TWI704138B - Ｅｇｆｒ抑制劑及其製備和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了EGFR抑制劑及其製備和應用。具體地，本發明涉及一種式(I)化合物4-取代-2-(N-(5-取代烯丙醯胺基)苯基)胺基)嘧啶衍生物。該系列化合物具有抑制L858R EGFR突變體、T790M EGFR突變體和外顯子19缺失啟動突變體的活性，可以用來治療單獨或部分地由EGFR突變體活性介導疾病，例如在預防與治療癌症尤其是非小細胞肺癌藥物中的具有廣泛應用，有望開發成新一代EGFR抑制劑。

Description

EGFR抑制劑及其製備和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種EGFR抑制劑及其製備和應用。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪胺酸激酶erbB受體家族的一員。藉由與其配體-例如表皮生長因子(EGF)的結合，EGFR在細胞膜上可以形成同源二聚體，或者與家族中其他的受體(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成異源二聚體。這些二聚體的形成，可引起EGFR細胞內關鍵的酪胺酸殘基磷酸化，從而啟動細胞內多個下游的信號通路。這些細胞內信號通路在細胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信號傳導通路失調，包括配體及受體的表達增高、EGFR基因擴增以及突變等，可促進細胞向惡性轉化，並在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌藥物開發的合理靶點。
第一代小分子EGFR抑制劑，包括吉非替尼(易瑞沙TM)和厄洛替尼(特羅凱TM)，在肺癌治療中顯示出 較好的療效，已作為一線藥物用於治療伴隨EGFR啟動突變的非小細胞肺癌NSCLC(New England Journal of Medicine (2008)Vol.358,1160-74，Biochemical and Biophysical Research Communications(2004)Vol.319,1-11)。
相對於野生型(WT)EGFR而言，啟動突變型EGFR(包括L858R和外顯子19缺失delE746_A750)對三磷酸腺苷(ATP)親和力下降，而對小分子抑制劑的親和力增加，從而導致腫瘤細胞對第一代EGFR抑制劑例如吉非替尼或厄洛替尼的敏感性增加，達到標靶治療的目的(Science[2004]第304期，1497-500；New England Journalof medicine[2004]第350期，2129-39)。
然而，經第一代小分子EGFR抑制劑治療10-12月後，幾乎所有的NSCLC患者均產生對此類小分子抑制劑的抗藥性。其耐藥機制包括EGFR繼發突變、旁通路啟動等。其中半數患者的耐藥是由於EGFR看門基因殘基T790M的繼發突變，從而降低了藥物與靶點的親和力而產生抗藥性，造成腫瘤的復發或病情進展。
鑒於這種突變在肺癌EGFR標靶治療中產生耐藥的重要性和普遍性，多家藥物研發公司(輝瑞，BI，AZ等)試圖開發第二代小分子EGFR抑制劑，藉由抑制EGFR T790M突變株來達到治療此類耐藥的肺癌患者，但均因選擇性差而以失敗告終。即使afatinib已被FDA批准用於肺癌的治療，但僅用於伴有EGFR啟動突變患者的一線治療；而對伴有EGFR T790M突變患者，由於afatinib 對野生型EGFR具有更強的抑制作用，造成嚴重的皮膚和胃腸道毒性而限制了給藥劑量，沒有顯示出治療效果。
因此，有必要開發第三代小分子EGFR抑制劑，能高選擇性抑制EGFR T790M突變體，而對野生型EGFR沒有或低度活性。由於這一高選擇性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮膚和胃腸道的損傷，以達到治療EGFR T790M繼發突變耐藥的腫瘤。另外，保留對EGFR啟動突變體(包括L858R EGFR、外顯子19缺失delE746_A750)的抑制活性，也很有意義。由於對野生型EGFR抑制較弱，第三代EGFR抑制劑具有比第一代EGFR抑制劑更好的安全性，有望作為第一線治療，在治療伴隨EGFR啟動突變的NSCLC同時，也可清除初始治療患者可能存在的少量EGFRT790T突變株，以延緩耐藥的發生。
肺癌是威脅人類健康的重大疾病，肺癌死亡已占所有惡性腫瘤的首位。在我國，肺癌發病率逐年上升，每年新發病例近70萬。在歐美，伴有EGFR啟動性突變的肺癌病例占所有NSCLC約10%；而在中國，此比例高達30%。因此，對EGFR靶點而言，中國具有更大的市場。
發明人在研究過程中發現一類具有式(I)結構4-取代-2-(N-(5-烯丙醯胺基)苯基)胺基)嘧啶衍生物具有抑制L858R EGFR突變體、T790M EGFR突變體和外顯子19缺失啟動突變體的活性，可以用來治療單獨或部分地由EGFR突變體活性介導疾病，例如在預防與治療癌症尤其 是非小細胞肺癌藥物中的具有廣泛應用。
本發明一方面提供一種具有如下式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 104133007-A0101-12-0004-497
 其中：環A選自如下結構：
Figure 104133007-A0101-12-0004-498
 Q選自鍵、O、S、NR7或CR7R8；R選自氫或二C1-8烷基胺基甲基；X1、X2、X3各自獨立的選自NR7或CR8，條件是X1、X2、X3至少一個選自NR7；R1選自如下結構：
Figure 104133007-A0101-12-0004-499
 其中
Figure 104133007-A0101-12-0005-500
中的三個R6取代基視需要相同或不同取代基；R2選自C1-8烷基、C3-8環烷基，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷基或C3-8環烷氧基的取代基所取代；R3選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10或P(O)R11R12；R4、R5各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-P(O)R11R12、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；或者兩個R4或者兩個R5與苯環相連的碳原子形成5-7員碳環、5-7員雜環、C5-7芳基或者5-7員雜芳基；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基5-7員碳環、5-7員雜環、C5-7芳基或者5-7員雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；R6選自氫、氘、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基或C(O)R10；R7選自氫、氘、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8或-C0-8-C(O)NR7R8；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；R8選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10 員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；R9選自氫、氘、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基、二C1-8烷基胺基、苯基或對甲基苯基；R10、R11、R12各自獨立的選自氫、氘、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷基。
m為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3、4或5；r為0、1或2；o為0、1、2、3或4；p為0、1、2或3；q為0、1、2、3或4；“
Figure 104133007-A0101-12-0007-501
”表示R取代基Z式或E式結構。
作為進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R2選自C1-4烷基、C3-6環烷基，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷基或C3-8環烷氧基的取代基所取代；環A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R2選自C1-4烷基，C3-6環烷基，視需要進一步被一個或多個選自鹵素或羥基的取代基所取代；環A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R2選自C1-4烷基，視需要進一步被一個或多個選自氟或羥基的取代基所取代；環A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；環A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(IA)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0009-502
其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；環A、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅡA1)化合物或式(ⅡA2)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0009-503
 其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；環A、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅢA1-1)化合物、式(ⅢA1-2)化合物、式(ⅢA1-3)化合物、式(ⅢA1-4)化合物、式(ⅢA1-5)化合物或式(ⅢA1-6)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0010-504
其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅣA1-1)化合物或式(ⅣA1-2)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0010-505
其中，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R3選自氫、氘、 鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R3選自氫、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、三氟甲基或三氟甲氧基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R3選自氫、氟、氯、甲基、環丙基或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0011-506
Figure 104133007-A0101-12-0012-507
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅣA1-3)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0012-508
其中，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、 m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義；條件是，當R7和R8均為氫時，m為3或4；當R7或R8為氫時，m為2、3或4；當R7或R8均不為氫時，m為1、2、3或4。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R3選自氫、氟、氯、甲基、環丙基或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義；條件是，當R7和R8均為氫時，m為3或4；當R7或R8為氫時，m為2、3或4；當R7或R8均不為氫時，m為1、2、3或4。
作為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0014-509
 作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，當m為2、3或4；R3選自氫、氟、氯、甲基、環丙基或三氟甲基；兩個R4與苯環相連的碳原子形成5-7員碳環、5-7員雜環、C5-7芳基或者5-7員雜芳基，所述的5-7員碳環、5-7員雜環、C5-7芳基或者5-7員雜芳基選自如下結構；
Figure 104133007-A0101-12-0015-510
其中該5-7員碳環、5-7員雜環、C5-7芳基或者5-7員雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，當R7和R8均為氫時，m為1或2；當R7或R8為氫時，m為0、或1；當 R7或R8均不為氫時，m為0、1或2；R3選自氫、氟、氯、甲基、環丙基或三氟甲基；R4選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-P(O)R11R12、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基5-7員碳環、5-7員雜環、C5-7芳基或者5-7員雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R3選自氫、氟、氯或 三氟甲基；R4選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、r、q如式(I)化合物所定義；m如前述所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R4選自氫、氘、羥基、氰基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8的取代基所取代；R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、q如式(I)化合物所定義；m如前述所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R4選自氫、氘、羥基、氰基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷-3-基、N-R6-氮雜環丁烷-3-基、環丙氧基、環丁氧基、苯基、苯氧基、-C0-8-O-R10、 -C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8的取代基所取代；R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、q如式(I)化合物所定義；m如前述所定義。
作為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0018-511
Figure 104133007-A0101-12-0019-512
Figure 104133007-A0101-12-0020-513
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅢA1-7)化合物、式(ⅢA1-8)化合物或式(ⅢA1-9)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0020-514
 其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、 R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R1選自
Figure 104133007-A0101-12-0021-515
或
Figure 104133007-A0101-12-0021-516
；R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅣA1-4)化合物或式(ⅣA1-5)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0021-517
其中，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體 異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0022-518
Figure 104133007-A0101-12-0023-519
Figure 104133007-A0101-12-0024-520
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅣA1-6)化合物或式(ⅣA1-7)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0024-521
其中，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0024-522
Figure 104133007-A0101-12-0025-523
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅢA2-1)化合物、式(ⅢA2-2)化合物、式(ⅢA2-3)化合物、式(ⅢA2-4)化合物、式(ⅢA2-5)化合物或式(ⅢA2-6)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0026-524
 其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、 其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R1選自
Figure 104133007-A0101-12-0027-525
；R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(IB)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0027-527
其中，Q、R、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；Q、R、R1、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r、q如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R1選自
Figure 104133007-A0101-12-0027-526
R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3選自氫、氟、氯或 三氟甲基；Q、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r如式(I)化合物所定義。
作為進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅡB)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0028-528
其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；Q、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅢB)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0028-529
其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0029-530
Figure 104133007-A0101-12-0030-531
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，選自式(IC)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0030-532
其中，Q、R、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、r、p、o、q如申請專利範圍第1項所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R2選自二氟甲基、三氟甲基或甲基；R3選自氫、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基；Q、R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、r、p、o如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、 其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(ⅡC1)化合物或式(ⅡC2)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0031-533
其中，R2選自二氟甲基、三氟甲基或甲基；R3選自氫、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基；Q、R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、o、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自選自式(ⅢC1)化合物或式(ⅢC2)化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0031-534
其中R2選自二氟甲基、三氟甲基或甲基；R3選自氫、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基；Q、R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、r、o如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
Figure 104133007-A0101-12-0032-535
本發明另一方面提供式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
Figure 104133007-A0101-12-0033-536
其中，環A、Q、X1、X2、X3、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如式(I)化合物所定義。
本發明另一方面提供醫藥組成物，其包括治療有效劑量的前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明另一方面提供了前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述醫藥組成物在製備用於治療對EGFR突變體尤其是L858R EGFR突變體、T790M EGFR突變體和外顯子19缺失啟動突變體活性介導疾病的治療藥物中的應用。
本發明另一方面提供了前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述醫藥組成物在製備用於治療單獨或部分地由EGFR突變體活性介導疾病的治療藥物中的應用。
本發明另一方面提供了前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述醫藥組成物在 製備用於治療癌症藥物中的應用。
作為進一步較佳的方案，該癌症選自卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或間皮瘤；較佳選自非小細胞肺癌。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“C1-8烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，烷基指飽和的脂族烴基團，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3- 二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，“C3-8環烷基”指包括3至8個碳原子的環烷基，“5-10員環烷基”指包括5至10個碳原子的環烷基，例如：單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子) 的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，螺環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 104133007-A0101-12-0036-537
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 104133007-A0101-12-0036-538
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 104133007-A0101-12-0036-539
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。
環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。“5-10員雜環基”指包含5至10個環原子的環基，“3-8員雜環基”指包含3至8個環原子的環基。
單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺環 烷基的非限制性實施例包含：
Figure 104133007-A0101-12-0038-540
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基的非限制性實施例包含：
Figure 104133007-A0101-12-0038-541
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 104133007-A0101-12-0039-542
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
Figure 104133007-A0101-12-0039-543
雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，“C5-10芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10員芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
Figure 104133007-A0101-12-0040-544
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，該雜原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，5-7員雜芳基指含有5-7個環原子的雜芳族體系，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
Figure 104133007-A0101-12-0041-545
雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，C2-8鏈烯基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、 -C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，C2-8鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。C1-8烷氧基指含1-8個碳的烷基氧基，非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧 基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；“環烷氧基”指和-O-(未取代的環烷基)，其中環烷基的定義如上所述。C3-8環烷氧基指含3-8個碳的環烷基氧基，非限制性實施例包含環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
環烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；“鹵取代的C1-8烷基”指烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷基基團，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代的C1-8烷氧基”烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷氧基基團。 例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“C(O)R10”指R10取代的羰基。
“-C0-8-P(O)R11R12”指R11、R12取代的磷醯基C0-8烷基，R11、R12視需要相同或不同的取代基。
“THF”指四氫呋喃。
“DCM”指二氯甲烷。
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文 所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm至0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且 可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
中間體製備 1、中間體1：2-(二氟甲氧基)-4-氟硝基苯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0046-546
將5-氟-2-硝基苯酚(3.0g,19.1mmol)，碳酸鉀(5.28g,38.2mmol)溶於DMF中，加入一氯二氟醋酸鈉(4.37g,28.6mmol)，反應在氮氣保護下加熱至100℃，攪拌16小時，將反應液濃縮，剩餘物加入H2O(50mL)和甲基第三丁基醚(50mL)，萃取分液，有機相水洗三次後經無水硫酸鎂乾燥，過濾後濾液濃縮，殘留物藉由快速矽膠管柱層析純化得到2-(二氟甲氧基)-4-氟硝基苯(3.0g,75%)。
2、中間體2：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0046-547
將2-(二氟甲氧基)-4-氟硝基苯(3.0g,14.5mmol)溶於 甲醇(30mL)中，加入Pd/C(500mg)，在氫氣氛室溫下反應2小時，TLC監測反應完全，反應液藉由矽藻土過濾，濾液濃縮得到粗產品(1.7g,66%)。將此粗產品在冰浴下小心溶於濃硫酸(5mL)中，冰浴下攪拌至澄清後，分批緩慢加入硝酸鉀(1.1g,9.5mmol)，反應在冰浴下繼續攪拌3小時，LCMS顯示反應完全，將反應液緩慢加入到飽和碳酸鈉水溶液(100mL)中。反應淬滅完全後，水相用甲基第三丁基醚(3×20mL)萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥後過濾，濾液濃縮，殘留物藉由快速矽膠管柱純化得到2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(2.0g，90%)。
3、中間體3：4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0047-548
冰水冷卻下將3-氟-三氟甲氧基苯(20g)溶於40毫升濃硫酸，快速攪拌下分批加入硝酸鉀(28g)，0℃下攪拌3小時，室溫下攪拌過夜，反應液小心地傾倒入1公斤碎冰上，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，過濾，蒸出濾液，殘留物管柱層析純化得粗產物12g淡黃色液體。
4、中間體4：4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0047-549
將上一步製備的4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯粗品 (12g)溶於100mL無水乙醇，冰水冷卻下加入二水合氯化亞錫(25g)，反應液室溫攪拌過夜。加入1N氫氧化鈉水溶液調節pH值到12左右，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，萃取液經無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸出溶劑，殘留物經管柱層析純化得到淡黃色油狀液體4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(4.78g，46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.83(m,1H),6.76(dd,J=5.4,8.8Hz,1H),3.87-3.59(br,2H).
5、中間體5：4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0048-550
將4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(2.5g)溶於冰水冷卻的濃硫酸(10mL)中，加入硝酸鉀(3g)，室溫攪拌3小時，反應液請到入冰水中，加3N氫氧化鈉水溶液調節pH值到10左右，乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮溶劑，殘留物經管柱層析純化得4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(1.79g，58%)。
6、中間體6：6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0048-551
將1H-吲哚-6-酚(1g,7.51mmol)溶於無水DMF(20mL)中，冰水浴下，分批加入NaH(900mg,22.53mmol)，反應 在冰浴下攪拌20分鐘，緩慢滴加碘甲烷(2.67g,18.78mmol).反應在冰浴下攪拌2小時，LCMS檢測反應完全，反應在冰浴下用飽和NH4Cl(40mL)淬滅，甲基第三丁基醚(3×30mL)萃取，合併有機相水洗(20mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱純化得到產品6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(1.1g,90%)。
7、中間體7：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0049-552
將N-甲基吲哚(300mg,2.29mmol),2,4-二氯嘧啶(340mg,2.30mmol)，無水三氯化鋁(460mg,3.43mmol)溶於乙二醇二甲醚(12mL)中，反應在氮氣保護下加熱至60℃，攪拌3小時。反應完全後，反應液倒入冰水混合物中(約50mL)，混合物用甲基第三丁基醚萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，剩餘物過管柱純化得到產品3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(400mg,72%)。
8、中間體8：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0049-553
將6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(300mg,1.86mmol)和2,4-二氯嘧啶(330mg,2.23mmol)溶於乙二醇二甲醚(10mL) 中，加入無水三氯化鋁(500mg,3.72mmol).反應在氮氣保護下，加熱至60℃，攪拌3小時，LCMS監測反應完全，反應液倒入冰水混合物(50mL)中，用甲基第三丁基醚(50mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉(30mL×2)，H2O(30mL)洗，有機相乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱純化得到產品3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(120mg,24%)。
9、中間體9：4-(2-(甲基胺基)乙基)嗎啉-3-酮的製備
Figure 104133007-A0101-12-0050-554
將(2-羥乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(300mg,1.71mmol)，三乙胺(350mg,3.42mmol)溶於無水二氯甲烷(10mL)中，室溫下，分批對甲苯磺醯氯(490mg,2.57mmol)。反應在室溫下攪拌2h，LCMS監測反應完全，反應液依次用飽和碳酸氫鈉水(10mL),1N HCl(10mL)，H2O(10mL×2)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮後得到粗品2-((第三-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基4-甲基苯磺酸酯(560mg,99%)，不做處理，直接用於下一步反應。
將嗎啉-3-酮(180.5mg,1.79mmol)溶於無水DMF中，0℃下，加入NaH(136mg,3.4mmol)，反應在冰浴下攪拌10分鐘，將2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(560mg,1.7mmol)加入反應液中，反應在冰浴到溫室 中攪拌16小時，LCMS監測反應完全，反應液用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物溶於4N鹽酸二噁烷溶液(10mL)中，在室溫下攪拌1小時，LCMS監測反應完全，反應液濃縮得到粗品4-(2-(甲基胺基)乙基)嗎啉-3-酮(150mg,98%)，未做進一步純化可以直接用於下一步反應。
10、中間體10：1-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0051-555
將吲哚(4.45g,38mmol)溶於100mL DMF中，然後加入60%鈉氫(4.6g,113.9mmol)，反應液在室溫下攪拌15分鐘後，滴入((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧代)-2-溴乙基(10g,41.81mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得粗產物，經快速矽膠管柱純化得到1-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-1H-吲哚(9.54,90%)。
11、中間體11：1-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0052-556
1-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-1H-吲哚(2g,7.26mmol)，2,4-二氯嘧啶(1.2g,8.00mmol)和三氯化鋁(1.45g,10.89mmol)溶於30mL DME，反應75℃攪拌過夜。反應完畢後，將反應液倒入冰水中，甲基第三丁基醚萃取三次，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得粗產物，經快速矽膠管柱純化得到產品(1.1,39%)。
12、中間體12、5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0052-557
5-甲氧基-1H-吲哚(2.2g,15mmol)溶於THF(30mL)，冷卻至0℃，NaH(0.9g,32mmol)在攪拌下加入上述溶液中。反應在0℃下攪拌1小時，碘甲烷(4.2g,30mmol)在0℃加入，反應攪拌下升至室溫過夜。LC-MS檢測原料消失，溶液用HCl(1N水溶液)調pH至3，減壓除去THF，加入CH2Cl2(60mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥濃縮後管柱層析(洗脫劑：PE至PE：EtOAc=10：1)得到5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(0.9g,35%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=2.8Hz,1H)，7.06(d,J=2.0Hz,1H),6.83(d,J=2.4 Hz,1H),6.34(m,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H)；MS m/z(ESI)：162.2[M+H]+.
實施例化合物的製備 實施例1：N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0053-558
第一步：2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0053-559
將N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(250mg,0.58mmol)溶於DMF中，加入二異丙基乙胺(150mg,1.16mmol)，三甲基乙二胺(120mg,1.16mmol).反應用微波加熱至120℃，反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮乾，剩餘物加入二氯甲烷(10mL)，H2O(10mL)萃取，有機相藉由製備薄層分離得到產品2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二 胺(150mg,50%)。
第二步：5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺
Figure 104133007-A0101-12-0054-560
將2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(60mg,0.12mmol)溶於甲醇中，加入Pd/C(10mg)，反應在氫氣室溫下攪拌2小時，LCMS監測反應完全，反應過濾，濾液濃縮得到產品5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(55mg,95%)直接用於下一步反應。
第三步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺
Figure 104133007-A0101-12-0054-561
將5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(55mg,0.11mmol)，三乙胺(58mg,0.57mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，反應液在冰水浴下攪拌10分鐘後，緩慢滴加丙烯醯氯(0.17mL,1M in THF)。反應在冰浴下攪拌30 分鐘，LCMS檢測反應完全，反應用飽和NH4Cl水溶液(3mL)淬滅，反應液濃縮，剩餘物藉由製備薄層析純化得到產品N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(12.3mg,20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.17(s,1H),9.81(s,1H),8.89(s,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.00(dd,J=6.7,2.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(dd,J=6.8,1.9Hz,1H),7.25-7.13(m,1H),6.98(s,1H),6.66-6.20(m,3H),5.74-5.58(m,1H),3.90(s,3H),2.92-2.77(m,2H),2.62(s,3H),2.27(s,2H),2.22(s,6H)；MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
實施例2：N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0055-562
第一步：N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0055-563
將3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(250mg,1.0mmol)，2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(230mg,1.0mmol)和一水對甲基苯磺酸(200mg,1.1mmol)溶於2-戊醇(2mL)中，反應用微波加熱至120℃反應1小時，LCMS檢測反應完全，反應液自然冷卻至室溫，析出深色固體，過濾，濾餅用甲醇(1mL)，甲基第三丁基醚(1mL)洗，得到粗產品N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(250mg)。
第二步：N-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0056-564
將N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(150mg,0.35mmol)，甲基哌嗪(105mg,1.05mmol)溶於DMF(2mL)中.反應在微波中加熱至120℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮，剩餘物藉由製備薄層層析純化，得到N-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(50mg,28%)。
第三步：6-(二氟甲氧基)-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0057-565
將N-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(50mg,98.0ummol)溶於甲醇(10mL)，加入Pd/C(10mg).反應在室溫下氫化2小時，LCMS檢測反應完全，反應液藉由矽藻土過濾，濾液濃縮，得到粗產品6-(二氟甲氧基)-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺(40mg,85%)，直接用於下一步反應。
第四步：N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0057-566
將6-(二氟甲氧基)-N-1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺(40mg,83.4umol)三乙胺(50mg,0.50mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，反應在冰浴下攪拌10分鐘後，緩慢加入丙烯醯氯(0.15mL,0.15mmol,1M in THF)。反應在冰浴下攪拌2小時，LCMS檢測反應完全，用飽和NH4Cl(5mL)淬滅反應，反應液濃縮，剩餘水溶液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物藉由製備薄層 純化得到N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯基醯胺(12mg,27%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.76(s,1H),8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.05-7.97(m,1H),7.44(s,1H),7.33(dd,J=6.9,1.8Hz,1H),7.23(dd,J=7.1,1.4Hz,2H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.64-6.20(m,3H),5.75(dd,J=10.0,1.5Hz,1H),3.90(s,3H),2.90(s,4H),2.68(s,4H),2.41(s,3H)；MS m/z(ESI)：534.3[M+H]+.
實施例3：N-(4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(3-羰基嗎啉-4-基)乙基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0058-567
第一步：4-(2-((5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)嗎啉-3-酮的製備
Figure 104133007-A0101-12-0058-568
將N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(200mg,0.46mmol)，4-(2-(甲基胺基)乙基)嗎啉-3-酮(110mg,0.69mmol)和二異丙基乙胺(180mg,1.4mmol)溶於DMF中，反應在微波條件下120℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮，剩餘物藉由製備薄層分離純化得到產品4-(2-((5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)嗎啉-3-酮(100mg,38%)。
第二步：4-(2-((2-胺基-5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基)嗎啉-3-酮
Figure 104133007-A0101-12-0059-569
將4-(2-((5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)嗎啉-3-酮(100mg,0.17mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10mg)，反應在室溫下氫化2小時，LCMS檢測反應完全，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮得到產品4-(2-((2-胺基-5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基)嗎啉-3-酮(40mg,40%)
第三步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(3-羰基嗎啉-4-基)乙基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺
Figure 104133007-A0101-12-0060-570
將4-(2-((2-胺基-5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基)嗎啉-3-酮(40mg,74.4ummol)，三乙胺(40mg,0.37mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，反應在冰浴下攪拌10分鐘後，在冰浴下緩慢加入丙烯醯氯(0.1mL,100umol,1M in THF)，反應在冰浴下攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應用飽和NH4Cl(5mL)淬滅，濃縮，剩餘的水溶液用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物用製備板純化得到產品N-(4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(3-羰基嗎啉-4-基)乙基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(10mg,23%).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.79(s,1H),8.83(d,J=44.6Hz,2H),8.30(d,J=5.4Hz,1H),7.99(dd,J=6.7,1.8Hz,1H),7.33(dd,J=6.9,1.8Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.18(s,1H),6.96(s,1H),6.71-6.30(m,3H),5.74(dd,J=9.5,2.2Hz,1H),4.08(s,2H),3.90(s,3H),3.73(dd,J=5.7,4.5Hz,2H),3.49(t,J=6.1Hz,2H),3.24-3.19(m,2H),3.05(t,J=6.1Hz,2H),2.61(s,3H)；MS m/z(ESI)：592.3[M+H]+.
實施例4：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基) 胺基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0061-571
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0061-572
將6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(300mg,1.86mmol)和2,4-二氯嘧啶(330mg,2.23mmol)溶於乙二醇二甲醚(10mL)中，加入無水三氯化鋁(500mg,3.72mmol)。反應在氮氣保護下，加熱至60℃，攪拌3小時，LCMS檢測反應完全，反應液倒入約50mL的冰水中，用甲基第三丁基醚(50mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)，H2O(30mL)洗滌，有機相乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱純化得到產品3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(120mg,24%)。
第二步：N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0061-573
將3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(120 mg,0.44mmol),2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(120mg,0.53mmol)和對甲苯磺醯氯(110mg,0.57mmol)溶於2-戊醇(5mL)中，反應加熱至120℃，攪拌16小時，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮，DCM(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)萃取分層，有機相乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(200mg,98%)，直接用於下一步。
第三步：2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0062-574
將N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.21mmol)，三乙胺(100mg,0.98mmol)，三甲基乙二胺(60mg,0.59mmol)溶於DMF(1mL)中，反應在微波加熱至120℃，攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮，剩餘物藉由製備薄層分離純化得到產品2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(20mg,18%)。
第四步：5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4- 三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0063-575
將2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(20mg,36.9umol)溶於甲醇(5mL)，加入Pd/C(5mg)，反應在室溫下氫化2小時，LCMS檢測反應完全，反應藉由矽藻土過濾，濾液濃縮得到產品5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(15mg,80%)直接用於下一步反應。
第五步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺
Figure 104133007-A0101-12-0063-576
將5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(15mg,29.4ummol)，三乙胺(50mg)加入無水四氫呋喃(15mL)中，反應在冰浴下攪拌10分鐘後，在冰浴下緩慢加入丙烯醯氯(0.1mL,100umol,1M in THF)，反應在冰浴下攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應用飽和NH4Cl 水溶液(5mL)淬滅，濃縮，剩餘的水溶液用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物用製備薄層純化得到產N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(5.0mg,30%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.01(s,1H),9.70(s,1H),8.63(s,1H),8.25(d,J=5.3Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.06(d,J=5.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.72(d,J=2.2Hz,1H),6.37(dd,J=83.2,64.3Hz,3H),5.63(d,J=11.9Hz,1H),3.78(d,J=3.4Hz,3H),3.36(s,3H),2.82(s,2H),2.57(s,3H),2.24(s,6H),1.89(d,J=5.9Hz,2H)；MS m/z(ESI)：566.2[M+H]+.
實施例5：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0064-577
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺製備方法與實施例1類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.41(s,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J=5.3Hz,2H),7.60-7.18(m,3H),6.98(s,1H),6.66-6.20(m,3H),5.74-5.58(m,1H),3.90(s,3H),2.92-2.77(m,2H),2.62(s,3H),2.27(s,2H),2.22(s,6H)；MS m/z(ESI)：571.0[M+H]+.
實施例6：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0065-578
第一步：2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 104133007-A0101-12-0065-579
將1-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(619mg,1.595mmol)，2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(322mg,1.45mmol)和一水對甲基苯磺酸(276mg,1.45mmol)溶於2-戊醇(5mL)中，反應加熱至120℃反應過夜，LCMS檢測反應完全，反應液自然冷卻至室 溫，析出深色固體，過濾，濾餅用甲醇(1mL)，甲基第三丁基醚(1mL)洗，得到產物2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇(135mg,20%)。
第二步：2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 104133007-A0101-12-0066-580
將2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇(130mg,0.283mmol)溶於2mL DMF中，加入三乙胺(87mg,0.849mmol)，三甲基乙二胺(87mg,0.849mmol)，反應用微波加熱至120℃，反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮乾，粗品藉由製備薄層分離得到產品(131mg,90%)
第三步：2-(3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 104133007-A0101-12-0067-581
將2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇(130mg,0.24mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10mg)，反應在氫氣球下室溫攪拌1小時，LCMS檢測反應完全，反應過濾，濾液濃縮得到產品(104mg,85%)直接用於下一步反應。
第四步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0067-582
將2-(3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇(97mg,0.19mmol)，三乙胺(19mg,0.19mmol)溶於無水四氫呋喃(50mL)中，反應液在零下78℃攪拌10分鐘後，緩慢滴加丙烯醯氯(0.6mL,1M in THF)。反應在此溫度下攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，用甲醇淬滅反應，反應液濃縮，剩餘物藉由製備薄層純化得到產物N-(4-(二 氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(15mg,14%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.25(s,1H),8.07(d,J=6.7Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(d,J=6.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.35-7.16(m,5H),7.01(dd,J=17.2,10.0Hz,2H),6.42(d,J=16.9Hz,1H),5.83(d,J=10.3Hz,1H),4.41(t,J=5.1Hz,2H),3.95(t,J=5.1Hz,2H),3.50(d,J=5.3Hz,2H),3.44(d,J=5.2Hz,2H),3.37(s,1H),2.93(s,6H),2.81(s,3H)；MS m/z(ESI)：566[M+H]+.
實施例7：N-(5-((4-(1-乙醯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0068-583
第一步：N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0068-584
將1-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(735mg,2.71mmol)，2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(600mg,2.71mmol)和一水對甲基苯磺酸(514mg,2.71mmol)溶於2-戊醇(20mL)中，反應加熱至120度反應過夜，LCMS顯示反應完全，反應液自然冷卻至室溫，析出深色固體，過濾，濾餅用甲醇(1mL)，甲基第三丁基醚(1mL)洗，得到N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(250mg,20%)。
第二步：N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-(2-(二甲胺基)乙基)-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0069-585
N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.241mmol)溶於2mL DMF中，加入三乙胺(73mg,0.72mmol)，三甲基乙二胺(74mg,0.72mmol)。反應用微波加熱至120℃，反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮，粗品藉由製備薄層分離得到產品(100mg,83%)。
第三步：N-(4-(1-乙醯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)乙醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0070-586
將N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-(2-(二甲胺基)乙基)-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(100mg,0.20mmol)溶於乙酸酐(4mL)中，然後加入三乙胺(0.5mL)，DMAP(3mg,0.02mmol)。反應在120℃下攪拌30分鐘。反應液濃縮後，加入乙酸乙酯和水，萃取三次，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，乾燥過濾濃縮後得粗產物，該粗產物直接用於下一步。
第四步：1-(3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮的製備
Figure 104133007-A0101-12-0070-587
將上一步得到的N-(4-(1-乙醯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)乙醯胺溶於甲醇(5mL)中，加入Pd/C(15mg)，反應在氫氣下24℃攪拌1小時，LCMS檢測反應完全，反應過濾，濾液濃縮得到粗產品，經快速管柱層析純化得到產物1-(3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基) 乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(30mg,32%)。
第五步：N-(5-((4-(1-乙醯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0071-588
將1-(3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(30mg,0.059mmol)，三乙胺(6mg,0.19mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)中，反應液在零下78℃下攪拌10分鐘後，緩慢滴加丙烯醯氯(0.2mL,1M in THF)。反應在此溫度下攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應用甲醇淬滅，反應液濃縮，剩餘物藉由製備薄層純化得到產品N-(5-((4-(1-乙醯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(15mg,45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.81(s,1H),9.34(s,1H),8.61(s,1H),8.40(d,J=5.4Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=2.7Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.20(d,J=5.4Hz,1H),7.08(d,J=3.2Hz,1H),6.54-6.33(m,3H),6.22-6.04(m,2H),5.82(dd,J=4.0Hz,1H),5.69(dd,J=4.0Hz, 1H),3.07-3.02(m,2H),2.84(s,2H),2.92-2.76(m,3H),2.59(s,3H),2.53(s,6H)；MS m/z(ESI)：564[M+H]+.
實施例8：N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0072-589
將N-(5-((4-(1-乙醯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(12mg,0.021mmol)溶於甲醇(2mL)中，加入1N碳酸鈉水溶液(1mL)，室溫反應3小時。反應液濃縮得到粗產品，經快速矽膠管柱層析純化得到產物N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(4mg,36.4%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(d,J=3.4Hz,1H),8.38-8.04(m,3H),7.51(d,J=7.3Hz,2H),7.39(t,J=9.9Hz,1H),7.31-7.15(m,3H),6.87(ddd,J=40.9,27.6,6.5Hz,2H),6.45(d,J=17.0Hz,1H),5.85(d,J=10.3Hz,1H),5.36(t,J=4.7Hz,1H),3.56-3.47(m,2H),3.45-3.38(m,2H),2.93(s, 6H),2.82(s,3H)；MS m/z(ESI)：522[M+H]+.
實施例9：N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0073-590
N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例4類似。
實施例10：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-6-(異丙基磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0073-591
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-6-(異丙基磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2- 基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例4類似。
實施例11：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0074-592
第一步：(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦的製備
Figure 104133007-A0101-12-0074-593
將N1-(4-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(50mg,84.6umol)，二甲基氧化磷(66.1mg,0.85mmol)，醋酸鈀(10mg)，三乙胺(0.25mL)，X-Phos(20mg)溶於DMF(2mL)，混合物在氮氣下鼓泡除氧10分鐘後，用微波加熱130℃下反應1小時，LCMS檢測反應完全，反應液過濾，濾液旋乾，剩餘物藉由製備薄層純化得到(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦(40mg, 80%)。
第二步：(3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦的製備
Figure 104133007-A0101-12-0075-594
把(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦(40mg,68.1umol)溶於甲醇(5mL)，加入Pd/C(10mg)。反應在氫氣氛下室溫攪拌10分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液過濾，濾液濃縮，用反相管柱純化得到(3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦(15mg,27%)。
第三步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0075-595
將(3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦(15mg,26.9umol)，三乙胺(0.1mL)溶於四氫 呋喃(10mL)，反應液冷卻至-10至-5℃。氮氣保護下，緩慢加入丙烯醯氯(0.1mL,1M in THF)。反應在-10至-5℃下攪拌30分鐘，反應結束，加入甲醇(3mL)繼續攪拌10分鐘，反應液濃縮，剩餘物先經過製備薄層分離後再經反相過管柱純化，得到N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(3.5mg,21%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(s,1H),8.39(d,J=7.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(d,J=6.6Hz,1H),8.00(d,J=13.1Hz,1H),7.58(dd,J=10.6,8.9Hz,1H),7.48(d,J=6.7Hz,1H),7.32(s,1H),6.97(t,J=73.2Hz,2H),6.62(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.50(dd,J=16.9,1.7Hz,1H),5.89(dd,J=10.0,1.7Hz,1H),4.05(s,3H),3.53(t,J=5.9Hz,2H),3.38(t,J=5.9Hz,2H),2.96(s,6H),2.82(s,3H),1.86(d,J=13.3Hz,6H)；MS m/z(ESI)：612.3[M+H]+.
實施例12：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0076-596
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-環丙基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0077-597
將1-環丙基-1H-吲哚(140mg，0.89mmol)與2，4-二氯嘧啶(170mg，1.14mmol)溶於乙二醇二甲醚(10mL)，加入無水氯化鋁(180mg，1.35mmol)，加熱至100℃反應過夜。冷卻至室溫，減壓下濃縮溶劑，剩餘物用二氯甲烷(30mL)溶解，有機相水洗兩次，乾燥。濃縮有機相溶劑，製備薄層層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=8：1)得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-環丙基-1H-吲哚(80mg)。
MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+。
第二步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0077-598
將3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-環丙基-1H-吲哚(80mg，0.29mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(64mg,0.29mmol)溶於2-戊醇中，微波反應加熱至1小時，冷卻至室溫，蒸除溶劑，剩餘物經製備薄層層析分離純化得4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(76mg)。
MS m/z(ESI)：456.1[M+H]+。
第三步：N1-(4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0078-599
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(76mg)溶於N,N-二甲基乙醯胺中，加入三甲基乙二胺(0.1g)，加熱至回流反應2小時。冷卻至室溫，蒸除溶劑，得N1-(4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(50mg)。
MS m/z(ESI)：538.3[M+H]+。
第四步：N4-(4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0078-600
將N1-(4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(50mg)溶於6mL乙醇-水混合溶劑(5：1)中，加入65mg鐵粉，50mg氯化銨，加熱至回流反應2小時。冷卻至室溫，過濾，收集濾液。減壓濃縮濾液中的乙醇，加入水和 二氯甲烷-甲醇(20：1)。分離有機相，乾燥濃縮得粗產品(20mg)。
MS m/z(ESI)：508.3[M+H]+。
第五步：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0079-601
將N4-(4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(20mg)溶於無水四氫呋喃中，氮氣置換保護，0℃下加入DIPEA(0.1mL)，滴加1M丙烯醯氯四氫呋喃溶液(0.2mL)。0℃下，反應1小時。反應液中加入水與二氯甲烷，分離水相與有機相，水相再用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮後製備薄層層析分離得粗產品。粗產品再用反相管柱純化(水：甲醇=25：75)得最終產物(6.2mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H)，8.26(m,2H),8.08(d,1H),7.71(d,1H),7.50(d,1H)，7.32(m,3H),6.96(m,1H),6.79(m,1H),6.44(dd,1H),5.85(d,1H),3.62(m,1H),3.52(m,2H),3.40(m,2H),2.94(s,6H),2.82(s,3H),1.24(m,2H),1.14(m,2H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -83.26；MS m/z(ESI)：562.2[M+H]+.
實施例13：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0080-602
第一步：4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0080-603
將1-氟-3-(三氟甲氧基)苯(7.5g,41.6mmol)，溶於濃硫酸(30mL)中，冷卻至0℃。緩慢分批加入KNO3(1.04g,10.25mmol)。保持內溫低於5℃。加畢，繼續攪拌2小時。反應液加入冰水混合物約(50mL)。甲基第三丁基醚(20×3mL)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濾液濃縮藉由快速矽膠管柱純化得到4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯(4.0g,42%)。
第二步：4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0080-604
把4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯(4.0g,17.8mmol)溶於甲醇(50mL)，加入Pd/C(200mg)。反應在氫氣下攪拌2小時，LCMS顯示反應完全，反應液過濾，濾液濃縮，剩 餘物藉由反相管柱純化得到4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(3.0g,86%)。
第三步：4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0081-605
將4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(2.0g,10.25mmol)，溶於濃硫酸(10mL)中，冷卻至-20℃。緩慢分批加入KNO3(1.04g,10.25mmol)。保持內溫低於-10℃。加畢，繼續攪拌1小時。反應液加入冰水混合物約(50mL)。甲基第三丁基醚(20mL×3)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濾液濃縮藉由快速矽膠管柱純化得到4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(500mg,20%)。
第四步：N-(4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0081-606
將4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(500mg,2.08mmol)，3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(508mg,2.08mmol)，一水對甲苯磺醯酸(400mg,2.08mmol)，溶於1，4-二噁烷(10mL)中，反應加熱至110℃攪拌16小時，LCMS檢測反應完成，反應液中加入飽和NaHCO3水溶液(20mL)，混合物攪拌20分鐘，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚 洗滌得到粗品N-(4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(400mg,43%)。
第五步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0082-607
將N-(4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(400mg,0.89mmol)，N,N,N-三甲基乙二胺(180mg,1.79mmol)，三乙胺(1mL)溶於DMF(5mL)。反應加熱至110℃，反應2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入二氯甲烷(10mL)，水(10mL)。有機相用水洗三次，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物用快速矽膠管柱純化得到N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯-1,4-二胺(80mg,17%)。
第六步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0082-608
把N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯-1,4-二胺(80mg,0.15mmol)溶於甲醇(5mL)，加入Pd/C(10mg)。反應在氫氣氛下室溫攪拌10分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液過濾，濾液濃縮得到N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯-1,2,4-三胺(50mg,70%)，不作純化直接用於下一步反應。
第七步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0083-609
將N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯-1,2,4-三胺(50mg,0.24mmol)，三乙胺(0.2mL)溶於四氫呋喃(10mL)，反應液冷卻至-10~-5℃。氮氣保護下，緩慢加入丙烯醯氯(0.35mL,1M in THF)。反應在-10~-5℃下攪拌30分鐘，反應結束，加入甲醇(3mL)繼續攪拌10分鐘，反應液減壓下濃縮，剩餘物先經過製備薄層分離後在經反相過管柱純化，得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺(19.0mg,14%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),8.07(d,J=6.8Hz,1H),7.51(d,J=8.2 Hz,1H),7.47(d,J=0.9Hz,1H),7.42(d,J=6.9Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),6.72(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.47(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),5.88(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.51(t,J=5.9Hz,2H),3.40(t,J=5.8Hz,2H),2.95(s,6H),2.82(s,3H)；MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+.
實施例14：N-(5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0084-610
N-(5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例2類似。
實施例15：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0085-611
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例4類似。
實施例16：N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0085-612
N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例4類似。
實施例17：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0086-613
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例1類似。
實施例18：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0086-614
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例6類似。
實施例19：N-(5-((4-(1-乙醯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0087-615
N-(5-((4-(1-乙醯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例4類似。
實施例20：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0087-616
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例4類似。
實施例21：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0088-617
第一步：3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0088-618
將N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-(2-(二甲胺基)乙基)-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(100mg,0.201mmol)溶於10mL DMF中，冰浴冷卻至0℃，然後加入氫化鈉(24mg,0.603mmol)，0℃反應十分鐘後滴入二甲胺基磺醯氯(35mg,0.241mmol)。反應升至室溫攪拌30分鐘。反應淬滅後，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和食鹽洗滌，乾燥過濾濃縮後得粗產物，經快速矽膠管柱純化得到產品(95mg,78%)。
第二步：3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0089-619
將3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺溶於5mL甲醇中，加入Pd/C(15mg)，反應在氫氣球下室溫攪拌1小時，LCMS檢測反應完全，反應過濾，濾液濃縮得到粗產品，經快速矽膠管柱純化得到產品(35mg，39%)。
第三步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0089-620
將3-(2-((5-胺基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(35mg,0.061mmol)，三乙胺(18mg,0.183mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)中，反應液在零下78℃下攪拌10分鐘後，緩慢滴加丙烯醯氯(0.2mL,1M in THF)。反應在此溫度下攪拌30分鐘，LCMS顯示反應完全，反應用甲醇淬滅，反應液濃縮，剩餘物藉由製備板純化得到產品(25 mg,65%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),8.39(s,1H),8.36-8.18(m,2H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=6.2Hz,1H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),7.33-7.18(m,2H),7.16-6.58(m,2H),6.45(d,J=16.0Hz,1H),5.96-5.77(m,1H),3.49(t,J=5.6Hz,2H),3.37(t,J=5.6Hz,2H),2.93(s,6H),2.89(s,6H),2.78(s,3H)；MS m/z(ESI)：629.2[M+H]+.
實施例22：N-(5-((4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0090-621
第一步：6-溴-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0090-622
冰水浴下，往6-溴-1H-吲哚(3.00g,15.3mmol)的DMF溶液(30mL)中，加入NaH(60%,734mg,18.4mmol)，繼續在該溫度下攪拌20分鐘，然後滴加入MeI(1.14mL,18.4mmol)的DMF溶液(10mL)，再在該溫度下攪拌30分鐘。加入約100mL水，EtOAc萃取。EtOAc相用飽和食鹽水洗 滌多次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(洗脫劑：純PE)得到標題化合物6-溴-1-甲基-1H-吲哚(2.70g,84%)。
第二步：6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0091-623
6-溴-1-甲基-1H-吲哚(1.44g,6.85mmol)，環丙基硼酸(1.18g,13.7mmol)混合於甲苯(20mL)和水(3mL)的混合溶劑中，用氮氣鼓泡除氧5分鐘。然後加入Pd(OAc)2(231mg,1.03mmol)和無水磷酸鉀(4.37g,20.6mmol)，再用氮氣鼓泡10分鐘。最後加入三環己基膦(769mg,2.74mmol)，氮氣鼓泡5分鐘。氮氣保護下，在100℃油浴中攪拌過夜。冷卻後，旋蒸除去有機溶劑，加入EtOAc和水分層，EtOAc相再用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(洗脫劑：純PE)，得標題化合物6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚(770mg,66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=0.8Hz,1H),7.01(d,J=3.2Hz,1H),6.93(m,1H),6.46(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.09(m,1H),1.01(m,2H),0.80(m,2H).
第三步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0091-624
往6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚(760mg,4.44mmol)，2,4-二氯嘧啶(674mg,4.44mmol)的乙二醇二甲醚溶液(10mL)中加入FeCl3(864mg,5.33mmol)，混合後在60℃下攪拌過夜。冷卻後，加入大量EtOAc和水分層，矽藻土除去不溶物，分去水相。有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(洗脫劑：PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物(533mg,42%)。
MS m/z(ESI)：284.2[M+H]+.
第四步：4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0092-625
3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚(533mg,1.88mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(350mg,1.88mmol)，TsOH．H2O(429mg,2.25mmol)混合於2-戊醇(10mL)中，125℃下反應3小時。冷卻，過濾，固體用CH2Cl2溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(750mg,92%)。
MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+.
第五步：N1-(4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2- 基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0093-626
4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(647mg,1.49mmol)，N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(229mg,2.24mmol)，DIPEA(0.740mL,4.48mmol)溶於DMA(10mL)中，85℃下反應3小時。冷卻後，加入水和EtOAc分層，有機相用飽和食鹽水洗滌多次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物N1-(4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的粗品1.4g，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：516.3[M+H]+.
第六步：N4-(4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0093-627
N1-(4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4- (2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(1.4g，粗品)，還原鐵粉(1.22g,21.7mmol)，氯化銨(100mg,1.90mmol)混合於EtOH(30mL)和水(10mL)中，加熱回流三小時。冷卻後，加入大量EtOH，矽藻土過濾除去不溶物，減壓除去EtOH，水相用EtOAc萃取，EtOAc相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析[洗脫劑：CH2Cl2→CH2Cl2：MeOH(含10%的濃氨水)=17：1]，得到標題化合物N4-(4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(490mg，兩步收率68%)。
MS m/z(ESI)：486.3[M+H]+.
第七步：N-(5-((4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0094-628
冰水浴下，往N4-(4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(80.0mg,0.164mmol)和TEA(50.0mg,0.492mmol)的THF溶液(2mL)中，滴加入丙烯醯氯(22.0mg,0.247mmol)的THF溶液(1mL)，加畢，再在該溫度下攪拌15分鐘，加入甲醇淬滅反應。減壓下濃縮反應液，製備薄層純 化(CH2Cl2：MeOH：濃氨水=100：10：1)得到標題化合物N-(5-((4-(6-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺(45mg,51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.1(br s,1H),9.83(s,1H),9.00(s,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.16(d,J=5.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.39-6.44(m,2H),5.70(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),2.89(t,J=5.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.27(t,J=5.6Hz,2H),2.25(s,6H),2.06(m,1H),1.00(m,2H),0.78(m,2H)；MS m/z(ESI)：540.3[M+H]+.
實施例23：N-(5-((4-(5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0095-629
N-(5-((4-(5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.0(brs,1H),9.76(s,1H), 8.99(s,1H),8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),6.94(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.36(m,2H),5.63(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),2.84(t,J=6.0Hz,2H),2.62(s,3H),2.25(t,J=6.0Hz,2H),2.20(s,6H),2.00(m,1H),0.93(m,2H),0.75(m,2H)；MS m/z(ESI)：540.4[M+H]+.
實施例24：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0096-630
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.09(s,1H),9.76(s,1H),8.97(s,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(d，J=2.4Hz,1H),7.20(d,J=9.2Hz,1H),7.05(d，J=5.2Hz,1H),6.85(m,1H),6.72(s,1H),6.36(m,2H),5.63(m,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.81(t,J=5.6Hz,2H),2.63(s,3H),2.20(m,8H)；MS m/z(ESI)：530.2[M+H]+.
實施例25：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0097-631
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.99(d,J=29.8Hz,1H),9.75(s,1H),8.85(s,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.06(d,J=5.3Hz,1H),6.83(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.75(t,J=8.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.50-6.24(m,2H),5.76-5.53(m,1H),3.85(s,3H),3.82(d,J=4.9Hz,3H),3.80(s,3H),2.94-2.74(m,2H),2.62(s,3H),2.24(d,J=4.8Hz,2H),2.20(s,6H)；MS m/z(ESI)：530.3[M+H]+.
實施例26：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0098-632
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.78(s,1H),9.74(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,J=5.3Hz,1H),8.11(d,J=7.0Hz,1H),7.74-7.55(m,2H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.62(dd,J=16.8,10.1Hz,1H),6.46(dd,J=16.9,1.9Hz,1H),6.24(m,1H),5.80-5.59(m,1H),3.88(s,3H),3.55-3.34(m,1H),3.02(t,J=5.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.57(t,J=5.7Hz,2H),2.42(s,6H),1.24-1.17(m,2H),1.14-1.04(m,2H)；MS m/z(ESI)：526.3[M+H]+.
實施例27：N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0098-633
N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)丙烯醯基醯胺 的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.32(d,J=26.6Hz,1H),8.20(dd,J=20.7,6.3Hz,1H),8.11-7.97(m,1H),7.48-7.36(m,1H),7.36-7.24(m,2H),6.97(dd,J=25.1,11.6Hz,1H),6.44-6.30(m,1H),6.24(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.13-6.01(m,1H),5.66(dd,J=9.9,1.5Hz,1H),4.69(s,4H),3.95-3.67(m,10H)；MS m/z(ESI)：497.2[M+H]+.
實施例28：N-(5-((4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0099-634
N-(5-((4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.06(s,1H),9.83-9.46(m,1H),8.86(s,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),7.78(dd,J=11.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.11-6.99(m,1H),6.93(t,J=6.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.34(d,J=5.6Hz,2H),5.72-5.51(m,1H),3.84(d,J=6.4Hz,3H),3.81(d,J=4.4Hz,3H),2.92-2.76(m, 2H),2.72-2.54(m,3H),2.21(s,6H),1.36-1.07(m,2H)；MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
實施例29：N-(5-((4-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0100-635
N-(5-((4-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.97(s,1H),9.71(s,1H),9.00(s,1H),8.53-8.19(m,1H),7.71-7.56(m,1H),7.33(d,J=5.4Hz,1H),6.79(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),6.71(s,1H),6.65(ddd,J=11.9,9.7,2.1Hz,1H),6.42-6.22(m,2H),5.68-5.53(m,1H),3.87(s,3H),3.81(s,3H),2.94-2.77(m,2H),2.62(d,J=9.2Hz,3H),2.28(s,2H),2.23(s,6H)；MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
實施例30：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4,5,6,7-四氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0101-636
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4,5,6,7-四氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例31：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1,5,6-三甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0101-637
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1,5,6-三甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例32：N-(5-((4-(4,6-二氟-1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0102-638
N-(5-((4-(4,6-二氟-1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例33：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(5-氟-4,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0102-639
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(5-氟-4,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例34：N-(5-((4-(5,7-二氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0103-640
N-(5-((4-(5,7-二氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例35：N-(5-((4-(4,6-二氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0103-641
N-(5-((4-(4,6-二氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例36：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4,5,6,7-四氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0104-642
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4,5,6,7-四氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例37：N-(5-((4-(1-環丙基-4,6-二甲基-5-(甲磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0104-643
N-(5-((4-(1-環丙基-4,6-二甲基-5-(甲磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例38：N-(5-((4-(1,5-二環丙基-4,6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0104-644
N-(5-((4-(1,5-二環丙基-4,6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例39：N-(5-((4-(1-環丙基-5,7-二氟-6-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0105-645
N-(5-((4-(1-環丙基-5,7-二氟-6-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
實施例40：N-(5-((4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0105-646
第一步：1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0106-647
取100mL單口瓶，加入2,4-二氯嘧啶(1.18g，8mmol)和DMF(40mL)，冷卻至0℃，NaH(0.4g，10mmol)分批加入上述溶液中，室溫中攪拌半小時，冷卻至0℃，加入吲唑(1.49g，12.6mmol)，反應在攪拌下緩慢升至室溫反應4小時，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，矽膠管柱層析(PE/EA=20/1)得到標題化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑(450mg,26%)。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0106-648
取50mL單口瓶，依次加入1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑(450mg，1.96mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(363mg，1.96mmol)，對甲苯磺酸(336mg，1.96mmol)和2-戊醇(20mL)，混合物在120℃下攪拌5小時，濃縮得到黑色混合物，矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)，得到標題化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺(200mg,27%)。
第三步：N1-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0107-649
取50mL單口瓶，依次加入N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.53mmol)，三甲基乙二胺(107mg，1.05mmol)，DIPEA(203mg，1.57mmol)，DMF(8mL)。在100℃攪拌1小時，反應液濃縮後製備薄層析純化(5% MeOH/DCM)，得到標題化合物N1-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(300mg,60%)。
第四步：N4-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0107-650
取50mL單口瓶，依次加入N1-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(300mg，0.65mmol)，5% Pd/C(100mg)，甲醇(50mL)，室溫攪拌2小時，反應液濃縮，製備薄層析純化(5% MeOH/DCM)，得到標題化合物N4-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(110mg,30%)。
第五步：N-(5-((4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製 備
Figure 104133007-A0101-12-0108-651
取100mL單口瓶，加入N4-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(110mg，0.25mmol)，DIPEA(109mg，0.84mmol)和THF(30mL)，冷卻至0℃，然後滴加0.5mL丙烯醯氯(1M THF溶液)，在0℃下繼續攪拌2小時，甲醇淬滅，反應液濃縮，製備薄層析純化(10% MeOH/DCM)，得到標題化合物N-(5-((4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺(20mg,16%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=8.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.29(dd,J=5.6,3.9Hz,1H),8.19(d,J=3.5Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.23(m,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),6.90(s,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.24(d,J=16.9Hz,1H),5.68(d,J=10.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.16(s,2H),2.79-2.61(m,5H),2.66(d,J=12.3Hz,3H),2.44(s,5H)；MS m/z(ESI)：487[M+H]+.
實施例41：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯 醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0109-652
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(s,1H),8.33(d,J=7.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J=6.4Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),6.59(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.53-6.42(m,1H),5.87(d,J=9.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.57(t,J=5.4Hz,2H),3.40-3.35(m,2H),2.93(s,6H),2.81(s,3H)；MS m/z(ESI)：517.3[M+H]+.
實施例42：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0109-653
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯 胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),8.23(d,J=6.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=6.8Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.63(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.41(dd,J=16.9,1.2Hz,1H),5.87-5.79(m,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.54(t,J=5.6Hz,2H),3.37(t,J=5.6Hz,2H),2.91(s,6H),2.79(s,3H)；MS m/z(ESI)：517.3[M+H]+.
實施例43：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0110-654
第一步：5-甲氧基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0110-655
將5-甲氧基-1H-吲唑(500mg，3.38mmol)溶於DMF(10mL)，在0℃下加入NaH氫(148mg，3.72mmol)，然後加入4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(542mg，3.38mmol)，在此溫度下攪拌2小時，30mL水加入反應液中，過濾，萃取，乾燥後 得到白色固體5-甲氧基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(850mg，92%)。
第二步：5-甲氧基-1-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0111-656
將5-甲氧基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(850mg，3.125mmol)溶於DCM(50ml)中，加入間氯過氧苯甲酸(1.68g，7.8125mmol)，50℃下攪拌3小時，用DCM萃取，管柱層析得到5-甲氧基-1-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(400mg，42%)。
第三步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0111-657
將5-甲氧基-1-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(100mg，0.329mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(73mg，0.395mmol)，對甲基苯磺酸(57mg，0.329mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)中，回流過夜，冷卻，加入適量碳酸氫鈉水溶液，過濾，萃取，乾燥，得到灰色固體(200mg)，直接用於下一步。
第四步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺
Figure 104133007-A0101-12-0112-658
將N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺(120mg，0.122mmol)，DIPEA(47mg，0.658mol)，三甲基乙二胺(37mg，0.366mmol)溶於DMF(5mL)中，100℃加熱1小時，濃縮，管柱層析得到30mg黃色固體，直接用於下一步。
第五步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
Figure 104133007-A0101-12-0112-659
N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的製備方法與實施例40類似。
第六步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺
Figure 104133007-A0101-12-0113-660
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,2H),8.31(d,J=6.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(d,J=6.7Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.15(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(dd,J=8.9,5.9Hz,2H),5.88(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.58(t,J=5.7Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),2.93(s,6H),2.81(s,3H)；MS m/z(ESI)：517[M+H]+.
實施例44：N-(5-((4-(3-環丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0113-661
N-(5-((4-(3-環丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯 胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),7.87(d,J=7.3Hz,2H),7.48(dd,J=17.0,7.1Hz,2H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.64(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.45(d,J=16.8Hz,1H),5.84(d,J=10.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.55(d,J=5.2Hz,2H),3.38(t,J=5.3Hz,2H),2.93(s,6H),2.81(s,3H),2.39-2.29(m,1H),1.19(d,J=6.5Hz,4H)；MS m/z(ESI)：527.3[M+H]+.
實施例45：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0114-662
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
實施例46：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0115-663
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
實施例47：N-(5-((4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0115-664
第一步：5-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0115-665
將5-溴-1H-吲唑(2.0g，10mmol)溶於DMF(15ml)，在0℃加入NaH(480mg，12mmol)，反應溫度升至室溫攪拌30min，冷卻至0℃，加入2-(三甲基甲矽烷基)乙基次氯亞鹽(2.0g，12mmol)，攪拌2小時，加入30mL水淬滅，並用甲基第三丁基醚(30mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得5-溴-1-((2-(三甲 基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2.0g，63%)。
第二步：5-環丙基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0116-666
將5-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.5g，4.6mmol)，環丙基硼酸(790mg，9.2mmol)，磷酸鉀(3.0g，13.8mmol)溶於甲苯/水(30/10ml)中，氮氣置換三次，加入醋酸鈀(103mg，0.46mmol)，三環己基膦(258mg，0.92mmol)，100℃攪拌16小時，加入30mL水淬滅，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得5-環丙基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.2g，89%)。
第三步：5-環丙基-1H-吲唑的製備的製備
Figure 104133007-A0101-12-0116-667
將5-環丙基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.2g，4.2mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(12mL)，室溫反應2.5h，濃縮乾，粗品溶於二氯甲烷(50mL)和乙二胺(18mL)中，攪拌1h，加入30ml水，並用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得5-環丙基-1H-吲唑(280mg，42%)。
第四步至第九步：N-(5-((4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶 -2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0117-668
N-(5-((4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺製備方法同實施例43類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,2H),8.19(s,1H),7.78(s,1H),7.49(d,J=6.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.49(dd,J=16.9,9.9Hz,1H),6.38(dd,J=16.9,1.9Hz,1H),5.77(dd,J=9.9,1.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.46(t,J=5.6Hz,2H),3.26(t,J=5.6Hz,2H),2.82(s,6H),2.69(s,3H),2.00-1.88(m,1H),0.97-0.89(m,2H),0.67-0.59(m,2H)；MS m/z(ESI)：527.3[M+H]+.
實施例48：N-(5-((5-氯-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0118-669
N-(5-((5-氯-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(s,1H),8.20(d,J=10.0Hz,2H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J=9.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.42(s,2H),5.83(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.47(s,2H),3.28(s,2H),2.86(s,6H),2.69(s,3H)；MS m/z(ESI)：551[M+H]+.
實施例49：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0118-670
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.23(s,1H),8.11-8.03(m,1H),7.27(s,1H),7.12-7.04(m,1H),7.01(s,1H),6.47(s,2H),5.92-5.80(m,1H),3.99(s,3H),3.88(s,3H),3.54(s,2H),3.32-3.29(m,2H),2.90(s,6H),2.76(s,3H)；MS m/z(ESI)：585[M+H]+.
實施例50：N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0119-671
第一步：1H-吲唑-5-甲腈的製備
Figure 104133007-A0101-12-0119-672
將4-氟-3-甲醯基苯甲腈(25g，16.78mmol)溶於100mL水合肼(85%)，室溫攪拌24小時，管柱層析，得到1H-吲唑-5-甲腈(2.1g，87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.60(s,1H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H)；MS m/z(ESI)：144[M+H]+.
第二步至第六步：N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2- 基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0120-673
N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77-8.68(m,1H),8.53(s,1H),8.47-8.41(m,1H),8.33(s,1H),7.99(s,1H),7.75(s,1H),7.56(d,J=6.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.55(s,1H),6.53(s,1H),5.92(s,1H),4.00(s,3H),3.56(s,2H),3.36(s,2H),2.94(s,6H),2.80(s,3H)；MS m/z(ESI)：512[M+H]+.
實施例51：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0121-674
N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例50類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.46(s,1H),8.33(s,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.59-6.37(m,2H),5.96-5.86(m,1H),4.00(s,3H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),3.32-3.28(m,2H),2.90(s,6H),2.72(s,3H)；MS m/z(ESI)：546[M+H]+.
實施例52：N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0121-675
N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例50類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1H),8.48(s,1H),8.35 (s,1H),8.10(s,1H),7.75-7.60(m,1H),7.02(s,1H),6.51(s,2H),5.91(d,J=11.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.54(s,2H),3.32(s,2H),2.91(s,6H),2.75(s,3H)；MS m/z(ESI)：580[M+H]+.
實施例53：N-(5-((4-(5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0122-676
第一步：1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1-酮的製備
Figure 104133007-A0101-12-0122-677
將1-(3,4-二甲氧苯基)乙烷-1-酮(10g)置於乙酸酐(30mL)，冷卻至0℃，滴加硝酸(200mL)和乙酸酐(10mL)的混合液，滴加完畢，攪拌4小時，反應液倒入1L冰水中過濾，水洗，乾燥，得到1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1-酮(8g，67%)。
第二步：1-(4,5-二甲氧基-2-胺基苯基)乙烷-1-酮的製備
Figure 104133007-A0101-12-0122-678
將1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1-酮(8g)，鐵粉 (20g)置於HOAc(70mL)，水(100mL)，EtOAc(20mL)中，100℃反應2小時，碳酸氫鈉水溶液調節pH至7，加入400mL乙酸乙酯，過濾，濃縮，乙酸乙酯-石油醚再結晶，得到1-(4,5-二甲氧基-2-胺基苯基)乙烷-1-酮(1.37g，30%)。
第三步：1-(2-胺基-4,5-二甲氧苯基)乙烷-1-酮肟的製備
Figure 104133007-A0101-12-0123-679
將1-(4,5-二甲氧基-2-胺基苯基)乙烷-1-酮(800mg，4.1mmol)，羥胺酸鹽(880mg，12.3mmol)，NaOH(1.31g，32.8mmol)置於6mL乙醇的水溶液(85%)，60℃加熱1小時，濃縮，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯-石油醚再結晶，得到1-(2-胺基-4,5-二甲氧苯基)乙烷-1-酮肟(500mg，58%)。
第四步：5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0123-680
將1-(2-胺基-4,5-二甲氧苯基)乙烷-1-酮肟(450mg，2.14mmol)，三乙胺(432mg，4.28mmol)置於DCM(15mL)中，在0℃下滴加0.2mL甲烷磺醯氯，室溫攪拌一個小時，濃縮，管柱層析，得到5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑(200mg，37%)。
第五步至第十步：N-(5-((4-(5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0124-681
N-(5-((4-(5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.91-7.80(m,1H),7.75(s,1H),7.37(d,J=7.0Hz,1H),6.98(d,J=12.7Hz,2H),6.53(s,1H),6.32(d,J=16.7Hz,1H),5.74(s,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.77-3.67(m,3H),3.42(s,2H),3.27(s,2H),2.82(s,6H),2.67(s,2H),2.41(s,3H)；MS m/z(ESI)：561[M+1]+.
實施例54：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0125-682
第一步：6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑
Figure 104133007-A0101-12-0125-683
將1-(2-氟-4-甲氧苯基)乙烷-1-酮(2g，11.9mmol)溶於5mL水合肼(85%)和NMP(15mL)，120℃攪拌24小時，管柱層析，得到6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑(1.5g，78%)。
第二步至第七步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0125-684
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例47類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.13(m,1H),8.11-8.00(m,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=7.0Hz,1H),7.09(s,2H),6.69-6.56(m,1H),6.45(s,1H),5.86(s, 1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.56(s,2H),3.38(s,2H),2.92(s,6H),2.81(s,3H),2.58(s,3H)；MS m/z(ESI)：531[M+1]+.
實施例55：N-(5-((4-(6-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0126-685
N-(5-((4-(6-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
實施例56：N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0126-686
N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67-8.55(m,1H),8.36(d,J= 6.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=6.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.55(dd,J=7.9,5.9Hz,2H),5.91(d,J=11.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.57(s,2H),3.38(d,J=5.9Hz,2H),2.95(s,6H),2.80(s,3H),2.64(s,3H)；MS m/z(ESI)：526[M+H]+.
實施例57：N-(5-((4-(5,6-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0127-687
N-(5-((4-(5,6-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
實施例58：N-(5-((4-(5,7-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0127-688
N-(5-((4-(5,7-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺 基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
實施例59：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0128-689
第一步：2-氯-N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)嘧啶-4-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0128-690
100mL圓底燒瓶中，加入2-氯嘧啶-4-胺(518.2mg，4mmol)，DMF(10mL)，N2保護，冰鹽浴至0℃，加入NaH(295mg,8mmol)，攪拌30分鐘後加入1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯(684.5mg，4mmol)，緩慢回復至室溫，攪拌1h。冰鹽浴至0℃，加入30mL水，析出固體，過濾，濾餅溶於二氯甲烷中，溶液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到2-氯-N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(1g，89%)。
MS m/z(ESI)：281.0[M+H]+.
第二步：N1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0129-691
100mL圓底燒瓶中，加入2-氯-N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(980.0mg，3.5mmol)，乙醇(15mL)和水(5mL)，接著加入鐵粉(1.37g,24.5mmol)和氯化銨(131.5mg，2.5mmol)，80℃反應3h。過濾，濾液濃縮，殘留物溶於乙酸乙酯(50mL)，30mL水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得N1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺(676.9mg，77%)。
MS m/z(ESI)：251.1[M+H]+.
第三步：1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0129-692
100mL圓底燒瓶中，加入N1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺(300mg，1.2mmol)，乙醇(10mL)，原甲酸三甲酯(1.0g,9.6mmol)和對甲苯磺酸(20mg，0.12mmol)，80℃反應1h。冷卻至室溫，反應液濃縮，殘留物管柱層析得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑(195mg，62%)。
MS m/z(ESI)：261.1[M+H]+.
第四步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-苯 並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0130-693
100mL圓底燒瓶中，加入1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑(195mg，0.75mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(140mg，0.75mmol)，對甲苯磺酸(129mg，0.75mmol)和2-戊醇(5mL)，100℃反應4h。冷卻至室溫，濃縮反應液，殘留物管柱層析得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(62mg，20%)。
MS m/z(ESI)：411.1[M+H]+.
第五步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0130-694
100mL圓底燒瓶中，加入N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(62mg，0.15mmol)，N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(30.6mg，0.3mmol)，DIPEA(58mg，0.45mmol)和DMF(5mL)，80℃反應1h。冷卻至室溫，濃縮反應液，殘留物管柱層析得到N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯並 [d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(40mg，54%)。
MS m/z(ESI)：493.3[M+H]+.
第六步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0131-695
100mL圓底燒瓶中，加入N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(39.4mg，0.08mmol)和甲醇(20mL)，加氫氣球，室溫反應30分鐘。過濾，濃縮反應液，得到N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(32mg，85%)。
MS m/z(ESI)：463.1[M+H]+.
第七步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0131-696
100mL圓底燒瓶中，加入N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(32mg，0.07mmol)和無水四氫呋喃(20mL),N2保護，冰鹽浴至0℃，加入DIPEA(18mg，0.14mmol)，滴加1M的丙烯醯氯(0.2mL，0.1mmol)，0℃反應30分鐘。加入0.5mL水終止反應，濃縮反應液，殘留物管柱層析得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(10mg，28%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.36(s,1H),8.57(d,J=5.4Hz,1H),8.26(s,2H),7.39-7.24(m,2H),7.12-6.97(m,2H),6.52(qd,J=17.0,5.8Hz,2H),5.86(dd,J=9.7,1.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.89(s,3H),3.51(d,J=5.5Hz,2H),3.33(s,2H),2.90(d,J=5.1Hz,6H),2.75(s,3H)；MS m/z(ESI)：517.2[M+H]+.
實施例60：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0132-697
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙 烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.58(d,J=5.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.86(s,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=5.6Hz,1H),7.11(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.57(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.44(dd,J=16.9,1.6Hz,1H),5.84(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),3.32(s,2H),2.89(s,6H),2.74(s,3H)；MS m/z(ESI)：517.3[M+H]+.
實施例61：N-(5-((4-(5-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0133-698
N-(5-((4-(5-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例62：N-(5-((4-(6-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0134-700
N-(5-((4-(6-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.19(s,1H),8.78(s,1H),8.52(d,J=5.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.66(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.31(d,J=5.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.59(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.35(d,J=16.8Hz,1H),5.81(dd,J=10.3,1.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.53(t,J=5.8Hz,2H),3.36(t,J=5.8Hz,2H),2.92(s,6H),2.77(s,3H)；MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
實施例63：N-(5-((5-氯-4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0134-699
N-(5-((5-氯-4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.25(s,1H),8.74(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.08(d,J=9.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.47-6.41(m,2H),5.85(dd,J=7.8,3.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),3.49(t,J=5.7Hz,2H),3.28(t,J=5.6Hz,2H),2.86(s,6H),2.71(s,3H)；MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
實施例64：N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0135-701
N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例65：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0135-702
N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例66：N-(5-((5-氯-4-(6-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0136-703
N-(5-((5-氯-4-(6-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例67：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0136-704
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類 似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98(s,1H),8.87(s,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.10(s,1H),6.98(s,1H),6.43(s,2H),5.84(d,J=11.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.49(t,J=5.3Hz,2H),3.29(d,J=5.4Hz,2H),2.85(s,6H),2.71(s,3H)；MS m/z(ESI)：585.3[M+H]+.
實施例68：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0137-705
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例69：N-(5-((4-(5-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0137-706
N-(5-((4-(5-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例70：N-(5-((4-(6-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0138-707
N-(5-((4-(6-氰基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例71：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0138-708
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例72：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0139-709
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例73：N-(5-((4-(5-氰基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0139-710
N-(5-((4-(5-氰基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例74：N-(5-((4-(6-氰基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0140-711
N-(5-((4-(6-氰基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例75：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0140-712
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例76：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0141-713
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例77：N-(5-((4-(6-氰基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0141-714
N-(5-((4-(6-氰基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例78：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0141-715
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例79：N-(5-((4-(5-環丙基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0142-716
N-(5-((4-(5-環丙基-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例80：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0142-717
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺 基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例81：N-(5-((4-(2-環丙基-5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0143-718
N-(5-((4-(2-環丙基-5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例82：N-(5-((4-(2-環丙基-5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0143-719
N-(5-((4-(2-環丙基-5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例83：N-(5-((4-(5-氰基-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0144-720
N-(5-((4-(5-氰基-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例84：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0144-721
N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例85：N-(5-((4-(2-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0145-255
N-(5-((4-(2-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例86：N-(5-((4-(2-環丙基-6-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0145-256
N-(5-((4-(2-環丙基-6-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例87：N-(5-((5-氯-4-(2-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0146-257
N-(5-((5-氯-4-(2-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
實施例88：N-(5-((4-(2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0146-258
N-(5-((4-(2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.3(br s,1H),8.75(s,1H),8.46(d,J=6.0Hz,1H),8.00(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.64(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),7.21(m,3H),6.96(d,J=6.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.45(m,2H),5.73(d,J=9.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.99(m,1H),2.89(m,2H),2.73(s,3H),2.36(m,2H),2.31(s,6H),1.04(m,2H),0.87(m,2H)； MS m/z(ESI)：527.2[M+H]+.
實施例89：N-(5-((4-(5,7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0147-259
N-(5-((4-(5,7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.2(br s,1H),9.79(s,1H),9.14(s,1H),8.37(d,J=5.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.40(d,J=5.2Hz,1H),6.87(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.74(m,1H),6.41(m,2H),5.70(m,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),2.91(m,2H),2.57(s,3H),2.22(m,8H)；MS m/z(ESI)：527.3[M+H]+.
實施例90：N-(5-((4-(4,5-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0148-260
N-(5-((4-(4,5-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.20(s,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J=5.6Hz,1H),7.99(m,1H),7.26(m,1H),7.04(d,J=5.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.56(m,1H),6.29(dd,J=17.2Hz,2.0Hz,1H),5.74(dd,J=10.4Hz,1.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.06(t,J=6.4Hz,2H),2.70(s,3H),2.46(t,J=6.0Hz,1H),2.31(m,6H)；MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
實施例91：N-(5-((4-(7-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0148-261
N-(5-((4-(7-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.08(s,1H),9.83(s,1H),8.96(s,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.17(d,J=5.2Hz,1H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.44(m,2H),5.71(m,1H),4.45(s,3H),3.88(s,3H),2.91(t,J=5.6Hz,2H),2.71(s,3H),2.46(m,1H),2.28(m,8H),1.01(m,2H),0.90(m,2H)；MS m/z(ESI)：540.2[M+H]+.
實施例92：N-(5-((4-(7-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺
Figure 104133007-A0101-12-0149-262
N-(5-((4-(7-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.27(s,1H),10.13(s,1H),9.83(s,1H),9.04(s,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.16(d,J=5.3Hz,1H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),6.79(d,J=5.6Hz,2H),6.71-6.50(m,1H),6.39(s,1H),5.82-5.58(m,1H),3.88(s,3H),3.08-2.83(m, 2H),2.70(s,3H),2.39-2.20(m,8H),2.16(t,J=5.1Hz,1H),0.96-0.73(m,2H),0.73-0.55(m,2H)；MS m/z(ESI)：526.7[M+H]+.
實施例93：N-(5-((4-(1-環丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0150-263
N-(5-((4-(1-環丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
N-(5-((4-(1-環丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的TFA鹽1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.41(s,1H),8.15(br,1H),7.98(d,J=6.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.40(d,J=6.8Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.06(s,1H)，6.87(m,1H),6.50(m,2H),5.87(m,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.55(m,3H),3.35(m,2H),2.92(s,6H),2.80(s,3H),1.22(m,2H),0.90(m,2H)；MS m/z(ESI)：556.2[M+H]+.
實施例94：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0151-264
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.40(s,1H),8.03(d,J=6.8Hz,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.12(m,1H),7.09(s,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.51(m,2H),5.87(m,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),3.57(m,2H),3.36(m,2H),2.92(m,6H),2.80(s,3H)；MS m/z(ESI)：516.2[M+H]+.
實施例95：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0151-266
第一步：6-碘-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0152-267
室溫下，往6-溴-1H-吲哚(3.00g,15.3mmol)的二噁烷溶液(30mL)中，加入NaI(4.59,30.6mmol)，CuI(290mg,1.53mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(0.35mL)，用氮氣鼓泡除氧5分鐘。氮氣保護下，在110℃油浴中攪拌過夜。冷卻後，減壓濃縮除去有機溶劑，加入EtOAc和水分層，EtOAc相再用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮管柱層析(洗脫劑：純PE)，得標題化合物6-碘-1H-吲哚(2.1g,57%)。
MS m/z(ESI)：244.0[M+H]+.
第二步：6-碘-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0152-268
冰水浴下，往6-碘-1H-吲哚(2.00g,8.23mmol)的DMF溶液(30mL)中，加入NaH(60%,734mg,18.4mmol)，繼續在該溫度下攪拌20分鐘，然後滴加入MeI(1.14mL,18.4mmol)的DMF溶液(10mL)，再在該溫度下攪拌30分鐘。加入約100mL水，EtOAc萃取。EtOAc相用飽和食鹽水洗滌多次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(洗脫劑.純PE)得到標題化合物6-碘-1-甲基-1H-吲哚(1.98g,94%)。
MS m/z(ESI)：258.1[M+H]+.
第三步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-碘-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0153-269
往6-碘-1-甲基-1H-吲哚(700mg,2.72mmol)，2,4-二氯嘧啶(405mg,2.72mmol)的乙二醇二甲醚溶液(10mL)中加入FeCl3(441mg,2.72mmol)混合後在60℃下攪拌過夜。冷卻後，加入大量EtOAc和水分層，矽藻土除去不溶物，分去水相。有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(洗脫劑：PE：EtOAc=3：1)，得到標題化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-碘-1-甲基-1H-吲哚(533mg,53%)。
MS m/z(ESI)：370.59[M+H]+.
第四步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0153-270
3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-碘-1-甲基-1H-吲哚(283mg，0.765mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(142mg,0.765mmol)TsOH.H2O(175mg,0.918mmol)混合於2-戊醇(10mL)中，125℃下反應3小時。冷卻，過濾，固體用CH2Cl2溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(350mg,88%)。
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
第五步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0154-271
N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.192mmol)N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(39mg，0.385mmol)，DIPEA(42mg,0.385mmol)溶於DMA(10mL)中，85℃下反應3小時。冷卻後，加入水和EtOAc分層，有機相用飽和食鹽水洗滌多次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺粗品105mg，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：602.4[M+H]+.
第六步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0154-272
N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(100mg,0.166mmol)，(三甲基甲矽烷基)乙炔(48mg,0.498mmol)，三乙胺(51mg,0.498mmol)，混合於THF(10mL)和DMF(5mL)中，然後加入CuI(16mg,0.083mmol)，四三苯基磷鈀(40mg,0.041mmol)。氮氣置換三次後，油浴加熱到70℃過夜。減壓除去溶劑，水相用EtOAc萃取，EtOAc相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析[洗脫劑：CH2Cl2→CH2Cl2：MeOH=20：1]，得到標題化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(65mg,68%)。
MS m/z(ESI)：572.7[M+H]+.
第七步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0155-273
N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(200mg,0.35mmol)，還原鐵粉(136mg,2.45mmol)，氯化銨(20.6mg,0.386mmol)混合於EtOH (30mL)和水(10mL)中，加熱回流三小時。冷卻後，加入大量EtOH，矽藻土過濾除去不溶物，減壓除去EtOH，水相用EtOAc萃取，EtOAc相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析[洗脫劑：CH2Cl2→CH2Cl2：MeOH(含10%的濃氨水)=17：1]，得到標題化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(166mg，88%)。
MS m/z(ESI)：542.3[M+H]+.
第八步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0156-274
N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(90mg,0.166mmol)溶解在THF(10mL)，MeOH(10mL)中，然後加入碳酸鉀(69mg,0.50mmol)，室溫攪拌3個小時，減壓除去溶劑，加入水和EtOAc分層，有機相用飽和食鹽水洗滌多次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯 -1,2,4-三胺(71mg,91%)。
MS m/z(ESI)：470.26[M+H]+.
第九步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0157-275
冰水浴下，往N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N4-(4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(80mg,0.169mmol)和TEA(50mg,0.492mmol)的THF溶液(2mL)中，滴加入丙烯醯氯(22.0mg,0.247mmol)的THF溶液(1mL)，加畢，再在該溫度下攪拌15分鐘，加入甲醇淬滅反應。減壓下濃縮反應液，製備薄層純化(CH2Cl2：MeOH：濃氨水=100：10：1)得到標題化合物N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺(45mg,51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.03(s,1H),9.74(d,J=6.2Hz,1H),9.07(s,1H),8.31(d,J=5.3Hz,1H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.29(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.08(d,J=5.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.37(d,J=16.3Hz,2H),5.81-5.57(m,1H),3.89(d,J=13.0Hz,3H),3.81(s, 3H),3.02(s,1H),2.85(s,2H),2.62(s,3H),2.24(m,8H)；MS m/z(ESI).524.6[M+H]+.
實施例96：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0158-276
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例95類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.96(s,1H),9.76(d,J=4.7Hz,1H),8.99(s,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.30(dd,J=4.3,2.8Hz,2H),7.11(t,J=5.1Hz,1H),6.80(dd,J=17.5,10.9Hz,1H),6.69(s,1H),6.38(d,J=16.7Hz,2H),5.90-5.52(m,2H),5.19-5.06(m,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.88(s,2H),2.63(s,3H),2.28(m,8H)；MS m/z(ESI)：526.6[M+H]+.
實施例97：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯 醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0159-277
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(s,1H),9.85(s,1H),9.70(d,J=14.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.16(s,1H),7.88(d,J=9.4Hz,1H),7.56(s,1H),6.88(s,1H),6.79-6.60(m,3H),6.43(d,J=15.5Hz,2H),5.62(d,J=10.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.62(s,3H),2.84(s,2H),2.64(s,3H),2.21(m,8H)；MS m/z(ESI)：516.6[M+H]+.
實施例98：N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0159-278
第一步：6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0159-279
將6-甲氧基-1H-吲哚(500mg,3.4mmol)溶於氮氮二甲 基甲醯胺(16mL)中，冷卻至冰浴，加入鈉氫(320mg,6.8mmol)，攪拌15min後，滴加碘甲烷(0.25mL,3.7mmol)，滴畢，自然升至室溫反應2h，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得到6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(480mg，88%)。
第二步：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0160-280
將6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(480mg,3.0mmol),2,4,5-三氯嘧啶(660mg,3.6mmol)溶於乙二醇二甲醚(20mL)中，升溫至80℃反應20min，加入無水三氯化鋁(720mg,5.4mmol)，氮氣保護下攪拌1小時。反應液淬滅至冰水混合物中(約50mL)，混合物用甲基第三丁基醚萃取(20mL×3)，合併有機相，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得粗品3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(320mg,30%)，粗品直接用於下一步反應。
第三步至第六步：N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0161-281
N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.19(s,1H),7.01(s,1H),6.96(d,J=2.2Hz,1H),6.78(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),6.49-6.44(m,2H),5.84(dd,J=7.7,4.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.86(d,J=10.8Hz,6H),3.53(t,J=5.7Hz,2H),3.33-3.31(m,2H),2.91(s,6H),2.76(s,3H)；MS m/z(ESI)：564.3[M+1]+.
實施例99：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0162-282
第一步：6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0162-283
將原料6-甲氧基-1H-吲哚(1g,6.793mmol)溶於DMF(20mL)，冷卻至0℃。然後加入NaH(815mg,20.38mmol)，保持0℃攪拌十分鐘，然後向體系中加入碘甲烷(1.447g,10.19mmol)，升至室溫反應1小時。將反應體系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得粗產物，經快速矽膠管柱純化得到產品6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(850mg，77.3%)。
第二步：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0162-284
原料6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(850mg,5.27mmol)，2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.26g,5.8mmol)和三氯化鋁(1.05g,7.91mmol)溶於DME(30mL)，反應70℃攪拌過夜。反應完畢後，將反應液倒入冰水中，甲基第三丁基醚萃取 三次，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾得粗產物，經快速矽膠管柱純化得到產品3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(700mg，39%)。
第三步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0163-285
將化合物3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(700mg,2.05mmol)，原料4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(419mg,2.25mmol)和一水對甲基苯磺酸(390mg,2.05mmol)溶於2-戊醇(10mL)中，反應加熱至120℃反應過夜，LCMS檢測反應完全，反應液自然冷卻至室溫，析出深色固體，過濾，濾餅用甲醇(1mL)，甲基第三丁基醚(1mL)洗，得到產品N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(600mg，60%)。
第四步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0164-286
將化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(100mg,0.204mmol)溶於DMF(5mL)中，加入三乙胺(31mg,0.305mmol)，化合物N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(42mg,0.407mmol)。反應用微波加熱至120℃，反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮乾，粗品藉由製備板分離得到產品N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(90mg，77%)。
第五步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0164-287
將化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(90mg,0.157mmol)溶於10mL甲醇中，加入Pd/C(15mg)，反應在氫氣球下24℃攪拌1小時， LCMS檢測反應完全，反應過濾，濾液濃縮得到粗產品，經快速矽膠管柱純化得粗產品N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺80mg。
第六步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0165-288
將化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(80mg,0.147mmol)，三乙胺(45mg,0.442mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中，反應液在零下78℃下攪拌10分鐘後，緩慢滴加丙烯醯氯(0.4mL,1M in THF)。反應在乾冰浴下攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應用甲醇淬滅，反應液濃縮，剩餘物藉由製備板純化得到產品N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(20mg,25%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),8.37(s,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.78(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),6.46-6.34(m,2H),5.83(dd,J=8.3,3.5 Hz,1H),4.00(s,3H),3.87(d,J=8.4Hz,6H),3.51(t,J=5.7Hz,2H),3.30(t,J=5.7Hz,2H),2.88(s,6H),2.72(s,3H)；MS m/z(ESI)：598.4[M+H]+.
實施例100：N-(5-((5-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0166-289
N-(5-((5-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例98類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=10.3Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),7.16(dd,J=11.2,4.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.45(d,J=6.2Hz,2H),5.88-5.80(m,1H),3.99(d,J=2.8Hz,3H),3.52(dt,J=7.1,3.7Hz,3H),3.32-3.29(m,2H),2.89(s,6H),2.73(s,3H),1.20(dt,J=7.2,3.6Hz,2H),1.08-1.00(m,2H)；MS m/z(ESI)：560.3[M+H]+.
實施例101：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4- 甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0167-290
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例98類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.44(dt,J=14.3,7.1Hz,2H),5.85(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.60-3.44(m,3H),3.29(t,J=5.6Hz,2H),2.87(s,6H),2.71(s,3H),1.25-1.18(m,2H),1.06-0.98(m,2H)；MS m/z(ESI)：594.3[M+H]+.
實施例102：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0167-291
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0168-292
將3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1g,4.37mmol)，2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(810mg,4.37mmol)和對甲基苯磺酸(750mg,4.37mmol)溶於2-戊醇(40mL)中，110℃加熱3小時，LCMS檢測反應完全，反應液自然冷卻至室溫，析出深色固體，過濾，濾餅用甲醇(,甲基第三丁基醚洗，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.3g，79%)。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0168-293
將化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(500mg,2.177mmol)，原料4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(445mg,2.394mmol)和一水對甲基苯磺酸(414mg,2.177mmol)溶於2-戊醇(20mL)中，反應加熱至120℃反應過夜，LCMS顯示反應完全，反應液自然冷卻至室溫，析出深色固體，過濾，濾餅用甲醇(1mL)，甲基第三丁基醚(1mL)洗，得到產品N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(180mg，22%)。
第三步：N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0169-294
將化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(178mg,0.469mmol)溶於DMF(2mL)中，加入三乙胺(142mg,1.41mmol)，三甲基乙二胺(144mg,1.41mmol)。反應用微波加熱至120℃，反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮乾，粗品藉由製備板分離得到產品N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(217mg，100%)。
第四步：3-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0169-295
將化合物N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(217mg,0.47mmol)溶於DMF(10mL)中，冰浴冷卻至0℃，然後加入NaH(56mg，1.41mmol)，0℃反應十分鐘後滴入二甲胺基磺醯氯(74mg,0.52mmol)。反應升至室溫攪拌30分鐘。反應淬滅後，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合併有機相，飽和碳酸氫鈉洗，水洗，鹽水洗，過濾濃縮後得 粗產物，經快速矽膠管柱純化得到產品3-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(160mg，60%)。
第五步：3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0170-297
將化合物3-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺溶於甲醇(5mL)中，加入Pd/C(15mg)，反應在氫氣球下24℃攪拌1小時，LCMS檢測反應完全，反應過濾，濾液濃縮得到粗產品，經快速矽膠管柱純化得到產品3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(90mg，59%)。
第六步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0171-299
將化合物3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(90mg，0.167mmol)，三乙胺(51mg，0.501mmol)於無水四氫呋喃(30mL)中，反應液在零下78℃下攪拌10分鐘後，緩慢滴加丙烯醯氯(0.5mL，1M in THF)。反應在乾冰浴下攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應用甲醇淬滅，反應液濃縮，剩餘物藉由製備板純化得到產品N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺(10mg,10%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(s,1H),8.44(d,J=7.9Hz,1H),8.27(d,J=6.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=6.3Hz,1H),7.37(dt,J=15.0,7.3Hz,2H),7.06(s,1H),6.58(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.46(dd,J=16.9,1.8Hz,1H),5.86(dd,J=10.0,1.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.55(t,J=5.7Hz,2H),3.36(d,J=5.9Hz,2H),2.92(d,J=3.7Hz,12H),2.79(s,3H)；MS m/z(ESI)：593.5[M+H]+.
實施例103：N-(2-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4- (1-(N,N-二甲基磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0172-300
第一步：N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二乙胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0172-301
將化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(120mg,0.316mmol)溶於DMF(2mL)中，加入三乙胺(96mg,0.949mmol)，化合物N,N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺(124mg,0.949mmol).反應用微波加熱至120℃，反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮乾，粗品藉由製備板分離得到產品N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二乙胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(155mg，100%)。
第二步：3-(2-((4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0173-302
將化合物N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二乙胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(155mg,0.316mmol)溶於DMF(10mL)中，冰浴冷卻至0℃，然後加入NaH(38mg，0.945mmol)，0℃反應十分鐘後滴入二甲胺基磺醯氯(55mg，0.38mmol)。反應升至室溫攪拌30分鐘。反應淬滅後，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合併有機相，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，鹽水洗，過濾旋乾後得粗產物，經快速矽膠管柱純化得到產品3-(2-((4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(130mg，19%)。
第三步：3-(2-((5-胺基-4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0173-303
將化合物3-(2-((4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺溶於甲醇(5mL)中，加入Pd/C(15mg)，反應在氫 氣球下24℃攪拌1小時，LCMS檢測反應完全，反應過濾，濾液濃縮得到粗產品，經快速矽膠管柱純化得粗產品3-(2-((5-胺基-4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺118mg。
第四步：N-(2-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0174-305
將化合物3-(2-((5-胺基-4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(118mg,0.208mmol)，三乙胺(63mg,0.624mmol)於無水四氫呋喃(30mL)中，反應液在零下78℃下攪拌10分鐘後，緩慢滴加丙烯醯氯(0.62mL,1M in THF)。反應在乾冰浴下攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應用甲醇淬滅，反應液濃縮，剩餘物藉由製備薄層析純化得到產品N-(2-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺(4.8mg,3.7%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=6.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J=8.3 Hz,1H),7.55(d,J=6.1Hz,1H),7.45-7.26(m,2H),7.04(s,1H),6.48(qd,J=17.0,5.9Hz,2H),5.87(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.57(t,J=5.7Hz,2H),3.25(dt,J=19.4,7.2Hz,4H),2.93(s,6H),2.79(s,3H),1.29(t,J=7.3Hz,6H)；MS m/z(ESI)：621.5[M+H]+.
實施例104：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0175-306
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0175-307
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(500mg,2.18mmol),3-碘噁丁環(480mg,2.61mmol)，碳酸銫(1.42g,4.36mmol)混合於DMF(5mL)中，微波110℃下反應1小時。冷卻後，用CH2Cl2稀釋，有機相用飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析，得標題化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚(110mg,18%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.38(m,1H),8.33(s,1H),7.60(d,J=5.2Hz,1H),7.54(m,1H),7.38(m,2H),5.66(m,1H),5.26(t,J=7.6Hz,2H),5.14(t,J=7.6Hz,2H)；MS m/z(ESI)：286.1[M+H]+.
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0176-309
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚(110mg,0.385mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(86mg,0.462mmol)，醋酸鈀(9mg,0.0385mmol)，碳酸銫(376mg,1.16mmol)混合於DMA(1mL)和1,4-二噁烷(2mL)中，氮氣氛下鼓泡除氧15分鐘，再加入Xantphos(45mg,0.0770mmol)，再鼓泡5分鐘，然後在微波反應器中，160℃反應30分鐘。冷卻後，用CH2Cl2稀釋，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備薄層析純化得標題化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(80mg,46%).
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
第三步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二 胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0177-490
往N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(80mg,0.18mmol)的DMA溶液(1mL)中加入三甲基乙二胺(0.1mL)和DIPEA(0.1mL)，85℃下，攪拌3小時。冷卻後，加入水，析出固體，固體用製備薄層析純化，得化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(35mg,38%)。
MS m/z(ESI)：518.2[M+H]+.
第四步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0177-311
N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(28mg,0.054mmol)，還原鐵粉(30mg,0.54mmol)，氯化銨(2.0mg,0.032mmol)混合於乙醇(3mL)和水(1mL)中， 加熱回流一小時，冷卻，矽藻土過濾，濾液濃縮，製備薄層析純化得標題化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(25mg,95%)。
MS m/z(ESI)：488.3[M+H]+.
第五步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0178-312
-15℃下，往N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(25mg，0.051mmol)，三乙胺(0.050mL，0.36mmol)的THF溶液(2mL)中，逐滴加入丙烯醯氯(0.025mL，0.31mmol)的THF溶液(0.5mL)。加完後，再在該溫度下攪拌5分鐘。加入甲醇淬滅，製備薄層析純化得到標題化合物N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(7mg，25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.2(br s,1H),9.80(s,1H),9.06(s,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.10(m,1H),7.73(m,2H),7.30(m,2H),7.23(d,J=5.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.44 (m,2H),5.89(m,1H),5.74(m,1H),5.38(t,J=6.8Hz,2H),5.15(t,J=7.6Hz,2H),3.89(s,3H),2.92(m,2H),2.71(s,3H),2.29(m,8H)；MS m/z(ESI)：542.3[M+H]+.
實施例105：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0179-313
第一步：5-乙氧基-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0179-314
將5-羥基-1H-吲唑(2.68g,20mmol)溶於DMF(50mL)中，加入碘乙烷(3.28g,21mmol)和碳酸鉀(4.16g,30mmol)，室溫下攪拌24小時，乙酸乙酯萃取，管柱層析，得到5-乙氧基-1H-吲唑(1.5g，46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.18(m,1H),8.03(d,J=0.9Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.48(t,J=7.0Hz,3H)；MS m/z(ESI)：163[M+H]+.
第二、三步：5-乙氧基-1-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑 的製備
Figure 104133007-A0101-12-0180-315
5-乙氧基-1-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的製備方法與實施例43類似。
第四步：4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0180-316
將N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲醯胺(134mg，0.63mmol)溶於THF(20mL)中，在0℃下加入鈉氫(50mg，1.26mmol)，攪拌10分鐘後，加入5-乙氧基-1-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(200mg，0.63mmol)，攪拌過夜，加入適量1N氫氧化鈉水溶液，攪拌30分鐘，DCM萃取，管柱層析，得到4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(210mg，78%)。
第五至七步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0181-317
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例43類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(s,2H),8.33-8.22(m,1H),7.84(s,1H),7.62(d,J=6.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.19-7.11(m,1H),7.09(s,1H),6.52(d,J=9.4Hz,2H),5.95-5.84(m,1H),4.12(d,J=7.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.58(s,2H),3.37(s,2H),2.94(s,6H),2.82(s,3H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)；MS m/z(ESI)：531[M+H]+.
實施例106：N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0182-318
第一步：5-溴-3-甲基-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0182-319
將1-(5-溴-2-氟苯基)乙烷-1-酮(5g，23.04mmol)和水合肼(20mL)加熱2天，管柱層析，得到5-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.8g，58%)。
第二步：5-氰基-3-甲基-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0182-320
將5-溴-3-甲基-1H-吲唑(500mg，2.38mol)，氰化鋅(418mg，3.57mmol)，Pd2(dba)3(194mg,0.238mmol)，X-Phos(227mg,0.476mol)加入微波管中，氮氣除氧後加熱1小時，管柱層析，得到5-氰基-3-甲基-1H-吲唑(430mg，98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.61(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),2.66(s,3H)；MS m/z(ESI)：158[M+H]+.
第三至七步：N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0183-321
第三至七步：N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.48-8.35(m,1H),8.35-8.30(m,1H),8.06(s,1H),7.77-7.62(m,1H),7.01(s,1H),6.59-6.49(m,1H),6.47-6.37(m,1H),5.94-5.86(m,1H),4.01(s,3H),3.61-3.50(m,2H),3.32(s,2H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.65(s,3H)；MS m/z(ESI)：594[M+H]+.
實施例107：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0183-322
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(s,1H),8.25-8.10(m,1H),8.04(s,1H),7.18(s,1H),7.10-7.03(m,1H),7.00(s,1H),6.47(s,2H),5.89-5.83(m,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.54(s,2H),3.01(s,1H),2.90(s,6H),2.88(s,1H),2.76(s,3H),2.57(s,3H)；MS m/z(ESI)：599[M+H]+.
實施例108：N-(5-((5-氯-4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0184-323
第一步：5-氯-2-肼基苯甲酸的製備
Figure 104133007-A0101-12-0184-493
將5-氯-2-氟苯甲酸(5g，0.0287mmol)和水合肼(10ml，85%)在100℃加熱過夜。反應液濃縮，酸化，過濾，乾燥，得到5-氯-2-肼基苯甲酸(2.5g，50%)。
第二步：5-氯-1H-吲唑-3-醇的製備
Figure 104133007-A0101-12-0185-326
將5-氯-2-肼基苯甲酸(2.5g)、濃鹽酸(10ml)和水(200ml)在100℃加熱3小時，濃縮至100mL，碳酸鈉調節pH至7.0，過濾，乾燥得到5-氯-1H-吲唑-3-醇(1.7g，60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.73(s,1H),10.67(s,1H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),7.30(dt,J=8.9,5.1Hz,2H)；MS m/z(ESI)：169[M+H]+.
第三步：乙基5-氯-3-羥基-1H-吲唑-1-羧酸酯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0185-327
將5-氯-1H-吲唑-3-醇(1.7g，10.12mmol)溶入吡啶(10mL)中，加入氯甲酸甲酯(1.31g，12.14mmol)，100℃加熱2小時，反應結束後冷卻，加入150mL水，過濾，乾燥，得到乙基5-氯-3-羥基-1H-吲唑-1-羧酸酯(2.2g，90%)。
第四步：乙基5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0185-328
將乙基5-氯-3-羥基-1H-吲唑-1-羧酸酯(2.2g,9.17mmol)，碳酸銫(3.6g，11.0mmol)加入丙酮(20mL)中，加入碘甲烷(1.56g,11.0mmol)，70℃加熱2小時，管柱層析分離得到乙基5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯(0.8g， 30%)。
第五步：5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0186-329
將乙基5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯(610mg，2.40mmol)，氫氧化鈉(3.6mL，1N)和乙醇(20mL)在室溫下攪拌2小時。用濃鹽酸調節pH，管柱層析得到5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑(360mg，60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.14(s,1H),7.62(s,1H),7.37(dd,J=27.3,8.9Hz,2H),3.99(s,3H)；MS m/z(ESI)：183[M+H]+.
第六至十步：N-(5-((5-氯-4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0186-330
第六至十步N-(5-((5-氯-4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(s,1H),8.13(d,J=7.7Hz,2H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.57-6.37(m,2H),5.87(dd,J=8.2,3.5Hz,1H),4.13(s,3H),3.99(s,3H),3.51(s,2H),3.30(s,2H),2.90(s,6H),2.73(s,3H)；MS m/z(ESI)：585[M+H]+.
實施例109：N-(5-((4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0187-331
N-(5-((4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例108類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(s,1H),8.38-8.16(m,1H),8.09(s,1H),7.50(s,1H),7.30(s,1H),6.99(s,1H),6.48(t,J=15.4Hz,2H),5.85(d,J=11.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.96(s,3H),3.52(s,2H),2.91(s,6H),2.75(s,3H)；MS m/z(ESI)：619[M+H]+.
實施例110：N-(5-((4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2- 基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0188-332
N-(5-((4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例108類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,2H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=6.9Hz,1H),7.10(s,1H),6.66(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.49(d,J=16.9Hz,1H),5.87(d,J=11.7Hz,1H),4.15(s,3H),3.96(s,3H),3.56(d,J=5.7Hz,2H),3.40(d,J=5.6Hz,2H),2.95(s,6H),2.81(s,3H)；MS m/z(ESI)：551[M+H]+.
實施例111：N-(5-((4-(3-環丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0188-333
第一步：環丙基(2-氟苯基)甲醇的製備
Figure 104133007-A0101-12-0189-334
將2-氟苯甲醛(1.0g，8mmol)溶於THF(20mL)，冷卻至冰浴，氮氣置換三次，逐滴加入環丙基溴化鎂(32mL，16mmol)，滴畢，逐漸升至室溫反應16h，加入20mL飽和氯化銨水溶液淬滅，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得環丙基(2-氟苯基)甲醇(800mg，62%)。
第二步：環丙基(2-氟苯基)甲酮的製備
Figure 104133007-A0101-12-0189-335
將環丙基(2-氟苯基)甲醇(800mg，4.8mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入Dess-Martin氧化劑，室溫反應5.5h，加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20mL 10%的亞硫酸鈉水溶液淬滅，攪拌15min後，用二氯甲烷(30mL×4)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得環丙基(2-氟苯基)甲酮(430mg，54%)。
第三步：3-環丙基-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0189-336
將環丙基(2-氟苯基)甲酮(430mg，2.6mmol)溶於10mL水合肼中，120℃微波反應1h，反應液濃縮後粗品管柱層析純化得3-環丙基-1H-吲唑(250mg，61%)。
第四步至第九步：N-(5-((4-(3-環丙基-2H-吲唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0190-337
N-(5-((4-(3-環丙基-2H-吲唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例43類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(s,1H),8.19(d,J=6.3Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.52(d,J=7.0Hz,2H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.63(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.46(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),5.85(dd,J=10.2,1.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.57(t,J=5.5Hz,2H),3.39(t,J=5.5Hz,2H),2.93(s,6H),2.82(s,3H),2.42-2.33(m,1H),1.24-1.18(m,4H)；MS m/z(ESI)：527.2[M+H]+.
實施例112：N-(5-((4-(6-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0191-338
N-(5-((4-(6-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例43類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.01(s,1H),8.59(d,J=0.7Hz,1H),8.40(d,J=6.5Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),7.67(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.62(d,J=6.5Hz,1H),7.14(s,1H),6.60(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.36(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),5.82(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.57(t,J=6.0Hz,2H),3.39(dd,J=11.1,5.2Hz,2H),2.94(s,6H),2.81(s,3H)；MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
實施例113：N-(5-((4-(3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0191-339
N-(5-((4-(3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例111類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(dd,J=40.0,6.7Hz,2H),7.85(s,1H),7.40(d,J=7.1Hz,1H),7.29(d,J=2.3Hz,1H),7.08(d,J=10.5Hz,2H),6.64(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.47(dd,J=16.9,1.6Hz,1H),5.86(dd,J=10.2,1.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.57(t,J=5.7Hz,2H),3.39(t,J=5.6Hz,2H),2.94(s,6H),2.81(s,3H),2.35-2.26(m,1H),1.21-1.15(m,4H)；MS m/z(ESI)：557.3[M+H]+.
實施例114：N-(5-((4-(3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0192-340
第一步至第三步：3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0192-341
3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑的製備方法與實施例111類似。
第四步至第八步：N-(5-((4-(3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0193-342
N-(5-((4-(3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.70(s,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),7.09-6.97(m,2H),6.47(d,J=5.6Hz,2H),5.91-5.81(m,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.54(t,J=5.6Hz,2H),3.31(d,J=6.0Hz,2H),2.90(s,6H),2.76(s,3H),2.28(ddd,J=13.2,6.2,3.8Hz,1H),1.11(dt,J=4.0,2.8Hz,4H)；MS m/z(ESI)：625.3[M+H]+.
實施例115：N-(5-((5-氯-4-(3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0193-343
第一步至第三步：3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0194-344
3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑的製備方法與實施例111類似。
第四步至第八步：N-(5-((5-氯-4-(3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0194-346
N-(5-((5-氯-4-(3-環丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J=9.1Hz,1H),7.28(d,J=2.3Hz,1H),7.05(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.44(dd,J=5.8,4.1Hz,2H),5.85(dd,J=8.4,3.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),3.51(t,J=5.6Hz,2H),3.32-3.26(m,2H),2.88(s,6H),2.72(s,3H),2.35-2.26(m,1H),1.13(dq,J=4.4,2.4Hz,4H)；MS m/z(ESI)：591.3[M+H]+.
實施例116：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0195-347
第一步：1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-醇的製備
Figure 104133007-A0101-12-0195-348
將5-溴-2-氟苯(甲)醛(5.0g，24.6mmol)溶於THF(30ml)，冷卻至冰浴，氮氣置換三次，逐滴加入丙基溴化鎂(25mL，49.3mmol)，滴畢，逐漸升至室溫反應16h，加入30mL飽和氯化銨水溶液淬滅，並用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-醇(2.2g，36%)。
第二步：1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-酮的製備
Figure 104133007-A0101-12-0195-349
將1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-醇(2.2g，8.9mmol)溶於50ml二氯甲烷中，加入PCC氧化劑(3.8g，17.8mmol)，室溫反應16h，矽藻土過濾，有機相無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得1-(5-溴-2-氟苯基)丁 烷-1-酮(1.5g，71%)。
第三步：(1-(5-溴-2-氟苯基)亞丁基)肼的製備
Figure 104133007-A0101-12-0196-350
將1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-酮(1.0g，4.1mmol)溶於20mL水合肼中，130℃微波反應5h，濃縮反應液，粗品管柱層析純化後得(1-(5-溴-2-氟苯基)亞丁基)肼(800mg，80%)。
第四步：5-溴-3-丙基-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0196-351
將(1-(5-溴-2-氟苯基)亞丁基)肼(600mg，2.3mmol)溶於10mL氮甲基吡咯烷酮中，150℃微波反應1h，加入20mL水，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得5-溴-3-丙基-1H-吲唑(380mg，69%)。
第五步：3-丙基-1H-吲唑-5-甲腈的製備
Figure 104133007-A0101-12-0196-352
將5-溴-3-丙基-1H-吲唑(380mg，1.6mmol)，氰化鋅(223mg，1.9mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(140mg，0.16mmol)，2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(150mg，0.32 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，150℃微波反應1h，加入20mL飽和氯化鈉水溶液，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得粗品，粗品管柱層析純化後得到3-丙基-1H-吲唑-5-甲腈(110mg，38%)。
第六步至第十步：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0197-354
第六至十步N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例40類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.51(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),6.40(dd,J=17.0,9.9Hz,1H),5.91(dd,J=10.0,1.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.50(t,J=5.5Hz,2H),3.31-3.24(m,2H),3.04(t,J=7.4Hz,2H),2.89(s,6H),2.71(s,3H),1.91(dd,J=14.8,7.4Hz,2H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)； MS m/z(ESI)：588.3[M+H]+.
實施例117：N-(5-((4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0198-355
第一步：3-溴-1H-吲唑-5-甲腈的製備
Figure 104133007-A0101-12-0198-356
100mL圓底燒瓶中，加入1H-吲唑-5-甲腈(544mg，3.8mmol)，NBS(812mg,4.6mmol)，DMF(10mL)，N2保護下室溫攪拌2h。濃縮反應液，得粗品。溶於100mL的DCM中，分別用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得3-溴-1H-吲唑-5-甲腈(750mg，89%)。
第二步：3-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈的製備
Figure 104133007-A0101-12-0198-357
100mL圓底燒瓶中，加入3-溴-1H-吲唑-5-甲腈(710mg，3.2mmol)和THF(15mL)，冰水浴下滴加SEM-Cl(640mg，3.8mmol)，0℃下反應2h。加入氯化銨飽和水溶液(1mL)淬滅反應。濃縮反應液，粗品管柱層析(60% DCM/PE)分離得到3-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈(680mg，61%)。
第三步：3-乙基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈的製備
Figure 104133007-A0101-12-0199-358
100mL圓底燒瓶中，加入3-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈(669mg，1.9mmol)，乙基硼酸(281mg，3.8mmol)，K3PO4(1.2g，5.7mmol)和PCy3(213mg，0.4mmol)，N2置換3次後加入Pd(OAc)2(85mg，0.2mmol)，100℃反應2h。冷卻至室溫，加入100mL的乙酸乙酯稀釋反應液，水洗(50mL×2)，有機相減壓濃縮，殘留物管柱層析得到3-乙基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈(605mg，100%)。
MS m/z(ESI)：302.2[M+H]+.
第四步：3-乙基-1H-吲唑-5-甲腈的製備
Figure 104133007-A0101-12-0199-359
100mL圓底燒瓶中，加入3-乙基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈(603mg，1.9mmol)，1M的TBAF/THF(30mL)，乙二胺(240mg)，70℃反應2h。濃縮反應液，得粗品。加入100mL乙酸乙酯，水洗(50mL×2)，有機相濃縮，殘留物反相管柱層析(25%乙腈/水)，得到3-乙基-1H-吲唑-5-甲腈(170mg，50%)。
第五至第八步：N-(5-((4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0200-360
第五至第八步N-(5-((4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例106類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J=0.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.63(s,1H),7.02(s,1H),6.56-6.44(m,2H),5.93-5.87(m,1H),4.00(s,3H),3.53(t,J=5.7Hz,2H),3.36-3.33(m,2H),3.03(q,J=7.5Hz,2H), 2.92(s,6H),2.75(s,3H),1.44(t,J=7.5Hz,3H)；MS m/z(ESI)：608.3[M+H]+.
實施例118：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0201-361
N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺製備方法與實施例117類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J=11.2Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),6.86(s,1H),6.34(qd,J=16.9,5.7Hz,2H),5.79(dd,J=9.9,1.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.39(t,J=5.4Hz,2H),3.18(d,J=5.3Hz,2H),2.95(q,J=7.5Hz,2H),2.78(s,6H),2.60(s,3H),1.33(t,J=7.5Hz,3H)；MS m/z(ESI)：574.3[M+H]+.
實施例119：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0202-363
第一步：(2-氟苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮的製備
Figure 104133007-A0101-12-0202-364
4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(5.00g,31.1mmol),2-氟苯(甲)醛(4.64g,37.4mmol)，[mmim][I](2.09g,9.33mmol)溶於1,4-二噁烷(70mL)中，分批加入NaH(1.74g,60%,43.6mmol)，然後在100℃下攪拌1小時。冷卻後，用EtOAc稀釋。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析，得標題化合物(2-氟苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮(4.3g,56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=5.2Hz,1H),7.68(m,1H),7.51(m,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),7.20(m,1H),7.07(m,1H),2.38(s,3H)；MS m/z(ESI)：249.1[M+H]+.
第二步：1-環丙基-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0202-365
(2-氟苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮(1.3g,5.24mmol)，環丙基肼鹽酸鹽(800mg，7.33mmol)混合在乙醇中， 加熱回流2小時，冷卻，濃縮。粗品用50mL DMF溶解，分批加入鈉氫(500mg，12.5mmol)，然後80℃下攪拌2小時。冷卻，加水析出固體，固體用管柱層析純化，得標題化合物1-環丙基-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(140mg，兩步收率：10%)。
MS m/z(ESI)：283.1[M+H]+.
第三步：1-環丙基-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的製備
Figure 104133007-A0101-12-0203-366
冰水浴下，往1-環丙基-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(135mg,0.478mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)裏，一次性加入mCPBA(231mg,70%,1.00mmol)，緩慢升至室溫，再攪拌2小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物1-環丙基-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(185mg,100%)。
MS m/z(ESI)：315.1[M+H]+.
第四步：4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0204-367
往4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.0g,5.4mmol)的甲苯溶液(5mL)中加入甲酸水溶液(0.5mL,85%)，加熱回流過夜。反應液旋蒸濃縮，直接用於下一步反應。
取上述粗品(180mg,0.840mmol)，用2mL DMF溶解，冰水浴下，加入NaH(41mg,1.68mmol)，並在該溫度下攪拌30分鐘。然後加入1-環丙基-3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(184mg，0.588mmol)的DMF溶液(2mL)。然後在室溫下攪拌過夜。加入0.5mL水，再攪拌30分鐘。加10mL水，過濾，固體管柱層析，得標題化合物4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(200mg,81%)。
MS m/z(ESI)：421.1[M+H]+.
第五步：N1-(4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0204-368
4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基 苯基)嘧啶-2-胺(200mg,0.48mmol)，三甲基乙二胺(58.0mg,0.57mmol)，DIPEA(0.24mL,1.43mmol)用2mL DMA溶解，在90℃下攪拌2小時。冷卻後，用EtOAc稀釋，用飽和食鹽水洗滌多次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備薄層析純化得到標題化合物N1-(4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(40mg,17%)。
MS m/z(ESI)：503.2[M+H]+.
第六步：N4-(4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0205-369
N1-(4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(40mg，0.080mmol)，還原鐵粉(44mg，0.80mmol)，氯化銨(3.4mg，0.064mmol)混合於6mL乙醇和2mL水中，70℃下攪拌過夜。冷卻後，矽藻土過濾，濃縮，製備薄層析純化，得標題化合物N4-(4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(19mg，50%)。
MS m/z(ESI)：473.3[M+H]+.
第七步：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0206-370
乾冰丙酮浴，往N4-(4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(19mg,0.040mmol)的THF溶液(2mL)中依次滴加入TEA(0.15mL,1.1mmol)，丙烯醯氯(0.045mL,0.56mmol)的THF溶液(0.5mL)，然後在該溫度下攪拌5分鐘，滴入1mL甲醇淬滅反應。溶劑濃縮後，製備薄層析純化得標題化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺(10mg,47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.1(br s,1H),9.51(s,1H),8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.54(d,J=5.2Hz,1H),7.60(m,3H),7.41(m,1H),7.22(m,1H),6.79(s,1H),6.38(m,2H),5.66(m,1H),3.89(s,3H),3.68(m,1H),2.95(m,2H),2.72(s,3H),2.40(m,8H),0.88(m,4H)；MS m/z(ESI)：527.3[M+H]+.
實施例120：N-(5-((4-(1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯 基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0207-371
N-(5-((4-(1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備與實施例59類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.32(s,1H),8.47(d,J=5.8Hz,1H),8.25(s,2H),7.71(dd,J=6.2,2.8Hz,1H),7.39(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),7.27(d,J=5.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.52(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.40(dd,J=16.9,1.7Hz,1H),5.78(dd,J=10.0,1.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.42(t,J=5.5Hz,2H),3.28-3.25(m,2H),2.83(s,6H),2.67(s,3H)；MS m/z(ESI)：487.3[M+H]+.
實施例121：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0207-372
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4- (5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例105類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37(s,1H),8.27(s,1H),7.84(s,1H),7.59(s,1H),7.32(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),6.70-6.53(m,1H),6.50(s,1H),5.88(s,1H),4.18(s,2H),3.96(s,3H),3.80(s,2H),3.57(s,2H),3.46(s,3H),3.38(s,2H),2.94(s,6H),2.81(s,3H)；MS m/z(ESI)：561[M+H]+.
實施例122：(E)-N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0208-373
(E)-N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.70(d,J=17.4Hz,2H),8.49(d,J=19.3Hz,1H),8.32(d,J=5.3Hz,1H),8.05(m,1H),7.59(m,2H),7.09(d,J=5.3Hz,1H),6.90(m,1H),6.68(s,1H),6.46(s,1H),3.81(s,3H),3.39(ddd,J=10.8,7.1,3.8Hz,1H),3.16(d,J=6.0Hz,2H),2.89(m,2H),2.63(s,3H),2.46 (s,2H),2.31(d,J=23.0Hz,12H),1.16(m,2H),1.01(m,2H)；MS m/z(ESI)：583.7[M+H]+.
實施例123：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0209-374
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.66(s,1H),9.49(s,1H),8.42(s,1H),8.32(d,J=5.3Hz,1H),8.04(d,J=6.9Hz,1H),7.28(m,1H),7.68-7.45(m,2H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),6.63(s,1H),6.37(dd,J=16.8,1.8Hz,1H),5.63(dd,J=10.2,1.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.47-3.16(m,1H),3.07(s,2H),2.82(s,3H),2.62(s,4H),1.92(s,4H),1.30(m,2H),1.18(m,2H),1.06-0.96(m,2H)；MS m/z(ESI)：552.7[M+H]+.
實施例124：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基) 胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-嗎啉-4-基乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0210-376
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-嗎啉-4-基乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.72(s,1H),9.21(s,1H),8.49(s,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.04(d,J=7.1Hz,1H),7.65-7.42(m,2H),7.34-7.13(m,2H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.40(s,2H),5.77-5.51(m,1H),3.80(s,3H),3.65(s,4H),3.50-3.20(m,1H),3.02-2.79(m,2H),2.59(s,3H),2.32(d,J=37.1Hz,6H),1.20-1.08(m,2H),1.08-0.95(m,2H)；MS m/z(ESI)：568.6[M+H]+.
實施例125：N-(5-((4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0210-377
N-(5-((4-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例22類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.47(s,1H),7.99(m,3H),7.36(d,J=6.8Hz,1H),7.12(t,J=6.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),6.58(m,1H),6.45(m,1H),5.85(m,1H),4.30(t,J=6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),3.36(t,J=5.6Hz,2H),3.00(t,J=5.6Hz,2H),2.90(s,6H),2.80(s,3H),2.25(m,2H)；MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
實施例126：N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0211-378
第一步：第三-丁基{2-[(4-{[4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基]乙基}甲基胺基甲酸酯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0211-379
將N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(1.3g，3.43mmol)，DIPEA(2.2g1，7.14mmol)，第三-丁基甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸酯(0.77g，4.12mmol)溶於DMA(15mL)，在100℃加熱過夜，濃縮，管柱層析純化得到第三-丁基{2-[(4-{[4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基]乙基}甲基胺基甲酸酯(1.9g，80%)。
第二步：第三-丁基3-(2-((第三-丁氧基羰基)(4-((2-((第三-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0212-380
將第三-丁基{2-[(4-{[4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基]乙基}甲基胺基甲酸酯(1.9g，3.34mol)，Boc2O(1.87g，8.58mmol)，DMAP(84mg，0.69mmol)加入四氫呋喃(30mL)中，50℃攪拌過夜，濃縮得到2.0g黃色固體，直接用於下一步反應。
第三步：第三-丁基(2-((4-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0213-381
將第三-丁基3-(2-((第三-丁氧基羰基)(4-((2-((第三-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(2.0g，2.678mmol)溶入甲醇(20mL)中，然後加入甲醇鈉(29mg，0.535mmol)加熱至50℃，2小時後加水淬滅，濃縮，二氯甲烷萃取，濃縮，乾燥得到第三-丁基(2-((4-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(2.3g，90%)。
第四步：第三-丁基2-((4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0213-383
將第三-丁基(2-((4-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(200mg，0.309mmol)，NaH(11mg，0.46mmol)加入THF(10mL)中，乙烯基溴(55mg，0.46mmol)加入，室溫攪拌3小時，加水淬滅，二氯甲烷萃取，濃縮， 乾燥，得到第三-丁基2-((4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯200mg黃色固體，直接用於下一步。
第五步：第三-丁基(2-((4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(第三-丁氧基羰基)胺基)-2-胺基-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0214-384
將上步原料(2.4g，3.45mmol)，鐵粉(2g，34.5mmol)，氯化銨(3.7g，70mmol)加入乙醇(60mL)和水(20mL)，60℃加熱過夜，過濾，濃縮，二氯甲烷萃取，管柱層析，得到第三-丁基(2-((4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(第三-丁氧基羰基)胺基)-2-胺基-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1g，50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.45(d,J=5.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.48(dd,J=9.3,6.9Hz,2H),7.17(t,J=7.1Hz,1H),7.00(t,J=7.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.47(s,1H),6.09-5.97(m,1H),5.19(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),5.06(dd,J=17.1,1.5Hz,1H),4.90(d,J=5.3Hz,2H),4.37(s,2H),3.65(s,3H),3.36(d,J=6.6Hz,2H),2.96(t,J=6.7Hz,2H),2.75(d,J=12.4Hz,3H),2.66(d,J=11.3Hz, 3H),1.41(s,18H)；MS m/z(ESI)：658[M+H]+.
第六步：第三-丁基(2-((2-丙烯醯基醯胺基-4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯的製備
Figure 104133007-A0101-12-0215-385
將上步原料(1g，1.52mmol)和DIPEA(0.56g，4.56mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，反應體系冷卻至-10℃，慢慢滴加2.3mL丙烯醯氯四氫呋喃溶液(1M)到反應瓶中，攪拌30分鐘，用1mL甲醇淬滅反應，濃縮反應液，用二氯甲烷萃取，管柱層析，得到第三-丁基(2-((2-丙烯醯基醯胺基-4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(0.9g，90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.39(m,3H),7.91(s,2H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.36(s,2H),6.00(m,1H),5.69(s,1H),5.26(dd,J=10.3,1.0Hz,1H),5.19-5.10(m,1H),4.77(d,J=5.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.44(s,2H),3.00(d,J=25.1Hz,2H),2.84(s,3H),2.78(s,3H),1.48(s,9H),1.47(s,9H)；MS m/z(ESI)：712[M+H]+.
第七步：N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0216-386
將上步原料(0.9g)溶於含20%體積三氟乙酸的二氯甲烷溶液(50mL)，室溫攪拌6小時，TLC顯示反應完全，用碳酸氫鈉飽和水溶液調節pH至鹼性，二氯甲烷萃取，濃縮，得到N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(535mg，83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.74(s,2H),8.99-8.92(m,1H),8.38(d,J=5.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.68(s,1H),7.38(s,1H),7.26-7.23(m,1H),7.19(d,J=5.3Hz,1H),6.71(s,1H),6.67-6.57(m,1H),6.40(d,J=16.9Hz,1H),6.12-5.98(m,1H),5.69(d,J=11.9Hz,1H),5.23-5.13(m,2H),4.97(s,2H),3.87(s,3H),2.96(s,2H),2.70(s,2H),2.66(s,3H),2.45(s,3H)；MS m/z(ESI)：512[M+H]+.
實施例127：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯 基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0217-387
N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例126類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J=6.9Hz,2H),7.25(d,J=7.0Hz,1H),7.01-6.90(m,2H),6.77(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.48(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.34(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),5.75(dd,J=10.1,1.8Hz,1H),3.92-3.70(m,9H),3.43-3.30(m,2H),3.17-3.05(m,2H),2.67(d,J=9.0Hz,6H)；MS m/z(ESI)：516.2[M+H]+.
實施例128：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0217-388
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯 胺的製備方法與實施例126類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(s,1H),9.29(s,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J=7.2Hz,1H),7.61-7.40(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.06(d,J=5.3Hz,1H),6.94(dd,J=15.9,9.9Hz,1H),6.45(s,1H),6.17(d,J=16.9Hz,1H),5.58(d,J=10.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.39-3.15(m,1H),2.93(s,2H),2.65(s,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),1.01(d,J=5.2Hz,4H)；MS m/z(ESI)：512.6[M+H]+.
實施例129：N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0218-389
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例126類似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.90-9.83(m,1H),9.81-9.73(m,1H),9.25-9.12(m,1H),8.39(d,J=5.3Hz,1H),8.12-8.05(m,1H),7.70(s,1H),7.61-7.53(m,1H),7.30(s,2H),7.20(d,J=5.3Hz,1H),6.75(s,1H),6.62-6.44(m,2H),5.81-5.63(m, 1H),5.30(s,1H),5.18(s,2H),3.88(s,3H),2.97-2.87(m,2H),2.69(s,3H),2.68-2.63(m,2H),2.47(s,3H),2.38(s,1H)；MS m/z(ESI)：510[M+H]+.
實施例130：N-(5-((5-氯-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0219-390
N-(5-((5-氯-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例126類似。
Figure 104133007-A0101-12-0219-391
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(s,1H),8.53(s,1H), 8.30-8.23(m,2H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),7.03(t,J=7.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.38(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.17(d,J=17.0Hz,1H),5.69-5.59(m,2H),5.10(t,J=7.4Hz,2H),4.99-4.93(m,2H),3.81(s,3H),3.02(s,2H),2.59(s,3H),2.47(s,2H),2.27(s,6H)；MS m/z(ESI)：576.3[M+H]+.
實施例131：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0220-392
N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例130類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.37-6.27(m,2H),5.76-5.64(m,2H),5.13(t,J=7.4Hz,2H),4.95-4.86(m,2H),3.90(s,3H),3.39(t,J=5.5Hz,2H),3.17(t,J=5.5Hz,2H),2.75(s,6H),2.59(s,3H)； MS m/z(ESI)：610.3[M+H]+.
實施例132：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0221-393
第一步：N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺的製備。
Figure 104133007-A0101-12-0221-394
將1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸(25g，0.147mmol)的水溶液(50mL)慢慢滴加到甲胺水溶液(114mL)，滴加完畢再攪拌30分鐘，然後氫氧化鈉(46.25g，1.15mmol)加入，出現黃色上層液，用甲基第三丁基醚萃取，室溫下濃縮，真空乾燥，得到N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(17g，90%)。
第二至七步：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0222-395
第二至七步N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例54類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=7.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.78-7.66(m,2H),7.58(d,J=7.0Hz,1H),7.09(dd,J=8.5,2.4Hz,2H),6.62(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.39(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),5.85(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.68-3.60(m,2H),3.56(t,J=5.7Hz,2H),3.43(t,J=5.7Hz,2H),3.13(d,J=8.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.58(s,3H),2.17(d,J=6.0Hz,4H)；MS m/z(ESI)：557[M+H]+.
實施例133：N4-(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,2,4-三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0223-396
N4-(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,2,4-三胺的製備方法與實施例105類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),8.27(d,J=6.6Hz,2H),7.76(s,1H),7.60(d,J=6.9Hz,1H),7.29(d,J=2.2Hz,1H),7.12(d,J=8.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.63-6.53(m,1H),6.43(dd,J=16.9,1.6Hz,1H),5.88(dd,J=10.1,1.5Hz,1H),4.11(q,J=6.9Hz,2H),3.96(s,3H),3.65(d,J=9.9Hz,2H),3.58(t,J=5.6Hz,2H),3.43(t,J=5.4Hz,2H),3.14(d,J=9.9Hz,2H),2.83(s,3H),2.21(t,J=6.6Hz,4H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)；MS m/z(ESI)：557[M+H]+.
實施例134：N-(4-甲氧基-5-((4-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0223-397
N-(4-甲氧基-5-((4-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例105類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),8.28(m,2H),7.79(s,1H),7.55(d,J=6.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.58(dd,J=16.8,10.1Hz,1H),6.42(d,J=16.8Hz,1H),5.86(d,J=10.1Hz,1H),4.17(m,2H),3.95(s,3H),3.78(m,2H),3.62(m,2H),3.56(m,2H),3.45(s,3H),3.42(m,2H),3.13(m,2H),2.81(s,3H),2.19(m,4H)；MS m/z(ESI)：587[M+H]+.
實施例135：N-(4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0224-399
第一步：N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0224-400
N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺製備方法同與實施例132類似。
第二步至第七步：N-(4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1- 基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備。
Figure 104133007-A0101-12-0225-401
N-(4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例43類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(s,1H),8.27(d,J=6.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.82(s,1H),7.59(d,J=6.9Hz,1H),7.43(t,J=8.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.61(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.42(dd,J=16.9,1.6Hz,1H),5.87(dd,J=10.2,1.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.96(d,J=5.1Hz,3H),3.64(d,J=10.0Hz,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),3.43(t,J=5.6Hz,2H),3.13(d,J=8.9Hz,2H),2.82(s,3H),2.19(s,4H)； MS m/z(ESI)：543.3[M+H]+.
實施例136：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0226-402
N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例135類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.17(d,J=5.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.50(d,J=6.5Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),6.47(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.27(d,J=16.9Hz,1H),5.74(d,J=10.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.49(s,2H),3.46-3.42(m,2H),3.31(d,J=5.2Hz,2H),3.01(s,2H),2.69(s,3H),2.06(s,4H)；MS m/z(ESI)：543.3[M+H]+.
實施例137：N-(4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0227-403
N-(4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺與實施例135類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(s,1H),8.16(d,J=6.2Hz,2H),7.66(s,1H),7.48(d,J=6.9Hz,1H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.01(d,J=9.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.48(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.31(dd,J=16.9,1.6Hz,1H),5.75(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.56-3.49(m,2H),3.49-3.43(m,2H),3.31(t,J=5.6Hz,2H),3.01(d,J=9.6Hz,2H),2.71(s,3H),2.09(d,J=6.8Hz,4H)；MS m/z(ESI)：543.3[M+H]+.
實施例138：N-(4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0227-404
N-(4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙 烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.49(s,1H),8.56(d,J=5.8Hz,1H),8.22(d,J=10.4Hz,2H),7.34(d,J=5.8Hz,1H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),7.08(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.59(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.43(dd,J=16.9,1.6Hz,1H),5.86(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),3.62(s,2H),3.51(t,J=5.5Hz,2H),3.39(t,J=5.5Hz,2H),3.11(d,J=8.1Hz,2H),2.77(s,3H),2.18(s,4H)；MS m/z(ESI)：543.3[M+H]+.
實施例139：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0228-405
N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例59類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.44(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),7.33(d,J=5.7Hz,1H),7.14(d,J=5.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.60(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.39(dd,J=16.9,1.4Hz,1H),5.84(dd,J=10.2,1.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),3.62(s,2H), 3.49(t,J=5.5Hz,2H),3.38(dd,J=9.6,4.1Hz,2H),3.10(s,2H),2.75(s,3H),2.16(d,J=2.9Hz,4H)；MS m/z(ESI)：543.3[M+H]+.
實施例140：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0229-406
第一步：N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0229-407
N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備方法與實施例102類似。
第二步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0230-409
N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.51g,1.1mmol)溶於無水DMF中(20mL)，NaH(47mg，1.16mmol)在室溫攪拌下加入上述溶液中。攪拌30分鐘後冷卻至0℃，炔丙基溴(137mg,1.16mmol)在0℃下加入。反應液攪拌20分鐘。LC-MS檢測有產物生成，反應中加入飽和氯化銨水溶液淬滅。用反向管柱色譜(洗脫劑：0.1%TFA水溶液~乙腈)分離得到N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺的TFA鹽(0.25g,28%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=6.8Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=6.4Hz,1H),7.37(t,J=7.6Hz,1H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.19(d,J=2.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.62(t,J=6.0Hz,2H),3.52(t,J=6.0Hz,2H),3.36(s,1H),3.01(s,6H),2.98(s,3H)；MS m/z(ESI)：500.2[M+H]+.
第三步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4- 三胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0231-410
N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺的TFA鹽(0.25g,0.30mmol)，還原鐵粉(112mg,2.0mmol)和氯化銨(0.015g,0.3mmol)加入乙醇(8mL)，水(2mL)混合溶液中。反應在75℃氮氣氛下下攪拌過夜。次日冷卻至室溫並加入乙醇(60mL)。反應液用矽藻土過濾並用乙醇(10mL)洗滌。濾液減壓濃縮並加入DCM(60mL)，DCM層用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(130mg,90%)，化合物直接未經進一步純化進入下一步。
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
第四步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0231-411
N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(130mg,0.28mmol)，三乙胺(170mg,1.7mmol)溶於THF(20mL)中。溶液冷卻至-78℃。丙烯醯氯(75mg,0.84mmol)的THF(4mL)溶液滴入反應液中，反應在此溫度下反應5分鐘，用甲醇(1mL)淬滅，反應液中加入TFA(200mg)後減壓濃縮。化合物用反向管柱色譜(洗脫劑：0.1% TFA水溶液~乙腈)分離得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的TFA鹽(105mg,45%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.62(s,1H),8.37(br,1H),8.10(d,J=6.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.36(m,1H),7.27(t,J=7.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.54(m,2H),5.90(m,1H),5.20(d,J=2.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.57(t,J=6.0Hz,2H),3.34(t,J=6.0Hz,2H),3.03(t,J=2.8Hz,1H),2.93(s,6H),2.82(s,3H)；MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.
實施例141：N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0233-413
N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備方法與實施例140類似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.53(s,1H),8.31(b,1H),8.00(d,J=6.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=6.8Hz,1H),7.28(t,J=7.2Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.57(m,1H),6.42(m,1H),6.07(m,1H),5.82(m,1H),5.25(m,1H),5.23(m,1H),4.92(d,J=5.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.86(m,2H),3.52(t,J=4.4Hz,2H),3.32(t,J=5.6Hz,2H),2.88(s,6H),2.76(s,3H)；MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
實施例142：N-(5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0233-414
第一步：N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲 基-5-硝基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0234-415
將化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(118mg,0.312mmol)溶於DMF(2mL)中，加入三乙胺(95mg,0.936mmol)，N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(60mg,0.468mmol).反應用微波加熱至120℃，反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液濃縮乾，粗品藉由製備板分離得到N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,4-二胺(122mg，100%)。
第二步：3-(2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0234-416
將化合物N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,4-二胺(122mg，0.25mmol)溶於DMF(10mL)中，冰浴冷卻至0℃，然後加入NaH(30mg，0.75mmol)，0℃反應十分鐘後滴入二甲胺基磺醯氯(54mg，0.374mmol)。反應升至室溫攪拌 30分鐘。反應淬滅後，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合併有機相，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，鹽水洗，過濾濃縮後得粗產物，經快速矽膠管柱純化得到3-(2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(60mg，40%)。
第三步：3-(2-((5-胺基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0235-417
將上述化合物3-(2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺溶於甲醇(5mL)中，加入Pd/C(15mg)，反應在氫氣球下24℃攪拌1小時，LCMS檢測反應完全，反應過濾，濾液濃縮得到粗產品，經快速矽膠管柱純化得粗產品3-(2-((5-胺基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺15mg。
第四步：N-(5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0236-418
將化合物3-(2-((5-胺基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(15mg,0.027mmol)，三乙胺(8mg,0.08mmol)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，反應液在零下78℃下攪拌10分鐘後，緩慢滴加丙烯醯氯(0.05mL,1M in THF)。反應在乾冰浴下攪拌30分鐘，LCMS顯示反應完全，反應用甲醇淬滅，反應液濃縮，剩餘物藉由製備板純化得到N-(5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯基醯胺(7mg,44%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.46(d,J=7.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.11-7.92(m,2H),7.56(d,J=5.9Hz,1H),7.37(dt,J=15.2,7.3Hz,2H),7.04(s,1H),6.55(dd,J=16.8,10.1Hz,1H),6.42(dd,J=16.9,1.7Hz,1H),5.87(dd,J=10.0,1.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.60(s,2H),3.58-3.50(m,2H),3.43-3.36(m,2H),3.10(s,2H),2.93(s,6H),2.79(s,3H),2.27-2.09(m,4H)；MS m/z(ESI)：619.6[M+H]+.
實施例143：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5- ((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0237-419
第一步：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚的製備
Figure 104133007-A0101-12-0237-420
將6-甲氧基-1H-吲哚(5g，33.97mmol)，2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(8.1g,37.36mmol)和三氯化鋁(6.79g，50.95mmol)溶於DME(50mL)，反應70℃攪拌過夜。反應完畢後，將反應液倒入冰水中，甲基第三丁基醚萃取三次，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾得粗產物，經快速矽膠管柱純化得到3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(4.3g，39%)。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0238-421
將化合物3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(165mg,0.504mmol)，原料4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(103mg,0.554mmol)和一水對甲基苯磺酸(96mg,0.504mmol)溶於2-戊醇(20mL)中，反應加熱至120℃反應過夜，LCMS檢測反應完全，反應液自然冷卻至室溫，析出深色固體，過濾，濾餅用甲醇(1mL)，甲基第三丁基醚(1mL)洗，得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(125mg，52%)。
第三步：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0238-422
將化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(125mg,0.262mmol)溶於2mL DMF中，加入三乙胺(80mg,0.786mmol)，三甲基乙二胺(80mg,0.786mmol)。反應用微波加熱至120℃，反應30分鐘，LCMS顯示反應完全，反應液濃縮乾，粗品 藉由製備薄層析分離得到N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(146mg，99%)。
第四步：3-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0239-423
將化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(146mg,0.262mmol)溶於DMF(10mL)中，冰浴冷卻至0℃，然後加入NaH(31mg，0.786mmol)，0℃反應十分鐘後滴入二甲胺基磺醯氯(41mg，0.288mmol)。反應升至室溫攪拌30分鐘。反應淬滅後，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗和飽和食鹽水洗，過濾旋乾後得粗產物，經快速矽膠管柱純化得到3-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(80mg，46%)。
第五步：3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0240-426
將上述化合物N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺溶於甲醇(10mL)中，加入Pd/C(20mg)，反應在氫氣球下24℃攪拌1小時，LCMS檢測反應完全，反應過濾，濾液濃縮得到粗產品，經快速矽膠管柱純化得粗產品3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺44mg。
第六步：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺的製備
Figure 104133007-A0101-12-0240-427
將化合物3-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺醯胺(44mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.207mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中，反應液在零下78℃下攪拌10分鐘後，緩慢滴加丙烯醯氯(0.2mL， 1M in THF)。反應在乾冰浴下攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應用甲醇淬滅，反應液濃縮，剩餘物藉由製備薄層析純化得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯基醯胺(16mg,33%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(s,1H),8.39(s,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.41(d,J=5.3Hz,2H),5.83(t,J=5.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.88(s,3H),3.49(t,J=5.5Hz,2H),3.28(t,J=5.5Hz,2H),2.89(s,6H),2.86(s,6H),2.70(s,3H)；MS m/z(ESI)：691.5[M+H]+.
生物學測試評價 1．EGFR T790M突變型酶學實驗
本實驗採用螢光共振能量轉移(TR-FRET)的方法測試化合物對外顯子20 T790M突變型EGFR酶的抑制作用，並得出化合物對該酶活性的半數抑制濃度IC50。
1)在384孔板中加入1至5uL EGFR T790M酶溶液，酶終濃度為0.1至1nM。
2)加入1至5μL梯度稀釋好的化合物溶液。
3)室溫孵育10分鐘。
4)加入1至5μL基質混合液包含底物多肽終濃度5至50nM和ATP終濃度1至10uM。
5)室溫孵育0.5至2小時。
6)加入5uL EDTA終止液終止反應5分鐘。
7)加入5uL含標記抗體的檢測液，室溫孵育1小時。
8)酶標儀測定各板的665nm螢光信號值。
9)藉由螢光信號值計算抑制率。
10)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
2．EGFR野生型(WT)酶學實驗
本實驗採用螢光共振能量轉移(TR-FRET)的方法測試化合物對野生型EGFR酶的抑制作用，並得出化合物對該酶活性的半數抑制濃度IC50。
1)在384孔板中加入1至5uL EGFR野生型酶溶液，酶終濃度為0.1至1nM。
2)加入1至5uL梯度稀釋好的化合物溶液。
3)室溫孵育10分鐘。
4)加入1至5uL基質混合液包含底物多肽終濃度5至50nM和ATP終濃度0.1至5uM。
5)室溫孵育0.5至2小時。
6)加入5uL EDTA終止液終止反應5分鐘。
7)加入5uL含標記抗體的檢測液，室溫孵育1小時。
8)酶標儀測定各板的665nm螢光信號值。
9)藉由螢光信號值計算抑制率。
10)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的 IC50。
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
Figure 104133007-A0101-12-0243-428
Figure 104133007-A0101-12-0244-429
Figure 104133007-A0101-12-0245-430
Figure 104133007-A0101-12-0246-431
Figure 104133007-A0101-12-0247-432
 其中，NT表示未檢測活性。
本發明其他實施例化合物EGFR IC50值與上述實施例的效果類似，表現出了近似的抑制活性和規律。
結論：本發明實施例對EGFR突變型激酶具有很強的抑制活性，同時對野生型激酶抑制較弱，因此，具有很好的選擇性。
3．NCI-H1975細胞增殖抑制實驗
本實驗採用CellTiter-Glo的方法測試化合物對NCI-H1975細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞增殖活性的半數抑制濃度IC50。
1)在96孔細胞培養板中接種90uL的H1975細胞懸液，密度為1至5×103細胞/ml，將培養板於培養箱培養16至24小時(37℃，5% CO2)。
2)向培養板細胞中加入梯度稀釋的不同濃度的待測化 合物溶液，將培養板在培養箱孵育72小時(37℃，5% CO2)。
3)每孔加入50至100uL CellTiter-Glo試劑，並振盪10分鐘，室溫靜置10分鐘。
4)酶標儀測定各板的化學發光信號值。
5)藉由化學發光信號值計算抑制率。
6)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
4．A431細胞增殖抑制實驗
本實驗採用CellTiter-Glo的方法測試化合物對A431細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞增殖活性的半數抑制濃度IC50。
1)在96孔細胞培養板中接種90uL的A431細胞懸液，密度為1至5×103細胞/mL，將培養板於培養箱培養16至24小時(37℃，5% CO2)。
2)向培養板細胞中加入梯度稀釋的不同濃度的待測化合物溶液，將培養板在培養箱孵育72小時(37℃，5% CO2)。
3)每孔加入50至100uL CellTiter-Glo試劑，並振盪10分鐘，室溫靜置10分鐘。
4)酶標儀測定各板的化學發光信號值。
5)藉由化學發光信號值計算抑制率。
6)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試 驗進行測定，測得的IC50值見下表。
Figure 104133007-A0101-12-0249-433
Figure 104133007-A0101-12-0250-434
Figure 104133007-A0101-12-0251-435
Figure 104133007-A0101-12-0252-437
本發明其他實施例化合物EGFR IC50值與上述實施例的效果類似，表現出了近似的抑制活性和規律。
結論：本發明實施例對EGFR突變型細胞H1975的增殖具有很強的抑制活性，而對野生型A431細胞的增殖具有較低的抑制，實施例對野生型/突變型細胞具有很好的選擇性。
實施例化合物PK試驗 一、大鼠的PK分析
本發明較佳實施例26化合物及陽性對照化合物AZD-9291大鼠藥物代謝動力學試驗採用SD大鼠(上海史萊克)進行。
■給藥方式：單次灌胃給藥。
■給藥劑量：5毫克/10毫升/千克。
■製劑處方：0.5%甲基纖維素，超聲溶解。
■取樣點：給藥後0.5、1、2、4、6、8和24小時。
■樣品處理：
1、靜脈採血1.0ml，置於K2EDTA試管中，RT 6000rpm離心5min分離血漿，於-80℃保存。
2、血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500轉離心5分鐘。
3、取處理後溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000。
液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50 X 4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脫時間：0至3.5分鐘，洗脫液如下：
Figure 104133007-A0101-12-0254-438
質譜分析：
質譜儀設置條件：正離子電噴霧電離(ESI)模式。
■液質分析結果： 1、實施例26化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.78(s,1H),9.74(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,J=5.3Hz,1H),8.11(d,J=7.0Hz,1H),7.74-7.55(m,2H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.62(dd,J=16.8,10.1Hz,1H),6.46(dd,J=16.9,1.9Hz,1H),6.24(m,1H),5.80-5.59(m,1H),3.88(s,3H),3.55-3.34(m,1H),3.02(t,J=5.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.57(t,J=5.7Hz,2H),2.42(s,6H),1.24-1.17(m,2H),1.14-1.04(m,2H)；MS m/z(ESI)：526.3[M+H]+。
代謝物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(s,1H),9.29(s,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J=7.2Hz,1H), 7.61-7.40(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.06(d,J=5.3Hz,1H),6.94(dd,J=15.9,9.9Hz,1H),6.45(s,1H),6.17(d,J=16.9Hz,1H),5.58(d,J=10.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.39-3.15(m,1H),2.93(s,2H),2.65(s,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),1.01(d,J=5.2Hz,4H)；MS m/z(ESI)：512.6[M+H]+。
結構解析如下：
Figure 104133007-A0101-12-0255-439
2、陽性對照化合物AZD-9291的代謝產物結構解析如下：
Figure 104133007-A0101-12-0255-440
與文獻(Journal of Medicinal Chemistry(2014),57(20),8249-8267)公開資料基本一致。
■藥物代謝動力學：
主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，大鼠藥物代謝實驗結果見下表11：
Figure 104133007-A0101-12-0256-441
從表11大鼠藥物代謝實驗結果可以看出：1、陽性對照化合物AZD-9291在大鼠血漿中有兩個代謝物；而本發明實施例26化合物在大鼠只有一個代謝物。2、本發明實施例26化合物由於沒有產生陽性對照化合物AZD-9291的代謝物-2，從而避免了AZD-9291的代謝物-2對T790M突變/野生型靶蛋白選擇性不好所帶來的問題，克服了現有技術存在的缺陷。
二、犬的PK分析
本發明較佳實施例26化合物及陽性對照化合物AZD-9291犬的藥物代謝動力學試驗採用比格犬進行。
■給藥方式：單次灌胃給藥。
■給藥劑量：2毫克/2.5毫升/千克。
■製劑處方：0.5%甲基纖維素，超聲溶解。
■取樣點：取樣點為給藥後0.5、1、2、4、6、8和24小時。
■樣品處理：
1、靜脈採血1.0ml，置於Heparin試管中，RT 6000rpm離心5min分離血漿，於-80℃保存。
2、血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500轉離心5分鐘。
3、取處理後溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000。
液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50 X 4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脫時間：0至3.5分鐘，洗脫液如下：
Figure 104133007-A0101-12-0257-442
質譜分析：
質譜儀設置條件：正離子電噴霧電離(ESI)模式。
■液質分析結果與大鼠PK分析的液質分析結果一致。 ■藥物代謝動力學：
主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，犬藥物代謝實驗結果見下表12：
Figure 104133007-A0101-12-0258-443
從表12犬藥代實驗結果可以看出：本發明較佳實施例26化合物在犬中的藥物代謝動力學參數優於陽性對照化合物AZD-9291，暴露量可達到陽性對照化合物AZD-9291的6倍以上，同時半衰期也有較大的延長，更加 符合醫學上的給藥要求。
Figure 104133007-A0101-11-0003-496

Claims (37)

  1. 一種具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 104133007-A0305-02-0263-1
     其中：環A為如下結構：
    Figure 104133007-A0305-02-0263-2
     Q為鍵；R為氫；X1、X2、X3各自獨立的選自NR7或CR8，其中X1、X2、X3至少一個選自NR7；R1選自如下結構：
    Figure 104133007-A0305-02-0263-3
     其中
    Figure 104133007-A0305-02-0263-4
    中的三個R6取代基視需要相同或不同 取代基；R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3選自氫、鹵素、氰基或三氟甲基；R4各自獨立選自氫、鹵素、氰基、C1-8烷基、C3-8環烷基、-C0-8-P(O)R11R12、-C0-8-S(O)rR9或-C0-8-O-R10，或者，兩個R4與苯環相連的碳原子形成5-7員碳環、5-7員雜環、C5-7芳基或者5-7員雜芳基，其中該C1-8烷基視需要進一步被一個或多個鹵素取代；R6選自氫或C1-8烷基；R7選自C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10或-C0-8-C(O)R10；R8選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基或-C0-8-O-R10；R9選自氫或C1-8烷基；R10、R11、R12各自獨立的選自氫、C1-8烷基或鹵取代C1-8烷基；m為0、1、2、3或4；r為0、1或2；“
    Figure 104133007-A0305-02-0264-5
    ”表示R取代基可以是Z式或E式結構。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自式(ⅢA1-1)化合物、式(ⅢA1-2)化合物、式(ⅢA1-3)化合物、式(ⅢA1-4)化合物、式(ⅢA1-5)化合物或式(ⅢA1-6)化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0265-6
     其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R7、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自式(ⅣA1-1)化合物或式(ⅣA1-2)化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0265-7
     其中，R、R1、R3、R4、R7、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自氫、鹵素或三氟甲基；R、R1、R4、R7、R8、m如申請專利範圍第 1項所定義。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R1、R4、R7、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  6. 如申請專利範圍第3至5項中任一項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自如下化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0266-8
  7. 一種具有如下結構之化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 104133007-A0305-02-0267-9
  8. 如申請專利範圍第1項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為式(ⅣA1-3)化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0268-10
     其中，R、R1、R3、R4、R7、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R、R1、R3、R4、R7、R8、m如申請專利範圍第1項所定義；條件是，當R7或R8均不為氫時，m為1、2、3或4。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R1、R4、R7、R8、m如申請專利範圍第1項所定義；條件是，當R7或R8均不為氫時，m為1、2、3或4。
  11. 如申請專利範圍第8至10項中任一項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自如下化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0268-11
  12. 一種具有如下結構之化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 104133007-A0305-02-0269-12
  13. 如申請專利範圍第8項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，當m為2、3或4；R3選自氫、氟、氯、甲基、環丙基或三氟甲基；兩個R4與苯環相連的碳原子形成5-7員碳環、5-7員雜環、C5-7芳基或者5-7員雜芳基，該5-7員碳環、5-7員雜環、C5-7芳基或者5-7員雜芳基選自如下結構中對應位置的基團；
    Figure 104133007-A0305-02-0270-13
     R、R1、R7、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  14. 如申請專利範圍第8項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，當R7或R8均不為氫時，m為0、1或2；R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R1、R7、R8如申請專利範圍第1項所定義。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R4選自氫、氰基、C3-8環烷基或-C0-8-O-R10；R、R1、R7、R8如申請專利範圍第1項所定義；m如申請專利範圍第14項所定義。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的具有式(I)化合物、其立 體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R4選自氫、氰基、環丙基或-C0-8-O-R10；R、R1、R7、R8如申請專利範圍第1項所定義；m如申請專利範圍第14項所定義。
  17. 如申請專利範圍第14至16項中任一項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自如下化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0271-14
  18. 一種具有如下結構之化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 104133007-A0305-02-0271-15
  19. 如申請專利範圍第1項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自式(ⅢA1-7)化合物、式(ⅢA1-8)化合物或式(ⅢA1-9)化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0272-16
     其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R1、R4、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1為
    Figure 104133007-A0305-02-0272-17
    。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自式(ⅣA1-4)化合物或式(ⅣA1-5)化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0272-18
     其中，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R4、R6、 R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  23. 如申請專利範圍第19至22項中任一項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自如下化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0273-19
    Figure 104133007-A0305-02-0274-20
    Figure 104133007-A0305-02-0275-21
  24. 如申請專利範圍第19項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自式(ⅣA1-6)化合物或式(ⅣA1-7)化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0275-22
     其中，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R4、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自如下化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0276-23
    Figure 104133007-A0305-02-0277-24
  26. 如申請專利範圍第1項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其選自式(ⅢA2-1)化合物、式(ⅢA2-2)化合物、式(ⅢA2-3)化合物、式(ⅢA2-4)化合物、式(ⅢA2-5)化合物或式(ⅢA2-6)化合物：
    Figure 104133007-A0305-02-0277-25
    Figure 104133007-A0305-02-0278-26
     其中，R2選自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R7、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自氫、氟、氯或三氟甲基；R、R1、R4、R7、R8、m如申請專利範圍第1項所定義。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1為
    Figure 104133007-A0305-02-0278-27
    。
  29. 一種具有如下結構之化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 104133007-A0305-02-0278-28
    Figure 104133007-A0305-02-0279-29
  30. 一種如申請專利範圍第1至29項中任一項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
    Figure 104133007-A0305-02-0279-30
     其中，環A、Q、R、R1、R2、R3如申請專利範圍第1項所定義。
  31. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的根據如申請專利範圍第1至29項中任一項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  32. 一種如申請專利範圍第1至29項中任一項所述的具有式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或如申請專利範圍第31項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療對EGFR突變體和外顯子19缺失啟動突變體活性介導疾病的治療藥物。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的用途，其中，該EGFR突變體選自L858R EGFR突變體或T790M EGFR突變體。
  34. 如申請專利範圍第32或33項所述的用途，其用在製備用於治療單獨或部分地由EGFR突變體活性介導疾病的治療藥物。
  35. 如申請專利範圍第32項所述的用途，其用在製備用於治療癌症藥物。
  36. 如申請專利範圍第35項所述的用途，其中，該癌症選自卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或間皮瘤。
  37. 如申請專利範圍第36項所述的用途，其中，該癌症為非小細胞肺癌。
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