BR112020021552A2 - Compostos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona substituídos, suas composições e métodos de tratamento com os mesmos - Google Patents

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Abstract

compostos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona substituídos, suas composições e métodos de tratamento com os mesmos. são fornecidos neste documento compostos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona com a seguinte estrutura: a n rn nh o n o o nh o (i), em que r, anel a e n são conforme definidos neste documento, composições que compreendem uma quantidade eficaz de um composto 4-aminoisoindolina-1,3-diona e métodos para tratar ou prevenir distúrbios.

Description

COMPOSTOS DE 4-AMINOISOINDOLINA-1,3-DIONA SUBSTITUÍDOS, SUAS
COMPOSIÇÕES E MÉTODOS DE TRATAMENTO COM OS MESMOS
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório US N° 62/661,525, depositado em 23 de abril de 2018, cuja totalidade é incorporada neste documento por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] São fornecidos neste documento certos compostos de 4- aminoisoindolina-1,3-diona, composições compreendendo uma quantidade eficaz de tais compostos e métodos para tratar ou prevenir Linfoma Difuso de Grandes Células B (DLBCL), compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de tal compostos 4-aminoisoindolina-1,3-diona a um sujeito com necessidade dos mesmos.
FUNDAMENTOS
[003] O câncer é caracterizado principalmente por um aumento no número de células anormais derivadas de um determinado tecido normal, pela invasão dos tecidos adjacentes por estas células anormais ou pela disseminação linfática ou por via sanguínea das células malignas para os nódulos linfáticos regionais e metástase. Os dados clínicos e estudos de biologia molecular indicam que o câncer é um processo de várias etapas que inicia com alterações pré- neoplásticas menores, que podem, sob determinadas circunstâncias, progredir para neoplasia. A lesão neoplásica pode evoluir clonalmente e desenvolver uma capacidade crescente de invasão, crescimento, metástase e heterogeneidade, especialmente sob condições em que as células neoplásicas escapam à vigilância imunitária do hospedeiro. A terapia oncológica atual pode envolver cirurgia, quimioterapia, terapia hormonal e/ou tratamento com radiação para erradicar as células neoplásicas em um paciente. Avanços recentes na terapêutica do câncer são discutidos por Rajkumar et al. em Nature Reviews Clinical Oncology
11, 628–630 (2014).
[004] Todas as abordagens atuais da terapia do câncer apresentam desvantagens significativas para o paciente. A cirurgia, por exemplo, pode ser contraindicada devido à saúde de um paciente ou pode ser inaceitável para o paciente. Além disso, a cirurgia pode não remover completamente o tecido neoplásico. A radioterapia só é eficaz quando o tecido neoplásico apresenta uma maior sensibilidade à radiação do que o tecido normal. A terapia com radiação muitas vezes também pode provocar efeitos colaterais graves. A terapia hormonal é raramente administrada como um agente único. Embora a terapia hormonal possa ser eficaz, ela é frequentemente usada para prevenir ou retardar a recorrência do câncer depois que outros tratamentos removeram a maioria das células cancerígenas.
[005] No que se refere à quimioterapia, existe uma variedade de agentes quimioterapêuticos disponíveis para o tratamento de câncer. A maioria dos agentes quimioterapêuticos de câncer agem inibindo a síntese de DNA, direta ou indiretamente pela inibição da biossíntese dos precursores de tri-ifosfato de desoxirribonucleotídeos, a fim de evitar a replicação do DNA e a divisão celular concomitante. Gilman et al., Goodman e Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Ed. (McGraw Hill, Nova York).
[006] Apesar da disponibilidade de uma variedade de agentes quimioterapêuticos, a quimioterapia tem muitos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein e Federman, eds., cap. 12, sect. 10, 1998. Quase todos os agentes quimioterápicos são tóxicos, e a quimioterapia causa efeitos colaterais significativos e muitas vezes perigosos, incluindo náusea grave, depressão da medula óssea e imunossupressão. Além disso, mesmo com a administração de combinações de agentes quimioterapêuticos, muitas células de tumor são resistentes ou desenvolvem resistência aos agentes quimioterapêuticos. De fato, as células resistentes aos agentes quimioterapêuticos particulares utilizados no protocolo de tratamento revelam- se muitas vezes resistentes a outros fármacos, mesmo que esses agentes atuem por mecanismos diferentes dos fármacos utilizados no tratamento específico. Esse fenômeno é chamado de droga pleiotrópica ou resistência a múltiplas drogas. Devido à resistência aos medicamentos, muitos tipos de câncer provam ou tornam-se refratários aos protocolos de tratamento quimioterápico padrão.
[007] O linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) é responsável por aproximadamente um terço dos linfomas não-Hodgkin (NHL). NHL é o quinto tipo de câncer mais comum para homens e mulheres nos Estados Unidos. Estima-se que 385.700 pacientes em todo o mundo foram diagnosticados com NHL em 2012 e aproximadamente 199.700 pacientes morreram como resultado da doença. (Torre, L.A. et al. Global cancer statistics, 2012; CA Cancer J. Clin. 65, 87-108 (2015)). DLBCL, a forma mais comum de NHL das células B, teve uma estimativa de 27.650 novos casos nos EUA em 2016, sendo responsável por aproximadamente 26% de todas as neoplasias NHL das células B maduras diagnosticadas. (Teras, L. R. et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes; CA Cancer J. Clin. 66, 443-459 (2016)). Embora alguns pacientes DLBCL sejam curados com quimioterapia tradicional, o restante morrem da doença.
[008] Resta uma necessidade significativa de métodos seguros e eficazes do tratamento, prevenção e administração de DLBCL, particularmente para DLBCL que é refratário aos tratamentos padrão, como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal, enquanto reduz ou evita as toxicidades e/ou efeitos colaterais associados com as terapias convencionais.
[009] A citação ou identificação de qualquer referência nesta Seção deste pedido não deve ser entendida como uma admissão de que a referência é técnica anterior ao presente pedido.
SUMÁRIO
[0010] São aqui fornecidos compostos com a seguinte fórmula (I): (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R, Anel A e n são como definidos neste documento.
[0011] Um composto de fórmula (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo (cada um sendo referido neste documento como um "Composto de isoindolinodiona") é útil para tratar ou prevenir DLBCL.
[0012] Em um aspecto, são fornecidos neste documento compostos de isoindolinodiona conforme descrito na presente divulgação, tal como, por exemplo, na Tabela 1.
[0013] Em um aspecto, são fornecidas neste documento composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um Composto de Isoindolinodiona como descrito neste documento e um carreador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral, parentérica, mucosa, transdérmica ou tópica.
[0014] Em um aspecto, são fornecidos, neste documento, métodos para tratar ou prevenir DLBCL, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um Composto de Isoindolinodiona, conforme descrito neste documento. Em outro aspecto, são fornecidos, neste documento, métodos para o tratamento ou prevenção de DLBCL,
compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica descrita neste documento. Em outro aspecto, são fornecidos, neste documento, compostos de isoindolinodiona, conforme descrito neste documento, para uso no tratamento de DLBCL. Em outro aspecto, são fornecidas neste documento composições farmacêuticas conforme descrito neste documento para uso no tratamento de DLBCL.
[0015] Em outro aspecto fornecido neste documento, estão métodos para a preparação de compostos de isoindolinodiona, conforme descrito neste documento.
[0016] As presentes modalidades podem ser entendidas mais completamente por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar modalidades não limitativas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES
[0017] Conforme usado neste documento, os termos "compreendendo" e "incluindo" podem ser usados de forma intercambiável. Os termos "compreendendo" e "incluindo" devem ser interpretados como especificando a presença dos recursos ou componentes declarados, conforme referido, mas não impedem a presença ou adição de um ou mais recursos, componentes ou grupos destes. Além disso, os termos “compreendendo” e “incluindo” destinam-se a incluir exemplos englobados pelo termo “consistindo em”. Consequentemente, o termo “que consiste em” pode ser usado em lugar dos termos “compreendendo” e “incluindo” para fornecer modalidades mais específicas da invenção.
[0018] O termo “consistindo em” significa que um subject-matter tem pelo menos 90%, 95%, 97%, 98% ou 99% das características indicadas ou componentes que o integram. Em outra modalidade, o termo "consistindo em” exclui do seu âmbito de qualquer recitação sucedendo quaisquer outros recursos ou componentes, com exceção daqueles que não são essenciais para o efeito técnico a ser alcançado.
[0019] Conforme usado neste documento, o termo “ou” é para ser interpretado como uma inclusiva “ou” o que significa que qualquer um ou qualquer combinação. Portanto, “A, B ou C” significa qualquer um dos seguintes: “A; B; C; A e B; A e C; B e C; A, B e C”. Uma exceção a essa definição ocorrerá somente quando uma combinação de elementos, funções, etapas ou atos são de alguma forma inerentemente mutuamente exclusivos.
[0020] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "alquil" é uma cadeia linear saturada, parcialmente saturada ou insaturada ou hidrocarboneto não cíclico ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, tipicamente de 1 a 8 carbonos ou, em algumas modalidades, de 1 a 6, 1 a 4 ou 2 a 6 ou átomos de carbono. Grupos alquil representativos incluem -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil e -n-hexil; enquanto alquil ramificados saturados incluem -isopropil, -seg-butil, isobutil, -terc-butil, - isopentil, -neopentil, terc-pentil, -2-metilpentil, -3-metilpentil, -4-metilpentil, - 2,3-dimetilbutil e semelhantes. Um grupo "alquenil" é um grupo alquil que contém uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Um grupo "alquinil" é um grupo alquil que contém uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquil insaturados incluem, mas não estão limitados a vinil, alil, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, - C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) e -CH2C≡C(CH2CH3), entre outros. O grupo alquil também pode ser substituído ou não substituído. Quando os grupos alquil descritos neste documento são chamados de "substituídos", eles podem ser substituídos por qualquer substituinte ou substituintes como aqueles encontrados nos compostos exemplares e modalidades divulgados neste documento, bem como halogênio; hidroxi; alcoxi; cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, heterociclilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heterocicloalquiloxi; oxo (═O); amino, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilamino; imino; imido; amidino; guanidino; enamino; acilamino; sulfonilamino; ureia, nitroureia; oxima; hidroxilamino; alcoxiamino; aralcoxiamino; hidrazino; hidrazido; hidrazono; azido; nitro; tio (-SH), alquiltio; =S; sulfinil; sulfonil; aminossulfonil; fosfonato; fosfinil; acil; formil; carboxi; éster; carbamato; amido; ciano; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; ou -B(OH)2.
[0021] Como usado neste documento, a menos que especificado de outra forma, um grupo "cicloalquil" é um grupo alquil cíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono possuindo um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados ou em ponte que podem ser opcionalmente substituídos. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil tem 3 a 8 membros no anel, enquanto em outras modalidades o número de átomos de carbono do anel varia de 3 a 5, 3 a 6 ou 3 a 7. Tais grupos cicloalquil incluem, a título de exemplo, um único estruturas de anel, tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, 1-metilciclopropil, 2-metilciclopentil, 2-metilciclooctil, e semelhantes, ou estruturas de anel múltiplas ou em ponte, como 1-biciclo[1.1.1]pentil biciclo[2.1.1]hexil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil, adamantilo e semelhantes. Exemplos de grupos cicloalquil insaturados incluem ciclohexenil, ciclopentenil, ciclohexadienil, butadienil, pentadienil, hexadienil, entre outros. Um grupo cicloalquil também pode ser substituído ou não substituído. Tais grupos cicloalquil substituídos incluem, a título de exemplo, ciclohexanol e semelhantes.
[0022] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "aril" é um grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono com um único anel (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftil ou antril). Em algumas modalidades, os grupos aril contêm de 6-14 carbonos e, em outras, de 6 a 12, ou mesmo de 6 a 10 átomos de carbono, nas porções de anel dos grupos. Grupos aril particulares incluem fenil, bifenil, naftil e semelhantes. Um grupo aril pode ser substituído ou não substituído. A frase "grupos aril" também inclui grupos contendo anéis fundidos, tais como sistemas anelares aromáticos-alifáticos fundidos (por exemplo, indanil, tetra-hidronaftil e semelhantes).
[0023] Como usado neste documento e a menos que seja especificado de outra forma, um grupo "heteroaril" é um sistema de anel aromático tendo um a quatro heteroátomos como átomos de anel num sistema de anel heteroaromático, em que o restante dos átomos são átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos heteroaril contêm 3 a 6 átomos no anel, e noutros, 6 a 9 ou até 6 a 10 átomos nas porções do anel dos grupos. Heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em certas modalidades, o sistema de anel heteroarílico é monocíclico ou bicíclico. Exemplos não limitantes incluem, mas não estão limitados aos grupos como pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, benzisoxazolil (por exemplo, benzo [d] isoxazolil), tiazolil, pirolil, piridazinil, pirimidil, pirazinil, tiofenil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, indolil (por exemplo, indol-2-onil), isoindolin-1-onil, azaindolil, pirrolopiridil (por exemplo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridil), indazolil, benzimidazolil (por exemplo, 1H -benzo[d]imidazolil), azabenzimidazolil, imidazopiridil (por exemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridil), pirazolopiridil, triazolopiridil, benzotriazolil (por exemplo, 1H- benzo[d][1,2,3]triazolil), benzoxazolil (por exemplo, benzo[d]oxazolil),
benzotiazolil, benzotiadiazolil, isoxazolopiridil, tianaftalenil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, isoquinolinil, 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-onil, tetra-hidroxiquinil, quinoxalinil, e grupos quinazolinil. Um grupo heteroaril pode ser substituído ou não substituído.
[0024] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um "heterociclil" é um sistema de anel aromático (também referido como heteroaril) ou cicloalquil não aromático (também referido como heterocicloalquil) em que um a quatro dos átomos de carbono do anel são independentemente substituídos por um heteroátomo. Heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em algumas modalidades, os grupos heterociclil incluem 3 a 10 membros do anel, enquanto outros desses grupos têm 3 a 5, 3 a 6 ou 3 a 8 membros do anel. Heterocíclicos podem também ser ligados a outros grupos em qualquer átomo do anel (isto é, em qualquer átomo de carbono ou heteroátomo do anel heterocíclico). Um grupo heterociclil pode ser substituído ou não substituído. Os grupos heterociclil englobam sistemas de anel insaturados, parcialmente saturados e saturados, tais como, por exemplo, imidazolil, imidazolinil e imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin- 4-onil ou imidazolidin-2,4-dionil). A frase heterociclil inclui espécies de anel fundidas, incluindo as que compreendem grupos aromáticos e não aromáticos fundidos, tais como, por exemplo, 1 e 2-aminotetralina, benzotriazolil (por exemplo, 1H-benzo [d] [1,2,3] triazolil), benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzo [d] imidazolil), 2,3-di-hidrobenzo [l, 4] dioxinil e benzo [l, 3] dioxolil. A frase também inclui sistemas de anel policíclico em ponte contendo um heteroátomo tal como, mas não limitado a, quinuclidil. Os exemplos representativos de um grupo heterociclil incluem, mas não estão limitados a aziridinil, azetidinil, azepanil, oxetanil, pirrolidil, imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin-4-onil ou imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tiazolidinil, tetra-hidrofuril,
dioxolil, furanil, tiofenil, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, benzisoxazolil (por exemplo, benzo [d]isoxazolil, isoxazolil), tiazolil, tiazolinil, isoxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piperidil, piperazinil (por exemplo, piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil (por exemplo, tetrahidro-2H-piranil), tetra-hidrotiopiranil, oxatiianil, dioxil, ditianil, piranil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, di- hidropiridil, di-hidroditiinil, dihidroditionil, 1,4-dioxaspiro[4.5]decanil, homopiperazinil, quinuclidil, indolil (por exemplo, indol-2-onil), isoindolin-1-onil, indolinil, isoindolil, isoindolinil, azaindolil, pirrolopiridil (por exemplo, 1H- pirrolo[2,3-b]piridil), indazolil, indolizinil, benzotriazolil (por exemplo, 1H-benzo [d] [1,2,3] triazolil), benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzo[d]imidazolil ou 1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-onil), benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxadiazolil, benzoxazinil, benzoditiinil, benzoxatiinil, benzotiazinil, benzoxazolil (por exemplo, benzo [d]oxazolil), benzotiazolil, benzotiazolil, benzotiazolil [1,3] dioxolil, pirazolopiridil (por exemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridil, 1H-pirazolo[4,3-b]piridil), azabenzimidazolil, imidazopiridil (por exemplo, 1H- imidazo[4,5-b]piridil), triazolopiridil, isoxazolopiridil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, isoquinolinil, 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-onil, quinolizinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinirolinil, ftalazinil, naftalazinil, naftalazinil, teridinil, tianaftalenil, di-hidrobenzotiazinil, di-hidrobenzofuranil, di-hidroindolil, di- hidrobenzodioxinil, tetrahidroindolil, tetra-hidroindazolil, tetra- hidrobenzimidazolil, tetra-hidrobenzotriazolil, tetra-hidropirrolopiridil, tetra- hidropirazolopiridil, tetra-hidroimidazopiridil, tetra-hidrotriazolopiridil, grupos tetra-hidropirimidin-2(1H)-ona e tetra-hidroquinolinilo.
Grupos heterociclil não aromáticos representativos não incluem espécies de anéis fundidos que compreendem um grupo aromático fundido.
Exemplos de grupos heterociclil não aromáticos incluem aziridinil, azetidinil, azepanil, pirrolidil, imidazolidinil
(por exemplo, imidazolidin-4-onil ou imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetra- hidrotiofenil, tetra-hidrofuranil, piperidil, piperazinil (por exemplo, piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetra-hidropiranil (por exemplo, tetra-hidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oxatianil, ditianil, 1,4- dioxaspiro[4,5]decanil, homopiperazinil, quinuclidil, ou tetrahidropirimidin- 2(1H)-ona. Os grupos heterociclil substituídos representativos podem ser mono- substituídos ou substituídos mais do que uma vez, tais como, mas não se limitando aos grupos piridil ou morfolinil, que são 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-substituídos, ou dissubstituídos com vários substituintes tais como os listados abaixo.
[0025] Tal como utilizado neste documento, os seguintes nomes de heterociclil referem-se às estruturas na tabela abaixo. Em algumas modalidades, o ponto de ligação é através do átomo de nitrogênio do anel. Nome Heterociclil Estrutura Heterocíclica azetidil 5-azaspiro[2,3]hexil 2-azaspiro[3.3]heptil 2,6-diazaspiro[3.3]heptil 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptil 2-azaspiro[3.4]octil 5-oxa-2-azaspiro[3.4]octil 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octil 2-azaspiro[3.5]nonil 2,7-diazaspiro[3.5]nonil 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonil 8'-azaspiro[azetidina-3,3'-biciclo[3.2.1]octil] pirrolidil isotiazolidinil
Nome Heterociclil Estrutura Heterocíclica 6-azaspiro[3.4]octil
2-oxa-6-azaspiro[3.4]octil octahidrociclopenta[c]pirrolil
1,2,3,3a,4,5-hexahidrociclopenta[c]pirrolil
1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolil isoindolinil piperidil piperazinil morfolinil tiomorfolinil tiomorfolina 1,1-dioxidil
5-azaspiro[2.5]octil
6-azaspiro[2.5]octil
7-azaspiro[3.5]nonil
1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil
2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil
2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-onil
3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanil
5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinil
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil
8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octil
3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octil
Nome Heterociclil Estrutura Heterocíclica 1,4-oxazepanil 8-azabiciclo[3.2.1]octil
[0026] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "cicloalquilalquil" é um radical da fórmula: -alquil- cicloalquil, em que alquil e cicloalquil são definidos acima. Os grupos cicloalquilalquil substituídos podem estar substituídos nas porções alquil, cicloalquil, ou ambas, alquil e cicloalquil do grupo. Grupos cicloalquilalquil representativos incluem, mas não estão limitados a ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, ciclopentilpropil, ciclohexilpropil e semelhantes.
[0027] Como usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "aralquil" é um radical da fórmula: -alquil-aril, em que alquil e aril são definidos acima. Os grupos aralquil substituídos podem estar substituídos nas porções alquil, aril ou ambas as porções alquil e aril do grupo. Grupos aralquil representativos incluem, mas não estão limitados aos grupos benzil e fenetil e grupos aralquil, em que o grupo aril é fundido a um grupo cicloalquil, tal como indan-4-iletil.
[0028] Como usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "heterociclilalquil" é um radical da fórmula: -alquil-heterociclil, em que alquil e heterociclil são definidos acima. Um grupo "heteroarilalquil" é um radical de fórmula: -alquil-heteroaril, em que alquil e heteroaril são definidos acima. Um grupo "heterocicloalquilalquil" é um radical da fórmula: -alquil- heterocicloalquil , em que alquil e heterocicloalquil são definidos acima. Os grupos heterociclilalquil substituídos podem estar substituídos nas porções alquil, heterocíclico, ou ambas, alquil e heterociclil do grupo. Grupos heterociclilalquil representativos incluem, mas não estão limitados a morfolin-4- iletil, morfolin-4-ilpropil, furan-2-ilmetil, furan-3-ilmetil, piridin-3-ilmetil, tetra- hidrofuran-2-iletil e indol-2-il propil.
[0029] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um "halogênio" é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0030] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "hidroxialquil" é um grupo alquil, conforme descrito acima, substituído por um ou mais grupos hidroxi.
[0031] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "alcoxi" é -O-(alquil), em que alquil é definido acima. Um grupo "alquiltio" é -S-(alquil), em que alquil é definido acima.
[0032] Como usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "alcoxialquil" é -(alquil)-O-(alquil), em que alquil é definido acima.
[0033] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "cicloalquiloxi" é -O-(cicloalquil), em que cicloalquil é definido acima.
[0034] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "ariloxi" é -O-(aril), em que aril é definido acima.
[0035] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "heterocicliloxi" é -O-(heterociclil), em que heterociclil é definido acima. Um grupo "heteroariloxi" é -O-(heteroaril), em que heteroaril é definido acima. Um grupo "heterocicloalquiloxi" é -O-(heterocicloalquil), em que heterocicloalquil é definido acima.
[0036] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "amino" é um radical de fórmula: -NH2, -NH(R#), ou -
N(R#)2, em que cada R# é independentemente um alquil, cicloalquil, grupo cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil (por exemplo, heteroaril ou heterocicloalquil) ou heterociclilalquil (por exemplo, heteroarilalquil ou heterocicloalquilalquil) definido acima, cada um dos quais independentemente substituído ou não substituído.
[0037] Em uma modalidade, um grupo "amino" é um grupo "alquilamino", que é um radical da fórmula: -NH-alquil ou –N (alquil)2, em que cada alquil é independentemente definido acima. O termo "cicloalquilamino", "arilamino", "heterociclilamino", "heteroarilamino", "heterocicloalquilamino" ou semelhantes, espelha a descrição acima para "alquilamino", onde o termo "alquil" é substituído por "cicloalquil", "aril", “heterociclil”, “heteroaril”, “heterocicloalquil” ou semelhantes, respectivamente.
[0038] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "carboxi" é um radical de fórmula: -C(O)OH.
[0039] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "acil" é um radical de fórmula: -C(O)(R#) ou -C(O)H, em que R# é definido acima. Um grupo "formil" é um radical de fórmula: -C(O)H.
[0040] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "amido" é um radical de fórmula: C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H, ou -N(R#)-C(O)-(R#), em que cada R# é definido independentemente acima.
[0041] Em uma modalidade, um grupo "amido" é um grupo "aminocarbonil", que é um radical da fórmula: -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)- N(R#)2, em que cada R# é definido independentemente acima.
[0042] Em uma modalidade, um grupo "amido" é um grupo "acilamino", que é um radical da fórmula: -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H, ou -N(R#)- C(O)-(R#), em que cada R# é definido independentemente acima.
[0043] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "sulfonilamino" é um radical de fórmula: -NHSO2(R#) ou - N(R#)SO2(R#), em que cada R# é definido acima.
[0044] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "éster" é um radical da fórmula: -C(O)-O-(R#) ou –O-C(O)- (R#), em que R# é definido acima.
[0045] Em uma modalidade, um grupo "éster" é um grupo "alcoxicarbonil", que é um radical da fórmula: -C(O)-O-(alquil), em que alquil é definido acima. O termo "cicloalquiloxicarbonil", "ariloxicarbonil", "heterocicliloxicarbonil", "heteroariloxicarbonil", "heterocicloalquiloxicarbonil" ou semelhantes espelha a descrição acima para "alcoxicarbonil", onde o termo "alcoxi" é substituído por "cicloalquiloxi", "ariloxi", “heterocicliloxi”, “heteroariloxi”, “heterocicloalquiloxi” ou semelhantes, respectivamente.
[0046] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "carbamato" é um radical de fórmula: -O-C(O)-NH2, -O- C(O)-NH(R#), -O-C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)-O-(R#), ou -N(R#)-C(O)-O-(R#), em que cada R# é definido independentemente acima.
[0047] Como usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "ureia" é um radical da fórmula: -NH(CO)NH2, -NHC(O)NH(R#), -NHC(O)N(R#)2, –N(R#)C(O)NH2, -N(R#)C(O)NH(R#), ou -N(R#)C(O)N(R#)2, em que cada R# é definido independentemente acima.
[0048] Tal como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "sulfinil" é um radical de fórmula: -S(O)R#, em que R# é definido acima.
[0049] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "sulfonil" é um radical de fórmula: S(O) 2R#, em que R# é definido acima.
[0050] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "aminossulfonil" é um radical da fórmula:-SO2NH2, - SO2NH(R#), ou -SO2N(R#)2, em que cada R# é independentemente definido acima.
[0051] Quando os grupos aqui descritos, com a exceção do grupo alquil, são referidos para ser "substituído", que pode ser substituído com qualquer substituinte ou substituintes adequados. Os exemplos ilustrativos de substituintes são aqueles encontrados nos exemplos de compostos e modalidades divulgados neste documento, bem como halogênio; alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, aralquil, heterociclilalquil, heteroarilalquil, heterocicloalquilalquil, opcionalmente ainda substituído; hidroxi; alcoxil; cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, heterociclilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heterocicloalquiloxi; oxo (═O); óxido (por exemplo, um átomo de nitrogênio substituído por um óxido é denominado N-óxido); amino, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilamino; imino; imido; amidino; guanidino; enamino; acilamino; sulfonilamino; ureia, nitroureia; oxima; hidroxilamino; alcoxiamino; aralcoxiamino; hidrazino; hidrazido; hidrazono; azido; nitro; tio (-SH), alquiltio; = S; sulfinil; sulfonil; aminossulfonil; fosfonato; fosfinil; acil; formil; carboxi; éster; carbamato; amido; ciano; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; ou - B(OH)2.
[0052] Como utilizado neste documento, o termo “Composto de Isoindolinadiona” refere-se a compostos de fórmula (I) bem como a outras modalidades proporcionadas neste documento. Em uma modalidade, um "Composto de isoindolinodiona" é um composto estabelecido na Tabela 1. O termo "Composto de isoindolinodiona" inclui sais farmaceuticamente aceitáveis,
tautômeros, isotopólogos e estereoisômeros dos compostos fornecidos neste documento.
[0053] Conforme usado neste documento, o termo "sal ou sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a um sal preparado a partir de um ácido ou base não tóxico farmaceuticamente aceitável incluindo um ácido e base inorgânicos e um ácido e base orgânicos. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula (I) incluem, mas não estão limitados aos sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de lisina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metil-glucamina) e procaína. Ácidos não tóxicos adequados incluem, mas não estão limitados aos ácidos inorgânicos e orgânicos tais como ácidos acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furóico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicóico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, muco, nítrico, pamárico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfônico. Os ácidos não tóxicos específicos incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfônico. Exemplos de sais específicos incluem assim os sais clorídricos e de mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica, veja por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) ou Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0054] Como aqui utilizado e a menos que indicado de outro modo, o termo "estereoisômero" ou "estereoisomericamente puro" significa um estereoisômero de um Composto de Isoindolinadiona que é substancialmente isento de outros estereoisômeros desse composto. Por exemplo, um composto puro estereoisomericamente de um composto possuindo um centro quiral estará substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Um composto estereoisomericamente puro que possui dois centros quirais estará substancialmente livre de outros diastereoisômeros do composto. Um composto típico estereoisomericamente puro compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, maior do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto e maior do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto. Os Compostos de Isoindolinadiona podem ter centros quirais e podem ocorrer como racematos, enantiômeros individuais ou diastereoisômeros, e suas misturas. Todas essas formas isoméricas estão incluídas nas modalidades divulgadas neste documento, incluindo as suas misturas.
[0055] A utilização de formas estereoisomericamente puras de tais Compostos de Isoindolinadiona, bem como a utilização de misturas dessas formas, englobam as modalidades divulgadas neste documento. Por exemplo, podem ser utilizadas misturas que compreendem quantidades iguais ou desiguais dos enantiômeros do Composto de Isoindolinadiona particular métodos e composições divulgados neste documento. Estes isômeros podem ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como colunas quirais ou agentes de resolução quirais. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New
York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011).
[0056] Também deve ser notado que os Compostos de Isoindolinadiona da invenção incluem isômeros E e Z, ou uma mistura dos mesmos e cis e trans isômeros ou uma mistura deste. Em determinadas modalidades, os Compostos de Isoindolinadiona são isolados como isômero E ou Z. Em outras modalidades, os Compostos de Isoindolinadiona são uma mistura dos isômeros E e Z.
[0057] "Tautômeros" refere-se a formas isoméricas de um composto que estão em equilíbrio entre si. As concentrações das formas isoméricas dependerão do meio em que o composto é encontrado e podem ser diferentes dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou se está numa solução orgânica ou aquosa. Por exemplo, em solução aquosa, os pirazois podem exibir as seguintes formas isoméricas, que são referidas como tautômeros umas das outras:
H N N HN N .
[0058] Tal como facilmente compreendido por um versado na técnica, uma grande variedade de grupos funcionais e outras estruturas podem exibir tautomerismo e todos os tautômeros de compostos de fórmula (I) estão dentro do âmbito da presente invenção.
[0059] Também deve ser notado que os Compostos de Isoindolinadiona podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I), enxofre-35 (35S) ou carbono-14 (14C), ou pode ser isotopicamente enriquecido, tal como com deutério (2H), carbono-13 (13C) ou nitrogênio-15 (15N). Tal como aqui utilizado, um "isotopólogo" é um composto isotopicamente enriquecido. O termo "enriquecido isotopicamente" refere-se a um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. "Enriquecido isotopicamente" também pode referir-se a um composto contendo pelo menos um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. O termo "composição isotópica" refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um dado átomo. Os compostos radiomarcados e isotopicamente enriquecidos são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, agentes terapêuticos de câncer, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes de ensaio de ligação e agentes de diagnóstico, por exemplo, agentes de imagem in vivo. Todas as variações isotópicas dos Compostos de Isoindolinadiona como descritos neste documento, sejam radioativas ou não, estão abrangidas no âmbito das modalidades proporcionadas neste documento. Em algumas modalidades, são proporcionados isotopólogos dos Compostos de Isoindolinadiona, por exemplo, os isotopólogos são Compostos de Isoindolinadiona enriquecidos com deutério, carbono-13 /eou nitrogênio-15. Tal como utilizado neste documento, "deuterado" significa um composto em que pelo menos um hidrogênio (H) foi substituído por deutério (indicado por D ou 2H), ou seja, o composto é enriquecido em deutério em pelo menos uma posição.
[0060] Entende-se que, independentemente da composição estereomérica ou isotópica, cada Composto de Isoindolinodiona referido neste documento pode ser fornecido na forma de qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis discutidos neste documento. Igualmente, entende-se que a composição isotópica pode variar independentemente da composição estereomérica de cada Composto de Isoindolinodiona referido neste documento. Além disso, a composição isotópica, embora seja restrita aos elementos presentes no respectivo Composto de Isoindolinediona ou seu sal, pode, de outro modo, variar independentemente da seleção do sal farmaceuticamente aceitável do respectivo Composto de Isoindolinediona.
[0061] Deve-se notar que se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome para essa estrutura, a estrutura representada deve prevalecer.
[0062] "Tratar", como usado neste documento, significa um alívio, no todo ou em parte, de um distúrbio, doença ou condição, ou um ou mais dos sintomas associados a um distúrbio, doença ou condição, ou retardando ou interrompendo a progressão ou agravamento desses sintomas, ou aliviar ou erradicar a (s) causa (s) do distúrbio, doença ou condição em si. Em uma modalidade, o distúrbio é DLBCL conforme descrito neste documento ou seus sintomas.
[0063] "Prevenção", tal como utilizado neste documento, significa um método para retardar e/ou impedir o início, recorrência ou propagação, no todo ou em parte, de um distúrbio, doença ou condição; impedir que um sujeito adquira um distúrbio, doença ou condição; ou reduzindo o risco de um sujeito de adquirir um distúrbio, doença ou condição. Em uma modalidade, o distúrbio é DLBCL, conforme descrito neste documento, ou seus sintomas.
[0064] O termo "quantidade eficaz" em conexão com um Composto de isoindolinodiona significa uma quantidade capaz de tratar ou prevenir um distúrbio, doença ou condição, ou sintomas dos mesmos, divulgados neste documento.
[0065] O termo “sujeito” inclui um animal, incluindo, mas não limitado a um animal como vaca, macaco, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorniz, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou porquinho-da-dia, numa modalidade um mamífero, noutra modalidade num humano. Em uma modalidade, um sujeito é um ser humano com ou em risco de ter DLBCL, ou um sintoma do mesmo.
[0066] Em geral, o ensino técnico de uma modalidade pode ser combinado com o descrito em outras modalidades fornecidas neste documento.
COMPOSTOS DE ISOINDOLINODIONA
[0067] São aqui fornecidos compostos com a seguinte fórmula (I): (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído (com o ponto de ligação no átomo de nitrogênio do anel); cada R é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou halogênio; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[0068] Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (II)
(II), ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os Anéis A e Rsão como definidos neste documento.
[0069] Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (III) (III), ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os Anéis A e R são como definidos neste documento.
[0070] Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (IV) (IV), ou um sal, tautômero, ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os Anéis A, n e R são como definidos neste documento.
[0071] Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (V)
(V), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A e R são conforme definidos neste documento.
[0072] Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (VI) (VI), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A e R são conforme definidos neste documento.
[0073] Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (VII) (VII), ou um sal, tautômero, ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os Anéis A, n e R são como definidos neste documento.
[0074] Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (VIII)
(VIII), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A e R são conforme definidos neste documento.
[0075] Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (IX) (IX), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A e R são conforme definidos neste documento.
[0076] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), o Anel A é um opcionalmente substituído heterocíclico não aromático selecionado de azetidil; piperidil; piperazinil; morfolinil; 5-azaspiro[2,3]hexil; 2-azaspiro[3.3]heptil; 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptil; 2-azaspiro[3.4]octil; 5-oxa-2-azaspiro[3.4]octil; 6-oxa-2- azaspiro[3.4]octil; 2-azaspiro[3,5]nonil; 7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonil; octahidrociclopenta[c]pirrolil; 1,2,3,3a,4,6a-hexa-hidrociclopenta[c]pirrolilo; 6- azaspiro[3.4]octil; 2-oxa-6-azaspiro[3.4] octil; 6-azaspiro[2,5]octil; 7- azaspiro[3,5]nonil; 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-onil; 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanil; 1,4-oxazepanil; 8-azabiciclo[3.2.1]octil; e isoindolinil. Em uma modalidade, o Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído selecionado de azetidil;
piperidil; piperazinil; 5-azaspiro[2,3]hexil; 2-azaspiro[3.3]heptil; 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptil; 2-azaspiro[3.4]octil; 5-oxa-2-azaspiro[3.4]octil; 6-oxa-2- azaspiro[3.4]octil; 2-azaspiro[3,5]nonil; 7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonil; octahidrociclopenta[c]pirrolil; 1,2,3,3a, 4,6a-hexa-hidrociclopenta[c]pirrolilo; 6- azaspiro[3.4]octil; 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octil; 6-azaspiro[2,5]octil; 7- azaspiro[3,5]nonil; 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-onil; 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanil; 1,4-oxazepanil; 8-azabiciclo[3.2.1]octil; e isoindolinil. Em outra modalidade, o Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído selecionado de azetidil; piperidil; piperazinil; 2-azaspiro[3.3]heptil; 2-azaspiro[3.4]octil; 5-oxa-2- azaspiro[3.4]octil; 7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonil; 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; e 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-onil. Em outra modalidade, o Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído selecionado de azetidil; piperidil; piperazinil; e morfolinil. Em outra modalidade, o Anel A é um azetidil opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o Anel A é um piperidil opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o Anel A é um piperazinil opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o Anel A é um morfolinil opcionalmente substituído.
[0077] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), o Anel A é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-6 alquil, OR1, CON(R2)2, SO2(C1-4 alquil), N(R2)SO2(C1-4 alquil), -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil), (heterociclil não aromático), aril, heteroaril, O-aril, O-heteroaril e C(O)aril; em que o alquil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos; em que R1 é H, opcionalmente substituído C1-6 alquil, ou opcionalmente substituído -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil); e cada R2 é independentemente H, ou C1-6 alquil. Em outras modalidades, o Anel A é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, n-propil, isopropil, n-butil, seg-butil, isobutil, t-butil, n-pentil, isopentil, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH(CH3)CF3, CH2CH2CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-isopropil, O-n- propil, O-n-butil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciclopropil, O-ciclobutil, OCH2- ciclopropil, OCH2-ciclobutil, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, ciclobutil, CH2-ciclopropil, CH2-ciclobutil; (heterociclil não aromático) selecionado de azetidil, pirrolidil, pirrolidonil, isotiazolidil, isotiazolidina 1,1-dioxidil, piperidil, piperazinil, morfolinil, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octil, ou 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octil, em que o heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CH3, CH2CH3, ou CF3; fenil, O-fenil ou C(O)-fenil, em que o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CH3, CN, ou CONH2; heteroaril selecionado a partir de pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidil ou benzoisoxazolil, em que o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3)2 ou CON(CH3)2; O-piridil, e O-pirimidil.
Em algumas modalidades, o Anel A é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, CH3, CH2CH3, isopropil, t-butil, CH2F, CF3, CH(CH3)CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-isopropil, O-n-propil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciclobutil, OCH2- ciclopropil, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, ciclobutil, CH2- ciclopropil; (heterociclil não aromático) selecionado a partir de pirrolidil, pirrolidonil, isotiazolidina 1,1-dioxidil, morfolinil, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octil, ou 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octil, em que o heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CH3; fenil, O-fenil ou C(O)-fenil, em que o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CH3, CN, ou CONH2; heteroaril selecionado de pirazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidil ou benzoisoxazolil, em que o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CF3, CN, CONH2, CON(CH3)2; O-piridil, e O-pirimidil.
[0078] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), o Anel A é azetidil, substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquil, (heterociclil não aromático), aril, heteroaril, O-aril e O-heteroaril; em que o alquil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos. Em algumas de tais modalidades, o Anel A é azetidil, substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CH2CH3, n-propil, isopropil, n-butil, seg-butil, isobutil, t-butil; CF3; pirrolidil; pirrolidonil; piperidil; piperazinil; morfolinil, opcionalmente substituído com um ou mais CH 3; 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octil; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octil; pirazolil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil, fenil; e O-fenil; em que o fenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de F ou CN. Em outras modalidades, o Anel A é azetidil, substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CH2CH3, isopropil, t-butil; CF3; pirrolidil; pirrolidonil; morfolinil, opcionalmente substituído com um ou mais CH3; 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octil; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octil; pirazolil; 2-piridil; 3-piridil; fenil; e O- fenil; em que o fenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de F ou CN. Em uma modalidade, o Anel A é azetidil, substituído com morfolinil. Em algumas de tais modalidades, R é F e n é 1. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é F. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é F. Em ainda em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é F. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II), e R é CH3. Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é CH3 e n é1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é CH 3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é CH3.
[0079] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), o Anel A é em que Ra é H, e Rb é C1-6 alquil, heterociclil não aromático, aril, heteroaril ou O-aril; ou Ra e Rb juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquil de 3-6 membros, ou um heterociclil não aromático de 4- 6 membros; em que o alquil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios, alquil C1-3 ou CN.
[0080] Em algumas de tais modalidades, Ra é H e Rb é CH2CH3, n-propil,
isopropil, n-butil, seg-butil, isobutil, t-butil; CF3; pirrolidil; pirrolidonil; piperidil; piperazinil; morfolinil, opcionalmente substituído com um ou mais CH3; 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octil; 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octil; pirazolil; 2-piridil; 3-piridil; fenil; ou O-fenil; em que o fenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de F ou CN.
Em algumas de tais modalidades, Ra é H e Rb é CH2CH3, isopropil, t-butil, CF3, pirrolidil; pirrolidonil; piperidil; piperazinil; morfolinil, opcionalmente substituído com um ou mais CH 3; 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octil; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octil; pirazolil; 2-piridilo; 3-piridil; fenil; ou O-fenil; em que o fenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de F ou CN.
Em algumas de tais modalidades, Ra é H, e Rb é CH2CH3, isopropil, t-butil, CF3, pirrolidonil, morfolinil, 2,2-dimetilmorfolinil, 3,3-dimetilmorfolinil, 2,6-dimetilmorfolinil, 3,5-dimetilmorfolinil, 3-oxa-8- azabiciclo [3.2.1] octil, 8-oxa-3-azabiciclo [ 3.2.1] octilo, pirazolil, 2-piridil, 3- piridil, fenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, O-fenil ou O- 4-cianofenil.
Em uma modalidade, Ra e Rb juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil, 3,3-difluorociclobutil, ciclopentil, ciclohexil, oxetanil, tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil.
Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é F.
Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é F.
Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é F.
Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é F.
Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é F.
Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é F.
Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é CH3. Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é CH 3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é CH3.
[0081] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), o Anel A é piperidil, substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-6 alquil, OR1, CON(R2)2, SO2(C1-4 alquil), C3-7 cicloalquil, heterociclil não aromático, aril, heteroaril e O-heteroaril; em que o alquil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos; em que R1 é H, C1-6 alquil, ou opcionalmente substituído -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil); e cada R2 é independentemente H, ou C1-6 alquil. Em outras modalidades, o Anel A é piperidil, substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CH3, CH2CH3, n-propil, isopropil, n-butil, seg-butil, isobutil, t-butil, CH2F, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-n-propil, O-isopropil, O- n-butil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciclopropil, O-ciclobutil, OCH2-ciclopropil, OCH2-ciclobutil, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2- isopropil, ciclobutil, pirrolidonil, isotiazolidina 1,1-dioxidil, morfolinil; tetra- hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, pirazolil; oxadiazolil, opcionalmente substituído com CH3; fenil, opcionalmente substituído com um ou mais F; 2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, O-2-piridil, O-3-piridil e O-4-piridil. Em algumas modalidades, o Anel A é piperidil, substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, CH3, CH2CH3, isopropil, t-butil, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-isopropil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O- ciclobutil, OCH2-ciclopropil, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, pirrolidonil, isothiazolidina 1,1-dioxidil, morfolinil; tetra-hidropiranil, pirazolil, oxadiazolil, substituído com CH3; fenil, substituído com um ou mais F; 2-piridil, e O-2-piridil. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é F. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é F. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é CH3. Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é CH 3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é CH3.
[0082] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), o Anel A é em que Rc é H, halogênio, OH, ou (C1-3 alquil); e Rd é opcionalmente substituído (C1-3 alquil), OR1, C(O)N(R2)2, SO2(C1-4 alquil), C3-7 cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou O-heteroaril não aromático; ou Rc e Rd juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquil de 3-6 membros, ou um heterociclil não aromático de 4-6 membros; em que R1 é H, opcionalmente substituído C1-6 alquil, ou opcionalmente substituído -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil); cada R2 é independentemente H, ou C1-6 alquil; e em que o alquil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios, C1-3 alquil, ou CN.
[0083] Em algumas de tais modalidades, Rc é H, OH, F, CH3, ou CH2CH3. Em outras dessas modalidades, Rd é CH3, CH2CH3, n-propil, isopropil, n-butil, seg- butil, isobutil, t-butil, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2CH3, O-n-propil, O-isopropil, O- n-butil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciclopropil, O-ciclobutil, OCH2-ciclopropil, OCH2-ciclobutil, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2- isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, pirrolidonilo, isotiazolidina 1,1-dioxidilo, morfolinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, pirazolilo; oxadiazolil, opcionalmente substituído com CH3; fenil, opcionalmente substituído com um ou mais F; 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, O-2-piridil, O-3-piridil ou O-4-piridil. Em outras modalidades, Rd é CH3, CH2CH3, isopropil, t-butil, CHF2, CF3, OCH3, OCH2CH3, O-isopropil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciclobutil, OCH2-ciclopropil, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, pirrolidonil, isotiazolidina 1,1- dioxidil, morfolinil, tetra-hidropiranil, pirazolil, 2-metil-1,3,4-oxadiazolil, 3,5- difluorofenil, 2-piridil, ou O-2-piridil. Em uma modalidade, Ra e Rb juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil, 3,3-
difluorociclobutil, pirrolidonil, 1-metilpirrolidonil, tetra-hidrofuranil, 2,2- dimetiltetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é F. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é F. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é CH3. Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é CH 3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é CH 3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é CH3.
[0084] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), o Anel A é piperazinil, substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquil, SO2(C1-4 alquil), - (C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil), aril, heteroaril e CO-aril; em que o alquil, cicloalquil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos. Em outras modalidades, o Anel A é piperazinil, substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CH3, CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, seg-butil, isobutil, t-butil, CF3, CH2CF3, CH(CH3)CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2- isopropil, ciclopropil, ciclobutil, (CH2)ciclopropil, (CH2)ciclobutil, fenil, opcionalmente substituído com um ou mais Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opcionalmente substituído com CH3 ou CH2CH3; oxazolil, opcionalmente substituído com CH3 ou CH2CH3; oxadiazolil, opcionalmente substituído com CH3 ou CH2CH3; tiadiazolil, opcionalmente substituído com CH3, CH2CH3, ou CF3; 2- piridil, 3-piridil, ou 4-piridil, cada um opcionalmente substituído com Cl, F, CF 3, CN, CONH2, CONH(CH3) ou CON(CH3)2; pirazinil, opcionalmente substituído com CH3 ou CH2CH3; pirimidil, opcionalmente substituído com OCH3; benzoisoxazolil; e CO(fenil), em que o fenil é opcionalmente fluorado.
Em outras modalidades, o Anel A é piperazinil, substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CH3, isopropil, t-butil, CH(CH3)CF3, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, ciclobutil, (CH2) ciclopropil, fenil, opcionalmente substituído com um ou mais Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opcionalmente substituído com CH3; oxazolil, opcionalmente substituído com CH3; oxadiazolil, opcionalmente substituído com CH2CH3; tiadiazolil, opcionalmente substituído com CH3 ou CH2CH3; 2-piridil, opcionalmente substituído com Cl, F, CF3, CN ou CONH2; 3-piridil, opcionalmente substituído com CF3, CN, CONH2, ou CON(CH3)2; 4-piridil, opcionalmente substituído com CONH2; pirazinil, opcionalmente substituído com CH3; pirimidil, opcionalmente substituído com OCH3; benzoisoxazolil; e CO (fenil), em que o fenil é opcionalmente fluorado.
Em outras modalidades, A é piperazinil, substituído com t-butil ou piridil, em que o piridil é opcionalmente substituído com C(O)NH2. Em algumas de tais modalidades, R é F e n é 1. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é F.
Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é F.
Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é F. Em ainda em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é F. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II), e R é CH 3. Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é CH 3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é CH3.
[0085] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), o Anel A é em que Re é C1-6 alquil, SO2(C1-4 alquil), -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil), aril, heteroaril ou CO-aril; em que o alquil, cicloalquil, aril, ou heteroaril são opcionalmente substituído.
[0086] Em algumas dessas modalidades, Re é CH3, CH2CH3, n-propil, isopropil, n-butil, seg-butil, isobutil, t-butil, CH2CF3, CH(CH3)CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, ciclobutil, (CH2)ciclopropil, (CH2)ciclobutil,
fenil, opcionalmente substituído com um ou mais Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opcionalmente substituído com CH3 ou CH2CH3; oxazolil, opcionalmente substituído com CH3 ou CH2CH3; oxadiazolil, opcionalmente substituído com CH3 ou CH2CH3; tiadiazolil, opcionalmente substituído com CH3, CH2CH3, ou CF3; 2- piridil, 3-piridil ou 4-piridil, cada um opcionalmente substituído com Cl, F, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3) ou CON(CH3)2; pirazinil, opcionalmente substituído com CH3 ou CH2CH3; pirimidil, opcionalmente substituído com OCH3; benzoisoxazolil; ou CO(fenil), em que o fenil é opcionalmente fluorado.
Em algumas modalidades, Re é isopropil, t-butil, CH(CH3)CF3, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, ciclobutil, (CH2)ciclopropil, fenil, opcionalmente substituído com um ou mais Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opcionalmente substituído com CH3; oxazolil, opcionalmente substituído com CH3; oxadiazolil, opcionalmente substituído com CH2CH3; tiadiazolil, opcionalmente substituído com CH3, ou CH2CH3; 2-piridil, opcionalmente substituído com Cl, F, CF3, CN, ou CONH2; 3-piridil, opcionalmente substituído com CF3, CN, CONH2, ou CON(CH3)2; 4-piridil, opcionalmente substituído com CONH2; pirazinil, opcionalmente substituído com CH3; pirimidil, opcionalmente substituído com OCH3; benzoisoxazolil; ou CO(fenil), em que o fenil é opcionalmente fluorado.
Em algumas de tais modalidades, R é F ou CH3 e n é 1. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é F.
Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é F.
Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é F.
Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é F.
Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é F e n é 1. Em outro nessas modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é F.
Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é F. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II), e R é CH3. Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é CH 3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é CH3.
[0087] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (IV) ou (VII), o Anel A é morfolinil e R é F ou CH3 e n é 1. Em outras modalidades de compostos de fórmulas (II), (III), (V), (VI), (VIII) ou (IX), o Anel A é morfolinil, e R é F ou CH 3. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é F. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é F e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é F. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é F. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) e R é CH3. Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (III) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IV), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VI) e R é CH 3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VII), R é CH3 e n é 1. Em outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (VIII) e R é CH3. Em ainda outras de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (IX) e R é CH3.
[0088] Em outras modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), o Anel A é um opcionalmente substituído heterocíclico não aromático selecionado de azetidil; piperidil; piperazinil; morfolinil; 5-azaspiro[2,3]hexil; 2-azaspiro[3.3]heptil; 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptil; 2-azaspiro[3.4]octil; 5-oxa-2-azaspiro[3.4]octil; 6-oxa-2- azaspiro[3.4]octil; 2-azaspiro[3,5]nonil; 7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonil; octahidrociclopenta[c]pirrolil; 1,2,3,3a,4,6a-hexa-hidrociclopenta[c]pirrolilo; 6- azaspiro[3.4]octil; 2-oxa-6-azaspiro[3.4] octil; 6-azaspiro[2,5]octil; 7- azaspiro[3,5]nonil; 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-onil; 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanil; 1,4-oxazepanil; 8-azabiciclo[3.2.1]octil; e isoindolinil; cada um opcionalmente substituído com um ou mais CH3 ou F.
[0089] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (II), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (IV), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (V), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (VI), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (VII), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (VIII), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (IX), R é CH3 ou F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R é CH3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (II), R é CH3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (III), R é CH3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (IV), R é CH3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (V), R é CH3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (VI), R é CH3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (VII), R é CH3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (VIII), R é CH3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (IX), R é CH3. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R é F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (II), R é F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), R é F. Em algumas modalidades de compostos da fórmula (IV), R é F. Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (V), R é F. Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (VI), R é F. Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (VII), R é F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (VIII), R é F. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (IX), R é F.
[0090] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), R é C1-3 alquil substituído ou não substituído. Em uma modalidade, R é metil. Em uma modalidade, R é etil. Em uma modalidade, R é n- propil. Em uma modalidade, R é isopropil.
[0091] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), R é halogênio. Em uma modalidade, R é F. Em uma modalidade, R é Cl. Em uma modalidade, R é Br. Em uma modalidade, R é I.
[0092] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (IV) ou (VII), n é 0. Em outras modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é 2. Em outras modalidades, n é 3. Em outras modalidades, n é 4. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), n é 0. Em outras modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é 2. Em outras modalidades, n é 3. Em outras modalidades, n é
4. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (IV), n é 0. Em outras modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é 2. Em outras modalidades, n é
3. Em outras modalidades, n é 4. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (VII), n é 0. Em outras modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é
2. Em outras modalidades, n é 3. Em outras modalidades, n é 4.
[0093] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (IV) ou (VII), R é CH3 ou F e n é1. Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (IV) ou (VII), R é CH3 e n é 1. Em algumas modalidades de compostos de fórmulas (I), (IV) ou (VII), R é F e n é 1.
[0094] Outras modalidades aqui proporcionadas incluem combinações de uma ou mais das modalidades particulares apresentadas acima.
[0095] Os compostos representativos das fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) são apresentados na Tabela 1.
[0096] Os compostos de isoindolinodiona estabelecidos na Tabela 1 foram testados em ensaios DLBCL descritos neste documento e foram encontrados para ter atividade nos mesmos. Em uma modalidade, o Composto de isoindolinodiona é um composto como descrito neste documento, em que o composto a uma concentração de 1 μM inibe o crescimento de células DLBCL, por exemplo, o crescimento da linhagem celular SU-DHL-4, em pelo menos cerca de 50% ou mais.
MÉTODOS PARA FAZER COMPOSTOS DE ISOINDOLINODIONA
[0097] Os Compostos de Isoindolinadiona podem ser preparados utilizando sínteses orgânicas convencionais e matérias-primas comercialmente disponíveis. A título de exemplo e não de limitação, os Compostos de isoindolinodiona de fórmula (I) podem ser preparados conforme descrito nos Esquemas 1 e 2 mostrados abaixo, bem como nos exemplos apresentados neste documento. Deve notar-se que um versado na técnica saberia como modificar os procedimentos apresentados nos esquemas e exemplos ilustrativos para chegar aos produtos desejados.
Esquema 1
[0098] Como mostrado no Esquema 1, os compostos da fórmula (I), em que o Anel A, n e R são conforme definidos neste documento, podem ser preparados começando com aminação redutiva de um 4-hidroximetilbenzaldeído apropriadamente derivatizado e protegido (em que PO é um grupo protetor de hidroxil), com ácido 3-aminoftálico (em que R' é H) ou dialquil-3-aminoftalato (em que R' é C1-2alquil), usando um agente de aminação redutor, tal como BH3.2- metilpiridina, B10H14, ou NaBH(OAc)3, em um solvente, tal como MeOH, dioxano, DCM, 1,2-dicloroetano, CH3CN, THF ou suas misturas, na presença de um ácido, tal como ácido acético ou TFA, opcionalmente a uma temperatura entre cerca de 0 e 25 °C. Em uma primeira abordagem, quando R' é H, o intermediário é submetido a ciclo-desidratação, por tratamento com 3-aminopiperidina-2,6- diona e uma base, como piridina, a temperatura elevada, por exemplo, a cerca de 120 °C.
Subsequentemente, o grupo protetor de hidroxil é removido, por exemplo, quando PO é um éter silílico, PO pode ser removido por tratamento com um ácido, como H2SO4 ou HCl, ou um reagente como TBAF, em um solvente, como THF ou THF aquoso.
Em uma segunda abordagem, os grupos de proteção são removidos (por exemplo, quando R' é C1-2 alquil, os carboxilatos são desprotegidos, por exemplo, por saponificação com uma base, como NaOH, em um solvente, como THF aquoso, e o grupo protetor PO, tal como um éter silílico, é simultaneamente removido), seguido por ciclo-desidratação como descrito acima.
Subsequentemente, um grupo retirante LG é introduzido no intermediário resultante (em que LG é OMs, OTs ou um halogênio, como Cl ou Br), por exemplo, quando LG é Cl, por reação com CH3SO2Cl, SOCl2 ou Ph3P-CCl4, ou quando LG é Br, por reação com SOBr2, Ph3P-Br2, ou PBr3, ou quando LG é OMs, por reação com CH3SO2Cl ou anidrido metanossulfônico, ou quando LG é OTs, por reação com TsCl, em um solvente, tal como DCM, éter ou tolueno, a uma temperatura entre cerca de 0 e 25 °C.
Deslocamento do grupo retirante LG com Anel A, conforme definido neste documento, na presença de uma base, como DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3, ou Cs2CO3, em um solvente, como DMSO, DMF, DMA, NMP, ou CH3CN, a uma temperatura entre cerca de 25 e 80 °C, fornece as moléculas alvo de fórmula (I).
Esquema 2
[0099] Uma via alternativa para compostos de fórmula (I) é mostrada no Esquema 2. 4-Nitroisobenzofuran-1,3-diona é tratada com 3-aminopiperidina- 2,6-diona, na presença de um ácido, tal como ácido acético, a temperatura elevada, por exemplo 130 °C. A redução do grupo nitro é conseguida por tratamento com um agente redutor, por exemplo, hidrogênio gasoso, na presença de um catalisador, por exemplo Pd/C, Ni ou Pt, ou Fe ou Zn na presença de HCl, ácido acético, ou NH4Cl, ou SnCl2,em um solvente, por exemplo, DMA, EtOH, água, EtOAc, DMF ou misturas de EtOAc/DMF. O intermediário contendo amina é submetido a aminação redutiva por reação com um 4- hidroximetilbenzaldeído apropriadamente derivatizado, na presença de um agente redutor, por exemplo, B10H14, em um solvente, tal como MeOH ou dioxano ou suas misturas, a uma temperatura entre cerca de 0 e 25 °C. Como antes, um grupo retirante LG é então introduzido no intermediário (LG é OMs, OTs, Cl ou Br), por exemplo, quando LG é Cl, por reação com CH3SO2Cl, SOCl2 ou Ph3P-CCl4, ou quando LG é Br, por reação com SOBr2, Ph3P-Br2, ou PBr3, ou quando LG é OMs, por reação com CH3SO2Cl ou anidrido metanossulfônico, ou quando LG é OTs, por reação com TsCl, em um solvente, tal como diclorometano, éter ou tolueno, em um temperatura entre cerca de 0 e 25 °C. Como no Esquema 1, o deslocamento do grupo retirante LG com um Anel A heterociclo na presença de uma base, como DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, em um solvente, como DMSO, DMF, DMA, NMP, ou CH3CN, a uma temperatura entre cerca de 25 e 80 °C, fornece as moléculas alvo de fórmula (I).
[00100] Em algumas modalidades, a separação quiral (por métodos padrão e conforme descrito neste documento) dos enantiômeros de compostos de fórmula (I) fornece compostos de fórmula (IV) e fórmula (VII) (IV) (VII).
[00101] O termo "protegido" em relação aos grupos hidroxil, refere-se a formas dessas funcionalidades que são protegidas da reação indesejável com um grupo de proteção conhecido pelos versados na técnica, como aqueles estabelecidos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, TW; Wuts, PGM, John Wiley & Sons, New York, NY, (5ª Edição, 2014), que podem ser adicionados ou removidos usando os procedimentos estabelecidos neste documento. Exemplos de grupos hidroxil protegidos incluem, mas não estão limitados aos éteres silílicos, tais como aqueles obtidos pela reação de um grupo hidroxil com um reagente, tal como, mas não limitado ao t-
butildifenilclorossilano, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorossilano; éteres metílicos e etílicos substituídos, tais como, mas não limitados ao éter metoximetílico, éter metitiometílico, éter benziloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílicos, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter benzílico; ésteres, tais como, mas não limitados ao benzoilformato, formato, acetato, tricloroacetato e trifluoracetato.
[00102] Em um aspecto, são fornecidos, neste documento, métodos para a preparação de um composto de fórmula (I): (I) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (Ia) (Ia), com , na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de Fórmula (I), em que Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído (com o ponto de ligação no átomo de nitrogênio do anel); cada R é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou halogênio; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e LG é OMs, OTs ou halogênio.
[00103] Em algumas modalidades, o Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído selecionado de azetidil; piperidil; piperazinil; morfolinil; 5-azaspiro[2,3]hexil; 2-azaspiro[3.3]heptil; 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptil; 2-azaspiro[3.4]octil; 5-oxa-2-azaspiro[3.4]octil; 6-oxa-2- azaspiro[3.4]octil; 2-azaspiro[3,5]nonil; 7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonil; octahidrociclopenta[c]pirrolil; 1,2,3,3a, 4,6a-hexa-hidrociclopenta[c]pirrolilo; 6- azaspiro[3.4]octil; 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octil; 6-azaspiro[2,5]octil; 7- azaspiro[3,5]nonil; 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-onil; 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanil; 1,4-oxazepanil; 8-azabiciclo[3.2.1]octil; ou isoindolinil. Em uma modalidade, o Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído selecionado de azetidil; piperidil; piperazinil; 2-azaspiro[3.3]heptil; 2-azaspiro[3.4]octil; 5-oxa-2- azaspiro[3.4]octil; 7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonil; 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; ou 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-onil. Em uma modalidade, LG é Cl. Em outro, LG é Br. Em uma modalidade, a base é DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3, ou Cs2CO3. Em outra modalidade, o solvente é DMSO, DMF, DMA, NMP ou CH3CN. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 80 °C.
[00104] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a preparação de um composto de fórmula (Ia): (Ia),
os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (Ib) (Ib) (a) quando LG é Cl, com CH3SO2Cl, SOCl2, ou Ph3P-CCl4; (b) quando LG é Br, com SOBr2, Ph3P-Br2, ou PBr3; (c) quando LG é OMs, com CH3SO2Cl, ou anidrido metanossulfônico; (d) quando LG é OTs, com TsCl; num solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (Ia).
[00105] Em uma modalidade, o solvente é DCM, éter ou tolueno. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 25 °C.
[00106] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a preparação de um composto de fórmula (Ib): (Ib), os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (Ic) (Ic) em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (Ib), em que PO é um grupo protetor de hidroxil.
[00107] Em uma modalidade, PO é um éter silílico e a desproteção é o tratamento com um ácido ou com TBAF. Em algumas dessas modalidades, o ácido é H2SO4 ou HCl. Em outras modalidades, o solvente é THF ou THF aquoso. Em algumas modalidades, a desprotecção é realizada a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 60 °C.
[00108] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a preparação de um composto de fórmula (Ic): (Ic), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (Id) (Id) com 3-aminopiperidina-2,6-diona e uma base, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (Ic), em que R' é H.
[00109] Em algumas modalidades, a base é piridina. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 130 °C.
[00110] Em algumas outras modalidades, os métodos compreendem ainda a preparação de um composto de fórmula (Ib):
(Ib), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (Ie) (Ie) com 3-aminopiperidina-2,6-diona e uma base, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (Ib).
[00111] Em algumas modalidades, a base é piridina. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 120 °C.
[00112] Em algumas de tais modalidades, os métodos compreendem ainda a preparação de um composto de fórmula (Ie): (Ie), os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (Id) (Id)
sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (Ie), em que R' é C1-2 alquil e PO é um grupo protetor de hidroxil.
[00113] Em uma modalidade, PO é um éter silílico e a desproteção é o tratamento com uma base em um solvente. Em uma modalidade, a base é NaOH. Em outra modalidade, o solvente é THF aquoso. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 60 °C.
[00114] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a preparação de um composto de fórmula (Id): (Id), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (If) (If) com um composto de Fórmula (Ig) (Ig) na presença de um agente de aminação redutor e um ácido, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (Id), em que R' é H ou C1-2 alquil.
[00115] Em algumas modalidades, o agente de aminação redutor éBH3.2- metilpiridina, B10H14, ou NaBH(OAc)3. Em algumas modalidades, o solvente é
MeOH, dioxano, DCM, 1,2-dicloroetano, CH3CN, THF ou suas misturas. Em outras modalidades, o ácido é ácido acético ou TFA. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 25 °C.
[00116] Em algumas outras modalidades, os métodos compreendem ainda a preparação de um composto de fórmula (Ib): (Ib) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (Ih) (Ih), com um composto da Fórmula (Ii) (Ii) na presença de um agente redutor, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (Ib).
[00117] Em uma modalidade, o agente de redução é B10H14. Em outra modalidade, o solvente é MeOH, dioxano ou suas misturas. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 25 °C.
[00118] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a preparação de um composto de fórmula (Ih):
(Ih) os métodos compreendendo a redução de um composto de fórmula (Ij) (Ij) Na presença de um agente redutor, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (Ih).
[00119] Em algumas modalidades, o agente de redução é gás hidrogênio, na presença de um catalisador. Em algumas dessas modalidades, o catalisador é Pd/C, Ni ou Pt. Em outras modalidades, o agente redutor é Fe ou Zn na presença de HCl, ácido acético ou NH4Cl. Em ainda outras modalidades, o agente de redução é SnCl2. Em algumas modalidades, o solvente é DMA, EtOH, água, EtOAc, DMF ou EtOAc/DMF. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 60 °C.
MÉTODOS DE USO
[00120] Os compostos de Isoindolinadiona têm utilidade como drogas para tratar, prevenir ou melhorar as condições em animais ou seres humanos. Por conseguinte, são fornecidos neste documento muitos usos dos Compostos de Isoindolinadiona, incluindo o tratamento ou prevenção das doenças estabelecidas abaixo. Os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais Composto(s) de Isoindolinadiona a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00121] Em um aspecto, são fornecidos, neste documento, métodos para tratar ou prevenir DLBCL, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um Composto de Isoindolinodiona, conforme descrito neste documento. Em um aspecto, são fornecidos, neste documento, métodos para tratar DLBCL, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um Composto de Isoindolinodiona, conforme descrito neste documento. Em um aspecto, são fornecidos, neste documento, métodos para tratar DLBCL, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um Composto de Isoindolinodiona, conforme descrito neste documento. Por exemplo, o Composto de Isoindolinodiona é um composto da Tabela 1.
[00122] Em outro aspecto fornecido neste documento, estão os compostos para uso no tratamento ou prevenção de DLBCL, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um Composto de Isoindolinediona. Em algumas modalidades, são fornecidos, neste documento, compostos para uso no tratamento de DLBCL, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um Composto de Isoindolinediona como descrito neste documento. Em algumas modalidades, são fornecidos, neste documento, compostos para uso na prevenção de DLBCL, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um Composto de Isoindolinediona como descrito neste documento. Por exemplo, a Isoindolinediona. Composto é um composto da Tabela 1.
[00123] Em algumas modalidades, o DLBCL é um DLBCL de células B ativadas (ABC-DLBCL). Em outros, o DLBCL é um DLBCL semelhante a uma célula B de centro germinativo (GCB-DLBCL). Em outros ainda, o DLBCL é um DLBCL não classificado. Em ainda outros, o DLBCL é o tipo DLBCL de célula B mediastinal primária (PMBL DLBCL). Em outras modalidades, o DLBCL é DLBCL de duplo hit
(DHIT DLBCL), também referido como DLBCL mutante cMyc/Bcl-2. Em algumas modalidades, o DLBCL é DLBCL de triplo hit (THIT DLBCL), também referido como DLBCL de rearranjo cMyc/Bcl2/Bcl6.
[00124] Em algumas modalidades, o DLBCL é um DLBCL recém- diagnosticado. Em algumas modalidades, o DLBCL é DLBCL primário. Em outras, o DLBCL é DLBCL recidivo. Em outras ainda, o DLBCL é DLBCL refratário. Em algumas modalidades, o DLBCL é DLBCL recidivo ou refratário. Em algumas modalidades, o DLBCL é DLBCL recidivo/refratário. Em uma modalidade, o DLBCL é refratário a um ou mais dentre rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etoposídeo, Bendamustina (Treanda), lenalidomida ou gemcitabina.
[00125] Em algumas modalidades dos métodos descritos neste documento, os métodos incluem ainda a administração de um ou mais dentre rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etoposídeo, Bendamustina (Treanda), lenalidomida ou gemcitabina. Em algumas modalidades dos métodos descritos neste documento, os métodos incluem ainda a administração de um ou mais dentre rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etoposídeo, Bendamustina (Treanda) ou gemcitabina. Em algumas modalidades dos métodos descritos neste documento, o tratamento inclui ainda o tratamento com um ou mais dentre RCHOP (rituximabe mais ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), R- EPOCH (etoposídeo, rituximabe mais ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), transplante de células-tronco, Bendamustina (Treanda) mais rituximabe, rituximabe, lenalidomida mais rituximabe ou combinações à base de gemcitabina. Em algumas modalidades dos métodos descritos neste documento, o tratamento inclui ainda o tratamento com um ou mais dentre RCHOP (rituximabe mais ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), R-
EPOCH (etoposídeo, rituximabe mais ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), transplante de células-tronco, Bendamustina (Treanda) mais rituximabe, rituximabe ou combinações à base de gemcitabina
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
[00126] Os Compostos de Isoindolinadiona podem ser administrados a um sujeito por via oral, tópica ou parenteral na forma convencional de preparações, tais como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, grânulos, pó, trociscos, pílulas, supositórios, injeções, suspensões, xaropes, emplastros, cremes, loções, pomadas, géis, sprays, soluções e emulsões. Formulações adequadas podem ser preparadas por métodos comumente empregados usando aditivos convencionais, orgânicos ou inorgânicos, tais como um excipiente (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio), um aglutinante (por exemplo, celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose ou amido), um desintegrante (por exemplo, amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilamido, hidroxipropilcelulose pouco substituída, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio ou citrato de cálcio), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, luz ácido silícico anidro leve, lauril sulfato de sódio e talco), um agente aromatizante (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina ou pó de laranja), um conservante (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno e propilparabeno), um estabilizante (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido acético), um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose, polivinil pirrolidona ou estearato de alumínio), um agente de dispersão (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), um diluente (por exemplo, água) e cera de base (por exemplo, manteiga de cacau, petrolato branco ou polietilenoglicol). A quantidade eficaz dos Compostos de Isoindolinadiona na composição farmacêutica pode estar em um nível que irá exercer o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um sujeito em dosagem unitária para administração oral e parenteral.
[00127] A dose de um Composto de Isoindolinadiona a ser administrada a um sujeito é bastante variável e pode estar sujeita ao critério de um profissional de saúde. Em geral, os Compostos de Isoindolinadiona podem ser administrados uma a quatro vezes por dia em uma dose de cerca de 0,001 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um sujeito, mas uma dosagem superior pode variar adequadamente dependendo da idade, do peso corporal e da condição médica do sujeito e do tipo de administração. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 0,001 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 5 mg/kg do peso corporal de um sujeito, cerca de 0,01 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 5 mg/kg do peso corporal de um sujeito, cerca de 0,05 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 1 mg/kg do peso corporal de um sujeito, cerca de 0,1 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 0,75 mg/kg do peso corporal de um sujeito ou cerca de 0,25 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 0,5 mg/kg do peso corporal de um sujeito. Em uma modalidade, uma dose é dada por dia. Em qualquer caso dado, a quantidade do Composto de Isoindolinadiona administrada dependerá de fatores tais como a solubilidade do componente ativo, a formulação usada e a via de administração.
[00128] Em outra modalidade, são fornecidos métodos neste documento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio compreendendo a administração de cerca de 0,01 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 375 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 75 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 mg/dia,
cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, ou cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 mg/dia de um Composto de Isoindolinadiona a um sujeito com necessidade do mesmo.
[00129] Em outra modalidade, são fornecidas neste documento formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de 0,1 mg e 500 mg, cerca de 1 mg e 250 mg, cerca de 1 mg e cerca de 100 mg, cerca de 1 mg e cerca de 50 mg, cerca de 1 mg e cerca de 25 mg, ou entre cerca de 1 mg e cerca de 10 mg de um Composto de Isoindolinadiona.
[00130] Em uma modalidade particular, são fornecidas neste documento formulações de dosagem unitária compreendendo cerca de 0,1 mg ou 100 mg de um Composto de Isoindolinadiona.
[00131] Em outra modalidade, são fornecidas neste documento formulações de dosagem unitária que compreendem 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg de um Composto de Isoindolinadiona.
[00132] Um Composto de Isoindolinadiona pode ser administrado uma, duas, três, quatro ou mais vezes ao dia. Em uma modalidade específica, doses de 100 mg ou menos são administradas como uma dose diária única e doses superiores a 100 mg são administradas duas vezes ao dia em uma quantidade equivalente à metade da dose diária total.
[00133] Um Composto de Isoindolinadiona pode ser administrado oralmente por razões de conveniência. Em uma modalidade, quando administrado oralmente, um Composto de Isoindolinadiona é administrado com uma refeição e água. Em outra modalidade, o Composto de Isoindolinadiona é disperso em um líquido, como água ou suco (por exemplo, suco de maçã ou suco de laranja) e é administrado oralmente como uma solução ou uma suspensão.
[00134] O Composto de Isoindolinadiona pode ser administrado também por via intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutânea, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, mucosal, por inalação ou tópica nas orelhas, nariz, olhos ou pele. O modo de administração é deixado ao critério do profissional de saúde, e pode depender, em parte, do sítio da condição médica.
[00135] Em uma modalidade, são fornecidas neste documento cápsulas contendo um Composto de Isoindolinadiona sem um carreador, excipiente ou veículo adicional.
[00136] Em outra modalidade, são fornecidas neste documento composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de Isoindolinadiona e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um excipiente, diluente ou uma mistura destes. Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica.
[00137] As composições podem estar na forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, trociscos, supositórios e suspensões e similares. As composições podem ser formuladas para conter uma dose diária, ou uma fração conveniente de uma dose diária, em uma unidade de dosagem, que pode ser um comprimido ou cápsula única ou volume conveniente de um líquido. Em uma modalidade, as soluções são preparadas a partir de sais solúveis em água, tais como o sal cloridrato. Em geral, todas as composições são preparadas de acordo com métodos conhecidos na química farmacêutica. As cápsulas podem ser preparadas pela mistura de um Composto de Isoindolinadiona com um carreador ou diluente adequado e pelo preenchimento com uma quantidade adequada da mistura em cápsulas. Os carreadores e diluentes usuais incluem, mas não estão limitados a substâncias em pó inertes tais como amido de muitos tipos diferentes, celulose em pó, especialmente celulose cristalina e microcristalina, açúcares tais como frutose, manitol e sacarose, farinhas de grão e pós comestíveis similares.
[00138] Os comprimidos podem ser preparados por compressão direta, por granulação úmida ou por granulação a seco. Suas formulações geralmente incorporam diluentes, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes, bem como o composto. Os diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Derivados de celulose em pó também são úteis. Os aglutinantes típicos dos comprimidos são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares, tais como lactose, frutose, glicose e similares. As gomas naturais e sintéticas são também convenientes, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e similares. Polietilenoglicol, etilcelulose e ceras também podem servir como aglutinantes.
[00139] Pode ser necessário um lubrificante em uma formulação de comprimido para evitar que o comprimido e punções grudem no corante. O lubrificante pode ser escolhido a partir de sólidos escorregadios como estearato de talco, magnésio e cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados. Os desintegrantes do comprimido são substâncias que dilatam quando são molhados para quebrar o comprimido e liberar o composto. Eles incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, amidos de milho e batata, metilcelulose, ágar, bentonita, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de permuta catiônica, ácido algínico, goma guar, polpa cítrica e carboximetilcelulose, por exemplo, podem ser usados, bem como laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar como aromatizante e selante, ou com agentes protetores formadores de película para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. As composições também podem ser formuladas como comprimidos mastigáveis, por exemplo, usando substâncias, tais como manitol, na formulação.
[00140] Quando se deseja administrar um Composto de Isoindolinadiona como um supositório, podem ser usadas bases típicas. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, que pode ser modificada pela adição de ceras para aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. As bases de supositório miscíveis em água compreendendo, particularmente, polietilenoglicois de vários pesos moleculares, são amplamente usadas.
[00141] O efeito do Composto de Isoindolinadiona pode ser atrasado ou prolongado por formulação apropriada. Por exemplo, um pélete lentamente solúvel do Composto de Isoindolinadiona pode ser preparado e incorporado em um comprimido ou cápsula, ou como um dispositivo implantável de liberação lenta. A técnica inclui também fabricar péletes de várias taxas de dissolução diferentes e preencher cápsulas com uma mistura dos péletes. Os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos com uma película que resista à dissolução por um período de tempo previsível. Até mesmo as preparações parentéricas podem ser de longa duração, dissolvendo ou suspendendo o Composto de Isoindolinadiona em veículos oleosos ou emulsionados que permitem que se dispersem lentamente no soro.
EXEMPLOS
[00142] Os seguintes exemplos são apresentados a título ilustrativo, não limitativo. Os compostos são designados usando a ferramenta de geração de nomes automática fornecida por ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), que gera nomes sistemáticos para estruturas químicas, com suporte para as regras de Cahn-Ingold-Prelog para estereoquímica. Um versado na técnica pode modificar os procedimentos estabelecidos nos exemplos ilustrativos para chegar aos produtos desejados.
[00143] Abreviações usadas: Ac Acetil nBuLi n-Butil-lítio DCM Diclorometano DEA Dietilamina DIEA N,N-Diisopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido ESI Ionização por eletropulverização EtOH Etanol EtOAc Acetato de etil HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho HTRF Fluorescência homogênea resolvida no tempo LCMS Cromatografia líquida de espectrometria de massa MeOH Metanol Ms Metanossulfonil ou mesil MsCl Cloreto de metanossulfonil ou cloreto de mesil MS Espectrometria de massa NMP N-Metilpirrolidona NMR Ressonância magnética nuclear TBAF Fluoreto de tetra-n-butilamônio
TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia em camada fina Ts 4-Toluenossulfonil ou tosil TsCl Cloreto de 4-toluenossulfonil ou cloreto de tosil
SÍNTESE DO COMPOSTO Exemplo 1: 4-((4-((4-(terc-Butil)piperazin-1-il)metil)-3- metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[00144] 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-4-nitro-isoindolina-1,3-diona: Uma mistura de 4-nitroisobenzofuran-1,3-diona (70,4 g, 365 mmol) e cloridrato de 3- aminopiperidina-2,6-diona (50,0 g, 304 mmol) em ácido acético (1 L) foi agitada a 130 °C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido residual foi lavado com acetato de etil (500 mL) e seco a vácuo para gerar 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-nitro-isoindolina- 1,3-diona como um sólido cinza (130 g, 70,6% de rendimento). 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11,15 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20-5,15 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 2H), 2,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
[00145] 4-Amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona: A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-nitro-isoindolina-1,3-diona (43,0 g, 142 mmol) em DMA (1,5 L) foi adicionado Pd/C (15,0 g, 14,1 mmol, 10% de Pd) sob uma manta de N2. A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 (3X).
A mistura purgada foi agitada a 40 °C sob uma atmosfera de H2 (40 psi) durante 16 horas. A mistura de reação foi purgada com N2, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O sólido residual foi lavado com acetato de etil (200 mL) e seco sob vácuo para obter 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3- diona como um sólido amarelo (75 g, 64,5% de rendimento). 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11,07 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,51 (br s, 2H), 5,06-5,01 (m, 1H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 1H).
[00146] (4-Bromo-2-metil-fenil)metoxi-terc-butil-difenil-silano: A uma solução de (4-bromo-2-metil-fenil)metanol (80,0 g, 398 mmol) em CH2Cl2 (800 mL) foi adicionado imidazol (32,5 g, 477 mmol), DMAP (2,43 g, 20,0 mmol) e cloreto de terc-butil-difenil-silil (164 g, 597 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e foi diluída com cloreto de amônio saturado (1,00 L). A mistura foi extraída com acetato de etil (800 mL x 2) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (600 mL) e NaCl saturado (500 mL). A solução foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado em coluna de sílica-gel (éter de petróleo) para obter (4-bromo-2-metil-fenil)metoxi-terc-butil-difenil-silano (147 g, 84,1% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 7,59 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,36-7,28 (m, 9H), 4,58 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,01(s, 9H).
[00147] 4-(Hidroximetil)-3-metil-benzaldeído: Uma solução de (4-bromo- 2-metil-fenil)metoxi-terc-butil-difenil-silano (147 g, 334 mmol) em THF (2,0 L) foi resfriada a -78 °C e n-BuLi (201 mL, 502 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -65 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a -65 °C durante 30 minutos e DMF (73,4 g, 1,00 mol) foi adicionado gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -60 °C. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 2 horas e foi suprimida com NH4Cl saturado (800 mL) abaixo de -40 °C. Água (800 mL) e acetato de etil (800 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 10 minutos, atingindo a temperatura ambiente. A camada orgânica foi removida, lavada com NaCl saturado (800 mL) e seca sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada para obter 4-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3-metil-benzaldeído (130 g) como um óleo amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
[00148] A uma solução de 4-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3-metil- benzaldeído bruto (130 g, 334 mmol) em THF (2,0 L) foi adicionado TBAF-3H2O (52,3 g, 167 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (800 ml) e extraída com acetato de etil (500 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCl saturado (800 mL) e secas sobre Na2SO4 anidro. A solução foi filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (10-20% de éter de petróleo/acetato de etil) para obter 4- (hidroximetil)-3-metil-benzaldeído (41,0 g, 81,6% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 9,97 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
[00149] 4-((4-(Clorometil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona: Uma solução de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (30,0 g, 110 mmol) em 20% MeOH/dioxano (725 mL) foi resfriada a 0 °C e 4-(hidroximetil)-3-metil-benzaldeído (33,0 g, 220 mmol) e B10H14 (26,8 g, 220 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi tratado com EtOH (500 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora e a pasta resultante foi filtrada. A torta sólida coletada foi lavada com acetato de etil (200 mL) e seca a vácuo para obter 2-(2,6-
dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)-3-metilbenzil)amino)isoindolina-1,3- diona bruta (39,0 g) como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00150] Uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)-3- metilbenzil)amino)isoindolina-1,3-diona (38,0 g, 93,3 mmol) e DIEA (25,3 g, 196 mmol) em NMP (400 mL) foi resfriada a 0 °C e cloreto de metanossulfonil (21,4 g, 187 mmol) foi adicionado ao longo de 3 minutos. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi adicionada gota a gota a NaHCO3 saturado agitado (800 mL) diluído com água (800 mL). A pasta resultante foi filtrada e a torta do produto foi dissolvida em CH2Cl2 (500 mL). A solução foi lavada com NaCl saturado (200 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (20-50% de éter de petróleo/acetato de etil). O sólido purificado foi lavado com acetonitrila (500 mL) e seco a vácuo para obter 4-((4-(clorometil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (24,0 g, 60,5% de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11,08 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87-2,61 (m, 1H), 2,60- 2,47 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,05-2,04 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 426,2 [M+H]+.
[00151] 4-((4-((4-(terc-Butil)piperazin-1-il)metil)-3-metilbenzil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona: 4-((4-(Clorometil)-3- metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,075 g, 0,176 mmol), 1-(terc-butil)piperazina (0,025 g, 0,176 mmol), e DIEA (0,092 mL, 0,528 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,0 mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi purificada por métodos padrão para gerar 4-((4-((4-(terc-butil)piperazin-1-
il)metil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (56,9 mg, 60,8% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,10 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,52 (dd, J=8,44, 7,21 Hz, 1 H), 7,08 - 7,20 (m, 4 H), 7,00 (dd, J=17,85, 7,83 Hz, 2 H), 5,07 (dd, J=12,84, 5,26 Hz, 1 H), 4,49 (d, J=6,11 Hz, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,84 - 2,98 (m, 1 H), 2,54 - 2,63 (m, 2 H), 2,40 - 2,48 (m, 3 H), 2,32 - 2,39 (m, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,96 - 2,14 (m, 1 H), 0,98 (s, 9 H). LCMS (ESI) m/z 532,4 [M+H]+. Exemplo 2: Cloridrato de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((3-((4- etilpiperidin-1-il)metil)-4-metilbenzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00152] A uma solução de 4-((4-(clorometil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) (preparada conforme descrito neste documento) e 4-etilpiperidina (0,040 g, 0,188 mmol) em DMSO seco (0,30 mL) foi adicionado DIEA (0,115 mL, 0,657 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com DMSO (1,5 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada por métodos padrão para gerar cloridrato de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-4- metilbenzil)amino)isoindolina-1,3-diona (56,4 mg, 55,7% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 503,6 [M+H]+. Exemplo 3: Cloridrato de 5-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-2-metilbenzil)piperazin-1-il)picolinamida
[00153] A uma solução de 4-((4-(clorometil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) (preparada conforme descrito neste documento) e 5-(piperazin-1-il)picolinamida (0,039 g, 0,188 mmol) em DMF seco (0,30 mL) foi adicionado DIEA (0,115 mL, 0,657 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com DMSO (1,5 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada por métodos padrão para gerar cloridrato de 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-2-metilbenzil)piperazin-1-il)picolinamida (35,0 mg, 29,5% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 596,6 [M+H]+. Exemplo 4: Cloridrato de 4-((4-((6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)metil)-3- metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[00154] A uma solução de 4-((4-(clorometil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) e 6- azaspiro[2.5]octano (0,021 g, 0,188 mmol) em DMF seco (0,600 mL) foi adicionado DIEA (0,115 mL, 0,657 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com DMSO (1,0 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar cloridrato de 4-((4- ((6-azaspiro[2.5]octan-6-il)metil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-
il)isoindolina-1,3-diona (76,1 mg, 75,3% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 501,6 [M+H]+. Exemplo 5: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-isopropoxipiperidin-1- il)metil)-3-metilbenzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00155] A uma solução de 4-((4-(clorometil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) e 4- isopropoxipiperidina (0,027 g, 0,188 mmol) em DMF seco (0,600 mL) foi adicionado DIEA (0,115 mL, 0,657 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com DMSO (1,0 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-isopropoxipiperidin-1-il)metil)-3- metilbenzil)amino)isoindolina-1,3-diona (18,9 mg, 18,8%). LCMS (ESI) m/z 533,6 [M+H]+. Exemplo 6: Cloridrato de 4-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-2-metilbenzil)piperazin-1-il)-3- metilbenzonitrila
[00156] A uma mistura de cloridrato de 3-metil-4-piperazin-1-il- benzonitrila (0,100 g, 0,420 mmol) em DMF (4,0 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,370 mL, 2,10 mmol) seguido por 4-((4-(clorometil)-3- metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,179 g,
0,420 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 2 horas, resfriada em temperatura ambiente e diluída com MeOH (1 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado usando métodos padrão para obter cloridrato de 4-(4-(4- (((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-2- metilbenzil)piperazin-1-il)-3-metilbenzonitrila (53,0 mg, 18,9% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 591,3 [M+1]+. Exemplo 7: 5-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)picolinamida
[00157] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4- (hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona: A uma solução de 4-amino-2- (2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (25,0 g, 91,5 mmol) em 20% MeOH- dioxano (600 mL) foi adicionado 4-(hidroximetil)benzaldeído (25,0 g, 184 mmol) e B10H14 (22,5 g, 184 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas com ventilação (pressão) e foi concentrada. O resíduo foi diluído com etanol (500 mL) e a mistura agitada durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada, a torta sólida coletada foi lavada com acetato de etil (200 mL) e seca a vácuo para obter 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4- (hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona bruta (28,0 g) como um sólido amarelo-esverdeado que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z 376,2 [MH-18]+.
[00158] 4-((4-(Clorometil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona: Uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[[4- (hidroximetil)fenil]metilamino]isoindolina-1,3-diona bruta (28,0 g, 71,2 mmol) e
DIEA (26,1 mL, 150 mmol) em NMP (285 mL) foi purgada com uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0 °C. Foi adicionado cloreto de metanossulfonil (16,3 g, 142 mmol) gota a gota ao longo de 5 minutos e a mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e foi adicionada gota a gota a NaHCO3 saturado agitado (800 mL) diluído com H2O (800 mL). A suspensão resultante foi filtrada e a torta sólida coletada foi lavada com H2O (500 mL) e acetonitrila (500 mL). O sólido foi seco a vácuo para obter 4-((4-(clorometil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona como um sólido amarelo (22,7 g, 77,5% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11,12 (s, 1H), 7,51-7,28 (m, 6H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11-5,06 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 412,1 [M+H]+.
[00159] 5-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)picolinamida: A uma solução de 4-((4- (clorometil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 0,619 mmol) em DMSO anidro (3,0 mL) foram adicionados sequencialmente 5-(piperazin-1-il)picolinamida (153 mg, 0,743 mmol) e DIEA (108 µL, 0,619 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e foi diluída com 15% de ácido fórmico em DMSO (3 mL). A mistura foi filtrada através de um filtro de seringa de membrana (náilon de 0,45 μm) e a solução foi purificada usando métodos padrão para fornecer 5-(4-(4-(((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1- il)picolinamida (255 mg, 70,8%). LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]+. Exemplo 8: Cloridrato de 4-(1-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)benzil)azetidin-3-il)benzonitrila
[00160] A uma solução de 4-((4-(clorometil)benzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,062 g, 0,150 mmol) e cloridrato de 4- (azetidin-3-il)benzonitrila (0,031 g, 0,180 mmol) em DMF seco (0,30 mL) foi adicionado DIEA (0,079 mL, 0,450 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi suprimida com 10% de ácido fórmico resfriado em DMSO (1,5 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar cloridrato de 4-(1-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)benzil)azetidin-3-il)benzonitrila (31,0 mg, 36,3% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 534,2 [M+H]+. Exemplo 9: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(5-fluoropiridin-2- il)piperazin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00161] Uma mistura de 4-((4-(clorometil)benzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,20 g, 0,487 mmol), DIEA (0,296 mL, 1,70 mmol), e 1-(5-fluoro-2-piridil)piperazina (153,7 mg, 0,848 mmol) em DMF (3,00 mL) foi agitada a 50 °C durante 24 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado (3 x 20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para obter cloridrato de 2-(2,6-
dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(5-fluoropiridin-2-il)piperazin-1- il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (238 mg, 97,6% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 557,3 [M+H]+. Exemplo 10: 6-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nicotinamida
[00162] 4-((4-(Clorometil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (0,216 g, 0,524 mmol), 6-(piperazin-1-il)nicotinamida (0,108 g, 0,524 mmol), e DIEA (0,275 mL, 1,57 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,9 mL) e a mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi purificada usando métodos padrão para gerar 6-(4-(4-(((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1- il)nicotinamida (125 mg, 41,0% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,10 (s, 1 H), 8,59 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=9,05, 2,45 Hz, 1 H), 7,74 (br d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,44 - 7,56 (m, 1 H), 7,32 (q, J=8,23 Hz, 4 H), 7,20 (br t, J=6,24 Hz, 1 H), 7,05 - 7,15 (m, 1 H), 7,00 (dd, J=15,65, 7,83 Hz, 2 H), 6,80 (d, J=9,05 Hz, 1 H), 5,07 (dd, J=12,84, 5,26 Hz, 1 H), 4,55 (br d, J=6,36 Hz, 2 H), 3,56 (br d, J=4,65 Hz, 4 H), 3,48 (s, 2 H), 2,81 - 2,99 (m, 1 H), 2,54 - 2,64 (m, 2 H), 2,42 (br t, J=4,77 Hz, 4 H), 1,96 - 2,10 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]+. Exemplo 11: 5-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilpicolinamida
[00163] 4-((4-(Clorometil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (0,450 g, 1,09 mmol), cloridrato de N,N-dimetil-5- (piperazin-1-il)picolinamida (0,444 g, 1,64 mmol), e DIEA (0,954 mL, 5,46 mmol) foram dissolvidos em DMF (6,0 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi purificada usando métodos padrão para gerar 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilpicolinamida (177 mg, 26,6% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,10 (s, 1 H), 8,22 (br d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,42 - 7,59 (m, 2 H), 7,27 - 7,39 (m, 5 H), 7,21 (br t, J=5,62 Hz, 1 H), 7,00 (br dd, J=15,53, 7,70 Hz, 2 H), 5,07 (br dd, J=12,59, 5,01 Hz, 1 H), 4,55 (br d, J=5,87 Hz, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,27 (br s, 4 H), 2,80 - 3,10 (m, 7 H), 2,54 - 2,64 (m, 2 H), 2,39 - 2,48 (m, 4 H), 2,05 (br dd, J=10,51, 4,89 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z 610,4 [M+H]+. Exemplo 12: Cloridrato de 4-((4-((4-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1- il)metil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[00164] A uma solução de 4-((4-(clorometil)benzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,200 g, 0,486 mmol) e 4-(1H-pirazol- 1-il)piperidina (0,073 g, 0,486 mmol) em DMF seco (1,50 mL) foi adicionado DIEA (0,297 mL, 1,70 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com DMSO (2,0 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar cloridrato de 4-((4-((4-(1H-pirazol- 1-il)piperidin-1-il)metil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona (69,9 mg, 25,6%). LCMS (ESI) m/z 527,6 [M+H]+. Exemplo 13: 4-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)benzamida
[00165] 4-((4-(Clorometil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (0,075 g, 0,182 mmol), cloridrato de 4-(piperazin-1- il)benzamida (0,044 g, 0,182 mmol), e DIEA (0,127 mL, 0,728 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,0 mL) e a solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi agitada a 50 °C durante 5 horas adicionais e foi resfriada em temperatura ambiente. A mistura foi purificada usando métodos padrão para gerar 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)benzamida (71,4 mg, 67,5% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,11 (s, 1 H), 7,65 - 7,79 (m, 3 H), 7,52 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,27 - 7,40 (m, 4 H), 7,21 (br t, J=6,36 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J=15,65, 7,82 Hz, 3 H), 6,91 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 5,08 (dd, J=12,96, 5,38 Hz, 1 H), 4,56 (br d, J=6,36 Hz, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 3,23 (br s, 4 H), 2,84 - 2,96 (m, 1 H), 2,55 (s, 2 H), 2,48 (br s, 4 H), 2,06 (br dd, J=10,64, 5,50 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z 581,4 [M+H]+. Exemplo 14: (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nicotinamida
[00166] (S)-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4- (hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona: Uma suspensão de (S)-4- amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (1,37 g, 5,00 mmol) (preparada conforme descrito na publicação de patente US 2007/0004920) e 4- (hidroximetil)benzaldeído (0,817 g, 6,00 mmol) em dioxano-MeOH 2:1 seco (25 mL) foi resfriada a 0 °C e decaborano (1,34 g, 9,90 mmol) foi adicionado em porções pequenas ao longo de 2 minutos. O balão de reação foi equipado com um septo e ventilação de agulha e a mistura foi agitada vigorosamente durante 10 minutos. A solução resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada e a espuma amarela residual foi purificada em uma coluna de sílica-gel (Biotage KP-Sil 50g, gradiente de 0- 10% de MeOH-CH2Cl2). O produto foi suspenso em MTBE (75 mL) e agitado vigorosamente durante 16 horas. A suspensão foi coletada, lavada com MTBE e seca a vácuo para fornecer (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4- (hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (1,82 g, 93% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z 394,0 [M+H]+.
[00167] (S)-4-((4-(Clorometil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona: Uma solução de (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4- (hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (1,50 g, 3,81 mmol) em NMP seco (12 mL) foi resfriada a 0 °C e cloreto de metanossulfonil (0,594 mL, 7,63 mmol) e DIEA (1,33 mL, 7,63 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada durante 7 horas, tempo durante o qual a temperatura atingiu lentamente a temperatura ambiente ao longo de 2 horas. Cloreto de metanossulfonil adicional (0,120 mL) e DIEA (0,260 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 15 horas. A mistura de reação foi lentamente adicionada a H2O (60 mL) resfriada a 0 °C com mistura vigorosa. A pasta amarela resultante foi agitada durante 10 minutos e o precipitado foi coletado por filtração a vácuo. O sólido coletado foi lavado com H2O e Et2O e dissolvido em EtOAc. A solução foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter (S)-4- ((4-(clorometil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z 412,0 [M+H]+.
[00168] (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nicotinamida: A uma solução de (S)-4-((4- (clorometil)benzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona bruta (242 mg, 0,500 mmol) em DMSO seco (1,5 mL) foi adicionado 6-(piperazin-1- il)nicotinamida (113 mg, 0,550 mmol) e a mistura agitada durante 15 minutos. À solução resultante, DIEA (0,087 mL, 0,500 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com 20% de ácido fórmico em DMSO (3 mL) e filtrada (náilon, 45 μm). A solução foi purificada por métodos padrão para render (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1- il)nicotinamida (156 mg, 54%). LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]+. 88% ee por HPLC quiral. Exemplo 15: (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nicotinamida
[00169] O material obtido no exemplo 14 foi ainda purificado por cromatografia quiral de fase reversa para render (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1- il)nicotinamida (119 mg, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]+, e (R)-6-(4-(4- (((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nicotinamida (6 mg, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]+. Exemplo 16: 4-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)picolinamida
[00170] A uma solução de 4-((4-(clorometil)benzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,080 g, 0,194 mmol) e 6-(piperazin-1- il)picolinamida (0,040 g, 0,188 mmol) em DMSO seco (0,30 mL) foi adicionado DIEA (0,102 mL, 0,583 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com DMSO (1,5 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar 6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)picolinamida (41,0 mg, 36,3% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 582,6 [M+H]+. Exemplo 17: Cloridrato de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4- etilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00171] A uma solução de 4-((4-(clorometil)benzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,200 g, 0,486 mmol) e 4-etilpiperidina (0,055 g, 0,486 mmol) em DMF seco (1,50 mL) foi adicionado DIEA (0,297 mL, 1,70 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com DMSO (2,0 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar cloridrato de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4- etilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (127,4 mg, 50,0% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 489,6 [M+H]+. Exemplo 18: 4-((4-((2-Azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2- fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[00172] (4-Bromo-3-fluorofenil)metanol: Uma solução de ácido 4-bromo- 3-fluoro-benzoico (15,0 g, 68,5 mmol) em THF (150 mL) foi resfriada a 0 °C e complexo de borano-sulfeto de dimetil (13,7 mL, 137 mmol, 10 M em THF) foi adicionado gota a gota sob atmosfera de nitrogênio. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C, suprimida com MeOH (50 mL) e vertida em água (30 mL). A mistura foi concentrada sob vácuo e a mistura aquosa residual foi diluída com acetato de etil (150 mL) e água (150 mL) e agitada durante 15 minutos. A fase orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (150 mL x 2). As frações orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (2-10% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter 4-bromo-3-fluoro-fenil)metanol (13,1 g, 93,3% de rendimento) como um líquido incolor. LCMS (ESI) m/z 187,0 [MH-18+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,20 (br s, 1H).
[00173] (4-Bromo-3-fluoro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano: Uma solução de (4-bromo-3-fluoro-fenil)metanol (13,1 g, 63,9 mmol) e imidazol (12,2 g, 179 mmol) em DMF (150 mL) foi resfriada a 0 °C e terc-butilclorodimetilsilano (14,4 g, 95,8 mmol) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi vertida em água gelada (30 mL), diluída com acetato de etil (100 mL) e água (100 mL) e agitada durante 15 minutos. A fase orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (150 mL x 2). As frações orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCl saturado (50 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (0- 10% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter (4-bromo-3-fluoro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (18,6 g, 91,2% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 (dd, J = 7,1, 8,1 Hz, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
[00174] 4-[[terc-Butil(dimetil)silil]oximetil]-2-fluoro-benzaldeído: Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de (4-bromo-3-fluoro-fenil)metoxi- terc-butil-dimetil-silano (18,6 g, 58,3 mmol) em THF (150 mL) foi resfriada a -78 °C e n-BuLi (25,6 mL, 64,0 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C durante 5 minutos e DMF (5,83 mL, 75,7 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 horas e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e suprimida com cloreto de amônio saturado (60 mL) e água (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etil (2 x 150 mL) e os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (0-2% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-fluoro-benzaldeído (11,5 g, 73,5% de rendimento) como um líquido amarelo. MS (ESI) m/z: 269,1 [M+1]+.
[00175] Ácido 3-((4-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2- fluorobenzil)amino)ftálico: Uma solução de 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]- 2-fluoro-benzaldeído (7,50 g, 27,9 mmol) e ácido 3-aminoftálico (5,06 g, 27,9 mmol) em ácido acético-MeOH 1:10 (110 mL) foi agitada a 25 °C durante 30 minutos e foi resfriada a 0 °C. Complexo de 2-metilpiridina de borano (4,48 g, 41,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (25 mL) e acetato de etil (25 mL) e agitado durante 15 minutos. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (30 mL x 2). As frações orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (2-5% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter ácido 3-((4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobenzil)amino)ftálico (9,90 g, 81,8% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 434,1 [M+1]+.
[00176] 4-((4-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobenzil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona: Uma solução de ácido 3-((4- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobenzil)amino)ftálico (11,8 g, 27,2 mmol) e cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (6,72 g, 40,8 mmol) em piridina (150 mL) foi agitada a 120 °C durante 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (2-5% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter 4-((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2- fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (9,90 g, 69,2% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 526,2 [M+1]+.
[00177] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4- (hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona: A uma solução de 4-((4- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (9,90 g, 18,8 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (20,0 mL, 368 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi tratado com acetato de etil-éter de petróleo 1:5 (20 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos e filtrada. O sólido coletado foi lavado com acetato de etil-éter de petróleo 1:5 e seco a vácuo para obter 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)benzil)amino)isoindolina- 1,3-diona (6,58 g, 85,2% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 412,0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,12 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 1H).
[00178] 4-((4-(clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona: Uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro- 4-(hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (6,58 g, 16,0 mmol) em diclorometano (200 mL) foi resfriada a 0 °C e cloreto de tionil (20,0 mL, 276 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a adição completa, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (1,00-1,25% de MeOH em diclorometano) para obter 4-((4-(clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (3,80 g, 55,4% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 430,0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,12 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,5, 11,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,66 - 2,53 (m, 2H), 2,09 - 2,02 (m, 1H).
[00179] 4-((4-((2-Azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2-fluorobenzil)amino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona: A uma solução de 4-((4- (clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona (0,200 g, 0,486 mmol) e 2-azaspiro[3.3]heptano (0,132 g, 0,931 mmol) em DMF seco (1,00 mL) foi adicionado DIEA (0,284 mL, 1,63 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com DMSO (2,0 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-etilpiperidin- il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (18,6 mg, 8,2% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 491,5 [M+H]+. Exemplo 19: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3- morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00180] A uma solução de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (215 mg, 0,500 mmol) (preparada conforme descrito neste documento) e cloridrato de 4-(azetidin-3-il)morfolina
(107 mg, 0,600 mmol) em DMSO seco (1,7 mL) foi adicionado DIEA (262 µL, 1,50 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi diluída com 20% de ácido fórmico em DMSO (2,5 mL) e filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon). A solução foi purificada usando métodos padrão para fornecer 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1- il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (173 mg, 64,6% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 536,2 [M+H]+. Exemplo 20: 6-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)-3-fluorobenzil)piperazin-1-il)nicotinamida
[00181] A uma solução de 4-((4-(clorometil)-3-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (60,0 mg, 0,140 mmol) e 6-(piperazin- 1-il)nicotinamida (35,0 mg, 0,168 mmol) em DMSO seco (1,0 mL) foi adicionado DIEA (0,12 mL, 0,698 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 5 horas. A reação foi suprimida com 10% de ácido fórmico em DMSO (1,0 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar 6-(4-(4-(((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1-il)nicotinamida (69,0 mg, 82% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 600,2 [M+H]+. Exemplo 21: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(etilsulfonil)piperidin-1- il)metil)-2-fluorobenzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00182] A uma mistura de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (64,5 mg, 0,150 mmol) e cloridrato de 4-(etilsulfonil)piperidina (38,5 mg, 0,180 mmol) em DMSO seco (0,5 mL) foi adicionado DIEA (105 µL, 0,600 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com 20% de ácido fórmico em DMSO (1 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada por métodos padrão para obter 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(etilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-2- fluorobenzil)amino)isoindolina-1,3-diona (58,0 mg, 67,8% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 571,4 [M+H]+. Exemplo 22: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-(piridin-2- il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00183] A uma mistura de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (64,5 mg, 0,150 mmol) e dicloridrato de 2-(azetidin-3-il)piridina (46,6 mg, 0,225 mmol) em DMSO seco (0,5 mL) foi adicionado DIEA (105 µL, 0,600 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura foi diluída com 20% de ácido fórmico em DMSO (1mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada por métodos padrão para obter 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-(piridin-2-il)azetidin-1- il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (34,0 mg, 43,0% de rendimento).
LCMS (ESI) m/z 528,2 [M+H]+. Exemplo 23: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-(2- oxopirrolidin-1-il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00184] A uma mistura de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (64,5 mg, 0,150 mmol) e trifluoracetato de 1-(azetidin-3-il)pirrolidin-2-ona (57,2 mg, 0,225 mmol) em DMSO seco (0,5 mL) foi adicionado DIEA (105 µL, 0,600 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi diluída com 20% de ácido fórmico em DMSO (1 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para obter 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-(2-oxopirrolidin- 1-il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (35,0 mg, 43,7% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 534,2 [M+H]+. Exemplo 24: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-((4- isopropilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00185] ((4-Bromo-2-fluorobenzil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano: Uma mistura de (4-bromo-2-fluorofenil)metanol (30,0 g, 146 mmol) e imidazol (14,9 g, 219 mmol) em diclorometano (200 mL) foi resfriada a 0 °C e terc-butil- clorodimetilsilano (24,2 g, 161 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 minutos, o banho de resfriamento removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (300 mL), misturada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (30 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado (20 mL x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter ((4-bromo-2- fluorobenzil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (46,0 g, 98,5%) como um óleo amarelo. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 1,8, 9,6 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
[00186] 4-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorobenzaldeído: Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de ((4-bromo-2-fluorobenzil)oxi)(terc- butil)dimetilsilano (10,0 g, 31,3 mmol) em THF (30 mL) foi resfriada a -78 °C e n- butil-lítio (15,0 mL, 37,5 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 horas e DMF (3,61 mL, 47,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e suprimida com cloreto de amônio saturado (15 mL) e diluída com água (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etil (40 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado (30 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorobenzaldeído como um óleo amarelo (8,00 g, 95,4% de rendimento). LCMS (ESI) m/z: 269,0 [M+1]+.
[00187] 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3- fluorobenzil)amino)ftalato de dimetil: Uma mistura de 4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorobenzaldeído bruto (8,00 g, 29,8 mmol) e 3- aminobenzeno-1,2-dicarboxilato de dimetil (6,24 g, 29,8 mmol) em MeOH-ácido acético 10:1 (110 mL) foi purgada com nitrogênio e tratada com complexo de 2- metilpiridina de borano (4,78 g, 44,7 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o MeOH e foi diluída com água (40 mL). A mistura foi extraída com acetato de etil (30 mL x 3) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado (20 mL x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (5-10% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3- fluorobenzil)amino)ftalato de dimetil (6,30 g, 45,8% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 7,7 Hz, 6H), 0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
[00188] Ácido 3-((3-fluoro-4-(hidroximetil)benzil)amino)ftálico: A uma solução de 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorobenzil)amino)ftalato de dimetil (13,3 g, 28,8 mmol) em água-THF-MeOH 2:2:1 (100 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (9,21 g, 230 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C e a solução aquosa de ácido clorídrico 6 M foi adicionada até pH=10. A mistura foi concentrada para remover o MeOH e THF e a mistura aquosa residual foi resfriada a 0 °C. Subsequentemente, ácido clorídrico 6 M foi adicionado até pH=5 e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com H2O e seco a vácuo para obter ácido 3-((3-fluoro-4-(hidroximetil)benzil)amino)ftálico (8,90 g, 96,8% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 320,0 [M+1]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,99 (br s, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,44 (s, 2H).
[00189] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4- (hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona: A uma solução de cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (6,88 g, 41,8 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado ácido 3-((3-fluoro-4-(hidroximetil)benzil)amino)ftálico (8,90 g, 27,9 mmol) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etil (300 mL) e a solução lavada com HCl 0,5 M (300 mL) seca sobre MgSO4 e concentrada. O sólido residual foi seco a vácuo para obter 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-(hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3- diona (9,00 g, 78,5% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 394,0 [MH-18]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,11 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,2, 8,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H), 4,56 (br d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 1H).
[00190] 4-((4-(clorometil)-3-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona: Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro- 4-(hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (4,00 g, 9,72 mmol) em diclorometano (120 mL) foi resfriada a 0 °C e cloreto de tionil (12,0 mL, 165 mmol) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de acetato de etil (400 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL), misturada e a camada orgânica foi removida. A camada aquosa foi tratada com bicarbonato de sódio saturado até pH=5 e foi extraída com diclorometano (300 mL x 3). Todas as frações orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etil/éter de petróleo/diclorometano 1:2:8 em seguida 1:1:5) para fornecer 4-((4- (clorometil)-3-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-
diona (3,24 g, 77,6% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 430,1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,12 (s, 1H), 7,50 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (br t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,59 (br d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,69 - 2,53 (m, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 1H).
[00191] 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-((4-isopropilpiperidin-1- il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona: A uma solução de 4-((4- (clorometil)-3-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona (0,060 g, 0,140 mmol) e cloridrato de 4-isopropilpiperidina (0,023 mg, 0,140 mmol) em DMF seco (1,0 mL) foi adicionado DIEA (0,073 mL, 0,419 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e suprimida com 10% de ácido fórmico em DMSO (1,0 mL). A mistura foi filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-((4- isopropilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (56,0 mg, 77% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 521,2 [M+H]+. Exemplo 25: 4-(4-((2,2-Dimetil-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)metil)-3- fluorobenzilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[00192] A uma solução de 4-((4-(clorometil)-3-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (73,0 mg, 0,170 mmol) e 2,2-dimetil-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decano (37,4 mg, 0,221 mmol) em DMSO seco (0,7 mL) foi adicionado DIEA (89,0 µL, 0,510 mmol) e a mistura agitada a 50 °C durante 5 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com 20% de ácido fórmico em DMSO (1 mL) e filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon). A solução foi purificada usando métodos padrão para fornecer 4-((4-((2,2-dimetil-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)metil)-3- fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (36,0 mg, 37,7%). LCMS (ESI) m/z 563,2 [M+H]+. Exemplo 26: (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)metil)-3-fluorobenzil)piperazin-1-il)nicotinamida
[00193] (S)-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4- (hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona: Uma suspensão de (S)-4- amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (5,00 g, 18,3 mmol) e 2- fluoro-4-(hidroximetil)benzaldeído (2,82 g, 18,30 mmol) em dioxane-MeOH 2:1 (75 mL) foi resfriada a 0 °C e B10H14 (4,92 g, 40,3 mmol) foi adicionado em porções pequenas ao longo de 5 minutos. O balão de reação foi equipado com um septo e ventilação de agulha (pressão) e agitado vigorosamente durante 10 minutos. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel (0-10% de MeOH-DCM) para fornecer (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2- fluoro-4-(hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona como um sólido amarelo (4,23 g, 56%). LCMS (ESI) m/z 411,8 [M+H]+.
[00194] (S)-4-((4-(Clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona: Uma solução de (S)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)benzil)amino)isoindolina-1,3- diona (0,727 g, 1,77 mmol) em NMP seco (6 mL) foi resfriada a 0 °C e cloreto de metanossulfonil (0,275 mL, 3,35 mmol) e DIEA (0,617 mL, 3,53 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi lentamente adicionada a H2O (60 mL) resfriada a 0 °C com mistura vigorosa. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com H2O e Et2O. O sólido foi dissolvido em EtOAc e a solução seca com MgSO 4, filtrada e concentrada para fornecer (S)-4-((4-(clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona como um sólido amarelo (0,600 g, 79%). LCMS (ESI) m/z 430,0 [M+H]+.
[00195] (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)-3-fluorobenzil)piperazin-1-il)nicotinamida: A uma solução de (S)-4-((4-(clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 0,698 mmol) em DMSO seco (1,0 mL) foi adicionado 6-(piperazin-1-il)nicotinamida (144 mg, 1,00 mmol) e DIEA (0,122 mL, 0,698 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e foi diluída com DMSO (1 mL). A solução foi purificada por cromatografia quiral de fase reversa para obter (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1-il)nicotinamida (173 mg, 41%, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 600,2 [M+H]+.. Exemplo 27: (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)metil)-3-fluorobenzil)piperazin-1-il)nicotinamida
[00196] A cromatografia quiral de fase reversa descrita no exemplo 26 forneceu adicionalmente (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorobenzil)piperazin-1-il)nicotinamida (3 mg, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 600,2 [M+H]+. Exemplo 28: 4-((4-((4-(terc-Butil)piperidin-1-il)metil)-3- fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[00197] A uma solução de 4-((4-(clorometil)-3-fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,050 g, 0,116 mmol) e cloridrato de 4- (terc-butil)piperidina (0,025 mg, 0,141 mmol) em DMF seco (1,0 mL) foi adicionado DIEA (0,10 mL, 0,573 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 3 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e foi suprimida com 10% de ácido fórmico em DMSO (1,0 mL). A mistura foi filtrada através de um filtro de seringa de membrana (0,45 μm de náilon) e a solução foi purificada usando métodos padrão para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-((4- isopropilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (49,0 mg, 78% de rendimento). LCMS (ESI) m/z: 535,2 [M+H]+. Exemplo 29: 4-(1-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)-3-metilbenzil)azetidin-3-il)benzonitrila
[00198] (4-Bromo-3-metil-fenil)metanol: Uma solução de ácido 4-bromo- 3-metil-benzoico (50,0 g, 232 mmol) em THF (500 mL) foi resfriada a 0 °C e complexo de borano-sulfeto de dimetil (35,0 mL, 350 mmol, 10M em THF) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas seguida de agitação a 40 °C durante 3 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C e suprimida com água (200 mL). A mistura foi extraída com acetato de etil (300 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter (4-bromo-3-metil- fenil)metanol (45,0 g, 96,3% de rendimento) como um óleo marrom. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
[00199] (4-Bromo-3-metil-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano: A uma solução de (4-bromo-3-metil-fenil)metanol (45,0 g, 224 mmol) em diclorometano (500 mL) foram adicionados sequencialmente imidazol (38,1 g, 559 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilil (40,5 g, 269 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi lavada com água (2 x 500 mL), NaCl saturado (500 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução seca foi filtrada e concentrada para obter (4-bromo-3- metil-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (68,0 g, 96,4% de rendimento) como um óleo marrom. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
[00200] 4-[[terc-Butil(dimetil)silil]oximetil]-2-metil-benzaldeído: Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de (4-bromo-3-metil-fenil)metoxi-terc- butil-dimetil-silano (63,0 g, 200 mmol) em THF (600 mL) foi resfriada a -78 °C e n-butil-lítio (95,9 mL, 240 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 horas e DMF (23,1 mL, 300 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi suprimida com cloreto de amônio saturado (300 mL) e extraída com acetato de etil (300 mL). A fase orgânica foi lavada com NaCl saturado (300 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O óleo residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo) para obter 4-[[terc- butil(dimetil)silil]oximetil]-2-metil-benzaldeído (45,0 g, 85,2% de rendimento) como um óleo marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,24 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
[00201] 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2- metilbenzil)amino)ftalato de dimetil: A uma solução de 4-[[terc- butil(dimetil)silil]oximetil]-2-metil-benzaldeído (20,0 g, 75,6 mmol) e 3- aminobenzeno-1,2-dicarboxilato de dimetil (15,0 g, 71,8 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado ácido acético (20,0 mL, 350 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C e complexo de 2-metilpiridina de borano (12,1 g, 113 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante 15 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (300 mL) e extraído com acetato de etil (300 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 M (300 mL), NaCl saturado (300 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução seca foi filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (0-10% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2- metilbenzil)amino)ftalato de dimetil (18,0 g, 43,2% de rendimento) como um óleo incolor.
[00202] Ácido 3-((4-(hidroximetil)-2-metilbenzil)amino)ftálico: A uma solução de 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metilbenzil)amino)ftalato de dimetil (18,0 g, 32,7 mmol) em THF-MeOH 1:1 (200 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (131 g, 327 mmol) em água (50 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi concentrada para remover o MeOH e THF e a mistura aquosa restante foi resfriada a 0 °C. Em seguida, ácido clorídrico 6 M foi adicionado até pH=7 e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco a vácuo para obter ácido 3- ((4-(hidroximetil)-2-metilbenzil)amino)ftálico (5,30 g, 51,4% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (br t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,38 (br d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (br s, 1H), 4,43 (br s, 2H), 4,19 (br d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).
[00203] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)-2- metilbenzil)amino)isoindolina-1,3-diona: A uma solução de ácido 3-((4- (hidroximetil)-2-metilbenzil)amino)ftálico (5,30 g, 16,8 mmol) em piridina (60 mL) foi adicionado cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (4,15 g, 25,2 mmol) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 10 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil (300 mL). A solução foi lavada com ácido clorídrico 0,5 M (300 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroximetil)-2- metilbenzil)amino)isoindolina-1,3-diona (4,80 g, 70,1% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H), 4,50 (br d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H).
[00204] 4-((4-(Clorometil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona: A uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4- (hidroximetil)-2-metilbenzil)amino)isoindolina-1,3-diona (9,10 g, 22,3 mmol) em diclorometano (200 mL) foi adicionado cloreto de tionil (32,4 mL, 447 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e vertida em bicarbonato de sódio saturado
(300 mL) resfriada a 0 ºC e misturada. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi suspenso em diclorometano-éter de petróleo 1:1 (20 mL) e o sólido foi coletado por filtração. O sólido coletado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (20- 100% de acetato de etil em éter de petróleo-diclorometano 1:1) para obter 4- ((4-(clorometil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona (7,40 g, 70,8% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 426,1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,5, 12,9 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 1H).
[00205] 4-(1-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)-3-metilbenzil)azetidin-3-il)benzonitrila: A uma mistura de 4-((4- (clorometil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona (0,060 g, 0,141 mmol) e cloridrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrila (0,027 mg, 0,141 mmol) em DMF seco (1,0 mL) foi adicionado DIEA (0,074 mL, 0,423 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 15 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e suprimida com ácido fórmico a 10% em DMSO (1,0 mL). A mistura foi filtrada através de um filtro de seringa de membrana (náilon de 0,45 μm) e a solução eluída foi purificada usando métodos padrão para obter 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((3-fluoro-4-((4- isopropilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (49,0 mg, 59,9% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 548,2 [M+H]+. Exemplo 30: 4-((4-((4-(terc-Butil)piperidin-1-il)metil)-2- metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[00206] Uma solução de 4-((4-(clorometil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,050 g, 0,117 mmol), 4-(terc- butil)piperidina (0,0249 mL, 0,176 mmol) e DIEA (0,102 mL, 0,585 mmol) em DMF (0,500 mL) foi agitada a 60 °C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. A reação foi suprimida com ácido fórmico a 10% em DMSO (1,0 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (náilon de 0,45 μm) e a solução foi purificada usando métodos padrão para obter 4-((4-((4-(terc-butil)piperidin-1- il)metil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (43,0 mg, 69,0%). LCMS (ESI) m/z 531,3 [M+H]+. Exemplo 31: 4-((4-((4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il)metil)-2- metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina -1,3-diona
[00207] Uma solução de 4-((4-(clorometil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,060 g, 0,141 mmol), 1-(2,4- difluorofenil)piperazina (0,031 g, 0,155 mmol) e DIEA (0,074 mL, 1,73 mmol) em DMF (1,00 mL) foi agitada a 80 °C durante 15 horas sob uma atmosfera de N2. A reação foi suprimida com ácido fórmico a 10% em DMSO (1,0 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana (náilon de 0,45 μm) e a solução foi purificada usando métodos padrão para obter 4-((4-((4-(2,4- difluorofenil)piperazin-1-il)metil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (34,0 mg, 40,9%). LCMS (ESI) m/z 588,2 [M+H]+. Exemplo 32: (S)-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-
morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00208] A uma solução de (S)-4-((4-(clorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 0,698 mmol) em DMSO seco (1,0 mL) foi adicionado cloridrato de 4-(azetidin-3-il)morfolina (125 mg, 0,698 mmol) e DIEA (0,122 mL, 0,698 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e foi diluída com DMSO (1 mL). A solução foi purificada por cromatografia de fase reversa quiral para dar (S)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1- il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (89 mg, 24%, 97% ee) LCMS (ESI) m/z 536,2 [M+H]+. Exemplo 33: (R)-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3- morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona
[00209] A cromatografia de fase reversa quiral descrita no exemplo 32 forneceu adicionalmente (R)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3- morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)isoindolina-1,3-diona (16 mg, 97% ee) LCMS (ESI) m/z 535,6 [M+H]+. Exemplo 34: (S)-5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)picolinamida
[00210] Para uma solução de (S)-4-((4-(clorometil)benzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 0,619 mmol) em DMSO seco (3,0 mL) foi adicionado 5-(piperazin-1-il)picolinamida (153 mg, 0,743 mmol) e DIEA (0,108 mL, 0,619 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com ácido fórmico a 15% em DMSO (3 mL) e a solução purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer (S)- 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il) picolinamida (255 mg, 71%, 95% ee), LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]+. Exemplo 35: (R)-5-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)picolinamida
[00211] A purificação por cromatografia quiral da solução obtida no exemplo 34 ou do material racêmico obtido no exemplo 7 obteve ((R)-5-(4-(4- (((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)picolinamida, LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]+.
ENSAIOS ENSAIOS BASEADOS EM CÉLULAS
[00212] Ensaio de Proliferação Celular SU-DHL-4. O seguinte é um exemplo de um ensaio que pode ser usado para determinar a atividade antiproliferativa de compostos de isoindolinodiona em uma linhagem celular DLBCL, por exemplo, a linhagem celular SU-DHL-4 (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH [DSMZ]: número de catálogo ACC-495 )120 horas após o tratamento. A densidade de semeadura para SU-DHL-4 pode ser otimizada para garantir a linearidade do ensaio em placas de 1536 poços.
[00213] Concentrações crescentes de compostos de teste (0,5 nM a 10 μM) foram localizadas em uma forma de diluição de 20 pontos (pontos de dados espaçados de forma desigual) por meio de um dispensador acústico (EDC ATS- 100) em uma placa de 1536 poços vazia. A concentração de DMSO foi mantida constante para uma concentração final de ensaio de 0,1% de DMSO. Antes do teste, as células SU-DHL-4 foram cultivadas em meio RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute - 1640) com FBS a 10% (soro fetal bovino: HyClone) e expandidas em frascos de cultura para fornecer quantidades suficientes de matéria-prima. As células foram então diluídas para 500 células por poço em um volume de 5 µL e adicionadas diretamente às placas de 1536 poços com manchas de composto. As células foram deixadas crescer durante 120 horas em CO2 a 5% a 37 ° C. No momento em que a exposição das células ao composto começou (t0), o número inicial de células viáveis foi avaliado através do Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente Cell Titer-Glo® a uma proporção de 1 vol: 2 vol de acordo com as instruções do fabricante (Promega Corporation, Madison, WI) quantificando o nível de luminescência gerado pela adenosina-5′-trifosfato (ATP) presente nas células viáveis. Após 120 horas, a viabilidade celular das células tratadas foi avaliada através de Cell Titer-Glo® e lida por luminescência. Todas as curvas de inibição de crescimento foram processadas e avaliadas usando Activity Base (IDBS, Alameda, CA). Os valores de IC50 de viabilidade celular foram calculados usando um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo de resposta de dose sigmoidal):
y = (A+ ((B-A)/(1 + ((C/x)^D)))) em que: A = YMin B = YMax C = EC50 D = Coeficiente de Hill IC50 = a concentração do composto quando Y = 50% do controle de DMSO Y = viabilidade celular medida como unidade de luminescência e x = concentração do composto.
ENSAIOS IN VIVO
[00214] WSU-DLCL2 (subtipo GCB) Triple-Hit (rearranjo Myc, Bcl2, Bcl6) Modelo de Xenoenxerto DLBCL.As células WSU-DLCL2 são derivadas de um linfoma difuso de grandes células B, um tipo de linfoma não Hodgkin.Camundongos SCID fêmeas (Fox Chase SCID®, CB17 / Icr-Prkdcscid, Charles River), caracterizados por imunodeficiência grave combinada de células T e B, têm 10 semanas de idade, com pesos corporais variando de 15,4 a 24,2 g, no dia 1 do estudo. Camundongos fêmea CB17 SCID são inoculados com 10x 106 células WSU-DLCL2 subcutaneamente no flanco. Os camundongos são randomizados em grupos de tratamento (n = 9/grupo) no momento do início do tratamento e os tratamentos começam no dia 18, quando os tumores são de aproximadamente 350 mm3. O composto de teste (em quatro níveis de dose) é administrado uma vez ao dia (QD). MCT (Metilcelulose a 0,5%, Tween 80 a 0,25% e Citrato pH a 50 mM em PBS) administrado QD é usado como controle de veículo. Um único ciclo de terapia CHOP (combinação de ciclofosfamida - dose única no dia 1, doxorrubicina - dose única no dia 1, vincristina - dose única no dia 1 e prednisona - QDx5 nos dias 1-5) que causa perda significativa de peso corporal é usado como controle positivo. Os 2 desfechos neste estudo incluem redução do volume tumoral (TVR) e tempo de progressão (TTP). O TVR é determinado no momento do término do grupo de veículos que atinge o desfecho predeterminado de aproximadamente 1400 mm3. Animais sem tumor são definidos como animais sem tumores palpáveis ou tumores com < 50 mm 3. O grupo de tratamento QD de 30 mg/kg é seguido por TTP para determinar o atraso do crescimento tumoral (TGD), que é definido como a diferença em dias para tumores tratados versus controle para atingir um volume especificado de 1000 mm3. Vários esquemas de dosagem podem ser testados. A redução final do volume do tumor é determinada no momento do término do estudo, quando os volumes médios do tumor no grupo do veículo atingem um desfecho predeterminado de aproximadamente 1400 mm3.
[00215] SU-DHL-6 (subtipo GCB) Modelo Double Hit DLBCL Xenograft. As células SU-DHL-6 são derivadas de um linfoma difuso de grandes células B, um tipo de linfoma não Hodgkin. A linhagem de células SU-DHL-6 é um DLBCL de “double hit” tipo GCB (Myc em combinação com o rearranjo Bcl2). Camundongos SCID fêmeas (Fox Chase SCID®, CB17/Icr-Prkdcscid, Charles River), caracterizados por imunodeficiência grave combinada de células T e B, têm 10 semanas de idade, com pesos corporais variando de 15,4 a 24,2 g, no dia 1 desse estudo. Camundongos fêmea CB17 SCID são inoculados com 10 x 106 células SU-DHL-6 subcutaneamente no flanco. Os camundongos são distribuídos aleatoriamente em grupos de tratamento (n = 7/grupo) no momento do início do tratamento e os tratamentos são iniciados no dia 28, quando os tumores são de aproximadamente 170 mm3. A dosagem oral de três semanas é concluída no dia
49. A redução final do volume tumoral é determinada no momento do término do estudo, quando os volumes médios do tumor no grupo do veículo atingem um desfecho predeterminado de aproximadamente 1400 mm 3. MCT (Metilcelulose a 0,5%, Tween 80 a 0,25% e Citrato pH a 50 mM em PBS)
administrado QD é usado como controle de veículo. Um único ciclo de terapia R- CHOP (combinação de rituximab - dose única no dia 1, ciclofosfamida - dose única no dia 1, doxorubicina - dose única no dia 1 e vincristina - dose única no dia 1 e prednisona - QDx5 nos dias 1-5) que causa perda significativa de peso corporal é usado como controle positivo. O desfecho deste estudo inclui a redução do volume tumoral (TVR). O TVR é determinado no momento do término do grupo de veículos que atinge o desfecho predeterminado de aproximadamente 1400 mm3. Animais sem tumor são definidos como animais sem tumores palpáveis ou tumores com < 50 mm3.
[00216] OCI-LY10 (subtipo ABC) DLBCL Xenograft Model. As células OCI- LY10 são derivadas de um linfoma difuso de grandes células B, um tipo de linfoma não Hodgkin.Camundongos SCID fêmeas (Fox Chase SCID®, CB17/Icr- Prkdcscid, Charles River), caracterizados por imunodeficiência grave combinada de células T e B, têm 10 semanas de idade, com pesos corporais variando de 15,4 a 24,2 g, no dia 1 do estudo. Camundongos fêmeas CB17 SCID são inoculados com 10 x 106 células OCI-LY10 por via subcutânea no flanco. Os camundongos são distribuídos aleatoriamente em grupos de tratamento (n = 9/grupo) no momento do início do tratamento e os tratamentos são iniciados no dia 9, quando os tumores são de aproximadamente 100 mm3. A redução final do volume do tumor é determinada no momento do término do estudo, quando os volumes médios do tumor no grupo do veículo atingem um desfecho predeterminado de aproximadamente 1400 mm3. Rituximab (em um nível de dose administrado quinzenalmente por injeção intraperitoneal) foi usado como controle positivo. O desfecho deste estudo inclui a redução do volume tumoral (TVR). O TVR foi determinado no momento do término do grupo de veículos que atinge o desfecho predeterminado de aproximadamente 1400 mm 3. Animais sem tumor são definidos como animais sem tumores palpáveis ou tumores com
< 50 mm3.
[00217] As linhagens celulares que podem ser utilizadas nos ensaios de xenoenxerto descritos neste documento incluem linhagens celulares GCB DLBCL (por exemplo, Karpas-422, WSU-DLBCL2, SU-DHL-1, SU-DHL-4, SU-DHL-5, SU- DHL -6, SU-DHL-8, SU-DHL-10, HT, Farage, Pfeifer ou OCI-Ly7), linhagens celulares ABC DLBCL (por exemplo, OCI-Ly10, U2932, OCI-Ly3 ou RC-K8), ou DHIT (double hit, ou seja, mutante cMyc e Bcl-2) ou THIT (triple hit, ou seja, rearranjo Myc, Bcl2, Bcl6).
[00218] Os compostos de isoindolinodiona foram ou serão testados nos modelos de xenoenxerto DLBCL e mostraram, ou serão mostrados, como sendo eficazes como tratamentos de DLBCL nos modelos.
TABELAS DE ATIVIDADES
[00219] Cada um dos compostos de isoindolinadiona na Tabela 1 foi testado em um ou mais dos ensaios de proliferação de células DLBCL, por exemplo, o ensaio de proliferação de células SU-DHL-4, e foi descoberto como tendo atividade nele, com todos os compostos tendo um IC50 abaixo de 1 μM no ensaio, com alguns compostos tendo um IC50 abaixo de 200 nM (nível de atividade D), alguns IC50 de 200 nM a 500 nM (nível de atividade C), alguns IC50 de 501 nM a 750 nM (nível de atividade B), e outros tendo um IC50 de 751 nM a 1 μM (nível de atividade A). Tabela 1.
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 1 4-(4-((4-(2,4- 574,2 B difluorofenil)piperazin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
2 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 556,2 B (4-((4-(4-fluorofenil)piperazin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
3 4-(4-((4-(4- 572,3 C clorofenil)piperazin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
4 4-(4-((4-(2,4- 606,2 B diclorofenil)piperazin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
5 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 503,3 D (4-((4-isopropilpiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 6 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 509,2 B (4-((3-fenilazetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
7 4-(1-(4-((2-(2,6- 534,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)azetidin- 3-il)benzonitrila
8 4-(4-(4-((2-(2,6- 577,2 C dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)-3-metilbenzonitrila
9 3-cloro-4-(4-(4-((2-(2,6- 597,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)benzonitrila
10 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 607,2 C (4-((4-(6- (trifluorometil)piridin-3- il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 11 3-cloro-4-(4-(4-((2-(2,6- 615,2 B dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)-5-fluorobenzonitrila
12 4-(4-((4-(2- 572,2 C clorofenil)piperazin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
13 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 527,2 B (4-((3-(3-fluorofenil)azetidin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
14 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 527,2 C (4-((3-(4-fluorofenil)azetidin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
15 3-(1-(4-((2-(2,6- 534,2 A dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)azetidin- 3-il)benzonitrila
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 16 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 510,2 D (4-((3-(piridin-2-il)azetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
17 5-(4-(4-((2-(2,6- 582,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)picolinamida
18 4-(4-((4-(5-cloropiridin-2- 573,3 A il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
19 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 556,3 B (4-((4-fluoro-4-(piridin-2- il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
20 4-(4-((4-(3,5- 573,3 C difluorofenil)piperidin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 21 4-(4-(6-azaspiro[2.5]octan-6- 487,2 B ilmetil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
22 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 489,2 C (4-((4-etilpiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
23 4-(4-(7-azaspiro[3.5]nonan-7- 501,4 D ilmetil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
24 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 519,7 C (4-((4-isopropoxipiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
25 4-(4-((4-(1H-pirazol-1- 527,6 C il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
26 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 529,5 C (4-((4-trifluorometil)piperidin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 27 4-(4-(4-((2-(2,6- 595,3 C dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)-3-fluoro-5- metilbenzonitrila
28 4-(4-(4-((2-(2,6- 581,3 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)-3-fluorobenzonitrila
29 6-(4-(4-((2-(2,6- 564,3 C dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)nicotinonitrila
30 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 557,3 D (4-((4-(3-fluoropiridin-2- il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
31 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 538,2 C (4-((4-(piridin-2-il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 32 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 557,3 C (4-((4-(5-fluoropiridin-2- il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
33 4-(4-(((R)-4-(4-clorofenil)-2- 586,2 C metilpiperazin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
34 4-(4-((4-(4-clorofenil)-2,2- 600,2 A dimetilpiperazin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
35 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 517,2 A (4-(((1R,3r,5S)-3-metoxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
36 4-(4-((4,4-dimetilpiperidin-1- 489,2 C il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 37 4-(4-((4-terc-butilpiperidin-1- 517,4 D il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
38 4-(4-((4-terc-butoxipiperidin- 533,3 D 1-il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
39 4-(4-(2-azaspiro[3.4]octan-2- 487,2 D ilmetil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
40 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 517,9 D (4-((4-isopropilpiperidin-1- il)metil)-3- metilbenzilamino)isoindolina- 1,3-diona 41 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 503,6 D (4-((4-etilpiperidin-1-il)metil)- 3- metilbenzilamino)isoindolina- 1,3-diona 42 4-(4-((4,4-dimetilpiperidin-1- 503,9 D il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 43 4-(4-((4-terc-butilpiperidin-1- 531,9 D il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 44 4-(4-(6-azaspiro[2.5]octan-6- 501,6 D ilmetil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 45 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 543,9 D (3-metil-4-((4- (trifluorometil)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 46 4-(4-(7-azaspiro[3.5]nonan-7- 515,4 D ilmetil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 47 4-(4-((2,2-difluoro-7- 551,4 D azaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)- 3-metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 48 4-(4-((4- 525,8 C (difluorometil)piperidin-1- il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 49 5-(4-(4-((2-(2,6- 596,6 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)piperazin-1- il)picolinamida
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 50 4-(4-((4-(2,4- 588,2 C difluorofenil)piperazin-1- il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 51 4-(1-(4-((2-(2,6- 548,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)azetidin-3- il)benzonitrila 52 3-(1-(4-((2-(2,6- 548,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)azetidin-3- il)benzonitrila 53 6-((3R)-4-(4-((2-(2,6- 578,3 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)-3- metilpiperazin-1- il)nicotinonitrila
54 6-(4-(4-((2-(2,6- 582,3 C dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)nicotinamida
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 55 5-(4-(4-((2-(2,6- 610,4 C dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)-N,N-dimetilpicolinamida
56 4-(4-((4-(1H-pirazol-1- 541,2 D il)piperidin-1-il)metil)-3- metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 57 4-(4-(4-((2-(2,6- 581,4 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)benzamida
58 (S)-5-(4-(4-((2-(2,6- 582,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)picolinamida
59 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 579,2 D (4-(((3aS,6aR)-5-(4- fluorofenil)-3,3a,6,6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 60 4-(4-(4-((2-(2,6- 591,3 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)piperazin-1-il)-3- metilbenzonitrila 61 3-cloro-4-(4-(4-((2-(2,6- 611,3 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)piperazin-1- il)benzonitrila 62 3-cloro-4-((3R)-4-(4-((2-(2,6- 611,3 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)-3- metilpiperazin-1- il)benzonitrila
63 6-(4-(4-((2-(2,6- 578,3 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)piperazin-1- il)nicotinonitrila 64 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 581,2 C (4-(((3aR,5r,6aS)-5-(4- fluorofenil)hexa- hidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 65 4-(4-((4- 530,3 C (ciclopropilmetil)piperazin-1- il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 66 4-(4-((4-ciclopropilpiperazin- 516,2 D 1-il)metil)-3- metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 67 4-((3R)-4-(4-((2-(2,6- 591,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)-3- metilpiperazin-1-il)-3- metilbenzonitrila
68 4-(4-((4-terc-butilpiperazin-1- 532,4 D il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 69 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 518,2 D (4-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)-3- metilbenzilamino)isoindolina- 1,3-diona 70 4-(4-((4-ciclobutilpiperazin-1- 530,4 D il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 71 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 558,2 D (4-((4-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
72 4-(4-(2-azaspiro[3.5]nonan-2- 501,2 C ilmetil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
73 4-(4-(6-azaspiro[3.4]octan-6- 487,2 A ilmetil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
74 4-(1-(4-((2-(2,6- 550,2 B dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)azetidin- 3-iloxi)benzonitrila
75 4-(4-(2-azaspiro[3.5]nonan-2- 515,2 D ilmetil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
76 4-(4-(6-azaspiro[3.4]octan-6- 501,2 C ilmetil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 77 4-(4-((3-(1H-pirazol-1- 513,2 C il)azetidin-1-il)metil)-3- metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
78 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 533,6 D (4-((4-isopropoxipiperidin-1- il)metil)-3- metilbenzilamino)isoindolina- 1,3-diona
79 1-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- 546,2 C il)-1,3-dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2-metilbenzil)- N,N-dimetilpiperidina-4- carboxamida
80 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 524,2 D (3-metil-4-((3-(piridin-3- il)azetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 81 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 524,2 C (3-metil-4-((3-(piridin-2- il)azetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 82 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 539,2 B (3-metil-4-((3-fenoxiazetidin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 83 4-(1-(4-((2-(2,6- 564,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)azetidin-3- iloxi)benzonitrila 84 6-(4-(4-((2-(2,6- 592,3 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)-3,3- dimetilpiperazin-1- il)nicotinonitrila
85 5-(4-(4-((2-(2,6- 592,3 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)-3,3- dimetilpiperazin-1- il)picolinonitrila
86 5-(4-(4-((2-(2,6- 610,3 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)-3,3- dimetilpiperazin-1- il)picolinamida
87 4-(4-((4-terc-butoxipiperidin- 547,2 D 1-il)metil)-3- metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 88 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 505,2 B (4-((4-etil-4-hidroxipiperidin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
89 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 519,2 D (4-((4-etoxi-4-metilpiperidin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
90 4-(4-(1-oxa-8- 517,2 D azaspiro[4.5]decan-8- ilmetil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
91 (R)-5-(4-(4-((2-(2,6- 582,5 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)picolinamida
92 4-(4-((4-terc-butilpiperidin-1- 535,2 D il)metil)-3-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 93 4-(4-((4-terc-butilpiperazin-1- 536,2 D il)metil)-3-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 94 4-(4-((4-terc-butilpiperidin-1- 535,2 D il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 95 4-(4-((4-terc-butilpiperazin-1- 536,2 D il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 96 4-(4-((4-terc-butilpiperidin-1- 531,3 D il)metil)-2-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 97 4-(4-((4-terc-butilpiperazin-1- 532,3 B il)metil)-2-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 98 5-(4-(4-((2-(2,6- 600,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- fluorobenzil)piperazin-1- il)picolinamida 99 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 521,2 D (3-fluoro-4-((4- isopropilpiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 100 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 517,2 C (4-((4-isopropilpiperidin-1- il)metil)-2- metilbenzilamino)isoindolina- 1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 101 4-(4-((4-(2,4- 588,2 C difluorofenil)piperazin-1- il)metil)-2-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
102 4-(1-(4-((2-(2,6- 552,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- fluorobenzil)azetidin-3- il)benzonitrila 103 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 521,2 D (2-fluoro-4-((4- isopropilpiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
104 4-(1-(4-((2-(2,6- 552,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)azetidin-3- il)benzonitrila 105 4-(1-(4-((2-(2,6- 548,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- metilbenzil)azetidin-3- il)benzonitrila
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 106 4-(4-((4-(1H-pirazol-1- 545,2 C il)piperidin-1-il)metil)-3- fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 107 4-(4-((4-(1H-pirazol-1- 545,2 D il)piperidin-1-il)metil)-2- fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
108 4-(4-((4-(2,4- 592,2 D difluorofenil)piperazin-1- il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
109 4-(4-((4-(2,4- 592,2 D difluorofenil)piperazin-1- il)metil)-3-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 110 5-(4-(4-((2-(2,6- 600,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1- il)picolinamida
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 111 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 554,2 D (4-((4-hidroxi-4-(piridin-2- il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
112 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 461,2 C (4-((3-etilazetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
113 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 475,2 C (4-((3-isopropilazetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
114 4-(4-((3-terc-butilazetidin-1- 489,2 D il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
115 4-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2- 473,2 D ilmetil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
116 4-(4-((6,6-difluoro-2- 509,2 A azaspiro[3.3]heptan-2- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 117 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 501,2 C (4-((3-(trifluorometil)azetidin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 118 4-(4-((4- 534,2 D ciclopropilmetil)piperazin-1- il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
119 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 607,2 C (4-((4-(5- (trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
120 3-(1-(4-((2-(2,6- 552,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- fluorobenzil)azetidin-3- il)benzonitrila 121 3-(1-(4-((2-(2,6- 552,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)azetidin-3- il)benzonitrila
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 122 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 544,2 C (4-((2-metil-1-oxo-2,8- diazaspiro[4.5]decan-8- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
123 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 545,6 C (4-((4- trifluorometoxi)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
124 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 519,8 B (4-((4-propoxipiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
125 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 533,8 C (4-((4-isobutoxipiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
126 4-(4-((4-ciclobutoxipiperidin- 531,8 C 1-il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 127 4-(4-((4- 531,8 A (ciclopropilmetoxi)piperidin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
128 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 519,6 C (4-((4-etil-4-metoxipiperidin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
129 4-(4-((2,2-dimetil-1-oxa-8- 545,6 D azaspiro[4.5]decan-8- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
130 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 545,6 A (4-((4-hidroxi-4- (trifluorometil)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
131 4-(4-((4-ciclopropil-4- 517,8 C hidroxipiperidin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 132 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 554,8 A (4-((4-(piridin-2- iloxi)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
133 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 554,2 C (4-( (4-(etilsulfonil)piperazin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
134 4-(4-((3-terc-butilazetidin-1- 507,2 D il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 135 4-(4-(5-azaspiro[2.3]hexan-5- 477,2 C ilmetil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 136 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 570,2 A (4-( (4-(6-metoxipirimidin-4- il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
137 4-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2- 491,2 D ilmetil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 138 6-(4-(4-((2-(2,6- 569,2 B dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)picolinonitrila
139 4-(4-(4-((2-(2,6- 599,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1- il)benzamida
140 5-(4-(4-((2-(2,6- 628,2 C dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1-il)- N,N-dimetilpicolinamida
141 4-(4-(4-((2-(2,6- 599,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- fluorobenzil)piperazin-1- il)benzamida
142 5-(4-(4-((2-(2,6- 628,3 B dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- fluorobenzil)piperazin-1-il)- N,N-dimetilpicolinamida
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 143 4-(4-((4-terc-butoxipiperidin- 551,2 D 1-il)metil)-2- fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 144 4-(4-(1-oxa-8- 535,2 D azaspiro[4.5]decan-8-ilmetil)- 2-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 145 4-(4-((2,2-dimetil-1-oxa-8- 563,2 D azaspiro[4.5]decan-8-il)metil)- 2-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 146 4-(4-((4-terc-butoxipiperidin- 551,2 D 1-il)metil)-3- fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
147 4-(4-(1-oxa-8- 535,2 C azaspiro[4.5]decan-8-ilmetil)- 3-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
148 4-(4-((2,2-dimetil-1-oxa-8- 563,2 D azaspiro[4.5]decan-8-il)metil)- 3-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 149 6-(4-(4-((2-(2,6- 600,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1- il)nicotinamida
150 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 548,2 D (2-fluoro-4-((1-oxo-2,8- diazaspiro[4.5]decan-8- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
151 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 562,2 D (2-fluoro-4-((2-metil-1-oxo- 2,8-diazaspiro[4.5]decan-8- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
152 6-(4-(4-((2-(2,6- 600,2 B dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- fluorobenzil)piperazin-1- il)nicotinamida
153 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 562,2 B (3-fluoro-4-((2-metil-1-oxo- 2,8-diazaspiro[4.5]decan-8- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 154 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 481,2 C (2-fluoro-4- (morfolinometil)benzilamino)i soindolina-1,3-diona
155 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 477,2 A (3-metil-4- (morfolinometil)benzilamino)i soindolina-1,3-diona
156 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 537,2 D (4-((4-etil-4-metoxipiperidin- 1-il)metil)-2- fluorobenzilamino)isoindolina -1,3-diona 157 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 537,2 D (4-((4-etil-4-metoxipiperidin- 1-il)metil)-3- fluorobenzilamino)isoindolina -1,3-diona 158 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 537,2 D (4-((4-etoxi-4-metilpiperidin- 1-il)metil)-2- fluorobenzilamino)isoindolina -1,3-diona 159 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 537,2 D (4-((4-etoxi-4-metilpiperidin- 1-il)metil)-3- fluorobenzilamino)isoindolina -1,3-diona 160 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 572,2 D (4-((4-(etilsulfonil)piperazin-1- il)metil)-2- fluorobenzilamino)isoindolina -1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 161 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 572,2 D (4-((4-(etilsulfonil)piperazin-1- il)metil)-3- fluorobenzilamino)isoindolina -1,3-diona
162 4-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2- 491,4 C ilmetil)-3-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 163 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 495,2 D (4-(isoindolin-2- ilmetil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
164 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 563,2 C (4-((4- trifluorometil)isoindolin-2- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 165 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 528,2 D (2-fluoro-4-((3-(piridin-2- il)azetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 166 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 556,2 D (2-fluoro-4-((4-(piridin-2- il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 167 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 572,2 D (2-fluoro-4-( (4-hidroxi-4- (piridin-2-il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 168 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 574,2 D (2-fluoro-4-( (4-fluoro-4- (piridin-2-il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 169 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 534,2 D (2-fluoro-4-((3-(2- oxopirrolidin-1-il)azetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 170 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 562,2 D (2-fluoro-4-((4-(2- oxopirrolidin-1-il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 171 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 536,2 D (2-fluoro-4-((3- morfolinoazetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 172 4-((4-((4-(1,1- 598,2 D dioxidoisotiazolidin-2- il)piperidin-1-il)metil)-2- fluorobenzil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 173 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 571,4 D (4-((4-(etilsulfonil)piperidin-1- il)metil)-2- fluorobenzilamino)isoindolina -1,3-diona 174 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 585,4 D (2-fluoro-4-((4- (isopropilsulfonil)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 175 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 586,4 D (2-fluoro-4-((4- (isopropilsulfonil)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 176 4-(4-((4-(benzo[d]isoxazol-3- 597,4 D il)piperazin-1-il)metil)-2- fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 177 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 632,4 D (2-fluoro-4-((4-(5- (trifluorometil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 178 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 561,4 C (2-fluoro-4-((4-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 179 3-(4-(4-((2-(2,6- 596,6 A dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)piperazin-1- il)picolinamida 180 3-(4-(4-((2-(2,6- 600,4 C dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1- il)picolinamida
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 181 6-(4-(4-((2-(2,6- 582,6 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)picolinamida
182 6-(4-(4-((2-(2,6- 596,5 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)piperazin-1- il)picolinamida 183 6-(4-(4-((2-(2,6- 600,4 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- fluorobenzil)piperazin-1- il)picolinamida 184 6-(4-(4-((2-(2,6- 600,4 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1- il)picolinamida 185 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 540,7 C (4-((4-(pirazin-2-il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 186 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 554,6 A (4-((4-(6-metilpirazin-2- il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
187 4-(4-((4-(benzo[d]isoxazol-3- 579,8 C il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
188 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 602,2 A (2-fluoro-4-((4-(2- fluorobenzoil)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 189 4-(4-(4-((2-(2,6- 582,2 C dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)picolinamida
190 4-(4-(4-((2-(2,6- 596,2 C dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)piperazin-1- il)picolinamida
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 191 4-(4-(4-((2-(2,6- 600,2 B dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- fluorobenzil)piperazin-1- il)picolinamida 192 4-(4-(4-((2-(2,6- 600,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1- il)picolinamida 193 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 560,2 C (4-((4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
194 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 560,2 D (4-((4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol- 5-il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
195 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 542,2 C (4-( (4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 196 4-(4-((4-(1,2,4-tiadiazol-3- 546,2 D il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
197 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 574,2 D (4-((4-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5- il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
198 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 558,2 A (4-((4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
199 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 543,2 D (4-((4-(5-metilisoxazol-3- il)piperazin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
200 4-(4-(2-azaspiro[3.4]octan-2- 501,2 D ilmetil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 201 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 532,2 D (3-metil-4-((3- morfolinoazetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 202 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-489,2 D (4-((3-isopropilazetidin-1- il)metil)-3- metilbenzilamino)isoindolina- 1,3-diona 203 (S)-6-(4-(4-((2-(2,6- 582,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)nicotinamida
204 (R)-6-(4-(4-((2-(2,6- 582,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)benzil)piperazin -1-il)nicotinamida
205 6-(4-(4-((2-(2,6- 596,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-2- metilbenzil)piperazin-1- il)nicotinamida 206 (R)-6-(4-(4-((2-(2,6- 600,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1- il)nicotinamida 207 (S)-6-(4-(4-((2-(2,6- 600,2 D dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- ilamino)metil)-3- fluorobenzil)piperazin-1- il)nicotinamida
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 208 (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 536,2 D 4-(2-fluoro-4-((3- morfolinoazetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 209 (R)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 535,6 D 4-(2-fluoro-4-((3- morfolinoazetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 210 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 546,6 C (4-((4-morfolinopiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
211 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 560,4 C (3-metil-4-((4- morfolinopiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 212 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 564,5 D (2-fluoro-4-((4- morfolinopiperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 213 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 544,8 D (4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 214 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 558,8 D (3-metil-4-((4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 215 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 562,6 D (2-fluoro-4-((4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)piperidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 216 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 501,7 D (4-((3-(pirrolidin-1-il)azetidin- 1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona
217 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 515,8 D (3-metil-4-((3-(pirrolidin-1- il)azetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 218 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- 519,7 D (2-fluoro-4-((3-(pirrolidin-1- il)azetidin-1- il)metil)benzilamino)isoindolin a-1,3-diona 219 4-(4-(7-oxa-2- 503,2 D azaspiro[3.5]nonan-2- ilmetil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 220 4-(4-(7-oxa-2- 517,2 D azaspiro[3.5]nonan-2-ilmetil)- 3-metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 221 4-(4-(7-oxa-2- 521,2 D azaspiro[3.5]nonan-2-ilmetil)- 2-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 222 4-(4-((3-((2R,6S)-2,6- 564,2 C dimetilmorfolino)azetidin-1- il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
223 4-(4-((3-(8-oxa-3- 558,3 D azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)azetidin-1-il)metil)-3- metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
224 4-(4-((3-(8-oxa-3- 544,1 D azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)azetidin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
225 4-(4-((3-(8-oxa-3- 562,2 D azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)azetidin-1-il)metil)-2- fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 226 4-(4-(2-oxa-6- 493,2 C azaspiro[3.3]heptan-6-ilmetil)- 2-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 227 4-(4-(2-oxa-6- 507,2 D azaspiro[3.4]octan-6-ilmetil)- 2-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 228 4-(4-(2-oxa-6- 489,2 C azaspiro[3.3]heptan-6-ilmetil)- 3-metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 229 4-(4-(2-oxa-6- 503,2 B azaspiro[3.4]octan-6-ilmetil)- 3-metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 230 4-(4-(5-oxa-2- 507,2 D azaspiro[3.4]octan-2-ilmetil)- 2-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 231 4-(4-(2-oxa-8- 535,2 D azaspiro[4.5]decan-8-ilmetil)- 2-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 232 4-(4-(5-oxa-2- 503,2 D azaspiro[3.4]octan-2-ilmetil)- 3-metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 233 4-(4-(2-oxa-8- 531,2 D azaspiro[4.5]decan-8-ilmetil)- 3-metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 234 4-(4-(3-oxa-9- 549,2 D azaspiro[5.5]undecan-9- ilmetil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 235 4-(4-((3-(2,2- 546,2 B dimetilmorfolino)azetidin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
236 4-(4-(3-oxa-9- 545,2 D azaspiro[5.5]undecan-9- ilmetil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 237 4-(4-((3-(3,3- 564,2 D dimetilmorfolino)azetidin-1- il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
238 4-(4-((3-(3,3- 560,1 D dimetilmorfolino)azetidin-1- il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs.
SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 239 4-(4-((3-(3,3- 546,1 B dimetilmorfolino)azetidin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
240 4-(4-((3-((3S,5R)-3,5- 560,1 C dimetilmorfolino)azetidin-1- il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
241 4-(4-(6-oxa-2- 507,2 D azaspiro[3.4]octan-2-ilmetil)- 2-fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 242 4-(4-((1,4-oxazepan-4- 495,2 C il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 243 4-(4-(6-oxa-2- 503,2 D azaspiro[3.4]octan-2-ilmetil)- 3-metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 244 4-(4-((1,4-oxazepan-4- 491,2 B il)metil)-3-metilbenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
Nº Estrutura Cpd Nome Cpd Obs. SU- de MH+ DHL- Cpd 4 Act 245 4-(4-((3-(2,2- 564,3 D dimetilmorfolino)azetidin-1- il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona 246 4-(4-((3-(3-oxa-8- 562,2 D azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)azetidin-1-il)metil)-2- fluorobenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidina-3- il)isoindolina-1,3-diona 247 4-(4-((3-(3-oxa-8- 558,3 D azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)azetidin-1-il)metil)-3- metilbenzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidina-3- il)isoindolina-1,3-diona 248 4-(4-((3-(3-oxa-8- 544,2 D azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)azetidin-1- il)metil)benzilamino)-2-(2,6- dioxopiperidina-3- il)isoindolina-1,3-diona 249 4-(4-((3-((3S,5R)-3,5- 564,3 D dimetilmorfolino)azetidin-1- il)metil)-2-fluorobenzilamino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona
[00220] Foram citadas várias referências, cujas divulgações são incorporadas a este documento por referência na sua totalidade.
[00221] As modalidades descritas acima pretendem ser meramente exemplares, e aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos específicos, materiais e procedimentos.
Todos esses equivalentes são considerados como estando dentro do âmbito da invenção e estão englobados pelas reivindicações em anexo.

Claims (42)

REIVINDICAÇÕES:
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I), ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído; cada R é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou halogênio; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (II): (II), ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (III): (III),
ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV): (IV), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (V): (V), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (VI): (VI), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (VII): (VII), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (VIII): (VIII), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IX): (IX), ou um sal, tautômero ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o Anel A é em que Ra é H, e Rb é C1-6 alquil, heterociclil não aromático, aril, heteroaril ou O-aril; ou Ra e Rb juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquil de 3 a 6 membros, ou um heterociclil não aromático de 4 a 6 membros; em que o alquil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios, C1-3 alquil ou CN.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o Anel A é em que Rc é H, halogêno, OH ou (C1-3 alquil); e Rd é (C1-3 alquil) opcionalmente substituído, OR1, C(O)N(R2)2, SO2(C1-4 alquil), C3-7 cicloalquil, heterociclil não aromático, aril, heteroaril, ou O-heteroaril; ou Rc e Rd juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquil de 3-6 membros, ou um heterociclil não aromático de 4 a 6 membros; em que R1 é H, C1-6 alquil opcionalmente substituído, ou -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil) opcionalmente substituído; cada R2 é independentemente H, ou C1-6 alquil; e em que o alquil, cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios, C1-3 alquil, ou CN.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o Anel A é em que Re é C1-6 alquil, SO2(C1-4 alquil), -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil), aril,
heteroaril ou CO-aril; em que o alquil, cicloalquil, aril, ou heteroaril são opcionalmente substituído.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído selecionado dentre azetidil; piperidil; piperazinil; morfolinil; 5-azaspiro[2,3]hexil; 2-azaspiro[3.3]heptil; 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptil; 2-azaspiro[3.4]octil; 5-oxa-2-azaspiro[3.4]octil; 6-oxa-2- azaspiro[3.4]octil; 2-azaspiro[3.5]nonil; 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonil; octahidrociclopenta[c]pirrolil; 1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolil; 6- azaspiro[3.4]octil; 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octil; 6-azaspiro[2.5]octil; 7- azaspiro[3.5]nonil; 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-onil; 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanil; 1,4-oxazepanil; 8-azabiciclo[3.2.1]octil; e isoindolinil.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-6 alquil, OR1, CON(R2)2, SO2(C1-4 alquil), N(R2)SO2(C1-4 alquil), -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil), (heterociclil não aromático), aril, heteroaril, O-aril, O-heteroaril e C(O)aril; em que alquil, cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril são opcionalmente substituídos; em que R 1 é H, C1-6 alquil opcionalmente substituído, ou -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil) opcionalmente substituído; e cada R2 é independentemente H, ou C1-6 alquil.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, t-butil, n-pentil, isopentil, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH(CH3)CF3, CH2CH2CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-isopropil, O-n-propil, O-n-butil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciclopropil, O-ciclobutil, OCH2-ciclopropil, OCH2-
ciclobutil, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, ciclobutil, CH2-ciclopropil, CH2-ciclobutil; (heterociclil não aromático) selecionado dentre azetidil, pirrolidil, pirrolidonil, isotiazolidil, isotiazolidina 1,1- dioxidil, piperidil, piperazinil, morfolinil, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octil, ou 8-oxa- 3-azabiciclo[3.2.1]octil, em que o heterociclil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre CH3, CH2CH3, ou CF3; fenil, O-fenil ou C(O)-fenil, em que o fenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre F, Cl, CH3, CN, ou CONH2; heteroaril selecionado dentre pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, ou benzoisoxazolil, em que o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre F, Cl, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3)2 ou CON(CH3)2; O-piridil e O-pirimidil.
16. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre F, CH3, CH2CH3, isopropil, t-butil, CH2F, CF3, CH(CH3)CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-isopropil, O-n-propil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciclobutil, OCH2-ciclopropil, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, ciclobutil, CH2-ciclopropil; (heterociclil não aromático) selecionado dentre pirrolidil, pirrolidonil, isotiazolidina 1,1-dioxidil, morfolinil, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octil, ou 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octil, em que o heterociclil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre CH3; fenil, O-fenil ou C(O)-fenil, em que o fenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre F, Cl, CH3, CN ou CONH2; heteroaril selecionado dentre pirazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidil ou benzoisoxazolil, em que o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre F, Cl, CF3, CN, CONH2, CON(CH3)2; O- piridil e O-pirimidil.
17. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é azetidil, substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquil, (heterociclil não aromático), aril, heteroaril, O-aril e O-heteroaril; em que o alquil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos.
18. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é azetidil, substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre CH2CH3, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, t-butil; CF3; pirrolidil; pirolidonil; piperidil; piperazinil; morfolinil, opcionalmente substituídos por um ou mais de CH 3; 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octil; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octil; pirazolil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil, fenil; e O-fenil; em que o fenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre F ou CN.
19. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é piperidil, substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-6 alquil, OR1, CON(R2)2, SO2(C1-4 alquil), C3-7 cicloalquil, heterociclil não aromático, aril, heteroaril e O- heteroaril; em que o alquil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos; em que R1 é H, C1-6 alquil opcionalmente substituído, ou -(C0-3 alquil)-(C3-7 cicloalquil) opcionalmente substituído; e cada R2 é independentemente H, ou C1-6 alquil.
20. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é piperidil, substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre F, Cl, CH3, CH2CH3, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, t-butil, CH2F, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-n-
propil, O-isopropil, O-n-butil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciclopropil, O- ciclobutil, OCH2-ciclopropil, OCH2-ciclobutil, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, ciclobutil, pirrolidonil, isotiazolidina 1,1-dioxidil, morfolinil; tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirazolil; oxadiazolil, opcionalmente substituído por CH3; fenil, opcionalmente substituído por um ou mais de F; 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, O-2-piridil, O-3- piridil e O-4-piridil.
21. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é piperidil, substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre F, CH3, CH2CH3, isopropil, t-butil, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-isopropil, O-isobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciclobutil, OCH2-ciclopropil, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, pirrolidonil, isotiazolidina 1,1-dioxidil, morfolinil; tetrahidropiranil, pirazolil, oxadiazolil, substituído por CH3; fenil, substituído por um ou mais de F; 2-piridil e O-2-piridil.
22. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é piperazinil, substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquil, SO2(C1-4 alquil), -(C0-3 alquil)- (C3-7 cicloalquil), aril, heteroaril e CO-aril; em que o alquil, cicloalquil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos.
23. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é piperazinil, substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre CH3, CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, isobutil, t-butil, CF3, CH2CF3, CH(CH3)CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2- isopropil, ciclopropil, ciclobutil, (CH2)ciclopropil, (CH2)ciclobutil, fenil, opcionalmente substituídos por um ou mais de Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opcionalmente substituídos por CH3 ou CH2CH3; oxazolil, opcionalmente substituído por CH3 ou CH2CH3; oxadiazolil, opcionalmente substituído por CH3 ou CH2CH3; tiadiazolil, opcionalmente substituído por CH3, CH2CH3, ou CF3; 2- piridil, 3-piridil, ou 4-piridil, cada um opcionalmente substituído por Cl, F, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3) ou CON(CH3)2; pirazinil, opcionalmente substituído por CH3 ou CH2CH3; pirimidil, opcionalmente substituído por OCH3; benzoisoxazolil; e CO(fenil), em que o fenil é opcionalmente fluorado.
24. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é piperazinil, substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre CH3, isopropil, t-butil, CH(CH3)CF3, SO2CH2CH3, SO2-isopropil, ciclopropil, ciclobutil, (CH2)ciclopropil, fenil, opcionalmente substituído por um ou mais Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opcionalmente substituído por CH3; oxazolil, opcionalmente substituído por CH3; oxadiazolil, opcionalmente substituído por CH2CH3; tiadiazolil, opcionalmente substituído por CH3, ou CH2CH3; 2-piridil, opcionalmente substituído por Cl, F, CF3, CN, ou CONH2; 3-piridil, opcionalmente substituído por CF3, CN, CONH2, ou CON(CH3)2; 4-piridil, opcionalmente substituído por CONH2; pirazinil, opcionalmente substituído por CH3; pirimidil, opcionalmente substituído por OCH3; benzoisoxazolil; e CO(fenil), em que o fenil é opcionalmente fluorado.
25. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é morfolinil e R é F ou CH3 e n é 1.
26. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Anel A é selecionado dentre 5-azaspiro[2,3]hexil; 2-azaspiro[3.3]heptil; 2- oxa-6-azaspiro[3.3]heptil; 2-azaspiro[3.4]octil; 5-oxa-2-azaspiro[3.4]octil; 6-oxa- 2-azaspiro[3.4]octil; 2-azaspiro[3.5]nonil; 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonil; octahidrociclopenta[c]pirrolil; 1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolil; 6- azaspiro[3.4]octil; 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octil; 6-azaspiro[2.5]octil; 7- azaspiro[3.5]nonil; 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanil; 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-onil; 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanil; 1,4-oxazepanil;
8-azabiciclo[3.2.1]octil; e isoindolinil; cada um opcionalmente substituído por um ou mais de CH3 ou F.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R é F.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R é CH3.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que n é 1.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado da Tabela 1.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
32. Método para o tratamento de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou uma composição farmacêutica definida na reivindicação 31.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que DLBCL é DLBCL recidivante ou refratário.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o DLBCL é refratário a um ou mais dentre rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etoposídeo, bendamustina, lenalidomida ou gemcitabina.
35. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o DLBCL é um DLBCL recém-diagnosticado.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a administração de um ou mais dentre rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etoposídeo, bendamustina, lenalidomida ou gemcitabina.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31 caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para o tratamento de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz do composto ou da composição farmacêutica.
38. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o DLBCL é DLBCL recidivante ou refratário.
39. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o DLBCL é refratário a um ou mais dentre rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etoposídeo, bendamustina, lenalidomida ou gencitabina.
40. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que DLBCL é um DLBCL recém- diagnosticado.
41. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a administração de um ou mais dentre rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, etoposídeo, bendamustina, lenalidomida ou gemcitabina.
42. Método para preparação de um composto de fórmula (I):
(I) o método caracterizado pelo fato de que compreende colocar um contato um composto de Fórmula (Ia):
(Ia), com
, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de Fórmula (I), em que Anel A é um heterociclil não aromático opcionalmente substituído; cada R é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou halogênio; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e LG é OMs, OTs ou halogênio.
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