ES2573706T3 - Derivados de tetrahidroquinolinas como inhibidores de bromodominio - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinolinas como inhibidores de bromodominio Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo**Fórmula** en la que: A representa un enlace o alquilo C1-4; X representa: i) un grupo aromático de 6 a 10 miembros, o ii) un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; R1 representa: i) fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, SO2-alquilo C1-6 y -COR7 ii) un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -COR7, o iii) ciclohexilo; R2 representa alquilo C1-6; R3 representa alquilo C1-6; R4 representa: i) H, halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C0-6, SO2-alquilo C1-6, -C(O)NR8R9, C(O)R10, -alquil C0-6-NR11R12 o ii) -Om-alquilo C0-6 sustituido con un heterociclilo o grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros, comprendiendo cada uno 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, y en el que dicho heterociclilo o grupo heteroaromático está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en el que cuando el heterociclilo o grupo heteroatómico está unido a través de un heteroátomo y m es 1, entonces el heteroátomo y O no están directamente unidos si la disposición resultante fuera inestable; R4a representa H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxialquilo C0-6; R5 representa H, halógeno, -alquilo C1-6 o -alcoxi C1-6; R6 representa H, -alquilo C1-6, -alquilciano C0-6, -alquil C0-6-alcoxi C1-6 o alquil C0-2-COR7; R7 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1-6 o N(alquilo C1-6)2; R8 y R9 representan independientemente: i) H, alquilo C1-6, -alquilfenilo C0-6, -alquilo C0-6 heteroaromático, cicloalquilo C3-6 o ii) R8 y R9, junto con el N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroaromático de 5 o 6 miembros en el que dicho grupo heterociclilo o heteroaromático puede comprender 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, N y S; R10 representa hidroxilo, alcoxi C1-6 o un heterociclilo o grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; R11 y R12 representan independientemente: i) H o alquilo C1-6; o ii) R11 y R12, junto con el N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroaromático de 5 o 6 miembros en el que dicho grupo heterociclilo o heteroaromático puede comprender 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, N y S; y m representa 0 o 1; sujeto a la condición de que el compuesto no sea 4-[1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il]-2-metil-1H-imidazol.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de tetrahidroquinolinas como inhibidores de bromodominio Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de tetrahidroquinolina, a composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y a su uso en terapeutica.
Antecedentes de la invencion
Los genomas de los organismos eucariotas estan altamente organizados dentro del nucleo de la celula. Las cadenas largas de ADN bicatenario se envuelven alrededor de un octomero de protemas histonas (que mas por lo general comprenden dos copias de las histonas H2A, H2B H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad basica se comprime adicionalmente por la agregacion y el plegamiento de los nucleosomas para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Es posible una gama de diferentes estados de condensacion y lo cenido de esta estructura vana durante el ciclo celular, siendo mas compacta durante el proceso de division celular. La estructura de la cromatina desempena un papel cntico en la regulacion de la transcripcion genica, que no puede producirse eficientemente a partir de la cromatina muy condensada. La estructura de la cromatina es controlada por una serie de modificaciones post traduccionales de las protemas histonas, en particular las histonas H3 y H4 y mas habitualmente dentro de las colas de las histonas que se extienden mas alla de la estructura del nucleosoma del nucleo. Estas modificaciones incluyen la acetilacion, la metilacion, la fosforilacion, la ubiquitinacion, la SUMOilacion. Estas marcas epigeneticas se escriben y se borran por enzimas espedficas, que ubican las etiquetas en residuos espedficos dentro de la cola de la histona, formando de este modo un codigo epigenetico, que despues es interpretado por la celula para permitir la regulacion espedfica de genes de la estructura de la cromatina y de este modo la transcripcion.
La acetilacion de histonas se asocia mas por lo general a la activacion de la transcripcion genica, ya que la modificacion relaja la interaccion del ADN y el octomero de histona cambiando la electrostatica. Ademas de este cambio ffsico, las protemas espedficas se unen a residuos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el codigo epigenetico. Los bromodominios son dominios pequenos bien diferenciados (~110 aminoacidos) dentro de las protemas que se unen a residuos de lisina acetilados habitualmente pero no exclusivamente en el contexto de las histonas. Existe una familia de aproximadamente 50 protemas que se sabe que contienen bromodominios y tienen una gama de funciones dentro de la celula.
La familia BET de protemas que contienen bromodominios comprende 4 protemas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t), que contienen bromodominios en tandem capaces de unirse a dos residuos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interaccion. Se notifica que BRD2 y BRD3 se asocian a las histonas a lo largo de genes transcritos activamente y que pueden estar implicadas en la facilitacion de la elongacion transcripcional (Leroy y col., Mol. Cell. 2008 30(l): 51-60), mientras que BRD4 parece estar implicada en el reclutamiento del complejo pTEF-p hacia genes inducibles, que da como resultado la fosforilacion de la ARN polimerasa y el aumento del rendimiento de la transcripcion (Hargreaves y col., Cell, 2009 138(1): 129-145). Tambien se ha notificado que BRD4 o BRD3 pueden fusionarse con NUT (protema nuclear en los testmulos) formando nuevos oncogenes de fusion, BRD4-NUT o BRD3-NUT, en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French y col. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 y French y col. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). Los datos sugieren que las protemas de fusion BRD-NUT contribuyen a la carcinogenesis (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). BRD-t se expresa unicamente en los testmulos y los ovarios. Se ha notificado que todos los miembros de la familia tienen alguna funcion en el control o la ejecucion de aspectos del ciclo celular y se ha demostrado que permanecen en complejo con los cromosomas durante la division celular - lo que senala un papel en el mantenimiento de la memoria epigenetica. Ademas, algunos virus hacen uso de estas protemas para unir sus genomas a la cromatina de la celula huesped, como parte del proceso de replicacion viral (You y col., Cell, 2004 117(3): 349-60).
La solicitud de patente japonesa JP2008-156311 desvela un derivado de bencimidazol que se dice que es un agente de union al bromodominio BRD2 que tiene utilidad con respecto a la infeccion/proliferacion vmca.
La solicitud de patente WO2009/084693 desvela una serie de derivados de tienotriazolodiazepina que se dice que inhiben la union entre una histona acetilada y una protema que contiene un bromodominio que se dice que son utiles como agentes antineoplasicos.
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que inhiben la union de los bromodominios con sus protemas acetiladas afines, mas particularmente una clase de compuestos que inhiben la union de los bromodominios de la familia BET a residuos de lisina acetilados. Dichos compuestos se denominaran en lo sucesivo en el presente documento "inhibidores de bromodominio".
El documento EP1435356 desvela derivados de quinolina como antagonistas de CRTH2 utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunologicas.
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Sumario de la invencion
En un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal del mismo, mas particularmente un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
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En un segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas vetnculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
En un tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapeutica, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio.
En un cuarto aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) o una sal de los mismos
imagen2
X representa:
i) un grupo aromatico de 6 a 10 miembros, o
ii) un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que comprende 1,2 o 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S,
R1 representa:
i) fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, SO2-alquilo C1-6 y -COR7,
ii) un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que comprende 1,2 o 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6y -COR7, o
iii) ciclohexilo;
R2 representa alquilo C1-6;
R3 representa alquilo C1-6;
R4 representa:
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i) H, halogeno, ciano, alquilo C1-6 haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C0-6, SO2-alquilo C1-6, - C(O)NR8R9, C(O)R10, -alquil Cc^-NR^R12, o
ii) -Om-alquilo C0-6 sustituido con un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros, comprendiendo cada uno 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S y en el que dicho heterociclilo o grupo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1.6,
en el que cuando el heterociclilo o grupo heteroatomico esta unido a traves de un heteroatomo y m es 1, entonces el heteroatomo y O no estan directamente unidos si la disposicion resultante fuera inestable,
R4a representa H, halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1.6 o hidroxialquilo C0-6;
R5 representa H, halogeno, -alquilo C1-6 o -alcoxi C1.6;
R6 representa H, -alquilo C1-6, -alquilciano C0-6, -alquil C0-6-alcoxi C1.6 o alquil C0-2-COR7;
R7 representa hidroxilo, alcoxi C1.6, -NH2, -NH-alquilo C1.6 o N(alquilo C1-6)2;
R8 y R9 representan independientemente:
i) H, alquilo C1.6, -alquilfenilo C0-6, -alquilheteroaromatico C0-6, cicloalquilo C3.6, o
ii) R8 y R9 junto con el N al que estan unidos forman un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros en el que dicho heterociclilo o grupo heteroaromatico PB64001 (solicitud de patente Europea N.° 10771771) puede comprender 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente entre O, N y S;
R10 representa hidroxilo, alcoxi C1-6 o un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende 1,2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S;
R11 y R12 representan independientemente:
(i) H o alquilo C1-6; o
(ii) R y R junto con el N al que estan unidos forman un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros en el que dicho heterociclilo o grupo heteroaromatico puede comprender 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente entre O, N y S; y m representa 0 o 1; sujeto a la condicion de que el compuesto no sea 4-[1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-2-metil-1H- imidazol.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) o una sal de los mismos
imagen3
en la que:
A representa un enlace o alquilo C1-4;
X representa:
i) un grupo aromatico de 6 a 10 miembros,
ii) un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S,
R1 representa:
i) fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, SO2-alquilo C1-6 y -COR7,
ii) un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que comprende 1,2 o 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6y -COR7, o
iii) ciclohexilo;
R2 representa alquilo C1-6;
R3 representa alquilo C1-6;
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R4 representa:
i) H, halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C0-6, SO2-alquilo C1-6, - C(O)NR8R9, C(O)R10-alquil C0-6-NR11R12, o
ii) -Om-alquilo C0-6 sustituido con un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros, comprendiendo cada uno 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S y en el que dicho heterociclilo o grupo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci-6,
en el que cuando el heterociclilo o grupo heteroatomico esta unido a traves de un heteroatomo y m es 1, entonces el heteroatomo y O no estan directamente unidos si la disposicion resultante fuera inestable,
R5 representa H, halogeno, -alquilo C1-6 o -alcoxi C1-6;
R6 representa H, -alquilo C1-6, -alquilciano C0-6, -alquil Co-6-alcoxi C1.6 o alquil C0-2-COR7;
R7 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1.6 o N(alquilo C1-6)2;
R8 y R9 representan independientemente:
i) H, alquilo C1-6, -alquilfenilo C0-6, -alquilheteroaromatico C0-6, cicloalquilo C3.6, o
ii) R8 y R9 junto con el N al que estan unidos forman un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros en el que dicho heterociclilo o grupo heteroaromatico puede comprender 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente entre O, N y S;
R10 representa hidroxilo, alcoxi C1-6 o un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S;
R11 y R12 representan independientemente H o alquilo C1-6; y m representa 0 o 1.
En un aspecto de la invencion el compuesto de formula (I) no es 4-quinolinamina, 1-acetil-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-2-metil-A/-(4-metilfenilo).
Los ejemplos representativos de A incluyen un enlace o -CH2-, mas particularmente un enlace.
Cuando X es un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S, los ejemplos representativos incluyen indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo o pirazolilo, tal como pirazolilo o piridinilo. En una realizacion X se selecciona entre piridinilo, imidazolilo, pirazolilo y triazolilo. Un ejemplo mas espedfico de X es pirazolilo.
En una realizacion alternativa X representa fenilo.
Los ejemplos representativos de sustituyentes opcionales de R1 cuando R1 es fenilo incluyen metoxi, -SO2CH3, fluor, cloro, ciano, -CF3 o metilo, tal como metoxi, fluor, cloro, ciano, -CF3 o metilo. En una realizacion de la presente invencion, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con fluor, cloro, ciano, -CF3, metilo -COR7 o -SO2CH3.
Los sustituyentes del fenilo pueden, por ejemplo, estar en la posicion meta o para.
En este aspecto general de la invencion entonces el fenilo puede, por ejemplo, llevar un solo sustituyente. En una realizacion, el sustituyente esta en la posicion para del anillo de fenilo. En un aspecto mas espedfico el sustituyente es cloro, por ejemplo, en la posicion para.
Cuando R1 es un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros los ejemplos representativos incluyen grupos heteroaromaticos de 5 o 6 miembros tales como piridinilo.
Cuando R1 es un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros los ejemplos representativos de sustituyentes opcionales incluyen metilo, -OCF3 y ciano.
En una realizacion de la invencion, R1 representa piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituidos con fluor, cloro, metilo o -CF3. En otra realizacion R1 representa pirazinilo o pirimidinilo sin sustituir. En una realizacion adicional R1 representa piridinilo opcionalmente sustituido seleccionado entre:
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Los ejemplos representativos de R2 incluyen -alquilo Ci-6, por ejemplo —alquilo Ci-4tal como metilo.
Los ejemplos representativos de R3 incluyen metilo.
En una realizacion R4a representa H.
4 q q -in
Los ejemplos representativos de R incluyen -C(O)NR R , metoxi, C(O)R y CF3.
En una realizacion R4 esta en la posicion para.
En una realizacion R4 se selecciona entre metilo, -C(O)R10, -C(O)NR8R9, -alquil Co-6-NR11R12 e -hidroxialquilo Co-6. En una realizacion alternativa los ejemplos representativos de R4 incluyen -C^morfolinilo, -CH2piperidinilo, -CH2-N- metilpiperizinilo, -CH2pirrolidinilo, bencilo y -OCH2CH2pirrolidinilo tal como -CH2piperidinilo.
Los ejemplos representativos de R5 incluyen H, halogeno, metoxi y metilo, tal como H.
Los ejemplos representativos de R6 incluyen H y -alquilo C1-6 tal como etilo.
En una realizacion, R7 representa hidroxilo o metoxi.
En una realizacion, R8 y R9 representan independientemente H o alquilo C1-6. En otra realizacion, R8 y R9 junto con el N al que estan unidos, forman un heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 heteroatomo adicional seleccionado independientemente entre O y N. Cuando R8 y R9 junto con el N al que estan unidos forman un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros un ejemplo representativo incluye morfolinilo.
En una realizacion R10 representa hidroxilo o metoxi. En otra realizacion R10 representa hidroxilo.
11 12 11 12 En una realizacion, R y R representan independientemente H o alquilo C1-6. En otra realizacion, R y R junto
con el N al que estan unidos, forman un heterociclilo de 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo
adicional seleccionado entre O y N, por ejemplo piperazinilo, morfolinilo y piperidinilo.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (la)
imagen6
, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de formula (I). se proporciona un compuesto de formula (1a) en la que R2 representa metilo.
se proporciona un compuesto de formula (1a) en la que R3 representa metilo.
se proporciona un compuesto de formula (1a) en la que R4 esta en la posicion para.
se proporciona un compuesto de formula (1a) en la que R5 representa H.
adicional la invencion proporciona un compuesto de formula (lb)
en la que A, R1, R2 En una realizacion En una realizacion En una realizacion En una realizacion En una realizacion
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en la que:
A, R1, R2, R3 y R5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de formula (I),
Y representa -CH2- o -C(O)-, y
Z representa hidroxilo, un heterociclilo de 5 o 6 miembros o un grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros.
En una realizacion se proporciona un compuesto de formula (1b) en la que R2 representa metilo.
En una realizacion se proporciona un compuesto de formula (1b) en la que R3 representa metilo.
En una realizacion se proporciona un compuesto de formula (1b) en la que R5 representa H.
En una realizacion la invencion proporciona compuestos con estereoqmmica relativa cis en la horizontal del anillo de tetrahidroquinolina con respecto a los sustituyentes en la posicion 2 y 4 del anillo. En una realizacion el compuesto de formula (I) o una sal del mismo es el enantiomero (2S,4R).
Los compuestos espedficos de formula (I) incluyen los Ejemplos 1-191 como se describen en el presente documento o una sal de los mismos, en particular una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion el compuesto de formula (I) se selecciona entre:
acido 4-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico; acido 4-1-acetil-4-[(4-fluorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico; acido 4-{-1-acetil-2-metil-4-[(4-metilfenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico; acido 4-(-1-acetil-2-metil-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)benzoico; acido 4-(-1-acetil-2-metil-4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)benzoico; 1-acetil-2-metil-6-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-A/-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 4-{-1-acetil-4-[(4-cianofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoato de metilo; acido 4-{-1-acetil-4-[(4-cianofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico;
1- acetil-2-metil-W-(4-metilfenil)-6-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 4-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)(etil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-W-metilbenzamida;
2- (4-{-1-acetil-2-metil-4-[(5-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol; 2-(4-{-1-acetil-2-metil-4-[(6-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol; 2-(4-{-1-acetil-2-metil-4-[(3-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol; 2-(4-{-1-acetil-2-metil-4-[(4-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol; acido 4-{-1-acetil-2-metil-4-[(5-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico; 2-{4-[-1-acetil-2-metil-4-(2-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}etanol; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-2-piridinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (cis)-1-acetil-6-(6-amino-3-piridinil)-2-metil-W-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (cis)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-W-2-piridinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (cis)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-W-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (cis)-1-acetil-2-metil-A/-(5-metil-2-piridinil)-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-i,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (cis)-1-acetil-A/-(5-cloro-2-piridinil)-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (cis)-1-acetil-A/-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 4-{[(cis)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]amino}benzoato de metilo; (cis)-1-acetil-A/-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-(6-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-(4-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-W-(6-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1 H-pirazol-4-il}-A/-2-pirazinil-1,2,3,4-{etrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-2-pirimidinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-W-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-W-(4-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-W-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-W-fenil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina;
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acido 4-{-1-acetil-2-metil-4-[(4-metilfenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico; y acido 4-(-1-acetil-2-metil-4-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)benzoico, o una sal de los mismos.
En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto que es acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4- clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico o una sal del mismo. En otra realizacion se proporciona un compuesto que es acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6- quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion adicional, se proporciona un compuesto que es acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-
quinolinil}benzoico.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como maximo 6, atomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n- hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1,1-dimetilpropilo. Sin embargo, cuando un resto se define de manera que el alquilo lleva un sustituyente, estara claro para el experto en la materia a partir del contexto que alquilo puede incluir alquileno.
Como se usa en el presente documento, el termino "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene el numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como maximo 6, atomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" como se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2- metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi.
Como se usa en el presente documento, el termino "halogeno" o "halo" se refiere a los elementos fluor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son fluor, cloro y bromo.
A menos que se indique lo contrario, carbociclilo como se usa en el presente documento se refiere a un grupo dclico que contiene de 3 a 10 atomos de carbono en el anillo y que puede estar saturado (cicloalquilo) o insaturado pero no puede ser aromatico. Los ejemplos de grupos carbociclilo saturados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos carbociclilo insaturados pueden contener 2 dobles enlaces o mas siempre que el resto permanezca no aromatico. Los ejemplos de grupos carbociclilo insaturados incluyen ciclopenteno o ciclopenteno.
Los ejemplos de grupos arilo o "Ar" aromaticos incluyen naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, azulenilo, azulanilo, fluorenilo, fenilo y naftilo y mas espedficamente fenilo.
Grupo heteroaromatico como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo dclico aromatico que contiene de 5 a 10 atomos en el anillo, 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. Esta definicion incluye estructuras bidclicas de las cuales al menos una parte es aromatica.
Heterociclilo como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un grupo dclico que contiene de 5 a 10 atomos en el anillo, 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, y, en el que dicho grupo dclico esta saturado o insaturado, pero que no es aromatico. Esta definicion incluye estructuras bidclicas siempre que el resto no sea aromatico.
Los ejemplos de heterociclilo y grupos heteroaromaticos incluyen: furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo, homopiperazinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo. Ademas, el termino heterociclilo pueden incluir grupos heterociclilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinazolinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "sustituido" se refiere a la sustitucion con el sustituyente o sustituyentes nombrados, permitiendose multiples grados de sustitucion a menos que se indique lo contrario.
Para evitar dudas, el termino "independientemente" significa que cuando se selecciona mas de un sustituyente entre un numero de posibles sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Se apreciara que la presente invencion abarca compuestos de formula (I) en forma de la base libre y en forma de sales de los mismos, por ejemplo, en forma de una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en forma de la base libre. En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de formula (I) son, deseablemente, farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de adicion de acido o base. Para una revision de las sales adecuadas vease Berge y col., J. Pharm. Sci., 66: 1-19, (1977). Normalmente, una sal farmaceuticamente aceptable puede prepararse facilmente usando un acido o base deseado segun sea apropiado. La sal resultante puede precipitar en la solucion y recogerse por filtracion o puede recuperarse por evaporacion del disolvente.
Una sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de formula (I) con una base inorganica u organica adecuada, (por ejemplo, trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina o histidina), opcionalmente en un disolvente adecuado, para proporcionar la sal de adicion de base que por lo general se afsla, por ejemplo, por cristalizacion y filtracion. Las sales de bases farmaceuticamente aceptables incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, las sales de metales alcalinoterreos tales como las de calcio y magnesio y las sales con bases organicas, incluyendo las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de formula (I) con un acido inorganico u organico adecuado (tal como acido bromlddrico, clortndrico, sulfurico, mtrico, fosforico, succmico, maleico, acetico, propionico, fumarico, cftrico, tartarico, lactico, benzoico, salidlico, glutamico, aspartico, p-toluenosulfonico, bencenosulfonico, metanosulfonico, etanosulfonico, naftalenosulfonico tal como acido 2-naftalenosulfonico o hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente organico, para proporcionar la sal que normalmente se afsla por ejemplo por cristalizacion y filtracion. Una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
Otras sales no farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, formiatos, oxalatos o trifluoroacetatos, pueden usarse, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de formula (I) y se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.
La invencion incluye dentro de su ambito todas las formas estequiometricas y no estequiometricas de las sales de los compuestos de formula (I).
Se apreciara que muchos compuestos organicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Pueden usarse disolventes con altos puntos de ebullicion y/o capaces de formar enlaces de hidrogeno tales como agua, xileno, W-metil pirrolidinona, metanol y etanol para formar solvatos. Los procedimientos para la identificacion de solvatos incluyen, pero no se limitan a, RMN y microanalisis. Los solvatos de los compuestos de formula (I) estan dentro del ambito de la invencion.
La invencion incluye dentro de su ambito todas las formas estequiometricas y no estequiometricas posibles de los solvatos de los compuestos de formula (I).
En el presente documento se desvelan profarmacos de los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que tras la administracion al receptor son capaces de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un metabolito activo o residuo del mismo. Dichos derivados son reconocibles por los expertos en la materia, sin experimentacion excesiva. Sin embargo, se hace referencia a los contenidos de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edicion, Vol. 1: Principles and Practice.
Los compuestos de formula (I) pueden estar en forma cristalina o amorfa. Ademas, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de formula (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen dentro del ambito de la presente invencion. Las formas polimorficas de los compuestos de formula (I) pueden caracterizarse y diferenciarse usando un numero de tecnicas analfticas convencionales, incluyendo, pero no limitadas a, patrones de difraccion de rayos X de polvo (DRXP), espectros de infrarrojo (IR), espectros Raman, calorimetna diferencial de barrido (CDB), analisis termogravimetrico (ATG) y resonancia magnetica nuclear de estado solido (RMNES).
Los compuestos descritos en el presente documento contienen atomos quirales de manera que pueden formarse isomeros opticos, por ejemplo, enantiomeros o diastereoisomeros. En consecuencia, la presente invencion abarca todos los isomeros de los compuestos de formula (I) ya sea como isomeros individuales aislados tal como para estar sustancialmente libres del otro isomero (es decir, puros) o como mezclas (es decir, racematos y mezclas racemicas). De forma similar la invencion tambien se extiende a los isomeros conformacionales de los compuestos de formula (I) y a cualesquier isomeros geometricos (cis y/o trans) de dichos compuestos.
Un isomero individual aislado tal como para estar sustancialmente libre del otro isomero (es decir, puro) puede aislarse de manera que este presente menos del 10%, en particular menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo menos de aproximadamente el 0,1 % del otro isomero. La separacion de los isomeros puede conseguirse mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo mediante cristalizacion fraccionada, cromatograffa o HPLC.
Ciertos compuestos de formula (I) pueden existir en una sola de varias formas tautomericas. Se entendera que la presente invencion abarca todos los tautomeros de los compuestos de formula (I) ya sea como tautomeros individuales o como mezclas de los mismos.
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Se apreciara de lo anterior que dentro del ambito de la invencion se incluyen los solvatos, los isomeros y las formas polimorficas de los compuestos de formula (I) y las sales de los mismos.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden fabricarse mediante una diversidad de procedimientos, incluyendo la qmmica estandar. Cualquier variable previamente definida continuara teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. A continuacion se exponen procedimientos de smtesis generales ilustrativos y despues se preparan compuestos espedficos de formula (l) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en los Ejemplos de trabajo. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invencion.
A lo largo de la memoria descriptiva, las formulas generales se designan mediante numeros romanos (I), (II), (Ill), (IV) etc.
En ciertos casos, los compuestos "finales" de formula (I) pueden convertirse en otros compuestos de formula (I) mediante tecnicas conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, los sustituyentes de acido carboxflico pueden convertirse en esteres o amidas mediante tecnicas habituales.
En un procedimiento general, pueden prepararse compuestos de formula (I) mediante la reaccion de un compuesto de formula (II)
imagen8
en la que:
A, R1, R2, R3, R5 y R6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de formula (I) y L1 representa
un grupo saliente, por ejemplo, halogeno tal como Br,
con,
4) un derivado de acido boronico de "R4aR4X" tal como un compuesto de formula (III) a continuacion:
R4aR4XB(OH)2 (III)
en la que:
R4, R4a y X son como se han definido anteriormente para los compuestos de formula (I).
La reaccion puede efectuarse agitando un compuesto de formula (II) con el acido boronico de formula (III) en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd(PPh3)4, una base tal como carbonato de sodio acuoso, tal como carbonato de sodio 2 N y un disolvente adecuado, por ejemplo, DME o tolueno tal como DME, a una temperatura no extrema tal como la temperatura de reflujo, por ejemplo 85 °C, durante un periodo de, por ejemplo, 5 a 24 horas tal como aproximadamente 12 horas.
Como alternativa, los compuestos de formula (I) en la que A representa un enlace pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IV):
imagen9
en la que:
X, R2, R3, R4,
R5, y R6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de formula (I), con:
4a
R
i) un derivado de acido boronico de R1 tal como un compuesto de formula (V)
R1B(OH)2 (V)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de formula (I), o
ii) un compuesto de formula (VI)
5 R1L2 (VI)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de formula (I) y L2 representa un grupo saliente, por ejemplo un halogeno tal como bromo.
La parte i) de la reaccion puede efectuarse agitando un compuesto de formula (IV) con el acido boronico de formula (V) en presencia de un catalizador adecuado tal como acetato cuprico, una base organica tal como trietilamina y un 10 disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente polar aprotico tal como DCM, a una temperatura no extrema tal como la temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 48 a 72 hora. Es probable que la reaccion sea mas eficiente si se usan reactivos anhidros y la reaccion se realiza en una atmosfera de nitrogeno.
La parte ii) de la reaccion puede efectuarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de formula (IV) con un compuesto de formula (VI) en presencia de Pd2dba3, una base tal como NaOtBu y un ligando de fosfina adecuado, 15 tal como un ligando de monofosfinobifenilo, por ejemplo 2'-(diclohexilfosfanil)-2-bifenil]dimetilamina o 2'- bifenilil[bis(1,1-dimetiletil)]fosfano y un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno a una temperatura no extrema tal como 80 °C, durante un periodo de aproximadamente 1 a 4 horas tal como aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de formula (I) en la que A representa alquilo C1-4 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IV) a continuacion:
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en la que:
X, R2, R3, R4, R4a, R5, y R6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de formula (I), con un aldehndo de la siguiente formula:
R1-alquil Co-3C(O)H.
25 La reaccion anterior puede efectuarse en presencia de un agente reductor tal como un hidruro adecuado, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1,2-dicloroetano o THF, tal como 1,2-dicloroetano a, por ejemplo, temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 10 a 15 horas tal como aproximadamente 12 horas.
Por tanto, los compuestos de formula (I) en la que R6 representa H, A es un enlace y X es un grupo aromatico o 30 heteroaromatico pueden prepararse como se muestra mediante una o mas de las vfas que se muestran en el esquema 1, 1b y 1c a continuacion.
imagen10
imagen11
Ligando representa un ligando de monofosfinobifenilo tal como 2'(diclohexilfosfanil)-2-bifenil]dimetilamina o 2'5 bifenilil[bis(1,1-dimetiletil)]fosfano.
La etapa 1 del esquema 1a puede efectuarse agitando los reactivos en un disolvente adecuado, por ejemplo DME a una temperatura elevada, por ejemplo por encima de 50 °C, tal como calentando a reflujo a 85 °C durante un periodo de entre 5 y 24 horas, tal como aproximadamente 10 horas.
La etapa 2 del esquema 1a puede efectuarse agitando a una temperatura elevada tal como la temperatura de reflujo 10 durante menos de 6 horas, tal como durante un periodo de aproximadamente 4 horas.
La etapa 3 del esquema 1a puede efectuarse agitando el acetato de cobre (II) y el derivado boronico en un disolvente adecuado tal como DCM a una temperatura no extrema, tal como la temperatura ambiente, durante un periodo prolongado, por ejemplo de aproximadamente 1 semana tal como aproximadamente 5 dfas.
Como alternativa, la etapa 3 del esquema 1a anterior puede efectuarse agitando el compuesto de formula (IXa) con 15 el ligando y el paladio y el compuesto de bromo en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno a una temperatura elevada, por ejemplo superior a 50 °C, tal como 80 °C, durante menos de 12 horas, tal como durante un periodo de aproximadamente 7 horas.
Los compuestos de formula (I) en la que R6 representa H, A es un enlace y X es un grupo aromatico o heteroaromatico pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1b a continuacion:
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NHAR
(Vlllb)
HC MeOH
ETAPA 1
Cu(OAc)
R'AB(OH)
ETAPA 2
Pd0dba,, R1ABr
Ligando
4a„4
R R XB(OH)
Pd(PPH,
3'4
Na2C03, DME
ETAPA 3
(IXb)
La etapa 1 del esquema 1b puede efectuarse como se ha descrito para la etapa 2 del esquema 1a anterior.
La etapa 2 del esquema 1b puede efectuarse mediante el tratamiento con el acido boronico en presencia un 5 catalizador adecuado, tal como acetato cuprico, en un disolvente adecuado tal como DCM, en presencia de una base organica, tal como trietilamina, a temperatura ambiente durante entre 48 a 72 horas.
El procedimiento alternativo para la etapa 2 se describe como la etapa 3 alternativa del esquema 1a anterior.
La etapa 3 del esquema 1b puede efectuarse como se ha descrito para la etapa 1 del esquema 1a anterior.
Los compuestos de formula (I) en la que R6 representa H, A es un enlace y X es un grupo aromatico o 10 heteroaromatico pueden prepararse como se muestra en el esquema 1c a continuacion:
Esquema 1c
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La etapa 2 del esquema 1c puede efectuarse como se ha descrito para la etapa 3 del esquema 1a anterior.
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15 Los compuestos de formula (I) en la que A representa un enlace, R representa -CH2NR R y X representa fenilo, pueden prepararse mediante el procedimiento de aminacion reductora que se describe en el esquema 1d a continuacion:
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La etapa 2 del esquema 1d puede efectuarse agitando el compuesto de formula (VIIIc) con el reactivo de amina en 5 presencia de un agente reductor tal como un hidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio, y una cantidad catalttica de acido acetico en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura no extrema, por ejemplo a temperature ambiente durante 1 a 4 horas tal como aproximadamente 2 horas.
La etapa 3 del esquema 1d puede realizarse como se ha descrito para la etapa 1 del esquema 1b anterior.
La etapa 4 puede realizarse como se ha descrito para la etapa 2 del esquema 1b anterior.
10 Los compuestos de formula (I) en la que R4 representan alquil C2-6NR11R12 pueden prepararse, por ejemplo, empleando un reactivo de acido boronico modificado, en la etapa 1 del esquema 1d, en la que el aldehfdo esta unido al anillo de fenilo por una cadena de alquilo C1-5.
Puede usarse un procedimiento analogo al descrito en el esquema 1d anterior para preparar compuestos de formula (I) en la que R4 representa -CH2NR11R12 y X representa un grupo heteroaromatico, empleando los materiales de 15 partida apropiados.
La metodologfa del Esquema 1d tambien pueden usarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R4 representa -alquil C-i-6NR8R9 y R8 y R9 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros.
Los compuestos de formula (I) en la que A es un enlace y X es un grupo aromatico o heteroaromatico pueden 20 prepararse como se muestra en el Esquema 1e a continuacion:
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La reaccion puede realizarse agitando los compuestos con un aldehido y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo AcOH a temperatura ambiente, durante un periodo de varios dfas tal como de aproximadamente 2 dfas.
Los compuestos de formula (I) en la que A es un enlace y X es un grupo aromatico o heteroaromatico pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1f a continuaciOn:
Esquema 1f:
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La reacciOn puede realizarse agitando los derivados de esteres en un disolvente adecuado, por ejemplo EtOH a una temperatura elevada, por ejemplo por encima de 50 °C tal como calentando a reflujo durante un periodo de entre 0,5 y 12 horas, tales como de aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de formula (I) en la que A es un enlace, X es un grupo aromatico o heteroaromatico y R4 es un grupo carboxflico pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1g a continuaciOn:
Esquema 1g:
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La reaccion puede realizarse agitando los derivados de acido, una base, por ejemplo hidruro de sodio, y un agente alquilante tal como yoduro de etilo en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF a temperatura ambiente, durante un periodo de entre 5 y 48 horas, tal como de aproximadamente 14 horas.
Los compuestos de formula (I) en la que A es un enlace y X es un grupo aromatico o heteroaromatico pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1h a continuacion:
Esquema 1h
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La reaccion puede realizarse haciendo reaccionar compuestos de formula (I) en la que R4 es COOH, con R8R9NH en presencia de HOBt, EDCI y Et3N a temperatura ambiente.
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Los compuestos de formula (VII) pueden prepararse mediante los procedimientos que se describen en el Esquema 2 a continuacion:
Esquema 2
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La etapa 1 del esquema 2 puede efectuarse agitando un reactivo en un disolvente adecuado, tal como tolueno a temperatura ambiente durante un periodo de, por ejemplo 10 a 24 horas tal como de aproximadamente 12 horas.
La etapa 2 puede realizarse en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura reducida, por ejemplo - 5 °C, en presencia de un acido de Lewis, tal como BF3, Et2O, durante menos de 4 horas tal como un periodo de aproximadamente 2 horas.
La etapa 3 del esquema 2 anterior puede realizarse agitando un compuesto de formula (XI) con un cloruro de acido R3COCl en presencia de piridina en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura reducida tal como 0 °C, durante menos de 4 horas tal como aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de formula (III), (V) y (VI) estan disponibles en el mercado o pueden sintetizarse facilmente mediante procedimientos conocidos, por ejemplo segun lo notificado por Suzuki en Chem. Rev., 1995, vol. 95, pags. 2457-2483.
Se encuentran detalles adicionales para la preparacion de compuestos de formula (I) en la seccion de ejemplos en lo sucesivo en este documento.
Se apreciara por los expertos en la materia que puede ser ventajoso proteger uno o mas grupos funcionales de los compuestos descritos anteriormente. Los ejemplos de grupos protectores y los medios para su retirada pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene (4a edicion, J. Wiley and Sons, 2006). Los grupos protectores de aminas adecuados incluyen acilo (por ejemplo, acetilo, carbamato (por ejemplo, 2',2',2'- tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden retirarse mediante hidrolisis (por ejemplo, usando un acido tal como acido clorhudrico en dioxano o acido trifluoroacetico en diclorometano) o de forma reductora (por ejemplo, la hidrogenolisis de un grupo bencilo o benciloxicarbonilo o la eliminacion reductora de un 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en acido acetico) segun sea apropiado. Otros grupos protectores de aminas adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF3) que puede retirarse mediante hidrolisis catalizada por bases.
Se apreciara que en cualquiera de las vfas descritas anteriormente, el orden preciso de las etapas de smtesis mediante las que los diversos grupos y restos se introducen en la molecula puede variarse. Estara dentro de la experiencia del experto en la materia garantizar que los grupos o restos introducidos en una etapa del procedimiento no se vean afectados por transformaciones y reacciones posteriores, y seleccionar el orden de las etapas de smtesis en consecuencia.
Se cree que ciertos compuestos intermedios descritos anteriormente son nuevos y por tanto forman un aspecto adicional mas de la invencion.
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Los compuestos de formula (I) y las sales de los mismos son inhibidores de bromodominio y por tanto se cree que tienen una utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio.
La presente invencion proporciona por tanto un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapeutica. En una realizacion, se proporciona acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4- clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapeutica. Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente de los mismos pueden usarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio.
En una realizacion se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio. En otra realizacion se proporciona un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afeccion cronica autoinmune y/o inflamatoria. En una realizacion adicional, se proporciona un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cancer.
En una realizacion se proporciona acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metiM,2,3,4-tetrahidro-6- quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio. En otra realizacion, se proporciona acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metiM,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afeccion cronica autoinmune y/o inflamatoria. En una realizacion adicional, se proporciona acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cancer.
En una realizacion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio. En otra realizacion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion cronica autoinmune y/o inflamatoria. En una realizacion adicional, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
En una realizacion se proporciona el uso del acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-6-quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio. En otra realizacion, se proporciona el uso del acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion cronica autoinmune y/o inflamatoria. En una realizacion adicional, se proporciona el uso del acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6- quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
Se desvela un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion, para la que esta indicado un inhibidor de bromodominio en un sujeto que lo necesite que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Se desvela adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de una afeccion cronica autoinmune y/o inflamatoria, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Se desvela adicionalmente un procedimiento para el tratamiento del cancer, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se desvela un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion, para la que esta indicado un inhibidor de bromodominio, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Se desvela adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de una afeccion cronica autoinmune y/o inflamatoria, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6- quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Se desvela adicionalmente un procedimiento para el tratamiento del cancer, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6- quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad eficaz" significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que esta siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o medico. Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente
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eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado el tratamiento mejorado, la curacion, la prevencion o la mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminucion de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresion tambien incluye dentro de su ambito cantidades eficaces para potenciar la funcion fisiologica normal.
Se cree que los inhibidores de bromodominio son utiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades o afecciones relacionadas con la inflamacion sistemica o tisular, las respuestas inflamatorias a la infeccion o a la hipoxia, la activacion y proliferacion celulares, el metabolismo lipfdico, la fibrosis y en la prevencion y el tratamiento de infecciones virales.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones cronicas autoinmunes e inflamatorias tales como la artritis reumatoide, la osteoartritis, la gota aguda, la psoriasis, el lupus eritematoso sistemico, la esclerosis multiple, la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, la neumonitis, la miocarditis, la pericarditis, la miositis, el eccema, la dermatitis, la alopecia, el vitiligo, las enfermedades cutaneas ampollares, la nefritis, la vasculitis, la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer, la depresion, la retinitis, la uveftis, la escleritis, la hepatitis, la pancreatitis, la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante, la enfermedad de Addison, la hipofisitis, la tiroiditis, la diabetes de tipo I y el rechazo agudo de organos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones inflamatorias agudas tales como la gota aguda, la arteritis de celulas gigantes, la nefritis incluyendo la nefritis por lupus, la vasculitis con afectacion de organos tal como la glomerulonefritis, la vasculitis incluyendo la arteritis de celulas gigantes, la granulomatosis de Wegener, la poliarteritis nodosa, la enfermedad de Behcet, la enfermedad de Kawasaki, la Arteritis de Takayasu, la vasculitis con afectacion de organos y el rechazo agudo de organos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de enfermedades o afecciones que involucran respuestas inflamatorias a infecciones por bacterias, virus, hongos, parasitos o sus toxinas, tales como la sepsis, el smdrome de sepsis, el choque septico, la endotoxemia, el smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS), el smdrome de disfuncion multiorganica, el smdrome de choque toxico, la lesion pulmonar aguda, el SDA (smdrome disneico del adulto), la insuficiencia renal aguda, la hepatitis fulminante, las quemaduras, la pancreatitis aguda, los smdromes post-quirurgicos, la sarcoidosis, las reacciones de Herxheimer, la encefalitis, la mielitis, la meningitis, la malaria y el SRIS asociado a infecciones virales tales como la gripe, el herpes zoster, el herpes simple y el coronavirus.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de afecciones asociadas a la lesion por isquemia-reperfusion tales como el infarto de miocardio, la isquemia cerebrovascular (ictus), el smdrome coronario agudo, la lesion por reperfusion renal, el trasplante de organos, el injerto de derivacion de la arteria coronaria, los procedimientos de derivacion cardiopulmonar, la embolia pulmonar, renal, hepatica, gastrointestinal o de extremidades perifericas.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo lipfdico a traves de la regulacion de la APO-A1, tales como la hipercolesterolemia, la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de afecciones fibroticas tales como la fibrosis pulmonar idiopatica, la fibrosis renal, la estenosis post-operatoria, la formacion de queloides, la esclerodermia y la fibrosis cardiaca.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de infecciones virales tales como el virus del herpes, el virus del papiloma humano, el adenovirus y el poxvirus y otros virus de ADN.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento del cancer, incluyendo el hematico, el epitelial incluyendo los carcinomas de pulmon, de mama y de colon, los carcinomas de la lmea media, los tumores mesenquimales, hepaticos, renales y neurologicos.
En una realizacion la enfermedad o afeccion para la que esta indicado un inhibidor de bromodominio se selecciona entre enfermedades asociadas al smdrome de respuesta inflamatoria sistemica, tales como la sepsis, las quemaduras, la pancreatitis, el traumatismo mayor, la hemorragia y la isquemia. En esta realizacion, el inhibidor de bromodominio se administraria en el punto de diagnostico para reducir la incidencia de: SRIS, la aparicion del choque, el smdrome de disfuncion multiorganica, que incluye la aparicion de la lesion pulmonar aguda, el SDA, la lesion renal aguda, hepatica, cardfaca y gastrointestinal y la mortalidad. En otra realizacion, el inhibidor de bromodominio se administraria antes de procedimientos quirurgicos u otros asociados a un alto riesgo de sepsis, hemorragia, dano tisular extenso, SRIS o SDMO (smdrome de disfuncion de multiples organos). En una realizacion particular la enfermedad o afeccion para la que esta indicado un inhibidor de bromodominio es la sepsis, el smdrome de sepsis, el choque septico o la endotoxemia. En otra realizacion, el inhibidor de bromodominio esta indicado para el tratamiento de la pancreatitis aguda o cronica. En otra realizacion el inhibidor de bromodominio esta indicado para el tratamiento de quemaduras.
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En una realizacion la enfermedad o afeccion para la que esta indicado un inhibidor de bromodominio se selecciona entre las infecciones por herpes simple y sus reactivaciones, el herpes labial, las infecciones por herpes zoster y sus reactivaciones, la varicela, las culebrillas, el virus del papiloma humano, la neoplasia del cuello uterino, las infecciones por adenovirus, incluyendo las enfermedades respiratorias agudas, las infecciones por poxvirus tales como la viruela vacuna y la viruela y el virus de la peste porcina africana. En una realizacion particular un inhibidor de bromodominio esta indicado para el tratamiento de infecciones cutaneas o del epitelio del cuello uterino por virus del papiloma humano.
La expresion "enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio", pretende incluir cualquiera o todas las patologfas anteriores.
En una realizacion, se desvela un procedimiento para inhibir un bromodominio que comprende poner en contacto el bromodominio con un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Aunque es posible que para su uso en terapeutica, un compuesto de formula (I) asf como las sales farmaceuticamente aceptables del mismo puedan administrarse como el producto qmmico en bruto, es habitual presentar el principio activo como una composicion farmaceutica.
La presente invencion proporciona por tanto en un aspecto adicional, una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable y uno o mas vetnculos, diluyentes y/o excipientes farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son como se han descrito anteriormente.
En una realizacion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4- clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas vetnculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. El vehfculo o vetnculos, diluyente o diluyentes o excipiente o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composicion de la invencion, tambien se proporciona un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica que incluye mezclar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas vetnculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. La composicion farmaceutica puede ser para su uso en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en el presente documento.
Dado que los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos estan destinados para su uso en composiciones farmaceuticas, se entendera facilmente que se proporciona cada uno preferentemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, con una pureza de al menos el 60 %, mas adecuadamente con una pureza de al menos el 75 % y preferentemente con una pureza de al menos el 85 %, especialmente con una pureza de al menos el 98 % (% en peso por peso).
Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en formas farmaceuticas unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria o una fraccion apropiada de la misma, de un principio activo. Por tanto, dichas dosis unitarias pueden administrarse mas de una vez al dfa. Las composiciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria (para la administracion mas de una vez al dfa), como se ha indicado anteriormente, o una fraccion apropiada de la misma, de un principio activo.
Las composiciones farmaceuticas pueden adaptarse para la administracion por cualquier via apropiada, por ejemplo por la via oral (incluyendo la bucal o la sublingual), rectal, por inhalacion, intranasal, topica (incluyendo la bucal, la sublingual o la transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo la subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la tecnica de la farmacia, por ejemplo, poniendo en asociacion el principio activo con el vetnculo o los vetnculos o el excipiente o los excipientes.
En una realizacion la composicion farmaceutica esta adaptada para la administracion parenteral, en particular para la administracion intravenosa.
En una realizacion la composicion farmaceutica esta adaptada para la administracion oral.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral incluyen las soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que convierten la composicion en isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias o de multiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado de secado por congelacion (liofilizado) que requiere solamente la adicion del vetnculo lfquido esteril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea pueden prepararse a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades individuales tales como capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos
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o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones Kquidas de aceite-en-agua o emulsiones Kquidas de agua-en-aceite.
Por ejemplo, para la administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente farmacologico activo puede combinarse con un vetnculo inerte, oral, atoxico, farmaceuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos adecuados para su incorporacion en comprimidos o capsulas pueden prepararse reduciendo el compuesto a un tamano fino adecuado (por ejemplo, mediante micronizacion) y mezclandolo con un vehfculo farmaceutico preparado de forma similar tal como un carbohidrato comestible, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las capsulas pueden fabricarse preparando una mezcla en polvo, como se ha descrito anteriormente, y llenando vainas de gelatina formadas. Pueden anadirse sustancias de deslizamiento y lubricantes tales como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol solido a la mezcla de polvo antes de la operacion de llenado. Tambien puede anadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la capsula.
Ademas, cuando se desee o sea necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes, sustancias de deslizamiento, lubricantes, agentes edulcorantes, aromatizantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta- lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o precomprimiendo, anadiendo un lubricante y disgregante y comprimiendo en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolucion tal como parafina, un acelerador de la resorcion tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion tal como bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo puede granularse humectandola con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidon, mudlago de goma arabiga o soluciones de materiales celulosicos o polimericos y forzandola a traves de una malla. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo puede hacerse pasar por la maquina de comprimir y el resultado son lingotes formados imperfectamente, rotos en granulos. Los granulos pueden lubricarse para evitar que se peguen a los troqueles formadores de comprimidos por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite de vaselina. Despues, la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden combinarse con un vetnculo inerte lfquido y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por la etapas de granulacion o trituracion. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento de sellado de goma laca, un recubrimiento de azucar o material polimerico y un recubrimiento de pulido de cera. Pueden anadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Pueden prepararse lfquidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en una forma farmaceutica unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solucion acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vetnculo alcoholico atoxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vetnculo atoxico. Tambien pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las composiciones de dosificacion unitarias para la administracion oral pueden microencapsularse. La formulacion tambien puede prepararse para prolongar o mantener la liberacion por ejemplo recubriendo o embebiendo material particulado en polfmeros, cera o similares.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de liberacion liposomales, tales como vesfculas unilamelares pequenas, vesfculas unilamelares grandes y vesfculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolfpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion topica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las composiciones se aplican preferentemente como una pomada o crema topica. Cuando se formula en una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de pomada ya sea parafrnica o miscible en agua. Como alternativa, el principio activo puede formularse en una crema con una base de crema aceite-en-agua o una base agua-en-aceite.
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Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administraciones topicas al ojo incluyen colirios en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vehuculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formas farmaceuticas para la administracion nasal o por inhalacion pueden formularse convenientemente en forma de aerosoles, soluciones, suspensiones, geles o polvos secos.
Para composiciones adecuadas y/o adaptadas para la administracion por inhalacion, se prefiere que el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo este en una forma de tamano de partfcula reducido por ejemplo, obtenida mediante micronizacion. El tamano de partfcula de preferencia del compuesto o la sal de tamano reducido (por ejemplo, micronizado) se define por un valor de D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrometros (que por ejemplo se mide usando difraccion de laser).
Las formulaciones de aerosol, por ejemplo para la administracion por inhalacion, pueden comprender una solucion o suspension fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmaceuticamente aceptable. Las formulaciones en aerosol pueden presentarse en cantidades individuales o de multiples dosis en forma esteril en un recipiente sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o recambio para su uso con un dispositivo o inhalador atomizador. Como alternativa, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de dosificacion unitaria tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dosificador de aerosol equipado con una valvula dosificadora (inhalador de dosis dosificada) que esta destinado a desecharse una vez que los contenidos del recipiente se han agotado.
Cuando la forma farmaceutica comprende un dosificador de aerosol, este contiene preferentemente un propulsor adecuado a presion tal como aire comprimido, dioxido de carbono o un propulsor organico tal como un hidrofluorocarbono (HFC). Los propulsores de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2- tetrafluoroetano. Las formas farmaceuticas en aerosol tambien pueden tomar la forma de un atomizador de bomba. El aerosol presurizado puede contener una solucion o una suspension del compuesto activo. Esto puede requerir la incorporacion de excipientes adicionales, por ejemplo, cosolventes y/o tensioactivos para mejorar las caractensticas de dispersion y la homogeneidad de las formulaciones en suspension. Las formulaciones en solucion tambien pueden requerir la adicion de cosolventes tales como etanol.
Para composiciones farmaceuticas adecuadas y/o adaptadas para la administracion por inhalacion, la composicion farmaceutica puede ser una composicion inhalable de polvo seco. Una composicion de este tipo puede comprender una base de polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidon, el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (preferentemente en una forma de tamano de partfcula reducido, por ejemplo, en forma micronizada), y opcionalmente un modificador del rendimiento tal como L-leucina u otro aminoacido y/o sales de metales de acido estearico tales como estearato de magnesio o calcio. Preferentemente, la composicion inhalable de polvo seco comprende una mezcla de polvo seco de lactosa, por ejemplo, monohidrato de lactosa, y el compuesto de formula (I) o la sal del mismo. Dichas composiciones pueden administrarse al paciente usando un dispositivo adecuado, tal como el dispositivo DISKUS®, comercializado por GlaxoSmithKline, que se describe por ejemplo en el documento GB 2242134 A.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden formularse como una formulacion lfquida para la entrega desde un dosificador de lfquido, por ejemplo un dosificador de lfquido que tiene una boquilla dosificadora o un orificio dosificador a traves del cual se dosifica una dosis medida de la formulacion lfquida tras la aplicacion de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bomba del dosificador de lfquido. Dichos dosificadores de lfquido estan generalmente provistos de un deposito de multiples dosis medidas de la formulacion lfquida, siendo las dosis dosificables tras accionamientos secuenciales de la bomba. La boquilla u orificio de dosificacion pueden estar configurados para la insercion en los orificios nasales del usuario para la dosificacion por pulverizacion de la formulacion lfquida en la cavidad nasal. Un dosificador de lfquido del tipo mencionado anteriormente se describe e ilustra en el documento WO2005/044354A1.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo dependera de un numero de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afeccion precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y la via de administracion, y en ultima instancia quedara a discrecion del medico o veterinario. En la composicion farmaceutica, cada unidad de dosificacion para la administracion oral o parenteral contiene preferentemente de 0,01 a 3000 mg, mas preferentemente de 0,5 a 1000 mg, de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, calculados como la base libre. Cada unidad de dosificacion para la administracion nasal o por inhalacion contiene preferentemente de 0,001 a 50 mg, mas preferentemente de 0,01 a 5 mg, de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Los compuestos farmaceuticamente aceptables de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptable de los mismos pueden administrarse en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 3000 mg por dfa o de 0,5 a 1000 mg por dfa, o una dosis nasal o inhalada de 0,001 a 50 mg por dfa o de 0,01 a 5 mg por dfa, del compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre. Esta cantidad puede administrarse en una sola dosis por dfa o mas, por lo general en un numero (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis por dfa, de manera que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal del mismo, puede determinarse como una proporcion de la cantidad eficaz
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del compuesto de formula (I) en sl
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse solos o en combinacion con otros agentes terapeuticos. Las terapias de combinacion de acuerdo con la presente invencion comprenden por tanto la administracion de al menos un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el uso de al menos otro agente farmaceuticamente activo. Preferentemente, las terapias de combinacion de acuerdo con la presente invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos otro agente farmaceuticamente activo. El compuesto o compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y el otro agente o agentes farmaceuticamente activos pueden administrarse juntos en una sola composicion farmaceutica o por separado y, cuando se administran por separado esto puede ocurrir simultaneamente o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y el otro agente o agentes farmaceuticamente activos y los tiempos relativos de administracion se seleccionaran con el fin de conseguir el efecto terapeutico combinado deseado. Por tanto, en un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos otro agente farmaceuticamente activo.
Por tanto, en un aspecto, el compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y las composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinacion con, o incluir, uno o mas de otros agentes terapeuticos, por ejemplo seleccionados entre antibioticos, antivirales, glucocorticoesteroides, antagonistas muscarmicos y agonistas beta-2.
Se apreciara que cuando el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra en combinacion con otros agentes terapeuticos normalmente administrados por la via inhalatoria, intravenosa, oral o intranasal, la composicion farmaceutica resultante puede administrarse por las mismas vfas. Como alternativa, los componentes individuales de la composicion pueden administrarse por vfas diferentes.
Una realizacion de la invencion abarca las combinaciones que comprenden uno o dos de otros agentes terapeuticos.
Sera evidente para un experto en la materia que, cuando sea apropiado, el otro ingrediente o ingredientes terapeuticos pueden usarse en forma de sales, por ejemplo como sales de metales alcalinos o de aminas o como sales de adicion de acido, o profarmacos, o como esteres, por ejemplo esteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o caractensticas ffsicas, tales como la solubilidad, del ingrediente terapeutico. Sera evidente tambien que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapeuticos pueden usarse en forma opticamente pura.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una composicion farmaceutica y, por tanto, las composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable, representan un aspecto adicional de la invencion.
Los compuestos de formula (I) y sus sales pueden prepararse mediante los procedimientos que se describen a continuacion o mediante procedimientos similares. Por tanto los siguientes Intermedios y Ejemplos sirven para ilustrar la preparacion de los compuestos de formula (I) y las sales de los mismos, y no deben considerarse como limitantes del ambito de la invencion de ninguna manera.
Intermedios y Ejemplos
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la presente invencion.
Abreviaturas
TLC
- cromatograffa en capa fina
AcOH
- acido acetico
BF3ET2O
- dietileterato de trifluoruro de boro
BuLi
- butil litio
DCM
- diclorometano
DME
- 1,2-dimetoxietano
DMF
- N,N-dimetilformamida
EDCI
- clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
Et2O
- dietil eter
Et3N
- trietilamina
EtOH
- etanol
EtOAc
- acetato de etilo
HOBt
- 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol
MeCN
- acetonitrilo
MeOH
- metanol
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NaOtBu
Pd(PPha)4
Pd2dba3
- terbutilato de sodio
- tetraquistrifenilfosfina de paladio
- tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
- piridina
- tiempo de retencion
- tetrahidrofurano -temperatura ambiente
Py
Tr
THF
TA
CL/EM se refiere a los analisis mediante HPLC analftica que se realizaron en los siguientes tipos de aparatos:
a) En una columna Supelcosil LCABZ + PLUS (3 pm, DI de 3,3°cm * 4,6°mm) eluyendo con HCO2H al 0,1 % y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 95 % y HCO2H al 0,05 % en agua (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion 0-0,7 minutos 0 % de B, 0,7-4,2 minutos 0 ^ 100 % de B, 4,2-5,3 minutos 100 % de B, 5,3-5,5 minutos 100 ^ 0 % de B a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Fisons VG Platform usando el modo de ionizacion por electronebulizacion positiva [(EN+ para proporcionar iones moleculares [M+H]+ y [M+NH4I+] o de ionizacion por electronebulizacion negativa [(EN- para proporcionar iones moleculares [M-H]-]. Los datos analfticos de este aparato se proporcionan con el siguiente formato: [M+H]+ o [M-H]-.
b) En una columna Chromolith Performance RP 18 (DI de 100 * 4,6°mm) eluyendo con acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100 % (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion 0-4 minutos 0 ^ 100 % de B, 4-5 minutos 100 % de B a un caudal de 5 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Micromass Platform-LC usando el modo de ionizacion positiva qmmica a presion atmosferica [PA+ para proporcionar iones moleculares MH+] o de ionizacion negativa qmmica a presion atmosferica [AP- para proporcionar iones moleculares (M-H)-]. Los datos analfticos de este aparato se proporcionan con el siguiente formato: [M+H]+ o [M-H]- precedido por las siglas IQPA para especificar entre ambos las fuentes de analisis de espectrometna de masas.
CL/EMAR: La HPLC analftica se realizo en una columna Uptisphere-HSC (3 pm, DI de 33 * 3°mm) eluyendo con acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100 % (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion 0-0,5 minutos 5 % de B, 0,5-3,75 minutos 5 ^ 100 % de B, 3,75-4,5 100 % de B, 4,5 a 5 100 ^ 5 % de B, 5-5,5 5 % de B a un caudal de 1,3 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Micromass LCT usando el modo de ionizacion por electronebulizacion positiva [EN+ para proporcionar iones moleculares MH+] o de ionizacion por electronebulizacion negativa [EN- para proporcionar iones moleculares (M-H)-].
Cromatograffa BiotageTM se refiere a la purificacion realizada usando un equipo vendido por Dyax Corporation (ya sea Flash 40i o Flash 150i) y cartuchos rellenados previamente con sflice KP-SilTM.
HPLC autopreparativa dirigida a masas se refiere al procedimiento en el que el material se purifico mediante cromatograffa ftquida de alto rendimiento en una columna HPLCABZ + 5 pm (DI de 5°cm * 10°mm) con HCO2H al 0,1 % en agua y MeCN al 95 %, agua al 5 % (HCO2H al 0,5 %) usando las siguientes condiciones de elucion en gradiente: 0-1,0 minutos B al 5 %, 1,0-8,0 minutos 5 ^ 30 % de B, 8,0-8,9 minutos 30 % de B, 8,9-9,0 minutos 30 ^ 95 % de B, 9,0-9,9 minutos 95 % de B, 9,9-10 minutos 95 ^ 0 % de B a un caudal de 8 ml/minuto. El colector de fracciones Gilson 202 se acciono por un espectrometro de masas VG Platform al detectar la masa de interes.
EFS (extraccion en fase solida) se refiere al uso de cartuchos comercializados por International Sorbent Technology Ltd. SCX es una fase estacionaria de acido bencenosulfonico.
TLC (cromatograffa en capa fina) se refiere al uso de placas de TLC comercializadas por Merck recubiertas con gel de sflice 60 F254.
CLEM
c) Procedimiento de formiato
Condiciones CL
El analisis por UPLC se realizo en una columna Acquity UPLC BEH C18 (d.i. de 50°mm * 2,1°mm, diametro de relleno de 1,7 pm) a 40 °C.
Los disolventes empleados fueron:
A = solucion al 0,1 % v/v de acido formico en agua B = solucion al 0,1 % v/v de acido formico en acetonitrilo
El gradiente empleado fue:
Tiempo (min)
Caudal (ml/min) % de A % de B
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La deteccion por UV fue una senal sumada de longitudes de onda de 210 nm a 350 nm.
EM
Modo de ionizacion Intervalo de exploracion Tiempo de exploracion Retardo entre exploraciones: 0,10 s
Condiciones de EM : Waters ZQ
: electronebulizacion positiva y negativa de exploracion alterna : 100 a 1000 UMA : 0,27 s
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d) Procedimiento de HpH
Condiciones de CL
El analisis por UPLC se realizo en una columna Acquity UPLC BEH C18 (d.i. de 50°mm * 2,1°mm, diametro de relleno de 1,7 pm) a 40 °C.
10 Los disolventes empleados fueron:
A = Carbonato acido de amonio 10°mM en agua ajustado a pH 10 con solucion de amoniaco B = acetonitrilo
El gradiente empleado fue:
Tiempo (min)
Caudal (ml/min) % de A % de B
0
1 99 1
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1 3 97
1,9
1 3 97
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La deteccion por UV fue una senal sumada de longitudes de onda de 210 nm a 350 nm.

EM :

Modo de ionizacion :

Intervalo de exploracion :

Tiempo de exploracion :
Retardo entre exploraciones:
Condiciones de EM Waters ZQ
electronebulizacion positiva y negativa de exploracion alterna 100 a 1000 UMA 0,27 s 0,10 s
Metodologia de MDAP
e) Procedimiento de formiato
Condiciones de CL
El analisis mediante HPLC se realizo ya sea en una columna Sunfire C18 (d.i. de 100°mm * 19°mm, diametro de 20 relleno de 5 pm) o en una columna Sunfire C18 (d.i. de 150°mm * 30°mm, diametro de relleno de 5 pm) a temperatura ambiente.
Los disolventes empleadas fueron:
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A = solucion al 0,1 % v/v de acido formico en agua B = solucion al 0,1 % v/v de acido formico en acetonitrilo
Se desarrollo como un gradiente a lo largo de 15 o 25 min (desarrollo extendido) con un caudal de 20 ml/min (d.i. de 100°mm x 19°mm, diametro de relleno de 5 pm) o 40 ml/min (d.i. de 150°mm * 30°mm, diametro de relleno de 5 pm).
La deteccion por UV fue una senal sumada de longitudes de onda de 210 nm a 350 nm.

EM :

Modo de ionizacion :

Intervalo de exploracion :

Tiempo de exploracion :
Retardo entre exploraciones:
Condiciones de EM Waters ZQ
electronebulizacion positiva y negativa de exploracion alterna 100 a 1000 UMA 0,50 s 0,20 s
f) Procedimiento de HpH
Condiciones de CL
El analisis mediante HPLC se realizo ya sea en una columna Xbridge C18 (d.i. de 100°mm * 19°mm, diametro de relleno de 5 pm) o en una columna Xbridge C18 (d.i. de 150°mm * 30°mm, diametro de relleno de 5 pm) a temperatura ambiente.
Los disolventes empleadas fueron:
A = Bicarbonato de amonio 10°mM en agua, ajustado a pH 10 con solucion de amomaco B = acetonitrilo
Se desarrollo como un gradiente a lo largo de 15 o 25 min (desarrollo extendido) con un caudal de 20 ml/min (d.i. de 100°mm * 19°mm, diametro de relleno de 5 pm) o 40 ml/min (d.i. de 100°mm * 30°mm, diametro de relleno de 5 pm).
La deteccion por UV fue una senal sumada de longitudes de onda de 210 nm a 350 nm.
Condiciones de EM
EM
Modo de ionizacion Intervalo de exploracion Tiempo de exploracion
Waters ZQ
electronebulizacion positiva y negativa de exploracion alterna 100 a 1000 UMA 0,50 s
Retardo entre exploraciones: 0,20 s
g) Procedimiento de TFA
Condiciones de CL
El analisis mediante HPLC se realizo ya sea en una columna Sunfire C18 (d.i. de 100°mm * 19°mm, diametro de relleno de 5 pm) o en una columna Sunfire C18 (d.i. de 150°mm * 30°mm, diametro de relleno de 5 pm) a temperatura ambiente.
Los disolventes empleadas fueron:
A = solucion al 0,1 % v/v de acido trifluoroacetico en agua B = solucion al 0,1 % v/v de acido trifluoroacetico en acetonitrilo
Se desarrollo como un gradiente a lo largo de 15 o 25 min (desarrollo extendido) con un caudal de 20 ml/min (d.i. de 100°mm * 19°mm, diametro de relleno de 5 pm) o 40 ml/min (d.i. de 150°mm * 30°mm, diametro de relleno de 5 pm).
La deteccion por UV fue una senal sumada de longitudes de onda de 210 nm a 350 nm.
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EM
Modo de ionizacion Intervalo de exploracion Tiempo de exploracion
Condiciones de EM : Waters ZQ
: electronebulizacion positiva : 100 a 1000 UMA : 0,50 s
Retardo entre exploraciones: 0,20 s
En los procedimientos que siguen, despues de cada material de partida, normalmente se proporciona una referencia a un intermedio mediante un numero. Esto se proporciona solamente como ayuda para el quimico experto. El material de partida puede no haber sido preparado necesariamente a partir del lote referido.
Cuando se haga referencia al uso de un procedimiento "similar", como se apreciara por los expertos en la materia, un procedimiento de este tipo puede implicar una variation menor, por ejemplo, la temperatura de reaction, la cantidad de reactivo/disolvente, el tiempo de reaccion, las condiciones de tratamiento o las condiciones de purification cromatografica.
Intermedio 1
(6-Bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil)formamida
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Un matraz de cuatro bocas de 3 l en atmosfera de nitrogeno se cargo con N-vinil formamida (66,2 g, 0,946 mol) y THF seco (400 ml). Se anadio BF3-Et2O (239 ml, 1,9 mol) gota a gota a -5 °C a la mezcla lechosa. Despues de 15 minutos se anadio Intermedio 8 (150 g, 0,473 mol) en solution en THF (1 l) a -5 °C. Despues de 2 h, la mezcla se vertio lenta y cuidadosamente en una solucion saturada de NaHCO3 (5 l). Se anadio acetato de etilo (2 l) y la mezcla se transfirio a un embudo de separation. La fase organica se separo y se lavo 1 vez con 200 ml de H2O, 1 vez con 200 ml de salmuera y se seco (Na2SO4). La mezcla se filtro y los solidos se lavaron 1 vez con 50 ml de acetato de etilo. El filtrado se concentro progresivamente hasta que aparecio un precipitado y la mezcla se enfrio en un bano de hielo durante 2 h. El precipitado se filtro a traves de un embudo Buchner y se lavo 2 veces con 100 ml de iPr2O para entregar el compuesto del titulo en forma de un solido (71 g, 56%). CL/EM: IQPA, m/z 269 y 271 [M+H]+, Tr = 2,29 min; RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,98 (d, 3 H) 1,24 (c, 1 H) 2,04 (ddd, 1 H) 3,33 (m, 1 H) 5,17 (m, 1 H) 5,45 (m, 1 H) 6,15 (d, 1 H) 6,88 (dd, 1 H) 7,00 (d, 1 H) 8,11 (s, 1 H)
Intermedio 2
(6-Bromo-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil)formamida
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El intermedio 2 se preparo mediante procedimientos similares a los descritos para el intermedio 1 usando el intermedio 9. CL/EM: IQPA, m/z 284,98 [M+H]+, Tr = 2,6 min
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Se anadio cloruro de acetilo (21 ml. 0.29 mol) gota a gota a 0 °C a una solucion de compuesto intermedio 1 (71 g.
5 0.26 mol) en una mezcla de DCM (1 l) y piridina (350 ml). Despues de agitar durante 2 horas a 0 °C la mezcla se
vertio en una mezcla de hielo picado (2 kg) y HCl concentrado (450 ml). El producto se extrajo con DCM (1 l). se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4. La concentracion al vacfo proporciono el producto esperado en forma de un solido de color blanco (82 g. 100%). RMN 1H (300 MHz. CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.98 (d. 3 H) 1.15 (m. 1 H) 1.95 (s. 3 H) 2.4 (m. 1 H) 4.7 (m. 1 H) 4.85 (m. 1 H) 5.8 (d a. 1 H) 6.85 (d. 1 H) 7.15 (s. 1 H) 7.25 (d. 1 H) 8.2 (s. 1 H)
10 Intermedio 4
[1-acetil-6-bromo-2-etil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil1formamida
imagen23
El intermedio 4 se preparo mediante procedimientos similares a los descritos para el intermedio 3 usando el intermedio 2. CL/EM: IQPA. m/z 324.94 [M-H]-. Tr = 2.38 min
15 Intermedio 5
[6-Bromo-2-metil-1-propanoil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil1formamida
imagen24
El Intermedio 5 se preparo mediante procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 3 usando cloruro de propanoflo en lugar de cloruro de acetilo. RMN 1H (300 MHz. CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.15 (m. 6H) 1.25 (m. 1 H) 20 2.3 (m. 1 H) 2.45 (m. 1 H) 2.55 (m. 1 H) 4.9 (m. 1 H) 5.0 (m. 1 H) 5.75 (d a. 1 H) 7.0 (d. 1 H) 7.35 (d. 1 H) 7.55 (d. 1
H) 8.45 (s. 1 H)
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A una suspension de Intermedio 3 (4 g. 12.9 mol) en MeOH (50 ml) se le anadio HCl 6 N (6.5 ml. 38.6°mmol). La mezcla resultante se agito a reflujo durante 3 horas y el medio se hizo basico mediante la adicion de NaOH 2 N. El MeOH se evaporo a presion reducida y el material organico se extrajo con EtOAc (250 ml). La fase organica se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4 y se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite (3.3 g. 91 %); CL/EM: IQPA. m/z 284 [M+H]+. Tr = 2.18 min
Intermedio 7
6-Bromo-2-metil-1-propanoil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen26
El Intermedio 7 se preparo mediante procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 6 usando el intermedio 5. RMN 1H (300 MHz. CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.1 (m. 7H) 1.75 (s a. 2H) 2.25 (m. 1 H) 2.5 (m. 2 H) 3.7 (dd. 1 H) 4.85 (m. 1 H) 7.0 (d. 1 H) 7.4 (d. 1 H) 7.65 (s. 1 H)
Intermedio 8
[1-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-il)etil1(4-bromofenil)amina
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A una suspension de benzotriazol (139 g. 1.16 mol) en tolueno (2 l) en un matraz de cuatro bocas de 3l en atmosfera de nitrogeno se le anadio a temperatura ambiente una solucion de 4-bromoanilina (200 g. 1.16 mol) en tolueno (300 ml). Despues. a traves de un embudo de adicion se anadio gota a gota acetaldehfdo (64.7 ml. 1.17 mol) en solucion en tolueno (200 ml). La mezcla de reaccion se volvio progresivamente homogenea y despues proporciono un precipitado. La mezcla resultante se agito 12 horas en atmosfera de nitrogeno y despues se filtro. El precipitado se recristalizo en tolueno para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (304g. 82 %).
RMN 1H (300 MHz. CLOROFORMO-d) 6 ppm 2.1 (m. 3 H) 4.9 (m. 0.66 H) 5.15 (m. 0.33 H) 6.5-6.9 (m. 3 H) 7.2-8.2 (m. 7H)
5
10
15
20
25
[1-(1 H-1,2,3-Benzotriazol-1 -il)propil](4-bromofenN)amina
El Intermedio 9 se preparo mediante procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 8 usando propionaldeMdo y se aislo en forma de un polvo blanco.
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PF: 132 °C Intermedio 10
[1-Acetil-6-(4-formilfenN)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil1formamida
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A una solucion de Intermedio 3 (82 g, 0,263 mol) en DME (2 l) se le anadio acido (4-formilfenil)boronico (51,4 g, 0,34 mol) a temperatura ambiente. Se anadieron una solucion 2 N de Na2CO3 (527 ml, 1,05 mol) y tetraquis de paladio (8,2 g, 10 % p/p) y la mezcla se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. El control del progreso de la reaccion se realizo mediante CL/EM (el material de partida y el producto mostraron una Rf similar en diversas combinaciones de disolventes). Despues de 2 horas, la reaccion se completo y la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en agua (1 l) y la mezcla oscurecida se diluyo con EtOAc (1 l) y se transfirio a un embudo de separation. Se formo un precipitado oscuro y se aislo mediante filtration tras la separation de la fase organica. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y entrego el compuesto del tftulo (37,5 g) en forma de un solido de color amarillo despues de la concentration a presion reducida y la precipitation del residuo organico en una mezcla DCM/hexano. El solido oscuro se recogio en una mezcla de DCM/MeOH y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida en gel de sflice eluyendo con DCM/MeOH 80/2 para proporcionar el compuesto del tftulo (45 g) en forma de un solido de color amarillo-marron.
Pf: 85,6 °C
Los Intermedios 11 a 14 a continuacion se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 10 usando el derivado de acido boronico apropiado y condiciones de precipitacion o recristalizacion adecuadas (vease la Tabla 1):
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Tabla 1
Intermedio
R R1 A partir del intermedio Datos fisicos
11
meta-CHO CH3 3 CL/EM: m/z 337 [M+H]+, Tr = 2,38 min
12
para-COOMe CH3 3 CL/EM: m/z 337 [M+H]+, Tr = 2,38 min
13
para-OH CH3 3 CL/EM: m/z 325 [M+H]+, Tr = 2,22 min
5
10
15
20
25
(continuacion)
Intermedio
R R1 A partir del intermedio Datos fisicos
14
para-OMe CH2CH3 4 EMAR (M+H)+: calculado para C21H24N2O3 Teorico: 353.1865 Encontrado: 353.1817 Tr: 2.41 min
Intermedio 15 Procedimiento 2
((c/s)-1-Acetil-2-metil-6-r4-(1-piperidinilmetil)fenill-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil}formamida
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A una solucion del intermedio 10 (95 g. 0.25 mol) y piperidina (31 g. 0.3 mol) en solucion en dicloroetano (2 l) se le anadieron a temperatura ambiente triacetoxiborohidruro de sodio (70 g. 0.33 mol) y acido acetico (33 g). Despues de agitar durante 2 horas un control por TLC indico la finalizacion de la reaccion y la mezcla se vertio en una solucion saturada de NaHCO3. La fase organica se extrajo despues de la adicion de DCM (500 ml) y se lavo con salmuera (100 ml). se seco sobre Na2SO4. se filtro y se evaporo a sequedad. La trituracion del residuo en una mezcla de DCM/hexano proporciono el compuesto del tttulo (109 g. 95.6%) en forma de un solido de color blanquecino; CL/EM: IQPA. m/z 406 [M+H]+. Tr = 2.22 min;
Intermedio 15 Procedimiento 2
((c/s)-1-Acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil1-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil}formamida
Se disolvio 1-acetil-6-(4-formilfenil)-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil]formamida (para una preparacion vease el Intermedio 10) (5 g. 14.86°mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml). se mezclaron con acido acetico (1.702 ml. 29.7°mmol) y piperidina (1.762 ml. 17.84°mmol). despues se agitaron en atmosfera de nitrogeno durante 1 h. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (3.78 g. 17.84°mmol) a la mezcla de reaccion despues de este tiempo y la mezcla resultante se agito en atmosfera de nitrogeno durante 24 h y despues se concentro al vado. El residuo se repartio entre una solucion saturada acuosa 1:1 de NaHCO3/agua (200 ml) y AcOEt (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (50 ml. 2 veces) y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se cargo en una columna SCX despues se eluyo con MeOH y seguido de una solucion 2 N de NH3 en MeOH. Las fases de amomaco se recogieron y se concentraron al vado para proporcionar {(c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-( 1 -piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil}formamida (4.784 g. 11.74°mmol. 79 %) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (Procedimiento A): tiempo de retencion 0.61 min. [M+H]+ = 406.0
Los Intermedios 16 a 18 (vease Tabla 2) se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 10 usando los intermedios indicados en la tabla y la amina apropiada.
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Tabla 2
Intermedio
NR1R2 A partir del intermedio Datos fisicos
16
4-morfolino 10 CL/EM: m/z 408 [M+H]+, Tr = 2,39 min
17
4-N-metil piperazina 10 CL/EM: m/z 421 [M+H]+, Tr = 2,08 min
18
4-pirrolidina 10 CL/EM: m/z 392 [M+H]+, Tr = 2,00 min
19
3-N-metilpiperazina 11 CL/EM: m/z 421 [M+H]+, Tr = 1,91 min
20
3-pirrolidina 11 CL/EM: m/z 392 [M+H]+, Tr = 1.85min
21
3-Piperidina 11 CL/EM: m/z 406 [M+H]+, Tr = 2.24min
22
3-morfolino 11 CL/EM: m/z 408 [M+H ]+, Tr = 2.40min
23
3-NMe2 11 CL/EM: m/z 366 [M+H]+, Tr = 1.82min
Intermedio 24
5
n-Acetil-2-metil-6-(4-{r2-(1-pirrolidinil)etil1oxi>fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil1formamida
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A una solucion del Intermedio 13 (2,5 g, 7,7°mmol) en acetona (100 ml) se le anadio K2CO3 finamente dividido (4,28 g, 31°mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1,96 g, 11,5°mmol). La mezcla resultante se agito a reflujo durante 48 horas y se concentro al vado. El residuo se recogio en agua (100 ml) y los materiales organicos se extrajeron con DCM (0,25 l, 2 veces) se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El compuesto del 10 titulo se obtuvo en forma de un producto en bruto (3,2 g, 97 %); CL/EM: IQPA, m/z 422 [M+H]+, Tr = 2,13 min
Intermedio 25 Procedimiento 1
1-Acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil1-1,2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
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A una suspension del Intermedio 15 (109 g, 0,27 mol) en MeOH (1 l) se le anadio HCl 6 N (136 ml, 0,8 mol). La 15 mezcla homogenea resultante se agito a reflujo durante 2 horas y se concentro al vado. El residuo se recogio en agua (1 l) y se lavo con DCM (100 ml). La fase acuosa se basifico con NaHCO3 y los materiales organicos se extrajeron con DCM (0,5 l, 2 veces) se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. Despues del calentamiento del residuo en DCM (100 ml) y iPr2O (1 l) y la filtracion se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un precipitado de color blanco (70 g, 70 %); Cl/EM: IQPA, m/z 378 [M+H]+, Tr = 2,19 min.
Se disolvio {1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil}formamida (para una preparacion vease el Intermedio 15) (4.784 g. 11.80°mmol) en etanol (115 ml) y se trato con HCl (5 N en agua. 5 7.08 ml. 35.4°mmol). La mezcla resultante se agito a 85 °C durante 16 h. a temperatura ambiente durante 16 horas.
despues la mayor parte del etanol se retiro al vacfo. El residuo acuoso se basifico a pH 9 con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y despues se repartio entre agua (150 ml) y AcOEt (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (100 ml. 5 veces). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para proporcionar (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4- 10 quinolinamina (4.36 g. 10.62°mmol. 90 %) en forma de un solido de color amarillo palido que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0.51 min. [M+H]+ = 378.0
Los intermedios 26 a 36 (vease la Tabla 3) se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el intermedio 25 Procedimiento 1 usando los compuestos intermedios indicados en la tabla.
15
imagen35
Tabla 3
Int.
R R1 A partir del intermedio Datos fisicos
26
4-CH2-morfolino CH3 16 CL/EM: m/z 380 [M+H1+. Tr = 2.29 min
27
4-CH2-A/-metil piperazina CH3 17 CL/EM: m/z 393 [M+H]+. Tr = 2.09 min
28
4-CH2-pirrolidina CH3 18 CL/EM: m/z 364 [M+H1+. Tr = 1.99 min
29
3-CH2-A-metilpiperazina CH3 19 CL/EM: m/z 393 [M+H1+. Tr = 2.16 min
30
3-CH2-pirrolidina CH3 20 CL/EM: m/z 364 [M+H1+. Tr = 1.91 min
31
3-CH2-piperidina CH3 21 CL/EM: m/z 378 [M+H1+. Tr = 2.21 min
32
3-CH2-morfolino CH3 22 CL/EM: m/z 380 [M+H1+. Tr = 2.34min
33
3-CH2-NMe2 CH3 23 CL/EM: m/z 338 [M+H1+. Tr = 1.87min
34
4-COOMe CH3 12 CL/EM: m/z 339 [M+H1+. Tr = 2.50 min Pf: 250.3 RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.05 (d. 3 H) 1.35 (m. 1 H) 2.05 (s. 3 H) 2.75 (m. 1 H) 3.85 (s. 3 H) 4.25 (m. 1 H) 4.65 (m. 1 H) 7.55 (d. 1 H) 7.75 (d. 1 H) 7.8 (s. 1 H). 7.95 (d. 2 H) 8.1 (d. 2 H) 9.05 (s a. 2 H)
35
N ... O para- —; ' CH3 24 CL/EM: m/z 394 [M+H1+. Tr = 2.15 min
36
4-OMe CH2CH3 14 RMN 1H (300 MHz. CDCh) 8 ppm 0.9 (t. 3 H) 1.2 (m. 1 H) 1.4 (m. 1 H) 1.55 (m. 1 H) 2.15 (s. 3 H) 2.55 (m. 1 H) 3.85 (m. 4 H) 4.80 (m. 1 H) 6.95 (d. 2 H) 7.15 (m. 1 H) 7.45 (dd. 1 H) 7.55 (d. 2H) 7.65 (s. 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
acido (2S.3S)-2.3-bis[(fenilcarbonilo)oxi1butanodioico - 4-(1-acetil-4-amino-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6- quinolinil)benzoato de metilo (1:2)
imagen36
Una mezcla de la amina racemica Intermedio 34 (185 g) en EtOH (600 ml) y acido L-(+)-lactico (20% en agua. 450 ml) se calento a reflujo durante 30 minutos. Despues de la concentracion a presion reducida se anadio hexano (300 ml) al residuo y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se dejo sedimentar y la fase de hexano se desecho. La pasta restante se recogio con Et2O (300 ml). se calento a reflujo durante 10 minutos y se dejo sedimentar. La fase de Et2O se desecho y la pasta resultante se trato una vez mas con hexano (200 ml). se calento a reflujo y se dejo sedimentar. La fase de hexano se desecho y se anadio EtOAc (2.3 l) a la pasta restante. La mezcla se calento a reflujo y se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtro y se lavo con EtOAc (200 ml). El filtrado se hizo basico con la adicion de Na2CO3 y el amino libre resultante se extrajo con EtOAc (1000 ml. 3 veces). se lavo con agua. se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El amino libre resultante (95 g) en solucion en THF (950mL) se trato con acido L(-)-dibenzoiltartarico (50.3 g. 0.14 mol) y se calento a reflujo 30 minutos. El precipitado resultante se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se filtro y se lavo con THF (200 ml). Un control mediante HPLC de una aftcuota neutralizada indico un 95.6 % de ee del enantiomero de amina esperado. La recristalizacion de la sal tartarica en EtOH (1 l) proporciono el compuesto del tftulo (95 g) en forma de una sal de un solo diastereomero.
Pf: 196 °C
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 0.95 (d. 3 H) 1.15 (m. 1 H) 2.05 (s. 3 H) 2.55 (m. 1 H) 3.85 (s. 3H) 4.0 (m. 1 H) 4.55 (m. 1 H) 5.7 (s. 1 H. CH tartarico) 7.4 (m. 3 H) 7.6 (m. 2 H) 7.85 (m. 3 H). 7.95 (m. 4 H)
Intermedio 38
4-[1-Acetil-4-amino-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil1benzoato de metilo
imagen37
Una mezcla del intermedio 37 (121 g) en DCM (3 l) se hizo basica con la adicion de Na2CO3. La amina libre resultante se extrajo con DCM (2 l). se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4 para suministrar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (79 g). RMN 1H (300 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.15 (m. 4 H)
1.7 (m. 2 H) 2.15 (s. 3 H) 2.6 (m. 1 H) 3.8 (dd. 1 H). 3.95 (s. 3H) 4.85 (m. 1 H) 7.2 (d. 1 H) 7.55 (d. 1 H) 7.7 (d. 2 H).
7.8 (s. 1H) 8.1 (d. 2H)
[a]o = + 333.8 (c = 0.985 g/cl. EtOH).
El compuesto del tftulo se eluyo a los 18.57 min mediante HPLC como segundo pico usando una columna CHIRaCeL OD (250 * 4.6°mm. 10 pm) con hexano/etanol 80/20 como la fase movil. Se aplico un caudal de 1 ml/min y se inyectaron 10 pl de muestra preparada con la dilucion de 1 mg del compuesto del tftulo en 1 ml de eluyente. La deteccion del compuesto se realizo con longitudes de onda de UV de 210 y 254 nm. El otro enantiomero salio a los
12.8 min.
5
10
15
20
25
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La mezcla resultante de color azul oscuro a turquesa del intermedio 6 (4 g, 14°mmol), acido fenil boronico (5.12 g. 42°mmol), acetato cuprico anhidro (3.8 g. 21°mmol). trietilamina (5.8 ml. 42°mmol) en DCM seco (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 48-72 h. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC y se anadio. en caso necesario. un equivalente adicional de acido fenil boronico y trietilamina y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante mas de 12 horas. Esta operacion se repitio hasta que la cantidad del producto esperado supero la proporcion restante del intermedio de partida. La mezcla resultante se vertio en agua (15 ml) y la fase organica se extrajo con DCM (250 ml). se seco sobre Na2SO4. se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con DCM para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un polvo de color marron (1.16 g. 22 %). CL/EM: m/z 360 [M+H]+. Tr = 3.36 min
Intermedio 39 Procedimiento 2
(c/s)-1-Acetil-6-bromo-2-metil-A/-fenil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
Un matraz se cargo con acido minstico (100 mg. 0.438°mmol). acetato de cobre (II) (29.2 mg. 0.161°mmol). acido fenilboronico (294 mg. 2.410°mmol). 2.6-lutidina (0.25 ml. 2.146°mmol). y (c/s)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1.2.3.4- tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 6) (455 mg. 1.607°mmol) despues se lleno con tolueno (20 ml) y la mezcla resultante se agito vigorosamente al aire durante 72 h y despues se repartio entre AcOEt (50 ml) y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo por SP4 usando un cartucho de sflice 40 G (gradiente: del 0 al 100% de AcOEt en hexanos) proporciono (c/s)-1-acetil-6-bromo-2-metil-A/-fenil-
1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (218 mg. 0.607°mmol. 38 %) en forma de un aceite incoloro.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1.22 min. [M+H]+ = 359.1
Los compuestos intermedios 40 a 41 (vease la Tabla 4) se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el intermedio 39 Procedimiento 1 usando los compuestos intermedios indicados en la tabla.
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Tabla 4
intermedio
R1 R A partir del intermedio Datos fisicos
40
CH3 4-Cl 6 CL/EM: m/z 395 [M+H ]+, Tr = 3,62 min
41
CH2CH3 H 7 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-o) 5 ppm 1,1 (t, 6H) 1,3 (m, 1H) 2,35 (m, 1H) 2,55 (m, 1H) 2,7 (m, 1H) 4,15 (dd, 1H) 4,9 (m, 1H) 6,65 (m, 2H) 6,8 (m, 1H) 7,05 (d, 1H) 7,2 (m, 2H) 7,4 (d, 1H) 7,5 (s, 1H)
Intermedio 42
5
1-Acetil-2-metil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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A una solucion del Intermedio 6 (10 g, 0,263 mol) en DME (140) se le anadio acido 4-cianoboronico (6,23 g, 42°mmol) a temperatura ambiente. Se anadio una solucion 2 N de Na2CO3 (70 ml, 0,14 mol) y tetraquis de paladio (1 g, 10 % p/p) y la mezcla se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. El control del progreso de la reaccion se realizo mediante CL/EM (el material de partida y el producto mostraron un Rf similar en diversas combinaciones
10 de disolventes). Despues de 4 horas, la reaccion se completo y la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en agua (250 ml) y la mezcla oscurecida se diluyo con EtOAc (300 ml) y se transfirio a un embudo de decantacion. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y entrego el compuesto del tttulo (8 g) despues de la concentration a presion reducida y la purification mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con DCM/MeOH 95/5, %), CL/EM: m/z 306 [M+H]+, Tr = 2,40 min
15 Intermedio 43
(2S,4ra-1-Acetil-6-[1-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil1oxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il1-2-metil-A/-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-
tetrahidro-4-quinolinamina
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A una solucion de (2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil1oxi}etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4- 20 tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparation vease el intermedio 44) (48 mg, 0,112°mmol) y 2-bromo-5- metilpiridina (57,7 mg, 0,335°mmol) en tolueno (2,5 ml) se le anadieron sucesivamente terc-butoxido de sodio (107 mg, 1,117°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (20,46 mg, 0,022°mmol) y 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N- dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (17,59 mg, 0,045°mmol). La mezcla de reaccion se agito a 75 °C durante 5 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. El material insoluble se lavo con MeOH al
5
10
15
20
25
30
5 % en DCM. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de sHice 10 G (gradiente: del 10 al 80 % de AcOEt en hexanos) proporciono (2S,4R)-1-acetil-6- [1-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil1oxi}etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il1-2-metil-W-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinamina (34 mg, 0,065°mmol, 58 %) en forma de un aceite incoloro.
ClEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,93 min, [M+H]+ = 521,5
Intermedio 44
(2S,4R)-1-Acetil-6-[1-(2-{(1,1-dimetil)(dimetil)silil1oxi}etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il1-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-
quinolinamina
imagen42
A 2-{4-[(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil1-1H-1,2,3-triazol-1-il}etanol (para una
preparacion vease el Intermedio 45) (358 mg, 0,834°mmol) e imidazol (114 mg, 1,667°mmol) en N.N- dimetilformamida (DMF) (15 ml), se le anadio cloro(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (151 mg, 1,0°mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues, se anadio otro equivalente de imidazol (114 mg, 1,667°mmol) y de cloro(1,1-dimetililetil)dimetilsilano (151 mg, 1,000°mmol) y despues de 15 min la mezcla resultante se repartio entre EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 0 al 10 % de MeOH en DCM) proporciono (2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il1-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina (202 mg, 0,451°mmol, rendimiento del 54,1 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,84 min, [M+H]+ = 430,4
Intermedio 45
2-{4-[(2S.4R)-1-Acetil-4-amino-2-metil-1.2,3.4-tetrahidro-6-quinolinil1-1H-1.2.3-triazol-1-il}etanol
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Una solucion de {(2S,4R)-1 -acetil-6-[1-(2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil1oxi}etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il1-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1,1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 46) (599 mg, 1,131°mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (5,00 ml) y la mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h a temperatura ambiente y despues se concentro al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 50 G (gradiente: del 0 al 12 % de MeOH en DCM) proporciono 2-{4- [(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil1-1H-1,2,3-triazol-1-il}etanol (396 mg, 0,885°mmol,
rendimiento del 78 %) en forma de un solido de color amarillo.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,39 min, [M+H1+ = 316,12
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((2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-([(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil1oxi}etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il1-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinil}carbamato de 1, 1-dimetiletilo
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Una solucion de {(2S,4fi)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-
quinolinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 47) (659 mg, 1,586°mmol) e imidazol (216 mg, 3,17°mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20,0 ml) se trato con cloro(1,1- dimetiletil)dimetilsilano (0,330 ml, 1,903°mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues se anadio otro equivalente de imidazol (216 mg, 3,17°mmol) y de cloro(1,1- dimetiletil)dimetilsilano (0,330 ml, 1,903°mmol) a la reaccion que se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se repartio entre agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 50 G (gradiente: del 10 al 50 % de AcOEt en hexanos) proporciono {(2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-2-metil-
1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (599 mg, 1,085°mmol, rendimiento del 68,4 %).
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,31 min, [M+H]+ = 530,30
Intermedio 47
{(2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxietiD-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1,1-
dimetiletilo
imagen45
Un matraz se cargo con 2-azidoetanol (318 mg, 3,65°mmol) y yoduro de cobre(I) (17,40 mg, 0,091°mmol), despues se lleno con N,N-dimetilformamida (DMF) (13 ml) y metanol (1,5 ml). Esta mezcla se trato con [(2S,4R)-1-acetil-6- etinil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 48) (600 mg, 1,827°mmol) y la mezcla resultante se agito a 100 °C durante 2 h en irradiacion con microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera y despues se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice (gradiente: del 0 al 5 % de MeOH en DCM) proporciono {(2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2- hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (659 mg, 1,523°mmol, rendimiento del 83 %).
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,76 min, [M+H]+ = 416,3
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A una solucion de {(2S,4fi)-1-acetil-2-metil-6-[(trimetilsilil)etinil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1,1- dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 49) (3,4 g, 8,49°mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) a temperatura ambiente se le anadio TBAF (1 M en THF, 8,49 ml, 8,49°mmol) y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 30 min y despues la mayor parte del disolvente se retiro al vado. El residuo se repartio entre AcOEt y agua/salmuera (1/1) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con AcOEt y las fases organicas combinadas se lavaron con agua/salmuera (1/1), que cuando se combinaron se extrajeron dos veces con AcOEt. Todas las fases organicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4 y despues se concentraron al vado. La purificacion de este residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 50 G (gradiente: del 10 al 50 % de AcOEt en hexanos) proporciono [(2S,4fi)-1-acetil-6-etinil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (2,75 g, 8,37°mmol, rendimiento del 99 %) en forma de una espuma de color amarillo.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,06 min, [M+H]+ = 329,15
Intermedio 49
{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-[(trimetilsilil)etinil1-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
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Un matraz se cargo con [(2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 50) (4g, 10,44°mmol), yoduro de cobre (I) (0,199 g, 1,044°mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,733 g, 1,044°mmol) despues se lleno con N,N-dimetilformamida (DMF) (60 ml). Se anadieron trietilamina (58,2 ml, 417°mmol) y etinil(trimetil)silano (29,7 ml, 209°mmol) y la mezcla resultante se agito durante 20 horas a 90 °C en atmosfera de nitrogeno, despues se enfrio a temperatura ambiente. La mayor parte del disolvente se retiro al vado y el residuo se repartio entre AcOEt y agua/salmuera (1/1). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con agua/salmuera (1/1), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion de este residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 100 G (gradiente: del 10 al 50 % de AcOEt en hexanos) proporciono {(2S,4R)-1- acetil-2-metil-6-[(trimetilsilil)etinil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (3,4 g, 8,49°mmol, rendimiento del 81 %) en forma de una espuma de color negro.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,39 min, [M+H]+ = 401,19
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A una solution de clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparation, vease el Intermedio 57) (5,36 g, 16,77°mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml) a temperatura ambiente se le anadio trietilamina (7,01 ml. 50,3°mmol) despues, dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (4,28 ml, 18,45°mmol). Despues de 90min, se anadieron trietilamina (1,75 ml, 12,6°mmol) despues, dicarbonato de bis(1,1 -dimetiletilo) (1,07 ml. 4,61°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante otros 30min. Despues, la mezcla de reaction se lavo con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se lavaron con agua y despues se secaron usando un separador de fases y se concentraron al vado. La purification del residuo mediante SP4 usando un cartucho de silice 100 G (gradiente: del 13 al 63 % de AcOEt en hexanos) proporciono [(2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1, 2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1.1 -dimetiletilo (5,27g, 13,75°mmol, rendimiento del 82 %) en forma de una espuma de color blanco.
CLEM (procedimiento B): Tiempo de retention 1,14 min. [M-H]- = 383,09 (1 Br)
Intermedio 51
(2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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A una suspension de cloruro de aluminio (6.97 g. 52,3°mmol) en diclorometano (DCM) (80 ml) a 0°C en atmosfera de nitrogeno se le anadio [(2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1 -metiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 100) (5.08 g. 13,76°mmol) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agito durante 30 min y despues se anadio trietilamina (23,01 ml. 165°mmol) en metanol (8 ml) lentamente a la mezcla. Se anadio AcOEt (200 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15min. El precipitado formado se retiro por filtration y se aclaro con AcOEt y despues se repartio entre una solucion saturada acuosa de NaHCO3 y DCM (200 ml de cada uno). La mezcla bifasica se agito vigorosamente durante 2 h. Las dos capas se separaron y la fase organica se seco usando un separador de fases y despues se concentro al vado para proporcionar un primer lote de (2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina. La fase acuosa se trato con otros 200 ml de DCM y la mezcla bifasica resultante se agito vigorosamente durante 20 min. Las dos capas se separaron y la fase organica se seco usando un separador de fases y despues se concentro al vado para proporcionar un segundo lote de (2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina. Se combinaron ambos lotes para proporcionar (2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (3.65 g.
12,7°mmol, 93 %) en forma de un solido de color blanco que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,78 min. [M-H]- = 281,21 (1 Br)
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Se anadio 4-[(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo (para una preparation vease el intermedio 53) (25,33 g, 57,8°mmol) a una suspension fria (bano de hielo/agua) de cloruro de aluminio (29,24 g, 219°mmol) en DCM (450 ml). La solution resultante se agito a aproximadamente 0 °C durante 35 min y despues se anadio una solucion de trietilamina (96 ml, 693°mmol) y metanol (50 ml) durante 30 s. La mezcla resultante se agito durante aproximadamente 1 h en el bano de hielo y despues se repartio entre AcOEt y una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se filtro a traves de Celite y el residuo se lavo con AcOEt y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (varias veces cada uno). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrofoba y se concentraron al vatio. El solido obtenido se disolvio, con calentamiento, en AcOEt, se filtro a traves de Celite para eliminar los compuestos inorganicos restantes y el material insoluble se lavo con AcOEt caliente. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vatio para proporcionar un primer lote de 4- [(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo (15,0 g, 42,6°mmol, 74 %) en forma de un solido de color crema. El residuo solido sobre celite se lavo adicionalmente con acetona y el filtrado se concentro al vatio. El residuo se disolvio parcialmente en AcOEt, se filtro a traves de una frita hidrofoba y el filtrado se concentro al vatio para proporcionar un segundo lote de 4-[(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6- quinolinil]benzoato de etilo (2,78 g, 7,9°mmol, 14 %) en forma de una espuma de color crema.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retention 0,74 min, [M-NH2]+ = 336,4
Intermedio 53
4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi1carbonil}amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil1benzoato de etilo
imagen51
Se mezclaron [(2S.4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinilo]carbamato de 1 -metiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 100) (39,0 g, 106°mmol), acido {4-[(etiloxi)carbonil]fenil}boronico (22,5 g, 116°mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,83 g, 1,584°mmol) en dMe (430 ml) y la mezcla se trato con una solucion acuosa 2 M de Na2CO3 (210 ml, 420°mmol). La mezcla resultante se desgasifico al vatio domestico con varias inactivaciones con nitrogeno, se agito a 105 °C en atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 6 h y despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre AcOEt y agua. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y despues se filtraron a traves de un cartucho de silice de 70 g, lavando el cartucho con AcOEt. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vatio. El residuo se trituro con Et2O, despues, se retiro por filtration para proporcionar 4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4- ({[(1-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo (35,2 g, 80,56°mmol, 76%) en forma de un solido de color gris. Las aguas madres se concentraron al vatio y el residuo obtenido se trituro con Et2O. El solido formado se retiro por filtracion para proporcionar 4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1- metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo (5,96 g, 13,64°mmol, 13%) en forma de un solido de color gris.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,16 min, [M+H]+ = 439,16
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f2-(4-rf2S.4ffl-1-acetil-2-metil-4-ffenilamino)-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinill-1H-pirazol-1-il}etihmetilcarbamato de 1,1- dimetiletilo
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Se disolvieron (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 55) (150 mg, 0,351°mmol), yodobenceno (0,078 ml, 0,702°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (27,6 mg, 0,070°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (32,1 mg, 0,035°mmol) y terc-butoxido de sodio (67,4 mg, 0,702°mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). La mezcla resultante se agito a 100 °C en atmosfera de nitrogeno durante 20 h, a 120 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre DCM y una solucion acuosa saturada de NaHCO3. Las fases se separaron usando una frita hidrofoba y la fase organica se concentro al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de s^lice 10 G (gradiente: del 20 al 100 % de AcOEt en hexanos) proporciono (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (104 mg, 0,206°mmol, rendimiento del 58,9%) en forma de un aceite de color amarillo.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1,12 min, [M+H]+ = 504,21 Intermedio 55
(2-{4-[(2S.4ffl.-1-acetil-4-amino-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinill-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-
dimetiletilo
imagen53
Se combinaron clorhidrato de (2S.4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 57) (1,219 g, 3,81°mmol) y metil{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-il]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 56) (1,608 g, 4,58°mmol) en
1,4-dioxano (15 ml) y agua (5,00 ml) en atmosfera de nitrogeno para proporcionar una solucion de color amarillo claro. Se anadieron carbonato de potasio (1,212 g, 8,77°mmol) y despues [1,1'-bis(difenilfosfino ferroceno]dicloropaladio (II) (0,419 g, 0,572°mmol) y la mezcla de color rojo resultante se agito a 110 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El residuo de color marron se suspendio en DCM (20 ml) y se filtro a traves de un lecho de celite (2 g). El material insoluble se lavo con DCM (30 ml) y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 10 G (gradiente: del 1 al 10% de MeOH en DCM) proporciono (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (1,195 g, 2,66°mmol, rendimiento del 69,6 %) en forma de una espuma de color marron.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,68 min, [M+H]+ = 428,20
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metil{2-[4-(4,4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il1etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
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Se disolvieron 4-(4,4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5 g. 25,8°mmol), (£)-1,2-diazenodicarboxilato de bis(1-metiletilo) (5.73 g. 28,3°mmol), trifenilfosfina (7.43 g. 28,3°mmol) y (2-hidroxietil)metilcarbamato de 1,1- dimetiletilo (4.52 g. 25,8°mmol) en THF a 0 °C en atmosfera de nitrogeno y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 4 h, despues se evaporo al vado y el residuo se trituro con MTBE. El solido precipitado se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo al vacio, despues se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (gradiente: del 0 al 100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar metil{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2-il)-1H-pirazol-1-il]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (4.85 g. 13,81°mmol, rendimiento del 53,6%) en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 57
Clorhidrato de (2S.4£)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-4-auinolinamina
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Se disolvio (2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparation vease el intermedio 51) (4.24 g. 14,98°mmol) en MeOH (20 ml) y la solution se trato con HCl (1 M en MeOH. 16,47 ml, 16,47°mmol). La mezcla resultante se concentro al vacio. El residuo se coevaporo con Et2O para proporcionar clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (4,255 g. 12,65°mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un solido de color marron claro.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retention 0.49 min. [M+H]+ = 284.96 (1 Br)
Intermedio 58
(2-{4-[(2S.4£)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1.2.3.4-tetrahidro-6-auinolinil1-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo
imagen56
Se disolvieron (2-{4-[(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 55) (150 mg. 0,351°mmol), 3- yodopiridina (144 mg. 0,702°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (27,6 mg.
0,070°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (32,1 mg, 0,035°mmol) y terc-butoxido de sodio (67,4 mg, 0,702°mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y la mezcla resultante se agito a 100 °C en atmosfera de nitrogeno durante 20 h, a 120 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se repartio entre DCM y una solucion saturada acuosa de NaHCO3 y las fases se separaron usando una frita hidrofoba. La fase 5 organica se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de s^lice 50 G (gradiente: del 0,5 al 10% (NH3 2 M en MeOH) en DCM) proporciono (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(3- piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (84 mg,
0,166°mmol, rendimiento del 47,4 %).
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,75 min, [M+H]+ = 505,25 10 Intermedio 59
(2-{4-[(2S.4ffl-1-acetil-2-metil-4-(4-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6 quinolinil]-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
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Se disolvieron (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
15 il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 55) (159 mg, 0,372°mmol), 4- bromopiridina (0,071 ml, 0,744°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (58,5 mg, 0,149°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (68,1 mg, 0,074°mmol) y terc-butoxido de sodio (107 mg, 1,116°mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y la mezcla resultante se agito a 120 °C en atmosfera de nitrogeno durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc y una solucion acuosa saturada de NaHCO3.
20 Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 50 G (gradiente: del 5 al 20 % (NH3 2 M en MeoH) en DCM) proporciono (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2- metil-4-(4-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (147 mg, 0,29°mmol, 78 %).
25 CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,75 min, [M+H]+ = 505,18 Intermedio 60
Formiato de (2-{4-[(2S.4ffl-1-acetil-2-metil- 4-(2-piridinilamino)-1.2.3.4-tetrahidro-6 quinolinil1-1H-pirazol-1-il}- etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
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30 Se disolvieron (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 55) (159 mg, 0,372°mmol), 2- bromopiridina (0,071 ml, 0,744°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (58,5 mg, 0,149°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (68,1 mg, 0,074°mmol) y terc-butoxido de sodio (107 mg, 1,116°mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y la mezcla resultante se agito a 120 °C en atmosfera de nitrogeno durante 16 h, 35 despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se repartio entre EtOAc y una solucion saturada acuosa de NaHCO3 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El residuo se disolvio en MeOH:DMSO 1:1 (0,6 ml, 3 veces) y se purifico por MDAP (modificador: acido formico). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiro al vado para proporcionar formiato de (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(2-
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piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (126 mg, 0,250°mmol, rendimiento del 67,1 %).
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,73 min, [M+H]+ = 505,4 Intermedio 61
di-clorhidrato de (ds)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-N)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Una solucion de [1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1,1- dimetiletilo (para una preparation vease el Intermedio 62) (5,7 g, 14,83°mmol) en diclorometano (DCM) (40 ml) se trato a temperatura ambiente con HCl (4 N en 1,4-dioxano, 20 ml, 80°mmol). Se utilizo un bano de hielo durante la adicion para mantener la temperatura por debajo de 30 °C. Una vez se completo la adicion, se anadio DCM (20 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h y despues se concentro al vado para proporcionar di-clorhidrato de (ds)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (5,12 g,
14,33°mmol, 97 %) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de Retencion 0,63 min, [M-H]"= 282,04
Intermedio 62
[(c/'s)-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-N)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil1carbamato de 1,1-dimetiletilo
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Se anadio borohidruro de sodio (29 mg, 0,767°mmol) a una solucion de (3-{[4-(4-metil-1H-imidazol-1- il)fenil]amino}butanoil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 63) (340 mg, 0,949°mmol) en etanol (6 ml) enfriado a -15 °C (bano de agua fria: etanol/Cardice). Despues se anadio hexahidrato de cloruro de magnesio (202 mg, 0,996°mmol) en agua (1 ml) lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C). La mezcla se agito despues a 0 °C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 45 min antes de que se virtiera sobre una mezcla agitada de acido dtrico (456 mg, 2,371°mmol), HCl (1 M en agua, 10 ml) y DCM (5 ml). La mezcla resultante se agito durante 30 min a temperatura ambiente y despues las fases se separaron. La fase acuosa se basifico con K2CO3 solido y se extrajo dos veces con AcOEt (25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y despues con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purification del residuo mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice (gradiente: del 4 al 8 % de MeOH en DCM) proporciono [(c/s)-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (273 mg, 0,797°mmol, 84 %) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,02 min, [M+H]+ = 343,19
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(3-{[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenillamino}butanoil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
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Una mezcla de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (para una preparacion vease el intermedio 64) (500 mg, 2,89°mmol), (2£)-2-butenoilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 65) (615 mg, 3,32°mmol) y hexahidrato de nitrato de itrio(III) (111 mg, 0,289°mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calento a 50 °C durante 15 h. Una porcion extra de hexahidrato de nitrato de itrio(III) (111 mg, 0,289°mmol) se anadio a la mezcla que se agito durante 7 horas mas antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mitad del disolvente se retiro al vado y el residuo se repartio entre AcOEt (40 ml) y una solucion saturada acuosa de NaHCO3 (20 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (15 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con AcOEt (35 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (gradiente: del 4 al 8 % de MeOH en DCM) proporciono un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (gradiente: 60-95 % de AcOEt en hexanos) para proporcionar (3-{[4-(4-metil-1H-imidazol-1-
il)fenil]amino}butanoil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (343 mg, 0,956°mmol, 33%) en forma de un solido pegajoso incoloro.
CLEM (procedimiento B): Tiempo de retencion 0,94 min, [M+H]+ = 359,12 Intermedio 64
4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina
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Se anadieron formiato de amonio (2,202 g, 34,9°mmol) y paladio (al 10 % p/p sobre carbono, humedad del 50 %, 0,473 g, 4,44°mmol) a una solucion de 4-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol (para una preparacion vease el intermedio 93) (4,73 g, 23,28°mmol) en etanol (150 ml) y la mezcla resultante se calento a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 1 h despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio una porcion adicional de formiato de amonio (2,202 g, 34,9°mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante una hora mas y despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite. La mayor parte del disolvente se retiro al vado y el residuo se cargo en una columna SCX de 50 g que se eluyo con MeOH (5 VC) despues con NH3 2 N en MeOH (5 VC). Las fracciones de amoniaco se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar 4-(4-metil-1H-imidazol-1- il)anilina (3,92 g, 21,06°mmol, 90 %) en forma de un solido de color amarillo.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,61 min, [M+H]+ = 174,08
Intermedio 65
(2E)-2-butenoilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
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Se disolvio carbamato de 1,1-dimetiletilo (5 g, 42,7°mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) en un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 500 ml y se enfrio a -78 °C en atmosfera de nitrogeno. Se anadieron n-butil litio (1,6 M en THF, 26,7 ml, 42,7°mmol) y cloruro de (2E)-2-butenoflo (4,55 ml, 42,7°mmol) en sucesivas adiciones lentas de la siguiente manera: 1) n-butil-litio: 13,4 ml y cloruro de (2E)-2-butenoflo: 2,28 ml; 2) n-butil-litio: 6,8 ml y cloruro de (2E)-2-butenoflo: 1,14 ml; 3) n-butil-litio: 3,34 ml y cloruro de (2E)-2-butenoflo 0,57 ml; 4) n-butil-litio: 1,67 ml y cloruro
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de (2E)-2-butenoflo 0,28 ml (2 veces). Se observo un tiempo de espera de cinco a diez minutes entre cada doble adicion y la mezcla final se agito durante un periodo adicional de 30 minutes a -78 °C. La temperatura se mantuvo por debajo de -60 °C durante las adiciones. Despues, la mezcla de reaccion se vertio lentamente en una solucion acuosa saturada agitada de NaHCO3 (250 ml). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (250 ml, 2 veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacte. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (gradiente: del 50 al 100 % de AcOEt en hexanos) proporciono (2£)-2-butenoilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (2,21 g, 11,93°mmol, 28%) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,61 min, [M+H]+ = 164,03 Intermedio 66
(2S.4^)-1-Acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil1-1,2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Una suspension de cloruro de aluminio (1,053 g, 7,89°mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno se trato con {(2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinil}carbamato de 1 -metiletilo (para una preparacion vease el intermedio 67) (0,915 g, 1,974°mmol) en forma de una solucion en DCM (2,5 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se enfrio usando un bano de hielo y se trato con trietilamina (3,30 ml, 23,68°mmol) en metanol (2 ml) produciendo un precipitado espeso. Se anadio AcOEt (25 ml) al precipitado espeso formado y la mezcla se agito durante 30 min. El precipitado se retiro por filtracion y se repartio entre una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y AcOEt (50 ml). La mezcla bifasica resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues las fases se separaron. La fase acuosa se agito con DCM:AcOEt 1:1 (50 ml) y la fase organica se recogio usando una frita hidrofoba. Esto se repitio dos veces. La primera fase de AcOEt tambien se eluyo a traves de la frita hidrofoba y los extractos organicos combinados se concentraron al vacte. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando un cartucho de sflice 100 G (gradiente: del 1 al 10 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM) proporciono (2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (150 mg, 0,358°mmol, rendimiento del 18,12 %) en forma de un aceite de color amarillo.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,45 min, [M+H]+ = 378,22
Intermedio 67
{(2S.4ffl-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil1-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamate de 1-metiletilo
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Una suspension de [(2S.4R)-1-acetil-6-(4-formilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil] carbamato de 1-metiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 68) (1,078 g, 2,73°mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) en atmosfera de nitrogeno se trato con acido acetico (0,313 ml, 5,47°mmol) y piperidina (0,279 g, 3,28°mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h despues se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,695 g, 3,28°mmol) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 60 h y despues se concentro al vacte. El residuo se repartio entre una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y AcOEt (40 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (25 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 20 g y se eluyo con MeOH (45 ml) despues con NH3 2 M en MeOH (45 ml, 2 veces). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar un primer residuo. Las fracciones de metanol se concentraron y el residuo obtenido se cargo en un cartucho SCX de 20 g y se eluyo con MeOH (45 ml) y despues con NH3 2 M en 5 MeOH (45 ml, 2 veces). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar un segundo residuo. Los dos residuos se combinaron y se purificaron mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice usando un SP4 y un cartucho 100 G (gradiente: del 1 al 5 % (NH3 2 M en MeOH) en DCM) para proporcionar {(2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1 -metiletilo
(0,9195 g, 1,884°mmol, rendimiento del 68,9 %) en forma de un aceite de color amarillo.
10 cLeM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,73 min, [M+H]+ = 464,18
Intermedio 68
[(2S.4R)-1-acetil-6-(4-formilfenil)-2-metil-1,2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil1carbamato de 1-metiletilo
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Una mezcla de [(2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo (para una 15 preparacion vease el intermedio 100) (1 g, 2,71°mmol) y acido 4-formilbencenoborico (0,487 g, 3,25°mmol) en etanol (4,7 ml) y tolueno (4,70 ml) se trato con K2CO3 (0,449 g, 3,25°mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,156 g, 0,135°mmol). La mezcla resultante se agito en atmosfera de nitrogeno a 90 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se repartio entre agua (8,5 ml) y EtOAc (3 ml) y la mezcla bifasica resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues el residuo insoluble se retiro por 20 filtration y se seco al vado domestico a 40 °C durante 1 h para proporcionar [(2S,4R)-1-acetil-6-(4-formilfenil)-2-
metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo (1,0759 g, 2,59°mmol, rendimiento del 96%) en forma de un solido de color amarillo claro.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,00 min, [M+H]+ = 395,09 Intermedio 69
25 [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-[(6-metil-2-piridinil)amino1-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1-
il)etil1metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
imagen67
Un matraz se cargo con 2-cloro-6-metilpiridina (141 mg, 1,103°mmol) y se trato a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno con [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1R-pirazol-1- 30 il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 55) (228 mg, 0,551°mmol) en 1,4- dioxano (5 ml). Se anadieron 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (43,4 mg, 0,110°mmol), terc-butoxido de sodio (106 mg, 1,103°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (50,5 mg, 0,055°mmol) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (25 ml) despues se seco 35 sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purification del residuo en SP4 usando un cartucho de silice 50 G (gradiente: del 1 al 5 % de MeOH en DCM) proporciono [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-[(6-metil-2-piridinil)amino]-
1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (107,9 mg, 0,198°mmol, rendimiento del 35,8 %) en forma de un aceite de color marron.
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CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,79 min, [M+H]+ = 519,20 Intermedio 70
[2-(4-{(2S.4ffl-1-acetil-2-metil-4-[(3-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1- il)etil1metilcarbamato de 1.1-dimetiletilo
imagen68
Un matraz se cargo con 2-cloro-3-metilpiridina (141 mg, 1,103°mmol) y se trato a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno con [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1- il)etil]metilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 55) (228 mg, 0,551°mmol) en 1,4- dioxano (5 ml). Se anadieron 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (43,4 mg, 0,110°mmol), terc-butoxido de sodio (106 mg, 1,103°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (50,5 mg, 0,055°mmol) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (25 ml), despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 50 G (gradiente: del 1 al 5% de MeOH en DCM) proporciono [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-[(3-metil-2-piridinil)amino]-
1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (161 mg, 0,295°mmol,
rendimiento del 53,5 %) en forma de un aceite de color marron.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,77 min, [M+H]+ = 519,21
Intermedio 71
[2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-[(4-metil-2-piridinil)amino1-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1- il)etil1metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
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Un matraz se cargo con 2-cloro-4-metilpiridina (141 mg, 1,103°mmol) y se trato a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno con [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinilo}-1H-pirazol-1- il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 55) (228 mg, 0,551°mmol) en 1,4- dioxano (5 ml). Se anadieron 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (43,4 mg, 0,110°mmol), terc-butoxido de sodio (106 mg, 1,103°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (50,5 mg, 0,055°mmol) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (25 ml), despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 50 G (gradiente: del 1 al 5% de MeOH en DCM) proporciono [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-[(4-metil-2-piridinil)amino]-
1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1 H-pirazol-1 -il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (192,2 mg, 0,296°mmol, rendimiento del 53,8 %) en forma de un aceite de color marron.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,78 min, [M+H]+ = 519,23
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imagen70
Una solucion de (2-{4-[(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (para una preparation vease el intermedio 55) (250 mg, 0,585°mmol) en 1,4- dioxano (5 ml) en atmosfera de nitrogeno se trato con 2-cloro-3-fluoropiridina (154 mg, 1,169°mmol), terc-butoxido de sodio (112 mg, 1,169°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (46,0 mg, 0,117°mmol) y despues tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (53,5 mg, 0,058°mmol) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. La purification del residuo en SP4 usando un cartucho de silice 50 G (Gradiente: del 1 al 10 % de MeOH en DCM) proporciono [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-4-[(3- fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (111,6 mg, 0,203°mmol, rendimiento del 34,7 %) en forma de un aceite de color naranja.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retention 0,99 min, [M+H]+ = 523,25
Intermedio 73
[2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-4-[(6-fluoro-2-piridinil)amino1-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1 H-pirazol-1- il)etil1metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
imagen71
Se recogio (2-{4-[(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1R-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 55) (250 mg, 0,585°mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en atmosfera de nitrogeno y se anadio 2-cloro-6-fluoropiridina (154 mg, 1,169°mmol) seguida de terc-butoxido de sodio (112 mg, 1,169°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (46,0 mg, 0,117°mmol) despues, despues tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (53,5 mg, 0,058°mmol) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de silice 100 G (Gradiente: del 1 al 10 % de MeOH en DCM) proporciono [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil- 4-[(6-fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1,1- dimetiletilo (260,2 mg, 0,423°mmol, rendimiento del 72,4 %) en forma de un aceite de color naranja.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,06 min, [M+H]+ = 523,25
imagen72
5 Un matraz se cargo con 2-cloropirazina (138 mg. 1,209°mmol) y se trato a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno con una solucion de [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1- il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 55) (250 mg, 0,605°mmol) en 1,4- dioxano (5 ml). Se anadieron 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (47,6 mg, 0,121°mmol), terc-butoxido de sodio (116 mg, 1,209°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (55,4 mg, 0,060°mmol) y la 10 mezcla resultante se agito en atmosfera de nitrogeno a 110 °C durante 16 h despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. La purification de este residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (Gradiente: del 1 al 5% de MeOH en DCM) proporciono (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(2-pirazinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6- 15 quinolinil]-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (204,6 mg, 0,344°mmol, rendimiento del 56,9%) en forma de un aceite de color naranja.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retention 0,89 min, [M+H]+ = 506,23 Intermedio 75
(2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(2-pirimidinilamino)-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil1-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato 20 de 1,1-dimetiletilo
imagen73
Un matraz se cargo con (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 55) (250 mg, 0,585°mmol), 2- bromopirimidina (186 mg, 1,169°mmol), terc-butoxido de sodio (112 mg, 1,169°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N- 25 dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (46,0 mg, 0,117°mmol) y, despues, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (53,5 mg, 0,058°mmol), y despues se lleno con 1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. La purificacion de este residuo en SP4 usando un cartucho de 30 sflice 50 G (Gradiente: del 1 al 5% de MeOH en DCM) proporciono (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(2-
pirimidinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (68,5 mg, 0,122°mmol, rendimiento del 20,85 %) en forma de un aceite de color naranja.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,90 min, [M+H]+ = 506,2
5
10
15
20
25
30
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Se combinaron (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1 H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparation vease el intermedio 55) (80 mg, 0,187°mmol), 2- bromo-5-fluoropiridina (65,9 mg, 0,374°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (14,73 mg, 0,037°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (17,13 mg, 0,019°mmol) y terc-butoxido de sodio (36,0 mg, 0,374°mmol) en 1,4-dioxano seco (2 ml). La mezcla resultante se desgasifico al vado domestico durante 20 minutos con varias inactivaciones con nitrogeno y despues se agito a 120 °C durante 15 min en irradiacion de microondas, se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre AcOEt y agua. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua, se seco sobre Na2So4 y se concentro al vado. La purificacion de este residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 10 G (gradiente: del 20 al 100 % de AcOEt en hexanos) proporciono [2-(4-{(2S.4R)-1- acetil-4-[(5-fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1-il)etil]metilcarbamato 1,1- dimetiletilo (51 mg, 0,088°mmol, 47 %) en forma de un aceite de color naranja.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retention 0,86 min, [M+H]+ = 523,2
Intermedio 77
[2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-[(5-metil-2-piridinil)amino1-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1- iDetinmetilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
imagen75
Se combinaron (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1 H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 55) (50 mg, 0,117°mmol), 2- bromo-5-metilpiridina (40,2 mg, 0,234°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (9,21 mg, 0,023°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (10,71 mg, 0,012°mmol) y terc-butoxido de sodio (22,48 mg, 0,234°mmol) en 1,4-dioxano seco (2 ml). La mezcla resultante se desgasifico al vado domestico durante 20 minutos con varias inactivaciones con nitrogeno y despues se agito a 120 °C durante 30 min en irradiacion de microondas, se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre AcOEt y agua. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua, se seco sobre Na2sO4 y se concentro al vado. La purificacion de este residuo en SP4 usando un de sPice 10 G cartucho (gradiente: del 20 al 100% de AcOEt en hexanos) proporciono [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-[(5- metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (40 mg, 0,066°mmol, 56 %) en forma de un aceite de color naranja palido.
CLEM (procedimiento B): Tiempo de retencion 0,76 min, [M+H]+ = 519,2
5
10
15
20
25
30
35
imagen76
Se combinaron (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 55) (50 mg. 0,117°mmol), 2-cloro- 4-fluoropiridina (0,021 ml, 0,234°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (9,21 mg, 0,023°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (10,71 mg, 0,012°mmol) y terc-butoxido de sodio (22,48 mg, 0,234°mmol) en 1,4-dioxano seco (2 ml). La mezcla resultante se desgasifico al vado domestico durante 20 minutos con varias inactivaciones con nitrogeno y despues se agito a 120 °C durante 5,5 h en irradiacion con microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadieron porciones adicionales de 2-cloro-4-fluoropiridina (0.021 ml, 0,234°mmol), DavePhos (9,21 mg, 0,023°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (10,71 mg, 0,012°mmol) y terc-butoxido de sodio (22,48 mg, 0,234°mmol) y la mezcla de reaccion se calento durante 3 h adicionales a 120 °C en irradiacion con microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre AcOEt y agua. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion de este residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 20 al 100 % de AcOEt en hexanos) proporciono [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-4-[(4-fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H- pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (36 mg, 0,055°mmol, 47 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,83 min, [M+H]+ = 523,14
Intermedio 79
[(4-{(2S.4ffl-1-acetil-4[(5-fluoro-2-piridinil)aminol-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}fenil)metillmetilcarbamato de
fenilmetilo
imagen77
Un matraz se cargo con ({4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]fenil}metil)metilcarbamato de fenilmetilo (para una preparacion vease el intermedio 80) (100 mg, 0,219°mmol), terc-butoxido de sodio (31,5 mg, 0,328°mmol), BINAP racemico (6,80 mg, 10,93°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (10,01 mg, 10,93°mmol) y 2-cloro-5-fluoropiridina (0,033 ml, 0,328°mmol), despues se lleno con tolueno (2 ml) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 22 h despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre agua (20 ml) y EtOAc (60 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion de este residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 10 al 50 % de AcOEt en hexanos) seguida de otra purificacion usando un cartucho de sflice 12 G (gradiente: del 10 al 50% de AcOEt en hexanos) proporciono [(4-{(2S.4R)-1- acetil-4-[(5-fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}fenil)metil]metilcarbamato de fenilmetilo (60 mg, 35 %)
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1,04 min, [M+H]+ = 553,1
imagen78
A una solucion de ({4-[(2S.4R)-1-acetil-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-
5 quinolinil]fenil}metil)metilcarbamato de fenilmetilo (para una preparacion vease el Intermedio 81) (1 g, 1,793°mmol) en metanol (50 ml) se le anadio cloruro de acetilo (2 ml, 28,1°mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en una columna SCX de 50 g, despues se eluyo con MeOH (3 volumenes de columna (VC)) seguido de NH3 2 N en metanol (4 VC). Las fracciones de amomaco se combinaron y se evaporaron al vado. La purificacion del residuo obtenido mediante cromatograffa 10 ultrarrapida en gel de sflice (columna de 40 g, gradiente: del 0 al 5 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM) proporciono ({4- [(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]fenil}metil)metilcarbamato de fenilmetilo (581 mg, 1,27°mmol, 71 %) en forma de un aceite incoloro que solidifico en reposo.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,84 min, [M-NH2]+ = 441,0
Intermedio 81
15 ({4-[(2S.4^)-1-acetil-4-({[(1.1-dimetiletil)oxi1carbonil}amino)-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil1fenil}metilcarbamato
de fenilmetilo
imagen79
Un matraz se cargo con [(2S.4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1,1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 50) (1 g, 2,61°mmol), metil{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 20 il)fenil]metil}carbamato de fenilmetilo (para una preparacion vease el intermedio 82) (1,194 g, 3,13°mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,151 g, 0,130°mmol) y carbonato de potasio (0,541 g, 3,91°mmol), despues se lleno con etanol (10 ml) y tolueno (10 ml). La mezcla resultante se desgasifico al vado domestico durante 30 minutos con varias inactivaciones con nitrogeno, se calento a reflujo durante 45 min despues se enfrio a temperatura ambiente. El material insoluble se retiro por filtracion y la mayor parte del disolvente se concentro al vado. El residuo 25 se repartio entre DCM (100 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase organica se seco a traves de una frita hidrofoba y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 40 G (gradiente: del 0 al 50% de AcOEt en hexanos) proporciono ({4-[(2S.4R)-1-acetil-4-({[(1,1-
dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]fenil}metil)metilcarbamato de fenilmetilo (1 g, 1,7°mmol, 69 %) en forma de un solido de color blanco.
30 CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1,26 min, [M+H]+ = 558,1
imagen80
Una mezcla de [(4-bromofenil)metil]metilcarbamato de fenilmetilo (para una preparacion vease el intermedio 83) 5 (8.6 g. 25.7°mmol) se mezclo con bis(pinacolato)diboro (16.99 g. 66.9°mmol). acetato de potasio (4.90 g. 49.9°mmol)
y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (1.224 g. 1.673°mmol en sulfoxido de dimetilo (dMsO) (100 ml) y se agitaron en atmosfera de nitrogeno a 80 °C durante 16 h. despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre agua (50 ml) y DCM (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml). se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El 10 residuo se disolvio en AcOEt (500 ml) y la fase organica se lavo con agua (100 ml. 3 veces). se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (gradiente: del 0 al 20% de AcOEt en hexanos) proporciono metil{[4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- il)fenil]metil}carbamato de fenilmetilo (4.65 g. 12.1°mmol. 44 %) en forma de un aceite incoloro.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1.39 min. [M+h]+ = 382.0
15 Intermedio 83
[(4-bromofenil)metil1metilcarbamato de fenilmetilo
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Una mezcla de [(4-bromofenil)metil]metilamina (5.09 ml. 25.4°mmol) y DIPEA (6.22 ml. 35.6°mmol). en diclorometano (DCM) (120 ml) se trato con cloridocarbonato de fenilmetilo (3.98 ml. 28.0°mmol). La mezcla 20 resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 30 min y despues se repartio entre agua (20 ml) y DCM (60 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con HCl 2 M en agua (20 ml). una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y salmuera (20 ml). se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado para proporcionar [(4-bromofenil)metil]metilcarbamato de fenilmetilo (8.66 g. 25.9°mmol. 92 %) en forma de un lfquido de color amarillo palido que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
25 CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1.36 min. [m-NH2]+ = 335.9
Intermedio 84
4-[(2S.4ffl-1-acetil-4-amino-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo
imagen82
Se anadio 4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de 30 etilo (para una preparacion vease el Intermedio 85) (8.90 g. 20.30°mmol) a una suspension de cloruro de aluminio
5
10
15
20
25
30
35
(10,3 g, 77°mmol) en DCM (160 ml) enfriada con un bano de hielo/agua. La temperatura se elevo desde 0 °C a aproximadamente 6 °C despues de la adicion. La mezcla resultante se agito a aproximadamente 0 °C durante 20 min y despues se trato con una solucion de metanol (18 ml) y trietilamina (34 ml, 245°mmol) durante aproximadamente 30 s. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante aproximadamente 30 min y despues se repartio entre AcOEt y una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La misma reaccion se realizo en paralelo, usando 0,89 g (2,030°mmol) de 4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-
quinolinil]benzoato de etilo (para una preparacion vease el intermedio 85), 1,03 g (7,72°mmol) de cloruro de aluminio, 3,4 ml (24,53°mmol) de trietilamina, 16 ml de DCM y 1,3 ml de MeOH. Los productos de ambas reacciones se combinaron en esta etapa y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 min (volumen total: aproximadamente 1 l). La mezcla se filtro a traves de celite, el residuo insoluble se lavo con AcOEt y una solucion saturada acuosa de NaHCO3 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrofoba y se concentraron al vado para proporcionar 4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo (6,6 g, 84 % - permitiendo la adicion del experimento paralelo) en forma de un solido de color crema.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,73 min, [M- NH2]+ = 336,2
Intermedio 85
4-[(2S.4^)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi1carbonil}amino)-1.2,3.4-tetrahidro-6-quinolinil1benzoato de etilo
imagen83
Se mezclaron [(2S.4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1 -metiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 100), (39,0 g, 106°mmol), acido {4-[(etiloxi)carbonil]fenil}boronico (22,5 g, 116°mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,83 g, 1,58°mmol) en DmE (430 ml) y la mezcla resultante se trato con Na2CO3 2 N acuoso (210 ml, 420°mmol). La mezcla se desgasifico al vado domestico con varias inactivaciones con nitrogeno y despues se agito a 105 °C en atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 6h antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se repartio entre AcOEt y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera. Despues, la fase organica se filtro a traves de un cartucho de sflice de 70 g, lavando el cartucho con AcOEt. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado. El residuo se trituro con Et2O, despues se retiro por filtracion. El solido obtenido se seco al aire para proporcionar 4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4- tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo (35,2 g, 80,2°mmol, 76 %) en forma de un solido de color gris. El filtrado se concentro al vado y el residuo obtenido se trituro con Et2O (aproximadamente 30 ml). El solido formado se aislo por filtracion y se seco al aire, para proporcionar 4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4- tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo en forma de un solido de color gris (5,96 g, 13,5°mmol, 13 %).
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,16 min, [M+H]+ = 439,15
Intermedio 86
(c/s)-1-acetil-6-bromo-A/-fenil-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Una mezcla de acido minstico (88 mg, 0,385°mmol), acetato de cobre(II) (23,29 mg, 0,128°mmol) y (c/'s)-1-acetil-6- bromo-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 87) (399 mg, 1,282°mmol) y acido fenilboronico (234 mg, 1,923°mmol) en tolueno (12 ml) se trato con 2,6-lutidina (0,209 ml,
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1,795°mmol) y la mezcla resultante se agito vigorosamente al aire durante 72 h, despues se repartio entre AcOEt (50 ml) y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). Las fases se separaron y la fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de s^lice 25 G (gradiente: del 0 al 100% de AcOEt en hexanos) proporciono (c/s)-1-acetil-6-bromo-A/-fenil-2-propil-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina (155 mg, 0,40°mmol, 31 %) en forma de un aceite de color amarillo que solidifico en reposo.
cLeM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1,34 min, [M+H]+ = 389,1 (1 Br)
Intermedio 87
(c/s)-1-Acetil-6-bromo-2-propil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Se suspendio (1-acetil-6-bromo-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil)formamida (para una preparacion vease el Intermedio 88) (0,5 g, 1,474°mmol) en etanol (4 ml) y se trato con HCl (5 N en agua, 1 ml, 5,00°mmol). La mezcla resultante se agito a 75 °C durante 40 min en irradiacion de microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se basifico con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (50 ml, 3 veces). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y despues se concentraron al vado para proporcionar (c/s)-1-acetil-6-bromo-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (399 mg, 1,28°mmol, 87 %)
CLeM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,61 min, [M+H]+ = 311,07 (1 Br)
Intermedio 88
[(c/s)-1-Acetil-6-bromo-2-propil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil1formamida
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Se anadio [(c/s)-6-bromo-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]formamida (para una preparacion vease el Intermedio 89) (8,0 g, 26,9°mmol) en DCM (100 ml) gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla de cloruro de acetilo (6,7 ml, 94,28°mmol) y piridina (10,85 ml, 134,7°mmol) en DCM (150 ml). La mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 1 h, despues se lavo con solucion acuosa de NaOH 1 M, solucion acuosa de HCl 1 M, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (DCM/MeOH 20:1) proporciono [(c/s)- 1-acetil-6-bromo-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]formamida (6,29 g, 18,5°mmol, 68%) en forma de un solido de color naranja claro.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1,62 min, [M+H]+ = 341,0 (1 Br)
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A una suspension de 1H-1,2,3-benzotriazol (3,46 g, 29,1°mmol) en tolueno (38 ml) se le anadio 4-bromoanilina (5,09 g, 29,1°mmol) en tolueno (4,7 ml) y la mezcla de reaccion se burbujeo con gas argon y despues se enfrio a 0 °C. Se anadio butanal (2,88 ml, 32°mmol) en tolueno (4,7 ml) gota a gota y se dejo que la mezcla resultante se calentara a temperatura ambiente y se agito durante 16 h antes de tratarse con etenilformamida (2,03 ml, 29,1°mmol), monohidrato del acido 4-metilbencenosulfonico (55,3 mg, 0,29°mmol). La mezcla resultante se agito a 72 °C durante 3 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con AcOEt (50 ml). La fase organica se lavo con una solucion de NaOH 1 M acuoso (20 ml), agua (50 ml) y despues con salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se recristalizo en petroleo/Et2O (1:10, 30 ml, 3 veces) para proporcionar [(c/s)-6-bromo-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]formamida (2,59 g, 29 %) en forma de un solido de color blanco. CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1,35 min, [M+H]+ = 299,1 (1 Br)
Intermedio 90
(c/s)-1-acetil-6-bromo-2-etil -N-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Una mezcla de acido miristico (87 mg, 0,381°mmol), acetato de cobre(II) (23,04 mg, 0,127°mmol) y (c/s)-1-acetil-6- bromo-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 91) (377 mg, 1,269°mmol), acido fenilboronico (232 mg, 1,903°mmol) en tolueno (12 ml) se trato con 2,6-lutidina (0,207 ml, 1,776°mmol). La mezcla resultante se agito vigorosamente al aire durante 72 h, despues se repartio entre AcOEt (50 ml) y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). Las fases se separaron y la fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 0 al 100% de AcOEt en hexanos) proporciono (c/s)-1-acetil-6-bromo-2-etil-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (139 mg, 0,37°mmol, 29 %) en forma de un aceite de color amarillo palido que solidifico en reposo.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1,29 min, [M+H]+ = 373,1 (1 Br)
Intermedio 91
(c/s)-1-acetil-6-bromo-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Una suspension de (1-acetil-6-bromo-2 etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil)formamida (para una preparacion vease el intermedio 4) (0,5 g, 1,538°mmol) en etanol (4 ml) se trato con HCl (5 N en agua, 1 ml, 5,00°mmol) y la mezcla resultante se agito a 75 °C durante 40 min en irradiacion de microondas despues se enfrio a temperatura ambiente y se basifico con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (50 ml, 3 veces). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y despues se concentraron al vado para proporcionar(c/s)-1-acetil-6-bromo-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (377 mg, 1,27°mmol, 83 %).
ClEm (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,55 min, [M+H]+ = 297,05 (1 Br)
Intermedio 92
4-[(c/s)-1-Acetil-2-etil-4-(fenilamino)-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil1benzaldehido
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Una mezcla de acido (4-formilfenil)boronico (31,7 mg, 0,212°mmol), (c/s)-1-acetil-6-bromo-2-etil-A/-fenil-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 90) (79 mg, 0,212°mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0,013°mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml) se trato con carbonato de potasio (45 mg, 0,326°mmol) y la mezcla resultante se agito a 130 °C durante 15 min en irradiacion con microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 0 al 100 % de AcOEt en hexanos) proporciono 4- [(c/s)-1-acetil-2-etil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzaldel'ndo (67,8 mg, 0,17°mmol, 80%) en forma de un aceite de color amarillo.
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1,23 min, [M-NHC6H6]+ = 306,2 Intermedio 93
4 metil-1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol
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Una mezcla de 4-metil-1H-imidazol (10 g, 119°mmol), 1-fluoro-4-nitrobenceno (12,79 ml, 119°mmol) y carbonato de potasio (18,15 g, 131°mmol) en acetonitrilo (200 ml) se agito en atmosfera de nitrogeno a 60 °C durante 70 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se repartio entre AcOEt (250 ml) y agua (150 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (200 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vado. La purificacion del residuo sobre Biotage Companion XL usando un cartucho de sflice de 330 g (gradiente: del 65 al 95 % de AcOEt en hexanos) proporciono una mezcla 4:1 de 4-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol y 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol (7,2 g). Una segunda purificacion de esta mezcla sobre Biotage Companion XL usando un cartucho de sflice de 330 g (gradiente: del 65 al 95% de AcOEt en hexanos) proporciono 4-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol (4,73 g, 22,11 °mmol, 19 %) en forma de un solido de color blanco.
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Se anadio {(2S.4R)-1-acetil-6-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1 -metiletilo (para una preparacion vease el intermedio 95) (327 mg, 0,767°mmol) a una suspension fria (bano de hielo) de cloruro de aluminio (388 mg, 2,91°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml). La reaccion se agito a aproximadamente 0 °C durante 30 min, despues se anadio una cantidad adicional de cloruro de aluminio (102 mg, 0,767°mmol) y la mezcla resultante se agito a aproximadamente 0 °C durante 30 min. Se anadio mas cloruro de aluminio (102 mg, 0,767°mmol) y la mezcla resultante se agito a aproximadamente 0 °C durante 30 min. Se anadio adicionalmente cloruro de aluminio (102 mg, 0,767°mmol) y la mezcla resultante se agito a aproximadamente 0 °C durante 30 min. Despues, la mezcla de reaccion se trato con una solucion de metanol (0,884 ml) y trietilamina (2,312 ml, 16,59°mmol) y la mezcla resultante se agito adicionalmente a aproximadamente 0 °C durante 20 min y despues se repartio entre EtOAc (35 ml) y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (35 ml). La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el residuo insoluble se lavo con EtOAc (25 ml) y NaHCO3 (25 ml). Los residuos de aluminio filtrados se suspendieron en MeOH y se sometieron a ultrasonidos. La suspension resultante se filtro y el filtrado se concentro al vado. El residuo solido de color blanco se cargo en un cartucho SCX de 10 g y se eluyo con MeOH y despues con NH3 2 M en MeOH. Las fracciones de metanol se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar (2S.4fi)-1-acetil-6-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (103 mg, 39 %) y las fracciones de amomaco combinadas se combinaron para proporcionar (2S.4fi)-1-acetil-6-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (71 mg, 27 %).
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,60 min, [M-NH2]+ = 324,13
Intermedio 95
{(2S.4R)-1-acetil-6-[3,4-bis(metiloxi)fenil1-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1-metiletilo
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A matraz se cargo con 2-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,429 g, 1,625°mmol), [(2S.4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 100) (0,5 g, 1,354°mmol), una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (1,5 ml, 1,354°mmol) y aducto bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)-DCM (0,111 g, 0,135°mmol), despues se lleno con 1,4-dioxano (7 ml). La mezcla resultante se desgasifico burbujeando nitrogeno en ella, se agito a 100 °C durante 1 hora en irradiacion con microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se concentro al vado. El residuo se repartio entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml) y las fases se separaron. La fase organica se lavo con salmuera (25 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice (gradiente: del 0 al 60 % de AcOEt en hexanos) proporciono {(2S.4R)-1-acetil-6-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1-metiletilo (327 mg, 0,766°mmol, 56,6 %).
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,02 min, [M+H]+ = 427,18
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Se anadio 4-[(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-3- metilbenzoato de metilo (para una preparacion vease el Intermedio 97) (320 mg. 0,730°mmol) a una suspension fna (bano de hielo) de cloruro de aluminio (370 mg, 2,77°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml). La reaccion se agito a aproximadamente 0 °C durante 30 min, despues se trato con una solucion de metanol (0,320 ml) y trietilamina (1,230 ml, 8,82°mmol). La mezcla resultante se agito adicionalmente a aproximadamente 0 °C durante 20 min y despues se diluyo con EtOAc (25 ml) y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y los residuos insolubles se lavaron con EtOAc (15 ml) y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). Los residuos de aluminio filtrados se suspendieron en MeOH y se sometieron a ultrasonidos. La suspension resultante se filtro y el filtrado se concentro al vado para proporcionar un solido de color blanco. Este solido se cargo en un cartucho SCX 20 G y se eluyo con MeOH y despues con NH3 2 M en MeOH. Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar 4-[(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-6-quinolinil]-3-metilbenzoato de metilo (145 mg, 56 %).
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,72 min, [M+H]+ = 336,13
Intermedio 97
4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxilcarbonil}amino)-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil-3-metilbenzoato de metilo
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Un matraz se cargo con 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,449 g, 1,625°mmol), [(2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1 -metiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 100) (0,5 g, 1,354°mmol), bicarbonato de sodio (solucion saturada) (1,5 ml, 1,354°mmol) y aducto bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)-DCM (0,111 g, 0,135°mmol) despues se lleno con 1,4-dioxano (7 ml). La mezcla resultante se desgasifico burbujeando nitrogeno en ella, se agito a 100 °C durante 1 hora en irradiacion de microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se concentro al vado. El residuo se repartio entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml) y las fases se separaron. La fase organica se lavo con salmuera (25 ml) se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (gradiente: del 0 al 60 % de AcOEt en hexanos) proporciono 4-[(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-3- metilbenzoato de metilo (337 mg, 0,769°mmol, 56,8 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,12 min, [M+H]+ = 439,17
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Se anadio 3-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de metilo (para una preparacion vease el Intermedio 99) (319 mg. 0,751°mmol) a una suspension fna (bano de hielo) de cloruro de aluminio (381 mg, 2,86°mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml). La mezcla resultante se agito a aproximadamente 0 °C durante 30 min y despues se trato con una solucion de metanol (0.400 ml) y trietilamina (1,266 ml, 9,09°mmol). La reaccion se agito adicionalmente a aproximadamente 0 °C durante 20 min y despues se diluyo con EtOAc (35 ml) y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (35 ml). La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y los residuos insolubles se lavaron con EtOAc (25 ml) y NaHCO3 (25 ml). Los residuos de aluminio filtrados se suspendieron en MeOH y se sometieron a ultrasonidos. La suspension resultante se filtro y el filtrado se concentro al vado para producir un solido de color blanco que se cargo en un cartucho SCX de 20 g y se eluyo con MeOH y despues con NH3 2 M en MeOH. Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de metilo (50 mg, 20 %). CLeM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 0,68 min, [M-NH2]+ = 322,11
Intermedio 99
3-[(2S.4ffl1-acetil-2-metil-4-({[(1-metiletil)oxilcarbonil}amino)-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinillbenzoato de metilo
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Un matraz se cargo con 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,355 g, 1,354°mmol), [(2S.4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinilo]carbamato de 1 -metiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 100) (0,5 g, 1,354°mmol), una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (1,5 ml, 1,354°mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,111 g, 0,135°mmol), despues se lleno con 1,4-dioxano (7 ml) y la mezcla resultante se desgasifico por burbujeo de nitrogeno en ella, despues se agito a 100 °C durante 1 hora en irradiacion por microondas antes de enfriarse a temperatura ambiente, se filtro a traves de celite y se concentro al vado. El residuo se repartio entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml) y las fases se separaron. La fase organica se lavo con salmuera (30 ml), se seco en MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo sobre SP4 usando un cartucho de sflice 50G (gradiente: del 20 al 80% en AcOEt en hexanos) proporciono 3-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-({[(1- metiletil)oxi]carbonil}amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de metilo (319 mg, 55 %).
CLEM (Procedimiento A): Tiempo de retencion 1,10 min, [M-NH2]+ = 425,27
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Se recogio [(2S,4R)-6-bromo-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo (para una preparacion 5 vease el Intermedio 101) (14.1 g. 43.1°mmol) en diclorometano (DCM) (400 ml) en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. Se anadio piridina (10.46 ml. 129°mmol). despues cloruro de acetilo (4.60 ml. 64.6°mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. despues se repartio entre EtOAc (2000 ml) y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (800 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua y despues con salmuera (1500 ml de cada uno) y despues se seco con Na2SO4 y se concentro al vado para proporcionar un solido 10 de color purpura. El producto en bruto se recogio en el mmimo de DCM y se aplico a una columna Companion XL 330g y se eluyo con un gradiente del 12 al 63 % de acetato de etilo en ciclohexano para proporcionar el producto en forma de un solido de color blanco (12.37 g).
CLEM (Procedimiento B): Tr = 1.03. MH+ = 369
[alfa]D = +281.1025 ° (T = 20.7 °C. celulas 10°mm. c = 0.508 g/100ml. etanol).
15 Intermedio 101
(2S.4ffl-6-bromo-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinillcarbamato de 1-metiletilo
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Se recogio {(3S)-3-[(4-bromofenil)amino]butanoil}carbamato de 1-metiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 102) (17.9 g. 52.2°mmol) en etanol (150 ml) y se enfrio hasta por debajo de -10 °C (temperatura interna) 20 en un bano de CO2/acetona. Se anadio NaBH4 (1.381 g. 36.5°mmol) seguido de hexahidrato de cloruro de magnesio (11.35 g. 55.8°mmol) en agua (25 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C. La mezcla se dejo en agitacion a <0 °C durante 1 hora despues se calento a temperatura ambiente y se agito durante una hora. La suspension espesa resultante se vertio en una mezcla de acido cftrico (25.05 g. 130°mmol). HCl (1 M en agua. 205 ml. 205°mmol) y diclorometano (DCM) (205 ml). La mezcla bifasica se agito a temperatura ambiente durante 25 1 h. La CLEM no mostro ningun material de partida restante por lo que las fases se separaron y la fase organica se
seco con Na2SO4. se filtro y se concentro para proporcionar el producto en forma de un solido de color marron claro (14.1 g).
CLEM (Procedimiento B): Tr = 1.13. MH+ = 327 Intermedio 102
30 {(3S)-3-[(4-bromofenil)aminolbutanoil}carbamato de 1-metiletilo
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Se recogio (3S)-3-[(4-bromofenil)amino]butanamida (para una preparacion vease el intermedio 103. 24.9 g. 97°mmol) en acetato de etilo (850 ml) y se enfrio a <-9 °C (temperatura interna). Se anadio cloroformiato de isopropilo (116 ml. 116°mmol. Aldrich) seguido de la adicion lenta de terc-butoxido de litio (18.61 g. 232°mmol) en
tetrahidrofurano (THF) (232 ml) manteniendo la temperature por debajo de 0 °C. La reaccion se agito durante 30 min despues se comprobo mediante CLEM que mostro una reaccion completa. La mezcla se repartio entre EtOAc (1000 ml) y HCl 2 N (2000 ml) y las fases se separaron. La fase organica se lavo con salmuera (2000 ml) y despues se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el producto en forma de un aceite de color marron 5 (17,9 g).
CLEM (Procedimiento B): Tr = 1,09, MH+ = 343 Procedimiento alternativo
Se agito (2E)-2-butenoilcarbamato de 1 -metiletilo (Intermedio 106, 9,38 g, 54,8°mmol) en tolueno (281 ml) en atmosfera de nitrogeno y se anadio (R-BINAP)ditriflatobis(acetonitrilo)paladio(II) (Intermedio 50, 3,35 g, 3,01°mmol). 10 El catalizador formo una bola gomosa, la solucion se volvio una mezcla de color amarillo opaca y se agito durante 20 min. Se anadio 4-bromoanilina (14,14 g, 82°mmol), la solucion se volvio de un color marron claro transparente y el catalizador gomoso se disolvio adicionalmente. La mezcla se agito durante 16 h.
De forma similar un segundo lote de (2E)-2-butenoilcarbamato de 1 -metiletilo (Intermedio 106, 8,51 g, 49,7°mmol) se agito en tolueno (255 ml) en atmosfera de nitrogeno y se anadio (R-BINAP)ditriflatobis(acetonitrilo)paladio(II) (3,04 g, 15 2,73°mmol). El catalizador formo una bola gomosa, la solucion se volvio una mezcla de color amarillo opaco y se
agito durante 20 min. Se anadio 4-bromoanilina (12,83 g, 74,6°mmol), la solucion se volvio de un color marron claro transparente y el catalizador gomoso se disolvio adicionalmente. La mezcla se agito durante 16 h. Las dos mezclas de reaccion se combinaron y se cargaron en una columna Redisep de sflice Isco de 1,5 kg. La columna se eluyo con DCM:MeOH (0% ^ 0,5%, 19 VC). Las fracciones limpias que conternan producto se evaporaron a un aceite de 20 color marron palido. La mezcla se seco en un horno de vacfo durante la noche a 40 °C para proporcionar un solido de color blanco (24,2 g, 67 % global).
CLEM (Procedimiento C): Tr = 0,91, MH+ = 343. ee = 92 %
Intermedio 103
(3S)-3-[(4-bromofenil)amino1butanamida
25
Se recogio (3S)-3-[(4-bromofenil)amino]butanonitrilo (para una preparacion vease el Intermedio 104) (17,3 g, 72,4°mmol) en tolueno (500 ml) y H2SO4 (19,28 ml, 362°mmol). La mezcla bifasica se agito a 60 °C. Despues de dos horas, solo permaneda una pequena cantidad de material de partida segun la CLEM asf que la reaccion se diluyo con agua (500 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se basifico con NaOH 10 N y se extrajo con EtOAc 30 (750 ml, 2 veces). Los extractos organicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para
proporcionar el producto en forma de un solido de color crema (17,5 g).
ClEm (procedimiento B): Tr = 0,77, MH +
Intermedio 104
(3S)-3-[(4-bromofenil)amino1butanonitrilo
35
Se recogio (3S)-3-(fenilamino)butanonitrilo (para una preparacion vease el Intermedio 105) (11,3526 g, 70,9°mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml) en atmosfera de nitrogeno y se enfriaron en un bano de hielo. Se anadio NBS (12,61 g, 70,9°mmol) y la reaccion se agito. Despues de 20 min, la reaccion se repartio entre EtOAc (1000 ml) y agua (500 ml). La fase organica se lavo con NaOH 2 M, 2 veces, agua y salmuera (500 ml de cada uno) y despues 40 se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el producto en forma de un solido de color crema (17,3 g).
CLEM (Procedimiento B): Tr = 1,05, MH + = 239
= 257
imagen101
imagen102
5
10
15
20
25
30
35
(3S)-3-(fenilamino)butanonitrilo
imagen103
Se combinaron (3S)-3-Aminobutanonitrilo (8,6 g, 102°mmol, puede prepararse como se describe en la Solicitud Internacional PCT 2005100321), bromobenceno (16,16 ml, 153°mmol) y carbonato de cesio (50,0 g, 153°mmol) en tolueno (100 ml), se agitaron en atmosfera de nitrogeno durante 45 min. Se combinaron acido fenilboronico (0,187 g, 1,534°mmol, Aldrich), acetato de paladio (II) (0,188 g, 0,837°mmol, disponible de Aldrich) y 2-diciclohexilfosfino-2'- (N,N-dimetilamino)bifenilo (0,443 g, 1,125°mmol, disponible de Aldrich) en tetrahidrofurano (THF) (6,67 ml) en atmosfera de nitrogeno y se agitaron durante 45 min. La solucion de THF se anadio a la solucion de tolueno y la reaccion se calento a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se repartio entre EtOAc (500 ml) y agua (300 ml). La fase acuosa se volvio a extraer con EtOAc (200 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera (500 ml cada uno) y despues se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir un aceite de color naranja. El producto en bruto se recogio en un mmimo de DCM, se aplico a una columna Companion XL de 330 g y se eluyo con acetato de etilo al 5 % en ciclohexano durante 1 VC, despues, con acetato de etilo al 5-30% durante 12 VC, despues se mantuvo al 30% durante 3 VC; recoleccion por UV; fracciones de 450 ml. El producto se aislo en forma de un solido de color blanquecino (11,3526 g).
CLEM (procedimiento B): Tr = 0,87, MH + = 161
Intermedio 106
(2E)-2-butenoilcarbamato de 1-metiletilo
imagen104
Se cargo carbamato isopropflico (30 g, 291°mmol, disponible de TCI) en un vaso Lara de 3 l y se anadio tetrahidrofurano seco (THF) (150 ml). Se anadio cloruro de (2E)-2-butenoMo (31,2 ml, 326°mmol, disponible de Aldrich) en atmosfera de nitrogeno y la camisa se enfrio a-30 °C. Cuando la temperatura de la solucion alcanzo - 17 °C, se anadio terc-butoxido de litio 1 M (655 ml, 655°mmol) mediante una bomba peristaltica durante 2 horas, manteniendo la temperatura de reaccion entre -10 °C y -18 °C. Una vez que la adicion se completo, la mezcla se completo, la mezcla se agito durante 30 minutos y se llevo a 0 °C. Se anadieron eter dietflico (450 ml) y HCl 1 M (375 ml) y la mezcla se llevo a 20 °C con agitacion vigorosa. Se detuvo la agitacion, las fases se dejaron separar y la fase acuosa se retiro. Se anadio salmuera (375 ml) y la mezcla se agito vigorosamente. Se detuvo la agitacion, las fases se dejaron separar y la fase acuosa se retiro. La fase organica se seco (sulfato de magnesio), se filtro y se evaporo a un aceite de color marron (60 g). La mezcla se cargo en una columna de sflice Biotage 40+M y se eluyo con DCM:acetato de etilo (1:1 a 0:1,10 VC). El producto que contema las fracciones se evaporaron a sequedad y se cargo en una columna de sflice Isco Redisep de 1500 g y se eluyo con un gradiente del 0 al 40 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones limpias que conteman producto se evaporaron a un solido de color blanquecino (15,41 g).
CLEM (Procedimiento C): Tr = 0,68, MH + = 172
Intermedio 107
((2S.4E)-1-acetil-2-metil-6-(rtris(1-metiletil)silil1etinil)-1,2.3.4-tetrahidro-4-quinolinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
imagen105
Un matraz se cargo con [(2S,4R)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion ver Intermedio 50) (2 g, 5,22°mmol), yoduro de cobre (I) (0,099 g, 0,522°mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,366 g, 0,522°mmol), despues se lleno con N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml), etinil[tris(1-metiletil)]silano (25 ml, 113°mmol) y trietilamina (29,1 ml, 209°mmol) y la mezcla resultante se agito a 5 90 °C en atmosfera de nitrogeno durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente. Despues se anadieron
etinil[tris(1-metiletil)]silano (5 ml, 22,6°mmol) y trietilamina (5 ml, 35,9°mmol) y la mezcla resultante se agito de nuevo durante 4 horas a 90 °C en atmosfera de nitrogeno, despues se enfrio a temperatura ambiente. La mayor parte de los compuestos volatiles se retiraron al vado. El residuo se repartio entre AcOEt y agua/salmuera 1:1 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con AcOEt y las fases organicas combinadas se lavaron dos veces 10 con agua/salmuera 1:1, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 220 G, (gradiente: del 10 al 50 % de AcOEt en hexanos) proporciono ((2S,4R)-1- acetil-2-metil-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (2,19 g, 4,52°mmol, rendimiento del 87 %) en forma de una espuma de color marron.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,72 min, [M-H]-= 483,40
15 Intermedio 108
Clorhidrato de (2S.4R)-1-Acetil-2-metil-6-{[tris(1-metiletil)silil1etinil}-1,2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen106
Una solucion de ((2S,4R)-1 -acetil-2-metil-6-{[tris( 1 -metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil)carbamato de 1,1- dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 107) (1,96 g, 4,04°mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 20 temperatura ambiente se trato con HCl (4 N en dioxano, 20 ml, 80°mmol) y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 7 h, despues el disolvente se retiro al vado. El residuo se trituro con Et2O, despues se filtro y se seco al vado domestico para proporcionar clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina (1,28 g, 3,04°mmol, rendimiento del 75%) en forma de un solido de color blanco. Las aguas madres se concentraron al vado para proporcionar clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-{[tris(1- 25 metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (396 mg, 0,940°mmol, rendimiento del 23,26%) en forma de una espuma de color amarillo muy palido.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,57 min, [M-NH2]+ = 368,23 Intermedio 109
(2S.4R)-1-acetil-2-metil-N-(5-metil-2-piridinil)-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
30
imagen107
Una cantidad de tolueno se desgasifico al vado domestico durante 10 min con varias inactivaciones con nitrogeno.
Un matraz se cargo con clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 108) (130 mg, 0,309°mmol), 2-bromo-5-metilpiridina (159 mg, 0,926°mmol), terc-butoxido de sodio (148 mg, 1,544°mmol), 2-(dimetilamino)-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo 35 (DavePhos) (243 mg, 0,617°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (283 mg, 0,309°mmol) y despues se lavo con nitrogeno y se lleno con tolueno desgasificado (3 ml). La mezcla resultante se agito a 100 °C durante 1,5 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite. El material insoluble se lavo con AcOEt y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado. El residuo se repartio entre agua y AcOEt y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y las fases organicas combinadas se lavaron con agua y despues
con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de s^lice 25 G (gradiente: del 13 al 63 % de AcOEt en hexanos) proporciono (2S.4R)-1-acetil-2-metil-W- (5-metil-2-piridinil)-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (120 mg, 0,252°mmol, rendimiento del 82 %) en forma de una espuma de color amarillo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
5 CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,71 min, [M+H]+ = 476,27
Intermedio 110
(2S.4ffl-1-Acetil-6-metil-N-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen108
A solucion de (2S.4R)-1-acetil-2-metil-A/-(5-metil-2-piridinil)-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4-tetrahidro-4- 10 quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 109) (135 mg, 0,284°mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) a temperatura ambiente se trato con TBAF (1 N en THF, 0,341 ml, 0,341°mmol) y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 30 min y despues la mayor parte del disolvente se retiro al vado. El residuo se repartio entre AcOEt y agua y las fases se separaron. La fase organica se lavo con agua y despues con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 10 G 15 (gradiente: del 5 al 25% de (MeOH al 20% en DCM) en DCM) proporciono (2S.4R)-1-acetil-6-etinil-2-metil-W-(5- metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (70 mg, 0,219°mmol, rendimiento del 77%) en forma de una espuma de color naranja.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,03 min, [M+H]+ = 320,16 Intermedio 111
20 (2S.4ffl-1-Acetil-6-metil-N-(5-metil-2-piridinil)-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen109
Se desgasifico tolueno solo en vado domestico durante 10 minutos con varias inactivaciones con nitrogeno.
Un matraz se cargo con clorhidrato de (2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 108) (200 mg, 0,475°mmol), terc-butoxido de sodio 25 (228 mg, 2,375°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (435 mg, 0,475°mmol) y 2-(dimetilamino)-2'-
(diciclohexilfosfino)bifenilo (DavePhos) (374 mg, 0,950°mmol) y despues se lleno con tolueno desgasificado (6 ml) y la mezcla resultante se trato con 2-bromo-6-metilpiridina (0,162 ml, 1,425°mmol), despues se agito a 100 °C en atmosfera de nitrogeno durante 1,5 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre agua y AcOEt. Las dos capas se filtraron a traves de celite despues se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y las fases 30 organicas combinadas se lavaron con agua y despues con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 13 al 63% de AcOEt en hexanos) proporciono (2S.4R)-1-acetil-2-metil-W-(6-metil-2-piridinil)-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina (280 mg, 0,589°mmol, rendimiento del 124%) contaminada con residuos de ligando de paladio en forma de una espuma de color marron que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
35 CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1,26 min, [M+H]+ = 476,3
imagen110
Una solucion de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-A/-(6-metil-2-piridinil)-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1.2.3.4-tetrahidro-4-
5 quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 111) (0.226 g. 0.475°mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) a temperatura ambiente se trato con TBAF (1 N en THF. 0.570 ml. 0.570°mmol) y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 30 min y despues la mayor parte del disolvente se retiro al vado. El residuo se repartio entre AcOEt y agua y las fases se separaron. La fase organica se lavo con agua y despues con salmuera. se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de s^lice 10 G 10 (gradiente: del 5 al 25% de (MeOH al 20% en DCM) en DCM) proporciono (2S,4R)-1-acetil-6-etinil-2-metil-W-(6- metil-2-piridinil)-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina en forma de una espuma de color naranja.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1.05 min. [M+H]+ = 320.17
Intermedio 113
(2S.4ffl-1-Acetil-2-metil-N-2-pirimidinil-6-{[tris(1-metiletil)silil1etinil}-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
15
imagen111
Se desgasifico tolueno solo en vado domestico durante 10 minutos con varias inactivaciones con nitrogeno.
Un matraz se cargo con clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1.2.3.4-tetrahidro-4- quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 108) (295 mg. 0.7°mmol). 2-bromopiridina (334 mg. 2.100°mmol). terc-butoxido de sodio (336 mg. 3.50°mmol). tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (641 mg. 20 0.700°mmol) y 2-(dimetilamino)-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo (DavePhos) (551 mg. 1.400°mmol). despues se lleno
con tolueno (10 ml) y la mezcla resultante se agito a 100 °C en atmosfera de nitrogeno durante 1.5 h. despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre agua y AcOEt. Las dos capas se filtraron a traves de celite y despues se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y la fase organica combinada se lavo con agua y despues con salmuera. se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 25 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 13 al 63 % de AcOEt en hexanos) proporciono (2S,4R)-1-acetil-2- metil-W-2-pirimidinil-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (220 mg. 0.475°mmol. rendimiento del 67.9 %) en forma de una espuma de color marron.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 1.58 min. [M+H]+ = 463.3
5
10
15
20
25
30
imagen112
Una solucion de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-A/-2-pirimidinil-6-{[tris(1-metiletil)silil]etinil}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 113) (220 mg, 0,475°mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) a temperatura ambiente se trato con TBAF (1 N en THF, 0,571 ml, 0,571°mmol) y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 30 min y despues la mayor parte del disolvente se retiro al vado. El residuo se repartio entre AcOEt y agua y las fases se separaron. La fase organica se lavo con agua y despues con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando una columna G 10 (gradiente: del 5 al 25% de (MeOH al 20% en DCM) en DCM) proporciono (2S.4R)-1-acetil-6-etinil-2-metil-W-2 pirimidinil-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina en forma de una espuma de color naranja.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,85 min, [M+H]+ = 307,13
Ejemplo 1
4-{1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino1-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoato de metilo
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A un matraz cargado con el intermedio 38 (800 mg, 2,4°mmol) en tolueno (20 ml) se le anadio 4-clorobromobenceno (501 mg, 2,6°mmol), Pd2(dba)3 (87 mg, 0,09°mmoles), NaO'Bu (319 mg, 3,3°mmol) y 2'-(diciclohexilfosfanil)-W.W- dimetil-2-bifenilamina (74 mg, 0,19°mmol). La mezcla resultante se agito a 80 °C durante 16 horas y 3 horas adicionales a reflujo. La mezcla se vertio en agua y se acidifico tras la adicion de HCl 1 N. La extraccion se realizo con EtOAc (75ml, 2 veces) y las fases organicas se lavaron con agua y se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtracion, la concentracion a presion reducida y la purificacion mediante cromatograffa en columna eluyendo con C6H-i2/EtOAc: 80/20 se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (350 mg).
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,2 (d, 3 H) 1,35 (m, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 2,7 (m, 1 H) 3,95 (s, 3H), 4,25 (m, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 6,6 (d, 2 H) 7,15 (d, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 7,55 (m, 4 H), 8,1 (d, 2H)
CL/EM: m/z 449 [M+H]+ y 447 [M-H]- Tr = 3,67 min. [a]p = +326 (c = 0,98 g/cl, EtOH) El compuesto del tftulo eluyo a los 22,58 min mediante HPLC como el segundo pico usando una columna CHIRACEL OD (250 * 4,6°mm, 10pm) con hexano/etanol 90/10 como la fase movil. Se aplico un caudal de 1 ml/min y se inyectaron 10 pl de muestra preparada con la dilucion de 1 mg del compuesto del tftulo en 1 ml de eluyente. La deteccion del compuesto se realizo con longitudes de onda de UV de 210 y 254 nm. El otro enantiomero se salio a los 15,46 min.
Los Ejemplos 2 a 5 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1 usando el derivado de bromuro de arilo apropiado y las condiciones de precipitacion o recristalizacion adecuadas (vease la Tabla 5):
5
10
15
20
25
imagen114
Tabla 5
Ejemplo
R Datos fisicos
2
4-F CL/EM: m/z 431 [M-H]-, Tr = 4,09 min
3
4-CH3 CL/EM: m/z 429 [M+H]+, Tr = 3,58 min
4
4-CF3 CL/EM: m/z 481 [M-H]-, Tr = 3,62 min
5
3-CF3 CL/EM: m/z 481 [M-H]-, Tr = 3,64 min
Ejemplo 6 Procedimiento 1
Acido 4-(2S,4ft)-M-acetil-4-[(4-clorofenil)amino1-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)benzoico
imagen115
Una solucion del ejemplo 1 (320 mg, 0,73°mmol) en EtOH (10 ml) y NaOH 1 N (1,5 ml, 1,5°mmol) se calento a reflujo. Despues de 1 hora, un control por TLC indico la finalizacion de la reaccion. La mezcla en bruto se evaporo a sequedad y el residuo se recogio en agua (10 ml). La acidificacion de la mezcla a pH = 3 se realizo mediante la adicion de una solucion de HCl 1 N. Los materiales organicos se extrajeron con EtOAc (25 ml, 3 veces) y la fase organica combinada, y se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Despues de la concentracion al vacio el residuo se recogio en una mezcla DCM/hexano para proporcionar un solido de color rojo despues de la filtracion. El compuesto se recristalizo en EtOAc, se filtro y se lavo con iPr2O. El polvo de color blanco resultante se solubilizo en MeOH/H2O, se concentro a sequedad y se recogio con H2O. Finalmente, la filtracion del precipitado proporciono el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (147 mg), pf: 275 °C.
EMAR calculado para C25H23^O3Cl (M-H)- 433,1319, Encontrado: 433,1299. Tr: 2,21 min
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,2 (d, 3 H) 1,35 (m, 1 H) 2,3 (s, 3 H) 2,7 (m, 1 H) 4,25 (dd, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 6,65 (d, 2 H) 7,15 (d, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 7,55 (m, 4 H), 8,15 (d, 2H)
[o]d = + 395 (c = 0,96 g/cl, EtOH) medida en la fase de recristalizacion en EtOAc.
El compuesto del titulo eluyo a los 4,51 min mediante HPLC como primer pico usando una columna Chiralpak IA (250 x 4,6°mm, 5 pm) con metil oxido de terc-butilo (MTBE) + TFA al 0,1 %/etanol: 90/10 como fase movil. Se aplico un caudal de 1 ml/mn y se inyectaron 10plde muestra preparada con la dilucion de 1 mg del compuesto del titulo en 1 ml de eluyente. La detection del compuesto se realizo con longitudes de onda de UV de 210 y 254 nm. El otro enantiomero salio a los 5,92 min
5
10
15
20
Ejemplo 6 Procedimiento 2
Acido 4-{(2S.4ra-1-Acetil-4-[(4-clorofenil)aminol-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico
imagen116
Se disolvio 4-{(2S.4R)-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoato de etilo (para una preparacion vease el Ejemplo 158) (5,41 g, 11,69°mmol) en etanol (100 ml) y la solucion se trato con solucion acuosa de NaOH 2 M (50 ml, 100°mmol). La mezcla resultante se agito a la temperatura ambiente (atmosfera de aire) durante aproximadamente 2 h, despues la mayor parte del etanol se retiro al vado. La solucion de color amarillo resultante se diluyo con agua (dando como resultado la formacion de un precipitado de color amarillo aceitoso). La fase acuosa se lavo dos veces con DCM (que no disolvio el precipitado formado previamente) y despues se acidifico con una solucion acuosa de acido clorddrico 2 N a pH 1 y se extrajo dos veces con AcOEt. Las fases de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrofoba y se concentraron al vado. La espuma de color amarillo residual se trituro con Et2O durante aproximadamente 1 h. El solido resultante se aislo por filtracion, se lavo con Et2O y se seco al aire para proporcionar acido 4-{(2S.4R)-1-acetil-4-[(4- clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico (4,41 g, 10,1°mmol, 87%) en forma de un solido de color crema.
CLEM (alto pH): Tiempo de retencion 1,08 min, [M-H]-= 433.16
Los Ejemplos 7 a 10 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 6 Procedimiento 1 (vease la Tabla 6):
imagen117
Ejemplo
R A partir del Ejemplo Datos fisicos
7
4-F 2 EMAR (M+H)+: calculado para C25H23FN2O3 Teorico: 419,1771 Encontrado: 419,1756 Tr: 2,10 min ee = 97,2 %
8
4-CH3 3 EMAR (M+H)+: calculado para C26H26N2O3 Teorico: 415,2021 Encontrado: 415,2042 Tr: 2,14 min ee > 99 %
9
4-CF3 4 EMAR (M+H)+: calculado para C26H23M3N2O3 Teorico: 469,1739 Encontrado: 469,1754 Tr: 2,28 min ee> 99 %
10
3-CF3 5 EMAR (M+H)+: calculado para C26H23M3N2O3 Teorico: 469,1739 Encontrado: 469,1772 Tr: 2,24 min ee = 95,4 %
Ejemplo 11
1-Acetil-2-metil-N-(4-fluorofenil)-6-r4-(1-piperidinilmetil)fenil1-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen118
La mezcla resultante de color azul oscuro a turquesa del intermedio 25 (188 mg, 0,5°mmol), acido 4-fluoro-fenil 5 boronico (210 mg. 1.5°mmol). acetato cuprico anhidro (135 mg. 0.75°mmol). trietilamina (156 mg. 1.5°mmol) en DCM seco (10 ml). se agito a temperatura ambiente durante 48 a 72 h. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC y. si era necesario. se anadio un equivalente adicional de acido boronico y trietilamina. y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante mas de 12 horas. Esta operacion se repitio hasta que la cantidad del producto esperado supero la proporcion que queda del intermedio de partida. La mezcla resultante se vertio en agua 10 (15 ml) y la fase organica se extrajo con DCM (100 ml). se seco sobre Na2SO4. se filtro y se evaporo a sequedad. El
residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropilamina 95/5 y precipito en DCM/hexano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un polvo de color amarillo palido (53 mg. 22 %). pf: 106 °C.
EMAR calculado para C30H34FN3O (M+H)+ 472.2764. Encontrado: 472.2786. Tr: 3.04 min
15 Los ejemplos 12 a 34 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 11 usando el derivado de acido boronico apropiado y las condiciones de precipitacion o recristalizacion adecuadas (vease la Tabla 7):
imagen119
Tabla 7
En la que Ph representa fenilo. Me representa metilo y Py representa piridinilo
Ejemplo
R1 R4NR4' A partir del intermedio Datos fisicos
12
4-CFa-Ph 0 1 25 EMAR (M+H)+: calculado para C31H34M3N3O Teorico: 522.2732 Encontrado: 522.2692 Tr: 3.18 min PF: 104 °C
13
4-OMe-Ph 0 1 25 EMAR (M+H)+: calculado para C31H37N3O2 Teorico: 484.2964 Encontrado: 484.2929 Tr: 2.78 min PF: 80 °C
Ejemplo
R1 R4NR4' A partir del intermedio Datos fisicos
14
4-Cl-Ph o 1 25 EMAR (M+H)+: calculado para C30H34CIN3O Teorico: 488,2469 Encontrado: 488,2491 Tr: 3,34 min PF: 128 °C
15
4-CH3-Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C31H37N3O Teorico: 468,3015 Encontrado: 468,2986 Tr: 3,15 min PF: 90 °C
16
4-CO2CH3-Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C31H37N3O Teorico: 512,2913 Encontrado: 512,2862 Tr: 2,77 min PF: 109 °C
17
Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C30H35N3O Teorico: 454,2858 Encontrado: 454,2832 Tr: 2,92 min PF: 100 °C
18
3-Cl-Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C30H34ClN3O Teorico: 488,2469 Encontrado: 488,2467 Tr: 3,13 min PF: 150 °C
19
3-CH3-Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C31H37N3O Teorico: 468,3015 Encontrado: 468,3008 Tr: 3,08 min PF: 140 °C
20
3-F-Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C30H34FN3O Teorico: 472,2764 Encontrado: 472,2770 Tr: 3,13 min PF: 172 °C
21
33-CF-Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C31H34M3N3O Teorico: 522,2732 Encontrado: 522,2747 Tr: 3,41 min PF: 196 °C
22
4F,3CH3-Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C31H36FN3O Teorico: 486,2921 Encontrado: 486,2935 Tr: 3,18 min PF: 140 °C
Ejemplo
R1 R4NR4' A partir del intermedio Datos fisicos
23
3Cl, 4OMe-Ph o 1 25 EMAR (M+H)+: calculado para C31H36CIN3O2 Teorico: 518,2574 Encontrado: 518,2596 Tr: 2,98 min PF: 89 °C
24
3Cl,4-Cl-Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C30H33CI2N3O Teorico: 522,2079 Encontrado: 522,2032 Tr: 3,37 min PF: 164 °C
25
3-Cl,5-Cl-Ph o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C30H33Cl2^O Teorico: 522,2079 Encontrado: 522,2024 Tr: 3,46 min PF: 203 °C
26
3-Py o i 25 EMAR (M+H)+: calculado para C29H3N4O Teorico: 455,2811
Encontrado: 455,2788 Tr: 2,35 min PF: 170 °C
27
Ph 4PN 28 EMAR (M+H)+: calculado para C29H33N3O Teorico: 440,2702 Encontrado: 440,2664 Tr: 2,63 min PF: 96 °C
28
Ph p 4Pn 26 EMAR (M+H)+: calculado para C29H33N3O2 Teorico: 456,2652 Encontrado: 456,2619 Tr: 2,98 min PF: 80 °C
29
Ph 4- 'O 27 EMAR (M+H)+: calculado para C30H36N4O Teorico: 469,2967 Encontrado: 469,2939 Tr: 2,91 min PF: 110 °C
30
Ph 0 3- 31 EMAR (M+H)+: calculado para C30H35N3O Teorico: 454,2858 Encontrado: 454,2867 Tr: 3.05 min
Ejemplo
R1 R4NR4' A partir del intermedio Datos fisicos
31
Ph 3-^ 32 EMAR (M+H)+: calculado para C29H33N3O2 Teorico: 456.2652 Encontrado: 456.2620 Tr: 3.02 min
32
Ph 3-N(Me)2 33 EMAR (M+H)+: calculado para C27H31N3O Teorico: 414.2545 Encontrado: 414.2565 Tr: 2.8 min 72 °C
33
Ph 3- 'O 29 EMAR (M+H)+: calculado para C30H36N4O Teorico: 469.2967 Encontrado : 469.2982 Tr: 2.92 min
34
Ph ,^N 30 EMAR (M+H)+: calculado para C29H33N3O Teorico: 440.2702 Encontrado: 440.2640 Tr: 2.71 min
Los Ejemplos 35 a la 61 se prepararon usando la metodologfa general del esquema a continuacion:
imagen120
en el que los grupos R pertenecen a las definiciones generales proporcionadas para los sustituyentes pertinentes en 5 los compuestos de formula (I).
Ejemplo 35
1-acetil-6-(4-[(dimetilamino)metillfenil}-2-metil-A/-fenil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen121
A una solucion del intermedio 39 (100 m g. 0,28°mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml). se le anadieron W,W-dimetil-1-[4- 10 (4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenillmetan-amina (100 mg. 0.41°mmol). carbonato de sodio (0.8 ml. solucion 2 N en agua)) y Pd(PPh3)4 (20 mg) y la mezcla se agito a reflujo durante 20 horas. Despues. el disolvente
se retiro a presion reducida y se anadio EtOAc (100 ml) al residuo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a sequedad. El solido se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida eluyendo con CH2Cl2/MeOH: 90/10 para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un polvo de color blanco despues de la trituracion en DCM/hexano (38 mg, 33 %), pf: 90 °C.
5 EMAR calculado para C27H31N3O (M+H)+ 414,2545 Encontrado: 414,2554. Tr = 2,81 min
imagen122
Ejemplo
Ar R R1 R2 A partir del intermedio Datos fisicos
36
4-Ph-CH2OH H CH3 CH3 39 EMAR (M+Na)+: calculado para C25H26N2NaO2 Teorico: 409,1892 Encontrado: 409,1899 Tr: 2,63 min PF: 101,6 °C
37
4-Ph-CN H CH3 CH3 39 EMAR (MH)'calculado para C25H23N3O Teorico: 380,1763 Encontrado: 380,1734 Tr: 2,63 min PF: 104 °C
38
4-Ph-CO2Me H CH3 CH3 39 EMAR (2 M+H)+: calculado para C52H52N4O6 inyeccion directa Teorico: 829,3964 Encontrado: 829,3978 PF: 90 °C
39
Ph H CH3 CH3 39 EMAR (2 M+H)+: calculado para C48H48N4O2 inyeccion directa Teorico: 713,3756 Encontrado: 713,3691 PF: 186 °C
40
4-Ph-CF3 H CH3 CH3 39 EMAR (M+H)+: calculado para C25H23F3N2O Teorico: 425,1841 Encontrado: 425,1817 Tr: 3,44 min
PF: 85 °C
Ejemplo
Ar R R1 R2 A partir del intermedio Datos fisicos
41
4-Ph-OMe H CH3 CH3 39 EMAR (M+H)+: calculado para C25H23F3N2O Teorico: 387,2072 Encontrado: 387,2088 Tr: 3,22 min PF: 86 °C gomoso
42
/^N^VlK <Ao h3c^ch3 ch3 H CH3 CH3 39 EMAR (M+Na)+calculado para C27H3iN3NaO3 Teorico: 468,2264 Encontrado: 468,2257 Tr: 3,34 min PF: 94 °C
43
2-Ph-OMe 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C25H25N2O2Cl Teorico: 421,1683 Encontrado: 421,1378 Tr: 3,40 min PF: 173 °C
44
4-Ph-OMe 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C25H25N2O2O Teorico: 421,1683 Encontrado: 421,1711 Tr: 3,40 min PF: 180 °C
45
3-Pyr H CH3 CH3 39 EMAR (M+H)+calculado para C23H23N3O Teorico: 358,1919 Encontrado: 358,1913 Tr: 2,64 min PF: 181 °C
46
3-Ph-F 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C24H22ClFN2O Teorico: 409,1483 Encontrado: 409,1457 Tr: 3,46 min PF: 165 °C
47
h3c 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+: calculado para C22H23CIN4O Teorico: 395,1638 Encontrado: 395,1642 Tr: 2,71 min PF: 181 °C gomoso
48
„C>. ,I\L H3C V" 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+: calculado para C24H24ClN3O2 Teorico: 422,1635 Encontrado: 422,1627 Tr: 3,20 min PF: 92,8 °C
Ejemplo
Ar R R1 R2 A partir del intermedio Datos fisicos
49
N. 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (2M+H)+calculado para C46H40Cl2N6O2S2 Teorico: 843,2110 Encontrado: 843,2108 Tr: 3,28 min PF: 97,2 °C
50
Ov 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C22H2ClN2OS Teorico: 397,1141 Encontrado: 397,1175 Tr: 3,37 min PF: 173,9 °C gomoso
51
H,C 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (2M+H)+calculado para C54H52Cl2N6O2 Teorico: 887,3608 Encontrado: 887,3567 Tr: 3,40 min PF: 156 ° gomoso CC
52
Ov 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C22H21ClN2O2 Teorico: 381,1370 Encontrado: 381,1361 Tr: 3,21 min
53
4-Ph-CH3 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C25H25ClN2O Teorico: 405,1733
Encontrado: 405,1703 Tr: 3,59 min PF: 153 °C
54
4-Ph-tBu 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C28Ha1ClN2O Teorico: 447,2203 Encontrado: 447,2238 Tr: 3,96 min PF: 194 °C
55
4-Ph-CF3 4-Cl CH3 CH3 (40 EMAR (M+H)+: calculado para C25H22CIF3N2O Teorico: 459,1451 Encontrado: 459,1407 Tr: 3,65 min PF: 164 °C
Ejemplo
Ar R R1 R2 A partir del intermedio Datos fisicos
56
Y^i 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+: calculado para C23H2lClN3O Teorico: 410,1435 Encontrado: 410,1458 Tr : 3,11 min PF: 165 °C
57
n 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C23H22ClN3O Teorico: 392,1529 Encontrado: 392,1530 Tr: 2,87 min PF: 168 °C
58
3-Ph-CHa 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C25H25ClN2O Teorico: 405,1733 Encontrado: 404,1764 Tr: 3,58 min PF: 87,7 °C
59
XL /O h3c 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+: calculado para C26H25ClN2O3 Teorico: 449,1632 Encontrado: 449,1638 Tr: 3,36 min PF: 98 °C
60
4-Ph-F 4-Cl CH3 CH3 40 EMAR (M+H)+calculado para C24H22CFN2O Teorico: 409,1483 Encontrado: 409,1493 Tr: 3,39 min
61
4-OMe-Ph H CH3 CH2CH3 41 EMAR (M+H)+calculado para C26H27CIN2O2 Teorico: 401,2229 Encontrado: 401,2231 Tr: 3,37 min PF: 90,5 °C
Los Ejemplos 62-85 se prepararon usando la metodolog^a general del esquema a continuacion:
imagen123
en el que los grupos R pertenecen a las definiciones generales proporcionadas para los sustituyentes pertinentes en 5 los compuestos de formula (I).
4-(1-acetil-4-rf4-fluorofenil)amino1-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil)benzonitrilo
imagen124
La mezcla resultante de color azul oscuro a turquesa del intermedio 42 (305 mg, 1°mmol), acido 4-fluoro-fenil 5 boronico (420 mg. 3°mmol). acetato cuprico anhidro (271 mg. 1.5°mmol). trietilamina (156 mg. 1.5°mmol) en DCM seco (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 48 a 72 h. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC y. si era necesario. se anadio un equivalente adicional de acido fenil boronico y trietilamina y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante mas de 12 horas. Esta operacion se repitio hasta que la cantidad del producto esperado supero la proporcion restante del intermedio de partida. La mezcla resultante se vertio en agua 10 (15 ml) y la fase organica se extrajo con DCM (100 ml). Despues de lavarla con amomaco acuoso (25 ml). HCl 1 N
(25 ml) y agua (25 ml). la fase organica se seco sobre Na2SO4. se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH 90/10. El residuo gomoso se recogio en hexano caliente y despues de la filtracion y la evaporacion a sequedad se obtuvo el compuesto del tftulo (253 mg). pf: 140 °C.
15 EMAR calculado para C25H23FN3O (M+H)+ 400.1825 Encontrado: 400.1828 Tr = 3.09 min
imagen125
±
Ejempl o
R1 R2 R3 A partir del intermedio Datos fisicos
63
4-CN 4-Cl CH3 42 EMAR calculado para C25.H22CIN3O (M+H)+ Teorico: 416.1530 Encontrado: 416.1500 Tr: 3.23 min PF: 126 °C
64
4-CN 3-F CH3 42 EMAR calculado para C25H22FN3O (M-H)' Teorico: 398.1669 Encontrado: 398.1712 Tr: 2.98 min PF: 124 °C
Ejemplo
R1 R2 R3 A partir del intermedio Datos fisicos
65
4-CN 4-CF3 CH3 42 EMAR calculado para C26H22M3N3O (M-H)- Teorico: 448,1637 Encontrado: 448,1675 Tr: 3,17 min PF: 139 °C
66
4-CN 3-Cl CH3 42 EMAR calculado para C25H22CIN3O (M+CHaCOOH-H)' Teorico: 474,1897 Encontrado: 474,1853 Tr: 3,10 min PF: 142 °C
67
4-CN 3-OMe CH3 42 EMAR calculado para C26H25N3O2 (M+H)+: Teorico: 412,2025 Encontrado: 412,2035 Tr: 3,03 min PF: 104 °C
68
4-CO2CH3 4-Cl CH3 34 EMAR calculado para C26H25N3O2 (M+H)+: Teorico: 449,1632 Encontrado: 449,1644 Tr: 3,57 min PF: 84 °C
69
4-CN 4-CH3 CH3 42 EMAR calculado para C26H25N3O (M+CH3COOH)+ Teorico: 454,2131 Encontrado: 454,2155 Tr: 3,17 min PF: 168 °C
70
4-CN 2-OCH3 CH3 42 EMAR calculado para C26H25N3O2 (M+H)+: Teorico: 412,2025 Encontrado: 412,2055 Tr: 3,20 min PF: 192 °C
71
4-CN 4-SO2-CH3 CH3 42 EMAR calculado para C26H25N3NaO3S (M+Na)+ Teorico: 482,1514 Encontrado: 482,1506 Tr: 2,61 min PF: 130 °C
Ejemplo
R1 R2 R3 A partir del intermedio Datos fisicos
72
4-CN 3-CF3 CH3 42 EMAR calculado para C26H22M3N3O (M+H)+: Teorico: 450,1793 Encontrado: 450,1833 Tr: 3,28 min PF: 108 °C
73
\ / K para '—' Meta-Cl CH3 35 EMAR calculado para C30H39CIN3O2 (M+H)+ Teorico: 504,2418 Encontrado: 504,2472 Tr: 2,9 min PF: 108 °C
74
GN^°^ para- '—' para-CF3 CH3 35 EMAR calculado para (M+H)+ C31H34F2N3O2 Teorico: 538,2681 Encontrado: 538,2717 Tr: 3,01 min PF: 155 °C
75
Cr^ para-'—' para-Cl CH3 35 EMAR calculado para (M + H)+ C30H34ClN3O2 Teorico: 504,2418 Encontrado: 504,2467 Tr: 2,94 min PF: 140 °C
76
O"^ para- ^ Meta-OCH3 CH3 35 EMAR calculado para (M+H)+ C31H37N3O3 Teorico: 500,2913 Encontrado: 500,2905 Tr: 2,65 min PF: 104 °C
77
O"^ para- ^ para-F CH3 35 EMAR calculado para (M+H)+ C30H34N3O2F Teorico: 488,2713 Encontrado: 488,2677 Tr: 2,73 min PF: 94 °C
78
O"^ para- ^ para- SO2CH3 CH3 35 EMAR calculado para (M+H)+ C31H37N3O4S Teorico: 548,2583 Encontrado: 548,2597 Tr: 2,28 min PF: 115 °C
79
O"^ para- ^ meta-F CH3 35 EMAR calculado para (M+H)+ C30H34FN3O2 Teorico: 488,2713 Encontrado: 488,2708 Tr: 2,76 min PF: 132 °C
Ejemplo
R1 R2 R3 A partir del intermedio Datos fisicos
80
4-CO2CH3 para-F CH3 34 EMAR calculado para (M+H)+ C26H25FN2O3 Teorico: 433,1927 Encontrado: 433,1967 Tr: 3,17 min PF: 95 °C
81
4-CO2CH3 meta-OCH3 CH3 34 EMAR calculado para (M+H)+ C27H28N2O4 Teorico: 445,2127 Encontrado: 445,2116 Tr: 3,07 min PF: 68 °C
82
4-CO2CH3 CN para- CH3 34 EMAR calculado para (M+H)+ C27H25N3O3 Teorico: 438,1818 Encontrado: 438,1815 Tr: 2,96 min PF: 252 °C
83
4-CO2CH3 3,4-OCH2O CH3 34 EMAR calculado para (M+H)+ C27H26N2O5 Teorico: 459,1926 Encontrado: 459,1942 Tr: 3,08 min PF: 154 °C
84
4-CO2CH3 4-CO2CH3 Para-Bu CH3 34 EMAR calculado para (M+H)+ C30H34N2O3 Teorico: 471,2648 Encontrado: 471,2683 Tr: 3,73 min PF: 144 °C
85
4-CO2CH3 2-OMe CH3 34 LC/EM: m/z 445 [M+H]+, Tr = 3,51min
86
4-OMe 4-Cl CH2CH3 36 EMAR calculado para C26H27ClN2O2 (M+H)+: Teorico: 435,1839 Encontrado: 435,1861 Tr: 3,49 min PF: 108 °C
1-acetil-N-etil-2-metil-N. 6-difenil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen126
A una solucion del ejemplo 39 (96 mg. 0.27°mmol) en 1.2-dicloroetano (2 ml) se le anadio acetaldehndo (20 pl. 5 0.35°mmol). NaHB(oAc)3 y acido acetico (30 pl. 0.54°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una
atmosfera de nitrogeno durante 48 horas. El progreso de la reaccion se controlo mediante CL/EM y se anadieron porciones adicionales de aldehndo. NaHB(OAc)3 y acido acetico hasta la finalizacion total de la reaccion. Despues del consumo total de la amina de partida la mezcla se vertio en una solucion saturada de NaHCO3. Los extractos organicos se extrajeron con DCM. se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Despues de la 10 concentracion a presion reducida. el residuo se sometio a cromatograffa ultrarrapida eluyendo con DCM y se recristalizo en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un polvo de color blanquecino (85 mg. 82 %). pf: 121 °C.
EMAR calculado para C26H28N20 (M+H)+ 385.2280 Encontrado: 385.2298 Tr = 3.70 min.
Los Ejemplos 88 a 90 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 87:
15
imagen127
Ej
R1 A partir del ejemplo Datos fisicos
88
para-CO2CH2CHs 119 EMAR calculado para C2gH31ClN2O3 (M+H)+ Teorico: 491.2101 Encontrado: 491.2125 Tr: 3.88 min PF: 84 °C
89
para-CO2CH3 68 EMAR calculado para C2sH29ClN2O3 (M+H)+ Teorico: 477.1945 Encontrado: 477.1988 Tr: 3.74 min
90
meta-CONHCHa 115 EMAR calculado para C2sH30ClN3O2 (M+H)+ Teorico: 476.2105 Encontrado: 476.2115 Tr: 3.10 min PF:145 °C
Ejemplo 91
Acido 4-r1-acetil-2-metil-4-(fenilamino)-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil1benzoico
imagen128
Una solucion del ejemplo 38 (200 mg. 0.48°mmol) en EtOH (4 ml) y NaOH 1 N (1 ml. 1°mmol) se calento a 60 °C. 5 Despues de 1 hora un control por TLC indico la finalizacion de la reaccion. La mezcla en bruto se evaporo a sequedad y el residuo se recogio en agua (20 ml). Se anadio AcOH hasta pH 4-5. Los materiales organicos se extrajeron con DCM (75 ml. 2 veces) y la fase organica se combino y se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la concentracion al vado se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un polvo de color blanco (150 mg. 78 %). pf: 246 °C. EMAR calculado para C25H24N2O3 (M-H)' 399.1709. Encontrado: 399.1691. Tr: 2.02 min.
10 Los Ejemplos 92 a 100 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 91:
imagen129
Ej
Posicion del acido R1 R2 A partir del ejemplo Datos fisicos
92
para H 4-Cl 68 EMAR calculado para C25H23N2O3Cl (M-H)- Teorico: 433.1319 Encontrado: 433.1309 Tr: 2.08 min PF: 166 °C
93
para H 4-F 80 EMAR calculado para C25H23N2O3F (M+H)+ Teorico: 419.1771 Encontrado: 419.1793 Tr: 2.5 min PF: 148 °C
94
meta H 4-Cl 59 EMAR calculado para C25H23N2O3Cl (M+H)+ Teorico: 435.1475 Encontrado: 435.1502 Tr: 2.19 min PF: 152 °C
95
para H 3-OCH3 81 EMAR calculado para C26H26N2O4 (M+H)+ Teorico: 431.1937 Encontrado: 431.1994 Tr: 2.0 min PF: 146 °C
96
para H 4-CN 82 EMAR calculado para C26H23N3O3 (M+H)+ Teorico: 443.2084 Encontrado: 443.2090 Tr: 1.98 min
97
para H 4-tBu 84 EMAR calculado para C29H32N3O3 (M+H)+ Teorico: 457.2491 Encontrado: 457.2515 Tr: 2.49 min PF: 168 °C
Ej
Posicion del acido R1 R2 A partir del ejemplo Datos fisicos
98
para H 3,4-OCH2O 83 EMAR calculado para C26H24N2O5 (M+H)+ Teorico: 445,1763 Encontrado: 445,1797 Tr: 2,29 min PF: 184 °C
99
para H 2-OCH3 85 EMAR calculado para C26H26N2O4 (M+H)+ Teorico: 431,2032 Encontrado: 431,2028 T r: 2,15 min
100
para CH2CH3 4-Cl 86 EMAR calculado para C27H27ClN2O3 (M+H)+ Teorico: 463,1788 Encontrado: 463,1779 Tr: 2,42 min PF: 140 °C
Ejemplo 101
5
4-{1-Acetil-4-[(4-clorofenil)amino1-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil|-M-etilbenzamida
imagen130
A una solucion del ejemplo 92 (217 mg, 0,5°mmol) en DCM (10 ml) a TA se le anadio HOBt (90 mg, 0,65°mmol), EDCl (124mg, 0,65°mmol), Et3N (152mg, 1,5°mmol) seguido de la adicion de etilamina (375 pl, 2M en ThF, 0,75 mmol). La mezcla se solubilizo mediante la adicion de unas gotas de DMF, se calento a reflujo 48 horas y se vertio en agua. La fase acuosa se extrajo con DCM y los extractos organicos se lavaron con NaOH 1 N y salmuera. 10 Despues del secado sobre Na2SO4 y la filtracion, se concentro al vaclo, el producto en bruto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en gel de sllice (C6H12/EtOAc: 80/20 despues DCM/MeOH: 98/2). La trituracion del residuo en hexano proporciono el compuesto del tltulo (103 mg, 44 %) en forma de un solido de color blanco. pf: 134 °C. EMAR calculado para C27H28ClN3O2 (M+H)+ 462,1948 Encontrado: 462,1902. Tr = 2,84 min
Los Ejemplos 102 a 114 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 101:
15
imagen131
Ej
Posicion de la amida R1 R2 R3 R4 A partir del Ejemplo Datos fisicos
102
para CH3 H H 4-Cl 92 EMAR calculado para C26H26N3O2Cl (M + H)+ Teorico: 448,1792 Encontrado: 448,1786 Tr: 2,70 min PF: 140 °C
Ej
Posicion de la amida R1 R2 R3 R4 A partir del Ejemplo Datos fisicos
103
para CH(CHa)2 H H 4-Cl 92 EMAR calculado para C2sH30ClN3O2 (M+H)+ Teorico: 476,2105 Encontrado: 476,2105 Tr: 2,98 min PF: 134 °C
104
para CiPent H H 4-Cl 92 EMAR calculado para C30H32ClN3O2 (M+H)+ Teorico: 502,2261 Encontrado: 502,2216 Tr: 3,17 min PF: 122 °C
105
para CH2Ph H H 4-Cl 92 EMAR calculado para C32H30CIN3O2 (M+H)+ Teorico: 524,2104 Encontrado: 524,2058 Tr: 3,17 min PF: 99 °C
106
para CH2CH3 CH2CH3 H 4-Cl 92 EMAR calculado para C29H32ClN3O2 (M+H)+ Teorico: 490,2261 Encontrado: 490,2208 Tr: 3,09 min PF: 134 °C
107
para CH2CH2CH3 H H 4-Cl 92 EMAR calculado para C2sH30ClN3O2 (M+H)+ Teorico: 476,2105 Encontrado: 476,2109 Tr: 2,96 min PF: 135 °C
108
para - CH2CH2CH2CH2- H 4-Cl 92 EMAR calculado para C2sH30ClN3O2 (M+H)+ Teorico: 488,2105 Encontrado: 488,2118 Tr: 2,92 min PF: 144 °C
109
para -CH2CH2OCH2CH2- H 4-Cl 92 EMAR calculado para C29H30CIN3O3 (M+H)+ Teorico: 504,2054 Encontrado: 504,2046 Tr: 2,75 min PF: 146 °C
110
para Ph H H 4-Cl 92 EMAR calculado para C31H28CIN3O2(M + H)+ Teorico: 510,1948 Encontrado: 510,1929 Tr: 3,31 min PF: 163 °C
Ej
Posicion de la amida R1 R2 R3 R4 A partir del Ejemplo Datos fisicos
111
para CH3 CH3 H 4-Cl 92 EMAR calculado para C27H28CIN3O2 (M+H)+ Teorico: 462,1948 Encontrado: 462,1922 Tr: 2,85 min PF: 209 °C
112
para H H H 4-Cl 92 EMAR calculado para C25H24ClN3O2 (M-H)- Teorico: 432,1479 Encontrado: 432,1455 Tr: 2,59 min PF: 2350C
113
para Ov H H 4-Cl 92 EMAR calculado para C30H33ClN4O2 (M-H)' Teorico: 517,2370 Encontrado: 517,2406 Tr: 2,91 min PF: 274,1 °C
114
para CH2CN H H 4-Cl 92 EMAR calculado para C27H25ClN4O2 (M+H)+ Teorico: 473,1744 Encontrado: 473,1739 Tr: 2,8 min
115
meta CH3 H H 4-Cl 94 EMAR calculado para C26H26ClNaO2 (M+H)+ Teorico: 448,1792 Encontrado: 448,1807 Tr: 2,78 min PF: 170 °C
116
para -CH2CH2OCH2CH2- Et 4-Cl 100 EMAR calculado para C31H34ClNaO3(M+H)+ Teorico: 532,2367 Encontrado: 532,2404 Tr: 3,14 min
117
para CH2CH3 H Et 4-Cl 100 EMAR calculado para C29Ha2ClNaO2 (M+H)+ Teorico: 490,2261 Encontrado: 490,2309 Tr: 3,18 min
118
para CH3 H Et 4-Cl 100 EMAR calculado para C28H30ClNaO2 (M+H)+ Teorico: 476,2105 Encontrado: 476,2151 Tr: 3,03 min
5
10
15
20
25
4-(1-acetil-4-rf4-clorofenil)amino1-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil)benzoato de etilo
imagen132
A una solucion del ejemplo 92 (434 mg. 1°mmol) en DMF (5 ml) se le anadieron a temperatura ambiente yoduro de etilo (3°mmol) e hidruro de sodio (60 %, 6°mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 14 horas y despues se vertio en agua (150 ml). Se anadio EtOAc (200 ml) y la fase organica se separo y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion a presion reducida se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (250 mg. 54%). pf: 114 °C. EMAR calculado para C27H27ClN2O3 (M+H)+ 463.1788 encontrado: 463.1805 Tr = 3.51 min.
Ejemplo 120
1-Acetil-A/-(4-clorofenil)-2-metil-6-(1H-pirrol-2-il)-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen133
Se hizo burbujear gas de HCl a traves de una solucion del ejemplo 42 (100 mg. 0.2°mmol) en EtOAc (3 ml). Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente y de la concentracion a sequedad. el residuo se sometio a una cromatograffa ultrarrapida para entregar el compuesto del tftulo en forma de un polvo de color amarillo palido (8 mg. 10 %). EMAR calculado para C22H22ClNaO (M+H)+ 380.1530 Encontrado: 380.1542 Tr = 3.02 min.
Ejemplo 121
1-Acetil-A/-(4-clorofenil)-2-metil-6-r4-(1H-tetrazol-5-il)fenil1-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen134
Una mezcla del ejemplo 63 (183 mg. 0.44°mmol). NH4Cl (30 mg. 0.57°mmol). NaN3 (40 mg. 0.617°mmol) en DMF (3 ml) se calento durante 14 horas a 120 °C y 2 horas adicionales a 140 °C. Despues de la concentracion en vado. el residuo se recogio con DCM 140 ° (150 ml) y se lavo con HCl 1 N. Los materiales insolubles se recogieron y se mezclaron con la fase organica en una mezcla de MeOH/DCM y se filtraron sobre gel de sflice eluyendo con DCM/MeOH 99:1. despues 80:20. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (84. 42 %) despues de la precipitacion en una mezcla de EtOH/iP^O. pf: 250 °C. EMAR calculado para C25H23ClN6O (M+H)+ 457.1544 Encontrado: 457.1553 Tr = 2.17 min.
5
10
15
20
25
2-(4-{(2S,4R)-1-Acetil-2-metil-4-[(5-metil-2-piridinil)amino1-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol
imagen135
A una solucion de (2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-metil-N-(5-metil- 2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 43) (34 mg, 0,065°mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se le anadio TbAf (1 M en THF, 0,085 ml, 0,085°mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en una mezcla 1:1 (MEOH/DMSO) (1 ml) y se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a presion reducida para proporcionar 2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-[(5-metil-2- piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol (19mg, 0,045°mmol, 69%) en forma de un aceite incoloro.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,49 min, [M+H]+ = 407,3 Ejemplo 123
2-(4-{(2S,4R)-1-Acetil-2-metil-4-[(6-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol
imagen136
A una solucion de (2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion, vease el intermedio 44) (59mg, 0,137°mmol) y 2-bromo-6- metilpiridina (70,9mg, 0,412°mmol) en tolueno (2,5 ml) se le anadieron sucesivamente terc-butoxido de sodio (132mg, 1,373°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (25, 2mg, 0,027°mmol) y 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N- dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (21,62 mg, 0,055°mmol). La mezcla de reaccion se agito a 75 °C durante 5 horas despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. El material insoluble se lavo con MeOH al 5 % en DCM y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vaclo. El residuo se disolvio en una mezcla 1:1 de MeOH/DMSO y se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron los disolventes usando aparato extractor (entrada de nitrogeno) para proporcionar 2-(4- {(2S,4R)-1 -acetil-2-metil-4-[(6-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)etanol (12,5 mg, 0,031°mmol, 22 %) en forma de un aceite viscoso de color amarillo.
ClEm (formico): Tiempo de retencion 0,49 min, [M+H]+ = 407,3
5
10
15
20
25
30
2-(4-{(2S.4ffl-1-Acetil-2-metil-4-[(3-metil-2-piridinil)aminol-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1.2.3-triazol-1-il)etanol
imagen137
A una solucion de (2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-{[(1.1-dimetiletil)(dimetil)sililloxi}etil)-1H-1.2.3-triazol-4-ill-2-metil-1.2.3.4- tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion. vease el Intermedio 44) (31 mg. 0.072°mmol) y 2-cloro-3- metilpiridina (27.6 mg. 0.216°mmol) en tolueno (2.5 ml) se le anadieron sucesivamente terc-butoxido de sodio (69.3 mg. 0.722°mmol). tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (66.1 mg. 0.072°mmol) y 2'-(diciclohexilfosfino)-N.N- dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (56.8 mg. 0.144°mmol). La mezcla resultante se agito a 100 °C durante 5 horas despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. El material insoluble se lavo con MeOH al 5 % en DCM. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado y el residuo se disolvio en una mezcla 1:1 (DMSO/MeOH) y se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron usando un aparato extractor (45 °C) para proporcionar 2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-2-metil- 4-[(3-metil-2-piridinil)aminol-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1.2.3-triazol-1-il)etanol (4.5 mg. 10.63°mmol. 15%) en forma de un aceite viscoso incoloro.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0.48 min. [M+H]+ = 407.28 Ejemplo 125
2-(4-{(2S.4ffl-1-Acetil-2-metil-4-[(4-metil-2-piridinil)aminol-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1.2.3-triazol-1-il)etanol
imagen138
A una solucion de (2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-{[(1.1-dimetiletil)(dimetil)sililloxi}etil)-1H-1.2.3-triazol-4-ill-2-metil-1.2.3.4- tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion. vease el Intermedio 44) (115 mg. 0.268°mmol) y 2-cloro-4- metilpiridina (102 mg. 0.803°mmol) en tolueno (2.5 ml) se le anadieron sucesivamente terc-butoxido de sodio (129 mg. 1.338°mmol). tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (245 mg. 0.268°mmol) y 2'-(diciclohexilfosfino)-N.N- dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (211 mg. 0.535°mmol). La mezcla resultante se agito a 100 °C durante 1 h. despues se enfrio a temperatura ambiente. El material insoluble se lavo con MeOH al 5 % en DCM. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado y el residuo se disolvio en una mezcla 1:1 de MeOH/DMSO y se purifico mediante MDAP (modificador; acido formico). Las fracciones apropiadas se combinaron y los disolventes se evaporaron usando un aparato extractor para proporcionar 2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-[(4-metil-2-piridinil)aminol- 1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1.2.3-triazol-1-il)etanol (18.5 mg. 0.046°mmol. 17%) en forma de un aceite incoloro.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0.51 min. [M+Hf = 407.15
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 126
Acido 4-{(2S.4R)-1-Acetil-2-metil-4-[(5-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico
imagen139
A una solucion de 4-[(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo (para una preparacion, vease el Intermedio 52) (153 mg, 0,434°mmol) y 2-bromo-5-metilpiridina (224 mg, 1,302°mmol) en tolueno (10 ml) se le anadieron sucesivamente terc-butoxido de sodio (417 mg, 4,34°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (398 mg, 0,434°mmol) y 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (342 mg, 0,868°mmol). La mezcla resultante se agito a 100 °C durante 3h despues se enfrio a temperatura ambiente. El material insoluble se lavo con MeOH al 5 % en DCM. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado y el residuo se disolvio en una mezcla 1:1 de MeOH/DMSO y se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico). Las fracciones apropiadas se combinaron y los disolventes se evaporaron usando un aparato extractor para proporcionar acido 4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-[(5-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6- quinolinil}benzoico (27,5 mg, 0,066°mmol, 15 %) en forma de un solido de color blanquecino.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,66 min, [M+H]+ = 416,30
Ejemplo 127
2-{4-[(2S.4R)-1-Acetil-2-metil-4-(2-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}etanol
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A una solucion de (2S,4R)-1-acetil-6-[1-(2-{[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil] oxi}etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 44) (100 mg, 0,233°mmol) y piridina 2-bromo (110 mg, 0,698°mmol) en tolueno (2,5 ml) se le anadieron sucesivamente terc-butoxido de sodio (224 mg, 2,328°mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (213 mg, 0,233°mmol) y 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil- 2-amina (DavePhos) (183 mg, 0,466°mmol). La mezcla resultante se agito a 100 °C durante 2 h despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. El material insoluble se lavo con MeOH al 5 % en DCM y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado. El residuo se disolvio en una mezcla 1:1 de MeOH/DMSO y se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, usando un aparato extractor (45 °C) para proporcionar 2-{4-[(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-(2- piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}etanol en forma de un aceite incoloro.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,52 min, [M-H]-= 391,11
Ejemplo 128
Trifluoroacetato de (2S.4ra-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-M-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinamina
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Una solucion de (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 54) (104mg, 0,206°mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (0,5 ml, 6,49°mmol) y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 1 h y despues se concentro al 5 vado para proporcionar trifluoroacetato de (2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-N-fenil-
1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (99 mg, 0,191°mmol, rendimiento del 93%) en forma de un solido de color marron.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,71 min, [M+H]+ = 404,15 Ejemplo 129
10 (2S.4^)-1-Acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil1-1H-pirazol-4-il}-M-3-piridinil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Una solucion de (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 58) (84 mg, 0,166°mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno se trato con acido trifluoroacetico 15 TFA (0,5 ml, 6,49°mmol) y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 1 h y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho de SCX 10 G y se eluyo con MeOH (20 ml, 2 veces), despues con NH3 2 N en MeOH (20 ml). Las fracciones de amomaco se recogieron y se concentraron al vado para proporcionar (2S.4R)- 1 -acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1 H-pirazol-4-il}-N-3-piridinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (61 mg,
0,151°mmol, 91 %) en forma de un aceite de color marron.
20 CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,42 min, [M+H]+ =405,18
Ejemplo130
Sal de formiato de (2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil1-1H-pirazol-4-il}-N-4-piridinil-1.2.3.4-tetrahidro-4- quinolinamina
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25 Una solucion de (2-{4-[(2S.4R)-1 -acetil-2-metil-4-(4-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1 H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 59) (147 mg, 0,291°mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (0,449 ml, 5,83°mmol). La mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 2 h y despues se concentro al vado. El residuo se coevaporo con DCM y despues se disolvio en MeOH:DMSO 1:1 (1 ml, 2 veces) y se purifico 30 mediante MDAP (modificador: acido formico). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiro al vado para proporcionar la sal de formiato de (2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-N-4- piridinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (60 mg, 0,133°mmol, rendimiento del 45,7 %).
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,40 min, [M+H]+ = 405,20
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5 Una solucion de (2-{4-[(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-(2-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1-
il}etil)metilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 60) (126 mg, 0,250°mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se trato a temperatura ambiente con acido trifluoroacetico (TFA) (500 pl, 6,49°mmol) y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 1,5 h y despues se concentro al vacio. El residuo se disolvio en MeOH (1 ml) y se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico). Las fracciones deseadas se combinaron 10 y el disolvente se retiro al vacio para proporcionar la sal de formiato de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2- (metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-N-2-piridinilo-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (93 mg, 0,206°mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un solido de color crema.
CLeM (pH alto): Tiempo de retencion 0,39 min, [M+H]+ = 405,3
Ejemplo 132
15 Clorhidrato de (c/s)-1-acetil-6-(6-amino-3-piridinil)-2-metil-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Un matraz se cargo con (c/s)-1-acetil-6-bromo-2-metil-A/-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 39) (72 mg, 0,200°mmol), carbonato de potasio (55,4 mg, 0,401°mmol), 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinamina (52,9 mg, 0,240°mmol), despues se lleno con tolueno (1 ml) y etanol 20 (1 ml). Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (11,58 mg 10,02°pmol) y la mezcla resultante se agito a 90 °C en
atmosfera de nitrogeno durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vacio. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de silice 12 G (gradiente: del 0 al 35 % de ((NH3 0,5 M en MeOH) al 10 % en DCM) en DCM) proporciono un residuo que se purifico adicionalmente mediante SP4 usando un cartucho de silice 12 G (del 40 al 100 % de AcOEt en hexanos despues del 0 al 100 % de ((NH3 0,5 M en MeOH) al 25 20 % en DCM) en DCM) para proporcionar un segundo residuo. La purificacion de este residuo usando MDAP
(modificador: bicarbonato de amonio) proporciono un tercer residuo que se disolvio en MeOH (2 ml) y se trato con HCl (1,25 M en MeOH, 2 ml, 2,5°mmol). La mezcla resultante se concentro al vacio y el residuo se trituro con Et2O para proporcionar clorhidrato de (c/s)-1-acetil-6-(6-amino-3-piridinil)-2-metil-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (24 mg, 0,058°mmol, 29 %) en forma de un solido de color blanco.
30 CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,97 min, [M+H]+ = 373,24
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Sal de formiato de fc/s)-1-acetil-2-metil-6-r4-f1-piperidinilmetil)fenill-N-2-piridinil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Se suspendieron (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1 -piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 25) (100 mg. 0.265°mmol). BINAP racemico (8.25 mg. 0.013°mmol). terc-butoxido de sodio (30.5 mg. 0.318°mmol). 2-cloropiridina (0.025 ml. 0.265°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12.13 mg. 0.013°mmol) en tolueno (2.5 ml) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla resultante se agito a 100 °C durante 5 h en irradiacion con microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre AcOEt (20 ml) y solucion saturada acuosa de NaHCO3:agua 1:1 (5 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3:agua (5 ml) y despues con salmuera (5 ml). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: Acido formico) proporciono la sal de formiato de (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-W-2-piridinil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
(31.9 mg. 0.062°mmol. 24 %) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0.57 min. [M+H]+ = 455.0
Ejemplo 134
Sal de formiato de (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil1-A/-[5-(trifluorometil)-2-piridinil1-1.2.3.4-tetrahidro- 4-quinolinamina
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Un matraz se cargo con 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (57.7 mg. 0.318°mmol). (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1- piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 25) (100 mg. 0.265°mmol). BINAP racemico (8.25 mg. 0.013°mmol). terc-butoxido de sodio (30.5 mg. 0.318°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12.13 mg. 0.013°mmol). despues se lleno con tolueno (2.5 ml) y la mezcla resultante se agito a 110 °C en atmosfera de nitrogeno durante 16 h. despues se enfrio a temperatura ambiente y se cargo en un cartucho SCX de 5 g. Despues. se eluyo con MeOH (30 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (25 ml). Las fracciones de amomaco se recogieron y se concentraron al vacfo. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: acido formico) proporciono la sal de formiato de (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinmetil)fenil]-A/-[5- (trifluorometil)-2-piridinil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (15 mg. 0.026°mmol. 10%) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0.79 min. [M+H]+ = 523.0
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Un matraz se cargo con 2-cloro-5-metil-piridina (0.035 ml. 0,318°mmol), (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-
piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 25) (100 mg. 0.265°mmol). BINAP racemico (8.25 mg. 0.013°mmol). terc-butoxido de sodio (30.5 mg. 0.318°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12.13 mg. 0.013°mmol). despues se lleno con tolueno (2.5 ml) y la mezcla resultante se agito a 110 °C en atmosfera de nitrogeno durante 16 h despues se enfrio a temperatura ambiente y se cargado en un cartucho SCX de 5 g. Despues. se eluyo con MeOH (30 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (25 ml). Las fracciones de amomaco se recogieron y se concentraron al vacfo. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: acido formico) proporciono la sal de formiato de (c/s)-1-acetil-2-metil-W-(5-metil-2-piridinil)-6-[4-(1- piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (21 mg. 0.04°mmol. 15%) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0.59 min. [M+H]+ = 469.0 Ejemplo 136
Sal de formiato de (c/s)-1-acetil-M-(5-cloro-2-piridinil)-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenill-1.2.3.4-tetrahidro-4- quinolinamina
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Un matraz se cargo con 2-cloro-5-cloropiridina (47.0 mg. 0.318°mmol). (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-
piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 25) (100 mg. 0.265°mmol). BINAP racemico (8.25 mg. 0.013°mmol). terc-butoxido de sodio (30.5 mg. 0.318°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12.13 mg. 0.013°mmol). despues se lleno con tolueno (2.5 ml) y la mezcla resultante se agito a 110 °C en atmosfera de nitrogeno durante 16 h despues se enfrio a temperatura ambiente y se cargo en un cartucho SCX de 5 g. Despues. se eluyo con MeOH (30 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (25 ml). Las fracciones de amomaco se recogieron y se concentraron al vacfo. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: acido formico) proporciono la sal de formiato de (c/s)-1-acetil-A/-(5-cloro-2-piridinil)-2-metil-6-[4-(1- piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (23 mg. 0.04°mmol. 15%) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0.68 min. [M+H]+ = 489.0
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Un matraz se cargo con 2-cloro-5-fluoropiridina (0.032 ml. 0.318°mmol). (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-
piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 25) (100 mg. 0.265°mmol). BINAP racemico (8.25 mg. 0.013°mmol). terc-butoxido de sodio (30.5 mg. 0.318°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12.13 mg. 0.013°mmol). despues se lleno con tolueno (2.5 ml) y la mezcla resultante se agito a 110 °C en atmosfera de nitrogeno durante 16 h. despues se enfrio a temperatura ambiente y se cargo en un cartucho SCX de 5 g. Despues. se eluyo con MeOH (30 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (25 ml). Las fracciones de amomaco se recogieron y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: acido formico) proporciono la sal de formiato (c/s)-1-acetil-W-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-[4-(1- piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (35 mg. 0.066°mmol. 25%) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0.63 min. [M+H]+ = 473.0 Ejemplo 138
Trifluoroacetato de (c/s)-1-Acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil1-A/-4-piridinil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Un matraz se cargo con clorhidrato de 4-bromopiridina (61.8 mg. 0.318°mmol). (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1- piperidinilmetil)fenil]-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 25) (100 mg. 0.265°mmol). BINAP racemico (8.25 mg. 0.013°mmol). terc-butoxido de sodio (30.5 mg. 0.318°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12.13 mg. 0.013°mmol). despues se lleno con tolueno (2.5 ml). La mezcla resultante se agito a 110 °C en atmosfera de nitrogeno durante 20 h despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadieron 1.2 equivalentes adicionales de clorhidrato de 4-bromopiridina (60 mg) y terc-butoxido de sodio (30 mg) asf como BINAP racemico (0.05 equivalentes. 8 mg) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 5 h. Despues la mezcla se enfrio a temperatura ambiente. se anadieron 1.2 eq adicionales de bromopiridina (62 mg) y la mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante 16 h. despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadieron 0.05 eq adicionales de BINAP racemico (8 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12 mg) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 5 h despues se enfrio a temperatura ambiente y se cargo en una columna SCX de 5 g. despues se eluyo con MeOH (2 volumenes de columna (VC)) seguido de NH3 2 M en MeOH (4 VC). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vacfo. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: acido trifluoroacetico) proporciono c/s-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-W-4-piridinil-1.2.3.4-tetrahidro-4-
quinolinamina (22 mg. 0.037°mmol. rendimiento del 13.88 %).
ClEM (TFA): Tiempo de retencion 0.56 min. [M+H]+ = 455.0
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4-{[(c/s)-1-Acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-iD-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil1amino}benzoato de metilo
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Un matraz se cargo con di-clorhidrato de (c/'s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 61) (250 mg, 0,700°mmol), 4-yodobenzoato de metilo (202 mg, 0,770°mmol), terc-butoxido de sodio (235 mg, 2,449°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2- amina (DavePhos) (55,0 mg, 0,140°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (64,1 mg, 0,070°mmol), despues se lleno con tolueno seco desgasificado (15 ml) y la mezcla resultante se agito a 70 °C en atmosfera de nitrogeno durante 5 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite. Los residuos insolubles se aclararon con tolueno (30 ml, 3 veces) y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado. El residuo se repartio entre AcOEt (50 ml) y agua (20 ml) y las fases se separaron. La fase organica se lavo con salmuera y las fases acuosas combinadas se extrajeron con AcOEt (30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 0 al 20 % de MeOH en DCM) proporciono 4-{[(c/'s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinil]amino}benzoato de metilo (37 mg, 0,088°mmol, 13 %).
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,92 min, [M+H]+ = 419,14
Ejemplo 140
(c/s)-1-Acetil-N-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen154
A mezcla de di-clorhidrato de (c/'s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 61) (250 mg, 0,700°mmol), terc-butoxido de sodio (235 mg, 2,449°mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (123 mg, 0,700°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (55,0 mg, 0,140°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (64,1 mg, 0,070°mmol) se agito en tolueno (12 ml) a 70 °C en atmosfera de nitrogeno durante 2 h. Una porcion adicional de 2-bromo-5-fluoropiridina (123 mg, 0,700°mmol), sodio terc-butoxido (81 mg, 0,84°mmol), Davephos (55,0 mg, 0,140°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (64,1 mg, 0,070°mmol) se anadio despues de haber enfriado la mezcla. La mezcla resultante se agito a 70 °C en atmosfera de nitrogeno durante 12 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se suspendio en MeOH al 10 % en DCM (100 ml) y se filtro a traves de celite. El material insoluble se aclaro con MeOH al 10% en DCM (50 ml, 2 veces) y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado. El residuo se repartio entre DCM (50 ml) y una solucion saturada acuosa de NaHCO3 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml) y AcOEt (50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice (gradiente: del 0 al 5 % de MeOH en DCM)
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proporciono un residuo que se purifico adicionalmente mediante MDAP (modificador: formiato de amonio) para proporcionar (c/s)-1-acetil-N-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (36,5 mg, 0,096°mmol, 14 %) en forma de un solido incoloro.
CLEM (pH alto): Tiempo de retention 0,87 min, [M+H]+ = 380,14
Ejemplo 141
Clorhidrato de (c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinamina
imagen155
Una mezcla de di-clorhidrato de (c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparation vease el intermedio 61) (250 mg, 0,700°mmol), terc-butoxido de sodio (336 mg, 3,50°mmol), 2-bromo-5-metilpiridina (132 mg, 0,770°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (55,0 mg, 0,140°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (64,1 mg, 0,070°mmol) se agito en tolueno (12 ml) a 75 °C en atmosfera de nitrogeno durante 5 h. Se anadio una portion adicional de sodio terc-butoxido (81 mg, 0,84°mmol), Davephos (55,0 mg, 0,140°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (64,1 mg, 0,070°mmol) despues de haber enfriado la mezcla y la mezcla resultante se agito a 85 °C durante 60 h en atmosfera de nitrogeno, despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite. El material insoluble se aclaro con DCM, se agito en MeOH al 5 % en DCM (100 ml) y despues se filtro. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vatio. La purification del residuo mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice usando un cartucho de sflice 20 G (gradiente: del 0 al 3 % de MeOH en DCM) proporciono un residuo que se disolvio en AcOEt. La solution resultante se trato con HCl (1,0 M en Et2O, 3 ml), despues se concentro al vatio. La trituration del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinamina (143 mg, 0,347°mmol, 50 %) en forma de un solido de color blanco.
ClEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,88 min, [M+H]+ = 376,18
Ejemplo 142
4-([(c/s)-1-Acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil1amino)benzamida
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Una mezcla de di-clorhidrato de 1-(c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (por una preparacion vease el intermedio 61) (200 mg, 0,560°mmol), terc-butoxido de sodio (242 mg, 2,52°mmol), 2'- (diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (44,0 mg, 0,112°mmol), 4-yodobenzamida (166 mg, 0,672°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (51,3 mg, 0,056°mmol) en tolueno desgasificado seco se agito a 85 °C en atmosfera de nitrogeno durante 6 h, despues se enfrio a temperatura ambiente. Una porcion adicional de
terc-butoxido de sodio (64,5 mg, 0,67°mmol), Davephos (44,0 mg, 0,112°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (51,3 mg, 0,056°mmol) se anadio a la mezcla que se agito despues a 85 °C durante 24 h antes de enfriarse a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite. El material insoluble se aclaro con DCM, se agito en MeOH al 5 % en DCM (100 ml) y despues se filtro. El filtrado y los lavados combinados se 5 concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice usando un cartucho de sflice 20 G (gradiente: del 0 al 6 % de MeOH en DCM) proporciono un residuo que se purifico adicionalmente usando MDAP (modificador: formiato de amonio) para proporcionar 4-{[(c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]amino}benzamida (2,6 mg, 6,44 mol, 1,15%) en forma de un solido de color blanco.
10 CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,56 min, [M+H]+ = 404,3 Ejemplo 143
Acido 6-{[(c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil1amino}-3-piridincarboxflico
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i
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o
(±)
A mezcla de di-clorhidrato de 1-(c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina 15 (para una preparacion vease el intermedio 61) (31 mg, 0,098°mmol), 6-bromo-3-piridinacarboxilato de metilo (63,6 mg, 0,294°mmol), terc-butoxido de sodio (94 mg, 0,981°mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2- amina (DavePhos) (15,42 mg, 0,039°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (17,97 mg, 0,020°mmol) se agito a 85 °C en atmosfera de nitrogeno en tolueno desgasificado seco (1,5 ml) durante 10 h, despues se enfrio a temperatura ambiente. Una espatula de celite y MeOH al 10 % en DCM (10 ml) se anadieron a la mezcla que se 20 agito durante 10 min y despues se filtro a traves de celite. El material insoluble se aclaro con MeOH al 10 % en DCM (10 ml, 3 veces). El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vado. El residuo se cargo en una columna SCX de 5 g despues se eluyo con MeOH (50 ml) seguido de NH3 2 N en MeOH (50 ml). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado. El residuo obtenido se cargo en una columna de NH2 de 2 g, despues se eluyo con MeOH (35 ml) y AcOH al 5 % en MeOH (50 ml). Las fracciones de acido acetico se combinaron y se 25 concentraron al vado. El residuo se purifico mediante MDAP (modificador: bicarbonato de amonio) para proporcionar acido 6-{[(c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]amino}-3-
piridincarboxflico (5,2 mg, 0,013°mmol, 13 %) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,57 min, [M+H]+ = 406,32
Ejemplo 144
30 6-{[(c/s)-1-Acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]amino}-3-piridincarboxilato_____de
metilo
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Una solucion de acido 6-{[1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]amino}-3- piridincarboxflico (para una preparacion vease el ejemplo 143) (40 mg, 0,099°mmol) en metanol seco (2 ml) se trato 35 a temperatura ambiente con HCl (4 M en 1,4-dioxano, 200 pl, 0,800°mmol) y la mezcla resultante se agito a esta temperatura durante una hora. Se anadio otra porcion de HCl (4 M en 1,4-dioxano, 200 pl, 0,800°mmol) y la mezcla
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se calento a reflujo durante 1 hora, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se purifico usando MDAP (modificador: formiato de amonio) para proporcionar 6-{[(c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1 H- imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]amino}-3-piridincarboxilato de metilo (12 mg, 0,029°mmol, 29 %) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,84 min, [M+H]+ = 420,19 Ejemplo 145
(2S.4ffl-1-Acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-metil-2-pirimidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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La separacion de 69 mg de (c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-A/-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinamina (para una preparacion vease el ejemplo 141) usando una columna de cromatograffa quiral se realizo como se indica a continuacion: se disolvieron aproximadamente 20 mg del ejemplo 20 en EtOH (2 ml) y heptano (1 ml) y se inyectaron en la columna (EtOH al 10 %/heptano), f = 20 ml/min, longitud de onda 215 nm, 4. Ref 550.100; Columna Chiralpak AD de 2°cm * 25°cm; Lote N.° AD00CJ-JA001) y esta operacion se repitio 6 veces. Las fracciones correspondientes al enantiomero mas rapido (desarrollo de 20-30 min) se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar (2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-W-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-
tetrahidro-4-quinolinamina (20 mg, 58 %) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,88 min, [M+H]+ = 376,25
Ejemplo 146
(2S.4ffl-1-Acetil-N-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Una solucion de (2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 66) (150 mg, 0,397°mmol) en tolueno (4 ml) se trato en atmosfera de nitrogeno con 2-cloro-5-fluoropiridina (63 mg, 0,479°mmol), terc-butoxido de sodio (46 mg, 0,479°mmol), BINAP racemico (12,9 mg, 0,021°mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (19 mg, 0,021°mmol) y la mezcla resultante se agito en atmosfera de nitrogeno a 110 °C durante 16 h, despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se cargo en un cartucho SCX de 5 g y se eluyo con MeOH (25 ml), despues con NH3 en 2 N MeOH (25 ml). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando un cartucho de sflice 20 G (gradiente: del 1 al 5 % de (NH3 2 N en MeOH) en DCM) proporciono (2S.4R)-1-acetil-A/-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-
quinolinamina (49,7 mg, 0,098°mmol, 25 %) en forma de un aceite de color naranja.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,70 min, [M+H]+ = 473,2
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Una solucion de [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-[(6-metil-2-piridinil)amino]-1.2.3.4-tet-rahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol- 1-il)etil]metilcarbamato de 1.1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 69) (107.9 mg. 0,208°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (1 ml. 12,98°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1.5 h y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 5 g. despues se eluyo con MeOH (20 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (20 ml). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar un residuo que se disolvio en DCM (5 ml). La solucion resultante se trato con HCl (1 M en Et2O, 0,22 ml. 0,220°mmol) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H- pirazol-4-il}-W-(6-metil-2-piridinil)-1,2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (79.5 mg. 0,161°mmol, rendimiento del 77%) en forma de un solido de color beige.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,43 min. [M+H]+ = 419,23 Ejemplo 148
Clorhidrato de (2S.4^)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamono)etill-1H-pirazol-4-il}-M-(3-metil-2-piridinil)-1.2.3.4- tetrahidro-4-quinolinamina
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Una solucion de [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-[(3-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol- 1-il)etil]metilcarbamato de 1.1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 70) (161 mg. 0,310°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (1 ml. 12,98°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1.5 h y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 5 g despues se eluyo con MeOH (20 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (20 ml). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar un residuo que se disolvio en DCM (5 ml). La solucion resultante se trato con HCl (1 M en Et2O, 0,22 ml. 0,220°mmol) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-(3- metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (103,3 mg. 0,214°mmol, rendimiento del 68.9%) en forma de un solido de color marron claro.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,43 min. [M+H]+ = 419,23
imagen163
5 Una solucion de [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-[(4-metil-2-piridinil)amino]-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol- 1-il)etil]metilcarbamato de 1.1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 71) (192,2 mg. 0,371°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (1 ml. 12,98°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1.5 h y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 5 g. despues se eluyo con MeOH (20 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (20 ml). Las fracciones de 10 amomaco se combinaron y se concentraron al vado. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de sflice
25 G (gradiente: del 1 al 10% de (NH3 2M en MeOH) en DCM) proporciono un primer residuo que se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico) para proporcionar otro residuo que se disolvio en DCM (5 ml). La solucion resultante se trato con HCl (1 M en Et2O, 0,22 ml. 0,220°mmol) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1 H- 15 pirazol-4-il}-N-(4 metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (79.7 mg. 0,171°mmol, rendimiento del 46,1 %)
en forma de un solido de color blanco.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,43 min. [M+H]+ = 419,23 Ejemplo 150
Clorhidrato de (2S.4^)-1-acetil-N-(3-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-[2-(metilamino)etil1-1H-pirazol-4-il}-1.2.3.4-tetrahidro- 20 4-quinolinamina
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Una solucion de [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-4-[(3-fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1,2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1 H-
pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1.1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 72) (111,6 mg. 0,214°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (1 ml. 12,98°mmol) y la mezcla 25 resultante se agito a temperatura ambiente durante 45 min y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 5 g despues se eluyo con MeOH (20 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (20 ml). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar un residuo que se disolvio en DCM (5 ml). La solucion resultante se trato con HCl (1 M en Et2O, 0.2 ml. 0,2°mmol) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-N-(3-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2- 30 (metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (67,4 mg. 0,137°mmol, rendimiento del 64,1 %) en
forma de un solido de color naranja claro.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,43 min. [M+H]+ = 423,1
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Una solucion de [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-4-[(6-fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-
pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1.1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 73) (260,2 mg. 0,498°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (1 ml. 12,98°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 45 min y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 5 g despues se eluyo con MeOH (20 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (20 ml). Se combinaron las fracciones de amomaco para proporcionar un residuo que se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico) para proporcionar un segundo residuo que se disolvio en dCm (5 ml). La solucion resultante se trato con HCl (1 M en Et2O, 0,24 ml. 0,24°mmol) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (2S.4R)-1-acetil-W-(6-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}- 1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (100,6 mg. 0,201°mmol, rendimiento del 40,4%) en forma de un solido de color blanco.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0.67 min. [M+H]+ = 423,11 Ejemplo 152
Clorhidrato de (2S.4^)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil1-1H-pirazol-4-il}-M-2-pirazinil-1.2.3.4-tetrahidro-4-
quinolinamina
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Una solucion de (2-{4-[(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-(2-pirazinilamino)-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil]-1 H-pirazol-1- il}etil)metilcarbamato de 1.1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el Intermedio 74) (204 mg. 0,403°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (1 ml. 12,98°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 5 g despues se eluyo con MeOH (20 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (20 ml). Se combinaron las fracciones de amomaco para proporcionar un residuo. La purificacion de este residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 1 al 10% de (NH3 2M en MeOH) en DCM) proporciono un segundo residuo que se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico) para proporcionar un tercer residuo que se cargo en un cartucho SCX de 5 g. despues se eluyo con MeOH (20 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (20 ml). Se combinaron las fracciones de amomaco para proporcionar un residuo que se disolvio en DCM (5 ml). La solucion resultante se trato con HCl (1 M en Et2O, 0.2 ml. 0,2°mmol) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-2-pirazinil-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina (77 mg. 0,159°mmol, rendimiento del 39.3 %) en forma de un solido de color crema.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,53 min. [M+H]+ = 406,17
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Una solucion de (2-{4-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(2-pirimidinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-pirazol-1- il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 75) (64,8 mg. 0,128°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (1 ml, 12,98°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 5 g, despues se eluyo con MeOH (20 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (20 ml). Se combinaron las fracciones de amomaco para proporcionar un residuo que se purifico en SP4 usando un cartucho de sflice 25 G (gradiente: del 1 al 10 % de (NH3 2 M en MeOH) en DCM) proporciono un segundo residuo que se disolvio en DCM (5 ml). La solucion resultante se trato con HCl (1 M en Et2O, 0,1 ml, 0,1°mmol) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (2S.4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H- pirazol-4-il}-W-2-pirimidinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (26,3 mg, 0,059°mmol, rendimiento del 45,8%) en forma de un solido de color naranja.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,54 min, [M+H]+ = 406,2 Ejemplo 154
Clorhidrato de (2S.4ffl-1-acetil-N-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etill-1H-pirazol-4-il}-1.2.3.4-
tetrahidro-4-quinolinamina
imagen168
Una solucion de [2-(4-{(2S.4R)-1-acetil-4-[(5-fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1 H-
pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 76) (51 mg, 0,098°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (1 ml, 12,98°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 2 g y se eluyo con MeOH (45 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (45 ml). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado. El residuo se disolvio en MeOH (1 ml) y la solucion se trato con HCl (1 M en Et2O, 0,11°mmol, 0,11 ml) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (2S.4R)-1 -acetil W-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1 H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro- 4-quinolinamina (52 mg, 0,102°mmol, 104 %) en forma de un solido de color naranja.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,56 min, [M+H]+ = 423,2
imagen169
5 Una solucion de [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-[(5-metil-2-piridinil)amino]-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-pirazol-
1-il)etil]metilcarbamato de 1.1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 77) (40 mg. 0,077°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (1 ml. 12,98°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h. despues se concentraron al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 2 g y se eluyo con MeOH (45 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (45 ml). Las fracciones de amomaco se combinaron 10 y se concentraron al vado. El residuo se disolvio en MeOH (1 ml) y la solucion se trato con HCl (1 M en Et2O, 0,09°mmol, 0.09 ml) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-(5-metil-2-piridinil)-1.2.3.4-tetrahidro-4- quinolinamina (39 mg. 0,073°mmol, 94 %) en forma de un solido de color beige.
ClEM (pH alto): Tiempo de retencion 0,43 min. [M+H]+ = 419,14
15 Ejemplo 156
Clorhidrato de (2S.4ffl-1-acetil-N-(4-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1.2.3.4-
tetrahidro-4-quinolinamina
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Una solucion de [2-(4-{(2S,4R)-1-acetil-4-[(4-fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1,2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}-1 H-
20 pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1.1 -dimetiletilo (para una preparacion vease el intermedio 78) (36 mg. 0,069°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (TFA) (1 ml. 12,98°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2.5 h y despues se concentro al vado. El residuo se cargo en un cartucho SCX de 2 g y se eluyo con MeOH (45 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (45 ml). Las fracciones de amomaco se combinaron y se concentraron al vado. El residuo se disolvio en MeOH (1 ml) y la solucion se trato con HCl (1 M en 25 Et2O, 0,06°mmol, 0,09 ml) y despues se concentro al vado. La trituracion del residuo con Et2O proporciono
clorhidrato de (2S,4R)-1-acetil-W-(4-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-
tetrahidro-4-quinolinamina (23 mg. 0,043°mmol, 62 %) en forma de un solido de color marron palido.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,46 min. [M+h]+ = 423,20
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Una mezcla de [(4-{(2S.4R)-1-acetil-4-[(5-fluoro-2-piridinil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-
quinolinil}fenil)metil]metilcarbamato de fenilmetilo (para una preparation vease el intermedio 79) (55 mg. 0,100°mmol) y paladio (al 10% p/p sobre carbono, humedad del 50%. 6,35 mg. 0,060°mmol) en etanol (9 ml) se agito en atmosfera de hidrogeno (0.1 MPa) a temperatura ambiente durante 17 h y despues se filtro a traves de celite. El material insoluble se aclaro con etanol (20 ml) y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacio. La purification del residuo con MDAP. (modificador: bicarbonato de amonio) proporciono un solido de color blanco que se disolvio en MeOH (0.4 ml). despues se trato con HCl (1,25 M en MeOH, 38.3 pl. 0,0478 mmol) La mezcla resultante se concentro al vacio para proporcionar clorhidrato de (2S.4R)-1-acetil-W-(5-fluoro-2-piridinil)-2- metil-6-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (23 mg. 48%) en forma de un solido de color amarillo palido.
CLEM (formico): Tiempo de retention 0.57min, [M+H]+ = 419,1 Ejemplo 158
4-{(2S.4ffl-1-acetil-4-^(4-clorofenil)aminol-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoato de etilo
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Se mezclaron 4-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de etilo (para una preparacion vease el Intermedio 84) (6.6 g. 18,73°mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (3.94 g. 20,60°mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (690 mg. 1,2°mmol) y [2'-(diciclohexilfosfanil)-2-bifenilil]dimetilamina (Dave-phos) (590 mg. 1,499°mmol)) en tolueno (120 ml) y la mezcla resultante se trato con t-butoxido de sodio (2.52 g. 26,2°mmol). La reaction se desgasifico al vacio domestico con varias inactivaciones con nitrogeno, se calento a 70 °C en atmosfera de nitrogeno durante 16 h. despues se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro. El residuo insoluble se lavo con tolueno y despues Et2O. El filtrado y los lavados combinados se lavaron dos veces con agua y despues se extrajeron dos veces con solution de acido clorhidrico 2 N en agua. dando como resultado la precipitation de un aceite de color naranja que se recogio con las fases acuosas acidas. Los extractos acidos se lavaron con Et2Oy las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrofoba y se concentro al vacio. La purificacion del residuo mediante SP4 usando un cartucho de silice de 330 g (gradiente: del 5 al 45 % de AcOEt en hexanos) proporciono 2,77 g de una espuma de color amarillo palido. Esta espuma se disolvio en AcOEt (50 ml) y se trato con silice de tiourea funcional (0,56 g. neutralizante de paladio). La mezcla se agito a temperatura ambiente (atmosfera de aire) durante aproximadamente 20 min y despues se dejo a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtro y los residuos insolubles se lavaron con AcOEt. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacio para proporcionar 4-{(2S.4R)-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-6-quinolinil}benzoato de etilo (3.7 g. 8,0°mmol, 32 %) en forma de un aceite de color amarillo.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 1,08 min. ningun ion de masa.
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Una solucion de di-clorhidrato de 1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 61) (85 mg. 0,299°mmol) en NMP (2 ml) se trato con DIPEA (0.209 ml. 1,196°mmol), despues. 6-cloro-3-piridincarbonitrilo (49.7 mg. 0,359°mmol), y la mezcla resultante se calento a 200 °C durante 30 min en irradiacion de microondas, despues se enfrio a temperatura ambiente y la solucion se purifico mediante MDAP para proporcionar 6-{[1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4- quinolinil]amino}-3-piridincarbonitrilo (12,2 mg. 0,032°mmol, rendimiento del 11 %) en forma de un solido de color beige.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 0.56 min. [M+H]+ = 387.15 Ejemplo 160
4-{(2S.4^)-1-Acetil-4-[(4-clorofenil)amino1-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil}benzamida
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Un matraz se cargo con acido 4-{(2S.4R)-1-acetil-4-[(4-cholorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6- quinolinil}benzoico (para una preparacion vease el ejemplo 6) (109 mg. 0,251°mmol), HOBT.NH3 (85 mg. 0,501°mmol) y EDC (57.7 mg. 0,301°mmol), despues se lleno con diclorometano (DCM) (5 ml) y la resultante mezcla se trato con N-etilmorfolina (NEM) (0,095 ml. 0,752°mmol) despues se agito a temperatura ambiente. Despues de 4 h. se anadieron el 50 % de las cantidades anteriores de EDAc, HOBT y NEM y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mayor parte del DCM se retiro al vacfo y el residuo se repartio entre AcOEt y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con una solucion acuosa saturada de NaHCOa y despues con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se trituro con Et2O entonces filtro y se seco al vacfo para proporcionar 4-{(2S.4R)- 1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzamida (75 mg. 0,173°mmol, rendimiento del 69,0 %) en forma de un solido de color amarillo muy palido.
CLEM (pH alto): Tiempo de retencion 1,03 min. [M+H]+ = 434,05
Ejemplo 161
Acido 4-[(c/s)-1-acetil-4-(fenilamino)-2-propil-1.2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil1benzoico
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Una mezcla de acido 4-(dihidroxiboranil)benzoico (25,7 mg, 0,155°mmol), (c/s)-1-acetil-6-bromo-W-fenil-2-propil- 1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion de vease el intermedio 86) (40 mg, 0,103°mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (11,93 mg, 10,33°|jmol) y carbonato de potasio (42,8 mg, 0,310°mmol) en 1,4- dioxano (l ml) y agua (0,5 ml) se agito a 130 °C durante l5 min en irradiacion de microondas despues se enfrio a 5 temperature ambiente y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: acido formico) proporciono acido 4-[(c/s)-1-acetil-4-(fenilamino)-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoico (19 mg, 0,044°mmol, 43 %).
CLEM (formico): Tiempo de retencion 1,16 min, [M-H]" = 427,2 Ejemplo 162
10 acido 4-[(c/s)-1-acetil-2-etil-4-(fenilamino)-1,2.3.4-tetrahidro-6-quinolinil1benzoico
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Una mezcla de acido 4-(dihidroxiboranil)benzoico (30 mg, 0,181°mmol), (c/s)-1-acetil-6-bromo-2-etil-W-fenil-1,2,3,4- tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 90) (40 mg, 0,107°mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0,013°mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml) se trato con carbonato 15 de potasio (45 mg, 0,326°mmol) y la mezcla resultante se agito a 130 °C durante 15 min en irradiacion de microondas, despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: acido formico) proporciono acido 4-[(c/s)-1-acetil-2-etil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6- quinolinil]benzoico (20 mg, 0,048°mmol, 45 %).
CLEM (formico): Tiempo de retencion 1,09 min, [M+H]+ = 415,2
20 Ejemplo 163
Sal de formiato de (c/s)-1-acetil-2-etil-N-fenil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil1-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
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Una solucion de 4-[(2R,4S)-1-acetil-2-etil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzaldel'ndo (para una preparacion vease el intermedio 92) (50 mg, 0,125°mmol), piperidina (0,019 ml, 0,188°mmol) y acido acetico 25 (0,014 ml, 0,251°mmol) en diclorometano (DCM) (4 ml) se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno
durante 30 min antes de tratarla con triacetoxiborohidruro de sodio (34,6 mg, 0,163°mmol) en porciones. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 72 h, despues se repartio entre DCM (10 ml) y una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). Las fases se separaron y la fase organica se seco usando una frita hidrofoba y despues se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: acido formico) proporciono 30 la sal de formiato de (c/s)-1-acetil-2-etil-W-fenil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (14,8 mg, 0,029°mmol, 23 %).
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,86 min, [M+H]+ = 468,1
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Este ejemplo se obtuvo a partir del Ejemplo 17 usando una tecnica de cromatograffa quiral: columna Chiralpak AD 250 x 4,6°mm, 10 pm; eluyente: hexano/etanol 40/60; concentracion 1 mg/ml; Inyeccion de 10 pl; caudal: 1 ml/min. Tiempo de analisis: 15 min. Deteccion de UV a 254 nm.
Tiempo de retencion del ejemplo en estas condiciones: 4.7 min
El material puede recristalizarse en forma de un polvo amarillo en DCM/hexanos
[a](D) (c = 1,06, MeOH) = +211,93 °
Ejemplo 165
(2S.4ffl-1-Acetil-6-[3.4-bis(metiloxi)fenil1-2-metil-N-3-piridinil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina
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A una solucion agitada de (2S.4R)-1-acetil-6-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el intermedio 94) (50,1 mg, 0,147°mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le anadio trietilamina (0,061 ml, 0,442°mmol) y acetato de cobre(II) (41,0 mg, 0,226°mmol) seguido despues de 10 min por acido 3-piridinilboronico (36,4 mg, 0,296°mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio mas acido 3-piridinilboronico (9,1 mg, 0,074°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 dfas despues de lo cual el disolvente se habfa evaporado al vado. Despues de reposar durante 19 dfas, se anadio diclorometano adicional (DCM) (2 ml) seguido de acido 3-piridinilboronico (18,6 mg, 0,151°mmol) y acetato de cobre(II) adicionales (42,3 mg, 0,233°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h, despues se dejo reposar durante 36 horas antes de que se anadieran trietilalanina (0,061 ml, 0,443°mmol) y acido 3- piridinilboronico (19,8 mg, 0,161°mmol) adicionales. La agitacion a temperatura ambiente continuo durante 6 h antes de que se anadiera acido 3-piridinilboronico adicional (19,5 mg, 0,159°mmol). Despues de agitar durante 65 h se anadio una mezcla 3:1 de agua/amomaco 0,880 (1 ml) y la mezcla se agito durante 15 min despues se diluyo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (6 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (6 ml, 3 veces) y las fases organicas combinadas se secaron usando un separador de fases despues se concentraron usando una corriente de nitrogeno. El residuo se disolvio en metanol (1 ml) y se purifico mediante MDAP (modificador: acido formico) para proporcionar (2S.4R)-1-acetil-6-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-2-metil-A/-3-piridinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-
quinolinamina (2,8 mg, 6,71°mmol, rendimiento del 4,56 %) en forma de un aceite de color marron claro.
ClEM (formico): Tiempo de retencion 0,74 min, [M+H]+ = 418,32
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Ejemplo 166
Acido 4-[(2S.4ft)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-3-metilbenzoico
imagen180
Se disolvio 4-[(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-3-metilbenzoato de metilo (para una preparation vease el Ejemplo 173) (25 mg, 0,058°mmol) en etanol (1 ml) y se trato con hidroxido de sodio (1 M en agua, 0,291 ml, 0,291°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 h, despues se concentro al vatio. La purification del residuo mediante MDAP (modificador: acido formico) proporciono acido 4- [(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-3-metilbenzoico (2 mg, 8%) en forma de un solido de color marron.
CLEM (formico): Tiempo de retention 0,67 min, [M+H]+ = 416,21 Ejemplo 167
4-[(2S.4ft)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-3-metilbenzoato de metilo
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Se disolvio 4-[(2S,4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-3-metilbenzoato de metilo (para una preparacion vease el Intermedio 96) (40 mg, 0,113°mmol) en diclorometano (DCM) (1,5 ml) y se trato con acetato de cobre (II) (30,9 mg, 0,170°mmol) y trietilamina (0,047 ml, 0,340°mmol) La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante unos pocos minutos y despues se anadio acido piridin-3-boronico (41,9 mg, 0,340°mmol). Despues de 5 h, se anadio acido boronico adicional (3,5 mg, 0,028°mmol, 0,25 eq) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. La agitation se continuo durante 7 dias con 10 adiciones de acido piridin-3-boronico (41,9 mg, 0,340°mmol) a intervalos regulares (excepto el dia 4 y dia 5). La mezcla de reaction se trato con una mezcla 3:1 de agua/amomaco 0,88 (1 ml), despues se agito durante 10 min antes de diluirse con DCM (20 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con una solution acuosa saturada de NaHCO3. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con DCM (20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron usando una frita hidrofoba y despues se concentraron al vatio. La purificacion del residuo en SP4 usando un cartucho de sflice 10 G (gradiente: del 50 al 100% de AcOEt en hexanos y despues del 0 al 10% de (NH3 2 M en MeOH) en DCM) proporciono 4-[(2S,4R)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-3-metilbenzoato de metilo (25 mg, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo.
CLEM (formico): Retencion tiempo 0,82 min, [M+H]+ = 430,23
Ejemplo 168
Acido 3-f(2S.4ft)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2.3.4-tetrahidro-6-quinolininbenzoico
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A una solucion agitada de 3-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro- 6-quinolinil] +benzoato de metilo (para una preparacion vease el Ejemplo 175) (14,5 mg, 0,035°mmol) en metanol (1 ml) se le anadio NaOH (2 M en agua, 0,5 ml, 1,000°mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 100 min y despues se concentro en una corriente de nitrogeno. El residuo se disolvio en agua (0,2 ml) y metanol (0,8 ml) antes 5 de purificarse mediante MDAP (modificador: acido formico) para proporcionar acido 3-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(3- piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoico:acido formico 1:3 (14,3 mg, rendimiento del 85 %).
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,67 min, [M+H]+ = 402,20
Ejemplo 169
3-[(2S.4ffl-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de metilo
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A una solucion agitada de 3-[(2S.4R)-1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de metilo (para una preparacion vease el Intermedio 98) (50,0 mg, 0,148°mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le anadieron trietilamina (0,062 ml, 0,443°mmol) y acetato de cobre (II) (40,2 mg, 0,221°mmol) seguido despues de 10 min por el acido 3-piridinilboronico (36,7 mg, 0,299°mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h. 15 Se anadio acido 3-piridinilboronico adicional (9,2 mg, 0,075°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 dfas despues de lo cual el disolvente se habfa evaporado al vado. Despues de reposar durante 19 dfas, se anadio diclorometano adicional (DCM) (2 ml) seguido de acido 3-piridinilboronico (18,8 mg, 0,153°mmol) y acetato de cobre (II) adicionales (45,0 mg, 0,248°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h, despues se dejo reposar durante 36 h antes de que se anadieran trietilalamina (0,062 ml, 0,443°mmol) y acido 320 piridinilboronico adicionales (18,2 mg, 0,148°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas antes de que se anadiera acido 3-piridinilboronico adicional (18,5 mg, 0,151°mmol). Despues de agitar durante 65 h se anadio una mezcla 3:1 de agua/amomaco 0,880 (1 ml) y la mezcla se agito durante 15 min, despues se diluyo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (6 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (6 ml, 3 veces). Las fases organicas combinadas se secaron usando un separador de fases y el disolvente se evaporo en una 25 corriente de nitrogeno. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: bicarbonato de amonio) proporciono 3-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinilo]benzoato de metilo (10,1 mg,
0,024°mmol, rendimiento del 16,45 %) en forma de una goma transparente.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,79 min, [M+H]+ = 416,21
Ejemplo 170
30 3-[(2S.4ffl-1-Acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-N,N-diiTietilbenzaiTiida
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Una solucion de acido 3-[(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoico (para una preparacion vease el Ejemplo 174) (9,0 mg, 0,022°mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio (hAtU) (43,6 mg, 0,115°mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,5 ml) se trato con N,N- 35 diisopropiletilamina (DIPeA) (0,023 ml, 0,135°mmol) y dimetilamina (solucion 2,0 M en tHF, 0,112 ml, 0,224°mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 55 min y despues se redujo en volumen en una corriente de nitrogeno, se diluyo con acetonitrilo y se purifico directamente mediante MDAP para proporcionar 3- [(2S.4R)-1-acetil-2-metil-4-(3-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-N,N-dimetilbenzamida (5,7 mg,
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0,013°mmol, rendimiento del 59,3 %) en forma de una goma de color naranja.
CLEM (formico): Tiempo de retencion 0,67 min, [M-NH2]+ = 429,21
Ejemplo 171
(2S.4ffl-1-Acetil-2-metil-N-(5-metil-2-piridinil)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen185
Un matraz se cargo con (2S,4R)-1-acetil-6-etinil-2-metil-W-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 110) (57 mg, 0,178°mmol) y yoduro de cobre (I) (3,40 mg, 0,018°mmol), despues se lleno con N,N-dimetilformamida (DMF) (1,8 ml) y metanol (0,2 ml) y la mezcla resultante se trato con trimetilsililazida (0,095 ml, 0,714°mmol). El matraz se lavo abundantemente con nitrogeno y despues la mezcla se agito a 100 °C durante 2 h en irradiacion con microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mayor parte del metanol se retiro al vado y el residuo se repartio entre AcOEt y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante MDAP (modificador: bicarbonato de amonio) proporciono (2S,4R)-1-acetil-2-metil-W-(5-metil-2-piridinil)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (0,6 mg,
1,655°|jmol, rendimiento del 0,928 %) en forma de un solido incoloro.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,73 min, [M+H]+ = 363,16
Ejemplo 172
(2S.4ffl-1-Acetil-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina
imagen186
Un matraz se cargo con (2S,4R)-1-acetil-6-etinil-2-metil-W-(6-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una preparacion vease el Intermedio 112) (90 mg, 0,282°mmol) y yoduro de cobre (I) (5,37 mg, 0,028°mmol) despues se lleno con N,N-dimetilformamida (DMF) (0,9 ml) y metanol (0,100 ml) y la mezcla resultante se trato con trimetilsililazida (0,150 ml, 1,127°mmol). El matraz se lavo abundantemente con nitrogeno y despues la mezcla se agito a 100 °C durante 1 hora en irradiacion con microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mayor parte del metanol se retiro en vado y la fase organica restante se purifico mediante MDAP (modificador: bicarbonato de amonio) para proporcionar (2S,4R)-1-acetil-2-metil-A/-(6-metil-2-piridinil)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-
4-quinolinamina (3 mg, 8,28°jmol, rendimiento del 2,94 %) en forma de un vidrio incoloro.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0,72 min, [M+H]+ = 363,15
imagen187
Un matraz se cargo con (2S.4R)-1-acetil-6-etinil-2-metil-N-2-pirimidinil-1.2.3.4-tetrahidro-4-quinolinamina (para una 5 preparacion vease el Intermedio 114) (45 mg. 0.147°mmol) y yoduro de cobre (I) (2.80 mg. 0.015°mmol). despues se lleno con N.N-dimetilformamida (DMF) (1.8 ml) y metanol (0.200 ml) y la mezcla resultante se trato con trimetilsililazida (0.078 ml. 0.588°mmol). El matraz se lavo abundantemente con nitrogeno y despues la mezcla se agito a 100 °C durante 1 hora en irradiacion con microondas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mayor parte del metanol se retiro en vado y la fase organica restante se purifico mediante MDAP (modificador: bicarbonato 10 de amonio) para proporcionar (2s.4R)-1-acetil-2-metil-N-2-pirimidinil-6-(1H-1.2.3-triazol-4-il)-1.2.3.4-tetrahidro-4- quinolinamina (3 mg. 8.59°|jmol. rendimiento del 5.85 %) en forma de una pelfcula incolora.
CLEM (Procedimiento B): Tiempo de retencion 0.58 min. [M+H]+ = 350.17
Compuestos adicionales de la invencion incluyen:
Ej N.°
Estructura Ej N.° Estructura
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if) 183 V f jfT A
175
A 184 V oxaXr"° A
176
185 (c/s) Enantiomero 1 i XT AuJl A
(continuacion)
Ej N.°
Estructura Ej N.° Estructura
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A 186 (c/'s) Enantiomero2 XT' "a
178
A 187 u jfy0 X
179
a A Xa 188 A O \=o fy A o
180
oI°ccifr 189 J '0^ hc>
181
h jAi A 190 \XN ^ /N T XX N AAn <A
182
o Xl °^tXaXvn Xa 191 "tXx A
Se entendera que en el contexto de los ejemplos utilizados para ilustrar la invencion la informacion sobre como se prepararon los compuestos no puede extraerse del formato utilizado para presentar la informacion, por ejemplo, los 5 intermedios y productos finales pueden haber sido preparados por diferentes individuos y/o en diferentes puntos temporales, empleando diversos lotes y tecnicas apropiadas.
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Compuestos de referencia
Los detalles experimentales de los procedimientos de CL/EM D y F que se refieren en el presente documento son los siguientes:
La CL/EM (Procedimiento D) se realizo en una columna Supelcosil LCABZ + PLUS (3 pm, DI de 3,3°cm * 4,6°mm) eluyendo con HCO2H al 0,1 % y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 95 % y HCO2H al 0,05 % en agua (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion 0-0,7 minutos 0 % de B, 0,74,2 minutos 0 ^ 100 % de B, 4,2-5,3 minutos 100 % de B, 5,3-5,5 minutos 100 ^ 0 % de B a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Fisons VG Platform usando el modo de ionizacion por electronebulizacion positiva [(EN+ para proporcionar iones moleculares [M+H]+ y [M+NH4]+] o de ionizacion por electronebulizacion negativa [(EN- para proporcionar iones moleculares [M-H]-]. Los datos analtticos de este aparato se proporcionan con el siguiente formato: [M+H]+ o [M-H]".
La CL/EM (Procedimiento F) se realizo en una columna Sunfire C18 (d.i. de 30°mm * 4,6°mm, diametro de relleno de 3,5 pm) a 30 grados centfgrados, eluyendo con una solucion de acido trifluoroacetico al 0,1 % v/v en agua (disolvente A) y solucion de acido trifluoroacetico al 0,1 % v/v en acetonitrilo (disolvente B) usando el siguiente gradiente de elucion 0-0,1 min 3% de B, 0,1-4,2 min 3-100% de B, 4,2-4.8 min 100% de B, 4,84,9 min 100-3 % de B, 4,9-5,0 min 3 % de B a un caudal de 3 ml/min de caudal. La deteccion de UV fue una senal promedio de longitudes de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registraron en un espectrometro de masas usando ionizacion por electronebulizacion positiva. Los datos de ionizacion se redondearon al entero mas cercano.
CL/EMAR: La HPLC analftica se realizo en una columna Uptisphere-HSC (3 pm, DI de 33 * 3°mm) eluyendo con acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100% (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion 0-0,5 minutos 5 % de B, 0,5-3,75 minutos 5 ^ 100 % de B, 3,75-4,5 100 % de B, 4,5-5 100 ^ 5 % de B, 5-5,5 5 % de B a un caudal de 1,3 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Micromass LCT usando el modo de ionizacion por electronebulizacion positiva [EN+ para proporcionar iones moleculares MH+] o de ionizacion por electronebulizacion negativa [EN- para proporcionar iones moleculares (M-H)-].
La cromatograffa en capa fina (TLC) se refiere al uso de placas de TLC comercializadas por Merck recubiertas de gel de sflice 60 F254.
Las tecnicas de cromatograffa de sflice incluyen ya sea las tecnicas automatizadas (Flashmaster o Biotage SP4) o la cromatograffa manual en cartuchos rellenados previamente (SPE) o columnas ultrarrapidas rellenadas manualmente.
Cuando se proporciona el nombre de un proveedor comercial despues del nombre de un compuesto o un reactivo, por ejemplo "compuesto X (Aldrich)" o "compuesto X/Aldrich", esto significa que el compuesto X puede obtenerse de un proveedor comercial, tal como el proveedor comercial mencionado.
Compuesto de Referencia A: 2-metM-6-(metiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
imagen188
Una solucion de acido 5-metoxiantramlico (Lancaster) (41,8 g, 0,25 mol) se calento a reflujo en anhndrido acetico (230 ml) durante 3,5 h antes de concentrarse a presion reducida. El compuesto en bruto se concentro dos veces en presencia de tolueno antes de filtrarse y se lavo dos veces con eter para proporcionar el compuesto del tttulo (33,7 g, rendimiento del 71 %) en forma de un solido de color marron; CL/EM (Procedimiento D): m/z 192 [M+H]+, Tr 1,69 min.
Compuesto de Referencia B: [2-amino-5-(metiloxi)fenil](4-clorofenil)metanona
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A una solution de 2-metil-6-(metiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (para una preparation vease el compuesto de referencia A) (40,0 g, 0,21 mol) en una mezcla de tolueno/eter (2/1) (760 ml) a 0 °C, se le anadio gota a gota una solucion de bromuro de 4-clorofenil-magnesio (170 ml, 1 M en Et2O, 0,17mol). La mezcla de reaction se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 h antes de inactivarse con HCl 1 N (200 ml). La fase acuosa se 5 extrajo con EtOAc (150 ml, 3 veces) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El compuesto en bruto se disolvio en EtOH (400 ml) y se anadio HCl 6 N (160 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h antes de concentrarse a un tercio de su volumen. El solido resultante se filtro y se lavo dos veces con eter antes de suspenderse en EtOAc y se neutralizase con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml, 3 veces) y los extractos organicos 10 combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (39 g, rendimiento del 88 %); CL/EM (Procedimiento D): m/z 262 [M+H]+, Tr 2,57 min.
Compuesto de referencia C: N -[2-[(4-clorofenil)carbonil]-4-(metiloxi)fenil]-N -{[(9H-fluoren-9-il-
metil)oxi]carbonil}-L-a-asparaginato de metilo
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Se disolvio cloruro de metil A/-{[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}L-a-aspartilo (Int. J. Peptide Protein Res. 1992, 40, 13-18) (93 g, 0,24mol) en CHCl3 (270 ml) y se anadio [2-amino-5-(metiloxi)fenil](4-clorofenil)metanona (para una preparacion vease el compuesto de Referencia B) (53 g, 0,2 mol). La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 1 h antes de enfriarse y concentrarse al 60 % en volumen. Se anadio eter a 0°C y el precipitado resultante se filtro y se 20 desecho. El filtrado se concentro a presion reducida y se uso sin purification adicional.
Compuesto de Referencia D: [(3S)-5-(4-clorofenN)-7-(metNoxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepm-3- il]acetato de metilo
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A una solucion de N1-[2-[(4-clorofenil)carbonil]-4-(metiloxi)fenil]-N2-{[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}-L-a- 25 asparaginato de metilo (para una preparacion, vease el compuesto de Referencia C) (0,2 mol supuestos) en DCM (500 ml) se le anadio ElfeN (500 ml, 3,65mol) y la mezcla resultante se sometio a reflujo durante 24 h antes de concentrarse. La amina en bruto resultante se disolvio en 1,2-DCE (1,5 l) y se anadio AcOH (104 ml, 1,8mol) cuidadosamente. La mezcla de reaccion se agito entonces a 60 °C durante 2 h antes de concentrarse al vado y se disolviese en DCM. La fase organica se lavo con HCl 1 N y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 veces). Las fases 30 organicas combinadas se lavaron dos veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El solido en bruto se recristalizo en MeCN conduciendo al compuesto del titulo (51 g) en forma de un solido de color amarillo palido. El filtrado podia concentrarse y recristalizare en MeCN para proporcionar otros 10 g del producto deseado Rf = 0,34 (DCM/MeOH: 95/5). EMAR (M+H)+ calculado para C19H1835ClN2O4 373,0955; encontrado: 373,0957.
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Compuesto de referencia E: [(3S)-5-(4-clorofeml)-7-(metiloxi)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepm-3- il]acetato de metilo
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Una suspension de P4S10 (36,1 g, 81,1°mmol) y Na2CO3 (8,6 g, 81,1°mmol) en 1,2-DCE (700 ml) a temperatura ambiente se agito durante 2h antes de anadirse [(3S)-5-(4-clorofenil)-7-(metiloxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il]acetato de metilo (para una preparacion vease el compuesto de referencia D) (16,8 g, 45,1°mmol). La mezcla resultante se agito a 70 °C durante 2 h antes de enfriarse y filtrarse. El solido se lavo dos veces con DCM y el filtrado se lavo con NaHCO3 sat. y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de s^lice (DCM/MeOH: 99/1) para proporcionar el compuesto del tttulo (17,2 g, rendimiento del 98 %) en forma de un solido de color amarillento. CL/EM (Procedimiento d): m/z 389 [M(35Cl)+H]+, Tr 2,64 min EMAR (M+H)+ calculado para C19H1835ClN2O3S 389,0727; encontrado 389,0714.
Compuesto de Referencia F: [(3S)-2-[(1Z)-2-acetilhidrazmo]-5-(4-clorofeml)-7-(metiloxi)-3H-1,4-benzodiazepm- 3-il]acetato de metilo
imagen193
A una suspension de [(3S)-[5-(4-clorofenil)-7-(metiloxi)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-acetato de metilo (para una preparacion vease el compuesto de Referencia E (9,0 g, 23,2°mmol) en THF (300 ml) a 0 °C se le anadio monohidrato de hidrazina (3,4 ml, 69,6°mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito durante 5 h entre 5 °C y 15 °C antes de enfriarse a 0 °C. Despues, se anadio Et3N (9,7 ml, 69,6°mmol) lentamente y cloruro de acetilo (7,95 ml, 69,6°mmol) gota a gota. Despues, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante 16 h antes de concentrarse a presion reducida. El producto en bruto se disolvio en DCM y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto (9,7 g, rendimiento del 98 %) que se uso sin purificacion adicional. Rf = 0,49 (DCM/MeOH: 90/10).
Compuesto de Referencia G: [(4S)-6-(4-clorofeml)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]tnazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetato de metilo
imagen194
El [(3S)-2-[(1Z)-2-acetilhidrazino]-5-(4-clorofenil)-7-(metiloxi)-3H-1,4-benzodiazepin-3-il]acetato de metilo en bruto (para una preparacion, vease el compuesto de Referencia F) (9,7 g supuestos) se suspendio en THF (100 ml) y se
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anadio AcOH (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 2 d^as antes de concentrarse a presion reducida. El solido en bruto se trituro en /'-Pr2O y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (8,7 g, 91 % en 3 etapas) en forma de un solido de color blanquecino.
EMAR(M+H)+ calculado para C^cCl^Oa 411,1229; encontrado 411,1245.
Compuesto de Referencia H: acido [(4S)-6-(4-dorofenN)-1-metN-8-(metNoxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetico
imagen195
A una solucion de [(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetato de metilo (para una preparacion vease el compuesto de referencia G) (7,4 g, 18,1°mmol) en THF (130 ml) se le anadio a temperatura ambiente NaOH 1 N (36,2 ml, 36,2°mmol). La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 5 h antes de inactivarse con HCl 1 N (36,2 ml) y concentrarse al vacfo. Despues se anadio agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 veces) y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (7 g, rendimiento del 98 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
Compuesto de referencia H: [5-({[(4S)-6-(4-dorofeml)-1-metN-8-(metMoxi)-4H[1,2,4]triazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetil}amino)pentil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
imagen196
Una mezcla de acido [(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetico (para una preparacion vease el compuesto de Referencia G) (1,0 g, 2,5°mmol), hAtU (1,9 g, 5°mmol) y DIPEA (0,88 ml, 5°mmol) se agito durante 80 minutos a temperatura ambiente, a esta se le anadio (4-aminobutil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,05 ml, 5,0°mmol, disponible en Aldrich). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse. El residuo se recogio en diclorometano y se lavo con HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. La fase organica se lavo con hidroxido de sodio 1 N, seguido de una solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografta ultrarrapida sobre sflice usando diclorometano/metanol 95/5 para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (1,2 g). CL/EM (Procedimiento D): Tr = 3,04 min.
Compuesto de referencia J: trifluoroacetato de N-(5-ammopentN)-2-[(4S)-6-(4-dorofeml)-1-metN-8-(metNoxi)- 4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetamida
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A una solucion de [5-({[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4- il]acetil}amino)pentil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion, vease el compuesto de Referencia H) (0,2 g, 0,34°mmol) en diclorometano (3 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (0,053 ml, gota a gota 0,68°mmol) a
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0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h de 0 °C a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite higroscopico de color amarillo (200 mg) CL/eM (Procedimiento D): Tr = 2,33 min.
EMAR (M+H)+ calculado para C25H29ClNaO2 481,2119; encontrado 481,2162.
Compuesto de Referencia K: mezcla de 5- y 6-isomeros de Fluor Alexa 488-W-(5-aminopentil)-2-[(4S)-6-(4- clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetamida
imagen198
Se disolvio trifluoroacetato de N-(5-aminopentil)-2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetamida (para una preparacion, vease el Compuesto de Referencia J) (7,65 mg, 0,013°mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (300 jl) y se anadio al ester succinimidflico del acido carbox^lico Fluor Alexa 488 (mg, 7,77°jmol, mezcla de isomeros 5 y 6, disponible de Invitrogen, numero de producto A-20100) en un tubo de centnfuga Eppendorf. Se anadio base de Hunig (7,0 jl, 0,040°mmol) y la mezcla se mezclo agitando con formacion de vortice durante la noche. Despues de 18 h la mezcla de reaccion se evaporo a sequedad y el residuo se redisolvio en DMSO/agua (50 %, <1 ml total), se aplico a una columna preparativa Phenomenex Jupiter C18 y se eluyo con un gradiente de 95 % de A:5 % de B a 100 % de B (A = acido trifluoroacetico al 0,1 % en agua, B = TFA al 0,1 %/acetonitrilo al 90 %/agua al 10 %) a un caudal de 10 ml/min durante 150 minutos. Las fracciones impuras se combinaron y se volvio a purificar usando el mismo sistema. Las fracciones se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto del tftulo (2,8 mg) en forma de una mezcla de los 2 regioisomeros que se muestran. CL/EM (Procedimiento F); MH+ = 999, Tr = 1,88 min.
Procedimientos de ensayo biologico
Ensayo de union de anisotropia de fluorescencia
La union de los compuestos de formula (I) al bromodominio 2, 3 y 4 se evaluo usando un ensayo de union de anisotropia de fluorescencia.
Se incubaron juntos protema Bromodominio, ligando fluorescente (compuesto de Referencia K, vease anteriormente) y una concentracion variable del compuesto de ensayo para alcanzar el equilibrio termodinamico en condiciones de manera que en ausencia de compuesto de ensayo el ligando fluorescente este significativamente (> 50 %) unido y en presencia de una concentracion suficiente de un potente inhibidor, la anisotropia del ligando fluorescente sin unir sea diferente de forma medible del valor de union.
Todos los datos se normalizaron a la media de 16 pocillos de control altos y 16 bajos en cada placa. Despues se aplico un ajuste de curva de cuatro parametros de la siguiente forma:
imagen199
En la "a" es el mmimo, "b" es la pendiente de Hill, "c" es el pCI50 y "d" es el maximo.
Se expresaron bromodominios humanos recombinante (Bromodominio 2 (1-473), Bromodominio 3 (1-435) y Bromodominio 4 (1-477)) en celulas de E. coli (en un vector pET15b) con una etiqueta de seis His en el extremo N- terminal. El bromodominio marcado con His se extrajo de las celulas de E. coli usando 0,1 mg/ml de lisozima y ultrasonidos. El bromodominio se purifico despues mediante cromatograffa de afinidad en una columna HP HisTRAP, eluyendo con un gradiente lineal de imidazol 10-500mM, durante 20 VC. La purificacion adicional se completo mediante la columna de exclusion por tamano Superdex 200 de calidad preparativa. La protema purificada se almaceno a -80 °C en HEPES 20°mM pH 7,5 y NaCl 100°mM.
Protocolo para el bromodominio BRD2: Todos los componentes se disolvieron en la composicion tampon de HEPES 50°mM pH 7,4, NaCl 150°mM y CHAPS 0,5°mM con concentraciones finales de bromodominio 2 de 75 nM, se anadio ligando fluorescente 5 nM. Se anadieron 10 jl de esta mezcla de reaccion usando una micropipeta multipunto, a pocillos que contienen 100 nl de diversas concentraciones del compuesto de ensayo o del vehmulo
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DMSO (1 % final) en una placa de microtitulacion Greiner de bajo volumen, negra, de 384 pocillos y se equilibro en la oscuridad durante 60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropfa de fluorescencia se leyo en Envision (Aex = 485 nm, AEM = 530 nm; dicroica -505 nM).
Protocolo para el bromodominio BRD3: Todos los componentes se disolvieron en la composicion tampon de HEPES 50°mM pH 7,4, NaCl 150°mM y CHAPS 0,5°mM con concentraciones finales de bromodominio 3 de 75 nM, se anadio ligando fluorescente 5 nM. Se anadieron 10 pl de esta mezcla de reaccion usando una micropipeta multipunto, a pocillos que contienen 100 nl de diversas concentraciones del compuesto de ensayo o del velmculo DMSO (1 % final) en una placa de microtitulacion Greiner de bajo volumen, negra, de 384 pocillos y se equilibro en la oscuridad durante 60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropfa de fluorescencia se leyo en Envision (Aex = 485 nm, AEM = 530 nm; dicroica -505 nM).
Protocolo para el bromodominio BRD4: Todos los componentes se disolvieron en la composicion tampon de HEPES 50°mM pH 7,4, NaCl 150°mM y CHAPS 0,5°mM con concentraciones finales de bromodominio 4 de 75 nM, se anadio ligando fluorescente 5 nM. Se anadieron 10 pl de esta mezcla de reaccion usando una micropipeta multipunto, a pocillos que contienen 100 nl de diversas concentraciones del compuesto de ensayo o del velmculo DMSO (1 % final) en una placa de microtitulacion Greiner de bajo volumen, negra, de 384 pocillos y se equilibro en la oscuridad durante 60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropfa de fluorescencia se leyo en Envision (Aex = 485 nm, AEM = 530 nm; dicroica -505 nM).
Todos los ejemplos (con la excepcion de los ejemplos 1-5, 11, 17, 32, 35, 52, 60, 68, 85, 89, 93, 119, 120, 146, 158, 160, 165-173, 176, 182, 185, 186 y 190) se ensayaron en los ensayos descritos anteriormente. Todos los compuestos ensayados, con la excepcion de los ejemplos 174 y 187, teman una pCI50 > 5,0 en una o mas de los ensayos BRD2, BRD3 y BRD4. Los ejemplos 6-10, 31, 82, 96, 109, 118, 122-128, 131-137, 139, 140, 147, 149, 151157, 164, 180 y 184 teman una pCl50 > 6,5 en uno o mas de los ensayos BRD2, BRD3 y BRD4 descritos anteriormente.
Ensayo de niveles de TNFa de medicion en sangre entera estimulada con LPS
La activacion de las celulas monodticas por agonistas de los receptores tipo toll tales como el lipopolisacarido bacteriano (LPS) da como resultado la produccion de mediadores inflamatorios clave incluyendo el TNFa. Se considera ampliamente que dichas vfas son fundamentales en la fisiopatologfa de una serie de trastornos autoinmunes e inflamatorios.
Los compuestos que se iban a ensayar se diluyeron para proporcionar un intervalo de concentraciones apropiadas y se anadio 1 ul de soluciones madre a los pocillos de una placa de 96 pocillos. Despues de la adicion de la sangre entera (130 ul) las placas se incubaron a 37 grados (5 % de CO2) durante 30 min antes de la adicion de 10 ul de LPS 2,8 ug/ml, diluido en RPMI 1640 completo (concentracion final = 200 ng/ml), para proporcionar un volumen total de 140 ul por pocillo. Despues de una incubacion adicional durante 24 horas a 37 grados, se anadieron 140 ul de PBS a cada pocillo. Las placas se sellaron, se agitaron durante 10 minutos y despues se centrifugaron (2500 rpm * 10 min). Se retiraron 100 ul del sobrenadante y los niveles de TNFa se ensayaron mediante inmunoensayo (normalmente mediante la tecnologfa MesoScale Discovery), ya sea inmediatamente o despues de un almacenamiento a -20 grados. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto a partir de los datos y se calculo un valor de CI50.
Los Ejemplos 6 10, 12, 15, 18, 20, 26, 28, 33, 39, 56, 58, 75, 87, 91, 92, 94-96, 99, 102, 106-109, 112-114, 116, 117, 132-138, 157, 162-164, 179 y 189 se ensayaron en el ensayo anterior y se descubrio que teman una pCI50 > 5,0.
Medicion de la secrecion de IL-6 de la sangre entera inducida por LPS
La activacion de las celulas monodticas por agonistas de los receptores tipo toll tales como el lipopolisacarido bacteriano (LPS) da como resultado la produccion de mediadores inflamatorios clave incluyendo el TNFa. Se considera ampliamente que dichas vfas son fundamentales en la fisiopatologfa de una serie de trastornos autoinmunes e inflamatorios.
Los compuestos que se iban a ensayar se diluyeron para proporcionar un intervalo de concentraciones apropiadas de los cuales se anadio 1 ul de las soluciones madre diluidas a los pocillos de una placa de 96 pocillos. Despues de la adicion de la sangre entera (130 ul) las placas se incubaron a 37 grados (5 % de CO2) durante 30 min antes de la adicion de 10 ul de LPS 2,8 ug/ml, diluido en RPMI 1640 completo (concentracion final = 200 ng/ml), para proporcionar un volumen total de 140 ul por pocillo. Despues de una incubacion adicional durante 24 horas a 37 grados, se anadieron 140 ul de PBS a cada pocillo. Las placas se sellaron, se agitaron durante 10 minutos y despues se centrifugaron (2500 rpm * 10 min). Se retiraron 100 ul del sobrenadante y los niveles de IL-6 se ensayaron mediante inmunoensayo (normalmente mediante la tecnologfa MesoScale Discovery), ya sea inmediatamente o despues de un almacenamiento a -20 grados. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto a partir de los datos y se calculo un valor de CI50.
Los Ejemplos 6, 122-131,137, 139-145, 147-156, 159, 164 y 190 se ensayaron en el ensayo anterior y se descubrio que todos, con la excepcion de los Ejemplos 126, 130, 143 y 190, teman una pCI50 > 5,0.
5
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Estos datos demuestran que los inhibidores de bromodominio ensayados en los dos ensayos de sangre completa anteriores inhibieron la produccion de los mediadores inflamatorios clave TNFa y/o IL-6.
Modelo de endotoxemia en raton in vivo
Las altas dosis de endotoxina (lipopolisacarido bacteriano) administradas a los animales produjeron un smdrome de choque profundo que incluye una fuerte respuesta inflamatoria, la desregulacion de la funcion cardiovascular, la insuficiencia de los organos y en ultima instancia la muerte. Este patron de respuesta es muy similar a la sepsis y el choque septico humanos, en los que la respuesta del cuerpo a una infeccion bacteriana significativa puede ser de manera similar potencialmente mortal.
Para ensayar los compuestos de la invencion a grupos de ocho ratones macho Balb/c se les proporciono una dosis letal de LPS 15 mg/kg por inyeccion intraperitoneal. Noventa minutos mas tarde, a los animales se les administro por via intravenosa vehmulo (ciclodextrina al 20% etanol al 1 % en agua apirogena) o compuesto (10 mg/kg). La supervivencia de los animales se controlo a 4 dfas.
Numeros de animales que sobreviven a los 4 dfas (sumados a lo largo multiples experimentos repetidos) Vehmulo 4/66 (6 %)
Compuesto de Ejemplo 6 14/24 (58%)
Estos datos demuestran que el inhibidor de bromodominio ensayado en el modelo anterior dio origen a un efecto significativo de supervivencia de los animales despues de la administracion intravenosa.
Ensayo de Crecimiento Oncologico
Se cultivaron lmeas celulares humanas (n = 33 que comprende 15 lmeas celulares de hemo, 14 lmeas celulares de mama y otras 4 lmeas celulares) en RPMI-1640 que contema suero bovino fetal al 10 %, se sembraron 1000 celulas viables por pocillo en placas de 384 pocillos negras de fondo plano de poliestireno (Greiner N.° 781086) en 48 pl de medio de cultivo. Todas las placas se colocaron en 5% de CO2, 37 °C durante la noche. El siguiente dfa se recolecto una placa con CellTiter-Glo (CTG, Promega N.° G7573) para una medida a tiempo igual a 0 (TO) y se anadio compuesto (titulacion de 20 puntos de 14,7 uM a 7 pM) a las placas restantes. La concentracion final de DMSO en todos los pocillos fue del 0,15 %. Las celulas se incubaron durante 72 horas o el tiempo indicado y cada placa se revelo con el reactivo CellTiter-Glo usando un volumen equivalente al volumen de cultivo celular de los pocillos. Las placas se agitaron durante aproximadamente 2 minutos y la senal quimioluminiscente se leyo en el Analyst GT (Molecular Devices) o el Lector de Placas EnVision (Perkin Elmer).
Los resultados se expresaron como un porcentaje de la T0 y se representaron frente a la concentracion del compuesto. El valor de T0 se normalizo al 100 % y representaba el numero de celulas en el momento de la adicion del compuesto y los datos de respuesta a la concentracion se ajustaron con un ajuste de curva de 4 parametros usando el software XLfit (modelo 205). La concentracion que inhibfa el crecimiento celular en un 50 % (cCl50) era el punto medio de la "ventana de crecimiento" (entre el T0 y el control de DMSO). El valor Ymin-T0 se determino restando el valor T0 (100%) del valor Ymin (%) determinado a partir del ajuste de la curva de respuesta a la concentracion. Los valores de los pocillos sin celulas se restaron de todas las muestras para la correccion de fondo.
El compuesto del Ejemplo 6 se ensayo de acuerdo con el ensayo anterior y se descubrio que tema una cCl50 en el intervalo de 35 a 9200 nM en todas las lmeas celulares, mas espedficamente en el intervalo de 35 a 844 nM para las lmeas celulares de hemo y de 40 a 9200 nM para las lmeas celulares de mama.
Estos datos demuestran que el inhibidor de bromodominio ensayado en el ensayo anterior inhibio el crecimiento celular en un panel de lmeas celulares oncologicas.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto de formula (I) o una sal del mismo
    imagen1
    en la que:
    A representa un enlace o alquilo C1-4;
    X representa:
    i) un grupo aromatico de 6 a 10 miembros, o
    ii) un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que comprende 1,2 o 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S;
    R1 representa:
    i) fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, SO2-alquilo C1-6 y -COR7
    ii) un grupo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que comprende 1,2 o 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6y -COR7, o
    iii) ciclohexilo;
    R2 representa alquilo C1-6;
    R3 representa alquilo C1-6;
    R4 representa:
    i) H, halogeno, ciano, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C0.6, SO2-alquilo C1.6, -C(O)NR8R, C(O)R10, -alquil C0-6-NR11R12 o
    ii) -Om-alquilo C0.6 sustituido con un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros, comprendiendo cada uno 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, y en el que dicho heterociclilo o grupo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6,
    en el que cuando el heterociclilo o grupo heteroatomico esta unido a traves de un heteroatomo y m es 1, entonces el heteroatomo y O no estan directamente unidos si la disposicion resultante fuera inestable;
    R4a representa H, halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxialquilo C0-6;
    R5 representa H, halogeno, -alquilo C1-6 o -alcoxi C1.6;
    R6 representa H, -alquilo C1-6, -alquilciano C0.6, -alquil C0-6-alcoxi C1.6 o alquil C0-2-COR7;
    R7 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1.6 o N(alquilo C1-6)2;
    R8 y R9 representan independientemente:
    i) H, alquilo C1-6, -alquilfenilo C0-6, -alquilo C0-6 heteroaromatico, cicloalquilo C3.6 o
    ii) R8 y R9, junto con el N al que estan unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroaromatico de 5 o 6 miembros en el que dicho grupo heterociclilo o heteroaromatico puede comprender 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente entre O, N y S;
    R10 representa hidroxilo, alcoxi C1-6 o un heterociclilo o grupo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S;
    R11 y R12 representan independientemente:
    i) H o alquilo C1-6; o
    ii) R11 y R12, junto con el N al que estan unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroaromatico de 5 o 6
    miembros en el que dicho grupo heterociclilo o heteroaromatico puede comprender 1, 2 o 3 heteroatomos
    adicionales seleccionados independientemente entre O, N y S; y
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    m representa 0 o 1;
    sujeto a la condicion de que el compuesto no sea 4-[1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il]-2-metil-1H-imidazol.
  2. 2. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido con fluor, cloro, ciano, -CF3, metilo -COR7 o -SO2CH3.
  3. 3. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que R1 representa un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido con fluor, cloro, metilo o -CF3.
  4. 4. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que R1 representa un pirazinilo o pirimidinilo sin sustituir o R1 representa un piridinilo opcionalmente sustituido seleccionado entre:
    imagen2
  5. 5. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que X es fenilo o se selecciona entre piridinilo, imidazolilo, pirazolilo y triazolilo.
  6. 6. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 se selecciona entre metilo, -C(O)R10, -C(O)NR8R9, -alquil Cq^-NR^R12 e —hidroxialquilo C0-6.
  7. 7. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R2 representa metilo.
  8. 8. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R3 representa metilo.
  9. 9. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto de formula (I) o una sal del mismo es el enantiomero (2S, 4R).
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es uno cualquiera de acido 4-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico; acido 4-1-acetil-4-[(4-fluorofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico; acido 4-{-1-acetil-2-metil-4-[(4-metilfenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico;
    acido 4-(-1-acetil-2-metil-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)benzoico; acido 4-(-1-acetil-2-metil-4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)benzoico; 1-acetil-2-metil-6-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-A/-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 4-{-1-acetil-4-[(4-cianofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoato de metilo; acido 4-{-1-acetil-4-[(4-cianofenil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico;
    1- acetil-2-metil-W-(4-metilfenil)-6-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 4-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)(etil)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-W-metilbenzamida;
    2- (4-{-1-acetil-2-metil-4-[(5-me{il-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol; 2-(4-{-1-acetil-2-metil-4-[(6-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol; 2-(4-{-1-acetil-2-metil-4-[(3-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol; 2-(4-{-1-acetil-2-metil-4-[(4-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etanol; acido 4-{-1-acetil-2-metil-4-[(5-metil-2-piridinil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico; 2-{4-[-1-acetil-2-metil-4-(2-piridinilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}etanol; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-2-piridinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (c/s)-1-acetil-6-(6-amino-3-piridinil)-2-metil-W-fenil-1,2,3,4-teirahidro-4-quinolinamina; (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-W-2-piridinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (c/s)-1-acetil-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-W-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (c/s)-1-acetil-2-metil-A/-(5-metil-2-piridinil)-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-i,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (c/s)-1-acetil-A/-(5-cloro-2-piridinil)-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; (c/s)-1-acetil-A/-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina;
    4-{[(c/s)-1-acetil-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinil]amino}benzoato de metilo; (c/s)-1-acetil-A/-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-(6-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-(4-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina;
    5 1-acetil-W-(6-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina;
    1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-2-pirazinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-2-pirimidinil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-W-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-A/-(5-metil-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina;
    10 1-acetil-W-(4-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina;
    1-acetil-W-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metil-6-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; 1-acetil-2-metil-W-fenil-6-[4-(1-piperidinilmetil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinamina; acido 4-{-1-acetil-2-metil-4-[(4-metilfenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico; y acido 4-(-1-acetil-2-metil-4-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)benzoico,
    15 o una sal del mismo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es acido 4-(2S,4R)-{-1-acetil-4-[(4-clorofenil)amino]-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil}benzoico
    imagen3
    o una sal del mismo.
    20 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmaceuticamente
    aceptable del mismo.
  12. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la reivindicacion 12 y uno o mas vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
    25 14. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la
    reivindicacion 12, para su uso en terapia.
  13. 15. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la reivindicacion 12, para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio.
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