RU2702631C2 - Ингибитор egfr и его получение и применение - Google Patents

Ингибитор egfr и его получение и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2702631C2
RU2702631C2 RU2017114687A RU2017114687A RU2702631C2 RU 2702631 C2 RU2702631 C2 RU 2702631C2 RU 2017114687 A RU2017114687 A RU 2017114687A RU 2017114687 A RU2017114687 A RU 2017114687A RU 2702631 C2 RU2702631 C2 RU 2702631C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
compound
group
amino
formula
Prior art date
Application number
RU2017114687A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017114687A (ru
RU2017114687A3 (ru
Inventor
Минсун ВЭЙ
Гуанцзюнь СУНЬ
Сунлян ТАНЬ
Пэн ГАО
Шаобао ВАН
Вэньхуа СЮ
Фуцзюнь ЧЖАН
Жуди Бао
Original Assignee
Шанхай Хэнсох Биомедикал Ко., Лтд.
Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Хэнсох Биомедикал Ко., Лтд., Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. filed Critical Шанхай Хэнсох Биомедикал Ко., Лтд.
Publication of RU2017114687A publication Critical patent/RU2017114687A/ru
Publication of RU2017114687A3 publication Critical patent/RU2017114687A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2702631C2 publication Critical patent/RU2702631C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому производному 4-замещенного-2-(N-(5-замещенного-аллиламида)фенил)-амино)пиримидина, представленному формулой (I). Соединения обладают свойствами ингибитора EGFR мутантного типа, в частности мутанта EGFR-T790M, и могут найти применение для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M. Таким заболеванием может быть рак, который может быть выбран из группы, состоящей из рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкемии, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, рака желудка, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST), рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML), множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы; предпочтительно не мелкоклеточного рака легкого. В формуле (I)
Figure 00000500
кольцо А выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000501
где Q представляет собой связь; R выбирают из группы, состоящей из водорода; X1, Х2 и Х3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из NR7 и CR8, где один или два из X1, Х2 и Х3 представляют собой NR7, причем, в случае когда Х2 представляет собой NR7, другие группы представляют собой CR8, и кольцо с указанной группой Х2 присоединяется атомом углерода к пиримидиновому кольцу, или когда два из X1, Х2 и Х3 представляют собой NR7, то кольцо присоединяется атомом азота указанной группы к пиримидиновому кольцу; R1 выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000502
Figure 00000503
причем три R6 в
Figure 00000504
представляют собой необязательно одинаковые или разные заместители; R2 выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, где С1-8 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена; R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила, трифторметокси и P(O)R11R12, где R11R12 представляют собой C1-6 алкил; R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 4-членного насыщенного гетероциклила, содержащего атом кислорода в цикле, -P(O)R11R12, где R11R12 представляют собой С1-6 алкил, -S(O)rR9, -O-R10, -C(O)R10, где C1-8 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и -O-R10; R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-8 алкила; R7 выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С3-6 циклоалкила, -S(O)rR9, -O-R10, -C(O)R10 и 4-членного насыщенного гетероциклила, содержащего атом кислорода в цикле; где C1-8 алкил замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С2-8 алкенила и С2-8 алкинила; R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8 алкила, С3-8 циклоалкила и -O-R10; R9 выбирают из группы, состоящей из бис-C1-8 алкиламино; R10 выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила и С3-8 циклоалкила; m равно 0, 1, 2; r равно 2; о равно 0; р равно 1; q равно 1. Способ получения соединения I осуществляют согласно следующей схеме
Figure 00000505
где кольцо A, Q, X1, X2, X3, R, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r, о, p и q являются такими, как определено выше. 16 н. и 20 з.п. ф-лы, 6 табл., 143 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтического синтеза, в частности, относится к ингибитору EGFR, способу его получения и его применению.
Предшествующий уровень техники
EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor, рецептор эпидермального фактора роста) является членом семейства erbB рецепторов, которое относится к трансмембранному белковому тирозинкиназному рецептору. При связывании с его лигандом, таким как эпидермальный фактор роста (EGF), EGFR может образовывать гомодимер на клеточной мембране, или образовывать гетеродимер с другими рецепторами в семействе, такими как erbB2, erbB3 или erbB4. Образование этих димеров может вызвать фосфорилирование ключевых тирозиновых остатков в клетках EGFR, тем самым активируя ряд нижележащих сигнальных путей в клетках. Эти внутриклеточные сигнальные пути играют важную роль в клеточной пролиферации, выживании и антиапоптозе. Нарушения EGFR-зависимых путей трансдукции сигнала, включая повышение экспрессии лигандов и рецепторов, амплификацию и мутацию гена EGFR и т.п., могут способствовать злокачественной трансформации клеток и играть важную роль в пролиферации, инвазии, метастазировании и ангиогенезе опухолевых клеток. Таким образом, EGFR является обоснованной мишенью для развития противоопухолевых препаратов.
Первое поколение низкомолекулярных ингибиторов EGFR, включая гефитиниб (Iressa™) и эрлотиниб (Tarceva™), показало хорошую эффективность при лечении рака легких и использовалось в качестве препаратов первой линии для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), связанного с EGFR-активирующей мутацией (New England Journal of Medicine (2008), том 358, 1160-74, Biochemical and Biophysical Communications Communications (2004), том 319, 1-11).
В отличие от EGFR дикого типа (WT wild-type), активированный EGFR мутантного типа (включая L858R и delE746_A750 с делецией в экзоне 19) имеет более низкое сродство к аденозинтрифосфату (АТФ), но обладает более высоким сродством к низкомолекулярным ингибиторам, что приводит к повышению восприимчивости опухолевых клеток к первому поколению ингибиторов EGFR, таких как гефитиниб или эрлотиниб, тем самым достигая таргетной терапии [Science, 2004, No. 304, 1497-500], New England Journalof Medicine [2004] No. 350, 2129-39).
Однако через 10-12 месяцев лечения первым поколением низкомолекулярных ингибиторов EGFR, резистентность к этим низкомолекулярным ингибиторам наблюдалась почти у всех пациентов с НМРЛ. Механизмы устойчивости включают вторичные мутации EGFR, обходную активацию и тому подобное. Таким образом, половина лекарственной устойчивости связана с вторичными мутациями Т790М, которая является остатком гена-привратника EGFR. Вторичные мутации уменьшают сродство лекарственного средства к мишени, тем самым вызывая резистентность к лекарству, и приводя к рецидиву опухоли или прогрессированию заболевания. Ввиду важности и универсальности этой мутации для резистентности к лекарственным средствам, развивающейся в ходе терапии направленной на EGFR рака легкого, ряд фармацевтических научно-исследовательских компаний (Pfizer, BI, AZ и др.) попытались разработать второе поколение низкомолекулярных ингибиторов EGFR для лечения этих пациентов с лекарственно-устойчивым раком легких, путем ингибирования мутанта EGFR-T790M. Однако, все попытки терпели неудачу из-за плохой избирательности. Несмотря на то, что афатиниб (afatinib) был одобрен FDA для лечения рака легких, он использовался только в терапии первой линии у пациентов с раком, связанным с EGFR-активирующей мутацией. Однако афатиниб не проявлял терапевтического эффекта у пациентов с раком, связанным с EGFR-T790M мутацией, поскольку афатиниб оказывает более сильное ингибирующее действие на EGFR дикого типа, что вызывает серьезную токсичность для кожи и желудочно-кишечного тракта, тем самым ограничивая дозу введения.
Таким образом, необходимо разработать третье поколение низкомолекулярных ингибиторов EGFR, которые могут с высокой селективностью ингибировать мутант EGFR Т790М и не обладают, или обладают низкой активностью в отношении EGFR дикого типа.
Из-за такой высокой селективности, повреждение кожи и желудочно-кишечного тракта, вызванное ингибированием EGFR дикого типа, может быть значительно уменьшено, и лекарственно-резистентную опухоль, вызванную вторичной EGFR-T790M мутацией, можно лечить. Кроме того, имеет смысл поддерживать ингибирующую активность в отношении EGFR-активирующего мутанта (включая EGFR-L858R и delE746_A750 с делецией в 19-м экзоне).
Из-за более низкого ингибирования EGFR дикого типа, третье поколение ингибиторов EGFR обладает лучшей безопасностью, чем первое поколение ингибиторов EGFR, и прогнозируется в качестве терапии первой линии при лечении НМРЛ, связаного с EGFR-активирующей мутацией, в то же время, устраняющей небольшое количество мутанта EGFR-T790T, которое может присутствовать у пациентов с начальным лечением, чтобы задержать лекарственную устойчивость.
Рак легких - это серьезное заболевание, которое угрожает здоровью человека, а смертность от рака легких стоит на первом месте среди всех злокачественных опухолей. В Китае заболеваемость раком легких увеличивается из года в год, и ежегодно регистрируется приблизительно 700000 новых случаев заболевания. В Европе и Америке на рак легкого, связанный с EGFR-активирующей мутацией, приходится приблизительно 10% всех случаев НМРЛ; в то время как в Китае это соотношение составляет до 30%. Таким образом, Китай имеет больший рынок для ингибиторов EGFR.
Краткое описание изобретения
В ходе исследования, изобретатели обнаружили серию производных 4-замещенного-2-(N-(5-аллиламидо)фенил)амино)пиримидина, представленного формулой (I), которые обладают ингибирующей активностью в отношении мутанта EGFR-L858R, мутанта EGFR-T790M и мутанта, активированного делецией 19 экзона, и могут быть использованы отдельно или частично для лечения заболеваний, опосредованных активностью мутанта EGFR. Например, эти производные предназначены для широкого использования в профилактике и лечении рака, в частности, немелкоклеточного рака легкого.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
где
кольцо А выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000002
Q выбран из группы, состоящей из связи, О, S, NR7 и CR7R8; R выбран из группы, состоящей из водорода и бис-C1-8 алкиламинометила;
X1, Х2 и Х3 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из NR7 и CR8, где, по меньшей мере, один из X1, Х2 и Х3 представляет собой NR7;
R1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000003
Figure 00000004
;
где три R6 в
Figure 00000005
представляют собой, необязательно, одинаковые или разные заместители;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила и С3-8 циклоалкила, где C1-8 алкил и С3-8 циклоалкил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-8 алкила, C1-8 алкокси, галоген C1-8 алкокси, С3-8 циклоалкила и С3-8циклоалкокси;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, C1-8 алкила, C1-8 алкокси, С3-8 циклоалкила, трифторметила, трифторметокси, SO2R9, C(O)R10, C(O)OR10, P(O)R11R12;
R4 и R5 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арил, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10- членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-P(O)R11R12, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10;
или,
два R4 или два R5 вместе с атомами углерода присоединенного бензольного кольца образуют 5-7-членный карбоцикл, 5-7-членный гетероцикл, С5-7 арил или 5-7-членный гетероарил;
где C1-8 алкил, С3-8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, С5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-7-членный карбоцикл, 5-7-членный гетероцикл, С5-7 арил и 5-7-членный гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-8 алкила, галоген C1-8 алкила и C(O)R10;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-8 алкила С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 и -C0-8-C(O)NR7R8;
где C1-8 алкил, С3-8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, С5-10 арил и 5-10-членный гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арил, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарилокси, 5-10-членный гетероарилтио, C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10;
где C1-8 алкил, С3-8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, С5-10 арил и 5-10-членный гетероарил, каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-8 алкила, С3-8 циклоалкила, галоген C1-8 алкила, бис-C1-8 алкиламино, фенила и п-метилфенила;
R10, R11 и R12 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-8 алкила, С3-8 циклоалкила, галоген C1-8 алкила и гидрокси C1-8 алкила;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
r равно 0, 1 или 2;
о равно 0, 1, 2, 3 или 4;
р равно 0, 1, 2 или 3;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
Figure 00000006
означает, что заместитель R может представлять собой Z или Е-конфигурацию.
В предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R2 выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила и С3-6 циклоалкила, где С1-4 алкил и С3-6 циклоалкил, необязательно, каждый замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-8 алкила, C1-8 алкокси, галогена C1-8 алкокси, С3-8 циклоалкила и С3-8 циклоалкокси; кольцо A, Q, R, X1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, n, r, о, p и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R2 выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила и С3-6 циклоалкила, где С1-4 алкил и С3-6 циклоалкил, необязательно, замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси; кольцо A, Q, R, Х1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, n, r, о, p и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R2 представляет собой С1-4 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из фтора и гидроксигруппы; кольцо A, Q, R, Х1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, n, r, о, p и q являются такими, как определено в соединение формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I), его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; кольцо A, Q, R, Х1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, n и r являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой соединение формулы (IA):
Figure 00000007
где R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; кольцо A, R, Х1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (IIA1) и соединения формулы (IIA2):
Figure 00000008
или
Figure 00000009
;
где R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; кольцо A, R, X1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединения формулы (IIIA1-1), соединения формулы (IIIA1-2), соединения формулы (IIIA1-3), соединения формулы (IIIA1-4), соединения формулы (IIIA1-5) и соединения формулы (IIIA1-6):
Figure 00000010
Figure 00000011
где R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбран из группы, состоящей из соединения формулы (IVA1-1) и соединения формулы (IVA1-2):
Figure 00000012
где R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R3 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, C1-8 алкила, C1-8 алкокси, С3-8 циклоалкила, трифторметила и трифторметокси; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R3 выбрана из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, этила, изопропила, метокси, этокси, изопропокси, циклопропила, циклобутила, трифторметила и трифторметокси; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, циклопропила и трифторметила; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, выбраны из группы, состоящей из:
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, представляют собой соединение формулы (IVA1-3):
Figure 00000020
где R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I), при условии, что, когда оба из R7 и R8 представляют собой водород, m равно 3 или 4; или, когда один из R7 и R8 представляет собой водород, m равно 2, 3 или 4; или когда оба из R7 и R8 не являются водородом, m равно 1, 2, 3 или 4.
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, циклопропила и трифторметила; и R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I), при условии, что когда оба R7 и R8 представляют собой водород, m равно 3 или 4; или, когда один из R7 и R8 представляет собой водород, m равно 2, 3 или 4; или когда оба из R7 и R8 не являются водородом, m равно 1, 2, 3 или 4.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, где m равно 2, 3 или 4, когда R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, циклопропила и трифторметила; два R4 вместе с атомами углерода присоединенного бензольного кольца образуют 5-7-членный карбоцикл, 5-7-членный гетероцикл, С5-7 арил или 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный карбоцикл, 5-7-членный гетероцикл, С5-7 арил и 5-7-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
где 5-7-членный карбоцикл, 5-7-членный гетероцикл, С5-7 арил и 5-7-членный гетероарил, каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10;
R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, когда оба из R7 и R8 предстапвляют собой водород, m равно 1 или 2; или когда один из R7 и R8 представляет собой водород, m равно 0 или 1; или когда оба из R7 и R8 не являются водородом, m равно 0, 1 или 2; R3 выбран из водорода, фтора, хлора, метила, циклопропила и трифторметила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-P(O)R11R12, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10;
где C1-8 алкил, С3-8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, С5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-7-членный карбоцикл, 5-7-членный гетероцикл, С5-7 арил и 5-7-членный гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10;
R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10;
R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I); и m является таким, как определено выше.
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, циано, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, С5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8;
R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и q являются такими, как определено в соединении формулы (I); и m является таким, как определено выше.
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, циано, этенила, этинила, циклопропила, циклобутила, оксетан-3-ила, N-R6-азетидин-3-ила, циклопропилокси, циклобутилокси, фенила, фенокси, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 и -C0-8-C(O)NR7R8;
R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и q являются такими, как определено в соединении формулы (I); и m является таким, как определено выше.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединения формулы (IIIA1-7), соединения формулы (IIIA1-8) и соединения формулы (IIIA1-9):
Figure 00000046
где R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I), его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000047
и
Figure 00000048
; R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m и r являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (IVA1-4) и соединения формулы (IVA1-5):
Figure 00000049
где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m и r являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (IVA1-6) и соединения формулы (IVA1-7):
Figure 00000062
где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m и r являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединения формулы (IIIA2-1), соединения формулы (IIIA2-2), соединения формулы (IIIA2-3), соединения формулы (IIIA2-4), соединения формулы (IIIA2-5) и соединения формулы (IIIA2-6):
Figure 00000074
Figure 00000075
где R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I), его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R1 представляет собой
Figure 00000076
; R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m и r такие, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой соединение формулы (IB):
Figure 00000077
где Q, R, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, n, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R2 выбирают из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; Q, R, R1, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, n, r и q являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I), его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R1 представляет собой
Figure 00000078
; R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; Q, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, n и r являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой соединение формулы (IIB):
Figure 00000079
где R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; Q, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, n и r являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой соединение формулы (IIIB):
Figure 00000080
где R2 выбран из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, n и r являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (IC):
Figure 00000087
где Q, R, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, r, p, о и q являются такими, как определено в п. 1.
В более предпочтительном варианте осуществления, в соединении формулы (I) его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли R2 выбирают из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила и метила; R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, этила, трифторметила, циано и нитро; Q, R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, r, p и о являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (IIC1) и соединения формулы (IIC2):
Figure 00000088
где R2 выбран из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила и метила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, этила, трифторметила, циано и нитро; Q, R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, о и r являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (IIIC1) и соединения формулы (IIIC2):
Figure 00000089
где R2 выбран из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила и метила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, этила, трифторметила, циано и нитро; Q, R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, r и о являются такими, как определено в соединении формулы (I).
В более предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:
Figure 00000095
где кольцо A, Q, X1, Х2, Х3, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, n, r, о, p и q является таким как определено в соединении формулы (I).
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество вышеуказанного соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или вышеуказанной фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного активностью мутанта EGFR, в частности мутанта EGFR-L858R, мутанта EGFR-T790M и активностью мутанта, активированного делецией в 19 экзоне.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или вышеуказанной фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного только или частично активностью мутанта EGFR.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или вышеуказанной фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения рака.
В более предпочтительном варианте осуществления, рак выбран из группы, состоящей из рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкемии, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, рака желудка, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST), рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML), множественной миеломы, меланомы или мезотелиомы; предпочтительно немелкоклеточного рака легкого.
Подробное описание изобретения
Подробное описание: если не указано иное, следующие термины, которые используются в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
«C1-8 алкил» относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 8 атомов углерода, «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, С0-8 относится к группе, не содержащей углерод, и C1-8 алкильной группе, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил и их различные изомеры с разветвленной цепью и тому подобное.
Алкил может быть замещенным или незамещенным. Когда алкил замещен, заместитель может быть замещен в любой доступной точке соединения и, предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10.
«Циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, «С3-8 циклоалкил» относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 8 атомов углерода, «5-10-членный циклоалкил» относится к циклоалкильной группе, имеющей от 5 до 10 атомов углерода, например:
неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное.
Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо и мостиковое кольцо. «Спироциклоалкил» относится к полициклической группе с кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спироатомом), где данные кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спироциклоалкил может быть разделен на моноспироциклоалкил, ди-спироциклоалкил или полиспироциклоалкил в соответствии с числом спироатомов, общих для колец. Неограничивающие примеры спироциклоалкила включают в себя:
Figure 00000096
«Конденсированный циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо в системе разделяет соседнюю пару атомов углерода с другим кольцом, причем одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Согласно числу членных колец, конденсированный циклоалкил может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический и полициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:
Figure 00000097
«Мостиковый циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома углерода, причем эти кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Согласно числу членных колец мостиковый циклоалкил может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический и полициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:
Figure 00000098
Циклоалкил может быть конденсирован с кольцом арила, гетероарила или гетероциклила, где кольцо, связанное с исходной структурой, является циклоалкилом, и неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептилалкил и тому подобное.
Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Когда циклоалкил замещен, заместителем предпочтительно является одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10.
«Гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому циклическому углеводородному заместителю, где один или более кольцевых атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, кислорода и S(O)r (где r представляет собой целое число от 0 до 2), но циклическая часть не включает -O-O-, -O-S- или -S-S-, и остальные атомы в кольце представляют собой углерод. «5-10-членный гетероциклил» относится к гетероциклильной группе, имеющей от 5 до 10 атомов в кольце, «3-8-членный гетероциклил» относится к гетероциклильной группе, имеющей от 3 до 8 кольцевых атомов.
Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное.
Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спиро кольцо, конденсированное кольцо и мостиковое кольцо. «Спирогетероциклил» относится к полициклической гетероциклильной группе с кольцами, соединенными через один общий атом (называемый спироатом), где один или более кольцевых атомов являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Эти кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спироциклоалкил может быть разделен на моноспиро гетероциклил, ди-спиро гетероциклил и полиспиро гетероциклил по числу спироатомов, общих для колец. Неограничивающие примеры спиро-гетероциклила включают:
Figure 00000099
Термин «конденсированный гетероциклил» относится к полициклической группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и где один или более кольцевых атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, кислорода и S(O)r (где r представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Согласно числу членных колец конденсированный гетероциклил может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический и полициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:
Figure 00000100
Figure 00000101
«Мостиковый гетероциклил» относится к полициклической гетероциклической группе, в которой любые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома, кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и одно или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и S(O)r (где r представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы в кольце представляют собой углерод. По числу членных колец мостиковый гетероциклил может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический и полициклический мостиковый гетероциклил. Неограничивающие примеры мостикового гетероциклила включают:
Figure 00000102
Гетероциклил может быть конденсирован с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил, и не ограничивающие примеры включают:
Figure 00000103
Гетероциклил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Когда гетероциклил замещен, заместителем предпочтительно является одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10.
«Арил» относится к полностью углеродному моноциклу или сконденсированному полициклу (то есть, кольцо в системе имеет общую соседнюю пару углеродных атомов с другим кольцом) с сопряженной системой π-электронов. «С5-10 арил» относится к арильной полностью углеродной группе, содержащей от 5 до 10 атомов углерода, «5-10-членный арил» относится к арильной группе, включающей только углерод, содержащей от 5 до 10 атомов углерода, такой как фенил и нафтил. Арил может быть конденсирован с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, является арилом, и неограничивающие примеры включают:
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Арил может быть замещенным или незамещенным. Когда арил замещен, заместителем предпочтительно является одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, С1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10.
«Гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, где гетероатомы включают азот, кислород или S(O)r (где r представляет собой целое число от 0 до 2). 5-7-членный гетероарил относится к гетероароматической системе с 5-7 атомами в кольце, 5-10-членный гетероарил относится к гетероароматической системе, имеющей от 5 до 10 кольцевых атомов, такой как фурил, тиенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолил и тому подобное. Гетероарил может быть конденсирован с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, является гетероарилом, и неограничивающие примеры включают:
Figure 00000107
Figure 00000108
Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Когда гетероарил замещен, заместителем предпочтительно является одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10.
«Алкенил» относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь; С2-8 алкенил относится к алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 8 атомов углерода, для например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и тому подобное.
Алкенил может быть замещенным или незамещенным. Когда алкенил замещен, заместителем, предпочтительно является одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10.
«Алкинил» относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод; С2-8 алкинил относится к алкинильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 8 атомов углерода, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и тому подобное.
Алкинил может быть замещенным или незамещенным. Когда алкинил замещен, заместителем предпочтительно является одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10.
«Алкокси» относится к -О- (алкилу), где алкил является таким, как определено выше. C1-8 алкокси означает алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, а неограничивающие примеры включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное.
Алкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным. Когда алкокси замещен, заместителем предпочтительно является одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10.
«Циклоалкокси» относится к -О- (незамещенному циклоалкилу), где циклоалкил является таким, как определено выше. С3-8 циклоалкокси относится к циклоалкоксигруппе, имеющей от 3 до 8 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают циклопропокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.
Циклоалкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным. Когда циклоалкокси замещен, заместителем, предпочтительно является одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, сульфгидрила, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилокси, 3-8-членного гетероциклилтио, С5-10 арила, С5-10 арилокси, С5-10 арилтио, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, 5-10-членного гетероарилтио, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 и -N(R7)-C(O)OR10.
«Галоген C1-8 алкил» относится к C1-8 алкильной группе, где водороды в алкиле замещены атомами фтора, хлора, брома и йода, например дифторметилом, дихлорметилом, дибромметилом, трифторметилом, трихлорметилом, трибромметилом и тому подобное.
«Галоген C1-8 алкокси» относится к C1-8 алкоксигруппе, в которой водород в алкиле замещен фтором, хлором, бромом и йодом, например дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, трифторметокси, трихлорметокси, трибромметокси и тому подобными.
«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
«C(O)R10» относится к карбонильной группе, замещенной R10.
«-C0-8-P(O)R11R12» относится к фосфорильной С0-8 алкильной группе, замещенной R11 и R12, где R11 и R12 каждый необязательно являются одинаковыми или разными заместителями.
«THF » относится к тетрагидрофурану (tetrahydrofuran).
«DCM» относится к дихлорметану (dichloromethane).
«DMF» относится к N,N-диметилформамиду (N,N-dimethylformamide).
«DIPEA» относится к диизопропилэтиламину (diisopropylethylamine).
«Необязательно» или «факультативно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство могут, но, необязательно, иметь место. Его значение включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, или не имеет места. Например, «гетероциклил, необязательно, замещенный алкилом», означает, что алкильная группа может присутствовать, но не обязательно должна присутствовать. Его значение включает примеры, в которых гетероциклил является замещенным или незамещенным алкилом.
«Замещенный» означает, что один или более атомов водорода, предпочтительно до 5 и более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода в группе, каждый независимо замещен соответствующим числом заместителей. По-видимому, заместители расположены только в возможных для них химических положениях, и возможные или невозможные замены могут быть определены (посредством экспериментов или теоретически) специалистами в данной области техники без особых усилий. Например, комбинация амино или гидрокси, имеющего свободный водород и атомы углерода, имеющие ненасыщенные связи (такие как олефины), может быть нестабильной.
«Фармацевтическая композиция» относится к смеси, содержащей одно или более соединений, описанных здесь, или физиологические/фармацевтические соли или пролекарства и другие химические компоненты, такие как физиологические/фармацевтические носители и эксципиенты. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм, которое поможет абсорбции активного ингредиента, тем самым реализуя биологическую активность.
Следующие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения подробно и полностью, но эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничено примерами.
Структуры соединений в настоящем изобретении идентифицировали с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Химический сдвиг ЯМР дан в 10-6 (м.д.). ЯМР определяли с помощью устройства Bruker AVANCE-400, растворителями для определения являлись дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d6), дейтерированный метанол (CD3OD) и дейтерированный хлороформ (CDCl3), а внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан (TMS, tetramethylsilane).
Жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию (ЖХ-МС) проводили с использованием масс-спектрометра Agilent 1200 Infinity Series. ВЭЖХ осуществляли на приборе Agilent 1200DAD для жидкостной хроматографии высокого давления (хроматографическая колонка Sunfire С18 150×4,6 мм) и приборе Waters 2695-2996 для жидкостной хроматографии высокого давления (хроматографическая колонка Gimini С18 150×4,6 мм).
Для тонкослойной хроматографии на силикагеле (ТСХ) использовали пластинку силикагеля Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254. Размер пластин, используемых в ТСХ, составлял от 0,15 до 0,2 мм, а размер пластин, используемых при очистке продукта, составлял от 0,4 мм до 0,5 мм. Колоночная хроматография обычно использовала силикагель Yantai Huanghai 200-300 меш в качестве носителя.
Исходные вещества, используемые в примерах настоящего изобретения, являются известными и коммерчески доступными, или могут быть синтезированы с использованием или в соответствии с известным способом в данной области техники.
Если не указано иное, все реакции настоящего изобретения проводят при непрерывном магнитном перемешивании в атмосфере сухого азота или аргона, растворитель является сухим и температура реакции указана в градусах Цельсия.
Получение промежуточного соединения
1. Промежуточное соединение 1: получение 2-(дифторметокси)-4-фторнитробензола
Figure 00000109
5-фтор-2-нитрофенол (3,0 г, 19,1 ммоль) и карбонат калия (5,28 г, 38,2 ммоль) растворяли в DMF с последующим добавлением хлордифторацетата натрия (4,37 г, 28,6 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 100°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 16 часов, затем концентрировали. К полученному остатку для экстракции добавляли H2O (50 мл) и метил-трет-бутиловый эфир (50 мл). Органическую фазу промывали три раза водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 2-(дифторметокси)-4-фторнитробензола (3,0 г, 75%).
2. Промежуточное соединение 2: получение 2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитроанилина
Figure 00000110
2-(дифторметокси)-4-фторнитробензол (3,0 г, 14,5 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) с последующим добавлением Pd/C (500 мг) и проводили реакцию в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После того, как ТСХ показывал завершение реакции, реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (1,7 г, 66%).
Сырой продукт тщательно растворяли в концентрированной серной кислоте (5 мл) на ледяной бане. После перемешивания реакционной смеси для получения прозрачного раствора на ледяной бане, медленно частями добавляли нитрат калия (1,1 г, 9,5 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов на ледяной бане. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор медленно добавляли к насыщенному водному раствору карбоната натрия (100 мл). После гашения реакции, водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3×20 мл), затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением 2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитроанилина (2,0 г, 90%).
3. Промежуточное соединение 3: получение 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметокси)бензола
Figure 00000111
3-фтор-трифторметоксибензол (20 г) растворяли в 40 мл концентрированной серной кислоты при охлаждении со льдом. Нитрат калия (28 г) добавляли частями при быстром перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор осторожно выливали в 1 кг измельченного льда, перемешивали в течение 30 минут, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 12 г неочищенного продукта в виде желтоватой жидкости.
4. Промежуточное соединение 4: получение 4-фтор-2-(трифторметокси)анилина
Figure 00000112
Сырой продукт (12 г) 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметокси)бензол, полученный на предыдущей стадии, растворяли в 100 мл безводного этанола и затем добавляли дигидрат хлорида олова (25 г) при охлаждении на ледяной воде. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1 Н водный раствор гидроксида натрия для доведения рН до 12. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 4-фтор-2-(трифторметокси)анилина в виде желтоватой маслянистой жидкости (4,78 г, 46%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,94 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,83 (m, 1Н), 6,76 (dd, J=5,4, 8,8 Гц, 1Н), 3,87-3,59 (br, 2Н).
5. Промежуточное соединение 5: получение 4-фтор-5-нитро-2-(трифторметокси)анилина
Figure 00000113
4-фтор-2-(трифторметокси)анилин (2,5 г) растворяли в концентрированной серной кислоте (10 мл) при охлаждении льдом с последующим добавлением нитрата калия (3 г) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реактивный раствор выливали в ледяную воду и добавляли 3 N водный раствор гидроксида натрия для доведения рН до 10. Реакционную смесь экстрагировали с этилацетатом и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 4-фтор-5-нитро-2-(трифторметокси)анилина (1,79 г, 58%).
6. Промежуточное соединение 6: получение 6-метокси-1-метил-1Н-индола
Figure 00000114
1Н-индол-6-ол(1 г, 7,51 ммоль) растворяли в безводном DMF (20 мл) и NaH (900 мг, 22,53 ммоль) частями добавляли на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 20 минут, затем медленно добавляли по каплям метилйодид (2,67 г, 18,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакцию гасили насыщенным NH4Cl (40 мл) на ледяной бане и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3×30 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением продукта 6-метокси-1-метил-1Н-индол (1,1 г, 90%).
7. Промежуточное соединение 7: получение 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индола
Figure 00000115
N-метилиндол (300 мг, 2,29 ммоль), 2,4-дихлорпиримидин (340 мг, 2,30 ммоль) и безводный трихлорид алюминия (460 мг, 3,43 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (12 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционный раствор выливали в смесь льда и воды (приблизительно 50 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением продукта 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индола (400 мг, 72%).
8. Промежуточное соединение 8: получение 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индола
Figure 00000116
6-метокси-1-метил-1Н-индол (300 мг, 1,86 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидин (330 мг, 2,23 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл) с последующим добавлением безводного трихлорида алюминия 500 мг, 3,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 3 часов. После того, как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор выливали в смесь льда и воды (приблизительно 50 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали последовательно насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл × 2) и H2O (30 мл), сушили, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением продукта 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индола (120 мг, 24%).
9. Промежуточное соединение 9: получение 4-(2-(метиламино)этил)морфолин-3-она
Figure 00000117
Трет-бутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (300 мг, 1,71 ммоль) и триэтиламин (350 мг, 3,42 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), п-толуолсульфонилхлорид (490 мг, 2,57 ммоль) частями добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), 1N HCl (10 мл) и H2O (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта 2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил 4-метилбензолсульфоната (560 мг, 99%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей обработки.
Морфолин-3-он (180,5 мг, 1,79 ммоль) растворяли в безводном DMF, добавляли NaH (136 мг, 3,4 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут на ледяной бане. К реакционному раствору добавляли 2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил-4-метилбензолсульфонат (560 мг, 1,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в растворе 4N соляной кислоты в диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта 4-(2-(метиламино)этил)морфолин-3-она (150 мг, 98%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
10. Промежуточное соединение 10: получение 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-индола
Figure 00000118
Индол (4,45 г, 38 ммоль) растворяли в 100 мл DMF, а затем добавляли 60% гидрида натрия (4,6 г, 113,9 ммоль). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 15 минут по каплям добавляли ((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-бромэтил (10 г, 41,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-индола (9,54, 90%).
11. Промежуточное соединение 11: получение 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индола
Figure 00000119
1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-индол (2 г, 7,26 ммоль), 2,4-дихлорпиримидин (1,2 г, 8,00 ммоль) и трихлорид алюминия (1,45 г, 10,89 ммоль) растворяли в 30 мл DME и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. По окончании реакции реакционный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали три раза метил-трет-бутиловым эфиром. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением продукта (1,1, 39%).
12. Промежуточное соединение 12: получение 5-метокси-1-метил-1Н-индола
Figure 00000120
5-метокси-1Н-индол (2,2 г, 15 ммоль) растворяли в THF (30 мл) и реакционный раствор охлаждали до 0°С перед добавлением NaH (0,9 г, 32 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и при той же температуре добавляли метилйодид (4,2 г, 30 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того, как исчезновение исходного материала определяли с помощью ЖХ-МС, раствор доводили до рН 3 с помощью HCl (1 N водн.). THF удаляли при пониженном давлении, затем добавляли CH2Cl2 (60 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир-петролейный эфир: EtOAc = 10:1) с получением 5-метокси-1-метил-1Н-индола (0,9 Г, 35%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,34 (m, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н);
MS m/z(ESI): 162,2 [М+Н]+.
Примеры получения
Пример 1: получение N-(4-(дифторметокси)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламида
Figure 00000121
Стадия 1: получение 2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N4-метил-N1-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000122
N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (250 мг, 0,58 ммоль) растворяли в DMF с последующим добавлением диизопропилэтиламина (150 мг, 1,16 ммоль) и триметилэтилендиамина (120 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и проводили реакцию в течение 30 мин. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали досуха. Полученный остаток экстрагировали дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта 2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N4-метил-N1-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-нитробензол-1,4-диамина (150 мг, 50%).
Стадия 2: 5-(дифторметокси)-N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамин
Figure 00000123
2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N4-метил-N1-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-нитробензол-1,4-диамин (60 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле с последующим добавлением Pd/C (10 мг) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. После того, как ЖХМС показывала завершение реакции, раствор фильтровали и фильтрат концентрировали, с получением продукта 5-(дифторметокси)-N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина (55 мг, 95%), который непосредственно использовали в следующей реакции.
Стадия 3: N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000124
5-(дифторметокси)-N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамин (55 мг, 0,11 ммоль) и триэтиламин (58 мг, 0,57 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (15 мл). После того, как реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут на бане с ледяной водой, по каплям медленно добавляли акрилоилхлорид (0,17 мл, 1 M в THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут на ледяной бане. После того, как ЖХМС показывала завершение реакции, реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (3 мл) и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-Метил-1Н-индол-3-ил) пиримидин-2-ил) амино)фенил)акриламида (12,3 мг, 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,17 (s, 1Н), 9,81 (s, 1Н), 8,89 (s, 1Н), 8,33 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J=6,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 7,32 (dd, J=6,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,25-7,13 (m, 1Н), 6,98 (s, 1Н), 6,66-6,20 (m, 3Н), 5,74-5,58 (m, 1Н), 3,90 (s, 3Н), 2,92-2,77 (m, 2Н), 2,62 (s, 3Н), 2,27 (s, 2Н), 2,22 (s, 6Н);
MS m/z (ESI): 536,2 [М+Н]+.
Пример 2: получение N-(4-(дифторметокси)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламида
Figure 00000125
Стадия 1: получение N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000126
3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индол (250 мг, 1,0 ммоль), 2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитроанилина (230 мг, 1,0 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (200 мг, 1,1 ммоль) растворяли в 2-пентаноле (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и проводили реакцию в течение 1 часа. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор естественным образом охлаждали до комнатной температуры и осаждали темное твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре промывали метанолом (1 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (1 мл), с получением сырого продукта N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (250 мг).
Стадия 2: получение N-(2-(дифторметокси)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000127
N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (150 мг, 0,35 ммоль) и метилпиперазин (105 мг, 1,05 ммоль) растворяли в DMF (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и проводили реакцию течение 30 мин. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением
N-(2-(дифторметокси)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (50 мг, 28%).
Стадия 3: получение 6-(дифторметокси)-N1-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамина
Figure 00000128
N-(2-(дифторметокси)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (50 мг, 98,0 мкмоль) растворяли в метаноле (10 мл) и затем добавляли Pd/C (10 мг). Реакцию гидрогенизации проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. После того, как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта 6-(дифторметокси)-N1-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамина (40 мг, 85%), который использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия 4: получение N-(4-(дифторметокси)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)акриламида
Figure 00000129
6-(дифторметокси)-N1-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин (40 мг, 83,4 мкмоль) и триэтиламин (50 мг, 0,50 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут на ледяной бане и медленно добавляли акрилоилхлорид (0,15 мл, 0,15 ммоль, 1 М в THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане и гасили насыщенным NH4Cl (5 мл), после того как ЖХМС показывала завершение реакции. Реакционный раствор концентрировали и оставшийся водный раствор экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением N-(4-(дифторметокси)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламида (12 мг, 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,76 (s, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8,33 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,05-7,97 (m, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,33 (dd, J=6,9, 1,8 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=7,1, 1.4 Гц, 2H), 7,18 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,00 (s, 1Н), 6,64-6,20 (m, 3Н), 5,75 (dd, J=10,0, 1.5 Гц, 1H), 3,90 (s, 3Н), 2,90 (s, 4Н), 2,68 (s, 4Н), 2,41 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 534,3 [M+H]+.
Пример 3: получение N-(4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(3-карбонилморфолино)этил)амино)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000130
Стадия 1: получение 4-(2-((5-(дифторметокси)-4-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-нитрофенил)(метил)амино)этил)морфолин-3-она
Figure 00000131
N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (200 мг, 0,46 ммоль), 4-(2-(метиламино)этил)морфолин-3-он (110 мг, 0,69 ммоль) и диизопропилэтиламин (180 мг, 1,4 ммоль) растворяли в DMF. Реакционную смесь нагревали до 120°С при микроволновом излучении в течение 30 мин. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта 4-(2-((5-(дифторметокси)-4-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-нитрофенил)(метил)амино)этил)морфолин-3-она (100 мг, 38%).
Стадия 2: получение 4-(2-((2-амино-5-(дифторметокси)-4-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(метил)амино)этил) морфолин-3-она
Figure 00000132
4-(2-((5-(дифторметокси)-4-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-нитрофенил)(метил)амино)этил)морфолин-3-он (100 мг, 0,17 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) с последующим добавлением Pd/C (10 мг). Реакцию гидрогенизации проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. После того, как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением продукта 4-(2-((2-амино-5-(дифторметокси)-4-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(метил)амино)этил)морфолин-3-она (40 мг, 40%).
Стадия 3: получение N-(4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(3-карбонилморфолино)этил)амино)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000133
4-(2-(2-амино-5-(дифторметокси)-4-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(метил)амино)этил)морфолин-3-он (40 мг, 74,4 ммоль) и триэтиламин (40 мг, 0,37 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут на ледяной бане и медленно добавляли на ледяной бане акрилоилхлорид (0,1 мл, 100 мкмоль, 1 М в THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут на ледяной бане, после того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакцию гасили насыщенным NH4Cl (5 мл). Реакционный раствор концентрировали, затем оставшийся водный раствор экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N-(4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(3-карбонилморфолино)этил)амино)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (10 мг, 23%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,79 (s, 1Н), 8,83 (d, J=44,6 Гц, 2Н), 8,30 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,99 (dd, J=6,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,33 (dd, J=6,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (m, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 6,96 (s, 1Н), 6,71-6,30 (m, 3Н), 5,74 (dd, J=9,5, 2,2 Гц, 1Н), 4,08 (s, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 3,73 (dd, J=5,7, 4,5 Гц, 2Н), 3,49 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 3,24-3,19 (m, 2Н), 3,05 (t, J=6,1 Гц, 2Н),2,61 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 592,3 [М+Н]+.
Пример 4: получение N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000134
Стадия 1: получение 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индола
Figure 00000135
6-метокси-1-метил-1Н-индол (300 мг, 1,86 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидин (330 мг, 2,23 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл), затем добавляли безводный трихлорид алюминия (500 мг, 3,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 3 ч. После того, как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор выливали в приблизительно 50 мл ледяной воды и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали последовательно насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл) × 2) и H2O (30 мл), сушили, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, с получением продукта 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индола (120 мг, 24%).
Стадия 2: получение N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(6-метокси-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000136
3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индол (120 мг, 0,44 ммоль), 2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитроанилин (120 мг, 0,53 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (110 мг, 0,57 ммоль) растворяли в 2-пентаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали и экстрагировали DCM (10 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу сушили и фильтровали. Фильтрат концентрировали, с получением неочищенного продукта N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(6-метокси-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (200 мг, 98%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3: получение 2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N1-(4-(6-метокси-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000137
N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(6-метокси-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (100 мг, 0,21 ммоль), триэтиламин (100 мг, 0,98 ммоль) и триметилэтилендиамин (60 мг, 0,59 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и перемешивали в течение 30 минут. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта 2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N1-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (20 мг, 18%).
Стадия 4: получение 5-(дифторметокси)-N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамина
Figure 00000138
2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N1-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (20 мг, 36,9 мкмоль) растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли Pd/C (10 мг). Реакцию гидрогенизации проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением продукта
5-(дифторметокси)-N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (15 мг, 80%), который использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия 5: получение N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000139
5-(дифторметокси)-N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамин (15 мг, 29,4 мкмоль) и триэтиламин (50 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут на ледяной бане и затем медленно добавляли акрилоилхлорид (0,1 мл, 100 мкмоль, 1 М раствор в THF) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут на ледяной бане и гасили насыщенным NH4Cl (5 мл), после того как ЖХМС показывала завершение реакции. Реакционный раствор концентрировали и оставшийся водный раствор экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (5,0 мг, 30%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,01 (s, 1Н), 9,70 (s, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 8,25 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 7,06 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 6,79 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,72 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,37 (dd, J=83,2, 64,3 Гц, 3Н), 5,63 (d, J=11,9 Гц, 1Н), 3,78 (d, J=3,4 Гц, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 2,82 (s, 2Н), 2,57 (s, 3Н), 2,24 (s, 6Н), 1,89 (d, J=5,9 Гц, 2Н);
МС m/z (ESI): 566,2 [М+Н]+.
Пример 5: получение N-(5-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000140
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил) амино)фенил)акриламид был аналогичен Примеру 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,41 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,33 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 7,60-7,18 (m, 3Н), 6,98 (s, 1Н), 6,66-6,20 (m, 3Н), 5,74-5,58 (m, 1Н), 3,90 (s, 3Н), 2,92-2,77 (m, 2Н), 2,62 (s, 3Н), 2,27 (s, 2Н), 2,22 (s, 6Н);
MS m/z (ESI): 571,0 [М+Н]+.
Пример 6: получение N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000141
Стадия 1: получение 2-(3-(2-((2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)этан-1-ола
Figure 00000142
1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол (619 мг, 1,595 ммоль), 2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитроанилин (322 мг, 1,45 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (276 мг, 1,45 ммоль) растворяли в 2-пентаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение ночи. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор естественным образом охлаждали до комнатной температуры и осаждали темное твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре промывали метанолом (1 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (1 мл), с получением продукта 2-(3-(2-((2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)этан-1-ола (135 мг, 20%).
Стадия 2. получение 2-(3-(2-((2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-этан-1-ола
Figure 00000143
2-(3-(2-((2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)этан-1-ол (130 мг, 0,283 ммоль) растворяли в 2 мл DMF, затем добавляли триэтиламин (87 мг, 0,849 ммоль) и триметилэтилендиамин (87 мг, 0,849 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и перемешивали в течение 30 мин. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта (131 мг, 90%).
Стадия 3: получение 2-(3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)этан-1-ола
Figure 00000144
2-(3-(2-((2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-этан-1-ол (130 мг, 0,24 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и затем добавляли Pd/C (10 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере водорода при комнатной температуре. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали, с получением продукта (104 мг, 85%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4. получение N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил) акриламида
Figure 00000145
2-(3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)этан-1-ол (97 мг, 0,19 ммоль) и триэтиламин (19 мг, 0,19 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут. Медленно и по каплям добавляли акрилоилхлорид (0,6 мл, 1 M в THF). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут и гасили метанолом, после того как ЖХМС показывала завершение реакции. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (15 мг, 14%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,59 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,07 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,44 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 7,35-7,16 (m, 5Н), 7,01 (dd, J=17,2, 10,0 Гц, 2Н), 6,42 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 5,83 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 4,41 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,95 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,50 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 3,44 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,37 (s, 1Н), 2,93 (s, 6Н), 2,81 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 566 М+Н]+.
Пример 7: получение N-(5-((4-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000146
Стадия 1: получение N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000147
1-(3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)этан-1-он (735 мг, 2,71 ммоль), 2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитроанилин (600 мг, 2,71 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (514 мг, 2,71 ммоль) растворяли в 2-пентаноле (20 мл) и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение ночи. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор естественным образом охлаждали до комнатной температуры и осаждали темное твердое вещество. Твердое вещество фильтровали, и осадок на фильтре промывали метанолом (1 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (1 мл), с получением N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (250 мг, 20%).
Стадия 2: получение N-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)2-(дифторметокси)-(2-(диметиламино)этил)-метил-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000148
N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (100 мг, 0,241 ммоль) растворяли в DMF (2 мл) и затем добавляли триэтиламин (73 мг, 0,72 ммоль) и триметилэтилендиамин (74 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и перемешивали в течение 30 мин. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта (100 мг, 83%).
Стадия 3: получение N-(4-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N-(2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-нитрофенил)ацетамида
Figure 00000149
N-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-(дифторметокси)-(2-(диметиламино)этил)-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (100 мг, 0,20 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (4 мл) и затем добавляли триэтиламин (0,5 мл) и DMAP (3 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор концентрировали и экстрагировали три раза этилацетатом и водой. Органические фазы объединяли, промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали, с получением неочищенного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4: получение 1-(3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)этан-1-она
Figure 00000150
N-(4-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N-(2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)-5-нитрофенил)ацетамид, который был получен в предыдущей реакции, растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли Pd/C (15 мг) и затем реакционную смесь перемешивали при 24°С в атмосфере водорода в течение 1 часа. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией с получением продукта 1-(3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)этан-1-она (30 мг, 32%).
Стадия 5: получение N-(5-(4-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000151
1-(3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)этан-1-он (30 мг, 0,059 ммоль) и триэтиламин (6 мг, 0,19 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут и медленно добавляли акрилоилхлорид (0,2 мл, 1 М в THF). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут и реакцию гасили метанолом после того, как ЖХМС показывала завершение реакции. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N-(5-(4-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)акриламида (15 мг, 45%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,81 (s, 1Н), 9,34 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,40 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 6,54-6,33 (m, 3Н), 6,22-6,04 (m, 2Н), 5,82 (dd, J=4,0 Гц, 1Н), 5,69 (dd, J=4,0 Гц, 1Н), 3,07-3,02 (m, 2Н), 2,84 (s, 2Н), 2,92-2,76 (m, 3Н), 2,59 (s, 3Н), 2,53 (s, 6Н);
MS m/z (ESI): 564 [М+Н]+.
Пример 8: получение N-(5-((4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000152
N-(5-((4-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил))амино)фенил)акриламид (12 мг, 0,021 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и затем добавляли водный раствор 1 Н карбоната натрия (1 мл). Раствор подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с получением N-(5-((4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)акриламида (4 мг, 36,4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 8,38-8,04 (m, 3Н), 7,51 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,39 (t, J=9,9 Гц, 1Н), 7,31-7,15 (m, 3Н), 6,87 (ddd, J=40,9, 27,6, 6,5 Гц, 2Н), 6,45 (d, J=17,0 Гц, 1Н), 5,85 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 5,36 (t, J=4,7 Гц, 1Н), 3,56-3,47 (m, 2Н), 3,45-3,38 (m, 2Н), 2,93 (s, 6Н), 2,82 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 522 [М+Н]+.
Пример 9: получение N-(5-((4-(6-циано-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000153
Способ получения N-(5-((4-(6-циано-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)-акриламида был аналогичен Примеру 4.
Пример 10: получение N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-метил-6-(изопропилсульфонил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000154
Способ получения N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-метил-6-(изопропилсульфонил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 4.
Пример 11: получение N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-(диметилфосфорил)-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000155
Стадия 1: получение (3-(2-((2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индол-6-ил)диметилфосфиноксида
Figure 00000156
N1-(4-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (50 мг, 84,6 мкмоль), диметилфосфиноксид (66,1 мг, 0,85 ммоль), ацетат палладия (10 мг), триэтиламин (0,25 мл) и X-Phos (20 мг) растворяли в DMF (2 мл). Смесь продували азотом для удаления кислорода в течение 10 минут и нагревали до 130°С при микроволновом излучении в течение 1 часа. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением (3-(2-((2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индол-6-ил)диметилфосфиноксида (40 мг, 80%).
Стадия 2: получение (3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индол-6-ил)диметилфосфиноксида
Figure 00000157
3-(2-((2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индол-6-ил)диметилфосфиноксид (40 мг, 68,1 мкмоль) растворяли в метаноле (5 мл) и затем добавляли Pd/C (10 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 10 минут. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой с получением (3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индол-6-ил)диметилфосфиноксида (15 мг, 27%).
Стадия 3: получение N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-(диметилфосфорил)-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000158
(3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индол-6-ил)диметилфосфиноксид (15 мг, 26,9 мкмоль) и триэтиламин (0,1 мл) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и реакционный раствор охлаждали до -10 до -5°С. Медленно добавляли акрилоилхлорид (0,1 мл, 1 М в THF) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -10 до -5°С в течение 30 минут. После завершения реакции добавляли метанол (3 мл) и реакционный раствор дополнительно перемешивали в течение 10 минут, затем концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с последующей колоночной хроматографией с обращенной фазой с получением N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-(диметилфосфорил)-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (3,5 мг, 21%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,67 (s, 1Н), 8,39 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,20 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=13,1 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=10,6, 8,9 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 6,97 (t, J=73,2 Гц, 2Н), 6,62 (dd, J=16,9, 10,0 Гц, 1Н), 6,50 (dd, J=16,9, 1,7 Гц, 1Н), 5,89 (dd, J=10,0, 1,7 Гц, 1Н), 4,05 (s, 3Н), 3,53 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,38 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 2,96 (s, 6Н), 2,82 (s, 3Н), 1,86 (d, J=13,3 Гц, 6Н);
MS m/z (ESI): 612,3 [М+Н]+.
Пример 12: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)-амино)фенил)акриламида
Figure 00000159
Стадия 1: получение 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-циклопропил-1Н-индола
Figure 00000160
1-циклопропил-1Н-индол (140 мг, 0,89 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидин (170 мг, 1,14 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл) и затем добавляли безводный хлорид алюминия (180 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и органическую фазу дважды промывали водой, сушили и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 8:1) с получением 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-циклопропил-1Н-индола (80 мг, 80%).
MS m/z (ESI): 270,1 [М+Н]+.
Стадия 2: получение 4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)-N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина
Figure 00000161
3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-циклопропил-1Н-индол (80 мг, 0,29 ммоль) и 2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитроанилин (64 мг, 0,29 ммоль) растворяли в 2-пентаноле. Смесь нагревали в течение 1 часа микроволновым излучением и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией, с получением 4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)-N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)-пиримидин-2-амина (76 мг).
MS m/z (ESI): 456,1 [М+Н]+.
Стадия 3: получение N1-(4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000162
4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)-N-(2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-амин (76 мг) растворяли в N,N-диметилацетамиде, а затем добавляли триметилэтилендиамин (0,1 г). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали с получением N1-(4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (50 мг).
MS m/z (ESI): 538,3 [M+H]+.
Стадия 4: получение N4-(4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-(дифторметокси)-N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-бензол-1,2,4-триамина
Figure 00000163
N1-(4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-(дифторметокси)-N4-(2-(диметиламино)этил)-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (50 мг) растворяли в 6 мл смешанного растворителя этанол-вода (5:1), затем добавляли 65 мг порошка железа и 50 мг хлорида аммония. Смесь кипятили до температуры дефлегмации в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и собирали фильтрат. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления этанола с последующим добавлением воды и дихлорметан-метанола (20:1). Органическую фазу отделяли и концентрировали с получением неочищенного продукта (20 мг).
MS m/z (ESI): 508,3 [М+Н]+.
Стадия 5: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000164
N4-(4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-(дифторметокси)-N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамин (20 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране. В атмосфере азота добавляли DIPEA (0,1 мл) при °С и по каплям добавляли раствор 1 М акрилоилхлорида в тетрагидрофуране (0,2 мл). Реакцию проводили при 0°С в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан, и водную фазу и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном. Затем органические фазы объединяли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт получали тонкослойной хроматографией. Неочищенный продукт далее очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (вода : метанол = 25:75) с получением конечного продукта (6,2 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,56 (s, 1Н), 8,26 (m, 2Н), 8,08 (d, 1Н), 7,71 (d, 1Н), 7,50 (d, 1Н), 7,32 (m, 3Н), 6,96 (m, 1Н), 6,79 (m, 1Н), 6,44 (dd, 1Н), 5,85 (d, 1H), 3,62 (m, 1Н), 3,52 (m, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 2,94 (s, 6Н), 2,82 (s, 3Н), 1,24 (m, 2Н), 1,14 (m, 2Н);
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -83,26;
MS m/z (ESI): 562,2 [M+H]+.
Пример 13: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)-акриламида
Figure 00000165
Стадия 1: получение 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметокси)бензола
Figure 00000166
1-фтор-3-(трифторметокси)бензол (7,5 г, 41,6 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (30 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Медленно частями добавляли KNO3 (1,04 г, 10,25 ммоль). Внутреннюю температуру поддерживали ниже 5°С. По завершении добавления смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли смесь лед-вода (приблизительно 50 мл). Реакционный раствор экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (20×3 мл) и органические фазы объединяли, сушили и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с получением 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметокси)бензола (4,0 г, 42%).
Стадия 2: получение 4-фтор-2-(трифторметокси)анилина
Figure 00000167
4-фтор-1-нитро-2-(трифторметокси)бензол (4,0 г, 17,8 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и затем добавляли Pd/C (200 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. После того как ЖХМС показывал завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой с получением 4-фтор-2-(трифторметокси)анилина (3,0 г, 86%).
Стадия 3: получение 4-фтор-5-нитро-2-(трифторметокси)анилина
Figure 00000168
4-фтор-2-(трифторметокси)анилин (2,0 г, 10,25 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (10 мл) и смесь охлаждали до -20°С. KNO3 (1,04 г, 10,25 ммоль) добавляли медленно частями. Внутреннюю температуру поддерживали ниже -10°С. По завершении добавления, смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли смесь лед-вода (приблизительно 50 мл). Реакционный раствор экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл × 3) и органические фазы объединяли, сушили и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с получением 4-фтор-5-нитро-2-(трифторметокси)анилина (500 мг, 20%).
Стадия 4: получение N-(4-фтор-5-нитро-2-(трифторметокси)фенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000169
4-фтор-5-нитро-2-(трифторметокси)анилин (500 мг, 2,08 ммоль), 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индол (508 мг, 2,08 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (400 мг, 2,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 часов. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и смесь перемешивали в течение 20 минут и фильтровали. Осадок на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром с получением неочищенного продукта N-(4-фтор-5-нитро-2-(трифторметокси)-фенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-пиримидин-2-амина (400 мг, 43%).
Стадия 5: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-нитро-5-(трифторметокси)бензол-1,4-диамина
Figure 00000170
N-(4-фтор-5-нитро-2-(трифторметокси)фенил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (400 мг, 0,89 ммоль), N,N,N-триметилэтилендиамин (180 мг, 1,79 ммоль) и триэтиламин (1 мл) растворяли в DMF (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 часов. После того как ЖХМС показывал завершение реакции, добавляли дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл). Органическую фазу промывали три раза водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с получением N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-нитро-5-(трифторметокси)бензол-1,4-диамина (80 мг, 17%).
Стадия 6: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил-5-(трифторметокси)бензола-1,2,4-триамина
Figure 00000171
N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил)-2-нитро-5-(трифторметокси)бензол-1,4-диамин (80 мг, 0,15 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и затем добавляли Pd/C (10 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 10 минут. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали, с получением N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил-5-(трифторметокси)бензол-1,2,4-триамина (50 мг, 70%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(трифторметокси)фенил) акриламида
Figure 00000172
N1-(2-(диметиламино)этил)-N1-метил-N4-(4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил-5-(трифторметокси)бензол-1,2,4-триамин (50 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционный раствор охлаждали до от -10 до -5°С. Акрилоилхлорид (0,35 мл, 1 М в THF) медленно добавляли в атмосфере азота, реакционную смесь перемешивали при температуре от -10 до -5°С в течение 30 минут, после завершения реакции добавляли метанол (3 мл) и реакционный раствор дополнительно перемешивали в течение 10 минут, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с последующей колоночной хроматографией с обращенной фазой с получением N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)акриламида (19,0 мг, 14%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,53 (s, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,14 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,19 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,72 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,47 (dd, J=16,9, 1,5 Гц, 1Н), 5,88 (dd, J=10,3, 1,5 Гц, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,51 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,95 (s, 6Н), 2,82 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 554,2 [М+Н]+.
Пример 14: получение N-(5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)акриламида
Figure 00000173
Способ получения N-(5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 2.
Пример 15: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(трифторметокси)-фенил)акриламида
Figure 00000174
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 4.
Пример 16: получение N-(5-((4-(6-циано-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)-акриламида
Figure 00000175
Способ получения N-(5-((4-(6-циано-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)-акриламид был аналогичен Примеру 4.
Пример 17: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)акриламида
Figure 00000176
Способ получения N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)-акриламида был аналогичен Примеру 1.
Пример 18: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(трифторметокси)-фенил)акриламида
Figure 00000177
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(трифторметокси)фенил) акриламида был аналогичен Примеру 6.
Пример 19: получение N-(5-((4-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)-акриламида
Figure 00000178
Способ получения N-(5-((4-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)-акриламида был аналогичен Примеру 4.
Пример 20: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-(диметилфосфорил)-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)акриламида
Figure 00000179
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-диметилфосфорил)-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-(трифторметокси)фенил)акриламид был аналогичен Примеру 4.
Пример 21: получение N-(4-(дифторметокси)-2-(2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000180
Стадия 1: получение 3-(2-((2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000181
N-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-(дифторметокси)-(2-(диметиламино)-этил)-метил-5-нитрофенил-1,4-диамин (100 мг, 0,201 ммоль) растворяли в 10 мл DMF и смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане с последующим добавлением гидрида натрия (24 мг, 0,603 ммоль).
После того, как реакцию проводили в течение 10 минут при 0°С, по каплям добавляли диметилсульфамоилхлорид (35 мг, 0,241 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. После гашения, в реакцию добавляли дихлорметан и воду и экстрагировали три раза. Органические фазы объединяли, промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением продукта (95 мг, 78%).
Стадия 2: получение 3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000182
3-(2-((2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-нитро-фенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамид растворяли в 5 мл метанола, затем добавляли Pd/C (15 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 часа. После того, как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с получением продукта (35 мг, 39%).
Стадия 3: получение N-(4-(дифторметокси)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000183
3-(2-((5-амино-2-(дифторметокси)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-фенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамид (35 мг, 0,061 ммоль) и триэтиламин (18 мг, 0,183 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 10 минут. Медленно и по каплям добавляли акрилоилхлорид (0,2 мл, 1 М в THF). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакцию гасили метанолом. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта (25 мг, 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,57 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,36-8,18 (m, 2Н), 7,97 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 7,37 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7,33-7,18 (m, 2Н), 7,16-6,58 (m, 2Н), 6,45 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 5,96-5,77 (m, 1Н), 3,49 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,37 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,93 (s, 6Н), 2,89 (s, 6Н), 2,78 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 629,2 [М+Н]+.
Пример 22: получение N-(5-((4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000184
Стадия 1: получение 6-бром-1-метил-1Н-индола
Figure 00000185
К раствору 6-бром-1Н-индола (3,00 г, 15,3 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли NaH (60%, 734 мг, 18,4 ммоль) на бане с ледяной водой и смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 минут. Затем по каплям добавляли раствор MeI (1,14 мл, 18,4 ммоль) в DMF (10 мл) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Добавляли 100 мл воды и реакционный раствор экстрагировали EtOAc. Фазу EtOAc промывали несколько раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент: чистый петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения 6-бром-1-метил-1Н-индола (2,70 г, 84%).
Стадия 2: получение 6-циклопропил-1-метил-1Н-индола
Figure 00000186
6-бром-1-метил-1Н-индол (1,44 г, 6,85 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (1,18 г, 13,7 ммоль) смешивали в смешанном растворителе из толуола (20 мл) и воды (3 мл). Смесь продували азотом для удаления кислорода в атмосфере азота в течение 5 минут. Затем добавляли Pd(OAc)2 (231 мг, 1,03 ммоль) и безводный фосфат калия (4,37 г, 20,6 ммоль), и смесь снова продували азотом в течение 10 минут. Наконец, добавляли трициклогексилфосфин (769 мг, 2,74 ммоль) и смесь продували азотом в течение 5 минут. В атмосфере азота реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С на масляной бане. После охлаждения, органический растворитель удаляли выпариванием. Добавляли EtOAc и воду, и разделяли две фазы. Фазу EtOAc промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент: чистый петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения 6-циклопропил-1-метил-1Н-индола (770 мг, 66%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,55 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 6,93 (m, 1Н), 6,46 (dd, J=3,2, 0,8 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 2,09 (m, 1Н), 1,01 (m, 2Н), 0,80 (m, 2Н).
Стадия 3: получение 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-циклопропил-1-метил-1Н-индола
Figure 00000187
FeCl3 (864 мг, 5,33 ммоль) добавляли к смешанному раствору 6-циклопропил-1-метил-1Н-индола (760 мг, 4,44 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидина (674 мг, 4,44 ммоль) в диметиленэтиленгликолевом эфире (10 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения добавляли большое количество EtOAc и воду и разделяли две фазы. Нерастворенное вещество удаляли через целит, а затем водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир : EtOAc = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (533 мг, 42%).
MS m/z (ESI): 284,2 [М+Н]+.
Стадия 4: получение 4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина
Figure 00000188
3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-циклопропил-1-метил-1Н-индол (533 мг, 1,88 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (350 мг, 1,88 ммоль) и TsOH⋅H2O (429 мг, 2,25 ммоль) смешивали в 2-пентаноле (10 мл) и реакцию проводили при 125°С в течение 3 часов. После охлаждения смеси и фильтрования, полученное твердое вещество растворяли в CH2Cl2, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соленым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-пиримидин-2-амина (750 мг, 92%).
MS m/z (ESI): 434,2 М+Н]+.
Стадия 5: получение N1-(4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000189
4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амин (647 мг, 1,49 ммоль), N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин (229 мг, 2,24 ммоль) и DIPEA (0,740 мл, 4,48 ммоль) растворяли в DMA (10 мл) и реакцию проводили при 85°С в течение 3 часов. После охлаждения добавляли воду и EtOAc и разделяли две фазы. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
N1-(4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина в виде неочищенного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии.
MS m/z (ESI): 516,3 [М+Н]+.
Стадия 6: получение N4-(4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина
Figure 00000190
N1-(4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (1,4 г, неочищенный продукт), восстановленный порошок железа (1,22 г, 21,7 ммоль) и хлорид аммония (100 мг, 1,90 ммоль) смешивали в растворе EtOH (30 мл) и воды (10 мл). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение трех часов. После охлаждения добавляли большое количество EtOH и нерастворенное вещество удаляли фильтрованием через целит. EtOH удаляли при пониженном давлении. Затем водную фазу экстрагировали EtOAc и EtOAc-фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией [элюент : CH2Cl2 → CH2Cl2 : МеОН (содержащий 10% концентрированного аммиака) = 17:1] с получением указанного в заголовке соединения N4-(4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (490 мг, выход двух стадий: 68%).
MS m/z (ESI): 486,3 [М+Н]+.
Стадия 7: получение N-(5-((4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000191
Раствор акрилоилхлорида (22,0 мг, 0,247 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям к раствору N4-(4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (80,0 мг, 0,164 ммоль) и TEA (50,0 мг, 0,492 ммоль) в THF (2 мл) на бане со льдом и водой. По завершении добавления, смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут. Реакцию гасили метанолом, концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (CH2Cl2 : МеОН : концентрированный аммиак = 100:10:1) с получением указанного в заголовке соединения N-(5-((4-(6-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (45 мг, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,1 (br s, 1Н), 9,83 (s, 1Н), 9,00 (s, 1Н), 8,36 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,16 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,10 (s, 1Н), 7,00 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 6,39-6,44 (m, 2Н), 5,70 (dd, J=9,6, 2,0 Гц, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 2,89 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,69 (s, 3Н), 2,27 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,25 (s, 6Н), 2,06 (m, 1Н), 1,00 (m, 2Н), 0,78 (m, 2Н);
МС m/z (ESI): 540,3 [М+Н]+.
Пример 23: получение N-(5-((4-(5-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000192
Способ получения N-(5-((4-(5-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,0 (brs, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 8,31 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,13 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 6,94 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 6,36 (m, 2Н), 5,63 (dd, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 2,84 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,62 (s, 3Н), 2,25 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,20 (s, 6Н), 2,00 (m, 1Н), 0,93 (m, 2Н), 0,75 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 540,4 [M+H]+.
Пример 24: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000193
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,09 (s, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 8,30 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,44 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 6,85 (m, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 6,36 (m, 2Н), 5,63 (m, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 2,81 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,63 (s, 3Н), 2,20 (m, 8Н);
MS m/z (ESI): 530,2 [М+Н]+.
Пример 25: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000194
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,99 (d, J=29,8 Гц, 1Н), 9,75 (s, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 8,29 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,06 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 6,70 (s, 1Н), 6,50-6,24 (m, 2Н), 5,76-5,53 (m, 1Н), 3,85 (s, 3Н), 3,82 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 2,94-2,74 (m, 2Н), 2,62 (s, 3Н), 2,24 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 2,20 (s, 6Н);
MS m/z (ESI): 530,3 [М+Н]+.
Пример 26: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000195
Способ получения N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,78 (s, 1Н), 9,74 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8,39 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,74-7,55 (m, 2Н), 7,18 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,76 (s, 1Н), 6,62 (dd, J=16,8, 10,1 Гц, 1Н), 6,46 (dd, J=16,9, 1,9 Гц, 1Н), 6,24 (m, 1Н), 5,80-5,59 (m, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 3,55-3,34 (m, 1Н), 3,02 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,68 (s, 3Н), 2,57 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,42 (s, 6Н), 1,24-1,17 (m, 2Н), 1,14-1,04 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 526,3 [М+Н]+.
Пример 27: Получение N-(4-метокси-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)акриламида
Figure 00000196
Способ получения N-(4-метокси-5-((4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,76 (s, 1Н), 8,32 (d, J=26,6 Гц, 1Н), 8,20 (dd, J=20,7, 6,3 Гц, 1Н), 8,11-7,97 (m, 1Н), 7,48-7,36 (m, 1Н), 7,36-7,24 (m, 2Н), 6,97 (dd, J=25,1, 11,6 Гц, 1Н), 6,44-6,30 (m, 1Н), 6,24 (dd, J=16,9, 10,0 Гц, 1Н), 6,13-6,01 (m, 1Н), 5,66 (dd, J=9,9, 1,5 Гц, 1Н), 4,69 (s, 4Н), 3,95-3,67 (m, 10Н);
MS m/z (ESI): 497,2 [М+Н]+.
Пример 28: получение N-(5-((4-(5,6-дифтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000197
Способ получения N-(5-((4-(5,6-дифтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,06 (s, 1Н), 9,83-9,46 (m, 1Н), 8,86 (s, 1Н), 8,30 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=11,4 Гц, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,11-6,99 (m, 1Н), 6,93 (t, J=6,2 Гц, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 6,34 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 5,72-5,51 (m, 1Н), 3,84 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 3,81 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,92-2,76 (m, 2Н), 2,72-2,54 (m, 3Н), 2,21 (s, 6Н), 1,36-1,07 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 536,2 [М+Н]+.
Пример 29: получение N-(5-((4-(4,6-дифтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000198
Способ получения N-(5-((4-(4,6-дифтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,97 (s, 1Н), 9,71 (s, 1Н), 9,00 (s, 1Н), 8,53-8,19 (m, 1Н), 7,71-7,56 (m, 1Н), 7,33 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 6,79 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 6,65 (ddd, J=11,9, 9,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,42-6,22 (m, 2Н), 5,68-5,53 (m, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 2,94-2,77 (m, 2Н), 2,62 (d, J=9,2 Гц, 3Н), 2,28 (s, 2Н), 2,23 (s, 6Н);
MS m/z (ESI): 536,2 [М+Н]+.
Пример 30: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4,5,6,7-тетрафтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил) амино)фенил)акриламида
Figure 00000199
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4,5,6,7-тетрафтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 31: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1,5,6-триметил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000200
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1,5,6-триметил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 32: получение N-(5-((4-(4,6-дифтор-1,7-диметил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000201
Способ получения N-(5-((4-(4,6-дифтор-1,7-диметил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 33: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(5-фтор-4,6-диметокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000202
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(5-фтор-4,6-диметокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 34: получение N-(5-((4-(5,7-дифтор-6-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000203
Способ получения N-(5-((4-(5,7-дифтор-6-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 35: получение N-(5-((4-(4,6-дифтор-5-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000204
Способ получения N-(5-((4-(4,6-дифтор-5-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 36: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4,5,6,7-тетрафтор-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000205
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4,5,6,7-тетрафтор-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 37: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-4,6-диметил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000206
Способ получения N-(5-((4-(1-циклопропил-4,6-диметил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 38: получение N-(5-((4-(1,5-дициклопропил-4,6-дифтор-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000207
Способ получения N-(5-((4-(1,5-дициклопропил-4,6-дифтор-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 39: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-5,7-дифтор-6-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000208
Способ получения N-(5-((4-(1-циклопропил-5,7-дифтор-6-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Пример 40: получение N-(5-((4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000209
Стадия 1: получение 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индазола
Figure 00000210
2,4-дихлорпиримидин (1,18 г, 8 ммоль) и DMF (40 мл) добавляли в 100-мл одногорлую колбу. NaH (0,4 г, 10 ммоль) добавляли к раствору частями и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. После охлаждения до 0°С добавляли индазол (1,49 г, 12,6 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при медленном помешивании и проводили реакцию в течение 4 часов. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1) с получением указанного в заголовке продукта 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индазола (450 мг, 26%).
Стадия 2: получение N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000211
1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индазол (450 мг, 1,96 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (363 мг, 1,96 ммоль), п-толуолсульфокислоту (336 мг, 1,96 ммоль) и 2-пентанол (20 мл) последовательно добавляли в 50 мл одногорлую колбу. Смесь перемешивали при 120°С в течение 5 часов и концентрировали, с получением черной смеси, которую очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-амина (200 мг, 27%).
Стадия 3: получение N1-(4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000212
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-амин (200 мг, 0,53 ммоль), триметилэтилендиамин (107 мг, 1,05 ммоль) DIPEA (203 мг, 1,57 ммоль) и DMF (8 мл) последовательно добавляли в 50 мл одногорлую колбу. Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 1 часа, концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (5% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения. N1-(4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (300 мг, 60%).
Стадия 4: получение N4-(4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина
Figure 00000213
N1-(4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (300 мг, 0,65 ммоль), 5% Pd/C (100 мг) и метанол (50 мл) последовательно добавляли в 50 мл одногорлую колбу. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали и очищали тонкослойной хроматографией (5% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения N4-(4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (110 мг, 30%).
Стадия 5: получение N-(5-((4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000214
N4-(4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамин (110 мг, 0,25 ммоль), DIPEA (109 мг, 0,84 ммоль) и THF (30 мл) добавляли в 100 мл одногорлую колбу. После охлаждения до 0°С добавляли по каплям 0,5 мл акрилоилхлорида (1 M в THF) и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакцию гасили метанолом, концентрировали и очищали тонкослойной хроматографией (10% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения N-(5-((4-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (20 мг, 16%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,29 (dd, J=5,6, 3,9 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,23 (m, 2Н), 7,17 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,24 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 5,68 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 3,16 (s, 2Н), 2,79-2,61 (m, 5Н), 2,66 (d, J=12,3 Гц, 3Н), 2,44 (s, 5Н);
MS m/z (ESI): 487 [M+H]+.
Пример 41: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000215
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (s, 1Н), 8,33 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,63 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,46 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 6,87 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,59 (dd, J=16,9, 10,0 Гц, 1Н), 6,53-6,42 (m, 1Н), 5,87 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,57 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,40-3,35 (m, 2Н), 2,93 (s, 6Н), 2,81 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 517,3 [M+H]+.
Пример 42: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000216
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (s, 1Н), 8,23 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,74 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,12-7,04 (m, 2Н), 6,63 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,41 (dd, J=16,9, 1,2 Гц, 1Н), 5,87-5,79 (m, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), 3,54 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,37 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,91 (s, 6Н), 2,79 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 517,3 [M+H]+.
Пример 43: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000217
Стадия 1: получение 5-метокси-1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола
Figure 00000218
5-метокси-1Н-индазол (500 мг, 3,38 ммоль) растворяли в DMF (10 мл). Добавляли NaH (148 мг, 3,72 ммоль) при 0°С и затем добавляли 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин (542 мг, 3,38 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 2 часов добавляли 30 мл воды. Реакционный раствор фильтровали, экстрагировали и сушили, с получением 5-метокси-1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола (850 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: получение 5-метокси-1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола
Figure 00000219
5-метокси-1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол (850 мг, 3,125 ммоль) растворяли в DCM (50 мл), затем добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1,68 г, 7,8125 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов, экстрагировали DCM и очищали колоночной хроматографией с получением 5-метокси-1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола (400 мг, 42%).
Стадия 3: получение N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000220
5-метокси-1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол (100 мг, 0,329 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (73 мг, 0,395 ммоль) и п-толуолсульфокислоту (57 мг, 0,329 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционный раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. После охлаждения добавляли соответствующее количество водного раствора бикарбоната натрия. Реакционный раствор фильтровали, экстрагировали и сушили, с получением твердого вещества серого цвета (200 мг), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4: N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамин
Figure 00000221
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-амин (120 мг, 0,122 ммоль), DIPEA (47 мг, 0,658 моль), триметилэтилендиамин (37 мг, 0,366 ммоль) растворяли в DMF (5 мл). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 1 часа, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением 30 мг твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 5: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамина
Figure 00000222
Способ получения N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамина был аналогичен Примеру 40.
Стадия 6: N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламид
Figure 00000223
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида был аналогичен примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (s, 2Н), 8,31 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,60 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,15 (dd, J=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 6,53 (dd, J=8,9, 5,9 Гц, 2Н), 5,88 (dd, J=9,2, 2,6 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 3,58 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,38-3,34 (m, 2Н), 2,93 (s, 6Н), 2,81 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 517[M+H]+.
Пример 44: получение N-(5-((4-(3-циклопропил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида
Figure 00000224
Способ получения N-(5-((4-(3-циклопропил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (s, 1Н), 8,18 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J=17,0, 7,1 Гц, 2Н), 7,40 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 6,64 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,45 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,84 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,55 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,38 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 2,93 (s, 6Н), 2,81 (s, 3Н), 2,39-2,29 (m, 1Н), 1,19 (d, J=6,5 Гц, 4Н);
MS m/z (ESI): 527,3 [М+Н]+.
Пример 45: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-метокси-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000225
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-метокси-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
Пример 46: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000226
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-индазол-1-ил)(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида был аналогичен Примеру 40.
Пример 47: получение N-(5-((4-(5-циклопропил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000227
Стадия 1: получение 5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазола
Figure 00000228
5-бром-1Н-индазол (2,0 г, 10 ммоль) растворяли в DMF (15 мл) и добавляли NaH (480 мг, 12 ммоль) при 0°С. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, а затем охлаждали до 0°С. После добавляли 2-(триметилсилил)этилгипохлорит (2,0 г, 12 ммоль), реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов, гасили 30 мл воды и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением 5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазола (2,0 г, 63%).
Стадия 2: получение 5-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазола
Figure 00000229
5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол (1,5 г, 4,6 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (790 мг, 9,2 ммоль) и фосфат калия (3,0 г, 13,8 ммоль) растворяли в смеси толуола и воды (30/10 мл). После трехкратной продувки смеси азотом, добавляли ацетат палладия (103 мг, 0,46 ммоль) и трициклогексилфосфин (258 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов, гасили 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением 5-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазола (1,2 г, 89%).
Стадия 3: получение 5-циклопропил-1Н-индазола
Figure 00000230
5-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)-)метил)-1Н-индазол (1,2 г, 4,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (12 мл) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2,5 ч., и концентрировали досуха. Неочищенный продукт растворяли в смеси дихлорметана (50 мл) и этилендиамина (18 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. После добавления 30 мл воды реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением 5-циклопропил-1Н-индазола (280 мг, 42%).
Стадии 4-9: получение N-(5-((4-(5-циклопропил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000231
Способ получения N-(5-((4-(5-циклопропил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида был аналогичен Примеру 43.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,26 (s, 2Н), 8,19 (s, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,49 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,15 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,98 (s, 1Н), 6,49 (dd, J=16,9, 9,9 Гц, 1Н), 6,38 (dd, J=16,9, 1,9 Гц, 1Н), 5,77 (dd, J=9,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,46 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,26 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,69 (s, 3Н), 2,00-1,88 (m, 1H), 0,97-0,89 (m, 2H), 0,67-0,59 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 527,3 [M+H]+.
Пример 48: получение N-(5-((5-хлор-4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000232
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (s, 1Н), 8,20 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 8,00 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,03 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,94 (s, 1Н), 6,42 (s, 2Н), 5,83 (s, 1Н) 3,95 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,47 (s, 2Н), 3,28 (s, 2Н), 2,86 (s, 6Н), 2,69 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 551 [М+Н]+.
Пример 49: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000233
Способ получения
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,79 (s, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,11-8,03 (m, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,12-7,04 (m, 1Н), 7,01 (s, 1Н), 6,47 (s, 2Н), 5,92-5,80 (m, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 3,88 (s, 3Н), 3,54 (s, 2Н), 3,32-3,29 (m, 2Н), 2,90 (s, 6Н), 2,76 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 585 [M+H]+.
Пример 50: получение N-(5-((4-(5-циано-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000234
Стадия 1: получение 1Н-индазол-5-карбонитрила
Figure 00000235
4-фтор-3-формилбензонитрил (25 г, 16,78 ммоль) растворяли в 100 мл гидразин гидрата (85%). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и очищали колоночной хроматографией с получением 1Н-индазол-5-карбонитрила (2,1 г, 87%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,60 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 7,73 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1Н);
MS m/z (ESI): 144 [М+Н]+.
Стадии 2-6: получение N-(5-((4-(5-циано-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000236
Способ получения N-(5-((4-(5-циано-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,77-8,68 (m, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 8,47-8,41 (m, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,56 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 7,06 (s, 1Н), 6,55 (s, 1Н), 6,53 (s, 1Н), 5,92 (s, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,56 (s, 2Н), 3,36 (s, 2Н), 2,94 (s, 6Н), 2,80 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 512 [М+Н]+.
Пример 51: получение N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000237
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 50.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,60 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,25 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,98 (s, 1Н), 6,59-6,37 (m, 2Н), 5,96-5,86 (m, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,50 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,32-3,28 (m, 2Н), 2,90 (s, 6Н), 2,72 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 546 [M+H]+.
Пример 52: получение N-(5-((4-(5-циано-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000238
Способ получения N-(5-((4-(5-циано-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 50.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,88 (s, 1Н), 8,48 (s, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,75-7,60 (m, 1Н), 7,02 (s, 1Н), 6,51 (s, 2Н), 5,91 (d, J=11,7 Гц, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,54 (s, 2Н), 3,32 (s, 2Н), 2,91 (s, 6Н), 2,75 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 580 [М+Н]+.
Пример 53. получение N-(5-((4-(5,6-диметокси-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000239
Стадия 1: получение 1-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)этан-1-она
Figure 00000240
К уксусному ангидриду (30 мл) добавляли 1-(3,4-диметоксифенил)этан-1-он (10 г). После охлаждения раствора до 0°С добавляли по каплям смесь азотной кислоты (200 мл) и уксусного ангидрида (10 мл). По завершении добавления, реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов, выливали в 1 л ледяной воды, фильтровали, промывали водой и сушили с получением 1-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)этан-1-она (8 г, 67%).
Стадия 2: получение 1-(4,5-диметокси-2-аминофенил)этан-1-она
Figure 00000241
1-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)этан-1-он (8 г) и порошок железа (20 г) добавляли к смеси НОАс (70 мл), воды (100 мл) и EtOAc (20 мл). Реакцию проводили при 100°С в течение 2 часов и доводили рН до 7 водным раствором бикарбоната натрия. В реакционный раствор добавляли 400 мл этилацетата, фильтровали, концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-петролейного эфира, с получением 1-(4,5-диметокси-2-аминофенил)этан-1-она (1,37 г, 30%).
Стадия 3: получение оксима 1-(2-аминодиметоксифенил)этан-1-она
Figure 00000242
К 6 мл этанола добавляли 1-(4,5-диметокси-2-аминофенил)этан-1-он (800 мг, 4,1 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (880 мг, 12,3 ммоль) и NaOH (1,31 г, 32,8 ммоль) (85%). Реакционный раствор нагревали при 60°С в течение 1 часа, концентрировали, экстрагировали этилацетатом и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-петролейного эфира с получением оксим 1-(2-аминодиметоксифенил)этан-1-она (500 мг, 58%).
Стадия 4: получение 5,6-диметокси-3-метил-1Н-индазола
Figure 00000243
1-(2-амино-диметоксифенил)этан-1-он оксим (450 мг, 2,14 ммоль) и триэтиламин (432 мг, 4,28 ммоль) добавляли в DCM (15 мл), и по каплям добавляли 0,2 мл метансульфонилхлорида при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением 5,6-диметокси-3-метил-1Н-индазола (200 мг, 37%).
Стадии 5-10: получение N-(5-((4-(5,6-диметокси-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000244
Способ получения N-(5-((4-(5,6-диметокси-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,00 (s, 1Н), 7,91-7,80 (m, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,37 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 6,53 (s, 1Н), 6,32 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 5,74 (s, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 3,77-3,67 (m, 3Н), 3,42 (s, 2Н), 3,27 (s, 2Н), 2,82 (s, 6Н), 2,67 (s, 2Н), 2,41 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 561[М+1]+.
Пример 54. получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000245
Стадия 1: получение 6-метокси-3-метил-1Н-индазола
Figure 00000246
1-(2-фтор-4-метоксифенил)этан-1-он (2 г, 11,9 ммоль) растворяли в 5 мл смеси гидразингидрата (85%) и NMP (15 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 24 ч и очищали колоночной хроматографией с получением 6-метокси-3-метил-1Н-индазола (1,5 г, 78%).
Стадии 2-7: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000247
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 47.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,25-8,13 (m, 1Н), 8,11-8,00 (m, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,70 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,09 (s, 2Н), 6,69-6,56 (m, 1Н), 6,45 (s, 1Н), 5,86 (s, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 3,56 (s, 2Н), 3,38 (s, 2Н), 2,92 (s, 6Н), 2,81 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 531 [М+1]+.
Пример 55: получение N-(5-((4-(6-циано-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000248
Способ получения N-(5-((4-(6-циано-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
Пример 56: получение N-(5-((4-(5-циано-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000249
Способ получения N-(5-((4-(5-циано-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,67-8,55 (m, 1Н), 8,36 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,73 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 6,55 (dd, J=7,9, 5,9 Гц, 2Н), 5,91 (d, J=11,8 Гц, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,57 (s, 2Н), 3,38 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 2,95 (s, 6Н), 2,80 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 526 [М+Н]+.
Пример 57. получение N-(5-((4-(5,6-дифтор-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000250
Способ получения N-(5-((4-(5,6-дифтор-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
Пример 58: получение N-(5-((4-(5,7-дифтор-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000251
Способ получения N-(5-((4-(5,7-дифтор-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
Пример 59: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000252
Стадия 1: получение 2-хлор-N-(4-метокси-2-нитрофенил)пиримидин-4-амина
Figure 00000253
2-хлорпиримидин-4-амин (518,2 мг, 4 ммоль) и DMF (10 мл) добавляли в 100 мл круглодонную колбу. Под защитой N2 смесь охлаждали до 0°С на бане со льдом и солью, и затем добавляли NaH (295 мг, 8 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли 1-фтор-4-метокси-2-нитробензол (684,5 мг, 4 ммоль) и реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. На бане со льдом и солью добавляли 30 мл воды и осаждали твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре растворяли в дихлорметане. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, с получением 2-хлор-N-(4-метокси-2-нитрофенил)пиримидин-4-амина (1 г, 89%).
MS m/z (ESI): 281,0 [М+Н]+.
Стадия 2: получение N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4-метоксибензол-1,2-диамина
Figure 00000254
2-хлор-N-(4-метокси-2-нитрофенил)пиримидин-4-амин, этанол (15 мл) и воду (5 мл) добавляли в 100 мл круглодонную колбу с последующим добавлением порошка железа (1,37 г, 24,5 ммоль) и хлорида аммония (131,5 мг, 2,5 ммоль). Реакцию проводили при 80°С в течение 3 ч, перед тем как смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и добавляли 30 мл воды, затем разделяли две фазы. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, с получением N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4-метоксибензол-1,2-диамина (676,9 мг, 77%).
MS m/z (ESI): 251,1 [М+Н]+.
Стадия 3: получение 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-метокси-1Н-бензо[d]имидазола
Figure 00000255
N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4-метоксибензол-1,2-диамин (300 мг, 1,2 ммоль), этанол (10 мл) и триметилортоформиат (1,0 г, 9,6 ммоль) и п-толуолсульфокислоту (20 мг, 0,12 ммоль) добавляли в 100 мл круглодонную колбу и проводили реакцию при 80°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии, с получением 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-метокси-1Н-бензо[d]имидазола (195 мг, 62%).
MS m/z (ESI): 261,1 [М+Н]+.
Стадия 4: получение N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000256
1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол (195 мг, 0,75 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (140 мг, 0,75 ммоль), п-толуолсульфокислоту (129 мг, 0,75 ммоль) и 2-пентанол (5 мл) добавляли в 100 мл круглодонную колбу и реакцию проводили при 100°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали и остаток подвергали колоночной хроматографии с получением N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-амина (62 мг, 20%).
MS m/z (ESI): 411,1 [М+Н]+.
Стадия 5: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000257
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-амин (62 мг, 0,15 ммоль) N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (30,6 мг, 0,3 ммоль), DIPEA (58 мг, 0,45 ммоль) и DMF (5 мл) добавляли в 100 мл колбу с круглым дном, Проводили реакцию при 80°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с получением N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамина (40 мг, 54%).
MS m/z (ESI): 493,3 [М+Н]+.
Стадия 6: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамина
Figure 00000258
N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамин (39,4 мг, 0,08 ммоль) и метанол (20 мл) добавляли в 100 мл круглодонную колбу. В атмосфере водорода реакционный раствор подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (32 мг, 85%).
MS m/z (ESI): 463,1 [М+Н]+.
Стадия 7: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил-амино)фенил)акриламида
Figure 00000259
N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамин (32 мг, 0,07 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (20 мл) добавляли в 100 мл круглодонную колбу. Под защитой N2 реакционный раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом и солью с последующим добавлением DIPEA (18 мг, 0,14 ммоль) и акрилоилхлорида (0,2 мл, 0,1 ммоль). Реакцию проводили при 0°С в течение 30 минут и прекращали добавлением 0,5 мл воды, а затем реакционный раствор концентрировали. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с получением N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (10 мг, 28%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,36 (s, 1Н), 8,57 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,26 (s, 2Н), 7,39-7,24 (m, 2Н), 7,12-6,97 (m, 2Н), 6,52 (qd, J=17,0, 5,8 Гц, 2Н), 5,86 (dd, J=9,7, 1,8 Гц, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 3,51 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,33 (s, 2Н), 2,90 (d, J=5,1 Гц, 6Н), 2,75 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 517, 2 [М+Н]+.
Пример 60: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000260
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,21 (s, 1Н), 8,58 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,69 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,11 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 6,57 (dd, J=16,9, 10,0 Гц, 1Н), 6,44 (dd, J=16,9, 1,6 Гц, 1Н), 5,84 (dd, J=10,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), 3,50 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,32 (s, 2Н), 2,89 (s, 6Н), 2,74 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 517,3 [M+H]+.
Пример 61: получение N-(5-((4-(5-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000261
Способ получения N-(5-((4-(5-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 62: получение N-(5-((4-(6-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000262
Способ получения N-(5-((4-(6-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,19 (s, 1Н), 8,78 (s, 1Н), 8,52 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 7,86 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,66 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 6,59 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,35 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,81 (dd, J=10,3, 1,2 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,53 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 3,36 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,92 (s, 6Н), 2,77 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 512,2 [М+Н]+.
Пример 63: получение N-(5-((5-хлор-4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000263
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,25 (s, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 7,85 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 7,08 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,98 (s, 1Н), 6,47-6,41 (m, 2Н), 5,85 (dd, J=7,8, 3,9 Гц, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,91 (s, 3Н), 3,49 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,28 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,86 (s, 6Н), 2,71 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 551,2 [М+Н]+.
Пример 64: получение N-(5-((5-хлор-4-(6-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000264
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(6-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 65: получение N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000265
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид был аналогичен Примеру 59.
Пример 66: получение N-(5-((5-хлор-4-(6-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000266
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(6-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 67: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000267
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламидбыл аналогичен Примеру 59.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,98 (s, 1Н), 8,87 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,73 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,10 (s, 1Н), 6,98 (s, 1Н), 6,43 (s, 2Н), 5,84 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,91 (s, 3Н), 3,49 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,29 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 2,85 (s, 6Н), 2,71 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 585,3 [М+Н]+.
Пример 68: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000268
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 69: получение N-(5-((4-(5-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000269
Способ получения N-(5-((4-(5-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5- (трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 70: получение N-(5-((4-(6-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000270
Способ получения N-(5-((4-(6-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 71: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000271
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 72: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000272
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 73: получение N-(5-((4-(5-циано-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000273
Способ получения N-(5-((4-(5-циано-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 74. Получение N-(5-((4-(6-циано-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000274
Способ получения N-(5-((4-(6-циано-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 75: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000275
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 76: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метил-5-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000276
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метил-5-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 77: получение N-(5-((4-(6-циано-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000277
Способ получения N-(5-((4-(6-циано-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 78: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метил-5-(трифторметокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000278
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метил-5-(трифторметокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 79: получение N-(5-((4-(5-циклопропил-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000279
Способ получения N-(5-((4-(5-циклопропил-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 80: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метил-6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000280
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метил-6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 81: получение N-(5-((4-(2-циклопропил-5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000281
Способ получения N-(5-((4-(2-циклопропил-5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 82: получение N-(5-((4-(2-циклопропил-5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000282
Способ получения N-(5-((4-(2-циклопропил-5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 83: получение N-(5-((4-(5-циано-2-циклопропил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000283
Способ получения N-(5-((4-(5-циано-2-циклопропил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид был аналогичен Примеру 59.
Пример 84: получение N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-2-циклопропил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000284
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-2-циклопропил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 85: получение N-(5-((4-(2-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000285
Способ получения N-(5-((4-(2-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 86: получение N-(5-((4-(2-циклопропил-6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000286
Способ получения N-(5-((4-(2-циклопропил-6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 87: получение N-(5-((5-хлор-4-(2-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000287
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(2-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)-(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
Пример 88: получение N-(5-((4-(2-циклопропил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000288
Способ получения N-(5-((4-(2-циклопропил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,3 (br s, 1Н), 8,75 (s, 1Н), 8,46 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=6,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,21 (m, 3Н), 6,96 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 6,82 (s, 1Н), 6,45 (m, 2Н), 5,73 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 2,99 (m, 1Н), 2,89 (m, 2Н), 2,73 (s, 3Н), 2,36 (m, 2Н), 2,31 (s, 6Н), 1,04 (m, 2Н), 0,87 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 527,2 [М+Н]+.
Пример 89: получение N-(5-((4-(5,7-дифтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000289
Способ получения N-(5-((4-(5,7-дифтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,2 (brs, 1Н), 9,79 (s, 1Н), 9,14 (s, 1Н), 8,37 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,40 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 6,74 (m, 1Н), 6,41 (m, 2Н), 5,70 (m, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,88 (s, 3Н), 2,91 (m, 2Н), 2,57 (s, 3Н), 2,22 (m, 8Н);
MS m/z (ESI): 527,3 [М+Н]+.
Пример 90: получение N-(5-((4-(4,5-дифтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000290
Способ получения N-(5-((4-(4,5-дифтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,20 (s, 1Н), 8,36 (s, 1Н), 8,18 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,99 (m, 1Н), 7,26 (m, 1Н), 7,04 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 6,56 (m, 1Н), 6,29 (dd, J=17,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,74 (dd, J=10,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,06 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,70 (s, 3Н), 2,46 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 2,31 (m, 6Н);
MS m/z (ESI): 536,2 [М+Н]+.
Пример 91: получение N-(5-((4-(7-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000291
Способ получения N-(5-((4-(7-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,08 (s, 1Н), 9,83 (s, 1Н), 8,96 (s, 1Н), 8,36 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,17 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,10 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6,99 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 6,44 (m, 2Н), 5,71 (m, 1Н), 4,45 (s, 3Н), 3,88 (s, 3Н), 2,91 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,71 (s, 3Н), 2,46 (m, 1Н), 2,28 (m, 8Н), 1,01 (m, 2Н), 0,90 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 540, 2 [М+Н]+.
Пример 92: N-(5-((4-(7-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000292
Способ получения N-(5-((4-(7-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,27 (s, 1Н), 10,13 (s, 1Н), 9,83 (s, 1Н), 9,04 (s, 1Н), 8,36 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,16 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,09 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 6,71-6,50 (m, 1Н), 6,39 (s, 1Н), 5,82-5,58 (m, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 3,08-2,83 (m, 2Н), 2,70 (s, 3Н), 2,39-2,20 (m, 8Н), 2,16 (t, J=5,1 Гц, 1Н), 0,96-0,73 (m, 2Н), 0,73-0,55 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 526, 7 [М+Н]+.
Пример 93: Получение N-(5-((4-(1-циклопропил-6-метокси-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000293
Способ получения N-(5-((4-(1-циклопропил-6-метокси-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
Соль TFA N-(5-((4-(1-циклопропил-6-метокси-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,41 (s, 1Н), 8,15 (br, 1Н), 7,98 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,40 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,06 (s, 1Н), 6,87 (m, 1Н), 6,50 (m, 2Н), 5,87 (m, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,88 (s, 3Н), 3,55 (m, 3Н), 3,35 (m, 2Н), 2,92 (s, 6Н), 2,80 (s, 3Н), 1,22 (m, 2Н), 0,90 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 556, 2 [М+Н]+.
Пример 94: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000294
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,40 (s, 1Н), 8,03 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,12 (m, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 6,77 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,51 (m, 2Н), 5,87 (m, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 3,57 (m, 2Н), 3,36 (m, 2Н), 2,92 (m, 6Н), 2,80 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 516,2 [М+Н]+.
Пример 95: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-этинил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000295
Стадия 1: получение 6-йод-1Н-индола
Figure 00000296
NaI (4,59, 30,6 ммоль), CuI (290 мг, 1,53 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,35 мл) добавляли к раствору 6-бром-1Н-индола (3,00 г, 15,3 ммоль) в диоксане (30 мл) при комнатной температуре. Смесь продували азотом для удаления кислорода в течение 5 минут. Смесь перемешивали при 110°С на масляной бане в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения, органический растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. Добавляли EtOAc и воду и разделяли две фазы. Фазу EtOAc промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент: чистый петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения 6-йод-1Н-индола (2,1 г, 57%).
MS m/z (ESI): 244,0[М+Н]+.
Стадия 2: получение 6-йод-1-метил-1Н-индола
Figure 00000297
На бане с ледяной водой, NaH (60%, 734 мг, 18,4 ммоль) добавляли к раствору 6-йод-1Н-индола (2,00 г, 8,23 ммоль) в DMF (30 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут при этой температуре с последующим добавлением раствора MeI (1,14 мл, 18,4 ммоль) в DMF (10 мл) и дополнительно перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Добавляли приблизительно 100 мл воды и реакционный раствор экстрагировали EtOAc. Фазу EtOAc промывали несколько раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент: чистый петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения 6-йод-1-метил-1Н-индола (1,98 г, 94%).
MS m/z (ESI): 258,1 [М+Н]+.
Стадия 3: получение 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-йод-1-метил-1Н-индола
Figure 00000298
FeCl3 (441 мг, 2,72 ммоль) добавляли к раствору 6-йод-1-метил-1Н-индола (700 мг, 2,72 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидина (405 мг, 2,72 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения добавляли большое количество EtOAc и воду, и разделяли две фазы. Нерастворенное вещество удаляли через целит, и водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент : EtOAc = 3: 1) с получением указанного в заголовке соединения 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-йод-1-метил-1Н-индола (533 мг, 53%).
MS m/z (ESI): 370,59[М+Н]+.
Стадия 4: получение N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(6-йод-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000299
3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-6-йод-1-метил-1Н-индол (283 мг, 0,765 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (142 мг, 0,765 ммоль) и TsOH.Н2О (175 мг, 0,918 ммоль) смешивали в 2-пентаноле (10 мл) и реакцию проводили при 125°С в течение 3 часов. После охлаждения смеси и фильтрования, полученное твердое вещество растворяли в CH2Cl2. Затем раствор промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(6-йод-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (350 мг, 88%).
MS m/z (ESI): 520,2[М+Н]+.
Стадия 5: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(6-йод-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000300
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(6-йод-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (100 мг, 0,192 ммоль), N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин (39 мг, 0,385 ммоль) и DIPEA (42 мг, 0,385 ммоль) растворяли в DMA (10 мл) и реакцию проводили при 85°С в течение 3 часов. После охлаждения добавляли EtOAc и воду и разделяли две фазы. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 105 мг неочищенного указанного в заголовке соединения N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(6-йод-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамин, который непосредственно использовали для следующей стадии.
MS m/z (ESI): 602,4[М+Н]+.
Стадия 6: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-6-((триметилсилил)этинил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000301
N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(6-йод-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамин (100 мг, 0,166 ммоль), (триметилсилил)ацетилен (48 мг, 0,498 ммоль) и триэтиламин (51 мг, 0,498 ммоль) смешивали в смеси THF (10 мл) и DMF (5 мл) с последующим добавлением CuI (16 мг, 0,083 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (40 мг, 0,041 ммоль). После трехкратной продувки азотом, реакционный раствор нагревали до 70°С в течение ночи на масляной бане. Растворитель удаляли при пониженном давлении и водную фазу экстрагировали EtOAc. Фазу EtOAc промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией [элюент : CH2Cl2 → CH2Cl2 : МеОН = 20:1] с получением указанного в заголовке соединения N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-6-((триметилсилил)этинил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-нитробензол-1,4-диамина (65 мг, 68%).
MS m/z (ESI): 572,7 [М+Н]+.
Стадия 7: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-6-((триметилсилил)этинил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина
Figure 00000302
N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-6-((триметилсилил)этинил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-нитробензол-1,4-диамин (200 мг, 0,35 ммоль), восстановленный порошок железа (136 мг, 2,45 ммоль) и хлорид аммония (20,6 мг, 0,386 ммоль) смешивали в смеси EtOH (30 мл) и воды (10 мл) и смесь до температуры дефлегмации в течение трех часов. После охлаждения добавляли большое количество EtOH и нерастворенное вещество удаляли фильтрованием через целит. EtOH удаляли при пониженном давлении и водную фазу экстрагировали EtOAc. Фазу EtOAc промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент : CH2Cl2 → CH2Cl2 : MeOH (содержащий 10% концентрированного аммиака) = 17:1] с получением указанного в заголовке соединения N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-6-((триметилсилил)этинил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина (166 мг, 88%).
MS m/z (ESI): 542,3 [М+Н]+.
Стадия 8: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(6-этинил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина
Figure 00000303
N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-метил-6-((триметилсилил)этинил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамин (90 мг, 0,166 ммоль) растворяли в смеси THF (10 мл) и МеОН (10 мл), затем добавляли карбонат калия (69 мг, 0,50 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли воду и EtOAc и разделяли две фазы. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(6-этинил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (71 мг, 91%).
MS m/z (ESI): 470,26 [М+Н]+.
Стадия 9: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-этинил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000304
Раствор акрилоилхлорида (22,0 мг, 0,247 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям в раствор N1-(2-(диметиламино)этил)-N4-(4-(6-этинил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (80 мг, 0,169 ммоль) и TEA (50 мг, 0,492 ммоль) в THF (2 мл) на бане со льдом и водой. По завершении добавления, смесь перемешивали в течение 15 минут при этой температуре. Реакцию гасили метанолом. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (CH2Cl2 : МеОН: концентрированный аммиак = 100:10:1) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(6-этинил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (45 мг, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,03 (s, 1Н), 9,74 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 9,07 (s, 1Н), 8,31 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,29 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,70 (s, 1Н), 6,37 (d, J=16,3 Гц, 2Н), 5,81-5,57 (m, 1Н), 3,89 (d, J=13,0 Гц, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 3,02 (s, 1Н), 2,85 (s, 2Н), 2,62 (s, 3Н), 2,24 (m, 8Н);
MS m/z (ESI): 524,6 [М+Н]+.
Пример 96: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-метил-6-винил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000305
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-метил-6-винил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 95.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,96 (s, 1Н), 9,76 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 8,30 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,30 (dd, J=4,3, 2,8 Гц, 2Н), 7,11 (t, J=5,1 Гц, 1Н), 6,80 (dd, J=17,5, 10,9 Гц, 1Н), 6,69 (s, 1Н), 6,38 (d, J=16,7 Гц, 2Н), 5,90-5,52 (m, 2Н), 5,19-5,06 (m, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 2,88 (s, 2Н), 2,63 (s, 3Н), 2,28 (m, 8Н);
MS m/z (ESI): 526,6 [М+Н]+.
Пример 97: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000306
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,29 (s, 1Н), 9,85 (s, 1Н), 9,70 (d, J=14,2 Гц, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,88 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 6,88 (s, 1Н), 6,79-6,60 (m, 3Н), 6,43 (d, J=15,5 Гц, 2Н), 5,62 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 3,62 (s, 3Н), 2,84 (s, 2Н), 2,64 (s, 3Н), 2,21 (m, 8Н);
MS m/z (ESI): 516,6[М+Н]+.
Пример 98: получение N-(5-((5-хлор-4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000307
Стадия 1: получение 6-метокси-1-метил-1Н-индола
Figure 00000308
6-метокси-1Н-индол (500 мг, 3,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (16 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли гидрид натрия (320 мг, 6,8 ммоль). После перемешивания реакционного раствора в течение 15 минут, по каплям добавляли метилйодид (0,25 мл, 3,7 ммоль). Реакционный раствор естественным образом нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, а затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением 6-метокси-1-метил-1Н-индола (480 мг, 88%).
Стадия 2: получение 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индола
Figure 00000309
6-метокси-1-метил-1Н-индол (480 мг, 3,0 ммоль) и 2,4,5-трихлорпиримидин (660 мг, 3,6 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 20 мин и добавляли безводный хлорид алюминия (720 мг, 5,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили смесью льда с водой (приблизительно 50 мл) и смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индола (320 мг, 30%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадии 3-6: получение N-(5-((5-хлор-4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000310
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,48 (s, 1Н), 8,29-8,21 (m, 2Н), 8,19 (s, 1Н), 7,01 (s, 1Н), 6,96 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,78 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 6,49-6,44 (m, 2Н), 5,84 (dd, J=7,7, 4,1 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,86 (d, J=10,8 Гц, 6Н), 3,53 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,33-3,31 (m, 2Н), 2,91 (s, 6Н), 2,76 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 564,3 [М+1]+.
Пример 99: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000311
Стадия 1: получение 6-метокси-1-метил-1Н-индола
Figure 00000312
Исходный материал 6-метокси-1Н-индол (1 г, 6,73 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) и смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли NaH (815 мг, 20,38 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение десяти минут. Затем в реакционную систему добавляли йодметан (1,447 г, 10,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением продукта 6-метокси-1-метил-1Н-индола (850 мг, 77,3%).
Стадия 2: получение 3-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индола
Figure 00000313
Исходный материал 6-метокси-1-метил-1Н-индол (850 мг, 5,27 ммоль), 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидин (1,26 г, 5,8 ммоль) и трихлорид алюминия (1,05 г, 7,91 ммоль) растворяли в DME (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С.По окончании реакции реакционный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали три раза метил-трет-бутиловым эфиром. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с получением продукта 3-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индола (700 мг, 39%).
Стадия 3: получение N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина
Figure 00000314
3-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-1-метил-1Н-индол (700 мг, 2,05 ммоль), исходный материал 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (419 мг, 2,25 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (390 мг, 2,05 ммоль) растворяли в 2-пентаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и проводили реакцию в течение ночи. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор естественным образом охлаждали до комнатной температуры и осаждали темное твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре промывали метанолом (1 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (1 мл) с получением продукта N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (600 мг, 60%)
Стадия 4: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000315
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин (100 мг, 0,204 ммоль) растворяли в DMF (5 мл). Затем добавляли триэтиламин (31 мг, 0,305 ммоль) и N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин (42 мг, 0,407 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С с помощью микроволнового излучения в течение 30 минут. После того как ЖХМС показал завершение реакции, реакционный раствор концентрировали досуха, чтобы получить сырой продукт, который затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамина (90 мг, 77%).
Стадия 5: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамина
Figure 00000316
N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамин (90 мг, 0,157 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли Pd/C (15 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 24°С в течение 1 часа. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 80 мг неочищенного продукта N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамина.
Стадия 6: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000317
N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метилбензол-1,2,4-триамин (80 мг, 0,147 ммоль) и триэтиламин (45 мг, 0,442 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 10 минут и затем медленно и по каплям добавляли акрилоилхлорид (0,4 мл, 1 M в THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут на бане с сухим льдом. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакцию гасили метанолом. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (20 мг, 25%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,64 (s, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,09 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,02-6,95 (m, 2Н), 6,78 (dd, J=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 6,46-6,34 (m, 2Н), 5,83 (dd, J=8,3, 3,5 Гц, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,87 (d, J=8,4 Гц, 6Н), 3,51 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,30 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,88 (s, 6Н), 2,72 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 598, 4 [М+Н]+.
Пример 100: получение N-(5-((5-хлор-4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000318
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-акриламид был аналогичен Примеру 98.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (s, 1Н), 8,37 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (m, 1Н), 7,16 (dd, J=11,2, 4,0 Гц, 1Н), 6,99 (s, 1Н), 6,45 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 5,88-5,80 (m, 1Н), 3,99 (d, J=2,8 Гц, 3Н), 3,52 (dt, J=7,1, 3,7 Гц, 3Н), 3,32-3,29 (m, 2Н), 2,89 (s, 6Н), 2,73 (s, 3Н), 1,20 (dt, J=7,2, 3,6 Гц, 2Н), 1,08-1,00 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 560,3 [М+Н]+.
Пример 101: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино))этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000319
Способ получения N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид был аналогичен Примеру 98.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,68 (s, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 8,19 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,26 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,99 (s, 1Н), 6,44 (dt, J=14,3, 7,1 Гц, 2Н), 5,85 (dd, J=9,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 3,60-3,44 (m, 3Н), 3,29 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,87 (s, 6Н), 2,71 (s, 3Н), 1,25-1,18 (m, 2Н), 1,06-0,98 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 594, 3 [М+Н]+.
Пример 102: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000320
Стадия 1: получение 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индола
Figure 00000321
3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол (1 г, 4,37 ммоль), 2-(дифторметокси)-4-фтор-5-нитроанилин (810 мг, 4,37 ммоль) и п-толуолсульфокислоту (750 мг, 4,37 ммоль) растворяли в 2-пентаноле (40 мл) и затем реакционный раствор нагревали при 110°С в течение 3 часов. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор естественным образом охлаждали до комнатной температуры и осаждали темное твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре промывали метанолом и метил-трет-бутиловым эфиром с получением 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индола (1,3 г, 79%).
Стадия 2: получение N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000322
3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол (500 мг, 2,177 ммоль), исходный материал 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (445 мг, 2,394 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (414 мг, 2,177 ммоль) растворяли в 2-пентаноле (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение ночи. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор естественным образом охлаждали до комнатной температуры и осаждали темное твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре промывали метанолом (1 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (1 мл) с получением N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (180 мг, 22%).
Стадия 3: получение N1-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000323
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (178 мг, 0,469 ммоль) растворяли в DMF (2 мл), с последующим добавлением триэтиламина (142 мг, 1,41 ммоль) и триметилэтилендиамина (144 мг, 1,41 ммоль) Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и затем проводили реакцию в течение 30 минут. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали досуха, чтобы получить сырой продукт, который затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N1-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (217 мг, 100%).
Стадия 4: получение 3-(2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000324
N1-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (217 мг, 0,47 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане, затем добавляли NaH (56 мг, 1,41 ммоль). После того, как реакцию проводили при 0°С в течение 10 минут, по каплям добавляли диметилсульфамоилхлорид (74 мг, 0,52 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. После прекращения реакции добавляли дихлорметан и воду. Реакционный раствор экстрагировали три раза. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с получением продукта 3-(2-((4-(2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида (160 мг, 60%).
Стадия 5: получение 3-(2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000325
3-(2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамид растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли Pd/C (15 мг) и реакционную смесь перемешивали при 24°С в течение 1 часа в атмосфере водорода. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением продукта 3-(2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида (90 мг, 59%).
Стадия 6: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000326
3-(2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамид (90 мг, 0,167 ммоль) и триэтиламин (51 мг, 0,501 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 10 минут. Медленно и по каплям добавляли акрилоилхлорид (0,5 мл, 1М в THF). Реакционную смесь перемешивали на бане с сухим льдом в течение 30 минут. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакцию гасили метанолом. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (10 мг, 10%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,62 (s, 1Н), 8,44 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8,27 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 8,00 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 7,37 (dt, J=15,0, 7,3 Гц, 2Н), 7,06 (s, 1Н), 6,58 (dd, J=16,9, 10,0 Гц, 1Н), 6,46 (dd, J=16,9, 1,8 Гц, 1Н), 5,86 (dd, J=10,0, 1,7 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,55 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,36 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 2,92 (d, J=3,7 Гц, 12Н), 2,79 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 593, 5 [M+H]+.
Пример 103: получение N-(2-((2-(диэтиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000327
Стадия 1: получение N1-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диэтиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000328
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (120 мг, 0,316 ммоль) растворяли в DMF (2 мл). Добавляли триэтиламин (96 мг, 0,949 ммоль) и N,N-диэтил-N-метилэтан-1,2-диамин (124 мг, 0,949 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и проводили реакцию в течение 30 мин. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали досуха, чтобы получить сырой продукт, который затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N1-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диэтиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (155 мг, 100%).
Стадия 2: получение 3-(2-((4-((2-(диэтиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000329
N1-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диэтиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (155 мг, 0,316 ммоль) растворяли в DMF (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане, а затем добавляли NaH (38 мг, 0,945 ммоль). После того, как реакцию проводили в течение 10 минут при 0°С, по каплям добавляли диметилсульфамоилхлорид (55 мг, 0,38 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. После прекращения реакции добавляли дихлорметан и воду. Реакционный раствор экстрагировали три раза. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, фильтровали и выпаривали досуха с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением продукта 3-(2-((4-((2-(диэтиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида (130 мг, 19%).
Стадия 3: получение 3-(2-((5-амино-4-((2-(диэтиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000330
3-(2-((4-((2-(диэтиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамид растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли Pd/C (15 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 24°С в течение 1 часа. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 118 мг неочищенного продукта. 3-(2-((5-амино-4-((2-(диэтиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида.
Стадия 4: получение N-(2-((2-(диэтиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000331
3-(2-((5-амино-4-((2-(диэтиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамид (118 мг, 0,208 ммоль) и триэтиламин (63 мг, 0,624 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 10 минут, затем медленно и по каплям добавляли акрилоилхлорид (0,62 мл, 1 M в THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут на бане с сухим льдом. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакцию гасили метанолом. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением продукта N-(2-((2-(диэтиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (4,8 мг, 3,7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,61 (s, 1Н), 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=6,1 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 8,02 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=6,1 Гц, 1Н), 7,45-7,26 (m, 2Н), 7,04 (s, 1Н), 6,48 (qd, J=17,0, 5,9 Гц, 2Н), 5,87 (dd, J=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 3,57 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,25 (dt, J=19,4, 7,2 Гц, 4Н), 2,93 (s, 6Н), 2,79 (s, 3Н), 1,29 (t, J=7,3 Гц, 6Н);
MS m/z (ESI): 621, 5 [М+Н]+.
Пример 104: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000332
Стадия 1: получение 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-(оксетан-3-ил)-1Н-индола
Figure 00000333
3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол (500 мг, 2,18 ммоль), 3-йод-оксетан (480 мг, 2,61 ммоль) и карбонат цезия (1,42 г, 4,36 ммоль) смешивали в DMF (5 мл). Реакцию проводили при 110°С в течение 1 часа при микроволновом излучении. После охлаждения реакционный раствор разбавляли CH2Cl2. Органическую фазу промывали три раза насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-(оксетан-3-ил)-1Н-индола (110 мг, 18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,54 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,38 (m, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 7,60 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,54 (m, 1Н), 7,38 (m, 2Н), 5,66 (m, 1Н), 5,26 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 5,14 (t, J=7,6 Гц, 2Н);
MS m/z (ESI): 286,1 [М+Н]+.
Стадия 2: получение N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина
Figure 00000334
3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол (110 мг, 0,385 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (86 мг, 0,462 ммоль), ацетат палладия (9 мг, 0,0385 ммоль) и карбонат цезия (376 мг, 1,16 ммоль) смешивали в смеси DMA (1 мл) и 1,4-диоксана (2 мл). Реакционную смесь продували азотом для удаления кислорода в течение 15 минут. Добавляли ксантфос (45 мг, 0,0770 ммоль), и реакционную смесь дополнительно продували азотом в течение 5 минут. Реакцию проводили при 160°С в течение 30 минут в микроволновом реакторе. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (80 мг, 46%).
MS m/z (ESI): 436,1 [М+Н]+.
Стадия 3: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-2-нитро-N4-(4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,4-диамина
Figure 00000335
Триметилэтилендиамин (0,1 мл) и DIPEA (0,1 мл) добавляли к раствору N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (80 мг, 0,18 ммоль) в DMA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 часов. После охлаждения добавляли воду и затем осаждали твердое вещество. Твердое вещество очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением соединения N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-2-нитро-N4-(4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,4-диамина (35 мг, 38%).
MS m/z (ESI): 518,2 [М+Н]+.
Стадия 4: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина
Figure 00000336
N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-2-нитро-N4-(4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,4-диамин (28 мг, 0,054 ммоль), восстановленный порошок железа (30 мг, 0,54 ммоль) и хлорид аммония (2,0 мг, 0,032 ммоль) смешивали в смеси этанола (3 мл) и воды (1 мл), а затем реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение одного часа, затем охлаждали и фильтровали через целит. Полученный фильтрат концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина (25 мг, 95%).
MS m/z (ESI): 488,3 [М+Н]+.
Стадия 5: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000337
Раствор акрилоилхлорида (0,025 мл, 0,31 ммоль) в THF (0,5 мл) добавляли по каплям к раствору N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина (25 мг, 0,051 ммоль) и триэтиламина (0,050 мл, 0,36 ммоль) в THF (2 мл) при -15°С. По завершении добавления, смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 минут, гасили метанолом и очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (7 мг, 25%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,2 (brs, 1Н), 9,80 (s, 1Н), 9,06 (s, 1Н), 8,42 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,10 (m, 1Н), 7,73 (m, 2Н), 7,30 (m, 2Н), 7,23 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 6,44 (m, 2Н), 5,89 (m, 1Н), 5,74 (m, 1Н), 5,38 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 5,15 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 2,92 (m, 2Н), 2,71 (s, 3Н), 2,29 (m, 8Н);
MS m/z (ESI): 542, 3 [М+Н]+.
Пример 105: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(5-этокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида
Figure 00000338
Стадия 1: получение 5-этокси-1Н-индазола
Figure 00000339
5-гидрокси-1Н-индазол (2,68 г, 20 ммоль) растворяли в DMF (50 мл) и затем добавляли этилйодид (3,28 г, 21 ммоль) и карбонат калия (4,16 г, 30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, экстрагировали этилацетатом и очищали колоночной хроматографией с получением 5-этокси-1Н-индазола (1,5 г, 46%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73-8,18 (m, 1Н), 8,03 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,15-7,06 (m, 2Н), 4,10 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,48 (t, J=7,0 Гц, 3Н);
MS m/z (ESI): 163 [М+Н]+.
Стадии 2 и 3: получение 5-этокси-1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола
Figure 00000340
Способ получения 5-этокси-1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола был аналогичен Примеру 43.
Стадия 4: получение 4-(5-этокси-1Н-индазол-1-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина
Figure 00000341
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)формамид (134 мг, 0,63 ммоль) растворяли в THF (20 мл) и добавляли при 0°С гидрид натрия (50 мг, 1,26 ммоль). После перемешивания смеси в течение 10 минут добавляли 5-этокси-1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол (200 мг, 0,63 ммоль) и затем смесь перемешивали в течение ночи. После добавлени соответствующего количества 1N водного раствора гидроксида натрия, смесь перемешивали в течение 30 минут, экстрагировали DCM и очищали колоночной хроматографией с получением 4-(5-этокси-1Н-индазол-1-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (210 мг, 78%).
Стадии 5-7: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(5-этокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000342
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(5-этокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида был аналогичен Примеру 43.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (s, 2Н), 8,33-8,22 (m, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,62 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,19-7,11 (m, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 6,52 (d, J=9,4 Гц, 2Н), 5,95-5,84 (m, 1Н), 4,12 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,97 (s, 3Н), 3,58 (s, 2Н), 3,37 (s, 2Н), 2,94 (s, 6H), 2,82 (s, 3Н), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3Н);
MS m/z (ESI): 531 [M+H]+.
Пример 106: получение N1-(5-((4-(5-циано-3-метил-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000343
Стадия 1: получение 5-бром-3-метил-1Н-индазола
Figure 00000344
1-(5-бром-2-фторфенил)этан-1-он (5 г, 23,04 ммоль) и гидразингидрат (20 мл) нагревали в течение 2 дней. Продукт подвергали колоночной хроматографии с получением 5-бром-3-метил-1Н-индазола (2,8 г, 58%).
Стадия 2: получение 5-циано-3-метил-1Н-индазола
Figure 00000345
5-бром-3-метил-1Н-индазол (500 мг, 2,38 моль), цианид цинка (418 мг, 3,57 ммоль), Pd2(dba)3 (194 мг, 0,238 ммоль) и X-Phos (227 мг, 0,476 моль) добавляли в пробирку для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения. После продувки азотом для удаления кислорода, смесь нагревали в течение 1 часа и затем подвергали колоночной хроматографии с получением 5-циано-3-метил-1Н-индазола (430 мг, 98%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 2,66 (s, 3Н); MS m/z (ESI): 158 [М+Н]+.
Стадии 3-7: получение N-(5-((4-(5-циано-3-метил-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000346
Стадии 3-7: способ получения N-(5-((4-(5-циано-3-метил-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,85 (s, 1Н), 8,48-8,35 (m, 1Н), 8,35-8,30 (m, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,77-7,62 (m, 1Н), 7,01 (s, 1Н), 6,59-6,49 (m, 1Н), 6,47-6,37 (m, 1Н), 5,94-5,86 (m, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 3,61-3,50 (m, 2Н), 3,32 (s, 2Н), 2,91 (s, 6Н), 2,75 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 594 [М+Н]+.
Пример 107: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-3-метил-1Н-индазол-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000347
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метокси-3-метил-1Н-индазол-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,74 (s, 1Н), 8,25-8,10 (m, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,10-7,03 (m, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 6,47 (s, 2Н), 5,89-5,83 (m, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 3,54 (s, 2Н), 3,01 (s, 1Н), 2,90 (s, 6Н), 2,88 (s, 1Н), 2,76 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 599 [M+H]+.
Пример 108: получение N-(5-(5-хлор-4-(5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000348
Стадия 1: получение 5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты
Figure 00000349
5-хлор-2-фторбензойную кислоту (5 г, 0,0287 ммоль) и гидразингидрат (10 мл, 85%) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали, подкисляли, фильтровали и сушили с получением 5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты (2,5 г, 50%).
Стадия 2: получение 5-хлор-1Н-индазол-3-ола
Figure 00000350
5-хлор-2-гидразинилбензойную кислоту (2,5 г), концентрированную соляную кислоту (10 мл) и воду (200 мл) нагревали при 100°С в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали до 100 мл, доводили до рН 7,0 карбонатом натрия, фильтровали и сушили с получением 5-хлор-1Н-индазол-3-ола (1,7 г, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,73 (s, 1Н), 10,67 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,30 (dt, J=8,9, 5,1 Гц, 2Н);
MS m/z (ESI): 169 [М+Н]+.
Стадия 3: Получение этил-5-хлор-3-гидрокси-1Н-индазол-1-карбоксилата
Figure 00000351
5-хлор-1Н-индазол-3-ол (1,7 г, 10,12 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл) и затем добавляли метилхлорформиат (1,31 г, 12,14 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 2 часов. По окончании реакции смесь охлаждали и добавляли 150 мл воды. Реакционный раствор фильтровали и сушили с получением этил-5-хлор-3-гидрокси-1Н-индазол-1-карбоксилата (2,2 г, 90%).
Стадия 4: Получение этил-5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-карбоксилата
Figure 00000352
К ацетону (20 мл) добавляли этил 5-хлор-3-гидрокси-1Н-индазол-1-карбоксилат (2,2 г, 9,17 ммоль) и карбонат цезия (3,6 г, 11,0 ммоль). Затем добавляли йодметан (1,56 г, 11,0 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 2 часов и подвергали колоночной хроматографии с получением этил-5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-карбоксилата (0,8 г, 30%).
Стадия 5: получение 5-хлор-3-метокси-1Н-индазола
Figure 00000353
Этил 5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-карбоксилат (610 мг, 2,40 ммоль), гидроксид натрия (3,6 мл, 1 N) и этанол (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. рН доводили до концентрированной соляной кислоты и затем продукт подвергали колоночной хроматографии с получением 5-хлор-3-метокси-1Н-индазола (360 мг, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,14 (s, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,37 (dd, J=27,3, 8,9 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 183 [M+H]+.
Стадии 6-10: получение N-(5-((5-хлор-4-(5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000354
Стадии с 6 по 10: способ получения N-(5-((5-хлор-4-(5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,41 (s, 1Н), 8,13 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,98 (s, 1Н), 6,57-6,37 (m, 2Н), 5,87 (dd, J=8,2, 3,5 Гц, 1Н), 4,13 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 3,51 (s, 2Н), 3,30 (s, 2Н), 2,90 (s, 6Н), 2,73 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 585 [M+H]+.
Пример 109: получение N-(5-((4-(5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000355
Способ получения N-(5-((4-(5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 108
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,62 (s, 1Н), 8,38-8,16 (m, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 6,99 (s, 1Н), 6,48 (t, J=15,4 Гц, 2Н), 5,85 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 4,05 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,52 (s, 2Н), 2,91 (s, 6Н), 2,75 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 619 [М+Н]+.
Пример 110: получение N-(5-((4-(5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000356
Способ получения N-(5-((4-(5-хлор-3-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида был аналогичен Примеру 108.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (s, 2Н), 7,88 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,10 (s, 1Н), 6,66 (dd, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,49 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 5,87 (d, J=11,7 Гц, 1Н), 4,15 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,56 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,40 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,95 (s, 6Н), 2,81 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 551 [М+Н]+.
Пример 111: получение N-(5-((4-(3-циклопропил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000357
Стадия 1: получение циклопропил-(2-фторфенил)метанола
Figure 00000358
2-фторбензальдегид (1,0 г, 8 ммоль) растворяли в THF (20 мл) и реакционный раствор охлаждали на ледяной бане. При трехкратной продувке азотом добавляли по каплям циклопропилмагнийбромид (32 мл, 16 ммоль). По завершении добавления, реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, проводили реакцию в течение 16 ч, гасили 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением циклопропил-(2-фторфенил)метанола (800 мг, 62%).
Стадия 2: Получение циклопропил-(2-фторфенил)метанона
Figure 00000359
Циклопропил-(2-фторфенил)метанол (800 мг, 4,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли окислитель Десса-Мартина. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 5,5 ч и реакцию гасили 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 20 мл 10% водного раствора сульфита натрия. После перемешивания в течение 15 минут, раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 4). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением циклопропил(2-фторфенил)метанона (430 мг, 54%).
Стадия 3: получение 3-циклопропил-1Н-индазола
Figure 00000360
Циклопропил(2-фторфенил)метанон (430 мг, 2,6 ммоль) растворяли в 10 мл гидразингидрата. Реакцию проводили при 120°С в течение 1 ч при микроволновом излучении. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением 3-циклопропил-1Н-индазола (250 мг, 61%).
Стадии 4-9: получение N-(5-((4-(3-циклопропил-2Н-индазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида
Figure 00000361
Способ получения N-(5-((4-(3-циклопропил-2Н-индазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида был аналогичен Примеру 43.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (s, 1Н), 8,19 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,52 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,43 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,10 (s, 1Н), 6,63 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,46 (dd, J=16,9, 1,5 Гц, 1Н), 5,85 (dd, J=10,2, 1,4 Гц, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,57 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,39 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 2,93 (s, 6Н), 2,82 (s, 3Н), 2,42-2,33 (m, 1Н), 1,24-1,18 (m, 4Н);
MS m/z (ESI): 527, 2 [М+Н]+.
Пример 112: получение N-(5-((4-(6-циано-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000362
Способ получения N-(5-((4-(6-циано-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 43.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,01 (s, 1Н), 8,59 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 8,40 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 8,10-8,02 (m, 2Н), 7,67 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 6,60 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,36 (dd, J=16,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,82 (dd, J=10,3, 1,5 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,57 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,39 (dd, J=11,1, 5,2 Гц, 2Н), 2,94 (s, 6Н), 2,81 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 512, 2 [M+H]+.
Пример 113: получение N-(5-((4-(3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000363
Способ получения N-(5-((4-(3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 111.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (dd, J=40,0, 6,7 Гц, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 7,40 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 6,64 (dd, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,47 (dd, J=16,9, 1,6 Гц, 1Н), 5,86 (dd, J=10,2, 1,6 Гц, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 3,57 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,39 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,94 (s, 6Н), 2,81 (s, 3Н), 2,35-2,26 (m, 1Н), 1,21-1,15 (m, 4Н);
MS m/z (ESI): 557, 3 [М+Н]+.
Пример 114: получение N-(5-((4-(3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазол-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000364
Стадии 1-3: Получение 3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазола
Figure 00000365
Способ получения 3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазола был аналогичен Примеру 111.
Стадии 4-8: получение N-(5-((4-(3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000366
Способ получения N-(5-((4-(3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,70 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,30 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,09-6,97 (m, 2Н), 6,47 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 5,91-5,81 (m, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н), 3,54 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,31 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,90 (s, 6Н), 2,76 (s, 3Н), 2,28 (ddd, J=13,2, 6,2, 3,8 Гц, 1Н), 1,11 (dt, J=4,0, 2,8 Гц, 4Н);
MS m/z (ESI): 625, 3 [М+Н]+.
Пример 115: получение N-(5-((5-хлор-4-(3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000367
Стадии 1-3: Получение 3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазола
Figure 00000368
Способ получения 3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазола был аналогичен Примеру 111.
Стадии 4-8: получение N-(5-((5-хлор-4-(3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000369
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(3-циклопропил-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,47 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,05 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 6,44 (dd, J=5,8, 4,1 Гц, 2Н), 5,85 (dd, J=8,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н), 3,51 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,32-3,26 (m, 2Н), 2,88 (s, 6Н), 2,72 (s, 3Н), 2,35-2,26 (m, 1Н), 1,13 (dq, J=4,4, 2,4 Гц, 4Н);
MS m/z (ESI): 591, 3 [М+Н]+.
Пример 116:
получение N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-3-пропил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида
Figure 00000370
Стадия 1: получение 1-(5-бром-2-фторфенил)бутан-1-ола
Figure 00000371
5-бром-2-фторбензальдегид (5,0 г, 24,6 ммоль) растворяли в THF (30 мл) и реакционный раствор охлаждали на ледяной бане. При трехкратной продувке азотом, по каплям добавляли пропилмагнийбромид (25 мл, 49,3 ммоль). По завершении добавления, реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и проводили реакцию в течение 16 ч, затем гасили 30 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 4). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением 1-(5-бром-2-фторфенил)бутан-1-ола (2,2 г, 36%).
Стадия 2: Получение 1-(5-бром-2-фторфенил)бутан-1-она
Figure 00000372
1-(5-бром-2-фторфенил)бутан-1-ол (2,2 г, 8,9 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли окислитель хлорхромат пиридиния (РСС) (3,8 г, 17,8 ммоль). После того, как реакцию проводили в течение 16 ч при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали через целит. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением 1-(5-бром-2-фторфенил)бутан-1-она (1,5 г, 71%).
Стадия 3: получение (1-(5-бром-2-фторфенил)бутилиден)гидразина
Figure 00000373
1-(5-бром-2-фторфенил)бутан-1-он (1,0 г, 4,1 ммоль) растворяли в 20 мл гидразингидрата и реакцию проводили при температуре 130°С при микроволновом излучении в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением (1-(5-бром-2-фторфенил)бутилиден)гидразина (800 мг, 80%).
Стадия 4: получение 5-бром-3-пропил-1Н-индазола
Figure 00000374
(1-(5-бром-2-фторфенил)бутилиден)гидразин (600 мг, 2,3 ммоль) растворяли в 10 мл N-метилпирролидона и проводили реакцию при 150° при микроволновом излучении в течение 1 часа. Добавляли 20 мл воды и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением 5-бром-3-пропил-1Н-индазола (380 мг, 69%).
Стадия 5: получение 3-пропил-1Н-индазол-5-карбонитрила
Figure 00000375
5-бром-3-пропил-1Н-индазол (380 мг, 1,6 ммоль), цианид цинка (223 мг, 1,9 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (140 мг, 0,16 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2'4',6'-триизопропилбифенил (150 мг, 0,32 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакцию проводили при 150°С при микроволновом излучении в течение 1 часа и затем добавляли 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением 3-пропил-1Н-индазол-5-карбонитрила (110 мг, 38%).
Стадии 6-10: получение N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-3-пропил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000376
Стадии 6-10: способ получения N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-3-пропил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 40.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,60 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,23 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 7,62 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,98 (s, 1Н), 6,51 (dd, J=16,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,40 (dd, J=17,0, 9,9 Гц, 1Н), 5,91 (dd, J=10,0, 1,5 Гц, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 3,50 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,31-3,24 (m, 2Н), 3,04 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,89 (s, 6Н), 2,71 (s, 3Н), 1,91 (dd, J=14,8, 7,4 Гц, 2Н), 1,07 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
MS m/z (ESI): 588, 3 [М+Н]+.
Пример 117: получение N-(5-((4-(5-циано-3-этил-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000377
Стадия 1: получение 3-бром-1Н-индазол-5-карбонитрила
Figure 00000378
1Н-индазол-5-карбонитрил (544 мг, 3,8 ммоль), N-бромсукцинимид (NBS) (812 мг, 4,6 ммоль) и DMF (10 мл) добавляли в 100 мл круглодонную колбу. Под защитой N2 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали с получением сырого продукта, который растворяли в 100 мл DCM, промывали 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, воды и насыщенного солевого раствора, соответственно. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением 3-бром-1Н-индазол-5-карбонитрила (750 мг, 89%).
Стадия 2: получение 3-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-5-карбонитрила
Figure 00000379
3-бром-1Н-индазол-5-карбонитрил (710 мг, 3,2 ммоль) и THF (15 мл) добавляли в 100 мл круглодонную колбу, и по каплям добавляли SEM-Cl (640 мг, 3,8 ммоль) на бане с ледяной водой. Реакцию проводили при 0°С в течение 2 ч и затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (1 мл). Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией (60% DCM/петролейный эфир) с получением 3-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-5-карбонитрила (680 мг, 61%).
Стадия 3: получение 3-этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-5-карбонитрила
Figure 00000380
3-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-5-карбонитрил (669 мг, 1,9 ммоль), этилбороновую кислоту (281 мг, 3,8 ммоль), K3PO4 (1,2 г, 5,7 ммоль) и PCy3 (213 мг, 0,4 ммоль) добавляли в 100 мл круглодонную колбу. После трехкратной продувки азотом, добавляли Pd(OAc)2 (85 мг, 0,2 ммоль) и реакцию проводили при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата и промывали водой (50 мл × 2). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 3-этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-5-карбонитрила (605 мг, 100%).
MS m/z (ESI): 302,2 [М+Н]+.
Стадия 4: получение 3-этил-1Н-индазол-5-карбонитрила
Figure 00000381
3-этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-5-карбонитрил (603 мг, 1,9 ммоль), 1 М гидроксид тетра-бутиламмония/THF (30 мл) и этилендиамин (240 мг) добавляли в 100 мл круглодонную колбу и реакцию проводили при 70°С в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта. Добавляли 100 мл этилацетата и реакционный раствор промывали водой (50 мл × 2). Органическую фазу концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (25% ацетонитрил/вода) с получением 3-этил-1Н-индазол-5-карбонитрила (170 мг, 50%).
Стадии 5-8: получение N-(5-((4-(5-циано-3-этил-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000382
Этапы 5-8: способ получения N-(5-((4-(5-циано-3-этил-1Н-индазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид был аналогичен Примеру 106.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,80 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,27 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,02 (s, 1Н), 6,56-6,44 (m, 2Н), 5,93-5,87 (m, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,53 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,36-3,33 (m, 2Н), 3,03 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,92 (s, 6Н), 2,75 (s, 3Н), 1,44 (t, J=7,5 Гц, 3Н);
MS m/z (ESI): 608, 3 [М+Н]+.
Пример 118:
получение N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-3-этил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида
Figure 00000383
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(5-циано-3-этил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид был аналогичен Примеру 117.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,09 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (s, 1Н), 6,34 (qd, J=16,9, 5,7 Гц, 2Н), 5,79 (dd, J=9,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,39 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,18 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 2,95 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,78 (s, 6Н), 2,60 (s, 3Н), 1,33 (t, J=7,5 Гц, 3Н);
MS m/z (ESI): 574, 3 [М+Н]+.
Пример 119:
получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000384
Стадия 1: получение (2-фторфенил)(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метанона
Figure 00000385
4-хлор-2-(метилтио)пиримидин (5,00 г, 31,1 ммоль), 2-фторбензальдегид (4,64 г, 37,4 ммоль) и [mmim] [I] (2,09 г, 9,33 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (70 мл), а затем добавляли частями NaH (1,74 г, 60%, 43,6 ммоль). Затем смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционный раствор разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2-фторфенил)(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метанона (4,3 г, 56%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,71 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,68 (m, 1Н), 7,51 (m, 1Н), 7,44 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,20 (m, 1Н), 7,07 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 249,1 [М+Н]+.
Стадия 2: получение 1-циклопропил-3-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола
Figure 00000386
(2-фторфенил)(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метанон (1,3 г, 5,24 ммоль) и гидрохлорид циклопропилгидразина (800 мг, 7,33 ммоль) смешивали в этаноле. Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 часов, охлаждали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в 50 мл DMF и добавляли частями гидрид натрия (500 мг, 12,5 ммоль), а затем реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения добавляли воду, затем осаждали твердое вещество. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 1-циклопропил-3-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола (140 мг, выход двух стадий: 10%).
MS m/z (ESI): 283,1 [М+Н]+.
Стадия 3: получение 1-циклопропил-3-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола
Figure 00000387
mCPBA (231 мг, 70%, 1,00 ммоль) добавляли в одной части к раствору 1-циклопропил-3-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола (135 мг, 0,478 ммоль) в дихлорметане (3 мл) на бане с ледяной водой. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 1-циклопропил-3-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола (185 мг, 100%).
MS m/z (ESI): 315,1 [М+Н]+.
Стадия 4: получение 4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина
Figure 00000388
Водный раствор муравьиной кислоты (0,5 мл, 85%) добавляли к раствору 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (1,0 г, 5,4 ммоль) в толуоле (5 мл) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали путем ротационного испарения и использовали непосредственно в следующей реакции.
Вышеуказанный неочищенный продукт (180 мг, 0,840 ммоль) растворяли в 2 мл DMF и добавляли NaH (41 мг, 1,68 ммоль) на бане с ледяной водой. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 1-циклопропил-3-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазола (184 мг, 0,588 ммоль) в DMF (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор перемешивали в течение еще 30 минут после добавления 0,5 мл воды. Затем добавляли 10 мл воды и реакционный раствор фильтровали. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией с получением 4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (200 мг, 81%).
MS m/z (ESI): 421,1 [М+Н]+.
Стадия 5: получение N1-(4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000389
4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амин (200 мг, 0,48 ммоль), триметилэтилендиамин (58,0 мг, 0,57 Ммоль) и DIPEA (0,24 мл, 1,43 ммоль) растворяли в 2 мл DMA и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляли EtOAc, промывали несколько раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения N1-(4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (40 мг, 17%).
MS m/z (ESI): 503,2 [М+Н]+.
Стадия 6: получение N4-(4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина
Figure 00000390
N1-(4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (40 мг, 0,080 ммоль), восстановленный порошок железа (44 мг, 0,80 ммоль) и хлорид аммония (3,4 мг, 0,064 ммоль) смешивали в смеси 6 мл этанола и 2 мл воды, смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения реакционный раствор фильтровали через целит, концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. N4-(4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (19 мг, 50%).
MS m/z (ESI): 473,3 [M+H]+.
Стадия 7: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000391
В ацетоновой бане с сухим льдом, TEA (0,15 мл, 1,1 ммоль) и раствор акрилоилхлорида (0,045 мл, 0,56 ммоль) в THF (0,5 мл) последовательно добавляли по каплям к раствору N4-(4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4-триамина (19 мг, 0,040 ммоль) в THF (2 мл). Затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 минут и реакцию гасили 1 мл метанола. После концентрирования растворителя, полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (10 мг, 47%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,1 (br s, 1Н), 9,51 (s, 1Н), 8,61 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,54 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,60 (m, 3Н), 7,41 (m, 1Н), 7,22 (m, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 6,38 (m, 2Н), 5,66 (m, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,68 (m, 1Н), 2,95 (m, 2Н), 2,72 (s, 3Н), 2,40 (m, 8Н), 0,88 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 527, 3 [M+H]+.
Пример 120: получение N-(5-((4-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000392
Способ получения N-(5-((4-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,32 (s, 1Н), 8,47 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 8,25 (s, 2Н), 7,71 (dd, J=6,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J=6,1, 3,2 Гц, 2Н), 7,27 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 6,93 (s, 1Н), 6,52 (dd, J=16,9, 10,0 Гц, 1Н), 6,40 (dd, J=16,9, 1,7 Гц, 1Н), 5,78 (dd, J=10,0, 1,7 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,42 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,28-3,25 (m, 2Н), 2,83 (s, 6Н), 2,67 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 487, 3 [М+Н]+.
Пример 121: получение N-(2((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000393
Способ получения N-(2((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида был аналогичен Примеру 105.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,37 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 6,70-6,53 (m, 1Н), 6,50 (s, 1Н), 5,88 (s, 1Н), 4,18 (s, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,80 (s, 2Н), 3,57 (s, 2Н), 3,46 (s, 3Н), 3,38 (s, 2Н), 2,94 (s, 6Н), 2,81 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 561 [М+Н]+.
Пример 122: получение (E)-N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида
Figure 00000394
Способ получения (E)-N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,70 (d, J=17,4 Гц, 2Н), 8,49 (d, J=19,3 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,05 (m, 1Н), 7,59 (m, 2Н), 7,09 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,90 (m, 1Н), 6,68 (s, 1Н), 6,46 (s, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 3,39 (ddd, J=10,8, 7,1, 3,8 Гц, 1Н), 3,16 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,89 (m, 2Н), 2,63 (s, 3Н), 2,46 (s, 2Н), 2,31 (d, J=23,0 Гц, 12Н), 1,16 (m, 2Н), 1,01 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 583, 7 [М+Н]+.
Пример 123: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000395
Способ получения N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,66 (s, 1Н), 9,49 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,32 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,28 (m, 1Н), 7,68-7,45 (m, 2Н), 7,10 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 6,37 (dd, J=16,8, 1,8 Гц, 1Н), 5,63 (dd, J=10,2, 1,8 Гц, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,47-3,16 (m, 1Н), 3,07 (s, 2Н), 2,82 (s, 3Н), 2,62 (s, 4Н), 1,92 (s, 4Н), 1,30 (m, 2Н), 1,18 (m, 2Н), 1,06-0,96 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 552, 7 [М+Н]+.
Пример 124: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-морфолиноэтил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000396
Способ получения N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-морфолиноэтил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,72 (s, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,33 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,65-7,42 (m, 2Н), 7,34-7,13 (m, 2Н), 7,11 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,70 (s, 1Н), 6,40 (s, 2Н), 5,77-5,51 (m, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,65 (s, 4Н), 3,50-3,20 (m, 1Н), 3,02-2,79 (m, 2Н), 2,59 (s, 3Н), 2,32 (d, J=37,1 Гц, 6Н), 1,20-1,08 (m, 2Н), 1,08-0,95 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 568, 6 [М+Н]+.
Пример 125: получение N-(5-((4-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000397
Способ получения N-(5-((4-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 22.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,47 (s, 1Н), 7,99 (m, 3Н), 7,36 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,12 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 7,00 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,58 (m, 1Н), 6,45 (m, 1Н), 5,85 (m, 1Н), 4,30 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,54 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,36 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,00 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,90 (s, 6Н), 2,80 (s, 3Н), 2,25 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 526, 2 [М+Н]+.
Пример 126: получение N-(5-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000398
Стадия 1: получение трет-бутил{2-[(4-{[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-5-метокси-2-нитрофенил)(метил)амино]этил}метилкарбамата
Figure 00000399
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (1,3 г, 3,43 ммоль), DIPEA (2,2 г, 7,14 ммоль) и трет-бутил метил(2-(метиламино)этил)карбамат (0,77 г, 4,12 ммоль) растворяли в DMA (15 мл). После нагревания до 100°С в течение ночи реакционный раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил{2-[(4-{[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-5-метокси-2-нитрофенил)(метил)амино]этил}метилкарбамата (1,9 г, 80%).
Стадия 2: получение трет-бутил 3-(2-((трет-бутоксикарбонил)(4-((2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-карбоксилата
Figure 00000400
Трет-бутил{2-[(4-{[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-5-метокси-2-нитрофенил)(метил)амино]этил}метилкарбамат (1,9 г, 3,34 моль), Boc2O (1,87 г, 8,58 ммоль) и DMAP (84 мг, 0,69 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (30 мл). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение ночи и концентрировали с получением 2,0 г твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия 3: получение трет-бутил(2-((4-((4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метокси-2-нитрофенил)(метил)амино)этил)-(метил)карбамата
Figure 00000401
Трет-бутил-3-(2-((трет-бутоксикарбонил)(4-((2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-1-карбоксилата (2,0 г, 2,678 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл). Затем добавляли метоксид натрия (29 мг, 0,535 ммоль). После нагревания смеси до 50°С в течение приблизительно 2 часов, реакцию гасили водой. Реакционный раствор концентрировали, экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и сушили с получением трет-бутил (2-((4-((4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метокси-2-нитрофенил)(метил)амино)этил)(метил)-карбамата (2,3 г, 90%).
Стадия 4: получение трет-бутил 2-((4-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метокси-2-нитрофенил)(метил)амино)этил(метил)карбамата
Figure 00000402
Трет-бутил (2-((4-((4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метокси-2-нитрофенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (200 мг, 0,309 ммоль) и NaH (11 мг, 0,46 ммоль) добавляли к THF (10 мл). Затем добавляли винилбромид (55 мг, 0,46 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию гасили водой. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и сушили с получением 200 мг трет-бутил-2-((4-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метокси-2-нитрофенил)-(метил)амино)этил)(метил)карбамата в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 5: получение трет-бутил (2-((4-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино-2-амино-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамата
Figure 00000403
Сырой продукт, полученный на предыдущей стадии (2,4 г, 3,45 ммоль), порошок железа (2 г, 34,5 ммоль) и хлорид аммония (3,7 г, 70 ммоль) добавляли в смесь этанола (60 мл) и воды (20 мл). После нагревания при 60°С в течение ночи реакционный раствор фильтровали, концентрировали, экстрагировали дихлорметаном и очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил(2-((4-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-амино-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)метил)карбамата (1 г, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,45 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,36 (s, 1Н), 8,08 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (dd, J=9,3, 6,9 Гц, 2Н), 7,17 (t, J=7,1 Гц, 1Н), 7,00 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 6,79 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,09-5,97 (m, 1H), 5,19 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=17,1, 1,5 Гц, 1H), 4,90 (d, J=5,3 Гц, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3Н), 3,36 (d, J=6,6 Гц, 2H), 2,96 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2,75 (d, J=12,4 Гц, 3Н), 2,66 (d, J=11,3 Гц, 3Н), 1,41 (s, 18H);
MS m/z (ESI): 658 [M+H]+.
Стадия 6: получение трет-бутил(2-((2-акриламидо-4-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метоксифенил)(метил)-амино)этил)(метил)карбамата
Figure 00000404
Исходный материал, полученный на предыдущей стадии (1 г, 1,52 ммоль), и DIPEA (0,56 г, 4,56 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную систему охлаждали до -10°С и в колбу по каплям добавляли 2,3 мл раствора акрилоилхлорида в тетрагидрофуране (1 М). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и гасили 1 мл метанола. Реакционный раствор концентрировали, экстрагировали дихлорметаном и очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил(2-((2-акриламидо-4-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)-этил)(метил)карбамата (0,9 г, 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73-8,39 (m, 3Н), 7,91 (s, 2Н), 7,29 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,19 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,01 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,87 (s, 1Н), 6,36 (s, 2Н), 6,00 (m, 1Н), 5,69 (s, 1Н), 5,26 (dd, J=10,3, 1,0 Гц, 1Н), 5,19-5,10 (m, 1Н), 4,77 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,44 (s, 2Н), 3,00 (d, J=25,1 Гц, 2Н), 2,84 (s, 3Н), 2,78 (s, 3Н), 1,48 (s, 9Н), 1,47 (s, 9Н);
MS m/z (ESI): 712[М+Н]+.
Стадия 7: получение N-(5-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000405
Сырой материал, полученный на предыдущей стадии (0,9 г), растворяли в растворе дихлорметана (50 мл), содержащем 20% трифторуксусной кислоты по объему, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После того, как ТСХ показывала завершение реакции, рН доводили до щелочной насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Затем реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном и концентрировали с получением N-(5-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)акриламида (535 мг, 83%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,74 (s, 2Н), 8,99-8,92 (m, 1Н), 8,38 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 7,26-7,23 (m, 1Н), 7,19 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 6,67-6,57 (m, 1Н), 6,40 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 6,12-5,98 (m, 1Н), 5,69 (d, J=11,9 Гц, 1Н), 5,23-5,13 (m, 2Н), 4,97 (s, 2Н), 3,87 (s, 3Н), 2,96 (s, 2Н), 2,70 (s, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 512 [M+H]+.
Пример 127: получение N-(4-метокси-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил-(2-(метиламино)этил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000406
Способ получения N-(4-метокси-5-((4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил-(2-(метиламино)этил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 126.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,32 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,87 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 7,25 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,01-6,90 (m, 2Н), 6,77 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,48 (dd, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,34 (dd, J=17,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,75 (dd, J=10,1, 1,8 Гц, 1Н), 3,92-3,70 (m, 9Н), 3,43-3,30 (m, 2Н), 3,17-3,05 (m, 2Н), 2,67 (d, J=9,0 Гц, 6Н);
MS m/z (ESI): 516, 2 [М+Н]+.
Пример 128: получение N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000407
Способ получения N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил))амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 126.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,37 (s, 1Н), 9,29 (s, 1Н), 8,29 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,07 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,61-7,40 (m, 2Н), 7,24-7,15 (m, 2Н), 7,06 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,94 (dd, J=15,9, 9,9 Гц, 1Н), 6,45 (s, 1Н), 6,17 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 5,58 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,39-3,15 (m, 1Н), 2,93 (s, 2Н), 2,65 (s, 2Н), 2,44 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 1,01 (d, J=5,2 Гц, 4Н);
MS m/z (ESI): 512, 6 [М+Н]+.
Пример 129: получение N-(4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-5-((4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000408
Способ получения N-(4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-5-((4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 126.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,90-9,83 (m, 1Н), 9,81-9,73 (m, 1Н), 9,25-9,12 (m, 1Н), 8,39 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,12-8,05 (m, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,61-7,53 (m, 1Н), 7,30 (s, 2Н), 7,20 (d, J=5,3 Гц, 1H), 6,75 (s, 1Н), 6,62-6,44 (m, 2Н), 5,81-5,63 (m, 1Н), 5,30 (s, 1Н), 5,18 (s, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 2,97-2,87 (m, 2Н), 2,69 (s, 3Н), 2,68-2,63 (m, 2Н), 2,47 (s, 3Н), 2,38 (s, 1Н);
MS m/z (ESI): 510[M+H]+.
Пример 130: получение N-(5-((5-хлор-4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000409
Способ получения N-(5-((5-хлор-4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида был аналогичен Примеру 126.
Figure 00000410
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,74 (s, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 8,30-8,23 (m, 2Н), 7,50 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,17-7,10 (m, 1Н), 7,03 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,86 (s, 1Н), 6,38 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,17 (d, J=17,0 Гц, 1Н), 5,69-5,59 (m, 2Н), 5,10 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 4,99-4,93 (m, 2H), 3,81 (s, 3Н), 3,02 (s, 2H), 2,59 (s, 3Н), 2,47 (s, 2H), 2,27 (s, 6H);
MS m/z (ESI): 576, 3 [M+H]+.
Пример 131: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-амино)фенил)акриламида
Figure 00000411
Способ получения N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 130.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,61 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,09 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,55 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,05 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,87 (s, 1Н), 6,37-6,27 (m, 2Н), 5,76-5,64 (m, 2Н), 5,13 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 4,95-4,86 (m, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 3,39 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,17 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 2,75 (s, 6Н), 2,59 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 610,3 [М+Н]+.
Пример 132: получение N-(4-метокси-5-((4-(6-метокси-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил-(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000412
Стадия 1: получение N-метил-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-амина
Figure 00000413
Водный раствор (50 мл) 1-(2-хлорэтил)пирролидингидрохлорида (25 г, 0,147 ммоль) медленно, по каплям добавляли к водному раствору метиламина (114 мл). По завершении добавления, смесь перемешивали в течение 30 минут с последующим добавлением гидроксида натрия (46,25 г, 1,15 ммоль). Появлялся желтый супернатант. Реакционный раствор экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром, концентрировали при комнатной температуре и сушили в вакууме с получением N-метил-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-амина (17 г, 90%).
Стадии 2-7: получение N-(4-метокси-5-((4-(6-метокси-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000414
Стадии 2-7: способ получения N-(4-метокси-5-((4-(6-метокси-3-метил-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 54.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,78-7,66 (m, 2Н), 7,58 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,09 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 2Н), 6,62 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,39 (dd, J=16,9, 1,5 Гц, 1Н), 5,85 (dd, J=10,2, 1,5 Гц, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 3,68-3,60 (m, 2Н), 3,56 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,43 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,13 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 2,82 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 2,17 (d, J=6,0 Гц, 4Н);
MS m/z (ESI): 557 [М+Н]+.
Пример 133: получение N4-(4-(5-этокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метил-N1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензол-1,2,4-триамина
Figure 00000415
Способ получения N4-(4-(5-этокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метокси-N1-метил-N1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензол-1,2,4-триамина был аналогичен Примеру 105.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (s, 1Н), 8,27 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 7,76 (s, 1Н), 7,60 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 6,63-6,53 (m, 1Н), 6,43 (dd, J=16,9, 1,6 Гц, 1Н), 5,88 (dd, J=10,1, 1,5 Гц, 1Н), 4,11 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,65 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 3,58 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,43 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,14 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 2,83 (s, 3Н), 2,21 (t, J=6,6 Гц, 4Н), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3Н);
MS m/z (ESI): 557 [М+Н]+.
Пример 134: получение N-(4-метокси-5-((4-(5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000416
Способ получения N-(4-метокси-5-((4-(5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)-акриламид был аналогичен Примеру 105.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (s, 1Н), 8,28 (m, 2Н), 7,79 (s, 1Н), 7,55 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 7,13 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,06 (s, 1Н), 6,58 (dd, J=16,8, 10,1 Гц, 1Н), 6,42 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,86 (d, J=10,1 Гц, 1Н), 4,17 (m, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,78 (m, 2Н), 3,62 (m, 2Н), 3,56 (m, 2Н), 3,45 (s, 3Н), 3,42 (m, 2Н), 3,13 (m, 2Н), 2,81 (s, 3Н), 2,19 (m, 4Н);
MS m/z (ESI): 587 [M+H]+.
Пример 135: получение N-(4-метокси-5-((4-(4-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000417
Стадия 1: получение N-метил-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-амина
Figure 00000418
Способ получения N-метил-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-амина был аналогичен Примеру 132.
Стадии 2-7: получение N-(4-метокси-5-((4-(4-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000419
Способ получения N-(4-метокси-5-((4-(4-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 43.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (s, 1Н), 8,27 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,59 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,43 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 6,85 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,61 (dd, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,42 (dd, J=16,9, 1,6 Гц, 1Н), 5,87 (dd, J=10,2, 1,6 Гц, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 3,96 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 3,64 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 3,56 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,43 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,13 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 2,82 (s, 3Н), 2,19 (s, 4Н);
MS m/z (ESI): 543, 3 [М+Н]+.
Пример 136: получение N-(4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000420
Способ получения N-(4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 135.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,24 (s, 1Н), 8,17 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,65 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 7,02-6,92 (m, 2Н), 6,47 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,27 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 5,74 (d, J=10,1 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,49 (s, 2Н), 3,46-3,42 (m, 2Н), 3,31 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,01 (s, 2Н), 2,69 (s, 3Н), 2,06 (s, 4Н);
MS m/z (ESI): 543, 3 [М+Н]+.
Пример 137: получение N-(4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000421
Способ получения N-(4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-индазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 135.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,27 (s, 1Н), 8,16 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 7,66 (s, 1Н), 7,48 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 6,96 (s, 1Н), 6,48 (dd, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,31 (dd, J=16,9, 1,6 Гц, 1Н), 5,75 (dd, J=10,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,56-3,49 (m, 2Н), 3,49-3,43 (m, 2Н), 3,31 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,01 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 2,71 (s, 3Н), 2,09 (d, J=6,8 Гц, 4Н);
MS m/z (ESI): 543, 3 [М+Н]+.
Пример 138: получение N-(4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000422
Способ получения N-(4-метокси-5-((4-(5-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,49 (s, 1Н), 8,56 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,08 (dd, J=9,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,01 (s, 1Н), 6,59 (dd, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,43 (dd, J=16,9, 1,6 Гц, 1Н), 5,86 (dd, J=10,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 3,62 (s, 2Н), 3,51 (t, J=5,5 Гц, 2Н) 3,39 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,11 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 2,77 (s, 3Н), 2,18 (s, 4Н);
MS m/z (ESI): 543, 3 [М+Н]+.
Пример 139: получение N-(4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000423
Способ получения N-(4-метокси-5-((4-(6-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида был аналогичен Примеру 59.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,44 (s, 1Н), 8,58 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,33 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 6,60 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,39 (dd, J=16,9, 1,4 Гц, 1Н), 5,84 (dd, J=10,2, 1,3 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,62 (s, 2Н), 3,49 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,38 (dd, J=9,6, 4,1 Гц, 2Н), 3,10 (s, 2Н), 2,75 (s, 3Н), 2,16 (d, J=2,9 Гц, 4Н);
MS m/z (ESI): 543, 3 [М+Н]+.
Пример 140: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-акриламида
Figure 00000424
Стадия 1:
получение N1-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000425
Способ получения N1-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамина был аналогичен Примеру 102.
Стадия 2: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-2-нитро-N4-(4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,4-диамина
Figure 00000426
N1-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-N4-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N4-метил-5-нитробензол-1,4-диамин (0,51 г, 1,1 ммоль) растворяли в безводном DMF (20 мл) с последующим добавлением NaH (47 мг, 1,16 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли пропаргилбромид (137 мг, 1,16 ммоль) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут. После того, как ЖХ-МС показывала образование продукта, реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (элюент: 0,1% водный раствор TFA - ацетонитрил) с получением соли TFA N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-2-нитро-N4-4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,4-диамин (0,25 г, 28%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,62 (s, 1Н), 8,57 (s, 1Н), 8,28 (d, J=8,0 Гц, 1Н),8,17 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 5,19 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 4,06 (s, 3Н), 3,62 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,52 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,36 (s, 1Н), 3,01 (s, 6Н), 2,98 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 500, 2 [М+Н]+.
Стадия 3: получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина
Figure 00000427
Соль TFA N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-2-нитро-N4-(4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,4-диамина (0,25 г, 0,30 ммоль), восстановленный порошок железа (112 мг, 2,0 ммоль) и хлорид аммония (0,015 г, 0,3 ммоль) добавляли в смесь этанола (8 мл) и воды (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 75°С в течение ночи. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры на следующий день добавляли этанол (60 мл). Реакционный раствор фильтровали через целит и промывали этанолом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и добавляли DCM (60 мл). Слой DCM промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамина (130 мг, 90%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS m/z (ESI): 470,2 [М+Н]+.
Стадия 4: получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-(проп-2-ин-1-ил)1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
Figure 00000428
N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N1-метил-N4-(4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамин (130 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламин (170 мг, 1,7 ммоль) растворяли в THF (20 мл). Раствор охлаждали до -78°С. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (75 мг, 0,84 ммоль) в THF (4 мл). Реакцию проводили в течение 5 минут при этой температуре, гасили метанолом (1 мл). После добавления TFA (200 мг), реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (элюент: 0,1% водный раствор TFA-ацетонитрил) с получением соли TFA N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида (105 мг, 45%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,62 (s, 1Н), 8,37 (br, 1Н), 8,10 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,36 (m, 1Н), 7,27 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,10 (s, 1Н), 6,54 (m, 2Н), 5,90 (m, 1Н), 5,20 (d, J=2,8 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3Н), 3,57 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,34 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,03 (t, J=2,8 Гц, 1Н), 2,93 (s, 6Н), 2,82 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 524,2 [M+H]+.
Пример 141:
получение N-(5-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000429
Способ получения N-(5-((4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)-акриламида был аналогичен Примеру 140.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,53 (s, 1Н), 8,31 (b, 1Н), 8,00 (d, J=6,8 Гц, 1Н),7,94 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,28 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,19 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (s, 1Н), 6,57 (m, 1Н), 6,42 (m, 1Н), 6,07 (m, 1Н), 5,82 (m, 1Н), 5,25 (m, 1Н), 5,23 (m, 1Н), 4,92 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,86 (m, 2Н), 3,52 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,32 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,88 (s, 6Н), 2,76 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 526,2 [М+Н]+.
Пример 142: получение N-(5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)-амино)фенил)акриламида
Figure 00000430
Стадия 1: получение N-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метокси-N4-метил-5-нитро-N4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензол-1,4-диамина
Figure 00000431
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (118 мг, 0,312 ммоль) растворяли в DMF (2 мл) и затем добавляли триэтиламин (95 мг, 0,936 ммоль) и N-метил-2-(пирролидин-1-ил)этан-1-амин (60 мг, 0,468 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и проводили реакцию в течение 30 мин. После того как ЖХМС показывала завершение реакции реакционный раствор концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением N-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метокси-N4-метил-5-нитро-N4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензол-1,4-диамина (122 мг, 100%).
Стадия 2: получение 3-(2-((2-метокси-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000432
N-(4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метокси-N4-метил-5-нитро-N4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензол-1,4-диамин (122 мг, 0,25 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем добавляли NaH (30 мг, 0,75 ммоль) и реакцию проводили при 0°С в течение десяти минут, и затем по каплям добавляли диметилсульфамоилхлорид (54 мг, 0,374 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. После прекращения реакции добавляли дихлорметан и воду, и реакционный раствор экстрагировали три раза. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 3-(2-((2-метокси-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-5-нитрофенил)амино)-пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида (60 мг, 40%).
Стадия 3: получение 3-(2-((5-амино-2-метокси-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000433
Вышеуказанное соединение 3-(2-((2-метокси-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-5-нитрофенил)амино)-пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамид растворяли в метаноле (5 мл) и затем добавляли Pd/C (15 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 24°С в течение 1 часа. После того, как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 15 мг неочищенного продукта 3-(2-((5-амино-2-метокси-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида.
Стадия 4: получение N-(5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-фенил)акриламида
Figure 00000434
3-(2-((5-амино-2-метокси-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)-амино)пиримидин-4-ил)-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамид (15 мг, 0,027 ммоль) и триэтиламин (8 мг, 0,08 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания реакционного раствора при -78°С в течение 10 минут, медленно добавляли по каплям акрилоилхлорид (0,05 мл, 1 M в THF). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут на бане с сухим льдом. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакцию гасили метанолом. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением N-(5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)фенил)акриламида (7 мг, 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,63 (s, 1Н), 8,46 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,11-7,92 (m, 2Н), 7,56 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 7,37 (dt, J=15,2, 7,3 Гц, 2Н), 7,04 (s, 1Н), 6,55 (dd, J=16,8, 10,1 Гц, 1Н), 6,42 (dd, J=16,9, 1,7 Гц, 1Н), 5,87 (dd, J=10,0, 1,7 Гц, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н), 3,58-3,50 (m, 2Н), 3,43-3,36 (m, 2Н), 3,10 (s, 2Н), 2,93 (s, 6Н), 2,79 (s, 3Н), 2,27-2,09 (m, 4Н);
MS m/z (ESI): 619,6 [M+H]+.
Пример 143:
получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000435
Стадия 1:
получение 3-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-1Н-индола
Figure 00000436
6-метокси-1Н-индол (5 г, 33,97 ммоль), 2,4-дихлор-5-(трифторметил) пиримидин (8,1 г, 37,36 ммоль) и трихлорид алюминия (6,79 г, 50,95 ммоль) растворяли в DME (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. По окончании реакции реакционный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали три раза метил-трет-бутиловым эфиром. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 3-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-1Н-индола (4,3 г, 39%).
Стадия 2: получение N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина
Figure 00000437
3-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-1Н-индол (165 мг, 0,504 ммоль), сырой материал 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (103 мг, 0,554 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (96 мг, 0,504 ммоль) растворяли в 2-пентаноле (20 мл) и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение ночи. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор естественным образом охлаждали до комнатной температуры и осаждали темное твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре промывали метанолом (1 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (1 мл), с получением N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (125 мг, 52%).
Стадия 3:
получение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамина
Figure 00000438
N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин (125 мг, 0,262 ммоль) растворяли в 2 мл DMF, а затем добавляли триэтиламин (80 мг, 0,786 ммоль) и триметилэтилендиамин (80 мг, 0,786 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С микроволновым излучением и проводили реакцию в течение 30 мин. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамина (146 мг, 99%).
Стадия 4: получение 3-(2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ила)-6-метокси-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000439
N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамин (146 мг, 0,262 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане до добавления NaH (31 мг, 0,786 ммоль). Реакцию проводили при 0°С в течение десяти минут, а затем по каплям добавляли диметилсульфамоилхлорид (41 мг, 0,288 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. После прекращения реакции добавляли дихлорметан и воду, и реакционный раствор экстрагировали три раза. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором последовательно, фильтровали и выпаривали досуха с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 3-(2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида (80 мг, 46%).
Стадия 5:
получение 3-(2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида
Figure 00000440
Вышеуказанное соединение N1-(2-(диметиламино)этил)-5-метокси-N4-(4-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-N1-метил-2-нитробензол-1,4-диамин растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли Pd/C (20 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 24°С в течение 1 часа. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 44 мг 3-(2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамида.
Стадия 6:
получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
Figure 00000441
3-(2-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-6-метокси-N,N-диметил-1Н-индол-1-сульфонамид (44 мг, 0,069 ммоль) и триэтиламин (21 мг, 0,207 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут, перед тем как медленно и по каплям добавляли акрилоилхлорид (0,2 мл, 1 M в THF). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут на бане с сухим льдом. После того как ЖХМС показывала завершение реакции, реакцию гасили метанолом. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(1-(N,N-диметилсульфамоил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (16 мг, 33%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,78 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,50 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 6,90 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,41 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 5,83 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,88 (s, 3Н), 3,49 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,28 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 2,89 (s, 6Н), 2,86 (s, 6Н), 2,70 (s, 3Н);
MS m/z (ESI): 691,5 [M+H]+.
Биологические испытания и оценка
1. Энзимологический эксперимент с EGFR T790M-мутантного типа
В этом эксперименте ингибирующее действие соединений на фермент EGFR-экзон 20 T790M-мутантного типа тестировали методом флуоресцентного резонансного переноса энергии (TR-FRET) и определяли полумаксимальную ингибирующую концентрацию (IC50) соединений в отношении активности фермента.
1) в 384-луночный планшет добавляли 1-5 мкл раствора фермента Т790М EGFR, и конечная концентрация фермента составляла 0,1-1 нМ.
2) добавляли 1-5 мкл разбавленного раствора в градиенте соединения.
3) смесь инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре.
4) добавляли 1-5 мкл смеси субстрата, содержащей субстратный полипептид, с 5-50 нМ конечной концентрации, и добавляли АТФ с конечной концентрацией 1-10 мкМ.
5) Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 0,5-2 часов.
6) Для прекращения реакции добавляли 5 мкл стоп-раствора EDTA в течение 5 минут.
7) Добавляли 5 мкл тестового раствора, содержащего меченое антитело, и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа.
8) Значения сигнала флуоресценции для каждой пластины определяли с помощью микропланшет-ридера при 665 нм.
9) Скорости ингибирования рассчитывали в соответствии со значениями сигнала флуоресценции.
10) IC50 соединения получали путем аппроксимации кривой в соответствии со скоростями ингибирования в разных концентрациях.
2. Энзимологический эксперимент с EGFR дикого типа (WT)
В этом эксперименте ингибирующее действие соединений на фермент EGFR дикого типа тестировали методом флуоресцентного резонансного переноса энергии (TR-FRET) и определяли полумаксимальную ингибирующую концентрацию IC50 соединений в отношении ферментативной активности.
1) в 384-луночный планшет добавляли 1-5 мкл раствора фермента EGFR дикого типа, и конечная концентрация фермента составляла 0,1-1 нМ.
2) Добавляли 1-5 мкл разбавленного раствора в градиенте соединения.
3) Смесь инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре.
4) Добавляли 1-5 мкл субстратной смеси, содержащей субстратный полипептид, с конечной концентрацией 5-50 нМ и АТФ с конечной концентрацией 0,1-5 мкМ.
5) Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 0,5-2 часов.
6) Для прекращения реакции в течение 5 минут добавляли 5 мкл стоп-раствора EDTA.
7) Добавляли 5 мкл тестового раствора, содержащего меченое антитело, и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа.
8) Значения сигнала флуоресценции для каждой пластины определяли с помощью микропланшет-ридера при 665 нм.
9) Скорости ингибирования рассчитывали по значениям сигнала флуоресценции.
10) IC50 соединения получали путем аппроксимации кривой в соответствии со скоростями ингибирования в разных концентрациях.
Биохимическую активность соединений по настоящему изобретению определяли в соответствии с вышеупомянутым экспериментом, и значения IC50 были показаны в Таблице ниже.
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Где NT означает, что активность не определена.
Величины IC50 в отношении EGFR у других примерных соединений по настоящему изобретению были подобны эффектам вышеуказанных примеров, и эти соединения проявляли сходную ингибирующую активность и закономерность.
Вывод: примерные соединения по настоящему изобретению обладали сильной ингибирующей активностью в отношении EGFR-киназы мутантного типа, но в то же время имели слабую ингибирующую активность в отношении киназы дикого типа. Следовательно, соединения по настоящему изобретению обладали очень хорошей селективностью.
3. Эксперимент по ингибированию пролиферации клеток NCI-H1975
В этом эксперименте ингибирующее действие соединений на пролиферацию клеток NCI-H1975 тестировали методом CellTiter-Glo и определяли полумаксимальную ингибирующую концентрацию (IC50) соединений в отношении активности клеточной пролиферации.
1) в 96-луночный культуральный планшет клеток высевали 90 мкл суспензии клеток Н1975 с плотностью 1-5×103 клеток/мл. Культуральный планшет инкубировали в инкубаторе в течение 16-24 часов (37°С, 5% CO2).
2) Различные концентрации тестируемого соединения в градиентном разбавлении добавляли к клеткам в культуральном планшете. Культуральный планшет инкубировали в инкубаторе в течение 72 часов (37°С, 5% CO2).
3) В каждую лунку добавляли 50-100 мкл реагента CellTiter-Glo. Затем культуральный планшет встряхивали в течение 10 минут и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 10 минут.
4) Значения сигнала хемилюминесценции каждой пластины определяли с помощью микропланшетного ридера.
5) Скорость ингибирования рассчитывали в соответствии со значениями сигнала хемилюминесценции.
6) IC50 соединения получали путем аппроксимации кривой в зависимости от скоростей ингибирования при разных концентрациях.
4. Эксперимент по ингибированию пролиферации клеток А431
В этом эксперименте ингибирующее действие соединений на пролиферацию клеток А431 тестировали методом CellTiter-Glo и определяли полумаксимальную ингибирующую концентрацию (IC50) соединений в отношении активности клеточной пролиферации.
1) 96-луночный культуральный планшет клеток высевали с 90 мкл суспензии клеток А431 с плотностью 1-5×103 клеток/мл. Культуральный планшет инкубировали в инкубаторе в течение 16-24 часов (37°С, 5% СО2).
2) Различные концентрации тестируемого соединения в градиентном разбавлении добавляли к клеткам в культуральном планшете. Культуральный планшет инкубировали в инкубаторе в течение 72 часов (37°С, 5% СО2).
3) В каждую лунку добавляли 50-100 мкл реагента CellTiter-Glo. Затем культуральный планшет встряхивали в течение 10 минут и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 10 минут.
4) Значения сигнала хемилюминесценции каждой пластины определяли с помощью микропланшетного ридера.
5) Скорости ингибирования рассчитывали в соответствии со значениями сигнала хемилюминесценции.
6) IC50 соединения получали путем аппроксимации кривой в зависимости от скоростей ингибирования при разных концентрациях.
Биохимическую активность соединений по настоящему изобретению определяли в соответствии с вышеупомянутым экспериментом, и значения IC50 были показаны в Таблице ниже.
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Значения IC50 EGFR других примерных соединений по настоящему изобретению были подобны действию вышеуказанных примеров, и эти соединения проявляли сходную ингибирующую активность и закономерность.
Вывод: примерные соединения по настоящему изобретению обладали сильной ингибирующей активностью в отношении пролиферации клеток Н1975 мутантного типа с EGFR мутантного типа, но обладали слабой ингибирующей активностью в отношении пролиферации клеток А431 дикого типа, так что примерные соединения обладали очень хорошей избирательностью для клеток дикого типа/мутантного типа.
Фармакокинетическое (ФК) испытание примерных соединений
I. ФК анализ на крысах
Фармакокинетическое испытание на крысах предпочтительного соединения из Примера 26 настоящего изобретения и положительного контрольного соединения AZD-9291 проводили на крысах SD (Shanghai Slac Laboratory Animal Co., LTD).
Figure 00000450
Способ введения: одно внутрижелудочное введение.
Figure 00000450
Дозировка: 5 мг/10 мл/кг.
Figure 00000450
Состав: 0,5% метил целлюлоза, ультразвуковое растворение.
Figure 00000450
Точки отбора: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения.
Figure 00000450
Обработка образцов:
1. 1,0 мл внутривенной крови собирали и помещали в пробирку с K2EDTA. Кровь центрифугировали при КТ при 6000 об/мин в течение 5 минут для выделения плазмы, которую хранили при -80°С.
2. 160 мкл ацетонитрила добавляли к 40 мкл образцов плазмы для осаждения, а затем смесь центрифугировали при 3500 об/мин в течение 5 минут.
3. Отбирали 100 мкл обработанного раствора и анализировали концентрацию испытуемого соединения с помощью ЖХ/МС/МС. Аналитическим инструментом ЖХ/МС/МС являлся АВ Sciex API 4000.
Жидкостная хроматография:
Figure 00000451
Условия жидкостной хроматографии: насос Shimadzu LC-20AD
Figure 00000451
Хроматографическая колонка: phenomenex Gemiu 5 мкм С18 50 X 4,6 мм
Figure 00000451
Подвижная фаза: раствор А представляет собой 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, а раствор В представляет собой ацетонитрил
Figure 00000451
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Figure 00000451
Время элюирования: 0-3,5 мин, элюент использован следующим образом:
Figure 00000452
Масс-спектрометрия:
Состояние масс-спектрометра: режим ионизации электрораспылением с регистрацией положительных ионов (ESI).
Результаты анализа жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии:
1. Соединение Примера 26:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,78 (s, 1Н), 9,74 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8,39 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,74-7,55 (m, 2Н), 7,18 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,76 (s, 1Н), 6,62 (dd, J=16,8, 10,1 Гц, 1Н), 6,46 (dd, J=16,9, 1,9 Гц, 1Н), 6,24 (m, 1Н), 5,80-5,59 (m, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 3,55-3,34 (m, 1Н), 3,02 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,68 (s, 3Н), 2,57 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,42 (s, 6Н), 1,24-1,17 (m, 2Н), 1,14-1,04 (m, 2Н);
MS m/z (ESI): 526,3 [М+Н]+.
Метаболит:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,37 (s, 1Н), 9,29 (s, 1Н), 8,29 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,07 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,61-7,40 (m, 2Н), 7,24-7,15 (m, 2Н), 7,06 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,94 (dd, J=15,9, 9,9 Гц, 1Н), 6,45 (s, 1Н), 6,17 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 5,58 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,39-3,15 (m, 1Н), 2,93 (s, 2Н), 2,65 (s, 2Н), 2,44 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 1,01 (d, J=5,2 Гц, 4Н);
MS m/z (ESI): 512,6 [М+Н]+.
Структура была определена следующим образом:
Figure 00000453
.
2. Структура метаболита положительного контрольного соединения AZD-9291 была идентифицирована следующим образом:
Figure 00000454
.
Данные в значительной степени согласовались с данными, описанными в Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57 (20), 8249-8267).
Figure 00000455
Фармакокинетика:
Основные параметры были рассчитаны с помощью WinNonlin 6.1, и экспериментальные результаты фармакокинетического теста на крысах приведены в Таблице 11 ниже:
Figure 00000456
Из результатов фармакокинетического испытания на крысах в Таблице 11 видно, что:
1. Положительное контрольное соединение AZD-9291 содержало два метаболита в плазме у крысы; тогда как соединение Примера 26 по настоящему изобретению содержало только один метаболит у крысы.
2. Соединение Примера 26 по настоящему изобретению не продуцировало Метаболит-2 положительного контрольного соединения AZD-9291, тем самым избегая проблемы, связанной с низкой селективностью Метаболита-2 AZD-9291 в отношении Т790М мутантного типа/дикого типа белка-мишени, и преодолевая недостатки предшествующего уровня техники.
II. ФК анализ у собак
Фармакокинетическое испытание на собаках предпочтительного соединения из Примера 26 по настоящему изобретению и положительного контрольного соединения AZD-9291 проводили на собаках породы бигль.
Figure 00000457
Способ введения: одно внутрижелудочное введение.
Figure 00000457
Дозировка: 2 мг/2,5 мл/кг.
Figure 00000457
Состав: 0,5% метил целлюлоза, ультразвуковое растворение.
Figure 00000457
Точки отбора: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения.
Figure 00000457
Обработка образцов:
1. 1,0 мл внутривенной крови собирали и помещали в пробирку с гепарином. Кровь центрифугировали при RT 6000 об/мин в течение 5 минут для выделения плазмы, которую хранили при -80°С.
2. 160 мкл ацетонитрила добавляли к 40 мкл образцов плазмы для осаждения, а затем смесь центрифугировали при 3500 об/мин в течение 5 минут.
3. Отбирали 100 мкл обработанного раствора и анализировали концентрацию испытуемого соединения с помощью ЖХ/МС/МС. Аналитическим инструментом ЖХ/МС/МС являлся АВ Sciex API 4000.
Жидкостная хроматография:
Figure 00000458
Условия жидкостной хроматографии: насос Shimadzu LC-20AD
Figure 00000458
Хроматографическая колонка: phenomenex Gemiu 5 мкм С18 50 X 4,6 мм
Figure 00000458
подвижная фаза: раствор А представляет собой 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, а раствор В представляет собой ацетонитрил
Figure 00000458
Скорость потока: 0,8 мл / мин
Figure 00000458
Время элюирования: 0-3,5 мин, элюент используют следующим образом:
Figure 00000459
Состояние масс-спектрометра: режим ионизации электрораспылением с регистрацией положительных ионов (ESI).
Figure 00000460
Результаты анализа жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии соответствовали результатам ФК-анализа у крыс
Figure 00000460
Фармакокинетика:
Основные параметры были рассчитаны с помощью WinNonlin 6.1, и экспериментальные результаты фармакокинетического теста у собак были показаны в Таблице 12 ниже:
Figure 00000461
Из результатов фармакокинетического испытания у собак в Таблице 12 видно, что: фармакокинетические параметры у собак предпочтительного соединения из Примера 26 по настоящему изобретению, превосходят фармакокинетические показатели положительного контрольного соединения AZD-9291. Количество воздействия соединением Примера 26 может превышать более чем в 6 раз количество воздействия положительного контрольного соединения AZD-9291. Между тем период полураспада соединения Примера 26 также значительно дольше, поэтому он больше соответствует медицинским требованиям введения.

Claims (112)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000462
где:
кольцо А выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000463
Q представляет собой связь;
R выбирают из группы, состоящей из водорода;
X1, Х2 и Х3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из NR7 и CR8, где один или два из X1, Х2 и Х3 представляют собой NR7, причем, в случае когда Х2 представляет собой NR7, другие группы представляют собой CR8, и кольцо с указанной группой Х2 присоединяется атомом углерода к пиримидиновому кольцу, или когда два из X1, Х2 и Х3 представляют собой NR7, то кольцо присоединяется атомом азота указанной группы к пиримидиновому кольцу;
R1 выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000464
Figure 00000465
где три R6 в
Figure 00000466
представляют собой необязательно одинаковые или разные заместители;
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, где С1-8 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила, трифторметокси и P(O)R11R12, где R11R12 представляют собой C1-6 алкил;
R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 4-членного насыщенного гетероциклила, содержащего атом кислорода в цикле, -P(O)R11R12, где R11R12 представляют собой С1-6 алкил, -S(O)rR9, -O-R10, -C(O)R10,
где C1-8 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и -O-R10;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-8 алкила;
R7 выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С3-6 циклоалкила, -S(O)rR9, -O-R10, -C(O)R10 и 4-членного насыщенного гетероциклила, содержащего атом кислорода в цикле;
где C1-8 алкил замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С2-8 алкенила и С2-8 алкинила;
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8 алкила, С3-8 циклоалкила и -O-R10;
R9 выбирают из группы, состоящей из бис-C1-8 алкиламино;
R10 выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила и С3-8 циклоалкила;
m равно 0, 1, 2;
r равно 2;
о равно 0;
р равно 1;
q равно 1.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R2 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, где С1-4 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена; кольцо A, Q, R, X1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r, о, p и q являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где R2 представляет собой С1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более фтором; кольцо A, Q, R, Х1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r, о, p и q являются такими, как определено в п. 1.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где R2 выбирают из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; кольцо А, Q, R, X1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r, о, p и q являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где соединение представляет собой соединение формулы (IA):
Figure 00000467
где R2 выбирают из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; кольцо A, R, X1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в п. 1.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где соединение выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (IIA1) и соединения формулы (IIA2):
Figure 00000468
где R2 выбирают из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; кольцо A, R, X1, Х2, Х3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в п. 1.
7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (IIIA1-1), соединения формулы (IIIA1-2), соединения формулы (IIIA1-3), соединения формулы (IIIA1-4), соединения формулы (IIIA1-5) и соединения формулы (IIIA1-6), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000469
Figure 00000470
где R2 выбирают из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R, R1, R3, R4, R7, R8 и m являются такими, как определено в п. 1.
8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где соединение выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (IVA1-1) и соединения формулы (IVA1-2):
Figure 00000471
где R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в п. 1.
9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 8, где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила и трифторметокси; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в п. 1.
10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, трифторметила и трифторметокси; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в п. 1.
11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000472
Figure 00000473
Figure 00000474
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где соединение представляет собой соединение формулы (IVA1-3):
Figure 00000475
где R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в п. 1.
14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000476
Figure 00000477
15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, где, когда R8 не является водородом, m равно 2; R3 выбирают из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r и q являются такими, как определено в п. 1.
16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000478
Figure 00000479
Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (IIIA1-7), соединения формулы (IIIA1-8) и соединения формулы (IIIA1-9), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000483
где R2 выбирают из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R, R1, R3, R4, R8 и m являются такими, как определено в п. 1.
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 17, где R2 выбирают из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R1, R4, R8 и m являются такими, как определено в п. 1.
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 18, где R1 выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000484
.
20. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (IVA1-4) и соединения формулы (IVA1-5), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000485
где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R4, R8 и m являются такими, как определено в п. 1.
21. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (IVA1-6) и соединения формулы (IVA1-7), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000489
где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R4, R8 и m являются такими, как определено в п. 1.
23. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000490
Figure 00000491
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (IIIA2-1), соединения формулы (IIIA2-2), соединения формулы (IIIA2-3), соединения формулы (IIIA2-4), соединения формулы (IIIA2-5) и соединения формулы (IIIA2-6):
Figure 00000492
Figure 00000493
где R2 выбирают из группы, состоящей из метила, дифторметила и трифторметила; R, R1, R3, R4, R7, R8 и m являются такими, как определено в п. 1.
25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 24, где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила; R, R1, R4, R7, R8 и m являются такими, как определено в п. 1.
26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 25, где R1 представляет собой
Figure 00000494
.
27. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение представляет собой соединение формулы (IC):
Figure 00000495
где Q, R, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, r, о, p и q являются такими, как определено в п. 1.
28. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 27, где R2 выбирают из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила и метила; R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, трифторметила; Q, R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, r, о, р и q являются такими, как определено в п. 1.
29. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 28, где соединение выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (IIC1) и соединения формулы (IIC2):
Figure 00000496
где Q, R, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, r и о являются такими, как определено в п. 1.
30. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 29, где соединение выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (IIIC1) и соединения формулы (IIIC2):
Figure 00000497
где R, R4, R7, R8, R9, R10, r и о являются такими, как определено в п. 1.
31. Соединение, представляющее собой:
Figure 00000498
или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий следующие стадии:
соответствующий 4-замещенный 2-хлорпиримидин подвергают реакции с соответствующим 4-фтор-5-нитроанилином с получением соответствующего N-(2-замещенного-4-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина, соответствующий N-(2-замещенный-4-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-амин подвергают реакции с R1-H с получением соответствующего N-(2-замещенного-4-замещенного-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина, который подвергают гидрогенизации с получением N-(2-замещенного-4-замещенного-5-аминофенил)пиримидин-2-амина, и затем N-(2-замещенный-4-замещенный-5-аминофенил)пиримидин-2-амин подвергают реакции с акрилоилхлоридом, согласно следующей схеме:
Figure 00000499
где кольцо A, Q, X1, X2, X3, R, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r, о, p и q являются такими, как определено в п. 1, с получением соответствующего соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
33. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-31 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного активностью мутанта EGFR, где мутант EGFR выбирают из мутанта EGFR-T790M.
34. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-31 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M.
35. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-31 в качестве лекарственного средства для лечения рака, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M.
36. Применение по п. 35, где рак выбирают из группы, состоящей из рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкемии, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, рака желудка, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST), рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML), множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы; предпочтительно немелкоклеточного рака легкого.
RU2017114687A 2014-10-11 2015-09-30 Ингибитор egfr и его получение и применение RU2702631C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410534203 2014-10-11
CN201410534203.9 2014-10-11
PCT/CN2015/091189 WO2016054987A1 (zh) 2014-10-11 2015-09-30 Egfr抑制剂及其制备和应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017114687A RU2017114687A (ru) 2018-11-20
RU2017114687A3 RU2017114687A3 (ru) 2019-01-31
RU2702631C2 true RU2702631C2 (ru) 2019-10-09

Family

ID=55652583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017114687A RU2702631C2 (ru) 2014-10-11 2015-09-30 Ингибитор egfr и его получение и применение

Country Status (23)

Country Link
US (2) US10259820B2 (ru)
EP (1) EP3205650B1 (ru)
JP (1) JP6691281B2 (ru)
KR (1) KR102589982B1 (ru)
CN (7) CN111187221B (ru)
AU (1) AU2015330506B2 (ru)
BR (1) BR112017006713B1 (ru)
CA (1) CA2959194A1 (ru)
CY (1) CY1124476T1 (ru)
DK (1) DK3205650T3 (ru)
ES (1) ES2886887T3 (ru)
HR (1) HRP20211392T1 (ru)
HU (1) HUE055233T2 (ru)
LT (1) LT3205650T (ru)
MX (1) MX2017004234A (ru)
PL (1) PL3205650T3 (ru)
PT (1) PT3205650T (ru)
RS (1) RS62350B1 (ru)
RU (1) RU2702631C2 (ru)
SI (1) SI3205650T1 (ru)
TW (1) TWI704138B (ru)
WO (1) WO2016054987A1 (ru)
ZA (1) ZA201701465B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2733412C2 (ru) * 2016-03-22 2020-10-01 Цзянсу Хансох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Поликристаллическая форма свободного основания или соли присоединения кислоты ингибитора egfr, способ её получения и применение

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10227342B2 (en) 2014-06-19 2019-03-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN105384694B (zh) * 2014-08-22 2020-09-04 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN111170998B (zh) * 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN113563332A (zh) * 2014-12-23 2021-10-29 达纳－法伯癌症研究所公司 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN106749193B (zh) * 2015-11-23 2020-11-20 南京圣和药业股份有限公司 吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用
CN106928150B (zh) * 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
TWI726968B (zh) * 2016-01-07 2021-05-11 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
WO2017119732A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Electronic device and operating method thereof
JP7112957B2 (ja) 2016-03-09 2022-08-04 ベイジン パーカンズ オンコロジー カンパニー リミテッド 腫瘍細胞懸濁培養及び関連方法
CN107344934B (zh) * 2016-05-04 2019-08-23 江苏正大丰海制药有限公司 药物活性物质的固体形式
CN107417626B (zh) * 2016-05-23 2020-01-24 江苏奥赛康药业有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的多晶型形式
AR110038A1 (es) * 2016-05-26 2019-02-20 Kalyra Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de egfr; composición farmacéutica que lo comprende; métodos para mejorar o tratar un cáncer; método para inhibir la replicación de un crecimiento maligno o un tumor; métodos para inhibir la actividad del egfr; y usos de los compuestos
CN106083736A (zh) * 2016-06-21 2016-11-09 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用
JP6740452B2 (ja) 2016-07-26 2020-08-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
CN107793413B (zh) * 2016-09-05 2021-09-28 上海科州药物研发有限公司 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
AU2017326029B2 (en) * 2016-09-19 2019-11-21 Nanjing Chuangte Pharmaceutical Technology Co., Ltd Deuterated 3-(4,5-substituted pyrimidinamine) phenyl derivatives and applications thereof
CN107973783B (zh) * 2016-10-21 2024-09-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为erk抑制剂的苯胺嘧啶衍生物
CN108057036B (zh) * 2016-11-07 2023-06-13 正大天晴药业集团股份有限公司 一种egfr抑制剂的固体药物组合物
CN108503627A (zh) * 2017-04-19 2018-09-07 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作egfr抑制剂的2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用
CN110753691B (zh) * 2017-06-02 2024-02-02 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗性和/或预防性治疗癌症的化合物
EP3659307A4 (en) * 2017-07-28 2021-09-22 Yale University ANTI-CANCER MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR MANUFACTURING AND USE PROCEDURES
CN108947974B (zh) * 2017-08-30 2020-06-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN109503573A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 昆明圣加南生物科技有限公司 2-取代苯胺基嘧啶衍生物及其用途
TWI702205B (zh) * 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
WO2019177375A1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-19 포로노이바이오 주식회사 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN110272420A (zh) * 2018-03-16 2019-09-24 江苏正大丰海制药有限公司 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物单甲磺酸盐晶型及其制备方法
EP4234547A3 (en) 2018-05-14 2023-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders
AU2019269815B2 (en) * 2018-05-15 2024-08-01 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising small molecule EGFR inhibitor and preparation method therefor
MX2020012540A (es) * 2018-05-23 2021-02-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co Uso de inhibidor de cdk4/6 en combinacion con inhibidor del egfr en la preparacion de medicamento para tratar enfermedades tumorales.
WO2019228330A1 (zh) * 2018-05-29 2019-12-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物
CN110652514A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制药用途
CN110698461B (zh) * 2018-07-09 2024-04-05 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制备方法
WO2020052575A1 (zh) * 2018-09-12 2020-03-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 Jak激酶抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途
CN109761960B (zh) * 2019-02-25 2021-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN111606889B (zh) * 2019-02-25 2023-03-07 上海翰森生物医药科技有限公司 4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)-n-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法
CN110041302B (zh) * 2019-03-01 2021-11-30 南方医科大学 2-氨基-4-取代吡啶衍生物及其合成方法和应用
KR102220624B1 (ko) * 2019-03-15 2021-02-25 김민서 드라이 플라워의 처리 방법 및 드라이 플라워의 처리제
EP3943491A4 (en) 2019-03-19 2022-11-23 Voronoi Inc. HETEROARYL DERIVATIVE, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREFORE AS AN ACTIVE INGREDIENT
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
WO2020233669A1 (zh) * 2019-05-22 2020-11-26 上海翰森生物医药科技有限公司 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US20220229072A1 (en) 2019-06-04 2022-07-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis
CN110183399A (zh) * 2019-06-05 2019-08-30 辽宁科隆精细化工股份有限公司 一种合成4-(2-(n,n-二甲氨基)乙基)吗啉的方法
US20220227781A1 (en) * 2019-06-20 2022-07-21 Oncobix Co., Ltd. Pyrimidine derivative inhibiting growth of cancer cell and medicinal use thereof
CN110684016A (zh) * 2019-09-27 2020-01-14 上海应用技术大学 一种含氟的azd9291衍生物及其制备方法和应用
KR102383200B1 (ko) * 2019-10-18 2022-04-06 한국화학연구원 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021104305A1 (zh) * 2019-11-26 2021-06-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
KR20220130190A (ko) 2020-01-20 2022-09-26 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021180238A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 郑州同源康医药有限公司 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113493420A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 南京药石科技股份有限公司 Egfr酪氨酸激酶抑制剂及其用途
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
WO2021243596A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 InventisBio Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, preparation methods and uses thereof
TW202227425A (zh) * 2020-09-18 2022-07-16 南韓商沃若諾伊生物公司 雜芳基衍生物、彼之製法、及包含彼作為活性成份之藥學組成物
WO2022105882A1 (zh) * 2020-11-19 2022-05-27 上海翰森生物医药科技有限公司 一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用
CN112457299B (zh) * 2020-12-14 2021-12-17 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂的纯化方法
KR20220085735A (ko) * 2020-12-14 2022-06-22 보로노이바이오 주식회사 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
TW202241890A (zh) * 2020-12-30 2022-11-01 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體之抑制劑
CN112679448B (zh) * 2020-12-31 2022-08-19 苏州昊帆生物股份有限公司 N-(2-氨基乙基)吗啉的制备方法
EP4335847A1 (en) * 2021-05-07 2024-03-13 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
CA3222537A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 Nanjing Chuangte Pharmaceutical Technology Co., Ltd Pharmaceutical formulations
IL298474A (en) * 2021-05-17 2023-01-01 Voronoibio Inc Compounds of heteroaryl derivatives and uses thereof
CN113387935B (zh) * 2021-07-23 2022-06-10 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
US20240116926A1 (en) 2022-04-28 2024-04-11 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
TW202417040A (zh) 2022-06-27 2024-05-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 涉及用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑之組合
TW202421146A (zh) 2022-07-08 2024-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑與ｈｇｆ受體抑制劑的組合

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011140338A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN103501612A (zh) * 2011-05-04 2014-01-08 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN104140418A (zh) * 2014-08-15 2014-11-12 朱孝云 新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途
CN104761544A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 南京波尔泰药业科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN104860941A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 上海海雁医药科技有限公司 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
RU2636584C2 (ru) * 2009-12-29 2017-11-24 Селджен Авиломикс Рисерч,Инк. Гетероарильные соединения и их применение
RU2677653C2 (ru) * 2013-07-11 2019-01-18 Ацея Байосайенсиз Инк. Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011526299A (ja) * 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
CA2760794C (en) * 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US20170166598A1 (en) * 2014-05-13 2017-06-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN111875585B (zh) * 2014-06-12 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类激酶抑制剂
US10227342B2 (en) * 2014-06-19 2019-03-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016029839A1 (zh) * 2014-08-25 2016-03-03 四川海思科制药有限公司 一种（取代的苯基）（取代的嘧啶）胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105461695B (zh) * 2014-09-29 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN111170998B (zh) * 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN113563332A (zh) * 2014-12-23 2021-10-29 达纳－法伯癌症研究所公司 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
CN107835811B (zh) * 2015-07-16 2019-11-08 正大天晴药业集团股份有限公司 苯胺嘧啶衍生物及其用途
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2636584C2 (ru) * 2009-12-29 2017-11-24 Селджен Авиломикс Рисерч,Инк. Гетероарильные соединения и их применение
WO2011140338A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CN103501612A (zh) * 2011-05-04 2014-01-08 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
EA201391491A1 (ru) * 2011-07-27 2014-08-29 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
EA201690328A1 (ru) * 2011-07-27 2016-11-30 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
EA201792394A2 (ru) * 2011-07-27 2018-03-30 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
RU2677653C2 (ru) * 2013-07-11 2019-01-18 Ацея Байосайенсиз Инк. Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы
CN104761544A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 南京波尔泰药业科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN104860941A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 上海海雁医药科技有限公司 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
RU2649001C1 (ru) * 2014-02-25 2018-03-29 Шанхай Хайянь Фармасьютикал Текнолоджи Ко., Лтд. Производные 2,4-дизамещенного фенилен-1,5-диамина и их применения, фармацевтические композиции и фармацевтически приемлемые композиции, полученные из них
CN104140418A (zh) * 2014-08-15 2014-11-12 朱孝云 新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途
EP3181559B1 (en) * 2014-08-15 2018-10-03 Changzhou Runnor Biological Technology Co., Ltd 2-(2,4,5-substituted aniline) pyrimidine derivative, pharmaceutical composition and use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
приоритет 11.07.2013 и 02.01.2014. *
приоритет 25.02.2014. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2733412C2 (ru) * 2016-03-22 2020-10-01 Цзянсу Хансох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Поликристаллическая форма свободного основания или соли присоединения кислоты ингибитора egfr, способ её получения и применение

Also Published As

Publication number Publication date
CN106661000A (zh) 2017-05-10
JP6691281B2 (ja) 2020-04-28
CN117402143A (zh) 2024-01-16
ZA201701465B (en) 2019-08-28
WO2016054987A1 (zh) 2016-04-14
CN111170999B (zh) 2023-06-30
TWI704138B (zh) 2020-09-11
US20170313714A1 (en) 2017-11-02
AU2015330506A1 (en) 2017-04-06
HRP20211392T1 (hr) 2021-12-10
KR20170118681A (ko) 2017-10-25
BR112017006713A2 (pt) 2017-12-26
PT3205650T (pt) 2021-09-02
US20190100528A1 (en) 2019-04-04
EP3205650B1 (en) 2021-08-04
CN117069700A (zh) 2023-11-17
CN111171000A (zh) 2020-05-19
EP3205650A1 (en) 2017-08-16
KR102589982B1 (ko) 2023-10-17
RU2017114687A (ru) 2018-11-20
ES2886887T3 (es) 2021-12-21
CA2959194A1 (en) 2016-04-14
CY1124476T1 (el) 2022-07-22
CN111170999A (zh) 2020-05-19
TW201613875A (en) 2016-04-16
BR112017006713B1 (pt) 2023-11-21
LT3205650T (lt) 2021-09-10
EP3205650A4 (en) 2018-09-26
CN106661000B (zh) 2019-04-09
CN117050062A (zh) 2023-11-14
CN111187221B (zh) 2023-09-26
CN111171000B (zh) 2023-09-01
HUE055233T2 (hu) 2021-11-29
JP2017532326A (ja) 2017-11-02
AU2015330506B2 (en) 2020-01-30
CN111187221A (zh) 2020-05-22
RU2017114687A3 (ru) 2019-01-31
PL3205650T3 (pl) 2021-12-06
US10428081B2 (en) 2019-10-01
MX2017004234A (es) 2017-06-08
DK3205650T3 (da) 2021-09-13
SI3205650T1 (sl) 2021-10-29
RS62350B1 (sr) 2021-10-29
US10259820B2 (en) 2019-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2702631C2 (ru) Ингибитор egfr и его получение и применение
CA2583737C (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN105461695B (zh) 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
JP2022020860A (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
AU2015407300B2 (en) 2-Arylamino pyridine, pyridine or triazine derivative, preparation method and use thereof
WO2018045957A1 (zh) 一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用
KR20200115583A (ko) Cdk4 및 cdk6 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 그의 치료 용도
PT1899329E (pt) Derivados de benzimidazole substituídos por pirimidina como inibidores de proteína quinase
EP2933248B1 (en) Novel renin inhibitor
JP2018528193A (ja) インドール誘導体、その調製方法および医薬におけるその使用
JP2023022230A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物
TWI819470B (zh) Fgfr激酶抑制劑及其應用
CN112313207B (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN115803325B (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
WO2017008708A1 (zh) 吲唑类化合物的制备方法和用途
CN115894381A (zh) 一种2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN114539226A (zh) 一种含吲哚类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
WO2024194460A2 (en) Atm kinase inhibitors
AU2013204962B2 (en) Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
CN118359627A (zh) 具有四环并环结构的mta协同性prmt5抑制剂化合物
EA041747B1 (ru) Ингибиторы g12c kras, содержащая их фармацевтическая композиция и использующий их способ лечения рака