CN102803224A - 新的氮杂双环己烷类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物。本发明还涉及式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物。本发明还涉及用于合成式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物的方法。本发明还提供了包含式I化合物的药物组合物，以及治疗或预防中枢和/或外周神经系统的一种或多种障碍或微生物感染的方法。
背景技术
在现有技术中，众所周知氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物可用于治疗中枢神经系统障碍，作为抗微生物剂，具有抗焦虑和止痛活性，作为类香草素受体的配体，以及用于治疗丙型肝炎病毒感染。取决于在主体支架“3-氮杂双环[3.1.0]己烷”上选择的不同类型的取代基，对不同靶的特异性和亲和性不同。
例如，美国专利US 4435419(American Cyanamid Company)公开了表现出抗抑郁性质的3-氮杂双环[3.1.0]己烷类化合物。美国专利US4131611(American Cyanamid Company)公开了具有抗焦虑和止痛活性的3-氮杂双环[3.1.0]己烷类化合物。
PCT申请WO 2002066427(DOV pharmaceuticals，Inc.)公开了(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。PCT申请WO 2003017927(DOV pharmaceuticals，Inc.)公开了(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。DOV的PCT申请WO 2008153937、WO 2007016155和WO 2006096810进一步公开了取代的3-氮杂双环[3.2.1]己烷类化合物。PCT申请WO 2008057575(DOV pharmaceuticals，Inc.)公开了芳基双环[3.1.0]己胺类化合物。
Glaxo随后的PCT申请公开了3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物：WO2009027293，WO 2008074716，WO 2007113258，WO 2007113232，WO 2007022935，WO 2007022934，WO 2007022936，WO 2007022933，WO 2007136223，WO 2006133945，WO 2006108701，WO 2006108700和WO 2005080382。
美国专利申请US 2008/0176860公开了氮杂双环[3.1.0]己基-O-苯基-
唑烷酮衍生物作为抗微生物剂。WO 05/005398公开了与氮杂双环[3.1.0]己烷组成部分相连的苯基
唑烷酮作为抗生素。编号为03/027083、WO 04/089943、WO 04/033451、WO 05/005399和WO05/005422的PCT出版物公开了氮杂双环[3.1.0]己基-苯基-
唑烷酮衍生物作为抗微生物剂。其他参考文献包括J.Med.Chem.2005，48，5009公开了氮杂双环[3.1.0]己基-苯基-
唑烷酮作为抗细菌剂，以及J.Med.Chem.2008，51，6558公开了带有氮杂双环[3.1.0]己-6-基环系统的二芳基
唑烷酮作为抗细菌剂。与氮杂双环己烷支架的环丙基组成部分相连的苯基
唑烷酮已在Biorg.Med.Chem.Lett.2006，16，1126中讨论。
PCT专利申请WO 05/082899公开了苯基
唑烷酮作为抗细菌化合物。根据它们的马库什结构，所述发明涵盖了通过氮杂双环己烷的氮与3-氮杂双环[3.1.0]己烷核心相连的苯基
唑烷酮。然而，表示结构A的32号化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-{3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基-N-(5-硝基-呋喃-2-基)氨基]-3-氮杂双环-[3.1.0]己基}苯基)-2-氧-
唑烷-5-基]甲基}乙酰胺，被数据库(Thomson Pharma and Scifinder)错误地解释为结构B。
结构A 结构B
该32号化合物既不在‘899号专利申请的马库什的覆盖之下，也不是真实的发明。‘899号专利申请中用于其制备的合成步骤和为其提供的1H NMR数据也表明32号化合物是结构A。
本发明的化合物在结构上与已知的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物不同。
发明概述
本发明涉及式I的新化合物，
式I
它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，其中
E表示
环A表示芳基或杂芳基；
环B表示在环A的任何可用位置处通过氮原子与环A相连的杂环基，环B可以进一步与一个或多个芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合，前提条件是环B不能是异
唑基、-CH2-N-吡咯基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基、噻嗯基、噻唑基、吡啶基或2-吡咯烷酮基；
R1、R2和R4独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、-CN、-NH2，-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-CHS、-COOH、-COCORa、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra-NH2、-NHNH2、-NRaNRbRc、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-S O2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
R3表示-(CH2)pZ；
Z选自-H、卤素、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、卤素、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb或-P(O)NRaRb；
R5和R6独立地选自-H、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、氧代、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaN(Rb)2、-(C＝NRa)-NRbRc、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nNRaSO2Rb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb，-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
或
R5和R6联合在一起形成5至10元杂环，其可以任选在任何可用位置处被C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-NH2、-NO2、-N3、-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-OH、-ORc、-SH或-SRc取代；
前提条件是当R1、R2和R3表示-H，环A表示苯基，m是1，R5是-F并且R6是-CH2-NH-CO-CH3时，
R4不能是{N-甲基-N-(5-硝基-呋喃-2-基)氨基}；
Q独立地选自-CH2-、O、S、SO、SO2、-N(Ra)-、-(CO)-、-(CS)-、-CRa(N(Rb)2)-、-C(＝NRa)-、-CRa(ORb)-、-CRaRb-、-P(O)Ra-、-P(O)(ORa)-、-CRa(SRb)-、-CRa(SO3Rb)-、-CRa(SORb)-、-CRa(SO2Rb)-或-CRa(SO2NRbRc)-；
Ra和Rb相同或不同，并可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基或C2-12炔基-杂芳基；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRcRd、-CSNH2、-CSNRcRd、-C(＝NORc)Rd、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRcRd、-NRcN(Rd)2、-N3、-NO2、-N(Rc)(CO)Rd、N(Rc)(CO)ORd、-N(Rc)(CO)N(Rd)2、-N(Rc)(CS)Rd、-N(Rc)(CS)ORd、-N(Rc)(CS)N(Rd)2、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORc、-OCORc、-OCOORc、-OCONRcRd、-SH、-SRc、-SO3H、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、卤素、-P(O)RcRd、-P(O)ORcORd、-P(O)RcORd、-P(O)NRcORd、-P(O)NRcRd、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
或者
Ra和Rb联合在一起形成C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基环，其可以任选在任何可用位置处被Q取代；
Rc和Rd相同或不同，并且可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-CHO、-COOH、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CSNH2、氧代、-NH2、-NHNH2、-N3、-NO2、-OH、-SH、-SO3H或卤素；
Y是O或S；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；
s是0、1、2、3或4。
本发明的另一方面提供了用于制备式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物其盐或溶剂化物的方法。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其含有式I的化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物其盐或溶剂化物与一种或多种可药用载体、佐剂和介质的组合。
本发明的另一方面是式I化合物的应用，用于预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍或微生物感染。
本发明的另一方面涉及使用本发明的式I化合物或包含式I化合物的组合物来预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍或微生物感染的方法，所述方法包含向需要的对象给药式I的化合物或包含治疗有效量的式I化合物的组合物。
本发明的另一方面是式I的化合物用于制造在需要的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍或微生物感染的药物的应用。
另一方面，本发明提供了通过给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐，在哺乳动物中治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍或微生物感染的方法。
本发明还涵盖了式I化合物的前体药物和活性代谢物。
本发明的其他方面将在下面的描述中提出，并且将部分地从描述变得显而易见，或者可以通过实践本发明来学会。
发明详述
本发明涉及式I的新化合物，
式I
它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，其中
E表示
环A表示芳基或杂芳基；
环B表示在环A任何可用位置处通过氮原子与环A相连的杂环基，环B可以进一步与一个或多个芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合，前提条件是环B不能是异
唑基、-CH2-N-吡咯基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基、噻嗯基、噻唑基、吡啶基或2-吡咯烷酮基；
R1、R2和R4独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、-CN、-NH2，-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-CHS、-COOH、-COCORa、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra-NH2、-NHNH2、-NRaNRbRc、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
R3表示-(CH2)pZ；
Z选自-H、卤素、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、卤素、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb或-P(O)NRaRb；
R5和R6独立地选自-H、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、氧代、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaN(Rb)2、-(C＝NRa)-NRbRc、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nNRaSO2Rb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
或者
R5和R6联合在一起形成5至10元杂环，其可以任选地在任何可用位置处被C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-NH2、-NO2、-N3、-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-OH、-ORc、-SH或-SRc取代；
前提条件是当R1、R2和R3表示-H，环A表示苯基，m是1，R5是-F并且R6是-CH2-NH-CO-CH3时，
R4不能是
{N-甲基-N-(5-硝基-呋喃-2-基)氨基}；
Q独立地选自-CH2-、O、S、SO、SO2、-N(Ra)-、-(CO)-、-(CS)-、-CRa(N(Rb)2)-、-C(＝NRa)-、-CRa(ORb)-、-CRaRb-、-P(O)Ra-、-P(O)(ORa)-、-CRa(SRb)-、-CRa(SO3Rb)-、-CRa(SORb)-、-CRa(SO2Rb)-或-CRa(SO2NRbRc)-；
Ra和Rb相同或不同，并且可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基或C2-12炔基-杂芳基；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRcRd、-CSNH2、-CSNRcRd、-C(＝NORc)Rd、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRcRd、-NRcN(Rd)2、-N3、-NO2、-N(Rc)(CO)Rd、N(Rc)(CO)ORd、-N(Rc)(CO)N(Rd)2、-N(Rc)(CS)Rd、-N(Rc)(CS)ORd、-N(Rc)(CS)N(Rd)2、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORc、-OCORc、-OCOORc、-OCONRcRd、-SH、-SRc、-SO3H、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、卤素、-P(O)RcRd、-P(O)ORcORd、-P(O)RcORd、-P(O)NRcORd、-P(O)NRcRd、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
或者
Ra和Rb联合在一起形成C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基环，其可以任选在任何可用位置处被Q取代；
Rc和Rd相同或不同，并且可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-CHO、-COOH、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CSNH2、氧代、-NH2、-NHNH2、-N3、-NO2、-OH、-SH、-SO3H或卤素；
Y是O或S；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；
s是0、1、2、3或4。
本发明的一个实施方案提供了式Ia的化合物
式Ia
它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，其中
环A表示芳基或杂芳基；
R1选自C5-12烷基、C5-12烯基、C5-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、-CN、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH、ORa、-CHS、-COOH、-COCORa、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra-NH2、-NHNH2、-NRaNRbRc、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb或-P(O)NRaRb；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2和R4独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH或ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3选自-H或-(CH2)pZ；
Z选自-H、卤素、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb或-P(O)NRaRb；
R5选自-H、卤素或-ORa；
R6表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb或-(CH2)nNRaSO2Rb；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
前提条件是当R1、R2和R3表示-H，环A表示苯基，m是1，R5是-F并且R6是-CH2-NH-CO-CH3时，
R4不能是
{N-甲基-N-(5-硝基-呋喃-2-基)氨基}；
Ra和Rb相同或不同，并独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基或C2-12炔基-杂芳基；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRcRd、-CSNH2、-CSNRcRd、-C(＝NORc)Rd、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRcRd、-NRcN(Rd)2、-N3、-NO2、-N(Rc)(CO)Rd、-N(Rc)(CO)ORd、-N(Rc)(CO)N(Rd)2、-N(Rc)(CS)Rd、-N(Rc)(CS)ORd、-N(Rc)(CS)N(Rd)2、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORc、-OCORc、-OCOORc、-OCONRcRd、-SH、-SRc、-SO3H、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)ORcORd、-P(O)RcORd、-P(O)NRcORd、-P(O)NRcRd、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者
Ra和Rb联合在一起形成C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基环，其可以任选在任何可用位置处被Q取代；
Rc和Rd相同或不同，并且独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-CHO、-COOH、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CSNH2、氧代、-NH2、-NHNH2、-N3、-NO2、-OH、-SH、-SO3H或卤素；
Q独立地选自-CH2-、O、S、SO、SO2、-N(Ra)-、-(CO)-、-(CS)-、-CRa(N(Rb)2)-、-C(＝NRa)-、-CRa(ORb)-、-CRaRb-、-P(O)Ra-、-P(O)(ORa)-、-CRa(SRb)-、-CRa(SO3Rb)-、-CRa(SORb)-、-CRa(SO2Rb)-或-CRa(SO2NRbRc)-；
Y是O或S；
m是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n是1、2、3、4、5或6。
本发明的另一个实施方案提供了式Ib的化合物，
式Ib
它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，其中
环A是芳基或杂芳基；
环B是在环A的任何可用位置处通过氮原子与环A相连的杂环基，环B可以进一步与一个或多个芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合，前提条件是环B不能是异唑基、-CH2-N-吡咯基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基、噻嗯基、噻唑基、吡啶基或2-吡咯烷酮基；
R1、R2和R4独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、-CN、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-CHS、-COOH、-COCORa、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra-NH2、-NHNH2、-NRaNRbRc、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
R3表示-(CH2)pZ；
Z选自-H、卤素、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb；
R5独立地选自-H、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、氧代、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaN(Rb)2、-(C＝NRa)-NRbRc、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nNRaSO2Rb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
R6独立地选自-H、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、氧代、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaN(Rb)2、-(C＝NRa)-NRbRc、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nNRaSO2Rb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
前提条件是当环B是
唑烷基并且r是1时，R6不能是C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb或-(CH2)nNRaSO2Rb；
或者
R5和R6联合在一起形成5至10元杂环，其可以任选在任何可用位置处被C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-NH2、-NO2、-N3、-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-OH、-ORc、-SH或-SRc取代；
Q独立地选自-CH2-、O、S、SO、SO2、-N(Ra)-、-(CO)-、-(CS)-、-CRa(N(Rb)2)-、-C(＝NRa)-、-CRa(ORb)-、-CRaRb-、-P(O)Ra-、-P(O)(ORa)-、-CRa(SRb)-、-CRa(SO3Rb)-、-CRa(SORb)-、-CRa(SO2Rb)-或-CRa(SO2NRbRc)-；
Ra和Rb相同或不同，并可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基或C2-12炔基-杂芳基；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRcRd、-CSNH2、-CSNRcRd、-C(＝NORc)Rd、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRcRd、-NRcN(Rd)2、-N3、-NO2、-N(Rc)(CO)Rd、-N(Rc)(CO)ORd、-N(Rc)(CO)N(Rd)2、-N(Rc)(CS)Rd、-N(Rc)(CS)ORd、-N(Rc)(CS)N(Rd)2、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORc、-OCORc、-OCOORc、-OCONRcRd、-SH、-SRc、-SO3H、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)ORcORd、-P(O)RcORd、-P(O)NRcORd、-P(O)NRcRd、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
或者
Ra和Rb联合在一起形成C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基环，其可以任选在任何可用位置处被Q取代；
Rc和Rd相同或不同，并可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-CHO、-COOH、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CSNH2、氧代、-NH2、-NHNH2、-N3、-NO2、-OH、-SH、-SO3H或卤素；
Y是O或S；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
s是0、1、2、3或4。
在通式Ia的化合物的实施方案中，优选情况下环A选自苯基、氟苯基、二氟苯基或嘧啶基。
在通式Ia的化合物的另一个实施方案中，优选情况下R1选自芳基、杂芳基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、-CN、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-COCORa、-SO2Ra和-SO2NRaRb；其每个是未取代的，或者在任何可用位置处被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基。
在通式Ia的化合物的另一个实施方案中，更优选情况下R1选自-COCH3、-CN、-COCF3、-CON(CH3)2、-COOCH3、-COOiPr、-COOtBu、-COOCH2-CH＝CH2、-COCH2OH、-COCH2OCOOCH2CH3、-COCH2CH2Ph、-COCH2NHCOCH3、-CH2Ph、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2Ph、
在通式Ia的化合物的另一个实施方案中，优选情况下R2选自氢或烷基。
在通式Ia的化合物的另一个实施方案中，R3选自-H、-(CH2)p-OH、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-NRaRb、-C1-12烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C1-12烷基-杂环基，其中p是0、1、2或3。
本发明的另一个实施方案提供了通式Ia的化合物，其中R4选自-H、-C1-12烷基、-C1-12烷氧基烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C1-12烷基-杂环基。
在通式Ia的化合物的另一个实施方案中，优选情况下R5选自氢或卤素，其中m是0、1或2。
在通式Ia的化合物的另一个实施方案中，更优选情况下R5选自氢或氟，其中m是1或2。
在通式Ia的化合物的另一个实施方案中，R6选自-C1-12烷基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)nYRa、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb和-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb。
在通式Ia的化合物的另一个实施方案中，R6选自-CH2F、-CHF2、-(CH2)nNHCOCH3、-(CH2)nNHCOOCH3、-(CH2)nNHCOOC2H5或-(CH2)n-三唑基。
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，优选情况下环A选自苯基、吡啶基、苯并噻吩和萘基。
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，优选情况下环B选自
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，优选情况下R1选自-H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-7烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、ORa、-COORa、-CONRaRb-CORa和-SO2Ra；其每个是未取代的，或者在任何可用位置处被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、卤素、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基。
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，更优选情况下R1选自-H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基、C3-7环烷基、C3-7烷基-环烷基、-ORa、-COORa、-CONRaRb-CORa和-SO2Ra。
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，优选情况下R2选自氢、烷基或C1-4烷氧基烷基。
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，R3选自氢、-(CH2)p-CHO、-(CH2)p-OH、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-COORa、-(CH2)p-CONRaRb、-(CH2)p-CSNRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-(CH2)p-CONRaNRbRc、-(CH2)p-(C＝NRa)-NRbRc和-(CH2)p-NH2，其中p是0、1、2或3。
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，R4选自氢、-CHO、-OH、ORa、COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc和-NH2。
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，优选情况下R5选自-H、C1-4烷基、C1-2卤代烷基、-NH2、-NRaRb、-OH、-ORa或卤素。
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，R6选自-H、C1-4烷基、-OH、氧代、卤素、-ORa、-NH2和-NRaRb。
在通式Ib的化合物的另一个实施方案中，Q选自-CH2-、O、S、-C(＝NRa)-、-N(Ra)-、-(CO)-和-CRa(ORb)-。
定义
相对于上面本发明的化合物的描述来说，使用了下述定义：
除非另有指明，否则术语“烷基”、“烯基”和“炔基”可以是具有1至12个碳原子的直链或支链。这些基团可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、氨基、硝基、氰基、羧烷基、叠氮基、烯基、炔基、烷氧代、环烷基、环炔基、酰基、酰氧代、芳基、杂环基和杂芳基。
术语“烷氧基”是指通过氧键与分子的其余部分相连的如上定义的烷基。这样的基团的非限制性实例包括-OCH3、-OC2H5等。
术语“卤代烷基”是指如上定义的“烷基”，其在烷基的1至12个碳原子中的任一个或多个处被一个或多个本文中定义的“卤素”基团取代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基等。
术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附加到母分子组成部分上的如上定义的“卤代烷基”。
术语“卤代烯基”是指至少一个本文中定义的卤素通过上述定义的烯基附加到母分子组成部分上。卤代烯基的代表性实例包括但不限于氯乙烯基、2-氟乙烯基、三氟丁烯基和二氯丙烯基。
术语“卤代炔基”是指至少一个本文中定义的卤素通过上述定义的炔基附加到母分子组成部分上。卤代炔基的代表性实例包括但不限于2-氟乙炔基、三氟丁炔基和二氯丙炔基。
术语“环烷基”是指由3至20个碳原子组成的环状烷基，除非定义另有限制，否则其具有单环或多个稠合环、例如稠合系统或螺系统。这样的环烷基包括例如单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等，或多环结构例如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷，或与芳基、杂芳基、杂环基或另一个环烷基稠合的环烷基例如茚满等。环烷基可以任选含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。环烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、氨基、硝基、氰基、羧烷基、叠氮基、烯基、炔基、烷氧代、环烷基、环炔基、酰基、酰氧代、芳基、杂环基、杂芳基。
术语“环烯基”是指可以任选包含一个或多个双键的如上定义的环烷基。
术语“环炔基”是指可以任选包含一个或多个叁键的如上定义的环烷基。
术语“芳基”在本文中是指任选被一个或多个取代基取代的单或多碳环芳香基团例如苯基或萘基环等，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧代、酰基、氨基、芳氧代、CF3、COORd(其中Rd可以是氢、烷基、烯基、环烷基、芳烷基、杂环基烷基或杂芳基烷基)、氰基、硝基、羧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基或杂芳基烷基。芳基可以任选与环烷基、杂芳基、杂环基或另一个芳基稠合。芳基可以进一步在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、氨基、硝基、氰基、羧烷基、叠氮基、烯基、炔基、烷氧代、环烷基、环炔基、酰基、酰氧代、芳基、杂环基、杂芳基。
除非另有指明，否则术语“杂芳基”是指完全或部分不饱和的、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的芳香族单环或多环环结构。氮原子可以任选被季铵化，并且硫原子可以任选被氧化。“杂芳基”也包括但不限于二环或三环，其中杂芳基环与独立地选自芳基环、环烷基环、环烯基环、杂环基环和另一个单环杂芳基环的一个或两个环稠合。杂芳基的实例包括但不限于
唑基、咪唑基、吡咯基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、
二唑基、苯并咪唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻嗯基、异
唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并
唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡嗪等。二环或三环杂芳基环可以通过杂芳基自身或与其稠合的芳基、环烷基、环烯基或杂环基相连。杂芳基可以进一步在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、氨基、硝基、氰基、羧烷基、叠氮基、烯基、炔基、烷氧代、环烷基、环炔基、酰基、酰氧代、芳基、杂环基、杂芳基。
除非另有指明，否则术语“杂环基”是指完全或部分不饱和的、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的非芳香族单环或多环环烷基，并任选苯并稠合或与5-6元杂芳基环稠合，并任选被取代，其中取代基选自但不限于卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、酰基、羧基、芳基、烷氧代、芳烷基、氰基、硝基、杂环基或杂芳基。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、
唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、二氢异
唑基、二氢苯并呋喃基、氮杂双环己基、二氢茚满基(dihydroindonyl)、哌啶基或哌嗪基。杂环基可以进一步在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、氨基、硝基、氰基、羧烷基、叠氮基、烯基、炔基、烷氧代、环烷基、环炔基、酰基、酰氧代、芳基、杂环基、杂芳基。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“羟基”是指-OH基团。
在所有上述定义中，氮和硫杂原子在许可时可以任选被季铵化或氧化。
术语“保护基”或“PG”是指处于修饰形式下以预先排除受保护位点处不想要的副反应的基团。除非另有指明，否则术语保护基可以与基团例如羟基、氨基、羧基一起使用，这样的基团的实例可以在T.W.Greene.等，《有机合成中的保护基》(protecting groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley，New York)中发现，该文献在此引为参考。所使用的羧基保护基、氨基保护基或羟基保护基的种类并不重要，只要被衍生化的组成部分在后续反应的条件下稳定并可以被移除而不破坏分子的剩余部分即可。适合的羟基和氨基保护基的实例包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、邻-硝基苯甲氧基羰基、对-硝基苯甲氧基羰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲氧基羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基等。适合的羧基保护基的实例是二苯甲基、邻-硝基苯甲基、对-硝基苯甲基、2-萘基甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苯甲基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对-甲氧基苯甲基、丙酮基、对-甲氧基苯基、4-吡啶基甲基、叔丁基等。
当在本文中使用时，术语“治疗有效量”是指当给药于哺乳动物用来治疗状态、障碍或病症时，足以执行这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、疾病及其严重性、待治疗哺乳动物的体重、身体状况和响应性等因素而变。
“可药用盐”是指从可药用的无毒性碱或酸、包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。
在本发明的化合物中可能存在不对称中心。式I的化合物可能具有一个或多个产手性中心，因此可以表现出光学异构现象。所有这样的异构体，包括对映异构体、非对映异构体和差向异构体，都包含在本发明的范围内。此外，本发明包括作为单一异构体(R和/或S)和作为混合物、包括外消旋体的这样的化合物。如果需要，可以分离化合物的消旋混合物以便分离到单独的对映异构体。分离可以通过本技术领域公知的方法来进行，例如将化合物的消旋化合物与对映异构纯的化合物偶联以形成非对映异构混合物，然后通过标准方法例如分步结晶或层析分离单独的非对映异构体。特定立体化学的起始原料可以是可商购的，或者通过本文描述的方法制造并通过本技术领域公知的技术拆分。
某些式I的化合物也作为互变异构体存在，其具有不同的氢连接点并伴有一个或多个双键移位。在本发明的范围内也考虑到了这些独立的或作为混合物的互变异构体。
本发明还涵盖式I化合物的几何异构体及其混合物。
本发明的特别有用的实例包括但不限于选自表1至3的化合物：
本发明的一个实施方案提供了式Ia的化合物，其中化合物选自表1：
表1
本发明的另一个实施方案提供了式Ib的化合物，其选自表2：
表2
本发明的另一个实施方案提供了式Ib的化合物，其中化合物选自表3：
表3
由式Ia和式Ib表示的本发明的化合物可以从氮杂双环己烷中间体、例如式II的中间体制备，其中R2、R3、R4、R5与本文中的定义相同。
式II的化合物可以按照在Org.Lett.2006，8，3885-3888和PCT申请号WO 2007016155、WO 2008074716和WO 2007022935中报告的步骤来制备。
式Ia的化合物可以按照反应路线1从式II的化合物(其中R2、R3、R4、R5与本文中定义相同)来制备。通过在碱和适合的溶剂存在下使用适合的偶联试剂例如三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)和2，2′-双(二苯基膦)-1，1’-二萘(BINAP)，可以将式II的化合物与适合的苯甲基胺反应以给出式III的化合物(J.Org.Chem，2006，71，6522-6529)。碱的实例包括tBuONa、三乙胺、二异丙基乙基胺等。适合的溶剂的实例包括甲苯、二
烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等或其混合物。取代的苯甲基胺的实例包括但不限于对-甲氧基苯甲基胺、3，4-二甲氧基苯甲基胺等。式IV的化合物可以从式III的化合物通过脱苄基作用来制备。脱苄基作用可以使用本技术领域的专业人员熟悉的各种方法来进行，例如在适合的催化剂例如活性炭承载的钯、铂或钌上加氢，或者化学方法例如与硝酸铈铵(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)和氯甲酸1-氯乙基酯反应。可选地，式IV的化合物可以使用本技术领域的专业人员熟悉的其他方法直接从式II的化合物制备，例如将式II的化合物与氨反应。然后将得到的式IV的胺在水和丙酮存在下与氯甲酸的苯甲基酯或甲基酯和碳酸氢钠反应，以形成式V的相应的氨基甲酸的苯甲基酯或甲基酯衍生物，其随后在下一步骤中使用锂碱例如正丁基锂脱质子化，然后在适合的溶剂例如二乙醚或四氢呋喃存在下添加丁酸缩水甘油酯，以产生式VI的唑烷酮。然后可以将式VI化合物的羟甲基转变成R6(式VII)(其中R6如本文中所定义)。用于该转化的试剂的具体特性取决于所需R6的特性。例如，如果希望R6是-CH2-NH(C＝O)CH3基团，首先将羟基转变成氨基，然后将氨基在适合的酰化试剂例如乙酸酐、乙酰氯等存在下进行乙酰化。如果希望R6是-CH2-1，2，3-三唑基，首先将羟基转变成叠氮基，然后与降冰片二烯在二
烷中反应。适用于任何特定R6基团的条件和试剂可以由本技术领域的专业人员容易地选择。然后使用本技术领域的专业人员熟悉的标准去保护试剂例如三氟乙酸(TFA)，或通过在溶剂例如甲醇、乙酸乙酯、二乙醚、二
烷等的溶液中通入HCl气体，将式VII的化合物转变成式VIII的化合物。然后将式VIII的化合物转变成式Ia的化合物(其中R1如前所定义)。
用于该转化的试剂的具体特性取决于所需R1的具体特性。例如，如果希望R1是-(C＝O)OCH3基团，将式VIII化合物在适合的碱例如三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶等存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、乙腈、甲苯及其混合物中与氯甲酸甲酯进行反应。如果希望R1是2-吡啶基，将式VIII化合物在Pd2(dba)3、BINAP存在下，在适合的碱例如tBuONa、DIPEA和适合的溶剂例如甲苯或DMF存在下与2-溴吡啶进行反应。适用于任何特定R1基团的条件和试剂可以由本技术领域的专业人员容易地选择。
反应路线1
反应路线2
式Ib的化合物可以按照反应路线2来制备。可以使用钯催化剂例如Pd2(dba)3、BINAP和碱例如tBuONa，在溶剂例如二
烷、甲苯等中将式II的化合物与各种胺偶联，以得到式IX的化合物(其中R2、R3、R4、R5、R6与本文中定义相同)。可以使用各种去保护试剂例如三氟乙酸、HCl气体、对-甲苯磺酰氯(pTSA)或磷酸将式IX的化合物去保护，以提供式X的化合物。随后通过使用本技术领域的专业人员已知的各种条件与适合的试剂R1X进行反应，将式X的化合物转变成式Ib的化合物。为该转化所选择的条件取决于所需R1的具体特性。
式Ib的化合物也可以按照可选的反应路线3来制备。可以使用选自但不限于碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)的碱，在CuI和二胺例如(±)-反-环己烷二胺、乙二胺等存在下，使用各种溶剂例如二
烷、甲苯、DMF，将式II的化合物与各种环酰胺偶联(J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729)以提供式XI的化合物(其中R2、R3、R4、R5、R6、Q、环B与本文中定义相同)。可以通过各种去保护试剂例如TFA、HCl气体、pTSA或磷酸等将式XI的化合物去保护，以提供式XII的化合物。随后通过使用本技术领域的专业人员已知的各种条件与适合的试剂R1X进行反应，将式XII的化合物转变成XIII的化合物。为该转化所选择的条件取决于所需R1的具体特性。然后通过使用还原剂例如氢化锂铝(LAH)、硼烷二甲基硫醚络合物溶液(BH3.Me2S)、硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH3.THF)等，在溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚等存在下还原环B，将式XIII的化合物转变成式Ib的化合物。
反应路线3
应该理解，当在本文中使用时，对结构式I的化合物的指称意味着还包括可药用盐，以及当用作游离化合物或其可药用盐的前体或用于其他合成操作中时的不可药用的盐。本发明的化合物可以以可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”是指从可药用的无毒性碱或酸、包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过制成碱或酸加成盐来单独地制备。本发明的碱性化合物的代表性盐可以通过将化合物的游离碱形式与适合的酸进行反应来制备，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、difluconae、半硫酸盐、庚酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、谷氨酸盐、对-甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。本发明的酸性化合物的代表性盐可以通过将化合物的游离酸形式与适合的碱进行反应来制备，包括但不限于铵盐、钙盐、镁盐、钾盐、钠盐，伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的胺例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、赖氨酸、吗啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、三乙胺等的盐。可以使用含有羧酸(-COOH)或醇基团的本发明的化合物，它们的可药用的羧酸酯例如甲酯、乙酯等，或醇的酰基衍生物例如乙酸酯等。包含碱性氮原子的本发明的化合物可以用烷基卤化物、烷基硫酸盐等进行季铵化。这样的盐允许制备水溶性和油溶性两类本发明的化合物。应该认识到，游离碱或游离酸形式典型地与其相应的盐在物理性质、例如在极性溶剂中的溶解度方面多少有些不同，但是对于本发明的目的来说，盐与其相应的游离形式在其他方面等同。
“可药用溶剂化物”是指与水(即水合物)或可药用溶剂例如乙醇等的溶剂化物。
本发明还涵盖了本发明化合物的“前体药物”，其在体内给药后通过代谢过程进行化学转变，然后变成活性药理物质。一般来说，这样的前体药物是本发明化合物的功能衍生物，其在体内可容易地转变成本发明的化合物。用于选择和制备适合的前体药物衍生物的常规步骤，描述在例如“定向前体药物设计以优化药物递送”(Targetedprodrug design to optimize drug delivery)，AAPS PharmaSci(2000)，2(1)，E6)中。
本发明还涵盖了本发明化合物的活性“代谢物”。活性代谢物是当式I的化合物被代谢时产生的式I化合物的活性衍生物。
形成本发明的一部分的通式I化合物的各种“多晶型物”，可以通过式I化合物在不同条件下的结晶来制备。例如，通过使用不同的常用溶剂或其混合物进行重结晶，在不同温度下结晶，在结晶期间从非常快到非常慢冷却的各种冷却方式，加热或融化化合物然后逐渐或快速冷却，也可能获得多晶型物。多晶型物的存在可以通过固体探针NMR波谱术、IR光谱术、差示扫描量热术、粉末X-射线衍射或类似的其他技术来确定。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，并任选与一种或多种包含赋形剂和助剂的可药用载体组合。药物组合物可以采取任何本技术领域已知的形式，例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液、悬液等，可以包含调味剂、甜味剂等，可以在适合的固体或液体载体或稀释剂中，或者在适合的无菌介质中以形成可注射溶液或悬液。这样的组合物典型地包含任选与可药用载体、稀释剂或溶剂组合的活性化合物。
本发明的药物组合物可以通过本技术领域公知的方法来制造，例如利用常规混合、溶解、干法成粒、湿法成粒、糖衣丸制造、磨细、乳化、包胶、包埋(entrapping)冷冻干燥方法或喷雾干燥。本发明的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以以任何药物剂型的形式给药。药物剂型将取决于活性化合物的特性及其给药途径。可以使用任何给药途径，例如口、颊、肺、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、透皮、眼、通过吸入、鼻内、透黏膜、植入或直肠给药。优选情况下，本发明的化合物通过口服、肠胃外或局部给药。
在一个实施方案中，将要掺入到本发明药物组合物中的具有本发明的式I的新化合物的量，可以随着多种已知因素在大范围内变化，所述因素例如待治疗的障碍、障碍的严重性、患者的体重、剂型、所选的给药途径和每日给药次数。典型情况下，本发明的药物组合物中式I化合物的量将在约0.01mg至约5000mg的范围内。在实施方案中，包含具有式I的新化合物的组合物的每日剂量以需要它的对象的体重计，在约0.01mg/kg至约100mg/kg的范围内，其可以作为单剂或多剂给药。
在实施方案中，本发明的具有式I的新化合物，对于在性质上特别急性并需要短期但是轻度至中度治疗的疾病或障碍的治疗，或者甚至一些对具有式I的化合物或包含它们的组合物具有有利响应或被其减轻的慢性病症的治疗，特别有用。包含具有式I的新化合物的组合物可以预防性或治疗性使用，这取决于相应的打算预防或治疗的病症。
在一个实施方案中，通式I的化合物可用于在需要的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗一种或多种病症/疾病/障碍。
在另一个实施方案中，通式I的化合物可用作抗微生物剂，在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗一种或多种病症/疾病/障碍。
在另一个实施方案中，通式I的化合物可用作抗细菌剂，在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗一种或多种病症/疾病/障碍，所述抗细菌剂有效对抗大量好氧和/或厌氧革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、拟杆菌属(Bacterioides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridia)、流感嗜血杆菌(H.influenza)、莫拉氏菌属(Moraxella)的多药物抗性种、抗酸细菌例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)等。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于在需要的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗一种或多种中枢和/或外周神经系统的病症/疾病/障碍。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于在需要的对象、优选为哺乳动物包括人类中，预防、改善和/或治疗对神经和/或精神靶(GPCR和/或非GPCR)的调节具有响应性的一种或多种中枢和/或外周神经系统的病症/疾病/障碍。
可以通过使用通式Ib的化合物的治疗来治疗、控制或在某些情况下预防的中枢和/或外周神经系统的病症/疾病/障碍，包括但不限于例如抑郁症、精神障碍、心境障碍、双相障碍、人格障碍、饮食失调、攻击行为、精神分裂症、炎性肠病、肠易激综合征、疼痛、慢性神经源性痛、成瘾症包括可卡因滥用、尿失禁、痴呆症、阿兹海默氏失忆症、帕金森氏病、中风、焦虑症、注意力缺失障碍、社会恐惧症、病理性哭和/或笑、强迫症、物质(例如烟碱、酒精和鸦片)滥用和停用(物质相关障碍)、认知障碍、纤维肌痛、间质性膀胱炎、夜遗尿、肉毒鱼类中毒、躯体变形障碍、慢性单纯性苔癣、慢性打嗝和睡眠障碍。在这些障碍中包括与抑郁症相关的障碍例如假性痴呆、偏头痛或头痛、贪食症、肥胖症、经前期综合征或晚黄体期综合征、烟草滥用、吸烟、恐慌症、失忆症、老年性痴呆、获得性免疫缺陷综合征痴呆综合征、老年记忆功能障碍、反注意力缺失多动症(ADHD)、慢性疲劳综合征、早泄、勃起障碍、神经性厌食症、嗜眠症、图雷特氏病、早老性痴呆、老年痴呆、认知障碍、性功能障碍、睡眠障碍或孤独症、缄默症或拔毛发癖。
所有本文中提到的障碍的各种形式和亚型都被考虑作为本发明的一部分。
可以使用通式Ib的化合物调节以治疗、控制或在某些情况下预防上面提到的障碍的神经和/或精神靶(GPCR和/或非GPCR)，包括但不限于例如生物胺运输、HPA轴、海马机能障碍、调节神经塑性的神经营养机制；乙酰胆碱(蕈毒碱)M1、M2、M4、M5或谷氨酸能受体，即亲离子受体(NMDA、AMPA和红藻氨酸盐受体)和促代谢受体(G蛋白偶联受体)；腺苷A1；肾上腺素能受体α1B、α2A、β1，2，3；蛙皮素BB2；缓激肽B2；大麻成分CB1；趋化因子CCR2B、CXCR3；缩胆囊素CCK1、CCK2；多巴胺D1、D2L、D5；GABAA；甘丙肽GAL1、GAL2；胰高血糖素GLP-1、胰泌素受体；谷氨酸(促代谢的)mGlu、NMDA、AMPA、红藻氨酸；糖蛋白激素TSH；组织胺H1、H2、H3；溶血磷脂S1P1、S1P5、LPA1；神经肽Y2；通过Y1受体作用的NPY；神经降压素NTR1；N-甲酰基肽FPR1、FPRL1；烟酸GPR109A；褪黑素MT1和MT2受体；阿片δ、μ、NOP/ORL1、OX1；P2Y P2RY1；血小板活化因子；催乳素释放肽；前列腺素类EP、EP2；血清素5-HT1A、5-HT2C、5-HT2A、5-HT3、5-HT6、5-HT7；生长激素抑制素SST2、SST4；速激肽/神经激肽NK1、NK2、NK3；VIP/PACAP PAC1长同工型、VPAC1、VPAC2；肾上腺素能受体α2A；促肾上腺皮质激素释放因子CRF1、CRF2；溶血磷脂LPA1；褪黑素聚集激素MCHR1；阿片样(δ、μ、λ和NOP/ORL1)；促食素OX1、OX2；血管加压素V(1b)；Sigmaδ1；褪黑素MT1、MT2；BDNF、TrkB；磷酸二酯酶；β-肾上腺素能受体β-1、2、3；糖皮质激素受体拮抗剂；钙通道、甘氨酸受体；MAO；氧化氮合酶；以及靶向神经和精神障碍的各种其他GPCR。
在本发明的另一个实施方案中，提供了使用包含式I的新化合物的剂型组合物来治疗一种或多种病症/疾病/障碍，其包含向需要的对象给药治疗有效量的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了使用包含式Ia的新化合物的剂型组合物作为抗微生物剂来治疗一种或多种病症/疾病/障碍，其包含向需要的对象给药治疗有效量的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了使用包含式Ia的新化合物的剂型组合物作为有效对抗多种好氧和/或厌氧革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体的抗微细菌剂来治疗一种或多种病症/疾病/障碍，其包含向需要的对象给药治疗有效量的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了使用包含式Ib的新化合物的剂型组合物来治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍，其包含向需要的对象给药治疗有效量的组合物。
本发明的另一个实施方案提供了使用包含式Ib的新化合物的剂型组合物，来治疗对神经和/或精神靶(GPCR和/或非GPCR)的调节具有响应性的中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍，其包含向需要的对象给药治疗有效量的组合物。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物用于制造在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗一种或多种病症/疾病/障碍的药物的应用。
本发明的另一个实施方案是式Ia的化合物用于制造在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物包括人类中预防、改善和/或治疗细菌感染的药物的应用。
在本发明的另一个实施方案中，式Ib的化合物用于制造在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的药物的应用。
在本发明的另一个实施方案中，式Ib的化合物用于制造在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗对神经和/或精神靶(GPCR和/或非GPCR)的调节具有响应性的中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的药物的应用。
本发明的实施方案涉及使用本发明的式I化合物或包含式I化合物的组合物来预防、改善和/或治疗一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含向需要其的对象给药式I化合物或包含治疗有效量的式I化合物的组合物。
本发明的另一个实施方案涉及使用本发明的式Ia化合物或包含式Ia化合物的组合物作为抗微生物剂来预防、改善和/或治疗一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含向需要其的对象给药式Ia化合物或包含治疗有效量的式Ib化合物的组合物。
本发明的另一个实施方案涉及使用本发明的式Ib化合物或包含式Ib化合物的组合物来预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含向需要其的对象给药式Ib化合物或包含治疗有效量的式Ib化合物的组合物。
本发明的另一个实施方案涉及使用本发明的式Ib化合物或包含式Ib化合物的组合物，来预防、改善和/或治疗对神经和/或精神靶(GPCR和/或非GPCR)的调节具有响应性的中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含向需要其的对象给药式Ib化合物或包含治疗有效量的式Ib化合物的组合物。
本发明的实施方案提供了用于在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含给药治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案提供了用于在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含给药治疗有效量的式Ia的化合物作为抗微生物剂。
本发明的另一个实施方案提供了用于在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含给药治疗有效量的式Ia的化合物作为有效对抗多种好氧和/或厌氧革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体的抗细菌剂，来治疗一种或多种病症/疾病/障碍。
本发明的另一个实施方案提供了用于在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含给药治疗有效量的式Ib的化合物。
本发明的另一个实施方案提供了用于在需要其的对象、优选为包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗对神经和/或精神靶(GPCR和/或非GPCR)的调节具有响应性的中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含给药治疗有效量的式Ib的化合物。
在实施方案中，通式Ib的化合物可用作镇痛药来缓解疼痛。例如，它们可用于多种病症的治疗，所述病症包括但不限于慢性炎性疼痛(类如与类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和青少年型关节炎相关的疼痛)；肌肉骨骼疼痛；下背部和颈部疼痛；挫伤和拉伤；神经性疼痛、交感神经维持的疼痛肌炎、与癌症相关的疼痛和纤维肌痛；与偏头疼相关的疼痛；与流感或其他病毒感染例如普通感冒相关的疼痛；风湿热；与功能性肠道障碍例如非溃疡性消化不良相关的疼痛、非心源性胸痛和肠易激综合征；与心肌梗塞相关的疼痛；手术后疼痛；头痛；牙痛和痛经。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗神经病理性疼痛，其包括但不限于糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性下背部疼痛、多发性硬化症疼痛；纤维肌痛；HIV相关的神经病变；疱疹后神经痛；三叉神经痛和身体创伤、截除、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。神经病理性疼痛可以是自发性射痛和撕裂痛；进行性烧灼痛；与正常情况下非疼痛感觉相关的疼痛例如“身体麻木“(触觉异常和触物感痛)、对接触的敏感性增加(感觉过敏)；以及与无害刺激后的疼痛感相关的疼痛(动态、静态或热异常性疼痛)、对有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械痛觉过敏)、在移除刺激后继续存在疼痛感(痛觉过度)或选择性感觉途径缺少或缺陷(痛觉减退)。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗抑郁，其包括但不限于抑郁症和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂发作、混合发作和轻躁狂发作；抑郁障碍症，包括重度抑郁障碍症、情绪障碍症或未另行指明的抑郁障碍症；其他心境障碍，包括由一般医疗状况引起的心境障碍，其包括具有抑郁特点、具有重度抑郁样发作、具有躁狂特点和混合特点的亚型，物质诱导的心境障碍(包括具有抑郁特点、具有躁狂特点和混合特点的亚型)，心境恶劣和未另行指明的心境障碍；双相障碍，包括I型躁郁症、II型躁郁症(反复的严重抑郁发作和轻躁狂发作)、循环情感性障碍和未另行指明的躁郁症；神经痛(神经病理性疼痛)和纤维肌痛。
在实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗焦虑症，包括但不限于焦虑障碍包括惊恐发作、不伴广场恐怖的恐慌症和伴有广场恐怖的恐慌症中的恐慌症；广场恐怖症；没有恐慌症史的广场恐怖症，特定恐惧症包括其亚型如动物型、自然环境型、血液-注射-受伤型、情境型和其他类型；社会恐惧症(社会焦虑障碍)、强迫症、人格障碍例如边缘型人格障碍(BPD)、注意力缺失多动障碍(ADHD)和未另行指明的人格障碍；创伤后紧张性障碍、广泛性焦虑障碍、由由一般医疗状况引起的焦虑障碍、物质诱导的焦虑障碍、分离焦虑症、具有焦虑症的调整障碍和未另行指明的焦虑障碍。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗物质相关障碍，其包括但不限于物质相关障碍包括物质使用障碍，例如物质依赖、物质成瘾和物质滥用；物质诱导的障碍例如物质中毒、物质停用、物质诱导的精神错乱、物质诱导的持续性痴呆、物质诱导的持续性遗忘症、物质诱导的精神障碍、物质诱导的心境障碍、物质诱导的心境障碍、物质诱导的焦虑障碍、物质诱导的性功能障碍、物质诱导的睡眠障碍和致幻剂持续性感觉障碍(闪回)；酒精相关障碍例如酒精依赖、酒精滥用、酒精中毒、酒精停用、酒精中毒性精神错乱、酒精停用性精神错乱、酒精诱导的持续性痴呆、酒精诱导的持续性遗忘症、酒精诱导的精神障碍、酒精诱导的心境障碍、酒精诱导的焦虑障碍、酒精诱导的性功能障碍、酒精诱导的睡眠障碍和未另行指明的酒精相关障碍；安非他明(或安非他明样物质)相关障碍例如安非他明依赖、安非他明滥用、安非他明中毒、安非他明停用、安非他明中毒性精神错乱、安非他明诱导的精神障碍、安非他明诱导的心境障碍、安非他明诱导的焦虑障碍、安非他明诱导的性功能障碍、安非他明诱导的睡眠障碍和未另行指明的安非他明相关障碍；咖啡因相关障碍例如咖啡因中毒、咖啡因诱导的焦虑障碍、咖啡因诱导的睡眠障碍和未另行指明的咖啡因相关障碍；大麻相关的障碍例如大麻依赖、大麻滥用、大麻中毒、大麻中毒性精神错乱、大麻诱导的精神障碍、大麻诱导的焦虑障碍和未另行指明的大麻相关障碍；可卡因相关障碍例如可卡因依赖、可卡因滥用、可卡因中毒、可卡因停用、可卡因中毒性精神错乱、可卡因诱导的精神障碍、可卡因诱导的心境障碍、可卡因诱导的焦虑障碍、可卡因诱导的性功能障碍、可卡因诱导的睡眠障碍和未另行指明的可卡因相关障碍；致幻剂相关障碍例如致幻剂依赖、致幻剂滥用、致幻剂中毒、致幻剂持续性感觉障碍(闪回)、致幻剂中毒性精神错乱、致幻剂诱导的精神障碍、致幻剂诱导的心境障碍、致幻剂诱导的焦虑障碍和未另行指明的致幻剂相关障碍；吸入剂相关障碍例如吸入剂依赖、吸入剂滥用、吸入剂中毒、吸入剂中毒性精神错乱、吸入剂诱导的持续性痴呆、吸入剂诱导的精神障碍、吸入剂诱导的心境障碍、吸入剂诱导的焦虑障碍和未另行指明的吸入剂相关障碍；尼古丁相关障碍例如尼古丁依赖、尼古丁停用和未另行指明的尼古丁相关障碍；阿片相关障碍例如阿片依赖、阿片滥用、阿片中毒、阿片停用、阿片中毒性精神错乱、阿片诱导的精神障碍、阿片诱导的心境障碍、阿片诱导的焦虑障碍、阿片诱导的性功能障碍、阿片诱导的睡眠障碍和未另行指明的阿片相关障碍；苯环利定(或苯环利定类物质)相关障碍例如苯环利定依赖、苯环利定滥用、苯环利定中毒、苯环利定中毒性精神错乱、苯环利定诱导的精神障碍、苯环利定诱导的心境障碍、苯环利定诱导的焦虑障碍和未另行指明的苯环利定相关障碍；镇静剂、安眠药或抗焦虑药相关的障碍例如镇静剂、安眠药或抗焦虑药依赖、镇静剂、安眠药或抗焦虑药滥用、镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒、镇静剂、安眠药或抗焦虑药停用、镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒性精神错乱、镇静剂、安眠药或抗焦虑药停用性精神错乱、镇静剂、安眠药或抗焦虑药持续性痴呆、镇静剂、安眠药或抗焦虑药持续性遗忘症、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的精神障碍、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的心境障碍、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的焦虑障碍、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的性功能障碍、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的睡眠障碍和未另行指明的镇静剂、安眠药或抗焦虑药相关障碍；多物质相关障碍例如多物质依赖；以及其他(或未知的)物质相关障碍，例如促蛋白合成甾类、硝酸盐吸入剂和一氧化二氮。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗睡眠障碍，其包括但不限于睡眠障碍，包括初级睡眠障碍例如睡眠障碍例如初级失眠、初级睡眠过度、嗜眠症、呼吸相关的睡眠障碍、昼夜节律睡眠障碍和未另行指明的睡眠障碍；初级睡眠障碍例如深眠状态例如梦魇障碍、夜惊症、梦游症和未另行指明的深眠状态；与另一种精神障碍相关的睡眠障碍，例如与另一种精神障碍相关的失眠症和与另一种精神障碍相关的睡眠过度；由一般医疗状况引起的睡眠障碍；以及物质诱导的睡眠障碍包括其亚型如失眠型、睡眠过度型、深眠型和混合型。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗饮食性障碍，其包括但不限于饮食性障碍例如神经性厌食症，包括限制型和暴食/清除型亚型在内；神经性贪食症包括清除型和非清除型亚型；肥胖症；强迫性饮食障碍；暴食障碍和未另行指明的饮食障碍。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗注意力缺失/多动症，其包括但不限于注意力缺失/多动症包括其亚型，如复合型注意力缺失/多动症、多动/搏动型注意力缺失/多动症和未另行指明的注意力缺失/多动症；运动机能亢进障碍；破坏性行为障碍例如行为障碍包括其亚型如儿童期发作型、成年期发作型和未指明发作型，对立违抗性障碍和未另行指明的破坏性行为障碍；以及抽搐障碍例如图雷特障碍。
在实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗认知缺损，其包括但不限于认知缺损，包括其他疾病例如精神分裂症、双相障碍、抑郁症、其他精神障碍中的认知缺损，和与认知缺损相关的精神病症例如阿兹海默氏病。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗性功能障碍，其包括但不限于性功能障碍，包括性欲障碍例如机能减退的性欲障碍和性厌恶障碍；性唤醒障碍例如女性性唤醒障碍和男性勃起障碍；性高潮障碍例如女性性高潮障碍、男性性高潮障碍和早泄；性疼痛障碍例如性交疼痛和阴道痉挛；未另行指明的性功能障碍；性倒错例如裸露癖、恋物癖、摩擦癖、恋童症、性受虐症、性施虐症、异装癖、窥视症和未另行指明的性倒错；性别认同障碍例如儿童中的性别认同障碍和青少年或成人中的性别认同障碍；以及未另行指明的性障碍。
在另一个实施方案中，通式Ib的化合物可用于治疗强迫症，其包括但不限于强迫症包括强迫症、躯体形式障碍包括躯体变形障碍和疑病症、神经性厌食和心因性厌食症、没有特别分类的饮食障碍例如暴食、没有特别分类的冲动控制障碍(包括间歇性爆发性障碍、强迫性购物、重复性自残、咬指甲癖、心理源性苛责、盗窃癖、病态赌博、拔毛癖和英特网上瘾症)、性倒错和非倒错性性瘾、小舞蹈病、斜颈、孤僻症、强迫性囤积和运动障碍，包括图雷特综合征。
在另一个实施方案中，通式I的化合物或其可药用盐可以与至少一种其他治疗剂组合用于本文中提到的疾病、障碍和病症的治疗。通式I的化合物可以与一种或多种其他治疗剂组合，用于治疗、预防、抑制或改善通式I的化合物或其他治疗剂可能有用的疾病或病症，其中药物组合在一起比任一种单独药物更安全并且更有效，或其中另一种药物的掺入可以降低式I化合物的剂量。
适合与通式Ia的化合物组合的其他治疗剂包括但不限于喹啉类、β-内酰胺类例如头孢菌素类、青霉素类、青霉烷类、青霉烯类等。
适合与通式Ib的化合物组合的其他治疗剂包括但不限于其他抗抑郁剂、心境稳定剂、止吐药、睾酮受体拮抗剂、睾酮激动剂、刺激剂、抗焦虑剂、抗精神病药物、抗肥胖症药物、NMDA受体拮抗剂、GABA受体激动剂、阿片样受体拮抗剂、抗注意力缺失多动症药剂、抗成瘾障碍药剂、抗酒精药剂、抗尼古丁药剂、抗鸦片药剂、抗可卡因药剂、阿片样μ受体激动剂/阿片样κ受体拮抗剂、血管舒张性抗高血压剂、抗帕金森氏症药剂、抗精神分裂症药剂、抗癫痫药剂、苯二氮类、非苯二氮催眠药、巴比妥酸盐、其他镇静安眠药、食欲刺激剂、锌、经前综合征药剂、磷酸二酯酶V抑制剂、α肾上腺素能受体拮抗剂、前列腺素激动剂、血清素运输抑制剂、去甲肾上腺素运输抑制剂、5-HT1A激动剂、雌激素激动剂、用于锥体束外副作用的药物和认知增强剂。
适合与通式Ib的化合物组合使用的认知增强剂的实例包括但不限于胆碱酯酶抑制剂、食欲抑制剂、抗炎性药剂、抗糖尿病药剂、抗高血压药剂、抗麦角酸二乙基酰胺(“抗LCD”)药剂和抗苯环利定(“抗PCP”)药剂。
据信，通式I的化合物与至少一种或多种本文中提到的其他治疗药剂的组合使用，可以提供与从每种这些药物单独所能获得的和由这些药物所产生的合并叠加效应相比更好的结果。
实施例
在下面的实施例中对本发明进行了详细解释，提供这些实施例仅仅是出于说明的目的，因此不应被解释为限制本发明的范围。所有的起始原料是可商购的，或者可以通过有机化学领域的普通专业人员公知的方法来制备。不论是否必需，溶剂在使用前通过标准方法进行干燥(Perrin，D.D.；Armarego，W.L.F.《实验室化学物质的纯化》(Purification ofLaboratory Chemicals)，Pergamon Press：Oxford，1988)。质谱(MS)使用Applied biosystem 4000 Q TRAP通过电喷雾电离(ESI)eV获得。1H NMR在Bruker 400MHz Avance II NMR波谱仪上记录。化学位移被记录为相对于作为内标的TMS的δ值，单位为百万分之一(ppm)。所有耦合常数(J)值以Hz为单位给出。
缩写
在本文的实施例和别处中使用了下列缩写：
| 1H NMR | 质子核磁共振 |
| BF3.OEt2 | 三氟化硼二乙醚络合物 |
| BH3.Me2S | 硼烷二甲基硫醚络合物 |
| BH3.THF | 硼烷四氢呋喃络合物 |
| Boc | 叔丁氧基羰基 |
| bs | 宽的单峰 |
| BINAP | 2，2′-双(二苯基膦)-1，1’-二萘基 |
| C | 摄氏度 |
| CAN | 硝酸铈铵 |
| CbzCl | 苯甲氧基羰基氯 |
| CDCl3 | 氘化氯仿 |
| CD3OD | 氘化甲醇 |
| CHCl3 | 氯仿 |
| cm | 厘米 |
| Cs2CO3 | 碳酸铯 |
| CuI | 碘化铜 |
| CuCl | 氯化亚铜(I) |
| CuCl2 | 氯化铜(II) |
| DCM | 二氯甲烷 |
| d | 二重峰 |
| dd | 双二重峰 |
| DDQ | 2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌 |
| DIPEA | N，N-二异丙基乙基胺 |
| DMAP | 4-二甲基氨基吡啶 |
| DMF | 二甲基甲酰胺 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| EDC | N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐 |
| ESIMS | 电喷雾电离质谱术 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| g | 克 |
| h | 小时 |
| HCl | 盐酸 |
| HOBT | 1-羟基苯并三唑 |
| Hz | 赫兹 |
| J | 耦合常数 |
| K2CO3 | 碳酸钾 |
| KOH | 氢氧化钾 |
| LAH | 氢化锂铝 |
| m | 多重峰 |
| M | 摩尔 |
| MeOH | 甲醇 |
| mg | 毫克 |
| MHz | 兆赫兹 |
| min | 分钟 |
| mL | 毫升 |
| mmol | 毫摩尔 |
| NaOH | 氢氧化钠 |
| Na2SO4 | 硫酸钠 |
| NaHCO3 | 碳酸氢钠 |
| NaHMDS | 六甲基二硅基胺基钠 |
| nBuLi | 正丁基锂 |
| NH4Cl | 氯化铵 |
| NMM | N-甲基吗啉 |
| NMR | 核磁共振 |
| NaNO2 | 亚硝酸钠 |
| Pd/C | 碳载钯 |
| Pd2(dba)3 | 三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0) |
| Pet.ether | 石油醚 |
| PG | 保护基 |
| pH | 酸碱值 |
| ppm | 百万分之一 |
| pTSA | 对-甲苯磺酰氯 |
| r.t. | 室温 |
| s | 单峰 |
| t | 三重峰 |
| tBuONa | 叔丁醇钠 |
| TEA | 三乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氢呋喃 |
| TLC | 薄层层析 |
| μg | 微克 |
实施例
中间体I：1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
步骤1：1-(4-溴-苯基)-2-羟甲基-环丙腈的制备
在-10℃下向NaHMDS(23g，127.5mmol)在THF(80mL)中的溶液加入4-溴苯基乙腈(10g，51.0mmol)在THF(80mL)中的溶液，并搅拌10分钟。在-10℃下向反应混合物加入表氯醇(4.7mL，56.11mmol)，然后将混合物在室温搅拌4小时。在通过TLC指示反应完成后，在0℃使用2∶1的二
烷：盐酸(10mL)淬灭反应混合物，并用二乙醚提取(3x200mL)。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩，得到作为棕色油状物的标题化合物(12.8g，100％)，将其原样用于下一步骤。
ESIMS(m/z)：251.8(M+1，79Br同位素)，252.9(M+1，81Br同位素)
步骤2：[2-氨基甲基-2-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲醇的制备
向1-(4-溴-苯基)-2-羟甲基-环丙腈(12.8g，51.0mmol)在无水THF(150mL)中的溶液加入BF3.OEt2(10.15mL，每mmol 0.2mL)，并将反应混合物在80℃加热。向反应混合物加入硼烷二甲基硫醚络合物(63.4mL，126.9mmol，2M在THF中)，并在80℃加热4小时。将反应混合物在0℃下用10％盐酸淬灭直至起泡反应消失。将反应混合物用二乙醚洗涤(2x70mL)，并将水性层用固体碳酸氢钠中和至pH 8。将中和后的水性层用乙酸乙酯提取(3x200mL)，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，得到作为棕色油状物的标题化合物(9.49g，73％)，将其原样用于下一步骤。
ESIMS(m/z)：256.6(M+1，79Br同位素)，258.5(M+1，81Br同位素)
步骤3：1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷的制备
在0℃下，向[2-氨基甲基-2-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲醇(9.49g，37.02mmol)在二氯乙烷(120mL)中的溶液加入亚硫酰氯(3.2mL，44.4mmol)，并在室温下搅拌2小时。在通过TLC指示反应完成后，将反应混合物在0℃下用水(30mL)淬灭。将二氯乙烷层与酸性层分离并丢弃。将酸性层在0℃下用碳酸氢钠中和至pH＝8，并用DCM中的5％甲醇提取(3x300mL)。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩，得到作为白色凝胶的粗品形式的标题化合物(5.20g，59％)，将其原样用于下一步骤。
ESIMS(m/z)：238.5(M+1，79Br同位素)，240.0(M+1，81Br同位素)
步骤4：1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在0℃下，向1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(5.20g，21.8mmol)在DCM(60mL)中的溶液加入三乙胺(6.06mL，43.6mmol)和二碳酸二叔丁基酯(7.7mL，32.7mmol)，并搅拌2小时。在通过TLC指示反应完成后，将溶剂在减压下蒸发，并将粗化合物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.5∶9.5的EtOAc∶己烷)，得到作为无色黏稠液体的标题化合物(6.2g，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85-0.87(m，1H)，1.03-1.07(m，1H)，1.46(s，9H)，1.77-1.79(m，1H)，3.52-3.55(m，2H)，3.65(dd，J＝10.4和41.6Hz，1H)，3.90(dd，J＝10.4和41.6Hz，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)
ESIMS(m/z)：338.8(M+1，79Br同位素)，340.7(M+1，81Br同位素)
中间体II：1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1S，5R)-叔丁基酯
中间体II按照在中间体I中报告的步骤来制备。在合成中使用了表氯醇的(R)-异构体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.86(t，J＝4.5Hz，1H)，1.03-1.07(m，1H)，1.46(s，9H)，1.77-1.82(m，1H)，3.50-3.55(m，2H)，3.68(dd，J＝10.7和36.8Hz，1H)，3.94(dd，J＝10.5和41.3Hz，1H)，7.04(t，J＝7.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)
ESIMS(m/z)：338.8(M+1，79Br同位素)，340.8(M+1，81Br同位素)
中间体III：(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
中间体III按照在中间体I中报告的步骤来制备。在合成中使用了表氯醇的(S)-异构体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85-0.88(m，1H)，1.01-1.03(m，1H)，1.46(s，9H)，1.77-1.81(m，1H)，3.49-3.62(m，2H)，3.83(dd，J＝10.6和53.1Hz，1H)，4.11(dd，J＝8.8和64.4Hz，1H)，7.04(t，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)
ESIMS(m/z)：338.9(M+1，79Br同位素)，340.9(M+1，81Br同位素)
中间体IV：N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5-(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐的制备
步骤1：1-(4-苯甲基氨基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体I，3.5g，10.4mmol)在甲苯(20mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(47mg，0.05mmol)、BINAP(97mg，0.16mmol)、叔丁醇钠(2.0g，20.7mmol)和苯甲基胺(1.2mL，11.4mmol)。将得到的溶液回流4小时。在反应完成后，将反应混合物吸附在硅胶上，并通过柱色谱纯化(硅胶，4∶6的EtOAc∶石油醚)，得到作为黄色固体的标题化合物(3.0g，80％)。
ESIMS(m/z)：387.6(M+23)，366.7(M+2)，365.4(M+1)
步骤2：1-(4-氨基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向1-(4-苯甲基氨基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(3.0g，8.2mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(600mg，以重量计20％)。将烧瓶抽空并导入氢气。将反应混合物在氢气下搅拌并通过TLC监测反应的进展。完成后，使用甲醇作为溶剂将反应混合物通过赛力特硅藻土过滤片进行过滤。将滤液蒸发以提供作为棕色固体的标题化合物(2.2g，97％)，其不需任何纯化进行下一步反应。
ESIMS(m/z)：297.8(M+23)，275.7(M+1)
步骤3：1-(4-苯甲氧基羰基氨基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向1-(4-氨基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.5g，5.5mmol)在1∶1丙酮∶水(12mL)中的溶液加入碳酸氢钠(1.2g，13.7mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸苯甲酯(2.8mL，8.2mmol，在甲苯中的50％溶液)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，在减压下蒸发掉溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。将有机层用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶，5∶5的EtOAc∶石油醚)，以提供作为灰白色固体的标题化合物(2.05g，92％)。
ESIMS(m/z)：407.9(M-1)
步骤4：1-[4-(5R)-羟甲基-2-氧代-
唑烷-3-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在-78℃下，在氮气气氛下，向1-(4-苯甲氧基羰基氨基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(2.0g，4.9mmol)在无水THF(15mL)中的溶液逐滴加入nBuLi(5.5mL，8.8mmol，1.6M在己烷中的溶液)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在5分钟时间内逐滴加入丁酸(R)-缩水甘油酯(0.75mL，5.4mmol)。将反应混合物在-78℃下继续搅拌2小时，然后升温至室温。通过TLC监测反应进展，并在完成后将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯提取(4x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.31∶9.69的MeOH∶CHCl3)，以提供作为灰白色固体的标题化合物(1.8g，96％)。
ESIMS(m/z)：373.8(M-1)
步骤5：1-[4-{(5R)-甲烷磺酰氧基甲基-2-氧代-
唑烷-3-基}-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向1-[4-{(5R)-羟甲基-2-氧代-唑烷-3-基}-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.7g，4.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(1.92mL，13.7mmol)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入甲磺酰氯(0.7mL，6.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。在完成后，将反应混合物用DCM(10mL)稀释。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。获得作为棕色固体的粗品形式的标题化合物(1.8g，89％)，其不需任何纯化即进行下一步反应。
ESIMS(m/z)：475.7(M+23)，453.7(M+1)
步骤6：1-[4-{(5R)-叠氮基甲基-2-氧代-
唑烷-3-基}-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向1-[4-(5R)-甲烷磺酰氧基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.8g，4.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入叠氮钠(786mg，12.1mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。获得作为黄色固体的粗品形式的标题化合物(1.6g，99％)，其不需任何纯化即进行下一步反应.。
ESIMS(m/z)：422.7(M+23)，400.7(M+1)
步骤7：1-{4-[(5S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向1-[4-{(5R)-叠氮基甲基-2-氧代-
唑烷-3-基}-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.5g，3.8mmol)加入硫代乙酸(0.3mL，4.1mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物吸附在硅胶上并通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.25∶9.75的MeOH∶CHCl3)，得到作为白色固体的标题化合物(710mg，39％)。
ESIMS(m/z)：416.4(M+1)
步骤8：N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5-(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐的制备
向1-{4-[(5S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(710mg，1.7mmol)在二乙醚(10mL)中的溶液通入HCl气体，并通过TLC监测盐形成的进展。在减压下蒸发掉溶剂，获得作为灰白色固体的标题化合物(510mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.24-1.26(m，2H)，1.34-1.38(m，1H)，2.01(s，3H)，3.37-3.39(m，2H)，3.53-3.58(m，3H)，3.71(d，J＝11.3Hz，1H)，3.77-3.85(m，1H)，4.07-4.12(m，1H)，4.77-4.80(m，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)
ESIMS(m/z)：316.8(M+1)
中间体V：N-(((S)-3-(4-((1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)-2-氧基
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的盐酸盐的制备
中间体V按照中间体IV中报告的步骤来制备。使用中间体II代替中间体I。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.07-1.09(m，1H)，1.24-1.28(m，1H)，1.95(s，3H)，2.10-2.15(m，1H)，3.50-3.55(m，4H)，3.57-3.65(m，1H)，3.67(d，J＝11.3Hz，1H)，3.72-3.80(m，1H)，4.14(d，J＝9.0Hz，1H)，4.75-4.80(m，1H)，7.33(dd，J＝2.1和6.8Hz，2H)，7.54(dd，J＝2.0和6.8Hz，2H)
ESIMS(m/z)：338.8(M+23)，317.6(M+2)，316.3(M+1)
中间体VI：N-(((S)-3-(4-((1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)-2-氧基唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的盐酸盐的制备
中间体VI按照中间体IV中报告的步骤来制备。使用中间体III代替中间体I。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：
1.08-1.11(m，1H)，1.35-1.38(m，1H)，1.95(s，3H)，2.12-2.15(m，1H)，3.51(d，J＝11.5Hz，1H)，3.55-3.58(m，3H)，3.67-3.69(m，1H)，3.73(d，J＝11.3Hz，1H)，3.80-3.85(m，1H)，4.14(t，J＝9.0Hz，1H)，4.77-4.85(m，1H)，7.33(dd，J＝2.0和6.7Hz，2H)，7.55(dd，J＝2.0和6.8Hz，2H)
ESIMS(m/z)：338.7(M+23)，316.5(M+1)
中间体VII：1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
步骤1：3-(4-溴-2-氟-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
在0℃下，向4-溴-2-氟苯胺(10.0g，52.6mmol)在HCl水溶液(50mL)中的溶液加入NaNO2水溶液(4.0g，57.9mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。向其加入马来酰亚胺(7.65g，78.9mmol)在丙酮(50mL)中的溶液。通过加入乙酸钠将pH调整至3-3.5。向得到的反应混合物加入CuCl(1.05g，7.9mmol)，并将其在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌6小时。最后蒸发掉丙酮，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用DCM提取(2x50mL)。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将粗品通过柱色谱进行纯化(硅胶，1∶9的EtOAc∶石油醚)，提供作为棕色固体的标题化合物(2.6g，18％)。
ESIMS(m/z)：271.0(M+1)
步骤2：1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的制备
在室温下向三甲基碘化亚砜(3.18g，14.5mmol)在DMSO(15mL)中的溶液加入KOH(1.08g，19.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入3-(4-溴-2-氟-苯基)-吡咯-2，5-二酮(2.60g，9.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。获得作为棕色固体的粗品形式的标题化合物(2.51g，92％)，并将其原样用于下一步骤中。
ESIMS(m/z)：285.0(M+1)
步骤3：1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷的制备
在室温下向1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(2.5g，8.8mmol)在THF(20mL)中的溶液加入BF3.OEt2(1.8mL，1.8mmol)和BH3.Me2S(11.0mL，22.0mmol)。将反应混合物回流3小时并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用20％HCl(10mL)淬灭并蒸发掉溶剂，将残留物用二乙醚(10mL)洗涤。将水性层用碳酸钠中和，并用DCM提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。获得作为棕色液体的粗品形式的标题化合物(1.22g，54％)，并将其原样用于下一步骤中。
ESIMS(m/z)：258.7(M+2)，257.5(M+1)
步骤4：1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在室温下向1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(1.22g，4.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(1.66mL，11.9mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.56g，7.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将粗品通过柱色谱进行纯化(硅胶，2∶8的EtOAc∶石油醚)以提供作为棕色液体的标题化合物(2.01g，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.83-0.95(m，1H)，0.95-1.10(m，1H)，1.44(s，9H)，1.75-1.77(m，1H)，3.37-3.41(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.60-3.90(m，2H)，7.11(t，J＝8.2Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)
ESIMS(m/z)：354.6(M+1，79Br同位素)，356.5(M+1，81Br同位素)
中间体VIII：N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-3-氟-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺的盐酸盐的制备
中间体VIII按照中间体IV中报告的步骤制备。使用中间体VII代替中间体I。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：
1.00-1.10(m，1H)，1.15-1.30(m，1H)，1.95(s，3H)，2.10-2.20(m，1H)，3.40-3.60(m，4H)，3.67(d，J＝11.4Hz，2H)，3.81(dd，J＝6.3 and 9.2Hz，1H)，4.13(t，dd，J＝9.0Hz，1H)，4.70-4.80(m，1H)，7.26(dd，J＝2.2和8.5Hz，1H)，7.37(t，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.2和13.1Hz，1H)
ESIMS(m/z)：334.5(M+1)
中间体IX-1-(4-溴苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
步骤1：3-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备
在室温下，将盐酸(37％，13mL)在水(5.5mL)中的溶液在剧烈搅拌下加入到4-溴苯胺(7.48g，43.52mmol)中，并允许形成的沉淀搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入亚硝酸钠(3.30g，47.87mmol)在水(9mL)中的溶液。在重氮化结束时，获得透明黄色溶液。在0℃下逐滴加入马来酰亚胺(8.45g，87.05mmol)在丙酮(35mL)中的溶液，然后通过加入乙酸钠将溶液的pH调整至3-3.5。向剧烈搅拌的混合物加入CuCl2(0.88g，6.57mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时并在室温搅拌过夜。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂以得到粗品化合物，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶，4∶6的EtOAc∶石油醚)，得到作为黄色固体的标题化合物(5.8g，57％)。
ESIMS(m/z)：252.3(M+1)
步骤2：1-(4-溴苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的制备
向中间体IX的步骤1中获得的3-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(3.45g，13.74mmol)在甲苯(50mL)中的溶液加入重氮乙酸乙酯(4.27mL，41.23mmol)。将反应混合物加热回流18小时。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂以得到粗品化合物，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶，4∶6的EtOAc∶石油醚)，得到作为黄色固体的标题化合物(2.66g，57％)。
ESIMS(m/z)：338.7(M+1)
步骤3：1-[(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇的制备
向在中间体IX的步骤2中获得的1-(4-溴苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(2.66g，7.89mmol)在无水THF(30mL)中的溶液加入BH3.Me2S(31.51mL，63.14mmol，在THF中的2M溶液)。将混合物加热回流6小时。在通过TLC证实反应完成后，缓慢加入甲醇(10mL)，并将反应混合物加热回流1小时。在真空中除去溶剂，得到粗品形式的标题化合物(2.10g)，其不需任何纯化即用于下一步骤。
ESIMS(m/z)：268.3(M+1)
步骤4：1-(4-溴苯基)-6-(羟甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向在中间体IX的步骤3中获得的1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇(2.10g，7.86mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入三乙胺(5.99mL，39.45mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.05g，9.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂以得到粗品化合物，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶，3∶7的EtOAc∶石油醚)，得到作为胶状固体的纯的标题化合物(1.14g，39％)。
ESIMS(m/z)：490.6(M+23)
步骤5：1-(4-溴苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在0℃和氮气气氛下，向在中间体IX的步骤4中获得的1-(4-溴苯基)-6-(羟甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.10g，2.99mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入氢化钠(358mg，3.97mmol，在矿物油中的60％悬液)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入甲基碘(0.22mL，3.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在通过TLC证实反应完成后，将反应混合物用氯化铵的饱和溶液淬灭，并将粗品化合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤、分离、在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到作为黏稠油状物的标题化合物(1.0g)，其不需任何纯化即用于下一步骤。
ESIMS(m/z)：404.9(M+23)，381.8(M+1)
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.21-1.24(m，1H)，1.44(s，9H)，1.91-1.92(m，1H)，2.92-3.15(m，2H)，3.13(s，3H)，3.25-3.59(m，2H)，3.67(d，J＝10.8Hz，1H)，3.95(d，J＝10.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)
实施例I：N-(((5S)-3-(4-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
在0℃下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(80mg，0.23mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入三乙胺(0.13mL，0.92mmol)和乙酰氯(0.02mL，0.34mmol)，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.83∶9.17的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(42mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.85(m，1H)，1.10-1.20(m，1H)，1.30-1.45(m，1H)，2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，3.42-3.49(m，1H)，3.57-3.74(m，2H)，3.76-3.82(m，3H)，3.88-4.08(m，2H)，4.75-4.85(m，1H)，6.05-6.20(m，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.45-7.52(m，2H)
ESIMS(m/z)：380.6(M+23)，358.5(M+1)
实施例II：N-(((5S)-3-(4-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
按照实施例I中报告的步骤来制备标题化合物。使用中间体VIII代替中间体IV。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.70-0.85(m，1H)，1.05-1.15(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.02(two merging s，6H)，3.35-3.45(m，0.5H)，3.55-3.85(m，4.5H)，3.95-4.20(m，2H)，4.70-4.85(m，1H)，5.95-6.05(m，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)
ESIMS(m/z)：398.1(M+23)，376.3(M+1)
实施例III：N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-(2，2，2-三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(350mg，1.0mmol)在DCM(25mL)中的溶液加入DIPEA(0.7mL，4.0mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，并逐滴加入三氟乙酸酐(0.21mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.2∶9.8的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(225mg，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.75-0.90(m，1H)，1.10-1.20(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.02(s，3H)，3.55-3.65(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，3.80-4.00(m，1.5H)，4.05-4.15(m，1.5H)，4.16(d，J＝9.5Hz，0.5H)，4.28(d，J＝12.2Hz，0.5H)，4.75-4.85(m，1H)，6.00-6.10(m，1H)，7.22(t，J＝8.4Hz，2H)，7.48(dd，J＝1.7和8.6Hz，2H)
ESIMS(m/z)：412.7(M+1)
实施例IV：1-(4-((S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代
唑烷-3-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲基酯的制备
向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(200mg，0.57mmol)在DCM(25mL)中的溶液加入三乙胺(0.3mL，2.27mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸甲酯(0.07mL，0.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.2∶9.8的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(160mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.85(t，J＝4.4Hz，1H)，1.07(dd，J＝2.4和J＝7.6Hz，1H)，1.75-1.90(m，1H)，2.02(s，3H)，3.50-3.69(m，4H)，3.70(s，3H)，3.71-3.85(m，2H)，3.92(d，J＝10.3Hz，0.5H)，4.00-4.10(m，1.5H)，4.70-4.80(m，1H)，6.05(t，J＝5.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)
ESIMS(m/z)：374.6(M+1)
实施例V：1-(4-((S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1S，5R)-甲基酯的制备
按照实施例IV中报告的步骤来制备标题化合物。使用中间体V代替中间体IV。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.85(t，J＝4.3Hz，1H)，1.07(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H)，1.75-1.90(m，1H)，2.02(s，3H)，3.50-3.70(m，4H)，3.71(s，3H)，3.72-3.85(m，2H)，3.92(d，J＝10.4Hz，0.5H)，4.00-4.10(m，1.5H)，4.70-4.80(m，1H)，6.00(t，J＝6.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)
ESIMS(m/z)：396.6(M+23)，374.8(M+1)
实施例VI：1-(4-((S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代
唑烷-3-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1R，5S)-甲基酯的制备
按照实施例IV中报告的步骤来制备标题化合物。使用中间体VI代替中间体IV。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.85(t，J＝4.3Hz，1H)，1.07(dd，J＝5.1和8.1Hz，1H)，1.75-1.90(m，1H)，2.02(s，3H)，3.50-3.70(m，4H)，3.71(s，3H)，3.72-3.85(m，2H)，3.90-4.10(m，2H)，4.70-4.85(m，1H)，6.05(t，J＝6.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)
ESIMS(m/z)：396.8(M+23)，374.5(M+1)
实施例VII：1-{4-[5(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲基酯的制备
按照实施例IV中报告的步骤来制备标题化合物。使用中间体VIII代替中间体IV。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.75-0.85(m，1H)，1.00-1.10(m，1H)，1.77-1.81(m，1H)，2.02(s，3H)，3.42-3.49(m，1H)，3.51-3.80(m，8H)，3.80-3.96(m，1H)，4.04(t，J＝9.0Hz，1H)，4.76-4.79(m，1H)，5.97-5.98(m，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.15-7.30(m，1H)，7.42(d，J＝12.5Hz，1H)
ESIMS(m/z)：393.6(M+2)，392.6(M+1)
实施例VIII：1-{4-[5(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]-己烷-3-甲酸烯丙基酯的制备
在室温下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(100mg，0.28mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液加入三乙胺(0.16mL，1.12mmol)和氯甲酸烯丙基酯(0.05mL，0.42mmol)，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.3∶9.7的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(55mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.86(bs，1H)，1.10-1.07(m，1H)，1.82-1.84(m，1H)，2.02(s，3H)，3.62-3.64(m，3H)，3.69-3.80(m，3H)，3.96-4.08(m，2H)，4.60(d，J＝5.0Hz，2H)，4.75-4.80(m，1H)，5.22(dd，J＝1.3和10.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝1.4和17.2Hz，1H)，5.90-5.98(m，1H)，6.08(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)
ESIMS(m/z)：401.7(M+2)，400.8(M+1)
实施例IX：N-{3-[4-(3-甲磺酰基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺的制备
在室温下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(100mg，0.28mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液加入三乙胺(0.15mL，1.12mmol)和甲磺酰氯(0.03mL，0.42mmol)，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.3∶9.7的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(22mg，21.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
1.04-1.07(m，1H)，1.18(t，J＝4.8Hz，1H)，1.86-1.90(m，1H)，2.02(s，3H)，2.88(s，3H)，3.48-3.53(m，2H)，3.59-3.66(m，1H)，3.68-3.73(m，2H)，3.76-3.80(m，1H)，3.88(d，J＝9.1Hz，1H)，4.05(t，J＝8.9Hz，1H)，4.74-4.80(m，1H)，5.93-5.95(m，1H)，7.17(dd，J＝2.0和6.8Hz，2H)，7.46(dd，J＝2.0和6.8Hz，2H)
ESIMS(m/z)：395.6(M+2)，394.6(M+1)
实施例X：N-(3-{4-[3-(2-羟基-乙酰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基]-苯基}-2-氧代-
唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺的制备
在0℃下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(300mg，0.72mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入EDC(180mg，0.94mmol)、HOBt(127mg，0.94mmol)、NMM(0.32mL，2.89mmol)和乙醇酸(60.4mg，0.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.35∶9.65的MeOH∶CHCl3)，以提供作为灰白色固体的标题化合物(160mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.78-0.82(m，1H)，1.15-1.19(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，2.02(m，3H)，3.49-3.51(m，1H)，3.60-3.74(m，4H)，3.78-3.82(m，1H)，4.01-4.27(m，4H)，4.75-4.81(m，1H)，6.21-6.24(m，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.47(dd，J＝2.6和8.8Hz，2H)
ESIMS(m/z)：396.6(M+23)，376.8(M+2)，374.5(M+1)
实施例XI：碳酸2-(1-{4-[5(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代-乙基酯乙基酯的制备
在0℃下，向N-(3-{4-[3-(2-羟基-乙酰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基]-苯基}-2-氧代-
唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺(实施例X)(200mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液加入三乙胺(0.19mL，1.35mmol)和氯甲酸乙酯(0.07mL，0.7mmol)，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.3∶9.7的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(72mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.85(bs，1H)，1.10-1.20(m，1H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.86-1.94(m，1H)，2.02(s，3H)，3.60-3.84(m，7H)，3.99-4.08(m，1H)，4.25(dd，J＝7.2和14.3Hz，2H)，4.63(dd，J＝15.0 and24.0Hz，2H)，4.78(bs，1H)，6.08(bs，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)
ESIMS(m/z)：468.8(M+23)，447.8(M+2)，446.5(M+1)
实施例XII：N-{2-氧代-3-[4-(3-吡啶-2-基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-
唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺的制备
在室温下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(0.4g，1.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入DIPEA(0.5mL，3.4mmol)和2-溴吡啶(0.9mL，5.7mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将粗品通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.2∶9.8的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(0.3g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
1.00(t，J＝4.5Hz，1H)，1.11-1.19(m，1H)，1.99(t，J＝4.0Hz，1H)，2.02(s，3H)，3.58-3.65(m，3H)，3.70-3.76(m，1H)，3.78-3.84(m，2H)，4.07(t，J＝8.9Hz，1H)，4.11(d，J＝9.7Hz，1H)，4.76-4.78(m，1H)，5.95-5.97(m，1H)，6.40(d，J＝8.5Hz，1H)，6.57-6.59(m，1H)，7.27-7.28(m，3H)，7.43-7.48(m，3H)
ESIMS(m/z)：415.6(M+23)，395.8(M+3)，393.3(M+1)
实施例XIII：N-{3-[4-(3-氰基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺的制备
在室温下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(0.2g，0.57mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入DIPEA((0.3mL，1.7mmol)和溴化氰(0.18g，1.1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将粗品通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.2∶9.8的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(0.05g，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
1.04(t，J＝5.0Hz，1H)，1.19-1.62(m，1H)，1.80-1.82(m，1H)，2.01(s，3H)，3.54(d，J＝9.6Hz，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.68-3.74(m，3H)，3.75-3.80(m，2H)，4.05(t，J＝8.9Hz，1H)，4.75-4.79(m，1H)，6.00-6.10(m，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.9和6.8Hz，2H)
ESIMS(m/z)：363.8(M+23)，342.8(M+2)，341.8(M+1)
实施例XIV：N-(((5S)-3-(4-(3-(异
唑-5-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
在0℃下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(200mg，0.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入异
唑-5-甲酸(71mg，0.63mmol)、EDC(130mg，0.68mmol)、HOBt(89mg，0.68mmol)和NMM(0.19mL，1.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，在真空中蒸发掉DMF，并将残留物溶解在氯仿(50mL)中。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.4∶9.6的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(156mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.80-0.90(m，1H)，1.15-1.25(m，1H)，1.85-2.02(m，1H)，2.03(s，3H)，3.55-3.65(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.85(m，2H)，4.07(t，J＝9.0Hz，1H)，4.08-4.20(m，1H)，4.23(dd，J＝9.1和17.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝9.1和16.9Hz，1H)，4.70-4.85(m，1H)，6.00-6.15(bs，1H)，6.91(d，J＝1.7Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，8.33(t，J＝1.8Hz，1H)
ESIMS(m/z)：411.3(M+1)
实施例XV：N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
在0℃和氮气气氛下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺盐酸盐(中间体IV)(210mg，0.6mmol)在二氯乙烷(25mL)中的搅拌的溶液加入3-吡啶甲醛(0.06mL，0.6mmol)、三乙胺(0.17mL，1.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)将反应混合物淬灭，并将产物用DCM提取(3x25mL)。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.5∶9.5的MeOH∶CHCl3)，以提供作为灰白色固体的标题化合物(98mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.77(dd，J＝3.8和7.7Hz，1H)，1.49(t，J＝3.6Hz，1H)，1.60-1.75(m，1H)，2.02(s，3H)，2.45-2.55(m，1H)，2.59(d，J＝8.3Hz，1H)，3.05(d，J＝8.5Hz，1H)，3.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.55-3.85(m，4H)，4.04(t，J＝8.9Hz，1H)，4.65-4.80(m，1H)，6.03(t，J＝5.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.30(m，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝7.9Hz，2H)，8.50(d，J＝3.8Hz，1H)，8.54(s，1H)
ESIMS(m/z)：445.8(M+39)，429.7(M+23)，407.9(M+1)
实施例XVI：N-(((5S)-3-(4-(3-(2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)-2-氧代
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备
在0℃下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(163mg，0.46mmol)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液加入α-氧代-2-呋喃乙酸(65mg，0.46mmol)、EDC(97mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)和NMM(0.11mL，1.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，在真空中蒸发掉DMF，并将残留物溶解在氯仿(50mL)中。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.4∶9.6的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(140mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.87(dd，J＝5.2和10.0Hz，1H)，1.48(dd，J＝5.5和6.7Hz，1H)，1.85-1.95(m，1H)，2.02(两个s比例为1∶1，3H)，3.55-3.65(m，1H)，3.70-3.90(m，3.5H)，3.95-4.05(m，1H)，4.05-4.15(m，1.5H)，4.16(d，J＝12.2Hz，0.5H)，4.39(d，J＝12.1Hz，0.5H)，4.70-4.85(m，1H)，5.95-6.05(m，1H)，6.55-6.65(m，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.40-7.60(m，3H)，7.73(t，J＝0.8Hz，1H)
ESIMS(m/z)：460.7(M+23)，438.6(M+1)
实施例XVII：N-(3-{4-[3-(2-乙酰基氨基-乙酰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基]-苯基}-2-氧代-
唑烷-(5S)-基甲基)-乙酰胺的制备
步骤1：[2-(1-{4-[(5S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制备
在0℃下，向N-{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基-甲基}-乙酰胺的盐酸盐(中间体IV)(450mg，1.28mmol)在DCM(40mL)中的溶液加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(245mg，1.41mmol)、EDC(269mg，1.41mmol)、HOBt(190mg，1.41mmol)和NMM(3.1mL，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.2∶9.8的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(480mg，80％)。
ESIMS(m/z)：511.8(M+39)，495.9(M+23)，473.9(M+1)
步骤2：2-(1-{4-[(5S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代-乙基铵三氟乙酸盐的制备
在0℃和氮气气氛下，向在步骤1中获得的化合物(450mg，0.95mmol)在DCM(2mL)中的搅拌的溶液逐滴加入TFA(3mL)。将反应混合物在0℃下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，在减压下蒸发掉过量的TFA和DCM，以获得作为白色固体的标题化合物(455mg，98％)，其不需任何纯化即进行下一步反应。
ESIMS(m/z)：395.6(M+23)，373.7(M+1)
步骤3：N-(3-{4-[3-(2-乙酰基氨基-乙酰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基]-苯基}-2-氧代-
唑烷-(5S)-基甲基)-乙酰胺的制备
向在步骤2中获得的化合物(200mg，0.41mmol)在DCM(25mL)中的搅拌的溶液加入吡啶(0.1mL，1.24mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，并逐滴加入乙酸酐(0.06mL，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.4∶9.6的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(110mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.75-0.85(m，1H)，1.10-1.20(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.03(s，3H)，2.06(s，3H)，3.55-3.65(m，2.5H)，3.65-3.80(m，3H)，3.85-4.15(m，4H)，4.21(d，J＝11.6Hz，0.5H)，4.70-4.85(m，1H)，6.02(t，J＝5.8Hz，1H)，6.45-6.55(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)
ESIMS(m/z)：453.8(M+39)，437.7(M+23)，415.7(M+1)
实施例XVIII：N-(2-(1-(4-((S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代
唑烷-3-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-氧代乙基)烟酰胺的制备
在0℃下，向在实施例XVII步骤2中获得的化合物(225mg，0.46mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入烟酸(63mg，0.51mmol)、EDC(97mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)和NMM(0.11mL，1.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，在真空中蒸发掉DMF，并将残留物溶解在氯仿(50mL)中。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.3∶9.7的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(143mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.75-0.90(m，1H)，1.10-1.25(m，1H)，1.90-2.01(m，1H)，2.02(s，3H)，3.60-3.90(m，5H)，3.90-4.40(m，5H)，4.70-4.85(m，1H)，6.06(bs，1H)，7.20-7.25(m 2H)，7.32(bs，1H)，7.41(dd，J＝4.9和8.0Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，8.10-8.20(m，1H)，8.75(d，J＝3.6Hz，1H)，9.08(s，1H)
ESIMS(m/z)：516.9(M+39)，500.7(M+23)，478.6(M+1)
实施例XIX：1-{4-[5(S)-(甲氧基羰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]-己烷-3-甲酸甲酯的制备
步骤1：1-[4-(5(S)-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
将1-[4-{5(R)-叠氮基甲基-2-氧代-
唑烷-3-基}-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体IV，步骤6)(750mg，1.95mmol)与三苯基膦(700mg，2.1mmol)在THF(30mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。加入水(1.5mL)，并将反应混合物在80℃搅拌12小时。然后将反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯提取(3x100mL)。将有机层用盐水(100mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.5∶9.5的MeOH∶CHCl3)，以提供作为灰白色固体的标题化合物(450mg，62％)。
ESIMS(m/z)：396.7(M+23)，374.7(M+1)
步骤2：1-{4-[5(S)-(甲氧基羰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向在步骤1中获得的化合物(400mg，1.1mmol)在THF(20mL)中的溶液加入三乙胺(0.45mL，3.2mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸甲酯(0.12mL，1.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用DCM(60mL)稀释。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，2∶8的EtOAc∶石油醚)，以提供作为白色固体的标题化合物(320mg，70％)。
ESIMS(m/z)：454.7(M+23)，432.7(M+1)
步骤3：{3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-2-氧代-
唑烷-5(S)-基甲基}-氨基甲酸甲酯的盐酸盐的制备
在室温下，向在步骤2中获得的化合物(310mg，0.72mmol)在二乙醚(10mL)中的溶液通入HCl气体约30分钟。将固体沉淀物用二乙醚(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗涤，并在减压下干燥，以给出标题化合物。
ESIMS(m/z)：332.7(M+1)
步骤4：1-{4-[5(S)-(甲氧基羰基氨基-甲基)-2-氧代-
唑烷-3-基]-苯基}-3-氮杂-双环[3.1.0]-己烷-3-甲酸甲酯的制备
在0℃下，向在步骤3中获得的化合物(250mg，0.58mmol)在THF(5mL)中的溶液加入三乙胺(0.24mL，1.74mmol)和氯甲酸甲酯(0.07mL，0.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM提取(2x20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.3∶9.7的MeOH∶CHCl3)，以提供作为灰白色固体的标题化合物(80mg，35.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.84-0.85(m，1H)，1.06-1.09(m，1H)，1.81(d，J＝3.7Hz，1H)，3.49-3.63(m，4H)，3.68(s，3H)，3.70(s，3H)，3.70-3.83(m，2H)，3.91-4.08(m，2H)，4.76-4.77(m，1H)，5.16-5.17(m，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)
ESIMS(m/z)：396.6(M+23)，376.8(M+2)，374.5(M+1)
实施例XX：1-(4-((R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-氧代
唑烷-3-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯的制备
步骤1：1-[4-(2-氧代-(5R)-[1，2，3]三唑-1-基甲基-
唑烷-3-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向1-[4-((5R)-叠氮基甲基-2-氧代-
唑烷-3-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体IV，步骤6)(2g，5mmol)在二烷(25mL)中的溶液加入双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(5.1mL，50mmol)，并将得到的溶液在60℃下搅拌8小时。蒸发掉溶剂，并将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.4∶9.6的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(1.6g，75％)。
ESIMS(m/z)：426.6(M+1)
步骤2：3-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-(5R)-[1，2，3]三唑-1-基甲基-
唑烷-2-酮盐酸盐的制备
向在步骤1中获得的化合物(1.5g，3.53mmol)在二乙醚(20mL)中的搅拌的溶液通入HCl气体。通过TLC监测反应进展。完成后，在减压下蒸发掉溶剂，并将获得的残留物用二乙醚洗涤(2x20mL)，以提供作为灰白色固体的标题化合物(1.2g，94％)。
ESIMS(m/z)：326.5(M+1)
步骤3：1-(4-((R)-5-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-氧代
唑烷-3-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯的制备
向在步骤2中获得的化合物(300mg，0.83mmol)在DCM(30mL)中的搅拌的溶液加入三乙胺(0.46mL，3.32mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸甲酯(0.1mL，1.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.2∶9.8的MeOH∶CHCl3)，以提供作为白色固体的标题化合物(245mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
0.75-0.85(m，1H)，1.00-1.10(m，1H)，1.75-1.90(m，1H)，3.45-3.65(m，2H)，3.67(d，J＝10.8Hz，0.5H)，3.70(s，3H)，3.77(d，J＝10.8Hz，0.5H)，3.85-3.95(m，1.5H)，4.00(d，J＝10.6Hz，0.5H)，4.16(t，J＝9.0Hz，1H)，4.70-4.80(m，2H)，5.00-5.10(m，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.80(s，1H)
ESIMS(m/z)：384.5(M+1)
实施例XXI：1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在室温下，向1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体I，680mg，2.01mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol)、BINAP(9.4mg，0.015mmol)、叔丁醇钠(232mg，2.41mmol)和吗啉(0.2mL，2.21mmol)，并将反应混合物在90℃搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩，并将粗产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，1∶9的EtOAc∶石油醚)，得到作为白色固体的标题化合物(456mg，66％)。
ESIMS(m/z)：367.3(M+23)，345.3(M+1)
步骤2：1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷的二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(150mg，0.44mmol)在无水二乙醚(3mL)中的溶液。通过TLC监测反应进展。完成后，在真空中除去溶剂，使用二乙醚(2x3mL)和乙酸乙酯(3mL)进行洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(115mg，93.2％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.18-1.23(m，1H)，1.30-1.35(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，3.56(d，J＝11.6Hz，1H)，3.60-3.75(m，6H)，3.83(d，J＝11.4Hz，1H)，4.10-4.20(m，4H)，7.50-7.60(m，2H)，7.60-7.80(m，2H)
ESIMS(m/z)：245.7(M+1)
实施例XXII：(1R，5S)-3-乙基-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：(1R，5S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
按照实施例XXI步骤1中报告的步骤制备标题化合物。使用中间体III代替中间体I。
ESIMS(m/z)：367.3(M+23)，345.3(M+1)
步骤2：(1R，5S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
按照实施例XXI步骤2中报告的步骤制备标题化合物。
ESIMS(m/z)：245.7(M+1)
步骤3：(1R，5S)-3-乙基-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷的制备
在室温下，向(1R，5S)-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐(5.0g，17.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入DIPEA(12.7mL，71.3mmol)和碘乙烷(2.14mL，26.7mmol)，并通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯提取(3x20mL)。将有机层用盐水(2x10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.2∶9.8的MeOH∶CHCl3)，以提供作为黏稠液体的标题化合物(2.3g，47％)。
ESIMS(m/z)：274.5(M+2)，273.3(M+1)
步骤4：(1R，5S)-3-乙基-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过(1R，5S)-(3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(2.3g，8.45mmol)在无水二乙醚(15mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂，使用二乙醚(3x5mL)和乙酸乙酯(2x5mL)进行洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(2.5g，96％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.26-1.31(m，1H)，1.37(t，J＝7.28Hz，1H)，1.41-1.35(m，1H)，2.23-2.27(m，1H)，3.33-3.36(m，2H)，3.58-3.61(m，6H)，3.82(d，J＝11.3Hz，1H)，4.05(t，J＝4.8Hz，4H)，4.09(d，J＝11.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)
ESIMS(m/z)：273.5(M+1)
实施例XXIII：1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷的制备
在室温下，向1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐(实施例XXI)(250mg，0.89mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液加入三乙胺(0.5mL，3.56mmol)和2，2，2-三氟-乙基三氟甲磺酸酯(413mg，1.78mmol)，并将反应混合物回流3小时。通过TLC监测反应进展。完成后，然后将反应混合物浓缩，并将粗产品通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.35∶9.65的MeOH∶CHCl3)，得到作为黏稠液体的标题化合物(135mg，46％)。
ESIMS(m/z)：327.5(M+1)
步骤2：1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXIII的步骤1中获得的1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(135mg，0.41mmol)在无水二乙醚(4mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂，用二乙醚(2x3mL)和乙酸乙酯(3mL)进行洗涤并在真空中干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(145mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.33(m，1H)，1.51-1.54(m，1H)，2.28-2.30(m，1H)，3.64-3.66(m，4H)，3.79(br，3H)，4.06-4.09(m，5H)，4.17-4.24(m，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)
ESIMS(m/z)：327.8(M+1)
实施例XXIV：3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷的制备
在室温下，向1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐(实施例XXI)(250mg，0.89mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液加入DIPEA(0.63mL，3.56mmol)和2-甲氧基乙基氯(0.12mL，1.3mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩，并将粗产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.25∶9.75的MeOH∶CHCl3)，得到作为黏稠液体的标题化合物(100mg，37％)。
ESIMS(m/z)：304.7(M+2)，303.8(M+1)
步骤2：3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXIV的步骤1中获得的3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(100mg，0.33mmol)在无水二乙醚(4mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂，用二乙醚(2x3mL)和乙酸乙酯(3mL)进行洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(85mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24-1.29(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，2.20-2.21(m，1H)，3.41(s，3H)，3.47-3.51(m，6H)，3.58-3.68(m，4H)，3.80-3.86(m，1H)，4.04-4.06(m，5H)，7.44(br，4H)
ESIMS(m/z)：304.5(M+2)，303.4(M+1)
实施例XXV：1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在室温下，向1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体I，200mg，0.592mmol)在无水甲苯(15mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(1.35mg，0.002mmol)、BINAP(2.76mg，0.004mmol)、叔丁醇钠(68.20mg，0.710mmol)和吡咯烷(0.05mL，0.651mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌8小时。然后对反应混合物进行浓缩，并将粗产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.4∶9.6的EtOAc∶石油醚)，得到作为黏稠液体的标题化合物(140mg，72％)。
ESIMS(m/z)：330.7(M+2)，329.8(M+1)
步骤2：1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXV的步骤1中获得的1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(140mg，0.43mmol)在无水二乙醚(4mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂，用二乙醚(2x3mL)和乙酸乙酯(3mL)进行洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(80.0mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.10-1.16(m，1H)，1.26-1.30(m，1H)，2.15-2.22(m，5H)，3.52(d，J＝11.3Hz，1H)，3.59-3.65(m，6H)，3.76(d，J＝11.5Hz，1H)，7.36-7.45(m，4H)
ESIMS(m/z)：229.4(M+1)
实施例XXVI：1-[4-(3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：1-[4-(3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在室温下，向1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体1，400mg，1.2mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(5.6mg，0.006mmol)、BINAP(11.2mg，0.018mmol)、叔丁醇钠(230mg，2.4mmol)和3-氟-吡咯烷盐酸盐(170mg，1.32mmol)，并将反应混合物回流3小时。然后对反应混合物进行浓缩，并将粗产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，2∶8的EtOAc∶石油醚)，得到作为黏稠液体的标题化合物(90mg，22％)。
ESIMS(m/z)：347.9(M+1)
步骤2：1-[4-(3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXVI的步骤1中获得的1-[4-(3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(90mg，0.26mmol)在无水二乙醚(3mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂，用二乙醚(2x3mL)和乙酸乙酯(3mL)进行洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(60mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.03(t，J＝5.4Hz，1H)，1.21(t，J＝7.4Hz，1H)，2.00-2.06(m，1H)，2.22-2.37(m，2H)，3.48-3.56(m，5H)，3.59-3.69(m，3H)，6.87(dd，J＝2.9 and 8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)
ESIMS(m/z)：247.7(M+1)
实施例XXVII：1-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐的制备
步骤1：1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向碳酸钾(1.23g，8.95mmol)和CuI(42.5mg，0.22mmol)在无水甲苯(10mL)中的搅拌的悬液加入溶解在甲苯(10mL)中的1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体1，1.6g，4.5mmol)，然后加入吡咯烷酮(0.5mL，6.2mmol)和乙二胺(0.03mL，0.45mmol)。将反应混合物回流16小时。然后对反应混合物进行浓缩，并将粗产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，4∶6的EtOAc∶石油醚)，得到作为白色固体的标题化合物(800mg，52％)。
ESIMS(m/z)：365.7(M+23)，343.8(M+1)
步骤2：1-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXVII的步骤1中获得的1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(800mg，2.34mmol)在无水二乙醚(10mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂，用二乙醚(2x5mL)和乙酸乙酯(5mL)进行洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(600mg，92％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.10-1.13(m，1H)，1.32-1.34(m，1H)，2.10-2.25(m，3H)，2.63-2.66(m，2H)，3.60(d，J＝11.6Hz，1H)，3.69-3.74(m，2H)，3.83(d，J＝11.4Hz，1H)，3.91-3.94(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)
ESIMS(m/z)：244.3(M+2)，242.9(M+1)
实施例XXVIII：1-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：1-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在室温下，向1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体I，200mg，0.59mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(1.3mg，0.002mmol)、BINAP(2.8mg，0.004mmol)、叔丁醇钠(85mg，0.89mmol)和硫代吗啉(0.07mL，0.65mmol)，并将反应混合物回流17小时。然后对反应混合物进行浓缩，并将粗产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，2∶8的EtOAc∶石油醚)，得到作为黏稠液体的标题化合物(66mg，31％)。
ESIMS(m/z)：330.7(M+2)，329.8(M+1)
步骤2：1-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXVIII的步骤1中获得的1-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(60mg，0.17mmol)在甲醇(2mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂，用二乙醚(2x3mL)和乙酸乙酯(3mL)进行洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(42.0mg，83.5％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.15-1.20(m，1H)，1.30(t，J＝7.6Hz，1H)，2.15-2.25(m，1H)，3.05-3.20(m，4H)，3.53(d，J＝11.2Hz，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.75-3.85(m，5H)，7.42-7.71(m，4H)
ESIMS(m/z)：261.5(M+1)
实施例XXIX：1-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-4-乙基-[1，4]二氮杂环庚-5-酮二盐酸盐的制备
步骤1：1-[4-(4-乙基-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在室温下，向1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体I，250mg，0.74mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(1.65mg，0.002mmol)、BINAP(3.42mg，0.006mmol)、叔丁醇钠(106.56mg，1.11mmol)和4-乙基-[1，4]二氮杂环庚-5-酮(210.2mg，1.48mmol，通过WO2008136754中描述的方法制备)，并将反应混合物回流3小时。然后对反应混合物进行浓缩，并将粗产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，0.3∶9.7的MeOH∶CHCl3)，得到作为黏稠液体的标题化合物(60mg，20.3％)。
ESIMS(m/z)：400.7(M+1)
步骤2：1-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-4-乙基-[1，4]二氮杂环庚-5-酮二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXIX的步骤1中获得的1-[4-(4-乙基-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(60mg，0.15mmol)在甲醇(3mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂，用二乙醚(2x3mL)和乙酸乙酯(3mL)进行洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(45mg，86.7％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.16-1.19(m，3H)，1.28-1.30(m，2H)，2.25(bs，1H)，3.13(bs，2H)，3.53-3.55(m，3H)，3.64-3.70(m，2H)，3.82(bs，5H)，4.01(bs，2H)，7.53(bs，2H)，7.74(bs，2H)
ESIMS(m/z)：300.9(M+1)
实施例XXX：7-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪二盐酸盐的制备
步骤1：1-[4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]-7-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在室温下，向1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体I，400mg，1.18mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(5.4mg，0.006mmol)、BINAP(11.0mg，0.018mmol)、叔丁醇钠(227mg，2.34mmol)和3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(按照在参考文献J.Med.Chem.，2005，48，141-151中描述的方法制备)(340mg，1.77mmol)，并将反应混合物回流6小时。然后对反应混合物进行浓缩，并将粗产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，6∶4的EtOAc∶石油醚)，得到作为白色固体的标题化合物(330mg，62％)。
ESIMS(m/z)：472.9(M+23)，451.9(M+2)，450.8(M+1)。
步骤2：7-[4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXX的步骤1中获得的1-[4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(330mg，0.74mmol)在无水二乙醚(5mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂，用二乙醚(2x5mL)和乙酸乙酯(5mL)进行洗涤，并在真空中进行干燥，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(270mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.05-1.08(m，1H)，1.20-1.23(m，1H)，2.06-2.09(m，1H)，3.49-3.57(m，2H)，3.64-3.72(m，2H)，3.81(t，J＝5.5Hz，2H)，4.32(t，J＝5.4Hz，2H)，4.66(s，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)
ESIMS(m/z)：350.6(M+1)
实施例XXXI：1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三盐酸盐的制备
步骤1：(1-[4-{4-苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
向1-(4-溴-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(2g，5.91mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(27mg，0.029mmol)、BINAP(36mg，0.059mmol)、叔丁醇钠(230mg，2.4mmol)和1-苯基哌嗪(1.05g，6.5mmol)，并将反应混合物在120℃回流2天。在通过TLC证实反应完成后，在减压下蒸发掉过量溶剂得到粗品化合物，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶0.8∶9.2的EtOAc∶石油醚)，得到作为黏稠凝胶的纯的标题化合物(1.0g，2.38mmol，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(t，J＝6.3Hz，1H)，1.03-1.06(m，1H)，1.46(s，9H)，1.70-1.74(m，1H)，3.33(s，8H)，3.52-3.56(m，2H)，3.65(dd，J＝10.4和45.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝8.7和44.0Hz，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(t，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.38(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)
ESIMS(m/z)：420.6(M+1)
步骤2：1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三盐酸盐的制备
向1-[4-{4-苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.38mmol)在无水DCM(5mL)和无水二乙醚(10mL)的混合物中的溶液，在0℃下通入无水HCl气体2小时。在通过TLC证实反应完成后，允许化合物的沉淀物在室温下沉降，并倾倒过量溶剂。将固体化合物用无水二乙醚(3x5mL)进行洗涤以除去过量HCl，然后在减压下干燥以获得作为白色固体的标题化合物(0.92g，90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.11-1.14(m，1H)，1.23-1.28(m，1H)，2.13-2.16(m，1H)，3.33(s，8H)，3.50-3.61(m，2H)，3.66-3.76(m，6H)，3.81-3.84(m，4H)，7.27-7.38(m，2H)，7.40-7.44(m，3H)，7.53-7.58(m，4H)
ESIMS(m/z)：320.8(M+1)
实施例XXXII：3-乙基-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三盐酸盐的制备
步骤1：3-乙基-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
向1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三盐酸盐(0.92g，2.19mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液加入DIPEA(1.21g，6.44mmol)，然后加入碘乙烷(0.197mL，2.4mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌3小时。在通过TLC证实反应完成后，将粗品化合物用乙酸乙酯(60mL)提取，并用水洗涤(3x30mL)。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并在真空中除去溶剂以获得粗品化合物，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶0.8∶9.2的MeOH∶DCM)，得到纯的标题化合物(0.61g，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
1.05(t，J＝7.9Hz，1H)，1.23-1.29(m，5H)，1.92-1.95(m，1H)，3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.18(t，J＝8.3Hz，2H)，3.52(d，J＝10.5Hz，1H)，3.72(d，J＝10.3Hz，1H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99-7.03(m，4H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(t，J＝8.7Hz，2H)
ESIMS(m/z)：348.5(M+1)
步骤2：3-乙基-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三盐酸盐的制备
向3-乙基-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.61g，1.77mmol)在无水DCM(3mL)和无水二乙醚(5mL)的混合物中的溶液，在0℃下通入无水HCl气体2小时。在通过TLC表明反应完成后，倾倒出过量溶剂，并将化合物用无水二乙醚(2x5mL)洗涤以除去过量HCl。将化合物在减压下干燥，获得作为白色吸湿固体的标题化合物(0.69g，86.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.21(m，2H)，1.35-1.40(m，4H)，2.16(m，1H)，3.33(d，J＝7.3Hz，2H)，3.57-3.61(m，2H)，3.74(bs，4H)，3.79-3.85(m，5H)，4.04(d，J＝11.2Hz，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.39-7.44(m，3H)，7.53-7.61(m，4H)
ESIMS(m/z)：348.5(M+1)
实施例XXXIII：6-(甲氧基甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：6-(甲氧基甲基)-1-(4-(2-氧基吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在氮气气氛下，向1-(4-溴苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(中间体IX，890mg，2.33mmol)在1，4-二
烷(15mL)中的溶液加入2-吡咯烷酮(0.177mL，2.33mmol)、(±)-反-1，2-二胺(0.139mL，1.16mmol)、CuI(221.3mg，1.16mmol)和碳酸钾(643mg，4.66mmol)。将反应混合物在120℃加热36小时。在通过TLC证实反应完成后，在真空中除去溶剂以得到粗品化合物，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶，2∶8的EtOAc∶石油醚)，得到作为黏稠油状物的纯的6-(甲氧基甲基)-1-(4-(2-氧基吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(600mg，66％)。
ESIMS(m/z)：409.7(M+23)，387.8(M+1)
步骤2：6-(甲氧基甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在0℃和氮气气氛下，向在实施例XXXIII的步骤1中获得的6-(甲氧基甲基)-1-(4-(2-氧基吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(500mg，1.29mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入BH3.Me2S络合物(3.23mL，6.47mmol，2M，在THF中)。将反应混合物回流4小时。在通过TLC证实反应完成后，加入甲醇(20mL)并将反应混合物加热回流1小时。在真空中除去溶剂以得到粗品化合物，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶，3∶7的EtOAc∶石油醚)，得到作为黏稠油状物的标题化合物(400mg，86％)。
ESIMS(m/z)：373.4(M+1)
步骤3：6-(甲氧基甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXXIII的步骤2中获得的6-(甲氧基甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(400mg，1.11mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，将反应混合物用过量氮气吹扫。在真空中除去溶剂，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(340mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.59-1.65(m，1H)，2.25-2.32(m，5H)，3.03-3.09(m，1H)，3.12(s，3H)，3.15-3.21(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.56-3.58(m，1H)，3.70-3.75(m，5H)，3.80-3.82(m，1H)，7.44-7.57(m，4H)
ESIMS(m/z)：273.4(M+1)
实施例XXXIV：3-乙基-6-(甲氧基甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：1-(4-(3-乙酰基-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡咯烷-2-酮的制备
向6-(甲氧基甲基)-1-(4-(2-氧基吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(实施例XXXIII，步骤1，500mg，1.29mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液加入三氟乙酸(3.87mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，在通过TLC证实反应完成后，在真空中蒸发掉过量三氟乙酸和DCM，得到胶状固体(442mg)。在氮气气氛下，向该胶状固体在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(0.614mL，4.42mmol)、DMAP(26.9mg，0.22mmol)和乙酸酐(0.135mmol，1.43mmol)。在通过TLC证实反应完成后，将反应混合物用DCM稀释，用5％HCl和碳酸氢钠饱和溶液相继洗涤。分离有机层并将其用水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到标题化合物(360mg，99％)其不需任何纯化即用于下一步骤。
ESIMS(m/z)：351.7(M+23)，329.5(M+1)
步骤2：3-乙基-6-(甲氧基甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷的制备
在40℃下，向在实施例XXXIV的步骤1中获得的1-(4-(3-乙酰基-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡咯烷-2-酮(360mg，1.097mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入BF3.OEt2(0.027mL，0.21mmol)。将反应混合物在相同温度下加热20分钟，然后加入BH3.Me2S(2.79mL，5.48mmol，2M溶液)。将反应混合物加热回流6小时。在通过TLC证实反应完成后，向冷溶液加入甲醇(15mL)，并进一步回流1小时。在真空中除去溶剂以得到粗品化合物，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶，1∶9的MeOH∶DCM)，得到纯的标题化合物(150mg，45％)。
ESIMS(m/z)：301.4(M+1)
步骤3：3-乙基-6-(甲氧基甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXXIV的步骤2中获得的3-乙基-6-(甲氧基甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(150mg，10.5mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，将反应混合物用过量氮气吹扫。在真空中除去溶剂以获得胶状固体，将其用己烷磨细，得到作为白色吸湿固体的标题化合物(180mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.84-1.89(m，1H)，2.27-2.30(m，5H)，3.01-3.18(m，1H)，3.15(s，3H)，3.12-3.40(m，5H)，3.76(m，4H)，3.87(d，J＝11.6Hz，1H)，4.15(d，J＝11.2Hz，1H)，7.59-7.64(m，4H)
ESIMS(m/z)：301.5(M+1)
实施例XXXV：6-((3，4-二氯苯氧基)甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤1：6-((3，4-二氯苯氧基)甲基)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
在0℃和氮气气氛下，向在中间体IX的步骤4中获得的1-(4-溴苯基)-6-(羟甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(500mg，1.31mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，相继加入3，4-二氯苯酚(428.0mg，2.62mmol)、三苯基膦(688.4mg，2.62mmol)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.414mL，2.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在通过TLC证实反应完成后，将反应混合物用1N NaOH(3mL)淬灭。将化合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤、分离、在Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到粗品化合物，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶，2∶8的EtOAc∶石油醚)，得到作为黏稠油状物的标题化合物(500mg，74％)。
ESIMS(m/z)：512.3(M+1)
步骤2：6-((3，4-二氯苯氧基)甲基)-1-(4-(2-氧基吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯放热制备
使用步骤1(实施例XXXIII)所描述的方法，从在实施例XXXV的步骤1中获得的6-((3，4-二氯苯氧基)甲基)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯和2-吡咯烷酮制备标题化合物。
ESIMS(m/z)：518.7(M+1)
步骤3：6-((3，4-二氯苯氧基)甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯的制备
使用步骤2(实施例XXXIII)所描述的方法，从实施例XXXV的步骤2中获得的6-((3，4-二氯苯氧基)甲基)-1-(4-(2-氧基吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。
ESIMS(m/z)：504(M+1)
步骤4：6-((3，4-二氯苯氧基)甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
将HCl气体鼓泡通过在实施例XXXV的步骤3中获得的6-((3，4-二氯苯氧基)甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(190mg，0.366mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液。在通过TLC证实反应完成后，将反应混合物用过量氮气吹扫。在真空中除去溶剂以得到胶状固体，将其用己烷磨细，得到作为白色吸湿固体的标题化合物的二盐酸盐(160mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.90(m，1H)，2.25-2.29(m，4H)，2.47(m，1H)，3.42-3.45(m，1H)，3.51-3.55(m，1H)，3.63-3.68(m，4H)，3.75-3.82(m，2H)，3.93-4.04(m，2H)，6.65(m，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44-7.66(m，4H)
ESIMS(m/z)：404.5(M+1)
实施例XXXVI：4-(6-(甲氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吗啉二盐酸盐的
按照实施例XXI的制备所描述的，从在中间体IX的步骤5中获得的1-(4-溴苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯和吗啉开始，制备了作为白色吸湿固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.44-1.45(m，1H)2.02-2.04(m，1H)，3.08-3.16(m，9H)，3.22(d，J＝11.2Hz，1H)，3.48-3.65(m，2H)，3.67(d，J＝11.2Hz，1H)，3.80-3.82(m，4H)，6.93(d，J＝2.0Hz，2H)，7.23(d，J＝2.40Hz，2H)
ESIMS(m/z)：290(M+2)
实施例XXXVII：4-(3-乙基-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吗啉二盐酸盐的制备
按照实施例XXII中报告的步骤，从实施例XXXVI中获得的4-(6-(甲氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吗啉的盐酸盐制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.73-1.81(m，1H)，2.25(m，1H)，2.95-3.0(m，1H)，3.12(s，3H)，3.10-3.15(m，1H)，3.11-3.39(m，3H)，3.60-3.64(m，4H)，3.67-3.69(m，1H)，3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，4.07(m，4H)，4.13(d，J＝11.6Hz，1H)7.52-7.59(m，4H)
ESIMS(m/z)：318(M+2)
表4至6中列出的化合物基本上按照实施例I至XXXVII所描述的步骤来制备：
表4
表5
表6
体外研究
体外抗细菌活性
按照临床和实验室标准品研究所(Clinical and LaboratoryStandards Institute)(CLSI)给出的指导方针，通过肉汤微量稀释法测定了本发明的化合物的体外抗细菌活性(如表7中所述)。该方法描述在CLSI文件M7-A7，Vol.26，No.2，“用于需氧生长的细菌的稀释抗微生物剂敏感性测试方法；已批准的标准——第七版”(Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that GrowAerobically；Approved Standard-Seventh Edition)中，该文件在此引为参考。最低抑制浓度(MIC)被定义为抑制可用裸眼观察到或看到的细菌生长的测试化合物最低浓度。该测试也可以通过琼脂稀释方法来进行。
将本发明的化合物针对从ATCC(美国典型培养物保藏中心(American type culture collection))获得的一组标准微生物进行测试。在所有测试中使用利奈唑胺作为比较物。
在肉汤微量稀释法中，将化合物溶解在二甲基亚砜中，并在96孔微量滴定板中进行两倍连续稀释。通过调整活跃生长的肉汤培养物的浊度制备接种物，并将其添加到孔中以获得～2-5x104CFU/孔的最终细菌计数。将微量滴定板在35±2℃温育16-20小时，然后目测读数。一些式Ia化合物的MIC(μg/mL)值显示在表7中。
表7：体外抗细菌活性MIC(μg/mL)
体内研究
强迫游泳试验：
该试验按照Porsolt等的方法进行(Porsolt，R.D.等，小鼠中的行为绝望：抗抑郁剂的初筛试验(Behavioural despair in mice：A primaryscreening test for antidepressants)，Arch.int.Pharmacodyn.Ther.，229，pp327-336(1977))。
除非另有指明，否则将测试化合物悬浮在去离子水中，并将该悬液口服给药于雄性SWISS白化小鼠(7至9周龄)。15分钟后，将小鼠置于水深为15cm、水温为25±1℃的水槽中，然后立即使其游泳6分钟。然后测量在最后4分钟中小鼠不动的时间(不动时间)。
在本实验中，用测试化合物治疗的动物显示出不动时间的减少。这证实了测试化合物可用作抗抑郁剂。
表8：强迫游泳试验结果
·z介质-0.25％CMC
对不同靶的特异性或亲和性随着式I化合物中所选的不同取代基类型而变。式Ia的化合物显示出抗微生物活性，而式Ib的化合物选择性地显示出抗中枢和/或外周神经系统障碍的活性。所选的少数几种式Ia化合物在筛选抗中枢和/或外周神经系统障碍的活性时，以及所选的少数几种式Ib的化合物在筛选抗微生物活性时，发现是无活性的。结果显示在表9中。
表9：体外抗微生物活性MIC(μg/mL)/强迫游泳试验时间结果表
·*剂量为64mg/kg/p.o
Claims (33)
1.式I的化合物，
式I
或它的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，其中：
E表示
环A表示芳基或杂芳基；
环B表示在环A的任何可用位置处通过氮原子与环A相连的杂环基，环B可以进一步与一个或多个芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合，前提条件是环B不能是异
唑基、-CH2-N-吡咯基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基、噻嗯基、噻唑基、吡啶基或2-吡咯烷酮基；
R1、R2和R4独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、-CN、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-CHS、-COOH、-COCORa、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra-NH2、-NHNH2、-NRaNRbRc、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-S O2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
R3表示-(CH2)pZ；
Z选自-H、卤素、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、卤素、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb或-P(O)NRaRb；
R5和R6独立地选自-H、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、氧代、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaN(Rb)2、-(C＝NRa)-NRbRc、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nNRaS O2Rb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
或者
R5和R6联合在一起形成5至10元杂环，其可以任选在任何可用位置处被C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-NH2、-NO2、-N3、-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-OH、-ORc、-SH或-SRc取代；
前提条件是当R1、R2和R3表示-H，环A表示苯基，m是1，R5是-F并且R6是-CH2-NH-CO-CH3时，
则R4不能是
{N-甲基-N-(5-硝基-呋喃-2-基)氨基}；
Q独立地选自-CH2-、O、S、SO、SO2、-N(Ra)-、-(CO)-、-(CS)-、-CRa(N(Rb)2)-、-C(＝NRa)-、-CRa(ORb)-、-CRaRb-、-P(O)Ra-、-P(O)(ORa)-、-CRa(SRb)-、-CRa(SO3Rb)-、-CRa(SORb)-、-CRa(SO2Rb)-或-CRa(SO2NRbRc)-；
Ra和Rb相同或不同，并可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基或C2-12炔基-杂芳基；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRcRd、-CSNH2、-CSNRcRd、-C(＝NORc)Rd、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRcRd、-NRcN(Rd)2、-N3、-NO2、-N(Rc)(CO)Rd、N(Rc)(CO)ORd、-N(Rc)(CO)N(Rd)2、-N(Rc)(CS)Rd、-N(Rc)(CS)ORd、-N(Rc)(CS)N(Rd)2、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORc、-OCORc、-OCOORc、-OCONRcRd、-SH、-SRc、-SO3H、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、卤素、-P(O)RcRd、-P(O)ORcORd、-P(O)RcORd、-P(O)NRcORd、-P(O)NRcRd、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
或
Ra和Rb联合在一起形成C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基环，其可以任选在任何可用位置处被Q取代；
Rc和Rd相同或不同，并可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-CHO、-COOH、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CSNH2、氧代、-NH2、-NHNH2、-N3、-NO2、-OH、-SH、-SO3H或卤素；
Y是O或S；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；
s是0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，其由式Ia表示，
式Ia
或它的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，其中：
环A表示芳基或杂芳基；
R1选自C5-12烷基、C5-12烯基、C5-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、-CN、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH、ORa、-CHS、-COOH、-COCORa、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra-NH2、-NHNH2、-NRaNRbRc、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb或-P(O)NRaRb；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2和R4独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH或ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3选自-H或-(CH2)pZ；
Z选自-H、卤素、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb或-P(O)NRaRb；
R5选自-H、卤素或-ORa；
R6表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb或-(CH2)nNRaSO2Rb；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
前提条件是当R1、R2和R3表示-H，环A表示苯基，m是1，R5是-F并且R6是-CH2-NH-CO-CH3时，
则R4不能是{N-甲基-N-(5-硝基-呋喃-2-基)氨基}；
Ra和Rb相同或不同，并且独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基或C2-12炔基-杂芳基；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRcRd、-CSNH2、-CSNRcRd、-C(＝NORc)Rd、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRcRd、-NRcN(Rd)2、-N3、-NO2、-N(Rc)(CO)Rd、-N(Rc)(CO)ORd、-N(Rc)(CO)N(Rd)2、-N(Rc)(CS)Rd、-N(Rc)(CS)ORd、-N(Rc)(CS)N(Rd)2、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORc、-OCORc、-OCOORc、-OCONRcRd、-SH、-SRc、-SO3H、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)ORcORd、-P(O)RcORd、-P(O)NRcORd、-P(O)NRcRd、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
或
Ra和Rb联合在一起形成C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基环，其可以任选在任何可用位置处被Q取代；
Rc和Rd相同或不同，并独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-CHO、-COOH、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CSNH2、氧代、-NH2、-NHNH2、-N3、-NO2、-OH、-SH、-SO3H或卤素；
Q独立地选自-CH2-、O、S、SO、SO2、-N(Ra)-、-(CO)-、-(CS)-、-CRa(N(Rb)2)-、-C(＝NRa)-、-CRa(ORb)-、-CRaRb-、-P(O)Ra-、-P(O)(ORa)-、-CRa(SRb)-、-CRa(SO3Rb)-、-CRa(SORb)-、-CRa(SO2Rb)-或-CRa(SO2NRbRc)-；
Y是O或S；
m是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n是1、2、3、4、5或6。
3.权利要求1的化合物，其由式Ib表示，
式Ib
或它的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，其中；
环A是芳基或杂芳基；
环B是在环A的任何可用位置处通过氮原子与环A相连的杂环基，环B可以进一步与一个或多个芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合，前提条件是环B不能是异唑基、-CH2-N-吡咯基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基、噻嗯基、噻唑基、吡啶基或2-吡咯烷酮基；
R1、R2和R4独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、-CN、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-CHS、-COOH、-COCORa、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra-NH2、-NHNH2、-NRaNRbRc、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-S O2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
R3表示-(CH2)pZ；
Z选自-H、卤素、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb；
R5独立地选自-H、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、氧代、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaN(Rb)2、-(C＝NRa)-NRbRc、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nNRaS O2Rb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
R6独立地选自-H、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基、C2-12炔基-杂芳基、氧代、-NH2、-CHO、-CORa、-CSRa、-COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaN(Rb)2、-(C＝NRa)-NRbRc、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nNRaS O2Rb、-OH或-ORa；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、-N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
前提条件是当环B是唑烷基并且r是1时，R6不能是C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基烷基、C2-12烷氧基烯基、C2-12烷氧基炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)Ra、-C(＝Y)ORa、-C(＝Y)NRaRb、-(CH2)nYRa、-(CH2)nOP(＝O)RaRb、-(CH2)nNHP(＝O)RaRb、-(CH2)nOC(＝Y)Ra、-(CH2)nOC(＝Y)ORa、-(CH2)nC(＝Y)Ra、-(CH2)nC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nOC(＝Y)NRaRb、-(CH2)nC(＝Y)ORa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb、-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb、-(CH2)nNRaC(＝Y)NRaRb或-(CH2)nNRaSO2Rb；
或者
R5和R6联合在一起形成5至10元杂环，其可以任选在任何可用位置处被C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-NH2、-NO2、-N3、-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-OH、-ORc、-SH或-SRc取代；
Q独立地选自-CH2-、O、S、SO、SO2、-N(Ra)-、-(CO)-、-(CS)-、-CRa(N(Rb)2)-、-C(＝NRa)-、-CRa(ORb)-、-CRaRb-、-P(O)Ra-、-P(O)(ORa)-、-CRa(SRb)-、-CRa(SO3Rb)-、-CRa(SORb)-、-CRa(SO2Rb)-或-CRa(SO2NRbRc)-；
Ra和Rb相同或不同，并且可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-12烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、C2-12烯基-环烷基、C2-12烯基-杂环基、C2-12烯基-芳基、C2-12烯基-杂芳基、C2-12炔基-环烷基、C2-12炔基-杂环基、C2-12炔基-芳基或C2-12炔基-杂芳基；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-CORc、-CHS、-CSRc、-COOH、-COORc、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRcRd、-CSNH2、-CSNRcRd、-C(＝NORc)Rd、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRcRd、-NRcN(Rd)2、-N3、-NO2、-N(Rc)(CO)Rd、-N(Rc)(CO)ORd、-N(Rc)(CO)N(Rd)2、-N(Rc)(CS)Rd、-N(Rc)(CS)ORd、-N(Rc)(CS)N(Rd)2、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORc、-OCORc、-OCOORc、-OCONRcRd、-SH、-SRc、-SO3H、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)ORcORd、-P(O)RcORd、-P(O)NRcORd、-P(O)NRcRd、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；
或者
Ra和Rb联合在一起形成C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基环，其可以任选在任何可用位置处被Q取代；
Rc和Rd相同或不同，并且可以独立地选自-H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-CHO、-COOH、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CSNH2、氧代、-NH2、-NHNH2、-N3、-NO2、-OH、-SH、-SO3H或卤素；
Y是O或S；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
s是0、1、2、3或4。
4.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中环A选自苯基、氟苯基、二氟苯基或嘧啶基。
5.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R1选自芳基、杂芳基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、-CN、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-COCORa、-SO2Ra和-SO2NRaRb；其每个是未取代的，或者在任何可用位置处被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基。
6.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R1选自-COCH3、-CN、-COCF3、-CON(CH3)2、-COOCH3、-COOiPr、-COOtBu、-COOCH2-CH＝CH2、-COCH2OH、-COCH2OCOOCH2CH3、-COCH2CH2Ph、-COCH2NHCOCH3、-CH2Ph、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2Ph、
7.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R2选自氢或烷基。
8.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R3选自-H、-(CH2)p-OH、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-NRaRb、-C1-12烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C1-12烷基-杂环基，其中p是0、1、2或3。
9.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R4选自-H、-C1-12烷基、-C1-12烷氧基烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C1-12烷基-杂环基。
10.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R5选自氢或卤素，其中m是0、1或2。
11.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R5选自氢或氟，其中m是1或2。
12.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R6选自-C1-12烷基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)nYRa、-(CH2)nNRaC(＝Y)Rb和-(CH2)nNRaC(＝Y)ORb。
13.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R6选自-CH2F、-CHF2、-(CH2)nNHCOCH3、-(CH2)nNHCOOCH3、-(CH2)nNHCOOC2H5或-(CH2)n-三唑基。
13.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、苯并噻吩和萘基。
14.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中环B选自：
15.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R1选自-H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-7烷基-环烷基、C1-12烷基-杂环基、C1-12烷基-芳基、C1-12烷基-杂芳基、ORa、-COORa、-CONRaRb-CORa和-SO2Ra；其每个是未取代的，或者在任何可用位置处被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C(＝NORb)Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N(Ra)(CO)Rb、-N(Ra)(CO)ORb、N(Ra)(CO)NRaRb、-N(Ra)(CS)Rb、-N(Ra)(CS)ORb、-N(Ra)(CS)NRaRb、-NRa(C＝NRa)NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、-SRa、-SO3H、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)ORaORb、-P(O)RaORb、-P(O)NRaORb、-P(O)NRaRb、-C1-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基。
16.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R1选自-H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基、C3-7环烷基、C3-7烷基-环烷基、-ORa、-COORa、-CONRaRb-CORa和-SO2Ra。
17.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R2选自氢、烷基或C1-4烷氧基烷基。
18.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R3选自氢、-(CH2)p-CHO、-(CH2)p-OH、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-COORa、-(CH2)p-CONRaRb、-(CH2)p-CSNRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-(CH2)p-CONRaNRbRc、-(CH2)p-(C＝NRa)-NRbRc和-(CH2)p-NH2，其中p是0、1、2或3。
19.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R4选自氢、-CHO、-OH、ORa、COORa、-CONRaRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C＝NRa)-NRbRc和-NH2。
20.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R5选自-H、C1-4烷基、C1-2卤代烷基、-NH2、-NRaRb、-OH、-ORa或卤素。
21.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R6选自-H、C1-4烷基、-OH、氧代、卤素、-ORa、-NH2和-NRaRb。
22.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中Q选自-CH2-、O、S、-C(＝NRa)-、-N(Ra)-、-(CO)-和-CRa(ORb)-。
23.一种化合物，其选自：
及其可药用盐或溶剂化物。
24.一种化合物，其选自：
及其可药用盐或溶剂化物。
25.一种化合物，其选自：
及其可药用盐或溶剂化物。
26.一种药物组合物，其包含权利要求1、23至25的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，并任选与一种或多种可药用载体组合。
27.一种用于在需要的对象中预防、改善和/或治疗微生物感染的方法，所述方法包含给药治疗有效量的权利要求2、23的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物。
28.一种用于在需要的对象中预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含给药治疗有效量的权利要求3、24、25的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物。
29.权利要求2、23的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐、酯或溶剂化物用于制造在需要的对象中预防、改善和/或治疗微生物感染的药物的应用。
30.权利要求3、24、25的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐、酯或溶剂化物用于制造在需要的对象中预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的药物的应用。
31.权利要求1、2、3、23至25的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物与其他治疗药剂组合的应用。
32.权利要求29、30的应用，其中药物通过口服、肠胃外或局部给药。
33.本文中所描述和说明的式I的化合物、方法和组合物。
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Application publication date: 20121128 |