CN101460485A

CN101460485A - 作为多巴胺d3受体调节剂的氮杂双环[3.1.0]己基衍生物

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Publication number: CN101460485A
Application number: CNA2007800206464A
Authority: CN
Inventors: 芭芭拉·伯塔尼; 乔吉奥·博纳诺米; 安娜·M·卡佩利; 安娜·切基亚; 罗马诺·迪法比奥; 加布里埃拉·金泰尔; 法布里齐奥·米切利; 亚历山德拉·帕斯奎雷洛; 乔瓦纳·特德斯科; 西尔维娅·特雷尼
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2009-06-17
Also published as: GB0607892D0; NO20084415L

Abstract

本发明涉及新颖的式(I)’化合物或其盐：其中G选自：苯基、5－或6－员单环杂芳基、或8－至11－员杂芳基双环基团；A为基团P1或基团P2，其中p为0－5的整数；R₁为卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₆；且当p为2－5的整数时，每个R₁可以相同或不同；R₂为氢或C_1－4烷基；n为3、4、5或6；R₆选自：异噁唑基、－CH₂－N－吡咯基、1，1－二氧代－2－异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2－吡咯烷酮基，且该R₆基团任选被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基；R₄选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、C_3－7环烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和NR’R”；或R₄为苯基、5－14员杂环基；且该苯基或杂环基中任一个任选被1、2、3或4个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基、卤代C_1－4烷氧基和SF₅；R₅选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、C_3－7环烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和NR’R”；或R₅为苯基，5－14员杂环基；且该苯基或杂环基中任一个任选被1、2、3或4个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和SF₅；R₇为氢或C_1－2烷基；R’为H、C_1－4烷基或C_1－4烷酰基；R”被定义为R’；R’和R”与互连的氮原子一起可以形成5－、6－员饱和或不饱和的杂环；其中R₄和R₅中的至少一个为氢；且其中仅有一个R₂基团可以不是氢；本发明还涉及所述化合物的制备方法、在这些方法中所用的中间体、含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗中的用途，所述化合物作为多巴胺D₃受体调节剂，例如用于治疗药物依赖性，作为抗精神病药，治疗强迫谱系障碍或早泄。

Description

作为多巴胺D3受体调节剂的氮杂双环[3.1.0]己基衍生物

本发明涉及新颖的化合物、它们的制备方法、在这些方法中所用的中间体、含有它们的药物组合物和它们在治疗中作为多巴胺D₃受体调节剂的用途。

最近已经公开的专利申请WO2005/080382，公开了下式化合物或其盐：

其中

● G选自：苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基；

● p为0-5的整数；

● R₁独立地选自：卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基；或相当于基团R₅；

● R₂为氢或C_1-4烷基；

● R₃为C_1-4烷基；

● R₄为氢、或苯基、杂环基、5-或6-员杂芳香基团、或8-至11-员双环基团，该基团任一个任选被1、2、3或4个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基；

● R₅选自：异噁唑基、-CH₂-N-吡咯基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷酮基，且该基团任选被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基；

且当R₁为氯和p为1时，该R₁不存在于与分子其余部分的连接键的邻位；且当R₁相当于R₅时，p为1。

已经发现一类新颖的对于多巴胺受体，尤其是对于多巴胺D₃受体具有亲和力的化合物。这些化合物可能用于治疗病症，其中调节，尤其是拮抗/抑制D₃受体是有利的，例如治疗药物依赖性或作为抗精神病药。

本发明提供了式(I)化合物或其盐：

其中

● G选自：苯基、5-或6-员单环杂芳基、或8-至11-员杂芳基双环基团；

● A为基团P1或基团P2

其中

P1为

且P2为

● p为0-5的整数；

● R₁为卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₆；且当p为2-5的整数时，每个R₁可以相同或不同；

● R₂为氢或C_1-4烷基；

● n为3、4、5或6；

● R₆选自：异噁唑基、-CH₂-N-吡咯基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷酮基，且该R₆基团任选被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基；

● R₄选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和NR’R”；或R₄为苯基、5-14员杂环基；且该苯基或杂环基中任一个任选被1、2、3或4个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、卤代C_1-4烷氧基和SF₅；

● R₅选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和NR’R”；或R₅为苯基、5-14员杂环基；且该苯基或杂环基中任一个任选被1、2、3或4个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；

● R₇为氢或C_1-2烷基；

● R’为H、C_1-4烷基或C_1-4烷酰基；

● R”被定义为R’；

R’和R”与互连的氮原子一起可以形成5-、6-员饱和或不饱和的杂环；

其中R₄和R₅中至少一个为氢；且其中仅有一个R₂基团可以不是氢。

由于存在稠合的环丙烷，认为式(I)化合物具有“顺式”排列的取代基(连接双环体系的两个基团在该双环体系的相同面)。

在本发明的一个实施方案中，提供了相当于式(I)化合物的式(I)’化合物或其盐，其具有“顺式”排列，通过粗体突出的键(highlight of the bonds)表示。

其中G、A、p、n、R₁、R₂和R₇如上述对于式(I)化合物的定义。

应该理解，式(I)’化合物具有至少两个手性中心，即分子的3-氮杂双环[3.1.0]己烷部分中的1和5位。由于固定的顺式排列，所以该化合物可存在两种立体异构体，对于环丙烷中的手性中心它们为对映异构体。也应该理解，通常大多数生物学活性的分子的生物学活性水平在指定分子的各个立体异构体之间可能是不同的。这意味着本发明的范围包括所有单个的立体异构体(非对映异构体和对映异构体)和其所有的混合物，包括但不限于外消旋混合物，其显示出对于本文所述的方法的合适的生物学活性。

在式(I)’化合物中，具有至少两个手性中心，它们位于环丙烷部分，如下所述(粗体突出的键表示”顺式”构型)；如下述方案所示，通过对于含有两种立体异构体(它们为对于环丙烷中的手性中心的对映异构体)的混合物的光学拆分，可以得到式(I)’化合物的单个立体异构体：

在1和5位的手性中心的绝对构型可以使用Cahn-Ingold-Prelog命名法根据基团的优先次序确定。

在本发明的一个实施方案中，提供了式(IA)化合物或其盐，该化合物相当于在1和5位手性中心富含下式中所示的构型的式(I)’化合物的立体化学异构体：

在本发明的范围中，在1和5位中心富含一种构型的式(IA)的立体化学异构体，在一个实施方案中等于至少90％ e.e.(对映体过量)。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少95％ e.e.。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少99％ e.e.。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IH)化合物或其盐，该化合物相当于富含构型(1S，5R)或(1R，5R)的式(I)’化合物的立体化学异构体

其中G、A、p、n、R₁和R₂如同对于上述式(I)化合物的定义，且R₇为氢。

对于1位手性中心确定的绝对构型[(1R)或(1S)]的不同命名可根据对于G基团的不同含义得到。

例如，当基团G为苯基时，式(IH)化合物的绝对构型命名为(1S，5R)。

本发明的范围中，在一个实施方案中式(IH)的富含构型(1S，5R)或(1R，5R)的立体化学异构体等于至少90％ e.e.(对映体过量)。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少95％ e.e.。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少99％ e.e.。

在本发明的另一个实施方案中，提供了富含构型(1R，5S)的立体化学异构体。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IL)化合物或其盐，该化合物相当于在1和5位的手性中心富含下式中所示的构型的式(I)’化合物的立体化学异构体：

其中G、A、p、n、R₁、R₂和R₇如同上述对于式(I)化合物的定义。

本文中所用的作为基团或基团一部分的术语‘C_1-4烷基’是指含有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；这些基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

本文所用的术语‘C_3-7环烷基’是指3-7个碳原子的非芳香单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；而不饱和的环烷基包括环戊烯基和环己烯基等。

本文所用的术语‘C_1-4烷氧基’可以为直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基等。

本文所用的术语‘C_1-4烷酰基’可以为直链或支链的烷酰基，例如乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基等。

本文所用的术语‘卤素’是指氟、氯、溴或碘原子。

本文所用的术语‘卤代C_1-4烷基’是指具有一个或多个碳原子的烷基，且其中至少一个氢原子被卤素取代，例如三氟甲基等。

本文所用的术语‘卤代C_1-4烷氧基’可以为被至少一个卤素(优选氟)取代的上述定义的C_1-4烷氧基，如OCHF₂或OCF₃。

本文所用的术语‘芳基’是指芳香碳环基团，如苯基、联苯或萘基。

本文所用的术语‘5，6-员单环杂芳基’是指5或6员且具有至少一个杂原子(选自氮、氧和硫)且含有至少1个碳原子的芳香单环杂环。

示例性的5，6-员单环杂芳基包括(但不限于)：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基和四唑基。

本文所用的术语‘8至11-员双环杂芳基’是指8-11员且具有至少一个杂原子(选自氮、氧和硫)和至少1个碳原子的芳香双环杂环。

示例性的8至11员双环杂芳基包括(但不限于)：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基和酞嗪基。

术语5-14员杂环是指5至7-员单环杂环，或7-至14-员多环杂环，所述杂环可以为饱和的、不饱和的或芳香的，且其含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述氮和硫杂原子可任选被氧化，且所述氮杂原子可任选被季铵化，所述杂环包括二环(其中任何上述杂环与上述苯环稠合)，以及三环(和更高)杂环。所述杂环可以通过任何杂原子或碳原子连接。杂环包括上述定义的杂芳基。因此，除上述芳香杂芳基外，杂环也包括(但不限于)吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。

这些基团中任一个可以在任何合适的位置上与分子的其余部分相连。

本文所用的术语“盐”是指由无机或有机酸或碱制备的本发明化合物的任何盐，季铵盐和内部形成的盐。可药用盐尤其适合药物使用，因为它们与母体化合物相比具有更好的水溶性。这些盐必须明确地具有生理学可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适合的可药用盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；和与有机酸形成的酸，所述有机酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、羟乙酸、葡萄糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸(camphor sulfuric acid)、2-羟乙磺酸(isothionic acid)、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸(saccharic acid)、葡糖醛酸、糠酸(furoic acid)、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸(sulfinilic acid)、海藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸，例如苯磺酸和对甲苯磺酸；与碱金属和碱土金属和有机碱形成的碱加成盐，所述有机碱如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(meglumaine)(N-甲基葡萄糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因；和内部形成的盐。具有非可药用的阴离子或阳离子的盐在本发明的范围内，其作为制备可药用盐的有用的中间体，和/或在非治疗中使用，例如，体外环境。

在一个实施方案中，R₁为卤素、氰基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。

在另一个实施方案中，R₁为三氟甲基。

在一个实施方案中，R₂为氢。在另一个实施方案中，R₂为C_1-4烷基(例如甲基)。

在一个实施方案中，R₄为氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、卤素、苯基或羟基。

在另一个实施方案中，R₄为氢、C_1-4烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)、卤代C_1-4烷基(例如三氟甲基)、任选被取代的5-14员杂环(例如，任选被取代的噻吩基、吡咯烷基、吡啶基、异噁唑基、哒嗪基、噁唑基、吡嗪基)、任选被取代的苯基、氰基或C_3-7环烷基(例如环丙基)。

在另一个实施方案中，R₄为任选被取代的苯基或5，6-员杂芳基(例如任选被取代的噻吩基、吡啶基、异噁唑基、哒嗪基、噁唑基、吡嗪基)。

在一个实施方案中，R₅为氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、苯基、羟基或卤素。

在另一个实施方案中，R₅为氢。

在一个实施方案中，R₆选自：异噁唑基、2-吡咯烷酮基、-CH₂-N-吡咯基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、2-噻唑基，该基团任选被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1-2烷基(例如甲基)、卤代C_1-2烷基(例如三氟甲基)、C_1-2烷氧基(例如甲氧基)、C_1-3烷酰基(例如乙酰基)。

在一个实施方案中，G为苯基。

在一个实施方案中，R₇为氢或甲基。

在另一个实施方案中，R₇为氢。

在一个实施方案中，p为0、1或2。

在另一个实施方案中，p为1。

在一个实施方案中，n为3或4。

在另一个实施方案中，R₄为氢、甲基、羟基、苯基或氟。

在另一个实施方案中，R₅为氢。

在另一个实施方案中，R₆为异噁唑基、2-吡咯烷酮基、-1，1-二氧代-2-异噻唑烷基。

在另一个实施方案中，R₇为氢。

在一个实施方案中，A为基团P₁。

在另一个实施方案中，p为1，且R₁为三氟甲基。

在一个实施方案中，提供了式(IB)化合物或其盐，其中R₁、R₂、R₄、R₅、p、n和R₇如同对于式(I)的定义：

式(IB)中，在一个实施方案中，n为3或4，p为1，R₁为三氟甲基，R₂为氢，R₄为氢、甲基、羟基、氟或任选被取代的苯基或5，6-员杂芳基，R₅为氢，且R₇为氢。

在另一个实施方案中，提供了式(IG)化合物或其盐，其中R₁、R₂、R₄、R₅、p、n和R₇如同上述对于式(I)的定义：

式(IG)中，在另一个实施方案中，n为3或4，p为1，R₁为三氟甲基，R₂为氢，R₄为氢、甲基、羟基、苯基或氟，R₅为氢，且R₇为氢。

本发明化合物的绝对构型可以按照PCT国际公开WO2005/080382中所述的方法确定。

本发明的另一个实施方案为式(IB)’化合物，其相当于富含上述定义的构型(1S，5R)的式(IB)化合物的立体化学异构体。

在一个实施方案中，提供了式(IB)’的立体化学异构体或其盐，其在1和5位手性中心富含下式中所示的构型，其中R₁、R₂、R₄、R₅、p、n和R₇如同对于式(I)的定义：

式(IB)’中，在一个实施方案中，n为3或4，p为1，R₁为三氟甲基，R₂为氢，R₄为氢、甲基、羟基、氟或任选被取代的苯基或5，6-员杂芳基，R₅为氢，且R₇为氢。

在另一个实施方案中，提供了式(IG)’的立体化学异构体或其盐，其在1和5位手性中心富含下式所示的构型，其中R₁、R₂、R₄、R₅、p、n和R₇如同对于式(I)的定义：

式(IG)’中，在一个实施方案中，n为3或4，p为1，R₁为三氟甲基，R₂为氢，R₄为氢、甲基、羟基、苯基或氟，R₅为氢，且R₇为氢。

在另一个实施方案中，提供了式(IM)的富含(1S，5R)构型的立体化学异构体或其盐，其中R₄和n如同对于式(I)的定义：

式(IM)中，在一个实施方案中，n为3或4，p为1，且R₄为任选被取代的苯基或5，6-员杂芳基(例如任选被取代的噻吩基、吡啶基、异噁唑基、哒嗪基、噁唑基、吡嗪基)。

本发明的一些化合物可以与一或多当量的酸形成酸加成盐。本发明包括在其范围内的所有可能的化学计量和非化学计量形式。

可药用盐也可以使用常规方法由式(I)化合物的其它盐，包括其它式(I)化合物的可药用盐制备。

有机化学领域的技术人员将理解许多有机化合物可以与溶剂形成络合物，其中它们发生反应或它们从其中沉淀或结晶出来。这些络合物称作“溶剂合物”。例如，与水形成的络合物称作“水合物”。本发明化合物的溶剂合物在本发明的范围中。式(I)化合物可以通过结晶或蒸发适合的溶剂以与溶剂分子结合的方式分离出来得到相应的溶剂合物。

而且，前药也在本发明的范围中。本文所用的术语“前药”是指在体内转化的化合物，例如通过在血中水解，该化合物被转化为其具有药物作用的活性形式。可药用的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.Symposium Series的Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，和D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra“Improved oraldrug delivery：solubility limitations overcome by the use of Prodrugs”，AdvancedDrug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇在此引入作为参考。

前药为任何共价结合的载体，当将该前药向患者给药时在体内释放结构(I)的化合物。前药通常通过按照一定的方式对功能基团进行修饰而制备得到，这种方式使得经过常规处理或者体内代谢，上述修饰作用被裂解，从而得到母体化合物。前药包括例如其中羟基、胺或巯基与任意基团相结合的本发明化合物，当施用至患者后，它们裂解形成羟基、胺或巯基。因此，示例性的前药的实例包括(但不限于)结构(I)化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。而且，在羧酸(-COOH)情况中，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。所述酯可以本身是有活性的和/或在人体内的体内环境中可水解。适合的可药用的体内可水解的酯基团包括在人体内迅速分解而释放母体酸或其盐的基团。

而且，一些结晶形式的结构(I)的化合物或其盐可以存在多晶型，其也包括在本发明中。

在下文中，在本发明任何方面定义的式(I)化合物和它们的可药用盐、溶剂合物和前药(除化学方法中的中间体化合物外)称作“本发明的化合物”。

本领域技术人员将理解在本发明的化合物的制备中，可能需要和/或希望保护分子中的一个或多个敏感基团以防止不希望的副反应。对于本发明使用的适合的保护基是本领域技术人员公知的，且可以常规方式使用。参见，例如，“Protective groups in organic synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts(John Wiley & sons 1991)或“Protecting Groups”，P.J.Kocienski(Georg ThiemeVerlag 1994)。适合的胺保护基的实例包括酰基类保护基(例如，甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基)，芳香族氨基甲酸酯(urethane)类保护基(例如，苄氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz)，脂肪族氨基甲酸酯保护基(例如，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、异丙氧基羰基、环己氧基羰基)和烷基类的保护基(例如，苄基、三苯甲基、氯代三苯甲基)。适合的氧保护基的实例可以包括，例如烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚类，如四氢吡喃基或叔丁基；或酯类，如乙酸酯。

本发明也包括同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的和下述的化合物相同，但是其中一个或多个原子被具有原子质量或质量数与自然界通常存在的原子质量或质量数不同的原子替代。可以掺入到本发明的化合物和其可药用盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和非可药用盐在本发明的范围内。本发明同位素标记的化合物(例如掺入放射性同位素如³H、¹⁴C的化合物)，可用于药物和/或底物组织分布实验。氚代即³H，和碳-14即¹⁴C同位素由于方便制备和检测是特别优选的。¹¹C和¹⁸F同位素尤其用于PET(正电子发射断层照相术)，且¹²⁵I同位素尤其用于SPECT(单光子发射计算机化断层显象)，它们都用于脑成像。而且，用较重的同位素(如氘，即²H)进行取代能够提供一定的治疗优点，因为它们有更好的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，且因此在一些环境中较重的同位素可能是优选的。本发明同位素标记的化合物和其非可药用盐通常能够通过下述方案和/或实施例中公开的方法进行制备，通过用方便可用的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

本发明中包括的一些基团/取代基可以以异构体存在。本发明包括在其范围内的所有这样的异构体，包括外消旋体、对映异构体、互变异构体及其混合物。一些式(I)化合物中包括的被取代的杂芳香基团可以以一种或多种互变异构体存在。本发明包括在其范围内的所有这些互变异构体，包括混合物。

本领域技术人员将理解，式(I)化合物可以下述互变异构形式(IC)和(ID)存在：

两种互变异构形式都包括在本发明的范围内。

本领域技术人员将理解，式(I)化合物可以以下述互变异构形式(IE)和(IF)存在：

两种互变异构形式都包括在本发明的范围内。

在一个实施方案中，本发明化合物的实例包括：

1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-甲基-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-甲基-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-甲基-1-(4-{(1S，5R/1R，5S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-氟-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-甲基-1-(5-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}戊基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

或其盐。

在另一个实施方案中，本发明化合物的实例包括：

5-苯基-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-噻吩基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(1-吡咯烷基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-环丙基-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

1-(3-{(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-5-(2-噻吩基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(三氟甲基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(三氟甲基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(3-甲基-2-噻吩基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(3-甲基-2-噻吩基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

2，4-二氧代-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲腈；

2，4-二氧代-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲腈；

5-(2-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(6-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-氟苯基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-甲基-4-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(4-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(3-哒嗪基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-甲基-4-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-甲基-3-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(6-甲基-2-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-甲基苯基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(6-甲基-2-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

4-硫代-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-3，4-二氢-2(1H)-嘧啶酮；

5-(2，6-二氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

1-(3-{(1R，5R)-1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

或其盐。

在另一个实施方案中，本发明化合物的实例包括：

5-(5-氯-2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(3-氟-4-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(6-氟-2-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

6-[2，4-二氧代-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]-2-吡啶甲腈；

5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R/1R，5S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

1-{3-[(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}-5-(2-氟-3-吡啶基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-[2-(1-甲基乙基)苯基]-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-[2-(三氟甲基)苯基]-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

或其盐。

在另一个实施方案中，本发明化合物的实例包括：

5-(2-氯-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(6-氯-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

3-[2，4-二氧代-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]-2-吡啶甲腈；

5-(4-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-吡嗪基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；

或其盐。

在另一个实施方案中，式(I)化合物选自下述化合物的盐酸盐：

5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。

在另一个实施方案中，式(I)化合物选自下述化合物的二盐酸盐：

在另一个实施方案中，本发明化合物的实例包括：

或其盐。

在另一个实施方案中，本发明化合物的实例包括：

或其盐。

在另一个实施方案中，本发明化合物的实例为5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其盐。

在另一个实施方案中，本发明化合物的实例为5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐。

一些本发明的化合物可以根据PCT国际公开WO2005/080382中描述的方法中的一些制备。

本发明也提供了制备上述式(I)’化合物或其盐的方法，其包括下述步骤：

a)使式(II)化合物

其中R₁、R₇、G和p如同对于式(I)的定义，与式(III)化合物反应：

其中R₂、A和n如同对于式(I)的定义，且X为离去基，

或

b)使上述定义的式(II)化合物与式(IV)化合物反应

其中R₂、A和n如同对于式(I)的定义；

且之后对于方法(a)或方法(b)任选下述步骤：

(i)除去任何保护基；和/或

(ii)形成盐；和/或

(iii)将式(I)化合物或其盐转化为另一种式(I)’化合物或其盐。

方法(a)可以使用生成叔胺的常规方法进行。离去基X可以为卤素，例如氯。或者X可以为磺酰氧基，如C_1-4烷基磺酰氧基(如，甲磺酰氧基)、C_1-4烷基磺酰氧基或卤代C_1-4烷基磺酰氧基(如，三氟甲磺酰氧基)；或芳基磺酰氧基，其中芳基为任选被取代的苯基、任选被取代的5-或6-员杂芳香基团或任选被取代的双环基团、例如任选被取代的苯基，其中在每种情况中，任选的取代基为一个或多个C_1-2烷基；例如，对甲苯磺酰氧基。当X为卤素时，反应可以使用碱(例如碳酸钾)，在碘化物(例如碘化钠)存在下，在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，于适合的温度(例如60℃)下进行。

方法(b)可以使用生成叔胺的常规方法通过还原氨化进行。例如，当对于式(IV)化合物，R₂为氢时，反应使用三乙酰氧基硼氢化钠，在适合的溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中于0℃进行。

在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(Ia)化合物的方法，所述式(Ia)化合物，即式(I)’化合物，其中p为1或2，且一个R₁为基团R₆，该方法包括下述步骤：

c)使式(V)化合物与式R₆-Y₁化合物反应生成式(XXXIV)化合物：

在式(V)中R₁和R₇如同对于式(I)的定义，Pg为适合的胺保护基，例如叔丁氧基羰基，p为0或1，且Y为卤素，全氟代烷基磺酰氧基(例如，三氟甲基磺酰氧基)，或Y为基团M，其选自硼衍生物(例如硼酸官能团B(OH)₂)或金属官能团，如三烷基锡(如，SnBu₃)、卤化锌或卤化镁；

在式R₆-Y₁中，其中R₆为任选被取代的异噁唑基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，当Y为基团M时，Y₁为卤素；或当Y为卤素或全氟代烷基磺酰氧基时，Y₁为上述定义的基团M或氢，其可以被适合的碱(例如Cs₂CO₃)在适合的过渡金属(如Pd)存在下活化；化学领域技术人员理解＂离去基＂，即在如S_N2，S_N1或S_NAr型反应中被亲核基团置换的基团；

在式(XXXIV)化合物中，R₁和R₇如同对于式(I)的定义，Pg为适合的胺保护基，例如叔丁氧基羰基，p为0或1，且R₆为任选被取代的异噁唑基、噻吩基、噻唑基或吡啶基；

d)去除Pg基团；

e)使得到的产物与如上定义的式(III)或(IV)化合物反应，该反应在对于方法a)或b)所述的条件下进行；

且其后任选：

(i)去除任何的保护基；和/或

(ii)形成盐；和/或

(iii)使式(I)化合物或其盐转化为另一个式(Ia)化合物或其盐。

根据方法(c)，式(V)化合物与R₁-Y₁的反应可以在过渡金属例如钯催化剂存在下进行，所述催化剂，例如二氯化双-三苯基膦合钯、四-三苯基膦合钯(O)或由三(二苯亚甲基丙酮)合二钯(O)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨原位形成的络合物。当M为硼酸官能团如B(OH)₂时，该反应可以在碱性条件下(例如使用碳酸钠水溶液)在适合的溶剂(如二噁烷)中进行。当M为三烷基锡时，反应在惰性溶剂(如二甲苯或二噁烷)中，任选在LiCl存在下进行。当M为卤化锌或卤化镁时，反应可以在疏质子溶剂(如四氢呋喃)中进行。当M为氢时，其可以被适合的碱(如Cs₂CO₃)，在适合的过渡金属(如Pd)存在下被活化，该反应可以在惰性溶剂(如二噁烷)中，在适合的碱(如Cs₂CO₃)存在下进行。取代基Y可以为卤素如溴，或磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基；且Y₁可以为基团M，如氢，其可以被适合的碱(如Cs₂CO₃)，在适合的过渡金属(如Pd)存在下被活化。

式(II)化合物可以通过本领域公知的方法制备(如J.Med.Chem.1981，24，481-490或PCT国际公开WO2005/080382)。基团R₁的转变可以通过本领域公知的方法进行(如，使用适合的路易斯酸试剂如三溴化硼，在惰性溶剂如二氯甲烷中，使甲氧基去甲基化得到羟基)。

在本发明的一个方面中，提供了制备式(IIa)化合物的方法，该化合物即通式(II)化合物，其中R₇为氢，且G为苯环，且R₁如同式(I)化合物定义。

该方法也可以常规进行用于制备式(IIb)化合物，其中化合物(IIa)的苯基部分被吡啶替代。该方法包括下述步骤：

其中：

步骤(a’)表示苯胺(VI)的重氮化(diazotation)，然后与马来酰亚胺反应得到3-芳基马来酰亚胺(VII)；

步骤(b’)表示(VII)的环丙烷化得到双环二酰亚胺(VIII)；

步骤(c’)表示还原二酰亚胺(VIII)得到式(IIa)化合物。

步骤(a’)可以使用用于Meerwein反应的常规方法进行(如J.Am.Chem.Soc.1955，77，2313描述了使用该方法生成芳基马来酰亚胺)。或者，在许多情况中，该步骤使用下述方法适当地进行，在所述方法中向马来酰亚胺、适合的铜(II)盐如无水CuCl₂、和适合的有机亚硝酸酯如亚硝酸叔丁酯在相容的溶剂(如乙腈)中的混合物中缓慢地加入式(VI)化合物的溶液。然后适当地进行反应并合适的处理。

步骤(b’)包括缓慢地将溶解于合适溶剂(如二甲亚砜)中的纯化的式(VII)化合物，或包含式(VII)化合物的混合物的溶液加入到碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)于适合溶剂(如二甲亚砜)和适合碱(如氢化钠)中的溶液中。然后适当地进行反应并合适的处理。

步骤(c’)可以使用适合的还原剂在相容的溶剂(如硼烷的四氢呋喃溶液和的甲苯溶液)中，于适合的温度(例如在使用硼烷作为还原剂时为65℃)下进行。然后进行合适的处理。

在本发明的另一方面，提供了制备式(II)化合物的其它合成方法。该方法包括下述步骤：

其中：

R₁、p和G如同对于式(I)的定义，R₉O为适合的烷氧基，PG为适合的保护基，且Y为卤素如溴，或磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基；其中：

步骤(a”)表示(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)硼酸酯(IX)与芳族卤化物或磺酰氧基衍生物(X)的偶联反应；

步骤(b”)表示(XI)的环丙烷化，然后视需要脱保护基得到双环胺(II)。

步骤(a”)可以使用用于Suzuki偶联的常规方法进行，例如使用四(三苯基膦)合钯(O)作为催化剂钯(O)源，在氟化铯存在下，在适合溶剂(如四氢呋喃)中，于适合温度下进行。(R₉O)₂B可以适合的为4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基和PG为苄基，表示如Synlett 2002，5，829-831中所报导的结构(X)化合物。

步骤(b”)包括使用例如由碘化三甲基氧化锍和适合的碱如氢化钠生成的试剂进行环丙烷反应。然后进行脱保护反应。

在本发明的另一方面，提供了制备式(IIc)化合物的方法，该化合物即通式(II)化合物，其中R₇为C_1-2烷基且G为苯基。该方法包括下述步骤：

其中：

步骤(a”)表示化合物(XV)的溴化反应得到化合物(XVI)；

步骤(b”)表示化合物(XVI)与苄基胺(在酸性条件下易于实现苄基离去)反应得到二酰亚胺(XVII)；

步骤(c”)表示化合物(XVII)与芳基硼酸偶联得到化合物(XVIII)；

步骤(d”)表示去除化合物(XVIII)的苄基保护基得到化合物(XIX)；

步骤(e”)表示(XIX)的环丙烷化得到双环二酰亚胺(XX)；

步骤(f”)表示二酰亚胺(XX)的还原得到式(IIc)化合物。

步骤(a’)可以使用溴，在AlCl₃存在下，且在高温(适合的为120℃)下加热混合物来进行。

步骤(b”)可以在AcONa和AcOH存在下将化合物(XVI)与适合的苄基胺(适合的如3，4-(二甲氧基)苄基胺或2，4-(二甲氧基)苄基胺)一起加热进行。

步骤(c”)可以使用用于Suzuki偶联的常规方法进行，例如使用Pd(PPh₃)₂Cl₂作为催化剂钯(O)源，在氟化铯、BnEt₃NCl和一般的芳基硼酸存在下，在适合的溶剂混合物(如甲苯/H₂O 1:1)中，于适合的温度(如90℃)下进行。

步骤(d”)可以通过用于苄基保护基的酸裂解的适合方法进行，如这些方法中的一种方法报导于“Protective groups in organic synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts(John Wiley & sons 1991)或“Protecting Groups”，P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)。适合的，如果含苄基的基团表示为3，4-(二甲氧基)苄基，则可以通过化合物(XVIII)与TFA和苯甲醚在磺酸(sulforic acid)存在下反应来除去保护基。

步骤(e”)可以通过缓慢地将溶解于合适溶剂(如二甲亚砜)中的纯化的式(XIX)化合物，或包含式(XIX)化合物的混合物的溶液加入到碘化三甲基氧化锍于适合溶剂(如二甲亚砜)和适合碱(如氢化钠)中的溶液中。然后适当地进行反应并合适的处理

步骤(f”)可以使用适合还原剂在相容溶剂(如硼烷的四氢呋喃溶液或

的甲苯溶液)中，于适合温度(例如当硼烷作为还原剂时为65℃)下进行。然后进行适合的处理。

式(IIIa)化合物，即上述定义的式(III)化合物，其中A为基团P₁，其本身可以通过使式(XXI)化合物与式(XIII)化合物反应而制备：

式(XXI)中R₄和R₅如同上述定义。

L(CHR₂)nX (XIII)

式(XIII)中R₂如同对于式(I)的定义，X如同上述对于式(III)化合物的定义，且L为离去基，如溴原子。

离去基L可以为卤素，如氯。或者L可以为磺酰氧基，如C_1-4烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基)、C_1-4烷基磺酰氧基或卤代C_1-4烷基磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基)；或芳基磺酰氧基，其中芳基为任选被取代的苯基、任选被取代的5-或6-员杂芳香基团、或任选被取代的双环基团，例如任选被取代的苯基，其中在每种情况中任选的取代基为一个或多个C_1-2烷基；如对甲苯磺酰氧基。当L为卤素时，反应可以使用碱例如碳酸钾，在碘化物源例如碘化钠存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，于适合的温度如60℃下进行。

式(IVa)化合物，即上述定义的式(IV)化合物，其中A为基团P₁，可以通过下述步骤制备：

f)使式(XXI)化合物与式(XXII)化合物反应：

式(XXI)中R₄和R₅如同上述对于式(I)化合物的定义，

MCR₂(CHR₂)_n-1X (XXII)

式(XXII)中R₂如同对于式(I)的定义，X如同上述对于式(III)化合物的定义，且M为适合的羰基保护基(例如二甲基乙缩醛或二氧戊环)；

然后

g)去除保护基。

保护基的去除可以在本领域技术人员已知的适合条件下进行。例如，当M为二甲基乙缩醛时，该去除可以通过用盐酸于二噁烷或甲醇中的稀溶液在温和加热(如60℃)下处理。

式(IVa)化合物，如上述定义，可以通过下述步骤制备：

h)使如上定义的式(XXI)化合物与式(XXIII)化合物反应生成式(XXXIII)化合物：

NCR₂(CHR₂)_n-1X (XXIII)

其中R₂如同对于式(I)的定义，X如上定义，且N为被保护的醇官能团(例如：叔丁基二甲基甲硅烷基)，

然后

i)在本领域技术人员已知的条件下去除保护基，然后氧化游离的醇官能团得到羰基。

例如当N为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基时，该去除可以通过用1N盐酸于二噁烷中的溶液在0℃处理1小时而进行。对于氧化步骤的适合条件包括在无水THF溶剂中，于0℃用Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)催化氧化1小时。

式(XIII)、(XXII)和(XXIII)化合物是市售的或可以通过文献中已知的反应制备。

式(XXI)化合物可以是市售的或可以通过文献中已知的反应制备，或通过下述方法制备。

化合物(XXIa)，即式(XXI)化合物，其中R₅为H，且R₄为苯基或5，6员单环杂芳基，该化合物可以根据下述合成方案制备：

当K为卤素，即溴或碘时，步骤(m)是指式(XXIV)化合物(市售可得，其中R_x可以为甲基、苄基或叔丁基)与苯基或杂芳基硼酸或酯的偶联得到式(XXV)化合物。当K为硼酸时，步骤(m)是指与苯基或杂芳基卤素衍生物，即溴或碘衍生物的偶联。

步骤(n)是指去除两个R_x保护基得到化合物(XXVI)。去除甲基或叔丁基保护基的适合条件为酸性条件；移除苄基的适合条件包括使用在二氯甲烷中的Me₃SiI。

步骤(m)可以适合的使用用于Suzuky偶联的常规方法进行，例如使用Pd(OAc)₂作为催化剂钯(O)源，在Na₂CO₃(作为碱)和适合的芳基硼酸或芳基硼酸酯存在下，在适合的溶剂(如nPrOH)中进行。

步骤(n)通常可以通过使用4N盐酸在二噁烷(作为溶剂)中的溶液，于0℃进行1小时。

本发明提供了制备式(Id)化合物的另一种方法，所述化合物即式(I)化合物，其中G为苯环，R₁不是碘，R₂和R₇为氢，A为基团P1，R₅为氢且R₄为苯基或5，6员单环杂芳基，该方法包括下述步骤：

步骤(o)是指用适合的保护基保护式(XXVII)化合物的N-3脲官能团(uracylic function)得到式(XXVIII)化合物。例如，当所述保护基为苯甲酰基时，该反应可以使用于无水吡啶(作为溶剂)中的苯甲酰氯，在室温下进行3小时来进行。

步骤(p)是指烷基化式(XXVIII)化合物的N-5脲官能团得到式(XXIX)化合物，其中M为适合的羰基保护基(例如二甲基乙缩醛或二氧戊环)。该反应可以适合的进行，例如使用市售的3-溴-1，1-二甲氧基丙烷或3-溴-1，1-二甲氧基丁烷和碳酸钾作为碱，在无水DMF中进行。

步骤(q)是指去除式(XXIX)化合物的羰基保护基得到式(XXX)化合物。该步骤通常可以使用1N盐酸于二噁烷(作为溶剂)中的溶液，在60℃下进行。

步骤(r)指是式(XXX)化合物的还原胺化得到式(XXXI)化合物。该步骤通常可以使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，在无水1，2-二氯乙烷溶剂中，于0℃下进行1小时。

步骤(s)是指去除式(XXXI)化合物的保护基得到式(XXXII)化合物。当所述保护基为苯甲酰基时，该步骤可以通过NH₃的稀溶液(3％的MeOH溶液)，在室温下进行3小时。

步骤(t)是指化合物(XXXII)与苯基或杂芳基硼酸或酯的偶联得到化合物(XXXIII)。该步骤可以使用用于Suzuky偶联的常规方法进行，例如使用Pd(OAc)₂作为催化剂钯(O)源，在碱Na₂CO₃和适合的苯基或杂芳基硼酸或苯基或杂芳基硼酸酯存在下，在适合的溶剂，如nPrOH中进行。

或者，式(Id)化合物，如上述定义，可以通过下述步骤制备：

步骤(o)是指用适合的保护基保护式(XXVII)化合物的N-3脲官能团得到式(XXVIII)化合物。例如，当所述保护基为苯甲酰基时，该反应可以使用在无水吡啶(作为溶剂)中的苯甲酰氯，于室温下进行3小时。

步骤(u)是指式(XXVIII)化合物的N-5脲官能团的烷基化得到式(XXXIV)化合物。该反应可以使用市售的3-溴-1-氯-丙烷或3-溴-1-氯-丁烷和碳酸钾作为碱，在无水DMF中适合地进行。

步骤(v)指式(XXXIV)化合物的烷基化得到式(XXXI)化合物。该步骤通常可以在本领域技术人员已知的典型的烷基化条件下进行。例如，该反应可以在EtOH中，在DIPEA存在下，通过微波辐射进行。

步骤(s)是指去除式(XXXI)化合物的保护基得到式(XXXII)化合物。当所述保护基为苯甲酰基时，该步骤可以通过NH₃的稀溶液(3％的MeOH溶液)，在室温进行3小时。

步骤(t)是指化合物(XXXII)与苯基或杂芳基硼酸或酯的偶联得到化合物(XXXIII)。该步骤可以使用用于Suzuky偶联的常规方法进行，例如使用Pd(OAc)₂作为催化剂钯(O)源，在Na₂CO₃作为碱和适合的苯基或杂芳基硼酸或苯基或杂芳基硼酸酯存在下，在适合的溶剂(如nPrOH)中进行。

式(Ic)化合物，即式(I)’化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、n、G和p如同上述对于式(I)的定义，且A为基团P1，该化合物可以通过使式(XIV)化合物与式(XXI)化合物反应制备：

式(XIV)中R₁、R₂、R₇、G、n和p如同上述对于式(I)的定义，且X为离去基，

式(XXI)中R₄和R₅如同上文定义。

式(XIV)化合物，其中R₁、R₇、G和p如同上述对于式(I)的定义，X为离去基，且R₂为氢，且n为3，该化合物可以通过在合适的碱(如叔胺，例如二异丙基乙基胺)存在下，使式(II)化合物与具有两个离去基的丙基衍生物(优选在1位和3位具有不同反应活性的离去基，例如1-溴-3-氯丙烷)烷基化制备。

式(I)’化合物及其盐之间的互变反应可以使用本领域已知的方法进行。实例包括：

(i)将一个或多个R₁由烷氧基(如甲氧基)转化为羟基，

(ii)将一个或多个R₁由羟基转化为磺酰氧基，如烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基或烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，

(iii)将一个或多个R₁由卤素或全氟代烷基磺酰氧基转化为氰基；

并之后任选形成式(I)’的盐。

当需要式(I)化合物或其盐的特定对映异构体或非对映异构体时，可以通过例如使用常规方法拆分相应的对映异构体或非对映异构体混合物而得到。

因此，例如，可以使用手性色谱法(例如手性HPLC)由相应的对映异构体或非对映异构体混合物得到化合物的特定对映异构体或非对映异构体。

或者，可以使用本文所述的一般方法由适合的光学活性中间体合成通式(I)化合物或其盐的特定对映异构体或非对映异构体。

已经发现式(I)化合物或其可药用盐显示出对于多巴胺受体，尤其是对于D₃受体的亲和力，且期望用于治疗需要调节该受体的疾病，例如精神病。

还发现许多式(I)化合物或其可药用盐对于多巴胺D₃的亲和力高于对于D₂受体的亲和力。通常认为当前可用的抗精神病药(安定药)的治疗效果是通过阻断D₂受体进行；然而，认为该机理能够产生不希望的与许多安定药物相关的锥体外系副作用(eps)。最近认为以阻断多巴胺D₃受体为特征的药物可引起有益的抗精神病活性而没有明显的eps.(参见，例如Sokoloff等人，Nature，1990；347：146-151；和Schwartz等人，Clinical Neuropharmacology，Vol16，No.4，295-314，1993)。在一个实施方案中，本发明提供的式(I)化合物或其盐对于多巴胺D₃比对于多巴胺D₂受体具有更高的亲和力(如高≥10x或≥100x)(该亲和力可以使用标准方法测定-参见本文)。

本发明的化合物可以适合的用作D₃受体的选择性调节剂。

由D₃受体的定位，也可以认为所述化合物也可以具有用于治疗涉及D₃受体的药物滥用的用途(如参见Levant，1997，Pharmacol.Rev.，49，231-252)。这类药物滥用的实例包括酒精、可卡因、海洛英和尼古丁滥用。可以通过所述化合物治疗的其它病症包括与物质滥用相关的疾病、运动障碍疾病如帕金森病，安定剂诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍；抑郁；焦虑、认知缺损包括记忆疾病如阿耳茨海默病、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、健忘症、攻击、眩晕、痴呆、昼夜节律病症和胃活动性病症如IBS。

精神和神经病症的宽范围明显涉及强制性障碍，且形成一类称作强迫(OC)谱系障碍(obsessive compulsive spectrum disorders)的相关疾病。本发明的化合物可以用于治疗强迫谱系障碍，包括躯体形障碍，如躯体变形性精神障碍和软骨增殖过多病(hyperchondriasis)、神经性贪食症、神经性厌食症、狂饮、性反常和非性变态性成瘾(nonparaphilic sexual addictions)、Sydeham′s舞蹈病、斜颈、弧独症、强迫性储物症(compulsive hoarding)、和运动障碍包括图雷特(氏)综合征。本文所用的术语＂强迫谱系障碍＂意指包括强制性障碍。

本发明的化合物也用于治疗早泄。

描述本文所用的适应症的术语按照Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第4版，American Psychiatric Association(DSM-IV)出版和/或International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)分类。本文所述的疾病的多种亚型也是本发明的一部分。下面所列疾病后面括号中的数字是指DSM-IV中的分类号。

术语“精神病”包括：

精神分裂症，其包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(CatatonicType)(295.20)、未分化型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(DelusionalDisorder)(297.1)包括色情狂妄想型(Erotomanic Type)、自大妄想型(GrandioseType)、嫉妒妄想型(Jealous Type)、受迫害妄想型(Persecutory Type)、躯体妄想型(Somatic Type)、混合妄想型(Mixed Type)和未指明妄想型的亚型；短期性精神障碍(Brief Psychotic Disorder)(298.8)；分享性精神障碍(SharedPsychotic Disorder)(297.3)；由于一般医学状况导致的精神障碍(PsychoticDisorder Due to a General Medical Condition)包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质引起的精神障碍包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。

术语“物质有关的障碍”包括：

物质有关的障碍(Substance-related disorders)包括应用精神作用物质所致精神障碍(Substance Use Disorders)如物质依赖、物质瘾(Substance Craving)和物质滥用；物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol Induced Persisting Dementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精引起的精神病性障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有特殊说明的酒精有关的病症(291.9)；安非他明(或安非他明类物质)有关的障碍如安非他明(Amphetamine)依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑性障碍、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍及未有特殊说明的安非他明有关的障碍(292.9)；咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的咖啡因有关的障碍(292.9)；大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的大麻有关的障碍(292.9)；可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有特殊说明的可卡因有关的障碍(292.9)；致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的致幻剂有关的障碍(292.9)；吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的吸入剂有关的障碍(292.9)；尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁脱瘾(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有特殊说明的尼古丁有关的障碍(292.9)；阿片样物质(Opioid)有关的障碍如类阿片依赖(Opioid Dependence)(304.00)、类阿片滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片引起的精神障碍、阿片引起的心境障碍、阿片引起的性功能障碍、阿片引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与阿片有关的障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的苯环利定有关的障碍(292.9)；镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有特殊说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成甾类、硝酸盐吸入剂(Nitrate Inhalants)和氧化亚氮；

本发明化合物也可用于治疗认知缺损。

术语“认知缺损”包括在其它疾病中的认知缺损，所述疾病例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、其它精神病和与认知缺损相关的精神病，如阿耳茨海默病。

因此，在本发明的另一方面提供了治疗病症的方法，其中调节多巴胺受体(尤其是多巴胺D₃受体)对于所述病症是有利的，所述方法包括向有此需要的哺乳动物(如人)给药有效量的本发明的化合物。

本文所用的调节尤其指抑制/拮抗(其也可以翻译为在基本活性的受体体系中的反激动)。

在一个实施方案中，所述病症为物质有关的障碍、精神病、强迫谱系障碍或早泄。

本发明也提供了用于治疗的本发明化合物。

本发明也提供了用于治疗哺乳动物病症的本发明化合物，其中调节多巴胺受体(尤其是多巴胺D₃受体)对于所述病症是有利的。

本发明也提供了本发明化合物在制备用于治疗哺乳动物病症的药物中的用途，其中调节多巴胺受体(尤其是多巴胺D₃受体)对于所述病症是有利的。

在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗精神病，例如精神分裂症，治疗药物滥用，治疗强迫谱系障碍，治疗早泄。

本发明也提供了本发明化合物在制备用于治疗哺乳动物中的精神病、药物滥用、强迫谱系障碍和早泄的药物中的用途。

本发明也提供用于治疗哺乳动物中的精神病(如精神分裂症)、药物滥用、强迫谱系障碍和早泄的药物中的本发明化合物。

本发明也提供了本发明化合物，或用作哺乳动物中活性治疗物质，例如用于治疗本文所述的任何病症。

＂治疗＂包括预防，其中其对于相关疾病是适合的。

对于在药物中的用途，本发明化合物通常以标准药物组合物给药。因此本发明在另一方面还提供了包含本发明化合物和可药用的载体的药物组合物。该药物组合物可以用于治疗本文所述的任何病症。

可以通过任何方便的方法给予本发明的化合物，例如通过口服、胃肠外(如静脉)、含服、舌下、鼻、直肠或经皮给药，和由此适合的药物组合物。

有效的本发明化合物，当口服给药时，其可以配制为液体或固体，例如糖浆剂，混悬剂或乳剂、片剂、胶囊和锭剂。

液体制剂通常包括所述化合物或可药用的盐在适合在液体载体中的混悬液或溶液，所述液体载体例如水性溶剂，如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂，如聚乙二醇或油。所述制剂也可以包含助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

片剂形式的组合物可以使用任何制备固体制剂常规使用的适合的药物载体制备。这些载体的实例包括硬脂酸镁，淀粉，乳糖，蔗糖和纤维素。

胶囊形式的组合物可以使用常规制备胶囊的方法制备。例如，含有活性成分的小丸可以使用标准载体制备，然后装入硬明胶胶囊中；或者，可以使用任何适合的药物载体制备分散液或混悬液，所述药物载体例如含水胶、纤维素、硅酸盐或油，且然后将分散液或混悬液装入软明胶胶囊中。

典型的胃肠外组合物包含在无菌水性载体或胃肠外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的所述化合物或可药用的盐的溶液或混悬液。或者，可将所述溶液冻干，然后在给药前用适合的溶剂重构(reconstituted)。

经鼻给药的组合物可以常规地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉末剂。气雾剂一般包括活性物质在可药用的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬液，且所述气雾剂通常以单或多剂量无菌形式存在于密封容器中，其可以为药筒的形式或使用时用喷雾器设备再添充。或者，所述密封容器可以为单元分配设备，例如单剂量鼻吸入器或装配剂量阀的气雾剂分配器，使得一次处理后容器中的内容物就被排空。当剂型包含气雾剂分配器时，其将包含推进剂，其可以为压缩气体，如压缩的空气或有机推进剂如氟氯烃。气雾剂剂型可以采取泵-喷雾器的形式。

适合含服或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体(例如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶、或明胶和甘油)一起配制。

直肠给药的组合物常规地为含有常规栓剂基质(例如可可酯)的栓剂的形式。

适合经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶和贴片。

在一个实施方案中，组合物为单位剂型，如片剂、胶囊或安瓿。

以游离碱计算，口服给药的每个剂量单位包含例如1至250mg(且对于胃肠外给药包含例如0.1至25mg)的本发明化合物。

通常，本发明的化合物将以日剂量方案给药(对于成人患者)，例如口服剂量为1mg至500mg，例如10mg至400mg，例如10至250mg；或静脉、皮下或肌内剂量为0.1mg至100mg，例如0.1mg至50mg，例如1至25mg的式(I)化合物或其可药用的盐，所述量以游离碱计算，所述化合物每天给药1-4次。适合地，所述化合物将给药一段连续治疗的时间，例如一周或更长。

生物学试验方法

本发明化合物的功效可以通过下面的GTPS闪烁迫近分析法(GTPS-SPA)测定。研究中所用的细胞为中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。

细胞系

CHO_D2

CHO_D3

用bacmam G0 G-蛋白(Biocat97886号)转导的多巴胺CHO D₃(Biocat1060号)

所有步骤在4℃下进行。细胞膜如下制备。使用KOH将细胞沉淀物(pellets)再悬浮于10体积的50mM HEPES，1mM EDTA pH 7.4。

在200ml缓冲液(50mM HEPES，1mM亮肽素，25μg/ml杆菌肽，1mMEDTA，1mM PMSF，2μM胃酶抑素A)(后2个试剂分别以新鲜的x100和x500于乙醇中的储备液加入)中，在玻璃高速组织捣碎器(glass waring blender)内(2 x 15秒脉冲(burst))匀浆细胞。在第一次脉冲后将捣碎器(blender)置于冰中5分钟，且在最后的脉冲后将捣碎器置于冰中10-40分钟，以消泡。然后以500g将物质旋转20分钟，且以48,000g使上清液旋转36分钟。将沉淀(pellet)再悬于与上述相同的缓冲液(但没有PMSF和胃酶抑素A)中。然后迫使物质通过0.6mm的针，配制成所需体积(通常为原始细胞沉淀体积的4倍)，等分并在-80℃冷冻保存。

在试验中试验药物的最终最高浓度为3μM，且使用Biomek FX绘制11点连续稀释液曲线(1:4的100％ DMSO溶液)。将总试验体积(TAV)的1％(0.5μl)的试验药物加入到固体的、白色Greiner聚丙烯384-孔试验板中。加入于20mM HEPES(pH 7.4，100mM NaCl，10mM MgCl₂)，60μg/mL皂苷和30μM GDP中的50％TAV(25μl)预偶联的(于室温下60分钟)膜，5μg/孔，和麦胚凝集素(Wheatgerm Agglutinin)聚苯乙烯闪烁亲近测定珠(RPNQ0260，Amersham)，0.25mg/孔。第三次加料为20％ TAV(10μl)，加入缓冲液(激动剂形式)或者制备在试验缓冲液中最终试验浓度为EC80的激动剂喹洛雷(拮抗剂形式)。通过加入29％TAV(15μl)的GTP[35S]，最终0.38nM(37MBq/mL，1160Ci/mmol，Amersham)开始该试验。加入所有物质后，将试验板以1,000rpm旋转1分钟。将最终试验混合物(cocktail)(45.5μl)于室温温育以平衡3-6小时，然后在ViewLux^TM(613/55过滤器)发光影像器(luminescence imager)上读数(5min/板)。

试验药物对于基底的作用生成试验药物的fpKi值，试验药物的fpKi值由IC₅₀使用Cheng & Prusoff方程：fKi＝IC50/1+([A]/EC50)计算得到，所述IC₅₀通过“拮抗剂形式”试验得到，在该方程中：[A]为试验中激动剂喹洛雷的浓度，且EC50为在相同试验中得到的喹洛雷EC50值。fpKi被定义为-logfKi。

评价的pKi结果仅仅精确至大约0.3-0.5。

在本发明的上下文中，功能性的pKi(fpKi，相当于fKi的负对数)用于代替功能性的Ki(fKi)，且式(I)化合物及其盐对于D3受体通常显示出约7.0至9.0的fpKi值。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐，其对于多巴胺D₃受体的亲和力比对于多巴胺D₂受体的亲和力更高。

下表中提供了一系列的实施例，其表示对D3受体的选择性超过对D2受体的至少100倍。

实施例	选择性
实施例	选择性	E8	100倍
E9	199倍	E8	100倍

E16	100倍
E16	100倍	E28	316倍
E27	251倍	E28	316倍
E27	251倍	E30	199倍
E43	100倍	E30	199倍

以下提供了一系列的实施例，其在D2 GTPS-SPA试验中，直到试验中测定的最高浓度(3μM)都没有活性，并因此认为它们对D3受体的选择性超过对D2受体：E5、E12、E13、E17、E18、E19、E20、E23、E24、E25、E26、E29、E31、E32、E33、E35、E36、E38、E39、E40、E41、E42、E44、E45、E47、E48、E50、E51、E53、E59、E61、E63、E64。

实施例

通过下述非限制性实施例进一步说明本发明。

在下述方法中，在每个原料后，提供了制备或实施例号。提供上述内容仅为了辅助化学领域技术人员。所述原料可不必以所述批量制备。

当涉及使用“相似”方法时，本领域技术人员将理解该方法可能包括较小的改变，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、处理条件或色谱纯化条件。

所有温度指℃。

核磁共振(NMR)谱通常记录在300、400或500MHz的Varian仪器或300和400MHz的Bruker仪器上。

化学位移以百万分之几(ppm，δ单位)表示。耦合常数的单位为赫兹(Hz)，化学位移从Me₄Si(作为内标)的低场(d)以ppm报导，且通常称为单峰(s)，宽单峰(bs)，二重峰(d)，双二重峰(dd)，三重峰(t)，四重峰(q)或多重峰(m)。

质谱(MS)通常以下述方式获得：4 II三联四级质谱仪(Micromass UK)或Agilent MSD 1100质谱仪上，以ES(+)和ES(-)离子化方式操作，或在Agilent LC/MSD 1100质谱仪上，以与HPLC仪器Agilent 1100 Series联用的ES(+)和ES(-)离子化方式操作。在质谱中，通常仅报导在分子离子簇中的一个峰。

可以以下述条件记录LCMS：

DAD色谱图，质量色谱图和质谱可以在偶联Micromass ZQTM质谱仪的UPLC/MS AcquityTM系统上获得，以ESI阳离子操作。使用的各相为：A)H2O/ACN 95/5+0，1％ TFA；B)H₂O/ACN 5/95+0，1％ TFA。梯度为：t＝0分钟)95％A 5％B，t＝0，25)95％A 5％B，t＝3，30)100％B，t＝4，0)100％B，然后1分钟重建反应条件。

柱子：Acquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm 35℃流速：600μL/分钟。

质量调节(Mass tune)：毛细管3.25kV，锥20V，离子源温度115℃，去溶剂化T 350℃。

制备LC-MS纯化可以在下述条件下进行：

仪器：HPLC-MS制备体系Waters(2767和2525)，其与光电二极管阵列检测器和Micromass ZQ偶联。柱子：Waters XTerra MS C18(19 x 300mm，10μm)。流速20ml/分钟。流动相：A相＝水+0.1％ TFA，B相＝乙腈+0.1％ TFA。0-3.0分钟(A：90％，B：10％)，3.0分钟(A：90％，B：10％)，3.0-26.0分钟(A：5％，B：95％)，26.0分钟(A：5％，B：95％)，26.0-30.0分钟(A：5％，B：95％)，30.0分钟(A：5％，B：95％)，30.0-30.5分钟(A：90％，B：10％)，30.5分钟(A：90％，B：10％)，30.5-31.5分钟(A：90％，B：10％)。通常收集含有纯物质的级分，并蒸发溶剂。所得三氟乙酸盐通常通过经过SCX柱而中和。

制备HPLC纯化可以在下述条件下进行：

仪器：Shimadzu(LC/8A和SCL/10A)，其与UV分光光度检测器(SPD/6A)偶联。柱子：Waters Symmetry Prep C18 19 x 30mm x 7μm；流速：20ml/分钟；流动相：A相＝水/乙腈9/1+0.5％ TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.5％ TFA，使用30分钟5-100％溶剂B的梯度。

通常收集含纯物质的级分，并蒸发溶剂。所得三氟乙酸盐通常通过经过SCX柱而中和。

旋光度通常使用(Perkin Elmer Model 341)旋光仪，于589nm(钠源)进行[检测使用1分米微量比色池，于23℃进行。浓度通常为10mg/ml(c＝1)]或使用(Perkin Elmer Model 241)旋光仪，于589nm(钠源)进行[检测使用1分米微量比色池，于23℃进行。浓度通常为10mg/mL(c＝0.01)]。对于从头开始OR测定(for ab initio OR assignments)，使用Dalton Quantum ChemistryProgram。

熔点测定可以在Buchi B-540仪器上进行。

化合物可使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced ChemistryDevelopment Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，加拿大)或ISIS/Draw 2.5 SR 2Autonom(MDL Information System，Inc)命名。

对于涉及微波辐射的反应，可以使用Personal Chemistry EmrysTMOptimizer。

快速硅胶色谱可以在230-400目硅胶(德国Merck AG Darmstadt提供)或通过预填充的Biotage硅胶柱进行。

纯化可以使用Biotage手动快速色谱(Flash+)进行。所有这些仪器用Biotage硅胶柱工作。

除非另有说明，所有反应通常在惰性气氛下(例如，在氮气下)进行。

在文中使用下述缩写：EtOAc＝乙酸乙酯，Et₂O＝乙醚，MeOH＝甲醇；NaBH(AcO)₃＝三乙酰氧基硼氢化钠，THF＝四氢呋喃，Tlc是指在硅胶板上的薄层色谱，且干燥指溶液通过无水硫酸钠干燥，r.t.(RT)是指室温，DMSO＝二甲亚砜；DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺，DCM＝二氯甲烷，TEA＝三乙胺，DIPEA＝二异丙基乙基胺，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，TFA＝三氟乙酸，n-PrOH＝正丙醇，i-PrOH＝异丙醇，i-Pr₂O或DIPE＝二异丙基醚，DME＝二甲氧基乙烷，EtOH＝乙醇，AcOH＝乙酸，DCE＝二氯乙烷，IPA＝异丙醇，Pd(OAc)₂＝二乙酸钯，SPE柱＝固相萃取柱；SCX柱＝强阳离子交换柱。

制备1：3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮(制备1)

于室温强烈搅拌下，将盐酸(37％的水溶液，285mL)和水(190mL)的混合物加入到4-(三氟甲基)苯胺(150g，116mL)中，且将形成的沉淀再搅拌30分钟。将温度降低至0℃，并将亚硝酸钠(70.6g)在180mL水中的溶液滴加至搅拌的混悬液中。在重氮化结束后，得到澄清黄色溶液。于0℃滴加马来酰亚胺(180g)于丙酮(1.1L)中的溶液，然后通过加入乙酸钠将溶液的pH调节至3-3.5。将氯化铜(II)(18.8g)加入到剧烈搅拌的混合物中。几分钟后，开始产生气体(明显起泡)。于0℃搅拌反应混合物1小时，且在室温搅拌过夜。真空除去丙酮，过滤残余物并在真空中干燥过夜得到标题化合物(155g)，为浅棕色固体。

制备2：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-2，4-二酮(制备2)

将研碎的氢氧化钠(40g)分小份加入到搅拌的碘化三甲基氧化锍(219g)于DMSO(无水，2L)中的溶液。使所得混合物于室温下搅拌1.5小时。然后滴加溶于DMSO(无水，0.5L)的3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮(制备1，120g)，且将所得混合物于室温下搅拌20分钟。然后将温度降低至0℃，且缓慢加入饱和NH₄Cl水溶液(2L)，然后加入Et₂O(1L)。两相分离后，水层用Et₂O(3 x 1L)重复萃取。合并的有机层用盐水(2 x 1L)洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂得到浅棕色固体，将该固体混悬于1L二氯甲烷和1L环己烷中。于室温下搅拌混合物45分钟，然后过滤得到标题化合物(116g)，为白色固体。

制备3：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备3)

在N₂下将硼烷(1M四氢呋喃溶液，1.41)加入到51反应器中，且在0℃冷却。然后滴加溶解于无水THF(1L)的(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-2，4-二酮(制备2，101g)，同时强烈搅拌，由此恒定保持温度低于5℃并监测气体生成。加入完成后，于0℃搅拌所得混合物1小时，然后于室温搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃，并小心加入甲醇(200mL)，然后小心加入6M盐酸溶液(0.8L)，监测气体生成。然后真空除去THF，将残余物冷却至0℃，并加入5M氢氧化钠水溶液直到pH 9-10。水层用Et₂O(3 x 1L)萃取。真空去除溶剂得到标题化合物(140g)，为无色油状物。

制备4：(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备4)

将(S)-(+)-扁桃酸(94g)分批加入到搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备3，140g)于1.4L的THF中的溶液中。所得混合物于室温下搅拌2小时，直到生成白色沉淀。然后将混合物加热至回流温度，搅拌45分钟，然后缓慢冷却至室温。通过过滤收集白色固体并在真空中干燥。该物质从THF(10体积)中重结晶4次得到32.5g的白色固体。然后将该物质混悬于氢氧化钠(1M溶液，400mL)和Et₂O(400mL)中，并在室温下搅拌直到完全溶解。两相分离后，水层再次用Et₂O(3 x 250mL)萃取。合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液(3 x 200mL)洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。真空蒸发溶剂得到标题化合物(19g)，为白色固体。旋光异构体的绝对构型按照PCT国际公开WO2005/080382中所述确定。

分析色谱

柱子：chiralcel OD 10μm，250 x 4.6mm

流动相：A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺

梯度：无梯度2％ B

流速：1mL/分钟

UV波长范围：200-400nm

分析时间 25分钟

保留时间(分钟)％ a/a

16.5 0.4(1R，5S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

21.7 99.6标题化合物

比旋光度：[α]_D＝-10°(CDCl₃，T＝20℃，

。

制备5：3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-1-丙醇(制备5)

向(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备4，151mg)于无水THF(3.3mL)中的溶液中加入TEA(0.112mL)和3-溴-1-丙醇(0.073mL)，并于回流下加热所得混合物4小时。于室温冷却后，用EtAcO(20mL)稀释，用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。粗产物用由99/1至96/4的DCM/MeOH洗脱的硅胶SPE柱(10g)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(143mg)。

制备6：1-(4-氯丁基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备6)

将5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(thimine，500mg，购自Aldrich)和K₂CO₃(546mg)在无水DMSO(15mL)中的混合物于室温搅拌1小时。然后加入1-溴-4-氯丁烷(0.46mL)，且于室温搅拌混合物20小时。然后加入水，且所得混合物用EtAcO萃取。水相用2％ HCl水溶液酸化至pH为7，并用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。粗产物通过用由95/5至75/25的甲苯/丙酮洗脱的硅胶SPE柱(25g)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(250mg)。

制备7：3-(苯基羰基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备7)

于110℃，向3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-1-丙醇(制备5，51mg)，3-(苯基羰基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(39mg，根据J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2827(1998)中报导的方法制备)和PPh₃(140mg)于无水二噁烷中的溶液中，滴加DEAD(40％甲苯溶液，0.243mL)。3小时后，混合物在减压下浓缩。粗产物通过用由100/0至95/5的DCM/MeOH洗脱的硅胶SPE柱(10g)纯化，然后通过SCX柱(用MeOH洗脱，然后用0.3MNH₃的甲醇溶液洗脱)纯化得到标题化合物，为无色油状物(35mg)。

制备8：1-(4-氯丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备8)

将1-(4-氯丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(尿嘧啶，500mg，购自Aldrich)和K₂CO₃(1.23g)于无水DMF(20mL)中的混合物于室温下搅拌30分钟。然后加入1-溴-4-氯丁烷(0.4mL)，并于室温搅拌混合物20小时。然后加入水，且所得混合物用EtOAc萃取。水相用2％ HCl水溶液酸化至pH 7，并用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。粗产物通过用由100/0至99/1的DCM/MeOH洗脱的硅胶SPE柱(10g)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(141mg)。

制备9：1-(4-氯丁基)-4-苯基-2(1H)-嘧啶酮(制备9)

根据与PCT公开WO2004/080981中描述的相似方法制备标题化合物。

制备10：1-(3-氯丙基)-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备10)

将5-氟-2，4-二[(三甲基甲硅烷基)氧基]嘧啶(1g，购自Lancaster)，1-溴-3-氯丙烷(0.44mL)和I₂(10mg)于1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物加热至回流30小时。然后用水处理反应混合物，且使用6N的NaOH水溶液使pH为7，混合物用DCM萃取两次，有机相用Na₂SO₄干燥，且在减压下蒸发溶剂。粗产物通过用DCM/MeOH 95/5洗脱的硅胶快速色谱法纯化，得到35mg标题化合物。

制备11：1-(4-氯戊基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备11)

将5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(thimine，500mg)和K₂CO₃(548g)于无水DMF(15mL)中的混合物于室温下搅拌1小时。然后加入1-溴-4-氯戊烷(0.548mL)，且在室温下搅拌混合物4小时。然后加入水，且所得混合物用二氯甲烷萃取。水相用2％ HCl水溶液酸化至pH为7，并用DCM萃取。干燥有机相并真空浓缩。粗产物通过用由98/2至95/5的DCM/MeOH洗脱的硅胶SPE柱纯化，得到标题化合物(100mg)。

制备12：1-(4-氯丁基)-4-甲基-2(1H)-嘧啶酮(制备12)

根据与专利WO2004/080981中描述的相似的方法制备标题化合物。

制备13：(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备13)

向(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(P4，1.00g)于无水THF(5mL)的溶液中加入DIPEA(2.4mL)和1-溴-3-氯丙烷(3.7mL)，然后将所得混合物回流加热3小时。于室温冷却后，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和的NH₄Cl水溶液(20mL)洗涤两次，并用饱和的NaHCO₃水溶液(20mL)洗涤一次，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过用环己烷/EtOAc 7:3洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(1.26g)。

制备14：1-(3-氯丙基)-5-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备14)

将5-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(527mg，购自Akos)和K₂CO₃(386mg)于无水DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌1小时。加入1-溴-3-氯丙烷(0.28mL)，且混合物在室温搅拌20小时。再加入一份1-溴-3-氯丙烷(0.14mL)，且混合物在室温下搅拌20小时。加入水，且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱(用A：二氯甲烷，B：二氯甲烷/甲醇＝9/1，A:B比例＝6:4洗脱)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(150mg)。

制备15：1-(3-氯丙基)-5-(2-噻吩基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备15)

用与上面制备14所述相似的方法制备标题化合物，从5-(2-噻吩基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(400mg，购自Building Blocks for CombinatorialChemistry and Other Synthesis)起始，产量120mg，为无色油状物。

制备16：1-(3-氯丙基)-5-环丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备16)

用与上面制备14所述相似的方法制备标题化合物，从5-环丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(426mg，购自AKos Building Blocks)起始，产量120mg，为无色油状物。

制备17：1-(3-氯丙基)-5-(1-吡咯烷基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备17)

将5-(1-吡咯烷基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(507mg，购自InterchimIntermediates)和K₂CO₃(386mg)于无水DMF(10mL)中的混合物于室温搅拌1小时。加入1-溴-3-氯丙烷(0.28mL)，且混合物于室温下搅拌20小时。加入水，且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱(用A：二氯甲烷，B：二氯甲烷/甲醇＝9/1，A:B比例＝6:4洗脱)纯化得到标题化合物，为无色油状物(150mg)。

制备19：1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备19)

向50％ NaH(0.42g，8.7mmol)于DMF(5mL)中的混悬液中滴加5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.2g，6.66mmol)溶液，保持温度为0℃。然后于100℃加热混合物1小时。冷却至室温后，加入(3-溴-丙氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(2mL，8.7mmol)，并搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，且将粗产物溶于25％柠檬酸水溶液，并用Et₂O萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯-石油醚(2-8)洗脱得到0.87g的1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(产率37％)。

制备20：1-(3-羟基-丙基)-5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备20)

将1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备19，0.86g，2.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液于0℃冷却，然后加入TFA(2.8mL，36mmol)。于室温搅拌混合物1小时，然后蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯-石油醚(7-3)洗脱得到标题化合物(0.33g，产率57％)。

制备21：3-(5-三氟甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丙醛(制备21)

将1-(3-羟基-丙基)-5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备20，100mg，0.42mmol)溶于无水THF(5mL)中，然后将溶液冷却至0℃，加入Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)(300mg，0.71mmol)。于0℃搅拌混合物1.5小时。加入Et₂O，且混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯-石油醚(1-1)洗脱得到50mg的标题化合物(产率68％)。

制备22：1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丁基]-5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备22)

向5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(购自Matrix，1.07g，5.95mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中加入50％ NaH(371mg，7.7mmol)，然后于100℃加热反应混合物，并在该温度下搅拌1小时。于室温冷却后，加入(3-碘代-丁氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(2mL，7.7mmol)，且于室温搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，并将粗产物溶于25％柠檬酸水溶液中，用Et₂O萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚(2-8)洗脱的快速色谱纯化，得到0.78g标题化合物，为白色固体(产率36％)。

制备23：1-(4-羟基-丁基)-5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备23)

将1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丁基]-5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备22，260mg，0.71mmol)于DCM(15mL)中的溶液在0℃下搅拌，然后加入TFA(820μl，1.1mmol)。于室温搅拌混合物1小时并蒸发溶剂。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚(7-3)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(132mg，产率74％)。

制备24：4-(5-三氟甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁醛(制备24)

将1-(4-羟基-丁基)-5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备23，44mg，0.17mmol)溶于无水THF(5mL)中，将溶液冷却至0℃，并加入Dess-Martin氧化剂(127mg，0.28mmol)。于0℃搅拌混合物1.5小时。加入Et₂O，且溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚(1-1)洗脱的快速色谱纯化，得到22mg标题化合物(产率50％)。

制备25：2，4-二-叔丁氧基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-嘧啶(制备25)

将2，4-二-叔丁氧基-嘧啶-5-硼酸(500mg，1.75mmol)溶于n-PrOH(5mL)中，然后加入2-溴-3-甲基噻吩(236μl，2.1mmol)，Na₂CO₃(556mg，5.25mmol)，PPh₃(133mg，0.52mmol)和Pd(OAc)₂(40mg，0.17mmol)。于回流下搅拌混悬液2.5小时。蒸发溶剂，并将粗产物溶于水中并用Et₂O萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯-石油醚(1-99)洗脱得到170mg标题化合物，为白色固体(产率32％)。

制备26：5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备26)

于0℃向2，4-二-叔丁氧基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-嘧啶(制备25，165mg，0.52mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中加入4N HCl_aq的二噁烷(1mL)溶液。搅拌8小时后，蒸发混合物得到110mg的标题化合物，为白色固体(定量产率)。

制备27：1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备27)

向5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备26，110mg，0.52mmol)于无水DMF(10mL)中的混悬液中，加入60％ NaH(31mg，0.78mmol)。然后于100℃加热混合物1小时。然后于室温加入(3-溴-丙氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(180μl，0.7mmol)，并搅拌反应过夜。蒸发溶剂，且将粗产物分配到NaHCO₃和Et₂O之中。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚(2-8)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(73mg，产率37％)。

制备28：1-(3-羟基-丙基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备28)

将1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备27，73mg，0.2mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液于0℃冷却，然后加入4N HCl的二噁烷(0.5mL)溶液。于室温搅拌混合物1小时，然后蒸发溶剂。粗产物用二异丙基醚研磨而纯化得到标题化合物，为白色固体(36mg，产率72％)。

制备29：3-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备29)

将1-(3-羟基-丙基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备28，36mg，0.13mmol)溶于无水THF(5mL)中，将溶液冷却至0℃，然后在氮气下加入Dess-Martin氧化剂(97mg，0.22mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时。加入乙酸乙酯，且溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚(7-3)洗脱的快速色谱纯化，得到17mg的标题化合物(产率50％)。

制备30：1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丁基]-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备30)

向5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备26，250mg，1.2mmol)于DMF(10mL)中的溶液中分批加入60％ NaH(58mg，1.44mmol)。将反应加热至70°，并保持该温度1.5小时。冷却至室温后，滴加(4-碘代-丁氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(452mg，1.44mmol)，且搅拌反应24小时。加入水(30mL)，且产物用Et₂O萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯-石油醚(15-85)洗脱，然后用DCM/MeOH(70:30)洗脱得到标题化合物，为黄色油状物(110mg，产率23％)。

制备31：1-(4-羟基-丁基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备31)

将1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丁基]-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备30，110mg，0.27mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液于0℃冷却，然后滴加4N HCl的二噁烷(1mL)溶液。于室温搅拌混合物30分钟，然后蒸发溶剂。粗产物通过用DCM-MeOH(95-5)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(31mg，产率41％)。

制备32：4-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丁醛(制备32)

将1-(4-羟基-丁基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备31，30mg，0.11mmol)溶于无水DCM(2mL)中。将溶液冷却至0℃，并在氮气下分批加入Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)(113mg，0.26mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时。加入乙酸乙酯，且溶液用饱和Na₂S₂O₃水溶液(3mL)和饱和NaHCO₃水溶液(3mL)洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到30mg的标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(产率98％)。

制备33：(2-氰基-3-乙氧基-丙烯酰基)-氨基甲酸乙基酯(制备33)

回流下，于160℃将N-(氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(urethane)(5g，32mmol)、原甲酸乙酯(4.74g，32mmol)和乙酸酐(8mL，85mmol)煮沸1小时。用石油醚洗涤冷却分离的结晶产物，并从苯中结晶得到标题化合物，为粉色固体(4.35g，产率62％)。

制备34：1-(3，3-二乙氧基-丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈(制备34)

将(2-氰基-3-乙氧基-丙烯酰基)-氨基甲酸乙基酯(制备33，300mg，1.42mmol)混悬于水(20mL)中；加入3，3-二乙氧基丙基胺(460μl，2.84mmol)，并将混合物于80℃加热10分钟。冻干反应混合物，且残余物通过快速色谱纯化，用石油醚-乙酸乙酯(1-1)洗脱得到350mg的标题化合物(产率91％)。

制备35：2，4-二氧代-1-(3-氧代-丙基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈(制备35)

将1-(3，3-二乙氧基-丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈(制备34，50mg，0.21mmol)溶于二噁烷(5mL)中，并加入1N HCl水溶液(500μl)。混合物于60℃加热15分钟。蒸发溶剂，且冻干残余物得到53mg的标题化合物(定量产率)。

制备36：3-苯甲酰基-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备36)

将5-碘代尿嘧啶(购自Aldrich，2g，8.4mmol)于无水吡啶(20mL)中的溶液滴加至苯甲酰氯(3.5g，25.3mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物3小时。加入水(70mL)，且产物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NH₄Cl溶液洗涤，然后用2％ HCl水溶液(HCl_aq)(40mL x 4次)洗涤。真空下除去溶剂，且残余物用i-Pr₂O研磨得到标题化合物，为白色固体(2.6g，产率90％)。

制备37：3-苯甲酰基-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备37)

在氮气下，将3-苯甲酰基-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备36，2.1g，6.13mmol)，K₂CO₃(846mg，6.13mmol)和3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(1mL，7.4mmol)溶于无水DMF(8mL)中。于室温下搅拌反应48小时后，加入水，且产物用乙醚萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚(35-65)洗脱的快速色谱纯化，得到2.5g的标题化合物(产率91％)。

制备38：3-(3-苯甲酰基-5-碘-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丙醛(制备38)

方法a)

将3-苯甲酰基-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备37，2.6g，5.63mmol)溶于二噁烷(10mL)，并加入1N HCl水溶液(22.5mL)。在室温下搅拌混合物4.5小时。加入水，且产物用乙酸乙酯萃取，有机相用5％NaHCO₃溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)，蒸发，且将粗产物再溶于二噁烷(10mL)中，用2M的HCl溶液处理。按如上所述处理后，粗产物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯-石油醚(3-7)洗脱得到标题化合物，为白色固体(1.48g，产率66％)。

方法b)

将1-[3，3-双(甲氧基)丙基]-5-碘-3-(苯基羰基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(5.77g，12.99mmol)溶于1，4-二噁烷(33ml)，然后加入1N HCl水溶液(26.0ml，26.0mmol)，并于60℃搅拌混合物1小时30分钟。加入5mL的6N HCl水溶液(30mmol)，并于60℃搅拌混合物。2小时后，再加入5mL的6N HCl水溶液(30mmol)，且溶液再搅拌1.5小时(生成白色沉淀)。然后减压下浓缩反应混合物，并在水和AcOEt之间分配。有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后减压下除去溶剂得到标题化合物(4.85g，12.20mmol，产率94％)，为白色固体。

制备39：3-苯甲酰基-5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备39)

在0℃下，向3-(3-苯甲酰基-5-碘-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丙醛(制备38，700mg，1.7mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，399mg，1.7mmol)，AcOH(158mg，2.5mmol)和NaBH(AcO)₃(410mg，1.9mmol)。于0℃再搅拌混合物1小时。加入水且真空下蒸发溶剂，残余物再溶于乙酸乙酯中，且混合物用5％ NaHCO₃水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(97-3-1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(880mg，产率83％)。

制备40：5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40)

将3-苯甲酰基-5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备39，840mg，1.38mmol)溶于10％ NH₃的MeOH溶液(5mL)中。在室温下搅拌混合物1小时，然后真空下蒸发溶剂，且粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(515mg，产率74％)。

制备41：3-苯甲酰基-1-(3-氯-丙基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备41)

将3-苯甲酰基-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备36，3g，8.77mmol)和K₂CO₃(1.2g，8.77mmol)悬浮于无水DMF(45mL)中，于室温搅拌1小时。然后，滴加溴-氯-丙烷(2.7mL，17.5mmol)，且于室温搅拌混合物过夜。加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发得到标题化合物，为淡黄色油状物(3.6g，产率98％)。

制备42：3-苯甲酰基-1-(3-氯-丙基)-5-吡啶-3-基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备42)

将3-苯甲酰基-1-(3-氯-丙基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备41，500mg，1.2mmol)溶于脱气的DME-水溶液(5-1，35mL)中。加入吡啶-3-硼酸(629mg，1.8mmol)，Na₂CO₃(380mg，3.6mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(84mg，0.24mmol)和Pd(PPh₃)₄(250mg，0.24mmol)，且回流混合物3小时。真空下蒸发溶剂，并通过SCX柱过滤残余物，用MeOH洗涤且用MeOH/NH₃ 95:5洗脱。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(从98-2-0.2至95:5:05)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(90mg，产率20％)。

制备43：1-(3-氯-丙基)-5-吡啶-3-基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备43)

将3-苯甲酰基-1-(3-氯-丙基)-5-吡啶-3-基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备42，90mg，0..24mmol)溶于3％ NH₃的MeOH(5mL)溶液中。室温下搅拌混合物过夜，然后真空下蒸发溶剂，且残余物通过SCX柱得到42mg的标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(产率66％)。

制备44：3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备44)

将3-苯甲酰基-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备36，2.5g，7.3mmol)，K₂CO₃(1g，7.3mmol)和1-溴-4-氯-丁烷(2.10mL，18mmol)悬浮于无水DMF(10mL)中。于室温搅拌反应过夜后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发；粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯(7-3)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(3g，产率98％)。

制备45：3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备45)

将3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备44，433mg，1mmol)溶于脱气的DME-水溶液(5-1，30mL)中。加入2-甲基-吡啶4-硼酸(205mg，1.5mmol)，Na₂CO₃(212mg，2mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(70mg，0.2mmol)和Pd(PPh₃)₄(231mg，0.2mmol)，并回流混合物6小时。真空下蒸发溶剂，且粗产物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，然后通过SCX柱，用MeOH洗涤并用MeOH/NH3 95:5洗脱得到标题化合物(100mg，产率25％)。

制备46：1-(4-氯-丁基)-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备46)

将3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备45，100mg，0.25mmol)溶于3％ NH₃的MeOH(5mL)溶液。在室温下搅拌混合物3小时，然后真空下蒸发溶剂得到标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤。

制备47：3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备47)

将3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备44，541mg，1.25mmol)溶于脱气的DME-水溶液(5-1，37.5mL)中。加入2-甲基-吡啶3-硼酸(325mg，1.9mmol)，Na₂CO₃(265mg，2.5mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(52mg，0.15mmol)和Pd(PPh₃)₄(288mg，0.25mmol)，并回流混合物3小时。对于3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备44，108mg，0.25mmol)，使用溶于脱气的DME-水溶液(5-1，7.5mL)的2-甲基-吡啶3-硼酸(65mg，0.375mmol)，Na₂CO₃(53mg，0.5mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(17.5mg，0.05mmol)和Pd(PPh₃)₄(57.75mg，0.05mmol)在相同反应条件下平行进行第二批反应。然后混合粗产物，并真空下蒸发溶剂，且残余物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，然后负载到SCX柱上，用MeOH洗涤，并用MeOH/NH3 95:5洗脱得到标题化合物(330mg，产率56％)。

制备48：1-(4-氯-丁基)-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备48)

将3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备47，330mg，0.8mmol)溶于3％ NH₃的MeOH溶液(15mL)中。在室温下搅拌混合物3小时，然后真空下蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH，并通过SCX柱过滤得到220mg的标题化合物，为黄色油状物(产率90％)。

制备49：2，4-二甲氧基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶(制备49)

将2，4-二-甲氧基-嘧啶-5-硼酸(500mg，2.72mmol)溶于脱气的n-PrOH(40mL)中，然后加入2-溴-6-甲基吡啶(660mg，3.8mmol)，Na₂CO₃(865mg，8.16mmol)，PPh₃(215mg，0.8mmol)和Pd(OAc)₂(50mg，0.22mmol)。于回流搅拌混悬液4小时。蒸发溶剂，且粗产物在水和Et₂O之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚(2-8)洗脱的快速色谱纯化，得到300mg的标题化合物(产率47％)。

制备50：5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备50)

向2，4-二甲氧基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶(制备49，300mg，1.3mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中加入2N HCl水溶液(2mL)。于室温搅拌8小时后，蒸发溶剂。粗产物用乙酸乙酯研磨得到195mg的标题化合物(产率74％)。

制备51：1-(4-氯-丁基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备51)

将5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备50，50mg，0.208mmol)和K₂CO₃(43mg，0.312mmol)悬浮于无水DMF(2mL)中，于室温搅拌1小时。然后滴加溴-氯-丁烷(71.3mg，0.416mmol)于无水DMF(0.5mL)中的溶液，并于室温搅拌混合物48小时。使用5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(135mg，0.563mmol)，K₂CO₃(116mg，0.8445mmol)和溴-氯-丁烷(193mg，1.126mmol)进行第二批反应。于室温搅拌反应混合物48小时后，合并两种混合物。加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(96mg，产率43％)。

制备52：2，4-二甲氧基-5-邻甲苯基-嘧啶(制备52)

将5-碘-2，4-二甲氧基-嘧啶(1g，3.75mmol)溶于脱气的n-PrOH(25mL)中，然后加入2-甲基苯硼酸(766mg，3.8mmol)，Na₂CO₃(865mg，8.16mmol)，PPh₃(215mg，0.8mmol)和Pd(OAc)₂(50mg，5.67mmol)。在回流下搅拌混悬液3小时。蒸发溶剂，且粗产物在水和DCM之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚(1-9)洗脱的快速色谱纯化，得到400mg的标题化合物(产率46％)。

制备53：5-邻甲苯基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备53)

向2，4-二甲氧基-5-邻甲苯基-嘧啶(制备52，400mg，1.7mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入2N HCl水溶液(3mL)。回流48小时后，蒸发溶剂。粗产物用乙酸乙酯研磨得到310mg所需产物(产率90％)，其没有进一步纯化就用于下一步骤。

制备54：1-(3，3-二乙氧基-丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈(制备54)

将(2-氰基-3-乙氧基-丙烯酰基)-氨基甲酸乙基酯(制备32，500mg，2.3mmol)混悬于水(20mL)中，并加入3，3-二乙氧基丁基胺(816μl，4.7)，且于80℃将混合物加热10分钟。冻干反应混合物，且残余物通过用石油醚-乙酸乙酯(1-1)洗脱的快速色谱纯化，得到553mg标题化合物，为白色固体(83％产率)。

制备55：2，4-二氧代-1-(4-氧代-丁基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈(制备55)

将1-(3，3-二乙氧基-丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈(制备54，200mg，0.71mmol)溶于二噁烷(8mL)中，并加入1N HCl水溶液(1mL)。于60℃加热混合物20分钟。蒸发溶剂，冻干残余物得到150mg的标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备56：2，4-二甲氧基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(制备56)

将2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(购自Aldrich，830mg，4.5mmol)溶于脱气的n-PrOH(10mL)，然后加入3-溴-6-甲基吡啶(600mg，3.5mmol)，Na₂CO₃(956mg，9mmol)，PPh₃(90mg，0.35mmol)和Pd(OAc)₂(78mg，0.35mmol)。回流下搅拌混悬液1.5小时。真空下蒸发溶剂，且粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过SCX柱纯化，用MeOH洗涤，且然后用MeOH-NH₄OH(95-5)收集(collecting)产物，得到500mg的标题化合物(产率62％)。

制备57：5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备57)

向2，4-二甲氧基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(制备56，500mg，2.1mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中加入1N HCl水溶液(6mL)。回流混合物6小时后，蒸发溶剂得到400mg的标题化合物(产率90％)。

制备58：1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备58)

将5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备57，385mg，1.62mmol)，K₂CO₃(224mg，1.62mmol)和3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(购自Aldrich，183mg，1.0mmol)悬浮于无水DMF(8mL)中。于室温下搅拌反应24小时后，再经过96小时分批加入3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(180mg，0.98mmol)。加入水，且混合物用乙醚洗涤。然后水层用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到320mg的最终化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(产率48％)。

制备59：3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备59)

将1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备58，240mg，0.78mmol)溶于THF(4mL)，并加入1N HCl水溶液(1.5mL)。在室温下搅拌混合物2小时，然后于45℃加热，且在此温度下再搅拌1小时。用5％ NaHCO₃溶液中和后，混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到标题化合物，泡沫状物(90mg，产率45％)。

制备60：5-碘-2，4-二甲基噁唑(制备60)

向冷却至0℃的2，4-二甲基-噁唑(购自Aldrich，1g，0.01mol)的无水DMSO(10mL)溶液中分批加入碘(3.8g，0.015mol)。在室温下搅拌混合物4天，然后加入10％ Na₂S₂O₅溶液。混合物用饱和NaHCO₃溶液碱化，用乙醚萃取，并在真空下蒸发得到850mg的标题化合物，为黄色固体(38％)。

制备61：5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备61)

将2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(840mg，4.6mmol)溶于脱气的n-PrOH(40mL)中，然后加入5-碘-2，4-二甲基-噁唑(制备60，850mg，3.8mmol)，Na₂CO₃(848mg，8mmol)，PPh₃(332mg，1.3mmol)和Pd(OAc)₂(85mg，0.38mmol)。混悬液在回流下搅拌4小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过SCX柱纯化得到600mg标题化合物(产率66％)。

制备62：5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备62)

向5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备61，600mg，2.5mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入2N HCl水溶液(10mL)。回流混合物3小时后，蒸发溶剂。粗产物用丙酮研磨并过滤得到480mg的5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，为浅棕色粉末(产率92％)

制备63：1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备63)

将5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备62，480mg，2.32mmol)和K₂CO₃(320mg，2.32mmol)悬浮于无水DMF(6ml)中，并于室温搅拌1小时。滴加3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(467mg，2.55mmol)的无水DMF(2mL)溶液，且混合物于室温下搅拌72小时。加入水(80mL)，且产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到377mg的最终化合物，其没有任何其它纯化就进行下一步骤(产率53％)。

制备64：3-[5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备64)

将1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备63，150mg，0.49mmol)溶于THF(10mL)中，加入1N HCl水溶液(3mL)。混合物于45℃搅拌1小时。冷却并用饱和NaHCO₃溶液中和后，产物用DCM萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到74mg的标题化合物(产率58％)。

制备65：1-(4-氯-丁基)-5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备65)

将5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备61，300mg，1.45mmol)溶于无水DMF(4ml)，并加入K₂CO₃(300mg，2.17mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后加入1-溴-4-氯-丁烷(购自Aldrich，496mg，2.9mmol)的无水DMF(1ml)溶液。于室温搅拌反应48小时后，加入水，且混合物用乙醚萃取。然后水层用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发；粗产物没有进一步纯化就用于下一步骤(200mg，产率47％)。

制备66：5-(3-氟-吡啶-4-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备66)

将5-碘-2，4-二甲氧基-嘧啶(购自Matrix，905mg，3.4mmol)溶于脱气的n-PrOH(24ml)中，然后加入3-氟吡啶-4-硼酸(715mg，5.1mmol)，Na₂CO₃(721mg，6.8mmol)，PPh₃(84mg，0.34mmol)和Pd(OAc)₂(40mg)。回流下搅拌混悬液1.5小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH 98-2洗脱的快速色谱纯化，且通过SCX柱纯化，用MeOH洗涤，然后用MeOH-NH₄OH(95-5)洗脱产物得到750mg的标题化合物(产率93％)。

制备67：5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备67)

向5-(3-氟-吡啶-4-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备66，725mg，3.1mmol)的MeOH(50ml)溶液中加入2N HCl水溶液(20ml)。混合物回流1小时后，蒸发溶剂，且粗产物用己烷研磨，然后用iPrOH研磨，且最后用DCM研磨得到550mg的标题化合物(产率85％)。

制备68：1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备68)

将5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备67，243mg，1.1mmol)溶于DMF(2ml)中。加入K₂CO₃(153mg，1.1mmol)，且在室温下搅拌混合物1小时。然后加入3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(225mg，1.11mmol)，且在室温搅拌反应48小时后，将反应在4℃放置17天。然后加入乙酸乙酯，且混合物用水和盐水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。残余物通过用DCM-MeOH-NH₄OH 98-2-0.2洗脱的快速色谱纯化，得到75mg的标题化合物(产率22％)。

制备69：3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备69)

将1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备68，75mg，0.24mmol)溶于MeOH(2ml)中，且加入1N HCl水溶液(500μl)。在室温下搅拌混合物16小时。真空下蒸发MeOH，并加入二噁烷。混合物于60℃加热6小时后，蒸发溶剂得到标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(63mg，定量产率)。

制备70：5-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备70)

将5-碘-2，4-二甲氧基-嘧啶(868mg，3.3mmol)溶于脱气的n-PrOH(30ml)中，然后加入2-氯-5-氟吡啶-3-硼酸(858mg，4.9mmol)，Na₂CO₃(700mg，6.6mmol)，PPh₃(88mg，0.33mmol)和Pd(OAc)₂(90mg)。混悬液在回流下搅拌4小时。真空下蒸发溶剂，且粗产物于盐水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚2-8洗脱的快速色谱纯化，得到240mg的标题化合物(产率27％)。

制备71：5-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备71)

向5-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备70，240mg，0.89mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入10％ HCl水溶液(15ml)。混合物回流8小时后，蒸发溶剂，且粗产物用乙酸乙酯研磨得到249mg的标题化合物(产率97％)。

制备72：1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备72)

将5-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备71，249mg，0.9mmol)，K₂CO₃(124mg，0.9mmol)和3-溴-1，1二甲氧基-丙烷(205mg，1.1mmol)悬浮于DMF(3ml)中。于室温搅拌反应18小时后，加入水。水层用乙醚洗涤，然后产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到150mg的最终化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(产率48％)。

制备73：3-[5-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备73)

将1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备72，100mg，0.29mmol)溶于THF(3ml)中，并加入2N HCl水溶液(0.5ml)。溶液于室温搅拌1小时。真空下蒸发THF，并冻干含水残余物得到90mg的黄色固体，其没有进一步纯化就用于下一步骤(产率93％)。

制备74：5-(6-氟-吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备74)

将2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(966mg，5.3mmol)溶于脱气的n-PrOH(60ml)中，然后加入2-溴-6-氟吡啶(850mg，4.8mmol)，Na₂CO₃(1.676g，15.8mmol)，PPh₃(400mg，1.52mmol)和Pd(OAc)₂(116mg)。回流下搅拌混悬液3小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物用iPrOH研磨得到650mg的标题化合物，为白色粉末(产率52％)。

制备75：5-(6-氟-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备75)

将5-(6-氟-吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备74，230mg，0.98mmol)溶于4N HCl的二噁烷(4ml)溶液中。回流反应混合物1小时后，真空下除去溶剂得到200mg的标题化合物(产率84％)。

制备76：1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(6-氟-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备76)

在室温下，将5-(6-氟-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备75，200mg，0.82mmol)和K₂CO₃(169mg，1.23mmol)在DMF(4ml)中的混合物搅拌1小时。加入3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(165mg，0.90mmol)，并继续搅拌48小时。加入水(50ml)，且产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物用iPr₂O研磨得到179mg最终化合物，为白色固体(产率70％)。

制备77：3-[5-(6-氟-吡啶-2-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备77)

将1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(6-氟-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备76，179mg，0.58mmol)溶于THF(4ml)中，并加入2N HCl水溶液(0.5ml)。然后溶液于室温搅拌2小时。真空下蒸发THF，且冻干含水残余物得到170mg的黄色粉末，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备78：6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-吡啶-2-甲腈(制备78)

将5-碘-2，4-二甲氧基-嘧啶(500mg，1.88mmol)溶于脱气的n-PrOH(40ml)中，然后加入6-氰基-吡啶-2-硼酸频哪醇酯(650mg，2.82mmol)，Na₂CO₃(598mg，5.64mmol)，PPh₃(164mg，0.62mmol)和Pd(OAc)₂(42mg，0.19mmol)。回流下搅拌混悬液3小时。蒸发溶剂，且粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物用iPrOH研磨得到200mg的标题化合物(产率44％)。

制备79：6-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-吡啶-2-甲腈盐酸盐(制备79)

向6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-吡啶-2-甲腈(制备78，200mg，0.82mmol)的MeOH(30ml)溶液中，加入10％HCl水溶液(15ml)。回流下搅拌2小时后，蒸发溶剂。粗产物用乙酸乙酯研磨得到200mg的标题化合物(产率97％)。

制备80：(1R，5S/1S，5R)1-{3-[1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}-5-碘-3-(苯基羰基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备80)

于0℃，将1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(外消旋体，相关的制备方法报导于WO2005/080382中，136mg，0.703mmol)，乙酸(0.060mL，1.055mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(164mg，0.774mmol)加入到3-[5-碘-2，4-二氧代-3-(苯基羰基)-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]丙醛(P38，280mg，0.703mmol)的1，2-二氯乙烷(DCE)(8.7ml)溶液中。于0℃再搅拌混合物4小时。加入水，然后真空下浓缩反应混合物以除去溶剂。将残余物再溶于乙酸乙酯中，且有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。该水溶液用乙酸乙酯(3 x 20ml)萃取。收集有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。粗产物通过用甲苯/丙酮8/2洗脱的色谱(SPE Si 10g)纯化。回收标题化合物，为浅黄色油状物(190mg)。

制备81：(1R，5S/1S，5R)1-{3-[1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备81)

将(1R，5S/1S，5R)-(1-{3-[1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}-5-碘-3-(苯基羰基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备80，190mg，0.330mmol)溶于3％氨的MeOH(4ml，5.55mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物3小时，然后真空下蒸发溶剂，且粗产物通过用甲苯/丙酮80/20洗脱的SPE Si柱(20g)纯化，得到油状物，然后使该油状物通过SCX(5g)柱以分离标题化合物(130mg，0.276mmol，产率4.97％)，为浅黄色油状物。

制备82：(1R，5S/1S，5R)5-碘-3-(苯基羰基)-1-(3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备82)

向3-[5-碘-2，4-二氧代-3-(苯基羰基)-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]丙醛(P38，350mg，0.88mmol)和(1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(外消旋体，根据WO2005/080382中所报导的方法制备，200mg，0.88mmol)的无水DCE(10ml)溶液中，加入AcOH，并将反应混合物冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(224mg，1.055mmol)，然后将反应混合物于0℃放置4小时。反应通过LC/MS监测。混合物用NaHCO₃饱和溶液稀释，并用DCM萃取。蒸发溶剂，且粗产物通过用丙酮/甲苯20:80洗脱的硅胶SPE柱(20g)纯化。蒸发后，得到250mg的标题化合物。

制备83：(1R，5S/1S，5R)5-碘-1-(3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备83)

将(1R，5S/1S，5R)5-碘-3-(苯基羰基)-1-(3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备82，250mg，0.410mmol)溶于3％氨的MeOH(4mL，5.55mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物3小时，然后真空下蒸发溶剂，且粗产物通过用甲苯/丙酮80/20洗脱的SPE Si(20g)纯化，得到固体，然后使该固体通过SCX(5g)柱以分离标题化合物(168mg，0.332mmol，81％产率)，为白色固体。

制备84：1-(3-{(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-5-碘-3-(苯基羰基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备84)

使用与之前制备82中描述的相似的方法制备标题化合物，从(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(根据WO2005/080382中报导的方法制备，200mg，0.88mmol)起始。

制备85：1-(3-{(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备85)

使用与之前制备83中所述相似的方法制备标题化合物，从1-(3-{(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-5-碘-3-(苯基羰基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备84)起始。

制备86：5-溴-2，4-双(甲氧基)嘧啶(制备86)

向在0℃冷却的5-溴-2，4-二氯嘧啶(5g，21.94mmol)的无水四氢呋喃(THF)(100ml)溶液中分批加入甲醇钠(2.96g，54.9mmol)。加入无水甲醇(8ml)，且放置浆液达到室温，并在环境温度下搅拌过夜。然后小心加入NaHCO₃饱和溶液(50mL)，且在减压下浓缩混合物至小体积。将残余混合物溶于水(30mL)中，并用DCM(2 x 100mL)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并蒸发至干，溶于戊烷并再次蒸发至干得到标题化合物，为米色固体(4g)。

制备87：5-(2-氟-3-吡啶基)-2，4-双(甲氧基)嘧啶(制备87)

向5-溴-2，4-双(甲氧基)嘧啶(制备86，3g，13.70mmol)，2-氟吡啶-3-硼酸(1.930g，13.70mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.791g，0.685mmol)的混合物中加入无水1，4-二噁烷(45ml)，然后加入1M碳酸钾溶液(27.4ml，27.4mmol)。将混合物用氩气脱气，然后于100℃加热1小时(内部T～90℃)。然后将混合物冷却至环境温度，再加入1当量的硼酸(1.930g，13.70mmol)，然后加入5mol％的PdTetrakis(0.791g，0.685mmol)，并于100℃加热混合物2个2小时。将反应混合物冷却至室温，溶于水和AcOEt中。水层用AcOEt反萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并蒸发至干。粗产物通过用Cy/EA 8/2洗脱的SiO₂快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(3g)。

制备88：5-(2-氟-3-吡啶基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(制备88)

将5-(2-氟-3-吡啶基)-2，4-双(甲氧基)嘧啶(制备87，2.8g，11.90mmol)于4M HCl的1，4二噁烷(42mL，168mmol)溶液中的溶液于90℃加热1小时。从溶液中析出白色沉淀。减压下蒸发挥发物得到标题化合物，为淡黄色固体(2.75g)。

制备89：1-[3，3-双(甲氧基)丙基]-5-(2-氟-3-吡啶基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备89)

将5-(2-氟-3-吡啶基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(制备88，1g，4.10mmol)和碳酸钾(0.851g，6.16mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中的混合物在环境温度氩气下搅拌1小时。加入3-Br-1，1-二甲氧基-丙烷(0.826g，4.52mmol)，并继续搅拌20小时。加入水(100mL)，且产物用AcOEt(2 x 100mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，并蒸发至干。粗产物用IPA(5vol)研磨得到标题化合物，为白色固体(630mg)。

制备90：5-(6-氯-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备90)

将2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(1.14g，6.26mmol)溶于脱气的n-PrOH(20ml)，然后加入2-氯-5-碘吡啶(1g，4.2mmol)，Na₂CO₃(884mg，15.8mmol)，PPh₃(109mg，0.42mmol)和Pd(OAc)₂(46mg)。回流下将混悬液搅拌2.5小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和DCM之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备91：5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备91)

将5-(6-氯-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备90，4，17mmol)溶于MeOH(30ml)，然后加入2N HCl水溶液(10ml)。回流反应混合物4小时后，真空下除去溶剂得到1.05g的标题化合物(定量产率)。

制备92：5-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备92)

将5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备91，1，05g，4，10mmol)，和K₂CO₃(565mg，4.10mmol)在DMF(20ml)中的混合物于室温搅拌20分钟。经6天分3份加入3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(635μl，4，65mmol)。然后真空下于40℃除去溶剂，且残余物用石油醚洗涤1次，用乙酸乙酯洗涤2次。干燥乙酸乙酯相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98:2:0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到534mg的标题化合物，为白色固体(产率40％)。

制备93：3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备93)

将5-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备92，267mg，0.82mmol)溶于THF(10ml)中，然后加入1N HCl水溶液(0.82ml)。于40℃搅拌溶液1.5小时。加入TEA(116μl，0.83mmol)，并在真空中室温下除去溶剂。将残余物冷冻干燥得到白色粉末，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备94：5-(2-氯-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备94)

将2，4-二甲氧基-5-碘-嘧啶(1g，3.76mmol)溶于脱气的n-PrOH(20ml)，然后加入2-氯吡啶-3-硼酸(882mg，5.61mmol)，Na₂CO₃(800mg，7.6mmol)，PPh₃(98mg，0.37mmol)和Pd(OAc)₂(40mg，0.19mmol)。回流下搅拌混悬液4小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和DCM之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备95：5-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备95)

将5-(2-氯-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备94，3.76mmol)溶于MeOH(10ml)中，然后加入2N HCl水溶液(8ml)。回流反应混合物4小时后，真空下除去溶剂得到标题化合物(定量产率)。

制备96：5-(2-氯-吡啶-3-基)-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备96)

向5-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备95，803mg，3.10mmol)和K₂CO₃(428mg，3.10mmol)在DMF(15ml)中的混悬液中，经5天分3份加入90％的3-溴-1，1二甲氧基-丙烷(516μl，3.41mmol)。同时于室温下搅拌混合物。然后于40℃真空去除溶剂。残余物用石油醚洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤。干燥乙酸乙酯相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98:2:0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到400mg的最终化合物，为白色固体(产率40％)。

制备97：3-[5-(2-氯-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备97)

将5-(2-氯-吡啶-3-基)-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备96，150mg，0.46mmol)溶于THF(5.6ml)中，并加入1N的HCl水溶液(0.46ml)。然后将溶液于40℃搅拌1.5小时。加入TEA(0.067ml，0.48mmol)，且于室温真空中小心除去溶剂。冻干残余物得到白色粉末，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备98：5-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备98)

将2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(842mg，4.60mmol)溶于脱气的n-PrOH(55ml)，然后加入2-氟-3-溴-5-甲基吡啶(800mg，4.21mmol)，Na₂CO₃(1.46g，13.77mmol)，PPh₃(348mg，1.33mmol)和Pd(OAc)₂(101mg，0.45mmol)。回流下将混悬液搅拌2小时。冷却后，真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。残余物用Et₂O研磨得到350mg的标题化合物，为灰色粉末(产率31％)。

制备99：5-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备99)

将5-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备98，350mg，1.4mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(5ml)中。将溶液回流30分钟后，真空下除去溶剂得到300mg的标题化合物，为白色粉末(产率83％)。

制备100：5-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备100)

将5-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备99，300mg，1.16mmol)，和K₂CO₃(241mg，1.7mmol)在DMF(5ml)中的混合物于室温搅拌1小时。加入3-溴-1，1二甲氧基-丙烷(234mg，1.3mmol)，并继续搅拌3天。加入水，且产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(95:5:0.5)洗脱的快速色谱纯化，得到200mg的最终化合物，为油状物(产率53％)。

制备101：3-[5-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备101)

将5-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备100，200mg，0.62mmol)溶于THF(5ml)中，并加入2N的HCl水溶液(1ml)。在室温下搅拌溶液3小时。反应混合物用TEA(278μl，2mmol)中和。加入水，且产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发得到150mg的无色油状物(产率88％)。

制备102：3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-吡啶-2-甲腈(制备102)

将2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(1g，5.46mmol)溶于脱气的n-PrOH(30ml)中，然后加入2-氰基-3-溴吡啶(950mg，5.19mmol)，Na₂CO₃(1.65g，15.56mmol)，PPh₃(393mg，1.5mmol)和Pd(OAc)₂(114mg，0.51mmol)。回流下搅拌混悬液3小时。冷却后，真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物用iPrOH研磨得到1g的标题化合物，为白色粉末(产率76％)。

制备103：3-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-吡啶-2-甲腈盐酸盐(制备103)

将3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-吡啶-2-甲腈(制备102，1g，4.13mmol)溶于4N HCl的二噁烷(20ml)溶液中。回流混合物45分钟。真空下除去溶剂得到1g的标题化合物(产率97％)。

制备104：3-[1-(3，3-二甲氧基-丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-吡啶-2-甲腈(制备104)

将3-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-吡啶-2-甲腈盐酸盐(制备103，500mg，2mmol)，和K₂CO₃(413mg，3mmol)在DMF(7ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。加入3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(402mg，2.2mmol)，并继续搅拌48小时。加入水，且产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到210mg的黄色油状物(33％产率)。

制备105：3-[2，4-二氧代-1-(3-氧代-丙基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-吡啶-2-甲腈(制备105)

将3-[1-(3，3-二甲氧基-丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-吡啶-2-甲腈(制备104，210mg，0.66mmol)溶于THF(5ml)中，并加入2N的HCl水溶液(1ml)。溶液于室温下搅拌2小时。反应混合物用TEA中和。加入水(1ml)，且产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到130mg的黄色油状物(产率73％)。

制备106：5-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备106)

将2，4-二甲氧基-5-碘嘧啶(957mg，3.59mmol)溶于脱气的n-PrOH(18ml)中，然后加入2-氯-6-甲基吡啶-3-硼酸(923mg，5.39mmol)，Na₂CO₃(761mg，7.2mmol)，PPh₃(94mg，0.35mmol)和Pd(OAc)₂(40mg)。回流下搅拌混悬液3小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和DCM之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备107：5-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备107)

将5-(6-氯-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备106，3.59mmol)溶于MeOH(10ml)中；并加入2N的HCl水溶液(8ml)。回流反应混合物4小时后，真空下除去溶剂，得到标题化合物，定量产率。

制备108：5-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备108)

将5-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备107，345mg，1.27mmol)，K₂CO₃(174mg，1.27mmol)和3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(86μl，0.63mmol)在DMF(3ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。然后加入3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(86μl，0.63mmol)，并将反应混合物再搅拌2天。加入水，且水层用乙醚洗涤，然后产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。粗产物通过用乙酸乙酯-NH₄OH(100-0.25)洗脱的快速色谱纯化，得到90mg的标题化合物(产率21％)。

制备109：3-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备109)

将5-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(3，3-二甲氧基-丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备108，90mg，0.26mmol)溶于THF(4ml)中，并加入1N的HCl水溶液(265μl)。然后将溶液于室温下搅拌1小时，然后于40℃加热2.5小时。加入TEA(45μl)，且于室温下真空中小心除去溶剂。冻干残余物得到白色粉末，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备110：5-(4-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备110)

将2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(1.3g，7.23mmol)溶于脱气的n-PrOH(20ml)中，然后加入4-甲基-3-溴-吡啶(830g，4.82mmol)，Na₂CO₃(1.02g，9.64mmol)，PPh₃(126mg，0.48mmol)和Pd(OAc)₂(40mg)。回流下搅拌混悬液3小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和DCM之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备111：5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备111)

将5-(4-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备110，4.82mmol)溶于MeOH(10ml)中，然后加入2N的HCl水溶液(8ml)。回流反应混合物4小时后，真空下除去溶剂得到标题化合物，定量产率。

制备112：1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备112)

向5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备111，605mg，2.53mmol)和K₂CO₃(349mg，2.53mmol)在DMF(10ml)中的混合物中经2天分2份加入3-溴-1，1二甲氧基-丙烷(399μl，2.78mmol)，且同时混合物于室温下搅拌。然后加入水，且用Et₂O洗涤，产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-02)洗脱的快速色谱纯化，得到100mg的标题化合物(产率27％)。

制备113：3-[5-(4-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备113)

将1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备112，100mg，0.32mmol)溶于THF(5ml)中，并加入1N的HCl水溶液(327μl)。然后于40℃下将溶液搅拌1.5小时。加入TEA(45μl)，且在室温下真空中小心除去溶剂。冻干残余物得到标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备114：5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备114)

将2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(1.16g，6.32mmol)溶于脱气的n-PrOH(22ml)中，然后加入2-氟-6-甲基-3-碘吡啶(870mg，3.67mmol)，Na₂CO₃(778mg，7.34mmol)，PPh₃(96mg，0.37mmol)和Pd(OAc)₂(41mg，分3份加入)。回流下搅拌混悬液2.5小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物分配于水和DCM中。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物用iPrOH研磨得到691mg的标题化合物(产率75％)。

制备115：5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备115)

将5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基-嘧啶(制备114，691mg，2.76mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液(7ml)中。回流反应混合物45分钟后，真空下除去溶剂得到667mg的标题化合物(产率93％)。

制备116：1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备116)

将5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备115，667mg，2.59mmol)，和K₂CO₃(358mg，2.59mmol)在DMF(25ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后经3天分3份加入90％ 3-溴-1，1二甲氧基-丙烷(432μl，2.85mmol)。然后于40℃真空下除去溶剂，且残余物用乙酸乙酯洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱得到291mg的标题化合物，为白色固体(35％产率)。

制备117：3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备117)

将1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备116，150mg，0.46mmol)溶于THF(4ml)中，然后加入1N的HCl水溶液(0.46ml)。于40℃搅拌溶液1小时。加入TEA(65μl，0.47mmol)，且溶剂于室温在真空下除去。冻干残余物得到白色粉末，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备118：3-氯-哒嗪(制备118)

将哒嗪-3-醇(1.9g，19.8mmol)在POCl₃(19ml)中的混合物加热至60℃，保持90分钟。冷却至室温后，反应用冰/水淬灭，并用固体NaHCO₃中和。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到2.1g的标题化合物，为棕色固体(产率92％)。

制备119：3-碘代-哒嗪(制备119)

将3-氯-哒嗪(制备118，2.1g，18.4mmol)和NaI，(4g，26.8mmol)在57％HI水溶液(HIaq)(16ml)中的混合物于50℃加热24小时。冷却后，溶液用固体NaHCO₃碱化，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发得到2.1g的标题化合物，为浅棕色粉末(产率55％)。

制备120：3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-哒嗪(制备120)

将2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(2.05g，11.21mmol)溶于脱气的n-PrOH(80ml)中，然后加入3-碘代-哒嗪(制备119，2.1g，10.19mmol)，Na₂CO₃(3.24g，30.57mmol)，PPh₃(890mg，3.40mmol)和Pd(OAc)₂(180mg，0.8mmol)。回流下搅拌混悬液5小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物用iPrOH研磨得到750mg的标题化合物，为白色粉末(34％产率)。

制备121：5-哒嗪-3-基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备121)

将3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-哒嗪(制备120，0.75g，3.44mmol)溶于MeOH(40ml)中，然后加入10％ HCl水溶液(18ml)。回流反应混合物30分钟后，真空下除去溶剂，且粗产物用MeOH研磨得到0.6g的标题化合物(产率77％)。

制备122：1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-哒嗪-3-基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备122)

将5-哒嗪-3-基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备121，656mg，2.89mmol)，3-溴-1，1二甲氧基-丙烷(609mg，3.33mmol)和K₂CO₃(400mg，2.89mmol)在DMSO(10ml)中的混合物于室温下搅拌24小时。然后加入3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(100mg，0.55mmol)，反应混合物在室温下放置11天。再加入3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(100mg，0.55mmol)，并继续搅拌6天。冻干混合物，且残余物用乙醚洗涤，并过滤。固体用乙酸乙酯洗涤。蒸发有机相后，得到200mg的标题化合物，为浅棕色粉末(产率24％)。

制备123：3-(2，4-二氧代-5-哒嗪-3-基-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丙醛(制备123)

将1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-哒嗪-3-基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备122，200mg，0.68mmol)溶于THF(5ml)中，然后加入2N的HCl水溶液(1ml)。于室温下搅拌溶液1小时。在室温下真空下除去溶剂，并冻干残余物得到185mg的标题化合物的盐酸盐(产率95％)。

制备124：2，4-二甲氧基-5-吡嗪-2-基-嘧啶(制备124)

将2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(1.33g，7.27mmol)溶于脱气的n-PrOH(20ml)中，然后加入2-碘代-吡嗪(1.0g，4.85mmol)，Na₂CO₃(1.02g，9.70mmol)，PPh₃(127mg，0.48mmol)和Pd(OAc)₂(54mg)。回流下搅拌混悬液4小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在水和DCM之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，用DCM-MeOH-NH₄OH(99-1-0.1)洗脱得到481mg的标题化合物(产率45％)。

制备125：5-吡嗪-2-基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备125)

将2，4-二甲氧基-5-吡嗪-2-基-嘧啶(制备124，481mg，2.19mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液(7ml)中。回流反应混合物1小时后，真空下除去溶剂得到标题化合物(定量产率)。

制备126：1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-吡嗪-2-基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备126)

将5-吡嗪-2-基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备125，2.19mmol)，和K₂CO₃(302mg，2.19mmol)在DMF(20ml)中的混合物于室温下搅拌30分钟。经2天分2份加入90％ 3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(365μl，2.41mmol)。加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱得到221mg的标题化合物(产率35％)。

制备127：3-(2，4-二氧代-5-吡嗪-2-基-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丙醛(制备127)

将1-(3，3-二甲氧基-丙基)-5-吡嗪-2-基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备126，111mg，0.38mmol)溶于THF(4ml)中，然后加入1N的HCl水溶液(0.38ml)。溶液于40℃搅拌4小时。加入TEA(55μl，0.39mmol)，且于室温在真空下除去溶剂。冻干残余物得到白色粉末，其没有进一步纯化就用于下一步骤(定量产率)。

制备128：3-苯甲酰基-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备128)

将5-碘代尿嘧啶(2g，8.4mmol)的无水吡啶溶液(20ml)滴加到苯甲酰氯(3.5g，25.3mmol)的吡啶溶液(10ml)中。在室温下搅拌混合物3小时。加入水(70ml)，并用乙酸乙酯萃取。有机相用NH₄Cl饱和溶液洗涤，然后用2％ HCl(40ml x 4)洗涤。真空下除去溶剂，且残余物用i-Pr₂O研磨得到标题化合物，为白色固体(2.6g，产率90％)。

制备129：3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备129)

将3-苯甲酰基-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备128，2.5g，7.3mmol)，K₂CO₃(1g，7.3mmol)和1-溴-4-氯-丁烷(1.26ml，10.95mmol)悬浮于无水DMF(10ml)中。于室温搅拌反应混合物过夜后，再加入1-溴-4-氯-丁烷(840μl，7.3mmol)。加入水，且混合物用乙醚萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发；粗产物通过快速色谱纯化，用石油醚-乙酸乙酯(7-3)洗脱得到标题化合物，为白色固体(3g，产率98％)。

制备130：3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备130)

将3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备129，614mg，1.42mmol)溶于脱气的DME-水溶液(5-1，35ml)中。加入2-氟-吡啶-3-硼酸(250mg，1.77mmol)，Na₂CO₃(301mg，2.84mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(99mg，0.28mmol)和Pd(PPh₃)₄(328mg，0.28mmol)，并回流混合物3小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物分配于乙酸乙酯和水之中。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物(0.9g，黄色油状物)通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯-石油醚(1-1)洗脱得到标题化合物，为黄色油状物(310mg，产率54％)。

制备131：1-(4-氯-丁基)-5-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备131)

将3-苯甲酰基-1-(4-氯-丁基)-5-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(310mg，0.77mmol)溶于3％ NH₃的MeOH(10ml)溶液中。在室温下搅拌混合物3小时，然后真空下蒸发溶剂得到260mg的粗产物，其没有进一步纯化就用于下一步骤。

实施例1：1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E1)

向3-(苯基羰基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备7，35mg)的MeOH(3mL)溶液中加入氢氧化铵(28％的水溶液，0.75mL)。2小时后，真空浓缩反应混合物。粗产物通过用由100/0至98/2的DCM/MeOH洗脱的硅胶SPE柱(1g)纯化，得到17mg标题化合物的游离碱。向该物质于DCM(1mL)中的溶液中加入0.045mL的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，且将由此得到的物质用Et₂O研磨得到15mg的标题化合物，为白色微吸湿固体。

实施例2：5-甲基-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E2)

将5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(thimine，29mg)和K₂CO₃(32mg)在无水DMSO(0.45mL)中的混合物于室温下搅拌1小时。然后加入(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备13，70mg)在0.8mL的DMSO中的溶液，将混合物于60℃搅拌18小时。然后加入水，且所得混合物用EtOAc和DCM萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶SPE柱(2g)纯化，用二氯甲烷/甲醇从100/0至98/2洗脱，然后用制备HPLC纯化(柱子：Gemini C18，100 x 21mm，5μm，流动相A：NH₄HCO₃溶液10mM，pH 10，B：乙腈，梯度：35％(B)维持1分钟，在9分钟内从35％(B)至60％(B)，在2分钟内从60％(B)至100％(B)，100％(B)维持4分钟，流速：17mL/分钟，UV波长范围：210-350nm，离子化：ES+，质量范围：100-900amu(ES+))。将由此得到的产物溶于DCM中，并用水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩得到19mg标题化合物的游离碱。向该物质在DCM(1mL)中的溶液中，加入0.048mL的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，且将由此得到的物质用Et₂O研磨得到20mg的标题化合物，为白色微吸湿固体。

实施例3：5-甲基-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E3)

将(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备4，70mg)，1-(4-氯丁基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备6，65mg)，K₂CO₃(47mg)和NaI在DMF(1.5mL)中的混合物于80℃加热24小时。然后加入水，且溶液用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。粗产物通过用由100/0至98/2的DCM/MeOH洗脱的硅胶SPE柱(2g)纯化，然后通过氨基SPE柱(1g)纯化，用环己烷/EtOAc从50/50至0/100洗脱，并用制备HPLC纯化(柱子：ABZ plus 20 x 100mm，5μM，流动相A：H₂O+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸，梯度：在10分钟内从1至20％(B)，流速：20mL/分钟，UV波长范围：210-350nm，离子化：ES+，质量范围：100-900amu(ES+))。将由此得到的产物溶于DCM，并用水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，且真空浓缩得到5mg标题化合物的游离碱。向该物质在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入0.012mL的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空中蒸发溶剂，且由此所得物质用Et₂O研磨得到7mg的标题化合物，为白色微吸湿固体.

实施例4：5-甲基-1-(4-{(1S，5R/1R，5S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E4)

用与前面实施例1中所述的相似方法制备标题化合物，从(1S，5R/1R，5S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(根据WO2005/080382中报导的方法制备，40mg)起始在90℃加热5小时，产量23mg，为白色微吸湿固体(y＝18％)。

实施例5：1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E5)

将(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备4，80mg)，1-(4-氯丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备8，72mg)，TEA(0.098mL)在DMF(3mL)中的混合物于100℃加热24小时。然后加入水，且溶液用EtOAc萃取。水相用2％ HCl溶液酸化使得pH为7，并用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。粗产物通过用由100/0至95/5的DCM/MeOH洗脱的硅胶SPE柱(5g)纯化，然后通过用由50/50至0/100的环己烷/EtOAc洗脱的氨基SPE柱(20g)纯化，然后通过制备HPLC纯化2次。第一次HPLC纯化的条件：柱子：ABZ plus 20 x 100mm，5μM，流动相A：H₂O+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸，梯度：10分钟内从1至20％(B)，流速：20mL/分钟，UV波长范围：210-350nm，离子化：ES+，质量范围：100-900amu(ES+)。第二次HPLC纯化的条件：柱子：Gemini C18，100 x 21mm，5μm，流动相A：NH₄HCO₃溶液10mM，pH10，B：乙腈，梯度：40％(B)保持1分钟，在9分钟内从40％(B)至75％(B)，在1分钟内从75％(B)至100％(B)，100％(B)保持4分钟，流速：17mL/分钟，UV波长范围：210-350nm，离子化：ES+，质量范围：100-900amu(ES+)。将由此得到的产物溶于DCM中，并用水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，并真空浓缩得到20mg标题化合物的游离碱。向该物质在DCM(1mL)中的溶液中，加入0.050mL的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，且由此得到的物质用Et₂O研磨得到22mg的标题化合物，为白色微吸湿固体。

实施例6：5-氟-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E6)

用与上述实施例6中所述的相似方法制备标题化合物，从(1S，5R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备10，18mg)和1-(3-氯丙基)-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(20mg)起始，产量12mg，为白色微吸湿固体(y＝35％)。

实施例7：5-甲基-1-(5-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}戊基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E7)

将(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(41mg)，1-(4-氯戊基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备11，50mg)和TEA(50μl)在DMF(0.5mL)中的混合物于100℃加热过夜。然后加入氯化铵，且溶液用二氯甲烷萃取。干燥有机相并真空浓缩。粗产物通过SCX柱纯化，然后通过制备HPLC纯化[柱子：ABZ plus 20 x 100mm，5μM，流动相A：H₂O+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸，梯度：10分钟内从1至20％(B)，流速：20mL/分钟，UV波长范围：210-350nm，离子化：ES+，质量范围：100-900amu(ES+)]，得到29mg的标题化合物，将其进一步通过用由99/1/0.1至98/2/0.1至97/3/0.1的DCM/MeOH/NH₄OH洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(25mg)。

向该物质的DCM(1mL)的溶液中加入HCl(1M的Et₂O溶液)，真空中蒸发溶剂，且由此得到的物质用Et₂O研磨得到24mg的标题化合物，为白色固体。

实施例8：5-(2-噻吩基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E8)

将(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备4，40mg)，1-(3-氯丙基)-5-(2-噻吩基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备15，57mg)，催化量的NaI和TEA(0.050mL)在DMF(0.5mL)中的混合物于100℃加热24小时。然后将饱和NH₄Cl水溶液加入到混合物中，然后用DCM萃取。干燥有机相并真空浓缩。粗产物通过SCX柱纯化，然后通过制备HPLC纯化[(柱子：XTerra Prep MS C18 30 x 150mm，10μM；流动相A：H₂O+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸，梯度：10分钟内从1至25％(B)，4.50分钟内从25至90％，0.50分钟内从90至100％；流速：40mL/分钟；UV波长范围：210-400nm，离子化：ES+和ES-；质量范围：150-900amu(ES+)]，得到52mg标题化合物的游离碱。将HCl(1M的乙醚溶液)加入到该游离碱的二氯甲烷溶液中。蒸发混合物，且残余物用乙醚研磨得到标题化合物(40mg)。

实施例9：5-苯基-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E9)

将(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备4，40mg)，1-(3-氯丙基)-5-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备14，55mg)，TEA(0.050mL)和催化量的NaI在DMF(0.5mL)中的混合物于100℃加热24小时。然后将饱和NH₄Cl水溶液加入到该混合物中，然后用DCM萃取。干燥有机相并真空浓缩。粗产物通过SCX柱纯化得到77mg标题化合物的游离碱。将HCl(1M的乙醚溶液)加入到该游离碱的二氯甲烷溶液中。蒸发混合物，且残余物用乙醚研磨得到标题化合物(78mg)。

实施例10：5-(1-吡咯烷基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E10)

将(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备4，11mg，根据与WO 2005080382中报导的相似的方法制备)，5-(1-吡咯烷基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备17，15mg)和TEA(0.014mL)在DMF(0.5mL)中的混合物于100℃加热24小时。然后加入水，且该溶液用二氯甲烷萃取。用Na₂SO₄干燥有机相并真空浓缩。将得到的粗产物负载到SCX柱上，并用氨(1M的甲醇溶液)洗脱。所得产物进一步通过制备HPLC纯化(柱子：XTerraPrep MS C18 30 x 150mm，10μM；流动相A：H₂O+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸，梯度：10分钟内从1至25％(B)，4.50分钟内从25至90％，0.50分钟内从90至100％；流速：40mL/分钟；UV波长范围：210-400nm，离子化：ES+和ES-；质量范围：150-900amu(ES+))。向从制备HPLC分离的产物(5mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl(1M的Et₂O溶液，1当量)，真空蒸发溶剂，且由此得到的物质用Et₂O研磨得到3mg的标题化合物，为白色微吸湿固体。

实施例11：5-环丙基-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环-[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E11)

将(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备4，35mg，根据与WO 2005080382中报导的相似的方法制备)，1-(3-氯丙基)-5-环丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备16，46mg)和TEA(0.042mL)在DMF(0.5mL)中的混合物于100℃加热24小时。然后加入水，且溶液用二氯甲烷萃取。用Na₂SO₄干燥有机相并真空浓缩。粗产物通过制备HPLC纯化(柱子：XTerraPrep MS C18 30 x 150mm，10μM；流动相A：H₂O+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸，梯度：10分钟内从1至25％(B)，4.50分钟内从25至90％，0.50分钟内从90至100％；流速：40mL/分钟；UV波长范围：210-400nm，离子化：ES+和ES-；质量范围：150-900amu(ES+))。将由此得到的产物负载到SCX柱上，并用甲醇洗脱得到54mg标题化合物的甲酸盐。向该物质的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl(1M的Et₂O溶液，1当量)，真空蒸发溶剂，且将由此得到的物质用Et₂O研磨得到41mg的标题化合物，为白色微吸湿固体。

实施例12：1-(3-{(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-5-(2-噻吩基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E12)

将(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(29mg，根据与WO 2005080382中报导的相似方法制备)，1-(3-氯丙基)-5-(2-噻吩基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备15，35mg)和TEA(0.034mL)在DMF(1.5mL)中的混合物于100℃加热24小时。然后加入水，且溶液用二氯甲烷萃取。有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将得到的粗产物负载到SCX柱上并用氨(1M的甲醇溶液)洗脱。所得产物进一步通过硅胶快速色谱(DCM/MeOH 98:2)纯化得到13mg标题化合物的游离碱。向该产物(13mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入HCl(1M的Et₂O溶液，1当量)，真空蒸发溶剂，且由此得到的物质用Et₂O研磨得到13mg的标题化合物，为黄色固体。

实施例13：5-(三氟甲基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E13)

向3-(5-三氟甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丙醛(制备21，0.05g，0.21mmol)的DCE(1mL)溶液中加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，0.08g，0.35mmol)的DCE(1mL)溶液，AcOH(20μl，0.36mmol)和NaBH(AcO)₃(0.09g，0.42)，且于室温下搅拌混合物过夜。加入乙酸乙酯，且该溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，用DCM-MeOH-NH₄OH(97-3-1)洗脱得到标题化合物的游离碱(0.04mg，产率51％)。

5-(三氟甲基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷(200μl)溶液处理得到标题化合物，为白色固体。该盐进一步通过用IPA/DIPE结晶，过滤后得到26mg的标题化合物。

实施例14：5-(三氟甲基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E14)

向4-(5-三氟甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁醛(制备24，22mg，0.09mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液中加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，204mg，0.09mmol)，AcOH(7.9mg，0.13mmol)和NaBH(AcO)₃(22mg，0.18)，且在室温下搅拌混合物过夜。加入乙酸乙酯，且溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(95-5-1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(31mg，产率76％)。

将5-(三氟甲基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷溶液(200μl)处理得到标题化合物，为黄色固体。

实施例15：5-(3-甲基-2-噻吩基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E15)

向3-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备29，16mg，0.04mmol)的DCE(3mL)溶液中加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，20mg，0.05mmol)的DCE(1mL)溶液，AcOH(6μl，0.05mmol)和NaBH(AcO)₃(30mg，0.08mmol)，且在室温下搅拌混合物过夜。然后加入乙醚，且混合物用1N的HCl溶液洗涤，然后用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(97-3-1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(8mg，42％产率)，为游离碱。

将5-(3-甲基-2-噻吩基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷(200μl)溶液处理得到标题化合物，为白色固体。

实施例16：5-(3-甲基-2-噻吩基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E16)

在0℃向4-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丁醛(制备32，30mg，0.11mmol)的二氯乙烷(1.5mL)溶液中，加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，21mg，0.09mmol)，AcOH(6μl，0.1mmol)和NaBH(AcO)₃(24mg，0.11mmol)。在室温下搅拌反应30分钟，然后加入2N的NaOH(1mL)，且产物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(95-5-0.5)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(26mg，48％产率)。

将5-(3-甲基-2-噻吩基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷溶液(200μl)处理得到标题化合物，为白色固体。

实施例17：2，4-二氧代-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲腈盐酸盐(E17)

向2，4-二氧代-1-(3-氧代-丙基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈(制备35，90mg，0.47mmol)的二氯乙烷(8mL)溶液中，加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，106mg，0.47mmol)，AcOH(42mg，0.7mmol)和NaBH(AcO)₃(198mg，0.94mmol)，且在室温搅拌混合物过夜。真空下蒸发溶剂，将残余物再溶于乙酸乙酯中，且所得混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(97-3-1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱，为白色固体(70mg，38％产率)。

将得到的化合物进一步通过硅胶快速分离柱纯化，用DCM/MeOH/NH₃9:1:1％洗脱，然后2，4-二氧代-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲腈用4N HCl的二噁烷(200μl)溶液处理得到相应的盐酸盐。然后将该盐再悬于AcOEt中，并用5％NaHCO₃溶液洗涤。蒸发溶剂后，该游离碱用4N HCl的二噁烷溶液处理得到标题化合物，为淡黄色固体(31mg)。

实施例18：2，4-二氧代-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲腈盐酸盐(E18)

向2，4-二氧代-1-(4-氧代-丁基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈(制备55，70mg，0.34mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中，加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，76mg，0.34mmol)。混悬液于0℃冷却，然后加入AcOH(30mg，0.68mmol)和NaBH(AcO)₃(79mg，0.38mmol)，混合物于0℃下搅拌4小时。加入水并真空下蒸发溶剂，残余物再溶于乙酸乙酯，且混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(97-3-1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱，为白色固体(86mg，产率53％)。

将2，4-二氧代-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲腈用4N HCl的二噁烷溶液(200μl)处理得到标题化合物，为淡黄色固体(76mg)。

实施例19：5-(2-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E19)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，100mg，0.2mmol)溶于脱气的DME-水溶液(6-1，3，5mL)中。加入2-甲基吡啶-3-硼酸(69mg，0.4mmol)，Na₂CO₃(67mg，0.6mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(14mg，0.04mmol)和Pd(PPh₃)₄(46mg，0.04mmol)，且混合物于90℃下搅拌12小时。加入新鲜的2-(二环己基膦基)联苯(14mg，0.04mmol)和Pd(PPh₃)₄(46mg，0.04mmol)，且在90℃下搅拌反应2.5小时。反应用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱，为黄色固体(30mg，产率30％)。

将5-(2-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(30mg)用4N HCl的二噁烷(2当量)溶液处理得到相应的二盐酸盐，将其通过用IPA/Et₂O研磨而纯化。过滤后，回收17mg的标题化合物，为白色固体。

实施例20：5-(6-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E20)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，30mg，0.06mmol)溶于脱气的5-1DME-水溶液(5-1；3mL)中。加入6-氟吡啶-3-硼酸(17mg，0.12mmol)，Na₂CO₃(14mg，0.13mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(4mg，0.01mmol)和Pd(PPh₃)₄(14mg，0.01mmol)，且混合物于90℃下搅拌16小时。反应用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(94-6-1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(10mg，产率35％)。

将5-(6-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷(2当量)溶液处理得到相应的二盐酸盐，为黄色固体，其进一步通过用IPA/Et₂O研磨而纯化。过滤后，得到33mg的标题化合物。

实施例21：5-(2-氟苯基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E21)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，80mg，0.16mmol)溶于脱气的DME-水溶液(5-1，10mL)中。加入2-氟苯基-硼酸(33mg，0.23mmol)，Na₂CO₃(34mg，0.32mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(14mg，0.04mmol)和Pd(PPh₃)₄(46mg，0.04mmol)，且混合物于90℃下搅拌3小时。真空下蒸发溶剂，且粗产物再溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，然后通过SCX柱，用MeOH洗涤，并用MeOH/NH3 95:5洗脱来纯化，得到标题化合物的游离碱(58mg，76％产率)。

将5-(2-氟苯基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷溶液(500μl)处理得到标题化合物，为白色固体。

实施例22：5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E22)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，150mg，0.3mmol)溶于脱气的DME-水溶液(5-1，6mL)中。加入3，5-二甲基-异噁唑-4-硼酸(85mg，0.6mmol)，Na₂CO₃(70mg，0.66mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(21mg，0.06mmol)和Pd(PPh₃)₄(70mg，0.06mmol)，且回流混合物5小时。然后混合物在120℃下在微波炉中辐射30分钟。真空下蒸发溶剂，且将粗产物再溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(16mg，产率11％)的游离碱。化合物进一步在SCX上，用MeOH洗涤，并用MeOH/NH₃ 95:5洗脱来纯化。

将5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷溶液(500μl)处理得到标题化合物，为白色固体。

实施例23：5-(2-甲基-4-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E23)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，123mg，0.24mmol)溶于脱气的DME-水溶液(5-1，5mL)中。加入2-甲基吡啶4-硼酸(66mg，0.49mmol)，Na₂CO₃(51mg，0.49mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(20mg，0.05mmol)和Pd(PPh₃)₄(57mg，0.05mmol)，且混合物于90℃下搅拌3小时。加入AcOEt，且混合物用水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(30mg，产率27％)。

将5-(2-甲基-4-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷(1当量)溶液处理得到标题化合物，为白色固体(32mg)。

实施例24：5-(4-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E24)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，46mg，0.09mmol)溶于脱气的DME-水溶液(5-1，1mL)中。加入吡啶4-硼酸(22mg，0.18mmol)，Na₂CO₃(20mg，0.18mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(7mg，0.02mmol)和Pd(PPh₃)₄(20mg，0.02mmol)，并将混合物置于微波炉中，并于150℃加热20分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物溶于MeOH，并负载于SCX柱上，用MeOH洗涤，并用MeOH/NH₃ 95:5洗脱。残余物通过快速色谱纯化，用DCM-MeOH-NH₄OH(99-1-0.1)洗脱得到标题化合物的游离碱(13mg，32％产率)。

将5-(4-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷(2当量)溶液处理得到标题化合物，为白色固体(13mg，32％)。

实施例25：5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E25)

步骤a)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，80mg，0.16mmol)溶于脱气的MeOH(2ml)中。加入2-氟-吡啶-3-硼酸(45mg，0.32mmol)，KF(18mg，0.32mmol)，和Pd(OAc)₂(8mg，10重量％)，且混合物在微波炉中于120℃辐射20分钟。真空下蒸发溶剂，且将粗产物再溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。该化合物的第二批从5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(50mg，0.1mmol)起始并使用相同的合成方法制备。混合两批的粗产物，并通过用DCM-MeOH(98-2)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(22mg，产率27％)。

步骤b)

将5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(22mg)溶于二噁烷中，然后用4NHCl的二噁烷(2当量)溶液处理得到标题化合物，为白色固体(21mg)。

实施例26：5-(3-哒嗪基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E26)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，200mg，0.4mmol)溶于脱气的无水DMF(10mL)中。加入3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(147mg，0.4mmol)，和Pd(PPh₃)₄(92mg，0.08mmol)，且于90℃搅拌混合物4小时。加入5％NaHCO₃水溶液，且反应混合物用Et₂O洗涤，且产物最后用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过制备HPLC/MS纯化得到标题化合物的三氟乙酸盐，其进一步通过用DCM-MeOH-NH₄OH(95-5-1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(12mg，产率8％)。

将5-(3-哒嗪基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷中，然后用4N HCl的二噁烷溶液(500μl)处理得到标题化合物，为淡黄色固体(15mg，7％)。

实施例27：5-(3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E27)

将1-(3-氯-丙基)-5-吡啶-3-基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备43，92mg，0.34mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，68mg，0.34mmol)，和DIPEA(134μl，1mmol)在无水EtOH(3mL)中的溶液置于微波炉中，并于130℃辐射3小时。真空下除去溶剂，且将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过制备LC-MS纯化。用4N HCl的二噁烷(2当量)溶液处理后，得到标题化合物(5mg，产率4％)。

ESMS m/z 457.21[M+H]⁺。

实施例28：5-(2-甲基-4-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E28)

将1-(4-氯-丁基)-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备46，74mg，0.25mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，57mg，0.25mmol)，和TEA(101μl，1mmol)在无水EtOH(3mL)中的溶液回流48小时。然后真空下蒸发反应混合物，且将残余物溶于2N HCl水溶液中，并用乙酸乙酯洗涤。然后水相用固体NaHCO₃碱化，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；将残余物溶于DCM中，且在搅拌下用PS-异氰酸酯树脂(250mg)处理2小时。过滤并蒸发溶剂后，粗产物通过制备LC-MS纯化，然后负载到SCX柱上，用MeOH洗涤，并用MeOH/NH₃ 95:5洗脱得到30mg标题化合物的游离碱(产率33％)。将5-(2-甲基-4-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷，然后用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为淡黄色固体(33mg，23.5％)。

实施例29：5-(2-甲基-3-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E29)

将1-(4-氯-丁基)-5-(2-甲基-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备48，100mg，0.34mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，77mg，0.34mmol)，和DIPEA(132μl，1mmol)在无水EtOH(3mL)中的溶液在微波炉中于125℃加热3小时。真空下除去溶剂，且将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物溶于DCM中，且在搅拌下用PS-异氰酸酯树脂(250mg)处理3小时。过滤并蒸发溶剂后，粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(60mg，产率36％)。

将5-(2-甲基-3-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为白色粉末(68mg，产率36％)。

实施例30：5-(6-甲基-2-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E30)

将5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(制备50，171mg，0.72mmol)，(1S，5R)-3-(3-氯-丙基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备13，240mg，0.79mmol)，和DIPEA(278μl，2.2mmol)在DMSO(3mL)中的溶液在微波炉中于125℃加热3小时。加入水，且产物用乙酸乙酯萃取。粗产物通过制备LC/MS纯化，然后通过SCX柱，用MeOH洗涤，并用MeOH/NH3 95:5洗脱来纯化。所得游离碱用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理，得到标题化合物，为白色粉末(40mg)。

实施例31：5-(2-甲基苯基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E31)

将5-苯基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备53，52mg，0..25mmol)溶于MeCN-DMSO(3:1，3mL)中，加入乙基-二异丙基-胺(132μl，0.8mmol)和(1S，5R)-3-(3-氯-丙基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备13，69mg，0.3mmol)。将混合物置于微波炉中，然后于150℃辐射6小时(3循环x 1小时)。对于5-苯基-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备53，123mg，0.43mmol)，乙基-二异丙基-胺(0.2μl，1.2mmol)和(1S，5R)-3-(3-氯-丙基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备13，130mg，0.43mmol)，在相同的条件中进行第二次试验。合并2批混合物，并在真空下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，并用水洗涤。粗产物通过制备LC-MS纯化得到79mg的标题化合物的三氟乙酸盐。将化合物负载到SCX柱上，用MeOH洗涤，然后用MeOH/NH₃ 95:5洗脱。得到的游离碱用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为白色粉末(32mg)。

实施例32：5-(6-甲基-2-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E32)

将1-(4-氯-丁基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备51，95mg，0.32mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，74mg，0.32mmol)，和TEA(98μl，1mmol)在无水EtOH(4mL)中的溶液回流48小时。然后加入无水DIPEA(83.6mg，0.64mmol)，并将混合物置于微波炉中，于125℃辐射4小时。真空下除去溶剂，且将残余物分配到水和乙酸乙酯之间。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。将残余物溶于DCM中，且在搅拌下用PS-异氰酸酯树脂(250mg)处理2小时。过滤并蒸发溶剂后，粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱。

将5-(6-甲基-2-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷(2当量)溶液处理得到标题化合物，为白色粉末(55mg，产率31％)。

实施例33：4-硫代-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-3，4-二氢-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐(E33)

将1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E5，110mg，0.3mmol)和Lawesson’s试剂(184mg，0.5mmol)在DME(2mL)中的溶液回流搅拌2小时。真空下蒸发溶剂。粗产物再溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(80mg，63％产率)。

将4-硫代-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-3，4-二氢-2(1H)-嘧啶酮溶于二噁烷，然后用4N HCl的二噁烷溶液(500μl)处理得到标题化合物，为黄色油状物。

实施例34：5-(2，6-二氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E34)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，100mg，0.2mmol)溶于无水和脱气的THF(2mL)中。加入2，6-二氟-吡啶-3-硼酸(80mg，0.5mmol)，KF(17mg，0.3mmol)，和Pd(OAc)₂(5mg，5重量％)，将混合物在微波炉中于90℃辐射30分钟。真空下蒸发溶剂，且将粗产物再溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(99-1-0.1)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(12mg，12％产率)。

将5-(2，6-二氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷中，然后用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为白色固体(12.7mg)。

实施例35：5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E35)

方法a)：

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，150mg，0.3mmol)溶于脱气的MeOH(4mL)中。加入2-氟-6-甲基-吡啶-3-硼酸(140mg，0.9mmol)，KF(140mg，2.4mmol)，和Pd(OAc)₂(15mg，10重量％)，且将混合物加热至剧烈回流4小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(23mg，16％产率)。

将5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷，然后用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为白色固体。

方法b)：

将5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E65，90mg，0.18mmol)溶于2ml二噁烷中，然后加入4M HCl的二噁烷溶液(92μl，0.36mmol)。在室温下搅拌混合物5分钟，然后真空下除去溶剂得到99mg的标题化合物，为白色固体(产率96％，)。

实施例36：5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E36)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，150mg，0.3mmol)溶于脱气的MeOH(4mL)中。加入6-氟-2-甲基-吡啶-3-硼酸(140mg，0.9mmol)，KF(140mg，2.4mmol)，和Pd(OAc)₂(15mg，10重量％)，且将混合物加热至剧烈回流4小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(7mg)。

将5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(7mg)溶于二噁烷中，然后用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为灰白色粉末(8mg，产率5％)。

实施例37：5-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E37)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，150mg，0.3mmol)溶于脱气的MeOH(4mL)中。加入2-甲氧基-吡啶-3-硼酸(136mg，0.9mmol)，KF(155mg，2.7mmol)，和Pd(OAc)₂(15mg，10重量％)，且将混合物加热至剧烈回流2.5小时。混合物用MeOH稀释，负载到SCX柱上，用MeOH洗涤和MeOH/NH₃95:5洗脱。真空下蒸发溶剂，且残余物通过用乙酸乙酯洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(70mg，48％产率)。

实施例38：1-(3-{(1R，5R)-1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E38)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，150mg，0.3mmol)溶于脱气的MeOH(4mL)中。加入6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频哪醇酯(243mg，0.9mmol)，KF(155mg，2.7mmol)，和Pd(OAc)₂(15mg，10重量％)，并将混合物加热至剧烈回流2.5小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用乙酸乙酯-NH₄OH(0.25％)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(23mg，产率13％)。

将1-(3-{(1R，5R)-1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷中，然后用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为棕色油状物(23mg，15％)。

实施例39：5-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E39)

步骤a

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，150mg，0.3mmol)溶于脱气的MeOH(4mL)中。加入5-氟-6-甲基-吡啶-2-硼酸频哪醇酯(220mg，0.9mmol)，KF(155mg，2.6mmol)，和Pd(OAc)₂(20mg，10重量％)，且将混合物加热至85℃保持2.5小时。真空下蒸发溶剂，且将粗产物分配到乙酸乙酯和水之间。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；将残余物负载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用MeOH/NH₃ 99.5:0.5洗脱。然后粗产物通过用乙酸乙酯-NH₄OH(0.25％)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(8mg，5％)。

步骤b

将5-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(8mg)溶于二噁烷中，然后加入4N HCl的二噁烷溶液(2当量)得到标题化合物，为淡黄色固体(8mg，5％产率)。

实施例40：5-(6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E40)

在0℃下，向3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备59，90mg，0.35mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，71mg，0.31mmol)和AcOH(21mg，0.35mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液中，分批加入NaBH(AcO)₃(77mg，0.36mmol)。于0℃再搅拌混合物45分钟，然后加入1N的NaOH溶液，且混合物用EtOAc萃取。干燥有机相并蒸发，将残余物再溶于DCM中，且搅拌下用PS-异氰酸酯树脂(400mg)处理4小时。过滤后，真空下蒸发溶剂，且粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(95-5-0.5)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物的游离碱(65mg，40％产率)。

将5-(6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷中，且用4N HCl的二噁烷(2当量)溶液处理得到标题化合物，为白色粉末(65mg，产率34.4％)。

实施例41：5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E41)

在0℃下，向3-[5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备64，74mg，0.28mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，分批加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，57.4mg，0.25mmol)，AcOH(18.5mg，0.28mmol)和NaBH(AcO)₃(65mg，0.31mmol)。于0℃再搅拌混合物30分钟。加入1N的NaOH溶液，且混合物用EtOAc萃取。有机相用PS异氰酸酯树脂处理，过滤并在真空下蒸发。粗产物通过快速色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 95:5:05)纯化得到标题化合物的游离碱。将该游离碱溶于二噁烷中，并用4N HCl的二噁烷溶液(1当量)处理得到标题化合物，为白色粉末(38mg，24％)。

实施例42：5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐(E42)

将1-(4-氯-丁基)-5-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备65，100mg，0.34mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，68mg，0.3mmol)，和DIPEA(130mg，1mmol)在无水EtOH(3ml)中的溶液置于微波炉中，且在130℃辐射3小时。真空下除去溶剂，且将残余物分配到水和乙酸乙酯中。蒸发有机相，将粗产物溶于二氯甲烷中，且在搅拌下用PS-异氰酸酯树脂(400mg)处理3小时。过滤后，蒸发溶剂，且粗产物通过制备LC-MS纯化。将残余物负载到SCX柱上，用MeOH洗脱，且所得产物用4N HCl的二噁烷(1当量)溶液处理得到标题化合物，为白色粉末(43mg，产率24％)。

实施例43：5-(5-氯-2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E43)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，150mg，0.3mmol)，2-氟-5-氯吡啶-3-硼酸(142mg，0.9mmol)，KF(157mg，2.7mmol)，和Pd(OAc)₂(20mg)在脱气的MeOH(4ml)中的混合物置于微波炉中，并于120℃加热25分钟。过滤混合物，蒸发MeOH，且粗产物于盐水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发；粗产物通过用乙酸乙酯-NH₄OH(0.5％)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(10mg，产率6％)。

将5-(5-氯-2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物。

实施例44：5-(3-氟-4-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E44)

将3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备69，63mg，0.24mmol)溶于DCM-MeOH 1-1(2ml)中。所得到的溶液于0℃冷却，然后加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(54mg，0.24mmol)，AcOH(17μl)和NaBH(AcO)₃(55mg，0.26mmol)。放置混合物以达到室温，并再搅拌18小时。加入1N的NaOH，且产物用DCM萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。将粗产物再溶于DCM中，并用PS-异氰酸酯(300mg)处理过夜。残余物最后用SCX柱纯化，用MeOH洗涤，然后用MeOH-NH₄OH(95-5)收集(collecting)产物，得到17mg的标题化合物(16％产率)。

将5-(3-氟-4-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷中，并用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为白色粉末。

实施例45：5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E45)

搅拌3-[5-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备73，90mg，0.27mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(61mg，0.27mmol)，和AcOH(16mg，0.27mmol)在二氯乙烷-MeOH 1-1(4ml)中的混合物直到完全溶解，然后于0℃分批加入NaBH(AcO)₃(86mg，0.40mmol)。于0℃再搅拌混合物1小时，用2N的NaOH碱化，然后乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过制备LC-MS纯化。将得到的三氟乙酸盐通过用DCM-MeOH-NH₄OH(95-5-0.5)洗脱的快速色谱进一步纯化，得到4.5mg的标题化合物(产率3％)。

将5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷中，并用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为白色粉末。

实施例46：5-(6-氟-2-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E46)

将3-[5-(6-氟-吡啶-2-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备77，170mg，0.57mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(115mg，0.51mmol)，和AcOH(34mg，0.57mmol)在二氯乙烷(4ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(180mg，0.85mmol)。于0℃再搅拌混合物1小时，然后用1N的NaOH碱化。加入盐水，且产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过制备LC-MS纯化。所得三氟乙酸盐通过SCX柱得到18mg的标题化合物(产率8％)。

将5-(6-氟-2-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷中，并用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为灰白色粉末。

实施例47：6-[2，4-二氧代-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]-2-吡啶甲腈二盐酸盐(E47)

将6-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-吡啶-2-甲腈盐酸盐(制备79，106mg，0.42mmol)，(1S，5R)-3-(3-氯-丙基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(133mg，0.44mmol)，KI(1mg)和DIPEA(103mg，0.8mmol)在DMSO(1ml)中的溶液在微波炉中于125℃加热3小时。加入水，且产物用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物通过制备LC/MS纯化。将所得三氟乙酸盐通过SCX柱得到标题化合物。

将6-[2，4-二氧代-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]-2-吡啶甲腈溶于二噁烷中，并用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到68mg的标题化合物，为白色粉末(产率29％)。

实施例48-50

下述实施例(E48-E50)中，对于游离碱使用与上述实施例25(步骤a)所述的相似的方法制备，且对于盐酸盐使用与步骤b)相似的方法制备，且这些实施例的制备从2-氟-吡啶-3-硼酸和适合的碘代衍生物(SM)起始。

实施例51：5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E51)

将5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40，75mg，0.15mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(DME)(4ml)和水(0.80ml)中。加入(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(32mg，0.21mmol)(购自Aldrich)，碳酸钠(31.5mg，0.297mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(13.01mg，0.037mmol)和Pd(PPh₃)₄(42.9mg，0.037mmol)，且将混合物于90℃加热18小时。

反应用水(3ml)淬灭，且有机层用DCM(3 x 4ml)萃取。合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过SCX(2g)柱(用甲醇然后用2N氨的甲醇溶液洗脱)，然后通过制备HPLC色谱纯化(使用MDAP WatersFractionLynx Autopurification System^TM，装配有Gemini C18 AXIA，50 x 21mm，5μm柱(Phenomenex))；流动相(A：NH₄HCO₃ 10mM水溶液，pH＝10；B：CH₃CN)，流速＝17ml/分钟；UV波长范围：210-350nm；梯度1分钟内35％(B)至40％(B)，7分钟内40％(B)至70％(B)，1分钟内70％(B)至100％(B)，100％(B)保持1.5分钟)。蒸发溶剂后，将回收的化合物(23mg，0.047mmol)溶于DCM(1ml)中，并用HCl(0.041ml的1.25M甲醇溶液，0.12mmol)处理。所得混合物在室温下搅拌0.5小时。蒸发溶剂，并用乙醚(2 x 3ml)研磨得到标题化合物的盐酸盐。然后通过SCX(2g)柱(用甲醇然后用2N氨的甲醇溶液洗脱)后回收标题化合物(13mg，0.027mmol，6％)。

实施例52-55

下述实施例(E52-E55)使用与上述(实施例51)中所述的相似的方法制备，从适合的硼酸和5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40)起始。所用的硼酸全部来自市售(来自Aldrich或Alfa Aesar)。

实施例56：5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E56)

在环境温度下，氩气氛下，向1-[3，3-双(甲氧基)丙基]-5-(2-氟-3-吡啶基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(制备89，133mg，0.430mmol)的四氢呋喃(THF)(4ml)溶液中，加入2M盐酸溶液(0.5ml，1.000mmol)，并搅拌反应混合物5小时。旋转蒸发(冷浴)挥发物，且将残余物用三乙胺(0.240ml，1.720mmol)和4ml的THF处理，且将得到的浆液再次蒸发至干。所得粗产物直接用于下一步骤，而没有任何进一步纯化。用乙腈(4.00ml)稀释，且向混合物中加入乙酸(0.025ml，0.430mmol)，然后加入(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，98mg，0.430mmol)。所得混合物在环境温度氩气氛下搅拌20分钟，然后将混合物冷却至0℃，并一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(137mg，0.645mmol)。将反应混合物搅拌过夜，使温度逐渐达到环境温度。反应混合物用NaHCO₃饱和溶液(5mL)稀释，并用AcOEt(3 x 20mL)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干得到粗产物，为粘稠黄色油状物(300mg)，将其通过SiO₂快速色谱纯化，用AcOEt/NH₄OH从100/0至96/4(TLC Rf＝0.35 AcOEt/NH₄OH 96/4)洗脱。蒸发溶剂得到标题化合物(190mg)，为白色泡沫状物质。

实施例57：5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E57)

将2.0g的5-碘-1-{3-[(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备40)分成10批每批200mg的5-碘-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。

对于每批5-碘-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(200mg，0.396mmol)，将(2-氟-3-吡啶基)硼酸(335mg，2.375mmol)和氟化钾(207mg，3.56mmol)溶于脱气的MeOH(5mL)中。然后在每批中加入乙酸钯(II)(25mg，12.5重量％)，且在100℃将混合物进行微波辐射15分钟。将反应混合物再次进行微波辐射(于100℃下，5分钟)。

然后将所有批次在塞力特硅藻土填料(a pad of celite)上过滤，并合并得到单一批次。

减压下除去(eliminate)溶剂，且将残余物在AcOEt和盐水之间分配，过滤除去乳液并分离。有机相用Na₂SO₄干燥。减压下除去溶剂，且残余物用SCX柱纯化得到1.6g的黄色泡沫状物质，其进一步通过快速色谱(洗脱液：含0.25％ NH₄OH的AcOEt)纯化，得到(5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(712mg，1.501mmol，产率37.9％)，为白色粉末。

将后者溶于1，4-二噁烷中，且将2.2当量(825μL)HCl 4.0M的1，4-二噁烷溶液加入到溶液中。减压下除去溶剂得到橙色粉末，然后将其用Et₂O研磨，并过滤。将盐通过溶解于MeOH，并用SCX柱将其再次转化为游离碱而进一步纯化。将由此得到的白色固体溶于Et₂O中，并滴加1，4-二噁烷和2.2当量的HCl(1N的Et₂O溶液；3.3mL)。过滤溶液得到629.6mg的标题化合物(产率29％)，为白色粉末。

实施例58：5-(6-氯-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E58)。

将3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备93，0.82mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，186mg，0.82mmol)，和AcOH(58μl)在二氯乙烷-MeOH(10-0.1，8ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(182mg，0.86mmol)。于0℃再搅拌混合物1小时，然后用1N的NaOH碱化。加入盐水，且产物用DCM萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。将残余物再溶于DCM，且在PS-异氰酸酯存在下搅拌过夜。过滤混合物并蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱纯化，用DCM-MeOH-NH₄OH(98:2:0.2)洗脱得到140mg的标题化合物(产率34％)。

实施例59：5-(6-氯-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E59)

将5-(6-氯-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E58，31mg，0.06mmol)混悬于1ml的二噁烷中，并加入4M HCl的二噁烷溶液(31μl，0.12mmol)。在室温下搅拌混合物5分钟，然后在真空下除去溶剂得到33mg的标题化合物，为灰白色粉末(产率94％)。

实施例60：5-(2-氯-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E60)

将3-[5-(2-氯-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备97，128mg，0.46mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，104mg，0.46mmol)，和AcOH(32μl)在二氯乙烷-MeOH(10-01，4ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(102mg，0.48mmol)。于0℃再搅拌混合物1小时，然后用1N的NaOH碱化。产物用DCM萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98:2:0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到77mg的标题化合物的游离碱(产率34％)。

将5-(2-氯-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷(1ml)中，并用4N HCl的二噁烷溶液(78μl 0.31mmol)处理，得到86mg的标题化合物，为灰白色粉末(98％产率)。

实施例61：5-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E61)

将3-[5-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备101，150mg，0.54mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，104mg，0.46mmol)，和AcOH(32mg)在二氯乙烷(3ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(172mg，0.81mmol)。于0℃搅拌混合物1小时，然后用2N的NaOH碱化。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到150mg的无色油状物。粗产物通过制备LC-MS纯化。所得三氟乙酸盐通过SCX柱得到48mg的标题化合物(产率19％)。

将5-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于二噁烷(1ml)中，并用4NHCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到59mg的标题化合物。

实施例62：3-[2，4-二氧代-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]-2-吡啶甲腈(E62)

将3-[2，4-二氧代-1-(3-氧代-丙基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-吡啶-2-甲腈(制备105，130mg，0.48mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，87mg，0.38mmol)，和AcOH(29mg，0.48mmol)在二氯乙烷(3ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(153mg，0.72mmol)。于0℃搅拌混合物1小时，然后用1N的NaOH碱化。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到180mg的油状物。粗产物溶于DCM，且在室温下用PS-异氰酸酯(250mg)处理过夜，过滤并蒸发。残余物通过快速色谱纯化，用DCM-MeOH-NH₄OH(95-5-05)洗脱得到40mg的油状物，将其通过制备LC-MS进一步纯化。将所得三氟乙酸盐通过SCX柱得到13mg的标题化合物(产率7％)。

实施例63：5-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E63)

将3-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备109，78mg，0.26mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，60mg，0.26mmol)，和AcOH(19μl)在二氯乙烷(4ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(58mg，0.26mmol)。于0℃再搅拌混合物2小时，然后用1N的NaOH碱化。产物用DCM萃取，干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。残余物再溶于DCM，且在PS-异氰酸酯存在下搅拌过夜。过滤混合物并蒸发溶剂。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98:2:0.2)洗脱的快速色谱纯化，然后通过SCX柱得到20mg标题化合物的游离碱(产率15％)。

将5-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到22mg的标题化合物。

实施例64：5-(4-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E64)

将3-[5-(4-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备113，84mg，0.32mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，74mg，0.32mmol)，和AcOH(23μl)在二氯乙烷(4ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(72mg，0.34mmol)。于0℃搅拌混合物2小时，并在室温下搅拌30分钟，然后用1N的NaOH碱化。产物用DCM萃取，干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。残余物再溶于DCM，且在PS-异氰酸酯存在下搅拌5小时。过滤混合物并蒸发溶剂。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98:2:0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到41mg标题化合物的游离碱(产率27％)。

将5-(4-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮混悬于二噁烷(2ml)中，并用4NHCl的二噁烷溶液(2当量)处理得到标题化合物，为白色固体。

实施例65：5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E65)

将3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙醛(制备117，0.46mmol)、(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，104mg，0.46mmol)和AcOH(32μl)在二氯乙烷-MeOH(10-0.5，4ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(102mg，0.48mmol)。于0℃搅拌混合物1小时，然后用1N的NaOH碱化。产物用DCM萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。残余物再溶于DCM，且在PS-异氰酸酯(300mg)存在下搅拌过夜。过滤混合物并蒸发溶剂。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，然后通过SCX柱得到90mg的标题化合物(产率40％)。

实施例66：5-(3-哒嗪基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E66)

将3-(2，4-二氧代-5-哒嗪-3-基-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丙醛盐酸盐(制备123，100mg，0.35mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，80mg，0.35mmol)，和AcOH(21mg，0.35mmol)在二氯乙烷-MeOH(1-1，4ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(83mg，0.39mmol)。于0℃再搅拌混合物1小时，然后用1N的NaOH碱化。产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。残余物再溶于DCM，且在PS-异氰酸酯(300mg)存在下搅拌72小时。过滤混合物并蒸发溶剂。粗产物用乙醚研磨得到20mg标题化合物的游离碱(产率12％)。

将5-(3-哒嗪基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶于MeOH中，并用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理。蒸发溶剂，且残余物用乙醚研磨得到31mg的标题化合物。

实施例67：5-(2-吡嗪基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E67)

将3-(2，4-二氧代-5-吡嗪-2-基-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丙醛(制备127，0.38mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，86mg，0.38mmol)，和AcOH(26μl)在二氯乙烷-MeOH(10-0.5，4ml)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaBH(AcO)₃(84mg，0.40mmol)。于0℃再搅拌混合物1小时，然后用1N的NaOH碱化。产物用DCM萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并蒸发。残余物再溶于DCM，且再PS-异氰酸酯存在下搅拌过夜。过滤混合物并蒸发溶剂。粗产物通过用DCM-MeOH-NH₄OH(98-2-0.2)洗脱的快速色谱纯化，得到78mg的标题化合物(产率45％)。

实施例68：5-(2-吡嗪基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E68)

将5-(2-吡嗪基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(E67，78mg，0.17mmol)溶于2ml的二噁烷中，然后加入4N HCl的二噁烷溶液(85μl，0.34mmol)。在室温下搅拌混合物5分钟，然后真空除去溶剂。残余物用石油醚研磨得到81.2mg的标题化合物，为黄色固体(产率90％)。

实施例69：5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(4-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮二盐酸盐(E69)

将1-(4-氯-丁基)-5-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(制备131，185mg，0.62mmol)，(1S，5R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(制备4，141mg，0.62mmol)，和DIPEA(241mg，1.87mmol)在无水EtOH(4ml)中的溶液在微波炉中于130℃下加热4.5小时。真空下除去溶剂，且残余物通过快速色谱(DCM-MeOH-NH₄OH(95-5-0.5)纯化，得到140mg的化合物，其通过制备LC-MS进一步纯化。所得三氟乙酸盐通过SCX柱得到40mg标题化合物的游离碱(产率13％)。

将5-(2-氟-3-吡啶基)-1-(4-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丁基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N HCl的二噁烷溶液(2当量)处理。蒸发溶剂并用乙醚研磨后，得到41mg标题化合物，为白色粉末(产率89％)。

引入到本说明书中的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此作为参考，如同每篇单独的出版物具体和逐一地完全引入到本文中作为参考那样。

应该理解本发明包括所有本文上述具体种类(groups)的组合。

本说明书和权利要求书构成本申请的组成部分(part)，本申请可以用作任何在后申请的优先权基础。在后申请的权利要求书可以涉及本文所述的任何特征或特征的组合。它们可以为产物、组合物、方法或用途权利要求的形式，且可以包括作为例子的下述权利要求书但不限于下述权利要求书。

Claims

1.式(I)’化合物或其盐：

其中

·G选自：苯基、5-或6-员单环杂芳基、或8-至11-员杂芳基双环基团；

·A为基团P1或基团P2

其中

P1为

且P2为

·p为0-5的整数；

·R₁为卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₆；且当p为2-5的整数时，每个R₁可以相同或不同；

·R₂为氢或C_1-4烷基；

·n为3、4、5或6；

·R₆选自：异噁唑基、-CH₂-N-吡咯基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷酮基，且该R₆基团任选被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基；

·R₄选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和NR’R”；或R₄为苯基、5-14员杂环基；且该苯基或杂环基中任一个任选被1、2、3或4个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、卤代C_1-4烷氧基和SF₅；

·R₅选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和NR’R”；或R₅为苯基、5-14员杂环基；且该苯基或杂环基中任一个任选被1、2、3或4个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；

·R₇为氢或C_1-2烷基；

·R’为H、C_1-4烷基或C_1-4烷酰基；

·R”被定义为R’；

其中R4和R₅中的至少一个为氢；且其中仅有一个R₂基团可以不是氢。

2.如权利要求1所述的化合物，其为式(IA)化合物或其盐

其中G、A、p、n、R₁、R₂和R₇如对于式(I)’化合物的定义。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其为式(IM)的化合物或其盐

且其中R₄和n如对于式(I)’化合物的定义。

4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)’化合物，其选自：

和其盐。

5.如权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐，其用于治疗。

6.如权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐，其用于治疗哺乳动物中的病症，所述病症用多巴胺D₃受体调节是有利的。

7.如权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐，其用于治疗精神病或精神病症，药物滥用或早泄。

8.如权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗哺乳动物中病症的药物中的用途，所述病症用多巴胺D₃受体调节是有利的。

9.如权利要求8所述的用途，其中所述病症为精神病或精神病症，药物滥用或早泄。

10.治疗病症的方法，所述病症用多巴胺D₃受体调节是有利的，该方法包括向有此需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的如权利要求1-4中任一项所述的化合物。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述病症为精神病或精神病症，药物滥用或早泄。

12.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐，以及可药用的载体。