ES2915658T3 - Derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,3-disustituida y su uso como inhibidores de bromodominio - Google Patents

Derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,3-disustituida y su uso como inhibidores de bromodominio Download PDF

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Dominique Amans
Stephen John Atkinson
Lee Andrew Harrison
David Jonathan Hirst
Robert Peter Law
Matthew Lindon
Alexander Preston
Jonathan Thomas Seal
Christopher Roland Wellaway
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo en la que: R1 es alquilo C1-4; R2 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -CH2CF3, -CH2OCH3 o heterociclilo; R3 es alquilo C1-4, -CH2F, -CH2OH o -CH2OC(O)CH3; R4 cuando está presente es fluoro, ciano, -CO2H, o -CONH2; R5 cuando está presente es H, halo, hidroxi o alcoxi C1-6; A es -NH- o -O-; V es heteroaromático o piridona, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, flúor, cloro, alcoxi C1-6, hidroxi, ciclopropilo, ciano, - CO2CH3, heterociclilo, -CO2H, -CH2NR6R7, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -CF3, -NO2, -CH2OCH3, -CH2OH, - CH(OH)CH3, -SO2CH3, -CH2heterociclilo, -OCH2CH2NHC(O)CH3, -OCH2CH2OH, - OCH2CH2NH2, - C(O)NHheteroaromático, -C(O)NHCH2heterociclilo, -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2NH2, - C(O)NHCH2CH2SO2Me, -C(O)NHCH2CH(OH)CH3, -C(O)heterociclilo y - C(O)NHheterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con -OH; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-4; W es CH o N; X es C o N; Y es C o N; y Z es CH o N; sujeto a la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z sean N.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,3-disustituida y su uso como inhibidores de bromodominio
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
Los genomas de organismos eucarióticos están altamente organizados dentro del núcleo de la célula. Las cadenas largas de ADN dúplex se envuelven alrededor de un octómero de proteínas histonas (más usualmente comprenden dos copias de las histonas H2A, H2B, H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad básica se comprime luego mediante la agregación y el plegamiento de los nucleosomas para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Es posible un rango de diferentes estados de condensación, y la estrechez de esta estructura varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular. La estructura de la cromatina desempeña una función crítica en la regulación de la transcripción de genes, que no puede ocurrir de manera eficiente a partir de la cromatina altamente condensada. La estructura de la cromatina se controla mediante una serie de modificaciones postraduccionales a las proteínas de histonas, en particular las histonas H3 y H4, y más comúnmente dentro de las colas de histonas que se extienden más allá de la estructura del nucleosoma del núcleo. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinilación, SUMOilación. Estas marcas epigenéticas se escriben y borran por enzimas específicas, que colocan las etiquetas sobre residuos específicos dentro de la cola de la histona, formando de esta manera un código epigenético, que luego es interpretado por la célula para permitir la regulación específica de los genes de la estructura de la cromatina y, por lo tanto, la transcripción.
La acetilación de histonas se asocia más usualmente con la activación de la transcripción génica, ya que la modificación afloja la interacción del ADN y el octómero de histona al cambiar la electrostática. Además de este cambio físico, las proteínas específicas reconocen y se unen a los residuos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son pequeños dominios (-110 aminoácidos) distintos dentro de las proteínas que se unen a la lisina acetilada y residen de manera común, pero no exclusiva, en el contexto de las histonas. Existe una familia de alrededor de 50 proteínas conocidas por contener bromodominios, y tienen un rango de funciones dentro de la célula.
La familia BET de proteínas que contienen bromodominio comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) que contienen bromodominios en tándem capaces de unirse a dos residuos de lisina acetilada en proximidad cercana, lo que aumenta la especificidad de la interacción. En la numeración del extremo de terminal N de cada proteína BET, los bromodominios en tándem se marcan normalmente como Dominio de Unión 1 (BD1) y Dominio de Unión 2 (BD2) (Chung et al, J Med. Chem,. 2011, 54, 3827-3838).
Se ha encontrado una clase novedosa de compuestos que inhiben la unión de bromodominios con sus proteínas acetiladas afines, más particularmente una clase de compuestos que inhiben la unión de bromodominios de la familia BET a residuos de lisina acetilados, incluso más particularmente una clase de compuestos que inhiben selectivamente la unión y función de los bromodominios de la familia BET a través del Dominio de Unión 2 (BD2). En lo sucesivo, se hará referencia a dichos compuestos como “inhibidores de bromodominio”.
Funabashi et al describen 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas y realizan un análisis de configuración y conformación. (Funabashi et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885-2894).
Resumen de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
o una sal del mismo, más particularmente un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto seleccionado de:
(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(2-aminoetoxi)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-2-fluorofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; y 2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; o una sal del mismo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o una sal del mismo en la que
R1 es alquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -CH2CF3 , -CH2OCH3 o heterociclilo;
R3 es alquilo C1-4, -CH2F, -CH2OH o -CH2OC(O)CH3;
R4 cuando está presente es fluoro, ciano, -CO2H o -CONH2 ,
R5 cuando está presente es H, halo, hidroxi o alcoxi C1-6;
A es -NH-, o -O-;
V es heteroaromático o piridona cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, flúor, cloro, alcoxi C1-6, hidroxi, ciclopropilo, ciano, -CO2CH3 , heterociclilo, -CO2H, -CH2NR6R7 , -NR6R7 , -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -CF3 , -NO2 , -CH2OCH3 , -CH2OH-, CH(OH)CH3, -SO2CH3 , -CH2heterociclilo, -OCH2CH2NHC(O)CH3, - OCH2CH2OH, -OCH2CH2NH2 , -C(O)NHheteroaromático, -C(O)NHCH2heterociclilo, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2NH2 , -C(O)NHCH2CH2SO2Me, -C(O)NHCH2CH(OH)CH3, -C(O)heterociclilo y -C(O)NHheterociclilo, en el que el anillo heterociclilo se sustituye opcionalmente por - OH;
R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-4;
W es CH o N;
X es C o N;
Y es C o N; y
Z es CH o N;
sujeto a la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z son N.
En una realización el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo es una mezcla racémica de la fórmula (Ia)
Figure imgf000004_0001
o una sal del mismo.
En otra realización el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo es un enantiómero de la fórmula (laa)
Figure imgf000004_0002
o una sal del mismo.
En una realización R1 es metilo o etilo. En otra realización R1 es metilo.
En una realización R2 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -CH2CF3 o -CH2OCH3. En otra realización R2 es metilo, etilo o ciclopropilo. En otra realización R2 es metilo o ciclopropilo. En una realización adicional R2 es ciclopropilo.
En una realización R3 es alquilo C1-4. En otra realización R3 es metilo.
En una realización adicional R4 es -C(O)NH2.
En una realización adicional R4 es -CO2H.
En una realización adicional R4 es ciano.
En una realización adicional R4 es fluoro.
En una realización R5 es H, fluoro, hidroxi o -OCH3. En otra realización R5 es H, fluoro o -OCH3 En una realización adicional R5 es H.
En otra realización A es NH. En otra realización A es O.
En una realización V es heteroaromático, que se puede sustituir opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, flúor, cloro, -OCH3 , -OCH(CH3)2, hidroxi, ciclopropilo, ciano, -CO2H, -CH2NH2 , -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3 , piperazinilo y morfolinilo.
En otra realización V es piridinilo, pirimidinilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazinilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, flúor, cloro, -OCH3 , -OCH(CH3)2, hidroxi, ciclopropilo, ciano, -CH2NH2, -C(O)NHCH3, -CO2CH3 , piperazinilo y morfolinilo.
En otra realización V es piridinilo que se puede sustituir opcionalmente por 1 sustituyente seleccionado de metilo, -OCH3 , flúor, -CH2NH2 y ciano.
En otra realización V es
Figure imgf000005_0001
En otra realización V es
Figure imgf000005_0002
En otra realización V es
Figure imgf000005_0003
En una realización adicional V es
Figure imgf000005_0004
En una realización adicional V es
Figure imgf000005_0005
En una realización W es CH. En otra realización W es N.
En una realización X es C. En otra realización X es N
En una realización Y es C. En otra realización Y es N.
En una realización Z es CH. En otra realización Y es N.
Se entiende que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos sustituyentes descritos anteriormente.
En el presente documento se describen los compuestos de los Ejemplos 1 a 599 y sales de los mismos.
En el presente documento se describen los compuestos de los Ejemplos 1 a 292 y sales de los mismos.
En el presente documento se describen los compuestos de los Ejemplos 1 a 290 y sales de los mismos. En el presente documento se describen los compuestos de los Ejemplos 293 a 599 y sales de los mismos. En este documento se describen los siguientes compuestos:
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilamino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-morfolinofenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(quinolin-5-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-(piperazin-1-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-cloro-2-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-2(1H)-ona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(tiofen-3-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ií)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-clorofenil)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-metilpiridin-2-ií)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(m-toluilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpiridin-3-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(p-toluilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-cloropiridin-3-il)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((2-metilpiridin-4-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2R,3S,4S)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(o-toluilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((4-fluorofenil)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-ciclopropilfenil)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-fluorofenil)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo; rac-1-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)aiTiino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-metoxipiridin-2-il)amino)-3-iTietil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-fluoropiridin-2-il)amino)-3-iTietil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-iTietil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-isopropoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((4-ciclopropilfenil)amino)-3-iTietil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-mef//benzamida;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
rac-metil 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoato;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-hidroxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)picolinonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclobutil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-isopropil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-3-metil-4-(fernilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2R,3R,4R)-2-(metoximetil)-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona; rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(metil(fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-metoxi-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-hidroxi-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona; trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1 -acetil-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-hidroxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(metilsulfonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(isopropilsulfonil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4S)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(3-metilpiperazin-1-il)-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(piridin-3-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-6-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(2-metilmorfolino)-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((rac-2S,3R,4R)-6-(-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-7-((2S,3R,4R)-6-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(3-metilpirrolidin-1-il)-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-7-((2S,3R,4R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-6-morfolino-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(3-metilpiperazin-1-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1 -((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1 -((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(fernilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; ácido rac-4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)benzoico; rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fernilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fernilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-il)-W-metilbenzamida; rac-5-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fernilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-il)-W-metilpicolinamida;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(3-metilpiperazin-1-il)-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidroxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fernilamino)-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-3-metil-4-(fernilamino)-2-propil-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-phenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metiloxazol-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-(aminometil)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W,W-dimetilbenzamida; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
ácido rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo;
rac-2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pyrimidine-5-carbonitrilo; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dietil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,W,3-trimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo; rac-1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-mef//benzamida;
1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4S)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo; 4-(((2S,3R,4S)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-mef//benzamida;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((6-hidroxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo;
rac-7-((2S,3R,4)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-7-((2S,3R,4R)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1 -acetil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo; rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo;
rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ddopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ddopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida;
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ddopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ddopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ddopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ddopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-mef/'/benzamida; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4S)-2-ddopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R-2-ddopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida;
4- (((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-mef/'/benzamida;
1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-^(2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
rac-1-^(2S,3R,4R)-2-etil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
rac-1-^(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo; 5- (((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo; 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-mef/'/benzamida;
1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida; rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida;
6-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-W,2,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W,2,3-trimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-W,2,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-W,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-W,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-W,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2-etil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2-etil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; (2R,3S,4S)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-W, 3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-propil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(pirrolidin-1-carbonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-N-(piridin-3-ylmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-N-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(2-morfolinoetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(2-metoxietil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(2-metoxietil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-thiopiran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-thiopiran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(2-(metilsulfonil)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(2-hidroxipropil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W-(2-hidroxietil)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W-etil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-W-(2-(metilamino)etil)-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W-(2-cianoetil)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N-isopropil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-thiopiran-4-il)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
(rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(pirrolidin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-W-(2-hidroxietil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W,2-dietil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-W-(2-(metilamino)etil)-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-W-(2-metoxietil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W-(2-cianoetil)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(2-morfolinoetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N-isopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-thiopiran-4-il)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
(rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(pirrolidin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilthiazol-2-il)aiTiino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; o uma sal de los mismos.
En este documento se describen los siguientes compuestos:
(2S,3R,4R)-1-Acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo;
(2S,3R,4R)-1-Acetil-2-ciclopropil-4-((6-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo; 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinamida;
(2S,3R,4R)-1-Acetil-4-((3-(2-aminoetoxi)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-2-fluorofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-thiopiran-4-il)-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-N-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-N-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-N-(2-metoxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-N-(oxetan-3-il)-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxipropil)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo; rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona;
o una sal de los mismos.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es:
ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico o uma sal del mismo.
El término “alquilo C W como se utiliza en el presente documento se refiere a un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene por lo menos 1, y a lo sumo 6, átomos de carbono. Ejemplos de “alquilo C1-6” como se utiliza en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
El término “alquilo C1-4” se refiere a un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene por lo menos 1, y a lo sumo 4, átomos de carbono. Ejemplos de “alquilo C1-4” como se utiliza en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo.
El término “alquileno C1-4” significa una cadena alquilo saturada lineal o ramificada que contiene por lo menos uno, y a lo sumo cuatro, átomos de carbono. Ejemplos de “alquileno C1-4” como se utiliza en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno y butileno.
El término “cicloalquilo C3-7” como se utiliza en el presente documento se refiere a un anillo carbocíclico no aromático saturado insaturado que contiene por lo menos 3 y a lo sumo 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-7 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término “alcoxi C1-6” como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene por lo menos 1, y a lo sumo 6, átomos de carbono. Ejemplos de grupos “alquiloxi C1-6” como se utiliza en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi.
El término “heterociclilo” como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo cíclico que contiene 4 a 10, por ejemplo 5 a 10, átomos en el anillo que incluyen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que dicho grupo cíclico es saturado o insaturado pero no es aromático. Esta definición incluye estructuras bicíclicas dado que la fracción no es aromática. El punto de adhesión al resto de la molécula puede ser por cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado. Ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo y tetrahidro-2H-tiopiran 1,1 -dióxido.
El término “heteroaromático” como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo cíclico aromático que contiene 5 a 10 átomos en el anillo que incluyen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Esta definición incluye estructuras bicíclicas por lo menos una porción de que es aromática. El punto de adhesión al resto de la molécula puede ser por cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado. Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolinilo, naptridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, isoquinolinil imidazopiridinilo y imidazo[1,2-a]piridinilo.
El término “halo” como se utiliza en el presente documento se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que están, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, u otro problema o complicación, proporcional a una relación de beneficio/riesgo razonable.
El término “rac” como se utiliza en el presente documento se refiere a la mezcla racémica de los compuestos de la fórmula (I). Por ejemplo, “rac-(2S,3R,4R)” significa una mezcla racémica del enantiómero (2S,3R,4R) y el enantiómero (2R,3S,4S).
Como se utiliza en el presente documento, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con aquellos utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.
Los compuestos de fórmula (I) contienen por lo menos 3 átomos quirales de tal manera que los isómeros ópticos, por ejemplo pueden formar enantiómeros. En consecuencia, la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) ya sea como isómeros individuales aislados como para estar sustancialmente libres del otro isómero (es decir, puro) o como mezclas (es decir, racematos y mezclas racémicas). Se puede aislar un isómero individual para estar sustancialmente libre del otro isómero (es decir, puro) de tal manera que esté presente menos del 10%, particularmente menos de aproximadamente el 1%, por ejemplo, menos de aproximadamente el 0.1% del otro isómero.
La separación de los isómeros se puede lograr mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC.
Se apreciará que, para compuestos de fórmula (I), se pueden observar tautómeros, por ejemplo, cuando V es piridinilo sustituido con hidroxi. Cualquier comentario relacionado con la actividad biológica de un tautómero se debe tomar para incluir ambos tautómeros.
Se apreciará adicionalmente que la presente invención cubre compuestos de la fórmula (I) como la base libre y como sales de los mismos, por ejemplo como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la forma de una base libre. En una realización la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son deseablemente farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de adición de ácido. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19, (1977). Normalmente, una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar fácilmente utilizando un ácido o base deseado según sea apropiado. La sal resultante se puede precipitar de la solución y recoger mediante filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente.
Se puede formar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, aspártico, ptoluensulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalensulfónico, tal como 2-naftalensulfónico, o hexanoico) opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que se aísla usualmente, por ejemplo, mediante cristalización y filtración o mediante evaporación seguida de trituración. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluensulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalensulfonato (por ejemplo, 2-naftalensulfonato) o hexanoato.
Se pueden utilizar otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo formiatos, oxalatos o trifluoroacetatos, por ejemplo, en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) y se incluyen dentro del alcance de esta invención.
La invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I).
Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o de los cuales se precipitan o cristalizan. Estos complejos son conocidos como “solvatos”. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como “hidrato”. Se pueden utilizar disolventes con altos puntos de ebullición y/o capaces de formar enlaces de hidrógeno tales como agua, xileno, N-metil pirrolidinona, metanol y etanol para formar solvatos. Los métodos para la identificación de solvatos incluyen, pero no se limitan a, RMN y microanálisis. Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) están dentro del alcance de la invención.
La invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de los solvatos de los compuestos de fórmula (I).
Se describen y no son parte de la invención profármacos del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que después de su administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un metabolito o residuo activo de los mismos. Dichos derivados son reconocibles para los expertos en la técnica, sin experimentación excesiva. Sin embargo, se hace referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice, que se incorpora aquí por referencia al grado de enseñanza de dichos derivados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma cristalina o amorfa. Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) se pueden caracterizar y diferenciar utilizando una serie de técnicas analíticas convencionales, que incluyen, entre otros, patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD), espectros de infrarrojos (IR), espectros de Raman, calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSRMN).
Se apreciará de lo anterior que están incluidos dentro del alcance de la invención los solvatos, isómeros y formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos se pueden elaborar mediante una variedad de métodos, que incluyen química etándar. Se establecen adelante métodos sintéticos generales ilustrativos y luego se preparan compuestos específicos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como se describe en cualquiera de los Esquemas a continuación:
Esquema 1:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0001
en los que Ri, R2, R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I); Hal es cloro, bromo o yodo. Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo, que se elimina en la Etapa 6 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 1 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo al tratar con un reactivo adecuado tal como DIAD, en la presencia de una trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como -78°C, durante un periodo de por ejemplo 16 horas.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo con un catalizador de ácido adecuado, tal como P(OPh)2(O)OH, TFA o Yb(OTf)3, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de por ejemplo 16 horas.
La Etapa 3 se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, tal como piridina, DIPEA o trietilamina, opcionalmente en combinación con DMAP, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada tal como 21 °C, durante un periodo de, por ejemplo, 1 hora.
La Etapa 4 es una etapa de hidrogenación que se puede llevar a cabo en la presencia de Pd/C y H2 o formiato de amonio (hidrogenación por transferencia) en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o EtOAc, a una temperatura adecuada tal como 21 °C, durante un periodo de, por ejemplo, 3 horas.
La Etapa 5 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCh(dppf), Pd(OAc)2 0 Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos o BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 6a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 6b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 6c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 2:
Figure imgf000020_0001
en el que Ri, R2, R3 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I). R10 es bencilo o tbutilo. R4 es -NHR9 , N(alquilo C1-6)-R9 o un anillo heteroaromático o heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno. R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, heterociclilo o heteroaromático. Hal es cloro, bromo o yodo.
Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo, que se elimina en la Etapa 4 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 2 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción.
La Etapa 1 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCh(dppf), Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4 , un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos o BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1.4- dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 2 en algunos casos esta etapa no se requiere para eliminar el grupo de protección carboxibencilo y el compuesto de la fórmula (IIIa) se convierte directamente en un compuesto de la fórmula (lIb). La Etapa 2 es una etapa de hidrogenación que se puede llevar a cabo en la presencia de Pd/C y H2 o formiato de amonio (hidrogenación por transferencia) en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o EtOAc, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 3 horas.
La Etapa 3 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCh(dppf), Pd(OAc)2 0 Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos o BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1.4- dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 4a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 4b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 4c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 3
Figure imgf000021_0001
en el que Ri, R2 , R3 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I). Rs es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, heterociclilo o heteroaromático. Hal es cloro, bromo o yodo. Si V comprende una amina libre, se protegerá mediante un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo, que se elimina en la Etapa 4 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 3 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción.
La Etapa 1 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado, si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos o BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K2CO3 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora, seguido por oxidación con un agente de oxidación adecuado, tal como mCPBA, H2O2 , o KMnO4/MnO2, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, tal como 3 horas.
La Etapa 2 es una etapa de hidrogenación que se puede llevar a cabo en la presencia de Pd/C y H2 o formiato de amonio (hidrogenación por transferencia) en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o EtOAc, a una temperatura adecuada tal como 21 °C, durante un periodo de, por ejemplo, 3 horas.
La Etapa 3 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCL(dppf), Pd(OAc)2 0 Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos y BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K2CO3 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1, 4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 4a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 4b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 4c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 4
Figure imgf000022_0002
en el que Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la formula (I). Hal es cloro, bromo o yodo. Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo que se elimina en la Etapa 7 de la síntesis. R se selecciona de -B(OH)2 , -BF3K y
Figure imgf000022_0001
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 4 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador de rodio adecuado tal como hidruro de tris(trifenilfosfina)rodio(1)carbonilo, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como 80°C, durante un periodo de por ejemplo 2 horas.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo con un catalizador de ácido adecuado, tal como P(OPh)2(O)OH, TFA o Yb(OTf)3, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de por ejemplo 16 horas.
La Etapa 3 se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, tal como piridina, DIPEA o trietilamina, opcionalmente en combinación con DMAP, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada tal como 21 °C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
La Etapa 4 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCL(dppf), Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos o BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1.4- dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 5 se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 6 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCL(dppf), Pd(OAc)2 0 Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos y BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K2CO3 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1.4- dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 7a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 7b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 7c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 5:
Figure imgf000023_0001
en el que R1, R2, R3 , R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I). Hal es flúor o cloro. Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo que se elimina en la Etapa 4 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 5 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo al tratar con AcOH y un nitrito adecuado tal como NaNO2 , en un disolvente adecuado, tal como agua, a una temperatura adecuada, tal como 21 °C, durante un periodo de por ejemplo 1 hora. La Etapa 2 se puede llevar a cabo con un hidróxido de metal adecuado tal como LiOH o NaOH en un disolvente acuoso tal como agua, metanol, etanol o THF, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo de por ejemplo 1 hora.
La Etapa 3 se puede llevar a cabo en la presencia de una base fuerte adecuada, tal como NaOtBu, NaH, BuLi o LDA, en un disolvente adecuado, tal como d Mf , THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada tal como 70°C, durante un periodo de, por ejemplo, 2 horas.
La Etapa 4a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 4b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 4c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 6:
Figure imgf000024_0001
en el que R1, R2 , R3 , R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I). Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo que se elimina en la Etapa 2 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 6 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo al tratar con DIAD y PPh3, en un disolvente adecuado, tal como THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo de por ejemplo 18 horas.
La Etapa 2a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 2b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 2c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 7:
Figure imgf000024_0002
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 7 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de desmetilación tal como BBr3, HBr o TMSCl/NaI, en un disolvente adecuado, tal como MeCN o DCM, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de por ejemplo 3 horas.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de triflación tal como N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina, reactivo de Comins, o Tf2O, opcionalmente en la presencia de una base, tal como NaOtBu, NaOMe, o NaOEt, y opcionalmente en la presencia de DMAP, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, THF, tolueno o DMF, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de por ejemplo 4 horas.
Esquema 8:
Figure imgf000025_0001
en el que Ri, R2 , R3 , R4 , V, W, X y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I).
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 8 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de desmetilación tal como BBr3, HBr o TMSCl/NaI, en un disolvente adecuado, tal como MeCN o DCM, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de por ejemplo 3 horas.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de triflación tal como N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina, reactivo de Comins, o Tf2O, en la presencia de una base, tal como NaOtBu, NaOMe, o NaOEt, y opcionalmente en la presencia de DMAP, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, THF, tolueno o DMF, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de, por ejemplo, 4 horas.
Esquema 9:
Figure imgf000025_0002
C1-6)-Rg o un anillo heteroaromático o heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno. R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, heterociclilo o heteroaromático. Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo que se elimina en la última etapa de la síntesis. R se selecciona de -B(OH)2 , -BF3K y
Figure imgf000025_0003
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 9 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCh(dppf), Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos o BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 0 Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos o BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 3a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 3b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 3c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 10:
Figure imgf000026_0001
en el que R1, R2 , R3 , R4 y V son como se define para un compuesto de la fórmula (I). Hal es flúor, cloro, bromo o yodo. R10 es bencilo o t-butilo. Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo que se elimina en la Etapa 6 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 10 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción.
La Etapa 1 se puede llevar a cabo con un catalizador de ácido adecuado, tal como P(OPh)2(O)OH, TFA o Yb(OTf)3, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada, tal como 60°C, durante un periodo de por ejemplo 18 horas.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, tal como piridina, DIPEA o trietilamina, opcionalmente en combinación con DMAP, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada tal como 21 °C, durante un periodo de, por ejemplo, 4 horas.
La Etapa 3 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de triflación tal como Tf2O, reactivo de Comin, o N,N-bis(trifluorometilsulfonil) anilina opcionalmente en la presencia de DMAP, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, THF, tolueno o DMF, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de por ejemplo 3 hora.
La Etapa 4a es una etapa de hidrogenación que se puede llevar a cabo en la presencia de Pd/C y H2 o formiato de amonio (hidrogenación por transferencia) en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o EtOAc, a una temperatura adecuada tal como 50°C, durante un periodo de, por ejemplo, 1 hora.
La Etapa 4b se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora
La Etapa 5 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3 , PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos y BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 6a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 6b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 6c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 11:
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ETAPA &
etapa de
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$1 se requiere
en el que R1, R2 , R3 , R5 y V son como se define para un compuesto de la fórmula (I). R10 es bencilo o t-butilo. Hal es flúor, cloro, bromo o yodo. Si V comprende una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo, que se elimina en la última etapa de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 11 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1a es una etapa de hidrogenación que se puede llevar a cabo en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o EtOAc, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 72 horas.
La Etapa 1b se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora
La Etapa 2 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCL(dppf), Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos y BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 3 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de desmetilación tal como BBr3, HBr o TMSCl/Nal, en un disolvente adecuado, tal como MeCN o DCM, a una temperatura adecuada, tal como 55°C, durante un periodo de por ejemplo 3 horas.
La Etapa 4 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de triflación tal como reactivo de Comin, N,N-bis(trifluorometilsulfonil) anilina, o Tf2O, opcionalmente en la presencia de DMAP, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, THF, tolueno o DMF, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo de por ejemplo 1 hora.
La Etapa 5 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como PdCl2(dppf), PdCl2 (PPh3 )2 , o Pd(PPh3 )2 una base adecuada, tal como trietilamina o amoniaco, un ácido adecuado tal como ácido fórmico en un disolvente adecuado, tal como DMF, metanol o 1,4-dioxano a una temperatura adecuada, tal como 60°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora.
La Etapa 6a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 6b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 6c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 12:
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en el que R1, R3 , R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I). Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo, que se elimina en la Etapa 3 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 12 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de desmetilación tal como TBAF o Selectfluor, TMSCl/KF, en un disolvente adecuado, tal como THF, MeCN, o DMF, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo de por ejemplo 1 hora.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de metilación tal como MeI, en un disolvente adecuado, tal como THF, d Mf , o tolueno, en la presencia de una base fuerte tal como NaH, BuLi o LDA, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de por ejemplo 5 horas.
La Etapa 3a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 3b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 3c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 13:
Figure imgf000029_0001
sa en el que R1, R2 , R3 , R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I). R11 es alquilo C1-4. Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo, que se elimina en la Etapa 5 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 13 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como KOH, NaOH, o K2CO3 , en un disolvente aprótico adecuado, tal como MeCN, DMF o THF, a una temperatura adecuada, tal como 50°C, durante un periodo de por ejemplo 7 horas.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo en la presencia de a catalizador de rodio, tal como (PPh3)3Rh(CO)H, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, THF o tolueno, a una temperatura adecuada tal como 60°C, durante un periodo de, por ejemplo, 2 horas.
La Etapa 3 se puede llevar a cabo con un catalizador de ácido adecuado, tal como P(OPh)2(O)OH, TFA o Yb(OTf)3, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada, tal como -78°C, durante un periodo de por ejemplo 5 horas.
La Etapa 4 se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, tal como piridina, DIPEA o tietilamina, opcionalmente en combinación con DMAP, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF 0 éter de dietilo, a una temperatura adecuada tal como 21 °C, durante un periodo de, por ejemplo, 1 hora.
La Etapa 5a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 5b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 5c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 14:
Figure imgf000030_0001
en el que Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I). Si V o R4 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo, que se elimina en la Etapa 5 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 14 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 se puede llevar a cabo con un catalizador de ácido adecuado, tal como P(OPh)2(O)OH, TFA o Yb(OTf)3, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de por ejemplo 16 horas.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, tal como piridina, DIPEA o tietilamina, opcionalmente en combinación con DMAP, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada tal como 21 °C, durante un periodo de, por ejemplo, 3 horas.
La Etapa 3 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de oxidación tal como mCPBA, H2O2 , o KMnO4/MnO2, en un disolvente adecuado, tal como DCM, tolueno, o THF, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo de por ejemplo 1 hora.
La Etapa 4 se puede llevar a cabo al tratar con un agente de oxidación tal como mCPBA, H2O2 , o KMnO4/MnO2, en un disolvente adecuado, tal como DCM, tolueno, o THF, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo de por ejemplo 1 hora.
La Etapa 5a (en la que el grupo de protección es BOC) se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 5b (en la que el grupo de protección es FMOC) se puede llevar a cabo con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 5c (en la que el grupo de protección es Cbz o bencilo) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
Esquema 15:
Figure imgf000031_0001
en el que Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la formula (I). Hal es cloro, bromo o yodo. R8 es una amina apropiada; Si V o R8 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo, que se elimina Etapa 4 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 1 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción.
La Etapa 1 es una etapa de hidrogenación que se puede llevar a cabo en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o EtOAc, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 4 horas.
La Etapa 2 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCh(dppf), Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4 , un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos y BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo adecuado, tal como 1 hora; o alternativamente bajo calentamiento en un disolvente adecuado, tal como NMP, DMSO, o DMF, en la presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, trietilamina o piridina, a una temperatura apropiada, por ejemplo 150°C, durante un periodo de, por ejemplo, 30 min.
La Etapa 3 es un proceso de formación de enlace amida que se puede llevar a cabo al activar el ácido como un cloruro de ácido mediante reacción con un agente de cloración adecuado, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o POCl3, en un disolvente adecuado, tal como DCM, cloroformo o DCE a una temperatura apropiada, por ejemplo 0 °C; o mediante reacción con un grupo de activación adecuado, tal como HATU, COMU o DCC, en un disolvente apropiado, tal como DMF, THF o DCM, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo DIPEA, trietilamina o piridina, a una temperatura apropiada, tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 90 min.
La Etapa 4 se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 5 es una etapa de hidrólisis y se puede llevar a cabo en la presencia de un hidróxido acuoso, tal como LiOH, NaOH o KOH, en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, DMF o etanol, a una temperatura apropiada, por ejemplo 21°C, durante un periodo de, por ejemplo, 2.5 horas.
Esquema 16:
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O O HN ETAPA 5
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sj se requiere.n.
R^ ^v Nv R7
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en el que Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I). Hal es cloro, bromo o yodo. R8 es una amina apropiada; Si V o R8 comprenden una amina libre, esta se protegerá por un grupo de protección adecuado tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo, que se elimina en la Etapa 5 de la síntesis.
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 16 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción La Etapa 1 se puede llevar a cabo con ácido clorosulfónico, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE o cloroformo, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de por ejemplo 16 horas
La Etapa 2 se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, tal como piridina, DIPEA o tietilamina, en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE o cloroformo, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo 3 horas
La Etapa 3 es una etapa de hidrogenación que se puede llevar a cabo en la presencia de Pd/C y H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o EtOAc, a una temperatura adecuada tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo 4 horas
La Etapa 4 se puede llevar a cabo con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, PdCh(dppf), Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos y BINAP, una base adecuada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 o K3PO4 , en un disolvente adecuado, tal como tolueno, THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, durante un periodo de, por ejemplo 1 hora
La Etapa 5 se puede llevar a cabo con un ácido adecuado, tal como HCl en 1,4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo 1 hora.
Esquema 17:
Figure imgf000033_0001
en el que Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I).
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 17 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción La Etapa i se puede llevar a cabo al hacer reaccionar con bromuro de cianógeno y i-hidroxipropan-2-ona en la presencia de una base apropiada, tal como Na2CO3, K2CO3 o Cs2CO3, en un disolvente adecuado, tal como THF, éter de dietilo o 1,4- dioxano, a una temperatura adecuada, tal como -20°C, durante un periodo de, por ejemplo 20 horas La Etapa 2 se puede llevar a cabo al hacer reaccionar con isotiocianato de benzoilo en un disolvente adecuado, tal como DCM, cloroformo o DCE a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo adecuado, tal como 16 horas; seguido mediante reacción en la presencia de una base apropiada, tal como K2CO3 , Na2CO3 o Cs2CO3, en un disolvente adecuado, tal como metanol, THF y agua, a una temperatura adecuada, tal como 21°C, durante un periodo de, por ejemplo 4 horas
La Etapa 3 se puede llevar a cabo al hacer reaccionar con 1-cloropropan-2-ona en la presencia de un ácido adecuado, tal como HCl, H2SO4 o HBr, en un disolvente adecuado, tal como etanol, metanol o IPa , a una temperatura adecuada, tal como 80°C, durante un periodo de, por ejemplo 2 horas.
Esquema 18:
Figure imgf000033_0002
en el que R1, R2 , R3 R4, R5 , V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de la fórmula (I).
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 18 se pueden utilizar las siguientes condiciones de reacción La Etapa 1 se puede llevar a cabo con un catalizador de ácido quiral adecuado, tal como 4-óxido de (11 bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una referencia bibliográfica véase JACS, 2011, 133, 14804), en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM, DCE, cloroformo, THF o éter de dietilo, a una temperatura adecuada, tal como 0°C, durante un periodo de, por ejemplo 40 horas. De esta manera, en una realización la invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
Figure imgf000034_0001
en la que Ri R2 , R3 , R4, R5 , W, X, Y y Z son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VIII) V-Hal (VIII)
en la que V es como se definió anteriormente y Hal es flúor, cloro, bromo o yodo, en la presencia de un catalizador, un ligando de fosfina y una base; opcionalmente seguido por una etapa de desprotección si se requiere. En una realización el catalizador es Pd2(dba)3. En una realización la base es tert-butóxido de sodio. En una realización el ligando de fosfina es DavePhoss o BrettPhos.
En otra realización la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIV)
Figure imgf000034_0002
en la que R1 R2 , R3 , R5, V, W, Y y Z son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XXXIV) H-R4 (XXXIV)
en la que R4 es -NHR9 , N(alquilo C1-6)-R9 o un anillo heteroaromático o heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; y R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, heterociclilo o heteroaromático, en la presencia de un catalizador adecuado y un ligando de fosfina; opcionalmente seguido por una etapa de desprotección si se requiere. En una realización el catalizador es Pd2(dba)3. En una realización el ligando de fosfina es BINAP.
En otra realización la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIV)
Figure imgf000034_0003
en la que R1 R2 , R3 , R5, V, W, Y y Z son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XXXV) R-R4 (XXXV)
en la que R4 es -NHR9 , N(alquilo C1-6)-R9 o un anillo heteroaromático o heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, heterociclilo o heteroaromático; y R se selecciona de -B(OH)2 , -BF3K y
Figure imgf000034_0004
opcionalmente seguido por una etapa de desprotección si se requiere.
En otra realización la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXI)
Figure imgf000035_0001
en la que R1 R2 , R3 , R4, R5 , W, X, Y y Z son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VII Ib)
X-V (VII Ib)
en la que V es como se definió anteriormente y X es flúor o hidróxido; opcionalmente seguido por una etapa de desprotección si se requiere.
Se describe y no es parte de la invención un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (II) que comprende la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (III)
Figure imgf000035_0002
en la que R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R10, W, X, Y y Z son como se definió anteriormente.
Se describe y no es parte de la invención un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XXI) en la que R10 es t-butilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XX)
Figure imgf000035_0003
en la que R1 R2 , R3, R4 , R5 , W, X, Y y Z son como se definió anteriormente, con una base, por ejemplo hidróxido de potasio.
Se describe y no es parte de la invención un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (III) en la que R3 es metilo y R10 es bencilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV)
Figure imgf000035_0004
en la que R2 , R4 , R5 , W, X, Y y Z son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (IX)
Figure imgf000036_0001
en la que Ri es como se definió anteriormente, en la presencia de una base adecuada tal como piridina o DIPEA. En una realización la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base adecuada y DMAP.
En otra realización la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (IV) en la que R3 es metilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V)
Figure imgf000036_0002
con un compuesto de la fórmula (VII)
Figure imgf000036_0003
en la que R2 es como se definió anteriormente; y un compuesto de la fórmula (VIII)
Figure imgf000036_0004
en la que R4 , R5 , W, X, Y y Z son como se definió anteriormente, en la presencia de un catalizador de ácido adecuado por ejemplo, P(OPh)2(O)OH.
Se describe y no es parte de la invención un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (V) en la que R3 es metilo, que comprende la oxidación de un compuesto de la fórmula (VI)
Figure imgf000036_0005
en la presencia de un ligando de fosfina. En una realización el agente de oxidación es DIAD y el ligando de fosfina es PPh3.
Se describe y no es parte de la invención un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XX) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X)
Figure imgf000036_0006
en la que R1 R2 , R3 , R4, R5 , W, X, Y Z son como se definió anteriormente, con ácido acético y nitrito de sodio.
Los compuestos de las fórmulas (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (XI), (XIII), (XIIIa), (XIV), (XVII), (XVIIa), (XXIX), (XXX), (XXXIIa), (XXXIIb) y (XLv ) están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar fácilmente mediante métodos conocidos.
Aquellos expertos en la materia apreciarán que puede ser ventajoso proteger uno o más grupos funcionales de los compuestos descritos anteriormente. Se pueden encontrar ejemplos de grupos de protección y los medios para su eliminación en T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006). Los grupos de protección de amina adecuados incluyen acilo (por ejemplo, acetilo, carbamato (por ejemplo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que se pueden eliminar por hidrólisis (por ejemplo, utilizando un ácido tal como ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano o reductivamente (por ejemplo, hidrogenolisis de un grupo bencilo o benciloxicarbonilo o eliminación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo utilizando zinc en ácido acético), según corresponda. Otros grupos de protección de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF3 ) que se pueden eliminar por hidrólisis catalizada por base.
Se apreciará que en cualquiera de las rutas descritas anteriormente, se puede variar el orden preciso de las etapas sintéticas mediante las cuales se introducen los diversos grupos y fracciones en la molécula. Estará dentro de la experiencia del experto en la técnica garantizar que los grupos o fracciones introducidos en una etapa del proceso no se verán afectados por transformaciones y reacciones posteriores, y seleccionar el orden de las etapas sintéticas de acuerdo con lo anterior.
Los compuestos de la fórmula (I) y las sales de los mismos son inhibidores de bromodominio, y por lo tanto se considera que tienen utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio.
La presente invención por lo tanto proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia. El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo se puede utilizar en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio.
La presente invención por lo tanto proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o afecciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio. En una realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas. En otra realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas. En otra realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de infecciones víricas. En una realización adicional se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de cáncer.
También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio. En el presente documento se describe proporcionar el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónicas. En el presente documento se describe proporcionar el uso un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas. En otra realización se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones víricas. En el presente documento se describe proporcionar el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer.
De forma adecuada el sujeto en necesidad del mismo es un mamífero, particularmente un humano.
Como se utiliza en el presente documento, el término “cantidad efectiva” significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema o sujeto (por ejemplo, un humano) que se está buscando, por ejemplo, por un investigador o clínico. Adicionalmente, el término “cantidad terapéuticamente efectiva” significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no haya recibido dicha cantidad, resulte en un tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario mejorados, o una disminución de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal.
Se considera que los inhibidores de bromodominio son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o afecciones relacionadas con la inflamación sistémica o de tejido, las respuestas inflamatorias a la infección o hipoxia, la activación y proliferación celular, el metabolismo de los lípidos, la fibrosis y en la prevención y tratamiento de infecciones víricas.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eczema, dermatitis (que incluye dermatitis atópica), alopecia, vitiligo, dermatitis ampollosa, nefritis, vasculitis, hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, síndrome de Sjogren, sialoadenitis, oclusión de la vena central de la retina, oclusión de la vena retiniana ramificada, síndrome de Irvine-Gass (posterior a catarata y posterior a cirugía), retinitis pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatía de aves, membrana epirretinal, edema macular cistoide, telangiectasia parafoveal, maculopatías traccionales, síndromes de tracción vitreomacular, desprendimiento de retina, neurorretinitis, edema macular idiopático, retinitis, ojo seco (queratoconjuntivitis Sicca), queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis atópica, uveítis (tal como uveítis anterior, panuveítis, uveítis posterior, uveítis asociada a edema macular), escleritis, retinopatía diabética, edema macular diabético, distrofia macular relacionada con la edad, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I, arteritis de células gigantes, nefritis que incluyen nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos tales como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, Poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, Arteritis de Takayasu, pioderma gangrenoso, vasculitis con afectación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados.
En una realización la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es un trastorno del metabolismo de lípidos a través de la regulación de APO-A1 tal como hipercolesterolemia, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer.
En otra realización la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es un trastorno respiratorio tal como asma o enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias.
En otra realización la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica un trastorno inflamatorio sistémico tal como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple o enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
En otra realización la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es esclerosis múltiple.
En una realización adicional la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es Diabetes tipo I.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tal como sepsis, sepsis aguda, síndrome de sepsis, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria en adultos), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes postquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociadas a infecciones víricas tales como la influenza, el herpes zoster, el herpes simple y el coronavirus. En una realización, la enfermedad o afección que implica una respuesta inflamatoria a una infección con bacterias, un virus, hongos, un parásito o sus toxinas es la sepsis aguda.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con lesión por isquemiareperfusión, tales como infarto de miocardio, isquemia cerebro-vascular (apoplejía), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de bypass arterial coronaria, procedimientos de bypass cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o extremidad periférica.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones fibróticas tales como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis postoperatoria, formación de cicatrices queloides, esclerodermia (incluida la morfea) y fibrosis cardíaca.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones víricas tales como infecciones y reactivaciones de herpes simple, herpes labial, infecciones y reactivaciones de herpes zoster, varicela, culebrilla, virus del papiloma humano (HPV), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), neoplasia cervical, infecciones por adenovirus, que incluyen enfermedades respiratorias agudas, infecciones por poxvirus tales como la viruela de vaca y la viruela y el virus de la peste porcina africana. En una realización, la infección vírica es una infección por HPV de la piel o epitelios cervicales. En otra realización, la infección vírica es una infección latente por VIH.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, que incluyen los hematológicos (como la leucemia, linfoma y mieloma múltiple), epiteliales, que incluyen carcinomas de pulmón, mama y colon, carcinomas de línea media, tumores mesenquimales, hepáticos, renales y neurológicos.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de uno o más cánceres seleccionados de cáncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, cáncer colorrectal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, carcinoma de células epidermoides, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de sarcoma, osteosarcoma, célula gigante tumor de hueso, cáncer de tiroides, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia de célula T linfoblástica aguda, plamacitoma, leucemia de células grandes inmunoblástica, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, leucemia de linaje mixta, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células T linfoblástico, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer de cérvix, cáncer endometrial, cáncer renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de glándula salival, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofarangeal, cáncer bucal, cáncer de boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal), carcinoma NUT de línea media y cáncer testicular.
En una realización el cáncer es una leucemia, por ejemplo una leucemia seleccionada de leucemia monocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de linaje mixto (MLL). En otra realización el cáncer es carcinoma de NUT-de línea media. En otra realización el cáncer es mieloma múltiple. En otra realización el cáncer es un cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC). En otra realización el cáncer es un neuroblastoma. En otra realización el cáncer es linfoma de Burkitt. En otra realización el cáncer es cáncer cervical. En otra realización el cáncer es cáncer de esófago. En otra realización el cáncer es cáncer de ovario. En otra realización el cáncer es cáncer de mama. En otra realización el cáncer es cáncer colarrectal.
En una realización, la enfermedad o afección para la que se indica un inhibidor de bromodominio se selecciona de enfermedades asociadas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, tales como sepsis, quemaduras, pancreatitis, traumatismo mayor, hemorragia e isquemia. En esta realización, el inhibidor de bromodominio se administraría en el momento del diagnóstico para reducir la incidencia de: SIRS, el inicio del choque, el síndrome de disfunción multiorgánica, que incluye el inicio de la lesión pulmonar aguda, ARDS, lesión renal aguda, hepática, cardíaca. o gastrointestinal y mortalidad. En otra realización, el inhibidor de bromodominio se administraría antes de los procedimientos quirúrgicos u otros asociados con un alto riesgo de sepsis, hemorragia, daño de tejido extenso, SIRS o MODS (síndrome de disfunción de múltiples órganos). En una realización particular, la enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de bromodominio es sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico y endotoxemia. En otra realización, el inhibidor de bromodominio está indicado para el tratamiento de pancreatitis aguda o crónica. En otra realización, el bromodominio está indicado para el tratamiento de quemaduras.
Como se utiliza en el presente documento, la referencia al “tratamiento” de una enfermedad o afección particular incluye la prevención o profilaxis de dicha enfermedad o afección.
El término “enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio” pretende incluir todas y cada una de las enfermedades o afecciones anteriores.
Se describe en el presente documento un método para inhibir un bromodominio que comprende poner en contacto el bromodominio con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Si bien es posible que para uso en terapia, un compuesto de fórmula (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueda administrar como producto químico en crudo, es común presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica.
La presente invención, por lo tanto, proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables son como se describen anteriormente. El(los) vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no ser perjudiciales para el receptor del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en este documento.
Dado que los compuestos de fórmula (I) están destinados para uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, por lo menos 85% puros, especialmente por lo menos 98% puros (% en una base de peso por peso).
Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o sub dosis, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Dichas dosis unitarias pueden por lo tanto administrarse más de una vez al día. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o sub dosis diaria (para administración más de una vez al día), como se mencionó anteriormente en este documento, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, por ruta oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica), ocular (que incluye tópica, intraocular, vía subconjuntival, episcleral, sub-Tenon), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, al llevar en asociación el ingrediente activo con el(los) vehículo(s) o excipiente(s).
En una realización, la composición farmacéutica se adapta para administración parenteral, particularmente administración intravenosa.
En una realización, la composición farmacéutica se adapta para administración oral
En una realización la composición farmacéutica se adapta para administración tópica.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la composición sea isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas y frascos sellados, y se pueden almacenar en un estado secado por congelamiento (liofilizado) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones., inmediatamente antes de uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o cordones; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos adecuados para incorporar en comprimidos o cápsulas se pueden preparar al reducir el compuesto a un tamaño fino adecuado (por ejemplo, mediante micronización) y mezclando con un vehículo farmacéutico preparado de manera similar, tal como un carbohidrato comestible, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se pueden preparar al preparar una mezcla en polvo, como se describió anteriormente, y al rellenar cápsulas de gelatina formadas. Se pueden agregar deslizantes y lubricantes como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. También se puede agregar un agente disgregante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Más aún, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, deslizantes, lubricantes, agentes edulcorantes, aromas, agentes desintegrantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, al preparar una mezcla en polvo, granular o pegar, agregar un lubricante y desintegrante y presionar en los comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara al mezclar el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o base como se describió anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un aliginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la solución tal como parafina, un acelerador de resorción, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular al humedecer con un aglutinante como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzar a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar a través de la máquina de comprimidos y el resultado es que se formen imperfectamente trozos divididos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar que se peguen a las matrices formadoras de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime luego en comprimidos. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre y se pueden comprimir en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o pegado. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en una capa de sellado de laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden agregar colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de unidades de dosificación de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar al disolver el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular al dispersar el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Las composiciones para administración oral se pueden diseñar para proporcionar un perfil de liberación modificado para mantener o de otro modo controlar la liberación del agente terapéuticamente activo.
Cuando sea apropiado, las composiciones de dosificación unitaria para administración oral se pueden microencapsular. La composición se puede preparar para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, al recubrir o incrustar material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, emulsiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, espumas, pulverizadores, aerosoles o aceites. Dichas composiciones farmacéuticas pueden incluir aditivos convencionales que incluyen, pero no se limitan a, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración de fármacos, cosolventes, emolientes, propulsores, agentes modificadores de la viscosidad (agentes gelificantes), surfactantes y vehículos. En una realización, se proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración tópica que comprende entre el 0.01 y el 10%, o entre el 0.01 y el 1% del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en peso de la composición.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones se aplican preferiblemente como una pomada, crema, gel, spray o espuma tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas al ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso. Las composiciones que se administrarán al ojo tendrán un pH y una osmolalidad compatibles oftálmicamente. Se pueden incluir uno o más agentes de ajuste del pH y/o agentes tamponadores oftálmicamente aceptables en una composición de la invención, que incluyen ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio y lactato de sodio; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos ácidos, bases y tampones se pueden incluir en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un rango oftálmicamente aceptable. Una o más sales oftálmicamente aceptables pueden incluirse en la composición en una cantidad suficiente para llevar la osmolalidad de la composición a un rango oftálmicamente aceptable. Dichas sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito.
El dispositivo de suministro ocular se puede diseñar para la liberación controlada de uno o más agentes terapéuticos con múltiples tasas de liberación definidas y cinética y permeabilidad de dosis sostenidas. La liberación controlada se puede obtener a través del diseño de matrices poliméricas que incorporan diferentes opciones y propiedades de polímeros biodegradables/bioerosionables (por ejemplo, acetato de poli(etileno vinilo) (EVA), PVA superhidrolizado), hidroxialquilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxipropil metil Celulosa (HPMC), policaprolactona, ácido poli(glicólico), ácido poli(láctico), polianhídrido, de pesos moleculares de polímeros, cristalinidad de polímeros, relaciones de copolímero, condiciones de procesamiento, acabado de la superficie, geometría, adición de excipientes y recubrimientos poliméricos que mejorarán la difusión de fármaco, erosión, disolución y osmosis.
Las composiciones farmacéuticas para el suministro ocular también incluyen una composición acuosa gelificable in situ. Dicha composición comprende un agente gelificante en una concentración eficaz para promover la gelificación en contacto con el ojo o con fluido lagrimal. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros termoestables. El término “gelificable in situ” como se utiliza en este documento incluye no solo líquidos de baja viscosidad que forman geles al contacto con el ojo o con el líquido lagrimal, sino que también incluyen líquidos más viscosos tales como geles semifluidos y tixotrópicos que muestran una viscosidad sustancialmente mayor o rigidez del gel tras la administración al ojo. Véase, por ejemplo, Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57:1595-639, incorporado en el presente documento por referencia para los propósitos de sus enseñanzas de ejemplos de polímeros para uso en el suministro ocular de fármacos.
Las formas de dosificación para administración nasal o inhalada se pueden formular convenientemente como aerosoles, soluciones, suspensiones, geles o polvos secos.
Para composiciones adecuadas y/o adaptadas para administración por inhalación, se prefiere que el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se encuentre en una forma de tamaño de partícula reducida, por ejemplo, obtenido por micronización. El tamaño de partícula preferible del compuesto o sal de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) se define por un valor D50 de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 micrones (por ejemplo, medido utilizando difracción láser).
Las formulaciones de aerosol, por ejemplo para administración inhalada, pueden comprender una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de aerosol se pueden presentar en cantidades simples o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o recarga para utilizar con un dispositivo atomizador o inhalador. Alternativamente, el contenedor sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora (inhalador de dosis medida) que está destinado a la eliminación una vez que se hayan agotado los contenidos del contenedor.
Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, preferiblemente contiene un propulsor adecuado a presión, como aire comprimido, dióxido de carbono o un propulsor orgánico, tal como un hidrofluorocarbono (HFC). Los propulsores de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tomar la forma de un atomizador de bomba. El aerosol presurizado puede contener una solución o una suspensión del compuesto activo. Esto puede requerir la incorporación de excipientes adicionales, por ejemplo, cosolventes y/o surfactantes para mejorar las características de dispersión y la homogeneidad de las formulaciones en suspensión. Las formulaciones de soluciones también pueden requerir la adición de cosolventes tales como el etanol.
Para composiciones farmacéuticas adecuadas y/o adaptadas para administración inhalada, la composición farmacéutica puede ser una composición inhalable de polvo seco. Dicha composición puede comprender una base en polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (preferiblemente en forma de tamaño de partícula reducido, por ejemplo, en forma micronizada), y opcionalmente, un modificador de rendimiento tal como L-leucina u otro aminoácido y/o sal metálica de ácido esteárico tal como estearato de magnesio o calcio. Preferiblemente, la composición inhalable de polvo seco comprende una mezcla de polvo seco de lactosa, por ejemplo, lactosa monohidrato y el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Dichas composiciones se pueden administrar al paciente utilizando un dispositivo adecuado tal como el dispositivo DISKUS®, comercializado por GlaxoSmithKline que se describe, por ejemplo, en el documento GB 2242134 A.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular como una formulación fluida para suministro desde un dispensador de fluido, por ejemplo un dispensador de fluido que tiene una boquilla dispensadora o un orificio dispensador a través del cual una dosis medida de la formulación fluida se suministra tras la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bomba del dispensador de fluido. Dichos dispensadores de fluidos están provistos generalmente de un depósito de múltiples dosis medidas de la formulación fluida, pudiendo dispensarse las dosis sobre accionamientos de bomba secuenciales. La boquilla u orificio de dispensación se puede configurar para su inserción en las fosas nasales del usuario para dispensar por pulverización la formulación fluida en la cavidad nasal. Un dispensador de fluido del tipo mencionado anteriormente se describe e ilustra en el documento WO-A-2005/044354.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, dependerá de una serie de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del sujeto, la condición precisa que requiere el tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la ruta de administración, y en última instancia, será a discreción del médico o veterinario encargado. En la composición farmacéutica, cada unidad de dosificación para administración oral o parenteral contiene preferiblemente de 0.01 a 3000 mg, más preferiblemente de 0.5 a 1000 mg, de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre. Cada unidad de dosificación para administración nasal o inhalada contiene preferiblemente de 0.001 a 50 mg, más preferiblemente de 0.01 a 5 mg, de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0.01 mg a 3000 mg por día, de 0.5 a 1000 mg por día o de 100 mg a 2500 mg por día, o una dosis nasal o inhalada de 0.001 a 50 mg por día o de 0.01 a 5 mg por día, del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre. Esta cantidad se puede administrar en una sola dosis por día o más, generalmente en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis por día, de tal manera que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal del mismo, se puede determinar como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) per se.
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden, por lo tanto, la administración de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y el uso de por lo menos otro agente terapéuticamente activo. Preferiblemente, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos otro agente terapéuticamente activo. Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el/los otro(s) agente(s) terapéuticamente activo(s) se pueden administrar juntos en una sola composición farmacéutica o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades de los compuesto(s) de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el/los otro(s) agente(s) terapéuticamente activo(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Por lo tanto, en un aspecto adicional, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos.
De este modo, en un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la invención, se pueden utilizar en combinación con o incluir uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, seleccionados de antibióticos, antivíricos, glucocorticosteroides, agonistas beta-2 de antagonistas muscarínicos y análogos de la vitamina D3. En una realización adicional, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar en combinación con un agente terapéutico adicional que sea adecuado para el tratamiento del cáncer. Ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales se describen en Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica sería capaz de discernir qué combinaciones de agentes serían útiles con base en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Agentes terapéuticos adicionales para utilizar en combinación con el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-microtúbulos (tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca); complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes (tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos); agentes antibióticos (tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas); inhibidores de la topoisomerasa II (como las epipodofilotoxinas); antimetabolitos (tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato); inhibidores de topoisomerasa I (tales como las camptotecinas; hormonas y análogos hormonales); inhibidores de la ruta de transducción de señales (tales como los inhibidores del receptor de tiropsina); inhibidores de la angiogénesis de la tirosina quinasa no receptores; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; Moduladores epigenéticos o transcripcionales (tales como los inhibidores de histona desacetilasa) e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
Se apreciará que cuando el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con otros agentes terapéuticos normalmente administrados por ruta inhalada, intravenosa, oral o intranasal, la composición farmacéutica resultante se pueden administrar por las mismas rutas. Alternativamente, los componentes individuales de la composición se pueden administrar por diferentes rutas.
Una realización de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos de otros agentes terapéuticos.
Quedará claro para un experto en la materia que, cuando sea apropiado, el otro ingrediente o ingredientes terapéuticos se pueden utilizar en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o aminas o como sales de adición de ácidos, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas, tales como la solubilidad, del ingrediente terapéutico. También quedará claro que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos se pueden utilizar en forma ópticamente pura.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en forma de una composición farmacéutica y, por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar por los métodos descritos a continuación o por métodos similares. Por lo tanto, los siguientes Intermedios y Ejemplos sirven para ilustrar la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y no se deben considerar como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
Detalles experimentales generales
Todas las temperaturas referidas están en °C.
Los nombres de los siguientes compuestos se han obtenido utilizando el programa de denominación de compuestos “ACD Name Pro 6.02” o ChemDraw Ultra 12.0.
Abreviaturas
1,2-DCE 1,2-dicloroetano
AcOH ácido acético
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil
BBr3 tribromuro de boro
BOC tert-butiloxicarbonilo
BrettPhos 2-(dicicÍohexiÍfosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-i-propiÍ-1, l'-bifeniÍo BuLi butiÍÍitio
CaCO3 carbonato de caÍcio
reactivo de Comin N-(5-cÍoropiridin-2-iÍ)-1,1,1-trifÍuoro-N-((trifÍuorometiÍ)suÍfoniÍ) metanosuÍfonamida CS2CO3 carbonato de cesio
CHCÍ3 CÍoroformo
CV voÍumen de coÍumna
DavePhos 2-dicicÍohexiÍfosfino-2'-(dimetiÍamino)bifeniÍo
D6-DMSO dimetiÍsuÍfóxido deuterado
DCM dicÍorometano
DIAD azodicarboxiÍato de diisopropiÍo
DIPEA diisopropiÍetiÍamina
DMAP 4-dimetiÍaminopiridina
DMF dimetiÍformamida
DMSO dimetiÍsuÍfóxido
DPPA azida de difeniÍfosforiÍo
Et3N trietiÍamina
EtOAc acetato de etiÍo
FMOC fÍuoreniÍmetiÍoxicarboniÍo
H hora(s)
HATU hexafÍuorofosfato de O-(7-azabenzotriazoÍ-1-iÍ)-N,N,N',N'-tetrametiÍuronio HCÍ ácido cÍorhídrico
HCO2H ácido fórmico
IPA aÍcohoÍ isopropíÍico
i-PrOAc isopropiÍacetato
i-Pr2O éter de diisopropiÍo
K2CO3 carbonato de potasio
KOH hidróxido de potasio
LCMS cromatografía Ííquida-espectrometría de masas
LiOH hidróxido de Íitio
M moÍar (concentración)
Mcpba ácido meta-cÍoroperoxibenzoico
MDAP autoprep dirigida a masa
MeCN acetonitriÍo
MeI yoduro de metiÍo
MeOH metano!
Min minuto(s)
N normal (concentración)
N2 nitrógeno
Na2CO3 carbonato de sodio
Nal yoduro de sodio
NaH hidruro de sodio
NaNO2 nitrito de sodio
Na(OAc)3BH borohidruro triacetoxi de sodio
NaO‘Bu tert-butóxido de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NEt3 trietilamina
NMP N-metil-2-pirrolidona
OTf trifluorometanosulfonato
PEPPSI estabilización e iniciación de preparación de precatalizador mejorado con piridina Pd/C paladio sobre carbono
PdCl2(PPh)3 dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
PdCl2(dppf) dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
P(OPh)2(O)OH hidrógeno fosfato de difenilo
PPh3 trifenilfosfina
Rh cat. catalizador de rodio
Rt tiempo de retención
t.a. temperatura ambiente
SPE extracción de fase sólida
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBME éter de tert-butil metilo
Tf2O anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA ácido trifluoroacético
TPPTS sal de trisodio de 3,3',3”-fosfinidinetris(ácido bencenosulfónico)
TMSCI cloruro de trimetilsililo
THF tetrahidrofurano
UPLC cromatografía líquida de ultra rendimiento
XantPhos 1, 1 '-(9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[1, 1 -difenilfosfina
X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Yb(OTf)3 triflato de iterbio
Metodología de LCMS
Método fórmico
Condiciones LC
El análisis UPLC se realizó sobre una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7 |jm de diámetro de empaque) a 40°C.
Los disolventes empleados fueron:
A = 0.1% v/v de solución de ácido fórmico en agua
B = 0.1% v/v de solución de ácido fórmico en acetonitrilo
El gradiente empleado fue:
Figure imgf000046_0001
La detección UV fue una señal sumada de longitud de onda de 210 nm a 350 nm.
Condiciones MS
MS : Waters ZQ
Modo de ionización : electrorrociado positivo y negativo de escaneo alternativo
Rango de escaneo : 100 a 1000 AMU
Tiempo de escaneo : 0.27 s
Retardo entre escaneo : 0.10 s
Método HpH
Condiciones LC
El análisis UPLC se realizó sobre una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7 jm diámetro de empaque) a 40°C.
Los disolventes empleados fueron:
A = 10 mm hidrógeno carbonato de amonio en agua ajustado a pH10 con solución de amoniaco
B = acetonitrilo
El gradiente empleado fue:
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0003
La detección UV fue una señal sumada de longitud de onda de 210 nm a 350 nm.
Condiciones MS
MS : Waters ZQ
Modo de ionización : electrorrociado positivo y negativo de escaneo alternativo
Rango de escaneo : 100 a 1000 AMU
Tiempo de escaneo : 0.27 s
Retardo entre escaneo : 0.10 s
RMN
Los espectros se ejecutaron sobre una máquina de RMN de 400 mHz en ya sea 302 K o para espectros VT a 392­ 393 K.
Intermedio 1: prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo
Figure imgf000047_0001
Azodicarboxilato de diisopropilo (4.05 mL, 20.85 mmol) se agregó en forma de gotas durante 5 min a una solución de trifenilfosfina (5.47 g, 20.85 mmol) en THF (125 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 15 min y luego se agregó en forma de gotas ácido (2S,3R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-hidroxibutanoico (4.8 g, 18.95 mmol) en THF (50 mL) durante 10 min aún a -78 °C. La solución se agitó durante 1 h a -78 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente luego se evaporó en vacío y el residuo se cargó sobre un cartucho de sílice de 100 g y se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un gradiente 0-30% de acetato de etilo en ciclohexano. Se combinaron y evaporaron las fracciones deseadas en vacío para producir el producto como un sólido blanco (3.06 g).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.99 min, [MH]+ no observado.
Intermedio 2: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000047_0002
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de acetaldehído (0.027 mL, 0.475 mmol) en DCM seco (3 mL) se añadió 4-bromoanilina (82 mg, 0.475 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió a 0 °C. Se añadieron soluciones de hidrógeno fosfato de difenilo (12 mg, 0.048 mmol) en DCM seco (1.5 mL) y prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 1, 100 mg, 0.523 mmol) en DCM seco (1.5 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Luego se evaporó el disolvente in vacuo. El residuo se cargó en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente 0-30% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (129 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.23 min, [MH]+ = 389, 391.
Intermedio 3: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000048_0001
((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 2, 284 mg, 0.728 mmol) se recogió en diclorometano seco (DCM) (5 mL) bajo nitrógeno a t.a. Se añadieron piridina (0.177 mL, 2.185 mmol) luego cloruro de acetilo (0.078 mL, 1.092 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se sometió a partición entre acetato de etilo (40 mL) y bicarbonato de sodio saturado (20 mL). La capa orgánica se extrajo y se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) y luego se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El producto crudo se recogió en el mínimo de DCM y se aplicó a un cartucho de sílice de 100 g y se eluyó con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (286 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 431,433.
Intermedio 4: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000048_0002
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de acetaldehído (1.35 mL, 24.0 mmol) en DCM seco (130 mL) se añadió anilina (2.19 mL, 24 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió a 0 °C. Se añadieron soluciones de hidrógeno fosfato de difenilo (0.60 g, 2.40 mmol) en DCM seco (60 mL) y prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 5.05 g, 26.4 mmol) en DCM seco (60 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió acetaldehído (1.347 mL, 24.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió acetaldehído (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió acetaldehído (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se evaporó el disolvente in vacuo, el residuo se cargó en dos cartuchos de sílice de 100 g y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente 0-30% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas de ambas purificaciones se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (3.65 g). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.08 min, [MH]+ = 311.
Intermedio 5: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000048_0003
Una solución de ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 4, 3.22 g, 10.37 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (75 mL) se trató con piridina (2.51 mL, 31.1 mmol) y cloruro de acetilo (1.11 mL, 15.56 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y luego se lavó con HCI ac. 2M (50 mL) seguido de bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido color beige (3.61 g, 10.24 mmol, 99 % de rendimiento). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.01 min, [MH]+ = 353.
Intermedio 6: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000049_0001
((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 5, 3.55 g, 10.07 mmol) se disolvió en metanol (100 mL) y luego se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (t.a., modo H2 completo) para dar un filtrado incoloro. Este filtrado se concentró in vacuo para dar el producto como un aceite incoloro que cristalizó con el tiempo para convertirse en un sólido color beige (2.27 g). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.38 min, [MH]+ = 219.
Intermedio 7: 4-(3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000049_0002
A un tubo de ensayo se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6, 100 mg, 0.458 mmol), 4-(3-bromofenil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (0.127 mL, 0.550 mmol), tris(dibenc¡lidenacetona)dipaladio(0) (20.97 mg, 0.023 mmol), DavePhos (18.03 mg, 0.046 mmol), tert-butóxido de sodio (66.0 mg, 0.687 mmol) y 1,4-dioxano (4 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100 °C en un reactor Green House durante 1 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (183.6 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.23 min, [MH]+ = 479.
Intermedio 8: ((2S,3R,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000049_0003
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 4-bromoanilina (5 g, 29.1 mmol) en diclorometano seco (DCM) (80 mL) se añadió propionaldehído (2.31 mL, 32.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se enfrió a 0 °C. A la solución se le añadió hidrógeno fosfato de difenilo (0.727 g, 2.91 mmol) en diclorometano (DCM) seco (30 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 6.1). g, 31.9 mmol) en diclorometano seco (DCM) (30 mL). La solución se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se dejó calentar a t.a. con agitación durante el fin de semana. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat- ac. (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL). Los orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dejar el producto crudo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna instantánea. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 340 g y se eluyó usando un sistema de disolventes graduados de 0-30 % de acetato de etilo en ciclohexano. La combinación y la evaporación de las fracciones deseadas dieron el producto como un sólido blanquecino (10 g).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.29 min, [MH]+ = 403, 405.
Intermedio 9: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000050_0001
A una solución de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 8, 1.21 g, 3.0 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (30 mL) se añadió piridina (0.726 mL, 9.0 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0.321 mL, 4.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y la mezcla de reacción se sometió a partición. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y evaporaron in vacuo. El sólido se disolvió en DCM y se cargó en un cartucho de sílice de 100 g y se purificó usando un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo y se secó en el horno de vacío para dar el producto requerido como un sólido blanco/amarillo pálido (1.15 g, 2.59 mmol, 86%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.17 min, [MH]+ = 445, 447.
Intermedio 10: Bromhidrato de rac-t-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000050_0002
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 9, 550 mg, 1.235 mmol) se recogió en etanol (10 mL) y se trató con Pd/C al 10 % (50 mg, 0.235 mmol) y se dejó agitar en una atmósfera de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se eliminó filtrando a través de Celite y lavando con más EtOH, el filtrado se concentró y se secó para dar el producto como un sólido de color ante (369 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.47 min, [MH]+ = 216 (pérdida de NH^).
Intermedio 11 rac-'/-('(2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4 dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000050_0003
La 2-bromo-6-metilpiridina (0.36 mL, 3.10 mmol), bromhidrato de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 10, 360 mg, 1.55 mmol), DavePhos (45.2 mg, 0.115 mmol), Pd2(dba)3 (63.1 mg, 0.069 mmol), tert-butóxido de sodio (155 mg, 1.609 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo y se dejó en agitación a 100 °C durante 4 h. La reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 18 h adiciopnales y luego se trató con más Pd2(dba)3 (63.1 mg, 0.069 mmol) y DavePhos (45.2 mg, 0.115 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 24 h. La reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó usando una frita hidrófoba y se concentró hasta un sólido color marrón. Este sólido se purificó usando una columna de sílice de 25 g eluyendo con un gradiente de EtOAc:ciclohexano 0-50 %. Se eluyó un pico principal pero con un hombro, las fracciones sin hombro se combinaron y concentraron para dar el producto como un sólido color marrón claro (167 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 324.
Intermedio 12: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000051_0001
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 4-bromoanilina (4.03 g, 23.43 mmol) en diclorometano seco (DCM) (60 mL) se añadió ciclopropanocarbaldehído (1.75 mL, 23.42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se enfrió a 0 °C. A la solución se le añadió hidrógeno fosfato de difenilo (0.586 g, 2.343 mmol) en diclorometano seco (DCM) (30 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1,4.9). g, 25.6 mmol) en diclorometano seco (DCM) (30 mL). La solución se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se dejó calentar a t.a. con agitación durante el fin de semana. La mezcla de reacción se lavó con NaOH ac.
2M (60 mL) seguido de agua (60 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se cargó en CHCb (25 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 330 g usando un gradiente de 0-40 % de EtOAc en ciclohexano. Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanquecino (8.17 g, 19.67 mmol, 84%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.30 min, [MH]+ = 415, 417.
Intermedio 13: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo
Figure imgf000051_0002
((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetramdroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 12, 8.17 g, 19.67 mmol) y piridina (4.77 mL, 59.0 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (120 mL) se trató con cloruro de acetilo (2.1 mL, 29.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1.5 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y luego se lavó con HCI ac. 2M (50 mL) seguido de NaHCO3 sat. ac. (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanquecino (9.03 g, 19.74 mmol, 100%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 457, 459.
Intermedio 14: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H) il)etanona
Figure imgf000051_0003
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 13, 2.51 g, 5.49 mmol), Pd/C al 10 % (400 mg, 3.76 mmol) y formiato de amonio (3.46 g, 54.9 mmol) se añadieron todos a un matraz bajo nitrógeno. A esto se añadió etanol (50 mL) y acetato de etilo (15 mL), formando una suspensión tanto del material de partida como del catalizador. La suspensión se agitó a reflujo durante ~1 h. La mezcla de reacción se lavó a través de un cartucho de Celite de 10 g con etanol, seguido de acetato de etilo y la mezcla se recogió. El disolvente filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar un sólido en polvo blanco (1.79 g). El sólido se disolvió en metanol cargado en un cartucho SCX-2 SPE de 50 g, se lavó con 4 CV de MeOH y el producto se eluyó con 4 CV de amoníaco metanólico 2M. Las fracciones apropiadas se recogieron y evaporaron in vacuo para producir un aceite claro, de color amarillo pálido. El aceite se mantuvo a alto vacío durante la noche para proporcionar un sólido cristalino blanco (1.2003 g, 4.91 mmol, 90%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 245.
Intermedio 15: ciclobutanocarbaldehído
Figure imgf000052_0001
A una solución de ciclobutilmetanol (1.0 g, 11.61 mmol) en DCM anhidro (10 mL) se añadió una solución de KBr al 24 % en agua (0.63 mL, 11.61 mmol). A esta mezcla se añadió una solución de sat. NaHCO3 (ac.) (1.5 mL, 11.61 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. A esto se le añadió TEMPO (18 mg, 0.115 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se cargó lentamente solución de hipoclorito de sodio al 5% (1.9 mL, 30.8 mmol) en la mezcla y se agitó durante 30 min. Luego una solución de KH al 8.25%2PO4 en agua (4.0 mL, 11.61 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min más mientras se calentaba a t.a. Se permitió que las capas se separaran y la capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y luego sobre MgSO4. La capa orgánica se dividió en porciones de 2 x ~ 5 mL. Una porción se evaporó cuidadosamente al vacío en un baño de hielo/agua para eliminar la mayor parte del disolvente. La goma de color amarillo resultante (-0,5 g) que contenía el alcohol de partida es el componente principal con un 10% del aldehído deseado presente. La segunda solución separada de 5 mL de DCM se añadió a la goma para dar una solución que contenía el producto. LCMS sin pico/ion de masa observado.
Intermedio 16: ((2S,3S,4R)-2-ciclobutil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000052_0002
A una solución de ciclobutanocarbaldehído (para una preparación, véase el Intermedio 15, 100 mg, 1.19 mmol) en DCM anhidro (5 mL)* bajo nitrógeno, se añadió anilina (100 pl, 1.095 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se enfrió a 0 °C. A la solución se añadió hidrógeno fosfato de difenilo (27 mg, 0.110 mmol) en DCM anhidro (2.0 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (209 mg, 1.095 mmol) en DCM anhidro (1.0 mL). mL). La mezcla se agitó a 0 °C bajo nitrógeno durante 1 h, luego se dejó calentar a t.a. durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat. (ac.) (10 mL) seguido de agua (10 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó al vacío. La goma se cargó en CHCb (5 mL) y se purificó por cromatografía en columna en un cartucho de sílice de 100 g utilizando un gradiente de 0-40 % de EtOAc en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanco (264 mg, 0.753 mmol, 69%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.28 min, [MH]+ = 351.
*mezcla cruda de ciclobutanocarbaldehído (-10%) y ciclobutilmetanol en DCM (5 mL). La masa de ciclobutanocarbaldehído en la rejilla se estimó a partir de RMN de N24241-62-100 contenido en la mezcla cruda.
Intermedio 17: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclobutil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000052_0003
A una solución agitada de ((2S,3S,4R)-2-ciclobutil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 16, 259 mg, 0.739 mmol) en DCM (3 mL) y piridina (0.179 mL, 2.217 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C se añadió cloruro de acetilo (0.079 mL, 1.11 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a 0 °C y luego se dejó calentar a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó secuencialmente con solución acuosa de HCl 0.5 M (10 mL), solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó y se secó a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido se cargó en CHCb (3 mL) y se purificó por cromatografía en columna en un cartucho de sílice de 50 g usando un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanco (253 mg, 0.645 mmol, 87%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 393.
Intermedio 18: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclobutil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000053_0001
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclobutil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 17, 248 mg, 0.632 mmol) en metanol (12 mL) se hidrogenó usando el H-Cube (t.a., modo H2 completo, tasa de flujo de 1 mL/min) y un CatCart 30 de Pd/C al 10 % como catalizador. El eluyente se evaporó al vacío para dar el producto como un aceite incoloro (159 mg, 0.615 mmol, 97%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.55 min, [M]+ = 228 (pérdida de NH2-).
Intermedio 19: ((2S,3S,4R)-2-isopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4 il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000053_0002
A una solución de isobutiraldehído (0.147 mL, 1.611 mmol) en DCM anhidro (3.0 mL) bajo nitrógeno se añadió anilina (0.147 mL, 1.611 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se enfrió a -45 °C (baño de acetonitrilo/hielo seco). A la solución se añadió hidrógeno fosfato de difenilo (40 mg, 0.160 mmol) en DCM anhidro (0.5 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 308 mg, 1.61 mg). mmol) en Dc M anhidro (0.5 mL). La mezcla se agitó a -45 °C bajo nitrógeno durante 1 h, luego se dejó calentar a t.a. durante 20 h. La suspensión se filtró. El sólido se secó en un horno de vacío para dar el producto como un sólido blanquecino (286 mg, 0.845 mmol, 53%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.27 min, [MH]+ = 339.
Intermedio 20: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-isopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000053_0003
A una solución agitada de ((2S,3S,4R)-2-isopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 19, 274 mg, 0.81 mmol) en DCM (3.0 mL) y piridina (0.20 mL, 2.473 mmol) se añadió cloruro de acetilo (0.09 mL, 1.261 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (2 mL) y se lavó secuencialmente con solución acuosa de HCl 0.5 M (5 mL), solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) y agua (5 mL). La capa orgánica se separó y se secó a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se cargó en DCM (3 mL) y se purificó por cromatografía en columna en un cartucho de sílice de 25 g usando un gradiente de 0-15 % de MeOH en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. La goma se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como cristales blancos (120 mg, 0.413 mmol, 47%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 381.
Intermedio 21: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-isopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H) il)etanona
Figure imgf000053_0004
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-isopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 20, 195 mg, 0.513 mmol) en metanol (10 mL) se hidrogenó utilizando el H-Cube (t.a., modo H2 completo, tasa de flujo de 1 mL/min) y un CatCart 30 de Pd/C al 10 % como catalizador. El eluyente se evaporó in vacuo para dar el producto como un aceite de color amarillo (125 mg, 0.507 mmol, 99%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.50 min, [MH]+ = 247.
Intermedio 22: ((2S,3S,4R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000054_0001
A una solución de 3,3,3-trifluoropropanal (360 mg, 3.21 mmol) en DCM anhidro (5.0 mL) bajo nitrógeno se añadió anilina (0.29 mL, 3.22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y luego se enfrió a 0 °C. A la solución se añadió hidrógeno fosfato de difenilo (81 mg, 0.322 mmol) en DCM anhidro (2.0 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 615 mg, 3.22 mmol) en DCM anhidro (1.0 mL). La mezcla se agitó a 0 °C bajo nitrógeno durante 1 h, luego se dejó calentar a t.a. durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (12 mL) y se lavó con NaHCÜ3 sat. (ac.) (20 mL) seguido de agua (20 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó al vacío. La goma resultante se cargó en CHCl3 (5 mL) en un cartucho de sílice de 100 g y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de 0­ 30 % de EtOAc en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto (400 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.22 min, [MH]+ = 379.
Intermedio 23: ((2S,3R,4R)-1-acetil-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000054_0002
A una solución agitada de ((2S,3S,4R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo (para a una preparación véase el Intermedio 22, 330 mg, 0.872 mmol) en DCM (3 mL) y piridina (0.21 mL, 2.62 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C se le añadió cloruro de acetilo (0.093 mL, 1.308 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a 0 °C y luego se dejó calentar a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (7 mL) se lavó secuencialmente con solución acuosa de HCl 0.5 M (15 mL), solición acuosa saturada de NaHCO3 (15 mL) y agua (15 mL). La capa orgánica se separó y se secó a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanquecino (143 mg, 0.340 mmol, 39%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 421.
Intermedio 24: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000054_0003
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo (para una preparación véase el Intermedio 23, 135 mg, 0.321 mmol) en metanol (6 mL) se hidrogenó utilizando el H-Cube (t.a., modo H2 completo, tasa de flujo de 1 mL/min) y un CatCart 30 de Pd/C al 10 % como catalizador. El eluyente se evaporó al vacío para dar el producto como un aceite incoloro (92 mg, 0.321 mmol, 100%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.79 min, [MH]+ = 270 (pérdida de NH2-).
Intermedio 25: ((2R,3R,4R)-2-(((tert-butildimetilsilvl)oxv)metil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000055_0001
A una solución de 2-((tert-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído (382 mg, 2.191 mmol) en DCM anhidro (3 mL) se añadió anilina (0.2 mL, 2.191 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 min y luego se enfrió a 0 °C. A la solución se añadió hidrógeno fosfato de difenilo (60 mg, 0.240 mmol) en DCM anhidro (0.5 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1,419 mg, 2.191 mmol) en DCM anhidro (0.5 mL). La mezcla se agitó a 0 °C bajo nitrógeno durante 1 h, luego se dejó calentar a t.a. durante 21 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (6 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL) seguido de agua (10 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se evaporó in vacuo. El residuo en DCM (5 mL) se aplicó a un cartucho de sílice de 100 g y se purificó usando un gradiente de 0-100 % de DCM en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanco (571 mg, 1.30 mmol, 59%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.53 min, [MH]+ = 441.
Intermedio 26: ((2R,3R,4R)-1-acetil-2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000055_0002
A una solución agitada de ((2R,3R,4R)-2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 25, 565 mg, 1.28 mmol) en DCM (8 mL) y piridina (0.311 mL, 3.85 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C y cloruro de acetilo (0.137 mL, 1.923 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a 0 °C y luego se dejó calentar a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (7 mL) se lavó secuencialmente con solución acuosa de HCl 0.5 M (15 mL), solición acuosa saturada de NaHCO3 (15 mL) y agua (15 mL). La capa orgánica se separó y se secó a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se cargó en CHCl3 (7 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g utilizando un gradiente de EtOAc al 0-75 % en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanco (457 mg, 0.947 mmol, 74%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.40 min, [MH]+ = 483.
Intermedio 27: rac-7-((2R,3R,4R)-4-amino-2-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000055_0003
Una solución de ((2R,3R,4R)-1-acetil-2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilo)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 26, 450 mg, 0.932 mmol) en metanol (19 mL) se hidrogenó utilizando el H-Cube (t.a., modo H2 completo, tasa de flujo de 1 mL/min) y un CatCart 30 de Pd/C al 10 % como catalizador. El eluyente se evaporó al vacío para dar el producto como un aceite incoloro (320 mg, 0.918 mmol, 98%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.23 min, [MH]+ = 332 (pérdida de NH2-).
Intermedio 28: rac-7-('(2R,3R,4R)-2-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000056_0001
Se cargo un recipiente de microondas de 0,5-2 mL con una barra agitadora magnética, tert-butoxido de sodio (130 mg, 1.356 mmol), Pd2(dba)3 (41.4 mg, 0.045 mmol), DavePhos (36 mg, 0.090 mmol), rac-1-((2R,3R,4R)-4-amino-2-(((tertbutNdimetNsNN)oxi)metN)-3-metN-3,4-dihidroquinoNn-1(2H)-N)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 27, 315 mg, 0.904 mmol), bromobenceno (0.095 mL, 0.904 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (4.5 mL). Se selló el recipiente y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (10 mL) y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se cargó en CHCb (5 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g utilizando un gradiente de EtOAc al 0-75 % en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como una goma incolora (165 mg, 0.389 mmol, 43%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.48 min, [MH]+ = 425.
Intermedio 29: rac-7-((2R,3R,4R)-2-(hidroximetil)-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000056_0002
A una solución de rac-7-('(2R,3R,4R)-2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 28, 151 mg, 0.356 mmol) en THF anhidro (3 mL) se añadió TBAF (solución 1M en THF) (0.373 mL, 0.373 mmol) y la mezcla se agitó en un recipiente sellado a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2x5 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se cargó en CHCb (3 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g utilizando un gradiente de 0-15 % de MeOH en DCM. Todas las fracciones recogidas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar -150 mg de una goma de color amarillo. Esto se disolvió en DMSO:MeOH 1:1 (2 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH) (2 x 1 mL). Las fracciones apropiadas de ambos experimentos se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanquecino (75 mg, 0.242 mmol, 68%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 311.
Intermedio 30: ((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo
Figure imgf000056_0003
A una solución agitada de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo (para una preparación, véase el Intermedio 12, 411 mg, 0.99 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (6 mL) bajo nitrógeno, se añadió piridina (0.24 mL, 2.97 mmol) seguido de cloruro de propionilo (0.125 mL, 1.486 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 17 h. La mezcla de reacción se aplicó directamente a un cartucho de sílice de 25 g y se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de 0-40% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado como una espuma crujiente blanca (401 mg, 0.85 mmol, 86%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 471, 473.
Intermedio 31: rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-3,4-d¡hidroqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)propan-1-ona
Figure imgf000057_0001
((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (90 mg, 0.229 mmol) Se disolvió en etanol (5 mL). Se añadieron formiato de amonio (145 mg, 2.293 mmol) y Pd/C al 10 % (20 mg, 0.188 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se cargó en un cartucho SCX de 2 g (preacondicionado con MeOH). Esto se eluyó con MeOH (35 mL) seguido de NH32M en MeOH (35 mL). Las fracciones de amoníaco se combinaron y concentraron para dar el producto (58 mg, 0.224 mmol, 98 %) como un aceite de color amarillo pálido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [M]+ = 242 (pérdida de NH2-).
Intermedio 32: N-alil-N-metilanilina
Figure imgf000057_0002
A una suspensión de N-metilanilina (1.01 mL, 9.33 mmol) e hidróxido de potasio (1.05 g, 18.66 mmol) en acetonitrilo (34.7 mL) agitada bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió 3-bromoprop-1-eno (1.62 mL, 18.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se sometió a partición entre acetato de etilo (25 mL) y agua (50 mL). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite de color amarillo. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc /ciclohexano al 0-3 %. Las fracciones puras se evaporaron para producir N-alil-N-metilanilina (80 mg, 0.53 mmol, 5.7 %) como un aceite incoloro. Las fracciones impuras se evaporaron para proporcionar un segundo lote de N-alil-N-metilanilina (730 mg, 4.46 mmol, 48 %) como un aceite de color amarillo (90 % puro). LCMS (2 min HpH): Rt = 1.22 min, [MH]+ = 148.
Intermedio 33: (£)-N-metil-N-(prop-1-en-1-il)anilina
Figure imgf000057_0003
Una solución de N-alil-N-metilanilina (para una preparación, véase el Intermedio 32, 300 mg, 2.04 mmol) e hidruro de carbonilo de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (46.8 mg, 0.05 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (1.56 mL) se agitó a 60 °C en un recipiente cerrado bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La reacción fue incompleta por lo que se añadió más hidruro de carbonilo de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (46.8 mg, 0.05 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a t.a. y se añadió trietilamina (0.01 mL, 0.07 mmol). Se añadió pentano (5 mL) y la mezcla se enfrió a -70 °C. Las impurezas de rodio y fosfina precipitaron y la mezcla se filtró. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo (280 mg, 1.62 mmol, 79%). Esto se usó inmediatamente sin purificación. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.31 min, [MH]+ = no observado.
Intermedio 34: rac-(2S,3S,4R)-2-ciclopropil-N,3-dimetil-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina
Figure imgf000057_0004
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de anilina (147 pl, 1.62 mmol) y tamices moleculares 3A en diclorometano seco (DCM) (5 mL) en un matraz secado con calor, se añadió ciclopropanocarbaldehído (133 pl, 1.78 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y luego se enfrió a -78 °C. A la solución se añadió hidrógeno fosfato de difenilo (40.4 mg, 0.162 mmol) en diclorometano seco (DCM) (1.5 mL) seguido de (E)-N-metil-N-(prop-1-en-1-il)anilina (para una preparación, véase el Intermedio 33, 280 mg, 1.617 mmol) en diclorometano seco (DCM) (1.5 mL). La solución se agitó a -78 °C durante 3 h, luego se calentó a t.a. y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se diluyó con DCM (5 mL) y NaHCO3 (10 mL). Las capas acuosas se lavaron con DCM (2 x 20 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El material crudo se purificó en un cartucho de sílice de 100 g usando un gradiente de 0-20 % de EtOAc en ciclohexano. Las fracciones se evaporaron hasta sequedad y el residuo se trituró con MeOH para dar el producto requerido (115 mg, 0.39 mmol, 24 %) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.49 minutos, [M]+ = 186 (pérdida de PhNMe').
Intermedio 35: ((2S,3S,4R)-6-metoxi-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4 il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000058_0001
A una solución de acetaldehído (1.4 mL, 24.95 mmol) en diclorometano (DCM) (100 mL) se añadió 4-metoxianilina (3.00 g, 24.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 30 minutos antes de agregar hidrogenofosfato de difenilo (0.61 g, 2.438 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C (baño de hielo). Se añadió a la mezcla una solución de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 5.15 g, 26.9 mmol) en diclorometano (DCM) (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C bajo nitrógeno durante 1 h antes de dejar que se calentara a t.a. y se agitó durante 18 h adicionales. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0 °C (baño de hielo) y se añadió acetaldehído (14.0 mL, 249 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 24 horas más, después de lo cual se dejó reposar durante 12.5 días. Los volátiles se evaporaron in vacuo y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (aprox. 20 mL) y se cargó en un cartucho SPE de sílice de 100 g. El cartucho se eluyó con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano y las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado que se purificó adicionalmente en un cartucho SPE de sílice de 50 g eluyendo con un gradiente de 0-10% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado como un sólido color marrón (903 mg, 2.65 mmol, 11%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.85 min, [MH]+ = 341.
Intermedio 36: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-metoxi-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000058_0002
A una solución agitada de ((2S,3S,4R)-6-metoxi-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 35, 0.903 g, 2.65 milimoles) en diclorometano anhidro (DCM) (20 mL) bajo nitrógeno, se añadió piridina (0.64 mL, 7.96 milimoles) seguido de cloruro de acetilo (0.28 mL, 3.98 milimoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a t.a. durante 2.5 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2x50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron pasándolas por una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó in vacuo para dar un aceite de color púrpura oscuro. El residuo se disolvió en diclorometano (~8 mL) y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cartucho de sílice de 50 g) eluyendo con un gradiente de 0­ 60 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto deseado como una goma de color marrón claro (911.9 mg, 2.384 mmol, 90%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.01 min, [MH]+ = 383.
Intermedio 37: rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-6-metoxi-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H) il)etanona
Figure imgf000059_0001
Una mezcla agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-metoxi-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo (para una preparación véase el Intermedio 36, 907 mg, 2.372 mmol) y paladio al 10 % en peso (base seca) sobre carbón activado (húmedo, Degussa tipo E101 NE/W) (196 mg, 1.841 mmol) en etanol (25 mL) con agitación vigorosa bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión durante 3.25 h. La mezcla se filtró bajo nitrógeno a través de una capa de Celite y la torta del filtro se lavó con etanol (3 x 5 mL). El filtrado combinado se evaporó in vacuo para dar el producto deseado como una goma de color marrón pálido (521 mg, 2.1 mmol, 89%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.44 min, [MH]+ = 249.
Intermedio 38: ((2S,3S,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000059_0002
A una solución de propionaldehído (0.304 mL, 4.18 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (10 mL), se añadió 4-fluoroanilina (0.40 mL, 4.18 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió hidrogenofosfato de difenilo (105 mg, 0.418 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (5 mL) y luego prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 800 mg, 4.18). mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (5 mL). La reacción se dejó en agitación durante 18 h a t.a. La mezcla se diluyó con DCM (15 mL) y se lavó con NaHCO3 (35 mL) y luego agua (35 mL) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 1.503 g de un sólido crudo de color marrón. Este se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (0-40%). Las fracciones que contenían solo producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (627 mg, 1.83 mmol, 44%) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.20 min, [MH]+ = 343.
Intermedio 39: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000059_0003
A un recipiente de reacción que contiene ((2S,3S,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 38, 0.54 mL, 1.831 mmol) y DIPEA (0.96 mL, 5.49 mmol) en diclorometano (DCM) (20 mL), se añadió cloruro de acetilo (0.16 mL, 2.197 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 16 h. Se añadió una porción adicional de cloruro de acetilo (0.16 mL, 2.197 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora. Se añadió una porción adicional de cloruro de acetilo (0.05 mL, 0.703 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo para dar 1.85 g de un sólido crudo de color marrón. Este se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25 g) eluyendo con 0-40% de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (611 mg, 1.59 mmol, 87 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.08 min, [MH]+ = 385.
Intermedio 40: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000060_0001
A una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 39, 611 mg, 1.59 mmol) en etanol (40 mL), se añadió Pd/C al 10 % (85 mg, 0.795 mmol) y la reacción se dejó en agitación en atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (3x20 mL). Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar el producto (442 mg) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.47 min, [MH]+ = 251.
Intermedio 41: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000060_0002
A una solución de 3-fluoroanilina (0.91 mL, 9.00 mmol) en diclorometano seco (DCM) (11 mL) se añadió ciclopropanocarbaldehído (0.67 mL, 9.00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 60 min y luego se enfrió a 0 °C (baño de hielo). A la mezcla se le añadió primero fosfato de hidrógeno de difenilo (22.8 g, 91 mmol) en diclorometano seco (DCM) (13 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 1, 187.3 g, 979 mmol) en diclorometano seco (DCM) (13 mL). Se continuó agitando a 0 °C y se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (30 mL) seguido de agua (30 mL). La capa orgánica se secó pasándola a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó in vacuo. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (­ 10 mL) y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna aplicada a un cartucho de sílice de 100 g y se eluyó con un gradiente de 0-40 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado (191 mg, 0.54 mmol, 6%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.29 min, [MH]+ = 355.
Intermedio 42: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000060_0003
A una solución agitada de ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo (para una preparación, véase el Intermedio 41, 190 mg, 0.536 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (15 mL) bajo nitrógeno, se añadió piridina (130 pl, 1.61 mmol) seguido de cloruro de acetilo (57 pl, 0.80 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 min. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (3x15 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron pasando por un cartucho provisto de frita hidrófoba y se evaporó el disolvente in vacuo para dar un residuo de color marrón pálido. El residuo se disolvió en diclorometano (~8 mL) y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cartucho de sílice de 50 g) eluyendo con un gradiente de 0-60 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido (201 mg, 0.51 mmol, 95%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 397.
Intermed¡o_43:_rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-7-fluoro-3-metil-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000061_0001
Una mezcla agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 42, 201 mg, 0.51 mmol) y paladio al 10 % en peso (base seca) sobre carbón activado (húmedo, Degussa tipo E101 NE/W) (48.6 mg, 0.457 mmol) en etanol (10 mL) se hidrogenó con agitación vigorosa bajo una atmósfera de hidrógeno a t.a. durante 4.33 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el filtrado se evaporó in vacuo para dar el producto deseado como una goma (146 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.53 min, [M]+ = 246 (pérdida de NH2').
Intermedio 44: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000061_0002
A una solución de 3-metoxianilina (0.91 mL, 8.12 mmol) en diclorometano seco (DCM) (11 mL) se añadió ciclopropanocarbaldehído (0.61 mL, 8.12 mmol). La mezcla se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 60 min y luego se enfrió a 0 °C (baño de hielo). A la mezcla se le añadió primero hidrógeno fosfato de difenilo (0.202 g, 0.808 mmol) en diclorometano seco (DCM) (13 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 1.7 g, 8.87 mmol) en diclorometano seco (DCM) (13 mL). Se continuó agitando a 0°C y se dejó calentar hasta la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (30 mL) seguido de agua (30 mL). La capa orgánica se secó pasándola por un cartucho equipado con una frita hidrófoba y se evaporó el disolvente in vacuo. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (-10 mL) y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna aplicada a un cartucho de sílice de 100 g y se eluyó con un gradiente de 0-40 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado como una espuma sólida blanca (2.254 g, 6.15 mmol, 76%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 367.
Intermedio 45: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000061_0003
A una solución agitada de ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo (para una preparación, véase el Intermedio 41, 2.25 g, 6.15 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (42 mL) bajo nitrógeno, se añadió piridina (1.49 mL, 18.45 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0.66 mL, 9.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2.25 horas. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (3x50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron pasándolas por una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó in vacuo para dar un aceite de color púrpura oscuro. El residuo se disolvió en diclorometano (~8 mL) y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (cartucho de sílice de 100 g) eluyendo con un gradiente de 0-60 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto deseado como un sólido blanco (2.07 g, 5.08 mmol, 83%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 409.
Intermedio_46: rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000062_0001
Una mezcla agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 45, 2.07 g, 5.08 mmol) y paladio al 10 % en peso (base seca) sobre carbón activado (húmedo, Degussa tipo E101 NE/W) (508 mg, 4.77 mmol) en etanol (65 mL) se hidrogenó con agitación vigorosa bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.25 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el filtrado se transfirió a un vial y se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado en forma de goma. El residuo se disolvió en diclorometano (~8 mL) y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cartucho de sílice de 50 g) eluyendo con un gradiente de 0-60 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido (0.87 g, 3.19 mmol, 63%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.47 minutos, [M]+ = 258 (pérdida de NH2').
Intermedio 47: ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000062_0002
El 4-aminobenzonitrilo (434 mg, 3.67 mmol) se recogió en DCM (8 mL) y se trató con ciclopropanocarbaldehído (0.288 mL, 3.86 mmol) y se dejó en agitación a t.a. durante 1 h. Luego, la reacción se enfrió a 0 °C y se trató con una solución de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 773 mg, 4.04 mmol) en DCM (2 mL) seguido de fosfato de difenilo (92 mg, 0.367 mmol), la reacción se dejó calentar a t.a. y luego se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se concentró y luego se suspendió en IPA caliente. Después de enfriar a t.a. resultó un precipitado blanco que se eliminó por filtración y se secó para dar el producto (674 mg) como un sólido blanco. Esto se usó tal cual en la reacción posterior.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 362.
Intermedio 48: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000062_0003
Se recogió ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 47, 674 mg, 1.865 mmol) en diclorometano (DCM) (30 mL) y se trató con DIPEA (0.65 mL, 3.73 mmol) y cloruro de acetilo (0.4 mL, 5.59 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se concentró y se purificó usando cromatografía en columna (10 g de sílice) 0-50 % de EtOAc:ciclohexano. Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto (524 mg) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 404.
Intermedio 49: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000062_0004
Se suspendió ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo (para una preparación, ver Intermedio 48, 524 mg, 1.30 mmol) en etanol (10 mL) y se hidrogenó utilizando el H-Cube (25 °C, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y un CatCart 30 de Pd/C al 10 % como catalizador. La mezcla de reacción se concentró y se secó para dar el producto como una goma incolora (315 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.49 min, [MH]+ = 270.
Intermedio 50: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000063_0001
Una mezcla de Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), XantPhos (40 mg, 0.069 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 300 mg, 0.656 mmol) y metanotiolato de sodio (92 mg, 1.312 mmol) en un recipiente para microondas de 2-5 mL se diluyó con 1,4-dioxano anhidro (2.0 mL). El recipiente se selló y calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con Na2S2O32M (ac.) (3.0 mL) y NaHCO32M (ac) (0.5 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2x2 mL), los extractos orgánicos se combinaron y se secaron a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se diluyó con cloroformo (4 mL). La solución se enfrió a 0 °C, se trató con ácido 3-clorobenzoperoxoico (340 mg, 1.968 mmol) y se agitó en un recipiente tapado durante 10 min. La mezcla se dejó calentar a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con Na2CO3 al 10 % p/v (ac.) (2x5 mL) seguido de agua (5 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto (80 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 457.
Intermedio 51: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-(metilsulfonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000063_0002
Se hidrogeno ((2S,3R,4R)-1 -acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 50, 80 mg, 0.175 mmol) en metanol (3.5 mL) utilizando el H-Cube (t.a., modo H2 completo, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10% Pd/C como catalizador. El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (51 mg, 0.159 mmol, 91 % de rendimiento). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.47 minutos, [M]+ = 306 (pérdida de NH2 ).
Intermedio 52: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(isopropilsulfonil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000063_0003
Una mezcla de Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), XantPhos (40 mg, 0.069 mmol) y ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 300 mg, 0.656 mmol) en un recipiente de microondas de 0,5-2 mL se diluyó con 1,4-dioxano anhidro (2 mL) y se trató con DIPEA (0.230 mL, 1.317 mmol) seguido de propano-2-tiol (0.120 mL, 1.292 mmol). El recipiente se selló y calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con Na2S2O32M (ac.) (3 mL) y NaHCO32M (ac) (0.5 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2x2 mL), los extractos orgánicos se combinaron y se secaron a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se diluyó con cloroformo (2 mL). La solución se trató con ácido 3-clorobenzoperoxoico (170 mg, 0.985 mmol) y se dejó reposar en un recipiente tapado a t.a. durante 1.5 h. Se añadió más ácido 3-clorobenzoperoxoico (215 mg, 1.246 mmol) y la reacción se dejó reposar a t.a. durante 16 h, tiempo durante el cual solidificó la mezcla. La mezcla de reacción se diluyó con CHCl3 (3 mL) y se lavó con Na2CO3 al 10 % p/v (ac.) (2x5 mL) seguido de agua (5 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se cargó en DCM (5 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 50 g utilizando un gradiente de 0-100 % de EtOAc en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como una goma de color amarillo claro (293 mg, 0.605 mmol, 92%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [MH]+ = 484.
Intermedio 53: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(isopropilsulfonil)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000064_0001
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-6-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 52, 288 mg, 0.594 mmol) en metanol (12 mL) se hidrogenó usando el H-Cube (t.a., modo H2 completo, tasa de flujo de 1 mL/min) y un CatCart 30 de Pd/C al 10 % como catalizador. El eluyente se concentró in vacuo hasta obtener -12 mL y se pasó por el H-Cube usando las mismas condiciones por segunda vez. El eluyente se concentró in vacuo hasta obtener -12 mL y se pasó por el H-Cube usando las mismas condiciones pero con un CatCart nuevo. El eluyente se evaporó in vacuo para dar el producto como una goma de color amarillo claro (169 mg, 0.482 mmol, 81%). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.80 minutos, [M]+ = 334 (pérdida de NH2-).
Intermedio 54: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000064_0002
A una solución de piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (73.8 mg, 0.396 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadieron ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 142.4 mg, 0.330 mmol), DavePhos (12.99 mg, 0.033 mmol), Pd2(dba)3 (15.12 mg, 0.017 mmol) y tert-butóxido de sodio (47.6 mg, 0.495 mmol). La reacción se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano. Luego, la columna se lavó con metanol al 10 % en DCM para dar un producto crudo que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10 % en DCM para obtener el producto (55 mg, 41 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 minutos, [M]+ = 386 (pérdida de NH2').
Intermedio 55: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000064_0003
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de bromobenceno (0.020 mL, 0.191 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadieron 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tertbutilo (para una preparación véase el Intermedio 54, 64 mg, 0.159 mmol), DavePhos (6.26 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3 (7.28 mg, 7.95 pmol) y tert-butóxido de sodio (22.92 mg, 0.238 mmol). La reacción se irradió a 110 °C durante 1 h. La reacción se trató con más Pd2(dba)3 (7.28 mg, 7.95 pmol), DavePhos (6.26 mg, 0.016 mmol) y tert-butóxido de sodio (22.92 mg, 0.238 mmol) y se irradió a 110 °C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo y se purificó por MDAP (Fórmico) para dar el producto (24 mg, 32%) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 479.
Intermedio 56: rac1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000065_0001
A una solución de morfolina (0.034 mL, 0.389 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le añadió ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 139.7 mg, 0.324 mmol), DavePhos (12.75 mg, 0.032 mmol), Pd2(dba)3 (14.83 mg, 0.016 mmol) y tertbutóxido de sodio (46.7 mg, 0.486 mmol). La reacción se irradió a 110 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). A continuación, el filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 % de metanol en DCM para dar el producto (33 mg, 33 %) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.44 min, [MH]+ = 304.
Intermedio 57: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000065_0002
A un tubo de ensayo Green House se añadió ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 101 mg, 0.234 mmol), tert-butóxido de sodio (65 mg, 0.676 mmol), DavePhos (18.1 mg, 0.046 mmol), Pd2(dba)3 (21.9 mg, 0.024 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). Luego se añadió 2-metilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo (0.070 mL, 0.351 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 20 h 45 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de una capa de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (14.1 mg, 0.034 mmol, 14.46 %) como una goma de color amarillo pálido. Esta era una mezcla racémica de diatereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.77 min, [MH]+ = 417.
Intermedio 58: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terf-butilo
Figure imgf000065_0003
A un tubo de ensayo Green House se añadió 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 57, 14.1 mg, 0.034 mmol), bromobenceno (5 pL, 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (2.2 mg, 2.402 pmol), DavePhos (1.6 mg, 4.07 pmol), tert-butóxido de sodio (5.1 mg, 0.053 mmol) y 1,4-dioxano (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100°C bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (0.5 mL), DavePhos (1.8 mg, 4.57 jmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 jmol), tert-butóxido de sodio (5.7 mg, 0.059 mmol) y bromobenceno (5 |jL, 0.047 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se concentró y purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (7.4 mg, 0.015 mmol, 44.4 %) como una goma de color amarillo. Esta era una mezcla racémica de diatereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.32 min, [MH]+ = 493.
Intermedio 59: (1-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000066_0001
A una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 148.7 mg, 0.345 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le añadió piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (83 mg, 0.414 mmol), Pd2(dba)3 (15.78 mg, 0.017 mmol), DavePhos (13.57 mg, 0.034 mmol) y tert-butóxido de sodio (49.7 mg, 0.517 mmol). La reacción se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano para dar el producto (29.2 mg, 15 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.09 min, [MH]+ = 551.
Intermedio 60: (1-((2S,3R,4R)-1-acetil)-4-amino-2,3-dimetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000066_0002
(1-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 59, 29.2 mg, 0.053 mmol) se disolvió en metanol (2 mL) y luego se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (t.a., modo H2 completo) para dar un filtrado incoloro. Este filtrado se concentró in vacuo para dar el producto (15 mg) como un sólido incoloro.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [M]+ = 400 (pérdida de NH2').
Intermedio 61: (1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000066_0003
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de bromobenceno (4.63 j L, 0.043 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se añadieron (1-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de ractert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 60, 15.1 mg, 0.036 mmol), DavePhos (1.427 mg, 3.62 jmol), Pd2(dba)3 (1.660 mg, 1.812 pmol) y tert-butóxido de sodio (5.23 mg, 0.054 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min y se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. La reacción se trató con más bromobenceno (4.63 pL, 0.043 mmol), Pd2(dba)3 (1.660 mg, 1.812 pmol), DavePhos (1.427 mg, 3.62 pmol) y tertbutóxido de sodio (5.23 mg, 0.054 mmol) y se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano para dar el producto (6.8 mg, 38 %) como un sólido incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.14 min, [MH]+ = 493.
Intermedio 62: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)amino)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000067_0001
A una solución de 4-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (84 mg, 0.417 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadieron 2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (150 mg, 0.348 mmol), DavePhos (13.69 mg, 0.035 mmol), Pd2(dba)3 (15.92 mg, 0.017 mmol) y tert-butóxido de sodio (50.1 mg, 0.522 mmol). La reacción se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano para dar el producto (19 mg, 10 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.16 min, [MH]+ = 495
Intermedio 63: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)amino)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000067_0002
4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)amino)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 62, 19 mg, 0.035 mmol) se disolvió en metanol (2 mL) y luego se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (t.a., modo H2 completo) para dar un filtrado incoloro. Este filtrado se concentró in vacuo para dar el producto (12 mg, 86%) como un sólido incoloro.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.74 minutos, [M]+ = 400 (pérdida de NH2').
Intermedio 64: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)amino)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000067_0003
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de bromobenceno (3.77 pL, 0.035 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se añadieron 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)amino)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 63, 12.3 mg, 0.030 mmol), DavePhos (1.162 mg, 2.95 pmol), Pd2(dba)3 (1.352 mg, 1.476 pmol) y tert-butóxido de sodio (4.26 mg, 0.044 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min y se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. La reacción se trató con más bromobenceno (3.77 pL, 0.035 mmol), Pd2(dba)3 (1.352 mg, 1.476 pmol), DavePhos (1.162 mg, 2.95 pmol) y tertbutóxido de sodio (4.26 mg, 0.044 mmol) y se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano para dar el producto (11 mg, 74 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 493.
Intermedio 65: 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(2-metilmorfolino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000068_0001
Se añadió a un tubo 2-metilmorfolina (23.0 mg, 0.227 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 62.6 mg, 0.145 mmol), tert-butóxido de sodio (42.6 mg, 0.443 mmol), DavePhos (12.0 mg, 0.030 mmol, Pd2(dba)3 (13.0 mg, 0.014 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 19 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó con MDAP (Fórmico) para dar el producto (5.9 mg, 0.019 mmol, 12.81 %) como una goma de color amarillo pálido. Esta era una mezcla racémica de diatereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.52 min, [MH]+ = 318.
Intermedio 66: 5-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000068_0002
Una mezcla de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 73.5 mg, 0.170 mmol), 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de tert-butilo (43.8 mg, 0.206 mmol), tert-butóxido de sodio (49.4 mg, 0.514 mmol), DavePhos (13.6 mg, 0.035 mmol) y Pd2(dba)3 (15.5 mg, 0.017 mmol) se les añadió 1,4-dioxano (2 mL) y se calentaron con agitación bajo nitrógeno a 100 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite que se enjuagó con acetato de etilo, el filtrado se concentró y purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (12.9 mg, 0.030 mmol, 17.66 %) como un sólido color crema. Esta era una mezcla racémica de diatereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.77 min, [MH]+ = 429.
Intermedio 67: 5-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000068_0003
A una solución de 5-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 66, 12.9 mg, 0.030 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mL) se añadió bromobenceno (5 pL, 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (1.4 mg, 1.529 pmol), DavePhos (1.2 mg, 3.05 pmol) y tert-butóxido de sodio (4.2 mg, 0.044 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (0.5 mL), bromobenceno (10 pl, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 pmol), DavePhos (2.3 mg, 5.84 pmol) y tert-butóxido de sodio (4.6 mg, 0.048 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 21 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (0.5 mL), bromobenceno (10 pl, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (2.0 mg, 2.184 pmol), DavePhos (2.2 mg, 5.59 pmol) y tert-butóxido de sodio (4.4 mg, 0.046 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 6 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (4.7 mg, 9.31 pmol, 30.9 %). Esta era una mezcla racémica de diatereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.30 min, [MH]+ = 505.
Intermedio 68: rac-'/-((2S,3R,4R)-4-am¡no-6-(-8-oxa-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-2,3-d¡metil-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000069_0001
Una mezcla de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 75.3 mg, 0.175 mmol), (1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, clorhidrato (32.3 mg, 0.216 mmol), tert-butóxido de sodio (68.4 mg, 0.712 mmol), DavePhos (14.6 mg, 0.037 mmol) y Pd2(dba)3 (17.1 mg, 0.019 mmol) se añadió 1,4-dioxano (2 mL) y se calentaron con agitación bajo nitrógeno a 100 °C durante 23 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite que se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron y purificaron mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (5.6 mg, 0.017 mmol, 9.74 %) como una goma de color amarillo pálido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.54 min, [MH]+ = 330.
Intermedio 69: 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(3-metilpirrolidin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000069_0002
A un tubo de ensayo Green House se añadió ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-bromo-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 102.7 mg, 0.238 mmol), tert-butóxido de sodio (86.1 mg, 0.896 mmol), DavePhos (18.1 mg, 0.046 mmol), Pd2(dba)3 (21.7 mg, 0.024 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). Luego se añadió clorhidrato de 3-metilpirrolidina (42.3 mg, 0.348 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 20 h 45 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de una capa de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (25.7 mg, 0.085 mmol, 35.8 %) como una goma de color amarillo. Esta era una mezcla racémica de diatereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 302.
Intermedio 70: 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000069_0003
A un tubo de ensayo Green House se añadió ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-bromo-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 103.2 mg, 0.239 mmol), tert-butóxido de sodio (66.1 mg, 0.688 mmol), DavePhos (19.1 mg, 0.049 mmol), Pd2(dba)3 (21.2 mg, 0.023 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). Luego se añadió 2-metilpirrolidina (0.037 mL, 0.359 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 20 h 45 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de una capa de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (17.5 mg, 0.058 mmol, 24.26 %) como una goma de color amarillo. Esta era una mezcla racémica de diatereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.63 min, [MH]+ = 302.
Intermedio 71: 3-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000070_0001
Una mezcla de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, (74.8 mg, 0.173 mmol), 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tertbutilo (43.1 mg, 0.203 mmol), tert-butóxido de sodio (50.8 mg, 0.529 mmol), DavePhos (14.0 mg, 0.036 mmol) y Pd2(dba)3 (16.3 mg, 0.018 mmol) se añadió 1,4-dioxano (2 mL) y se calentaron con agitación bajo nitrógeno a 100 °C durante 23 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite que se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (5.5 mg, 0.013 mmol, 7.40 %) como una goma de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 429.
Intermedio 72: 3-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000070_0002
A una solución de 3-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 71, 5.5 mg, 0.013 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mL) se añadió bromobenceno (5 jL , 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (1.4 mg, 1.529 jmol), DavePhos (1.2 mg, 3.05 jmol) y tert-butóxido de sodio (3.1 mg, 0.032 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (0.5 mL), bromobenceno (10 jl, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 jmol), DavePhos (1.8 mg, 4.57 jm ol) y tert-butóxido de sodio (3.1 mg, 0.032 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 21 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (3.3 mg, 6.54 jmol, 51.0%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.33 min, [MH]+ = 505.
Intermedio 73: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000070_0003
A una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 9, 499 mg, 1.120 mmol) en 1, se añadió 4-dioxano (15 mL) tert-butóxido de sodio (324.7 mg, 3.38 mmol), DavePhos (88.1 mg, 0.224 mmol), Pd2(dba)3 (102.1 mg, 0.111 mmol) y morfolina (0.146 mL, 1.687 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con acetato de etilo y metanol. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-5 % de metanol:DCM para dar una goma de color amarillo que se purificó adicionalmente por MDAP (HpH) para dar el producto (130 mg, 0.410 mmol, 36.6 %) como una goma de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.50 min, [MH]+ = 318.
Intermedio 74: (E)-tert-butilprop-1-en-1-ilcarbamato
Figure imgf000071_0001
El alilcarbamato de tert-butilo (4.3 g, 27.4 mmol) se colocó en un vial apto para microondas junto con hidruro de tr¡s(tr¡fen¡lfosfina)rod¡o(I)carbon¡lo (0.628 g, 0.684 mmol) y tetrahidrofurano (THF) (15 mL), se burbujeó nitrógeno a través y el vial se selló y se irradió en un microondas Biotage a 80 °C durante 2 h. La reacción se trató con trietilamina (0.191 mL, 1.368 mmol) y se enfrió a -70 °C, la reacción se filtró a esta temperatura y luego se concentró in vacuo para dar un aceite color marrón. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:ciclohexano al 0-5 % para dar el producto (2.875 g, 67 %) como un sólido de color amarillo (2.875 g).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.95 min, [MH]+ no observado.
Intermedio 75: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000071_0002
La 4-bromoanilina (750 mg, 4.36 mmol) se recogió en DCM (8 mL) y se trató con ciclopropanocarbaldehído (321 mg, 4.58 mmol) y se dejó agitar a t.a. durante 1 h. Luego, la reacción se enfrió a 0 °C y se trató con una solución de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 74, 754 mg, 4.80 mmol) en DCM (2 mL) seguido de fosfato de difenilo (109 mg, 0.436 mmol), la reaccionar se dejó calentar a t.a. y agitar a t.a. durante 3 días. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc;ciclohexano al 0­ 50 % para dar el producto (487 mg, 29 %) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.32 min, [MH]+ = 381, 383.
Intermedio 76: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000071_0003
El ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 75, 567 mg, 1.487 mmol) se recogió en diclorometano (DCM) (10 mL) y se trató con DIPEA (0.519 mL, 2.97 mmol) y cloruro de acetilo (0.211 mL, 2.97 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió más cloruro de acetilo (0.211 mL, 2.97 mmol) y la reacción se dejó en agitación a t.a. durante 2 h. La reacción se concentró hasta obtener una goma y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-25 % de EtOAc:ciclohexano para dar el producto (589 mg, 93 %) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.20 min, [MH]+ = 423, 425.
Intermedio 77: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000071_0004
El 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (59.5 mg, 0.283 mmol), ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 76, 80 mg, 0.189 mmol) y carbonato de cesio (185 mg, 0.567 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (10 mL):agua (1 mL) y se trataron con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (21.84 mg, 0.019 mmol). La reacción se dejó en agitación a 80 °C en condiciones de reflujo durante 5 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se sometió a partición entre EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó usando una frita hidrófoba y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de EtOAc:ciclohexano para dar el producto (42 mg, 52 %) como una goma incolora.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 427.
Intermedio 78: rac-t-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000072_0001
El ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo (para un preparación véase el Intermedio 77, 98 mg, 0.230 mmol) se recogió en diclorometano (DCM) (5 mL), se trató con TFA (0.177 mL, 2.298 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró y se pasó a través de NH2 s Pe (1 g) eluyendo con MeOH. La fracción de MeOH se concentró y se secó para dar el producto (56 mg, 75 %) como una goma incolora. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 327.
Intermedio 79: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000072_0002
A un vial para microondas se añadieron 2-metilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo (0.158 mL, 0.787 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 300 mg, 0.656 mmol), tert-butóxido de sodio (126 mg, 1.312 mmol), Pd2(dba)3 (30.0 mg, 0.033 mmol) y DavePhos (25.8 mg, 0.066 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL). El recipiente se selló y se calentó a 100 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se filtró a través de Celite. La Celite se lavó con acetato de etilo y los filtrados combinados se concentraron in vacuo hasta obtener un aceite color rojo/marrón. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-40% de acetato de etilo/ciclohexano. Luego con 0-8 % de amoníaco 2M en metanol:diclorometano para dar el producto (92 mg, 0.208 mmol, 31.7 %). Esta era una mezcla racémica de diatereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.84 min, [MH]+ = 443.
Intermedio 80: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000072_0003
A un recipiente de reacción se añadieron 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 79.119 mg, 0.269 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0.061 mL, 0.538 mmol), tert-butóxido de sodio (64.6 mg, 0.672 mmol), Pd2(dba)3 (24.62 mg, 0.027 mmol) y DavePhos (15.87 mg, 0.040 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100 °C bajo nitrógeno durante 16 h. La reacción se trató con más Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), tert-butóxido de sodio (65 mg, 0.676 mmol), DavePhos (20 mg, 0.051 mmol) y 2-bromo-6-metilpiridina (0.06 mL, 0.527 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 3.5 h a 100 °C. Se añadió más tert-butóxido de sodio (63 mg, 0.656 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1.5 h a 100 °C. Se añadieron más tert-butóxido de sodio (25.8 mg, 0.269 mmol) y 2-bromo-6-metilpiridina (0.08 mL, 0.703 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 24 h a 100 °C. La reacción enfriada se filtró a través de Celite, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-75 % de acetato de etilo/ciclohexano para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano al 0-60 % para dar el producto (34 mg, 23.69 %) como una goma de color amarillo. Esta era una mezcla racémica de diatereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 534.
Intermedio 81: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de rac-ferf-butilo
Figure imgf000073_0001
El 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferf-butilo (287 mg, 0.928 mmol), rac-7-((2R,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 126, 200 mg, 0.619 mmol) y carbonato de cesio (605 mg, 1.856 mmol) se suspendieron en 1,4­ dioxano (10 mL):agua (1 mL) y se trataron con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (71.5 mg, 0.062 milimoles). La reacción se dejó en agitación a 80 °C durante 16 h. La reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc, la capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener un aceite de color naranja. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:ciclohexano al 0-100 % y luego con MeOH:DCM al 0-10 % para dar el producto (128 mg, 49 %) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.82 min, [MH]+ = 426.
Intermedio 82: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de rac-ferf-butilo
Figure imgf000073_0002
La 2-cloro-6-metilpiridina (77 mg, 0.602 mmol), 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de rac-ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 81, 128 mg, 0.301 mmol), DavePhos (11.84 mg, 0.030 mmol), Pd2(dba)3 (41.3 mg, 0.045 mmol), tert-butóxido de sodio (87 mg, 0.902 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo y se dejaron en agitación a 100 °C durante 16 h. La reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc, la capa acuosa se extrajo con más EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener una goma de color marrón. Esta goma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de EtOAc:ciclohexano hasta el producto (104 mg, 67 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.99 min, [MH]+ = 517.
Intermedio 83: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000073_0003
A un vial de morfolina para microondas morfolina (0.229 mL, 2.62 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 1 g, 2.186 mmol), Pd2(dba)3 (0.100 g, 0.109 mmol), tert-butóxido de sodio (0.420 g, 4.37 mmol) y DavePhos (0.1 g, 0.254 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano (18 mL). El recipiente se selló y se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico 2M:diclorometano al 0-5 % para dar el producto (244 mg, 0.741 mmol, 33.9 %) como una goma de color marrón. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.54 min, [MH]+ = 330.
Intermedio 84: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000074_0001
En un recipiente de microondas ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 300 mg, 0.656 mmol), piperazin-1-carboxilato de tert- butilo (147 mg, 0.787 mmol) tert-butóxido de sodio (126 mg, 1.312 mmol), Pd2(dba)3 (30.0 mg, 0.033 mmol) y DavePhos (25.8 mg, 0.066 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano. La reacción se irradió en un microondas a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se filtró a través de Celite lavando con 1,4-dioxano adicional. El filtrado se concentró in vacuo para dejar el producto crudo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico 2M:diclorometano al 0-5 % para dar el producto (110 mg, 39 %) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.77 min, [MH]+ = 412.
Intermedio 85: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000074_0002
En un recipiente para microondas de 2,0-5,0 ml 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 84, 110 mg, 0.257 mmol), bromobenceno (0.032 mL, 0.308 mmol) tert-butóxido de sodio (49.3 mg, 0.513 mmol), Pd2(dba)3 (11.75 mg, 0.013 mmol) y DavePhos (10.10 mg, 0.026 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano. La reacción se irradió en un microondas a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se filtró a través de Celite lavando con 1,4-dioxano adicional. El filtrado se concentró in vacuo para dejar el producto crudo que se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico 2M al 0-5% en diclorometano para dar el producto (43 mg, 33%) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.32 min, [MH]+ = 505.
Intermedio 86: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000074_0003
La 4-bromoanilina (750 mg, 4.36 mmol) se recogió en DCM (8 mL) y se trató con ciclopropanocarbaldehído (0.071 mL, 0.951 mmol) y se dejó en agitación a t.a. durante 1 h. Luego, la reacción se enfrió a 0 °C y se trató con una solución de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 190 mg, 0.996 mmol) en DCM (2 mL) seguido de fosfato de difenilo (109 mg, 0.436 mmol), la reacción se dejó calentar a t.a. y agitar a t.a. durante 16 h. La reacción se concentró hasta obtener un sólido color naranja y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de EtOAc:ciclohexano para dar el producto (198 mg, 50 %) como una goma color de ante.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [MH]+ = 437.
Intermedio 87: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000075_0001
El ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo (para una preparación véase el Intermedio 86, 198 mg, 0.454 mmol) se recogió en diclorometano (DCM) (10 mL) y se trató con DIPEA (0.158 mL, 0.907 mmol) y cloruro de acetilo (0.097 mL, 1.361 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de EtOAc:ciclohexano para dar el producto (148 mg, 68 %) como una goma de color amarillo pálido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.80 min, [MH]+ = 479.
Intermedio 88: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000075_0002
El ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 87, 148 mg, 0.339 mmol) se recogió en etanol (5 mL) y la reacción se hidrogenó utilizando el H-Cube (ajustes: 25 °C, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10 % de Pd/C CatCart 30 como catalizador. La reacción se concentró y se secó para dar el producto (78 mg, 67 %) como una goma incolora.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 345.
Intermedio 89: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000075_0003
Una mezcla de ácido (1 -etil-1 H-pirazol-4-il)borónico (54.7 mg, 0.391 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 149 mg, 0.326 mmol), Pd2(dba)3 (14.92 mg, 0.016 mmol), fosfato de potasio (144 mg, 0.678 mmol) y XPhos (15.4 mg, 0.032 mmol) en 1-butanol (2 mL) se calentó con agitación en un vial sellado en un reactor de microondas durante 30 min a 130 °C. La mezcla se filtró con un cartucho de Celite y se lavó con acetato de etilo. la solución se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo de goma color amarillo/marrón se purificó mediante MDAP (HpH) para dar el producto (58.1 mg, 0.123 mmol, 37.7%) como un vidrio gris pálido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 473.
Intermedio 90: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000076_0001
Una mezcla agitada ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 89, 58 mg, 0.123 mmol) y paladio, 10 % en peso (base seca) sobre carbón activado, húmedo, Degussa tipo E101 NE/W (12.2 mg, 0.115 mmol) en etanol (5 mL) se hidrogenó con agitación vigorosa bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, se concentró y se secó para dar el producto (39 mg, 94%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 minutos, [M]+ = 322 (pérdida de NH2').
Intermedio 91: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000076_0002
Una mezcla de ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borónico (49.1 mg, 0.390 mmol), rac- ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 13, 148.6 mg, 0.325 mmol), Pd2(dba)3 (15.8 mg, 0.017 mmol), fosfato de potasio (67 mg, 0.316 mmol) y X-Phos (156.4 mg, 0.328 mmol) en 1-butanol (2 mL) se calentó con agitación en un vial sellado en un reactor de microondas durante 1 h a 100 °C. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y purificó mediante MDAP (HpH) para dar el producto (58 mg, 0.126 mmol, 38.9%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 459.
Intermedio 92: rac-'/-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000076_0003
Una mezcla agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 91, 58 mg, 0.126 mmol) y paladio, 10 % en peso (base seca) sobre carbón activado, húmedo, Degussa tipo E101 NE/W (12.4 mg, 0.117 mmol) en etanol (5 mL) se hidrogenó con agitación vigorosa bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, el filtrado se concentró para dar el producto (39 mg, 97 %) como una goma de color gris.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 308 (pérdida de NH^).
Intermedio 93: ácido rac-4-((2S,3R,4RÁcido)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)benzoico
Figure imgf000076_0004
Una mezcla de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 159.8 mg, 0.349 mmol), ácido 4-boronobenzoico (98.4 mg, 0.593 mmol), fosfato de potasio (154.3 mg, 0.727 mmol), X-Phos (16.0 mg, 0.034 mmol) y Pd2(dba)3 (15.6 mg, 0.017 mmol) en 1-butanol (2 mL) se irradió en un microondas a 100 °C durante 30 min y luego a 120 °C durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, lavando con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró y purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (55.8 mg, 0.112 mmol, 32.0 %) como un sólido blanco. LCm S ( 2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 499.
Intermedio 94: ácido rac-4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)benzoico
Figure imgf000077_0001
Una mezcla agitada de ácido rac-4-((2S,3R,4RÁcido)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)benzoico (para una preparación véase el Intermedio 93, 55.8 mg, 0.112 mmol) y paladio, 10 % en peso (base seca) sobre carbón activado, húmedo, Degussa tipo E101 NE/W (17.1 mg, 0.161 mmol) en etanol (5 mL) se hidrogenó con agitación vigorosa bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla se filtró bajo nitrógeno a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y la torta del filtro se lavó con etanol. El filtrado combinado se evaporó in vacuo y se secó para dar el producto deseado (28.4 mg, 0.078 mmol, 69.6%) como un sólido de color crema.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.63 min, [M]+ = 348 (pérdida de NH2').
Intermedio 95: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000077_0002
En atmósfera de nitrógeno, se añadió piridin-3-amina (93 mg, 0.990 mmol) a una solución de acetaldehído (0.056 mL, 0.99 mmol) en cloroformo (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se enfrió a 0 °C. Se añadieron soluciones de hidrogenofosfato de difenilo (24.77 mg, 0.099 mmol) en cloroformo (2.5 mL) y prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 1, 207 mg, 1.082 mmol) en cloroformo (2.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, luego se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 h. A continuación, se añadieron acetaldehído (0.056 mL, 0.99 mmol) y piridin-3-amina (93 mg, 0.990 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante el fin de semana. Luego se añadió acetaldehído (0.056 mL, 0.99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cargó en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido de color amarillo (115.6 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.71 min, [MH]+ = 312.
Intermedio 96: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000077_0003
((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 95, 149.7 mg, 0.481 mmol) se recogió en DCM seco (5 mL) bajo nitrógeno a t.a. Se añadió piridina (0.117 mL, 1.442 mmol), luego cloruro de acetilo (0.051 mL, 0.721 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a t.a. Se añadió cloruro de acetilo (1.5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo (30 mL) y bicarbonato de sodio saturado (15 mL). La capa orgánica se extrajo y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) y luego se secó sobre una frita hidrófoba, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se recogió en el mínimo de DCM y se aplicó a un cartucho de sílice de 25 g y se eluyó con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido incoloro (141.5 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.90 min, [MH]+ = 354.
Intermedio 97: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000078_0001
((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 96, 141.5 mg, 0.400 mmol) se disolvió en MeOH (7 mL) y luego se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (t.a., modo H2 completo) para dar un filtrado incoloro. Este filtrado se concentró in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (79 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.34 min, [MH]+ = 220.
Intermedio 98: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000078_0002
A una solución de c¡clopropanocarbaldehido (1.2 mL, 16.06 mmol) en DCM anhidro (20 mL) se anadió 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-amina (1.59 g, 12.81 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 h y luego se enfrió a 0 °C. A la solución se anadió hidrogenofosfato de difenilo (0.42 g, 1.679 mmol) en DCM anhidro (5 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1,2.48 g, 12.97 mmol) en DCM anhidro (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se dejó calentar a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat. ac. (25 mL) seguido de agua (25 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido color rosa (3.89 g, 10.59 mmol, 83%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [m H]+ = 368.
Intermedio 99: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000078_0003
A una solución agitada de ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 98, 3.88 g, 10.56 mmol) en DCM (40 mL) y piridina (2.56 mL, 31.7 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C se anadió cloruro de acetilo (1.130 mL, 15.84 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se dejó calentar a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (40 mL), luego se lavó con HCl 0.5 M (50 mL) y NaHCO3 saturado (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío para dar el producto (4.5882 g).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 410.
Intermedio 100: rac-7-((2S,3R,4R)-4-Amino-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000079_0001
Se anadio Pd/C al 10 % (11.20 mmol) a una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-1,5-naft¡rid¡n-4-¡l)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 99, 4.5882 g, 11.20 mmol) en acetato de etilo (100 mL). La reacción se dejó en agitación bajo atmósfera de H2 durante 72 h, luego se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo para dar el producto (2.8506 g, 10.35 mmol, 92%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.47 min, [MH]+ = 276.
Intermedio 101: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000079_0002
Una mezcla de rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 100, 1.3421 g, 4.87 mmol), bromobenceno (0.521 mL, 4.95 mmol), tertbutóxido de sodio (0.703 g, 7.31 mmol), Pd2(dba)3 (0.223 g, 0.244 mmol) y DavePhos (0.194 g, 0.492 mmol) en 1,4­ dioxano anhidro (12 mL) se agitó y calentó bajo nitrógeno a 100 °C durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. A continuación, el filtrado se concentró in vacuo para dar una goma de color marrón. El producto crudo se disolvió en DCM, se cargó en un cartucho de sílice de 100 g y se purificó con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo al 0-75 %. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (1.2842 g, 3.65 mmol, 75%) como una goma de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.21 min, [MH]+ = 352.
Intermedio 102: trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo
Figure imgf000079_0003
Una mezcla de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (para una preparación véase el Ejemplo 101, 1086 mg, 3.22 mmol), 2-(W,W-bis(trifluorometilsulfonil)amino)-5-cloropiridina (1517 mg, 3.86 mmol), NEt3 (0.897 mL, 6.44 mmol) y DMAP (39.3 mg, 0.322 mmol) se agitó a temperatura ambiente en un recipiente cerrado durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 mL) y se lavó con HCl 0.5 M (50 mL) y agua (50 mL), luego se secó a través de una frita hidrófoba. El disolvente se evaporó in vacuo para dejar un sólido color marrón (1.4607 g). El producto crudo se disolvió en DCM y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g con un gradiente de 0-2,6 % de DCM/MeOH durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (1.078 g, 2.296 mmol, 71%) como una goma de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.31 min, [MH]+ = 470.
Intermedio 103: 4-((rac-6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000080_0001
Una mezcla de 2-metilpiperazin-l-carboxilato de ferf-butilo (0.077 mL, 0.383 mmol), trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo (para una preparación véase el Intermedio 102, 90 mg, 0.192 mmol) y carbonato de cesio (187 mg, 0.575 mmol) en 1,4-dioxano (7 mL) se burbujeó nitrógeno durante 10 min. Se añadieron BINAP (23.87 mg, 0.038 mmol) y Pd2(dba)3 (17.55 mg, 0.019 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., luego se filtró a través de Celite, se enjuagó con acetato de etilo y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo. La muestra se disolvió en DMSO:MeOH (1:1, 1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (11 mg, 0.021 mmol, 11.04%) como una goma de color amarillo. Esta era una mezcla racémica de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.40 min, [MH]+ = 520.
Intermedio 104: 4-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de rac-ferf-butilo
Figure imgf000080_0002
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo (para una preparación véase el Intermedio 102, 30 mg, 0.064 mmol), Cs2CO3 (62.5 mg, 0.192 mmol) y 1-Boc-piperazina (23.80 mg, 0.128 mmol) en tolueno (5 mL) se burbujeó nitrógeno durante 10 min. A esta solución se añadió BINAP (7.96 mg, 0.013 mmol) y Pd2(dba)3 (5.85 mg, 6.39 pmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar, luego se filtró a través de Celite, se enjuagó con acetato de etilo y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. La muestra se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo. La muestra se disolvió en una cantidad mínima de MeOH y se aplicó a 1 g de NH2 columna que había sido preequilibrada con MeOH (5 mL). La columna se lavó con MeOH (5 mL) y la fracción apropiada se concentró in vacuo para dar el producto (17 mg, 0.034 mmol, 52.6%) como una goma de color marrón/amarilla. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.42 min, [MH]+ = 506.
Intermedio 105: (1-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-ferf-butilo
Figure imgf000080_0003
Una solución de piperidin-4-ilcarbamato de (66.5 mg, 0.332 mmol), trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo (para una preparación véase el Intermedio 102, 78 mg, 0.166 mmol) y carbonato de cesio (162 mg, 0.498 mmol) en tolueno (7 mL) se burbujeó nitrógeno durante 10 min. PD2(dba)3 (15.21 mg, 0.017 mmol) y BINAP (20.69 mg, 0.033 mmol) se añadieron luego a la mezcla que se agitó a 90 °C durante 3 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con acetato de etilo y se concentró bajo una corriente de nitrógeno para dar una goma de color marrón. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo. La muestra se disolvió en DMSO:MeOH (1:1, 1 mL) y se purificó mediante 2 x MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (12 mg, 0.023 mmol, 14%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 520.
Intermedio 106: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000081_0001
A una solución de ciclopropanocarbaldehído (1.296 mL, 17.34 mmol) en DCM anhidro (17.5 mL) se le añadió 6-bromopiridin-3-amina (3 g, 17.34 mmol) y se agitó a t.a. en un recipiente cerrado durante 1 h. Se añadió una solución de hidrógeno fosfato de difenilo (0.429 g, 1.717 mmol) en DCM anhidro (8.75 mL), seguido de una solución de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 3.32 g, 17.34 mmol) en DCM anhidro (8.75 mL). La mezcla se agitó a t.a. en un recipiente cerrado durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mL) y luego se lavó con NaHCÜ3 sat. (ac.) (30 mL) luego agua (30 mL). La capa orgánica se secó sobre una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó al vacío. La muestra se cargó en DCM y se purificó sobre sílice (330 g) usando 0-10 % (MeOH/NH3)/DCM de más de 12 CV. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (1.9804 g, 4.76 mmol, 27%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.21 min, [MH]+ = 416, 418.
Intermedio 107: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000081_0002
A una solución enfriada, agitada de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 106, 1.9804 g, 4.76 mmol) en DCM (25 mL) y piridina (0.577 mL, 7.14 mmol) se añadió cloruro de acetilo (0.424 mL, 5.95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h bajo nitrógeno. Se añadieron más piridina (0.577 mL, 7.14 mmol) y cloruro de acetilo (0.424 mL, 5.95 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una hora bajo nitrógeno. Se añadieron cloruro de acetilo (4 mL) y DMAP (0.581 g, 4.76 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 22 h a t.a. bajo nitrógeno. La muestra se cargó en DCM y se purificó sobre sílice (330 g) usando 0-75 % de acetato de etilo/ciclohexano durante 12 CV. Las fracciones se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (596 mg, 27%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 458, 460.
Intermedio 108: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000081_0003
Una mezcla de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 107, 596 mg, 1.300 mmol), morfolina (0.136 mL, 1.560 mmol), Pd2dba3 (59.5 mg, 0.065 mmol), tert-butóxido de sodio (250 mg, 2.60 mmol) y DavePhos (51.2 mg, 0.130 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se recogió en DCM y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g sobre un gradiente de 0-7,5 % de DCM/MeOH durante 12 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar una goma de color amarillo. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (3x1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporó el disolvente in vacuo para dar el producto (98.4 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.08 min, [MH]+ = 465.
Intermedio 109: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000082_0001
((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 108, 96.4 mg, 0.208 mmol) en MeOH (4 mL) se hidrogenó usando el H-Cube (configuraciones: t.a., modo H2 completo, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10% Pd/C como catalizador. El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (62.3 mg, 0.189 mmol, 91%) como una goma transparente. LCMS (2 min pH alto): Rt = 0.76 min, [MH]+ = 331.
Intermedio 110: trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-((6-metilpiridin-2-il)amino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo
Figure imgf000082_0002
Una solución de rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidroxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Ejemplo 112, 400 mg, 1.135 mmol), NEt3 (0.316 mL, 2.270 mmol), DMAP (13.87 mg, 0.113 mmol) y 2-(W,W-bis(trifluorometilsulfonil)amino)-5-cloropiridina (535 mg, 1.362 mmol) en DCM (10 mL) se agitó a t.a. en un recipiente cerrado durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y luego se lavó con HCl 0.5 M (20 mL) y agua (20 mL). La capa de DCM se secó a través de una frita hidrófoba y luego se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en DCM y se aplicó a un cartucho de sílice de 100 g y se purificó con un gradiente de 0-20 % de DCM/MeOH durante 10 CV. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x3 mL) y se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (440 mg, 0.908 mmol, 80%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.78 min, [MH]+ = 485.
Intermedio 111: ((2S,3S,4R)-2,3-d¡met¡l-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexah¡dro-1,7-naft¡rid¡n-4-¡l)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000082_0003
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de acetaldehído (0.134 mL, 2.38 mmol) en cloroformo (10 mL) se le añadió 3-aminopiridin-2(1H)-ona (262 mg, 2.380 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió a 0 °C. Soluciones de hidrogenofosfato de difenilo (59.5 mg, 0.238 mmol) en cloroformo (7.5 mL) y prop-1-en-1- ilcarbamato de (E)bencilo (para una preparación véase el Intermedio 1, 501 mg, 2.62 mmol) en cloroformo (7.5 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Luego se añadió acetaldehído (0.134 mL, 2.38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Luego se añadió acetaldehído (0.134 mL, 2.38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Luego se evaporó el disolvente in vacuo, el residuo se cargó en un cartucho de sílice de 100 g y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente 0-20% de amoníaco 2M/MeOH en DCM. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (224 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.86 min, [m H]+ = 328.
Intermedio 112: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000083_0001
((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 111, 196 mg, 0.599 mmol) se recogió en DCM seco (7 mL) bajo nitrógeno a t.a. Se añadieron piridina (0.145 mL, 1.796 mmol) y luego cloruro de acetilo (0.064 mL, 0.898 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a t.a. Se añadió cloruro de acetilo (0.5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo (40 mL) y bicarbonato de sodio saturado (20 mL). La capa orgánica se extrajo y se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) y luego se secó sobre una frita hidrófoba, se filtró y se concentró al vacío para producir un residuo verde. A continuación, el residuo se disolvió en agua, con una pequeña cantidad de MeOH para ayudar a la disolución. Luego se añadió carbonato de potasio (83 mg, 0.599 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre una frita hidrófoba y se evaporaron in vacuo para producir un residuo verde. El producto crudo se recogió en el mínimo de DCM y se aplicó a un cartucho de sílice de 25 g y se eluyó con un gradiente 0-10% de MeOH en DCM. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido incoloro (128.2 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 370.
Intermedio 113: trifluorometanosulfonato derac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-ilo
Figure imgf000083_0002
A una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de racbencilo (para una preparación véase el Intermedio 112, 128.2 mg, 0.347 mmol) en piridina (4 mL) a 0 °C se añadió rápidamente anhídrido trifluorometanosulfónico (0.076 mL, 0.451 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0.030 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. A continuación, la solución se vertió en un embudo de separación que contenía agua (25 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3x20 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron al vacío para producir un aceite de color naranja. Este aceite se cargó en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente 0-50% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido color naranja (154.3 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.16 min, [MH]+ = 502.
Intermedio 114: rac-7-((2S,3R,4R)-4-Amino-2,3-dimetil-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000083_0003
trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-ilo (para una preparación, véase el Intermedio 113, 154.3 mg, 0.308 mmol) se disolvió en MeOH (6 mL) y luego se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (50 °C, modo H2 completo) para dar un filtrado incoloro. Este filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el producto como un sólido incoloro (108.5 mg).
LCMS (2 min pH alto): Rt = 0.49 min, [MH]+ = 220.
Intermedio 115: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000084_0001
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de ciclopropanocarbaldehído (0.221 mL, 2.48 mmol) en DCM seco (12 mL) se le añadió 3-aminopiridin-2(1H)-ona (282 mg, 2.480 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió a 0 °C. Se añadieron soluciones de hidrogenofosfato de difenilo (62.0 mg, 0.248 mmol) en DCM seco (6 mL) y prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 520 mg, 2.72 mmol) en DCM seco (6 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se agitó durante la noche a t.a. Se añadió ciclopropanocarbaldehído (0.221 mL, 2.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche. Luego se añadió ciclopropanocarbaldehído (0.221 mL, 2.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. Luego se añadieron ciclopropanocarbaldehído (0.221 mL, 2.48 mmol) y 3-aminopiridin-2(1H)-ona (282 mg, 2.480 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1.5 h. A continuación, se añadió ciclopropanocarbaldehído (0.221 mL, 2.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2.5 h. Luego se añadió ciclopropanocarbaldehído (0.221 mL, 2.48 mmol) y la mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó in vacuo, el residuo se cargó en un cartucho de sílice de 100 g y se purificó por cromatografía en columna utilizando un gradiente de 0-10 % de (amoníaco 2M en MeOH) en DCM. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido blanco/verde (238.4 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 354.
Intermedio 116: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000084_0002
((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 115, 238.4 mg, 0.675 mmol) en DCM seco (7 mL) bajo nitrógeno a t.a. Se añadieron piridina (0.177 mL, 2.188 mmol) y luego cloruro de acetilo (0.058 mL, 0.809 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a t.a. Se añadió cloruro de acetilo (0.5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1.5 h. Se añadió cloruro de acetilo (0.5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió cloruro de acetilo (0.5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo (40 mL) y bicarbonato de sodio saturado (20 mL). La capa orgánica se extrajo y se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) y luego se secó sobre una frita hidrófoba y se concentró al vacío. A continuación, el residuo se disolvió en agua (20 mL), con una pequeña cantidad de MeOH para ayudar a la disolución. Luego se añadió carbonato de potasio (93 mg, 0.675 mmol) y la solución se agitó a t.a. durante 3 h. Luego, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre una frita hidrófoba y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se recogió en la cantidad mínima de DCM y se aplicó a un cartucho de sílice de 25 g y se eluyó con un gradiente de 0-10% de MeOH en DCM. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido incoloro (140 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 396.
Intermedio 117: trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-ilo
Figure imgf000085_0001
A una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 116, 140 mg, 0.354 mmol) en piridina (4 mL) a 0 °C se añadió rápidamente anhídrido trifluorometanosulfónico (0.078 mL, 0.460 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 75 min. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0.078 mL, 0.460 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. A continuación, la solución se vertió en un embudo de separación que contenía agua (25 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3x20 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron al vacío para producir un aceite de color naranja. Este aceite se cargó en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente 0-50% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido incoloro (185.7 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.22 min, [MH]+ = 528.
Intermedio 118: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000085_0002
Trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-Acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-8 -ilo (para una preparación, véase el Intermedio 117, 151.7 mg, 0.288 mmol) se disolvió en MeOH (6 mL) y luego se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (50 °C, modo H2 completo) para dar un filtrado incoloro. Este filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el producto como un sólido incoloro (100.7 mg).
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.59 min, [MH]+ no observado.
Intermedio 119: ((2S,3S,4R)-3-metil-8-oxo-2-propil-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000085_0003
En atmósfera de nitrógeno, se añadió butiraldehido (0.39 mL, 4.33 mmol) a una suspensión de 3-am¡nop¡r¡d¡n-2(1H)-ona (400 mg, 3.63 mmol) en DCM anhidro (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se enfrió a 0 °C. A la solución se añadió hidrogenofosfato de difenilo (90 mg, 0.360 mmol) en DCM anhidro (5 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 770 mg, 4.03 mmol) en DCM anhidro (5 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se dejó calentar a t.a. con agitación durante 21 h. La mezcla de reacción se lavó con 2M ac. NaOH (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL) y luego se secaron a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar un residuo blanquecino. El residuo se cargó en CHCl3 y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g usando un gradiente de 0-15 % de MeOH en DCM durante 14 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanco (691 mg, 1.944 mmol, 53.5%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 356.
Intermedio 120: ((2S,3R,4R)-1-acetil-3-metil-8-oxo-2-propil)-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000086_0001
Una solución de ((2S,3S,4R)-3-metil-8-oxo-2-propil-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 119, 691 mg, 1.944 mmol) y piridina (0.47 mL, 5.81 mmol) en cloroformo anhidro (10 mL) se trató con cloruro de acetilo (0.16 mL, 2.250 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de acetilo (0.5 eq., 80 pL) a la mezcla de reacción después de 16 h y después de 18 h. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante el fin de semana. Después de 3 días, se añadió DMAP (0.1 eq.) a la mezcla de reacción, seguido de cloruro de acetilo (0.5 eq., 80 pL). Después de 30 h, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La temperatura se aumentó a 70°C. Después de 16 h, cloruro de acetilo (3 eq. 0.48 mL) se añadió. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se añadieron más piridina (3 eq. 0.47 mL, 5.81 mmol) y cloruro de acetilo (2 eq. 0.32 mL). Después de 2 h, se añadió más cloruro de acetilo (2 eq. 0.32 mL). Después de 5 h, se añadió a la mezcla DMAP (0.1 eq, 25 mg). Después de 6.5 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL) y luego se lavó con HCl ac. 2M (10 mL) seguido NaHCÜ3 sat. ac. (10 mL) luego agua (10 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el residuo (672 mg) se cargó en CHCb y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g usando un gradiente de 0-15 % de MeOH en DCM durante 12 CV. Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria para dar el producto como un aceite incoloro que solidificó (142 mg, 0.357 mmol, 18%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.84 min, [Mh ]+ = 398.
Intermedio 121: trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-metil-2-propil 1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-ilo
Figure imgf000086_0002
A una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-3-metil-8-oxo-2-propil-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 120, 140 mg, 0.352 mmol) en piridina (4 mL) se añadió anhídrido tríflico (89 pl, 0.527 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 5 h en atmósfera de nitrógeno. (Se añadió 1 eq. adicional de anhídrido tríflico (89 pL, 0.527 mmol) después de 1 h y 4 h). La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 mL) y se agitó durante 15 min a t.a. La mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar un residuo color marrón claro que se cargó en DCM y se purificó en un cartucho de sílice de 25 g utilizando un gradiente de 0-50 % de EtOAc en ciclohexano durante 14 CV. Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria para dar el producto como un aceite de color amarillo (159 mg, 0.300 mmol, 85% de rendimiento). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.24 min, [MH]+ = 530.
Intermedio 122: rac-1-((2S,3R,4R)-4-Amino-3-metil-2-propil-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000086_0003
Una solución de trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-metil-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-ilo (para una preparación véase el Intermedio 121, 156 mg, 0.295 mmol) en MeOH (5 mL) se hidrogenó utilizando el H-Cube (configuración: 50 °C, máxima H2 modo, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10 % de Pd/C CatCart 30 como catalizador (4 pasos a través del H-Cube en total). Luego se evaporó el eluyente in vacuo. El residuo incoloro se suspendió en DCM y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanco (54 mg, 0.218 mmol, 74%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.40 min, [MH]+ = 248.
Intermedio 123: Acetato de rac-(2S,3S)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilo
Figure imgf000087_0001
A un matraz que contiene rac-1-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 14, 894 mg, 3.66 mmol) en ác¡do acét¡co (10 mL, 175 mmol) se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de nitrito de sod¡o (808 mg, 11.71 mmol) en agua (3 mL), con un baño de agua fría para ayudar al enfr¡am¡ento. Hubo un camb¡o de color verde - amar¡llo ¡nmed¡ato. La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc (20 mL) y agua (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc (2x20 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron y concentraron in vacuo para produc¡r un ace¡te de color amar¡llo (1.05 g, 3.65 mmol, 100 %) que tamb¡én contenía 25 % de h¡drox¡lo l¡bre. Esta mezcla de productos no se pur¡f¡có y se ut¡l¡zó en crudo en la desprotecc¡ón poster¡or. Esta era una mezcla racém¡ca de d¡astereo¡sómeros.
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.02 m¡n, [MH]+ = 288.
Intermed¡os 124a y 124b: rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-hidroxi-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (120a) y rac-1-((2S,3S,4S)-2-c¡cloprop¡l-4-h¡drox¡-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (120b)
Figure imgf000087_0002
A un matraz que cont¡ene acetato de rac-(2S,3S)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡lo (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 123, 1.05 g, 3.65 mmol) en etanol (14 mL) se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (0.267 g, 4.75 mmol) a t.a. La reacc¡ón se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua (20 mL) y DCM (20 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con más DCM. La suspens¡ón orgán¡ca comb¡nada se secó (Na2SO4) y concentró in vacuo para dar el producto crudo como un ace¡te de color amar¡llo. Este se d¡solv¡ó en DCM y se pur¡f¡có por cromatografía ¡nstantánea en un cartucho de síl¡ce (10 g). Se eluyó con EtOAc al 0-60 %/c¡clohexano. Las fracc¡ones aprop¡adas se concentraron in vacuo para dar rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-h¡drox¡-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (434 mg, 1.769 mmol, 48 %) como ace¡te de color amar¡llo que cr¡stal¡zó al reposar.
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.79 m¡n, [MH]+ = 246.
Tamb¡én se recog¡ó y concentró un segundo conjunto de fracc¡ones de eluc¡ón in vacuo para proporc¡onar rac-1-{'(2S,3S,4S)-2-ciclopropil-4-hidroxi-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona como un ace¡te de color amar¡llo pálido que cristalizó al reposar (70 mg, 0.285 milimoles, 8%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.82 min, [MH]+ = 246.
Intermedio 125: Bromhidrato de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000087_0003
Una mezcla agitada de ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-bromo-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 3.996 g, 8.74 mmol) y paladio, 10 peso % (base seca) sobre carbón activado, húmedo, Degussa tipo E101 NE/W (0.828 g, 7.78 mmol) en etanol (100 mL) y acetato de etilo (70 mL) se hidrogenó con agitación vigorosa en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas La mezcla se filtró bajo nitrógeno a través de una almohadilla de Celite y la torta del filtro se lavó con etanol (3 x 50 mL). El filtrado combinado se evaporó in vacuo y se secó para dar el producto deseado (2.488 g, 7.65 mmol, 88%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.49 min, [M]+ = 228 (pérdida de NH^).
Intermedio 126: rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-6-bromo-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nolin-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000088_0001
El ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-bromo-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de tert-but¡lo (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 76500 mg, 1.181 mmol) se recog¡ó en d¡clorometano (DCM) (20 mL) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0.455 mL, 5.91 mmol) y se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h. La reacc¡ón se trató con más TFA (0.182 mL, 2.362 mmol) y se dejó en ag¡tac¡ón a t.a. durante 90 m¡n. La reacc¡ón se concentró y se eluyó a través de NH2 SPE (10 g) con MeOH, la fracc¡ón de MeOH se concentró y se secó para dar el producto como un sól¡do blanco (352 mg).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.59 m¡n, [M]+ = 306, 308 (pérd¡da de NH2').
Intermed¡o 127: 3-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)benc¡lcarbamato de rac-tert butilo
Figure imgf000088_0002
En un tubo de ensayo rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 14.141 mg, 0.491 mmol) tert-butóx¡do de sod¡o (79 mg, 0.819 mmol), Pd2(dba)3 (18.74 mg, 0.020 mmol) y DavePhos (16.11 mg, 0.041 mmol) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano (4 mL). El tubo se colocó en un reactor Green House y se calentó a 100 °C durante 2 h. La reacc¡ón fue ¡ncompleta, por lo que se añad¡ó más 3-bromobenc¡lcarbamato de tert-butílo (141 mg, 0.491 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (79 mg, 0.819 mmol), Pd2(dba)3 (18.74 mg, 0.020 mmol) y DavePhos (16.11 mg, 0.041 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h ad¡c¡onal. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se concentró in vacuo dejar el producto crudo. La pur¡f¡cac¡ón se llevó a cabo med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea. El mater¡al crudo se cargó en una columna de síl¡ce de 25 g y se eluyó usando un s¡stema de d¡solventes graduados de 0-30 % de acetato de et¡lo en c¡clohexano. La comb¡nac¡ón y evaporac¡ón de las fracc¡ones deseadas d¡o el producto como un ace¡te de color amar¡llo (165 mg). Este tenía una pureza de sólo -75% pero se tomó como estaba para la reacc¡ón poster¡or.
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.21 m¡n, [MH]+ = 450.
Intermed¡o 128: 4-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)benzoato de rac-met¡lo
Figure imgf000088_0003
PD2(dba)3 (107 mg, 0.117 mmol), DavePhos (92 mg, 0.233 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (168 mg, 1.750 mmol) se colocaron en un v¡al de m¡croondas de 2-5 mL. A esto se añad¡ó 4-bromobenzoato de met¡lo (251 mg, 1.166 mmol), segu¡do de una suspens¡ón f¡na de rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 14, 142.5 mg, 0.583 mmol) en 1,4-d¡oxano (5 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 40 m¡n en un calentador de m¡croondas. El rec¡p¡ente de reacc¡ón se volv¡ó a sellar y se calentó en un calentador de m¡croondas durante 20 m¡n más a 140 °C. La mezcla se f¡ltró a través de un cartucho de Cel¡te de 2.5 g, se lavó con acetato de et¡lo y se concentró in vacuo para produc¡r un sól¡do cr¡stal¡no amar¡llo. El mater¡al crudo se recog¡ó en d¡clorometano, se cargó en una columna ¡nstantánea de síl¡ce de 10 g y se eluyó en acetato de etilo al 0%-35% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido cristalino amarillo (51.2 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 minutos, [M]+ = 228 (pérdida de NHC6H4CO2Me-).
Intermedio 129: but-2-en-1-ilcarbamato de (E)-tert-butilo
Figure imgf000089_0001
(E)-but-2-en-1-amina (300 mg, 4.22 mmol) se disolvió en diclorometano (DCM) (7 mL) y se enfrió a 0 °C, se añadió trietilamina (0.882 mL, 6.33 mmol), seguido de anhídrido Boc (1.077 mL, 4.64 mmol) y la reacción se agitó durante la noche y se dejó calentar lentamente hasta t.a. mientras se derretía el hielo. Se añadió solución de NH4Cl (20 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y concnetraron in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite incoloro. Esto se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice SNAP de 25 g. Este se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0->100 % de EtOAc/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (706 mg, 4.12 mmol, 98%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.97 min, [MH]+ no visto.
Intermedio 130: but-1-en-1-ilcarbamato de tert-butilo
Figure imgf000089_0002
El but-2-en-1-ilcarbamato de (E)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 129, 300 mg, 1.752 mmol) se colocó en un vial apto para microondas junto con hidruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I)carbonilo (40.2 mg, 0.044 mmol) y tetrahidrofurano (THF) (15 mL), N2 se burbujeó y el vial se selló y se irradió en un microondas a 80 °C durante 2 h. La reacción se trató con trietilamina (0.012 mL, 0.088 mmol) y se enfrió a -70 °C, la reacción se filtró a esta temperatura y luego se concentró in vacuo para dar un aceite color marrón. Este aceite se purificó usando una columna de sílice de 25 g, eluyendo con: 0-20% EtOAc:ciclohexano. Dos picos de elución cercana (mediante TLC visualizados con ninhidrina) se recolectaron juntos y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite incoloro (160 mg, 0.934 mmol, 53.3%). LCMS sin pico/ion de masa observado.
Intermedio 131: ((2S,3S,4R)-2,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000089_0003
A una solución de anilina (0.085 mL, 0.934 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (3 mL) se añadió propionaldehído (0.074 mL, 1.028 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante aproximadamente 2 h y luego se enfrió a 0 °C (baño de hielo). A la mezcla se añadió primero hidrógeno fosfato de difenilo (23.38 mg, 0.093 mmol), seguido de but-1-en-1-ilcarbamato de tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 130, 160 mg, 0.934 mmol) en diclorometano (DCM) (0.6 mL). Se continuó agitando a 0 °C y se dejó calentar a t.a. durante 2 h. La reacción se dejó en agitación durante la noche y la reacción se detuvo mediante la adición de solución de NaHCO3 acuoso (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. El producto crudo se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice de 25 g. Este se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/ciclohexano al 0->10 %. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (66.8 mg, 0.219 mmol, 23.48%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 305.
Intermedio 132: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000090_0001
El ((2S,3S,4R)-2,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 131, 67 mg, 0.220 mmol) se recogió en diclorometano (DCM) (2 mL) y se trató con DIPEA (0.081 mL, 0.462 mmol) y cloruro de acetilo (0.031 mL, 0.440 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró hasta obtener una goma y se purificó usando una columna de sílice de 10 g, eluyendo con EtOAc:ciclohexano al 0-35 %, se eluyó un pico principal, se recogieron las fracciones apropiadas y se concentraron in vacuo para dar el producto como un aceite incoloro (76 mg, 0.219 mmol, 100%). LCMs (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 347.
Intermedio 133: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dietil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000090_0002
El ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 132, 76 mg, 0.219 mmol) se recogió en diclorometano (DCM) (1 mL), se trató con TFA (250 pl, 3.24 mmol) y se dejó en agitación a t.a. durante 2 h. La reacción se concentró, se recogió en MeOH y se añadió a un cartucho SCX (2.5 g). Se eluyó MeOH (3 CV) y luego el producto se eluyó en NH3 2M en MeOH (3 CV). Estas fracciones se concentraron para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro, 44 mg, 0.179 mmol, 81 %.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 230 (pérdida de NHí ).
Intermedio 134: (2-hidroxietil)(metil)carbamato de tert-butilo
Figure imgf000090_0003
Se disolvió 2-(metilamino)etanol (5.32 mL, 66.6 mmol) en diclorometano seco (DCM) (30 mL). Se añadió Boc2O (17.00 mL, 73.2 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente La mezcla de reacción se dejó en agitación a t.a. durante 2 días más. La mezcla de reacción se diluyó con agua, la capa orgánica se separó y la capa ac. se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto (13.29 g, 76 mmol, 114 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 176.
Intermedio 135: met¡l(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)et¡l)carbamato de tert-butilo
Figure imgf000090_0004
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1 H-pirazol (3.964 g, 20.43 mmol), DIAD (4.42 mL, 22.47 mmol), trifenilfosfina (5.89 g, 22.47 mmol) y (2-hidroxietil)(metil)carbamato de tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 134, 3.58 g, 20.43 mmol) se disolvieron en THF a 0 °C bajo nitrógeno durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y el aceite de color naranja se trituró con éter dietílico. El sólido precipitado se eliminó por filtración y se lavó con más éter dietílico. El filtrado se concentró para dar 12.45 g de un aceite de color naranja espeso crudo. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 220 g, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano durante 13 CV, recogiendo todas las fracciones). Las fracciones del producto se combinaron para dar el producto (4.29 g, 12.21 mmol, 59.8%) como un aceite de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.07 min, [MH]+ = 352.
Intermedio 136: (2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000091_0001
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 542 mg, 1.185 mmol), metil(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de ferf-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 135, 500 mg, 1.422 mmol), PdCh(dppf) (130 mg, 0.178 mmol) y carbonato de potasio (491 mg, 3.56 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL) se selló en un vial de microondas y se calentó en un microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 20 min más. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SCM) y se concentraron para dar 1.23 g de un residuo crudo de color marrón. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 50 g, eluyendo con acetato de etilo /ciclohexano al 0-100 % en 660 mL) para dar el producto (408 mg, 0.678 mmol, 57.2 %) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.16 min, [MH]+ = 602.
Intermedio 137: (2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)carbamato de rac-ferf-butilo
Figure imgf000091_0002
(2-(4-((2R,3S,4S)-1-acet¡l-4-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)carbamato de rac-ferf-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 136, 364 mg, 0.605 mmol) se suspendió en etanol (4 mL). Se añadió acetato de etilo (15 mL), aunque la mezcla de reacción permaneció en gran parte como una suspensión y se añadieron formiato de amonio (381 mg, 6.05 mmol) y Pd/C al 10 % (50 mg, 0.470 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite (2.5 g). La mezcla de reacción se concentró y se cargó en un cartucho SCX de 5 g equilibrado con MeCH. Esto se eluyó con MeCH (50 mL) seguido de NH3 2 M en MeCH (50 mL). Las fracciones de amoníaco se combinaron y concentraron para dar el producto (209 mg, 0.447 mmol, 73.9 %) como un aceite color marrón. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 568.
Intermedio 138: (2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)carbamato de rac-ferf-butilo
Figure imgf000092_0001
4-bromobenzonitrilo (37.7 mg, 0.207 mmol), DavePhos (16.29 mg, 0.041 mmol), Pd2(dba)3 (18.96 mg, 0.021 mmol) y tert-butóxido de sodio (29.8 mg, 0.311 mmol) se añadieron a un vial de microondas de 0.5 mL - 2 mL. A esto se agregó (2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 137, 48.4 mg, 0.104 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). El recipiente se selló y se calentó en un calentador de microondas a 120 °C durante 40 min. El recipiente se volvió a sellar y se calentó a 120 °C durante 30 min más. Se adicionaron además 0.2 eq de Pd2(dba)3 y 0.4 eq de DavePhos, se volvió a sellar el recipiente y la mezcla se calentó a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo para producir un vidrio de color naranja oscuro. El material crudo se recogió en diclorometano, se cargó en una columna instantánea de sílice de 25 g y se eluyó con acetato de etilo al 0% - 30% en ciclohexano. La columna se volvió a eluir con 5 CV de NH3 2M al 10 % en diclorometano. El eluyente se recogió y se evaporó in vacuo. Las muestras se disolvieron en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificaron mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (11.6 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 569.
Intermedio 139: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000092_0002
((2S,3R,4RSe recogió)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 500 mg, 1.093 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL):agua (10 mL) y se trató con 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.367 mL, 2.186 mmol), PdCfc(dppf) (64.0 mg, 0.087 mmol) y carbonato de potasio (332 mg, 2.405 mmol). La solución de color naranja resultante se dejó agitar a 85 °C bajo N2 durante 2 h, la reacción se concentró para eliminar el dioxano y se sometió a partición entre agua y DCM, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener un aceite color marrón. Este aceite se purificó usando una columna de sílice de 25 g, eluyendo con EtOAc:ciclohexano al 0-50 %. No eluyó nada, por lo que la columna se corrió de nuevo con 50-100 % de EtOAc:ciclohexano, se eluyó un pico principal, se sumaron las fracciones apropiadas y se concentraron para dar el producto (335 mg) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.03 min, [MH]+ = 503.
Intermedio 140: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000092_0003
((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 139, 335 mg, 0.667 mmol) se recogió en etanol (10 mL) y la reacción se hidrogenó usando el H-Cube (ajustes: 25 °C, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y CatCart 30 de Pd/C al 10 % como catalizador, pasando por el H-Cube tres veces. La reacción se concentró y se secó para dar el producto (207 mg) como una goma incolora. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 minutos, [M]+ = 352 (pérdida de NH2').
Intermedio 141: ((2S,3S,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000093_0001
Una solución de 4-fluoroanilina (1.004 mL, 10.46 mmol) y acetaldehído (0.588 mL, 10.46 mmol) en DCM (10 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hidrógeno fosfato de difenilo (0.262 g, 1.046 mmol) y prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 2 g, 10.46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (10 mL), se lavó con agua (2x20 mL) y se secó a través de una frita hidrófoba. El material crudo en DCM se aplicó a un cartucho instantáneo de sílice de 100 g y se purificó con un gradiente de 0-40 % de ciclohexano/acetato de etilo durante 12 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (1.4 g, 4.26 mmol, 41%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.09 min, [MH]+ = 329.
Intermedio 142: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000093_0002
A una solución de ((2S,3S,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 141, 1.4 g, 4.26 mmol) y piridina (1.034 mL, 12.79 mmol) en DCM (20 mL) agitada bajo nitrógeno a 0 °C se añadió cloruro de acetilo (0.455 mL, 6.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, luego se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 20 mL) y la capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba. El disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título (1.5 g, 4.05 mmol, 95%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 371.
Intermedio 143: rac-'/-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000093_0003
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 142, 1.5 g, 4.05 mmol) en etanol (40 mL) se hidrogenó usando el H-Cube (configuraciones: t.a., modo H2 completo, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10% Pd/C como catalizador. El disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título (950 mg, 4.02 mmol, 99%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.41 min, [MH]+ = 237.
Intermedio 144: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000094_0001
A una solución de ciclopropanocarbaldehído (0.222 mL, 2.97 mmol) en diclorometano (DCM) (6 mL) se añadió 4-fluoroanilina (0.256 mL, 2.70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 30 min antes de agregar una solución de hidrógeno fosfato de difenilo (67.5 mg, 0.270 mmol) en diclorometano (DCM) (2 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C (baño de hielo). Una solución de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 516 mg, 2.70 mmol) en diclorometano (DCM) (2 mL) se añadió a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C bajo nitrógeno y se dejó calentar a t.a. durante las siguientes 17 h. La mezcla se cargó directamente en un cartucho de gel de sílice de 50 g que se eluyó con un gradiente de 0-30 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto deseado (610 mg, 1.721 mmol, 63.7%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.20 min, [MH]+ = 355.
Intermedio 145: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000094_0002
Una solución de ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 145, 1.173 g, 3.31 mmol) y piridina (0.803 mL, 9.93 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (20 mL) se trató con cloruro de acetilo (0.282 mL, 3.97 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con HCI ac 1M (50 mL) seguido de NaHCO3 sat. ac. (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido (1.29 g). Esto fue lo suficientemente puro para usar en etapas posteriores.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 397.
Intermedio 146: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000094_0003
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de racbencilo (para una preparación, véase el Intermedio 146, 1.29 g, 3.25 mmol) en etanol (30 mL) se pasó a través de un hidrogenador de flujo Thales H-Cube equipado con un CatCart de Pd/C al 10 % a una tasa de 1 mL/min en modo H2 completo. Después de 1 paso, la reacción estaba incompleta, por lo que la solución se pasó a través del reactor por segunda vez. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para dejar el producto como un sólido de color amarillo pálido (955 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.50 min, [M]+ = 246 (pérdida de NH2').
Intermedio 147: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-d¡metil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000095_0001
Bajo nitrógeno, se disolvieron 4-bromoanilina (2 g, 11.63 mmol) y acetaldehído (0.975 mL, 17.44 mmol) en DCM (40 mL) y se agitaron a t.a. durante 1 h. Luego, la reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron secuencialmente con hidrógeno fosfato de difenilo (0.291 g, 1.163 mmol) en DCM (5 mL) y prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 74, 2.193 g, 13.95 mmol) en DCM (5 mL). La reacción se agitó y se dejó calentar a t.a. durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para dejar el producto crudo. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 100 g y se eluyó usando un sistema de disolvente graduado de 0-20 % de EtOAc/ciclohexano. La combinación y evaporación de las fracciones deseadas dio el producto como un sólido de color amarillo (1.32 g). Las fracciones ligeramente menos puras también se combinaron y evaporaron para dar un segundo lote como un sólido de color amarillo (322 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.23 min, [MH]+ = 355, 357.
Intermedio 148: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000095_0002
((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-d¡metil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 148, 1.642 g, 4.62 mmol) se recogió en diclorometano (DCM) (40 mL) y se trató con DIPEA (1.695 mL, 9.71 mmol) y cloruro de acetilo (0.657 mL, 9.24 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró hasta obtener una goma, se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice (100 g) y se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0-40 % de EtOAc/ciclohexano, se eluyó un pico principal, se recogieron las fracciones apropiadas y se concnetró in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (1.05 g, 2.64 mmol, 57.2%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 397.
Intermedio 149: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo
Figure imgf000095_0003
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (317 mg, 1.510 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 149, 400 mg, 1.01 mmol) y carbonato de cesio (984 mg, 3.02 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (20 mL) y agua (2 mL). La mezcla de reacción se trató con Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.101 mmol) y luego se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 luego se concentró in vacuo hasta obtener un aceite oscuro. El aceite oscuro se purificó mediante cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente EtOAc/ciclohexano del 0 al 80 % para dar el producto deseado como una espuma de color amarillo (416 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.02 min, [MH]+ = 401.
Intermedio 150: rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000096_0001
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 150, 416 mg, 1.039 mmol) en DCM (10 mL) se trató con TFA (5 mL, 64.9 mmol) y la mezcla se dejó reposar durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo de color marrón resultante se disolvió en metanol y luego se pasó a través de una columna de SPE de aminopropilo de 10 g que se lavó con metanol adicional. Los lavados de metanol combinados se concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado como una goma de color amarillo pálido (303 mg, 97%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.55 min, [M]+ = 284 (pérdida de NH2').
Intermedio 151: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000096_0002
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 0.55 g, 1.275 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.402 g, 1.913 mmol) y carbonato de cesio (1.246 g, 3.83 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (1.5 mL) y se trataron con tetrakis de paladio (0.147 g, 0.128 mmol). La reacción se calentó bajo reflujo. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se sometió a partición entre EtOAc (50 mL) y agua (50 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó usando una frita hidrófoba y se concentró para dar el producto crudo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna instantánea. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 50 g y se eluyó usando un sistema de disolventes graduados de 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron in vacuo dejar el producto como un sólido de color amarillo pálido (450 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 435.
Intermedio 152: rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-6-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3,4-dih¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000096_0003
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 152, 450 mg, 1.036 mmol) en etanol (10 mL) pasó a través de un hidrogenador de flujo Thales H-Cube equipado con un 10% Pd/C CatCart a una tasa de 1 mL/min en modo H2 completo. La mezcla de reacción se pasó dos veces a través del reactor. Luego se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dejar el producto como un sólido blanco (225 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.52 minutos, [M]+ = 286 (pérdida de NH2').
Intermedio 153: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000096_0004
2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (163 mg, 0.778 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 9, 231 mg, 0.519 mmol), carbonato de cesio (507 mg, 1.556 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1 mL) y se trataron con Pd(PPh3)4 (30.0 mg, 0.026 milimoles). Se permitió que la reacción se agitara a 80 °C bajo N2 durante 16 h. La solución de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo (35 mL) y agua (35 mL) y las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (35 mL) y las capas orgánicas se combinaron. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) y se pasaron a través de una frita hidrófoba antes de concentrarlos in vacuo para dar 388 mg de aceite crudo amarillo. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (25 g, eluyendo con 0-55% de acetato de etilo/ciclohexano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (172 mg, 0.383 mmol, 73.9%) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.08 min, [MH]+ = 449.
Intermedio 154: rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000097_0001
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 154, 170 mg, 0.379 mmol) se recogió en etanol (10 mL). La solución se hidrogenó usando el H-Cube (ajustes: temperatura ambiente, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10% Pd/C CatCart como catalizador. La solución se dejó circular por el H-Cube con los mismos ajustes durante 40 min. Después de 1.5 h adicional, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 143 mg de producto crudo como un sólido de color amarillo. La muestra se cargó en metanol y se purificó por SPE en ácido sulfónico (SCX) 2 g usando una secuencia de disolventes metanol, amoníaco 2M/metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar 113 mg de un sólido blanquecino. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (10 g, eluyendo con amoníaco metanólico al 0-5%/DCM). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (114 mg, 0.360 mmol, 95 %) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 300 (pérdida de NH2-).
Intermedio 155: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3 dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000097_0002
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 3, 1 g, 2.318 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de íerí-butilo (1.075 g, 3.48 mmol), carbonato de cesio (2.266 g, 6.96 mmol) y Pd(PPIi3)4 (0 .2 6 8 g, 0.232 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) y agua (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se redisolvió en DCM (20 mL) que se lavó con agua (2x20 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se aplicó a una columna de sílice de 100 g y se purificó con un gradiente de 0-40 % de acetato de etilo/ciclohexano durante 12 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (1.12 g, 2.10 mmol, 91%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.24 min, [MH]+ = 534.
Intermedio 156: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de r a c - te r t - b u t i lo
Figure imgf000098_0001
4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de rac-terf-Butilo (para una preparación, véase el Intermedio 156, 1.1245 g, 2.107 mmol) en etanol (40 mL) se hidrogenó usando el H-Cube (configuraciones: t.a., modo H2 completo, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10% Pd/C como catalizador. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se disolvió en etanol (10 mL) y se añadió Pd/C al 10 % (1.1245 g, 10.57 mmol). La reacción se dejó en agitación bajo atmósfera de H2 durante 16 h, luego se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (700 mg, 1.743 mmol, 83%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.79 min, [MH]+ = 402.
Intermedio 157: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000098_0002
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 157, 60 mg, 0.149 mmol), DavePhos (5.88 mg, 0.015 mmol), 2-bromo-5-metilpirazina (25.9 mg, 0.149 mmol), Pd2(dba)3 (6.84 mg, 7.47 pmol) y tert-butóxido de sodio (28.7 mg, 0.299 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo y se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (23 mg, 0.047 mmol, 31%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 494.
Intermedio 158: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000098_0003
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 157, 100 mg, 0.249 mmol), DavePhos (9.80 mg, 0.025 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (43.8 mg, 0.249 mmol), Pd2(dba)3 (11.40 mg, 0.012 mmol) y tert-butóxido de sodio (47.9 mg, 0.498 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó al vacío y las muestras se disolvieron en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificaron mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (67 mg, 0.135 mmol, 54.2%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.16 min, [MH]+ = 497.
Intermedio 159: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de r a c - te r t - b u t i lo
Figure imgf000099_0001
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 157, 100 mg, 0.249 mmol), DavePhos (9.80 mg, 0.025 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (42.8 mg, 0.249 mmol), Pd2(dba)3 (11.40 mg, 0.012 mmol) y tert-butóxido de sodio (47.9 mg, 0.498 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó al vacío y se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (55 mg, 0.112 mmol, 45%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.95 min, [MH]+ = 493.
Intermedio 160: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2,3-dimetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000099_0002
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 157, 50 mg, 0.125 mmol), DavePhos (4.90 mg, 0.012 mmol), 4-bromobenzonitrilo (27.2 mg, 0.149 mmol), Pd2(dba)3 (5.70 mg, 6.23 pmol) y tert-butóxido de sodio (23.93 mg, 0.249 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo luego se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (20 mg, 0.040 mmol, 32.0%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.21 min, [MH]+ = 503.
Intermedio 161: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000099_0003
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 157, 65 mg, 0.162 mmol), 6-fluoronicotinonitrilo (39.5 mg, 0.324 mmol) y DIPEA (0.057 mL, 0.324 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (1.5 mL) se calentó en un microondas a 200 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó directamente por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (21 mg, 0.042 mmol, 25.8 % de rendimiento).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 504.
Intermedio 162: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de r a c - te r t - b u t i lo
Figure imgf000100_0001
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 157, 55 mg, 0.137 mmol), DavePhos (5.39 mg, 0.014 mmol), 4-bromo-N-metilbenzamida (35.2 mg, 0.164 mmol), Pd2(dba)3 (6.27 mg, 6.85 pmol) y tert-butóxido de sodio (26.3 mg, 0.274 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo y la muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (15 mg, 0.028 mmol, 20.48%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [MH]+ = 535.
Intermedio 163: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de rac-terf-butilo
Figure imgf000100_0002
A un matraz secado bajo nitrógeno se añadió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 81, 250 mg, 0.587 mmol), 2-bromo-6-metoxipiridina (0.087 mL, 0.705 mmol), DavePhos (88 mg, 0.223 mmol), Pd2(dba)3 (102 mg, 0.112 mmol) y tert-butóxido de sodio (169 mg, 1.762 mmol). A esto se le añadió 1,4-dioxano (5 mL) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante ~5 min. A continuación, la mezcla se calentó durante 2 horas a 90 °C bajo nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo para obtener un aceite de color naranja oscuro. El producto crudo se recogió en DCM y se purificó en un cartucho de sílice de 25 g mediante cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/ciclohexano al 0-50 %. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una espuma blanquecina (202 mg, 0.379 mmol, 6 4.6 %). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.33 min, [MH]+ = 533.
Intermedio 164: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-terf-butilo
Figure imgf000100_0003
A un matraz secado bajo nitrógeno se añadió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 81, 200 mg, 0.470 mmol), 4-bromobenzonitrilo (103 mg, 0.564 mmol), DavePhos (74.0 mg, 0.188 mmol), Pd2(dba)3 (86 mg, 0.094 mmol) y tert-butóxido de sodio (135 mg, 1.410 mmol). A esto se le añadió 1,4-dioxano (4 mL) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante ~5 min. A continuación, la mezcla se calentó durante 2 horas a 90 °C bajo nitrógeno. Se continuó calentando durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo para producir un aceite de color marrón oscuro. El producto crudo se recogió en DCM y se purificó en un cartucho de sílice de 25 g mediante cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/ciclohexano al 0-50 %. Las fracciones apropiadas (que contenían algunas impurezas menores) se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una espuma blanquecina (93.2 mg, 0.177 mmol, 37.7%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.27 min, [MH]+ = 527.
Intermedio 165: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000101_0001
En un tubo de ensayo 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 81,200 mg, 0.470 mmol), 4-bromo-W-metilbenzamida (121 mg, 0.564 mmol), tert-butóxido de sodio (90 mg, 0.940 mmol), Pd2(dba)3 (21.52 mg, 0.023 mmol) y DavePhos (18.50 mg, 0.047 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (4 mL). La solución se agitó y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se filtró a través de Celite lavando con dioxano extra. El filtrado se concentró in vacuo para dejar lo crudo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna instantánea. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 25 g y se eluyó usando un sistema de disolventes graduados de amoníaco metanólico 2M al 0-5% en diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones deseadas dio el producto como una espuma de color amarillo (110 mg). Las fracciones menos puras también se agruparon y concentraron para dar el producto. Este se purificó usando MDAP (Fórmico). La evaporación de las fracciones deseadas dio el producto como un sólido blanco (10 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 559.
Intermedio 166: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000101_0002
En un tubo de ensayo 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 81,200 mg, 0.470 mmol), 2-bromo-4-metilpirimidina (98 mg, 0.564 mmol), tert-butóxido de sodio (90 mg, 0.940 mmol), Pd2(dba)3 (21.52 mg, 0.023 mmol) y DavePhos (18.50 mg, 0.047 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (4 mL). La solución se agitó y se calentó a 100 °C durante 2 h.
La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se filtró a través de Celite lavando con dioxano adicional. El filtrado se concentró in vacuo para dejar lo crudo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna instantánea. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 25 g y se eluyó usando un sistema de disolventes graduados de amoníaco metanólico 2M al 0-5% en diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones deseadas dio el producto como un aceite de color amarillo (10 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 518.
Intermedio 167: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000101_0003
4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de rac-tert-Butilo (para una preparación, véase el Intermedio 164, 78 mg, 0.15 mmol) se recogió en etanol (10 mL) y la reacción se hidrogenó utilizando el H-Cube (ajustes: 25 °C, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10 % de Pd/C CatCart 30 como catalizador. Se permitió que la muestra recorriera el H-Cube durante 30 min. La reacción se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 529.
Intermedio 168: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000102_0001
4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tert-Butilo (para una preparación, véase el Intermedio 165, 78 mg, 0.140 mmol) se recogió en etanol (10 mL) y la reacción se hidrogenó utilizando el H-Cube (ajustes: 25 °C, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10 % de Pd/C CatCart 30 como catalizador. Se permitió que la muestra hiciera ciclo a través del H-Cube durante 30 min y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo crudo se disolvió en una mezcla de DMSO/MeOH 1:1 y se purificó a través de MDAP (fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto como un aceite incoloro viscoso (35 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 561.
Intermedio 169: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000102_0002
Una solución agitada de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 1.18 g, 6.17 mmol), 4-morfolinoanilina (1.00 g, 5.61 mmol) y acetaldehído (0.472 mL, 8.42 mmol) en DCM (45 mL) bajo nitrógeno usando un baño de agua/hielo durante 15 min, luego se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de hidrógeno fosfato de difenilo (0.140 g, 0.561 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. durante la noche y luego se lavó con NaHCO3 sat. (ac., 100 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL). La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida y luego se purificó en una columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 50 % de EtOAc en ciclohexano, seguido de 50 % de EtOAc en ciclohexano para dar el producto deseado como un sólido blanco (1.14 g). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.81 min, [MH]+ = 396.
Intermedio 170: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000102_0003
Una solución de rac-bencilo ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (para una preparación véase el Intermedio 169, 1.1 g, 2.78 mmol) y piridina (0.675 mL, 8.34 mmol) en DCM anhidro (15 mL) se trató con cloruro de acetilo (0.475 mL, 6.68 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h, luego se lavó con HCl 1M (acuoso, 20 mL) seguido de NaHCO3 saturado (ac., 20 mL) y salmuera (20 mL). Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido color marrón claro (1.1 g, 90%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.95 min, [MH]+ = 438.
Intermedio 171: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000103_0001
Una solución de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 83, 70 mg, 0.212 mmol), DavePhos (8.36 mg, 0.021 mmol), Pd2(dba)3 (9.73 mg, 10.62 pmol), tert-butóxido de sodio (0.027 mL, 0.425 mmol) y 2-bromo-6-metoxipiridina (47.9 mg, 0.255 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título (120 mg, 0.275 mmol, 92 % de pureza) como una goma de color marrón. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.03 min, [MH]+ = 437.
Intermedio 172: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000103_0002
A un matraz que contiene ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 9, 850 mg, 1.909 mmol) se añadió tolueno (25 mL) y el matraz se evacuó y se volvió a llenar con N2 (x2). A esto se agregó piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (0.711 mL, 3.82 mmol) y tert-butóxido de sodio (367 mg, 3.82 mmol) y la suspensión resultante se burbujeó con N2 a través de ella durante ~5 min. Se adicionaron entonces DavePhos (75 mg, 0.191 mmol) y Pd2(dba)3 (175 mg, 0.191 mmol) y se burbujeó N2 a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente 5 min más. A continuación, la reacción se calentó a 110 °C durante 1.5 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL) y se filtró a través de Celite (10 g). La Celite se lavó con más EtOAc (2x40 mL) y los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. El producto crudo se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice (100 g). Esto se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-50 % (20 % (2M NH3 en MeOH)/DCM)/DCM. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una espuma de color marrón (371 mg, 0.891 mmol, 46.7%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.78 minutos, [M]+ = 400 (pérdida de NH2').
Intermedio 173: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000103_0003
Se evacuó un vial de microondas de 0,5-2 mL y se volvió a llenar con N2. Luego se añadió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 172, 46 mg, 0.110 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL). A esto se le añadió 2-cloro-5-metilpirazina (28.4 mg, 0.221 mmol), tert-butóxido de sodio (21.23 mg, 0.221 mmol) y DavePhos (8.69 mg, 0.022 mmol) y la suspensión resultante se burbujeó con N2 a través de ella durante ~ 5 min. PD2(dba)3 (20.22 mg, 0.022 mmol) y N2 se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente 5 min más. A continuación, la reacción se calentó a 100 °C durante 30 min en un microondas. Luego, la reacción se recalentó a 100 °C en un microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite (2.5 g). La Celite se lavó con más EtOAc (2x10 mL) y la solución resultante se concentró in vacuo. Este se recogió en MeOH/DMSO (1:1, 0.9 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). La fracción apropiada se recogió y se concentró in vacuo para proporcionar un vidrio color naranja (21.6 mg, 0.042 mmol, 38.5%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.07 min, [MH]+ = 509.
Intermedio 174: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-ferf-butilo
Figure imgf000104_0001
Se evacuó un vial de microondas de 0,5-2 mL y se volvió a llenar con N2. A continuación, se añadió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 172, 46 mg, 0.110 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL). A esto se le añadió 4-bromobenzonitrilo (40.2 mg, 0.221 mmol), tert-butóxido de sodio (21.23 mg, 0.221 mmol) y DavePhos (8.69 mg, 0.022 mmol) y la suspensión resultante se burbujeó con N2 a través de ella durante ~ 5 min. PD2(dba)3 (20.22 mg, 0.022 mmol) y N2 se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente 5 min más. A continuación, la reacción se calentó a 100 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite (2.5 g). La Celite se lavó con más EtOAc (2x10 mL) y la solución resultante se concentró in vacuo. Esta se recogió en MeOH/DMSO (1:1, 0.9 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). La fracción apropiada se recogió y se concentró in vacuo para proporcionar un vidrio color naranja (24 mg, 0.046 mmol, 42.0%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 518.
Intermedio 175: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-ferf-butilo
Figure imgf000104_0002
Se evacuó un vial de microondas de 0,5-2 mL y se volvió a llenar con N2. Luego se añadió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-ferf-butilo (para una preparación (véase el Intermedio 172, 46 mg, 0.110 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL). A esto se añadió 4-bromo-W-metilbenzamida (0.047 mL, 0.221 mmol), tert-butóxido de sodio (21.23 mg, 0.221 mmol) y DavePhos (8.69 mg, 0.022 mmol) y la suspensión resultante se burbujeó con N2 a través de ella durante ~ 5 min. PD2(dba)3 (20.22 mg, 0.022 mmol) y N2 se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente 5 min más. A continuación, la reacción se calentó a 100 °C durante 30 min en un microondas. A continuación, la reacción se volvió a calentar a 100 °C en un microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite (2.5 g). La Celite se lavó con más EtOAc (2x10 mL) y la solución resultante se concentró in vacuo. Esta se recogió en MeOH/DMSO (1:1, 0.9 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). La fracción apropiada se recogió y se concentró in vacuo para proporcionar un vidrio color naranja (13 mg, 0.024 mmol, 21.42%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 550.
Intermedio 176: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2-etilo 3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-ferf-butilo
Figure imgf000104_0003
Se evacuó un vial de microondas de 0,5-2 mL y se volvió a llenar con N2. Luego se añadió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 172, 37 mg, 0.089 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (1 mL). A esto se añadió 5-cloropirazin-2-carbonitrilo (24.79 mg, 0.178 mmol) y DIp Ea (0.047 mL, 0.266 mmol) y la solución resultante se calentó a 150 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de lana de algodón directamente en dos viales de LCMS y luego se purificó mediante 2xMDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una goma de color marrón (26.6 mg, 0.051 mmol, 57.6%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 520.
Intermedio 177: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo
Figure imgf000105_0001
Se evacuó un vial de microondas de 0,5-2 mL y se volvió a llenar con N2. Luego se añadió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 172, 37 mg, 0.089 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (1 mL). A esto se le añadió 6-fluoronicotinonitrilo (21.69 mg, 0.178 mmol) y DIPEA (0.047 mL, 0.266 mmol) y la solución resultante se calentó a 150 °C durante 30 min en un microondas. A continuación, la reacción se volvió a calentar a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de lana de algodón directamente en dos viales de LCMS y luego se purificó mediante 2xMDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una goma de color marrón (16.6 mg, 0.032 mmol, 36.0%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 519.
Intermedio 178: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroauinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000105_0002
A un matraz seco se añadió 2-metilpiperazin-1-carboxilato (52.3 mg, 0.261 mmol), rac-bencilo ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de (S)-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 99.5 mg, 0.218 mmol), tert-butóxido de sodio (41.8 mg, 0.435 mmol), Pd2(dba)3 (9.96 mg, 10.88 pmol) y DavePhos (8.56 mg, 0.022 mmol) bajo nitrógeno. A esto se le añadió 1,4-dioxano (2 mL) y la solución se agitó y desgasificó con nitrógeno durante -15 min. La mezcla se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El residuo se recogió en diclorometano, se cargó en una columna instantánea de sílice de 25 g y se eluyó con acetato de etilo al 10%-50% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite de color amarillo (48.4 mg, 0.084 mmol, 38.6%). Esta era una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.29 min, [MH]+ = 577.
Intermedio 179: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroauinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000106_0001
A un matraz de carrusel, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno, se añadió Pd/C al 10 % (35.7 mg, 0.034 mmol). A esto se le añadió una solución de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 178, 48.4 mg, 0.084 mmol) en etanol (3 mL). Se dejó agitar el matraz en atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g con etanol y se recogió el eluyente. La solución eluida se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite transparente color gris pálido (37.7 mg, 0.085 mmol). Esta era una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.87 min, [MH]+ = 443.
Intermedio 180: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroauinolin-6-il)--metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000106_0002
A un matraz que contiene 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 6-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-tert-butilo, (para una preparación véase el Intermedio 179, 37.7 mg, 0.085 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) bajo nitrógeno se añadió tert-butóxido de sodio (24.56 mg, 0.256 mmol), 4-bromobenzonitrilo (18.60 mg, 0.102 mmol), Pd2(dba)3 (15.60 mg, 0.017 mmol) y DavePhos (13.41 mg, 0.034 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante -15 min y luego se calentó a 90 °C con agitación bajo nitrógeno durante ~2 h, seguido de calentamiento a 45 °C durante -64 h. La mezcla se filtró sobre un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El residuo se recogió en diclorometano, se cargó en una columna instantánea de sílice de 10 g y se eluyó mediante cromatografía en gel de sílice en acetato de etilo al 0%-25% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite de color amarillo pegajoso (25.4 mg, 0.021 mmol, 24.68%). Esta era una mezcla de diastereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 544.
Intermedio 181: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroauinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo
Figure imgf000106_0003
A un matraz seco se añadió 2-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (51.6 mg, 0.258 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 13, 98.2 mg, 0.215 mmol), tert-butóxido de sodio (41.3 mg, 0.429 mmol), Pd2(dba)3 (9.83 mg, 10.74 |jmol) y DavePhos (8.45 mg, 0.021 mmol) bajo nitrógeno. A esto se añadió 1,4-dioxano (2 mL), y la solución se agitó y desgasificó con nitrógeno durante -15 min. La mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El residuo se recogió en diclorometano, se cargó en una columna instantánea de sílice de 25 g y se eluyó mediante cromatografía en gel de sílice en acetato de etilo al 5%-40% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite de color amarillo (22.9 mg, 0.040 mmol, 18.49%). Esta era una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.29 min, [MH]+ = 577.
Intermedio 182: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroauinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo
Figure imgf000107_0001
A un matraz de carrusel, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno, se añadió Pd/C al 10 % (16.90 mg, 0.016 mmol). A esto se le añadió una solución de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 181,22.9 mg, 0.040 mmol) en etanol (1.2 mL). Se dejó agitar el matraz en atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g con etanol y se recogió el eluyente. La solución eluida se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite transparente de color gris pálido (17.9 mg, 0.040 mmol). Esta era una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.84 minutos, [M]+ = 426 (pérdida de NH2-).
Intermedio 183: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroauinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo
Figure imgf000107_0002
A un matraz que contiene 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2 -metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 182, 17.9 mg, 0.040 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) bajo nitrógeno, se añadió 4-bromobenzonitrilo (8.83 mg, 0.049 mmol), DavePhos (6.37 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3 (7.41 mg, 8.09 pmol) y tert-butóxido de sodio (11.66 mg, 0.121 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante -15 min y luego se calentó a 90 °C con agitación bajo nitrógeno durante ~2 h y luego se calentó a 90 °C con agitación bajo nitrógeno durante ~2 h, seguido de calentamiento a 45 °C. durante -64 h. La mezcla se filtró sobre un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El residuo se recogió en diclorometano, se cargó en una columna instantánea de sílice de 10 g y se eluyó mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 0%-35% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para dar el producto (9.1 mg, 0.017 mmol, 41.4%). Esta era una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 544.
Intermedio 184: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroauinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1- carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000107_0003
A un vial de microondas se añadió 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 179, 37.7 mg, 0.085 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL). A esto se añadió 2-cloro-5-metilpirazina (21.90 mg, 0.170 mmol), Pd2(dba)3 (15.60 mg, 0.017 mmol), tert-butóxido de sodio (24.56 mg, 0.256 mmol) y DavePhos (13.41 mg, 0.034 mmol). El recipiente se selló y se calentó en un calentador de microondas a 120 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró sobre un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH:DMSO (1:1, 1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (5.7 mg, 12.5%). LCMS Sin datos.
Intermedio 185: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000108_0001
A un matraz secado bajo nitrógeno se añadió 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 179, 40 mg, 0.090 mmol), DavePhos (14.23 mg, 0.036 mmol), 4-bromo-N-metilbenzamida (23.22 mg, 0.108 mmol), tertbutóxido de sodio (26.1 mg, 0.271 mmol) y Pd2(dba)3 (16.55 mg, 0.018 milimoles). Los sólidos se disolvieron en 1,4-dioxano (2 mL) y la mezcla se burbujeó con nitrógeno. A continuación, la mezcla se calentó a 90 °C durante ~2 h. Se añadieron porciones adicionales de Pd2(dba)3 (0.2 eq.) y DavePhos (0.4 eq.) y se continuó agitando la mezcla a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se filtró sobre un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO (1:1, 1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (5.6 mg, 11%). Esta era una mezcla de diastereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 576.
Intermedio 186: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroauinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1- carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000108_0002
A un recipiente de microondas se añadió 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 179, 40 mg, 0.090 mmol) y 6-cloronicotinonitrilo (25.04 mg, 0.181 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (NMP) (1 mL). A esto se añadió DIPEA (0.047 mL, 0.271 mmol). El recipiente se selló y se calentó en un calentador de microondas a 150 °C durante 30 min. Se añadieron porciones adicionales de 6-cloronicotinonitrilo (2 eq.) y DIPEA (3 eq.), el recipiente se volvió a sellar y se calentó a 150 °C durante 30 min. El recipiente se volvió a sellar y se calentó a 200 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se transfirió a un vial de LCMS y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (7.0 mg, 12.8%). Esta era una mezcla de diastereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.20 min, [MH]+ = 545.
Intermedio 187: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000108_0003
A una solución de acetaldehído (0.292 mL, 5.23 mmol) en DCM anhidro (10 mL) se añadió 4-amino-N-metilbenzamida (0.785 g, 5.23 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió hidrogenofosfato de difenilo (0.131 g, 0.523 mmol) en DCM anhidro (5 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 1 g, 5.23 mmol) en DCM anhidro (5 mL). A continuación, la mezcla se dejó en agitación durante 1.5 h. La mezcla se sometió a partición entre 100 mL de d Cm y 25 mL de NaHCO3 sat.. Las capas orgánica y acuosa se combinaron y evaporaron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se trató con 30 mL de MeOH y se filtró. El filtrado se aplicó a una columna de gel de sílice de 100 g que luego se secó en un horno de vacío a 40 °C. A continuación, la columna seca se eluyó con MeOH al 0-8 % en DCM para proporcionar el producto crudo deseado, como un sólido blanco (1.15 g), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 368.
Intermedio 188: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000109_0001
A una solución de ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 187, 1.15 g, 3.13 mmol), en DCM (35 mL) se añadió DIPEA (1.64 mL, 9.39 mmol) y cloruro de acetilo (0.245 mL, 3.44 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a t.a. durante 1 h. Se añadió una porción adicional de cloruro de acetilo (0.668 mL, 9.39 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla se concentró in vacuo para dar un residuo aceitoso color marrón. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 50 g, eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM) para proporcionar el producto deseado (688 mg) como un sólido de color amarillo pálido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 410.
Intermedio 189: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-W,2,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000109_0002
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2,3-d¡met¡l-6-(met¡lcarbamo¡l)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de racbencilo (para una preparación, véase el Intermedio 188, 688 mg, 1.68 mmol) en etanol (30 mL) se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (t.a., modo H2 completo) a una tasa de flujo de 1 mL/min. La solución recolectada se pasó a través del cartucho de Pd/C al 10 % en el H-Cube por segunda vez (t.a., modo H2 completo) a una tasa de flujo de 1 mL/min. El H-Cube se enjuagó con otros 10 mL de EtOH, las soluciones recolectadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (429 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.38 min min, [Mh ]+ = 276.
Intermedio 190: ((2S,3S,4R)-2-etil-3-metil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000109_0003
A una solución de propionaldehído (0.105 mL, 1.464 mmol) en DCM anhidro (10 mL), se añadió 4-amino-N-metilbenzamida (220 mg, 1.464 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Luego se añadió hidrógeno fosfato de difenilo (36.6 mg, 0.146 mmol) en DCM anhidro (5 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 280 mg, 1.464 mmol) en DCM anhidro (5 mL). Luego, la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHCO3 (40 mL) y luego agua (40 mL) y las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y luego se concentró in vacuo para dar un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 25 g, eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM) para dar el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido (403 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 382.
Intermedio 191: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000110_0001
A una solución de ((2S,3S,4R)-2-etil-3-metil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el intermedio 190, 403 mg, 1.056 mmol) en DCM (15 mL) se le añadió DIPEA (0.738 mL, 4.23 mmol) y cloruro de acetilo (0.225 mL, 3.17 mmol) y la solución se dejó en agitación a t.a. durante 1 h. La solución se concentró in vacuo para dar un residuo aceitoso color marrón que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 25 g, eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM) seguido de purificación adicional por cromatografía en gel de sílice (columna de 25 g, eluyendo con EtOAC al 80-100 % en ciclohexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido (317 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.88 min, [MH]+ = 424.
Intermedio 192: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000110_0002
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 191, 317 mg, 0.749 mmol) en etanol (30 mL) se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (t.a., modo H2 completo) a una tasa de flujo de 1 mL/min. La solución recolectada se pasó a través del cartucho de Pd/C al 10 % en el H-Cube por segunda vez (t.a., modo H2 completo) a una tasa de flujo de 1 mL/min. El H-Cube se lavó con otros 10 mL de etanol, las soluciones recolectadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (194 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.43 min, [MH]+ = 290.
Intermedio 193: rac-(2S,3S,4R4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de)-etilo
Figure imgf000110_0003
A una solución de ciclopropanocarbaldehído (0.313 mL, 4.18 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (10 mL), se añadió 4-aminobenzoato de etilo (691 mg, 4.18 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió hidrogenofosfato de difenilo (105 mg, 0.418 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (5 mL) y luego prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 800 mg, 4.18). mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (5 mL). A continuación, la reacción se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHCO3 (40 mL) y luego agua (40 mL) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y luego se concentró in vacuo para dar 1.726 g de producto crudo como un aceite color naranja. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (25 g, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano 0-40%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 1.5 g de producto con algunas impurezas presentes. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (50 g, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano 0-30%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 1.391 g de producto como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.23 min, [MH]+ = 409.
Intermedio 194: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000111_0001
A un recipiente de reacción 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 193, 1.391 g, 3.41 mmol), DIPEA (1.784 mL, 10.22 mmol) y cloruro de acetilo (0.242 mL, 3.41 mmol) se añadieron en diclorometano (DCM) (35 mL). Esto se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió una porción adicional de cloruro de acetilo (0.242 mL, 3.41 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió cloruro de acetilo (0.121 mL, 1.703 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 16 h. Se añadió cloruro de acetilo (0.121 mL, 1.703 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 2 h. Se añadió cloruro de acetilo (0.242 mL, 3.41 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo para dar 3.1 g de un sólido color marrón crudo. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (50 g, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano 0-35%). Las fracciones que contenían principalmente producto puro se combinaron y concentraron in vacuo para dar 1.433 g de producto (1.368 g, 3.04 mmol, 89%) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.16 min, [MH]+ = 451.
Intermedio 195: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000111_0002
A la solución de 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación, véase el Intermedio 194, 1.1 g, 2.442 mmol) en etanol (50 mL), se añadió Pd/C al 10 % (0.130 g, 1.221 mmol) y la reacción se dejó en agitación en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (3x20 mL). Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar 798 mg de producto crudo. Esto se combinó con otra muestra cruda que se sintetizó de la siguiente manera:
A la solución de 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación, véase el Intermedio 192, 254 mg, 0.564 mmol) en etanol (40 mL), se añadió Pd/C al 10 % (0.1 g, 0.940 mmol) y la reacción se dejó en agitación en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (3x20 mL). Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar 206 mg de producto crudo como un sólido blanquecino.
Las muestras combinadas se purificaron mediante cromatografía sobre sílice (25 g, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano al 0-50 %, seguido de DCM al 0-10 %/amoníaco en metanol (2M)). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 950 mg del producto como un aceite de color amarillo. La muestra se cargó en metanol y se purificó por SPE en ácido sulfónico (SCX) 50 g utilizando una secuencia de disolventes metanol, amoníaco 2M/metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar 747 mg del producto (747 mg, 2.361 mmol).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.62 min, [M]+ = 317 (pérdida de NH^).
Intermedio 196: Cloruro de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-6-carbonilo
Figure imgf000111_0003
A un recipiente de reacción se añadió ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 131, 91 mg, 0.240 mmol) en diclorometano (DCM) (5 mL) bajo nitrógeno. Se añadió cloruro de tionilo (1 mL, 13.70 mmol) y la reacción se dejó en agitación a t.a. durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 min y luego se concentró in vacuo, para dar 170 mg de producto. Este se volvió a disolver en tolueno (5 mL) y el disolvente se evaporó (x2) para dar 113 mg de producto (113 mg, 84 % de pureza). Esto se usó directamente en la reacción posterior.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 394 (aducto OMe).
Intermedio 197: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzvloxv)carbonvl)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000112_0001
Una muestra de 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación, véase el Intermedio 194, 4.4907 g, 4.68 mmol) se disolvió en etanol (10 mL). A esto se le añadió lentamente hidróxido de litio (0.224 g, 9.37 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante ~1 h. Después de agitar durante la noche, se añadieron 0.5 eq más de hidróxido de litio (116 mg) y la mezcla continuó agitándose durante -1,5 h. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se lavó 2 veces más con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para producir una goma de color amarillo. Este sólido se disolvió en metanol y y se cargó en un cartucho SPE de aminopropil NH2 de 50 g que había sido preequilibrado con metanol. La columna se eluyó con 3 CV de metanol y luego el producto se eluyó con 3 CV de ácido acético 2M en metanol. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite de color amarillo pálido (2.6099 g, 3.71 mmol, 79%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 423.
Intermedio 198: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(clorocarbonil)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000112_0002
A un recipiente de reacción se añadió ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Intermedio 197, 2.604 g, 6.16 mmol) en diclorometano (DCM) (30 mL) bajo nitrógeno. Se añadió cloruro de tionilo (2 mL, 27.4 mmol) y la reacción se dejó en agitación a t.a. durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 min más y se añadió cloruro de tionilo (0.5 mL, 6.85 mmol). La solución de reacción se concentró in vacuo para dar 2.801 g de producto como un sólido de color amarillo. Este se volvió a disolver en DCM (30 mL) y el disolvente se evaporó (x2) para dar 2.75 g de producto. Esto se usó directamente en el siguiente experimento. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.09 min, [MH]+ = 437 (aducto OMe).
Intermedio 199: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000112_0003
A un recipiente de reacción que contiene ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(clorocarbonil)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 198, 2.8 g, 6.35 mmol). Se añadieron metilamina 2M en THF (20 mL, 40.0 mmol) y DIPEA (12 mL, 68.7 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 15 min a temperatura ambiente bajo N2. La solución se concentró in vacuo para dar 3.072 g de producto crudo como un sólido de color amarillo. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (100 g, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/DCM durante 15 CV). Las fracciones que contenían principalmente producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (540 mg). Las fracciones que contenían producto y una impureza sustancial se combinaron y concentraron in vacuo para dar producto impuro. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (100 g, eluyendo con 0-5% de metanol/DCM). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (1.408 g, 3.23 mmol, 50.9%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 436.
Intermedio 200: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000113_0001
A una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación (véase el Intermedio 199, 1.408 g, 3.23 mmol) en etanol (50 mL), se añadió Pd/C al 10 % (0.172 g) y la reacción se dejó en agitación en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (3x20 mL). Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar 1.204 g de producto crudo. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (25 g, eluyendo con amoníaco 2M al 0-7% en metanol/DCM). Las fracciones se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (847 mg, 2.81 mmol, 87%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.45 min, [M]+ = 285 (pérdida de NH2' ).
Intermedio 201: 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-etilo
Figure imgf000113_0002
A una solución de 4-aminobenzoato de etilo (2.04 g, 12.35 mmol) en DCM anhidro (24 mL) se le añadió acetaldehído (0.7 mL, 12.39 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió a este hidrogenofosfato de difenilo (0.309 g, 1.235 mmol) en DCM anhidro (12 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (durante un preparación véase el Intermedio 1, 2.36 g, 12.34 mmol) en DCM anhidro (12 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se dejó calentar a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat. (ac) (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (30 mL). Los lavados orgánicos combinados se lavaron con agua (60 mL), se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. La goma se disolvió en DCM (10 mL) que se cargó en un cartucho de sílice de 100 g y se purificó usando un gradiente de 0-60 % de EtOAc en ciclohexano durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar 4.2 g de sólido. El sólido se disolvió en EtOAc caliente (10 mL) y se dejó enfriar a t.a. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc (10 mL) y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (1.46 g, 56 % de pureza).
LCMS (2 min HpH): Rt = 1.20 min, [MH]+ = 383.
Intermedio 202: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000114_0001
Una solución de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 201, 1.46 g, 3.82 mmol) en anhídrido acético (10 mL, 106 mmol) se agitó bajo nitrógeno a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta t.a. y se diluyó con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se agitó vigorosamente con NaOH 1M (acuoso) (20 mL), se separó y se repitió el proceso. La capa orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó al vacío. El aceite se disolvió en DCM (8 mL), se aplicó a un cartucho de sílice de 100 g y se purificó usando un gradiente de 0-80 % de EtOAc en ciclohexano durante 8 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como una espuma blanquecina (1.39 g, 75% de pureza). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 425.
Intermedio 203: 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000114_0002
Una solución de 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación, véase el Intermedio 202, 1.39 g, 3.27 mmol) en etanol (15 mL) se añadió a 10 % en peso de paladio sobre carbono (140 mg, 1.316 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con EtOH (80 mL). El filtrado se evaporó in vacuo y la goma disuelta en MeOH (5 mL). La solución se aplicó a un cartucho SCX-2 de 25 g preacondicionado con MeOH. El cartucho se lavó con MeOH (40 mL) seguido de amoníaco 2M en solución de MeOH (40 mL). El lavado básico se evaporó al vacío y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (943 mg, 3.25 mmol, 99 %, 87 % de pureza).
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.82 minutos, [M]+ = 274 (pérdida de NH^).
Intermedio 204: rac-(2S,3S,4R4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000114_0003
A una solución de 4-aminobenzoato de etilo (2.02 g, 12.23 mmol) en DCM anhidro (24 mL) se le añadió propionaldehído (0.91 mL, 12.22 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y a esta se le añadió hidrogenofosfato de difenilo (0.306 g, 1.223 mmol) en DCM anhidro (12 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (durante un preparación véase el Intermedio 1, 2.34 g, 12.24 mmol) en DCM anhidro (12 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se dejó calentar a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con solución de NaHCO3 sat. (ac.) (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (30 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (60 mL), se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. El sólido se disolvió en EtOAc caliente (10 mL) y la solución se dejó enfriar a t.a. El precipitado resultante se aisló mediante filtración al vacío y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (2.22 g, 5.60 mmol, 46%).
LCMS (2 min HpH): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 397.
Intermedio 205: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000115_0001
Una solución de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 204, 2.10 g, 5.30 mmol) en anhídrido acético (15 mL, 159 mmol) se agitó bajo nitrógeno a 140 °C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta t.a. y se diluyó con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se agitó vigorosamente con NaOH 1M (acuoso) (30 mL), se separó y se repitió el proceso. La capa orgánica se lavó con agua (30 mL), se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó al vacío. El aceite se disolvió en DCM ( 8 mL), se aplicó a un cartucho de sílice de 100 g y se purificó usando un gradiente de 0-100 % de EtOAc en ciclohexano durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como una espuma blanquecina (2.33 g, 5.31 mmol, 100%). LCMS (2 min HpH): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 439.
Intermedio 206: 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000115_0002
A una solución de 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 205, 2.33 g, 5.31 mmol) en etanol (25 mL) se añadió a 10 % en peso de paladio sobre carbono (233 mg, 2.189 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a t.a. durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con EtOH (80 mL). El filtrado se evaporó in vacuo y la goma disuelta en MeOH (5 mL). La solución se aplicó a un cartucho SCX-2 de 50 g preacondicionado con MeOH. El cartucho se lavó con MeOH (80 mL) seguido de amoníaco 2M en solución de MeOH (80 mL). El lavado básico se evaporó al vacío y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (1.62 g, 5.32 mmol, 100%).
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.89 minutos, [M]+ = 288 (pérdida de NH^).
Intermedio 207: rac-'/-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)tiourea,
Figure imgf000115_0003
rac-1-f(2S,3R,4RS)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 75 mg, 0.307 mmol) e isotiocianato de benzoílo (0.041 mL, 0.307 mmol) en DCM (0.5 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se volvió a disolver en metanol (0.5 mL), THF (0.5 mL) y agua (0.5 mL). Se añadió carbonato de potasio (212 mg, 1.535 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 4 h. El disolvente se evaporó, el residuo se sometió a partición entre agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x20 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ) y se evaporó hasta sequedad. Este se purificó por cromatografía en sílice (0-7% 2M NH3 en MeOH/DCM) para proporcionar el producto (70 mg) como un aceite transparente. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 304.
Intermedio 208: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-d¡metil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de bencilo
Figure imgf000116_0001
Una solución de 4-bromoanilina (3 g, 17.44 mmol) y acetaldehído (1.468 mL, 26.2 mmol) en DCM seco (110 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h y luego se enfrió a 0 °C. Se adicionaron soluciones de 4-óxido de (11bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase JACS, 2011, 133, 14804, 0.101 g, 0.174 mmol) en DCM seco (20 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 3.67 g, 19.18 mmol) en DCM seco (20 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a t.a., se lavó con NaHCO3 sat. ac. (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL). Los orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dejar el producto crudo. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 100 g y se eluyó usando un sistema de disolvente graduado de 0-30 % de EtOAc/ciclohexano. La combinación y la evaporación de las fracciones deseadas dieron el producto. Este se disolvió en un mínimo de EtOAc caliente (-10 mL) y se diluyó con ciclohexano (70 mL). La solución se dejó enfriar y se colocó en el frigorífico durante la noche. Los cristales blancos resultantes se filtraron lavando con EtOAc al 10 %/ciclohexano frío antes de secarlos en el horno de vacío para dar el producto como un sólido cristalino blanco (2.1 g). El análisis por HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiralpak IC de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptanos (más isopropilamina al 0.1 %) a una tasa de flujo de 1 mL/min. El pico 1/enantiómero minoritario (3.1 %) eluyó a los 6.4 min, y el pico 2/enantiómero principal (96.9 % por UV) eluyó a los 8.1 min. Esto indicó que el producto tenía un ee del 94 %.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.22 min, [MH]+ = 389, 391.
Intermedio 209: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000116_0002
Una solución de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 208, 2.0 g, 5.14 mmol) y piridina (1.25 mL, 15.4 mmol) en DCM (37 mL) se trató con cloruro de acetilo (0.88 mL, 12.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl (1M, 40 mL), seguido de NaHCO3 saturado (ac., 40 mL) y la capa orgánica se aisló y luego se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (2.22 g). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 431, 433.
Intermedio 210: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000116_0003
Una solución de DavePhos (0.091 g, 0.232 mmol), morfolina (0.404 mL, 4.64 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 209, 1.00 g, 2.32 mmol) y Pd2(dba)3 (0.212 g, 0.232 mmol) en tolueno (30 mL) se trató con tert-butóxido de sodio (0.446 g, 4.64 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 1 h y luego se concentró bajo presión reducida. El material se suspendió en EtOAc y luego se filtró a través de una capa de Celite, que se lavó con EtOAc y luego se combinaron los lavados con EtOAc y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en ciclohexano para dar el producto deseado como una goma transparente e incolora (360 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.96 min, [MH]+ = 438.
Intermedio 211: rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-6-morfol¡n-3,4-d¡hidroqu¡nol¡n 1(2H)-il)etanona
Figure imgf000117_0001
Una soluc¡ón de ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2,3-d¡met¡l-6-moif:ol¡n-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de rac-benc¡lo (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 170, 1.1 g, 90 % puro) y ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2,3-d¡met¡l-6-morfol¡n-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de benc¡lo (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 210, 0.36 g, 94% de ee) en etanol (70 mL) se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (t.a., modo H2 completo) luego rec¡clado a través de la máqu¡na por un total de 6 hr. El f¡ltrado resultante se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para dar el producto deseado como un sól¡do amorfo de color amar¡llo pálido (1.0 g, 72 % de pureza, -25 % de ee). LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.46 m¡n, [MH]+ = 304.
Intermed¡os 212: 4-((2S,3R,4R)-1-acet¡l-4-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-il)piperazin-1-carboxilato de terf-but¡lo
Figure imgf000117_0002
Una soluc¡ón de DavePhos (9 mg, 0.023 mmol), p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de íerí-butílo (0.086 mL, 0.464 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-bromo-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de benc¡lo (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 209, 100 mg, 0.232 mmol, Pd2(dba)3 (21 mg, 0.023 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (45 mg, 0.468 mmol) en tolueno (2 mL) se calentó a 110 °C en n¡trógeno durante 1 h. Por separado, una soluc¡ón de DavePhos (0.091 g, 0.23 mmol), p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terf-but¡lo (0.86 mL, 4.64 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-bromo-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4 -¡l)carbamato de benc¡lo (1 g, 2.318 mmol) y Pd2(dba)3 (0.212 g, 0.232 mmol) en tolueno (30 mL) se trató con tert-butóx¡do de sod¡o (0.446 g, 4.64 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 110 °C durante 1 h y luego se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El mater¡al se suspend¡ó en EtOAc, se comb¡nó con el lote anter¡or más pequeño de mater¡al y los lotes comb¡nados se f¡ltraron a través de una capa de Cel¡te de 10 g que se lavó con más EtOAc. Los lavados de EtOAc comb¡nados se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da y el mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de 0 a 100 % para dar el producto (360 mg). LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.18 m¡n, [MH]+ = 537.
Intermed¡o 213: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de íerí-but¡lo
Figure imgf000117_0003
Una soluc¡ón de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de íerí-butílo (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 212, 360 mg, 0.671 mmol) en etanol (14 mL) se pasó a través de un cartucho de Pd/C al 10 % en un H-Cube (T.A., modo H2 completo) luego rec¡clado a través de la máqu¡na por un total de 8 h. El f¡ltrado resultante se comb¡nó con el lote anter¡or de 4-((2S,3R,4R)-1-acet¡l-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo (400 mg), se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para dar el producto deseado como un sól¡do amorfo de color gr¡s/marrón (550 mg, 80% de pureza).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.71 m¡n, [MH]+ = 403.
Intermedio 214: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000118_0001
Se cargó un vial de microondas con 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin- 1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 213, 69 mg, 0.151 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) seguido de 4-bromobenzonitrilo (51 mg, 0.280 mmol), luego tert-butóxido de sodio (27 mg, 0.281 mmol) mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol) y Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 min usando un reactor de microondas, luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc (10 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (22 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 504.
Intermedio 215: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de terf-butilo
Figure imgf000118_0002
Se cargó un vial de microondas con 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 213, 69 mg, 0.151 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) seguido de 2-bromo-4-metilpirimidina (49 mg, 0.283 mmol), luego tert-butóxido de sodio (27 mg, 0.281 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol) y Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 min usando un reactor de microondas, luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc (10 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una goma de color marrón claro (14 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.01 min, [MH]+ = 495.
Intermedio 216: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroguinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000118_0003
Se cargó un vial de microondas con 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 213, 69 mg, 0.151 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) seguido de 4-bromo-N-metilbenzamida (61 mg, 0.285 mmol), luego tert-butóxido de sodio (27 mg, 0.281 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol) y Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 min usando un reactor de microondas, luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc (10 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una goma de color marrón pálido (13 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.99 min, [MH]+ = 536.
Intermedio 217: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2_ il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000119_0001
Se cargó un vial de microondas con 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 213, 69 mg, 0.151 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) seguido de 2-cloro-5-metilpirazina (37 mg, 0.288 mmol), luego tert-butóxido de sodio (27 mg, 0.281 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol) y Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 min usando un reactor de microondas, luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc (10 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una goma de color marrón pálido (10 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.02 min, [MH]+ = 495.
Intermedio 218: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000119_0002
Una solución de 4-bromoanilina (3 g, 17.44 mmol) y ciclopropanocarbaldehído (1.303 mL, 17.44 mmol) en DCM seco (60 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente en un recipiente de reactor a gran escala Lara de 250 mL durante 90 min y luego se enfrió a 0 °C. Se añadieron soluciones de 4-óxido de (11 bS)-2,6-Sis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase JACS, 2011, 133, 14804, 0.101 g, 0.174 mmol) en DCM seco (20 mL) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 3.67 g, 19.18 mmol) en DCM seco (20 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 40 h. La mezcla de reacción se calentó a t.a., se lavó con NaHCO3 sat. ac. (150 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dejar el producto crudo. El producto crudo se recristalizó (se disolvió en -50 mL de EtOAc a reflujo, se añadieron 50 mL de ciclohexano y se enfrió, los cristales resultantes luego se lavaron con ciclohexano frío) para proporcionar el producto (4.89 g, 11.77 mmol, 67.5 %) como agujas blancas. El análisis por HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiralpak IC de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. Pico 1/enantiómero minoritario (<0.5 % por UV) eluido a los 6.5 min, y Pico 2/enantiómero principal (>99.5 % por UV) eluido a los 11.5 min. Esto indicó que el producto tenía un ee del 99%. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.32 min, [MH]+ = 415, 417.
Intermedio 219: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000119_0003
Una solución de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 218, 4.8 g, 11.56 mmol) y piridina (2.80 mL, 34.7 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (75 mL) se trató con cloruro de acetilo (0.986 mL, 13.87 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La reacción fue incompleta por lo que se añadió más cloruro de acetilo (0.986 mL, 13.87 mmol). La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con solución HCl ac. 1M (75 mL) seguido de NaHCO3 sat. ac. (75 mL) y salmuera (75 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto crudo como un sólido blanco (5.2 g). Esto fue lo suficientemente puro para usar en etapas posteriores.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 457, 459.
Intermedio 220: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000120_0001
A un matraz secado bajo nitrógeno se añadió 2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (0.531 g, 2.65 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 219, 1.01 g, 2.208 mmol), tert-butóxido de sodio (0.424 g, 4.42 mmol), Pd2(dba)3 (115 mg, 0.126 mmol) y DavePhos (0.149 g, 0.378 mmol). Todos los sólidos se disolvieron en 1,4-dioxano (10 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante -15 min. A continuación, la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se lavó a través de un cartucho de Celite de 10 g con acetato de etilo y se concentró in vacuo para producir un aceite color naranja. El residuo se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX-2 SPE de 50 g que se había equilibrado previamente con metanol. La columna se eluyó con metanol (180 mL) y luego con amoníaco metanólico 2M (180 mL). Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se recogió en diclorometano, se cargó en una columna instantánea de sílice de 50 g y se eluyó mediante cromatografía en gel de sílice con NH3/MeOH al 4-8 % 2M en diclorometano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un sólido cristalino amarillo (158.4 mg, 0.358 mmol, 16.21%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.84 min, [MH]+ = 443.
Intermedio 221: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-yi)-2-metilpiperazin-1- carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000120_0002
A un matraz secado bajo nitrógeno se añadió DavePhos (40.0 mg, 0.102 mmol), 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 220, 75 mg, 0.169 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (35.8 mg, 0.203 mmol), Pd2(dba)3 (31.0 mg, 0.034 mmol) y tert-butóxido de sodio (48.9 mg, 0.508 mmol). Los reactivos se disolvieron en 1,4-dioxano (3 mL) y la solución se calentó bajo nitrógeno a 90 °C durante 90 min. La mezcla continuó agitándose a 45 °C durante la noche. Se añadió una porción adicional de 2-bromo-5-fluoropiridina (1.2 equiv.) y la mezcla se agitó a 45 °C durante ~1 h. Una porción adicional de Pd2(dba)3 (0.2 eq) y DavePhos (0.6 eq) y la mezcla se agitó a 90 °C durante ~1 h. Se añadió una porción adicional de 2-bromo-5-fluoropiridina (1.0 eq.) y la mezcla continuó agitando a 90 °C durante -30 min. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El residuo se recogió en diclorometano y se cargó en una columna instantánea de sílice de 25 g, y se eluyó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-30% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado (33.6 mg, 0.062 mmol, 36.9%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.23 min, [MH]+ = 538.
Intermedio 222: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-yi)-2-metilpiperazin-1- carboxilato (S)-tert-butilo
Figure imgf000120_0003
A un matraz seco bajo nitrógeno se añadió DavePhos (40.0 mg, 0.102 mmol), 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahid roquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1 - carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 220, 75 mg, 0.169 mmol), 2-bromo-6-metoxipiridina (0.025 mL, 0.203 mmol), Pd2(dba)3 (31.0 mg, 0.034 mmol) y tert-butóxido de sodio (48.9 mg, 0.508 mmol). Los reactivos se disolvieron en 1,4-dioxano (3 mL) y la solución se calentó bajo nitrógeno a 90 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró sobre un cartucho de Celite de 2.5 g y se lavó con acetato de etilo. La solución se concentró in vacuo para producir un aceite de color marrón oscuro. Este residuo crudo se disolvió en diclorometano, se cargó en un cartucho flash de sílice de 10 g y se eluyó mediante cromatografía en gel de sílice en acetato de etilo al 0-30% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite de color amarillo (62.8 mg, 0.114 mmol, 67.4%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.32 min, [MH]+ = 550.
Intermedio 223: 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etilo
Figure imgf000121_0001
A una solución de ciclopropanocarbaldehído (1.357 mL, 18.16 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (35.6 mL), se agregó 4-aminobenzoato de etilo (3 g, 18.16 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción se enfrío a 0 °C. Se agregó 4-óxido de (11 bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase jAc S, 2011, 133, 14804, 0.105 g, 0.182 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (17.82 mL) y luego prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 1,3.47 g, 18.16 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (17.82 mL). La reacción luego se dejo agitar a 0°C durante 18 h bajo N2. La mezcla de reacción se lavó con solución de NaHCO3 saturada (60 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x60 mL). Los orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró en vacío. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOAc/ciclohexano para producir el producto (5.13 g) como cristales blancos. El análisis por HPLC quiral se realizó usando una columna 250 x 4.6 mm Chiralpak IC eluyendo con etanol al 30% en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. Pico 1/ enantiómero minoritario (<0.5%) eluído a 5.9 min, y Pico 2/enantiómero principal (>99.5% por UV) eluído 11.8 min. Esto indica que el proceso tiene un ee de >99%. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.27 min, [MH]+ = 409.
Intermedio 224: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etilo
Figure imgf000121_0002
Una solución de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 223, 5.08 g, 12.44 mmol) y piridina (3.02 mL, 37.3 mmol) en diclorometano (DCM) (100 mL) se trató con cloruro de acetilo (1.061 mL, 14.92 mmol). La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 18 h. A la conversión incompleta se agregó 300 pL de cloruro de acetilo y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl ac. 1M (50 mL) seguido por NaHCO3 ac. sat. (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó en vacío para dar el producto (5.55 g) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 451.
Intermedio 225: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de ((2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000122_0001
Una solución de 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (Para una preparación véase el Intermedio 224, 5.52 g, 12.25 mmol) en etanol (245 mL) se pasó a través de un Hidrogenador de Flujo de H-Cube Thales con un CatCart de Pd/C al 10% en modo de H2 completo a una tasa de 1 mL/min. El disolvente se evaporó para producir el producto (3.945 g, 11.85 mmol, 97%) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 300.
Intermedio 226: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000122_0002
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 100 mg, 0.264 mmol) y HATU (120 mg, 0.316 mmol) en W,W-dimetilformamida (d Mf ) (3 mL) se añadió (2-aminoetil)(metil)carbamato de tert-butilo (0.057 mL, 0.316 mmol) y DIPEA (0.184 mL, 1.054 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a partición entre éter (25 mL) y agua (50 mL) y la parte acuosa se extrajo con éter (3x25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para proporcionar el producto (132 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 536.
Intermedio 227: 1 -acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000122_0003
Una solución de 2-cloro-4-metilpirimidina (12.96 g, 101 mmol), fluoruro de potasio (7.99 g, 137 mmol), 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 225, 29 g, 92 mmol), 18-corona-6 (12.11 g, 45.8 mmol) y DIPEA (27.2 mL, 156 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (145 mL) se agregó a un matraz y se calentó a 140°C durante 22 h. La reacción se dejó enfriar y luego se sometió a partición entre agua (300 mL) y acetato de etilo (300 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2x300 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (4x300 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna flash. El material crudo se cargó sobre una columna de sílice de 340 g y se eluyó utilizando un sistema de disolvente graduado de 0-100% acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el producto como una espuma de color amarillo pálida (29 g).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.99 min, [MH]+ = 409.
Intermedio 228: 2-bromo-6-(((terf-butildimetilsilil)oxi)metil)piridina
Figure imgf000122_0004
A una solución de (6-bromopiridin-2-il)metanol (250 mg, 1.330 mmol) e imidazol (362 mg, 5.32 mmol) en DMF anhidro (1.2 mL) se añadió TBDMSCI (240 mg, 1.596 mmol) y la mezcla se agitó en un recipiente tapado a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con éter (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con LiCl al 10 % (ac) (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cargó en ciclohexano (4 mL) y se purificó en un cartucho de sílice (50 g) usando un gradiente de 0-100 % de DCM en ciclohexano durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite móvil incoloro (349 mg, 1.16 mmol, 87%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.48 min, [MH]+ = 302/304.
Intermedio 229: ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000123_0001
A una solución agitada de 4-aminobenzonitrilo (5 g, 42.3 mmol) en diclorometano anhidro (150 mL), se añadió ciclopropanocarbaldehído (4.74 mL, 63.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió entonces en un baño de hielo, se añadieron 4-óxido de (11 bS)-2,6-Sis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (0.489 g, 0.846 mmol) y prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 8.90 g, 46.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 1 hora. La suspensión de reacción se filtró y el sólido de color crema obtenido se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (10.24 g, 60%). El análisis por HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiralpak IA de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 40 % en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. El pico 1/enantiómero principal (>99.5 %) eluyó a los 4.7 min, y el pico 2/enantiómero minoritario (<0.5 % por UV) eluyó a los 10.0 min. Esto indicó que el producto tenía un ee de >99 %. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.16 min, [MH]+= 362.
Intermedio 230: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000123_0002
A una suspensión agitada de ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 229, 10.24 g, 28.3 mmol) en diclorometano anhidro (200 mL), se añadió piridina (6.87 mL, 85 mmol). La suspensión de reacción se agitó bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo. A la suspensión de reacción se le añadió cloruro de acetilo (2.417 mL, 34.0 mmol). La suspensión de reacción se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió piridina (2.291 mL, 28.3 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de acetilo (2.417 mL, 34.0 mmol). La suspensión de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 3.5 h. La mezcla de reacción se dejó sin agitar bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con HCl 2M (una vez), agua (una vez) e hidrogenocarbonato de sodio (una vez). La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo, disuelto en DCM, cargado en un cartucho de sílice Biotage SNAP (340 g) y eluido con ciclohexano/acetato de etilo (12%-50%). Las fracciones correctas se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como una espuma blanca (8.7 g, 69%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [MH]+ = 404.
Intermedio 231: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000123_0003
((2S,3R,4RSe recogió)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 230, 13.96 g, 34.6 mmol) en TBAF 1M en THF (173 mL, 173 mmol) y se dejó agitar a 65 °C bajo N2 durante 2.5 h. La reacción se concentró y luego se sometió a partición entre NaHCO3 sat. ac.
(100 mL) y DCM (100 mL). La capa acuosa se extrajo con más DCM (100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL) y luego se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. El material crudo se disolvió en MeOH mínimo y se dividió en 3 volúmenes iguales. Cada volumen se aplicó a un cartucho SCX (70 g) que se había acondicionado previamente con MeOH (70 mL). Los cartuchos se lavaron con MeOH (100 mL) y NH32M en MeOH (100 mL). Los lavados con amoníaco de las dos primeras ejecuciones se combinaron y concentraron in vacuo para dar el lote 1 del compuesto del título (5.1 g, 55%). El lavado con amoníaco de la tercera ejecución parecía estar impuro, por lo que se concentró in vacuo y se repitió el proceso SCX para dar el lote 2 del compuesto del título (1.6 g, 17%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.47 min, [M-NH2]+ = 253.
Intermedio 232: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000124_0001
Una mezcla de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 150 mg, 0.557 mmol), tert-butóxido de sodio (107 mg, 1.114 mmol), Pd(QPhos)2 (24 mg, 0.016 mmol) y 2-bromo-6-(((ferfbutildimetilsilil)oxi)metil)piridina (para una preparación, véase el Intermedio 228, 253 mg, 0.835 mmol) en tolueno anhidro (1 mL) se evacuó y se purgó con nitrógeno (x3) y se agitó bajo nitrógeno a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y luego se lavó el cartucho con EtOAc (25 mL). El filtrado se evaporó in vacuo y la goma disuelta en DCM (1 mL). La solución se cargó en un cartucho de sílice (50 g) y se purificó utilizando un gradiente de 0-100 % de EtOAc en ciclohexano durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como una espuma blanquecina (186 mg, 0.379 mmol, 68%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.24 min, [MH]+ = 491.
Intermedio 233: 4-((6-bromopiridin-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000124_0002
A una solución de piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (225 mg, 1.210 mmol) y 6-bromopicolinaldehído (150 mg, 0.806 mmol) en diclorometano (5 mL) dejando agitar durante 45 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (256 mg, 1.210 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 17 h. Se añadió adicionalmente a la mezcla piperazin-1-carboxilato de tertbutilo (150 mg, 0.806 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (171 mg, 0.806 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Como la reacción no mostró mayor progresión, se añadió algo de ácido acético (4.62 pL, 0.081 mmol) y se dejó la reacción en agitación durante 1h. La mezcla se concentró in vacuo para proporcionar una goma blanca (661 mg). El producto crudo resultante se inactivó con NaHCO3 sat. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas se combinaron, se filtraron a través de una frita hidrófoba y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar una goma de color amarillo (399.8 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice usando un Biotage Isolera. El producto se cargó en un cartucho SNAP de sílice (50 g) y se eluyó con EtOAc al 5-25 % en ciclohexano durante 20 Cv . Las fracciones relevantes se combinaron y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora (139.4 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 356/358.
Intermedio 234: 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000124_0003
En un matraz RB de 50 mL se añadieron (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 50.5 mg, 0.187 mmol), 4-((6-bromopiridin-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 233, 62.2 mg, 0.175 mmol), Pd2dba3 (24.1 mg, 0.026 mmol), tert-butóxido de sodio (39.3 mg, 0.409 mmol) y ligando QPhos (17 mg, 0.024 mmol) en tolueno (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C, bajo nitrógeno, durante la noche. Se añadieron adicionalmente Pd2dba3 (17.17 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (9.01 mg, 0.094 mmol) y ligando QPhos (13.36 mg, 0.019 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitando en las mismas condiciones durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite y se sometió a partición entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtró a través de una frita hidrófoba y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como una goma de color naranja (161.3 mg). El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en sílice usando un Biotage Isolera. El producto se cargó en un cartucho SNAP de sílice (25 g) y se eluyó con NH 2M al 1-5 %.3 en MeOH en DCM sobre 20 CV. Las fracciones relevantes se combinaron y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma de color amarillo (8 8 .8 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.88 min, [Mh ]+ = 546.
Intermedio 235: 4-((6-bromopiridin-2-il)metil)morfolina
Figure imgf000125_0001
Una solución de 6 -bromopicolinaldehído (2.9368 g, 15.79 mmol) y morfolina (1.376 mL, 15.79 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (30 mL) bajo nitrógeno se cargó con triacetoxiborohidruro de sodio (5.3635 g, 25.3 mmol) y se dejó en agitación durante 2 h a 20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL). La capa orgánica se aisló y se secó pasándola por una frita hidrófoba y luego se concentró in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo se aplicó a una columna de sílice (100 g) que se eluyó con Hex/EtOAc (0-100 %, 80 min). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un aceite claro, que aún contenía impurezas por RMN. En un recipiente separado, una solución de 6 -bromopicolinaldehído (2.9967 g, 16.11 mmol) y morfolina (1.400 mL, 16.07 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (50 mL) bajo nitrógeno se cargó con triacetoxiborohidruro de sodio (4.6139 g, 21.77 mmol) y se dejó en agitación durante 14 h a 20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL). La capa orgánica se aisló y se secó pasándola por una frita hidrófoba, luego se concentró in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó en una columna de sílice (100 g), eluyendo con Hex/EtOAc (0-100 %, 6 0 min). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un aceite de aceite claro. Las dos reacciones claras se combinaron y se pasaron a través de un cartucho SPE de aminopropilo que se eluyó con 70 mL de MeOH. Esta solución se concentró in vacuo y se dejó secar a alto vacío durante 30 min, para dar el compuesto del título como un aceite claro (3.9456 g). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.33 min, [MH]+ = 257/259.
Intermedio 236: 1-(6-bromopiridin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina
Figure imgf000125_0002
Una solución de clorhidrato de dimetilamina (477 mg, 5.85 mmol) y 6 -bromopicolinaldehído (439 mg, 2.360 mmol) en diclorometano (10 mL) se dejó en agitación durante 2 h sobre tamices moleculares activados. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (750 mg, 3.54 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante -18 h. La mezcla se concentró in vacuo para proporcionar una goma blanca/amarilla (1.0647 g). El producto crudo resultante se inactivó con NaHCO3 sat. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas se combinaron, se filtraron a través de una frita hidrófoba y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma de color amarillo (328 mg) que se usó crudo en la reacción posterior. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.34 min, [MH]+ = 215/217.
Intermedio 237: 2-cloro-5-metoxi-4-metilpirimidina
Figure imgf000125_0003
A una solución de 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (1 g, 5.59 mmol) en tetrahidrofurano (32.2 mL) / W-metil-2-pirrolidona (2.424 mL) Se añadió acetilacetonato férrico (0.197 g, 0.559 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Luego se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (2.62 mL, 8.38 mmol, 3.2 M en MeTHF). La mezcla se agitó durante 30 min bajo nitrógeno a 0 °C.
La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (10 mL) y la mezcla se dejó calentar a t.a. Se añadió éter dietílico, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter dietílico (4 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo para dar un aceite color naranja. El producto crudo se cargó en diclorometano (3 mL) y se purificó en un cartucho de sílice (25 g) utilizando un gradiente de 0-30 % de ciclohexano/AcOEt durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (475 mg, 3.00 mmol, 54%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.64 min, [MH]+ = 159.
Intermedio 238: ((3-bromobencil)oxi)(tert-butil)dimetilsilano
Figure imgf000126_0001
A una solución de (3-bromofenil)metanol (0.321 mL, 2.67 mmol) e imidazol (728 mg, 10.69 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidro (5 mL), se añadió TBDMSCI (484 mg, 3.21 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con éter (2 x 50 mL). A continuación, los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con LiCl (2 x 20 mL). Los extractos se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo para dar el producto ((3-bromobencil)oxi)(ferf-butil)dimetilsilano (236.9 mg, 0.786 mmol, 29%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.63 min, sin [MH]+ observado.
Intermedio 239: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(((ferfbutildimetilsilil)oxi)metil)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000126_0002
A una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 100 mg, 0.371 mmol), ((3-bromobencil)oxi)(ferf-butil)dimetilsilano (para una preparación véase el Intermedio 238, 179 mg, 0.594 mmol), DavePhos (29.2 mg, 0.074 mmol) y Pd2dba3 (34.0 mg, 0.037 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadió tert-butóxido de sodio (107 mg, 1.114 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó. A continuación, la reacción se irradió a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna de Celite de 2.5 g y se lavó con EtOAc. Luego se concentró el filtrado. La muestra se cargó en diclorometano en un cartucho de sílice (10 g) y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0-40 % de acetato de etilo-ciclohexano durante 15 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (66.1 mg, 0.135 mmol, 36 %) como un sólido blanquecino. Lc Ms (2 min Fórmico): Rt = 1.51 min, [MH]+ = 490.
Intermedio 240: 2-bromo-6-(metoximetil)piridina
Figure imgf000126_0003
Se recogió (6-Bromopiridin-2-il)metanol (400 mg, 2.127 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) y se dejó en agitación a 0 °C durante 5 min. Luego se añadió hidruro de sodio (128 mg, 3.19 mmol, suspensión al 60 % en aceite mineral), se produjo algo de efervescencia y la reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 10 min. Luego se añadió yoduro de metilo (0.266 mL, 4.25 mmol) y la reacción se dejó calentar a t.a. con agitación durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl al 10 % (acuoso), se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener un aceite de color amarillo. Este aceite se purificó usando una columna de sílice (25 g) y cromatografía instantánea, eluyendo con 0-100 % de EtOAc:ciclohexano. Se eluyó un pico principal y la fracción apropiada se concentró y se secó para dar el producto (335 mg, 1.658 mmol, 78 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.78 min, [MH]+ = 202/204.
Intermedio 241: 1-bromo-2-(metoximetil)benceno
Figure imgf000127_0001
Una solución de (2-bromofenil)metanol (1 g, 5.35 mmol) en N,N-dimetilformamida (7.5 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones NaH (0.321 g, 8.02 mmol, suspensión al 60 % en aceite mineral) durante 10 min. Después se añadió Mel (1.672 mL, 26.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con LiCl al 10 % (40 mL). Los extractos se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo para dar el producto (1.0386 g, 5.17 mmol, 97%) como un líquido color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MNa]+ = 224.
Intermedio 242: 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metilo
Figure imgf000127_0002
Una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 200 mg, 0.743 mmol), 2-fluoronicotinato de metilo (0.192 mL, 1.485 mmol) y EtaN (0.207 mL, 1.485 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (4 mL) se agitó en un recipiente cerrado en un microondas a 200 °C durante 75 min. La solución se purificó directamente por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (70 mg, 0.173 mmol, 23%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 405.
Intermedio 243: ácido 6-(((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4 il)amino)picolínico
Figure imgf000127_0003
A un recipiente de reacción, (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 1.29 g, 4.79 mmol) y tert-butóxido de sodio (1.841 g, 19.16 mmol) se añadieron en tolueno (20 mL). La solución se desgasificó con N2 y tratado con Pd2(dba)3 (0.439 g, 0.479 mmol), Q-Phos (0.341 g, 0.479 mmol) y 6-bromopicolinato de etilo (1.137 mL, 7.18 mmol). La solución se agitó y se calentó a 60 °C durante 16 h bajo N2. LCMS mostró que la reacción había procedido para formar el ácido desacetilado. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se diluyó con agua/NaOH (ac) (50: 50, 250ml). Esto se extrajo con DCM (2x200 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó con HCl 2M (ac) (150 mL) y se extrajo con metanol al 10 % en DCM (3 x 100 mL). Las capas se separaron y los compuestos orgánicos se combinaron y secaron a través de una frita hidrófoba antes de concentrarlos in vacuo para dar el producto crudo (2.116 g) como un sólido color naranja/blanco. Esto se recogió en metanol y se purificó por SPE en una columna de -NH2 (20 g), utilizando disolventes secuenciales (metanol, luego HCl 2M en dioxano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo dar dos lotes del producto: Lote 1: un sólido color naranja/marrón (331 mg). Lote 2: contiene producto con una impureza sustancial (1.5 g) como un sólido color rojo. El lote 2 se recogió en metanol se purificó por SPE en una columna -NH2 (70 g), utilizando disolventes secuenciales (metanol, luego ácido acético 2M en metanol). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto deseado como un sólido color naranja/marrón (1.218 g).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 349.
Intermedio 244: ácido 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)picolínico
Figure imgf000128_0001
A un vial de reacción, se añadió ácido 6-(((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)picolínico (para una preparación véase el Intermedio 243, 1.161 g, 3.33 mmol) en diclorometano (50 mL). La reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de acetilo (0.948 mL, 13.33 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 2 h a temperatura ambiente bajo N2. Se añadió cloruro de acetilo (0.948 mL, 13.33 mmol) y la reacción se dejó en agitación a t.a. durante 2 h. Se añadió más cloruro de acetilo (1.185 mL, 16.66 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió más cloruro de acetilo (0.5 mL, 7.03 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 39 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se dejó en agitación a 40 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo luego se recuperó en DCM:tolueno (1:3, 150 mL) y se concentró in vacuo (x4) para dar el producto deseado (930 mg) como un sólido color marrón/blanco. El producto se usó crudo en la siguiente reacción. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]+ = 391.
Intermedio 245: (2-((6-bromopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de tert-butilo
Figure imgf000128_0002
Una solución de (2-hidroxietil)carbamato de ferf-butilo (0.327 mL, 2.111 mmol) en THF anhidro (10 mL) bajo nitrógeno se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadió hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (211 mg, 5.28 mmol).
La mezcla se agitó durante 5 min, se retiró el baño de hielo y se dejó calentar a t.a. durante 30 min, antes de una solución de 2,6-dibromopiridina (500 mg, 2.111 mmol, disponible comercialmente, por ejemplo, de Sigma-Aldrich) en THF anhidro (5 mL). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a t.a. durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y secaron a través de una frita hidrófoba. El residuo se cargó en DCM (4 mL) y se purificó en un cartucho de sílice (50 g) utilizando un gradiente de 0-50 % de EtOAc en ciclohexano durante 10 c V. Se combinaron las fracciones apropiadas, se eliminó el disolvente in vacuo y el aceite se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (120 mg, 0.378 mmol, 18%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 317/319.
Intermedio 246: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-nitrofenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000128_0003
Una solución de 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.078 mL, 0.743 mmol), (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231,200 mg, 0.743 mmol) y DIPEA (0.220 mL, 1.262 mmol) en dimetilsulfóxido (1 mL) se añadió a un matraz y se calentó a 160 °C en un microondas durante 4 horas La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (20 mL) y Et2O (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O (2x20 mL). Los extractos orgánicos combinados se volvieron a extraer con agua (2x20 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice (25 g) que se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0 - 60 % de EtOAc/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para dar el producto deseado como un aceite de color amarillo (216 mg, 0.553 mmol, 75%).
LCMS (2 min HpH): Rt = 1.19 min, [M H ]- 389.
Intermedio 247: 2-(3-bromofenoxi)etanol
Figure imgf000129_0001
A una mezcla de 3-bromofenol (2.0 g, 11.56 mmol) y carbonato de cesio (4.71 g, 14.45 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió 2-bromoetanol (1.632 mL, 23.12 mmol) y la reacción se agitó en nitrógeno a 50 °C durante 20 h. Se añadió más 2-bromoetanol (1.632 mL, 23.12 mmol) y la reacción se agitó bajo nitrógeno a 50 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó secuencialmente con Na2CÜ3 acuoso (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó in vacuo. El aceite se cargó en DCM (8 mL) y se purificó en un cartucho de sílice (100 g) utilizando un gradiente de 0­ 100 % de EtOAc en ciclohexano durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.10 g, 5.07 mmol, 44%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.83 min, sin [MH]+ observado.
Intermedio 248: (2-(3-bromofenoxi)etoxi)(tert-butil)dimetilsilano
Figure imgf000129_0002
A una solución de 2-(3-bromofenoxi)etanol (para una preparación véase el Intermedio 247, 1.10 g, 5.07 mmol) e imidazol (0.690 g, 10.14 mmol) en d Cm (8 mL) se añadió TBDMSCI (0.917 g, 6.08 mmol)) y la mezcla se agitó en un recipiente tapado a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con agua (10 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó in vacuo. El aceite se cargó en DCM (4 mL) y se purificó en un cartucho de sílice (50 g) utilizando un gradiente de 0-25 % de EtOAc en ciclohexano durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.37 g, 4.13 mmol, 82%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.60 min, sin [MH] observado.
Intermedio 249: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(2-((ferfbutildimetilsilil)oxi)etoxi)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000129_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar al Intermedio 232 a partir de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 197 mg, 0.731 mmol) y (2-(3-bromofenoxi)etoxi)(ferf-butil)dimetilsilano (para una preparación, véase el Intermedio 248, 363 mg, 1.097 mmol) para dar el compuesto del título como una goma de color rosa claro (235 mg, 0.452 mmol, 62%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.48 min, [MH]+ = 520.
Intermedio 250: (2-(3-bromofenoxi)etil)carbamato de ferf-butilo
Figure imgf000129_0004
A una mezcla de 3-bromofenol (1.0 g, 5.78 mmol), carbonato de potasio (2.4 g, 17.37 mmol) y yoduro de potasio (1.0 g, 6.02 mmol) en DMF anhidro (8 mL) se añadió (2-bromoetil)carbamato de ferf-butilo (2.6 g, 11.60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 16 h a 60 °C. La reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó secuencialmente con NaOH (10 mL, 0.5 M) y agua (2x10 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se cargó en DCM (5 mL) y se purificó en un cartucho de sílice (50 g) utilizando un gradiente de 0-50 % de EtOAc en ciclohexano durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.69 g, 5.34 mmol, 92%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.20 min, [MH]+= 316/318.
Intermedio 251: (2-(3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenoxi)etil)carbamato de ferf-butilo
Figure imgf000130_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar al Intermedio 232 a partir de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 197 mg, 0.731 mmol) y (2-(3-bromofenoxi)etil)carbamato de tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 250, 347 mg, 1.097 mmol) para dar el compuesto del título como una goma de color rosa claro (123 mg, 0.244 mmol, 33%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.19 min, [MH]+= 505.
Intermedio 252: (2-cloropirimidin-4-il)metanol
Figure imgf000130_0002
Se recogió 2-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (300 mg, 1.738 mmol) en diclorometano (5 mL) y se dejó en agitación a 0 °C durante 5 min. Después se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (3.48 mL, 3.48 mmol, 1M en THF) y la reacción se dejó calentar a t.a. con agitación durante 16 h. La reacción se trató con ácido cítrico al 10 % (ac.) y se dejó en agitación a t.a. durante 30 min. Luego, la reacción se extrajo con EtOAc (x2), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener un producto sólido de color amarillo (138 mg, 0.955 mmol, 55%). Este se usó crudo (-33% de pureza) en la siguiente reacción. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.39 min, [MH]+= 145.
Intermedio 253: 4-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-cloropirimidina
Figure imgf000130_0003
(2-cloropirimidin-4-il) metanol (para una preparación véase el Intermedio 252, 135 mg, 0.934 mmol) e imidazol (127 mg, 1.868 mmol) se tomaron en W,W-dimetilformamida (5 mL) y se trataron con TBDMSCI (141 mg, 0.934 mmol) y se dejaron en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x2), los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl al 10 % (acuoso), se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener un aceite de color amarillo. Este aceite se purificó usando cromatografía instantánea sobre sílice usando una columna de sílice (10 g) y eluyendo con: 0-50% DCM:ciclohexano. Se eluyó un pico ancho y las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto (63 mg, 0.243 mmol, 26 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.38 min, [MH]+ = 259.
Intermedio 254: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000131_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar al intermedio 239 a partir de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 50 mg, 0.186 mmol) y 4-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-cloropirimidina (para una preparación, véase el Intermedio 253, 57.7 mg, 0.223 mmol) para dar el producto (30 mg, 0.061 mmol, 33%) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.42 min, [MH]+ = 492.
Intermedio 255: 6-bromo-3-cloropicolinato de etilo
Figure imgf000131_0002
Se recogió ácido 6-bromo-3-cloropicolínico (560 mg, 2.368 mmol) en etanol (5 mL) y se trató con ácido sulfúrico (0.126 mL, 2.368 mmol) y se dejó en agitación a 80 °C durante 16 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se eluyó a través de un cartucho SPE de NH2 (5 g), lavado con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (600 mg, 2.268 mmol, 96 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.02 min, [MH]+ = 264/266.
Intermedio 256: (6-bromo-3-cloropiridin-2-il)metanol
Figure imgf000131_0003
Se recogió 6-bromo-3-cloropicolinato de etilo (para una preparación, véase el Intermedio 255, 690 mg, 2.61 mmol) en diclorometano (5 mL) y se dejó agitar a 0 °C durante 5 min. A continuación, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (5.22 mL, 5.22 mmol, 1M en THF) y la reacción se dejó calentar a t.a. con agitación durante 16 h. La reacción se trató con más hidruro de diisobutilaluminio (185 mg, 1.304 mmol, 1M en THF) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 h y luego reposar a temperatura ambiente durante 4 días. La reacción se trató con ácido cítrico al 10 % (acuoso) y se dejó en agitación a t.a. durante 30 min. La reacción se extrajo con EtOAc (x2), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener un aceite color verde. Este aceite se purificó por cromatografía instantánea usando una columna de Si (10 g) eluyendo con: 0-50% EtOAc:ciclohexano. Se eluyó un pico principal, se sumaron las fracciones apropiadas y se concentraron para dar el producto (376 mg, 1.690 mmol, 65 %) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 222/224.
Intermedio 257: 6-bromo-2-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-cloropiridina
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(6-Bromo-3-cloropiridin-2-il)metanol (para una preparación véase el Intermedio 256, 376 mg, 1.690 mmol) e imidazol (230 mg, 3.38 mmol) se tomaron en W,W-dimetilformamida (20 mL) y se trató con TBDMSCI (280 mg, 1.859 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x2), los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl al 10 % (ac), se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener un aceite incoloro. Este aceite se purificó mediante cromatografía instantánea (10 g), eluyendo con 0-25 % de DCM:ciclohexano. Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto (435 mg, 1.292 mmol, 76 %) como un aceite incoloro. LCm S (2 min Fórmico): Rt = 1.58 min, [MH]+ = 336/338.
Intermedio 258: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-cloropiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4 -tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000132_0001
A una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 70 mg, 0.260 mmol) y 6-bromo-2-(((terfbutildimetilsilil)oxi)metil)-3-cloropiridina (para una preparación véase el Intermedio 257, 140 mg, 0.416 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL), se añadió Pd2(dba)3 (23.80 mg, 0.026 mmol), tert-butóxido de sodio (74.9 mg, 0.780 mmol) y DavePhos (20.46 mg, 0.052 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se irradió en un microondas a 120 °C durante 30 min. La reacción se filtró a través de una columna de Celite de 2.5 g y se lavó con EtOAc. La muestra se concentró y luego se cargó en diclorometano y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice SP4 (Si, 25 g) utilizando acetato de etilo-ciclohexano al 10­ 65 %durante 15 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar el producto (59.7 mg, 0.114 mmol, 44 %) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.54 min, [MH]+ = 525.
Intermedio 259: 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4= tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etilo
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Se recogió 4-aminobenzoato de etilo (5.2 g, 31.5 mmol) en diclorometano (DCM) (300 mL) bajo nitrógeno. Se añadió propionaldehído (3.41 mL, 47.2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 6.62 g, 34.6 mmol) en DCM (100 mL) seguido de 4-óxido de (S)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación, véase JACS, 2011, 133, 14804, 0.545 g, 0.944 mmol, 0.182 g, 0.315 mmol) en una porción. La reacción se dejó agitar en el baño de hielo. Después de 90 min, la reacción se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con NaHCO3 sat. (500 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, filtraron y concentraron in vacuo para dar el producto (12.8g). Esto se recogió en el mínimo de EtOAc caliente y luego se añadió ciclohexano hasta que comenzó la precipitación. Rápidamente se formó una gran cantidad de sólido. La mezcla se recalentó hasta que se formó una solución transparente (se añadió EtOAc adicional), luego se dejó enfriar a t.a. y luego se colocó en un baño de hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con ciclohexano (-100 mL) y se secó en un horno de vacío para dar el producto (10.503 g, 25.2 mmol, 80 %) como un sólido blanco. El análisis por HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiralpak IC de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 25 % en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. Pico 1/enantiómero minoritario (<0.5 %) eluido a los 6.3 min, y Pico 2/enantiómero principal >99.5 % por UV) eluido a los 9.2 min. Esto indicó que el producto tenía un ee de >99 %. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.22 min, [m H]+ = 397.
Intermedio 260: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
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Una solución de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etilo (para una preparación véase el intermedio 259, 9.2 g, 23.20 mmol) y piridina (5.63 mL, 69.6 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (800 mL) se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno, luego se trató con cloruro de acetilo (1.980 mL, 27.8 mmol) agregado gota a gota durante 10 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con HCl 1m (500 mL), agua (500 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (500 mL), se secó y se evaporó in vacuo para dar el producto (10.2 g, 23.26 mmol, 100 %) como un sólido incoloro.
LCMS (2 min HpH): Rt = 1.17 min, [M-NH2]+ = 439.
Intermedio 261: 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000133_0001
Se cargó un matraz cónico con (2S,3R,4R)-etil 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (para una preparación, véase el Intermedio 260, 10 g, 22.80 mmol), etanol (100 mL) y paladio sobre carbono (0.243 g, 2.280 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante ~5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se eluyó con etanol (2 x 50 mL). El filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite de color amarillo (6.918 g, 22.73 mmol, 100%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [M-NH2]+ = 288.
Intermedio 262: 1-acetil-4-((4-ciano-3-metilfenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000133_0002
1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 225, 162 mg, 0.512 mmol), 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (181 mg, 0.922 mmol), Pd2(dba)3 (47 mg, 0.051 mmol), Q-Phos (38 mg, 0.053 mmol) y CS2CO3 (334 mg, 1.024 mmol) se combinaron en tolueno seco (3 mL). La mezcla de reacción se desgasificó y luego se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La reacción se detuvo y se enfrió a t.a. y se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y concentraron para dar -403 mg de residuo color naranja crudo. Este se purificó por cromatografía en SO 2 (25 g) eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano al 0-50 % en 330 mL para dar el producto (208 mg, 0.482 mmol, 94 %) como un aceite de color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.16 min, [MH]+ = 432.
Intermedio 263: 1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000133_0003
Una solución de 2-cloro-4-metilpmmidina (950 mg, 7.39 mmol) y fluoruro de potasio (644 mg, 11.09 mmol) y 18-corona-6 (977 mg, 3.70 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (14 mL) se calentó en un microondas a 160 °C durante 60 min. Se continuó calentando durante 30 minutos adicionales a 160 °C.
Se añadieron 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 261, 750 mg, 2.464 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (3 mL) y DIp Ea (2.152 mL, 12.32 mmol) y se selló el vial y se calentó a 160 °C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EfeO (100 mL), se añadió agua (100 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EfeO (2 x 60 mL) y los extractos orgánicos combinados luego se extrajeron de nuevo con agua (2 x 60 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo para producir el producto crudo como un aceite color marrón anaranjado. El producto crudo se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice (100 g). Este se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc/ciclohexano al 25 % - 100 %. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una espuma de color amarillo (504 mg, 1.271 mmol, 52%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.95 min, [MH]+ = 397.
Intermedio 264: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000134_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 150 mg, 0.557 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (147 mg, 0.835 mmol), tert-butóxido de sodio (123 mg, 1.281 mmol), tolueno (4 mL) y Pd(QPhos)2 (85 mg, 0.056 milimoles). La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a 50 °C durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo (9%-35%) para dar el compuesto del título como una goma de color rojo (188 mg, 83%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 365.
Intermedio 265: 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etilo
Figure imgf000134_0002
Se recogieron 4-aminobenzoato de etilo (15.6 g, 94 mmol) y acetaldehido (8.00 mL, 142 mmol) en DCM (300 mL) y se dejaron agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la reacción se enfrió a 0 °C y se trató con prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 19.86 g, 104 mmol) y 4-óxido de 2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase JACS, 2011, 133, 14804, 0.545 g, 0.944 mmol), la reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM (300 mL), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (600 mL), dando una emulsión densa, de la cual se separó la capa orgánica después de media hora de espera. La emulsión acuosa restante se extrajo con DCM (200 mL), luego se diluyó con salmuera saturada (300 mL) y se extrajo nuevamente con DCM (200 mL). Esta mezcla se dejó reposar durante la noche, dando una buena capa orgánica clara y la agregación de la emulsión en grumos de sólido blanco en la capa acuosa. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron in vacuo para dar un sólido incoloro. El producto crudo se recristalizó en EtOAc (300 mL)/ciclohexano para dar el compuesto del título (23.3 g, 60.9 mmol, 65 %) como un sólido incoloro. LCMS (2min HpH): Rt = 1.20 min, [MH]+ = 383.
Intermedio 266: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000134_0003
Una solución de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 265, 29.5 g, 77 mmol) y piridina (18.72 mL, 231 mmol) en DCM anhidro (800 mL) se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno, luego se trató con cloruro de acetilo (6.58 mL, 93 mmol) agregado gota a gota durante 10 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con HCl 1M (500 mL), agua (500 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (500 mL), se secó y se evaporó in vacuo para dar el producto deseado (33.5 g).
LCMS (2min HpH): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 425.
Intermedio 267: 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000135_0001
Se cargó un matraz cónico con 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación, véase el Intermedio 266, 9.98 g, 23.51 mmol), etanol (100 mL) y paladio sobre carbono (0.250 g, 2.351 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante ~5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se eluyó con etanol (2 x 50 mL). El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto deseado (6.85 g, 23.59 mmol, 100%) como un aceite de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.51 min, [M-NH2]+ = 274.
Intermedio 268: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000135_0002
1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 267, 718 mg, 2.473 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (653 mg, 3.71 mmol), Pd2(dba)3 (226 mg, 0.247 mmol), DavePhos (195 mg, 0.495 mmol) y tert-butóxido de sodio (713 mg, 7.42 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano seco (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó bajo N2 a 90 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 90 °C durante 3.5 h. Se añadió LiOH (118 mg, 4.95 mmol) a la mezcla de reacción en agua (4 mL) y la mezcla de reacción continuó calentándose a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se filtró a través de Celite (10 g). El filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido color marrón crudo. Este sólido se purificó mediante MDAP (TFA) para dar el producto de color amarillo.
LCMS (2 min TFA): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 358.
Intermedio 269: 2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-4-clorobenzonitrilo
Figure imgf000135_0003
Se recogieron 4-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (500 mg, 2.53 mmol) e imidazol (344 mg, 5.05 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 mL) y se trató con TBDMSCI (419 mg, 2.78 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x2), los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl al 10 % (ac), se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener un aceite incoloro. Este aceite se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-25 % de DCM:ciclohexano para dar el producto (248 mg, 0.794 mmol, 32 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.52 min, [MH]+ = No se ve ion de masa.
Intermedio 270: 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000135_0004
En un matraz RB se añadieron 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 225, 157.4 mg, 0.497 mmol), 2-bromopiridina (0.071 mL, 0.746 mmol), tert-butóxido de sodio (107.5 mg, 1.119 mmol) y Pd(QPhos)2 (76.6 mg, 0.050 mmol) en tolueno (10 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 50 °C durante 5.5 h. Se añadió Pd(QFos)2 (38.0 mg, 0.025 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 50 °C durante 20 h. Se añadió Pd(QFos)2 (38.0 mg, 0.025 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un cartucho hidrófobo y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar una goma de color rojo. Esta goma se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-3 % de NH32M en MeOH para dar el compuesto del título como una goma de color rojo (206 mg, 0.420 mmol, 84%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [m H]+ = 394.
Intermedio 271: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000136_0001
1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase Intermedate 270, 206.7 mg, 0.525 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (110 mg, 2.63 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) (3 mL) y agua (3.00 mL). La reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Luego, la capa acuosa se acidificó con HCl 1M (pH = 1) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron a través de un cartucho hidrófobo y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma de color rojo (22 mg, 0.061 mmol, 12%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [MH]+ = 366.
Intermedio 272: 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000136_0002
Una solución de 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 225, 200 mg, 0.632 mmol), 2-fluoropirimidina (124 mg, 1.264 mmol) y DIPEA (0.442 mL, 2.53 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (3 mL) se agitó en un recipiente cerrado con radiación de microondas a 180 °C durante 1.5 h. La solución se diluyó con agua y se lavó con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por MDAP (HpH) para dar el producto (142 mg, 0.360 mmol, 57%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.96 min, [MH]+ = 395.
Intermedio 273: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000136_0003
Una solución de 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 264, 140 mg, 0.355 mmol) y LiOH (25.5 mg, 1.065 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1 mL) y agua (1.000 mL) se agitó en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 72 h. La solución se diluyó con HCl 0.5 M (3 mL) y se lavó con DCM (3x5 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba para dar el producto (110 mg, 0.300 mmol, 85%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 367.
Intermedio 274: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000137_0001
El 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para un preparación véase el Intermedio 224, 3 g, 6.66 mmol) e hidróxido de litio (0.797 g, 33.3 mmol) se recogieron en tetrahidrofurano (THF) (20 mL):agua (20 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se concentró para eliminar el THF y se acidificó a pH 2 con HCl 2N. Se formó un precipitado blanco que se eliminó por filtración y se secó para dar el producto (2.765 g, 6.54 mmol, 98%) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 423.
Intermedio 275: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000137_0002
El ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para un preparación véase el Intermedio 274, 2.76 g, 6.53 mmol) se recogió en diclorometano (DCM) (50 mL) y se trató con cloruro de tionilo (2.384 mL, 32.7 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró y se sometió a azeotropía con tolueno (x2) para dar una goma de color naranja, esta goma se recogió en acetonitrilo (40 mL) y se trató con DIPEA (3.42 mL, 19.60 mmol) seguido de amoníaco 0.88 (0.126 mL, 6.53 mmol).) y se dejó agitar a t.a. durante 30 min. La reacción se concentró y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc:ciclohexano al 0-100 % para dar el producto (2.012 g, 4.77 mmol, 73 %) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.87 min, [MH]+ = 422.
Intermedio 276: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 275, 2.02 g, 4.79 mmol) en etanol (100 mL) se pasó a través de un hidrogenador de flujo Thales H-Cube con un 10 % de Pd/C CatCart en modo H2 completo a una tasa de 1 mL/min. El disolvente se evaporó para dar el producto (1.2 g, 4.18 mmol, 87 %) como una espuma/aceite de color blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [M-NH2]+ = 271.
Intermedio 277: 2-cloro-4,5-dimetilpirimidina
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A una solución de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (0.769 mL, 6.13 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (34.6 mL)/W-metil-2-pirrolidona (NMP) (2.61 mL) se añadió acetilacetonato férrico (0.217 g, 0.613 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Luego se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3.2 M en Me-THF) (2.88 mL, 9.20 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min bajo nitrógeno a 0 °C. A continuación, la reacción se inactivó con solución saturada acuosa de NH4Cl (10 mL). Se añadió éter dietílico (10 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo para dar un aceite color naranja. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con ciclohexano/EtOAc al 0-30 % para dar el producto (575 mg, 4.03 mmol, 66 %) como un líquido transparente. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.64 min, [MH]+ = 143.
Intermedio 278: 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirimidina
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Se cargó un matraz de fondo redondo con acetato de paladio (111 mg, 0.493 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (173 mg, 0.493 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1036 mg, 4.93 mmol), 2,4-dicloropirimidina (735 mg, 4.93 mmol), fluoruro de potasio (860 mg, 14.80 mmol) y tetrahidrofurano (THF) (15 mL). La solución se agitó a 70 °C en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 mL) a la mezcla que luego se extrajo con éter dietílico (2x15 mL) La fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se evaporó in vacuo. La muestra se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano al 10-50 % para dar el compuesto del título (212.7 mg, 22 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.72 min, [MH]+ = 197.
Intermedio 279: (2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000138_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 200 mg, 0.743 mmol), 3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (209 mg, 1.114 mmol), tert-butóxido de sodio (164 mg, 1.708 mmol), Pd2(dba)3 (68.0 mg, 0.074 mmol), QPhos (52.8 mg, 0.074 mmol) y tolueno (4 mL). La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó bajo nitrógeno durante 4 h 20 min. A la mezcla de reacción se añadieron Pd2(dba)3 (68.0 mg, 0.074 mmol), tert-butóxido de sodio (164 mg, 1.708 mmol) y QPhos (52.8 mg, 0.074 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C bajo nitrógeno durante 2 h 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y lavado con agua. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (12 %-50 %) para dar el compuesto del título (124 mg, 90 %) como un sólido de color crema.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 335.
Intermedio 280: (2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000138_0003
A (2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación, véase el Intermedio 279, 124 mg, 0.371 mmol) en un matraz de fondo redondo, se añadieron peróxido de hidrógeno (0.319 mL, 3.71 mmol), carbonato de potasio (102 mg, 0.742 mmol) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadió peróxido de hidrógeno (0.319 mL, 3.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM/metanol (1.9 %-7,6 %) para dar el compuesto del título como un sólido color verde (15 mg, 77 %). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.82 min, [m H]+ = 353.
Intermedio 281: 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metilo
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Una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 2 g, 7.43 mmol), 2-fluoronicotinato de metilo (1.850 mL, 14.85 mmol) y NEt3 (2.070 mL, 14.85 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (9.41 mL) se agitó en un recipiente cerrado con radiación de microondas a 160 °C durante 1 h. La solución se diluyó con solución acuosa de NaOH 0.5 M (30 mL) y se lavó con DCM (3x30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo. Este producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-70 % en DCM para dar el producto (950 mg, 2.349 mmol, 32 %). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 405.
Intermedio 282: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000139_0002
Una solución de 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metilo (para una preparación véase el Intermedio 281,400 mg, 0.989 mmol), cloruro de calcio (220 mg, 1.978 mmol) y NaBH4 (748 mg, 19.78 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 mL) y etanol (2.5 mL) se agitó bajo nitrógeno a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se lavó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua y se concentró in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por MDAP (HpH) para dar el producto (89 mg, 0.236 mmol, 24%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.61 min, [MH]+ = 377.
Intermedio 283: 3-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-cloro-6-metilpiridina
Figure imgf000139_0003
El (2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanol (500 mg, 3.17 mmol) se recogió en W,W-dimetilformamida (DMF) (5 mL) y se trató con imidazol (432 mg, 6.35 mmol) y TBDMSCI (478 mg, 3.17 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se trató con más TBDMSCI (239 mg, 1.586 mmol) y se dejó en agitación a t.a. durante 5 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x2); los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl al 10 % (ac), se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener una goma. Esta goma se purificó utilizando una cromatografía en columna, eluir: 0-50 % de DCM:ciclohexano, se eluyó un pico ancho, se sumaron las fracciones apropiadas y se concentraron para dar el producto (754 mg, 2.77 mmol, 87 %) como un aceite incoloro.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.53 min, [MH]+ = 272.
Intermedio 284: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metilpiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4 -tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000140_0001
El (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 100 mg, 0.371 milimoles), 3-(((tertbutildimet/Ís/7il)oxi)metil)-2-cloro-6-metilpiridina (para una preparación véase el Intermedio 283, 121 mg, 0.446 mmol), tert-butóxido de sodio (107 mg, 1.114 mmol), Pd2(dba)3 (34.0 mg, 0.037 mmol), DavePhos (29.2 mg, 0.074 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL) se colocaron en un vial apto para microondas y se irradiaron en un microondas a 120 °C durante 30 min. La reacción se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc, el eluyente se concentró hasta obtener una goma de color marrón. Esta goma se purificó utilizando una cromatografía en columna, eluir: EtOAc:ciclohexano al 0-50 %, se eluyó un pico principal y las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto (33 mg, 0.065 mmol, 18 %) como una goma de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.31 min, [MH]+ = 505.
Intermedio 285: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)-6-metilpiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000140_0002
El 2S,3R,4R)-1 -acetil-4-((3-(((terf-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metilpiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 284, 53 mg, 0.105 mmol) se recogió en TBAF/THF 1M (1 mL, 1.00 mmol) y se dejó en agitación a t.a. durante 1 h. La reacción se concentró y se purificó usando cromatografía en columna, eluir: 0-10% 2M NH3/MeOH:DCM, se eluyó un pico principal, se sumaron las fracciones apropiadas y se concentraron para dar el producto (75 mg, 0.192 mmol) como un sólido color marrón. Esto no era puro, sino que se llevó a cabo como lo fue hasta la siguiente etapa. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.67 min, [MH]+ = 391.
Intermedio 286: ((2S,3R,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000140_0003
A una suspensión de ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 229, 200 mg, 0.553 mmol) y DIPEA (0.145 mL, 0.830 mmol) en diclorometano (DCM) (5 mL), se añadió cloruro de isobutirilo (0.087 mL, 0.830 mmol) y la reacción se dejó en agitación bajo nitrógeno durante 1 h. Se añadió una porción adicional de cloruro de isobutirilo (0.087 mL, 0.830 mmol) en diclorometano (DCM) (5 mL) y se dejó agitar la reacción durante 16 h. Se añadieron más cloruro de isobutirilo (0.580 mL, 5.53 mmol) y acetonitrilo (5.00 mL) y la reacción se calentó a 50 °C durante 1 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se sometió a partición entre NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua, se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. La muestra se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-25 %-ciclohexano para dar el producto (92.1 mg, 0.213 mmol, 39 %) como un aceite de color amarillo pálido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 432.
Intermedio 287: (2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000141_0001
A una solución de ((2S,3R,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 286, 92 mg, 0.213 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1.36 mL), se añadió TBAF (1M en THF) (0.640 mL, 0.640 mmol) y la reacción se dejó en agitación bajo nitrógeno a 60 °C durante 26 h. La mezcla de reacción se concentró y luego se sometió a partición entre HCl 1M y DCM y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM. La capa acuosa se alcalinizó con NaHCO3 y se extrajo dos veces con DCM. Estas dos capas orgánicas se combinaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano al 20-100 % para dar el producto (38.9 mg, 0.131 mmol, 61 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 298.
Intermedio 288: (2S,3R,4R)-2-ciclopropil-1 -isobutiril-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000141_0002
A una solución de (2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 287, 38.7 mg, 0.130 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (3 mL), se añadió 18-corona-6 (17.20 mg, 0.065 mmol), fluoruro de potasio (11.34 mg, 0.195 mmol) y DIPEA (0.039 mL, 0.221 mmol) y la reacción se irradió a 140 °C durante 6 h. Se añadieron una porción adicional de 2-cloro-4-metilpirimidina (18.40 mg, 0.143 mmol), 18-corona-6 (17.20 mg, 0.065 mmol), fluoruro de potasio (11.34 mg, 0.195 mmol) y DIPEA (0.039 mL, 0.221 mmol) y la reacción se irradió a 160 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-20 % de metanol-DCM. El residuo se purificó adicionalmente mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (5 mg, 0.013 mmol, 10 %) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [MH]+ = 390.
Intermedio 289: 1-acetil-4-((5-cianotiofen-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000141_0003
Una mezcla de 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 225, 303 mg, 0.957 mmol), 5-bromotiofeno-2-carbonitrilo (150 mg, 0.798 mmol), carbonato de cesio (520 mg, 1.595 mmol), Pd-PEPPSI-IPent (43.4 mg, 0.064 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME) (10 mL) se colocó en un recipiente de microondas. El recipiente se selló y se calentó en microondas a 120 °C durante 3 h. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y se lavó a través de un cartucho de Celite (10 g). El lavado se evaporó y se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el compuesto del título (31.9 mg, 9 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min HpH): Rt = 1.16 min, [MH]+ = 424.
Intermedio 290: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianotiofen-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000142_0001
Se añadió una solución de hidróxido de litio (9.02 mg, 0.377 mmol) en agua (1.0 mL) a una solución de 1 -acetil-4-((5-cianotiofen-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 289, 31.9 mg, 0.075 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1 mL) y la mezcla se agitó a TA en un matraz de fondo redondo sellado durante 5 h. Se añadió HCl (0.5 M) (0.753 mL, 0.377 mmol) a la mezcla de reacción seguido de agua (5 mL). La mezcla se extrajo con 10% MeOH/DCM (3x5 mL), la fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título (21.1 mg, 71 %) como un aceite color verde.
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 396.
Intermedio 291: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000142_0002
El 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 266, 2 g, 4.71 mmol) e hidróxido de litio (0.564 g, 23.56 mmol) se recogieron en THF (20 mL): agua (20 mL) y se dejaron agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se acidificó a pH 2 con HCl 2 N, se formó un precipitado blanco que se eliminó por filtración y se secó para dar el producto deseado (1.851 g, 4.67 mmol, 99 %) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.87 min, [MH]+ = 397.
Intermedio 292: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000142_0003
1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 260, 2 g, 4.56 mmol) e hidróxido de litio (0.546 g, 22.80 mmol) se recogió en THF (20 mL):agua (20 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se acidificó a pH 2 con HCl 2 N y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se secó utilizando una frita hidrófoba y se concentró para dar el producto deseado (1.89 g, 4.6 mmol) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 411.
Intermedio 293: 2-((terf-butildimetilsilil)oxi)etanamina
Figure imgf000142_0004
A una solución agitada de etanolamina (1.980 mL, 32.7 mmol), DMAP (0.040 g, 0.327 mmol) y trietilamina (6.85 mL, 49.1 mmol) en DCM (50 mL) se añadió TBDMSCI (5.68 g, 37.7 mmol). La reacción se dejó en agitación a t.a. durante 16 h. La reacción se inactivó con NH4Cl(ac) y se extrajo con DCM, la fase orgánica se lavó con agua, se secó usando una frita hidrófoba y se concentró y se secó para dar el producto (3.607 g, 20.57 mmol, 63 %) como un aceite de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): No observado.
Intermedio 294: ((2S,3R,4R)-1 -acetil-6-((2-((tert-butidimetilsilil)oxi)etil)carbamoil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000143_0001
El ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para un preparación véase el Intermedio 292, 1.89 g, 4.60 mmol) se recogió en DCM (50 mL) y se trató con cloruro de tionilo (1.680 mL, 23.02 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró y se sometió a azeotropía con tolueno (x2) para dar una goma de color naranja, esta goma se recogió en acetonitrilo (40 mL) y se trató con DIPEA (2.413 mL, 13.81 mmol) seguido de 2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etanamina (1.050 g, 5.99 mmol) y se dejó en agitación a t.a. durante 1 h. La reacción se concentró y purificó usando una columna de Si de 25 g eluyendo con EtOAc:ciclohexano al 0-50 %, las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto deseado (2.383 g, 4.20 mmol, 91 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.30 min, [MH]+ = 568.
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 294 usando cloruro de tionilo para acoplar el Intermedio 274 (2-cPr) o 291 (2-Me) con el Intermedio 293.
Figure imgf000144_0001
ı44 Intermedio 297: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-W-(2-((tert-butildimetilsilil)oxiletil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxamida
Figure imgf000145_0001
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-((2-((ferf-butildimetilsilil)oxi)etil)carbamoil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 294, 2.383 g, 4.20 mmol) en etanol (30 mL) y se trató con Pd/C al 10 % (200 mg, 1.879 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La reacción se filtró a través de Celite, se concentró y se secó para dar el producto deseado (1.350 g, 3.11 mmol, 96 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.90 min, [m H]+ = 434.
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 297 usando 10% Pd/C - H2 para desproteger el Intermedio 295 (2-cPr) o 296 (2-Me).
Figure imgf000145_0003
Intermedio 300: (2S,3R,4R)-1-acetil-W-(2-((ferf-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-etil-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000145_0002
A un recipiente de reacción (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-W-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 297.100 mg, 0.231 mmol), tert-butóxido de sodio ( 89 mg, 0.922 mmol), Pd2(dba)3 (31.7 mg, 0.035 mmol), DavePhos (27.2 mg, 0.069 mmol) y 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina (50.7 mg, 0.346 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano ( 6 mL). La solución se desgasificó con N2 y se deja en agitación a 100 °C bajo N2 durante 2 h. Se añadieron Pd2(dba)3 (32 mg, 0.035 mmol) y DavePhos (28 mg, 0.071 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C bajo N2 durante 1 h. Se añadieron 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina (50.7 mg, 0.346 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0.035 mmol) y DavePhos (28 mg, 0.071 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C bajo N2 durante 1 h. La reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 16 h adicionales. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de Celite. La Celite se lavó con acetato de etilo (20 mL) y los filtrados combinados se lavaron con solución de salmuera sat. ac. (2x30 mL). Las capas se separaron, la fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 340 mg de producto crudo como una goma de color marrón. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (25 g, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/ciclohexano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 37 mg de producto como un sólido color naranja.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.27 min, [MH]+ = 544.
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 300 usando Pd2(dba)3, DavePhos y NaOtBu para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 297 (2-Et), 298 (2-cPr) o 299 (2-Me).
Figure imgf000147_0001

Figure imgf000148_0001
 Intermedio 310: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(rac-2-hidroxipropil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 247, 70 mg, 0.184 mmol) y HATU (84 mg, 0.221 mmol) en DMF (2 mL) se añadió 1-aminopropan-2-ol (0.017 mL, 0.221 mmol) y DIPEA (0.129 mL, 0.738 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 25 mL de éter y 50 mL de agua y la parte acuosa se extrajo con éter (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para dar el producto deseado (50 mg, 0.103 mmol, 56%) como un aceite de color amarillo. LCMS (2min HpH): Rt = 0.87 min, [MH]+ = 437.
Intermedio 311: ((2S,3S,4R)-6-(etilcarbamoil)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000149_0002
4-Amino-W-etilbenzamida (550 mg, 3.35 mmol) y acetaldehído (0.284 mL, 5.02 mmol) se recogieron en diclorometano (DCM) (50 mL) y se dejaron en agitación a t.a. durante 1 h. A continuación, la reacción se enfrió a 0 °C y se trató con prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 705 mg, 3.68 mmol) y 4-óxido de 2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase Ja Cs , 2011, 133, 14804, 19.34 mg, 0.033 mmol) la reacción se dejó en agitación a 0°C durante 16 h, se produjo un precipitado. El precipitado se eliminó por filtración y se secó para dar el producto (981 mg, 2.57 mmol, 77 %) como un sólido blanco. El análisis por HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiralcel OD-H de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 15 % en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. El pico 1/enantiómero principal (96 % por UV) eluyó a los 10.2 min, y el pico 2/enantiómero minorotario (4 % por UV) eluyó a los 13.4 min. Esto indicó que el producto tenía un ee del 92%. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 382.
Intermedio 312: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(etilcarbamoil)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000149_0003
((2S,3S,4R)-6-(etilcarbamoil)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véaase el Intermedio 311,500 mg, 1.311 mmol ) se trató con anhídrido acético (5 ml, 53.0 mmol) y se dejó en agitación a 140 °C durante 1 h, La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH 1 N (acuoso) y se secó usando una frita hidrófoba para dar un sólido de color amarillo. Este sólido se purificó usando una columna de Si de 25 g eluyendo con EtOAc:ciclohexano al 0-100 %, las fracciones apropiadas se sumaron, concentraron y secaron para dar el producto (395 mg, 0.933 mmol, 71 %) como un sólido de color ante. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.89 min, [MH]+ = 424.
Intermedio 313: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-N-etil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000150_0001
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(etilcarbamoil)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 312, 395 mg, 0.933 mmol) se tomó en etanol (10 mL) y la reacción se hidrogenó usando el H-Cube (ajustes: 25 °C, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10 % Pd/C CatCart 30 como catalizador. La reacción se concentró y se secó para dar el producto (255 mg, 0.881 mmol, 94 %) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.43 min, [MH]+ = 290.
Intermedio 314: 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000150_0002
Una solución de 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 225, 300 mg, 0.948 mmol), 4-cloro-2-metilpirimidina (244 mg, 1.896 mmol) y DIPEA (0.331 mL, 1.896 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (10 mL) se calentó en un microondas en un recipiente sellado a 200 °C durante 3.5 h. La solución se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2x20 mL). La capa orgánica se lavó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. Parecía que todavía estaba presente NMP, por lo que la solución se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó de nuevo con agua (2 x 20 mL). El disolvente se evaporó in vacuo para dar 350 mg crudos como una goma de color naranja. El producto crudo se disolvió en DCM y se cargó en un cartucho instantáneo de sílice de 50 g y se purificó con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano durante 12 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (150 mg, 0.367 mmol, 39%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 409.
Intermedio 315: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000150_0003
Una solución de 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 314, 60 mg, 0.147 mmol) y LiOH (10.55 mg, 0.441 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1 mL) y agua (1.0 mL) se agitó en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 16 horas La mezcla de reacción se concentró in vacuo, diluido con DCM y lavado con agua. La capa acuosa se acidificó a pH 1 y se lavó con DCM. El producto permaneció en la capa acuosa. Las capas se combinaron y concentraron in vacuo. A continuación, el producto crudo se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (37 mg, 0.097 mmol, 66%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 381.
Intermedio 316: (2S,3R,4R)-1-acet¡l-W-(2-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-2-et¡l-3-met¡l-4-((2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- carboxamida
Figure imgf000151_0001
A un vial de microondas se añadieron (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-W-(2-((terf-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 297, 100 mg, 0.231 mmol), 4-cloro-2-metilpirimidina (59.3 mg, 0.461 mmol) y DIp Ea (0.121 mL, 0.692 mmol) y la reacción se calentó a 200 °C en un microondas durante 30 min. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 200 °C en un microondas durante 1 h adicional. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 200 °C en un microondas durante 1 h adicional. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 200 °C en un microondas durante 1 h adicional. La reacción se sometió a partición entre agua (10 mL) y éter dietílico (15 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (15 mL) dos veces más. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar el producto crudo como un aceite color naranja. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (10 g, eluyendo con 0-40 % de acetato de etilo/ciclohexano), se encontró que el producto había permanecido en la columna, por lo que se eluyó de nuevo con 40-100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Se encontró que el producto se había quedado en la columna, se eluyó de nuevo con 0-20 % de metanol DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (35 mg, 0.067 mmol, 29 %) como un sólido color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.96 min, [MH]+ = 526.
Intermedio 317: 1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000151_0002
Una solución de 2-cloro-4-metilpirimidina (950 mg, 7.39 mmol), fluoruro de potasio (644 mg, 11.09 mmol) y 18-corona-6 (977 mg, 3.70 mmol) en DMSO (15 ml) se calentó en un microondas a 180 °C durante 90 min. Se añadieron 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 261,750 mg, 2.464 mmol) en DMSO (4 mL) y DIPEA (2.152 mL, 12.32 mmol) y se selló el vial y se calentó a 160 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se calentó a 160 °C durante 1.5 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (100 mL), se añadió agua (100 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O (2x60 mL) y los extractos orgánicos combinados luego se extrajeron de nuevo con agua (2x60 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo para producir el producto crudo como un aceite color marrón anaranjado. El producto crudo se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice (100 g). Este se purificó mediante cromatografía instantánea SP4, eluyendo con EtOAc/ciclohexano al 30-100 %. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una espuma de color amarillo (439 mg, 1.107 mmol, 45%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 397.
Intermedio 318: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000151_0003
1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 317, 439 mg, 1.107 mmol) se recogió en THF (5 mL) y agua (5.00 mL). Se añadió hidróxido de litio (66.3 mg, 2.77 mmol) y la reacción se agitó durante ~1 h a t.a. Se continuó agitando durante 1 h adicional. Se añadió HCl 2M (ac) (1.384 mL, 2.77 mmol) seguido de MeOH/DCM al 10 % (40 mL) y agua (30 mL). La mezcla bifásica se agitó durante 5 min y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con MeOH/DCM al 10 % (2 x 30 mL). Después de tres lavados, se analizó la capa acuosa y se encontró que contenía trazas de producto, por lo que la fase acuosa se extrajo adicionalmente con MeOH/DCM al 10 % (20 mL) y DCM (2x20 mL). Los compuestos orgánicos combinados se recogieron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (375.2 mg, 1.018 mmol, 92%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 369.
Intermedio 319: 1-cetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000152_0001
Dos reacciones idénticas configuradas en serie para ejecutarse una después de la otra en la misma escala, cada vial configurado de la siguiente manera: Se añadieron 2-cloro-4-metilpirimidina (996 mg, 7.75 mmol), fluoruro de potasio (675 mg, 11.62 mmol) y 18-corona-6 (1024 mg, 3.87 mmol) a un vial de microondas de 10-20 mL.
Se añadieron 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 261, 730 mg, 2.51 mmol) en sulfóxido de dimetilo (Dm So ) (17 mL) y DIPEA (2.255 mL, 12.91 mmol) y se selló el vial y se calentó a 160 °C durante 4 h. Los viales se combinaron y la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (100 mL), se añadió agua (100 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O (2 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados luego se extrajeron de nuevo con agua (2 x 60 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concnetró in vacuo para producir el producto crudo como un aceite color naranja. El producto crudo se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice (100 g). Este se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc/ciclohexano al 25 %-100 %. El producto fue pasado de nuevo por columna mediante cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc/ciclohexano al 25 %-10ü %. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una espuma de color naranja (861 mg, 2.251 mmol, 45%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.88 min, [MH]+ = 383.
Intermedio 320: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000152_0002
1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 319, 861 mg, 2.251 mmol) se recogió en THF (9.7 mL) y agua (9.70 mL). Se añadió hidróxido de litio (135 mg, 5.63 mmol) y la reacción se agitó durante ~1 h a TA. Se continuó agitando durante 1 h adicional. Se añadió HCl 2M (ac) (2.81 mL, 5.63 mmol) seguido de MeOH/DCM al 10 % (40 mL) y agua (30 mL). La mezcla bifásica se agitó durante 5 min y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con MeOH/DCM al 10 % (3 x 30 mL) y DCM (30 mL). Los compuestos orgánicos combinados se recogieron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (824 mg, 2.093 mmol, 93%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.64 min, [MH]+ = 355.
Intermedio 321: Sal de TFA del ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000152_0003
1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (718 mg, 2.473 mmol), 2-bromo-5- fluoropiridina (653 mg, 3.71 mmol), Pd2(dba)3 (226 mg, 0.247 mmol), DavePhos (195 mg, 0.495 mmol) y tertbutóxido de sodio (713 mg, 7.42 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano seco (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó bajo N2 a 90 °C durante 3.5 h. Se añadió LiOH (118 mg, 4.95 mmol) a la mezcla de reacción en agua (4 mL) y la mezcla de reacción continuó calentándose a 90 °C durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se filtró a través de Celite (10 g). El filtrado se concentró in vacuo para dar -980 mg de sólido color marrón crudo. Esto se purificó mediante MDAP (TFA) a gran escala 4x. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron in vacuo para dar el producto (119 mg, 0.252 mmol, 10 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (TFA de 2 minutos): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 358.
Intermedio 322: 1-acetil-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000153_0001
Una solución de 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 267, 500 mg, 1.722 mmol), 2-fluoropirimidina (203 mg, 2.066 mmol) y DIp Ea (0.602 mL, 3.44 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (DMSO) (2.5 mL) se calentó a 140 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL) antes de secarla a través de una frita hidrófoba. El filtrado se evaporó para dejar el producto crudo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna instantánea. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 50 g y se eluyó utilizando un sistema de disolventes graduados de 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano. La combinación y evaporación de las fracciones deseadas dio el producto como un aceite de color amarillo (620 mg, 1.683 mmol, 98%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.87 min, [MH]+ = 369.
Intermedio 323: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000153_0002
1-acetil-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 322, 620 mg, 1.683 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (4 mL) y agua (4.00 mL). Se añadió hidróxido de litio (101 mg, 4.21 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl 2M (ac) (2 mL, 4.00 mmol) seguido de MeOH/DCM al 10 % (30 mL) y agua (30 mL). La mezcla bifásica se agitó durante 5 min y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con MeOH/DCM al 10 % (2 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron para dejar el producto como una espuma de color amarillo pálido (160 mg, 0.47 mmol, 28 %). La capa acuosa se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (-10 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dejar más producto como un sólido de color amarillo (300 mg, 0.88 mmol, 52%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.63 min, [MH]+ = 341.
Intermedio 324: 1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000153_0003
1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 225, 800 mg, 2.53 mmol), 4-bromobenzonitrilo (828 mg, 4.55 mmol), Pd2(dba)3 (232 mg, 0.253 mmol), Pd(Q-Phos) (180 mg, 0.253 mmol) y Cs2CO3 (1.6 g, 4.91 mmol) se combinaron en tolueno seco (12 mL). La mezcla de reacción se desgasificó y luego se calentó a 80 °C bajo N2. Después de 4 h se añadeiewron porciones adicionales de Pd2(dba)3 (232 mg, 0.253 mmol), Pd(Q-Phos) (180 mg, 0.253 mmol) y Cs2CO3 (1.6 g, 4.91 mmol) y la mezcla de reacción y el calentamiento se continuaron a 80 °C bajo N2. La mezcla de reacción se dejó calentar a 80 °C durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para dar ~2.3 g de residuo de color naranja crudo. Este se purificó por cromatografía en SiÜ2 (cartucho de 100 g, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano al 0-50 % en 1320 mL) para dar 615 mg de un producto sólido espumoso de color naranja oscuro.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]- = 416.
Intermedio 325: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000154_0001
1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 324, 599 mg, 1.435 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (4 mL). Se añadió agua (4.0 mL) seguido de LiOH (68.7 mg, 2.87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. Después de 3.5 h se eliminó el dioxano in vacuo y se añadió ácido acético (0.164 mL, 2.87 mmol). La mezcla de reacción se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto (536 mg, 1.376 mmol, 96 %) como un sólido color rojo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.92 min, [M-NHAr]+ = 272.
Intermedio 326: (2-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamido)etil)carbamato de ferf-butilo
Figure imgf000154_0002
Se disolvió el ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 325, 100 mg, 0.257 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 mL) y se añadió HATU (146 mg, 0.385 mmol) seguido de (2-aminoetil)carbamato de terf-butilo (0.051 mL, 0.325 mmol) y DIPEA (0.135 mL, 0.770 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 396 mg de aceite color naranja crudo. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (cartucho de 25 g, eluyendo con MeOH al 0-6 %/DCM en 330 mL) para dar el producto (136 mg, 0.256 mmol, 100 %) como un aceite color naranja.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.02 min, [MH]+ = 532.
Intermedio 327: ((2S,3S,4R)-6-fluoro-2,3-dimet¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4 il)carbamato de bencilo
Figure imgf000154_0003
Se recogieron 4-fluoroanilina (3 g, 27.0 mmol) y acetaldehido (2.287 mL, 40.5 mmol) en DCM (120 mL) y se dejó en agitación a t.a. durante 1 h. Luego, la reacción se enfrió a 0 °C y se trató con prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 5.68 g, 29.7 mmol) y 4-óxido de 2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1 ',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase JACS, 2011, 133, 14804, 0.156 g, 0.270 milimoles). La reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 3 h, luego la solución se decantó en un embudo de decantación. La mezcla se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mL), dando una emulsión densa, de la cual se separó la capa orgánica después de media hora de espera y la acuosa se extrajo con DCM (2x50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo, dando un sólido incoloro. Esto se disolvió en EtOAc caliente (30 mL), luego se añadió ciclohexano (alrededor de 50 mL), dando una suspensión. Esto se calentó hasta reflujo, dando una solución clara e incolora, que luego se dejó reposar y se enfrió a temperatura ambiente, luego se enfrió adicionalmente en un baño de hielo y la suspensión resultante se filtró para dar el producto deseado como un sólido incoloro (3.85 g, 11.72 milimoles, 43%). El análisis por HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiralpak IC de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 5 % en heptano (que contenía isopropilamina al 0.1 %) a una tasa de flujo de 1 mL/min. Pico 1/enantiómero minoritario (2.7 % por UV) eluido a los 10.3 min, y Pico 2/enantiómero principal (97.3 % por UV) eluido a los 11.4 min. Esto indicó que el producto tenía un ee de >94%. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.17 min, [MH]+ = 329.
Intermedio 328: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000155_0001
Se disolvió ((2S,3S,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 327, 3.8 g, 11.57 mmol) en DCM (50 mL) y se añadió piridina (2.81 mL, 34.7 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0.987 mL, 13.89 mmol) durante 5 min, luego la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1M (50 mL), agua (50 mL) y solución de bicarbonato de sodio (50 mL), se secó y se evaporó in vacuo para dar el producto deseado como un sólido color rosa (4.1 g, 11.07 mmol, 96%). LCMS (2 min HpH): Rt = 1.08 min, [MH]+ = 371.
Intermedio 329: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000155_0002
A una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 328, 4.02 g, 10.85 mmol) en EtOH (50 mL) se añadiió a paladio sobre carbono al 10 % en peso (402 mg, 3.78 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con EtOH (80 mL). El filtrado se evaporó in vacuo y se secó en un horno de vacío para dar el producto deseado como un aceite de color amarillo (2.36 g, 9.99 mmol, 92%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.41 min, [MH]+ = 237 y [M-NH2]+ = 220 observado.
Intermedio 330: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000155_0003
La 4-fluoroanilina (7 g, 63.0 mmol) y el ciclopropanocarbaldehído (7.05 mL, 94 mmol) se recogieron en DCM (200 mL) y se dejaron en agitación a t.a. durante 1 h. Luego, la reacción se enfrió a 0 °C y se trató con prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 13.25 g, 69.3 mmol) y 4-óxido de 2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase Ja Cs , 2011, 133, 14804, 0.364 g, 0.630 milimoles). La reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 20 h. La reacción se lavó con NaHCO3 (ac), la fase acuosa se lavó con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron para dar un sólido de color amarillo/naranja. Este sólido se recristalizó dos veces en EtOAc:ciclohexano para dar el producto deseado como un sólido blanco (6.123 g, 17.28 mmol, 27%). El análisis por HPLC quiral se realizó usando una columna Chiralcel OJ de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 25 % en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. El pico 1/enantiómero minoritario (5.5 % por UV) eluyó a los 11.9 min, y el pico 2/enantiómero principal (94.5 % por UV) eluyó a los 14.8 min. Esto indicó que el producto tenía un ee del 89%. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 355.
Intermedio 331: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000156_0001
El ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 330, 6.12 g, 17.27 mmol) se recogió en d Cm (200 mL) y se trató con DIPEA (6.03 mL, 34.5 mmol) y cloruro de acetilo (2.456 mL, 34.5 mmol), la solución amarilla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se lavó con NaHCO3 (ac) y NH4Cl (ac) se secó usando una frita hidrófoba y se concentró y se secó para dar un sólido de color amarillo pálido. Este sólido se suspendió en Et2O, se sometió a sonicación y la suspensión de crema resultante se eliminó por filtración y se secó para dar el producto deseado (5.865 g, 14.79 mmol, 86%) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 397.
Intermedio 332: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroauinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000156_0002
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 331, 5 g, 12.61 mmol) y Pd/C al 10 % (0.9 g, 8.46 mmol) en acetato de etilo (100 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con acetato de etilo y se concentró al vacío para dar el producto deseado (2.8 g, 10.67 mmol, 85 % de rendimiento).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 263 (débil) y [(M - NH4)+]+ = 246 observado.
Intermedio 333: 1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-4-((2-metoxipirimidin-4-il)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000156_0003
En un tubo de ensayo 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 329, 20 mg, 0.085 mmol), 4-bromo-2-metoxipirimidina (19.20 mg, 0.102 mmol), tertbutóxido de sodio (16.27 mg, 0.169 mmol), Pd2(dba)3 (3.88 mg, 4.23 pmol) y DavePhos (3.33 mg, 8.46 pmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (1 mL). Usando un aparato Green House, la solución se agitó y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se filtró a través de Celite lavando con 1,4-dioxano adicional. El filtrado se concentró al vacío para dejar el producto crudo. La purificación se llevó a cabo utilizando MDAP (Fórmico). La evaporación de las fracciones deseadas dio el producto deseado como un sólido blanco (10 mg, 0.029 mmol, 34%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [MH]+ = 345.
Intermedio 334: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((2-metoxipirimidin-4-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000156_0004
Una solución de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 332, 75 mg, 0.286 mmol), 4-bromo-2-metoxipirimidina (64.8 mg, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) y tert-butóxido de sodio (27.5 mg, 0.286 mmol) se agitó bajo nitrógeno durante 8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó al vacío y se adicionaron una porción adicional de 4-bromo-2-metoxipirimidina (64.8 mg, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) y tert-butóxido de sodio (27.5 mg, 0.286 mmol). Se añadió 1,4-dioxano (2 mL) y la solución se agitó una vez más bajo nitrógeno a 90 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. Una vez eliminado el disolvente al vacío, la muestra se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó por MDAP (HpH) para dar el producto deseado (26 mg, 0.070 mmol, 25%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 371.
Intermedio 335: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((2-metoxipiridin-3-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000157_0001
Una solución de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 332, 75 mg, 0.286 mmol), 3-bromo-2-metoxipiridina (0.041 mL, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) y tert-butóxido de sodio (27.5 mg, 0.286 mmol) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó al vacío y se añadió una porción adicional de 3-bromo-2-metoxipiridina (0.041 mL, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) y tert-butóxido de sodio (27.5 mg, 0.286 mmol). Se añadió 1,4-dioxano (2 mL) y la solución se agitó una vez más bajo nitrógeno a 90 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. Una vez eliminado el disolvente al vacío, la muestra se disolvió en DCM, se cargó en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano durante 12 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado (49 mg, 0.133 mmol, 46%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.14 min, [MH]+ = 370.
Intermedio 336: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((3-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000157_0002
Una solución de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 332, 75 mg, 0.286 mmol), 2-bromo-3-metoxipiridina (64.5 mg, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) y tert-butóxido de sodio (27.5 mg, 0.286 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó al vacío y se añadió una porción adicional de 2-bromo-3-metoxipiridina (64.5 mg, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) y tert-butóxido de sodio (27.5 mg, 0.286 mmol) 1,4-dioxano (1 mL). La solución se agitó una vez más bajo nitrógeno a 90 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. Una vez eliminado el disolvente al vacío, la muestra se disolvió en DCM, se cargó en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano durante 12 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron al vacío para dar el producto deseado (87 mg, 0.235 mmol, 82%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 370.
Intermedio 337: 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000158_0001
Una solución de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 332, 150 mg, 0.572 mmol), 6-fluoronicotinonitrilo (140 mg, 1.144 mmol) y trietilamina (0.159 mL, 1.144 mmol) en A/,W-dimetilformamida (DMF) (3 mL) se agitó en una ponda a 150 °C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se purificó directamente (3 inyecciones de 1 mL de DMF) mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (96 mg, 0.263 mmol, 46%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 364.
Intermedio 338: 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)picolinonitrilo
Figure imgf000158_0002
En un matraz se añadieron 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 332, 150 mg, 0.572 mmol), 6-bromopicolinonitrilo (157 mg, 0.858 mmol), tert-butóxido de sodio (110 mg, 1.144 mmol) y Pd(QPhos)2 (87 mg, 0.057 mmol) en tolueno (4 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 50 °C durante 3 h. Se añadipo una porción adicional de Pd(QPhos)2 (43.7 mg, 0.029 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitando a 50 °C en la placa agitadora durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 561.9 mg de goma de color rojo cruda. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice, columna de 25 g, 0-3 % de NH3 2M en MeOH en gradiente de DCM sobre 15 volúmenes de columna. Las fracciones relevantes se combinaron y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 177 mg de goma de color rojo. Este compuesto se volvió a purificar por cromatografía en gel de sílice (columna de 25 g, EtOAc al 15-75 % en ciclohexano durante 20 CV). Las fracciones relevantes se combinaron y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como una goma de color rojo pálido que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. 143 mg, 0.392 mmol, 69 %)
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 365.
Intermedio 339: 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-6-metilnicotinonitrilo
Figure imgf000158_0003
Una mezcla de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 329, 150 mg, 0.635 mmol), tert-butóxido de sodio (122 mg, 1.270 mmol), Pd(QPhos)2 (24 mg, 0.016 mmol) y 2-cloro-6 -metilnicotinonitrilo (145 mg, 0.952 mmol) en tolueno anhidro (2 mL) se evacuó y se purgó con nitrógeno (x3) y se agitó bajo nitrógeno a 50 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y luego se lavó el cartucho con EtOAc (25 mL). El filtrado se evaporó in vacuo y la goma disuelta en DCM (1 mL). La solución se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna de 25 g, 0-100 % de EtOAc en DCM durante 10 CV). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (20 mg, 0.057 mmol, 9%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [MH]+ = 353.
Intermedio 340: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoato de metilo
Figure imgf000159_0001
En un matraz RB de 100 mL se añadieron 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 332, 1006.2 mg, 3.84 mmol), 4-bromobenzoato de metilo (1262 mg, 5.87 mmol), carbonato de cesio (2496 mg, 7.66 mmol) y Pd(QPhos)2 (584 mg, 0.382 mmol) en ciclopentilmetiléter (10 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 min y se agitó a 80 °C durante 3.5 h. Se añadió una porción adicional de Pd(QPhos)2 (293 mg, 0.192 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a los mismos 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron a través de un cartucho hidrófobo y se eliminaron los volátiles bajo presión reducida para proporcionar 2.7 g de goma de color rojo oscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 100 g, 0-4% NH3 2M en MeOH en gradiente de DCM sobre 15 Cv ). Las fracciones relevantes se combinaron y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un polvo rojo (1.82 g, 3.07 mmol, 80%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 397.
Intermedio 341: ácido 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico
Figure imgf000159_0002
4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoato de metilo (para una preparación véase el Intermedio 341, 1822 mg, 4.60 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (964 mg, 22.98 mmol) se disolvieron en THF (10 mL) y agua (10 mL). La reacción se agitó a t.a. durante 15 h. Se añadió una porción adicional de monohidrato de hidróxido de litio (964 mg, 22.98 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió hidróxido de sodio (919 mg, 22.98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 30 min. Se añadieron monohidrato de hidróxido de litio (964 mg, 22.98 mmol) e hidróxido de sodio (919 mg, 22.98 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 60 °C durante 4.5 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. A continuación, la fase acuosa se acidificó con HCl 1M (hasta pH = 4) y se filtró para obtener el producto deseado como un sólido color marrón (1.3632 g, 3.588 mmol, 78%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.96 min, [MH]+ = 383.
Intermedio 342: 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terf-butilo
Figure imgf000159_0003
En un matraz RB de 50 mL se añadieron 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 332, 48.9 mg, 0.186 mmol), 4-((6-bromopiridin-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 233, 64.4 mg, 0.181 mmol), Pd2(dba)3 (21.7 mg, 0.024 mmol), tert-butóxido de sodio (38.2 mg, 0.397 mmol) y QPhos (16.7 mg, 0.023 mmol) en tolueno (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C bajo nitrógeno durante la noche. Se añadieron una porción adicional de Pd2(dba)3 (17.07 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (8.96 mg, 0.093 mmol) y QPhos (13.29 mg, 0.019 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitando en las mismas condiciones durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite y se sometió a partición entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un cartucho hidrófobo y se eliminaron los volátiles bajo presión reducida para proporcionar 155.1 mg de goma de color naranja. Este producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 25 g, NH32M al 1-5 % en MeOH en DCM en gradiente sobre 20 CVs). Las fracciones relevantes se combinaron y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como una goma de color amarillo (87.4 mg, 0.157 mmol, 87%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 538.
Intermedio 343: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1 - carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000160_0001
A un vial de microondas se añadió 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 179, 50 mg, 0.113 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL). A esto se añadió 2-bromo-4-metilpirimidina (39.1 mg, 0.226 mmol), Pd2(dba)3 (20.69 mg, 0.023 mmol), tert-butóxido de sodio (32.6 mg, 0.339 mmol) y DavePhos (26.7 mg, 0.068 mmol). El recipiente se selló y calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 40 min. Se añadieron 2 equivalentes adicionales de 2-bromo-4-metilpirimidina (39.1 mg, 0.226 mmol), el recipiente se volvió a sellar y la reacción se calentó a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (18 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.17 min, [MH]+ = 535.
Intermedio 344: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000160_0002
Una muestra de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 219, 2.5 g, 5.47 milimoles) e hidróxido de potasio (3.07 g, 54.7 milimoles) se añadieron a un matraz, y a esto se le añadió agua (50 mL) y etanol (50 mL), formando una suspensión. El recipiente de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después de este tiempo se había formado una solución amarilla. Se añadió una porción adicional de KOH (307 mg, 5.47 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 4 h adicionales y luego a 90 °C con agitación durante 1.5 h adicionales. La reacción se dejó enfriar hasta t.a. y se añadieron agua (150 mL) y DCM (150 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite de color amarillo. El producto crudo se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice SNAP (100 g). Este se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0 % -> 2 0 % (2 0 % (NH3 2 M en MeOH)/DCM)/DCM. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino blanco (1.27 g, 3.93 mmol, 72%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [M-NH2]+ = 323, 325.
Intermedio 345: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000161_0001
El 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (390 mg, 1.856 mmol), 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 344, 400 mg, 1.238 mmol) y carbonato de cesio (1210 mg, 3.71 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (15 mL): agua (1.5 mL) y se trataron con Pd(PPh3)4 (143 mg, 0.124 milimoles). La reacción se dejó en agitación a 80 °C durante 16 h. La reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo hasta obtener un aceite oscuro. Este aceite se purificó usando una cromatografía instantánea usando una columna SNAP (100 g) Si, eluyendo con 0-25% (20% NH3 2M en MeOH en DCM)/DCM. Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar un producto impuro. Por lo tanto, la columna se volvió a eluir con 25% -> 50% (20% NH3 2 M en MeOH en DCM)/DCM. La fracción apropiada se recogió y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite de color amarillo (213 mg, 0.653 mmol, 53%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [M-NH2]+ = 310.
Intermedio 346: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000161_0002
A un recipiente de reacción, 2-((ferf-butildimetilsilil)oxi)etanol (0.433 mL, 2.186 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoMn- 4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 219, 500 mg, 1.093 mmol), 5-(di(adamantan-1-il)fosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-1,4'-bipirazol (145 mg, 0.219 mmol), Pd(OAc)2 (49.1 mg, 0.219 mmol) y Cs2CO3 (712 mg, 2.186 mmol) se añadieron en tolueno (10 mL) y la reacción se dejó en agitación durante 2 h a 90 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua (2 x 35 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 774 mg de producto crudo como un sólido de color amarillo pálido. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (50 g) eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 335 mg de producto impuro como un sólido blanquecino. La muestra se disolvió en 6 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó mediante 2 x MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar 190 mg del producto (190 mg, 0.344 mmol, 31%) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.48 min, [MH]+ = 553.
Intermedio 347: 1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-6-(2-((ferf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-2-c¡clopropil-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000161_0003
((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-(2-((ferf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-2-cicloprop¡l-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 346, 190 mg, 0.344 mmol) se recogió en etanol (10 mL). La solución se hidrogenó usando el H-Cube (ajustes: temperatura ambiente, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10% Pd/C CatCart como catalizador. La solución se dejó circular a través del H-Cube durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar el producto deseado (130 mg, 0.311 mmol, 90%) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.01 min, [M-NH2]+ = 402.
Intermedio 348: 1-((2S,3R,4R)-6-(2-((ferf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-dih¡droqu¡nolin-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000162_0001
A un recipiente de reacción 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 347, 125 mg, 0.299 mmol), 2-bromo-4-metilpirimidina (77 mg, 0.448 mmol) y tert-butóxido de sodio (143 mg, 1.493 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano (10 mL). Esta solución fue tratada con Pd2(dba)3 (41.0 mg, 0.045 mmol) y DavePhos (24 mg, 0.061 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con agua (2 x 25 mL). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba. A continuación, la fase orgánica se concentró in vacuo para dar 178 mg de producto crudo como una goma de color naranja. Este se purificó por cromatografía en columna de SiO2 de 10 g, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 43 mg del producto como un sólido color naranja.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.37 min, [MH]+ = 511.
Intermedio 349: ((2R,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000162_0002
El 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (551 mg, 2.186 mmol), ((2R,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 219, 500 mg, 1.093 mmol), PdCh(dppf) (64.0 mg, 0.087 mmol) y carbonato de potasio (332 mg, 2.405 mmol) se recogieron en agua (10 mL):1,4-dioxano (30 mL) y se dejaron en agitación a 85 °C durante 2 h. La reacción se trató con PdCh(dppf) adicional (80 mg, 0.109 mmol) y se dejó en agitación a 85 °C bajo nitrógeno durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se concentró para eliminar el 1,4-dioxano y se sometió a partición entre agua y EtOAc, la fase acuosa se extrajo con más EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener una goma de color naranja. Esta goma se purificó usando una columna de Si de 25 g, eluyendo con 0-100 % de EtOAc:ciclohexano. Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto (433 mg, 0.862 mmol, 79 %) como un sólido color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.03 min, [M-NH2]+ = 503.
Intermedio 350: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000162_0003
El ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 349, 433 mg, 0.862 mmol) se recogió en etanol (10 mL). La reacción se hidrogenó usando el H-Cube (ajustes: 25 °C, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10 % de Pd/C CatCart 30 como catalizador. La solución se dejó circular por la máquina durante 4 h. La reacción se concentró para dar el producto (408 mg) como un aceite de color amarillo que contenía algo de disolvente e impurezas menores pero que se usó tal cual en la etapa siguiente. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.58 min, [M-NH2]+ = 369.
Intermedio 351: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)etanol
Figure imgf000163_0001
Una solución de 1,3-dioxolan-2-ona (1.902 mL, 28.5 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5.0239 g, 25.9 mmol) e hidróxido de sodio (0.0998 g, 2.495 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (20 mL) se calentó a 140 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a t.a. y luego se agregó carbón activado (200 mg) y esto se agitó durante 4 h antes de filtrar a través de un cartucho de Celite (10 g). La mezcla se lavó con EtOAc (50 mL) y EtOH (50 mL y el filtrado combinado se concentró in vacuo para proporcionar 7.53 g de aceite color marrón. Este se usó crudo en otras reacciones. LCMS: No registrado.
Intermedio 352: 1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000163_0002
1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 344, 860 mg, 2.66 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)etanol (para una preparación véase el Intermedio 351, 950 mg, 3.99 mmol), carbonato de potasio (1103 mg, 7.98 mmol) y Pd(PPh3 )2Cl2 (374 mg, 0.532 mmol) se combinaron en una mezcla de 1,4-dioxano (12 mL) y agua (4 mL) y se calentaron en el reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y se combinó con la mezcla de reacción de la misma reacción llevada a cabo con 200 mg de THQ inicial. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó in vacuo para dar ~2.3 g de aceite color naranja crudo. Este se disolvió en la cantidad mínima de MeOH (~5 mL) y se cargó en un cartucho SCX de 50 g (preacondicionado con MeOH). Luego se eluyó con MeOH (200 mL) seguido de NH3 2M en MeOH (300 mL). Las fracciones de amoníaco que contenían el producto deseado por TLC se combinaron y concentraron in vacuo para dar 1.29 g de aceite de color amarillo. Esto se purificó aún más por cromatografía en S¡O2 (cartucho de 100 g, eluyendo con metanol al 0-20 %/DCM en 1300 mL) para dar el producto (645 mg, 1.820 mmol, 6 8 %) como un sólido espumoso de color amarillo pálido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.51 min, [M-NH2]+ = 338.
Intermedio 353: 1 -(2-((íerí-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
Figure imgf000163_0003
A una solución de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborotan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (para una preparación véase el Intermedio 351, 1.057 g, 4.44 mmol) en W,W-dimetilformamida (Dm F) (5 mL) se añadió imidazol (3 g, 44.1 mmol) y TBDMSCI (3.35 g, 22.20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. Después de 2 h, se añadió una cantidad catalítica de DMAP y la mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y éter dietílico. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con porciones adicionales de éter dietílico (2x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ) y se concentraron para dar 2.82 g de un aceite crudo de color amarillo pálido. Esto se purificó aún más por cromatografía en SiO2 (cartucho de 100 g, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano en 1320 mL, recolectando todas las fracciones y visualizando con KMnO4) para dar el producto (712 mg, 2.021 mmol, 46 %) como un aceite incoloro
LCMS: (2 min Fórmico): Rt = 1.40 min, [MH]+ = 353.
Intermedio 354: 1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-6-(1-(2-((ferf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-3,4-dih¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000164_0001
1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 344, 200 mg, 0.619 mmol), 1-(2-((terf-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (para una preparación véase el Intermedio 353, 436 mg, 1.238 mmol), carbonato de potasio (257 mg, 1.856 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (87 mg, 0.124 mmol) se combinaron en una mezcla de 1,4-dioxano (3 mL) y agua (1.0 mL) y se calentaron en el reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) y la capa orgánica se separó, secó y evaporó in vacuo para dar el producto crudo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna instantánea. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 25 g y se eluyó usando un sistema de disolventes graduados de amoníaco metanólico 2M al 0-10% en diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones deseadas dio el producto como un aceite de color amarillo (190 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.89 min, [M-NH2]+ = 452.
Intermedio 355: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-((ferf-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000164_0002
1-((2S,3R,4R)-4-Amino-6-(1-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 354, 190 mg, 0.405 mmol), 2-bromopiridina (0.058 mL, 0.608 mmol), tert-butóxido de sodio (78 mg, 0.811 mmol), Pd2(dba)3 (18.56 mg, 0.020 mmol) y Q-Phos (28.9 mg, 0.041 mmol) se combinaron en tolueno anhidro (2 mL). La reacción se calentó a 50 °C durante la noche. La reacción fue incompleta, por lo que se añadieron además 2-bromopiridina (0.058 mL, 0.608 mmol), tert-butóxido de sodio (78 mg, 0.811 mmol), Pd2(dba)3 (18.56 mg, 0.020 mmol) y Q-Phos (28.9 mg, 0.041 mmol) y se continuó calentando durante 5 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se separó y se pasó a través de una frita hidrófoba. El filtrado se concentró in vacuo para dejar el producto crudo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna instantánea. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 25 g y se eluyó usando un sistema de disolvente graduado de EtOAc al 0-75 % en ciclohexano. La combinación y evaporación de las fracciones deseadas dio el producto como un aceite color rojo (70 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.99 min, [MH]+ = 546.
Intermedio 356: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000164_0003
Una muestra de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 209, 3.0268 g, 7.02 mmol) se disolvió en etanol (64 mL), y a esto se le añadió agua (64 mL), formando una suspensión. A la suspensión se añadió hidróxido potásico (3.985 g, 71.0 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. La temperatura de reacción se elevó a 90 °C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua y se lavó con diclorometano (75 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces más con diclorometano (2 x 75 mL). Las capas orgánicas se pasaron sobre una frita hidrófoba, se combinaron y se concentraron in vacuo para obtener un aceite de color amarillo. Este aceite se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX-2 SPE de 50 g que se había equilibrado previamente con metanol. La columna se lavó con 4 CV de metanol y luego con 4 CV de amoníaco 2M en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite incoloro (1.17 g, 3.94 mmol, 56%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 297, 299.
Intermedio 357: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000165_0001
Una muestra de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1.17 g, 3.94 mmol) se disolvió en una mezcla de 1,4-dioxano (40 mL) y agua (4.00 mL) bajo nitrógeno. A esta solución agitada se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 356, 1.357 g, 4.39 mmol), carbonato de cesio (1.283 g, 3.94 mmol) y tetrakis de paladio (0.455 g, 0.394 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C bajo nitrógeno durante -3,5 horas. Se añadió una muestra adicional de carbonato de cesio (2.57 g, 7.87 mmol) y la mezcla se dejó enfriar a t.a. durante un período de 4 días. Se añadió una muestra adicional de tetrakis de paladio (0.455 g, 0.394 mmol) y la mezcla de reacción se agitó de nuevo a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se concentró in vacuo. El residuo se separó entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se lavó dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo hasta formar un aceite color naranja. El aceite se disolvió en diclorometano y se cargó en una columna instantánea de sílice de 100 g, y se eluyó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 0% - 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para dar el producto (502.7 mg, 1.258 mmol, 32%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.81 min, [MH]+ = 383.
Intermedio 358: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroauinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terf-butilo
Figure imgf000165_0002
A un vial de microondas de 10 mL - 20 mL se añadió 2-cloro-4-metilpmmidina (421 mg, 3.27 mmol), fluoruro de potasio (285 mg, 4.91 mmol) y 18-corona-6 (432 mg, 1.636 mmol), seguido por una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 357, 435.7 mg, 1.091 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (12 mL). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 160 °C durante -40 minutos. Se añadió algo de DIPEA (0.952 mL, 5.45 mmol), y el recipiente se volvió a sellar y se calentó a 160 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron a contracorriente 2 veces más con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se recogió en diclorometano y se cargó en una columna instantánea de sílice de 100 g, y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 55 % - 75 % en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para dar un aceite de color amarillo (27%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 492.
Intermedio 359: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000166_0001
Una muestra de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 358, 60.4 mg, 0.123 mmol) se colocó en un matraz bajo nitrógeno y se disolvió en diclorometano (DCM) (2 mL). La solución se agitó y se le añadió ácido trifluoroacético (0.5 mL, 6.49 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en metanol y se cargó en una columna SCX-2 SPE de 2 g, que se había equilibrado previamente con metanol. La columna se enjuagó con 4 CV de metanol y luego el producto se eluyó usando 3 CV de NH32M en metanol. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un vidrio de color amarillo (44.5 mg, 0.097 mmol, 79%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [MH]+ = 392.
360 intermedio: rac-4-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)anilina
Figure imgf000166_0002
El W-oxo-W-(4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)hidroxilamonio (1.063 g, 5.06 mmol) se recogió en ácido acético (15 mL) y se dejó agitar a 0 °C, se añadió zinc en porciones (3.31 g, 50.6 mmol)) y la reacción se dejó calentar a t.a. durante 2 h. La reacción se concentró y se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) utilizando MeOH, el MeOH se concentró in vacuo para dar 1.163 g del producto deseado (1.163 g, 4.69 mmol, 93%) como un sólido color marrón.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.35 min, [MH]+ = 180.
Intermedio 361: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-rac-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000166_0003
A una solución de acetaldehído (0.524 mL, 11.16 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (20 mL), se añadió rac-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)anilina (para una preparación, véase el Intermedio 360, 400 mg, 2.232 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió 4-óxido de (S)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase JACS, 2011, 133, 14804, 129 mg, 0.223 mmol) y luego prop-1 -en-1 -ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 750 mg, 3.92 mmol) (500 mg añadidos aquí). Luego, la reacción se dejó en agitación durante 3 h bajo nitrógeno y se dejó calentar a t.a. Se añadieron acetaldehído (0.252 mL, 4.46 mmol) y prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (750 mg, 3.92 mmol) (250 mg) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. La solución se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con solución NaHCO3 ac. (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo para dar 451 mg del producto deseado (451 mg, 1.138 mmol, 51 %) como un sólido de color amarillo/marrón. El análisis por HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiralpak ID de 250 x 4.6 mm eluyendo con isopropanol al 20 % en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. Pico(s) 1/isómeros principales (96 % por u V) eluidos a los 26.5 y 39.8 min, y Pico(s) 2 /isómeros minoritarios (4 % por UV) eluidos a los 6 7 . 8 y 73.4 min. Esto indicó que el producto tenía un ee del 92 % (alrededor de las posiciones 2, 3 y 4). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.87 min, [M-NH2]+ = 397.
Intermedio 362: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-rac-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000167_0001
A una mezcla de reacción se añadieron ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-rac-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 361, 450 mg, 1.135 mmol) y DIPEA (0.595 mL, 3.40 mmol) en diclorometano (DCM) (20 mL). Se añadió cloruro de acetilo (0.161 mL, 2.270 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 2 h a t.a. bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 1.003 g de producto crudo como un sólido color marrón. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (50 g), eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/ciclochexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 439 mg del producto deseado (439 mg, 1.001 mmol, 8 8 %) como una goma de color amarillo pálido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.98 min, [MH+]+ = 439.
Intermedio 363: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-rac-6-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000167_0002
((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-rac-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase Intermedio 362, 439 mg, 1.001 mmol) se recogió en etanol. La solución se hidrogenó usando el H-Cube (ajustes: temperatura ambiente, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10% Pd/C CatCart como catalizador. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 300 mg del producto deseado (300 mg, 0.986 mmol, 98%) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.48 min, [M-NH2]+ = 288.
Intermedio 364: ((2S,3S,4R)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-rac-6-((tetrah¡drofuran-3-il)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000167_0003
A una solución de ciclopropanocarbaldehido (0.334 mL, 4.46 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (30 mL), se añadió 4-((tetrahidrofuran-3-¡l)ox¡)an¡lina (para una preparación, véase el Intermedio 360, 400 mg, 2.232 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió 4-óxido de (S)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidrox¡-8,9,10,11,12,13,14,15-octah¡drodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]d¡oxafosfep¡na (para una preparación, véase Ja Cs , 2011, 133, 14804, 12.89 mg, 0.022 mmol) y luego prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 469 mg, 2.455 mmol). Luego, la reacción se dejó en agitación durante 16 h bajo nitrógeno y se dejó calentar a t.a. La solución se lavó con solución de NaHCO3 sat. (2 x 20 mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 1.280 g de producto crudo en forma de goma de color marrón. Este se purificó por cromatografía en S¡O2 (50 g) eluyendo con 0-40 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 665 mg del producto deseado (665 mg, 1.574 mmol, 71 %) como un sólido blanco. El análisis por HPLC quiral se realizó usando una columna Chiralpak IC de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. Pico(s) 1 /isómeros minoritarios (5 % por UV) eluidos a los 18.7 y 2 0 . 2 min, y Pico(s) 2 /isómeros principales (95 % por UV) eluidos a los 46.8 y 58.1 min. Esto indicó que el producto tenía un ee del 90% (aproximadamente las posiciones 2, 3 y 4).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.02 min, [MH+] = 423.
Intermedio 365: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-rac-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000168_0001
A una mezcla de reacción se añadieron ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-rac-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilo)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 364, 655 mg, 1.550 mmol) y DIPEA (0.812 mL, 4.65 mmol) en diclorometano (DCM) (20 mL). Se añadió cloruro de acetilo (0.198 mL, 2.79 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 45 min a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió cloruro de acetilo (0.05 mL, 0.703 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h bajo nitrógeno a t.a. La solución de reacción se concentró in vacuo para dar 1.421 g de producto crudo como una goma de color naranja/marrón. Este se purificó por cromatografía en SO 2 (50 g) eluyendo con 0-75 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 674 mg del producto deseado (674 mg, 1.451 mmol, 94%) como una goma de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 465.
Intermedio 366: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-rac-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000168_0002
((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-rac-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilo)carbamato de bencilo (para una preparación se Intermedio 365, 664 mg, 1.429 mmol) se recogió en tetrahidrofurano (THF) (10 mL), se añadió TBAF 1M en THF (2.86 mL, 2.86 mmol) y la solución se agitó a reflujo durante 16 horas Se añadió más TBAF 1M en THF (1.429 mL, 1.429 mmol) y la reacción se dejó en agitación bajo N2 y reflujo durante 1 h. Se añadió más TBAF 1M en THF (1.429 mL, 1.429 mmol) y la reacción se dejó en agitación bajo N2 y reflujo durante 45 min. Se añadió más TBAF 1M en THF (2.86 mL, 2.86 mmol) y la reacción se dejó en agitación bajo N2 y reflujo durante 45 min. Se añadió más TBAF 1M en THF (1.429 mL, 1.429 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 40 min bajo N2 y reflujo. La solución se sometió a partición entre DCM y aq. NaHCO3. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo para dar un aceite color marrón. La muestra se cargó en metanol y se purificó por SPE en ácido sulfónico (SCX) 20 g utilizando disolventes secuenciales metanol, amoníaco 2M/metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron concentradas in vacuo para dar 1.486 g de producto crudo como un aceite pardo. Este se purificó por cromatografía en SO 2 (100 g, eluyendo con 0-7 % de amoníaco 2M en metanol/DCM). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo hasta obtener el producto (277 mg, 0.838 mmol, 59%) como una goma incolora. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.56 min, [M-NH2]+ = 314.
Intermedio 367: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de terf-butilo
Figure imgf000168_0003
Una solución de 2-fluoropirimidina (110 mg, 1.118 mmol), 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de terf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 213, 150 mg, 0.373 mmol) y DIPeA (0.260 mL, 1.491 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (2.6 mL) se añadió a un vial de microondas y el vial se selló y calentó a 160 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de DMSO/MeOH 1:1 directamente en un vial y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para producir el producto deseado como un aceite color beige (119 mg, 0.248 mmol, 6 6 %)
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 481.
Intermedio 368: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-(metoxicarbonil)fenil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1 -carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000169_0001
A un matraz de 25 mL se añadieron 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 213, 300 mg, 0.745 mmol), 4-bromobenzoato de metilo (226 mg, 1.051 mmol), carbonato de cesio (456 mg, 1.400 mmol) y Pd(QPhos)2 (107 mg, 0.070 mmol) en CPME (1.8 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 min y se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc (20 mL) y agua (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2x20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4 ) y se concentró in vacuo para producir el producto crudo como un aceite color rojo. Este se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice (50 g). Este se eluyó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de 0 - 60 % de EtOAc/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite color rojo (308 mg, 0.574 mmol, 77%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 537.
Intermedio 369: ácido 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(4-(ferf-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico
Figure imgf000169_0002
4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-(metoxicarbonil)fenil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo)piperazin-1-carboxilato de ferf-Butilo (para una preparación véase el Intermedio 368, 300 mg, 0.559 mmol) e hidróxido de litio (66.9 mg, 2.80 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) (2.5 mL) y agua (2.5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se dejó reposar durante -16 horas a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de litio (69.6 mg, 2.91 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a t.a. durante 4 h. Se añadió hidróxido de sodio (179 mg, 4.47 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 55 °C durante 4.5 h. La solución se dejó enfriar a t.a. y el disolvente se evaporó in vacuo. El sólido resultante se recogió en agua (40 mL) y se acidificó hasta un pH de 3, punto en el que se desprendió un sólido blanco/púrpura. Esto se filtró y se secó in vacuo para dar 164 mg del producto crudo como un sólido color marrón. El filtrado se extrajo con DCM (2x15 mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 221 mg del producto crudo como un sólido de color amarillo. Los dos lotes crudos se combinaron y purificaron por cromatografía en S¡O2 (25 g, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/ciclohexano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 164 mg de producto como un sólido blanco. La columna se eluyó nuevamente con metanol al 20 %/DCM, las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 75 mg de producto como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.02 min, [MH]+ = 523.
Intermedio 370: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-carbamoilfenil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1 -carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000169_0003
A una solución de ácido 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (para una preparación véase el Intermedio 369, 50 mg, 0.096 mmol) y HATU (43.7 mg, 0.115 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (0.8 mL), DIPEA (0.067 mL, 0.383 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 1 minuto, luego se añadió cloruro de amonio (6.14 mg, 0.115 mmol) y la reacción se dejó en agitación a t.a. durante 30 minutos. La solución se diluyó a 1 mL con metanol y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar 52 mg del producto deseado como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 522.
Intermedio 371: 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000170_0001
Una solución de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 344, 300 mg, 0.928 mmol), 2-fluoropirimidina (182 mg, 1.856 mmol) y DIp Ea (0.324 mL, 1.856 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (4.5 mL) se agitó en el microondas en un recipiente cerrado a 200 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con agua (3 x 7 mL). La capa orgánica se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en DCM, se cargó en un cartucho de sílice de 50 g y se purificó con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano durante 12 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (220 mg, 0.548 mmol, 59%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 401,403.
Intermedio 372: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000170_0002
Una solución de 4-bromoanilina (5 g, 29.1 mmol) y propionaldehído (3.15 mL, 43.6 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (150 mL) se agitó bajo nitrógeno a t.a. durante 1 h y luego se enfrió a 0 °C (baño de hielo). Se añadió 4-óxido de (11bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación, véase JACS, 2011, 133, 14804, 0.336 g, 0.581 mmol) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 5.93 g, 31.0 mmol) en DCM anhidro (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C (baño de hielo) y se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante la noche (17 h). La mezcla de reacción se combinó con la mezcla de otra reacción (empezando con 1 .6 g de anilina) y luego se lavó con NaHCO3 sat. ac. (140 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El producto crudo se cargó en DCM (10 mL) y se purificó por cromatografía en gel de sílice, (340 g) EtOAc al 0-10 % en gradiente de ciclohexano durante 20 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El sólido blanco resultante (12.6 g) se recristalizó en una mezcla de EtOAc - ciclohexano (1-3) y el material recristalizado se aisló mediante filtración al vacío para dar (después de 2 horas en el horno al vacío) el producto (10.8 g, 26.8 mmol, 92 %) como finos cristales blancos. El análisis por HPLC quiral se realizó usando una columna Chiralcel OJ de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 25 % en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. El pico 1/enantiómeros minoritarios (<0.5 % por UV) eluyó a los 9.6 min, y el pico 2/enantiómeros principales (>99.5 % por UV) eluyó a los 13.2 min. Esto indicó que el producto tenía un ee de >99 %. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.28 min, [MH]+ = 403, 405.
Intermedio 373: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000170_0003
A una solución agitada de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 372, 10.5 g, 26.0 mmol) y piridina (6.0 mL, 74.2 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (252 mL) a 0 °C (baño de hielo) se añadió cloruro de acetilo (2.2 mL, 30.9 mmol) en DCM anhidro (18 mL) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 1 h, luego se dejó alcanzar la t.a. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con HCl 1M (250 mL), agua (250 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (250 mL), se secó (separador de fases) y se evaporó in vacuo para dar el producto (11 g, 24.70 mmol, 95 %) como un polvo blanco claro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.17 min, [MH]+ = 445, 447.
Intermedio 374: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-etil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000171_0001
Una muestra de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 373, 2.57 g, 5.77 mmol) e hidróxido de potasio (3.22 g, 57.4 mmol) se añadieron a un matraz, y a esto se le añadió agua (40 mL) y etanol (40 mL), formando una suspensión. El recipiente de reacción se calentó a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (50 mL) y DCM (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 50 mL). El pH de la fase acuosa (-11) se ajustó a pH 9 con HCl 2M y se volvió a extraer con DCM (2 x 100 mL). Las capas orgánicas a pH 9 que contenían producto limpio se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto (539 mg, 1.732 mmol, 30 %) como un sólido blanco. Las primeras extracciones orgánicas a pH 11 se combinaron, secaron (Na2SO4 ) y se concentraron para dar 1.63 g de aceite crudo amarillo. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (100 g), eluyendo con 0-20 % de NH32M en MeOH/DCM sobre 1320 mL). Todas las fracciones se mezclaron de modo que las fracciones se combinaron para dar 1.53 g de aceite crudo amarillo. Este se volvió a purificar por cromatografía en SiO2 (50 g) eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano en 460 mL). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para dar el producto (494 mg, 1.587 mmol, 28 %) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [MH]+ = 311, 313.
Intermedio 375: 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000171_0002
Una solución de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-etil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 374, 530 mg, 1.703 mmol), 2-fluoropirimidina (357 mg, 3.64 mmol) y DIPEA (1.190 mL, 6.81 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (5 mL) se calentó en un vial de microondas de 5 mL durante 4 h a 160 °C. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo y solución sat. de LiCI. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2SO4 ) y se concentró para dar 1.05 g de aceite crudo amarillo. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (25 g) eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano sobre 330 mL para dar el producto (571 mg, 1.467 mmol, 86 %) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.97 min, [MH]+ = 389, 391.
Intermedio 376: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000171_0003
1-((2S,3R,4R)-6-Bromo-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 375, 77 mg, 0.198 mmol), piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (60 mg, 0.322 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), DavePhos (30 mg, 0.076 mmol) y tert-butóxido de sodio (57.0 mg, 0.593 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano seco (2 mL) en un vial de microondas de 5 mL. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min y se calentó a 120 °C durante 30 min en el microondas. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se filtró a través de Celite (cartucho de 2.5 g) y se lavó con acetato de etilo. Esto se concentró para dar 210 mg de aceite color naranja crudo. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (10 g), eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano al 0­ 100 % en 120 mL para dar el producto (55 mg, 0.111 mmol, 56 %) como un aceite de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 495.
Intermedio 377: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000172_0001
1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para un preparación véase el Intermedio 375, 346 mg, 0.889 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (412 mg, 1.333 mmol), carbonato de potasio (369 mg, 2.67 mmol) y PdChP(ph3 )2 (64 mg, 0.091 mmol) se combinaron en una mezcla de 1,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL) y se calentaron en el reactor de microondas a 120 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2SO4 ) y se concentró para dar ~927 mg de residuo color marrón crudo. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (50 g) eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano sobre 660 mL para dar el producto (352 mg, 0.716 mmol, 81 %) como un aceite de color amarillo pálido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 492.
Intermedio 378: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000172_0002
A un matraz bajo nitrógeno se añadió una muestra de 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 371, 250 mg, 0.623 mmol). La muestra se disolvió en 1,4-dioxano ( 10 mL) y agua (1 . 0 mL), y luego a esta solución se le añadió, con agitación, carbonato de cesio (609 mg, 1.869 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de te rt-butilo (289 mg, 0.934 mmol) y tetrakis de paladio (72.0 mg, 0.062 milimoles). La mezcla se calentó, con agitación, a 80 °C bajo nitrógeno durante ~1 h. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 80 °C durante un total de 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera. A continuación, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para producir un aceite de color marrón oscuro. Este aceite se recogió en diclorometano, se cargó en una columna instantánea de sílice de 50 g y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo el producto en acetato de etilo al 60% - 80% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto purificado (295.2 mg, 0.498 mmol, 80%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.16 min, [MH]+ = 504.
Intermedio 379: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3-oxopiperazin-1 -carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000172_0003
Una solución de 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 371, 100 mg, 0.249 mmol), 3-oxopiperazin-1-carboxilato de tert-butilo (49.9 mg, 0.249 mmol), (1R,2R)-N7,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (3.85 |j L, 0.025 mmol), yoduro de cobre (I) (4.75 mg, 0.025 mmol) y K2CO3 (68.9 mg, 0.498 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. La solución se concentró in vacuo y el producto crudo se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (40 mg, 0.077 mmol, 31%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 521.
Intermedio 380: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1 -carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000173_0001
A un vial de microondas de 2 mL - 5 mL se añadieron muestras de Pd2(dba)3 (22.82 mg, 0.025 mmol), DavePhos (29.4 mg, 0.075 mmol), piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (46.4 mg, 0.249 mmol) y tert-butóxido de sodio (35.9 mg, 0.374 mmol). Luego se le añadió una muestra de 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 371, 50 mg, 0.125 mmol), que se había disuelto en 1,4-dioxano (2 mL). El recipiente se selló y la solución se desgasificó con nitrógeno durante -15 min. A continuación, el vial se cargó en un reactor de microondas y se calentó a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y se concentró in vacuo. El residuo se recogió en diclorometano, se cargó en una columna instantánea de sílice de 10 g y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo el producto en 45 % - 100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar un vidrio color amarillo (16.1 mg, 0.022 mmol, 18%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 507.
Intermedio 381: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000173_0002
A un recipiente de reacción ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 219, 2.036 g, 4.45 mmol), 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.15 g, 4.05 mmol) y carbonato de cesio (3.96 g, 12.14 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano (60 mL)/agua ( 6 mL). La solución se desgasificó con nitrógeno y se trató con tetrakis de paladio (0.468 g, 0.405 mmol) antes de desgasificarse nuevamente con nitrógeno y luego se dejó en agitación a 80 °C durante 16 h bajo nitrógeno. La solución de reacción se sometió a partición entre agua (80 mL) y acetato de etilo (80 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera. (80 mL) antes de ser concentrado in vacuo para dar 3.413 g del producto crudo como una espuma de color amarillo. Este se purificó por cromatografía en SO 2 (100 g) eluyendo con 0-65% de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 1.643 g del producto deseado como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.17 min, [M-NH2]+ = 535.
Intermedio 382: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000173_0003
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 381, 1.643 g, 3.07 mmol) se recogió en tetrahidrofurano (THF) (25 mL), se añadió TBAF 1M en THF (9.4 mL, 9.40 mmol) y la solución se agitó a reflujo durante 5 h. Se añadió TBAF 1M en THF (3.07 mL, 3.07 mmol) y la reacción se dejó en agitación a reflujo durante 72 h. La solución de reacción se sometió a partición entre solución de NaHCO3 sat. ac. (80 mL) y DCM (80 mL), la fase acuosa se extrajo con otros 80 mL de DCM y los extractos orgánicos se combinaron y secaron a través de una frita hidrófoba antes de concentrarse in vacuo para dar el producto crudo como una mezcla color naranja/marrón. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (50 g) eluyendo con 0-4 % de amoníaco 2M en metanol/DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 1.241 g del producto deseado. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.74 min, [M-NH2 ]+ = 384.
Intermedio 383: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000174_0001
A un vial de microondas de 2-5 mL se añadió 2-cloro-4-metilpirimidina (69.3 mg, 0.539 mmol), fluoruro de potasio (39.2 mg, 0.674 mmol) y 18-corona-6 (59.4 mg, 0.225 mmol), seguido de una solución de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 382, 180 mg, 0.449 mmol) y DIPEA (0.133 mL, 0.764 mmol) en dimetilsulfóxido (d Ms O) (5 mL). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 160 °C durante 4 h. Se añadieron fluoruro de potasio (39.2 mg, 0.674 mmol), 18-corona- 6 (59.4 mg, 0.225 mmol) y 2-cloro-4-metilpirimidina (46.2 mg, 0.360 mmol) y la reacción se calentó con radiación de microondas a 160 °C. durante 2 h. La solución de reacción se sometió a partición entre éter dietílico (40 mL) y agua (40 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 40 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar el producto crudo como un aceite color naranja. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (25 g) eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 133 mg del producto deseado como un sólido de color amarillo pálido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 493.
Intermedio 384: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000174_0002
Se recogió 4-metoxianilina (200 mg, 1.624 mmol) en DCM (7 mL) bajo nitrógeno y se añadió ciclopropanocarbaldehído (0.182 mL, 2.436 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 2 h con tamices moleculares (25 g). La reacción se enfrió en un baño de hielo durante 10 min y luego se añadió prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1 , 342 mg, 1.786 mmol) en d Cm (3 mL). 4-óxido de (11bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase JACS, 2011, 133, 14804, 9.38 mg, 0.016 mmol) en una porción y la reacción se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM (10 mL), luego se lavó con NaHCO3 sat. (10 mL). La fase orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y se evaporó in vacuo dando un sólido blanco. La muestra se cargó en diclorometano (1 mL) y se purificó en un cartucho de gel de sílice (25 g) utilizando acetato de etilo-ciclohexano al 0-50 % durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto requerido (287.6 mg) como un sólido blanco. El análisis por HPLC quiral se realizó usando una columna Chiralcel OJ de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 25 % en heptano a una tasa de flujo de 1 mL/min. El pico 1/enantiómero minoritario (3 % por UV) eluyó a los 9.6 min, y el pico 2/enantiómero principal (97 % por UV) eluyó a los 15.9 min. Esto indicó que el producto tenía un ee de >94%. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.21 min, [MH]+ = 367.
Intermedio 385: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000174_0003
Un matraz de fondo redondo que contenía ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 384, 279.5 mg, 0.763 mmol) se suspendió en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (2 mL) bajo nitrógeno. Se añadió cloruro de acetilo (0.163 mL, 2.288 mmol) a la mezcla que se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 5 h. Luego se añadió DIPEA (0.400 mL, 2.288 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (5 mL) y luego se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 mL). Las fases se separaron; la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron adicionalmente con NH4Cl sat. (10 mL). La fase orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y se evaporó in vacuo dando el producto (216 mg, 0.529 mmol, 69%) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 409.
Intermedio 386: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-3,4-_ dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000175_0001
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 385, 216 mg, 0.529 mmol) en etanol (5 mL) se añadió a paladio sobre carbón al 10 % en peso (base seca sobre carbón activado, húmedo, Degussa tipo E101 NE/W) (700 mg, 6.58 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2 g preacondicionado con EtOH y el cartucho se lavó con EtOH (10 mL). El filtrado se evaporó in vacuo y se secó en un horno de vacío para dar el producto (122 mg, 0.445 mmol, 84 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.53 min, [M-NH2]+ = 258.
Intermedio 387: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000175_0002
((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación véase el Intermedio 344, 2 g, 4.37 mmol) se disolvió en etanol (25 mL) y se añadió Pd al 10 %/C 50 % húmedo (0.2 g, 1.879 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 25 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (10 g) y se lavó con más etanol (50 mL). Las fracciones se concentraron in vacuo para dar un sólido de color amarillo (589 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.49 min, [MH]+ = 245.
Intermedio 388: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000175_0003
1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 371, 2.5474 g, 6.35 mmol) se disolvió en sulfóxido de dimetilo seco (DMSO) (20 mL). bis(pinacolato)diboro (3.22 g, 12.70 mmol), PdCb(dppf) (0.464 g, 0.635 mmol) y acetato de potasio (1.246 g, 12.70 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó bajo N2. Luego, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó bajo N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se pasó a través de un cartucho de Celite. Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron pasándolas a través de una frita hidrófoba y se concentraron para dar 7.1 g de un residuo crudo de color marrón. Este se purificó por cromatografía (cartucho de 100 g, eluyendo con acetato de etilo al 10-70 %/ciclohexano durante 10 CV). Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente in vacuo para dar el producto (2.98 g) como una espuma vítrea color marrón.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 449.
Intermedio 389: 2-ciclopropil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-metilo
Figure imgf000176_0001
Una solución de anilina (1138 pl, 11.24 mmol) y propiolato de metilo (500 pl, 5.62 mmol) en etanol (12 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron ciclopropanocarbaldehído (420 pl, 5.62 mmol) e hidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (267 mg, 1.405 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 6 h adicionales. Inmediatamente se formó un precipitado. La reacción se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y el precipitado se filtró y se lavó con etanol frío para dar el producto como un sólido blanco (945 mg, 2.93 mmol, 52%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.21 min, [M-NHPh]+ = 230.
Intermedio 390: rac-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)metanol
Figure imgf000176_0002
Se disolvió 2-ciclopropil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-metilo (para una preparación, véase el Intermedio 389, 736 mg, 2.283 mmol) en diclorometano (DCM) (20 mL) y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL-H al 25 % p/v en tolueno (2662 mg, 4.68 mmol) y la solución resultante se agitó durante 3 h. Se añadió más DIBAL-H al 25 % p/v en tolueno (2662 mg, 4.68 mmol) en una porción y la solución resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se añadió TBME (20 mL). Se añadieron agua (0.4 mL), seguida de NaOH ac. al 15 % (0.4 mL) y una porción posterior de agua (0.94 mL) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 20 °C durante 15 min. Se añadió abundante MgSO4 , la suspensión se agitó durante 30 min y se dejó reposar durante la noche. La suspensión resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se evaporó hasta un sólido de color amarillo pálido y se volvió a disolver en la cantidad mínima de DCM. La solución se cargó en una columna de sílice SNAP de 25 g y se eluyó con ciclohexano:EtOAc (5 -> 25%). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron hasta obtener una goma de color marrón pálido, se volvieron a disolver en TBME y ciclohexano y se evaporaron in vacuo a un sólido blanco (591 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 293.
Intermedio 391: rac-(2S,3S,4R4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de)-metilo
Figure imgf000176_0003
A un matraz seco se añadieron tamices moleculares 3A (1 g), se evacuó el matraz y se calentó al vacio para activar los tamices moleculares. El matraz se volvió a llenar con nitrógeno y se dejó enfriar. Se añadió al recipiente de reacción bajo nitrógeno una solución de 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (1 g, 5.52 mmol) en DCM seco (37 mL), seguido de ciclopropanocarbaldehído (0.619 mL, 8.28 mmol) y la suspensión resultante se agitó a t.a. durante 1 h y luego se enfrió a 0 °C. Se añadieron soluciones de hidrógeno fosfato de difenilo (0.069 g, 0.276 mmol) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 1.548 g, 6.07 mmol) en DCM seco (2 x 7.5 mL)). La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y luego se dejó calentar hasta t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con MeOH (2x50 mL) y EtOAc (25 mL) en un matraz separado hasta el filtrado inicial. El filtrado de DCM se concentró in vacuo para dar el producto como un sólido de color amarillo (2.44 g, 2.87 mmol, 52% - sólo -50% puro). Los lavados de MeOH/EtOAc también se concentraron in vacuo para dejar el producto como un sólido blanco (239 mg, 0.563 mmol, 10%). El residuo sólido también se recogió y proporcionó más producto como un sólido color beige (1.44 g, 3.39 mmol, 62%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 425.
Intermedio 392: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-metilo
Figure imgf000177_0001
4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-metilo (para una preparación (véase el Intermedio 391, 2.44 g, 2.87 mmol) se recogió en diclorometano (DCM) (25 mL) y se trató con DIPEA (2.008 mL, 11.50 mmol) y cloruro de acetilo (1.022 mL, 14.37 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (30 mL) y más DCM (20 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x40 mL) y los extractos orgánicos se combinaron. Esto fue secado (Na2SO4 ) y concentrado in vacuo para dar el producto crudo como un aceite de color amarillo. Este se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice de 10 0 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc/ciclohexano al 20 % -> 100 %. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una espuma blanca (1.27 g, 2.72 mmol, 95%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 467.
Intermedio 393: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-metilo
Figure imgf000177_0002
Se cargó un matraz cónico con 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-metilo (para una preparación, véase el Intermedio 392, 1.27 g, 2.72 mmol), etanol (53 mL) y paladio al 10 % sobre carbono (0.116 g, 1.089 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante -24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se eluyó con etanol (2 x 20 mL). El filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite de color amarillo. Este se recogió en DCM y se añadió a una columna de sílice de 100 g, se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0 % -> 20 % (20 % (NH32M en MeOH)/DCM)/DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (628 mg, 1.889 mmol, 69%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.50 min, [M-NH2]+ = 316.
Intermedio 394: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico
Figure imgf000177_0003
1-acetil-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-4-((4-metilpmmidin-2-il)ammo)-1,2,3,4-tetramdroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-metilo (para una preparación véase el Intermedio 393, 85 mg, 0.200 mmol) se recogió en tetrahidrofurano (THF) (870 pL) y agua (870 pL). Se añadió hidróxido de litio (11.99 mg, 0.501 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h a t.a. Se añadió HCl 2M (ac) (250 pl, 0.501 mmol) seguido de MeOH/DCM al 10 % (20 mL) y agua (20 mL). La mezcla bifásica se agitó durante 5 min y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con MeOH/DCM al 10 % (2 x 20 mL). Los compuestos orgánicos combinados se recogieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (82 mg, 0 . 2 0 0 mmol, 100%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 411.
Intermedio 395: 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-5-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-metilo y 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-metilo (~1:1)
Figure imgf000178_0001
Una solución de 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (1 g, 5.91 mmol) y ciclopropanocarbaldehído (0.663 mL, 8.87 mmol) en DCM seco (37 mL) se agitó en un recipiente de reacción bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y luego enfriado a 0 °C. Se añadieron soluciones de 4-óxido de (11bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidrodinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (para una preparación véase para una preparación véase JACS, 2011, 133, 14804, 0.034 g, 0.059 mmol) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 1.244 g, 6.50 mmol) en DCM seco (2x7.5 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y luego se dejó calentar hasta t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto crudo como un sólido color beige (1.059 g, 1.284 mmol, 43.4 % de rendimiento). El residuo también se recogió para dar más producto como un sólido blanco (1.456 g, 1.765 mmol, 60%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 413.
Intermedio 396: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-metilo
Figure imgf000178_0002
Compuesto de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-5-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (2S,3S,4R)-metilo y 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-metilo (~1:1) (para una preparación, véase el Intermedio 395, 403 mg, 0.489 mmol) se recogeron en diclorometano (DCM) (10 mL) y se trató con cloruro de acetilo (0.139 mL, 1.954 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 58 h. Se añadió más cloruro de acetilo (0.139 mL, 1.954 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante ~3 h. La reacción se diluyó con DCM (20 mL) y HCl 2M (ac) (20 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con más DCM (2 x 20 mL) y luego los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 solución (ac.) (20 mL), se secaron (Na2SO4 ) y concentraron in vacuo. Como el producto todavía contenía una impureza significativa, el producto crudo se purificó adicionalmente mediante MDAP (HpH) para dar el producto (116 mg, 0.255 mmol, 26%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 455.
Intermedio 397: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-metilo
Figure imgf000178_0003
Se cargó un matraz cónico con 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de (2S,3R,4R)-metilo (para una preparación, véase el Intermedio 396, 235 mg, 0.517 mmol), etanol (10 mL) y paladio al 10 % sobre carbono (22.01 mg, 0.207 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante -16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se eluyó con etanol (2 x 20 mL). El filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite de color amarillo MDAP (HpH) para dar el producto (40 mg, 0.125 mmol, 24%) como una goma incolora. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [M-Nh2]+ = 304.
Intermedio 398: 1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-metilo
Figure imgf000179_0001
Una solución de 2-cloro-4-metilpirimidina (48.2 mg, 0.375 mmol), fluoruro de potasio (32.6 mg, 0.562 mmol), 1-acetil-4-am¡no-2-c¡clopropil-7 -fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-metilo (para una preparación véase el Intermedio 397, 40 mg, 0.125 mmol), 18-corona-6 (49.5 mg, 0.187 mmol) y DIPEA (0.109 mL, 0.624 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0.7 mL) se añadió a un vial de microondas y el vial se selló y calentó a 160 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y Et2o Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2o Los extractos orgánicos combinados se volvieron a extraer con agua, se secaron (Na2SO4 ) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 25 a 100 % EtOAc/ciclohexano para dar el producto (21.9 mg, 0.053 mmol, 43 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 413.
Intermedio 399: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico
Figure imgf000179_0002
1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-metilo (para una preparación, véase el Intermedio 398, 21.9 mg, 0.053 mmol) se recogió en tetrahidrofurano (THF) (1 mL) y agua (1000 pl). Se añadió hidróxido de litio (6.36 mg, 0.265 mmol) y la reacción se agitó durante ~1 h a t.a. Se añadió HCl 2M (ac) (150 pl, 0.300 mmol), seguido de MeOH/DCM al 10 % y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con MeOH/DCM al 10 % y DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite de color amarillo (19.7 mg, 0.049 mmol, 93%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 399
Intermedio 400: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000179_0003
A una solución de 6-bromo-2-metoxipiridin-3-amina (3.10 g, 15.27 mmol) en 2-Me THF (30 mL) se añadió ciclopropanocarbaldehído (2.30 mL, 30.8 mmol). La mezcla se agitó en un recipiente tapado a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución se añadió triflato de iterbio (III) (9.50 g, 15.32 mmol) seguido de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 3.10 g, 16.21 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y la espuma/goma se disolvió parcialmente en DCM (100 mL) y se lavó con agua (3x100 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido color marrón claro (6.80 g, 15.24 mmol, 100 %, 76 % puro).
LCMS (2 min HpH): Rt = 1.37 min, [MH]+ = 446, 448.
Intermedio 401: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000179_0004
Una solución de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-ilo)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 400, 6.80 g, 15.24 mmol) en anhídrido acético (50 mL, 530 mmol) se agitó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta t.a. y se diluyó con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se agitó vigorosamente con NaOH 1M (acuoso) (50 mL), se separó y el procesamiento se repitió dos veces. La capa orgánica se lavó con agua (50 mL), se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 mL), se aplicó a un cartucho de sílice de 340 g y se purificó usando un gradiente de 0-100 % de EtOAc en ciclohexano durante 8 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como una espuma de color marrón claro (4.77 g, 9.77 mmol, 64%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 488, 490.
Intermedio 402: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000180_0001
A una mezcla de tert-butóxido de sodio (0.550 g, 5.72 mmol), Pd2(dba)3 (0.200 g, 0.218 mmol), Dave Phos (0.160 g, 0.407 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 401,2.15 g, 4.40 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (25 mL) se añadió morfolina (0.42 mL, 4.82 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con EtOAc (50 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (5 mL). La solución se cargó en un cartucho de sílice y se purificó usando un gradiente de 0-60 % de EtOAc en DCM durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como una espuma de color marrón claro (1.09 g, 2.204 mmol, 50%). LCMS ( 2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 495.
Intermedio 403: rac-1-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000180_0002
Una solución de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de de rac-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 402, 1.05 g, 2.123 mmol) en etanol (15 mL) se añadió a paladio al 10 % en peso sobre carbón (base seca) sobre carbón activado (húmedo, Degussa tipo E101 NE /W) (110 mg, 1.034 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con EtOH (80 mL). El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se secó en un horno de alto vacío para dar el producto como un sólido de color amarillo (746 mg, 2.070 mmol, 97%).
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.86 min, [MH]+ = 361.
Intermedio 404: rac-1-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000180_0003
Una mezcla de tert-butóxido de sodio (144 mg, 1.494 mmol), Pd2(dba)3 (45.6 mg, 0.050 mmol), Dave Phos (39.2 mg, 0.100 mmol) y rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-6-morfolino-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 403, 359 mg, 0.996 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano anhidro (5 mL) y se trató con 2-bromo-6-metilpiridina (0.136 mL, 1.195 mmol). Se evacuó el recipiente, se purgó con nitrógeno y se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con EtOAc (40 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en MeOH (5 mL). La solución se aplicó a un cartucho SCX-2 de 20 g y el cartucho se lavó con MeOH (120 mL) seguido de NH32M en MeOH (120 mL). El lavado básico se evaporó in vacuo, el residuo se cargó en DCM (4 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g usando un gradiente de 0-100 % EtOAc (+1% NEt3) en DCM (+1% NEt3) más de 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto (445 mg) como una goma de color naranja. El compuesto no era completamente puro, pero se usó tal cual en química adicional.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.71 min, [MH]+ = 452.
Intermedio 405: rac-t-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-8-hidroxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000181_0001
Una mezcla de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4 -dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 404, 358 mg, 0.793 mmol) y yoduro de sodio (713 mg, 4.76 mmol) se diluyó con acetonitrilo (1 mL) y se añadió TMSCI (0.608 mL, 4.76 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 55 °C durante 3 h. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en EtOAc (25 mL) y se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 25 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se cargó en DCM (5 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g utilizando un gradiente de 0-15 % de MeOH en DCM durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un vidrio color verde oscuro (84 mg, 0.192 mmol, 24%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.48 min, [MH]+ = 438.
Intermedio 406: trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-ilo
Figure imgf000181_0002
Una solución de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-8-hidroxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4 -dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 405, 84 mg, 0.192 mmol) en DCM (1 mL) se trató con trietilamina (0.054 mL, 0.384 mmol), DMAP (2 mg, 0.016 mmol) y W-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-W-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (94 mg, 0.240 mmol). La mezcla se agitó a t.a. en un recipiente tapado durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 mL) y se lavó con agua (3 x 5 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. La goma de color marrón se cargó en d Cm (2 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 25 g usando un gradiente de 0-15 % 2M NH3/MeOH en DCM sobre 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. La goma se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como una espuma púrpura (52 mg, 0.091 mmol, 48%). LCMS (2 min HpH): Rt = 1.27 min, [MH]+ = 570.
Intermedio 407: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000181_0003
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-1,2,3, 4-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-ilo (para una preparación, véase el Intermedio 406, 50 mg, 0.088 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.012 mmol) en DMF anhidro (1 mL) se trató con trietilamina (50 pl, 0.359 mmol) y ácido fórmico ( 10 pl, 0.261 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60 °C durante 1 h. Más Pd(dppf)Cl2 ( 10 mg, 0 . 0 1 2 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60 °C durante 15 h. Se añadió más ácido fórmico (20 |j L, 0.522 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 5 h. Más ácido fórmico (20 j L, 0.522 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.012 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se aplicó directamente a un cartucho SCX-2 de 2 g preacondicionado con MeOH. El cartucho se lavó con MeOH (10 mL) seguido de NH3 2M en solución de MeOH (10 mL). El lavado básico se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto como un sólido blanquecino (22 mg, 0.052 mmol, 60%).
LCMS (2 min HpH): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 422.
Intermedio 408: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000182_0001
Una solución de rac-((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 401, 4.96 g, 10.16 mmol), Et3N (14.16 mL, 102 mmol) y Pd(PPh3 )4 (2.93 g, 2.54 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) y etanol (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas bajo nitrógeno y el matraz se purgó con monóxido de carbono durante 1 hora a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono (globo lleno de monóxido de carbono) a 80 °C. Después de 6.5 h, se volvió a llenar el globo y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 17 h. Se burbujeó monóxido de carbono a través de la solución durante 1 h a 80 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se sometió a partición entre DCM (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró bajo presión reducida. El residuo (9.8 g) se cargó en 2 cartuchos de sílice de 100 g, se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc al 10-40 % en ciclohexano (20 CV). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar 2 lotes del producto deseado (1.94 g, 4.03 mmol, 40 %) como un aceite incoloro; (2.06 g, 4.28 mmol, 42 %) como un sólido color marrón. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.14 min, [MH]+ = 482.
Intermedio 409: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-8-hidroxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000182_0002
Se añadieron TMSCI (0.256 mL, 2.014 mmol) y yoduro de sodio (0.302 g, 2.014 mmol) a una solución de 1 -acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-8-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 408, 1.94 g, 4.03 mmol) en acetonitrilo (50 mL). Después de agitar a t.a. durante 6 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc (100 mL), se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica combinada se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró bajo presión reducida. El residuo (2.05 g) se cargó en un cartucho de sílice de 100 g, se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM (20 CV). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto requerido (1.6 g) como un aceite incoloro. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.93 min, [MH]+ = 468.
Intermedio 410: 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-8-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000182_0003
Una solución de 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-8-hidroxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6 -carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación, véase el Intermedio 409, 1.6 g, 3.42 mmol) en DCM (50 mL) se enfrió con un baño de hielo. Se añadieron trietilamina (0.954 mL, 6.84 mmol), DMAP (0.084 g, 0.684 mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1.680 g, 4.28 mmol). La mezcla se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 18 h. Trietilamina (0.954 mL, 6.84 mmol), DMAP (0.084 g, 0.684 mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1.680 g, 4.28 mmol). Después de agitar durante 1 h. la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con agua (2x100 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se cargó en DCM en un cartucho de sílice de 100 g y se eluyó usando un gradiente de EtOAc al 10-60 % en ciclohexano (15 CV). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto requerido (1.69 g) como un aceite de color amarillo.
LCMS (2 min HpH): Rt = 1.30 min, [MH]+ = 600.
Intermedio 411: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000183_0001
Una solución de 1-acetil-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-8-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 410, 600 mg, 1.001 mmol) y Pd/C (368 mg, 3.46 mmol) en etanol (30 mL) se hidrogenó a t.a. Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo (474 mg) se cargó en una columna de sílice de 50 g en MeOH/DCM 1:3 que luego se secó en el horno de vacío durante 20 min. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna, eluyendo con amoníaco metanólico al 0-5% (2M) en DCM (15 CV). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto requerido (153 mg) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 318.
Intermedio 412: 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo
Figure imgf000183_0002
Se añadieron DIPEA (0.080 mL, 0.457 mmol) y 2-fluoropirimidina (49.3 mg, 0.503 mmol) a una solución de 1 -acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación, véase el Intermedio 411, 145 mg, 0.457 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0.2 mL) en un recipiente para microondas. El recipiente se selló y se calentó a 120 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc (40 mL) y agua (40 mL). La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua (40 mL) y salmuera (2x40 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró bajo presión reducida. El residuo (164 mg) se cargó en una columna de sílice de 25 g, se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-8% en DCM (15 CV). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto requerido (124 mg) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.84 min, [MH]+ = 396.
Intermedio 413: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6 -carboxílico
Figure imgf000183_0003
Se añadió hidróxido de litio.H2O (26 mg, 0.620 mmol) a una solución de 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación, véase el Intermedio 412, 120 mg, 0.303 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) (3 mL) y agua (1 mL). Después de agitar a t.a. durante 5 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mL), se enfrió con un baño de hielo y se acidificó con HCl acuoso (0.310 mL, 0.620 mmol). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y MeOH al 20 % en DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto requerido (97 mg) como un sólido de color amarillo. Lc Ms ( 2 min Fórmico): Rt = 0.61 min, [MH]+ = 368.
Intermedio 414: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-5-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de racbencilo y ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de bencilo (~1:1)
Figure imgf000184_0001
La 2-metoxipiridin-4-amina (1 g, 8.06 mmol) se recogió en tetrahidrofurano (THF) (10 mL) y se trató con ciclopropanocarbaldehído (0.721 mL, 9.67 mmol) y se dejó en agitación a t.a. durante 1 h. Se añadieron prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-bencilo (para una preparación, véase el Intermedio 1, 1.694 g, 8 . 8 6 mmol) y trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (2.498 g, 4.03 mmol) y la reacción se dejó agitar a 65 °C durante -24 h. La reacción se dejó enfriar y se concentró y se sometió a partición entre agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 (ac.), se secó utilizando una frita hidrófoba y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se purificó usando una columna de 100 g eluida con EtOAc:ciclohexano al 0-50 %. Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar lo que se creía que era una mezcla de los compuestos del título (1.855 g, 2.52 mmol, 31 %) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.81, 0.83 min, [MH]+ = 368.
Intermedio 415: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-5-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo y ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de bencilo (~1 :1 )
Figure imgf000184_0002
El ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-5-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo y ((2S,3s,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de bencilo (~1:1) (para una preparación véase el Intermedio 414, 1.855 g, 2.52 mmol) se recogió en anhídrido acético (20 mL, 212 mmol) y se dejó en agitación a 50 °C durante 16 h. La reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 3 h. La reacción se dejó en agitación a 120 °C durante 6 h. La reacción se dejó en agitación a 80 °C durante la noche y luego a 110 °C durante 5 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se concentró y purificó usando una columna de sílice de 50 g eluida con EtOAc:ciclohexano al 0-50 %. Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar lo que se creía que era una mezcla de los compuestos del título (1.512 g, 1.846 mmol, 73%) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [MH]+ = 410.
Intermedio 416: rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-5-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona y 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~1:1)
Figure imgf000184_0003
El ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-5-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de rac-bencilo y ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de bencilo (~1:1) (para una preparación véase el Intermedio 415, 1.5 g, 1.832 mmol) se recogieron en etanol (20 mL) y se trató con Pd al 10 %/C (150 mg, 1.410 mmol) y se dejó agitar en una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La reacción se filtró a través de Celite para eliminar el catalizador y se concentró hasta obtener una goma de color amarillo. Esta goma se purificó usando una columna de sílice de 50 g eluida 0-10% 2M NH3/MeOH:DCM, las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar lo que se creía que era una mezcla de los compuestos del título (685 mg, 1.244 mmol, 6 8 %) como una goma de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.47 y 0.57 min, [MH]+ = 276.
Intermedio 417: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-5-metoxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona y 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~1:1)
Figure imgf000185_0001
Los rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-5-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona y 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1 (2H)-il)etanona (~1:1) (para una preparación véase el Intermedio 416, 675 mg, 1.226 mmol), 2-cloro-4-metilpirimidina (189 mg, 1.471 mmol), 18-corona-6 (162 mg, 0.613 mmol), fluoruro de potasio (107 mg, 1.839 mmol), DIPEA (0.364 mL, 2.084 mmol) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) (20 mL) se colocaron en un vial apto para microondas y se irradiaron a 160 °C durante 4 h. La reacción se trató con más 2-cloro-4-metilpirimidina (60 mg, 0.467 mmol) y se irradió en microondas a 160 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x2), los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl al 10 % (ac) y se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener una goma. Esta goma se purificó usando una columna de sílice de 25 g, se eluyó con 0-100 % de EtOAc:ciclohexano, se sumaron las fracciones apropiadas, se concentraron y se secaron para dar lo que se creía que era una mezcla de los compuestos del título (420 mg, 0.572 mmol, 47 %) como un sólido pulido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.77 y 0.80 min, [MH]+ = 368.
Intermedio 418: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-5-hidroxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona y 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-hidroxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H) il)etanona (~1:1)
Figure imgf000185_0002
El rac-1-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-5-metox¡-3-met¡l-4-((4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡mdro-1,6-naft¡r¡d¡n-1(2H)-il)etanona y 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~1:1) (para una preparación véase el Intermedio 417, 420 mg, 0.572 mmol) se suspendieron en acetonitrilo (5 mL) y se trataron con yoduro de sodio (514 mg, 3.43 mmol) seguido de TMSCI (0.438 mL, 3.43 mmol), la suspensión resultante se dejó en agitación a 55 °C durante 2 h. La reacción se concentró y se sometió a partición entre agua y EtOAc, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 (ac.), se secó usando una frita hidrófoba y se concentró hasta un sólido de color amarillo. Este sólido se purificó utilizando el eluido de una columna de sílice de 25 g: 0-15% de MeOH:DCM. Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar lo que se creía que era una mezcla de los compuestos del título (213 mg, 0.301 mmol, 53 %) como un vidrio color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.58 y 0.59 min, [MH]+ = 354.
Intermedio 419: trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-5-ilo y trifluorometanosulfonato de (2S,3R,4R)-1-acetil)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-7-ilo (~1:1)
Figure imgf000185_0003
El rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-5-hidroxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,6 -naftiridin-1(2H)-il)etanona y 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-hidroxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~1:1) (para una preparación, véase el Intermedio 418, 210 mg, 0.297 mmol) se recogieron en diclorometano (d Cm ) (5 mL) y se trataron con trietilamina (0.083 mL, 0.594 mmol), DMAP (3.63 mg, 0.030 mmol) y N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-W-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (152 mg, 0.386 mmol) y se dejaron agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 h. La reacción se trató con más N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-W-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (58.3 mg, 0.149 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se trató con más W-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-W-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (58.3 mg, 0.149 mmol) y trietilamina (0.041 mL, 0.297 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, la fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se purificó usando un eluido de columna de sílice de 25 g: 0-100 % EtOAc:ciclohexano, las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar 271 mg de un sólido de color amarillo. Este se purificó adicionalmente usando un MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se sumaron, concentraron y secaron para dar lo que se creía que era una mezcla de los compuestos del título (133 mg, 0.137 mmol, 46%) sólido de color amarillo. Lc Ms (2 min Fórmico): Rt = 1.11 y 1.13 min, [MH]+ = 486.
Intermedio 420: ((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4 il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000186_0001
Se añadió ciclopropanocarboxaldehído (0.080 mL, 1.074 mmol) a una solución agitada de anilina (0.098 mL, 1.074 mmol) en tolueno ( 8 mL) bajo N2 , sobre tamices moleculares 3A (1.0 g) a t.a. durante 3 h y enfriado en un baño de ciclohexano:hielo seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió en un baño de acetona:hielo seco. Se añadió (Z)-prop-1-en-1-ilcarbamato de bencilo (para una preparación, véase JACS, 2013, 135, 16010, 0.246 g, 1.289 mmol) disuelto en tolueno (1 mL), seguido de BF3.OEt2 (0.136 mL, 1.074 mmol) y se retiró el baño frío. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre DCM y agua. Se eliminó la capa orgánica, se extrajo la porción acuosa con DCM, se combinaron las porciones orgánicas, se secaron sobre MgSO4 y se evaporó in vacuo a un aceite color marrón. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) y se añadió ciclohexano (10 mL). La suspensión resultante se cargó en una columna de sílice de 25 g y se eluyó con ciclohexano:DCM (25 - 100%). Las primeras fracciones que eluyeron contenían el producto deseado impuro. Las siguientes fracciones contenían el isómero rac-(2S,3S,4R) (47 mg). El producto de elución final fue el isómero rac-(2S,3R,4S) impuro (45 mg). El material impuro deseado se purificó mediante MDAP (TFA). La evaporación de la fracción deseada dio el producto como un sólido color verde pálido (150 mg). LCMS (2 min TFA): Rt = 1.03 min, [MH]+ = 337.
Intermedio 421: ((2S,3S,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo
Figure imgf000186_0002
Se añadió cloruro de acetilo (0.063 mL, 0.892 mmol) a una solución agitada de piridina (0.108 mL, 1.338 mmol) y ((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 420, 150 mg, 0.446 mmol) en diclorometano (DCM) (5 mL) bajo N2. La solución resultante se agitó durante 2.5 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 ac. sat. Se eliminó la capa acuosa, se lavó la capa orgánica (1x ac. sat. NaHCO3 , 1x salmuera), secado sobre MgSO4 y se evaporó in vacuo a una goma de color verde. El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de sílice de 10 g y se eluyó con ciclohexano:EtOAc (5 - 33%). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron in vacuo hasta una goma incolora (95 mg).
LCMS (2 min TFA): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 379.
Intermedio 422: rac-7-((2S,3S,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000187_0001
Una suspensión de ((2S,3S,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de rac-bencilo (para una preparación véase el Intermedio 421, 95 mg, 0.251 mmol) y 10% Pd/C (26.7 mg, 0.025 mmol) se agitó en etanol ( 6 mL) bajo hidrógeno durante 5 h. La suspensión resultante se filtró a través de Celite y se evaporó in vacuo hasta un aceite incoloro (58 mg).
LCMS (2 min TFA): Rt = 0.56 min, [M-NH2]+ = 228.
Los ejemplos que no caen dentro del alcance de protección de las reivindicaciones adjuntas se incluyen como referencia.
Ejemplo 1: rac-7-('(2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000187_0002
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de bromobenceno (0.04 mL, 0.380 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 69 mg, 0.317 mmol), DavePhos (12 mg, 0.032 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (14 mg, 0.016 mmol) y tert-butóxido de sodio (46 mg, 0.475 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Utilizando un reactor de microondas, la solución se agitó y se irradió con microondas para mantener una temperatura de 110 °C durante 30 min. La solución se transfirió a otro vial de microondas de 2-5 mL vía jeringa, bromobenceno (0.04 mL, 0.380 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (14 mg, 0.016 mmol), DavePhos (12 mg, 0.032 mmol) y tert-butóxido de sodio (46 mg, 0.475 mmol), la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min, luego se agitó y se irradió con microondas para mantener una temperatura de 110 °C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El residuo se cargó en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de 0-40 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido de color amarillo (26 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 295.
Ejemplo 2: rac-7-('(2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000187_0003
A un tubo de ensayo se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 44 mg, 0.20 mmol), 2-cloro-6-metilpiridina (0.02 mL, 0.24 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (9 mg, 9.99 pmol), tert-butóxido de sodio (29 mg, 0.30 mmol), DavePhos ( 8 mg, 0.02 mmol) y 1,4-dioxano (2.5 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100 °C en un reactor Green House durante 3 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar un sólido incoloro. Este sólido no era lo suficientemente puro por lo que se purificó nuevamente por cromatografía MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar el producto como un sólido incoloro (38 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 310.
Ejemplo 3: rac-7-('(2S,3R,4R)-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000188_0001
A un tubo de ensayo Green House se añadió rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 52.0 mg, 0.238 mmol), Pd2(dba)3 (21.8 mg, 0.024 mmol), DavePhos (5.6 mg, 0.014 mmol), tert-butóxido de sodio (67.4 mg, 0.701 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) y 2-bromo-6-metoxipiridina (0.028 mL, 0.228 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., luego se filtró a través de un cartucho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se disolvió en metanol (1 mL). El material disuelto se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones requeridas se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido como un sólido color beige (22.8 mg, 0.070 mmol, 29.4%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.99 min, MH+ = 326.
Ejemplo 4: rac-7-('(2S,3R,4R)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilamino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000188_0002
A un vial para microondas de 0.5 - 2 mL se añadió rac-7-(2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-dimet¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 40 mg, 0.183 mmol), DavePhos (7 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (26.4 mg, 0.275 mmol) y 8-bromoimidazo[1,2-a]piridina (46 mg, 0.233 mmol). La mezcla se suspendió en 1,4-dioxano anhidro (1 mL). El recipiente de reacción se selló y el vial se evacuó y luego se volvió a llenar con nitrógeno dos veces. La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 110 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, lavando con EtOAc. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (1 mL), luego se transfirió a un vial para microondas de 0.5 - 2 mL que contenía una mezcla de DavePhos (7 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (26.4 mg, 0.275 mmol) y 8-bromoimidazo[1,2-a]piridina (46 mg, 0.233 mmol). El recipiente de reacción se selló y la solución se burbujeó con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 110 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite, lavando con EtOAc. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria para dar el producto deseado como un sólido color marrón claro (5 mg, 0.015 mmol, 8.16%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 335.
Ejemplo 5: rac-7-('(2S,3R,4R)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000188_0003
A un tubo de ensayo se añadió rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 35 mg, 0.160 mmol), DavePhos (7 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol) y tert-butóxido de sodio (25 mg, 0.260 mmol). La mezcla se suspendió en 1,4-dioxano anhidro (2 mL) y a la suspensión se le añadió 1-bromo-3-metoxibenceno (24 pl, 0.190 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor Green House a 100 °C durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar, luego se filtró a través de un cartucho de Celite y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en DMSO:MeOH (1:1) y se purificó por MDAP (Fórmico). Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria para dar el producto deseado como una espuma de color amarillo claro (30 mg, 0.092 mmol, 57.7%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.08 min, [MH]+ = 325.
Ejemplo 6 : rac-7-('(2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-morfolinofenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000189_0001
A un tubo de ensayo se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 51 mg, 0.234 mmol), 4-(3-bromofenil)morfolina (67.9 mg, 0.280 mmol), Pd2(dba)3 (10.70 mg, 0.012 mmol), tert-butóxido de sodio (33.7 mg, 0.350 mmol), BrettPhos (12.54 mg, 0.023 mmol) y 1,4-dioxano (2.5 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100 °C en un reactor Green House durante 1 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido color marrón (42.5 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.97 min, [MH]+ = 380.5
Ejemplo 7: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(quinolin-5-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H) il)etanona, sal de ácido fórmico
Figure imgf000189_0002
A un vial para microondas de 0.5 - 2 mL se añadió rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 40 mg, 0.183 mmol), DavePhos (7 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (26 mg, 0.271 mmol) y 5-bromoquinolina (46 mg, 0.221 mmol). La mezcla se suspendió en 1,4-dioxano anhidro (1 mL). El recipiente de reacción se selló y la solución se burbujeó con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 110 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria, dejando un residuo que posteriormente se disolvió en DMSO:MeOH (1:1), luego se purificó por MDAP (Fórmico). Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. Quedó un 10 % de impureza y, por lo tanto, el residuo (32 mg) se disolvió en DMSO:MeOH (1:1) y luego se volvió a purificar mediante MDAp (Fórmico). Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria para dar el producto deseado como un sólido color naranja (23 mg, 0.059 mmol, 32.1%). LCMS ( 2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 346.
Ejemplo 8 : rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-(piperazin-1-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal de ácido fórmico
Figure imgf000189_0003
Para 4-(3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-carboxilato de rac-ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 7, 183.6 mg, 0.384 mmol) en metanol (4 mL) se añadió HCl (0.959 mL, 3.84 mmol, 4M en 1,4-dioxano). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h. Luego se evaporó la solución in vacuo y el residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (127.2 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.72 min, [MH]+ = 379.
Ejemplo 9: rac-7-('(2S,3R,4R)-4-((4-cloro-2-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000190_0001
A un tubo de ensayo Green House se añadió rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 39.0 mg, 0.179 mmol), 1-bromo-4-cloro-2-metoxibenceno (47.5 mg, 0.214 mmol), Pd2(dba)3 (17.4 mg, 0.019 mmol, DavePhos (7.4 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (26.1 mg, 0.272 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 100 °C usando un reactor Green House durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en una mezcla de metanol:DMSO (2 mL, 1:1) y se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo. No toda la muestra se inyectó en el MDAP, por lo que los residuos se combinaron, se diluyeron en metanol (1 mL) y se purificaron mediante MDAP (Fórmico). La fracción requerida se añadió a las fracciones anteriores y se evaporó in vacuo para dar el producto requerido como un sólido de color amarillo (30.9 mg, 0.086 mmol, 48.2 % de rendimiento). Este era impuro, por lo que el producto se disolvió en DCM (1 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 5 g eluyendo con acetato de etilo al 20 % en ciclohexano. Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido como un sólido de color amarillo (20 mg, 0.056 mmol, 31.2%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 359.
Ejemplo 10: rac-7-((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2,3-dimet¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4 il)amino)piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000190_0002
A un tubo de ensayo Green House se añadió rac-1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 41.2 mg, 0.189 mmol), 4-bromopiridin-2(1H)-ona (37.4 mg, 0.215 mmol), Pd2(dba)3 (17.5 mg, 0.019 mmol), DavePhos (7.5 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (27.2 mg, 0.283 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 17 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en metanol (1 mL). El material disuelto se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar un sólido de color amarillo. El producto era impuro y, por lo tanto, se disolvió en metanol y se volvió a purificar mediante MDAP (Fórmico). La fracción requerida se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido como una goma de color amarillo (8 . 6 mg, 0.028 mmol, 14.63%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.64 min, [MH]+ = 312.
Ejemplo 11: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000191_0001
A un tubo de ensayo se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droquinol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 6 , 47.3 mg, 0.217 mmol), 2-cloropjrjdjna (0.025 mL, 0.260 mmol), Pd2(dba)3 (9.92 mg, 10.83 pmol), tert-butóx¡do de sod¡o (31.2 mg, 0.325 mmol), DavePhos (8.53 mg, 0.022 mmol) y 1,4-d¡oxano (2.5 mL). A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se calentó y se ag¡tó a 100 °C en un reactor Green House durante 3 h. Después de enfr¡ar a t.a., la mezcla de reacc¡ón se filtró a través de una capa de Cel¡te (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y evaporaron in vacuo para proporc¡onar el producto deseado como un sól¡do ¡ncoloro (47.9 mg).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.54 m¡n, [MH]+ = 296.
Ejemplo 12: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(tiofen-3-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H) ¡l)etanona
Figure imgf000191_0002
A un v¡al para m¡croondas se añad¡ó rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 6 , 50 mg, 0.229 mmol), 3-bromot¡ofeno (0.021 mL, 0.229 mmol), polvo de cobre (1.6 mg, 0.025 mmol), acetato de ces¡o (8 8 . 6 mg, 0.462 mmol) y d¡met¡lsulfóx¡do (DMSO) (0.5 mL). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se selló y la mezcla se calentó en un baño de ace¡te a 90 °C durante 6 8 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó a 2 mL con metanol y se pur¡f¡có med¡ante MDAP (Fórm¡co) (¡nyecc¡ón de 2 x 1 mL). Las fracc¡ones requer¡das se comb¡naron y evaporaron bajo una comente de n¡trógeno para dar una goma de color marrón (5.3 mg). Se demostró que el producto contenía algunas ¡mpurezas med¡ante LCMs y, por lo tanto, se d¡solv¡ó en DCM (1 mL) y se cargó en un cartucho de síl¡ce de 2 g y se eluyó con acetato de et¡lo al 50 % en c¡clohexano. La fracc¡ón aprop¡ada se evaporó bajo una comente de n¡trógeno para dar el producto deseado como una goma de color amar¡llo (1.8 mg, 5.99 pmol, 2.62%).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.07 m¡n, [MH]+ = 301.0
Ejemplo 13: rac-7-((2S,3R,4R)-4-((4-clorofen¡l)am¡no)-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n 1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000191_0003
A un tubo de ensayo Green House se añad¡ó rac-1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 6 , 39.2 mg, 0.180 mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (41.2 mg, 0.215 mmol), Pd2(dba)3 (17.6 mg, 0.019 mmol), DavePhos (7.4 mg, 0.019 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (26.3 mg, 0.274 mmol) segu¡do de 1,4-d¡oxano (2 mL). La mezcla de reacc¡ón se calentó bajo n¡trógeno a 100 °C usando un reactor Green House durante 1.5 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar durante la noche, luego se f¡ltró a través de un cartucho de Cel¡te y se lavó con acetato de et¡lo. El filtrado se evaporó in vacuo y el res¡duo se d¡solv¡ó en una mezcla de metanol:DMsO (1 mL, 1:1) y se pur¡f¡có por MDAP (HpH). Las fracc¡ones requer¡das se comb¡naron y evaporaron in vacuo para dar el producto requer¡do como un sól¡do color marrón claro (28.6 mg, 0.087 mmol, 48.4%). LCMs ( 2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.19 m¡nutos, [M]+ = 2 0 2 (pérd¡da de PhNH2 ').
Ejemplo 14: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000192_0001
A un tubo de ensayo se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nolin-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 6 , 47.3 mg, 0.217 mmol), 2-cloro-3-met¡lp¡r¡d¡na (0.029 mL, 0.260 mmol), Pd2(dba)3 (9.92 mg, 10.83 pmol), tert-butóx¡do de sod¡o (31.2 mg, 0.325 mmol), DavePhos (8.53 mg, 0.022 mmol) y 1,4-d¡oxano (2.5 mL). A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se calentó y se agitó a 100 °C en un reactor Green House durante 3 h. Después de enfr¡ar a t.a., la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el f¡ltrado in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y evaporaron in vacuo para proporc¡onar el producto deseado como un sól¡do blanco (37.7 mg).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.58 m¡n, [MH]+ = 310.
Ejemplo 15: rac-7-((2S,3R,4R)-4-((4-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin 1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000192_0002
A un tubo de ensayo se añad¡ó rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 6 , 35 mg, 0.160 mmol), Davephos, (7 mg, 0.018 mmol), pag2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (25 mg, 0.260 mmol). La mezcla se suspend¡ó en 1,4-d¡oxano anh¡dro (2 mL) y a la suspens¡ón se le añad¡ó 4-bromoan¡sol (0.024 mL, 0.192 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un reactor Green House a 100 °C durante la noche (16 h) en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un cartucho de Celíte, lavando con EtOAc. El d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotatoria y el res¡duo se d¡solv¡ó en una mezcla DMSO:MeOH (1:1) y luego se pur¡f¡có por MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones aprop¡adas se comb¡naron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a para dar el producto deseado como un sól¡do color marrón (17 mg, 0.052 mmol, 32.7%).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.07 m¡n, [MH]+ = 325.
Ejemplo 16: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-d¡met¡l-4-(m-tolu¡lam¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000192_0003
A un tubo de ensayo Green House se añad¡ó rac-1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 6 , 38.8 mg, 0.178 mmol), 1-bromo-3-met¡lbenceno (40.1 mg, 0.234 mmol), Pd2(dba)3 (16.6 mg, 0.018 mmol), DavePhos (7.4 mg, 0.019 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (27.2 mg, 0.283 mmol) segu¡do de 1,4-d¡oxano (2 mL). La mezcla de reacc¡ón se calentó bajo n¡trógeno a 100 °C usando un reactor Green House durante 1 h 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfriar durante la noche y luego se f¡ltró a través de un cartucho de Cel¡te, lavando con acetato de et¡lo. El f¡ltrado se evaporó in vacuo y el res¡duo se d¡solv¡ó en una mezcla de metanol:DMSO (1mL, 1:1) y se purificó por MDAP (HpH). Las fracc¡ones requer¡das se comb¡naron y evaporaron in vacuo para dar el producto requerido, como un sól¡do color marrón claro (33.5 mg, 0.109 mmol, 61.1%). LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.17 m¡n, [MH]+ = 309.
Ejemplo 17: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-d¡met¡l-4-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000193_0001
A un tubo de ensayo se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droquinol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 6, 53 mg, 0.243 mmol), 3-bromo-5-met¡lp¡r¡d¡na (0.034 mL, 0.291 mmol), Pd2(dba)3 (11.12 mg, 0.012 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (35.0 mg, 0.364 mmol), DavePhos (9.56 mg, 0.024 mmol) y 1,4-d¡oxano (2.5 mL). A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se calentó y se agitó a 100 °C en un reactor Green House durante 2 h. Después de enfr¡ar a t.a., la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el f¡ltrado in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y evaporaron in vacuo para proporc¡onar el producto deseado como un sól¡do color be¡ge (49.8 mg).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.60 m¡n, [MH]+ = 310.3
Ejemplo 18: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-d¡met¡l-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H) ¡l)etanona
Figure imgf000193_0002
A un tubo de ensayo se añad¡eron rac-1-('(2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 6, 40.5 mg, 0.186 mmol), 2-clorop¡r¡m¡d¡na (26.0 mg, 0.223 mmol), Pd2(dba)3 (8.49 mg, 9.28 pmol), tert-butóx¡do de sod¡o (26.7 mg, 0.278 mmol), DavePhos (7.30 mg, 0.019 mmol) y 1,4-d¡oxano (2.5 mL). A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se calentó y se ag¡tó a 100 °C en un reactor Green House durante la noche. Después de enfr¡ar a t.a., la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el f¡ltrado in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y evaporaron in vacuo para proporc¡onar el producto deseado como un sól¡do color marrón (3 mg).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.74 m¡n, [MH]+ = 297.
Ejemplo 19: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-d¡met¡l-4-((4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000193_0003
A un tubo de ensayo se añad¡eron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 6, 41.8 mg, 0.191 mmol), 2-bromo-4-met¡lp¡r¡d¡na (0.026 mL, 0.230 mmol), Pd2(dba)3 (8.77 mg, 9.57 pmol), tert-butóx¡do de sod¡o (27.6 mg, 0.287 mmol), DavePhos (7.54 mg, 0.019 mmol) y 1,4-d¡oxano (2.5 mL). A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se calentó y se agitó a 100 °C en un reactor Green House durante 3 h. Después de enfr¡ar a t.a., la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el f¡ltrado in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones puras se evaporaron in vacuo para proporc¡onar el producto como un sól¡do ¡ncoloro (18.4 mg). LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.61 m¡n, [MH]+ = 310.
Ejemplo 20: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(p-toluilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000194_0001
A un tubo de ensayo Green House se añadió rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 38.0 mg, 0.174 mmol), 1-bromo-4-metilbenceno (42.2 mg, 0.247 mmol), Pd2(dba)3 (16.8 mg, 0.018 mmol), DavePhos (7.3 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (26.1 mg, 0.272 mmol) seguido de 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 100 °C usando un reactor Green House durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar durante la noche y luego se filtró a través de un cartucho de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en una mezcla de metanol:DMSO (1 mL, 1:1) y se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto requerido como un sólido color marrón claro (29.3 mg, 0.095 mmol, 54.6%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 309.
Ejemplo 21: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000194_0002
A un tubo de ensayo se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 6 , 40.4 mg, 0.185 mmol), 2-cloro-5-metilpiridina (0.026 mL, 0.222 mmol), Pd2(dba)3 (8.47 mg, 9.25 pmol), tert-butóxido de sodio (26.7 mg, 0.278 mmol), DavePhos (7.28 mg, 0.019 mmol) y 1,4-dioxano (2.5 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100 °C en un reactor Green House durante 5 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido color rosa (37.5 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [MH]+ = 310.
Ejemplo 22: rac-7-((2S,3R,4R)-4-((5-cloropiridin-3-il)amino)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000194_0003
A un tubo de ensayo Green House se añadió rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6 , 39.9 mg, 0.183 mmol), 3-bromo-5-cloropiridina (43.2 mg, 0.224 mmol), Pd2(dba)3 (16 . 8 mg, 0.018 mmol), DavePhos (7.6 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (26.6 mg, 0.277 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 17 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo disuelto en metanol (1 mL). El material disuelto se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar un sólido de color amarillo. El producto era impuro, por lo que se disolvió en metanol y se volvió a purificar mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido como un sólido color beige (21.3 mg, 0.065 mmol, 35.3%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.87 min, [MH]+ = 330.
Ejemplo 23: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((2-metilpiridin-4-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000195_0001
A un tubo de ensayo Green House se añadió rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6, 51.0 mg, 0.234 mmol), Pd2(dba)3 (21.5 mg, 0.023 mmol), DavePhos (5.2 mg, 0.013 mmol), tert-butóxido de sodio (67.2 mg, 0.699 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) y 4-bromo-2-metilpiridina (0.033 mL, 0.280 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de un cartucho de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se disolvió en metanol (1 mL). El material disuelto se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron al vacío para dar el producto requerido, como un sólido blanco (61.0 mg, 0.197 mmol, 84%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.59 min, MH+ = 310.
Ejemplo 24: rac-'/-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000195_0002
A un tubo de ensayo se añadieron rac-f-('(2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 6, 55 mg, 0.252 mmol), 2-bromo-5-metilpirazina (52.3 mg, 0.302 mmol), Pd2(dba)3 (11.54 mg, 0.013 mmol), DavePhos (9.92 mg, 0.025 mmol) y 1,4-dioxano (2.5 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100 °C en un reactor Green House durante 1 h 30 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto como un sólido de color amarillo (54.1 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.79 min, [MH]+ = 311.
Ejemplos 25a y 25b: 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4 dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (N26052-57-A2) y 1 -((2R,3S,4S)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000195_0003
rac-'/-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 11, 167 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak IC de 250 x 30 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a una tasa de flujo de 42.5 mL/min. Las fracciones del pico 1/enantiómero A se recogieron entre 8 y 9.5 min. Las fracciones del pico 2/enantiómero B se recogieron entre 10.5 y 11.5 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (61 mg) y el Enantiómero B (66 mg) como sólidos blancos.
Las configuraciones absolutas se determinaron mediante dicroísmo circular vibratorio comparativo (VCD), utilizando un espectro VCD de referencia para realizar las asignaciones (Appl. Spectrosc. 65 (7), 699 (2011)) Conc - soluciones equimolares (0,2-M) en DCM; Celda - transmisión sellada/BaF2 ventanas/100 um de longitud de ruta; Espectrómetro -ChiralIR-2X™ espectrómetro FT-VCD (BioTools, Inc.); Parámetros de escaneo - resolución de 2200-800 cirr1 a 4cirr1.
Enantiómero A, Ejemplo 25b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IC de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min) - Rt = 9.5 min, >99 % de ee por UV. Asignado con configuración absoluta (2R,3S,4S) por VCD con un límite de confianza de >99 % (basado en el límite de confianza estimado como referencia).
Enantiómero B, Ejemplo 25a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IC de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min) - Rt = 10.3 min, >95 % de ee por UV. Asignado con (2S,3R,4R) configuración absoluta por VCD con un límite de confianza de >99 % (basado en el límite de confianza estimado como referencia).
Ejemplo 26: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000196_0001
Una mezcla de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, bromhidrato (para una preparación, véase el Intermedio 125, 408 mg, 1.25 mmol), bromobenceno (0.26 mL, 2.51 mmol), DavePhos (49.6 mg, 0.126 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3) (173 mg, 0.189 mmol) y tert-butóxido de sodio (318 mg, 3.31 mmol) en 1,4-dioxano (8.5 mL) se calentó en nitrógeno a 100 °C durante 30 min y se enfrió lentamente a t.a. y se agitó durante 19 h. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite de 10 g, lavando con acetato de etilo (3x20 mL). El filtrado combinado se evaporó in vacuo y el residuo se cargó en diclorometano (-10 mL) en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar un residuo gomoso color marrón que se volvió a disolver en metanol (3 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico) (inyección de 3x1 mL). Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado (255 mg, 0.80 mmol, 64%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 321.
Ejemplos 27a y 27b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona & 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000196_0002
rac-7-f(2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-(fen¡lam¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1 (2H)-¡l)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 26, -200 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak AD-H de 250 x 30 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a una tasa de flujo de 20 mL/min. Las fracciones del pico 1/enantiómero A se recogieron entre 11 y 13 min. Las fracciones del pico 2/enantiómero B se recogieron entre 16 y 20 min. Las soluciones fraccionarias se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (85 mg) y el Enantiómero B (63 mg) como sólidos blancos. Las configuraciones absolutas fueron determinadas por ab initio dicroísmo circular vibratorio (VCD), una forma de espectroscopia vibratoria diferencial que combina datos VCD experimentales y computacionales para determinar la estereoquímica absoluta (Appl. Spectrosc.
65 (7), 699 (2011)). Conc - soluciones equimolares (0,2-M) en DCM; Celda - transmisión sellada/BaF2 ventanas/100 um de longitud de ruta; Espectrómetro - ChiralIR-2X™ espectrómetro FT-VCD (BioTools, Inc.); Parámetros de escaneo - resolución de 2200-800 cirr1 a 4cirr1. Cálculo: Búsqueda conformacional - estocástica con MMFF94x; Modelo químico (propiedades vibratorias) - B3LYP/dgdzvp con modelado disolvente PCM; Síntesis espectral - Estadísticas de Boltzmann; Análisis cuantitativo - CompareVOA™ (BioTools, Inc.).
Enantiómero A, Ejemplo 27a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min) - Rt = 6.0 min. >95% de ee por UV. Asignado con configuración absoluta (2S,3R,4R) por VCD con un límite de confianza de >99 % (basado en el límite de confianza estimado como referencia).
Enantiómero B, Ejemplo 27b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min) - Rt = 8.6 min, >99 % de ee por UV. Asignado con configuración absoluta (2R,3S,4S) por VCD con un límite de confianza de >99 % (basado en el límite de confianza estimado como referencia).
Ejemplo 28: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000197_0001
Una mezcla de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, bromhidrato (para una preparación véase el Intermedio 125, 407.5 mg, 1.253 mmol), 2-bromo-6 -metilpiridina (0.286 mL, 2.51 mmol), DavePhos (49.6 mg, 0.126 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3 ) (177.0 mg, 0.193 mmol) y tert-butóxido de sodio (313.5 mg, 3.26 mmol) en 1,4-dioxano (8.5 mL) se calentó bajo nitrógeno a 100 °C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite de 10 g, lavando con acetato de etilo (3 x 20 mL). El filtrado combinado se evaporó in vacuo y el residuo se cargó en diclorometano (~10 mL) en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar un residuo gomoso de color naranja que se volvió a disolver en metanol (3 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH) (inyección de 3x1 mL). Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado como una espuma crujiente blanca (186.0 mg, 0.554 mmol, 44%). lCm S (2 min HpH): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 336.
Ejemplos 29a y 29b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona y 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000197_0002
rac-7-f(2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 28, -170 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralcel OD-H de 250 x 30 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a una tasa de flujo de 20 mL/min. Las fracciones del pico 1/enantiómero A se recogieron entre 17 y 19 min. Las fracciones del pico 2/enantiómero B se recogieron entre 21.5 y 25 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (78 mg) y el Enantiómero B (86 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 29b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralcel OD-H de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 5 % en heptano a 1 mL/min) - Rt = 7.0 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 29a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralcel OD-H de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 5 % en heptano a 1 mL/min) - Rt = 8.6 min, >95 % de ee por UV.
Ejemplo 30: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000198_0001
PD2(dba)3 (72.7 mg, 0.079 mmol), DavePhos (62.5 mg, 0.159 mmol) y tert-butoxido de sodio (114 mg, 1.191 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2-5 mL. A esto se le añadió 4-bromobenzonitrilo (148.2 mg, 0.814 mmol), seguido de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 97 mg, 0.397 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un microondas. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y se concentró in vacuo para producir un aceite de color marrón oscuro. Esto se recogió en acetato de etilo y se purificó en un cartucho de sílice (25 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 10% - 50% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo en dos lotes, para obtener el producto deseado como un vidrio color amarillo (38.9 mg) y un lote de pureza reducida del producto deseado, también como un vidrio color amarillo (30 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [MH]- = 344.
Ejemplo 31: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(o-toluilamino)-3,4-dihidroquinolin 1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000198_0002
PD2(dba)3 (67.7 mg, 0.074 mmol), DavePhos (58.2 mg, 0.148 mmol) y tert-butóxido de sodio (107 mg, 1.109 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2 mL. A esto se le añadió 1-bromo-2-metilbenceno (0.089 mL, 0.739 mmol), seguido de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-c¡cloprop¡l-3-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 90.3 mg, 0.370 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de Celite de 2.5 g con acetato de etilo y se concentró in vacuo. La mezcla se recogió en acetato de etilo y se purificó en un cartucho de sílice (25 g) mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con acetato de etilo al 5-30 % en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar un sólido cristalino marrón anaranjado (54.3 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.25 min, [MH]+ = 335.
Ejemplo 32: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-4-((4-fluorofen¡l)amino)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000198_0003
PD2(dba)3 (42.6 mg, 0.046 mmol), DavePhos (36.6 mg, 0.093 mmol) y tert-butóxido de sodio (67.0 mg, 0.697 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2 mL. A esto se añadió 1-bromo-4-fluorobenceno (0.051 mL, 0.465 mmol), seguido de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 56.8 mg, 0.232 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y se lavó con acetato de etilo. Luego se concentró la solución in vacuo, se recogió en acetato de etilo y se purificó en un cartucho de sílice (25 g) por cromatografía instantánea en columna, eluyendo con 0% - 30% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite de color amarillo (40 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.18 min, [M]+ = 228 (pérdida de NHC6H4F-).
Ejemplo 33: rac-3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4 il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000199_0001
PD2(dba)3 (34.9 mg, 0.038 mmol), DavePhos (30.0 mg, 0.076 mmol) y tert-butóxido de sodio (55.0 mg, 0.572 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2 mL. A esto se le añadió 3-bromobenzonitrilo (69.4 mg, 0.381 mmol), seguido de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 46.6 mg, 0.191 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL). A continuación, la mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de Celite de 2.5 g con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El producto crudo se recogió en diclorometano y se purificó en un cartucho de sílice (10 g) mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con acetato de etilo al 5-45 % en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido de color amarillo (21.5 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [M]+ = 228 (pérdida de NHC6H4CN-).
Ejemplo 34: rac-'/-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-ciclopropilfenil)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000199_0002
Una mezcla de rac-1-f(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, bromhidrato (para una preparación, véase el Intermedio 125, 50.3 mg, 0.155 mmol), 1-bromo-3-ciclopropilbenceno (0.041 mL, 0.309 mmol), DavePhos (6.9 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (23.3 mg, 0.025 mmol) y tert-butóxido de sodio (38.1 mg, 0.396 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se calentó en nitrógeno a 100 °C durante 100 min. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, lavando con acetato de etilo (3 x 5 mL). El filtrado combinado se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se volvió a disolver en metanol/DMSO (1 mL, 9:1) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). La fracción requerida se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado como una goma de color naranja/marrón (29.7 mg, 0.082 mmol, 53.3%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.29 min, [MH]+ = 361.
Ejemplo 35: rac-'/-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-fluorofenil)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000199_0003
PD2(dba)3 (35.7 mg, 0.039 mmol), DavePhos (30.7 mg, 0.078 mmol) y tert-butóxido de sodio (56.2 mg, 0.584 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2 mL. A esto se le añadió 1-bromo-3-fluorobenceno (0.043 mL, 0.390 mmol), seguido de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 47.6 mg, 0.195 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL). A continuación, la mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El material crudo se recogió en diclorometano y se purificó en un cartucho de sílice (10 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 5% - 40% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y evaporaron in vacuo para producir un vidrio amarillo. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (7.7 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.20 min, [M]+ = 228 (pérdida de NHC6H4F-) = 228.
Ejemplo 36: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000200_0001
PD2(dba)3 (37.1 mg, 0.041 mmol), DavePhos (31.9 mg, 0.081 mmol) y tert-butóxido de sodio (58.4 mg, 0.608 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2 mL. A esto se le añadió 2-bromo-6-metoxipiridina (0.050 mL, 0.405 mmol), seguido de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 49.5 mg, 0.203 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante -15 min y luego se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de Celite de 2.5 g con más 1,4-dioxano. La mezcla se concentró in vacuo y el material crudo se disolvió en diclorometano. Este material crudo se purificó en un cartucho de sílice (10 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con 0% - 50% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar un vidrio color amarillo (46.9 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 352.
Ejemplo 37: rac-2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4 il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000200_0002
PD2(dba)3 (35.0 mg, 0.038 mmol), DavePhos (30.1 mg, 0.076 mmol) y tert-butóxido de sodio (55.1 mg, 0.573 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2 mL. A esto se le añadió 2-bromobenzonitrilo (69.6 mg, 0.382 mmol), seguido de rac-1-(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 46.7 mg, 0.191 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL). A continuación, la mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. El recipiente se volvió a sellar y se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g con acetato de etilo, se recogió y se concentró in vacuo. El producto crudo se recogió en diclorometano y se purificó en un cartucho de sílice (10 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 5% - 45% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un sólido cristalino amarillo (8 . 6 mg). La muestra se disolvió en MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (5.0 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.16 min, [M]+ = 228 (pérdida de NHC6H4CN-).
Ejemplo 38: rac-7-('((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000200_0003
PÜ2(dba)3 (34.0 mg, 0.037 mmol), DavePhos (29.3 mg, 0.074 mmol) y tert-butóxido de sodio (53.6 mg, 0.557 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2 mL. A esto se le añadió 2-bromo-4-metilpirimidina (73.9 mg, 0.427 mmol), seguido de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 45.4 mg, 0.186 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. Se añadió una porción adicional de 2-bromo-4-metilpirimidina (42.5 mg), se volvió a sellar el recipiente y la reacción se calentó en un calentador de microondas durante 20 min a 130 °C. La mezcla se pasó a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y se lavó con acetato de etilo. La solución recolectada se evaporó in vacuo para producir un aceite de color marrón oscuro. El producto crudo se recogió en diclorometano y se purificó en un cartucho de sílice (10 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 40% - 80% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un sólido de color amarillo (16 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.85 min, [MH]+ = 337.
Ejemplo 39: rac-t-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000201_0001
PD2(dba)3 (75 mg, 0.082 mmol), DavePhos (64.6 mg, 0.164 mmol) y tert-butóxido de sodio (118 mg, 1.230 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2 mL. A esto se le añadió 2-bromo-3-metoxipiridina (159.3 mg, 0.847 mmol), seguido de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 100.2 mg, 0.410 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. La mezcla se pasó a través de un cartucho de Celite de 2.5 g con 1,4-dioxano adicional y se concentró in vacuo para producir un aceite de color marrón oscuro. Este material crudo se disolvió en diclorometano y se purificó en un cartucho de sílice (10 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 10% - 50% en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un vidrio color amarillo (126.1 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, M [H]+ = 352.
Ejemplo 40: rac-t-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000201_0002
rac-t-((2S,3R,4R)-4-Amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 14, 45 mg, 0.184 mmol), 2-bromo-6-fluoropiridina (64.8 mg, 0.368 mmol), DavePhos (29.0 mg, 0.074 mmol), Pd2(dba)3 (33.7 mg, 0.037 mmol) y tert-butóxido de sodio (53.1 mg, 0.553 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano seco (2 mL) en un vial de microondas de 2 mL. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min y luego se calentó a 120 °C durante 40 min en el microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar un aceite color naranja crudo (178 mg). Este se purificó en un cartucho de sílice (10 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano para dar el producto deseado como un aceite de color naranja (36 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.09 min, [MH]+ = 340.
Ejemplo 41: rac-t-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000202_0001
rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 14, 48 mg, 0.196 mmol), 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na (69.1 mg, 0.393 mmol), DavePhos (30.9 mg, 0.079 mmol), Pd2(dba)3 (36.0 mg, 0.039 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (56.6 mg, 0.589 mmol) se comb¡naron en 1,4-d¡oxano seco (2 mL) en un v¡al de m¡croondas de 2 mL. La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có durante 15 m¡n y luego se calentó a 120 °C durante 40 m¡n en el m¡croondas. Se añad¡eron porc¡ones ad¡c¡onales de 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na (69.1 mg, 0.393 mmol), DavePhos (30.9 mg, 0.079 mmol), Pd2(dba)3 (36.0 mg, 0.039 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (56.6 mg, 0.589 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó durante 40 m¡n más a 120 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró para dar un ace¡te color marrón crudo (314 mg). Este se pur¡f¡có en un cartucho de síl¡ce B¡otage SNAP (10 g) med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea, eluyendo con 0-100 % de acetato de et¡lo/c¡clohexano para dar el producto como un ace¡te de color naranja (49 mg). Esto se pur¡f¡có aún más d¡solv¡endo la muestra cruda en MeOH:DMSO (0.9 mL, 1:1) y pur¡f¡cando med¡ante MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones que contenían el producto se somet¡eron a part¡c¡ón entre DCM y NaHCO3 sat. (soluc¡ón acuosa). La capa orgán¡ca se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto (22 mg, 0.065 mmol, 33.0 %) como un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. LCMS ( 2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.94 m¡n, [MH]+ = 340.
Ejemplo 42: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-4-((6-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000202_0002
PD2(dba)3 (39.7 mg, 0.043 mmol), DavePhos (34.1 mg, 0.087 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (62.4 mg, 0.650 mmol) se colocaron en un v¡al de m¡croondas de 2 mL. A esto se añad¡ó 2-bromo-6-¡sopropox¡p¡r¡d¡na (94 mg, 0.433 mmol), segu¡do de rac-1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-3,4- d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 14, 52.9 mg, 0.217 mmol) en 1,4-d¡oxano (2 mL). La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante -45 m¡n y luego se calentó a 120 °C durante 40 m¡n en un calentador de m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un cartucho de Cel¡te de 2.5 g con 1,4-d¡oxano y la soluc¡ón recog¡da se concentró in vacuo. El mater¡al crudo se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se pur¡f¡có en un cartucho de síl¡ce (10 g) med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea, eluyendo con acetato de etilo al 0% - 50% en c¡clohexano. Las fracc¡ones aprop¡adas se recog¡eron y evaporaron in vacuo para proporc¡onar el producto deseado como un v¡dr¡o color amar¡llo pál¡do (60.1 mg).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.23 m¡n, [MH]+ = 380.
Ejemplo 43: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-4-((4-c¡cloprop¡lfen¡l)am¡no)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000202_0003
Una mezcla de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona, bromh¡drato (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 125, 50.5 mg, 0.155 mmol), 1-bromo-4-c¡cloprop¡lbenceno (0.042 mL, 0.311 mmol), DavePhos (6.2 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3 (24.2 mg, 0.026 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (38.9 mg, 0.405 mmol) en 1,4-d¡oxano (1 mL) se calentó en n¡trógeno a 100 °C durante 100 m¡n. La mezcla se dejó enfr¡ar a t.a.
y se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, lavando con acetato de etilo (3 x 5 mL). El filtrado combinado se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se volvió a disolver en metanol/DMSO (1 mL, 9:1) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). La fracción requerida se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado como una goma de color naranja/marrón (21.8 mg, 0.060 mmol, 38.9 %).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.31 min, [MH]+ = 361.
Ejemplo 44: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4 il)amino)-N-metilbenzamida
Figure imgf000203_0001
PD2(dba)3 (27.5 mg, 0.030 mmol), DavePhos (23.65 mg, 0.060 mmol) y tert-butóxido de sodio (43.3 mg, 0.451 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2-5 mL. A esto se le añadió 4-bromo-N-metilbenzamida (64.3 mg, 0.300 mmol), seguido de una suspensión fina de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 36.7 mg, 0.150 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo para producir un líquido anaranjado viscoso. Este material crudo se recogió en diclorometano y se purificó en un cartucho de sílice (10 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 25% - 100% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y evaporaron in vacuo para producir un cristal color amarillo. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (5.8 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.89 min, [MH]+ = 378.
Ejemplo 45: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4 il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000203_0002
rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 41 mg, 0.168 mmol) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0.9 mL). Se añadieron 6-cloronicotinonitrilo (46.5 mg, 0.336 mmol) y DIPEA (0.088 mL, 0.503 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un vial de microondas a 200 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cruda se disolvió en MeOH:DMSO (0.9 mL, 1:1) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones que contenían el producto se sometieron a partición entre DCM y NaHCO3 sat. (solución acuosa). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4 ) y se concentró para dar el producto (15 mg, 0.043 mmol, 25.8 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 347.
Ejemplo 46: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoato de rac-metilo
Figure imgf000203_0003
PD2(dba)3 (107 mg, 0.117 mmol), DavePhos (92 mg, 0.233 mmol) y tert-butóxido de sodio (168 mg, 1.750 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2-5 mL. A esto se le añadió 4-bromobenzoato de metilo (251 mg, 1.166 mmol), seguido de una suspensión fina de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4 -dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 142.5 mg, 0.583 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. El recipiente de reacción se volvió a sellar y se calentó en un calentador de microondas durante 20 min más a 140 °C. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo para producir un sólido cristalino amarillo. El material crudo se recogió en diclorometano y se purificó en un cartucho de sílice ( 10 g) mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con 0% - 35% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido cristalino amarillo (51.2 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [M]+ = 228 (pérdida de NHC6H4CO2CH3-).
Ejemplo 47: rac-'/-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000204_0001
Una solución en agitación de yoduro de sodio (104 mg, 0.693 mmol) y rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Ejemplo 36, 48.7 mg, 0.139 mmol) en acetonitrilo (1.2 mL) se trató con Tm Sc I (0.176 mL, 0.139 mmol, 10 % v/v en acetonitrilo). La mezcla se calentó a reflujo durante -16 h. Se añadió 1.0 eq más de TMSCI al 10% v/v en solución de acetonitrilo, y la mezcla de reacción continuó agitando a reflujo durante 2 h adicionales. La mezcla se dejó enfriar y luego se inactivó con metanol (10 mL). La mezcla se dejó agitar a t.a. durante -90 min. A continuación, la mezcla se concentró in vacuo, disuelto en acetato de etilo y separado con agua. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) y luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El residuo crudo se recogió en diclorometano y se purificó en un cartucho de sílice ( 10 g) mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con 0-5% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar un sólido cristalino blanco (18.5 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.76 min, [MH]+ = 338.
Ejemplo 48: rac-'/-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000204_0002
PD2(dba)3 (38.4 mg, 0.042 mmol), DavePhos (33.0 mg, 0.084 mmol) y tert-butóxido de sodio (60.4 mg, 0.629 mmol) se colocaron en un vial de microondas de 2 mL. A esto se le añadió 2-bromo-6-metilpirazina (81 mg, 0.469 mmol), seguido de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 51.2 mg, 0.210 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y se lavó con 3 CV de acetato de etilo. La solución se evaporó in vacuo para producir un aceite de color naranja intenso. El producto crudo se recogió en diclorometano y se purificó en un cartucho de sílice (25 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 30% - 70% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un sólido de color amarillo (40.6 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 337.
Ejemplo 49: rac-'/-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-hidroxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000205_0001
A una solución en agitación de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 39, 47 mg, 0.134 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL), enfriado a 0 °C bajo nitrógeno, se añadió tribromuro de boro (0.655 mL, 0.655 mmol, 1M en MCD). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se dejó calentar a t.a. durante 40 min y se agitó durante 55 min más a t.a. La reacción se inactivó con metanol (~6 mL) a 0 °C y se concentró in vacuo para producir un líquido color marrón. La mezcla concentrada se recogió en metanol y se purificó en un cartucho de sílice (10 g) mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con 0 - 10 % de metanol en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y concentraron in vacuo. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (2.9 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 338.
Ejemplo 50: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4 il)amino)picolinonitrilo
Figure imgf000205_0002
rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2HSe disolvió)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 48 mg, 0.196 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0.9 mL). Se añadieron 6-cloropicolinonitrilo (54.4 mg, 0.393 mmol) y DIPEA (0.103 mL, 0.589 mmol) y la reacción se calentó en un vial de microondas a 200 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cruda se disolvió en MeOH:DMSO (0.9 mL, 1:1) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones que contenían el producto se sometieron a partición entre DCM y NaHCO3 sat. (solución acuosa). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto (5.5 mg, 0 . 0 1 6 mmol, 8.08 %) como un aceite de color amarillo pálido. Lc MS (2 min Fórmico): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 347.
Ejemplo 51: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclobutil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000205_0003
Se cargó un recipiente de microondas de 0,5-2 mL con una barra agitadora magnética, tert-butóxido de sodio (45 mg, 0.468 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclobutil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 18, 80 mg, 0.31 mmol), bromobenceno (0.035 mL, 0.332 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (1.0 mL). Se selló el recipiente y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (8 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto como un sólido blanquecino (32 mg, 0.096 mmol, 31%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.24 min, [MH]+ = 335.
Ejemplo 52: rac-7-((2S,3R,4R)-2-isopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000206_0001
Se cargó un recipiente de microondas de 0,5-2 mL con una barra agitadora magnética, tert-butóxido de sodio (70 mg, 0.728 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol), DavePhos (19 mg, 0.048 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-isopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 21, 120 mg, 0.487 mmol), bromobenceno (0.051 mL, 0.487 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (4 mL). Se selló el recipiente y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 110 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (10 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico). Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria para dar el producto como un sólido blanquecino (80 mg, 0.248 mmol, 51%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.21 min, [MH]+ = 323.
Ejemplo_53: rac-7-((2S,3R,4R)-3-metil-4-(fenilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000206_0002
Se cargó un recipiente de microondas de 0,5-2 mL con una barra agitadora magnética, tert-butóxido de sodio (45 mg, 0.468 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (90 mg, 0.314 mmol), bromobenceno (para una preparación, véase el Intermedio 24, 0.035 mL, 0.332 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (1.25 mL). Se selló el recipiente y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (8 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico). El producto deseado se envió al desecho y así el desecho se evaporó al vacío. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto como una espuma de color marrón claro (53 mg, 0.146 mmol, 47%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 363.
Ejemplo 54: rac-7-((2R,3R,4R)-2-(metoximetil)-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000206_0003
A una solución de rac-1-((2R,3R,4R)-2-(hidroximetil)-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 29, 36 mg, 0.116 mmol) en THF anhidro (1 mL) se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) (6 mg, 0.150 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 0 °C durante 15 min. Se añadió yoduro de metilo (7.5 pl, 0.120 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (3 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 mL). El extracto orgánico se lavó con agua (3 mL) y se secó a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como una goma incolora (11 mg, 0.034 mmol, 29%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.07 min, [MH]+ = 325.
Ejemplo 55: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona
Figure imgf000207_0001
Una mezcla de bromhidrato de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (para un preparación véase el Intermedio 31, 80 mg, 0.236 mmol), bromobenceno (0.05 mL, 0.471 mmol), DavePhos (10 mg, 0.025 mmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 0.036 mmol) y tert-butóxido de sodio (60 mg, 0.62 mmol) en 1,4­ dioxano (2 mL) se calentó en nitrógeno a 100 °C durante 90 min. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, lavando con acetato de etilo (3 x 5 mL). El filtrado combinado se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se volvió a disolver en metanol/DMSO 9:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico) (inyección de 1 mL). Como no se inyectó toda la muestra, se llevó a cabo una purificación adicional utilizando la solución cruda restante (inyección de 1 mL; fórmico). Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado como una espuma crujiente de color amarillo pálido (65 mg, 0.196 mmol, 83%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 335.
Ejemplo 56: rac-'/-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil)piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona
Figure imgf000207_0002
rac-'/-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (para una preparación véase el Intermedio 31, 58 mg, 0.224 mmol), 2-bromo -6-metilpiridina (77 mg, 0.45 mmol), DavePhos (35 mg, 0.09 mmol), Pd2(dba)3 (41 mg, 0.045 mmol) y tert-butóxido de sodio (65 mg, 0.673 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano seco (2 mL) en un vial de microondas de 2 mL. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min y luego se calentó a 120 °C durante 40 min en el microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 180 mg de aceite crudo de color marrón. Este se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano al 0-50 % en 120 mL para dar el producto (60 mg, 0.172 mmol, 76 %) como un aceite de color amarillo.
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.77 min, [MH]+ = 350.
Ejemplo 57: rac-'/-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(metil(fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000207_0003
A una solución de rac-(2S,3S,4R)-2-ciclopropil-W,3-dimetil-W-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (para una preparación véase el Intermedio 34, 70 mg, 0.239 mmol) y piridina (0.077 mL, 0.96 mmol) en diclorometano (DCM) (1.04 mL) agitado bajo nitrógeno se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0.026 mL, 0.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se sometió a partición entre diclorometano (10 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron a través de un separador de fases y se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice de 25 g y se eluyó con EtOAc/ciclohexano al 10-30 %. Las fracciones recolectadas se evaporaron para dar el producto (50 mg, 0.147 mmol, 61%). También se recogió un segundo lote de material menos puro (90%) (10 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.36 min, [MH]+ = 335.
Ejemplo 58: rac-'/-((2S,3R,4R)-6-metoxi-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000208_0001
Una mezcla de rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-6-metox¡-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nolin-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación, véase el Intermed¡o 37, 521 mg, 2.10 mmol), bromobenceno (0.287 mL, 2.73 mmol), DavePhos (82 mg, 0.209 mmol), Pd2(dba)3 (188.7 mg, 0.206 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (334 mg, 3.48 mmol) en 1,4-d¡oxano (20 mL) se calentó bajo n¡trógeno a 100 °C durante 1.5 h. Después de dejar reposar a t.a. durante 17 h, se añad¡ó más bromobenceno (0.144 mL, 1.367 mmol) y la mezcla ag¡tada se calentó durante 3 horas más a 100 °C. Después de enfr¡ar se añad¡ó más tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (0) (Pd2(dba)3 ) (90 mg, 0.099 mmol) y se cont¡nuó calentando a 100 °C durante 3.5 h ad¡c¡onales. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un cartucho de Cel¡te de 10 g, que poster¡ormente se eluyó con acetato de et¡lo (3x20 mL). El f¡ltrado comb¡nado se evaporó in vacuo y el res¡duo se cargó en d¡clorometano (-10 mL) en un cartucho de síl¡ce de 50 g y se purificó med¡ante cromatografía ¡nstantánea en columna eluyendo con un grad¡ente de 0-50 % de acetato de et¡lo en d¡clorometano. Las fracc¡ones requer¡das se comb¡naron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado como una espuma cruj¡ente de naranja (268 mg, 0.825 mmol, 39%).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.09 m¡n, [MH]+ = 325.
Ejemplo 59: rac-7-((2S,3R,4R)-6-h¡drox¡-2,3-d¡met¡l-4-(fen¡lam¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000208_0002
A una soluc¡ón ag¡tada de rac-1-((2S,3R,4R)-6-metox¡-2,3-d¡met¡l-4-(fen¡lam¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Ejemplo 58, 265 mg, 0.816 mmol) en d¡clorometano (DCM) (10 mL) enfr¡ado a 0 °C (baño de h¡elo) bajo n¡trógeno se añad¡ó tr¡bromuro de boro (soluc¡ón 1M en d¡clorometano) (4.0 mL, 4.00 m¡l¡moles). Después de 90 m¡n se ret¡ró el baño de enfr¡am¡ento y la mezcla se dejó calentar a t.a. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 1 h, se añad¡ó cu¡dadosamente a la mezcla ác¡do clorhídr¡co 2M (5 mL) y se cont¡nuó ag¡tando durante 5 m¡n. Las fases se separaron y se añad¡ó agua (5 mL) a la fase acuosa que se extrajo con acetato de et¡lo (2x15 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas (d¡clorometano y acetato de et¡l) se secaron (MgSCM), se f¡ltró y se evaporó para dar un res¡duo que se cargó en d¡clorometano/metanol 10:1 (-10 mL) en un cartucho de síl¡ce de 25 g y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea eluyendo con un grad¡ente de 0-80 % de acetato de et¡lo en d¡clorometano. Las fracc¡ones requer¡das se comb¡naron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado como un sól¡do cr¡stal¡no amar¡llo (122 mg, 0.393 mmol, 48%).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.91 m¡n, [MH]+ = 311.
Ejemplo 60: tr¡fluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acet¡l-2,3-d¡met¡l-4-(fen¡lam¡no)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡lo
Figure imgf000208_0003
A una soluc¡ón ag¡tada de rac-1-((2S,3R,4R)-6-h¡drox¡-2,3-d¡met¡l-4-(fen¡lam¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para a una preparac¡ón véase el Ejemplo 59, 119 mg, 0.382 mmol) en tetrah¡drofurano seco (THF) (3 mL) enfr¡ado a 0 °C (baño de h¡elo) y ag¡tado bajo n¡trógeno se le añad¡ó tert-butóx¡do de sod¡o (43 mg, 0.45 mmol). Después de 5 minutos, se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (152 mg, 0.424 mmol) y se continuó agitando. Después de 3 h, se añadió a la mezcla más 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (41 mg, 0.115 mmol) y se continuó agitando durante 15 min más. Después de un total de 4 h de agitación a 0 °C, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se sometió a partición entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y acetato de etilo (5 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (3x5 mL). Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de un cartucho equipado con una frita hidrófoba y se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se cargó en diclorometano (~2 mL) en un cartucho de sílice de 10 g y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de 0-60 % de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones requeridas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto deseado como un sólido de color amarillo (133 mg, 0.301 mmol, 79%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.25 min, [MH]+ = 443.
Ejemplo 61: rac-7-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4 dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000209_0001
A un recipiente de reacción, rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 40, 50 mg, 0.20 mmol), DavePhos (12 mg, 0.03 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0.03 mmol) y tert-butóxido de sodio (65 mg, 0.676 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). Se añadió 2-bromo-6-metilpiridina (0.034 mL, 0.30 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (2 x 10 mL). Los filtrados combinados se lavaron con agua (2 x 25 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar un sólido color naranja. Este se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con 0-75% de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenían solo producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (22 mg, 0.064 mmol, 32 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]+ = 342.
Ejemplo 62: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000209_0002
A un recipiente de reacción se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 40, 171 mg, 0.68 mmol), DavePhos (54 mg, 0.137 mmol), tertbutóxido de sodio (250 mg, 2.60 mmol) y Pd2(dba)3 (100 mg, 0.109 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). Se añadió 4-bromobenzonitrilo (187 mg, 1.03 mmol) y el recipiente se calentó a 100 °C durante 3 h mientras se agitaba. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (2 x 15 mL). Los filtrados combinados se lavaron con agua (2 x 30 mL) y se separaron. La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 450 mg de una goma de color marrón. Este se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25 g) eluyendo con 0-35% de acetato de etilo/ciclohexano. No se aisló ningún producto, por lo que la columna se corrió nuevamente con 0-10 % de DCM/metanol y las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y concentraron in vacuo para dar 64 mg de producto como un sólido de color amarillo. Las fracciones que contenían producto impuro se combinaron y concentraron in vacuo para dar 161 mg de goma de color marrón impura. El producto impuro se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (0-50%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar un sólido de color amarillo. Esto se combinó con el material anterior para dar el producto (74 mg) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 352.
Ejemplo 63: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-7-fluoro-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000210_0001
Una mezcla de 2-bromo-6-met¡lp¡r¡d¡na (0.13 mL, 1.115 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-7-fluoro-3-met¡l-3,4 -d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 43, 146 mg, 0.56 mmol), DavePhos (22 mg, 0.056 mmol), Pd2(dba)3 (74 mg, 0.081 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (90 mg, 0.93 mmol)) en 1,4-d¡oxano (10 mL) se calentó a 100 °C durante 2 h en n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un cartucho de Cel¡te, se lavó con acetato de et¡lo y el d¡solvente se evaporó bajo una comente de n¡trógeno para dar un res¡duo de goma de color rojo oscuro. El res¡duo se volv¡ó a d¡solver en metanol (3 mL) y se pur¡f¡có med¡ante MDAP (HpH). La tercera ¡nyecc¡ón se compuso de la muestra restante de las dos pr¡meras ejecuc¡ones de MDAP, las fracc¡ones aprop¡adas se comb¡naron y se evaporaron bajo una comente de n¡trógeno para dar el producto (45 mg). Esta muestra se volv¡ó a d¡solver en metanol (1 mL) y se purificó de nuevo con MDAP (HpH). Las fracc¡ones aprop¡adas se comb¡naron y evaporaron bajo una comente de n¡trógeno para dar el producto f¡nal (38 mg).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.17 m¡n, [MH]+ = 354.
Ejemplo 64: Sal de ác¡do fórm¡co de rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-7-metox¡-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000210_0002
Una mezcla de 2-bromo-6-met¡lp¡r¡d¡na (0.17 mL, 1.46 mmol), DavePhos (29 mg, 0.073 mmol), Pd2(dba)3 (101 mg, 0.11 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (111 mg, 1.16 mmol) se añad¡ó a rac-1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-7-metox¡-3- met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 46, 200 mg, 0.73 mmol) en 1,4-d¡oxano (10 mL) y se calentó a 100 °C durante 2 h bajo n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un cartucho de Cel¡te, se lavó con acetato de et¡lo y el d¡solvente se evaporó bajo una comente de n¡trógeno para dar un res¡duo de goma de color rojo oscuro. El res¡duo se volv¡ó a d¡solver en metanol (3 mL) y se pur¡f¡có med¡ante MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones aprop¡adas se recog¡eron y evaporaron bajo una comente de n¡trógeno para dar el producto deseado (146 mg). LCm S (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.68 m¡n, [MH]+ = 366.
Ejemplo 65: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-7-h¡drox¡-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000210_0003
A una soluc¡ón ag¡tada de sal de ác¡do fórm¡co de rac-1-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-7-metox¡-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona, (para una preparac¡ón véase el Ejemplo 64, 100 mg, 0.243 mmol) en d¡clorometano (DCM) (3 mL) enfr¡ado a 0 °C bajo n¡trógeno se añad¡ó tr¡bromuro de boro (0.115 mL, 1.215 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 90 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se ret¡ró del baño de h¡elo y se calentó gradualmente a 20 °C mientras se continuaba agitando durante 60 min. Se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico (2M, 1 mL) y se continuó agitando durante 5 min. Las fases se separaron y se añadió agua (1 mL) a la fase acuosa que se extrajo con acetato de etilo (2x3 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se pasaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo color amarillo se volvió a disolver en metanol (1 mL) y se purificó mediante m Da P (HpH) y las fracciones apropiadas se combinaron y recogieron. El disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Debido a un alto porcentaje de impurezas, la purificación se repitió dos veces mediante MDAP (Fórmico) repitiendo el procedimiento anterior para dar el producto como un vidrio incoloro (3 mg, 8.54 pmol, 4%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 352.
Ejemplo 66: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000211_0001
La 2-bromo-6-metilpiridina (0.043 mL, 0.371 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-c¡clopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para preparación véase el Intermedio 49, 50 mg, 0.186 mmol), DavePhos (7 mg, 0.02 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 mmol), tert-butóxido de sodio (54 mg, 0.557 mmol) y 1,4-dioxano (8 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo y se dejaron en agitación a 100 °C durante 16 h. La reacción se trató con más DavePhos (7 mg, 0.019 mmol), tert-butóxido de sodio (54 mg, 0.557 mmol) y Pd2dba3 (26 mg, 0.028 mmol), la reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 3 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se sometió a partición entre agua y EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó usando una frita hidrófoba y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se purificó utilizando cromatografía en columna (10 g de sílice) eluyendo con EtOAc:ciclohexano al 0-50 %. Las fracciones relacionadas con el producto se sumaron y concentraron para dar el producto (16 mg) como un sólido color naranja.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]+ = 361.
Ejemplo 67: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(metilsulfonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000211_0002
rac-7-f(2S,3R,4R)-4-Am¡no-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-6-(met¡lsulfon¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 51, 40 mg, 0.124 mmol), DavePhos (5.9 mg, 0.015 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0.017 mL, 0.149 mmol), Pd2(dba)3 (6.8 mg, 7.44 pmol) y tert-butóxido de sodio (26 mg, 0.273 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con acetato de etilo y luego se concentró in vacuo para recuperar el material de partida. Todos los reactivos se añadieron nuevamente y la mezcla de reacción se dejó en agitación bajo nitrógeno a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., luego se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó para dar 150 mg de crudo en forma de goma de color naranja. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo. El producto se disolvió en metanol y luego se aplicó a un cartucho de NH2 de 5 g que había sido preequilibrado con metanol (5 mL). La columna se lavó con metanol (5 mL) y la fracción se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El producto se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (8 mg, 0.019 mmol, 16%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [MH]+ = 414.
Ejemplo 68: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(isopropilsulfonil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000212_0001
Una mezcla de tert-butoxido de sodio (50 mg, 0.520 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0.013 mmol), DavePhos (11 mg, 0.028 mmol) y rac-1 -((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(isopropilsulfonil)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 53, 83 mg, 0.237 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (2 mL) se trató con 2-bromo-6-metilpiridina (0.032 mL, 0.284 mmol) y se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de lana de algodón. El filtrado se aplicó a un cartucho SCX-2 de 2 g preacondicionado con MeOH que luego se lavó con MeOH (10 mL) seguido de amoníaco 2M/MeOH (10 mL). El lavado básico se evaporó al vacío y el residuo se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto como un polvo blanquecino (18 mg, 0.041 mmol, 17%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 442.
Ejemplo 69: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000212_0002
Para 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert -butilo (para a una preparación (véase el Intermedio 55, 24.3 mg, 0.051 mmol) en metanol (0.5 mL) se le añadió HCl en dioxano (0.127 mL, 0.508 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó in vacuo y se purificó por MDAP (Fórmico) para dar el producto (13 mg, 67%) como un sólido negro.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.67 min, [MH]+ = 379.
Ejemplo 70: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolin-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000212_0003
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de bromobenceno (0.063 mL, 0.593 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) se añadieron rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 56, 150 mg, 0.494 mmol), DavePhos (19.46 mg, 0.049 mmol), Pd2(dba)3 (22.64 mg, 0.025 mmol) y tert-butóxido de sodio (71.3 mg, 0.742 mmol). La reacción se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 minutos. La reacción se trató con más tris Pd2(dba)3 (22.64 mg, 0.025 mmol), DavePhos (19.46 mg, 0.049 mmol), tert-butóxido de sodio (71.3 mg, 0.742 mmol) y bromobenceno (0.063 mL, 0.593 mmol) y la reacción se irradió a 110 °C durante 30 minutos. Esto se repitió una vez más, sin embargo, al final de los 30 minutos, se encontró que el vial estaba roto en el reactor de microondas. Se recuperó un máximo de la mezcla de reacción usando metanol, la solución resultante se evaporó in vacuo y el residuo se transfirió a un vial de microondas de 2-5 mL. Se añadieron PD2(dba)3 (22.64 mg, 0.025 mmol), DavePhos (19.46 mg, 0.049 mmol), tert-butóxido de sodio (71.3 mg, 0.742 mmol) y bromobenceno (0.063 mL, 0.593 mmol) y la reacción se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. Esto se repitió dos veces más ya que el material de partida todavía estaba presente. Al final de la última reacción, el vial se encontró nuevamente roto en el reactor. Como antes, la mezcla de reacción se recuperó con metanol y la solución resultante se evaporó en vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-60 % de acetato de etilo en ciclohexano para dar un producto crudo que se purificó adicionalmente usando un MDAP (Fórmico) para dar el producto (29 mg, 15 %) como un sólido color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.03 min, [MH]+ = 380.
Ejemplo 71a y 71b: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolin-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (71a) y 1-((2R,3S,4S)-2,3-dimetil-6-morfolin-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona(71b)
Figure imgf000213_0001
1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolin-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 70, 29 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak AD-H de 250 x 30 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a una tasa de flujo de 45 mL/min. Los picos 1 y 2 se recogieron por separado y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (12 mg) y el Enantiómero B (12 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 71b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min) - Rt = 9.5 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 71a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min) - Rt = 13.0 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 72: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(3-metilpiperazin-1-il)-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal de formiato
Figure imgf000213_0002
A una solución de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 58, 7.4 mg, 0.015 mmol) en metanol (0.5 mL) se añadió HCl (4M en 1,4-dioxano) (150 pl, 0.600 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 23 h. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo MDAP purificado (Fórmico) al producto (4.1 mg, 8.81 pmol, 58.6%). Esta era una mezcla racémica de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]+ = 393.
Ejemplo 73: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolin-4-(piridin-3-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000213_0003
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 3-bromopiridina (0.016 mL, 0.164 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadieron rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2, 3-dimetil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 56, 41.4 mg, 0.136 mmol), DavePhos (5.37 mg, 0.014 mmol), Pd2(dba)3 (6.25 mg, 6.82 pmol) y tert-butóxido de sodio (19.67 mg, 0.205 mmol). La reacción se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. La reacción se trató con más 3-bromopiridina (0.016 mL, 0.164 mmol), Pd2(dba)3 (6.25 mg, 6.82 pmol), DavePhos (5.37 mg, 0.014 mmol) y tert-butóxido de sodio (19.67 mg, 0.205 mmol) y se irradió en un microondas a 110 °C durante 30 min. Este proceso se repitió una vez más. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 % de metanol en DCM para dar un producto crudo que se purificó adicionalmente por MDAP (Fórmico) para dar el producto (10 mg, 20 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 381
Ejemplo 74: rac-7-('(2S,3R,4R)-6-(4-aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, clorhidrato
Figure imgf000214_0001
A rac-tert-butilo (1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato (para una preparación véase el Intermedio 61, 12.5 mg, 0.025 mmol) en metanol (0.2 mL) se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (0.063 mL, 0.254 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h. Luego se evaporó la solución in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % de metanol en DCM para dar el producto (7 mg, 62 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.71 min, [MH]+ = 393.
Ejemplo 75: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000214_0002
A un tubo de ensayo se añadieron rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 56, 53.2 mg, 0.175 mmol), 2-cloro-6-metilpiridina (0.021 mL, 0.269 mmol), Pd2(dba)3 (9.95 mg, 10.87 pmol), tert-butóxido de sodio (31.4 mg, 0.327 mmol), DavePhos (8.54 mg, 0.022 mmol) y 1,4-dioxano (2.5 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100 °C durante 4 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo y se purificó por MDAP (Fórmico) para dar el producto (29 mg, 42 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 76: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-6-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000214_0003
A 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)amino)piperidin-1-carboxilato de ractert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 64, 10.8 mg, 0.022 mmol) en metanol (0.2 mL) se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (0.055 mL, 0.219 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6 h. Luego se evaporó la solución in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % (amoníaco 2M en metanol) en DCM para dar el producto: (1.7 mg, 20 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 300 (pérdida de NHPh-).
Ejemplo 77: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(2-metilmorfolino)-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000215_0001
A una solución de 1-((rac-2S,3R,4R)-4-ammo-2,3-dimetil-6-(2-metilmorfolino)-3,4-dimdroqumolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 65, 5.9 mg, 0.019 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mL) se añadió bromobenceno ( 5 pl, 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (1.1 mg, 1.201 pmol), DavePhos (0.9 mg, 2.287 pmol) y tert-butóxido de sodio (3.2 mg, 0.033 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se concentró. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (0.5 mL), tert-butóxido de sodio (3.4 mg, 0.035 mmol), DavePhos (2 mg, 5.08 pmol), Pd2(dba)3 (2 mg, 2.184 pmol) y bromobenceno (10 pL, 0.094 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 21 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo, el filtrado se concentró y se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (6.4 mg, 0.016 mmol, 87 %). Esta era una mezcla racémica de diastereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 394.
Ejemplo 78: 1-((rac-2S,3R,4R)-6-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, 2 Clorhidrato
Figure imgf000215_0002
A una solución de 5-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de ferf-butilo (para a una preparación (véase el Intermedio 67, 4.7 mg, 9.31 pmol) en metanol (0.2 mL) se le añadió HCl (4M en 1,4-dioxano) (0.093 mL, 0.373 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 70.5 h. El disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto (4.5 mg, 8.48 pmol, 91%). Esta era una mezcla racémica de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 405.
Ejemplo 79: rac-7-('(2S,3R,4R)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000215_0003
A una solución de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 68, 5.6 mg, 0.017 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mL) se añadió bromobenceno (5 pl, 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 pmol), DavePhos (2.1 mg, 5.34 pmol) y tert-butóxido de sodio (3.6 mg, 0.037 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (0.5 mL), bromobenceno (10 pl, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 pmol), DavePhos (2.1 mg, 5.34 pmol) y tert-butóxido de sodio (3.4 mg, 0.035 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 21 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (0.5 mL), bromobenceno (10 pl, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (1.9 mg, 2.075 pmol), DavePhos (2.2 mg, 5.59 pmol) y tert-butóxido de sodio (3.7 mg, 0.039 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (2.3 mg, 5.67 pmol, 33.4 %). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 406.
Ejemplo 80: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(3-metilpirrolidin-1-il)-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000216_0001
A un tubo de ensayo se añadió 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(3-metilpirrolidin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 69, 25.7 mg, 0.085 mmol), bromobenceno (11 pL, 0.103 mmol), Pd2(dba)3 (4.6 mg, 5.02 pmol), DavePhos (3.8 mg, 9.66 pmol), tert-butóxido de sodio (11.1 mg, 0.116 mmol) y 1,4-dioxano (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (1 mL), DavePhos (3.8 mg, 9.66 pmol), Pd2(dba)3 (4.1 mg, 4.48 pmol), tert-butóxido de sodio (11.8 mg, 0.123 mmol) y bromobenceno (11 pL, 0.103 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto 1 (18.9 mg, 0.050 mmol, 58.7 %) como una goma de color amarillo/naranja. Esta era una mezcla racémica de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.32 min, [MH]+ = 378.
Ejemplo 81: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000216_0002
A un tubo de ensayo Green House se añadió 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 70, 7.5 mg, 0.058 mmol), bromobenceno (7.5 pL, 0.070 mmol), Pd2(dba)3 (3.1 mg, 3.39 pmol), DavePhos (2.7 mg, 6.86 pmol), tert-butóxido de sodio (8.1 mg, 0.084 mmol) y 1,4-dioxano (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (1 mL), DavePhos (2.7 mg, 6.86 pmol), Pd2(dba)3 (3.1 mg, 3.39 pmol), tert-butóxido de sodio (8.4 mg, 0.087 mmol) y bromobenceno (7.5 pL, 0.070 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se cargó en un cartucho de Celite de 2.5 g, se eluyó con acetato de etilo y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (11.0 mg, 0.029 mmol, 50.2 %) como una goma de color amarillo. Esta era una mezcla racémica de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.23 min, [MH]+ = 378.
Ejemplo 82: rac-7-((2S,3R,4R)-6-(-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, 2 Clorhidrato
Figure imgf000217_0001
A una solución de rac-(1R,5S)-ferf-butilo 3-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (para a una preparación (véase el Intermedio 72, 3.3 mg, 6.54 Mmol) en metanol (0.2 mL) se le añadió HCl (4M en 1,4-dioxano) (0.065 mL, 0.262 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 70.5 h. El disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto (2.6 mg, 4.90 pmol, 74.9%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 405.
Ejemplo 83: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000217_0002
A una solución de rac-1-f(2S,3R,4R)-4-ammo-2,3-dimetil-6-morfolin-3,4-dihidroqumolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 56, 16.2 mg, 0.053 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (0.5 mL), se añadieron 6-cloronicotinonitrilo (14.80 mg, 0.107 mmol) y DIPEA (0.028 mL, 0.160 mmol). Utilizando un reactor de microondas, la solución se agitó y se irradió con microondas para mantener una temperatura de 200 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido color beige (1.7 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 406.
Ejemplo 84: rac-7-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-6-morfolin-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000217_0003
A un matraz de fondo redondo de 10 mL se añadió Pd2(dba)3 (6.5 mg, 7.10 Mmol), DavePhos (5.6 mg, 0.014 mmol), tert-butóxido de sodio (20.2 mg, 0.210 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 73, 46.2 mg, 0.146 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). Luego se añadió bromobenceno (18 mL, 0.169 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo nitrógeno durante 45 min. Se añadió más bromobenceno (18 Ml, 0.169 mmol) y se continuó agitando durante 16 h adicionales a 100 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar, luego se añadieron adicionalmente Pd2(dba)3 (6.9 mg, 7.54 Mmol) y DavePhos (5.9 mg, 0.015 mmol) y se continuó agitando durante 3 h adicionales. Se añadió más bromobenceno (19 Ml, 0.179 mmol) y se continuó agitando durante 19 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El residuo fue por MDAP (Fórmico) para dar el producto (13.2 mg, 0.034 mmol, 23.05%) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.09 min, [MH]+ = 394.
Ejemplo 85: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona, sal de ácido fórmico
Figure imgf000218_0001
La 2-cloro-6-metilpiridina (61.0 mg, 0.478 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-pirano- 4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 78, 78 mg, 0.239 mmol), DavePhos (9.40 mg, 0.024 mmol), Pd2(dba)3 (32.8 mg, 0.036 mmol), tert-butóxido de sodio (68.9 mg, 0.717 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo y se dejaron en agitación a 100 °C durante 18 h. La reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc, la capa acuosa se extrajo con más EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener una goma de color amarillo. Esta goma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de EtOAc:ciclohexano para dar el producto (76 mg, 68 %) como un sólido de color amarillo LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 418
Ejemplo 86: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(3-metilpiperazin-1-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il) etanono
Figure imgf000218_0002
A un recipiente de reacción se añadieron 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terf-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 80, 34 mg, 0.064 mmol) y TFA (0.2 mL, 2.60 mmol) en diclorometano (DCM) (5 mL). La reacción se dejó en agitación a t.a. durante 17.5 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por SPE sobre aminopropilo (NH2 ) 2 g eluyendo con metanol para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-4 % de amoníaco 2M en metanol/diclorometano para dar el producto (10 mg, 36 %). Esta era una mezcla racémica de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [MH]+ = 434.
Ejemplo 87: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-6-(1,2,3,6-tetrah¡dropir¡d¡n-4-¡l)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000218_0003
El 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- ¡l)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 82, 104 mg, 0.201 mmol) se recogió en diclorometano (DCM) (10 mL) y se trató con TFA (0.078 mL, 1.006 mmol) la solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas La reacción se concentró y eluyó a través de un SCX SPE (2 g) eluyendo con MeOH y NH32M/MeOH, la fracción de amoníaco se concentró y se secó para dar una goma de color marrón, una porción de la cual se purificó adicionalmente usando un MDAP (Fórmico) para dar el producto (3 mg, 4%) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.52 min, [MH]+ = 417.
Ejemplo 88: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-6-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000219_0001
La rac-1-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Ejemplo 87, 50 mg, 0.120 mmol) se recogió en etanol (10 mL) se trató con Pd/C al 10 % (128 mg, 0.120 mmol) y se dejó agitar a t.a. bajo un atmósfera de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se eliminó filtrando a través de Celite y lavando con EtOH. El filtrado se concentró y purificó usando MDAP (HpH) para dar el producto (9 mg, 18 %) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.99 min, [MH]+ = 419.
Ejemplo 89: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000219_0002
A un recipiente de reacción se añadieron DavePhos (16 mg, 0.041 mmol), Pd2(dba)3 (51 mg, 0.056 mmol), tert-butóxido de sodio (93 mg, 0.968 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0.104 mL, 0.692 mmol) y rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 83, 114 mg, 0.346 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:diclorometano al 20-80 % para dar el producto (28 mg, 0.067 mmol, 19.24 %) como un sólido color beige. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 421.
Ejemplo 90: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000219_0003
En un tubo de ensayo rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 83, 90 mg, 0.273 mmol), bromobenceno (0.035 mL, 0.328 mmol), tertbutóxido de sodio (52.5 mg, 0.546 mmol), Pd2(dba)3 (12.51 mg, 0.014 mmol) y DavePhos (10.75 mg, 0.027 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (3 mL). El tubo se colocó en un reactor Green House y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se lavó con 1,4-dioxano adicional. El filtrado se evaporó para dejar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo:ciclohexano para dar el producto (60 mg, 54 %) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 406.
Ejemplo 91a y 91b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (91a) y 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-6 morfolin-4-(penilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (91b)
Figure imgf000220_0001
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 90, 60 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak IC de 250 x 20 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano al 90 % (más isopropilamina al 0.2 %) a una tasa de flujo de 20 mL/min. Las fracciones del pico 1/enantiómero A se recogieron entre 15 y 17 min. Las fracciones del pico 2/enantiómero B se recogieron entre 18.5 y 21 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (24 mg) y el Enantiómero B (23 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 91b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IC de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptanos (más isopropilamina al 0.2 %) a 1 mL/min - Rt = 15.5 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 91a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IC de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano (más isopropilamina al 0.2 %) a 1 mL/min - Rt = 18.2 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 92: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000220_0002
La 2-bromopiridina (78 mg, 0.496 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 78, 81 mg, 0.248 mmol), DavePhos (9.77 mg, 0.025 mmol), Pd2(dba)3 (34.1 mg, 0.037 mmol), tert-butóxido de sodio (71.5 mg, 0.744 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo y se dejó en agitación a 100 °C durante 3 días. La reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó utilizando una frita hidrófoba y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0­ 50 % de EtOAc:ciclohexano para dar el producto (32 mg, 32 %) como un sólido color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.72 min, [MH]+ = 404.
Ejemplo 93: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000220_0003
La rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal de ácido fórmico (para una preparación, véase el ejemplo 85, 56 mg, 0.134 mmol) se recogió en etanol (10 mL) y la reacción se hidrogenó utilizando el H-Cube (ajustes: 25 °C, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10 % de Pd/C CatCart 30 como catalizador. Se permitió que la muestra circulara por el H-Cube durante 90 min. La reacción se concentró, secó y purificó usando MDAP (Fórmico) para dar el producto (12 mg, 21 %) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 420.
Ejemplo 94: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, clorhidrato
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4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 85, 43 mg, 0.085 mmol) se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con ácido clorhídrico 4m (0.021 mL, 0.085 mmol) en 1,4-dioxano. La reacción se agitó durante 1 h y luego el disolvente y el exceso de HCl se eliminaron bajo presión reducida para dejar el producto crudo que se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto, pero este estaba contaminado con el subproducto de W-formilo. Este se disolvió en MeOH (0.5 mL) y se trató con base K2CO3 (100 mg). La solución se agitó durante la noche y luego se disolvió en DCM (0.5 mL) y se trató con HCl 1M en Et2O (0.1 mL). Se trituró el sólido resultante y se trasladó con pipeta cuidadosamente el disolvente. El sólido resultante se secó para dar el producto (25 mg, 66%) como un sólido sólido color bronce. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 405.
Ejemplo 95: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000221_0002
La 2-bromo-6-metilpiridina (0.052 mL, 0.453 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona ((para una preparación véase el Intermedio 88, 78 mg, 0.226 mmol), DavePhos (8.91 mg, 0.023 mmol), Pd2(dba)3 (31.1 mg, 0.034 mmol), tert-butóxido de sodio (65.3 mg, 0.679 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo y se dejó en agitación a 100 °C durante 16 h. La reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc, la fase acuosa se extrajo con más EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener una goma. Esta goma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-60 %:ciclohexano para dar el producto (51 mg, 52 %) como un sólido color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 436.
Ejemplo 96: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000221_0003
A un recipiente de reacción se añadieron DavePhos (15 mg, 0.038 mmol), Pd2(dba)3 (53 mg, 0.058 mmol), tert-butóxido de sodio (100 mg, 1.041 mmol), 2-bromopiridina (0.091 mL, 0.692 mmol) y rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-cicloprop¡l-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 83, 114 mg, 0.346 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo hasta obtener una goma de color marrón cruda. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-80 % en diclorometano para dar el producto (12 mg, 8 %) como un sólido color beige. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 407.
Ejemplo 97: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000222_0001
Una mezcla de bromobenceno (0.020 mL, 0.190 mmol), DavePhos (4.4 mg, 0.011 mmol), Pd2(dba)3 (12.4 mg, 0.014 mmol) y tert-butóxido de sodio (18.4 mg, 0.191 mmol) se añadió a rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 90, 39.1 mg, 0.116 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y se calentó a 100 °C durante 15.5 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró utilizando un cartucho de Celite, se lavó con acetato de etilo y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (17 mg, 48 %) como una goma de color marrón pálido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.13 min, [MH]+ = 415.
Ejemplo 98: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000222_0002
Una mezcla de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 92, 39.8 mg, 0.123 mmol), bromobenceno (0.021 mL, 0.199 mmol), Pd2(dba)3 (12.8 mg, 0.014 mmol), DavePhos (4.5 mg, 0.011 mmol) y tert-butóxido de sodio (20 mg, 0.208 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y se calentó a 100 °C durante 15.5 h en nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró usando un cartucho de Celite, se lavó con acetato de etilo y luego se evaporó el disolvente y se purificó por MDAP (Fórmico) para dar el producto (8 mg, 15%) como una goma de color marrón pálido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.07 min, [MH]+ = 308.
Ejemplo 99: ácido rac-4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)benzoico
Figure imgf000222_0003
Una mezcla de ácido rac-4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)benzoico (para una preparación véase el Intermedio 94, 28.4 mg, 0.078 mmol), bromobenceno (0.016 mL, 0.156 mmol), DavePhos (3.6 mg, 9.15 pmol), Pd2(dba)3 (11.7 mg, 0.013 mmol) y tert-butóxido de sodio (13.2 mg, 0.137 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se calentó en nitrógeno a 100 °C durante 1.75 h, se calentó más tert-butóxido de sodio (9.6 mg, 0.100 mmol) y se continuó calentando durante 1.5 h adicionales. Después de dejar enfriar y reposar a t.a. durante 15.75 h, se añadió más bromobenceno (0.032 mL, 0.304 mmol) y se continuó calentando a 100 °C durante 4.5 h adicionales. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, lavando con acetato de etilo y metanol. Los filtrados combinados se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se volvió a disolver en 1,4-dioxano (1 mL) y se añadieron reactivos frescos como sigue; bromobenceno (0.025 mL, 0.234 mmol), DavePhos (4.0 mg, 10.16 pmol), Pd2(dba)3 (11.2 mg, 0.012 mmol), tert-butóxido de sodio (20.2 mg, 0.210 mmol) y 1,4-dioxano (1 mL). La mezcla se calentó nuevamente a 100 °C bajo nitrógeno durante 2.75 h antes de añadir más DavePhos (16.7 mg, 0.042 mmol) y Pd2(dba)3 (55.9 mg, 0.061 mmol) y se continuó calentando a 100 °C durante 45 min adicionales. Después de enfriar, la mezcla se sometió a partición entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 mL) y diclorometano (5 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2x5 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y purificaron mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto (4.4 mg, 9.99 pmol, 12.82 %) como un sólido de color crema.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]- = 439.
Ejemplo 100: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000223_0001
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de bromobenceno (0.058 mL, 0.540 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 mL) se añadieron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 97, 79 mg, 0.360 mmol), BrettPhos (19.34 mg, 0.036 mmol), Pd2(dba)3 (16.50 mg, 0.018 mmol) y tert-butóxido de sodio (51.9 mg, 0.540 mmol). Utilizando un reactor de microondas, la solución se agitó y se irradió con microondas para mantener una temperatura de 110 °C durante 30 min. La solución se transfirió a otro vial de microondas de 2-5 mL utilizando una jeringa. Se añadieron bromobenceno (0.058 mL, 0.540 mmol), Pd2(dba)3 (16.50 mg, 0.018 mmol), BrettPhos (19.34 mg, 0.036 mmol) y tert-butóxido de sodio (51.9 mg, 0.540 mmol), la mezcla de reacción se agitó y se irradió con microondas para mantener una temperatura de 110 °C. durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El residuo se cargó en un cartucho SNAP de 25 g y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente 0-10% de MeOH en DCM. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para producir un sólido de color amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para producir un sólido de color amarillo. Este sólido se disolvió en DCM y se cargó en un cartucho SNAP de 10 g y se purificó por cromatografía en columna utilizando un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para producir un sólido blanco. Este sólido se purificó por cromatografía MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido color beige (7 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 296.
Ejemplo 101: rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2(1H)-una
Figure imgf000223_0002
Una mezcla de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 101, 458 mg, 1.303 mmol) y yoduro de sodio (1172 mg, 7.82 mmol) se diluyó con acetonitrilo (8 mL) y se añadió TMSCI (0.999 mL, 7.82 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 55 °C durante 3 h. La solución de reacción se dejó enfriar a t.a. y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a partición entre agua (10 mL) y EtOAc (10 mL). La capa orgánica se separó y se extrajo con EtOAc (2x10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se cargó en CHCl3 (8 mL) y se purificó en un cartucho de sílice de 100 g usando un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM durante 12 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto (312 mg, 0.925 mmol, 71 %) como una goma de color marrón oscuro que se usó como intermedio para la síntesis de otros ejemplos. Se purificaron 30 mg del intermedio mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto como un sólido color marrón claro (13 mg, 0.039 mmol). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.82 min, [MH]+ = 338.
Ejemplo 102a y 102b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (102a) y 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil)-3-metil)-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (102b)
Figure imgf000224_0001
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo (para una preparación, véase el Intermedio 102, 300 mg, 0.639 mmol), trietilamina (0.534 mL, 3.83 mmol), Pd (dppf) Ch (354 mg, 0.432 mmol) y ácido fórmico (0.123 mL, 3.20 mmol) en d Mf (10 mL) se agitó bajo nitrógeno a 60 °C durante 1 h. La solución se aplicó directamente a una columna Flash SCX SPE de 20 g que se había equilibrado previamente con MeOH (30 mL). La columna se lavó con MeOH (30 mL) y luego con MeOH/NH3 (2M, 30 mL). Todas las fracciones se combinaron y concentraron in vacuo y se repitió el método SCX. El MeOH/NH3 las fracciones se combinaron y evaporaron. Las muestras se disolvieron en MeOH:DMSO 1:1 (3x1 mL) y se purificaron mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo dejar el producto racémico (92 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.95 min, [MH]+ = 322. rac-1-((2S,3R,4R)-2-Ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona, 92 mg) se sometió para la separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak IA de 250 * 30 mm eluyendo con etanol al 25 % en heptano a una tasa de flujo de 30 mL/min. Las fracciones del pico 1/enantiómero A se recogieron entre 5.5 y 6.5 min. Las fracciones del pico 2/enantiómero B se recogieron entre 10 y 14 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (40 mg) y el Enantiómero B (40 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 102a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IC de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 25 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 4.8 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 102b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IC de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 25 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 7.2 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 103: rac-4-((6S,7R,8R)-5-acetil)-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-il)-W-metilbenzamida
Figure imgf000224_0002
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acet¡l-6-c¡cloprop¡l-7-met¡l-8-(fen¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo (para una preparación véase el Intermedio 102, 75 mg, 0.160 mmol), W-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (50.1 mg, 0.192 mmol), PdCb(dppf) (17.53 mg, 0.024 mmol) y carbonato de potasio (66.2 mg, 0.479 mmol) en 1,4-dioxano (1.4 mL) y agua (0.350 mL) se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con DCM, luego se lavó con agua (3x10 mL) y se secó con una frita hidrófoba. La solución se aplicó a una columna Flash SCX SPE de 5 g que se había equilibrado previamente con MeOH (20 mL). La columna se lavó con MeOH (20 mL) y luego con MeOH/NH3 (2M, 20 mL). La fracción de MeOH/NH3 se recogió y se evaporó el disolvente para dar una goma de color marrón cruda (72 mg). La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (15 mg, 0.033 mmol, 21 %) como una goma de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.07 min, [MH]+ = 455.
Ejemplo 104: rac-5-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-il)-W-metilpicolinamida
Figure imgf000225_0001
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo (para una preparación véase el Intermedio 102, 75 mg, 0.160 mmol), carbonato de potasio (66.2 mg, 0.479 mmol), PdCb(dppf) (17.53 mg, 0.024 mmol) y N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) picolinamida (50.2 mg, 0.192 mmol) en 1,4-dioxano (1.400 mL) y agua (0.35 mL) se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo luego se disolvió en DCM. Esta solución se lavó con agua (3 x 10 mL), se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar una goma de color rojo oscuro. Las muestras se disolvieron en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y se purificaron mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo. La muestra se disolvió en MeOH (2 mL) y se aplicó a una columna Flash SCX SPE de 2 g que se había equilibrado previamente con MeOH (10 mL). La columna se lavó con MeOH (10 mL) y luego con MeOH/NH3 (2M, 10 mL). La fracción de MeOH/NH3 se recogió y se evaporó el disolvente para dar el producto (14 mg, 0.031 mmol, 19%) como una goma de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.09 min, [MH]+ = 456.
Ejemplo 105: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil)-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000225_0002
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo (para una preparación véase el Intermedio 102, 75 mg, 0.160 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (45.1 mg, 0.192 mmol), PdCb(dppf) (17.53 mg, 0.024 mmol) y carbonato de potasio (66.2 mg, 0.479 mmol) en 1,4-dioxano (1.4 mL) y agua (0.35 mL) se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se concentró in vacuo. La muestra se diluyó con DCM (7 mL), se lavó con agua (3x10 mL) y se secó a través de una frita hidrófoba. La solución se aplicó a una columna Flash SCX SPE de 5 g que se había equilibrado previamente con MeOH. La columna se lavó con MeOH y luego con MeOH/NH3 (2M). La fracción de MeOH/NH3 se recogió y se evaporó el disolvente para dar una goma de color marrón. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAp (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (25.1 mg, 0.059 mmol, 37%) como una goma clara. Lc MS (2 min Fórmico): Rt = 1.27 min, [MH]+ = 429.
Ejemplo 106: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000225_0003
Una solución de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo trifluorometanosulfonato (para una preparación véase el Intermedio 102, 55 mg, 0.117 mmol), 1 -etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (31 mg, 0.140 mmol), PdCb(dppf) (13 mg, 0.018 mmol) y carbonato de potasio (49 mg, 0.355 mmol) en agua (0.250 mL) y 1,4-dioxano (1 mL) se calentó durante 1 h a 100 °C. La mezcla se concentró in vacuo y se separó entre DCM (10 mL) y agua (10 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL), se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. La muestra se disolvió en DMSO:MeOH (1:1, 1 mL) y se purificó mediante 2 * MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (5.6 mg, 12%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.14 min, [MH]+ = 416
Ejemplo 107: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(3-metilpiperazin-1-il)-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000226_0001
A una solución de 4-((rac-6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para a una preparación (véase el Intermedio 103, 11 mg, 0.021 mmol) en 1,4-dioxano (0.1 mL) se le añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (0.212 mL, 0.847 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en un recipiente cerrado durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno y luego se disolvió en MeOH (1 mL). La solución se aplicó directamente a una columna Flash SCX SPE de 2 g que se había equilibrado previamente con MeOH. La columna se lavó con MeOH (6 mL) y luego con MeOH/NH3 (2M, 6 mL). El MeOH/NH3 La fracción se concentró bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto (7.1 mg, 0.017 mmol, 80%) como una goma de color amarillo. Esta era una mezcla racémica de diastereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.78 min, [MH]+ = 420.
Ejemplo 108: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-6-(piperazin-1 -il)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000226_0002
Una solución de 4-((6S,7R,8R)-5-acet¡l-6-c¡cloprop¡l-7-met¡l-8-(fen¡lam¡no)-5,6,7,8-tetramdro-1,5-naft¡r¡d¡n-2-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 104, 12 mg, 0.024 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (250 pl, 1.000 mmol) en 1,4-dioxano (0.1 mL) se agitó en un recipiente cerrado a t.a. durante 1 h. La muestra se concentró bajo una corriente de nitrógeno, luego se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (5.4 mg, 0.013 mmol, 56%) como una goma transparente.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 406.
Ejemplo 109: rac-7-('(2S,3R,4R)-6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-ciclopropil-3-metil1-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000226_0003
Una mezcla de (1-((6S,7R,8R)-5-acet¡l-6-c¡cloprop¡l-7-met¡l-8-(fen¡lam¡no)-5,6,7,8-tetramdro-1,5-naft¡r¡d¡n-2-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-tert-butilo (para un preparación véase el Intermedio 105, 8 mg, 0.015 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.2 mL, 0.800 mmol) en 1,4-dioxano (0.1 mL) se agitó a t.a. en un recipiente cerrado durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno y luego se disolvió en MeOH (1 mL). La solución se aplicó directamente a una columna Flash SCX SPE de 2 g que se había equilibrado previamente con MeOH. La columna se lavó con MeOH (6 mL) y luego con MeOH/NH3 (2M, 6 mL). El MeOH/NH3 La fracción se concentró bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto (2.1 mg, 5.01 pmol, 33%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 420.
Ejemplo 110: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-4-(fenilamino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000227_0001
Una mezcla de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 109, 63.4 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba)3 (8.79 mg, 9.59 pmol), tert-butóxido de sodio (27.7 mg, 0.288 mmol), DavePhos (7.55 mg, 0.019 mmol) y bromobenceno (0.021 mL, 0.195 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL) se calentó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y luego se concentró in vacuo. La muestra se disolvió en DMSO:MeOH (1:1, 2 x 1 mL) y se purificó mediante 2 x MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo. La muestra se purificó en una columna de fenilo Zorbax SB (150 mm x 21.2 mm, 7.0 pm) a una tasa de flujo de 20 mL/min. La elución en gradiente se llevó a cabo a temperatura ambiente, con las fases móviles como (A) agua que contenía 0.1 % (v/v) de TFA y (B) acetonitrilo. La detección UV fue una señal sumada de una longitud de onda de 210 nm a 400 nm. Las fracciones apropiadas se secaron bajo una corriente de nitrógeno y se combinaron para dar el producto (19.3 mg, 25%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 407.
Ejemplo 111: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000227_0002
Una mezcla de rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 100, 500 mg, 1.816 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0.248 mL, 2.179 mmol), DavePhos (71.5 mg, 0.182 mmol), Pd2(dba)3 (83 mg, 0.091 mmol) y tert-butóxido de sodio (262 mg, 2.72 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se calentó a 100 °C bajo nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. Luego se evaporó el disolvente in vacuo. El material crudo se disolvió en DCM, se cargó en un cartucho de sílice de 100 g y se purificó con un gradiente de 0-75 % de ciclohexano/(1 % de NEt3/acetato de etil) sobre 10 CVs. Las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo para dar el producto (445 mg, 1.214 mmol, 66.9%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 367.
Ejemplo 112: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidroxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000227_0003
Una mezcla de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 111, 455 mg, 1.242 mmol), yoduro de sodio (1117 mg, 7.45 mmol) y TMSCI (0.952 mL, 7.45 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó bajo nitrógeno a 45°C. °C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se concentró in vacuo. A continuación, la muestra se disolvió en MeOH y se aplicó directamente a una columna Flash SCX SPE de 20 g que se había equilibrado previamente con MeOH (20 mL). La columna se lavó con MeOH (20 mL) y luego con MeOH/NH3 (2M, 20 mL). El MeOH/NH3 La fracción se concentró bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto (400 mg, 1.135 mmol, 91%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 353.
Ejemplo 113: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000228_0001
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-((6-metilpiridin-2-il)amino)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-ilo (188.5 mg, 0.389 mmol), Pd(dppf)Cl2 (216 mg, 0.264 mmol), ácido fórmico (0.075 mL, 1.945 mmol) y trietilamina (0.325 mL, 2.334 mmol) en DMF (7 mL) se agitó a 60 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se aplicó directamente a una columna Flash SCX SPE de 20 g que se había equilibrado previamente con MeOH (20 mL). La columna se lavó con MeOH y luego con MeOH/NH3 (2M, 20 mL). El MeOH/NH3 (20 mL) se combinaron las fracciones y se concentraron al vacío. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (86.3 mg, 0.257 mmol, 65.9%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [MH]+ = 337.
Ejemplos 114a y 114b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (114a) y 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (114b)
Figure imgf000228_0002
rac-1-((2S,3R,4R)-2-C¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡dro-1,5-naft¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación, véase el Ejemplo 113, 86 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak IA de 250 x 30 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptanos (más isopropilamina al 0.2 %) a una tasa de flujo de 35 mL/min. Las fracciones del pico 1/enantiómero A se recogieron entre 7.5 y 8.5 min. Las fracciones del pico 2/enantiómero B se recogieron entre 11.5 y 14 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (35 mg) y el Enantiómero B (43 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 114a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IA de 250 x 4 . 6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano (más isopropanol al 0.2 %) a 1 mL/min - Rt 7.0 = min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 114b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IA de 250 x 4 . 6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptanos (más isopropanol al 0.2 %) a 1 mL/min - Rt = 9.5 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 115: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-d¡met¡l-4-(fen¡lam¡no)-3,4-d¡h¡dro-1,7-naft¡r¡d¡n-1(2Hform¡ato de)-il)etanona
Figure imgf000229_0001
En atmosfera de n¡trogeno, a una soluc¡on de bromobenceno (0.047 mL, 0.445 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 mL) se añad¡eron rac-7-('(2S,3R,4R)-4-am¡no-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro-1,7-naft¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 114, 108.5 mg, 0.297 mmol), BrettPhos (15.94 mg, 0.030 mmol), Pd2(dba)3 (13.59 mg, 0.015 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (42.8 mg, 0.445 mmol). Ut¡l¡zando un reactor de m¡croondas, la soluc¡ón se ag¡tó y se ¡rrad¡ó con m¡croondas para mantener una temperatura de 110 °C durante 30 m¡n. La soluc¡ón se transf¡r¡ó a otro vial de m¡croondas de 2-5 mL usando una jer¡nga, se añad¡eron bromobenceno (0.047 mL, 0.445 mmol), Pd2(dba)3 (13.59 mg, 0.015 mmol), BrettPhos (15.94 mg, 0.030 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (42.8 mg, 0.445 mmol), la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó y se ¡rrad¡ó con m¡croondas para mantener una temperatura de 110 °C. durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el f¡ltrado in vacuo. El res¡duo se cargó en un cartucho SNAP de 25 g y se pur¡ficó por cromatografía en columna ut¡l¡zando un grad¡ente de 0-100 % de acetato de et¡lo en c¡clohexano durante 10 CV, segu¡do de 100 % de acetato de etilo durante 10 CV. Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y evaporaron in vacuo para produc¡r un res¡duo color amar¡llo. Este res¡duo se pur¡f¡có por MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y evaporaron in vacuo para proporc¡onar el producto como un sól¡do color marrón (4.2 mg).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.74 m¡n, [MH]+ = 296
Ejemplo 116: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-(fen¡lam¡no)-3,4-d¡h¡dro-1,7-naft¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000229_0002
A un tubo de ensayo se añad¡eron rac-1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1,7-naft¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 118, 46.3 mg, 0.189 mmol), bromobenceno (0.030 mL, 0.226 mmol), Pd2(dba)3 (8 . 6 4 mg, 9.44 pmol), tert-butóx¡do de sod¡o (27.2 mg, 0.283 mmol), DavePhos (7.43 mg, 0.019 mmol) y 1,4-d¡oxano (2.5 mL). A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se calentó y se agitó a 100 °C durante 4 h. Después de enfr¡ar a t.a., la mezcla de reacc¡ón se filtró a través de una capa de Cel¡te (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el f¡ltrado in vacuo. El res¡duo se pur¡f¡có por MDAP (HpH). Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y evaporaron al vacío para dar un sól¡do blanco. El sól¡do se d¡solv¡ó en DCM, se cargó en un cartucho SNAP de 10 g y se pur¡f¡có por cromatografía en columna ut¡l¡zando un grad¡ente de 0-100 % de acetato de et¡lo en c¡clohexano. Las fracc¡ones deseadas se comb¡naron y evaporaron al vacío para dar el producto como un sól¡do ¡ncoloro (1.7 mg). LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.85 m¡n, [MH]+ = 322.
Ejemplo 117: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡dro-1,7-naft¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000229_0003
A un tubo de ensayo se añadieron rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 118, 56.4 mg, 0.230 mmol), 2-cloro-6-metilpiridina (0.022 mL, 0.276 mmol), Pd2(dba)3 (10.53 mg, 0.011 mmol), tert-butóxido de sodio (33.1 mg, 0.345 mmol), DavePhos (9.05 mg, 0.023 mmol) y 1,4-dioxano (2.5 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100 °C durante 4 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El residuo se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar el producto como un sólido blanco (5.9 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.50 min, [MH]+ = 337
Ejemplo 118: rac-7-((2S,3R,4R)-3-metil-4-(fenilamino)-2-propil-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000230_0001
A un vial de 0.5 a 2 mL que contiene una suspensión de rac-1-((2S,3R,4R)-4-Amino-3-metil-2-propil-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 122, 50 mg, 0.202 mmol), DavePhos (9 mg, 0.023 mmol), Pd2dba3 (10 mg, 10.92 pmol) y tert-butóxido de sodio (20 mg, 0.208 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1.5 mL) se añadió bromobenceno (26 pl, 0.247 mmol). El vial se selló y la solución se burbujeó con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó en un microondas utilizando ajustes para mantener una temperatura de 110 °C durante 45 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria dejando un residuo color amarillo que se purificó por MDAP (HpH). Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria para dar el producto como un aceite incoloro que solidificó (4.8 mg, 0.015 mmol, 7%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.89 min, [MH]+ = 324.
Ejemplo 119: rac-7-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000230_0002
A un matraz que contiene rac-1-((2S,3S,4S)-2-c¡cloprop¡l-4-h¡drox¡-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación véase el Intermedio 124a, 35 mg, 0.143 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1 mL), se añadió fenol (13.70 mg, 0.146 mmol) y trifenilfosfina (37.4 mg, 0.143 mmol) a t.a. Se añadió DIAD (0.03 mL, 0.143 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min a t.a. Se añadió más fenol (13.7 mg, 0.146 mmol) y la reacción se agitó durante 1.5 h adicional y luego se dejó reposar durante la noche. Se añadió más fenol (13.7 mg, 0.146 mmol), seguido de trifenilfosfina (23 mg) y DIAD (14 uL). La reacción se dejó en agitación durante 1.5 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (20 mL) y EtOAc (20 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con más EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite de color amarillo. Este se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílice (10 g). Se eluyó con EtOAc al 0-60 %/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo para producir el producto deseado como un aceite de color amarillo pálido. Este se recogió en DMSO/MeOH (1:1) y se purificó adicionalmente mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (7 mg, 0.023 mmol, 16%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.29 min, MH+ = 322.
Ejemplo 120: rac-7-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000231_0001
rac-1-f(2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-hidroxi-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación vease el Intermedio 124b, 50 mg, 0.204 mmol) se disolvió en W,W-dimetilformamida (DMF) (1 mL) a temperatura ambiente. Luego se añadió hidruro de sodio (20 mg, 0.51 mmol) en 1 porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió gota a gota 2-fluoro-6-metilpiridina (68 mg, 0.611 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante ~2 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O (10 mL). Los orgánicos se extrajeron en Et2O (20 mL) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O (2 x 20 mL). Luego, los extractos orgánicos combinados se lavaron con más H2O (2 x 20 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo para producir el producto crudo como un aceite incoloro. Esto se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice de 10 g. Este se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0 - 50 % de EtOAc/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (18 mg, 0.054 mmol, 27%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.34 min, [MH]+ = 336.
Ejemplo 121: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-d¡met¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡lamino)-3,4-d¡h¡drogu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000231_0002
A un tubo de ensayo se añadieron rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, vease el Intermedio 6, 47.3 mg, 0.217 mmol), 2-bromopiridina (0.025 mL, 0.260 mmol), Pd2(dba)3 (9.92 mg, 10.83 pmol), tert-butóxido de sodio (31.2 mg, 0.325 mmol), DavePhos (8.53 mg, 0.022 mmol) y 1,4-dioxano (2.5 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100 °C en un reactor Green House durante 3 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite (se enjuagó con EtOAc). Luego se evaporó el filtrado in vacuo. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro (47.9 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.54 min, [MH]+ = 296.
Ejemplo 122: rac-7-((2S,3R,4R)-2-et¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)amino)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000231_0003
La 2-bromo-6-metilpiridina (0.355 mL, 3.10 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 10, 360 mg, 1.550 mmol), Dave Phos (60.9 mg, 0.155 mmol), Pd2(dba)3 (85 mg, 0.093 mmol), tert-butóxido de sodio (208 mg, 2.169 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo y se dejó en agitación a 100 °C durante 4 h. La reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 18 h adicional y luego se trató con más Pd2(dba)3 (85 mg, 0.093 mmol) y DavePhos (60.9 mg, 0.155 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 24 h. La reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó usando una frita hidrófoba y se concentró hasta un sólido color marrón. Este sólido se purificó usando una columna de sílice de 25 g, eluir: 0-50% EtOAc:ciclohexano. Las fracciones limpias se combinaron y concentraron para dejar el producto como un sólido color marrón claro (167 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 324.
Ejemplo 123: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metiloxazol-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000232_0001
A una solución de bromuro de cianógeno (21.68 mg, 0.205 mmol) y carbonato de sodio (43.4 mg, 0.409 mmol) en THF (2 mL) a -20 °C se le añadió rac-1-((2S,3R,4R)-4 -amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (Para una preparación, véase el Intermedio, 50 mg, 0.205 mmol). La mezcla se agitó a -20 °C durante 2 h, luego se dejó calentar a t.a., se añadió más bromuro de cianógeno (21.68 mg, 0.205 mmol) y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró. Al filtrado se le añadió agua (2 mL), 1-hidroxipropan-2-ona (0.028 mL, 0.41 mmol) y NaOH 1M (0.2 mL) y la reacción se calentó a 120 °C durante 3 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporó para dar el producto crudo. Las muestras se purificaron mediante MDAP (HpH) para dar el producto (7 mg) como un aceite transparente. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 326.
Ejemplo 124: rac-7-('(2S,3R,4R)-4-((3-(aminometil)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, clorhidrato
Figure imgf000232_0002
3-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)benc¡lcarbamato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 127, 165 mg, 0.367 mmol) se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con ácido clorhídrico 4 M (3 mL, 12.00 mmol) en 1,4-dioxano. La reacción se agitó a t.a. durante 3 h. El disolvente y el exceso de HCl se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX de 5 g y se lavó con DCM y luego con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2M en MeOH y este filtrado básico se concentró para dejar el producto crudo. La purificación se llevó a cabo utilizando MDAP (Fórmico). La evaporación de las fracciones recogidas dio el producto. Este se disolvió en DCM (0.5 mL) y se trató con HCl 1M en Et2O (0.1 mL). Se trituró el sólido resultante y se trasladó con pipeta cuidadosamente el disolvente. El sólido resultante se secó en el horno de vacío para dejar el producto sal HCl como un sólido color bronce (28 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 350.
Ejemplo 125: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W,W-dimetilbenzamida
Figure imgf000232_0003
PD2(dba)3 (37.6 mg, 0.041 mmol), DavePhos (32.3 mg, 0.082 mmol), tert-butóx¡do de sodio (59.2 mg, 0.616 mmol) y 4-bromo-W,W-dimetilbenzamida (94 mg, 0.411 mmol) se añadieron todos a un vial de microondas de 0,5-2,0 mL. A esto se le añadió rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 50.2 mg, 0.205 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL). Se selló el recipiente y, después de agitar la mezcla de reacción, se calentó en un calentador de microondas a 120 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo para dar un aceite de color amarillo oscuro. El residuo crudo se recogió en diclorometano y se cargó en una columna instantánea de sílice de 25 g y se eluyó en acetato de etilo al 60-100% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un polvo cristalino amarillo pálido (59.1 mg, 66.1%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.96 min, [MH]+ = 392.
Ejemplo 126: rac-7-((2S,3R,4R)-4-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000233_0001
rac-1-((2S,3R,4R)-4-Amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 205 mg, 0.839 mmol) se añadió a un recipiente de reacción en 1,4-dioxano anhidro (5 mL). se añadieron 2-bromo-5-cloropiridina (242 mg, 1.259 mmol), DavePhos (66.0 mg, 0.168 mmol), tert-butóxido de sodio (242 mg, 2.52 mmol) y Pd2(dba)3 (115 mg, 0.126 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 1 h bajo N2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (3x10 mL). Los filtrados combinados se lavaron con agua (2 x 40 mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 665 mg de un sólido color naranja/marrón crudo. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (25 g, eluyendo con amoníaco metanólico al 0-2,5 %/DCM). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 256 mg de producto como un sólido color naranja. Este todavía tenía una pureza insuficiente, por lo que se purificó por cromatografía sobre sílice (10 g, eluyendo con 0-25% de acetato de etilo/ciclohexano). Las fracciones que contenían principalmente producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 160 mg de producto (160 mg, 0.450 mmol, 53.6%) como un sólido color naranja. Las fracciones que contenían producto con una impureza sustancial se combinaron y concentraron in vacuo para dar 139 mg de producto impuro (139 mg, 0.391 mmol, 46.6 %) como un sólido color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [Mh ]+ = 356.
Ejemplo 127: ácido rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico
Figure imgf000233_0002
Una muestra de 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoato de racmetilo (para una preparación véase el Intermedio 128, 66 mg, 0.174 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y se le añadió hidróxido de sodio (2M) (0.5 mL, 1.0 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 90 min. La mezcla continuó agitando a 60 °C durante 2 h 30 min. La mezcla continuó agitando a 60 °C durante 68 h adicionales. Se continuó agitando la mezcla a 60 °C y se añadieron 0.25 mL de hidróxido de sodio (2M), y se continuó agitando la mezcla a 60 °C. La reacción no prosiguió más. Se añadieron otros 0.75 mL de hidróxido de sodio (2M) y 0.25 mL de acetonitrilo y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se neutralizó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo en acetato de etilo. La capa acuosa se lavó 2 veces más con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para producir un aceite de color amarillo oscuro.
El residuo se recogió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (10.6 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.94 min, [MH]- = 363.
Ejemplo 128: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo
Figure imgf000234_0001
A un matraz seco bajo nitrógeno se añadió rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 1450 mg, 0.205 mmol), 6-bromo-2-metilnicotinonitrilo (48.4 mg, 0.246 mmol), DavePhos (32.2 mg, 0.082 mmol), Pd2(dba)3 (37.5 mg, 0.041 mmol) y tert-butóxido de sodio (59.0 mg, 0.614 mmol). A esto se le añadió 1,4-dioxano (4 mL) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante -15 min. A continuación, la mezcla se calentó durante 2 horas a 90 °C bajo nitrógeno. Se añadieron 33.0 mg más de 6-bromo-2-metilnicotinonitrilo y la mezcla continuó agitando a 90 °C durante 2 h adicional bajo nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de un cartucho de Celite de 2.5 g, se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo para obtener un aceite de color naranja oscuro. El residuo se recogió en diclorometano, se cargó en una columna instantánea de sílice de 25 g y se eluyó mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 5%-40% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite de color amarillo (26.1 mg, 0.072 mmol, 35.4%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 361.
Ejemplo 129: rac-2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000234_0002
rac-1-((2S,3R,4R)-4-Amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 48 mg, 0.196 mmol) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1.5 mL) y se transfirió a un recipiente de microondas de 0,5-2,0 mL. A esto se añadió 2-cloropirimidin-5-carbonitrilo (54.8 mg, 0.393 mmol) y DIPEA (0.103 mL, 0.589 mmol). El recipiente se selló y la reacción se calentó en un calentador de microondas a 200 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (19.8 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.93 min, [MH]+ = 348.
Ejemplo 130: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dietil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000234_0003
A un vial para microondas que contiene una solución de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dietil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 133, 42 mg, 0.170 mmol) se añadió 2-bromo-6-metilpiridina (0.039 mL, 0.341 mmol) y tert-butóxido de sodio (49.2 mg, 0.511 mmol) y el vial evacuado y rellenado con N2 (x2). A esto se añadió DavePhos (26.8 mg, 0.068 mmol) y Pd2(dba)3 (31.2 mg, 0.034 mmol) y luego la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 40 min en un calentador de microondas. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y se lavó con EtOAc (30 mL). El filtrado se concentró in vacuo y el material crudo se disolvió en diclorometano. Este material crudo se cargó en una columna instantánea de sílice de 10 g y se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 0% - 40% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto como un aceite de color amarillo (57 mg, 0.169 mmol, 99%).
Se retuvo una muestra de 7.4 mg en caso de que la purificación adicional no tuviera éxito. El resto se recogió en 0.9 mL de DMSO/MeOH (1:1) y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (31 mg, 0.092 mmol, 53.9%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.72 min, [MH]+ = 338.
Ejemplo 131: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000235_0001
A un recipiente de reacción tert-butóxido de sodio (838 mg, 8.72 mmol), Pd2(dba)3 (300 mg, 0.327 mmol), DavePhos (172 mg, 0.436 mmol) y rac-(2S,3R,4R)-etilo 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (para una preparación, véase el Intermedio 195, 690 mg, 2.181 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano (25 mL). Se añadió 2-bromo-6-metilpiridina (0.372 mL, 3.27 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 2.5 h bajo nitrógeno a 100 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar 1.109 g de producto crudo. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (50 g, eluyendo con amoníaco 2M en metanol/DCM 0-20%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 303 mg del producto como un sólido de color amarillo/marrón. Se disolvieron 30 mg de esto en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificaron mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar 4 mg del producto.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 380.
Ejemplo 132: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,W,3-trimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000235_0002
A un recipiente de reacción se añadió cloruro de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonilo (para una preparación, véase el Intermedio 196, 117 mg, 0.294 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL). El recipiente se puso bajo una atmósfera inerte (N2 ) y la solución se dejó en agitación. Se disolvió clorhidrato de dimetilamina (620 mg, 7.60 mmol) en acetonitrilo (12 mL) y se añadió DIPEA (2.260 mL, 12.94 mmol), esta solución se añadió lentamente a la solución en agitación. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró in vacuo y se recogió en DCM (15 mL), se lavó con agua ( 2 x 15 mL) y se separó. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo para dar 117 mg de un sólido color naranja/marrón. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (10 g, eluyendo con 0-8 % de metanol/DCM durante 15 CV). Las fracciones que contenían principalmente producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 23 mg de producto. Las fracciones que contenían producto con alguna impureza se combinaron y concentraron in vacuo para dar 58 mg de producto menos puro. Este segundo lote se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSo 1:1 y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar 27 mg de producto. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.61 min, [MH]+ = 406.
Ejemplo 133: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000236_0001
A un recipiente de reacción que contiene cloruro de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonilo (para una preparación véase el Intermedio 196 93 mg, 0.234 mmol). Se añadieron amoniaco 0.5 M en 1,4-dioxano (10 mL, 5.00 mmol) y DIPEA (0.898 mL, 5.14 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 15 min a temperatura ambiente bajo N2. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (25 g, eluyendo con metanol al 0-5 %/DCM). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 13 mg de producto como un sólido blanquecino. Este era insuficientemente puro, por lo que la columna se corrió nuevamente eluyendo con metanol/DCM 0-7%. Las fracciones que contenían el material de partida (el ácido) se combinaron y concentraron in vacuo para dar 49 mg de material de partida recuperado. Las fracciones que contenían el producto se disolvieron en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificaron mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para dar 4 mg de producto (4 mg, 10.57 pmol, 4.52 %) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 379.
Ejemplo 134: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000236_0002
(2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)carbamato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 138, 11.6 mg, 0.020 mmol) se disolvió en diclorometano (DCM) (1 mL) en un matraz y se selló. A esto se añadió cuidadosamente ácido trifluoroacético (250 pL, 3.24 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 2 h a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se evaporó in vacuo. El residuo se recogió en metanol y se cargó en un cartucho SCX de 2 g que se había humedecido previamente con metanol. La columna se eluyó con 3 CV de metanol, seguido de otros 3 CV de NH32M en metanol. La fracción metanólica de amoníaco se concentró in vacuo para proporcionar un vidrio incoloro (10.9 mg, 0.020 mmol, 100%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 469.
Ejemplo 135: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000236_0003
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2HSe dispensó)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 140, 70 mg, 0.190 mmol) se dispensó en un matraz de fondo redondo y se trató con DavePhos (7.48 mg, 0.019 mmol), Pd2(dba)3 (26.1 mg, 0.028 mmol), tert-butóxido de sodio (54.8 mg, 0.570 mmol), 1,4-dioxano (12 mL) y 2-bromo-6-metilpiridina (0.044 mL, 0.380 mmol). La reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 16 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se sometió a partición entre agua y DCM, la capa acuosa se extrajo con más DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando un hidrófobo. Fritar y concentrar a una goma. Esto se purificó usando un eluido de columna de sílice de 10 g: 0-50% EtOAc:ciclohexano. No eluyó nada, por lo que la columna se corrió de nuevo MeOH al 0-5 %:DCM, se eluyó un pico principal y las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto, pero aún estaba impuro.
0-5% de MeOH:DCM. Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto (48 mg) como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 460.
Ejemplo 136a y 136b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (136a) y 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (136b)
Figure imgf000237_0001
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 135, -40 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak IA de 250 x 20 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a una tasa de flujo de 20 mL/min. Las fracciones del Pico 1/Enantiómero A se recogieron entre 21 y 26 min, y las fracciones del Pico 2/Enantiómero B se recogieron entre 32 y 39 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (12 mg) y el Enantiómero B (14 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 136a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IA de 250 x 4 . 6 mm eluyendo con etanol al 15 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 17.5 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 136b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IA de 250 x 4 . 6 mm eluyendo con etanol al 15 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 23.5 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 137: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000237_0002
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2HSe dispensó)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 140, 70 mg, 0.190 mmol) se dispensó en un matraz de fondo redondo y se trató con DavePhos (7.48 mg, 0.019 mmol), Pd2(dba)3 (26.1 mg, 0.028 mmol), tert-butóxido de sodio (54.8 mg, 0.570 mmol), 1,4-dioxano (12 mL) y 2-bromo-5-metilpirazina (65.7 mg, 0.380 mmol) la reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 16 h. Se añadió más 2-bromo-5-metilpirazina (65.7 mg, 0.380 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se sometió a partición entre agua y DCM, la fase acuosa se extrajo con más DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se concentraron hasta obtener una goma. Esto se purificó usando un eluido de columna de sílice de 10 g: 0-50% EtOAc:ciclohexano. No eluyó nada, por lo que la columna se corrió de nuevo con MeOH al 0­ 5 %:DCM, se eluyó un pico principal y las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto, pero éste seguía siendo impuro. Por lo tanto, esto se purificó aún más usando una columna de sílice de 10 g, eluido: 0-5% 2M NH3/MeOH:DCM, las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto (36 mg) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.86 min, [MH]+ = 461.
Ejemplo 138a y 138b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (138a) y 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (138b)
Figure imgf000238_0001
rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Ejemplo 137, 38 mg) se sometió para separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 30 mm eluyendo con etanol al 50 % en heptano a un flujo velocidad de 30 mL/min. Las fracciones del Pico 1/Enantiómero A se recogieron entre 9 y 12 min, y las fracciones del Pico 2/Enantiómero B se recogieron entre 24 y 34 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (13 mg) y el Enantiómero B (9 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 138a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 50 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 7.0 min. >99% de ee por UV.
Este contenía -10 % de impurezas, por lo que se purificó adicionalmente mediante HPLC en una columna Atlantis T3 OBD, 150 x 19 mm, 5 um utilizando un sistema de disolvente graduado de 10-99 % de MeCN en 0.1 % v/v de ácido fórmico/agua a una tasa de flujo de 20 mL/min. El producto eluyó a los 13.4 min. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para dejar el producto (3.9 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.86 min, [MH]+ = 461.
Enantiómero B, Ejemplo 138b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 50 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 16.5 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 139: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000238_0002
Una solución de rac-1-f(2S,3R,4R)-4-am¡no-6-fluoro-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡mdroqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación véase el Intermedio 143, 82 mg, 0.347 mmol), DavePhos (13.66 mg, 0.035 mmol), 4-bromobenzonitrilo (76 mg, 0.416 mmol), Pd2(dba)3 (15.89 mg, 0.017 mmol) y tert-butóxido de sodio (66.7 mg, 0.694 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo luego se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2x1 mL) y MDAP purificado (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (50 mg, 0.148 mmol, 43%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.01 min, [MH]+ = 338.
Ejemplo 140: rac-7-((2S,3R,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000239_0001
Una solución de rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-6-fluoro-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nolin-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación véase el Intermed¡o 143, 97 mg, 0.411 mmol), DavePhos (16.16 mg, 0.041 mmol), 2-bromo-5-met¡lp¡raz¡na (71.0 mg, 0.411 mmol), Pd2(dba)3 (18.80 mg, 0.021 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (79 mg, 0.821 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 mL) se ag¡tó bajo n¡trógeno a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a t.a., se f¡ltró a través de Cel¡te y se enjuagó con acetato de et¡lo. El d¡solvente se evaporó al vacío, se d¡solv¡ó en MeOH:DMSO 1:1 y se pur¡f¡có med¡ante MDAP (HpH). Las fracc¡ones aprop¡adas se comb¡naron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (20 mg, 0.061 mmol, 15%). LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.83 m¡n, [MH]+ = 329.
Ejemplo 141: rac-7-((2S,3R,4R)-6-fluoro-4-((5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2,3-d¡met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000239_0002
Una soluc¡ón de rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 143, 93 mg, 0.394 mmol), DavePhos (15.49 mg, 0.039 mmol), 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na (69.3 mg, 0.394 mmol), Pd2(dba)3 (18.02 mg, 0.020 mmol) y tert-butóx¡do de sod¡o (76 mg, 0.787 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 mL) se agitó bajo n¡trógeno a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a t.a., se f¡ltró a través de Cel¡te y se enjuagó con acetato de et¡lo. El d¡solvente se evaporó in vacuo y las muestras se d¡solv¡eron en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se pur¡f¡caron por MDAP (HpH). Las fracc¡ones aprop¡adas se comb¡naron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (32 mg, 0.097 mmol, 25%).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.90 m¡n, [MH]+ = 332.
Ejemplo 142: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-fluoro-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000239_0003
Una soluc¡ón de rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 143, 86 mg, 0.364 mmol), 5-clorop¡raz¡n-2-carbon¡tr¡lo (102 mg, 0.728 mmol) y DIPEA (0.127 mL, 0.728 mmol) en NMP (1.5 mL) se calentó en un m¡croondas a 200 °C durante 1 h. La soluc¡ón se apl¡có d¡rectamente y se pur¡f¡có por MDAP (fórm¡co). Las fracc¡ones aprop¡adas se comb¡naron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (30 mg, 0.088 mmol, 24%). LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.88 m¡n, [MH]+ = 340.
Ejemplo 143: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-fluoro-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000240_0001
Una solución de rac-7-f(2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 143, 90 mg, 0.381 mmol), 6-fluoronicotinonitrilo (93 mg, 0.762 mmol) y DIPEA (0.133 mL, 0.762 mmol) en NMP (1 mL) se calentó en el microondas a 200 °C durante 30 min. La solución se purificó directamente por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (41 mg, 0.121 mmol, 32%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 339.
Ejemplo 144: rac-7-('(2S,3R,4R)-6-fluoro-2,3-d¡met¡l-4-((4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)amino)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000240_0002
Una solución de rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-6-fluoro-2,3-d¡met¡l-3,4-dih¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación véase el Intermedio 143, 85 mg, 0.360 mmol), 2-cloro-4-metilpirimidina (92 mg, 0.719 mmol) y DIPEA (0.126 mL, 0.719 mmol) en NMP (1.5 mL) se calentó en un microondas a 200 °C durante 1 h. La solución se purificó directamente por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (50 mg, 0.152 mmol, 42%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.79 min, [MH]+ = 329.
Ejemplo 145: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-fluoro-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-il)am¡no)-W-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000240_0003
Una solución de rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-6-fluoro-2,3-d¡met¡l-3,4-dih¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 143, 80 mg, 0.339 mmol), DavePhos (13.32 mg, 0.034 mmol), 4-bromo-N-metilbenzamida (87 mg, 0.406 mmol), tert-butóxido de sodio (65.1 mg, 0.677 mmol) y Pd2(dba)3 (15.50 mg, 0.017 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo y la muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (20 mg, 0.054 mmol, 16%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.82 min, [MH]+ = 370.
Ejemplo 146a y 146b: 1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (146a) y 1-((2R,3S,4S)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (146b)
Figure imgf000241_0001
rac-1-((2S,3R,4R)-2-Etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 61, -130 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 30 mm eluyendo con etanol al 5 % en heptano a una tasa de flujo de 30 mL/min. Las fracciones del Pico 1/Enantiómero A se recogieron entre 7 y 9 min, y las fracciones del Pico 2/Enantiómero B se recogieron entre 10.5 y 12.5 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (63 mg) y el Enantiómero B (60 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 146a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 5 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 7.0 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 146b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 5 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 10.3 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 147a y 147b: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo (147a) y 4-(((2R,3S,4S)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo (147b)
Figure imgf000241_0002
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo (para una preparación véase el Ejemplo 62, -70 mg) se sometió para separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak OD-H de 250 * 30 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a una tasa de flujo de 30 mL/min. Las fracciones del Pico 1/Enantiómero A se recogieron entre 12 y 14 min, y las fracciones del Pico 2/Enantiómero B se recogieron entre 15.5 y 17.5 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (29 mg) y el Enantiómero B (29 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 147b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralcel OD-H de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 10 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 147a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralcel OD-H de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 12 min, >96 % de ee por UV.
Ejemplo 148: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000242_0001
A un recipiente de reacción se añadieron 2-bromo-4-metilpirimidina (159 mg, 0.919 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 40, 115 mg, 0.459 mmol), tert-butóxido de sodio (132 mg, 1.378 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (63.1 mg, 0.069 mmol) y DavePhos (36.2 mg, 0.092 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 16 h bajo N2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los filtrados combinados se lavaron con agua (2 x 35 mL, se añadieron 10 mL de salmuera a cada lavado) y se pasaron a través de una frita hidrófoba antes de concentrarlos in vacuo para dar 615 mg de goma de color naranja cruda. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (25 g, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/ciclohexano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 41 mg de producto como un sólido color naranja. La muestra se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar 18 mg de producto (18 mg, 0.053 mmol, 11.44 %) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.86 min, [MH]+ = 343.
Ejemplo 149: rac-7-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
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La rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 40, 100 mg, 0.400 mmol), 2-bromo -5-fluoropiridina (105 mg, 0.599 mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), tert-butóxido de sodio (115 mg, 1.199 mmol) y DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (10 mL) y se dejaron en agitación a 100 °C durante 4 h. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró a un aceite, este aceite se purificó utilizando un MDAP (Fórmico) para dar un sólido que se eluyó a través de un NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (58 mg, 0.168 mmol, 42.0 %) como un sólido color naranja.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.97 min, [MH]+ = 346.
Ejemplo 150: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000242_0003
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 40, 100 mg, 0.400 mmol) 4-bromobenzonitrilo (109 mg, 0.599 mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), tert-butóxido de sodio (115 mg, 1.199 mmol) y DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (10 mL) y se dejó en agitación a 100 °C durante 4 H. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró a un aceite, este aceite se purificó utilizando MDAP (HpH) para dar un sólido que se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (50 mg, 0.142 mmol, 35.6 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.06 min, [MH]+ = 352.
Ejemplo 151: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin 4-il)amino)-W-metilbenzamida
Figure imgf000243_0001
La rac-1-f(2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación vease el Intermedio 40, 1o0 mg, 0.400 mmol) 4-bromo- N-metilbenzamida (128 mg, 0.599 mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), tert-butóxido de sodio (115 mg, 1.199 mmol) y DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (10 mL) y se dejó en agitación a 100 °C durante 16 h, la reacción se trató con más Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 5 h adicionales. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de Celite y se concentró hasta una goma. Esta goma se purificó usando MDAP (Fórmico) para dar un sólido, este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (28 mg, 0.073 mmol, 18.28%) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.88 min, [MH]+ = 384.
Ejemplo 152: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000243_0002
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 40, 100 mg, 0.400 mmol) 2-bromo- 6-metoxipiridina (113 mg, 0.599 mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), tert-butóxido de sodio (115 mg, 1.199 mmol) y DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (10 mL) y se dejó en agitación a 100 °C durante 16 H. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de Celite y se concentró hasta una goma. Esta goma se purificó usando MDAP (Fórmico) para dar un sólido, este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (49 mg, 0.137 mmol, 34.3 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.11 min, [MH]+ = 358.
Ejemplo 153: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000243_0003
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 40, 100 mg, 0.400 mmol), 6-fluoronicotinonitrilo (98 mg, 0.799 mmol), DIPEA (0.140 mL, 0.799 mmol) y W-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 mL) se colocaron en un vial apto para microondas y se irradiaron en un microondas a 200 °C durante 2.5 h. La reacción se purificó directamente usando MDAP (Fórmico) para dar un sólido, este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (29 mg, 0.082 mmol, 20.60 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.96 min, [MH]+ = 353.
Ejemplo 154: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo
Figure imgf000244_0001
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 40, 100 mg, 0.400 mmol), 5-cloropirazina -2-carbonitrilo (111 mg, 0.799 mmol), DIPEA (0.140 mL, 0.799 mmol) y W-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 mL) se colocaron en un vial apto para microondas y se irradiaron en un microondas a 200 °C durante 2.5 h. Las reacciones se purificaron directamente usando un MDAp (Fórmico) para dar un sólido, este sólido se eluyó a través de un NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (77 mg, 0.218 mmol, 54.5 %) como un sólido color naranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.93 min, [MH]+ = 354.
Ejemplo 155: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000244_0002
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 40, 100 mg, 0.400 mmol), 2-cloro -5-metilpirazina (77 mg, 0.599 mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), tert-butóxido de sodio (115 mg, 1.199 mmol) y DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (10 mL) y se dejó en agitación a 100 °C durante 18 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de Celite y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se purificó usando MDAP (Fórmico) para dar un sólido, este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (50 mg, 0.146 mmol, 36.6 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.89 min, [MH]+ = 343.
Ejemplo 156: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000244_0003
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 146, 100 mg, 0.381 mmol), 6-fluoronicotinonitrilo (93 mg, 0.762 mmol), DlpEA (0.133 mL, 0.762 mmol) y W-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 mL) se irradiaron en un microondas a 200 °C durante 1 h. La reacción se purificó directamente usando MDAP (Fórmico) para dar un sólido. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (73 mg, 0.200 mmol, 52.5 %) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 365.
Ejemplo 157: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo
Figure imgf000245_0001
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermed¡o 146, 100 mg, 0.381 mmol), 5-clorop¡raz¡n-2-carbon¡tr¡lo (106 mg, 0.762 mmol) DIPEA (0.133 mL, 0.762 mmol) y W-met¡l-2-p¡rrol¡dona (NMP) (2 mL) se ¡rrad¡aron en un m¡croondas a 200 °C durante 30 m¡n, la reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente usando un MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (72 mg, 0.197 mmol, 51.7 %) como un sól¡do color marrón. LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.96 m¡n, [MH]+ = 366.
Ejemplo 158: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-4-((4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000245_0002
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 146, 10 0 mg, 0 . 381 mmol), 2 -cloro -4-met¡lp¡r¡m¡d¡na (98 mg, 0 . 7 6 2 mmol) DlPEA (0.133 mL, 0.762 mmol) y W-met¡l-2-p¡rrol¡dona (NMP) (2 mL) se ¡rrad¡aron en un m¡croondas a 200 °C durante 2.5 h, la reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente usando un MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do. Este sól¡do se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (13 mg, 0.037 mmol, 9.62 %) como un sól¡do color marrón claro. Lc Ms ( 2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.90 m¡n, [MH]+ = 355.
Ejemplo 159: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-4-((5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000245_0003
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el lntermed¡o 146, 100 mg, 0.381 mmol), 2-bromo -5-met¡lp¡raz¡na (99 mg, 0.572 mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (110 mg, 1.144 mmol) y DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol) se suspend¡eron en 1,4-d¡oxano (10 mL) y se dejó en ag¡tac¡ón a 100 °C durante 4 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró hasta obtener un ace¡te. Este ace¡te se pur¡f¡có usando MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do que se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (26 mg, 0.073 mmol, 19.24 %) como un sól¡do de color amar¡llo. LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.92 m¡n, [MH]+ = 355.
Ejemplo 160: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-4-((5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000246_0001
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nolin-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación véase el Intermed¡o 146, 100 mg, 0.381 mmol), 2-bromo -5-fluorop¡r¡d¡na (101 mg, 0.572 mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (110 mg, 1.144 mmol) y DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol) se suspend¡eron en 1,4-d¡oxano (10 mL) y se dejó en ag¡tac¡ón a 100 °C durante 20 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró hasta obtener un ace¡te. Este ace¡te se pur¡f¡có usando MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do que se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el MeOH se concentró y se secó para dar el producto (6 mg, 0.017 mmol, 4.40%).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.00 m¡n, [MH]+ = 358.
Ejemplo 161: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000246_0002
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Intermed¡o 146, 100 mg, 0.381 mmol), 4-bromobenzon¡tr¡lo (104 mg, 0.572 mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (110 mg, 1.144 mmol) y DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol) se suspend¡eron en 1,4-d¡oxano (10 mL) y se dejó en ag¡tac¡ón a 100 °C durante 4 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró hasta obtener un ace¡te. Este ace¡te se pur¡f¡có usando MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do que se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (30 mg, 0.083 mmol, 21.65 %) como un sól¡do blanco. LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.09 m¡n, [MH]+ = 364.
Ejemplo 162: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000246_0003
Los rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1 (2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 146, 100 mg, 0.381 mmol), 2-bromo-6-met¡lp¡r¡d¡na (98 mg, 0.572 mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (110 mg, 1.144 mmol) y DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol) se suspend¡eron en 1,4-d¡oxano (10 mL). Las reacc¡ones se dejaron en ag¡tac¡ón a 100 °C durante 16 h. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar a t.a. y se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró hasta una goma. Esta goma se purificó ut¡l¡zando un MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do que se eluyó a través de un NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (36 mg, 0.102 mmol, 26.7%).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.73 m¡n, [MH]+ = 354.
Ejemplo 163: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)-W-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000247_0001
Los rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-3,4-d¡h¡droquinol¡n-1 (2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermed¡o 146, 100 mg, 0.381 mmol) 4-bromo-N-met¡lbenzam¡da (122 mg, 0.572 mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (110 mg, 1.144 mmol) y DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol) se suspend¡eron en 1,4-d¡oxano (10 mL). La reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 100 °C durante 16 h. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar a t.a. y se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró hasta una goma. Esta goma se pur¡f¡có ut¡l¡zando un MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do que se eluyó a través de un NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (9 mg, 0.023 mmol, 5.97%).
LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.91 m¡n, [MH]+ = 396.
Ejemplo 164: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000247_0002
Los rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1 (2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 146, 100 mg, 0.381 mmol) 2-bromo-6-metox¡p¡r¡d¡na (108 mg, 0.572 mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (110 mg, 1.144 mmol) y DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol) se suspend¡eron en 1,4-d¡oxano (10 mL) y se dejó en ag¡tac¡ón a 100 °C durante 16 H. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar a t.a. y se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró hasta una goma. Esta goma se pur¡f¡có ut¡l¡zando un MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do que se eluyó a través de un NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (69 mg, 0.187 mmol, 49.0%). LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 1.14 m¡n, [MH]+ = 370.
Ejemplo 165: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-4-((6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000247_0003
La rac-1 -((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-6-fluoro-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1 (2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón, véase el Ejemplo 164, 63 mg, 0.171 mmol) y yoduro de sod¡o (128 mg, 0.853 mmol) se suspend¡eron en aceton¡tr¡lo (10 mL), se añad¡ó TMSCI (0.044 mL, 0.341 mmol) en porc¡ones. sab¡amente y la reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 60 °C en cond¡c¡ones de reflujo durante 16 h. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar a t.a. y se concentró hasta obtener un sól¡do, este sól¡do se somet¡ó a part¡c¡ón entre NaOH 1M y DCM, la capa orgán¡ca se lavó con Na2S2O3 al 10 % (ac.) se secó usando una fr¡ta h¡drófoba y se concentró hasta un sól¡do color marrón. Este sól¡do se pur¡f¡có usando MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do de color amar¡llo, este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (1 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (8 mg, 0.023 mmol, 13.20 %) como un sól¡do color rojo pál¡do. LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.78 m¡n, [MH]+ = 356.
Ejemplo 166: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-6-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000248_0001
Se evacuó un vial de microondas de 0,5-2 mL y se volvió a llenar con N2. Se añadió luego rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 150, 23.3 mg, 0.078 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (0.7 mL). A esto se añadió 5-cloropirazin-2-carbonitrilo (21.65 mg, 0.155 mmol) y DIPEA (0.041 mL, 0.233 mmol) y la solución resultante se calentó a 150 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de lana de algodón directamente en un vial de LCMS y luego se purificó mediante MDAP (Fórmico). La fracción apropiada se recogió y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado como una goma de color amarillo que todavía estaba impura. Por tanto, el producto crudo se recogió en DCM y se cargó en un cartucho de sílice (10 g). Este se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0-100 % de EtOAc/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (6.3 mg, 0.016 mmol, 20.13%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.90 min, [MH]+ = 404.
Ejemplo 167: rac-7-((2S,3R,4)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000248_0002
Se evacuó un vial de microondas de 0,5-2 mL y se volvió a llenar con N2. Luego se añadió 1-((2S,3R,4R)-4-Amino-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 150, 23 mg, 0.077 mmol) en 1,4-dioxano (0.75 mL). A esto se le añadió 2-bromo-5-metilpirazina (0.017 mL, 0.153 mmol), tert-butóxido de sodio (14.72 mg, 0.153 mmol) y DavePhos (6.03 mg, 0.015 mmol) y la suspensión resultante se burbujeó con N2 a través de ella durante ~ 5 min. Se añadió PD2(dba)3 (14.02 mg, 0.015 mmol) y N2 se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente 5 min más. A continuación, la reacción se calentó a 100 °C durante 30 min en un microondas. A continuación, la reacción se volvió a calentar a 100 °C durante 30 min más. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite (2.5 g). La Celite se lavó con más EtOAc (2 x 10 mL) y la solución resultante se concentró al vacío. Este se recogió en MeOH/DMSO (1:1, 0.9 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). La fracción apropiada se recogió y se concentró in vacuo para proporcionar una goma incolora (3.3 mg, 8.41 pmol, 10.98%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.85 min, [MH]+ = 393.
Ejemplo 168: rac-7-((2S,3R,4R)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000248_0003
Se evacuó un vial de microondas de 0,5-2 mL y se volvió a llenar con N2. Luego se añadió rac-7-('(2S,3R,4R)-4-Amino-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el intermedio 150, 100 mg, 0.333 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (1.6 mL). A esto se le añadió 2-cloro-4-metilpirimidina (86 mg, 0.666 mmol) y DIPEA (0.174 mL, 0.999 mmol) y la solución resultante se calentó a 200 °C durante 30 min en un microondas. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 200 °C en un microondas durante 30 min más. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de lana de algodón directamente en dos viales de LCMS y luego se purificó mediante 2xMDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite de color amarillo (7.8 mg, 0.020 mmol, 5.97%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.82 min, [MH]+ = 393.
Ejemplo 169: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000249_0001
Una solución de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 150, 101 mg, 0.336 mmol) en NMP (1 mL) se trató con DIPEA (0.061 mL, 0.350 mmol) y 6-fluoronicotinonitrilo (43 mg, 0.352 mmol) y luego se calentó a 150 °C durante 1 h utilizando un reactor de microondas. El producto crudo se purificó directamente por MDAP (HpH) y las fracciones apropiadas se combinaron y luego se concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco espumoso (70 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.93 min, [MH]+ = 403.
Ejemplo 170: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000249_0002
A un recipiente de reacción se añadieron 2-bromo-6-metilpiridina (0.028 mL, 0.248 mmol), rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para preparación véase el Intermedio 152, 37.5 mg, 0.124 mmol), tert-butóxido de sodio (35.8 mg, 0.372 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (17.03 mg, 0.019 mmol) y DavePhos (9.76 mg, 0.025 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 2 h en N2. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar una goma cruda de color naranja/marrón. Esta goma se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar un sólido blanquecino. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró para dar el producto (18 mg, 0.046 mmol, 36.9 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]+ = 394.
Ejemplo 171: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(tetrahidro 2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000249_0003
A un recipiente de reacción se añadieron 2-bromo-4-metilpirimidina (42.9 mg, 0.248 mmol), rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para la preparación, véase el Intermedio 152, 37.5 mg, 0.124 mmol), tert-butóxido de sodio (35.8 mg, 0.372 mmol), en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (17.03 mg, 0.019 mmol) y DavePhos (9.76 mg, 0.025 mmol) y se dejó en agitación a 75 °C durante 72 h bajo N2. La reacción se trató con más tert-butóxido de sodio (37 mg, 0.385 mmol) DavePhos (10 mg, 0.025 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.020 mmol) y 2-bromo-4-metilpirimidina (21.4 mg, 0.124 mmol) se añadieron y la reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar una goma cruda de color naranja/marrón. Esta goma se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar un sólido blanquecino. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró para dar el producto (6 mg, 0.015 mmol, 12.26 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 172: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida
Figure imgf000250_0001
A un recipiente de reacción se añadieron 4-bromo-W-metilbenzamida (53.1 mg, 0.248 mmol), rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 152, 37.5 mg, 0.124 mmol), tert-butóxido de sodio (35.8 mg, 0.372 mmol), en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (17.03 mg, 0.019 mmol) y DavePhos (9.76 mg, 0.025 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 2 h en N2. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo hasta obtener una goma cruda de color naranja/marrón. Esta goma se purificó por MDAP (Fórmico) para dar un sólido. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró para dar el producto (17 mg, 0.039 mmol, 31.5 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 436.
Ejemplo 173: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo
Figure imgf000250_0002
A un vial para microondas se añadieron 5-cloropirazin-2-carbonitrilo (34.6 mg, 0.248 mmol), rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para la preparación, véase el Intermedio 152, 37.5 mg, 0.124 mmol) y DIPEA (0.065 mL, 0.372 mmol) y la reacción se irradió en un microondas a 200 °C durante 30 min. La reacción se purificó directamente mediante MDAP (Fórmico) para dar un sólido de color amarillo pálido. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró para dar el producto (22 mg, 0.054 mmol, 43.8 %) como un sólido color naranja/rojo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.89 min, [MH]+ = 406.
Ejemplo 174: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000250_0003
A un recipiente de reacción se añadieron 2-cloro-5-metilpirazina (31.9 mg, 0.248 mmol), rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para la preparación, véase el Intermedio 152, 37.5 mg, 0.124 mmol), tert-butóxido de sodio (35.8 mg, 0.372 mmol), en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (17.03 mg, 0.019 mmol) y DavePhos (9.76 mg, 0.025 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 72 h bajo N2. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar una goma cruda de color naranja/marrón. Esta goma fue purificada por MDAP (Fórmico). Esto se disolvió en metanol (15 mL) y se eluyó a través de una columna de -NH2 preequilibrada (5 g) y la columna se lavó con metanol (2x15 mL). La solución resultante se evaporó para dar 28 mg del producto como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.82 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 175: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000251_0001
A un recipiente de reacción se añadieron 2-bromo-4-metilpirimidina (120 mg, 0.695 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para preparación véase el Intermedio 154, 110 mg, 0.348 mmol), tert-butóxido de sodio (100 mg, 1.043 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (47.7 mg, 0.052 mmol) y DavePhos (27.4 mg, 0.070 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 2 h en N2. La reacción se trató con más tert-butóxido de sodio (50 mg, 0.520 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), se añadieron 2-bromo-4-metilpirimidina (45.7 mg, 0.264 mmol) y DavePhos (19.56 mg, 0.050 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 67 h adicionales a 100 °C bajo N2. La reacción se trató con más tert-butóxido de sodio (45 mg, 0.468 mmol) DavePhos (19 mg, 0.048 mmol) y Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 4 h bajo N2. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (45 mL), la fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar una goma de color marrón cruda. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano para dar un sólido de color amarillo. Este sólido se purificó por MDAp (Fórmico) pero el producto aún tenía una pureza insuficiente, por lo que se purificó de nuevo por MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (9 mg, 0.022 mmol, 6.34%) como una goma incolora.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.86 min, [MH]+ = 409.
Ejemplo 176: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000251_0002
La 2-bromo-6-metoxipiridina (0.200 mL, 1.593 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 78, 260 mg, 0.796 mmol), Pd2(dba)3 (109 mg, 0.119 mmol), tert-butóxido de sodio (230 mg, 2.389 mmol) y DavePhos (31.3 mg, 0.080 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (10 mL) y se dejaron en agitación a 100 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se sometió a partición entre agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó utilizando una frita hidrófoba y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se purificó usando una columna de sílice de 25 g, eluir: Se eluyó un pico principal de EtOAc:ciclohexano al 0-50 %, se sumaron las fracciones apropiadas y se concentraron para dar el producto (242 mg, 0.558 mmol, 70.1 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 434.
Ejemplo 177: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-6-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-met¡l-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona, sal de ác¡do fórm¡co
Figure imgf000252_0001
La rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 78, 117 mg, 0.358 mmol), 2-clorop¡r¡m¡d¡na (82 mg, 0.717 mmol) y DIPEA (0.188 mL, 1.075 mmol) se recog¡eron en N-met¡l-2-p¡rrol¡dona (NMP) (5 mL) colocado en un v¡al apto para m¡croondas e ¡rrad¡ado en un m¡croondas a 150 °C durante 1 h. La reacc¡ón se ¡rrad¡ó durante 1 hora más a 200 °C y luego durante 2 horas a 200 °C. La reacc¡ón se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua y EtOAc, la capa orgán¡ca se lavó con L¡Cl al 10 % (acuoso), se secó usando una fr¡ta h¡drófoba y se concentró. a un ace¡te color naranja. Este ace¡te se pur¡f¡có ut¡l¡zando un MDAP (Fórm¡co). Las fracc¡ones aprop¡adas se sumaron y concentraron para dar el producto (21 mg, 0.047 mmol, 13.0 %) como un sól¡do color naranja. LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.91 m¡n, [MH]+ = 405.
Ejemplo 178: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-6-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)-W-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000252_0002
La rac-7-f(2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 78, 200 mg, 0.613 mmol), Pd2(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (177 mg, 1.838 mmol), DavePhos (24.11 mg, 0.061 mmol) y 4-bromo-W-met¡lbenzam¡da (262 mg, 1.225 mmol) se suspend¡eron en 1.4 d¡oxano (10 mL) y se dejó en ag¡tac¡ón a 100 °C durante 16 h. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar a t.a. y se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua y EtOAc, la fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó usando una fr¡ta h¡drófoba y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con EtOAc:c¡clohexano al 0-100 % y luego con MeOH:DCM al 0-10 %, para dar un sól¡do crudo que se purificó ad¡c¡onalmente med¡ante MDAP (Fórm¡co) para dar un sól¡do que se elu¡do a través de un NH2 SPE (1 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (45 mg, 0.098 mmol, 15.98 %) como un sól¡do blanco. LCMS (2 m¡n Fórm¡co): Rt = 0.92 m¡n, [MH]' = 458.
Ejemplo 179: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-6-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-met¡l)-4-((5-met¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000252_0003
La 2-cloro-5-met¡lp¡raz¡na (0.053 mL, 0.613 mmol), rac-7-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-6-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 78, 100 mg, 0.306 mmol), Pd2(dba)3 (42.1 mg, 0.046 mmol), tert-butóx¡do de sod¡o (88 mg, 0.919 mmol) y DavePhos (12.06 mg, 0.031 mmol) se suspend¡eron en 1,4-d¡oxano (10 mL) y se dejó en ag¡tac¡ón a 100 °C durante 3 h. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar y se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua y EtOAc, la capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó ut¡l¡zando una fr¡ta h¡drófoba y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con EtOAc:ciclohexano al 0-50 % y luego con MeOH:DCM al 0-10 %, para dar una goma cruda. Esta goma se purificó aún más usando MDAP (Fórmico) para dar un sólido blanco, este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (2 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (46 mg, 0.110 mmol, 35.9 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.93 min, [MH]+ = 419.
Ejemplo 180: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo
Figure imgf000253_0001
El 5-cloropirazin-2-carbonitrilo (0.034 mL, 0.368 mmol), rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 78, 60 mg, 0.184 mmol), DIPEA (0.096 mL, 0.551 mmol) y W-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 mL) se irradiaron en un microondas a 200 °C durante 1 h. La reacción se purificó directamente usando un MDAP (Fórmico) para dar un sólido color marrón. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) utilizando MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (34 mg, 0.079 mmol, 43.1 %) como un sólido color marrón. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 430.
Ejemplo 181: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000253_0002
El 6-fluoronicotinonitrilo (0.030 mL, 0.368 mmol), rac-7-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 78, 60 mg, 0.184 mmol), 6-fluoronicotinonitrilo (0.030 mL, 0.368 mmol), DIPEA (0.096 mL, 0.551 mmol) y W-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 mL) se irradiaron en un microondas a 200 °C durante 30 min. La reacción se purificó directamente usando un MDAP (Fórmico) para dar un sólido color marrón. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) utilizando MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (43 mg, 0.100 mmol, 54.6 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.01 min, [MH]+ = 429.
Ejemplo 182: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000253_0003
La rac-1-f(2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 78, 200 mg, 0.613 mmol), Pd2(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol), tert-butóxido de sodio (177 mg, 1.838 mmol), DavePhos (24.11 mg, 0.061 mmol) y 2-bromo-4-metilpirimidina (212 mg, 1.225 mmol) se suspendieron en 1.4 dioxano (10 mL) y se dejó agitar a 100°C. °C durante 16 h. La reacción se trató con más Pd2(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 24 h adicionales. La reacción se transfirió a un vial de microondas y se irradió en un microondas a 140 °C durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se sometió a partición entre agua y EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó usando una frita hidrófoba y se concentró hasta obtener una goma. Esta goma se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 % de MeOH:DCM para dar un aceite crudo. Este aceite se purificó usando MDAP (Fórmico) y las fracciones apropiadas se concentraron para dar un aceite que se eluyó a través de NH2 SPE (1 g) con MeOH, lavando con más MeOH. El eluyente se concentró para dar el producto (10 mg, 0.024 mmol, 3.90 %) como un aceite de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.90 min, [MH]+ = 419.
Ejemplo 183: rac-7-('(2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, clorhidrato
Figure imgf000254_0001
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 157, 23 mg, 0.047 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se trató con HCl 4 M en dioxano (1 mL, 4.00 mmol) y se agitó en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título (18 mg, 0.042 mmol, 90%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 394.
Ejemplo 184: rac-7-((2S,3R,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, 2 clorhidrato
Figure imgf000254_0002
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 158, 67 mg, 0.135 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se trató con HCl 4 M en dioxano (1 mL, 4.00 mmol) y se agitó en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título (60 mg, 0.128 mmol, 95%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 397.
Ejemplo 185: rac-7-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, 2 clorhidrato
Figure imgf000254_0003
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 159, 55 mg, 0.112 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 mL, 4.00 mmol) y se agitó en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título (50 mg, 0.107 mmol, 96%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.47 min, [MH]+ = 393.
Ejemplo 186: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000255_0001
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 160, 15 mg, 0.030 mmol) y HCl 4 M en dioxano (1 mL, 4.00 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se agitó en un recipiente cerrado a t.a. durante 1 h. El disolvente se concentró in vacuo y la muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (6.2 mg, 0.015 mmol, 51.6%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 403.
Ejemplo 187: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000255_0002
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 161,21 mg, 0.042 mmol) y HCl 4 M en dioxano (1.042 mL, 4.17 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se agitó a t.a. durante 1 h en un recipiente cerrado. El disolvente se evaporó in vacuo y la muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (6.1 mg, 0.015 mmol, 36.3%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.64 min, [MH]+ = 404.
Ejemplo 188: rac-4-(((2S,3R,4R)-1 -acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida
Figure imgf000255_0003
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 162, 15 mg, 0.028 mmol) y HCl 4 M en dioxano (1 mL, 4.00 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se agitaron en un recipiente cerrado a t.a. durante 1 h. El disolvente se evaporó in vacuo y la muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (5.3 mg, 0.012 mmol, 43.5%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 435.
Ejemplo 189a y 189b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (189a) y 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (189b)
Figure imgf000256_0001
rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-6-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-¡l)etanona (para una preparac¡ón véase el Ejemplo 87, 70 mg) se somet¡ó a separac¡ón qu¡ral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 30 mm eluyendo con 92.5:7.5 (más isopropilamina al 0.2 %) a una tasa de flujo de 42.5 mL/min. Las fracciones del Pico 1/Enantiómero A se recogieron entre 13 y 15 min, y las fracciones del Pico 2/Enantiómero B se recogieron entre 22.5 y 26 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (30 mg) y el Enantiómero B (30 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 189a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptanos (más isopropilamina al 0.2 %) a 1 mL/min - Rt = 8.5 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 189b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptanos (más isopropilamina al 0.2 %) a 1 mL/min - Rt = 11.5 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 190: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-4-((6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-6-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡din-4-¡l)-3,4-dihidroqu¡nol¡n-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000256_0002
4-((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-4-((6-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 163, 20 mg, 0.038 mmol), TMSCI (0.029 mL, 0.225 mmol) y yoduro de sodio (33.8 mg, 0.225 mmol) se agitaron en acetonitrilo (0.05 mL) y se calentaron a 55 °C por 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de lana de algodón y el filtrado se concentró. El residuo se purificó usando MDAP (Fórmico). La evaporación de las fracciones deseadas dio el producto como un sólido blanco (8 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 419.
Ejemplo 191: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-c¡cloprop¡l-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-6-(1,2,3,6-tetrah¡dropir¡d¡n-4-¡l)-3,4-dihidroqu¡nol¡n-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000256_0003
Se disolvió 4-((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-5,6- dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 163, 10 mg, 0.019 mmol) en ácido clorhídrico 4 M (0.5 mL, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente y el exceso de HCl se eliminaron bajo presión reducida para dejar el producto sal de HCl como un sólido de color amarillo. La purificación se llevó a cabo utilizando MDAP (Fórmico). Las fracciones recogidas se evaporaron para dejar el producto como un sólido blanco (5 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 433.
Ejemplo 192: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il) amino)benzonitrilo
Figure imgf000257_0001
Se disolvió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 164, 10 mg, 0.019 mmol) en ácido clorhídrico 4 M (0.5 mL, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente y el exceso de HCl se eliminaron bajo presión reducida para dejar el producto sal de HCl. La purificación se llevó a cabo utilizando MDAP (HpH). Las fracciones recogidas se evaporaron para dejar el producto como un sólido blanco (5 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.76 min, [MH]+ = 427.
Ejemplo 193: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida
Figure imgf000257_0002
Se dislvió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 165, 10 mg, 0.018 mmol) en ácido clorhídrico 4 M (0.5 mL, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente y el exceso de HCl se eliminaron bajo presión reducida para dejar el producto sal de HCl. La purificación se llevó a cabo utilizando MDAP (HpH). Las fracciones recogidas se evaporaron para dejar el producto como un sólido blanco (7 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 459.
Ejemplo 194: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000257_0003
Se disolvió 4-((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 166, 10 mg, 0.019 mmol) en ácido clorhídrico 4 M (0.5 mL, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente y el exceso de HCl se eliminaron bajo presión reducida para dejar el producto crudo. La purificación se llevó a cabo utilizando MDAP (HpH). Las fracciones recogidas se evaporaron para dejar el producto como un sólido blanco (8 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 418.
Ejemplo 195: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo, sal de ácido fórmico
Figure imgf000258_0001
A una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 167, 80 mg, 0.152 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2.00 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se concentró in vacuo. El residuo crudo se disolvió en una mezcla de DMSO/MeOH 1:1 y se purificó a través de MDAP (fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron al vacío para dar el producto como un sólido blanco (11 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.77 min, [MH]+ = 429.
Ejemplo 196: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida, sal de ácido fórmico
Figure imgf000258_0002
A una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -il)piperidin-1 -carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 168, 29 mg, 0.052 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2.00 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se concentró in vacuo. El residuo crudo se disolvió en una mezcla de DMSO/MeOH 1:1 y se purificó a través de MDAP (fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto como un sólido blanquecino (12 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 461.
Ejemplo 197: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000258_0003
Se cargó un vial de microondas con 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 211, 125 mg, 72 % de pureza, 0.297 mmol, -25 % de ee) en 1,4-dioxano (2 mL) seguido de 4-bromobenzonitrilo (108 mg, 0.593 mmol), luego tert-butóxido de sodio (57 mg, 0.593 mmol), DavePhos (24 mg, 0.061 mmol) y Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 min usando un reactor de microondas, luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc (10 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo y el residuo disuelto en metanol se pasó luego a través de una columna SPE de aminopropilo que se lavó con metanol adicional. Los lavados con metanol se combinaron y luego se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (13 mg, -25% de ee).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.93 min, [MH]+ = 405.
Ejemplo 198: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000259_0001
Se cargó un vial de microondas con 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 211, 125 mg, 72 % de pureza, 0.297 mmol, -25 % de ee) en 1,4-dioxano (2 mL) seguido de 2-bromo-4-metilpirimidina (103 mg, 0.593 mmol), luego tert-butóxido de sodio (57 mg, 0.593 mmol), DavePhos (24 mg, 0.061 mmol) y Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 min usando un reactor de microondas, luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc (10 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo y el residuo disuelto en metanol se pasó luego a través de una columna SPE de aminopropilo que se lavó con metanol adicional. Los lavados con metanol se combinaron y luego se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (17 mg, -25% de ee).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.71 min, [MH]+ = 396.
Ejemplo 199: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida
Figure imgf000259_0002
Se cargó un vial de microondas con 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 211, 125 mg, 72 % de pureza, 0.297 mmol, -25 % de ee) en 1,4-dioxano (2 mL) seguido de 4-bromo-N-metilbenzamida (127 mg, 0.593 mmol), luego tert-butóxido de sodio (57 mg, 0.593 mmol), DavePhos (24 mg, 0.061 mmol) y Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 min usando un reactor de microondas, luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc (10 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo y el residuo disuelto en metanol se pasó luego a través de una columna SPE de aminopropilo que se lavó con metanol adicional. Los lavados con metanol se combinaron y luego se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (8 mg, -25% de ee).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.76 min, [MH]+ = 437.
Ejemplo 200: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000259_0003
Se cargó un vial de microondas con 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 211, 125 mg, 72 % de pureza, 0.297 mmol, -25 % de ee) en 1,4-dioxano (2 mL) seguido de 2-cloro-5-metilpirazina (76 mg, 0.593 mmol), luego tert-butóxido de sodio (57 mg, 0.593 mmol), DavePhos (24 mg, 0.061 mmol) y Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 min usando un microondas. reactor, luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc (10 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo y el residuo disuelto en metanol se pasó luego a través de una columna SPE de aminopropilo que se lavó con metanol adicional. Los lavados con metanol se combinaron y luego se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (9 mg, -25% de ee).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 396.
Ejemplo 201: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000260_0001
A una solución de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 73, 40 mg, 0.126 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (1.6 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.066 mL, 0.378 mmol) y 2-bromo-4-metilpirimidina (43.6 mg, 0.252 mmol). La mezcla de reacción se calentó en condiciones de microondas, usando un ajuste inicial de alta absorción, a 200 °C durante 30 min. Se añadió N-metil-2-pirrolidona (0.3 mL) y la solución se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar una goma de color marrón. La muestra se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó por MDAP (Fórmico). El disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido (9 mg) como una goma blanquecina. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.90 min, [MH]+ = 410.
Ejemplo 202: rac-6-(((2S,3R,4R)-1 -acetil-2-etil-3-metil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000260_0002
A una solución de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 73, 40 mg, 0.126 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (1.6 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.066 mL, 0.378 mmol) y 6-fluoronicotinonitrilo (30.8 mg, 0.252 mmol). La mezcla de reacción se calentó en condiciones de microondas, utilizando un ajuste inicial de alta absorción, a 200 °C durante 30 min. Se añadió N-metil-2-pirrolidona (0.3 mL) y la solución se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar una goma de color marrón oscuro. La muestra se cargó en metanol y se purificó mediante aminopropil SPE (1 g) eluida con metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se soplaron bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido (23 mg) como una goma de color amarillo.
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 420.
Ejemplo 203: rac-7-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000261_0001
A una solución de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 73, 50 mg, 0.158 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (28.8 mg, 0.032 mmol), Davephos (12.40 mg, 0.032 mmol), tert-butóxido de sodio (30.3 mg, 0.315 mmol) y 2-cloro-5-metilpirazina (40.5 mg, 0.315 mmol). La mezcla de reacción se calentó en condiciones de microondas, usando un ajuste de absorción normal inicial, a 120 °C durante 30 min. La muestra se diluyó con acetato de etilo (5 mL) y se cargó en un cartucho de Celite (2.5 g). El cartucho se lavó con más acetato de etilo (2 x 10 mL) y las fracciones combinadas se secaron bajo una corriente de nitrógeno. La muestra se disolvió en DMSO (2 x 1 mL) y se purificó por MDAP (HpH). El disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido (14 mg) como una goma de color amarillo. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.87 min, [MH]+ = 410.
Ejemplo 204: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000261_0002
A una solución de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 73, 50 mg, 0.158 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se añadió 2-bromo-6-metilpiridina (0.036 mL, 0.315 mmol), Pd2(dba)3 (28.8 mg, 0.032 mmol), DavePhos (12.40 mg, 0.032 mmol) y tert-butóxido de sodio (30.3 mg, 0.315 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min y luego se calentó en condiciones de microondas, usando un ajuste de absorción normal inicial, a 120 °C durante 30 min. La muestra se diluyó con acetato de etilo (5 mL) y se cargó en un cartucho de Celite (2.5 g). El cartucho se lavó con más acetato de etilo (2 x 10 mL) y las fracciones combinadas se secaron bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en DMSO (2 x 1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). La primera de las dos ejecuciones de MDAP envió el producto a la botella de desecho. Por lo tanto, el desecho se evaporó bajo presión reducida para dar una goma de color amarillo. Esta muestra se disolvió en DMSO (1 mL) y se volvió a purificar mediante MDAP (HpH). El disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar una goma de color amarillo (14 mg). La segunda de las dos ejecuciones de MDAP se recogió correctamente, el disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar una goma de color amarillo (13 mg). Ambas muestras fueron combinadas y disueltas en DMSO (0.5 mL) y purificadas por MDAP (Fórmico). El producto fue enviado a la botella de residuos. Por lo tanto, el desecho se evaporó bajo presión reducida para dar una goma de color amarillo. Este residuo se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido (14 mg) como una goma incolora. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.03 min, [MH]+ = 409.
Ejemplo 205: rac-4-(((2S,3R,4R)-1 -acetil-2-etil-3-metil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000261_0003
A una solución de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 73, 50 mg, 0.158 mmol) en 1.4 -dioxano (1.5 mL) se añadió 4-bromobenzonitrilo (57.3 mg, 0.315 mmol), Pd2(dba)3 (28.8 mg, 0.032 mmol), DavePhos (12.40 mg, 0.032 mmol) y tert-butóxido de sodio (30.3 mg, 0.315 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min y luego se calentó en condiciones de microondas, usando un ajuste de absorción normal inicial, a 120 °C durante 30 min. La muestra se diluyó con acetato de etilo (5 mL) y se cargó en un cartucho de Celite (2.5 g). El cartucho se lavó con más acetato de etilo (2 x 10 mL) y las fracciones combinadas se secaron bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en DMSO (2 x 1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). Solo una de las dos ejecuciones se recolectó correctamente. El disolvente de esta operación se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido (11 mg) como una goma de color amarillo. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.03 min, [MH]+ = 419.
Ejemplo 206: rac-7-((2S,3R,4R)-2-etil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000262_0001
A una solución de rac-7-('(2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 73, 100 mg, 0.315 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadió 2-bromo-6-metoxipiridina (0.077 mL, 0.630 mmol), Pd2(dba)3 (57.7 mg, 0.063 mmol), DavePhos (24.80 mg, 0.063 mmol) y tert-butóxido de sodio (60.6 mg, 0.630 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min y luego se calentó en condiciones de microondas, usando un ajuste de absorción normal inicial, a 120 °C durante 30 min. La muestra se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se cargó en un cartucho de Celite (2.5 g). El cartucho se lavó con más acetato de etilo (2 x 20 mL) y las fracciones combinadas se secaron bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en DMSO (3 x 1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido (83 mg) como una goma blanquecina.
LCMS (2 min HpH): Rt = 1.08 min, [MH]+ = 425.
Ejemplo 207: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-etil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000262_0002
A una solución de rac-7-((2S,3R,4i)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 73, 50 mg, 0.158 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se añadió 2-bromo-5-fluoropiridina (55.4 mg, 0.315 mmol), Pd2(dba)3 (28.8 mg, 0.032 mmol), DavePhos (12.40 mg, 0.032 mmol) y tert-butóxido de sodio (30.3 mg, 0.315 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min y luego se calentó en condiciones de microondas, usando un ajuste de absorción normal inicial, a 120 °C durante 30 min. La muestra se diluyó con acetato de etilo (5 mL) y se cargó en un cartucho de Celite (2.5 g). El cartucho se lavó con más acetato de etilo (2 x 10 mL) y las fracciones combinadas se secaron bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en DMSO (2 x 1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar una goma blanquecina (12 mg). La muestra se disolvió en DMSO (0.5 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido (11 mg) como una goma blanquecina. LCMS (2 min HpH): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 413.
Ejemplo 208: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida
Figure imgf000263_0001
Una solución de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 60 mg, 0.182 mmol), DavePhos (7.17 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (8.34 mg, 9.11 pmol), tert-butóxido de sodio (35.0 mg, 0.364 mmol) y 4-bromo-N-metilbenzamida (46.8 mg, 0.219 mmol) en 1,4­ dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo para dar 120 mg crudo como una goma de color naranja. El producto crudo se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (20 mg, 0.043 mmol, 23.74%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.84 min, [MH]+ = 463.
Ejemplo 209: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal de ácido fórmico
Figure imgf000263_0002
Una solución de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 83, 60 mg, 0.182 mmol), DavePhos (7.17 mg, 0.018 mmol), 2-bromo-4-metilpirimidina (37.8 mg, 0.219 mmol), tert-butóxido de sodio (35.0 mg, 0.364 mmol) y Pd2(dba)3 (8.34 mg, 9.11 pmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 72 h. Todos los reactivos se añadieron de nuevo a la reacción. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo luego una solución de DavePhos (7.17 mg, 0.018 mmol), 2-bromo-4-metilpirimidina (37.8 mg, 0.219 mmol), tert-butóxido de sodio (35.0 mg, 0.364 mmol) y Pd2(dba)3 (8.34 mg, 9.11 pmol) en 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo luego la muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (3x1 mL) y se purificó mediante MDAP (3xFórmico). Solo la 3a ejecución recolectó material. La fracción apropiada se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (10 mg, 0.021 mmol, 11.74%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.81 min, [MH]+ = 422.
Ejemplo 210: rac-t-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2-il)amino)-3-metil)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000263_0003
Una solución de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 171, 120 mg, 0.275 mmol), yoduro de sodio (247 mg, 1.649 mmol) y t Ms CI (0.211 mL, 1.649 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se agitó bajo nitrógeno a 55 °C durante 16 h. Se añadió TMSCI (0.211 mL, 1.649 mmol) y la reacción se agitó bajo nitrógeno a 55 °C durante 4 h. La temperatura se elevó a 75 °C y se dejó en agitación bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo luego se disolvió en DCM (10 mL). La solución orgánica se lavó con NaOH 0.5 M (2 x 10 mL), se filtró a través de una frita hidrófoba y luego se concentró in vacuo para dar 40 mg crudo. El producto crudo se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). La fracción apropiada se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (8 mg, 0.019 mmol, 7%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 423.
Ejemplo 211: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000264_0001
Una solución de rac-1-((2S,3R,4R)-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-6-morfol¡n-3,4-dm¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (para una preparación véase el Intermedio 83, 100 mg, 0.304 mmol), DavePhos (11.95 mg, 0.030 mmol), 2-cloro-5-metilpirazina (46.8 mg, 0.364 mmol), Pd2(dba)3 (13.90 mg, 0.015 mmol) y tert-butóxido de sodio (58.3 mg, 0.607 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó al vacío y luego la muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (36 mg, 0.085 mmol, 28%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.84 min, [MH]+ = 422.
Ejemplo 212: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil)-6-morfolin-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000264_0002
Una solución de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolin-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 83, 128 mg, 0.389 mmol), DavePhos (15.29 mg, 0.039 mmol), 6-bromonicotinonitrilo (85 mg, 0.466 mmol), Pd2(dba)3 (17.79 mg, 0.019 mmol) y tert-butóxido de sodio (74.7 mg, 0.777 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo luego la muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (61 mg, 0.141 mmol, 36%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 432.
Ejemplo 213: 5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo
Figure imgf000264_0003
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 213, 69 mg, 0.151 mmol) en NMP (1.5 mL) se trató con 5cloropirazin-2-carbonitrilo (22 mg, 0.158 mmol) y DIPEA (0.079 mL, 0.453 mmol) luego se calentó la mezcla a 200 °C durante 30 min utilizando un reactor de microondas. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (17 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.82 min, [MH]+ = 407.
Ejemplo 214: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000265_0001
Se disolvió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 214, 22 mg, 0.044 mmol) en DCM (2 mL), luego se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo resultante se disolvió en metanol y luego se pasó a través de una columna SPE de aminopropilo que se lavó con metanol adicional. Los lavados con metanol se combinaron y luego se concentraron bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado como una goma de color marrón pálido (17 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.67 min, [MH]+ = 404.
Ejemplo 215: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000265_0002
Se disolvió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-piperazin-1-carboxilato de de tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 215, 14 mg, 0.028 mmol) en DCM (2 mL), luego se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo resultante se disolvió en metanol y luego se pasó a través de una columna SPE de aminopropilo que se lavó con metanol adicional. Los lavados con metanol se combinaron y luego se concentraron bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado como una goma de color marrón pálido (12 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.53 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 216: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida
Figure imgf000265_0003
Se disolvió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 216, 13 mg, 0.024 mmol) en DCM (2 mL), luego se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo resultante se disolvió en metanol y luego se pasó a través de una columna SPE de aminopropilo que se lavó con metanol adicional. Los lavados con metanol se combinaron y luego se concentraron bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado como una goma de color marrón pálido (8 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 436.
Ejemplo 217: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000266_0001
Se disolvió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 217, 10 mg, 0.020 mmol) en DCM (2 mL), luego se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo resultante se disolvió en metanol y luego se pasó a través de una columna SPE de aminopropilo que se lavó con metanol adicional. Los lavados con metanol se combinaron y luego se concentraron bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado como una goma de color marrón pálido (9 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 218: rac-7-('(2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000266_0002
A un matraz que contiene 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il) piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 173, 21.6 mg, 0.042 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) se añadió TFA (250 pL, 3.24 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir un aceite color marrón. Este se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX (5 g). Se eluyó con metanol (3 CV) y el producto se eluyó como su base libre con amoníaco 2M en metanol. El filtrado de las fracciones de amoníaco se concentró in vacuo para producir una goma incolora (16.6 mg, 0.041 mmol, 96%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [MH]+ = 409.
Ejemplo 219: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000266_0003
A un matraz que contiene 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 174, 24 mg, 0.046 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) se añadió TFA (250 pl, 3.24 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir un aceite color marrón. Este se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX (5 g). Se eluyó con metanol (3 CV) y el producto se eluyó como su base libre con amoníaco 2M en metanol. El filtrado de las fracciones de amoníaco se concentró in vacuo para producir una goma incolora (18.9 mg, 0.045 mmol, 98%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.72 min, [MH]+ = 418.
Ejemplo 220: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida
Figure imgf000267_0001
A un matraz que contiene 4-((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-et¡l-3-met¡l-4-((4-(met¡lcarbamo¡l)fen¡l)am¡no)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 6 -il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 175, 13 mg, 0.024 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) se añadió TFA (250 pL, 3.24 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir un aceite color marrón. Este se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX (5 g). Se eluyó con metanol (3 CV) y el producto se eluyó como su base libre con amoníaco 2M en metanol. El filtrado de las fracciones de amoníaco se concentró in vacuo para producir una goma incolora (10.1 mg, 0.022 mmol, 95%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.61 min, [MH]+ = 450.
Ejemplo 221: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo
Figure imgf000267_0002
A un matraz que contiene 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 176, 26.6 mg, 0.051 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) se añadió TFA (250 pL, 3.24 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir un aceite color marrón. Este se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX (5 g). Se eluyó con metanol (3 CV) y el producto se eluyó como base libre con amoníaco 2M en metanol. El filtrado de las fracciones de amoníaco se concentró in vacuo para producir una goma de color amarillo, que todavía estaba impura. Por lo tanto, el producto crudo se purificó adicionalmente. Se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice (10 g). Esto se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 0-10 % de NH32M en MeOH/DCM. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (15.6 mg, 0.037 mmol, 72.6%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.63 min, [MH]+ = 420.
Ejemplo 222: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000267_0003
A un matraz que contiene 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il) piperazin-1-carboxilato de rac-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 177, 16.6 mg, 0.032 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) se añadió TFA (250 pL, 3.24 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir un aceite color marrón. Este se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX (5 g). Se eluyó con metanol (3 CV) y el producto se eluyó como su base libre con amoníaco 2M en metanol. El filtrado de las fracciones de amoníaco se concentró in vacuo para producir una goma incolora (13.3 mg, 0.032 mmol, 99%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 419.
Ejemplo 223: 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000268_0001
A una solución en agitación de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 180, 22 mg, 0.018 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0.140 mL, 1.821 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se concentró in vacuo. La muestra se disolvió en MeOH/DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (4.2 mg). Esta era una mezcla de diatereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.78 min, [MH]+ = 444.
Ejemplo 224: 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
Figure imgf000268_0002
A una solución en agitación de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 183, 9.1 mg, 0.017 mmol) en diclorometano (DCM) (0.5 ml) bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (0.129 ml, 1.674 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante - 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. La muestra se disolvió en MeOH/DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (5.2 mg). Esta era una mezcla de diastereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.78 min, [MH]+ = 444.
Ejemplo 225: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000268_0003
Se disolvió 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 222, 68 mg, 0.124 mmol), en un matraz seco, en acetonitrilo (0.5 mL). A esto se añadió TMSCI (0.095 mL, 0.742 mmol) y yoduro de sodio (111 mg, 0.742 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C bajo nitrógeno durante ~2 h. La mezcla se diluyó con más acetonitrilo, se filtró a través de un tapón de lana de algodón y se concentró in vacuo. Las muestras se disolvieron en MeOH:DMSO (1:1, 1 mL) y se purificaron por MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (21.5 mg, 38.7%). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.99 min, [MH]+ = 450.
Ejemplo 226: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000269_0001
A una solución en agitación de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 221, 33.7 mg, 0.063 mmol) en diclorometano (DCM) (1.5 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0.483 mL, 6.27 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante ~1 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (DCM) y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX SPE de 2 g que se había cebado con metanol. La columna se eluyó con 4 CV de metanol y, a continuación, el producto se eluyó con 6 CV de NH32M en metanol. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto (9.1 mg). Esta muestra se disolvió en MeOH:DMSO (1:1, 1 mL) y se purificó por MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (3.7 mg, 13.5%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 438.
Ejemplo 227: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000269_0002
A una solución en agitación de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butil (para una preparación, véase el Intermedio 184, 5.7 mg, 10.66 pmol) en diclorometano (DCM) (1 ml) bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (0.25 ml, 3.24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se dejó en agitación durante 15 min más a t.a. Se añadieron otros 100 pl de ácido trifluoroacético y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante otros 20 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en metanol. Esta solución se cargó en un cartucho SCX SPE de 1 g, que se había equilibrado previamente con metanol. La columna se eluyó con 3 CV de metanol y luego la muestra se eluyó con 3 CV de NH32M en metanol. La fracción apropiada se concentró in vacuo para dar el producto (2.4 mg, 5.52 pmol, 51.8%). Esta era una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 436.
Ejemplo 228: 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida
Figure imgf000270_0001
A una solución en agitación de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 185, 5.6 mg, 9.73 pmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (0.25 mL, 3.24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 min más. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo luego se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX SPE de 1 g, que se había equilibrado previamente con metanol. La columna se eluyó con metanol y luego con NH3 2M en metanol. La fracción apropiada se recogió y se concentró in vacuo para proporcionar el producto (4.4 mg, 9.25 pmol, 95%). Esta era una mezcla de diastereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 476.
Ejemplo 229: 6-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000270_0002
A una solución en agitación de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 186, 7.0 mg, 0.013 mmol) en diclorometano (DCM) (1, mL) bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (0.25 mL, 3.24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX SPE de 1 g que se había equilibrado previamente con metanol. La columna se eluyó con metanol en una fracción y luego el producto se eluyó con NH32M en metanol en una fracción separada. La fracción apropiada se concentró in vacuo para proporcionar el producto (2.3 mg, 5.17 pmol, 40.3%). Esta era una mezcla de diastereoisómeros.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.71 min, [MH]+ = 445.
Ejemplo 230: rac-(2S,3R,4R)-1-acet¡l-4-((5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-W,2,3-tr¡metil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-carboxamida
Figure imgf000270_0003
Una solución de 6-cloronicotinonitrilo (25.4 mg, 0.183 mmol), DavePhos (6.00 mg, 0.015 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 pmol), tert-butóxido de sodio (29.3 mg, 0.305 mmol) y rac-(2S,3R,4R)-1-acet¡l-4-amino-W,2,3-tr¡met¡l-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 189, 42 mg, 0.153 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 64 horas. Se añadió una porción adicional de Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 pmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se diluyó con 5 mL de MeOH, se filtró a través de un tapón de lana de algodón y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido (3.6 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.71 min, [MH]+ = 378.
Ejemplo 231: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-W,2,3-trimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000271_0001
Una solución de 2-bromo-6-metilpiridina (31.5 mg, 0.183 mmol), DavePhos (6.00 mg, 0.015 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 pmol), tert-butóxido de sodio (29.3 mg, 0.305 mmol) y rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-W,2,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 189, 42 mg, 0.153 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 64 horas. Se añadió una porción adicional de Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 pmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se diluyó con 5 mL de MeOH, se filtró a través de un tapón de lana de algodón y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante MDAP (Fórmico) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido (4.4 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 367.
Ejemplo 232: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-W,2,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000271_0002
A una solución de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-W,2,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación, véase el Intermedio 189, 37 mg, 0.134 mmol) en NMP (1 mL) se añadió 5-cloropirazin-2-carbonitrilo (37.5 mg, 0.269 mmol) y DIPEA (0.070 mL, 0.403 mmol) y la solución resultante se calentó a 150 °C durante 30 min mediante irradiación con microondas. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante MDAP (Fórmico) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (11 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]- = 377.
Ejemplo 233: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-W,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000271_0003
Una solución de 2-bromo-5-metilpirazina (27.3 mg, 0.158 mmol), DavePhos (5.2 mg, 0.013 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 pmol), tert-butóxido de sodio (25.2 mg, 0.263 mmol) y rac-(2S,3R,4R)-1-acet¡l-4-amino-2-et¡lo-W,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación, véase el Intermedio 192, 38 mg, 0.131 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90°C. °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de MeOH y se filtró a través de un tapón de lana de algodón. El disolvente se eliminó por evaporación para dar un residuo que se purificó por MDAP (Fórmico) para dar el producto deseado como un sólido de color marrón pálido (5.4 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 382.
Ejemplo 234: rac-(2S,3R,4R)-1 -acetil-2-etil-W,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000272_0001
Una solución de 2-bromo-4-metilpirimidina (27.3 mg, 0.158 mmol), DavePhos (5.2 mg, 0.013 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 pmol), tert-butóxido de sodio (25.2 mg, 0.263 mmol) y rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación, véase el Intermedio 192, 38 mg, 0.131 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de MeOH y se filtró a través de un tapón de lana de algodón. El disolvente se eliminó por evaporación para dar un residuo que se purificó por MDAP (Fórmico) para dar el producto deseado como un sólido de color marrón pálido (3.0 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.64 min, [MH]+ = 382.
Ejemplo 235: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-W,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000272_0002
Una solución de 2-bromo-6-metilpiridina (27.1 mg, 0.158 mmol), DavePhos (5.2 mg, 0.013 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 pmol), tert-butóxido de sodio (25.2 mg, 0.263 mmol) y rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación, véase el Intermedio 192, 38 mg, 0.131 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de MeOH y se filtró a través de un tapón de lana de algodón. El disolvente se eliminó por evaporación para dar un residuo que se purificó por MDAP (Fórmico) para dar el producto deseado como un sólido color marrón claro (7.8 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.55 min, [MH]+ = 381.
Ejemplo 236: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2-etil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000272_0003
A una solución de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 192, 37 mg, 0.128 mmol) en NMP (1 mL) se añadió 5-cloropirazin-2-carbonitrilo (35.7 mg, 0.256 mmol) y DIPEA (0.067 mL, 0.384 mmol) y la solución resultante se calentó luego a 150 °C durante 30 min mediante irradiación con microondas. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante MDAP (Fórmico) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (24.1 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 393.
Ejemplo 237: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2-etil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000273_0001
A una solución de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación, véase el Intermedio 192, 37 mg, 0.128 mmol) en NMP (1 mL) se añadió 6-cloronicotinonitrilo (35.4 mg, 0.256 mmol) y DIPEA (0.067 mL, 0.384 mmol) y la solución resultante se calentó luego a 150 °C durante 3 h 30 min mediante irradiación con microondas. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante MDAP (Fórmico) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (4.8 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.76 min, [MH]+ = 392.
Ejemplo 238: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000273_0002
A un recipiente de reacción que contiene cloruro de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonilo (para una preparación, véase el Intermedio 196, 93 mg, 0.234 mmol), se añadieron metilamina 2M en THF (5 mL, 10.00 mmol) y DIPEA (1.225 mL, 7.01 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 15 min a t.a. bajo N2. La solución se concentró in vacuo y se recogió en d Cm (15 mL), se lavó con agua (2x15 mL) y se separó. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo para dar 100 mg de un sólido color naranja/marrón. Este se purificó por cromatografía sobre sílice (10 g, eluyendo con 0-8 % de metanol/DCM durante 15 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 78 mg de producto. Este tenía una pureza insuficiente, por lo que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (10 g, eluyendo con 0­ 100 % de EtOAc/DCM). Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y concentraron in vacuo para dar 40 mg de producto. Las fracciones que contenían producto con algunas impurezas presentes se combinaron y concentraron in vacuo para dar 34 mg de producto impuro. Este se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar 8 mg de producto (8 mg, 0.020 mmol, 8.72%) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.61 min, [MH]+ = 393.
Ejemplo 239a y 239b: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (239a) y (2R,3S,4S)-1-acetil)-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (239b)
Figure imgf000273_0003
Se sometió rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxamida (para una preparación véase el Ejemplo 238, -32 mg) a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak IA de 250 x 20 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a una tasa de flujo de 20 mL /min. Las fracciones del Pico 1/Enantiómero A se recogieron entre 8 y 9.5 min, y las fracciones del Pico 2/Enantiómero B se recogieron entre 11.5 y 13.5 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (13 mg) y el Enantiómero B (14 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 2391a
[mil novecientos] HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IA de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 15 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 239b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IA de 250 x 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 21.5 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 240: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000274_0001
A un recipiente de reacción se añadieron 2-bromo-4-metilpirimidina (88 mg, 0.509 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para la preparación véase el Intermedio 200, 80 mg, 0.265 mmol), tert-butóxido de sodio (77 mg, 0.796 mmol), en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) y DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 16 h bajo N2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con agua, la fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar un sólido crudo. Este sólido se purificó por MDAP (Fórmico) para dar un sólido que se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró hasta el producto (14 mg, 0.036 mmol, 13.40 %) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 394.
Ejemplo 241: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000274_0002
A un recipiente de reacción se añadieron 6-fluoronicotinonitrilo (64.8 mg, 0.531 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para la preparación véase el Intermedio 200, 80 mg, 0.265 mmol) y DIPEA (0.139 mL, 0.796 mmol) y la reacción se irradió en un microondas a 200 °C durante 30 min. La reacción se purificó directamente mediante MDAP (Fórmico) para dar un sólido crudo. Este sólido se purificó por MDAP (Fórmico) para dar un sólido que se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró hasta el producto (47 mg, 0.116 mmol, 43.9 %) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 404.
Ejemplo 242: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000275_0001
A un vial de microondas se añadieron 5-cloropirazin-2-carbonitrilo (74.1 mg, 0.531 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para la preparación véase el Intermedio 200, 80 mg, 0.265 mmol) y DIPEA (0.139 mL, 0.796 mmol) y la reacción se irradió a 200 °C en un microondas durante 30 minutos. La reacción se purificó directamente usando MDAP (Fórmico) para dar un sólido color beige. Este sólido se eluyó a través de NH2 s Pe (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró hasta el producto (63 mg, 0.156 mmol, 58.7 %) como un sólido color beige.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.78 min, [MH]+ = 405.
Ejemplo 243: rac-(2S,3R,4R)-1-acet¡l-4-((4-c¡anofen¡l)am¡no)-2-c¡clopropil-W,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000275_0002
A un recipiente de reacción se añadieron 4-bromobenzonitrilo (88 mg, 0.483 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-c¡cloprop¡l-W,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (para preparación véase el Intermedio 200, 80 mg, 0.265 mmol), tert-butóxido de sodio (77 mg, 0.796 mmol), en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) y DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 3 h en N2. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con salmuera, la fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró para dar una goma de color naranja. Esta goma se purificó usando MDAP (Fórmico) para dar un sólido blanco. Este sólido se eluyó a través de NH2 SpE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró para dar el producto (5 mg, 0.012 mmol, 4.68 %) como un sólido blanco. LCm S (2 min Fórmico): Rt = 0.87 min, [MH]+ = 403.
Ejemplo 244: rac-(2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-4-((5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-W,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-carboxamida
Figure imgf000275_0003
A un recipiente de reacción se añadieron 2-bromo-5-fluoropiridina (90 mg, 0.511 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-am¡no-2-c¡cloprop¡l-W,3-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (para preparación véase el Intermedio 200, 80 mg, 0.265 mmol), tert-butóxido de sodio (77 mg, 0.796 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) y DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 3 h en N2. La reacción se trató con más 2-bromo-5-fluoropiridina (80 mg, 0.455 mmol), DavePhos (14 mg, 0.036 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.020 mmol) y tert-butóxido de sodio (50 mg, 0.520 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 16 h bajo N2. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con solución de salmuera, la fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró para dar una goma de color marrón cruda (333 mg). Esta goma se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar un sólido blanco. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (34 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 397.
Ejemplo 245: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000276_0001
A un recipiente de reacción se añadieron 2-bromo-6-metoxipiridina (0.06 mL, 0.488 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-W,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para preparación véase el Intermedio 200, 80 mg, 0.265 mmol), tert-butóxido de sodio (77 mg, 0.796 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) y DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 3 h en N2. La reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con salmuera, la fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar una goma de color marrón cruda. Esta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano al 0-100 % para dar el producto como una goma de color naranja (49 mg, 86 % de pureza). Esta goma podría purificarse mediante MDAP (Fórmico) para dar un sólido. Este sólido se eluyó a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró para dar el producto (7 mg).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.85 min, [MH]+ = 409.
Ejemplo 246: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000276_0002
A un recipiente de reacción se añadieron 2-cloro-5-metilpirazina (81 mg, 0.630 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para preparación véase el Intermedio 200, 80 mg, 0.265 mmol), tert-butóxido de sodio (77 mg, 0.796 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). La solución se trató con Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) y DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 2 h en N2. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar una goma cruda de color naranja/marrón. Esta goma fue purificada por MDAP (Fórmico) para dar un sólido, este sólido fue eluido a través de NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró para dar el producto (59 mg, 0.150 mmol, 56.5 %) como un sólido color beige.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 394.
Ejemplo 247: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil)piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000276_0003
Se disolvieron tert-butóxido de sodio (1.968 g, 20.48 mmol), Pd2(dba)3 (0.313 g, 0.341 mmol), DavePhos (0.269 g, 0.683 mmol) y (2S,3R,4R)-etil 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato (para una preparación véase el Intermedio 225, 2.16 g, 6.83 mmol) en 1,4-dioxano (136 mL). Se añadió 2-bromo-6-metilpiridina (0.932 mL, 8.19 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h bajo N2 a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se filtró a través de Celite (se lavó con EtOAc) y los filtrados se concentraron in vacuo. El residuo se recogió en EtOAc (75 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL), la capa orgánica se descartó. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2M (250 mL) y se extrajo varias veces con EtOAc, DCM y cloroformo. Los compuestos orgánicos combinados se secaron utilizando una frita hidrófoba y se evaporaron in vacuo para dar el producto (555 mg) como un sólido de color amarillo. La capa acuosa se evaporó hasta sequedad, se recogió en MeOH (50 mL), se filtró y se evaporó para proporcionar un producto crudo que se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con NH32M al 10-20 % en metanol/DCM. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar el producto (450 mg) como un aceite de color amarillo. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.68 min, [MH]+ = 380.
Ejemplo 248: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000277_0001
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se añadió etilamina (2M en THF, 80 pl, 0.158 mmol) seguido de DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (15 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.96 min, [MH]+ = 407.
Ejemplo 249: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-propil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2= il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000277_0002
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en N,N-dimetilformamida (d Mf ) (1 mL) se añadió propilamina (14 pL, 0.158 mmol) seguido por DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (29 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 1.03 min, [MH]+ = 421.
Ejemplo 250: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(pirrolidin-1-carbonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000277_0003
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en N,N-dimetilformamida (d Mf ) (1 mL) se añadió pirrolidina (13 pL, 0.158 mmol) seguido por DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (Hph). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (14 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 433.
Ejemplo 251: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(morfolina-4-carbonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000278_0001
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en N,N-dimetilformamida (d Mf ) (1 mL) se añadió pirrolidina (13 pL, 0.158 mmol) seguido por DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (32 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 449.
Ejemplo 252: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-(morfolina-4-carbonil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000278_0002
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (16 pl, 0.158 mmol) seguido de DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (38 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 463.
Ejemplo 253: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000278_0003
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se añadió piridin-3-ilmetanamina (16 pl, 0.158 mmol) seguido de DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (37 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.93 min, [MH]+ = 470.
Ejemplo 254: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-N-(1H-pirazol-4-il)-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000279_0001
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en W,W-dimetilformamida (d Mf ) (1 mL) se añadió 1H-pirazol-4-amina (13 mg, 0.158 mmol) seguido de DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (8 mg). LCMS (2 min pH alto): Rt = 0.88 min, [MH]+ = 445.
Ejemplo 255: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-(2-morfolinoetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000279_0002
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se añadió 2-morfolinoetanamina (21 pl, 0.158 mmol) seguido de DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (48 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.90 min, [MH]+ = 492.
Ejemplo 256: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(2-metoxietil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000279_0003
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMf ) (1 mL) se añadió 2-metoxietanamina (14 pl, 0.158 mmol) seguido de DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (32 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 437.
Ejemplo 257: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(2-metoxietil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000280_0001
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.132 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se añadió 2-aminoetanol (10 pl, 0.158 mmol) seguido de DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (39 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.84 min, [MH]+ = 423.
Ejemplo 258: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000280_0002
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 50 mg, 0.791 mmol) y HATU (90 mg, 0.198 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se añadió clorhidrato de 1, 1 -dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano (30 mg, 0.158 mmol) seguido de DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min, luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH) El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (45 mg).
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 511.
Ejemplo 259: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000280_0003
Una suspensión de (2-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamido)etil)(metil)carbamato de ferf-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 226, 117 mg, 0.218 mmol) en HCl (4 M en 1,4-dioxano) (5 mL, 20.00 mmol) se agitó a t.a. durante 18 h. El disolvente y el exceso de HCl se eliminaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (17 mg).
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.85 min, [MH]+ = 436.
Ejemplo 260: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-W-((S)-tetrahidrofurano-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000281_0001
A una solución de acido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 25 mg, 0.066 mmol) y HATU (38 mg, 0.99 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se añadió clorhidrato de (S)-tetrahidrofurano-3-amina (10 mg, 0.08 mmol) seguido de DIPEA (0.055 mL, 0.316 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (18 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.93 min, [MH]+ = 449.
Ejemplo 261: (2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)amino)-W-((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000281_0002
A una solución de acido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 25 mg, 0.066 mmol) y HATU (38 mg, 0.99 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se añadió (R)-tetrahidrofuran-3-amina 4-metilbencenosulfonato (21 mg, 0.08 mmol) seguido de DIPEA (0.055 mL, 0.316 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (14 mg).
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.93 min, [MH]+ = 449.
Ejemplo 262: (2S,3R,4R)-1 -acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 6-carboxamida
Figure imgf000281_0003
A una solución de acido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 25 mg, 0.066 mmol) y HATU (38 mg, 0.99 mmol) en A/,W-d¡met¡lformamida (DMF) (1 mL) se añadió clorhidrato de 2-(metilsulfonil)etanamina (13 mg, 0.08 mmol) seguido de DIPEA (0.055 mL, 0.316 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y luego se purificó directamente mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (13 mg).
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.89 min, [MH]+ = 485.
Ejemplo 263: (2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡cloprop¡l-W-(2-h¡drox¡prop¡l)-3-met¡l-4-((6-met¡lp¡r¡din-2-¡l)am¡no)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000282_0001
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 705 mg, 0.184 mmol) y HATU (84 mg, 0.221 mmol) en W,W-dimetilformamida (d Mf ) (2 mL), se añadió 1-aminopropan-2-ol (0.017 mL, 0.221 mmol) y DIPEA (0.129 mL, 0.738 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min, luego se sometió a partición entre éter (25 mL) y agua (50 mL) y la parte acuosa se extrajo con éter (3x25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporó in vacuo para proporcionar el producto (50 mg). Esta era una mezcla de diastereoisómeros.
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.87 min, [MH]+ = 437.
Ejemplo 264: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico, sal de TFA
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A una mezcla de 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 203, 934 mg, 3.22 mmol), tert-butóxido de sodio (930 mg, 9.68 mmol), Pd2(dba)3 (150 mg, 0.164 mmol) y DavePhos (130 mg, 0.330 mmol) se añadieron 1,4-dioxano anhidro (15 mL) y 2-bromo-6-metilpiridina (0.40 mL, 3.52 mmol). La mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno 3 veces y se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de Celite. La torta se lavó con EtOAc (60 mL). El disolvente se concentró in vacuo y la goma se disolvió en MeOH (5 mL). La solución se aplicó a un cartucho SCX-2 de 20 g preacondicionado con MeOH que luego se lavó con MeOH (60 mL) seguido de solución de amoníaco 2M en MeOH (60 mL). El lavado básico se evaporó in vacuo y la goma de color marrón se purificó por MDAP (TFA). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como una goma de color amarillo (496 mg, 1.061 mmol, 33%). LCMs (2 min HpH): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 354.
Ejemplos 265-276: matriz de amida de ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico. Sal de TFA (Ejemplo 264)
Monómeros
Figure imgf000282_0003
Figure imgf000283_0001
Una mezcla de ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético (para una preparación véase el Ejemplo 264, 444 mg, 0.95 mmol) y HATU (900 mg, 2.37 mmol) se suspendió en d Mf anhidro (6.0 mL) y se trató con DIPEA (0.420 mL, 3.24 mmol). La mezcla se dejó reposar en un recipiente tapado a temperatura ambiente durante 10 min y luego se dispensó uniformemente (-0,54 mL) en cada amina. (Nota: Se añadió más DIPEA (0.035 mL, 0.198 mmol) a la reacción 274). Las mezclas se dejaron reposar en recipientes tapados a temperatura ambiente durante 15 h. Las mezclas de reacción se diluyeron con MeOH (0.25 mL) y se purificaron en una columna Waters CSH C18 (150 mm x 30 mm, diámetro de relleno de 5 pm) a una tasa de flujo de 40 mL/min. La elución en gradiente se llevó a cabo con acetonitrilo en las fases móviles como (A) bicarbonato amónico 10 mM en solución acuosa, ajustado a pH 10 con solución amoniacal 0.88 y (B) acetonitrilo. La detección UV fue una señal sumada de una longitud de onda de 210 nm a 400 nm. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron. Las muestras de las reacciones 267, 268 y 276 se disolvieron en DCM (0.4 mL) y se trataron con TFA (0.2 mL) y las soluciones se dejaron reposar en recipientes tapados a t.a. durante 30 min.
Las mezclas de reacción se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno y los residuos se disolvieron en MeOH (0.4 mL). Las soluciones se aplicaron a cartuchos SCX-2 de 0.5 g preacondicionados con MeOH que luego se lavaron con MeOH (3 mL) seguido de solución de amoníaco 2M en MeOH (3 mL). Los lavados básicos se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno para dar los compuestos desprotegidos finales.
Ejemplos
Figure imgf000284_0001
Figure imgf000285_0003
Figure imgf000285_0002
Ejemplo 277: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico. sal de TFA
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A una mezcla de 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato DE rac-(2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 206, 1.62 g, 5.32 mmol), tert-butóxido de sodio (1.534 g, 15.97 mmol), Pd2(dba)3 (0.244 g, 0.266 mmol) y DavePhos (0.210 g, 0.534 mmol) se añadieron 1,4-dioxano anhidro (20 mL) y 2-bromo-6-metilpiridina (0.727 mL, 6.39 mmol). La mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno 3 veces y se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de Celite. La torta se lavó con EtOAc (80 mL). El disolvente se concentró in vacuo y la goma disuelta en MeOH (5 mL). La solución se aplicó a un cartucho SCX-2 de 50 g preacondicionado con MeOH que luego se lavó con MeOH (100 mL) seguido de solución de amoníaco 2M en MeOH (100 mL). El lavado básico se evaporó in vacuo para dar goma de color marrón. La goma se purificó por MDAP (TFA). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como una goma de color amarillo (1.01 g, 2.098 mmol, 39%). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 368.
Ejemplos 278 - 289: matriz de amida de ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6 metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico, sal de TFA (Ejemplo 277)
monómeros
Figure imgf000286_0001
Figure imgf000287_0001
Una mezcla de ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico, sal de TFA (para una preparación, véase el Ejemplo 277, 444 mg, 0.922 mmol) y HATU (1.15 g, 3.03 mmol) se suspendió en DMF anhidro (6.0 mL) y se trató con DIPEA (0.528 mL, 4.09 mmol). La mezcla se dejó reposar en un recipiente tapado a temperatura ambiente durante 10 min y luego se dispensó uniformemente (-0,54 mL) en cada amina. (Nota: Se añadió más DIPEA (0.044 mL, 0.254 mmol) a la reacción). Las mezclas se dejaron reposar en recipientes tapados a temperatura ambiente durante 15 h. Las mezclas de reacción se diluyeron con MeOH (0.25 mL) y se purificaron en una columna Waters CSH C18 (150 mm x 30 mm, diámetro de empacado de 5 pm) a una tasa de flujo de 40 mL/min. La elución en gradiente se llevó a cabo con acetonitrilo en las fases móviles como (A) bicarbonato amónico 10 mM en solución acuosa, ajustado a pH 10 con solución de amoniaco 0.88 y (B) acetonitrilo. La detección UV fue una señal sumada de una longitud de onda de 210 nm a 400 nm. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron. Las muestras de las reacciones 280, 281 y 289 se disolvieron en DCM (0.4 mL) y se trataron con TFA (0.2 mL) y las soluciones se dejaron reposar en recipientes tapados a t.a. durante 30 min. Las mezclas de reacción se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno y los residuos se disolvieron en MeOH (0.4 mL). Las soluciones se aplicaron a cartuchos SCX-2 de 0.5 g preacondicionados con MeOH que luego se lavaron con MeOH (3 mL) seguido de solución de amoníaco 2M en MeOH (3 mL). Los lavados básicos se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno para dar los compuestos desprotegidos finales.
También se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000287_0002
Figure imgf000288_0001
Figure imgf000289_0003
Ejemplo 290: rac-7-((2S,3R,4R)-2-c¡doprop¡l-3-met¡l-4-((4-met¡lt¡azol-2-¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droquinol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Figure imgf000289_0001
A una soluc¡ón de rac-1-((2S,3R,4R)-1-acet¡l-2-c¡doprop¡l-3-met¡M,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-¡l)t¡ourea (para una preparac¡ón véase el Intermed¡o 207, 65 mg, 0.214 mmol) y HCl conc. (0.325 pl, 10.71 pmol) en etanol (3 mL) ag¡tado a temperatura amb¡ente se añad¡ó 1-cloropropan-2-ona (0.020 mL, 0.257 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 2 h, luego se evaporó y el res¡duo se volv¡ó a d¡solver en EtOAc (10 mL) y NaHCÜ3 sat. ac. (10 mL). La capa acuosa se lavó con EtOAc (10 mL) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc/c¡clohexano al 40-60 %) d¡o el producto (65 mg) como un ace¡te transparente.
LCMS (2 m¡n HpH): Rt = 1.02 m¡n, [MH]+ = 342.
Ejemplo 291: (2S,3R,4R)-1 -acetil-2-cidopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000289_0002
A una soluc¡ón de ác¡do (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ddopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparac¡ón véase Ejemplo 292, 1.036 g, 2.72 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF) (20 mL) se agregó Ha TU (1.056 g, 2.78 mmol) segu¡do por DIPEA (0.951 mL, 5.45 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo N2 durante 15 m¡n. Luego se agregó cloruro de amon¡o (0.291 g, 5.45 mmol) y la reacc¡ón se agitó durante ~1 h. La mezcla de reacc¡ón se detuvo con soluc¡ón sal¡na (30 mL) y luego se agregó acetato de et¡lo (30 mL). Se agregó una pequeña cant¡dad de agua (10 mL) para volver a disolver cualesquier inorgánicos y la mezcla bifásica resultante se dejó sedimentar durante la noche. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2x30 mL). Los orgánicos combinados se extrajeron de nuevo con solución de Lic. ac. sat. (3x20 mL). Se encontró que el producto se había sometido a partición en la capa acuosa. Por lo tanto la capa acuosa se diluyó con solución salina (30 mL) y se agregó DCM (30 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x30 mL). Las capas de DCM combinadas se combinaron con los lavados de EtOAc más tempranos y los orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El producto crudo se tomó en DCM y se agregó a un cartucho de sílice de 100 g y se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0%->40% de acetona/acetato de etilo. Se recolectaron las fracciones más puras y se concentraron en vacío para producir el producto deseado como una espuma color crema (732 mg, 1.929 mmol, 70.8%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.63 min, [MH]+ = 380.
Ejemplo 292: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000290_0001
1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etilo (para una preparación véase el Intermedio 227, 29 g, 71.0 mmol) se tomó en tetrahidrofurano (THF) (175 mL) y agua (175 mL). Se agregó hidróxido de litio (4.25 g, 177 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HCl 2M (ac) (89 mL, 177 mmol) seguido por 10% de MeOH/DCM (200 mL) y agua (200 mL). La mezcla bifásica se agitó durante 5 min y las capas luego se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con 10% de MeOH/DCM (2x200 mL) y los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el producto como una espuma de color amarillo pálido (26.5 g).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 381.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Intermedio 232 usando Pd(QPhos)2 y NaOtBu para acoplar el haluro de arilo apropiado al Intermedio 231.
Figure imgf000290_0002
Figure imgf000291_0001
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Intermedio 234 usando Pd2(dba)3, QPhos y NaütBu para acoplar el haluro de arilo apropiado al Intermedio 231.
Figure imgf000291_0002
Figure imgf000292_0001
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Intermedio 239 usando Pd2(dba)3, DavePhos, NaüfBu y el haluro de arilo apropiado en 1,4-dioxano).
Figure imgf000292_0002
Figure imgf000293_0001
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Intermedio 161 usando una reacción de SnAr con DIPEA para acoplar el fluoruro de arilo apropiado con el Intermedio 231.
Figure imgf000293_0002
Figure imgf000294_0003
Ejemplo 312: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000294_0001
Una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(((terf-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 232, 50 mg, 0.102 mmol) en THF anhidro (0.5 mL) se trató con TBAF (0.5 mL, 0.500 mmol, solución 1M en THF) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto crudo como un sólido blanco. Este se cargó en DCM (2 mL) y se purificó mediante cromatografía instantánea en un cartucho de sílice (25 g) usando un gradiente de 0-15 % de MeOH en DCM durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como un sólido blanco (51 mg, 0.135 mmol, 98%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 377.
Ejemplo 313: ácido 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotínico
Figure imgf000294_0002
Una solución de 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metilo (para una preparación véase el Intermedio 242, 65 mg, 0.161 mmol) y LiOH (11.55 mg, 0.482 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y agua (1 mL) se agitó en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se diluyó con solución de HCl (5 mL, 0.5 M) y se lavó con DCM (3 * 5 mL). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo dar el ácido 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotínico (59 mg, 0.151 mmol, 94 % de rendimiento). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 391.
Ejemplo 314: 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinamida
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Una solución de ácido 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotínico (para una preparación, véase el Ejemplo 313, 50 mg, 0.128 mmol), HATU (63.3 mg, 0.166 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.512 mmol) y cloruro de amonio (20.55 mg, 0.384 mmol) en W,W-dimetilformamida (1 mL) se agitó en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 20 min. El disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno, el residuo luego se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (29.2 mg, 0.075 mmol, 59%). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.88 min, [MH]+ = 390.
Ejemplo 315: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-(piperazin-1-ilmetil)piridin 2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000295_0002
En un matraz RB de 50 mL, se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.335 mL, 1.338 mmol) a una solución agitada de 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (para un preparación véase el Intermedio 234, 24.3 mg, 0.045 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL). La solución resultante se dejó en agitación durante 1 h a t.a. Se añadió más HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.167 mL, 0.669 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el producto crudo como una goma de color amarillo (30.5 mg). El producto crudo resultante se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX de 5 g, se lavó con metanol (3 CV) y luego se lavó con MeOH/NH3 (2M, 3CV). Las fracciones de amoníaco se combinaron y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma de color amarillo (23.4 mg). Se llevó a cabo un MDAP para purificar más el compuesto. En consecuencia, la muestra se disolvió en MeOH (0.9 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporó el disolvente in vacuo para dar el producto requerido (12.3 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.55 min, [MH]+ = 445.
Ejemplo 316: 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)picolinamida
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A un recipiente de reacción, ácido 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)picolínico (para una preparación véase el Intermedio 244, 200 mg, 0.512 mmol) y HATU (390 mg, 1.024 mmol) se recogieron en W,W-dimetilformamida (4 mL). Se añadió DIPEA (0.358 mL, 2.049 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 min a t.a. Luego se añadió cloruro de amonio (41.1 mg, 0.768 mmol) y la reacción se dejó en agitación a t.a. durante 45 min y se dejó reposar durante 16 h. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (35 mL) y se lavó con LiCl al 10 % (ac., 2 x 40 mL) antes de secarla a través de una frita hidrófoba y concentrarla in vacuo para dar el producto crudo como un sólido color marrón. Este se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un cartucho de sílice Biotage SNAP (10 g), eluyendo con metanol/DCM al 0-3,5 %. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto deseado (109 mg). Este todavía estaba impuro, por lo que se volvió a disolver en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. Esto se volvió a tomar en metanol y se eluyó a través de una columna de -NH2 preequilibrada SPE (2 g), luego la solución se concentró in vacuo para dar el producto deseado (36 mg) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.85 min, [MH]+ = 390.
Ejemplo 317: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-3 metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carbonitrilo
Figure imgf000296_0001
Una solución de 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metilo (para una preparación véase el Intermedio 242, 400 mg, 0.989 mmol), cloruro de calcio (220 mg, 1.978 mmol) y NaBH4 (748 mg, 19.78 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y etanol (2.5 mL) se agitó bajo nitrógeno a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a partición entre acetato de etilo ( 8 mL) y agua ( 8 mL). La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua (2x8 mL) y se concentró in vacuo para dar el producto crudo (400 mg). El producto crudo se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (2 x 3 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (89 mg, 0.236 mmol, 24%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 377.
Ejemplo 318: (2S,3R,4R)-1 -acetil-4-((6-(2-aminoetoxi)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carbonitrilo
Figure imgf000296_0002
Una mezcla de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitr¡lo (para una preparación véase el Intermedio 231, 80 mg, 0.296 mmol), tert-butóxido de sodio (59.8 mg, 0.622 mmol), Pd2(dba)3) (27.1 mg, 0.030 mmol), QPhos (21.12 mg, 0.030 mmol) y ferf-(2-((6-bromopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de butilo (para una preparación, véase el Intermedio 245, 94 mg, 0.296 mmol) en tolueno anhidro (1 mL) se agitó bajo nitrógeno a 70 °C durante 15 horas La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) y se filtró a través de un cartucho de Celite. El cartucho se lavó con EtOAc (15 mL) y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL) y se aplicó a un cartucho SCX-2 preacondicionado con MeOH (2 g). El cartucho se lavó con MeOH (12 mL), seguido de NH32M/MeOH (12 mL). El lavado básico se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (0.5 mL). La solución se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.5 mL, 16.46 mmol) y se dejó reposar en un recipiente tapado durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como un sólido color marrón claro (46 mg, 0.113 mmol, 38%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.72 min, [MH]+ = 406.
Ejemplo 319: W-(2-((6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-2 -il)oxi)etil)acetamida
Figure imgf000296_0003
A (2S,3R,4R)-1-acet¡l-4-((6-(2-am¡noetox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Ejemplo 318, 30 mg, 0.074 mmol) y piridina (12 pL, 0.148 mmol) en DCM (0.25 mL) se añadió cloruro de acetilo (0.023 mL, 0.327 mmol) y la mezcla se agitó en un recipiente tapado a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se añadió más cloruro de acetilo (4 pl) y la mezcla se agitó en un recipiente tapado a t.a. durante 1.5 h. La mezcla de reacción se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (22 mg, 0.049 mmol, 66%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 448.
Ejemplo 320: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)fenil)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000297_0001
A una solución de (2S,3R,4R)-1 -acetil-4-((3-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación, véase el Intermedio 239, 66.1 mg, 0.135 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mL), se añadió TBAF 1M en THF (0.675 mL, 0.675 mmol) y la reacción se agitó bajo nitrógeno durante 1 hora A continuación, la reacción se concentró y la muestra se volvió a disolver en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se concentró para dar el producto requerido (25.2 mg, 0.067 mmol, 50 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.96 min, [MH]+ = 376.
Ejemplo 321: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((2-aminofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000297_0002
A una suspensión de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-nitrofenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para a una preparación véase el Intermedio 246, 90 mg, 0.231 mmol) en isopropanol (11 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadió polvo de hierro (154 mg, 2.77 mmol) y cloruro de amonio (1.233 mg, 0.023 mmol). El matraz se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. Se añadió más cloruro de amonio (1.233 mg, 0.023 mmol) y la reacción se calentó a 115 °C durante 2 h. El calor de la reacción se redujo a 105 °C y la reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se filtró. El residuo se lavó con más MeOH (2x20 mL) y los filtrados combinados se concentraron in vacuo, para producir un residuo color marrón. Esto se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice SNAP (10 g) y se purificó mediante cromatografía instantánea en un Biotage SP4, eluyendo con 0 -> 60 % de EtOAc/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido color beige (69 mg, 0.191 mmol, 83%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 361.
Ejemplo 322: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(2-hidroxietoxi)fenil)amino)-3 metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000297_0003
Una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(2-((ferf-butildimetilsilil)oxi)etoxi)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 249, 231 mg, 0.444 mmol) en THF anhidro (1 mL) se trató con TBAF (solución 1M en THF) (2.0 mL, 2.000 mmol) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el producto deseado que todavía estaba impuro. Este se cargó en DCM (1 mL) y se purificó en un cartucho de sílice (25 g) utilizando un gradiente de 0-15 % de MeOH en DCM durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto deseado que todavía era impuro. Este se purificó adicionalmente mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como una espuma blanca (91 mg, 0.224 mmol, 51%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.95 min, [MH]+ = 406.
Ejemplo 323: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(2-aminoetoxi)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000298_0001
Una solución de (2-(3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino) fenoxi)etil)carbamato de terf-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 251, 123 mg, 0.244 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mL) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 mL, 4.00 mmol) y el se dejó reposar la mezcla en un recipiente tapado durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y la goma purificada por MDAP (HpH). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido color marrón claro (49 mg, 0.121 mmol, 50%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 405.
Ejemplo 324: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carbonitrilo
Figure imgf000298_0002
(2S,3R,4R)-1 -acetil-4-((4-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 254, 30 mg, 0.061 mmol) se recogió en TBAF 1M en THF (1 mL, 1.00 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró y purificó usando una columna de sílice SP4 SNAP (10 g), eluyendo con 0-100 % de EtOAc:ciclohexano; no se recogió nada activo UV. La columna se corrió de nuevo, eluyendo con 0-10 % de NH32M/MeOH:DCM - no se recogió nada activo de UV. El eluyente de la columna de desecho se concentró en una goma de color naranja que se purificó mediante MDAP (Fórmico). Se recogió una fracción que se concentró y se secó para dar el producto (2 mg, 5.30 pmol, 9 %), como una goma incolora. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 378.
Ejemplo 325: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-isopropilpirimidin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000298_0003
Una mezcla de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-ammo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetramdroquinolin-6-carbomtrilo (para una preparación véase el Intermedio 231, 80 mg, 0.297 mmol), 18-corona-6 (38 mg, 0.144 mmol), fluoruro de potasio (26 mg, 0.448 mmol) y 2-cloro-5-isopropilpirimidina (52 mg, 0.332 mmol) se suspendió en DMSO anhidro (5 mL) y se trató con DIPEA (0.086 mL, 0.495 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 140 °C durante 16 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se purificó mediante MDAP fórmico. Las fracciones apropiadas se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado como un sólido de color amarillo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 390.
Ejemplo 326: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cloro-6-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000299_0001
A una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-cloropiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 258, 60 mg, 0.114 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL), se añadió TBAF (0.571 mL, 0.571 mmol, 1M en THF) y la reacción se dejó en agitación bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró y se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre una frita hidrófoba. La muestra se concentró y se cargó en diclorometano y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice SP4 (10 g) utilizando EtOAc al 10-50 %/diclorometano durante 10 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar el producto (36 mg, 0.088 mmol, 77 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 411.
Ejemplo 327: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000299_0002
Una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de etilo (para una preparación véase el Intermedio 225, 515 mg, 1.628 mmol), DavePhos (64.1 mg, 0.163 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (344 mg, 1.953 mmol), Pd2(dba)3 (74.5 mg, 0.081 mmol) y tert-butóxido de sodio (469 mg, 4.88 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y luego se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (50 mL). Los filtrados combinados se concentraron in vacuo y se recogió en EtOAc (75 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL). El producto entró en la capa acuosa y la capa orgánica se descartó. La capa acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (10 mL) y se evaporó in vacuo. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con 0-20 % de NH3 2M en metanol/DCM. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para dar el producto (45 mg, 0.117 mmol, 7%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 384.
El siguiente ejemplo se preparó de manera similar al Ejemplo 327 usando Pd2(dba)3, DavePhos y NaOfBu para acoplar el haluro de arilo apropiado al Intermedio 261.
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Ejemplo 329: ácido (2S,3R,4R)-1 -acetil-4-((4-ciano-3-metilfenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
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(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-3-metilfenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de etilo (para una preparación véase el Intermedio 262, 200 mg, 0.463 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (2 mL). Se añadió agua (2.0 mL) seguido de LiOH (22.20 mg, 0.927 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante ~3 h. Se eliminó el dioxano in vacuo y se añadió ácido acético (0.053 mL, 0.927 mmol). La mezcla de reacción se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto (153 mg, 0.379 mmol, 82 %) como un sólido de color naranja pálido. Lc MS (2 min Fórmico): Rt = 0.96 min, [Mh ]+ = 404.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 329 usando Pd2(dba)3, QPhos y Cs2CO3 para acoplar el haluro de arilo apropiado al Intermedio 225 (2-cPr) o 263 (2-Et); seguido de hidrólisis con LiOH.
Figure imgf000300_0002
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Ejemplo 335: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000301_0001
(2S,3R,4R)-Etil-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (para una preparación, véase el Intermedio 263, 439 mg, 1.107 mmol) se recogió en tetrahidrofurano (THF) (5 mL) y agua (5.00 mL). Se añadió hidróxido de litio (66.3 mg, 2.77 mmol) y la reacción se agitó durante ~2 h a t.a. Se añadió HCl 2M (ac) (1, 384 mL, 2, 77 mmol) seguido de MeOH/DCM al 10 % y agua. La mezcla bifásica se agitó durante 5 min y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con MeOH/DCM al 10 %. Después de cuatro lavados, los compuestos orgánicos combinados se recogieron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (375.2 mg, 1.018 mmol, 92%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 369.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 335 usando KF, 18-corona-6 y DIPEA para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 225; seguido de hidrólisis con LiOH.
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Ejemplo 337: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)fenil)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000302_0001
A una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)fenil)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Ejemplo 320, 20.2 mg, 0.054 mmol) y carbonato de potasio (14.87 mg, 0.108 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (3 mL), se añadió peróxido de hidrógeno (0.047 mL, 0.538 mmol) y la reacción se agitó bajo nitrógeno durante 1 h. La reacción se inactivó con tiosulfato de sodio al 10 % (40 mL) y se extrajo con DCM (2x40 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua. A continuación, los extractos se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. La muestra se cargó en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre sílice 10 g utilizando metanol-diclorometano al 0-10 % durante 25 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar el producto requerido (19.8 mg, 0.050 mmol, 94 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.76 min, [Mh ]+ = 394.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al ejemplo 337 por hidrólisis de los ejemplos 300, 323 y 322 usando H2O2.
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Ejemplo 341: (2S,3R,4R)-1-acetil)-2-ciclopropil)-4-((5-fluoropiridin-2-il))amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 264, 188 mg, 0.516 mmol,) en un matraz de fondo redondo se añadieron peróxido de hidrógeno (0.444 mL, 5.16 mmol), carbonato de potasio (143 mg, 1.032 mmol) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) (3.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con tiosulfato de sodio, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo (20%-85%). Luego, el cartucho se enjuagó con acetato de etilo al 90 % en ciclohexano para dar el compuesto del título (137 mg, 63 %).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]+ = 383.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 341 usando Pd(QPhos)2 y NaOfbu o Cs2CO3 acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 231; seguido de hidrólisis con H2O2.
Figure imgf000303_0002
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Los siguientes Ejemplos (350-352) se prepararon de manera similar al Ejemplo 341 usando PdQPhos)2 y Naüfbu o CS2CO3 para acoplar el haluro de arilo protegido apropiado con el Intermedio 231; seguido de hidrólisis con H2O2 ; seguido de una etapa de desprotección como se detalla a continuación:
Ejemplo 350: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (102 mg, 0.201 mmol) en THF anhidro (0.5 mL) se trató con TBAF (solución 1M en THF) (1.0 mL, 1.0 mmol) y se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por MDAP (HpH) para dar el compuesto del título crudo como un sólido blanco. Este sólido se disolvió en MeOH y se aplicó a un cartucho SCX-2 preacondicionado con 1 g de MeOH. El cartucho se lavó con MeOH (6 mL) seguido de NH32M en MeOH y el lavado básico se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título como un sólido blanco (39 mg, 0.099 mmol, 49%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 351: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-(piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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En un matraz RB de 50 mL, se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.533 mL, 2.133 mmol) a una solución agitada de 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (40 mg, 0.071 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL). La solución resultante se dejó en agitación durante 1.5 h a t.a. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar una goma de color amarillo. Esta goma se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX de 5 g, se lavó con metanol (3 CV) y se lavó con MeOH/NH3 (2M, 3 CV). Las fracciones de amoníaco se combinaron y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 27.8 mg de goma de color amarillo. El compuesto se purificó con MDAP (Fórmico). El compuesto no se recolectó, por lo que la fracción de desecho se filtró a través de un cartucho SCX y se eluyó con NH3 2M en solución de MeOH. La fracción apropiada se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título (31.7 mg, 0.069 mmol, 96%)
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.47 min, [MH]+ = 463.
Ejemplo 352: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((3-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Se añadió ácido trifluoroacético (0.5 mL, 6.49 mmol) a 4-(3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (41 mg, 0.075 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. El disolvente se evaporó in vacuo para dar un residuo incoloro. El residuo se cargó en metanol y se purificó por SPE en ácido sulfónico (SCX) 2 g utilizando disolventes secuenciales de MeOH, NH3 en MeOH (2M). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto requerido como un aceite incoloro (31 mg). La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido 11.2 mg.
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 448.
Ejemplo 353: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((4-fluorofenil)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((4-fluorofenil)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para a una preparación véase el ejemplo 302, 54 mg, 0.149 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (2 mL), se añadió peróxido de hidrógeno (0.130 mL, 1.486 mmol) y carbonato de potasio (41.1 mg, 0.297 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a.. La mezcla de reacción se inactivó con NaCl sat. solución de tiosulfato de sodio y se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se reextrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un aceite crudo amarillo. Este se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice en SiO2 eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/ciclohexano para dar el producto (50 mg, 0.131 mmol, 88 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 382.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 353 usando Pd2(dba)3 DavePhos y NaOfBu para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 231; seguido de hidrólisis con H2O2.
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Figure imgf000307_0001
Los siguientes ejemplos (366-369) se prepararon de manera similar al Ejemplo 352 usando Pd2(dba)3 DavePhos y Naüfbu o Cs2CÜ3 para acoplar el haluro de arilo protegido apropiado con el Intermedio 231; seguido de hidrólisis con H2O2 ; seguido de la desprotección como se detalla a continuación:
Ejemplo 366: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000308_0001
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (1.014 mL, 4.05 mmol) a 4-(4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (69.4 mg, 0.101 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se eliminó el disolvente in vacuo para dar un residuo color naranja. El residuo se purificó por MDAP (HpH) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (18 mg, 40%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [MH]+ = 448.
Ejemplo 367: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(rac-1-hidroxietil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000308_0002
A una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(1-((terf-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (94 mg, 0.180 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1.5 mL) se añadió TBAF (1M en THF) (0.899 mL, 0.899 mmol) y la reacción se dejó en agitación bajo nitrógeno durante 1 h. La reacción se concentró, se sometió a partición entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de metanol-diclorometano al 10-50 % para dar el producto (59.8 mg, 0.146 mmol, 81 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.54 min, [MH]+ = 409.
Ejemplo 368a y 368b: (2S,3R,4R)-1 -acetil-2-ciclopropil-4-((6-(S-1 -hidroxietil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (386a) y (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(R-1-hidroxietil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (386b)
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(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(rac-1-hidroxietil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Ejemplo 367, -45 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak AD-H de 300 x 20 mm eluyendo con etanol al 15 % en hexano al 80 %. a una tasa de flujo de 20 mL/min. Las fracciones del pico 1/enantiómero A se recogieron entre 20 y 23.5 min. Las fracciones del pico 2/enantiómero B se recogieron entre 25.5 y 30 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (22 mg) y el Enantiómero B (25 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 x 4 . 6 mm eluyendo con etanol al 15 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 11 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AD-H de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 15 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 13 min, 94 % de ee por UV.
Ejemplo 369: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Se añadió cloruro de hidrógeno (1.186 mL, 4.74 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mL) a 4-(2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (81.2 mg, 0.119 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. El disolvente se evaporó in vacuo para dar un residuo color amarillo. El residuo se purificó por MDAP (Fórmico). La muestra se cargó en metanol y se purificó por SPE en ácido sulfónico (SCX) 1 g utilizando disolventes secuenciales de metanol, 2M amoníaco/metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar un aceite crudo amarillo. Este crudo se purificó adicionalmente utilizando un MDAP (HpH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg, 14%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 448.
Ejemplo 370: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000309_0002
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 268, 64 mg, 0.179 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se añadió HATU (102 mg, 0.269 mmol) seguido de cloruro de amonio (20 mg mL, 0.374 mmol) y DIPEA (0.125 mL, 0.716 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente mediante MDAP (TFA), las fracciones que contenían el producto se extrajeron con DCM. El pH de la capa acuosa se ajustó a ~pH9. Luego, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg, 27%). LCMS (2 min TFA): Rt = 0.53 min, [MH]+ = 357.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 370 usando Pd2(dba)3 DavePhos y NaOfbu o Cs2CÜ3 para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 225 (2-cPr) o 261 (2-Et); seguido de formación de amida con HATU, DIPEA y NH4CL
Figure imgf000309_0003
Figure imgf000310_0002
Ejemplo 376: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000310_0001
A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 271, 22 mg, 0.060 mmol) y HATU (27.5 mg, 0.072 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 mL) se añadió cloruro de amonio (6.44 mg, 0.120 mmol) seguido de DIPEA (0.042 mL, 0.241 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el compuesto del título como un polvo blanco. (11 mg, 0.030 mmol, 50%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.52 min, [MH]+ = 365.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 376 usando PdQPhos2 y Naüfbu o CS2CO3 para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 225 (2-cPr), 261 (2-Et) o 267 (2-Me); seguido de hidrólisis con LiOH; seguido de formación de amida con HATU, DIPEA y NPUCl.
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000312_0001
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Ejemplo 395: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 335, 75 mg, 0.204 mmol) en W,W-dimetilformamida (d Mf ) (2 mL) se añadió HATU (116 mg, 0.305 mmol) seguido de DIPEA (0.107 mL, 0.611 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 15 min. Luego se añadió cloruro de amonio (10.89 mg, 0.204 mmol) y la reacción se agitó durante ~1 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua. Se añadió Et2O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2o Los extractos orgánicos combinados se volvieron a extraer con H2O. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM y los compuestos orgánicos combinados de Et2O/DCM se secaron (frita hidrófoba) y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se recogió en DCM y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0 - 40 % (20 % MeOH/DCM) para dar el producto (51.8 mg, 0.141 mmol, 69 %) como una goma incolora.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.61 min, [MH]+ = 368.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 395 usando KF, 18-corona-6 y DIPEA para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 225 (2-cPr) o 267 (2-Me); seguido de hidrólisis con LiOH; seguido de formación de amida con HATU, DIPEA y NH4CL
Figure imgf000314_0002
Ejemplo 398: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil)-2-ciclopropy)-3-metil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000314_0001
Una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 273, 110 mg, 0.300 mmol), cloruro de amonio (48.2 mg, 0.901 mmol), HATU (148 mg, 0.390 mmol) y DIPEA (0.210 mL, 1.201 mmol) se agitó en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 45 min. La solución se purificó directamente mediante MDAP (HpH) para dar el producto (65 mg, 0.178 mmol, 59%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.65 min, [MH]+ = 366.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 398 usando KF, 18-corona-6 y DIPEA para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 225; seguido de hidrólisis con LiOH; seguido de formación de amida con HATU, DIPEA y NH4CL
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Ejemplo 401: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Se añadieron 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (191 mg, 1.044 mmol), fluoruro de potasio (91 mg, 1.566 mmol) y 18-corona-6 (138 mg, 0.522 mmol) a un vial de microondas de 2 mL en DMSO (1 mL). Se añadieron (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 276, 100 mg, 0.348 mmol) y DIPEA (0.304 mL, 1.740 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo y solución sat. de LiCI. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un residuo color marrón crudo. Este se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10 %/DCM para dar el producto (134 mg, 0.309 mmol, 89 %) como un aceite color marrón. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.85 min, [MH]+ = 434.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 401 usando KF, 18-corona-6 y DIPEA para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 276.
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Ejemplo 414: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-cianopiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 276, 60 mg, 0.209 mmol), 2-fluoronicotinonitrilo (51.0 mg, 0.418 mmol) y trietilamina (0.058 mL, 0.418 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 mL) se agitó en un recipiente cerrado en un microondas a 200 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante MDAP (Fórmico) para dar una sal fórmica parcial, por lo que el material se disolvió en MeOH y se aplicó a un cartucho de NH2 de 2 g que había sido preequilibrado con MeOH (2 mL). El cartucho se lavó con MeOH (2 mL) y esta solución se concentró in vacuo para dar el producto (25 mg, 0.064 mmol, 31 % de rendimiento). LCMS ( 2 min Fórmico): Rt = 0.79 min, [MH]+ = 390.
El siguiente ejemplo se preparó de manera similar al Ejemplo 414 usando NEt3 en NMP para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 276.
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Ejemplo 416: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxamida
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A (2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 280, 72 mg, 0.204 mmol) en un matraz de fondo redondo se añadieron piridina (0.049 mL, 0.613 mmol), cloruro de acetilo (0.029 mL, 0.409 mmol) y diclorometano anhidro (DCM) (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadieron piridina (0.050 mL, 0.613 mmol), cloruro de acetilo (0.029 mL, 0.409 mmol) y cloroformo (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C bajo nitrógeno durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró in vacuo y se purificó por MDAP (Fórmico) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6 mg, 6%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 417: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una mezcla agitada de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 282, 83 mg, 0.220 mmol) y carbonato de potasio (60.9 mg, 0.441 mmol) en DMSO (0.75 mL) se añadió peróxido de hidrógeno (35 % en peso en agua) (0.045 mL, 0.514 milimoles). La mezcla se agitó en un recipiente tapado a t.a. durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron y secaron a través de una frita hidrófoba. El residuo se purificó mediante MDAP (HpH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (49 mg, 0.124 mmol, 56%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 418: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-carbamoilpiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una mezcla agitada de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-cianopiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Ejemplo 311, 81 mg, 0.218 mmol) y carbonato de potasio (121 mg, 0.872 mmol) en DMSO (0.75 mL) se añadió peróxido de hidrógeno (35 % en peso en agua) (0.057 mL, 0.654 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 mL) y se formó un precipitado. El sólido se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con agua (10 mL) y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (68 mg, 0.167 mmol, 77%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [MH]+ = 408.
Ejemplo 419: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-hidroxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 357, 50 mg, 0.131 mmol) HATU (60.0 mg, 0.158 mmol) y DIPEA (0.092 mL, 0.526 mmol) en W,W-dimetilformamida (Dm F) (1 mL) se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (18.27 mg, 0.263 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h adicional. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante MDAP (HpH) para dar el compuesto del título como un sólido color marrón claro (2 mg, 4%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.61 min, [MH]+ = 396.
Ejemplo 420: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)-6-metilpiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo
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El 2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)-6-metilpiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 285, 75 mg, 0.192 mmol) se tomó en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (2 mL) y se trató con carbonato de potasio (53.1 mg, 0.384 mmol) y peróxido de hidrógeno (0.168 mL, 1.921 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más peróxido de hidrógeno (0.168 mL, 1.921 mmol) y la reacción se dejó en agitación a t.a. durante 2 h. La reacción se diluyó con tiosulfato de sodio (acuoso) y se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó utilizando una frita hidrófoba y se concentró hasta obtener un aceite. Este aceite se purificó usando MDAP (Fórmico) y las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto (11 mg, 0.027 mmol, 14 %) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.55 min, [MH]+ = 409.
El siguiente ejemplo se preparó de manera similar al Ejemplo 420 usando NEt3 en NMP para acoplar el Intermedio 228 con el Intermedio 231; seguido de desprotección con TBAF; seguido de hidrólisis con H2O2.
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Ejemplo 422: (2S,3R,4R)-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una solución de (2S,3R,4R)-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo (para una preparación véase el Intermedio 288, 5 mg, 0.013 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (2 mL), se añadió peróxido de hidrógeno (11.24 pl, 0.128 mmol) y carbonato de potasio (3.55 mg, 0.026 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una porción adicional de peróxido de hidrógeno (11.24 pl, 0.128 mmol) y se dejó agitar la reacción durante 2 h. Se añadieron más peróxido de hidrógeno (100 pl, 1.142 mmol) y carbonato de potasio (35.5 mg, 0.257 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min más. La mezcla de reacción se inactivó con tiosulfato de sodio al 10 % y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo para dar el producto (3 mg, 7.36 pmol, 57 %) como un aceite de color amarillo pálido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.82 min, [MH]+ = 408.
El siguiente ejemplo se preparó de manera similar al Ejemplo 422 usando cloruro de propionilo para acilar el Intermedio 229, seguido de desprotección con TBAF; seguido por el uso de KF, 18-corona-6 y DIPEA para acoplar el haluro de arilo apropiado; seguido de hidrólisis con H2O2.
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Ejemplo 424: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-2-hidroxifenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-2-metoxifenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Ejemplo 390, 98 mg, 0.234 mmol) se suspendió en diclorometano (DCM) (2 mL) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió BBr3 (1M en DCM) (2.342 mL, 2.342 mmol) gota a gota formando una suspensión color naranja y la mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo N2 durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre hielo-agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 59 mg de un sólido oleoso de color naranja crudo. Este se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se sometieron a partición entre NaHCO3 sat. y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto (11 mg, 0.027 mmol, 12 %) como un sólido blanco. El residuo de la manipulación, que era insoluble en DCM, se disolvió en MeOH y se concentró para dar 35 mg de un sólido oleoso de color naranja crudo. Este se purificó directamente mediante MDAP (Fórmico) para dar un lote adicional de producto (13 mg, 0.032 mmol, 14 %) como un sólido ligeramente blanquecino. Estos dos sólidos se combinaron para dar el producto final (20 mg, 0.049 mmol, 21 %) de un sólido color naranja.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 271.
Los siguientes se prepararon de manera similar usando BBr3 para desmetilar los Ejemplos 363 y 365 respectivamente.
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Ejemplo 427: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianotiofen-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Una mezcla de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianotiofen-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 290, 21.1 mg, 0.053 mmol) y HATU (24.34 mg, 0.064 mmol) en DMF anhidro (1 mL) se trató con DIPEA (0.037 mL, 0.213 mmol) y se agitó en un vial sellado a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió cloruro de amonio (8.56 mg, 0.160 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a t.a. La mezcla se purificó directamente mediante MDAP (HpH) para dar 15 mg del producto crudo como un sólido color verde. La muestra se purificó adicionalmente mediante MDAP (Fórmico) hasta obtener el compuesto del título (5 mg, 24 %) como un sólido blanco. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.86 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 428: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)amino)-W-(2-hidroxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A un recipiente de reacción se añadió (2S,3R,4R)-1-acetil-W-(2-((terf-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-etil-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación (véase el Intermedio 300, 37 mg, 0.068 mmol) en THF (3 mL). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió TbAf (1M en THF) (0.272 mL, 0.272 mmol) y la reacción se dejó en agitación y se calentó a temperatura ambiente durante 60 min. La solución de reacción se vertió sobre agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron a través de una frita hidrófoba. La solución resultante se concentró in vacuo para dar 54 mg de producto crudo como un sólido color naranja/marrón. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (10 g, eluyendo con metanol/DCM al 20-13 %). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 44 mg de producto crudo como un sólido color naranja. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (Biotage SNAP 10g, eluyendo con 0-7% metanol DCM). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto deseado como un sólido color naranja (24 mg, 0.056 mmol, 82%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.76 min, [MH]+ = 430.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 428 usando TBAF para desproteger los Intermedios 301-309.
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Ejemplo 438: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(rac-2-metoxipropil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una solución de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxipropil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación, véase el Intermedio 310, 42 mg, 0.096 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 mL) se añadió hidruro de sodio (4.23 mg, 0.106 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió gota a gota una solución de yodometano (6.59 pl, 0.106 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1.000 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió más hidruro de sodio (4.23 mg, 0.106 mmol) y yodometano (6.59 pl, 0.106 mmol). La reacción se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó con agua, se sometió a partición entre acetato de etilo (50 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y se extrajo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 mL de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante MDAP (HpH) para proporcionar una mezcla de productos monometilados y dimetilados. La purificación adicional mediante MDAp (Fórmico) proporcionó el compuesto del título (5 mg, 0.011 mmol, 12 %) como un aceite transparente.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 451.
Ejemplo 439: (2S,3R,4R)-1-acetil-W-etil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-W-etil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 313, 85 mg, 0.294 mmol) se trató con Pd2(dba)3 (40.3 mg, 0.044 mmol), tert-butóxido de sodio (85 mg, 0.881 mmol), DavePhos (11.56 mg, 0.029 mmol) y 2-bromo-6-metilpiridina (76 mg, 0.441 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 16 h. La reacción se trató con más Pd2(dba)3 (26.9 mg, 0.029 mmol) y tert-butóxido de sodio (56.5 mg, 0.587 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 4 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El eluyente se concentró y purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar una goma de color amarillo. Este se eluyó a través de un NH2 SPE (5 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el compuesto del título (5 mg, 0.013 mmol, 4 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [MH]+ = 381.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 439 usando Pd2(dba)3 , DavePhos y NaOfBu para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 313.
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Ejemplo 441: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(2-hidroxietil)-3-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 315, 35 mg, 0.092 mmol), 2-aminoetanol (6.66 pl, 0.110 mmol), DIPEA (0.064 mL, 0.368 mmol) y HATU (42.0 mg, 0.110 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 mL) se agitó en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (12 mg, 0.028 mmol, 31%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.53 min, [MH]+ = 424.
Ejemplo 442: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-W-(2-hidroxietil)-3-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A un recipiente de reacción se añadió (2S,3R,4R)-1-acetil-W-(2-((terf-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-etil-3-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Intermedio 316, 35 mg, 0.067 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 mL). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió TBAF (1M en THF) (0.266 mL, 0.266 mmol) y la reacción se dejó en agitación y se calentó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La solución de reacción se vertió sobre agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron a través de una frita hidrófoba. La solución resultante se concentró in vacuo para dar el producto crudo como un sólido de color amarillo. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (10 g, eluyendo con 0-10% de metanol/DCM). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 9 mg del producto deseado como una goma incolora. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar 5 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.50 min, [MH]+ = 412.
Ejemplo 443: (2S,3R,4R)-1-acetil-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 318, 50 mg, 0.136 mmol) y HATU (61.9 mg, 0.163 mmol) en W,W-dimetilformamida (d Mf ) (0.8 mL) se añadió 4-aminotetrahidro-2H-dióxido de 1,1-tiopirano (24.30 mg, 0.163 mmol) y DIPEA (0.095 mL, 0.543 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó a 1 mL con metanol y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se concentró in vacuo para dar el producto (32 mg, 0.064 mmol, 47%) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]+ = 500.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 443 usando HATU y DIPEA para acoplar la amina apropiada con el Ejemplo 357 (2-cPr) o el Intermedio 318 (2-Et) o 320 (2-Me).
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Ejemplo 469: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Ejemplo 327, 35 mg, 0.070 mmol) y HATU (32.1 mg, 0.084 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0.6 mL) se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (8.74 pl, 0.084 mmol) seguida de DIPEA (0.049 mL, 0.281 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (17 mg, 0.036 mmol, 52%) como un sólido blanco.
LCMS (2min pH alto): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 467.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 404 usando HATU y DIPEA para acoplar la amina apropiada con el Ejemplo 327 (2-cPr) o 328 (2-Et) o el Intermedio 321 (2-Me).
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Ejemplo 480: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-(3-metoxipropil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una solución de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 247, 25 mg, 0.066 mmol) y HATU (30.1 mg, 0.079 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (0.6 mL), se añadió 3-metoxipropan-1-amina (8.32 pl, 0.079 mmol) y DIPEA (46 pl, 0.263 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente por MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (17 mg, 0.038 mmol, 57%) como un sólido blanco.
LCMS (2min pH alto): Rt = 0.97 min, [MH]+ = 451.
El siguiente ejemplo se preparó de manera similar al Ejemplo 415 usando HATU y DIPEA para acoplar la amina apropiada con el Ejemplo 247.
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Ejemplo 482: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-W-isopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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Al ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación, véase el Ejemplo 336, 91 mg, 0.248 milimoles), se añadieron HATU (113 mg, 0.298 milimoles), DIPEA (0.174 mL, 0.993 milimoles) y W,W-dimetilformamida (d Mf ) (1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A la mezcla de reacción se añadió propan-2-amina (0.064 mL, 0.745 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h 45 min. La mezcla de reacción se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo, disuelto en DCM, cargado en un cartucho de SiO2 de 10 g y eluido con ciclohexano/acetato de etilo (18-75%). Las fracciones correctas se concentraron in vacuo para dar un sólido color naranja que contiene DMF. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución al 10 % de LiCl en agua (dos veces). La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido color crema.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 408.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 417 usando HATU y DIPEA para acoplar la amina apropiada con el Ejemplo 336 (2-cPr) o el Intermedio 323 (2-Me).
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Ejemplo 492: (2S,3R,4R)-1 -acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-W-(2-hidroxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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El ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 325, 60 mg, 0.154 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 mL) y se añadió Ha TU (88 mg, 0.231 mmol) seguido de 2-aminoetanol (12 mg, 0.196 mmol) y DIPEA (0.09 mL, 0.515 milimoles). La mezcla de reacción se agitó en N2 a t.a. durante 1.5 días. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la DMF y se sometió a partición entre acetato de etilo y NaHCO3 sat. (ac.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y conc. para dar -153 mg de aceite crudo de color rosa. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (cartucho de 25 g, eluyendo con MeOH al 0-5 %/DCM en 330 mL) para dar el producto (40 mg, 0.092 mmol, 60 %) como un sólido blanquecino. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 433.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 492 usando HATU y DIPEA para acoplar la amina apropiada con el Intermedio 325.
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Ejemplo 499: (2S,3R,4R)-1-acetil-W-(2-aminoetil)-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
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A una solución de (2-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamido)etil)carbamato de terf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 326, 123 mg, 0.231 mmol) en diclorometano (DCM) (5 mL) se añadió TFA (1 mL, 12.98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo N2 durante 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró y se cargó en un cartucho SCX de 2 g (preacondicionado con MeOH) y se eluyó con MeOH (30 mL) seguido de NH32M en MeOH (30 mL). Las fracciones de amoníaco que contenían el producto se combinaron y concentraron para dar el producto (71 mg, 0.165 mmol, 71%) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 432.
Los siguientes ejemplos (500 - 505) se prepararon de manera similar al Ejemplo 181, usando DIPEA para acoplar el fluoruro de heteroarilo apropiado al Intermedio 332 (2-cPr) o 329 (2-Me).
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Los siguientes ejemplos (506 - 510) se prepararon de manera similar al Ejemplo 161, usando Pd2(dba)3, DavePhos y NaüfBu para acoplar el haluro de arilo o heteroarilo apropiado al Intermedio 329.
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Ejemplo 511: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((3-metoxipirazin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona 5*10
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En un vial para microondas de 2-5 mL, 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 332, 50 mg, 0.191 mmol) y tert-butóxido de sodio (73.3 mg, 0.762 mmol) se recogieron en tolueno (3 mL). Las soluciones se desgasificaron con N2 y las soluciones fueron tratadas con Pd2(dba)3 (17.45 mg, 0.019 mmol) y Q-Phos (13.58 mg, 0.019 mmol). Se añadió 2-cloro-3-metoxipirazina (41.3 mg, 0.286 mmol) y la reacción se calentó en un reactor de microondas a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (2 x 15 mL). Los filtrados combinados se lavaron con 50:50 sat. acuoso. Solución de salmuera: agua (2x30 mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 155 mg del producto crudo como un sólido color naranja/rojo. Este se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice de 10 g, eluyendo con 0-40 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron, se concentraron in vacuo y se secó a alto vacío para dar el producto deseado como un sólido color naranja (67 mg, 0.181 mmol, 95 %) LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.05 min, [MH]+ = 371.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 511 usando Pd2(dba)3, Q-Phos y NaüfBu para acoplar el haluro de arilo apropiado al Intermedio 332.
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Los siguientes ejemplos (517 - 521) se prepararon de manera similar al Ejemplo 165, usando Nal y TMSCI para desmetilar el Intermedio 333, 334, 335 o el Ejemplo 509, 511.
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Los siguientes ejemplos (522 - 529) se prepararon de manera similar al Ejemplo 320, usando H2O2 para hidrolizar los Ejemplos 502-505, 538 o el Intermedio 337-339.
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Ejemplo 530: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((3-hidroxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
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Una solución de 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((3-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 336, 50 mg, 0.135 mmol) y yoduro de litio (362 mg, 2.71 mmol) en NMP (2 mL) se agitó bajo radiación de microondas en un recipiente cerrado a 200°C durante 30 mín. A continuación, se purificó 1 mL de la solución restante mediante MDAP (pH alto). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto deseado (4.4 mg, 0.012 mmol, 9%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.67 min, [MH]+ = 356.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 530, usando Lil para desmetilar los Ejemplos 512, 514 o 515.
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Los siguientes ejemplos (534-537) se prepararon de manera similar al Ejemplo 249, usando HATU y DIPEA para acoplar la amina apropiada con el Intermedio 341.
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Figure imgf000346_0003
Ejemplo 538: 3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pirazin-2-carbonitrilo
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Una solución de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 332, 100 mg, 0.381 mmol), 3-cloropirazin-2-carbonitrilo (106 mg, 0.762 mmol) y trietilamina (0.106 mL, 0.762 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (2 mL) se agitó en un recipiente cerrado en el microondas a 200°C durante 1.5 h. La solución se diluyó con acetato de etilo (4 mL) y se lavó con agua (3 x 4 mL). La capa orgánica se concentró al vacío para dar 270 mg de material crudo. El material se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (3 x 1 mL) y se purificó mediante MDAp (Fórmico). Las fracciones de la primera ejecución se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto deseado (22 mg, 0.060 mmol, 16%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1.02 min, [MH]+ = 366.
Ejemplo 539: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((6-(piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
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En un matraz de 50 mL, se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1.07 mL, 4.28 mmol) a una solución agitada de 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (para un preparación véase el Intermedio 342, 76.7 mg, 0.143 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL).
La solución resultante se dejó en agitación durante 1 h a t.a. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 95.8 mg de goma de color amarillo. Esta goma cruda resultante se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX de 5 g, se lavó con metanol (3 CV) y se purgó con MeOH/NH3 (2M) (3CV). Las fracciones de amoníaco apropiadas se combinaron y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 61.9 mg de goma de color amarillo. Esta goma se purificó mediante MDAP (Fórmico) para dar el producto deseado (40.7 mg, 0.093 mmol, 65%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 438.
Ejemplo 540: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo
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A un matraz secado bajo nitrógeno se añadió una solución de rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzonitrilo (para una preparación véase el Ejemplo 219, 10.1 mg, 0.019 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL), seguido de W,W-diisopropiletilamina (0.034 mL, 0.194 mmol) y cloruro de acetilo (6.88 pl, 0.097 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de HCl 2M (2 x 20 mL) y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 mL). La capa orgánica se pasó sobre una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para proporcionar un producto sólido de color amarillo transparente (7.8 mg, 0.016 mmol, 83%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.89 min, [MH]+ = 460.
Los siguientes ejemplos (541-544) se prepararon de manera similar al Intermedio 358 usando KF, 18-corona-6 y DIPEA para acoplar el haluro de arilo apropiado al Intermedio 81 o 357; seguido de desprotección con TFA como se describe en el Ejemplo 87.
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Los siguientes ejemplos (545-550) se prepararon de manera similar al Ejemplo 81 usando Pd2(dba)3, DavePhos y NaOtBu para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 81 o 357; seguido de desprotección con TFA como se describe en el Ejemplo 87.
Figure imgf000348_0002
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Ejemplos 551a y 551b: 4-(((2R,3S,4S)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida (551a) y 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida (551 b)
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rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-W-metilbenzamida (para una preparación, véase el Ejemplo 178, 90, ~40 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak IC de 250 * 20 mm eluyendo con 50 % de etanol en 50 % de heptano a una tasa de flujo de 17.5 mL/min. Las fracciones del pico 1/enantiómero A se recogieron entre 9 y 13 min. Las fracciones del pico 2/enantiómero B se recogieron entre 16 y 20 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (19.5 mg) y el Enantiómero B (22.4 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 551a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IC de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 50 % en heptanos a 1 mL/min - Rt = 8.9 min. >99% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 551b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IC de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 10 % en heptano (más isopropilamina al 0.2 %) a 1 mL/min - Rt = 13.0 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 552: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrilo
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A un vial para microondas se añadieron 6-fluoronicotinonitrilo (30.3 mg, 0.248 mmol), rac-7-((2S,3R,4R)-4-ammo-2,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 152, 37.5 mg, 0.124 mmol) y DIPEA (0.065 mL, 0.372 mmol) y la reacción se calentó a 200 °C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó a 2 mL con metanol y se purificó en 2 lotes mediante MDAP (Fórmico). Las fracciones limpias de ambas ejecuciones se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para dar 21 mg de producto como un sólido de color amarillo. Este se disolvió en metanol y se pasó a través de una columna de -NH2 preequilibrada (5 g) para formar la base libre. El metanol se evaporó in vacuo para dar 17 mg de producto.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 405.
Ejemplo 553: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000350_0001
La rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Ejemplo 179, 46 mg, 0.110 mmol) se recogió en etanol (5 mL) y la reacción se hidrogenó utilizando el H-Cube (ajustes: 25 °C, 1 bar, tasa de flujo de 1 mL/min) y 10 % Pd/C CatCart 30 como catalizador. La reacción se concentró y se secó para dar el producto. Esto se purificó adicionalmente utilizando un MDAP (Fórmico). La fracción apropiada se concentró para dar el producto (5 mg, 0.012 mmol, 11 %) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 421.
Ejemplo 554: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
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A una solución en agitación de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (0.25 mL, 3.24 mmol) (para una preparación, véase el Intermedio 343, 18 mg, 0.034 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX SPE de 1 g, que se había equilibrado previamente con metanol. La columna se eluyó primero con metanol en una fracción y luego el producto se eluyó en una fracción separada con NH32M en metanol. La fracción apropiada se concentró in vacuo para producir el producto. La muestra se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó por MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (1.5 mg).
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 435.
Ejemplo 555: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
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Se evacuó un vial de microondas de 0,5-2 mL y se volvió a llenar con nitrógeno. Luego se añadió 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 345, 95 mg, 0.291 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (Nm P) (1.6 mL). A esto se le añadió 2-fluoropirimidina (57.1 mg, 0.582 mmol) y DIPEA (0.152 mL, 0.873 mmol) y la solución resultante se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 30 min, luego 45 min, luego 30 min y finalmente 30 min a 170 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de lana de algodón directamente en dos viales de LCMS y luego se purificó mediante MDAP 2x (Fórmico). La máquina no inyectó toda la muestra cruda, por lo que se ejecutaron dos MDAP (Fórmico) adicionales. Todas las fracciones apropiadas fueron recolectadas y concentradas in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino blanquecino (57 mg, 0.141 mmol, 48%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 405.
Ejemplo 556: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(2-hidroxietoxi)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
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A un recipiente de reacción se añadió 1-((2S,3R,4R)-6-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-ilo)amino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 348, 43 mg, 0.084 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (9 mL). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió TBAF (1M en THF) (0.337 mL, 0.337 mmol) y la reacción se dejó en agitación y se calentó a t.a. durante 60 minutos. La solución de reacción se vertió sobre agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron a través de una frita hidrófoba. La solución resultante se concentró in vacuo para dar 53 mg de producto crudo como una goma de color naranja. La muestra se disolvió en DMSO:metanol 1:1 (1.5 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto (12 mg, 0.030 mmol, 36%) como un sólido blanquecino. Lc Ms (2 min Fórmico): Rt = 0.74 min, [Mh ]+ = 397.
Ejemplo 557: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000351_0002
La 2-cloro-4-metilpirimidina (200 mg, 1.556 mmol), 18-corona-6 (586 mg, 1.556 mmol) y fluoruro de potasio (108 mg, 1.867 mmol) se suspendieron en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (5 mL) y se irradió en un microondas a 200 °C durante 1 h. La reacción se trató con 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 350, 85 mg, 0.231 mmol) y DIPEA (0.136 mL, 0.778 mmol) y se irradió en un microondas a 180 °C durante 30 min. La reacción se sometió a partición entre LiCl(ac.) al 10 % y EtOAc, la capa orgánica se secó usando una frita hidrófoba y se concentró hasta obtener una goma, esta goma se purificó usando MDAP (Fórmico). La fracción apropiada se concentró y se eluyó a través de NH2 SPE (1 g) con MeOH, el eluyente se concentró y se secó para dar el producto (5 mg, 10.86 pmol, 1%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 461.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 557 usando Pd2(dba)3, DavePhos y NaOtBu para acoplar el haluro de arilo apropiado con el Intermedio 352.
Figure imgf000352_0001
Ejemplo 564: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000353_0001
A un recipiente de reacción se añadió 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 355, 70 mg, 0.128 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 mL). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió TBAF (1M en THF) (0.513 mL, 0.513 mmol) y la reacción se dejó en agitación y se calentó a t.a. bajo N2 durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y DCM (10 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar ~79 mg de residuo crudo de color rosa. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (cartucho de 25 g, eluyendo con metanol al 0­ 10 %/DCM en 330 mL, seguido de metanol/DCM al 10-20 % en 170 mL) para dar el producto (46 mg, 0.107 mmol, 83 %) como un aceite incoloro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.61 min, [MH]+ = 432.
Ejemplo 565: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000353_0002
Una muestra de 1-((2R,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 359, 22.3 mg, 0.046 mmol) se disolvió en diclorometano (DCM) (1 mL) y se colocó en un matraz seco bajo nitrógeno. A esto se agregó W,W-diisopropiletilamina (0.080 mL, 0.456 mmol), seguido de cloruro de acetilo (0.016 mL, 0.228 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl acuoso 2M (2 x 20 mL) seguido de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 20 mL). Luego, la capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba, se recogió y se concentró in vacuo. El residuo crudo se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (4.8 mg, 9.96 pmol, 22%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]+ = 434.
Ejemplo 566: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-hidroxietil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000353_0003
Se cargó un matraz secado bajo nitrógeno con una muestra de 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 359, 34.2 mg, 0.087 mmol), que luego se disolvió en diclorometano (DCM) (1 mL). A esta solución en agitación se le añadió 2-bromoetanol (0.015 mL, 0.218 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, recogido en diclorometano y cargado en una columna instantánea de sílice de 10 g, y eluido por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo en 6% - 10% 2M NH3/MeOH en diclorometano. Las fracciones más puras se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar un vidrio color amarillo pálido (11.1 mg, 0.024 mmol, 28%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.57 min, [Mh ]+ = 436.
Ejemplo 567: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-rac-6-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000354_0001
A un vial para microondas de 10 mL - 20 mL se anadio 2-cloro-4-metilpirimidina (127 mg, 0.986 mmol), fluoruro de potasio (86 mg, 1.478 mmol) y 18-corona-6 (130 mg, 0.493 mmol), seguido por una solución de 1-((2s ,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-rac-6-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 363, 100 mg, 0.329 mmol) y Dip Ea (0.287 mL, 1.643 mmol) en dimetilsulfóxido (d Ms O) (5 mL). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 160 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre éter dietílico (25 mL) y agua (25 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 189 mg de producto crudo como un aceite color naranja. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (10 g) eluyendo con 50-100% de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 46 mg del producto deseado (46 mg, 0.116 mmol, 35%) como un sólido de color amarillo.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 397.
Ejemplo 568: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-rac-6-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000354_0002
A un recipiente de reacción 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-rac-6-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 366, 184 mg, 0.557 mmol), 2-bromo-4-metilpirimidina (193 mg, 1.114 mmol) y tert-butóxido de sodio (268 mg, 2.78 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). Esta solución fue tratada con Pd2(dba)3 (76 mg, 0.084 mmol) y DavePhos (43.8 mg, 0.111 mmol) y se dejó en agitación a 100 °C durante 3 h. Adicionalmente se añadieron 2-bromo-4-metilpirimidina (150 mg, 0.867 mmol), DavePhose (43 mg, 0.109 mmol) y Pd2(dba)3 (78 mg, 0.085 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h. Se añadieron PD2(dba)3 (670 mg, 0.732 mmol) y DavePhos (40 mg, 0.102 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la Celite se lavó con acetato de etilo (15 mL). Los filtrados combinados se lavaron con NaCl sat. ac. NaHCO3 (2 x 25 mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar 592 mg de producto crudo como una goma de color marrón. Esta se purificó por cromatografía en SiO2 (25 g, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/ciclohexano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar 90 mg de producto como una goma de color marrón. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) y (47 mg, 0.111 mmol, 20 %) como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.95 min, [MH]+ = 423.
Ejemplo 569: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona, clorhidrato
Figure imgf000354_0003
A un matraz que contiene 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 367, 119 mg, 0.248 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) se añadió TFA (300 pl, 3.89 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir un aceite color marrón. Este se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX (5 g). Se eluyó con metanol (3 CV) y el producto se eluyó como base libre con amoníaco 2M en metanol. El filtrado de las fracciones de amoníaco se concentró in vacuo para producir un aceite de color amarillo. Esto se recogió en DMSO/MeOH (1:1, 1.8 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). Las fracciones se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un vidrio color amarillo pálido (75 mg, 0.197 mmol, 80%). Se usaron 45 mg de la muestra en la química posterior, los otros 30 mg se recogieron en diclorometano (DCM) (1.0 mL) en un vial. Se añadió HCI (1M en Et2O) (79 pL, 0.079 mmol) y la muestra se sometió a sonicación durante 2 min y se dejó reposar durante 15 min antes de eliminar los disolventes bajo una corriente de nitrógeno y la muestra se secó adicionalmente in vacuo para proporcionar la sal de HCl deseada (35.2 mg, 0.084 mmol, 34%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.53 min, [MH]+ = 381.
Ejemplo 570: 1-((2S,3R,4R)-6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2 ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000355_0001
Se cargó un matraz secado bajo nitrógeno con una muestra de 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Ejemplo 569, 20 mg, 0.053 mmol), que luego se disolvió en diclorometano (DCM) (2 mL). A esta solución en agitación se le añadió 2-bromoetanol (0.019 mL, 0.263 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió más 2-bromoetanol (0.019 mL, 0.263 mmol) y la reacción se agitó durante 5 h adicionales. Se añadió trietilamina (0.073 mL, 0.526 mmol) (la solución se volvió amarilla) y la reacción se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna instantánea de sílice de 10 g y se eluyó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo en 0 % - 50 % (20 % (2M NH3/MeOH) en diclorometano) en DCM. Las fracciones apropiadas se recogieron y combinaron para dar el producto como un sólido blanco (42 mg). Esto se recogió en MeOH/DMSO 1:1 (0.9 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). La fracción apropiada se recogió y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (14.7 mg, 0.035 mmol, 66%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.52 min, [MH]+ = 425.
Ejemplo 571: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida
Figure imgf000355_0002
4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-carbamoilfenil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (para una preparación véase el Intermedio 370, 52 mg, 0.100 mmol) se tomó en DCM (5 mL). Se añadió ácido trifluoroacético (0.1 mL, 1.298 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h a t.a. Se añadió más ácido trifluoroacético (0.1 mL, 1.298 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 16 h a t.a. La solución de reacción se concentró in vacuo luego se recuperó en DCM (5 mL) y se concentró in vacuo para dar el producto crudo como un aceite incoloro. Este se recuperó en metanol y se purificó con ácido sulfónico SPE (SCX) 5 g utilizando disolventes secuenciales metanol, amoníaco 2M/metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar 35 mg del producto deseado como un sólido blanquecino.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.54 min, [MH]+ = 422.
Ejemplo 572: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1-metilpiperazin-2-ona
Figure imgf000356_0001
Una solución de 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 371, 165 mg, 0.411 mmol), clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona (124 mg, 0.822 mmol), DavePhos (16.18 mg, 0.041 mmol), Pd2(dba)3 (18.83 mg, 0.021 mmol) y tert-butóxido de sodio (158 mg, 1.645 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo y la mezcla restante se disolvió en 1,4-dioxano (5 mL). se añadieron clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona (124 mg, 0.822 mmol), DavePhos (16.18 mg, 0.041 mmol), Pd2(dba)3 (18.83 mg, 0.021 mmol) y tert-butóxido de sodio (158 mg, 1.645 mmol) y la reacción se calentó bajo nitrógeno a 90 °C durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó in vacuo y el producto crudo se volvió a disolver en DCM. Esta solución se aplicó a un cartucho de sílice de 50 g y se purificó con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano durante 12 CV. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron in vacuo para dar el producto (34 mg, 0.078 mmol, 19%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.72 min, [MH]+ = 435.
Ejemplo 573: 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000356_0002
A una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 376, 51 mg, 0.103 mmol) en diclorometano (DCM) (4 mL) se añadió TFA (1 mL, 12.98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a t.a. La mezcla de reacción se concentró y se cargó en un cartucho SCX de 2 g (preacondicionado con MeOH) y se eluyó con MeOH (30 mL) seguido de NH32M en MeOH (30 mL). Las fracciones de amoníaco se combinaron y concentraron para dar el producto (39 mg, 0.099 mmol, 96 %) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 395.
Ejemplo 574: 1 -((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000356_0003
A una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 377, 346 mg, 0.704 mmol) en diclorometano (DCM) (4 mL) se añadió TFA (1 mL, 12.98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se volvió de color naranja oscuro con la adición de TFA. La mezcla de reacción se concentró y se cargó en un cartucho SCX de 2 g (preacondicionado con MeOH) y se eluyó con MeOH (30 mL) seguido de NH32M en MeOH (30 mL). Las fracciones de amoníaco que contenían el producto se combinaron y concentraron para dar el producto (219 mg, 0.559 mmol, 79%) como un sólido espumoso de color amarillo pálido.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 392.
Ejemplo 575: 1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-(1-(2-hidroxietil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3 metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000357_0001
A una solución de 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 574, 66 mg, 0.169 mmol) en diclorometano (DCM) (2 mL) se añadió gota a gota 2-bromoetanol (0.036 mL, 0.506 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró para dar ~150 mg de residuo crudo amarillo. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (10 g) eluyendo con metanol al 0-20 %/DCM en 120 mL hasta obtener el producto (31 mg, 0.071 mmol, 42 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 436.
Ejemplo 576: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000357_0002
A una solución de 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 574, 30 mg, 0.077 mmol) en diclorometano (DCM) (2 mL) se añadió DIPEA (0.027 mL, 0.153 mmol) seguido de cloruro de acetilo (6.54 pL, 0.092 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H2O. Se añadió HCl ac. 2M y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 sat. se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 45 mg de residuo crudo. Este se purificó por MDAP (Fórmico). Las fracciones que contenían el producto se sometieron a partición entre solución de NaHCO3 sat. (10 mL) y DCM (30 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto (18 mg, 0.042 mmol, 54 %) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.78 min, [MH]+ = 434.
Ejemplo 577: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000357_0003
Se cargó un matraz bajo nitrógeno con una muestra de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 378, 295.2 mg, 0.586 mmol). El material se disolvió en diclorometano (DCM) (12 mL) y a esta solución se le añadió ácido trifluoroacético (3 mL, 38.9 mmol). La mezcla se dejó en agitación a t.a. durante ~ 20 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se recogió en metanol y se cargó en un cartucho SCX-2 SPE de 10 g, que se había humedecido previamente con metanol. La columna se lavó con 2 CV de metanol y luego el producto se eluyó en 2 CV de amoníaco metanólico 2M. Las fracciones se analizaron por TLC y las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para proporcionar un vidrio color amarillo transparente (179.4 mg, 0.422 mmol, 72%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 404.
Ejemplo 578: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-hidroxietil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Figure imgf000358_0001
A un matraz bajo nitrógeno se añadió una muestra de 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-6-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Ejemplo 577, 50 mg, 0.124 mmol), que se había disuelto en diclorometano (DCM) (1 mL). La solución se agitó y se le añadió 2-bromoetanol (0.018 mL, 0.248 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se recogió en diclorometano, se cargó en una columna de sílice de 10 g y la mezcla se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo el producto en 7.5% - 12.5% 2M de amoníaco metanólico/diclorometano. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo para producir un vidrio incoloro. Quedó algo de material de partida, por lo que la muestra se disolvió en diclorometano (DCM) (1 mL), y luego a esta solución se le añadió DIPEA (0.043 mL, 0.248 mmol), seguido de 2-bromoetanol (0.018 mL, 0.248 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (14.3 mg, 0.030 mmol, 25%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.61 min, [MH]+ = 448.
Ejemplo 579: 1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-2 -ona
Figure imgf000358_0002
Una solución de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 379, 40 mg, 0.077 mmol) y HCl 4 M en dioxano (1 mL, 4.00 mmol) se agitó en 1,4-dioxano (1 mL) en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno y el material se disolvió en MeOH (2 mL). Esta solución se aplicó a un cartucho SCX de 2 g que se había equilibrado previamente con MeOH (2 mL). El cartucho se lavó con MeOH (4 mL) y NH3 en MeOH (2M, 4 mL). El lavado de amoníaco se concentró in vacuo para dar el producto (23 mg, 0.055 mmol, 71%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.54 min, [MH]+ = 421.
Ejemplo 580: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000358_0003
Un matraz que contiene 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (para una preparación véase el Intermedio 380, 16.1 mg, 0.032 mmol) se evacuó y se rellenó con nitrógeno. La muestra se disolvió en diclorometano (DCM) (1 mL), y luego a esta solución se le añadió ácido trifluoroacético (0.25 mL, 3.24 mmol). La mezcla se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se recogió en metanol y se cargó en un cartucho SCX-2 SPE de 2 g, que se había humedecido previamente con metanol. La columna se lavó con metanol y luego el producto se eluyó con una solución 2M de amoníaco en metanol. Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó mediante MDAP (Hph). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (8.1 mg). LCMS (2 min HpH): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 407.
Ejemplo 581: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000359_0001
1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 371, 106 mg, 0.264 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferf-butilo, carbonato de potasio (110 mg, 0.792 mmol) y PdChP(ph3)2 (37 mg, 0.053 mmol) se combinaron en una mezcla de 1,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL) y se calentaron en el reactor de microondas a 120 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar ~159 mg de residuo crudo amarillo. Este se purificó por cromatografía en SiO2 (25 g) eluyendo con metanol/DCM al 0-10 % en 330 mL para dar una mezcla de productos. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron para dar 126 mg de aceite crudo color amarillo.
Este se volvió a purificar por cromatografía en SiO.2 (25 g) eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano al 0-100 % sobre 330 mL y luego con acetato de etilo al 100 % para eluir el producto deseado para dar el producto (36 mg, 0.093 mmol, 35 %) como un sólido blanco.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 389.
Ejemplo 582: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000359_0002
El 1-((2S,3R,4R)-6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 383, 133 mg, 0.270 mmol) se recogió en etanol (10 mL), se trató con Pd al 10 %/C (13 mg, 0.012 mmol) y se dejó agitar en atmósfera de hidrógeno durante 17 h - sin reacción. La reacción se filtró a través de Celite para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró para dar un aceite incoloro. Este aceite se recogió en EtOH (5 mL) y se hidrogenó usando el H-Cube (ajustes: 50 °C, 20 bares, tasa de flujo de 1 mL/min) y CatCart 30 de Pd/C al 10 % como catalizador. El compuesto se cicló a través del H-Cube durante 3 h, sin reacción. La reacción se concentró hasta una goma. Esta goma se volvió a disolver en etanol (10 mL) y se trató con ácido fórmico (1 mL, 26.1 mmol) y Pd/C al 10 % (13 mg, 0.012 mmol) y se dejó en agitación a 80 °C durante 4 días. La reacción se filtró a través de Celite para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró y se secó para dar un aceite de color amarillo. Este aceite se purificó utilizando un MDAP (Fórmico). Las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar el producto (13 mg, 0.032 mmol, 12 %) como un sólido blanco. LCMs (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 403.
Ejemplo 583: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000359_0003
Una mezcla de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 386, 122 mg, 0.445 mmol), 18-corona-6 (58.6 mg, 0.222 mmol), fluoruro de potasio (38.6 mg, 0.665 mmol), 2-fluoropirimidina (48.0 mg, 0.489 mmol) y DIPEA (0.132 mL, 0.756 mmol) se suspendió en DMSO anhidro (1 mL). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 140 °C durante 16 h. La reacción se dejó enfriar a t.a., se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 mL) y se secaron sobre una frita hidrófoba. El disolvente se evaporó in vacuo para dar un sólido color marrón. La muestra se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó por MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (5 mg) como un sólido color marrón.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.86 min, [MH]+ = 353.
Ejemplo 584: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidroxi-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000360_0001
Una solución de 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metoxi-3-metil-4-(pmmidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Ejemplo 583, 210.4 mg, 0.597 mmol) en diclorometano (DCM) (5 mL) se enfrió hasta 0 °C y se puso bajo nitrógeno. Se añadió tribromuro de boro (1M en DCM) (0.071 mL, 0.746 mmol) a la mezcla y la reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió más tribromuro de boro (1M en DCM) (0.566 mL, 5.99 mmol) a 0 °C y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron hielo y acetato de etilo (20 mL) y la solución se lavó con agua (15 mL) y Na2CO3 sat. (15 mL). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se evaporó in vacuo para dar el producto crudo como un aceite color marrón. La muestra se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó por MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (54.3 mg) como un sólido blanco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 339.
Ejemplo 585: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(2-hidroxietoxi)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000360_0002
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidroxi-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Ejemplo 584, 20 mg, 0.059 mmol) se disolvió en W,W-dimetilformamida (DMF) (0.6 mL) y se trató con 2-bromoetanol (4.54 pl, 0.064 mmol) y carbonato de potasio (10 mg, 0.072 mmol). La mezcla heterogénea se agitó a 100 °C durante 2.5 días. La reacción fue incompleta, por lo que se añadió más 2-bromoetanol (4.54 pl, 0.064 mmol) y se continuó calentando durante 5 h adicionales. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO/MeCN 1:1 y se llevó a cabo la purificación utilizando MDAP (Fórmico). Las fracciones recolectadas se concentraron in vacuo para dejar el producto deseado como un sólido blanco (15 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.69 min, [MH]+ = 383.
Ejemplo 586: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
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Una solución de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 387, 100 mg, 0.409 mmol), 2-fluoropirimidina (48.2 mg, 0.491 mmol) y DlpEA (0.143 mL, 0.819 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (DMSO) (2 mL) se calentó a 140 °C durante 19 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL) antes de secarse con Na2SO4 anhidro. El filtrado se evaporó in vacuo para dar el producto crudo (141 mg) como un aceite color naranja. El residuo se cargó en un cartucho de sílice SNAP de 25 g en DCM, se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con: EtOAc en ciclohexano al 0-100 % (10 CV). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto requerido como un aceite de color amarillo (69 mg). La muestra se disolvió en 1 mL de MeOH:DMSO 1:1 y se purificó mediante MDAP (Fórmico). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (39 mg). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.85 min, [MH]+ = 323.
Ejemplo 587: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000361_0001
Una mezcla de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 387, 0.3 g, 1.228 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0.280 mL, 2.456 mmol), DavePhos (0.048 g, 0.123 mmol), Pd2(dba)3 (0.112 g, 0.123 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.236 g, 2.456 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) se calentó bajo nitrógeno a 100 °C durante 2 h. La reacción se detuvo después de 80 minutos y se dejó durante el fin de semana. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. A continuación, se añadieron cantidades adicionales de 2-bromo-6-metilpiridina (0.280 mL, 2.456 mmol), DavePhos (0.048 g, 0.123 mmol), Pd2(dba)3 (0.169 g, 0.184 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.307 g, 3.19 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C, con agitación, bajo nitrógeno durante 30 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de un cartucho de Celite de 10 g, lavando con acetato de etilo (3 x 20 mL). El filtrado combinado (marrón oscuro/rojo) se evaporó in vacuo y el residuo se cargó en un cartucho de sílice de 25 g en DCM, se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con: 0-50% EtOAc/DCM (10CV). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto crudo como un residuo color naranja, 140 mg. La muestra se disolvió en MeOH:DMSO 1:1 (3 inyecciones de 1 mL) y se purificó mediante MDAP (Fórmico). Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporó el disolvente in vacuo para dar el producto requerido como la sal de ácido fórmico (111 mg). La muestra se cargó en metanol y se purificó mediante ácido sulfónico SPE (SCX) 2 g utilizando disolventes secuenciales metanol, 2M amoníaco/metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el producto requerido como base libre como un aceite incoloro. El aceite se volvió a disolver en MeOH y luego se evaporó en la unidad de purga antes de secarse más en el horno de vacío. El producto se liofilizó para dar el producto deseado (68 mg, 0.203 mmol, 17%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 336.
Ejemplo 588: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1H-imidazol-2-il)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000361_0002
1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 388, 51 mg, 0.114 mmol), 2-bromo-1H-imidazol (33.4 mg, 0.227 mmol), carbonato de potasio (47.2 mg, 0.341 mmol) y PdCh(PPh3)2 (15.97 mg, 0.023 mmol) se combinaron en una mezcla de 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0.667 mL) y se calentaron en el reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y agua (25 mL). La mezcla se pasó a través de un cartucho de Celite de 2.5 g y las capas se separaron. La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos se secaron pasándolos por una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto crudo (86 mg). La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna instantánea. El material crudo se cargó en una columna de sílice de 10 g y se eluyó usando un sistema de disolvente graduado de 0-15 % de metanol en DCM. Se combinaron las fracciones apropiadas y se eliminó el disolvente in vacuo para dar el producto (15.5 mg) como un aceite claro.
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 389.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 588 usando PdCl2(PPh3)2 y K2CO3 para acoplar el haluro de heteroarilo apropiado con el Intermedio 388.
Figure imgf000362_0003
Ejemplo 591: acetato de rac-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)metilo
Figure imgf000362_0001
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0.300 mL, 4.22 mmol) a una solución de rac-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)metanol (para una preparación véase el Intermedio 390, 591 mg, 2.008 mmol) y DIPEA (1.052 mL, 6.02 mmol) en diclorometano (DCM) (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo hasta obtener un aceite de color amarillo. El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de sílice de 25 g y se eluyó con ciclohexano:EtOAc (5 - 25%). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron in vacuo a un sólido blanco (549 mg). LCMS (2 min TFA): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 379.
Ejemplo 592: rac-7-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-(hidroximetil)-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000362_0002
Se añadió carbonato de potasio (203 mg, 1.468 mmol) a una solución de rac-((2S,3R,4RAcetato de)-1-acetil-2-ciclopropil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)metilo (para una preparación véase el Ejemplo 591, 505 mg, 1.334 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) (5 mL), metanol (10 mL) y agua (1 mL) a 6 0 °C. La suspensión resultante se agitó durante 3 h y se dejó reposar durante el fin de semana. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua. Se eliminó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica (1x salmuera), se secó sobre MgSO4 y se evaporó in vacuo a un aceite incoloro. El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de sílice de 25 g y se eluyó con ciclohexano:EtOAc (5 - 50%). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar el producto como un sólido blanco (203 mg). LCm S (2 min TFA): Rt = 1.03 min, [MH]+ = 337.
Ejemplo 593: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000363_0001
A una solución de ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 394, 82 mg, 0.200 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1.5 mL) se añadió hAt U (84 mg, 0.220 mmol) seguido de DIPEA (0.070 mL, 0.400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 15 min. Luego se añadió cloruro de amonio (21.37 mg, 0.400 mmol) y la reacción se agitó durante ~1 h. La mezcla de reacción se diluyó a 1.8 mL y se separó en partes iguales entre 2 viales. Los viales fueron purificados por MDAP (HpH), las fracciones apropiadas fueron recolectadas y concentradas in vacuo para proporcionar el producto deseado como un vidrio color crema (64 mg, 0.156 mmol, 78%).
LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.67 min, [MH]+ = 410.
Ejemplo 594: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-hidroxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000363_0002
A una solución de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metoxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida (para una preparación véase el Ejemplo 593, 20 mg, 0.049 mmol) en diclorometano (DCM) (1 mL) a 0 °C se añadió tribromuro de boro (1M en diclorometano) (0.488 mL, 0.488 mmol). Inmediatamente se formó una suspensión. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 74 h, tiempo durante el cual se evaporó el disolvente. La reacción se diluyó con DCM y metanol (0.198 mL, 4.88 mmol) y la solución resultante se concentró in vacuo. Se añadió más metanol (0.198 mL, 4.88 mmol) y la muestra se evaporó in vacuo una vez más. El sólido resultante se recogió en DCM con una pequeña cantidad de MeOH y se añadió a una columna de sílice (10 g) y se purificó mediante una columna instantánea, eluyendo con 0 -> 25 % (20 % MeOH/DCM)/DCM. Se observó una impureza de elución cercana, por lo tanto, las fracciones más puras se recolectaron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como una goma blanca (6.1 mg, 0.015 mmol, 32%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.70 min, [MH]+ = 396.
Ejemplo 595: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000363_0003
A una solución de (2S,3R,4RÁcido)-1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (para un preparación véase el Intermedio 399, 19.7 mg, 0.049 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0.7 mL) se añadió HATU (28.2 mg, 0.074 mmol) seguido de DIPEA (0.026 mL, 0.148 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a t.a. bajo N2 durante 15 min. Luego se añadió cloruro de amonio (7.93 mg, 0.148 mmol) y la reacción se agitó durante ~1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante MDAP (HpH) para proporcionar un aceite incoloro (15.2 mg, 0.038 mmol, 77%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 399.
Ejemplos 596a y 596b: 1-((2R,3S,4S)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (596a) y 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (596b)
Figure imgf000364_0001
rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación véase el Intermedio 407, ~18 mg) se sometió a separación quiral en sus enantiómeros (A y B) usando una columna Chiralpak AS de 250 * 20 mm eluyendo con etanol al 20 % en heptano al 80 % a una tasa de flujo de 20 mL/min. Las fracciones del pico 1/enantiómero A se recogieron entre 4 y 6 min. Las fracciones del pico 2/enantiómero B se recogieron entre 6 y 10 min. Las soluciones de las fracciones se combinaron y luego se evaporaron hasta sequedad para dar el Enantiómero A (11 mg) y el Enantiómero B (11 mg) como sólidos blancos.
Enantiómero A, Ejemplo 596a
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak AS de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 20 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 4.6 min. 97% de ee por UV.
Enantiómero B, Ejemplo 596b
HPLC quiral analítica usando una columna Chiralpak IC de 250 * 4.6 mm eluyendo con etanol al 20 % en heptano a 1 mL/min - Rt = 7.6 min, >99 % de ee por UV.
Ejemplo 597: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxamida
Figure imgf000364_0002
Se añadieron HATU (118 mg, 0.310 mmol), DIPEA (0.226 mL, 1.293 mmol) y cloruro de amonio (41.5 mg, 0.776 mmol) a una solución de ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-6-carboxílico (para una preparación véase el Intermedio 413, 95 mg, 0.259 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un residuo verde (285 mg). El residuo se cargó en un cartucho de sílice de 25 g, se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con NH3 al 0-8 % (2M en MeOH) en DCM (20 CV). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo (128 mg). El residuo se recogió en MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 mL) y se purificó mediante MDAP (HpH). El disolvente se evaporó in vacuo para dar el producto requerido (55 mg) como un sólido de color amarillo-blanco.
LCMS (2 min HpH): Rt = 0.71 min, [MH]+ = 367.
Ejemplo 598a y 598b: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (598a) y rac-1-((2,3,4 desconocido)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1 (2H)-il)etanona (598b)
Figure imgf000365_0001
El compuesto trifluorometanosulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-5-ilo con trifluorometanosulfonato de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-7-ilo (1:1) (para una preparación véase el Intermedio 419, 130 mg, 0.134 mmol) se tomó en W,W-dimetilformamida (DMF) (5 mL) y se trató con PdCb(dppf) (19.59 mg, 0.027 mmol), trietilamina (0.075 mL, 0.536 mmol) y ácido fórmico (0.021 mL, 0.536 mmol), la reacción se dejó en agitación a 60 °C bajo nitrógeno durante 16 h. La reacción se trató con más PdCb(dppf) (19.59 mg, 0.027 mmol) y ácido fórmico (0.021 mL, 0.536 mmol) y se dejó en agitación a 60 °C bajo nitrógeno durante 3 días. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se aplicó directamente a un eluido SCX SPE preacondicionado (MeOH) (5 g): MeOH y 2M NH3/MeOH la fracción de amoníaco se concentró a un aceite color marrón, este aceite se purificó usando un MDAP (HpH). Se recogieron dos picos principales; las fracciones apropiadas se sumaron y concentraron para dar lo que se creía que era el producto deseado (Ejemplo 598a, 1er isómero de elución) (11 mg) y un segundo producto (Ejemplo 598b 2° isómero de elución) que tenía una estereoquímica relativa desconocida pero alternativa (16 mg).
Isómero 1: LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.60 min, [MH]+ = 338.
Isómero 2: LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 338.
Ejemplo 599: rac-7-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000365_0002
Se añadieron bromobenceno (0.037 mL, 0.356 mmol) y tert-butóxido de sodio (52.5 mg, 0.546 mmol) a una solución de rac-7-('(2S,3S,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para una preparación, véase el Intermedio 422, 58 mg, 0.237 mmol) en tolueno (3 mL). La solución resultante se desgasificó al vacío bajo N2 , se añadió Pd(QFos)2 (18.13 mg, 0.012 mmol), el vacío de reacción se desgasificó bajo N2 y se calentó a 50 °C bajo N2 durante 4 h. La reacción se enfrió a t.a., se cargó directamente en una columna de sílice de 10 g y se eluyó con ciclohexano: EtOAc (0 - 25%). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron in vacuo hasta un sólido color marrón pálido (48 mg).
LCMS (2 min TFA): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 321.
Métodos de prueba biológica
Los compuestos de la fórmula (I) se puede probar en uno o más de los siguientes ensayos:
Ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelto en el Tiempo (TR-FRET)
La unión se evaluó utilizando un ensayo de unión de transferencia de energía de resonancia fluorescente resuelto en el tiempo. Este utiliza una etiqueta de purificación de 6 His en el terminal N de las proteínas como un epítopo para un anticuerpo anti-6 His marcado con quelato de europio (PerkinElmer AD0111) que permite la unión del europio a las proteínas que actúan como fluoróforo donante. Una molécula pequeña, aglutinante de alta afinidad de los bromodominios BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT se ha marcado con Alexa Fluor647 (Compuesto de referencia X) y esto actúa como el aceptor en el par FRET.
Compuesto de referencia X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)acetamido)pentil)amino)-6-oxohexil)-2-((2E,4E)-5-(3,3-dimetil-5-sulfo-1-(4-sulfobutil)-3H-indol-1-io-2-il)penta-2,4-dien-1-ilideno)-3-metil-5-sulfoindolin-1-il)butano-1-sulfonato)
Figure imgf000366_0001
A una solución de N-(5-aminopentil)-2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)acetamida (para una preparación véase Compuesto de Referencia J, WO2011/054848A1, 1.7 mg, 3.53 pmol) en DMF (40 pl) se agregó una solución de AlexaFluor647-ONSu (2.16 mg, 1.966 pmol) también en DMF (100 pl). La mezcla se basificó con DIPEA (1 pl, 5.73 pmol) y se agitó durante la noche sobre un mezclador de vórtex.
La mezcla de reacción se evaporó hasta secado. El sólido se disolvió en acetonitrilo/agua/ácido acético (5/4/1, <1ml) se filtró y se aplicó a una columna preparativa Phenomenex Jupiter C18 y se eluyó con el siguiente gradiente (A = 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, B= 0.1% de TFA/90% de acetonitrilo/10% de agua): tasa de flujo = 10 mL/min., AU = 20/10 (214 nm): 5-35%, t=0 min: B = 5%; t=10 min: B = 5%; t=100 min: B = 35%; t=115 min: B = 100% (Sep. grad: 0.33%/min)
El componente principal se eluyó en el rango de 26-28% de B, pero parecía estar compuesto por dos picos. La fracción media (F1.26) que debe contener “ambos” componentes se analizó mediante HPLC analítica (Spherisorb ODS2, 1 a 35% en 60 min): el componente único se eluye a 28% de B. Las fracciones F1.25/26 y 27 se combinaron y se evaporaron hasta secado. Se transfirió con DMF, se evaporó hasta secado, se trituró con éter seco y el sólido azul se secó durante la noche a <0.2 mbar: 1.54 mg.
HPLC analítica (Sphersisorb ODS2, 1 a 35% de B durante 60 min): MSM10520-1: [M+H]+ (obs): 661.8/-correspondiente a M-29. Esto equivale a [(M+2H)/2]+ para una masa calculada de 1320.984 que es M-29. Esta es una aparición estándar con el colorante Alexa Fluor 647 y representa una pérdida teórica de dos grupos metileno bajo las condiciones del espectrómetro de masas.
Principio del ensayo: En ausencia de un compuesto de competencia, la excitación del Europio hace que el donante emita a A618 nm, que excita el compuesto de unión de bromodominio marcado con Alexa, lo que lleva a una transferencia de energía mayor que se puede medir a A647 nM. En presencia de una concentración suficiente de un compuesto que se puede unir a estas proteínas, la interacción se interrumpe, lo que lleva a una caída cuantificable en la transferencia de energía de resonancia fluorescente.
La unión de los compuestos de fórmula (I) a los bromodominios BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT se evaluó utilizando proteínas mutadas para detectar la unión diferencial con el Dominio de Unión 1 (BD1) o el Dominio de Unión 2 (BD2) en el bromodominio. Estas mutaciones de un solo residuo en el bolsillo de unión de acetil lisina disminuyen considerablemente la afinidad del fluoroligando (Compuesto de referencia X) para el dominio mutado (> 1000 veces selectivo para el dominio no mutado). Por lo tanto, en las condiciones finales del ensayo, la unión del fluoroligando al dominio mutado no se puede detectar y, posteriormente, el ensayo es adecuado para determinar la unión de los compuestos al bromodominio no mutado individual.
Producción de proteínas: Bromodominios humanos recombinantes [(BRD2 (1-473) (Y113A) y (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) y (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) y (Y390A)) y BRDT (1-397) (Y66A) y (Y309A)] se expresaron en células de E. coli (en el vector pET 15b para BRD2/3/4 y en el vector pET28a para BRDT) con una etiqueta de 6-His en el terminal N. El sedimento de bromodominio etiquetado His se resuspendió en HEPES 50 mM (pH 7.5), NaCl 300 mM, imidazol 10 mM y 1 pl/mL de cóctel inhibidor de proteasa y se extrajo de las células de E. coli utilizando ultrasonidos y se purificó usando una columna de níquel sefarosa de alto rendimiento, las proteínas se lavaron y luego se eluyeron con un gradiente lineal de imidazol 0-500 mM con tampón HEPES 50 mM (pH 7.5), NaCl 150 mM, imidazol 500 mM, en 20 volúmenes de columna. La purificación final se completó con una columna de exclusión de tamaño de grado de preparación Superdex 200. La proteína purificada se almacenó a -80°C en HEPES 20 mM, pH 7.5 y NaCl 100 mM. La identidad de la proteína se confirmó mediante las huellas dactilares de masa del péptido y el peso molecular previsto confirmado por espectrometría de masas.
Protocolo para ensayo de mutante de los bromodominios BRD2, 3, 4 y T, BD1 BD2: Todos los componentes del ensayo se disolvieron en una composición de tampón de HEPES 50 mM pH 7.4, NaCl 50 mM, glicerol al 5%, DTT 1 mM y CHAPS 1 mM. La concentración final de proteínas de bromodominio fue 10 nM y el ligando Alexa Fluor647 estaba en Kd. Estos componentes se premezclaron y se añadieron 5 pl de esta mezcla de reacción a todos los pozos que contenían 50 nl de diversas concentraciones de compuesto de ensayo o vehículo DMSO (0.5% de DMSO final) en placas de microtitulación Greiner 384 de bajo volumen negras y se incubaron en oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 5 pl de mezcla de detección que contenía una concentración final de quelato de europio anti-6His 1.5 nM a todos los pozos y se realizó una incubación más oscura de por lo menos 30 minutos. Luego se leyeron las placas en el lector de placas Envision, (Aex = 317 nm, donante Aem = 615 nm; aceptor Aem = 665 nm; LANCE Dicroico dual). Las mediciones de intensidad de fluorescencia resuelta en el tiempo se realizaron en ambas longitudes de onda de emisión y la relación de aceptor/donante se calculó y se utilizó para el análisis de datos. Todos los datos se normalizaron a la media de 16 pozos de control alto (inhibidor control - Ejemplo 11 del documento WO 2011/054846A1) y 16 pozos de control bajo (DMSO) en cada placa. Luego se aplicó un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma:
Figure imgf000367_0001
En la que 'a' es el mínimo, 'b' es la pendiente Hill, 'c' es el pIC50 y 'd' es el máximo.
Todos los compuestos (Ejemplos 1 - 599), con la excepción de los Ejemplos 122, 135 y 137, se ensayaron cada uno en los ensayos BRD4 BD1 y BRD4 BD2 Tr-FRET descritos anteriormente.
Se encontró que todos los compuestos probados tenían un plC50 > 4.0 en al menos un ensayo.
Se encontró que los Ejemplos 23, 25b, 27b, 29b, 48, 49, 50, 53, 54, 65, 67, 68, 71a, 91b, 102b, 107-113, 114b, 127, 138b, 146b, 147a, 183, 187, 188, 189b, 210, 211, 218, 220, 221, 227, 228, 239b, 298, 316, 332, 348, 387, 391, 397, 408, 422, 441, 503, 517, 519, 522, 531, 53, 533, 551a, 591, 592, 593, 596b y 598b tenían un plC50 > 4.0 y < 6.0 en el ensayo BRD4 BD2.
Se encontró que todos los demás compuestos probados tenían un plC50 > 6.0 en el ensayo BRD4 BD2.
Se encontró que los Ejemplos 1-9, 12, 13, 15, 16, 20, 22, 25a, 27a, 29a, 30, 32, 57-60, 62, 69, 70, 71b, 72, 74, 77, 80, 81, 85, 87, 91a, 92, 94, 97-99, 115, 119, 124, 134, 136a, 138a, 139, 141, 143, 146a, 147b, 150, 161, 166-169, 177, 181, 189a, 192, 197, 214, 230, 231, 235, 237, 239a, 240, 243, 248, 249, 252-254, 256, 261, 262, 265-267, 269-274, 279, 283, 285, 291, 300 -304, 306- 311, 314, 318, 320-323, 331, 337-341, 350, 352-357, 359, 360, 362-365, 367- 375, 378, 379, 381-384, 390, 392, 394-396, 399, 400, 403, 407, 411,413, 418, 424-426, 430, 433, 436-440, 443-448, 451b, 452-467, 469, 471,473-476, 479, 480, 484, 488, 489, 492, 493, 495-498, 501, 504, 506, 509, 518, 523, 527, 528, 540­ 542, 545-548, 555, 557, 559-566, 571, 575-578, 581, 582, 588 y 590 tenían un plC50 > 7.0 en el ensayo BRD4 BD2.
Cálculo de selectividad para BRD4 BD2 sobre BRD4 BD1
La selectividad para BRD4 BD2 sobre BRD4 BD1 se calculó de la siguiente manera:
Selectividad= BRD4 BD2 pIC50 - BRD4 BD1 pIC50
los valores de pIC50 se expresan como unidades logm
Con la excepción de los Ejemplos 23, 24, 25b, 27b, 29b, 71a, 83, 91b, 102b, 112, 114b, 127, 138b, 140, 142, 143, 147a, 154, 166, 167, 169, 173, 174, 180, 183, 189b, 200, 202, 213, 217, 221,230, 232, 233, 236, 237, 239b, 242, 332, 348, 397, 404, 412, 415, 422, 430, 440, 44, 460, 462, 466, 517, 532, 533, 541, 542, 544, 548, 551a, 552, 554, 591, 596b y 598b) se encontró que todos los compuestos probados tenían una selectividad para BRD4 BD1 sobre BRD4 BD2 de > 1 unidad logarítmica en al menos uno de los ensayos TR-FRET descritos anteriormente, por lo tanto, son al menos 10 veces más selectivos para BRD4 BD2 que para BRD4 BD1
Se encontró que los Ejemplos 3, 25a, 26, 27a, 28, 29a, 30-37, 55-57, 61, 63, 64, 66, 85-90, 91a, 92-96, 102a, 116, 117, 119, 124, 133, 136a,146a,152, 158, 161, 162, 164, 189a, 191, 192, 204, 207, 223, 224, 235, 238, 243, 245, 248­ 251-263, 279, 280, 281,286, 287, 289, 290, 296, 297, 301-309, 312, 315, 318-323, 326, 337, 339, 340, 350-353, 357­ 360, 363, 364, 367, 368a, 368b, 371, 374, 375, 378, 382, 390, 392, 393, 416, 419, 421, 424-426, 432, 438, 480, 481, 492-496, 499, 512, 513, 516, 520, 523, 524, 539, 586 y 587 tenían una selectividad para BRD4 BD1 sobre BRD4 BD2 de > 2 unidades logarítmicas en al menos uno de los ensayos TR-FRET descritos anteriormente, por lo que son al menos 100 veces más selectivos para BRD4 BD2 que para BRD4 BD1.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000368_0001
o una sal del mismo
en la que:
R1 es alquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -CH2CF3 , -CH2OCH3 o heterociclilo;
R3 es alquilo C1-4, -CH2F, -CH2OH o -CH2OC(O)CH3;
R4 cuando está presente es fluoro, ciano, -CO2H, o -CONH2 ;
R5 cuando está presente es H, halo, hidroxi o alcoxi C1-6;
A es -NH- o -O-;
V es heteroaromático o piridona, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, flúor, cloro, alcoxi C1-6, hidroxi, ciclopropilo, ciano, -CO2CH3 , heterociclilo, -CO2H, -CH2NR6R7 , -NR6R7 , -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -CF3 , -NO2 , -CH2OCH3 , -CH2OH, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -CH2heterociclilo, -OCH2CH2NHC(O)CH3, -OCH2CH2OH, - OCH2CH2NH2 , -C(O)NHheteroaromático, -C(O)NHCH2heterociclilo, -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2NH2 , -C(O)NHCH2CH2SO2Me, -C(O)NHCH2CH(OH)CH3, -C(O)heterociclilo y - C(O)NHheterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con -OH;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-4;
W es CH o N;
X es C o N;
Y es C o N; y
Z es CH o N;
sujeto a la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z sean N.
2. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que es una mezcla racémica de fórmula (Ia)
Figure imgf000368_0002
o una sal del mismo; o un enantiómero de fórmula (Iaa)
Figure imgf000369_0001
o una sal del mismo.
3. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que Ri es metilo o etilo, adecuadamente en el que R1 es metilo.
4. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es alquilo C1-4 , cicloalquilo C3-7 , -CH2CF3 o -CH2OCH3 , adecuadamente en el que R2 es metilo, etilo o ciclopropilo; más adecuadamente en el que R2 es ciclopropilo.
5. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es metilo.
6. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 es - C(O)NH2
7. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R5 es H, fluoro, hidroxi o -OCH3 ; adecuadamente en el que R5 es H.
8. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A es -NH-.
9. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que V es un grupo heteroaromático que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 , flúor, cloro, -OCH3 , -OCH(CH3)2, hidroxi, ciclopropilo, ciano, -CO2H, -CH2 NH2 , -C(o )n HCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3 , piperazinilo y morfolinilo.
10. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que V es piridinilo, pirimidinilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 , flúor, cloro, -OCH3 , -OCH(CH3)2, hidroxi, ciclopropilo, ciano, -CH2NH2 , -C(O)NHCH3, -CO2CH3 , piperazinilo y morfolinilo.
11. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que V es
Figure imgf000369_0002
12. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que: (i) W es CH;
(ii) X es C;
(iii) Y es C; y/o
(iv) Z es CH
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que se selecciona de:
(2S,3R,4R)-1-Acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo;
(2S,3R,4R)-1-Acetil-2-ciclopropil-4-((6-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo; 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nicotinamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-thiopiran-4-il)-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-N-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-N-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-N-(2-metoxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-N-(oxetan-3-il)-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxipropil)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; y
ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico o una sal del mismo.
14. Un compuesto seleccionado de:
(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(2-aminoetoxi)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonitrilo; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-2-fluorofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; y 2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida;
o una sal del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que dicho compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables; adecuadamente, en la que la composición está adaptada para la administración tópica.
17. Una combinación que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 junto con uno o más agentes terapéuticamente activos.
18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en terapia.
19. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la enfermedad o afección es una afección autoinmune y/o inflamatoria aguda o crónica; o en el que la enfermedad o afección implica una respuesta inflamatoria a una infección con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas; o
en el que la enfermedad o afección es una infección viral; o
en el que la enfermedad o afección es cáncer.
20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 19 en el que la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica se selecciona de: artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eczema, dermatitis, alopecia, dermatitis ampollosa, nefritis, vasculitis, hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, síndrome de Sjogren, sialoadenitis, oclusión de la vena central de la retina, oclusión de la vena retiniana ramificada, síndrome de Irvine-Gass (posterior a catarata y posterior a cirugía), retinitis pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatía en perdigones, membrana epirretinal, edema macular cistoide, telangiectasia parafoveal, maculopatías traccionales, síndromes de tracción vitreomacular, desprendimiento de retina, neurorretinitis, edema macular idiopático, retinitis, ojo seco (queratoconjuntivitis Sicca), queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis atópica, uveítis (tal como uveítis anterior, panuveítis, uveítis posterior, edema macular asociado a uveítis), escleritis, retinopatía diabética, edema macular diabético, distrofia macular relacionada con la edad, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos tales como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, Poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, Arteritis de Takayasu, pioderma gangrenoso, vasculitis con afectación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados, o
en el que la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es psoriasis o
en el que la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es dermatitis atópica o
en el que la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es vitiligo.
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