드)을 사용한 선행 요법을 받았다.

10. ≤ 2년의 기대 수명을 갖는 제2 악성종양의 병력 또는 연구 결과를 혼동시킬 요법의 요구. 이러한 경우는 의료 모니터와 논의되어야 한다. 이것은 하기를 포함하지 않는다:

a. 피부의 기저 세포 암종.

b. 피부의 편평 세포 암종.

c. 자궁경부의 상피내 암종.

d. 유방의 상피내 암종.

e. 방광의 상피내 암종.

f. 전립선암의 부수적인 조직학적 발견 (T1a 또는 T1b의 종양, 절, 전이 [TNM] TNM 병기).

11. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 또는 C형 간염 바이러스 (HBV, HCV)에 의한 활성 바이러스 감염에 대한 알려진 혈청양성 또는 그의 병력. B형 간염 스크리닝은 모든 환자 (HBsAg 및 항-HBc)에 대해 의무적이다. 활성 B형 간염 질환을 갖는 환자는 오비누투주맙으로 치료되지 않아야 한다. 환자는 치료가 시작되기 전에 보균자인 경우에 전문가에게 언급하여야 한다 (가지바(Gazyva) PI 또는 가지바로(Gazyvaro) SmPC 참조). 항-HBc 및/또는 항-HBs 양성이지만 HBsAg 및 HBV DNA 음성인 대상체는 간전문가와의 상담 후에 치료될 수 있다. 이는 정맥내 이뮤노글로불린 (IVIG)을 받는 환자에 대한 가양성 결과를 포함하지 않는다.

12. 말초 신경병증 ≥ 등급 2.

13. 대상체는 만성 전신 면역억제 요법 또는 코르티코스테로이드 (예를 들어, 마지막 14일 이내에 1일에 10 mg을 초과하지 않는 프레드니손 또는 등가물)를 받거나 또는 임상적으로 유의한 GVHD를 갖는 대상체이다.

a. 흡입용 코르티코스테로이드의 안정한 사용이 허용된다.

b. 진행중인 피부 또는 안구 GVHD를 위한 국소 스테로이드의 사용은 허용된다.

14. 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드에 대한 과민성의 병력.

15. 하기 중 임의의 것을 포함한, 심장 기능 장애 또는 임상적으로 유의한 심장 질환:

a. MUGA 스캔 또는 ECHO에 의해 결정 시 LVEF < 45%.

b. 완전한 좌방실 다발 갈래 또는 두다발 차단.

c. 선천성 긴 QT 증후군.

d. 지속성 또는 비제어된 심실성 부정맥 또는 심방 세동.

e. 스크리닝 ECG에서 QTcF > 470 msec (삼중 기록의 평균).

f. 화합물 1을 시작하기 ≤ 6개월 전에 불안정형 협심증 또는 심근경색.

16. 의료 관리에도 불구하고, 지속성 설사 또는 흡수장애 ≥ NCI CTCAE 등급 2.

17. 활성 질환 형질전환 (즉, 리히터 증후군); ICF에 서명한지 > 2년에 해소된 리히터 증후군을 갖는 대상체는 적격이다.

18. 알려진 급성 또는 만성 췌장염.

19. 임신 또는 수유 여성.

20. 오비누투주맙 또는 임의의 부형제에 대한 과민성.

21. 강한 CYP3A4/5 조정제의 공동 투여.

연구 기간: 전체 연구는 대략 4년 지속될 것으로 예상된다. 연구는 3개의 단계/기간으로 이루어진다: 스크리닝, 치료 및 추적. 사전 동의서에 서명한 시점으로부터 투여된 제1 용량까지 최대 28일 지속되는 스크리닝 단계 동안, 대상체는 그의 적격성을 결정하기 위한 평가를 받는다.

연구에 등록하기에 적격인 대상체는 치료 단계에 진입할 것이며, 그 동안 대상체는 기저 CLL/SLL이 진행되거나 또는 대상체가 허용되지 않는 독성 또는 다른 이유로 IP 치료를 중단할 때까지 미리 결정된 용량 및 스케줄로 임상시험용 제품(들) [IP(들)]을 오비누투주맙과 조합하여 받는다.

추적 단계는 연구 치료 중단 시에 시작한다. 대상체는 치료 종료 시에 IP가 중단되면 가능한 한 빨리 및 IP의 마지막 용량 28일 후에 방문을 갖는다. 진행성 질환, 동의 철회 또는 사망 이외의 다른 임의의 이유로 중단된 모든 대상체는 그의 질환의 상태에 관한 정보 및 임의의 후속 항암 요법에 대한 유형 및 시작일에 대해 28일 추적 방문일 후에 90일마다 접촉된다. 효능 평가 (임상, 실험실 시험 및 CT 스캔 포함)는 PD 기록 또는 후속 항-CLL 요법의 개시까지 계속된다.

시험 종료는 치료 후 추적을 완료하기 위한 마지막 대상체의 마지막 방문일 또는 프로토콜에 사전-명시된 바와 같은 1차, 2차 및/또는 탐색적 분석에 요구되는 마지막 대상체로부터의 마지막 데이터 포인트의 수령일 중 어느 것이든 더 늦은 일로서 정의된다.

연구 치료: 대상체는 적격성의 확인 시 치료를 시작한다.

화합물 1은 적절한 용량 스트렝스의 경구 투여용 캡슐로서 공급된다. 화합물 1을 제1주기 제15일에 개시하여 매일 0.2 mg으로 각각의 28일 주기에서 연속 7일 동안 경구로 투여한 후 14일마다 7일 연구 약물 휴약이 이어진다 (7/14일 스케줄).

오비누투주맙은 정맥내 주입으로서 투여된다. 오비누투주맙은 제1주기, 제1일, 제2일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 오비누투주맙은 제1주기 제1일에 100 mg 및 제1주기 제2일에 900 mg 및 제1주기 제8일 및 제1주기 제15일 각각에 1000 mg의 용량으로 투여된다. 제1주기의 제1일 및 제2일에 오비누투주맙의 용량은 합한 용량이 1000 mg인 한 임상시험 실무에 따라 조정될 수 있다. 대상체는 화합물 1을 개시하기 적어도 1주 전에 제1주기에서 1000 mg 오비누투주맙의 전체 초기 용량을 받아야 한다. 오비누투주맙은 제2주기 내지 제6주기의 제1일에 1000 mg의 용량으로 투여된다.

치료하는 임상연구자의 견해에서 임상 이익을 받고 있는 모든 활성 및/또는 진행중인 대상체는 화합물 1의 최대 24주기 또는 2년까지, 또는 질환 진행 (PD), 허용되지 않는 독성 또는 임의의 다른 이유로 인한 중단 중 어느 것이든 더 이른 것까지 연구 치료를 계속 받을 수 있다. 화합물 1이 오비누투주맙 전에 중단되는 경우에, 오비누투주맙 또한 중단될 것이다. 오비누투주맙이 영구적으로 중단되는 경우에, 화합물 1은 계속될 수 있다. 최소 3개월의 지속기간 동안 지속되는 최소 잔류 질환 (MRD) 음성 (말초 혈액 및 골수 둘 다에서)을 달성하는 대상체는 연구 치료를 중단할 옵션을 가지며; 이들 대상체에서의 연구 치료는 MRD 양성 시점에 재개될 수 있다.

주요 효능 평가의 개관: 효능 평가는 1) iwCLL 2018 가이드라인에 의해 평가시 전체 반응률 (ORR) [완전 반응 (CR), 불완전 골수 회복을 갖는 완전 반응 (CRi), 결절 부분 반응 (nPR), 부분 반응 (PR), 림프구증가증을 갖는 부분 반응 (PRL)] (표 1 및 2); 2) 임상 실험실 평가; 3) 종양 영상화 평가 (CT 스캔); 4) 1종의 골수 흡인/생검; 5) ECOG 수행 상태; 6) B-증상 평가를 포함한다.

주요 안전성 평가의 개관: 안전성 평가는 1) 선택된 유해 사건 (AE)에 대해 달리 명시되지 않는 한 NCI CTCAE v 5를 사용한 유해 사건; 2) 활력 징후; 3) 신체 검사; 4) 병용 의약 및 절차; 5) 심전도 (ECG); 6) 임상 실험실 평가 (신장 및 간 기능 평가를 동반한 혈액학 및 임상 화학 포함); 7) 임신 검사; 8) 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 포함한다.

약동학적 평가의 개관: 오비누투주맙과 조합되어 투여된 경우 화합물 1 PK를 특징화하기 위해 집중 및 희박 샘플링 전략에 따라 혈액 샘플을 수집한다. 오비누투주맙 혈청 농도를 명시된 시점에 측정한다. 화합물 1의 노출-반응 관계에서의 경향 및 효능, 안전성 및 생물학적 반응의 마커를 또한 탐구한다. 임상 반응 (유효성 및 독성) 및 바이오마커의 측정에 대한 노출-반응 관계가 탐구될 수 있다.

다수의 참고문헌이 인용되었으며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

상기 기재된 실시양태는 단지 예시적인 것으로 의도되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 구체적 화합물, 물질 및 절차의 수많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되며, 첨부된 청구범위에 의해 포괄된다.

Claims (46)

1. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법.
   

   
2. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법.
   

   
3. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법.
   

   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CLL/SLL이 재발성 또는 불응성 CLL/SLL인 방법.
5. 제4항에 있어서, CLL/SLL이 적어도 2종의 선행 요법에 대해 재발성 또는 불응성인 방법.
6. 제5항에 있어서, 선행 요법 중 적어도 1종이 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 또는 베네토클락스인 방법.
7. 제6항에 있어서, BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 또는 티라브루티닙인 방법.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CLL이 새로 진단된 것인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 것인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 5일 동안 1일 1회 투여된 후 2일 휴지기가 이어지는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 7일 동안 1일 1회 투여된 후 7일 휴지기가 이어지는 것인 방법.
12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 5일 동안 1일 1회 투여된 후 9일 휴지기가 이어지는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 14일 동안 1일 1회 투여된 후 14일 휴지기가 이어지는 것인 방법.
14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 21일 동안 1일 1회 투여된 후 7일 휴지기가 이어지는 것인 방법.
15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 7일 주기의 제1일 내지 제5일, 7일 주기의 제1일 내지 제3일, 14일 주기의 제1일 내지 제5일, 14일 주기의 제1일 내지 제7일, 14일 주기의 제1일 내지 제10일, 28일 주기의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일, 28일 주기의 제1일 내지 제21일, 또는 28일 주기의 제1일 내지 제14일에 투여되는 것인 방법.
16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1일에 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.4 mg, 약 0.6 mg, 약 0.8 mg, 약 1.2 mg 또는 약 1.6 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 오비누투주맙이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
19. 제18항에 있어서, 오비누투주맙이 제1 28일 주기의 제1일에 약 100 mg, 제1 28일 주기의 제2일에 약 900 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일 및 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
20. 제17항에 있어서, (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 7일 동안 1일 1회에 이어서 7일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함하는 방법.
21. 제17항에 있어서, (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 5일 동안 1일 1회에 이어서 9일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함하는 방법.
22. 제17항에 있어서, (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 14일 동안 1일 1회에 이어서 14일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함하는 방법.
23. 제17항에 있어서, (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 21일 동안 1일 1회에 이어서 7일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함하는 방법.
24. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식의 화합물 3 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염인 화합물.
    

    
25. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식의 화합물 1 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염인 화합물.
    

    
26. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식의 화합물 2 또는 그의 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염인 화합물.
    

    
27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, CLL/SLL이 재발성 또는 불응성 CLL/SLL인 화합물.
28. 제27항에 있어서, CLL/SLL이 적어도 2종의 선행 요법에 대해 재발성 또는 불응성인 화합물.
29. 제28항에 있어서, 선행 요법 중 적어도 1종이 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 또는 베네토클락스인 화합물.
30. 제29항에 있어서, BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 또는 티라브루티닙인 화합물.
31. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, CLL이 새로 진단된 것인 화합물.
32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 경구로 투여되는 화합물.
33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 5일 동안 1일 1회 투여된 후 2일 휴지기가 이어지는 화합물.
34. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 7일 동안 1일 1회 투여된 후 7일 휴지기가 이어지는 화합물.
35. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 5일 동안 1일 1회 투여된 후 9일 휴지기가 이어지는 화합물.
36. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 14일 동안 1일 1회 투여된 후 14일 휴지기가 이어지는 화합물.
37. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 21일 동안 1일 1회 투여된 후 7일 휴지기가 이어지는 화합물.
38. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 7일 주기의 제1일 내지 제5일, 7일 주기의 제1일 내지 제3일, 14일 주기의 제1일 내지 제5일, 14일 주기의 제1일 내지 제7일, 14일 주기의 제1일 내지 제10일, 28일 주기의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일, 28일 주기의 제1일 내지 제21일, 또는 28일 주기의 제1일 내지 제14일에 투여되는 화합물.
39. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 1일에 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.4 mg, 약 0.6 mg, 약 0.8 mg, 약 1.2 mg 또는 약 1.6 mg의 양으로 투여되는 화합물.
40. 제24항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 화합물.
41. 제40항에 있어서, 오비누투주맙이 정맥내로 투여되는 것인 화합물.
42. 제41항에 있어서, 오비누투주맙이 제1 28일 주기의 제1일에 약 100 mg, 제1 28일 주기의 제2일에 약 900 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일 및 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여되는 것인 화합물.
43. 제40항에 있어서, 방법이 (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 7일 동안 1일 1회에 이어서 7일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물.
44. 제40항에 있어서, 방법이 (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 5일 동안 1일 1회에 이어서 9일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물.
45. 제40항에 있어서, 방법이 (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 14일 동안 1일 1회에 이어서 14일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물.
46. 제40항에 있어서, 방법이 (i) 오비누투주맙을 제1 28일 주기 ("제1주기")의 제1일에 약 100 mg, 제2일에 약 900 mg, 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 및 후속 28일 주기(들)의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여하고; (ii) 화합물 1을 제1주기의 제15일에 시작하여 21일 동안 1일 1회에 이어서 7일 휴지기의 주기로 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물.

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