ES2935722T3 - Derivados de indol y usos de los mismos - Google Patents

Derivados de indol y usos de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2935722T3
ES2935722T3 ES18782504T ES18782504T ES2935722T3 ES 2935722 T3 ES2935722 T3 ES 2935722T3 ES 18782504 T ES18782504 T ES 18782504T ES 18782504 T ES18782504 T ES 18782504T ES 2935722 T3 ES2935722 T3 ES 2935722T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
indol
carboxamide
pyrazole
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18782504T
Other languages
English (en)
Inventor
George Tria
Paul Gormisky
Natalie Dales
John Kerrigan
Daniel Palacios
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2935722T3 publication Critical patent/ES2935722T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (I): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus usos terapéuticos para activar una vía de factor de crecimiento, promover la cicatrización de heridas, promover la reparación de tejidos y tratar la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño tisular, neurodegeneración y atrofia muscular. La divulgación proporciona además composiciones y combinaciones farmacéuticas. La presente divulgación también se relaciona con el uso de tales compuestos para investigación u otros fines no terapéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de indol y usos de los mismos
Campo de la invención
CAMPO
La divulgación proporciona compuestos de indol y el uso de los mismos como activadores de la vía del factor de crecimiento.
ANTECEDENTES
Los factores de crecimiento son moléculas de señalización que se unen a sus receptores de superficie celular afines iniciando cascadas de señalización que estimulan una diversidad de procesos celulares que incluyen el crecimiento, el metabolismo, la supervivencia, la migración y la diferenciación. Una de las vías de señalización clave del factor de crecimiento es la vía PI3K (fosfoinositida 3 cinasa)/Akt/mTOR (objetivo mecánico de la rapamicina). Akt (también llamada proteína cinasa B, PKB) es una serina/treonina quinasa que media la señalización del factor de crecimiento al fosforilar múltiples objetivos celulares. (Manning BD, Cantley LC. AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell. 29 de junio de 2007;129(7):1261-74.)
La señalización deficiente del factor de crecimiento puede conducir a diversas enfermedades, incluida la pérdida del músculo esquelético, la pérdida de audición, la degeneración de numerosos sistemas de órganos y el retraso en la cicatrización de heridas. (Rüegg MA, Glass DJ. Molecular mechanisms and treatment options for muscle wasting diseases. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:373-95; Yamamoto N, Nakagawa T, Ito J. Application of insulin-like growth factor-1 in the treatment of inner ear disorders. Front Pharmacol. 10 de septiembre de 2014;5:208; Bohm F, Kohler UA, Speicher T, Werner S. Regulation of liver regeneration by growth factors and cytokines. EMBO Mol Med. Agosto de 2010;2(8):294-305; Sádaba MC, Martín-Estal I, Puche JE, Castilla-Cortázar I. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) therapy: Mitochondrial dysfunction and diseases. Biochim Biophys Acta. Julio de 2016;1862(7):1267-78; Bach l A , Hale LJ. Insulin-like growth factors and kidney disease. Am J Kidney Dis. Febrero de 2015;65(2):327-36; Mitchell AC, Briquez PS, Hubbell JA, Cochran JR. Engineering growth factors for regenerative medicine applications. Acta Biomater. Enero de 2016;30:1-12.) Con el dramático aumento en la prevalencia de la diabetes, la edad y las heridas crónicas que no cicatrizan asociadas con la diabetes son un problema de salud crítico en el mundo de hoy. (Demidova-Rice TN, Hamblin MR, Herman IM. Acute and impaired wound healing: pathophysiology and current methods for drug delivery, part 1: normal and chronic wounds: biology, causes, and approaches to care. Adv Skin Wound Care. Julio de 2012;25(7):304-14.) La lesión induce normalmente la expresión de receptores de factores de crecimiento, y los factores de crecimiento están involucrados en todas las etapas del proceso de cicatrización de heridas: coagulación, inflamación, formación de tejido de granulación y remodelación o formación de cicatrices. (Demidova-Rice TN, Hamblin MR, Herman IM. Acute and impaired wound healing: pathophysiology and current methods for drug delivery, part 2: role of growth factors in normal and pathological wound healing: therapeutic potential and methods of delivery. Adv Skin Wound Care. Agosto de 2012;25(8):349-70; Goldman R. Growth factors and chronic wound healing: past, present, and future. Adv Skin Wound Care. Enero-Febrero de 2004;17(1 ):24-35.) Las heridas crónicas (úlceras vasculares, úlceras diabéticas y úlceras por presión) se caracterizan por una disminución de la densidad de los receptores del factor de crecimiento y una respuesta mitogénica reducida a los factores de crecimiento. (Demidova-Rice TN et al., anteriormente, Adv Skin Wound Care. Agosto de 2012;25(8):349-70; Goldman R., anteriormente, Adv Skin Wound Care. Enero-Febrero de 2004;17(1):24-35.)
El paradigma actual para el tratamiento de heridas crónicas implica el desbridamiento (quirúrgico o con agentes de desbridamiento), el control de la infección y la inflamación (con antibióticos y agentes antiinflamatorios), la corrección del desequilibrio de humedad (con apósitos para heridas) y la promoción de la formación de tejido de granulación/reepitelización (con factores de crecimiento). (Demidova-Rice TN et al., anteriormente, Adv Skin Wound Care. Julio de 2012;25(7):304-14.) IGF-1/insulina está bien validado en la cicatrización de heridas tanto en entornos preclínicos como clínicos, y los modelos de ratón del eje de señalización PI3K/Akt/mTOR activado muestran un cierre acelerado de heridas. (Mori R, Tanaka K, de Kerckhove M, Okamoto M, Kashiyama K, Tanaka K, Kim S, Kawata T, Komatsu T, Park S, Ikematsu K, Hirano A, Martin P, Shimokawa I. Reduced FOXO1 expression accelerates skin wound healing and attenuates scarring. Am J Pathol. Septiembre de 2014;184(9):2465-79; Lima MH, Caricilli AM, de Abreu LL, Araújo EP, Pelegrinelli FF, Thirone AC, Tsukumo DM, Pessoa AF, dos Santos MF, de Moraes MA, Carvalheira JB, Velloso LA, Saad MJ. La insulina tópica acelera la cicatrización de heridas en la diabetes al mejorar las vías AKT y ERK: un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo. PLoS One. 2012;7(5):e3697; Harding K, Aldons P, Edwards H, Stacey M, Finlayson K, Gibb M, Jenkins L, Shooter G, Lonkhuyzen DV, Lynam E, Heinrichs EL, Upton Z. Effectiveness of an acellular synthetic matrix in the treatment of hard-to-heal leg ulcers. Int Wound J. Abril de 2014;11(2):129-37; Balaji S, LeSaint M, Bhattacharya SS, Moles C, Dhamija Y, Kidd M, Le LD, King A, Shaaban A, Crombleholme t M , Bollyky P, Keswani SG. Adenoviral-mediated gene transfer of insulin-like growth factor 1 enhances wound healing and induces angiogenesis. J Surg Res. Julio de 2014;190(1):367-77; Squarize CH, Castilho RM, Bugge TH, Gutkind JS. Accelerated wound healing by mTOR activation in genetically defined mouse models. PLoS One. 13 de mayo de 2010;5(5):e10643.)
El único tratamiento aprobado por la FDA para heridas crónicas es Becaplermina (Regranex), que contiene PDGF recombinante y ha tenido una eficacia limitada. (Eaglstein WH, Kirsner RS, Robson MC. Food and Drug Administration (FDA) drug approval end points for chronic cutaneous ulcer studies. Wound Repair Regen. Noviembre-Diciembre de 2012;20(6):793-6.) El PDGF recombinante tiene varios inconvenientes como tratamiento para heridas crónicas, incluida su corta semivida en el microambiente hostil rico en proteasa de la herida y mecanismos de administración insuficientes. Sigue existiendo la necesidad de activadores de la vía del factor de crecimiento que eviten los receptores del factor de crecimiento (que están regulados a la baja en las heridas crónicas), tengan una mayor estabilidad y no supongan un riesgo de inmunogenicidad.
El documento WO2017/075715A1 divulga activadores de la vía PI3K/Akt/mTOR.
SUMARIO
La divulgación proporciona compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y combinaciones de los mismos. Los compuestos pueden o podrían activar vías de factores de crecimiento, incluida la vía PI3K/Akt/mTOR.
En un aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, en una cantidad terapéuticamente eficaz, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, en una cantidad terapéuticamente eficaz, y uno o más agentes terapéuticos.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para activar la vía de un factor de crecimiento en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para promover la cicatrización de heridas, promover la reparación de tejidos o tratar la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, los compuestos o métodos descritos en el presente documento pueden usarse para investigación (por ejemplo, estudio de vías de señalización de factores de crecimiento) y para otros fines no terapéuticos.
A menos que se defina lo contrario, todas las expresiones y los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación. En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas en singular también incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o evaluación de la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Las referencias citadas en el presente documento no se admiten como estado de la técnica de la invención reivindicada. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluidas las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos. En caso de conflicto entre las estructuras químicas y los nombres de los compuestos divulgados en el presente documento, prevalecerán las estructuras químicas.
Otras características y ventajas de los compuestos, composiciones y métodos divulgados en el presente documento serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Sin embargo, en un aspecto que no es parte de la invención, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
L está ausente o es -alquil C1-4-, NH, O, S, NHCO o CONH;
X es CH o N;
R1 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo de 3-6 miembros;
R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos C1-4);
R 3 es H, halo, -OH, alquilo C 1-4 , alcoxi C 1-4 , haloalquilo C 1-4 o haloalcoxi C 1-4 ;
R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo (=O), -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -SO 2 -alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4;
cada uno de R5 y R 6 se selecciona, independientemente, entre H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -CO-alquilo C1-4 y -(heterociclil de 4-10 miembros)-alquilo C1-4; o R5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4 o hidroxilalquilo C1- 4 ; y
n es 0 o 1.
En una realización, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0002
en donde:
L está ausente o es O, S, NHCO o CONH;
X es CH o N;
R1 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo de 3-6 miembros;
R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi Ci -4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4);
R3 es H, halo, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;
R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo (=O), -CN, nitro, alquilo C 1-4 , -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4;
cada uno de R5 y R 6 se selecciona, independientemente, entre H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -CO-alquilo C1-4 y -(heterociclil de 4-10 miembros)-alquilo C1-4; o R5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4; y
n es 0 o 1.
En las fórmulas, una línea que atraviesa un anillo y está unida a un grupo sustituyente (por ejemplo, un grupo R) significa que el sustituyente puede estar unido en lugar de hidrógeno a cualquier átomo del anillo donde lo permita la valencia del átomo. Por ejemplo, el grupo R3 en la fórmula (I) puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo de fenilo atravesado por la línea, excepto el átomo de carbono unido al resto de la molécula a través del grupo metileno. Cuando la línea atraviesa un anillo de un sistema de anillos bicíclicos condensados, se entenderá que el sustituyente puede estar unido en lugar de hidrógeno a cualquier átomo del anillo en cualquier anillo donde lo permita la valencia del átomo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuesto(s) divulgado(s) en el presente documento" se refiere al compuesto o compuestos de fórmula (I) y sus subfórmulas. Los términos "compuesto" y "sal farmacéuticamente aceptable" incluyen los compuestos especificados y sales farmacéuticamente aceptables en cualquier forma, incluida cualquier forma sólida de los mismos (incluida cualquier forma polimórfica de los mismos), cualquier forma de solvato o hidrato de los mismos y cualquier solución de los mismos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C1-4" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los ejemplos de grupos alquilo C1-4 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), 1 -metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1 -dimetiletilo (f-butilo) y similares. Los términos análogos que se refieren a grupos alquilo que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "alquilo C1-6") se refieren a grupos alquilo análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "-alquil C1-4-" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono y que está unida al resto de la molécula por enlaces sencillos. Los ejemplos de grupos -alquil C1-4- incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, 1-metiletileno y similares. Los términos análogos que se refieren a grupos que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "-alquil C1-6-") se refieren a grupos análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "haloalquilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo C1-4, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-4 están reemplazados por un grupo halo. Los ejemplos de haloalquilo C1-4 incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1, 1 -difluoroetilo y similares. Los términos análogos que se refieren a grupos haloalquilo que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "haloalquilo C1-6") se refieren a grupos haloalquilo análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "-alquil C1-4-NR5R6" se refiere a un grupo alquilo C1-4 en donde uno o más de los átomos de hidrógeno (por ejemplo, un átomo de hidrógeno) del grupo alquilo C1-4 está reemplazado por un grupo NR5R6. Los términos análogos que se refieren a grupos alquil-NRsR 6 que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "-alquil C1-6-NR5R6") se refieren a grupos alquil-NRsR 6 análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, el término "halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-4" se refiere a un radical de la fórmula -ORa donde Ra es un grupo alquilo C1-4. Los ejemplos de alcoxi C1-4 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y similares. Los términos análogos que se refieren a grupos alcoxi que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "alcoxi C W ) se refieren a grupos alcoxi análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo C1-4, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno (por ejemplo, un átomo de hidrógeno) del grupo alquilo C1-4 están reemplazados cada uno independientemente por un grupo alcoxi C1-4. Los términos análogos que se refieren a grupos alcoxi-alquilo que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "alcoxi C1-6-alquilo C1-6") se refieren a grupos alcoxialquilo análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "haloalcoxi C1-4" se refiere a un grupo alcoxi C1-4, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-4 están reemplazados cada uno independientemente por un grupo halo. Los ejemplos de haloalcoxi C1-4 incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1-difluoroetoxi y similares. Los términos análogos que se refieren a grupos haloalcoxi que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "haloalcoxi C1-6") se refieren a grupos haloalcoxi análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "hidroxialquilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo C1-4, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno (por ejemplo, un átomo de hidrógeno) del grupo alquilo C1-4 están reemplazados cada uno por OH. Los ejemplos de hidroxialquilo C1-4 incluyen, pero sin limitación, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-propilo y similares. Los términos análogos que se refieren a grupos hidroxialquilo que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "hidroxialquilo C1-6") se refieren a grupos hidroxialquilo análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquinilo C2-4" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a cuatro átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los ejemplos de alquinilo C2-4 incluyen, pero sin limitación, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, 1 -metilprop-2-inilo y similares. Los términos análogos que se refieren a grupos alquinilo que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "alquinilo C2-6") se refieren a grupos alquinilo análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado estable, no aromático, mono o bicíclico (condensado, puenteado o espiro) que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene el número especificado de átomos de carbono en el anillo y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "-alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros)" se refiere a un grupo alquilo C1-4, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno (por ejemplo, un átomo de hidrógeno) del grupo alquilo C1-4 están reemplazados cada uno independientemente por un grupo cicloalquilo de 3-6 miembros. Los términos análogos que se refieren a grupos alquil-cicloalquilo que tienen un número de átomos de carbono diferente (por ejemplo, "-alquil C1- 6 -(cicloalquilo de 3-8 miembros") se refieren a grupos alquil-cicloalquilo análogos que tienen el número de átomos de carbono especificado.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo estable, saturado o insaturado, no aromático, mono o bicíclico (condensado, puenteado o espiro) que tiene el número especificado de átomos en el anillo y que comprende uno o más heteroátomos seleccionados individualmente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El radical heterociclilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, oxetanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, perhidroazepinilo y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "-(heterociclil de 4-10 miembros)-alquilo C1-4" se refiere a un grupo heterociclilo de 4-10 miembros, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno (por ejemplo, un átomo de hidrógeno) unidos a uno de los átomos del anillo están reemplazados cada uno independientemente por un grupo alquilo C1-4. Los términos análogos que se refieren a grupos heterociclil-alquilo que tienen un número de átomos de carbono diferente en el anillo o grupo alquilo (por ejemplo, "-(heterociclil de 4-8 miembros)-alquilo C1-6") se refieren a grupos heterociclil-alquilo análogos que tienen el número de átomos especificado.
Como se usa en el presente documento, el término arilo se refiere a un radical de anillo mono o bicíclico, aromático, estable, que tiene el número especificado de átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un radical de anillo mono- o bicíclico, aromático, estable, que tiene el número especificado de átomos en el anillo y que comprende uno o más heteroátomos seleccionados individualmente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El radical heteroarilo puede estar unido mediante un átomo de carbono o un heteroátomo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclil-arilo condensado" se refiere a un radical de anillo bicíclico estable que tiene el número especificado de átomos en el anillo y que comprende un anillo de heterociclilo (como se ha definido anteriormente) condensado con un anillo de arilo (como se ha definido anteriormente). El radical puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el anillo de heterociclilo o en el anillo de arilo. Los ejemplos de grupos heterociclil-arilo condensados incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
Figure imgf000007_0001
y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclil-heteroarilo condensado" se refiere a un radical de anillo bicíclico estable que tiene el número especificado de átomos en el anillo y que comprende un anillo de heterociclilo (como se ha definido anteriormente) condensado con un anillo de heteroarilo (como se ha definido anteriormente). El radical puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el anillo de heterociclilo o en el anillo de heteroarilo. Los ejemplos de grupos heterociclil-heteroarilo condensados incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
Figure imgf000007_0002
y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo en cuestión puede sustituirse, por ejemplo, con el número especificado de grupos identificados, pero que dicha sustitución no es necesaria. Por ejemplo, un grupo que está "opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4" puede estar sin sustituir o puede estar sustituido con 1, 2 o 3 grupos alquilo C1-4.
En el presente documento se describen diversas realizaciones de la divulgación. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas, incluso como se indica en las realizaciones enumeradas a continuación, para proporcionar realizaciones adicionales de la presente divulgación.
Se entiende que en las siguientes realizaciones, las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas son permisibles solo si dichas contribuciones dan como resultado compuestos estables.
Realización 1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0003
L está ausente o es CH2 NH, O, S, NHCO o CONH;
X es CH o N;
R1 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo de 3-6 miembros;
R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4);
R3 es H, halo, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;
R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo (=O), -CN, nitro, alquilo C 1-4 , -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -SO 2 -alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4;
cada uno de R5 y R 6 se selecciona, independientemente, entre H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -CO-alquilo C1-4 y -(heterociclil de 4-10 miembros)-alquilo C1-4; o R5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1- 4 ; y n es 0 o 1.
Realización 2. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
L está ausente o es O, S, NHCO o CONH;
R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo (=O), -CN, nitro, alquilo C 1-4 , -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4;
cada uno de R5 y R 6 se selecciona, independientemente, entre H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -CO-alquilo C1-4 y -(heterociclil de 4-10 miembros)-alquilo C1-4; o R5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4.
Realización 3. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde el compuesto es de fórmula (I-A):
Figure imgf000008_0001
Realización 4. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde el compuesto es de fórmula (I-B):
Figure imgf000008_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 5. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, en donde L es CH2, NH, O, S, NHCO o CONH.
Realización 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O, S, NHCO o CONH.
Realización 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L está ausente.
Realización 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es CH2.
Realización 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es NH.
Realización 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-3 y 5-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH.
Realización 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-3 y 5-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N.
Realización 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-3 y 5-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H o alquilo C1-4.
Realización 13. Un compuesto de acuerdo con la realización 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H.
Realización 14. Un compuesto de acuerdo con la realización 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-4 (por ejemplo, CH3).
Realización 15. Un compuesto de acuerdo con la realización 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es cicloalquilo de 3-6 miembros (por ejemplo, ciclopropilo).
Realización 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, -CN, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alcoxi C 1-4 -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4)
Realización 24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4 o -(CH)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4 o -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4).
Realización 29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0.
Realización 30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1.
Realización 31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4.
Realización 32. Un compuesto de acuerdo con la realización 31 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0001
Realización 33. Un compuesto de acuerdo con la realización 31 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0002
Realización 34. Un compuesto de acuerdo con la realización 31 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo C1-4.
Realización 35. Un compuesto de acuerdo con la realización 31 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H.
Realización 36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-2 y 5-35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es H, halo, -OH o alquilo C1-4.
Realización 37. Un compuesto de acuerdo con la realización 36 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es H.
Realización 38. Un compuesto de acuerdo con la realización 36 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 3 es alquilo C 1-4 .
Realización 39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C 1-4 , -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C 1-4 , -SO2-alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -SO 2 -alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR 5 R 6 , -alquil C 1-4 -NR 5 R 6 y -CO-alquilo C 1-4 .
Realización 40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C 2-4 sustituido, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C1-4-SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C 2-4 sustituido, un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C1-4-SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 42. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R 4 está sustituido, R 4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -SO 2 -alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO­ alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 43. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -SO 2 -alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 44. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C 2-4 sustituido, un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -SO 2 -alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 45. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C 1-4 , -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C 1-4 , -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO­ alquilo C1-4.
Realización 46. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 47. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 48. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R 4 está sustituido, R 4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 49. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 50. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 51. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -SO 2 -alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, - NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR 5 R 6 , -alquil C 1-4 -NR 5 R 6 y -CO-alquilo C 1-4 .
Realización 52. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -SO 2 -alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CONR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6 y -alquil C1-4-NR5R6.
Realización 53. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 4-10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -SO 2 -alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, -SO 2 NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -CO-NH-alquil C 1-4 -NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 y -alquil C 1-4 -NR 5 R 6 .
Realización 54. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C 1-4 , -SO2-hidroxialquilo C 1-4 , -SO2-alquil C 1-4 -NR 5 R 6 , -NHSO2-alquilo C 1-4 , hidroxialquilo C 1-4 , -SO 2 NR 5 R 6 , -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO­ alquilo C1-4.
Realización 55. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo, alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C 1-4 , -SO 2 NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -CO-NH-alquil C 1-4 -NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 y -alquil C 1-4 -NR 5 R 6 .
Realización 56. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CONR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6 y -alquil C1-4-NR5R6.
Realización 57. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH y alquilo C1-4.
Realización 58. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes alquilo C1-4.
Realización 59. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, alquilo C1-4, -NR5R6 y -alquil C1-4-NR5R6.
Realización 60. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4; y m es 0, 1,2 o 3.
Realización 61. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0002
Realización 62. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0003
Realización 63. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0004
Realización 64. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0005
Realización 65. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0001
Realización 66. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
/ = \ ( R 7)m
H J .
Realización 67. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000015_0002
Realización 68. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000015_0003
Realización 69. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000015_0004
Realización 70. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
NH
Realización 71. Un compuesto de acuerdo con la realización 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000015_0005
Realización 72. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-71 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada aparición de R 7 se selecciona independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, -NR5R6 y -alquil C1-4-NR5R6.
Realización 73. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-71 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4 y -SO2NR5R6.
Realización 74. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-71 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4.
Realización 75. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-71 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
Realización 76. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-71 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada aparición de R7 es alquilo C1-4.
Realización 77. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-76 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0.
Realización 78. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-76 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0 o 1.
Realización 79. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-76 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1.
Realización 80. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-76 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1 o 2.
Realización 81. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-76 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 2.
Realización 82. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 60-76 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, 2 o 3.
Realización 83. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
R ealización 8 4 . Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las realizacio nes 1 -38 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde R4 se seleccio na entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0002
R ealización 8 5 . Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las realizacio nes 1 -38 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000017_0003
R ealización 8 6 . Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las realizacio nes 1 y 3 - 38 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde R4 se seleccio na entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000018_0001
y
cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -alquil C1-4-SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6, -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6, -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6, -NR5R6, -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4; y m es 0, 1,2 o 3.
Realización 87. Un compuesto de acuerdo con la realización 80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0002
Realización 88. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1, 3-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona, independientemente, entre H y alquilo C1-4; o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4.
Realización 89. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4.
Realización 90. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R5 y R 6 es alquilo C1-4; o R5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4.
Realización 91. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R5 y R 6 es H.
Realización 92. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R 5 y R 6 es alquilo C 1-4 .
Realización 93. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R5 y R 6 es CH3.
Realización 94. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1, 3-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4.
Realización 95. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4.
Realización 96. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1, 3-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, morfolina, piperazina o piperidina opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4 o hidroxialquilo C 1-4 .
Realización 97. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-56, 59-74, 77-82 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, morfolina, piperazina o piperidina opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo C1-4.
Realización 98. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre un grupo que consiste en:
5-metil-1-(1-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-(piridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1 -(4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-((4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(2-metil-2H-indazol-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-((4'-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1-(1-((3'-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-((4'-(N,N-dimetilsulfamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(1H-indazol-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-((3'-fluoro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(1H-indazol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(1H-indol-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(2-metoxipiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-((4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1-((4'-fluoro-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(2-metoxipirimidin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(2-aminopirimidin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-((4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(2-oxoindolin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1-((4'-(hidroximetil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-((4'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-((4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-((2-morfolinoetil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1 -(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(S)-5-metil-1 -(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(R)-5-metil-1-(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(piperidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-(4-(1-(2-hidroxiacetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-(4-(1-(ciclopropilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-(4-(1-(3-aminopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-(4-(1-(3-acetamidopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1-(1-(4-(piperazin-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-((5S)-1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-((5R)-1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1 -(1-(4-(1,3,3-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1 -(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(S)-5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
(R) -5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(S) -1-(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; (R)-1-(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-((4'-((2-hidroxietil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1 -((4'-((2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)sulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(3-( 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 -((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(3-(3-hidroxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1-(3-(3-metoxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; (cis)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
(cis)-5-metil-1-(1-(4-((2-metil-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
(S)-5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; y
(R) -5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 99. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre un grupo que consiste en:
5-metil-1-(1-(4-(2-metil-2-azaespiro[3.5]non-6-en-7-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1-((4'-((2-(dimetilamino)etil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1 -(1-(4-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((1-metilazetidin-3-il)metil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(S) -1-(1 -((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)metil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(R) -1 -(1-((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-((4'-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1 -(1-((4'-(piperazin-1 -ilmetil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
(S) -5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
(R)-5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(3-(3-hidroxipropil)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(ciclopropilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(metilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(metilsulfonil)etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; y
5-metil-1-(3-metil-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 100. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 101. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1 -(4-(piridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 102. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 103. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1 -(1-(4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 104. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 105. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1 -((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida. Realización 106. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 107. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1-(4-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 108. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 109. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(2-metil-2H-indazol-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 110. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1-((4'-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 111. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-( 1 -((3'-(4-metilpiperazin-1 -carbonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 112. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-(N,N-dimetilsulfamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 113. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(1H-indazol-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 114. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((3'-fluoro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 115. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1 -(1-(4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida. Realización 116. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(1H-indazol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 117. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 118. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 119. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-((3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 120. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(1H-indol-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 121. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 122. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 123. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(2-metoxipiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 124. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1 -(4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 125. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 126. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 127. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(2-metoxipirimidin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 128. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(2-aminopirimidin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 129. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 130. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(2-oxoindolin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 131. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 132. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonamido)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 133. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 134. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 135. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 136. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1-((4'-(morfolinometil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida. Realización 137. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-((4'-((2-morfolinoetil)carbamoil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 138. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1 -(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 139. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (S)-5-metil-1 -(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 140. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (R)-5-metil-1-(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 141. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(piperidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 142. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (S)-5-metil-1-(1-(4-(piperidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 143. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (R)-5-metil-1-(1-(4-(piperidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 144. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 145. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 146. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1 -(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 147. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(1-(2-hidroxiacetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 148. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(1-(ciclopropilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 149. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1 -(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 150. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(1-(3-aminopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 151. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1 -(1-(4-(1-(3-acetamidopropil)piperidin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 152. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1 -(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 153. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(piperazin-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 154. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 155. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1 -(4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 156. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 157. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 158. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-((5S)-1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 159. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-((5R)-1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 160. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1-(4-(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 161. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1-(4-(1,3,3-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 162. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1 -(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 163. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (S)-5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 164. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (R)-5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 165. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 166. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (S)-1-(1 -(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 167. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (R)-1-(1 -(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 168. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-((2-hidroxietil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 169. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-((4'-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 170. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 171. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 172. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1-((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 173. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 174. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(3-(3-hidroxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 175. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(3-(3-metoxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 176. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (cis)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 177. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-((3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 178. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-((3aR,6aS)-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 179. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (cis)-5-metil-1-(1-(4-((2-metil-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 180. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aS,6aR)-2-metil-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 181. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-metil-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 182. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 183. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 184. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 185. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1.2.4- triazol-3-carboxamida.
Realización 186. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1.2.4- triazol-3-carboxamida.
Realización 187. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1.2.4- triazol-3-carboxamida.
Realización 188. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1-((4'-(pirrolidin-1 -ilmetil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida.
Realización 189. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 190. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (S)-5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 191. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (R)-5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 192. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(2-metil-2-azaespiro[3.5]non-6-en-7-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 193. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 194. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-((2-(dimetilamino)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 195. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 196. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 197. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 198. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 199. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (S)-5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 200. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (R)-5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida. Realización 201. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((1-metilazetidin-3-il)metil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 202. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 203. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 204. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (S)-1-(1-((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 205. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es (R)-1 -(1-((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 206. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 207. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1 -(1-((4'-(piperazin-1 -ilmetil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 208. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-((4'-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 209. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un enantiómero de 5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 210. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es otro enantiómero de 5-metil-1-(1-(4-((1 -metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 211. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es otro enantiómero de (S)-5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 212. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es otro enantiómero de (R)-5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 213. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(3-(3-hidroxipropil)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 214. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 215. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(ciclopropilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 216. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(metilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 217. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(metilsulfonil)etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 218. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 5-metil-1-(3-metil-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Realización 219. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-218. En esta realización, el compuesto está presente en su forma no salina.
Realización 220. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Realización 221. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Las siguientes realizaciones 221-236 así como las realizaciones 274 y 275 no forman parte de la invención.
Realización 222. Un método para activar una vía del factor de crecimiento en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 220 o 221.
Realización 223. Un método de la realización 222, en donde la vía del factor de crecimiento comprende la vía PI3K/Akt/mTOR.
Realización 224. Un método para promover la cicatrización de heridas, promover la reparación de tejidos o tratar la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 220 o 221.
Realización 225. Un método de la realización 224, en donde el método comprende promover la cicatrización de heridas. Realización 226. Un método de la realización 225, en donde el método comprende promover la cicatrización de una herida crónica.
Realización 227. Un método de la realización 226, en donde la herida crónica es una úlcera vascular.
Realización 228. Un método de la realización 226, en donde la herida crónica es una úlcera diabética.
Realización 229. Un método de la realización 226, en donde la herida crónica es una úlcera por presión.
Realización 230. Un método de la realización 224, en donde el método comprende promover la reparación de tejidos. Realización 231. Un método de la realización 224, en donde el método comprende el tratamiento de la pérdida de audición. Realización 232. Un método de la realización 224, en donde el método comprende tratar la pérdida de músculo esquelético. Realización 233. Un método de la realización 224, en donde el método comprende tratar la degeneración de órganos. Realización 234. Un método de la realización 224, en donde el método comprende tratar el daño de tejidos.
Realización 235. Un método de la realización 224, en donde el método comprende tratar la neurodegeneración.
Realización 236. Un método de la realización 224, en donde el método comprende tratar la atrofia muscular.
Realización 237. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 220 o 221, para usar en la activación de una vía del factor de crecimiento en un sujeto que lo necesite.
Realización 238. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 237, en donde la vía del factor de crecimiento comprende la vía Pl3K/Akt/mTOR.
Realización 239. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la realización 220 o 221, para usar en la promoción de la cicatrización de heridas, la promoción de la reparación de tejidos o el tratamiento de la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite.
Realización 240. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 239, para usar en la promoción de la cicatrización de heridas.
Realización 241. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 240, en donde promover la cicatrización de heridas comprende promover la cicatrización de una herida crónica. Realización 242. Un compuesto, una farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 241, en donde la herida crónica es una úlcera vascular.
Realización 243. Un compuesto, una farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 241, en donde la herida crónica es una úlcera diabética.
Realización 244. Un compuesto, una farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 241, en donde la herida crónica es una úlcera por presión.
Realización 245. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 239, para usar en la promoción de la reparación de tejidos.
Realización 246. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 239, para usar en el tratamiento de la pérdida de audición.
Realización 247. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 239, para usar en el tratamiento de la pérdida de músculo esquelético.
Realización 248. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 239, para usar en el tratamiento de la degeneración de órganos.
Realización 249. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 239, para usar en el tratamiento del daño de tejidos.
Realización 250. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 239, para usar en el tratamiento de la neurodegeneración.
Realización 251. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 239, para usar en el tratamiento de la atrofia muscular.
Realización 252. Uso de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la realización 220 o 221, para la fabricación de un medicamento para activar una vía del factor de crecimiento en un sujeto que lo necesite.
Realización 253. Uso de la realización 252, en donde la vía del factor de crecimiento comprende la vía Pl3K/Akt/mTOR. Realización 254. Uso de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la realización 220 o 221, para la fabricación de un medicamento para promover la cicatrización de heridas, promover la reparación de tejidos o tratar la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite.
Realización 255. Uso de la realización 254, en donde el medicamento es para promover la cicatrización de heridas. Realización 256. Uso de la realización 255, en donde promover la cicatrización de heridas comprende promover la cicatrización de una herida crónica.
Realización 257. Uso de la realización 256, en donde la herida crónica es una úlcera vascular.
Realización 258. Uso de la realización 256, en donde la herida crónica es una úlcera diabética.
Realización 259. Uso de la realización 256, en donde la herida crónica es una úlcera por presión.
Realización 260. Uso de la realización 254, en donde el medicamento es para promover la reparación de tejidos.
Realización 261. Uso de la realización 254, en donde el medicamento es para tratar la pérdida de audición.
Realización 262. Uso de la realización 254, en donde el medicamento es para tratar la pérdida de músculo esquelético. Realización 263. Uso de la realización 254, en donde el medicamento es para tratar la degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular.
Realización 264. Uso de la realización 254, en donde el medicamento es para tratar el daño de tejidos.
Realización 265. Uso de la realización 254, en donde el medicamento es para tratar la neurodegeneración.
Realización 266. Uso de la realización 254, en donde el medicamento es para tratar la atrofia muscular.
Realización 267. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéutico.
Realización 268. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-219 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéutico.
Realización 269. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la realización 267 o 268, en donde el al menos otro agente terapéutico comprende becaplermina (Regranex®).
Realización 270. Una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 220 o 221, que comprende además al menos otro agente terapéutico.
Realización 271. Una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 270, en donde el al menos otro agente terapéutico comprende becaplermina (Regranex®).
Realización 272. Un kit que comprende una primera composición farmacéutica de acuerdo con la realización 220 o 221 y una segunda composición farmacéutica que comprende al menos otro agente terapéutico.
Realización 273. Un kit de acuerdo con la realización 272, en donde el al menos otro agente terapéutico comprende becaplermina (Regranex®).
Realización 274. Un método de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 222-236, en donde el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica se administra simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos.
Realización 275. Un método de acuerdo la realización 274, en donde el uno o más de los otros agentes terapéuticos comprenden becaplermina (Regranex®).
Realización 276. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 237-251, en donde el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica se prepara para la administración con al menos otro agente terapéutico.
Realización 277. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 237-251, en donde el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica se administra con al menos otro agente terapéutico.
Realización 278. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la realización 276 o 277, en donde el al menos otro agente terapéutico comprende becaplermina (Regranex®).
Realización 279. Uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 252-266, en donde el medicamento se prepara para la administración con al menos otro agente terapéutico.
Realización 280. Uso de acuerdo con la realización 279, en donde el al menos otro agente terapéutico comprende becaplermina (Regranex®).
Variantes isoméricas
Excepto donde se especifique lo contrario, los compuestos divulgados en el presente documento incluyen todos los estereoisómeros (incluidos los diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos), isómeros de doble enlace, atropisómeros, rotámeros, tautómeros y variantes isotópicas de los compuestos especificados. Los compuestos pueden estar presentes como un solo estereoisómero (o isómero de doble enlace) o como una mezcla de los mismos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de estereoisómeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, dependiendo del número de estereocentros. Se pueden preparar estereoisómeros (R) y (S) ópticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales.
Excepto donde se especifique lo contrario, cada estereocentro (por ejemplo, átomo de carbono estereogénico) de cualquier compuesto divulgado en el presente documento puede estar presente en una única configuración (por ejemplo, (R)- o (S)-) o en una combinación de configuraciones ((R,S)-). Excepto donde se especifique lo contrario, cada doble enlace de cualquier compuesto divulgado en el presente documento puede, si es posible, estar presente en una única configuración (cis-(Z)- o trans-(E)-) o en una mezcla de configuraciones.
Cuando se especifica un enantiómero particular, se entenderá que un compuesto divulgado en el presente documento tiene un exceso enantiomérico de al menos un 50 %. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento tiene al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico.
Cuando se especifica un diastereoisómero particular, se entenderá que un compuesto divulgado en el presente documento tiene un exceso de diastereoisómeros de al menos un 50 %. En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento tiene al menos un 60 % de exceso diastereoisómero, al menos un 70 % de exceso diastereoisómero, al menos un 80 % de exceso diastereoisómero, al menos un 90 % de exceso diastereoisómero, al menos un 95 % de exceso diastereoisómero o al menos un 99 % de exceso diastereoisómero.
Cualquier mezcla de estereoisómeros o isómeros de doble enlace puede separarse en base a las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Por ejemplo, las mezclas de enantiómeros se pueden resolver en sus antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de sus sales diastereoméricas, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. Los ácidos ópticamente activos adecuados incluyen ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-0,0'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico y ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Variantes isotópicas
En los compuestos divulgados en el presente documento, se pretende que cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular represente cualquier isótopo de ese átomo. Por lo tanto, a menos que se especifique lo contrario, cada compuesto divulgado en el presente documento incluye tanto formas no marcadas como formas enriquecidas isotópicamente del compuesto.
Los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos divulgados en el presente incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno, tales como deuterio (D o 2H) y tritio (3H). Otros ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos divulgados en el presente documento incluyen isótopos de carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como 11C, 13C, 14C, 15N, 18F y 36Cl, respectivamente. En consecuencia, debe entenderse que la divulgación incluye compuestos que incorporan uno o más de cualquiera de los isótopos mencionados anteriormente, incluidos, por ejemplo, isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C.
Los compuestos marcados con isótopos pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando reactivos marcados con isótopos apropiados.
Sales farmacéuticamente aceptables
Como se usa en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácidos o de adición de bases de un compuesto divulgado en el presente documento. Las "sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos divulgados en el presente documento y que normalmente no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo. Muchos de los compuestos divulgados en el presente documento son capaces de formar sales de adición de ácidos en virtud de la presencia de grupos amino y otros grupos similares.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Por ejemplo, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados en el presente documento incluyen acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, alcanforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, sales de nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato y xinafoato.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables, tales como los descritos en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia útil en la preparación o el uso de una composición farmacéutica e incluye, por ejemplo, diluyentes, disolventes, medios de dispersión, tensioactivos, antioxidantes, conservantes, agentes isotónicos, agentes tamponantes, emulsionantes, agentes que retrasan la absorción, sales, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes adecuados y combinaciones de los mismos, como sabrán los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, págs. 1049-1070).
La composición farmacéutica puede contener un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se refiere a un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se refiere a una cantidad del compuesto o sal que provocará una respuesta biológica o médica en un sujeto, tal como reducir o inhibir la actividad de una enzima o proteína, mejorar ciertos síntomas, aliviar afecciones, ralentizar o retrasar la progresión de una enfermedad o prevenir una enfermedad. En una realización no limitante, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para activar una vía del factor de crecimiento, tal como la vía Pl3K/Akt/mTOR.
La composición farmacéutica se puede formular para vías particulares de administración tales como la administración oral, la administración parenteral (por ejemplo, mediante administración por inyección, infusión, transdérmica o tópica) y la administración rectal. La administración tópica también puede referirse a la aplicación por inhalación o intranasal. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar en forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, geles, suspensiones o emulsiones). Los comprimidos se pueden recubrir con películas o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Cuando las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina, los comprimidos o cápsulas comprenden un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más de:
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
La composición farmacéutica puede estar en una dosificación unitaria que contiene aproximadamente 1-1000 mg, aproximadamente 1-500 mg, aproximadamente 1-250 mg, aproximadamente 1-150 mg, aproximadamente 0,5-100 mg o aproximadamente 1-50 mg del compuesto divulgado en el presente documento o una cantidad equivalente en base molar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg.
La dosificación terapéuticamente eficaz de los compuestos divulgados en el presente depende de una diversidad de factores, que incluyen la especie, el peso corporal, la edad y la condición individual del sujeto, el compuesto particular que se administre, la vía de administración y el trastorno o enfermedad que se trate. Un médico, clínico o veterinario con conocimientos ordinarios puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de los compuestos divulgados en el presente documento.
Usos de los compuestos divulgados en el presente documento
Los compuestos divulgados en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos exhiben valiosas propiedades farmacológicas, incluso como activadores de la vía del factor de crecimiento. Como se indica en los ensayos divulgados en los Ejemplos, los compuestos divulgados en el presente documento activan la vía Pl3K/Akt/mTOR corriente abajo de la señalización del factor de crecimiento. Por consiguiente, los compuestos divulgados en el presente documento se pueden usar para promover la cicatrización de heridas (incluida la cicatrización de heridas crónicas, como úlceras vasculares, úlceras diabéticas y úlceras por presión), promover la reparación de tejidos y tratar la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, pérdida de tejido daño, neurodegeneración y atrofia muscular.
Por lo tanto, en otro aspecto, la divulgación proporciona un método para activar una vía del factor de crecimiento en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas realizaciones, la vía del factor de crecimiento comprende la vía PI3K/AKT/mTOR.
En un aspecto adicional, la divulgación proporciona un método para promover la cicatrización de heridas, promover la reparación de tejidos o tratar la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo.
En un aspecto adicional, la divulgación proporciona un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, para usar en la activación de una vía del factor de crecimiento en un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones, la vía del factor de crecimiento comprende la vía Pl3K/Akt/mTOR.
En un aspecto adicional, la divulgación proporciona un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, para usar en la promoción de la cicatrización de heridas, la promoción de la reparación de tejidos o el tratamiento de la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite.
En un aspecto adicional, la divulgación proporciona el uso de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para activar una vía del factor de crecimiento en un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones, la vía del factor de crecimiento comprende la vía Pl3K/Akt/mTOR.
En un aspecto adicional, la divulgación proporciona el uso de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para promover la cicatrización de heridas, promover la reparación de tejidos o tratar la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un mamífero, tal como un primate (por ejemplo, un ser humano, macho o hembra), perro, conejo, cobaya, cerdo, rata o ratón, y ratones. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento", cuando se refieren a cualquier enfermedad o trastorno, se refieren a aliviar o mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, retardar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado con la enfermedad o trastorno, incluidos aquellos que pueden no ser perceptibles para el paciente.
Los compuestos descritos en el presente documento, una vez producidos, se pueden caracterizar usando una diversidad de ensayos conocidos por los expertos en la materia para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas se pueden caracterizar mediante ensayos, que incluyen, pero sin limitación, los ensayos que se describen a continuación, para determinar si tienen una actividad prevista, por ejemplo, actividad de activación o inhibición y/o especificidad para una proteína específica (por ejemplo, familia Akt o forkhead box O (FOXO) 3a (FoxO3a)).
En otro aspecto más, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para investigación (por ejemplo, estudio de vías de señalización de factores de crecimiento) y para otros fines no terapéuticos.
Terapia de combinación
Los compuestos divulgados en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse en combinación con el tratamiento convencional para las indicaciones analizadas en el presente documento. Por ejemplo, cuando se usan para promover la cicatrización de úlceras diabéticas, los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse como complemento del tratamiento convencional de atención de úlceras diabéticas, incluidos, pero sin limitación, desbridamiento, control de infecciones (por ejemplo, antimicrobianos), alivio de la presión y aplicación de un apósito adecuado. Véase, por ejemplo, Kruse et al., Evaluation and Treatment of Diabetic Foot Ulcers, 24 Clinical Diabetes 91-93 (2006); Wounds International, International Best Practice Guidelines: Wound Management in Diabetic Foot Ulcers (2013) (disponible en www.woundsinternational.com).
Los compuestos divulgados en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos. Un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse por separado, por la misma o diferente vía de administración, o en la misma composición farmacéutica junto con el otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o mejora la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente en combinación con un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros agentes terapéuticos útiles para la administración en combinación con los compuestos divulgados en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen, pero sin limitación, becaplermina (Regranex®).
En una realización, la divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. Como se usa en el presente documento, el término "combinación" significa una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria, o una administración combinada en la que un compuesto divulgado en el presente documento y un compañero de combinación pueden administrarse de forma independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los socios de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico. Los componentes individuales pueden envasarse por separado o juntos en un kit. Uno o ambos componentes (por ejemplo, polvos o líquidos) pueden reconstituirse o diluirse a la dosis deseada antes de la administración.
En una realización, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéutico. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
En una realización, la divulgación proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida o un envase de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como se usa normalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit se puede utilizar para administrar formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para ajustar las composiciones separadas unas con respecto a otras. Para facilitar el cumplimiento, el kit normalmente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias de combinación, el compuesto divulgado en el presente documento y el otro agente terapéutico pueden fabricarse y/o formularse por el mismo o diferentes fabricantes. Además, el compuesto divulgado en el presente documento y el otro agente terapéutico pueden integrarse en una terapia combinada: (i) antes de la entrega del producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto divulgado en el presente documento y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en el propio paciente, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto divulgado en el presente documento y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la divulgación proporciona un método para activar una vía del factor de crecimiento, promover la cicatrización de heridas, promover la reparación de tejidos o tratar la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos distintos.
La divulgación también proporciona el uso de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para modular la señalización de la vía del factor de crecimiento en un sujeto que lo necesite, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico.
La divulgación también proporciona un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, para usar en la activación de una vía del factor de crecimiento, la promoción de la cicatrización de heridas, la promoción de la reparación de tejidos o el tratamiento de la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite, en donde el compuesto divulgado en el presente documento, o sal o composición farmacéutica farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara para la administración con al menos otro agente terapéutico. La divulgación también proporciona un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, para usar en la activación de una vía del factor de crecimiento, la promoción de la cicatrización de heridas, la promoción de la reparación de tejidos o el tratamiento de la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite, en donde el compuesto divulgado en el presente documento, o sal o composición farmacéutica farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con al menos otro agente terapéutico.
La divulgación también proporciona el uso de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para activar una vía del factor de crecimiento, promover la cicatrización de heridas, promover la reparación de tejidos o tratar la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite, en donde el medicamento se prepara para su administración con al menos otro agente terapéutico.
reparac n e os compuestos
Los siguientes esquemas de reacción ilustran métodos para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Se sobreentiende que un experto en la materia sería capaz de preparar estos compuestos mediante métodos similares o mediante métodos conocidos por un experto en la materia. En general, los componentes y reactivos iniciales se pueden obtener de proveedores comerciales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, Fluorochem USA, Strem u otros proveedores comerciales, o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
A lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes enumerados. De manera similar, cuando se describe que los métodos o procesos tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento enumeradas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar determinadas acciones es irrelevante siempre que la invención siga siendo operativa. Además, dos o más etapas o acciones se pueden realizar simultáneamente.
Los procesos sintéticos divulgados en el presente documento pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales, por lo tanto, se pueden usar diversos materiales de partida sustituidos. Los procesos generalmente proporcionan el compuesto final deseado al final o cerca del final del proceso global, aunque puede ser deseable en ciertos casos convertir adicionalmente el compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos divulgados en el presente documento se pueden preparar de diversas formas usando materiales de partida disponibles en el mercado, compuestos conocidos en la bibliografía o a partir de productos intermedios fácilmente preparados, empleando métodos y procedimientos sintéticos convencionales conocidos por los expertos en la materia o que serán evidente para el experto en la materia a la luz de las enseñanzas del presente documento. Los métodos y procedimientos sintéticos convencionales para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener de la bibliografía científica relevante o de libros de texto convencionales en el campo. Aunque sin limitarse a una o varias fuentes, textos clásicos, tales como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 2013; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), son libros de texto de referencia útiles y reconocidos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la materia. Las siguientes descripciones de métodos sintéticos están diseñadas para ilustrar, pero no limitar, los procedimientos generales para la preparación de los compuestos divulgados en el presente documento.
Los expertos en la materia también apreciarán que los grupos funcionales de los compuestos intermedios en los procesos que se describen a continuación pueden necesitar protección mediante grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, fenol, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi o fenol incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo, bencilo sustituido, metilo y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo.
Los grupos protectores se pueden añadir o eliminar de acuerdo con técnicas convencionales, que son muy conocidas por los expertos en la materia, y como se describe en el presente documento. El uso de grupos protectores se describe con detalle en T.G.M. Wuts et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a ed. 2006). El grupo protector también puede ser una resina polimérica, tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
En general, los compuestos de pirazol de fórmula (I) (X = CH), donde R2 es H, se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema general 1.
Figure imgf000037_0001
Esquema general 1. Síntesis de compuestos de pirazol de Fórmula (I; X = CH, R2 = H)
Figure imgf000038_0001
Los materiales de partida para la síntesis descrita en el Esquema general 1 están disponibles comercialmente o se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la materia o mediante métodos divulgados en el presente documento. En general, los compuestos se preparan como se describe en el Esquema General 1 como se indica a continuación:
En la etapa (i), el ácido (1H-indol-5-il)borónico (1) reacciona en una reacción de acoplamiento cruzado de Chan-Lam con 1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (2) para proporcionar intermedios de indol (3a y 3b) como una mezcla de regioisómeros que pueden separarse por recristalización.
En la etapa (ii), la N-alquilación del indol (3b) con un derivado de bromometilbromobenceno adecuado proporciona el intermediario de bromuro de arilo (4a).
En la etapa (iii), una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal de transición, tal como una reacción de Suzuki, entre el intermedio de bromuro de arilo (4a) y un ácido borónico arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido o éster de boronato (R4-B(OR)2) proporciona el compuesto de éster (5).
En la etapa (iv), el éster (5) se convierte después en la amida primaria a través de la hidrólisis del éster seguida del acoplamiento de la amida para proporcionar el compuesto (7), el compuesto de Fórmula (I).
Como alternativa, en la etapa (v), el intermedio de bromuro de arilo (4a) también se puede convertir en el éster de boronato (4b) a través de la borilación de Miyaura.
En la etapa (vi), una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal de transición, tal como una reacción de Suzuki, entre el compuesto de éster de boronato (4b) y un haluro o triflato de arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido (por ejemplo, R 4 -Br) proporciona el compuesto de éster (5), que después se convierte en el compuesto (7), el compuesto de Fórmula (I) que se ha descrito previamente en relación con la etapa (iv).
Como alternativa, en la etapa (vii), el intermedio de indol (3b) se puede convertir en la amida primaria a través de la hidrólisis del éster seguida del acoplamiento de la amida para proporcionar el compuesto de indol (6).
En la etapa (viii), la N-alquilación del indol (6) con un derivado de bromometilbromobenceno adecuado proporciona el intermediario de bromuro de arilo (6a).
En la etapa (ix), una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal de transición, tal como una reacción de Suzuki, entre el intermedio de bromuro de arilo (6a) y un ácido borónico arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido o éster de boronato (R 4 -B(OR) 2 ) proporciona el compuesto (7), el compuesto de Fórmula (I). Como alternativa, una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal de transición, tal como una reacción de N-arilación de Buchwald, entre el compuesto de haluro (6a) y un compuesto de amina secundaria adecuado (R4-H) proporciona el compuesto (7), el compuesto de Fórmula (I).
Como alternativa, en la etapa (x), el intermedio de bromuro de arilo (6a) también se puede convertir en el éster de boronato (6b) a través de la borilación de Miyaura.
En la etapa (xi), una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal de transición, tal como una reacción de Suzuki, entre el compuesto de éster de boronato (6b) y un haluro o triflato de arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido (por ejemplo, R 4 -Br) proporciona el compuesto (7), el compuesto de Fórmula (I).
En general, los compuestos de triazol de fórmula (I) (X = N), en donde R2 es H, se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema general 2.
Figure imgf000039_0001
Esquema general 2. Síntesis de compuestos de triazol de Fórmula (I; X = N, R2 = H)
Figure imgf000040_0001
Formula I
Los materiales de partida para la síntesis descrita en el Esquema general 2 están disponibles comercialmente o se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la materia o mediante métodos divulgados en el presente documento. En general, los compuestos se preparan como se describe en el Esquema General 2 como se indica a continuación:
En la etapa (i), el 5-nitro-1H-indol (8) se alquila con un derivado de bromometilbromobenceno adecuado para proporcionar el intermedio de bromuro de arilo (9).
En la etapa (ii), la reducción del grupo nitro proporciona el compuesto de anilina (10).
En la etapa (iii), la formación de hidracina proporciona el compuesto (11).
En la etapa (iv), el compuesto (11) se trata con un amidomalonato de dietilo adecuadamente sustituido (EtOC(O)CH(NHC(O)R,)C(O)OEt), tal como acetamidomalonato de dietilo, seguido de enfriamiento rápido con amoníaco acuoso, para proporcionar el triazol (12a).
En la etapa (v), una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal de transición, tal como una reacción de Suzuki, entre el intermedio de bromuro de arilo (12a) y un ácido borónico arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido o éster de boronato (R4-B(OR)2) proporciona el compuesto (13), el compuesto de Fórmula (I).
Como alternativa, en la etapa (vi), el intermedio de bromuro de arilo (12a) se convierte en el éster de boronato (12b) a través de la borilación de Miyaura.
En la etapa (vii), una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal de transición, tal como una reacción de Suzuki, entre el compuesto de éster de boronato (12b) y un haluro o triflato de arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido (por ejemplo, R4-Br) proporciona el compuesto (13), el compuesto de Fórmula (I).
En general, los indoles 3-sustituidos de Fórmula (I), donde R2 no es H, se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema general 3.
Figure imgf000041_0001
Los materiales de partida (7) y (13) para la síntesis descrita en el Esquema general 3 se preparan como se describe en los Esquemas Generales 1 y 2 , respectivamente. En general, los compuestos se preparan como se describe en el Esquema General 3 como se indica a continuación:
En la etapa (i) el compuesto (7) o (13) se broma con n-bromosuccinamida para proporcionar el compuesto de haluro (14) o (15).
En la etapa (ii), una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal de transición, tal como una reacción de Suzuki, entre el compuesto de haluro (14) o (15) y un ácido borónico arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido o éster de boronato (R2-B(OR)2) proporciona el compuesto (16) o (17), el compuesto de Fórmula (I).
La divulgación incluye además cualquier variante de los procesos descritos en los Esquemas generales 1-3, en los que se usa como material de partida un producto intermedio obtenible en cualquier etapa del mismo, y se llevan a cabo las etapas restantes.
En los esquemas sintéticos y estructuras químicas descritas en el presente documento, los compuestos se pueden dibujar con una configuración particular (por ejemplo, con o sin un estereoisómero particular indicado) por simplicidad. Tales configuraciones particulares o la falta de las mismas no deben interpretarse como limitantes de la divulgación a uno u otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero, ni excluye mezclas de isómeros, tautómeros, regioisómeros o estereoisómeros; sin embargo, se entenderá que un isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero dado puede tener un mayor nivel de actividad que otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero.
EJEMPLOS
Condiciones generales
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la divulgación y no se deben interpretar como limitaciones de esta. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Si no se especifica lo contrario, todas las evaporaciones se realizaron a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirmó mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados en los siguientes ejemplos están disponibles comercialmente o pueden producirse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia.
Los espectros de masas se adquirieron en sistemas LC-MS, SFC-MS o GC-MS usando métodos de ionización por electropulverización, química y de impacto de electrones.
Los espectros de RMN se realizaron en espectrómetros de RMN Bruker AVANCE de 400 MHz o 500 MHz usando ICON-NMR, bajo el control del programa TopSpin. Los espectros se midieron a 298K, a menos que se indique lo contrario, y se referenciaron en relación con la resonancia del disolvente.
nsrumenac n
Cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS)
Se utilizaron l i i n in r m n n ii n r l n lii r L M :
Figure imgf000042_0001
LCMS condición A:
Figure imgf000042_0002
LCMS Condición B:
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0001
LCMS Condición Q:
Figure imgf000043_0002
Abreviaturas
A menos que se indique lo contrario, o cuando el contexto indique lo contrario, se entenderá que las siguientes abreviaturas tienen los si uientes si nificados:
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Métodos generales
Método general I
Procedimiento representativo para el acoplamiento de Suzuki
Se cargó un vial de microondas con haluro de arilo (1 equivalente), éster borónico (1,5 equivalentes), fosfato de potasio tribásico (3 equivalentes) y THF:agua 5:1 (0,05 M en haluro de arilo) y la mezcla se evacuó y se llenó con N2 (3x). Después, se añadió precatalizador XPhos de primera generación (0,1 equivalentes) y la mezcla se calentó en el reactor de microondas Biotage® Initiator a 120 °C durante 40 min, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros y se concentró al vacío. El producto bruto se recogió en DMSO:agua 90:10 y se purificó mediante HPLC preparativa (ACN/agua modificador de hidróxido de amonio al 0,05 %) para proporcionar el producto deseado.
Método general II
Procedimiento representativo para el acoplamiento de Suzuki
Una mezcla de un intermedio de 3-bromoindol (1 equivalente), ácido o éster borónico (1,5-2 equivalentes), fosfato potásico tribásico (3 equivalentes) y precatalizador XPhos de segunda generación (0,05 equivalentes) en dioxano/agua 5:1 (0,05 M en haluro de arilo) en un vial de microondas se selló y desgasificó mediante vacío/purga de nitrógeno (3x). Después, el vial de microondas se calentó en un reactor de microondas Biotage® Initiator a 120 °C durante 45 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado.
Método general III
Procedimiento representativo para el acoplamiento de Suzuki
A una solución agitada de éster de boronato de arilo (1 equivalente) en THF:agua (5:1, 0,1 M) se le añadieron haluro o triflato (1,5 equivalentes) y carbonato sódico (3 equivalentes) y la mezcla se evacuó y se rellenó con N2 (3x). Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,1 equivalentes) a temperatura ambiente. La suspensión se desgasificó de nuevo con N2, después se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con exceso de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (3x) y salmuera (3x), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice en EtOAc:heptano (0-100 %) para proporcionar el producto deseado.
Método general IV
Procedimiento representativo para la purificación del cartucho SCX-BSA
El material en bruto se recogió en MeOH y se cargó en el cartucho de ácido bencenosulfónico Agilent BondElute SCX del tamaño apropiado, prelavado con MeOH:DCM 1:1. Después, el cartucho se lavó con exceso de MeOH:DCM 1:1. Después, el producto se eluyó en una mezcla 1:1 de DCM:(NH 3 7 N en MeOH). El eluyente básico se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado.
Método general V
Procedimiento representativo para la formación de triflato de vinilo
A cetona (1 equivalente) en THF (0,5 M) a -78 °C se le añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (1,1 equivalentes) y la solución resultante se dejó en agitación durante 20 minutos a -78 °C. Después, se añadió 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1,1 equivalentes) en THF (0,5 M) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después, la reacción se concentró al vacío. El material en bruto se recogió en DCM y se lavó cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío hasta el triflato de vinilo en bruto deseado.
Método general VI
Procedimiento representativo para la N-metilación
En un recipiente a presión, se disolvió amina (1 equivalente) en MeOH (0,05 M), a lo que se añadió formaldehído acuoso al 37 % (2 equivalentes) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y después se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar la N-metilamina deseada.
Método general VII
Procedimiento representativo para la desprotección de Boc con ácido trifluoroacético
La amina protegida con Boc (1 equivalente) se disolvió en DCM (0,2 M). Se añadió ácido trifluoroacético (20 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró y el aceite bruto resultante se recogió en MeOH y se purificó mediante SCX-BSA de acuerdo con el Método general IV para proporcionar la amina deseada.
Preparación de Intermedios
PREPARACIÓN 1
Intermedio I: 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000046_0001
Se suspendieron 5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (500 mg, 3,24 mmol, 1,0 equiv.), ácido (1H-indol-5-il)borónico (574 mg, 3,57 mmol, 1,1 equiv.), acetato de cobre (II) (884 mg, 4,86 mmol, 1,5 equiv.) y tamices moleculares de 4 A en DCM (16,2 ml) en un vial que contenía una barra de agitación. Se añadió piridina (0,525 ml, 5,3 mg, 6,49 mmol, 2,0 equiv.) a la mezcla de reacción en agitación. La reacción se dejó en agitación abierta al aire durante 42 h. El progreso de la reacción se comprobó por LCMS. Después de que se completara, la reacción se filtró a través de celite, lavando la torta del filtro con DCM (40 ml). El filtrado se transfirió a un embudo de decantación y la capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (3 x 30 ml). La capa orgánica se pasó a través de un separador de fases y el exceso de agua se desechó. La capa orgánica se concentró a presión reducida y se purificó a través de cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 5-70 % en heptano) para proporcionar 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio I) (873 mg, 17 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 611.40 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 -7.48 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
PREPARACIÓN 2
Intermedio II: Síntesis de 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000047_0001
Etapa 1: ácido 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Se suspendió 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio I) (6,8 g, 25,3 mmol, 1,0 equiv.) en THF (100 ml) y MeOH (25 ml). Se añadió una solución acuosa 2 M de LiOH (25,3 ml, 50,5 mmol, 2,0 equiv.) y la reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El análisis por LCMS indicó que la reacción no estaba completa. Se añadió una porción adicional de monohidrato de LiOH sólido (5,3 g, 126 mmol, 5,0 equiv.) y la reacción se calentó a 50 °C durante una hora más, momento en el que la reacción se completó según se determinó mediante análisis por LCMS. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción en bruto se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCl 6 N hasta que el pH de la mezcla alcanzó 2 y se había formado un precipitado espeso de color blanco. El precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua. Los sólidos se lavaron adicionalmente con Et2O (2x50 ml). Los sólidos resultantes se disolvieron en 3:1 de EtOAc:EtOH tibio y se concentraron a presión reducida. Los sólidos se volvieron a concentrar en una porción adicional de 3:1 de EtOAc:EtOH (100 ml) y los sólidos se secaron a alto vacío para proporcionar ácido 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
Etapa 2: 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
A un matraz que contenía ácido 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (7 g, 25,2 mmol, 87 % puro, 1,0 equiv.) y una barra de agitación se le añadieron Ha Tu (11,52 g, 30,3 mmol, 1,2 equiv.), DCM (100 ml) y Dm F (20 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente y se añadió una solución 0,5 M de amoniaco en 1,4-dioxano (86 ml, 42,9 mmol, 1,7 equiv.) seguido de DIPEA (13,23 ml, 9,79 g, 76 mmol, 3,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el progreso de la reacción se controló por LCMS. La reacción se interrumpió con agua para disolver los sólidos. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (100 ml) y EtOAc (200 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una mezcla 1:1 de una solución acuosa 1 M de ácido cítrico y una solución acuosa al 20 % de NaCl. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con EtOAc (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa al 20 % de NaCl (250 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró hasta un volumen de ~200 ml, momento en el que precipitó una pequeña cantidad de sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el que precipitaron más sólidos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota heptano (100 ml). Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con heptano y Et2O y se secaron a alto vacío durante una noche para proporcionar 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
Etapa 3: 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Se disolvió 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (3,7 g, 15,2 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (51 ml) en un matraz que contenía una barra de agitación. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió ferc-butóxido potásico (1,9 g, 16,7 mmol, 1,1 equiv.) a la solución en agitación en porciones durante 5 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió 1-bromo-4-(bromometil)benceno (3,8 g, 15,2 mmol, 1,0 equiv.) en una porción. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua (100 ml), se diluyó con EtOAc (200 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 40 °C para eliminar la DMF. El material en bruto se secó a 40 °C a alto vacío durante una noche y después se purificó a través de cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 0-5 % en DCM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida. Los sólidos resultantes se suspendieron en heptano, se sonicaron durante 10 min y se concentraron a presión reducida (x3). Los sólidos resultantes se secaron a alto vacío durante una noche para proporcionar 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (4,8 g, 73 %). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 6.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
PREPARACIÓN 3
Intermedio III: 5-metil-1 -(1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000048_0001
Un vial secado al horno que contenía una barra de agitación se cargó con 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (1,58 g, 3,9 mmol, 1,0 equiv.), PdCl2 (dppf) (283 mg, 0,39 mmol, 0,1 equiv.), bis(pinacolato)diboro (2,95 g, 11,6 mmol, 3,0 equiv.) y acetato potásico (2,28 g, 23,2 mmol, 6,0 equiv.). El vial se cerró herméticamente, se evacuó a alto vacío y se rellenó con N2 (x3). Se añadió 1,4-dioxano seco desgasificado (15,5 ml) y la reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se filtró a través de celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre celite y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 2-10 % en DCM) para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio III) (1,6 g, 92 %). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.26 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 12H).
PREPARACIÓN 4
Intermedio IV: 1-(3-bromo-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000048_0002
Etapa 1: 5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Un vial de microondas que contenía una barra de agitación se cargó con Pd-Xphos G2 (63,4 mg, 0,09 mmol, 0,1 equiv.), fosfato potásico tribásico (545 mg, 2,6 mmol, 3,0 equiv.), ácido (4-(metilsulfonil)fenil)borónico (257 mg, 1,3 mmol, 1,5 equiv.) y 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (350 mg, 0,86 mmol, 1,0 equiv.). El vial se cerró herméticamente, se evacuó a alto vacío y después se rellenó con N2. Este procedimiento se repitió 3 veces. Se añadieron 1,4-dioxano desgasificado (14 ml) y agua desgasificada (2,9 ml) mediante una jeringa y la reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 40 minutos. La reacción se analizó por LCMS y no había material de partida aparente. La reacción se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó agua (2*10 ml) y salmuera (1*10 ml), se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se concentró onto celite. La purificación por cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 0-5 % en DCM) proporcionó 5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (280 mg, rendimiento del 66 %). 1 H n Mr (400 MHz, Acetone-d6) ó 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 3H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
Etapa 2: 1-(3-bromo-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Se disolvió 5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (295 mg, 0,61 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (3 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió N-bromosuccinimida (114 mg, 0,64 mmol, 1,05 equiv.) en una porción. La reacción se agitó durante 1 h. El análisis por LCMS indicó que no había material de partida presente. La reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de tiosulfato sódico (10 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. La solución se diluyó con EtOAc (75 ml), las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de tiosulfato sódico (1x10 ml), agua (2*10 ml), una solución saturada acuosa de LiCl (1*10 ml) y salmuera (1*10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró sobre celite. La purificación por cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 0-10 % en DCM) proporcionó 1-(3-bromo-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio IV) (250 mg, 73 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.98 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 3H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.31 -2.26 (m, 3H).
PREPARACIÓN 5
Intermedio V: 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: 1-(4-bromobencil)-5-nitro-1H-indol.
A una solución agitada de 5-nitro-1H indol (50 g, 308 mmol, 1,0 equiv.) en DMF seca (1500 ml) se le añadió ferc-butóxido potásico (40,4 g, 360 mmol, 1,2 equiv.) seguido de bromuro de 4-bromo-bencilo (82,4 g, 330 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Después de que se completara, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución fría de cloruro de amonio y se diluyó con EtOAc (400 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2*400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua enfriada con hielo (3*250 ml), salmuera (2*150 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2*150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1-(4-bromobencil)-5-nitro-1 H-indol (77 g, 76 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H).
Etapa 2: 1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-amina.
A una solución agitada de 1-(4-bromobencil)-5-nitro-1H-indol (77 g, 230 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (500 ml) y agua (500 ml) se le añadieron metal de hierro (64,2 g, 1,16 mol, 5,0 equiv.) y cloruro de amonio sólido (56,35 g, 1,16 mol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Después de que se completara, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y la torta de filtro se lavó con MeOH (500 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (2x200 ml) y salmuera (2x100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-amina (40 g, 57 %) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.53 (s, 2H).
Etapa 3: 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo.
Una solución agitada de 1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-amina (40 g, 130 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (375 ml) y agua (125 ml) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió una solución 3 N de HCl en agua (303 ml, 910 mmol, 7,0 equiv.) y, después de unos minutos, se añadió nitrato sódico (26,9 g, 390 mmol, 3,0 equiv.) en porciones durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 hora y después se añadieron 2-acetamidomalonato de etilo (28 g, 130 mmol, 1,0 equiv.) y acetato sódico (32 g, 390 mmol, 3,0 equiv.). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc (500 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con agua (3*200 ml) y salmuera (2*100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto - 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (42 g en bruto) - se usó durante la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida.
A una solución agitada de 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (42 g, en bruto) en MeOH (1000 ml), se le añadió una solución 7 M de amoniaco en MeOH (500 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se controló por LCMS y TLC. Después de que se completara, la reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con EtOAc (750 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3*200 ml) y salmuera (2*50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (15 g, 27,6 % en 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.79-7.75 (dd, J = 22.9, 4.2 Hz, 2H), 7.71-7.63 (dd, J = 25.2, 14.9 Hz, 3H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.5 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
Preparación de los compuestos
Ejemplo 1-1: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000050_0001
Un vial de microondas se cargó con 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (500 mg, 1,22 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (273 mg, 1,22 mmol), K3PO4 (778 mg, 3,66 mmol) y agua (2,4 ml) y THF (9,8 ml) y el vial se evacuó y se llenó con N2 (3x). Después, se añadió un precatalizador Xphos de primera generación (90,0 mg, 0,122 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas a 120 °C durante 30 min, se enfrió a TA, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros y se concentró al vacío. El producto en bruto se recogió en MeOH y se purificó por SFC para proporcionar (214 mg, 41 %) de 5-metil-1-(1-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida: Tr de LCMS = 0,50 min (condición Q), MS (M+1) = 426,3. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ó 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 4H), 6.65 - 6.53 (m, 2H), 6.15 - 6.06 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 6H).
Los siguiente m r r r n n n r imi n imil r l l E m l 1-1
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Ejemplo 2-1: Síntesis de rac-5-metil-1-(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000058_0001
Etapa 1: 3-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de tere-butilo
Un vial de reacción se cargó con 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (250 mg, 0,611 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo (216 mg, 0,733 mmol), K3PO4 (389 mg, 1,83 mmol), agua (0,64 ml) y THF (3,2 ml) y el vial se evacuó y se llenó con N2 (3x). Después, se añadió PdCte(dppf).DCM (49,9 mg, 0,061 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas a 80 °C durante 40 min, se enfrió a TA, se diluyó con exceso de acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado orgánico se concentró para proporcionar (304 mg) de 3-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto: Tr de LCMS = 1,24 min (condición B), MS (M+1) = 498,1.
Etapa 2: 1-(1 -(4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida
En un matraz de fondo redondo se disolvió 3-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-indol-1 -il)metil)fenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (304 mg, 0,611 mmol) en DCM (1,5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml, 15,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró y el aceite en bruto resultante se recogió en MeOH y se purificó por SCX-BSA de acuerdo con el Método general IV para proporcionar (248 mg, 0,611 mmol) de 1-(1 -(4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida: Tr de Lc MS = 0,73 min (condición B), MS (M+1) = 397,7.
Etapa 3: 5-metil-1-(1-(4-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
En un recipiente de presión, se disolvió 1-(1-(4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (50 mg, 0,122 mmol) en MeOH (7,6 ml). Se añadió formaldehído acuoso al 37 % (0,056 ml, 0,755 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (160 mg, 0,755 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y después se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones purificadas se secaron bajo liofilización para proporcionar (155 mg, 0,377 mmol) de 5-metil-1-(1-(4-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida: Tr de LCMS = 1,31 min (condición A), MS (M+1) = 412,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 4H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 6.28 - 6.20 (m, 1 H),5.48 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Etapa 4: 5-metil-1-(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Un recipiente de presión se cargó con 1-(1-(4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (50 mg, 0,122 mmol), Pd al 10 %/C (64 mg, 0,061 mmol) y MeOH (2,4 ml). El matraz se cerró herméticamente y se cargó con gas hidrógeno a 0,34 MPa (50 psi) y se agitó en un agitador Parr durante 4 h. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa y se secó bajo liofilización para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (30,2 mg, 60 %): Tr de LCMS = 1,33 min (condición A), MS (M+1) = 414,3. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ó 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.48- 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H).
Ejemplos 2-2 y 2-3: Síntesis de enantiómeros de 5-metil-1-(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000058_0002
El Ejemplo 2-1 se purificó por SFC quiral para proporcionar los enantiómeros puros. Condiciones: La purificación del material racémico se realizó mediante cromatografía de fluidos supercríticos en un Thar 80. Se desarrolló un método isocrático para la purificación preparativa utilizando una fase móvil de 40 % (1:1) de metanol/2-propanol (con metanol amoniacal 10 mM) y 60 % de dióxido de carbono a un caudal de 80 g/min en el Chiralcel OD- H (21 *250 mm, 5 pm). El punto de ajuste del regulador de contrapresión automatizado fue de 10 MPa (100 bar) con un conjunto de recolección basado en UV para observar 240 nm. Se generaron dos aislados a partir del proceso de purificación.
Ejemplo 2-2: Enantiómero 1: 5-metil-1-(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (21,8 mg, 11 %). Tr de SFC = 4,9 min. Tr de LCMS = 1,31 min (condición A), MS (M+1) = 414,2. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ó 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.48- 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H).
Ejemplo 2-3: Enantiómero 2: 5-metil-1-(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (26,0 mg, 13 %). Tr de SFC = 6,3 min. Tr de LCMS = 1,31 min (condición A), MS (M+1) = 414,2. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ó 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H).
Los siguientes com uestos se re araron usando un rocedimiento similar al del Eem lo 2-1
Figure imgf000059_0002
Ejemplo 3: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: 4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar el (Intermedio II) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo de acuerdo con el Método general I para el acoplamiento de Suzuki para proporcionar 4-(4-((5-(3-carbamoil5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo: Tr de LCMS = 1,31 min (condición B), MS (M-55) = 456,3.
Etapa 2: 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Se recogió 4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (990 mg, 1,94 mmol) en ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se recogió en MeOH y se purificó por SFC para proporcionar (214 mg, 41 %) de 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida: Tr de LCMS = 1,33 min (condición A), MS (M+1) = 412,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 6.19 - 6.11 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.33 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 5H).
Ejemplo 4: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000060_0001
Se añadió 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 3) (60 mg, 0,146 mmol) a un vial de 7 ml y se disolvió en THF (1,5 ml) y DMF (0,5 ml). La reacción se enfrió a 0 °C, se añadió DIPEA (0,25 ml, 1,46 mmol) y la mezcla de reacción se incubó durante 10 minutos. Después, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,012 ml, 0,146 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C. Después, la reacción se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (16 mg, 21 %) de 5-metil-1-(1-(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida: Tr de LCMS = 2,10 min (condición A), MS (M+1) = 490,3. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) ó 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.19 (tt, J = 3.5, 1.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.93 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.32 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
Ejemplo 5: Síntesis de 1-(1-(4-(1-(2-hidroxiacetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000060_0002
Se añadió 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 3) (60 mg, 0,146 mmol) a un vial de 7 ml, seguido de ácido 2-hidroxiacético (16 mg, 0,220 mmol) y HBTu (55 mg, 0,146 mmol). Los sólidos se disolvieron en DMF (1,5 ml) y se añadió DIPEA (0,13 ml, 0,729 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas y después la solución se pasó a través de una membrana de PTFE 0,45 uM y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1-(1-(4-(1-(2-hidroxiacetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (23 mg, 33 %): Tr de LCMS = 1,86 min (condición A), MS (M+1) = 470,3. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 4H), 3.67 (s, 1H), 3.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
Ejemplo 6: Síntesis de 1-(1-(4-(1-(ciclopropilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000060_0003
Se añadió 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 3) (40 mg, 0,076 mmol) a un vial de 7 ml, seguido de carbonato potásico (52 mg, 0,38 mmol). Los sólidos se disolvieron en DMF y se añadió (bromometil)ciclopropano (10 mg, 0,076 mmol). La reacción se agitó durante ocho horas, después se diluyó hasta 3 ml con DMSO y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1-(1-(4-(1-(ciclopropilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (12 mg, 33 %): Tr de LCMS = 1,44 min (condición A), MS (M+1) = 466,5. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ó 8.39 (s, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 4H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 3H), 1.16 (dtd, J = 12.2, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 2H).
Ejemplo 7: Síntesis de 1-(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000061_0001
Se añadió 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 3) (40 mg, 0,097 mmol) a un vial de 7 ml, seguido de ácido 2-(dimetilamino)acético (15 mg, 0,146 mmol) y HBTU (37 mg, 0,097 mmol). Los sólidos se disolvieron en DMF (1 ml), se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,49 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. Después, la reacción se filtró a través de una membrana PTFE 0,45 uM, se diluyó hasta 3 ml con DMSO y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1 -(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (13 mg, 26 %): Tr de LCMS = 1,45 min (condición A), MS (M+1) = 497,4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ó 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.69 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.2, 0.7 Hz, 1H), 6.14 - 6.06 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.31 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 2.30 - 2.28 (m, 3H).
Ejemplo 8: Síntesis de 1-(1-(4-(1-(3-aminopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000061_0002
Etapa 1: 5-metil-1-(1-(4-(piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Un recipiente de presión se cargó con 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 3) (110 mg, 0,267 mmol), Pd al 10 %/C (57 mg, 0,053 mmol) y MeOH (2,7 ml). El matraz se cerró herméticamente, se cargó con gas hidrógeno hasta 0,34 MPa (50 psi) y se agitó en un agitador Parr durante 48 h. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-(piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (89,1 mg, 79 %): Tr de LCMS = 1,34 min (condición A), M s (M+1) = 414,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.67 (dd, J = 18.5, 2.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 7H), 6.59 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 5.50 - 5.41 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m,2H), 2.67 (td, J = 10.3, 8.7, 6.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.83 - 1.56 (m, 4H).
Etapa 2: (3-(4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)piperidin-1-il)propil)carbamato de tere-butilo
Se recogió 5-metil-1-(1-(4-(piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (70 mg, 0,169 mmol) en DMF (1,7 ml). Se añadieron carbonato potásico (70,2 mg, 0,508 mmol) y (3-bromopropil)carbamato de ferc-butilo (43,1 mg, 0,181 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (3-(4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)piperidin-1-il)propil)carbamato de ferc-butilo (8,1 mg, 8 %): Tr de LCMS = 1,64 min (condición A), MS (M+1) = 571,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 6H), 6.81 (s, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.93 (q, J = 6.6 Hz,4H), 2.42 (s, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 4H), 2.02 - 1.43 (m, 8H), 1.37 (s, 9H).
Etapa 3: 1-(1-(4-(1-(3-aminopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
A un matraz de fondo redondo que contenía (3-(4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)piperidin-1-il)propil)carbamato de tere-butilo (40 mg, 0,070 mmol) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,1 ml, 0,421 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después, la mezcla se concentró y el aceite en bruto resultante se recogió en MeOH y se purificó por SCX-BSA de acuerdo con el Método general para proporcionar 1-(1-(4-(1-(3-aminopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (8,9 mg, 0,019 mmol): Tr de LCMS = 1,01 min (condición A), MS (M+1) = 471,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 6H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.60 -2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 6H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 7H).
Ejemplo 9: Síntesis de 1-(1-(4-(1-(3-acetamidopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000062_0001
Un vial de reacción de 4 ml se cargó con 1-(1-(4-(1-(3-aminopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 8) (11,3 mg, 0,024 mmol), anhídrido acético (29,4 mg, 0,288 mmol), DMAP (0,15 mg, 0,012 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,600 mmol) y DCM (1,2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó sin tratamiento mediante SCX-BSA de acuerdo con el Método general IV seguido por purificación HPLC preparativa para proporcionar 1-(1-(4-(1-(3-acetamidopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (2,8 mg, 22 %): Tr de LCMS = 1,34 min (condición a ), MS (M+1) = 513,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.86 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 6H), 6.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 5H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.74 - 1.48 (m, 6H).
Ejemplo 10: Síntesis de 1-(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000062_0002
A una solución agitada de 5-metil-1-(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 3) (0,1 g, 0,22 mmol) en DMF seca (2 ml) se le añadieron ácido 4-(dimetilamino)butanoico (56 mg, 0,33 mmol), HBTU (84 mg, 0,22 mmol) y DIPEA (145 mg, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1-(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (0,032 g, 29 %): Tr de LCMS = 0,73 min (condición A), MS (M+1) = 525,1. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) 67.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.05 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 19.7, 1.9 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.77 (dt, J = 21.9, 5.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.47 (ddd, J = 47.7, 27.4, 19.9 Hz, 5H), 2.40 - 2.19 (m, 9H), 1.84 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 2H).
Figure imgf000063_0001
Una solución de 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (0,1 g, 0,24 mmol), piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (91 mg, 0,489 mmol), BINAP (15,2 mg, 0,024 mmol) y ferc-butóxido sódico (49 mg, 0,513 mmol) en tolueno (volumen: 1222 pl, relación: 1,000) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Después, se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (11,19 mg, 0,012 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Después, el material en bruto se recogió en dioxano (1,2 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,31 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Después, la reacción se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-(piperazin-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (10,6 mg, 10,3 %): Tr de LCMS = 1,26 min (condición A), m S (M+1) = 415,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.09 (m, 4H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
Los siguiente m r r r n n n r imi n imil r l l E m l 11-1
Figure imgf000063_0003
Ejemplo 12: Síntesis de 1-(1-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000063_0002
Se añadió 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (75 mg, 0,183 mmol) a un vial de 40 ml secado al horno, seguido de N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (23 mg, 0,275 mmol), yoduro de cobre (3,5 mg, 0,018 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13 mg, 0,018 mmol). Los sólidos se disolvieron en DMF desgasificada (2 ml) y se añadió trietilamina desgasificada (0,52 ml, 3,66 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 6 h y después la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación de 125 ml y se diluyó con EtOAc (80 ml). La fase orgánica se lavó con agua (1x), cloruro de litio saturado (3x) y salmuera (1x), se secó sobre MgSO4 y se concentró en celite. El material en bruto se purificó por FCC (gradiente de d Cm al 0-10 % en MeOH, tamponado con trietilamina al 3 %) para proporcionar 1-(1-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (28 mg, 36 %): Tr de LCMS = 1,35 min (condición A), MS (M+1) = 412,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.63 - 6.56 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 8H), 2.20 (s, 2H).
Ejemplos 13 y 14: Síntesis de enantiómeros de 1-(1-(4-(1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: trifluorometanosulfonato de 1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-ilo
A 1-azabiciclo[3.3.1]nonan-4-ona (500 mg, 3,59 mmol) en THF (3,6 ml) enfriada a - 78 °C, se le añadió LiHMDS 1 M en THF (4,0 ml, 3,95 mmol) gota a gota y la solución resultante se dejó en agitación durante 20 minutos a -78 °C. Después, se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1,4 g, 3,95 mmol) en THF (4,0 ml) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material en bruto se recogió en DCM, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar 974 mg de trifluorometanosulfonato de 1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-ilo en bruto.
Etapa 2: 1-(1-(4-(1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se recogieron 5-metil-1-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio III) (200 mg, 0,438 mmol), trifluorometanosulfonato de 1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-ilo (131 mg, 0,482 mmol) y Na2CO3 (139 mg, 1,315 mmol) en THF (3,7 ml) y agua (0,73 ml) y la mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50,6 mg, 0,044 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar una mezcla de enantiómeros. Esta mezcla se purificó por SFC quiral para proporcionar los enantiómeros puros. Condiciones: La purificación del material racémico se realizó mediante cromatografía de fluidos supercríticos en un Thar 80. Se desarrolló un método isocrático para la purificación preparativa utilizando una fase móvil de 40 % (1:1) de metanol/2-propanol (con metanol amoniacal 10 mM) y 60 % de dióxido de carbono a un caudal de 60 g/min en el Chiralpak AD- H (21*250 mm, 5 pm). El punto de ajuste del regulador de contrapresión automatizado fue de 10 MPa (100 bar) con un conjunto de recolección basado en UV para observar 254 nm. Se generaron dos aislados a partir del proceso de purificación y el análisis se realizó mediante un método isocrático que se desarrolló utilizando 40 % (1:1) de metanol/2-propanol (con hidróxido de amonio 10 mM) y 60 % de dióxido de carbono a un caudal de 5 ml/min en el Chiralpak AD-H (4,6x100 mm, 5 pm). El punto de ajuste del regulador de contrapresión automático para el análisis se fijó en 12 MPa (120 bar) realizando análisis de UV y MS.
Ejemplo 13: Enantiómero 1: 1-(1-(4-(1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (27,5 mg, 13 %): Tr de SFC = 7,9 min. Tr de LCMS = 1,42 min (condición A), MS (M+1) = 452,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.76 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.06 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.63 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H),2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.08 (m, 5H).
Ejemplo 14: Enantiómero 2: 1-(1-(4-(1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (25,8 mg, 12 %): Tr de SFC = 6,6 min. Tr de LCMS = 1,42 min (condición A), MS (M+1) = 452,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.76 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.06 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.63 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H),2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.08 (m, 5H).
Ejemplo 15-1: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: 6,6-dimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
Se hizo reaccionar 2,2-dimetil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el Método general V para la formación de triflato de vinilo para proporcionar 6,6-dimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) ó 5.66 - 5.57 (m, 1H), 3.92 (dt, J = 3.6, 2.6 Hz, 2H), 2.23 (dt, J = 2.4, 1.2 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.31 (s, 9H).
Etapa 2: 4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metM-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenM)-6,6-dimetil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar 5-metil-1-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio III) y 6,6-dimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el Método general III para el acoplamiento de Suzuki para proporcionar 4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-indol-1-il)metil)fenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo: Tr de LCMS = 1,25 min (condición B), MS (M-100) = 440,3.
Etapa 3: 1-(1-(4-(2,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se hizo reaccionar 4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el Método general VII para proporcionar 1-(1 -(4-(2,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida: Tr de LCMS = 0,98 min (condición B), MS (M+1) = 440,3.
Etapa 4: 5-metil-1-(1-(4-(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Se hizo reaccionar 1-(1-(4-(2,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con el Método general VI para la N-metilación para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida: Tr de LCMS = 1,44 min (condición A), MS (M+1) = 454,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 4H), 6.64 - 6.55 (m, 2H), 6.15 - 5.98 (m, 1H), 5.46 (s,2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 2.25 -2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 0.98 (s, 6H).
Los siguiente m r r r n n n r imi n imil r l l E m l 1 -1
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0003
Ejemplo 16-1: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000066_0001
Un matraz de fondo redondo se cargó con 5-metil-1 -(1-(4-(1,3,3-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 15-2) (20 mg, 0,044 mmol), Pd al 10 %/c (23,5 mg, 0,022 mmol) y MeOH (1,8 ml). El matraz se cerró herméticamente y se cargó con gas hidrógeno a presión atmosférica y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (13 mg, 63 %): Tr de LCMS = 1,45 min (condición A), MS (M+1) = 456,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 4H),6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 8H), 1.93 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
Ejemplos 16-2 y 16-3: Síntesis de enantiómeros of 5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000066_0002
El Ejemplo 16-1 se purificó por SFC quiral para proporcionar los enantiómeros puros. Condiciones: La purificación del material racémico se realizó usando una cromatografía de fluidos supercríticos en un Sepiatec Prep SFC 100. Se desarrolló un método isocrático para la purificación preparativa utilizando una fase móvil de metanol al 15 %, metanol amoniacal 1 M al 1 % y dióxido de carbono al 84 % a un caudal de 80 ml/min en el Chiralcel OJ-H (21 x 250 mm, 5 pm). El punto de ajuste del regulador de contrapresión automatizado fue de 10 MPa (100 bar) con un conjunto de recolección basado en UV para observar 220 nm. Se generaron dos aislados a partir del proceso de purificación con análisis realizados usando un método isocrático que se desarrolló utilizando 15 % de metanol (con hidróxido de amonio 10 mM) y 85 % de dióxido de carbono a un caudal de 5 ml/min en el Chiralcel OJ-H (4,6 x 100 mm), 5 pm). El punto de ajuste del regulador de contrapresión automático para el análisis se fijó en 12 MPa (120 bar) realizando análisis de UV y MS.
Ejemplo 16-2: Enantiómero 1: 5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (1,7 mg, 8 %). Tr de SFC = 6,2 min. Tr de LCMS = 1,38 min (condición A), MS (M+1) = 456,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 4H),6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 8H), 1.93 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
Ejemplo 16-3: Enantiómero 2: 5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (1,9 mg, 9 %). Tr de SFC = 7,5 min. Tr de LCMS = 1,38 min (condición A), MS (M+1) = 456,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 4H),6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 8H), 1.93 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
El siguiente compuesto se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 16-1
Figure imgf000067_0003
Ejemplo 17-1: Síntesis de 1-(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
Se hicieron reaccionar 1,3-dimetilpiperidin-4-ona (0,5 g, 3,93 mmol) y 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1,5 g, 4,32 mmol) de acuerdo con el Método general V para la formación de triflato para proporcionar trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo en bruto (1,0 g): 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 65.58 - 5.49 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 2: 1-(1 -(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida
Se hicieron reaccionar 5-metil-1-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio III) (130 mg, 0,285 mmol) y trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo (123 mg, 0,285) de acuerdo con el Método general III para el acoplamiento de Suzuki para proporcionar 1-(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida: (35 mg, 27 %): Tr de Lc Ms = 1,43 min (condición A), MS (M+1) = 440,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 5.87 (t, J = 3.3 Hz, 1 H),5.48 (s, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 3H).
Ejemplos 17-2 y 17-3: Síntesis de enantiómeros de 1-(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000067_0002
El Ejemplo 17-1 se purificó por SFC quiral para proporcionar los enantiómeros puros. Condiciones: La purificación del material racémico se realizó usando una cromatografía de fluidos supercríticos en un Sepiatec Prep SFC 100. Se desarrolló un método isocrático para la purificación preparativa utilizando una fase móvil de 2-propanol al 40 %, metanol amoniacal 1 M al 1 % y dióxido de carbono al 59 % a un caudal de 80 ml/min en el Chiralpak AD-H (21*250 mm, 5 pm ). El punto de ajuste del regulador de contrapresión automatizado fue de 12,5 MPa (125 bar) con un conjunto de recolección basado en UV para observar 210 nm. Se generaron dos aislados a partir del proceso de purificación y el análisis se realizó mediante un método de gradiente que se desarrolló utilizando 2-propanol al 5-55 % (con hidróxido de amonio 10 mM) en dióxido de carbono durante 3,5 minutos a un caudal de 5 ml/min en el Chiralpak AD -H (4,6x100 mm, 5 pm). El punto de ajuste del regulador de contrapresión automático para el análisis se fijó en 12 MPa (120 bar) realizando análisis de UV y MS. Ejemplo 17-2: Enantiómero 1: 1-(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (16,4 mg, 7 %). Tr de SFC = 3,1 min. Tr de LCMS = 1,43 min (condición A), MS (M+1) = 440,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 5.87 (t, J = 3.3 Hz, 1H),5.48 (s, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.91 -2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 3H).
Ejemplo 17-3: Enantiómero 2: 1-(1 -(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (29,2 mg, 12 %). Tr de SFC = 6,0 min. LCMS Tr= 1,43 min (condición A), MS (M+1) = 440,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 5.87 (t, J = 3.3 Hz, 1H),5.48 (s, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 3H).
Ejemplo 18: Síntesis de 1-(1-((4,-((2-hidroxietil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: 2-((4-bromofenil)tio)etanol
A una solución agitada de 4-bromobencenotiol (2,7 g, 14,28 mmol) y NaOH 5 M (ac.) (2,9 ml, 14,28 mmol) en agua (1 ml) se le añadió 2-bromoetanol (1,0 ml, 14,28 mmol) gota a gota durante 10 min. Después, la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar (4,2 g) de 2-((4-bromofenil)tio)etanol en bruto: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 67.47 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H).
Etapa 2: 2-((4-bromofenil)sulfonil)etanol
A una solución de 2-((4-bromofenil)tio)etanol (3 g, 12,87 mmol) en MeCN (82 ml) y agua (21 ml) se le añadió oxone (16,2 g, 26,4 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para proporcionar (3,4 g) de 2-((4-bromofenil)sulfonil)etanol en bruto: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 67.87 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 2.81 (s, 1H).
Etapa 3: 1-(1-((4'-((2-hidroxietil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se hicieron reaccionar 5-metil-1-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio III) y 2-((4-bromofenil)sulfonil)etanol de acuerdo con el Método general III para el acoplamiento de Suzuki para proporcionar 1 -(1-((4'-((2-hidroxietil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida: Tr de LCMS = 1,97 min (condición A), MS (M+1) = 515,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.99 - 7.85 (m, 4H), 7.78 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.62(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
Ejemplo 19: Síntesis de 5-metil-1-(1-((4'-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000068_0002
Etapa 1: 5-metil-1-(1-((4'-(vinilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
A 1-(1-((4'-((2-hidroxietil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 18) (226 mg, 0,439 mmol) en DCM (2,2 ml) se le añadió T e a (0,18 ml, 1,32 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,04 ml, 0,527 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar (218 mg) de 5-metil-1-(1-((4'-(vinilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida en bruto: Tr de L c M S = 0,98 min (condición B), MS (EM) = 496,8.
Etapa 2: 5-metil-1-(1-((4,-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)sulfonil)-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
A 5-metil-1-(1-((4'-(vinilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (138 mg, 0,278 mmol) en DCM (4,6 ml) se le añadió 1-metilpiperazina (0,31 ml, 2,78 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa seguido de purificación mediante SCX-BSA de acuerdo con el Método general IV para proporcionar (30,5 mg, 18 %) de 5-metil-1-(1-((4'-((2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida: Tr de LCMS = 1,54 min (condición A), MS (M+1) = 597,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.97 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 - 1.86 (m, 14H).
Los siguientes com uestos se re araron a artir del Intermedio IV de bromoindol usando el Método eneral II
Figure imgf000069_0001
El siguiente m r r n n r imi n imil r l l E m l 1
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0003
Ejemplo 20: Síntesis de 5-metil-1-(1-((4,-(metilsulfonil)-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000070_0001
Se añadió 1-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 19-1) (14 mg, 0,025 mmol) a un vial de 7 ml y se disolvió en d Mf (0,5 ml). Se añadió Pd al 10 %/C (1,5 mg) y el recipiente de reacción se purgó con hidrógeno y después se agitó en un globo de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celite y se lavó con MeOH. El disolvente se eliminó para proporcionar 5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (5 mg, 35 %): Tr de LCMS = 2,21 min (condición A), MS (M+1) = 569,3.
Ejemplo 21: Síntesis de 5-metil-1-(1-((4,-(metilsulfonil)-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000070_0002
Etapa 1: 4-(5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar el Intermedio IV y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el Método general II para el acoplamiento de Suzuki y se purificó por un gradiente de FCC (EtOAc al 0-100 % en heptano) para proporcionar 4-(5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo: Tr de LCMS = 2,66 min (condición A), MS (M+45) = 710,4.
Etapa 2: 5-metil-1-(1 -((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Se disolvió 4-(5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,150 mmol) en DCM (1 ml) y se enfrió a 0 °C. La reacción se incubó a 0 °C durante 10 minutos, después se añadió TFA (0,225 ml, 3 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de PhMe y se concentró y el residuo se recogió en 5 ml de MeOH y 10 ml de PhMe y se concentró. Este proceso se repitió dos veces más para proporcionar 5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (80 mg, 78 %). Tr de LCMS = 1,46 min (condición A), MS (M+1) = 566,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8.77 (s, 2H), 8.01 - 7.92 (m, 4H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.33 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 3H).
Ejemplo 22: Síntesis de 1-(3-(3-hidroxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: (E)-1-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-1-il)-1-((4,-(metilsulfonil)-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio IV y (E)-ferc-butild¡met¡l((3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)alil)ox¡)s¡lano de acuerdo con el Método general II. El producto en bruto se purificó por FCC (gradiente de EtOAc al 0-100 % en heptano) para proporcionar (E)-1-(3-(3-((tercbut¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡)prop-1-en-1-¡l)-1-((4'-(met¡lsulfon¡l)-[1,1'-bifen¡l]-4-¡l)met¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da: Tr de LCMS = 3,20 min (condición A), MS (M+1) = 655,3.
Etapa 2: 1-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida
Se añadió (E)-1-(3-(3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)prop-1-en-1-¡l)-1-((4'-(met¡lsulfon¡l)-[1,1'-b¡fenil]-4-¡l)met¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (260 mg, 0,397 mmol) a un matraz de fondo redondo de 100 ml seguido de Pd al 10 %/C (35 mg). Se añadió THF (8 ml) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre una capa de celite y se concentró para proporcionar 1-(3-(3-((ferc-but¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡)prop¡l)-1-((4'-(met¡lsulfon¡l)-[1,1'-bifen¡l]-4-¡l)met¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da (258 mg, 99 %): Tr de L C m S = 3,29 min (condición A), MS (M+1) = 657,3.
Etapa 3: 1-(3-(3-hidroxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se añadió 1-(3-(3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)prop¡l)-1-((4'-(met¡lsulfon¡l)-[1,1'-b¡fenil]-4-¡l)met¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-met¡l-1H-pirazol-3-carboxamida (255 mg, 0,388 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml y se disolvió en DMF (4 ml). Se añadió difluorotrimetilsilicato de tris(dimet¡lam¡no)sulfon¡o (321 mg, 1,165 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas y después se diluyó con EtOAc (75 ml). La fase orgánica se lavó con agua (1x), cloruro de litio saturado (4x) y salmuera (1x), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por FCC (gradiente de MeOH al 0-5 % en DCM) para proporcionar 1-(3-(3-hidroxipropil)-1 -((4'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-¡l)met¡l)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (117 mg, 55 %). Tr de LCMS = 1,96 min (condición A), MS (M+1) = 543,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 2H).
Ejemplo 23: Síntesis de 1-(3-(3-metoxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000071_0002
Etapa 1: (E)-1-(3-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se preparó (E)-1-(3-(3-metox¡prop-1-en-1-¡l)-1-((4'-(met¡lsulfonil)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)met¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxamida a partir del Intermedio IV y (E)-2-(3-metox¡prop-1-en-1-¡l)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolano de acuerdo con el Método general II para proporcionar (E)-1-(3-(3-metoxiprop-1-en-1-¡l)-1-((4'-(met¡lsulfonil)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)met¡l)-1H-indol-5-¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da: MS (M+1) = 555,2
Etapa 2: 1-(3-(3-metoxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se añadió (E)-1-(3-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (60 mg, 0,108 mmol) a un vial de 40 ml, seguido de Pd al 10 %/C (10 mg). Los reactivos se disolvieron en EtOH (1,5 ml) y 1,4-dioxano (0,5 ml) y se agitaron en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una membrana PTFE 0,45 uM, se diluyó hasta 3 ml con DMSO y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1 -(3-(3-metoxipropil)-1 -((4'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (33 mg, 52 %). Tr de LCMS = 2,30 min (condición A), MS (M+1) = 557,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.00 - 7.95 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H).
Ejemplo 24: Síntesis de (cis)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida racémica
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de (cis)-tercbutilo racémico
Se hizo reaccionar 5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo de acuerdo con el Método general V para la formación de triflato para proporcionar 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo racémico: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 55.47 - 5.35 (m, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.23 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
Etapa 2: 5-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-indol-1 -il)metil)fenil)-3,3a,4,6atetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo racémico
Se hicieron reaccionar 5-metil-1-(1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio III) y 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo racémico de acuerdo con el Método general III para el acoplamiento de Suzuki para proporcionar 5-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1 H-pirazol-1-il)-1 H-indol-1-il)metil)fenil)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo racémico en bruto: Tr de LCMS = 1,19 min (condición B), MS (M-99) = 438,3.
Etapa 3: (cis)-1 -(1 -(4-(1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida racémica
Se hizo reaccionar 5-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-3,3a,4,6atetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo racémico de acuerdo con el Método general VII para la desprotección de Boc para proporcionar (cis)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida racémica: Tr de LCMS = 1,45 min (condición A), MS (M+1) = 438,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.11 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.46 (s, 2H),2.89 - 2.71 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.26 (s, 3H).
Ejemplo 25: Síntesis de (cis)-5-metil-1 -(1 -(4-(2-metil-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida racémica
Figure imgf000072_0002
Se hizo reaccionar (cis)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida racémica (Ejemplo 24) de acuerdo con el Método general VI para la N-metilación para proporcionar (cis)-5-metil-1-(1-(4-(2-metil-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida racémica: Tr de LCMS = 1,45 min (condición A), MS (M+1) = 452,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.62 - 6.55 (m, 2H),6.10 - 6.05 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 6H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 2.16 (s, 3H).
Ejemplos 26-1 y 26-2: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida y 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Un matraz de fondo redondo se cargó con (cis)-5-metil-1-(1-(4-(2-metil-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida racémica (Ejemplo 25) (269 mg, 0,596 mmol), Pd al 10 %/C (63 mg, 0,060 mmol) y MeOH (6,0 ml). El matraz se cerró herméticamente y se cargó con gas hidrógeno a presión atmosférica y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa.
Ejemplo 26-1: 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000073_0001
Se obtuvo 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida como diastereómero secundario (59 mg, 22 %): Tr de LCMS = 1,42 min (condición A), MS (M+1) = 454,1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 6H), 6.64 - 6.54 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 4H), 2.31 - 2.09 (m, 8H), 1.79 -1.59 (m, 4H). The relative stereochemistry was determined by x-ray crystallograpy.
Ejemplo 27: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: 1-(1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
A una solución agitada de 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, Intermedio V, (3,5 g, 8,55 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadieron bispinacolatodiborano (6,5 g, 25,67 mmol) y acetato potásico (3,37 g, 34,23 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. A la mezcla de reacción resultante se le añadieron Pd2(dba)3 (0,1 g, 0,428 mmol) y Xphos (0,407 g, 0,856 mmol) a TA. La mezcla se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 5 min. Después, la reacción se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 8 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (100 ml x 3) y una solución de salmuera (100 ml x 3 ). Después, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se trituró con n-heptano para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (3,4 g, 87 %).
Etapa 2: 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-tercbutilo racémico
A la solución agitada de 5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo (3,0 g, 13,32 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió una solución 1 N de LiHMDS en THF (20 ml, 19,98 mmol) en una atmósfera inerte y se dejó en agitación durante 1 h a -78 °C. A la mezcla de reacción resultante se le añadió una solución de PhNTf2 (5,2 g, 14,65 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C y la mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (100 ml x 3 ) y una solución de salmuera (100 ml x 3 ). Después, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se adsorbió sobre celite y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 3-5 % en Hexanos) para proporcionar 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo racémico (3,0 g, 63 %).
Etapa 3: 5-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-3,3a,4,6atetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo racémico
A la solución agitada de 1-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (3,5 g, 7,67 mmol) en THF:Agua (5:1) se le añadieron 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,3a,4,6atetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo (3,28 g, 9,21 mmol) y Na2CO3 (2,44 g, 23,03 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 min. A la mezcla de reacción resultante se le añadió PdCbdppf (0,56 g, 0,767 mmol) a TA. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Después, la reacción se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (100 ml x 3 ) y una solución de salmuera (100 ml x 3 ). Después, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se adsorbió sobre celite y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 80 % en Hexanos) para proporcionar 5-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-3,3a,4,6atetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo racémico (3,0 g, 72 %).
Etapa 4: (3aR,5r,6aS)-5-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H) carboxilato de terc-butilo
A la solución agitada de 5-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-3,3a,4,6atetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (cis)-terc-butilo racémico (3,0 g, 5,58 mmol) en MeOH seco (100 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (0,3 g) a TA. El matraz se cerró herméticamente y se cargó con gas hidrógeno a presión atmosférica y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se trituró con éter dietílico/pentano para obtener (3aR,5r,6aS)-5-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2,7 g, 89 %).
Etapa 5: 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
A la solución agitada de (3aR,5r,6aS)-5-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (3,2 g, 5,94 mmol) en DCM seco (30 ml) se le añadió TFA (3,38 ml, 29,68 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó en agitación durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se trituró con éter dietílico para obtener la sal TFA de 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡l)benc¡l)-1H-¡ndol-5-il)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da (2,6 g, 81 %).
Etapa 6: 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
A una solución agitada de la sal TFA de 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (2,6 g, 5,92 mmol) en MeOH (25 ml) se le añadieron formaldehído acuoso al 37 % (0,36 g, 11,84 mmol) y Na(OAc)3CN (2,51 g, 11,84 mmol) a TA. Después, la reacción se dejó en agitación a TA durante 4 h. Después, el progreso de la reacción se controló por LCMS y TLC. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El material en bruto se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua (100 ml x 3) y una solución de salmuera (100 ml x 3 ). Después, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se adsorbió sobre celite y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 4-5 % en DCM) seguido por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-¡l)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (40 mg, 37 %). Tr de LCMS = 1,29 min (condición A), MS (M+1) = 455,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ó 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 4H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 - 1.92 (m, 9H), 1.35 (d, J = 8 .6 Hz, 2H).
Ejemplo 28: Síntesis de 5-metil-1-(1-((4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure imgf000075_0001
A la solución agitada de 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, Intermedio V (0,2 g, 0,488 mmol) en THF:Agua (5:1) se le añadieron 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina (0,154 g, 0,537 mmol) y K3PO4 (0,310 g, 1,47 mmol) y después la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se añadió PdCL(dppf).DCM (0,39 g, 0,048 mmol) y de nuevo la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 min más. Después, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (10 ml x 3 ) y una solución de salmuera (5 ml x 3). Después, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-((4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (35 mg, 14 %): Tr de LCMS = 1,42 min (condición a ), MS (M+1) = 491,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 7.82 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (dt, J = 56.0, 28.1 Hz, 5H), 7.28 (dt, J = 106.3, 52.7 Hz, 5H), 6.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 7H), 1.69 (s, 4H).
Ejemplos 29-1 y 29-2: Síntesis de enantiómeros de 5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000075_0002
Etapa 1: 4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución agitada de Intermedio III (1,0 g, 2,1 mmol) en THF:Agua (5:1) se le añadieron 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de tere-butilo (1,13 g, 3,2 mmol) y Na2CO3 (0,69 g, 6,5 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se añadió PdCh(dppf) (0,2 g, 0,2 mmol) a la mezcla de reacción y de nuevo la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Después, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (5 mlx3) y una solución de salmuera (5 mlx3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (0,86 g, 74 %) de 4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de tere-butilo.
Etapa 2: 5-metil-1-(1-(4-(2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
A una solución agitada de 4-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)fenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de tere-butilo (0,85 g, 1,6 mmol) en DCM seco (5 ml) se le añadió TFA (5 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el material en bruto se trituró con éter dietílico para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-(2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (0,95 g, 100 %).
Etapa 3: 5-metil-1-(1-(4-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
A una solución agitada de 5-metil-1 -(1 -(4-(2,3,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (0,95 g, 2,2 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadieron formaldehído acuoso al 37 % (0,134 g, 4,4 mmol) y Na(OAc)3BH (0,947 g, 4,4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. Después, el material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (150 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.68 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 39.3 Hz, 2H), 7.24 (dt, J = 14.8, 8.1 Hz, 5H), 6.59 (s, 2H), 5.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (d, J = 14.8 Hz, 5H), 1.71 (s, 2H).
Etapa 4: 5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
A una solución agitada de 5-metil-1-(1-(4-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (0,45 g, 1,0 mmol) en MeOH seco (20 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (0,05 g). La suspensión resultante se dejó en agitación durante 4 h a temperatura ambiente en presencia de hidrógeno a presión atmosférica. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con exceso de MeOH. El filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC quiral para proporcionar los enantiómeros puros. Condiciones: La purificación del material racémico se realizó usando HPLC de fase normal con un método isocrático desarrollado para la purificación preparativa utilizando una fase móvil de metanol/2-propanol al 24 % (1:1) (con dietilamina al 0,1 %) y hexano al 76 % (con dietilamina al 0,1 %) a un caudal de 18 ml/min en el Chiralpak AD-H (21 x 250 mm, 5 pm).
Ejemplo 29-1: Enantiómero 1, 5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (10 mg): Tr quiral = 16,69 min. Tr de LCMS = 0,72 min (condición B), MS (M+1) = 442,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 -7.53 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 6H), 6.57 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.69 (d, J = 35.7 Hz, 5H), 2.42 - 2.28 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.69 (dd, J = 28.1, 15.3 Hz, 6H).
Ejemplo 29-2: Enantiómero 2, 5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (10 mg): Tr quiral = 17,84 min. Tr de LCMS = 0,73 min (condición B), MS (M+1) = 442,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.70 -7.53 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 6H), 6.57 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.69 (d, J = 35.7 Hz, 5H), 2.42 - 2.28 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.69 (dd, J = 28.1, 15.3 Hz, 6H).
Ejemplo 30-1: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Figure imgf000076_0001
Un vial de reacción se cargó con X-Phos-Pd-Cycle G2 (23 mg, 0,03 mmol), 5-metil-1-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio III) (162 mg, 0,356 mmol), 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina (70 mg, 0,3 mmol) y K3PO4 (189 mg, 0,89 mmol). El vial se cerró herméticamente y se evacuó a alto vacío/rellenó con N2 (3x). Se añadieron 1,4-dioxano desgasificado (1,2 ml) y agua desgasificada (0,25 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa y se secó bajo liofilización para proporcionar 5-metil-1-(1 -(4-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida. Tr de LCMS = 1,99 min (condición A), MS (M+1) = 486,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al del Ejemplo 30-1
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 31: Síntesis de rac-5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: 3-Metilenopirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo.
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio (4,24 g, 11,89 mmol) en THF seco (20 ml) y se añadió gota a gota n-BuLi (12 ml, 32,4 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C. Se añadió lentamente 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (2,0 g, 10,81 mmol) y la reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 * 20 ml) y salmuera (1 * 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por FCC para proporcionar 3-metilenopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 61 %). 1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 5.01 (m, 2H), 3.94-3.97 (t, 2H), 3.47-3.51 (t, 2H), 2.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
Etapa 2: 3-(4-((5-(3-Carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)bencil)pirrolidin-1-carboxilato de rac-terebutilo.
Una solución de 3-metilenopirrolidin-1-carboxilato de rac-tere-butilo (0,178 g, 0,97 mmol) en THF seco (1,8 ml) se desgasificó con N2 durante 15-20 min seguido de la adición gota a gota de 9-borabiciclo [3.3.1]nonano (0,5M en THF, 2,2 ml, 1,07 mmol). La solución resultante se calentó a 65 °C durante 2,5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (0,4 g, 0,97 mmol) y K2CO3 (0,15 g, 1,07 mmol) en DMF (6 ml) y agua (0,4 ml). La mezcla resultante se desgasificó con N2 durante 15 min, después se añadió PdCh(dppf)-CH2Cb (79 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 5-10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La reacción después se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (3 * 10 ml) y una solución de salmuera (13 * 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)bencil)pirrolidin-1-carboxilato de rac-ferc-butilo (250 mg, 50 %).
E t a p a 3 : r a c - 5 - m e t i l - 1 -( 1 -( 4 -( p i r r o l i d i n - 3 - i l m e t i l ) b e n c i l ) - 1 H - i n d o l - 5 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - c a r b o x a m i d a .
Se disolvió 3-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)bencil)pirrolidin-1-carboxilato de rac-ferc-butilo (205 mg, 0,4 mmol) en DCM (1,3 ml). Después, se añadió TFA (0,67 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó de acuerdo con el Método general IV para proporcionar rac-5-metil-1-(1-(4-(pirrolidin-3-ilmetil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (169 mg, 98 %). Tr de LCMS = 2,53 min (condición A), Ms (M+1) = 414,3.
E t a p a 4 : r a c - 5 - m e t i l - 1 -( 1 -( 4 -( ( 1 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) m e t i l ) b e n c i l ) - 1 H - i n d o l - 5 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - c a r b o x a m i d a .
Se disolvió rac-5-metil-1-(1-(4-(pirrolidin-3-ilmetil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (165 mg, 0,4 mmol) en DCE (1,7 ml) y MeOH (0,33 ml). Se añadió formaldehído (35 % en peso en agua) (0,11 ml, 1,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (254 mg, 1,20 mmol) y la mezcla se dejó calentar a TA y se dejó en agitación durante 10 min. Después, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa y se secó bajo liofilización para proporcionar rac-5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida. Tr de LCMS = 2,51 min (condición A), MS (M+1) = 428,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 4H), 6.60 - 6.57 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H).
E j e m p l o 32 : S í n t e s i s d e 5 - m e t i l - 1 -( 1 -( 4 -( ( 1 - m e t i l a z e t i d i n - 3 - i l ) m e t i l ) b e n c i l ) - 1 H - i n d o l - 5 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000078_0001
E t a p a 1 : 3 - ( 4 - ( ( 5 - ( 3 - C a r b a m o i l - 5 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) m e t i l ) b e n c i l ) a z e t i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e terc- b u t i l o
A una solución de 3-metilenoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,413 g, 2,442 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió 9-BBN (6,1 ml, 6,11 mmol, solución 1 M en THF) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 60 °C en un vial de reacción cerrado herméticamente. Un segundo vial de reacción se cargó con el I n t e r m e d i o I I (0,5 g, 1,22 mmol) en DMF (9 ml) y H2O (1 ml). Después, se añadió K2CO3 (0,51 g, 3,67 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. El complejo de b Bn preparado anteriormente en THF se añadió después a temperatura ambiente y se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 min seguido de la adición de PdCh(dppf)DCM (0,01 g, 0,122 mmol). Después, la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas en un recipiente de reacción cerrado herméticamente. La reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (3 x 3 0 ml) y una solución de salmuera (3 x 3 0 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo al 50 % en heptano) para proporcionar 3-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)bencil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,5 g, 81 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 6.59 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.80-2.67 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
E t a p a 2 : 1 -( 1 -( 4 -( a z e t i d i n - 3 - i l m e t i l ) b e n c i l ) - 1 H - i n d o l - 5 - i l ) - 5 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - c a r b o x a m i d a
A una solución agitada de 3-(4-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)bencil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,5 g, 1,0 mmol) en DCM seco (5 ml) se le añadió TFA (0,38 ml, 5,01 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó en agitación durante 6 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró y el material en bruto se trituró con éter dietílico y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1-(1-(4-(azetidin-3-ilmetil)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (38 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.37-3.17 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
A una solución agitada de 1-(1-(4-(azetidin-3-ilmetil)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (0,3 g, 0,61 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadieron formaldehído acuoso al 37 % (0,04 g, 1,21 mmol) y Na(OAc)3BH (0,26 g, 1,21 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-((1-metilazetidin-3-il)metil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (16 mg, 6,7 %). Tr de LCMS = 1,26 min (condición A), MS (M+1) = 414,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.56 - 7.68 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 6.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Ejemplo 33: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: (1 R,5S)-1 -(4-bromofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Se disolvió (1R,5S)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (400 mg, 1,680 mmol) (véase el documento WO 2010/150281) en DCE (7 ml) y MeOH (1,4 ml). Después, se añadió formaldehído (al 35 % en peso en agua) (0,46 ml, 5,88 mmol) y la reacción se agitó durante 5 min a TA. Después, la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,07 g, 5,04 mmol) y la reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 10 minutos. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Después, la capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar (1R,5S)-1-(4-bromofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (424 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite incoloro. Tr de LCMS = 1,11 min (condición B), MS (M+1) = 252,1.
Etapa 2: (4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)fenil)metanol.
Se disolvió (1R,5S)-1-(4-bromofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (424 mg, 1,68 mmol) en THF seco (8,4 ml). Después, la solución se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en THF) (0,8 ml, 2,02 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Después, se añadió N,N-dimetilformamida anhidro (0,26 ml, 3,36 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. La reacción se dejó calentar a 0 °C y se añadió MeOH (5 ml) seguido de borohidruro sódico (127 mg, 3,36 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. Después, la mezcla se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (4 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó de acuerdo con el Método general IV para proporcionar (4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)fenil)metanol (300 mg, 88 %) en forma de un aceite incoloro. Tr de LCMS = 1,33 min (condición A), MS (M+1) = 204,4.
Etapa 3: 4-metilbencenosulfonato de 4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)bencilo.
Se disolvió (4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)fenil)metanol (300 mg, 1,48 mmol) en DCM (4,9 ml) y DMF (1 ml). Se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (338 mg, 1,77 mmol), trietilamina (0,41 ml, 2,95 mmol) y DMAP (18 mg, 0,148 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a TA durante 5 h. La reacción después se diluyó con agua (10 ml). La acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCOa acuoso saturado (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de 4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)bencilo en forma de un aceite de color rojo. El producto resultante se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 4: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Se disolvió 1-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (525 mg, 1,47 mmol) en DMF anhidra (3,7 ml). Después, la solución se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones ferc-butóxido potásico (181 mg, 1,62 mmol) durante 5 min. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 40 min. Después, la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió 4-metilbencenosulfonato de 4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)bencilo (353 mg, 1,47 mmol) en forma de una solución en DMF (3 ml). La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida. Tr de LCMS = 1,26 min (condición A), MS (M+1) = 426,5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 2.26 (m, 6H), 1.72 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 0.68 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H).
Ejemplo 34-1: Síntesis de (S)-1-(1-((4,-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Figure imgf000080_0001
Etapa 1: 1-(1-((4'-formil-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Se suspendieron 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (350 mg, 0,85 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (198 mg, 0,85 mmol) en THF (3,1 ml). Después, se añadieron agua (1 ml) y K3PO4 (544 mg, 2,56 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 min. Después, se añadió X-Phos-Pd-Cycle G1 (63 mg, 0,085 mmol) y la mezcla resultante se calentó durante 3 h a 100 °C. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por FCC para proporcionar 1-(1-((4'-formil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (350 mg, 94 %). Masa (m/z): 435,50 (M+1).
Etapa 2: (S)-1-(1-((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
A una solución agitada de 1-(1-((4'-formil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (75 mg, 0,172 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se le añadió ácido acético (catalítico, 1 gota) y (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (20 mg, 0,20 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 30 min a TA. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,11 g, 0,51 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 18 h a TA. La reacción después se diluyó con DCM (25 ml) y se lavó con agua (2 * 25 ml) y salmuera (1 * 25 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (S)-1-(1-((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. Tr de Lc Ms = 2,46 min (condición A), m S (M+1) = 520,4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) 67.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 4H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.61 (m, J = 4.4 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.32 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.73 (m, 3H).
Los siguiente m r r r n n n r imi n imil r l l E m l 4-1:
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0003
Ejemplo 35: Síntesis de 5-metil-1-(1-((4,-(piperazin-1-ilmetil)-[1,1,-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: 4-((4,-((5-(3-Carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo.
A una solución agitada de 1-(1-((4'-formil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (75 mg, 0,172 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se le añadieron ácido acético (catalítico, 1 gota) y piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (35 mg, 0,19 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 30 min. a T a . Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,11 g, 0,51 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 18 h a TA. La reacción se diluyó con DCM (25 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 4-((4'-((5-(3-carbamoil-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-indol-1 -il)metil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo.
Etapa 2: 5-metil-1-(1-((4'-(piperazin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
A la solución agitada de 4-((4'-((5-(3-carbamoil-5-metil-1 H-pirazol-1-il)-1 H-indol-1 -il)metil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,115 g, 0,172 mmol) en DCM seco (2,3 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,2 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-((4'-(piperazin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida. Tr de LCMS = 1,40 min (condición A), MS (M+1) = 505,4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ó 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.60 - 2.45 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
Ejemplo 36: Síntesis de 5-metil-1-(1-((4'-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000081_0002
A una solución agitada de 1-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio II) (100 mg, 0,24 mmol) en THF (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de fercbutilo (89 mg, 0,29 mmol) y fosfato potásico (0,155 g, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 min. Después, se añadió X-Phos-Pd-Cycle G1 (18 mg, 0,024 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 min, se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 16 h. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (25 ml) y una solución de salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 4'-((5-(3-carbamoil-5-metil-1 H-pirazol-1-il)-1 H-indol-1 -il)metil)-[1,1 '-bifenilj-4-carboxilato de ferc-butilo (120 mg, 97 %): MS (M+1) = 507,8.
Etapa 2: ácido 4,-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
A una solución agitada de 4'-((5-(3-carbamoil-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-indol-1 -il)metil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxilato de fercbutilo (120 mg, 0,23 mmol) en DCM seco (4 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se trituró con éter dietílico para obtener ácido 4'-((5-(3-carbamoil-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-indol-1 -il)metil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxílico (100 mg, 93 %): MS (M+1) = 451,5.
Etapa 3: 5-metil-1-(1-((4'-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Se disolvió ácido 4'-((5-(3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-indol-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) en DMF (1,5 ml). Después, se añadieron HATU (126 mg, 0,33 mmol) y D iPeA (0,075 ml, 0,44 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió 1-metilpiperazina (26 mg, 0,26 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente 4 h. Después, la mezcla se diluyó con HCl 1 N (ac.) (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y una solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-((4'-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (46 mg, 39 %). Tr de LCMS = 1,47 min (condición A), MS (M+1) = 533,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ó 7.65-7.73 (m, 7H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.34-7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 6.60-6.63 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.56 (br s, 2H), 2.33(br s, 4H), 2.28(s, 3H), 2.20(s, 3H).
Ejemplos 37-1 y 37-2: Síntesis de enantiómeros de (5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000082_0001
El Intermedio II (0,500 g, 1,22 mmol) y 1-metilpirrolidin-3-amina (0,293 g, 2,93 mmol) se recogieron en THF (20 ml). Después, se añadieron Pd(OAc)2 (0,109 g, 0,488 mmol) y ferc-butóxido potásico (0,410 g, 3,66 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 min. Se añadió BrettPhos Pd G3 (0,221 g, 0,244 mmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno durante 5 min y se calentó durante 18 h a 70 °C. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. Después, el material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (5-metil-1-( 1 -(4-((1 -metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida racémica. Después, este material se purificó por HPLC quiral para proporcionar los enantiómeros puros. La estereoquímica absoluta no se determinó. Condiciones: La purificación del material racémico se realizó usando HPLC en un Shimadzu LC-20AP con detector UV. Se desarrolló un método isocrático para la purificación preparativa utilizando una fase móvil de 75 % de DEA al 0,1 % en hexano y 25 % de DEA al 0,1 % en isopropanol a un caudal de 8 ml/min en el CHIRAL PAK AD-H (250x21)mm, 5 p. Conjunto de recolección basado en UV para observar 258 nm.
Ejemplo 37-1: Enantiómero 1: 5-Metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (28 mg): Tr de SFC = 13,45 min. LCMS Tr= 1,24 min (condición A), MS (M+1) = 429,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.61 -7.69 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.21 -7.25 (m, 2H), 7.06 -7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.49-6.56 (m, 3H), 5.75-5.76 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 2.70 -2.75 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 6H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.54-1.55 (m, 1H).
Ejemplo 37-2: Enantiómero 2: 5-metil-1 -(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (27 mg): Tr de SFC = 15,92 min. LCMS Tr= 1,22 min (condición A), MS (M+1) = 429,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 67.61-7.69 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.06-7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.49-6.56 (m, 3H), 5.75-5.76 (d, 1H), 5.28(s, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.69 -2.75 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 6H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.54-1.55 (m, 1H).
Ejemplo 38: Síntesis de 1-(3-(3-hidroxipropil)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: 1-(3-Bromo-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se recogió 1-(3-bromo-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, Ejemplo 26-1, (400 mg, 0,882 mmol) en DMF (8,8 ml) seguido de la adición de N-bromosuccinamida (157 mg, 0,882 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El material en bruto se recogió en MeOH y se purificó por SCX-BSA de acuerdo con el Método general IV para proporcionar 1-(3-bromo-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (297 mg, 63 %). Tr de LCMS = 0,81 min (condición B), Ms (M+1) = 532,3.
Etapa 2: 1-(3-(3-hidroxipropil)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida
Se preparó 1-(3-((E)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-1-il)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida a partir de 1-(3-bromo-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida y (E)-terc-butildimetil((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano de acuerdo con el Método general II. Después, se añadió Pd al 10 %/C (40 mg) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Después, la mezcla se filtró sobre una capa de celite y se concentró para proporcionar 1-(3-(3-hidroxipropil)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (13 mg, 13 %). Tr de LCMS = 1,33 min (condición A), MS (M+1) = 512,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 67.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.26 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 5H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H).
Ejemplo 39: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000083_0002
Etapa 1: 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
A una solución agitada de 1-(1-(4-((3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1Hl-pirazol-3-carboxamida, Ejemplo 24, (0,45 g, 1,029 mmol) en MeOH seco (10 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (0,06 g) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación durante 16 h a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después, la suspensión se filtró a través de celite lavando con MeOH. El filtrado se concentró y el material en bruto se por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (0,16 g). Tr de LCMS = 1,40 min (condición A), MS (M+1) = 440,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.59 - 7.698 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 6H), 6.57 - 6.59 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.19-3.35 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.78-2.81 (m, 1H), 2.60-2.62 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08-2.65 (m, 4H), 1.24-1.35 (m, 2H).
Ejemplo 40: Síntesis de 1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(ciclopropilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000084_0001
A una solución agitada de 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, (Ejemplo 39), (0,1 g, 0,186 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió K2CO3 (0,05 g, 0,373 mmol) seguido de metilbromuro de ciclopropilo (0,028 g, 0,205 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 4 h a 80 °C. Después, la mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua fría (3 x 30 ml) y una solución de salmuera (3 x 30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(ciclopropilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (0,011 g, 11,9 %). Tr de LCMS = 1,58 min (condición A), MS (M+2) = 495,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.65 - 7.70 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 6H), 6.59 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14­ 2.26 (m, 5H), 1.31-1.41 (m, 2H), 0.82-0.70 (m, 1H), 0.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Ejemplo 41: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(metilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000084_0002
A una solución agitada de 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, (Ejemplo 39), (0,040 g, 0,091 mmol) en DCM (5 ml) se le añadieron TEA (27 mg, 0,27 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (12 mg, 0,11 mmol) a -20 °C. La reacción se dejó en agitación durante 10 min. Después, la mezcla se inactivó con agua y se diluyó con DCM (22 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 15 ml) y una solución de salmuera (3 * 5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. Después, el material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(metilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (16 mg, 34 %). Tr de LCMS = 2,28 min (condición A), MS (M+2) = 518,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 7.55-7.64 (m, 3H),7.4 (s, 1H), 7.17-7.20 (m, 6H), 6.57 (s, 2H), 5.43 (s, 2H),3.19 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65-2.7 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (m, 2H),1.38-1.36 (m, 2H).
Ejemplo 42: Síntesis de 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(metilsulfonil)etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida.
Figure imgf000085_0001
Se disolvió 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 42) (100 mg, 0,23 mmol) en Dc M (1,1 ml). Después, se añadió trietilamina (63 pl, 0,46 mmol) seguido de (metilsulfonil)eteno (36,2 mg, 0,341 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(metilsulfonil)etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxa iTi ida: Tr de LCMS = 2,37 min (condición A), MS (M+1) = 546,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 4H), 6.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 2H). 2H are obscured by DMSO-d6.
Ejemplo 43: Síntesis de 5-metil-1-(3-metil-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000085_0002
Etapa 1: 1-(3-Bromo-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se recogió 1-(3-bromo-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, Ejemplo 26-1, (400 mg, 0,882 mmol) en DMF (8,8 ml) seguido de la adición de N-bromosuccinamida (157 mg, 0,882 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El material en bruto se recogió en MeOH y se purificó por SCX-BSA de acuerdo con el Método general IV para proporcionar 1-(3-bromo-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (297 mg, 63 %). Tr de LCMS = 0,81 min (condición B), Ms (M+1) = 532,3.
Etapa 2: 5-Metil-1-(3-metil-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Se disolvieron 1-(3-bromo-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (156 mg, 0,293 mmol), metiltrifluoroborato potásico (71,4 mg, 0,586 mmol) y Cs2CO3 (573 mg, 1,758 mmol) en 1,4-dioxano (2,6 ml) y agua (0,37 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se añadió aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (23,9 mg, 0,029 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a 95 °C durante 48 horas. Después, se añadió metiltrifluoroborato potásico (71,4 mg, 0,586 mmol) y la reacción se agitó a 95 °C durante 18 horas. La reacción después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-metil-1-(3-metil-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (1,7 mg, 1,2 %). Tr de LCMS = 1,56 min (condición A), MS (M+1) = 468,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.93 - 2.59 (m, 6H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 6H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H).
Actividad de compuestos
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de inhibición de FoxO3a y activación de AKT
La fosforilación de AKT en S473 y la translocación nuclear a citoplasmática de FoxO3a se usaron como lecturas de la activación de la vía PI3K/Akt/mTOR aguas abajo de la señalización del factor de crecimiento.
Línea celular indicadora. La línea celular indicadora U2OS GFP-FoxO3a H212R se estableció transduciendo células U2OS con el plásmido retrovírico pLEGFP-C1 que contenía el transgén FoxO3a H212R y seleccionando clones resistentes a g 418.
Ensayo indicador. Las células U2OS GFP-FoxO3a H212R se sembraron en placas de 384 pocillos a 4000 células por pocillo en 30 microlitros de medio McCoy's 5A que contenía FBS al 10 %. El día 1, las células se lavaron con medio libre de suero y se dejaron sin suero durante una noche. El día 2, las células se trataron con diferentes dosis de los compuestos durante 30 minutos, se fijaron con paraformaldehído al 4 % durante 1 hora y se tiñeron con el anticuerpo fosfo-AKT (Ser473) (Cell Signaling Technology, catálogo n.° 4060) durante una noche a 4 grados Celsius. Después de la tinción de los núcleos con Hoechst 33342 (Life Technologies, catálogo n.° H3570), las placas se cubrieron con InCell 2000 (GE Healthcare Bio-Sciences). La actividad de inhibición de FoxO3a se calcula como la relación entre la intensidad nuclear y citosólica de GFP en porcentaje. La activación de AKT se mide como la intensidad celular total de la tinción del anticuerpo fosfo-AKT en porcentaje. El control DMSO se establece como 0 % de actividad.
Resultados. La actividad medida de inhibición de FoxO3a y la actividad de activación de AKT se reportan en la siguiente tabla:
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Los compuestos, composiciones o métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en otras formas específicas. Por lo tanto, las realizaciones anteriores deben considerarse en todos los aspectos ilustrativas en lugar de limitantes de la invención descrita en el presente documento. El alcance de la invención queda por tanto definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000089_0001
L está ausente o es O, S, NHCO o CONH, CH2 o NH;
X es CH o N;
R1 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo de 3-6 miembros;
R2 es H, -OH, halo, -CN, nitro, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4, -(CH2)n-(arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4) o -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos C1-4);
R3 es H, halo, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;
R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo (=O), -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidrocialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6 , -NHSO2-alquilo C1-4 , hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6 , -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6 , -CO-alquil C1-4-NR5R6 , -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6 , -NR5R6 , -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4;
cada uno de R5 y R6 se selecciona, independientemente, entre H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -CO-alquilo C1-4 y -(heterociclil de 4-10 miembros)-alquilo C1-4; o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4; y
n es 0 o 1, preferentemente en donde:
L está ausente o es O, S, NHCO o CONH;
R4 es un alquinilo C2-4 sustituido, un heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 5­ 10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-arilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, un heterociclil-heteroarilo condensado de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un arilo de 6 o 10 miembros sustituido o sin sustituir, en donde cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, oxo (=O), -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6 , -NHSO2-alquilo C1-4 , hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6 , -CO-hidroxialquilo C1-4, -CONR5R6 , -CO-alquil C1-4-NR5R6 , -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6 , -NR5R6 , -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4;
cada uno de R5 y R6 se selecciona, independientemente, entre H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -CO-alquilo C1-4 y -(heterociclil de 4-10 miembros)-alquilo C1-4; o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L está ausente.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-4.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en donde el compuesto es de fórmula (l-B):
Figure imgf000089_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un rupo que consiste en:
Figure imgf000089_0003
Figure imgf000090_0001
cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre halo, -OH, oxo, -CN, nitro, alquilo C1-4, -alquil C1-4-(cicloalquilo de 3-6 miembros), alcoxi C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2-hidroxialquilo C1-4, -SO2-alquil C1-4-NR5R6 , -NHSO2-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -SO2NR5R6 , -CO-hidroxialquilo C1-4,-CONR6R6, -CO-alquil C1-4-NR5R6 , -CO-NH-alquil C1-4-NR5R6 , -NR5R6 , -alquil C1-4-NR5R6 y -CO-alquilo C1-4; y m es 0, 1, 2 o 3.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un rupo que consiste en:
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre un rupo que consiste en:
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0002
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000092_0001
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
5-metil-1-(1 -(4-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -(4-(piridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -((4'-ciano-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -(4-(1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -(4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -(4-(2-metil-2H-indazol-6-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -((4'-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1-(1 -((3'-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-((4'-(N,N-dimetilsulfamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 - (1 -(4-(1 H-indazol-6-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 - (1 -((3'-fluoro-4'-hidroxi-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(1 H-indazol-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -((3'-sulfamoil-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(1 H-indol-6-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -(4-(1 -metil-1 H-indazol-6-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(2-metoxipiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -(4-(1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -((4'-amino-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 - (1 -((4'-fluoro-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(2-metoxipirimidin-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -(4-(2-aminopirimidin-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 - (1 -((4'-metoxi-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -(4-(2-oxoindolin-5-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -((4'-(hidroximetil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1 -((4'-(metilsulfonamido)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1 -((4'-(aminometil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-((4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-((2-morfolinoetil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1 -(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(S)-5-metil-1 -(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(R) -5-metil-1-(1-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(piperidin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-(4-(1-(2-hidroxiacetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-(4-(1-(ciclopropilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-(4-(1-(3-aminopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(1-(3-acetamidopropil)piperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1-(4-(1-(dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1-(1-(4-(piperazin-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-((5S)-1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-((5R)-1-azabiciclo[3.3.1]non-3-en-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-(1,3,3-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(S) -5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
(R) -5-metil-1-(1-(4-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(S) -1-(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; (R) -1-(1-(4-(1,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-((4'-((2-hidroxietil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-((4'-((2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)sulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(3-( 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 -((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(3-(3-hidroxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1-(3-(3-metoxipropil)-1-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; (cis)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
(cis)-5-metil-1-(1-(4-((2-metil-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
(S) -5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; y
(R)-5-metil-1-(1-(4-(1-metilazepan-4-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre un grupo que consiste en:
5-metil-1-(1-(4-(2-metil-2-azaespiro[3.5]non-6-en-7-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1-(1-(4-(2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1 -(1-((4'-((2-(dimetilamino)etil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1 -(1-(4-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(1-(4-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)bencil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((1-metilazetidin-3-il)metil)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((1R,5S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(1-((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(S)-1-(1 -((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)metil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
(R) -1 -(1-((4'-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1 -(1-((4'-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1 -(1-((4'-(piperazin-1 -ilmetil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)metil)-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-((4'-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
(S) -5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
(R)-5-metil-1-(1-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(3-(3-hidroxipropil)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(ciclopropilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(metilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-metil-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(metilsulfonil)etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; y
5-metil-1-(3-metil-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)bencil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
13. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o una combinación farmacéutica de la reivindicación 13 para usar para la promoción de la cicatrización de heridas, la promoción de la reparación de tejidos, el tratamiento de la pérdida de audición, pérdida de músculo esquelético, degeneración de órganos, daño de tejidos, neurodegeneración o atrofia muscular en un sujeto que lo necesite.
ES18782504T 2017-07-28 2018-07-26 Derivados de indol y usos de los mismos Active ES2935722T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762538428P 2017-07-28 2017-07-28
PCT/IB2018/000959 WO2019021059A1 (en) 2017-07-28 2018-07-26 INDOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2935722T3 true ES2935722T3 (es) 2023-03-09

Family

ID=63762563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18782504T Active ES2935722T3 (es) 2017-07-28 2018-07-26 Derivados de indol y usos de los mismos

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10654828B2 (es)
EP (1) EP3658546B1 (es)
JP (1) JP7231610B2 (es)
CN (1) CN110997654B (es)
AR (1) AR112345A1 (es)
ES (1) ES2935722T3 (es)
TW (1) TW201910325A (es)
UY (1) UY37822A (es)
WO (1) WO2019021059A1 (es)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60009333T2 (de) * 1999-11-23 2005-03-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur hemmung der atrophie oder förderung der hypertrophie
EP1585541B1 (en) * 2002-12-20 2007-11-14 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions comprising insulin and legends of insulin hexamer
EP1605967A1 (en) * 2003-03-13 2005-12-21 Novo Nordisk A/S Novel nph insulin preparations
CN1798738A (zh) 2003-04-03 2006-07-05 麦克公司 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
ES2322881B1 (es) * 2005-12-26 2010-04-22 Consejo Superior Investig. Cientificas Uso de compuestos agonistas de la actividad pi3k en la elaboracion de composiciones farmaceuticas, dichas composiciones farmaceuticas y sus aplicaciones en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
CN102803224A (zh) 2009-06-26 2012-11-28 万能药生物有限公司 新的氮杂双环己烷类化合物
TWI579274B (zh) 2012-04-20 2017-04-21 龍馬躍公司 製備１－芳基－５－烷基吡唑化合物的改良方法
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
KR101794225B1 (ko) * 2013-09-23 2017-11-08 중앙대학교 산학협력단 안지오제닌을 유효성분으로 함유하는 각막 내피의 창상 치료용 약학조성물
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
CA3003757A1 (en) * 2015-11-05 2017-05-11 Universite Laval Compositions favoring wound repair

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020528435A (ja) 2020-09-24
JP7231610B2 (ja) 2023-03-01
US20190055219A1 (en) 2019-02-21
TW201910325A (zh) 2019-03-16
WO2019021059A1 (en) 2019-01-31
UY37822A (es) 2019-02-28
CN110997654B (zh) 2023-08-15
CN110997654A (zh) 2020-04-10
EP3658546A1 (en) 2020-06-03
EP3658546B1 (en) 2022-10-26
AR112345A1 (es) 2019-10-16
US10654828B2 (en) 2020-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102399206B1 (ko) 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
RU2765152C2 (ru) Новое соединение бифенила или его соль
EP3087077B1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
BR112020019264A2 (pt) Compostos para tratar doença de huntington
CA3047580A1 (en) Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
BR112018005932B1 (pt) Compostos inibidores de isoindolinona, seus processos de preparação, usos, combinações e composições farmacêuticas
EP2970324A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
JP7253086B2 (ja) アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的ａｌｋ－２阻害剤としての使用
CA3189873A1 (en) 1h-benzo[d]imidazole derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
EP3371172B1 (en) Tetrahydroindazoles and medical uses thereof
TW202126655A (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺
ES2935722T3 (es) Derivados de indol y usos de los mismos
RU2826177C1 (ru) Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2
WO2024044570A1 (en) Compounds and methods for modulating her2
WO2023239846A1 (en) Heterocyclic compounds as pi3kα inhibitors
TW202423442A (zh) Kras g12d降解劑及其製備方法與應用