KR20180052762A - 브로모도메인 억제제로서 사용하기 위한 피리디논 디카르복스아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다:
Description
발명의 분야
본 발명은 브로모도메인 억제제인 특정 화합물, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 여러 질병 또는 질환의 치료에서의 이러한 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 브로모도메인 억제제인 화합물은 여러 질병 및 질환, 예를 들어, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환, 바이러스 감염 및 암의 치료에 유용할 수 있다.
발명의 배경
진핵생물 유기체의 유전체는 세포의 핵 내에서 고도로 유기체화되어 있다. 듀플렉스 DNA의 긴 가닥은 히스톤 단백질(가장 일반적으로 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4의 두 개의 복사체 포함)의 십량체(octomer)에 둘러싸여 뉴클레오솜을 형성한다. 이후, 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 이러한 기본 단위가 추가로 압박되어 고도로 축합된 염색질 구조가 형성된다. 다수의 상이한 축합 상태가 가능하며, 이러한 구조의 견고함은 세포 주기 동안 변화되고, 세포 분열 과정 동안 가장 조밀하다. 염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는데 중요한 역할을 하는데, 이는 고도로 축합된 염색질로부터 효율적으로 발생할 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 그 중에서도 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 번역후 변형에 의해, 그리고 가장 일반적으로 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어 연장되는 히스톤 테일 내에서 조절된다. 이러한 변형은 아세틸화, 메틸화, 포스포릴화, 유비퀴티닐화 및 SUMO일화를 포함한다. 이러한 후성적 표시는 특수한 효소에 의해 쓰여지고 지워지는데, 이러한 효소는 히스톤 테일 내 특정 잔기 상에 태그를 배치함으로써 후성적 코드를 형성한 후, 염색질 구조의 유전자 특이적 조절 및 이에 의한 전사를 허용하도록 세포에 의해 해석된다.
히스톤 아세틸화는 유전자 전사의 활성화와 가장 일반적으로 관련되는데 그 이유는 변형이 정전학을 변화시킴으로써 DNA와 히스톤 십량체의 상호작용을 느슨하게 하기 때문이다. 이러한 물리적 변화 외에, 특정 단백질은 히스톤 내에서 아세틸화된 리신 잔기를 인지하고 이에 결합하여 후성적 코드를 판독한다. 브로모도메인은 보통 아세틸화된 리신 잔기에 결합하나 히스톤과 관련해서 배타적이지 않은 단백질내 별개의 소형(~110개 아미노산) 도메인이다. 브로모도메인을 함유하는 것으로 공지된 약 50개 단백질의 패밀리가 존재하고, 이들은 세포 내에서 다수의 기능을 지닌다.
브로모도메인 함유 단백질의 BET 패밀리는 아주 근접한 두 개의 아세틸화된 리신 잔기에 결합할 수 있는 탠덤(tandem) 브로모도메인을 함유하여 상호작용의 특이성을 증가시키는 4개의 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)을 포함한다. 각 BET 단백질의 N-말단 단부로부터의 넘버링(numbering)으로, 탠덤 브로모도메인은 전형적으로 결합 도메인 1(BD1) 및 결합 도메인 2(BD2)(Chung et al, J Med. Chem,. 2011, 54, 3827-3838)로 라벨링된다.
Chan 등은 BET 브로모도메인 억제가 인간 단핵구에서 유전자-특이적 방식으로 신호전달하는 사이토카인-Jak-STAT에 대한 전사 반응을 억제하고, 이는 BET 억제가 사이토카인 활성 억제를 통해 부분적으로 염증을 감소시킴을 암시한다고 보고하고 있다.(Chan et al., Eur. J. Immunol., 2015, 45: 287-297).
Klein 등은 브로모도메인 단백질 억제제 I-BET151가 류마티스성 관절염 활액 섬유아세포에서 염증 유전자 및 기질 분해 효소의 발현을 억제하는데, 이는 류마티스 관절염에서 후성적 리더 단백질(reader protein)의 표적화에 치료적 잠재력을 제시한다고 보고하고 있다.(Klein et al., Ann. Rheum. Dis., 2014, 0:1-8).
Park-Min 등은 아세틸화된 히스톤에 결합함으로써 염색질 상태를 '판독하는'브로모 및 엑스트라-말단(BET) 단백질을 표적화하는 I-BET151가 파골세포형성(osteoclastogenesis)을 강력하게 억제한다고 보고하고 있다.(Park-Min et al. Nature Communications, 2014, 5, 5418).
Funabashi 등은 1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린을 개시하고 있으며, 구성 및 형태 분석을 수행하였다(Funabashi et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885-2894).
WO2014/140076호는 2,3-이치환된 1-아실-4-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체 및 이들의 브로모도메인 억제제로서의 용도를 개시하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-3알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴 또는 -(CH2)pO-C4-10헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C4-10헤테로사이클릴은 할로, C1-4알킬, C3-4사이클로알킬, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OR5, -OCH2CH2OR5, -CH2OR5, -CH2CH2OR5, -NR6R7, -CH2NR6R7, -CH2CH2NR6R7, -NHCH2CH2OR5, -NHCO2C(CH3)3, 옥소, -CO2H, -SO2C1-3알킬, -CO2C(CH3)3 및 -C(O)R5로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 a) 페닐(동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 R8 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); b) C5-6헤테로아릴 기(C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); c) C9-11헤테로아릴 기(-C1-3알킬R9, -OCH3, -OC2-3알킬R9, 할로, 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 d) -(CH2)m-페닐이고;
R4는 -H, C1-4알킬, 사이클로프로필, -CH2OR10 또는 -CH2CH2OR10이고;
R5는 -H 또는 C1-3알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, COC1-3알킬 및 CO2C1-4알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, C4-7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R8은 -NR11R12, 할로, -CN, -CH2CN, -CO2R10, -C(O)C1-3알킬, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-C2-6알킬R9, -OCH3, -CH2CH2NR11R12, -C1-6알킬R9, -OC6헤테로사이클릴, -OCH2C6헤테로사이클릴, -CH2C6헤테로사이클릴, -CH2CH2C6헤테로사이클릴, -CO2CH3, -NHC(O)R10, -SO2R10 또는 -SOR10이고;
R9는 -H, -OR10 또는 -NR11R12이고;
R10은 -H 또는 -C1-3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, C4-7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고;
m은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
p는 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 BD2 선택적인 브로모도메인 억제제인 것으로 나타났으며, 여러 질병 또는 질환, 예를 들어, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 사용하여 이와 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
화학식(I)의 화합물 및 이의 염은 본원에서 "본 발명의 화합물"로서 지칭된다.
"BD2"는 단백질 BRD2, BRD3, BRD4 또는 BRDT의 BET 패밀리 중 어느 하나의 결합 도메인 2를 나타낸다.
"알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C0-3알킬"은 0(즉, 없음) 내지 3개의 탄소 원자, 예를 들어, 0 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1개, 2개, 또는 3개의 분지를 갖는다. "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 이소-프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"은 고리에 특정 수의 구성원 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리 또는 포화된 스피로-결합된 바이사이클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C3-4사이클로알킬"은 3 내지 4개의 구성원 원자, 예를 들어, 3개의 구성원 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 나타낸다. C3-4사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 및 사이클로부틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"거울상이성질체 과량"(ee)은 다른 표현된 거울상이성질체에 대한 하나의 거울상이성질체의 초과분을 백분율로 나타낸 것이다. 라세미 변형에서, 두 거울상이성질체는 동일량으로 존재하기 때문에, 거울상이성질체 과량은 제로(0% ee)이다. 그러나, 하나의 거울상이성질체가 풍부하여 생성물의 95%를 차지할 경우라면, 거울상이성질체 과량은 90% ee(풍부한 거울상이성질체의 양인 95%에서 다른 거울상이성질체의 양인 5%를 공제한 양)일 것이다.
"거울상이성질체적으로 풍부한"은 거울상이성질체 과량(ee)이 제로보다 큰 생성물을 나타낸다. 예를 들어, "거울상이성질체적으로 풍부한"은 거울상이성질체 과량이 50% 초과의 ee, 75% 초과의 ee, 및 90% 초과의 ee인 생성물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "거울상이성질체적으로 순수한"은 거울상이성질체 과량이 99% 또는 그 초과인 생성물을 나타낸다.
"반감기"(또는 "반감기들")는 물질의 양의 절반이 시험관내 또는 생체내에서 화학적으로 다른 구분되는 종으로 변환되는데 요구되는 시간을 나타낸다.
"할로"는 할로겐 라디칼, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 기의 적어도 한 부분이 방향족인 특정 수의 구성원 원자를 갖는 사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 나타낸다. 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 어떠한 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의해서일 수 있다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C5-6헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6개의 구성원 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 나타낸다. "C5-6원 헤테로아릴" 기의 예는 티오페닐, 피라졸릴 및 피리디닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "C9-11헤테로아릴"은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 9, 10 또는 11개의 구성원 원자를 갖는 바이사이클릭 구조를 나타낸다. "C9-11헤테로아릴" 기의 예는 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤즈아제피닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 및 2,3-디하이드로벤조푸라닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소 원자, 예를 들어, 질소 원자 또는 산소 원자를 나타낸다.
"헤테로사이클릴"은 특정 수의 구성원 원자를 갖는 지방족 사이클릭 기를 나타낸다. 부착 지점은 어떠한 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의해서일 수 있다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C4-10헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하고 임의로 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 나타낸다. "C4-10헤테로사이클릴" 기의 예는 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미디아졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 티오모르폴리닐, 2-옥사바이사이클로[4.2.0]옥타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥사닐, (1R,5S)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-티아바이사이클로[3.1.0]헥사닐 및 (1R,5S)-3-티아바이사이클로[3.1.0]헥사닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. "C4-7헤테로사이클릴" 기의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. "C6헤테로사이클릴" 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. "C6헤테로사이클릴" 기의 추가의 예는 1,3-디옥사닐이다.
"구성원 원자"는 사슬 또는 고리를 형성하는 원자 또는 원자들을 나타낸다. 하나 초과의 구성원 원자가 사슬에, 그리고 고리 내에 존재하는 경우, 각각의 구성원 원자는 사슬 또는 고리 내 인접하는 구성원 원자에 공유적으로 결합된다. 사슬 또는 고리 상의 치환기 그룹을 구성하는 원자는 사슬 또는 고리 내의 구성원 원자가 아니다.
기와 관련하여 "치환된"은 기 내 구성원 원자에 부착된 수소 원자가 대체되는 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물(즉, 자발적으로 변형, 예컨대, 재배치, 고리화 또는 제거를 거치지 않는 화합물)을 형성한다는 암묵적인 조항을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 특정 구체예에서, 단일 원자는 이러한 치환이 허용된 원자가에 따르는 한, 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 치환되거나 임의로 치환되는 기 각각에 대해 본원에서 정의된다.
"약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 유익성/위험성 비에 비례하는, 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제 조성물에 형태 또는 컨시스턴시(consistency)를 부여하는 것과 관련된 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 나타낸다. 각각의 부형제는 환자에게 투여되었을 때 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효능을 실질적으로 감소시키지 않을 상호작용 및 약제학적으로 허용되지 않는 약제 조성물을 야기할 상호작용이 피해지도록 혼합되었을 때 약제 조성물의 다른 성분들과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 약제학적으로 허용되는, 예를 들어, 충분히 높은 순도여야 한다.
"rac"는 화학식(I)의 화합물의 라세미 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, "rac-(2S,3R,4R)"은 (2S,3R,4R) 거울상이성질체와 (2R,3S,4S) 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 의미한다.
특정 질병 또는 질환의 "치료"는 그러한 질병 또는 질환의 방지 또는 예방을 포함한다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 이하의 상세한 설명 및 청구 범위에 걸쳐, 용어 "포함한다" 및 "포함하는" 및 "포함"과 같은 변이형은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 그룹을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계 그룹을 제외하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 화합물의 경우, 당업자는 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자내로 혼입되는 경우, 약제학적으로 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대, 에탄올, 이소-프로필 알콜, -디메틸설폭사이드(DMSO), 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 결정질 격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자에 혼입되는 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로서 언급된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
다양한 용매화물을 포함하는, 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물은 다형성(즉, 상이한 결정질 구조에서 생기는 능력)을 나타낼 수 있는 것으로 추가로 인지될 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체(polymorph)"로서 알려져 있다. 다형체는 동일한 화학 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 그 밖의 기술적 성질(descriptive property)이 다르다. 그러므로, 다형체는 상이한 물리적 성질, 예컨대, 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 성질을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 식별을 위해 사용될 수 있는, 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 상이한 다형체는, 예를 들어, 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변경하거나 조절함으로써 생성될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매의 변경이 다형체를 야기할 수 있다. 또한, 하나의 다형체는 특정 조건 하에서 다른 다형체로 자발적으로 변환될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 다형체 형태는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 적외선(IR) 스펙트럼, Raman 스펙트럼, 시차 주사 열량측정법(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 고체상 핵자기 공명(SSNMR)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 다수의 통상적인 분석 기술을 사용하여 특징화되고 차별화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심(키랄 중심으로서 또한 언급됨)을 함유할 수 있고, 이에 따라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대, 키랄 탄소 원자는 또한 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 화학식(I)에 또는 본원에서 예시되는 어떠한 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 구조는 어떠한 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식(I)에 따른 화합물은 라세미 혼합물 및 라세메이트를 포함하는 라세미 변형체, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로-순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 실질적으로 다른 이성질체가 없는 것과 같이 분리된 개별 이성질체(즉, 순수)이든, 또는 혼합물(즉, 라세메이트 및 라세미 혼합물)이든 간에 화학식(I)의 화합물의 모든 이성질체를 포함한다. 실질적으로 다른 이성질체가 없는 것과 같이 분리된 개별 이성질체(즉, 순수)는 다른 이성질체가 10% 미만, 특히 약 1% 미만, 예를 들어, 약 0.1% 미만으로 존재하도록 분리될 수 있다.
단일 입체 중심을 지닌 라세미 화합물은 입체화학(단일 결합)이 없거나 부호(+/-) 또는 rac를 갖는 것으로 표시된다. 상대 입체화학이 알려져 있는 둘 이상의 입체중심을 갖는 라세미 화합물은 구조에 묘사되는 바와 같이 시스 또는 트랜스로 표시된다. 절대 입체 화학은 알려져 있지 않지만 상대 입체화학은 알려져 있는 분해된 단일 거울상이성질체는 묘사되는 적합한 상대 입체화학과 함께 (R* 또는 S*)와 같이 언급된다.
부분입체이성질체가 표현되고, 상대 입체화학만 언급되는 경우, 진한(bold) 또는 해시드 솔리드(hashed solid) 결합 부호()가 사용된다. 절대 입체화학이 알려져 있고, 화합물이 단일 거울상이성질체인 경우, 진한 또는 해시드 지 부호()가 경우에 따라 사용된다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식(I)의 화합물의 개별 입체이성질체는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 그 밖의 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에서 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 요망되는 입체이성질체가 상기 기술된 분리 절차 중 어느 하나에 의해 또 다른 화학적 실체로 변환되는 경우, 요망되는 형태를 유리시키기 위해 추가 단계가 요구되는 것이 이해될 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변형에 의해 다른 것으로 변환시킴으로써 합성될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 경우, 호변이성질체(tautomer)가 관찰될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 호변이성질체의 생물학적 활성과 관련된 어떠한 언급은 호변이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 화학식(I)의 화합물 및 이의 염에 대한 언급은 화학식(I)의 화합물을 유리 염기로서, 또는 이의 염으로서, 예를 들어 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 유리 염기로서의 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물의 염은 약제에서의 이들의 잠재적인 용도로 인해 바람직하게는 약제학적으로 허용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염 또는 염기 부가염을 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 검토를 위해, 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)]을 참조한다. 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 요망되는 산 또는 염기를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 염은 용액으로부터 침전될 수 있고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 화학식(I)의 화합물을 임의로 유기 용매와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 무기산 또는 유기산(예컨대, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대, 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산)과 반응시켜 대개, 예를 들어, 결정화 및 여과에 의해, 또는 증발에 의한 분쇄에 의해 분리되는 염을 제공함으로써 형성될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예컨대, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 분리를 위해 그 밖의 비-약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 포르메이트, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트가 사용될 수 있고, 이들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 그 범위 내에 화학식(I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
상기로부터 본 발명이 화학식(I)의 화합물 및 이의 염의 용매화물, 이성질체 및 다형체 형태를 포함하는 것이 이해될 것이다.
제1 양태에서, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 C1-3알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴 또는 -(CH2)pO-C4-10헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C4-10헤테로사이클릴은 할로, C1-4알킬, C3-4사이클로알킬, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OR5, -OCH2CH2OR5, -CH2OR5, -CH2CH2OR5, -NR6R7, -CH2NR6R7, -CH2CH2NR6R7, -NHCH2CH2OR5, -NHCO2C(CH3)3, 옥소, -CO2H, -SO2C1-3알킬, -CO2C(CH3)3 및 -C(O)R5로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 a) 페닐(동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 R8 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); b) C5-6헤테로아릴 기(C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); c) C9-11헤테로아릴 기(-C1-3알킬R9, -OCH3, -OC2-3알킬R9, 할로, 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 d) -(CH2)m-페닐이고;
R4는 -H, C1-4알킬, 사이클로프로필, -CH2OR10 또는 -CH2CH2OR10이고;
R5는 -H 또는 C1-3알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, COC1-3알킬 및 CO2C1-4알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, C4-7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R8은 -NR11R12, 할로, -CN, -CH2CN, -CO2R10, -C(O)C1-3알킬, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-C2-6알킬R9, -OCH3, -CH2CH2NR11R12, -C1-6알킬R9, -OC6헤테로사이클릴, -OCH2C6헤테로사이클릴, -CH2C6헤테로사이클릴, -CH2CH2C6헤테로사이클릴, -CO2CH3, -NHC(O)R10, -SO2R10 또는 -SOR10이고;
R9는 -H, -OR10 또는 -NR11R12이고;
R10은 -H 또는 -C1-3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, C4-7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고;
m은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
p는 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
일 구체예에서,
R1이 C1-3알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2가 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴 또는 -(CH2)pO-C4-10헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C4-10헤테로사이클릴이 할로, C1-4알킬, C3-4사이클로알킬, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OR5, -OCH2CH2OR5, -CH2OR5, -CH2CH2OR5, -NR6R7, -CH2NR6R7, -CH2CH2NR6R7, -NHCH2CH2OR5, -NHCO2C(CH3)3, 옥소, -CO2H, -CO2C(CH3)3 및 -C(O)R5로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3가 a) 페닐(동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 R8 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); b) C5-6헤테로아릴 기(C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); c) C9-11헤테로아릴 기(-C1-3알킬R9, -OCH3, -OC2-3알킬R9, 할로, 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 d) -(CH2)m-페닐이고;
R4가 -H, C1-4알킬, 사이클로프로필, -CH2OR10 또는 -CH2CH2OR10이고;
R5가 -H 또는 C1-3알킬이고;
R6 및 R7이 각각 독립적으로 -H 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, C4-7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R8이 -NR11R12, 할로, 옥소, -CN, -CH2CN, -CO2R10, -C(O)C1-3알킬, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-C2-6알킬R9, -OCH3, -CH2CH2NR11R12, -C1-6알킬R9, -OC6헤테로사이클릴, -OCH2C6헤테로사이클릴, -CH2C6헤테로사이클릴, -CH2CH2C6헤테로사이클릴, -CO2CH3, -NHC(O)R10, -SO2R10 또는 -SOR10이고;
R9가 -H, -OR10 또는 -NR11R12이고;
R10이 -H 또는 C1-3알킬이고;
R11 및 R12가 각각 독립적으로 -H 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; R11 및 R12가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, C4-7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고;
m은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
p는 2 및 3으로부터 선택되는 정수인 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
일 구체예에서, 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 메틸 또는 사이클로프로필이고;
R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, 여기서 C4-10헤테로사이클릴은 할로, 메틸, 에틸, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OH, -CH2CH2OH, 옥소, -CO2C(CH3)3 및 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 a) 페닐(동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 c) 비치환된 C9-11헤테로아릴 기이고;
R4는 -H 또는 메틸이고;
R8은 메틸, 플루오로, -OCH3 또는 -OCH2CH2OH이고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
일 구체예에서, R1은 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다. 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이다.
일 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 할로, C1-4알킬, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OR5, -OCH2CH2OR5, -CH2CH2OR5, -NR6R7, -NHCH2CH2OR5, -NHCO2C(CH3)3, 옥소, -CO2H, -CO2C(CH3)3 및 -C(O)R5로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 티오모르폴리닐 및 2-옥사바이사이클로[4.2.0]옥타닐로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 할로, C1-4알킬, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OR5, -OCH2CH2OR5, -CH2CH2OR5, -NR6R7, -NHCH2CH2OR5, -NHCO2C(CH3)3, 옥소, -CO2H, -CO2C(CH3)3 및 -C(O)R5로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 플루오로, 메틸, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OH, -CH2CH2OH, -CO2C(CH3)3, -C(O)CH3, 및 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 비치환된 피페리디닐이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 비치환된 모르폴리닐이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 하기로부터 선택된다:
여기서, *는 부착 지점을 나타낸다.
부착 지점이 C4-10헤테로사이클릴의 질소 원자를 경유하는 경우, n은 2, 3 또는 4임이 이해될 것이다.
또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 하기로부터 선택된다:
여기서, *는 부착 지점을 나타낸다.
추가의 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 하기로부터 선택된다:
여기서, *는 부착 지점을 나타낸다.
일 구체예에서, n은 2 또는 3이다. 또 다른 구체예에서, n은 3이다.
일 구체예에서, R2는 -(CH2)pO-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 메틸에 의해 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
일 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, n은 0이고, C4-10헤테로사이클릴은 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥사닐 또는 -CO2C(CH3)3 또는 -C(O)Me에 의해 임의로 치환된 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐이다.
일 구체예에서, R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴은 -NR6R7에 의해 임의로 치환된 1,3 디옥사닐이다.
일 구체예에서, p는 2이다.
일 구체예에서, R3은 페닐 또는 인돌릴이고, 각각은 메틸, 플루오로, 옥소, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2, -OCH2N(CH3)2, -OCH2C6헤테로사이클릴, -CH2CH2C6헤테로사이클릴 및 -OC6헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 구체예에서, R3은 페닐 또는 인돌릴이고, 각각은 메틸, 플루오로, 옥소, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2, -OCH2N(CH3)2, -OCH2모르폴리닐, -CH2CH2모르폴리닐 및 -O피페리디닐로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 구체예에서, R3은 할로, O-C1-6알킬R9 및 -C1-6알킬R9로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 구체예에서, R3은 플루오로, -OCH3, -OCH2CH2OH 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 구체예에서, R3은 비치환된 인돌릴이다.
또 다른 구체예에서, R3은 하기로부터 선택된다:
여기서, *는 알킬 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R3은 하기로부터 선택된다:
여기서, *는 알킬 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
여기서, *는 알킬 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R3은 하기로부터 선택된다:
여기서, *는 알킬 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R3은 하기로부터 선택된다:
여기서, *는 알킬 잔기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일 구체예에서, m은 2이다.
일 구체예에서, p는 1이다. 또 다른 구체예에서, p는 2이다.
일 구체예에서, R5 및 R10은 각각 독립적으로 -H 및 메틸로부터 선택된다.
일 구체예에서, R4는 H이다. 또 다른 구체예에서, R4는 메틸이다.
일 구체예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H 및 메틸로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C1-3알킬, -OH 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐로부터 선택된 C4-7헤테로사이클릴을 형성한다.
일 구체예에서, R9은 -H이다. 또 다른 구체예에서, R9은 -OR10 또는 -NR11R12이다.
일 구체예에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H 및 메틸로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C1-3알킬, -OH 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐로부터 선택된 C4-7헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명은 상기에서 기술된 치환기 그룹의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 91의 화합물 및 이들의 염을 포함한다.
일 구체예에서, 실시예 1 내지 61의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
3차-부틸 3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트;
3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
N5-(3-(1-아세틸피페리딘-4-일)프로필)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(테트라하이드로푸란-3-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(2-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)에틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(2-플루오로벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(R)-N3-메틸-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(R)-N3-메틸-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-N5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(3-메톡시벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(3-메톡시벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(4-플루오로벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
3차-부틸 4-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
N5-(아제티딘-3-일)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(1-메틸아제티딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(2-옥사바이사이클로[4.2.0]옥탄-7-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(2-(1-메틸피롤리딘-3-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-모르폴리노프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
3차-부틸 3-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-3-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-2-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-3-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(R)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(S)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-((1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)메틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(R)-N3-메틸-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(4-하이드록시피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-(3-플루오로벤질)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
3차-부틸 3-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-3-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(4-플루오로피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(4-플루오로피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(2-(4-메틸모르폴린-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
N5-(2-(4-아세틸모르폴린-2-일)에틸)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(2-(모르폴린-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피롤리딘-3-일옥시)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-3-일옥시)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(1-메틸피페리딘-3-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(1-메틸피페리딘-3-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
N5-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(3-메톡시벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(모르폴린-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-(3-(1-아세틸피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(1R,5S,6s)-3차-부틸 6-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트;
1-벤질-N5-((1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(모르폴린-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-에틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(1R,5S,6s)-3차-부틸 6-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-아세틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(R)-1-벤질-N3-에틸-N5-(3-(3-플루오로피페리딘-3-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(R)-1-벤질-N3-에틸-N5-(2-(모르폴린-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
(R)-1-벤질-N3-에틸-N5-(3-(모르폴린-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
3차-부틸 (2-((1R,5S,6s)-6-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸)카르바메이트;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-(2-아미노에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-(2-아세트아미도에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
N5-(3-((2r,5r)-5-아미노-1,3-디옥산-2-일)프로필)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-4-일옥시)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드; 및
1-벤질-N3-메틸-N5-(옥세탄-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
또는 이들의 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
1-벤질-N5-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드;
또는 이들의 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염은 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 하이드로클로라이드이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드이다. 추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N5-(3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N5-(3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N5-(3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드이다. 추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N5-(3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N5-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N5-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N5-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N5-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염은 1-벤질-N5-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 포름산 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
본 발명의 제2 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3 양태에서, 치료, 특히 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 제4 양태에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에게서 그러한 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제5 양태에서, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
용도의 진술
화학식(I)의 화합물 및 이의 염은 브로모도메인 억제제이고, 이에 따라 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 잠재적 유용성을 갖는 것으로 여겨진다.
브로모도메인 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질병 또는 질환의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
브로모도메인 억제제는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신홍반루푸스, 다발성경화증, 염증성 창자병(크론병 및 궤양 대장염), 천식, 만성 폐쇄 기도병, 폐렴, 심근염, 심장막염, 근육염, 습진, 피부염(아토피성 피부염 포함), 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신장염, 맥관염, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 쇼그렌 증후군, 타액선염, 중심성 망막정맥폐쇄, 분지 망막정맥폐쇄, 어바인-가스 증후군(백내장후 및 수술후), 망막색소변성증, 평면부염, 산탁맥락망막병증, 망막앞막, 낭포황반부종, 중심와부근 모세혈관확장증, 견인성 황반변증, 유리체 황반견인 증후군, 망막박리, 시신경망막염, 특발성 황반부종, 망막염, 안구 건조(건성 각결막염), 봄철 각결막염, 아토피성 각결막염, 포도막염(예컨대, 앞포도막염, 전체포도막염, 후포도막염, 포도막염 관련 황반부종), 공막염, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 나이 관련 황반 이영양증, 간염, 췌장염, 원발쓸개관간경화증, 경화쓸개관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상샘염, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 거세포 동맥염, 루푸스 신장염을 포함하는 신장염, 사구체신염과 같은 기관 관련 맥관염, 거세포 동맥염을 포함하는 맥관염, 베게너 육아종, 결절다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 타카야수 동맥염, 괴저성 농피증, 및 기관 침범을 동반한 혈관염, 및 이식 기관의 급성 거부반응과 같은 광범위한 범위의 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증 또는 알츠하이머병과 같은 APO-A1의 조절을 통해 매개되는 지질 대사의 장애이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 호흡기 장애, 예컨대, 천식 또는 만성 폐쇄 기도병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신홍반성루푸스, 다발성경화증, 또는 염증성 창자병(크론병 또는 궤양대장염)과 같은 전신 염증 질병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 다발성 경화증이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 타입 I 당뇨병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 류마티스 관절염이다.
브로모도메인 억제제는 우울증 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환, 예컨대, 패혈증, 급성 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신염증반응증후군(SIRS), 다발성 장기 기능이상 증후군, 독소충격증후군, 급성 폐 손상, ARDS(성인 호흡곤란증후군), 급성 신부전, 전격간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 인플루엔자, 대상포진, 단순 포진 및 코로나바이러스와 같은 바이러스 감염과 관련된 SIRS의 치료에 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환은 급성 패혈증이다.
브로모도메인 억제제는 심근경색증, 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 급성 관동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상동맥 우회술, 심폐우회술, 폐, 신장, 간, 위창자 또는 말초 사지 색전증과 같은 허혈-재관류 손상과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 심혈관 질환, 예컨대, 관상 동맥 질환(예를 들어, 협심증 또는 심근경색), 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 고혈압성 심장병, 류마티스성 심장 질환, 심근병증, 심방세동, 선천성 심장 질환, 심내막염, 대동맥 동맥류 또는 말초 동맥 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 특발폐섬유증, 신장 섬유증, 외상후 협착, 켈로이드 흉터 형성, 공피증(국소피부경화증(morphea) 포함) 또는 심장 섬유증과 같은 섬유증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 바이러스 감염, 예컨대, 단순 포진 감염 및 재활성화, 입술 발진, 대상 포진 감염 및 재활성화, 수두, 띠헤르페스, 인간 파필로마 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 자궁 신생물, 급성 호흡기병을 포함하는 아데노바이러스 감염, 또는 우두 또는 천연두 및 아프리카 돼지열 바이러스와 같은 폭스바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 바이러스 감염은 피부 또는 자궁 상피의 HPV 감염이다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염은 잠재적 HIV 감염이다.
브로모도메인 억제제는 매우 다양한 골 질환, 예컨대, 골다공증, 골감소증, 골관절염 및 강직성 척추염의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 혈액 암(예컨대, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종), 상피 암(폐, 유방 또는 결장 암종을 포함), 정중선 암종, 또는 중간엽, 간, 신장 또는 신경학적 종양을 포함하는 암의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 뇌종양(신경 교종), 아교모세포종, 바나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군, 코웬(Cowden)병, 레미트-두크로스(Lhermitte-Duclos)병, 유방암, 염증성 유방암, 결장직장암, 윌름(Wilm) 종양, 유잉(Ewing) 육종, 횡문근 육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 편평 세포 암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종, 뼈의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질 세포종, 면역아세포 대세포 백혈병, 맨틀 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거대아구성(megakaryoblastic) 백혈병, 급성 거핵 세포성 백혈병, 골수성 백혈병, 혼합 계통 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프아구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 난포 림프종, 신경 모세포종, 방광암, 상피암, 외음부암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 인두암, 구강암, 입암(cancer of the mouth), GIST(위장관 기질 종양), NUT-중심선 암종 및 고환암으로부터 선택된 하나 이상의 암의 치료에 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 혼합 계통 백혈병(MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 또 다른 구체예에서, 암은 NUT-중심선 암종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 폐암, 예컨대, 소세포 폐암(SCLC)이다. 또 다른 구체예에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 버킷 림프종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 자궁 경부암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 식도암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 난소암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 유방암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 결장직장암이다.
브로모도메인 억제제는 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병, 예컨대, 패혈증, 화상, 췌장염, 주요 외상, 출혈 및 허혈의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 폐 손상, ARDS, 급성 신장, 간, 심장이나 위장 손상 및 사망의 발생을 포함하는 SIRS, 쇼크 발생, 다발성 장기 기능이상 증후군의 발병을 감소시키기 위해 진단 시점에서 투여될 것이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 패혈증, 출혈, 광범위한 조직 손상, SIRS 또는 MODS(다발성 장기 기능이상 증후군)의 고 위험과 관련된 외과적 또는 그 밖의 처치 전에 투여될 것이다. 특정 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환은 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크 및 내독소혈증(endotoxaemia)이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료를 위해 처방된다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인은 화상의 치료를 위해 처방된다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구체예에서, 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 허혈-재관류 손상과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 섬유증 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 뼈 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 추가의 구체예에서, 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또한, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구체예에서, 류마티스 관절염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 허혈-재관류 손상과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 심혈관 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 섬유증 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 추가의 구체예에서, 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 허혈-재관류 손상과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 섬유증 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
적합하게는, 이러한 치료를 필요로 하는 피검체는 포유동물, 특히 인간이다.
본 발명은 브로모도메인을 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하여, 브로모도메인을 억제시키는 방법을 추가로 제공한다.
약제 조성물/투여 경로/투여량
조성물
치료에 사용하기 위해, 화학식(I)의 화합물 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하기는 하지만, 활성 성분을 약제 조성물로서 제공하는 것이 일반적이다. 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일반적으로, 그러나 비필수적으로, 환자에게 투여하기 전에 약제 조성물로 제형화될 것이다. 따라서, 또 다른 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 상기 기술된 바와 같다. 부형제(들)은 조성물의 다른 성분들과 상용성이고, 이의 수혜자에 대해 유해하지 않다는 측면에서 허용가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 또한 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시키는 것을 포함하여 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 약제 조성물은 본원에서 기술된 질환 중 어느 하나를 치료하는데 사용될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물은 약제 조성물에 사용하기 위한 것이므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태로, 예를 들어, 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도(중량 기준의 경우 중량 %)로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다.
약제 조성물은 단위 용량(unit dose) 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 서브 용량(sub-dose), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 따라서, 그러한 단위 용량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 본원에서 상기 언급된 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 서브 용량(1일 1회 초과의 투여에 대해), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
약제 조성물은 어떠한 적절한 경로, 예를 들어, 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비강내, 국소(구강, 설하 또는 경피 포함), 안구(국소, 안구내, 결막하, 공막상, 또는 테논하(sub-Tenon) 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 구성될 수 있다. 이 조성물은 약학 분야에 알려진 어떠한 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 안전하고 효과적인 양의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 추출될 수 있고, 이후 환자에게, 예컨대, 분말 또는 시럽으로 제공될 수 있는 벌크 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약제 조성물은 각각의 물리적으로 이산된 단위가 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 단위 투여 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우, 본 발명의 약제 조성물은 전형적으로, 예를 들어, 0.25 mg 내지 1 g, 또는 0.5 mg 내지 500 mg, 또는 1 mg 내지 100 mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 전형적으로 화학식(I)의 어느 한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 요망되는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 정제, 캡슐, 당의정, 환제, 트로키제, 분말, 시럽, 엘릭시르제, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사세 및 카세트와 같은 경구 투여; (2) 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말과 같은 비경구 투여; (3) 경피 패치와 같은 경피 투여; (4) 좌약과 같은 직장 투여; (5) 에어로졸, 용액 및 건조 분말과 같은 흡입; 및 (6) 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 포움 및 겔과 같은 국소 투여에 적합한 것들을 포함한다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 의거하여 다를 것이다. 또한, 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 조성물에 제공될 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 약제학적으로 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 생산을 용이하게 하는 능력으로 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생산을 용이하게 하는 능력으로 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용되는 부형제는 피검체에 투여되면 화학식(I)의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기관, 또는 몸의 일부로부터 또 다른 기관 또는 몸의 일부로 운반 또는 전달하는 것을 용이하게 하는 능력으로 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용되는 부형제는 피검체 순응성을 증진시키는 능력으로 선택될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 조용매, 현탁제, 유화제, 감미제, 향료, 향미 차단제, 착색제, 고결 방지제, 습윤제, 킬레이트제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 계면 활성제 및 완충제. 당업자는 특정 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있고, 부형제가 제형 내에 얼마나 많이 존재하고, 어떠한 다른 부형제가 제형에 존재하는 지에 따라 대체 기능을 수행할 수 있음을 인지할 것이다.
숙련된 기술자는 본 발명에서 사용하기에 적합한 양으로 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택할 수 있도록 당업계의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 부형제를 기술하고 있고, 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 숙련된 기술자가 이용할 수 있는 많은 자료가 있다. 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)를 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 당업자에게 공지되어 있는 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 당업계에서 일반적으로 사용되는 일부 방법이 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)에 기술되어 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 성분들을 혼합하는 것을 포함하는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물은, 예를 들어, 주위 온도 및 대기압에서의 혼합에 의해 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 약제 조성물은 비경구 투여, 특히 정맥내 투여를 위해 구성된다.
일 구체예에서, 약제 조성물은 경구 투여를 위해 구성된다.
일 구체예에서, 약제 조성물은 국소 투여를 위해 구성된다.
비경구 투여용으로 구성된 약제 조성물은 조성물이 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현택액을 포함한다. 조성물은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주입을 위한 물의 첨가만이 요구되는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 구성된 약제 조성물은 개별 단위, 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤 및 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐 내에 혼입시키기에 적합한 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고(예를 들어, 마이크론화(micronisation)에 의해), 유사하게 제조된 약제학적 담체, 예컨대, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시스(sheath)를 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 활택제(glidant) 및 윤활제, 예컨대, 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜은 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트가 또한 캡슐이 섭취될 때 약제의 이용율(availability)을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
더구나, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 활택제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 붕해제(붕괴제) 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태로 사용된 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 및 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트 및 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착(pressing)시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게 빻아진(comminuted) 화합물을 상기 기재된 희석제 또는 염기와, 임의로, 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제(retardant), 예컨대, 파라핀, 재흡수 촉진제(resorption accelerator), 예컨대, 4차 염 및/또는 흡수제, 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합시킴으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액질(acadia mucilage) 또는 셀룰로스 또는 폴리머 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린(screen)에 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합이 타정기를 통해 실행될 수 있고, 결과물은 과립으로 파쇄된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 윤활되어 정제 형성 다이(die)에 고착하는 것을 예방할 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물은 정제로 압착된다. 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 자유 유동 불활성 담체와 함께 조합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 곧바로 정제로 압착될 수 있다. 쉘락(shellac)의 실링 코팅제(sealing coat), 당 또는 폴리머 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬 코팅(polish coating)으로 구성된 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료는 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용 유체, 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)는 제시되는 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 풍미가 가해진 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있지만, 엘릭시르제는 비독성 알콜 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현택액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제 및 풍미 첨가제, 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 그 밖의 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 치료 활성제의 방출을 지연하거나 달리 제어하기 위해 변형된 방출 프로파일을 제공하도록 설계될 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 조성물은 경우에 따라 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어, 폴리머, 또는 왁스 등으로 미립 물질을 코팅 또는 임베딩시킴으로써 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합하고/거나 경구 투여를 위해 구성되는 조성물의 경우, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 마이크론화(micronisation)에 의해 얻어진 입도 감소된 형태일 수 있다. 입도 감소된(예를 들어, 마이크론화된) 화합물 또는 염의 바람직한 입도는 약 0.5 내지 약 10 마이크론의 D50 값(예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정되는 경우)으로 정의될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대, 소형 단일박막 소포체(unilamellar vesicle), 대형 단일박막 소포체 및 다중박막 소포체(multilamellar vesicle)의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소 투여용으로 구성된 약제 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 에멀젼, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 포움, 스프레이, 에어로졸(aerosol) 또는 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 보존제, 약물 침투를 보조하기 위한 용매, 조용매, 연화제, 분사제, 점도 조절제(겔화제), 계면활성제 및 담체를 포함하나, 이로 제한되지 않는 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 조성물에 대해 0.01 내지 10 중량%, 또는 0.01 내지 1 중량%의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 투여용으로 구성된 약제 조성물이 제공된다.
눈 또는 그 밖의 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소용 연고, 크림, 겔, 스프레이 또는 포움으로서 적용된다. 연고로 제형화될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유형 크림 기재 또는 유중수형 기재의 크림으로 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 투여용으로 구성된 약제 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 점안액을 포함한다. 눈에 투여되어야 하는 조성물은 안과적으로 상용가능한 pH 및 삼투질 농도(osmolality)를 가질 것이다. 산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대, 소듐 하이드록사이드, 소듐 포스페이트, 소듐 보레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 락테이트; 및 완충제, 예컨대, 시트레이트/덱스트로스, 소듐 바이카르보네이트 및 암모늄 클로라이드를 포함하는, 하나 이상의 안과적으로 허용되는 pH 조절제 및/또는 완충제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 산, 염기, 및 완충제는 안과적으로 허용되는 범위 내에서 조성물의 pH를 유지하는데 필요한 양으로 포함될 수 있다. 하나 이상의 안과적으로 허용되는 염은 조성물의 삼투질 농도가 안과적으로 허용되는 범위가 되도록 하기에 충분한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은 소듐, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 지닌 것들을 포함한다.
안구 전달 장치는 다수의 규정된 방출 속도 및 지속된 투여 동력학 및 침투성을 지닌 하나 이상의 치료제의 제어 방출을 위해 설계될 수 있다. 제어 방출은 약물 확산, 침식, 용해 및 삼투를 증진시킬 폴리머 분자량, 폴리머 결정화도, 코폴리머 비, 가공 조건, 표면 피니쉬, 기하형태, 부형제 첨가 및 폴리머 코팅의, 생분해성/생부식성 폴리머(예를 들어, 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트(EVA), 수퍼가수분해된(superhydrolyzed) PVA), 하이드록시알킬 셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 폴리카프롤락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 다가무수물의 상이한 선택 및 특성을 포함하는 폴리머 매트릭스의 설계를 통해 얻어질 수 있다.
또한, 안구 전달을 위한 약제 조성물은 동일계(in situ) 겔화가능한 수성 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 눈 또는 눈물과의 접촉시 겔화를 촉진하는데 효과적인 농도로 겔화제를 포함한다. 적합한 겔화제는 열경화성 폴리머를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "동일계 겔화가능한"은 눈 또는 눈물과의 접촉시 겔을 형성하는 저 점도의 액체를 포함할 뿐만 아니라 눈으로의 투여시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성을 나타내는 세미-유체(semi-fluid) 및 틱소트로프 겔(thixotropic gel)과 같은 보다 점성의 액체도 포함한다. 예를 들어, 안구 약물 전달에 사용하기 위한 폴리머의 예에 대한 교시를 위해 본원에서 참고로 포함되는 문헌(Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57: 1595-639)을 참조한다.
코 또는 흡입 투여용 투여 형태는 에어로졸, 용액, 현탁액, 겔 또는 건조 분말로 편리하게 제형화될 수 있다.
흡입 투여용으로 적합하고/거나 흡입 투여용으로 구성된 조성물의 경우, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 마이크론화에 의해 얻어진 입도가 감소된 형태인 것이 바람직하다. 입도가 감소된(예를 들어, 마이크론화) 화합물 또는 염의 바람직한 입도는 약 0.5 내지 약 10 마이크론(예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정된 바와 같은)의 D50 값으로 정의된다.
예를 들어, 흡입 투여용의 에어로졸 제형은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 밀봉된 용기에 무균 형태로 1회 또는 다회 투여량으로 제공될 수 있고, 이것은 분무 장치(atomising device) 또는 흡입기(inhaler)로의 사용을 위해 카트리지(catridge) 또는 리필(refill)의 형태를 취할 수 있다. 다르게는, 밀봉된 용기는 용기의 내용물이 소진되면 폐기의 목적으로 계량 밸브(metering valve)(계량식 흡입기(metered dose inhaler))가 장착된 1회 용량 코용 흡입기 또는 에어로졸 디스펜서와 같은 일원화 분배 장치(unitary dispensing device)일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 바람직하게는 가압 하에 있는 적합한 분사제(propellant), 예컨대, 압축 공기, 이산화탄소 또는 유기 분사제, 예컨대, 하이드로플루오로카본(HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 분사제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기(pump-atomiser)의 형태를 취할 수 있다. 가압 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이것은 현탁 제형의 분산 특징 및 균질성을 개선시키기 위해 추가 부형제, 예를 들어, 조용매 및/또는 계면활성제의 혼입을 필요로 할 수 있다. 용액 제형은 또한 에탄올과 같은 조용매의 첨가를 필요로 할 수 있다.
흡입 투여용으로 적합하고/거나 흡입 투여용으로 구성된 약제 조성물의 경우, 약제 조성물은 건조 분말 흡입가능한 조성물일 수 있다. 그러한 조성물은 분말 기재, 예컨대, 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(바람직하게는, 입도가 감소된 형태, 예를 들어, 마이크론화 형태), 및 임의로 성능 개질제, 예컨대, L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입가능한 조성물은 락토스, 예를 들어, 락토스 모노하이드레이트와 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염의 건조 분말 블렌드(blend)를 포함한다. 그러한 조성물은, 예를 들어, GB 2242134 A호에 기재된 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKUS® 장치와 같은 적합한 장치를 사용하여 환자에게 투여될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유체 디스펜서, 예를 들어, 유체 디스펜서의 펌프 메카니즘에 사용자에 의해 가해진 힘의 적용시 유체 제형의 계량된 용량이 분배되는 디스펜싱 노즐 또는 디스펜싱 오리피스(orifice)를 갖는 유체 디스펜서로부터의 전달을 위해 유체 제형으로서 제형화될 수 있다. 그러한 유체 디스펜서에는 일반적으로 다회 계량된 용량의 유체 제형의 저장소가 제공되고, 용량은 후속의 펌프 작동시 분배가능하다. 디스펜싱 노즐 또는 오리피스는 비강으로 유체 제형의 스프레이 분배를 위해 사용자의 콧구멍 내의 삽입을 위해 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 디스펜서는 WO-A-2005/044354호에 기재되고 예시된다.
치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 환자의 나이 및 체중, 정확히 치료를 요하는 질환 및 이의 중증도, 제형의 성질, 및 투여 경로를 포함하는 다수 인자에 좌우될 것이고, 최종적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 좌우될 것이다. 약제 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산하여 0.01 mg 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 mg 내지 1000 mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이 바람직하다. 코 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산하여, 0.001 mg 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 0.01 mg 내지 5 mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기로서 계산하여, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 예를 들어 일당 0.01 mg 내지 3000 mg, 또는 일당 0.5 mg 내지 1000 mg 또는 일당 100 mg 내지 2500mg의 경구 또는 비경구 투여량, 또는 일당 0.001 mg 내지 50 mg 또는 일당 0.01 내지 5 mg의 비강 또는 흡입 투여량의 일일 투여량(성인 환자에 대해)으로 투여할 수 있다. 이러한 양은 일당 단일 용량으로 또는 보다 일반적으로 전체 일일 용량이 동일하도록 일당 소정 회수(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 서브-용량으로 제시될 수 있다. 이의 염의 효과적인 양은 화학식(I)의 화합물 자체의 효과적인 양의 소정 비율로서 결정될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 요법(combination therapy)은 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여, 및 적어도 하나의 다른 치료학적 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 병용 요법은 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 다른 치료학적 활성제의 투여를 포함한다. 화학식(I)의 화합물(들) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다른 치료학적 활성제(들)는 단일 약제 조성물에 함께 또는 따로 투여될 수 있고, 따로 투여될 경우, 이것은 동시에 또는 어떠한 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화학식(I)의 화합물(들) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다른 치료학적 활성제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 따라서, 추가의 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료학적 활성제와 함께 포함하는 조합물이 제공된다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물은 하나 이상의 그 밖의 치료제, 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 글루코코르티코스테로이드, 무스카린성 길항제, 베타-2 효능제, 및 비타민 D3 유사체로부터 선택된 치료제를 포함하거나 그러한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 암 치료에 적합한 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 추가의 치료제에 대한 예는 문헌(Cancer Principles 및 Practice of Oncology by V.T. Devita 및 S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers)에 기술되어 있다. 당업자는 제제의 조합이 약물의 특정 특징 및 관련된 암을 기반으로 하여 유용할 수 있음을 파악할 수 있을 것이다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용되는 추가의 치료제는 미세소관 저해제(anti-microtubule agent)(예컨대, 디테르페노이드(diterpenoid) 및 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)); 백금 배위 착물; 알킬화제(예컨대, 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠); 항생제(예컨대, 안트라사이클린(anthracyclin), 악티노마이신(actinomycin) 및 블레오마이신(bleomycins)); 토포아이소머라제 II 억제제(예컨대, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)); 항대사물질(예컨대, 푸린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물); 토포아이소머라제 I 억제제(예컨대, 캄프토테신(camptothecin); 호르몬 및 호르몬 유사체); 신호 전달 경로 억제제(예컨대, 티로신 수용체 억제제); 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역치료제; 프로아폽토틱제(proapoptotic agent); 후성적 또는 전사 조절제(예컨대, 히스톤 데아세틸라제 억제제) 및 세포주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 일반적으로 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로에 의해 투여되는 다른 치료제와 함께 투여될 때, 형성되는 약제 조성물은 동일한 경로에 의해 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 다르게는, 조성물의 개별 성분은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 하나 또는 두 개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.
치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대, 용해성을 최적화시키기 위해, 다른 치료 성분(들)은 경우에 따라 염의 형태, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 전구약물로서, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물로서 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 경우에 따라, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 약제 조성물의 형태로 사용하는데 편리하게 제공될 수 있고, 따라서 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 명시된 조합물을 포함하는 약제 조성물은 본 발명의 추가 양태를 나타낸다.
일반적한 합성 경로
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이전에 정의된 어떠한 변수는 달리 명시되지 않는 한 계속해서 이전에 정의된 의미를 가질 것이다. 예시적인 일반적 합성 방법은 하기 반응식에 나타나 있으며, 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적용될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 실시예 부분에서 제조된다.
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 중 어느 하나에서 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 1:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 기술된 바와 같고, Hal은 염소 또는 브롬이고, X는 C1-6알킬 기이다.
상기 반응식 1에서 보여진 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 사용될 수 있다:
단계 1: 알킬화이고, 무기 염기, 예컨대, 소듐 하이드라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예컨대, DMF, THF 또는 2-MeTHF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 0℃에서, 화학식 R4CH(R3)Hal의 알킬 또는 벤질 할라이드, 예컨대, 화학식 R4CH(R3)Br의 알킬 브로마이드를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 2: 염기 가수분해이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 메탄올과 THF의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서, 어떠한 적합한 무기 염기, 예컨대, LiOH를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 3: 두 단계로 이루어진 아미드 커플링 반응이다. 산 클로라이드를 생성하기 위한 단계 3a는 적합한 촉매, 예컨대, DMF의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, DCM 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 염소화제, 예컨대, 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 단계 3b는 임의로 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 0℃에서 아민 시약, R1-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 4: 아민 치환 반응이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 물과 메탄올의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 50℃에서 아민 시약, R1-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 5: 카르보닐화 반응이고, 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에, 팔라듐 촉매, 예컨대, 팔라듐 아세테이트의 존재 하에, 포스핀 리간드, 예컨대, dppb의 존재 하에, 일산화탄소의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, DMSO 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 100℃에서 알콜 시약, XOH(X는 C1-6알킬 기임)를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 6: 가수분해 단계이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 메탄올 및 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 무기 염기, 예컨대, NaOH 또는 LiOH를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 7: 아미드 커플링 반응이고, 적합한 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재 하에, 적합한 아미드 커플링 반응물, 예컨대, HATU의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, DCM 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 아민 시약, R2-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 8: 보호기, 예컨대, BOC를 제거하기 위한 임의적 탈보호 단계이고, 적합한 용매, 예컨대, DCM의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서, 산, 예컨대, TFA을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 9: 임의의 염 형성이고, 적합한 용매, 예컨대, 메탄올에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 산, 예컨대, 디에틸 에테르 중 1M 염산을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 10: 카르보닐화 반응이고, 포스핀 리간드, 예컨대, 잔포스(Xantphos)의 존재 하에, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에, 친핵성 촉매, 예컨대, DMAP의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대, 80℃에서 금속 카르보닐 착물, 예컨대, 디코발트 옥타카르보닐을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 11: 치환 반응이고, 친핵성 촉매, 예컨대, DMAP의 존재 하에, 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대, 45℃에서, 아민 시약, R2-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 12: 피리돈 형성이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, DMF 및 THF 중에서, 적합한 아미드 커플링 시약, 예컨대, EDC, 적합한 친핵성 촉매, 예컨대, DMAP를 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 부가하면서, 알킬 또는 벤질 아민, 예컨대, R4CH(R3)NH2를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 13: 브롬화 단계이고, 적합한 용매, 예컨대, 2-MeTHF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서, 적합한 브롬화 반응물, 예컨대, NBS를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 2:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 기술된 바와 같고, Y는 C1-6알킬 기이고, Hal은 브롬 또는 염소이다.
상기 반응식 2에서 보여진 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 사용될 수 있다:
단계 1: 산 클로라이드 형성이고, 적합한 촉매, 예컨대, DMF의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, DCM 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 염소화제, 예컨대, 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 2: 아민 치환 반응이고, 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 0℃에서 아민 시약, R1-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 3: 카르보닐화 반응이고, 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에, 팔라듐 촉매, 예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에, 포스핀 리간드, 예컨대, dppb의 존재 하에, 일산화탄소의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, DMSO 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 100℃에서 알콜 시약, YOH(Y는 C1-6알킬 기임)을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 4: 탈메틸화 반응이고, 적합한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 탈메틸화제, 예컨대, TMS-Cl와 함께 NaI를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 5: 알킬화이고, 무기 염기, 예컨대, 포타슘 카르보네이트의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 90℃에서 알킬 또는 벤질 할라이드, 예컨대, R4CH(R3)Br 또는 R4CH(R3)Cl을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 6: 가수분해 단계이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 메탄올 및 THF 또는 1,4-디옥산 및 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 무기 염기, 예컨대, NaOH 또는 LiOH를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 7: 아미드 커플링 반응이고, 적합한 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재 하에, 아미드 커플링 반응물, 예컨대, HATU의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, DCM 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 아민 시약, R2-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 8: 보호기, 예컨대, BOC를 제거하기 위한 임의적 탈보호 단계이고, 적합한 용매, 예컨대, DCM의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서, 산, 예컨대, TFA을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 3:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 기술된 바와 같고, Hal은 염소 또는 브롬이다.
상기 반응식 3에서 보여진 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 사용될 수 있다:
단계 1: 아민 치환 반응이고, 적합한 용매, 예컨대, THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 환류 하에 아민 시약, R1-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 2: 알킬화이고, 무기 염기, 예컨대, 포타슘 카르보네이트의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, 메탄올 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대, 65℃ 또는 90℃에서 알킬 또는 벤질 할라이드, 예컨대, R4CH(R3)Br 또는 R4CH(R3)Cl를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 3: 아미노 카르보닐화 반응이고, 포스핀 리간드, 예컨대, 잔포스 또는 Catacxium A의 존재 하에, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에, 적합한 친핵성 촉매, 예컨대, DMAP의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, 1,4 디옥산 또는 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대, 80℃에서 아민 시약, 예컨대, R2-NH2, 금속 카르보닐 착물, 예컨대, 디코발트 옥타카르보닐을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 4: 보호기, 예컨대, BOC를 제거하기 위한 임의적 탈보호 단계이고, 적합한 용매, 예컨대, DCM의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 적합한 산, 예컨대, TFA를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 (VIII), (XIII), (XXIII) 및 (XXIX)의 화합물은, 예를 들어, Sigma Aldrich, Fluorochem, Apollo Scientific 또는 CombiBlocks로부터 상업적으로 입수가능하다. 화학식 (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) 및 (XXX)의 화합물은 상기 언급된 공급처로부터 상업적으로 입수가능하거나, 당해 널리 공지되어 있거나 본원에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 일 구체예에서, 친핵성 촉매, 예컨대, DMAP의 존재 하에, 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대, 45℃에서, 화학식(II)의 화합물을 화학식(XXVI)의 아민과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다. 이 단계는 필요에 따라 어떠한 보호기의 제거가 뒤따르고, 필요에 따라 염의 제조가 뒤따를 수 있다.
두 번째 구체예에서, 금속 카르보닐 착물, 예컨대, 디코발트 옥타카르보닐의 존재 하에, 포스핀 리간드, 예컨대, 잔포스 또는 Catacxium A의 존재 하에, 적합한 친핵성 촉매, 예컨대, DMAP의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, 1,4 디옥산 또는 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대, 80℃에서, 화학식(XXI)의 화합물을 화학식(XXVI)의 아민과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다. 이 단계는 필요에 따라 어떠한 보호기의 제거가 뒤따르고, 필요에 따라 염의 제조가 뒤따를 수 있다.
세 번째 구체예에서, 아미드 커플링 시약, 예컨대, HATU, 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, DCM 또는 DMF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대, 실온에서 화학식(IV)의 화합물을 화학식(XXVI)의 아민과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다. 이 단계는 필요에 따라 어떠한 보호기의 제거가 뒤따르고, 필요에 따라 염의 제조가 뒤따를 수 있다.
상기 기술된 화합물의 하나 이상의 작용기를 보호하는 것이 유리할 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 보호기의 예 및 그의 제거 방법은 문헌(T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis'(4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)에서 찾을 수 있으며, 이는 그러한 절차와 관련하여 본 명세서에 참조로서 포함된다.
적합한 아민 보호기는 아실(예를 들어, 아세틸, 카르바메이트(예를 들어, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)을 포함하며, 이는 경우에 따라 산 매개 분해(예를 들어, 산, 예컨대, 디옥산 중 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여)에 의해 또는 환원적으로(예를 들어, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐 기의 수소화분해 또는 아세트산 중의 아연을 사용하는 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐 기의 환원적 제거) 제거될 수 있다. 그 밖의 적합한 아민 보호기는 트리플루오로아세틸(-C(O)CF3)을 포함하며, 이는 염기 촉매작용 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
상기 기술된 경로 중 어느 하나에서, 여러 기 및 모이어티가 분자에 도입되는 합성 단계의 정확한 순서는 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 공정의 한 단계에 도입된 기 또는 모이어티가 후속하는 변형 및 반응에 영향을 받지 않도록 하고, 이에 따라 합성 단계의 순서를 선택하는 것은 당업자의 기술 범위 내에 있을 것이다.
상기 기술된 특정 중간체 화합물은 또한 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
앞서 기술된 반응 또는 공정 중 어느 하나에 대해, 예를 들어, 각각 온도 조절된 오일 배쓰 또는 온도 조절된 핫-블록(hot-block), 및 얼음/염 배쓰 또는 드라이 아이스/아세톤 배쓰와 같은 통상적인 가열 및 냉각 방법이 사용될 수 있다. 통상적인 분리 방법, 예를 들어, 수성 또는 비수성 용매로부터의 또는 용매로의 추출이 사용될 수 있다. 유기 용매, 용액, 또는 추출물을 건조시키는 통상적인 방법, 예컨대, 무수 마그네슘 설페이트, 또는 무수 소듐 설페이트와의 진탕, 또는 소수성 프릿을 통한 통과가 사용될 수 있다. 통상적인 정제 방법, 예를 들어, 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어, 실리카 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피가 필요에 따라 사용될 수 있다. 결정화는 통상적인 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올, 또는 이의 수성 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 반응 시간 및 온도는 전형적으로 반응-모니터링 기술, 예를 들어, 박층 크로마토그래피 및 LC-MS에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
실시예
일반적인 방법
일반적인 실험 세부사항
표시되는 모든 온도는 ℃이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 이들 공정, 반응식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 관례는 현대 과학 문헌(예를 들어, Journal of the American Chemical Society)에서 사용되는 것들과 일치한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수되었고, 추가 정제 없이 사용되었다. 특히, 하기 약어는 실시예에서, 그리고 명세서 전반에서 사용될 수 있다:
약어
AcOH
아세트산
BBr3
보론 트리브로마이드
BOC/Boc
3차-부틸옥시카르보닐
BuLi
부틸리튬
Cs2CO3
세슘 카르보네이트
CHCl3
클로로포름
Cobalt carbonyl
디코발트 옥타카르보닐
CV
컬럼 부피
DMSO-d6
중수소화된 디메틸설폭사이드
DCM
디클로로메탄
DIAD
디이소프로필 아조디카복실레이트
DIBAL-H
디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA
디이소프로필에틸아민
DMAP
4-디메틸아미노피리딘
DMF
디메틸포름아미드
DMSO
디메틸설폭사이드
DPPA
디페닐포스포릴 아지드
dppb
1,4-비스(디페닐포스피노)부탄
EDC
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Et3N
트리에틸아민
EtOAc
에틸 아세테이트
h
시간(들)
HATU
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl
염산
HCO2H
포름산
IPA
이소프로필 알콜
Isolera
Biotage 플래시 정제 시스템
K2CO3
포타슘 카르보네이트
KOH
포타슘 하이드록사이드
LCMS
액체 크로마토그래피-질량 분석
LiOH
리튬 하이드록사이드
M
몰(농도)
MDAP
질량 특이적 자가-분취(mass directed autoprep)
MeCN
아세토니트릴
MeI
메틸 아이오다이드
MeOH
메탄올
2-MeTHF
2-메틸 테트라하이드로푸란
MgSO4
마그네슘 설페이트
min
분(들)
MTBE
메틸 3차-부틸 에테르
N
노말(농도)
N2
질소
Na2CO3
소듐 카르보네이트
NaI
소듐 아이오다이드
NaH
소듐 하이드라이드
NaOH
소듐 하이드록사이드
Na(OAc)3BH
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
Na2SO4
소듐 설페이트
NBS
N-브로모석신이미드
NEt3
트리에틸아민
NMP
N-메틸-2-피롤리돈
NUT
고환 내 핵 단백질
Pd/C
탄소상 팔라듐
PPh3
트리페닐포스핀
RBF
둥근 바닥 플라스크
Rt
체류 시간
rt
실온
sat
포화된
SCX
Isolute 강력 양이온 교환 흡수성 SPE
SiO2
실리콘 디옥사이드
SNAP
Biotage(실리카) 플래시 크로마토그래피 카트리지
SP4
Biotage 플래시 정제 시스템
SPE
고체상 추출
TBME
3차-부틸 메틸 에테르
Tf2O
트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
TMSCl/TMS-Cl
트리메틸실릴 클로라이드
TLC
박층 크로마토그래피
Ts
토실
UPLC
초고성능 액체 크로마토그래피
잔포스
1,1'-(9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[1,1-디페닐포스핀
하기 화합물의 명칭은 화합물 명명 프로그램 "ACD Name Pro 6.02"을 사용하거나 ChemDraw Ultra 12.0의 명명 기능을 사용하여 얻어졌다.
LCMS 방법
포름산(Formic) 방법
LC 조건
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC CSH C18 컬럼(50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7 ㎛ 패킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같았다:
A = 물 중 0.1% v/v 포름산 용액
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v 포름산 용액
사용된 구배는 다음과 같았다:
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터 합산된 신호였다.
MS 조건
MS:
Waters ZQ
이온화 모드
:
대체-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위:
100 내지 1000 AMU
스캔 시간:
0.27초
스캔 간 지연:
0.10초
높은 pH 방법
LC 조건
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC CSH C18 컬럼(50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7 ㎛ 패킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같았다:
A = 암모니아 용액을 사용하여 pH 10으로 조절된 물 중 10 mM 탄산수소암모늄
B = 아세토니트릴
사용된 구배는 다음과 같았다:
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터 합산된 신호였다.
MS 조건
MS :
Waters ZQ
이온화 모드 :
대체-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위:
100 내지 1000 AMU
스캔 시간:
0.27초
스캔 간 지연:
0.10초
TFA 방법
LC 조건
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC CSH C18 컬럼(50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7 ㎛ 패킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같았다:
A = 물 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액
사용된 구배는 다음과 같았다:
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터 합산된 신호였다.
MS 조건
MS:
Waters ZQ
이온화 모드 :
대체-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위:
100 내지 1000 AMU
스캔 시간:
0.27초
스캔 간 지연:
0.10초
일반적인 MDAP 정제 방법
하기에 열거된 것은 화합물 정제에 사용되었거나 사용될 수 있는 질량 특이적 자동분취 크로마토그래피(MDAP) 방법의 예이다.
MDAP(높은 pH). 15분 또는 25분에 걸쳐 0 내지 100% 용매 B의 용리 구배를 사용하여, 암모니아 용액에 의해 pH 10으로 조정된 물 중 10 mM 암모늄 바이카르보네이트(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)로 용리되는, Xselect CSH C18 컬럼(150 mm x 30 mm i.d. 5 ㎛ 패킹 직경) 상에서 HPLC 분석을 주위 온도에서 수행하였다.
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 신호였다. 질량 스펙트럼은 대체 스캔 양성 및 음성 전기분무를 사용하여 Waters ZQ 질량 분광계로 기록하였다. 이온화 데이터는 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
MDAP(포름산). 15분 또는 25분에 걸쳐 0 내지 100% 용매 B의 용리 구배를 사용하여, 물 중 0.1% 포름산(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(용매 B)으로 용리되는, Xselect CSH C18 컬럼(150 mm x 30 mm i.d. 5 ㎛ 패킹 직경) 상에서 HPLC 분석을 주위 온도에서 수행하였다.
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 신호였다. 질량 스펙트럼은 대체 스캔 양성 및 음성 전기분무를 사용하여 Waters ZQ 질량 분광계로 기록하였다. 이온화 데이터는 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
MDAP(TFA). 15분 또는 25분에 걸쳐 0 내지 100% 용매 B의 용리 구배를 사용하여, 물 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액(용매 B)으로 용리되는, Xselect CSH C18 컬럼(150 mm x 30 mm i.d. 5 ㎛ 패킹 직경) 상에서 HPLC 분석을 주위 온도에서 수행하였다.
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 신호였다. 질량 스펙트럼은 대체 스캔 양성 및 음성 전기분무를 사용하여 Waters ZQ 질량 분광계로 기록하였다. 이온화 데이터는 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
NMR
스펙트럼은 302 K에서 또는 VT 스펙트럼에 대해 392-393 K에서 400 MHz 또는 600 MHz NMR 기계에서 실행되었다.
중간체 1: 2,4,6-트리클로로페닐 포르메이트
포름산(57.3 mL, 1519 mmol) 및 아세트산 무수물(115 mL, 1216 mmol)을 교반하고, 1.5시간 동안 60℃로 가열시킨 다음 주위 온도로 냉각되게 하였다. 생성된 용액을 2,4,6-트리클로로페놀(30 g, 152 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 시판됨) 및 소듐 아세테이트(12.46 g, 152 mmol)를 함유하는 플라스크에 부었다. 혼합물을 3.5시간 동안 교반시키고, 톨루엔(300 mL)으로 희석시키고, 물(2 x 200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발 건조시켜 백색 바늘 모양 결정(32.45 g)을 수득하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.15 min, [M+Na]+ = 249.8.
중간체 2: 메틸 1-토실-1H-인돌-4-카르복실레이트
메틸 1H-인돌-4-카르복실레이트(750 mg, 4.28 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 시판됨)를 DMF(13.591 mL)에 0℃에서 질소 하에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드(205 mg, 5.14 mmol, 광유 중 60% 현탁액)를 부분으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 토실-Cl(979 mg, 5.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물(3.86 mL, 214 mmol)을 적가함에 의해 켄칭시킨 후, 포화된 수성 리튬 클로라이드(140 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 30 mL), 합친 유기 부분을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물(2056 mg)을 생성하였다. 잔류물을 50 g의 SNAP 실리카 카트리지 위에 건조 로딩시키고, 0-25% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시키며, Biotage SP4 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 순수한 생성물 - 메틸 1-토실-1H-인돌-4-카르복실레이트(1039 mg, 3.15 mmol, 73.7% 수율)를 백색 고체로서 생성하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.29 min, [MH]+ = 330.0.
중간체 3: (1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올
DCM(30.361 mL) 중 메틸 1-토실-1H-인돌-4-카르복실레이트(1016 mg, 3.08 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DIBAL-H(톨루엔 중 1M, 13.57 mL, 13.57 mmol)를 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 40분 더 교반시켰다. 여전히 -78℃일 때 반응물을 메탄올(0.125 mL, 3.08 mmol)로 켄칭시킨 다음 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응물을 포화된 Rochelles 염 용액(60 mL)으로 희석시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다(2 x 50 mL). 합친 유기층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물(913 mg)을 생성하였다. 잔류물을 50 g의 SNAP 카트리지 상에서 디클로로메탄에 로딩시키고, 15-75% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시키며, Biotage SP4를 통해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 순수한 생성물 - (1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올(901 mg, 2.84 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.07 min, [M+Na]+ = 324.0.
중간체 4: 4-(브로모메틸)-1-토실-1H-인돌
(1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올(500 mg, 1.659 mmol) 및 HBr(3995 μL, 물 중 48%, 33.2 mmol)을 80℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 20 mL). 합친 유기 부분을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물 - 4-(브로모메틸)-1-토실-1H-인돌(564 mg, 1.316 mmol, 79% 수율)을 보라색 고체로서 생성하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.35 min, [M-H]- = 362.0, 364.0.
중간체 5: 5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
메틸 5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(2 g, 8.62 mmol, 예를 들어, CombiBlocks로부터 시판됨) 및 THF 중 2M 메틸아민(13 mL, 26.0 mmol)을 N2 하에서 환류시켰다. 4시간 후 백색 침전물이 형성되었다. THF(15 mL)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 환류시켰다. THF 중 2M 메틸 아민(13 mL, 26.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. THF 중 2M 메틸아민(22 mL, 44.0 mmol)을 더 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 용액을 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 이것을 THF 중 2M 메틸아민(15 mL, 30.0 mmol) 및 THF(15 mL)을 지닌 2 x 20 mL 마이크로파 바이알로 옮기고 둘 모두를 80℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 첫 번째 마이크로파 바이알로부터의 현탁액을 농축시키고, 디에틸 에테르로부터 분쇄시켜 5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(880 mg)를 제공하였다. 두 번째 마이크로파 바이알로부터의 현탁액을 농축시키고, 디에틸 에테르로부터 분쇄시켜 추가의 5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(880 mg)를 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.50 min, [MH]+ = 231.0, 233.0.
중간체 6: 5-브로모-2-메톡시니코티노일 클로라이드
5-브로모-2-메톡시니코틴산(15 g, 64.6 mmol, 예를 들어, Apollo Scientific으로부터 시판됨)을 DCM(100 mL)에 현탁시킨 다음 옥살릴 클로라이드(16.98 mL, 194 mmol)에 이어 DMF(5.01 mL, 64.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(100 mL)에 재용해시키고, 증발 건조시켜 5-브로모-2-메톡시니코티노일 클로라이드(16.33 g, 65.2 mmol, 101% 수율)를 제공하였고, 이것을 즉시 다음 단계에 이용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 4.06 (s, 3 H).
중간체 7: 5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드
5-브로모-2-메톡시니코티노일 클로라이드(16 g, 63.9 mmol)를 2-메틸테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시키고, Et3N(8.90 mL, 63.9 mmol)에 이어 메탄아민(31.9 mL, THF 중 2M, 63.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 물(200 mL)에 첨가하고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드(14.8 g, 60.4 mmol, 95% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 245.1, 247.1.
중간체 8: 메틸 6-메톡시-5-(메틸카르바모일)니코티네이트
일산화 탄소를 황색/녹색 현탁액이 생성될 때까지 DMF(150 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드(10.6 g, 43.3 mmol), 잔포스(1.502 g, 2.60 mmol), 트리에틸아민(12.06 mL, 87 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.486 g, 2.163 mmol) 및 메탄올(17.50 mL, 433 mmol)의 혼합물을 통해 부드럽게 버블링시켰다. 현탁액을 일산화 탄소의 풍선 하에 유지하고, 5시간 동안 60℃로 가열시켰다. LCMS가 현저한 SM을 나타내었으므로, 반응물을 밤새 정치시켰다. 이후 반응 혼합물이 실온으로 냉각되게 하였다. 용액을 물(300 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하고, 합친 유기물을 염수(3 x 100 mL)로 역추출하였다. 이후 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 갈색 고체로 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 340 g의 Biotage 실리카 SNAP 컬럼에 로딩시키고, 20 -> 80% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 황색 고체 - 메틸 6-메톡시-5-(메틸카르바모일)니코티네이트(4 g, 17.84 mmol, 41.2% 수율)로 증발시켰다.
수율이 예상보다 낮았으므로, 유지된 수성층을 LCMS에 의해 분석하였고, 추가 생성물을 함유하고 있음을 발견하였다. 따라서 이것을 DCM(3 x 100 mL)으로 추가로 추출하고, 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다(DMF를 제거하기 위해 연장된 기간 동안). 수성층을 LCMS에 의해 재분석하고, 더 이상 생성물을 함유하지 않음을 확인하였다. 유기상으로부터의 미정제 생성물, 황색 고체를 DCM에 취하고, SNAP 실리카 카트리지(100 g)에 첨가하고, 20 -> 80% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 황색 고체 - 메틸 6-메톡시-5-(메틸카르바모일)니코티네이트(1.9 g, 8.47 mmol, 19.59% 수율)로 증발시켰다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.67 min, [MH]+ = 225.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.30 (br. d, J=3.9 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
중간체 9: 부틸 6-메톡시-5-(메틸카르바모일)니코티네이트
(9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(2.479 g, 4.28 mmol), 트리에틸아민(18.58 g, 184 mmol), 디아세톡시팔라듐(0.962 g, 4.28 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드(15 g, 61.2 mmol)를 500 mL의 RBF에서 합치고, 이어서 DMF(100 mL) 및 1-부탄올(28.0 mL, 306 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 일산화 탄소로 10분 동안 퍼징시킨 다음, 약 1.5리터의 CO를 함유하는 풍선을 첨가하고, 혼합물을 밤새 90℃에서 가열시켰다. 이후 혼합물을 냉각시키고, 물(500 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기물을 물(200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 생성된 검정색 오일을 340 g의 실리카 컬럼 상에서 0-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시키며 크로마토그래피에 의해 정제시켜 부틸 6-메톡시-5-(메틸카르바모일)니코티네이트(11 g, 41.3 mmol, 67.5% 수율)를 담황색 결정질 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 267.2.
중간체 10: 메틸 1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
소듐 하이드라이드(5.17 g, 광유 중 60%, 129 mmol)를 DMF(200 mL) 및 THF(200 mL) 중 메틸 5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복실레이트(25 g, 108 mmol, 예를 들어, Fluorochem으로부터 시판됨)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켜, 조밀한 현탁액을 제공하였다. 벤질 브로마이드(14.10 mL, 119 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반시켜, 실온으로 가온되게 한 다음, 생성된 투명한 갈색 용액을 물(400 mL)에 첨가하고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(2 x 200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 메틸 1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(31 g, 96 mmol, 89% 수율)를 베이지색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계로 옮겨 수행하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 322.0 & 324.1.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) d ppm 8.16 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H).
중간체 11: 1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산
물(200 mL) 중 리튬 하이드록사이드(6.91 g, 289 mmol)를 메틸 1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(31 g, 96 mmol), THF(200 mL) 및 메탄올(200 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 진공에서 약 절반 부피로 증발시켜, 조밀한 현탁액을 제공하였다. 이것을 물(200 mL)로 희석시키고, 아세트산으로 pH 5로 조정한 다음, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 회백색 고체를 제공하였다. 생성물을 에테르(200 mL)에 현탁시키고, 초음파처리하고, 사이클로헥산(100 mL)으로 희석시키고, 여과에 의해 수집하여 1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산(23 g, 74.6 mmol, 78% 수율)을 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.01 min, [MH]+ = 308.0 & 310.1.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) d ppm 14.02 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 3 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H).
중간체 12: (R)-메틸 2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(R)-1-페닐에탄아민(8.93 mL, 70.2 mmol)을 건조 DMF(43 mL) 및 건조 THF(173 mL)의 혼합물 중 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트(10.3 g, 66.8 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 시판됨)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 30분 동안 N2 하에서 교반시켰다. EDC(16.66 g, 87 mmol) 및 DMAP(0.506 g, 4.14 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 주말 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 갈색 슬러리로 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시키고, 물 및 수성층을 제거하였다. 유기층을 세척하고(3x 2 M aq. HCl, 1x 염수), MgSO4 상에서 건조시키고, EtOAc로 용리시키며 실리카를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켜 생성물을 갈색 오일(12.94 g)로서 제공하였다.
LCMS (2분 TFA): Rt = 0.84 min, [MH]+ = 258.1.
중간체 13: (R)-메틸 5-브로모-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
NBS(10.74 g, 60.4 mmol)를 (R)-메틸 2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(12.94 g, 50.3 mmol)의 암갈색 용액에 한 부분으로 첨가하였다. 초기 현탁액은 연갈색 용액이 되었고, 이것을 15분 동안 교반시켜 암갈색 용액이 되었다. 반응 혼합물을 세척하고[3x sat. aq. NaHCO3(40 mL), 1x aq. 10% 소듐 티오설페이트(20 mL), 1x 염수(10 mL)], MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 검정색 오일로 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(40 mL)에 용해시키고, 톨루엔(80 mL)으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켜 생성물(19.62 g)을 검정색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 TFA): Rt = 1.02 min, [MH]+ = 336.0 & 337.9.
중간체 14: 1-벤질-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산(28 g, 91 mmol)을 DCM(300 mL)에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드(23.86 mL, 273 mmol) 및 DMF(0.352 mL, 4.54 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 갈색 잔류물을 제공하였고, 이후 이것을 THF(300 mL)에 용해시키고, Et3N(12.67 mL, 91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음, 메탄아민(91 mL, THF 중 2M, 182 mmol)을 30분 동안 적가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 고체 잔류물을 물(300 mL)과 DCM(300 mL) 사이에서 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 1-벤질-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(27.6 g, 86 mmol, 95% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.97 min, [MH]+ = 321.0 & 323.1.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.57 (br. s., 1 H) 8.60 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 15: 5-브로모-1-(2-플루오로벤질)-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(0.392 mL, 3.25 mmol)을 DMF(8 mL) 중 5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(500 mg, 2.164 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(598 mg, 4.33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기층을 2x 물로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 황색 오일을 DCM에 용해시키고, 사이클로헥산:에틸 아세테이트(0 - 75%)로 용리되는 50 g의 Biotage SNAP 컬럼에 로딩시켰다. 생성물-함유 분획을 합치고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 진공에서 밤새 건조되게 두어 생성물(536.3 mg)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 338.9 & 340.9.
중간체 16: (R)-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
메틸아민 용액(74 mL, 40% aq., 855 mmol)을 메탄올(133 mL) 중 (R)-메틸 5-브로모-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(19.2 g, 40.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 콘덴서의 상부에 장착된 풍선으로 50℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 검정색 검으로 증발시키고, 이것을 EtOAc에 현탁시켰다. 현탁액을 EtOAc로 용리되는 실리카를 통해 여과시키고, 여과액을 증발시켜 생성물(13.1 g)을 갈색 검으로서 제공하였다.
LCMS (2분 TFA): Rt = 1.01 min, [MH]+ = 335.1 & 337.1.
중간체 17: 2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-벤질-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(2 g, 6.23 mmol), 잔포스(0.360 g, 0.623 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.070 g, 0.311 mmol) 및 Et3N(1.302 mL, 9.34 mmol)을 적가 깔때기 및 상부에 질소 버블러를 지닌 콘덴서가 구비된 3목 플라스크에서 합쳤다. 톨루엔(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 하에 20분 동안 가열시킨 다음, 톨루엔(20 mL) 중 2,4,6-트리클로로페닐 포르메이트(2.106 g, 9.34 mmol)의 용액을 30분 동안 적가시키고, 2시간 동안 계속 가열시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 이것을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 50 g의 실리카 컬럼에 로딩시킨 다음, 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시키고, 생성물-함유 분획을 진공에서 증발시켜 2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(2.52 g, 5.41 mmol, 87% 수율)를 베이지색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt=1.36min, [MH]+ = 465, 467.
중간체 18: 메틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
소듐 아이오다이드(4.88 g, 32.6 mmol)를 아세토니트릴(100 mL) 중 메틸 6-메톡시-5-(메틸카르바모일)니코티네이트(3.65 g, 16.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 용액을 10분 동안 질소 하에 교반시켰다. TMS-Cl(10.40 mL, 81 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(100 mL)로 켄칭시키고, 혼합물을 DCM/MeOH의 믹스로 5회 추출하고, 합친 유기상을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM에 용해시키고, 100 g의 SNAP 실리카 카트리지에 로딩시키고, EtOAc 중 0-100% 에탄올로 용리시켰다. 적절한 분획을 진공 하에 증발시키고, 요망되는 생성물을 수득하였다 - 메틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(1.5 g, 7.14 mmol, 43.8% 수율).
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.47 min, [MH]+ = 211.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (br. s, 1 H) 9.55 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 19: 부틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
TMSCl(15.84 mL, 124 mmol) 및 소듐 아이오다이드(18.58 g, 124 mmol)를 아세토니트릴(200 mL) 중 부틸 6-메톡시-5-(메틸카르바모일)니코티네이트(11 g, 41.3 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(200 mL)와 포화된 소듐 티오설페이트 용액(200 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 부틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(6.5 g, 25.8 mmol, 62.4% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 253.2.
중간체 20: 에틸 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-벤질-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(23 g, 71.6 mmol), DMSO(60 mL), 에탄올(70 g, 1519 mmol), Et3N(19.96 mL, 143 mmol), dppb(3.05 g, 7.16 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(1.608 g, 7.16 mmol)를 강철 Parr 용기에 넣고, 이후 일산화 탄소를 50 psi로 충전시킴에 의해 이것을 퍼징시킨 후, 압력을 방출시키고, 이어서 50 psi로 재충전시키고, 밤새 100℃에서 가열시켰다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하고, 유기층을 물(2 x 300 mL)로 세척한 다음, 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에테르(200 mL)로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 에틸 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(21.2 g, 67.4 mmol, 94% 수율)를 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.99 min, [MH]+ = 315.2.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.37 (br. s., 1 H) 9.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.99 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
중간체 21: 메틸 1-(3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(500.2 mg, 2.380 mmol), 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠(0.354 mL, 2.62 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(140 mg, 1.013 mmol)를 무수 DMF(10 mL)에서 실온에서 질소 하에 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통해 여과시킴에 의해 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물을 담황색 검(588.2 mg)으로서 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 이용하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 315.2.
중간체 22: (R)-메틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
잔포스(1.65 g, 2.85 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.877 g, 3.91 mmol)를 DMF(220 mL) 중 (R)-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(13.1 g, 39.1 mmol), 트리에틸아민(16.34 mL, 117 mmol) 및 메탄올(15.81 mL, 391 mmol)의 용액에 첨가하였다. 갈색 현탁액이 형성될 때까지 혼합물을 통해 일산화 탄소를 살포하였다. 반응물을 일산화 탄소의 풍선 하에 유지하고, 4시간 동안 60℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N2로 살포시켜 임의의 잔여 일산화 탄소를 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 검정색 슬러리로 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(350 mL)와 물(100 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 제거하고, 유기층을 세척하고(2x 물[50 mL], 1x 염수[50 mL]), MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 검정색 검으로서 증발시켰다. 검을 톨루엔(60 mL)에 용해시키고, Biotage 340 g의 실리카 컬럼에 로딩시켰다. 컬럼을 사이클로헥산:EtOAc(20 -> 66%)로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 생성물(7.43 g)을 갈색 검으로서 제공하였다.
LCMS (2분 TFA): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 315.2.
중간체 23: 메틸 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(580 mg, 2.76 mmol), 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠(0.580 mL, 4.14 mmol), 포타슘 카르보네이트(770 mg, 5.57 mmol) 및 DMF(5 mL)를 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이것을 포화된 LiCl 수용액(20 mL)으로 세척하고, EtOAc(40 mL)와 물(40 mL) 사이에서 분배시키고, 수성상을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일을 제공하였다. 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 100 g 카트리지, 0-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리됨). 적절한 분획을 농축시켜 메틸 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(683 mg, 1.861 mmol, 67.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 331.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 (m, J=1.7 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H).
중간체 24: 부틸 1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-메틸벤젠(0.805 g, 3.96 mmol)을 DMF(20 mL) 중 부틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(1 g, 3.96 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.096 g, 7.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM(20 mL)과 물(20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, DCM(3 mL)에 로딩하고, 0-60% 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 Biotage Isolera SNAP 25 g의 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(900 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산):Rt = 1.24 mins, [MH]+ = 375.1
중간체 25: 메틸 1-(4-플루오로벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(0.207 mL, 1.665 mmol)을 DMF(15 mL) 중 메틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(350 mg, 1.665 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(460 mg, 3.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM(20 mL)과 물(20 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기 용액을 진공 하에 농축시키고, DCM(3 mL)에 로딩하고, 0-60% 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 Biotage Isolera SNAP 25 g의 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(428 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산):Rt = 0.92 mins, [MH]+ = 319.0
중간체 26: 메틸 1-(3-하이드록시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
DCM(5 mL) 중 메틸 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(0.990 g, 3.00 mmol)를 N2 하에 0℃로 냉각시키고, BBr3(15 mL, DCM 중 1 M, 15 mmol)를 적가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(30 mL)로 켄칭시키고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출한 다음, 수성층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 675 mg의 황색 고체를 제공하였다. 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 50 g 카트리지, 40-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리됨). 적절한 분획을 농축시켜 메틸 1-(3-하이드록시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(473 mg, 1.346 mmol, 44.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 317.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46 (br. s, 1 H) 9.23 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.05 - 7.20 (m, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 27: 메틸 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
메틸 1-(3-하이드록시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(450 mg, 1.423 mmol), 1,3-디옥솔란-2-온(475 mg, 5.39 mmol), 포타슘 카르보네이트(600 mg, 4.34 mmol) 및 DMF(10 mL)를 90℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 용액을 EtOAc(40 mL)와 포화된 LiCl 수용액(40 mL) 사이에서 분배시키고, 수성상을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 900 mg의 황색 오일을 제공하였다. 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 10 g 카트리지, 0-100% (EtOAc 중 25% EtOH)/사이클로헥산으로 용리됨). 적절한 분획을 농축시켜 메틸 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(446 mg, 1.114 mmol, 78% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 361.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (br. q, J=4.9, 4.9, 4.9 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.82 - 6.94 (m, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 4.81 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 3.95 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.69 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
중간체 28: 부틸 1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
DMF(4 mL) 중 부틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(695.9 mg, 2.76 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(769.4 mg, 5.57 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 DMF(6 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메틸벤젠(607.4 mg, 2.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 73시간 동안 교반시킨 후 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 추가 물(20 mL)로 세척하고, 합친 수성상을 에틸 아세테이트(25 mL)로 역추출하였다. 합친 유기상을 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통해 여과시킴에 의해 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 담황색 오일을 제공하였고, 이것을 밤새 정치시켜 담황색 고체로 결정화하였다. 고체를 디클로로메탄(약 5 mL)에 재용해시키고 사이클로헥산 중 20-60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 50 g의 SNAP 실리카 카트리지에 적용시킴에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 요망되는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(958.7 mg).
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 375.2
중간체 29: 부틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1-((1-토실-1H-인돌-4-일)메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
DMF(11.8 mL) 중 부틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(447 mg, 1.772 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(490 mg, 3.54 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-토실-1H-인돌(1033 mg, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(1.596 mL, 89 mmol)로 켄칭시키고, 물(100 mL) 및 포화된 수성 리튬 클로라이드(20 mL) 위에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기물을 염수(10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물(1.74 g)을 생성하였다. 잔류물을 50 g의 SNAP 실리카 카트리지 상에 디클로로메탄에서 로딩시키고, 20 - 100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는 Biotage SP4 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 순수한 생성물 - 부틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1-((1-토실-1H-인돌-4-일)메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(907 mg, 1.609 mmol, 91% 수율)를 백색 고체로서 생성하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.34 min, [MH]+ = 536.1.
중간체 30: 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
소듐 하이드록사이드(99 mL, 199 mmol)를 메탄올(100 mL) 및 THF(100 mL)의 혼합물 중 에틸 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(20.8 g, 66.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 진공에서 약 100 mL 부피로 증발시켰다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석시킨 다음, 여과시켜 짙은 회색 고체를 제거하고, 여과액을 MTBE(200 mL)로 세척한 다음, 2M HCl에 의해 pH 4로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반시킨 다음 여과시키고, 생성물을 물로 세척하고, 이어서 진공 오븐에서 건조시켜 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(15.2 g, 53.1 mmol, 80% 수율)을 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 287.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.19 (br. s., 1 H) 9.14 - 9.34 (m, 1 H) 8.88 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.25 - 7.42 (m, 5 H) 5.33 (s, 2 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
중간체 31: 1-(3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
THF(10 mL) 및 물(5.00 mL) 중 메틸 1-(3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(583.9 mg, 1.858 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(92.4 mg, 3.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 16.75시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 염산(2 mL)의 2M 용액에 의해 pH 0으로 산성화시켰다. 물(30 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 유기층을 합치고, 소수성 프릿을 함유하는 카트리지를 통해 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중 현탁액으로서 25 g의 SNAP 실리카 카트리지에 적용시켰다. 카트리지의 상부에 남아 있는 침전물을 제거하고, 요망되는 생성물의 부분으로서 유지시켰다. 카트리지를 에틸 아세테이트 중 0-7.5% 에탄올(0.3% 아세트산과 함께)의 구배로 용리시켰다. 요구되는 분획을 이전에 수득된 고체와 합치고, 증발시키고, 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(355.4 mg).
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.88 min, [MH]+ = 301.2.
중간체 32: (R)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
소듐 하이드록사이드(1.891 g, 47.3 mmol)를 메탄올(70 mL) 중 (R)-메틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(7.43 g, 23.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 물을 교반된 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 담갈색 고체로 증발시키고, 2M aq. HCl(100 mL)로 산성화시켰다. 아세톤(10 mL)을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여과케익을 세척하고[물:아세톤(1:1, 20 mL), 아세톤(20 mL)], 진공에서 건조시켜 생성물(6.40 g)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 TFA):Rt = 0.82 min, [MH]+ = 301.0.
중간체 33: 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
메틸 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(670 mg, 2.028 mmol), 리튬 하이드록사이드(146 mg, 6.08 mmol), 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(3 mL)을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 아세트산(1 mL, 17.47 mmol)을 첨가하고, 용액을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에서 분배시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하고(2 x 20 mL), 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(641 mg, 1.824 mmol, 90% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.81 min, [MH]+ = 317.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09 (br. s, 1 H) 9.26 (br. q, J=4.4, 4.4, 4.4 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (m, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 34: 1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
부틸 1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(900 mg, 2.404 mmol)를 THF(10 mL) 및 물(10 mL)에 취하였다. 리튬 하이드록사이드(115 mg, 4.81 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 2M aq. HCl(3.61 mL, 7.21 mmol)을 첨가하고, 생성된 고체를 물로 세척하여 생성물(1 g)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.91 mins, [MH]+ = 319.0
중간체 35: 1-(4-플루오로벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
메틸 1-(4-플루오로벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(330 mg, 1.037 mmol)를 THF(4 mL) 및 물(4.00 mL)에 취하였다. 리튬 하이드록사이드(49.7 mg, 2.074 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 2M aq. HCl(1.555 mL, 3.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 물(10 mL)과 10% MeOH/DCM(10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 10% MeOH/DCM(2 x 10 mL)으로 추가로 세척하였다. 유기층을 합치고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물(123.5 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.82 mins, [MH]+ = 305.0
중간체 36: 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
메틸 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(440 mg, 1.221 mmol), 리튬 하이드록사이드(86 mg, 3.59 mmol), 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(3 mL)을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 아세트산(1 mL, 17.47 mmol)을 첨가하고, 용액을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에서 분배시키고, 수성상을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(343 mg, 0.891 mmol, 73.0% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 347.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (br. q, J=4.2, 4.2, 4.2 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 4.82 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 3.96 (app. t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.70 (ABq, J=5.1 Hz, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 37: 1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
아세토니트릴(10 mL) 및 THF(10 mL) 중 부틸 1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(953.7 mg, 2.55 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 리튬 하이드록사이드(1.0 M 수용액)(5.1 mL, 5.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 진공에서 혼합물로부터 증발시키고, 잔류물을 진공에서 건조시킨 후 2 M 수성 염산(20 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL) 사이에서 분배시켰다[고체는 둘 모두의 상에 잘 용해되지 않았다]. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 물(20 mL) 및 포화된 염수 용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통해 여과시킴에 의해 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 메탄올로 2회 분쇄시키고(10 mL + 5 mL), 고체를 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(621.7 mg).
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.90 min, [MH]+ = 319.1.
중간체 38: 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
실온에서 질소 하에 교반된 메탄올(1.703 mL) 및 THF(3.406 mL) 중 부틸 5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1-((1-토실-1H-인돌-4-일)메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(821 mg, 1.533 mmol)의 용액에 고체 세슘 카르보네이트(3995 mg, 12.26 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 1,4-디옥산(1.703 mL) 및 물(1.703 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 70℃에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 바이카르보네이트(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 수성상을 2M HCl에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트(8 x 30 mL)로 추출하였다. 추출 후 유기상에 남아 있는 고체 침전물을 여과시켜 일부 요망되는 미정제 생성물(251 mg)을 제공하였다. 작업물로부터의 여과액을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 생성하였다. 고체를 에테르(30 mL)로 분쇄하고, 여과시켜 추가 생성물(539 mg)을 제공하였다. 이 잔류물을 물(20 mL)에 현탁시키고, 2M HCl에 의해 pH 4로 만들었다. 현탁액을 여과시키고, 물(2 x 5 mL) 및 디에틸 에테르(2 x 10 mL)로 세척하였다. 수집된 고체(213 mg)를 디클로로메탄(10 mL)에 현탁시키고, 이전 배치의 미정제 생성물과 합쳤다. 합친 현탁액을 초음파처리하고, 질소의 스트림 하에 블로 다운시키고, 진공에서 건조시켜 최종 생성물 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(432 mg, 1.222 mmol, 80% 수율)을 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.77 min, [MH]+ = 326.2.
중간체 39: 3차-부틸 4-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(81 mg, 0.174 mmol), 3차-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.078 mL, 0.348 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(5 mg, 0.041 mmol), 트리에틸아민(0.073 mL, 0.522 mmol) 및 THF(1 mL)를 45℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시켜 233 mg의 무색 오일을 제공하였고, 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 25 g 카트리지, 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨). 적절한 분획을 농축시켜 3차-부틸 4-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(80 mg, 0.129 mmol, 74.1% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt=1.14 min, [MH]+ = 497.
중간체 40: 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(205 mg, 0.716 mmol), HATU(412 mg, 1.084 mmol), DIPEA(0.38 mL, 2.176 mmol), 3차-부틸 4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카르복실레이트(344 mg, 1.414 mmol) 및 DMF(4 mL)를 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시켜 1.18 g의 적색 오일을 제공하였고, 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 25 g 카트리지, 0-50% (DCM 중 20%(MeOH 중 2M 암모니아))/DCM으로 용리됨). 적절한 분획을 농축시켜 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트(497 mg)를 분홍색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt=0.66 min, [MH]+ = 512.
중간체 41: 3차-부틸 4-(3-(1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
5-브로모-1-(2-플루오로벤질)-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(100 mg, 0.295 mmol), 코발트 카르보닐(25.2 mg, 0.074 mmol), DMAP(72.0 mg, 0.590 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(3.31 mg, 0.015 mmol), 3차-부틸 4-(3-아미노프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(71.5 mg, 0.295 mmol) 및 잔포스(8.53 mg, 0.015 mmol)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고, THF(2.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 80℃에서 30분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 80℃에서 30분 더 가열시켰다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 0-60% 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 Biotage Isolera SNAP 10 g의 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(30 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 529.2.
중간체 42: 3차-부틸 4-(3-(1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(100 mg, 0.314 mmol)을 DMF(3 mL) 중 HATU(119 mg, 0.314 mmol) 및 DIPEA(0.055 mL, 0.314 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반되게 두었다. 3차-부틸 4-(3-아미노프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(76 mg, 0.314 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM(20 mL)과 물(20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, DCM(3 mL)에 로딩하고, 0-100% 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 Biotage Isolera SNAP 10 g의 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(172 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.25 min, [MH]+ = 543.3.
중간체 43: 3차-부틸 4-(3-(1-(4-플루오로벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
1-(4-플루오로벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(100 mg, 0.329 mmol)을 DMF(3 mL) 중 HATU(125 mg, 0.329 mmol) 및 DIPEA(0.057 mL, 0.329 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반되게 두었다. 3차-부틸 4-(3-아미노프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(80 mg, 0.329 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음 실온에서 밤새 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM(20 mL)과 물(20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, DCM(3 mL)에 로딩하고, 0-100% 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 Biotage Isolera SNAP 10 g의 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(195 mg, 0.369 mmol, 정량 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.19 min, [MH]+ = 529.2.
중간체 44: 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(2.2 g, 7.68 mmol)을 DCM(50 mL)에 현탁시킨 다음, Et3N(1.285 mL, 9.22 mmol) 및 HATU(3.51 g, 9.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후 3차-부틸 4-(3-아미노프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(1.862 g, 7.68 mmol, 예를 들어, Milestone PharmTech로부터 시판됨)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 물(50 mL), 0.5 M NaOH(50 mL) 및 0.5 M HCl(50 mL)로 세척하였다. 용매를 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에테르(20 mL)로 분쇄하고, 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(3.43 g, 6.72 mmol, 87% 수율)를 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.20 min, [MH]+= 511.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (br. q, J=4.4, 4.4, 4.4 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.55 (br. t, J=5.4, 5.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H) 5.30 (s, 2 H) 3.91 (br. d, J=12.5 Hz, 2 H) 3.21 (br. q, J=6.8, 6.8, 6.8 Hz, 2 H) 3.08 (br. q, J=6.8, 6.8, 6.8 Hz, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 1.62 (br. d, J=12.5 Hz, 2 H) 1.52 (br. dt, J=15.0, 7.4, 7.4 Hz, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 10 H) 1.19 - 1.27 (m, 2 H) 0.94 (br. qd, J=12.2, 12.2, 12.2, 4.2 Hz, 2 H).
중간체 45: 3차-부틸 4-(2-시아노에틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
N2 하에서 -78℃에서 교반된 테트라하이드로푸란(8 mL) 중 MeCN(0.551 mL, 10.55 mmol)의 용액에 BuLi(헥산 중 1.6M)(6.59 mL, 10.55 mmol)을 5분 동안 적가하였다(밝은 오렌지색 침전물 형성됨). 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시킨 후 THF(5mL) 중 3차-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트(예를 들어, Manchester Organics로부터 시판됨, 1500 mg, 7.03 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 가온되게 두었다(반응 혼합물은 암적색 용액으로 변한 다음 암적색 현탁댁으로 변했다). 반응 혼합물을 w/e 상에서 정치시켰고 이것은 갈색 고체가 되었다. 이것을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 암모니아 클로라이드의 포화된 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 약 2.19g의 미정제 갈색 오일을 제공하였다. 이 미정제 생성물을 1320mL 이상의 5-70% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(1.65 g, 5.51 mmol, 78% 수율) 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.79 (d, J=13.20 Hz, 2H), 3.11-3.25 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
중간체 46: 3차-부틸 4-(3-아미노프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
3차-부틸 4-(2-시아노에틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.786 mmol)를 테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 얼음-배쓰에서 N2 하에 냉각시켰다. 보란 테트라하이드로푸란 복합체(THF 중 1M 용액)(1.573 mL, 1.573 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 가열시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 추가 부분의 보란 테트라하이드로푸란 복합체(THF 중 1M 용액)(1.573 mL, 0.786 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 가열시켰다. 추가 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 암모늄 클로라이드 및 포화된 NaHCO3 용액의 혼합물로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 173mg의 백색 유성 고체를 제공하였다. 이 미정제 생성물을 5g SCX 카트리지 상에 로딩하고(MeOH로 미리 조건화됨), MeOH(40mL)에 이어 MeOH(40mL) 중 2M NH3로 세척하였다. 암모니아 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(108 mg)을 담황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.44 min, [MH]+ = 259
중간체 47: 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(50 mg, 0.175 mmol)의 용액에 HATU(100 mg, 0.262 mmol)에 이어 3차-부틸 4-(3-아미노프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(54 mg, 0.209 mmol) 및 DIPEA(0.122 mL, 0.699 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 교반시켰다(황색 용액 형성됨). 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 LiCl의 포화된 용액 사이에서 분배시켜 합쳤다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 약 258mg의 미정제 오렌지색 잔류물을 제공하였다. 이것을 10-65%의 (에틸 아세테이트 중 25% 에탄올)/에틸 아세테이트로 용리시키며 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(159 mg, 0.272 mmol)을 무색 오일로서 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 이용하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 527
중간체 48: 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃로 냉각된 건조 디클로로메탄(4 mL) 중 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(79 mg, 0.150 mmol)의 용액에 DAST(0.040 mL, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응 온도는 2시간 후에 0℃였고, 이 시점에 반응물을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 76mg의 미정제 백색 고체를 제공하였다. 미정제 생성물을 물 중 0.1% TFA 산/아세토니트릴 중 0.1% TFA 산 용매 시스템으로 용리시키며 HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물을 MeOH(3 mL)에 재용해시키고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물(76 mg, 0.072 mmol, 47.9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 529
중간체 49: 3차-부틸 2-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)모르폴린-4-카르복실레이트
2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(25.7 mg, 0.055 mmol), 3차-부틸 2-(3-아미노프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(18 mg, 0.037 mmol), DMAP(0.450 mg, 3.68 μmol), 트리에틸아민(10.3 μL, 0.074 mmol) 및 테트라하이드로푸란(2 mL)을 45℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 0-50%의 에틸 아세테이트 중 25% 에탄올/사이클로헥산으로 용리시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 요망되는 분획을 농축시켜 3차-부틸 2-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(8 mg, 0.012 mmol, 33.9% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.07 min, [MH]+ = 513.5
중간체 50: 3차-부틸 2-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(56 mg, 0.196 mmol) 및 HATU(90.4 mg, 0.238 mmol)에 DMF(1.5 mL) 중 (±)-3차-부틸 2-(2-아미노에틸)모르폴린-4-카르복실레이트(50 mg, 0.217 mmol; 제조를 위해 WO03097618호 참조)의 용액을 첨가하였다. DIPEA(0.068 mL, 0.391 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.25시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축시킨 후 DMSO로 3 mL로 만들고 바로 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 질소의 스트림 하에 농축시킨 후 디클로로메탄/메탄올(6 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(75 mg, 0.150 mmol, 77% 수율).
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 499
중간체 51: 3차-부틸 3-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(92.5 mg, 0.323 mmol), HATU(161 mg, 0.423 mmol) 및 미정제 3차-부틸 3-(2-아미노에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트(74 mg, 0.321 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.112 mL, 0.643 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시킨 후 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸설폭사이드로 6 mL로 만들고, 바로 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 합치고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 3차-부틸 3-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트(79.3 mg, 0.159 mmol, 49.5% 수율)를 크림색 고체로서 제공하였다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 499.4.
중간체 52: 3차-부틸 3-(2-아미노에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트
3차-부틸 3-(2-((벤질옥시)이미노)에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트(140.9 mg, 0.421 mmol)의 용액을 에탄올(2 mL)에 용해시키고, H-큐브 장치 및 레이니-니켈 촉매 카트리지를 이용하여, 50℃ 및 40 대기압에서 수소화시켰다. 생성된 용액을 질소의 스트림 하에 농축시켜 미정제 갈색 오일을 제공하였고, 이것을 에탄올(2 mL)에 재용해시키고, H-큐브 장치 및 레이니-니켈 촉매 카트리지를 이용하여, 75℃ 및 80 대기압에서 2회 수소화시키고, 생성된 용액을 질소의 스트림 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 메탄올(3 x 5 mL)에 이어 메탄올(4 x 5 mL) 중 암모니아의 2M 용액으로 용리되는 2g SCX 카트리지 상에 로딩시켰다. 암모니아 분획을 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 3차-부틸 3-(2-아미노에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트(74.1 mg, 0.322 mmol, 76% 수율)를 호박색 오일로서 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 (m, J=3.4 Hz, 1 H) 3.33 - 3.60 (m, 6 H) 2.86 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 2.80 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 1.96 (d, J=13.7 Hz, 2 H) 1.49 - 1.56 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H)
중간체 53: (E)-3차-부틸 3-(2-((벤질옥시)이미노)에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트
물(0.25 mL) 중 소듐 퍼아이오데이트(552.7 mg, 2.58 mmol)의 현탁액에 물(0.75 mL) 중 오스뮴 테트록사이드(2.3 mg, 9.05 μmol)의 현탁액을 첨가하였다. 디에틸 에테르(1.0 mL) 중 3차-부틸 3-(알릴옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(146.9 mg, 0.646 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 메탄올(2.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 메탄올(3 x 3 mL)로 세척하였다. 합친 분획을 진공에서 농축시킨 후 에탄올(3.0 mL)에 용해시켰다. 피리딘(1.5 mL, 18.55 mmol) 및 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(237.1 mg, 1.485 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 물(25 mL)과 디클로로메탄(25 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄(2 x 25 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기상을 합치고, 소수성 프릿을 함유하는 카트리지를 통해 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 25 g의 SNAP 실리카 카트리지 위에 로딩시켰다. 요구되는 분획을 합치고, 진공에서 농축시킨 후 디클로로메탄/메탄올(6 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 3차-부틸 3-(2-((벤질옥시)이미노)에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트(177.1 mg, 0.530 mmol, 82% 수율)를 오렌지색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.28 min, 1.30min, [MH]+ = 335.3.
중간체 54: 3차-부틸 3-(알릴옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 3차-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(284 mg, 1.517 mmol, 예를 들어, Sigma Aldrich로부터 시판됨)의 용액에 3-브로모프로프-1-엔(0.130 mL, 1.502 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 질소 하에 10분 동안 교반시킨 후 소듐 하이드라이드(광유 중 60 중량% 분산액으로서)(92.5 mg, 2.313 mmol)를 작은 부분들로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반시켰다. 포화된 암모늄 클로라이드 용액 및 물(10 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(10 mL)로 추출하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가의 디에틸 에테르(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 및 물(2 x 10 mL)의 1:1 혼합물로 세척시킨 후 소수성 프릿을 함유하는 카트리지를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시킨 후, 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시켜 약 335 mg의 무색 오일을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트의 0-50% 구배로 용리되는 25 g의 SNAP 실리카 카트리지 위에 로딩시켰다. 요구되는 분획을 합치고, 진공에서 농축시킨 후 디클로로메탄/메탄올(6 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 3차-부틸 3-(알릴옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(152.7 mg, 0.672 mmol, 44.3% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.08 min, [MH]+ = 228.3
중간체 55: 3차-부틸 3-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(44.5 mg, 0.155 mmol), HATU(77.2 mg, 0.203 mmol) 및 미정제 3차-부틸 3-(2-아미노에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(37.5 mg, 0.153 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.054 mL, 0.307 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시킨 후 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸설폭사이드로 3 mL로 만들고, 바로 질량 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 개별적으로 질소의 스트림 하에 농축시킨 후 디클로로메탄/메탄올(2 x 4 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 개별적으로 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 3차-부틸 3-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(33.5 mg, 0.065 mmol, 42.6% 수율)를 크림색 고체로서 제공하였다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.10 min, [MH]+ = 513.4.
중간체 56: 3차-부틸 3-(2-아미노에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
3차-부틸 3-(2-((벤질옥시)이미노)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(95 mg, 0.273 mmol)의 용액을 에탄올(2 mL)에 용해시키고, H-큐브 장치 및 레이니-니켈 촉매 카트리지를 이용하여, 75℃ 및 80 대기압에서 수소화시켰다. 생성된 용액을 질소의 스트림 하에 농축시켜 황색 오일을 제공하였고, 이것을 에탄올(2 mL)에 재용해시키고, H-큐브 장치 및 레이니-니켈 촉매 카트리지를 이용하여, 75℃ 및 80 대기압에서 재수소화시켰다. 생성된 용액을 질소의 스트림 하에 농축시켜 황색 오일을 제공하였고, 이것을 메탄올에 용해시키고, 2g의 SCX 카트리지에 로딩시켜 메탄올(3 x 5 mL)로 용리시켰다. 이후 카트리지를 메탄올 중 암모니아의 2M 용액(4 x 5 mL)으로 용리시켰다. 암모니아 분획을 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 3차-부틸 3-(2-아미노에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(37.8 mg, 0.155 mmol, 56.7% 수율)를 호박색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.83 (m, J=10.5 Hz, 1 H) 3.43 - 3.69 (m, 3 H) 3.24 - 3.37 (m, 1 H) 2.92 - 3.15 (m, 2 H) 2.74 - 2.89 (m, 2 H) 1.85 - 2.02 (m, 1 H) 1.75 (dtd, J=12.8, 6.4, 6.4, 3.3 Hz, 1 H) 1.49 - 1.61 (m, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.37 - 1.44 (m, 1 H)
중간체 57: (E)-3차-부틸 3-(2-((벤질옥시)이미노)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
물(0.25 mL) 중 소듐 퍼아이오데이트(351.2 mg, 1.642 mmol)의 현탁액에 물(0.75 mL) 중 오스뮴 테트록사이드(2.3 mg, 9.05 μmol)의 현탁액을 첨가하였다. 디에틸 에테르(1.000 mL) 중 3차-부틸 3-(알릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(98.2 mg, 0.407 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 메탄올(2.000 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 메탄올(3 x 3 mL)로 세척하였다. 합친 분획을 진공에서 농축시킨 후 에탄올(3.000 mL)에 용해시켰다. 피리딘(1 mL, 12.36 mmol) 및 O-벤질하이드록실아민, 하이드로클로라이드(151.5 mg, 0.949 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 물(25 mL)과 디클로로메탄(25 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(2 x 25 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기상을 합치고, 소수성 프릿을 함유하는 카트리지를 통해 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 약 225 mg의 짙은 오렌지색 오일을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 25 g의 SNAP 실리카 카트리지 위에 로딩하고, 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시켰다. 요구되는 분획을 합치고, 진공에서 농축시킨 후 디클로로메탄/메탄올(6 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 3차-부틸 3-(2-((벤질옥시)이미노)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(108 mg, 0.310 mmol, 76% 수율)를 오렌지색 오일로서 제공하였다. LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.36 min, 1.37min, [MH]+ = 349.3
중간체 58: 3차-부틸 3-(알릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 3차-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(304 mg, 1.510 mmol, 예를 들어, Apollo Scientific으로부터 시판됨)의 용액에 3-브로모프로프-1-엔(0.130 ml, 1.502 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 질소 하에 10분 동안 교반시킨 후 소듐 하이드라이드(광유 중 60 중량% 분산액으로서)(90.2 mg, 2.255 mmol)를 작은 부분들로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 21.5시간 동안 교반시켰다. 포화된 암모늄 클로라이드 용액 및 물(10 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(10 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 디에틸 에테르(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 및 물(2 x 10 mL)의 1:1 혼합물로 세척하고, 소수성 프릿을 함유하는 카트리지를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시킨 후 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시켜 약 350 mg의 무색 오일을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 25 g의 SNAP 실리카 카트리지 위에 로딩시키고, 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트의 0-50% 구배로 용리시켰다. 요구되는 분획을 합치고, 진공에서 농축시킨 후 디클로로메탄/메탄올(6 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 3차-부틸 3-(알릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(105 mg, 0.435 mmol, 28.8% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 242.2
중간체 59: 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(200 mg, 0.666 mmol)의 용액에 DIPEA(0.233 mL, 1.332 mmol), HATU(380 mg, 0.999 mmol)에 이어 3차-부틸 4-(3-아미노프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(0.161 mL, 0.666 mmol, 예를 들어, Fluorochem으로부터 시판됨)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피 실리카겔 100-200 컬럼에 의해 정제시키고, n-헥산 중 18% EtOAc로 용리시키고, 수집된 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(180 mg, 0.341 mmol, 51.2% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (10분 RND-FA-10-MIN=REV): Rt = 5.67 min, [MH]+ = 525.1.
LCMS 조건: RND-FA-10-MIN:
컬럼: Acquity BEH C18 (100 mm x 2.1 mm, 1.7 μm)
이동상: A: ACN 중 0.05% 포름산; B: 물 중 0.05% 포름산
시간(분) /%B: 0/97, 0.4/97, 7.5/2, 9.5/2, 9.6/97, 10/97
컬럼 온도: 35℃, 유량: 0.45 mL/min
중간체 60: 1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
부틸 1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(2.4600 g, 6.90 mmol)를 테트라하이드로푸란(12 mL) 및 물(12.00 mL)에 취하였다. 리튬 하이드록사이드(0.165 g, 6.90 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가 부분의 리튬 하이드록사이드(0.083 g, 3.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 2M HCl(aq)(5.18 mL, 10.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시킨 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합친 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(2.0773 g, 6.57 mmol, 95% 수율)을 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.89 min, [MH]+ = 301.1.
중간체 61: 부틸 1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중 부틸 5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(1.998g, 7.50 mmol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠(0.97 mL, 8.16 mmol)) 및 K2CO3(2.093 g, 15.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 LiCl의 포화된 용액으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이후 이것을 에틸 아세테이트/사이클로헥산 0-40%로 용리시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 합친 요망되는 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(2.4600 g, 6.56 mmol, 87% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.24 min, [MH]+ = 357.3.
중간체 62: 부틸 5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
0℃로 냉각된 아세토니트릴(100 mL) 중 부틸 5-(에틸카르바모일)-6-메톡시니코티네이트(5.55g, 18.57mmol)의 용액에 소듐 아이오다이드(8.35 g, 55.7 mmol)에 이어 TMSCl(7.12 mL, 55.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기상을 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 n-펜탄(2 x 25 ml)으로 세척하여 순수한 화합물 부틸 5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(5.15 g, 18.63 mmol, 100% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (4.5분 RND-FA-4.5-MIN): Rt = 1.82 min, [MH]+ = 267.2.
LCMS 조건: RND-FA-4.5-MIN
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 μm)
이동상: A: 물 중 0.05% 포름산; B: ACN 중 0.05% 포름산
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3
컬럼 온도: 35℃, 유량: 0.6 mL/min
중간체 63: 부틸 5-(에틸카르바모일)-6-메톡시니코티네이트
DMF(100 mL) 중 5-브로모-N-에틸-2-메톡시니코틴아미드(11 g, 41.0 mmol)의 용액에 강철 폭탄 중 트리에틸아민(17.16 mL, 123 mmol), 1-부탄올(11.98 mL, 205 mmol) 및 잔포스(1.662 g, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이후 팔라듐(II) 아세테이트(0.921 g, 4.10 mmol)를 첨가하고, 반응물을 일산화 탄소 대기 하에 실온에서 교반시켰다. 이후 강철 폭탄을 닫고, 반응물을 일산화 탄소 대기(100 psi) 하에 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 냉수 사이에서 분배시켰다. 유기상을 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 25% EtOAc/n-헥산으로 용리되는 실리카겔 100-200 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 수집된 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 요망되는 생성물 - 부틸 5-(에틸카르바모일)-6-메톡시니코티네이트(4.4 g, 12.57 mmol, 30.6% 수율)를 제공하였다.
LCMS (10분 RND-ABC-10-MIN-V): Rt = 4.70 min, [MH]+ = 281.1.
LCMS 조건: RND-ABC-10-MIN-V
컬럼: Xbridge C18 (50 mm x 4.6 mm, 2.5 μm),
이동상: A: 물 중 5 mM 암모늄 바이카르보네이트(pH 10); B: ACN
시간(분) /%ACN: 0/5, 0.5/5, 1/15, 6/98, 9/98, 9.5/5, 10/5
컬럼 온도: 35℃, 유량: 1.3 mL
중간체 64: 5-브로모-N-에틸-2-메톡시니코틴아미드
0℃로 냉각된 DCM(100 mL) 중 5-브로모-2-메톡시니코틴산(15 g, 64.6 mmol, 예를 들어, CombiBlocks로부터 시판됨)의 용액에 옥살릴 디클로라이드(16.98 mL, 194.0 mmol)를 첨가한 다음 DMF(5.01 mL, 64.6 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물의 작은 분취량을 취하여 MeOH로 켄칭시켰고, TLC는 SM의 완전한 변환을 나타낸다. 이후 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(150 mL)에 재용해시키고, 에탄아민 하이드로클로라이드(7.91 g, 97 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 후, 물을 첨가하고, 유기물을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 100-200 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 16% EtOAc/n-헥산으로 용리시켰다. 수집된 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 요망되는 생성물 5-브로모-N-에틸-2-메톡시니코틴아미드(11 g, 41.0 mmol, 64% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (10분 RND-FA-10-MIN): Rt = 4.22 min, [MH]+ = 261.
LCMS 조건: RND-FA-10-MIN:
컬럼: Acquity BEH C18 (100 mm x 2.1 mm, 1.7 μm)
이동상: A: ACN 중 0.05% 포름산; B: 물 중 0.05% 포름산
시간(분) /%B: 0/97, 0.4/97, 7.5/2, 9.5/2, 9.6/97, 10/97
컬럼 온도: 35℃, 유량: 0.45 mL/min
중간체 65: (S)-3차-부틸 3-(3-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(0.8 mL) 중 1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(47.9 mg, 0.160 mmol)의 용액에 HATU(91 mg, 0.239 mmol)에 이어 (S)-3차-부틸 3-(3-아미노프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(41.5 mg, 0.160 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.10 ml, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 바로 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켜 (S)-3차-부틸 3-(3-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(105 mg, 0.155 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.21 min, [MH]+ = 543.3.
중간체 66: (S)-3차-부틸 3-(3-아미노프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-(3-아지도프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 17.46 mmol)를 THF(50 mL)에 용해시키고, PPh3(5.50 g, 20.95 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반시켰다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 강하게 교반시킨 다음, EtOAc(100 mL) 및 염수(50 mL)로 희석하고, 유기층을 분리시키고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 담황색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물을 DCM(20 mL)에 용해시키고, 100 g의 실리카 컬럼 위에 로딩시킨 다음, 0-20% 2M 메탄산 암모니아/DCM으로 용리시키고, 생성물-함유 분획(닌히드린에 의해 가시화됨)을 진공에서 증발시켜 (S)-3차-부틸 3-(3-아미노프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(4.0 g, 15.36 mmol, 88% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.72 - 4.02 (m, 2 H) 2.89 - 3.12 (m, 2 H) 2.72 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 1.72 - 1.85 (m, 1 H) 1.48 - 1.70 (m, 6 H) 1.46 (s, 9 H)
중간체 67: (R)-3차-부틸 3-(3-아지도프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
소듐 아지드(2.68 g, 41.2 mmol)를 DMF(50 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-플루오로-3-(3-((메틸설포닐)옥시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(7 g, 20.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열시킨 다음, 물(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 100 g의 실리카 컬럼 위에 로딩시킨 다음, 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시키고, 생성물-함유 분획(닌히드린에 의해 가시화됨)을 진공에서 증발시켜 (R)-3차-부틸 3-(3-아지도프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(5.2 g, 18.16 mmol, 88% 수율)를 무색 오일로서 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겨 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 - 3.99 (m, 2 H) 3.33 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.96 - 3.17 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 1.58 - 1.83 (m, 6 H) 1.49 - 1.58 (m, 1 H) 1.47 (s, 9 H)
중간체 68: (R)-3차-부틸 3-플루오로-3-(3-((메틸설포닐)옥시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(6 g, 22.96 mmol)를 DCM(100 mL)에 용해시키고, Et3N(4.80 mL, 34.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음, Ms-Cl(2.326 mL, 29.8 mmol)을 적가하고(발열!), 실온으로 가온되게 하면서, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 증발시켜 (R)-3차-부틸 3-플루오로-3-(3-((메틸설포닐)옥시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(7.2 g, 21.21 mmol, 92% 수율)를 무색 오일로서 제공하였고, 이것을 다음 단계에 이용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.20 - 4.32 (m, 2 H) 3.70 - 3.96 (m, 2 H) 3.68 (s, 1 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 3.00 - 3.03 (m, 3 H) 1.88 - 1.99 (m, 3 H) 1.49 - 1.83 (m, 5 H) 1.43 - 1.48 (m, 9 H)
중간체 69: (R)-3차-부틸 3-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
LiBH4(2.046 g, 94 mmol)를 THF(100 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(9.5 g, 31.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N2 하에 48시간 동안 교반시킨 다음, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 매우 신중하게 암모늄 클로라이드 용액(100 mL)의 초기 적가에 의해 켄칭시킨 다음(첨가시 강한 비등!), 혼합물을 20분 동안 교반시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 합친 유기물을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 담황색 오일을 제공하였다. 미정제 물질을 DCM에 용해시키고, 100 g의 실리카 컬럼 상에 로딩시킨 다음, 0-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시키고, 생성물-함유 분획을 진공에서 증발시켜 (R)-3차-부틸 3-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(6.0 g, 22.96 mmol, 73.3% 수율)를 제공하였고, 이것을 즉시 다음 단계로 옮겨 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.61 - 3.93 (m, 4 H) 2.94 - 3.14 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.48 - 1.86 (m, 7 H) 1.45 (s, 9 H)
중간체 70: (R)-3차-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
(R,E)-3차-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 33.2 mmol)를 EtOH(100 mL)에 용해시키고, N2 하에 5% Pd-C(2 g, 18.79 mmol)에 첨가한 다음, 혼합물을 대기압에서 6시간 동안 수소화시켜, 수소의 예상된 흡수를 제공하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 N2 하에 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 (R)-3차-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(9.5 g, 31.3 mmol, 94% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.05 - 4.22 (m, 2 H) 3.66 - 4.01 (m, 2 H) 2.88 - 3.23 (m, 2 H) 2.47 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 1.84 - 2.12 (m, 3 H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 1.47 - 1.71 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 1.21 - 1.32 (m, 3 H)
중간체 71: (R,E)-3차-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 42.9 mmol, 문헌[Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 7, 865-871]에 기재된 제조물)를 DCM(60 mL)에 용해시키고, Dess-Martin 퍼아이오디난(23.64 g, 55.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 깨끗하고 건조한 플라스크로 디캔팅하였다. 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(19.41 g, 55.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 물로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시키며 50 g의 실리카 컬럼 상에서 정제시키고, 생성물-함유 분획을 진공에서 증발시켜 (R,E)-3차-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(10.5 g, 34.8 mmol, 81% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.89 (dd, J=19.6, 15.7 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 4.13 - 4.28 (m, 2 H) 3.80 - 4.10 (m, 2 H) 2.86 - 3.25 (m, 2 H) 1.52 - 2.04 (m, 4 H) 1.46 (s, 9 H) 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H)
중간체 72: (R)-3차-부틸 2-(2-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(0.8 mL) 중 1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(75 mg, 0.250 mmol)의 용액에 HATU(142 mg, 0.375 mmol)에 이어 (R)-3차-부틸 2-(2-아미노에틸)모르폴린-4-카르복실레이트(86 mg, 0.375 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.10 ml, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 바로 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켜 (R)-3차-부틸 2-(2-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트(125 mg, 0.232 mmol, 93% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.12 min, [MH]+ = 513.2.
중간체 73: (R)-3차-부틸 2-(2-아미노에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 2-(시아노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(2.39 g, 10.56 mmol)를 THF(20 mL)에 취하고, 실온에서 교반시키고, BH3·THF(THF 중 1M, 15.84 mL, 15.84 mmol)을 10분 동안 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 모든 비등이 중단될 때까지 MeOH의 신중한 첨가에 의해 켄칭시켰다. 반응물을 농축시키고, MeOH로 희석시키고, 1M NaOH(50 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켜 침전물이 생성되었다. 반응물을 농축시켜 MeOH을 제거하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기물을 물로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 이것을 SNAP 50 g의 Si 컬럼을 이용하여 0-8%의 MeOH 중 2M NH3:DCM으로 용리시키며, SP4 플래시 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제시켜 (R)-3차-부틸 2-(2-아미노에틸)모르폴린-4-카르복실레이트(965 mg, 4.19 mmol, 39.7% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.56 - 3.90 (m, 3 H) 3.23 - 3.46 (m, 2 H) 2.01 - 3.11 (obs m, 6 H) 1.28 - 1.62 (m, 11 H).
중간체 74: (S)-3차-부틸 2-(시아노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(4 g, 13.54 mmol, 예를 들어, Matrix Scientific으로부터 시판됨), KCN(0.926 g, 14.22 mmol) 및 KI(3.37 g, 20.31 mmol)를 80℃에서 DMSO(30 mL)에서 4시간 동안 교반시킨 다음 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 0-50% EtOAc:사이클로헥산으로 용리시키며, 50g의 실리카 컬럼을 이용하여 정제시켰다. 적절한 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 (S)-3차-부틸 2-(시아노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(2.693 g, 11.90 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.78 - 3.92 (m, 2 H) 3.70 (br. d, J=13.4 Hz, 1 H) 3.53 - 3.63 (m, 1 H) 3.45 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 1 H) 2.80 - 2.92 (m, 2 H) 2.73 (dd, J=17.1, 7.1 Hz, 1 H) 2.59 - 2.68 (m, 1 H) 1.41 (s, 9 H)
중간체 75: (R)-3차-부틸 2-(3-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)모르폴린-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(0.8 mL) 중 1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(65 mg, 0.216 mmol)의 용액에 HATU(123 mg, 0.325 mmol)에 이어 (R)-3차-부틸 2-(3-아미노프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(79 mg, 0.325 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.10 mL, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 바로 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켜 (R)-3차-부틸 2-(3-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(100 mg, 0.169 mmol, 78% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.15 min, [MH]+ = 527.2.
중간체 76: (R)-3차-부틸 2-(3-아미노프로필)모르폴린-4-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 2-(3-아지도프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(0.96 g, 3.55 mmol)를 EtOH(30 mL)에 용해시키고, Pd/C cat 카트 상에서 1 mL/min 유량의 풀 모드(full mode)로 H-큐브에서 수소화시켰다. 용리제를 진공에서 증발시켜 (R)-3차-부틸 2-(3-아미노프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(0.81 g, 3.32 mmol, 93% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 3.70 - 4.00 (m, 3 H) 3.41 - 3.56 (m, 1 H) 3.23 - 3.40 (m, 2 H) 2.79 - 3.12 (m, 2 H) 2.47 - 2.69 (m, 1 H) 1.80 - 1.98 (m, 1 H) 1.25 - 1.72 (m, 12 H)
중간체 77: (R)-3차-부틸 2-(3-아지도프로필)모르폴린-4-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 2-(3-((메틸설포닐)옥시)프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(1.2 g, 3.71 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 소듐 아지드(0.724 g, 11.13 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 (R)-3차-부틸 2-(3-아지도프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(0.96 g, 3.55 mmol, 96% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.12 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 3.74 - 3.97 (m, 3 H) 3.49 (td, J=11.7, 2.8 Hz, 1 H) 3.20 - 3.41 (m, 2 H) 2.89 - 2.95 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 1 H) 1.60 - 1.85 (m, 2 H) 1.49 - 1.56 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H)
중간체 78: (R)-3차-부틸 2-(3-(메틸설포닐)옥시)프로필)모르폴린-4-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 2-(3-하이드록시프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(1.34 g, 5.46 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, Et3N(1.142 mL, 8.19 mmol) 및 Ms-Cl(0.553 mL, 7.10 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반시킨 다음, 물로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 진공에서 증발시켜 담황색 오일을 제공하였다. 이것을 0-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시키며, 50 g의 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 생성물-함유 분획을 진공에서 증발시켜 (R)-3차-부틸 2-(3-((메틸설포닐)옥시)프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(1.22 g, 3.77 mmol, 69.1% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.21 - 4.35 (m, 2 H) 3.76 - 3.95 (m, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 2.84 - 2.97 (m, 1 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H)
중간체 79: (R)-3차-부틸 2-(3-하이드록시프로필)모르폴린-4-카르복실레이트
LiBH4(0.121 g, 5.57 mmol)를 THF(10 mL) 중 (S)-3차-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(0.40 g, 1.392 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 밤새 교반시키고, 이것이 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)의 매우 신중한 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 건조시키고, 진공에서 증발시켜 (S)-3차-부틸 2-(3-하이드록시프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(0.30 g, 1.223 mmol, 88% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.32 (s, 1 H) 3.88 (br. s., 3 H) 3.75 - 3.80 (m, 1 H) 3.67 (br. d, J=2.2 Hz, 1 H) 3.53 (td, J=11.0, 3.0 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.57 - 2.68 (m, 1 H) 1.71 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H)
중간체 80: (R)-3차-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로필)모르폴린-4-카르복실레이트
(R,E)-3차-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트(1.8 g, 6.31 mmol)를 EtOH(60 mL)에 용해시키고, Pd/C cat 카트 상에서 1 mL/min 유량의 풀 모드로 H-큐브에서 수소화시켰다. 용리제를 진공에서 증발시켜 (R)-3차-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(1.7 g, 5.92 mmol, 94% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.73 - 3.95 (m, 3 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 3.26 - 3.40 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.44 (spt, J=7.5 Hz, 2 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 1.44 - 1.48 (m, 9 H) 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H)
중간체 81: (R,E)-3차-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(5 g, 23.01 mmol, 예를 들어, AOK Chem으로부터 시판됨)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, Dess-Martin 퍼아이오디난(11.71 g, 27.6 mmol)을 첨가한 다음, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 NaHCO3 용액(20 mL)으로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켜 무색 고체를 제공하였다. NMR은 요망되는 알데하이드의 존재를 보여준다. 미정제 중간체를 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(10.42 g, 29.9 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 물로 세척한 다음, 유기층을 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시키며 25 g의 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 생성물-함유 분획을 진공에서 증발시켜 (R,E)-3차-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트(1.9 g, 6.66 mmol, 28.9% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.84 (dd, J=15.9, 4.2 Hz, 1 H) 6.02 - 6.24 (m, 1 H) 4.15 - 4.34 (m, 2 H) 4.02 - 4.12 (m, 1 H) 3.80 - 3.99 (m, 2 H) 3.49 - 3.67 (m, 1 H) 2.98 (t, J=10.6 Hz, 1 H) 2.70 (br. s., 1 H) 1.49 (s, 9 H) 1.26 - 1.36 (m, 4 H)
중간체 82: 1-벤질-N
5
-(4,4-디에톡시부틸)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
DMF(7 mL) 중 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(350 mg, 1.22 mmol) 및 HATU(511 mg, 1.35 mmol)의 용액에 DIPEA(0.427 mL, 2.45 mmol)에 이어 4,4-디에톡시부탄-1-아민(0.232 mL, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 포화된 LiCl 수용액(20 mL), 포화된 Na2CO3 수용액(1 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(2 x 10 mL)로 역추출하고, 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켜 오렌지색 결정질 고체를 제공하였다. 이것을 DCM에 재용해시키고, 바로 25 g의 SNAP 실리카 카트리지의 상부에 적용하고, SP4 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 컬럼을 사이클로헥산 중 40-80% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시켰다. 적절한 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 생성물을 크림색 고체 - 1-벤질-N5-(4,4-디에톡시부틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(448 mg, 1.04 mmol, 85% 수율)로서 수득하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.99 min, [M-H]- = 428.4.
중간체 83: (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
LiOH(751 mg, 31.4 mmol)를 물(10 mL), THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 (1R,5S,6r)-에틸 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(1000 mg, 6.27 mmol, 예를 들어, Pharmablock으로부터 시판됨)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 교반시켰다. 워크-업을 위해, 혼합물을 증발시키고, 남아 있는 미정제 고체를 최소량의 물에 용해시키고, HCl(5 mL, 25% m/m)로 켄칭시키고, MeOH/DCM 용매로 4회 추출하고, 합친 유기상을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 요망되는 화합물 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산(750 mg, 5.85 mmol, 93% 수율)을 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1 H) 3.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 3.62 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 2.00 - 2.15 (m, 2 H) 1.32 (t, J=3.1 Hz, 1 H)
중간체 84: 벤질 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카르바메이트
(1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산(340 mg, 2.65 mmol)을 톨루엔(12 mL)에 용해시킨 다음, Et3N(1.110 mL, 7.96 mmol), 디페닐 포스포르아지데이트(0.686 mL, 3.18 mmol) 및 벤질 알콜(0.552 mL, 5.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열시켰다. 용액을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물(10 mL) 및 NaHCO3 용액(10 mL)으로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시키며 25 g의 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 생성물-함유 분획을 진공에서 증발시켜 벤질 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카르바메이트(460 mg, 1.972 mmol, 74.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 234.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 5.11 (br. s., 2 H) 4.86 (br. s., 1 H) 3.98 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 3.72 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 1 H) 1.80 (br. s, 2 H)
중간체 85: (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민, 하이드로클로라이드
벤질 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카르바메이트(460 mg, 1.972 mmol)를 EtOH(20 mL)에 용해시키고, 반응물을 H-큐브(설정: rt, 1 bar, 1 mL/min 유량) 및 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30을 이용하여 수소화시켰다. 반응물을 1.5시간 동안 H-큐브를 통해 순환시킨 후 혼합물을 HCl(7M 수성, 1.332 mL, 9.86 mmol)에 의해 산성화시키고 진공에서 증발시켜 유성 고체를 생성하였다. 고체를 2일 동안 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민, 하이드로클로라이드(262 mg, 1.836 mmol, 93% 수율)를 회백색 고체로서 생성하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (br. s., 3 H) 3.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 3.59 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 2.24 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 2.07 (t, J=2.6 Hz, 2 H).
중간체 86: 1-벤질-N
5
-(3-((2r,5r)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1,3-디옥산-2-일)프로필)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
톨루엔(4 mL) 중 1-벤질-N5-(4,4-디에톡시부틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(200 mg, 0.47 mmol)의 용액에 2-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(103 mg, 0.466 mmol, 이의 제조는 특허 WO 2015011252호에 기재됨) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(17.7 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트(30 mL)와 포화된 소듐 바이카르보네이트 수용액(30 mL) 사이에서 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하고, 유기상을 합치고, 건조시키고(Na2SO4), 소수성 프릿을 통해 여과시켰다. 여과액을 질소의 스트림 하에 증발시켜 황색 결정질 고체를 제공하였다. 이것을 DMSO(3 mL)에 재용해시키고, MDAP(3 x 1 mL 주입, 높은 pH)에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 요망되는 생성물 - 1-벤질-N5-(3-((2r,5r)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1,3-디옥산-2-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(117 mg, 0.21 mmol, 45% 수율)를 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 559.3.
실시예:
실시예 1: 1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(61 mg, 0.131 mmol), 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민(33.8 mg, 0.262 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(4 mg, 0.033 mmol), 트리에틸아민(0.05 mL, 0.359 mmol) 및 THF(1 mL)를 45℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과시켜 31 mg의 백색 고체를 제공하였다. 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 10 g 카트리지, 0-100% 에틸 아세테이트/(에틸 아세테이트 중 25% 에탄올)로 용리됨). 적절한 분획을 수집하고, 농축시켜 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(9 mg, 0.020 mmol, 15.56% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt=0.89 min, [MH]+ = 398.
실시예 2: 1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
3차-부틸 4-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(76 mg, 0.153 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2 g의 SCX 카트리지(MeOH로 미리 조건화됨)에 로딩하고, MeOH(40 mL)에 이어 MeOH(40 mL) 중 2M NH3에 의해 용리시켰다. 생성물을 함유하는 암모니아 분획을 합치고, 농축시켜 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(52 mg, 0.118 mmol, 77% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt=0.56 min, [MH]+ = 397.
실시예 3: 1-벤질-N
3
-메틸-N
5
-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(50 mg, 0.126 mmol), 포름산(0.01 mL, 0.261 mmol), 물 중 37% 포름알데하이드(0.05 mL, 0.672 mmol) 및 메탄올(2 mL)을 2시간 동안 N2 하에 환류시켰다. 추가의 포름산(0.013 mL, 0.348 mmol), 물 중 37% 포름알데하이드(0.05 mL, 0.672 mmol) 및 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 용액을 농축시켜 58 mg의 무색 오일을 제공하였다. 소듐 바이카르보네이트 용액(30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 73 mg의 회백색 고체를 제공하였다. 이것을 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산에 이어 0-100% 에틸 아세테이트/(에틸 아세테이트 중 25% EtOH)로 용리시키며, SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 50 g 카트리지). 이후 컬럼을 DCM 중 20%(MeOH 중 2M NH3)로 플러싱하였다. 적절한 분획을 농축시켜 1-벤질-N3-메틸-N5-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(39 mg, 0.086 mmol, 67.8% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt=0.56 min, [MH]+ = 411.
실시예 4: 3차-부틸 3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트
2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(196 mg, 0.421 mmol), 3차-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드(180 mg, 0.863 mmol, 예를 들어, Acesys Pharmatech로부터 시판됨), N,N-디메틸피리딘-4-아민(10 mg, 0.082 mmol) 및 트리에틸아민(0.24 mL, 1.722 mmol)을 THF(4 mL)에서 45℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 형성된 백색 첨전물을 흡입 하에 여과시켜 백색 고체를 제공하였다. 여과액 및 고체를 합치고, 농축시켜 500 mg의 회백색 고체를 제공하였다. 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 25 g 카트리지, 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리됨). 요망되는 분획을 농축시켜 3차-부틸 3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트(155 mg, 0.317 mmol, 75% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt=1.04 min, [MH]+ = 441.
실시예 5: 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(250 mg, 0.873 mmol)을 DMF(4 mL)에 취하고, HATU(365 mg, 0.961 mmol)에 이어 DIPEA(0.302 mL, 1.747 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 5분 동안 교반되게 한 다음, 3차-부틸 4-(3-아미노프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(233 mg, 0.961 mmol, 예를 들어, Milestone PharmTech로부터 시판됨)를 첨가하고, 반응물이 1시간 동안 교반되게 하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(15 mL)에 재용해시키고, 시트르산(1 M, 3 x 10 mL), 포화된 NaHCO3(3 x 10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 요망되는 생성물(456 mg, 0.893 mmol, 정량적 수율)을 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.18 min, [MH]+ = 511.
실시예 6a: 1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(3.43 g, 6.72 mmol)를 DCM(10 mL) 및 TFA(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 20 g의 SCX2 카트리지 위에 로딩시키고, 이것을 메탄올(50 mL)로 세척한 다음, 생성물을 2M 메탄올 암모니아(100 mL)로 용리시키고, 용리제를 진공에서 증발시켜 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(2.7 g, 6.58 mmol, 98% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.56 min, [MH]+= 411.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (br. q, J=4.6, 4.6, 4.6 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.55 (br. t, J=5.5, 5.5 Hz, 1 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H) 5.30 (s, 2 H) 3.18 - 3.25 (m, 2 H) 2.93 (br. d, J=12.0 Hz, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 2.41 - 2.50 (m, 2 H) 1.59 (br. d, J=11.0 Hz, 2 H) 1.51 (br. dt, J=14.9, 7.6, 7.6 Hz, 2 H) 1.25 - 1.40 (m, 1 H) 1.16 - 1.24 (m, 2 H) 1.00 (br. qd, J=12.1, 12.1, 12.1, 3.9 Hz, 2 H)
실시예 6b: 1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 하이드로클로라이드
에테르 중 1 M HCl(134 μL, 0.134 mmol)을 메탄올(1 mL) 중 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(50 mg, 0.122 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 정치시켰다. 용매를 블로 다운 유닛에서 제거시켜 생성물(35 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 411.2.
실시예 7: 1-벤질-N
3
-메틸-N
5
-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(230 mg, 0.560 mmol)를 메탄올(4 mL)의 용액에 용해시켰다. 포름산(0.043 mL, 1.121 mmol) 및 포름알데하이드(0.077 mL, 물 중 35%, 0.979 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 이것을 45℃에서 2일 동안 교반시켰다. 반응 온도를 65℃로 상승시키고, 포름알데하이드(0.077 mL, 물 중 35%, 0.979 mmol) 및 포름산(0.043 mL, 1.121 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM(30 mL)과 소듐 바이카르보네이트(30 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 합치고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 DCM에 로딩하고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생서물(92 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 425.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (br. q, J=4.6, 4.6, 4.6 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H) 5.30 (s, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.71 (br. d, J=11.7 Hz, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 1.59 (br. d, J=11.7 Hz, 2 H) 1.51 (br. quin, J=7.3, 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2 H) 1.03 - 1.26 (m, 5 H).
실시예 8: N
5
-(3-(1-아세틸피페리딘-4-일)프로필)-1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(135 mg, 0.329 mmol)를 DCM(6.5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.07 mL, 0.502 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물(0.031 mL, 0.329 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시켜 226 mg의 백색 고체를 제공하였고, 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 25 g 카트리지, 0-100% (EtOAc 중 25% EtOH)/EtOAc로 용리됨). 적절한 분획을 농축시켜 N5-(3-(1-아세틸피페리딘-4-일)프로필)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(160 mg, 0.318 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.86 min, [MH]+ = 453.
실시예 9: 1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(2-(테트라하이드로푸란-3-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(50 mg, 0.175 mmol)을 DMF(2 mL)에 취하고, HATU(73.0 mg, 0.192 mmol)에 이어 DIPEA(0.061 mL, 0.349 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 5분 동안 교반되게 한 다음, 2-(테트라하이드로푸란-3-일)에탄아민(20.12 mg, 0.175 mmol, 예를 들어, Fluorochem으로부터 시판됨)을 첨가하고, 반응물이 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 요망되는 생성물(54 mg, 0.141 mmol, 81% 수율)을 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 384.2.
실시예 10: 1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
0℃로 냉각된 DMF(0.8 mL) 중 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(40 mg, 0.097 mmol), 세슘 카르보네이트(63.5 mg, 0.195 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.015 mL, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시켰고, 그 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(15 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.75 min, [MH]+ = 493.2.
실시예 11: 1-벤질-N
5
-(3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로필)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(50 mg, 0.122 mmol), 아세트알데하이드(0.034 mL, 0.609 mmol), 메탄올(1 mL) 및 아세트산(0.100 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되게 두었다. 2-피콜린 보란 복합체(14.33 mg, 0.134 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(25 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 439.3.
실시예 12: 1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드, 하이드로클로라이드
3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트(495 mg, 0.968 mmol) 및 TFA(1 mL, 12.98 mmol)를 실온에서 DCM(4 mL)에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2 g의 SCX 카트리지(MeOH로 미리 조건화됨) 위에 로딩하고, MeOH(40 mL)에 이어 MeOH(40 mL) 중 2M NH3로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 암모니아 분획을 합치고, 농축시켜 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(304 mg)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. 이것을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, HCl(0.12 mL, 0.120 mmol, 디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고, 블로 다운시켜 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드, 하이드로클로라이드(55 mg, 0.104 mmol, 10.79% 수율)를 분홍색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt=0.42 min, [MH]+ = 412.
실시예 13: 1-벤질-N
5
-(2-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)에틸)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
DMF(1 mL) 중 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(51.9 mg, 0.181 mmol), 4-(2-아미노에틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(78.8 mg, 0.369 mmol, 예를 들어, Alfa Aesar로부터 시판됨) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU)(84 mg, 0.221 mmol)의 용액에 DIPEA(0.127 mL, 0.725 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 용액을 DMSO에 의해 2 mL로 만들고, 바로 MDAP(포름산)에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 질소의 스트림 하에 개별적으로 증발시킨 후 디클로로메탄/메탄올(2 x 4 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 합치고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 - 1-벤질-N5-(2-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)에틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(73.4 mg, 0.165 mmol, 91% 수율).
LCMS (2분 포름산) Rt = 0.81 min, [MH]+ = 446.3.
실시예 14: 1-(2-플루오로벤질)-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
3차-부틸 4-(3-(1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(28 mg, 0.053 mmol)를 IPA 중 2M HCl(0.8 mL 1.600 mmol)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(8 mg)을 무색 잔류물로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.57 min, [MH]+ = 429.2.
실시예 15-16: 1-(3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 아미드 어레이
단량체
DMF(5 mL)에 용해된 1-(3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(300 mg, 1.0 mmol)의 원액 및 HATU(380 mg, 1.0 mmol)에 DIPEA(520 μL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 분산을 돕기 위해 초음파처리하였다. 이 혼합물의 분취량(0.5 mL)을 바이알에서 적절한 아민(0.12 mmol)에 첨가하고, 후속하여 밀봉시켰다. 각 바이알을 진탕시킨 후 18시간 동안 실온에서 정치시켰다.
(주목: 실시예 15를 제조하는데 이용된 단량체 아민을 함유하는 반응물에 추가의 HATU(0.038 g, 0.100 mmol) 및 DIPEA(0.052 mL, 0.300 mmol)를 첨가한 후 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치된 채로 두었다. 샘플을 그대로 주입하고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 용매를 플레이트 블로다운 장치에서 질소의 스트림 하에 건조시켰다. 실시예 15 및 16을 제조하는데 사용된 아민 단량체로부터 유래된 생성물을 DCM(0.5 mL)에 용해시켰다. TFA(0.5 mL)를 첨가하고, 바이알을 캡핑하고, 분산을 돕기 위해 초음파처리하였다. 각 혼합물을 실온에서 2시간 동안 정치된 채로 두었다. 이후 용매를 농축 건조시키고, 잔류물을 MeOH(0.5 mL)에 재용해시키고, SCX-2 SPE 카트리지의 상부에 적용시켰다(100 mg, MeOH(1 mL)로 미리 조건화됨). 각 카트리지를 추가 MeOH(1 mL)에 이어 2M NH3/MeOH(1 mL)로 용리시켰다. 용매를 제거하여 건조시키고 하기 표에 제시된 요구되는 생성물을 제공하였다.
실시예
* 모든 LCMS는 2분 포름산을 이용하여 수행되었다.
실시예 17-18: (R)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 아미드 어레이
DMF(5 mL) 중 (R)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(30 mg, 0.1 mmol)의 원액 및 HATU(380 mg)에 DIPEA(520 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 분산을 돕기 위해 초음파처리하였다. 혼합물을 미리 칭량된 아민(0.100 mmol)의 세트에 마이크로닉 바이알에서 분취시켰다(0.5 mL). 이것을 캡핑하고, 진탕시키고, 실온에서 18시간 동안 정치된 채로 두었다. 샘플을 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 용매를 질소의 스트림 하에 건조시켜 요구되는 생성물을 제공하였다. 실시예 17 및 18을 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)로 처리하고, 용액을 캡핑된 바이알에서 실온에서 2시간 동안 정치된 채로 두었다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 MeOH(0.5 mL)에 용해시켰다. 용액을 MeOH-미리 조건화된 100 mg의 SCX-2 카트리지에 적용한 다음 이것을 MeOH(1 mL)에 이어 MeOH 중 2M 암모니아 용액(1 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척액을 증발 건조시켜 최종 탈보호된 화합물을 유리 염기로서 제공하였다.
모든 LCMS는 2분 포름산 방법을 이용하여 수행되었다.
실시예 19-20: 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 아미드 어레이
DMF(5 mL) 중 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(316 mg, 1 mmol)의 원액 및 HATU(380 mg)에 DIPEA(520 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 분산을 돕기 위해 초음파처리하였다. 혼합물을 미리 칭량된 아민의 세트(하기 표에 제시됨)로 분취시켰다(0.55 mL). 이것을 캡핑하고, 진탕시키고, 실온에서 18시간 동안 정치된 채로 두었다. 샘플을 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 용매를 질소의 스트림 하에 건조시켜 요구되는 생성물을 제공하였다. 실시예 19 및 20을 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)로 처리하고, 용액을 캡핑된 바이알에서 실온에서 2시간 동안 정치된 채로 두었다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 MeOH(0.5 mL)에 용해시켰다. 용액을 MeOH-미리 조건화된 100 mg의 SCX-2 카트리지에 적용한 다음 이것을 MeOH(1 mL)에 이어 MeOH 중 2M 암모니아 용액(1 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척액을 증발 건조시켜 최종 탈보호된 화합물을 유리 염기(하기 표에 제시됨)로서 제공하였다.
단량체
실시예
모든 LCMS는 2분 포름산 방법을 이용하여 수행되었다.
실시예 21: 1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
3차-부틸 4-(3-(1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(28 mg, 0.053 mmol)를 IPA 중 2M HCl(0.8 mL, 1.600 mmol)의 용액에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(60 mg)을 무색 잔류물로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.64 min, [MH]+ = 443.2.
실시예 22: 1-(4-플루오로벤질)-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
3차-부틸 4-(3-(1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(28 mg, 0.053 mmol)를 IPA 중 2M HCl(0.8 mL, 1.600 mmol)의 용액에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 진공 하에 농축시켜 생성물(87 mg, 0.428 mmol, 54.8% 수율)을 무색 잔류물로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 429.2.
실시예 23-24: 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 아미드 어레이
DMF(5.5 mL) 중 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(337 mg, 0.97 mmol)의 원액 및 HATU(374 mg)에 DIPEA(550 μL)를 첨가하였다. 용액을 진탕시키고, 분산을 돕기 위해 초음파처리하고, 미리 칭량된 아민의 세트(하기 표에 제시됨)로 분취시켰다(0.55 mL). 샘플을 그대로 주입하고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 용매를 질소의 스트림 하에 건조시켜 요구되는 생성물을 제공하였다. 실시예 23 및 24를 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)로 처리하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 캡핑된 바이알에 정치된 채로 두었다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실시예 23 및 24를 MeOH(0.5 mL)에 용해시켰다. 용액을 MeOH-미리 조건화된 100 mg의 SCX-2 카트리지에 적용한 다음 이것을 MeOH(1 mL)에 이어 MeOH 중 2M 암모니아 용액(1 mL)으로 세척하였다. 염기성 세척액을 증발 건조시켜 최종 탈보호된 화합물을 유리 염기(하기 표에 제시됨)로서 제공하였다. 실시예 24를 MDAP(높은 pH)에 의해 재정제시켰다. 용매를 질소의 스트림 하에 건조시켜 요구되는 생성물을 제공하였다.
단량체
실시예
모든 LCMS는 2분 포름산 방법을 이용하여 수행되었다.
실시예 25: 1-벤질-N
5
-(3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(99 mg, 0.241 mmol), 1,3-디옥솔란-2-온(120 mg, 1.363 mmol), 포타슘 카르보네이트(136 mg, 0.984 mmol) 및 DMF(2mL)를 90℃에서 N2 하에 밤새 가열시켰다. 용액을 EtOAc(10 mL)와 물(10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 143 mg의 황색 고체를 제공하였다. 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 25 g 카트리지, 0-100% (EtOAc 중 25% EtOH)/사이클로헥산에 이어 20%의 (MeOH 중 2M NH3)/DCM으로 용리됨). 적절한 분획을 농축시켜 1-벤질-N5-(3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(19 mg, 0.038 mmol, 15.60% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 455.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 5 H) 5.32 (s, 2 H) 3.71 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.31 - 3.36 (obs., 2 H) 3.06 (br. d, J=11.7 Hz, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 2.63 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 2.22 (br. t, J=11.2, 11.2 Hz, 2 H) 1.76 (br. d, J=12.2 Hz, 2 H) 1.62 (br. dt, J=14.7, 7.4, 7.4 Hz, 2 H) 1.23 - 1.42 (m, 5 H).
실시예 26-27: 1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 아미드 어레이
단량체
DMF(5.5 mL)에 용해된 1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(350 mg, 1.1 mmol)의 원액에 HATU(502 mg, 2.13 mmol) 및 DIPEA(570 μL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 분산을 돕기 위해 혼합물을 초음파처리하고, 추가의 DMF(5.5 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물의 분취량(1.0 mL)을 DMF(0.3 mL) 중 적절한 아민(0.12 mmol)에 바이알에서 첨가하고, 후속하여 밀봉하고, 초음파처리하고, 실온에서 3시간 동안 정치된 채로 두었다. 샘플을 1 mL로 감소시킨 다음, 그대로 주입하고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 용매를 플레이트 건조기를 이용하여 제거시켜 요구되는 생성물을 제공하였다.
DCM(0.5 mL) 및 TFA(0.5 mL)를 실시예 26 및 27을 제조하는데 사용된 아민 단량체로부터 유래된 생성물에 첨가하고, 바이알을 캡핑하고, 실온에서 2시간 동안 정치된 채로 두었다. 용매를 플레이트 건조기를 이용하여 제거시켰다. 잔류물을 MeOH(0.5 mL)에 재용해시키고, SCX-2 SPE 카트리지(1 g, MeOH(1 mL)로 미리 조건화됨)에 적용시켰다. 각 카트리지를 추가의 MeOH(1 mL)에 이어 2 M NH3/MeOH(1 mL)로 용리시켰다. 용매를 각 샘플로부터 질소의 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 각각 DCM(1 mL)에 용해시키고, 아미노프로필 카트리지(100 mg)(CHCl3로 미리 조건화됨)에 적용시키고, 추가의 CHCl3(1 mL)로 용리시켰다. 실시예 26 및 27을 제조하는데 사용된 아민 단량체로부터 유래된 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시킴에 의해 추가로 정제시켰다. 용매를 플레이트 건조기를 이용하여 제거시켜 하기 표에 제시된 요구되는 생성물을 제공하였다.
실시예
모든 LCMS는 2분 포름산 방법을 이용하여 수행되었다.
실시예 28: 1-벤질-N
5
-(3-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(125 mg, 0.304 mmol) 및 세슘 카르보네이트(202 mg, 0.620 mmol)를 DMF(3 mL)에 0℃에서 용해시키고, 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(53 mg, 0.366 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 가온시키고, 1시간 더 교반시켰다. 추가 부분의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(88 mg, 0.609 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 용액을 EtOAc(10 mL)와 물(10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 160 mg의 오렌지색 고체를 제공하였다. 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(Biotage SNAP 25 g 카트리지, 0-100% (EtOAc 중 25% EtOH)/사이클로헥산으로 용리됨). 적절한 분획을 농축시켜 111 mg의 담갈색 고체를 제공하였다. 이것을 MDAP(포름산)에 의해 추가로 정제시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 1-벤질-N5-(3-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(47 mg, 0.089 mmol, 29.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 475.
실시예 29: 1-벤질-N
5
-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드, 포름산 염
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(100 mg, 0.244 mmol) 및 세슘 카르보네이트(155 mg, 0.476 mmol)를 DMF(2 mL)에 90℃에서 용해시키고, 1-브로모-2-플루오로에탄(41 mg, 0.323 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 농축시켜 300 mg의 오렌지색 고체를 제공하였다. 이것을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 120 mg의 크림색 고체를 제공하였다. 이것을 MDAP(포름산)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 1-벤질-N5-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(30 mg, 0.056 mmol, 22.93% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 457.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 9.78 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H) 5.32 (s, 2 H) 4.72 - 4.89 (obs, 2 H) 3.52 (br. d, J=12.2 Hz, 2 H) 3.33 - 3.46 (m, 4 H) 2.88 - 3.01 (m, 5 H) 1.97 (br. d, J=13.9 Hz, 2 H) 1.55 - 1.70 (m, 3 H) 1.32 - 1.53 (m, 4 H).
실시예 30: 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 아미드 어레이
단량체
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(358 mg)의 원액을 HATU(502 mg), 및 DIPEA(0.57 mL)와 함께, DMF(7.7 mL)에서 제조한 다음, 캡핑하고, 초음파처리한 후, 열거된 아민 단량체(0.12 mmol)를 함유하는 바이알에 분취시켰다(0.7 mL). 이것을 밀봉시키고, 초음파처리한 다음, 실온에서 18시간 동안 정치시켰다. 이후 샘플을 바로 주입하고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 용매를 플레이트 건조기를 이용하여 제거시켜 요구되는 Boc-보호된 중간체를 제공하였다. 이것을 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(4M, 0.5 mL)을 샘플에 첨가하였다. 이것을 밀봉시키고, 초음파처리한 후, 2시간 동안 정치된 채로 두었다. 용매를 블로 다운 유닛을 이용하여 제거하였다. LCMS에 의해 샘플은 불순한 것으로 확인되었다. 샘플을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, MDAP(포름산)에 의해 정제시켰다. 용매를 플레이트 건조기를 이용하여 제거시켜 실시예 표에 지시된 요구되는 실시예 30을 제공하였다.
실시예
* 모든 LCMS는 2분 포름산을 이용하여 수행되었다.
실시예 31-61:
실시예 31-61은 이전 실시예와 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 62: 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 하이드로클로라이드
3차-부틸 4-(3-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(283 mg, 0.52 mmol)를 DCM(5 mL)에 취하고, TFA(1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 최소 MeOH에서 2g의 SCX 카트리지에 적용시켰다. 카트리지를 MeOH 이어 MeOH 중 2N NH3(각각 20mL)로 용리시키고, 암모니아 분획을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 이것을 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(110 mg, 0.23 mmol, 45% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 이 중 85 mg을 최소 DCM에 취하고, Et2O 중 2N HCl(104 μL, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 용매를 질소의 스트림 하에 제거시켜 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드, 하이드로클로라이드(77 mg, 0.15 mmol, 29% 수율)를 크림색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.77 min, [MH]+= 450.4.
실시예 63: 1-벤질-N
5
-(3-(4-플루오로피페리딘-4-일)프로필)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(76 mg, 0.144 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 59mg의 미정제 연핑크 오일을 제공하였다. 이것을 1g의 SCX 카트리지(MeOH로 미리 조건화됨) 위에 로딩하고, MeOH(40mL)에 이어 MeOH(40mL) 중 2M NH3로 용리시켰다. 암모니아 분획을 합치고, 농축시켜 표제 화합물(20 mg, 0.042 mmol, 29.2% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.56 min, [MH]+ = 429
실시예 64: 1-벤질-N
3
-메틸-N
5
-(2-(4-메틸모르폴린-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(59.6 mg, 0.208 mmol), HATU(98.7 mg, 0.260 mmol) 및 (±)-2-(4-메틸모르폴린-2-일)에탄아민, 디하이드로클로라이드(52.2 mg, 0.240 mmol; Aurora Building blocks로부터 시판되는 유리 염기)의 현탁액에 DIPEA(0.145 mL, 0.833 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.25시간 동안 교반시킨 후 질소의 스트림 하에 농축시키고, DMSO에 의해 6 mL로 만들고, 바로 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 개별적으로 질소의 스트림 하에 농축시킨 후 디클로로메탄/메탄올(2 x 6 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 합치고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(88 mg, 0.213 mmol, 102% 수율). LCMS (2분 포름산): Rt = 0.52 min, [MH]+ = 413
실시예 65: N
5
-(2-(4-아세틸모르폴린-2-일)에틸)-1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(73.7 mg, 0.257 mmol) 및 HATU(117 mg, 0.309 mmol)에 DMF(2 mL) 중 (±)-1-(2-(2-아미노에틸)모르폴리노)에타논(54 mg, 0.314 mmol; Aurora Building blocks로부터 시판됨)의 용액을 첨가하였다. DIPEA(0.090 mL, 0.515 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축시킨 후 디메틸설폭사이드에 의해 3 mL로 만들고, 바로 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 질소의 스트림 하에 농축시킨 후 디클로로메탄/메탄올의 1:1 혼합물에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물을 담황색 고체로서 제공하였다(42.5 mg, 0.096 mmol, 37.5% 수율). LCMS (2분 포름산): Rt = 0.76 min, [MH]+ = 441
실시예 66: 1-벤질-N
3
-메틸-N
5
-(2-(모르폴린-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(1 mL) 중 (±)-3차-부틸 2-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트(71.6 mg, 0.144 mmol)의 용액에 염화수소(1,4-디옥산 중 4M 용액)(1.5 mL, 6.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.25시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다(65.2 mg, 0.150 mmol, 104% 수율). LCMS (2분 포름산): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 399
실시예 67: 1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(2-(피롤리딘-3-일옥시)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드, 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(1.5 mL) 중 (±)-3차-부틸 3-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트(79.3 mg, 0.159 mmol)의 용액에 염화수소(1,4-디옥산 중 4M 용액)(1.5 mL, 6.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 (±)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피롤리딘-3-일옥시)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드, 하이드로클로라이드(60.7 mg, 0.140 mmol, 88% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 399.4
실시예 68: 1-벤질-N
3
-메틸-2-옥소-N
5
-(2-(피페리딘-3-일옥시)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1,4-디옥산(0.5 mL) 중 (±)-3차-부틸 3-(2-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(32.2 mg, 0.063 mmol)의 현탁액에 염화수소(1,4-디옥산 중 4M 용액)(0.75 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축시킨 후 메탄올에 의해 1 mL로 만들고, 바로 MDAP(포름산)에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 질소의 스트림 하에 농축시킨 후 디클로로메탄/메탄올(6 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올(3 x 3 mL)로 용리되는 SCX 카트리지 위에 로딩시켰다. 이 세척액을 폐기하였다. 이후 카트리지를 메탄올 중 암모니아 용액(2M)(4 x 3 mL)으로 용리시켰다. 이러한 세척액을 합치고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피페리딘-3-일옥시)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(11.6 mg, 0.028 mmol, 44.8% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.52 min, [MH]+ = 413.4.
실시예 69: 1-벤질-N
5
-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
DIPEA(0.099 mL, 0.566 mmol), HATU(86 mg, 0.226 mmol) 및 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민(22.44 mg, 0.226 mmol)을 연속하여 DMF(1 mL) 중 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(54 mg, 0.189 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 교반 후, 반응 혼합물을 바로 MDAP(포름산)에 의해 정제시키고, 적절한 분획을 수집하고, 진공에서 증발시켜, 요망되는 화합물(9 mg, 0.024 mmol, 12.99% 수율)을 수득하였다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.79 min, [MH]+ = 368.3
실시예 70: 1-벤질-N
3
-메틸-N
5
-(3-(1-메틸피페리딘-3-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
건조 메탄올(2 mL) 중 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-3-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(42 mg, 0.102 mmol)의 용액을 파라포름알데하이드(7 mg, 0.233 mmol) 및 포름산(8.33 μL, 0.217 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음 소듐 시아노보로하이드라이드(14 mg, 0.223 mmol)를 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 N2 o/n 하에 교반시켰다. 추가 부분의 파라포름알데하이드(7 mg, 0.233 mmol) 및 포름산(8.33 μL, 0.217 mmol)을 첨가한 다음 30분 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(44 mg, 0.208 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 9일 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화된 NaHCO3 용액(10 mL)과 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM(2 x 10mL)으로 추가로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 38mg의 미정제 잔류물을 제공하였다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(0-10%의 120 mL 이상의 DCM 중 MeOH 중 2M 암모니아/DCM으로 용리됨) 표제 화합물(23 mg, 0.049 mmol, 47.7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.57 min, [MH]+ = 425.3
실시예 71: 1-벤질-N
3
-메틸-N
5
-(3-(1-메틸피페리딘-3-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-3-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(46 mg, 0.112 mmol) 및 세슘 카르보네이트(73.0 mg, 0.224 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 90℃에서 용해시키고, 1-브로모-2-플루오로에탄(20 mg, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음 현탁액을 농축시키고, EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에서 분배시키고, 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 약 75 mg의 미정제 고체를 제공하였다. 이것을 0-100%의 120 mL 이상의 에틸 아세테이트 중 25% 에탄올/에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-벤질-N5-(3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(28 mg, 0.055 mmol, 49.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 457.5
실시예 72: N
5
-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(3-메톡시벤질)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(80 mg, 0.253 mmol)의 용액에 HATU(144 mg, 0.379 mmol)에 이어 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 하이드로클로라이드(64 mg, 0.472 mmol) 및 DIPEA(0.221 mL, 1.265 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 4시간 동안 교반시켰다(황색 용액이 형성됨). 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 더 많은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 약 180mg의 미정제 잔류물을 제공하였다. 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Biotage SNAP 10g 카트리지, 0-100%의 120mL 이상의 에틸 아세테이트/사이클로헥산에 이어 120mL 이상의 에틸 아세테이트 중 10% EtOH로 용리됨) 표제 화합물(96 mg, 0.217 mmol, 86% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 398.4
실시예 73: 1-벤질-N
3
-메틸-N
5
-(3-(모르폴린-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
3차-부틸 2-(3-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(11 mg, 0.017 mmol) 및 TFA(0.1 mL, 1.298 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(0.4 mL)에서 30분 동안 교반시킨 다음 반응 혼합물을 농축시키고, 500 mg의 SCX 카트리지(MeOH로 미리 조건화됨) 위에 로딩시키고, MeOH(4 CV)에 이어 MeOH 중 2M NH3(4 CV)로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 암모니아 분획을 합치고, 농축시켜 15 mg의 무색 오일을 제공하였다. 이 오일을 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(모르폴린-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(2 mg, 4.36 μmol, 25.4% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.54 min, [MH]+ = 413.5
실시예 74: 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N
5
-(3-(1-아세틸피페리딘-4-일)프로필)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N3-메틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(25 mg, 0.056 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)에 취하였다. Et3N(0.016 mL, 0.111 mmol)에 이어 AcCl(4.35 μL, 0.061 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(15mL)로 세척한 다음 소수성 프릿을 통해 용리시키고, 진공에서 농축시켜 투명한 오일을 제공하였다. 미정제 생성물을 최소 DCM에서 10g SNAP 카트리지에 적용시키고, 2CV에 대해 DCM 중 메탄올 중 1% 2M NH3에 이어 10CV 이상의 DCM 중 메탄올 중 1-10% 2M NH3으로 용리시킨 다음 5CV에 대해 10%에 유지시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(21.5 mg, 0.042 mmol, 74.7% 수율)을 크림색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.86 min, [MH]+ = 492.4.
실시예 75: (1R,5S,6s)-3차-부틸 6-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(450mg, 0.966 mmol)의 용액에 (1R,5S,6s)-3차-부틸 6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(230 mg, 1.160 mmol)에 이어 Et3N(0.269 mL, 1.933 mmol) 및 DMAP(11.80 mg, 0.097 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 N2 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 더 많은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 약 714 mg의 미정제 크림색 포움을 제공하였다. 이것을 330 mL 이상의 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(402 mg, 0.776 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 1.03 min, [MH]+ = 467.5
실시예 76: 1-벤질-N
5
-((1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
DCM(5 mL) 중 (1R,5S,6s)-3차-부틸 6-(1-벤질-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(381 mg, 0.817 mmol)의 용액에 TFA(1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 반응 혼합물을 농축시키고, 5g의 SCX 카트리지(MeOH로 미리 조건화됨) 위에 로딩시키고, MeOH(30 mL)에 이어 MeOH(30 mL) 중 2M NH3로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 암모니아 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(294 mg, 0.722 mmol, 88% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 367.5
실시예 77: 1-벤질-N
3
-메틸-N
5
-(3-(모르폴린-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(알려지지 않은 구성의 단일 거울상이성질체)
(+/-)-1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(모르폴린-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(23 mg)를 키랄 분리를 위해 제공하였다. 라세메이트(23 mg)를 EtOH(1.5 mL)에 용해시켰다. 주입: 1.5 mL의 용액을 컬럼에 주입하였다(80% EtOH(+ 0.2% 이소프로필아민)/헵탄(+ 0.2% 이소프로필아민), 유량 = 30 mL/min, 검출 파장 = 215 nm, 4. Ref 550, 100, 컬럼 30 mm x 25 cm Chiralpak IA (5 μm), Lot No. IA11157-01). 총 주입 수 = 1. 13.5-16.5분으로부터의 분획을 벌크화하고 피크 1로 라벨링하였다. 20-28분으로부터의 분획을 벌크화하고 피크 2로 라벨링하였다. 벌크화된 분획을 진공에서 농축시킨 다음 칭량된 플라스크로 옮겼다. 최종 화합물을 DCM 및 헵탄으로부터 회수하여 고체를 수득하였다.
피크 1에 상응하는 분획을 수집하여 표제 화합물(8 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.55 min, [MH]+ = 413.3.
반대의 거울상이성질체에 상응하는 분획을 수집하였지만, 스크리닝에 불충분 한 순도를 갖는 것으로 나타났다.
실시예 78: 1-벤질-N
3
-에틸-2-옥소-N
5
-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
3차-부틸 4-(3-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.303 mmol)를 둥근 목 RB에 넣고, HCl(18.44 μL, 0.607 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 n-펜탄(2 x 10 mL)으로 세척하여 1-벤질-N3-에틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 하이드로클로라이드(110 mg, 0.238 mmol, 78% 수율)를 제공하였다. 이후 이것을 메탄올에 용해시키고, SCX 카트리지에 흡착시켰다. 이후 물(5 mL), MeOH/NH4OH(19:1) 20 mL로 4개의 분획에서 용리되었다. 적절한 분획을 농축시켰다. 이후 수득된 잔류물을 ACN/물(1:1 1mL)에 용해시키고, 동결건조시켜 1-벤질-N3-에틸-2-옥소-N5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(68 mg, 0.160 mmol, 67.3% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
LCMS (4.5분 RND-FA-4.5-MIN): Rt = 1.60 min, [MH]+ = 425.4.
LCMS 조건: RND-FA-4.5-MIN
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 μm)
이동상: A: 물 중 0.05% 포름산; B: ACN 중 0.05% 포름산
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3
컬럼 온도: 35℃, 유량: 0.6 mL/min
실시예 79: (1R,5S,6s)-3차-부틸 6-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(200 mg, 0.62 mmol)을 DMF(2 mL)에 취하였다. DIPEA(0.322 mL, 1.84 mmol)에 이어 HATU(351 mg, 0.92 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. (1R,5S,6s)-3차-부틸 6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(146 mg, 0.74 mmol, 예를 들어, Fluorochem으로부터 시판됨)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화된 NaHCO3 수용액(각각 20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 용리시킨 다음 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 생성하였다. 미정제 생성물을 최소 DCM에서 25 g의 SNAP 카트리지에 적용시키고, 사이클로헥산 중 5-50% (3:1 EtOAc:EtOH)로 용리시키며, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 (1R,5S,6s)-3차-부틸 6-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(324 mg, 0.61 mmol, 99% 수율)를 크림색 고체로서 제공하였다. LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.01 min, [MH]+ = 506.4.
실시예 80: 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N
5
-((1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
(1R,5S,6s)-3차-부틸 6-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(324 mg, 0.64 mmol)를 DCM(4.5 mL)에 취하고, TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 2시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 최소 MeOH에서 5 g의 SCX 카트리지에 적용시켰다. 카트리지를 MeOH에 이어 MeOH 중 2N NH3(각각 30 mL)로 용리시켰다. 암모니아 분획을 진공에서 농축시켜 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드 (211 mg, 0.49 mmol, 77% 수율)를 보라색 오일로서 제공하였고, 이것을 연보라색 고체로 응고시켰다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.72 min, [MH]+ = 406.4.
실시예 81: 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N
5
-((1R,5S,6s)-3-아세틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(50 mg, 0.123 mmol)를 DCM에 현탁시켰다. Et3N(34 μL, 0.25 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드(9.7 μL, 0.14 mmol)를 첨가하였고, 반응물은 투명한 오렌지색 오일이 되었다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음 DCM(10 mL)으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 세척한 다음, 소수성 프릿을 통해 용리시키고, 진공에서 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 미정제 생성물을 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-아세틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(24.4 mg, 0.05 mmol, 42% 수율)를 크림색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.76 min, [MH]+ = 448.4.
실시예 82: (R)-1-벤질-N
3
-에틸-N
5
-(3-(3-플루오로피페리딘-3-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
디클로로메탄(DCM)(1 mL) 중 (S)-3차-부틸 3-(3-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(105 mg, 0.193 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.2 ml, 2.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. SCX 2g(용리제 MeOH 중 2M NH3)에 의해 정제시켰다. 요망되는 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (R)-1-벤질-N3-에틸-N5-(3-(3-플루오로피페리딘-3-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(84 mg, 0.171 mmol, 88% 수율)를 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 443.2
실시예 83: (R)-1-벤질-N
3
-에틸-N
5
-(2-(모르폴린-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
디클로로메탄(1 mL) 중 (R)-3차-부틸 2-(2-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트(125 mg, 0.244 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.2 mL, 2.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. SCX 2g(용리제 MeOH 중 2M NH3)에 의해 정제시켰다. 요망되는 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 (R)-1-벤질-N3-에틸-N5-(2-(모르폴린-2-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(80 mg, 0.175 mmol, 71.6% 수율)를 제공하였다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.59 min, [MH]+ = 413.2
실시예 84: (R)-1-벤질-N
3
-에틸-N
5
-(3-(모르폴린-2-일)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
디클로로메탄(1 mL) 중 (R)-3차-부틸 2-(3-(1-벤질-5-(에틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(100 mg, 0.190 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.15 mL, 1.947 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. SCX 2g(용리제 MeOH 중 2M NH3)에 의해 정제시켰다. 요망되는 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(77.5 mg, 0.164 mmol, 86% 수율)을 제공하였다.
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.62 min, [MH]+ = 427.3
실시예 85: 3차-부틸 (2-((1R,5S,6s)-6-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸)카르바메이트
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(50 mg, 0.123 mmol) 및 3차-부틸(2-옥소에틸)카르바메이트(29.4 mg, 0.19 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 시판됨)를 DCM(2 mL)에서 합치고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(39.2 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 실온에서 계속하여 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL)으로 켄칭시킨 다음 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하고, 합친 유기물을 소수성 프릿을 통해 용리시킨 다음 진공에서 투명한 오일로 농축시켰다. 미정제 생성물을 최소 DCM에서 10 g의 SNAP 카트리지에 적용시키고, 사이클로헥산 중 5-50% (3:1 EtOAc:EtOH)로 용리시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 3차-부틸 (2-((1R,5S,6s)-6-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸)카르바메이트(10 mg, 0.02 mmol, 14% 수율)를 크림색 고체로서 제공하였다. 일부 혼합된 분획이 관찰되었고, 이들을 실리카 위에 건조 로딩시키고 상기와 동일한 컬럼 조건을 이용함에 의해 재컬럼처리하였으나, 역시 분리가 관찰되지 않았으므로, 미정제 생성물을 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 추가의 3차-부틸 (2-((1R,5S,6s)-6-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸)카르바메이트(4.1 mg, 7.10 μmol, 5.76% 수율)를 크림색 고체로서 제공하였다. LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 549.2.
실시예 86: 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N
5
-((1R,5S,6s)-3-(2-아미노에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
3차-부틸 (2-((1R,5S,6s)-6-(1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카르바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸)카르바메이트(83 mg, 0.151 mmol)를 DCM(5 mL)에 취하고, TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-(2-아미노에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(19.7 mg, 0.04 mmol, 28% 수율)를 크림색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.79 min, [MH]+ = 449.4.
실시예 87: 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N
5
-((1R,5S,6s)-3-(2-아세트아미도에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N
3
-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-(2-아미노에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(12 mg, 0.03 mmol)를 DCM(2 mL)에 현탁시켰다. Et3N(7.5 μL, 0.05 mmol)에 이어 AcCl(2.3 μL, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-((1R,5S,6s)-3-(2-아세트아미도에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(7.8 mg, 0.02 mmol, 57% 수율)를 크림색 고체로서 제공하였다.
LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.76 min, [MH]+ = 491.4.
실시예 88: N
5
-(3-((2r,5r)-5-아미노-1,3-디옥산-2-일)프로필)-1-벤질-N
3-
메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드
에탄올(1 mL) 중 1-벤질-N5-(3-((2r,5r)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1,3-디옥산-2-일)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(117 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에 하이드라진 하이드레이트(0.030 mL, 0.628 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 교반을 돕기 위해 추가 에탄올(3 mL)을 첨가하고, 추가의 하이드라진 하이드레이트(0.030 mL, 0.628 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 약 2시간 더, 그리고 이어서 밤새 교반시켰다. 이후 반응물을 총 약 7.5시간 동안 40℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물이 냉각되게 한 후, 이것을 여과하고, 고체를 에탄올(3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 백색 고체를 제공하였다. 이것을 DMSO(1.8 mL)에 재용해시키고, 바로 MDAP(2 x 1 mL 주입, 포름산)에 의해 정제시켰다. 요구되는 분획을 20 g의 NH2 SPE 카트리지를 통해 통과시키고, MeOH로 용리시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켜 난용성 백색 고체를 제공하였고, 이것을 10% MeOH/DCM(10 mL)에 취하고, 물(20 mL)로 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 10% MeOH/DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 요망되는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 - N5-(3-((2r,5r)-5-아미노-1,3-디옥산-2-일)프로필)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카르복사미드(40 mg, 0.09 mmol, 45% 수율)
LCMS (2분 포름산): Rt = 0.54 min, [MH]+ = 429.4.
생물학적 데이터
화학식(I)의 화합물은 하기 검정 중 하나 이상으로 시험될 수 있다:
시간 분해 형광 공명 에너지 전이(Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)(TR-FRET) 검정
브로모도메인 결합을 시간 분해 형광 공명 에너지 전이(time resolved fluorescent resonance energy transfer (TR-FRET)) 경쟁 검정을 이용하여 평가하였다. 이 접근법을 가능하게 하기 위해, 알려져 있는 고친화도의 pan-BET 상호작용 소분자를 원적외선 형광 염료(비교 화합물 X)인 Alexa Fluor® 647로 라벨링하였다. 비교 화합물 X는 브로모도메인 결합의 리포터로서 작용하고, TR-FRET 쌍의 어셉터 형광단 성분이다. 항-6*His 항체에 컨쥬게이션된 유로퓸 킬레이트를 TR-FRET 쌍의 도너 형광단으로서 사용하였다. 항-6*His 항체는 본 연구에 사용된 각각의 BET 탠덤 브로모도메인 단백질 작제물의 아미노-말단에 첨가되는 6개의 히스티딘 정제 에피토프에 선택적으로 결합한다. 도너 및 어셉터 형광단이 20-80Å 사이로 아주 근접하게 있을 때, TR-FRET 신호가 생성되며, 이는 비교 화합물 X가 브로모도메인 단백질에 결합함으로써 이 검정에서 가능하게 된다.
비교 화합물 X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미도)펜틸)아미노)-6-옥소헥실)-2-((2E,4E)-5-(3,3-디메틸-5-설포-1-(4-설포부틸)-3H-인돌-1-이움-2-일)펜타-2,4-디엔-1-일리덴)-3-메틸-5-설포인돌린-1-일)부탄-1-설포네이트)
DMF(40μl) 중 N-(5-아미노펜틸)-2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미드(제조를 위해, 비교 화합물 J, WO2011/054848A1호 참조, 1.7 mg, 3.53 μmol)의 용액에 또한 DMF(100μl) 중 AlexaFluor647-ONSu(2.16 mg, 1.966 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(1 μl, 5.73 μmol)로 염기성화시키고, 볼텍스 믹서(vortex mixer)에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴/물/아세트산(5/4/1, <1ml)에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex Jupiter C18 분취용 컬럼에 적용하고, 다음의 구배로 용리시켰다(A = 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산, B= 0.1% TFA/90% 아세토니트릴/10% 물): 유량 = 10ml/min., AU = 20/10 (214nm):
5-35%, t=0분: B = 5%; t=10분: B = 5%; t=100분: B = 35%; t=115분: B = 100%(분리 구배: 0.33%/분)
주 성분이 26-28%B 범위에 대해 용리되었지만, 두 개의 피크로 구성되는 것으로 나타났다. 성분 "둘 모두"를 함유해야 하는 중간 분획(F1.26)을 분석용 HPLC에 의해 분석하였다(Spherisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%): 28%B에서 단일 성분 용리.
분획 F1.25/26&27을 합치고, 증발 건조시켰다. DMF와 함께 옮기고, 증발 건조시키고, 건조 에테르로 분쇄하고, 청색 고체를 밤새 <0.2mbar에서 건조시켰다: 1.54mg.
분석용 HPLC(Sphersisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%B): MSM10520-1: [M+H]+ (obs): M-29에 상응하는 661.8/-. 이는 M-29인 1320.984의 계산된 질량에 대해 [(M+2H)/2]+와 동일시된다. 이는 Alexa Fluor 647 염료에 의한 표준 발생률이고, 질량 분석기의 조건 하에서의 두 개의 메틸렌 기의 이론적 손실을 나타낸다.
검정 원리: TR-FRET 신호를 생성하기 위해, 도너 형광단을 λ337 nm에서 레이저에 의해 여기시키고, 이어서 λ618 nm에서 방출되게 하였다. 어셉터 형광단이 아주 인접하여 있다면, 에너지 전이가 일어날 수 있으며, 이는 λ665 nm에서 Alexa Fluor® 647의 방출을 유도한다. 경쟁 화합물의 존재 하에, 비교 화합물 X는 브로모도메인에 결합하는 것에서 벗어날 수 있다. 변위가 발생하면, 어셉터 형광단은 더 이상 도너 형광단에 근접하지 않는데, 이는 형광 에너지 전이를 막고, 이어서 λ665 nm에서 Alexa Fluor® 647 방출의 손실을 막는다.
BET 패밀리(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)와의 결합에 대한 화학식(I)의 화합물과 비교 화합물 X의 경쟁은 브로모도메인 1(BD1) 및 브로모도메인 2(BD2) 둘 모두에 걸친 단백질 트렁케이트(protein truncate)를 사용하여 평가되었다. BD1 또는 BD2에 대한 차등 결합을 모니터링하기 위해, 주요 티로신에서 알라닌으로의 단일 잔기 돌연변이가 아세틸 리신 결합 포켓(pocket)에서 이루어졌다. 이 접근법을 검증하기 위해, BET 패밀리 구성원 각각에 대해 이중 잔기 돌연변이체 탠덤 도메인 단백질을 생성시켰다. 형광 편광 접근법을 이용하여, 비교 화합물 X에 대한 단일 및 이중 돌연변이체 각각에 대한 결합 친화도를 결정하였다. 비교 화합물 X에 대한 이중 돌연변이체 탠덤 단백질의 친화도는 돌연변이되지 않은 야생형 탠덤 BET 단백질과 비교하여 크게 감소되었다(Kd에서 > 1000배 감소). 비교 화합물 X에 대한 단일 돌연변이체 브로모도메인 탠덤 단백질의 친화도는 상응하는 돌연변이되지 않은 BET 단백질과 동등하였다. 이들 데이터는 티로신에서 알라닌으로의 단일 돌연변이가 돌연변이된 브로모도메인과 비교 화합물 X 간의 상호작용의 Kd를 > 1000배 만큼 감소시킴을 입증하였다. TR-FRET 경쟁 검정에서, 비교 화합물 X는 돌연변이되지 않은 브로모도메인에 대한 Kd와 동등한 농도로 사용되며, 이는 돌연변이된 브로모도메인에서의 결합이 검출되지 않음을 보장한다.
단백질 생성: 재조합 인간 브로모도메인[(BRD2 (1-473) (Y113A) 및 (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) 및 (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) 및 (Y390A) 및 BRDT (1-397) (Y66A) 및 (Y309A)]을 N-말단에 6-His 태그를 지니는 이. 콜라이(E. coli) 세포(BRD2/3/4에 대해 pET15b 벡터에서, 그리고 BRDT에 대해 pET28a 벡터에서)에서 발현시켰다. His-태깅된 브로모도메인 펠릿을 50mM HEPES(pH7.5), 300mM NaCl, 10mM 이미다졸 & 1μl/ml 프로테아제 억제제 칵테일(cocktail) 중에 재현탁시키고, 초음파처리를 이용하여 이. 콜라이 세포로부터 추출하고, 니켈 세파로스 고성능 컬럼을 사용하여 정제하고, 단백질을 세척한 후, 20 컬럼 부피 이상의, 완충제 50mM HEPES(pH7.5), 150mM NaCl, 500mM 이미다졸과 함께 0-500mM 이미다졸의 선형 구배로 용리시켰다. 최종 정제를 Superdex 200 분취 등급 크기 배제 컬럼에 의해 완료하였다. 정제된 단백질을 -80℃에서 20mM HEPES pH 7.5 및 100mM NaCl 중에 저장하였다. 단백질 실체를 펩티드 질량 지문법(peptide mass fingerprinting)에 의해 확인하고, 예상되는 분자량을 질량 분광법에 의해 확인하였다.
브로모도메인 BRD2, 3, 4 및 T, BD1 + BD2 돌연변이체 TR-FRET 경쟁 검정에 대한 프로토콜: 모든 검정 성분을 50 mM HEPES pH7.4, 50mM NaCl, 5% 글리세롤, 1mM DTT 및 1mM CHAPS로 구성된 검정 완충제에 용해시켰다. 비교 화합물 X를 이 브로모도메인에 대해 2*Kd와 동일한 농도로, 20 nM 단일 돌연변이체, 탠덤 브로모도메인 단백질을 함유하는 검정 완충제로 희석하였다. 브로모도메인 및 비교 화합물 X를 함유하는 용액을 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트에서 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(이 검정에서 최대 0.5% DMSO가 사용됨)의 용량 반응 희석물에 첨가하고, 이어서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 3nM의 동일 부피의 항-6*His 유로퓸 킬레이트를 모든 웰에 첨가한 후, 실온에서 추가 30분 동안 인큐베이션을 수행하였다. λ337 nm에서 도너 형광단을 여기시키고, 이어서 50 ㎲ec의 지연 후, λ615 nm 및 λ665 nm에서 각각 도너 및 어셉터 형광단의 방출을 측정함으로써 Perkin Elmer Multimode 플레이트 판독기를 사용하여 TR-FRET를 검출하였다. 이들 검정을 제어하기 위해, 각각 비억제된(DMSO 비히클) 및 억제된(WO 2011/054846A1호의 실시예 11의 10*IC50 농도) TR-FRET 검정의 16 개의 복제물을 각 미세역가 플레이트 상에 포함시켰다.
이후, 하기 형태의 cA 4 파라미터 곡선 핏(four parameter curve fit)을 적용시켰다:
y = a + (( b - a) / ( 1 + ( 10 ^ × / 10 ^ c ) ^ d )
상기 식에서, 'a'는 최소값이고, 'b'는 힐 슬로프(Hill slope)이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 최대값이다.
모든 화합물(실시예 1-61)을 각각 상기 기재된 BRD4 BD1 및 BRD4 BD2 TR-FRET 검정에서 시험하였다.
모든 화합물은 적어도 하나의 검정에서 pIC50 ≥ 4.5인 것으로 나타났다.
실시예 34, 35, 38, 39, 42, 48 및 53은 BRD4 BD2 검정에서 pIC50 ≥ 4.0 및 < 6.0인 것으로 나타났다.
실시예 1, 4, 5, 8, 9, 13, 20, 27, 31, 32, 33, 36, 37, 40, 41, 43-47, 49-52, 59, 64-68, 78, 83 및 89-91은 BRD4 BD2 검정에서 pIC50 ≥ 6.0 및 < 7.0인 것으로 나타났다.
실시예 2, 3, 6a, 6b, 7, 10, 11, 12, 14-19, 21-26, 28-30, 54-58, 60-63, 69-77, 79-82 및 84-88은 BRD4 BD2 검정에서 pIC50 ≥ 7.0인 것으로 나타났다.
실시예의 선택을 위한 특정 데이터는 하기 표에 제시된다:
당업자는 기능 활성에 대한 시험관내 결합 검정 및 세포-기반 검정에 실험적 변동이 있음을 인지할 것이다. 따라서, 상기 제공된 pIC50 값은 단지 예시적인 것으로 이해되어야 한다.
BRD4 BD1에 비한 BRD4 BD2에 대한 선택성 계산
BRD4 BD1에 비한 BRD4 BD2에 대한 선택성을 하기와 같이 계산하였다:
선택성 = BRD4 BD2 pIC50 - BRD4 BD1 pIC50
pIC50 값은 log10 단위로 표시된다.
실시예 33, 34, 38 및 39를 제외한 모든 시험된 화합물은 상기 기술된 TR-FRET 검정 중 적어도 하나에서 BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2에 대해 ≥ 1 log 단위의 선택성을 갖는 것으로 나타났으므로, BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2에 대해 적어도 10배 더 선택적이다.
실시예 1-30 및 54-88은 상기 기술된 TR-FRET 검정 중 적어도 하나에서 BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2에 대해 ≥ 2 log 단위의 선택성을 갖는 것으로 나타났으므로, BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2에 대해 적어도 100배 더 선택적이다.
Claims (26)
- 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염:
상기 식에서,
R1은 C1-3알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2는 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴 또는 -(CH2)pO-C4-10헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C4-10헤테로사이클릴은 할로, C1-4알킬, C3-4사이클로알킬, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OR5, -OCH2CH2OR5, -CH2OR5, -CH2CH2OR5, -NR6R7, -CH2NR6R7, -CH2CH2NR6R7, -NHCH2CH2OR5, -NHCO2C(CH3)3, 옥소, -CO2H, -SO2C1-3알킬, -CO2C(CH3)3 및 -C(O)R5로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 a) 페닐(동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 R8 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); b) C5-6헤테로아릴 기(C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); c) C9-11헤테로아릴 기(-C1-3알킬R9, -OCH3, -OC2-3알킬R9, 할로, 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 d) -(CH2)m-페닐이고;
R4는 -H, C1-4알킬, 사이클로프로필, -CH2OR10 또는 -CH2CH2OR10이고;
R5는 -H 또는 C1-3알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, COC1-3알킬 및 CO2C1-4알킬로부터 선택되거나; R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, C4-7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R8은 -NR11R12, 할로, -CN, -CH2CN, -CO2R10, -C(O)C1-3알킬, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-C2-6알킬R9, -OCH3, -CH2CH2NR11R12, -C1-6알킬R9, -OC6헤테로사이클릴, -OCH2C6헤테로사이클릴, -CH2C6헤테로사이클릴, -CH2CH2C6헤테로사이클릴, -CO2CH3, -NHC(O)R10, -SO2R10 또는 -SOR10이고;
R9는 -H, -OR10 또는 -NR11R12이고;
R10은 -H 또는 -C1-3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, C4-7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고;
m은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
p는 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다. - 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고이고, C4-10헤테로사이클릴이 할로, C1-4알킬, 페닐, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OR5, -OCH2CH2OR5, -CH2CH2OR5, -NR6R7, -NHCH2CH2OR5, -NHCO2C(CH3)3, 옥소, -CO2H, -CO2C(CH3)3 및 -C(O)R5로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 티오모르폴리닐 및 2-옥사바이사이클로[4.2.0]옥타닐로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제3항에 있어서, R2가 -(CH2)n-C4-10헤테로사이클릴이고, C4-10헤테로사이클릴이 할로, C1-4알킬, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OR5, -OCH2CH2OR5, -CH2CH2OR5, -NR6R7, -NHCH2CH2OR5, -NHCO2C(CH3)3, 옥소, -CO2H, -CO2C(CH3)3 및 -C(O)R5로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된, 피페리디닐 또는 모르폴리닐인 화합물 또는 이의 염.
- 제4항에 있어서, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이 플루오로, 메틸, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OH, -CH2CH2OH, -CO2C(CH3)3, -C(O)CH3, 및 -C(O)CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3인 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로, O-C1-6알킬R9 및 -C1-6알킬R9로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 염.
- 제8항에 있어서, R3이 플루오로, -OCH3, -OCH2CH2OH 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 비치환된 인돌릴인 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R10이 각각 독립적으로 -H 및 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 실시예 1 내지 91로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제15항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
- 제15항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 포함하는 조합물.
- 치료에 사용하기 위한, 제15항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제15항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제19항에 있어서, 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인 화합물.
- 제20항에 있어서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환이 류마티스 관절염인 화합물.
- 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제15항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 치료적 유효량의 제15항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에게서 그러한 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
- 제23항에 있어서, 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인 방법.
- 제23항에 있어서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환이 류마티스 관절염인 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 인간인 방법.
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