WO2022105882A1 - 一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2022105882A1
WO2022105882A1 PCT/CN2021/131792 CN2021131792W WO2022105882A1 WO 2022105882 A1 WO2022105882 A1 WO 2022105882A1 CN 2021131792 W CN2021131792 W CN 2021131792W WO 2022105882 A1 WO2022105882 A1 WO 2022105882A1
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ray powder
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diffraction
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李媛媛
呙临松
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上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and in particular relates to a salt and a crystal form of an indole derivative, as well as a preparation method and application thereof.
  • EGFR Epidermal growth factor receptor
  • ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4 transmembrane protein tyrosine kinases
  • EGFR Form homodimers on EGFR, or form heterodimers with other receptors in the ErbB family (such as ErbB2, ErbB3, ErbB4), resulting in the activation of EGFR tyrosine kinase activity.
  • Activated EGFR can phosphorylate different substrates, thereby activating the downstream PI3K-AKT pathway and RAS-MAPK pathway, etc., and play a role in multiple processes such as cell survival, proliferation, and apoptosis.
  • Dysregulation of the EGFR signaling pathway can promote the malignant transformation of cells, resulting in the occurrence of various tumors.
  • NSCLC Chinese non-small cell lung cancer
  • the most common mutation types are deletion mutation in exon 19 (Del19) and activating mutation in exon 21 L858R, which occupy the majority of EGFR mutations.
  • EGFR exon 20 insertion mutation is another major mutation of EGFR mutation, accounting for 4% to 10% of EGFR mutations in NSCLC.
  • the common mutation types are Ex20Ins D770_N771InsSVD, Ex20Ins V769_D770InsASV, etc.
  • EGFR mutations in NSCLC such as first-generation reversible tyrosinase inhibitors (TKIs) gefitinib and erlotinib for classic Del19 mutation and L858R mutation, second generation
  • TKIs first-generation reversible tyrosinase inhibitors
  • the irreversible covalent binding inhibitor afatinib and the third-generation inhibitor osimertinib against the drug-resistant mutation EGFR T790M have very good clinical effects.
  • the current EGFR inhibitors on the market have a poor effect on EGFR exon 20 insertion mutations, and the patient's survival period is very short. This target requires a more specific inhibitor, and there is a large clinical demand.
  • HER2 is amplified and mutated in a variety of cancers. Among them, HER2 mutations account for about 4% in NSCLC, and about 90% of HER2 mutations are exon 20 insertion mutations. The most common mutation type is p.A775_G776insYVMA, and the currently marketed EGFR inhibitors are generally effective.
  • Patent PCT/CN2020/091558 discloses the structure of a series of inhibitors containing indole derivatives. In the follow-up research and development, in order to improve the solubility and solid stability of the product, reduce the storage cost, prolong the product cycle, and improve the biological properties of the product. Utilization, the present invention has carried out a comprehensive study on the salt form and the salt crystal form of the above-mentioned compounds.
  • the object of the present invention is to provide a kind of acid salt of compound shown in general formula (I),
  • R 1 is selected from hydrogen, cyano, oxazolyl, pyrazolyl,
  • R is selected from hydrogen , deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or Heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or Heteroaryl;
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl;
  • R 2 is preferably hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy , C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
  • R is more preferably hydrogen , deuterium, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl or oxetanyl
  • R 2 is most preferably hydrogen, methyl, cyclopropyl or oxetanyl.
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy;
  • R 3 is preferably hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 haloalkoxy ;
  • R is more preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or ethoxy;
  • R3 is most preferably hydrogen, fluoro or methoxy.
  • the compound is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, N-(5-((5-cyano-4-(6 -Methoxy-1-(oxetan-3-yl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl) )(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-5-fluoro-6-methoxy- 1H-Indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(2-(5-cyano-4-(1
  • the number of the acids is 0.2-3; preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 or 3; more preferably 0.5, 1, 2 or 3; more preferably 1.
  • the acid salt is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoe
  • the acid salt is a hydrate or anhydrous; when the acid salt is a hydrate, the number of water is 0.2-3; preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5 , 2, 2.5 or 3; more preferably 0.5, 1, 2 or 3.
  • the acid salt is crystalline or amorphous.
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino is a crystalline form, preferably N-(5-(( 5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl ) Amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrochloride salt crystal form, hydrobromide salt crystal form, p-toluenesulfonate crystal form, sulfate crystal form, fumarate crystal form, oxalic acid Salt crystal form, benzoylglycinate crystal form
  • the acid salt crystal form of 2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide is hydrochloride crystal form A, hydrobromide salt Crystal form A, p-toluenesulfonate crystal form A, sulfate crystal form A, fumarate crystal form A, oxalate crystal form A, benzoylglycinate crystal form A, benzoylglycinate crystal form B, benzoylglycinate crystal form C, benzoylglycinate crystal form D, benzoylglycinate crystal form E, benzoylglycinate crystal form F, phosphate crystal form A, maleate crystal form A, Maleate crystal form B, Maleate crystal form
  • the X-ray powder diffraction pattern of hydrochloride salt form A has a diffraction peak at 26.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 10.8 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 20.9 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 14.2 ⁇ 0.2 or a diffraction peak at 12.5 ⁇ 0.2°; or a diffraction peak at 6.3 ⁇ 0.2°; or a diffraction peak at 25.0 ⁇ 0.2°; or a diffraction peak at 21.0 ⁇ 0.2°; Or have a diffraction peak at 22.1 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 24.9 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6, or 3- 8 places, or 5-8 places, or 6-8 places, more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of hydrobromide salt crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 24.9 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 26.3 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 6.2 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 6.2 ⁇ 0.2° or at 15.6 ⁇ 0.2°; or at 10.5 ⁇ 0.2°; or at 22.6 ⁇ 0.2°; or at 14.0 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 21.0 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 25.8 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of p-toluenesulfonate salt form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 5.5 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 14.1 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 21.7 ⁇ 0.2°; or or at 22.2 ⁇ 0.2°; or at 24.3 ⁇ 0.2°; or at 26.8 ⁇ 0.2°; or at 21.1 ⁇ 0.2°
  • the X-ray powder diffraction pattern of sulfate crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 12.0 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 11.9 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 6.1 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 14.1 ⁇ 0.2° Diffraction peak at 0.2°; or diffraction peak at 21.3 ⁇ 0.2°; or diffraction peak at 22.1 ⁇ 0.2°; or diffraction peak at 22.3 ⁇ 0.2°; or diffraction peak at 9.6 ⁇ 0.2° Or have a diffraction peak at 10.4 ⁇ 0.2 °; Or have a diffraction peak at 22.4 ⁇ 0.2 °; Preferably include any 2-5 places in the above-mentioned diffraction diffraction peaks, or 3-5 places, or 3-6 places, or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places, more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 24.0 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 15.2 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 9.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 9.4 ⁇ 0.2° or at 25.7 ⁇ 0.2°; or at 13.8 ⁇ 0.2°; or at 22.1 ⁇ 0.2°; or at 9.7 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 17.6 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 18.7 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places, more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of oxalate crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 5.8 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 11.6 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 21.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 20.6 or at 14.3 ⁇ 0.2°; or at 18.4 ⁇ 0.2°; or at 19.6 ⁇ 0.2°; or at 23.8 ⁇ 0.2° or have a diffraction peak at 9.7 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 27.7 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks, Or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 5.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 25.1 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 10.6 ⁇ 0.2°; or or at 18.3 ⁇ 0.2°; or at 14.6 ⁇ 0.2°; or at 19.4 ⁇ 0.2°; or at 19.0 ⁇ 0.2° have diffraction peaks; or have diffraction peaks at 25.9 ⁇ 0.2°; or have diffraction peaks at 16.6 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks place, or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form B has a diffraction peak at 2 ⁇ of 5.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 24.7 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 19.1 ⁇ 0.2°; or Has a diffraction peak at 18.9 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 10.5 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 23.1 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 20.9 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 14.4 ⁇ 0.2°
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form C has a diffraction peak at 2 ⁇ of 5.7 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 20.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 26.4 ⁇ 0.2°; or Has a diffraction peak at 14.5 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 15.5 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 11.1 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 18.5 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 16.8 ⁇ 0.2°
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form D has a diffraction peak at 2 ⁇ of 17.6 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 21.0 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 5.8 ⁇ 0.2°; or Has a diffraction peak at 25.2 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 16.6 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 15.0 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 9.7 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 10.2 ⁇ 0.2°
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form E has a diffraction peak at 2 ⁇ of 5.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 5.3 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 5.6 ⁇ 0.2°; or Has a diffraction peak at 10.7 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 20.8 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 24.7 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 16.5 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 21.5 ⁇ 0.2°
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form F has a diffraction peak at 2 ⁇ of 6.1 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 6.3 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 10.3 ⁇ 0.2°; or or at 9.3 ⁇ 0.2°; or at 9.8 ⁇ 0.2°; or at 11.6 ⁇ 0.2°; or at 5.5 ⁇ 0.2° have diffraction peaks; or have diffraction peaks at 11.1 ⁇ 0.2°; or have diffraction peaks at 13.8 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks place, or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of phosphate crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 10.6 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 12.3 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 9.2 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 21.4 ⁇ 0.2° Diffraction peak at 0.2°; or diffraction peak at 13.5 ⁇ 0.2°; or diffraction peak at 6.3 ⁇ 0.2°; or diffraction peak at 10.9 ⁇ 0.2°; or diffraction peak at 25.3 ⁇ 0.2° Or have a diffraction peak at 11.7 ⁇ 0.2 °; Or have a diffraction peak at 12.1 ⁇ 0.2 °; Preferably include any 2-5 places in the above-mentioned diffraction diffraction peaks, or 3-5 places, or 3-6 places, or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of maleate salt crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 6.0 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 22.3 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 8.2 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 8.2 ⁇ 0.2° or at 23.5 ⁇ 0.2°; or at 19.5 ⁇ 0.2°; or at 19.2 ⁇ 0.2°; or at 11.8 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 7.1 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 21.7 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of maleate salt crystal form B has a diffraction peak at 2 ⁇ of 7.7 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 16.1 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 23.6 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 23.6 ⁇ 0.2° or at 19.2 ⁇ 0.2°; or at 21.7 ⁇ 0.2°; or at 6.5 ⁇ 0.2°; or at 19.8 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 6.0 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 8.2 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of maleate salt crystal form C has a diffraction peak at 2 ⁇ of 17.1 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 10.3 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 23.8 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 23.8 ⁇ 0.2° or at 13.3 ⁇ 0.2°; or at 24.5 ⁇ 0.2°; or at 25.5 ⁇ 0.2°; or at 23.5 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 13.1 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 22.9 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of maleate salt crystal form D has a diffraction peak at 20.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 8.2 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 14.6 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at or at 18.4 ⁇ 0.2°; or at 8.9 ⁇ 0.2°; or at 24.1 ⁇ 0.2°; or at 24.5 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 16.1 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 21.8 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of mesylate crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 5.9 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 21.7 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 10.2 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 10.2 ⁇ 0.2° or at 20.8 ⁇ 0.2°; or at 25.7 ⁇ 0.2°; or at 22.2 ⁇ 0.2°; or at 17.4 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 11.7 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 18.0 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzenesulfonate crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 5.6 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 21.2 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 13.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 13.4 ⁇ 0.2° or at 26.6 ⁇ 0.2°; or at 23.7 ⁇ 0.2°; or at 19.5 ⁇ 0.2°; or at 26.4 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 10.0 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 10.6 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of malonate crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 7.5 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 5.5 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 23.6 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 23.6 ⁇ 0.2° or at 9.7 ⁇ 0.2°; or at 11.7 ⁇ 0.2°; or at 23.0 ⁇ 0.2°; or at 21.0 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 14.3 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 25.6 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of malonate crystal form B has a diffraction peak at 2 ⁇ of 21.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 5.9 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 20.5 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 20.5 ⁇ 0.2° or at 19.1 ⁇ 0.2°; or at 20.8 ⁇ 0.2°; or at 16.1 ⁇ 0.2°; or at 27.4 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 18.4 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 13.9 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of succinate crystal form A has a diffraction peak at 2 ⁇ of 21.4 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 10.7 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 16.6 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 16.6 ⁇ 0.2° or at 26.2 ⁇ 0.2°; or at 19.3 ⁇ 0.2°; or at 21.6 ⁇ 0.2°; or at 21.0 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 16.0 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 14.4 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8 places, or 5-8 places, or 6-8 places; more preferably including any 6 places, 7 places or 8 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of succinate crystal form B has a diffraction peak at 2 ⁇ of 19.2 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 21.3 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 20.7 ⁇ 0.2°; or has a diffraction peak at 20.7 ⁇ 0.2° or at 20.4 ⁇ 0.2°; or at 18.5 ⁇ 0.2°; or at 11.4 ⁇ 0.2°; or at 23.7 ⁇ 0.2° Diffraction peak; or have a diffraction peak at 27.3 ⁇ 0.2°; or have a diffraction peak at 20.8 ⁇ 0.2°; preferably include any 2-5, or 3-5, or 3-6 of the above-mentioned diffraction peaks , or 3-8, or 5-8, or 6-8; more preferably including any 6, 7 or 8 of them.
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) hydrochloride salt form A, the number of acids is 1, and its X-ray powder diffraction pattern contains at least one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 26.4 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, preferably 2 of them, more preferably 3 of them Optionally, it may further comprise at least one of 2 ⁇ of 14.2 ⁇ 0.2°, 12.5 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 25.0 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2, preferably 2, 3, 4 place or 5 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrochloride salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 26.4 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 12.5 ⁇ 0.2 ° and 6.3 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrochloride salt form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 22.1 ⁇ 0.2°, 24.9 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 8.8 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2°, 15.7 ⁇ 0.2°, One or more diffraction peaks in 26.1 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, or 4 of them are included , 5, 6, 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrochloride salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 26.4 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 12.5 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2 °, 25.0 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2°, 24.9 ⁇ 0.2° and 8.8 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrochloride salt form A contains 2 ⁇ at 26.4 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 12.5 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 25.0 ⁇ 0.2 Diffraction peaks at one or more of °, 21.0 ⁇ 0.2, 22.1 ⁇ 0.2°, 24.9 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 8.8 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2°, 15.7 ⁇ 0.2°, 26.1 ⁇ 0.2° ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrochloride salt form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 26.4 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2° and 14.2 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrochloride salt form A contains 2 ⁇ at 26.4 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 12.5 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 25.0 ⁇ 0.2 °, 21.0 ⁇ 0.2, 22.1 ⁇ 0.2°, 24.9 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 8.8 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2°, 15.7 ⁇ 0.2°, 26.1 ⁇ 0.2°, 20.6 ⁇ 0.2°, 22.9 ⁇ 0.2° , 23.1 ⁇ 0.2°, 10.4 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2° have diffraction peaks at one or more places; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 7-8, or 10 -12 places, or 15-18 places; further preferably, including any 2 places, 3 places, 4 places, 5 places, 6 places, 8 places, 10 places, 12 places, 16 places, and 18 places have diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrochloride salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 26.4 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 12.5 ⁇ 0.2 °, 6.3 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2°, 20.6 ⁇ 0.2°, 22.9 ⁇ 0.2° and 18.9 ⁇ 0.2°.
  • Example 1 compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 shown in Example 1 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrochloride crystal form A, its X-ray powder diffraction pattern is basically as shown in Figure 1 Its DSC spectrum is basically shown in Figure 2; its TGA spectrum is basically shown in Figure 3.
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) hydrobromide salt form A, the acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 24.9 ⁇ 0.2°, 26.3 ⁇ 0.2°, 6.2 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 20.4 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2°, 14.0 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 24.9 ⁇ 0.2°, 26.3 ⁇ 0.2°, 6.2 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2° and 10.5 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 21.0 ⁇ 0.2°, 25.8 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 26.5 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 12.4 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 28.1 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 24.9 ⁇ 0.2°, 26.3 ⁇ 0.2°, 6.2 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2° and 25.8 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt form A contains 2 ⁇ at 24.9 ⁇ 0.2°, 26.3 ⁇ 0.2°, 6.2 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 24.9 ⁇ 0.2°, 26.3 ⁇ 0.2°, 6.2 ⁇ 0.2° and 20.4 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt form A contains 2 ⁇ at 24.9 ⁇ 0.2°, 26.3 ⁇ 0.2°, 6.2 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2°, 14.0 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 25.8 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 26.5 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 12.4 ⁇ 0.2°, 28.1 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 24.9 ⁇ 0.2°, 26.3 ⁇ 0.2°, 6.2 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2° and 18.9 ⁇ 0.2°.
  • Example 1 compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 shown in Example 1 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrobromide salt form A, its X-ray powder diffraction pattern is basically as shown in the figure 4; its DSC spectrum is basically shown in Figure 5; its TGA spectrum is basically shown in Figure 6.
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) p-toluenesulfonate salt form A, acid
  • the number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 5.5 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, and 21.7 ⁇ 0.2°, preferably two, more preferably three;
  • it can further comprise at least one of 15.6 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 24.3 ⁇ 0.2°, 26.8 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included strip;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the p-toluenesulfonate salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.5 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2° and 24.3 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of p-toluenesulfonate salt Form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 9.9 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 18.0 ⁇ 0.2°, 8.5 ⁇ 0.2°, 12.1 ⁇ 0.2°, 22.0 ⁇ 0.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the p-toluenesulfonate salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.5 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 24.3 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2° and 23.9 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of p-toluenesulfonate salt form A contains 2 ⁇ at 5.5 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 24.3 ⁇ 0.2°, 26.8 One or more of ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 18.0 ⁇ 0.2°, 8.5 ⁇ 0.2°, 12.1 ⁇ 0.2°, 22.0 ⁇ 0.2°, 8.0 ⁇ 0.2° Diffraction peaks; preferably, including optional 4, 5, 6, 8 or 10 diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the p-toluenesulfonate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.5 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2° and 15.6 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of p-toluenesulfonate salt form A contains 2 ⁇ at 5.5 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 24.3 ⁇ 0.2°, 26.8 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 18.0 ⁇ 0.2°, 8.5 ⁇ 0.2°, 12.1 ⁇ 0.2°, 22.0 ⁇ 0.2°, 8.0 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 20.3
  • the X-ray powder diffraction pattern of the p-toluenesulfonate salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : or, 5.5 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2° , 22.2 ⁇ 0.2°, 24.3 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2° and 18.0 ⁇ 0.2°.
  • characteristic X-ray diffraction peaks expressed in terms of 2 ⁇ angle and interplanar spacing d are as shown in Table 3.
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -Sulfate crystal form A of 2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1), the number of acids is 1, its X-ray powder diffraction pattern is one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 12.0 ⁇ 0.2°, 11.9 ⁇ 0.2°, 6.1 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; optional , and may further comprise at least one of 14.1 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 9.6 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the sulfate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 12.0 ⁇ 0.2°, 11.9 ⁇ 0.2°, 6.1 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2° and 22.1 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of sulfate Form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 10.4 ⁇ 0.2°, 22.4 ⁇ 0.2°, 17.9 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 22.0
  • One or more diffraction peaks in ⁇ 0.2° preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4, 5, 6, 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the sulfate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 12.0 ⁇ 0.2°, 11.9 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2° , 22.3 ⁇ 0.2°, 10.4 ⁇ 0.2°, 22.4 ⁇ 0.2° and 17.9 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of sulfate crystal form A contains 2 ⁇ at 12.0 ⁇ 0.2°, 11.9 ⁇ 0.2°, 6.1 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2° , 9.6 ⁇ 0.2°, 10.4 ⁇ 0.2°, 22.4 ⁇ 0.2°, 17.9 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 22.0 ⁇ 0.2° one or more diffraction peaks; Preferably, there are diffraction peaks at optional 4, 5, 6, 8 or 10 positions;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the sulfate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 12.0 ⁇ 0.2°, 11.9 ⁇ 0.2°, 6.1 ⁇ 0.2° and 14.1 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of sulfate crystal form A contains 2 ⁇ at 12.0 ⁇ 0.2°, 11.9 ⁇ 0.2°, 6.1 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2° , 9.6 ⁇ 0.2°, 10.4 ⁇ 0.2°, 22.4 ⁇ 0.2°, 17.9 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 22.0 ⁇ 0.2°, 16.5 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2° , 19.9 ⁇ 0.2°, 20.0 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2° one or more diffraction peaks; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 7-8, or 10- 12 places, or 15-18 places; further preferably, there are diffraction peaks at any 2 places, 3 places, 4 places, 5 places, 6 places, 8 places, 10 places, 12 places, 16 places, and 18 places;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the sulfate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 12.0 ⁇ 0.2°, 11.9 ⁇ 0.2°, 6.1 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2° , 22.1 ⁇ 0.2°, 10.4 ⁇ 0.2°, 16.5 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2° and 17.9 ⁇ 0.2°.
  • the sulfate crystal form A of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, its X-ray powder diffraction pattern is basically as shown in FIG. 10 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) fumarate salt form A, individual acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 24.0 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 9.4 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 20.9 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 24.0 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 9.4 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2° and 13.8 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Fumarate Form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 17.6 ⁇ 0.2°, 18.7 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 8.9 ⁇ 0.2°, 7.4 ⁇ 0.2°, 23.1 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 12.2 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 24.0 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 9.4 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 17.6 ⁇ 0.2° and 18.7 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of Fumarate Form A contains 2 ⁇ at 24.0 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 9.4 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 24.0 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 9.4 ⁇ 0.2° and 20.9 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of Fumarate Form A contains 2 ⁇ at 24.0 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 9.4 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 17.6 ⁇ 0.2°, 18.7 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 8.9 ⁇ 0.2°, 7.4 ⁇ 0.2°, 23.1 ⁇ 0.2°, 12.2 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 24.0 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 9.4 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 17.6 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2° and 18.9 ⁇ 0.2°.
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) oxalate crystal form A, the number of acids is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 5.8 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; optional , can further comprise at least one of 20.6 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the oxalate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.8 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 20.6 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2 ° and 18.4 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of oxalate Form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 9.7 ⁇ 0.2°, 27.7 ⁇ 0.2°, 8.6 ⁇ 0.2°, 17.4 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, One or more diffraction peaks in 18.6 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, and 4 of them are included , 5, 6, 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the oxalate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.8 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 20.6 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2 °, 18.4 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2° and 27.7 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of oxalate crystal form A contains 2 ⁇ at 5.8 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 20.6 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the oxalate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.8 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2° and 20.6 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of oxalate crystal form A contains 2 ⁇ at 5.8 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 20.6 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2 °, 23.8 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 27.7 ⁇ 0.2°, 8.6 ⁇ 0.2°, 17.4 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 18.6 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 16.4 ⁇ 0.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the oxalate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.8 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 20.6 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2 °, 18.4 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 16.4 ⁇ 0.2° and 8.6 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the oxalate crystal form A of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide is substantially as shown in FIG. 12 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) benzoylglycinate salt form A, acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 5.4 ⁇ 0.2°, 25.1 ⁇ 0.2°, and 10.6 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; Optionally, it can further comprise at least one of 21.3 ⁇ 0.2°, 18.3 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 19.0 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included strip;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 5.4 ⁇ 0.2°, 25.1 ⁇ 0.2°, 10.6 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 18.3 ⁇ 0.2° and 14.6 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate salt form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 25.9 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 23.3 ⁇ 0.2°, 9.8 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇ 0.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 5.4 ⁇ 0.2°, 25.1 ⁇ 0.2°, 10.6 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 18.3 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2° and 16.6 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoyl glycinate salt form A contains at 2 ⁇ of 5.4 ⁇ 0.2°, 25.1 ⁇ 0.2°, 10.6 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 18.3 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 19.4 One or more of ⁇ 0.2°, 19.0 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 23.3 ⁇ 0.2°, 9.8 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇ 0.2°, 17.2 ⁇ 0.2° Diffraction peaks; preferably, including optional 4, 5, 6, 8 or 10 diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 5.4 ⁇ 0.2°, 25.1 ⁇ 0.2°, 10.6 ⁇ 0.2° and 21.3 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoyl glycinate salt form A contains at 2 ⁇ of 5.4 ⁇ 0.2°, 25.1 ⁇ 0.2°, 10.6 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 18.3 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 19.0 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 23.3 ⁇ 0.2°, 9.8 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇ 0.2°, 17.2 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 19.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 5.4 ⁇ 0.2°, 25.1 ⁇ 0.2°, 10.6 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 18.3 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2° and 23.3 ⁇ 0.2°.
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) benzoylglycinate salt form B, acid
  • the number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 5.4 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, and 19.1 ⁇ 0.2°, preferably including two, more preferably three;
  • it can further comprise at least one of 18.9 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 23.1 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included strip;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate salt form B has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 5.4 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2° and 23.1 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate salt form B optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 10.8 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 24.2 ⁇ 0.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate salt form B has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 5.4 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 23.1 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2° and 22.8 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoyl glycinate salt form B contains 2 ⁇ at 5.4 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 23.1 ⁇ 0.2°, 20.9
  • Diffraction peaks preferably, including optional 4, 5, 6, 8 or 10 diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form B has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.4 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2° and 18.9 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoyl glycinate salt form B contains 2 ⁇ at 5.4 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 23.1 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 24.2 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 29.0 ⁇ 0.2°, 14.8
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate salt form B has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 5.4 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 23.1 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2°, 29.0 ⁇ 0.2°, 14.8 ⁇ 0.2° and 17.3 ⁇ 0.2°.
  • the benzoylglycinate crystal form B of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, the X-ray powder diffraction pattern is substantially as shown in FIG. 14 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) benzoylglycinate salt form C, acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 5.7 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, and 26.4 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; Optionally, it can further comprise at least one of 14.5 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2°, 11.1 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 16.8 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included strip;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form C has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.7 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 26.4 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2° and 11.1 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form C optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 19.4 ⁇ 0.2°, 17.5 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form C has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.7 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 26.4 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2°, 11.1 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2° and 17.5 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form C contains 2 ⁇ at 5.7 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 26.4 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2°, 11.1 ⁇ 0.2°, 18.5 One or more of ⁇ 0.2°, 16.8 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 17.5 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 21.6 ⁇ 0.2° Diffraction peaks; preferably, including optional 4, 5, 6, 8 or 10 diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form C has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 5.7 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 26.4 ⁇ 0.2° and 14.5 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form C contains 2 ⁇ at 5.7 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 26.4 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2°, 11.1 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 16.8 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 17.5 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 21.6 ⁇ 0.2°, 23.4 ⁇ 0.2°, 25.0
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form C has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.7 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 26.4 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2°, 11.1 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 23.4 ⁇ 0.2°, 25.0 ⁇ 0.2° and 18.9 ⁇ 0.2°.
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) benzoylglycinate salt form D, acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 17.6 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, and 5.8 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; Optionally, it can further comprise at least one of 25.2 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included strip;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate salt form D has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 17.6 ⁇ 0.2° and 21.0 ⁇ 0.2°; alternatively, 21.0 ⁇ 0.2° and 5.8 ⁇ 0.2 °;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form D optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 14.8 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form D has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 17.6 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2°, 25.2 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2° and 14.8 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoyl glycinate salt form D contains at 2 ⁇ of 17.6 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2°, 25.2 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 9.7 One or more of ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 14.8 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 18.8 ⁇ 0.2° Diffraction peaks; preferably, including optional 4, 5, 6, 8 or 10 diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form D has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.8 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 14.8 ⁇ 0.2°, 25.2 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoyl glycinate salt form D contains at 2 ⁇ of 17.6 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2°, 25.2 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 14.8 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 10.5 ⁇ 0.2°, 18.8 ⁇ 0.2°, 22.4 ⁇ 0.2°, 17.9
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form D has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 17.6 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2°, 22.4 ⁇ 0.2°, 17.9 ⁇ 0.2° and 25.2 ⁇ 0.2°;
  • the benzoylglycinate crystal form D of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, its X-ray powder diffraction pattern is basically as shown in Figure 16; Its DSC spectrum is basically shown in Figure 17; its TGA spectrum is basically shown in Figure 18.
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) benzoylglycinate salt form E, acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 5.4 ⁇ 0.2°, 5.3 ⁇ 0.2°, and 5.6 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; Optionally, it can further comprise at least one of 10.7 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 16.5 ⁇ 0.2°, 21.5 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included strip;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form E has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.4 ⁇ 0.2°, 5.3 ⁇ 0.2°, 5.6 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2° and 24.7 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate salt form E optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 14.5 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 16.9 ⁇ 0.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form E has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.4 ⁇ 0.2°, 5.3 ⁇ 0.2°, 5.6 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2° and 18.4 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form E contains 2 ⁇ at 5.4 ⁇ 0.2°, 5.3 ⁇ 0.2°, 5.6 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 16.5
  • Diffraction peaks preferably, including optional 4, 5, 6, 8 or 10 diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form E has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.4 ⁇ 0.2°, 5.3 ⁇ 0.2°, 5.6 ⁇ 0.2° and 10.7 ⁇ 0.2°; or, at 5.4 ⁇ 0.2°, 5.3 ⁇ 0.2°, 5.6 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, and 14.5 ⁇ 0.2°; or, 5.4 ⁇ 0.2°, 5.3 ⁇ 0.2°, 5.6 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2° and 14.5 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoylglycinate salt form E contains 2 ⁇ at 5.4 ⁇ 0.2°, 5.3 ⁇ 0.2°, 5.6 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 16.5 ⁇ 0.2°, 21.5 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 16.9 ⁇ 0.2°, 26.3 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 15.5
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form E has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.4 ⁇ 0.2°, 5.3 ⁇ 0.2°, 5.6 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2° and 10.7 ⁇ 0.2°;
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided - Benzoylglycinate Form F of 2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1), acid
  • the number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 6.1 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, and 10.3 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them;
  • it can further comprise at least one of 12.3 ⁇ 0.2°, 9.3 ⁇ 0.2°, 9.8 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 5.5 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included strip;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form F has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 6.1 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 9.3 ⁇ 0.2° and 9.8 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate salt form F optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 11.1 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 26.1 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 20.2 ⁇ 0.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form F has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 6.1 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 9.3 ⁇ 0.2°, 9.8 ⁇ 0.2°, 11.1 ⁇ 0.2°, and 13.8 ⁇ 0.2°; °, 11.1 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 26.1 ⁇ 0.2° and 18.9 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoyl glycinate salt form F contains at 2 ⁇ of 6.1 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 9.3 ⁇ 0.2°, 9.8 ⁇ 0.2°, 11.6
  • Diffraction peaks preferably, including optional 4, 5, 6, 8 or 10 diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form F has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 6.1 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2° and 12.3 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzoyl glycinate salt form F contains at 2 ⁇ of 6.1 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 9.3 ⁇ 0.2°, 9.8 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 5.5 ⁇ 0.2°, 11.1 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 26.1 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 20.2 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 19.2
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzoylglycinate crystal form F has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 6.1 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2° and 12.3 ⁇ 0.2°;
  • the benzoylglycinate crystal form F of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, the X-ray powder diffraction pattern is substantially as shown in FIG. 20 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided - Phosphate crystal form A of 2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1), the number of acids is 1, its X-ray powder diffraction pattern is one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 10.6 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 9.2 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; optional , and may further comprise at least one of 21.4 ⁇ 0.2°, 13.5 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 10.9 ⁇ 0.2°, 25.3 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the phosphate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 10.6 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 9.2 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 13.5 ⁇ 0.2° and 6.3 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the phosphate crystal form A optionally further comprises one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 11.7 ⁇ 0.2°, 12.1 ⁇ 0.2°, 12.6 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2- 3 places; further preferably, including any 2 or 3 of them;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the phosphate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 10.6 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 9.2 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 13.5 ⁇ 0.2° , 6.3 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2° and 12.1 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of Phosphate Form A contains 2 ⁇ at 10.6 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 9.2 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 13.5 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 10.9 ⁇ 0.2° , 25.3 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 12.1 ⁇ 0.2°, 12.6 ⁇ 0.2° one or more diffraction peaks; preferably, including optional 4, 5, 6, 8 or 10 diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the phosphate crystal form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 10.6 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 9.2 ⁇ 0.2° and 21.4 ⁇ 0.2°;
  • the phosphate crystal form A of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 21 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) maleate crystal form A, individual acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 6.0 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 16.3 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 11.8 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 6.0 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 16.3 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2° 0.2° and 19.5 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt Form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 7.1 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 19.8 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 15.3 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 7.7 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 6.0 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 16.3 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2° 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 7.1 ⁇ 0.2° and 21.7 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form A contains at 2 ⁇ of 6.0 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 16.3 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 6.0 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2° and 16.3 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form A contains at 2 ⁇ of 6.0 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 16.3 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 11.8 ⁇ 0.2°, 7.1 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 19.8 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 15.3 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2°, 7.7 ⁇ 0.2°, 24.2 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 6.0 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 24.2 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2° 0.2° and 16.3 ⁇ 0.2°;
  • the crystalline form A of the maleate salt of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 22 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) maleate salt form B, individual acid
  • the number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 7.7 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, and 23.6 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 22.2 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 6.5 ⁇ 0.2°, 19.8 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form B has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 7.7 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2° and 21.7 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form B optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 6.0 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 15.3 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 11.0 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 24.5 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form B has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 7.7 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 6.0 ⁇ 0.2° and 8.2 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of maleate salt crystal form B contains 2 ⁇ at 7.7 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 6.5 ⁇ 0.2°, 19.8 ⁇ 0.2°, 6.0 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 15.3 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 11.0 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°
  • One or more diffraction peaks in preferably, including optional 4, 5, 6, 8 or 10 diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt crystal form B has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 7.7 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2° and 22.2 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of maleate salt crystal form B contains 2 ⁇ at 7.7 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 6.5 ⁇ 0.2°, 19.8 ⁇ 0.2°, 6.0 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 15.3 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 11.0 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of B has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 7.7 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 13.8 ⁇ 0.2°, 13.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form B of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide is basically as shown in FIG. 23 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) maleate salt form C, the acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 17.1 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 14.3 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form C has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 17.1 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2° and 24.5 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form C optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 13.1 ⁇ 0.2°, 22.9 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 13.5 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 14.9 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 16.0 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form C has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ :
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form C contains at 2 ⁇ of 17.1 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form C has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 17.1 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2° and 14.3 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form C contains 2 ⁇ at 17.1 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 13.1 ⁇ 0.2°, 22.9 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 13.5 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 14.9 ⁇ 0.2°, 16.0 ⁇ 0.2°, 5.4 ⁇ 0.2°, 25.3 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form C has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 17.1 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, 5.4 ⁇ 0.2°, 25.3 ⁇ 0.2° and 14.3 ⁇ 0.2°;
  • the crystalline form C of the maleate salt of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 24 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) maleate salt form D, the acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is one or more diffraction peaks in 20.4 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it may further comprise at least one of 25.9 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 8.9 ⁇ 0.2°, 24.1 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form D has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 20.4 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2° and 8.9 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form D optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 16.1 ⁇ 0.2°, 21.8 ⁇ 0.2°, 17.0 ⁇ 0.2°, 28.4 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 12.6 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 28.8 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form D has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 20.4 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 8.9 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2° and 21.8 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form D contains 2 ⁇ at 20.4 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 8.9 ⁇ 0.2°, 24.1 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt crystal form D has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 20.4 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2° and 25.9 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form D contains 2 ⁇ at 20.4 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 8.9 ⁇ 0.2°, 24.1 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 21.8 ⁇ 0.2°, 17.0 ⁇ 0.2°, 28.4 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 12.6 ⁇ 0.2°, 28.8 ⁇ 0.2°, 21.5 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form D has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 20.4 ⁇ 0.2°, 8.2 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 21.5 ⁇ 0.2°, 10.8 ⁇ 0.2° and 25.9 ⁇ 0.2°;
  • the crystalline form D of the maleate salt of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 25 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) mesylate salt form A, the acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 5.9 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, and 10.2 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 14.2 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 17.4 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.9 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2° and 25.7 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate salt Form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 11.7 ⁇ 0.2°, 18.0 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 7.1 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 9.5 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.9 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2° and 18.0 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate crystal form A contains at 2 ⁇ of 5.9 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate crystal form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 5.9 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2° and 14.2 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate crystal form A contains at 2 ⁇ of 5.9 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 17.4 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 18.0 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 7.1 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2°, 9.5 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 16.2 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.9 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 16.2 ⁇ 0.2° and 14.2 ⁇ 0.2°;
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2- Form A of the mesylate salt of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide the X-ray powder diffraction pattern is substantially as shown in FIG. 26 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) benzenesulfonic acid salt form A, the acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 5.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 18.9 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 26.4 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzenesulfonate salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2° 0.2° and 23.7 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzenesulfonate salt Form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 10.0 ⁇ 0.2°, 10.6 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 14.9 ⁇ 0.2°, 24.9 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 22.4 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzenesulfonate salt form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2° 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2°, 10.0 ⁇ 0.2° and 10.6 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzenesulfonate salt form A contains 2 ⁇ at 5.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzenesulfonate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2° and 18.9 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of benzenesulfonate salt form A contains 2 ⁇ at 5.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 26.4 ⁇ 0.2°, 10.0 ⁇ 0.2°, 10.6 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 14.9 ⁇ 0.2°, 24.9 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 22.4 ⁇ 0.2°, 28.7 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the benzenesulfonate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 5.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 28.7 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇ 0.2° and 18.9 ⁇ 0.2°
  • the benzenesulfonate crystal form A of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 27 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) malonate crystalline form A, individual acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 7.5 ⁇ 0.2°, 5.5 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it may further comprise at least one of 20.3 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 23.0 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate crystal form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 7.5 ⁇ 0.2°, 5.5 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2° 0.2° and 11.7 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate salt form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 14.3 ⁇ 0.2°, 25.6 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 22.0 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate crystal form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 7.5 ⁇ 0.2°, 5.5 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2° 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2° and 25.6 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of malonate crystal form A contains 2 ⁇ at 7.5 ⁇ 0.2°, 5.5 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 23.0 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate crystal form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 7.5 ⁇ 0.2°, 5.5 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2° and 20.3 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of malonate crystal form A contains 2 ⁇ at 7.5 ⁇ 0.2°, 5.5 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 23.0 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 25.6 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 22.0 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate crystal form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 7.5 ⁇ 0.2°, 5.5 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2° and 20.3 ⁇ 0.2°;
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2- The malonate salt form A of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 28 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) malonate salt form B, the acid
  • the number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern is one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 21.4 ⁇ 0.2°, 5.9 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 11.4 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 27.4 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate crystal form B has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 21.4 ⁇ 0.2°, 5.9 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 11.4 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2° and 20.8 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate salt form B optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 18.4 ⁇ 0.2°, 13.9 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 18.8 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 21.8 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 27.0 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate crystal form B has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 21.4 ⁇ 0.2°, 5.9 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 11.4 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2° and 13.9 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate salt form B contains at 2 ⁇ of 21.4 ⁇ 0.2°, 5.9 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 11.4 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate crystal form B has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 21.4 ⁇ 0.2°, 5.9 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2° and 11.4 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate salt form B contains at 2 ⁇ of 21.4 ⁇ 0.2°, 5.9 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 11.4 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 27.4 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 13.9 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 18.8 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 21.8 ⁇ 0.2°, 27.0 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 17.7 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the malonate crystal form B has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 21.4 ⁇ 0.2°, 5.9 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 17.7 ⁇ 0.2° and 11.4 ⁇ 0.2°;
  • the malonate salt form B of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 29 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) succinate crystal form A, individual acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern is one or more diffraction peaks in 2 ⁇ of 21.4 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 19.6 ⁇ 0.2°, 26.2 ⁇ 0.2°, 19.3 ⁇ 0.2°, 21.6 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the succinate form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 21.4 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 26.2 ⁇ 0.2° and 19.3 ⁇ 0.2°;.
  • the X-ray powder diffraction pattern of succinate Form A optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 16.0 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2°, 6.5 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 15.7 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the succinate form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 21.4 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 26.2 ⁇ 0.2°, 19.3 ⁇ 0.2°, 16.0 ⁇ 0.2° and 14.4 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of succinate Form A contains positions at 2 ⁇ of 21.4 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 26.2 ⁇ 0.2°, 19.3 ⁇ 0.2°, 21.6 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the succinate form A has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 21.4 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2° and 19.6 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of succinate Form A contains positions at 2 ⁇ of 21.4 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 26.2 ⁇ 0.2°, 19.3 ⁇ 0.2°, 21.6 ⁇ 0.2°, 21.0 ⁇ 0.2°, 16.0 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 10.2 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2°, 6.5 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 15.7 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇ 0.2°, 12.9 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the succinate form A has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 21.4 ⁇ 0.2°, 10.7 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇ 0.2°, 12.9 ⁇ 0.2° and 19.6 ⁇ 0.2°;
  • the succinate form A of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 30 .
  • the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino) is provided -2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide (Example 1) succinate crystal form B, individual acid The number is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 19.2 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, and 20.7 ⁇ 0.2°, preferably two of them, more preferably three of them; any Optionally, it can further comprise at least one of 14.1 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 11.4 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2°; preferably 2, 3, 4 or 5 of them are included ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the succinate form B has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 19.2 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2° and 18.5 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of succinate Form B optionally further comprises positions at 2 ⁇ of 27.3 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 22.0 ⁇ 0.2°, 16.2 ⁇ 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇ 0.2° , one or more diffraction peaks in 18.7 ⁇ 0.2°; preferably at least any 2-3, or 4-5, or 6-7 of them; more preferably, any 2, 3, 4 place, place 5, place 6, place 7;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the succinate form B has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 19.2 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 27.3 ⁇ 0.2° and 20.8 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of succinate Form B contains 2 ⁇ at 19.2 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 11.4 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the succinate crystal form B has diffraction peaks at 2 ⁇ at the following positions: 19.2 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2° and 14.1 ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of succinate Form B contains 2 ⁇ at 19.2 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 11.4 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2°, 27.3 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 22.0 ⁇ 0.2°, 16.2 ⁇ 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇ 0.2°, 18.7 ⁇ 0.2°, 17.8 ⁇ 0.2°, 7.1 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the succinate crystal form B has diffraction peaks at the following positions at 2 ⁇ : 19.2 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 17.8 ⁇ 0.2°, 7.1 ⁇ 0.2° and 14.1 ⁇ 0.2°;
  • the succinate form B of (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 31 .
  • the X-ray powder diffraction patterns of the succinate crystal form A and the succinate crystal form B have the top ten diffraction peak positions with the relative peak intensities as shown in Figure 1, Figure 4, Figure 7, Figure 10, Figure 11, Figure 12, Figure 13, Figure 14, Figure 15, Figure 16, Figure 19, Figure 20, Figure 21, Figure 22, Figure 23, Figure 24, Figure 25, Figure 26, Figure 27, Figure 28, Figure 29
  • the 2 ⁇ errors of the diffraction peaks at the corresponding positions in Figure 30 and Figure 31 are ⁇ 0.2° to ⁇ 0.5°, preferably ⁇ 0.2° to ⁇ 0.3°, and most preferably ⁇ 0.2°.
  • the crystal form of the acid salt of any compound described in the general formula (I) is a hydrate or an anhydrate; when the crystal form of the acid salt is a hydrate, the number of water is 0.2 -3, preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 or 3, more preferably 0.5, 1, 2 or 3; further, the water in the hydrate is pipeline water or crystal water or a combination of both.
  • XRPD may have certain displacement and intensity deviations due to detection methods, conditions and instrumentation.
  • its XRPD is shown in spectrum X, but those of ordinary skill know that when the key characteristic peak shift 2 ⁇ deviation is ⁇ 0.5, especially when it is about ⁇ 0.2, it can be regarded as the same crystal form.
  • the present invention also provides a method for preparing the acid salt of the compound represented by the general formula (I), comprising the following steps:
  • the benign solvent is selected from acetone, toluene, acetonitrile, methanol, dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl formate, ethyl acetate, 2-methyl-tetrahydrofuran, 2-butanone, n-butanol, 1,4-dihydrofuran oxane, isobutanol, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, n-propanol or tert-butanol; preferably toluene, ethyl acetate, acetone, methanol or acetonitrile;
  • the organic solvent is selected from methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, n-hexane, petroleum ether, benzene, toluene, chloroform, acetonitrile, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrahydrofuran, 2-methyl yl-tetrahydrofuran, 2-butanone, 3-pentanone, heptane, methyl tert-butyl ether, isopropyl ether, 1,4-dioxane, tert-butanol or N,N-dimethylformamide ; preferably methanol, ethanol or acetonitrile; the above-mentioned benign solvent and organic solution need to be miscible when used;
  • the poor solvent is selected from heptane, water, methyl tert-butyl ether, cyclohexane, toluene, isopropyl ether, ethyl acetate, acetone or acetonitrile; preferably water, methyl tert-butyl ether or isopropyl ether ;
  • the acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, Trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid , citric acid, cyclohexanesulfamic acid, camphorsulfonic acid, aspartic acid, camphoric acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, erythorbic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, pyroglutamic acid
  • the present invention also provides a method for preparing the acid salt of the compound represented by the general formula (I), comprising the following steps:
  • the poor solvent is selected from ethanol, acetone, ethyl acetate, ethyl formate, isopropanol, isopropyl acetate, methyl tert-butyl ether, methanol, 1,4-dioxane, 2-butane ketone, 2-methyl-tetrahydrofuran, anisole, acetonitrile, chlorobenzene, benzene, toluene, n-butanol, isobutanol or 3-pentanone; preferably ethanol, 2-methyl-tetrahydrofuran, anisole or acetic acid ethyl ester;
  • the organic solvent is selected from methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, n-hexane, petroleum ether, benzene, toluene, chloroform, acetonitrile, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrahydrofuran, 2-methyl yl-tetrahydrofuran, 2-butanone, 3-pentanone, heptane, methyl tert-butyl ether, isopropyl ether, 1,4-dioxane, tert-butanol or N,N-dimethylformamide ; preferably methanol, ethanol or acetonitrile; the above-mentioned benign solvent and organic solution need to be miscible when used;
  • the acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, Trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid , citric acid, cyclohexanesulfamic acid, camphorsulfonic acid, aspartic acid, camphoric acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, erythorbic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, pyroglutamic acid
  • the present invention also provides a method for preparing the crystal form of the acid salt of the compound represented by the general formula (I), comprising the following steps:
  • the suspension obtained above is shaken at a certain temperature for a certain period of time, the temperature is preferably 25 to 50°C, and the time is preferably 1 day to 15 days;
  • the above suspension is rapidly centrifuged, the supernatant is removed, and the remaining solid is dried to constant weight to obtain the target product, preferably placed in a 50°C vacuum drying oven and dried to constant weight to obtain the target product;
  • the poor solvent is selected from methanol, ethanol, dichloromethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, dichloromethane, chlorobenzene, benzene, toluene, acetone, ethyl acetate, water, 88% acetone, Isopropyl acetate, 3-pentanone, ethyl formate, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, isopropanol, n-butanol, isobutanol, n-propanol, methyl tert-butyl ether, n-heptane, tert-Butanol or 2-Butanone.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the acid salt of the compound of the general formula represented by the formula (I) and its crystalline form, and one or more pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the purpose of the present invention is also to provide the acid salt of the general formula compound represented by the formula (I), its crystal form, and the application of the pharmaceutical composition in the preparation of a kinase inhibitor drug.
  • Another object of the present invention is to provide the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2- Acid salts of ((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide and crystalline forms thereof, and pharmaceutical compositions in the preparation of kinase inhibitor drugs Applications.
  • the kinase inhibitor is a receptor tyrosine kinase inhibitor, preferably a HER2 inhibitor, an EGFR inhibitor and an EGFR monoclonal antibody and their combination related drugs, more preferably a HER2 exon 20 mutant inhibitor, EGFR exon 20 Mutant inhibitors and EGFR exon mutant monoclonal antibodies and their combination related drugs.
  • the purpose of the present invention is to provide the acid salt of the compound represented by the general formula (I) and its crystal form and the pharmaceutical composition in the treatment of cancer, inflammation, chronic liver disease, diabetes, cardiovascular disease and AIDS related.
  • the cancer, inflammation, chronic liver disease, diabetes, cardiovascular disease and AIDS-related diseases are diseases mediated by HER2 exon 20 mutation and/or EGFR20 exon mutation.
  • Another object of the present invention is to provide the compound N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2- Acid salt of ((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide and its crystalline form and the pharmaceutical composition are used in the treatment of cancer, inflammation , chronic liver disease, diabetes, cardiovascular disease and AIDS-related diseases medicine, preferably, the cancer, inflammation, chronic liver disease, diabetes, cardiovascular disease and AIDS-related diseases are caused by HER2 exon 20 mutation and/or EGFR20 exon mutation-mediated disease.
  • the cancer is selected from breast cancer, cervical cancer, colon cancer, lung cancer, gastric cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, brain cancer, liver cancer, solid tumor, glioma, glioblastoma, leukemia, lymphoma, bone marrow tumor and non-small cell lung cancer.
  • the third-generation EGFR inhibitors are mainly directed against EGFR activating mutants and T790M drug-resistant mutants with high inhibition.
  • the compounds of the present invention are more effective than third-generation EGFR inhibitors in terms of EGFR and/or HER2 exon 20 insertion mutation targets. Demonstrates the following significant advantages:
  • the compound has an activity that is more than 10 times higher, or even 20 times higher;
  • the compound is more than 3 times higher, or even 10 times higher;
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms , most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl base, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkanes group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxy group, heterocycloalkoxy group, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylate group, the present invention is preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl , deuterated alkyl, alkoxy substituted alkyl and hydroxy substituted alkyl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms carbon atoms, most preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused and bridged cycloalkyl groups, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) heteroatoms, excluding ring moieties of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • ring atoms excluding ring moieties of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • it contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably 3 to 8 ring atoms; most preferably 3 to 6 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydroimidazolyl Hydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc., preferably oxetanyl , pyrrolidone, tetrahydrofuranyl, pyrazolidine, morpholinyl, piperazinyl and pyranyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, condensed and bridged heterocyclic groups; the spiro, condensed and bridged heterocyclic groups are optionally connected with other groups through a single bond, or through a ring Any two or more atoms above are further cyclo-linked to other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups.
  • Heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl,
  • aryl refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) groups having a conjugated pi-electron system, preferably 6 to 10 membered, such as benzene base and naphthyl. More preferred is phenyl.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, including benzo 3-8 membered cycloalkyl, benzo 3-8 membered heteroalkyl, preferably benzo 3-6 Membered cycloalkyl, benzo 3-6 membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms; or also includes a three-membered nitrogen-containing fused ring containing a benzene ring , where the ring connected to the parent structure is an aryl ring.
  • Aryl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably pyrazolyl and oxa azolyl.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • Alkenyl refers to an alkenyl group, also known as an alkenyl group, wherein the alkenyl group may be further substituted with other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkanethio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), wherein the alkynyl group may be further substituted with other related groups such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, Carboxyl or carboxylate.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Carboxyl refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc refers to ethyl acetate
  • MeOH refers to methanol
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN means acetonitrile
  • DMA refers to N,N-dimethylacetamide.
  • Et2O refers to diethyl ether.
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl refers to benzyl chloroformate
  • Pd2(dba )3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • Dppf refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate.
  • KHMDS refers to potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • MeLi refers to methyl lithium
  • n-BuLi refers to n-butyllithium
  • NaBH(OAc) 3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • DMAP refers to 4-dimethylaminopyridine.
  • SEM-Cl refers to chloromethyltrimethylsilyl ethyl ether.
  • Xantphos refers to 4,5-bis(diphenylphosphine)-9,9-dimethylxanthene.
  • DCM dichloromethane
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B and C
  • X is A, B or C
  • X is A, B and C
  • X is A, B and C
  • the hydrogen atom in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds involved in the present invention can also be replaced by deuterium atom.
  • heterocyclic group optionally substituted with alkyl means that an alkyl group may, but need not, be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, are substituted by the corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the person skilled in the art can determine (either experimentally or theoretically) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, amino or hydroxyl groups with free hydrogens may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated (eg, olefinic) bonds.
  • Optional substituents include deuterium, halo, amino, hydroxy, cyano, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy , alkylthio, haloalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl by one or more substituents, preferably deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, Thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered Hetero
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, and other components such as a physiological/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and then exert the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refers to salts of the compounds of the present invention, which are safe and effective when used in mammals, and have the desired biological activity.
  • Identical samples of the same crystal form usually have the same main XRPD characteristic peaks, but there may be certain operational errors.
  • the peak error is usually within ⁇ 0.2° (although different technicians use different instruments and the error of a few characteristic peaks may occasionally exceed this range, if the error is within ⁇ 0.5° or ⁇ 0.3°, it should be considered to belong to the XRPD characteristic peak of the same crystal form. ), therefore the peaks whose characteristic peak error is within ⁇ 0.5°, ⁇ 0.3° or ⁇ 0.2° can be interpreted as being within the protection scope of the present invention.
  • Figure 1 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrochloride Form A.
  • Figure 2 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di DSC representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrochloride Form A.
  • Figure 3 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di TGA representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrochloride Form A.
  • Figure 4 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrobromide salt Form A.
  • Figure 5 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di DSC representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrobromide salt form A.
  • Figure 6 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di TGA representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrobromide salt form A.
  • Figure 7 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide p-toluenesulfonate salt Form A.
  • Figure 8 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di DSC representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide p-toluenesulfonate salt Form A.
  • Figure 9 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di TGA representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide p-toluenesulfonate salt Form A.
  • Figure 10 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide sulfate Form A.
  • Figure 11 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide fumarate Form A.
  • Figure 12 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide oxalate Form A.
  • Figure 13 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidobenzoylglycinate salt Form A.
  • Figure 14 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidobenzoylglycinate Form B.
  • Figure 15 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidobenzoylglycinate salt Form C.
  • Figure 16 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidobenzoylglycinate salt Form D.
  • Figure 17 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di DSC representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidobenzoylglycinate Form D.
  • Figure 18 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di TGA representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidobenzoylglycinate Form D.
  • Figure 19 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidobenzoylglycinate salt Form E.
  • Figure 20 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidobenzoylglycinate salt Form F.
  • Figure 21 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide phosphate Form A.
  • Figure 22 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide maleate Form A.
  • Figure 23 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide maleate Form B.
  • Figure 24 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide maleate Form C.
  • Figure 25 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide maleate salt Form D.
  • Figure 26 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide mesylate Form A.
  • Figure 27 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidobenzenesulfonate Form A.
  • Figure 28 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide malonate Form A.
  • Figure 29 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide malonate Form B.
  • Figure 30 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidosuccinic acid Form A.
  • Figure 31 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidosuccinic acid Form B.
  • Figure 32 is N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di XRPD representation of methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide free base Form A.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts ([delta]) are given in parts per million (ppm). NMR was measured by Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS Methylsilane
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the specifications used for TLC are 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specifications used for TLC separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses 200-300 mesh Yantai Huanghai silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using methods known in the art.
  • the first step the preparation of 2-chloro-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
  • Step 2 4-(1-Cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-2-((4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5- Preparation of formonitrile
  • the third step 4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2- Preparation of methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
  • the fourth step 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(1-ring Preparation of propyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
  • the fifth step N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-( Preparation of dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
  • the first step the preparation of 3-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indole
  • the reaction was stirred at room temperature for half an hour, and then heated to 70° C. , and react for 14 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution, a solid was precipitated, and the solid was obtained by filtration. The obtained solid was resuspended in water, sonicated, filtered to obtain a solid, and dried to obtain the product 3-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indole (4.0 g, yield: 59%, yellow solid).
  • the second step preparation of 5-bromo-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
  • reaction solution was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution, stirred at room temperature for 20 minutes, filtered, the filter cake was washed with 2-pentanol, and finally washed with petroleum ether, and the filter cake was dried to obtain 5-bromo-N-(4 -Fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine (0.40 g, 54%, khaki solid).
  • N1-(5-bromo-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy- N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine (0.30 g, 0.56 mmol)
  • cesium carbonate (0.13 g, 0.72 mmol)
  • 3-iodo-oxetane 0.36 g, 1.11 mmol
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, filtered, and the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried.
  • the crude product was separated with a silica gel preparation plate (dichloromethane: methanol: 20:1) to obtain N1- (5-Bromo-4-(1-(oxetan-3-yl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl) -2-Methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine (0.12 g, yield: 36%, red solid).
  • Step 5 2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(1- Preparation of (oxetan-3-yl)-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
  • N1-(5-bromo-4-(1-(oxetan-3-yl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(di Methylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine (0.12 g, 0.20 mmol), Pd2(dba) 3 (18.4 mg, 0.02 mmol ) ), X-Phos (19mg, 0.04mmol), zinc cyanide (23.5mg, 0.20mmol) and zinc powder (13mg, 0.20mmol) were dissolved in N,N-dimethylacetamide (3mL), nitrogen was replaced, microwave The reaction was carried out at 110°C for 1.5 hours.
  • Step 6 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(1-( Preparation of oxetan-3-yl)-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
  • Example 1 For the preparation method of Example 3, refer to Example 1.
  • Example 1 For the preparation method of Example 4, refer to Example 1.
  • the first step the preparation of 6-chloro-2-methoxypyridin-3-amine
  • 6-Chloro-2-methoxy-3-nitropyridine (5g, 26.6mmol) was dissolved in ethanol (100mL) and water (30mL), ammonium chloride (7.0g, 133mmol) was added, and iron powder was added in batches (7.5 g, 133 mmol) and the reaction was stirred at 85 °C for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered through celite, ethyl acetate (150 mL) and saturated brine (120 mL) were added to the filtrate, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried to obtain 6-chloro- 2-Methoxypyridin-3-amine (4 g, yield: 95%) brown solid.
  • reaction solution was washed successively with 80 mL of water, 80 mL of 1N hydrochloric acid and 80 mL of saturated brine, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried to obtain N-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)acetamide (4.0 g, yield: 79%) brown solid.
  • the third step preparation of N-(6-chloro-2-methoxy-5-nitropyridin-3-yl)acetamide
  • 6-Chloro-2-methoxypyridin-3-amine (2.0 g, 10.0 mmol) was dissolved in trifluoroacetic anhydride (20 mL), cooled to -10 °C, fuming nitric acid (0.5 mL, 10 mmol) was added dropwise, Continue stirring for 2 hours. Crushed ice was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried to obtain N-(6-chloro-2-methoxy-5-nitropyridine-3- yl)acetamide (1.6 g, yield: 65%) as a brown solid.
  • the fourth step preparation of N-(6-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitropyridin-3-yl)acetamide
  • the fifth step preparation of N2-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-methoxy-N2-methyl-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • Step 6 4-(1-Cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-2-((6-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2- Preparation of Methoxy-5-nitropyridin-3-yl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
  • N2-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-methoxy-N2-methyl-3-nitropyridine-2,5-diamine (0.11 g, 0.41 mmol)
  • 2-chloro- 4-(1-Cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile (0.12 g, 0.41 mmol)
  • tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0.18 g, 0.2 mmol)
  • x-phos 0.2 g, 0.41 mmol
  • sodium tert-butoxide (0.12 g, 1.2 mmol) were dissolved in dioxane (5 mL), nitrogen was replaced, and the reaction was stirred under microwave at 140°C for 1 hour.
  • Step 7 2-((5-amino-6-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxypyridin-3-yl)amino)-4-( Preparation of 1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
  • reaction solution was filtered, the filtrate was spin-dried, water (15 mL) was added, extracted with dichloromethane (15 mL x 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried to obtain 2-((5-amino-6- ((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxypyridin-3-yl)amino)-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl ) pyrimidine-5-carbonitrile (80 mg, yield: 100% crude) brown solid.
  • Step 8 N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-( Preparation of dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-6-methoxypyridin-3-yl)acrylamide
  • Example 6 For the preparation method of Example 6, refer to Example 1.
  • Example 7 For the preparation method of Example 7, refer to Example 1.
  • Example 8 For the preparation method of Example 8, refer to Example 1.
  • Example 9 For the preparation method of Example 9, refer to Example 1.
  • Example 2 For the preparation method of Example 10, refer to Example 2.
  • Test Example 1 Determination of the inhibitory effect of the compounds of the present invention on EGFR exon 20 insertion mutant kinase activity
  • the objective of this test case was to measure the ability of compounds to inhibit the kinase activity of EGFR exon 20 insertion mutants.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • Test Example 2 Determination of the inhibitory effect of the compounds of the present invention on EGFR wild-type kinase activity
  • Experimental Purpose The purpose of this test case was to measure the ability of compounds to inhibit EGFR wild-type kinase activity.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the example compounds of the present invention have less inhibitory effect in the EGFR wild-type kinase inhibition test.
  • Test Example 3 Determination of the Inhibitory Effect of the Compound of the Invention on the Proliferation of Ba/F3EGFR Mutant Cell Line and A431 Cell Line
  • the purpose of this test case is to measure the inhibitory effect of the compound on the proliferation activity of the Ba/F3EGFR mutant cell line and the A431 cell line.
  • the Ba/F3EGFR mutant cells When the Ba/F3EGFR mutant cells are cultured to an appropriate density, collect the cells, use complete medium to adjust the cells to an appropriate cell concentration, and spread the cell suspension in a 96-well plate, 90 ⁇ L per well, at 37°C, 5% CO. 2
  • the incubator was adhered to the wall overnight, and DMSO and medium were used to prepare compound solutions of different concentrations, and the vehicle control was set.
  • the compound solution was added to a 96-well plate, 10 ⁇ L per well, and placed in a 37°C, 5% CO 2 incubator to continue. After culturing for 72h to 144h, add CellTiter-Glo solution, shake and mix evenly, incubate in the dark for 10 minutes, and read with a BioTek Synergy H1 microplate reader.
  • A431 cells When A431 cells are cultured to an appropriate density, collect the cells, use complete medium to adjust the cells to an appropriate cell concentration, spread the cell suspension in a 96-well plate, 90 ⁇ L per well, and put it in a 37°C, 5% CO 2 incubator Adhere overnight, use DMSO and medium to prepare compound solutions of different concentrations, set a vehicle control, add compound solutions to a 96-well plate, 10 ⁇ L per well, and put them in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 72 hours. , add CellTiter-Glo solution, shake and mix evenly, incubate in the dark for 10 minutes, and read with BioTek Synergy H1 microplate reader.
  • the compounds of the examples of the present invention have a good inhibitory effect in the inhibition test of the proliferation activity of Ba/F3EGFR mutant cells, and have a poor inhibitory effect on A431 cells.
  • the comparison data shows that the series of examples of the present invention have a strong inhibitory effect on Ba/F3EGFR mutant cells.
  • the inhibition of proliferative activity of /F3EGFR mutant cells is highly selective.
  • Test Example 4 In vivo pharmacodynamics study of the compounds of the present invention in mouse primary B cell Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD xenograft model
  • Fetal bovine serum (FBS) 10099-141C, Gibco)
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • mice 6-8 weeks, ⁇ , were purchased from Shanghai Sipple-Bike Laboratory Animal Co., Ltd.
  • c. Collect the cultured cells, count with an automatic cell counter, and resuspend the cells with PBS according to the counting results to prepare a cell suspension (density 2 ⁇ 10 7 /mL), which is placed in an ice box for use.
  • mice Inoculate the experimental nude mice in sequence (each mouse inoculates 0.1 mL of cell suspension).
  • the tumor was measured and the tumor size was calculated on the 8th to 14th day after inoculation.
  • tumor volume (mm 3 ) length (mm) ⁇ width (mm) ⁇ width (mm)/2
  • mice According to the body weight and tumor size of tumor-bearing mice, the mice were randomly divided into groups, with 5 mice in each group.
  • Tumors were measured and weighed twice a week after the test drug was started.
  • TGI (%) [(1-average tumor volume at the end of administration of a certain treatment group)/average tumor volume at the end of treatment in the solvent control group] ⁇ 100%.
  • the purpose of this experiment was to examine the stability of the compounds of the examples in mouse, rat and human plasma.
  • Plasma preparation After the animal or human whole blood is collected, put it into a test tube containing anticoagulant, centrifuge at 3500rpm for 10min, and collect the upper pale yellow plasma.
  • Injection volume 3 ⁇ L.
  • API4000 liquid chromatography mass spectrometer American AB company
  • the ion source is electrospray ionization (ESI);
  • Electrospray voltage is 5500V
  • the detection method is positive ion detection
  • the scanning mode is selected reaction monitoring (MRM) mode
  • N/A it means that the product is an oily substance, which is not further characterized.
  • N/A it means that the product is an oily substance, which is not further characterized.
  • N/A it means that the product is an oily substance, which is not further characterized.
  • the hydrochloride, hydrobromide, p-toluenesulfonate and benzoylglycinate have the most advantages.
  • benzoylglycinate crystal form C 10 mg was weighed, 100 ⁇ L of methanol was added to the system, slurried at 50° C. for 1 week, centrifuged and dried in vacuum to obtain benzoylglycinate crystal form D. After detection and analysis, it has the XRPD pattern shown in Figure 16, the DSC pattern shown in Figure 2917 and the TGA pattern shown in Figure 3018.

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Abstract

一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用。具体涉及一种通式(I)所示化合物盐及晶型、制备方法和含有治疗有效量的该化合物或其晶型的药物组合物以及其作为激酶抑制剂，尤其是作为受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，更具体地，作为EGFR或HER2抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途，所述化合物在EGFR以及HER220外显子突变中展现良好的抑制活性。

Description

一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用。
背景技术
细胞中存在多种信号通路互相作用控制着细胞的增殖、生长、迁移以及凋亡。信号通路的异常激活会导致肿瘤的发生。受体酪氨酸激酶在细胞的调控中发挥重要作用。表皮生长因子受体(EGFR)为跨膜蛋白酪氨酸激酶ErbB受体家族(包括ErbB1，ErbB2，ErbB3，ErbB4)的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)的结合,可以在膜上形成同源二聚体，或者与ErbB家族中其他的受体(如ErbB2,ErbB3,ErbB4)形成异源二聚体，导致EGFR酪氨酸激酶活性的激活。激活的EGFR可以磷酸化不同的底物，从而激活下游的PI3K-AKT通路以及RAS-MAPK通路等，在细胞存活、增殖以及凋亡等多个过程中发挥作用。
EGFR信号通路的失调包括配体以及受体的表达升高，EGFR基因扩增以及突变等等，可促进细胞向恶性转化，从而导致多种肿瘤的发生。中国的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中约35％左右为EGFR突变，其中最常见的突变类型为19外显子缺失突变(Del19)以及21外显子L858R激活突变，二者占据EGFR突变的约80％左右。EGFR 20外显子插入突变为EGFR突变的另一大突变，占NSCLC中EGFR突变的4％～10％，突变类型多达几十种，常见的突变类型为Ex20Ins D770_N771InsSVD，Ex20Ins V769_D770InsASV等。
多年来针对NSCLC中EGFR突变研发出了大量的靶向药，比如针对经典Del19突变以及L858R突变的一代可逆性的酪氨酸酶抑制剂(TKI)吉非替尼和厄洛替尼，二代不可逆共价结合抑制剂阿法替尼，以及针对耐药突变EGFR T790M的三代抑制剂奥希替尼，均有非常好的临床效果。但是目前市场上的EGFR抑制剂对于EGFR 20外显子插入突变的作用很差，病人生存期很短，该靶点需要特异性更强的抑制剂，存在较大的临床需求。
HER2作为ErbB家族的另一成员，其扩增以及突变在多种癌症中均有发生。其中在NSCLC中HER2的突变占4％左右，而HER2突变90％左右为20外显子插入突变，其中最常见的突变类型为p.A775_G776insYVMA，目前上市的EGFR抑制剂对其效果一般。
目前已有多家国内外药企针对EGFR&HER2 20外显子插入突变展开了积极的研究，其中Spectrum公司的Poziotinib、Takeda的TAK-788以及Rain Therapeutics的Tarloxotinib均已进入临床研究，另外Cullinan&Taiho公司的化合物TAS-6417也在临床前实验中展现了较好的活性。由于很多EGFR抑制剂对 EGFR野生型抑制作用较强，导致临床上出现皮疹等副作用，而对于EGFR 20外显子插入突变以及HER2 20外显子插入突变靶点的抑制活性也有待提高，因此对EGFR以及HER2 20外显子突变效果明显且对野生型EGFR选择性高的化合物仍存在极大需求，具有很好的市场前景。
专利PCT/CN2020/091558中公开了一系列含吲哚类衍生物抑制剂的结构，在后续的研发中，为了改善产物的溶解度及固体稳定性，降低储存成本，延长产品周期，同时提高产物生物利用度，本发明对上述化合物的盐型及盐的晶型进行了全面的研究。
发明内容
专利PCT/CN2020/091558中所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示化合物的酸式盐，
Figure PCTCN2021131792-appb-000001
其中：
R 1选自氢、氰基、噁唑基、吡唑基、
Figure PCTCN2021131792-appb-000002
Figure PCTCN2021131792-appb-000003
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；。
在本发明优选方案中，其中R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
R 2优选氢、氘、卤素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
R 2更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、环丙基或氧杂环丁基；
R 2最优选氢、甲基、环丙基或氧杂环丁基。
在本发明优选方案中，R 3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；
R 3优选氢、氘、卤素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；
R 3更优选氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基或乙氧基；
R 3最优选氢、氟或甲氧基。
在本发明优选方案中，具体化合物结构如下：
Figure PCTCN2021131792-appb-000004
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(5-((5-氰基-4-(6-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述酸的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3；进一步优选1。
在本发明进一步优选的实施方式中，酸式盐为
Figure PCTCN2021131792-appb-000005
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的酸式盐为水合物或无水物；当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，酸式盐为晶型或无定形。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的酸式盐为晶型，优选N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶 -2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型、硫酸盐晶型、富马酸盐晶型、草酸盐晶型、苯甲酰甘氨酸盐晶型、磷酸盐晶型、马来酸盐晶型、苹果酸盐晶型、甲磺酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、丙二酸盐晶型、己二酸盐晶型或丁二酸盐晶型；更优选N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型、硫酸盐晶型、富马酸盐晶型、草酸盐晶型、苯甲酰甘氨酸盐晶型、磷酸盐晶型、马来酸盐晶型、甲磺酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、丙二酸盐晶型或丁二酸盐晶型；进一步优选N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型或苯甲酰甘氨酸盐晶型。
在本发明进一步优选的实施方案中，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的酸式盐晶型为盐酸盐晶型A、氢溴酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A、硫酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、草酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型B、苯甲酰甘氨酸盐晶型C、苯甲酰甘氨酸盐晶型D、苯甲酰甘氨酸盐晶型E、苯甲酰甘氨酸盐晶型F、磷酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、马来酸盐晶型B、马来酸盐晶型C、马来酸盐晶型D、甲磺酸盐晶型A、苯磺酸盐晶型A、丙二酸盐晶型A、丙二酸盐晶型B、丁二酸盐晶型A或丁二酸盐晶型B其中：
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在26.4±0.2°处具有衍射峰；或者在10.8±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.2±0.2°处具有衍射峰；或者在12.5±0.2°处具有衍射峰；或者在6.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在24.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.9±0.2°处具有衍射峰；或者在26.3±0.2°处具有衍射峰；或者在6.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.4±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在10.5±0.2°处具有衍射峰；或者在22.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在25.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.5±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2° 处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在24.3±0.2°处具有衍射峰；或者在26.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.1±0.2°处具有衍射峰；或者在9.9±0.2°处具有衍射峰；或者在23.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.0±0.2°处具有衍射峰；或者在11.9±0.2°处具有衍射峰；或者在6.1±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.6±0.2°处具有衍射峰；或者在10.4±0.2°处具有衍射峰；或者在22.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.0±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在9.4±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在25.7±0.2°处具有衍射峰；或者在13.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在17.6±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.8±0.2°处具有衍射峰；或者在11.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在20.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.4±0.2°处具有衍射峰；或者在19.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；或者在9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在27.7±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.1±0.2°处具有衍射峰；或者在10.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.3±0.2°处具有衍射峰；或者在14.6±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在25.9±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.4±0.2°处具有衍射峰；或者在24.7±0.2°处具有衍射峰；或者在19.1±0.2°处具有衍射峰；或者在18.9±0.2°处具有衍射峰；或者在10.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.1 ±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.4±0.2°处具有衍射峰；或者在10.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.7±0.2°处具有衍射峰；或者在20.4±0.2°处具有衍射峰；或者在26.4±0.2°处具有衍射峰；或者在14.5±0.2°处具有衍射峰；或者在15.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.1±0.2°处具有衍射峰；或者在18.5±0.2°处具有衍射峰；或者在16.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在17.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在5.8±0.2°处具有衍射峰；或者在25.2±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.0±0.2°处具有衍射峰；或者在9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在10.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.4±0.2°处具有衍射峰；或者在5.3±0.2°处具有衍射峰；或者在5.6±0.2°处具有衍射峰；或者在10.7±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.5±0.2°处具有衍射峰；或者在21.5±0.2°处具有衍射峰；或者在14.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°处具有衍射峰；或者在6.3±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在12.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.8±0.2°处具有衍射峰；或者在11.6±0.2°处具有衍射峰；或者在5.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.1±0.2°处具有衍射峰；或者在13.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为10.6±0.2°处具有衍射峰；或者在12.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在13.5±0.2°处具有衍射峰；或者在6.3±0.2°处具有衍射峰；或者在10.9±0.2°处具有衍射峰；或者在25.3±0.2°处具有衍射 峰；或者在11.7±0.2°处具有衍射峰；或者在12.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；或者在16.3±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在7.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在23.6±0.2°处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在6.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.8±0.2°处具有衍射峰；或者在6.0±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.1±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在13.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.5±0.2°处具有衍射峰；或者在25.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.4±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.6±0.2°处具有衍射峰；或者在25.9±0.2°处具有衍射峰；或者在18.4±0.2°处具有衍射峰；或者在8.9±0.2°处具有衍射峰；或者在24.1±0.2°处具有衍射峰；或者在24.5±0.2°处具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.9±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在10.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在25.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.4±0.2°处具有衍射峰；或者在11.7±0.2°处具有衍射峰；或者在18.0±0.2°处具有衍射峰；优选 包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.2±0.2°处具有衍射峰；或者在13.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.9±0.2°处具有衍射峰；或者在26.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.7±0.2°处具有衍射峰；或者在19.5±0.2°处具有衍射峰；或者在26.4±0.2°处具有衍射峰；或者在10.0±0.2°处具有衍射峰；或者在10.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.5±0.2°处具有衍射峰；或者在5.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.6±0.2°处具有衍射峰；或者在20.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在11.7±0.2°处具有衍射峰；或者在23.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在5.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.4±0.2°处具有衍射峰；或者在19.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在27.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.4±0.2°处具有衍射峰；或者在13.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在10.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在19.6±0.2°处具有衍射峰；或者在26.2±0.2°处具有衍射峰；或者在19.3±0.2°处具有衍射峰；或者在21.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在16.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在20.7±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.4±0.2°处具有衍射峰；或者在23.7±0.2°处具有衍射峰；或者在27.3±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处， 或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的盐酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
例如，所述盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°和6.3±0.2°处。
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、22.1±0.2°、24.9±0.2°和8.8±0.2°处。
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°中的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，所述盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°和14.2±0.2°处；
或者，26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、6.3±0.2°和22.1±0.2°处；
或者，26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、22.1±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°和18.9±0.2°处。
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、10.4±0.2°、 22.6±0.2°中的一处或多处具有衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、22.1±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°和18.9±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示。
表1
Figure PCTCN2021131792-appb-000006
进一步优选地，实施例1所示化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；其DSC图谱基本如图2所示；其TGA图谱基本如图3所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的氢溴酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含 其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°和10.5±0.2°处。
氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°处；
或者，24.9±0.2°、26.3±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、21.0±0.2°、25.8±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，24.9±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°和26.5±0.2°处。
氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°和20.4±0.2°处；
或者，24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°和21.0±0.2°处；
或者，24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°处。
氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°、19.5±0.2°、22.1±0.2°、18.5±0.2°、32.5±0.2°、8.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、21.0 ±0.2°、19.5±0.2°、22.1±0.2°和18.9±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示。
表2
Figure PCTCN2021131792-appb-000007
进一步优选地，实施例1所示化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的氢溴酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；其DSC图谱基本如图5所示；其TGA图谱基本如图6所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的对甲苯磺酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°和24.3±0.2° 处。
对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、9.9±0.2°和23.9±0.2°处；
或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、9.9±0.2°、23.9±0.2°和18.0±0.2°处；
或者，5.5±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°和8.5±0.2°处。
对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°和15.6±0.2°处；
或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、24.3±0.2°和9.9±0.2°处；
或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、9.9±0.2°和18.0±0.2处；
或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°和23.9±0.2°处。
对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、18.5±0.2°、10.8±0.2°、21.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：或者，5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、9.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°和18.0±0.2处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍 射峰如表3所示。
表3
Figure PCTCN2021131792-appb-000008
进一步优选地，实施例1所示化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的对甲苯磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示；其DSC图谱基本如图8所示；其TGA图谱基本如图9所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的硫酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°和22.1±0.2°处。
硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2° 中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°和17.9±0.2°处。
硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°和14.1±0.2°处；
或者，12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°和10.4±0.2°处；
或者，12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、10.4±0.2°和17.9±0.2°处；
或者，12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°和17.9±0.2°处。
硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、16.5±0.2°、25.9±0.2°、19.9±0.2°、20.0±0.2°、23.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、10.4±0.2°、16.5±0.2°、25.9±0.2°和17.9±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示。
表4
Figure PCTCN2021131792-appb-000009
Figure PCTCN2021131792-appb-000010
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的硫酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图10所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的富马酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°和13.8±0.2°处。
富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、17.6 ±0.2°和18.7±0.2°处；
或者，24.0±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，24.0±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°和8.9±0.2°处。
富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°和20.9±0.2°处；
或者，24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°和17.6±0.2°处；
或者，24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、17.6±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°、17.6±0.2°和18.7±0.2°处。
富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、14.7±0.2°、23.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、17.6±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°和18.9±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5所示。
表5
Figure PCTCN2021131792-appb-000011
Figure PCTCN2021131792-appb-000012
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的富马酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的草酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°和18.4±0.2°处。
草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、9.7±0.2°和27.7±0.2°处；
或者，5.8±0.2°、11.6±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°和8.6±0.2°处；
或者，5.8±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、9.7 ±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°和17.4±0.2°处。
草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°和20.6±0.2°处；
或者，5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°和9.7±0.2°处；
或者，5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、27.7±0.2°和8.6±0.2°处；
或者，5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°和27.7±0.2°处。
草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°、16.4±0.2°、15.7±0.2°、23.4±0.2°、22.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、9.7±0.2°、20.5±0.2°、16.4±0.2°和8.6±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6所示。
表6
Figure PCTCN2021131792-appb-000013
Figure PCTCN2021131792-appb-000014
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的草酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的苯甲酰甘氨酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°和14.6±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°和16.6±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、25.1±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°和23.3±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°和9.8±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、 25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°和21.3±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°和25.9±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°和23.3±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、25.9±0.2°和16.6±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°、24.5±0.2°、19.2±0.2°、14.4±0.2°、23.6±0.2°、20.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、24.5±0.2°、19.2±0.2°和23.3±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表7所示。
表7
Figure PCTCN2021131792-appb-000015
Figure PCTCN2021131792-appb-000016
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图13所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的苯甲酰甘氨酸盐晶型B，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°和23.1±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、10.8±0.2°和22.8±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、24.7±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°和17.3±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°和25.7±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°和10.8±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、10.8±0.2°和17.3±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°和22.8±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°、29.0±0.2°、14.8±0.2°、16.6±0.2°、18.0±0.2°、13.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、10.8±0.2°、29.0±0.2°、14.8±0.2°和17.3±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表8所示。
表8
Figure PCTCN2021131792-appb-000017
Figure PCTCN2021131792-appb-000018
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图14所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的苯甲酰甘氨酸盐晶型C，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°和11.1±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、19.4±0.2°和17.5±0.2°处；
或者，5.7±0.2°、20.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，5.7±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°和10.5±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°和14.5±0.2°处；
或者，5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°和19.4±0.2°处；
或者，5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、19.4±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°和17.5±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、24.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、19.4±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°和18.9±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表9所示。
表9
Figure PCTCN2021131792-appb-000019
Figure PCTCN2021131792-appb-000020
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本如图15所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的苯甲酰甘氨酸盐晶型D，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.6±0.2°和21.0±0.2°处；或者，21.0±0.2°和5.8±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°和5.8±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、5.8±0.2°、16.6±0.2°和25.2±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、5.8±0.2°、16.6±0.2°和15.0±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°和16.6±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°和10.2±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°和10.2±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、15.0±0.2°和9.7±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处， 或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、15.0±0.2°、10.2±0.2°、19.9±0.2°和14.8±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°和19.9±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.8±0.2°、9.7±0.2°、14.8±0.2°、25.2±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°和25.2±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°和15.0±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°和9.7±0.2°处；
或者，5.8±0.2°、9.7±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、21.0±0.2°、25.2±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°和19.9±0.2°处；
或者，5.8±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、21.0±0.2°、25.2±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°和19.9±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、25.8±0.2°、19.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°和25.2 ±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°和14.8±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、19.9±0.2°、22.8±0.2°、18.8±0.2°和14.1±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°和19.9±0.2°处；
或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、19.9±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°和14.1±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表10所示。
表10
Figure PCTCN2021131792-appb-000021
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐晶型D，其X-射线粉末衍射图谱基本如图16所示；其DSC图谱基本如图17所示；其TGA图谱基本如图18所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的苯甲酰甘氨酸盐晶型E，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°和24.7±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、14.5±0.2°和18.4±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°和12.3±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°和21.1±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°和10.7±0.2°处；或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°和14.5±0.2°处；或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°和14.5±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°和18.4±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°、18.5±0.2°、15.5±0.2°、8.3±0.2°、26.1±0.2°、11.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、18.5±0.2°、15.5±0.2°和10.7±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、18.5±0.2°、15.5±0.2°和14.5±0.2°处；
或者，5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、18.5±0.2°、15.5±0.2°和14.5±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表11所示。
表11
Figure PCTCN2021131792-appb-000022
Figure PCTCN2021131792-appb-000023
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐晶型E，其X-射线粉末衍射图谱基本如图19所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的苯甲酰甘氨酸盐晶型F，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°和9.8±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.1±0.2°和13.8±0.2°处；或者，6.1±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°和18.9±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°和12.3±0.2°处；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°和11.1±0.2°处；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.1±0.2°和26.1±0.2°处；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、 5.5±0.2°、11.1±0.2°和13.8±0.2°处。
苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°、19.6±0.2°、19.2±0.2°、25.8±0.2°、23.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、19.6±0.2°、19.2±0.2°和12.3±0.2°处；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、19.6±0.2°、19.2±0.2°和11.1±0.2°处；
或者，6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.1±0.2°、19.6±0.2°、19.2±0.2°和26.1±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表12所示。
表12
Figure PCTCN2021131792-appb-000024
Figure PCTCN2021131792-appb-000025
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐晶型F，其X-射线粉末衍射图谱基本如图20所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的磷酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°和6.3±0.2°处。
磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为11.7±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处；进一步优选，包含其中任意2处、3处；
例如，所述磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、11.7±0.2°和12.1±0.2°处；
或者，10.6±0.2°、12.3±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°和12.1±0.2°处；
或者，10.6±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、12.1±0.2°和12.6±0.2°处。
磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°、11.7±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°和21.4±0.2°处；
或者，10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°和11.7±0.2°处；
或者，10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、11.7±0.2°和12.6±0.2°处；
或者，10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°、11.7±0.2°和12.6±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表13所示。
表13
Figure PCTCN2021131792-appb-000026
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的磷酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图21所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的马来酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°和19.5±0.2°处。
马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、7.1±0.2°和21.7±0.2°处；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°和19.8±0.2°处；
或者，6.0±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°和16.6±0.2°处。
马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°和16.3±0.2°处；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°和7.1±0.2°处；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、7.1±0.2°和19.8±0.2°处；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°和21.7±0.2°处。
马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°、13.8±0.2°、25.3±0.2°、11.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°和16.3±0.2°处；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°和7.1±0.2°处；
或者，6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、7.1±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°和19.8±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表14所示。
表14
Figure PCTCN2021131792-appb-000027
Figure PCTCN2021131792-appb-000028
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的马来酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的马来酸盐晶型B，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°和21.7±0.2°处。
马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.0±0.2°和8.2±0.2°处；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°和20.9±0.2°处；
或者，7.7±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°和15.3±0.2°处。
马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°和22.2±0.2°处；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°和6.0±0.2°处；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.0±0.2°和20.9±0.2°处；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°和8.2±0.2°处。
马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°、13.8±0.2°、13.3±0.2°、17.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；例如，所述马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、13.8±0.2°、13.3±0.2°和22.2±0.2°处；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、13.8±0.2°、13.3±0.2°和6.0±0.2°处；
或者，7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.0±0.2°、13.8±0.2°、13.3±0.2°和20.9±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表15所示。
表15
Figure PCTCN2021131792-appb-000029
Figure PCTCN2021131792-appb-000030
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的马来酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图23所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的马来酸盐晶型C，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°和24.5±0.2°处。
马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、13.1±0.2°和22.9±0.2°处；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°和21.3±0.2°处；
或者，17.1±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°和13.5±0.2°处。
马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.1±0.2°、10.3± 0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°和14.3±0.2°处；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°和13.1±0.2°处；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、13.1±0.2°和21.3±0.2°处；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°和22.9±0.2°处。
马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、5.4±0.2°、25.3±0.2°、17.7±0.2°、14.1±0.2°、30.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、5.4±0.2°、25.3±0.2°和14.3±0.2°处；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、5.4±0.2°、25.3±0.2°和13.1±0.2°处；
或者，17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、13.1±0.2°、5.4±0.2°、25.3±0.2°和21.3±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表16所示。
表16
Figure PCTCN2021131792-appb-000031
Figure PCTCN2021131792-appb-000032
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的马来酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本如图24所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的马来酸盐晶型D，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°和8.9±0.2°处。
马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、16.1±0.2°和21.8±0.2°处；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、16.1±0.2°、21.8±0.2°和17.0±0.2°处；
或者，20.4±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°和28.4±0.2°处。
马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°、 21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°和25.9±0.2°处；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°和16.1±0.2°处；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、16.1±0.2°和17.0±0.2°处；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°和21.8±0.2°处。
马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°、21.5±0.2°、10.8±0.2°、23.2±0.2°、10.4±0.2°、17.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、21.5±0.2°、10.8±0.2°和25.9±0.2°处；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°、10.8±0.2°和16.1±0.2°处；
或者，20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、16.1±0.2°、21.5±0.2°、10.8±0.2°和17.0±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表17所示。
表17
Figure PCTCN2021131792-appb-000033
Figure PCTCN2021131792-appb-000034
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的马来酸盐晶型D，其X-射线粉末衍射图谱基本如图25所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的甲磺酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°和25.7±0.2°处。
甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、11.7±0.2°和18.0±0.2°处；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°和23.6±0.2°处；
或者，5.9±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°和7.1±0.2°处。
甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°中 的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°和14.2±0.2°处；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°和11.7±0.2°处；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、11.7±0.2°和23.6±0.2°处；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°和18.0±0.2°处。
甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°、16.6±0.2°、16.2±0.2°、18.9±0.2°、23.0±0.2°、17.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、16.6±0.2°、16.2±0.2°和14.2±0.2°处；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、16.6±0.2°、16.2±0.2°和11.7±0.2°处；
或者，5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、16.2±0.2°和23.6±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表18所示。
表18
Figure PCTCN2021131792-appb-000035
Figure PCTCN2021131792-appb-000036
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的苯磺酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°和23.7±0.2°处。
苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、10.0±0.2°和10.6±0.2°处；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°和24.5±0.2°处；
或者，5.6±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°和14.9±0.2°处。
苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10 处有衍射峰；
例如，所述苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°和10.0±0.2°处；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、10.0±0.2°和24.5±0.2°处；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°和10.6±0.2°处。
苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°、28.7±0.2°、22.7±0.2°、15.7±0.2°、17.4±0.2°、26.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、28.7±0.2°、22.7±0.2°和18.9±0.2°处
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、28.7±0.2°、22.7±0.2°和10.0±0.2°处；
或者，5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、10.0±0.2°、28.7±0.2°、22.7±0.2°和24.5±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表19所示。
表19
Figure PCTCN2021131792-appb-000037
Figure PCTCN2021131792-appb-000038
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图27所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的丙二酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°和11.7±0.2°处。
丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、14.3±0.2°和25.6±0.2°处；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°和19.4±0.2°处；
或者，7.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°和19.7±0.2°处。
丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10 处有衍射峰；
例如，所述丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°和20.3±0.2°处；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°和14.3±0.2处；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、14.3±0.2°和19.4±0.2°处；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°和25.6±0.2°处。
丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°、15.2±0.2°、22.8±0.2°、27.2±0.2°、18.7±0.2°、16.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、15.2±0.2°、22.8±0.2°和20.3±0.2°处；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、15.2±0.2°、22.8±0.2°和14.3±0.2处；
或者，7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、22.8±0.2°和19.4±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表20所示。
表20
Figure PCTCN2021131792-appb-000039
Figure PCTCN2021131792-appb-000040
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的丙二酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图28所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的丙二酸盐晶型B，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°和20.8±0.2°处。
丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、27.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、18.4±0.2°和13.9±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°和15.2±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°和18.8±0.2°处。
丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、27.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°和11.4±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°和18.4±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、18.4±0.2°和15.2±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°和13.9±0.2°处。
丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、27.0±0.2°、24.7±0.2°、17.7±0.2°、14.1±0.2°、28.4±0.2°、11.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、24.7±0.2°、17.7±0.2°和11.4±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、24.7±0.2°、17.7±0.2°和18.4±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、18.4±0.2°、24.7±0.2°、17.7±0.2°和15.2±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表21所示。
表21
Figure PCTCN2021131792-appb-000041
Figure PCTCN2021131792-appb-000042
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的丙二酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图29所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的丁二酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°和19.3±0.2°处；。
丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、16.0±0.2°和14.4±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°和10.2±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°和23.7±0.2°处。
丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍 射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°和19.6±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°和16.0±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、16.0±0.2°和10.2±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°和14.4±0.2°处。
丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°、25.5±0.2°、12.9±0.2°、8.0±0.2°、29.9±0.2°、25.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、25.5±0.2°、12.9±0.2°和19.6±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、25.5±0.2°、12.9±0.2°和16.0±0.2°处；
或者，21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、16.0±0.2°、25.5±0.2°、12.9±0.2°和10.2±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表22所示。
表22
Figure PCTCN2021131792-appb-000043
Figure PCTCN2021131792-appb-000044
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的丁二酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图30所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，提供化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(实施例1)的丁二酸盐晶型B，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，所述丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°和18.5±0.2°处。
丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，所述丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、27.3±0.2°和20.8±0.2°处；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°和22.0±0.2°处；
或者，19.2±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°和16.2±0.2°处。
丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
例如，所述丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍 射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°和14.1±0.2°处；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°和27.3±0.2°处；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、27.3±0.2°和22.0±0.2°处；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°和20.8±0.2°处。
丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°、17.8±0.2°、7.1±0.2°、15.3±0.2°、9.3±0.2°、24.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者7-8处，或者10-12处，或者15-18处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、8处、10处、12处、16处、18处有衍射峰；
例如，所述丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、17.8±0.2°、7.1±0.2°和14.1±0.2°处；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、17.8±0.2°、7.1±0.2°和27.3±0.2°处；
或者，19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、27.3±0.2°、17.8±0.2°、7.1±0.2°和22.0±0.2°处。
最优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表23所示。
表23
Figure PCTCN2021131792-appb-000045
Figure PCTCN2021131792-appb-000046
进一步优选地，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的丁二酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图31所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐晶型A、氢溴酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A、硫酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、草酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型B、苯甲酰甘氨酸盐晶型C、苯甲酰甘氨酸盐晶型D、苯甲酰甘氨酸盐晶型E、苯甲酰甘氨酸盐晶型F、磷酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、马来酸盐晶型B、马来酸盐晶型C、马来酸盐晶型D、甲磺酸盐晶型A、苯磺酸盐晶型A、丙二酸盐晶型A、丙二酸盐晶型B、丁二酸盐晶型A、丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置分别与图1、图4、图7、图10、图11、图12、图13、图14、图15、图16、图19、图20、图21、图22、图23、图24、图25、图26、图27、图28、图29、图30和图31对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，最优选±0.2°。
在本发明优选的实施方案中，通式(I)所述任一化合物的酸式盐晶型为水合物或无水物；当酸式盐晶型为水合物时，水的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3；进一步的，水合物中的水为管道水或结晶水或两者的结合。
本领域普通技术人员所熟知的是，XRPD可能会因检测方法、条件和仪器的原因产生一定的位移和强度偏差。作为本发明晶型的一个具体示例，其XRPD如图谱X所示，但普通技术人员了解的是，当关键特征峰位移2θ偏差在±0.5，尤其在±0.2左右时，均可以被认定为同一晶型。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物酸式盐的方法，包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
2)称取适量的酸，用有机溶剂溶解；酸的量优选1.0～1.5当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速离心或静置干燥得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲 酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二氧六环、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇或叔丁醇；优选甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙腈；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；优选水、甲基叔丁基醚或异丙醚；
所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲酰甘氨酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或L-苹果酸；优选盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、富马酸、草酸、苯甲酰甘氨酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸、丁二酸、羟乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、甲酸、月桂酸或硬脂酸；更优选盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、富马酸、草酸、苯甲酰甘氨酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸或丁二酸；最优选苯甲酰甘氨酸。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物酸式盐的方法，包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
2)称取适量的酸，用有机溶剂溶解；酸的量优选1.0～1.5当量；
3)将上述溶液加入上述混悬液中，搅拌，优选搅拌2小时；
4)快速离心或静置干燥得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丙醇、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、1,4-二氧六环、2-丁酮、2-甲基-四氢呋喃、苯甲醚、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、异丁醇或3-戊酮；优选乙醇、2-甲基-四 氢呋喃、苯甲醚或乙酸乙酯；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲酰甘氨酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或L-苹果酸；优选盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、富马酸、草酸、苯甲酰甘氨酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸或丁二酸；更优选苯甲酰甘氨酸。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物酸式盐的晶型方法，包括如下步骤：
1)称取适量的化合物盐，用不良溶剂混悬，悬浮密度优选为50～200mg/mL；
2)以上所得混悬液在一定温度下振摇一定时间，温度优选25～50℃，时间优选1天～15天；
3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体干燥至恒重得到目标产物，优选放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88％丙酮、醋酸异丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、叔丁醇或2-丁酮。
本发明的目的还在于提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述式(I)所示通式化合物的酸式盐及其晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的目的还在于提供了所述式(I)所示通式化合物酸式盐及其晶型以及药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的应用。
本发明的目的还在于提供了化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的酸式盐及其晶型，以及药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的应用。
所述激酶抑制剂为受体酪氨酸激酶抑制剂，优选HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物，更优选HER2 20外显子突变体抑制剂、EGFR20外显子突变体抑制剂和EGFR20外显子突变体单抗及其联用相关药物。
本发明的目的在于提供了所述的通式(I)所示化合物的酸式盐及其晶型以及所述的药物组合物在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病药物中的应用，优选地，所述癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病是由HER2 20外显子突变和/或EGFR20外显子突变介导的疾病。
本发明的目的还在于提供了化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的酸式盐及其晶型以及所述的药物组合物在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病药物中的应用，优选地，所述癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病是由HER2 20外显子突变和/或EGFR20外显子突变介导的疾病。
所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
第三代EGFR抑制剂主要是针对EGFR激活突变体和T790M耐药性突变体抑制性高，本发明的化合物在EGFR和/或HER2 20外显子插入突变靶点方面较第三代EGFR抑制剂表现出以下显著优势：
1、显著提高Ba/F3EGFR突变细胞株抑制活性，优选化合物的活性高10倍以上，甚至20倍；
2、提高在Ba/F3EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制活性的选择性，优选化合物高3倍以上，甚至10倍；
3、在小鼠原B细胞Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效肿瘤抑瘤率上也表现出显著性优势。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基 丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接， 或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂烷基，优选苯并3-6元环烷基、苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有选吡唑基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例 如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“SEM-Cl”指氯甲基三甲基硅乙基醚。
“Xantphos”指4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
“DCM”指二氯甲烷。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、 B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。可选的取代基包括包括氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
同一晶型的相同样品通常具有同样的主要XRPD特征峰，但可能存在一定操作误差，当由本领域普通技术人员，采用相应方法得到的同晶型样品采用相同的仪器和检测方法进行检测时，特征峰误差通常在±0.2°以内(然不同技术人员使用不同仪器可能偶然出现少数特征峰的误差超出该范围，如误差在±0.5°或±0.3°内均应认为属于相同晶型的XRPD特征峰)，因此特征峰误差在±0.5°、±0.3°或±0.2°以内的峰都可被解释为本发明保护范围之内。
附图说明
图1为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A的XRPD图示。
图2为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲 基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A的DSC图示。
图3为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A的TGA图示。
图4为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺氢溴酸盐晶型A的XRPD图示。
图5为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺氢溴酸盐晶型A的DSC图示。
图6为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺氢溴酸盐晶型A的TGA图示。
图7为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD图示。
图8为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型A的DSC图示。
图9为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型A的TGA图示。
图10为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺硫酸盐晶型A的XRPD图示。
图11为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺富马酸盐晶型A的XRPD图示。
图12为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺草酸盐晶型A的XRPD图示。
图13为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型A的XRPD图示。
图14为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型B的XRPD图示。
图15为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型C的XRPD图示。
图16为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型D的 XRPD图示。
图17为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型D的DSC图示。
图18为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型D的TGA图示。
图19为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型E的XRPD图示。
图20为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型F的XRPD图示。
图21为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺磷酸盐晶型A的XRPD图示。
图22为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐晶型A的XRPD图示。
图23为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐晶型B的XRPD图示。
图24为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐晶型C的XRPD图示。
图25为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐晶型D的XRPD图示。
图26为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐晶型A的XRPD图示。
图27为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯磺酸盐晶型A的XRPD图示。
图28为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺丙二酸盐晶型A的XRPD图示。
图29为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺丙二酸盐晶型B的XRPD图示。
图30为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺丁二酸晶型A的XRPD图示。
图31为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺丁二酸晶型B的XRPD图示。
图32为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A的XRPD图示。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
一、化合物的制备
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用200～300目烟台黄海硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000047
第一步：2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000048
将2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(2g,12mmol)溶于二氯乙烷(30mL)，冷却至0℃，加入三氯化铁(3.9g,24mmol)，反应在室温下搅拌半小时，加入1-环丙基-1H-吲哚(2.17g,14mmol)，反应在60℃下搅拌2小时。加入水(30mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：100/1～3/1)纯化得到2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1.6g,产率：47％)褐色固体。
第二步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000049
将2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1g,3.4mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.7g,3.7mmol)和对甲苯磺酸(0.7g,3.7mmol)溶于2-戊醇(40mL)，反应在100℃下搅拌过夜。冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：100/1～1/1～二氯甲烷/乙酸乙酯：100/1～10/1)纯化得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(1g,67％)褐色固体。
第三步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000050
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.4g,0.9mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.37g,2.7mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.11g,1.1mmol)，反应在80℃下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，得到粗品4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.48g,产率：100％crude)黄色固体。
第四步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000051
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.48g,0.97mmol)溶于乙醇(20mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和铁粉(0.54g,9.7mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g，产率：88％)黄色固体。
第五步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000052
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g,0.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(0.12g,1.2mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(0.12g,0.97mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入3M氢氧化钠溶液(3mL)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-TLC分离(二氯甲烷/MeOH：20/1)纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.15g，产率：34％)黄色固体。
MS m/z(ESI):551.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.08(s,1H),9.42(s,1H),8.68(s,1H),8.49-8.47(m,2H),7.76(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),6.81(s,1H),6.39(s,2H),5.69-5.67(m,1H),3.89(s,3H),3.48-3.44(m,1H),2.93-2.91(m,2H),2.73(s,3H),2.35-2.30(m,8H),1.17-1.11(m,4H).
实施例2
N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000053
Figure PCTCN2021131792-appb-000054
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000055
冰浴下，将吲哚(5.0g,54.86mmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(50mL)，然后滴加甲基溴化镁(3.0M 2-甲基四氢呋喃溶液，18.3mL,54.86mmol)，维持内温在30℃以内，滴加结束后，室温搅拌30分钟。然后滴加2，4-二氯-5-溴嘧啶的2-甲基四氢呋喃溶液(5.0g,21.94mmol,10mL溶剂),滴加结束后，反应在室温下搅拌半小时，然后加热至70℃，反应14小时。冷却至室温，将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤得到固体。将得到的固体重新悬浮于水中，超声，过滤得到固体，干燥得到产物3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(4.0g,产率：59％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):308.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.21(s,1H),8.86(s,1H),8.80(s,1H),8.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.23(m,2H).
第二步：5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000056
将3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g,1.62mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.33g,1.78mmol)和对甲苯磺酸(0.34g,1.78mmol)溶于2-戊醇(25mL)，100℃下反应14小时。冷却至室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，室温下搅拌20分钟，过滤，滤饼用2-戊醇洗涤，最后用石油醚洗涤，滤饼干燥得到5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,54％，土黄色固体)。
MS m/z(ESI):458.0，460.0[M+H] +.
第三步：N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000057
将5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,0.87mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.36g,2.61mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.10g,0.96mmol)，反应在80℃下搅拌两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.40g,产率：87％，红色固体)。
MS m/z(ESI):540.2，542.2[M+H] +.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000058
室温下，将N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.30g,0.56mmol)，碳酸铯(0.13g,0.72mmol) 和3-碘-氧杂环丁环(0.36g,1.11mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL),微波110℃反应1.5小时，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶制备板分离(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到N1-(5-溴-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g，产率：36％，红色固体)。
MS m/z(ESI):596.0[M+H] +.
第五步：2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000059
室温下，将N1-(5-溴-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g,0.20mmol)，Pd 2(dba) 3(18.4mg，0.02mmol)，X-Phos(19mg,0.04mmol)，氰化锌(23.5mg，0.20mmol)和锌粉(13mg，0.20mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)，置换氮气，微波110℃反应1.5小时。冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，有机相减压浓缩，粗产物用制备板分离(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.096g,产率：88％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):543.1[M+H] +.
第六步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000060
将2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.22mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入氯化铵水溶液(0.06g,1.1mmol,水，2mL)和铁粉(0.12g,2.2mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压去除有机溶剂，残留物用二氯甲烷和水溶解，分层，水相再用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.095g，产率：83.8％，黄色油状物)。
MS m/z(ESI):513.2[M+H] +.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000061
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.075g,0.146mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(0.03g,0.292mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(0.024g,0.19mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。反应结束，旋干，粗产物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用乙腈(5mL)溶解，然后加入氢氧化钠水溶液(0.058g,1.46mmol,水，0.5mL),40℃反应两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用制备色谱纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.04g，产率：48％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):567.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.15-9.82(br,1H),9.45(s,1H),8.69(s,2H),8.55-8.38(br,1H)7.80(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),6.78(s,1H),6.42-6.38(m,1H),5.72-5.66(m,2H),5.28-5.13(m,5H),3.90(s,3H),3.13-2.95(br,2H),2.74(s,3H),2.61-2.24(br,6H),1.85-1.53(m,2H).
实施例3
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000062
实施例3的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):581.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.04(s,1H),9.38(s,1H),8.66(s,1H),8.40-8.38(m,2H),7.71(s,1H),7.06(s,1H),6.92(s,1H),6.77(s,1H),6.42-6.38(m,1H),5.71-5.68(m,1H),3.91-3.89(m,6H),3.41-3.40(m,1H),3.10-2.90(m,3H),2.74(s,3H),2.70-2.30(m,8H),1.16-1.10(m,4H).
实施例4
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000063
实施例4的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):569.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.03–9.64(m,1H),9.48–9.26(m,1H),8.66(s,1H),8.54–8.33(m,2H),7.73(s,1H),7.12–6.92(m,1H),6.76(s,1H),6.38(d,J＝17.0Hz,1H),5.70(d,J＝11.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.48–3.35(m,1H),3.18–2.98(m,2H),2.74(s,3H),2.71–2.31(m,6H),2.12–1.47(m,4H),1.22–1.02(m,4H).
实施例5
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000064
Figure PCTCN2021131792-appb-000065
第一步：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000066
将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5g,26.6mmol)溶于乙醇(100mL)和水(30mL)，加入氯化铵(7.0g,133mmol)，分批加入铁粉(7.5g,133mmol)，反应在85℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯(150mL)和饱和食盐水(120mL)，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4g,产率：95％)褐色固体。
MS m/z(ESI):159.1[M+H] +.
第二步：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000067
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4.0g,25.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入二异丙基乙基胺(4.8g,37.5mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(2.4g,30.0mmol)，继续搅拌2小时。反应液依次用80mL水,80mL 1N盐酸及80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(4.0g,产率：79％)褐色固体。
MS m/z(ESI):201.1[M+H] +.
第三步：N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000068
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g,10.0mmol)溶于三氟乙酸酐(20mL)，冷却至-10℃，滴加发烟硝酸(0.5mL,10mmol)，继续搅拌2小时。向反应液加入碎冰，用二氯甲烷(50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g,产率：65％)褐色固体。
MS m/z(ESI):244.1[M-H] +.
第四步：N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000069
将N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g,6.5mmol)溶于乙腈(30mL)，加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1g,9.8mmol)，反应在80℃下搅拌3小时。溶剂旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g,产率：45％)褐色固体。
MS m/z(ESI):312.1[M+H] +.
第五步：N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000070
将N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g,2.9mmol)溶于甲醇(30mL)，浓盐酸(5mL)，反应在60℃下搅拌3小时。溶剂旋干，加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)，搅拌至无气泡析出，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.15g,产率：19％)褐色固体。
MS m/z(ESI):270.1[M+H] +.
第六步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2- 甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000071
将N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.11g,0.41mmol)，2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.41mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18g,0.2mmol)，x-phos(0.2g,0.41mmol)，叔丁醇钠(0.12g,1.2mmol)溶于二氧六环(5mL)，置换氮气，反应在140℃微波下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，粗品用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇：20/1)分离，得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.1g,产率：47％)黄色固体。
MS m/z(ESI):528.1[M+H] +.
第七步：2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000072
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(80mg,0.15mmol)溶于甲醇(10mL)，0℃下加入雷尼镍(80mg)和85％水合肼(90mg,1.5mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应液过滤，滤液旋干，加入水(15mL)，用二氯甲烷(15mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg,产率：100％crude)褐色固体。
MS m/z(ESI):498.1[M+H] +.
第八步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000073
将2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(24mg,0.24mmol)，再加入3-氯丙酰氯(25mg,0.19mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入四氢呋喃(5mL)，加入氢氧化钠(64mg,1.6mmol)的水(0.5mL)溶液，反应在40℃下搅拌过夜。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-HPLC分离得到N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(0.9mg，产率：0.7％)黄色固体。
MS m/z(ESI):552.1[M+H] +.
实施例6
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000074
实施例6的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):581.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.08–9.55(m,1H),9.42(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.03(s,1H),7.76(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.39(d,J＝15.7Hz,1H),5.69(d,J＝10.5Hz,1H),3.89(s,6H),3.51–3.38(m,1H),3.03(s,2H),2.73(s,3H),2.65–2.18(m,6H),1.89–1.54(m,3H),1.23–1.04(m,4H).
实施例7
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000075
实施例7的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):581.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.32–9.79(m,1H),9.56–9.18(m,1H),8.80–8.55(m,1H),8.47–8.27(m,1H),8.24–7.97(m,1H),7.88–7.61(m,1H),7.22–7.04(m,1H),6.89–6.68(m,2H),6.56–6.21(m,2H),5.83–5.55(m,1H),4.20–3.77(m,7H),3.16–2.81(m,2H),2.73(s,3H),2.59–2.15(m,8H),1.19–1.02(m,4H).
实施例8
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000076
实施例8的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):569.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.22(s,1H),8.90(s,1H),8.75(s,1H),8.69(s,1H),8.27(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.09(s,1H),6.92-6.87(m,1H),6.46-6.39(m,1H),6.30-6.26(m,1H),5.78(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.61-3.52(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.75(s,3H),2.37-2.29(m,2H),2.22(s,6H),1.16-1.04(m,4H).
实施例9
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨 基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000077
实施例9的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):599.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),9.54(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.75–7.55(m,1H),7.27–7.25(m,1H),7.05(s,1H),6.41–6.34(m,1H),6.17(d,J＝16.9Hz,1H),5.72(d,J＝10.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.63–3.54(m,1H),2.90–2.88(m,2H),2.75(s,3H),2.63–2.56(m,1H),2.37–2.35(m,2H),2.21(s,5H),1.18–1.16(m,2H),1.04–0.93(m,2H).
实施例10
N-(5-((5-氰基-4-(6-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2021131792-appb-000078
实施例10的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):597.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.29-10.22(br,1H),9.42(s,1H),8.67(s,1H),8.59(m,1H),8.34(s,1H),7.77(s,1H),7.08(s,1H),6.97-6.88(br,1H),6.79(s,1H),6.39(d,J＝14.4Hz,1H),5.72-5.69(m,1H),5.61-5.58(m,1H),5.20(d,J＝6.4Hz,4H),3.90(s,6H),3.06-2.84(br,3H),2.74(s,3H),2.50-2.16(br,6H),1.69-1.50(br,2H).
二、 生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
1.测试酶学实验
测试例1、本发明化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶活性的抑制能力。
实验仪器：离心机(Eppendorf 5810R)，酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：本实验采用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法研究化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶的抑制活性。本实验在384孔板中展开，配制实验缓冲液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl 2，2mM DTT，0.01％Tween-20)，使用实验缓冲液将化合物梯度稀释为不同的浓度，每孔2.5μL加入到384孔板中，再加入2.5μL稀释好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室温孵育10分钟，加入5μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室温孵育30分钟到60分钟，加入5μL EDTA终止反应和5μL Eu标记抗体检测液，室温孵育1小时，酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
实验数据处理方法：
使用665nm处的荧光信号值计算抑制率((阳性对照孔值-样品孔值)/(阳性对照孔值-阴性对照孔值))*100％，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值，具体数据如下表2.1所示：
表2.1 化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶抑制活性IC 50
Figure PCTCN2021131792-appb-000079
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在EGFR 20外显子插入突变激酶活性抑制实验中具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对EGFR野生型激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对EGFR野生型激酶活性的抑制能 力。
实验仪器：离心机(Eppendorf 5810R)，酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：本实验采用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法研究化合物对EGFR野生型激酶的抑制活性。本实验在384孔板中展开，配制实验缓冲液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl 2，2mM DTT，0.01％Tween-20)，使用实验缓冲液将化合物梯度稀释为不同的浓度，每孔2μL加入到384孔板中，再加入4μL稀释好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室温孵育10分钟，加入4μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室温孵育30分钟到60分钟，加入5μL EDTA终止反应和5μL Eu标记抗体检测液，室温孵育1小时，酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
实验数据处理方法：
使用665nm处的荧光信号值计算抑制率((阳性对照孔值-样品孔值)/(阳性对照孔值-阴性对照孔值))*100％，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值，具体数据如下表2.2所示：
表2.2 化合物对EGFR野生型激酶抑制活性IC 50
Figure PCTCN2021131792-appb-000080
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在EGFR野生型激酶抑制试验中抑制作用较小。
测试例3、本发明化合物对Ba/F3EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对Ba/F3EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖活性的抑制作用。
实验仪器：酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：
培养Ba/F3EGFR突变细胞至合适的密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO 2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO 2培养箱中继续培养72h～144h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分 钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验方法：
培养A431细胞至合适的密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO 2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO 2培养箱中继续培养72h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值，具体数据如下表2.3所示：
表2.3 化合物对Ba/F3EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制活性IC 50
Figure PCTCN2021131792-appb-000081
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在Ba/F3EGFR突变细胞增殖活性的抑制试验中具有良好的抑制作用，对A431细胞具有较差的抑制作用，对比数据可知，本发明系列实施例对Ba/F3EGFR突变细胞增殖活性的抑制具有高选择性。
测试例4、本发明化合物在小鼠原B细胞Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效学研究
4.1 实验目的：
评价化合物在小鼠原B细胞Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效。
4.2 实验仪器与试剂：
4.2.1 仪器：
1、生物安全柜(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
2、超净工作台(CJ-2F，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
3、CO 2培养箱(Thermo-311，Thermo)
4、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
5、全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
6、游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T75/T225，Corning)
8、电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
9、电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
4.2.2 试剂：
1、RPMI-1640培养基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、吐温80(30189828，国药试剂)
5、羧甲基纤维素钠(30036365，国药试剂)
4.3 实验操作及数据处理：
4.3.1 动物
BALB/c裸小鼠，6-8周，♀，购自上海西普尔－必凯实验动物有限公司。
4.3.2 细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD细胞，用RPMI-1640培养基(RPMI-1640+10％FBS)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO 2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO 2浓度为5％)。
b,每三天传代一次，传代后细胞继续置于CO 2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度2×10 7/mL)，置于冰盒中待用。
4.3.3 细胞接种
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
c,左手保定好裸鼠，用75％酒精消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种。
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
4.3.4 荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第8-14天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm 3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b,根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组，每组5只。
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药频次：1次/天；给药周期：14天；溶媒：0.5％CMC/1％吐温80)。
d,开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
f,用Excel等软件处理数据。
化合物抑瘤率TGI(％)的计算：
TGI(％)＝[(1-某处理组给药结束时平均瘤体积)/溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积]×100％。
TGI≥60％，化合物在该模型中有效；
TGI<60％，化合物在该模型中无效。
4.4 试验结果如下表2.4：
表2.4 化合物的移植瘤小鼠药效参数
Figure PCTCN2021131792-appb-000082
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle QD x 2w组(即对照组)相应时间的肿瘤体积。
4.5、实验结果
以上数据显示：口服连续给药14天后，AZD9291 40mpk在Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD药效模型中无效，而实施例1在同等剂量40mpk下有效。
测试例5、血浆稳定性试验方案
5.1 实验目的
本实验的目的是检测实施例化合物在小鼠、大鼠和人血浆中的稳定性情况。
5.2 实验步骤
5.2.1 溶液配制
1、血浆制备：动物或人全血采集后，装入含有抗凝剂的试管中，3500rpm离心10min，收集上层淡黄色血浆。
2、1mM受试化合物(m/M/V＝C)，称量化合物，储备液用DMSO配置。
5.2.2 实验流程：
1、在96孔板中，依次加入398μL血浆、2μL 1mM化合物(受试化合物)，37℃ 孵育。
2、在0、15、30、60、120min时分别取出50μL，加入400μL含有内标的甲醇终止液。
3、离心(3220g，30min)后取50μL上清液，加入50μL DDH 2O稀释后LC-MS/MS进样。
5.3 色谱条件
仪器：岛津Shimadzu LC-30AD(Nexera X2)
色谱柱：XSelect HSS T3C 18(50*2.1mm，2.5μm粒径)；
流动相：
A：0.1％甲酸溶液，
B：含0.1％甲酸的乙腈，
0～0.3min：95％A→95％A；
0.3～0.8min：95％A→5％A；
流速：0.5mL/min；
运行时间：2.0min；
进样体积：3μL。
5.4 质谱条件
仪器：
API4000型液相色谱质谱联用仪，美国AB公司；
离子源为电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体(N 2)温度500℃；
电喷雾电压为5500V；
检测方式为正离子检测；
扫描方式为选择反应监测(MRM)方式；
表2.5 实施例化合物1血浆稳定性结果
Figure PCTCN2021131792-appb-000083
5.5 实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物1的血浆稳定性高，种属差异小。
三、化合物的盐及其晶型研究
本领域普通技术人员所熟知的是，上述实施例化合物被证明具有显著抑制EGFR和/或HER2 20外显子插入突变体的药理药效活性时，其药学上可接受的 盐往往会具有同样的药理药效活性。在此基础上，发明人进一步研究了相应化合物的盐型及晶型理化性质，但下述具体盐型或晶型的制备与表征并不代表对本发明保护范围范围的限定，本领域普通技术人员可以以本发明为基础，通过常规的成盐或析晶手段获得本发明化合物更多的盐型和晶体，这些盐型和晶体均为本发明所保护的方案。具体如下：
1.实验仪器
1.1 物理化学检测仪器的一些参数
Figure PCTCN2021131792-appb-000084
2.化合物盐型的研究
2.1 实验目的：
筛选化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐型。
2.2 实验步骤：
(1)仪器和设备
名称 型号 来源
分析天平 XA105 METTLER TOLEDO
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(5mL,100μL) Eppendorf
(2)成盐步骤
1)以乙酸乙酯为溶剂进行溶析或混悬成盐结晶
称取N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A 10mg，加乙酸乙酯200μL，分别加入不同的反离子酸溶液(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)50℃进行反应，结果如下：
Figure PCTCN2021131792-appb-000085
备注：关于N/A表示未检测
2)以甲苯为溶剂进行溶析或混悬成盐
称取N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A 10mg，加甲苯200μL，分别加入不同的反离子酸溶液(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)50℃进 行反应，结果如下：
Figure PCTCN2021131792-appb-000086
备注：关于N/A表示未检测
如上所述，本领域技术人员在本发明的基础上，运用常规的方法可以获得更多的可药用盐。
另外，本领域技术人员可参考上述制备N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐的方法，制备获得其他包括N-(5-((5-氰基-4-(6-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基) 嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺在内的本发明其他化合物的药用盐。
3.化合物盐的晶型研究
3.1 化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐的晶型研究
3.1.1 实验目的：
筛选化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺成晶型的盐。
3.1.2 实验步骤：
1)仪器和设备
名称 型号 来源
分析天平 BSA224S-CW Sartorius
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(50mL,1000μL) Eppendorf
2)盐的晶型研究
①以丙酮和乙腈为溶剂进行溶析或混悬成盐结晶
称取N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A 10mg，加丙酮或乙腈200μL，分别加入不同的反离子酸溶液(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)50℃进行反应，结果如下：
Figure PCTCN2021131792-appb-000087
备注：关于N/A表示产物为油状物，未进一步表征
②以甲醇为溶剂进行溶析或混悬成盐结晶
称取N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A 10mg，加甲醇200μL，分别加入不同的反离子酸溶液(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)50℃进 行反应，结果如下：
Figure PCTCN2021131792-appb-000088
备注：关于N/A表示产物为油状物，未进一步表征
③以2-甲基-四氢呋喃等其它溶剂进行溶析或混悬成盐结晶
称取N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A 10mg，分别加入200μL 2-甲基-四氢呋喃、乙醇和苯甲醚为反应溶剂，按摩尔比加入不同反离子酸液体或固体(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)50℃进行反应，结果如下：
Figure PCTCN2021131792-appb-000089
备注：关于N/A表示产物为油状物，未进一步表征
3.1.3 实验结果
通过盐的晶型筛选实验，同时根据盐型结晶度以及结晶工艺的难易程度，盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐和苯甲酰甘氨酸盐最有优势。
3.2 化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐的晶型筛选
3.2.1 实验目的：
筛选化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐的晶型。
3.2.2 实验步骤：
(1)仪器和设备
名称 型号 来源
分析天平 BSA224S-CW Sartorius
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(50mL,1000μL) Eppendorf
(2)操作程序
I、化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A的制备
Figure PCTCN2021131792-appb-000090
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈66.0g、四氢呋喃660mL加入到2L的三口瓶中；加入钯炭(6.6g)，N 2液面下鼓泡半小时；氢气置换3次，加热到35～40℃反应20h-24h，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(100mL)，过滤完成N 2保护滤液，降温至0-5℃，加入三乙胺(12.6g)；控温0-5℃，滴加3-氯丙酰氯(23.7g)的四氢呋喃(120mL)溶液，约45分钟滴加完毕；保持0-5℃温度下反应2～3小时，过滤，滤饼用四氢呋喃(100mL)洗涤，随后再用100ml正庚烷淋洗，得到N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)3-氯丙酰胺盐酸盐(98.9g，产率100％)。
将N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)3-氯丙酰胺盐酸盐50.0g、THF 420mL加入2L三口瓶，搅拌；滴加氢氧化钾42.0g水溶液42mL，约10min滴加完毕，保持室温搅拌30min；升温至35～40℃反应1h，原料反应完全；冷却到室温，加入水 500mL，搅拌10分钟后静置分层，保留有机相，水相再用2-甲基四氢呋喃300mL萃取；合并有机相，依次用水200mL和饱和食盐水200mL洗涤；有机相中加入活性炭2.5g以及无水硫酸钠25g，室温(20±5℃)搅拌1h；过滤，滤液浓缩得黄色固体约70g，加入2-甲基四氢呋喃150mL，加热到80℃回流，加热搅拌1小时，自然冷却到室温；冰浴(0～5℃)冷却，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃(50ml)洗涤，得到目标产物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺晶型A(24.0g，产率69.7％)，经检测分析，具有如图32所示XRPD图谱。
1)盐酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL乙腈，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M盐酸的甲醇溶液，溶清后析出大量固体，离心后真空干燥，得到盐酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图1所示的XRPD图、如图2所示的DSC图及如图3所示的TGA图。
2)氢溴酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL丙酮，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M氢溴酸的甲醇溶液，溶清后析出大量固体，离心后真空干燥，得到氢溴酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图4所示的XRPD图、如图5所示的DSC图及如图6所示的TGA图。
3)对甲苯磺酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL乙酸乙酯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M对甲苯磺酸的甲醇溶液，溶清后析出大量固体，离心后真空干燥，得到对甲苯磺酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图7所示的XRPD图、如图8所示的DSC图及如图9所示的TGA图。
4)硫酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL乙酸乙酯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M硫酸的甲醇溶液，成油后析出大量固体，离心后真空干燥，得到硫酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图10所示的XRPD图。
5)富马酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)- 2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL甲醇，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入88μL0.25M富马酸的乙醇溶液，溶清后析出大量固体，离心后真空干燥，得到富马酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图11所示的XRPD图。
6)草酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL甲苯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M草酸的甲醇溶液，溶清后析出大量固体，离心后真空干燥，得到草酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图12所示的XRPD图。
7)苯甲酰甘氨酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL甲苯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入110μL0.2M苯甲酰甘氨酸的乙醇溶液，溶清后析出大量固体，离心后真空干燥，得到苯甲酰甘氨酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图13所示的XRPD图。
8)苯甲酰甘氨酸盐晶型B的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL 2-甲基-四氢呋喃，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入110μL0.2M苯甲酰甘氨酸的乙醇溶液，溶清后析出大量固体，离心后真空干燥，得到苯甲酰甘氨酸盐晶型B。经检测分析，其具有如图14所示的XRPD图。
9)苯甲酰甘氨酸盐晶型C的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，向体系中缓慢加入200μL 0.11M苯甲酰甘氨酸的2-甲基-四氢呋喃溶液，50℃加热搅拌，混悬液由黄色变为白色，离心后真空干燥，得到苯甲酰甘氨酸盐晶型C。经检测分析，其具有如图15所示的XRPD图。
10)苯甲酰甘氨酸盐晶型D的制备
称取10mg苯甲酰甘氨酸盐晶型C，向体系中加入100μL甲醇，50℃打浆1周，离心后真空干燥，得到苯甲酰甘氨酸盐晶型D。经检测分析，其具有如图16所示的XRPD图、如图2917所示的DSC图及如图3018所示的TGA图。
11)苯甲酰甘氨酸盐晶型E的制备
称取10mg苯甲酰甘氨酸盐晶型C，向体系中加入100μL丙酮，25℃打浆1周，离心后真空干燥，得到苯甲酰甘氨酸盐晶型E。经检测分析，其具有如图19 所示的XRPD图。
12)苯甲酰甘氨酸盐晶型F的制备
称取10mg苯甲酰甘氨酸盐晶型C，向体系中加入100μL二氯甲烷，25℃打浆1周，离心后真空干燥，得到苯甲酰甘氨酸盐晶型F。经检测分析，其具有如图20所示的XRPD图。
13)磷酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL乙酸乙酯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M磷酸的甲醇溶液，成油后析出少量固体，离心后真空干燥，得到磷酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图21所示的XRPD图。
14)马来酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL乙酸乙酯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M马来酸的甲醇溶液，混悬，搅拌过夜，离心后真空干燥，得到马来酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图22所示的XRPD图。
15)马来酸盐晶型B的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL甲苯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M马来酸的甲醇溶液，溶清后析出大量固体，离心后真空干燥，得到马来酸盐晶型B。经检测分析，其具有如图23所示的XRPD图。
16)马来酸盐晶型C的制备
称取20mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL甲苯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入44μL1.0M马来酸的甲醇溶液，溶清后析出大量固体，离心后真空干燥，得到马来酸盐晶型C。经检测分析，其具有如图24所示的XRPD图。
17)马来酸盐晶型D的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，向体系中缓慢加入200μL 0.11M马来酸的甲苯溶液，混悬，搅拌过夜，离心后真空干燥，得到马来酸盐晶型D。经检测分析，其具有如图25所示的XRPD图。
18)甲磺酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，向体系中缓慢加入200μL 0.11M甲磺酸的2-甲基-四氢呋喃溶液，50℃加热搅拌，成油后析出固体，离心后真空干燥，得到甲磺酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图26所示的XRPD图。
19)苯磺酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，向体系中缓慢加入200μL 0.11M苯磺酸的2-甲基-四氢呋喃溶液，50℃加热搅拌，成油后析出固体，离心后真空干燥，得到苯磺酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图27所示的XRPD图。
20)丙二酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，向体系中缓慢加入200μL 0.11M丙二酸的2-甲基-四氢呋喃溶液，50℃加热搅拌，成油后析出固体，离心后真空干燥，得到丙二酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图28所示的XRPD图。
21)丙二酸盐晶型B的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL甲苯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M丙二酸的甲醇溶液，溶清后析出少量固体，离心后真空干燥，得到丙二酸盐晶型B。经检测分析，其具有如图29所示的XRPD图。
22)丁二酸盐晶型A的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，向体系中缓慢加入200μL 0.11M丁二酸的2-甲基-四氢呋喃溶液，50℃加热搅拌，混悬，搅拌过夜，离心后真空干燥，得到丁二酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图30所示的XRPD图。
23)丁二酸盐晶型B的制备
称取10mg N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺自由碱晶型A，加入200μL甲苯，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入22μL1.0M丁二酸的甲醇溶液，溶清后析出少量固体，离心后真空干燥，得到丁二酸盐晶型B。经检测分析，其具有如图31所示的XRPD图。
4.化合物盐的定量研究
4.1 化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐的定量研究
4.1.1 实验目的：
通过HPLC-ELSD试验，对化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐中结合酸的个数进行定量。
4.1.2 实验步骤：
称取适量NaCl，用稀释剂乙腈-水(50：50)分别配制成不同浓度的系列线性溶液；称取不同批次盐酸盐适量，用稀释剂乙腈-水(50：50)分别配制成含盐酸盐2mg/mL的溶液。
取上述溶液过滤线性溶液及盐酸盐样品，过滤后进HPLC-ELSD。具体HPLC-ELSD分析方法：
色谱柱 HILIC ZIC(4.6*150mm，3.5um)
流动相 A：75mM醋酸铵；B：乙腈
比例 70％B
ELSD温度 80℃
运行时间 8min
4.1.3 实验结果：
表3.1 盐酸盐的定量研究结果
Figure PCTCN2021131792-appb-000091
4.1.4 实验结论：
根据计算不同批次盐酸盐中Cl -百分含量，确认化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐晶型A结合盐酸个数为1。
4.2 化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐定量
4.2.1 实验目的：
通过HPLC-ELSD试验，对化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐中结合酸的个数进行定量。
4.2.2 实验步骤：
称取适量苯甲酰甘氨酸，用稀释剂乙腈-水(50：50)分别配制成不同浓度 的系列线性溶液；称取不同批次盐酸盐适量，用稀释剂乙腈-水(50：50)分别配制成含苯甲酰甘氨酸盐2mg/mL的溶液。
取上述溶液过滤线性溶液及苯甲酰甘氨酸盐样品，过滤后进HPLC-ELSD。具体HPLC-ELSD分析方法：
色谱柱 HILIC ZIC(4.6*150mm，3.5um)
流动相 A：75mM醋酸铵；B：乙腈
比例 80％B
ELSD温度 80℃
运行时间 3.5min
4.2.3 实验结果：
表3.2 苯甲酰甘氨酸盐的定量研究结果
Figure PCTCN2021131792-appb-000092
4.2.4 实验结论：
根据计算不同批次中苯甲酰甘氨酸盐中苯甲酰甘氨酸的百分含量，确认化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐晶型C和晶型D结合苯甲酰甘氨酸的个数均为1。
5.固体稳定性实验
5.1 实验目的：
考察化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐的晶型在光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％RH、高温高湿50℃75％RH条件下，化合物的物理化学稳定性，为化合物贮存提供依据。
5.2 仪器和液相分析条件
5.2.1 仪器与设备：
仪器名称 型号
分析天平 Sartorius BSA224S-CW
纯水机 Milli-Q Plus，Millipore
高效液相色谱仪 Agilent1260
泵 Agilent G1311B
进样器 G1329B
柱温箱 G1316A
检测器 G1315D
5.2.2 色谱条件：
Figure PCTCN2021131792-appb-000093
5.3 实验方案：
取化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰不同盐晶型各约1mg，于光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％RH、高温高湿50℃75％RH条件下，考察5天、10天，用HPLC，外标法测定含量，并采用色谱峰面积归一化法计算有关物质的变化。
5.4 实验结果：
表3.3 稳定性结果
Figure PCTCN2021131792-appb-000094
5.5 实验结论：
以上数据表明，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的苯甲酰甘氨酸盐晶型D和盐酸盐晶型A在光照、高温、高湿条件下均稳定。
6.动态引湿性实验
6.1 实验目的：
考察化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐的晶型在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物盐的晶型筛选与贮存提供依据。
6.2 实验方案：
分别将化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型D、对甲苯磺酸盐晶型A和氢溴酸盐晶型A置于不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。
6.3 实验结果：
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重0.3608％；经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，盐酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甘氨酸盐晶型D在RH80％条件下吸湿增重0.2218％；经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，苯甲酰甘氨酸盐晶型D的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
化合N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重1.443％；经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，盐酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺氢溴酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重0.577％；经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，盐酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
6.4 实验结论：
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型D、对甲苯磺酸盐晶型A和氢溴酸盐晶型A在潮湿环境下晶型稳定。
7.不同介质中溶解度实验
7.1 实验目的：
比较化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型C、苯甲酰甘氨酸盐晶型D在模拟人工胃肠液中溶解度大小， 为盐可成药性评估提供依据。
7.2 实验方案：
称量约2mg化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型C、苯甲酰甘氨酸盐晶型D分别混悬到1mL非禁食人工模拟结肠液(FeSSCoF)和纯水中4小时，用HPLC检测，外标法测定化合物在37℃下的热力学溶解度。
7.3 实验结果：
表3.4 溶解度结果
Figure PCTCN2021131792-appb-000095
7.4 实验结论：
对比以上数据，可知化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺成盐后由于环境pH值改变，对其在水和FeSSCoF中的溶解度有明显提高。
8.热力学稳定实验
8.1 实验目的：
通过多晶筛选及晶型竞争性试验，获得热力学稳定的晶型。
8.2 实验方案：
(1)多晶筛选试验：
选择有一定溶解度的有机溶剂，将化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型D悬浮于溶剂体系中，50℃搅拌打浆1周后，离心，弃掉上清液，固体在50℃条件真空干燥(-0.1Mpa)16小时后，测定固体的XRPD，并与原料化合物盐的XRPD比较。
(2)晶型竞争性试验
称取适量化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺苯甲酰甘氨酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型B、苯甲酰甘氨酸盐晶型C、苯甲酰甘氨酸盐晶型E和苯甲酰甘氨酸盐晶型F，分别与苯甲酰甘氨酸盐晶型D混合，进行晶型竞争性试验，加入100μL甲基叔丁基醚，50℃打浆1周后测定XRPD，确定最稳定晶型。
8.3 实验结果：
(1)多晶筛选试验结果如下：
表3.5 多晶筛选试验结果
溶剂 结果
甲醇 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
乙醇 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
丙酮 苯甲酰甘氨酸盐晶型E
乙腈 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
异丙醇 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
甲苯 苯甲酰甘氨酸盐晶型A
二氯甲烷 苯甲酰甘氨酸盐晶型F
四氢呋喃 苯甲酰甘氨酸盐晶型B
2-甲基四氢呋喃 苯甲酰甘氨酸盐晶型B
2-丁酮 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
3-戊酮 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
醋酸异丙酯 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
乙酸乙酯 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
(2)晶型竞争性试验结果如下：
表3.6 晶型竞争性试验结果
晶型组合 结果
苯甲酰甘氨酸盐晶型A+苯甲酰甘氨酸盐晶型D 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
苯甲酰甘氨酸盐晶型B+苯甲酰甘氨酸盐晶型D 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
苯甲酰甘氨酸盐晶型C+苯甲酰甘氨酸盐晶型D 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
苯甲酰甘氨酸盐晶型E+苯甲酰甘氨酸盐晶型D 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
苯甲酰甘氨酸盐晶型F+苯甲酰甘氨酸盐晶型D 苯甲酰甘氨酸盐晶型D
8.4 实验结论：
通过打浆，改变结晶溶剂、结晶方式共得到苯甲酰甘氨酸盐6种晶型，分别为苯甲酰甘氨酸盐晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型F。通过对比不同晶型的DSC图谱以及晶型竞争性试验结果，可以判断出苯甲酰甘氨酸盐晶型D为这些晶型中热力学最稳定晶型，为无水物。
9.大鼠药代动力学研究
9.1 实验目的：
通过动物PK研究，比较化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A和苯甲酰甘氨酸盐晶型D的大鼠药代参数。
9.2 实验仪器和试剂：
9.2.1 仪器：
Figure PCTCN2021131792-appb-000096
9.2.2 试剂：
试剂 供应商 批号 备注
DMSO Vetech WXBD0293V  
Acetonitrile Sigma-Aldrich WXBD0232V  
Methyl Alcohol Sigma-Aldrich WXBC6573V  
Formic Acid Fisher Scientific 193497  
Dexamethasone 索莱宝 822A0523 Internal Standard
HP-β-CD 山东滨州智源生物科技有限公司 20190517  
HPMC K4M Damas-beta P1575251  
9.3 实验动物：
动物种属 品系 年龄 性别 供应商
大鼠 SD 7周，体重200g 雄性 昭衍(苏州)新药研究中心有限公司
9.4 受试化合物：
化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A和苯甲酰甘氨酸盐晶型D。
9.5 实验方案：
将化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A和苯甲酰甘氨酸盐晶型D，用含0.5％的HPMC(羟丙基甲基纤维素)K4M(1％Tween80)的水溶液混悬均匀后，灌胃，大鼠给药，平行三只大鼠，给药剂量为30mg/kg，化合物的量全部折算成相同自由碱的量。
9.6 实验结果：
表3.7 大鼠药代实验结果
Figure PCTCN2021131792-appb-000097
Figure PCTCN2021131792-appb-000098
9.7 实验结论：
从表中大鼠药代实验结果可以看出，30mg/kg剂量下，本发明化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐晶型A和苯甲酰甘氨酸盐晶型D表现出良好的代谢性质。

Claims (19)

  1. 一种通式(I)所示化合物的酸式盐，
    Figure PCTCN2021131792-appb-100001
    其中：
    R 1选自氢、氰基、噁唑基、吡唑基、
    Figure PCTCN2021131792-appb-100002
    Figure PCTCN2021131792-appb-100003
    R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R 3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
  2. 根据权利要求1所述化合物的酸式盐，其特征在于，R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
    优选氢、氘、卤素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
    更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、环丙基或氧杂环丁基；
    最优选氢、甲基、环丙基或氧杂环丁基。
  3. 根据权利要求1所述化合物的酸式盐，其特征在于，R 3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；
    优选氢、氘、卤素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；
    更优选氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基或乙氧基；
    最优选氢、氟或甲氧基。
  4. 根据权利要求1所述化合物的酸式盐，其特征在于，具体化合物结构如下：
    Figure PCTCN2021131792-appb-100004
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述化合物的酸式盐，其特征在于，酸式盐中的酸选自无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲酰甘氨酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或L-苹果酸；
    优选地，酸选自盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、富马酸、草酸、苯甲酰甘氨酸、磷酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸、己二酸或丁二酸；
    更优选地，酸选自盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、富马酸、草酸、苯甲 酰甘氨酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸或丁二酸；
    进一步优选地，酸选自盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸或苯甲酰甘氨酸。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述化合物的酸式盐，其特征在于，酸的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3；进一步优选1。
  7. 根据权利要求1所述化合物的酸式盐，其特征在于，酸式盐为
    Figure PCTCN2021131792-appb-100005
    Figure PCTCN2021131792-appb-100006
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述化合物的酸式盐，其特征在于，酸式盐为水合物或无水物；当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述化合物的酸式盐，其特征在于，酸式盐为晶型或无定形；优选地，为化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的酸式盐晶型；
    更优选地，为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型、硫酸盐晶型、富马酸盐晶型、草酸盐晶型、苯甲酰甘氨酸盐晶型、磷酸盐晶型、马来酸盐晶型、苹果酸盐晶型、甲磺酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、丙二酸盐晶型、己二酸盐晶型或丁二酸盐晶型；
    进一步优选地，为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型、硫酸盐晶型、富马酸盐晶型、草酸盐晶型、苯甲酰甘氨酸盐晶型、磷酸盐晶型、马来酸盐晶型、甲磺酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、丙二酸盐晶型或丁二酸盐晶型；
    更进一步优选地，为N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的盐酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型或苯甲酰甘氨酸盐晶型。
  10. 根据权利要求9所述化合物的酸式盐晶型，其特征在于，化合物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的酸式盐晶型为盐酸盐晶型A、氢溴酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A、硫酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、草酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型B、苯甲酰甘氨酸盐晶型C、苯甲酰甘氨酸盐晶型D、苯甲酰甘氨酸盐晶型E、苯甲酰甘氨酸盐晶型F、磷酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、马来酸盐晶型B、马来酸盐晶型C、马来酸盐晶型D、甲磺酸盐晶型A、苯磺酸盐晶型A、丙二酸盐晶型A、丙二酸盐晶型B、丁二酸盐晶型 A或丁二酸盐晶型B，其中：
    盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在26.4±0.2°处具有衍射峰；或者在10.8±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.2±0.2°处具有衍射峰；或者在12.5±0.2°处具有衍射峰；或者在6.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在24.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.9±0.2°处具有衍射峰；或者在26.3±0.2°处具有衍射峰；或者在6.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.4±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在10.5±0.2°处具有衍射峰；或者在22.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在25.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.5±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在24.3±0.2°处具有衍射峰；或者在26.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.1±0.2°处具有衍射峰；或者在9.9±0.2°处具有衍射峰；或者在23.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.0±0.2°处具有衍射峰；或者在11.9±0.2°处具有衍射峰；或者在6.1±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.6±0.2°处具有衍射峰；或者在10.4±0.2°处具有衍射峰；或者在22.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.0±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在9.4±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在25.7±0.2°处具有衍射峰；或者在13.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在17.6±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.8±0.2°处具有衍射峰；或者在11.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在20.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.4±0.2°处具有衍射峰；或者在19.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；或者在9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在27.7±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.1±0.2°处具有衍射峰；或者在10.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.3±0.2°处具有衍射峰；或者在14.6±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在25.9±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.4±0.2°处具有衍射峰；或者在24.7±0.2°处具有衍射峰；或者在19.1±0.2°处具有衍射峰；或者在18.9±0.2°处具有衍射峰；或者在10.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.4±0.2°处具有衍射峰；或者在10.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.7±0.2°处具有衍射峰；或者在20.4±0.2°处具有衍射峰；或者在26.4±0.2°处具有衍射峰；或者在14.5±0.2°处具有衍射峰；或者在15.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.1±0.2°处具有衍射峰；或者在18.5±0.2°处具有衍射峰；或者在16.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在17.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在5.8±0.2°处具有衍射峰；或者在25.2±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.0±0.2°处具有衍射峰；或者在9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在10.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.4±0.2°处具有衍 射峰；或者在5.3±0.2°处具有衍射峰；或者在5.6±0.2°处具有衍射峰；或者在10.7±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.5±0.2°处具有衍射峰；或者在21.5±0.2°处具有衍射峰；或者在14.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°处具有衍射峰；或者在6.3±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在12.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.8±0.2°处具有衍射峰；或者在11.6±0.2°处具有衍射峰；或者在5.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.1±0.2°处具有衍射峰；或者在13.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为10.6±0.2°处具有衍射峰；或者在12.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在13.5±0.2°处具有衍射峰；或者在6.3±0.2°处具有衍射峰；或者在10.9±0.2°处具有衍射峰；或者在25.3±0.2°处具有衍射峰；或者在11.7±0.2°处具有衍射峰；或者在12.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；或者在16.3±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在7.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在23.6±0.2°处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在6.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.8±0.2°处具有衍射峰；或者在6.0±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.1±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3 ±0.2°处具有衍射峰；或者在13.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.5±0.2°处具有衍射峰；或者在25.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.4±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.6±0.2°处具有衍射峰；或者在25.9±0.2°处具有衍射峰；或者在18.4±0.2°处具有衍射峰；或者在8.9±0.2°处具有衍射峰；或者在24.1±0.2°处具有衍射峰；或者在24.5±0.2°处具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.9±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在10.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在25.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.4±0.2°处具有衍射峰；或者在11.7±0.2°处具有衍射峰；或者在18.0±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.2±0.2°处具有衍射峰；或者在13.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.9±0.2°处具有衍射峰；或者在26.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.7±0.2°处具有衍射峰；或者在19.5±0.2°处具有衍射峰；或者在26.4±0.2°处具有衍射峰；或者在10.0±0.2°处具有衍射峰；或者在10.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.5±0.2°处具有衍射峰；或者在5.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.6±0.2°处具有衍射峰；或者在20.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在11.7±0.2°处具有衍射峰；或者在23.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在5.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.4±0.2°处具有衍射峰；或者在19.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处 具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在27.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.4±0.2°处具有衍射峰；或者在13.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在10.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在19.6±0.2°处具有衍射峰；或者在26.2±0.2°处具有衍射峰；或者在19.3±0.2°处具有衍射峰；或者在21.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在16.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
    丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在20.7±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.4±0.2°处具有衍射峰；或者在23.7±0.2°处具有衍射峰；或者在27.3±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
  11. 根据权利要求10所述化合物的酸式盐晶型，其特征在于，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
    例如，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°和6.3±0.2°处；
    氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°和10.5±0.2°处
    对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、 21.1±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°和24.3±0.2°处；
    硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°和22.1±0.2°处；
    富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°和13.8±0.2°处；
    草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°和18.4±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°和14.6±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°和23.1±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含 三条；任选的，进一步还可以包含14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°和11.1±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、15.0±0.2°和9.7±0.2°处；或者17.6±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°和10.2±0.2°处；或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、15.0±0.2°和9.7±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°和24.7±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°和9.8±0.2°处；
    磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°和6.3±0.2°处；
    马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°和19.5±0.2°处；
    马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°和21.7±0.2°处；
    马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°和24.5±0.2°处；
    马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°和8.9±0.2°处；
    甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°和25.7±0.2°处；
    苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°和23.7±0.2°处；
    丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2° 中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°和11.7±0.2°处；
    丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°和20.8±0.2°处；
    丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°和19.3±0.2°处；
    丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°中的至少一条；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°和18.5±0.2°处。
  12. 根据权利要求10或11所述化合物的酸式盐晶型，其特征在于，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、22.1±0.2°和24.9±0.2°处；
    氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰： 24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°处；
    对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、9.9±0.2°和23.9±0.2°处；
    硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°和17.9±0.2°处；
    富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°和18.9±0.2°处；
    草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°和8.6±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有 衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°和23.3±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°和17.3±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°和18.9±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°和14.8±0.2°处；苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°和12.3±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有 衍射峰：6.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°和26.1±0.2°处；
    磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为11.7±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处；进一步优选，包含其中任意2处、3处；
    例如，磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°和12.1±0.2°处；
    马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°和19.8±0.2°处；
    马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°和20.9±0.2°处；
    马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°和21.3±0.2°处；
    马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、16.1±0.2°、 21.8±0.2°和17.0±0.2°处；
    甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°和23.6±0.2°处；
    苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°和24.5±0.2°处；
    丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°和19.4±0.2°处；
    丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、27.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°和15.2±0.2°处；
    丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、16.0±0.2°、 14.4±0.2°和10.2±0.2°处；
    丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
    例如，丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°和22.0±0.2°处。
  13. 根据权利要求10所述化合物的酸式盐晶型，其特征在于，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、8.8±0.2°、26.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°中的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
    例如，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：26.4±0.2°、10.8±0.2°、20.9±0.2°、14.2±0.2°、12.5±0.2°、6.3±0.2°、25.0±0.2°、21.0±0.2、22.1±0.2°和18.9±0.2°处；
    氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°、25.8±0.2°、18.9±0.2°、26.5±0.2°、20.8±0.2°、12.4±0.2°、28.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.9±0.2°、26.3±0.2°、6.2±0.2°、20.4±0.2°、15.6±0.2°、10.5±0.2°、22.6±0.2°、14.0±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°处；
    对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°、23.9±0.2°、18.0±0.2°、8.5±0.2°、12.1±0.2°、22.0±0.2°、8.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.5±0.2°、14.1±0.2°、21.7±0.2°、15.6±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.8±0.2°、21.1±0.2°、9.9±0.2°和23.9±0.2°处；
    硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为12.0±0.2°、11.9±0.2°、 6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°、22.4±0.2°、17.9±0.2°、18.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：12.0±0.2°、11.9±0.2°、6.1±0.2°、14.1±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.3±0.2°、9.6±0.2°、10.4±0.2°和17.9±0.2°处；
    富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、22.1±0.2°、9.7±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、8.9±0.2°、7.4±0.2°、23.1±0.2°、12.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：24.0±0.2°、15.2±0.2°、9.4±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、13.8±0.2°、18.7±0.2°和18.9±0.2°处；
    草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°、27.7±0.2°、8.6±0.2°、17.4±0.2°、21.2±0.2°、20.8±0.2°、18.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.8±0.2°、11.6±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、14.3±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°、9.7±0.2°和8.6±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、25.9±0.2°、16.6±0.2°、23.3±0.2°、9.8±0.2°、22.8±0.2°、22.7±0.2°、17.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、25.1±0.2°、10.6±0.2°、21.3±0.2°、18.3±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.0±0.2°、25.9±0.2°和16.6±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°、22.8±0.2°、17.3±0.2°、25.7±0.2°、9.9±0.2°、24.2±0.2°、14.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8 处或10处有衍射峰；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、24.7±0.2°、19.1±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、23.1±0.2°、20.9±0.2°、14.4±0.2°、10.8±0.2°和22.8±0.2°处；
    苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、10.5±0.2°、13.8±0.2°、9.9±0.2°、21.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.7±0.2°、20.4±0.2°、26.4±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、11.1±0.2°、18.5±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°和17.5±0.2°处；
    所述苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、14.8±0.2°、19.9±0.2°、14.1±0.2°、22.8±0.2°、18.2±0.2°、10.5±0.2°、18.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°和25.2±0.2°处；
    或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°和15.0±0.2°处；
    或者，17.6±0.2°、21.0±0.2°、5.8±0.2°、25.2±0.2°、16.6±0.2°、15.0±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、19.9±0.2°和14.1±0.2°处；
    所述苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°、18.4±0.2°、12.3±0.2°、21.1±0.2°、20.4±0.2°、16.9±0.2°、26.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.4±0.2°、5.3±0.2°、5.6±0.2°、10.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、14.5±0.2°和18.4±0.2°处；
    所述苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、26.1±0.2°、18.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、 8处或10处有衍射峰；
    例如，所述苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、10.3±0.2°、12.3±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、5.5±0.2°、11.1±0.2°和13.8±0.2°处；
    所述磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°、11.7±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：10.6±0.2°、12.3±0.2°、9.2±0.2°、21.4±0.2°、13.5±0.2°、6.3±0.2°、10.9±0.2°、25.3±0.2°、11.7±0.2°和12.6±0.2°处；
    所述马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°、21.7±0.2°、19.8±0.2°、16.6±0.2°、15.3±0.2°、21.1±0.2°、7.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：6.0±0.2°、22.3±0.2°、8.2±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、19.5±0.2°、19.2±0.2°、11.8±0.2°、7.1±0.2°和21.7±0.2°处；
    所述马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°、8.2±0.2°、20.9±0.2°、15.3±0.2°、11.7±0.2°、11.0±0.2°、24.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.7±0.2°、16.1±0.2°、23.6±0.2°、22.2±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、6.5±0.2°、19.8±0.2°、6.0±0.2°和8.2±0.2°处；
    所述马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°、22.9±0.2°、21.3±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述马来酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：17.1±0.2°、10.3±0.2°、23.8±0.2°、14.3±0.2°、13.3±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、23.5±0.2°、13.1±0.2°和22.9±0.2°处；
    所述马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°、21.8±0.2°、17.0±0.2°、28.4±0.2°、22.3±0.2°、12.6±0.2°、28.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：20.4±0.2°、8.2±0.2°、14.6±0.2°、25.9±0.2°、18.4±0.2°、8.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、16.1±0.2°和21.8±0.2°处；
    所述甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°、18.0±0.2°、23.6±0.2°、7.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、9.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.9±0.2°、21.7±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、20.8±0.2°、25.7±0.2°、22.2±0.2°、17.4±0.2°、11.7±0.2°和18.0±0.2°处；
    所述苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°、10.6±0.2°、24.5±0.2°、14.9±0.2°、24.9±0.2°、14.6±0.2°、22.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：5.6±0.2°、21.2±0.2°、13.4±0.2°、18.9±0.2°、26.6±0.2°、23.7±0.2°、19.5±0.2°、26.4±0.2°、10.0±0.2°和10.6±0.2°处；
    所述丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°、25.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.5±0.2°、5.5±0.2°、23.6±0.2°、20.3±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、23.0±0.2°、21.0±0.2°、14.3±0.2°和25.6±0.2°处；
    所述丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°、21.8±0.2°、 27.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、5.9±0.2°、20.5±0.2°、11.4±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、16.1±0.2°、27.4±0.2°、18.4±0.2°和13.9±0.2°处；
    所述丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°、14.4±0.2°、10.2±0.2°、23.7±0.2°、6.5±0.2°、22.3±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：21.4±0.2°、10.7±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、26.2±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、21.0±0.2°、16.0±0.2°和14.4±0.2°处；
    所述丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、16.2±0.2°、5.8±0.2°、25.5±0.2°、18.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
    例如，所述丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：19.2±0.2°、21.3±0.2°、20.7±0.2°、14.1±0.2°、20.4±0.2°、18.5±0.2°、11.4±0.2°、23.7±0.2°、27.3±0.2°和20.8±0.2°处。
  14. 根据权利要求10所述化合物的酸式盐晶型，其特征在于，所述盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；所述氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图4所示；所述对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图7所示；所述硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图10所示；所述富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图11所示；所述草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图12所示；所述苯甲酰甘氨酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图13所示；所述苯甲酰甘氨酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图14所示；所述苯甲酰甘氨酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图谱如图15所示；所述苯甲酰甘氨酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱如图16所示；所述苯甲酰甘氨酸盐晶型E的X-射线粉末衍射图谱如图19所示；所述苯甲酰甘氨酸盐晶型F的X-射线粉末衍射图谱如图20所示；所述磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图21所示；所述马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图22所示；所述马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图23所示；所述马来酸盐晶型C的X-射线粉末 衍射图谱如图24所示；所述马来酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图谱如图25所示；所述甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图26所示；所述苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图27所示；所述丙二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图28所示；所述丙二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图29所示；所述丁二酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图30所示；所述丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图31所示；
    或者，所述盐酸盐晶型A、氢溴酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A、硫酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、草酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型A、苯甲酰甘氨酸盐晶型B、苯甲酰甘氨酸盐晶型C、苯甲酰甘氨酸盐晶型D、苯甲酰甘氨酸盐晶型E、苯甲酰甘氨酸盐晶型F、磷酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、马来酸盐晶型B、马来酸盐晶型C、马来酸盐晶型D、甲磺酸盐晶型A、苯磺酸盐晶型A、丙二酸盐晶型A、丙二酸盐晶型B、丁二酸盐晶型A、丁二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置分别与图1、图4、图7、图10、图11、图12、图13、图14、图15、图16、图19、图20、图21、图22、图23、图24、图25、图26、图27、图28、图29、图30和图31对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，最优选±0.2°；
    或者，所述盐酸盐晶型A具有如图2所示的DSC图谱；或者具有如图3所示的TGA图谱；所述氢溴酸盐晶型A具有如图5所示的DSC图谱；或者具有如图6所示的TGA图谱；所述对甲苯磺酸盐晶型A具有如图8所示的DSC图谱；或者具有如图9所示的TGA图谱；所述苯甲酰甘氨酸盐晶型D具有如图17所示的DSC图谱；或者具有如图18所示的TGA图谱。
  15. 制备权利要求1-9任一项所述酸式盐的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
    1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
    2)称取适量的酸，任选地，用有机溶剂溶解；酸的量优选1.0～1.5当量；
    3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
    4)快速离心或静置干燥得目标产物；
    其中：
    所述的良性溶剂选自丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二氧六环、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇或叔丁醇；优选甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙腈；
    所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢 呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
    所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；优选水、甲基叔丁基醚或异丙醚；
    或者，具体包括如下步骤：
    1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
    2)称取适量的酸，用有机溶剂溶解；酸的量优选1.0～1.5当量；
    3)将上述步骤2)的溶液加入上述步骤1)的混悬液中，搅拌；
    4)快速离心或静置干燥得到目标产物；
    其中：
    所述的不良性溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丙醇、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、1,4-二氧六环、2-丁酮、2-甲基-四氢呋喃、苯甲醚、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、异丁醇或3-戊酮；优选乙醇、2-甲基-四氢呋喃、苯甲醚或乙酸乙酯；
    所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
    酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲酰甘氨酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或L-苹果酸；优选盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、富马酸、草酸、苯甲酰甘氨酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸、丁二酸、羟乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、甲酸、月桂酸或硬脂酸；更优选盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、富马酸、草酸、苯甲酰甘氨酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸或丁二酸；最优选苯甲酰甘氨酸。
  16. 制备权利要求10-14任一项所述化合物的酸式盐晶型的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
    1)称取适量的化合物盐，用不良溶剂混悬；
    2)将步骤1)的混悬液在一定温度下振摇一定时间；
    3)将步骤2)的混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体干燥至恒重，得到目标产物；
    其中：
    所述的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88％丙酮、醋酸异丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、叔丁醇或2-丁酮。
  17. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述化合物的酸式盐或权利要求10-14中任一项所述酸式盐晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  18. 根据权利要求1-9任一项所述化合物的酸式盐或权利要求10-14中任一项所述酸式盐晶型，以及权利要求17所述的药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的应用；优选激酶抑制剂为受体酪氨酸激酶抑制剂，更优选HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物，进一步优选HER2 20外显子突变体抑制剂、EGFR20外显子突变体抑制剂和EGFR20外显子突变体单抗及其联用相关药物。
  19. 根据权利要求1-9任一项所述化合物的酸式盐或权利要求10-14中任一项所述酸式盐晶型，以及权利要求17所述的药物组合物在制备治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病药物中的应用，优选地，所述癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病是由HER2 20外显子突变和/或EGFR20外显子突变介导的疾病；更优选地，所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
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