KR20150132455A - 2,3-이치환된 1-아실-4-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체 및 이의 브로모도메인 억제제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물 및 이의 브로모도메인으로서의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00926

상기 식에서, R1은 C1-4알킬이고; R2는 C1-4알킬, C3- 7사이클로알킬, -CH2CF3, -CH2OCH3 또는 헤테로사이클릴이고; R3는 C1-4알킬, -CH2F, -CH2OH 또는 -CH2OC(O)CH3이고; R4는 존재하는 경우, 제 1항에서 정의된 바와 같으며, R5는 존재하는 경우, H, 할로, 하이드록시 또는 C1- 6알콕시이고; A는 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(C1-4알킬)- 또는 -NC(O)(CH3)-이고; V는 페닐, 헤테로방향족 또는 피리돈이고, 이들 중 어느 하나는 1, 2 또는 3 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고; W는 CH 또는 N이고; X는 C 또는 N이고; Y는 C 또는 N이고; Z는 CH 또는 N이고; 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 N이다.

Description

2,3-이치환된 1-아실-4-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체 및 이의 브로모도메인 억제제로서의 용도 {2,3-DISUBSTITUTED 1-ACYL-4-AMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS BROMODOMAIN INHIBITORS}
본 발명은 신규 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
진핵생물 유기체의 유전체는 세포의 핵 내에서 고도로 유기체화되어 있다. 듀플렉스 DNA의 긴 가닥은 히스톤 단백질 (가장 일반적으로 히스톤 H2A, H2B H3 및 H4의 두 개의 카피 포함)의 십량체(octomer)에 둘러싸여 뉴클레오솜을 형성한다. 그 후 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 기본적인 유닛이 추가로 압박되어 고도로 축합된 염색질 구조가 형성된다. 다수의 상이한 축합 상태가 가능하며, 이러한 구조의 견고함은 세포 주기 동안 변화되고, 세포 분열 과정 동안 가장 치밀하다. 염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는데 있어서 결정적인 역할을 하는데, 상기 유전자 전사는 고도로 축합된 염색질로부터 효율적으로 발생할 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 그 중에서도 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 전사후 변형에 의해, 그리고 가장 일반적으로 코어 뉴클레오솜 구조를 지나 연장되는 히스톤 테일 내에서 제어된다. 이러한 변형은 아세틸화, 메틸화, 포스포릴화, 유비퀴티닐화 및 SUMO일화를 포함한다. 이러한 후성적 표시는 특수한 효소에 의해 쓰여지고 지워지는데, 상기 효소는 히스톤 테일내 특수한 잔기 상에 태그를 배치함으로써 후성적 코드를 형성한 후 염색질 구조의 유전자 특이적 조절 및 이에 따라 전사를 허용하도록 세포에 의해 해석된다.
히스톤 아세틸화는 유전자 전사의 활성화와 가장 일반적으로 관련되는데 그 이유는 변형이 정전기를 변화시킴에 의해 DNA와 히스톤 십량체의 상호작용을 느슨하게 하기 때문이다. 이러한 물리적 변화 외에, 특수한 단백질은 히스톤 내에서 아세틸화된 리신 잔기에 결합하여 후성적 코드를 판독한다. 브로모도메인은 보통 아세틸화된 리신 잔기에 결합하나 히스톤과 관련해서 배타적이지 않은 단백질내 별개의 소형 (~110개 아미노산) 도메인이다. 브로모도메인을 함유하는 것으로 공지된 약 50개 단백질의 패밀리가 존재하고, 이들은 세포 내에서 광범위한 기능을 지닌다.
브로모도메인 함유 단백질의 BET 패밀리는 근접한 두 개의 아세틸화된 리신 잔기에 결합할 수 있는 직렬(tandem) 브로모도메인을 함유하여 상호작용의 특이성을 증가시키는 4개의 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)을 포함한다. 각 BET 단백질의 N-종결 단부로부터의 넘버링(numbering)으로, 직렬 브로모도메인은 전형적으로 결합 도메인(Binding Domain) 1 (BD1) 및 결합 도메인(Binding Domain) 2 (BD2) (Chung et al, J Med. Chem,. 2011, 54, 3827-3838)로 표지된다.
브로모도메인과 이의 동족체 아세틸화된 단백질의 결합을 억제하는 신규한 부류의 화합물, 보다 특히 BET 패밀리 브로모도메인과 아세틸화된 리신 잔기의 결합을 억제하는 소정 부류의 화합물, 더욱 더 특히 BET 패밀리 브로모도메인의 결합 도메인 2(BD2)를 통한 결합 및 기능을 선택적으로 억제하는 부류의 화합물이 밝혀졌다. 이러한 화합물을 이후 "브로모도메인 억제제"로서 지칭할 것이다.
푸나다쉬(Funabashi) 등은 1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린을 기술하고 있으며, 구성 및 형태 분석을 수행하였다(Funabashi et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885-2894).
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 더욱 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
본 발명의 두 번째 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 세 번째 양태에서, 치료에 사용되는, 특히 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 네 번째 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다섯 번째 양태에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2는 C1-4알킬, C3- 7사이클로알킬, -CH2CF3, -CH2OCH3 또는 헤테로사이클릴이고;
R3는 C1-4알킬, -CH2F, -CH2OH 또는 -CH2OC(O)CH3이고;
R4는 존재하는 경우, H, 하이드록시, 할로, 시아노, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)N(R8)C1 - 4알킬렌OH, -C(O)N(R8)C1 - 4알킬렌OCH3, -C(O)N(R8)C1 - 4알킬렌NR6R7, -C(O)N(R8)C1 - 4알킬렌SO2CH3, -C(O)N(R8)C1 - 4알킬렌CN, -C(O)NHOH, -C(O)NHCH(CH2OH)2, -OCH2CH2OH, -B-C1- 6알킬, -B-C3- 7사이클로알킬, -B-페닐, -B-헤테로사이클릴 또는 -B-헤테로방향족이고, 여기서 C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로, -NH2, -CO2H, -C(O)C1-6알킬, -C(O)NHC1 - 6알킬, 시아노, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로방향족으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체 의해 치환되거나 비치환되고
R5는 존재하는 경우, H, 할로, 하이드록시 또는 C1-6알콕시이고;
A는 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(C1-4알킬)- 또는 -NC(O)(CH3)-이고;
B는 결합, -O-, -N(R8)-, S, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -CH2-, -C(O)-, -CO2-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -C(O)N(R8)CH2- 또는 -C(O)N(R8)CH2CH2-이고;
V는 페닐, 헤테로방향족 또는 피리돈이고, 이들 중 어느 하나는 C1- 6알킬, 불소, 염소, C1- 6알콕시, 하이드록시, 사이클로프로필, 시아노, -CO2CH3, 헤테로사이클릴, -CO2H, -CH2NR6R7, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -CF3, -NO2, -CH2OCH3, -CH2OH-, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -CH2헤테로사이클릴, -OCH2CH2NHC(O)CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, -C(O)NH헤테로방향족, -C(O)NHCH2헤테로사이클릴, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)NHCH2CH2SO2Me, -C(O)NHCH2CH(OH)CH3, -C(O)헤테로사이클릴 및 -C(O)NH헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 헤테로사이클릴 고리는 -OH에 의해 치환되거나 비치환되고;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 N이고; 화학식 (I)의 화합물이 1-(2-에틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 또는 1-(2-에틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온은 아니다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 (Ia)의 라세미 혼합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00003
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 (Iaa)의 거울상이성질체 또는 이의 염이다:
Figure pct00004
일 구체예에서,
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2는 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, -CH2CF3 또는 -CH2OCH3이고;
R3는 C1-4알킬이고;
R4는 존재하는 경우, H, 하이드록시, 할로, 시아노, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)N(R8)CH2CH(R9)OH, -C(O)N(R8)CH2CH2OCH3, -C(O)N(R8)CH2CH2NHCH3, -C(O)N(R8)CH2CH2SO2CH3, -C(O)N(R8)CH2CH2CN, -B-C1- 6알킬, -B-C3- 7사이클로알킬, -B-페닐, -B-헤테로사이클릴 또는 -B-헤테로방향족이고, 여기서 C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로, -NH2, -CO2H, -C(O)NHC1 - 6알킬, 시아노, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3, C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로방향족으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고;
R5는 존재하는 경우, H, 할로, 하이드록시 또는 C1-6알콕시이고;
A는 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -N(C1-4알킬)-이고;
B는 결합, -O-, -N(R8)-, S, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -CH2-, -C(O)-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -C(O)N(R8)CH2- 또는 -C(O)N(R8)CH2CH2-이고;
V는 페닐 또는 헤테로방향족이고, 이중 하나는 C1- 6알킬, 불소, 염소, C1- 6알콕시, 하이드록시, 사이클로프로필, 시아노, -CO2CH3, 헤테로사이클릴, -CO2H, -CH2NR6R7, -NR6R7, -C(O)NR6R7 및 -NR6C(O)R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 N이고; 화학식 (I)의 화합물이 1-(2-에틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 또는 1-(2-에틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온이 아닌 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
추가의 구체예에서, 상기 식에서
R1은 C1- 4알킬이고;
R2는 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, -CH2CF3 또는 -CH2OCH3이고;
R3는 C1-4알킬이고;
R4는 존재하는 경우, H, 하이드록시, -B-C1- 6알킬, -B-C3- 7사이클로알킬, -B-페닐, -B-헤테로사이클릴 또는 -B-헤테로방향족이고, 여기서 C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로, -NH2, -CO2H, -C(O)NHC1 - 6알킬, 시아노, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3, C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로방향족로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고;
R5는 존재하는 경우, H, 할로, 하이드록시 또는 C1-6알콕시이고;
A는 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -N(C1-4알킬)-이고;
B는 결합, -O-, -N(R8)-, -SO2-, -SO2NH- 또는 -CH2-이고;
V는 페닐 또는 헤테로방향족이고, 이들 중 어느 하나는 C1- 6알킬, 불소, 염소, C1- 6알콕시, 하이드록시, 사이클로프로필, 시아노, -CO2CH3, 헤테로사이클릴, -NR6R7, -C(O)NR6R7 및 -NR6C(O)R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고;
R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 N이고; 화학식 (I)의 화합물이 1-(2-에틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 또는 1-(2-에틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온이 아닌, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
일 구체예에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이다.
일 구체예에서, R2는 C1- 4알킬, C3- 7사이클로알킬, -CH2CF3 또는 -CH2OCH3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다. 또 다른 구체예에서, R2는 메틸 또는 사이클로프로필이다. 추가의 구체예에서, R2는 사이클로프로필이다.
일 구체예에서, R3는 C1-4알킬이다. 또 다른 구체예에서, R3는 메틸이다.
일 구체예에서, R4는 H, 하이드록시, 플루오로, 시아노, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)NHCH2CH2OH, C(O)NHCH2C(CH3)OH, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)NHCH2CH2NHCH3, -C(O)NHCH2CH2SO2CH3, -C(O)NHCH2CH2CN, -B-CH3, -B-CH(CH3)2, -B-CH2CH3, -B-페닐, -B-헤테로사이클릴 또는 -B-헤테로방향족이고, 여기서 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 =O, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, -C(O)NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, R4는 H, 하이드록시, 플루오로, 시아노, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2C(CH3)OH, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)NHCH2CH2NHCH3, -C(O)NHCH2CH2SO2CH3, -C(O)NHCH2CH2CN, -B-CH3, -B-CH(CH3)2, -B-CH2CH3, -B-페닐, -B-피페리디닐, -B-모르폴리닐, -B-피페라지닐, -B-2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, -B-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, -B-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, -B-피롤리디닐, -B-3,6-디하이드로-2H-피란, -B-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, -B-테트라하이드로푸라닐, -B-테트라하이드로-2H-티오피란1,1,디옥사이드, -B-피라졸릴 또는 -B-피리디닐이고, 여기서 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 =O, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, -C(O)NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, R4는 H, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -모르폴리닐, -피페라지닐, -3,6-디하이드로-2H-피란, -1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, -피라졸릴, -C(O)NH-테트라하이드로-2H-피란, -C(O)NH-피리디닐 또는 -C(O)NH-피라졸릴이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 -CH2CH2OCH3에 의해 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, R4는 H, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OCH3,
Figure pct00005
이다.
또 다른 구체예에서, R4는
(i) -C(O)NHC1 - 6알킬 (예컨대, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, 또는 C(O)NHCH(CH3)2);
(ii) -C(O)N(R8)C1 - 4알킬렌OH (예컨대, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH(CH3)CH2OH, C(O)NHCH2C(CH3)2OH 또는 C(O)NHCH2CH(CH3)OH);
(iii) -C(O)N(R8)C1 - 4알킬렌OCH3 (예컨대, -C(O)NHCH2CH2OCH3, C(O)NHCH2CH2CH2OCH3 또는 C(O)NHCH2CH(CH3)OCH3);
(iv) -C(O)NHCH(CH2OH)2,
(v) -C(O)N(R8)C1 - 4알킬렌NR6R7 (예컨대, C(O)NHCH2CH2NHCH3 또는 C(O)NHCH2CH2N(CH3)2);
(vi) -C(O)N(R8)C1-4알킬렌SO2CH3, (예컨대, C(O)NHCH2CH2SO2CH3);
(vii) -C(O)N(R8)C1-4알킬렌CN (예컨대, -C(O)NHCH2CH2CN); 및
(viii) -B-헤테로사이클릴 또는 -B-헤테로방향족, 여기서 B는 -C(O)NH, -C(O)NHCH2- 또는 -C(O)NHCH2CH2- (예컨대,
Figure pct00006
로부터 선택된 기)로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, R4는 -C(O)NH2이다.
추가의 구체예에서, R4는 -CO2H이다.
추가의 구체예에서, R4는 시아노이다.
추가의 구체예에서, R4는 플루오로이다.
일 구체예에서, B는 결합, -O-, -NH- -C(O)NH- 또는 -SO2-이다. 또 다른 구체예에서, B는 결합이다. 또 다른 구체예에서, B는 -O-이다. 또 다른 구체예에서, B는 -NH-이다. 또 다른 구체예에서, B는 -SO2-이다. 추가의 구체예에서, B는 -C(O)NH-이다.
일 구체예에서, R5는 H, 플루오로, 하이드록시 또는 -OCH3이다. 또 다른 구체예에서, R5는 H, 플루오로 또는 -OCH3이다. 추가의 구체예에서, R5는 H이다.
일 구체예에서, A는 NH, O 또는 N(CH3)이다. 또 다른 구체예에서, A는 NH이다. 또 다른 구체예에서, A는 O이다. 추가의 구체예에서, A는 N(CH3)이다.
일 구체예에서, V는 페닐 또는 헤테로방향족이고, 이 둘 중 어느 하나는 C1- 6알킬, 불소, 염소, -OCH3, -OCH(CH3)2, 하이드록시, 사이클로프로필, 시아노, -CO2H, -CH2NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 구체예에서, V는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐이고, 이들 중 어느 하나는 C1 -6알킬, 불소, 염소, -OCH3, -OCH(CH3)2, 하이드록시, 사이클로프로필, 시아노, -CH2NH2, -C(O)NHCH3, -CO2CH3, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 구체예에서, V는 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 메틸, -OCH3, 불소, -CH2NH2 및 시아노로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 구체예에서, V는
Figure pct00007
이다.
또 다른 구체예에서, V는
Figure pct00008
이다.
또 다른 구체예에서, V는
Figure pct00009
이다.
추가의 구체예에서, V는
Figure pct00010
이다.
추가의 구체예에서, V는
Figure pct00011
이다.
일 구체예에서, W는 CH이다. 또 다른 구체예에서, W는 N이다.
일 구체예에서, X는 C이다. 또 다른 구체예에서, X는 N이다.
일 구체예에서, Y는 C이다. 또 다른 구체예에서, Y는 N이다.
일 구체예에서, Z는 CH이다. 또 다른 구체예에서, Y는 N이다.
본 발명은 상기 기술된 치환체 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 599의 화합물 및 이들의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 292의 화합물 및 이들의 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 290의 화합물 및 이들의 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 293 내지 599의 화합물 및 이들의 염을 포함한다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-메톡시페닐)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((3-모르폴리노페닐)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리딘-2(1H)-온;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(티오펜-3-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-클로로페닐)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-메톡시페닐)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(m-톨릴아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(p-톨릴아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-클로로피리딘-3-일)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2R,3S,4S)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((4-플루오로페닐)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((3-사이클로프로필페닐)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((3-플루오로페닐)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-(((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-(((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((3-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-(((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((4-사이클로프로필페닐)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-메틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조에이트;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피콜리노니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로부틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-이소프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-3-메틸-4-(페닐아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2R,3R,4R)-2-(메톡시메틸)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온;
rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(메틸(페닐)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-메톡시-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-하이드록시-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄설포네이트;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-하이드록시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(이소프로필설포닐)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2R,3S,4S)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(3-메틸피페라진-1-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-4-(피리딘-3-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-6-(피페리딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(2-메틸모르폴리노)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((rac-2S,3R,4R)-6-(-2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-((1R,5S)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(3-메틸피롤리딘-1-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((rac-2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(3-메틸피페라진-1-일)-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤조산;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-4-((6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)-N-메틸벤즈아미드;
rac-5-((6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)-N-메틸피콜린아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
1-((rac-2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(3-메틸피페라진-1-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-하이드록시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-3-메틸-4-(페닐아미노)-2-프로필-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸옥사졸-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-(아미노메틸)페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조산;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-2-메틸니코티노니트릴;
rac-2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디에틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,N,3-트리메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-플루오로-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-플루오로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-플루오로-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2R,3S,4S)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
4-(((2R,3S,4S)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((6-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
rac-1-((2S,3R,4)-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
4-(((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
4-(((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((rac-2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
4-(((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드;
6-(((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N,2,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N,2,3-트리메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-N,2,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2R,3S,4S)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-하이드록시프로필)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(2-하이드록시에틸)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-에틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(2-시아노에틸)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-이소프로필-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
(rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피롤리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N,2-디에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(2-시아노에틸)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N-이소프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
(rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피롤리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산; 또는 이의 염이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴;
2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코틴아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-(2-아미노에톡시)페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-N-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-N-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-N-(옥세탄-3-일)-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-하이드록시프로필)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드;
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴;
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논;
또는 이들의 염이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 또는 이의 염이다.
추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 또는 이의 염이다.
본원에서 사용되는 용어 "C1- 6알킬"은 적어도 1, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C1- 6알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "C1- 4알킬"은 적어도 1, 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C1- 4알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 이소프로필 및 t-부틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "C1- 4알킬렌"은 적어도 하나, 및 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 포화된 알킬쇄를 의미한다. 본원에서 사용되는 "C1- 4알킬렌"의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "C3- 7사이클로알킬"은 적어도 3, 최대 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 비-방향족 카르보사이클릭 고리를 나타낸다. C3 -7사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 용어 "C1- 6알콕시"는 적어도 1, 및 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C1- 6알킬옥시"기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10개, 예를 들어, 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 사이클릭기를 나타내며, 여기서 상기 사이클릭기는 포화되거나 불포화되나, 방향족은 아니다. 이러한 정의는 모이어티가 비-방향족이라면, 바이사이클릭 구조를 포함한다. 분자의 나머지로의 결합 지점은 어떠한 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의해서일 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 개의 고리 원자를 함유하는 방향족 사이클릭기를 나타낸다. 이러한 정의는 적어도 일부가 비-방향족인 바이사이클릭 구조를 포함한다. 분자의 나머지로의 결합 지점은 어떠한 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의해서일 수 있다. 헤테로방향족기의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 트리아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 나프트리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴낙졸리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조피리디닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 합당한 유익성/위험성 비에 비례하는, 과잉 독성, 자극 또는 그 밖의 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한, 정통한 의료적 판단의 범위 내에 있는 그러한 화합물, 물질, 조성물 및 투여형을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "rac"은 화학식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, "rac-(2S,3R,4R)"은 (2S,3R,4R) 거울상이성질체와 (2R,3S,4S) 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 이들 공정, 도식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 관례는 현대 과학 문헌(예를 들어, the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry)에서 사용되는 것들과 일치한다. 다르게 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수되었고, 추가의 정제없이 사용되었다.
화학식 (I)의 화합물은 적어도 3개의 키랄 원자를 함유함으로써 광학 이성질체, 예를 들어, 거울상이성질체가 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 실질적으로 다른 이성질체가 없는 것과 같이 분리된 개별 이성질체(즉, 순수)이든, 또는 혼합물(즉, 라세메이트 및 라세미 혼합물)이든 간에 화학식(I)의 화합물의 모든 이성질체를 포함한다. 실질적으로 다른 이성질체가 없는 것과 같이 분리된 개별 이성질체(즉, 순수)는 다른 이성질체가 10% 미만, 특히 약 1% 미만, 예를 들어, 약 0.1% 미만으로 존재하도록 분리될 수 있다.
이성질체의 분리는 당업자에게 알려진 통상적인 기법, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에 있어서, 토토머(tautomer)가 관찰될 수 있는데, 예를 들어, V가 하이드록시에 의해 치환된 피리디닐인 경우에 토토머가 관찰될 수 있음이 인지될 것이다. 어느 한 토토머의 생물학적 활성에 대한 어떠한 코멘트는 두 토토머를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 유리 염기 및 염으로서, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것이 이해될 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 유리 염기 형태의 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 약제에서의 이들의 잠재적인 용도로 인해 바람직하게는 약제학적으로 허용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)]을 참고한다. 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 요망되는 산 또는 염기를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 염은 용액으로부터 침전될 수 있고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 화학식 (I)의 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산 (예컨대 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산)과 유기 용매와 같은 임의로 적합한 용매에서 반응시켜 대개, 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 분리되는 염을 제공함에 의해 형성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트 (예컨대, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 분리에 그 밖의 비-약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 포르메이트, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트가 사용될 수 있고, 이들이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 그 범위 내에 포함한다.
다수의 유기 화합물은 용매와 복합체를 형성할 수 있는데, 이러한 용매에서 화합물이 반응하거나 용매로부터 화합물이 침전되거나 결정화됨을 이해할 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로서 알려져 있다. 물, 자일렌, N-메틸 피롤리돈, 메탄올 및 에탄올과 같이 높은 비등점을 지니고/거나 수소 결합을 형성할 수 있는 용매를 이용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물을 확인하는 방법은 NMR 및 미세분석을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물이 본 발명의 범위 내에 있다
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 용매화물의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 그 범위 내에 포함한다.
본 발명은 수혜자에 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 활성 대사물 또는 이의 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 프로드러그를 포함한다. 이러한 유도체는 과도한 실험 없이도 당업자들에게 인지될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 문헌(Burger's Medicinal Chemistry 및 Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles 및 Practice)이 참조될 수 있으며, 상기 문헌은 이러한 유도체를 교시하는 내용과 관련하여 참조로 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 결정형 또는 무정형일 수 있다. 더욱이, 화학식 (I)의 화합물의 결정형 중 일부는 본 발명의 범위 내에 포함된 다형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 다형태는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 (IR) 스펙트럼, 라만(Raman) 스펙트럼, 시차 주사 열량법 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체 상태 핵자기 공명 (SSNMR)을 포함하나 이로 제한되지 않는 다수의 통상적인 분석 기법을 이용하여 특징규명되고 구별될 수 있다.
본 발명의 범위 내에 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 용매화물, 이성질체 및 다형태가 포함됨이 상기로부터 이해될 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적인 합성 방법이 하기에 개시되어 있고 이어서 화학식 (I)의 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 실시예에서 제조된다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 중 어느 하나에 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 1:
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며; Hal은 염소, 브롬, 아이오드이다. V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성의 단계 6에서 제거되는 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 1에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 트리페닐포스핀의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 -78℃로, 예를 들어, 16 시간의 시간 동안에 적합한 시약, 예컨대 DIAD로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃로, 예를 들어, 16 시간의 기간 동안 적합한 산 촉매, 예컨대 P(OPh)2(O)OH, TFA 또는 Yb(OTf)3와 함께 수행될 수 있다.
단계 3은 적합한 염기, 예컨대 피리딘, DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 임의로 DMAP와 함께, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 1 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 4는 Pd/C 및 H2 또는 암모늄 포르메이트 (수소화 전이)의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 EtOAc 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 3 시간의 기간 동안 수행될 수 있는 수소화 단계이다.
단계 5는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대 BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중 HCl 또는 DCM으로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 16 시간의 기간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00013
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. R10은 벤질 또는 t-부틸이다. R4는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 HR9, N(C1- 6알킬)-R9 또는 헤테로방향족 또는 헤테로사이클릴 고리이다. R9는 C1- 6알킬, C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족이다. Hal은 염소, 브롬 또는 아이오드이다.
V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 4에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 2에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 2는 일부 경우에 이 단계가 카르복시벤질 보호기를 제거하는데 요구되지 않고, 화학식 (IIIa)의 화합물이 화학식 (IIb)의 화합물로 직접 전환된다. 단계 2는 Pd/C 및 H2 또는 암모늄 포르메이트 (수소화 전이)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 EtOAc 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 3 시간의 기간 동안 수행될 수 있는 수소화 단계이다.
단계 3은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 3:
Figure pct00014
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. R8은 C1- 6알킬, C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족이다. Hal은 염소, 브롬 또는 아이오드이다. V가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 4에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 3에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K2CO3로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행된 후, 적합한 산화제, 예컨대 mCPBA, H2O2, 또는 KMnO4/MnO2로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 DCM 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 적합한 기간, 예컨대 3 시간 동안 산화될 수 있다.
단계 2는 Pd/C 및 H2 또는 암모늄 포르메이트 (수소화 전이)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 EtOAc 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 3 시간의 기간 동안 수행될 수 있는 수소화 단계이다.
단계 3은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 및 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K2CO3로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 4:
Figure pct00015
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. Hal은 염소, 브롬 또는 아이오드이다. V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 7에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다. R은 -B(OH)2, -BF3K 및
Figure pct00016
로부터 선택된다.
반응식 4에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 로듐 촉매, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐(1)카르보닐 하이드라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 80℃에서, 예를 들어, 2 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 산 촉매, 예컨대 P(OPh)2(O)OH, TFA 또는 Yb(OTf)3로, 적합한 비양성자성 용매 중에서, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르, 적합한 온도, 예컨대 0℃, 예를 들어, 16 시간의 기간 동안 동안 수행될 수 있다.
단계 3은 적합한 염기, 예컨대 피리딘, DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 임의로 DMAP와 함께, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 16 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 4는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 및 BINAP, 적합한 염기로, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 5는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 및 BINAP, 적합한 염기로, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K2CO3, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 7a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 7b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 7c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00017
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. Hal은 불소 또는 염소이다. V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 4에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 5에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 용매, 예컨대 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 1 시간 동안 AcOH 및 적합한 니트라이트, 예컨대 NaNO2로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 금속 하이드록사이드, 예컨대 LiOH 또는 NaOH로, 수성 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 또는 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 1 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 3은 적합한 강염기, 예컨대 NaOtBu, NaH, BuLi 또는 LDA의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 70℃로, 예를 들어, 2 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 4a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 6:
Figure pct00018
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 2에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 6에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃, 예를 들어, 18 시간의 기간 동안 DIAD 및 PPh3로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 2a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 2b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 2c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 7:
Figure pct00019
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 7에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 용매, 예컨대 MeCN 또는 DCM 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃로, 예를 들어, 3 시간의 기간 동안 탈메틸화제, 예컨대 BBr3, HBr 또는 TMSCl/NaI로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 2는 임의로 염기, 예컨대 NaOtBu, NaOMe, 또는 NaOEt의 존재 하에, 그리고, 임의로 DMAP의 존재 하에, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, THF, 톨루엔 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃로, 예를 들어, 4 시간의 기간 동안 트리플레이트제(triflating agent), 예컨대 N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린, 코민스 시약(Comins' reagent), 또는 Tf2O으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
반응식 8:
Figure pct00020
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 8에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 용매, 예컨대 MeCN 또는 DCM 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃로, 예를 들어, 3 시간의 기간 동안 탈메틸화제, 예컨대 BBr3, HBr 또는 TMSCl/NaI로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 2는 임의로 염기, 예컨대 NaOtBu, NaOMe, 또는 NaOEt의 존재 하에, 그리고, 임의로 DMAP의 존재 하에, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, THF, 톨루엔 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃로, 예를 들어, 4 시간의 기간 동안 트리플레이트제, 예컨대 N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린, 코민스 시약, 또는 Tf2O로 처리함으로써 수행될 수 있다.
반응식 9:
Figure pct00021
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. R4는 -NHR9, N(C1- 6알킬)-R9 또는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클릴 고리이다. R9는 C1- 6알킬, C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족이다. V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성의 마지막 단계에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다. R은 -B(OH)2, -BF3K 및
Figure pct00022
로부터 선택된다.
반응식 9에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 3a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 3b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 3c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 10:
Figure pct00023
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 V는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘이다. R10은 벤질 또는 t-부틸이다. V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 6에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 10에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 산 촉매, 예컨대 P(OPh)2(O)OH, TFA 또는 Yb(OTf)3로, 적합한 비양성자성 용매 중에서, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르, 적합한 온도, 예컨대 60℃, 예를 들어, 18 시간의 기간 동안 동안 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 염기, 예컨대 피리딘, DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 임의로 DMAP와 함께, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 4 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 3은 임의로 DMAP의 존재 하에, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, THF, 톨루엔 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃로, 예를 들어, 3 시간의 기간 동안 트리플레이트제, 예컨대 Tf2O, 코민스 시약, 또는 N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 4a는 Pd/C 및 H2 또는 암모늄 포르메이트 (수소화 전이)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 EtOAc 중에서, 적합한 온도, 예컨대 50℃로, 예를 들어, 1 시간의 기간 동안 수행될 수 있는 수소화 단계이다.
단계 4b는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 5는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 및 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 11:
Figure pct00024
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, 및 V는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. R10은 벤질 또는 t-부틸이다. Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘이다. V가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 마지막 단계에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 11에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1a는 Pd/C 및 H2의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 EtOAc 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 72 시간의 기간 동안 수행될 수 있는 수소화 단계이다.
단계 1b는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 및 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 3은 적합한 용매, 예컨대 MeCN 또는 DCM 중에서, 적합한 온도, 예컨대 55℃로, 예를 들어, 3 시간의 기간 동안 탈메틸화제, 예컨대 BBr3, HBr 또는 TMSCl/NaI로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 4는 임의로 DMAP의 존재 하에, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, THF, 톨루엔 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 1 시간의 기간 동안 트리플레이트제, 예컨대 코민스 시약, N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린, 또는 Tf2O로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 5는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, 또는 Pd(PPh3)2, 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 암모니아, 적합한 산, 예컨대 포름산으로, 적합한 용매, 예컨대 DMF, 메탄올 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 60℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 12:
Figure pct00025
상기 식에서, R1, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 3에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 12에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 용매, 예컨대 THF, MeCN, 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 1 시간의 기간 동안 탈메틸화제, 예컨대 TBAF 또는 Selectfluor, TMSCl/KF로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 용매, 예컨대 THF, DMF, 또는 톨루엔 중에서, 강염기, 예컨대 NaH, BuLi 또는 LDA의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 0℃에서, 예를 들어, 5 시간의 기간 동안 메틸화제, 예컨대 MeI로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 3a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 3b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 3c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 13:
Figure pct00026
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. R11은 C1- 4알킬이다. V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 5에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 13에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 염기, 예컨대 KOH, NaOH, 또는 K2CO3의 존재 하에, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 MeCN, DMF 또는 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 50℃로, 예를 들어, 7 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 2는 로듐 촉매, 예컨대 (PPh3)3Rh(CO)H의 존재 하에, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, THF 또는 톨루엔 중에서, 적합한 온도, 예컨대 60℃로, 예를 들어, 2 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 3은 적합한 산 촉매, 예컨대 P(OPh)2(O)OH, TFA 또는 Yb(OTf)3로, 적합한 비양성자성 용매 중에서, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르, 적합한 온도, 예컨대 -78℃, 예를 들어, 5 시간의 기간 동안 동안 수행될 수 있다.
단계 4는 적합한 염기, 예컨대 피리딘, DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 임의로 DMAP와 함께, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 1 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 5a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 5b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 5c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 14:
Figure pct00027
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. V 또는 R4가 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 5에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 14에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 산 촉매, 예컨대 P(OPh)2(O)OH, TFA 또는 Yb(OTf)3로, 적합한 비양성자성 용매 중에서, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르, 적합한 온도, 예컨대 0℃로, 예를 들어, 16 시간의 기간 동안 동안 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 염기, 예컨대 피리딘, DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 임의로 DMAP와 함께, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 3 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 3은 적합한 용매, 예컨대 DCM, 톨루엔, 또는 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 1 시간의 기간 동안 산화제, 예컨대 mCPBA, H2O2, 또는 KMnO4/MnO2로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 4는 적합한 용매, 예컨대 DCM, 톨루엔, 또는 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 1 시간의 기간 동안 산화제, 예컨대 mCPBA, H2O2, 또는 KMnO4/MnO2로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 5a (여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 5b (여기서, 보호기는 FMOC임)는 피페리딘 용액으로, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 5c (여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 예를 들어, 16 시간 동안 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 15:
Figure pct00028
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. Hal은 염소, 브롬 또는 아이오드이다. R8은 적합한 아민이고; V 또는 R8이 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 4에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 1에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 EtOAc 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 4 시간의 기간 동안 수행될 수 있는 수소화 단계이다.
단계 2는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 및 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 적합한 기간, 예컨대 1 시간 동안 수행될 수 있거나; 대안적으로 적합한 용매, 예컨대 NMP, DMSO, 또는 DMF 중에서, 적합한 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 150℃로, 예를 들어, 30분의 기간 동안 가열되게 함으로써 수행될 수 있다.
단계 3은 산 클로라이드로서 산을, 적합한 용매, 예컨대 DCM, 클로로포름 또는 DCE 중에서, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃으로 적합한 염소화제, 예컨대 디오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 POCl3와 반응시킴에 의해; 또는 적합한 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 DCM 중에서, 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 90분의 기간 동안 적합한 활성화기, 예컨대 HATU, COMU 또는 DCC와 반응시킴에 의해 활성화시킴으로써 수행될 수 있는 아미드 결합 형성 과정이다.
단계 4는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 5는 가수분해 단계이며, 수성 하이드록사이드, 예컨대 LiOH, NaOH 또는 KOH의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF, DMF 또는 에탄올 중에서, 적합한 온도, 예를 들어, 21℃로, 예를 들어, 2.5 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
반응식 16:
Figure pct00029
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. Hal은 염소, 브롬 또는 아이오드이다. R8은 적합한 아민이고; V 또는 R8이 유리 아민을 포함하는 경우, 이는 합성 단계 5에서 제거되는, 적합한 보호기, 예컨대 BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호될 것이다.
반응식 16에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 클로로설폰산으로, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, DCE 또는 클로로포름 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃로, 예를 들어, 16 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 염기, 예컨대 피리딘, DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 임의로 DMAP와 함께, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 3 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 3은 Pd/C 및 H2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 EtOAc 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 4 시간의 기간 동안 수행될 수 있는 수소화 단계이다.
단계 4는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요에 따라, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대, BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos 및 BINAP, 적합한 염기, 예컨대 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K3PO4로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃로, 예를 들어, 1 시간의 기간 동안 동안 수행될 수 있다.
단계 5는 적합한 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 HCl 또는 DCM 중의 TFA로, 적합한 온도, 예컨대 21℃에서, 적합한 기간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 17:
Figure pct00030
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 17에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 브롬화시안 및 1-하이드록시프로판-2-온을 적합한 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산 중에서, 적합한 온도, 예컨대 -20℃로, 예를 들어, 20 시간의 기간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 용매, 예컨대 DCM, 클로로포름 또는 DCE 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 적합한 기간, 예컨대 16 시간 동안 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시킨 후, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, Na2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, THF 및 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 21℃로, 예를 들어, 4 시간의 기간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 3은 적합한 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 HBr의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 IPA 중에서, 적합한 온도, 예컨대 80℃로, 예를 들어, 2 시간의 기간 동안 1-클로로프로판-2-온과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
반응식 18:
Figure pct00031
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 18에서 보여지는 단계와 관련하여 하기 반응 조건이 사용될 수 있다.
단계 1은 적합한 키랄 산 촉매, 예컨대 (11bS)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (참고 문헌에 대해, JACS, 2011, 133, 14804 참조)로, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대, DCM, DCE , 클로로포름, THF 또는 디에틸에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃, 예를 들어, 40 시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 촉매, 포스핀 리간드 및 염기의 존재 하에 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킨 후, 임의로 필요에 따라 탈보호 단계를 수행하는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00032
Figure pct00033
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘이다. 일 구체예에서, 촉매는 Pd2(dba)3이다. 일 구체예에서, 염기는 소듐 3차-부톡사이드이다. 일 구체예에서, 포스핀 리간드는 DavePhoss 또는 BrettPhos이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XXIV)의 화합물을 적합한 촉매 및 포스핀 리간드의 존재 하에 화학식 (XXXIV)의 화합물과 반응시키고, 임의로 필요에 따라 탈보호 단계를 수행하는 것을 포함하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00034
Figure pct00035
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y 및 Z은 상기 정의된 바와 같고, R4는 -NHR9, N(C1- 6알킬)-R9 또는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 또는 헤테로사이클릴 고리이고; R9는 C1- 6알킬, C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족이다. 일 구체예에서, 촉매는 Pd2(dba)3이다. 일 구체예에서, 포스핀 리간드는 BINAP이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (XXIV)의 화합물을 화학식 (XXXV)의 화합물과 반응시키고, 임의로 필요에 따라 탈보호 단계를 수행하는 것을 포함하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00036
Figure pct00037
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y 및 Z은 상기 정의된 바와 같고, R4는 -NHR9, N(C1- 6알킬)-R9 또는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 또는 헤테로사이클릴 고리이고; R9는 C1- 6알킬, C3- 7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족이고; R은 -B(OH)2, -BF3K 및
Figure pct00038
로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XXI)의 화합물을 화학식 (VIIIb)의 화합물과 반응시키고, 임의로 필요에 따라 탈보호 단계를 수행하는 것을 포함하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00039
Figure pct00040
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y 및 Z은 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (VIIIb)에서, X는 불소 또는 하이드록사이드이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 수소화시키는 것을 포함하여 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00041
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R10, W, X, Y 및 Z은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XX)의 화합물을 염기, 예를 들어, 수산화칼륨과 반응시키는 것을 포함하여 R10이 t-부틸인 화학식 (XXI)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00042
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, W, X, Y 및 Z은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 피리딘 또는 DIPEA의 존재 하에 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여 R3가 메틸이고, R10이 벤질인 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00043
Figure pct00044
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, W, X, Y 및 Z은 상기 정의된 바와 같다. 일 구체예에서, 상기 반응은 적합한 염기 및 DMAP의 존재 하에 수행된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물을 적합한 산 촉매, 예를 들어, P(OPh)2(O)OH의 존재 하에 화학식 (VII)의 화합물 및 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여 R3가 메틸인 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
상기 식에서, R2, R4, R5, W, X, Y 및 Z은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물을 포스핀 리간드의 존재 하에 산화시키는 것을 포함하여 R3가 메틸인 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00048
일 구체예에서, 산화제는 DIAD이고, 포스핀 리간드는 PPh3이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물을 아세트산 및 소듐 니트라이트와 반응시키는 것을 포함하여 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00049
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, W, X, Y 및 Z은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (XI), (XIII), (XIIIa), (XIV), (XVII), (XVIIa), (XXIX), (XXX), (XXXIIa), (XXXIIb) 및 (XLV)의 화합물을 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
당업자는 기재된 화합물의 하나 이상의 작용기를 보호하는 것이 유리할 수 있음을 이해할 것이다. 보호기의 예 및 이들의 제거 수단은 문헌[T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4th edition, J. Wiley 및 Sons, 2006)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기는 아실 (예컨대, 아세틸, 카바메이트 (예컨대, 2',2',2'-트리클로로에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬 (예컨대, 벤질)을 포함하며, 이들은 적합한 경우 가수분해 (예컨대, 디옥산 중 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 같은 산 이용) 또는 환원에 의해 (예컨대, 벤질 또는 벤질옥시카보닐기의 수소화분해 또는 아세트산 중 아연을 이용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카보닐기의 환원적 제거) 제거될 수 있다. 그 밖의 적합한 아민 보호기는 염기 촉매화된 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 (-COCF3)을 포함한다.
상기 기재된 어떠한 경로에서, 다양한 기 및 부분가 분자 내로 도입되는 합성 단계의 정확한 순서는 다양할 수 있음이 인지될 것이다. 공정의 한 단계에서 도입된 기 또는 부분가 후속하는 변형 및 반응의 영향을 받지 않을 것임을 확실히 하고 그에 따라 합성 단계의 순서를 선택하는 것이 당업자의 기술 내에 있을 것이다.
상기 기술된 특정 중간체 화합물은 여전히 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 브로모도메인 억제제이고, 이에 따라 브로모도메인 억제제가 처방된 질환 또는 질병의 치료에 잠재적인 유용성을 지닐 것으로 판단된다.
따라서 본 발명은 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에 이용될 수 있다.
따라서 본 발명은 브로모도메인 억제제가 처방된 어떠한 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가 면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 추가의 구체예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또한, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가 면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료가 필요한 피검체에서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 급성 또는 만성 자가 면역 및/또는 염증성 질환의 치료가 필요한 피검체에서 그러한 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환의 치료가 필요한 피검체에서 그러한 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염의 치료가 필요한 피검체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 암의 치료가 필요한 피검체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
적합하게는 치료가 필요한 피검체는 포유동물, 특히 인간이다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 탐구되는 조직, 시스템, 피검체(예를 들어, 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약학제의 양을 의미한다. 더욱이, 용어 "치료적 유효량"은 그러한 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체에 비해 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 경감을 초래하거나, 질환 또는 장애의 진행속도를 감소시키는 어떠한 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 향상시키기에 효과적인 양을 그 범위 내에 포함한다.
브로모도메인 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질병 또는 질환의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
브로모도메인 억제제는 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신홍반루푸스, 다발성경화증, 염증성 창자병 (크론병 및 궤양대장염), 천식, 만성 폐쇄 기도병, 폐렴, 심근염, 심장막염, 근육염, 습진, 피부염(예컨대, 아토피성 피부염 포함), 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신장염, 맥관염, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 우울증, 쇼그렌 증후군, 타액선염, 중심성 망막정맥폐쇄, 분지 망막정맥폐쇄, 어바인-가스 증후군(백내장후 및 수술후), 망막색소변성증, 평면부염, 산탁맥락망막병증, 망막앞막, 낭포황반부종, 중심와부근 모세혈관확장증, 견인성 황반변증, 유리체 황반견인 증후군, 망막박리, 시신경망막염, 특발성 황반부종, 망막염, 안구 건조(건성 각결막염), 봄철 각결막염, 아토피성 각결막염, 포도막염(예컨대, 앞포도막염, 전체포도막염, 후포도막염, 포도막염 관련 황반부종), 공막염, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 나이 관련 황반 이영양증, 간염, 췌장염, 원발쓸개관간경화증, 경화쓸개관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상샘염, 타입 I 당뇨병, 거세포 동맥염, 루푸스 신장염을 포함하는 신장염, 사구체신염과 같은 기관 관련 맥관염, 거세포 동맥염을 포함하는 맥관염, 베게너 육아종, 결절다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 타카야수 동맥염, 괴저성 농피증, 및 기관 침범을 동반한 혈관염, 및 이식 기관의 급성 거부반응과 같은 광범위한 범위의 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 및 알츠하이머병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 호흡기 장애, 예컨대 천식 또는 만성 폐쇄 기도병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신홍반성루푸스, 다발성경화증, 또는 염증성 창자병(크론병 및 궤양대장염)이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 다발성 경화증이다.
추가의 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 타입 I 당뇨병이다.
브로모도메인 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크, 내독소혈증, 전신염증반응증후군 (SIRS), 다발성 장기 기능이상 증후군, 독소충격증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡곤란증후군), 급성 신부전, 전격간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 인플루엔자, 대상포진, 단순 포진 및 코로나바이러스와 같은 바이러스 감염과 관련된 SIRS의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환은 급성 패혈증이다.
브로모도메인 억제제는 심근경색증, 뇌혈관 허혈 (뇌졸중), 급성 관동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상동맥 우회술, 심폐우회술, 폐, 신장, 간, 위창자 또는 말초 사지 색전증과 같은 허혈-재관류 손상과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 특발폐섬유증, 신장 섬유증, 외상후 협착, 켈로이드 흉터 형성, 공피증(국소피부경화증(morphea) 포함) 및 심장 섬유증과 같은 섬유증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 바이러스 감염, 예컨대 단순 포진 감염 및 재활성화, 입술 발진, 대상 포진 감염 및 재활성화, 수두, 띠헤르페스, 인간 파필로마 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 자궁 신생물, 급성 호흡기병을 포함하는 아데노바이러스 감염, 및 우두 및 천연두 및 아프리카 돼지열 바이러스와 같은 폭스바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 바이러스 감염은 피부 또는 자궁 상피의 HPV 감염이다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염은 잠재적 HIV 감염이다.
브로모도메인 억제제는 혈액학적 (예컨대 백혈병, 림프종, 다발성 골수종), 상피 암종(폐, 유방 및 결장 암종을 포함), 정중선 암종, 중간엽, 간, 신장 및 신경학적 종양을 포함하는 암의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 뇌종양 (신경 교종), 아교 모세포종, 바나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군, 코웬(Cowden)병, 레미트-두크로스(Lhermitte-Duclos)병, 유방암, 염증성 유방암, 대장 암, 윌름(Wilm) 종양, 유잉(Ewing) 육종, 횡문근 육종, 상의세포종, 수모세포종, 대장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 편평 상피 세포암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종, 뼈의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모양세포성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중 구성 백혈병, 급성 림프성 T 세포 백혈병, 형질 세포종, 면역아세포 대세포 백혈병, 맨틀 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거대아구성(megakaryoblastic) 백혈병, 급성 거핵 세포 성 백혈병, 골수성 백혈병, 혼합 계통 백혈병, 백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 난포 림프종, 신경 모세포종, 방광암, 상피암, 외음부암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 신장 암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 인두암, 구강암, 입암(cancer of the mouth), GIST (위장관 기질 종양), 너트 - 중심선 육아종 및 고환암으로부터의 하나 이상의 암의 치료에 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 혼합 계통 백혈병(MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 또 다른 구체예에서, 암은 NUT-중심선 육아종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 폐암, 예컨대 소세포 폐암(SCLC)이다. 또 다른 구체예에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 버킷 림프종이다 . 또 다른 구체예에서, 암은 자궁 경부암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 식도암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 난소암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 유방암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 결장직장암이다.
일 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환은 전신염증반응증후군과 관련된 질병, 예컨대, 혈증, 화상, 췌장염, 주요 외상, 출혈 및 허혈로부터 선택된다. 이러한 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 신장, 간, 심장이나 위장 부상 및 사망의 발생을 포함하는 SIRS, 쇼크, 다발성 기관 부전 증후군의 발병을 감소시키기 위해 진단 시점에서 투여될 것이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 패혈증, 출혈, 광범위한 조직 손상, SIRS 또는 MODS (다발성 기관 부전 증후군)의 위험과 관련된 외과적 또는 그 밖의 처치 전에 투여될 것이다. 특정 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환은 패혈증, 패혈증 증후군, 패 혈성 쇼크 및 내독소혈증(endotoxaemia)이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료를 위해 처방된다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인은 화상의 치료를 위해 처방된다.
본원에서 사용되는 특정 질병 또는 질환의 "치료"에 대한 언급은 이러한 질병 또는 질환의 방지 또는 예방을 포함한다.
"브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환"이라는 용어는 상기 질환 또는 질병 중 어느 것 또는 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은, 브로모도메인을 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴을 포함하여 브로모도메인을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
치료에 사용하기 위해, 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 활성 성분을 약제 조성물로서 제공하는 것이 일반적이다.
그러므로, 본 발명은 추가의 양태에서 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 상기 기술된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 조성물의 다른 성분들과 상용가능하고, 이의 수혜자에 대해 유해하지 않다는 측면에서 허용가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 또한 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합함을 포함하여 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 약제 조성물은 본원에서 기술된 질환 중 어느 하나를 치료하는데 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제 조성물에서의 사용을 위한 것이므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태로, 예를 들어, 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도(중량 기준의 경우 중량 %)로 제공됨이 용이하게 이해될 것이다.
약제 조성물은 단위 투여량(unit dose) 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 투여량 또는 서브 투여량(sub-dose), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 따라서, 그러한 단위 투여량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 본원에서 상기 언급된 바와 같이, 활성 성분의 1일 투여량 또는 서브 투여량 (1일 1회 초과의 투여의 경우), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
약제 조성물은 어떠한 적절한 경로, 예를 들어, 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비강내, 국소(구강, 설하 또는 경피를 포함), 안구(국소, 안구내, 결막하, 공막상, 또는 테논하(sub-Tenon)), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내) 경로에 의한 투여를 위해 구성될 수 있다. 그러한 조성물은 약학 분야에 알려진 어떠한 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 약제 조성물은 비경구 투여, 특히 정맥내 투여를 위해 구성된다.
일 구체예에서, 약제 조성물은 경구 투여를 위해 구성된다.
일 구체예에서, 약제 조성물은 국소 투여를 위해 구성된다.
비경구 투여용으로 구성된 약제 조성물은 조성물이 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현택액을 포함한다. 조성물은 단위 투여량 또는 다회 투여량 용기(container), 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주입을 위한 물의 첨가만이 요구되는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제(tablet)로부터 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 구성된 약제 조성물은 개별 단위, 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤 및 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐 내에 혼입시키기에 적합한 분말은 적합한 미세 크기로 화합물을 감소시키고(예를 들어, 마이크론화(micronisation)에 의해), 유사하게 제조된 약제학적 담체, 예컨대, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제가 또한 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시스(sheath)를 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 활택제(glidant) 및 윤활제, 예컨대, 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜은 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제(disintegrating) 또는 가용화제, 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트가 또한 캡슐이 섭취될 때 약제의 이용율(availability)을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
더구나, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제(binder), 활택제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등이 있다. 이러한 투여 형태로 사용된 윤활제에는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 및 소듐 클로라이드 등이 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트 및 잔탄 검 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착(pressing)시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게 빻아진(comminuted) 화합물을 상기 기재된 희석제 또는 염기와, 임의로, 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제(retardant), 예컨대, 파라핀, 재흡수 촉진제(resorption accelerator), 예컨대, 4차 염 및/또는 흡수제, 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합시킴으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액질(acadia mucilage) 또는 셀룰로스성 또는 폴리머성 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린(screen)에 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 작동될 수 있고, 결과물은 과립으로 파쇄된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 윤활되어 정제 형성 다이(die)에 고착하는 것을 예방할 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물은 정제로 압착된다. 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 자유 유동 불활성 담체와 함께 조합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 곧바로 정제로 압착될 수 있다. 쉘락(shellac)의 실링 코팅제(sealing coat), 당 또는 폴리머성 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬 코팅(polish coating)으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료는 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용 유체, 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)는 제시되는 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 풍미가 가해진 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있지만, 엘릭시르제는 비독성 알코올성 비히클(vehicle)의 사용을 통해 제조된다. 현택액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제 및 풍미 첨가제, 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 그 밖의 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 치료 활성제의 방출을 지연하거나 달리 제어하기 위해 변형된 방출 프로파일을 제공하도록 설계될 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 조성물은 적절하게 마이크로캡슐화될 수 있다. 제형은 또한 예를 들어, 폴리머, 또는 왁스 등에 미립 물질을 코팅 또는 내장시킴으로써 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대, 소형 단일박막 소포체(unilamellar vesicle), 대형 단일박막 소포체 및 다중박막 소포체(multilamellar vesicle)의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소 투여용으로 구성된 약제 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 에멀젼, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 포움, 에어로졸(aerosol) 또는 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 보존제, 약물 침투를 보조하기 위한 용매, 조용매, 연화제, 추진제, 점도 조절제(겔화제), 계면활성제 및 담체를 포함하나, 이로 제한되지 않는 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 조성물에 대해 0.01 내지 10 중량%, 또는 0.01 내지 1 중량%의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 투여용으로 구성된 약제 조성물이 제공된다.
안구 또는 그 밖의 외부 조직, 예를 들어, 구강 및 피부의 치료의 경우, 조성물은 바람직하게는 국소용 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 젤, 스프레이 또는 포움으로서 도포된다. 연고로 제형화될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유형 크림 기재 또는 유중수형 기재의 크림으로 제형화될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여용으로 구성된 약제 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁되어 있는 점안액을 포함한다. 안구에 투여되어야 하는 조성물은 안과적으로 상용가능한 pH 및 삼투질 농도(osmolality)를 가질 것이다. 산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 소듐 포스페이트, 소듐 보레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 락테이트; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로즈, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는, 하나 이상의 안과적으로 허용되는 pH 조절제 및/또는 완충제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 산, 염기, 및 완충제는 안과적으로 허용되는 범위 내에서 조성물의 pH를 유지하는데 필요한 양으로 포함될 수 있다. 하나 이상의 안과적으로 허용되는 염은 조성물의 삼투질 농도가 안과적으로 허용되는 범위가 되도록 하기에 충분한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 지닌 것들을 포함한다.
안구 전달 장치는 다수의 규정된 방출 속도 및 지속된 투여 동역학 및 투과성을 지닌 하나 이상의 치료제의 제어 방출을 위해 설계될 수 있다. 제어 방출은 약물 확산, 침식, 용해 및 삼투를 증진시킬 폴리머 분자량, 폴리머 결정화도, 코폴리머 비, 가공 조건, 표면 피니쉬, 기하형태, 부형제 첨가 및 폴리머 코팅의, 생분해성/생부식성 폴리머(예를 들어, 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트 (EVA), 수퍼가수분해된(superhydrolyzed) PVA), 하이드록시알킬 셀룰로즈(HPC), 메틸셀룰로즈 (MC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC), 폴리카프롤락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 다가무수물의 상이한 선택 및 특성을 포함하는 폴리머 메트릭의 설계를 통해 얻어질 수 있다.
또한, 안구 전달을 위한 약제 조성물은 상피내 겔화가능한 수성 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 안구 또는 눈물과의 접촉시 겔화를 촉진하는데 효과적인 농도로 겔화제를 포함한다. 적합한 겔화제는 열경화성 폴리머를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "상피내 겔화가능한"은 안구 또는 눈물과의 접촉시 겔을 형성하는 저 점도의 액체를 포함할 뿐만 아니라 안구 투여시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성을 나타내는 세미-유체(semi-fluid) 및 틱소트로프 겔(thixotropic gel)과 같은 보다 점성의 액체를 포함한다. 예를 들어, 안구 약물 전달에 사용하기 위한 폴리머의 예에 대한 교시를 위해 본원에서 참고로 포함되는 문헌(Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57: 1595-639)을 참조한다.
코 또는 흡입 투여용 투여 형태는 에어로졸, 용액, 현탁액, 겔 또는 건조 분말로 편리하게 제형화될 수 있다.
흡입 투여용으로 적합하고/거나 흡입 투여용으로 구성된 조성물의 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 마이크론화에 의해 얻어진 입도가 감소된 형태인 것이 바람직하다. 입도가 감소된(예를 들어, 마이크론화) 화합물 또는 염의 바람직한 입도는 약 0.5 내지 약 10마이크론(예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정된 바와 같은)의 D50 값으로 명시된다.
예를 들어, 흡입 투여용의 에어로졸 제형은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 밀봉된 용기에 무균 형태로 1회 또는 다회 투여량으로 제공될 수 있고, 이것은 분무 장치(atomising device) 또는 흡입기(inhaler)로의 사용을 위해 카트리지(카트리지) 또는 리필(refill)의 형태를 취할 수 있다. 다르게는, 밀봉된 용기는 용기의 내용물이 소진되면 폐기의 목적으로 정량 밸브(metering valve)(정량식 흡입기(metered dose inhaler))가 장착된 1회 투여량 코용 흡입기 또는 에어로졸 디스펜서와 같은 일원화 분배 장치(unitary dispensing device)일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 바람직하게는 가압 하에 있는 적합한 분사제(propellant), 예컨대, 압축 공기, 이산화탄소 또는 유기 분사제, 예컨대, 하이드로플루오로카본(HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 분사제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기(pump-atomiser)의 형태를 취할 수 있다. 가압 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이것은 현탁 제형의 분산 특징 및 균질성을 개선시키기 위해 추가 부형제, 예를 들어, 보조 용매 및/또는 계면활성제의 혼입을 필요로 할 수 있다. 용액 제형은 또한 에탄올과 같은 보조 용매의 첨가를 필요로 할 수 있다.
흡입 투여용으로 적합하고/거나 흡입 투여용으로 구성된 약제 조성물의 경우, 약제 조성물은 건조 분말 흡입가능한 조성물일 수 있다. 그러한 조성물은 분말 기재, 예컨대, 락토오스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(바람직하게는, 입도가 감소된 형태, 예를 들어, 마이크론화 형태), 및 임의로 성능 개질제, 예컨대, L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입가능한 조성물은 락토오스, 예를 들어, 락토오스 일수화물과 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 건조 분말 블렌드(blend)를 포함한다. 그러한 조성물은 예를 들어, GB 2242134 A호에 기재된 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKUS® 장치와 같은 적합한 장치를 사용하여 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유체 디스펜서, 예를 들어, 유체 디스펜서의 펌프 메카니즘에 사용자에 의해 가해진 힘의 적용시 유체 제형의 정량된 투여량이 분배되는 디스펜싱 노즐 또는 디스펜싱 오리피스(orifice)를 갖는 유체 디스펜서로부터의 전달을 위해 유체 제형으로서 제형화될 수 있다. 그러한 유체 디스펜서에는 일반적으로 다회 정량된 투여량의 유체 제형의 저장소가 제공되고, 투여량은 후속의 펌프 작동시 분배가능하다. 디스펜싱 노즐 또는 오리피스는 비강으로 유체 제형의 스프레이 분배를 위해 사용자의 콧구멍 내의 삽입을 위해 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 디스펜서는 WO-A-2005/044354호에 기재되고 예시된다.
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 동물의 나이 및 체중, 정확하게는 치료를 요하는 질환 및 이의 중증도, 제형의 성질, 및 투여 경로를 포함하는 다수 인자에 좌우될 것이고, 근본적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 좌우될 것이다. 약제 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산된 0.01 내지 3000mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1000mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이 바람직하다. 코 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산하여, 0.001 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 유리 염기로서 계산하여, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일당 0.01 mg 내지 3000 mg, 또는 일당 0.5 내지 1000 mg 또는 일당 100 mg 내지 2500mg의 경구 또는 비경구 투여량, 또는 일당 0.001 내지 50 mg 또는 일당 0.01 내지5 mg의 비강 또는 흡입 투여량의 매일 투여량(성인 환자에 대해)으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 일당 단일 투여량으로 또는 보다 일반적으로 전체 매일 투여량이 동일하도록 일당 소정 회수(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6)의 서브-투여량으로 제시될 수 있다. 이의 염의 효과적인 양은 화학식(I)의 화합물 자체의 효과적인 양의 소정 비율로서 결정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 병용 요법(combination therapy)은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여, 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성제의 투여를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다른 약제학적 활성제(들)는 단일 약제 조성물에 함께 또는 따로 투여될 수 있고, 따로 투여될 경우, 이것은 동시에 또는 어떠한 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍(timing)은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 따라서, 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성제를 포함하는 조합물(combination)이 제공된다.
따라서, 일 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물은 하나 이상의 그 밖의 치료제, 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 글루코코르티코스테로이드, 무스카린성 길항제, 베타-2 효능제, 및 비타민 D3 유사체로부터 선택된 치료제를 포함하거나 그러한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 암 치료에 적합한 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 추가의 치료제에 대한 예는 문헌(Cancer Principles 및 Practice of Oncology by V.T. Devita 및 S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers)에 기술되어 있다. 당업자들은 제제의 조합이 약물의 특정 특징 및 관련된 암을 기반으로 하여 유용할 수 있음을 파악할 수 있을 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용되는 추가의 치료제는 미세소관 저해제(anti-microtubule agent)(예컨대, 디터페노이드(diterpenoid) 및 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)); 백금 배위 착물; 알킬화제(예컨대, 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠); 항생제(예컨대, 안트라사이클린(anthracyclin), 악티노마이신(actinomycin) 및 블레오마이신(bleomycins)); 토포아이소모라제 II 억제제(예컨대, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)); 항대사물질(예컨대, 푸린 및 피리미딘 유사체 및 안티-폴레이트(anti-folate) 화합물); 토포아이소머라제 I 억제제 (예컨대, 캄프토테신(camptothecin); 호르몬 및 호르몬 유사체); 신호 전달 경로 억제제 (예컨대, 티로신 수용체 억제제); 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역치료제; 프로아폽토틱제(proapoptotic agent); 후생적 또는 전사 조절제(예컨대, 히스톤 탈아세틸라제 억제제) 및 세포주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 일반적으로 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로에 의해 투여되는 다른 치료제와 함께 투여될 때, 생성된 약제 조성물은 동일한 경로에 의해 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 다르게는, 조성물의 개별 성분은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 1개 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.
치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해성을 최적화시키기 위해, 다른 치료 성분(들)은 적절하게 염의 형태, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 전구약물, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적절한 경우, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 약제 조성물의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있고, 이에 따라 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 명시된 조합물을 포함하는 약제 조성물은 본 발명의 추가 양태를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 기재된 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 하기 중간체 및 실시예는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 예시하기 위해 제공된 것이고, 어떠한 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
일반적인 실험 세목
언급된 모든 온도는 ℃이다.
하기 화합물의 명칭은 화합물 명명 프로그램 "ACD Name Pro 6.02" 또는 Chem Draw Ultra 12.0을 사용하여 얻어진 것이다.
약어
1,2-DCE 1,2-디클로로에탄
AcOH 아세트산
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
BBr3 보론 트리브로마이드
BOC 3차-부틸옥시카르보닐
BrettPhos 2-(디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐
BuLi 부틸리튬
CaCO3 탄산칼슘
코민스 시약 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐) 메탄설폰아미드
Cs2CO3 세슘 카르보네이트
CHCl3 클로로포름
CV 컬럼 용량
DavePhos 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(디메틸아미노)바이페닐
D6-DMSO 중수소화된 디메틸설폭사이드
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 디페닐포스포릴 아자이드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
FMOC 플루오레닐메틸옥시카르보닐
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HCO2H 포름산
IPA 이소프로필 알코올
i-PrOAc 이소프로필아세테이트
i-Pr2O 디이소프로필 에테르
K2CO3 탄산칼륨
KOH 수산화칼륨
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
LiOH 수산화리튬
M 몰(농도)
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MDAP 질량에 의한 자동분취형(mass directed autoprep)
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
min 분(들)
N 노말(농도)
N2 질소
Na2CO3 탄산나트륨
NaI 아이오드화나트륨
NaH 수소화나트륨
NaNO2 소듐 니트라이트
Na(OAc)3BH 소듐 트라아세톡시 보로하이드라이드
NaOtBu 소듐 3차-부톡사이드
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모석신이미드
NEt3 트리에틸아민
NMP N-메틸-2-피롤리돈
OTf 트리플루오로메탄설포네이트
PEPPSI 피리딘-강화 예비촉매 제조 안정화 및 개시(pyridine-enhanced precatalyst preparation stabilization and initiation)
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PdCl2(PPh)3 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
P(OPh)2(O)OH 디페닐 하이드로겐 포스페이트
PPh3 트리페닐포스핀
Rh cat. 로듐 촉매
Rt 체류 시간
rt 실온
SPE 고체상 추출
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBME 3차-부틸 메틸 에테르
Tf2O 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA 트리플루오로아세트산
TPPTS 3,3',3"-포스피니딘트리스(벤젠설폰산) 트리소듐 염
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
THF 테트라하이드로푸란
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
XantPhos 1,1'-(9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[1,1-디페닐포스핀
X-Phos 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
Yb(OTf)3 이터븀 트리플레이트
LCMS 방법
포르믹 방법
LC 조건
Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50mm x 2.1mm, i.d. 1.7μm 패킹 직경) 상에서 40℃에서 UPLC 분석을 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같았다:
A = 수중 0.1% v/v 포름산 용액
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v 포름산 용액
사용된 구배는 다음과 같았다:
Figure pct00050
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터 합한 시그널이었다.
MS 조건
MS : Waters ZQ
이온화 방식 : 대체-스캔 양성 및 음성 전기분무(Alternate-scan positive 및 negative electrospray)
스캔 범위 : 100 내지 1000 AMU
스캔 시간 : 0.27초
스캔 간 지연 : 0.10초
HpH 방법
LC 조건
Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50mm x 2.1mm, i.d. 1.7μm 패킹 직경) 상에서 40℃에서 UPLC 분석을 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같았다:
A = 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 수중 10mM 탄산수소암모늄
B = 아세토니트릴
사용된 구배는 다음과 같았다:
Figure pct00051
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터 합한 시그널이었다.
MS 조건
MS : Waters ZQ
이온화 방식 : 대체-스캔 양성 및 음성 전기분무(Alternate-scan positive 및 negative electrospray)
스캔 범위 : 100 내지 1000 AMU
스캔 시간 : 0.27초
스캔 간 지연 : 0.10초
NMR
302 K에서, 또는 392-393 K에서 VT 스펙트럼에 대해 400mHz NMR 기기로 스펙트럼을 수행하였다.
중간체 1: (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트
Figure pct00052
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.05 mL, 20.85 mmol)를 5분에 걸쳐 THF (125 mL) 중의 트리페닐포스핀 (5.47 g, 20.85 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중의 (2S,3R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-하이드록시부탄산 (4.8 g, 18.95 mmol)를 여전히 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 100 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-30%의 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (3.06 g)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.99 분, [MH]+ 관측되지 않음.
중간체 2: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00053
질소 대기 하에서, 무수 DCM (3 mL) 중의 아세트알데하이드 (0.027 mL, 0.475 mmol)의 용액에 4-브로모아닐린(82 mg, 0.475 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (1.5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (12 mg, 0.048 mmol)의 용액 및 무수 DCM (1.5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 100 mg, 0.523 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 방치되게 하였다. 이후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 25 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-30%의 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (129 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.23 분, [MH]+ = 389, 391.
중간체 3: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00054
rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 2 참조, 284 mg, 0.728 mmol)를 질소 하에 실온에서 무수 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중에 흡수시켰다. 피리딘 (0.177 mL, 2.185 mmol), 이후 아세틸 클로라이드 (0.078 mL, 1.092 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (40 mL)과 포화된 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 추출하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척한 후, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 DCM 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트의 0-100% 구배로 용리되는 100 g의 실리카 카트리지에 적용하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (286 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 431,433.
중간체 4: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00055
질소 대기 하에서, 무수 DCM (130 mL) 중의 아세트알데하이드 (1.35 mL, 24.0 mmol)의 용액에 아닐린 (2.19 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (60 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.60 g, 2.40 mmol) 및 무수 DCM (60 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 5.05 g, 26.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 아세트알데하이드 (1.347 mL, 24.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 아세트알데하이드 (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 아세트알데하이드 (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 두 개의 100 g의 실리카 카트리지 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-30%의 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두 정제로부터 요망하는 분획들을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (3.65 g)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.08 분, [MH]+ = 311.
중간체 5: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00056
무수 디클로로메탄 (DCM) (75 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 4 참조, 3.22 g, 10.37 mmol)의 용액을 피리딘 (2.51 mL, 31.1 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.11 mL, 15.56 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮긴 후, 2M aq. HCl (50 mL)로 세척한 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 베이지색 고형물 (3.61 g, 10.24 mmol, 99% 수율)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.01 분, [MH]+ = 353.
중간체 6: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00057
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 5 참조, 3.55 g, 10.07 mmol)를 메탄올 (100 mL) 중에 용해시킨 후, H-큐브 (rt, 전체 H2 모드) 상의 10% Pd/C 카트리지를 통과시켜 무색의 여액을 얻었다. 이 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물을 무색 오일로서 얻고, 이를 시간 경과로 결정화시키자 베이지색 고형물 (2.27 g)이 되었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.38 분, [MH]+ = 219.
중간체 7: rac-3차-부틸 4-(3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00058
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 100 mg, 0.458 mmol), 3차-부틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.127 mL, 0.550 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (20.97 mg, 0.023 mmol), DavePhos (18.03 mg, 0.046 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (66.0 mg, 0.687 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (183.6 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.23분, [MH]+ = 479.
중간체 8: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00059
질소 대기 하에서, 무수 디클로로메탄 (DCM) (80 mL) 중의 4-브로모아닐린(5 g, 29.1 mmol)의 용액에 프로피온알데하이드 (2.31 mL, 32.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 무수 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.727 g, 2.91 mmol)를 첨가한 후, 무수 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 6.1 g, 31.9 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 주말에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (100 mL) 수용액으로 세척하고, 수성 층을 DCM (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 미정제물을 남기었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 340 g 실리카 컬럼에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고 증발시켜 생성물을 오프-화이트 고형물 (10 g)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.29 분, [MH]+ = 403, 405.
중간체 9: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00060
무수 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 8 참조, 1.21 g, 3.0 mmol)의 용액에 피리딘 (0.726 mL, 9.0 mmol)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.321 mL, 4.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 분배시켰다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 고형물을 DCM 중에 용해시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 요구되는 생성물을 담황색/백색 고형물 (1.15 g, 2.59 mmol, 86%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.17 분, [MH]+ = 445, 447.
중간체 10: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 하이드로브로마이드
Figure pct00061
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 9 참조, 550 mg, 1.235 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시키고, 10% Pd/C (50 mg, 0.235 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 수소 대기 하에 교반되게 하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 더 많은 EtOH로 세척하고, 여액을 농축시키고, 건조시켜 생성물을 담황색 고형물 (369 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.47 분, [MH]+ = 216 (NH2 -의 소실).
중간체 11: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00062
2-브로모-6-메틸피리딘 (0.36 mL, 3.10 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 하이드로브로마이드 (제조에 대해 중간체 10 참조, 360 mg, 1.55 mmol), DavePhos (45.2 mg, 0.115 mmol), Pd2(dba)3 (63.1 mg, 0.069 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (155 mg, 1.609 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 100℃에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 100℃에서 추가의 18시간 동안 교반되게 한 후, 보다 많은 Pd2(dba)3 (63.1 mg, 0.069 mmol) 및 DavePhos (45.2 mg, 0.115 mmol)로 처리하고, 100℃에서 24 시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 갈색 고형물로 농축시켰다. 이 고형물을 0-50% EtOAc:사이클로헥산 구배로 용리되는 25 g 실리카 컬럼을 사용하여 정제하였다. 어느 한 주 피크가 용리되었으나, 숄더와 함께 용출되었고, 비쇼더(non-shoulder) 분획을 합하고, 농축시켜 생성물을 연갈색 고형물 (167 mg)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 324.
중간체 12: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00063
질소 대기 하에서, 무수 디클로로메탄 (DCM) (60 mL) 중의 4-브로모아닐린(4.03 g, 23.43 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르브알데하이드 (1.75 mL, 23.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 무수 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.586 g, 2.343 mmol)를 첨가한 후, 무수 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 4.9 g, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 주말에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 2M aq. NaOH (60 mL)로 세척한 후, 물 (60 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 CHCl3 (25 mL) 중에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-40% EtOAc의 구배를 사용하여 330 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 오프-화이트 고형물 (8.17 g, 19.67 mmol, 84%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.30 분, [MH]+ = 415, 417.
중간체 13: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00064
무수 디클로로메탄 (DCM) (120 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 12 참조, 8.17 g, 19.67 mmol) 및 피리딘 (4.77 mL, 59.0 mmol)을 아세틸 클로라이드 (2.1 mL, 29.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 질소의 대기 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮긴 후, 2M aq. HCl (50 mL)로 세척한 후, 포화된 aq. NaHCO3 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 오프-화이트 고형물 (9.03 g, 19.74 mmol, 100%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.18 분, [MH]+ = 457, 459.
중간체 14: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00065
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 2.51 g, 5.49 mmol), 10% Pd/C (400 mg, 3.76 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (3.46 g, 54.9 mmol)를 모두 질소 하게 플라스크에 첨가하였다. 이것에 에탄올 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하여, 출발 물질 및 촉매 둘 모두의 현탁액을 형성시켰다. 현탁액을 환류 하에 ~1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 g 셀라이트 카트리지를 통해 에탄올로 세척한 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 혼합물을 수거하였다. 여과된 용매를 진공 하에 증발시켜 백색 분말형 고형물 (1.79 g)을 얻었다. 고형물을 메탄올 중에 용해시키고, 50 g SCX-2 SPE 카트리지에 로딩시키고, 4 CV MeOH로 세척하고, 생성물을 4 CV의 2M 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 증발시켜 등명한 연황색 오일을 얻었다. 오일을 밤새 고 진공 하에 유지시켜 백색 결정질 고형물 (1.2003 g, 4.91 mmol, 90%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.51 분, [MH]+ = 245.
중간체 15: 사이클로부탄카르브알데하이드
Figure pct00066
무수 DCM (10 mL) 중의 사이클로부틸메탄올 (1.0 g, 11.61 mmol)의 용액에 물 중의 24% KBr의 용액(0.63 mL, 11.61 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 포화된 NaHCO3 (aq)의 용액 (1.5 mL, 11.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이것에 TEMPO (18 mg, 0.115 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. ~5% 소듐 히포클로라이트 용액 (1.9 mL, 30.8 mmol)을 혼합물에 서서히 충전시키고, 30분 동안 교반하였다. 이후, 물 중 8.25% KH2PO4의 용액(4.0 mL, 11.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 추가의 30분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 소수성 프릿을 통해 건조시킨 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 2 x~5 mL 부분으로 분할시켰다. 일 부분을 얼음/수조에서 진공 하에 조심스럽게 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 출발 알코올을 함유한, 형성된 황색 검 (~0.5 g)은 10%의 요망하는 알데하이드가 존재하는 주 성분이다. 두번째 분리된 5 mL DCM 용액을 검에 첨가하여 생성물 함유 용액을 얻었다. LCMS에서는 피크/질량 이온이 관찰되지 않았다.
중간체 16: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로부틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00067
질소 하에, 무수 DCM (5 mL)* 중의 사이클로부탄카르브알데하이드 (제조에 대해 중간체 15 참조, 100 mg, 1.19 mmol)의 용액에 아닐린 (100 ㎕, 1.095 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DCM (2.0 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (27 mg, 0.110 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (1.0 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (209 mg, 1.095 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반한 후, 20시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq) (10 mL)로 세척한 후, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 검을 CHCl3 (5 mL) 중에 로딩시키고, 사이클로헥산 중의 0-40 % EtOAc의 구배를 사용하는 100 g의 실리카 카트리지 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 백색 고형물 (264 mg, 0.753 mmol, 69%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.28 분, [MH]+ = 351.
*DCM (5 mL) 중의 사이클로부탄카르브알데하이드 (~10%)와 사이클로부틸메탄올의 미정제 혼합물. 그리드 내 사이클로부탄카르브알데하이드의 질량은 미정제 혼합물 중에 함유된 N24241-62-100의 NMR로부터 추정되었다.
중간체 17: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로부틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00068
질소 하에 0℃에서 DCM (3 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로부틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 16 참조, 259 mg, 0.739 mmol) 및 피리딘 (0.179 mL, 2.217 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (0.079 mL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL)로 희석하고, 순차적으로 0.5M HCl 수용액 (10 mL), 포화된 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고형물을 CHCl3 (3 mL) 중에 로딩시키고, DCM 중 0-10% MeOH의 구배를 사용하는 50 g의 실리카 카트리지 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 백색 고형물 (253 mg, 0.645 mmol, 87%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.15 분, [MH]+ = 393.
중간체 18: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로부틸-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00069
메탄올 (12 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로부틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 17 참조, 248 mg, 0.632 mmol)의 용액을 H-큐브 (rt, 전체(full) H2 모드, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 용리제를 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 오일 (159 mg, 0.615 mmol, 97%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.55 분, [M]+ = 228 (NH2 -의 소실).
중간체 19: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-이소프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00070
질소 하에, 무수 DCM (3.0 mL) 중의 이소부티르알데하이드 (0.147 mL, 1.611 mmol)의 용액에 아닐린 (0.147 mL, 1.611 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, -45℃ (아세토니트릴/드라이아이스 배쓰)냉각시켰다. 이 용액에 무수 DCM (0.5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (40 mg, 0.160 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (0.5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 308 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -45℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반한 후, 20시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 현탁액을 여과하였다. 고형물을 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 오프-화이트 고형물 (286 mg, 0.845 mmol, 53%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.27 분, [MH]+ = 339.
중간체 20: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-이소프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00071
DCM (3.0 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-이소프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 19 참조, 274 mg, 0.81 mmol) 및 피리딘 (0.20 mL, 2.473 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (0.09 mL, 1.261 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 mL) 및 순차적으로 0.5M HCl 수용액 (5 mL), 포화된 NaHCO3 수용액 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (3 mL)에 로딩시키고, DCM 중 0-15% MeOH의 구배를 사용하여 25 g의 실리카 카트리지 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 검을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 백색 결정 (120 mg, 0.413 mmol, 47%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 381.
중간체 21: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-이소프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00072
메탄올 (10 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-이소프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 20 참조, 195 mg, 0.513 mmol)의 용액을 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 용리액을 진공 하에 증발시켜 생성물을 황색 오일 (125 mg, 0.507 mmol, 99%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.50 분, [MH]+ = 247.
중간체 22: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00073
질소 하에 무수 DCM (5.0 mL) 중의 3,3,3-트리플루오로프로파날 (360 mg, 3.21 mmol)의 용액에 아닐린 (0.29 mL, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DCM (2.0 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (81 mg, 0.322 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (1.0 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 615 mg, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반한 후, 20시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM (12 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 (aq) (20 mL)로 세척한 후, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 형성된 검을 CHCl3 (5 mL) 중에서 100 g의 실리카 카트리지 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-30% EtOAc의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물(400 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.22 분, [MH]+ = 379.
중간체 23: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00074
질소 하에 0℃에서 DCM (3 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 22 참조, 330 mg, 0.872 mmol) 및 피리딘 (0.21 mL, 2.62 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (0.093 mL, 1.308 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM (7 mL)로 희석하고, 순차적으로 0.5M HCl 수용액 (15 mL), 포화된 NaHCO3 수용액 (15 mL) 및 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고형물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 오프-화이트 고형물 (143 mg, 0.340 mmol, 39%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 421.
중간체 24: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00075
메탄올 (6 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 23 참조, 135 mg, 0.321 mmol)의 용액을 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 용리제를 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 오일 (92 mg, 0.321 mmol, 100%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.79 분, [MH]+ = 270 (NH2 -의 소실).
중간체 25: rac-벤질 ((2R,3R,4R)-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00076
무수 DCM (3 mL) 중의 2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데하이드 (382 mg, 2.191 mmol)의 용액에 아닐린 (0.2 mL, 2.191 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DCM (0.5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (60 mg, 0.240 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (0.5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 419 mg, 2.191 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반한 후, 21시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM (6 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 세척한 후, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. DCM (5 mL) 중의 잔류물을 100 g의 실리카 카트리지에 적용하고, 사이클로헥산 중 0-100% DCM의 구배를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 백색 고형물 (571 mg, 1.30 mmol, 59%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.53 분, [MH]+ = 441.
중간체 26: rac-벤질 ((2R,3R,4R)-1-아세틸-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00077
질소 하에 0℃에서 DCM (8 mL) 중의 rac-벤질 ((2R,3R,4R)-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 25 참조, 565 mg, 1.28 mmol) 및 피리딘 (0.311 mL, 3.85 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (0.137 mL, 1.923 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM (7 mL)로 희석하고, 순차적으로 0.5M HCl 수용액 (15 mL), 포화된 NaHCO3 수용액 (15 mL) 및 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CHCl3 (7 mL) 중에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-75% EtOAc의 구배를 사용하는 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 백색 고형물 (457 mg, 0.947 mmol, 74%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.40 분, [MH]+ = 483.
중간체 27: rac-1-((2R,3R,4R)-4-아미노-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00078
메탄올 (19 mL) 중의 rac-벤질 ((2R,3R,4R)-1-아세틸-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트(제조에 대해 중간체 26 참조, 450 mg, 0.932 mmol)의 용액을 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 용리제를 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 오일 (320 mg, 0.918 mmol, 98%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.23 분, [MH]+ = 332 (NH2 -의 소실).
중간체 28: rac-1-((2R,3R,4R)-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00079
자기 교반 바(magnetic stirrer bar)를 구비한 0.5-2 mL 마이크로파 용기에 소듐 3차-부톡사이드 (130 mg, 1.356 mmol), Pd2(dba)3 (41.4 mg, 0.045 mmol), DavePhos (36 mg, 0.090 mmol), rac-1-((2R,3R,4R)-4-아미노-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 27 참조, 315 mg, 0.904 mmol), 브로모벤젠 (0.095 mL, 0.904 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (4.5 mL)을 충전시켰다. 용기를 밀봉시키고, 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기 중에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3 (5 mL) 중에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-75% EtOAc의 구배를 사용하는 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 무색 검 (165 mg, 0.389 mmol, 43%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.48 분, [MH]+ = 425.
중간체 29: rac-1-((2R,3R,4R)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00080
무수 THF (3 mL) 중의 rac-1-((2R,3R,4R)-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 28 참조, 151 mg, 0.356 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1M 용액) (0.373 mL, 0.373 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 용기에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)켄칭시키고, EtOAc (2x5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CHCl3 (3 mL) 중에 로딩시키고, DCM 중 0-15% MeOH의 구배를 사용하는 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 수거된 모든 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 ~150 mg의 황색 검을 얻었다. 이를 1:1 DMSO:MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH) (2x1 mL 실행)에 의해 정제하였다. 두 실행으로부터의 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 오프-화이트 고형물 (75 mg, 0.242 mmol, 68%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 311.
중간체 30: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00081
질소 하에 무수 디클로로메탄 (DCM) (6 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 12 참조, 411 mg, 0.99 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (0.24 mL, 2.97 mmol)을 첨가한 후, 프로피오닐 클로라이드 (0.125 mL, 1.486 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g의 실리카 카트리지에 직접 적용하고, 사이클로헥산 0-40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 백색의 크런키 포움(white crunchy foam)(401 mg, 0.85 mmol, 86%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.26 분, [MH]+ = 471,473.
중간체 31: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온
Figure pct00082
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-1-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (90 mg, 0.229 mmol)를 에탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 암모늄 포르메이트 (145 mg, 2.293 mmol) 및 10% Pd/C (20 mg, 0.188 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 카트리지를 통해 여과하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 2 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전 컨디셔닝됨) 상에 로딩하였다. 이를 MeOH (35 mL)로 용리시킨 후, MeOH 중 2M NH3 (35 mL)로 용리시켰다. 암모니아 분획을 합하고, 농축시켜 생성물(58 mg, 0.224 mmol, 98%)을 담황색 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [M]+ = 242 (NH2 -의 소실).
중간체 32: N-알릴-N-메틸아닐린
Figure pct00083
질소 하에 실온에서 아세토니트릴 (34.7 mL) 중의 N-메틸아닐린 (1.01 ml, 9.33 mmol) 및 수산화칼륨 (1.05 g, 18.66 mmol)의 교반된 현탁액에 3-브로모프로프-1-엔 (1.62 mL, 18.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 합한 유기물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 0-3% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 N-알릴-N-메틸아닐린 (80 mg, 0.53 mmol, 5.7%)을 무색 오일로서 얻었다. 불순한 분획을 증발시켜 제 2배치의 N-알릴-N-메틸아닐린 (730 mg, 4.46 mmol, 48%)을 황색 오일 (90% 순수)로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.22 분, [MH]+ = 148.
중간체 33: (E)-N-메틸-N-(프로프-1-엔-1-일)아닐린
Figure pct00084
무수 테트라하이드로푸란 (THF) (1.56 mL) 중의 N-알릴-N-메틸아닐린 (제조에 대해 중간체 32 참조, 300 mg, 2.04 mmol) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 카르보닐 하이드라이드(46.8 mg, 0.05 mmol)의 용액을 60℃에서 밀봉된 용기내 질소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, 이에 따라 추가의 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 카르보닐 하이드라이드(46.8 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 펜탄 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. 로듐 및 포스핀 불순물이 침전되었고, 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 황색 오일 (280 mg, 1.62 mmol, 79%)을 얻었다. 이를 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.31 분, [MH]+ = 관측되지 않음.
중간체 34: rac-(2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민
Figure pct00085
질소 대기 하에서, 가열 건조된 플라스크 내 무수 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 아닐린 (147 ㎕, 1.62 mmol) 및 3A 분자체의 용액에 사이클로프로판카르브알데하이드 (133 ㎕, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 무수 디클로로메탄 (DCM) (1.5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (40.4 mg, 0.162 mmol)를 첨가한 후, 무수 디클로로메탄 (DCM) (1.5 mL) 중의 (E)-N-메틸-N-(프로프-1-엔-1-일)아닐린 (제조에 대해 중간체 33 참조, 280 mg, 1.617 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM (5 mL) 및 NaHCO3 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)로 세척하고, 합한 유기물질을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 미정제 물질을 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc의 구배를 사용하여 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 분획을 증발 건조시키고, 잔류물을 MeOH로 분쇄시켜 요구되는 생성물 (115 mg, 0.39 mmol, 24%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.49 분, [M]+ = 186 (PhNMe-의 소실).
중간체 35: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-메톡시-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00086
디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중의 아세트알데하이드 (1.4 mL, 24.95 mmol)의 용액에 4-메톡시아닐린 (3.00 g, 24.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 30 분 동안 교반한 후 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.61 g, 2.438 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃ (얼음조)로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 5.15 g, 26.9 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되게 하고, 추가의 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고(얼음조), 아세트알데하이드 (14.0 mL, 249 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 추가의 24시간 동안 교반하고, 이후 12.5일 동안 방치되게 두었다. 휘발물질을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (ca. 20 mL) 중에 재용해시키고, 100 g 실리카 SPE 카트리지 상으로 로딩시켰다. 카트리지를 사이클로헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키고, 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 얻고, 이를 추가로 디클로로메탄 중 0-10% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 50 g 실리카 SPE 카트리지 상에서 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 갈색 고형물 (903 mg, 2.65 mmol, 11%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.85 분, [MH]+ = 341.
중간체 36: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-메톡시-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00087
질소 하에 무수 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-메톡시-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 35 참조, 0.903 g, 2.65 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (0.64 mL, 7.96 mmol)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.28 mL, 3.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 추가로 디클로로메탄 (2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 소수성 프릿을 통과시켜 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 암자주색 오일을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (~8 mL) 중에 용해시키고, 사이클로헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g의 실리카 카트리지)에 의해 정제하고, 필요한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 연갈색 검 (911.9 mg, 2.384 mmol, 90%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.01 분, [MH]+ = 383.
중간체 37: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-메톡시-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00088
에탄올 (25 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-메톡시-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 36 참조, 907 mg, 2.372 mmol) 및 10 wt.% (건조 기준) 활성탄 상의 팔라듐 (습식, 데구사 타입(Degussa type) E101 NE/W) (196 mg, 1.841 mmol)의 교반된 혼합물을 3.25시간 동안 수소 대기 하에 실온 및 가압 하에 격렬하게 교반하면서 수소화시켰다. 혼합물을 질소 하에 셀라이트 패드 필터 보조물을 통해 여과시키고, 필터 케익을 에탄올 (3x5 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 담갈색 검 (521 mg, 2.1 mmol, 89%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.44 분, [MH]+ = 249.
중간체 38: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00089
무수 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중의 프로피온알데하이드 (0.304 mL, 4.18 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (0.40 mL, 4.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (105 mg, 0.418 mmol)를 첨가한 후, 무수 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 800 mg, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되게 두었다. 혼합물을 DCM (15 mL)로 희석하고, NaHCO3 (35 mL)로 세척한 후, 물 (35 mL)로 세척하고, 유기 층과 수성 층을 분리시켰다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1.503 g의 미정제 갈색 고형물을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트/사이클로헥산 (0-40%)로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (50 g)에 의해 정제하였다. 생성물 만을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(627 mg, 1.83 mmol, 44%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.20 분, [MH]+ = 343.
중간체 39: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00090
디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 38 참조, 0.54 mL, 1.831 mmol) 및 DIPEA (0.96 mL, 5.49 mmol)를 함유하는 반응 용기에, 아세틸 클로라이드 (0.16 mL, 2.197 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반되게 두었다. 추가 부분의 아세틸 클로라이드 (0.16 mL, 2.197 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되게 두었다. 추가 부분의 아세틸 클로라이드 (0.05 mL, 0.703 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되게 두었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 1.85 g의 미정제 갈색 고형물을 얻었다. 이를 0-40% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (25 g)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(611 mg, 1.59 mmol, 87%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.08 분, [MH]+ = 385.
중간체 40: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00091
에탄올 (40 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 39 참조, 611 mg, 1.59 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (85 mg, 0.795 mmol)를 첨가하고, 반응물을 수소 대기 하에 2시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물(442 mg)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.47 분, [MH]+ = 251.
중간체 41: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00092
무수 디클로로메탄 (DCM) (11 mL) 중의 3-플루오로아닐린 (0.91 mL, 9.00 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.67 mL, 9.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 60분 동안 교반한 후, 0℃ (얼음조)로 냉각시켰다. 혼합물에 먼저 무수 디클로로메탄 (DCM) (13 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (22.8 g, 91 mmol)를 첨가한 후, 무수 디클로로메탄 (DCM) (13 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 187.3 g, 979 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 계속해서 교반하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 2M 수산화나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척한 후, 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 그것을 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (~10 mL) 중에 재용해시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 적용되고, 사이클로헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물(191 mg, 0.54 mmol, 6%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.29 분, [MH]+ = 355.
중간체 42: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00093
질소 하에 무수 디클로로메탄 (DCM) (15 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 41 참조, 190 mg, 0.536 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (130 ㎕, 1.61 mmol)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (57 ㎕, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 추가의 디클로로메탄 (3x15 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 연갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (~8 mL) 중에 용해시키고, 사이클로헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g의 실리카 카트리지)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 담황색 고형물 (201 mg, 0.51 mmol, 95%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 397.
중간체 43: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00094
에탄올 (10 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 42 참조, 201 mg, 0.51 mmol) 및 10 wt.% (건조 기준) 활성탄 상의 팔라듐 (습식, 데구사 타입 E101 NE/W) (48.6 mg, 0.457 mmol)의 교반된 용액을 4.33 시간 동안 실온에서 1 수소 대기압 하에 격렬하게 교반하면서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여액을 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 검 (146 mg)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.53 분, [M]+ = 246 (NH2 -의 소실).
중간체 44: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00095
무수 디클로로메탄 (DCM) (11 mL) 중의 3-메톡시아닐린 (0.91 mL, 8.12 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.61 mL, 8.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 60분 동안 교반한 후, 0℃ (얼음조)로 냉각시켰다. 혼합물에 먼저 무수 디클로로메탄 (DCM) (13 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.202 g, 0.808 mmol)를 첨가한 후, 무수 디클로로메탄 (DCM) (13 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 1.7 g, 8.87 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 계속 교반하고, 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 2M 수산화나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척한 후, 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통해 유기층을 통과시킴으로써 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (~10 mL) 중에 재용해시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 적용되고, 사이클로헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 백색 포움 고형물 (2.254 g, 6.15 mmol, 76%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.19 분, [MH]+ = 367.
중간체 45: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00096
질소 하에 무수 디클로로메탄 (DCM) (42 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 41 참조, 2.25 g, 6.15 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (1.49 mL, 18.45 mmol)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.66 mL, 9.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 2.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 추가의 디클로로메탄 (3x50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 소수성 프릿을 통과시켜 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 암자주색 오일을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (~8 mL) 중에 용해시키고, 사이클로헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g의 실리카 카트리지)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (2.07 g, 5.08 mmol, 83%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 409.
중간체 46: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00097
에탄올 (65 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 45 참조, 2.07 g, 5.08 mmol) 및 10 wt.% (건조 기준) 활성탄 상의 팔라듐 (습식, 데구사 타입 E101 NE/W) (508 mg, 4.77 mmol)의 교반된 혼합물을 2.25시간 동안 실온에서 1 수소 대기압 하에 격렬하게 교반하면서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여액을 바이알로 옮기고, 질소 스트림 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 검으로서 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (~8 mL) 중에 용해시키고, 사이클로헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g의 실리카 카트리지)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 담황색 고형물 (0.87 g, 3.19 mmol, 63%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.47 분, [M]+ = 258 (NH2 -의 소실).
중간체 47: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00098
4-아미노벤조니트릴 (434 mg, 3.67 mmol)을 DCM (8 mL) 중에 흡수시키고, 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.288 mL, 3.86 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, DCM (2 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 773 mg, 4.04 mmol)의 용액으로 처리한 후, 디페닐 포스페이트 (92 mg, 0.367 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온으로 가온되게 한 후, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시킨 후, 고온의 IPA 중에 현탁시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 제거하고, 건조시켜 생성물(674 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 이를 후속 반응에 사용하였다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.15 분, [MH]+ = 362.
중간체 48: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 47 참조, 674 mg, 1.865 mmol)를 디클로로메탄(DCM) (30 mL) 중에 흡수시키고, DIPEA (0.65 mL, 3.73 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.4 mL, 5.59 mmol)로 처리하고, 실온에서 3일 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카)(0-50% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(524 mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 404.
중간체 49: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00100
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 48 참조, 524 mg, 1.30 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 현탁시키고, H-큐브 (25℃, 1 bar, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 건조시켜 생성물을 무색 검 (315 mg)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.49 분, [MH]+ = 270.
중간체 50: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(메틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00101
2-5 mL 마이크로파 용기 내 Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), XantPhos (40 mg, 0.069 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 300 mg, 0.656 mmol) 및 소듐 메탄티올레이트 (92 mg, 1.312 mmol)의 혼합물을무수 1,4-디옥산 (2.0 mL)으로 희석하였다. 용기를 밀봉시키고, 마이크로파 반응기에서 45분 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2M Na2S2O3 (aq) (3.0 mL) 및 2M NaHCO3 (aq) (0.5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2x2 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 질소의 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(4 mL)로 희석하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 3-클로로벤조퍼옥소산 (340 mg, 1.968 mmol)으로 처리하고, 10분 동안 마개가 있는 용기에서 교반하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 10% w/v Na2CO3 (aq) (2x5 mL)로 세척한 후, 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 질소의 스트림 하에 증발시켜 생성물(80 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.98 분, [MH]+ = 457.
중간체 51: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00102
메탄올 (3.5 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(메틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 50 참조, 80 mg, 0.175 mmol)의 용액을 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C를 사용하여 수소화시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(51 mg, 0.159 mmol, 91% 수율)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.47 분, [M]+ = 306 (NH2 -의 소실).
중간체 52: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(이소프로필설포닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00103
0.5-2 mL 마이크로파 용기 내 Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), XantPhos (40 mg, 0.069 mmol) 및 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 300 mg, 0.656 mmol)의 혼합물을 무수 1,4-디옥산 (2 mL)으로 희석하고, DIPEA (0.230 mL, 1.317 mmol)로 처리한 후, 프로판-2-티올 (0.120 mL, 1.292 mmol)로 처리하였다. 용기를 밀봉시키고, 마이크로파 반응기에서 45분 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2M Na2S2O3 (aq) (3 mL) 및 2M NaHCO3 (aq) (0.5 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2x2 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 질소의 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(2 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 3-클로로벤조퍼옥소산(170 mg, 0.985 mmol)으로 처리하고, 마개가 있는 용기에서 1.5시간 동안 방치되게 두었다. 추가의 3-클로로벤조퍼옥소산(215 mg, 1.246 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 방치하게 두었으며, 이 시간 동안 혼합물이 고화되었다. 반응 혼합물을 CHCl3 (3 mL)으로 희석하고, 10% w/v Na2CO3 (aq) (2x5 mL)로 세척한 후,물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 질소의 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용하여 50 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 담황색 검(293 mg, 0.605 mmol, 92%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [MH]+ = 484.
중간체 53: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(이소프로필설포닐)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00104
메탄올 (12 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(이소프로필설포닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 52 참조, 288 mg, 0.594 mmol)의 용액을 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 용리액을 진공 하에 ~12 mL로 농축시키고, 동일한 조건을 사용하여 다시 H-큐브를 통과시켰다. 용리액을 진공 하에 ~12 mL로 농축시키고, 동일한 조건을 사용하되 새로운 CatCart를 사용하여 H-큐브를 통과시켰다. 용리액을 진공 하에 증발시켜 생성물을 담황색 검(169 mg, 0.482 mmol, 81%)으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.80 분, [M]+ = 334 (NH2 -의 소실).
중간체 54: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00105
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (73.8 mg, 0.396 mmol)의 용액에 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 142.4 mg, 0.330 mmol), DavePhos (12.99 mg, 0.033 mmol), Pd2(dba)3 (15.12 mg, 0.017 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (47.6 mg, 0.495 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시키고, 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 컬럼을 DCM 중 10%의 메탄올로 플러싱시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 DCM 중 0-10%의 메탄올로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 생성물(55 mg, 41%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [M]+ = 386 (NH2 -의 소실).
중간체 55: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00106
질소 대기 하에, 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 브로모벤젠 (0.020 mL, 0.191 mmol)의 용액에 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 54 참조, 64 mg, 0.159 mmol), DavePhos (6.26 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3 (7.28 mg, 7.95 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (22.92 mg, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 추가의 Pd2(dba)3 (7.28 mg, 7.95 μmol), DavePhos (6.26 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (22.92 mg, 0.238 mmol)로 처리하고, 110℃에서 30분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(24 mg, 32%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.26 분, [MH]+ = 479.
중간체 56: rac1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00107
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 모르폴린 (0.034 mL, 0.389 mmol)의 용액에 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 139.7 mg, 0.324 mmol), DavePhos (12.75 mg, 0.032 mmol), Pd2(dba)3 (14.83 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (46.7 mg, 0.486 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 증발시키고, DCM 중 0-10%의 메탄올로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(33 mg, 33%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.44 분, [MH]+ = 304.
중간체 57: 3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00108
온실 시험관에 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 101 mg, 0.234 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (65 mg, 0.676 mmol), DavePhos (18.1 mg, 0.046 mmol), Pd2(dba)3 (21.9 mg, 0.024 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 이후, 3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.070 mL, 0.351 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(14.1 mg, 0.034 mmol, 14.46%)을 담황색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.77 분, [MH]+ = 417.
중간체 58: 3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00109
온실 시험관에 3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 57 참조, 14.1 mg, 0.034 mmol), 브로모벤젠 (5 ㎕, 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (2.2 mg, 2.402 μmol), DavePhos (1.6 mg, 4.07 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (5.1 mg, 0.053 mmol) 및 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (0.5 mL), DavePhos (1.8 mg, 4.57 μmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (5.7 mg, 0.059 mmol) 및 브로모벤젠 (5 ㎕, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(7.4 mg, 0.015 mmol, 44.4%)을 황색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.32 분, [MH]+ = 493.
중간체 59: rac-3차-부틸 (1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00110
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 148.7 mg, 0.345 mmol)의 용액에 3차-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (83 mg, 0.414 mmol), Pd2(dba)3 (15.78 mg, 0.017 mmol), DavePhos (13.57 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (49.7 mg, 0.517 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시키고, 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(29.2 mg, 15%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.09 분, [MH]+ = 551.
중간체 60: rac-3차-부틸 (1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00111
rac-3차-부틸 (1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 59 참조, 29.2 mg, 0.053 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시킨 후, H-큐브 (rt, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시켜 무색의 여액을 얻었다. 이 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물(15 mg)을 무색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [M]+ = 400 (NH2 -의 소실).
중간체 61: rac-3차-부틸 (1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00112
질소 대기 하에, 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 브로모벤젠 (4.63 ㎕, 0.043 mmol)의 용액에 rac-3차-부틸 (1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 60 참조, 15.1 mg, 0.036 mmol), DavePhos (1.427 mg, 3.62 μmol), Pd2(dba)3 (1.660 mg, 1.812 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (5.23 mg, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시키고, 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 반응물을 추가의 브로모벤젠 (4.63 ㎕, 0.043 mmol), Pd2(dba)3 (1.660 mg, 1.812 μmol), DavePhos (1.427 mg, 3.62 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (5.23 mg, 0.054 mmol)로 처리하고, 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(6.8 mg, 38%)을 무색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.14 분, [MH]+ = 493.
중간체 62: rac-3차-부틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00113
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 3차-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (84 mg, 0.417 mmol)의 용액에 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (150 mg, 0.348 mmol), DavePhos (13.69 mg, 0.035 mmol), Pd2(dba)3 (15.92 mg, 0.017 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (50.1 mg, 0.522 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시키고, 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(19 mg, 10%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.16 분, [MH]+ = 495
중간체 63: rac-3차-부틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00114
rac-3차-부틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 62 참조, 19 mg, 0.035 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시킨 후, H-큐브 (rt, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시켜 무색의 여액을 얻었다. 이 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물(12 mg, 86%)을 무색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [M]+ = 400 (NH2 -의 소실).
중간체 64: rac-3차-부틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00115
질소 대기 하에, 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 브로모벤젠 (3.77 ㎕, 0.035 mmol)의 용액에 rac-3차-부틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 63 참조, 12.3 mg, 0.030 mmol), DavePhos (1.162 mg, 2.95 μmol), Pd2(dba)3 (1.352 mg, 1.476 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (4.26 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시키고, 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 반응물을 추가의 브로모벤젠 (3.77 ㎕, 0.035 mmol), Pd2(dba)3 (1.352 mg, 1.476 μmol), DavePhos (1.162 mg, 2.95 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (4.26 mg, 0.044 mmol)로 처리하고, 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시키고, 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(11 mg, 74%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 493.
중간체 65: 1-((rac-2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(2-메틸모르폴리노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00116
튜브에 2-메틸모르폴린 (23.0 mg, 0.227 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 62.6 mg, 0.145 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (42.6 mg, 0.443 mmol), DavePhos (12.0 mg, 0.030 mmol, Pd2(dba)3 (13.0 mg, 0.014 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)으로 정제하여 생성물(5.9 mg, 0.019 mmol, 12.81%)을 담황색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.52 분, [MH]+ = 318.
중간체 66: 3차-부틸 5-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00117
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 73.5 mg, 0.170 mmol), 3차-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (43.8 mg, 0.206 mmol), 소듐-3차-부톡사이드 (49.4 mg, 0.514 mmol), DavePhos (13.6 mg, 0.035 mmol) 및 Pd2(dba)3 (15.5 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (2 mL)에 첨가하고, 질소 하에 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 이를 에틸 아세테이트로 플러싱시키고, 여액을 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(12.9 mg, 0.030 mmol, 17.66%)을 크림색 고형물로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.77 분, [MH]+ = 429.
중간체 67: 3차-부틸 5-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00118
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중의 3차-부틸 5-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 66 참조, 12.9 mg, 0.030 mmol)의 용액에 브로모벤젠 (5 ㎕, 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (1.4 mg, 1.529 μmol), DavePhos (1.2 mg, 3.05 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (4.2 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (0.5 mL), 브로모벤젠 (10 ㎕, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 μmol), DavePhos (2.3 mg, 5.84 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (4.6 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가의 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (0.5 mL), 브로모벤젠 (10 ㎕, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (2.0 mg, 2.184 μmol), DavePhos (2.2 mg, 5.59 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (4.4 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가의 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(4.7 mg, 9.31 μmol, 30.9%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.30 분, [MH]+ = 505.
중간체 68: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00119
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 75.3 mg, 0.175 mmol), (1R,5S)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 하이드로클로라이드 (32.3 mg, 0.216 mmol), 소듐-3차-부톡사이드 (68.4 mg, 0.712 mmol), DavePhos (14.6 mg, 0.037 mmol) 및 Pd2(dba)3 (17.1 mg, 0.019 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 질소 하에 100℃에서 23시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 이를 에틸 아세테이트로 플러싱시켰다. 합한 여액을 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(5.6 mg, 0.017 mmol, 9.74%)을 담황색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.54 분, [MH]+ = 330.
중간체 69: 1-((rac-2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(3-메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00120
온실 시험관에 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 102.7 mg, 0.238 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (86.1 mg, 0.896 mmol), DavePhos (18.1 mg, 0.046 mmol), Pd2(dba)3 (21.7 mg, 0.024 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 이후, 3-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (42.3 mg, 0.348 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 20시간 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(25.7 mg, 0.085 mmol, 35.8%)을 황색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 302.
중간체 70: 1-((rac-2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00121
온실 시험관에 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 103.2 mg, 0.239 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (66.1 mg, 0.688 mmol), DavePhos (19.1 mg, 0.049 mmol), Pd2(dba)3 (21.2 mg, 0.023 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 이후, 2-메틸피롤리딘 (0.037 mL, 0.359 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물 100℃에서 질소 하에 20시간 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(17.5 mg, 0.058 mmol, 24.26%)을 황색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.63 분, [MH]+ = 302.
중간체 71: rac-3차-부틸 3-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00122
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, (74.8 mg, 0.173 mmol), 3차-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (43.1 mg, 0.203 mmol), 소듐-3차-부톡사이드 (50.8 mg, 0.529 mmol), DavePhos (14.0 mg, 0.036 mmol) 및 Pd2(dba)3 (16.3 mg, 0.018 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 질소 하에 100℃에서 23시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 이를 에틸 아세테이트로 플러싱시켰다. 여액을 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(5.5 mg, 0.013 mmol, 7.40%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.80 분, [MH]+ = 429.
중간체 72: rac-3차-부틸 3-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00123
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중의 rac-3차-부틸 3-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 71 참조, 5.5 mg, 0.013 mmol)의 용액에 브로모벤젠 (5 ㎕, 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (1.4 mg, 1.529 μmol), DavePhos (1.2 mg, 3.05 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (3.1 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (0.5 mL), 브로모벤젠 (10 ㎕, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 μmol), DavePhos (1.8 mg, 4.57 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (3.1 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(3.3 mg, 6.54 μmol, 51.0%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.33 분, [MH]+ = 505.
중간체 73: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00124
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 9 참조, 499 mg, 1.120 mmol)의 용액에 소듐 3차-부톡사이드 (324.7 mg, 3.38 mmol), DavePhos (88.1 mg, 0.224 mmol), Pd2(dba)3 (102.1 mg, 0.111 mmol) 및 모르폴린 (0.146 mL, 1.687 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 0-5% 메탄올:DCM으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 검을 얻고, 이를 추가로 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 생성물(130 mg, 0.410 mmol, 36.6%)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.50 분, [MH]+ = 318.
중간체 74: (E)-3차-부틸 프로프-1-엔-1-일카르바메이트
Figure pct00125
3차-부틸 알릴카르바메이트 (4.3 g, 27.4 mmol)를 마이크로파가능한 바이알에 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)카르보닐 하이드라이드(0.628 g, 0.684 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (THF) (15 mL)과 함께 넣고, 질소를 버블링시키고, 바이알을 밀봉시키고, 비오티지 마이크로파로 2시간 동안 80℃에서 조사하였다. 반응물을 트리에틸아민 (0.191 mL, 1.368 mmol)으로 처리하고, -70℃로 냉각시키고, 반응물을 이 온도에서 여과시킨 후, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 0-5% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.875g, 67%)을 황색 고형물(2.875g)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.95 분, [MH]+ 관측되지 않음.
중간체 75: rac-3차-부틸 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00126
4-브로모아닐린(750 mg, 4.36 mmol)을 DCM (8 mL) 중에 흡수시키고, 사이클로프로판카르브알데하이드 (321 mg, 4.58 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, DCM (2 mL) 중의 (E)-3차-부틸 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 74 참조, 754 mg, 4.80 mmol)의 용액으로 처리한 후, 디페닐 포스페이트 (109 mg, 0.436 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 실온에서 3일 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 0-50% EtOAc;사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(487 mg, 29%)을 오프 화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.32 분, [MH]+ = 381, 383.
중간체 76: rac-3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00127
rac-3차-부틸 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 75 참조, 567 mg, 1.487 mmol)를 디클로로메탄(DCM) (10 mL) 중에 흡수시키고, DIPEA (0.519 mL, 2.97 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.211 mL, 2.97 mmol)로 처리하고, 실온에서 3일 동안 교반되게 하였다. 추가의 아세틸 클로라이드 (0.211 mL, 2.97 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 검으로 농축시키고, 0-25% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(589 mg, 93%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.20 분, [MH]+ = 423, 425.
중간체 77: rac-3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00128
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (59.5 mg, 0.283 mmol), rac-3차-부틸 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 76 참조, 80 mg, 0.189 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (185 mg, 0.567 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL):물 (1 mL) 중에 현탁시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21.84 mg, 0.019 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 환류 조건 하에 5시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc과 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(42 mg, 52%)을 무색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 427.
중간체 78: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00129
rac-3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 77 참조, 98 mg, 0.230 mmol)를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, (DCM) (5 mL), TFA (0.177 mL, 2.298 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, MeOH로 용리되는 NH2 SPE (1 g)를 통과시켰다. MeOH 분획을 농축시키고, 건조시켜 생성물(56 mg, 75%)을 무색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, [MH]+ = 327.
중간체 79: 3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00130
마이크로파 바이알에 3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.158 mL, 0.787 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 300 mg, 0.656 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (126 mg, 1.312 mmol), Pd2(dba)3 (30.0 mg, 0.033 mmol), 및 DavePhos (25.8 mg, 0.066 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 30분 동안 마이크로파로 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 적색/갈색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 0-40% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 메탄올 중 0-8% 2M 암모니아:디클로로메탄에 의해 생성물(92 mg, 0.208 mmol, 31.7%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.84 분, [MH]+ = 443.
중간체 80: 3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00131
반응 용기에 3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 79 참조, 119 mg, 0.269 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.061 mL, 0.538 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (64.6 mg, 0.672 mmol), Pd2(dba)3 (24.62 mg, 0.027 mmol) 및 DavePhos (15.87 mg, 0.040 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 질소 하에 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 추가의 Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (65 mg, 0.676 mmol), DavePhos (20 mg, 0.051 mmol), 및 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.06 mL, 0.527 mmol)으로 처리하고, 반응물을 3.5시간 동안 100℃에서 동안 교반되게 두었다. 추가의 소듐 3차-부톡사이드 (63 mg, 0.656 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 100℃에서 교반되게 두었다. 추가의 소듐 3차-부톡사이드 (25.8 mg, 0.269 mmol) 및 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.08 mL, 0.703 mmol)을 첨가하고, 반응물을 24시간 100℃에서 교반되게 두었다. 냉각된 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, 0-75 % 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 이를 0-60% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(34 mg, 23.69%)을 황색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 534.
중간체 81: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00132
3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (287 mg, 0.928 mmol), rac-1-((2R,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 126 참조, 200 mg, 0.619 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (605 mg, 1.856 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL):물 (1 mL) 중에 현탁시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (71.5 mg, 0.062 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 오렌지색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 0-100% EtOAc:사이클로헥산으로 용리된 후, 0-10% MeOH:DCM으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(128 mg, 49%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.82 분, [MH]+ = 426.
중간체 82: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00133
2-클로로-6-메틸피리딘 (77 mg, 0.602 mmol), rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 81 참조, 참조, 128 mg, 0.301 mmol), DavePhos (11.84 mg, 0.030 mmol), Pd2(dba)3 (41.3 mg, 0.045 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (87 mg, 0.902 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 갈색 검으로 농축시켰다. 이 검을 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(104 mg, 67%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.99 분, [MH]+ = 517.
중간체 83: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00134
마이크로파 바이알에 모르폴린 (0.229 mL, 2.62 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 1 g, 2.186 mmol), Pd2(dba)3 (0.100 g, 0.109 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (0.420 g, 4.37 mmol) 및 DavePhos (0.1 g, 0.254 mmol)를 1,4-디옥산 (18 mL) 중에 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 마이크로파 반응기에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 0-5% 2M 메탄올성 암모니아:디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(244 mg, 0.741 mmol, 33.9%)을 갈색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.54 분, [MH]+ = 330.
중간체 84: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00135
마이크로파 용기에서, rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 300 mg, 0.656 mmol), 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (147 mg, 0.787 mmol) 소듐 3차-부톡사이드 (126 mg, 1.312 mmol), Pd2(dba)3 (30.0 mg, 0.033 mmol) 및 DavePhos (25.8 mg, 0.066 mmol)를 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 반응물을 마이크로파로 100℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 한 후, 여분의 1,4-디옥산을 통해 세척되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 물질을 남기고, 이를 0-5% 2M 메탄올성 암모니아:디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(110 mg, 39%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.77 분, [MH]+ = 412.
중간체 85: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00136
2.0-5.0 ml 마이크로파 용기에서, rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 84 참조, 110 mg, 0.257 mmol), 브로모벤젠 (0.032 mL, 0.308 mmol) 소듐 3차-부톡사이드 (49.3 mg, 0.513 mmol), Pd2(dba)3 (11.75 mg, 0.013 mmol) 및 DavePhos (10.10 mg, 0.026 mmol)를 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 반응물을 마이크로파로 100℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 한 후, 여분의 1,4-디옥산을 통해 세척되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 물질을 남기고, 이를 디클로로메탄 중 0-5% 2M 메탄올성 암모니아로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(43 mg, 33%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.32 분, [MH]+ = 505.
중간체 86: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00137
4-브로모아닐린(750 mg, 4.36 mmol)을 DCM (8 mL) 중에 흡수시키고, 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.071 mL, 0.951 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, DCM (2 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 190 mg, 0.996 mmol)의 용액으로 처리한 후, 디페닐 포스페이트 (109 mg, 0.436 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 오렌지색 고형물로 농축시키고, 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(198 mg, 50%)을 담황색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [MH]+ = 437.
중간체 87: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00138
rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 86 참조, 198 mg, 0.454 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중에 흡수시키고, DIPEA (0.158 mL, 0.907 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.097 mL, 1.361 mmol)로 처리하고, 실온에서 3일 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(148 mg, 68%)을 담황색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.80 분, [MH]+ = 479.
중간체 88: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00139
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 87 참조, 148 mg, 0.339 mmol)를 에탄올 (5 mL) 중에 흡수시키고, 반응물을 H-큐브 (세팅: 25℃, 1 bar, 1mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 반응물을 농축시키고, 건조시켜 생성물(78 mg, 67%)을 무색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.58 분, [MH]+ = 345.
중간체 89: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00140
1-부탄올 (2 mL) 중의 (1-에틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (54.7 mg, 0.391 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 149 mg, 0.326 mmol), Pd2(dba)3 (14.92 mg, 0.016 mmol), 포타슘 포스페이트 (144 mg, 0.678 mmol), 및 XPhos (15.4 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기 내 밀봉된 바이알에서 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 카트리지로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이 용액을 질소 스트림 하에 증발시켰다. 황색/갈색 검 잔류물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 생성물(58.1 mg, 0.123 mmol, 37.7%)을 연회색 유리로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 473.
중간체 90: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00141
에탄올 (5 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 89 참조, 58 mg, 0.123 mmol) 및 팔라듐, 활성탄 상의 10 wt. % (건조 기준), 습식, 데구사 타입 E101 NE/W (12.2 mg, 0.115 mmol)의 교반된 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 1 수소 대기압 하에 격렬하게 교반하면서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 농축시키고, 건조시켜 생성물(39 mg, 94%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [M]+ = 322 (NH2 -의 소실).
중간체 91: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00142
1-부탄올 (2 mL) 중의 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (49.1 mg, 0.390 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 148.6 mg, 0.325 mmol), Pd2(dba)3 (15.8 mg, 0.017 mmol), 포타슘 포스페이트 (67 mg, 0.316 mmol), 및 X-Phos (156.4 mg, 0.328 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하여 생성물(58 mg, 0.126 mmol, 38.9%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 459.
중간체 92: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00143
에탄올 (5 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 91 참조, 58 mg, 0.126 mmol) 및 팔라듐, 활성탄 상의 10 wt. % (건조 기준), 습식, 데구사 타입 E101 NE/W (12.4 mg, 0.117 mmol)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 1 수소 대기압 하에 격렬하게 교반하면서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여액을 농축시켜 생성물(39 mg, 97%)을 회색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.56 분, [MH]+ = 308 (NH2 -의 소실).
중간체 93: rac-4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤조산
Figure pct00144
1-부탄올 (2 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 159.8 mg, 0.349 mmol), 4-borono벤조산 (98.4 mg, 0.593 mmol), 포타슘 포스페이트 (154.3 mg, 0.727 mmol), X-Phos (16.0 mg, 0.034 mmol) 및 Pd2(dba)3 (15.6 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 30분 동안 조사한 후, 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 합한 여액을 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(55.8 mg, 0.112 mmol, 32.0%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 499.
중간체 94: rac-4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤조산
Figure pct00145
에탄올 (5 mL) 중의 rac-4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤조산 (제조에 대해 중간체 93 참조, 55.8 mg, 0.112 mmol) 및 팔라듐(활성탄 상의 10 wt. % (건조 기준), 습식, 데구사 타입 E101 NE/W) (17.1 mg, 0.161 mmol)의 교반된 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 1 수소 대기압 하에 격렬하게 교반하면서 수소화시켰다. 혼합물을 질소 하에 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 필터 케익을 에탄올로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 증발시키고, 건조시켜 요망하는 생성물(28.4 mg, 0.078 mmol, 69.6%)을 크림색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.63 분, [M]+ = 348 (NH2 -의 소실).
중간체 95: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00146
질소 대기 하에, 클로로포름 (5 mL) 중의 아세트알데하이드 (0.056 mL, 0.99 mmol)의 용액에 피리딘-3-아민 (93 mg, 0.990 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 클로로포름 (2.5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (24.77 mg, 0.099 mmol)의 용액 및 클로로포름 (2.5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 207 mg, 1.082 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 그것을 60℃에서 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이후, 아세트알데하이드 (0.056 mL, 0.99 mmol) 및 피리딘-3-아민 (93 mg, 0.990 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이후, 아세트알데하이드 (0.056 mL, 0.99 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 25 g 실리카 카트리지 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 황색 고형물(115.6 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.71 분, [MH]+ = 312.
중간체 96: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00147
rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 95 참조, 149.7 mg, 0.481 mmol)를 질소 하에 실온에서 무수 DCM (5 mL) 중에 흡수시켰다. 피리딘 (0.117 mL, 1.442 mmol), 다음에 아세틸 클로라이드 (0.051 mL, 0.721 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (1.5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)과 포화된 중탄산나트륨 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 추출하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 후, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 DCM 중에 흡수시키고, 0-100% 구배로 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 25 g의 실리카 카트리지에 적용하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 고형물 (141.5 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.90 분, [MH]+ = 354.
중간체 97: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00148
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 96 참조, 141.5 mg, 0.400 mmol)를 MeOH (7 mL) 중에 용해시킨 후, H-큐브 (rt, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시켜 무색의 여액을 얻었다. 이 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고형물 (79 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.34 분, [MH]+ = 220.
중간체 98: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00149
무수 DCM (20 mL) 중의 사이클로프로판카르브알데하이드 (1.2 mL, 16.06 mmol)의 용액에 6-메톡시피리딘-3-아민 (1.59 g, 12.81 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 질소 하에 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DCM (5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.42 g, 1.679 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 2.48 g, 12.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 16시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 aq. NaHCO3 (25 mL)로 세척한 후, 물 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 분홍색 고형물 (3.89 g, 10.59 mmol, 83%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 368.
중간체 99: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00150
질소 하에 0℃에서 DCM (40 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 98 참조, 3.88 g, 10.56 mmol) 및 피리딘 (2.56 ml, 31.7 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (1.130 ml, 15.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석한 후, 0.5M HCl (50 mL) 및 포화된 NaHCO3 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물(4.5882 g)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 410.
중간체 100: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00151
10% Pd/C (11.20 mmol)를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 99 참조, 4.5882 g, 11.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 H2 대기 하에 교반되게 둔 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(2.8506 g, 10.35 mmol, 92%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.47 분, [MH]+ = 276.
중간체 101: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00152
무수 1,4-디옥산 (12 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 100 참조, 1.3421 g, 4.87 mmol), 브로모벤젠 (0.521 ml, 4.95 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (0.703 g, 7.31 mmol), Pd2(dba)3 (0.223 g, 0.244 mmol) 및 DavePhos (0.194 g, 0.492 mmol)의 혼합물을 교반하고, 질소 하에 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 농축시켜 갈색 검을 얻었다. 미정제물을 DCM 중에 용해시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, 0-75% 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 구배로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(1.2842 g, 3.65 mmol, 75%)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.21 분, [MH]+ = 352.
중간체 102: rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00153
rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (제조에 대해 실시예 101 참조, 1086 mg, 3.22 mmol), 2-(N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노)-5-클로로피리딘 (1517 mg, 3.86 mmol), NEt3 (0.897 mL, 6.44 mmol) 및 DMAP (39.3 mg, 0.322 mmol)의 혼합물을 실온에서 밀폐된 용기에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 0.5 M HCl (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척한 후, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 갈색 고형물 (1.4607 g)을 남기었다. 미정제물을 DCM 중에 용해시키고, 1O CV에 대해 0-2.6% DCM/MeOH의 구배로 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(1.078 g, 2.296 mmol, 71%)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.31 분, [MH]+ = 470.
중간체 103: 3차-부틸 4-((rac-6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00154
1,4-디옥산 (7 mL) 중의 3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.077 mL, 0.383 mmol), rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 102 참조, 90 mg, 0.192 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (187 mg, 0.575 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소 버블링시켰다. BINAP (23.87 mg, 0.038 mmol) 및 Pd2(dba)3 (17.55 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 DMSO:MeOH (1:1, 1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(11 mg, 0.021 mmol, 11.04%)을 황색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.40 분, [MH]+ = 520.
중간체 104: rac-3차-부틸 4-((6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00155
톨루엔 (5 mL) 중의 rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 102 참조, 30 mg, 0.064 mmol), Cs2CO3 (62.5 mg, 0.192 mmol) 및 1-Boc-피페라진 (23.80 mg, 0.128 mmol)의 혼합물을 10분 동안 그것을 통해 질소 버블링시켰다. 이 용액에 BINAP (7.96 mg, 0.013 mmol) 및 Pd2(dba)3 (5.85 mg, 6.39 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, MeOH (5 mL)로 사전-평화된 1 g NH2 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 MeOH (5 mL)로 플러싱시키고, 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 생성물(17 mg, 0.034 mmol, 52.6%)을 갈색/황색 검으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.42 분, [MH]+ = 506.
중간체 105: rac-3차-부틸 (1-((6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00156
톨루엔 (7 mL) 중의 3차-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (66.5 mg, 0.332 mmol), rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 102 참조, 78 mg, 0.166 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (162 mg, 0.498 mmol)의 용액을 그것을 통해 10분 동안 질소 버블링시켰다. 이후, Pd2(dba)3 (15.21 mg, 0.017 mmol) 및 BINAP (20.69 mg, 0.033 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 90℃에서 3시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 질소 스트림 하에 농축시켜 갈색 검을 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 DMSO:MeOH (1:1, 1 mL) 중에 용해시키고, 2 x MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(12 mg, 0.023 mmol, 14%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.18 분, [MH]+ = 520.
중간체 106: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00157
무수 DCM (17.5 mL) 중의 사이클로프로판카르브알데하이드 (1.296 mL, 17.34 mmol)의 용액에 6-브로모피리딘-3-아민 (3 g, 17.34 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밀폐된 용기에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 DCM (8.75 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.429 g, 1.717 mmol)의 용액을 첨가한 후, 무수 DCM (8.75 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 3.32 g, 17.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밀폐된 용기에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석한 후, 포화된 NaHCO3 (aq) (30 mL), 다음에 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 샘플을 DCM 중에 로딩시키고, 12CV에 대해 0-10% (MeOH/NH3)/DCM를 사용하는 실리카 (330 g) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(1.9804 g, 4.76 mmol, 27%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.21 분, [MH]+ = 416, 418.
중간체 107: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00158
DCM (25 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 106 참조, 1.9804 g, 4.76 mmol) 및 피리딘 (0.577 mL, 7.14 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (0.424 mL, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 질소 하에 교반하였다. 추가의 피리딘 (0.577 mL, 7.14 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.424 mL, 5.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 한 시간 동안 질소 하에 교반되게 두었다. 아세틸 클로라이드 (4 mL) 및 DMAP (0.581 g, 4.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 실온에서 질소 하에 교반되게 두었다. 샘플을 DCM 중에 로딩시키고, 12 CV에 대해 0-75% 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 사용하여 실리카 (330 g) 상에서 정제하였다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(596 mg, 27%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.15 분, [MH]+ = 458, 460.
중간체 108: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00159
1,4-디옥산 (12 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 107 참조, 596 mg, 1.300 mmol), 모르폴린 (0.136 ml, 1.560 mmol), Pd2dba3 (59.5 mg, 0.065 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (250 mg, 2.60 mmol) 및 DavePhos (51.2 mg, 0.130 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 DCM 중에 흡수시키고, 12CV에 대해 0-7.5% DCM/MeOH의 구배로 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 황색 검을 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (3x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(98.4 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.08 분, [MH]+ = 465.
중간체 109: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00160
MeOH (4 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 108 참조, 96.4 mg, 0.208 mmol)를 H-큐브 (세팅: rt, 전체 H2 모드, 1 mL/분 유속) 및 촉매로 10% Pd/C를 사용하여 수소화시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(62.3 mg, 0.189 mmol, 91%)을 등명한 검으로서 얻었다. LCMS (2 분 고 pH): Rt = 0.76 분, [MH]+ = 331.
중간체 110: rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00161
DCM (10 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-하이드록시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 112 참조, 400 mg, 1.135 mmol), NEt3 (0.316 mL, 2.270 mmol), DMAP (13.87 mg, 0.113 mmol) 및 2-(N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노)-5-클로로피리딘 (535 mg, 1.362 mmol)의 용액을 실온에서 밀폐된 용기에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석한 후, 0.5 M HCl (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하였다. DCM 층을 소수성 프릿을 통해 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 DCM 중에 용해시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 적용하고, 10 CV에 대해 0-20% DCM/MeOH로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (2x3 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(440 mg, 0.908 mmol, 80%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.78 분, [MH]+ = 485.
중간체 111: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-8-옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00162
질소 대기 하에, 클로로포름 (10 mL) 중의 아세트알데하이드 (0.134 mL, 2.38 mmol)의 용액에 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (262 mg, 2.380 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 클로로포름 (7.5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (59.5 mg, 0.238 mmol) 및 클로로포름 (7.5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 501 mg, 2.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 아세트알데하이드 (0.134 mL, 2.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 아세트알데하이드 (0.134 mL, 2.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 100 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, DCM 중 0-20%의 2 M 암모니아/MeOH의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (224 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.86 분, [MH]+ = 328.
중간체 112: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-8-옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00163
rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-8-옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 111 참조, 196 mg, 0.599 mmol)를 질소 하에 실온에서 무수 DCM (7 mL) 중에 흡수시켰다. 피리딘 (0.145 mL, 1.796 mmol), 다음에 아세틸 클로라이드 (0.064 mL, 0.898 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)과 포화된 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 추출하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척한 후 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 녹색 잔류물을 얻었다. 이후, 용해를 돕도록 소량의 MeOH와 함께 수중에 잔류물을 용해시켰다. 이후, 탄산칼륨 (83 mg, 0.599 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 녹색 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 최소량의 DCM 중에 흡수시키고, 25 g의 실리카 카트리지에 적용하고, DCM 중 0-10%의 MeOH의 구배로 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 고형물 (128.2 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [MH]+ = 370.
중간체 113: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00164
0℃에서 피리딘 (4 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-8-옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 112 참조, 128.2 mg, 0.347 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.076 mL, 0.451 mmol)를 빨리 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.030 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 용액을 물 (25 mL)을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 DCM (3x20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 25 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-50%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 오렌지색 고형물 (154.3 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.16 분, [MH]+ = 502.
중간체 114: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00165
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 113 참조, 154.3 mg, 0.308 mmol)를 MeOH (6 mL) 중에 용해시킨 후, H-큐브 (50℃, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시켜 무색의 여액을 얻었다. 이 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물을 무색 고형물 (108.5 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 고 pH): Rt = 0.49 분, [MH]+ = 220.
중간체 115: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-8-옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00166
질소 대기 하에, 무수 DCM (12 mL) 중의 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.221 mL, 2.48 mmol)의 용액에 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (282 mg, 2.480 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (6 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (62.0 mg, 0.248 mmol) 및 무수 DCM (6 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 520 mg, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.221 mL, 2.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 이후, 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.221 mL, 2.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.221 mL, 2.48 mmol) 및 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (282 mg, 2.480 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.221 mL, 2.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.221 mL, 2.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치되게 하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 100 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, DCM 중 0-10%의 (MeOH 중 2M 암모니아)의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색/녹색 고형물 (238.4 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 354.
중간체 116: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-8-옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00167
rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-8-옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 115 참조, 238.4 mg, 0.675 mmol)를 질소 하에 실온에서 무수 DCM (7 mL) 중에 흡수시켰다. 피리딘 (0.177 mL, 2.188 mmol), 다음에 아세틸 클로라이드 (0.058 mL, 0.809 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)과 포화된 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 추출하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척한 후, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 용해를 돕도록 소량의 MeOH와 함께 물 (20 mL) 중에 잔류물을 용해시켰다. 이후, 탄산칼륨 (93 mg, 0.675 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 DCM 중에 흡수시키고, 25 g의 실리카 카트리지에 적용하고, DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 고형물 (140 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.80 분, [MH]+ = 396.
중간체 117: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00168
0℃에서 피리딘 (4 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-8-옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 116 참조, 140 mg, 0.354 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.078 mL, 0.460 mmol)을 빨리 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 75분 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.078 mL, 0.460 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이 용액을 물 (25 mL)을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 DCM (3x20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 25 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-50%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 고형물 (185.7 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.22 분, [MH]+ = 528.
중간체 118: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00169
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 117 참조, 151.7 mg, 0.288 mmol)를 MeOH (6 mL) 중에 용해시킨 후, H-큐브 (50℃, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시켜 무색의 여액을 얻었다. 이 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물을 무색 고형물 (100.7 mg)로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.59 분, [MH]+ 관측되지 않음.
중간체 119: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-3-메틸-8-옥소-2-프로필-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00170
질소 대기 하에서, 부티르알데하이드 (0.39 mL, 4.33 mmol)를 무수 DCM (10 mL) 중의 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (400 mg, 3.63 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DCM (5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (90 mg, 0.360 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 770 mg, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 21시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 2 M aq. NaOH (10 mL)로 세척하고, 수성 층을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL)로 세척한 후, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 오프-화이트 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CHCl3 중에 로딩시키고, 14 CV에 대해 DCM 중 0-15 % MeOH의 구배를 사용하는 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 백색 고형물 (691 mg, 1.944 mmol, 53.5%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 356.
중간체 120: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-3-메틸-8-옥소-2-프로필-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00171
무수 클로로포름 (10 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-3-메틸-8-옥소-2-프로필-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 119 참조, 691 mg, 1.944 mmol) 및 피리딘 (0.47 mL, 5.81 mmol)의 액체를 아세틸 클로라이드 (0.16 mL, 2.250 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.5 eq., 80 μL)를 16시간 후 및 18시간 후에 반응 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 교반되게 두었다. 3일 후, DMAP (0.1 eq)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.5 eq., 80 μL)를 첨가하였다. 30시간 후, 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가온시켰다. 온도를 70℃로 상승시켰다. 16시간 후, 아세틸 클로라이드 (3 eq. 0.48 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 추가의 피리딘 (3 eq. 0.47 mL, 5.81 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2 eq. 0.32 mL)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 아세틸 클로라이드 (2 eq. 0.32 mL)를 첨가하였다. 5시간 후, DMAP (0.1 eq, 25 mg)를 혼합물에 첨가하였다. 6.5시간 후, 반응 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석한 후, 2 M aq. HCl (10 mL)로 세척한 후, 포화된 aq. NaHCO3 (10 mL), 이후 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 잔류물 (672 mg)을 CHCl3 중에 로딩시키고, 12 CV에 대해 DCM 중 0-15 % MeOH의 구배를 사용하여 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 무색 오일을 얻었으며, 이를 고형화시켰다(142 mg, 0.357 mmol, 18%). LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.84 분, [MH]+ = 398.
중간체 121: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메틸-2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00172
피리딘 (4 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-3-메틸-8-옥소-2-프로필-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 120 참조, 140 mg, 0.352 mmol)의 용액에 트리플릭산 무수물 (89 ㎕, 0.527 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 5시간 동안 질소의 대기 하에 교반하였다. (추가의 1당량의 트리플릭산 무수물 (89 ㎕, 0.527 mmol)을 1시간 후 및 4시간 후에 첨가하였다). 반응 혼합물을 물 (5 mL) 첨가에 의해 켄칭시키고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (3x10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 연갈색 잔류물을 얻고, 이를 DCM 중에 로딩시키고, 14 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용하는 25 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 황색 오일 (159 mg, 0.300 mmol, 85% 수율)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.24 분, [MH]+ = 530.
중간체 122: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-3-메틸-2-프로필-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00173
MeOH (5 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메틸-2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 121 참조, 156 mg, 0.295 mmol)의 용액을 H-큐브 (세팅: 50℃, 전체 H2 모드, 1mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 (H-큐브 총 4회 통과)을 사용하여 수소화시켰다. 이후, 용리액을 진공 하에 증발시켰다. 무색 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 백색 고형물 (54 mg, 0.218 mmol, 74%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.40 분, [MH]+ = 248.
중간체 123: rac-(2S,3S)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일 아세테이트
Figure pct00174
냉각된 수조로 냉각하면서 아세트산 (10 mL, 175 mmol) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 894 mg, 3.66 mmol)을 함유하는 플라스크에 물 (3 mL) 중의 소듐 니트라이트 (808 mg, 11.71 mmol)의 용액을 적가하였다. 즉각적인 녹색-황색 색 변화가 있었다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc (2x20 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (1.05 g, 3.65 mmol, 100%)을 얻었으며, 이는 또한 25% 유리 하이드록실을 함유하였다. 이 생성물 혼합물은 정제되지 않았고, 미정제로 후속 탈보호에 사용하였다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.02 분, [MH]+ = 288.
중간체 124a & 124b: rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (120a) & rac-1-((2S,3S,4S)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (120b)
Figure pct00175
에탄올 (14 mL) 중의 rac-(2S,3S)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일 아세테이트 (제조에 대해 중간체 123 참조, 1.05 g, 3.65 mmol)를 함유하는 플라스크에 수산화칼륨 (0.267 g, 4.75 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 DCM (20 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 추가의 DCM로 세척하였다. 합한 유기 현탁액을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 황색 오일로서 얻었다. 이를 DCM 중에 용해시키고, 실리카 카트리지 (10 g) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이를 0-60% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시켰다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (434 mg, 1.769 mmol, 48%)을 황색 오일로서 얻었으며, 이는 방치시 결정화되었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.79 분, [MH]+ = 246.
또한, 제 2 용리 분획 세트를 수거하고, 진공 하에 농축시켜 rac-1-((2S,3S,4S)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논을 담황색 오일로서 얻었으며, 이는 방치하여 결정화시켰다(70 mg, 0.285 mmol, 8%).
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.82 분, [MH]+ = 246.
중간체 125: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 하이드로브로마이드
Figure pct00176
에탄올 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (70 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 3.996 g, 8.74 mmol) 및 팔라듐 (활성탄 상의 10 wt. % (건조 기준), 습식, 데구사 타입 E101 NE/W) (0.828 g, 7.78 mmol)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 1 수소 대기압 하에 격렬하게 교반하면서 수소화시켰다. 혼합물을 질소 하에 셀라이트 패드 필터 보조물을 통해 여과시키고, 필터 케익을 에탄올 (3x50 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 증발시키고, 건조시켜 요망하는 생성물(2.488 g, 7.65 mmol, 88%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.49 분, [M]+ = 228 (NH2 -의 소실).
중간체 126: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00177
3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 76 참조, 500 mg, 1.181 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중에 흡수시키고, 트리플루오로아세트산 (0.455 mL, 5.91 mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 추가의 TFA (0.182 mL, 2.362 mmol)로 처리하고, 실온에서 90분 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, MeOH로 NH2 SPE (10 g)를 통해 용리시키고, MeOH 분획을 농축시키고, 건조시켜 생성물을 백색 고형물 (352 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, [M]+ = 306, 308 (NH2 -의 소실).
중간체 127: rac-3차-부틸 3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤질카르바메이트
Figure pct00178
시험관에서, rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 141 mg, 0.491 mmol) 소듐 3차-부톡사이드 (79 mg, 0.819 mmol), Pd2(dba)3 (18.74 mg, 0.020 mmol) 및 DavePhos (16.11 mg, 0.041 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시켰다. 이 튜브를 온실 반응기에 넣고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 불완전하였고, 이에 따라 추가의 3차-부틸 3-브로모벤질카르바메이트 (141 mg, 0.491 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (79 mg, 0.819 mmol), Pd2(dba)3 (18.74 mg, 0.020 mmol) 및 DavePhos (16.11 mg, 0.041 mmol)를 첨가하고, 반응물을 또 다른 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제물을 남기었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 25 g 실리카 컬럼 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고 증발시켜 생성물을 황색 오일 (165 mg)로서 얻었다. 이는 단지 ~75% 순수하였지만, 추가 반응을 위해 채택되었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.21 분, [MH]+ = 450.
중간체 128: rac-메틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조에이트
Figure pct00179
Pd2(dba)3 (107 mg, 0.117 mmol), DavePhos (92 mg, 0.233 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (168 mg, 1.750 mmol)를 모두 2-5mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 메틸 4-브로모벤조에이트 (251 mg, 1.166 mmol)를 첨가한 후, 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 142.5 mg, 0.583 mmol)의 미세 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 반응 용기를 다시 밀봉시키고, 마이크로파 히터에서 추가 20분 동안 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켜 황색 결정질 고형물을 얻었다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 10 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0%-35% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 증발시켜 황색 결정질 고형물(51.2 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [M]+ = 228 (NHC6H4CO2Me-의 소실).
중간체 129: (E)-3차-부틸 부트-2-엔-1-일카르바메이트
Figure pct00180
(E)-부트-2-엔-1-아민 (300 mg, 4.22 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (7 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.882 mL, 6.33 mmol), followed by Boc-언하이드라이드 (1.077 mL, 4.64 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하고, 얼음이 녹는 것처럼 서서히 실온으로 가온되게 하였다. NH4Cl 용액 (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 상을 추가로 DCM (2x20 mL)으로 추출하고, 합한 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 이를 DCM 중에 흡수시키고, 25g SNAP 실리카 카트리지에 첨가하였다. 이를 0->100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 무색 오일 (706 mg, 4.12 mmol, 98%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.97 분, [MH]+ 관찰되지 않음.
중간체 130: 3차-부틸 부트-1-엔-1-일카르바메이트
Figure pct00181
(E)-3차-부틸 부트-2-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 129 참조, 300 mg, 1.752 mmol)을 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)카르보닐 하이드라이드(40.2 mg, 0.044 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (THF) (15 mL)과 함께 마이크로파가능한 바이알에 넣고, N2를 이를 통해 버블링시키고, 바이알을 밀봉시키고, 마이크로파로 2시간 동안 80℃에서 조사하였다. 반응물을 트리에틸아민 (0.012 mL, 0.088 mmol)으로 처리하고, -70℃로 냉각시키고, 반응물을 이 온도에서 여과시킨 후, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 0-20% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 25 g 실리카 컬럼을 사용하여 정제하였다. 두 개의 가깝게 용리되는 피크(닌하이드린으로 시각화된 TLC에 의함)를 함께 수거하고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일 (160 mg, 0.934 mmol, 53.3%)을 얻었다. LCMS에서 피크/질량 이온은 관찰되지 않았다.
중간체 131: rac-3차-부틸 ((2S,3S,4R)-2,3-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00182
무수 디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중의 아닐린 (0.085 mL, 0.934 mmol)의 용액에 프로피온알데하이드 (0.074 mL, 1.028 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 ~2시간 동안 교반한 후, 0℃ (얼음조)로 냉각시켰다. 혼합물에 먼저 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (23.38 mg, 0.093 mmol)를 첨가한 후, 디클로로메탄 (DCM) (0.6 mL) 중의 3차-부틸 부트-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 130 참조, 160 mg, 0.934 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 계속 교반하고, 2시간 동안 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 밤새 교반되게 하고, 반응을 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가하여 중지시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 25 g의 실리카 카트리지에 첨가하였다. 이를 0->10% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 무색 오일 (66.8 mg, 0.219 mmol, 23.48%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.26 분, [MH]+ = 305.
중간체 132: rac-3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00183
rac-3차-부틸 ((2S,3S,4R)-2,3-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 131 참조, 67 mg, 0.220 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중에 흡수시키고, DIPEA (0.081 mL, 0.462 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.031 mL, 0.440 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 검으로 농축시키고, 0-35% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 10 g 실리카 컬럼을 사용하여 정제하고, 하나의 주요 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 무색 오일 (76 mg, 0.219 mmol, 100%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 347.
중간체 133: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디에틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00184
rac-3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 132 참조, 76 mg, 0.219 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중에 흡수시키고, TFA (250 ㎕, 3.24 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반되게 하고, 반응물을 농축시키고, MeOH 중에 흡수시키고, SCX 카트리지 (2.5 g)에 첨가하였다. MeOH (3 CV)를 용리시킨 후, 생성물을 MeOH 중 2M NH3(3 CV)로 용리시켰다. 이들 분획을 농축시켜 요망하는 생성물을 무색 오일 44 mg, 0.179 mmol, 81%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.51 분, [MH]+ = 230 (NH2 -의 소실).
중간체 134: 3차-부틸 (2-하이드록시에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00185
2-(메틸아미노)에탄올 (5.32 ml, 66.6 mmol)을 무수 디클로로메탄 (DCM) (30 ml) 중에 용해시켰다. Boc2O (17.00 ml, 73.2 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 N2하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 2일 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물(13.29 g, 76 mmol, 114%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 176.
중간체 135: 3차-부틸 메틸(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00186
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3.964 g, 20.43 mmol), DIAD (4.42 mL, 22.47 mmol), 트리페닐포스핀 (5.89 g, 22.47 mmol) 및 3차-부틸 (2-하이드록시에틸)(메틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 134 참조, 3.58 g, 20.43 mmol)를 0℃에서 질소 하에 48시간 동안 THF 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 오렌지색 오일을 디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 침전된 고형물 여과에 의해 제거하고, 보다 많은 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시켜 12.45 g의 미정제의 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (220 g 카트리지, 13 CV에 대해 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨, 모든 분획을 수거함)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하여 생성물(4.29 g, 12.21 mmol, 59.8%)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.07 분, [MH]+ = 352.
중간체 136: rac-3차-부틸 (2-(4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00187
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 542 mg, 1.185 mmol), 3차-부틸 메틸(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 135 참조, 500 mg, 1.422 mmol), PdCl2(dppf) (130 mg, 0.178 mmol) 및 탄산칼륨 (491 mg, 3.56 mmol)을 마이크로파 바이알 중에 밀폐시키고, 마이크로파로 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 추가 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 1.23 g의 미정제 갈색 잔류물을 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (50 g 카트리지, 660ml에 대해 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨)에 의해 정제하여 생성물(408 mg, 0.678 mmol, 57.2%)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.16 분, [MH]+ = 602.
중간체 137: rac-3차-부틸 (2-(4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00188
rac-3차-부틸 (2-(4-((2R,3S,4S)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 136 참조, 364 mg, 0.605 mmol)를 에탄올 (4 mL) 중에 현탁시켰다. 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였으나, 반응 혼합물이 대체로 현탁액으로 존재하였고, 암모늄 포르메이트 (381 mg, 6.05 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg, 0.470 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 카트리지 (2.5 g)를 통해 여과시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH로 평형화된 5 g SCX 카트리지 상으로 로딩시켰다. 이를 MeOH (50 mL)로 용해시키고, MeOH 중 2M NH3 (50 mL) 중에 용해시켰다. 암모니아 분획을 합하고, 농축시켜 생성물(209 mg, 0.447 mmol, 73.9%)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 568.
중간체 138: rac-3차-부틸 (2-(4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00189
4-브로모벤조니트릴 (37.7 mg, 0.207 mmol), DavePhos (16.29 mg, 0.041 mmol), Pd2(dba)3 (18.96 mg, 0.021 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (29.8 mg, 0.311 mmol)를 0.5 mL - 2 mL 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 이것에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 rac-3차-부틸 (2-(4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 137 참조, 48.4 mg, 0.104 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 마이크로파 히터에서 40분 동안 120℃로 가열하였다. 용기를 재밀봉시키고, 추가 30분 동안 120℃로 가열하였다. 추가의 0.2 eq의 Pd2(dba)3 및 0.4 eq의 DavePhos를 첨가하고, 용기를 재밀봉하고, 혼합물을 30분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켜 암오렌지색 유리를 얻었다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 25 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0% - 30% 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 컬럼을 5 CV의 디클로로메탄 중 10% 2M NH3로 재용리시켰다. 용리액을 수거하고, 진공 하에 증발시켰다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (11.6 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 569.
중간체 139: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00190
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 500 mg, 1.093 mmol)를 1,4-디옥산 (30 mL):물 (10 mL) 중에 흡수시키고, 1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.367 mL, 2.186 mmol), PdCl2(dppf) (64.0 mg, 0.087 mmol) 및 탄산칼륨 (332 mg, 2.405 mmol)으로 처리하였다. 형성된 오렌지색 용액을 85℃에서 N2하에 2시간 동안 교반되게 하고, 반응물을 농축시켜 디옥산을 제거하고, 물과 DCM 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 25 g 실리카 컬럼(용리 0-50% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하였다. 어느 것도 용리되지 않았고, 이에 따라 컬럼을 다시 50-100% EtOAc:사이클로헥산으로 진행하여, 하나의 주요 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(335 mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.03 분, [MH]+ = 503.
중간체 140: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00191
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 139 참조, 335 mg, 0.667 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시키고, 반응물을 H-큐브를 통해 3회 통과하면서 H-큐브 (세팅: 25℃, 1 bar, 1mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30을 사용하여 수소화시켰다. 반응물을 농축시키고, 건조시켜 생성물(207 mg)을 무색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [M]+ = 352 (NH2 -의 소실).
중간체 141: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00192
DCM (10 mL) 중의 4-플루오로아닐린 (1.004 mL, 10.46 mmol) 및 아세트알데하이드 (0.588 mL, 10.46 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.262 g, 1.046 mmol) 및 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 2 g, 10.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물 (2x20 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. DCM 중의 미정제 물질을 100 g 실리카 스냅(snap) 카트리지에 적용하고, 12 CV에 대해 0-40% 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 구배로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.4 g, 4.26 mmol, 41%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.09 분, [MH]+ = 329.
중간체 142: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00193
DCM (20 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 141 참조, 1.4 g, 4.26 mmol) 및 피리딘 (1.034 ml, 12.79 mmol)의 질소 하에 0℃에서 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (0.455 ml, 6.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2x20 mL)로 세척하고, 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.5 g, 4.05 mmol, 95%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.04 분, [MH]+ = 371.
중간체 143: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00194
에탄올 (40 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 142 참조, 1.5 g, 4.05 mmol)를 H-큐브 (세팅: rt, 전체 H2 모드, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C를 사용하여 수소화시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (950 mg, 4.02 mmol, 99%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.41 분, [MH]+ = 237.
중간체 144: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00195
디클로로메탄 (DCM) (6 mL) 중의 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.222 mL, 2.97 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (0.256 mL, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (67.5 mg, 0.270 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃ (얼음조)로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 516 mg, 2.70 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 질소 하에 교반하고, 이후 17시간 동안 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 사이클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는, 50 g 실리카 겔 카트리지 상으로 직접 로딩시켰다. 필요한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물(610 mg, 1.721 mmol, 63.7%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.20 분, [MH]+ = 355.
중간체 145: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00196
무수 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 145 참조, 1.173 g, 3.31 mmol) 및 피리딘 (0.803 mL, 9.93 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (0.282 mL, 3.97 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 질소의 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, DCM (30 mL)로 희석시키고, 1M aq. HCl (50 mL)로 세척한 후 포화된 aq. NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 고형물 (1.29 g)로서 얻었다. 이는 후속 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 397.
중간체 146: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00197
에탄올 (30 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 146 참조, 1.29 g, 3.25 mmol)의 용액을 전체 H2 모드로 1 mL/분의 속도로 10% Pd/C CatCart가 장착된 Thales H-큐브 유동 수소화기를 통과시켰다. 1회 통과 후, 반응물은 불완전하였고, 이에 따라 이 용액을 다시 반응기를 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 담황색 고형물 (955 mg)로서 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.50 분, [M]+ = 246 (NH2 -의 소실).
중간체 147: rac-3차-부틸 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00198
질소 하에, 4-브로모아닐린(2 g, 11.63 mmol) 및 아세트알데하이드 (0.975 mL, 17.44 mmol)를 DCM (40 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, DCM (5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.291 g, 1.163 mmol) 및 DCM (5 mL) 중의 (E)-3차-부틸 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 74 참조, 2.193 g, 13.95 mmol)를 연속해서 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제물을 남기었다. 미정제 물질을 100g 실리카 컬럼 상에 로딩시키고, 0-20% EtOAc/사이클로헥산의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고 증발시켜 생성물을 황색 고형물(1.32 g)로서 얻었다. 또한, 약간 덜 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 제 2 배치를 황색 고형물(322 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.23 분, [MH]+ = 355, 357.
중간체 148: rac-3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00199
rac-3차-부틸 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 148 참조, 1.642 g, 4.62 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (40 mL) 중에 흡수시키고, DIPEA (1.695 mL, 9.71 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.657 mL, 9.24 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 검으로 농축시키고, DCM 중에 흡수시키고, 실리카 카트리지 (100 g)에 첨가하고, 0-40% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 하나의 주요 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 고형물(1.05 g, 2.64 mmol, 57.2%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 397.
중간체 149: rac-3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00200
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (317 mg, 1.510 mmol), rac-3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 149 참조, 400 mg, 1.01 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (984 mg, 3.02 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.101 mmol)로 처리한 후, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 진한 오일을 얻었다. 진한 오일을 0 내지 80% EtOAc/사이클로헥산 용매 구배로 용리되는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 황색 포움(416 mg)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.02 분, [MH]+ = 401.
중간체 150: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00201
DCM (10 mL) 중의 rac-3차-부틸 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 150 참조, 416 mg, 1.039 mmol)의 용액을 TFA (5 mL, 64.9 mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 방치되게 한 후, 감압 하에 농축시켰다. 형성된 갈색 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 10 g 아미노-프로필 SPE 컬럼을 통과시키고, 이를 추가의 메탄올로 세척하였다. 합한 메탄올 세척물을 감압 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 담황색 검 (303 mg, 97%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.55 분, [M]+ = 284 (NH2 -의 소실).
중간체 151: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00202
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 0.55 g, 1.275 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.402 g, 1.913 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.246 g, 3.83 mmol)을 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중에서 교반하고, 팔라듐 테트라키스 (0.147 g, 0.128 mmol)로 처리하였다. 반응물을 환류 하에 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 50 g 실리카 컬럼 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 담황색 고형물 (450 mg)로서 남기었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.04 분, [MH]+ = 435.
중간체 152: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00203
에탄올 (10 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 152 참조, 450 mg, 1.036 mmol)의 용액을 전체 H2 모드에서 1 mL/분의 유속으로 10% Pd/C CatCart가 장착된 Thales H-큐브 유동 수소화기를 통과시켰다. 반응 혼합물을 2회 반응기를 통과시켰다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 백색 고형물 (225 mg)로서 남기었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.52 분, [M]+ = 286 (NH2 -의 소실).
중간체 153: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00204
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (163 mg, 0.778 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 9 참조, 231 mg, 0.519 mmol), 세슘 카르보네이트 (507 mg, 1.556 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중에 현탁시키고, Pd(PPh3)4 (30.0 mg, 0.026 mmol)로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (35 mL)과 물 (35 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (35 mL)로 세척하고, 유기 층들을 합하였다. 합한 유기물질을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통과시킨 후, 진공 하에 농축시켜 388 mg의 미정제 황색 오일을 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (25 g, 0-55% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(172 mg, 0.383 mmol, 73.9%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.08 분, [MH]+ = 449.
중간체 154: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00205
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 154 참조, 170 mg, 0.379 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시켰다. 이 용액을 H-큐브 (세팅: rt, 1 bar, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart를 사용하여 수소화시켰다. 이 용액을 40분 동안 동일한 셋팅으로 H-큐브를 통해 순환하도록 두었다. 추가의 1.5시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 143 mg의 미정제 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 샘플을 메탄올 중에 로딩시키고, 메탄올, 2M 암모니아/메탄올의 순차적 용매를 사용하는 설폰산 (SCX) 2 g 상에서 SPE에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 113 mg의 오프 화이트 고형물을 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (10 g, 0-5% 메탄올성 암모니아/DCM로 용리)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(114 mg, 0.360 mmol, 95%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.58 분, [MH]+ = 300 (NH2 -의 소실).
중간체 155: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00206
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 3 참조, 1 g, 2.318 mmol), 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.075 g, 3.48 mmol), 세슘 카르보네이트 (2.266 g, 6.96 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.268 g, 0.232 mmol)의 용액을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, 이를 물 (2x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 100 g 실리카 컬럼에 적용하고, 12 CV에 대해 0-40% 에틸 아세테이트/사이클로헥산의 구배로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.12 g, 2.10 mmol, 91%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.24 분, [MH]+ = 534.
중간체 156: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00207
에탄올 (40 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 156 참조, 1.1245 g, 2.107 mmol)를 H-큐브 (세팅: rt, 전체 H2 모드, 1 mL/분 유속) 및 촉매로 10% Pd/C를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 10% Pd/C (1.1245 g, 10.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 대기 하에 16시간 동안 교반되게 둔 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (700 mg, 1.743 mmol, 83%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.79 분, [MH]+ = 402.
중간체 157: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00208
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 157 참조, 60 mg, 0.149 mmol), DavePhos (5.88 mg, 0.015 mmol), 2-브로모-5-메틸피라진 (25.9 mg, 0.149 mmol), Pd2(dba)3 (6.84 mg, 7.47 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (28.7 mg, 0.299 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (23 mg, 0.047 mmol, 31%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 494.
중간체 158: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00209
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 157 참조, 100 mg, 0.249 mmol), DavePhos (9.80 mg, 0.025 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (43.8 mg, 0.249 mmol), Pd2(dba)3 (11.40 mg, 0.012 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (47.9 mg, 0.498 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (67 mg, 0.135 mmol, 54.2%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.16 분, [MH]+ = 497.
중간체 159: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00210
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 157 참조, 100 mg, 0.249 mmol), DavePhos (9.80 mg, 0.025 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (42.8 mg, 0.249 mmol), Pd2(dba)3 (11.40 mg, 0.012 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (47.9 mg, 0.498 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (55 mg, 0.112 mmol, 45%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.95 분, [MH]+ = 493.
중간체 160: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00211
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 157 참조, 50 mg, 0.125 mmol), DavePhos (4.90 mg, 0.012 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (27.2 mg, 0.149 mmol), Pd2(dba)3 (5.70 mg, 6.23 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (23.93 mg, 0.249 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(20 mg, 0.040 mmol, 32.0%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.21 분, [MH]+ = 503.
중간체 161: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00212
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (1.5 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 157 참조, 65 mg, 0.162 mmol), 6-플루오로니코티노니트릴 (39.5 mg, 0.324 mmol), 및 DIPEA (0.057 mL, 0.324 mmol)의 용액을 마이크로파로 30분 동안 200℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(21 mg, 0.042 mmol, 25.8% 수율)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.15 분, [MH]+ = 504.
중간체 162: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00213
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 157 참조, 55 mg, 0.137 mmol), DavePhos (5.39 mg, 0.014 mmol), 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (35.2 mg, 0.164 mmol), Pd2(dba)3 (6.27 mg, 6.85 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (26.3 mg, 0.274 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (15 mg, 0.028 mmol, 20.48%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [MH]+ = 535.
중간체 163: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00214
질소 하에, 건조된 플라스크에 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 81 참조, 참조, 250 mg, 0.587 mmol), 2-브로모-6-메톡시피리딘 (0.087 mL, 0.705 mmol), DavePhos (88 mg, 0.223 mmol), Pd2(dba)3 (102 mg, 0.112 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (169 mg, 1.762 mmol)를 첨가하였다. 이것에 1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 이 용액을 ~5분 동안 질소와 함께 탈기시켰다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 질소 하에 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켜 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 25 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 오프-화이트 포움 (202 mg, 0.379 mmol, 64.6%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.33 분, [MH]+ = 533.
중간체 164: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00215
질소 하에, 건조된 플라스크에 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 81 참조, 200 mg, 0.470 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (103 mg, 0.564 mmol), DavePhos (74.0 mg, 0.188 mmol), Pd2(dba)3 (86 mg, 0.094 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (135 mg, 1.410 mmol)로 처리하였다. 이것에 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 이 용액을 ~5분 동안 질소와 함께 탈기시켰다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 질소 하에 90℃에서 가열하였다. 가열을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 25 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획 (이는 일부 소량의 불순물을 함유함)을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 오프-화이트 포움 (93.2 mg, 0.177 mmol, 37.7%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.27 분, [MH]+ = 527.
중간체 165: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00216
시험관에서, rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 81 참조, 200 mg, 0.470 mmol), 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (121 mg, 0.564 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (90 mg, 0.940 mmol), Pd2(dba)3 (21.52 mg, 0.023 mmol) 및 DavePhos (18.50 mg, 0.047 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 교반하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 한 후, 추가의 디옥산으로 철저히 세척되는 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제물을 남기었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 25 g 실리카 컬럼 상에 로딩시키고, 디클로로메탄 중 0-5% 2M 메탄올성 암모니아의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고 증발시켜 생성물을 황색 포움(110 mg)으로서 얻었다. 또한, 덜 순수한 분획을 푸울링(pooling)시키고, 농축시켜 생성물을 얻었다. 이를 MDAP (포르믹)을 사용하여 정제하였다. 요망하는 분획을 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (10 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 559.
중간체 166: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00217
시험관에서, rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 81 참조, 200 mg, 0.470 mmol), 2-브로모-4-메틸피리미딘 (98 mg, 0.564 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (90 mg, 0.940 mmol), Pd2(dba)3 (21.52 mg, 0.023 mmol) 및 DavePhos (18.50 mg, 0.047 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 교반하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 한 후, 추가의 디옥산으로 철저히 세척되는 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제물을 남기었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 25 g 실리카 컬럼 상에 로딩시키고, 디클로로메탄 중 0-5% 2M 메탄올성 암모니아의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고 증발시켜 생성물을 황색 오일 (10 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.18 분, [MH]+ = 518.
중간체 167: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00218
rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 164 참조, 78 mg, 0.15 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시키고, 반응물을 H-큐브 (세팅: 25℃, 1 bar, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30을 사용하여 수소화시켰다. 샘플을 H-큐브를 통해 30분 동안 순환되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.26 분, [MH]+ = 529.
중간체 168: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00219
3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 165 참조, 78 mg, 0.140 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시키고, 반응물을 H-큐브 (세팅: 25℃, 1 bar, 1mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30을 사용하여 수소화시켰다. 샘플을 H-큐브를 통해 30분 동안 순환되게 하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH 혼합물 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)을 통해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 점성의 무색 오일(35 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 561.
중간체 169: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00220
DCM (45 ml) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 1.18 g, 6.17 mmol), 4-모르폴리노아닐린 (1.00 g, 5.61 mmol) 및 아세트알데하이드 (0.472 mL, 8.42 mmol)의 교반된 용액을 얼음/수조를 사용하여 15분 동안 냉각시킨 후, DCM (5 ml) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.140 g, 0.561 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게 한 후, 포화된 NaHCO3 (aq., 100 mL)로 세척하고, 수성 층을 DCM (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시킨 후, 사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc, 이후 사이클로헥산 중 50% EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 컬럼에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (1.14 g)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.81 분, [MH]+ = 396.
중간체 170: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00221
무수 DCM (15 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 169 참조, 1.1 g, 2.78 mmol) 및 피리딘 (0.675 mL, 8.34 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (0.475 mL, 6.68 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 1M HCl (aq., 20 mL)로 세척한 후, 포화된 NaHCO3 (aq., 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 담갈색 고형물 (1.1 g, 90%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.95 분, [MH]+ = 438.
중간체 171: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00222
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 83 참조, 70 mg, 0.212 mmol), DavePhos (8.36 mg, 0.021 mmol), Pd2(dba)3 (9.73 mg, 10.62 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (0.027 mL, 0.425 mmol) 및 2-브로모-6-메톡시-피리딘 (47.9 mg, 0.255 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (120 mg, 0.275 mmol, 92% 순수)을 갈색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.03 분, [MH]+ = 437.
중간체 172: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00223
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 9 참조, 850 mg, 1.909 mmol)를 함유하는 플라스크에 톨루엔 (25 mL)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, N2 (x2)로 역충전시켰다. 이것에 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.711 mL, 3.82 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (367 mg, 3.82 mmol)를 첨가한 후, 형성된 현탁액을 그것을 통해 ~5분 동안 N2 버블링시켰다. DavePhos (75 mg, 0.191 mmol) 및 이후, Pd2(dba)3 (175 mg, 0.191 mmol)을 첨가하고, N2를 추가의 ~5분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링시켰다. 이후, 반응물을 1.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 셀라이트(10g)을 통해 여과시켰다. 셀라이트를 추가의 EtOAc (2x40 mL)로 세척하고, 합한 유기물질을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 카트리지 (100 g)에 첨가하였다. 이를 0-50% (20% (MeOH 중 2M NH3)/DCM)/DCM으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 갈색 포움 (371 mg, 0.891 mmol, 46.7%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.78 분, [M]+ = 400 (NH2 -의 소실).
중간체 173: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00224
0.5-2 mL 마이크로파 바이알을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 이후, 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 172 참조, 46 mg, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 이것에 2-클로로-5-메틸피라진 (28.4 mg, 0.221 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (21.23 mg, 0.221 mmol) 및 DavePhos (8.69 mg, 0.022 mmol)를 첨가한 후, 형성된 현탁액을 그것을 통해 ~5분 동안 N2 버블링시켰다. Pd2(dba)3 (20.22 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고, N2를 반응 혼합물을 통해 추가의 ~5분 동안 버블링시켰다. 이후, 반응물을 마이크로파로 30분 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 마이크로파로 30분 동안 100℃로 재가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트(2.5 g)를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 추가의 EtOAc (2x10 mL)로 세척하고, 형성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이를 MeOH/DMSO (1:1, 0.9 mL) 중에 흡수시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 유리(21.6 mg, 0.042 mmol, 38.5%)를 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.07 분, [MH]+ = 509.
중간체 174: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00225
0.5-2 mL 마이크로파 바이알을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 이후, 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 172 참조, 46 mg, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 이것에 4-브로모벤조니트릴 (40.2 mg, 0.221 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (21.23 mg, 0.221 mmol) 및 DavePhos (8.69 mg, 0.022 mmol)를 첨가한 후, 형성된 현탁액을 그것을 통해 ~5분 동안 N2 버블링시켰다. Pd2(dba)3 (20.22 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고, N2를 반응 혼합물을 통해 추가 ~5분 동안 버블링시켰다. 이후, 반응물을 마이크로파로 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트(2.5 g)를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 추가의 EtOAc (2x10 mL)로 세척하고, 형성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이를 MeOH/DMSO (1:1, 0.9 mL) 중에 흡수시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 유리(24 mg, 0.046 mmol, 42.0%)를 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.19 분, [MH]+ = 518.
중간체 175: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00226
0.5-2 mL 마이크로파 바이알을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 이후, 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 172 참조, 46 mg, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 이것에 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (0.047 mL, 0.221 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (21.23 mg, 0.221 mmol) 및 DavePhos (8.69 mg, 0.022 mmol)를 첨가한 후, 형성된 현탁액을 그것을 통해 ~5분 동안 N2 버블링시켰다. Pd2(dba)3 (20.22 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고, N2를 반응 혼합물을 통해 ~5분 동안 버블링시켰다. 이후, 반응물을 마이크로파로 30분 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 마이크로파로 30분 동안 100℃로 재가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트(2.5 g)를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 추가의 EtOAc (2x10 mL)로 세척하고, 형성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이를 MeOH/DMSO (1:1, 0.9 mL) 중에 흡수시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 유리 (13 mg, 0.024 mmol, 21.42%)를 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.04 분, [MH]+ = 550.
중간체 176: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00227
0.5-2 mL 마이크로파 바이알을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 이후, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조를 위해 중간체 172 참조, 37 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 이것에 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (24.79 mg, 0.178 mmol), 및 DIPEA (0.047 mL, 0.266 mmol)를 첨가한 후, 형성된 용액을 30분 동안 마이크로파로 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 코튼 울 플러그(cotton wool plug)를 통해 두 개의 LCMS 바이알로 직접 여과시킨 후, 2xMDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 갈색 검 (26.6 mg, 0.051 mmol, 57.6%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 520.
중간체 177: rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00228
0.5-2 mL 마이크로파 바이알을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 이후, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 172 참조, 37 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 이것에 6-플루오로니코티노니트릴 (21.69 mg, 0.178 mmol), 및 DIPEA (0.047 mL, 0.266 mmol)를 첨가한 후, 형성된 용액을 30분 동안 마이크로파로 150℃로 가열하였다. 반응물을 30분 동안 150℃로 재가열하였다. 반응 혼합물을 코튼 울 플러그를 통해 두 개의 LCMS 바이알로 직접 여과시킨 후, 2xMDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 갈색 검 (16.6 mg, 0.032 mmol, 36.0%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 519.
중간체 178: (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00229
건조된 플라스크에 (S)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (52.3 mg, 0.261 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 99.5 mg, 0.218 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (41.8 mg, 0.435 mmol), Pd2(dba)3 (9.96 mg, 10.88 μmol) 및 DavePhos (8.56 mg, 0.022 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이것에 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 이 용액을 교반하고, ~15분 동안 질소와 함께 탈기시켰다. 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 25 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 10%-50% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (48.4 mg, 0.084 mmol, 38.6%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.29 분, [MH]+ = 577.
중간체 179: (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00230
배기되고 질소로 역충전된 캐러셀(carousel) 플라스크에, 10% Pd/C (35.7 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 이것에 에탄올 (3 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 178 참조, 48.4 mg, 0.084 mmol)의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 수소 대기 하에 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 에탄올과 함께 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 용리액을 수거하였다. 용리된 용액을 진공 하에 증발시켜 연회색의, 투명한 오일 (37.7 mg, 0.085 mmol)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.87 분, [MH]+ = 443.
중간체 180: (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00231
질소 하에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 179 참조, 37.7 mg, 0.085 mmol)를 함유하느 플라스크에 소듐 3차-부톡사이드 (24.56 mg, 0.256 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (18.60 mg, 0.102 mmol), Pd2(dba)3 (15.60 mg, 0.017 mmol) 및 DavePhos (13.41 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 ~15분 동안 질소로 탈기시킨 후, 질소 하에 ~2시간 동안 교반하면서 90℃로 가열한 후, ~64시간 동안 45℃에서 가열하였다. 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 10 g 실리카 플래시 컬럼 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0%-25% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피에서 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 점착성 황색 오일 (25.4 mg, 0.021 mmol, 24.68%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.26 분, [MH]+ = 544.
중간체 181: (R)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00232
건조된 플라스크에, (R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (51.6 mg, 0.258 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 13 참조, 98.2 mg, 0.215 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (41.3 mg, 0.429 mmol), Pd2(dba)3 (9.83 mg, 10.74 μmol) 및 DavePhos (8.45 mg, 0.021 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이것에 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 및 이 용액을 교반하고, ~15분 동안 질소와 함께 탈기시켰다. 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 25 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 5%-40% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (22.9 mg, 0.040 mmol, 18.49%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.29 분, [MH]+ = 577.
중간체 182: (R)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00233
배기되고, 질소로 역충전된 캐러셀 플라스크기에 10% Pd/C (16.90 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 이것에 에탄올 (1.2 mL) 중의 (R)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 181 참조, 22.9 mg, 0.040 mmol)의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 수소 대기 하에 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 에탄올과 함께 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 용리액을 수거하였다. 용리된 용액을 진공 하에 증발시켜 연회색의 투명한 오일 (17.9 mg, 0.040 mmol)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.84 분, [M]+ = 426 (NH2 -의 소실).
중간체 183: (R)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00234
질소 하에, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 (R)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 182 참조, 17.9 mg, 0.040 mmol)를 함유하는 플라스크에 4-브로모벤조니트릴 (8.83 mg, 0.049 mmol), DavePhos (6.37 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3 (7.41 mg, 8.09 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (11.66 mg, 0.121 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 ~15분 동안 질소로 탈기시킨 후, 질소 하에 ~2시간 동안 교반하면서 90℃로 가열하고, 이후 45℃에서 ~64시간 동안 가열하였다. 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 10 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0%-35% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(9.1 mg, 0.017 mmol, 41.4%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.26 분, [MH]+ = 544.
중간체 184: (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00235
마이크로파 바이알에 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 179 참조, 37.7 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 이것에 2-클로로-5-메틸피라진 (21.90 mg, 0.170 mmol), Pd2(dba)3 (15.60 mg, 0.017 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (24.56 mg, 0.256 mmol) 및 DavePhos (13.41 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 마이크로파 히터에서 40분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:DMSO (1:1, 1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (5.7 mg, 12.5%)을 얻었다. LCMS 데이터 없음.
중간체 185: (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00236
질소 하에 건조된 플라스크에 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 179 참조, 40 mg, 0.090 mmol), DavePhos (14.23 mg, 0.036 mmol), 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (23.22 mg, 0.108 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26.1 mg, 0.271 mmol) 및 Pd2(dba)3 (16.55 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 고형물을 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 질소로 버블링시켰다. 이후, 혼합물을 90℃에서 ~2시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 Pd2(dba)3 (0.2 eq.) 및 DavePhos (0.4 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 MeOH:DMSO (1:1, 1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (5.6 mg, 11%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 576.
중간체 186: (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00237
마이크로파 용기에 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (1 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 179 참조, 40 mg, 0.090 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (25.04 mg, 0.181 mmol)을 첨가하였다. 이것에 DIPEA (0.047 mL, 0.271 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 30분 동안 마이크로파로 150℃로 가열하였다. 추가 부분의 6-클로로니코티노니트릴 (2 eq.) 및 DIPEA (3 eq.)를 첨가하고, 용기를 재밀봉시키고, 30분 동안 150℃로 가열하였다. 용기를 재밀봉시키고, 30분 동안 200℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 LCMS 바이알로 옮기고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (7.0 mg, 12.8%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.20 분, [MH]+ = 545.
중간체 187: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-6-(메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00238
무수 DCM (10 mL) 중의 아세트알데하이드 (0.292 mL, 5.23 mmol)의 용액에 4-아미노-N-메틸벤즈아미드 (0.785 g, 5.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 DCM (5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.131 g, 0.523 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 1 g, 5.23 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 1.5시간 동안 교반되게 두었다. 혼합물을 100 mL DCM과 25 mL 포화된 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층과 수성 층을 합하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 30 mL MeOH로 처리하고, 여과하였다. 여액을 100 g 실리카 겔 컬럼에 적용하고, 이를 이후에 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켰다. 이후, 건조된 컬럼을 DCM 중의 0-8% MeOH로 용리시켜 요망하는 미정제 생성물을 백색 고형물 (1.15 g)로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 368.
중간체 188: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00239
DCM (35 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-6-(메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 187 참조, 1.15 g, 3.13 mmol)의 용액에 DIPEA (1.64 mL, 9.39 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.245 mL, 3.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 추가 부분의 아세틸 클로라이드 (0.668 mL, 9.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일성 잔류물을 얻었다. 이를 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50 g 컬럼, DCM 중 0-10% MeOH로 용리됨), 요망하는 생성물 (688 mg)을 담황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.83 분, [MH]+ = 410.
중간체 189: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-N,2,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00240
에탄올 (30 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 188 참조, 688mg, 1.68 mmol)의 용액을 1 mL/분의 유속으로 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시켰다. 수거된 용액을 다시 1 mL/분의 유속으로 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시켰다. H-큐브를 추가의 10 mL EtOH로 플러싱시키고, 수거된 용액을 합하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 요망하는 생성물을 황색 고형물(429 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.38min 분, [MH]+ = 276.
중간체 190: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-에틸-3-메틸-6-(메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00241
무수 DCM (10 mL) 중의 프로피온알데하이드 (0.105 mL, 1.464 mmol)의 용액에, 4-아미노-N-메틸벤즈아미드 (220 mg, 1.464 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 무수 DCM (5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (36.6 mg, 0.146 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 280mg, 1.464 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석시키고, NaHCO3 (40 mL)로 세척한 후, 물 (40 mL)로 세척하고, 유기 층과 수성 층을 분리시켰다. 유기 층을 소수성 프릿을 통과시킨 후, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(25 g 컬럼, DCM 중 0-10% MeOH로 용리됨)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 담황색 고형물 (403 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.00분, [MH]+ = 382.
중간체 191: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00242
무수 DCM (15 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-에틸-3-메틸-6-(메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 190 참조, 403mg, 1.056 mmol)의 용액에 DIPEA (0.738 mL, 4.23 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.225 mL, 3.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이 용액을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일성 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(25 g 컬럼, DCM 중 0-10% MeOH로 용리됨)에 의해 정제한 후, 추가로 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (25 g 컬럼, 사이클로헥산 중 80-100% EtOAC로 용리됨)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 담황색 고형물 (317 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.88분, [MH]+ = 424.
중간체 192: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00243
에탄올 (30 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 191 참조, 317 mg, 0.749 mmol)의 용액을 1 mL/분의 유속으로 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시켰다. 수거된 용액을 다시 1 mL/분의 유속으로 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시켰다. H-큐브를 추가의 10 mL 에탄올로 플러싱시키고, 수거된 용액을 합하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 요망하는 생성물을 황색 고형물(194 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.43분, [MH]+ = 290.
중간체 193: rac-(2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00244
무수 DCM (10 mL) 중의 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.313 mL, 4.18 mmol)의 용액에 에틸 4-아미노벤조에이트 (691 mg, 4.18 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (105 mg, 0.418 mmol)를 첨가한 후, 무수 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 800 mg, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응물을 18시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석시키고, NaHCO3 (40 ml)로 세척한 후, 물 (40 mL)로 세척하고, 유기 층과 수성 층을 분리시켰다. 유기 층을 소수성 프릿을 통과시킨 후, 진공 하에 농축시켜 1.726 g의 미정제 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (25 g, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 0-40%로 용리됨)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 약간의 불순물이 존재하는 1.5g의 생성물을 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (50 g, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 0-30%로 용리됨)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1.391 g의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.23 분, [MH]+ = 409.
중간체 194: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00245
반응 용기에 rac-(2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 193 참조, 1.391 g, 3.41 mmol), DIPEA (1.784 mL, 10.22 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.242 mL, 3.41 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (35 mL) 중에서 첨가하였다. 이를 실온에서 45분 동안 교반되게 두었다. 추가 부분의 아세틸 클로라이드 (0.242 mL, 3.41 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반되게 두었다. 아세틸 클로라이드 (0.121 mL, 1.703 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반되게 두었다. 아세틸 클로라이드 (0.121 mL, 1.703 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반되게 두었다. 아세틸 클로라이드 (0.242 mL, 3.41 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되게 두었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3.1 g의 미정제 갈색 고형물을 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (50 g, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 0-35%으로 용리됨)에 의해 정제하였다. 주로 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1.433 g의 생성물(1.368 g, 3.04 mmol, 89%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.16 분, [MH]+ = 451.
중간체 195: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00246
에탄올 (50 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 194 참조, 1.1 g, 2.442 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.130 g, 1.221 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 대기 하에 16시간 동안 교반되게 두었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 798 mg의 미정제 생성물 얻었다. 이를 다음과 같이 합성된 또 다른 미정제 샘플과 합하였다:
에탄올 (40 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 192 참조, 254 mg, 0.564 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (0.1 g, 0.940 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 대기 하에 3시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 206 mg의 미정제 생성물을 오프 화이트 고형물로서 얻었다.
합한 샘플을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (25 g, 0-50% 에틸 아세테이트/사이클로헥산, 이후 메탄올(2M) 중 0-10% DCM/암모니아로 용리됨)에 에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 950 mg 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 샘플을 메탄올 중에 로딩시키고, 메탄올, 2M 암모니아/메탄올의 순차적 용매를 사용하는 설폰산으로의 SPE (SCX) 50 g에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 747 mg의 생성물(747 mg, 2.361 mmol)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.62 분, [M]+ = 317 (NH2 -의 소실).
중간체 196: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보닐 클로라이드
Figure pct00247
반응 용기에 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 131 참조, 91 mg, 0.240 mmol)를 질소 하에 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중에서 첨가하였다. 디오닐 클로라이드 (1 mL, 13.70 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반되게 둔 후, 진공 하에 농축시켜 170 mg의 생성물을 얻었다. 이를 톨루엔 (5 mL) 중에 재용해시키고, 용매를 증발시켜(x2), 113 mg의 생성물(113 mg, 84% 순수)을 얻었다. 이를 후속 반응에 직접 사용하였다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 394 (OMe 부가물).
중간체 197: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00248
rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 194 참조, 4.4907 g, 4.68 mmol)의 샘플을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 이것에 수산화리튬 (0.224 g, 9.37 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 ~1시간 동안 교반하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 0.5 eq 수산화리튬을 첨가하고(116 mg), 혼합물을 ~1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 2회 더 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 황색 검을 얻었다. 이 고형물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 사전 평형화된, 50 g 아미노프로필 NH2 SPE 카트리지 상에 로딩시켰다. 컬럼을 3 CV의 메탄올로 용리시킨 후, 생성물을 메탄올 중 3CV의 2M 아세트산으로 용리시켜 냈다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 담황색 오일 (2.6099 g, 3.71 mmol, 79%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 423.
중간체 198: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(클로로카르보닐)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00249
반응 용기에 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 197 참조, 2.604 g, 6.16 mmol)을 질소 하에 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중에서 첨가하였다. 디오닐 클로라이드 (2 mL, 27.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반되게 방치하고, 디오닐 클로라이드 (0.5 mL, 6.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 2.801 g의 생성물황색 고형물로서 얻었다. 이를 DCM (30 mL) 중에 재용해시키고, 용매를 증발시켜(x2) 2.75 g의 생성물을 얻었다. 이를 다음 실험에서 직접 사용하였다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.09 분, [MH]+ = 437 (OMe 부가물).
중간체 199: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00250
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(클로로카르보닐)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 198 참조, 2.8 g, 6.35 mmol)를 함유하는 반응 용기에 THF 중의 2 M 메틸아민 (20 mL, 40.0 mmol) 및 DIPEA (12 mL, 68.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 실온에서 N2 하에 교반되게 두었다. 이 용액을 진공 하에 농축시켜 3.072 g의 미정제 생성물 황색 고형물로서 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (100 g, 15 CV에 대해 0-100% 에틸아세테이트/DCM으로 용리됨)에 의해 정제하였다. 주로 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (540 mg)을 얻었다. 생성물을 함유하는 분획 및 상?량의 불순물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 불순한 생성물을 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (100 g, 0-5% 메탄올/DCM으로 용리됨)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고형물 (1.408 g, 3.23 mmol, 50.9%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 436.
중간체 200: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00251
에탄올 (50 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 199 참조, 1.408 g, 3.23 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (0.172 g)을 첨가하고, 반응물을 수소 대기 하에 16시간 동안 교반되게 두었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 1.204 g의 미정제 생성물을 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (25 g, 메탄올중의 0-7% 2 M 암모니아/DCM으로 용리됨)에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고형물 (847 mg, 2.81 mmol, 87%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.45 분, [M]+ = 285 (NH2 -의 소실).
중간체 201: rac-(2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00252
무수 DCM (24 mL) 중의 에틸 4-아미노벤조에이트 (2.04 g, 12.35 mmol)의 용액에 아세트알데하이드 (0.7 mL, 12.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이것에 무수 DCM (12 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.309 g, 1.235 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (12 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 2.36 g, 12.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq) 용액(50 mL)으로 세척하고, 수성 층을 DCM (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 세척물을 물 (60 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 검을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 이를 100 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, 10 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-60% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 4.2 g의 고형물을 얻었다. 고형물을 고온의 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 실온으로 냉각되게 하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, EtOAc (10 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색의 비정질 고형물 (1.46 g, 56% 순도)로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.20 분, [MH]+ = 383.
중간체 202: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00253
아세트산 무수물 (10 mL, 106 mmol) 중의 rac-(2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 201 참조, 1.46 g, 3.82 mmol)의 용액을 질소 하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 1 M NaOH (aq) (20 mL)와 함께 격렬하게 교반하고, 분리시키고, 이 공정을 반복하였다. 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 오일을 DCM (8 mL) 중에 용해시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 적용하고, 8 CV에 대해 사이클로헥산 중의 0-80% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 오프-화이트 포움 (1.39 g, 75% 순도)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 425.
중간체 203: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00254
에탄올 (15 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 202 참조, 1.39 g, 3.27 mmol)의 용액을 10 wt. % 탄소 상 팔라듐 (140 mg, 1.316 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 케익을 EtOH (80 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 검을 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 MeOH-사전 컨디셔닝된 25 g SCX-2 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH (40 mL)로 세척한 후, MeOH 중의 2M 암모니아 용액 (40 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척물을 진공 하에 증발시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 오일 (943 mg, 3.25 mmol, 99%, 87% 순도)로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.82 분, [M]+ = 274 (NH2 -의 소실).
중간체 204: rac-(2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00255
무수 DCM (24 mL) 중의 에틸 4-아미노벤조에이트 (2.02 g, 12.23 mmol)의 용액에 프로피온알데하이드 (0.91 mL, 12.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이것에 무수 DCM (12 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.306 g, 1.223 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (12 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 2.34 g, 12.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq) 용액(50 mL)으로 세척하고, 수성 층을 DCM (30 mL)로 추출하였다. 유기물질을 합하고, 물 (60 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 고형물을 고온의 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각되게 하였다. 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 분리시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색의 비정질 고형물 (2.22 g, 5.60 mmol, 46%)로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.26 분, [MH]+ = 397.
중간체 205: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00256
아세트산 무수물 (15 mL, 159 mmol) 중의 rac-(2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 204 참조, 2.10 g, 5.30 mmol)의 용액을 질소 하에 140℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 1 M NaOH (aq) (30 mL)와 함께 격렬하게 교반하고, 분리시키고, 이 공정을 반복하였다. 유기 층을 물 (30 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 오일을 DCM (8 mL) 중에 용해시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 적용하고, 10 CV에 대해 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 오프-화이트 포움 (2.33 g, 5.31 mmol, 100%)으로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.18 분, [MH]+ = 439.
중간체 206: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00257
에탄올 (25 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 205 참조, 2.33 g, 5.31 mmol)의 용액에 10 wt. % 탄소 상 팔라듐 (233 mg, 2.189 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 케익을 EtOH (80 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 검을 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 MeOH-사전 컨디셔닝된 50 g SCX-2 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH (80 mL)로 세척한 후, MeOH 중의 2M 암모니아 용액 (80 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척물을 진공 하에 증발시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1.62 g, 5.32 mmol, 100%)로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.89 분, [M]+ = 288 (NH2 -의 소실).
중간체 207: rac-1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티오우레아,
Figure pct00258
DCM (0.5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4RS)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 75 mg, 0.307 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (0.041 mL, 0.307 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (0.5 mL), THF (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL)재용해시켰다. 탄산칼륨 (212 mg, 1.535 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (10 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켰다. 이를 실리카 크로마토그래피 (MeOH 중의 0-7% 2M NH3/DCM)에 의해 정제하여 생성물(70 mg)을 등명한 오일로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 304.
중간체 208: 벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00259
무수 DCM (110 mL) 중의 4-브로모아닐린(3 g, 17.44 mmol) 및 아세트알데하이드 (1.468 mL, 26.2 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (20 mL) 중의 (11bS)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 0.101 g, 0.174 mmol)의 용액을 첨가한 후, 무수 DCM (20 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 3.67 g, 19.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화된 NaHCO3 (100 mL) 수용액으로 세척하고, 수성 층을 DCM (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 미정제 생성물을 남겼다. 미정제 물질을 100g 실리카 컬럼 상에 로딩시키고, 0-30% EtOAc/사이클로헥산의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고 증발시켜 생성물을 얻었다. 이를 최소량의 고온의 EtOAc (~10 mL) 중에 용해시키고, 사이클로헥산 (70 mL)로 희석시켰다. 이 용액을 냉각되게 하고, 밤새 냉장고 안에 두었다. 형성된 백색 결정을 냉각된 10% EtOAc/사이클로 헥산으로 세척하면서 여과한 후, 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 백색 결정질 고형물 (2.1 g)로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.1% 이소프로필아민)로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/부(minor) 거울상이성질체 (3.1%)는 6.4분에 용리되었고, 피크 2/주(major) 거울상이성질체 (96.9% by UV)는 8.1분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 94%임을 나타낸다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.22 분, [MH]+ = 389, 391.
중간체 209: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00260
DCM (37 mL) 중의 벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 208 참조, 2.0 g, 5.14 mmol) 및 피리딘 (1.25 mL, 15.4 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (0.88 mL, 12.3 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1M, 40 mL)로 세척한 후, 포화된 NaHCO3 (aq., 40 mL)로 세척하고, 유기층을 분리시킨 후, 감압 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (2.22 g)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 431,433.
중간체 210: 벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00261
톨루엔 (30 mL) 중의 DavePhos (0.091 g, 0.232 mmol), 모르폴린 (0.404 mL, 4.64 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 209 참조, 1.00 g, 2.32 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.212 g, 0.232 mmol)의 용액을 소듐 3차-부톡사이드 (0.446 g, 4.64 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물 110℃에서 1시간 동안 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 EtOAc 중에 현탁시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이를 EtOAc로 세척한 후, 합한 EtOAc 세척물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 사이클로헥산 중 0 내지 100%의 EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 등명한 무색 검 (360 mg)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 438.
중간체 211: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00262
에탄올 (70 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 170 참조, 1.1 g, 90% 순수) 및 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 210 참조, 0.36 g, 94% ee)의 용액을 H-큐브 (rt, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시킨 후, 총 6시간 동안 기계를 통해 재순환시켰다. 형성된 여액을 감압 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 담황색 비정질 고형물 (1.0 g, 72% 순도, ~25% ee)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.46 분, [MH]+ = 304.
중간체 212: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00263
톨루엔 (2 mL) 중의 DavePhos (9 mg, 0.023 mmol), 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.086 mL, 0.464 mmol), 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 209 참조, 100 mg, 0.232 mmol, Pd2(dba)3 (21 mg, 0.023 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (45 mg, 0.468 mmol)이 용액을 110℃에서 질소 하에 1시간 동안 가열하였다. 별도로 톨루엔 (30 mL) 중의 DavePhos (0.091 g, 0.23 mmol), 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.86 mL, 4.64 mmol), 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (1 g, 2.318 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.212 g, 0.232 mmol)의 용액을 소듐 3차-부톡사이드 (0.446 g, 4.64 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 이전의 보다 작은 배치의 물질과 합하고, 합한 배치를 10 g 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이를 추가의 EtOAc로 세척하였다. 합한 EtOAc 세척물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 물질을 0 내지 100% 구배로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(360 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.18 분, [MH]+ = 537.
중간체 213: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00264
에탄올 (14 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 212 참조, 360 mg, 0.671 mmol)의 용액을 H-큐브 (RT, 전체 H2 모드) 상에서 10% Pd/C 카트리지를 통과시킨 후, 총 8시간 동안 기계를 통해 재순환시켰다. 형성된 여액을 이전의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg)와 합하고, 감압 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 회색/갈색 빛깔의 비정질 고형물 (550 mg, 80% 순도)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.71 분, [MH]+ = 403.
중간체 214: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00265
마이크로파 바이알에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 213 참조, 69 mg, 0.151 mmol)를 충전한 후, 4-브로모벤조니트릴 (51 mg, 0.280 mmol), 이후, 소듐 3차-부톡사이드 (27 mg, 0.281 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol), 및 Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 mmol)를 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기를 사용하여 45분 동안 100℃로 가열한 후, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (22 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.15 분, [MH]+ = 504.
중간체 215: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00266
마이크로파 바이알을 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 213 참조, 69 mg, 0.151 mmol)로 충전한 후, 2-브로모-4-메틸피리미딘 (49 mg, 0.283 mmol), 이후, 소듐 3차-부톡사이드 (27 mg, 0.281 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol), 및 Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 100℃로 가열한 후, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 담갈색 검 (14 mg)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.01 분, [MH]+ = 495.
중간체 216: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00267
마이크로파 바이알에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 213 참조, 69 mg, 0.151 mmol)를 충전한 후, 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (61 mg, 0.285 mmol), 이후, 소듐 3차-부톡사이드 (27 mg, 0.281 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol), 및 Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 mmol)를 충전하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 100℃로 가열한 후, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 담갈색 검 (13 mg)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.99 분, [MH]+ = 536.
중간체 217: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00268
마이크로파 바이알에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 213 참조, 69 mg, 0.151 mmol)를 충전한 후, 2-클로로-5-메틸피라진 (37 mg, 0.288 mmol), 이후, 소듐 3차-부톡사이드 (27 mg, 0.281 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol), 및 Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 mmol)를 충전하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 가열한 후, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 담갈색 검 (10 mg)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.02 분, [MH]+ = 495.
중간체 218: 벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00269
무수 DCM (60 mL) 중의 4-브로모아닐린(3 g, 17.44 mmol) 및 사이클로프로판카르브알데하이드 (1.303 mL, 17.44 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 90분 동안 250 mL Lara 대규모 반응 용기에서 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (20 mL) 중의 (11bS)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 0.101 g, 0.174 mmol)의 용액을 첨가한 후, 무수 DCM (20 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 3.67 g, 19.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화된 aq. NaHCO3 (150 mL)로 세척하고, 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 미정제 생성물을 남겼다. 미정제 생성물을 재결정화시켜(~50 mL 환류 EtOAc 중에 용해시키고, 50 mL 사이클로헥산을 첨가하고, 냉각시킨 후, 형성된 결정을 냉각된 사이클로헥산으로 세척함), 생성물(4.89 g, 11.77 mmol, 67.5%)을 백색 니들(needle)로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/부 거울상이성질체 (<0.5% by UV)는 6.5분에 용리되었고, 피크 2/주 거울상이성질체 (>99.5% by UV)는 11.5분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 99%임을 나타낸다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.32 분, [MH]+ = 415, 417.
중간체 219: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00270
무수 디클로로메탄 (DCM) (75 mL) 중의 벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 218 참조, 4.8 g, 11.56 mmol) 및 피리딘 (2.80 mL, 34.7 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (0.986 mL, 13.87 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 질소의 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응이 불완전하였고, 이에 따라 추가의 아세틸 클로라이드 (0.986 mL, 13.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 1M aq. HCl (75 mL)로 세척한 후, 포화된 aq. NaHCO3 (75 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 미정제 생성물을 백색 고형물 (5.2 g)로서 얻었다. 이는 후속 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.19 분, [MH]+ = 457, 459.
중간체 220: (S)-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00271
건조된 플라스크에, 질소 하에 (S)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.531 g, 2.65 mmol), 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 219 참조, 1.01 g, 2.208 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (0.424 g, 4.42 mmol), Pd2(dba)3 (115 mg, 0.126 mmol) 및 DavePhos (0.149 g, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 고형물을 전부 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 ~15분 동안 질소와 함께 탈기시켰다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 10 g 셀라이트 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 사전-평형화된 50 g SCX-2 SPE 카트리지 상에 로딩시켰다. 컬럼을 메탄올 (180 mL)로 용리시킨 후, 2M 메탄올성 암모니아 (180 mL)로 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 50 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 디클로메탄 중의 4-8% 2M NH3/MeOH로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 결정질 고형물(158.4 mg, 0.358 mmol, 16.21%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.84 분, [MH]+ = 443.
중간체 221: (S)-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00272
건조된 플라스크에, 질소 하에 DavePhos (40.0 mg, 0.102 mmol), (S)-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 220 참조, 75 mg, 0.169 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (35.8 mg, 0.203 mmol), Pd2(dba)3 (31.0 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (48.9 mg, 0.508 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1,4-디옥산 (3 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 질소 하에 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 계속 교반되게 하였다. 추가 부분의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 ~1시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 Pd2(dba)3 (0.2 eq) 및 DavePhos (0.6 eq)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 ~1시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 ~30분 동안 계속 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 25 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물(33.6 mg, 0.062 mmol, 36.9%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.23 분, [MH]+ = 538.
중간체 222: (S)-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00273
건조된 플라스크에, 질소 하에 DavePhos (40.0 mg, 0.102 mmol), (S)-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 220 참조, 75 mg, 0.169 mmol), 2-브로모-6-메톡시피리딘 (0.025 mL, 0.203 mmol), Pd2(dba)3 (31.0 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (48.9 mg, 0.508 mmol) 첨가하였다. 반응물을 1,4-디옥산 (3 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 질소 하에 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이 용액을 진공 하에 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 이 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10 g 실리카 플래시 카트리지 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (62.8 mg, 0.114 mmol, 67.4%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.32 분, [MH]+ = 550.
중간체 223: (2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00274
무수 디클로로메탄 (DCM) (35.6 ml) 중의 사이클로프로판카르브알데하이드 (1.357 mL, 18.16 mmol)의 용액에 에틸 4-아미노벤조에이트 (3 g, 18.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 무수 디클로로메탄 (DCM) (17.82 mL) 중의 (11bS)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 0.105 g, 0.182 mmol)를 첨가한 후, 무수 디클로로메탄 (DCM) (17.82 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 3.47 g, 18.16 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응물을 0℃에서 18시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액 (60 mL)으로 세척하고, 수성 층을 DCM (3x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/사이클로헥산으로부터 재결정화시켜 생성물(5.13 g)을 백색 결정으로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 30% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/부(minor) 거울상이성질체 (<0.5%)는 5.0분에 용리되었고, 피크 2/주 거울상이성질체 (>99.5% by UV)는 11.8분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 >99%임을 나타낸다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1,27 분, [MH]+ = 409.
중간체 224: (2S,3S,4R)-에틸 1-아세틸- 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00275
디클로로메탄 (DCM) (100 ml) 중의 (2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 223 참조, 5.08 g, 12.44 mmol) 및 피리딘 (3.02 ml, 37.3 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (1.061 ml, 14.92 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 전환이 불완전하였고, 이에 따라 300μL 아세틸 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M aq. HCl (50 mL)로 세척한 후, 포화된 aq. NaHCO3 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물(5.55 g)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1,19 분, [MH]+ = 451.
중간체 225: ((2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00276
에탄올 (245 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 224 참조, 5.52 g, 12.25 mmol)의 용액을 1 mL/분의 속도로 전체 H2 모드로 10% Pd/C CatCart를 지닌 Thales H-큐브 플로우 수소화기(Flow Hydrogenator)를 통과시켰다. 용매를 증발시켜 생성물(3.945 g, 11.85 mmol, 97%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 300.
중간체 226: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00277
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 100 mg, 0.264 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.316 mmol)의 용액에 3차-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카르바메이트 (0.057 mL, 0.316 mmol) 및 DIPEA (0.184 mL, 1.054 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(25 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시키고, 수성물질을 에테르 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 생성물(132 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 536.
중간체 227: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00278
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (145 mL) 중의 2-클로로-4-메틸피리미딘 (12.96 g, 101 mmol), 불화칼륨 (7.99 g, 137 mmol), (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 225 참조, 29 g, 92 mmol), 18-크라운-6 (12.11 g, 45.8 mmol) 및 DIPEA (27.2 mL, 156 mmol)의 용액을 플라스크에 첨가하고, 22시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 냉각되게 한 후, 물 (300 mL)과 에틸 아세테이트 (300 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수 (4x300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 340 g 실리카 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고, 농축시켜 생성물을 담황색 포움(29 g)으로서 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.99 분, [MH]+ = 409.
중간체 228: 2-브로모-6-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘
Figure pct00279
무수 DMF (1.2 mL) 중의 (6-브로모피리딘-2-일)메탄올 (250 mg, 1.330 mmol) 및 이미다졸 (362 mg, 5.32 mmol)의 용액에 TBDMSCl (240 mg, 1.596 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마개있는 용기에서 45분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에테르 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 10% LiCl (aq) (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 (4 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-100 % DCM의 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (50 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색의 모바일 오일(mobile oil) (349 mg, 1.16 mmol, 87%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.48 분, [MH]+ = 302/304.
중간체 229: 벤질 ((2S,3S,4R)-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00280
무수 디클로로메탄 (150 mL) 중의 4-아미노벤조니트릴 (5 g, 42.3 mmol)의 교반된 용액에, 사이클로프로판카르브알데하이드 (4.74 mL, 63.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, (11bS)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (0.489 g, 0.846 mmol) 및 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 8.90 g, 46.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액을 여과하고, 얻어진 크림색 고형물을 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (10.24 g, 60%)을 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 40% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/주 거울상이성질체 (>99.5%)는 4.7분에 용리되었고, 피크 2/부 거울상이성질체 (<0.5% by UV)는 10.0분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 >99%임을 나타낸다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.16 분, [MH]+ = 362.
중간체 230: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00281
무수 디클로로메탄 (200 mL) 중의 벤질 ((2S,3S,4R)-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 229 참조, 10.24 g, 28.3 mmol)의 교반된 현탁액에, 피리딘 (6.87 mL, 85 mmol)을 첨가하였다. 반응 현탁액을 질소 하에 교반하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 반응 현탁액에, 아세틸 클로라이드 (2.417 mL, 34.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 피리딘 (2.291 mL, 28.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (2.417 mL, 34.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 질소 하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 교반없이 두었다. 반응 혼합물을 2M HCl (1회), 물 (1회) 및 탄산수소나트륨 (1회)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, SNAP (340 g) Biotage 실리카 카트리지 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 (12%-50%)로 용리시켰다. 올바른 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 포움 (8.7 g, 69%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [MH]+ = 404.
중간체 231: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00282
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 230 참조, 13.96 g, 34.6 mmol)를 THF 중 1M TBAF (173 mL, 173 mmol) 중에 흡수시키고, 65℃에서 N2 하에 2.5시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시킨 후, 포화된 수성 NaHCO3 (100 mL)과 DCM (100 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 DCM (100 mL)로 추출하고, 합한 유기물질을 물 (100 mL)로 세척한 후, 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, 3개의 동일한 용량으로 분할시켰다. 각각의 용량을 MeOH (70 mL)로 사전-컨디셔닝된 SCX 카트리지 (70 g)에 적용하였다. 카트리지를 MeOH (100 mL) 및 MeOH 중의 2M NH3(100 mL)로 세척하였다. 처음 두 개의 실행의 암모니아 세척액을 합하고, 진공 하에 농축시켜 배치 1의 표제 화합물 (5.1 g, 55%)을 얻었다. 세번째 실행의 암모니아 세척액은 불순한 것으로 나타났고, 이에 따라 그것을 진공 하에 농축시키고, SCX 과정을 반복하여 배치 2의 표제 화합물 (1.6 g, 17%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.47 분, [M-NH2]+ = 253.
중간체 232: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((6-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00283
무수 톨루엔 (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 150 mg, 0.557 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (107 mg, 1.114 mmol), Pd(QPhos)2 (24 mg, 0.016 mmol) 및 2-브로모-6-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘 (제조에 대해 중간체 228 참조, 253 mg, 0.835 mmol)의 혼합물을 배기시키고, 질소 (x3)로 퍼어징시키고, 질소 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 이후 카트리지를 EtOAc (25 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 검을 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실리카 카트리지 (50 g) 상으로 로딩시키고, 10 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 오프-화이트 포움 (186 mg, 0.379 mmol, 68%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.24 분, [MH]+ = 491.
중간체 233: 3차-부틸 4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00284
45분 동안 교반되게 둔 디클로로메탄 (5 mL) 중의 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (225 mg, 1.210 mmol) 및 6-브로모피콜린알데하이드 (150 mg, 0.806 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (256 mg, 1.210 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 추가의 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.806 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 두었다. 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (171 mg, 0.806 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반되게 두었다. 반응이 더 진행하지 않음을 나타냄에 따라, 소정의 아세트산 (4.62 ㎕, 0.081 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되게 두었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 백색 검(661 mg)을 얻었다. 형성된 미정제 생성물을 포화된 NaHCO3로 켄칭시켰다. 수성 상을 DCM (x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 황색 검 (399.8 mg)을 얻었다. 미정제 생성물을 Biotage Isolera를 사용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 실리카 SNAP 카트리지 (50 g) 상에 로딩시키고, 20CV에 대해 사이클로헥산 중 5-25% EtOAc로 용리시켰다. 관련 분획을 합하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 무색 검 (139.4 mg)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 356/358.
중간체 234: 3차-부틸 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00285
50 mL RB Flask에 톨루엔 (3 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 50.5 mg, 0.187 mmol), 3차-부틸 4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 233 참조, 62.2 mg, 0.175 mmol), Pd2dba3 (24.1 mg, 0.026 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (39.3 mg, 0.409 mmol) 및 QPhos 리간드 (17 mg, 0.024 mmol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서, 질소 하에 밤새 교반하였다. 추가의 Pd2dba3 (17.17 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (9.01 mg, 0.094 mmol) 및 QPhos 리간드 (13.36 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 조건 하에 2시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 밤새 방치되게 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 오렌지색 검 (161.3 mg)으로서 얻었다. 형성된 미정제 생성물을 Biotage Isolera를 사용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 실리카 SNAP 카트리지 (25 g) 상에 로딩시키고, 20 CV에 대해 DCM 중의 MeOH 중 1-5% 2M NH3로 용리시켰다. 관련 분획을 합하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 검 (88.8 mg)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.88 분, [MH]+ = 546.
중간체 235: 4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)모르폴린
Figure pct00286
2-메틸테트라하이드로푸란 (2-MeTHF) (30 mL) 중의 6-브로모피콜린알데하이드 (2.9368 g, 15.79 mmol) 및 모르폴린 (1.376 mL, 15.79 mmol)의 용액을 질소 하에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.3635 g, 25.3 mmol)으로 충전하고, 2시간 동안 20℃에서 교반되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 소수성 프릿을 통과시켜 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 Hex/EtOAc (0-100%, 80분 실행)로 용리된 실리카 컬럼 (100 g)에 적용하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 등명한 오일, 이는 NMR에 의하면 여전히 불순물을 함유하였다. 별도의 용기에서, 2-메틸테트라하이드로푸란 (2-MeTHF) (50 mL) 중의 6-브로모피콜린알데하이드 (2.9967 g, 16.11 mmol) 및 모르폴린 (1.400 mL, 16.07 mmol)의 용액을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.6139 g, 21.77 mmol)로 충전하고, 14시간 동안 20℃에서 교반되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL), 및 포화된 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 소수성 프릿을 통과시켜 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 Hex/EtOAc (0-100%, 60 분 실행)으로 용리되는 실리카 컬럼 (100 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합가고, 진공하에 농축시켜 등명한 오일로부터의 오일을 얻었다. 두 개의 등명한 두 반응물을 합하고, 70 mL의 MeOH로 용리되는 아미노프로필 SPE 카트리지를 통과시켰다. 이 용액을 진공 하에 농축시키고, 30분 동안 고진공 하에 건조되게 방치시켜 표제 화합물을 등명한 오일 (3.9456g)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.33 분, [MH]+ = 257/259.
중간체 236: 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민
Figure pct00287
디클로로메탄 (10 mL) 중의 디메틸아민 하이드로클로라이드 (477 mg, 5.85 mmol) 및 6-브로모피콜린알데하이드 (439 mg, 2.360 mmol)의 용액을 활성화된 분자체 상에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (750 mg, 3.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 ~18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 백색/황색 검 (1.0647 g)을 얻었다. 형성된 미정제 생성물을 포화된 NaHCO3로 켄칭시켰다. 수성 상을 DCM (x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 검 (328 mg)으로서 얻고, 이를 후속 반응에 미정제로 사용하였다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.34 분, [MH]+ = 215/217.
중간체 237: 2-클로로-5-메톡시-4-메틸피리미딘
Figure pct00288
테트라하이드로푸란 (32.2 mL) / N-메틸-2-피롤리돈 (2.424 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘 (1 g, 5.59 mmol)의 용액에 페릭 아세틸아세토네이트 (0.197 g, 0.559 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 이후, 메틸마그네슘 브로마이드 (2.62 mL, 8.38 mmol, MeTHF 중 3.2 M)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 질소 하에 0℃에서 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl 수용액 (10 mL)으로 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가로 디에틸 에테르 (4 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 0-30% 사이클로헥산/AcOEt로 용리되는 실리카 카트리지 (25 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (475 mg, 3.00 mmol, 54%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.64 분, [MH]+ = 159.
중간체 238: ((3-브로모벤질)옥시)(3차-부틸)디메틸실란
Figure pct00289
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 (3-브로모페닐)메탄올 (0.321 mL, 2.67 mmol) 및 이미다졸 (728 mg, 10.69 mmol)의 용액에 TBDMSCl (484 mg, 3.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석시키고, 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이후, 유기 추출물을 합하고, LiCl (2 x 20 mL)로 세척하였다. 추출물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물((3-브로모벤질)옥시)(3차-부틸)디메틸실란 (236.9 mg, 0.786 mmol, 29%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.63 분, [MH]+ 관찰되지 않음.
중간체 239: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00290
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 100 mg, 0.371 mmol), ((3-브로모벤질)옥시)(3차-부틸)디메틸실란 (제조에 대해 중간체 238 참조, 179 mg, 0.594 mmol), DavePhos (29.2 mg, 0.074 mmol) 및 Pd2dba3 (34.0 mg, 0.037 mmol)의 용액에 소듐 3차-부톡사이드 (107 mg, 1.114 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다. 이후, 반응물을 30분 동안 120℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 컬럼을 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 이후, 여액을 농축시켰다. 샘플을 디클로로메탄 중에서 실리카 (10 g) 카트리지 상으로 로딩시키고, 15 CV에 대해 0-40% 에틸 아세테이트-사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축시켜 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (66.1 mg, 0.135 mmol, 36%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.51 분, [MH]+ = 490.
중간체 240: 2-브로모-6-(메톡시메틸)피리딘
Figure pct00291
(6-브로모피리딘-2-일)메탄올 (400 mg, 2.127 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 흡수시키고, 0℃에서 5분 동안 교반되게 하였다. 이후, 수소화나트륨 (128 mg, 3.19 mmol, 광유 중 60% 현탁액)을 첨가하자, 어느 정도 비등이 발생하였고, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반되게 하였다. 이후, 메틸 아이오다이드 (0.266 mL, 4.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기물질을 10% LiCl(aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 0-100% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 컬럼 (25 g) 및 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 하나의 주 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 농축시키고, 건조시켜 생성물(335 mg, 1.658 mmol, 78%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.78 분, [MH]+ = 202/204.
중간체 241: 1-브로모-2-(메톡시메틸)벤젠
Figure pct00292
N,N-디메틸포름아미드 (7.5 mL) 중의 (2-브로모페닐)메탄올 (1 g, 5.35 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (0.321 g, 8.02 mmol, 광유 중 60% 현탁액)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이후, MeI (1.672 mL, 26.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 (40 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 10% LiCl (40 mL)로 세척하였다. 추출물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물(1.0386 g, 5.17 mmol, 97%)을 오렌지색 액체로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MNa]+ = 224.
중간체 242: 메틸 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티네이트
Figure pct00293
N-메틸-2-피롤리돈 (4 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 200 mg, 0.743 mmol), 메틸 2-플루오로니코티네이트 (0.192 mL, 1.485 mmol) 및 Et3N (0.207 mL, 1.485 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 마이크로파로 75분 동안 200℃에서 교반하였다. 이 용액을 MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(70 mg, 0.173 mmol, 23%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.15 분, [MH]+ = 405.
중간체 243: 6-(((2S,3S,4R)-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피콜린산
Figure pct00294
반응 용기에, (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 1.29 g, 4.79 mmol), 및 소듐 3차-부톡사이드 (1.841 g, 19.16 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액을 N2과 함께 탈기시키고, Pd2(dba)3 (0.439 g, 0.479 mmol), Q-Phos (0.341 g, 0.479 mmol) 및 에틸 6-브로모피콜리네이트 (1.137 mL, 7.18 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 교반하고, N2 하에 16시간 동안 60℃로 가열하였다. LCMS는 반응이 진행하여 탈아세틸화된 산을 형성하였음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 물/NaOH(aq) (50 : 50, 250 mL)로 희석하였다. 이를 DCM (2x200 mL)으로 추출하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 2 M HCl(aq) (150 mL)로 산성화시키고, DCM 중의 10% 메탄올(3x100 mL)로 추출하였다. 층들을 분리시키고, 유기물질을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 (2.116 g)을 오렌지색/백색 고형물로서 얻었다. 이를 메탄올 중에 흡수시키고, 연속되는 용매(메탄올, 이후 디옥산 중 2 M HCl)를 사용하여 -NH2 컬럼 (20 g) 상에 SPE에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 두 가지 배치의 생성물을 얻었다: 배치 1: 오렌지색/갈색 고형물 (331 mg). 상당량의 불순물(1.5 g)을 지닌 생성물을 함유하는 배치 2는 적색 고형물로서 얻었다. 배치 2를 메탄올 중에 흡수시키고, 순차적 용매(메탄올, 이후 메탄올 중 2 M 아세트산)를 사용하여 -NH2 컬럼 (70 g) 상에 SPE에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 오렌지색/갈색 고형물 (1.218 g)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 349.
중간체 244: 6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피콜린산
Figure pct00295
반응 바이알에, 6-(((2S,3S,4R)-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피콜린산 (제조에 대해 중간체 243 참조, 1.161 g, 3.33 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.948 mL, 13.33 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2하에 실온에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 아세틸 클로라이드 (0.948 mL, 13.33 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 추가의 아세틸 클로라이드 (1.185 mL, 16.66 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 추가의 아세틸 클로라이드 (0.5 mL, 7.03 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 39℃에서 교반되게 두었다. 이후, 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, DCM:톨루엔 (1:3, 150 mL) 중에 다시 흡수시키고, 진공 하에 농축시켜(x4) 요망하는 생성물 (930 mg) 갈색/백색 고형물로서 얻었다. 생성물을 미정제 상태로 다음 반응에 사용하였다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [MH]+ = 391.
중간체 245: 3차-부틸 (2-((6-브로모피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트
Figure pct00296
무수 THF (10 mL) 중의 3차-부틸 (2-하이드록시에틸)카르바메이트 (0.327 mL, 2.111 mmol)의 용액을 질소 하에 얼음-수조에서 냉각시키고, 광유 중 60% 수소화나트륨(211 mg, 5.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 얼음조를 제거하고, 30분에 걸쳐 실온으로 가온되게 한 후, 무수 THF (5 mL) 중의 2,6-디브로모피리딘 (500 mg, 2.111 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 잔류물을 DCM (4 mL) 중에 로딩시키고, 10CV에 대해 사이클로헥산 중 0-50 % EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (50 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 오일을 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고형물 (120 mg, 0.378 mmol, 18%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 317/319.
중간체 246: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((2-니트로페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00297
디메틸 설폭사이드 (1 mL) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠 (0.078 mL, 0.743 mmol), (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 200 mg, 0.743 mmol) 및 DIPEA (0.220 mL, 1.262 mmol)의 용액을 플라스크에 첨가하고, 마이크로파로 4시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 Et2O (20 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가로 Et2O (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 물 (2x20 mL)로 역추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 카트리지 (25 g)에 첨가하고, 이를 0 - 60% EtOAc / 사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 오일 (216 mg, 0.553 mmol, 75%)로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.19 분, [M-H]- = 389.
중간체 247: 2-(3-브로모페녹시)에탄올
Figure pct00298
무수 DMF (5 mL) 중의 3-브로모페놀 (2.0 g, 11.56 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (4.71 g, 14.45 mmol)의 혼합물에 2-브로모에탄올 (1.632 mL, 23.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 하에 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 2-브로모에탄올 (1.632 mL, 23.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 하에 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 여과하였다. 여액을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 순차적으로 10% Na2CO3 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 오일을 DCM (8 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (100 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.10 g, 5.07 mmol, 44%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.83 분, [MH]+ 관찰되지 않음.
중간체 248: (2-(3-브로모페녹시)에톡시)(3차-부틸)디메틸실란
Figure pct00299
DCM (8 mL) 중의 2-(3-브로모페녹시)에탄올 (제조에 대해 중간체 247 참조, 1.10 g, 5.07 mmol) 및 이미다졸 (0.690 g, 10.14 mmol)의 용액에 TBDMSCl (0.917 g, 6.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마개있는 용기에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 오일을 DCM (4 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-25 % EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (50 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (1.37 g, 4.13 mmol, 82%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.60 분, [MH]+ 관찰되지 않음.
중간체 249: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00300
표제 화합물을 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 197 mg, 0.731 mmol) 및 (2-(3-브로모페녹시)에톡시)(3차-부틸)디메틸실란 (제조에 대해 중간체 248 참조, 363 mg, 1.097 mmol)로 중간체 232와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 연분홍색 검 (235 mg, 0.452 mmol, 62%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.48 분, [MH]+ = 520.
중간체 250: 3차-부틸 (2-(3-브로모페녹시)에틸)카르바메이트
Figure pct00301
무수 DMF (8 mL) 중의 3-브로모페놀 (1.0 g, 5.78 mmol), 탄산칼륨 (2.4 g, 17.37 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.0 g, 6.02 mmol)의 혼합물에 3차-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (2.6 g, 11.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 순차적으로 NaOH (10 mL, 0.5 M) 및 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 형성된 오일을 DCM (5 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-50 % EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (50 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.69 g, 5.34 mmol, 92%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.20 분, [MH]+ = 316/318.
중간체 251: 3차-부틸 (2-(3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)페녹시)에틸)카르바메이트
Figure pct00302
표제 화합물을 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 197 mg, 0.731 mmol) 및 3차-부틸 (2-(3-브로모페녹시)에틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 250 참조, 347 mg, 1.097 mmol)로부터 중간체 232와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 연분홍색 검 (123 mg, 0.244 mmol, 33%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.19 분, [MH]+ = 505.
중간체 252: (2-클로로피리미딘-4-일)메탄올
Figure pct00303
메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 1.738 mmol)를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, (5 mL) 및 0℃에서 5분 동안 교반되게 하였다. 이후, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (3.48 mL, 3.48 mmol, THF 중 1 M)를 적가하고, 반응물을 16시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 10% 시트르산 (aq.)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응물을 EtOAc (x2)로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 황색 고형물 생성물 (138 mg, 0.955 mmol, 55%)로 농축시켰다. 이를 다음 반응에서 미정제(~33% 순도)로 사용하였다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.39 분, [MH]+ = 145.
중간체 253: 4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로피리미딘
Figure pct00304
(2-클로로피리미딘-4-일)메탄올 (제조에 대해 중간체 252 참조, 135 mg, 0.934 mmol) 및 이미다졸 (127 mg, 1.868 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 흡수시키고, TBDMSCl (141 mg, 0.934 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물로 희석시키고, DCM (x2)로 추출하고, 합한 유기물질을 10% LiCl(aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 실리카 컬럼 (10 g)을 사용하고, 0-50% DCM:사이클로헥산으로 용리되는 플래시 실리카 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 하나의 브로드 피크(broad peak)가 용리되었고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(63 mg, 0.243 mmol, 26%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.38 분, [MH]+ = 259.
중간체 254: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00305
표제 화합물을 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 50 mg, 0.186 mmol) 및 4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로피리미딘 (제조에 대해 중간체 253 참조, 57.7 mg, 0.223 mmol)으로부터 중간체 239와 유사한 방식으로 제조하여 생성물(30 mg, 0.061 mmol, 33%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.42 분, [MH]+ = 492.
중간체 255: 에틸 6-브로모-3-클로로피콜리네이트
Figure pct00306
6-브로모-3-클로로피콜린산 (560 mg, 2.368 mmol)을 에탄올 (5 mL) 중에 흡수시키고, 황산 (0.126 mL, 2.368 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, NH2 (5 g) SPE 카트리지를 통해 용리시키고, MeOH로 세척하고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(600 mg, 2.268 mmol, 96%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.02 분, [MH]+ = 264/266.
중간체 256: (6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00307
에틸 6-브로모-3-클로로피콜리네이트 (제조에 대해 중간체 255 참조, 690 mg, 2.61 mmol)를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, (5 mL) 및 0℃에서 5분 동안 교반되게 하였다. 이후, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (5.22 mL, 5.22 mmol, THF 중 1 M)를 적가하고, 반응물을 16시간 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 추가의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (185 mg, 1.304 mmol, THF 중 1 M)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반되게 한 후, 실온에서 4일 동안 방치되게 하였다. 반응물을 10% 시트르산 (aq)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 반응물을 EtOAc (x2)로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 녹색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 Si 컬럼 (10 g)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 하나의 주요 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(376 mg, 1.690 mmol, 65%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 222/224.
중간체 257: 6-브로모-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로피리딘
Figure pct00308
(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)메탄올 (제조에 대해 중간체 256 참조, 376 mg, 1.690 mmol) 및 이미다졸 (230 mg, 3.38 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중에 흡수시키고, TBDMSCl (280 mg, 1.859 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물로 희석시키고, DCM (x2)로 추출하고, 합한 유기물질을 10% LiCl (aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 무색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 0-25% DCM:사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (10 g)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(435 mg, 1.292 mmol, 76%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.58 분, [MH]+ = 336/338.
중간체 258: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((6-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00309
1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 70 mg, 0.260 mmol) 및 6-브로모-2-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로피리딘 (제조에 대해 중간체 257 참조, 140 mg, 0.416 mmol)의 용액에, Pd2(dba)3 (23.80 mg, 0.026 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (74.9 mg, 0.780 mmol) 및 DavePhos (20.46 mg, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 마이크로파로 30분 동안 120℃로 조사하였다. 반응물을 2.5 g 셀라이트 컬럼을 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 샘플을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 로딩시키고, 15 CV에 대해 10-65% 에틸 아세테이트-사이클로헥산을 사용하여 SP4 실리카 (Si, 25 g) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축시켜 생성물(59.7 mg, 0.114 mmol, 44%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.54 분, [MH]+ = 525.
중간체 259: (2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00310
에틸 4-아미노벤조에이트 (5.2 g, 31.5 mmol)를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, (DCM) (300 mL) 질소 하에. 프로피온알데하이드 (3.41 ml, 47.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, DCM (100 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 6.62 g, 34.6 mmol)를 첨가한 후, (S)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 0.545 g, 0.944 mmol, 0.182 g, 0.315 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 얼음조에서 교반되게 두었다. 90분 후, 반응물을 DCM (200mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 (500 mL)로 세척하였다. 합한 유기물질을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(12.8g)을 얻었다. 이를 최소량의 고온의 EtOAc 중에 흡수시킨 후, 침전이 시작될 때까지 사이클로헥산을 첨가하였다. 다량의 고형물이 빠르게 형성되었다. 혼합물을 등명한 용액이 형성될 때까지(첨가되는 추가의 EtOAc), 재가열한 후, 실온으로 냉각되도록 둔 후, 얼음조에 배치하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 사이클로헥산 (~100 mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 생성물(10.503 g, 25.2 mmol, 80%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 25% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/부 거울상이성질체 (<0.5%)는 6.3분에 용리되었고, 피크 2/주 거울상이성질체 (>99.5%)는 9.2분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 > 99%임을 나타낸다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.22 분, [MH]+ = 397.
중간체 260: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00311
무수 디클로로메탄 (DCM) (800 mL) 중의 (2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 259 참조, 9.2g, 23.20 mmol) 및 피리딘 (5.63 ml, 69.6 mmol)의 용액을 질소 하에 얼음조에서 냉각시키고, 이후 10분에 걸쳐 적가되는 아세틸 클로라이드 (1.980 ml, 27.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되게 하고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 1M HCl (500 mL), 물 (500 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 생성물(10.2g, 23.26 mmol, 100%)을 무색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.17 분, [M-NH2]+ = 439.
중간체 261: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00312
원뿔형 플라스크에 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 260 참조, 10 g, 22.80 mmol), 에탄올 (100 mL) 및 탄소 상 팔라듐 (0.243 g, 2.280 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 ~5시간 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올 (2 x 50 mL)로 용리시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (6.918 g, 22.73 mmol, 100%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [M-NH2]+ = 288.
중간체 262: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((4-시아노-3-메틸페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00313
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 225 참조, 162 mg, 0.512 mmol), 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (181 mg, 0.922 mmol), Pd2(dba)3 (47 mg, 0.051 mmol), Q-Phos (38 mg, 0.053 mmol) 및 Cs2CO3 (334 mg, 1.024 mmol)을 무수 톨루엔 (3 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 후, 80℃에서 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응을 중단시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 ~403 mg의 미정제 오렌지색 잔류물을 얻었다. 이를 330 mL에 대해 0-50% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (25 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(208 mg, 0.482 mmol, 94%)을 오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.16 분, [MH]+ = 432.
중간체 263: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00314
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (14 mL) 중의 2-클로로-4-메틸피리미딘 (950 mg, 7.39 mmol) 및 불화칼륨 (644 mg, 11.09 mmol) 및 18-크라운-6 (977 mg, 3.70 mmol)의 용액을 마이크로파로 60분 동안 160℃에서 가열하였다. 추가 30분 동안 160℃에서 가열을 계속하였다. 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (3 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 261 참조, 750 mg, 2.464 mmol) 및 DIPEA (2.152 mL, 12.32 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고, 3.5 시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Et2O (100 mL)로 희석시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 Et2O (2x60 mL)로 추출하고, 합한 유기물질을 물 (2 x 60 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 오렌지색-갈색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 카트리지 (100 g)에 첨가하였다. 이를 25% - 100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 포움(504 mg, 1.271 mmol, 52%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.95 분, [MH]+ = 397.
중간체 264: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00315
둥근 바닥 플라스크에 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 150 mg, 0.557 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (147 mg, 0.835 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (123 mg, 1.281 mmol), 톨루엔 (4 mL) 및 Pd(QPhos)2 (85 mg, 0.056 mmol)를 충전하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (9%-35%)의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 검 (188 mg, 83%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.98 분, [MH]+ = 365.
중간체 265: (2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00316
에틸 4-아미노벤조에이트 (15.6g, 94 mmol) 및 아세트알데하이드 (8.00 ml, 142 mmol)를 DCM (300 mL) 중에 흡수시키고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 19.86 g, 104 mmol) 및 2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 0.545 g, 0.944 mmol)로 처리하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 DCM (300 mL)으로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (600 mL)으로 세척하여, 진한 에멀젼을 얻고, 이로부터 30분 대기 후 유기 층이 분리되었다. 잔류하는 수성 에멀젼을 DCM (200 mL)으로 추출한 후, 포화된 염수 (300 mL)로 희석하고, DCM (200 mL)로 다시 추출하였다. 이 혼합물을 밤새 방치되게 하고, 매우 등명한 유기층 및 에멀젼의 수성 층 내 백색 고형물 덩어리로의 응집을 얻었다. 합한 유기물질을 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 무색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc (300 mL)/사이클로헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (23.3g, 60.9 mmol, 65%)을 무색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 HpH): Rt = 1.20 분, [MH]+ = 383.
중간체 266: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00317
무수 DCM (800 mL) 중의 (2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 265 참조, 29.5 g, 77 mmol) 및 피리딘 (18.72 mL, 231 mmol)의 용액을 질소 하에 얼음조에서 냉각시키고, 이후 10분에 걸쳐 적가되는 아세틸 클로라이드 (6.58 mL, 93 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되게 하고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 1M HCl (500 mL), 물 (500 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물(33.5 g)을 얻었다.
LCMS (2분 HpH): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 425.
중간체 267: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00318
원뿔형 플라스크에 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 266 참조, 9.98g, 23.51 mmol), 에탄올 (100 mL) 및 탄소 상 팔라듐 (0.250 g, 2.351 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 ~5시간 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올 (2x50 mL)로 용리시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물(6.85 g, 23.59 mmol, 100%)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.51 분, [M-NH2]+ = 274.
중간체 268: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00319
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 267 참조, 718 mg, 2.473 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (653 mg, 3.71 mmol), Pd2(dba)3 (226 mg, 0.247 mmol), DavePhos(195 mg, 0.495 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (713 mg, 7.42 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (20 mL) 중에서 합하고, 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 교반되게 하였다. LiOH (118 mg, 4.95 mmol)를 물 (4 mL) 중의 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 셀라이트(10g)을 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 갈색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MDAP (TFA)에 의해 정제하여 생성물을 황색으로 얻었다.
LCMS (2분 TFA): Rt = 0.58 분, [MH]+ = 358.
중간체 269: 2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-4-클로로벤조니트릴
Figure pct00320
4-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 (500 mg, 2.53 mmol) 및 이미다졸 (344 mg, 5.05 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중에 흡수시키고, TBDMSCl (419 mg, 2.78 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물로 희석시키고, DCM (x2)로 추출하고, 합한 유기물질을 10% LiCl (aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 무색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 0-25% DCM:사이클로헥산의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(248 mg, 0.794 mmol, 32%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.52 분, [MH]+ = 질량-이온이 관찰되지 않음
중간체 270: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00321
RB 플라스크에, 톨루엔 (10 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 225 참조, 157.4 mg, 0.497 mmol), 2-브로모피리딘 (0.071 mL, 0.746 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (107.5 mg, 1.119 mmol) 및 Pd(QPhos)2 (76.6 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 50℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. Pd(QPhos)2 (38.0 mg, 0.025 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 20시간 동안 교반되게 두었다. Pd(QPhos)2 (38.0 mg, 0.025 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 소수성 카트리지를 통해 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 적색 검을 얻었다. 이 검을 MeOH 중 0-3% 2M NH3의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 검 (206 mg, 0.420 mmol, 84%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 394.
중간체 271: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00322
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 270 참조, 206.7 mg, 0.525 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (110 mg, 2.63 mmol)을 테트라하이드로푸란 (THF) (3 mL) 및 물 (3.00 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 세척하였다. 이후, 수성 층을 1M HCl (pH=1)로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 소수성 카트리지를 통해 건조시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 적색 검 (22mg, 0.061mmol, 12%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [MH]+ = 366.
중간체 272: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00323
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (3 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 225 참조, 200 mg, 0.632 mmol), 2-플루오로피리미딘 (124 mg, 1.264 mmol) 및 DIPEA (0.442 mL, 2.53 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 마이크로파 조사 하에 180℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물로 희석시키고, DCM으로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 생성물(142 mg, 0.360 mmol, 57%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 395.
중간체 273: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00324
테트라하이드로푸란 (THF) (1 mL) 및 물 (1.000 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 264 참조, 140 mg, 0.355 mmol) 및 LiOH (25.5 mg, 1.065 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 0.5M HCl (3 mL)로 희석시키고, DCM (3x5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시켜 생성물(110 mg, 0.300 mmol, 85%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 367.
중간체 274: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00325
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 224 참조, 3 g, 6.66 mmol) 및 수산화리튬 (0.797 g, 33.3 mmol)을 테트라하이드로푸란 (THF) (20 mL):물 (20 mL) 중에 흡수시키고, 실온에서 2일 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시켜 THF를 제거하고, 2N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 제거하고, 건조시켜 생성물(2.765 g, 6.54 mmol, 98%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 423.
중간체 275: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-카르바모일-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00326
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 274 참조, 2.76 g, 6.53 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중에 흡수시키고, 디오닐 클로라이드 (2.384 mL, 32.7 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 톨루엔 (x2)와 공비혼합시켜 오렌지색 검을 얻고, 이 검을 아세토니트릴 (40 mL) 중에 흡수시키고, DIPEA (3.42 mL, 19.60 mmol)로 처리한 후, 0.88 암모니아 (0.126 mL, 6.53 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 0-100% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.012 g, 4.77 mmol, 73%)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.87 분, [MH]+ = 422.
중간체 276: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00327
에탄올 (100 mL) 중의 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-카르바모일-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 275 참조, 2.02g, 4.79 mmol)의 용액을 1 mL/분의 속도로 전체 H2 모드에서 10% Pd/C CatCart로 Thales H-큐브 플로우 수소화기를 통과시켰다. 용매를 증발시켜 생성물(1.2 g, 4.18 mmol, 87%)을 백색 포움/오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [M-NH2]+ = 271.
중간체 277: 2-클로로-4,5-디메틸피리미딘
Figure pct00328
테트라하이드로푸란 (THF) (34.6 ml)/N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (2.61 ml) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (0.769 ml, 6.13 mmol)의 용액에 페릭 아세틸아세토네이트 (0.217 g, 0.613 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 이후, 메틸마그네슘 브로마이드 (Me-THF 중 3.2 M) (2.88 ml, 9.20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 질소 하에 0℃에서 교반하였다. 이후, 반응물을 포화된 NH4Cl 수용액 (10 mL)으로 켄칭시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고(10 mL), 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 사이클로헥산/EtOAc 0-30%으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(575 mg, 4.03 mmol, 66%)을 등명한 액체로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.64 분, [MH]+ = 143.
중간체 278: 2-클로로-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘
Figure pct00329
둥근 바닥 플라스크에 팔라듐 아세테이트 (111 mg, 0.493 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)바이페닐 (173 mg, 0.493 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1036 mg, 4.93 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (735 mg, 4.93 mmol), 불화칼륨 (860 mg, 14.80 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (THF) (15 mL)을 충전하였다. 이 용액을 70℃에서 질소 대기 하에 24시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액 (10 mL)을 혼합물에 첨가한 후, 이를 디에틸 에테르 (2x15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 샘플을 10-50% 에틸 아세테이트-사이클로헥산 구배로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (212.7 mg, 22%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.72 분, [MH]+ = 197.
중간체 279: (2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00330
둥근 바닥 플라스크에 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 200 mg, 0.743 mmol), 3-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (209 mg, 1.114 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (164 mg, 1.708 mmol), Pd2(dba)3 (68.0 mg, 0.074 mmol), QPhos (52.8 mg, 0.074 mmol) 및 톨루엔 (4 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소 하에 4시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (68.0 mg, 0.074 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (164 mg, 1.708 mmol) 및 QPhos (52.8 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 질소 하에 2시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (12%-50%)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (124 mg, 90%)을 크림색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 335.
중간체 280: (2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00331
둥근 바닥 플라스크 내 (2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 279 참조, 124 mg, 0.371 mmol)에, 과산화수소 (0.319 mL, 3.71 mmol), 탄산칼륨 (102 mg, 0.742 mmol) 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 과산화수소 (0.319 mL, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, DCM/메탄올 (1.9%-7.6%)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 녹색 고형물 (15 mg, 77%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.82 분, [MH]+ = 353.
중간체 281: 메틸 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티네이트
Figure pct00332
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (9.41 ml) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 2 g, 7.43 mmol), 메틸 2-플루오로니코티네이트 (1.850 ml, 14.85 mmol) 및 NEt3 (2.070 ml, 14.85 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 마이크로파 조사 하에 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 0.5M NaOH 수용액 (30 mL)으로 희석하고, DCM (3x30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 이 미정제 물질을 DCM 중 0-70% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(950 mg, 2.349 mmol, 32%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.15 분, [MH]+ = 405.
중간체 282: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00333
테트라하이드로푸란 (THF) (5 mL) 및 에탄올 (2.5 mL) 중의 메틸 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티네이트 (제조에 대해 중간체 281 참조, 400 mg, 0.989 mmol), 염화칼슘 (220 mg, 1.978 mmol) 및 NaBH4 (748 mg, 19.78 mmol)의 용액을 질소 하에 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 세척하였다. 유기 층을 추가로 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 생성물(89 mg, 0.236 mmol, 24%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 377.
중간체 283: 3-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로-6-메틸피리딘
Figure pct00334
(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (500 mg, 3.17 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중에 흡수시키고, 이미다졸 (432 mg, 6.35 mmol) 및 TBDMSCl (478 mg, 3.17 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 추가의 TBDMSCl (239 mg, 1.586 mmol)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물로 희석시키고, DCM (x2)으로 추출하고, 합한 유기물질을 10% LiCl (aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-50% DCM:사이클로헥산)을 사용하여 정제하고, 하나의 브로드 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(754 mg, 2.77 mmol, 87%)을 무색 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.53 분, [MH]+ = 272.
중간체 284: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00335
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 100 mg, 0.371 mmol), 3-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로-6-메틸피리딘 (제조에 대해 중간체 283 참조, 121 mg, 0.446 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (107 mg, 1.114 mmol), Pd2(dba)3 (34.0 mg, 0.037 mmol), DavePhos (29.2 mg, 0.074 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 마이크로파가능한 바이알에 넣고, 마이크로파로 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 용리액을 갈색 검으로 농축시켰다. 이 검을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-50% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하고, 하나의 주 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(33 mg, 0.065 mmol, 18%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.31 분, [MH]+ = 505.
중간체 285: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00336
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 284 참조, 53 mg, 0.105 mmol)을 1M TBAF/THF (1 ml, 1.00 mmol) 중에 흡수시키고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-50% 0-10% 2M NH3/MeOH:DCM)을 사용하여 정제하고, 하나의 주요 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(75 mg, 0.192 mmol)을 갈색 고형물로서 얻었다. 이는 순수하지 않았지만, 다음 단계에 있음으로 완수하였다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.67 분, [MH]+ = 391.
중간체 286: 벤질 ((2S,3R,4R)-6-시아노-2-사이클로프로필-1-이소부티릴-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00337
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 벤질 ((2S,3S,4R)-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 229 참조, 200 mg, 0.553 mmol) 및 DIPEA (0.145 mL, 0.830 mmol)의 현탁액에 이소부티릴 클로라이드 (0.087 mL, 0.830 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반되게 하였다. 추가 부분의 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 이소부티릴 클로라이드 (0.087 mL, 0.830 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반되게 하였다. 추가의 이소부티릴 클로라이드 (0.580 mL, 5.53 mmol) 및 아세토니트릴 (5.00 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, NaHCO3과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 DCM으로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 5-25% 에틸 아세테이트-사이클로헥산 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(92.1 mg, 0.213 mmol, 39%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.19 분, [MH]+ = 432.
중간체 287: (2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-1-이소부티릴-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00338
테트라하이드로푸란 (THF) (1.36 mL) 중의 벤질 ((2S,3R,4R)-6-시아노-2-사이클로프로필-1-이소부티릴-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 286 참조, 92 mg, 0.213 mmol)의 용액에, TBAF (THF 중의 1M) (0.640 mL, 0.640 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 60℃에서 26시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 1M HCl과 DCM 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM으로 재추출하였다. 수성 층을 NaHCO3로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 이들 두 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 20-100% 에틸 아세테이트-사이클로헥산 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(38.9 mg, 0.131 mmol, 61%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.65 분, [MH]+ = 298.
중간체 288: (2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-1-이소부티릴-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00339
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (3 mL) 중의 (2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-1-이소부티릴-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 287 참조, 38.7 mg, 0.130 mmol)의 용액에, 18-크라운-6 (17.20 mg, 0.065 mmol), 불화칼륨 (11.34 mg, 0.195 mmol) 및 DIPEA (0.039 mL, 0.221 mmol)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 140℃로 조사하였다. 추가 부분의 2-클로로-4-메틸피리미딘 (18.40 mg, 0.143 mmol), 18-크라운-6 (17.20 mg, 0.065 mmol), 불화칼륨 (11.34 mg, 0.195 mmol) 및 DIPEA (0.039 mL, 0.221 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 160℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0-20% 메탄올-DCM의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 추가로 MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(5 mg, 0.013 mmol, 10%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [MH]+ = 390.
중간체 289: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((5-시아노티오펜-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00340
1,2-디메톡시에탄 (DME) (10 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 225 참조, 303 mg, 0.957 mmol), 5-브로모티오펜-2-카르보니트릴 (150 mg, 0.798 mmol), 세슘 카르보네이트 (520 mg, 1.595 mmol), Pd-PEPPSI-IPent (43.4 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 마이크로파 용기에 넣었다. 용기를 밀봉시키고, 마이크로파로 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트 카트리지 (10 g)를 통해 세척하였다. 세척액을 증발시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 표제 화합물 (31.9 mg, 9%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.16 분, [MH]+ = 424.
중간체 290: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노티오펜-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00341
물 (1.0 mL) 중의 수산화리튬 (9.02 mg, 0.377 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (THF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((5-시아노티오펜-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 289 참조, 31.9 mg, 0.075 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 밀봉된 둥근-바닥 플라스크에서 교반하였다. HCl (0.5M) (0.753 mL, 0.377 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10% MeOH/DCM (3x5 mL)로 추출하고, 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (21.1 mg, 71%)을 녹색 오일로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 396.
중간체 291: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00342
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 266 참조, 2 g, 4.71 mmol) 및 수산화리튬 (0.564 g, 23.56 mmol)을 THF (20 mL):물 (20 mL) 중에 흡수시키고, 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 2N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시키자, 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 제거하고, 건조시켜 요망하는 생성물 (1.851 g, 4.67 mmol, 99%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.87 분, [MH]+ = 397.
중간체 292: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00343
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 260 참조, 2 g, 4.56 mmol) 및 수산화리튬 (0.546 g, 22.80 mmol)을 THF (20 mL):물 (20 mL) 중에 흡수시키고, 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 2N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 농축시켜 요망하는 생성물 (1.89 g, 4.6 mmol)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 411.
중간체 293: 2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에탄아민
Figure pct00344
DCM (50 mL) 중의 에탄올아민 (1.980 mL, 32.7 mmol), DMAP (0.040 g, 0.327 mmol) 및 트리에틸아민 (6.85 mL, 49.1 mmol)의 교반된 용액에 TBDMSCl (5.68 g, 37.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 NH4Cl(aq)로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 건조시켜 생성물(3.607 g, 20.57 mmol, 63%)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): 관측되지 않음.
중간체 294: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-((2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카르바모일)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00345
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 292 참조, 1.89 g, 4.60 mmol)을 DCM (50 mL) 중에 흡수시키고, 디오닐 클로라이드 (1.680 mL, 23.02 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 톨루엔 (x2)과 공비혼합시켜 오렌지색 검을 얻고, 이 검을 아세토니트릴 (40 mL) 중에 흡수시키고, DIPEA (2.413 mL, 13.81 mmol)로 처리한 후, 2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에탄아민 (1.050 g, 5.99 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 25g Si 컬럼을 사용하여 정제하고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 요망하는 생성물 (2.383 g, 4.20 mmol, 91%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.30 분, [MH]+ = 568.
하기 중간체를 중간체 294와 유사한 방식으로 제조하되, 디오닐 클로라이드를 사용하여 중간체 274 (2-cPr) 또는 291 (2-Me)를 중간체 293와 커플링시켰다.
Figure pct00346
중간체 297: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-N-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00347
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-((2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카르바모일)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 294 참조, 2.383 g, 4.20 mmol)를 에탄올 (30 mL) 중에 흡수시키고, 10% Pd/C (200 mg, 1.879 mmol)로 처리하고, 실온에서 수소 대기 하에 16시간 동안 교반되게 하고, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, 건조시켜 요망하는 생성물 (1.350 g, 3.11 mmol, 96% )을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.90 분, [MH]+ = 434.
하기 중간체를 중간체 295 (2-cPr) 또는 296 (2-Me)를 탈보호시키기 위해 10%Pd/C - H2를 사용하여 중간체 297과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00348
중간체 300: (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-에틸-4-((5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00349
반응 용기에 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-N-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 297 참조, 100 mg, 0.231 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (89 mg, 0.922 mmol), Pd2(dba)3 (31.7 mg, 0.035 mmol), DavePhos (27.2 mg, 0.069 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘 (50.7 mg, 0.346 mmol)을 1,4-디옥산 (6 mL) 중에서 첨가하였다. 이 용액을 N2과 함께 탈기시키고, 100℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반되게 두었다. Pd2(dba)3 (32 mg, 0.035 mmol) 및 DavePhos (28 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반되게 두었다. 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘 (50.7 mg, 0.346 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0.035 mmol) 및 DavePhos (28 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반되게 두었다. 반응물을 100℃에서 추가 16시간 동안 교반되게 두었다. 반응물을 실온으로 냉각되게 두고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 합한 여액을 포화된 염수 수용액 (2x30 mL)으로 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 340 mg의 미정제 생성물을 갈색 검으로서 얻었다. 이를 SiO2 (25 g, 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 37 mg의 생성물을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.27 분, [MH]+ = 544.
하기 중간체를 중간체 300과 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, DavePhos 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 297 (2-Et), 298 (2-cPr) 또는 299 (2-Me)와 커플링시켰다.
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
중간체 310: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(rac-2-하이드록시프로필)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00353
DMF (2 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 70 mg, 0.184 mmol) 및 HATU (84 mg, 0.221 mmol)의 용액에 1-아미노프로판-2-올 (0.017 mL, 0.221 mmol) 및 DIPEA (0.129 mL, 0.738 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 25 mL과 물 50 mL 사이에 분배시키고, 수성물질을 에테르 (3 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 포화된 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물 (50 mg, 0.103 mmol, 56%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 HpH): Rt = 0.87 분, [MH]+ = 437.
중간체 311: 벤질 ((2S,3S,4R)-6-(에틸카르바모일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00354
4-아미노-N-에틸벤즈아미드 (550 mg, 3.35 mmol) 및 아세트알데하이드 (0.284 mL, 5.02 mmol)를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, (DCM) (50 mL) 및 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 705 mg, 3.68 mmol) 및 2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 19.34 mg, 0.033 mmol)로 처리하고, 반응물을 0℃에서 16시간 동안 교반되게 하고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 건조시켜 생성물(981 mg, 2.57 mmol, 77%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 15% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/주 거울상이성질체 (96% by UV)는 10.2분에 용리되었고, 피크 2/부 거울상이성질체 (4% by UV)는 13.4분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 92%임을 나타낸다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.98 분, [MH]+ = 382.
중간체 312: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(에틸카르바모일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00355
벤질 ((2S,3S,4R)-6-(에틸카르바모일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 311 참조, 500 mg, 1.311 mmol)를 아세트산 무수물 (5 ml, 53.0 mmol)로 처리하고, 140℃에서 1시간 동안 교반되게 하고, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 1N NaOH (aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시켜 황색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 0-100% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 25 g Si 컬럼을 사용하여 정제하고, 적합한 분획을 합치고, 농축시키고, 건조시켜 생성물(395 mg, 0.933 mmol, 71%)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.89 분, [MH]+ = 424.
중간체 313: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00356
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(에틸카르바모일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 312 참조, 395 mg, 0.933 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시키고, 반응물을 H-큐브 (세팅: 25℃, 1 bar, 1ml/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 반응물을 농축시키고, 건조시켜 생성물(255 mg, 0.881 mmol, 94%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.43 분, [MH]+ = 290.
중간체 314: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00357
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (10 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 225 참조, 300 mg, 0.948 mmol), 4-클로로-2-메틸피리미딘 (244 mg, 1.896 mmol) 및 DIPEA (0.331 mL, 1.896 mmol)의 용액을 마이크로파로 밀봉된 용기 중에서 3.5 시간 동안 200℃에서 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (2x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. NMP가 여전히 존재한 것으로 나타났기 때문에 이 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 다시 물 (2x20 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 350 mg의 미정제 물질을 오렌지색 검으로서 얻었다. 미정제물을 DCM 중에 로딩시키고, 50 g 실리카 플래시 카트리지에 로딩시키고, 12 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-50 % 에틸아세테이트의 구배로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(150 mg, 0.367 mmol, 39%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 409.
중간체 315: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00358
테트라하이드로푸란 (THF) (1 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 314 참조, 60 mg, 0.147 mmol) 및 LiOH (10.55 mg, 0.441 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 세척하였다. 생성물이 수성 층에 잔류하였다. 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 미정제물을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에서 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(37 mg, 0.097 mmol, 66%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.58 분, [MH]+ = 381.
중간체 316: (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-에틸-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00359
마이크로파 바이알에 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-N-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 297 참조, 100 mg, 0.231 mmol), 4-클로로-2-메틸피리미딘 (59.3 mg, 0.461 mmol), 및 DIPEA (0.121 mL, 0.692 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로파로 30분 동안 200℃로 가열하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 추가 1시간 동안 200℃로 가열하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로파로 추가 1시간 동안 200℃로 가열하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로파로 추가 1시간 동안 200℃로 가열하였다. 반응물을 물 (10 mL)과 디에틸 에테르 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르 (15 mL)로 2회 더 추출하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. 이를 SiO2 (10 g, 0-40 % 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 생성물이 컬럼 상에 잔류한 것으로 나타났기 때문에 다시 사이클로헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 생성물이 컬럼 상에 잔류하는 것으로 나타나서, 0-20 % 메탄올 DCM으로 다시 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(35 mg, 0.067 mmol, 29%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 526.
중간체 317: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00360
DMSO (15 mL) 중의 2-클로로-4-메틸피리미딘 (950 mg, 7.39 mmol), 불화칼륨 (644 mg, 11.09 mmol) 및 18-크라운-6 (977 mg, 3.70 mmol)의 용액을 마이크로파로 90분 동안 180℃에서 가열하였다. DMSO (4 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 261 참조, 750 mg, 2.464 mmol) 및 DIPEA (2.152 mL, 12.32 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고, 2시간 동안 160℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 추가의 1.5시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Et2O (100 mL)로 희석시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 Et2O (2x60 mL)로 추출한 후, 합한 유기물질을 물 (2x60 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 오렌지색-갈색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 카트리지 (100g)에 첨가하였다. 이를 30-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 SP4 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 포움(439 mg, 1.107 mmol, 45%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 397.
중간체 318: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00361
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 317 참조, 439 mg, 1.107 mmol)를 THF (5 mL) 및 물 (5.00 mL) 중에 흡수시켰다. 수산화리튬 (66.3 mg, 2.77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 ~ 1시간 동안 교반하였다. 추가 1시간 동안 교반을 계속하였다. 2M HCl(aq) (1.384 mL, 2.77 mmol)를 첨가한 후, 10% MeOH/DCM (40 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 10% MeOH/DCM (2x30 mL)로 추출하였다. 3회 세척 후, 수성 층을 분석하고, 미량의 생성물을 함유하는 것으로 나타났기에 수성 물질을 추가로 10% MeOH/DCM (20 mL) 및 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 수거하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 고형물(375.2 mg, 1.018 mmol, 92%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 369.
중간체 319: (2S,3R,4R)-에틸 1-세틸-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00362
두 개의 동일한 반응을 동일한 규모로 차례로 수행시키기 위해 연달아 셋팅하였으며, 각각의 바이알은 다음과 같이 셋업되었다: 2-클로로-4-메틸피리미딘 (996 mg, 7.75 mmol), 불화칼륨 (675 mg, 11.62 mmol) 및 18-크라운-6 (1024 mg, 3.87 mmol)을 10-20mL 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (17 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 261 참조, 730 mg, 2.51 mmol) 및 DIPEA (2.255 mL, 12.91 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고, 4시간 동안 160℃로 가열하였다. 바이알을 합하고, 반응 혼합물을 Et2O (100 mL)로 희석시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 Et2O (2x100 mL)로 추출한 후, 합한 유기물질을 물 (2 x 60 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 오렌지색-오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 카트리지 (100 g)에 첨가하였다. 이를 25 %-100 % EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 25%-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에의해 다시 컬럼화시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 오렌지색 포움(861 mg, 2.251 mmol, 45%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.88 분, [MH]+ = 383.
중간체 320: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00363
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 319 참조, 861 mg, 2.251 mmol)를 THF (9.7 mL) 및 물 (9.70 mL) 중에 흡수시켰다. 수산화리튬 (135 mg, 5.63 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 ~ 1시간 동안 교반하였다. 추가 1시간 동안 교반을 계속하였다. 2M HCl(aq) (2.81 mL, 5.63 mmol)을 첨가한 후, 10 % MeOH/DCM (40 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 10 % MeOH/DCM (3x30 mL) 및 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 수거하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 고형물(824 mg, 2.093 mmol, 93%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.64 분, [MH]+ = 355.
중간체 321: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 TFA 염
Figure pct00364
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (718 mg, 2.473 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (653 mg, 3.71 mmol), Pd2(dba)3 (226 mg, 0.247 mmol), DavePhos (195 mg, 0.495 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (713 mg, 7.42 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (20 mL) 중에서 합하고, 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. LiOH (118 mg, 4.95 mmol)을 물 (4 mL)에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 추가로 2시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 셀라이트(10g)을 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 ~980 mg 미정제 갈색 고형물을 얻었다. 이를 4x의 대규모 MDAP (TFA)에 의해 정제하였다. 요망하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 생성물(119 mg, 0.252 mmol, 10%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 TFA): Rt = 0.58 분, [MH]+ = 358.
중간체 322: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2,3-디메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00365
무수 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (2.5 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 267 참조, 500 mg, 1.722 mmol), 2-플루오로피리미딘 (203 mg, 2.066 mmol) 및 DIPEA (0.602 mL, 3.44 mmol)의 용액을 16시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2x50 mL) 및 염수 (2x50 mL)로 세척한 후, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 여액을 증발시켜 미정제 생성물을 남겼다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 50 g 실리카 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-100 % 에틸 아세테이트의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고 증발시켜 생성물을 황색 오일 (620 mg, 1.683 mmol, 98%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.87 분, [MH]+ = 369.
중간체 323: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00366
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2,3-디메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 322 참조, 620 mg, 1.683 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF) (4 mL) 및 물 (4.00 mL) 중에 흡수시켰다. 수산화리튬 (101 mg, 4.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2M HCl(aq) (2 mL, 4.00 mmol)를 첨가한 후, 10% MeOH/DCM (30 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 10% MeOH/DCM (2x200 mL)으로 추출하고, 합한 유기물질을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 농축시켜 생성물을 담황색 포움(160 mg, 0.47 mmol, 28%)으로서 남기었다. 수성 층을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (~10 mL) 중에 용해시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 추가 생성물을 황색 고형물(300 mg, 0.88 mmol, 52%)로서 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.63 분, [MH]+ = 341.
중간체 324: (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00367
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 225 참조, 800 mg, 2.53 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (828 mg, 4.55 mmol), Pd2(dba)3 (232 mg, 0.253 mmol), Pd(Q-Phos) (180 mg, 0.253 mmol) 및 Cs2CO3 (1.6 g, 4.91 mmol)를 무수 톨루엔 (12 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 후, N2 하에 80℃에서 가열하였다. 4시간 후, 추가 부분의 Pd2(dba)3 (232 mg, 0.253 mmol), Pd (Q-Phos) (180 mg, 0.253 mmol) 및 Cs2CO3 (1.6 g, 4.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 N2 하에 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 하에 가열되게 두었다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 ~2.3g의 미정제 오렌지색 잔류물을 얻었다. 이를 SiO2 (100 g 카트리지, 1320 mL에 대해 0-50% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 615 mg의 진한 오렌지색 포움성 고체 생성물을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [M-H]- = 416.
중간체 325: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00368
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조에 대해 중간체 324 참조, 599 mg, 1.435 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시켰다. 물 (4.0 mL)을 첨가한 후, LiOH (68.7 mg, 2.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3.5시간 후, 디옥산을 진공 하에 제거하고, 아세트산 (0.164 mL, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물(536 mg, 1.376 mmol, 96%)을 적색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [M-NHAr]+ = 272.
중간체 326: 3차-부틸 (2-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)카르바메이트
Figure pct00369
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 325 참조, 100 mg, 0.257 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL) 용해시키고, HATU (146 mg, 0.385 mmol)를 첨가한 후, 3차-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.051 mL, 0.325 mmol) 및 DIPEA (0.135 mL, 0.770 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 396 mg의 미정제 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 SiO2 (25 g 카트리지, 330 mL에 대해 0-6% MeOH/DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(136 mg, 0.256 mmol, 100%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.02 분, [MH]+ = 532.
중간체 327: 벤질 ((2S,3S,4R)-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00370
4-플루오로아닐린 (3 g, 27.0 mmol) 및 아세트알데하이드 (2.287 mL, 40.5 mmol)를 DCM (120 mL) 중에 흡수시키고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 5.68 g, 29.7 mmol) 및 2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 0.156 g, 0.270 mmol)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반되게 한 후, 이 용액을 분별 깔때기로 따라 내었다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하여, 진한 에멀젼으로 얻고, 이로부터 30분 대기 후 유기 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 무색 고형물을 얻었다. 이를 고온의 EtOAc (30 mL) 중에 용해시킨 후, 사이클로헥산 (대략 50 mL)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 이를 가열 환류시켜 등명하고 무색의 용액을 얻었으며, 이후 이를 방치되게 하고, 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조에서 추가로 냉각시키고, 형성된 현탁액을 여과하여 요망하는 생성물을 무색 고형물 (3.85 g, 11.72 mmol, 43%)로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 5% 에탄올(0.1% 이소프로필아민 함유)로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/부 거울상이성질체 (2.7% by UV)는 10.3분에 용리되었고, 피크 2/주 거울상이성질체 (97.3% by UV)는 11.4분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 >94%임을 나타낸다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.17 분, [MH]+ = 329.
중간체 328: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00371
벤질 ((2S,3S,4R)-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 327 참조, 3.8g, 11.57 mmol)를 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (2.81 mL, 34.7 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (0.987 mL, 13.89 mmol)를 5분에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 분홍색 고형물 (4.1g, 11.07 mmol, 96%)로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.08 분, [MH]+ = 371.
중간체 329: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00372
EtOH (50 mL) 중의 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 328 참조, 4.02 g, 10.85 mmol)의 용액에 탄소 상 10 wt.% 팔라듐 (402 mg, 3.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 케익을 EtOH (80 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 요망하는 생성물을 황색 오일 (2.36 g, 9.99 mmol, 92%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.41 분, [MH]+ = 237 및 [M-NH2]+ = 220 관찰됨.
중간체 330: 벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00373
4-플루오로아닐린 (7 g, 63.0 mmol) 및 사이클로프로판카르브알데하이드 (7.05 mL, 94 mmol)를 DCM (200 mL) 중에 흡수시키고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 13.25 g, 69.3 mmol) 및 2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 0.364 g, 0.630 mmol)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 20시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 NaHCO3(aq)로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 합한 유기물질을 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 농축시켜 황색/오렌지색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 EtOAc:사이클로헥산으로부터 2회 결정화시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (6.123 g, 17.28 mmol, 27%)로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 25% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/부 거울상이성질체 (5.5% by UV)는 11.9분에 용리되었고, 피크 2/주 거울상이성질체 (94.5% by UV)는 14.8분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 89%임을 나타낸다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.19 분, [MH]+ = 355.
중간체 331: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00374
벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 330 참조, 6.12 g, 17.27 mmol)를 DCM (200 mL) 중에 흡수시키고, DIPEA (6.03 mL, 34.5 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2.456 mL, 34.5 mmol)로 처리하고, 형성된 황색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 NaHCO3 (aq) 및 NH4Cl(aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 건조시켜 담황색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 Et2O 중에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 형성된 크림색 현탁액을 여과에 의해 제거하고, 건조시켜 요망하는 생성물 (5.865 g, 14.79 mmol, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 397.
중간체 332: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00375
에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 331 참조, 5 g, 12.61 mmol) 및 10% Pd/C (0.9 g, 8.46 mmol)의 용액을 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (2.8 g, 10.67 mmol, 85 % 수율)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.51 분, [MH]+ = 263 (약하게) 및 [(M - NH4)+] = 246 관찰됨.
중간체 333: 1-((2S,3R,4R)-6-플루오로-4-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00376
시험관에서, 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 329 참조, 20 mg, 0.085 mmol), 4-브로모-2-메톡시피리미딘 (19.20 mg, 0.102 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (16.27 mg, 0.169 mmol), Pd2(dba)3 (3.88 mg, 4.23 μmol) 및 DavePhos (3.33 mg, 8.46 μmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 용해시켰다. 온실 장치를 사용하여, 이 용액을 교반하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 한 후, 추가의 1,4-디옥산으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 남겼다. MDAP (포르믹)를 사용하여 정제를 수행하였다.
중간체 334: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((2-메톡시 ㅅ피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00377
1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 332 참조, 75 mg, 0.286 mmol), 4-브로모-2-메톡시피리미딘 (64.8 mg, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (27.5 mg, 0.286 mmol)의 용액을 질소 하에 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 추가 부분의 4-브로모-2-메톡시피리미딘 (64.8 mg, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (27.5 mg, 0.286 mmol)를 첨가하였다. 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 이 용액을 다시 한번 질소 하에 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매가 진공 하에 제거되면, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (26 mg, 0.070 mmol, 25%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 371.
중간체 335: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00378
1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 332 참조, 75 mg, 0.286 mmol), 3-브로모-2-메톡시피리딘 (0.041 mL, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (27.5 mg, 0.286 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 추가 부분의 3-브로모-2-메톡시피리딘 (0.041 mL, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (27.5 mg, 0.286 mmol)를 첨가하였다. 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 이 용액을 다시 한번 질소 하에 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매가 진공 하에 제거되면, 샘플을 DCM 중에 용해시키고, 25 g 실리카 카트리지 상에 로딩시키고, 12 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (49 mg, 0.133 mmol, 46%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.14 분, [MH]+ = 370.
중간체 336: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((3-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00379
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 332 참조, 75 mg, 0.286 mmol), 2-브로모-3-메톡시피리딘 (64.5 mg, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (27.5 mg, 0.286 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 추가 부분의 2-브로모-3-메톡시피리딘 (64.5 mg, 0.343 mmol), DavePhos (11.25 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.09 mg, 0.014 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (27.5 mg, 0.286 mmol) 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 다시 한번 질소 하에 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매가 진공 하에 제거되면, 샘플을 DCM 중에 용해시키고, 25 g 실리카 카트리지 상에 로딩시키고, 12 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (87 mg, 0.235 mmol, 82%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [MH]+ = 370.
중간체 337: 6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00380
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 332 참조, 150 mg, 0.572 mmol), 6-플루오로니코티노니트릴 (140 mg, 1.144 mmol) 및 트리에틸아민 (0.159 mL, 1.144 mmol)의 용액을 μ파에서 2.5시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하였다(1ml DMF의 3회 주입). 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(96 mg, 0.263 mmol, 46%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 364.
중간체 338: 6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure pct00381
플라스크에, 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 332 참조, 150 mg, 0.572 mmol), 6-브로모피콜리노니트릴 (157 mg, 0.858 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (110 mg, 1.144 mmol) 및 Pd(QPhos)2 (87 mg, 0.057 mmol)를 톨루엔 (4 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 Pd(QPhos)2 (43.7 mg, 0.029 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반 플레이트에서 밤새 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 561.9mg의 적색 검의 미정제물질을 얻었다. 형성된 미정제 물질을 15 컬럼 용적에 대해 실리카 겔 크로마토그래피, 25 g 컬럼, DCM 중의 MeOH 중 0-3 % 2M NH3의 구배에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 177 mg의 적색 검을 얻었다. 이 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(25 g 컬럼, 20 CV에 대해 사이클로헥산 중 15-75 % EtOAc)에 의해 재정제하였다. 관련 분획을 합하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 요망하는 생성물을 연적색 검으로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 143 mg, 0.392 mmol, 69%)
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 365.
중간체 339: 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-6-메틸니코티노니트릴
Figure pct00382
무수 톨루엔 (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 329 참조, 150 mg, 0.635 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (122 mg, 1.270 mmol), Pd(QPhos)2 (24 mg, 0.016 mmol) 및 2-클로로-6-메틸니코티노니트릴 (145 mg, 0.952 mmol)의 혼합물을 배기시키고, 질소 (x3)로 퍼징시키고, 질소 하에 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 이후 카트리지를 EtOAc (25 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 검을 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(25 g 컬럼, 10CV에 대해 DCM 중 0-100 % EtOAc)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 요망하는 생성물을 오프-화이트 고형물 (20 mg, 0.057 mmol, 9%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [MH]+ = 353.
중간체 340: 메틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조에이트
Figure pct00383
100 mL RB 플라스크에, 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 332 참조, 1006.2 mg, 3.84 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트 (1262 mg, 5.87 mmol), 세슘 카르보네이트 (2496 mg, 7.66 mmol), 및 Pd(QPhos)2 (584 mg, 0.382 mmol)를 사이클로펜틸메틸에테르 (10 mL) 중에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 질소와 함께 탈기시키고, 80℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 Pd(QPhos)2 (293 mg, 0.192 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일하게 80℃에서 밤새 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 소수성 카트리지를 통해 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 2.7 g의 암적색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피, (100 g 컬럼, 15 CV에 대해 DCM 중의 MeOH 중 0-4% 2M NH3 구배)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 요망하는 생성물을 적색 분말 (1.82 g, 3.07 mmol, 80%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 397.
중간체 341: 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조산
Figure pct00384
메틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조에이트 (제조에 대해 중간체 341 참조, 1822 mg, 4.60 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (964 mg, 22.98 mmol)을 THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 수산화리튬 일수화물 (964 mg, 22.98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되게 두었다. 수산화나트륨 (919 mg, 22.98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 수산화리튬 일수화물 (964 mg, 22.98 mmol) 및 수산화나트륨 (919 mg, 22.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4.5일 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 세척하였다. 이후, 수성 층을 1M HCl (pH=4로)로 산성화시키고, 여과하여 요망하는 생성물을 갈색 고형물 (1.3632g, 3.588 mmol, 78%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 383.
중간체 342: 3차-부틸 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00385
50 mL RB 플라스크에, 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 332 참조, 48.9 mg, 0.186 mmol), 3차-부틸 4-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 233 참조, 64.4 mg, 0.181 mmol), Pd2(dba)3 (21.7 mg, 0.024 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (38.2 mg, 0.397 mmol) 및 QPhos (16.7 mg, 0.023 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 추가 부분의 Pd2(dba)3 (17.07 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (8.96 mg, 0.093 mmol) 및 QPhos (13.29 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 조건 하에 2시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 밤새 방치하여 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 소수성 카트리지를 통해 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 155.1 mg의 오렌지색 검을 얻었다. 이 형성된 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피, (25 g 컬럼, 20 CV에 대해 DCM 중의 MeOH 중 1-5% 2M NH3 구배)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 요망하는 생성물을 황색 검 (87.4 mg, 0.157 mmol, 87%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 538.
중간체 343: (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00386
마이크로파 바이알에, 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 179 참조, 50 mg, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 이것에 2-브로모-4-메틸피리미딘 (39.1 mg, 0.226 mmol), Pd2(dba)3 (20.69 mg, 0.023 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (32.6 mg, 0.339 mmol) 및 DavePhos (26.7 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 마이크로파 반응기에서 40분 동안 120℃에서 가열하였다. 추가 2eq의 2-브로모-4-메틸피리미딘 (39.1 mg, 0.226 mmol)을 첨가하고, 용기를 재밀봉하고, 반응물을 30분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (18 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.17 분, [MH]+ = 535.
중간체 344: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00387
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 219 참조, 2.5g, 5.47 mmol) 및 수산화칼륨 (3.07 g, 54.7 mmol)의 샘플을 플라스크에 첨가하고, 이것에 물 (50 mL) 및 에탄올 (50 mL)을 첨가하여, 현탁액을 형성시켰다. 반응 용기를 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 시간 후, 황색 용액이 형성되었다. 추가 부분의 KOH (307 mg, 5.47 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 4시간 동안 80℃로 가열한 후, 추가 1.5시간 동안 교반하면서 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 물 (150 mL) 및 DCM (150 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, SNAP 실리카 카트리지 (100 g)에 첨가하였다. 이를 0% -> 20% (20% (MeOH 중 2M NH3)/DCM)/DCM으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 결정질 고형물 (1.27 g, 3.93 mmol, 72%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [M-NH2]+ = 323, 325.
중간체 345: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00388
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (390 mg, 1.856 mmol), 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 344 참조, 400 mg, 1.238 mmol) 및 탄산 세슘 (1210 mg, 3.71 mmol)를 1,4-디옥산 (15 mL):물 (1.5 mL) 중에 현탁시키고, Pd(PPh3)4 (143 mg, 0.124 mmol)로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 진한 오일을 얻었다. 이 오일을 0-25% (DCM 중의 MeOH 중 20% 2M NH3)/DCM으로 용리되는 SNAP (100 g) Si 컬럼을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 불순한 생성물을 얻었다. 이에 따라, 컬럼을 25% -> 50% (DCM 중의 MeOH 중 20% 2M NH3)/DCM으로 다시 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 오일 (213 mg, 0.653 mmol, 53%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [M-NH2]+ = 310.
중간체 346: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00389
반응 용기에, 2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에탄올 (0.433 mL, 2.186 mmol), 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 219 참조, 500 mg, 1.093 mmol), 5-(디(아다만탄-1-일)포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-1,4'-바이피라졸 (145 mg, 0.219 mmol), Pd(OAc)2 (49.1 mg, 0.219 mmol) 및 Cs2CO3 (712 mg, 2.186 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 90℃에서 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 물 (2 x 35 mL)로 세척하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 774 mg의 미정제 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 이를 0-30 % 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (50 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 335 mg의 불순한 생성물을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO 6 mL 중에 용해시키고, 2 x MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 190 mg의 생성물(190 mg, 0.344 mmol, 31%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.48 분, [MH]+ = 553.
중간체 347: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00390
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 346 참조, 190 mg, 0.344 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시켰다. 이 용액을 H-큐브 (세팅: rt, 1 bar, 1 mL/분 유속) 및 촉매 10% Pd/C CatCart를 사용하여 수소화시켰다. 이 용액을 추가 1시간 동안 H-큐브를 순환하도록 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (130 mg, 0.311 mmol, 90%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.01 분, [M-NH2]+ = 402.
중간체 348: 1-((2S,3R,4R)-6-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00391
반응 용기에 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 347 참조, 125 mg, 0.299 mmol), 2-브로모-4-메틸피리미딘 (77 mg, 0.448 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (143 mg, 1.493 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에서 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (41.0 mg, 0.045 mmol)으로 처리하고, DavePhos (24 mg, 0.061 mmol) 및 100℃에서 3시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 물 (2x25 mL)로 세척하였다. 층들을 분리시키고, 유기상을 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 이후, 유기 상을 진공 하에 농축시켜 178 mg의 미정제 생성물을 오렌지색 검으로서 얻었다. 이를 0-100 % 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 10 g 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 43 mg의 생성물을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.37 분, [MH]+ = 511.
중간체 349: 벤질 ((2R,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00392
1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (551 mg, 2.186 mmol), 벤질 ((2R,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 219 참조, 500 mg, 1.093 mmol), PdCl2(dppf) (64.0 mg, 0.087 mmol) 및 탄산칼륨 (332 mg, 2.405 mmol)을 물 (10 mL):1,4-디옥산 (30 mL) 중에 흡수시키고, 85℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 추가의 PdCl2(dppf) (80 mg, 0.109 mmol)로 처리하고, 85℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 농축시켜 1,4-디옥산을 제거하고, 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 오렌지색 검으로 농축시켰다. 이 검을 25g Si 컬럼(용리액 0-100% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(433 mg, 0.862 mmol, 79%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.03 분, [M-NH2]+ = 503.
중간체 350: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00393
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 349 참조, 433 mg, 0.862 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시켰다. 반응물을 H-큐브 (세팅: 25℃, 1 bar, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 이 용액을 기계를 통해 4시간 동안 순환되게 하였다. 반응물을 농축시켜 생성물(408 mg)을 황색 오일로서 얻고, 이는 약간의 용매 및 소량의 불순물을 함유하였으나, 후속 단계에 있는 것처럼 사용되었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.58 분, [M-NH2]+ = 369.
중간체 351: 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure pct00394
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중의 1,3-디옥솔란-2-온 (1.902 mL, 28.5 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5.0239 g, 25.9 mmol) 및 수산화나트륨 (0.0998 g, 2.495 mmol)의 용액을 밤새 140℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 활성탄 (200 mg)을 첨가하고, 이를 4시간 동안 교반한 후, 셀라이트 카트리지 (10 g)를 통해 여과하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 EtOH (50 mL)로 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 7.53 g의 갈색 오일을 얻었다. 이를 미정제로 추가 반응에 사용하였다. LCMS: 기록되지 않음.
중간체 352: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00395
1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 344 참조, 860 mg, 2.66 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (제조에 대해 중간체 351 참조, 950 mg, 3.99 mmol), 탄산칼륨 (1103 mg, 7.98 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (374 mg, 0.532 mmol)를 1,4-디옥산 (12 mL)과 물 (4 mL)의 혼합물 중에서 합하고, 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 출발 THQ 200 mg에 대해 수행된 동일 반응으로부터의 반응 혼합물과 합하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 ~2.3g의 미정제 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 최소량의 MeOH (~5 mL) 중에 용해시키고, 50 g SCX 카트리지 (MeOH으로 사전 컨디셔닝됨) 상을 로딩시켰다. 이후, 이를 MeOH (200 mL)로 용리시킨 후, MeOH 중 2M NH3 (300 mL)로 용리시켰다. TLC에 의한 요망하는 생성물을 함유하는 암모니아 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1.29 g의 황색 오일을 얻었다. 이를 SiO2 (100 g 카트리지, 1300 mL에 대해 0-20% 메탄올/DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물(645 mg, 1.820 mmol, 68%)을 담황색 포움성 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.51 분, [M-NH2]+ = 338.
중간체 353: 1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00396
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (제조에 대해 중간체 351 참조, 1.057 g, 4.44 mmol)의 용액에 이미다졸 (3 g, 44.1 mmol) 및 TBDMSCl (3.35 g, 22.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물 물 및 디에틸 에테르로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가 부분의 디에틸 에테르 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 2.82 g의 미정제 담황색 오일을 얻었다. 이를 SiO2 (100 g 카트리지, 1320 mL에 대해 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨, 모든 분획을 수거하고, KMnO4로 시각화시킴) 상에서의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물(712 mg, 2.021 mmol, 46%)을 무색 오일로서 얻었다.
LCMS: (2분 포르믹): Rt = 1.40 분, [MH]+ = 353.
중간체 354: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00397
1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 344 참조, 200 mg, 0.619 mmol), 1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (제조에 대해 중간체 353 참조, 436 mg, 1.238 mmol), 탄산칼륨 (257 mg, 1.856 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (87 mg, 0.124 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL)과 물 (1.0 mL)의 혼합물 중에서 합하고, 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리시키고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 물질을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 25 g 실리카 컬럼 상에 로딩시키고, 디클로로메탄 중 0-10% 2M 메탄올성 암모니아의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고 증발시켜 생성물을 황색 오일 (190 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.89 분, [M-NH2]+ = 452.
중간체 355: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00398
1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 354 참조, 190 mg, 0.405 mmol), 2-브로모피리딘 (0.058 mL, 0.608 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (78 mg, 0.811 mmol), Pd2(dba)3 (18.56 mg, 0.020 mmol) 및 Q-Phos (28.9 mg, 0.041 mmol)를 무수 톨루엔 (2 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 반응물이 불완전함에 따라 추가의 2-브로모피리딘 (0.058 mL, 0.608 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (78 mg, 0.811 mmol), Pd2(dba)3 (18.56 mg, 0.020 mmol) 및 Q-Phos (28.9 mg, 0.041 mmol)를 첨가하고, 5시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 소수성 프릿을 통과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제물을 남기었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 25 g 실리카 컬럼 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-75% EtOAc의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고 증발시켜 생성물을 적색 오일 (70 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.99 분, [MH]+ = 546.
중간체 356: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00399
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 209 참조, 3.0268 g, 7.02 mmol)의 샘플을 에탄올 (64 mL) 중에 용해시키고, 이것에 물 (64 mL)을 첨가하여, 현탁액을 형성시켰다. 이 현탁액에 수산화칼륨 (3.985 g, 71.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 90℃로 상승시키고, 밤새 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄 (75 mL)으로 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 2회 더 디클로로메탄 (2 x 75 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿 상을 통과시키고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 사전 평형화된 50 g SCX-2 SPE 카트리지 상으로 로딩시켰다. 컬럼을 4 CV의 메탄올로 플러싱시킨 후, 4 CV의 메탄올 중 2M 암모니아로 플러싱시켰다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일 (1.17 g, 3.94 mmol, 56%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.83 분, [MH]+ = 297, 299.
중간체 357: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00400
1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1.17 g, 3.94 mmol)의 샘플을 질소 하에 1,4-디옥산 (40 mL)과 물 (4.00 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 교반 용액에 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 356 참조, 1.357 g, 4.39 mmol), 탄산 세슘 (1.283 g, 3.94 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (0.455 g, 0.394 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 질소 하에 ~3.5 시간 동안 교반하였다. 탄산 세슘 (2.57 g, 7.87 mmol)의 추가의 샘플을 첨가하고, 혼합물을 4일에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 두었다. 팔라듐 테트라키스 (0.455 g, 0.394 mmol)의 추가의 샘플을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리시키고, 수성 층을 2회 더 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 형성시켰다. 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 100 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(502.7 mg, 1.258 mmol, 32%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.81 분, [MH]+ = 383.
중간체 358: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00401
10 mL - 20 mL 마이크로파 바이알에, 2-클로로-4-메틸피리미딘 (421 mg, 3.27 mmol), 불화칼륨 (285 mg, 4.91 mmol) 및 18-크라운-6 (432 mg, 1.636 mmol)을 첨가한 후, 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (12 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 357 참조, 435.7 mg, 1.091 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, ~40분 동안 160℃로 가열하였다. Some DIPEA (0.952 mL, 5.45 mmol)를 첨가하고, 용기를 재밀봉시키고, 4시간 동안 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물로 세척하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 2회 더 물로 역세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 100 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 55% - 75% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (27%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 492.
중간체 359: 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00402
3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 358 참조, 60.4 mg, 0.123 mmol)의 샘플을 질소 하에 플라스크에 넣고, 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 교반하고, 이것에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 사전 평형화된 2 g SCX-2 SPE 컬럼 상으로 로딩시켰다. 컬럼을 4 CV의 메탄올로 플러싱시킨 후, 생성물을 3 CV의 메탄올 중 2M NH3로 플러싱시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 유리(44.5 mg, 0.097 mmol, 79%)를 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [MH]+ = 392.
중간체 360: rac-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)아닐린
Figure pct00403
N-옥소-N-(4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)하이드록실암모늄 (1.063 g, 5.06 mmol)을 아세트산 (15 mL) 중에 흡수시키고, 0℃에서 교반되게 하고, 아연 (3.31 g, 50.6 mmol)을 적가하고, 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 농축시키고, MeOH를 사용하여 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, MeOH를 진공 하에 농축시켜 1.163 g의 요망하는 생성물 (1.163 g, 4.69 mmol, 93%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.35 분, [MH]+ = 180.
중간체 361: 벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00404
무수 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중의 아세트알데하이드 (0.524 mL, 11.16 mmol)의 용액에 rac-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)아닐린 (제조에 대해 중간체 360 참조, 400 mg, 2.232 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, (S)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 129 mg, 0.223 mmol)을 첨가한 후, (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 750 mg, 3.92 mmol) (여기서 500 mg 첨가됨)를 첨가하였다. 이후, 반응물을 3시간 동안 질소 하에 교반되게 두고, 실온으로 가온되게 하였다. 아세트알데하이드 (0.252 mL, 4.46 mmol) 및 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (750 mg, 3.92 mmol) (250 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반되게 두었다. 이 용액을 DCM (5 mL)로 희석하고, NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 세척하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기물질을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 451 mg의 요망하는 생성물 (451 mg, 1.138 mmol, 51%)을 황색/갈색 고형물로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 20% 이소프로판올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크(들) 1/주 거울상이성질체 (96% by UV)는 26.5 & 39.8분에 용리되었고, 피크(들) 2/부 거울상이성질체 (4% by UV)는 67.8 &73.4분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 92% (포지션 2, 3 & 4에 대해)임을 나타낸다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.87 분, [M-NH2]+ = 397.
중간체 362: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00405
반응 혼합물에, 벤질 ((2S,3S,4R)-2,3-디메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 361 참조, 450 mg, 1.135 mmol) 및 DIPEA (0.595 mL, 3.40 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중에서 첨가하였다. 아세틸 클로라이드 (0.161 mL, 2.270 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 질소 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 1.003 g의 미정제 생성물을 갈색 고형물로서 얻었다. 이를 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (50 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 439 mg의 요망하는 생성물 (439 mg, 1.001 mmol, 88%)을 담황색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.98 분, [MH+] = 439.
중간체 363: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00406
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 362 참조, 439 mg, 1.001 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시켰다. 이 용액을 H-큐브 (세팅: rt, 1 bar, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 300 mg의 요망하는 생성물 (300 mg, 0.986 mmol, 98%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.48 분, [M-NH2]+ = 288.
중간체 364: 벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00407
무수 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중의 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.334 mL, 4.46 mmol)의 용액에 4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)아닐린 (제조에 대해 중간체 360 참조, 400 mg, 2.232 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, (S)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 12.89 mg, 0.022 mmol)을 첨가한 후, (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 469 mg, 2.455 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응물을 16시간 동안 질소 하에 교반되게 두고, 실온으로 가온되게 하였다. 이 용액을 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1.280 g의 미정제 생성물 갈색 검으로서 얻었다. 이를 0-40 % 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (50 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 665 mg의 요망하는 생성물 (665 mg, 1.574 mmol, 71%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크(들) 1/부 거울상이성질체 (5% by UV)는 18.7 & 20.2분에 용리되었고, 피크(들) 2/주 거울상이성질체 (95% by UV)는 46.8 & 58.1분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 90% (포지션 2, 3 & 4에 대해)임을 나타낸다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.02 분, [MH+] = 423.
중간체 365: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00408
반응 혼합물에 벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 364 참조, 655 mg, 1.550 mmol) 및 DIPEA (0.812 mL, 4.65 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중에서 첨가하였다. 아세틸 클로라이드 (0.198 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45분 동안 실온에서 질소 하에 교반되게 두었다. 아세틸 클로라이드 (0.05 mL, 0.703 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 질소 하에 실온에서 교반되게 두었다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 1.421 g의 미정제 생성물을 오렌지색/갈색 검으로서 얻었다. 이를 0-75 % 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (50 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 674 mg의 요망하는 생성물 (674 mg, 1.451 mmol, 94%)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH+] = 465.
중간체 366: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00409
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 365 참조, 664 mg, 1.429 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF) (10 mL) 중에 흡수시키고, THF 중 TBAF 1M(2.86 mL, 2.86 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 추가의 THF 중 TBAF 1M (1.429 mL, 1.429 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2 하에 교반되게 두고, 1시간 동안 재환류시켰다. 추가의 THF 중 TBAF 1M (1.429 mL, 1.429 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2 하에 교반되게 두고, 45분 동안 환류시켰다. 추가의 THF 중 TBAF 1M (2.86 mL, 2.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2 하에 교반되게 두고 45분 동안 환류시켰다. 추가의 THF 중 TBAF 1M (1.429 mL, 1.429 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40분 동안 N2 하에 교반되게 두고, 환류시켰다. 이 용액을 DCM과 aq. NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (2x20 mL)로 추출하였다. 하반 유기 분획을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 샘플을 메탄올 중에 로딩시키고, 연속되는 용매 메탄올, 2M 암모니아/메탄올을 사용하여 설폰산 (SCX) 20g 상에서의 SPE에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1.486 g의 미정제 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 이를 SiO2 (100 g, 메탄올 중 0-7 % 2M 암모니아/DCM)으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(277 mg, 0.838 mmol, 59%)을 무색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.56 분, [M-NH2]+ = 314.
중간체 367: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00410
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (2.6 mL) 중의 2-플루오로피리미딘 (110 mg, 1.118 mmol), 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 213 참조, 150 mg, 0.373 mmol) 및 DIPEA (0.260 mL, 1.491 mmol)의 용액에 마이크로파 바이알에 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고, 4시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 바이알로 직접 도입되는 소량의 1:1 DMSO/MeOH로 세척하고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 베이지색 오일(119 mg, 0.248 mmol, 66%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 481.
중간체 368: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00411
25 mL 플라스크에, CPME (1.8 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 213 참조, 300 mg, 0.745 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트 (226 mg, 1.051 mmol), 세슘 카르보네이트 (456 mg, 1.400 mmol), 및 Pd(QPhos)2 (107 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)과 물 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 적색 오일로서 얻었다. 이를 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 카트리지 (50 g)에 첨가하였다. 이를 0 - 60% EtOAc/사이클로헥산의 구배로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 적색 오일 (308 mg, 0.574 mmol, 77%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.18 분, [MH]+ = 537.
중간체 369: 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(4-(3차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조산
Figure pct00412
3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 368 참조, 300 mg, 0.559 mmol) 및 수산화리튬 (66.9 mg, 2.80 mmol)을 테트라하이드로푸란 (THF) (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, ~16시간 동안 실온에서 방치되게 하였다. 수산화리튬 (69.6 mg, 2.91 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수산화나트륨 (179 mg, 4.47 mmol)을 첨가하고, 반응물을 55℃에서4.5시간 동안 교반되게 두었다. 이 용액을 실온으로 냉각되게 하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 형성된 고형물을 물 (40 mL) 중에 흡수시키고, pH 3으로 산성화시키자, 이 시점에서 백색/자주색 고형물이 떨어져 나왔다. 이를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 164 mg의 미정제 생성물을 갈색 고형물로서 얻었다. 여액을 DCM (2x15 mL)으로 추출하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 221 mg의 미정제 생성물 황색 고형물로서 얻었다. 두 가지 미정제 배치를 합하고, SiO2 (25 g, 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 164 mg의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 컬럼을 20% 메탄올/DCM으로 다시 용리시키고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 75 mg의 생성물을 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.02 분, [MH]+ = 523.
중간체 370: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-카르바모일페닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00413
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.8 mL) 중의 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(4-(3차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조산 (제조에 대해 중간체 369 참조, 50 mg, 0.096 mmol) 및 HATU (43.7 mg, 0.115 mmol)의 용액에, DIPEA (0.067 mL, 0.383 mmol)을 첨가하고, 용액을 1분 동안 교반되게 둔 후, 염화암모늄 (6.14 mg, 0.115 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되게 두었다. 이 용액을 메탄올을 사용하여 1 mL로 희석하고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 52 mg의 요망하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.98 분, [MH]+ = 522.
중간체 371: 1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00414
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (4.5 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 344 참조, 300 mg, 0.928 mmol), 2-플루오로피리미딘 (182 mg, 1.856 mmol) 및 DIPEA (0.324 mL, 1.856 mmol)의 용액을 마이크로파 내 밀폐된 용기에서 1시간 동안 200℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 물 (3 x 7 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 DCM 중에 용해시키고, 50 g의 실리카 카트리지 상으로 로딩시키고, 12 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배에 대해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(220 mg, 0.548 mmol, 59%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 401,403.
중간체 372: 벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00415
무수 디클로로메탄 (DCM) (150 mL) 중의 4-브로모아닐린(5 g, 29.1 mmol) 및 프로피온알데하이드 (3.15 mL, 43.6 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃ (얼음조)로 냉각시켰다. (11bS)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 0.336 g, 0.581 mmol)를 첨가한 후, 무수 DCM (5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 5.93 g, 31.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 (얼음조) 교반하고, 밤새 (17 시간) 실온에 도달되게 하였다. 반응 혼합물을 또 다른 반응 (1.6 g 아닐린으로 출발)으로부터의 혼합물과 합한 후, 포화된 aq. NaHCO3 (140 mL)로 세척하고, 수성 층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 미정제물을 DCM (10 mL) 중에 로딩시키고, 20 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-10% EtOAc 구배로 실리카 겔 크로마토그래피 (340 g)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 형성된 백색 고형물 (12.6 g)을 EtOAc - 사이클로헥산 (1-3) 혼합물 중에서 재결정화시키고, 재결정화된 물질을 진공 여과에 의해 분리시켜 (진공 오븐에서 2시간 후), 생성물(10.8 g, 26.8 mmol, 92%)을 미세 백색 결정으로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 25% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak OJ 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/부 거울상이성질체 (<0.5% by UV)는 9.6에 용리되었고, 피크 2/주 거울상이성질체 (>99.5% by UV)는 13.2분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 >99%임을 나타낸다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.28 분, [MH]+ = 403, 405.
중간체 373: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00416
무수 디클로로메탄 (DCM) (252 mL) 중의 벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 372 참조, 10.5 g, 26.0 mmol) 및 피리딘 (6.0 ml, 74.2 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 (얼음조) 무수 DCM (18 ml) 중의 아세틸 클로라이드 (2.2 mL, 30.9 mmol)를 적가하고, 형성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 1M HCl (250 mL), 물 (250 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (250 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기), 진공 하에 증발시켜 생성물(11 g, 24.70 mmol, 95%)을 연백색 분말로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.17 분, [MH]+ = 445, 447.
중간체 374: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2-에틸-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00417
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 373 참조, 2.57 g, 5.77 mmol) 및 수산화칼륨 (3.22 g, 57.4 mmol)의 샘플을 플라스크에 첨가하고, 이것에 물 (40 mL) 및 에탄올 (40 mL)을 첨가하여 현탁액을 형성시켰다. 반응 용기를 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 DCM (100 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층의 pH (~11)를 2M HCl로 pH9로 조절하고, DCM (2x100 mL)으로 재추출하였다. 등명한 생성물을 함유하는 pH 9에서의 유기층을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물(539 mg, 1.732 mmol, 30%)을 백색 고형물로서 얻었다. pH 11에서의 제 1 유기 추출물을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 1.63 g의 미정제 황색 오일을 얻었다. 이를 SiO2 (100 g)( 1320 mL에 대해 MeOH 중 0-20% 2M NH3/DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 모든 분획을 혼합함으로써 분획을 합하여 1.53 g의 미정제 황색 오일을 얻었다. 이를 SiO2 (50 g)(460 mL에 대해 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 다시 정제하였다. 요망하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 생성물(494 mg, 1.587 mmol, 28%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [MH]+ = 311, 313.
중간체 375: 1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (5 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-브로모-2-에틸-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 374 참조, 530 mg, 1.703 mmol), 2-플루오로피리미딘 (357 mg, 3.64 mmol) 및 DIPEA (1.190 mL, 6.81 mmol)의 용액을 5 mL 마이크로파 바이알에서 4시간 동안 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트과 포화된 LiCl 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 1.05 g의 미정제 황색 오일을 얻었다. 이를 330 mL에 대해 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (25 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(571 mg, 1.467 mmol, 86%)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.97 분, [MH]+ = 389, 391.
중간체 376: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00419
1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 375 참조, 77 mg, 0.198 mmol), 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.322 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), DavePhos (30 mg, 0.076 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (57.0 mg, 0.593 mmol)을 5 mL 마이크로파 바이알 내 무수 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기시키고, 마이크로파로 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 (2.5 g 카트리지)를 통해 여과시켰다. 이를 농축시켜 210 mg의 미정제 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 120 mL에 대해 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (10 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(55 mg, 0.111 mmol, 56%)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 495.
중간체 377: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00420
1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 375 참조, 346 mg, 0.889 mmol), 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (412 mg, 1.333 mmol), 탄산칼륨 (369 mg, 2.67 mmol) 및 PdCl2P(Ph3)2 (64 mg, 0.091 mmol)을 1,4-디옥산 (3 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물 중에서 합하고, 마이크로파 반응기에서 40분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 ~927mg의 미정제 갈색 잔류물을 얻었다. 이를 660 mL에 대해 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (50 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(352 mg, 0.716 mmol, 81%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 492.
중간체 378: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00421
질소 하에, 플라스크에 1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 371 참조, 250 mg, 0.623 mmol)의 샘플을 첨가하였다. 샘플을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1.0 mL) 중에 용해시킨 후, 이 용액에 교반하면서, 탄산 세슘(609 mg, 1.869 mmol), 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (289 mg, 0.934 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (72.0 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서, 80℃에서 질소 하에 ~1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 총 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 2회 세척하였다. 이후, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 50 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 생성물이 사이클로헥산 중 60% - 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 정제된 생성물(295.2 mg, 0.498 mmol, 80%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.16 분, [MH]+ = 504.
중간체 379: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00422
1,4-디옥산 (4 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 371 참조, 100 mg, 0.249 mmol), 3차-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (49.9 mg, 0.249 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (3.85 ㎕, 0.025 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (4.75 mg, 0.025 mmol) 및 K2CO3 (68.9 mg, 0.498 mmol)의 용액을 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 이 용액을 진공 하에 농축시키고, 미정제물을 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(40 mg, 0.077 mmol, 31%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 521.
중간체 380: 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00423
2 mL - 5 mL 마이크로파 바이알에 Pd2(dba)3 (22.82 mg, 0.025 mmol), DavePhos (29.4 mg, 0.075 mmol), 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (46.4 mg, 0.249 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (35.9 mg, 0.374 mmol)의 샘플을 첨가하였다. 이후, 이것에 1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 371 참조, 50 mg, 0.125 mmol)의 샘플을 첨가하고, 이를 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해시켰다. 용기를 밀봉시키고, 이 용액을 ~15분 동안 질소와 함께 탈기시켰다. 이후 바이알을 마이크로파 반응기 내로 로딩시키고, 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 10 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 생성물을 45% - 100% 에틸 아세테이트 / 사이클로헥산으로 용리되는, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 황색 유리(16.1 mg, 0.022 mmol, 18%)를 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 507.
중간체 381: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00424
반응 용기에 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 219 참조, 2.036 g, 4.45 mmol), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.15 g, 4.05 mmol) 및 탄산 세슘 (3.96 g, 12.14 mmol)를 1,4-디옥산 (60 mL)/물 (6 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액을 질소와 함께 탈기시키고, 팔라듐 테트라키스 (0.468 g, 0.405 mmol)로 처리한 후, 질소로 다시 탈기시키고, 이후, 그것을 80℃에서 16시간 동안 질소 하에 교반되게 두었다. 반응 용액을 물 (80 mL)과 에틸 아세테이트 (80 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기물질을 염수 용액 (80 mL)으로 세척한 후, 진공 하에 농축시켜 3.413 g의 미정제 생성물을 황색 포움으로서 얻었다. 이를 0-65% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (100 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1.643 g의 요망하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.17 분, [M-NH2]+ = 535.
중간체 382: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00425
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 381 참조, 1.643 g, 3.07 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF) (25 mL) 중에 흡수시키고, THF 중 TBAF 1M (9.4 mL, 9.40 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. THF 중의 TBAF 1M (3.07 mL, 3.07 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 72시간 동안 교반되게 두었다. 반응 용액을 포화된 aq. NaHCO3 용액 (80 mL)과 DCM (80 mL) 사이에 분배시키고, 수성 상을 추가의 80 mL의 DCM으로 추출하고, 유기물질을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 오렌지색/갈색 혼합물로서 얻었다. 이를 0-100% 메탄올 중 0-4 % 2 M 암모니아/DCM으로 용리되는 SiO2 (50 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1.241 g의 요망하는 생성물을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [M-NH2]+ = 384.
중간체 383: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00426
2-5 ml 마이크로파 바이알에 2-클로로-4-메틸피리미딘 (69.3 mg, 0.539 mmol), 불화칼륨 (39.2 mg, 0.674 mmol) 및 18-크라운-6 (59.4 mg, 0.225 mmol)을 첨가한 후, 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (5 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 382 참조, 180 mg, 0.449 mmol) 및 DIPEA (0.133 mL, 0.764 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 4시간 동안 160℃로 가열하였다. 불화칼륨 (39.2 mg, 0.674 mmol), 18-크라운-6 (59.4 mg, 0.225 mmol) 및 2-클로로-4-메틸피리미딘 (46.2 mg, 0.360 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파 방사선 하에 2시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 용액을 디에틸 에테르 (40 mL)과 물 (40 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. 이를 0-100 % 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 (25 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 133 mg의 요망하는 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 493.
중간체 384: 벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00427
4-메톡시아닐린 (200 mg, 1.624 mmol)을 질소 하에 DCM (7 mL) 중에 흡수시키고, 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.182 mL, 2.436 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 분자체 (25 g)와 함께 교반하였다. 반응물을 10분 동안 얼음조에서 냉각시킨 후, DCM (3 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 342 mg, 1.786 mmol)를 첨가하였다. 이후, (11bS)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 9.38 mg, 0.016 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM (10 mL)으로 세척한 후, 포화된 NaHCO3 (10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 샘플을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 0-50% 에틸 아세테이트-사이클로헥산을 사용하여 실리카 겔 (25 g) 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (287.6 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 mL/분의 유속으로 헵탄 중 25% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak OJ 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 피크 1/부 거울상이성질체 (3% by UV)는 9.6에 용리되었고, 피크 2/주 거울상이성질체 (97% by UV)는 15.9분에 용리되었다. 이는 생성물의 ee가 >94%임을 나타낸다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.21 분, [MH]+ = 367.
중간체 385: 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00428
둥근 바닥 플라스크에 함유되는 벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 384 참조, 279.5 mg, 0.763 mmol)를 질소 하에 2-메틸테트라하이드로푸란 (2-MeTHF) (2 mL) 중에 현탁시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.163 mL, 2.288 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 질소 하에 5시간 동안 교반하였다. 이후, DIPEA (0.400 mL, 2.288 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 용해시킨 후, NaHCO3의 포화 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 추가로 포화된 NH4Cl(10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 생성물(216 mg, 0.529 mmol, 69%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 409.
중간체 386: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00429
에탄올 (5 mL) 중의 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 385 참조, 216 mg, 0.529 mmol)의 용액을 탄소 상 10 wt.% 팔라듐 (활성탄에 대한 건조 기준 습식, 데구사 타입 E101 NE/W) (700 mg, 6.58 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOH-사전 컨디셔닝된 2 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 카트리지를 EtOH (10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 생성물(122 mg, 0.445 mmol, 84%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.53 분, [M-NH2]+ = 258.
중간체 387: 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00430
벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 344 참조, 2 g, 4.37 mmol)를 에탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 습윤된 10% Pd/C 50% (0.2 g, 1.879 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 (10 g)를 통해 여과시키고, 추가의 에탄올 (50 mL)로 세척하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 황색 고형물 (589 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.49 분, [MH]+ = 245.
중간체 388: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00431
1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 371 참조, 2.5474 g, 6.35 mmol)을 무수 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (20 mL) 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (3.22 g, 12.70 mmol), PdCl2(dppf) (0.464 g, 0.635 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (1.246 g, 12.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 탈기시켰다. 이후, 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 2상 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통과시켰다. 유기 층과 수성 층을 분리시키고, 수성 층을 더 많은 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 소수성 프릿을 통과시켜 건조시키고, 농축시켜 7.1 g의 미정제 갈색 잔류물을 얻었다. 이를 크로마토그래피 (100g 카트리지, 10 CV에 대해 10-70% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물(2.98 g)을 갈색 유리질 포움으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 449.
중간체 389: rac-(2S,3S,4R)-메틸 2-사이클로프로필-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
에탄올 (12 mL) 중의 아닐린 (1138 ㎕, 11.24 mmol) 및 메틸 프로피올레이트 (500 ㎕, 5.62 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 사이클로프로판카르브알데하이드 (420 ㎕, 5.62 mmol), 및 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (267 mg, 1.405 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 즉각적으로 침전물이 형성되었다. 반응물을 밤새 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과시켜 내고, 냉각된 에탄올로 세척하여 생성물을 백색 고형물 (945 mg, 2.93 mmol, 52%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.21 분, [M-NHPh]+ = 230.
중간체 390: rac-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)메탄올
Figure pct00433
rac-(2S,3S,4R)-메틸 2-사이클로프로필-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 389 참조, 736 mg, 2.283 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 드라이 아이스/아세톤조에서 냉각시켰다. 톨루엔 중 25% w/v DIBAL-H (2662 mg, 4.68 mmol)를 적가하고, 형성된 용액을 3시간 동안 교반하였다. 추가의 톨루엔 중 25% w/v DIBAL-H (2662 mg, 4.68 mmol)을 한번에 첨가하고, 형성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, TBME (20 mL)를 첨가하였다. 물 (0.4 mL)을 첨가한 후, 15% aq. NaOH (0.4 mL)를 첨가하고, 이후 물의 일부(0.94 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 15분 동안 격렬하게 교반하였다. MgSO4를 풍부하게 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하고, 밤새 방치되게 하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 여과된 고형물을 DCM으로 세척하였다. 여액을 증발시켜 담황색 고형물을 얻고, 최소량의 DCM 중에 재용해시켰다. 이 용액을 25 g SNAP 실리카 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산:EtOAc (5 -> 25%)로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 담갈색 검을 얻고, TBME 및 사이클로헥산 중에 재용해시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고형물 (591 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.12 분, [M-H]+ = 293.
중간체 391: rac-(2S,3S,4R)-메틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00434
건조된 플라스크에 3A 분자체 (1 g)를 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 진공 하에 가열하여 분자체를 활성화시켰다. 플라스크를 질소로 역충전시키고, 냉각되게 하였다. 무수 DCM (37 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트 (1 g, 5.52 mmol)의 용액을 질소 하에 반응 용기에 첨가한 후, 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.619 mL, 8.28 mmol)를 질소 하에 반응 용기에 첨가하고, 형성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (7.5 mL) 중의 디페닐 하이드로겐 포스페이트 (0.069 g, 0.276 mmol)의 용액을 첨가한 후, 무수 DCM (7.5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 1.548 g, 6.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 초기 여액에 대해 별개의 플라스크 내로 MeOH (2x50 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 사용하여 세척하였다. DCM 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 고형물(2.44 g, 2.87 mmol, 52% - only ~50% 순수)로서 얻었다. MeOH/EtOAc 세척액을 또한 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고형물 (239 mg, 0.563 mmol, 10%)로서 남기었다. 또한, 고형 잔류물을 수거하고, 추가의 생성물을 베이지색 고형물 (1.44 g, 3.39 mmol, 62%)로서 제공하였다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 425.
중간체 392: rac-(2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00435
rac-(2S,3S,4R)-메틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 391 참조, 2.44 g, 2.87 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (25 mL) 중에 흡수시키고, DIPEA (2.008 mL, 11.50 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.022 mL, 14.37 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 물 (30 mL) 및 추가의 DCM (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 DCM (2x40 mL)으로 추출하고, 유기물질을 합하였다. 이를 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 황색 오일로서 얻었다. 이를 DCM 중에 흡수시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 첨가하고, 20% -> 100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 포움 (1.27 g, 2.72 mmol, 95%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 467.
중간체 393: rac-(2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00436
원뿔형 플라스크에 rac-(2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 392 참조, 1.27 g, 2.72 mmol), 에탄올 (53 mL) 및 탄소상 10% 팔라듐 (0.116 g, 1.089 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에 ~24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올 (2x20 mL)로 용리시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 DCM 중에 흡수시키고, 100g 실리카 컬럼에 첨가하고, 이를 0% -> 20% (20% (MeOH 중 2M NH3)/DCM)/DCM으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 고형물(628 mg, 1.889 mmol, 69%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.50 분, [M-NH2]+ = 316.
중간체 394: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00437
rac-(2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 393 참조, 85 mg, 0.200 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF) (870 μL) 및 물 (870 μL) 중에 흡수시켰다. 수산화리튬 (11.99 mg, 0.501 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 2M HCl (aq) (250 ㎕, 0.501 mmol)을 첨가한 후, 10% MeOH/DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 10% MeOH/DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 수거하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 고형물(82 mg, 0.200 mmol, 100%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 411.
중간체 395: (2S,3S,4R)-메틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 & (2S,3S,4R)-메틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (~1:1)
Figure pct00438
무수 DCM (37 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트 (1 g, 5.91 mmol) 및 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.663 mL, 8.87 mmol)의 용액을 반응 용기에서 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (7.5 mL) 중의 (11bS)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (제조에 대해 JACS, 2011, 133, 14804 참조, 0.034 g, 0.059 mmol)의 용액을 첨가한 후, 무수 DCM (7.5 mL) 중의 (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 1.244 g, 6.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 베이지색 고형물 (1.059 g, 1.284 mmol, 43.4 % 수율)로서 얻었다. 또한, 잔류물을 수거하여 추가의 생성물을 백색 고형물 (1.456 g, 1.765 mmol, 60%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.18 분, [MH]+ = 413.
중간체 396: (2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00439
(2S,3S,4R)-메틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 화합물 & (2S,3S,4R)-메틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (~1:1) (제조에 대해 중간체 395 참조, 403 mg, 0.489 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중에 흡수시키고, 아세틸 클로라이드 (0.139 mL, 1.954 mmol)로 처리하고, 실온에서 58시간 동안 교반되게 하였다. 추가의 아세틸 클로라이드 (0.139 mL, 1.954 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~3시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 DCM (20 mL) 및 2M HCl(aq) (20 mL)로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가의 DCM (2x20 mL)으로 세척한 후, 합한 유기물질을 NaHCO3 (aq) 용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물이 여전히 상당한 불순물을 함유하였기 때문에, 미정제물을 추가로 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 생성물(116 mg, 0.255 mmol, 26%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 455.
중간체 397: (2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00440
원뿔형 플라스크에 (2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 396 참조, 235 mg, 0.517 mmol), 에탄올 (10 mL) 및 탄소상 10% 팔라듐 (22.01 mg, 0.207 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에 ~16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올 (2x20 mL)로 용리시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 얻고, MDAP (HpH)에 의해 생성물(40 mg, 0.125 mmol, 24%)을 무색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [M-NH2]+ = 304.
중간체 398: (2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00441
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (0.7 mL) 중의 2-클로로-4-메틸피리미딘 (48.2 mg, 0.375 mmol), 불화칼륨 (32.6 mg, 0.562 mmol), (2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 397 참조, 40 mg, 0.125 mmol), 18-크라운-6 (49.5 mg, 0.187 mmol) 및 DIPEA (0.109 mL, 0.624 mmol)의 용액을 마이크로파 바이알에 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고, 2시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 Et2O 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가로 Et2O로 추출하였다. 합한 유기물질을 물로 역추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 내지 100% EtOAc / 사이클로헥산의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(21.9 mg, 0.053 mmol, 43%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 413.
중간체 399: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00442
(2S,3R,4R)-메틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 398 참조, 21.9 mg, 0.053 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF) (1 mL) 및 물 (1000 μL) 중에 흡수시켰다. 수산화리튬 (6.36 mg, 0.265 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 ~ 1시간 동안 교반하였다. 2M HCl(aq) (150 ㎕, 0.300 mmol)을 첨가한 후, 10% MeOH/DCM 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가로 10% MeOH/DCM 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 황색 오일 (19.7 mg, 0.049 mmol, 93%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 399
중간체 400: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00443
2-Me THF (30 mL) 중의 6-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민 (3.10 g, 15.27 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르브알데하이드 (2.30 mL, 30.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 정지된 용기에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 이터븀(III) 트리플레이트 (9.50 g, 15.32 mmol)를 첨가한 후, (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 3.10 g, 16.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 포움/검을 부분적으로 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (3x100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 연갈색 고형물 (6.80 g, 15.24 mmol, 100%, 76% 순수)로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.37 분, [MH]+ = 446, 448.
중간체 401: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00444
아세트산 무수물 (50 ml, 530 mmol) 중의 rac-벤질 ((2S,3S,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 400 참조, 6.80 g, 15.24 mmol)의 용액을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 1 M NaOH (aq) (50 mL)과 함께 격렬하게 교반하고, 분리시키고, 반응을 2회 반복하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 340 g의 실리카 카트리지에 적용하고, 8 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 갈색 포움 (4.77 g, 9.77 mmol, 64%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.19 분, [MH]+ = 488, 490.
중간체 402: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00445
무수 1,4-디옥산 (25 mL) 중의 소듐 3차-부톡사이드 (0.550 g, 5.72 mmol), Pd2(dba)3 (0.200 g, 0.218 mmol), Dave Phos (0.160 g, 0.407 mmol), rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 401 참조, 2.15 g, 4.40 mmol)의 혼합물에 모르폴린 (0.42 mL, 4.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 케이크를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실리카 카트리지 상으로 용리시키고, 10 CV에 대해 DCM 중 0-60 % EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 갈색 포움 (1.09 g, 2.204 mmol, 50%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 495.
중간체 403: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00446
에탄올 (15 mL) 중의 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 402 참조, 1.05 g, 2.123 mmol)의 혼합물을 탄소 상 10 wt.% 팔라듐 (건조 기준)(활성 탄소 상의, 습식, 데구사 타입 E101 NE/W) (110 mg, 1.034 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 케익을 EtOH (80 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 황색 고형물(746 mg, 2.070 mmol, 97%)로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.86 분, [MH]+ = 361.
중간체 404: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00447
소듐 3차-부톡사이드 (144 mg, 1.494 mmol), Pd2(dba)3 (45.6 mg, 0.050 mmol), Dave Phos (39.2 mg, 0.100 mmol) 및 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 403 참조, 359 mg, 0.996 mmol)의 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 무수 1,4-디옥산 (5 mL)으로 희석하고, 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.136 mL, 1.195 mmol)으로 처리하였다. 용기를 배기시키고, 질소로 퍼징시키고, 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 케이크를 EtOAc (40 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 20 g SCX-2 카트리지에 적용하고, 카트리지를 MeOH (120 mL)로 세척한 후, MeOH 중의 2 M NH3 (120 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물 DCM (4 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 DCM (+1% NEt3) 중 0-100 % EtOAc (+1% NEt3)의 구배를 사용하여 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물(445 mg)을 오렌지색 검으로서 얻었다. 화합물이 완전히 순수하지 않았지만, 후속 화학 처리에서와 같이 사용하였다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.71 분, [MH]+ = 452.
중간체 405: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-8-하이드록시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00448
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 404 참조, 358 mg, 0.793 mmol) 및 아이오드화나트륨 (713 mg, 4.76 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 (1 mL)로 희석하고, TMSCl (0.608 mL, 4.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL) 중에 현탁시키고, 순차적으로 포화된 NaHCO3 수용액 (2 x 25 mL) 및 물 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 DCM 중의 0-15% MeOH의 구배를 사용하여 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 암녹색 유리(84 mg, 0.192 mmol, 24%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.48 분, [MH]+ = 438.
중간체 406: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00449
DCM (1 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-8-하이드록시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 405 참조, 84 mg, 0.192 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.054 mL, 0.384 mmol), DMAP (2 mg, 0.016 mmol) 및 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (94 mg, 0.240 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 정지된 용기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (4 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 갈색 검을 DCM (2 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 DCM 중 0-15 % 2M NH3/MeOH의 구배를 사용하여 25 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 검을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 자주색 포움 (52 mg, 0.091 mmol, 48%)으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.27 분, [MH]+ = 570.
중간체 407: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00450
무수 DMF (1 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 406 참조, 50 mg, 0.088 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.359 mmol) 및 포르믹 (10 ㎕, 0.261 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 질소 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 추가의 포르믹 (20 ㎕, 0.522 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 포르믹 (20 ㎕, 0.522 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, MeOH-사전 컨디셔닝된 2 g SCX-2 카트리지에 직접 적용하였다. 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 후, MeOH 중의 2 M NH3 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 오프-화이트 고형물 (22 mg, 0.052 mmol, 60%)로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 422.
중간체 408: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00451
1,4-디옥산 (50 mL) 및 에탄올 (50 mL) 중의 벤질 rac-((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 401 참조, 4.96 g, 10.16 mmol), Et3N (14.16 mL, 102 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.93 g, 2.54 mmol)의 용액을 질소 하에 3목 둥근 바닥 플라스크내에서 구성시키고, 플라스크를 일산화탄소로 1시간 동안 80℃에서 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 일산화탄소 대기 (일산화탄소로 충전된 벌룬) 하에 80℃에서 교반하였다. 6.5시간 후, 벌룬을 재충전시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 일산화탄소를 상기 용액을 통해 1시간 동안 80℃에서 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM (100 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (9.8 g)을 2x100 g의 실리카 카트리지 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 10-40% EtOAc(20 CV)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 두 개의 배치의 요망하는 생성물 (1.94 g, 4.03 mmol, 40%)을 무색 오일; (2.06 g, 4.28 mmol, 42%), 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.14 분, [MH]+ = 482.
중간체 409: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-8-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00452
TMSCl (0.256 mL, 2.014 mmol) 및 아이오드화나트륨 (0.302 g, 2.014 mmol)를 아세토니트릴 (50 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-8-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 408 참조, 1.94 g, 4.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 흡수시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL)으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (2.05 g)을 100 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, DCM 중 0-10% MeOH (20 CV)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 요구되는 생성물 (1.6 g)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.93 분, [MH]+ = 468.
중간체 410: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-8-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00453
DCM (50 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-8-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 409 참조, 1.6 g, 3.42 mmol)의 용액을 얼음조로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.954 mL, 6.84 mmol), DMAP (0.084 g, 0.684 mmol) 및 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (1.680 g, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.954 mL, 6.84 mmol), DMAP (0.084 g, 0.684 mmol) 및 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (1.680 g, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (2x100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에서 100 g의 실리카 카트리지 상에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 10-60% EtOAc (15 CV)를 사용하여 용리시켰다. 적합한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 요구되는 생성물 (1.69 g)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.30 분, [MH]+ = 600.
중간체 411: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00454
에탄올 (30 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-8-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 410 참조, 600 mg, 1.001 mmol) 및 Pd/C (368 mg, 3.46 mmol)의 용액을 실온에서 수소화시켰다. 실온에서 20시간 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (474 mg)을 MeOH/DCM 1:3 중에서 50 g 실리카 컬럼 상에 로딩시킨 후, 이를 진공 오븐에서 20분 동안 건조시켰다. 정제를 DCM 중 0-5% 메탄올성 암모니아 (2M)(15 CV)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 적합한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 요구되는 생성물 (153 mg)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 318.
중간체 412: rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트
DIPEA (0.080 mL, 0.457 mmol) 및 2-플루오로피리미딘 (49.3 mg, 0.503 mmol)를 마이크로파 용기에서 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (0.2 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 411 참조, 145 mg, 0.457 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 120℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)과 물 (40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 추가로 물 (40 mL) 및 염수 (2x40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (164 mg)을 25 g 실리카 컬럼 상에 로딩시키고, DCM 중 0-8% MeOH(15 CV)의 구배로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (124 mg)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.84 분, [MH]+ = 396.
중간체 413: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실산
Figure pct00456
수산화리튬.H2O (26 mg, 0.620 mmol)을 테트라하이드로푸란 (THF) (3 mL)과 물 (1 mL)의 혼합물 중의 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 412 참조, 120 mg, 0.303 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 흡수시키고, 얼음조로 냉각시키고, 수성 HCl (0.310 mL, 0.620 mmol)로 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc (2 x 20 mL) 및 DCM 중 20% MeOH(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 요구되는 생성물 ( 97 mg)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 368.
중간체 414: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-5-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-일)카르바메이트 & 벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (~1:1)
Figure pct00457
2-메톡시피리딘-4-아민 (1 g, 8.06 mmol)을 테트라하이드로푸란 (THF) (10 mL) 중에 흡수시키고, 사이클로프로판카르브알데하이드 (0.721 mL, 9.67 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 중간체 1 참조, 1.694 g, 8.86 mmol) 및 이터븀(III) 트리플루오로메탄설포네이트 (2.498 g, 4.03 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 ~24시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 냉각되게 하고, 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 NaHCO3(aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 100 g 컬럼(용리액 0-50% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 표제 화합물의 혼합물(1.855 g, 2.52 mmol, 31%)인 것으로 여겨지는 것을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.81, 0.83 분, [MH]+ = 368.
중간체 415: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-5-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-일)카르바메이트 & 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (~1:1)
Figure pct00458
rac-벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-5-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-일)카르바메이트 & 벤질 ((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (~1:1) (제조에 대해 중간체 414 참조, 1.855 g, 2.52 mmol)를 아세트산 무수물 (20 ml, 212 mmol) 중에 흡수시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 120℃에서 6시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반되게 한 후, 110℃에서 5시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 농축시키고, 50 g 실리카 컬럼(용리액 0-50% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 표제 화합물의 혼합물(1.512 g, 1.846 mmol, 73%)인 것으로 여겨지는 것을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [MH]+ = 410.
중간체 416: rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-5-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 & 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (~1:1)
Figure pct00459
rac-벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-5-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-일)카르바메이트 & 벤질 ((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-일)카르바메이트 (~1:1) (제조에 대해 중간체 415 참조, 1.5 g, 1.832 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중에 흡수시키고, 10% Pd/C (150 mg, 1.410 mmol)로 처리하고, 수소 대기 하에 3시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고, 황색 검으로 농축시켰다. 이 검을 50 g 실리카 컬럼 (용리액 0-10% 2M NH3/MeOH:DCM)을 사용하여 정제하고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 표제 화합물의 혼합물(685 mg, 1.244 mmol, 68%)인 것으로 여겨지는 것을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.47 & 0.57 분, [MH]+ = 276.
중간체 417: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-5-메톡시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 & 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (~1:1)
Figure pct00460
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-5-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 & 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (~1:1) (제조에 대해 중간체 416 참조, 675 mg, 1.226 mmol), 2-클로로-4-메틸피리미딘 (189 mg, 1.471 mmol), 18-크라운-6 (162 mg, 0.613 mmol), 불화칼륨 (107 mg, 1.839 mmol), DIPEA (0.364 mL, 2.084 mmol) 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (20 mL)를 모두 마이크로파가능한 바이알에 넣고, 160℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응물을 추가의 2-클로로-4-메틸피리미딘 (60 mg, 0.467 mmol)으로 처리하고, 마이크로파로 1시간 동안 160℃로 조사하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc (x2)로 추출하고, 합한 유기물질을 10% LiCl(aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 25 g 실리카 컬럼(용리액 0-100% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하고, 적합한 분획을 합치고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물의 혼합물(420 mg, 0.572 mmol, 47%)인 것으로 여겨지는 것을 담황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.77 & 0.80 분, [MH]+ = 368.
중간체 418: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-5-하이드록시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 & 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-하이드록시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (~1:1)
Figure pct00461
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-5-메톡시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 & 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (~1:1) (제조에 대해 중간체 417 참조, 420 mg, 0.572 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 현탁시키고, 아이오드화나트륨 (514 mg, 3.43 mmol)으로 처리한 후, TMSCl (0.438 mL, 3.43 mmol)로 처리하고, 형성된 현탁액을 55℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고,물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성 상 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물질을 NaHCO3(aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 황색 고형물로 농축시켰다. 이 고형물을 25 g 실리카 컬럼(용리액: 0-15% MeOH:DCM)을 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 표제 화합물의 혼합물(213 mg, 0.301 mmol, 53%)인 것으로 여겨지는 것을 오렌지색 유리로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.58 & 0.59 분, [MH]+ = 354.
중간체 419: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-5-일 트리플루오로메탄설포네이트 & (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (~1:1)
Figure pct00462
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-5-하이드록시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 & 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-하이드록시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (~1:1) (제조에 대해 중간체 418 참조, 210 mg, 0.297 mmol)을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, (DCM) (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.083 mL, 0.594 mmol), DMAP (3.63 mg, 0.030 mmol) 및 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (152 mg, 0.386 mmol)로 처리하고, 실온에서 질소 하에 20시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 추가의 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (58.3 mg, 0.149 mmol)로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 추가의 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (58.3 mg, 0.149 mmol) 및 트리에틸아민 (0.041 mL, 0.297 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 25g 실리카 컬럼(용리액: 0-100% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 271 mg의 황색 고형물을 얻고, 이를 MDAP (HpH)를 사용하여 추가로 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물의 혼합물(133 mg, 0.137 mmol, 46%)인 것으로 여겨지는 것을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 & 1.13 분, [MH]+ = 486.
중간체 420: rac-벤질 ((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00463
사이클로프로판카르복스알데아히드(0.080 ml, 1.074 mmol)를 N2 하에 3A 분자체 (1.0 g) 상에서 3시간 동안 실온에서 톨루엔 (8 mL) 중의 아닐린 (0.098 ml, 1.074 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 사이클로헥산:드라이 아이스조에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게 하고, 아세톤:드라이 아이스조에서 냉각시켰다. 톨루엔 (1 mL) 중에 용해된 (Z)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트 (제조에 대해 JACS, 2013, 135, 16010 참조, 0.246 g, 1.289 mmol)를 첨가한 후, BF3.OEt2 (0.136 ml, 1.074 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 수성 부분을 DCM으로 추출하고, 유기 부분들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 갈색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 사이클로헥산 (10 mL)을 첨가하였다. 형성된 현탁액을 25 g 실리카 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산:DCM (25 - 100%)로 용리시켰다. 제 1 용리 분획은 불순한 요망하는 생성물을 함유하였다. 하기 분획은 rac-(2S,3S,4R) 이성질체 (47 mg)를 함유하였다. 최종 생성물은 불순한 rac-(2S,3R,4S) 이성질체 (45 mg)였다. 불순한 요망하는 물질을 MDAP (TFA)에 의해 정제하였다.
EPLCMS (2분 TFA): Rt = 1.03 분, [MH]+ = 337.
중간체 421: rac-벤질 ((2S,3S,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure pct00464
아세틸 클로라이드 (0.063 mL, 0.892 mmol)를 N2 하에 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 피리딘 (0.108 mL, 1.338 mmol) 및 rac-벤질 ((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 420 참조, 150 mg, 0.446 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 형성된 용액을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc과 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 세척하고(1x포화된 수성 NaHCO3, 1x 염수), MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 녹색 검으로 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 사이클로헥산:EtOAc (5 - 33%)으로 용리되는 10 g 실리카 컬럼 상으로 로딩시켰다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 무색 검 (95 mg)으로 증발시켰다.
LCMS (2분 TFA): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 379.
중간체 422: rac-1-((2S,3S,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00465
rac-벤질 ((2S,3S,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 421 참조, 95 mg, 0.251 mmol) 및 10% Pd/C (26.7 mg, 0.025 mmol)의 현탁액을 에탄올 (6 mL) 중에서 수소 하에 5시간 동안 교반하였다. 형성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공 하에 무색 오일 (58 mg)로 증발시켰다.
LCMS (2분 TFA): Rt = 0.56 분, [M-NH2]+ = 228.
실시예 1: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00466
질소 대기 하에, 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 브로모벤젠 (0.04 mL, 0.380 mmol)의 용액에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 69 mg, 0.317 mmol), DavePhos (12 mg, 0.032 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (46 mg, 0.475 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 마이크로파 반응기를 사용하여 이 용액을 교반하고, 마이크로파로 조사하여 30분 동안 110℃의 온도를 유지시켰다. 이 용액을 시린지를 통해 또 다른 2-5 mL 마이크로파 바이알에 옮기고, 브로모벤젠 (0.04 mL, 0.380 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14 mg, 0.016 mmol), DavePhos (12 mg, 0.032 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (46 mg, 0.475 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시킨 후, 교반하고, 마이크로파로 조사하여 30분 동안 110℃의 온도를 유지하도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드(EtOAc로 헹구어짐)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 25 g 실리카 카트 ㄷ리지에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 황색 고형물 (26 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 295.
실시예 2: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00467
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 44 mg, 0.20 mmol), 2-클로로-6-메틸피리딘 (0.02 mL, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9 mg, 9.99 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (29 mg, 0.30 mmol), DavePhos (8 mg, 0.02 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 무색 고형물을 얻었다. 이 고형물은 충분히 순수하지 않아서 MDAP (포르믹) 크로마토그래피에 의해 다시 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 고형물 (38 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, [MH]+ = 310.
실시예 3: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00468
온실 시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 52.0 mg, 0.238 mmol), Pd2(dba)3 (21.8 mg, 0.024 mmol), DavePhos (5.6 mg, 0.014 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (67.4 mg, 0.701 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 2-브로모-6-메톡시피리딘 (0.028 mL, 0.228 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트로 세척되는 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 여액을 질소 스트림 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (1 mL) 중에 용해시켰다. 용해된 물질을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요구되는 분획을 질소 스트림 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 베이지색 고형물 (22.8 mg, 0.070 mmol, 29.4%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.99 분, MH+ = 326.
실시예 4: rac-1-((2S,3R,4R)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00469
0.5 - 2 mL 마이크로파 바이알에 rac-1-(2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 40 mg, 0.183 mmol), DavePhos (7 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26.4 mg, 0.275 mmol) 및 8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (46 mg, 0.233 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 무수 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 용기를 밀봉시키고, 바이알을 배기시킨 후, 질소로 2회 역충전시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 철저히 세척되는 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 용해시킨 후, DavePhos (7 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26.4 mg, 0.275 mmol) 및 8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (46 mg, 0.233 mmol)의 혼합물을 함유하는 0.5 - 2 mL 마이크로파 바이알로 옮기었다. 반응 용기를 밀봉시키고, 이 용액을 10분 동안 질소로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 철저히 세척되는 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 요망하는 생성물을 연갈색 고형물 (5 mg, 0.015 mmol, 8.16%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.62 분, [MH]+ = 335.
실시예 5: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-메톡시페닐)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00470
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 35 mg, 0.160 mmol), DavePhos (7 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (25 mg, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 무수 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액에 1-브로모-3-메톡시벤젠 (24 ㎕, 0.190 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 온실 반응기에서 2시간 동안 질소 대기 하에 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 한 후, EtOAc로 철저히 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 DMSO:MeOH (1:1) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 요망하는 생성물을 연황색 포움 (30 mg, 0.092 mmol, 57.7%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.08 분, [MH]+ = 325.
실시예 6: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((3-모르폴리노페닐)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00471
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 51 mg, 0.234 mmol), 4-(3-브로모페닐)모르폴린 (67.9 mg, 0.280 mmol), Pd2(dba)3 (10.70 mg, 0.012 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (33.7 mg, 0.350 mmol), BrettPhos (12.54 mg, 0.023 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 갈색 고형물 (42.5 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.97 분, [MH]+ = 380.5
실시예 7: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 포름산 염
Figure pct00472
0.5 - 2 mL 마이크로파 바이알에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 40 mg, 0.183 mmol), DavePhos (7 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26 mg, 0.271 mmol) 및 5-브로모퀴놀린 (46 mg, 0.221 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 무수 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 용기를 밀봉시키고, 이 용액을 10분 동안 질소로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 철저히 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 잔류물을 남기고, 이를 이어서 DMSO:MeOH (1:1) 중에 용해시킨 후, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 10% 불순물이 잔류하였고, 이에 따라 잔류물 (32 mg)을 DMSO:MeOH (1:1) 용리시킨 후, re-MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 요망하는 생성물을 오렌지색 고형물 (23 mg, 0.059 mmol, 32.1%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 346.
실시예 8: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 포름산 염
Figure pct00473
메탄올 (4 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-(3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 7 참조, 183.6 mg, 0.384 mmol)에 HCl (0.959 mL, 3.84 mmol, 1,4-디옥산 중 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 이 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 황색 고형물 (127.2 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.72 분, [MH]+ = 379.
실시예 9: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00474
온실 시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 39.0 mg, 0.179 mmol), 1-브로모-4-클로로-2-메톡시벤젠 (47.5 mg, 0.214 mmol), Pd2(dba)3 (17.4 mg, 0.019 mmol, DavePhos (7.4 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26.1 mg, 0.272 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 온실 반응기를 사용하여 질소 하에 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올:DMSO의 혼합물 (2 mL, 1:1) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켰다. 샘플의 전부를 MDAP에 주입하지 않고, 이에 따라 잔류물을 합하고, 메탄올 (1 mL)로 희석하고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요구되는 분획을 이전 분획에 첨가하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 황색 고형물 (30.9 mg, 0.086 mmol, 48.2 % 수율)로서 얻었다. 이는 불순하였고, 이에 따라 생성물을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 사이클로헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리되는 5 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 질소 스트림 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 황색 고형물 (20 mg, 0.056 mmol, 31.2%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.26 분, [MH]+ = 359.
실시예 10: rac-1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00475
온실 시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 41.2 mg, 0.189 mmol), 4-브로모피리딘-2(1H)-온 (37.4 mg, 0.215 mmol), Pd2(dba)3 (17.5 mg, 0.019 mmol), DavePhos (7.5 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (27.2 mg, 0.283 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (1 mL) 중에 용해시켰다. 용해된 물질을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜황색 고형물을 얻었다. 생성물은 순수하지 않았고, 이에 따라 메탄올 중에 용해시키고, re-MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요구되는 분획을 질소 스트림 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 황색 검 (8.6 mg, 0.028 mmol, 14.63%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.64 분, [MH]+ = 312.
실시예 11: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00476
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 47.3 mg, 0.217 mmol), 2-클로로피리딘 (0.025 mL, 0.260 mmol), Pd2(dba)3 (9.92 mg, 10.83 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (31.2 mg, 0.325 mmol), DavePhos (8.53 mg, 0.022 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 무색 고형물 (47.9 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.54 분, [MH]+ = 296.
실시예 12: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(티오펜-3-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00477
마이크로파 바이알에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 50 mg, 0.229 mmol), 3-브로모티오펜 (0.021 mL, 0.229 mmol), 구리 분말 (1.6 mg, 0.025 mmol), 세슘 아세테이트 (88.6 mg, 0.462 mmol) 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 오일조에서 68시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 2 mL로 희석하고, MDAP (포르믹) (2 x 1 mL 주입)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 질소 스트림 하에 증발시켜 갈색 검 (5.3 mg). 생성물은 LCMS에 의해 약간의 불순물을 함유하는 것으로 나타났으며, 이에 따라 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 2 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 적합한 분획을 질소 스트림 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 황색 검 (1.8 mg, 5.99 μmol, 2.62%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.07 분, [MH]+ = 301.0
실시예 13: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-클로로페닐)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00478
온실 시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 39.2 mg, 0.180 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (41.2 mg, 0.215 mmol), Pd2(dba)3 (17.6 mg, 0.019 mmol), DavePhos (7.4 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26.3 mg, 0.274 mmol)를 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 온실 반응기를 사용하여 질소 하에 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올:DMSO (1 mL, 1:1)의 혼합물 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 연갈색 고형물 (28.6 mg, 0.087 mmol, 48.4%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.19 분, [M]+ = 202 (PhNH2 -의 소실).
실시예 14: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00479
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 47.3 mg, 0.217 mmol), 2-클로로-3-메틸피리딘 (0.029 mL, 0.260 mmol), Pd2(dba)3 (9.92 mg, 10.83 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (31.2 mg, 0.325 mmol), DavePhos (8.53 mg, 0.022 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (37.7 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.58 분, [MH]+ = 310.
실시예 15: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-메톡시페닐)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00480
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 35 mg, 0.160 mmol), Davephos, (7 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (25 mg, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 무수 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액에 4-브로모아니솔 (0.024 mL, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 온실 반응기에서 밤새 (16 시간) 질소의 대기 하에 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 철저히 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 혼합물 DMSO:MeOH (1:1) 중에 용해시킨 후, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 요망하는 생성물을 갈색 고형물 (17 mg, 0.052 mmol, 32.7%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.07 분, [MH]+ = 325.
실시예 16: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(m-톨릴아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00481
온실 시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 38.8 mg, 0.178 mmol), 1-브로모-3-메틸벤젠 (40.1 mg, 0.234 mmol), Pd2(dba)3 (16.6 mg, 0.018 mmol), DavePhos (7.4 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (27.2 mg, 0.283 mmol)를 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 온실 반응기를 사용하여 질소 하에 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올:DMSO의 혼합물 (1mL, 1:1) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물을, 연갈색 고형물 (33.5 mg, 0.109 mmol, 61.1%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.17 분, [MH]+ = 309.
실시예 17: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00482
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 53 mg, 0.243 mmol), 3-브로모-5-메틸피리딘 (0.034 mL, 0.291 mmol), Pd2(dba)3 (11.12 mg, 0.012 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (35.0 mg, 0.364 mmol), DavePhos (9.56 mg, 0.024 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 베이지색 고형물 (49.8 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [MH]+ = 310.3
실시예 18: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00483
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 40.5 mg, 0.186 mmol), 2-클로로피리미딘 (26.0 mg, 0.223 mmol), Pd2(dba)3 (8.49 mg, 9.28 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26.7 mg, 0.278 mmol), DavePhos (7.30 mg, 0.019 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 갈색 고형물 (3 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [MH]+ = 297.
실시예 19: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00484
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 41.8 mg, 0.191 mmol), 2-브로모-4-메틸피리딘 (0.026 mL, 0.230 mmol), Pd2(dba)3 (8.77 mg, 9.57 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (27.6 mg, 0.287 mmol), DavePhos (7.54 mg, 0.019 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 고형물 (18.4 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 310.
실시예 20: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(p-톨릴아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00485
온실 시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 38.0 mg, 0.174 mmol), 1-브로모-4-메틸벤젠 (42.2 mg, 0.247 mmol), Pd2(dba)3 (16.8 mg, 0.018 mmol), DavePhos (7.3 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26.1 mg, 0.272 mmol)를 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 온실 반응기를 사용하여 질소 하에 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트로 세척하면서, 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올:DMSO (1 mL, 1:1)의 혼합물 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 연갈색 고형물 (29.3 mg, 0.095 mmol, 54.6%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.19 분, [MH]+ = 309.
실시예 21: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00486
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 40.4 mg, 0.185 mmol), 2-클로로-5-메틸피리딘 (0.026 mL, 0.222 mmol), Pd2(dba)3 (8.47 mg, 9.25 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26.7 mg, 0.278 mmol), DavePhos (7.28 mg, 0.019 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 온실 반응기에서 가열하고 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 분홍색 고형물 (37.5 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [MH]+ = 310.
실시예 22: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-클로로피리딘-3-일)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00487
온실 시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 39.9 mg, 0.183 mmol), 3-브로모-5-클로로피리딘 (43.2 mg, 0.224 mmol), Pd2(dba)3 (16.8 mg, 0.018 mmol), DavePhos (7.6 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (26.6 mg, 0.277 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (1 mL) 중에 용해시켰다. 용해된 물질을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 생성물이 불순하였으므로, 메탄올 중에 용해시키고, re-MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 질소 스트림 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 베이지색 고형물 (21.3 mg, 0.065 mmol, 35.3%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.87 분, [MH]+ = 330.
실시예 23: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00488
온실 시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 51.0 mg, 0.234 mmol), Pd2(dba)3 (21.5 mg, 0.023 mmol), DavePhos (5.2 mg, 0.013 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (67.2 mg, 0.699 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 4-브로모-2-메틸피리딘 (0.033 mL, 0.280 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 여액을 질소 스트림 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (1 mL) 중에 용해시켰다. 용해된 물질을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 백색 고형물 (61.0 mg, 0.197 mmol, 84%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, MH+ = 310.
실시예 24: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00489
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 55 mg, 0.252 mmol), 2-브로모-5-메틸피라진 (52.3 mg, 0.302 mmol), Pd2(dba)3 (11.54 mg, 0.013 mmol), DavePhos (9.92 mg, 0.025 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 30분 동안 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 황색 고형물 (54.1 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.79 분, [MH]+ = 311.
실시예 25a & 25b: 1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (N26052-57-A2) & 1-((2R,3S,4S)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00490
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 11 참조, 167 mg)을 42.5 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 30 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 8 내지 9.5분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 10.5 내지 11.5분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (61 mg) 및 거울상이성질체 B (66 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
절대 배열을 배정을 위한 기준 VCD 스펙트럼을 이용하는, 진동 원형 이색성(vibrational circular dichroism)(VCD)의 비교에 의해 결정하였다(Appl. Spectrosc. 65 (7), 699 (2011)). 농도 - DCM 중 등몰 용액 (0.2-M); 셀(Cell) - 밀봉 전송(sealed transmission)/BaF2 윈도우(window)/100um 경로길이; 분광계 - ChiralIR-2XTM FT-VCD 분광계(BioTools, Inc.); 스캔 파라미터 - 4 cm-1 해상도에서 2200-800 cm-1.
거울상이성질체 A, 실시예 25b
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 9.5 분, UV에 의한 >99% ee. >99% (기준에 대해 추정된 신뢰 한계에 기초함)의 신뢰 한계로 VCD에 의한 (2R,3S,4S) 절대 배열로 할당됨.
거울상이성질체 B, 실시예 25a
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 10.3 분, UV에 의한 >99% ee. >99% (기준에 대해 추정된 신뢰 한계에 기초함)의 신뢰 한계로 VCD에 의한 (2S,3R,4R) 절대 배열로 할당됨.
실시예 26: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00491
1,4-디옥산 (8.5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 하이드로브로마이드 (제조에 대해 중간체 125 참조, 408mg, 1.25 mmol), 브로모벤젠 (0.26 mL, 2.51 mmol), DavePhos (49.6 mg, 0.126 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (Pd2(dba)3) (173 mg, 0.189 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (318 mg, 3.31 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 서서히 냉각시키고, 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (~10 mL) 중에서 25 g의 실리카 카트리지 상으로 로딩시키고, 디클로로메탄 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 갈색 검과 같은 잔류물을 얻고, 이를 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시키고, MDAP (포르믹) (3x1 mL 주입)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물 (255 mg, 0.80 mmol, 64%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.18 분, [MH]+ = 321.
실시예 27a & 27b: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 & 1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00492
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 26 참조, ~200 mg)을 20 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 30 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체 (A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 11 내지 13분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 16 내지 20분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (85 mg) 및 거울상이성질체 B (63 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
절대 배열을, 실험적 VCD 데이터 및 계산론적 VCD 데이터와 합하여 절대 입체화학을 결정하는 차등 진동 분광법의 형태인 순이론적 진동 원형 이색성(VCD)에 의해 결정하였다(Appl. Spectrosc. 65 (7), 699 (2011)). 농도 - DCM 중 등몰 용액 (0.2-M); 셀 - 밀봉 전송/BaF2 윈도우/100um 경로길이; 분광계 - ChiralIR-2XTM FT-VCD 분광계(BioTools, Inc.); 스캔 파라미터 - 4 cm-1 해상도에서 2200-800 cm- 1. 계산:구조적 검색(Conformational Search) - MMFF94x로 확률적; Model Chemistry (진동 특성) - PCM 용매 모델링(solvent modelling)으로의 B3LYP/dgdzvp; 스펙트럼 합성(Spectral Synthesis) - 볼츠만 통계(Boltzmann statistics); 정량적 분석( Quantitative Analysis) - CompareVOATM (BioTools, Inc.).
거울상이성질체 A, 실시예 27a
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 6.0 분, UV에 의한 >99% ee. >99% (기준에 대해 추정된 신뢰 한계에 기초함)의 신뢰 한계로 VCD에 의한 (2S,3R,4R) 절대 배열로 할당됨.
거울상이성질체 B, 실시예 27b
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 8.6 분, UV에 의한 >99% ee. >99% (기준에 대해 추정된 신뢰 한계에 기초함)의 신뢰 한계로 VCD에 의한 (2R,3S,4S) 절대 배열로 할당됨.
실시예 28: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00493
1,4-디옥산 (8.5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 하이드로브로마이드 (제조에 대해 중간체 125 참조, 407.5mg, 1.253 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.286 mL, 2.51 mmol), DavePhos (49.6 mg, 0.126 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) (177.0 mg, 0.193 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (313.5 mg, 3.26 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 10 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (~10 mL) 중에서 25 g의 실리카 카트리지 상으로 로딩시키고, 디클로로메탄 중의 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 오렌지색 검과 같은 잔류물을 얻고, 이를 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시키고, MDAP (HpH) (3x1 mL 주입)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 백색 크런키 포움(186.0 mg, 0.554 mmol, 44%)으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 336.
실시예 29a & 29b: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 & 1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00494
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 28 참조, ~170 mg)을 20 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 30 mm Chiralcel OD-H 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 17 내지 19분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 21.5 내지 25분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (78 mg) 및 거울상이성질체 B (86 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 29b
1 mL/분으로 헵탄 중 5% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak OD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 7.0 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 29a
1 mL/분으로 헵탄 중 5% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak OD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 8.6 분, UV에 의한 >95% ee.
실시예 30: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00495
Pd2(dba)3 (72.7 mg, 0.079 mmol), DavePhos (62.5 mg, 0.159 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (114 mg, 1.191 mmol)를 모두 2-5 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 4-브로모벤조니트릴 (148.2 mg, 0.814 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 97 mg, 0.397 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 10% - 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (25 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 두 개의 배치로 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 유리 (38.9 mg)로서, 그리고 순도가 감소된 배치의 요망하는 생성물을, 또한 황색 유리(30 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [M-H]- = 344.
실시예 31: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00496
Pd2(dba)3 (67.7 mg, 0.074 mmol), DavePhos (58.2 mg, 0.148 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (107 mg, 1.109 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 1-브로모-2-메틸벤젠 (0.089 mL, 0.739 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 90.3 mg, 0.370 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 5% - 30% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (25 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색-갈색 결정질 고형물 (54.3 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.25 분, [MH]+ = 335.
실시예 32: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((4-플루오로페닐)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00497
Pd2(dba)3 (42.6 mg, 0.046 mmol), DavePhos (36.6 mg, 0.093 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (67.0 mg, 0.697 mmol)를 모두 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 1-브로모-4-플루오로벤젠 (0.051 mL, 0.465 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 56.8 mg, 0.232 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이후, 이 용액을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 0% - 30% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (25 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (40 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.18 분, [M]+ = 228 (NHC6H4F-의 소실).
실시예 33: rac-3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00498
Pd2(dba)3 (34.9 mg, 0.038 mmol), DavePhos (30.0 mg, 0.076 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (55.0 mg, 0.572 mmol)를 모두 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 3-브로모벤조니트릴 (69.4 mg, 0.381 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 46.6 mg, 0.191 mmol)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 5% - 45% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 증발시켜 황색 고형물 (21.5 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [M]+ = 228 (NHC6H4CN-의 소실).
실시예 34: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((3-사이클로프로필페닐)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00499
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 하이드로브로마이드 (제조에 대해 중간체 125 참조, 50.3 mg, 0.155 mmol), 1-브로모-3-사이클로프로필벤젠 (0.041 mL, 0.309 mmol), DavePhos (6.9 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (23.3 mg, 0.025 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (38.1 mg, 0.396 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 100분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트 (3x5 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 질소 스트림 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올/DMSO (1 mL, 9:1) 중에 재용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요구되는 분획을 질소 스트림 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 오렌지색/갈색 검 (29.7 mg, 0.082 mmol, 53.3%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.29 분, [MH]+ = 361.
실시예 35: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((3-플루오로페닐)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00500
Pd2(dba)3 (35.7 mg, 0.039 mmol), DavePhos (30.7 mg, 0.078 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (56.2 mg, 0.584 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 1-브로모-3-플루오로벤젠 (0.043 mL, 0.390 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 47.6 mg, 0.195 mmol)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 5% - 40% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 증발시켜 황색 유리를 얻었다. 샘플을 MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (7.7 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.20 분, [M]+ = 228 (NHC6H4F-의 소실) = 228.
실시예 36: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00501
Pd2(dba)3 (37.1 mg, 0.041 mmol), DavePhos (31.9 mg, 0.081 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (58.4 mg, 0.608 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 2-브로모-6-메톡시피리딘 (0.050 mL, 0.405 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 49.5 mg, 0.203 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 ~15분 동안 질소로 탈기시킨 후, 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 반응 혼합물을 추가의 1,4-디옥산과 함께 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통과시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 미정제 물질을 사이클로헥산 중 0% - 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 황색 유리 (46.9 mg)를 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 352.
실시예 37: rac-2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00502
Pd2(dba)3 (35.0 mg, 0.038 mmol), DavePhos (30.1 mg, 0.076 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (55.1 mg, 0.573 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 2-브로모벤조니트릴 (69.6 mg, 0.382 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-(2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 46.7 mg, 0.191 mmol)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 용기를 재밀봉시키고, 40분 동안 마이크로파 히터에서 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 2.5g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 수거하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 5% - 45% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 결정질 고형물(8.6 mg)을 얻었다. 샘플을 MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (5.0 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.16 분, [M]+ = 228 (NHC6H4CN-의 소실).
실시예 38: rac-1-(((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00503
Pd2(dba)3 (34.0 mg, 0.037 mmol), DavePhos (29.3 mg, 0.074 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (53.6 mg, 0.557 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 2-브로모-4-메틸피리미딘 (73.9 mg, 0.427 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 45.4 mg, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 추가 부분의 2-브로모-4-메틸피리미딘 (42.5 mg)을 첨가하고, 용기를 재밀봉하고, 반응물을 마이크로파 히터에서 20분 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수거된 용액을 진공 하에 증발시켜 암갈색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 40% - 80% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고형물 (16 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.85 분, [MH]+ = 337.
실시예 39: rac-1-(((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((3-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00504
Pd2(dba)3 (75 mg, 0.082 mmol), DavePhos (64.6 mg, 0.164 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (118 mg, 1.230 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 2-브로모-3-메톡시피리딘 (159.3 mg, 0.847 mmol)을 첨가하고, 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 100.2 mg, 0.410 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 혼합물을 추가의 1,4-디옥산과 함께 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 이 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 사이클로헥산 중 10% - 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 유리 (126.1 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, M[H]+ = 352.
실시예 40: rac-1-(((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00505
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 45 mg, 0.184 mmol), 2-브로모-6-플루오로피리딘 (64.8 mg, 0.368 mmol), DavePhos (29.0 mg, 0.074 mmol), Pd2(dba)3 (33.7 mg, 0.037 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (53.1 mg, 0.553 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알 내 무수 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 120℃에서 40분 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 미정제 오렌지색 오일(178 mg)을 얻었다. 이를 0-100% 에틸아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하여 요망하는 생성물을 오렌지색 오일(36 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.09 분, [MH]+ = 340.
실시예 41: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00506
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 48 mg, 0.196 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (69.1 mg, 0.393 mmol), DavePhos (30.9 mg, 0.079 mmol), Pd2(dba)3 (36.0 mg, 0.039 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (56.6 mg, 0.589 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알 내 무수 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 120℃에서 40분 동안 마이크로파로 가열하였다. 추가 부분의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (69.1 mg, 0.393 mmol), DavePhos (30.9 mg, 0.079 mmol), Pd2(dba)3 (36.0 mg, 0.039 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (56.6 mg, 0.589 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 40분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 미정제 갈색 오일 (314 mg)로서 얻었다. 이를 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 Biotage SNAP 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하여 생성물을 오렌지색 오일(49 mg)로서 얻었다. 이를, 미정제 샘플을 MeOH:DMSO (0.9 mL, 1:1) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹) 정제함으로써 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 DCM과 포화된 NaHCO3 (수용액) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물(22 mg, 0.065 mmol, 33.0%)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 340.
실시예 42: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00507
Pd2(dba)3 (39.7 mg, 0.043 mmol), DavePhos (34.1 mg, 0.087 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (62.4 mg, 0.650 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 2-브로모-6-이소프로폭시피리딘 (94 mg, 0.433 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 52.9 mg, 0.217 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 ~45분 동안 질소로 탈기시킨 후, 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 반응 혼합물을 1,4-디옥산과 함께 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 수거된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0% - 50% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 담황색 유리 (60.1 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.23 분, [MH]+ = 380.
실시예 43: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((4-사이클로프로필페닐)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00508
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 하이드로브로마이드 (제조에 대해 중간체 125 참조, 50.5 mg, 0.155 mmol), 1-브로모-4-사이클로프로필벤젠 (0.042 mL, 0.311 mmol), DavePhos (6.2 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3 (24.2 mg, 0.026 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (38.9 mg, 0.405 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 100분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트 (3x5 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 질소 스트림 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올/DMSO (1 mL, 9:1) 중에 재용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요구되는 분획을 질소 스트림 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 오렌지색/갈색 검 (21.8 mg, 0.060 mmol, 38.9%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.31 분, [MH]+ = 361.
실시예 44: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00509
Pd2(dba)3 (27.5 mg, 0.030 mmol), DavePhos (23.65 mg, 0.060 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (43.3 mg, 0.451 mmol)를 모두 2-5 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (64.3 mg, 0.300 mmol)를 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 36.7 mg, 0.150 mmol)의 미세한 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켜 점성의 오렌지색 액체를 얻었다. 이 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 25% - 100% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 증발시켜 황색 유리를 얻었다. 샘플을 MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (5.8 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.89 분, [MH]+ = 378.
실시예 45: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00510
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 41 mg, 0.168 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (0.9 mL) 중에 용해시켰다. 6-클로로니코티노니트릴 (46.5 mg, 0.336 mmol) 및 DIPEA (0.088 mL, 0.503 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 바이알에서 2시간 동안 200℃에서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 MeOH:DMSO (0.9 mL, 1:1) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 DCM과 포화된 NaHCO3 (수용액) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물(15 mg, 0.043 mmol, 25.8%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.98 분, [MH]+ = 347.
실시예 46: rac-메틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조에이트
Figure pct00511
Pd2(dba)3 (107 mg, 0.117 mmol), DavePhos (92 mg, 0.233 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (168 mg, 1.750 mmol)를 모두 2-5 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 메틸 4-브로모벤조에이트 (251 mg, 1.166 mmol)를 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 142.5 mg, 0.583 mmol)의 미세한 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 반응 용기를 다시 밀봉시키고, 마이크로파 히터에서 추가 20분 동안 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켜 황색 결정질 고형물을 얻었다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 0% - 35% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 증발시켜 황색 결정질 고형물(51.2 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [M]+ =228 (NHC6H4CO2CH3 -의 소실).
실시예 47: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00512
아세토니트릴 (1.2 mL) 중의 아이오드화나트륨 (104 mg, 0.693 mmol) 및 rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 36 참조, 48.7 mg, 0.139 mmol)의 교반 용액을 TMSCl, (0.176 mL, 0.139 mmol, 아세토니트릴 중 10% v/v)로 처리하였다. 혼합물을 ~16시간 동안 가열 환류시켰다. 아세토니트릴 중의 추가의 1.0 당량의 10% v/v TMSCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 추가 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각되게 한 후, 메탄올 (10 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 ~90분 동안 교반되게 하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 분리시켰다. 유기 층을 물 (3x50 mL)로 세척한 후, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 디클로로메탄 중 0% - 5% 메탄올로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 백색 결정질 고형물 (18.5 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.76 분, [MH]+ = 338.
실시예 48: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00513
Pd2(dba)3 (38.4 mg, 0.042 mmol), DavePhos (33.0 mg, 0.084 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (60.4 mg, 0.629 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알에 넣었다. 이것에 2-브로모-6-메틸피라진 (81 mg, 0.469 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 51.2 mg, 0.210 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통과시키고, 3 CV의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이 용액을 진공 하에 증발시켜 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 사이클로헥산 중 30% - 70% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (25 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고형물 (40.6 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.91분, [MH]+ = 337.
실시예 49: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00514
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((3-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 39 참조, 47 mg, 0.134 mmol)의, 질소 하에 0℃로 냉각된 교반 용액에, 보론 트리브로마이드 (0.655 mL, 0.655 mmol, DCM 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40분에 걸쳐 실온으로 가온되게 하고, 추가 55분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃에서 메탄올 (~6 mL)로 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 액체를 얻었다. 농축된 혼합물을 메탄올 중에 흡수시키고, 디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지 (10 g) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (2.9 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.65분, [MH]+ = 338.
실시예 50: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure pct00515
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 48 mg, 0.196 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (0.9 mL) 중에 용해시켰다. 6-클로로피콜리노니트릴 (54.4 mg, 0.393 mmol) 및 DIPEA (0.103 mL, 0.589 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로파 바이알에서 2시간 동안 200℃에서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 MeOH:DMSO (0.9 mL, 1:1) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 DCM과 포화된 NaHCO3 (수용액) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물(5.5 mg, 0.016 mmol, 8.08%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.04분, [MH]+ = 347.
실시예 51: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로부틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00516
0.5-2 mL 마이크로파 용기에 자기 교반 바, 소듐 3차-부톡사이드 (45 mg, 0.468 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로부틸-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 18 참조, 80 mg, 0.31 mmol), 브로모벤젠 (0.035 mL, 0.332 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (1.0 mL)로 충전하였다. 용기를 밀봉시키고, 질소를 5분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc (8 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물을 오프-화이트 고형물 (32 mg, 0.096 mmol, 31%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.24 분, [MH]+ = 335.
실시예 52: rac-1-((2S,3R,4R)-2-이소프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00517
자기교반바가 구비된 0.5-2 mL 마이크로파 용기에, 소듐 3차-부톡사이드 (70 mg, 0.728 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol), DavePhos (19 mg, 0.048 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-이소프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 21 참조, 120 mg, 0.487 mmol), 브로모벤젠 (0.051 mL, 0.487 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (4 mL)을 충전하였다. 용기를 밀봉시키고, 질소를 5분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 오프-화이트 고형물 (80 mg, 0.248 mmol, 51%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.21 분, [MH]+ = 323.
실시예 53: rac-1-((2S,3R,4R)-3-메틸-4-(페닐아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00518
자기교반바가 구비된 0.5-2 mL 마이크로파 용기에, 소듐 3차-부톡사이드 (45 mg, 0.468 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol), DavePhos (12 mg, 0.030 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (90 mg, 0.314 mmol), 브로모벤젠 (제조에 대해 중간체 24 참조, 0.035 mL, 0.332 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (1.25 mL). 용기를 밀봉시키고, 질소를 5분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc (8 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 생성물을 폐기물로 보내고, 이에 따라 폐기물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물을 갈색 포움 (53 mg, 0.146 mmol, 47%)으로서 얻었다.
실시예 54: rac-1-(2R,3R,4R)-2-(메톡시메틸)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00519
무수 THF (1 mL) 중의 rac-1-((2R,3R,4R)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 29 참조, 36 mg, 0.116 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60%) (6 mg, 0.150 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (7.5 ㎕, 0.120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (3 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 무색 검 (11 mg, 0.034 mmol, 29%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.07 분, [MH]+ = 325.
실시예 55: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온
Figure pct00520
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온 하이드로브로마이드 (제조에 대해 중간체 31 참조, 80 mg, 0.236 mmol), 브로모벤젠 (0.05 mL, 0.471 mmol), DavePhos (10 mg, 0.025 mmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 0.036 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (60 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트 (3x5 mL)로 세척되는 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 합한 여액을 질소 스트림 하에 증발시키고, 잔류물을 9:1 메탄올/DMSO (1 mL) 중에 재용해시키고, MDAP (포르믹) (1 mL 주입)에 의해 정제하였다. 모든 샘플이 주입된 것은 아니므로, 잔류하는 미정제 용액을 사용하여 추가의 정제를 수행하였다(1 mL 주입; 포르믹). 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 담황색 크런키 포움 (65 mg, 0.196 mmol, 83%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.26 분, [MH]+ = 335.
실시예 56: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온
Figure pct00521
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온 (제조에 대해 중간체 31 참조, 58 mg, 0.224 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (77 mg, 0.45 mmol), DavePhos (35 mg, 0.09 mmol), Pd2(dba)3 (41 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (65 mg, 0.673 mmol) 2 mL 마이크로파 바이알 내 무수 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 120℃에서 40분 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 180 mg의 미정제 갈색 오일을 얻었다. 이를 120 mL에 대해 0-50% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 실리카(10g) 상에서의 크로마토그래피 겔에 의해 정제하여 생성물(60 mg, 0.172 mmol, 76%)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.77 분, [MH]+ = 350.
실시예 57: rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(메틸(페닐)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00522
질소 하에 교반된 디클로로메탄 (DCM) (1.04 mL) 중의 rac-(2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 (제조에 대해 중간체 34 참조, 70 mg, 0.239 mmol) 및 피리딘 (0.077 mL, 0.96 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.026 mL, 0.36 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)과 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM (10 mL)으로 추출하고, 합한 유기물질을 상 분리기를 통해 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 25 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 10-30% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시켰다. 수거된 분획을 증발시켜 생성물(50 mg, 0.147 mmol, 61%)을 얻었다. 덜 순수한 물질의 제 2 배치(90%)를 또한 수거하였다(10 mg). LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.36 분, [MH]+ = 335.
실시예 58: rac-1-((2S,3R,4R)-6-메톡시-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00523
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-메톡시-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 37 참조, 521 mg, 2.10 mmol), 브로모벤젠 (0.287 mL, 2.73 mmol), DavePhos (82 mg, 0.209 mmol), Pd2(dba)3 (188.7 mg, 0.206 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (334 mg, 3.48 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온에서 17시간 동안 방치되도록 둔 후, 추가의 브로모벤젠 (0.144 mL, 1.367 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 추가 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후, 추가의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (Pd2(dba)3) (90 mg, 0.099 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 추가 3.5시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 10 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 이를 이후 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 용리시켰다. 합한 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (~10 mL) 중에서 50 g의 실리카 카트리지 상으로 로딩시키고, 디클로로메탄 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 오렌지색 크런키 포움 (268 mg, 0.825 mmol, 39%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.09 분, [MH]+ = 325.
실시예 59: rac-1-((2S,3R,4R)-6-하이드록시-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00524
질소 하에 0℃ (얼음조)로 냉각된 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-6-메톡시-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 58 참조, 265 mg, 0.816 mmol)의 교반된 용액에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1M 용액) (4.0 mL, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 90분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2M 염산 (5 mL)을 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 5분 동안 계속 교반하였다. 상을 분리시키고, 물 (5 mL)을 수성 상에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 (2x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상 (디클로로메탄 및 에틸 아세테이트)을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 10:1 디클로로메탄/메탄올 (~10 mL) 중에서 25 g의 실리카 카트리지 상으로 로딩시키고, 디클로로메탄 중 0-80% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 황색 결정질 고형물(122 mg, 0.393 mmol, 48%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 311.
실시예 60: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00525
0℃ (얼음조)로 냉각되고 질소 하에 교반된, 무수 테트라하이드로푸란 (THF) (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-6-하이드록시-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 59 참조, 119 mg, 0.382 mmol)의 교반된 용액에 소듐 3차-부톡사이드 (43 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (152 mg, 0.424 mmol)을 첨가하고, 계속 교반하였다. 3시간 후, 추가의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (41 mg, 0.115 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 추가 15분 동안 계속 교반하였다. 총 4시간 교반한 후, 0℃에서 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통해 여과시키고, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (~2 mL) 중에서 10 g의 실리카 카트리지 상으로 로딩시키고, 디클로로메탄 중 0-60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 황색 고형물 (133 mg, 0.301 mmol, 79%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.25 분, [MH]+ = 443.
실시예 61: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00526
반응 용기에, rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 50 mg, 0.20 mmol), DavePhos (12 mg, 0.03 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0.03 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (65 mg, 0.676 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 첨가하였다. 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.034 mL, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반되게 두었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 물 (2x25 mL)로 세척하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 고형물을 얻었다. 이를 0-75% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 실리카(10 g) 상에서의 크로마토그래피 겔에 의해 정제하였다. 생성물 만을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(22 mg, 0.064 mmol, 32%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [MH]+ = 342.
실시예 62: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00527
반응 용기에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 171 mg, 0.68 mmol), DavePhos (54mg, 0.137 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (250 mg, 2.60 mmol) 및 Pd2(dba)3 (100 mg, 0.109 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 첨가하였다. 4-브로모벤조니트릴 (187 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 용기를 교반하면서 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (2x15 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 물 (2x30 mL)로 세척하고, 분리시켰다. 유기 층을 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 450 mg의 갈색 검을 얻었다. 이를 0-35% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 실리카 상(25 g)에서의 크로마토그래피 겔에 의해 정제하였다. 생성물이 분리되지 않음에 따라 컬럼을 다시 0-10% DCM/메탄올로 용리시키고, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 64 mg의 생성물황색 고형물로서 얻었다. 불순 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 161 mg의 불순한 갈색 검을 얻었다. 불순 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (0-50%)로 용리되는, 실리카(10g) 상에서의 크로마토그래피 겔에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고형물을 얻었다. 이를 선행 물질과 합하여 생성물(74 mg)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 352.
실시예 63: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00528
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.13 mL, 1.115 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 43 참조, 146 mg, 0.56 mmol), DavePhos (22 mg, 0.056 mmol), Pd2(dba)3 (74 mg, 0.081 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (90 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 질소 하에 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척되는 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 용매를 질소 스트림 하에 증발시켜 암적색 검 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 세번째 주입으로 처음 두 개의 MADP 실행의 잔류 샘플을 구성하고, 적합한 분획을 합하고, 질소 스트림 하에 증발시켜 생성물(45 mg)을 얻었다. 이 샘플을 메탄올 (1 mL) 중에 재용해시키고, 다시 MDAP (HpH)로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 질소 스트림 하에 증발시켜 최종 생성물 (38 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.17 분, [MH]+ = 354.
실시예 64: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 포름산 염
Figure pct00529
2-브로모-6-메틸피리딘 (0.17 mL, 1.46 mmol), DavePhos (29 mg, 0.073 mmol), Pd2(dba)3 (101 mg, 0.11 mmol), 및 소듐 3차-부톡사이드 (111 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 46 참조, 200 mg, 0.73 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 질소 하에 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척되는, 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 용매를 질소 스트림 하에 증발시켜 암적색 검 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 질소 스트림 하에 증발시켜 요망하는 생성물 (146 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 366.
실시예 65: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-하이드록시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00530
질소 하에 0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 포름산 염 (제조에 대해 실시예 64 참조, 100 mg, 0.243 mmol)의 교반된 용액에 보론 트리브로마이드 (0.115 mL, 1.215 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조로부터 제거하고, 서서히 20℃로 가온시키고, 이때 60분 동안 계속 교반하였다. 염산 (2M, 1mL)을 조심스럽게 첨가하고, 5분 동안 계속 교반하였다. 상을 분리시키고, 물 (1mL)을 수성 상에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 (2x3 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 소수성 프릿을 통과시키고, 용매를 질소 스트림 하에 증발시켰다. 황색 잔류물을 메탄올 (1 mL) 중에 재용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하고, 적합한 분획을 합하고, 수거하였다. 용매를 질소 스트림 하에 증발시켰다. 불순물의 높은 퍼센트로 인해, 상기 절차를 반복하는 MDAP (포르믹)에 의해 정제를 2회 반복하여 생성물을 무색 유리(3 mg, 8.54 μmol, 4%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, [MH]+ = 352.
실시예 66: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00531
2-브로모-6-메틸피리딘 (0.043 mL, 0.371 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 49 참조, 50 mg, 0.186 mmol), DavePhos (7 mg, 0.02 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (54 mg, 0.557 mmol) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 추가의 DavePhos (7 mg, 0.019 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (54 mg, 0.557 mmol) 및 Pd2dba3 (26 mg, 0.028 mmol)으로 처리하고, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카)를 사용하여 정제하였다. 생성물과 관련된 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(16 mg)을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [MH]+ = 361.
실시예 67: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00532
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 51 참조, 40 mg, 0.124 mmol), DavePhos (5.9 mg, 0.015 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.017 mL, 0.149 mmol), Pd2(dba)3 (6.8 mg, 7.44 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (26 mg, 0.273 mmol)를 질소 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹군 후, 진공 하에 농축시켜 출발 물질을 회수하였다. 모든 반응물을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 4시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트로 세척되는 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시켜 150 mg의 미정제 오렌지색 검을 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 메탄올 중에 용리시킨 후, 메탄올(5 mL)로 사전 평형화된 5 g NH2 카트리지에 적용하였다. 컬럼을 메탄올 (5 mL)로 플러싱시키고, 분획을 질소 스트림 하에 농축시켰다. 생성물을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(8 mg, 0.019 mmol, 16%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [MH]+ = 414.
실시예 68: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(이소프로필설포닐)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00533
무수 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 소듐 3차-부톡사이드 (50 mg, 0.520 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0.013 mmol), DavePhos (11 mg, 0.028 mmol) 및 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(이소프로필설포닐)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 53 참조, 83 mg, 0.237 mmol)의 혼합물을 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.032 mL, 0.284 mmol)으로 처리하고, 100℃에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 코튼 울을 통해 여과시켰다. 여액을 MeOH 사전-컨디셔닝되고, 이후 MeOH (10 mL)로, 그 다음에 2M 암모니아/MeOH (10 mL)로 사전 컨디셔닝된 2 g SCX-2 카트리지에 적용하였다. 염기성 세척물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 오프-화이트 분말 (18 mg, 0.041 mmol, 17%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 442.
실시예 69: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00534
메탄올 (0.5 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 55 참조, 24.3 mg, 0.051 mmol)에 디옥산 중의 HCl(0.127 mL, 0.508 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(13 mg, 67%)을 흑색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.67 분, [MH]+ = 379.
실시예 70: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00535
질소 대기 하에, 1,4-디옥산 (8 mL) 중의 브로모벤젠 (0.063 mL, 0.593 mmol)의 용액에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 56 참조, 150 mg, 0.494 mmol), DavePhos (19.46 mg, 0.049 mmol), Pd2(dba)3 (22.64 mg, 0.025 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (71.3 mg, 0.742 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파로 110℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 추가의 트리스 Pd2(dba)3 (22.64 mg, 0.025 mmol), DavePhos (19.46 mg, 0.049 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (71.3 mg, 0.742 mmol) 및 브로모벤젠 (0.063 mL, 0.593 mmol)으로 처리하고, 반응물을 110℃에서 30 분 동안 조사하였다. 이를 한번 더 반복하였으나, 30분이 다 되었을 때, 바이알이 마이크로파 반응기에서 깨진 것으로 나타났다. 최대량의 반응 혼합물을 메탄올을 사용하여 회수하고, 형성된 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 2-5 mL 마이크로파 바이알로 옮기었다. Pd2(dba)3 (22.64 mg, 0.025 mmol), DavePhos (19.46 mg, 0.049 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (71.3 mg, 0.742 mmol) 및 브로모벤젠 (0.063 mL, 0.593 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 출발 물질이 여전히 존재함에 따라 이를 두번 더 반복하였다. 마지막 반응이 끝날 무렵, 바이알이 다시 반응기에서 깨진 것으로 나타났다. 전과 마찬가지로, 반응 혼합물을 메탄올로 회수하고, 형성된 용액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-60%의 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 MDAP (포르믹)를 사용하여 추가로 정제하여 생성물(29 mg, 15%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.03 분, [MH]+ = 380.
실시예 71a & 71b: 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (71a) & 1-((2R,3S,4S)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (71b)
Figure pct00536
1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 70 참조, 29 mg)을 45 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 30 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체 (A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1 및 2를 따로 수거한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (12 mg) 및 거울상이성질체 B (12 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 71b
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 9.5 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 71a
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 13.0 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 72: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(3-메틸피페라진-1-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 포르메이트 염
Figure pct00537
메탄올 (0.5 mL) 중의 3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 58 참조, 7.4 mg, 0.015 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (150 ㎕, 0.600 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물 MDAP (포르믹)에 의해 생성물(4.1 mg, 8.81 μmol, 58.6%)로 정제하였다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [MH]+ = 393.
실시예 73: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-모르폴리노-4-(피리딘-3-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00538
질소 대기 하에서, 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 3-브로모피리딘 (0.016 mL, 0.164 mmol)의 용액에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 56 참조, 41.4 mg, 0.136 mmol), DavePhos (5.37 mg, 0.014 mmol), Pd2(dba)3 (6.25 mg, 6.82 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (19.67 mg, 0.205 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 반응물을 추가의 3-브로모피리딘 (0.016 mL, 0.164 mmol), Pd2(dba)3 (6.25 mg, 6.82 μmol), DavePhos (5.37 mg, 0.014 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (19.67 mg, 0.205 mmol)로 처리하고, 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 조사하였다. 이 과정을 한번 더 반복하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시키고, DCM 중의 0-10%의 메탄올로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 추가로 MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(10 mg, 20%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.56 분, [MH]+ = 381
실시예 74: rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 하이드로클로라이드
Figure pct00539
메탄올 (0.2 mL) 중의 rac-3차-부틸 (1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 61 참조, 12.5 mg, 0.025 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(0.063 mL, 0.254 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 이 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 중 0-20%의 메탄올로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(7 mg, 62%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.71 분, [MH]+ = 393.
실시예 75: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00540
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 56 참조, 53.2 mg, 0.175 mmol), 2-클로로-6-메틸피리딘 (0.021 mL, 0.269 mmol), Pd2(dba)3 (9.95 mg, 10.87 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (31.4 mg, 0.327 mmol), DavePhos (8.54 mg, 0.022 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(29 mg, 42%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, [MH]+ = 395.
실시예 76: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-6-(피페리딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00541
메탄올 (0.2 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 64 참조, 10.8 mg, 0.022 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(0.055 mL, 0.219 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이후, 이 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 중 0-20% (메탄올 중 2M 암모니아)로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물: (1.7 mg, 20%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 300 (NHPh-의 소실).
실시예 77: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(2-메틸모르폴리노)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00542
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중의 1-((rac-2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(2-메틸모르폴리노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 65 참조, 5.9 mg, 0.019 mmol)의 용액에 브로모벤젠 (5 ㎕, 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (1.1 mg, 1.201 μmol), DavePhos (0.9 mg, 2.287 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (3.2 mg, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (0.5 mL), 소듐 3차-부톡사이드 (3.4 mg, 0.035 mmol), DavePhos (2 mg, 5.08 μmol), Pd2(dba)3 (2 mg, 2.184 μmol) 및 브로모벤젠 (10 ㎕, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시키고, 여액을 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(6.4 mg, 0.016 mmol, 87%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.10 분, [MH]+ = 394.
실시예 78: 1-((rac-2S,3R,4R)-6-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 2 하이드로클로라이드
Figure pct00543
메탄올 (0.2 mL) 중의 3차-부틸 5-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 67 참조, 4.7 mg, 9.31 μmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (0.093 mL, 0.373 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 70.5시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 증발시켜 생성물(4.5 mg, 8.48 μmol, 91%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 405.
실시예 79: rac-1-((2S,3R,4R)-6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00544
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-((1R,5S)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 68 참조, 5.6 mg, 0.017 mmol)의 용액에 브로모벤젠 (5 ㎕, 0.047 mmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 μmol), DavePhos (2.1 mg, 5.34 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (3.6 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (0.5 mL), 브로모벤젠 (10 ㎕, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.293 μmol), DavePhos (2.1 mg, 5.34 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (3.4 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가의 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (0.5 mL), 브로모벤젠 (10 ㎕, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (1.9 mg, 2.075 μmol), DavePhos (2.2 mg, 5.59 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (3.7 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(2.3 mg, 5.67 μmol, 33.4%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 406.
실시예 80: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(3-메틸피롤리딘-1-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00545
시험관에 1-((rac-2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(3-메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 69 참조, 25.7 mg, 0.085 mmol), 브로모벤젠 (11 ㎕, 0.103 mmol), Pd2(dba)3 (4.6 mg, 5.02 μmol), DavePhos (3.8 mg, 9.66 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (11.1 mg, 0.116 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (1 mL), DavePhos (3.8 mg, 9.66 μmol), Pd2(dba)3 (4.1 mg, 4.48 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (11.8 mg, 0.123 mmol) 및 브로모벤젠 (11 ㎕, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 추가의 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(18.9 mg, 0.050 mmol, 58.7%)을 황색/오렌지색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.32 분, [MH]+ = 378.
실시예 81: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00546
온실 시험관에 1-((rac-2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 70 참조, 7.5 mg, 0.058 mmol), 브로모벤젠 (7.5 ㎕, 0.070 mmol), Pd2(dba)3 (3.1 mg, 3.39 μmol), DavePhos (2.7 mg, 6.86 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (8.1 mg, 0.084 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (1 mL), DavePhos (2.7 mg, 6.86 μmol), Pd2(dba)3 (3.1 mg, 3.39 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (8.4 mg, 0.087 mmol) 및 브로모벤젠 (7.5 ㎕, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 추가의 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 2.5 g 셀라이트 카트리지 상에 로딩시키고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(11.0 mg, 0.029 mmol, 50.2%)을 황색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.23 분, [MH]+ = 378.
실시예 82: rac-1-((2S,3R,4R)-6-(-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 2 하이드로클로라이드
Figure pct00547
메탄올 (0.2 mL) 중의 rac-(1R,5S)-3차-부틸 3-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 72 참조, 3.3 mg, 6.54 μmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (0.065 mL, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 70.5시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 증발시켜 생성물(2.6 mg, 4.90 μmol, 74.9%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 405.
실시예 83: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00548
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (0.5 ml) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 56 참조, 16.2 mg, 0.053 mmol)의 용액에 6-클로로니코티노니트릴 (14.80 mg, 0.107 mmol) 및 DIPEA (0.028 ml, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 반응기를 사용하여 이 용액을 교반하고, 마이크로파로 조사하여 200℃의 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MDAP (포르믹) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 베이지색 고형물 (1.7 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.83 분, [MH]+ = 406.
실시예 84: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00549
10mL 둥근 바닥 플라스크에 Pd2(dba)3 (6.5 mg, 7.10 μmol), DavePhos (5.6 mg, 0.014 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (20.2 mg, 0.210 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 73 참조, 46.2 mg, 0.146 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 이후, 브로모벤젠 (18 ㎕, 0.169 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 100℃에서 질소 하에 45분 동안 가열하였다. 추가의 브로모벤젠 (18 ㎕, 0.169 mmol)을 첨가하고, 추가 16시간 동안 100℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 한 후, 추가의 Pd2(dba)3 (6.9 mg, 7.54 μmol) 및 DavePhos (5.9 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고, 추가의 3시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 브로모벤젠 (19 ㎕, 0.179 mmol)을 첨가하고, 추가의 19시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하여 생성물(13.2 mg, 0.034 mmol, 23.05%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.09 분, [MH]+ = 394.
실시예 85: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 포름산 염
Figure pct00550
2-클로로-6-메틸피리딘 (61.0 mg, 0.478 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 78 참조, 78 mg, 0.239 mmol), DavePhos (9.40 mg, 0.024 mmol), Pd2(dba)3 (32.8 mg, 0.036 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (68.9 mg, 0.717 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 100℃에서 18시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 황색 검으로 농축시켰다. 이 검을 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(76 mg, 68%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 418.
실시예 86: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(3-메틸피페라진-1-일)-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00551
반응 용기에 3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 80 참조, 34 mg, 0.064 mmol) 및 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17.5시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올로 용리되는 아미노프로필 (NH2)상의 SPE 2g에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 메탄올 중 0-4 % 2M 암모니아/디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(10 mg, 36%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [MH]+ = 434.
실시예 87: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00552
rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 82 참조, 104 mg, 0.201 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중에 흡수시키고, TFA (0.078 mL, 1.006 mmol)로 처리하고, 형성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, SCX SPE (2 g)(용리액 MeOH 및 2M NH3/MeOH)를 통해 용리시키고, 암모니아 분획을 농축시키고, 건조시켜 갈색 검을 얻고, 이의 일부를 MDAP (포르믹)를 사용하여 추가로 정제하여 생성물(3 mg, 4%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.52 분, [MH]+ = 417.
실시예 88: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00553
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 87 참조, 50 mg, 0.120 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시키고, 10% Pd/C (128 mg, 0.120 mmol)로 처리하고, 실온에서 수소 대기 하에 4시간 동안 교반되게 하였다. 촉매를 EtOH로 세척하면서 셀라이트 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, MDAP (HpH)를 사용하여 정제하여 생성물(9 mg, 18%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.99 분, [MH]+ = 419.
실시예 89: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00554
반응 용기에 DavePhos (16 mg, 0.041 mmol), Pd2(dba)3 (51 mg, 0.056 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (93 mg, 0.968 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.104 mL, 0.692 mmol) 및 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 83 참조, 114 mg, 0.346 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 첨가하고, 반응물을 100℃에서 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척되는 셀라이트를 통해 여과시켰다. 합한 여액을 진공 하에 농축시키고, 20-80% 에틸 아세테이트:디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(28 mg, 0.067 mmol, 19.24%)을 베이지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 421.
실시예 90: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00555
시험관에서, rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 83 참조, 90 mg, 0.273 mmol), 브로모벤젠 (0.035 mL, 0.328 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (52.5 mg, 0.546 mmol), Pd2(dba)3 (12.51 mg, 0.014 mmol) 및 DavePhos (10.75 mg, 0.027 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL) 중에 용해시켰다. 튜브를 온실 반응기에 넣고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 여분의 1,4-디옥산로 세척하였다. 여액을 증발시켜 미정제 물질을 남기고, 이를 0-50% 에틸 아세테이트:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(60 mg, 54%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 406.
실시예 91a & 91b: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (91a) & 1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (91b)
Figure pct00556
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 90 참조, 60 mg)을 20 mL/분의 유속으로 90% 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.2% 이소프로필아민)로 용리되는 250 x 20 mm Chiralcel IC 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 15 내지 17분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 18.5 내지 21분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (24 mg) 및 거울상이성질체 B (23 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 91b
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.2% 이소프로필아민)로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 15.5 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 91a
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.2% 이소프로필아민)로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 18.2 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 92: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00557
2-브로모피리딘 (78 mg, 0.496 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 78 참조, 81 mg, 0.248 mmol), DavePhos (9.77 mg, 0.025 mmol), Pd2(dba)3 (34.1 mg, 0.037 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (71.5 mg, 0.744 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 100℃에서 3일 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(32 mg, 32%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.72 분, [MH]+ = 404.
실시예 93: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00558
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 포름산 염 (제조에 대해 실시예 85 참조, 56 mg, 0.134 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시키고, 반응물을 H-큐브 (세팅: 25℃, 1 bar, 1mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30을 사용하여 수소화시켰다. 샘플을 H-큐브를 통해 90분 동안 순환되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 건조시키고, MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 생성물(12 mg, 21%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [MH]+ = 420.
실시예 94: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 하이드로클로라이드
Figure pct00559
rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 85 참조, 43 mg, 0.085 mmol)를 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4M 염산 (0.021 mL, 0.085 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 용매 및 과잉 HCl을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 남기고, 이를 MDAP (포르믹)에 의해 생성물로 정제하였으나, 이는 부산물로 N-포르밀로 오염되었다. 이를 MeOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 염기 K2CO3 (100 mg)로 처리하였다. 이 용액을 밤새 교반한 후, 이를 DCM (0.5 mL) 중에 용해시키고, Et2O 중 1M HCl(0.1 mL)로 처리하였다. 형성된 고형물을 분쇄시키고, 용매를 조심스럽게 피펫으로 제거하였다. 형성된 고형물을 건조시켜 생성물(25 mg, 66%)을 황갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 405.
실시예 95: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00560
2-브로모-6-메틸피리딘 (0.052 mL, 0.453 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 ((제조에 대해 중간체 88 참조, 78 mg, 0.226 mmol), DavePhos (8.91 mg, 0.023 mmol), Pd2(dba)3 (31.1 mg, 0.034 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (65.3 mg, 0.679 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 5-60% EtOAc:사이클로헥산로 용리되는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(51 mg, 52%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 436.
실시예 96: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00561
반응 용기에 DavePhos (15 mg, 0.038 mmol), Pd2(dba)3 (53 mg, 0.058 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (100 mg, 1.041 mmol), 2-브로모피리딘 (0.091 mL, 0.692 mmol) 및 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 83 참조, 114 mg, 0.346 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 첨가하고, 반응물을 100℃에서 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척되는 셀라이트를 통해 여과시켰다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 갈색 검을 얻었다. 이를 디클로로메탄 중 20-80 % 에틸 아세테이트로 용리되는 크로마토그래피 실리카 겔에 의해 정제하여 생성물(12 mg, 8%)을 베이지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.65 분, [MH]+ = 407.
실시예 97: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00562
브로모벤젠 (0.020 mL, 0.190 mmol), DavePhos (4.4 mg, 0.011 mmol), Pd2(dba)3 (12.4 mg, 0.014 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (18.4 mg, 0.191 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 90 참조, 39.1 mg, 0.116 mmol)에 첨가하고, 15.5시간 동안 질소 하에 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 사용하여 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(17 mg, 48%)을 담갈색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.13 분, [MH]+ = 415.
실시예 98: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00563
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 92 참조, 39.8 mg, 0.123 mmol), 브로모벤젠 (0.021 ml, 0.199 mmol), Pd2(dba)3 (12.8 mg, 0.014 mmol), DavePhos (4.5 mg, 0.011 mmol), 및 소듐 3차-부톡사이드 (20 mg, 0.208 mmol)의 혼합물을 15.5시간 동안 질소 하에 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 사용하여 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 용매를 증발시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 생성물(8 mg, 15%)을 담갈색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.07 분, [MH]+ = 308.
실시예 99: rac-4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤조산
Figure pct00564
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 rac-4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤조산 (제조에 대해 중간체 94 참조, 28.4mg, 0.078 mmol), 브로모벤젠 (0.016 mL, 0.156 mmol), DavePhos (3.6 mg, 9.15 μmol), Pd2(dba)3 (11.7 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (13.2 mg, 0.137 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1.75시간 동안 가열하고, 추가의 소듐 3차-부톡사이드 (9.6 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 추가 1.5시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각되게 두고, 실온에서 15.75시간 동안 방치한 후, 추가의 브로모벤젠 (0.032 mL, 0.304 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 추가 4.5시간 동안 가열을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척되는 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 합한 여액을 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 재용해시키고, 새로운 시약을 하기와 같이 첨가시켰다; 브로모벤젠 (0.025 mL, 0.234 mmol), DavePhos (4.0 mg, 10.16 μmol), Pd2(dba)3 (11.2 mg, 0.012 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (20.2 mg, 0.210 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL). 혼합물을 다시 100℃에서 질소 하에 2.75 시간 동안 가열한 후, 추가의 DavePhos (16.7 mg, 0.042 mmol) 및 Pd2(dba)3 (55.9 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 추가 45분 동안 100℃에서 가열을 계속하였다. 냉각 후, 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (4 mL)과 디클로로메탄 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가로 디클로로메탄 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 농축시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하여 생성물 (4.4 mg, 9.99 μmol, 12.82%)을 크림색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [M-H]- = 439.
실시예 100: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00565
질소 대기 하에, 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 브로모벤젠 (0.058 mL, 0.540 mmol)의 용액에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 97 참조, 79 mg, 0.360 mmol), BrettPhos (19.34 mg, 0.036 mmol), Pd2(dba)3 (16.50 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (51.9 mg, 0.540 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 반응기를 사용하여, 이 용액을 교반하고, 마이크로파로 조사하여 110℃의 온도를 30분 동안 유지시켰다. 이 용액을 시린지를 사용하여 또 다른 2-5 mL 마이크로파 바이알로 옮기었다. 브로모벤젠 (0.058 mL, 0.540 mmol), Pd2(dba)3 (16.50 mg, 0.018 mmol), BrettPhos (19.34 mg, 0.036 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (51.9 mg, 0.540 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로파로 조사하여 110℃의 온도를 30분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다.잔류물을 25 g SNAP 카트리지에 로딩시키고, DCM 중 0-10%의 MeOH의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 이 잔류물을 MDAP (포르믹) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 DCM 중에 용해시키고, 10 g SNAP 카트리지 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-100%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MDAP (포르믹) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 베이지색 고형물 (7 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.80 분, [MH]+ = 296.
실시예 101: rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00566
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 101 참조, 458 mg, 1.303 mmol) 및 아이오드화나트륨 (1172 mg, 7.82 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 (8 mL)로 희석하고, TMSCl (0.999 mL, 7.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CHCl3 (8 mL) 중에 로딩시키고, 12 CV에 대해 DCM 중 0-10% MeOH의 구배를 사용하여 100 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물(312 mg, 0.925 mmol, 71%)을 암갈색 검으로서 얻고, 이를 추가의 실시예의 합성을 위한 중간체로서 사용하였다. 30 mg의 이 중간체를 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 질소의 스트림 하에 증발시켜 생성물을 연갈색 고형물 (13 mg, 0.039 mmol)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.82 분, [MH]+ = 338.
실시예 102a & 102b: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (102a) & 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (102b)
Figure pct00567
DMF (10 mL) 중의 rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 102 참조, 300 mg, 0.639 mmol), 트리에틸아민 (0.534 mL, 3.83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (354 mg, 0.432 mmol) 및 포르믹 (0.123 mL, 3.20 mmol)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 MeOH (30 mL)로 사전-평형된 20 g 플래시 SCX SPE 컬럼에 직접 적용하였다. 컬럼을 MeOH (30 mL)로 플러싱시킨 후, MeOH/NH3 (2M, 30 mL)로 플러싱시켰다. 모든 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, SCX 방법을 반복하였다. MeOH/NH3 분획을 합하고, 증발시켰다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (3x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 라세미 생성물 (92 mg)을 남기었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.95 분, [MH]+ = 322.
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논, 92 mg)을 20 mL/분의 유속으로 헵탄 중 25% 에탄올로 용리되는 250 x 30 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 5.5 내지 6.5분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 10 내지 14분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (40 mg) 및 거울상이성질체 B (40 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 102a
1 mL/분으로 헵탄 중 25% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 4.8 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 102b
1 mL/분으로 헵탄 중 25% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 7.2 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 103: rac-4-((6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00568
1,4-디옥산 (1.4 mL) 및 물 (0.350 mL) 중의 rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 102 참조, 75 mg, 0.160 mmol), N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (50.1 mg, 0.192 mmol), PdCl2(dppf) (17.53 mg, 0.024 mmol) 및 탄산칼륨 (66.2 mg, 0.479 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM으로 희석한 후, 물 (3x10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿으로 건조시켰다. 이 용액을MeOH (20 mL)로 사전-평형화된 5 g 플래시 SCX SPE 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 MeOH (20 mL)로 플러싱시킨 후, MeOH/NH3 (2M, 20 mL)로 플러싱시켰다. MeOH/NH3 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 미정제 갈색 검(72 mg)을 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(15 mg, 0.033 mmol, 21%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.07 분, [MH]+ = 455.
실시예 104: rac-5-((6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00569
1,4-디옥산 (1.400 mL) 및 물 (0.35 mL) 중의 rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 102 참조, 75 mg, 0.160 mmol), 탄산칼륨 (66.2 mg, 0.479 mmol), PdCl2(dppf) (17.53 mg, 0.024 mmol) 및 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드 (50.2 mg, 0.192 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, DCM 중에 용해시켰다. 이 용액을 물 (3x10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 암적색 검을 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 샘플을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, MeOH (10 mL)로 사전 평형된 2 g 플래시 SCX SPE 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 MeOH (10 mL)로 플러싱시킨 후, MeOH/NH3 (2 M, 10 mL)로 플러싱시켰다. MeOH/NH3 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 생성물(14 mg, 0.031 mmol, 19%)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.09 분, [MH]+ = 456.
실시예 105: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00570
1,4-디옥산 (1.4 mL) 및 물 (0.35 mL) 중의 rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 102 참조, 75 mg, 0.160 mmol), 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (45.1 mg, 0.192 mmol), PdCl2(dppf) (17.53 mg, 0.024 mmol) 및 탄산칼륨 (66.2 mg, 0.479 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 한 후, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 DCM (7 mL)로 희석하고, 물 (3x10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 이 용액을 MeOH로 사전 평형된 5 g 플래시 SCX SPE 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 MeOH로 플러싱시킨 후, MeOH/NH3 (2 M)로 플러싱시켰다. MeOH/NH3 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(25.1 mg, 0.059 mmol, 37%)을 등명한 검으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.27 분, [MH]+ = 429.
실시예 106: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00571
물 (0.250 mL) 및 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (제조에 대해 중간체 102 참조, 55 mg, 0.117 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (31 mg, 0.140 mmol), PdCl2(dppf) (13 mg, 0.018 mmol) 및 탄산칼륨 (49 mg, 0.355 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성 상을 DCM (2x10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 (2x10mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 DMSO:MeOH (1:1, 1 ml) 중에 용해시키고, 2 x MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(5.6 mg, 12%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.14 분, [MH]+ = 416
실시예 107: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(3-메틸피페라진-1-일)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00572
1,4-디옥산 (0.1 mL) 중의 3차-부틸 4-((rac-6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 103 참조, 11 mg, 0.021 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(0.212 mL, 0.847 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밀폐된 용기에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축시킨 후, MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 MeOH로 사전 평형된 2 g 플래시 SCX SPE 컬럼에 직접 적용하였다. 컬럼을 MeOH (6 mL)로 플러싱시킨 후, MeOH/NH3 (2M, 6 mL)로 플러싱시켰다. MeOH/NH3 분획을 질소 스트림 하에 농축시켜 생성물(7.1 mg, 0.017 mmol, 80%)을 황색 검으로서 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.78 분, [MH]+ = 420.
실시예 108: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00573
1,4-디옥산 (0.1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 104 참조, 12 mg, 0.024 mmol) 및 1,4-디옥산 중의 4M HCl (250 ㎕, 1.000 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 샘플을 질소 스트림 하에 농축시킨 후, 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(5.4 mg, 0.013 mmol, 56%)을 등명한 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 406.
실시예 109: rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00574
1,4-디옥산 (0.1 mL) 중의 rac-3차-부틸 (1-((6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 105 참조, 8 mg, 0.015 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.2 mL, 0.800 mmol)의 혼합물을 실온에서 밀폐된 용기에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축시킨 후, MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 MeOH로 사전 평형된 2 g 플래시 SCX SPE 컬럼에 직접 적용하였다. 컬럼을 MeOH (6 mL)로 플러싱시킨 후, MeOH/NH3 (2 M, 6 mL)로 플러싱시켰다. MeOH/NH3 분획을 질소 스트림 하에 농축시켜 생성물(2.1 mg, 5.01 μmol, 33%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 420.
실시예 110: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00575
1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 109 참조, 63.4 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba)3 (8.79 mg, 9.59 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (27.7 mg, 0.288 mmol), DavePhos (7.55 mg, 0.019 mmol) 및 브로모벤젠 (0.021 mL, 0.195 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 DMSO:MeOH (1:1, 2x1 mL) 중에 용해시키고, 2x MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 20 mL/분의 유속으로 Zorbax SB 페닐 컬럼 (150 mm x 21.2 mm, 7.0 μm) 상에서 정제하였다. (A) 0.1% (v/v) TFA을 함유하는 물 및 (B) 아세토니트릴으로서 이동상으로 주위 온도에서 구배 용리를 수행하였다. UV 검출은 210 nm 내지 400 nm의 파장으로부터 신호를 합한 것이었다. 적합한 분획을 질소 스트림 하에 건조시키고, 합하여 생성물(19.3 mg, 25%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.15 분, [MH]+ = 407.
실시예 111: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00576
1,4-디옥산 (6 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 100 참조, 500 mg, 1.816 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.248 ml, 2.179 mmol), DavePhos (71.5 mg, 0.182 mmol), Pd2(dba)3 (83 mg, 0.091 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (262 mg, 2.72 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 이후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM 중에 용해시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 로딩시키고, 10 CV에 대해 0-75% 사이클로헥산/(1% NEt3/에틸 아세테이트)의 구배로 정제하였다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 생성물(445 mg, 1.214 mmol, 66.9%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 367.
실시예 112: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-하이드록시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00577
아세토니트릴 (10 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 111 참조, 455 mg, 1.242 mmol), 아이오드화나트륨 (1117 mg, 7.45 mmol) 및 TMSCl (0.952 mL, 7.45 mmol)의 혼합물을 질소 하에 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 샘플을 MeOH 중에 용해시키고, MeOH(20 mL)로 사전 평형된 20 g 플래시 SCX SPE 컬럼에 직접 적용하였다. 컬럼을 MeOH (20 mL)로 플러싱시킨 후, MeOH/NH3 (2M, 20 mL)로 플러싱시켰다. MeOH/NH3 분획을 질소 스트림 하에 농축시켜 생성물(400 mg, 1.135 mmol, 91%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.51 분, [MH]+ = 353.
실시예 113: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00578
DMF (7 mL) 중의 rac-(6S,7R,8R)-5-아세틸-6-사이클로프로필-7-메틸-8-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (188.5 mg, 0.389 mmol), Pd(dppf)Cl2 (216 mg, 0.264 mmol), 포르믹 (0.075 ml, 1.945 mmol) 및 트리에틸아민 (0.325 ml, 2.334 mmol)의 혼합물을 60℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, MeOH(20 mL)로 사전 평형된 20 g 플래시 SCX SPE 컬럼에 직정. 컬럼을 MeOH로 플러싱시킨 후, MeOH/NH3 (2M, 20 mL)로 플. MeOH/NH3 (20 mL) 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(86.3 mg, 0.257 mmol, 65.9%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [MH]+ = 337.
실시예 114a 및 114b: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (114a) & 1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (114b)
Figure pct00579
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 113 참조, 86 mg)을 35 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.2% 이소프로필아민)로 용리되는 250 x 30 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 7.5 내지 8.5분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 11.5 내지 14분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (35 mg) 및 거울상이성질체 B (43 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 114a
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.2% 이소프로판올)로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 7.0 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 114b
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.2% 이소프로판올)로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 9.5 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 115: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 포르메이트
Figure pct00580
질소 대기 하에서, 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 브로모벤젠 (0.047 mL, 0.445 mmol)의 용액에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 114 참조, 108.5 mg, 0.297 mmol), BrettPhos (15.94 mg, 0.030 mmol), Pd2(dba)3 (13.59 mg, 0.015 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (42.8 mg, 0.445 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 반응기를 사용하여, 이 용액을 교반하고, 마이크로파로 조사하여 110℃의 온도를 30분 동안 유지시켰다. 이 용액을 시린지를 사용하여 또 다른 2-5 mL 마이크로파 바이알에 옮기고, 브로모벤젠 (0.047 mL, 0.445 mmol), Pd2(dba)3 (13.59 mg, 0.015 mmol), BrettPhos (15.94 mg, 0.030 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (42.8 mg, 0.445 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로파로 조사하여 110℃의 온도를 30분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 25 g SNAP 카트리지 상으로 로딩시키고, 10CV에 대해 사이클로헥산 중 0-100%의 에틸 아세테이트의 구배, 이후 10 CV에 대해 100%의 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 황색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 갈색 고형물 (4.2 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [MH]+ = 296
실시예 116: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00581
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 118 참조, 46.3 mg, 0.189 mmol), 브로모벤젠 (0.030 mL, 0.226 mmol), Pd2(dba)3 (8.64 mg, 9.44 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (27.2 mg, 0.283 mmol), DavePhos (7.43 mg, 0.019 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 DCM 중에 용해시키고, 10 g SNAP 카트리지 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-100%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 무색 고형물 (1.7 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.85 분, [MH]+ = 322.
실시예 117: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00582
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 118 참조, 56.4 mg, 0.230 mmol), 2-클로로-6-메틸피리딘 (0.022 mL, 0.276 mmol), Pd2(dba)3 (10.53 mg, 0.011 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (33.1 mg, 0.345 mmol), DavePhos (9.05 mg, 0.023 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (5.9 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.50 분, [MH]+ = 337
실시예 118: rac-1-((2S,3R,4R)-3-메틸-4-(페닐아미노)-2-프로필-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논
Figure pct00583
무수 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-3-메틸-2-프로필-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 122 참조, 50 mg, 0.202 mmol), DavePhos (9 mg, 0.023 mmol), Pd2dba3 (10 mg, 10.92 μmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (20 mg, 0.208 mmol)의 현탁액을 함유하는 0.5 - 2 mL 바이알에 브로모벤젠 (26 ㎕, 0.247 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고, 이 용액을 10분 동안 질소로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 110℃의 온도를 45분 동안 유지시키도록 하는 셋팅을 사용하여 마이크로파로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 철저히 세척하면서 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하자 황색 잔류물이 남았으며, 이를 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 무색 오일을 얻고, 이를 고형화시켰다(4.8 mg, 0.015 mmol, 7%).
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.89 분, [MH]+ = 324.
실시예 119: rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00584
테트라하이드로푸란 (THF) (1 mL) 중에 rac-1-((2S,3S,4S)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 124a 참조, 35 mg, 0.143 mmol)을 함유하는 플라스크에 페놀 (13.70 mg, 0.146 mmol) 및 트리페닐포스핀 (37.4 mg, 0.143 mmol)을 실온에서 첨가하였다. DIAD (0.03 mL, 0.143 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 페놀 (13.7 mg, 0.146 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 1.5시간 동안 교반한 후, 밤새 방치되게 하였다. 추가의 페놀 (13.7 mg, 0.146 mmol)을 첨가한 후,트리페닐포스핀 (23 mg) 및 DIAD (14 uL)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 황색 오일로서 얻었다. 이를 DCM 중에 용해시키고, 실리카 카트리지 (10 g) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그것을 0-60% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시켰다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 담황색 오일로서 얻었다. 이를 DMSO/MeOH (1:1) 중에 흡수시키고, 추가의 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 무색 오일 (7 mg, 0.023 mmol, 16%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.29 분, MH+ = 322.
실시예 120: rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00585
rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 124b 참조, 50 mg, 0.204 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중에 용해시켰다. 이후, 수소화나트륨 (20 mg, 0.51 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-플루오로-6-메틸피리딘 (68 mg, 0.611 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 ~2시간 동안 가열하였다. 반응물을 H2O (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 유기물질을 Et2O (20 mL)로 추출하고, 수성 층을 추가로 Et2O (2x20 mL)로 추출하였다. 이후, 합한 유기물질을 추가의 H2O (2x20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 이를 DCM 중에 흡수시키고, 10 g의 실리카 카트리지에 첨가하였다. 이를 0 - 50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (18 mg, 0.054 mmol, 27%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.34 분, [MH]+ = 336.
실시예 121: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00586
시험관에 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 6 참조, 47.3 mg, 0.217 mmol), 2-브로모피리딘 (0.025 mL, 0.260 mmol), Pd2(dba)3 (9.92 mg, 10.83 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (31.2 mg, 0.325 mmol), DavePhos (8.53 mg, 0.022 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 온실 반응기에서 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (EtOAc로 헹굼)를 통해 여과시켰다. 이후, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 무색 고형물 (47.9 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.54 분, [MH]+ = 296.
실시예 122: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00587
2-브로모-6-메틸피리딘 (0.355 mL, 3.10 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 10 참조, 360 mg, 1.550 mmol), Dave Phos (60.9 mg, 0.155 mmol), Pd2(dba)3 (85 mg, 0.093 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (208 mg, 2.169 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 100℃에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 100℃에서 추가의 18시간 동안 교반되게 한 후, 더 많은 Pd2(dba)3 (85 mg, 0.093 mmol) 및 DavePhos (60.9 mg, 0.155 mmol)로 처리하고, 100℃에서 24시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 갈색 고형물로 농축시켰다. 이 고형물을 25 g 실리카 컬럼(용리액: 0-50% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하였다. 등명한 분획을 합하고, 농축시켜 생성물을 연갈색 고형물 (167 mg)로서 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 324.
실시예 123: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸옥사졸-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00588
THF (2 mL) 중의 시아노겐 브로마이드(21.68 mg, 0.205 mmol) 및 탄산나트륨 (43.4 mg, 0.409 mmol)의 용액에 -20℃에서 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 참조, 50 mg, 0.205 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되게 하고, 추가의 브롬화시안(21.68 mg, 0.205 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액에 물 (2 mL), 1-하이드록시프로판-2-온 (0.028 mL, 0.41 mmol) 및 1M NaOH (0.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 샘플을 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 생성물(7 mg)을 등명한 오일로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 326.
실시예 124: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-(아미노메틸)페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 하이드로클로라이드
Figure pct00589
rac-3차-부틸 3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤질카르바메이트 (제조에 대해 중간체 127 참조, 165 mg, 0.367 mmol)를 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4M 염산 (3 mL, 12.00 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 및 과잉 HCl을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 5 g SCX 카트리지 상으로 로딩시키고, DCM으로 세척한 후, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중의 2M NH3로 용리시키고, 이 염기성 여액을 농축시켜 미정제물을 남기었다. MDAP (포르믹)를 사용하여 정제를 수행하였다. 수거된 분획을 증발시켜 생성물을 얻었다. 이를 DCM (0.5 mL) 중에 용해시키고, Et2O 중 1M HCl(0.1 mL)로 처리하였다. 형성된 고형물을 분쇄시키고, 용매를 조심스럽게 피펫으로 제거하였다. 형성된 고형물을 진공 오븐에서 건조시켜 생성물 HCl 염을 황갈색 고형물(28 mg)로서 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 350.
실시예 125: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00590
Pd2(dba)3 (37.6 mg, 0.041 mmol), DavePhos (32.3 mg, 0.082 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (59.2 mg, 0.616 mmol) 및 4-브로모-N,N-디메틸벤즈아미드 (94 mg, 0.411 mmol)를 모두 0.5-2.0 mL 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 이것에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 50.2 mg, 0.205 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 이후 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로파 히터에서 40분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켜 암황색 오일을 얻었다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 25 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 60-100% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 담황색 결정질 분말 (59.1 mg, 66.1%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 392.
실시예 126: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00591
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 205 mg, 0.839 mmol)를 반응 용기에 무수 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 첨가하였다. 2-브로모-5-클로로피리딘 (242 mg, 1.259 mmol), DavePhos (66.0 mg, 0.168 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (242 mg, 2.52 mmol) 및 Pd2(dba)3 (115 mg, 0.126 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 물 (2x40 mL)로 세척하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 665 mg의 미정제 오렌지색/갈색 고형물을 얻었다. 이를 실리카(25 g, 0-2.5% 메탄올성 암모니아/DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 256 mg의 생성물을 오렌지색 고형물로서 얻었다. 이는 순도가 여전히 불충분하여 실리카(10 g, 0-25% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 주로 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 160 mg의 생성물(160 mg, 0.450 mmol, 53.6%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. 상당한 불순물을 지닌 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 139 mg의 불순 생성물 (139 mg, 0.391 mmol, 46.6%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [MH]+ = 356.
실시예 127: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조산
Figure pct00592
rac-메틸 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조에이트 (제조에 대해 중간체 128 참조, 66 mg, 0.174 mmol)의 샘플을 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해시키고, 이것에 수산화나트륨 (2M) (0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 60℃에서 추가의 68시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 60℃에서 계속 교반하고, 0.25mL 수산화나트륨 (2M)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 계속 교반하였다. 반응을 더 진행시키지 않았다. 추가의 0.75 mL 수산화나트륨 (2M) 및 0.25 mL 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 2M 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 2회 더 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 암황색 오일을 얻었다. 잔류물을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 흡수시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (10.6 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.94 분, [M-H]- = 363.
실시예 128: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-2-메틸니코티노니트릴
Figure pct00593
건조된 플라스크에, 질소 하에서 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 50 mg, 0.205 mmol), 6-브로모-2-메틸니코티노니트릴 (48.4 mg, 0.246 mmol), DavePhos (32.2 mg, 0.082 mmol), Pd2(dba)3 (37.5 mg, 0.041 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (59.0 mg, 0.614 mmol)를 첨가하였다. 이것에 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 이 용액을 ~15분 동안 질소와 함께 탈기시켰다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 질소 하에 90℃에서 가열하였다. 추가의 33.0 mg의 6-브로모-2-메틸니코티노니트릴을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 추가 2시간 동안 질소 하에 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 진공 하에 농축시켜 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 25 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 5%-40% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (26.1 mg, 0.072 mmol, 35.4%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 361.
실시예 129: rac-2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00594
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 14 참조, 48 mg, 0.196 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (1.5 mL) 중에 용해시키고, 0.5-2.0 mL 마이크로파 용기로 옮기었다. 이것에 2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (54.8 mg, 0.393 mmol) 및 DIPEA (0.103 mL, 0.589 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 반응물을 마이크로파 히터로 1시간 동안 200℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (19.8 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.93 분, [MH]+ = 348.
실시예 130: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디에틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00595
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디에틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 133 참조, 42 mg, 0.170 mmol)의 용액을 함유하는 마이크로파 바이알에 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.039 mL, 0.341 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (49.2 mg, 0.511 mmol)을 첨가하고, 바이알을 배기시키고, N2 (x2)로 역충전시켰다. 이것에 DavePhos (26.8 mg, 0.068 mmol) 및 Pd2(dba)3 (31.2 mg, 0.034 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 히터에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통과시키고, EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 미정제 물질을 10 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0% - 40% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일 (57 mg, 0.169 mmol, 99%)을 얻었다. 추가의 정제가 비공성적인 경우 7.4 mg 샘플이 잔류하였다. 잔류물을 0.9 mL DMSO/MeOH (1:1) 중에 흡수시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 무색 오일 (31 mg, 0.092 mmol, 53.9%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.72 분, [MH]+ = 338.
실시예 131: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00596
반응 용기에 소듐 3차-부톡사이드 (838 mg, 8.72 mmol), Pd2(dba)3 (300 mg, 0.327 mmol), DavePhos (172 mg, 0.436 mmol), 및 rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 195 참조, 690 mg, 2.181 mmol)를 1,4-디옥산 (25 mL) 중에 첨가하였다. 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.372 mL, 3.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2.5 시간 동안 질소 하에 100℃에서 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 둔 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 1.109 g의 미정제 생성물을 얻었다. 이를 실리카 (50 g, 메탄올 중 2M 암모니아/DCM 0-20%로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 303 mg의 생성물을 황색/갈색 고형물로서 얻었다. 30 mg의 이를 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 4 mg의 생성물을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.62 분, [MH]+ = 380.
실시예 132: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,N,3-트리메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00597
반응 용기에 무수 아세토니트릴 (3 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보닐 클로라이드 (제조에 대해 중간체 196 참조, 117 mg, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 용기를 불활성 대기(N2) 하에 두고, 용액을 교반되게 두었다. 디메틸아민 하이드로클로라이드 (620 mg, 7.60 mmol)를 아세토니트릴 (12 mL) 중에 용해시키고, DIPEA (2.260 mL, 12.94 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 교반 용액에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 두었다. 이 용액을 진공 하에 농축시키고, DCM (15 mL) 중에 재흡수시키고, 이를 물 (2x15 mL)로 세척하고, 분리시켰다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 117 mg의 오렌지색/갈색 고형물을 얻었다. 이를 실리카(10 g, 15CV에 대해 0-8 % 메탄올/DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 주로 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 23 mg의 생성물을 얻었다. 어느 정도의 불순물을 지닌 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 58 mg의 덜 순수한 생성물을 얻었다. 이 두번째 배치를 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 27 mg의 생성물을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 406.
실시예 133: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00598
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보닐 클로라이드 (제조에 대해 중간체 196 참조, 93 mg, 0.234 mmol)를 함유하는 반응 용기에 1,4-디옥산 중 암모니아 0.5M (10 mL, 5.00 mmol) 및 DIPEA (0.898 mL, 5.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 실온에서 N2 하에 교반되게 두었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (25 g, 0-5% 메탄올/DCM으로 용리됨)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 13 mg의 생성물을 오프 화이트 고형물로서 얻었다. 이는 불충분하게 순수하였으므로, 컬럼을 다시 메탄올/DCM 0-7%로 용리시켰다. 출발 물질 (산)을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 49 mg의 회수된 출발 물질을 얻었다. 생성물 함유 분획을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 4 mg의 생성물(4 mg, 10.57 μmol, 4.52%)을 오프 화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.56 분, [MH]+ = 379.
실시예 134: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00599
rac-3차-부틸 (2-(4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 138 참조, 11.6 mg, 0.020 mmol)를 플라스크에서 디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중에 용해시키고, 밀봉시켰다. 이것에 트리플루오로아세트산 (250 ㎕, 3.24 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 흡수시키고, 메탄올로 사전-습윤화된 2 g SCX 카트리지 상으로 로딩시켰다. 컬럼을 3 CV의 메탄올으로 용리시킨 후, 추가의 3 CV의 메탄올 중 2M NH3로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에 농축시켜 무색 유리(10.9 mg, 0.020 mmol, 100%)를 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.80 분, [MH]+ = 469.
실시예 135: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00600
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 140 참조, 70 mg, 0.190 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 분배하고, DavePhos (7.48 mg, 0.019 mmol), Pd2(dba)3 (26.1 mg, 0.028 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (54.8 mg, 0.570 mmol), 1,4-디옥산 (12 mL) 및 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.044 mL, 0.380 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하고, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 물과 DCM 사이에 분배시키고, 수성 층을 더 많은 DCM으로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이를 10 g 실리카 컬럼(용리액: 0-50% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하였다. 용리되는 것이 없었으므로 컬럼을 다시 0-5% MeOH:DCM으로 용리시키자, 하나의 주 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물을 얻었으나, 이는 여전히 불순하였다. 이에 따라, 이를 10 g 실리카 컬럼(용리액: 0-5% MeOH:DCM)을 사용하여 추가로 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(48 mg)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 460.
실시예 136a & 136b: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (136a) & 1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (136b)
Figure pct00601
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 135 참조, ~40 mg)을 20 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 20 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 21 내지 26분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 32 내지 39분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (12 mg) 및 거울상이성질체 B (14 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 136a
1 mL/분으로 헵탄 중 15% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 17.5 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 136b
1 mL/분으로 헵탄 중 15% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 23.5 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 137: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00602
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 140 참조, 70 mg, 0.190 mmol) 을 둥근 바닥 플라스크에 분배하고, DavePhos (7.48 mg, 0.019 mmol), Pd2(dba)3 (26.1 mg, 0.028 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (54.8 mg, 0.570 mmol), 1,4-디옥산 (12 mL) 및 2-브로모-5-메틸피라진 (65.7 mg, 0.380 mmol)으로 처리하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 추가의 2-브로모-5-메틸피라진 (65.7 mg, 0.380 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 물과 DCM 사이에 분배시키고, 수성 층을 더 많은 DCM으로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이를 10 g 실리카 컬럼 (용리액: 0-50% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하였다. 용리되는 것이 없었으므로, 컬럼을 다시 0-5% MeOH:DCM으로 용리시키자, 하나의 주 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물을 얻었으나, 이는 여전히 불순하였다. 이에 따라, 이를 10 g 실리카 컬럼(용리액:0-5% 2M NH3/MeOH:DCM)을 사용하여 추가로 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(36 mg)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.86 분, [MH]+ = 461.
실시예 138a & 138b: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (138a) & 1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (138b)
Figure pct00603
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 137 참조, 38 mg)을 30 mL/분의 유속으로 헵탄 중 50% 에탄올로 용리되는 250 x 20 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 9 내지 12분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 24 내지 34분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (13 mg) 및 거울상이성질체 B (9 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 138a
1 mL/분으로 헵탄 중 50% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 7.0 분, UV에 의한 >99% ee.
이는 ~10%의 불순물을 함유하였고, 이에 따라 20 mL/분의 유속으로 0.1% v/v 포르믹/물 중 10-99% MeCN의 구배 용매 시스템을 사용하는 Atlantis T3 OBD, 150x19 mm, 5 um 컬럼 상에서 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 생성물이 13.4분에 용리되었다. 요망하는 분획을 합하고, 농축시켜 생성물(3.9 mg)을 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.86 분, [MH]+ = 461.
거울상이성질체 B, 실시예 138b
1 mL/분으로 헵탄 중 50% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 16.5 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 139: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00604
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 143 참조, 82 mg, 0.347 mmol), DavePhos (13.66 mg, 0.035 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (76 mg, 0.416 mmol), Pd2(dba)3 (15.89 mg, 0.017 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (66.7 mg, 0.694 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 0.148 mmol, 43%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.01 분, [MH]+ = 338.
실시예 140: rac-1-((2S,3R,4R)-6-플루오로-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00605
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 143 참조, 97 mg, 0.411 mmol), DavePhos (16.16 mg, 0.041 mmol), 2-브로모-5-메틸피라진 (71.0 mg, 0.411 mmol), Pd2(dba)3 (18.80 mg, 0.021 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (79 mg, 0.821 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 1:1 MeOH:DMSO 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (20 mg, 0.061 mmol, 15%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.83 분, [MH]+ = 329.
실시예 141: rac-1-((2S,3R,4R)-6-플루오로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00606
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 143 참조, 93 mg, 0.394 mmol), DavePhos (15.49 mg, 0.039 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (69.3 mg, 0.394 mmol), Pd2(dba)3 (18.02 mg, 0.020 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (76 mg, 0.787 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (32 mg, 0.097 mmol, 25%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.90 분, [MH]+ = 332.
실시예 142: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00607
NMP (1.5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 143 참조, 86 mg, 0.364 mmol), 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (102 mg, 0.728 mmol) 및 DIPEA (0.127 mL, 0.728 mmol)의 용액을 마이크로파로 1시간 동안 200℃에서 가열하였다. 이 용액을 MDAP (포르믹)에 적용하고, 이에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (30 mg, 0.088 mmol, 24%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.88 분, [MH]+ = 340.
실시예 143: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00608
NMP (1 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 143 참조, 90 mg, 0.381 mmol), 6-플루오로니코티노니트릴 (93 mg, 0.762 mmol) 및 DIPEA (0.133 ml, 0.762 mmol)의 용액을 마이크로파로 30분 동안 200℃에서 가열하였다. 이 용액을 직접 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (41 mg, 0.121 mmol, 32%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 339.
실시예 144: rac-1-((2S,3R,4R)-6-플루오로-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00609
NMP (1.5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 143 참조, 85 mg, 0.360 mmol), 2-클로로-4-메틸피리미딘 (92 mg, 0.719 mmol) 및 DIPEA (0.126 mL, 0.719 mmol)의 용액을 마이크로파로 1시간 동안 200℃에서 가열하였다. 이 용액을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 0.152 mmol, 42%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.79 분, [MH]+ = 329.
실시예 145: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00610
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 143 참조, 80 mg, 0.339 mmol), DavePhos (13.32 mg, 0.034 mmol), 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (87 mg, 0.406 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (65.1 mg, 0.677 mmol) 및 Pd2(dba)3 (15.50 mg, 0.017 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (20 mg, 0.054 mmol, 16%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.82 분, [MH]+ = 370.
실시예 146a & 146b: 1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (146a) & 1-((2R,3S,4S)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (146b)
Figure pct00611
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 61 참조, ~130 mg)을 30 mL/분의 유속으로 헵탄 중 5% 에탄올로 용리되는 250 x 30 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 7 내지 9분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 10.5 내지 12.5분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (63 mg) 및 거울상이성질체 B (60 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 146a
1 mL/분으로 헵탄 중 5% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 7.0 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 146b
1 mL/분으로 헵탄 중 5% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 10.3 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 147a & 147b: 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴 (147a) & 4-(((2R,3S,4S)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴 (147b)
Figure pct00612
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴 (제조에 대해 실시예 62 참조, ~70 mg)을 30 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 30 mm Chiralpak OD-H 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 12 내지 14분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 15.5 내지 17.5분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (29 mg) 및 거울상이성질체 B (29 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 147b
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak OD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 10 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 147a
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak OD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 12 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 148: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00613
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 2-브로모-4-메틸피리미딘 (159 mg, 0.919 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 115 mg, 0.459 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (132 mg, 1.378 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (63.1 mg, 0.069 mmol) 및 DavePhos (36.2 mg, 0.092 mmol)로 처리하고, 100℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 물 (2x35 mL + 10 ml 염수(각 세척에 첨가됨))로 세척하고, 소수성 프릿을 통과시킨 후, 진공 하에 농축시켜 615 mg의 미정제 오렌지색 검을 얻었다. 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피 (25 g, 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 41 mg의 생성물오렌지색 고형물을 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 18 mg의 생성물(18 mg, 0.053 mmol, 11.44%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.86 분, [MH]+ = 343.
실시예 149: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00614
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 100 mg, 0.400 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (105 mg, 0.599 mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (115 mg, 1.199 mmol) 및 DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 오일로 농축시키고, 이 오일을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(58 mg, 0.168 mmol, 42.0%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.97 분, [MH]+ = 346.
실시예 150: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00615
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 100 mg, 0.400 mmol) 4-브로모벤조니트릴 (109 mg, 0.599 mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (115 mg, 1.199 mmol) 및 DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 오일로 농축시키고, 이 오일을 MDAP (HpH)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(50 mg, 0.142 mmol, 35.6%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.06 분, [MH]+ = 352.
실시예 151: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00616
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 100 mg, 0.400 mmol) 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (128 mg, 0.599 mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (115 mg, 1.199 mmol) 및 DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하고, 반응물을 추가의 Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol)으로 처리하고, 100℃에서 추가의 5시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(28 mg, 0.073 mmol, 18.28%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.88 분, [MH]+ = 384.
실시예 152: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00617
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 100 mg, 0.400 mmol) 2-브로모-6-메톡시피리딘 (113mg, 0.599mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (115 mg, 1.199 mmol) 및 DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(49 mg, 0.137 mmol, 34.3%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.11 분, [MH]+ = 358.
실시예 153: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00618
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 100 mg, 0.400 mmol), 6-플루오로니코티노니트릴 (98 mg, 0.799 mmol), DIPEA (0.140 mL, 0.799 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (2 mL)을 마이크로파가능한 바이알에 넣고, 마이크로파로 200℃에서 2.5시간 동안 조사하였다. 반응물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 직접 정제하여 고형물을 얻고, 이 고형물을 MeOH에 의한 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(29 mg, 0.082 mmol, 20.60%)을 오프 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 353.
실시예 154: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00619
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 100 mg, 0.400 mmol), 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (111 mg, 0.799 mmol), DIPEA (0.140 mL, 0.799 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (2 mL)을 마이크로파가능한 바이알에 넣고, 마이크로파로 200℃에서 2.5시간 동안 조사하였다. 반응물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 직접 정제하여 고형물을 얻고, 이 고형물을 MeOH에 의한 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(77 mg, 0.218 mmol, 54.5%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.93 분, [MH]+ = 354.
실시예 155: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00620
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 40 참조, 100 mg, 0.400 mmol), 2-클로로-5-메틸피라진 (77mg, 0.599mmol), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.060 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (115 mg, 1.199 mmol) 및 DavePhos (15.72 mg, 0.040 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 18시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이 고형물을 MeOH에 의한 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(50 mg, 0.146 mmol, 36.6%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.89 분, [MH]+ = 343.
실시예 156: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00621
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 146 참조, 100 mg, 0.381 mmol), 6-플루오로니코티노니트릴 (93 mg, 0.762 mmol), DIPEA (0.133 mL, 0.762 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (2 mL)을 마이크로파로 200℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 직접 정제하여 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의한 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(73 mg, 0.200 mmol, 52.5%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 365.
실시예 157: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00622
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 146 참조, 100 mg, 0.381 mmol), 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (106 mg, 0.762 mmol) DIPEA (0.133 mL, 0.762 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (2 mL)을 마이크로파로 200℃에서 30분 동안 조사하고, 반응물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 직접 정제하여 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의한 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(72 mg, 0.197 mmol, 51.7%)을 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 366.
실시예 158: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00623
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 146 참조, 100 mg, 0.381 mmol), 2-클로로-4-메틸피리미딘 (98 mg, 0.762 mmol) DIPEA (0.133 mL, 0.762 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (2 mL)을 마이크로파로 200℃에서 2.5 시간 동안 조사하고, 반응물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 직접 정제하여 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의한 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(13 mg, 0.037 mmol, 9.62%)을 연갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.90 분, [MH]+ = 355.
실시예 159: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00624
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 146 참조, 100 mg, 0.381 mmol), 2-브로모-5-메틸피라진 (99mg, 0.572mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (110 mg, 1.144 mmol) 및 DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 이 오일을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의한 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(26 mg, 0.073 mmol, 19.24%)을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 355.
실시예 160: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00625
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 146 참조, 100 mg, 0.381 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (101mg, 0.572mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (110 mg, 1.144 mmol) 및 DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 20시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 이 오일을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의한 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, MeOH를 농축시키고, 건조시켜 생성물(6 mg, 0.017 mmol, 4.40%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 358.
실시예 161: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00626
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 146 참조, 100 mg, 0.381 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (104mg, 0.572mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (110 mg, 1.144 mmol) 및 DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 이 오일을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의한 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(30 mg, 0.083 mmol, 21.65%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.09 분, [MH]+ = 364.
실시예 162: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00627
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 146 참조, 100 mg, 0.381 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (98 mg, 0.572 mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (110 mg, 1.144 mmol) 및 DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(36 mg, 0.102 mmol, 26.7%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 354.
실시예 163: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00628
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 146 참조, 100 mg, 0.381 mmol) 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (122 mg, 0.572 mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (110 mg, 1.144 mmol) 및 DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(9 mg, 0.023 mmol, 5.97%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 396.
실시예 164: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00629
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 146 참조, 100 mg, 0.381 mmol) 2-브로모-6-메톡시피리딘 (108 mg, 0.572 mmol), Pd2(dba)3 (52.4 mg, 0.057 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (110 mg, 1.144 mmol) 및 DavePhos (15.00 mg, 0.038 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(69 mg, 0.187 mmol, 49.0%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.14 분, [MH]+ = 370.
실시예 165: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((6-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00630
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 164 참조, 63 mg, 0.171 mmol) 및 아이오드화나트륨 (128 mg, 0.853 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 현탁시키고, TMSCl (0.044 mL, 0.341 mmol)를 적가하고, 반응물을 60℃에서 환류 조건 하에 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 고형물로 농축시키고, 이 고형물을 1M NaOH과 DCM 사이에 분배시키고, 유기 층을 10% Na2S2O3 (aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 갈색 고형물로 농축시켰다. 이 고형물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 황색 고형물을 얻고, 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (1 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(8 mg, 0.023 mmol, 13.20%)을 담적색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.78 분, [MH]+ = 356.
실시예 166: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00631
0.5-2 mL 마이크로파 바이알을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 이후, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (0.7 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 150 참조, 23.3 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 이것에 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (21.65 mg, 0.155 mmol), 및 DIPEA (0.041 mL, 0.233 mmol)을 첨가한 후, 형성된 용액을 30분 동안 마이크로파로 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 코튼 울 플러그를 통해 LCMS 바이알로 직접 여과시킨 후, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 검으로서 얻었으며, 이는 여전히 불순하였다. 이에 따라, 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 카트리지 (10 g) 상으로 로딩시켰다. 이를 0-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 무색 오일 (6.3 mg, 0.016 mmol, 20.13%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.90 분, [MH]+ = 404.
실시예 167: rac-1-((2S,3R,4)-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00632
0.5-2 mL 마이크로파 바이알을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 이후, 1,4-디옥산 (0.75 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 150 참조, 23 mg, 0.077 mmol)을 첨가하였다. 이것에 2-브로모-5-메틸피라진 (0.017 mL, 0.153 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (14.72 mg, 0.153 mmol) 및 DavePhos (6.03 mg, 0.015 mmol)를 첨가한 후, 형성된 현탁액을 그것을 통해 ~5분 동안 N2 버블링시켰다. Pd2(dba)3 (14.02 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 추가 ~5분 동안 반응 혼합물을 통해 N2 버블링시켰다. 이후, 반응물을 마이크로파로 30분 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 추가 30분 동안 100℃로 재가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 (2.5g)를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 추가의 EtOAc (2x10 mL)로 세척하고, 형성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이를 MeOH/DMSO (1:1, 0.9 mL) 중에 흡수시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 무색 검 (3.3 mg, 8.41 μmol, 10.98%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.85 분, [MH]+ = 393.
실시예 168: rac-1-((2S,3R,4R)-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00633
0.5-2 mL 마이크로파 바이알을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 이후, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (1.6 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 150 참조, 100 mg, 0.333 mmol)을 첨가하였다. 이것에 2-클로로-4-메틸피리미딘 (86 mg, 0.666 mmol), 및 DIPEA (0.174 mL, 0.999 mmol)를 첨가한 후, 형성된 용액을 30분 동안 마이크로파로 200℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 마이크로파로 추가 30분 동안 200℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 코튼 울 플러그를 통해 두 개의 LCMS 바이알로 직접 여과시킨 후, 2xMDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 오일 (7.8 mg, 0.020 mmol, 5.97%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.82 분, [MH]+ = 393.
실시예 169: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00634
NMP (1 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 150 참조, 101 mg, 0.336 mmol)의 용액을 DIPEA (0.061 mL, 0.350 mmol) 및 6-플루오로니코티노니트릴 (43 mg, 0.352 mmol)로 처리한 후, 마이크로파 반응기를 사용하여 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하고, 적합한 분획을 합한 후, 감압 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 포움성 고형물 (70 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.93 분, [MH]+ = 403.
실시예 170: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(테트라하드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00635
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.028 mL, 0.248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 152 참조, 37.5 mg, 0.124 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (35.8 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (17.03 mg, 0.019 mmol) 및 DavePhos (9.76 mg, 0.025 mmol)로 처리하고, 100℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 오렌지색/갈색 검을 얻었다. 이 검을 MDAP (포르믹)로 정제하여 오프-화이트 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜 생성물(18 mg, 0.046 mmol, 36.9%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [MH]+ = 394.
실시예 171: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00636
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 2-브로모-4-메틸피리미딘 (42.9 mg, 0.248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 152 참조, 37.5 mg, 0.124 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (35.8 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (17.03 mg, 0.019 mmol) 및 DavePhos (9.76 mg, 0.025 mmol)로 처리하고, 75℃에서 72시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응물을 추가의 소듐 3차-부톡사이드 (37 mg, 0.385 mmol), DavePhos (10 mg, 0.025 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.020 mmol)로 처리하고, 2-브로모-4-메틸피리미딘 (21.4 mg, 0.124 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 3.5 시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 오렌지색/갈색 검을 얻었다. 이 검을 MDAP (포르믹)로 정제하여 오프-화이트 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜 생성물(6 mg, 0.015 mmol, 12.26%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.80 분, [MH]+ = 395.
실시예 172: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00637
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (53.1 mg, 0.248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 152 참조, 37.5 mg, 0.124 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (35.8 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (17.03 mg, 0.019 mmol) 및 DavePhos (9.76 mg, 0.025 mmol)로 처리하고, 100℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 오렌지색/갈색 검을 얻었다. 이 검을 MDAP (포르믹)로 정제하여 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜 생성물(17 mg, 0.039 mmol, 31.5%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.83 분, [MH]+ = 436.
실시예 173: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00638
마이크로파 바이알에 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (34.6 mg, 0.248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 152 참조, 37.5 mg, 0.124 mmol), 및 DIPEA (0.065 mL, 0.372 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로파로 200℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하여 담황색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜 생성물(22 mg, 0.054 mmol, 43.8%)을 오렌지색/적색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.89 분, [MH]+ = 406.
실시예 174: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00639
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 2-클로로-5-메틸피라진 (31.9 mg, 0.248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 152 참조, 37.5 mg, 0.124 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (35.8 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (17.03 mg, 0.019 mmol) 및 DavePhos (9.76 mg, 0.025 mmol)로 처리하고, 100℃에서 72시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 오렌지색/갈색 검을 얻었다. 이 검을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 이를 메탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 사전 평형된 -NH2 컬럼 (5 g)을 통해 용리시키고, 컬럼을 메탄올 (2x15 mL)로 세척하였다. 형성된 용액을 증발시켜 28 mg의 생성물을 오프 화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.82 분, [MH]+ = 395.
실시예 175: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00640
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 2-브로모-4-메틸피리미딘 (120 mg, 0.695 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 154 참조, 110 mg, 0.348 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (100 mg, 1.043 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (47.7 mg, 0.052 mmol) 및 DavePhos (27.4 mg, 0.070 mmol)로 처리하고, 100℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응물을 추가의 소듐 3차-부톡사이드 (50 mg, 0.520 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 2-브로모-4-메틸피리미딘 (45.7 mg, 0.264 mmol)로 처리하고, DavePhos (19.56 mg, 0.050 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가의 67시간 동안 100℃에서 N2 하에 교반되게 두었다. 반응물을 추가의 소듐 3차-부톡사이드 (45 mg, 0.468 mmol) DavePhos (19 mg, 0.048 mmol) 및 Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol)로 처리하고, 반응물을 100℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 염수 (45 mL)로 세척하고, 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 갈색 검을 얻었다. 이를 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였으나, 생성물은 여전히 순도가 불충분하여 다시 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(9 mg, 0.022 mmol, 6.34%)을 무색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.86 분, [MH]+ = 409.
실시예 176: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00641
2-브로모-6-메톡시피리딘 (0.200 mL, 1.593 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 78 참조, 260 mg, 0.796 mmol), Pd2(dba)3 (109 mg, 0.119 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (230 mg, 2.389 mmol) 및 DavePhos (31.3 mg, 0.080 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고,물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 25 g 실리카 컬럼, (용리액: 0-50% EtOAc:사이클로헥산)을 사용하여 정제하고, 하나의 주요 피크가 용리되었고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(242 mg, 0.558 mmol, 70.1%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 434.
실시예 177: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 포름산 염
Figure pct00642
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 78 참조, 117 mg, 0.358 mmol), 2-클로로피리미딘 (82 mg, 0.717 mmol) 및 DIPEA (0.188 mL, 1.075 mmol)를 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (5 mL) 중에 흡수시키고, 마이크로파가능한 바이알에 넣고, 마이크로파로 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 추가의 1시간 동안 200℃에서 조사한 후, 2시간 동안 200℃에서 조사하고, 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 10% LiCl(aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 오렌지색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(21 mg, 0.047 mmol, 13.0%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 405.
실시예 178: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00643
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 78 참조, 200 mg, 0.613 mmol), Pd2(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (177 mg, 1.838 mmol), DavePhos (24.11 mg, 0.061 mmol) 및 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (262 mg, 1.225mmol)를 1,4 디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 0-100% EtOAc:사이클로헥산으로 용리된 후, 0-10% MeOH:DCM으로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 미정제 고형물을 얻고, 이를 추가로 MDAP (포르믹)로 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의해 NH2 SPE (1 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(45 mg, 0.098 mmol, 15.98%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [M-H]- = 458.
실시예 179: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00644
2-클로로-5-메틸피라진 (0.053 mL, 0.613 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 78 참조, 100 mg, 0.306 mmol), Pd2(dba)3 (42.1 mg, 0.046 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (88 mg, 0.919 mmol) 및 DavePhos (12.06 mg, 0.031 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 3시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 냉각되게 하고, 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리된 후, 0-10% MeOH:DCM으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 검을 얻었다. 이 검을 추가의 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 백색 고형물을 얻고, 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (2 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(46 mg, 0.110 mmol, 35.9%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.93 분, [MH]+ = 419.
실시예 180: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00645
5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (0.034 mL, 0.368 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 78 참조, 60 mg, 0.184 mmol), DIPEA (0.096 mL, 0.551 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (2 mL)을 마이크로파로 200℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 직접 정제하여 갈색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(34 mg, 0.079 mmol, 43.1%)을 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.98 분, [MH]+ = 430.
실시예 181: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00646
6-플루오로니코티노니트릴 (0.030 mL, 0.368 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 78 참조, 60 mg, 0.184 mmol), 6-플루오로니코티노니트릴 (0.030 mL, 0.368 mmol), DIPEA (0.096 mL, 0.551 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (2 mL)을 마이크로파로 200℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 직접 정제하여 갈색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(43 mg, 0.100 mmol, 54.6%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.01 분, [MH]+ = 429.
실시예 182: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00647
rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 78 참조, 200 mg, 0.613 mmol), Pd2(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (177 mg, 1.838 mmol), DavePhos (24.11 mg, 0.061 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리미딘 (212 mg, 1.225 mmol)을 1,4 디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 추가의 Pd2(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol)로 처리하고, 100℃에서 추가의 24시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 마이크로파 바이알로 옮기고, 마이크로파로 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 물과 EtOAc 사이에서 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시켰다. 이 검을 0-10% MeOH:DCM으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 오일을 얻었다. 이 오일을 MDAP (포르믹)을 사용하여 정제하고, 적합한 분획을 농축시켜 오일을 얻고, 이를 MeOH에 의해 NH2 SPE (1 g)를 통해 용리시키고, 추가의 MeOH로 세척하였다. 용리액을 농축시켜 생성물(10 mg, 0.024 mmol, 3.90%)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.90 분, [MH]+ = 419.
실시예 183: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 하이드로클로라이드
Figure pct00648
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 157 참조, 23 mg, 0.047 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M HCl (1 mL, 4.00 mmol)로 처리하고, 밀폐된 용기에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (18 mg, 0.042 mmol, 90%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.58 분, [MH]+ = 394.
실시예 184: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 2 하이드로클로라이드
Figure pct00649
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 158 참조, 67 mg, 0.135 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M HCl(1 mL, 4.00 mmol)로 처리하고, 밀폐된 용기에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (60 mg, 0.128 mmol, 95%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, [MH]+ = 397.
실시예 185: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 2 하이드로클로라이드
Figure pct00650
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 159 참조, 55 mg, 0.112 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl(1 mL, 4.00 mmol)로 처리하고, 밀폐된 용기에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (50 mg, 0.107 mmol, 96%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.47 분, [MH]+ = 393.
실시예 186: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00651
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 160 참조, 15 mg, 0.030 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(1 mL, 4.00 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(6.2 mg, 0.015 mmol, 51.6%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 403.
실시예 187: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00652
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 161 참조, 21 mg, 0.042 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(1.042 mL, 4.17 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 밀폐된 용기에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(6.1 mg, 0.015 mmol, 36.3%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.64 분, [MH]+ = 404.
실시예 188: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00653
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 162 참조, 15 mg, 0.028 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(1 mL, 4.00 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(5.3 mg, 0.012 mmol, 43.5%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, [MH]+ = 435.
실시예 189a & 189b: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (189a) & 1-((2R,3S,4S)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (189b)
Figure pct00654
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 87 참조, 70 mg)을 42.5 mL/분의 유속으로 92.5:7.5 (플러스 0.2% 이소프로필아민)로 용리되는 250 x 30 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 13 내지 15분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 22.5 내지 26분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (30 mg) 및 거울상이성질체 B (30 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 189a
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.2% 이소프로필아민)로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 8.5 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 189b
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.2% 이소프로필아민)로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 11.5 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 190: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00655
rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 163 참조, 20 mg, 0.038 mmol), TMSCl (0.029 mL, 0.225 mmol) 및 아이오드화나트륨 (33.8 mg, 0.225 mmol)을 아세토니트릴 (0.05 mL) 중에서 교반하고, 55℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 코튼 울 플러그를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하였다. 요망하는 분획을 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (8 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.58 분, [MH]+ = 419.
실시예 191: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00656
rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 163 참조, 10 mg, 0.019 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산 (0.5 mL, 2.0 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과잉 HCl을 감압 하에 제거하여 생성물 HCl 염을 황색 고형물로서 남기었다. MDAP (포르믹)를 사용하여 정제를 수행하였다. 수거된 분획을 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (5 mg)로서 남기었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 433.
실시예 192: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00657
rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 164 참조, 10 mg, 0.019 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산 (0.5 mL, 2.0 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과잉 HCl을 감압 하에 제거하여 생성물 HCl 염을 남기었다. MDAP (HpH)를 사용하여 정제를 수행하였다. 수거된 분획을 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (5 mg)로서 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.76 분, [MH]+ = 427.
실시예 193: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00658
rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 165 참조, 10 mg, 0.018 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산 (0.5 mL, 2.0 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과잉 HCl을 감압 하에 제거하여 생성물 HCl 염을 남기었다. MDAP (HpH)를 사용하여 정제를 수행하였다. 수거된 분획을 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (7 mg)로서 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.65 분, [MH]+ = 459.
실시예 194: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00659
rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 166 참조, 10 mg, 0.019 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염산 (0.5 mL, 2.0 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과잉 HCl을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 남겼다. MDAP (HpH)를 사용하여 정제를 수행하였다. 수거된 분획을 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (8 mg)로서 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.62 분, [MH]+ = 418.
실시예 195: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴, 포름산 염
Figure pct00660
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 167 참조, 80 mg, 0.152 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(2.00 mL)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하면, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH 혼합물 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)을 통해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고형물 (11 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.77 분, [MH]+ = 429.
실시예 196: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00661
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 168 참조, 29 mg, 0.052 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(2.00 mL)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하면, 그것을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH 혼합물 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)을 통해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 오프-화이트 고형물 (12 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.65 분, [MH]+ = 461.
실시예 197: 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00662
마이크로파 바이알에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 211 참조, 125 mg, 72% 순도, 0.297 mmol, ~25% ee)을 충전한 후, 4-브로모벤조니트릴 (108 mg, 0.593 mmol), 이후, 소듐 3차-부톡사이드 (57 mg, 0.593 mmol), DavePhos (24 mg, 0.061 mmol), 및 Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기를 사용하여 45분 동안 100℃로 가열한 후, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 아미노-프로필 SPE 컬럼을 통과시키고, 이를 추가의 메탄올로 세척하였다. 이후, 메탄올 세척액을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (13 mg, ~25% ee)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.93 분, [MH]+ = 405.
실시예 198: 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00663
마이크로파 바이알에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 211 참조, 125 mg, 72% 순도, 0.297 mmol, ~25% ee)을 충전한 후, 2-브로모-4-메틸피리미딘 (103 mg, 0.593 mmol), 이후, 소듐 3차-부톡사이드 (57 mg, 0.593 mmol), DavePhos (24 mg, 0.061 mmol), 및 Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기를 사용하여 45분 동안 100℃로 가열한 후, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 아미노-프로필 SPE 컬럼을 통과시키고, 이를 추가의 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척물을 합한 후, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (17 mg, ~25% ee)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.71 분, [MH]+ = 396.
실시예 199: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00664
마이크로파 바이알에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 211 참조, 125 mg, 72% 순도, 0.297 mmol, ~25% ee)를 충전한 후, 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (127 mg, 0.593 mmol), 이후, 소듐 3차-부톡사이드 (57 mg, 0.593 mmol), DavePhos (24 mg, 0.061 mmol), 및 Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 mmol)를 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기를 사용하여 45분 동안 100℃로 가열한 후, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 아미노-프로필 SPE 컬럼을 통과시키고, 이를 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척물을 합한 후, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (8 mg, ~25% ee)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.76 분, [MH]+ = 437.
실시예 200: 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00665
마이크로파 바이알에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 211 참조, 125 mg, 72% 순도, 0.297 mmol, ~25% ee)를 충전한 후, 2-클로로-5-메틸피라진 (76 mg, 0.593 mmol), 이후, 소듐 3차-부톡사이드 (57 mg, 0.593 mmol), DavePhos (24 mg, 0.061 mmol), 및 Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기를 사용하여 45분 동안 100℃로 가열한 후, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 아미노-프로필 SPE 컬럼을 통과시키고, 이를 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척물을 합한 후, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (9 mg, ~25% ee)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 396.
실시예 201: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00666
N-메틸-2-피롤리돈 (1.6 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 73 참조, 40 mg, 0.126 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.066 mL, 0.378 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리미딘 (43.6 mg, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초기 고흡수 셋팅(initial high absorption setting)을 사용하여 마이크로파 조건 하에서 30분 동안 200℃로 가열하였다. N-메틸-2-피롤리돈 (0.3 mL)을 첨가하고, 이 용액을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉(blowing)시켜 갈색 검을 얻었다. 샘플을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 요구되는 생성물 (9 mg)을 오프-화이트 검으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.90 분, [MH]+ = 410.
실시예 202: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00667
N-메틸-2-피롤리돈 (1.6 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 73 참조, 40 mg, 0.126 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.066 mL, 0.378 mmol) 및 6-플루오로니코티노니트릴 (30.8 mg, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초기 고흡수 셋팅을 사용하여 마이크로파 조건 하에서 30분 동안 200℃로 가열하였다. N-메틸-2-피롤리돈 (0.3 ml)을 첨가하고, 용액을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 암갈색 검을 얻었다. 샘플을 메탄올 중에 로딩시키고, 메탄올로 용리되는 아미노프로필 SPE (1 g)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 요구되는 생성물 (23 mg)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 420.
실시예 203: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00668
1,4-디옥산 (1.5 ml) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 73 참조, 50 mg, 0.158 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (28.8 mg, 0.032 mmol), Davephos (12.40 mg, 0.032 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (30.3 mg, 0.315 mmol) 및 2-클로로-5-메틸피라진 (40.5 mg, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초기 고흡수 셋팅을 사용하여 마이크로파 조건 하에서 30분 동안 120℃로 가열하였다. 샘플을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 셀라이트 카트리지 (2.5 g) 상으로 로딩시켰다. 카트리지를 추가의 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 세척하고, 합한 분획을 질소 스트림 하에 건조시켰다. 샘플을 DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 요구되는 생성물 (14 mg)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.87 분, [MH]+ = 410.
실시예 204: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00669
1,4-디옥산 (1.5 ml) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 73 참조, 50 mg, 0.158 mmol)의 용액에 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.036 mL, 0.315 mmol), Pd2(dba)3 (28.8 mg, 0.032 mmol), DavePhos (12.40 mg, 0.032 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (30.3 mg, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후, 초기 고흡수 셋팅을 사용하여 마이크로파 조건 하에서 30분 동안 120℃로 가열하였다. 샘플을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 셀라이트 카트리지 (2.5 g) 상으로 로딩시켰다. 카트리지를 추가의 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 세척하고, 합한 분획을 질소 스트림 하에 건조시켰다. 잔류물을 DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 두 번의 MDAP 실시 중 첫번째는 생성물을 폐기물 병에 흘려 보냈다. 이에 따라 폐기물을 감압 하에 증발시켜 황색 검을 얻었다. 이 샘플을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, re-MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 황색 검 (14 mg). 두 번의 MDAP 실시는 두번째는 올바르게 수거하고, 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 황색 검 (13 mg)을 얻었다. 두 샘플을 합하고, DMSO (0.5 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 생성물을 폐기물 병에 보냈다. 이에 따라, 폐기물을 감압 하에 증발시켜 황색 검을 얻었다. 이 잔류물을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 요구되는 생성물 (14 mg)을 무색 검으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.03 분, [MH]+ = 409.
실시예 205: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00670
1,4-디옥산 (1.5 ml) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 73 참조, 50 mg, 0.158 mmol)의 용액에 4-브로모벤조니트릴 (57.3 mg, 0.315 mmol), Pd2(dba)3 (28.8 mg, 0.032 mmol), DavePhos (12.40 mg, 0.032 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (30.3 mg, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후, 초기 고흡수 셋팅을 사용하여 마이크로파 조건 하에서 30분 동안 120℃로 가열하였다. 샘플을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 셀라이트 카트리지 (2.5 g) 상으로 로딩시켰다. 카트리지를 추가의 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 세척하고, 합한 분획을 질소 스트림의 하에 건조시켰다. 잔류물을 DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 두번의 실시 중 하나만 올바르게 수거하였다. 이 실시로부터의 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 요구되는 생성물 (11 mg)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.03 분, [MH]+ = 419.
실시예 206: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00671
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 73 참조, 100 mg, 0.315 mmol)의 용액에 2-브로모-6-메톡시피리딘 (0.077 ml, 0.630 mmol), Pd2(dba)3 (57.7 mg, 0.063 mmol), DavePhos (24.80 mg, 0.063 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (60.6 mg, 0.630 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후, 초기 정상 흡수 셋팅을 사용하여 마이크로파 조건 하에서 30분 동안 120℃로 가열하였다. 샘플을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 셀라이트 카트리지 (2.5 g) 상으로 로딩시켰다. 카트리지를 추가의 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 세척하고, 합한 분획을 질소 스트림 하에 건조시켰다. 잔류물을 DMSO (3x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 요구되는 생성물 (83 mg)을 오프-화이트 검으로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.08 분, [MH]+ = 425.
실시예 207: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00672
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4i)-4-아미노-2-에틸-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 73 참조, 50 mg, 0.158 mmol)의 용액에 2-브로모-5-플루오로피리딘 (55.4 mg, 0.315 mmol), Pd2(dba)3 (28.8 mg, 0.032 mmol), DavePhos (12.40 mg, 0.032 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (30.3 mg, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후, 초기 정상 흡수 셋팅을 사용하여 마이크로파 조건 하에서 30분 동안 120℃로 가열하였다. 샘플을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 희석하고, 셀라이트 카트리지 (2.5 g) 상으로 로딩시켰다. 카트리지를 추가의 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 세척하고, 합한 분획을 질소 스트림 하에 건조시켰다. 잔류물을 DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 오프-화이트 검(12 mg)을 얻었다. 샘플을 DMSO (0.5 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 블로우잉시켜 요구되는 생성물 (11 mg)을 오프-화이트 검으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 413.
실시예 208: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00673
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 참조, 60 mg, 0.182 mmol), DavePhos (7.17 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (8.34 mg, 9.11 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (35.0 mg, 0.364 mmol) 및 4-브로모-N-메틸벤즈아미드 (46.8 mg, 0.219 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시켜 120 mg 미정제 오렌지색 검을 얻었다. 미정제물을 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(20 mg, 0.043 mmol, 23.74%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.84 분, [MH]+ = 463.
실시예 209: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 포름산 염
Figure pct00674
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 83 참조, 60 mg, 0.182 mmol), DavePhos (7.17 mg, 0.018 mmol), 2-브로모-4-메틸피리미딘 (37.8 mg, 0.219 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (35.0 mg, 0.364 mmol) 및 Pd2(dba)3 (8.34 mg, 9.11 μmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 모든 반응물을 다시 반응에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 DavePhos (7.17 mg, 0.018 mmol), 2-브로모-4-메틸피리미딘 (37.8 mg, 0.219 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (35.0 mg, 0.364 mmol) 및 Pd2(dba)3 (8.34 mg, 9.11 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (3x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (3x포르믹)에 의해 정제하였다. 세번째 실시만 물질을 수거하였다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (10 mg, 0.021 mmol, 11.74%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.81 분, [MH]+ = 422.
실시예 210: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00675
아세토니트릴 (2 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 171 참조, 120 mg, 0.275 mmol), 아이오드화나트륨 (247 mg, 1.649 mmol) 및 TMSCl (0.211 mL, 1.649 mmol)의 용액을 질소 하에 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. TMSCl (0.211 mL, 1.649 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 하에 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 온도를 75℃로 상승시키고, 질소 하에 16시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 0.5M NaOH (2x10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시킨 후, 진공 하에 농축시켜 40 mg 미정제물을 얻었다. 미정제물을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8 mg, 0.019 mmol, 7%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 423.
실시예 211: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00676
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 83 참조, 100 mg, 0.304 mmol), DavePhos (11.95 mg, 0.030 mmol), 2-클로로-5-메틸피라진 (46.8 mg, 0.364 mmol), Pd2(dba)3 (13.90 mg, 0.015 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (58.3 mg, 0.607 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (36 mg, 0.085 mmol, 28%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.84 분, [MH]+ = 422.
실시예 212: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00677
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-6-모르폴리노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 83 참조, 128 mg, 0.389 mmol), DavePhos (15.29 mg, 0.039 mmol), 6-브로모니코티노니트릴 (85 mg, 0.466 mmol), Pd2(dba)3 (17.79 mg, 0.019 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (74.7 mg, 0.777 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (61 mg, 0.141 mmol, 36%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 432.
실시예 213: 5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00678
NMP (1.5 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 213 참조, 69 mg, 0.151 mmol)의 용액을 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (22 mg, 0.158 mmol) 및 DIPEA (0.079 mL, 0.453 mmol)로 처리한 후, 혼합물을 마이크로파 반응기를 사용하여 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (17 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.82 분, [MH]+ = 407.
실시예 214: 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00679
3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 214 참조, 22 mg, 0.044 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시킨 후, TFA를 첨가하였다(1 mL). 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 아미노-프로필 SPE 컬럼을 통과시키고, 이를 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척물을 합한 후, 질소 스트림 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 담갈색 검 (17 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.67 분, [MH]+ = 404.
실시예 215: 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00680
3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 215 참조, 14 mg, 0.028 mmol)를 DCM ( 2 mL) 중에 용해시킨 후, TFA를 첨가하였다(1 mL). 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 아미노-프로필 SPE 컬럼을 통과시키고, 이를 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척물을 합한 후, 질소 스트림 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 담갈색 검 (12 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.53 분, [MH]+ = 395.
실시예 216: 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00681
3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 216 참조, 13 mg, 0.024 mmol)를 DCM(2 mL) 중에 용해시킨 후, TFA를 첨가하였다(1 mL). 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 아미노-프로필 SPE 컬럼을 통과시키고, 이를 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척물을 합한 후, 질소 스트림 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 담갈색 검 (8 mg)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.56 분, [MH]+ = 436.
실시예 217: 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00682
3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 217 참조, 10 mg, 0.020 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시킨 후, TFA를 첨가하였다(1 mL). 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 아미노-프로필 SPE 컬럼을 통과시키고, 이를 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척물을 합한 후, 질소 스트림 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 담갈색 검 (9 mg)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.56 분, [MH]+ = 395.
실시예 218: rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00683
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 173 참조, 21.6 mg, 0.042 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (250 ㎕, 3.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g) 상으로 로딩시켰다. 그것을 메탄올 (3 CV)로 용리시키고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 그것의 유리 염기로서 용리시켰다. 암모니아 분획으로부터의 여액을 진공 하에 농축시켜 무색 검 (16.6 mg, 0.041 mmol, 96%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [MH]+ = 409.
실시예 219: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00684
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 174 참조, 24 mg, 0.046 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (250 ㎕, 3.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g) 상으로 로딩시켰다. 그것을 메탄올 (3 CV)로 용리시키고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 그것의 유리 염기로서 용리시켰다. 암모니아 분획으로부터의 여액을 진공 하에 농축시켜 무색 검 (18.9 mg, 0.045 mmol, 98%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.72 분, [MH]+ = 418.
실시예 220: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00685
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 175 참조, 13 mg, 0.024 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (250 ㎕, 3.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g) 상으로 로딩시켰다. 그것을 메탄올 (3 CV)로 용리시키고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 그것의 유리 염기로서 용리시켰다. 암모니아 분획으로부터의 여액을 진공 하에 농축시켜 무색 검 (10.1 mg, 0.022 mmol, 95%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 450.
실시예 221: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00686
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 176 참조, 26.6 mg, 0.051 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (250 ㎕, 3.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g) 상으로 로딩시켰다. 그것을 메탄올 (3 CV)로 용리시키고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 유리 염기로서 용리시켰다. 암모니아 분획으로부터의 여액을 진공 하에 농축시켜 황색 검을 얻었으며, 이는 여전히 불순하였다. 따라서, 미정제 생성물을 추가로 정제하였다. 그것을 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 카트리지 (10 g)에 첨가하였다. 이를 MeOH 중 0-10% 2M NH3/DCM으로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 적합한 분획(15.6 mg, 0.037 mmol, 72.6%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.63 분, [MH]+ = 420.
실시예 222: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00687
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 rac-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 177 참조, 16.6 mg, 0.032 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (250 ㎕, 3.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g) 상으로 로딩시켰다. 그것을 메탄올 (3 CV)로 용리시키고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 그것의 유리 염기로서 용리시켰다. 암모니아 분획으로부터의 여액을 진공 하에 농축시켜 무색 검 (13.3 mg, 0.032 mmol, 99%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 419.
실시예 223: 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00688
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 180 참조, 22 mg, 0.018 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.140 mL, 1.821 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 1:1 MeOH/DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (4.2 mg)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.78 분, [MH]+ = 444.
실시예 224: 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00689
디클로로메탄 (DCM) (0.5 mL) 중의 (R)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 183 참조, 9.1 mg, 0.017 mmol)의 질소 하의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.129 mL, 1.674 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 ~30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 1:1 MeOH/DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (5.2 mg)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.78 분, [MH]+ = 444.
실시예 225: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00690
(S)-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 222 참조, 68 mg, 0.124 mmol)를 건조된 플라스크에서 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 이것에 TMSCl (0.095 mL, 0.742 mmol) 및 아이오드화나트륨 (111 mg, 0.742 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 ~2시간 동안 55℃로 가열하였다. 혼합물을 더 많은 아세토니트릴로 희석하고, 코튼 울 플러그를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 MeOH:DMSO (1:1, 1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (21.5 mg, 38.7%)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.99 분, [MH]+ = 450.
실시예 226: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00691
디클로로메탄 (DCM) (1.5 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 221 참조, 33.7 mg, 0.063 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.483 mL, 6.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 ~1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (DCM)으로 희석하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 프라이밍된(primed) 2 g SCX SPE 카트리지 상으로 로딩시켰다. 컬럼을 4 CV의 메탄올로 용리시킨 후, 생성물을 6 CV의 메탄올 중 2M NH3로 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(9.1 mg)을 얻었다. 이 샘플을 MeOH:DMSO (1:1, 1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (3.7 mg, 13.5%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 438.
실시예 227: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00692
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 184, 5.7 mg, 10.66 μmol)의 질소 하의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 추가의 15분 동안 실온에서 교반되게 하였다. 추가의 100 μL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 20분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시켰다. 이 용액을 메탄올로 사전 평형화된, 1 g SCX SPE 카트리지 상으로 로딩시켰다. 컬럼을 3 CV의 메탄올로 용리시킨 후, 샘플을 3 CV의 메탄올 중 2M NH3로 용리시켰다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 생성물(2.4 mg, 5.52 μmol, 51.8%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.65 분, [MH]+ = 436.
실시예 228: 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00693
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 185 참조, 5.6 mg, 9.73 μmol)의 질소 하의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 15분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 사전 평형화된 1 g SCX SPE 카트리지 상으로 로딩시켰다. 컬럼을 메탄올로 용리시킨 후, 메탄올 중 2M NH3로 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(4.4 mg, 9.25 μmol, 95%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 476.
실시예 229: 6-(((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00694
디클로로메탄 (DCM) (1. mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 186 참조, 7.0 mg, 0.013 mmol)의 질소 하의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 사전 평형화된 1 g SCX SPE 카트리지 상으로 로딩시켰다. 컬럼을 메탄올로 하나의 분획으로 용리시킨 후, 생성물을 메탄올 중 2M NH3로 별도의 분획으로 용리시켰다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 생성물(2.3 mg, 5.17 μmol, 40.3%)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.71 분, [MH]+ = 445.
실시예 230: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N,2,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00695
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 6-클로로니코티노니트릴 (25.4 mg, 0.183 mmol), DavePhos (6.00 mg, 0.015 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (29.3 mg, 0.305 mmol) 및 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-N,2,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 189 참조, 42mg, 0.153 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 64시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 5 mL MeOH로 희석하고, 코튼 울 플러그를 통해 여과시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 담황색 고형물 (3.6 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.71 분, [MH]+ = 378.
실시예 231: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-N,2,3-트리메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00696
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 2-브로모-6-메틸피리딘 (31.5 mg, 0.183 mmol), DavePhos (6.00 mg, 0.015 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (29.3 mg, 0.305 mmol) 및 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-N,2,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 189 참조, 42mg, 0.153 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 64시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 5 mL MeOH로 희석하고, 코튼 울 플러그를 통해 여과시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 담황색 고형물 (4.4 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.51 분, [MH]+ = 367.
실시예 232: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-N,2,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00697
NMP (1 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-N,2,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해, 중간체 189 참조, 37 mg, 0.134 mmol)의 용액에 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (37.5 mg, 0.269 mmol), 및 DIPEA (0.070 mL, 0.403 mmol)를 첨가하고, 형성된 용액을 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하여 요망하는 생성물을 황색 고형물 (11 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [M-H]- = 377.
실시예 233: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00698
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 2-브로모-5-메틸피라진 (27.3 mg, 0.158 mmol), DavePhos (5.2 mg, 0.013 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (25.2 mg, 0.263 mmol) 및 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 192 참조, 38 mg, 0.131 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL MeOH로 희석하고, 코튼 울 플러그를 통해 여과시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 MDAP (포르믹)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 담갈색 고형물 (5.4 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 382.
실시예 234: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00699
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 2-브로모-4-메틸피리미딘 (27.3 mg, 0.158 mmol), DavePhos (5.2 mg, 0.013 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (25.2 mg, 0.263 mmol) 및 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 192 참조, 38 mg, 0.131 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL MeOH로 희석하고, 코튼 울 플러그를 통해 여과시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 MDAP (포르믹)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 담갈색 고형물 (3.0 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.64 분, [MH]+ = 382.
실시예 235: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00700
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 2-브로모-6-메틸피리딘 (27.1 mg, 0.158 mmol), DavePhos (5.2 mg, 0.013 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.64 μmol), 소듐 3차-부톡사이드 (25.2 mg, 0.263 mmol) 및 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해, 중간체 192 참조, 38 mg, 0.131 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL MeOH로 희석하고, 코튼 울 플러그를 통해 여과시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 MDAP (포르믹)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 담갈색 고형물 (7.8 mg)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.55 분, [MH]+ = 381.
실시예 236: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00701
NMP (1 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 192 참조, 37 mg, 0.128 mmol)의 용액에 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (35.7 mg, 0.256 mmol), 및 DIPEA (0.067 mL, 0.384 mmol)를 첨가한 후, 형성된 용액을 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하여 요망하는 생성물을 황색 고형물 (24.1 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 393.
실시예 237: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00702
NMP (1 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-에틸-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해, 중간체 192 참조, 37 mg, 0.128 mmol)의 용액에 6-클로로니코티노니트릴 (35.4 mg, 0.256 mmol), 및 DIPEA (0.067 mL, 0.384 mmol)를 첨가한 후, 형성된 용액을 3시간 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하여 요망하는 생성물을 황색 고형물 (4.8 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.76 분, [MH]+ = 392.
실시예 238: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00703
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보닐 클로라이드 (제조에 대해 중간체 196 참조, 93 mg, 0.234 mmol)를 함유하는 반응 용기에, THF 중 메틸아민 2M (5 mL, 10.00 mmol) 및 DIPEA (1.225 mL, 7.01 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 실온에서 N2 하에 교반되게 두었다. 이 용액을 진공 하에 농축시키고, DCM (15 mL) 중에 재흡수시키고, 이를 물(2 x 15mL)로 세척하고, 분리시켰다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 100 mg의 오렌지색/갈색 고형물을 얻었다. 이를 실리카 (10g, 15CV에 대해 0-8% 메탄올/DCM으로 용리) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 78 mg의 생성물을 얻었다. 이는 순도가 불충분하여 실리카 상에서의 크로마토그래피 (10 g, 0-100 % EtOAc/DCM으로 용리됨)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 40 mg의 생성물을 얻었다. 소정의 불순물을 지닌 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 34 mg의 불순한 생성물을 얻었다. 이를 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜8 mg의 생성물(8 mg, 0.020 mmol, 8.72%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 393.
실시예 239a & 239b: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (239a) & (2R,3S,4S)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (239b)
Figure pct00704
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 실시예 238 참조, ~32 mg)를 20 mL/분의 유속으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 20 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 8 내지 9.5분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 11.5 내지 13.5분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (13 mg) 및 거울상이성질체 B (14 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 2391a
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 15 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 239b
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 21.5 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 240: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00705
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 2-브로모-4-메틸피리미딘 (88 mg, 0.509 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 200 참조, 80 mg, 0.265 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (77 mg, 0.796 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) 및 DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol)로 처리하고, 100℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 물로 세척하고, 유기 상을 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MDAP (포르믹)로 정제하여 고형물을 얻고, MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜서 생성물(14 mg, 0.036 mmol, 13.40%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 394.
실시예 241: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00706
반응 용기에 6-플루오로니코티노니트릴 (64.8 mg, 0.531 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 200 참조, 80 mg, 0.265 mmol) 및 DIPEA (0.139 mL, 0.796 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로파로 200℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하여 미정제 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MDAP (포르믹)로 정제하여 고형물을 얻고, 이를 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜 생성물(47 mg, 0.116 mmol, 43.9%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.80 분, [MH]+ = 404.
실시예 242: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00707
마이크로파 바이알에 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (74.1 mg, 0.531 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 200 참조, 80 mg, 0.265 mmol), 및 DIPEA (0.139 mL, 0.796 mmol)를 첨가하고, 반응물을 200℃에서 마이크로파로 30분 동안 조사하였다. 반응물을 MDAP (포르믹)를 사용하여 직접 정제하여 베이지색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜 생성물(63 mg, 0.156 mmol, 58.7%)을 베이지색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.78 분, [MH]+ = 405.
실시예 243: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00708
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 4-브로모벤조니트릴 (88 mg, 0.483 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 200 참조, 80 mg, 0.265 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (77 mg, 0.796 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) 및 DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol)로 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 염수로 세척하고, 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 검을 얻었다. 이 검을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하여 백색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜 생성물(5 mg, 0.012 mmol, 4.68%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.87 분, [MH]+ = 403.
실시예 244: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00709
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (90 mg, 0.511 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 200 참조, 80 mg, 0.265 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (77 mg, 0.796 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) 및 DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol)로 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응물을 추가의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (80 mg, 0.455 mmol), DavePhos (14 mg, 0.036 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.020 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (50 mg, 0.520 mmol)로 처리하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 염수 용액으로 세척하고, 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 농축시켜 미정제 검(333 mg)을 얻었다. 이 검을 MDAP (포르믹)로 정제하여 백색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(34 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [MH]+ = 397.
실시예 245: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00710
반응 용기에 2-브로모-6-메톡시피리딘 (0.06 mL, 0.488 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 200 참조, 80 mg, 0.265 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (77 mg, 0.796 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에서 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) 및 DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol)로 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 염수로 세척하고, 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 갈색 검을 얻었다. 이를 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 오렌지색 검 (49 mg, 86% 순수)을 얻었다. 이 검을 MDAP (포르믹)로 정제하여 고형물을 얻을 수 있었다. 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜 생성물(7 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.85 분, [MH]+ = 409.
실시예 246: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00711
반응 용기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 2-클로로-5-메틸피라진 (81 mg, 0.630 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-N,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 200 참조, 80 mg, 0.265 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (77 mg, 0.796 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (36.5 mg, 0.040 mmol) 및 DavePhos (20.89 mg, 0.053 mmol)로 처리하고, 100℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 오렌지색/갈색 검을 얻었다. 이 검을 MDAP (포르믹)로 정제하여 고형물을 얻고, 이 고형물을 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시켜 생성물(59 mg, 0.150 mmol, 56.5%)을 베이지색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 394.
실시예 247: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00712
소듐 3차-부톡사이드 (1.968 g, 20.48 mmol), Pd2(dba)3 (0.313 g, 0.341 mmol), DavePhos (0.269 g, 0.683 mmol), 및 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 225 참조, 2.16 g, 6.83 mmol)를 1,4-디옥산 (136 mL) 중에 용해시켰다. 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.932 mL, 8.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 N2 하에 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (EtOAc로 세척됨)를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (75 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 중에 흡수시키고, 유기 층을 버렸다. 수성 층을 2M 염산 (250 mL)에 의해 pH 1으로 산성화시키고, EtOAc, DCM 및 클로로포름으로 다수회 추출하였다. 합한 유기물질을 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 진공 하에 증발시켜(생성물(555 mg)을 황색 고형물로서 얻었다. 수성 물질을 증발 건조시키고, MeOH (50 mL) 중에 흡수시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 메탄올 중 10-20% 2M NH3/DCM으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 생성물(450 mg)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.68 분, [MH]+ = 380.
실시예 248: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00713
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 에틸아민 (THF 중 2M, 80 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(15 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 407.
실시예 249: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00714
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 프로필아민 (14 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(29 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.03 분, [MH]+ = 421.
실시예 250: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00715
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 피롤리딘 (13 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(14 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 433.
실시예 251: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00716
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 피롤리딘 (13 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(32 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 449.
실시예 252: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00717
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (16 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(38 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 463.
실시예 253: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00718
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 피리딘-3-일메탄아민 (16 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(37 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.93 분, [MH]+ = 470.
실시예 254: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00719
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 1H-피라졸-4-아민 (13 mg, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(8 mg)을 얻었다.
실시예 255: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00720
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 2-모르폴리노에탄아민 (21 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(48 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.90 분, [MH]+ = 492.
실시예 256: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00721
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민 (14 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(32 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.94 분, [MH]+ = 437.
실시예 257: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00722
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.132 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (10 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(39 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.84 분, [MH]+ = 423.
실시예 258: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00723
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 50 mg, 0.791 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.198 mmol)의 용액에 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.158 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(45 mg)을 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 511.
실시예 259: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00724
HCl (1,4-디옥산 중 4M) 중의 3차-부틸 (2-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)(메틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 226 참조, 117 mg, 0.218 mmol)의 현탁액(5 mL, 20.00 mmol)을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매 및 과잉 HCl을 감압 하에 제거하고, 미정제물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(17 mg)을 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.85 분, [MH]+ = 436.
실시예 260: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00725
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 25 mg, 0.066 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.99 mmol)의 용액에 (S)-테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드 (10 mg, 0.08 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.055 mL, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(18 mg)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.93 분, [MH]+ = 449.
실시예 261: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00726
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 25 mg, 0.066 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.99 mmol)의 용액에 (R)-테트라하이드로푸란-3-아민 4-메틸벤젠설포네이트 (21 mg, 0.08 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.055 mL, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(14 mg)을 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.93 분, [MH]+ = 449.
실시예 262: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00727
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 25 mg, 0.066 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.99 mmol)의 용액에 2-(메틸설포닐)에탄아민 하이드로클로라이드 (13 mg, 0.08 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.055 mL, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(13 mg)을 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.89 분, [MH]+ = 485.
실시예 263: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-하이드록시프로필)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00728
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 705 mg, 0.184 mmol) 및 HATU (84 mg, 0.221 mmol)의 용액에 1-아미노프로판-2-올 (0.017 mL, 0.221 mmol) 및 DIPEA (0.129 mL, 0.738 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한 후, 에테르(25 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시키고, 수성물질을 에테르 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 증발시켜 생성물(50 mg)을 얻었다. 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.87 분, [MH]+ = 437.
실시예 264: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산, TFA 염
Figure pct00729
rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 203 참조, 934 mg, 3.22 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (930 mg, 9.68 mmol), Pd2(dba)3 (150 mg, 0.164 mmol) 및 DavePhos (130 mg, 0.330 mmol)의 혼합물에 무수 1,4-디옥산 (15 mL) 및 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.40 mL, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 퍼징시키고, 질소 하에 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 케이크를 EtOAc (60 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 검을 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 MeOH-사전 컨디셔닝된 20 g SCX-2 카트리지에 적용하고, 이후 이를 MeOH (60 mL)로 세척한 후, MeOH 중의 2M 암모니아 용액 (60 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척물을 진공 하에 증발시키고, 갈색 검을 MDAP (TFA)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 황색 검 (496 mg, 1.061 mmol, 33%)으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.62 분, [MH]+ = 354.
실시예 265-276: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산, TFA 염의 아미드 어레이 (실시예 264)
모노머
Figure pct00730
Figure pct00731
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염 (제조에 대해 실시예 264 참조, 444 mg, 0.95 mmol) 및 HATU (900 mg, 2.37 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (6.0 mL) 중에 현탁시키고, DIPEA (0.420 mL, 3.24 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 마개있는 용기에서 방치되게 한 후, 각각의 아민에 고르게 분배하였다 (~0.54 mL). (주의: 추가의 DIPEA (0.035 mL, 0.198 mmol)를 반응물 274에 첨가함). 혼합물을 실온에서 15시간 동안 마개 있는 용기에 방치되게 두었다. 반응 혼합물을 MeOH (0.25 mL)로 희석하고, 물s CSH C18 컬럼 (150 mm x 30 mm, 5 μm 패킹 직경) 상에서 40 mL/분 유속으로 정제하였다. (A) 0.88 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된, 수용액 중 10 mM 중탄산 암모늄 및 (B) 아세토니트릴으로서 이동상으로 구배 용리를 수행하였다. UV 검출은 210 nm 내지 400 nm의 파장으로부터 신호를 합한 것이었다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켰다. 반응 267, 268 & 276로부터의 샘플을 DCM (0.4 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.2 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 마개있는 용기에 방치되게 두었다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 MeOH-사전 컨디셔닝된 0.5 g SCX-2 카트리지에 적용하고, 이후, 이를 MeOH (3 mL)로 세척한 후, MeOH 중의 2M 암모니아 용액 (3 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척물을 질소 스트림 하에 증발시켜 최종 탈보호 화합물을 얻었다.
실시예
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
* 모든 LCMS는 2분 HpH를 사용하여 수행하였다.
실시예 277: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산, TFA 염
Figure pct00736
rac-(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 206 참조, 1.62 g, 5.32 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (1.534 g, 15.97 mmol), Pd2(dba)3 (0.244 g, 0.266 mmol) 및 DavePhos (0.210 g, 0.534 mmol)의 혼합물에 무수 1,4-디옥산 (20 mL) 및 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.727 mL, 6.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 퍼징시키고, 질소 하에 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 케이크를 EtOAc (80 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 검을 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 MeOH-사전 컨디셔닝된 50 g SCX-2 카트리지에 적용하고, 이후 이를 MeOH (100 mL)로 세척한 후, MeOH 중의 2M 암모니아 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척물을 진공 하에 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 검을 MDAP (TFA)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 황색 검 (1.01 g, 2.098 mmol, 39%)으로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.65 분, [MH]+ = 368.
실시예 278 - 289: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산, TFA 염의 아미드 어레이 (실시예 277)
모노머
Figure pct00737
Figure pct00738
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산, TFA 염 (제조에 대해 실시예 277 참조, 444 mg, 0.922 mmol) 및 HATU (1.15 g, 3.03 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (6.0 mL) 중에 현탁시키고, DIPEA (0.528 mL, 4.09 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 마개있는 용기에서 방치되게 한후, 각각의 아민으로 고르게 분배하였다(~0.54 mL). (주의: 추가의 DIPEA (0.044 mL, 0.254 mmol)를 반응물에 첨가함). 혼합물을 실온에서 15시간 동안 마개있는 용기에서 방치되게 두었다. 반응 혼합물을 MeOH (0.25 mL)로 희석하고, 물s CSH C18 컬럼 (150 mm x 30 mm, 5 μm 패킹 직경) 상에서 40 mL/분 유속으로 정제하였다. (A) 0.88 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된, 수용액 중 10 mM 중탄산 암모늄 및 (B) 아세토니트릴으로서 이동상으로 구배 용리를 수행하였다. UV 검출은 210 nm 내지 400 nm의 파장으로부터 신호를 합한 것이었다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켰다. 반응 280, 281 & 289로부터의 샘플을 DCM (0.4 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.2 mL)로 처리하고, 용액을 실온에서 30분 동안 마개있는 용기에서 방치되게 두었다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 MeOH-사전 컨디셔닝된 0.5 g SCX-2 카트리지에 적용하고, 이후 이를 MeOH (3 mL)로 세척한 후, MeOH 중의 2M 암모니아 용액 (3 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척물을 질소 스트림 하에 증발시켜 최종 탈보호 화합물을 얻었다.
또한, 화학식(I)의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
* 모든 LCMS는 2분 HpH를 사용하여 수행하였다.
실시예 290: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00744
실온에서 교반된 에탄올 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)티오우레아 (제조에 대해 중간체 207 참조, 65 mg, 0.214 mmol) 및 conc. HCl (0.325 ㎕, 10.71 μmol)의 용액에 1-클로로프로판-2-온 (0.020 mL, 0.257 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 후, 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL) 및 포화된 aq. NaHCO3 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피 (40-60% EtOAc/사이클로헥산)에 의해 정제하여 생성물(65 mg)을 등명한 오일로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 1.02 분, [MH]+ = 342.
실시예 291: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00745
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 ml) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 292 참조, 1.036 g, 2.72 mmol)의 용액에 HATU (1.056 g, 2.78 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.951 ml, 5.45 mmol)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 15분 동안 교반하였다. 이후, 염화암모늄 (0.291 g, 5.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (30 mL)로 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 소량의 물 (10 mL)을 어떠한 무기물을 재용해시키기 위해 첨가하고, 형성된 2상 혼합물을 밤새 두었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 포화된 aq. LiCl 용액 (3x20 mL)으로 역추출하였다. 생성물이 수성 층으로 분배된 것으로 나타났다. 이에 따라, 수성 층을 염수 (30 mL)로 희석하고, DCM (30 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가로 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 조기 EtOAc 세척액과 합하고, 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 100 g의 실리카 카트리지에 첨가하고, 0% -> 40% 아세톤/에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 보다 순수한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 크림색 포움 (732 mg, 1.929 mmol, 70.8%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.63 분, [MH]+ = 380.
실시예 292: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00746
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 227 참조, 29 g, 71.0 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF) (175 mL) 및 물 (175 mL) 중에 흡수시켰다. 수산화리튬 (4.25 g, 177 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서밤새 교반하였다. 2M HCl(aq) (89 mL, 177 mmol)을 첨가한 후, 10% MeOH/DCM (200 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 10% MeOH/DCM (2x200 mL)으로 추출하고, 합한 유기물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 생성물을 담황색 포움(26.5 g)으로서 남기었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 381.
하기 실시예를 중간체 232와 유사한 방식으로 제조하되, Pd(QPhos)2 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 231와 커플링시켰다.
Figure pct00747
Figure pct00748
하기 실시예를 중간체 234와 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, Q-Phos, 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 231와 커플링시켰다.
Figure pct00749
Figure pct00750
Figure pct00751
하기 실시예를 중간체 239와 유사한 방식으로 제조하되, 1,4-디옥산 중에서 Pd2(dba)3, Q-Phos, 및 NaOtBu 및 적합한 아릴 할라이드를 사용하였다.
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
하기 실시예를 중간체 161과 유사한 방식으로 제조하되, DIPEA와의 SnAr 반응을 사용하여 적합한 아릴 플루오라이드를 중간체 231과 커플링시켰다.
Figure pct00755
실시예 312: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00756
무수 THF (0.5 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((6-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 232 참조, 50 mg, 0.102 mmol)의 용액을 TBAF (0.5 mL, 0.500 mmol, THF 중 1 M 용액)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 방치되게 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 미정제 생성물 백색 고형물로서 얻었다. 이를 DCM (2 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 DCM 중 0-15 % MeOH의 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (25 g) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 백색 고형물 (51 mg, 0.135 mmol, 98%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.62 분, [MH]+ = 377.
실시예 313: 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코틴산
Figure pct00757
테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티네이트 (제조에 대해 중간체 242 참조, 65 mg, 0.161 mmol) 및 LiOH (11.55 mg, 0.482 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 HCl 용액 (5 mL, 0.5 M)으로 희석하고, DCM (3 x 5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코틴산 (59 mg, 0.151 mmol, 94 % 수율)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.65 분, [MH]+ = 391.
실시예 314: 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코틴아미드
Figure pct00758
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코틴산 (제조에 대해 실시예 313 참조, 50 mg, 0.128 mmol), HATU (63.3 mg, 0.166 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.512 mmol) 및 염화암모늄 (20.55 mg, 0.384 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 증발시킨 후, 잔류물을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(29.2 mg, 0.075 mmol, 59%)을 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.88 분, [MH]+ = 390.
실시예 315: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00759
50 mL RB 플라스크에, 1,4-디옥산 중의 4M HCl(0.335 mL, 1.338 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 3차-부틸 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 234 참조, 24.3 mg, 0.045 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 형성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반되게 두었다. 추가의 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.167 mL, 0.669 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물 황색 검 (30.5 mg)을 얻었다. 형성된 미정제 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 5 g SCX 카트리지 상으로 로딩시키고, 메탄올 (3 CV)로 세척한 후, MeOH/NH3 (2 M, 3CV)로 플러싱하였다. 암모니아 분획을 합하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 검 (23.4 mg)으로서 얻었다. 화합물을 추가로 정제하기 위해 MDAP를 수행하였다. 따라서, 샘플을 MeOH (0.9 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (12.3 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.55 분, [MH]+ = 445.
실시예 316: 6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피콜린아미드
Figure pct00760
반응 용기에, 6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피콜린산 (제조에 대해 중간체 244 참조, 200 mg, 0.512 mmol) 및 HATU (390 mg, 1.024 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중에 흡수시켰다. DIPEA (0.358 mL, 2.049 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 분 동안 실온에서 교반되게 두었다. 이후, 염화암모늄 (41.1 mg, 0.768 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반되게 두고, 16시간 동안 방치되게 두었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (35 mL)로 희석하고, 10 % LiCl (aq, 2x40 mL)로 세척한 후, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 갈색 고형물을 얻었다. 이를 0-3.5% 메탄올/DCM으로 용리되는 Biotage SNAP (10 g) 실리카 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (109 mg)을 얻었다. 이는 여전히 불순하였으므로, 다시 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 오프 화이트 고형물로서 얻었다. 이를 다시 메탄올 중에 흡수시키고, 사전-평형화된 -NH2 SPE 컬럼 (2 g)을 통해 용리시키고, 이후, 이 용액을 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (36 mg)을 오프 화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.85 분, [MH]+ = 390.
실시예 317: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00761
테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (2.5 mL) 중의 메틸 2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티네이트 (제조에 대해 중간체 242 참조, 400 mg, 0.989 mmol), 염화칼슘 (220 mg, 1.978 mmol) 및 NaBH4 (748 mg, 19.78 mmol)의 용액을 질소 하에 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (8 mL)과 물 (8 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 추가로 물 (2x8 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 (400 mg)을 얻었다. 미정제 생성물을 1:1 MeOH:DMSO (2x3 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(89 mg, 0.236 mmol, 24%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.62 분, [MH]+ = 377.
실시예 318: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00762
무수 톨루엔 (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 80 mg, 0.296 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (59.8 mg, 0.622 mmol), Pd2(dba)3) (27.1 mg, 0.030 mmol), QPhos (21.12 mg, 0.030 mmol) 및 3차-부틸 (2-((6-브로모피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 245 참조, 94 mg, 0.296 mmol)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 셀라이트 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 EtOAc (15 mL)로 세척하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, MeOH-사전 컨디셔닝된 SCX-2 카트리지 (2 g)에 적용하였다. 카트리지를 MeOH (12 mL)로 세척한 후, 2 M NH3/MeOH (12 mL)로 세척하였다. 염기성 세척물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 1,4-디옥산 중 4 M HCl(0.5 mL, 16.46 mmol)로 처리하고, 마개 있는 용기에서 1시간 동안 방치되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 연갈색 고형물 (46 mg, 0.113 mmol, 38%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.72 분, [MH]+ = 406.
실시예 319: N-(2-((6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)에틸)아세트아미드
Figure pct00763
DCM (0.25 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 실시예 318 참조, 30 mg, 0.074 mmol) 및 피리딘 (12 ㎕, 0.148 mmol)에 아세틸 클로라이드 (0.023 mL, 0.327 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마개있는 용기에서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 아세틸 클로라이드 (4 μL)을 첨가하고, 혼합물을 마개있는 용기에서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물 (22 mg, 0.049 mmol, 66%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 448.
실시예 320: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00764
테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 239 참조, 66.1 mg, 0.135 mmol)의 용액에 THF 중의 1M TBAF(0.675 mL, 0.675 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 농축시키고, 샘플을 다시 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 농축시켜 요구되는 생성물 (25.2 mg, 0.067 mmol, 50%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 376.
실시예 321: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((2-아미노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00765
질소 대기 하에 이소프로판올 (11 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((2-니트로페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 246 참조, 90 mg, 0.231 mmol)의 현탁액에 철 분말 (154 mg, 2.77 mmol) 및 염화암모늄 (1.233 mg, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 추가의 염화암모늄 (1.233 mg, 0.023 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 115℃로 가열하였다. 반응에 대한 가열을 105℃로 감소시키고, 반응물을 이 온도에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 추가의 MeOH (2x20 mL)로 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 이를 DCM 중에 흡수시키고, SNAP 실리카 카트리지 (10 g)에 첨가하고, 0 -> 60% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 Biotage SP4 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 베이지색 고형물 (69 mg, 0.191 mmol, 83%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.04 분, [MH]+ = 361.
실시예 322: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(2-하이드록시에톡시)페닐)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00766
무수 THF (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 249 참조, 231 mg, 0.444 mmol)의 용액을 TBAF (THF 중 1 M 용액) (2.0 mL, 2.000 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 방치되게 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 요망하는 생성물을 얻었으며, 이는 여전히 불순하였다. 이를 DCM (1 mL) 중에 로딩시키고, 10 CV에 대해 DCM 중 0-15% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (25 g) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 얻었으나, 이는 여전히 불순하였다. 이를 추가로 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 백색 포움 (91 mg, 0.224 mmol, 51%)으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.95 분, [MH]+ = 406.
실시예 323: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-(2-아미노에톡시)페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00767
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중의 3차-부틸 (2-(3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)페녹시)에틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 251 참조, 123 mg, 0.244 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4 M HCl (1 mL, 4.00 mmol)로 처리하고, 혼합물을 마개있는 용기에서 16시간 동안 방치되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 검을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 연갈색 고형물 (49 mg, 0.121 mmol, 50%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [MH]+ = 405.
실시예 324: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((4-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00768
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 254 참조, 30 mg, 0.061 mmol)을 THF 중 1M TBAF (1 mL, 1.00 mmol) 중에 흡수시키고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 0-100% EtOAc:사이클로헥산으로 용리되는 SP4 SNAP 실리카 (10 g) 컬럼을 사용하여 정제하였고 - UV 활성인 것이 수거되지 않았다. 컬럼을 다시 0-10% 2M NH3/MeOH:DCM으로 용리되게 하였으나 - UV 활성인 것이 수거되지 않았다. 폐기 컬럼 용리액을 오렌지색 검으로 농축시키고, 이를 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 하나의 분획을 수거하고, 이를 농축시키고, 건조시켜 생성물(2 mg, 5.30 μmol, 9%)을 무색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 378.
실시예 325: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-이소프로필피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00769
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 231 참조, 80 mg, 0.297 mmol), 18-크라운-6 (38 mg, 0.144 mmol), 불화칼륨 (26 mg, 0.448 mmol) 및 2-클로로-5-이소프로필피리미딘 (52 mg, 0.332 mmol)의 혼합물을 무수 DMSO (5 mL) 중에 현탁시키고, DIPEA (0.086 mL, 0.495 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 포르믹 MDAP에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 질소 스트림 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 390.
실시예 326: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00770
테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((6-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 258 참조, 60 mg, 0.114 mmol)의 용액에 TBAF (0.571 mL, 0.571 mmol, THF 중 1M)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 소수성 프릿 상에서 건조시켰다. 샘플을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 로딩시키고, 10CV에 대해 10-50% EtOAc/디클로로메탄을 사용하여 SP4 실리카 (10 g) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축시켜 생성물(36 mg, 0.088 mmol, 77%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.00 분, [MH]+ = 411.
실시예 327: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00771
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 225 참조, 515 mg, 1.628 mmol), DavePhos (64.1 mg, 0.163 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (344 mg, 1.953 mmol), Pd2(dba)3 (74.5 mg, 0.081 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (469 mg, 4.88 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (75 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 중에 흡수시켰다. 생성물을 수성 층에 도입시키고, 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 2M 염산 (10 mL)에 의해 pH 2로 산성화시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 메탄올 중 0-20% 2M NH3/DCM으로 용리시켰다. 요망하는 분획을 합하고, 농축시켜 생성물(45 mg, 0.117 mmol, 7%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.80 분, [MH]+ = 384.
하기 실시예를 실시예 327과 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, DavePhos 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 261과 커플링시켰다.
Figure pct00772
실시예 329: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노-3-메틸페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00773
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((4-시아노-3-메틸페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 262 참조, 200 mg, 0.463 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 물 (2.0 mL)을 첨가한 후, LiOH (22.20 mg, 0.927 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 ~3시간 동안 교반하였다. 디옥산을 진공 하에 제거하고, 아세트산 (0.053 mL, 0.927 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물(153 mg, 0.379 mmol, 82%)을 연오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.96 분, [MH]+ = 404.
하기 실시예를 실시예 329과 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, QPhos 및 Cs2CO3를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 225 (2-cPr) 또는 263 (2-Et)과 커플링시킨 후, LiOH로 가수분해시켰다.
Figure pct00774
Figure pct00775
실시예 335: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00776
(2S,3R,4R)-에틸-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 263 참조, 439 mg, 1.107 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF) (5 mL) 및 물 (5.00 mL) 중에 흡수시켰다. 수산화리튬 (66.3 mg, 2.77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~2시간 동안 실온에서 교반하였다. 2M HCl(aq) (1.384 mL, 2.77 mmol)을 첨가한 후, 10% MeOH/DCM 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 4회 세척 후, 합한 유기물질을 수거하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 황색 고형물 (375.2 mg, 1.018 mmol, 92%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 369.
하기 실시예를 실시예 335와 유사한 방식으로 제조하되, KF, 18-크라운-6 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 225와 커플링시킨 후 LiOH로 가수분해시켰다.
Figure pct00777
실시예 337: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00778
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (3 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 실시예 320 참조, 20.2 mg, 0.054 mmol) 및 탄산칼륨 (14.87 mg, 0.108 mmol)의 용액에 과산화수소(0.047 mL, 0.538 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 소듐 티오설페이트 (40 mL)로 켄칭시키고, DCM (2x40 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하였다. 이후, 추출물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 샘플을 디클로로메탄 중에 로딩시키고, 25CV에 대해 0-10% 메탄올-디클로로메탄을 사용하여 실리카 10 g 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축시켜 요구되는 생성물 (19.8 mg, 0.050 mmol, 94%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.76 분, [MH]+ = 394.
하기 실시예를 H2O2를 사용하는 실시예 300, 323 & 322의 가수분해에 의해 실시예 337과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00779
Figure pct00780
실시예 341: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00781
둥근 바닥 플라스크 내 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 264 참조, 188 mg, 0.516 mmol)에 과산화수소 (0.444 mL, 5.16 mmol), 탄산칼륨 (143 mg, 1.032 mmol) 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (3.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (20%-85%)의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 카트리지를 사이클로헥산 중 90% 에틸 아세테이트로 플러싱시켜 표제 화합물 (137 mg, 63%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [MH]+ = 383.
하기 실시예를 실시예 341과 유사한 방식으로 제조하되, Pd(QPhos)2 및 NaOtBu 또는 Cs2CO3을 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 231과 커플링시킨 후, H2O2로 가수분해시켰다.
Figure pct00782
Figure pct00783
하기 실시예(350-352)를 실시예 341과 유사한 방식으로 제조하되, Pd(QPhos)2 및 NaOtBu 또는 Cs2CO3을 사용하여 적합한 보호된 아릴 할라이드를 중간체 231과 커플링시킨 후, H2O2로 가수분해시키고, 이후 하기에 상세히 기술된 바와 같이 탈보호 단계를 수행하였다:
실시예 350: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00784
무수 THF (0.5 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((6-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (102 mg, 0.201 mmol)의 용액을 TBAF (THF 중 1M 용액) (1.0 mL, 1.0 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 방치되게 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 미정제 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 이 고형물을 MeOH 중에 용해시키고, 1 g MeOH-사전 컨디셔닝된 SCX-2 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH (6 mL)로 세척한 후, MeOH 중의 2M NH3로 세척하고, 염기성 세척물을 질소 스트림 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (39 mg, 0.099 mmol, 49%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.51 분, [MH]+ = 395.
실시예 351: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00785
50 mL RB 플라스크에, 1,4-디옥산 중의 4M HCl(0.533 mL, 2.133 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 3차-부틸 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-카르바모일-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.071 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 형성된 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반되게 두었다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 황색 검을 얻었다. 이 검을 MeOH 중에 용해시키고, 5g SCX 카트리지 상에 로딩시키고, 메탄올 (3 CV)로 세척하고 MeOH/NH3 (2M, 3CV)로 플러싱시켰다. 암모니아 분획을 합하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 27.8 mg의 황색 검을 얻었다. 화합물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 화합물이 수거되지 않았고 이에 따라 폐기 분획을 SCX 카트리지를 통해 여과시키고, MeOH 중의 2M NH3 용액으로 용리시켰다. 적합한 분획을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(31.7 mg, 0.069mmol, 96%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.47 분, [MH]+ = 463.
실시예 352: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00786
트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 6.49 mmol)을 3차-부틸 4-(3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-카르바모일-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (41 mg, 0.075 mmol)에 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 무색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올 중에 로딩시키고, MeOH, MeOH 중 (2M)의 순차적 용매를 사용하여 설폰산 (SCX) 2 g 상의 SPE에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 무색 오일 (31 mg)로서 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 11.2 mg을 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.74 분, [MH]+ = 448.
실시예 353: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((4-플루오로페닐)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00787
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (2 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((4-플루오로페닐)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 실시예 302 참조, 54 mg, 0.149 mmol)의 용액에 과산화수소 (0.130 mL, 1.486 mmol) 및 탄산칼륨 (41.1 mg, 0.297 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 티오설페이트 용액으로 켄칭시키고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 미정제 황색 오일을 얻었다. 이를 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 SiO2 상에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(50 mg, 0.131 mmol, 88%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 382.
하기 실시예를 실시예 353과 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, DavePhos 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 231과 커플링시킨 후, H2O2가수분해시켰다.
Figure pct00788
Figure pct00789
Figure pct00790
하기 실시예(366-369)를 실시예 352와 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3 DavePhos 및 NaOtBu 또는 Cs2CO3를 사용하여 적합한 보호된 아릴 할라이드를 중간체 231과 커플링시킨 후, H2O2로 가수분해시키고, 이후 하기와 같이 상세히 기술되는 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 366: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00791
디옥산 중의 4M 염화수소(1.014 mL, 4.05 mmol)를 3차-부틸 4-(4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-카르바모일-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (69.4 mg, 0.101 mmol)에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 잔류물을 얻었다. 잔류물 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물 (18 mg, 40%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [MH]+ = 448.
실시예 367: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-(rac-1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00792
테트라하이드로푸란 (THF) (1.5 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((6-(1-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (94 mg, 0.180 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1M) (0.899 mL, 0.899 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc과 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 10-50% 메탄올-디클로로메탄의 구배로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(59.8 mg, 0.146 mmol, 81%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.54 분, [MH]+ = 409.
실시예 368a & 368b: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-(S-1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (386a) & (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-(R-1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (386b)
Figure pct00793
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((6-(rac-1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 실시예 367 참조, ~45 mg)를 20 mL/분의 유속으로 80% 헥산 중 15% 에탄올로 용리되는 300 x 20 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 20 내지 23.5분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 25.5 내지 30분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (22 mg) 및 거울상이성질체 B (25 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A
1 mL/분으로 헵탄 중 15% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 11 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B
1 mL/분으로 헵탄 중 15% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 13 분, UV에 의한 >94% ee.
실시예 369: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((2-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00794
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중의 염화수소(1.186 mL, 4.74 mmol)를 3차-부틸 4-(2-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-카르바모일-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (81.2 mg, 0.119 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 샘플을 메탄올 중에 로딩시키고, 메탄올, 2M 암모니아/메탄올의 순차적 용매를 사용하여 설폰산 (SCX) 1 g 상에서 SPE에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 미정제 황색 오일을 얻었다. 이 미정제물질을 추가로 MDAP (HpH)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (8 mg, 14%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.65 분, [MH]+ = 448.
실시예 370: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00795
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 268 참조, 64 mg, 0.179 mmol)의 용액에 HATU (102 mg, 0.269 mmol)를 첨가한 후, 염화암모늄 (20mg ml, 0.374 mmol) 및 DIPEA (0.125 ml, 0.716 mmol)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 MDAP (TFA)에 의해 직접 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 DCM으로 추출하였다. 수성 층의 pH을 ~pH9로 조절하였다. 이후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (23 mg, 27%)로서 얻었다. LCMS (2분 TFA): Rt = 0.53 분, [MH]+ = 357.
하기 실시예를 실시예 370과 유사한 방식으로 제조하되, Pd(QPhos)2 및 NaOtBu 또는 Cs2CO3을 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 225 (2-cPr) 또는 261 (2-Et)과 커플링시킨 후, HATU, DIPEA 및 NH4Cl으로 아미드를 형성시켰다.
Figure pct00796
Figure pct00797
실시예 376: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00798
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 271 참조, 22 mg, 0.060 mmol) 및 HATU (27.5 mg, 0.072 mmol)의 용액에 염화암모늄 (6.44 mg, 0.120 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.042 mL, 0.241 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 형성된 미정제 물질을 MDAP (포르믹)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(11 mg, 0.030 mmol, 50%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.52 분, [MH]+ = 365.
하기 실시예를 실시예 376과 유사한 방식으로 제조하되, Pd(QPhos)2 및 NaOtBu 또는 Cs2CO3을 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 225 (2-cPr), 261 (2-Et) 또는 267 (2-Me)과 커플링시킨 후, LiOH로 가수분해시킨 후, HATU, DIPEA 및 NH4Cl으로 아미드를 형성시켰다.
Figure pct00799
Figure pct00800
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
실시예 395: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00804
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 ml) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 335 참조, 75 mg, 0.204 mmol)의 용액에 HATU (116 mg, 0.305 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.107 ml, 0.611 mmol)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 15분 동안 교반하였다. 이후, 염화암모늄 (10.89 mg, 0.204 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭시켰다. Et2O를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 Et2O로 추출하였다. 이후, 합한 유기물질을 H2O로 역추출하였다. 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하고, 합한 Et2O/DCM 유기물을 건조시키고(소수성 프릿), 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, 0 - 40% (20% MeOH/DCM)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(51.8 mg, 0.141 mmol, 69%)을 무색 검으로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 368.
하기 실시예를 실시예 395와 유사한 방식으로 제조하되, KF, 18-크라운-6 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 225 (2-cPr) 또는 267 (2-Me)과 커플링시키고, 이후, LiOH로 가수분해시킨 후, HATU, DIPEA 및 NH4Cl으로 아미드를 형성시켰다.
Figure pct00805
* 헵탄 중 15% 에탄올로 용리되는 250 x 30 mm Chiralcel OD-H 컬럼을 사용하여 라세메이트를 키랄 HPLC 분리한 후임. 이 (2차 용리) 이성질체는 t = 12.5-16분에서 용리됨.
실시예 398: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00806
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 273 참조, 110 mg, 0.300 mmol), 염화암모늄 (48.2 mg, 0.901 mmol), HATU (148 mg, 0.390 mmol) 및 DIPEA (0.210 mL, 1.201 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 용액을 MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하여 생성물(65 mg, 0.178 mmol, 59%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.65 분, [MH]+ = 366.
하기 실시예를 실시예 398과 유사한 방식으로 제조하되, KF, 18-크라운-6 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 225와 커플링시키고, 이후, LiOH로 가수분해시킨 후, HATU, DIPEA 및 NH4Cl으로 아미드를 형성시켰다.
Figure pct00807
실시예 401: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00808
2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (191 mg, 1.044 mmol), 불화칼륨 (91 mg, 1.566 mmol) 및 18-크라운-6 (138 mg, 0.522 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알 내 DMSO (1 mL)에 첨가하였다. (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 276 참조, 100 mg, 0.348 mmol) 및 DIPEA (0.304 mL, 1.740 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트와 포화된 LiCl 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 미정제 갈색 잔류물을 얻었다. 이를 0-10% 메탄올/DCM으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(134 mg, 0.309 mmol, 89%)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.85 분, [MH]+ = 434.
하기 실시예를 실시예 401과 유사한 방식으로 제조하되, KF, 18-크라운-6 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 276과 커플링시켰다.
Figure pct00809
Figure pct00810
Figure pct00811
Figure pct00812
실시예 414: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00813
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (2 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 276 참조, 60 mg, 0.209 mmol), 2-플루오로니코티노니트릴 (51.0 mg, 0.418 mmol) 및 트리에틸아민 (0.058 mL, 0.418 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 마이크로파로 200℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하여 부분 포름산 염을 얻고, 이에 따라 이 물질을 MeOH 중에 용해시키고, MeOH (2 mL)로 사전 평형된 2g NH2 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH (2 mL)로 세척하고, 이 용액을 진공 하에 농축시켜 생성물(25 mg, 0.064 mmol, 31% 수율)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.79 분, [MH]+ = 390.
하기 실시예를 실시예 414와 유사한 방식으로 제조하되, NMP 중 NEt3를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 276과 커플링시켰다.
Figure pct00814
실시예 416: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00815
둥근 바닥 플라스크 내 (2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 280 참조, 72 mg, 0.204 mmol)에, 피리딘 (0.049 mL, 0.613 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.029 mL, 0.409 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (DCM) (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피리딘 (0.050 mL, 0.613 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.029 mL, 0.409 mmol) 및 클로로포름 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 질소 하에 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, MDAP (포르믹)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (6mg, 6%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 395.
실시예 417: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
DMSO (0.75 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 282 참조, 83 mg, 0.220 mmol) 및 탄산칼륨 (60.9 mg, 0.441 mmol)의 교반된 용액에 과산화수소(수중 35 wt%) (0.045 mL, 0.514 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마개있는 용기에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 잔류물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (49 mg, 0.124 mmol, 56%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.51 분, [MH]+ = 395.
실시예 418: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-카르바모일피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00817
DMSO (0.75 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((3-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 실시예 311 참조, 81 mg, 0.218 mmol) 및 탄산칼륨 (121 mg, 0.872 mmol)의 교반된 용액에 과산화수소(수중 35 wt%) (0.057 mL, 0.654 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하자, 침전물이 형성되었다. 고형물을 진공 여과에 의해 분리시키고, 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (68 mg, 0.167 mmol, 77%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [MH]+ = 408.
실시예 419: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-하이드록시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00818
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 357 참조, 50 mg, 0.131 mmol) HATU (60.0 mg, 0.158 mmol) 및 DIPEA (0.092 mL, 0.526 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (18.27 mg, 0.263 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고형물 (2 mg, 4%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 396.
실시예 420: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00819
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((3-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 285 참조, 75 mg, 0.192 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (2 mL) 중에 흡수시키고, 탄산칼륨 (53.1 mg, 0.384 mmol) 및 과산화수소 (0.168 mL, 1.921 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 추가의 과산화수소 (0.168 mL, 1.921 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 소듐 티오설페이트(aq)로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 이 오일을 MDAP (포르믹)을 사용하여 정제하고, 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(11 mg, 0.027 mmol, 14%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.55 분, [MH]+ = 409.
하기 실시예를 실시예 420과 유사한 방식으로 제조하되, NMP 중 NEt3를 사용하여 중간체 228를 중간체 231와 커플링시킨 후; TBAF를 탈보호시키고; 이후 H2O2로 가수분해시켰다.
Figure pct00820
실시예 422: (2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-1-이소부티릴-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00821
디메틸 설폭사이드 (DMSO) (2 mL) 중의 (2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-1-이소부티릴-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (제조에 대해 중간체 288 참조, 5 mg, 0.013 mmol)의 용액에 과산화수소 (11.24 ㎕, 0.128 mmol) 및 탄산칼륨 (3.55 mg, 0.026 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반되게 하였다. 추가 부분의 과산화수소 (11.24 ㎕, 0.128 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반되게 하였다. 추가의 과산화수소 (100 ㎕, 1.142 mmol) 및 탄산칼륨 (35.5 mg, 0.257 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물(3 mg, 7.36 μmol, 57%)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.82 분, [MH]+ = 408.
하기 실시예를 실시예 422와 유사한 방식으로 제조하되, 아크릴레이트 중간체 229에 대해 프로피오닐 클로라이드를 사용한 후, TBAF로 탈보호시키고; 이후 KF, 18-크라운-6 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 커플링시키고; 이후 H2O2로 가수분해시켰다.
Figure pct00822
실시예 424: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노-2-하이드록시페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00823
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 실시예 390 참조, 98 mg, 0.234 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중에 현탁시키고, 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (DCM 중 1M) (2.342 mL, 2.342 mmol)를 적가하여 오렌지색 현탁액을 형성시키고, 반응 혼합물 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 59 mg의 미정제의 오렌지색 오일성 고형물을 얻었다. 이를 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 요망하는 생성물을 함유하는 분획을 포화된 NaHCO3와 DCM 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물(11 mg, 0.027 mmol, 12%)을 백색 고형물로서 얻었다. DCM 중에 불용성인 후처리로부터의 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 농축시켜 35 mg의 미정제의 오렌지색 오일성 고형물을 얻었다. 이를 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하여 추가 배치의 생성물 (13 mg, 0.032 mmol, 14%)을 약간 오프-백색인 고형물로서 얻었다. 이들 두 고형물을 오렌지색 고형물의 최종 생성물 (20 mg, 0.049 mmol, 21%)로 합하였다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.80 분, [MH]+ = 271.
하기 실시예를 실시예 363 & 365를 각각 탈메틸화시키기 위해 BBr3를 사용하여 유사하게 제조하였다.
Figure pct00824
실시예 427: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노티오펜-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00825
무수 DMF (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노티오펜-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 290 참조, 21.1 mg, 0.053 mmol) 및 HATU (24.34 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.037 mL, 0.213 mmol)로 처리하고, 밀봉된 바이알에서 15분 동안 실온에서 교반하였다. 염화암모늄 (8.56 mg, 0.160 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하여 미정제 생성물 15 mg을 녹색 고형물로서 얻었다. 샘플을 추가의 MDAP (포르믹)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 24%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.86 분, [MH]+ = 395.
실시예 428: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-4-((5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00826
반응 용기에 THF (3 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-에틸-4-((5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 300 참조, 37 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, TBAF (THF 중 1 M) (0.272 mL, 0.272 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60분 동안 교반되고, 실온으로 가온되게 두었다. 반응 용액을 물 (10 mL)에 붓고 수성 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 형성된 용액을 진공 하에 농축시켜 54 mg의 미정제 생성물을 오렌지색/갈색 고형물을 얻었다. 이를 SiO2 (10 g, 20-13% 메탄올/DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 44 mg의 미정제 생성물을 오렌지색 고형물로서 얻었다. 이를 SiO2 (Biotage SNAP 10g, 0-7% 메탄올 DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 오렌지색 고형물 (24 mg, 0.056mmol, 82%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.76 분, [MH]+ = 430.
하기 실시예를 실에 428과 유사한 방식으로 제조하되, TBAF를 사용하여 중간체 301-309를 탈보호시켰다.
Figure pct00827
Figure pct00828
Figure pct00829
실시예 438: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(rac-2-메톡시프로필)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00830
테트라하이드로푸란 (THF) (3 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-하이드록시프로필)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 310 참조, 42 mg, 0.096 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (4.23 mg, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (THF) (1.000 mL) 중의 아이오메탄 (6.59 ㎕, 0.106 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (4.23 mg, 0.106 mmol) 및 아이오메탄 (6.59 ㎕, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 사이에 분배시키고, 추출하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트 (3x25mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 포화된 염수 10 mL로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하여 모노- 및 디-메틸화된 생성물의 혼합물을 얻었다. MDAP (포르믹)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 0.011 mmol, 12%)을 등명한 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.62 분, [MH]+ = 451.
실시예 439: (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-에틸-2,3-디메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00831
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-아미노-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 313 참조, 85 mg, 0.294 mmol)를 Pd2(dba)3 (40.3 mg, 0.044 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (85 mg, 0.881 mmol), DavePhos (11.56 mg, 0.029 mmol) 및 2-브로모-6-메틸피리딘 (76mg, 0.441mmol)로 처리하고, 100℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 추가의 Pd2(dba)3 (26.9 mg, 0.029 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (56.5 mg, 0.587 mmol)로 처리하고, 100℃에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용리액을 농축시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 황색 검을 얻었다. 이를 MeOH에 의해 NH2 SPE (5 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물 (5mg, 0.013 mmol, 4%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [MH]+ = 381.
하기 실시예를 실시예 439와 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, DavePhos 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 313와 커플링시켰다.
Figure pct00832
실시예 441: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00833
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 315 참조, 35 mg, 0.092 mmol), 2-아미노에탄올 (6.66 ㎕, 0.110 mmol), DIPEA (0.064 ml, 0.368 mmol) 및 HATU (42.0 mg, 0.110 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MDAP (포르믹)에 의해 직접 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(12 mg, 0.028 mmol, 31%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.53 분, [MH]+ = 424.
실시예 442: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-N-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00834
반응 용기에 테트라하이드로푸란 (THF) (3 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-에틸-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 중간체 316 참조, 35 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, TBAF (THF 중 1 M) (0.266 mL, 0.266 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60분 동안 교반되고 실온으로 가온되게 두었다. 반응 용액을 물 (10 mL)에 붓고 수성 상을 DCM (3x10 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 형성된 용액을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 황색 고형물로서 얻었다. 이를 SiO2 (10g, 0-10% 메탄올/DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 무색 검으로서 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 5 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.50 분, [MH]+ = 412.
실시예 443: (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00835
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.8 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 318 참조, 50 mg, 0.136 mmol) 및 HATU (61.9 mg, 0.163 mmol)의 용액에 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 (24.30 mg, 0.163 mmol) 및 DIPEA (0.095 mL, 0.543 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 1 mL로 희석하고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 생성물(32 mg, 0.064 mmol, 47%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [MH]+ = 500.
하기 실시예를 실시예 443과 유사한 방식으로 제조하되, HATU 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아민을 실시예 357 (2-cPr) 또는 중간체 318 (2-Et) 또는 320 (2-Me)와 커플링시켰다.
Figure pct00836
Figure pct00837
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
Figure pct00841
실시예 469: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00842
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.6 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 327 참조, 35 mg, 0.070 mmol) 및 HATU (32.1 mg, 0.084 mmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (8.74 ㎕, 0.084 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.049 mL, 0.281 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(17 mg, 0.036 mmol, 52%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 고 pH): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 467.
하기 실시예를 실시예 404와 유사한 방식으로 제조하되, HATU 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아민을 실시예 327 (2-cPr) 또는 328 (2-Et) 또는 중간체 321 (2-Me)와 커플링시켰다.
Figure pct00843
Figure pct00844
Figure pct00845
실시예 480: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00846
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.6 mL) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 247 참조, 25 mg, 0.066 mmol) 및 HATU (30.1 mg, 0.079 mmol)의 용액에 3-메톡시프로판-1-아민 (8.32 ㎕, 0.079 mmol) 및 DIPEA (46 ㎕, 0.263 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(17 mg, 0.038 mmol, 57%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 고 pH): Rt = 0.97 분, [MH]+ = 451.
하기 실시예를 실시예 415와 유사한 방식으로 제조하되, HATU 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아민을 실시예 247과 커플링시켰다.
Figure pct00847
실시예 482: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-N-이소프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 실시예 336 참조, 91 mg, 0.248 mmol)에, HATU (113 mg, 0.298 mmol), DIPEA (0.174 mL, 0.993 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 프로판-2-아민 (0.064 mL, 0.745 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 10 g SiO2 카트리지로 로딩시키고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (18-75%)로 용리시켰다. 올바른 분획을 진공 하에 농축시켜 DMF를 함유하는 오렌지색 고형물을 얻었다. 고형물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수중 LiCl의 10% 용액(2회)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 크림색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.80 분, [MH]+ = 408.
하기 실시예를 실시예 417과 유사한 방식으로 제조하되, HATU 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아민을 실시예 336 (2-cPr) 또는 중간체 323 (2-Me)와 커플링시켰다.
Figure pct00849
Figure pct00850
Figure pct00851
실시예 492: (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-N-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00852
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 325 참조, 60 mg, 0.154 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL) 중에 용해시키고, HATU (88 mg, 0.231 mmol)를 첨가한 후, 2-아미노에탄올 (12 mg, 0.196 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.515 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 N2 하에 실온에서 1.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DMF를 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화된 NaHCO3 (aq.) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 ~153 mg의 미정제 분홍색 오일을 얻었다. 이를 SiO2 (25 g 카트리지, 330 mL에 대해 0-5% MeOH/DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(40 mg, 0.092 mmol, 60%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.83 분, [MH]+ = 433.
하기 실시예를 실시예 492와 유사한 방식으로 제조하되, HATU 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아민을 중간체 325와 커플링시켰다.
Figure pct00853
Figure pct00854
Figure pct00855
실시예 499: (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-(2-아미노에틸)-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00856
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 3차-부틸 (2-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-시아노페닐)아미노)-2-사이클로프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)카르바메이트 (제조에 대해 중간체 326 참조, 123 mg, 0.231 mmol) 의 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 N2 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전 평형됨) 상으로 로딩시키고, MeOH (30 mL)로 용리시킨 후, MeOH 중 2M NH3 (30 mL)로 용리시켰다. 암모니아 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시켜 생성물(71 mg, 0.165 mmol, 71%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 432.
하기 실시예를 실시예 181과 유사한 방식으로 제조하되, DIPEA를 사용하여 적합한 헤테로아민 플루오라이드를 중간체 332 (2-cPr) 또는 329 (2-Me)와 커플링시켰다.
Figure pct00857
Figure pct00858
하기 실시예(506-510)을 실시예 161과 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, DavePhos 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 또는 헤테로아민 플루오라이드를 중간체 329와 커플링시켰다.
Figure pct00859
실시예 511: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((3-메톡시피라진-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00860
2-5 mL 마이크로파 바이알에, 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 332 참조, 50 mg, 0.191 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (73.3 mg, 0.762 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 중에 흡수시켰다. 용매를 N2과 함께 탈기시키고, 용액을 Pd2(dba)3 (17.45 mg, 0.019 mmol) 및 Q-Phos (13.58 mg, 0.019 mmol)로 처리하였다. 2-클로로-3-메톡시피라진 (41.3 mg, 0.286 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파 반응기에서 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (2x15 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 50:50 포화된 염수 수용액:물 (2x30 mL)로 세척하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 155 mg의 미정제 생성물을 오렌지색/적색 고형물로서 얻었다. 이를 0-40 % 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 10 g 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 요망하는 생성물을 오렌지색 고형물 (67 mg, 0.181 mmol, 95%)로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.05 분, [MH]+ = 371.
하기 실시예를 실시예 511과 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, Q-Phos 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 332와 커플링시켰다.
Figure pct00861
Figure pct00862
하기 실시예(517~521)를 실시예 165와 유사한 방식으로 제조하되, NaI 및 TMSCl를 사용하여 중간체 333, 334, 335 또는 실시예 509, 511를 탈메틸화시켰다.
Figure pct00863
하기 실시예(522~529)를 실시예 320과 유사한 방식으로 제조하되, H2O2를 사용하여 실시예 502-505, 538 또는 중간체 337- 339를 가수분해시켰다.
Figure pct00864
Figure pct00865
실시예 530: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00866
NMP (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-4-((3-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 336 참조, 50 mg, 0.135 mmol) 및 리튬 아이오다이드 (362 mg, 2.71 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 밀폐된 용기에서 30분 동안 200℃에서 교반하였다. 이후, 1 mL의 잔류하는 용액을 MDAP (고 pH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (4.4 mg, 0.012 mmol, 9%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.67 분, [MH]+ = 356.
하기 실시예를 실시예 530과 유사한 방식으로 제조하되, LiI를 사용하여 실시예 512, 514 또는 515를 탈메틸화시켰다.
Figure pct00867
하기 실시예(534-537)를 실시예 249와 유사한 방식으로 제조하되, HATU 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아민을 중간체 341과 커플링시켰다.
Figure pct00868
실시예 538: 3-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00869
N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 332 참조, 100 mg, 0.381 mmol), 3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (106 mg, 0.762 mmol) 및 트리에틸아민 (0.106 mL, 0.762 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 1.5시간 동안 마이크로파로 200℃에서 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트 (4 mL)로 희석하고, 물 (3x4 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 270 mg의 미정제 물질을 얻었다. 이 물질을 1:1 MeOH:DMSO (3x1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 제 1 실시로부터의 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (22 mg, 0.060 mmol, 16%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 1.02 분, [MH]+ = 366.
실시예 539: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-4-((6-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00870
50 mL 플라스크에서, 1,4-디옥산 중의 4M HCl(1.07 mL, 4.28 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 3차-부틸 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 342 참조, 76.7 mg, 0.143 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 형성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반되게 두었다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 95.8 mg의 황색 검을 얻었다. 이 형성된 미정제 검을 MeOH 중에 용해시키고, 5 g SCX 카트리지 상에 로딩시키고, 메탄올 (3 CV)로 세척하고, MeOH/NH3 (2M) (3 CV)로 플러싱시켰다. 적합한 암모니아 분획을 합하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 61.9 mg의 황색 검을 얻었다. 이 검을 MDAP (포르믹)로 정제하여 요망하는 생성물 (40.7 mg, 0.093 mmol, 65%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.56 분, [MH]+ = 438.
실시예 540: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-에틸-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00871
건조된 플라스크에, 질소 하에 디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤조니트릴 (제조에 대해 실시예 219 참조, 10.1 mg, 0.019 mmol)의 용액을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.034 mL, 0.194 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (6.88 ㎕, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2M HCl 용액 (2 x 20 mL) 및 포화된 탄산수소나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿 상을 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 투명한 황색 고형 생성물 (7.8 mg, 0.016 mmol, 83%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.89 분, [MH]+ = 460.
하기 실시예(541-544)를 중간체 358과 유사한 방식으로 제조하되, KF, 18-크라운-6 및 DIPEA를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 81 또는 357와 커플링시킨 후; 실시예 87에 대해 기술된 바와 같이 TFA로 탈보호시켰다.
Figure pct00872
Figure pct00873
하기 실시예(545-550)를 실시예 81과 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, DavePhos 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 81 또는 357와 커플링시킨 후; 실시예 87에 대해 기술된 바와 같이 TFA로 탈보호시켰다.
Figure pct00874
Figure pct00875
실시예 551a & 551b: 4-(((2R,3S,4S)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드 (551a) & 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드 (551b)
Figure pct00876
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드 (제조에 대해 실시예 178 참조, 90, ~40 mg)를 17.5 mL/분의 유속으로 50% 헵탄 중 50% 에탄올로 용리되는 250 x 20 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 9 내지 13분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 16 내지 20분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (19.5 mg) 및 거울상이성질체 B (22.4 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 551a
1 mL/분으로 헵탄 중 50% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 8.9 분, UV에 의한 >99% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 551b
1 mL/분으로 헵탄 중 10% 에탄올(플러스 0.2% 이소프로필아민)로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 13.0 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 552: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00877
마이크로파 바이알에 6-플루오로니코티노니트릴 (30.3 mg, 0.248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 152 참조, 37.5 mg, 0.124 mmol), 및 DIPEA (0.065 mL, 0.372 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 200℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 2 ml로 희석하고, 두 개의 배치 중에서 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 두 실시로부터의 깨끗한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜21 mg의 생성물황색 고형물로서 얻었다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 사전-평형화된 -NH2 컬럼 (5 g)을 통해 흐르게 하여 유리 염기를 형성시켰다. 메탄올을 진공 하에 증발시켜 17 mg의 생성물을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 405.
실시예 553: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00878
rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 179 참조, 46 mg, 0.110 mmol)을 에탄올 (5 mL) 중에 흡수시키고, 반응물을 H-큐브 (세팅: 25℃, 1 bar, 1ml/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30을 사용하여 수소화시켰다. 반응물을 농축시키고, 건조시켜 생성물을 얻었다. 이를 추가의 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 농축시켜 생성물(5 mg, 0.012 mmol, 11%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.92 분, [MH]+ = 421.
실시예 554: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00879
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((rac-2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 343 참조, 18 mg, 0.034 mmol)의 질소 하의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 사전 평형화된, 1g SCX SPE 카트리지 상으로 용리시켰다. 컬럼을 먼저 메탄올로 하나의 분획으로 용리시킨 후, 생성물을 메탄올 중 2M NH3로 별개의 분획으로 용리시켰다. 적합한 분획을 진공 하에 농축시켜 생성물을 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (1.5 mg)을 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.83 분, [MH]+ = 435.
실시예 555: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00880
0.5-2mL 마이크로파 바이알을 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 이후, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (1.6 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 345 참조, 95 mg, 0.291 mmol)을 첨가하였다. 이것에 2-플루오로피리미딘 (57.1 mg, 0.582 mmol), 및 DIPEA (0.152 mL, 0.873 mmol)를 첨가한 후, 형성된 용액을 마이크로파 반응기에서 30분 동안, 45분 동안, 그 후 30분 동안 150℃로 가열한 후, 끝으로 30분 동안 170℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 반응 혼합물을 코튼 울 플러그를 통해 두 개의 LCMS 바이알로 직접 여과시킨 후, 2xMDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 미정제 샘플 전부가 기기에 의해 주입되지 않았으므로, 두번의 추가 MDAP (포르믹)를 실시하였다. 모든 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 오프-화이트 결정질 고형물 (57 mg, 0.141 mmol, 48%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.91 분, [MH]+ = 405.
실시예 556: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00881
반응 용기에 테트라하이드로푸란 (THF) (9 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-6-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 348 참조, 43 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, TBAF (THF 중 1 M) (0.337 mL, 0.337 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60분 동안 교반되고, 실온으로 가온되게 두었다. 반응 용액을 물 (10 mL)에 붓고, 수성 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 형성된 용액을 진공 하에 농축시켜 53 mg의 미정제 생성물을 오렌지색 검으로서 얻었다. 샘플을 1:1 DMSO:메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(12 mg, 0.030 mmol, 36%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.74 분, [MH]+ = 397.
실시예 557: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00882
2-클로로-4-메틸피리미딘 (200 mg, 1.556 mmol), 18-크라운-6 (586 mg, 1.556 mmol) 및 불화칼륨 (108 mg, 1.867 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (5 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로파로 200℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 350 참조, 85 mg, 0.231 mmol) 및 DIPEA (0.136 mL, 0.778 mmol)로 처리하고, 마이크로파로 180℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 10% LiCl(aq)과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 검으로 농축시키고, 이 검을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 농축시키고, MeOH에 의해 NH2 SPE (1 g)를 통해 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜 생성물(5 mg, 10.86 μmol, 1%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.83 분, [MH]+ = 461.
하기 실시예를 실시예 557과 유사한 방식으로 제조하되, Pd2(dba)3, DavePhos 및 NaOtBu를 사용하여 적합한 아릴 할라이드를 중간체 352와 커플링시켰다.
Figure pct00883
Figure pct00884
실시예 564: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00885
반응 용기에 테트라하이드로푸란 (THF) (3 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 355 참조, 70 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, TBAF (THF 중 1M) (0.513 mL, 0.513 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 N2 하게 교반되고 가온되게 두었다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, DCM (10ml). 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가로 DCM (3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 추추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 ~79mg의 미정제 분홍 잔류물을 얻었다. 이를 SiO2 (25 g 카트리지, 330 mL에 대해 0-10% 메탄올/DCM, 이후 170 mL에 대해 10-20% 메탄올/DCM으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(46 mg, 0.107 mmol, 83%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 432.
실시예 565: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00886
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 359 참조, 22.3 mg, 0.046 mmol)의 샘플을 중에 용해시키고, 질소 하에 건조된 플라스크 내에 두었다. 이것에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.080 mL, 0.456 mmol)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.016 mL, 0.228 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2M 수성 HCl (2 x 20 mL)로 세척한 후, 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 소수성 프릿을 통과시키고, 수거하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (4.8 mg, 9.96 μmol, 22%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [MH]+ = 434.
실시예 566: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00887
질소 하에 건조된 플라스크에, 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 359 참조, 34.2 mg, 0.087 mmol)의 샘플을 충전하고, 이를 이후 디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중에 용해시켰다. 이 교반 용액에 2-브로모에탄올 (0.015 mL, 0.218 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 10g 실리카 플래시 컬럼 상으로 로딩시키고, 디클로로메탄 중 6% - 10% 2M NH3/MeOH로 용리되는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 가장 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 담황색 유리 (11.1 mg, 0.024 mmol, 28%)를 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.57 분, [MH]+ = 436.
실시예 567: 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00888
10 mL - 20 mL 마이크로파 바이알에 2-클로로-4-메틸피리미딘 (127 mg, 0.986 mmol), 불화칼륨 (86 mg, 1.478 mmol) 및 18-크라운-6 (130 mg, 0.493 mmol)을 첨가한 후, 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (5 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2,3-디메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 363 참조, 100 mg, 0.329 mmol) 및 DIPEA (0.287 mL, 1.643 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 4시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (25 mL)과 물 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 189 mg의 미정제 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. 이를 SiO2 (25 g 카트리지, 50-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 46 mg의 요망하는 생성물 (46 mg, 0.116 mmol, 35%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 397.
실시예 568: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00889
반응 용기에 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-rac-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 366 참조, 184 mg, 0.557 mmol), 2-브로모-4-메틸피리미딘 (193 mg, 1.114 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (268 mg, 2.78 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 첨가하였다. 이 용액을 Pd2(dba)3 (76 mg, 0.084 mmol) 및 DavePhos (43.8 mg, 0.111 mmol)로 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 교반되게 두었다. 추가의 2-브로모-4-메틸피리미딘 (150 mg, 0.867 mmol), DavePhose (43 mg, 0.109 mmol), 및 Pd2(dba)3 (78 mg, 0.085 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되게 두었다. Pd2(dba)3 (670 mg, 0.732 mmol) 및 DavePhos (40 mg, 0.102 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 19시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (15 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 포화된 aq. NaHCO3 (2x25 mL)로 세척하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 592 mg의 미정제 생성물 갈색 검으로서 얻었다. 이를 SiO2 (25 g 카트리지, 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 90 mg의 생성물을 갈색 검으로서 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, 생성물(47 mg, 0.111 mmol, 20%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.95 분, [MH]+ = 423.
실시예 569: 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논, 하이드로클로라이드
Figure pct00890
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중에 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 367 참조, 119 mg, 0.248 mmol)를 함유하는 플라스크에 TFA (300 ㎕, 3.89 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g) 상으로 로딩시켰다. 그것을 메탄올 (3 CV)로 용리시키고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 유리 염기로서 용리시켰다. 암모니아 분획으로부터의 여액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 DMSO/MeOH (1:1, 1.8 mL) 중에 흡수시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 분획을 함께 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 담황색 유리 (75 mg, 0.197 mmol, 80%)로서 얻었다. 45mg의 샘플을 후속 화학반응에 사용하고, 다른 30mg을 바이알 중 디클로로메탄(DCM) (1.0 mL) 중에 흡수시켰다. HCl (Et2O 중 1M) (79 ㎕, 0.079 mmol)을 첨가하고, 샘플을 2분 동안 초음파처리하고, 15분 동안 방치되게 한 후, 용매를 질소의 스트림 하에 제거하고, 샘플을 추가로 진공 하에 건조시켜 요망하는 HCl 염 (35.2 mg, 0.084 mmol, 34%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.53 분, [MH]+ = 381.
실시예 570: 1-((2S,3R,4R)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2,3-디메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00891
건조된 플라스크에, 질소 하에 1-((2S,3R,4R)-2,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 569 참조, 20 mg, 0.053 mmol)의 샘플을 충전하고, 이를 이후에 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 교반 용액에 2-브로모에탄올 (0.019 mL, 0.263 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반되게 두었다. 추가의 2-브로모에탄올 (0.019 mL, 0.263 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 5시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.073 mL, 0.526 mmol)을 첨가하고(용액이 황색으로 변함), 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 g 실리카 플래시 컬럼 상으로 직접 로딩시키고, DCM 중 0% - 50% (디클로로메탄 중 20% (2M NH3/MeOH))로 용리되는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 합하여 생성물을 백색 고형물 (42mg)로서 얻었다. 이를 1:1 MeOH/DMSO (0.9 mL) 중에 흡수시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 무색 오일 (14.7 mg, 0.035 mmol, 66%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.52 분, [MH]+ = 425.
실시예 571: 4-(((2S,3R,4R)-1-아세틸-2,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노)벤즈아미드
Figure pct00892
3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((4-카르바모일페닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 370 참조, 52 mg, 0.100 mmol)를 DCM (5 mL) 중에 흡수시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1.298 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반되게 두었다. 추가의 트리플루오로아세트산 (0.1 ml, 1.298 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반되게 두었다. 반응 용액을 진공 하에 농축시킨 후, DCM (5 mL) 중에 재흡수시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 이를 다시 메탄올 중에 흡수시키고, 메탄올, 2M 암모니아/메탄올의 순차적 용매를 사용하여 설폰산 SPE (SCX) 5 g에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 35 mg의 요망하는 생성물을 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.54 분, [MH]+ = 422.
실시예 572: 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-메틸피페라진-2-온
Figure pct00893
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 371 참조, 165 mg, 0.411 mmol), 1-메틸피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 (124 mg, 0.822 mmol), DavePhos (16.18 mg, 0.041 mmol), Pd2(dba)3 (18.83 mg, 0.021 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (158 mg, 1.645 mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류하는 혼합물을 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시켰다. 1-메틸피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 (124 mg, 0.822 mmol), DavePhos (16.18 mg, 0.041 mmol), Pd2(dba)3 (18.83 mg, 0.021 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (158 mg, 1.645 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 90℃에서 추가 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 미정제물을 다시 DCM 중에 용해시켰다. 이 용액을 50g의 실리카 카트리지에 적용하고, 12 CV에 대해 사이클로헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시켰다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(34 mg, 0.078 mmol, 19%)을 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.72 분, [MH]+ = 435.
실시예 573: 1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00894
디클로로메탄 (DCM) (4 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 376 참조, 51 mg, 0.103 mmol)의 용액에 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전 컨디셔닝됨) 상으로 로딩시키고, MeOH (30 mL)로 용리시킨 후, MeOH 중 2M NH3 (30mL)로 용리시켰다. 암모니아 분획을 합하고, 농축시켜 생성물(39 mg, 0.099 mmol, 96%) 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.56 분, [MH]+ = 395.
실시예 574: 1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00895
디클로로메탄 (DCM) (4 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 377 참조, 346 mg, 0.704 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물이 TFA의 첨가시 진한 오렌지색으로 변하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2g SCX 카트리지 (MeOH로 사전 컨디셔닝됨) 상으로 로딩시키고, MeOH (30ml)로 용리시킨 후, MeOH 중 2M NH3 (30mL)로 용리시켰다. 암모니아 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시켜 생성물(219 mg, 0.559 mmol, 79%)을 담황색 포움성 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, [MH]+ = 392.
실시예 575: 1-((2S,3R,4R)-2-에틸-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00896
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 574 참조, 66 mg, 0.169 mmol)의 용액에 2-브로모에탄올 (0.036 mL, 0.506 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 ~150 mg의 미정제의 황색 잔류물을 얻었다. 이를 20 mL에 대해 0-20% 메탄올/DCM으로 용리되는 SiO2 (10 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(31 mg, 0.071 mmol, 42% 수율)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.59 분, [MH]+ = 436.
실시예 576: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00897
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 574 참조, 30 mg, 0.077 mmol)의 용액에 DIPEA (0.027 mL, 0.153 mmol)를 첨가한 후, 디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (6.54 ㎕, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, H2O. 2M aq. HCl을 첨가하고, 유기 층을 분리시켰다. 이후, 유기 층을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 45 mg의 미정제 잔류물을 얻었다. 이를 MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 포화된 NaHCO3 용액 (10 mL)과 DCM (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 생성물(18 mg, 0.042 mmol, 54%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.78 분, [MH]+ = 434.
실시예 577: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00898
플라스크에, 질소 하에 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 378 참조, 295.2 mg, 0.586 mmol)의 샘플을 충전하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (DCM) (12 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 ~ 20분 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 흡수시키고, 메탄올로 사전 습윤화된 10 g SCX-2 SPE 카트리지 상으로 로딩시켰다. 컬럼을 2CV의 메탄올로 세척한 후, 생성물을 2M 메탄올성 암모니아의 2CV로 용리시켰다. 분획을 TLC에 의해 분석하고, 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 투명한 황색 유리 (179.4 mg, 0.422 mmol, 72%)를 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.62 분, [MH]+ = 404.
실시예 578: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00899
플라스크에, 디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중에 용해된 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 577 참조, 50 mg, 0.124 mmol)의 샘플을 질소 하에 첨가하였다. 이 용액을 교반하고, 이 용액에 2-브로모에탄올 (0.018 mL, 0.248 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 10g 실리카 컬럼 상으로 로딩시키고, 혼합물을 7.5% - 12.5% 2M 메탄올성 암모니아/디클로로메탄으로 용리되는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 무색 유리를 얻었다. 소정의 출발 물질이 잔류하였고, 이에 따라 샘플을 디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중에 용해시킨 후, 이 용액에 DIPEA (0.043 mL, 0.248 mmol)를 첨가한 후, 2-브로모에탄올 (0.018 mL, 0.248 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (14.3 mg, 0.030 mmol, 25%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.61 분, [MH]+ = 448.
실시예 579: 1-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-2-온
Figure pct00900
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 379 참조, 40 mg, 0.077 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl (1 ml, 4.00 mmol)의 용액을 밀폐된 용기에서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축시키고, 이 물질을 MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 MeOH (2 mL)로 사전 평형된 2 g SCX 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH (4 mL) 및 MeOH 중의 NH3(2M, 4 mL)로 세척하였다. 암모니아 세척물을 진공 하에 농축시켜 생성물(23 mg, 0.055 mmol, 71%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.54 분, [MH]+ = 421.
실시예 580: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(피페라진-1-일)-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00901
3차-부틸 4-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해 중간체 380 참조, 16.1 mg, 0.032 mmol)를 함유하는 플라스크를 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 샘플을 디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중에 용해시킨 후, 이 용액에 트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 흡수시키고, 메탄올로 사전-습윤화된 2 g SCX-2 SPE 카트리지 상으로 로딩시켰다. 컬럼을 메탄올로 세척한 후, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아 용액으로 용리시켰다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (8.1 mg)을 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.73 분, [MH]+ = 407.
실시예 581: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00902
1-((2S,3R,4R)-6-브로모-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 371 참조, 106 mg, 0.264 mmol), 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트, 탄산칼륨 (110 mg, 0.792 mmol) 및 PdCl2P(Ph3)2 (37 mg, 0.053 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL)과 물 (1 mL)의 혼합물 중에서 합하고, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 ~159 mg의 미정제 황색 잔류물을 얻었다. 이를 330 mL에 대해 0-10% 메탄올/DCM으로 용리되는 SiO2 (25 g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물의 혼합물을 얻었다. 요망하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여 126 mg의 미정제 황색 오일을 얻었다. 이를 330 mL에 대해 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리된 후, 100% 에틸 아세테이트로 용리되는 SiO2 (25g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 다시 정제하여 요망하는 생성물을 용리시켜 생성물(36 mg, 0.093 mmol, 35%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 389.
실시예 582: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00903
1-((2S,3R,4R)-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 383 참조, 133 mg, 0.270 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에 흡수시키고, 10% Pd/C (13 mg, 0.012 mmol)로 처리하고, 수소 대기 하에 17시간 동안 교반되게 하였으나 반응이 없었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 EtOH (5 mL) 중에 흡수시키고, H-큐브 (세팅: 50℃, 20 bar, 1 mL/분 유속) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30를 사용하여 수소화시켰다. 화합물을 3시간 동안 H-큐브를 통해 순환시켰으나, 반응이 없었다. 반응물을 검으로 농축시켰다. 이 검을 에탄올 (10 mL) 중에 재용해시키고, 포르믹 (1 ml, 26.1 mmol) 및 10% Pd/C (13 mg, 0.012 mmol)로 처리하고, 80℃에서 4일 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축시키고, 건조시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 MDAP (포르믹)를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 농축시켜 생성물(13 mg, 0.032 mmol, 12%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 403.
실시예 583: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00904
1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 386 참조, 122 mg, 0.445 mmol), 18-크라운-6 (58.6 mg, 0.222 mmol), 불화칼륨 (38.6 mg, 0.665 mmol), 2-플루오로피리미딘 (48.0 mg, 0.489 mmol) 및 DIPEA (0.132 mL, 0.756 mmol)의 혼합물을 무수 DMSO (1 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 질소 하에 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 소수성 프릿 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 갈색 고형물을 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (5 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.86 분, [MH]+ = 353.
실시예 584: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-하이드록시-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00905
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-메톡시-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 583 참조, 210.4 mg, 0.597 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 하에 두었다. 보론 트리브로마이드 (DCM 중 1M) (0.071 mL, 0.746 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 두었다. 추가의 보론 트리브로마이드 (DCM 중 1M) (0.566 mL, 5.99 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되게 두었다. 얼음 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 이 용액을 물 (15 mL) 및 포화된 Na2CO3 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (54.3 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 339.
실시예 585: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00906
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-하이드록시-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 실시예 584 참조, 20 mg, 0.059 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.6 mL) 중에 용해시키고, 2-브로모에탄올 (4.54 ㎕, 0.064 mmol) 및 탄산칼륨 (10 mg, 0.072 mmol)으로 처리하였다. 불균질 혼합물을 100℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, 이에 따라 추가의 2-브로모에탄올 (4.54 ㎕, 0.064 mmol)을 첨가하고, 추가 5시간 동안 가열을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 1:1 DMSO/MeCN 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)를 사용하여 정제를 수행하였다. 수거된 분획을 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (15 mg)로서 남기었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.69 분, [MH]+ = 383.
실시예 586: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00907
무수 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (2 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 387 참조, 100 mg, 0.409 mmol), 2-플루오로피리미딘 (48.2 mg, 0.491 mmol) 및 DIPEA (0.143 mL, 0.819 mmol)의 용액을 140℃에서 19시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 (2x10 mL)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여액을 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 (141 mg)을 오렌지색 오일로서 얻었다. 잔류물을 DCM 중에서 25 g SNAP 실리카 카트리지 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc(10 CV)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 황색 오일 (69 mg)로서 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO 1 mL 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (39 mg)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.85 분, [MH]+ = 323.
실시예 587: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00908
1,4-디옥산 (8 mL) 중의 1-((2S,3R,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 387 참조, 0.3 g, 1.228 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.280 mL, 2.456 mmol), DavePhos (0.048 g, 0.123 mmol), Pd2(dba)3 (0.112 g, 0.123 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (0.236 g, 2.456 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 80분 후에 중단시키고, 주말에 거쳐 방치하였다. 이후, 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 추가량의 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.280 mL, 2.456 mmol), DavePhos (0.048 g, 0.123 mmol), Pd2(dba)3 (0.169 g, 0.184 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (0.307 g, 3.19 mmol)를 첨가하고, 30시간 동안 질소 하에 교반하면서 반응물을 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척되는 10 g 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 합한 여액(암갈색/적색)을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에서 25 g의 실리카 카트리지 상에 로딩시키고, 0-50% EtOAc/DCM (10 CV)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색 잔류물(140 mg)으로서 얻었다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (3x1 mL 주입) 중에 용해시키고, MDAP (포르믹)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 포름산 염 (111 mg)으로서 얻었다. 샘플을 메탄올 중에 로딩시키고, 연속되는 용매 메탄올, 2M 암모니아/메탄올을 사용하여 설폰산 (SCX) 2g에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물을 유리 염기 무색 오일로서 얻었다. 오일을 MeOH 중에 재용해시킨 후, 블로우다운 유닛(blowdown unit)에서 증발시킨 후, 추가로 진공 오븐에서 건조시켰다. 생성물을 동결 건조시켜 요망하는 생성물 (68 mg, 0.203 mmol, 17%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.66 분, [MH]+ = 336.
실시예 588: 1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-6-(1H-이미다조l-2-일)-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00909
1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 388 참조, 51 mg, 0.114 mmol), 2-브로모-1H-이미다졸 (33.4 mg, 0.227 mmol), 탄산칼륨 (47.2 mg, 0.341 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (15.97 mg, 0.023 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL)과 물 (0.667 mL)의 혼합물 중에서 합하고, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 혼합물을 2.5 g 셀라이트 카트리지를 통과하게 하고, 층을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc (2x25 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 통과시켜 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제물질 (86 mg)을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 미정제 물질을 10 g 실리카 컬럼 상으로 로딩시키고, DCM 중 0-15% 메탄올의 구배 용매 시스템을 사용하여 용리시켰다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물(15.5 mg)을 등명한 오일로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.56 분, [MH]+ = 389.
하기 실시예를 실시예 588과 유사한 방식으로 제조하되, PdCl2(PPh3)2 및 K2CO3를 사용하여 적합한 헤테로아릴 할라이드를 중간체 388과 커플링시켰다.
Figure pct00910
실시예 591: rac-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)메틸 아세테이트
Figure pct00911
아세틸 클로라이드 (0.300 mL, 4.22 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중의 rac-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)메탄올 (제조에 대해 중간체 390 참조, 591 mg, 2.008 mmol) 및 DIPEA (1.052 mL, 6.02 mmol)의 용액에 적가하였다. 형성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 황색 오일로 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 25 g 실리카 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산:EtOAc (5 - 25%)로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 백색 고형물 (549 mg)로 증발시켰다. LCMS (2분 TFA): Rt = 1.12 분, [MH]+ = 379.
실시예 592: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00912
탄산칼륨 (203 mg, 1.468 mmol)을 60℃에서 테트라하이드로푸란 (THF) (5 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중의 rac-((2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-4-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)메틸 아세테이트 (제조에 대해 실시예 591 참조, 505 mg, 1.334 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 주말에 걸쳐 방치되게 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 (1x 염수)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 무색 오일로 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 25 g 실리카 컬럼 상으로 로딩시키고, 사이클로헥산:EtOAc (5 - 50%)로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (203 mg)로서 얻었다. LCMS (2분 TFA): Rt = 1.03 분, [MH]+ = 337.
실시예 593: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00913
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1.5 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 394 참조, 82 mg, 0.200 mmol)의 용액에 HATU (84 mg, 0.220 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.070 ml, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 15분 동안 교반하였다. 이후, 염화암모늄 (21.37 mg, 0.400 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.8 mL로 희석하고, 동일하게 2개의 바이알로 분리하였다. 바이알을 MDAP (HpH)에 의해 정제하고, 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 크림색 유리(64 mg, 0.156 mmol, 78%)로서 얻었다.
LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.67 분, [MH]+ = 410.
실시예 594: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-하이드록시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00914
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-메톡시-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (제조에 대해 실시예 593 참조, 20 mg, 0.049 mmol)의 용액에, 0℃에서 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1M) (0.488 mL, 0.488 mmol)를 첨가하였다. 현탁액이 즉시 형성되었다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 74시간 동안 교반하고, 그 시간 동안 용매를 증발시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 메탄올 (0.198 mL, 4.88 mmol) 및 형성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 추가의 메탄올 (0.198 mL, 4.88 mmol)을 첨가하고, 샘플을 다시 한번 진공 하에 증발시켰다. 형성된 고형물을 소량의 MeOH와 함께 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 (10 g) 컬럼에 첨가하고, 0 -> 25% (20% MeOH/DCM)/DCM으로 용리되는 플래시 컬럼 정제에 의해 정제하였다. 밀접한 용리 불순물이 관찰되었고, 이에 따라 가장 순수한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물을 백색 검(6.1 mg, 0.015 mmol, 32%)으로서 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.70 분, [MH]+ = 396.
실시예 595: (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00915
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.7 ml) 중의 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-7-플루오로-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 399 참조, 19.7 mg, 0.049 mmol)의 용액에 HATU (28.2 mg, 0.074 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.026 ml, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 15분 동안 교반하였다. 이후, 염화암모늄 (7.93 mg, 0.148 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MDAP (HpH)에 의해 직접 정제하여 무색 오일 (15.2 mg, 0.038 mmol, 77%)을 얻었다. LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.75 분, [MH]+ = 399.
실시예 596a & 596b: 1-((2R,3S,4S)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (596a) & 1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (596b)
Figure pct00916
rac-1-((2S,3R,4R)-2-에틸-3-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 407 참조, ~18 mg)을 20 mL/분의 유속으로 80% 헵탄 중 20% 에탄올로 용리되는 250 x 20 mm Chiralpak AS 컬럼을 사용하여 그것의 거울상이성질체(A 및 B)로 키랄 분리 처리하였다. 피크 1/거울상이성질체 A 분획을 4 내지 6분에 수거하였다. 피크 2/거울상이성질체 B 분획을 6 내지 10분에 수거하였다. 분획 용액을 합한 후, 증발 건조시켜 거울상이성질체 A (11 mg) 및 거울상이성질체 B (11 mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
거울상이성질체 A, 실시예 596a
1 mL/분으로 헵탄 중 20% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak AS 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 4.6 분, UV에 의한 >97% ee.
거울상이성질체 B, 실시예 596b
1 mL/분으로 헵탄 중 20% 에탄올로 용리되는 250 x 4.6 mm Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC - Rt = 7.6 분, UV에 의한 >99% ee.
실시예 597: rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00917
HATU (118 mg, 0.310 mmol), DIPEA (0.226 mL, 1.293 mmol) 및 염화암모늄 (41.5 mg, 0.776 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중의 rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실산 (제조에 대해 중간체 413 참조, 95 mg, 0.259 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 녹색 잔류물(285 mg)을 얻었다. 잔류물을 25 g의 실리카 카트리지 상에 로딩시키고, DCM 중 0-8% NH3(MeOH 중 2M)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (128 mg)을 얻었다. 잔류물을 1:1 MeOH:DMSO (2x1 mL) 중에 흡수시키고, MDAP (HpH)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 요구되는 생성물 (55 mg)을 황색-백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 분 HpH): Rt = 0.71 분, [MH]+ = 367.
실시예 598a & 598b: rac-1-((2S,3R,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (598a) & rac-1-((2,3,4 알수없음)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)에타논 (598b)
Figure pct00918
rac-(2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-5-일 트리플루오로메탄설포네이트 화합물을 (2S,3R,4R)-1-아세틸-2-사이클로프로필-3-메틸-4-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1:1) (제조에 대해 중간체 419 참조, 130 mg, 0.134 mmol)과 함께 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중에 흡수시키고, PdCl2(dppf) (19.59 mg, 0.027 mmol), 트리에틸아민 (0.075 mL, 0.536 mmol) 및 포르믹 (0.021 mL, 0.536 mmol)으로 처리하고, 반응물을 60℃에서 질소 하에 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 추가의 PdCl2(dppf) (19.59 mg, 0.027 mmol) 및 포르믹 (0.021 mL, 0.536 mmol)으로 처리하고, 60℃에서 질소 하에 3일 동안 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 사전-컨디셔닝된(MeOH) SCX SPE (5 g) (용리액: MeOH 및 2M NH3/MeOH)으로 직접 적용하고, 암모니아 분획을 갈색 오일로 농축시키고, 이 오일을 MDAP (HpH)를 사용하여 정제하였다. 두 개의 주 피크를 수거하고; 적합한 분획을 합치고, 농축시켜, 요망하는 생성물 (실시예 598a, 제 1 용리 이성질체) (11 mg) & 미지이나 또 다른 관련 입체화학인 제 2 생성물 (실시예 598b 제 2 용리이성질체)(16 mg)인 것으로 여겨지는 것을 얻었다.
이성질체 1: LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.60 분, [MH]+ = 338.
이성질체 2: LCMS (2분 포르믹): Rt = 0.62 분, [MH]+ = 338.
실시예 599: rac-1-((2S,3S,4R)-2-사이클로프로필-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure pct00919
브로모벤젠 (0.037 mL, 0.356 mmol) 및 소듐 3차-부톡사이드 (52.5 mg, 0.546 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 중의 rac-1-((2S,3S,4R)-4-아미노-2-사이클로프로필-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (제조에 대해 중간체 422 참조, 58 mg, 0.237 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 용액을 N2 하에 진공 탈기시키고, Pd(QPhos)2 (18.13 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 반응물을 N2 하에 진공 탈기시키고, N2 하에 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10 g 실리카 컬럼 상으로 직접 로딩시키고, 사이클로헥산:EtOAc (0 - 25%)으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 증발시켜 담갈색 고형물 (48 mg)을 얻었다.
LCMS (2분 TFA): Rt = 1.19 분, [MH]+ = 321.
생물학적 시험 방법
화학식 (I)의 화합물은 하기 검정 중 하나 이상으로 시험될 수 있다:
시간 분해 형광 공명 에너지 전이(Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)(TR-FRET) 검정
시간 분해 형광 공명 에너지 전이 결합 검정을 사용하여 결합을 평가하였다. 이는 도너 형광단으로서 작용하는 단백질로의 유로품의 결합을 허용하는 유로퓸(Europium) 킬레이트(PerkinElmer ADO111)로 표지된 안티-6 His 항체에 대한 에피토프로서 단백질의 N-말단에 6개의 His 정제 태크를 이용한다. 브로모도메인 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT의 고친화성 결합제인 소분자를 Alexa Fluor647 (참고 화합물 X)로 표지화시켰으며, 이는 FRET 쌍에서 억셉터로서 작용한다.
참고 화합물 X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미도)펜틸)아미노)-6-옥소헥실)-2-((2E,4E)-5-(3,3-디메틸-5-설포-1-(4-설포부틸)-3H-인돌-1-이움-2-일)펜타-2,4-디엔-1-일리덴)-3-메틸-5-설포인돌린-1-일)부탄-1-설포네이트)
Figure pct00920
DMF (40μl) 중의 N-(5-아미노펜틸)-2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미드 (제조에 대해, 참고 화합물 J, WO2011/054848A1 참고, 1.7 mg, 3.53 μmol)의 용액에 또한 DMF (100μl) 중의 AlexaFluor647-ONSu (2.16 mg, 1.966 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA (1 ㎕, 5.73 μmol)로 염기성화시키고, 보텍스 믹서(vortex mixer)로 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 고형물을 아세토니트릴/물/아세트산(5/4/1, <1ml) 중에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex Jupiter C18 분취용 컬럼에 적용하고, 하기 구배로 용리시켰다(A = 수중 0.1% 트리플루오로아세트산, B = 0.1% TFA/90% 아세토니트릴/10% 물): 유속 = 10ml/분., AU = 20/10 (214nm):
5-35%, t=0분: B = 5%; t=10분: B = 5%; t=100분: B = 35%; t=115분: B = 100% (Sep. grad: 0.33%/분)
주 성분이 26-28%B 범위에 대해 용리되었지만, 두 개의 피크로 구성되는 것으로 나타났다. 성분 "둘 모두"를 함유해야 하는 중간 분획(F1.26)을 분석용 HPLC에 의해 분석하였다(Spherisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%): 28%B에서 단일 성분 용리.
분획 F1.25/26&27 합하고, 증발 건조시켰다. DMF로 옮기고, 증발 건조시키고, 무수 에테르로 분쇄시키고, 청색 고형물을 밤새 <0.2mbar에서 건조시켰다:1.54mg.
분석용 HPLC (Sphersisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%B): MSM10520-1: [M+H]+ (obs): M-29에 상응하는 661.8/-. 이는 M-29인 1320.984의 계산된 질량에 대해 [(M+2H)/2]+와 동일시된다. 이는 Alexa Fluor 647 염료로의 표준 발생률이고, 질량 분석기기의 조건 하에서의 두 개의 메틸렌 기의 이론적 손실을 나타낸다.
검정 이론: 경합 화합물의 부재 하에, 유로퓸의 여기는 도너가 λ618nm에서 방출되게 하고, 이것이 Alexa 표지된 브로모도메인 결합 화합물을 여기시켜서 λ647nM에서 측정가능한, 증가된 에너지 전이를 유도한다. 이들 단백질을 결합시킬 수 있는 충분한 농도의 화합물의 존재 하에, 상호작용이 방해되어 형광 공명 에너지 전이에서의 정량화가능한 하락을 유도한다.
브로모도메인에 대한 결합 도메인 1 (BD1) 또는 결합 도멘인 2 (BD2)로의 차등 결합(differential binding)을 검출하기 위해 변이된 단백질을 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 브로모도메인 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT로의 결합을 평가하였다. 아세틸 리신 결합 포켓에서 이들 단일 잔기 변이는 플루오로리간드 (비교 화합물 X)의 친화도를 크게 낮춘다(비-변이된 도메인에 비해 >1000배 선택적임). 그러므로, 최종 검종 조건에서, 플루오로리간드의 변이된 도메인의 결합은 검출될 수 없었고, 이후 검정은 단일의 비-변이된 브로모도메인으로의 화합물의 결합을 측정하는데 적합하였다.
단백질 생성: 재조합 인간 브로모도메인 [(BRD2 (1-473) (Y113A) 및 (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) 및 (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) 및 (Y390A) 및 BRDT (1-397) (Y66A) 및 (Y309A)]을 N-말단에 6개의 His 태그를 지니는 E. coli 세포(BRD2/3/4에 대해 pET15b 벡터에서, 그리고 BRDT에 대해 pET28a 벡터에서)에서 발현시켰다. His-태깅된 브로모도메인 펠릿을 50mM HEPES (pH7.5), 300mM NaCl, 10mM 이미다졸 & 1μl/ml 프로테아제 억제제 칵테일(cocktail) 중에 재현탁시키고, 음파 처리를 이용하여 E. coli 세포로부터 추출하고, 니켈 세파로즈 고성능 컬럼을 사용하여 정제하고, 단백질을 세척한 후, 20 컬럼 용량 초과로 완충제 50mM HEPES (pH7.5), 150mM NaCl, 500mM 이미다졸과 함께 0-500mM 이미다졸의 구배 용리로 용리시켰다. 최종 정제를 Superdex 200 분취 등급 크기 배제 컬럼에 의해 완료하였다. 정제된 단백질을 -80℃에서 20mM HEPES pH 7.5 및 100mM NaCl 중에 저장하였다. 단백질 실체를 펩티드 질량 지문법(peptide mass fingerprinting)에 의해 확인하고, 예상된 분자량을 질량 분광법에 의해 확인하였다.
브로모도메인 BRD2, 3, 4 및 T, BD1 + BD2 변이형 검정에 대한 프로토콜: 모든 검정 성분을 50 mM HEPES pH7.4, 50mM NaCl, 5% 글리세롤, 1mM DTT 및 1mM CHAPS의 완충 조성물에 용해시켰다. 브로모도메인 단백질의 최종 농도는 10nM였고, Alexa Fluor647 리간드는 Kd로 존재하였다. 이들 성분을 예비혼합하고, 이 반응 혼합물의 5㎕를 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트에서 50nl의 다양한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(0.5% DMSO 최종)을 함유하는 모든 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 1.5nM 최종 농도의 항-6His 유로퓸 킬레이트를 함유하는 5㎕의 검출 혼합물을 모든 웰에 첨가하고, 적어도 30분의 추가의 암실 인큐베이션을 수행하였다. 이후, 플레이트를 Envision 플레이트리더 상에서 읽었다(λex= 317nm, 도너 λem = 615nm; 억셉터 λem = 665nm; 다이크로익 LANCE 듀얼(Dichroic LANCE dual)). 둘 모두의 방출 파장에서 시간 분해 형광 강도를 측정하고, 억셉터/도너의 비를 계산하고 데이터 분석에 사용하였다. 각각의 플레이트 상의 16개의 높은 대조군 웰(억제제 대조군 - WO 2011/054846A1의 실시예 11) 및 16개의 낮은 (DMSO) 대조군 웰의 평균으로 모든 데이터를 표준화시켰다. 이후, 하기 형태의 4 파라미터 커브 피트(four parameter curve fit)에 적용시켰다:
y = a + (( b - a) / ( 1 + ( 10 ^ × / 10 ^ c ) ^ d )
상기 식에서, 'a'는 최소값이고, 'b'는 힐 슬로프(Hill slope)이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 최대값이다.
실시예 122, 135 및 137를 제외한 모든 화합물 (실시예 1 - 599)을 상기 기술된 BRD4 BD1 검정 및 BRD4 BD2 TR-FRET 검정으로 각각 시험하였다.
모든 시험된 화합물은 적어도 한 검정에서 pIC50 ≥ 4.0인 것으로 나타났다.
실시예 23, 25b, 27b, 29b, 48, 49, 50, 53, 54, 65, 67, 68, 71a, 91b, 102b, 107-113, 114b, 127, 138b, 146b, 147a, 183, 187, 188, 189b, 210, 211, 218, 220, 221, 227, 228, 239b, 298, 316, 332, 348, 387, 391, 397, 408, 422, 441, 503, 517, 519, 522, 531, 532, 533, 551a, 591, 592, 593, 596b, 및 598b는 BRD4 BD2 검정에서 pIC50 ≥ 4.0 및 < 6.0인 것으로 나타났다.
그 밖의 모든 시험 화합물은 BRD4 BD2검정에서 pIC50 ≥ 6.0인 것으로 나타났다.
실시예 1-9, 12, 13, 15, 16, 20, 22, 25a, 27a, 29a, 30, 32, 57-60, 62, 69, 70, 71b, 72, 74, 77, 80, 81, 85, 87, 91a, 92, 94, 97-99, 115, 119, 124, 134, 136a, 138a, 139, 141, 143, 146a, 147b, 150, 161, 166-169, 177, 181, 189a, 192, 197, 214, 230, 231, 235, 237, 239a, 240, 243, 248, 249, 252-254, 256, 261, 262, 265-267, 269-274, 279, 283, 285, 291, 300-304, 306-311, 314, 318, 320-323, 331, 337-341, 350, 352-357, 359, 360, 362-365, 367-375, 378, 379, 381-384, 390, 392, 394-396, 399, 400, 403, 407, 411,413, 418, 424-426, 430, 433, 436-440, 443-448, 451b, 452-467, 469, 471,473-476, 479, 480, 484, 488, 489, 492, 493, 495-498, 501, 504, 506, 509, 518, 523, 527, 528, 540-542, 545-548, 555, 557, 559-566, 571, 575-578, 581, 582, 588 및 590는 BRD4 BD2 검정에서 pIC50 ≥ 7.0인 것으로 나타났다.
BRD4 BD1에 비한 BRD4 BD2에 대한 선택도 계산
BRD4 BD1에 비한 BRD4 BD2에 대한 선택도를 하기와 같이 계산하였다:
선택도 = BRD4 BD2 pIC50 - BRD4 BD1 pIC50
pIC50 값은 log10 단위로서 표현된다.
23, 24, 25b, 27b, 29b, 71a, 83, 91b, 102b, 112, 114b, 127, 138b, 140, 142, 143, 147a, 154, 166, 167, 169, 173, 174, 180, 183, 189b, 200, 202, 213, 217, 221, 230, 232, 233, 236, 237, 239b, 242, 332, 348, 397, 404, 412, 415, 422, 430, 440, 442, 460, 462, 466, 517, 532, 533, 541, 542, 544, 548, 551a, 552, 554, 591, 596b 및 598b를 제외하고, 모든 시험된 화합물은 상기 기술된 적어도 하나의 TR-FRET 검정에서 BRD4 BD2에 비한 BRD4 BD1에 대한 선택도가 ≥ 1 log 단위인 것으로 나타났으며, 따라서, BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2에 대해서가 적어도 10 배 선택적이다.
실시예 3, 25a, 26, 27a, 28, 29a, 30-37, 55-57, 61, 63, 64, 66, 85-90, 91a, 92-96, 102a, 116, 117, 119, 124, 133, 136a,146a,152, 158, 161, 162, 164, 189a, 191, 192, 204, 207, 223, 224, 235, 238, 243, 245, 248-251-263, 279, 280, 281, 286, 287, 289, 290, 296, 297, 301-309, 312, 315, 318-323, 326, 337, 339, 340, 350-353, 357-360, 363, 364, 367, 368a, 368b, 371, 374, 375, 378, 382, 390, 392, 393, 416, 419, 421, 424-426, 432, 438, 480, 481,492-496, 499, 512, 513, 516, 520, 523, 524, 539, 586, 및 587는 상기 기술된 적어도 하나의 TR-FRET 검정에서 BRD4 BD2에 비한 BRD4 BD1에 대한 선택도가 ≥ 2 log 단위인 것으로 나타났으며, 따라서, BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2에 대해서가 적어도 100 배 선택적이다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00921

    상기 식에서,
    R1은 C1-4알킬이고;
    R2는 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, -CH2CF3, -CH2OCH3 또는 헤테로사이클릴이고;
    R3는 C1-4알킬, -CH2F, -CH2OH 또는 -CH2OC(O)CH3이고;
    R4는 존재하는 경우, H, 하이드록시, 할로, 시아노, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)N(R8)C1-4알킬렌OH, -C(O)N(R8)C1-4알킬렌OCH3, -C(O)N(R8)C1-4알킬렌NR6R7, -C(O)N(R8)C1-4알킬렌SO2CH3, -C(O)N(R8)C1-4알킬렌CN, -C(O)NHOH, -C(O)NHCH(CH2OH)2, -OCH2CH2OH, -B-C1-6알킬, -B-C3-7사이클로알킬, -B-페닐, -B-헤테로사이클릴 또는 -B-헤테로방향족이고, 여기서 C3-7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 =O, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, -NH2, -CO2H, -C(O)C1-6알킬, -C(O)NHC1-6알킬, 시아노, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, C3-7사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로방향족으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체 의해 치환되거나 비치환되고;
    R5는 존재하는 경우, H, 할로, 하이드록시 또는 C1-6알콕시이고;
    A는 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(C1-4알킬)- 또는 -NC(O)(CH3)-이고;
    B는 결합, -O-, -N(R8)-, S, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -CH2-, -C(O)-, -CO2-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -C(O)N(R8)CH2- 또는 -C(O)N(R8)CH2CH2-이고;
    V는 페닐, 헤테로방향족 또는 피리돈이고, 이들 중 어느 하나는 C1-6알킬, 불소, 염소, C1-6알콕시, 하이드록시, 사이클로프로필, 시아노, -CO2CH3, 헤테로사이클릴, -CO2H, -CH2NR6R7, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -CF3, -NO2, -CH2OCH3, -CH2OH-, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -CH2헤테로사이클릴, -OCH2CH2NHC(O)CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, -C(O)NH헤테로방향족, -C(O)NHCH2헤테로사이클릴, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)NHCH2CH2SO2Me, -C(O)NHCH2CH(OH)CH3, -C(O)헤테로사이클릴 및 -C(O)NH헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 헤테로사이클릴 고리는 -OH에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    W는 CH 또는 N이고;
    X는 C 또는 N이고;
    Y는 C 또는 N이고;
    Z는 CH 또는 N이고;
    단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 N이고; 화학식 (I)의 화합물이 1-(2-에틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 또는 1-(2-에틸-3-메틸-4-(페닐아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-1-온은 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 라세미 화합물 또는 이의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00922
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Iaa)의 거울상이성질체 또는 이의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00923
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸인, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 4항에 있어서, R1이 메틸인, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1가 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, -CH2CF3 또는 -CH2OCH3인, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 6항에 있어서, R2가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 7항에 있어서, R2가 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 메틸인, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 하이드록시, 플루오로, 시아노, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)NHCH2CH2OH, C(O)NHCH2C(CH3)OH, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)NHCH2CH2NHCH3, -C(O)NHCH2CH2SO2CH3, -C(O)NHCH2CH2CN, -B-CH3, -B-CH(CH3)2, -B-CH2CH3, -B-페닐, -B-헤테로사이클릴 또는 -B-헤테로방향족이고, 여기서 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 =O, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, -C(O)NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  11. 제 10항에 있어서, R4가 H, 하이드록시, 플루오로, 시아노, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2C(CH3)OH, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)NHCH2CH2NHCH3, -C(O)NHCH2CH2SO2CH3, -C(O)NHCH2CH2CN, -B-CH3, -B-CH(CH3)2, -B-CH2CH3, -B-페닐, -B-피페리디닐, -B-모르폴리닐, -B-피페라지닐, -B-2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, -B-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, -B-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, -B-피롤리디닐, -B-3,6-디하이드로-2H-피란, -B-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, -B-테트라하이드로푸라닐, -B-테트라하이드로-2H-티오피란1,1,디옥사이드, -B-피라졸릴 또는 -B-피리디닐이고, 여기서 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 =O, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, -C(O)NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  12. 제 11항에 있어서, R4가 -C(O)NH2인, 화합물 또는 이의 염.
  13. 제 11항에 있어서, R4가 H, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -모르폴리닐, -피페라지닐, -3,6-디하이드로-2H-피란, -1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, -피라졸릴, -C(O)NH-테트라하이드로-2H-피란, -C(O)NH-피리디닐 또는 -C(O)NH-피라졸릴이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 -CH2CH2OCH3 의해 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  14. 제 13항에 있어서, R4가 H, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OCH3,
    Figure pct00924

    인, 화합물 또는 이의 염.
  15. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    (i) -C(O)NHC1-6알킬;
    (ii) -C(O)N(R8)C1-4알킬렌OH;
    (iii) -C(O)N(R8)C1-4알킬렌OCH3;
    (iv) -C(O)NHCH(CH2OH)2,
    (v) -C(O)N(R8)C1-4알킬렌NR6R7;
    (vi) -C(O)N(R8)C1-4알킬렌SO2CH3;
    (vii) -C(O)N(R8)C1 - 4알킬렌CN; 및
    (viii) -B-헤테로사이클릴 또는 -B-헤테로방향족(여기서, B는 -C(O)NH, -C(O)NHCH2- 또는 -C(O)NHCH2CH2-임)으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, B가 결합, -O-, -NH- -C(O)NH- 또는 -SO2-인, 화합물 또는 이의 염.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 플루오로, 하이드록시 또는 -OCH3인, 화합물 또는 이의 염.
  18. 제 16항에 있어서, R5가 H인, 화합물 또는 이의 염.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -NH-, -O- 또는 N(CH3)인, 화합물 또는 이의 염.
  20. 제 19항에 있어서, A가 -NH-인, 화합물 또는 이의 염.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, V가 페닐 또는 헤테로방향족이고, 이들 중 어느 하나는 C1-6알킬, 불소, 염소, -OCH3, -OCH(CH3)2, 하이드록시, 사이클로프로필, 시아노, -CO2H, -CH2NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  22. 제 21항에 있어서, V가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐이고, 이들 중 어느 하나는 C1-6알킬, 불소, 염소, -OCH3, -OCH(CH3)2, 하이드록시, 사이클로프로필, 시아노, -CH2NH2, -C(O)NHCH3, -CO2CH3, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  23. 제 22항에 있어서, V가
    Figure pct00925
    인, 화합물 또는 이의 염.
  24. 제 22항에 있어서, V가 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 메틸, -OCH3, 불소, -CH2NH2 및 시아노로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CH인, 화합물 또는 이의 염.
  26. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C인, 화합물 또는 이의 염.
  27. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C인, 화합물 또는 이의 염.
  28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH인 화합물 또는 이의 염.
  29. 실시예 1 내지 599로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제 30항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약제 조성물.
  32. 제 30항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 포함하는 조합물.
  33. 치료에 사용하기 위한 제 30항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 30항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제 34항에 있어서, 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인 경우에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제 34항에 있어서, 질병 또는 질환이 박테리아, 바이러스, 진균, 이생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 경우에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제 34항에 있어서, 질병 또는 질환이 바이러스 감염인 경우에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제 34항에 있어서, 질병 또는 질환이 암인 경우에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제 30항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  40. 제 30항에서 정의된 바와 같은, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에서 그러한 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인, 치료 방법.
  42. 제 40항에 있어서, 질병 또는 질환이 박테리아, 바이러스, 진균, 이생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 포함하는, 치료 방법.
  43. 제 40항에 있어서, 질병 또는 질환이 바이러스 감염인, 치료 방법.
  44. 제 40항에 있어서, 질병 또는 질환이 암인, 치료 방법.
  45. 제 40항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 인간인, 치료 방법.

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