CN105189461A - 2,3-二取代的1-酰基-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物和它们作为溴结构域抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的化合物，其中，R1是C1-4烷基；R2是C1-4烷基、C3-7环烷基、-CH2CF3、-CH2OCH3或杂环基；R3是C1-4烷基、-CH2F、-CH2OH或-CH2O(O)CH3；当R4存在时，R4如权利要求1所定义；当R5存在时，R5是H、卤素、羟基或C1-6烷氧基；A是-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(C1-4烷基)-或-NC(O)(CH3)-；V是苯基、杂芳环或吡啶酮，它们中的任何一个可以任选被1、2或3个取代基取代；W是CH或N；X是C或N；Y是C或N；Z是CH或N；条件是，W、X、Y和Z中的至多2个是N，本发明还涉及含有这种化合物的药物组合物以及它们作为溴结构域抑制剂的用途。

Description

2,3-二取代的1-酰基-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物和它们作为溴结构域抑制剂的用途
发明领域
本发明涉及新的化合物、含有这种化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。
发明背景
真核生物的基因组在细胞核内高度组织化。长链双螺旋DNA缠绕组蛋白的八聚体(大部分通常含有组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个备份)形成核小体。然后，这种基本单位通过核小体的聚集和折叠，进一步被压缩，形成高度凝聚的染色质结构。凝聚可以具有各种范围的状态，并且在细胞周期期间，这种结构的紧密性发生变化，在细胞分裂过程期间达到最致密的程度。染色质结构在调节基因转录方面起到关键性作用，这种基因转录不能有效地由高度凝聚的染色质产生。通过对组蛋白的一系列转译后修饰，控制染色质结构，尤其是组蛋白H3和H4，它们最通常在超出核心(core)核小体结构的组蛋白尾部内。这种修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化(ubiquitinylation)、SUMO基化。这些外遗传的标志被特异性酶编写和消除，它们将标记放置在组蛋白尾部内的具体残基上，由此形成外遗传的编码，然后通过细胞进行翻译，使基因特异性调控染色质结构，并由此进行转录。
组蛋白乙酰化通常大部分与基因转录的活化有关，通过改变静电，这种修饰使DNA和组蛋白八聚体的相互作用变得松驰。除了这种物理变化之外，特异性蛋白识别组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基并与它们结合，从而辨认外遗传的编码。溴结构域(bromodomains)在蛋白内是小的(～110个氨基酸)独特的结构域，其与乙酰化的赖氨酸残基(resides)结合，后者通常存在于(但不是排它性的)组蛋白的环境中。已知大约50个蛋白的家族含有溴结构域，并且它们在细胞内具有一定的功能范围。
含有蛋白的溴结构域的BET家族含有4个蛋白(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，它们包含能够与乙酰化的赖氨酸残基密切结合的串联的溴结构域，提高了相互作用的特异性。由每个BET蛋白的N端编号，串联的溴结构域通常是标记的结合结构域1(BD1)和结合结构域2(BD2)(Chung等人，J Med. Chem. 2011, 54, 3827-3838)。
已经发现了新一类的化合物，它们抑制溴结构域与它的同源乙酰化的蛋白结合，更尤其是抑制BET家族溴结构域与乙酰化的赖氨酸残基结合的一类化合物，更加尤其是通过结合结构域2(BD2)来选择性地抑制BET家族溴结构域的结合与功能的一类化合物。在下文中，这种化合物被称为“溴结构域抑制剂”。
Funabashi等人描述了1,2,3,4，-四氢喹啉，并进行了构型和构像分析(Funabashi等人，Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885-2894)。
本发明概述
在本发明的第一个方面，提供了式(I)的化合物
或其盐，更尤其是式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在本发明的第二个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及一或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的第三个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在治疗中应用，尤其是治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症。
在本发明的第四个方面，提供了在需要的患者中治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在本发明的第五个方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症。
本发明的详细说明
本发明涉及式(I)的化合物
或其盐，
其中
R1是C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、C3-7环烷基、-CH2CF3、-CH2OCH3或杂环基；
R3是C1-4烷基、-CH2F、-CH2OH或-CH2OC(O)CH3；
当R4存在时，R4是H、羟基、卤素、氰基、-CO2H、-CONH2、-OSO2CF3、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基OH、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基OCH3、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基NR6R7、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基SO2CH3、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基CN、-C(O)NHOH、-C(O)NHCH(CH2OH)2、-OCH2CH2OH、-B-C1-6烷基、-B-C3-7环烷基、-B-苯基、-B-杂环基或-B-杂芳环，其中，C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂芳环任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、氰基、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、C3-7环烷基、苯基、杂环基和杂芳环；
当R5存在时，R5是H、卤素、羟基或C1-6烷氧基；
A是-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(C1-4烷基)-或-NC(O)(CH3)-；
B是键、-O-、-N(R8)-、S、-SO-、-SO2-、-SO2N(R8)-、-CH2-、-C(O)-、-CO2-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)N(R8)CH2-或-C(O)N(R8)CH2CH2-；
V是苯基、杂芳环或吡啶酮，其中的任何一个可以任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、氟、氯、C1-6烷氧基、羟基、环丙基、氰基、-CO2CH3、杂环基、-CO2H、-CH2NR6R7、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-CF3、-NO2、-CH2OCH3、-CH2OH-、CH(OH)CH3、-SO2CH3、-CH2杂环基、-OCH2CH2NHC(O)CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-C(O)NH杂芳环、-C(O)NHCH2杂环基、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)NHCH2CH2SO2Me、-C(O)NHCH2CH(OH)CH3、-C(O)杂环基和-C(O)NH杂环基，其中，杂环基环任选被-OH取代；
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自H和C1-4烷基；
W是CH或N；
X是C或N；
Y是C或N；
Z是CH或N；
条件是，W、X、Y和Z中的至多2个是N；并且式(I)的化合物不是1-(2-乙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮或1-(2-乙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
在一个实施方案中，式(I)的化合物或其盐是式(Ia)的外消旋混合物
或其盐。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其盐是式(Iaa)的对映体
或其盐。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐
其中：
R1是C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、C3-7环烷基、-CH2CF3或-CH2OCH3；
R3是C1-4烷基；
当R4存在时，R4是H、羟基、卤素、氰基、-CO2H、-CONH2、-OSO2CF3、-C(O)N(R8)CH2CH(R9)OH、-C(O)N(R8)CH2CH2OCH3、-C(O)N(R8)CH2CH2NHCH3、-C(O)N(R8)CH2CH2SO2CH3、-C(O)N(R8)CH2CH2CN、-B-C1-6烷基、-B-C3-7环烷基、-B-苯基、-B-杂环基或-B-杂芳环，其中，C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂芳环任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、-CO2H、-C(O)NH C1-6烷基、氰基、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2OCH3、C3-7环烷基、苯基、杂环基和杂芳环；
当R5存在时，R5是H、卤素、羟基或C1-6烷氧基；
A是-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-N(C1-4烷基)-；
B是键、-O-、-N(R8)-、S、-SO-、-SO2-、-SO2N(R8)-、-CH2-、-C(O)-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)N(R8)CH2-或-C(O)N(R8)CH2CH2-；
V是苯基或杂芳环，两个都可以任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、氟、氯、C1-6烷氧基、羟基、环丙基、氰基、-CO2CH3、杂环基、-CO2H、-CH2NR6R7、-NR6R7、-C(O)NR6R7和-NR6C(O)R7；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和C1-4烷基；
W是CH或N；
X是C或N；
Y是C或N；
Z是CH或N；
条件是，W、X、Y和Z中的至多2个是N；并且式(I)的化合物不是1-(2-乙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮或1-(2-乙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
在进一步的实施方案中，提供了式(I)的化合物
或其盐，
其中：
R1是C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、C3-7环烷基、-CH2CF3或-CH2OCH3；
R3是C1-4烷基；
当R4存在时，R4是H、羟基、-B-C1-6烷基、-B-C3-7环烷基、-B-苯基、-B-杂环基或-B-杂芳环，其中，C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂芳环任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、-CO2H、-C(O)NHC1-6烷基、氰基、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2OCH3、C3-7环烷基、苯基、杂环基和杂芳环；
当R5存在时，R5是H、卤素、羟基或C1-6烷氧基；
A是-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-N(C1-4烷基)-；
B是键、-O-、-N(R8)-、-SO2-、-SO2NH-或-CH2-；
V是苯基或杂芳环，两个都可以任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、氟、氯、C1-6烷氧基、羟基、环丙基、氰基、-CO2CH3、杂环基、-NR6R7、-C(O)NR6R7和-NR6C(O)R7；
R6、R7和R8各自独立地选自H和C1-4烷基；
W是CH或N；
X是C或N；
Y是C或N；和
Z是CH或N；
条件是，W、X、Y和Z中的至多2个是N；并且式(I)的化合物不是1-(2-乙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮或1-(2-乙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
在一个实施方案中，R1是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R1是甲基。
在一个实施方案中，R2是C1-4烷基、C3-7环烷基、-CH2CF3或-CH2OCH3。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基或环丙基。在另一个实施方案中，R2是甲基或环丙基。在进一步的实施方案中，R2是环丙基。
在一个实施方案中，R3是C1-4烷基。在另一个实施方案中，R3是甲基。
在一个实施方案中，R4是H、羟基、氟、氰基、-CO2H、-CONH2、-OSO2CF3、-C(O)NHCH2CH2OH、C(O)NHCH2C(CH3)OH、-C(O)NHCH2CH2OCH3、-C(O)NHCH2CH2NHCH3、-C(O)NHCH2CH2SO2CH3、-C(O)NHCH2CH2CN、-B-CH3、-B-CH(CH3)2、-B-CH2CH3、-B-苯基、-B-杂环基或-B-杂芳环，其中，苯基、杂环基或杂芳环任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：=O、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-C(O)NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2OCH3和-CO2H。
在另一个实施方案中，R4是H、羟基、氟、氰基、-CO2H、-CONH2、-OSO2CF3、-C(O)NHCH2CH2OH、C(O)NHCH2C(CH3)OH、-C(O)NHCH2CH2OCH3、-C(O)NHCH2CH2NHCH3、-C(O)NHCH2CH2SO2CH3、-C(O)NHCH2CH2CN、-B-CH3、-B-CH(CH3)2、-B-CH2CH3、-B-苯基、-B-哌啶基、-B-吗啉基、-B-哌嗪基、-B-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、-B-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、-B-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、-B-吡咯烷基、-B-3,6-二氢-2H-吡喃、-B-1,2,3,6-四氢吡啶基、-B-四氢呋喃基、-B-四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、-B-吡唑基或-B-吡啶基，其中，苯基、杂环基或杂芳环任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：=O、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-C(O)NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2OCH3和-CO2H。
在另一个实施方案中，R4是H、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OCH3、-吗啉基、-哌嗪基、-3,6-二氢-2H-吡喃、-1,2,3,6-四氢吡啶基、-吡唑基、-C(O)NH-四氢-2H-吡喃、-C(O)NH-吡啶基或-C(O)NH-吡唑基，其中，杂环基或杂芳环任选被-CH2CH2OCH3取代。
在另一个实施方案中，R4是H、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OCH3、
。
在另一个实施方案中，R4选自：
(i)-C(O)NHC1-6烷基(例如，-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3或C(O)NHCH(CH3)2)；
(ii)-C(O)N(R8)C1-4亚烷基OH(例如，-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH(CH3)CH2OH、C(O)NHCH2C(CH3)2OH或C(O)NHCH2CH(CH3)OH)；
(iii)-C(O)N(R8)C1-4亚烷基OCH3(例如，-C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHCH2CH2CH2OCH3或C(O)NHCH2CH(CH3)OCH3)；
(iv)-C(O)NHCH(CH2OH)2，
(v)-C(O)N(R8)C1-4亚烷基NR6R7(例如，C(O)NHCH2CH2NHCH3或C(O)NHCH2CH2N(CH3)2)；
(vi)-C(O)N(R8)C1-4亚烷基SO2CH3(例如C(O)NHCH2CH2SO2CH3)；
(vii)-C(O)N(R8)C1-4亚烷基CN(例如，-C(O)NHCH2CH2CN)；和
(viii)-B-杂环基或-B-杂芳环，其中，B是-C(O)NH、-C(O)NHCH2-或-C(O)NHCH2CH2-(例如，选自下列的基团：
。
在进一步的实施方案中，R4是-C(O)NH2。
在进一步的实施方案中，R4是-CO2H。
在进一步的实施方案中，R4是氰基。
在进一步的实施方案中，R4是氟。
在一个实施方案中，B是键、-O-、-NH--C(O)NH-或-SO2-。在另一个实施方案中，B是键。在另一个实施方案中，B是-O-。在另一个实施方案中，B是-NH-。在另一个实施方案中，B是-SO2-。在进一步的实施方案中，B是-C(O)NH-。
在一个实施方案中，R5是H、氟、羟基或-OCH3。在另一个实施方案中，R5是H、氟或-OCH3。在进一步的实施方案中，R5是H。
在一个实施方案中，A是NH、O或N(CH3)。在另一个实施方案中，A是NH。在另一个实施方案中，A是O。在进一步的实施方案中，A是N(CH3)。
在一个实施方案中，V是苯基或杂芳环，两个都可以任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、氟、氯、-OCH3、-OCH(CH3)2、羟基、环丙基、氰基、-CO2H、-CH2NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、哌嗪基和吗啉基。
在另一个实施方案中，V是苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基，其中的任何一个可以任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、氟、氯、-OCH3、-OCH(CH3)2、羟基、环丙基、氰基、-CH2NH2、-C(O)NHCH3、-CO2CH3、哌嗪基和吗啉基。
在另一个实施方案中，V是苯基或吡啶基，两个都可以任选被1个选自下列的取代基取代：甲基、-OCH3、氟、-CH2NH2和氰基。
在另一个实施方案中，V是
。
在另一个实施方案中，V是
。
在另一个实施方案中，V是
。
在进一步的实施方案中，V是
。
在进一步的实施方案中，V是
。
在一个实施方案中，W是CH。在另一个实施方案中，W是N。
在一个实施方案中，X是C。 在另一个实施方案中，X是N。
在一个实施方案中，Y是C。在另一个实施方案中，Y是N。
在一个实施方案中，Z是CH。在另一个实施方案中，Y是N。
应该理解，本发明包括上文所描述的取代基团的所有组合。
本发明的化合物包括实施例1至599的化合物和其盐。
本发明的化合物包括实施例1至292的化合物和其盐。在另一个实施方案中，本发明的化合物包括实施例1至290的化合物和其盐。在另一个实施方案中，本发明的化合物包括实施例293至599的化合物和其盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((3-吗啉代苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(喹啉-5-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(噻吩-3-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-氯苯基)氨基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(间甲苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(对甲苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-氯代吡啶-3-基)氨基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2R,3S,4S)-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2R,3S,4S)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2R,3S,4S)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((4-氟苯基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-3-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((3-环丙基苯基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((3-氟苯基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-2-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-(((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-(((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-(((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-异丙氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((4-环丙基苯基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-羟基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((3-羟基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-甲腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丁基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-异丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-3-甲基-4-(苯基氨基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2R,3R,4R)-2-(甲氧基甲基)-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
rac-1-((2S,3S,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(甲基(苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-甲氧基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-羟基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
三氟甲磺酸rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基酯；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-6-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-7-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-7-羟基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(甲磺酰基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(异丙基磺酰基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2R,3S,4S)-2,3-二甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-二甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-6-吗啉代-4-(吡啶-3-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-6-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-二甲基-6-(2-甲基吗啉代)-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((rac-2S,3R,4R)-6-(-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-二甲基-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-二甲基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((rac-2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-4-(吡啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯甲酸；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-((6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
rac-5-((6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)-N-甲基吡啶酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
1-((rac-2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-羟基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
1-((2R,3S,4S)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-3-甲基-4-(苯基氨基)-2-丙基-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3S,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-苯氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3S,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基噁唑-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-(氨甲基)苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-氯代吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-2-甲基烟腈；
rac-2-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二乙基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N,N,3-三甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2R,3S,4S)-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2R,3S,4S)-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氟-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-氟-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氟-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氟-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-氟-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氟-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-((2S,3R,4R)-2-乙基-6-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2R,3S,4S)-2-乙基-6-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
4-(((2R,3S,4S)-1-乙酰基-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-6-氟-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-6-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-6-氟-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-6-氟-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-氟-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-氟-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-氟-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-氟-4-((6-羟基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
rac-1-((2S,3R,4)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2R,3S,4S)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-羟基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-羟基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
5-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-6-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-6-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
rac-5-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
rac-6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
4-(((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
4-(((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((rac-2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
4-(((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
6-(((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟腈；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N,2,3-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N,2,3-三甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-N,2,3-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-N,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-N,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-N,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2-乙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-乙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2R,3S,4S)-1-乙酰基-2-环丙基-N,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(2-羟基丙基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-(2-羟乙基)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-乙基-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氰乙基)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-异丙基-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
(rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(吡咯烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-N-(2-羟乙基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N,2-二乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氰乙基)-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-N-异丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
(rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(吡咯烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸；或其盐。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((6-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈；
2-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-乙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-乙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(2-羟乙基)-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(2-羟基丙基)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈；
rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮；
或其盐，
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是：
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸，或其盐。
在进一步的实施方案中，式(I)的化合物是：
(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺，或其盐。
本文使用的术语“C1-6烷基”是指含有至少1个和至多6个碳原子的直链或支链烷基。本文使用的“C1-6烷基”的例子包括但不局限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、异丙基、叔丁基、戊基和己基。
术语“C1-4烷基”是指含有至少1个和至多4个碳原子的直链或支链烷基。本文使用的“C1-4烷基”的例子包括但不局限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、异丙基和叔丁基。
术语“C1-4亚烷基”是指含有至少一个和至多四个碳原子的直链或支链饱和烷基链。本文使用的“C1-4亚烷基”的例子包括但不局限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
本文使用的术语“C3-7环烷基”是指含有至少3个和至多7个碳原子的饱和或不饱和的非芳香碳环。C3-7环烷基的例子包括但不局限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基和环己烯基。
本文使用的术语“C1-6烷氧基”是指含有至少1个和至多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文使用的“C1-6烷氧基”的例子包括但不局限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“杂环基”是指含有4至10个(例如，5至10个)环原子的环状基团，环原子包括1、2、3或4个杂原子，杂原子独立地选自氮、氧和硫；其中，所述环状基团是饱和或不饱和的基团，但不是芳香基团。该定义包括双环结构，条件是，所述部分是非芳香部分。与分子的其余部分的连接点可以是任何合适的碳或氮原子。杂环基的例子包括但不局限于：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、3,6-二氢-2H-吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物。
本文使用的术语“杂芳环”是指含有5至10个环原子的芳香环基团，包括1、2、3或4个杂原子，杂原子独立地选自氮、氧和硫。该定义包括双环结构，其中至少一部分是芳香部分。与分子的其余部分的连接点可以是任何合适的碳或氮原子。杂芳环基团的例子包括但不局限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、异氮茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、异喹啉基咪唑并吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“可药用”是指这样的化合物、物质、组合物和剂型，它们在可靠的医学判断范围内，适合与人和动物的组织接触，没有过分的毒性、刺激性或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称。
本文使用的术语“rac”是指式(I)化合物的外消旋混合物。例如、“rac-(2S,3R,4R)”是指(2S,3R,4R)对映体和(2R,3S,4S)对映体的外消旋混合物。
本文使用的、在这些方法、反应路线和实施例中使用的符号和惯例与近期刊行的科学文献中的那些一致，例如，Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。除非另作说明，所有的起始原料是从商品供应商获得的，并且不用进一步纯化就可以使用。
式(I)的化合物含有至少3个手性原子，使得可以形成旋光异构体，例如，对映体。相应地，本发明包括式(I)化合物的所有异构体，无论是分离的单一异构体形式(基本上不含其它异构体(即，纯的异构体))还是混合物形式(即，外消旋体和外消旋混合物)。可以分离出独立的单一异构体(基本上不含其它异构体(即，纯的异构体))，存在的其它异构体小于10%，尤其小于大约1%，例如，小于大约0.1%。
利用本领域技术人员已知的传统方法，例如，分步结晶、色谱或HPLC，可以分离异构体。
应理解，可以观察到式(I)化合物的互变异构体，例如，当V是被羟基取代的吡啶基时。与互变异构体的生物活性有关的任何注释应该包括两种互变异构体。
进一步理解的是，本发明包括游离碱形式的式(I)的化合物，以及其盐，例如，其药学可接受的盐。在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的式(I)化合物。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
由于式(I)化合物的盐在药物中的潜在用途，所以，优选式(I)化合物是可药用的盐。合适的药用盐可以包括酸加成盐。对于合适的药用盐的评述，参见Berge等人，J. Pharm. Sci., 66:1-19(1977)。通常，可以视情况而定，使用符合要求的酸或碱，容易地制备药用盐。所得到的盐可以从溶液中沉淀出来，并且可以过滤收集，或可以通过蒸发溶剂进行回收。
药学可接受的酸加成盐可以通过式(I)化合物与合适的无机或有机酸(例如，氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸，例如，2-萘磺酸，或己酸)的反应来形成，任选在合适的溶剂中进行，例如，有机溶剂，得到通常能够分离的盐，例如，通过结晶和过滤或蒸发而后研磨的方法进行分离。式(I)化合物的药学可接受的酸加成盐可以包括或可以是，例如，氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如，2-萘磺酸盐)或己酸盐。
还可以使用其它非药用盐，例如，甲酸盐、草酸盐或三氟乙酸盐，例如，用于分离式(I)化合物，并且这些盐包括在本发明范围内。
本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)化合物的盐。
应理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，在这种溶剂中，它们进行反应，或它们从其中沉淀或结晶出来。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如，与水形成的复合物被称为“水合物”。高沸点的溶剂和/或能够形成氢键的溶剂，例如，水、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇和乙醇，可以用于形成溶剂化物。溶剂化物的鉴定方法包括但不局限于：NMR和微量分析。式(I)化合物的溶剂化物在本发明的范围之内。
本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)化合物的溶剂化物。
本发明包括式(I)化合物或其药学可接受的盐的所有的前体药物，当将它们给予接受者时，能够提供(直接或间接)式(I)的化合物或其药学可接受的盐，或其活性代谢物或残余物。这样的衍生物是本领域技术人员不需要过度试验就可以认识到的。尽管如此，还请参考Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1：Principles and Practice中的教导，在教导这样的衍生物方面将其结合到本文中作为参考。
式(I)的化合物可以是晶体或非晶形式。此外，式(I)化合物的一些结晶形式可以是多晶型体，它们包括在本发明范围内。可以使用许多常规分析技术来表征和区分式(I)化合物的多晶形式，所述分析技术包括但不限于：X射线粉末衍射图(XRPD)、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(SSNMR)。
由上文可以理解，在本发明范围内，包括式(I)化合物和其盐的溶剂化物、异构体和多晶形式。
式(I)的化合物或其盐可以用各种方法制备，包括标准化学方法。下面列出说明性的常规合成方法，而后，在实施例中制备了具体的式(I)化合物和其药学可接受的盐。
式(I)的化合物可以按照如下面的任一反应路线所述制备：
反应路线 1 ：
其中，R1、R2、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义；Hal是氯、溴或碘。如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤6中被除去。
在反应路线1所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在三苯基膦的存在下，在合适的溶剂中，例如THF，在适宜的温度下，例如-78℃，用合适的试剂(例如，DIAD)处理一段时间，例如16小时。
可以如下进行步骤2：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如0℃，使用合适的酸性催化剂，例如P(OPh)2(O)OH、TFA或Yb(OTf)3，进行一段时间，例如，16小时。
可以如下进行步骤3：在合适的碱的存在下，例如吡啶、DIPEA或三乙胺，任选与DMAP组合，在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，1小时。
步骤4是氢化步骤，可以如下进行：在Pd/C和H2或甲酸铵(转移氢化)的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或EtOAc，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，3小时。
可以如下进行步骤5：使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，在合适的溶剂中进行，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤6a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤6b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤6c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 2 ：
其中，R1、R2、R3、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。R10是苄基或叔丁基。R4是-NHR9、N(C1-6烷基)-R9或含有至少一个氮原子的杂芳环或杂环基。R9是C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂芳环。Hal是氯、溴或碘。
如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤4中被除去。
在反应路线2所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，使用合适的溶剂，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，进行合适的时间，例如1小时。
在某些情况下，步骤2不需要除去羧基苄基保护基，式(IIIa)的化合物可直接转变为式(IIb)的化合物。步骤2是氢化步骤，其可以如下进行：在Pd/C和H2或甲酸铵(转移氢化)的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或EtOAc，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如3小时。
步骤3可以如下进行：使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，进行合适的时间，例如1小时。
可以如下进行步骤4a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤4b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤4c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 3 ：
其中，R1、R2、R3、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。R8是C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂芳环。Hal是氯、溴或碘。如果V包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤4中被除去。
在反应路线3所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
步骤1可以如下进行：使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K2CO3，在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，进行合适的时间，例如1小时，而后在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或DCM，在适宜的温度下，例如21℃，用合适的氧化剂(例如mCPBA、H2O2或KMnO4/MnO2)氧化合适的时间，例如3小时。
步骤2是氢化步骤，可以如下进行：在Pd/C和H2或甲酸铵(转移氢化)的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或EtOAc，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如3小时。
步骤3可以如下进行：使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K2CO3，在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，进行合适的时间，例如1小时。
可以如下进行步骤4a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤4b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤4c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 4 ：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。Hal是氯、溴或碘。如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤7中被除去。R选自-B(OH)2、-BF3K和
。
在反应路线4所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的铑催化剂的存在下，例如，三(三苯基膦)羰基氢化铑(1)，在合适的溶剂中，例如THF，在适宜的温度下，例如80℃，进行一段时间，例如，2小时。
可以如下进行步骤2：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如0℃，使用合适的酸性催化剂，例如P(OPh)2(O)OH、TFA或Yb(OTf)3，进行一段时间，例如，16小时。
可以如下进行步骤3：在合适的碱的存在下，例如吡啶、DIPEA或三乙胺，任选与DMAP组合，在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
可以如下进行步骤4：在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，进行合适的时间，例如1小时。
可以如下进行步骤5：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤6：在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K2CO3，进行合适的时间，例如1小时。
可以如下进行步骤7a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤7b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤7c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 5 ：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。Hal是氟或氯。如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤4中被除去。
在反应路线5所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的溶剂中，例如，水，在适宜的温度下，例如21℃，用AcOH和合适的亚硝酸盐(例如，NaNO2)处理一段时间，例如1小时。
可以如下进行步骤2：在水性溶剂中，例如，水、甲醇、乙醇或THF，在适宜的温度下，例如21℃，使用合适的金属氢氧化物，例如LiOH或NaOH，进行一段时间，例如1小时。
可以如下进行步骤3：在合适的溶剂中，例如DMF、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如70℃，存在合适的强碱，例如NaOtBu、NaH、BuLi或LDA，进行一段时间，例如，2小时。
可以如下进行步骤4a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤4b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤4c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 6 ：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤2中被除去。
在反应路线6所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的溶剂中，例如THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如21℃，用DIAD和PPh3处理一段时间，例如18小时。
可以如下进行步骤2a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤2b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤2c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 7 ：
其中，R1、R2、R3、R5、V、W、Y和Z如式(I)的化合物所定义。
在反应路线7所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的溶剂中，例如MeCN或DCM，在适宜的温度下，例如0℃，用脱甲基试剂(例如，BBr3、HBr或TMSCl/NaI)处理一段时间，例如，3小时。
可以如下进行步骤2：在合适的非质子溶剂(例如DCM、THF、甲苯或DMF)中，在适宜的温度下，例如0℃，任选在碱(例如，NaOtBu、NaOMe或NaOEt)的存在下，任选在DMAP的存在下，用三氟甲磺酸化试剂(例如，N,N-二(三氟甲磺酰基)苯胺、Comins'试剂或Tf2O)处理一段时间，例如4小时。
反应路线 8 ：
其中，R1、R2、R3、R4、V、W、X和Z如式(I)的化合物所定义。
在反应路线8所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的溶剂中，例如MeCN或DCM，在适宜的温度下，例如0℃，用脱甲基试剂(例如，BBr3、HBr或TMSCl/NaI)处理一段时间，例如，3小时。
可以如下进行步骤2：在合适的非质子溶剂(例如DCM、THF、甲苯或DMF)中，在适宜的温度下，例如0℃，在碱(例如，NaOtBu、NaOMe或NaOEt)的存在下，任选在DMAP的存在下，用三氟甲磺酸化试剂(例如，N,N-二(三氟甲磺酰基)苯胺、Comins'试剂或Tf2O)处理一段时间，例如4小时。
反应路线 9 ：
其中，R1、R2、R3、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。R4是-NHR9、N(C1-6烷基)-R9或含有至少一个氮原子的杂芳环或杂环基。R9是C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂芳环。如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的最后步骤中被除去。R选自-B(OH)2、-BF3K和
。
在反应路线9所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，进行合适的时间，例如1小时。
可以如下进行步骤2：在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤3a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤3b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤3c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 10 ：
其中，R1、R2、R3、R4和V如式(I)的化合物所定义。Hal是氟、氯、溴或碘。R10是苄基或叔丁基。如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤6中被除去。
在反应路线10所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如，60℃，使用合适的酸性催化剂，例如P(OPh)2(O)OH、TFA或Yb(OTf)3，进行一段时间，例如，18小时。
可以如下进行步骤2：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如21℃，在合适的碱的存在下，例如，吡啶、DIPEA或三乙胺，任选与DMAP组合，进行一段时间，例如，4小时。
可以如下进行步骤3：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、THF、甲苯或DMF，在适宜的温度下，例如0℃，任选在DMAP的存在下，用三氟甲磺酸化试剂(例如，Tf2O、Comin's试剂或N,N-二(三氟甲磺酰基)苯胺)处理一段时间，例如，3小时。
步骤4a是氢化步骤，可以如下进行：在Pd/C和H2或甲酸铵(转移氢化)的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或EtOAc，在适宜的温度下，例如，50℃，进行一段时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤4b：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤5：使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，在合适的溶剂中进行，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤6a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤6b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤6c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 11 ：
其中，R1、R2、R3、R5和V如式(I)的化合物所定义。R10是苄基或叔丁基。Hal是氟、氯、溴或碘。如果V包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的最后步骤中被除去。
在反应路线11所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
步骤1a是氢化步骤，可以如下进行：在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或EtOAc，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，72小时。
可以如下进行步骤1b：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤2：在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤3：在合适的溶剂中，例如，MeCN或DCM，在适宜的温度下，例如，55℃，用脱甲基试剂(例如，BBr3、HBr或TMSCl/NaI)处理一段时间，例如，3小时。
可以如下进行步骤4：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、THF、甲苯或DMF，在适宜的温度下，例如，21℃，任选在DMAP的存在下，用三氟甲磺酸化试剂(例如，Comin's试剂、N,N-二(三氟甲磺酰基)苯胺或Tf2O)处理一段时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤5：在合适的溶剂中，例如DMF、甲醇或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如60℃，使用合适的钯催化剂，例如PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)2，使用合适的碱，例如，三乙胺或氨，合适的酸，例如，甲酸，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤6a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤6b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤6c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 12 ：
其中，R1、R3、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，随后其在合成的步骤3中被除去。
在反应路线12所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的溶剂中，例如THF、MeCN或DMF，在适宜的温度下，例如21℃，用脱甲基试剂(例如TBAF或Selectfluor、TMSCl/KF)处理一段时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤2：在合适的溶剂中，例如THF、DMF或甲苯，在强碱的存在下，例如，NaH、BuLi或LDA，在适宜的温度下，例如0℃，用甲基化剂(例如，MeI)处理一段时间，例如，5小时。
可以如下进行步骤3a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤3b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤3c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 13 ：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。R11是C1-4烷基。如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤5中被除去。
在反应路线13所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的非质子溶剂中，例如MeCN、DMF或THF，在适宜的温度下，例如50℃，在碱的存在下，例如KOH、NaOH或K2CO3，进行一段时间，例如7小时。
可以如下进行步骤2：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、THF或甲苯，在适宜的温度下，例如60℃，在铑催化剂的存在下，例如，(PPh3)3Rh(CO)H，进行一段时间，例如，2小时。
可以如下进行步骤3：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如-78℃，使用合适的酸性催化剂，例如，P(OPh)2(O)OH、TFA或Yb(OTf)3，进行一段时间，例如，5小时。
可以如下进行步骤4：在合适的碱的存在下，例如吡啶、DIPEA或三乙胺，任选与DMAP组合，在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤5a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤5b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤5c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 14 ：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。如果V或R4包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤5中被除去。
在反应路线14所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如，0℃，使用合适的酸性催化剂，例如P(OPh)2(O)OH、TFA或Yb(OTf)3，进行一段时间，例如，16小时。
可以如下进行步骤2：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如21℃，在合适的碱的存在下，例如，吡啶、DIPEA或三乙胺，任选与DMAP组合，进行一段时间，例如，3小时。
可以如下进行步骤3：在合适的溶剂中，例如，DCM、甲苯或THF，在适宜的温度下，例如21℃，用氧化剂(例如mCPBA、H2O2或KMnO4/MnO2)处理一段时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤4：在合适的溶剂中，例如，DCM、甲苯或THF，在适宜的温度下，例如21℃，用氧化剂(例如mCPBA、H2O2或KMnO4/MnO2)处理一段时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤5a(其中，保护基是BOC)：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤5b(其中，保护基是FMOC)：使用哌啶溶液，在适宜的温度下，例如，室温，进行合适的时间，例如，1小时。
可以通过氢化进行步骤5c(其中，保护基是Cbz或苄基)，在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或水，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，16小时。
反应路线 15 ：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。Hal是氯、溴或碘。R8是合适的胺；如果V或R8包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤4中被除去。
在反应路线1所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
步骤1a是氢化步骤，可以如下进行：在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或EtOAc，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，4小时。
可以如下进行步骤2：在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，进行合适的时间，例如，1小时；或者，在加热下，在合适的溶剂中，例如NMP、DMSO或DMF，在合适的碱的存在下，例如DIPEA、三乙胺或吡啶，在合适的温度下，例如150℃，进行一段时间，例如，30分钟。
步骤3是酰胺键形成过程，可以如下进行：在合适的溶剂中，例如DCM、氯仿或DCE，在合适温度下，例如0℃，通过与合适的氯化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯或POCl3)反应，将酸活化为酰氯；或在合适的溶剂中，例如DMF、THF或DCM，在合适的碱的存在下，例如DIPEA、三乙胺或吡啶，在合适的温度下，例如，21℃，与合适的活化基团(例如HATU、COMU或DCC)反应一段时间，例如，90分钟。
可以如下进行步骤4：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行合适的时间，例如，1小时。
步骤5是水解步骤，可以如下进行：在氢氧化物水溶液(例如，LiOH、NaOH或KOH)的存在下，在合适的溶剂(例如THF、DMF或乙醇)中，在合适的温度下(例如，21℃)，进行一段时间，例如，2.5小时。
反应路线 16 ：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。Hal是氯、溴或碘。R8是合适的胺；如果V或R8包括游离胺，则需要用合适的保护基进行保护，例如，BOC、FMOC、Cbz或苄基，其随后在合成的步骤5中被除去。
在反应路线16所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE或氯仿，在适宜的温度下，例如0℃，使用氯磺酸，进行一段时间，例如，16小时。
可以如下进行步骤2：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE或氯仿，在适宜的温度下，例如21℃，在合适的碱的存在下，例如，吡啶、DIPEA或三乙胺，进行一段时间，例如，3小时。
步骤3是氢化步骤，可以如下进行：在Pd/C和H2的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇或EtOAc，在适宜的温度下，例如21℃，进行一段时间，例如，4小时。
可以如下进行步骤4：在合适的溶剂中，例如甲苯、THF或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如100℃，使用合适的钯催化剂，例如Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，如果需要的话，使用合适的膦配体，例如BrettPhos、DavePhos、XantPhos、X-Phos或BINAP，使用合适的碱，例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4，进行一段时间，例如，1小时。
可以如下进行步骤5：使用合适的酸，例如，HCl/1,4-二噁烷，或TFA/DCM，在适宜的温度下，例如，21℃，进行一段时间，例如，1小时。
反应路线 17 ：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。
在反应路线17所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的溶剂中，例如THF、二乙醚或1,4-二噁烷，在适宜的温度下，例如-20℃，在合适的碱的存在下，例如，Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3，与溴化氰和1-羟基丙-2-酮反应一段时间，例如，20小时。
可以如下进行步骤2：在合适的溶剂中，例如DCM、氯仿或DCE，在适宜的温度下，例如21℃，与苯甲酰基异硫氰酸酯反应合适的时间，例如，16小时；而后，在合适的溶剂中，例如甲醇、THF和水，在适宜的温度下，例如21℃，在合适的碱的存在下，例如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3，反应一段时间，例如，4小时。
可以如下进行步骤3：在合适的溶剂中，例如乙醇、甲醇或IPA，在适宜的温度下，例如80℃，在合适的酸(例如，HCl、H2SO4或HBr)的存在下，与1-氯丙-2-酮反应一段时间，例如，2小时。
反应路线 18 ：
其中，R1、R2、R3 R4、R5、V、W、X、Y和Z如式(I)的化合物所定义。
在反应路线18所示的步骤中，可以使用下列反应条件。
可以如下进行步骤1：在合适的非质子溶剂中，例如DCM、DCE、氯仿、THF或二乙醚，在适宜的温度下，例如0℃，使用合适的手性酸性催化剂，例如(11bS)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷䓬4-氧化物(参考文献，参见JACS, 2011, 133, 14804)，进行一段时间，例如，40小时。
由此，在一个实施方案中，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：式(II)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、W、X、Y和Z如上所述，与式(VIII)的化合物反应
其中，V如上所述，Hal是氟、氯、溴或碘，反应在催化剂、膦配体和碱的存在下进行；任选，如果需要的话，而后进行脱保护。在一个实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3。在一个实施方案中，碱是叔丁醇钠。在一个实施方案中，膦配体是DavePhoss或BrettPhos。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：式(XXIV)的化合物
其中，R1、R2、R3、R5、V、W、Y和Z如上所述，与式(XXXIV)的化合物反应，
其中，R4是-NHR9、N(C1-6烷基)-R9或含有至少一个氮原子的杂芳环或杂环基环；R9是C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂芳环，反应在合适的催化剂和膦配体的存在下进行；任选，如果需要的话，而后进行脱保护步骤。在一个实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3。在一个实施方案中，膦配体是BINAP。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：式(XXIV)的化合物
其中，R1、R2、R3、R5、V、W、Y和Z如上所述，与式(XXXV)的化合物反应
其中，R4是-NHR9、N(C1-6烷基)-R9或含有至少一个氮原子的杂芳环或杂环基环；R9是C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂芳环；R选自-B(OH)2、-BF3K和
任选，如果需要的话，而后进行脱保护步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：式(XXI)的化合物
其中，R1、R2，R3，R4，R5，W，X，Y和Z如上所述，与式(VIIIb)的化合物反应
其中，V如上所述，X是氟或氢氧化物；任选，如果需要的话，而后进行脱保护步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(II)化合物的方法，所述方法包括：将式(III)的化合物氢化
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R10、W、X、Y和Z如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(XXI)化合物的方法，其中，R10是叔丁基，所述方法包括：式(XX)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、W、X、Y和Z如上所述，与碱反应，例如，氢氧化钾。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(III)化合物的方法，其中，R3是甲基，R10是苄基，所述方法包括：式(IV)的化合物
其中，R2、R4、R5、W、X、Y和Z如上所述，与式(IX)的化合物反应
其中，R1如上所述，反应在合适的碱(例如，吡啶或DIPEA)的存在下进行。在一个实施方案中，反应在合适的碱和DMAP的存在下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(IV)化合物的方法，其中，R3是甲基，所述方法包括：式(V)的化合物
与式(VII)的化合物
其中，R2如上所述，和与式(VIII)的化合物反应
其中，R4、R5、W、X、Y和Z如上所述，反应在合适的酸性催化剂(例如，P(OPh)2(O)OH)的存在下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(V)化合物的方法，其中，R3是甲基，所述方法包括：将式(VI)的化合物氧化
反应在膦配体的存在下进行。在一个实施方案中，氧化剂是DIAD，膦配体是PPh3。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(XX)化合物的方法，所述方法包括：式(X)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、W、X、Y和Z如上所述，与乙酸和亚硝酸钠反应。
式(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIII)、(XIIIa)、(XIV)、(XVII)、(XVIIa)、(XXIX)、(XXX)、(XXXIIa)、(XXXIIb)和(XLV)的化合物是可商业购买的化合物，或可以容易地利用已知的方法合成。
本领域技术人员可以理解，保护上述化合物的一个或多个官能团是有利的。保护基和除去它们的方法的例子可以见于下列文献：T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’(4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)。合适的胺保护基包括：酰基(例如，乙酰基、氨基甲酸基(例如，2',2',2'-三氯乙氧羰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基)和芳烷基(例如，苄基)，视情况而定，可以水解除去这些保护基(例如，使用酸，例如，盐酸/二噁烷或三氟乙酸/二氯甲烷)，或还原除去这些保护基(例如，氢解除去苄基或苄氧羰基，或使用锌/乙酸，还原除去2',2',2'-三氯乙氧羰基)。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可以通过碱催化的水解方法除去。
应理解，在任何一个上述途径中，可以改变将各种基团和部分引入到分子中的合成步骤的确切顺序。本领域的从业者可以保证，在方法的一个步骤中所引入的基团或部分不受随后的转化和反应的影响，并且相应地选择合成步骤的顺序。
上述某些中间体化合物还形成本发明的进一步的方面。
式(I)的化合物和其盐是溴结构域抑制剂，并由此认为它们在治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症方面具有潜在效用。
本发明由此提供了用于治疗的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。式(I)的化合物或其药用盐是可以用于治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症。
本发明由此提供了用于治疗需要使用溴结构域抑制剂的任何疾病或病症的式(I)化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，提供了用于治疗急性或慢性自身免疫和/或炎性病症的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了用于治疗疾病或病症的式(I)化合物或其药学可接受的盐，所述疾病或病症包括对细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素所造成的感染的炎性应答。在另一个实施方案中，提供了用于治疗病毒感染的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。在进一步的实施方案中，提供了用于治疗癌症的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
还提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症。在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗急性或慢性自身免疫和/或炎性病症。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疾病或病症，这种疾病或病症涉及对于细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素所造成感染的炎性应答。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗病毒感染。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
还提供了在需要的患者中治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，为需要治疗的患者提供了治疗急性或慢性自身免疫和/或炎性病症的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了在需要的患者中治疗疾病或病症的方法，这种疾病或病症涉及对于细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素所造成感染的炎性应答，所述方法包括：给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了在需要的患者中治疗病毒感染的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。在进一步的实施方案中，提供了在需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
优选，需要治疗的患者是哺乳动物，尤其是人。
本文使用的术语“有效量”是指引起研究人员或临床医师所研究的组织、系统或患者(例如，人)的生物学或医学响应的药物或药剂的数量。此外，术语“治疗有效量”是指，与没有接受这种数量的相应的患者相比，能够导致疾病、病症或副作用的治疗改善、治愈、预防或改善的任何数量，或降低疾病或病症的发展速度的任何数量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的数量。
溴结构域抑制剂可有效用于治疗与系统或组织炎症、对感染或低氧的炎性应答、细胞活化和增殖、脂类代谢、纤维化有关的各种疾病或病症，并且用于预防和治疗病毒感染。
溴结构域抑制剂可以用于治疗各种急性或慢性自身免疫和/或炎性病症，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎(包括特异性皮炎)、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、高胆固醇血症、粥样硬化、阿尔茨海默氏症、抑郁症、Sjögren’s综合征、涎腺炎、中枢性视网膜静脉堵塞、支脉视网膜静脉堵塞、Irvine-Gass综合征(白内障后和手术后)、色素性视网膜炎、扁平部睫状体炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、视网膜前膜、囊性黄斑性水肿、中央凹毛细管扩张（parafoveal telengiectasis）、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引性综合征、视网膜脱离、视神经网膜炎、自发性黄斑水肿、视网膜炎、干眼(干燥性角膜结膜炎)、春天角膜结膜炎、特应性的角膜结膜炎、葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、后葡萄膜炎、葡萄膜炎相关的黄斑水肿)、巩膜炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病性的斑点水肿、年龄相关的黄斑营养不良、肝炎、胰腺炎、夏科氏肝硬变、硬化性胆管炎、艾迪生病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、巨细胞性动脉炎、肾炎(包括狼疮肾炎)、与器官有关的血管炎(例如，肾小球肾炎)、血管炎(包括巨细胞性动脉炎)、Wegener's肉芽肿病、结节性动脉周围炎、贝切特氏病、川崎氏病、Takayasu's动脉炎、坏疽性脓皮病、与器官有关的血管炎和移植器官的急性排斥反应。
在一个实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病症是通过调控APO-A1的脂类代谢的病症，例如，高胆固醇血症、粥样硬化和阿尔茨海默氏症。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病症是呼吸病症，例如，哮喘或慢性阻塞性气道疾病。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病症是系统炎性病症，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、系统性红斑狼疮、多发性硬化或炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病症是多发性硬化。
在进一步的实施方案中，急性或慢性自身免疫和/或炎性病症是I型糖尿病。
溴结构域抑制剂可以用于治疗疾病或病症，这种疾病或病症与对于细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素所造成感染的炎性应答有关，例如，败血症、急性败血症、败血症综合征、脓毒性休克、内毒素血症、系统性炎性响应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、暴发型肝炎、灼伤、急性胰炎、手术后的综合征、结节病、赫克斯海默反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染相关的SIRS，例如，流感、带状疱疹、单纯性疱疹和冠状病毒。在一个实施方案中，与对于细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素所造成的感染的炎性应答有关的疾病或病症是急性败血症。
溴结构域抑制剂可以用于治疗与局部缺血再灌注损伤相关的病症，例如，心肌梗塞、脑血管局部缺血(中风)、急性冠状动脉综合征、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺部的旁路过程、肺、肾、肝、胃-肠或周围性的四肢栓塞。
溴结构域抑制剂可以用于治疗纤维化病症，例如，特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后的狭窄、瘢痕瘤性瘢痕、硬皮病(包括硬斑病)和心脏纤维化。
溴结构域抑制剂可以用于治疗病毒感染，例如，单纯性疱疹感染和再生、唇疱疹、带状疱疹感染和再生、水痘、带状疱疹、人类乳头状瘤病毒(HPV)、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、子宫颈瘤形成、腺病毒感染，包括急性呼吸道疾病，痘病毒感染，例如，牛痘和天花和非洲猪瘟病毒。在一个实施方案中，病毒感染是皮肤或子宫颈的上皮组织的HPV感染。在另一个实施方案中，病毒感染是潜伏性HIV感染。
溴结构域抑制剂可以用于治疗癌症，包括血癌(例如，白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)、上皮癌，包括肺、乳房和结肠癌，中线癌，间质、肝、肾和神经肿瘤。
溴结构域抑制剂可以用于治疗一或多种选自下列的癌症：脑癌(胶质瘤)、恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden疾病、Lhermitte-Duclos疾病、乳房癌、炎性乳房癌、结肠直肠癌、胚胎性癌肉瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成髓细胞瘤、结肠癌、头和颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞的T细胞白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛状细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞的T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞性白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、急性巨核细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、混合型系统白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍杰金氏淋巴瘤、非霍杰金氏淋巴瘤、成淋巴细胞的T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿道癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠基质肿瘤)、NUT-中线癌和睾丸癌。
在一个实施方案中，癌症是白血病，例如，选自下列的白血病：急性单核细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合型系统白血病(MLL)。在另一个实施方案中，癌症是NUT-中线癌。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是肺癌，例如，小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特氏肿瘤。在另一个实施方案中，癌症是子宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症是食道癌。在另一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是乳房癌。在另一个实施方案中，癌症是结肠直肠癌。
在一个实施方案中，需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症选自与系统炎性应答综合征相关的疾病，例如，败血症、灼伤、胰腺炎、重度创伤、出血和局部缺血。在该实施方案中，给予诊断点溴结构域抑制剂，从而减少下列疾病的发病率：SIRS、休克发作、多器官功能障碍综合征，包括急性肺损伤、ARDS、急性肾、肝、心脏或胃-肠损伤的发病，以及减少死亡率。在另一个实施方案中，在手术或与败血症、出血、大范围组织损伤、SIRS或MODS(多器官功能障碍综合征)相关的其它过程之前，给予溴结构域抑制剂。在一个具体实施方案中，需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症是败血症、败血症综合征、脓毒性休克和内毒素血症。在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂用于治疗急性或慢性胰腺炎。在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂用于治疗灼伤。
本文使用的“治疗”具体疾病或病症包括预防或防止出现这种疾病或病症。
术语“需要溴结构域抑制剂的疾病或病症”包括上述所有疾病或病症。
本发明进一步提供了抑制溴结构域的方法，所述方法包括：使溴结构域与式(I)的化合物或其药学可接受的盐接触。
虽然，在治疗用途方面，可以给予原料化合物形式的式(I)化合物以及其药学可接受的盐，但通常以药物组合物形式提供活性成分。
因此，在进一步的方面，本发明提供了药物组合物，其含有式(I)的化合物或药用盐以及一或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。式(I)的化合物和药用盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，与组合物的其它组分相容，并且对其接受者无害。按照本发明的另一个方面，提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括：将式(I)化合物或其药学可接受的盐与一或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。所述药物组合物可以用于治疗本文描述的任何病症。
由于式(I)的化合物用于药物组合物，所以，很容易理解，以充分纯的形式提供每个化合物更适宜，例如，纯度至少为85%，尤其是纯度至少为98%(基于重量的%)。
药物组合物可以以单位剂量形式存在，每单位剂量含有预定数量的活性成分。优选的单位剂量组合物是含有活性成分的日剂量或亚剂量、或其合适部分的那些组合物。因此，每天可以给予一次以上的这种单位剂量。优选的单位剂量组合物是含有本文上面列举的日剂量或亚剂量(一天给药一次以上)或其合适部分活性成分的那些组合物。
药物组合物可以适合于任何合适途径给药，例如，口服(包括口腔或舌下)、直肠、吸入、鼻内、局部(包括口腔含化、舌下或透皮)、眼睛(包括局部、眼内、结膜下、巩膜、囊内)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这种组合物可以利用药学领域已知的任何方法制备，例如，使活性组分与载体或赋形剂组合。
在一个实施方案中，药物组合物适合于肠胃外给药，尤其是静脉内给药。
在一个实施方案中，药物组合物适合于口服给药。
在一个实施方案中，药物组合物适合于局部给药。
适于肠胃外给药的药物组合物包括水和非水性的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，溶质使组合物与预定接受者的血液等渗压；以及可以包含悬浮剂和增稠剂的水和非水性的无菌混悬剂。组合物可以提供在单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的安瓿和管瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用之前，只需要立即加入无菌的液体载体，例如，注射用水。临时的注射溶液剂和混悬剂可以用无菌粉剂、粒剂和片剂制备。
适合于口服的药物组合物可以以离散单位形式提供，例如，胶囊或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；食用泡沫胶或泡沫体；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒的可药用惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等结合。适合于结合进片剂或胶囊剂中的粉末可以如下制备：将化合物缩小到合适的细粒径(例如，进行微粉化)，并与类似制备的药物载体混合，例如，食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇。还可以存在调味剂、防腐剂、分散和着色剂。
胶囊剂可以如下制备：如上所述制备粉末混合物，并填充到成形的明胶壳中。可以将助流剂和润滑剂加入到粉末混合物中，例如，胶态硅石、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇，而后进行填充。还可以加入崩解或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以当摄取胶囊时提高药物的利用率。
此外，当要求或需要时，还可以将合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂结合进混合物中。合适的粘合剂包括：淀粉、明胶、天然糖，例如，葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂、天然和合成树胶，例如，阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲纤维素、聚乙二醇、石蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，造粒或形成棒条，加入润滑剂和崩解剂，并挤压成为片剂。如下制备粉剂混合物：将合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，任选与下列混合：粘合剂例如羧甲纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滞剂例如石蜡烃、再吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙。可以将粉剂混合物如下进行造粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并迫使其通过筛。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物流过压片机，结果是，不完全成形的棒条被分裂成颗粒。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗粒润滑，以防止粘住片剂胎模。然后将润滑的混合物压缩成片剂。还可以将式(I)的化合物和其药学可接受的盐与自由流动性惰性载体结合，并直接压缩成片剂，不用经过造粒或形成棒条步骤。可以提供透明的或不透明防护包衣（由密封的片胶包衣、糖包衣或聚合材料包衣和石蜡的抛光包衣组成）。可以将染料加入到这些包衣中，以区别不同的单位剂量。
可以制备剂量单位形式的口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，以使给定数量包含预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在合适调味的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇赋形剂来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中来配制混悬剂。还可以加入增溶剂和乳化剂（例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐剂、调味添加剂（例如薄荷油或天然甜味料或糖精或其它人工甜味料），等等。
可以设计口服给药的组合物，提供改变的释放特性，使治疗活性剂持续释放或控制释放。
如果合适的话，可以将口服给药的剂量单位组合物微囊密封。还可以制备延长或持续释放的组合物，例如，通过在聚合物、石蜡等等中涂渍或嵌入颗粒性物质。
还可以以脂质体递送系统的形式给予式(I)的化合物和其药学可接受的盐，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。
可以将适合于局部给药的药物组合物配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、乳剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、泡沫体、喷雾剂、气雾剂或油。这种药物组合物可以包括常规的添加剂，这种添加剂包括但不局限于：防腐剂、促进药物渗透的溶剂、共溶剂、软化剂、发射剂、粘度调节剂(凝胶剂)、表面活性剂和载体。在一个实施方案中，提供了适合于局部给药的药物组合物，它含有组合物重量的0.01-10%或0.01-1%的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
对于治疗眼睛或其它外部组织，例如，口腔和皮肤，优选，以局部软膏剂、乳膏剂、凝胶、喷雾剂或泡沫体的形式施用组合物。当配制软膏剂时，活性组分可以与石蜡或水可互溶的软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分与水包油型膏用底物或油包水型基质一起配制乳膏剂。
适合于局部给予眼睛的药物组合物包括滴眼剂，其中，活性组分溶解或悬浮在合适载体中，尤其是水溶剂。给予眼睛的组合物具有眼科相容的pH值和渗透压。一或多种眼用可接受的pH值调节剂和/或缓冲剂可以包括在本发明的组合物中，包括酸，例如，乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如，氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠和乳酸钠；以及缓冲剂，例如，柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。可以包括这种酸、碱和缓冲剂，其数量要求保持组合物的pH值在眼用可接受的范围内。一或多种眼用可接受的盐可以包括在组合物中，其数量要求足以使组合物的渗透压在眼用可接受的范围内。这种盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及盐酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐。
可以设计眼睛递送装置，以控制释放一或多种治疗剂，具有多个限定的释放速率，以及持续的给药动力学和渗透性。控制释放可以通过以下设计来实现：聚合物基体中结合各种选择和性能的可生物降解的/生物蚀解的聚合物(例如，聚(亚乙基乙烯基)乙酸酯(EVA)、高水解的PVA)、羟烷基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚己内酯、聚(乙二醇)酸、聚(乳酸)、聚酐，设计聚合物分子量、聚合物结晶性、共聚物比例、加工条件、表面修饰、几何形状、赋形剂用量和聚合物包衣，这些设计将可增加药物扩散、侵蚀、溶解和渗透性。
用于眼睛递送的药物组合物还包括原位可胶凝的水性组合物。这种组合物含有凝胶剂，凝胶剂的浓度应该有效促进当其与眼睛或泪液接触时胶凝。合适的凝胶剂包括但不局限于：热固性聚合物。本文使用的术语“原位可胶凝的”不但包括低粘度的液体，当这种液体与眼睛或泪液接触时，能够形成凝胶，而且包括更粘的液体，例如，半流体和触变性凝胶，当给予眼睛时，它们的粘度显著提高，或凝胶粘稠性增加。参见，例如，Ludwig(2005)Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57:1595-639，为了其眼睛给药所使用的聚合物的例子的内容，本文以引证的方式结合该文献。
可以将鼻部给药或吸入给药的剂型方便地配制为气雾剂、溶液剂、混悬剂、凝胶剂或干粉剂。
对于适宜和/或适合于吸入给药的组合物，优选，式(I)的化合物或其药学可接受的盐是小粒度形式，例如，通过微粉化获得的小粒度形式。优选，通过D50值定义的小粒度(例如，微粉化)化合物或盐的粒径为大约0.5至大约10微米(例如，使用激光衍射测定)。
例如，吸入给药的气雾剂可以包含在药用水或非水溶剂中的活性物质的溶液或微悬浮液。可以在密封容器中，以无菌形式的单或多剂量形式提供气雾剂，密封容器可以采用药筒形式，或与喷雾装置或吸入器一起使用的再填充容器。或者，密封容器可以是单位分配装置，例如，单剂量鼻部吸入器或配备计量阀的气雾剂分配器(定量吸入器)，一旦容器的内含物已经排空，可以将容器弃置。
如果剂型包含气雾剂分配器，优选包含具有压力的合适发射剂，例如，压缩空气、二氧化碳或有机发射剂，例如氢氟烃(HFC)。合适的HFC发射剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。气雾剂剂型还可以采用泵送喷雾的形式。加压气雾剂可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。为了提高混悬剂的分散特性和均匀性，可能需要结合其它赋形剂，例如，共溶剂和/或表面活性剂。溶液制剂还可能需要加入共溶剂，例如，乙醇。
对于适宜和/或适合于吸入给药的药物组合物，药物组合物可以是干粉吸入形式的组合物。这种组合物可以包含粉末基质(例如，乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或淀粉)、式I的化合物或其药学可接受的盐(优选小粒度形式，例如，微粉化形式)和任选的性能调节剂，例如，L-亮氨酸或其它氨基酸，和/或，硬脂酸的金属盐，例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选，干粉吸入式组合物包含乳糖(例如，乳糖一水合物)和式(I)化合物或其盐的干粉混合物。 可以使用合适的装置，例如，GlaxoSmithKline销售的DISKUS®装置(GB 2242134 A对其进行了描述)，给予患者这种组合物。
可以将式(I)的化合物和其药学可接受的盐配制为能够利用液体分配器递送的液体制剂，例如，具有分配喷头或分配口的液体分配器，当使用者给液体分配器的泵送装置施加外力时，液体制剂通过分配喷头或分配口定量分配。这种液体分配器通常拥有多个测量液体制剂剂量的储液器，可随着泵的顺序启动来分配剂量。可以将分配喷头或口设计成为能够插入到使用者的鼻孔中的形状，使液体制剂喷雾分配到鼻腔中。WO-A-2005/044354描述并说明了上述类型的液体分配器。
式(I)化合物或其药学可接受的盐的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，患者的年龄和体重，需要治疗的确切病症和它的严重程度，制剂的特性和给药途径，并且最终由治疗医生或兽医来决定。在药物组合物中，优选，口服或肠胃外给药的每个剂量单位含有0.01至3000 mg的式(I)化合物或其药学可接受的盐(根据游离碱来计算)，更优选0.5至1000 mg。优选，鼻部或吸入给药的每个剂量单位含有0.001至50 mg的式(I)化合物或其药学可接受的盐(根据游离碱来计算)，更优选0.01至5 mg。
可以给予日剂量(对于成年患者)的药学可接受的式(I)化合物和其药学可接受的盐，例如，每天0.01 mg至3000 mg、每天0.5至1000 mg或每天100 mg至2500 mg的式(I)化合物或其药学可接受的盐的口服或肠胃外剂量，或每天0.001至50 mg或每天0.01至5 mg的鼻部或吸入剂量的式(I)化合物或其可药用盐(根据游离碱来计算)。每天可以以单剂量形式给予该数量，或更通常每天以许多(例如，两个、三个、四个、五个或六个)亚剂量的形式给予，但总的日剂量相同。其盐的有效量可以按照式(I)化合物本身的有效量比例来确定。
式(I)的化合物和其药学可接受的盐可以单独使用，或与其它治疗剂联用。由此，按照本发明的联合治疗包括：给予至少一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐，并且使用至少一种其它治疗活性剂。优选，按照本发明的联合治疗包括：给予至少一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种其它治疗活性剂。式(I)的化合物和其药学可接受的盐以及其它治疗活性剂可以在单一药物组合物中一起给予，或分别给予，当分别给予时，可以同时给予，或以任何顺序依次给予。为了获得目标合并治疗效果，可以选择式(I)的化合物和其药学可接受的盐以及其它治疗活性剂的数量与给药的相对时机。由此，在进一步的方面，提供了联用药，其含有式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及与一或多种其它治疗活性剂一起。
由此，在一方面，按照本发明，式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及含有式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，可以与一或多种其它治疗剂联用，或包括一或多种其它治疗剂，例如，选自抗生素、抗病毒剂、糖皮质类固醇、毒蕈碱拮抗剂、beta-2激动剂和维生素D3类似物的其它治疗剂。 在进一步的实施方案中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以与适合于治疗癌症的其它治疗剂联用。这种其它治疗剂的例子描述在下列文献中：Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman(editors), 6th edition(2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域普通技术人员基于药物的特性和所涉及的癌症能够理解，使用何种联用药。与式(I)的化合物或其药学可接受的盐联用的其它治疗剂包括但不局限于：抗微管剂(例如，二萜类和长春花生物碱)；铂配位复合物；烷基化剂(例如，氮芥、噁嗪磷、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)；抗生素(例如，蒽环类抗生素、纳霉素和博来霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如，表鬼臼脂素)；代谢拮抗剂(例如，嘌呤和嘧啶类似物，以及抗叶酸化合物)；拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱；激素和激素类似物)；信号转导途径抑制剂(例如，酪氨酸受体抑制剂)；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡药剂；外遗传或转录调节剂(例如，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂)和细胞周期信号抑制剂。
应理解，当式(I)的化合物或其药学可接受的盐与通常利用吸入、静脉内、口服或鼻内途径给予的其它治疗剂联合给药时，可以利用相同途径给予所得到的药物组合物。或者，可以通过各种途径给予组合物的单一组分。
本发明的一个实施方案包括含有一或两个其它治疗剂的联用药。
本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如碱金属或胺盐或酸加成盐)或前体药物或酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)形式的其它治疗组分，以使该治疗组分的活性和/或稳定性和/或物理性质(例如，溶解度)最佳化。同样清楚的是，如果合适的话，可以使用光学纯形式的治疗组分。
可以方便地以药物组合物形式提供上面提及的联用药，由此，包含上述联用药以及药用稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的进一步的方面。
式(I)的化合物和其药学可接受的盐可以通过下述方法或类似的方法制备。由此，下列中间体和实施例用来说明式(I)化合物和其药学可接受的盐的制备方法，不认为以任何方式限制本发明的范围。
常规实验细节
提到的所有温度是℃。
使用化合物命名程序“ACD Name Pro 6.02”或ChemDraw Ultra 12.0，获得下列化合物的命名。
缩写
1,2-DCE：1,2-二氯乙烷
AcOH：乙酸
BINAP：2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘
BBr3：三溴化硼
BOC：叔丁氧羰基
BrettPhos：2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯
BuLi：丁基锂
CaCO3：碳酸钙
Comin's试剂：N-(5-氯代吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺
Cs2CO3：碳酸铯
CHCl3：氯仿
CV：柱体积
DavePhos：2-二环己基膦基-2'-(二甲基氨基)联苯
D6-DMSO：氘化二甲亚砜
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙基酯
DIPEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
Et3N：三乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
FMOC：芴基甲氧羰基
h：小时
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl：盐酸
HCO2H：甲酸
IPA：异丙醇
i-PrOAc：乙酸异丙酯
i-Pr2O：二异丙醚
K2CO3：碳酸钾
KOH：氢氧化钾
LCMS：液相色谱-质谱
LiOH：氢氧化锂
M：摩尔(浓度)
mCPBA：间氯过苯甲酸
MDAP：质谱控制的自动制备
MeCN：乙腈
MeI：甲基碘
MeOH：甲醇
min：分钟
N：当量(浓度)
N2：氮气
Na2CO3：碳酸钠
NaI：碘化钠
NaH：氢化钠
NaNO2：亚硝酸钠
Na(OAc)3BH：三乙酰氧基硼氢化钠
NaOtBu：叔丁醇钠
Na2SO4：硫酸钠
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NEt3：三乙胺
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
OTf：三氟甲磺酸基
PEPPSI：吡啶-增强的预催化制备稳定和引发
Pd/C：钯/炭
PdCl2(PPh)3：二(三苯基膦)二氯化钯(II)
PdCl2(dppf)：[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
P(OPh)2(O)OH：磷酸二苯酯
PPh3：三苯基膦
Rh cat.：铑催化剂
Rt：保留时间
rt：室温
SPE：固相提取
TBAF：四正丁基氟化铵
TBME：甲基叔丁基醚
Tf2O：三氟甲磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TPPTS：3,3',3''-次膦基三(苯磺酸)三钠盐
TMSCl：三甲基甲硅烷基氯
THF：四氢呋喃
UPLC：超性能液相色谱
XantPhos：1,1'-(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二[1,1-二苯基膦]
X-Phos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
Yb(OTf)3：三氟甲磺酸镱。
LCMS 方法
甲酸方法
LC 条件
在40℃，在Acquity UPLC BEH C18柱(50mm×2.1mm，i.d. 1.7µm填充直径)上进行UPLC分析。
使用的溶剂是：
A=0.1% v/v的甲酸水溶液
B=0.1% v/v的甲酸的乙腈溶液
使用的梯度是：
。
UV检测是从210nm至350nm的波长发出的信号总和。
MS 条件
MS：Waters ZQ
离子化模式：交替扫描正离子和负离子电喷雾
扫描范围：100至1000 AMU
扫描时间：0.27 sec
中间扫描延迟：0.10 sec。
HpH方法
LC 条件
在40℃，在Acquity UPLC BEH C18柱(50mm×2.1mm，i.d. 1.7µm填充直径)上进行UPLC分析。
使用的溶剂是：
A=10mM碳酸氢铵/水，用氨溶液调节至pH10
B=乙腈
使用的梯度是：
。
UV检测是从210nm至350nm的波长发出的信号总和。
MS 条件
MS：Waters ZQ
离子化模式：交替扫描正离子和负离子电喷雾
扫描范围：100至1000 AMU
扫描时间：0.27 sec
中间扫描延迟：0.10 sec。
NMR
在400mHz NMR设备上在302 K下运行光谱，或对VT光谱在392-393 K下运行。
中间体 1 ： (E)- 丙 -1- 烯 -1- 基氨基甲酸苄基酯
在-78℃，用5分钟将偶氮二甲酸二异丙基酯(4.05 mL，20.85 mmol)滴加到三苯基膦(5.47 g，20.85 mmol)的THF(125 mL)溶液中。将该混合物搅拌15分钟，然后，还在-78℃，用10分钟滴加入(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丁酸(4.8 g，18.95 mmol)/THF(50 mL)。将该溶液在-78℃搅拌1小时，升温至室温，并搅拌过夜。然后，真空蒸发溶剂，并将残余物装填到100 g硅胶柱上，用柱色谱纯化，使用0-30%的乙酸乙酯/环己烷的梯度。将目标级分合并，真空蒸发，得到产物白色固体(3.06 g)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.99 min，[MH]+未观察到。
中间体 2 ： rac-((2S,3S,4R)-6- 溴 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向乙醛(0.027 mL，0.475 mmol)的无水DCM(3 mL)溶液中加入4-溴苯胺(82 mg，0.475 mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入磷酸二苯酯(12 mg，0.048 mmol)的无水DCM(1.5 mL)溶液和(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，100 mg，0.523 mmol)的无水DCM(1.5 mL)溶液。将该反应在0℃下搅拌2小时，并在室温下静置过夜。然后，真空蒸发溶剂。将残余物装填到25 g硅胶柱上，用柱色谱纯化，使用0-30%的乙酸乙酯/环己烷的梯度。将目标级分合并，真空蒸发，得到产物白色固体(129 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.23 min，[MH]+=389, 391。
中间体 3 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，在室温下，将rac-((2S,3S,4R)-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体2，284 mg，0.728 mmol)吸收在无水二氯甲烷(DCM)(5 mL)中。加入吡啶(0.177 mL，2.185 mmol)，然后加入乙酰氯(0.078 mL，1.092 mmol)，并将该反应搅拌2小时。将反应物在乙酸乙酯(40 mL)和饱和碳酸氢钠(20 mL)之间分配。提取有机层，并用水(30 mL)和盐水(30 mL)洗涤，然后通过疏水性的玻璃料干燥，并真空浓缩。将粗品吸收在最小量的DCM中，并加到100 g硅胶柱上，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将目标级分合并，真空蒸发，得到产物白色固体(286 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.13 min，[MH]+=431, 433。
中间体 4 ： rac-((2S,3S,4R)-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向乙醛(1.35 mL，24.0 mmol)的DCM(130 mL)溶液中加入苯胺(2.19 mL，24 mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入磷酸二苯酯(0.60 g，2.40 mmol)的DCM(60 mL)溶液和(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，5.05 g，26.4 mmol)的无水DCM(60 mL)溶液。将该反应在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌1小时。然后加入乙醛(1.347 mL，24.0 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入乙醛(1 mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入乙醛(1 mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后真空蒸发溶剂，并将残余物装填到两个100 g硅胶柱上，用柱色谱纯化，使用梯度0-30%的乙酸乙酯/环己烷。将两个纯化的目标级分合并，真空蒸发，得到产物白色固体(3.65 g)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.08 min，[MH]+=311。
中间体 5 ： rac-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3S,4R)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体4，3.22 g，10.37 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(75 mL)溶液用吡啶(2.51 mL，31.1 mmol)和乙酰氯(1.11 mL，15.56 mmol)处理。将该溶液在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。将该反应混合物转入分液漏斗中，然后用2M HCl水溶液(50 mL)洗涤，而后用饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)和水(50 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，旋转蒸发除去溶剂，得到产物米色固体(3.61 g，10.24 mmol，99%产率)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.01 min，[MH]+=353。
中间体 6 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体5，3.55 g，10.07 mmol)溶于甲醇(100 mL)中，然后通过10% Pd/C柱(在H-cube上)(室温，完全H2模式)，得到无色滤液。真空浓缩滤液，得到产物无色油，将其结晶，随时间变化，变成米色固体(2.27 g)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.38 min，[MH]+=219。
中间体 7 ： rac-4-(3-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，100 mg，0.458 mmol)、4-(3-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.127 mL，0.550 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20.97 mg，0.023 mmol)、DavePhos(18.03 mg，0.046 mmol)、叔丁醇钠(66.0 mg，0.687 mmol)和1,4-二噁烷(4 mL)。然后，将该反应混合物加热，并在100℃下、在温室反应器中搅拌1小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物白色固体(183.6 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.23min,[MH]+=479。
中间体 8 ： rac-((2S,3R,4R)-6- 溴 -2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向对溴苯胺(5 g，29.1 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(80 mL)溶液中加入丙醛(2.31 mL，32.0 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入磷酸二苯酯(0.727 g，2.91 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(30 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，6.1 g，31.9 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(30 mL)。在0℃下搅拌该溶液1小时，而后在搅拌下升温至室温，度过周末。将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)洗涤，并用DCM(100 mL)提取水层。通过疏水性的玻璃料干燥合并的有机物，旋转蒸发除去溶剂，得到粗品。用快速柱色谱进行纯化。将粗品装填在340 g二氧化硅柱上，使用0-30%乙酸乙酯/环己烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，蒸发，得到产物类白色固体(10 g)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.29 min,[MH]+=403, 405。
中间体 9 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向rac-((2S,3S,4R)-6-溴-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体8，1.21 g，3.0 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(30 mL)溶液中加入吡啶(0.726 mL，9.0 mmol)，而后加入乙酰氯(0.321 mL，4.50 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠(50 mL)，并分配该反应混合物。用DCM(2x50 mL)提取水层。合并有机层，并干燥和真空蒸发。将固体溶于DCM中，并装填在100 g二氧化硅柱上，纯化，使用0-50%乙酸乙酯/环己烷的梯度。将所需要的级分合并，真空蒸发，在真空烘箱中干燥，得到所需要的产物浅黄色/白色固体(1.15 g，2.59 mmol，86%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.17 min,[MH]+=445, 447。
中间体 10 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 乙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮氢溴酸盐
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体9，550 mg，1.235 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中，用10% Pd/C(50 mg，0.235 mmol)处理，并在氢气氛围中搅拌4小时。通过硅藻土过滤，除去催化剂，用更多的EtOH洗涤，浓缩滤液，干燥，得到产物浅黄色固体(369 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.47 min,[MH]+=216(缺失NH2-)。
中间体 11 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将2-溴-6-甲基吡啶(0.36 mL，3.10 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮氢溴酸盐(制备方法参见中间体10，360 mg，1.55 mmol)、DavePhos(45.2 mg，0.115 mmol)、Pd2(dba)3(63.1 mg，0.069 mmol)、叔丁醇钠(155 mg，1.609 mmol)和1,4-二噁烷(10 mL)加入到圆底烧瓶中，并在100℃下搅拌4小时。将该反应在100℃下进一步搅拌18小时，而后用更多的Pd2(dba)3(63.1 mg，0.069 mmol)和DavePhos(45.2 mg，0.115 mmol)处理，并在100℃下搅拌24小时。将该反应在水和EtOAc之间分配。用盐水洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到褐色固体。使用25 g二氧化硅柱纯化该固体，用梯度0-50% EtOAc：环己烷进行洗脱。洗脱出一个主尖锋，但具有肩部，将非肩部级分合并，浓缩，得到产物浅棕色固体(167 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=324。
中间体 12 ： rac-((2S,3S,4R)-6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向4-溴苯胺(4.03 g，23.43 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(60 mL)溶液中加入环丙基甲醛(1.75 mL，23.42 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入磷酸二苯酯(0.586 g，2.343 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(30 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，4.9 g，25.6 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(30 mL)。在0℃下搅拌该溶液1小时，而后在搅拌下升温至室温，度过周末。用2M NaOH水溶液(60 mL)洗涤该反应混合物，而后用水(60 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并旋转蒸发除去溶剂。将残余物加入到CHCl3(25 mL)中，在330 g二氧化硅柱上纯化，使用0-40% EtOAc/环己烷的梯度。将合适的级分合并，旋转蒸发除去溶剂，得到产物类白色固体(8.17 g，19.67 mmol，84%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.30 min，[MH]+=415, 417。
中间体 13 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3S,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体12，8.17 g，19.67 mmol)和吡啶(4.77 mL，59.0 mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(120 mL)中用乙酰氯(2.1 mL，29.5 mmol)处理。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1.5小时。将该反应混合物转入分液漏斗中，然后用2M HCl水溶液(50 mL)洗涤，而后用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)和水(50 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物类白色固体(9.03 g，19.74 mmol，100%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.18 min，[MH]+=457, 459。
中间体 14 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，2.51 g，5.49 mmol)、10% Pd/C(400 mg，3.76 mmol)和甲酸铵(3.46 g，54.9 mmol)全部加入到烧瓶中。向其中加入乙醇(50 mL)和乙酸乙酯(15 mL)，形成起始原料和催化剂的悬浮液。将该悬浮液在回流下搅拌～1小时。使该反应混合物通过10 g硅藻土柱，用乙醇洗涤，而后用乙酸乙酯洗涤，并收集混合物。真空蒸发过滤的溶剂，得到白色粉末状固体(1.79 g)。将固体溶于甲醇中，装填在50 g SCX-2 SPE柱上，用4 CV的MeOH洗涤，并用4个CV的2M甲醇氨洗脱产物。收集合适的级分，并真空蒸发，得到清澈的浅黄色油。使该油在高真空下过夜，得到白色结晶固体(1.2003 g，4.91 mmol，90%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.51 min，[MH]+=245。
中间体 15 ：环丁甲醛
向环丁基甲醇(1.0 g，11.61 mmol)的无水DCM(10 mL)溶液中加入24% KBr水溶液(0.63 mL，11.61 mmol)。向该混合物中加入饱和NaHCO3溶液(aq)(1.5 mL，11.61 mmol)，并将该混合物冷却至0℃。向其中加入TEMPO(18 mg，0.115 mmol)，并将该混合物搅拌20分钟。将～5%次氯酸钠溶液(1.9 mL，30.8 mmol)慢慢加入到该混合物中，并搅拌30分钟。然后，加入8.25% KH2PO4水溶液(4.0 mL，11.61 mmol)，并将该混合物再搅拌30分钟，同时，升温至室温。分离各层，通过疏水性的玻璃料干燥有机层，而后用MgSO4干燥。将有机层分成2份，每份大约5 mL。将其中一份在冰/水浴中小心地真空蒸发，除去大部分溶剂。所得到的含有起始醇的黄色胶质(～0.5 g)是主要组分，其中存在10%所需要的醛。将第二个分离的5 mL DCM溶液加入到胶质中，得到含有产物的溶液。LCMS没有观察到质量离子峰。
中间体 16 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 环丁基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向环丁甲醛(制备方法参见中间体15，100 mg，1.19 mmol)的无水DCM(5 mL)溶液*中加入苯胺(100 µl，1.095 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入磷酸二苯酯(27 mg，0.110 mmol)的无水DCM(2.0 mL)溶液，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(209 mg，1.095 mmol)/无水DCM(1.0 mL)。将该混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌1小时，然后升温至室温，经过20小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3(aq)(10 mL)洗涤，而后用水(10 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空除去溶剂。将胶质加入到CHCl3(5 mL)中，在100 g二氧化硅柱上用柱色谱纯化，使用0-40% EtOAc/环己烷的梯度。将合适的级分合并，旋转蒸发除去溶剂，得到产物白色固体(264 mg，0.753 mmol，69%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.28 min，[MH]+=351。
*环丁甲醛(～10%)和环丁基甲醇在DCM(5 mL)中的粗品混合物。由粗品混合物所包含的N24241-62-100的NMR，估算环丁甲醛在栅板（grid）中的质量。
中间体 17 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丁基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，在0℃，向rac-((2S,3S,4R)-2-环丁基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体16，259 mg，0.739 mmol)的DCM(3 mL)和吡啶(0.179 mL，2.217 mmol)搅拌溶液中加入乙酰氯(0.079 mL，1.11 mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温，经过2小时。将该反应混合物用DCM(5 mL)稀释，用0.5M HCl水溶液(10 mL)、饱和NaHCO3水溶液(10 mL)和水(10 mL)顺序洗涤。分离有机层，通过疏水性的玻璃料干燥。减压除去溶剂，将固体加到CHCl3(3 mL)中，用50 g二氧化硅柱色谱纯化，使用0-10% MeOH/DCM的梯度。将合适的级分合并，旋转蒸发除去溶剂，得到产物白色固体(253 mg，0.645 mmol，87%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.15 min，[MH]+=393。
中间体 18 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丁基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用H-cube(室温，完全H2模式，流速1 mL/min)，使用10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丁基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体17，248 mg，0.632 mmol)的甲醇(12 mL)溶液氢化。真空蒸发洗脱液，得到产物无色油(159 mg，0.615 mmol，97%)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.55 min，[M]+=228(loss of NH2 -)。
中间体 19 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 异丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向异丁醛(0.147 mL，1.611 mmol)的无水DCM(3.0 mL)溶液中加入苯胺(0.147 mL，1.611 mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至-45℃(乙腈/干冰浴)。向该溶液中加入磷酸二苯酯(40 mg，0.160 mmol)/无水DCM(0.5 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，308 mg，1.61 mmol)/无水DCM(0.5 mL)。将该混合物在-45℃、在氮气氛围中搅拌1小时，然后升温至室温，经过20小时。将该悬浮液过滤。在真空烘箱中干燥固体，得到产物类白色固体(286 mg，0.845 mmol，53%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.27 min，[MH]+=339。
中间体 20 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 异丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向rac-((2S,3S,4R)-2-异丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体19，274 mg，0.81 mmol)的DCM(3.0 mL)和吡啶(0.20 mL，2.473 mmol)搅拌溶液中加入乙酰氯(0.09 mL，1.261 mmol)，并将该混合物搅拌45分钟。将该反应混合物用DCM(2 mL)稀释，用0.5M HCl水溶液(5 mL)、饱和NaHCO3水溶液(5 mL)和水(5 mL)顺序洗涤。分离有机层，通过疏水性的玻璃料干燥。减压除去溶剂，将残余物加到CHCl3(3 mL)中，用25 g二氧化硅柱色谱纯化，使用0-15% MeOH/DCM的梯度。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂。将胶质用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物白色晶体(120 mg，0.413 mmol，47%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=381。
中间体 21 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 异丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用H-cube(室温，完全H2模式，流速1 mL/min)，使用10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-异丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体20，195 mg，0.513 mmol)的甲醇(10 mL)溶液氢化。真空蒸发洗脱液，得到产物黄色油(125 mg，0.507 mmol，99%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.50 min，[MH]+=247。
中间体 22 ： rac-((2S,3S,4R)-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向3,3,3-三氟丙醛(360 mg，3.21 mmol)的无水DCM(5.0 mL)溶液中加入苯胺(0.29 mL，3.22 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入磷酸二苯酯(81 mg，0.322 mmol)/无水DCM(2.0 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，615 mg，3.22 mmol)/无水DCM(1.0 mL)。将该混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌1小时，然后升温至室温，经过20小时。用DCM(12 mL)稀释该反应混合物，并用饱和NaHCO3(aq)(20 mL)洗涤，而后用水(20 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空除去溶剂。将得到的胶质加入到CHCl3(5 mL)中，并装填到100 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，使用0-30% EtOAc/环己烷的梯度。将所需要的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物(400 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.22 min，[MH]+=379。
中间体 23 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，在0℃，向rac-((2S,3S,4R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体22，330 mg，0.872 mmol)的DCM(3 mL)和吡啶(0.21 mL，2.62 mmol)搅拌溶液中加入乙酰氯(0.093 mL，1.308 mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温，经过2小时。将该反应混合物用DCM(7 mL)稀释，用0.5M HCl水溶液(15 mL)、饱和NaHCO3水溶液(15 mL)和水(15 mL)顺序洗涤。分离有机层，通过疏水性的玻璃料干燥。减压除去溶剂，并用MDAP(甲酸)纯化固体。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物类白色固体(143 mg，0.340 mmol，39%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=421。
中间体 24 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用H-cube(室温，完全H2模式，流速1 mL/min)，使用10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体23，135 mg，0.321 mmol)的甲醇(6 mL)溶液氢化。真空蒸发洗脱液，得到产物无色油(92 mg，0.321 mmol，100%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.79 min，[MH]+=270(缺失NH2-)。
中间体 25 ： rac-((2R,3R,4R)-2-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(382 mg，2.191 mmol)的无水DCM(3 mL)溶液中加入苯胺(0.2 mL，2.191 mmol)。将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。向该溶液中加入磷酸二苯酯(60 mg，0.240 mmol)/无水DCM(0.5 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，419 mg, 2.191 mmol)/无水DCM(0.5 mL)。将该混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌1小时，然后升温至室温，经过21小时。用DCM(6 mL)稀释该反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)洗涤，而后用水(10 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空蒸发。将残余物/DCM(5 mL)施加到100 g二氧化硅柱上，并纯化，使用0-100% DCM/环己烷的梯度。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物白色固体(571 mg，1.30 mmol，59%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.53 min，[MH]+=441。
中间体 26 ： rac-((2R,3R,4R)-1- 乙酰基 -2-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，在0℃，向rac-((2R,3R,4R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体25，565 mg，1.28 mmol)的DCM(8 mL)和吡啶(0.311 mL，3.85 mmol)搅拌溶液中加入乙酰氯(0.137 mL，1.923 mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温，经过2小时。将该反应混合物用DCM(7 mL)稀释，用0.5M HCl水溶液(15 mL)、饱和NaHCO3水溶液(15 mL)和水(15 mL)顺序洗涤。分离有机层，通过疏水性的玻璃料干燥。减压除去溶剂，将残余物加到CHCl3(7 mL)中，在100 g二氧化硅柱上纯化，使用0-75% EtOAc/环己烷的梯度。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物白色固体(457 mg，0.947 mmol，74%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.40 min，[MH]+=483。
中间体 27 ： rac-1-((2R,3R,4R)-4- 氨基 -2-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用H-cube(室温，完全H2模式，流速1 mL/min)，使用10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将rac-((2R,3R,4R)-1-乙酰基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体26，450 mg，0.932 mmol)的甲醇(19 mL)溶液氢化。真空蒸发洗脱液，得到产物无色油(320 mg，0.918 mmol，98%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.23 min，[MH]+=332(缺失NH2-)。
中间体 28 ： rac-1-((2R,3R,4R)-2-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向0.5-2 mL微波容器中加入磁力搅拌棒、叔丁醇钠(130 mg，1.356 mmol)、Pd2(dba)3(41.4 mg，0.045 mmol)、DavePhos(36 mg，0.090 mmol)、rac-1-((2R,3R,4R)-4-氨基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体27，315 mg，0.904 mmol)、溴苯(0.095 mL，0.904 mmol)和无水1,4-二噁烷(4.5 mL)。将该容器密封，并向该反应混合物中鼓入5分钟氮气。在微波反应器中、在120℃下加热该反应30分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOAc(10 mL)洗涤，并真空蒸发滤液。将残余物加入到CHCl3(5 mL)中，在100 g二氧化硅柱上纯化，使用0-75% EtOAc/环己烷的梯度。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物无色胶质(165 mg，0.389 mmol，43%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.48 min，[MH]+=425。
中间体 29 ： rac-1-((2R,3R,4R)-2-( 羟甲基 )-3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-1-((2R,3R,4R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体28，151 mg，0.356 mmol)的无水THF(3 mL)溶液中加入TBAF(1M溶液，在THF中)(0.373 mL，0.373 mmol)，并将该混合物在密封的容器中、在室温下搅拌1小时。用水(5 mL)淬灭该反应混合物，并用EtOAc(2x5 mL)提取。将有机提取物合并，通过疏水性的玻璃料干燥，并真空除去溶剂。将残余物加到CHCl3(3 mL)中，在100 g二氧化硅柱上纯化，使用0-15% MeOH/DCM的梯度。将所有收集的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到～150 mg黄色胶质。将其溶于1:1 DMSO:MeOH(2 mL)中，并用MDAP(HpH)(1 mL，2次操作)纯化。将两个操作的合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物类白色固体(75 mg，0.242 mmol，68%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.94 min，[MH]+=311。
中间体 30 ： rac-((2S,3R,4R)-6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1- 丙酰基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向rac-((2S,3S,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体12，411 mg，0.99 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(6 mL)搅拌溶液中加入吡啶(0.24 mL，2.97 mmol)，而后加入丙酰氯(0.125 mL，1.486 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌17小时。将该反应混合物直接施加到25 g二氧化硅柱上，用快速柱色谱纯化，用0-40%乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物白色易碎的泡沫体(401 mg，0.85 mmol，86%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.26 min，[MH]+=471, 473。
中间体 31 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 丙 -1- 酮
将rac-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(90 mg，0.229 mmol)溶于乙醇(5 mL)中。加入甲酸铵(145 mg，2.293 mmol)和10% Pd/C(20 mg，0.188 mmol)，并在回流下加热该反应混合物。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土柱过滤。真空浓缩该反应混合物，并装填到2 g SCX柱(用MeOH预先处理)上。用MeOH(35 mL)洗脱，而后用2M NH3/MeOH(35 mL)洗脱。将氨级分合并，浓缩，得到产物(58 mg，0.224 mmol，98%)浅黄色油。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.57 min，[M]+=242(缺失NH2 -)。
中间体 32 ： N- 烯丙基 -N- 甲基苯胺
向在氮气氛围中、在室温下搅拌的N-甲基苯胺(1.01 mL，9.33 mmol)和氢氧化钾(1.05 g，18.66 mmol)的乙腈(34.7 mL)悬浮液中加入3-溴丙-1-烯(1.62 mL，18.66 mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌7小时。用水淬灭该反应混合物，并在乙酸乙酯(25 mL)和水(50 mL)之间分配。用乙酸乙酯(50 mL)洗涤水层，将合并的有机物用硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到粗品黄色油。将粗品加入到硅胶柱中，并用0-3% EtOAc/环己烷洗脱。蒸发纯的级分，得到N-烯丙基-N-甲基苯胺(80 mg，0.53 mmol，5.7%)的无色油。将不纯的级分蒸发，得到第二批N-烯丙基-N-甲基苯胺(730 mg，4.46 mmol，48%)的黄色油(纯度90%)。LCMS(2 min，HpH)：Rt=1.22 min，[MH]+=148。
中间体 33 ： (E)-N- 甲基 -N-( 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 苯胺
将N-烯丙基-N-甲基苯胺(制备方法参见中间体32，300 mg，2.04 mmol)和三(三苯基膦)羰基氢化铑(I)(46.8 mg，0.05 mmol)的无水四氢呋喃(THF)(1.56 mL)溶液在60℃、在密封的容器中、在氮气氛围中搅拌2小时。该反应未完全，所以，进一步加入三(三苯基膦)羰基氢化铑(I)(46.8 mg，0.05 mmol)，并将该反应在60℃下搅拌3小时。将该反应冷却至室温，并加入三乙胺(0.01 mL，0.07 mmol)。加入戊烷(5 mL)，并将该混合物冷却至-70℃。铑和膦杂质沉淀，过滤该混合物。真空除去溶剂，得到黄色油(280 mg，1.62 mmol，79%)。所述黄色油不用纯化，立即使用。LCMS(2 min HpH)：Rt=1.31 min，[MH]+=没有观察到。
中间体 34 ： rac-(2S,3S,4R)-2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -N- 苯基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 胺
在加热干燥的烧瓶中，在氮气氛围中，向苯胺(147µl，1.62 mmol)和3A分子筛的无水二氯甲烷(DCM)(5 mL)溶液中加入环丙基甲醛(133µl，1.78 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-78℃。向该溶液中加入磷酸二苯酯(40.4 mg，0.162 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(1.5 mL)，而后加入(E)-N-甲基-N-(丙-1-烯-1-基)苯胺(制备方法参见中间体33，280 mg，1.617 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(1.5 mL)。在-78℃下搅拌该溶液3小时，而后加热至室温，并搅拌2小时。将该反应混合物过滤，并用DCM(5 mL)和NaHCO3(10 mL)稀释。用DCM(2x20 mL)洗涤水层，通过疏水性的玻璃料干燥合并的有机物，并旋转蒸发除去溶剂。在100 g二氧化硅柱上纯化粗品，使用0-20% EtOAc/环己烷的梯度。将级分蒸干，并将残余物与MeOH一起研磨，得到所需要的产物(115 mg，0.39 mmol，24%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.49 min，[M]+=186 (缺失PhNMe-)。
中间体 35 ： rac-((2S,3S,4R)-6- 甲氧基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向乙醛(1.4 mL，24.95 mmol)的二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液中加入4-甲氧基苯胺(3.00 g，24.36 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌30分钟，而后加入磷酸二苯酯(0.61 g，2.438 mmol)，并将该混合物冷却至0℃(冰浴)。将(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，5.15 g，26.9 mmol)的二氯甲烷(DCM)(30 mL)溶液加入到该混合物中。将该反应混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌1小时，而后升温至室温，并进一步搅拌18小时。将该混合物在回流下加热4小时。将该混合物再次冷却至0℃(冰浴)，并加入乙醛(14.0 mL，249 mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，除去冷却浴，并将该反应升温至室温，进一步搅拌24小时，而后静置12.5天。真空蒸发挥发物，将残余物再溶于二氯甲烷(大约20 mL)中，并装填到100 g二氧化硅SPE柱上。用0-50%乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱该柱，将需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物，将其在50 g二氧化硅SPE柱上进一步纯化，用0-10%乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物褐色固体(903 mg，2.65 mmol，11%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.85 min，[MH]+=341。
中间体 36 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 甲氧基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向rac-((2S,3S,4R)-6-甲氧基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体35，0.903 g，2.65 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(20 mL)搅拌溶液中加入吡啶(0.64 mL，7.96 mmol)，而后加入乙酰氯(0.28 mL，3.98 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)，并分离各相。用另外的二氯甲烷(2x50 mL)提取水相。合并有机相，通过疏水性的玻璃料干燥，并真空蒸发溶剂，得到暗紫色油。将残余物溶于二氯甲烷(～8 mL)中，用快速柱色谱纯化(50 g二氧化硅柱)，用0-60%乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到目标产物浅棕色胶质(911.9 mg，2.384 mmol，90%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.01 min，[MH]+=383。
中间体 37 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6- 甲氧基 -2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氢气氛围中，在室温和压力下，在强烈搅拌下，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-甲氧基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体36，907 mg，2.372 mmol)和10 wt.%(按干物质计算)钯/活性炭(湿润，Degussa类型E101 NE/W)(196 mg，1.841 mmol)在乙醇(25 mL)中的搅拌混合物氢化3.25小时。 在氮气氛围中，通过硅藻土助滤剂的垫过滤该混合物，并用乙醇(3x5 mL)洗涤滤饼。将合并的滤液真空蒸发，得到目标产物淡褐色胶质(521 mg，2.1 mmol，89%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.44 min，[MH]+=249。
中间体 38 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向丙醛(0.304 mL，4.18 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(10 mL)溶液中加入4-氟苯胺(0.40 mL，4.18 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。加入磷酸二苯酯(105 mg，0.418 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(5 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，800 mg，4.18 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(5 mL)。在室温下，将该反应搅拌18小时。用DCM(15 mL)稀释该混合物，并用NaHCO3(35 mL)洗涤，而后用水(35 mL)洗涤，分离有机层和水层。有机层通过疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩，得到1.503 g粗品褐色固体。用硅胶(50 g)色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(0-40%)洗脱。将只含有产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(627 mg，1.83 mmol，44%)类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.20 min，[MH]+=343。
中间体 39 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向含有rac-((2S,3S,4R)-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体38，0.54 mL，1.831 mmol)和DIPEA(0.96 mL，5.49 mmol)/二氯甲烷(DCM)(20 mL)的反应容器中加入乙酰氯(0.16 mL，2.197 mmol)，并将该反应搅拌16小时。进一步加入乙酰氯(0.16 mL，2.197 mmol)，并将该反应搅拌1小时。进一步加入部分乙酰氯(0.05 mL，0.703 mmol)，并将该反应搅拌1小时。真空浓缩该混合物，得到1.85 g粗品褐色固体。用硅胶(25 g)色谱纯化，用0-40%乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(611 mg，1.59 mmol，87%)黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.08 min，[MH]+=385。
中间体 40 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体39，611 mg，1.59 mmol)的乙醇(40 mL)溶液中加入10% Pd/C(85 mg，0.795 mmol)，并将该反应在氢气氛围下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯(3x20 mL)洗涤硅藻土。真空浓缩合并的滤液，得到产物(442 mg)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.47 min，[MH]+=251。
中间体 41 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向3-氟苯胺(0.91 mL，9.00 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(11 mL)溶液中加入环丙基甲醛(0.67 mL，9.00 mmol)。将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌60分钟，然后冷却至0℃(冰浴)。向该混合物中首先加入磷酸二苯酯(22.8 g，91 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(13 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，187.3 g，979 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(13 mL)。在0℃继续搅拌，并将该反应升温至室温过夜。用2M氢氧化钠水溶液(30 mL)洗涤该反应混合物，而后用水(30 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空蒸发溶剂。将残余物再溶于二氯甲烷(～10 mL)中，用快速柱色谱纯化(加载在100 g二氧化硅柱上)，用0-40%乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物(191 mg，0.54 mmol，6%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.29 min，[MH]+=355。
中间体 42 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向rac-((2S,3S,4R)-2-环丙基-7-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体41，190 mg，0.536 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(15 mL)搅拌溶液中加入吡啶(130µl，1.61 mmol)，而后加入乙酰氯(57µl，0.80 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌90分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30 mL)，并分离各相。用另外的二氯甲烷(3x15 mL)提取水相。合并有机相，通过配备疏水性玻璃料的柱进行干燥，并真空蒸发溶剂，得到淡褐色残余物。将残余物溶于二氯甲烷(～8 mL)中，用快速柱色谱纯化(50 g二氧化硅柱)，用0-60%乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到目标产物浅黄色固体(201 mg，0.51 mmol，95%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.13 min，[MH]+=397。
中间体 43 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在一个大气压的氢气氛围中，在室温下，在强烈搅拌下，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-7-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体42，201 mg，0.51 mmol)和10 wt.%(按干物质计算)钯/活性炭(湿润，Degussa类型E101 NE/W)(48.6 mg，0.457 mmol)在乙醇(25 mL)中的搅拌混合物氢化4.33小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，真空蒸发滤液，得到目标产物的胶质(146 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.53 min，[M]+=246(缺失NH2 -)。
中间体 44 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向3-甲氧基苯胺(0.91 mL，8.12 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(11 mL)溶液中加入环丙基甲醛(0.61 mL，8.12 mmol)。将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌60分钟，然后冷却至0℃(冰浴)。向该混合物中首先加入磷酸二苯酯(0.202 g，0.808 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(13 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，1.7 g，8.87 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(13 mL)。在0℃继续搅拌，并升温至室温过夜。用2M氢氧化钠水溶液(30 mL)洗涤该反应混合物，而后用水(30 mL)洗涤。通过配备疏水性玻璃料的柱干燥有机层，并真空蒸发溶剂。将残余物再溶于二氯甲烷(～10 mL)中，用快速柱色谱纯化(加载到100 g二氧化硅柱上)，用0-40%乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物白色泡沫状固体(2.254 g，6.15 mmol，76%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.19 min，[MH]+=367。
中间体 45 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向rac-((2S,3S,4R)-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体41，2.25 g，6.15 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(42 mL)搅拌溶液中加入吡啶(1.49 mL，18.45 mmol)，而后加入乙酰氯(0.66 mL，9.23 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌2.25小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)，并分离各相。用另外的二氯甲烷(3x50 mL)提取水相。合并有机相，通过疏水性的玻璃料干燥，并真空蒸发溶剂，得到暗紫色油。将残余物溶于二氯甲烷(～8 mL)中，用快速柱色谱纯化(100 g二氧化硅柱)，用0-60%乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到目标产物白色固体(2.07g，5.08 mmol，83%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=409。
中间体 46 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在一个大气压的氢气氛围中，在室温下，在强烈搅拌下，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体45，2.07 g，5.08 mmol)和10 wt.%(按干物质计算)钯/活性炭(湿润，Degussa类型E101 NE/W)(508 mg，4.77 mmol)在乙醇(65 mL)中的搅拌混合物氢化2.25小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，将滤液转移到管瓶中，并在氮气流条件下蒸发，得到目标产物的胶质。将残余物溶于二氯甲烷(～8 mL)中，用快速柱色谱纯化(50 g二氧化硅柱)，用0-60%乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到目标产物浅黄色固体(0.87g，3.19 mmol，63%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.47 min，[M]+=258 (缺失NH2 -)。
中间体 47 ： rac-((2S,3S,4R)-6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将4-氨基苄腈(434 mg，3.67 mmol)吸收在DCM(8 mL)中，用环丙基甲醛(0.288 mL，3.86 mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。然后，将该反应冷却至0℃，并用(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，773 mg，4.04 mmol)的DCM(2 mL)溶液处理，而后用磷酸二苯酯(92 mg，0.367 mmol)处理，将该反应升温至室温，而后在室温下搅拌1小时。浓缩该反应，而后悬浮在热的IPA中。冷却至室温后，过滤取出得到的白色沉淀，干燥，得到产物(674 mg)的白色固体。所述白色固体原样用于随后的反应。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.15 min，[MH]+=362。
中间体 48 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3S,4R)-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体47，674 mg，1.865 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(30 mL)中，用DIPEA(0.65 mL，3.73 mmol)和乙酰氯(0.4 mL，5.59 mmol)处理，并在室温下搅拌3天。浓缩该反应，并使用柱色谱(10 g二氧化硅)和0-50% EtOAc：环己烷纯化。将合适的级分合并，浓缩，得到产物(524 mg)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=404。
中间体 49 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体48，524 mg，1.30 mmol)悬浮在乙醇(10 mL)中，并使用H-cube(25℃，1 bar，流速1 mL/min)以及10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，进行氢化。浓缩该反应混合物，干燥，得到产物的无色胶质(315 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.49 min，[MH]+=270。
中间体 50 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-( 甲磺酰 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将Pd2(dba)3(30 mg，0.033 mmol)、XantPhos(40 mg，0.069 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，300 mg，0.656 mmol)和甲硫醇钠(92 mg，1.312 mmol)的混合物在2-5 mL微波容器中用无水1,4-二噁烷(2.0 mL)稀释。将容器密封，并在微波反应器中、在140℃下加热45分钟。将该反应混合物用2M Na2S2O3(aq)(3.0 mL)和2M NaHCO3(aq)(0.5 mL)稀释。用EtOAc(2x2 mL)提取该混合物，合并有机提取物，并通过疏水性的玻璃料干燥。在氮气流中，除去溶剂，并将残余物用氯仿(4 mL)稀释。将该溶液冷却至0℃，用3-氯过氧苯甲酸(340 mg，1.968 mmol)处理，并在塞紧的容器中搅拌10分钟。将该混合物升温至室温，经过3小时。将该反应混合物用10% w/v Na2CO3(aq)(2x5 mL)洗涤，而后用水(5 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并在氮气流中蒸发溶剂，得到产物(80 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.98 min，[MH]+=457。
中间体 51 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-( 甲磺酰 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用H-cube(室温，完全H2模式，流速1 mL/min)，使用10% Pd/C作为催化剂，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-(甲磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体50，80 mg，0.175 mmol)的甲醇(3.5 mL)溶液氢化。真空蒸发溶剂，得到产物(51 mg，0.159 mmol，产率91%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.47 min，[M]+=306 (缺失NH2 -)。
中间体 52 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-( 异丙基磺酰基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将Pd2(dba)3(30 mg，0.033 mmol)、XantPhos(40 mg，0.069 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，300 mg，0.656 mmol)在0.5-2 mL微波容器中的混合物用无水1,4-二噁烷(2 mL)稀释，并用DIPEA(0.230 mL，1.317 mmol)处理，而后用丙-2-硫醇(0.120 mL，1.292 mmol)处理。将容器密封，并在微波反应器中、在140℃下加热45分钟。将该反应混合物用2M Na2S2O3(aq)(3 mL)和2M NaHCO3(aq)(0.5 mL)稀释。用EtOAc(2x2 mL)提取该混合物，合并有机提取物，并通过疏水性的玻璃料干燥。在氮气流中，除去溶剂，并将残余物用氯仿(2 mL)稀释。用3-氯过氧苯甲酸(170 mg，0.985 mmol)处理该溶液，并在塞紧的容器中、在室温下静置1.5小时。进一步加入3-氯过氧苯甲酸(215 mg，1.246 mmol)，并将该反应在室温下静置16小时，在此期间，该混合物固化。将该反应混合物用CHCl3(3 mL)稀释，并用10% w/v Na2CO3(aq)(2x5 mL)洗涤，而后用水(5 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并在氮气流中蒸发溶剂。将残余物加入到DCM(5 mL)中，在50 g二氧化硅柱上纯化，使用0-100% EtOAc/环己烷的梯度。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物浅黄色胶质(293 mg，0.605 mmol，92%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[MH]+=484。
中间体 53 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6-( 异丙基磺酰基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用H-cube(室温，完全H2模式，流速1 mL/min)，使用10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-(异丙基磺酰基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体52，288 mg，0.594 mmol)的甲醇(12 mL)溶液氢化。将洗脱液真空浓缩至～12 mL，并通过H-Cube，再次使用相同的条件。将洗脱液真空浓缩至～12 mL，并通过H-Cube，使用相同的条件，但使用新的CatCart。真空蒸发洗脱液，得到产物浅黄色胶质(169 mg，0.482 mmol，81%)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.80 min，[M]+=334 (缺失NH2 -)。
中间体 54 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(73.8 mg，0.396 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，142.4 mg，0.330 mmol)、DavePhos(12.99 mg，0.033 mmol)、Pd2(dba)3(15.12 mg，0.017 mmol)和叔丁醇钠(47.6 mg，0.495 mmol)。在微波中、在110℃下照射该反应30分钟。通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液，用硅胶色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。然后，用10%的甲醇/DCM冲洗该柱，得到粗品，将粗品进一步用硅胶色谱纯化，用0-10%的甲醇/DCM洗脱，得到产物(55 mg，41%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[M]+=386 (缺失NH2 -)。
中间体 55 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛中，向溴苯(0.020 mL，0.191 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体54，64 mg，0.159 mmol)、DavePhos(6.26 mg，0.016 mmol)、Pd2(dba)3(7.28 mg，7.95 µmol)和叔丁醇钠(22.92 mg，0.238 mmol)。将该反应在110℃下照射1小时。将该反应用进一步Pd2(dba)3(7.28 mg，7.95 µmol)、DavePhos(6.26 mg，0.016 mmol)和叔丁醇钠(22.92 mg，0.238 mmol)处理，并在110℃下照射30分钟。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(24 mg，32%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.26 min，[MH]+=479。
中间体 56 ： rac1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向吗啉(0.034 mL，0.389 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，139.7 mg，0.324 mmol)、DavePhos(12.75 mg，0.032 mmol)、Pd2(dba)3(14.83 mg，0.016 mmol)和叔丁醇钠(46.7 mg，0.486 mmol)。将该反应在110℃下照射30分钟。通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，蒸发滤液，用硅胶柱色谱纯化，用0-10%的甲醇/DCM洗脱，得到产物(33 mg，33%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.44 min，[MH]+=304。
中间体 57 ： 4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向温室试管中加入rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，101 mg，0.234 mmol)、叔丁醇钠(65 mg，0.676 mmol)、DavePhos(18.1 mg，0.046 mmol)、Pd2(dba)3(21.9 mg，0.024 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)。然后加入2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.070 mL，0.351 mmol)，并将该反应混合物在100℃下搅拌20小时45分钟。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(14.1 mg，0.034 mmol，14.46%)的浅黄色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.77 min，[MH]+=417。
中间体 58 ： 4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向温室试管中加入4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体57，14.1 mg，0.034 mmol)、溴苯(5μl，0.047 mmol)、Pd2(dba)3(2.2 mg，2.402μmol)、DavePhos(1.6 mg，4.07μmol)、叔丁醇钠(5.1 mg，0.053 mmol)和1,4-二噁烷(0.5 mL)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。向残余物中加入1,4-二噁烷(0.5 mL)、DavePhos(1.8 mg，4.57 µmol)、Pd2(dba)3(2.1 mg，2.293 µmol)、叔丁醇钠(5.7 mg，0.059 mmol)和溴苯(5 µl，0.047 mmol)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中进一步搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后浓缩，用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(7.4 mg，0.015 mmol，44.4%)黄色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.32 min，[MH]+=493。
中间体 59 ： rac-(1-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，148.7 mg，0.345 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(83 mg，0.414 mmol)、Pd2(dba)3(15.78 mg，0.017 mmol)、DavePhos(13.57 mg，0.034 mmol)和叔丁醇钠(49.7 mg，0.517 mmol)。在微波中、在110℃下照射该反应30分钟。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液，用硅胶柱色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到产物(29.2 mg，15%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.09 min，[MH]+=551。
中间体 60 ： rac-(1-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将rac-(1-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体59，29.2 mg，0.053 mmol)溶于甲醇(2 mL)中，然后通过在H-cube装置上的10% Pd/C柱(室温，完全H2模式)，得到无色滤液。真空浓缩滤液，得到产物(15 mg)的无色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[M]+ =400 (缺失NH2 -)。
中间体 61 ： rac-(1-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛中，向溴苯(4.63µl，0.043 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液中加入rac-(1-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体60，15.1 mg，0.036 mmol)、DavePhos(1.427 mg，3.62µmol)、Pd2(dba)3(1.660 mg，1.812 µmol)和叔丁醇钠(5.23 mg，0.054 mmol)。将该反应混合物用氮气脱气10分钟，并在微波中、在110℃下照射30分钟。将该反应进一步用溴苯(4.63µl，0.043 mmol)、Pd2(dba)3(1.660 mg，1.812µmol)、DavePhos(1.427 mg，3.62µmol)和叔丁醇钠(5.23 mg，0.054 mmol)处理，并在110℃下用微波照射30分钟。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液，用硅胶色谱纯化残余物，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到产物(6.8 mg，38%)的无色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.14 min，[MH]+=493。
中间体 62 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 氨基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(84 mg，0.417 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(150 mg，0.348 mmol)、DavePhos(13.69 mg，0.035 mmol)、Pd2(dba)3(15.92 mg，0.017 mmol)和叔丁醇钠(50.1 mg，0.522 mmol)。在110℃下用微波照射该反应30分钟。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液，用硅胶色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到产物(19 mg，10%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.16 min，[MH]+=495。
中间体 63 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 氨基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
将rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体62，19 mg，0.035 mmol)溶于甲醇(2 mL)中，然后在H-cube上通过10% Pd/C柱(室温，完全H2模式)，得到无色滤液。真空浓缩滤液，得到产物(12 mg，86%)的无色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[M]+=400 (缺失NH2 -)。
中间体 64 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 氨基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛中，向溴苯(3.77 µl，0.035 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液中加入rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体63，12.3 mg，0.030 mmol)、DavePhos(1.162 mg，2.95 µmol)、Pd2(dba)3(1.352 mg，1.476 µmol)和叔丁醇钠(4.26 mg，0.044 mmol)。将该反应混合物用氮气脱气10分钟，并在110℃下用微波照射30分钟。将该反应进一步用溴苯(3.77µl，0.035 mmol)、Pd2(dba)3(1.352 mg，1.476 μmol)、DavePhos(1.162 mg，2.95 µmol)和叔丁醇钠(4.26 mg，0.044 mmol)处理，并在110℃下用微波照射30分钟。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液，用硅胶色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到产物(11 mg，74%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.13 min，[MH]+=493。
中间体 65 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -6-(2- 甲基吗啉代 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入2-甲基吗啉(23.0 mg，0.227 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，62.6 mg，0.145 mmol)、叔丁醇钠(42.6 mg，0.443 mmol)、DavePhos(12.0 mg，0.030 mmol)、Pd2(dba)3(13.0 mg，0.014 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中搅拌19小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到产物(5.9 mg，0.019 mmol，12.81%)的浅黄色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.52 min，[MH]+=318。
中间体 66 ： 5-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2,5- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷 -2- 甲酸叔丁基酯
向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，73.5 mg，0.170 mmol)、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁基酯(43.8 mg，0.206 mmol)、叔丁醇钠(49.4 mg，0.514 mmol)、DavePhos(13.6 mg，0.035 mmol)和Pd2(dba)3(15.5 mg，0.017 mmol)的混合物中加入1,4-二噁烷(2 mL)，并在搅拌下、在氮气氛围中、在100℃下加热。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯冲洗硅藻土柱，浓缩滤液，用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(12.9 mg，0.030 mmol，17.66%)膏状固体。它是非对映异构体的外消旋混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.77 min，[MH]+=429。
中间体 67 ： 5-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2,5- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷 -2- 甲酸叔丁基酯
向5-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体66，12.9 mg，0.030 mmol)的1,4-二噁烷(0.5 mL)溶液中加入溴苯(5µl，0.047 mmol)、Pd2(dba)3(1.4 mg，1.529 µmol)、DavePhos(1.2 mg，3.05 µmol)和叔丁醇钠(4.2 mg，0.044 mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。向残余物中加入1,4-二噁烷(0.5 mL)、溴苯(10µL，0.094 mmol)、Pd2(dba)3(2.1 mg，2.293µmol)、DavePhos(2.3 mg，5.84µmol)和叔丁醇钠(4.6 mg，0.048 mmol)。将该反应混合物在100℃下进一步搅拌21小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。向残余物中加入1,4-二噁烷(0.5 mL)、溴苯(10µL，0.094 mmol)、Pd2(dba)3(2.0 mg，2.184µmol)、DavePhos(2.2 mg，5.59µmol)和叔丁醇钠(4.4 mg，0.046 mmol)。将该反应混合物在100℃下进一步搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到产物(4.7 mg，9.31µmol，30.9%)。它是非对映异构体的外消旋混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.30 min，[MH]+=505。
中间体 68 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6-(-8- 氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，75.3 mg，0.175 mmol)、(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(32.3 mg，0.216 mmol)、叔丁醇钠(68.4 mg，0.712 mmol)、DavePhos(14.6 mg，0.037 mmol)和Pd2(dba)3(17.1 mg，0.019 mmol)的混合物中加入1,4-二噁烷(2 mL)，并在氮气氛围中、在搅拌下、在100℃下加热23小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯冲洗硅藻土柱。浓缩合并的滤液，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(5.6 mg，0.017 mmol，9.74%)的浅黄色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.54 min，[MH]+=330。
中间体 69 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -6-(3- 甲基吡咯烷 -1- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，102.7 mg，0.238 mmol)、叔丁醇钠(86.1 mg，0.896 mmol)、DavePhos(18.1 mg，0.046 mmol)、Pd2(dba)3(21.7 mg，0.024 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)。然后，加入3-甲基吡咯烷盐酸盐(42.3 mg，0.348 mmol)，并将该反应混合物在100℃、在氮气氛围中搅拌20小时45分钟。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(25.7 mg，0.085 mmol，35.8%)的黄色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.68 min，[MH]+=302。
中间体 70 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，103.2 mg，0.239 mmol)、叔丁醇钠(66.1 mg，0.688 mmol)、DavePhos(19.1 mg，0.049 mmol)、Pd2(dba)3(21.2 mg，0.023 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)。然后，加入2-甲基吡咯烷(0.037 mL，0.359 mmol)，并将该反应混合物在100℃、在氮气氛围中搅拌20小时45分钟。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(17.5 mg，0.058 mmol，24.26%)的黄色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.63 min，[MH]+=302。
中间体 71 ： rac-3-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-3,8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸叔丁基酯
向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，(74.8 mg，0.173 mmol)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(43.1 mg，0.203 mmol)、叔丁醇钠(50.8 mg，0.529 mmol)、DavePhos(14.0 mg，0.036 mmol)和Pd2(dba)3(16.3 mg，0.018 mmol)的混合物中加入1,4-二噁烷(2 mL)，并在氮气氛围中、在搅拌下、在100℃下加热23小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯冲洗硅藻土柱。浓缩滤液，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(5.5 mg，0.013 mmol，7.40%)的黄色胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.80 min，[MH]+=429。
中间体 72 ： rac-3-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-3,8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸叔丁基酯
向rac-3-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体71，5.5 mg，0.013 mmol)的1,4-二噁烷(0.5 mL)溶液中加入溴苯(5µl，0.047 mmol)、Pd2(dba)3(1.4 mg，1.529µmol)、DavePhos(1.2 mg，3.05µmol)和叔丁醇钠(3.1 mg，0.032 mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。向残余物中加入1,4-二噁烷(0.5 mL)、溴苯(10µL，0.094 mmol)、Pd2(dba)3(2.1 mg，2.293µmol)、DavePhos(1.8 mg，4.57µmol)和叔丁醇钠(3.1 mg，0.032 mmol)。将该反应混合物在100℃下进一步加热21小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到产物(3.3 mg，6.54µmol，51.0%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.33 min，[MH]+=505。
中间体 73 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 乙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体9，499 mg，1.120 mmol)的1,4-二噁烷(15 mL)溶液中加入叔丁醇钠(324.7 mg，3.38 mmol)、DavePhos(88.1 mg，0.224 mmol)、Pd2(dba)3(102.1 mg，0.111 mmol)和吗啉(0.146 mL，1.687 mmol)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯和甲醇冲洗。真空蒸发滤液，并将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用0-5%甲醇:DCM洗脱，得到黄色胶质，进一步用MDAP(HpH)纯化，得到产物(130 mg，0.410 mmol，36.6%)的黄色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.50 min，[MH]+=318。
中间体 74 ： (E)- 丙 -1- 烯 -1- 基氨基甲酸叔丁基酯
将烯丙基氨基甲酸叔丁基酯(4.3 g，27.4 mmol)以及三(三苯基膦)羰基氢化铑(I)(0.628 g，0.684 mmol)和四氢呋喃(THF)(15 mL)加入到微波管瓶中，鼓入氮气，将管瓶密封，并在80℃下用biotage微波照射2小时。将该反应用三乙胺(0.191 mL，1.368 mmol)处理，并冷却至-70℃，在此温度下过滤反应物，而后真空浓缩，得到棕色油。用硅胶色谱纯化该油，用0-5%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(2.875g，67%)的黄色固体(2.875g)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.95 min，[MH]+ 没有观察到。
中间体 75 ： rac-((2S,3S,4R)-6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将4-溴苯胺(750 mg，4.36 mmol)吸收在DCM(8 mL)中，用环丙基甲醛(321 mg，4.58 mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。然后，将该反应冷却至0℃，并用(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体74，754 mg，4.80 mmol)的DCM(2 mL)溶液处理，而后用磷酸二苯酯(109 mg，0.436 mmol)处理，将该反应升温至室温，在室温下搅拌3天。浓缩该反应，用硅胶色谱纯化，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(487 mg，29%)的灰白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.32 min，[MH]+=381, 383。
中间体 76 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将rac-((2S,3S,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体75，567 mg，1.487 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(10 mL)中，用DIPEA(0.519 mL，2.97 mmol)和乙酰氯(0.211 mL，2.97 mmol)处理，并在室温下搅拌3天。进一步加入乙酰氯(0.211 mL，2.97 mmol)，并在室温下搅拌反应物2小时。浓缩该反应，得到胶质，用硅胶色谱纯化，用0-25%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(589 mg，93%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.20 min，[MH]+=423, 425。
中间体 77 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(59.5 mg，0.283 mmol)、rac-((2S,3S,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体76，80 mg，0.189 mmol)和碳酸铯(185 mg，0.567 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)：水(1 mL)中，并用四(三苯基膦)钯(0)(21.84 mg，0.019 mmol)处理。将该反应在80℃下、在回流条件下搅拌5小时。将该反应冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配，用盐水洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到胶质。用硅胶色谱纯化所述胶质，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(42 mg，52%)的无色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=427。
中间体 78 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体77，98 mg，0.230 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(5 mL)中，用TFA(0.177 mL，2.298 mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。浓缩该反应，并通过NH2 SPE(1 g)，用MeOH洗脱。将MeOH级分浓缩，干燥，得到产物(56 mg，75%)的无色胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，[MH]+=327。
中间体 79 ： 4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向微波管瓶中加入2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.158 mL，0.787 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，300 mg，0.656 mmol)、叔丁醇钠(126 mg，1.312 mmol)、Pd2(dba)3(30.0 mg，0.033 mmol)和DavePhos(25.8 mg，0.066 mmol)(在1,4-二噁烷(4 mL)中)。将容器密封，并在微波中加热到100℃，保持30分钟。用乙酸乙酯(15 mL)稀释该反应混合物，并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土，并将合并的滤液真空浓缩，得到红/棕色油。将所述油用硅胶色谱纯化，用0-40%乙酸乙酯/环己烷洗脱。然后，用0-8%的2M氨/甲醇：二氯甲烷洗脱，得到产物(92 mg，0.208 mmol，31.7%)。它是非对映异构体的外消旋混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.84 min，[MH]+=443。
中间体 80 ： 4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向反应容器中加入4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体79,119 mg，0.269 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(0.061 mL，0.538 mmol)、叔丁醇钠(64.6 mg，0.672 mmol)、Pd2(dba)3(24.62 mg，0.027 mmol)和DavePhos(15.87 mg，0.040 mmol)(在1,4-二噁烷(5 mL)中)。搅拌该反应混合物，并在氮气氛围中加热到100℃，保持16小时。将该反应用Pd2(dba)3(25 mg，0.027 mmol)、叔丁醇钠(65 mg，0.676 mmol)、DavePhos(20 mg，0.051 mmol)和2-溴-6-甲基吡啶(0.06 mL，0.527 mmol)进一步处理，并将该反应在100℃下搅拌3.5小时。进一步加入叔丁醇钠(63 mg，0.656 mmol)，并将该反应在100℃下搅拌1.5小时。进一步加入叔丁醇钠(25.8 mg，0.269 mmol)和2-溴-6-甲基吡啶(0.08 mL，0.703 mmol)，并将该反应在100℃下搅拌24小时。将冷却的反应通过硅藻土过滤，浓缩，用硅胶色谱纯化，用0-75 %乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到粗品。用硅胶色谱纯化，用0-60%乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到产物(34 mg，23.69%)的黄色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=534。
中间体 81 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(287 mg，0.928 mmol)、rac-1-((2R,3R,4R)-4-氨基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体126，200 mg，0.619 mmol)和碳酸铯(605 mg，1.856 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)：水(1 mL)中，并用四(三苯基膦)钯(0)(71.5 mg，0.062 mmol)处理。将该反应在80℃下搅拌16小时。将该反应在水和EtOAc之间分配，用EtOAc提取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到橙色油。用硅胶色谱纯化所述油，用0-100%的EtOAc：环己烷洗脱，而后用0-10%的MeOH:DCM洗脱，得到产物(128 mg，49%)的黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.82 min，[MH]+=426。
中间体 82 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
将2-氯-6-甲基吡啶(77 mg，0.602 mmol)、rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体81，128 mg，0.301 mmol)、DavePhos(11.84 mg，0.030 mmol)、Pd2(dba)3(41.3 mg，0.045 mmol)、叔丁醇钠(87 mg，0.902 mmol)和1,4-二噁烷(10 mL)加入到圆底烧瓶中，并在100℃下搅拌16小时。将该反应在水和EtOAc之间分配，用另外的EtOAc提取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到褐色胶质。用硅胶色谱纯化所述胶质，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(104 mg，67%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.99 min，[MH]+=517。
中间体 83 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向微波管瓶中加入吗啉(0.229 mL，2.62 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，1 g，2.186 mmol)、Pd2(dba)3(0.100 g，0.109 mmol)、叔丁醇钠(0.420 g，4.37 mmol)和DavePhos(0.1 g，0.254 mmol)(在1,4-二噁烷(18 mL)中)。将容器密封，并在微波反应器中加热到100℃，保持30分钟。通过硅藻土过滤该混合物，真空浓缩滤液，用硅胶色谱纯化，用0-5%的2M甲醇氨：二氯甲烷洗脱，得到产物(244 mg，0.741 mmol，33.9%)的褐色胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.54 min，[MH]+=330。
中间体 84 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在微波容器中，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，300 mg，0.656 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(147 mg，0.787 mmol)、叔丁醇钠(126 mg，1.312 mmol)、Pd2(dba)3(30.0 mg，0.033 mmol)和DavePhos(25.8 mg，0.066 mmol)溶于1,4-二噁烷中。将该反应在100℃下用微波照射2小时。将该反应混合物冷却，而后通过硅藻土过滤，并用额外的1,4-二噁烷洗涤。真空浓缩滤液，用硅胶色谱纯化粗品，用0-5%的2M甲醇氨：二氯甲烷洗脱，得到产物(110 mg，39%)的黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.77 min，[MH]+=412。
中间体 85 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在2.0-5.0 mL微波容器中，将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体84，110 mg，0.257 mmol)、溴苯(0.032 mL，0.308 mmol)、叔丁醇钠(49.3 mg，0.513 mmol)、Pd2(dba)3(11.75 mg，0.013 mmol)和DavePhos(10.10 mg，0.026 mmol)溶于1,4-二噁烷中。将该反应在100℃下用微波照射2小时。将该反应混合物冷却，而后通过硅藻土过滤，并用额外的1,4-二噁烷洗涤。真空浓缩滤液，使用硅胶色谱纯化留下的粗品，用0-5%的2M甲醇氨/二氯甲烷洗脱，得到产物(43 mg，33%)的黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.32 min，[MH]+=505。
中间体 86 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将4-溴苯胺(750 mg，4.36 mmol)吸收在DCM(8 mL)中，用环丙基甲醛(0.071 mL，0.951 mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。然后，将该反应冷却至0℃，并用(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，190 mg，0.996 mmol)的DCM(2 mL)溶液处理，而后用磷酸二苯酯(109 mg，0.436 mmol)处理，将该反应升温至室温，并在室温下搅拌16小时。浓缩该反应，得到橙色固体，用硅胶色谱纯化，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(198 mg，50%)的浅黄色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[MH]+=437。
中间体 87 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3S,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体86，198 mg，0.454 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(10 mL)中，用DIPEA(0.158 mL，0.907 mmol)和乙酰氯(0.097 mL，1.361 mmol)处理，并在室温下搅拌3天。浓缩该反应，用硅胶色谱纯化，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(148 mg，68%)的浅黄色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.80 min，[MH]+=479。
中间体 88 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体87，148 mg，0.339 mmol)吸收在乙醇(5 mL)中，并使用H-cube(设置：25℃，1 bar，流速1mL/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将该反应氢化。浓缩该反应，干燥，得到产物(78 mg，67%)的无色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.58 min，[MH]+=345。
中间体 89 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在微波反应器中，在密封的管瓶中，在搅拌下，在130℃，将(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(54.7 mg，0.391 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，149 mg，0.326 mmol)、Pd2(dba)3(14.92 mg，0.016 mmol)、磷酸钾(144 mg，0.678 mmol)和XPhos(15.4 mg，0.032 mmol)在1-丁醇(2 mL)中的混合物加热30分钟。将该混合物用硅藻土柱过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将该溶液在氮气流中蒸发。将黄/褐色胶质残余物用MDAP(HpH)纯化，得到产物(58.1 mg，0.123 mmol，37.7%)的淡灰色玻璃体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+=473。
中间体 90 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在一个大气压的氢气氛围中，在室温下，在强烈搅拌下，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体89，58 mg，0.123 mmol)和10 wt.%(按干物质计算)钯/活性炭(湿润，Degussa类型E101 NE/W)(12.2 mg，0.115 mmol)在乙醇(5 mL)中的搅拌混合物氢化2.5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩，干燥，得到产物(39 mg，94%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[M]+=322 (缺失NH2 -)。
中间体 91 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在微波反应器中，在100℃，在密封的管瓶中，在搅拌下，将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(49.1 mg，0.390 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，148.6 mg，0.325 mmol)、Pd2(dba)3(15.8 mg，0.017 mmol)、磷酸钾(67 mg，0.316 mmol)和X-Phos(156.4 mg，0.328 mmol)在1-丁醇(2 mL)中的混合物加热1小时。通过硅藻土柱过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，用MDAP(HpH)纯化，得到产物(58 mg，0.126 mmol，38.9%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=459。
中间体 92 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在一个大气压的氢气氛围中，在室温下，在强烈搅拌下，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体91，58 mg，0.126 mmol)和10 wt.%(按干物质计算)钯/活性炭(湿润，Degussa类型E101 NE/W)(12.4 mg，0.117 mmol)在乙醇(5 mL)中的搅拌混合物氢化3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩滤液，得到产物(39 mg，97%)的灰色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.56 min，[MH]+=308 (缺失NH2 -)。
中间体 93 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 苯甲酸
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，159.8 mg，0.349 mmol)、4-溴苯甲酸(98.4 mg，0.593 mmol)、磷酸钾(154.3 mg，0.727 mmol)、X-Phos(16.0 mg，0.034 mmol)和Pd2(dba)3(15.6 mg，0.017 mmol)在1-丁醇(2 mL)中的混合物、在100℃下用微波照射30分钟，而后在120℃下照射30分钟。将该混合物冷却至室温，通过2.5 g硅藻土柱过滤，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩合并的滤液，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(55.8 mg，0.112 mmol，32.0%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=499。
中间体 94 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 苯甲酸
在一个大气压的氢气氛围中，在室温下，在强烈搅拌下，将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯甲酸(制备方法参见中间体93，55.8 mg，0.112 mmol)和10 wt.%(按干物质计算)钯/活性炭(湿润，Degussa类型E101 NE/W)(17.1 mg，0.161 mmol)在乙醇(5 mL)中的搅拌混合物氢化3.5小时。在氮气氛围中，通过2.5 g硅藻土柱过滤该混合物，并用乙醇洗涤滤饼。将合并的滤液真空蒸发，干燥，得到目标产物(28.4 mg，0.078 mmol，69.6%)的膏状固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.63 min，[M]+=348 (缺失NH2 -)。
中间体 95 ： rac-((2S,3S,4R)-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛中，向乙醛(0.056 mL，0.99 mmol)的氯仿(5 mL)溶液中加入吡啶-3-胺(93 mg，0.990 mmol)。将该反应在室温下搅拌30分钟，而后冷却至0℃。加入磷酸二苯酯(24.77 mg，0.099 mmol)的氯仿(2.5 mL)溶液和(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，207 mg，1.082 mmol)的氯仿(2.5 mL)溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在60℃下加热，并搅拌3小时。然后加入乙醛(0.056 mL，0.99 mmol)和吡啶-3-胺(93 mg，0.990 mmol)，并将该反应混合物在60℃搅拌，度过周末。然后，加入乙醛(0.056 mL，0.99 mmol)，并将该反应混合物在60℃下搅拌4小时。真空蒸发该反应混合物，并将残余物装填到25 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，使用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物黄色固体(115.6 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.71 min，[MH]+=312。
中间体 96 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，在室温下，将rac-((2S,3S,4R)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体95，149.7 mg，0.481 mmol)吸收在无水DCM(5 mL)中。加入吡啶(0.117 mL，1.442 mmol)，然后加入乙酰氯(0.051 mL，0.721 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酰氯(1.5 eq)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(30 mL)和饱和碳酸氢钠(15 mL)之间分配。提取有机层，并用水(20 mL)和盐水(20 mL)洗涤，而后用疏水性的玻璃料干燥，过滤，真空浓缩。将粗品吸收在最低量的DCM中，并施加到25 g二氧化硅柱上，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物无色固体(141.5 mg)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.90 min，[MH]+=354。
中间体 97 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体96，141.5 mg，0.400 mmol)溶于MeOH(7 mL)中，然后通过在H-cube(室温，完全H2模式)上的10% Pd/C柱，得到无色滤液。真空浓缩滤液，得到产物的白色固体(79 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.34 min，[MH]+=220。
中间体 98 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -6- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向环丙基甲醛(1.2 mL，16.06 mmol)的无水DCM(20 mL)溶液中加入6-甲氧基吡啶-3-胺(1.59 g，12.81 mmol)。将该悬浮液在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入磷酸二苯酯(0.42g，1.679 mmol)/无水DCM(5 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，2.48 g，12.97 mmol)/无水DCM(5 mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，而后升温至室温，经过16小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3(aq)(25 mL)洗涤，而后用水(25 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物淡红色的固体(3.89 g，10.59 mmol，83%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+=368。
中间体 99 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在0℃，在氮气氛围中，向rac-((2S,3S,4R)-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体98，3.88 g，10.56 mmol)的DCM(40 mL)和吡啶(2.56 mL，31.7 mmol)搅拌溶液中加入乙酰氯(1.130 mL，15.84 mmol)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，而后升温至室温，经过1小时。将该反应混合物用DCM(40 mL)稀释，然后用0.5M HCl(50 mL)、饱和NaHCO3(50 mL)和水(50 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，真空浓缩，得到产物(4.5882 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=410。
中间体 100 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将10% Pd/C(11.20 mmol)加入到rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体99，4.5882 g，11.20 mmol)的乙酸乙酯(100 mL)溶液中。将该反应在H2氛围中搅拌72小时，然后，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到产物(2.8506 g，10.35 mmol，92%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.47 min，[MH]+=276。
中间体 101 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 甲氧基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体100，1.3421 g，4.87 mmol)、溴苯(0.521 mL，4.95 mmol)、叔丁醇钠(0.703 g，7.31 mmol)、Pd2(dba)3(0.223 g，0.244 mmol)和DavePhos(0.194 g，0.492 mmol)在无水1,4-二噁烷(12 mL)中的混合物搅拌，并在氮气氛围中加热至100℃，保持1小时。通过硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤。然后，真空浓缩滤液，得到褐色胶质。将粗品溶于DCM中，并装填在100 g二氧化硅柱上，纯化，使用0-75%的环己烷/乙酸乙酯的梯度。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(1.2842 g，3.65 mmol，75%)的黄色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.21 min，[MH]+=352。
中间体 102 ： rac-(6S,7R,8R)-5- 乙酰基 -6- 环丙基 -7- 甲基 -8-( 苯基氨基 )-5,6,7,8- 四氢 -1,5- 萘啶 -2- 基三氟甲磺酸酯
将rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮(制备方法参见实施例101，1086 mg，3.22 mmol)、2-(N,N-二(三氟甲基磺酰)氨基)-5-氯吡啶(1517 mg，3.86 mmol)、NEt3(0.897 mL，6.44 mmol)和DMAP(39.3 mg，0.322 mmol)的混合物在室温下、在密闭容器中搅拌72小时。将该反应混合物用DCM(25 mL)稀释，用0.5M HCl(50 mL)和水(50 mL)洗涤，然后通过疏水性的玻璃料干燥。真空蒸发溶剂，得到褐色固体(1.4607 g)。将粗品溶于DCM中，在100 g二氧化硅柱上纯化，使用0-2.6%的DCM/MeOH(10个CV)的梯度。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(1.078 g，2.296 mmol，71%)的黄色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.31 min，[MH]+=470。
中间体 103 ： 4-((rac-6S,7R,8R)-5- 乙酰基 -6- 环丙基 -7- 甲基 -8-( 苯基氨基 )-5,6,7,8- 四氢 -1,5- 萘啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.077 mL，0.383 mmol)、rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体102，90 mg，0.192 mmol)和碳酸铯(187 mg，0.575 mmol)的1,4-二噁烷(7 mL)的混合物中鼓入10分钟氮气。加入BINAP(23.87 mg，0.038 mmol)和Pd2(dba)3(17.55 mg，0.019 mmol)，并将该反应混合物在90℃、在氮气氛围中搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，并在氮气流中浓缩。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，并真空浓缩。将样品溶于DMSO:MeOH(1:1，1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(11 mg，0.021 mmol，11.04%)的黄色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.40 min，[MH]+=520。
中间体 104 ： rac-4-((6S,7R,8R)-5- 乙酰基 -6- 环丙基 -7- 甲基 -8-( 苯基氨基 )-5,6,7,8- 四氢 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体102，30 mg，0.064 mmol)、Cs2CO3(62.5 mg，0.192 mmol)和1-Boc-哌嗪(23.80 mg，0.128 mmol)的甲苯(5 mL)混合物中鼓入10分钟氮气。向此溶液中加入BINAP(7.96 mg，0.013 mmol)和Pd2(dba)3(5.85 mg，6.39µmol)，并将该混合物在氮气氛围中、在90℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却，而后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，并在氮气流中浓缩。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并真空浓缩。将样品溶于最小量的MeOH中，并施加到用MeOH(5 mL)预先平衡的1 g NH2柱上。将柱用MeOH(5 mL)冲洗，并将合适的级分真空浓缩，得到产物(17 mg，0.034 mmol，52.6%)的褐/黄色胶质。 LCMS(2 min HpH): Rt=1.42 min，[MH]+=506。
中间体 105 ： rac-(1-((6S,7R,8R)-5- 乙酰基 -6- 环丙基 -7- 甲基 -8-( 苯基氨基 )-5,6,7,8- 四氢 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(66.5 mg，0.332 mmol)、rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体102，78 mg，0.166 mmol)和碳酸铯(162 mg，0.498 mmol)的甲苯(7 mL)溶液中鼓入10分钟氮气。然后，加入Pd2(dba)3(15.21 mg，0.017 mmol)和BINAP(20.69 mg，0.033 mmol)至该混合物，将该混合物在氮气氛围中、在90℃下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯冲洗，并在氮气流中浓缩，得到褐色胶质。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并真空浓缩。将样品溶于DMSO:MeOH(1:1，1 mL)中，并用2×MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(12 mg，0.023 mmol，14%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.18 min，[MH]+=520。
中间体 106 ： rac-((2S,3S,4R)-6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向环丙基甲醛(1.296 mL，17.34 mmol)的无水DCM(17.5 mL)溶液中加入6-溴代吡啶-3-胺(3 g，17.34 mmol)，并在室温下、在密闭容器中搅拌1小时。加入磷酸二苯酯(0.429 g，1.717 mmol)的无水DCM(8.75 mL)溶液，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，3.32 g，17.34 mmol)的无水DCM(8.75ml)溶液。将该混合物在密闭容器中、在室温下搅拌18小时。用DCM(30 mL)稀释该反应混合物，然后用饱和NaHCO3(aq)(30 mL)洗涤，而后用水(30 mL)洗涤。用疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空蒸发溶剂。将样品加到DCM中，在二氧化硅(330 g)上纯化，使用0-10%(MeOH/NH3)/DCM(12个CV)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(1.9804 g，4.76 mmol，27%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.21 min，[MH]+=416, 418。
中间体 107 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向冷却的rac-((2S,3S,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体106，1.9804 g，4.76 mmol)的DCM(25 mL)和吡啶(0.577 mL，7.14 mmol)搅拌溶液中加入乙酰氯(0.424 mL，5.95 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。进一步加入吡啶(0.577 mL，7.14 mmol)和乙酰氯(0.424 mL，5.95 mmol)，并将该反应混合物在氮气氛围中搅拌一小时。加入乙酰氯(4 mL)和DMAP(0.581 g，4.76 mmol)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌22小时。将样品加到DCM中，在二氧化硅(330 g)上纯化，使用0-75%的乙酸乙酯/环己烷(12个CV)。将级分合并，真空浓缩，得到产物(596 mg，27%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.15 min，[MH]+=458, 460。
中间体 108 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体107，596 mg，1.300 mmol)、吗啉(0.136 mL，1.560 mmol)、Pd2dba3(59.5 mg，0.065 mmol)、叔丁醇钠(250 mg，2.60 mmol)和DavePhos(51.2 mg，0.130 mmol)在1,4-二噁烷(12 mL)中的混合物、在100℃下搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液真空浓缩。将粗品吸收在DCM中，在100 g二氧化硅柱上纯化，使用0-7.5%的DCM/MeOH(12个CV)的梯度。将合适的级分合并，真空蒸发，得到黄色胶质。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(3x1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空蒸发溶剂，得到产物(98.4 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.08 min，[MH]+=465。
中间体 109 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用H-cube(设置：rt，完全H2模式，流速1 mL/min)，10% Pd/C作为催化剂，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体108，96.4 mg，0.208 mmol)在MeOH(4 mL)中氢化。真空蒸发溶剂，得到产物(62.3 mg，0.189 mmol，91%)清澈的胶质。LCMS(2 min High pH): Rt=0.76 min，[MH]+=331。
中间体 110 ： rac-(6S,7R,8R)-5- 乙酰基 -6- 环丙基 -7- 甲基 -8-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-5,6,7,8- 四氢 -1,5- 萘啶 -2- 基三氟甲磺酸酯
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-羟基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例112，400 mg，1.135 mmol)、NEt3(0.316 mL，2.270 mmol)、DMAP(13.87 mg，0.113 mmol)和2-(N,N-二(三氟甲基磺酰)氨基)-5-氯吡啶(535 mg，1.362 mmol)的DCM(10 mL)溶液在室温下、在密闭容器中搅拌1小时。用DCM(10 mL)稀释该反应混合物，然后用0.5M HCl(20 mL)和水(20 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥DCM层，然后真空浓缩。将粗品溶于DCM中，并施加到100 g二氧化硅柱上，纯化，使用0-20%的DCM/MeOH(10个CV)的梯度。将含有产物的级分合并，并真空浓缩。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x3 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(440 mg，0.908 mmol，80%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.78 min，[MH]+=485。
中间体 111 ： rac-((2S,3S,4R)-2,3- 二甲基 -8- 氧代 -1,2,3,4,7,8- 六氢 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛中，向乙醛(0.134 mL，2.38 mmol)的氯仿(10 mL)溶液中加入3-氨基吡啶-2(1H)-酮(262 mg，2.380 mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，而后冷却至0℃。加入磷酸二苯酯(59.5 mg，0.238 mmol)的氯仿(7.5 mL)溶液和(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，501 mg，2.62 mmol)的氯仿(7.5 mL)溶液。将该反应在0℃下搅拌2小时。然后，加入乙醛(0.134 mL，2.38 mmol)，并将该反应混合物在60℃下搅拌1小时。然后，加入乙醛(0.134 mL，2.38 mmol)，并将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。然后，真空蒸发溶剂，将残余物装填到100 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，使用0-20%的2M氨/MeOH-DCM的梯度。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的白色固体(224 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.86 min，[MH]+=328。
中间体 112 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -8- 氧代 -1,2,3,4,7,8- 六氢 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，在室温下，将rac-((2S,3S,4R)-2,3-二甲基-8-氧代-1,2,3,4,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体111，196 mg，0.599 mmol)吸收在无水DCM(7 mL)中。加入吡啶(0.145 mL，1.796 mmol)，然后加入乙酰氯(0.064 mL，0.898 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酰氯(0.5 eq)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(40 mL)和饱和碳酸氢钠(20 mL)之间分配。提取有机层，并用水(30 mL)和盐水(30 mL)洗涤，而后用疏水性的玻璃料干燥，过滤，真空浓缩，得到绿色残余物。然后，将残余物溶于水中，水中含有少量的MeOH，能够帮助溶解。然后加入碳酸钾(83 mg，0.599 mmol)，并将该溶液在室温下搅拌1小时。然后，用乙酸乙酯提取水层两次，用疏水性的玻璃料干燥合并的有机层，真空蒸发，得到绿色残余物。将粗品吸收在最低量的DCM中，并施加到25 g二氧化硅柱上，用0-10%的MeOH/DCM的梯度进行洗脱。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物无色固体(128.2 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[MH]+=370。
中间体 113 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -8- 基三氟甲磺酸酯
在0℃，向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-8-氧代-1,2,3,4,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体112，128.2 mg，0.347 mmol)的吡啶(4 mL)溶液中快速地加入三氟甲磺酸酐(0.076 mL，0.451 mmol)。将该溶液在0℃下搅拌2小时。加入三氟甲磺酸酐(0.030 mL)，并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后，将该溶液倒入含水(25 mL)的分离漏斗中。用DCM(3x20 mL)提取该混合物，将合并的有机层用疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩，得到橙色油。将油装填在25 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，使用0-50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物橙色固体(154.3 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.16 min，[MH]+=502。
中间体 114 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-8-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体113，154.3 mg，0.308 mmol)溶于MeOH(6 mL)中，然后在H-cube上通过10% Pd/C柱(50℃，完全H2模式)，得到无色滤液。真空浓缩滤液，得到产物的无色固体(108.5 mg)。
LCMS(2 min，高pH值): Rt=0.49 min，[MH]+=220。
中间体 115 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -8- 氧代 -1,2,3,4,7,8- 六氢 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛中，向环丙基甲醛(0.221 mL，2.48 mmol)的无水DCM(12 mL)溶液中加入3-氨基吡啶-2(1H)-酮(282 mg，2.480 mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，而后冷却至0℃。加入磷酸二苯酯(62.0 mg，0.248 mmol)的干燥DCM(6 mL)溶液和(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，520 mg，2.72 mmol)的无水DCM(6 mL)溶液。将该反应在0℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。加入环丙基甲醛(0.221 mL，2.48 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在40℃下加热，并搅拌过夜。然后加入环丙基甲醛(0.221 mL，2.48 mmol)，并将该反应混合物在40℃下搅拌3小时。然后加入环丙基甲醛(0.221 mL，2.48 mmol)和3-氨基吡啶-2(1H)-酮(282 mg，2.480 mmol)，并将该反应混合物在40℃下搅拌1.5小时。然后加入环丙基甲醛(0.221 mL，2.48 mmol)，并将该反应混合物在40℃下搅拌2.5小时。然后加入环丙基甲醛(0.221 mL，2.48 mmol)，并将该反应混合物在室温下静置过夜。真空蒸发溶剂，将残余物装填到100 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，使用0-10%的(2M氨/MeOH)-DCM的梯度。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的白/绿色固体(238.4 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.94 min，[MH]+=354。
中间体 116 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -8- 氧代 -1,2,3,4,7,8- 六氢 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，在室温下，将rac-((2S,3S,4R)-2-环丙基-3-甲基-8-氧代-1,2,3,4,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体115，238.4 mg，0.675 mmol)吸收在无水DCM(7 mL)中。加入吡啶(0.177 mL，2.188 mmol)，然后加入乙酰氯(0.058 mL，0.809 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酰氯(0.5 eq)，并将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙酰氯(0.5 eq)，并将该反应混合物在室温下搅拌40分钟。加入乙酰氯(0.5 eq)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(40 mL)和饱和碳酸氢钠(20 mL)之间分配。提取有机层，并用水(30 mL)和盐水(30 mL)洗涤，而后用疏水性的玻璃料干燥，并真空浓缩。然后，将残余物溶于水(20 mL)中，水中含有少量的MeOH，能够帮助溶解。然后加入碳酸钾(93 mg，0.675 mmol)，并将该溶液在室温下搅拌3小时。然后，用乙酸乙酯(3x30 mL)提取水层，用疏水性的玻璃料干燥合并的有机层，真空蒸发。将粗品吸收在最低量的DCM中，并施加到25 g二氧化硅柱上，用0-10%的MeOH/DCM的梯度进行洗脱。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物无色固体(140 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.80 min，[MH]+=396。
中间体 117 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -8- 基三氟甲磺酸酯
在0℃，向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-8-氧代-1,2,3,4,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体116，140 mg，0.354 mmol)的吡啶(4 mL)溶液中快速加入三氟甲磺酸酐(0.078 mL，0.460 mmol)。将该溶液在0℃下搅拌75分钟。加入三氟甲磺酸酐(0.078 mL，0.460 mmol)，并将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后，将该溶液倒入含水(25 mL)的分离漏斗中。用DCM(3x20 mL)提取该混合物，将合并的有机层用疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩，得到橙色油。将油装填在25 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，使用0-50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的无色固体(185.7 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.22 min，[MH]+=528。
中间体 118 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-8-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体117，151.7 mg，0.288 mmol)溶于MeOH(6 mL)中，然后在H-cube上通过10% Pd/C柱(50℃，完全H2模式)，得到无色滤液。真空浓缩滤液，得到产物的无色固体(100.7 mg)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.59 min，[MH]+ 没有观察到。
中间体 119 ： rac-((2S,3S,4R)-3- 甲基 -8- 氧代 -2- 丙基 -1,2,3,4,7,8- 六氢 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，将丁醛(0.39 mL，4.33 mmol)加入到3-氨基吡啶-2(1H)-酮(400 mg，3.63 mmol)的无水DCM(10 mL)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入磷酸二苯酯(90 mg，0.360 mmol)/无水DCM(5 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，770 mg，4.03 mmol)/无水DCM(5 mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，而后在搅拌下，升温至室温，经过21小时。将该反应混合物用2M aq NaOH(10 mL)洗涤，并用DCM(10 mL)提取水层。将合并的有机层用水(15 mL)洗涤，而后通过疏水性的玻璃料干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到灰白色残余物。将残余物加到CHCl3中，在100 g二氧化硅柱上纯化，使用0-15%的MeOH/DCM的梯度(14个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物白色固体(691 mg，1.944 mmol，53.5%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.00 min，[MH]+=356。
中间体 120 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -3- 甲基 -8- 氧代 -2- 丙基 -1,2,3,4,7,8- 六氢 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3S,4R)-3-甲基-8-氧代-2-丙基-1,2,3,4,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体119，691 mg，1.944 mmol)和吡啶(0.47 mL，5.81 mmol)的无水氯仿(10 mL)溶液用乙酰氯(0.16 mL，2.250 mmol)处理。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌。16小时和18小时之后，将乙酰氯(0.5 eq，80μl)加入到该反应混合物中。搅拌该反应混合物度过周末。3天之后，将DMAP(0.1 eq)加入到该反应混合物中，而后加入乙酰氯(0.5 eq，80μl)。30小时之后，将该反应混合物加热至60℃过夜。升温至70℃。16小时之后，加入乙酰氯(3 eq，0.48 mL)。将该反应混合物冷却至室温，进一步加入吡啶(3 eq，0.47 mL，5.81 mmol)和乙酰氯(2 eq，0.32 mL)。2小时之后，进一步加入乙酰氯(2 eq，0.32 mL)。5小时之后，将DMAP(0.1 eq，25 mg)加入到该混合物中。6.5小时之后，将该反应混合物用DCM(5 mL)稀释，然后用2M HCl水溶液(10 mL)洗涤，而后用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)洗涤，然后用水(10 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并将残余物(672 mg)加到CHCl3中，在100 g二氧化硅柱上纯化，使用0-15%的MeOH/DCM的梯度(12个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物无色油，该油固化(142 mg，0.357 mmol，18%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.84 min，[MH]+=398。
中间体 121 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-3- 甲基 -2- 丙基 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -8- 基三氟甲磺酸酯
向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-3-甲基-8-氧代-2-丙基-1,2,3,4,7,8-六氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体120，140 mg，0.352 mmol)的吡啶(4 mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(89µl，0.527 mmol)。将该溶液在0℃下、在氮气氛围中搅拌5小时。(1小时和4小时之后，进一步加入1 eq三氟甲磺酸酐(89µl，0.527 mmol))。加入水(5 mL)，淬灭该反应混合物，并在室温下搅拌15分钟。用DCM(3x10 mL)提取该混合物，并通过疏水性的玻璃料干燥合并的有机层。旋转蒸发除去溶剂，得到浅棕色残余物，将残余物加到DCM中，在25 g二氧化硅柱上纯化，使用0-50%的EtOAc/环己烷的梯度(14个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物黄色油(159 mg，0.300 mmol，产率85%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.24 min，[MH]+=530。
中间体 122 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -3- 甲基 -2- 丙基 -3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用H-cube(设置：50℃，完全H2模式，流速1mL/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基-2-丙基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-8-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体121，156 mg，0.295 mmol)的MeOH(5 mL)溶液氢化(总计4次通过H-cube)。然后，真空蒸发洗脱液。将无色残余物悬浮在DCM中，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物白色固体(54 mg，0.218 mmol，74%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.40 min，[MH]+=248。
中间体 123 ： rac-(2S,3S)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基乙酸酯
向含有rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，894 mg，3.66 mmol)/乙酸(10 mL，175 mmol)的烧瓶中滴加入亚硝酸钠(808 mg，11.71 mmol)水溶液(3 mL)，同时使用帮助冷却的冷水浴。快速出现绿-黄颜色变化。将该反应搅拌1小时。用EtOAc(20 mL)和水(20 mL)稀释该反应混合物。分离各层，并将水层用EtOAc(2x20 mL)进一步提取。将合并的有机物干燥，真空浓缩，得到黄色油(1.05 g，3.65 mmol，100%)，它还含有25%游离羟基。不用纯化该产物混合物，在随后的脱保护中使用粗品。它是非对映异构体的外消旋混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.02 min，[MH]+=288。
中间体 124a & 124b ： rac-1-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -4- 羟基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (120a)& rac-1-((2S,3S,4S)-2- 环丙基 -4- 羟基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (120b)
在室温下，向含有rac-(2S,3S)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基乙酸酯(制备方法参见中间体123，1.05 g，3.65 mmol)/乙醇(14 mL)的烧瓶中加入氢氧化钾(0.267 g，4.75 mmol)。将该反应搅拌1小时。将该反应混合物在水(20 mL)和DCM(20 mL)之间分配。分离各层，并进一步用DCM洗涤水相。干燥(Na2SO4)合并的有机悬浮液，真空浓缩，得到粗品的黄色油。将油溶于DCM中，并用二氧化硅柱(10 g)快速色谱纯化。用0-60%的EtOAc/环己烷洗脱。将合适的级分真空浓缩，得到rac-1-((2S,3S,4R)-2-环丙基-4-羟基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(434 mg，1.769 mmol，48%)的黄色油，静置时结晶。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.79 min，[MH]+=246。
此外，收集第二次洗脱的级分，真空浓缩，得到rac-1-((2S,3S,4S)-2-环丙基-4-羟基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮的浅黄色油，静置时结晶(70 mg，0.285 mmol，8%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.82 min，[MH]+=246。
中间体 125 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮氢溴酸盐
在一个大气压的氢气氛围中，在室温下，在强烈搅拌下，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，3.996 g，8.74 mmol)和10 wt.% 钯/活性炭(按干物质计算)(湿润，Degussa类型E101 NE/W)(0.828 g，7.78 mmol)在乙醇(100 mL)和乙酸乙酯(70 mL)中的搅拌混合物氢化3小时。 在氮气氛围中，通过硅藻土助滤剂的垫过滤该混合物，并用乙醇(3x50 mL)洗涤滤饼。真空蒸发合并的滤液，干燥，得到目标产物(2.488 g，7.65 mmol，88%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.49 min，[M]+=228 (缺失NH2 -)。
中间体 126 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体76 500 mg，1.181 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(20 mL)中，用三氟乙酸(0.455 mL，5.91 mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。将该反应进一步用TFA(0.182 mL，2.362 mmol)处理，并在室温下搅拌90分钟。浓缩该反应，通过NH2 SPE(10 g)，用MeOH洗脱，浓缩MeOH级分，干燥，得到产物白色固体(352 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，[M]+=306, 308 (缺失NH2 -)。
中间体 127 ： rac-3-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄基氨基甲酸叔丁基酯
在试管中，将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14,141 mg，0.491 mmol)、叔丁醇钠(79 mg，0.819 mmol)、Pd2(dba)3(18.74 mg，0.020 mmol)和DavePhos(16.11 mg，0.041 mmol)溶于1,4-二噁烷(4 mL)中。将试管放置在温室反应器中，并在100℃下加热2小时。该反应未完成，所以，进一步加入3-溴苄基氨基甲酸叔丁基酯(141 mg，0.491 mmol)、叔丁醇钠(79 mg，0.819 mmol)、Pd2(dba)3(18.74 mg，0.020 mmol)和DavePhos(16.11 mg，0.041 mmol)，并将该反应在100℃下再加热1小时。将该反应混合物冷却，并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到粗品。用快速柱色谱进行纯化。将粗品装填在25 g二氧化硅柱上，使用0-30%乙酸乙酯/环己烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，蒸发，得到产物黄色油(165 mg)。所述油纯度只有～75%，但原样用于随后的反应。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.21 min，[MH]+=450。
中间体 128 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苯甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(107 mg，0.117 mmol)、DavePhos(92 mg，0.233 mmol)和叔丁醇钠(168 mg，1.750 mmol)全部加入到2-5mL微波管瓶中。向其中加入4-溴苯甲酸甲酯(251 mg，1.166 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，142.5 mg，0.583 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)微悬浮液。在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。将反应容器再密封，并在微波加热器中、在140℃进一步加热20分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到黄色结晶固体。将粗品吸收在二氯甲烷中，加载到10 g二氧化硅快速柱上，使用0%-35%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，并真空蒸发，得到黄色结晶固体(51.2mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[M]+=228(缺失NHC6H4CO2Me-)。
中间体 129 ： (E)- 丁 -2- 烯 -1- 基氨基甲酸叔丁基酯
将(E)-丁-2-烯-1-胺(300 mg，4.22 mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(7 mL)中，并冷却至0℃，加入三乙胺(0.882 mL，6.33 mmol)，而后加入Boc-酸酐(1.077 mL，4.64 mmol)，将该反应搅拌过夜，并慢慢地升温至室温(融冰)。加入NH4Cl溶液(20 mL)，并分离各层。用DCM(2x20 mL)进一步提取水相，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，提供粗品的无色油。将其吸收在DCM中，并加入到25g SNAP二氧化硅柱中。用快速色谱纯化，用0->100% EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的无色油(706 mg，4.12 mmol，98%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.97 min，[MH]+ 没有看到。
中间体 130 ：丁 -1- 烯 -1- 基氨基甲酸叔丁基酯
将(E)-丁-2-烯-1-基氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体129，300 mg，1.752 mmol)以及三(三苯基膦)羰基氢化铑(I)(40.2 mg，0.044 mmol)和四氢呋喃(THF)(15 mL)放置在微波管瓶中，鼓入氮气，将管瓶密封，并在80℃下用微波照射2小时。将该反应用三乙胺(0.012 mL，0.088 mmol)处理，并冷却至-70℃，在此温度下过滤反应物，而后真空浓缩，得到棕色油。使用25 g二氧化硅柱纯化该油，用0-20%的EtOAc：环己烷洗脱。将两个接近的洗脱峰(使用茚三酮TLC检验)收集在一起，真空浓缩，得到无色油(160 mg，0.934 mmol，53.3%)。LCMS没有观察到质量离子峰。
中间体 131 ： rac-((2S,3S,4R)-2,3- 二乙基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
向苯胺(0.085 mL，0.934 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(3 mL)溶液中加入丙醛(0.074 mL，1.028 mmol)。将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌～2小时，然后冷却至0℃(冰浴)。向该混合物中首先加入磷酸二苯酯(23.38 mg，0.093 mmol)，而后加入丁-1-烯-1-基氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体130，160 mg，0.934 mmol)/二氯甲烷(DCM)(0.6 mL)。在0℃继续搅拌，并升温至室温，保持2小时。将该反应搅拌过夜，加入NaHCO3水溶液(10 mL)，使反应终止。分离各层，并将水层用DCM(2x20 mL)进一步提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗品吸收在DCM中，并加入到25g二氧化硅柱中。用快速色谱纯化，用0->10% EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的无色油(66.8 mg，0.219 mmol，23.48%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.26 min，[MH]+=305。
中间体 132 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二乙基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将rac-((2S,3S,4R)-2,3-二乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体131，67 mg，0.220 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(2 mL)中，用DIPEA(0.081 mL，0.462 mmol)和乙酰氯(0.031 mL，0.440 mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应，得到胶质，使用10 g二氧化硅柱纯化，用0-35%的EtOAc：环己烷洗脱，洗脱出一个主尖锋，收集合适的级分，真空浓缩，得到产物的无色油(76 mg，0.219 mmol，100%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+=347。
中间体 133 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二乙基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体132，76 mg，0.219 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(1 mL)中，用TFA(250μl，3.24 mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。将该反应浓缩，吸收在MeOH中，并加入到SCX柱(2.5 g)中。用MeOH(3个CV)洗脱，而后用2M NH3/MeOH(3个CV)洗脱出产物。浓缩这些级分，得到目标产物的无色油(44 mg，0.179 mmol，81%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.51 min，[MH]+=230 (缺失NH2 -)。
中间体 134 ： (2- 羟乙基 )( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将2-(甲基氨基)乙醇(5.32 mL，66.6 mmol)溶于无水二氯甲烷(DCM)(30 mL)中。逐份加入Boc2O(17.00 mL，73.2 mmol)，并在氮气氛围中、在室温下搅拌该反应混合物。将该反应混合物在室温下进一步搅拌2天。用水稀释该反应混合物，分离有机层，并用DCM进一步提取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(13.29 g，76 mmol，114%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=176。
中间体 135 ：甲基 (2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，在氮气氛围中，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.964 g，20.43 mmol)、DIAD(4.42 mL，22.47 mmol)、三苯基膦(5.89 g，22.47 mmol)和(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体134，3.58 g，20.43 mmol)溶于THF中，保持48小时。浓缩反应混合物，并将橙色油与二乙醚一起研磨。过滤除去沉淀的固体，用更多的二乙醚洗涤。浓缩滤液，得到12.45 g的粗品粘性橙色油。用二氧化硅色谱纯化(220 g柱，用0-100%乙酸乙酯/环己烷洗脱，13个CV，收集所有的级分)。将产物级分合并，得到产物(4.29 g，12.21 mmol，59.8%)的黄色油。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.07 min，[MH]+=352。
中间体 136 ： rac-(2-(4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，542 mg，1.185 mmol)、甲基(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体135，500 mg，1.422 mmol)、PdCl2(dppf)(130 mg，0.178 mmol)和碳酸钾(491 mg，3.56 mmol)/1,4-二噁烷(3 mL)和水(1 mL)密封在微波管瓶中，并在120℃下用微波加热30分钟。在120℃下进一步加热该反应混合物20分钟。真空浓缩该反应混合物，并在DCM和水之间分配。分离有机层，并将水层进一步用DCM提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到1.23 g粗品褐色残余物。用二氧化硅色谱纯化(50 g柱，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，660 mL)，得到产物(408 mg，0.678 mmol，57.2%)的黄色油。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.16 min，[MH]+=602。
中间体 137 ： rac-(2-(4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将rac-(2-(4-((2R,3S,4S)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体136，364 mg，0.605 mmol)悬浮在乙醇(4 mL)中。加入乙酸乙酯(15 mL)，反应混合物主要保持悬浮液形式，加入甲酸铵(381 mg，6.05 mmol)和10% Pd/C(50 mg，0.470 mmol)，并将该反应混合物在回流下加热1小时40分钟。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土柱(2.5 g)过滤。浓缩该反应混合物，并装填到用MeOH平衡的5 g SCX柱上。用MeOH(50 mL)洗脱，而后用2M NH3/MeOH(50 mL)洗脱。将氨级分合并，浓缩，得到产物(209 mg，0.447 mmol，73.9%)的棕色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=568。
中间体 138 ： rac-(2-(4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将4-溴代苄腈(37.7 mg，0.207 mmol)、DavePhos(16.29 mg，0.041 mmol)、Pd2(dba)3(18.96 mg，0.021 mmol)和叔丁醇钠(29.8 mg，0.311 mmol)加入到0.5 mL-2 mL微波管瓶中。向其中加入rac-(2-(4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体137，48.4 mg，0.104 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将容器密封，并在微波加热器中加热至120℃，保持40分钟。将容器再密封，并进一步加热到120℃，保持30分钟。进一步加入0.2 eq的Pd2(dba)3和0.4 eq的DavePhos，将容器再密封，并将该混合物在120℃下加热30分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到暗橙色玻璃体。将粗品吸收在二氯甲烷中，加载到25 g二氧化硅快速柱上，使用0%-30%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将柱用5个CV的10% 2M NH3/二氯甲烷再次洗脱。收集洗脱液，并真空蒸发。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(11.6 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=569。
中间体 139 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，500 mg，1.093 mmol)吸收在1,4-二噁烷(30 mL):水(10 mL)中，并用1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.367 mL，2.186 mmol)、PdCl2(dppf)(64.0 mg，0.087 mmol)和碳酸钾(332 mg，2.405 mmol)处理。将得到的橙色溶液在85℃、在氮气氛围中搅拌2小时。浓缩该反应，除去二噁烷，并在水和DCM之间分配，用EtOAc提取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到棕色油。使用25 g二氧化硅柱纯化该油，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱。没有洗脱出级分，所以，将柱再次用50-100%的EtOAc：环己烷洗脱，洗脱出一个主尖锋，将合适的级分合并，浓缩，得到产物(335 mg)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.03 min，[MH]+=503。
中间体 140 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体139，335 mg，0.667 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中，并使用H-cube(设置：25℃，1 bar，流速1mL/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将该反应氢化，通过H-Cube操作三次。浓缩该反应，干燥，得到产物(207 mg)的无色胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[M]+=352 (缺失NH2 -)。
中间体 141 ： rac-((2S,3S,4R)-6- 氟 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将4-氟苯胺(1.004 mL，10.46 mmol)和乙醛(0.588 mL，10.46 mmol)的DCM(10 mL)溶液在氮气氛围中、在室温下搅拌1小时。加入磷酸二苯酯(0.262 g，1.046 mmol)和(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，2 g，10.46 mmol)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌16小时。将该反应用DCM(10 mL)稀释，用水(2x20 mL)洗涤，并通过疏水性的玻璃料干燥。将粗品/DCM施加到100 g二氧化硅SNAP柱上，纯化，使用0-40%的环己烷/乙酸乙酯的梯度(12个CV)。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(1.4 g，4.26 mmol，41%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.09 min，[MH]+=329。
中间体 142 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氟 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向在氮气氛围中，在0℃，搅拌的rac-((2S,3S,4R)-6-氟-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体141，1.4 g，4.26 mmol)和吡啶(1.034 mL，12.79 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入乙酰氯(0.455 mL，6.40 mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，而后升温至室温，并搅拌1小时。将该反应混合物用水(2x20 mL)洗涤，并通过疏水性的玻璃料干燥有机层。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(1.5 g，4.05 mmol，95%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.04 min，[MH]+=371。
中间体 143 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6- 氟 -2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用H-cube(设置：室温，完全H2模式，流速1 mL/min)，10% Pd/C作为催化剂，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氟-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体142，1.5 g，4.05 mmol)在乙醇(40 mL)中氢化。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(950 mg，4.02 mmol，99%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.41 min，[MH]+=237。
中间体 144 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向环丙基甲醛(0.222 mL，2.97 mmol)的二氯甲烷(DCM)(6 mL)溶液中加入4-氟苯胺(0.256 mL，2.70 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌30分钟，而后加入磷酸二苯酯(67.5 mg，0.270 mmol)的二氯甲烷(DCM)(2 mL)溶液，并将该混合物冷却至0℃(冰浴)。将(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，516 mg，2.70 mmol)的二氯甲烷(DCM)(2 mL)溶液加入到该混合物中。将该反应混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌，并在随后的17小时内升温至室温。将该混合物直接装填在50 g硅胶柱上，使用0-30%的乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，真空蒸发溶剂，得到目标产物(610 mg，1.721 mmol，63.7%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.20 min，[MH]+=355。
中间体 145 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3S,4R)-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体145，1.173 g，3.31 mmol)和吡啶(0.803 mL，9.93 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(20 mL)溶液用乙酰氯(0.282 mL，3.97 mmol)处理。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。将该反应混合物转入分液漏斗中，用DCM(30 mL)稀释，用1M HCl水溶液(50 mL)洗涤，而后用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物的固体(1.29 g)。它的纯度足以在后面的步骤中使用。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+=397。
中间体 146 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体146，1.29 g，3.25 mmol)的乙醇(30 mL)溶液通过Thales H-cube流动氢化器，氢化器中装有10% Pd/C CatCart，速度1 mL/min，以完全H2模式。通过1次之后，该反应未完成，所以，使溶液再次通过反应器。减压除去溶剂，得到产物的浅黄色固体(955 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.50 min，[M]+=246 (缺失NH2 -)。
中间体 147 ： rac-((2S,3S,4R)-6- 溴 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，将4-溴苯胺(2 g，11.63 mmol)和乙醛(0.975 mL，17.44 mmol)溶于DCM(40 mL)中，并在室温下搅拌1小时。然后将该反应冷却至0℃，并顺序加入磷酸二苯酯(0.291 g，1.163 mmol)/DCM(5 mL)和(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体74，2.193 g，13.95 mmol)/DCM(5 mL)。搅拌该反应，并升温至室温过夜。减压除去溶剂，得到粗品。将粗品装填在100 g二氧化硅柱上，使用0-20%的EtOAc/环己烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，蒸发，得到产物的黄色固体(1.32 g)。此外，还将纯度略微更小的级分合并，蒸发，得到第二批黄色固体(322 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.23 min，[MH]+=355, 357。
中间体 148 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将rac-((2S,3S,4R)-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体148，1.642 g，4.62 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(40 mL)中，用DIPEA(1.695 mL，9.71 mmol)和乙酰氯(0.657 mL，9.24 mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应，得到胶质，吸收在DCM中，并加入到二氧化硅柱(100 g)中，使用快速色谱纯化，用0-40%的EtOAc/环己烷洗脱，洗脱出一个主尖锋，收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的黄色固体(1.05 g，2.64 mmol，57.2%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.13 min，[MH]+=397。
中间体 149 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(317 mg，1.510 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体149，400 mg，1.01 mmol)和碳酸铯(984 mg，3.02 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(20 mL)和水(2 mL)中。将该反应混合物用Pd(PPh3)4(116 mg，0.101 mmol)处理，然后在80℃下搅拌3小时。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，进一步用EtOAc提取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到深色油。用二氧化硅色谱纯化该深色油，用0至80%的EtOAc/环己烷的溶剂梯度进行洗脱，得到目标产物的黄色泡沫体(416 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.02 min，[MH]+=401。
中间体 150 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体150，416 mg，1.039 mmol)的DCM(10 mL)溶液用TFA(5 mL，64.9 mmol)处理，并将该混合物放置过夜，然后减压浓缩。将得到的褐色残余物溶于甲醇中，然后通过用另外的甲醇洗涤的10 g氨基-丙基SPE柱。将合并的甲醇洗涤物减压浓缩，得到目标产物的浅黄色胶质(303 mg，97%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.55 min，[M]+=284 (缺失NH2 -)。
中间体 151 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，0.55 g，1.275 mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.402 g，1.913 mmol)和碳酸铯(1.246 g，3.83 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)和水(1.5 mL)中搅拌，并用钯四（palladium tetrakis）(0.147 g，0.128 mmol)处理。将该反应在回流下加热。将该反应冷却至室温，并在EtOAc(50 mL)和水(50 mL)之间分配，用盐水(50 mL)洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到粗品。用快速柱色谱进行纯化。将粗品装填在50 g二氧化硅柱上，使用0-50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，真空浓缩，得到产物的浅黄色固体(450 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=1.04 min，[MH]+=435。
中间体 152 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体152，450 mg，1.036 mmol)的乙醇(10 mL)溶液通过装有10% Pd/C CatCart的Thales H-cube流动氢化器，速度为1 mL/min，以完全H2模式。使该反应混合物两次通过反应器。然后，减压除去溶剂，得到产物的白色固体(225 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.52 min，[M]+=286 (缺失NH2 -)。
中间体 153 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(163 mg，0.778 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体9，231 mg，0.519 mmol)、碳酸铯(507 mg，1.556 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)和水(1 mL)中，并用Pd(PPh3)4(30.0 mg，0.026 mmol)处理。将该反应在80℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应溶液在乙酸乙酯(35 mL)和水(35 mL)之间分配，并分离各层，用乙酸乙酯(35 mL)洗涤水层，并将有机层合并。将合并的有机物用盐水(30 mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料，而后真空浓缩，得到388 mg粗品黄色油。用二氧化硅(25 g)色谱纯化，用0-55%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(172 mg，0.383 mmol，73.9%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.08 min，[MH]+ =449。
中间体 154 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 乙基 -3- 甲基 -6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体154，170 mg，0.379 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中。使用H-cube(设置：室温，1 bar，流速1 mL/min)，10% Pd/C CatCart作为催化剂，将该溶液氢化。在相同的设定条件下，使该溶液循环通过H-cube 40分钟。进一步经过1.5小时之后，真空浓缩该反应混合物，得到143 mg粗品的黄色固体。将样品加到甲醇中，用SPE纯化(在2 g磺酸(SCX)上)，顺序使用溶剂甲醇、2M氨/甲醇。将合适的级分合并，真空蒸发，得到113 mg灰白色固体。用二氧化硅(10 g)色谱纯化，用0-5%的甲醇氨/DCM洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(114 mg，0.360 mmol，95%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.58 min，[MH]+ =300 (缺失NH2 -)。
中间体 155 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体3，1 g，2.318 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1.075 g，3.48 mmol)、碳酸铯(2.266 g，6.96 mmol)和Pd(PPh3)4(0.268 g，0.232 mmol)的1,4-二噁烷(30 mL)和水(3 mL)溶液在氮气氛围中、在100℃下搅拌1小时。真空浓缩该反应混合物，并再溶解在DCM(20 mL)中，用水(2x20 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并施加到100 g二氧化硅柱上，纯化，使用0-40%的乙酸乙酯/环己烷的梯度(12个CV)。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(1.12 g，2.10 mmol，91%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.24 min，[MH]+=534。
中间体 156 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
使用H-cube(设置：室温，完全H2模式，流速1 mL/min)，10% Pd/C作为催化剂，将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体156，1.1245 g，2.107 mmol)在乙醇(40 mL)中氢化。真空浓缩该反应混合物，并溶于乙醇(10 mL)中，加入10% Pd/C(1.1245 g，10.57 mmol)。将该反应在H2氛围中搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到标题化合物(700 mg，1.743 mmol，83%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.79 min，[MH]+=402。
中间体 157 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体157，60 mg，0.149 mmol)、DavePhos(5.88 mg，0.015 mmol)、2-溴-5-甲基吡嗪(25.9 mg，0.149 mmol)、Pd2(dba)3(6.84 mg，7.47 µmol)和叔丁醇钠(28.7 mg，0.299 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，并溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(23 mg，0.047 mmol，31%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=494。
中间体 158 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体157，100 mg，0.249 mmol)、DavePhos(9.80 mg，0.025 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(43.8 mg，0.249 mmol)、Pd2(dba)3(11.40 mg，0.012 mmol)和叔丁醇钠(47.9 mg，0.498 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，并将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(67 mg，0.135 mmol，54.2%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.16 min，[MH]+=497。
中间体 159 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体157，100 mg，0.249 mmol)、DavePhos(9.80 mg，0.025 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(42.8 mg，0.249 mmol)、Pd2(dba)3(11.40 mg，0.012 mmol)和叔丁醇钠(47.9 mg，0.498 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，并溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(55 mg，0.112 mmol，45%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.95 min，[MH]+=493。
中间体 160 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体157，50 mg，0.125 mmol)、DavePhos(4.90 mg，0.012 mmol)、4-溴代苄腈(27.2 mg，0.149 mmol)、Pd2(dba)3(5.70 mg，6.23 µmol)和叔丁醇钠(23.93 mg，0.249 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，然后溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(20 mg，0.040 mmol，32.0%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.21 min，[MH]+=503。
中间体 161 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体157，65 mg，0.162 mmol)、6-氟烟腈(39.5 mg，0.324 mmol)和DIPEA(0.057 mL，0.324 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1.5 mL)溶液在200℃下微波加热30分钟。直接用MDAP(甲酸)纯化该反应混合物。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(21 mg，0.042 mmol，产率25.8%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.15 min，[MH]+=504。
中间体 162 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((4-( 甲基氨基甲酰基 ) 苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体157，55 mg，0.137 mmol)、DavePhos(5.39 mg，0.014 mmol)、4-溴-N-甲基苯甲酰胺(35.2 mg，0.164 mmol)、Pd2(dba)3(6.27 mg，6.85 µmol)和叔丁醇钠(26.3 mg，0.274 mmol)的1,4-二噁烷(2 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，并将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(15 mg，0.028 mmol，20.48%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[MH]+=535。
中间体 163 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体81，250 mg，0.587 mmol)、2-溴-6-甲氧基吡啶(0.087 mL，0.705 mmol)、DavePhos(88 mg，0.223 mmol)、Pd2(dba)3(102 mg，0.112 mmol)和叔丁醇钠(169 mg，1.762 mmol)。向其中加入1,4-二噁烷(5 mL)，并将该溶液用氮气脱气～5分钟。然后，将该混合物在90℃、在氮气氛围中加热2小时。将该混合物冷却至室温，通过2.5 g硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到暗橙色油。将粗品吸收在DCM中，在25 g硅胶柱上用快速色谱纯化，用0-50%的EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物类白色泡沫体(202 mg，0.379 mmol，64.6%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.33 min，[MH]+=533。
中间体 164 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体81，200 mg，0.470 mmol)、4-溴代苄腈(103 mg，0.564 mmol)、DavePhos(74.0 mg，0.188 mmol)、Pd2(dba)3(86 mg，0.094 mmol)和叔丁醇钠(135 mg，1.410 mmol)。向其中加入1,4-二噁烷(4 mL)，并将该溶液用氮气脱气～5分钟。然后，将该混合物在90℃、在氮气氛围中加热2小时。继续加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过2.5 g硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到暗棕色油。将粗品吸收在DCM中，在25 g二氧化硅柱上用快速色谱纯化，用0-50%的EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分(含有一些微量杂质)，真空浓缩，得到目标产物类白色泡沫体(93.2 mg，0.177 mmol，37.7%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.27 min，[MH]+=527。
中间体 165 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4-( 甲基氨基甲酰基 ) 苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
在试管中，将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体81，200 mg，0.470 mmol)、4-溴-N-甲基苯甲酰胺(121 mg，0.564 mmol)、叔丁醇钠(90 mg，0.940 mmol)、Pd2(dba)3(21.52 mg，0.023 mmol)和DavePhos(18.50 mg，0.047 mmol)溶于1,4-二噁烷(4 mL)中。搅拌该溶液，并在100℃下加热2小时。将该反应混合物冷却，而后通过硅藻土过滤，并用额外的二噁烷洗涤。真空浓缩滤液，得到粗品。用快速柱色谱进行纯化。将粗品装填在25 g二氧化硅柱上，使用0-5%的2M甲醇氨/二氯甲烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，蒸发，得到产物的黄色泡沫体(110 mg)。此外，收集纯度更小的级分，浓缩，得到产物。使用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分蒸发，得到产物的白色固体(10 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.13 min，[MH]+=559。
中间体 166 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
在试管中，将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体81，200 mg，0.470 mmol)、2-溴-4-甲基嘧啶(98 mg，0.564 mmol)、叔丁醇钠(90 mg，0.940 mmol)、Pd2(dba)3(21.52 mg，0.023 mmol)和DavePhos(18.50 mg，0.047 mmol)溶于1,4-二噁烷(4 mL)中。搅拌该溶液，并在100℃下加热2小时。
将该反应混合物冷却，而后通过硅藻土过滤，并用额外的二噁烷洗涤。真空浓缩滤液，得到粗品。用快速柱色谱进行纯化。将粗品装填在25 g二氧化硅柱上，使用0-5%的2M甲醇氨/二氯甲烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，蒸发，得到产物的黄色油(10 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.18 min，[MH]+=518。
中间体 167 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体164，78 mg，0.15 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中，并使用H-cube(设置：25℃，1 bar，流速1 mL/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将该反应氢化。使样品循环通过H-cube 30分钟。真空浓缩该反应，得到粗品，粗品不用进一步纯化，在下面步骤中使用。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.26 min，[MH]+=529。
中间体 168 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4-( 甲基氨基甲酰基 ) 苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体165，78 mg，0.140 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中，并使用H-cube(设置：25℃，1 bar，流速1 mL/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将该反应氢化。使样品循环通过H-cube 30分钟，并将该反应混合物真空浓缩。将粗品残余物溶于1:1的DMSO/MeOH混合物中，用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物粘性的无色油(35 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=561。
中间体 169 ： rac-((2S,3S,4R)-2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，使用冰/水浴，将(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，1.18 g，6.17 mmol)、4-吗啉代苯胺(1.00 g，5.61 mmol)和乙醛(0.472 mL，8.42 mmol)的DCM(45 mL)搅拌溶液冷却15分钟，然后将磷酸二苯酯(0.140 g，0.561 mmol)的DCM(5 mL)溶液逐滴加入到该反应混合物中。将该反应混合物升温至室温过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)洗涤，并用DCM(100 mL)提取水层。将合并的有机层减压浓缩，然后用二氧化硅柱纯化，用0至50%的EtOAc/环己烷的梯度进行洗脱，而后用50%的EtOAc/环己烷进行洗脱，得到目标产物白色固体(1.14 g)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.81 min，[MH]+=396。
中间体 170 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3S,4R)-2,3-二甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体169，1.1 g，2.78 mmol)和吡啶(0.675 mL，8.34 mmol)的无水DCM(15 mL)溶液用乙酰氯(0.475 mL，6.68 mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后用1M HCl(水溶液，20 mL)洗涤，而后用饱和NaHCO3(水溶液，20 mL)和盐水(20 mL)洗涤。减压浓缩有机层，得到目标产物的淡褐色固体(1.1 g，90%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.95 min，[MH]+=438。
中间体 171 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体83，70 mg，0.212 mmol)、DavePhos(8.36 mg，0.021 mmol)、Pd2(dba)3(9.73 mg，10.62 µmol)、叔丁醇钠(0.027 mL，0.425 mmol)和2-溴-6-甲氧基-吡啶(47.9 mg，0.255 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(120 mg，0.275 mmol，纯度92%)的褐色胶质。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.03 min，[MH]+=437。
中间体 172 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向含有rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体9，850 mg，1.909 mmol)的烧瓶中加入甲苯(25 mL)，将该烧瓶抽空，并用氮气(x2)反填充。向其中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.711 mL，3.82 mmol)和叔丁醇钠(367 mg，3.82 mmol)，然后向得到的悬浮液中鼓入～5分钟氮气。然后加入DavePhos(75 mg，0.191 mmol)和Pd2(dba)3(175 mg，0.191 mmol)，并向该反应混合物中进一步鼓入～5分钟氮气。然后，将该反应加热到110℃，保持1.5小时。然后，用EtOAc(40 mL)稀释该反应混合物，并通过硅藻土(10 g)过滤。进一步用EtOAc(2x40 mL)洗涤硅藻土，并将合并的有机物真空浓缩。将粗品吸收在DCM中，并加入到二氧化硅柱(100 g)上。用快速色谱纯化，用0-50%(20%(2M NH3/MeOH)/DCM)/DCM洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物褐色泡沫体(371 mg，0.891 mmol，46.7%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.78 min，[M]+=400 (缺失NH2 -)。
中间体 173 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
将0.5-2 mL微波管瓶抽空，并用氮气反填充。然后，加入rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体172，46 mg，0.110 mmol)/1,4-二噁烷(1.5 mL)。向其中加入2-氯-5-甲基吡嗪(28.4 mg，0.221 mmol)、叔丁醇钠(21.23 mg，0.221 mmol)和DavePhos(8.69 mg，0.022 mmol)，然后，向得到的悬浮液中鼓入～5分钟氮气。加入Pd2(dba)3(20.22 mg，0.022 mmol)，并向该反应混合物中进一步鼓入～5分钟氮气。然后，将该反应在微波中加热到100℃，保持30分钟。然后，将该反应在微波中再加热到100℃，保持30分钟。用EtOAc稀释该反应混合物，并通过硅藻土(2.5 g)过滤。进一步用EtOAc(2x10 mL)洗涤硅藻土，并将得到的溶液真空浓缩。吸收于DMSO/MeOH(1:1，0.9 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到橙色玻璃体(21.6 mg，0.042 mmol，38.5%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.07 min，[MH]+=509。
中间体 174 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
将0.5-2 mL微波管瓶抽空，并用氮气反填充。然后，加入rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体172，46 mg，0.110 mmol)/1,4-二噁烷(1.5 mL)。向其中加入4-溴代苄腈(40.2 mg，0.221 mmol)、叔丁醇钠(21.23 mg，0.221 mmol)和DavePhos(8.69 mg，0.022 mmol)，然后，向得到的悬浮液中鼓入～5分钟氮气。加入Pd2(dba)3(20.22 mg，0.022 mmol)，并向该反应混合物中进一步鼓入～5分钟氮气。然后，将该反应在微波中加热到100℃，保持30分钟。用EtOAc稀释该反应混合物，并通过硅藻土(2.5 g)过滤。进一步用EtOAc(2x10 mL)洗涤硅藻土，并将得到的溶液真空浓缩。吸收于MeOH/DMSO(1:1，0.9 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到橙色玻璃体(24 mg，0.046 mmol，42.0%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.19 min，[MH]+=518。
中间体 175 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-((4-( 甲基氨基甲酰基 ) 苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
将0.5-2 mL微波管瓶抽空，并用氮气反填充。然后，加入rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体172，46 mg，0.110 mmol)/1,4-二噁烷(1.5 mL)。向其中加入4-溴-N-甲基苯甲酰胺(0.047 mL，0.221 mmol)、叔丁醇钠(21.23 mg，0.221 mmol)和DavePhos(8.69 mg，0.022 mmol)，然后，向得到的悬浮液中鼓入～5分钟氮气。加入Pd2(dba)3(20.22 mg，0.022 mmol)，并向该反应混合物中进一步鼓入～5分钟氮气。然后，将该反应在微波中加热到100℃，保持30分钟。然后，将该反应在微波中再加热到100℃，保持30分钟。用EtOAc稀释该反应混合物，并通过硅藻土(2.5 g)过滤。进一步用EtOAc(2x10 mL)洗涤硅藻土，并将得到的溶液真空浓缩。吸收于MeOH/DMSO(1:1，0.9 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到橙色玻璃体(13 mg，0.024 mmol，21.42%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.04 min，[MH]+=550。
中间体 176 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
将0.5-2 mL微波管瓶抽空，并用氮气反填充。然后，加入rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体172，37 mg，0.089 mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1 mL)。向其中加入5-氯吡嗪-2-甲腈(24.79 mg，0.178 mmol)和DIPEA(0.047 mL，0.266 mmol)，然后，将得到的溶液在微波中加热到150℃，保持30分钟。通过棉毛塞直接将该反应混合物过滤到两个LCMS管瓶中，然后，用2xMDAP(甲酸)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的褐色胶质(26.6 mg，0.051 mmol，57.6%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+=520。
中间体 177 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
将0.5-2 mL微波管瓶抽空，并用氮气反填充。然后，加入rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体172，37 mg，0.089 mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1 mL)。向其中加入6-氟烟腈(21.69 mg，0.178 mmol)和DIPEA(0.047 mL，0.266 mmol)，然后，将得到的溶液在微波中加热到150℃，保持30分钟。然后，将该反应再加热到150℃，保持30分钟。通过棉毛塞直接将该反应混合物过滤到两个LCMS管瓶中，然后，用2xMDAP(甲酸)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的褐色胶质(16.6 mg，0.032 mmol，36.0%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=519。
中间体 178 ： (S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(52.3 mg，0.261 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，99.5 mg，0.218 mmol)、叔丁醇钠(41.8 mg，0.435 mmol)、Pd2(dba)3(9.96 mg，10.88 µmol)和DavePhos(8.56 mg，0.022 mmol)。向其中加入1,2-二噁烷(2 mL)，搅拌该溶液，并用氮气脱气～15分钟。将该混合物加热至90℃过夜。将该混合物冷却至室温，通过2.5 g硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到25 g二氧化硅快速柱上，使用10%-50%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色油(48.4 mg，0.084 mmol，38.6%)。它是非对映异构体的混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.29 min，[MH]+=577。
中间体 179 ： (S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向抽空并且用氮气反填充的转盘式烧瓶中加入10% Pd/C(35.7 mg，0.034 mmol)。向其中加入(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体178，48.4 mg，0.084 mmol)的乙醇(3 mL)溶液。在氢气氛围下，将烧瓶搅拌4小时。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，使用乙醇，并收集洗脱液。真空蒸发洗脱的溶液，得到淡灰色的透明油(37.7 mg，0.085 mmol)。它是非对映异构体的混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.87 min，[MH]+=443。
中间体 180 ： (S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向含有(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体179，37.7 mg，0.085 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)的烧瓶中加入叔丁醇钠(24.56 mg，0.256 mmol)、4-溴代苄腈(18.60 mg，0.102 mmol)、Pd2(dba)3(15.60 mg，0.017 mmol)和DavePhos(13.41 mg，0.034 mmol)。将该混合物用氮气脱气～15分钟，而后在搅拌下，在氮气氛围中，加热到90℃，保持～2小时，而后在45℃下加热～64小时。用2.5 g硅藻土柱过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到10 g二氧化硅快速柱上，使用硅胶色谱，用0%-25%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到粘性的黄色油(25.4 mg，0.021 mmol，24.68%)。它是非对映异构体的混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.26 min，[MH]+=544。
中间体 181 ： (R)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(51.6 mg，0.258 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体13，98.2 mg，0.215 mmol)、叔丁醇钠(41.3 mg，0.429 mmol)、Pd2(dba)3(9.83 mg，10.74μmol)和DavePhos(8.45 mg，0.021 mmol)。向其中加入1,2-二噁烷(2 mL)，搅拌该溶液，并用氮气脱气～15分钟。将该混合物加热至90℃，保持2小时。通过2.5 g硅藻土柱过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到25 g硅胶快速柱上，使用硅胶色谱，用5%-40%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色油(22.9 mg，0.040 mmol，18.49%)。它是非对映异构体的混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.29 min，[MH]+=577。
中间体 182 ： (R)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向抽空并且用氮气反填充的转盘式烧瓶中加入10% Pd/C(16.90 mg，0.016 mmol)。向其中加入(R)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体181，22.9 mg，0.040 mmol)的乙醇(1.2 mL)溶液。在氢气氛围下，将烧瓶搅拌4小时。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，使用乙醇，并收集洗脱液。真空蒸发洗脱的溶液，得到淡灰色的透明油(17.9 mg，0.040 mmol)。它是非对映异构体的混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.84 min，[M]+=426 (缺失NH2 -)。
中间体 183 ： (R)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向含有(R)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体182，17.9 mg，0.040 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)的烧瓶中加入4-溴代苄腈(8.83 mg，0.049 mmol)、DavePhos(6.37 mg，0.016 mmol)、Pd2(dba)3(7.41 mg，8.09μmol)和叔丁醇钠(11.66 mg，0.121 mmol)。将该混合物用氮气脱气～15分钟，而后在搅拌下、在氮气氛围中加热到90℃，保持～2小时，然后在氮气氛围中、在搅拌下加热到90℃，保持～2小时，而后在45℃下加热～64小时。用2.5 g硅藻土柱过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到10 g二氧化硅快速柱上，使用硅胶色谱，用0%-35%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到产物(9.1 mg，0.017 mmol，41.4%)。它是非对映异构体的混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.26 min，[MH]+=544。
中间体 184 ： (S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向微波管瓶中加入(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体179，37.7 mg，0.085 mmol)/1,4-二噁烷(2.5 mL)。向其中加入2-氯-5-甲基吡嗪(21.90 mg，0.170 mmol)、Pd2(dba)3(15.60 mg，0.017 mmol)、叔丁醇钠(24.56 mg，0.256 mmol)和DavePhos(13.41 mg，0.034 mmol)。将容器密封，并在微波加热器中、在120℃下加热40分钟。用2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将残余物溶于1:1的MeOH:DMSO(1:1，1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(5.7 mg，12.5%)。LCMS无数据。
中间体 185 ： (S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4-( 甲基氨基甲酰基 ) 苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体179，40 mg，0.090 mmol)、DavePhos(14.23 mg，0.036 mmol)、4-溴-N-甲基苯甲酰胺(23.22 mg，0.108 mmol)、叔丁醇钠(26.1 mg，0.271 mmol)和Pd2(dba)3(16.55 mg，0.018 mmol)。将固体溶于1,4-二噁烷(2 mL)中，并向该混合物中鼓入氮气。然后，将该混合物在90℃下加热～2小时。进一步加入Pd2(dba)3(0.2 eq)和DavePhos(0.4 eq)，并将该混合物在90℃下继续搅拌。将该反应混合物冷却至室温，用2.5 g硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将样品溶于MeOH:DMSO(1:1，1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(5.6 mg，11%)。它是非对映异构体的混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=576。
中间体 186 ： (S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向微波容器中加入(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体179，40 mg，0.090 mmol)和6-氯烟腈(25.04 mg，0.181 mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1 mL)。向其中加入DIPEA(0.047 mL，0.271 mmol)。将容器密封，并在微波加热器中加热至150℃，保持30分钟。进一步加入6-氯烟腈(2 eq)和DIPEA(3 eq)，将容器再密封，加热到150℃，保持30分钟。将容器再密封，并加热到200℃，保持30分钟。将该反应混合物转入LCMS管瓶中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(7.0 mg，12.8%)。它是非对映异构体的混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.20 min，[MH]+=545。
中间体 187 ： rac-((2S,3S,4R)-2,3- 二甲基 -6-( 甲基氨基甲酰基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向乙醛(0.292 mL，5.23 mmol)的无水DCM(10 mL)溶液中加入4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(0.785 g，5.23 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。加入磷酸二苯酯(0.131 g，0.523 mmol)/无水DCM(5 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，1 g，5.23 mmol)/无水DCM(5 mL)。然后，将该混合物搅拌1.5小时。在100 mL DCM和25 mL饱和NaHCO3之间分配该混合物。将有机层和水层合并，并减压蒸干。用30 mL MeOH处理残余物，并过滤。将滤液施加到100 g硅胶柱上，然后，在真空烘箱中、在40℃下干燥。然后，用0-8% MeOH/DCM洗脱干燥柱，得到粗品目标产物的白色固体(1.15 g)，它不用进一步纯化，在下一步中使用。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.92 min，[MH]+=368。
中间体 188 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 甲基氨基甲酰基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向rac-((2S,3S,4R)-2,3-二甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体187，1.15 g，3.13 mmol)的DCM(35 mL)溶液中加入DIPEA(1.64 mL，9.39 mmol)和乙酰氯(0.245 mL，3.44 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。进一步加入乙酰氯(0.668 mL，9.39 mmol)，并将该混合物进一步搅拌2小时。真空浓缩该混合物，得到褐色油状残余物。用硅胶色谱纯化(50 g柱，用0-10% MeOH/DCM洗脱)，得到目标产物(688 mg)的浅黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.83 min，[MH]+=410。
中间体 189 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -N,2,3- 三甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在H-cube上(室温，完全H2模式)，使rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体188，688mg，1.68 mmol)的乙醇(30 mL)溶液通过10% Pd/C柱，流速1 mL/min。使收集的溶液在H-cube上再次通过10% Pd/C柱(室温，完全H2模式)，流速1 mL/min。用10 mL EtOH进一步冲洗H-cube，将收集的溶液合并，蒸发除去溶剂，得到目标产物黄色固体(429 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.38min，[MH]+=276。
中间体 190 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -6-( 甲基氨基甲酰基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向丙醛(0.105 mL，1.464 mmol)的无水DCM(10 mL)溶液中加入4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(220 mg，1.464 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入磷酸二苯酯(36.6 mg，0.146 mmol)/无水DCM(5 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，280mg，1.464 mmol)/无水DCM(5 mL)。然后，将该反应混合物搅拌2小时。用DCM(10 mL)稀释该反应混合物，并用NaHCO3(40 mL)洗涤，而后用水(40 mL)洗涤，分离有机层和水层。使有机层通过疏水性的玻璃料，而后真空浓缩，得到黄色油，用硅胶色谱纯化(25 g柱，用0-10%的MeOH/DCM洗脱)，得到目标产物的浅黄色固体(403 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.00min，[MH]+=382。
中间体 191 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -6-( 甲基氨基甲酰基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向rac-((2S,3S,4R)-2-乙基-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体190，403mg，1.056 mmol)的DCM(15 mL)溶液中加入DIPEA(0.738 mL，4.23 mmol)和乙酰氯(0.225 mL，3.17 mmol)，并将该溶液在室温下搅拌1小时。真空浓缩该溶液，得到褐色油状残余物，用硅胶色谱纯化(25 g柱，用0-10%的MeOH/DCM洗脱)，而后进一步用硅胶色谱纯化(25 g柱，用80-100%的EtOAc/环己烷洗脱)，得到目标产物的浅黄色固体(317 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.88min，[MH]+=424。
中间体 192 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 乙基 -N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在H-cube上(室温，完全H2模式)，使rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体191，317 mg，0.749 mmol)的乙醇(30 mL)溶液通过10% Pd/C柱，流速1 mL/min。使收集的溶液在H-cube上再次通过10% Pd/C柱(室温，完全H2模式)，流速1 mL/min。用10 mL乙醇进一步冲洗H-cube，将收集的溶液合并，蒸发除去溶剂，得到目标产物的黄色固体(194 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.43min，[MH]+=290。
中间体 193 ： rac-(2S,3S,4R)-4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
向环丙基甲醛(0.313 mL，4.18 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(10 mL)溶液中加入4-氨基苯甲酸乙酯(691 mg，4.18 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。加入磷酸二苯酯(105 mg，0.418 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(5 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，800 mg，4.18 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(5 mL)。然后，将该反应搅拌18小时。用DCM(10 mL)稀释该反应混合物，并用NaHCO3(40 mL)洗涤，而后用水(40 mL)洗涤，分离有机层和水层。使有机层通过疏水性的玻璃料，而后真空浓缩，得到1.726 g的粗品橙色油。用二氧化硅(25 g)色谱纯化，用0-40%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到1.5 g产物，产物中存在一些杂质。用二氧化硅(50 g)色谱纯化，用0-30%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到1.391 g产物的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.23 min，[MH]+=409。
中间体 194 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
向反应容器中加入rac-(2S,3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体193，1.391 g，3.41 mmol)、DIPEA(1.784 mL，10.22 mmol)和乙酰氯(0.242 mL，3.41 mmol)/二氯甲烷(DCM)(35 mL)。在室温下搅拌45分钟。进一步加入乙酰氯(0.242 mL，3.41 mmol)，并将该反应搅拌30分钟。加入乙酰氯(0.121 mL，1.703 mmol)，并将该反应搅拌16小时。加入乙酰氯(0.121 mL，1.703 mmol)，并将该反应搅拌2小时。加入乙酰氯(0.242 mL，3.41 mmol)，并将该反应搅拌1小时。真空浓缩该混合物，得到3.1 g的粗品褐色固体。用二氧化硅(50 g)色谱纯化，用0-35%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将基本上含有纯的产物的级分合并，真空浓缩，得到1.433 g产物(1.368 g，3.04 mmol，89%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.16 min，[MH]+=451。
中间体 195 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体194，1.1 g，2.442 mmol)的乙醇(50 mL)溶液中加入10% Pd/C(0.130 g，1.221 mmol)，并将该反应在氢气氛围下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯(3x20 mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，得到798 mg粗品。将该粗品与如下合成的其它粗品样品混合：
向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体192，254 mg，0.564 mmol)的乙醇(40 mL)溶液中加入10% Pd/C(0.1 g，0.940 mmol)，并将该反应在氢气氛围下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯(3x20 mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，得到206 mg粗品的灰白色固体。
将合并的样品用二氧化硅色谱纯化(25 g，用0-50%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，而后用0-10%的DCM/氨-甲醇(2M)洗脱)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到950 mg产物的黄色油。将样品加到甲醇中，用SPE纯化(在50 g磺酸(SCX)上)，顺序使用溶剂甲醇、2M氨/甲醇。将合适的级分合并，真空浓缩，得到747 mg产物(747 mg，2.361 mmol)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.62 min，[M]+=317 (缺失NH2 -)。
中间体 196 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰氯
在氮气氛围中，向反应容器中加入rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例131，91 mg，0.240 mmol)/二氯甲烷(DCM)(5 mL)。加入亚硫酰氯(1 mL，13.70 mmol)，并将该反应在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物搅拌20分钟，而后真空浓缩，得到170 mg产物。将所述产物再溶解于甲苯(5 mL)中，并将溶剂蒸发(x2)，得到113 mg产物(113 mg，纯度84%)。所述产物直接用于随后的反应。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.73 min，[MH]+=394 (OMe加合物)。
中间体 197 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体194，4.4907 g，4.68 mmol)溶于乙醇(10 mL)中。向其中慢慢地加入氢氧化锂(0.224 g，9.37 mmol)，并将该反应在室温下搅拌～1小时。搅拌过夜之后，进一步加入0.5 eq氢氧化锂(116 mg)，并将该混合物继续搅拌～1.5小时。将该反应混合物用2M盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。进一步用乙酸乙酯洗涤水层2次，并将合并的有机层真空浓缩，得到黄色胶质。将固体溶于甲醇中，并加载到用甲醇预平衡过的50 g氨基丙基NH2 SPE柱上。用3个CV的甲醇洗脱该柱，而后用3个CV的2M乙酸/甲醇洗脱出产物。收集合适的级分，真空浓缩，得到浅黄色油(2.6099 g，3.71 mmol，79%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.94 min，[MH]+=423。
中间体 198 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-( 氯代羰基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向反应容器中加入rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体197，2.604 g，6.16 mmol)/二氯甲烷(DCM)(30 mL)。加入亚硫酰氯(2 mL，27.4 mmol)，并将该反应在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物进一步搅拌20分钟，并加入亚硫酰氯(0.5 mL，6.85 mmol)。真空浓缩该反应溶液，得到2.801 g产物的黄色固体。将所述固体再溶解于DCM(30 mL)中，并将溶剂蒸发(x2)，得到2.75 g产物。产物直接在下一个实验中使用。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.09 min，[MH]+=437 (OMe加合物)。
中间体 199 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(氯代羰基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体198，2.8 g，6.35 mmol)。加入2M甲胺/THF(20 mL，40.0 mmol)和DIPEA(12 mL，68.7 mmol)，并将该反应在室温下、在氮气氛围中搅拌15分钟。真空浓缩该溶液，得到3.072 g粗品的黄色固体。用二氧化硅色谱纯化(100 g，用0-100%的乙酸乙酯/DCM洗脱，15个CV)。将含有主要产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(540 mg)。将含有产物和大量杂质的级分合并，真空浓缩，得到不纯的产物。用二氧化硅色谱纯化(100 g，用0-5%的甲醇氨/DCM洗脱)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到产物的白色固体(1.408g，3.23 mmol，50.9%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.91 min，[MH]+=436。
中间体 200 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体199，1.408 g，3.23 mmol)的乙醇(50 mL)溶液中加入10% Pd/C(0.172 g)，并将该反应在氢气氛围下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯(3x20 mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，得到1.204 g粗品。用二氧化硅色谱纯化(25 g，用0-7%的2M氨-甲醇/DCM洗脱)。将级分合并，真空浓缩，得到产物的白色固体(847 mg，2.81 mmol，87%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.45 min，[M]+=285 (缺失NH2 -)。
中间体 201 ： rac-(2S,3S,4R)-4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
向4-氨基苯甲酸乙酯(2.04 g，12.35 mmol)的无水DCM(24 mL)溶液中加入乙醛(0.7 mL，12.39 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃，并向其中加入磷酸二苯酯(0.309 g，1.235 mmol)/无水DCM(12 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，2.36 g，12.34 mmol)/无水DCM(12 mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，而后升温至室温，经过2小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3(aq)溶液(50 mL)洗涤，并用DCM(30 mL)提取水层。将合并的有机洗液用水(60 mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥，并真空浓缩。将胶质溶于DCM(10 mL)中，加载到100 g二氧化硅柱上，纯化，使用0-60%的EtOAc/环己烷的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到4.2 g固体。将固体溶于热的EtOAc(10 mL)中，并冷却至室温。将得到的沉淀过滤，用EtOAc(10 mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物的白色无定形固体(1.46 g，纯度56%)。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.20 min，[MH]+=383。
中间体 202 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将rac-(2S,3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体201，1.46 g，3.82 mmol)的乙酸酐(10 mL，106 mmol)溶液在氮气氛围中、在140℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(20 mL)稀释。将有机层与1M NaOH(aq)(20 mL)一起强力搅拌，分离，并重复该过程。将有机层用水(20 mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥，并真空蒸发溶剂。将油溶于DCM(8 mL)中，加载到100 g二氧化硅柱上，纯化，使用0-80%的EtOAc/环己烷的梯度(8个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的类白色泡沫体(1.39 g，纯度75%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+=425。
中间体 203 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体202，1.39 g，3.27 mmol)的乙醇(15 mL)溶液加入到10 wt.%钯/炭(140 mg，1.316 mmol)中，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOH(80 mL)洗涤滤饼。真空蒸发滤液，并将胶质溶于MeOH(5 mL)中。将该溶液施加到MeOH预处理的25 g SCX-2柱中。用MeOH(40 mL)洗涤该柱，而后用2M氨/MeOH溶液(40 mL)洗涤。真空蒸发碱性洗涤物，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物的黄色油(943 mg，3.25 mmol，99%，纯度87%)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.82 min，[M]+=274 (缺失NH2 -)。
中间体 204 ： rac-(2S,3S,4R)-4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
向4-氨基苯甲酸乙酯(2.02 g，12.23 mmol)的无水DCM(24 mL)溶液中加入丙醛(0.91 mL，12.22 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃，向其中加入磷酸二苯酯(0.306 g，1.223 mmol)/无水DCM(12 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，2.34 g，12.24 mmol)/无水DCM(12 mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，而后升温至室温，经过2小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3(aq)溶液(50 mL)洗涤，并用DCM(30 mL)提取水层。将有机物合并，用水(60 mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩。将固体溶于热的EtOAc(10 mL)中，并将该溶液冷却至室温。将得到的沉淀通过真空过滤进行分离，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物的白色无定形固体(2.22 g，5.60 mmol，46%)。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.26 min，[MH]+=397。
中间体 205 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将rac-(2S,3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体204，2.10 g，5.30 mmol)的乙酸酐(15 mL，159 mmol)溶液在氮气氛围中、在140℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(30 mL)稀释。将有机层与1M NaOH(aq)(30 mL)一起强力搅拌，分离，并重复该过程。将有机层用水(30 mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥，并真空蒸发溶剂。将油溶于DCM(8 mL)中，加载到100 g二氧化硅柱上，纯化，使用0-100%的EtOAc/环己烷的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的类白色泡沫体(2.33 g，5.31 mmol，100%)。LCMS(2 min HpH): Rt=1.18 min，[MH]+=439。
中间体 206 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体205，2.33 g，5.31 mmol)的乙醇(25 mL)溶液中加入10 wt.%钯/炭(233 mg，2.189 mmol)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌24小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOH(80 mL)洗涤滤饼。真空蒸发滤液，并将胶质溶于MeOH(5 mL)中。将该溶液施加到MeOH预处理的50 g SCX-2柱中。用MeOH(80 mL)洗涤该柱，而后用2M氨/MeOH溶液(80 mL)洗涤。真空蒸发碱性洗涤物，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物的黄色油(1.62g，5.32 mmol，100%)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.89 min，[M]+=288 (缺失NH2 -)。
中间体 207 ： rac-1-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 硫脲
将rac-1-((2S,3R,4RS)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，75 mg，0.307 mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(0.041 mL，0.307 mmol)在DCM(0.5 mL)中、在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物再溶解在甲醇(0.5 mL)、THF(0.5 mL)和水(0.5 mL)中。加入碳酸钾(212 mg，1.535 mmol)，并将该反应在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，将残余物在水(10 mL)和EtOAc(20 mL)之间分配，并用EtOAc(2x20 mL)提取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸干。用硅胶色谱纯化(0-7%，2M NH3-MeOH/DCM)，得到产物(70 mg)的清澈油。LCMS(2 min HpH): Rt=0.75 min，[MH]+=304。
中间体 208 ： ((2S,3S,4R)-6- 溴 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将4-溴苯胺(3 g，17.44 mmol)和乙醛(1.468 mL，26.2 mmol)的无水DCM(110 mL)溶液在氮气氛围中、在室温下搅拌1小时，而后冷却至0℃。加入(11bS)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，0.101 g，0.174 mmol)的无水DCM(20 mL)溶液，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，3.67 g，19.18 mmol)的无水DCM(20 mL)溶液。将该反应在0℃下搅拌过夜。将该反应混合物加热至室温，用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)洗涤，并用DCM(100 mL)提取水层。通过疏水性的玻璃料干燥合并的有机物，旋转蒸发除去溶剂，得到粗品。将粗品装填在100 g二氧化硅柱上，使用0-30%的EtOAc/环己烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并、蒸发，得到产物。将所述产物溶于最低量的热的EtOAc(～10 mL)中，并用环己烷(70 mL)稀释。将该溶液冷却，并放入冰箱中过夜。将得到的白色晶体过滤，用冷的10% EtOAc/环己烷洗涤，而后在真空烘箱中干燥，得到产物的白色结晶固体(2.1 g)。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用10%乙醇/庚烷(加上0.1%异丙胺)洗脱，流速1 mL/min。峰1/次要对映体(3.1%)，在6.4分钟洗脱；峰2/主要对映体(UV，96.9%)，在8.1分钟洗脱。这表示产物具有94%的ee。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.22 min，[MH]+=389, 391。
中间体 209 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将((2S,3S,4R)-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体208，2.0 g，5.14 mmol)和吡啶(1.25 mL，15.4 mmol)的DCM(37 mL)溶液用乙酰氯(0.88 mL，12.3 mmol)处理，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用HCl(1M，40 mL)洗涤，而后用饱和NaHCO3(水溶液，40 mL)洗涤，并分离有机层，然后减压浓缩，得到目标产物的白色固体(2.22 g)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=431, 433。
中间体 210 ： ((2S,3S,4R)-2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将DavePhos(0.091 g，0.232 mmol)、吗啉(0.404 mL，4.64 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体209，1.00 g，2.32 mmol)和Pd2(dba)3(0.212 g，0.232 mmol)的甲苯(30 mL)溶液用叔丁醇钠(0.446 g，4.64 mmol)处理，并将该反应混合物在110℃下加热1小时，然后减压浓缩。将物质悬浮在EtOAc中，然后通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤硅藻土垫，然后将合并的EtOAc洗涤物减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，用0至100%的EtOAc/环己烷的梯度进行洗脱，得到目标产物的透明的无色胶质(360 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.96 min，[MH]+=438。
中间体 211 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在H-cube(室温，完全H2模式)上，使rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体170，1.1 g，90%纯度)和((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体210，0.36 g，94% ee)的乙醇(70 mL)溶液通过10% Pd/C柱，然后，再循环通过该机械，总共6小时。将得到的滤液减压浓缩，得到目标产物的浅黄色无定形固体(1.0 g，纯度72%，～25% ee)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.46 min，[MH]+=304。
中间体 212 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
将DavePhos(9 mg，0.023 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.086 mL，0.464 mmol)、((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体209，100 mg，0.232 mmol)、Pd2(dba)3(21 mg，0.023 mmol)和叔丁醇钠(45 mg，0.468 mmol)的甲苯(2 mL)溶液在110℃、在氮气氛围中加热1小时。将DavePhos(0.091 g，0.23 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.86 mL，4.64 mmol)、((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(1 g，2.318 mmol)和Pd2(dba)3(0.212 g，0.232 mmol)的甲苯(30 mL)溶液用叔丁醇钠(0.446 g，4.64 mmol)单独处理，并将该反应混合物在110℃下加热1小时，然后减压浓缩。将物质悬浮在EtOAc中，与先前较小批量的物质合并，并将合并的批料通过10 g硅藻土垫过滤，用EtOAc进一步洗涤。将合并的EtOAc洗涤物减压浓缩，用二氧化硅柱色谱纯化粗品，用0至100%的梯度进行洗脱，得到产物(360 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.18 min，[MH]+=537。
中间体 213 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在H-cube(室温，完全H2模式)上，使4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体212，360 mg，0.671 mmol)的乙醇(14 mL)溶液通过10% Pd/C柱，然后，再循环通过该机械，总共8小时。将得到的滤液与先前批次的4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(400 mg)合并，减压浓缩，得到目标产物的灰色/淡褐色的无定形固体(550 mg，纯度80%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.71 min，[MH]+=403。
中间体 214 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向微波管瓶中加入4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体213，69 mg，0.151 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)，而后加入4-溴代苄腈(51 mg，0.280 mmol)，然后加入叔丁醇钠(27 mg，0.281 mmol)、DavePhos(12 mg，0.030 mmol)和Pd2(dba)3(26 mg，0.028 mmol)。使用微波反应器，将该反应混合物加热至100℃，保持45分钟，然后，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(10 mL)洗涤硅藻土垫，并将滤液减压浓缩。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的白色固体(22 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.15 min，[MH]+=504。
中间体 215 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向微波管瓶中加入4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体213，69 mg，0.151 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)，而后加入2-溴-4-甲基嘧啶(49 mg，0.283 mmol)，然后加入叔丁醇钠(27 mg，0.281 mmol)、DavePhos(12 mg，0.030 mmol)和Pd2(dba)3(26 mg，0.028 mmol)。使用微波反应器，将该反应混合物加热至100℃，保持45分钟，然后，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(10 mL)洗涤硅藻土垫，并将滤液减压浓缩。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的淡褐色胶质(14 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.01 min，[MH]+=495。
中间体 216 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((4-( 甲基氨基甲酰基 ) 苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向微波管瓶中加入4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体213，69 mg，0.151 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)，而后加入4-溴-N-甲基苯甲酰胺(61 mg，0.285 mmol)，然后加入叔丁醇钠(27 mg，0.281 mmol)、DavePhos(12 mg，0.030 mmol)和Pd2(dba)3(26 mg，0.028 mmol)。使用微波反应器，将该反应混合物加热至100℃，保持45分钟，然后，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(10 mL)洗涤硅藻土垫，并将滤液减压浓缩。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的淡褐色胶质(13 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.99 min，[MH]+=536。
中间体 217 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向微波管瓶中加入4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体213，69 mg，0.151 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)，而后加入2-氯-5-甲基吡嗪(37 mg，0.288 mmol)，然后加入叔丁醇钠(27 mg，0.281 mmol)、DavePhos(12 mg，0.030 mmol)和Pd2(dba)3(26 mg，0.028 mmol)。使用微波反应器，将该反应混合物加热至100℃，保持45分钟，然后，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(10 mL)洗涤硅藻土垫，并将滤液减压浓缩。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的淡褐色胶质(10 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.02 min，[MH]+=495。
中间体 218 ： ((2S,3S,4R)-6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在250 mL Lara大型反应容器中，在氮气氛围中，在室温下，将4-溴苯胺(3 g，17.44 mmol)和环丙基甲醛(1.303 mL，17.44 mmol)的无水DCM(60 mL)溶液搅拌90分钟，而后冷却至0℃。加入(11bS)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，0.101 g，0.174 mmol)的无水DCM(20 mL)溶液，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，3.67 g，19.18 mmol)的无水DCM(20 mL)溶液。将该反应在0℃下搅拌40小时。将该反应混合物加热至室温，用饱和NaHCO3水溶液(150 mL)洗涤，并用DCM(2x100 mL)提取水层。通过疏水性的玻璃料干燥合并的有机物，旋转蒸发除去溶剂，得到粗品。将粗品重结晶(溶于～50 mL回流的EtOAc中，加入50 mL环己烷，并冷却，然后将得到的晶体用冷的环己烷洗涤)，得到产物(4.89 g，11.77 mmol，67.5%)的白色针晶。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用10%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/次要对映体(UV，<0.5%)，在6.5分钟洗脱；峰2/主要对映体(UV，>99.5%)，在11.5分钟洗脱。这表示产物具有99%的ee。LCMS(2 min HpH): Rt=1.32 min，[MH]+=415, 417。
中间体 219 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将((2S,3S,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体218，4.8 g，11.56 mmol)和吡啶(2.80 mL，34.7 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(75 mL)溶液用乙酰氯(0.986 mL，13.87 mmol)处理。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。反应未完全，所以，进一步加入乙酰氯(0.986 mL，13.87 mmol)。将该反应混合物转入分液漏斗中，用1M HCl水溶液(75 mL)洗涤，而后用饱和NaHCO3水溶液(75 mL)和盐水(75 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并旋转蒸发除去溶剂，得到粗品的白色固体(5.2 g)。它的纯度足以在后面的步骤中使用。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.19 min，[MH]+=457, 459。
中间体 220 ： (S)-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向干燥的烧瓶中加入(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.531 g，2.65 mmol)、((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体219，1.01 g，2.208 mmol)、叔丁醇钠(0.424 g，4.42 mmol)、Pd2(dba)3(115 mg，0.126 mmol)和DavePhos(0.149 g，0.378 mmol)。将固体全部溶于1,4-二噁烷(10 mL)中，并将该混合物用氮气脱气～15分钟。然后，将该混合物在90℃下加热16小时。将该反应混合物冷却，通过10 g硅藻土柱，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到橙色油。将残余物溶于甲醇中，并加载到用甲醇预平衡过的50 g SCX-2 SPE柱上。将柱用甲醇(180 mL)洗脱，而后用2M甲醇氨(180 mL)洗脱。收集合适的级分，并真空浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到50 g二氧化硅快速柱上，使用硅胶色谱，用4-8%的2M NH3/MeOH-二氯甲烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色结晶固体(158.4 mg，0.358 mmol，16.21%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.84 min，[MH]+=443。
中间体 221 ： (S)-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向干燥的烧瓶中加入DavePhos(40.0 mg，0.102 mmol)、(S)-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体220，75 mg，0.169 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(35.8 mg，0.203 mmol)、Pd2(dba)3(31.0 mg，0.034 mmol)和叔丁醇钠(48.9 mg，0.508 mmol)。将反应物溶于1,4-二噁烷(3 mL)中，并将该溶液在氮气氛围中、在90℃下加热90分钟。将该混合物在45℃下继续搅拌过夜。进一步加入2-溴-5-氟吡啶(1.2 eq)，并将该混合物在45℃下搅拌～1小时。进一步加入Pd2(dba)3(0.2 eq)和DavePhos(0.6 eq)，并将该混合物在90℃下搅拌～1小时。进一步加入2-溴-5-氟吡啶(1.0 eq)，并将该混合物在90℃下继续搅拌～30分钟。然后，通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到25 g二氧化硅快速柱上，使用硅胶色谱，用10-30%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，得到目标产物(33.6 mg，0.062 mmol，36.9%)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.23 min，[MH]+=538。
中间体 222 ： (S)-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向干燥的烧瓶中加入DavePhos(40.0 mg，0.102 mmol)、(S)-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体220，75 mg，0.169 mmol)、2-溴-6-甲氧基吡啶(0.025 mL，0.203 mmol)、Pd2(dba)3(31.0 mg，0.034 mmol)和叔丁醇钠(48.9 mg，0.508 mmol)。将反应物溶于1,4-二噁烷(3 mL)中，并将该溶液在氮气氛围中、在90℃下加热90分钟。将该反应混合物冷却，用2.5 g硅藻土柱过滤，并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩该溶液，得到暗褐色油。将粗品残余物溶于二氯甲烷中，加载到10 g二氧化硅快速柱上，使用硅胶色谱，用0-30%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色油(62.8 mg，0.114 mmol，67.4%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.32 min，[MH]+=550。
中间体 223 ： (2S,3S,4R)-4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
向环丙基甲醛(1.357 mL，18.16 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(35.6 mL)溶液中加入4-氨基苯甲酸乙酯(3 g，18.16 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应冷却至0℃。加入(11bS)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，0.105 g，0.182 mmol)/无水二氯甲烷(DCM)(17.82 mL)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，3.47 g，18.16 mmol)/无水无水二氯甲烷(DCM)(17.82 mL)。然后，将该反应在0℃下、在氮气氛围中搅拌18小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(60 mL)洗涤，并用DCM(3x60 mL)提取水层。通过疏水性的玻璃料，将合并的有机物干燥，并真空浓缩。将粗品用EtOAc/环己烷重结晶，得到产物(5.13 g)的白色晶体。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用30%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/次要对映体(<0.5%)，在5.9分钟洗脱；峰2/主要对映体(UV，>99.5%)，在11.8分钟洗脱。这表示产物具有>99%的ee。 LCMS(2 min HpH): Rt=1.27 min，[MH]+=409。
中间体 224 ： (2S,3S,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将(2S,3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体223，5.08 g，12.44 mmol)和吡啶(3.02 mL，37.3 mmol)的二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液用乙酰氯(1.061 mL，14.92 mmol)处理。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌18小时。转变未完全，所以，加入300μL乙酰氯，并将该反应搅拌2小时。将该反应混合物用1M HCl水溶液(50 mL)洗涤，而后用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)和水(50 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空除去溶剂，得到产物(5.55 g)的黄色固体。 LCMS(2 min HpH): Rt=1.19 min，[MH]+=451。
中间体 225 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
使(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体224，5.52 g，12.25 mmol)的乙醇(245 mL)溶液通过Thales H-cube流动氢化器，使用10% Pd/C CatCart，完全H2模式，速度为1 mL/min。蒸发溶剂，得到产物(3.945 g，11.85 mmol，97%)的黄色油。LCMS(2 min HpH): Rt=0.91 min，[MH]+=300。
中间体 226 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，100 mg，0.264 mmol)和HATU(120 mg，0.316 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3 mL)溶液中加入(2-氨乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.057 mL，0.316 mmol)和DIPEA(0.184 mL，1.054 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在醚(25 mL)和水(50 mL)之间分配，并用醚(3x25 mL)提取水溶液。用盐水(10 mL)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到产物(132 mg)。 LCMS(2 min HpH): Rt=1.11 min，[MH]+=536。
中间体 227 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将2-氯-4-甲基嘧啶(12.96 g，101 mmol)、氟化钾(7.99 g，137 mmol)、(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体225，29 g，92 mmol)、18-冠-6(12.11 g，45.8 mmol)和DIPEA(27.2 mL，156 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(145 mL)溶液加入到烧瓶中，并加热到140℃，保持22小时。冷却该反应，而后在水(300 mL)和乙酸乙酯(300 mL)之间分配。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2x300 mL)进一步提取。将合并的有机物用盐水(4x300 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用快速柱色谱进行纯化。将粗品装填在340 g二氧化硅柱上，使用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，真空浓缩，得到产物的浅黄色泡沫体(29g)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.99 min，[MH]+=409。
中间体 228 ： 2- 溴 -6-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶
向(6-溴代吡啶-2-基)甲醇(250 mg，1.330 mmol)和咪唑(362 mg，5.32 mmol)的无水DMF(1.2 mL)溶液中加入TBDMSCl(240 mg，1.596 mmol)，并将该混合物在塞紧的容器中、在室温下搅拌45分钟。将该混合物用水(10 mL)稀释，并用醚(2×10 mL)提取。将有机提取物合并，并用10% LiCl(aq)(2×10 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并减压浓缩。将残余物加入到环己烷(4 mL)中，在二氧化硅柱(50 g)上纯化，使用0-100%的DCM/环己烷的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，真空蒸发溶剂，得到标题化合物的无色流性油(349 mg，1.16 mmol，87%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.48 min，[MH]+=302/304。
中间体 229 ： ((2S,3S,4R)-6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向4-氨基苄腈(5 g，42.3 mmol)的无水二氯甲烷(150 mL)搅拌溶液中加入环丙基甲醛(4.74 mL，63.5 mmol)。将该反应混合物在氮气氛围中搅拌30分钟。然后，将该反应混合物在冰浴中冷却，并加入(11bS)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(0.489 g，0.846 mmol)和(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，8.90 g，46.6 mmol)。将该反应混合物在氮气氛围中搅拌1小时。过滤该反应悬浮液，并将获得的膏状固体在真空烘箱中干燥，提供标题化合物(10.24 g，60%)。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralpak IA柱，用40%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/主要对映体(>99.5%)，在4.7分钟洗脱；峰2/次要对映体(UV，<0.5%)，在10.0分钟洗脱。这表示产物具有>99%的ee。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.16 min，[MH]+=362。
中间体 230 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向((2S,3S,4R)-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体229，10.24 g，28.3 mmol)的无水二氯甲烷(200 mL)搅拌悬浮液中加入吡啶(6.87 mL，85 mmol)。将该反应悬浮液在氮气氛围中搅拌，并在冰浴中冷却。向该反应悬浮液中加入乙酰氯(2.417 mL，34.0 mmol)。将该反应悬浮液搅拌过夜。向该反应混合物中加入吡啶(2.291 mL，28.3 mmol)。将该反应混合物在冰浴中冷却，并加入乙酰氯(2.417 mL，34.0 mmol)。将该反应悬浮液在氮气氛围中搅拌3.5小时。使该反应混合物在氮气氛围中过夜，不用搅拌。将该反应混合物用2M HCl(一次)、水(一次)和碳酸氢钠(一次)洗涤。干燥有机层，真空浓缩，溶于DCM中，加载到SNAP(340 g)Biotage二氧化硅柱上，用环己烷/乙酸乙酯(12%-50%)洗脱。将正确的级分真空浓缩，得到标题化合物的白色泡沫体(8.7 g，69%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[MH]+=404。
中间体 231 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体230，13.96 g，34.6 mmol)吸收在1M TBAF/THF(173 mL，173 mmol)中，并在65℃、在氮气氛围中搅拌2.5小时。浓缩该反应，而后在饱和NaHCO3水溶液(100 mL)和DCM(100 mL)之间分配。用DCM(100 mL)进一步提取水层，并将合并的有机物用水(100 mL)洗涤，而后通过疏水性的玻璃料，并真空浓缩。将粗品溶于最小量的MeOH中，并分成3个相等的体积。将各个体积施加到用MeOH(70 mL)预先处理的SCX柱(70 g)中。将柱用MeOH(100 mL)和2M NH3/MeOH(100 mL)洗涤。将开头两个操作的氨洗涤物合并，真空浓缩，得到批次1的标题化合物(5.1 g，55%)。第三个操作的氨洗涤物似乎不纯，所以，将它真空浓缩，重复SCX过程，得到批次2的标题化合物(1.6 g，17%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.47 min，[M-NH2]+=253。
中间体 232 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((6-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，150 mg，0.557 mmol)、叔丁醇钠(107 mg，1.114 mmol)、Pd(QPhos)2(24 mg，0.016 mmol)和2-溴-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(制备方法参见中间体228，253 mg，0.835 mmol)在无水甲苯(1 mL)中的混合物抽空，用氮气吹扫(x3)，并在氮气氛围中、在50℃下搅拌2小时。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，然后用EtOAc(25 mL)洗涤该柱。真空蒸发滤液，并将胶质溶于DCM(1 mL)中。将该溶液加载到二氧化硅柱(50 g)上，纯化，使用0-100%的EtOAc/环己烷的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的类白色泡沫体(186 mg，0.379 mmol，68%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.24 min，[MH]+=491。
中间体 233 ： 4-((6- 溴代吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向搅拌45分钟的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(225 mg，1.210 mmol)和6-溴吡啶-2-甲醛(150 mg，0.806 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(256 mg，1.210 mmol)。将该混合物在室温下搅拌17小时。将哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(150 mg，0.806 mmol)进一步加入到该混合物中，并将该反应在室温下搅拌1小时。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(171 mg，0.806 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。因为该反应没有进一步发展，所以，加入一些乙酸(4.62µl，0.081 mmol)，并将该反应搅拌1小时。真空浓缩该混合物，得到白色胶质(661 mg)。将得到的粗品用饱和NaHCO3淬灭。用DCM(x3)提取水相。合并有机层，通过疏水性的玻璃料过滤，减压除去挥发物，得到黄色胶质(399.8 mg)。用二氧化硅色谱纯化粗品，使用Biotage Isolera。将产物加载到二氧化硅SNAP柱(50 g)上，用5-25%的EtOAc/环己烷洗脱(20个CV)。将相关的级分合并，减压除去挥发物，得到标题化合物的无色胶质(139.4 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=356/358。
中间体 234 ： 4-((6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在50 mL RB烧瓶中，加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，50.5 mg，0.187 mmol)、4-((6-溴代吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体233，62.2 mg，0.175 mmol)、Pd2dba3(24.1 mg，0.026 mmol)、叔丁醇钠(39.3 mg，0.409 mmol)和QPhos配体(17 mg，0.024 mmol)/甲苯(3 mL)。将该反应混合物在50℃下、在氮气氛围中搅拌过夜。进一步加入Pd2dba3(17.17 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(9.01 mg，0.094 mmol)和QPhos配体(13.36 mg，0.019 mmol)，并将该反应混合物在相同条件下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并放置过夜。通过硅藻土柱过滤该反应混合物，并在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(x3)提取水相。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过疏水性的玻璃料过滤，减压除去挥发物，得到粗品的橙色胶质(161.3 mg)。用硅胶色谱纯化所得到的粗品，使用Biotage Isolera。将产物加载到二氧化硅SNAP柱(25 g)上，用1-5%的2M NH3-MeOH/DCM洗脱(20个CV)。将相关的级分合并，减压除去挥发物，得到标题化合物的黄色胶质(88.8 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.88 min，[MH]+=546。
中间体 235 ： 4-((6- 溴代吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吗啉
在氮气氛围中，向6-溴吡啶-2-甲醛(2.9368 g，15.79 mmol)和吗啉(1.376 mL，15.79 mmol)的2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(30 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.3635 g，25.3 mmol)，并在20℃下搅拌2小时。然后，用乙酸乙酯(10 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)稀释该反应混合物。分离有机层，并通过疏水性的玻璃料干燥，而后真空浓缩，得到粗品。将粗品施加到二氧化硅柱(100 g)上，用己烷/EtOAc(0-100%，运行80分钟)洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，得到清澈的油，NMR表明，其中还含有杂质。在氮气氛围中，在独立的容器中，向6-溴吡啶-2-甲醛(2.9967 g，16.11 mmol)和吗啉(1.400 mL，16.07 mmol)的2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(50 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.6139 g，21.77 mmol)，并在20℃下搅拌14小时。然后，用乙酸乙酯(10 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)稀释该反应混合物。分离有机层，并通过疏水性的玻璃料干燥，而后真空浓缩，得到粗品。在硅胶柱(100 g)上纯化粗品，用Hex/EtOAc(0-100%，运行60分钟)洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，由清澈的油得到油。将两个清澈的反应物合并，并通过氨基丙基SPE柱，用70 mL的MeOH洗脱。将此溶液真空浓缩，在高真空下干燥30分钟，得到标题化合物的清澈的油(3.9456 g)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.33 min，[MH]+=257/259。
中间体 236 ： 1-(6- 溴代吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺
使用活化的分子筛，将盐酸二甲胺(477 mg，5.85 mmol)和6-溴吡啶-2-甲醛(439 mg，2.360 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液搅拌2小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(750 mg，3.54 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌～18小时。真空浓缩该混合物，得到白色/黄色胶质(1.0647 g)。将得到的粗品用饱和NaHCO3淬灭。用DCM(x3)提取水相。合并有机层，通过疏水性的玻璃料过滤，并减压除去挥发物，得到标题化合物的黄色胶质(328 mg)，它是在随后的反应中使用的粗品。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.34 min，[MH]+=215/217。
中间体 237 ： 2- 氯 -5- 甲氧基 -4- 甲基嘧啶
向2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(1 g，5.59 mmol)的四氢呋喃(32.2 mL)/N-甲基-2-吡咯烷酮(2.424 mL)溶液中加入乙酰丙酮铁(0.197 g，0.559 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中冷却至0℃。然后逐滴加入甲基溴化镁(2.62 mL，8.38 mmol，3.2M，在MeTHF中)。将该混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭该反应，并将该混合物升温至室温。加入二乙醚，分离各层，并用二乙醚(4×15 mL)进一步提取水层。用疏水性的玻璃料干燥合并的有机提取物，真空浓缩，得到橙色油。将粗品加入到二氯甲烷(3 mL)中，在二氧化硅柱(25 g)上纯化，使用0-30%的环己烷/AcOEt的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到产物的白色固体(475mg，3.00 mmol，54%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.64 min，[MH]+=159。
中间体 238 ： ((3- 溴苄基 ) 氧基 )( 叔丁基 ) 二甲基硅烷
向(3-溴苯基)甲醇(0.321 mL，2.67 mmol)和咪唑(728 mg，10.69 mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中加入TBDMSCl(484 mg，3.21 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。用水(50 mL)稀释该反应，并用醚(2×50 mL)提取。然后，将有机提取物合并，并用LiCl(2×20 mL)洗涤。用疏水性的玻璃料干燥提取物，真空浓缩，得到产物((3-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(236.9 mg，0.786 mmol，29%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.63 min，没有观察到[MH]+。
中间体 239 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((3-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，100 mg，0.371 mmol)、((3-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(制备方法参见中间体238，179 mg，0.594 mmol)、DavePhos(29.2 mg，0.074 mmol)和Pd2dba3(34.0 mg，0.037 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入叔丁醇钠(107 mg，1.114 mmol)，并将该反应混合物脱气。然后，将该反应照射至120℃，保持30分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，并用EtOAc洗涤。然后，浓缩滤液。将样品(在二氯甲烷中)装填到二氧化硅(10 g)柱上，用快速色谱纯化，用0-40%的乙酸乙酯-环己烷洗脱(15个CV)。将合适的级分合并，浓缩，得到(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(66.1 mg，0.135 mmol，36%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.51 min，[MH]+=490。
中间体 240 ： 2- 溴 -6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶
将(6-溴代吡啶-2-基)甲醇(400 mg，2.127 mmol)吸收在N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，并在0℃下搅拌5分钟。然后加入氢化钠(128 mg，3.19 mmol，60%悬浮液，在矿物油中)，出现一些气泡，并将该反应在0℃下搅拌10分钟。然后加入甲基碘(0.266 mL，4.25 mmol)，并将该反应升温至室温，同时搅拌1小时。用水稀释该反应，并用EtOAc(x2)提取。将合并的有机物用10% LiCl(aq)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到黄色油。使用二氧化硅柱(25 g)和快速色谱纯化该油，用0-100%的EtOAc：环己烷洗脱。洗脱出一个主尖锋，将合适的级分浓缩，干燥，得到产物(335 mg，1.658 mmol，78%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.78 min，[MH]+=202/204。
中间体 241 ： 1- 溴 -2-( 甲氧基甲基 ) 苯
将(2-溴苯基)甲醇(1 g，5.35 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7.5 mL)溶液冷却至0℃，并用10分钟分批加入NaH(0.321 g，8.02 mmol，60%悬浮液，在矿物油中)。然后加入MeI(1.672 mL，26.7 mmol)，并将该反应混合物搅拌3小时。用氯化铵(40 mL)淬灭该反应混合物，并用EtOAc(2×75 mL)提取。将有机层合并，并用10% LiCl(40 mL)洗涤。用疏水性的玻璃料干燥提取物，真空浓缩，得到产物(1.0386 g，5.17 mmol，97%)的橙色液体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MNa]+=224。
中间体 242 ： 2-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟酸甲酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，200 mg，0.743 mmol)、2-氟烟酸甲酯(0.192 mL，1.485 mmol)和Et3N(0.207 mL，1.485 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(4 mL)溶液在密闭容器中、在200℃下、在微波中搅拌75分钟。直接用MDAP(HpH)纯化该溶液。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(70 mg，0.173 mmol，23%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.15 min，[MH]+=405。
中间体 243 ： 6-(((2S,3S,4R)-6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡啶甲酸
向反应容器中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，1.29 g，4.79 mmol)和叔丁醇钠(1.841 g，19.16 mmol)/甲苯(20 mL)。将该溶液用氮气脱气，并用Pd2(dba)3(0.439 g，0.479 mmol)、Q-Phos(0.341 g，0.479 mmol)和6-溴吡啶甲酸乙酯(1.137 mL，7.18 mmol)处理。搅拌该溶液，并在氮气氛围中，加热到60℃，保持16小时。LCMS表明，该反应已经进行，形成脱乙酰的酸。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用水/NaOH(aq)(50:50，250 mL)稀释。用DCM(2x200 mL)提取，并分离各层。用2M HCl(aq)(150 mL)酸化水层，并用10%甲醇/DCM(3x100 mL)提取。分离各层，将有机物合并，通过疏水性的玻璃料干燥，而后真空浓缩，得到粗品(2.116 g)的橙/白色固体。将固体吸收在甲醇中，用SPE纯化(在-NH2柱(20 g))上，顺序使用溶剂(甲醇，然后2M HCl/二噁烷)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到两个批次的产物：批次1：橙色/褐色固体(331 mg)。批次2：含有产物与大量杂质(1.5 g)的红色固体。将批次2吸收在甲醇中，用SPE纯化(在-NH2柱(70 g))上，顺序使用溶剂(甲醇，然后2M乙酸/甲醇)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到目标产物的橙色/褐色固体(1.218 g)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.73 min，[MH]+=349。
中间体 244 ： 6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡啶甲酸
向反应管瓶中加入6-(((2S,3S,4R)-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶甲酸(制备方法参见中间体243，1.161 g，3.33 mmol)/二氯甲烷(50 mL)。将该反应冷却至0℃。加入乙酰氯(0.948 mL，13.33 mmol)，并将该反应在室温下、在氮气氛围中搅拌2小时。加入乙酰氯(0.948 mL，13.33 mmol)，并将该反应在室温下搅拌2小时。进一步加入乙酰氯(1.185 mL，16.66 mmol)，并将该反应在室温下搅拌2小时。进一步加入乙酰氯(0.5 mL，7.03 mmol)，并将该反应在39℃下搅拌2小时。然后，将该反应在40℃下搅拌16小时。真空浓缩该反应混合物，然后，再吸收在DCM:甲苯(1:3，150 mL)中，真空浓缩(x4)，得到目标产物(930 mg)的褐色/白色固体。该产物是下一个反应中使用的粗品。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.69 min，[MH]+=391。
中间体 245 ： (2-((6- 溴代吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，将(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.327 mL，2.111 mmol)的无水THF(10 mL)溶液在冰水浴中冷却，并加入60%氢化钠/矿物油(211 mg，5.28 mmol)。将该混合物搅拌5分钟，除去冰浴，用30分钟升温至室温，而后加入2,6-二溴代吡啶(500 mg，2.111 mmol，例如，可从Sigma-Aldrich购买)的无水THF(5 mL)溶液。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌24小时。将该反应混合物用水(10 mL)稀释，并用EtOAc(3×10 mL)提取。将有机提取物合并，并通过疏水性的玻璃料干燥。将残余物加入到DCM(4 mL)中，在硅胶柱(50 g)上纯化，使用0-50%的EtOAc/环己烷的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，真空除去溶剂，并将该油在真空烘箱中干燥，得到标题化合物的白色结晶固体(120 mg，0.378 mmol，18%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=317/319。
中间体 246 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((2- 硝基苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将1-氟-2-硝基苯(0.078 mL，0.743 mmol)、(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，200 mg，0.743 mmol)和DIPEA(0.220 mL，1.262 mmol)的二甲亚砜(1 mL)溶液加入到烧瓶中，并用微波加热到160℃，保持4小时。将该反应混合物在水(20 mL)和Et2O(20 mL)之间分配。分离各层，并将水层用Et2O(2x20 mL)进一步提取。将合并的有机物用水(2x20)反萃取，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将粗品吸收在DCM中，加入到二氧化硅(25 g)柱上，用快速色谱纯化，用0-60%的EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的黄色油(216 mg，0.553 mmol，75%)。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.19 min，[M-H]-=389.。
中间体 247 ： 2-(3- 溴苯氧基 ) 乙醇
向3-溴苯酚(2.0 g，11.56 mmol)和碳酸铯(4.71 g，14.45 mmol)的无水DMF(5 mL)混合物中加入2-溴乙醇(1.632 mL，23.12 mmol)，并将该反应在氮气氛围中、在50℃下搅拌20小时。进一步加入2-溴乙醇(1.632 mL，23.12 mmol)，并将该反应在氮气氛围中、在50℃下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，并过滤。用EtOAc(20 mL)稀释滤液，并用10% Na2CO3水溶液(20 mL)和水(20 mL)顺序洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空除去溶剂。将油加入到DCM(8 mL)中，在二氧化硅柱(100 g)上纯化，使用0-100%的EtOAc/环己烷的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的无色油(1.10 g，5.07 mmol，44%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.83 min，没有观察到[MH]+。
中间体 248 ： (2-(3- 溴苯氧基 ) 乙氧基 )( 叔丁基 ) 二甲基硅烷
向2-(3-溴苯氧基)乙醇(制备方法参见中间体247，1.10 g，5.07 mmol)和咪唑(0.690 g，10.14 mmol)的DCM(8 mL)溶液中加入TBDMSCl(0.917 g，6.08 mmol)，并将该混合物在塞紧的容器中、在室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并用水(10 mL)洗涤滤液。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空除去溶剂。将油加入到DCM(4 mL)中，在二氧化硅柱(50 g)上纯化，使用0-25%的EtOAc/环己烷的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，真空蒸发溶剂，得到标题化合物的无色油(1.37g，4.13 mmol，82%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.60 min，没有观察到[MH]+。
中间体 249 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((3-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
按照类似于中间体232的方式，由(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，197 mg，0.731 mmol)和(2-(3-溴苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(制备方法参见中间体248，363 mg，1.097 mmol)制备标题化合物，得到标题化合物的淡红色胶质(235 mg，0.452 mmol，62%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.48 min，[MH]+=520。
中间体 250 ： (2-(3- 溴苯氧基 ) 乙基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
向3-溴苯酚(1.0 g，5.78 mmol)、碳酸钾(2.4 g，17.37 mmol)和碘化钾(1.0 g，6.02 mmol)的无水DMF(8 mL)混合物中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.6 g，11.60 mmol)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在60℃下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应，用EtOAc(20 mL)稀释滤液，并用NaOH(10 mL，0.5M)和水(2x10 mL)顺序洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并减压浓缩滤液。将得到的油加入到DCM(5 mL)中，在二氧化硅柱(50 g)上纯化，使用0-50%的EtOAc/环己烷的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的无色油(1.69 g，5.34 mmol，92%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.20 min，[MH]+=316/318。
中间体 251 ： (2-(3-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
按照类似于中间体232的方式，由(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，197 mg，0.731 mmol)和(2-(3-溴苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体250，347 mg，1.097 mmol)制备标题化合物，得到标题化合物的淡红色胶质(123 mg，0.244 mmol，33%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.19 min，[MH]+=505。
中间体 252 ： (2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 甲醇
将2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(300 mg，1.738 mmol)吸收在二氯甲烷(5 mL)中，并在0℃下搅拌5分钟。然后，逐滴加入二异丁基氢化铝(3.48 mL，3.48 mmol，1M，在THF中)，并在搅拌下，将该反应升温至室温，经过16小时。用10%枸橼酸(aq)处理该反应，并在室温下搅拌30分钟。然后，用EtOAc(x2)提取该反应，用盐水洗涤合并的有机物，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到黄色固体产物(138 mg，0.955 mmol，55%)。它是下一个反应使用的粗品(～33%纯度)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.39 min，[MH]+=145。
中间体 253 ： 4-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氯嘧啶
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(制备方法参见中间体252，135 mg，0.934 mmol)和咪唑(127 mg，1.868 mmol)吸收在N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，用TBDMSCl(141 mg，0.934 mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。用水稀释该反应，用DCM(x2)提取，用10% LiCl(aq)洗涤合并的有机物，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到黄色油。使用二氧化硅快速色谱纯化该油，使用二氧化硅柱(10 g)，用0-50%的DCM:环己烷洗脱。洗脱出一个宽峰，将合适的级分合并，浓缩，得到产物(63 mg，0.243 mmol，26%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.38 min，[MH]+=259。
中间体 254 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
按照类似于中间体239的方式，由(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，50 mg，0.186 mmol)和4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(制备方法参见中间体253，57.7 mg，0.223 mmol)制备标题化合物，得到产物(30 mg，0.061 mmol，33%)的黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.42 min，[MH]+=492。
中间体 255 ： 6- 溴 -3- 氯吡啶甲酸乙酯
将6-溴-3-氯吡啶甲酸(560 mg，2.368 mmol)吸收在乙醇(5 mL)中，用硫酸(0.126 mL，2.368 mmol)处理，并在80℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温，通过NH2(5 g)SPE柱洗脱，用MeOH洗涤，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(600 mg，2.268 mmol，96%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.02 min，[MH]+=264/266。
中间体 256 ： (6- 溴 -3- 氯代吡啶 -2- 基 ) 甲醇
将6-溴-3-氯吡啶甲酸乙酯(制备方法参见中间体255，690 mg，2.61 mmol)吸收在二氯甲烷(5 mL)中，并在0℃下搅拌5分钟。然后，逐滴加入二异丁基氢化铝(5.22 mL，5.22 mmol，1M，在THF中)，并在搅拌下，将该反应升温至室温，经过16小时。用二异丁基氢化铝(185 mg，1.304 mmol，1M，在THF中)进一步处理该反应，在室温下搅拌4小时，而后在室温下静置4天。用10%枸橼酸(aq)处理该反应，并在室温下搅拌30分钟。用EtOAc(x2)提取该反应，用盐水洗涤合并的有机物，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到绿色油。使用快速色谱纯化该油，使用Si柱(10 g)，用0-50%的EtOAc:环己烷洗脱。洗脱出一个主尖锋，将合适的级分合并，浓缩，得到产物(376 mg，1.690 mmol，65%)的黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.68 min，[MH]+=222/224。
中间体 257 ： 6- 溴 -2-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氯吡啶
将(6-溴-3-氯代吡啶-2-基)甲醇(制备方法参见中间体256，376 mg，1.690 mmol)和咪唑(230 mg，3.38 mmol)吸收在N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中，用TBDMSCl(280 mg，1.859 mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。用水稀释该反应，用DCM(x2)提取，用10% LiCl(aq)洗涤合并的有机物，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到无色油。使用快速色谱(10 g)纯化该油，用0-25%的DCM:环己烷洗脱。将合适的级分合并，浓缩，得到产物(435 mg，1.292 mmol，76%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.58 min，[MH]+=336/338。
中间体 258 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((6-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 氯代吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，70 mg，0.260 mmol)和6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯吡啶(制备方法参见中间体257，140 mg，0.416 mmol)的1,4-二噁烷(2.5 mL)溶液中加入Pd2(dba)3(23.80 mg，0.026 mmol)、叔丁醇钠(74.9 mg，0.780 mmol)和DavePhos(20.46 mg，0.052 mmol)。将该反应混合物脱气，并用微波照射至120℃，保持30分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应，并用EtOAc洗涤。将样品浓缩，而后加入到二氯甲烷中，用SP4二氧化硅(Si，25 g)快速色谱纯化，使用10-65%的乙酸乙酯-环己烷(15个CV)。将合适的级分合并，浓缩，得到产物(59.7 mg，0.114 mmol，44%)的类白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.54 min，[MH]+=525。
中间体 259 ： (2S,3S,4R)-4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
在氮气氛围中，将4-氨基苯甲酸乙酯(5.2 g，31.5 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(300 mL)中。加入丙醛(3.41 mL，47.2 mmol)，并将该反应在室温下搅拌90分钟。在冰浴中冷却该反应，加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，6.62 g，34.6 mmol)/DCM(100 mL)，而后加入一份(S)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，0.545 g，0.944 mmol，0.182 g，0.315 mmol)。将该反应在冰浴中搅拌。90分钟之后，用DCM(200ml)稀释该反应，并用饱和NaHCO3(500 mL)洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，真空浓缩，得到产物(12.8g)。将所述产物吸收在最低量的热的EtOAc中，而后加入环己烷，直到开始出现沉淀为止。快速形成大量固体。将该混合物再加热，直到形成澄清溶液为止(再加入EtOAc)，然后冷却至室温，然后放入冰浴中。过滤收集得到的沉淀，用环己烷(～100 mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到产物(10.503 g，25.2 mmol，80%)的白色固体。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用25%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/次要对映体(<0.5%)，在6.3分钟洗脱；峰2/主要对映体(UV，>99.5%)，在9.2分钟洗脱。这表示产物具有>99%的ee。 LCMS(2 min HpH): Rt=1.22 min，[MH]+=397。
中间体 260 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将(2S,3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体259，9.2g，23.20 mmol)和吡啶(5.63 mL，69.6 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(800 mL)溶液在氮气氛围中、在冰浴中冷却，然后用10分钟滴加入乙酰氯(1.980 mL，27.8 mmol)，进行处理。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温，并进一步搅拌3小时。将该反应混合物转入分液漏斗中，用1M HCl(500 mL)、水(500 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(500 mL)洗涤，干燥，真空蒸发，得到产物(10.2g，23.26 mmol，100%)的无色固体。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.17 min，[M-NH2]+=439。
中间体 261 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
向锥形烧瓶中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体260，10 g，22.80 mmol)、乙醇(100 mL)和钯/炭(0.243 g，2.280 mmol)。将该反应混合物在氢气氛围中搅拌～5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙醇(2×50 mL)洗脱。真空浓缩滤液，得到黄色油(6.918 g，22.73 mmol，100%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.57 min，[M-NH2]+=288。
中间体 262 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基 -3- 甲基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体225，162 mg，0.512 mmol)、4-溴-2-甲基苄腈(181 mg，0.922 mmol)、Pd2(dba)3(47 mg，0.051 mmol)、Q-Phos(38 mg，0.053 mmol)和Cs2CO3(334 mg，1.024 mmol)在无水甲苯(3 mL)中混合。将该反应混合物脱气，而后在80℃、在氮气氛围中加热3小时。将反应终止，冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并将水层进一步用乙酸乙酯提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到～403 mg粗品橙色残余物。用SiO2(25 g)色谱纯化，用0-50%的乙酸乙酯/环己烷(330 mL)洗脱，得到产物(208 mg，0.482 mmol，94%)的橙色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.16 min，[MH]+=432。
中间体 263 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将2-氯-4-甲基嘧啶(950 mg，7.39 mmol)和氟化钾(644 mg，11.09 mmol)和18-冠-6(977 mg，3.70 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(14 mL)溶液在微波中、在160℃下加热60分钟。在160℃，继续加热30分钟。加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体261，750 mg，2.464 mmol)/二甲亚砜(DMSO)(3 mL)和DIPEA(2.152 mL，12.32 mmol)，将管瓶密封，并加热到160℃，保持3.5小时。将该反应混合物用Et2O(100 mL)稀释，加入水(100 mL)，并分离各层。进一步用Et2O(2x60 mL)提取水层，然后，将合并的有机物用水(2×60 mL)反萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩，得到粗品的橙棕色油。将粗品吸收在DCM中，并加入到二氧化硅柱(100 g)上。用快速色谱纯化，用25%-100%的EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的黄色泡沫体(504 mg，1.271 mmol，52%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.95 min，[MH]+=397。
中间体 264 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
向圆底烧瓶中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，150 mg，0.557 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(147 mg，0.835 mmol)、叔丁醇钠(123 mg，1.281 mmol)、甲苯(4 mL)和Pd(QPhos)2(85 mg，0.056 mmol)。将该反应混合物脱气，在50℃下搅拌3小时，真空浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(9%-35%)的梯度进行洗脱，得到标题化合物红色胶质(188 mg，83%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.98 min，[MH]+=365。
中间体 265 ： (2S,3S,4R)-4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将4-氨基苯甲酸乙酯(15.6g，94 mmol)和乙醛(8.00 mL，142 mmol)吸收在DCM(300 mL)中，并在室温下搅拌1小时。然后，将该反应冷却至0℃，用(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，19.86 g，104 mmol)和2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，0.545 g，0.944 mmol)处理，并将该反应在0℃下搅拌3小时。用DCM(300 mL)稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(600 mL)洗涤，得到浓乳液，等待半小时之后，从乳液中分离出有机层。用DCM(200 mL)提取剩余的水乳状液，然后用饱和盐水(300 mL)稀释，并再次用DCM(200 mL)提取。将该混合物放置过夜，得到很清澈的有机层，乳液在水层中聚集为白色固体的凝块。将合并的有机物干燥，真空蒸发，得到无色固体。将粗品用EtOAc(300 mL)/环己烷重结晶，得到标题化合物(23.3g，60.9 mmol，65%)的无色固体。LCMS(2min HpH): Rt=1.20 min，[MH]+=383。
中间体 266 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
在氮气氛围中，将(2S,3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体265，29.5 g，77 mmol)和吡啶(18.72 mL，231 mmol)的无水DCM(800 mL)溶液在冰浴中冷却，然后，用10分钟逐滴加入乙酰氯(6.58 mL，93 mmol)，进行处理。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温，并进一步搅拌3小时。将该反应混合物转入分液漏斗中，用1M HCl(500 mL)、水(500 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(500 mL)洗涤，干燥，真空蒸发，得到目标产物(33.5 g)。
LCMS(2min HpH): Rt=1.13 min，[MH]+=425。
中间体 267 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
向锥形烧瓶中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体266，9.98g，23.51 mmol)、乙醇(100 mL)和钯/炭(0.250 g，2.351 mmol)。将该反应混合物在氢气氛围中搅拌～5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙醇(2x50 mL)洗脱。真空浓缩滤液，得到目标产物(6.85 g，23.59 mmol，100%)的黄色油。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.51 min，[M-NH2]+=274。
中间体 268 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体267，718 mg，2.473 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(653 mg，3.71 mmol)、Pd2(dba)3(226 mg，0.247 mmol)、DavePhos(195 mg，0.495 mmol)和叔丁醇钠(713 mg，7.42 mmol)在无水1,4-二噁烷(20 mL)中混合，并将该反应混合物在氮气氛围中、在90℃下搅拌。将该反应混合物在90℃下搅拌3.5小时。将LiOH(118 mg，4.95 mmol)加入到该反应混合物/水(4 mL)中，并将该反应混合物在90℃下继续加热。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20 mL)稀释，并通过硅藻土(10 g)过滤。真空浓缩滤液，得到粗品褐色固体。用MDAP(TFA)纯化固体，得到黄色产物。
LCMS(2 min TFA): Rt=0.58 min，[MH]+=358。
中间体 269 ： 2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 )-4- 氯代苄腈
将4-溴-2-羟基苄腈(500 mg，2.53 mmol)和咪唑(344 mg，5.05 mmol)吸收在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20 mL)中，用TBDMSCl(419 mg，2.78 mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。用水稀释该反应，用DCM(x2)提取，用10% LiCl(aq)洗涤合并的有机物，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到无色油。使用硅胶柱色谱纯化该油，用0-25% DCM:环己烷的梯度进行洗脱，得到产物(248 mg，0.794 mmol，32%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.52 min，[MH]+=没有发现质量离子。
中间体 270 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
在RB烧瓶中，加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体225，157.4 mg，0.497 mmol)、2-溴吡啶(0.071 mL，0.746 mmol)、叔丁醇钠(107.5 mg，1.119 mmol)和Pd(Qphos)2(76.6 mg，0.050 mmol)/甲苯(10 mL)。将该反应混合物在50℃下、在氮气氛围中搅拌5.5小时。加入Pd(QPhos)2(38.0 mg，0.025 mmol)，并将该反应在50℃下搅拌20小时。加入Pd(QPhos)2(38.0 mg，0.025 mmol)，并将该反应在50℃下搅拌16小时。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc提取水相。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过疏水性的柱过滤，减压除去挥发物，得到红色胶质。用硅胶柱色谱纯化该胶质，用0-3% 2M NH3/MeOH的梯度进行洗脱，得到标题化合物的红色胶质(206 mg，0.420 mmol，84%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.73 min，[MH]+=394。
中间体 271 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体270，206.7 mg，0.525 mmol)和氢氧化锂一水合物(110 mg，2.63 mmol)溶于四氢呋喃(THF)(3 mL)和水(3.00 mL)中。将该反应在室温下搅拌16小时。用水稀释该反应混合物，并用EtOAc洗涤。然后，用1M HCl酸化水层(pH=1)，并用EtOAc提取。将有机层合并，通过疏水性的柱干燥，减压除去挥发物，得到标题化合物的红色胶质(22mg，0.061mmol，12%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[MH]+=366。
中间体 272 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体225，200 mg，0.632 mmol)、2-氟嘧啶(124 mg，1.264 mmol)和DIPEA(0.442 mL，2.53 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(3 mL)溶液在密闭容器中、在微波辐射下、在180℃下搅拌1.5小时。用水稀释该溶液，并用DCM洗涤。将合并的有机层真空浓缩。用MDAP(HpH)纯化粗品，得到产物(142 mg，0.360 mmol，57%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.96 min，MH]+=395。
中间体 273 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体264，140 mg，0.355 mmol)和LiOH(25.5 mg，1.065 mmol)的四氢呋喃(THF)(1 mL)和水(1.000 mL)溶液在密闭容器中、在室温下搅拌72小时。用0.5M HCl(3 mL)稀释该溶液，并用DCM(3x5 ml)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，得到产物(110 mg，0.300 mmol，85%)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.73 min，[MH]+=367。
中间体 274 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体224，3 g，6.66 mmol)和氢氧化锂(0.797 g，33.3 mmol)吸收在四氢呋喃(THF)(20 mL)：水(20 mL)中，并在室温下搅拌2天。浓缩该反应，除去THF，并用2N HCl酸化至pH2。过滤取出形成的白色沉淀，干燥，得到产物(2.765 g，6.54 mmol，98%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.94 min，[MH]+=423。
中间体 275 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氨甲酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体274，2.76 g，6.53 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(50 mL)中，用亚硫酰氯(2.384 mL，32.7 mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应，与甲苯(x2)共沸，得到橙色胶质，将该胶质吸收在乙腈(40 mL)中，用DIPEA(3.42 mL，19.60 mmol)处理，而后用0.88氨(0.126 mL，6.53 mmol)处理，并在室温下搅拌30分钟。浓缩该反应，用硅胶柱色谱纯化，用0-100%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(2.012 g，4.77 mmol，73%)的浅黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.87 min，[MH]+=422。
中间体 276 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
使((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氨甲酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体275，2.02g，4.79 mmol)的乙醇(100 mL)溶液通过装有10% Pd/C CatCart的Thales H-cube流动氢化器，速度为1 mL/min，以完全H2模式。蒸发溶剂，得到产物(1.2 g，4.18 mmol，87%)的白色泡沫体/油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[M-NH2]+=271。
中间体 277 ： 2- 氯 -4,5- 二甲基吡啶
向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.769 mL，6.13 mmol)的四氢呋喃(THF)(34.6 mL)/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2.61 mL)溶液中加入乙酰丙酮铁(0.217 g，0.613 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中冷却至0℃。然后，滴加入甲基溴化镁(3.2M，在Me-THF中)(2.88 mL，9.20 mmol)。将该混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌30分钟。然后用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭该反应。加入二乙醚(10 mL)，并分离各层。用二乙醚进一步提取水层。用疏水性的玻璃料干燥合并的有机提取物，真空浓缩，得到橙色油。用硅胶柱色谱纯化该油，用0-30%的环己烷/EtOAc洗脱，得到产物(575 mg，4.03 mmol，66%)的澄清液。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.64 min，[MH]+=143。
中间体 278 ： 2- 氯 -4-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 嘧啶
向圆底烧瓶中加入乙酸钯(111 mg，0.493 mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(173 mg，0.493 mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1036 mg，4.93 mmol)、2,4-二氯嘧啶(735 mg，4.93 mmol)、氟化钾(860 mg，14.80 mmol)和四氢呋喃(THF)(15 mL)。将该溶液在70℃、在氮气氛围下搅拌24小时。将饱和NaHCO3溶液(10 mL)加入到该混合物中，然后，用二乙醚(2x15 mL)提取。通过疏水性的玻璃料干燥有机相，并真空蒸发。用硅胶柱色谱纯化样品，用10-50%的乙酸乙酯-环己烷的梯度进行洗脱，得到标题化合物(212.7 mg，22%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.72 min，[MH]+=197。
中间体 279 ： (2S,3S,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((1- 甲基 -2- 氧代 -1,2- 二氢吡啶 -3- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
向圆底烧瓶中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，200 mg，0.743 mmol)、3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(209 mg，1.114 mmol)、叔丁醇钠(164 mg，1.708 mmol)、Pd2(dba)3(68.0 mg，0.074 mmol)、QPhos(52.8 mg，0.074 mmol)和甲苯(4 mL)。将该反应混合物脱气，并在氮气氛围中搅拌4小时20分钟。向该反应混合物中加入Pd2(dba)3(68.0 mg，0.074 mmol)、叔丁醇钠(164 mg，1.708 mmol)和QPhos(52.8 mg，0.074 mmol)。将该反应混合物在50℃下、在氮气氛围中搅拌2小时30分钟。将该反应混合物真空浓缩，并用水洗涤。干燥有机层，真空浓缩，用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(12%-50%)洗脱，得到标题化合物(124 mg，90%)的膏状固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.00 min，[MH]+=335。
中间体 280 ： (2S,3S,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((1- 甲基 -2- 氧代 -1,2- 二氢吡啶 -3- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在圆底烧瓶中，向(2S,3S,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体279，124 mg，0.371 mmol)中加入过氧化氢(0.319 mL，3.71 mmol)、碳酸钾(102 mg，0.742 mmol)和二甲亚砜(DMSO)(4 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入过氧化氢(0.319 mL，3.71 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用DCM稀释该反应混合物，并用水洗涤。干燥有机层，真空浓缩，用硅胶柱色谱纯化，用DCM/甲醇(1.9%-7.6%)洗脱，得到标题化合物的绿色固体(15 mg，77%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.82 min，[MH]+=353。
中间体 281 ： 2-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟酸甲酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，2 g，7.43 mmol)、2-氟烟酸甲酯(1.850 mL，14.85 mmol)和NEt3(2.070 mL，14.85 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(9.41 mL)溶液在密闭容器中、在微波照射下、在160℃下搅拌1小时。用0.5M NaOH水溶液(30 mL)稀释该溶液，并用DCM(3x30 mL)洗涤。合并有机层，通过疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩，得到粗品。用硅胶柱色谱纯化粗品，用梯度0-70%的乙酸乙酯/DCM洗脱，得到产物(950 mg，2.349 mmol，32%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.15 min，[MH]+=405。
中间体 282 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((3-( 羟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将2-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟酸甲酯(制备方法参见中间体281，400 mg，0.989 mmol)、氯化钙(220 mg，1.978 mmol)和NaBH4(748 mg，19.78 mmol)的四氢呋喃(THF)(5 mL)和乙醇(2.5 mL)溶液在氮气氛围中、在65℃下搅拌1小时。真空浓缩该反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间洗涤。进一步用水洗涤有机层，并真空浓缩，得到粗品。用MDAP(HpH)纯化粗品，得到产物(89 mg，0.236 mmol，24%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=377。
中间体 283 ： 3-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氯 -6- 甲基吡啶
将(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(500 mg，3.17 mmol)吸收在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5 mL)中，用咪唑(432 mg，6.35 mmol)和TBDMSCl(478 mg，3.17 mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。将该反应进一步用TBDMSCl(239 mg，1.586 mmol)处理，并在室温下搅拌5小时。用水稀释该反应，用DCM(x2)提取，用10% LiCl(aq)洗涤合并的有机物，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到胶质。使用柱色谱纯化该胶质，用0-50%的DCM：环己烷洗脱，洗脱出一个宽峰，将合适的级分合并，浓缩，得到产物(754 mg，2.77 mmol，87%)的无色油。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.53 min，[MH]+=272。
中间体 284 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((3-((( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，100 mg，0.371 mmol)、3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯-6-甲基吡啶(制备方法参见中间体283，121 mg，0.446 mmol)、叔丁醇钠(107 mg，1.114 mmol)、Pd2(dba)3(34.0 mg，0.037 mmol)、DavePhos(29.2 mg，0.074 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)放在微波管瓶中，并在120℃下用微波照射30分钟。通过硅藻土过滤该反应，用EtOAc洗涤，浓缩洗脱液，得到褐色胶质。使用柱色谱纯化该胶质，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，洗脱出一个主尖锋，将合适的级分合并，浓缩，得到产物(33 mg，0.065 mmol，18%)的黄色胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.31 min，[MH]+=505。
中间体 285 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((3-( 羟甲基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体284，53 mg，0.105 mmol)吸收在1M TBAF/THF(1 mL，1.00 mmol)中，并在室温下搅拌1小时。浓缩该反应，使用柱色谱纯化，用0-10%的2M NH3/MeOH:DCM洗脱，洗脱出一个主尖锋，将合适的级分合并，浓缩，得到产物(75 mg，0.192 mmol)的褐色固体。所述固体不纯，但在下一步中原样使用。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.67 min，[MH]+=391。
中间体 286 ： ((2S,3R,4R)-6- 氰基 -2- 环丙基 -1- 异丁酰基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向((2S,3S,4R)-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体229，200 mg，0.553 mmol)和DIPEA(0.145 mL，0.830 mmol)的二氯甲烷(DCM)(5 mL)悬浮液中加入异丁酰氯(0.087 mL，0.830 mmol)，并将该反应在氮气氛围中搅拌1小时。进一步加入异丁酰氯(0.087 mL，0.830 mmol)/二氯甲烷(DCM)(5 mL)，并将该反应搅拌16小时。进一步加入异丁酰氯(0.580 mL，5.53 mmol)和乙腈(5.00 mL)，并将该反应加热到50℃，保持1小时。将该反应冷却至室温，并在NaHCO3和DCM之间分配。取出有机层，并用DCM再提取水层。将有机提取物合并，用水洗涤，用疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化样品，用5-25%的乙酸乙酯-环己烷的梯度进行洗脱，得到产物(92.1 mg，0.213 mmol，39%)的浅黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.19 min，[MH]+=432。
中间体 287 ： (2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -1- 异丁酰基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
向((2S,3R,4R)-6-氰基-2-环丙基-1-异丁酰基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体286，92 mg，0.213 mmol)的四氢呋喃(THF)(1.36 mL)溶液中加入TBAF(1M，在THF中)(0.640 mL，0.640 mmol)，并将该反应在氮气氛围中、在60℃下搅拌26小时。浓缩该反应混合物，在1M HCl和DCM之间分配，并用DCM再提取水层。将水层用NaHCO3碱化，并用DCM提取两次。将这两个有机层合并，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用20-100%乙酸乙酯-环己烷的梯度进行洗脱，得到产物(38.9 mg，0.131 mmol，61%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.65 min，[MH]+=298。
中间体 288 ： (2S,3R,4R)-2- 环丙基 -1- 异丁酰基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
向(2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-1-异丁酰基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体287，38.7 mg，0.130 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(3 mL)溶液中加入18-冠-6(17.20 mg，0.065 mmol)、氟化钾(11.34 mg，0.195 mmol)和DIPEA(0.039 mL，0.221 mmol)，并将该反应照射至140℃，保持6小时。进一步加入2-氯-4-甲基嘧啶(18.40 mg，0.143 mmol)、18-冠-6(17.20 mg，0.065 mmol)、氟化钾(11.34 mg，0.195 mmol)和DIPEA(0.039 mL，0.221 mmol)，并将该反应照射至160℃，保持4小时。将该反应混合物用水稀释，并用EtOAc提取两次。将有机提取物合并，用盐水洗涤，用疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩。使用硅胶柱色谱纯化残余物，用0-20%甲醇-DCM的梯度进行洗脱。进一步用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到产物(5 mg，0.013 mmol，10%)的类白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[MH]+=390。
中间体 289 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基噻吩 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体225，303 mg，0.957 mmol)、5-溴噻吩-2-甲腈(150 mg，0.798 mmol)、碳酸铯(520 mg，1.595 mmol)、Pd-PEPPSI-IPent(43.4 mg，0.064 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(DME)(10 mL)混合物放入微波容器中。将容器密封，并在120℃下用微波加热3小时。将该混合物溶于乙酸乙酯(10 mL)中，并通过硅藻土柱(10 g)洗涤。蒸发洗涤物，并用MDAP(甲酸)纯化，得到标题化合物(31.9 mg，9%)的黄色固体。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.16 min，[MH]+=424。
中间体 290 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基噻吩 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将氢氧化锂(9.02 mg，0.377 mmol)水溶液(1.0 mL)加入到(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基噻吩-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体289，31.9 mg，0.075 mmol)的四氢呋喃(THF)(1 mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在密封的圆底烧瓶中搅拌5小时。将HCl(0.5M)(0.753 mL，0.377 mmol)加入到该反应混合物中，而后加入水(5 mL)。用10% MeOH/DCM(3x5 mL)提取该混合物，通过疏水性的玻璃料干燥有机相，真空蒸发，得到标题化合物(21.1 mg，71%)的绿色油。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.68 min，[MH]+=396。
中间体 291 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体266，2 g，4.71 mmol)和氢氧化锂(0.564 g，23.56 mmol)吸收在THF(20 mL):水(20 mL)中，并在室温下搅拌16小时。将该反应用2N HCl酸化至pH2，过滤取出所形成的白色沉淀，干燥，得到目标产物(1.851 g，4.67 mmol，99%)的白色固体。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.87 min，[MH]+=397。
中间体 292 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体260，2 g，4.56 mmol)和氢氧化锂(0.546 g，22.80 mmol)吸收在THF(20 mL):水(20 mL)中，并在室温下搅拌16小时。将该反应用2N HCl酸化至pH2，并提取到EtOAc中。使用疏水性的玻璃料干燥有机相，浓缩，得到目标产物(1.89 g，4.6 mmol)的白色固体。LCMS (2min，甲酸): Rt=0.92 min，[MH]+=411。
中间体 293 ： 2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙胺
向乙醇胺(1.980 mL，32.7 mmol)、DMAP(0.040 g，0.327 mmol)和三乙胺(6.85 mL，49.1 mmol)的DCM(50 mL)搅拌溶液中加入TBDMSCl(5.68 g，37.7 mmol)。将该反应在室温下搅拌16小时。用NH4Cl(aq)淬灭该反应，用DCM提取，用水洗涤有机相，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，干燥，得到产物(3.607 g，20.57 mmol，63%)的黄色油。
LCMS (2min，甲酸)：没有观察到。
中间体 294 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-((2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 氨基甲酰基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体292，1.89 g，4.60 mmol)吸收在DCM(50 mL)中，用亚硫酰氯(1.680 mL，23.02 mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应，与甲苯(x2)共沸，得到橙色胶质，将该胶质吸收在乙腈(40 mL)中，用DIPEA(2.413 mL，13.81 mmol)处理，而后用2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺(1.050 g，5.99 mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。浓缩该反应，使用25g Si柱纯化，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，将合适的级分合并，浓缩，得到目标产物(2.383 g，4.20 mmol，91%)的黄色固体。
LCMS(2min，甲酸): Rt=1.30 min，[MH]+=568。
按照类似于中间体294的方式，使用亚硫酰氯，将中间体274(2-cPr)或291(2-Me)与中间体293偶合，制备下列中间体。
中间体 297 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -N-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酰基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体294，2.383 g，4.20 mmol)吸收在乙醇(30 mL)中，用10% Pd/C(200 mg，1.879 mmol)处理，并在室温下、在氢气氛围中搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应，浓缩，干燥，得到目标产物(1.350 g，3.11 mmol，96%)的类白色固体。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.90 min，[MH]+=434。
按照类似于中间体297的方式，使用10%Pd/C-H2，将中间体295(2-cPr)或296(2-Me)去保护，制备下列中间体。
中间体 300 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -N-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 乙基 -4-((5- 氟 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体297,100 mg，0.231 mmol)、叔丁醇钠(89 mg，0.922 mmol)、Pd2(dba)3(31.7 mg，0.035 mmol)、DavePhos(27.2 mg，0.069 mmol)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(50.7 mg，0.346 mmol)/1,4-二噁烷(6 mL)。将该溶液用氮气脱气，并在100℃、在氮气氛围中搅拌2小时。加入Pd2(dba)3(32 mg，0.035 mmol)和DavePhos(28 mg，0.071 mmol)，并将该反应在100℃、在氮气氛围中搅拌1小时。加入2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(50.7 mg，0.346 mmol)、Pd2(dba)3(32 mg，0.035 mmol)和DavePhos(28 mg，0.071 mmol)，并将该反应在100℃、在氮气氛围中搅拌1小时。将该反应在100℃下进一步搅拌16小时。将该反应冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(20 mL)洗涤硅藻土，并将合并的滤液用饱和盐水溶液(2x30 mL)洗涤。分离各层，通过疏水性的玻璃料干燥有机相，真空浓缩，得到340 mg粗品的褐色胶质。用SiO2(25 g)色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到37 mg产物的橙色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.27 min，[MH]+=544。
按照类似于中间体300的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos和NaOtBu，使合适的芳基卤与中间体297(2-Et)、298(2-cPr)或299(2-Me)偶合，制备下列中间体。
中间体 310 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N-(rac-2- 羟基丙基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，70 mg，0.184 mmol)和HATU(84 mg，0.221 mmol)的DMF(2 mL)溶液中加入1-氨基丙-2-醇(0.017 mL，0.221 mmol)和DIPEA(0.129 mL，0.738 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在醚(25 mL)和水(50 mL)之间分配，并用醚(3x25 mL)提取水溶液。用饱和盐水(10 mL)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到目标产物(50 mg，0.103 mmol，56%)的黄色油。LCMS(2min HpH): Rt=0.87 min，[MH]+=437。
中间体 311 ： ((2S,3S,4R)-6-( 乙基氨基甲酰基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将4-氨基-N-乙基苯甲酰胺(550 mg，3.35 mmol)和乙醛(0.284 mL，5.02 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(50 mL)中，并在室温下搅拌1小时。然后，将该反应冷却至0℃，并用(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，705 mg，3.68 mmol)和2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，19.34 mg，0.033 mmol)处理，将该反应在0℃下搅拌16小时，得到沉淀。过滤取出沉淀，干燥，得到产物(981 mg，2.57 mmol，77%)的白色固体。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralcel OD-H柱，用15%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/主要对映体(UV，96%)，在10.2分钟洗脱；峰2/次要对映体(UV，4%)，在13.4分钟洗脱。这表示产物具有92%的ee。 LCMS(2min，甲酸): Rt=0.98 min，[MH]+=382。
中间体 312 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-( 乙基氨基甲酰基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将((2S,3S,4R)-6-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体311，500 mg，1.311 mmol)用乙酸酐(5 mL，53.0 mmol)处理，并在140℃下搅拌1小时。将该反应用EtOAc稀释，用1N NaOH(aq)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，得到黄色固体。使用25 g Si柱纯化该固体，用0-100%的EtOAc：环己烷洗脱，将合适的级分合并，浓缩，干燥，得到产物(395 mg，0.933 mmol，71%)的浅黄色固体。LCMS (2min，甲酸): Rt=0.89 min，[MH]+=424。
中间体 313 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -N- 乙基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体312，395 mg，0.933 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中，并使用H-cube(设置：25℃，1 bar，流速1ml/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将该反应氢化。浓缩该反应，干燥，得到产物(255 mg，0.881 mmol，94%)的白色固体。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.43 min，[MH]+=290。
中间体 314 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体225，300 mg，0.948 mmol)、4-氯-2-甲基嘧啶(244 mg，1.896 mmol)和DIPEA(0.331 mL，1.896 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(10 mL)溶液在密封的容器中、在200℃下用微波加热3.5小时。用乙酸乙酯(30 mL)稀释该溶液，并用水(2x20 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料洗涤有机层，并真空浓缩。似乎还存在NMP，所以，用乙酸乙酯(20 mL)稀释该溶液，并用水(2x20 mL)再次洗涤。真空蒸发溶剂，得到350 mg粗品的橙色胶质。将粗品溶于DCM中，并加载到50 g二氧化硅快速柱上，纯化，使用0-50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度(12个CV)。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(150 mg，0.367 mmol，39%)。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.73 min，[MH]+=409。
中间体 315 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体314，60 mg，0.147 mmol)和LiOH(10.55 mg，0.441 mmol)的四氢呋喃(THF)(1 mL)和水(1.0 mL)溶液在密闭容器中、在室温下搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，用DCM稀释，并用水洗涤。将水层酸化至pH1，并用DCM洗涤。产物保留在水层中。将各层合并，并真空浓缩。然后，将粗品溶于1:1 MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(37 mg，0.097 mmol，66%)。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.58 min，[MH]+=381。
中间体 316 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -N-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向微波管瓶中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体297，100 mg，0.231 mmol)、4-氯-2-甲基嘧啶(59.3 mg，0.461 mmol)和DIPEA(0.121 mL，0.692 mmol)，并将该反应在微波中加热到200℃，保持30分钟。将反应容器密封，并在微波中加热到200℃，进一步保持1小时。将反应容器密封，并在微波中加热到200℃，进一步保持1小时。将反应容器密封，并在微波中加热到200℃，进一步保持1小时。将该反应在水(10 mL)和二乙醚(15 mL)之间分配。分离各层，水层用二乙醚(15 mL)提取另外两次。真空浓缩该反应混合物，得到粗品的橙色油。用SiO2色谱纯化(10 g，用0-40%的乙酸乙酯/环己烷洗脱)，发现产物保留在柱上，所以，再次用40-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。发现产物保留在柱上，再次用0-20%甲醇/DCM洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(35 mg，0.067 mmol，29%)的橙色固体。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.96 min，[MH]+=526。
中间体 317 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将2-氯-4-甲基嘧啶(950 mg，7.39 mmol)、氟化钾(644 mg，11.09 mmol)和18-冠-6(977 mg，3.70 mmol)的DMSO(15 mL)溶液在180℃下用微波加热90分钟。加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体261，750 mg，2.464 mmol)/DMSO(4 mL)和DIPEA(2.152 mL，12.32 mmol)，将管瓶密封，并加热到160℃，保持2小时。然后，将该反应加热到160℃，再保持1.5小时。将该反应混合物用Et2O(100 mL)稀释，加入水(100 mL)，并分离各层。进一步用Et2O(2x60 mL)提取水层，然后，将合并的有机物用水(2x60 mL)反萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩，得到粗品的橙棕色油。将粗品吸收在DCM中，并加入到二氧化硅柱(100g)上。用快速SP4色谱纯化，用30-100%的EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的黄色泡沫体(439 mg，1.107 mmol，45%)。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.94 min，[MH]+=397。
中间体 318 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体317，439 mg，1.107 mmol)吸收在THF(5 mL)和水(5.00 mL)中。加入氢氧化锂(66.3 mg，2.77 mmol)，并将该反应在室温下搅拌～1小时。继续搅拌1小时。加入2M HCl(aq)(1.384 mL，2.77 mmol)，而后加入10% MeOH/DCM(40 mL)和水(30 mL)。将该双相混合物搅拌5分钟，然后分离各层。用10% MeOH/DCM(2x30 mL)进一步提取水层。洗涤三次之后，分析水层，发现含有痕量的产物，因此，用10% MeOH/DCM(20 mL)和DCM(2x20 mL)进一步提取水层。收集合并的有机物，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到目标产物的黄色固体(375.2 mg，1.018 mmol，92%)。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.70 min，[MH]+=369。
中间体 319 ： (2S,3R,4R)-1- 鲸蜡基 -2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
顺序建立两个相同的反应，以相同规模一个接一个地进行，每个管瓶设置如下：将2-氯-4-甲基嘧啶(996 mg，7.75 mmol)、氟化钾(675 mg，11.62 mmol)和18-冠-6(1024 mg，3.87 mmol)加入到10-20 mL微波管瓶中。加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体261，730 mg，2.51 mmol)/二甲亚砜(DMSO)(17 mL)和DIPEA(2.255 mL，12.91 mmol)，将该管瓶密封，并加热到160℃，保持4小时。将管瓶合并，用Et2O(100 mL)稀释该反应混合物，加入水(100 mL)，并分离各层。进一步用Et2O(2x100 mL)提取水层，然后，将合并的有机物用水(2×60 mL)反萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩，得到粗品的橙色油。将粗品吸收在DCM中，并加入到二氧化硅柱(100 g)上。用快速色谱纯化，用25%-100%的EtOAc/环己烷洗脱。将产物用快速色谱再次纯化，用25%-100%的EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的橙色泡沫体(861 mg，2.251 mmol，45%)。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.88 min，[MH]+=383。
中间体 320 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体319，861 mg，2.251 mmol)吸收在THF(9.7 mL)和水(9.70 mL)中。加入氢氧化锂(135 mg，5.63 mmol)，并将该反应在室温下搅拌～1小时。继续搅拌1小时。加入2M HCl(aq)(2.81 mL，5.63 mmol)，而后加入10% MeOH/DCM(40 mL)和水(30 mL)。将该双相混合物搅拌5分钟，然后分离各层。用10% MeOH/DCM(3x30 mL)和DCM(30 mL)进一步提取水层。收集合并的有机物，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到目标产物的黄色固体(824 mg，2.093 mmol，93%)。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.64 min，[MH]+=355。
中间体 321 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸 TFA 盐
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(718 mg，2.473 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(653 mg，3.71 mmol)、Pd2(dba)3(226 mg，0.247 mmol)、DavePhos(195 mg，0.495 mmol)和叔丁醇钠(713 mg，7.42 mmol)在无水1,4-二噁烷(20 mL)中混合，并将该反应混合物在氮气氛围中、在90℃下搅拌3.5小时。将LiOH(118 mg，4.95 mmol)加入到该反应混合物/水(4 mL)中，并将该反应混合物在90℃下继续加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20 mL)稀释，并通过硅藻土(10 g)过滤。真空浓缩滤液，得到～980 mg粗品褐色固体。用4x大规模的MDAP(TFA)纯化。将含有目标产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(119 mg，0.252 mmol，10%)的黄色固体。
LCMS(2min TFA): Rt=0.58 min，[MH]+=358。
中间体 322 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体267，500 mg，1.722 mmol)、2-氟嘧啶(203 mg，2.066 mmol)和DIPEA(0.602 mL，3.44 mmol)的无水二甲亚砜(DMSO)(2.5 mL)溶液在140℃下加热16小时。将该反应混合物用EtOAc(50 mL)稀释，用水(2x50 mL)和盐水(2x50 mL)洗涤，然后通过疏水性的玻璃料干燥。蒸发滤液，得到粗品。用快速柱色谱进行纯化。将粗品装填在50 g二氧化硅柱上，使用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，蒸发，得到产物的黄色油(620 mg，1.683 mmol，98%)。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.87 min，[MH]+=369。
中间体 323 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体322，620 mg，1.683 mmol)吸收在四氢呋喃(THF)(4 mL)和水(4.00 mL)中。加入氢氧化锂(101 mg，4.21 mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。加入2M HCl(aq)(2 mL，4.00 mmol)，而后加入10% MeOH/DCM(30 mL)和水(30 mL)。将该双相混合物搅拌5分钟，然后分离各层。用10% MeOH/DCM(2x200 mL)进一步提取水层，并通过疏水性的玻璃料干燥合并的有机物，浓缩，得到产物的浅黄色泡沫体(160 mg，0.47 mmol，28%)。浓缩水层，并将残余物溶于MeOH(～10 mL)中，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，进一步得到产物的黄色固体(300 mg，0.88 mmol，52%)。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.63 min，[MH]+=341。
中间体 324 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸乙酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体225，800 mg，2.53 mmol)、4-溴代苄腈(828 mg，4.55 mmol)、Pd2(dba)3(232 mg，0.253 mmol)、Pd(Q-Phos)(180 mg，0.253 mmol)和Cs2CO3(1.6 g，4.91 mmol)在无水甲苯(12 mL)中混合。将该反应混合物脱气，而后在80℃、在氮气氛围中加热。4小时之后，进一步加入Pd2(dba)3(232 mg，0.253 mmol)、Pd(Q-Phos)(180 mg，0.253 mmol)和Cs2CO3(1.6 g，4.91 mmol)，并将该反应混合物在80℃、在氮气氛围中继续加热。将该反应混合物在氮气氛围中、在80℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并将水层进一步用乙酸乙酯提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到～2.3g粗品橙色残余物。用SiO2色谱纯化(100 g柱，用0-50%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，1320 mL)，得到615 mg暗橙色泡沫状的固体产物。
LCMS (2min，甲酸): Rt=1.12 min，[M-H]-=416。
中间体 325 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体324，599 mg，1.435 mmol)溶于1,4-二噁烷(4 mL)中。加入水(4.0 mL)，而后加入LiOH(68.7 mg，2.87 mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物。3.5小时之后，真空除去二噁烷，并加入乙酸(0.164 mL，2.87 mmol)。将该反应混合物在DCM和水之间分配。分离有机层，并将水层用DCM(3x30 mL)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(536 mg，1.376 mmol，96%)的红色固体。 LCMS(2min，甲酸): Rt=0.92 min，[M-NHAr]+=272。
中间体 326 ： (2-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺基 ) 乙基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体325，100 mg，0.257 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2 mL)中，加入HATU(146 mg，0.385 mmol)，而后加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.051 mL，0.325 mmol)和DIPEA(0.135 mL，0.770 mmol)。将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌4小时。浓缩该反应混合物，得到396 mg粗品橙色油。将其进SiO2色谱纯化(25 g柱，用0-6% MeOH/DCM 330 mL)，得到产物(136 mg, 0.256 mmol, 100%)橙色油。
LCMS(2min，甲酸): Rt=1.02 min，[MH]+=532。
中间体 327 ： ((2S,3S,4R)-6- 氟 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将4-氟苯胺(3 g，27.0 mmol)和乙醛(2.287 mL，40.5 mmol)吸收在DCM(120 mL)中，并在室温下搅拌1小时。然后，将该反应冷却至0℃，并用(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，5.68 g，29.7 mmol)和2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，0.156 g，0.270 mmol)处理。将该反应在0℃下搅拌3小时，然后，将该溶液倾析到分液漏斗中。将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液(200 mL)洗涤，得到浓乳液，等待半小时之后，从所述浓乳液中分离出有机层，并用DCM(2x50 mL)提取水层。用硫酸钠干燥有机相，真空蒸发，得到无色固体。将固体溶于热的EtOAc(30 mL)中，然后加入环己烷(大约50 mL)，得到悬浮液。加热至回流，得到清澈的无色溶液，然后，静置并冷却至室温，然后进一步在冰浴中冷却，并将得到的悬浮液过滤，得到目标产物的无色固体(3.85 g，11.72 mmol，43%)。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用5%乙醇/庚烷(含有0.1%异丙胺)洗脱，流速1 mL/min。峰1/次要对映体(UV，2.7%)，在10.3分钟洗脱；峰2/主要对映体(UV，97.3%)，在11.4分钟洗脱。这表示产物具有>94%的ee。 LCMS(2 min HpH): Rt=1.17 min，[MH]+=329。
中间体 328 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氟 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将((2S,3S,4R)-6-氟-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体327，3.8g，11.57 mmol)溶于DCM(50 mL)中，并加入吡啶(2.81 mL，34.7 mmol)。将该溶液在冰浴中冷却，用5分钟逐滴加入乙酰氯(0.987 mL, 13.89 mmol), 然后将混合物在0℃搅拌1小时。将该反应混合物用1M HCl(50 mL)、水(50 mL)和碳酸氢钠溶液(50 mL)洗涤，干燥，真空蒸发，得到目标产物的淡红色固体(4.1g，11.07 mmol，96%)。LCMS(2 min HpH): Rt=1.08 min，[MH]+=371。
中间体 329 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6- 氟 -2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氟-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体328，4.02 g，10.85 mmol)的EtOH(50 mL)溶液中加入10 wt.%钯/炭(402 mg，3.78 mmol)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOH(80 mL)洗涤滤饼。真空蒸发滤液，在真空烘箱中干燥，得到目标产物的黄色油(2.36 g，9.99 mmol，92%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.41 min，观察到[MH]+=237和[M-NH2]+=220。
中间体 330 ： ((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将4-氟苯胺(7 g，63.0 mmol)和环丙基甲醛(7.05 mL，94 mmol)吸收在DCM(200 mL)中，并在室温下搅拌1小时。然后，将该反应冷却至0℃，并用(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，13.25 g，69.3 mmol)和2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，0.364 g，0.630 mmol)处理。将该反应在0℃下搅拌20小时。用NaHCO3(aq)洗涤该反应，用EtOAc洗涤水相，使用疏水性的玻璃料干燥合并的有机物，浓缩，得到黄色/橙色固体。将该固体用EtOAc:环己烷重结晶两次，得到目标产物的白色固体(6.123 g，17.28 mmol，27%)。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralcel OJ柱，用25%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/次要对映体(UV，5.5%)，在11.9分钟洗脱；峰2/主要对映体(UV，94.5%)，在14.8分钟洗脱。这表示产物具有89%的ee。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.19 min，[MH]+=355。
中间体 331 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将((2S,3S,4R)-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体330，6.12 g，17.27 mmol)吸收在DCM(200 mL)中，用DIPEA(6.03 mL，34.5 mmol)和乙酰氯(2.456 mL，34.5 mmol)处理，将得到的黄色溶液在室温下搅拌16小时。将该反应用NaHCO3(aq)和NH4Cl(aq)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，干燥，得到浅黄色固体。将该固体悬浮在Et2O中，超声处理，并过滤除去所得到的乳状悬浮液，干燥，得到目标产物(5.865 g，14.79 mmol，86%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+=397。
中间体 332 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体331，5 g，12.61 mmol)和10% Pd/C(0.9 g，8.46 mmol)的乙酸乙酯(100 mL)溶液在氢气氛围中、在室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯冲洗，真空浓缩，得到目标产物(2.8 g，10.67 mmol，产率85%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.51 min,[MH]+=观察到263(弱)和[(M-NH4)+]=246。
中间体 333 ： 1-((2S,3R,4R)-6- 氟 -4-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在试管中，将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-氟-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体329，20 mg，0.085 mmol)、4-溴-2-甲氧基嘧啶(19.20 mg，0.102 mmol)、叔丁醇钠(16.27 mg，0.169 mmol)、Pd2(dba)3(3.88 mg，4.23µmol)和DavePhos(3.33 mg，8.46 µmol)溶于1,4-二噁烷(1 mL)中。使用温室装置，搅拌该溶液，并在100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却，而后通过硅藻土过滤，并用额外的1,4-二噁烷洗涤。真空浓缩滤液，得到粗品。使用MDAP(甲酸)进行纯化。将目标级分蒸发，得到目标产物的白色固体(10 mg，0.029 mmol，34%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[MH]+=345。
中间体 334 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -4-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体332，75 mg，0.286 mmol)、4-溴-2-甲氧基嘧啶(64.8 mg，0.343 mmol)、DavePhos(11.25 mg，0.029 mmol)、Pd2(dba)3(13.09 mg，0.014 mmol)和叔丁醇钠(27.5 mg，0.286 mmol)的溶液在氮气氛围中搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，进一步加入4-溴-2-甲氧基嘧啶(64.8 mg，0.343 mmol)、DavePhos(11.25 mg，0.029 mmol)、Pd2(dba)3(13.09 mg，0.014 mmol)和叔丁醇钠(27.5 mg，0.286 mmol)。加入1,4-二噁烷(2 mL)，并将该溶液在氮气氛围中、在90℃下再次搅拌72小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。一旦真空除去溶剂，将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化，得到目标产物(26 mg，0.070 mmol，25%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=371。
中间体 335 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -4-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体332，75 mg，0.286 mmol)、3-溴-2-甲氧基吡啶(0.041 mL，0.343 mmol)、DavePhos(11.25 mg，0.029 mmol)、Pd2(dba)3(13.09 mg，0.014 mmol)和叔丁醇钠(27.5 mg，0.286 mmol)的溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，进一步加入3-溴-2-甲氧基吡啶(0.041 mL，0.343 mmol)、DavePhos(11.25 mg，0.029 mmol)、Pd2(dba)3(13.09 mg，0.014 mmol)和叔丁醇钠(27.5 mg，0.286 mmol)。加入1,4-二噁烷(2 mL)，并将该溶液在氮气氛围中、在90℃下再次搅拌72小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。一旦真空除去溶剂，将样品溶于DCM中，加载到25 g硅胶柱上，纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度(12个CV)。将合适的级分合并，真空浓缩，得到目标产物(49 mg，0.133 mmol，46%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.14 min，[MH]+=370。
中间体 336 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -4-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体332，75 mg，0.286 mmol)、2-溴-3-甲氧基吡啶(64.5 mg，0.343 mmol)、DavePhos(11.25 mg，0.029 mmol)、Pd2(dba)3(13.09 mg，0.014 mmol)和叔丁醇钠(27.5 mg，0.286 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，进一步加入2-溴-3-甲氧基吡啶(64.5 mg，0.343 mmol)、DavePhos(11.25 mg，0.029 mmol)、Pd2(dba)3(13.09 mg，0.014 mmol)和叔丁醇钠(27.5 mg，0.286 mmol)/1,4-二噁烷(1 mL)。将该溶液在氮气氛围中、在90℃下再次搅拌72小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。一旦真空除去溶剂，将样品溶于DCM中，加载到25 g硅胶柱上，纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度(12个CV)。将合适的级分合并，真空浓缩，得到目标产物(87 mg，0.235 mmol，82%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[MH]+=370。
中间体 337 ： 6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体332，150 mg，0.572 mmol)、6-氟烟腈(140 mg，1.144 mmol)和三乙胺(0.159 mL，1.144 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3 mL)溶液在微波中、在150℃下搅拌2.5小时。直接用MDAP(甲酸)纯化该反应混合物(注射3次1ml DMF)。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(96 mg，0.263 mmol，46%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.00 min，[MH]+=364。
中间体 338 ： 6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡啶 -2- 甲腈
在烧瓶中，加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体332，150 mg，0.572 mmol)、6-溴吡啶-2-甲腈(157 mg，0.858 mmol)、叔丁醇钠(110 mg，1.144 mmol)和Pd(QPhos)2(87 mg，0.057 mmol)/甲苯(4 mL)。将该反应混合物在50℃下、在氮气氛围中搅拌3小时。进一步加入Pd(QPhos)2(43.7 mg，0.029 mmol)，并将该反应混合物在50℃、在搅拌平台上搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，得到561.9mg红色胶质粗品。将得到的粗品用硅胶色谱纯化，25 g柱，0-3% 2M NH3-MeOH/DCM梯度，15个柱体积。将相关的级分合并，减压除去挥发物，得到177 mg红色胶质。用硅胶色谱再次纯化该化合物(25 g柱，15-75%的EtOAc/环己烷，20个CV)。将相关的级分合并，减压除去挥发物，得到目标产物的浅红色胶质，所述胶质不用进一步纯化，在下一步中直接使用(143 mg，0.392 mmol，69%)
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=365。
中间体 339 ： 2-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氟 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-6- 甲基烟腈
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-氟-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体329，150 mg，0.635 mmol)、叔丁醇钠(122 mg，1.270 mmol)、Pd(QPhos)2(24 mg，0.016 mmol)和2-氯-6-甲基烟腈(145 mg，0.952 mmol)在无水甲苯(2 mL)中的混合物抽空，用氮气(x3)吹扫，并在氮气氛围中、在50℃下搅拌17小时。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，然后用EtOAc(25 mL)洗涤该柱。真空蒸发滤液，并将胶质溶于DCM(1 mL)中。用硅胶柱色谱纯化该溶液(25 g柱，用0-100%的EtOAc/DCM洗脱，10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到目标产物类白色固体(20 mg，0.057 mmol，9%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[MH]+=353。
中间体 340 ： 4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苯甲酸甲酯
在100 mL RB烧瓶中，加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体332，1006.2 mg，3.84 mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(1262 mg，5.87 mmol)、碳酸铯(2496 mg，7.66 mmol)和Pd(QPhos)2(584 mg，0.382 mmol)/环戊基甲醚(10 mL)。将该反应混合物用氮气脱气20分钟，并在80℃下搅拌3.5小时。进一步加入Pd(QPhos)2(293 mg，0.192 mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(x3)提取水相。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过疏水性的柱过滤，减压除去挥发物，得到2.7 g暗红色胶质。用硅胶色谱纯化粗品(100 g柱，0-4%的2M NH3-MeOH/DCM梯度，15个CV)。将相关的级分合并，减压除去挥发物，得到目标产物的红色粉末(1.82 g，3.07 mmol，80%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=397。
中间体 341 ： 4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苯甲酸
将4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(制备方法参见中间体341，1822 mg，4.60 mmol)和氢氧化锂一水合物(964 mg，22.98 mmol)溶于THF(10 mL)和水(10 mL)中。将该反应在室温下搅拌15小时。进一步加入氢氧化锂一水合物(964 mg，22.98 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠(919 mg，22.98 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在50℃下加热30分钟。加入氢氧化锂一水合物(964 mg，22.98 mmol)和氢氧化钠(919 mg，22.98 mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌4.5天。将该反应混合物冷却至室温。用水稀释该混合物，并用EtOAc洗涤。然后，用1M HCl酸化水层(pH=4)，过滤，获得目标产物的褐色固体(1.3632g，3.588 mmol，78%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.96 min，[MH]+=383。
中间体 342 ： 4-((6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在50 mL RB烧瓶中，加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体332，48.9 mg，0.186 mmol)、4-((6-溴代吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体233，64.4 mg，0.181 mmol)、Pd2(dba)3(21.7 mg，0.024 mmol)、叔丁醇钠(38.2 mg，0.397 mmol)和QPhos(16.7 mg，0.023 mmol)/甲苯(3 mL)。将该反应混合物在50℃下、在氮气氛围中搅拌过夜。进一步加入Pd2(dba)3(17.07 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(8.96 mg，0.093 mmol)和QPhos(13.29 mg，0.019 mmol)，并将该反应混合物在相同条件下搅拌2小时。将该反应混合物在室温下冷却，并放置过夜。通过硅藻土柱过滤该反应混合物，并在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(x3)提取水相。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过疏水性的柱过滤，减压除去挥发物，得到155.1 mg橙色胶质。用硅胶色谱纯化所得到的粗品(25 g柱，1-5%的2M NH3-MeOH/DCM梯度，20个CV)。将相关的级分合并，减压除去挥发物，得到目标产物的黄色胶质(87.4 mg，0.157 mmol，87%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.92 min，[MH]+=538。
中间体 343 ： (S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向微波管瓶中加入(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体179，50 mg，0.113 mmol)/1,4-二噁烷(2.5 mL)。向其中加入2-溴-4-甲基嘧啶(39.1 mg，0.226 mmol)、Pd2(dba)3(20.69 mg，0.023 mmol)、叔丁醇钠(32.6 mg，0.339 mmol)和DavePhos(26.7 mg，0.068 mmol)。将容器密封，并在微波反应器中、在120℃下加热40分钟。进一步加入2eq的2-溴-4-甲基嘧啶(39.1 mg，0.226 mmol)，将容器再密封，并将该反应加热到120℃，保持30分钟。用2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将残余物溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(18 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.17 min，[MH]+=535。
中间体 344 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体219，2.5g，5.47 mmol)的样品和氢氧化钾(3.07 g，54.7 mmol)加入到烧瓶中，并向其中加入水(50 mL)和乙醇(50 mL)，形成悬浮液。将反应容器加热至80℃，保持16小时。此后，形成黄色溶液。进一步加入KOH(307 mg，5.47 mmol)，并将该反应加热到80℃，进一步保持4小时，而后在搅拌下加热到90℃，进一步保持1.5小时。将该反应冷却至室温，加入水(150 mL)和DCM(150 mL)。分离各层，并将水层用DCM(2×50 mL)进一步提取。干燥(Na2SO4)合并的有机物，真空浓缩，得到粗品的黄色油。将粗品吸收在DCM中，并加入到SNAP二氧化硅柱(100g)上。用快速色谱纯化，用0%->20%(20%(2M NH3/MeOH)/DCM)/DCM洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的白色结晶固体(1.27g，3.93 mmol，72%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.57 min，[M-NH2]+=323, 325。
中间体 345 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(390 mg，1.856 mmol)、1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体344，400 mg，1.238 mmol)和碳酸铯(1210 mg，3.71 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(15 mL):水(1.5 mL)中，并用Pd(PPh3)4(143 mg，0.124 mmol)处理。将该反应在80℃下搅拌16小时。将该反应在水和EtOAc之间分配，用EtOAc提取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到深色油。使用快速色谱纯化该油，使用SNAP(100 g)Si柱，用0%-25%(20%的2M NH3-MeOH/DCM)/DCM洗脱。将合适的级分合并，浓缩，得到不纯的产物。因此，用25%->50%(20%的2M NH3-MeOH/DCM)/DCM再洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的黄色油(213 mg，0.653 mmol，53%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[M-NH2]+=310。
中间体 346 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向反应容器中加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(0.433 mL，2.186 mmol)、((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体219，500 mg，1.093 mmol)、5-(二(金刚烷-1-基)膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-联吡唑(145 mg，0.219 mmol)、Pd(OAc)2(49.1 mg，0.219 mmol)和Cs2CO3(712 mg，2.186 mmol)/甲苯(10 mL)，并将该反应在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤。用水(2×35mL)洗涤滤液，并分离各层。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，真空浓缩，得到774 mg的粗品浅黄色固体。用SiO2(50 g)色谱纯化，用0-30%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到335 mg不纯产物的类白色固体。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(6 mL)中，并用2×MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到190 mg产物(190 mg，0.344 mmol，31%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.48 min，[MH]+=553。
中间体 347 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体346，190 mg，0.344 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中。使用H-cube(设置：室温，1 bar，流速1 mL/min)，10% Pd/C CatCart作为催化剂，将该溶液氢化。再使该溶液循环通过H-cube 1小时。真空浓缩该反应混合物，得到目标产物(130 mg，0.311 mmol，90%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.01 min，[M-NH2]+=402。
中间体 348 ： 1-((2S,3R,4R)-6-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体347，125 mg，0.299 mmol)、2-溴-4-甲基嘧啶(77 mg，0.448 mmol)和叔丁醇钠(143 mg，1.493 mmol)/1,4-二噁烷(10 mL)。将此溶液用Pd2(dba)3(41.0 mg，0.045 mmol)和DavePhos(24 mg，0.061 mmol)处理，并在100℃下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用水(2x25 mL)洗涤。分离各层，通过疏水性的玻璃料干燥有机相。然后，将有机相真空浓缩，得到178 mg粗品的橙色胶质。用SiO2(10 g柱)色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到43 mg产物的橙色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.37 min，[MH]+=511。
中间体 349 ： ((2R,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(551 mg，2.186 mmol)、((2R,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体219，500 mg，1.093 mmol)、PdCl2(dppf)(64.0 mg，0.087 mmol)和碳酸钾(332 mg，2.405 mmol)吸收在水(10 mL):1,4-二噁烷(30 mL)中，并在85℃下搅拌2小时。用PdCl2(dppf)(80 mg，0.109 mmol)进一步处理该反应，并在85℃、在氮气氛围中搅拌1小时。将该反应冷却至室温，浓缩，除去1,4-二噁烷，并在水和EtOAc之间分配，进一步用EtOAc提取水层，将合并的有机物用盐水洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到橙色胶质。使用25 g Si柱纯化该胶质，用0-100%的EtOAc：环己烷洗脱。将合适的级分合并，浓缩，得到产物(433 mg，0.862 mmol，79%)的橙色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.03 min，[M-NH2]+=503。
中间体 350 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体349，433 mg，0.862 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中。使用H-cube(设置：25℃，1 bar，流速1 mL/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将该反应氢化。使该溶液循环通过该装置4小时。浓缩该反应，得到产物(408 mg)的黄色油，它含有一些溶剂和微量杂质，但在随后的步骤中原样使用。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.58 min，[M-NH2]+=369。
中间体 351 ： 2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇
将1,3-二氧戊环-2-酮(1.902 mL，28.5 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.0239 g，25.9 mmol)和氢氧化钠(0.0998 g，2.495 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20 mL)溶液加热至140℃过夜。将该混合物冷却至室温，而后加入活性炭(200 mg)，搅拌4小时，而后通过硅藻土柱(10 g)过滤。用EtOAc(50 mL)和EtOH(50 mL)洗涤该混合物，并将合并的滤液真空浓缩，得到7.53 g棕色油。它是在进一步反应中使用的粗品。LCMS：没有记录。
中间体 352 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6-(1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体344，860 mg，2.66 mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(制备方法参见中间体351，950 mg，3.99 mmol)、碳酸钾(1103 mg，7.98 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(374 mg，0.532 mmol)在1,4-二噁烷(12 mL)和水(4 mL)的混合物中混合，并在微波反应器中、在120℃下加热1小时。用乙酸乙酯和水稀释该反应混合物，并与从200 mgTHQ起始进行的相同反应所得到的反应混合物合并。分离有机层，干燥，真空蒸发，得到～2.3g粗品橙色油。将它溶于最低量的MeOH(～5 mL)中，并加载到50 g SCX柱(用MeOH预先处理)上。然后，用MeOH(200 mL)洗脱，而后用2M NH3/MeOH(300 mL)洗脱。将含有目标产物的氨级分合并(利用TLC)，真空浓缩，得到1.29 g黄色油。用SiO2色谱进一步纯化(100 g柱，用0-20%的甲醇/DCM洗脱，1300 mL)，得到产物(645 mg，1.820 mmol，68%)的浅黄色泡沫状的固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.51 min，[M-NH2]+=338。
中间体 353 ： 1-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑
向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(制备方法参见中间体351，1.057 g，4.44 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5 mL)溶液中加入咪唑(3 g，44.1 mmol)和TBDMSCl(3.35 g，22.20 mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物。2小时之后，加入催化数量的DMAP，并在室温下继续搅拌该反应混合物过夜。用水和二乙醚稀释该反应混合物。分离有机层，并将水层用二乙醚(2x50 mL)进一步提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到2.82 g粗品浅黄色油。用SiO2色谱进一步纯化(100 g柱，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷(1320 mL)洗脱，收集所有的级分，并用KMnO4显影)，得到产物(712 mg，2.021 mmol，46%)的无色油。
LCMS:(2 min，甲酸)：Rt=1.40 min，[MH]+=353。
中间体 354 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6-(1-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体344，200 mg，0.619 mmol)、1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(制备方法参见中间体353，436 mg，1.238 mmol)、碳酸钾(257 mg，1.856 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(87 mg，0.124 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)和水(1.0 mL)的混合物中混合，并在微波反应器中、在120℃下加热1小时。用EtOAc(50 mL)和水(50 mL)稀释该反应混合物，分离有机层，干燥，真空蒸发，得到粗品。用快速柱色谱进行纯化。将粗品加载到25 g二氧化硅柱上，使用0-10%的2M甲醇氨/二氯甲烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，蒸发，得到产物的黄色油(190 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.89 min，[M-NH2]+=452。
中间体 355 ： 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-(( 叔丁基二甲基甲硅烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体354，190 mg，0.405 mmol)、2-溴吡啶(0.058 mL，0.608 mmol)、叔丁醇钠(78 mg，0.811 mmol)、Pd2(dba)3(18.56 mg，0.020 mmol)和Q-Phos(28.9 mg，0.041 mmol)在无水甲苯(2 mL)中混合。将该反应在50℃加热过夜。该反应未完全，所以，进一步加入2-溴吡啶(0.058 mL，0.608 mmol)、叔丁醇钠(78 mg，0.811 mmol)、Pd2(dba)3(18.56 mg，0.020 mmol)和Q-Phos(28.9 mg，0.041 mmol)，并继续加热5小时。将该反应混合物在EtOAc(50 mL)和水(50 mL)之间分配。分离有机层，并通过疏水性的玻璃料。真空浓缩滤液，得到粗品。用快速柱色谱进行纯化。将粗品加载到25 g二氧化硅柱上，使用0-75%的EtOAc/环己烷的梯度溶剂系统进行洗脱。将目标级分合并，蒸发，得到产物的红色油(70 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.99 min，[MH]+=546。
中间体 356 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6- 溴 -2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体209，3.0268 g，7.02 mmol)的样品溶于乙醇(64 mL)中，向其中加入水(64 mL)，形成悬浮液。向该悬浮液中加入氢氧化钾(3.985 g，71.0 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌4小时。将反应温度升至90℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却，用水稀释，并用二氯甲烷(75 mL)洗涤。分离各层，并将水层进一步用二氯甲烷(2×75 mL)洗涤两次。使有机层通过疏水性的玻璃料，合并，真空浓缩，得到黄色油。将该油溶于甲醇中，并加载到用甲醇预平衡过的50 g SCX-2 SPE柱上。用4个CV的甲醇冲洗该柱，而后用4个CV的2M氨/甲醇冲洗。将合适的级分合并，真空浓缩，得到无色油(1.17g，3.94 mmol，56%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.83 min，[MH]+=297, 299。
中间体 357 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-溴-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(1.17 g，3.94 mmol)的样品溶于1,4-二噁烷(40 mL)和水(4.00 mL)的混合物中。向该搅拌溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体356，1.357 g，4.39 mmol)、碳酸铯(1.283 g，3.94 mmol)和钯四(0.455 g，0.394 mmol)。将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌～3.5小时。进一步加入碳酸铯(2.57 g，7.87 mmol)的样品，并将该混合物冷却至室温，经过4天。进一步加入钯四(0.455 g，0.394 mmol)的样品，并将该反应混合物在80℃再次搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。在乙酸乙酯和水之间分离残余物，并将水层用乙酸乙酯再洗涤两次。合并有机层，通过疏水性的玻璃料，真空浓缩，形成橙色油。将油溶于二氯甲烷中，并加载到100 g二氧化硅快速柱上，使用硅胶快速色谱，使用0%-10%的甲醇/二氯甲烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到产物(502.7 mg，1.258 mmol，32%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.81 min，[MH]+=383。
中间体 358 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
向10 mL-20 mL微波管瓶中加入2-氯-4-甲基嘧啶(421 mg，3.27 mmol)、氟化钾(285 mg，4.91 mmol)和18-冠-6(432 mg，1.636 mmol)，而后加入4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体357，435.7 mg，1.091 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(12 mL)溶液。将反应容器密封，并加热到160℃，保持～40分钟。加入一些DIPEA(0.952 mL，5.45 mmol)，将容器再密封，并在160℃下加热4小时。将该反应混合物用二乙醚稀释，用水洗涤，并分离各层。用二乙醚进一步提取水层两次。将有机层合并，并用水进一步反洗涤2次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到100 g二氧化硅快速柱上，使用硅胶快速色谱纯化，用55%-75%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色油(27%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=492。
中间体 359 ： 1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯样品(制备方法参见中间体358，60.4 mg，0.123 mmol)放置在烧瓶中，并溶于二氯甲烷(DCM)(2 mL)中。搅拌该溶液，并向其中加入三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并真空浓缩。将残余物溶于甲醇中，并加载到用甲醇预平衡过的2 g SCX-2 SPE柱上。用4个CV的甲醇冲洗该柱，而后用3个CV的2M NH3/甲醇洗脱出产物。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色玻璃体(44.5 mg，0.097 mmol，79%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.57 min，[MH]+=392。
中间体 360 ： rac-4-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯胺
将N-氧代-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)羟铵(1.063 g，5.06 mmol)吸收在乙酸(15 mL)中，并在0℃下搅拌，逐份加入锌(3.31 g，50.6 mmol)，并将该反应加热至室温，经过2小时。浓缩该反应，通过NH2 SPE(5 g)，使用MeOH洗脱，真空浓缩MeOH，得到1.163 g的目标产物(1.163 g，4.69 mmol，93%)的褐色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.35 min，[MH]+=180。
中间体 361 ： ((2S,3S,4R)-2,3- 二甲基 -rac-6-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向乙醛(0.524 mL，11.16 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(20 mL)溶液中加入rac-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯胺(制备方法参见中间体360，400 mg，2.232 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应冷却至0℃，并加入(S)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，129 mg，0.223 mmol)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，750 mg，3.92 mmol)(这里加入500 mg)。然后，在氮气氛围中，将该反应搅拌3小时，并升温至室温。加入乙醛(0.252 mL，4.46 mmol)和(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(750 mg，3.92 mmol)(250 mg)，并将该反应在室温下搅拌72小时。用DCM(5 mL)稀释该溶液，并用NaHCO3水溶液(30 mL)洗涤。分离各层，并将水相用DCM(3×25 mL)提取。合并有机物，通过疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩，得到451 mg目标产物(451 mg，1.138 mmol，51%)的黄色/褐色固体。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralpak ID柱，用20%异丙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/主要异构体(UV，96%)，在26.5 & 39.8分钟洗脱；峰2/次要异构体(UV，4%)，在67.8 & 73.4分钟洗脱。这表示产物具有92%的ee(关于2、3 & 4位)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.87 min，[M-NH2]+=397。
中间体 362 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -rac-6-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向在二氯甲烷(DCM)(20 mL)中的((2S,3S,4R)-2,3-二甲基-rac-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体361，450 mg，1.135 mmol)和DIPEA(0.595 mL，3.40 mmol)的反应混合物中加入乙酰氯(0.161 mL，2.270 mmol)，并将该反应在室温下、在氮气氛围中搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物，得到1.003 g粗品的褐色固体。用SiO2(50 g)色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到439 mg目标产物(439mg，1.001 mmol，88%)的浅黄色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.98 min，[MH+]=439。
中间体 363 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2,3- 二甲基 -rac-6-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-rac-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体362，439 mg，1.001 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中。使用H-cube(设置：室温，1 bar，流速1 mL/min)，10% Pd/C CatCart作为催化剂，将该溶液氢化。真空浓缩该反应混合物，得到300 mg目标产物(300 mg，0.986 mmol，98%)的黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.48 min，[M-NH2]+=288。
中间体 364 ： ((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -rac-6-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向环丙基甲醛(0.334 mL，4.46 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(30 mL)溶液中加入4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯胺(制备方法参见中间体360，400 mg，2.232 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应冷却至0℃，并加入(S)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，12.89 mg，0.022 mmol)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，469 mg，2.455 mmol)。然后，在氮气氛围中，将该反应搅拌16小时，并升温至室温。用饱和NaHCO3溶液(2×20 mL)洗涤该溶液，并分离各层。通过疏水性的玻璃料干燥有机相，真空浓缩，得到1.280 g粗品的褐色胶质。用SiO2(50 g)色谱纯化，用0-40%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到665 mg目标产物(665mg，1.574 mmol，71%)的白色固体。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用10%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/次要异构体(UV，5%)，在18.7 & 20.2分钟洗脱；峰2/主要异构体(UV，95%)，在46.8 & 58.1分钟洗脱。这表示产物具有90%的ee(关于2、3 & 4位)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.02 min，[MH+]=423。
中间体 365 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -rac-6-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向添加在二氯甲烷(DCM)(20 mL)中的((2S,3S,4R)-2-环丙基-3-甲基-rac-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体364，655 mg，1.550 mmol)和DIPEA(0.812 mL，4.65 mmol)的反应混合物中加入乙酰氯(0.198 mL，2.79 mmol)，并将该反应在室温下、在氮气氛围中搅拌45分钟。加入乙酰氯(0.05 mL，0.703 mmol)，并将该反应在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。真空浓缩该反应溶液，得到1.421 g粗品的橙色/褐色胶质。用SiO2(50 g)色谱纯化，用0-75%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到674 mg目标产物(674mg，1.451 mmol，94%)的黄色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH+]=465。
中间体 366 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -rac-6-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-rac-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体365，664 mg，1.429 mmol)吸收在四氢呋喃(THF)(10 mL)中，加入1M TBAF/THF(2.86 mL，2.86 mmol)，并将该溶液在回流下搅拌16小时。进一步加入1M TBAF/THF(1.429 mL，1.429 mmol)，并将该反应在氮气氛围中和回流下搅拌1小时。进一步加入1M TBAF/THF(1.429 mL，1.429 mmol)，并将该反应在氮气氛围中和回流下搅拌45分钟。进一步加入1M TBAF/THF(2.86 mL，2.86 mmol)，并将该反应在氮气氛围中和回流下搅拌45分钟。进一步加入1M TBAF/THF(1.429 mL，1.429 mmol)，并将该反应在氮气氛围中和回流下搅拌40分钟。在DCM和NaHCO3水溶液之间分配该溶液。分离有机层，并将水层用DCM(2x20 mL)提取。通过疏水性的玻璃料干燥合并的有机级分，真空浓缩，得到棕色油。将样品加到甲醇中，用SPE纯化(在20 g磺酸(SCX)上)，顺序使用溶剂甲醇、2M氨/甲醇。将合适的级分合并，真空浓缩，得到1.486 g粗品的棕色油。用SiO2色谱纯化(100 g，用0-7%的2M氨-甲醇/DCM洗脱)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(277 mg，0.838 mmol，59%)的无色胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.56 min，[M-NH2]+=314。
中间体 367 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
将2-氟嘧啶(110 mg，1.118 mmol)、4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体213，150 mg，0.373 mmol)和DIPEA(0.260 mL，1.491 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(2.6 mL)溶液加入到微波管瓶中，将管瓶密封，并加热到160℃，保持4小时。过滤该反应混合物，用少量的1:1 DMSO/MeOH直接洗涤到管瓶中，并用MDAP(HpH)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的米色油(119 mg，0.248 mmol，66%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.00 min，[MH]+=481。
中间体 368 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4-( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向25 mL烧瓶中加入4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体213，300 mg，0.745 mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(226 mg，1.051 mmol)、碳酸铯(456 mg，1.400 mmol)和Pd(QPhos)2(107 mg，0.070 mmol)/CPME(1.8 mL)。将该反应混合物用氮气脱气15分钟，并在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物在EtOAc(20 mL)和水(20 mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(2x20 mL)进一步提取。干燥(MgSO4)合并的有机物，真空浓缩，得到粗品的红色油。将油吸收在DCM中，并加入到二氧化硅柱(50g)上。用快速色谱洗脱，用0-60%的EtOAc/环己烷的梯度进行洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的红色油(308 mg，0.574 mmol，77%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.18 min，[MH]+=537。
中间体 369 ： 4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-(4-( 叔丁氧羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苯甲酸
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-(甲氧羰基)苯基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体368，300 mg，0.559 mmol)和氢氧化锂(66.9 mg，2.80 mmol)溶于四氢呋喃(THF)(2.5 mL)和水(2.5 mL)中。将该反应在室温下搅拌2小时，而后在室温下静置～16小时。加入氢氧化锂(69.6 mg，2.91 mmol)，并将该反应在室温下强力搅拌4小时。加入氢氧化钠(179 mg，4.47 mmol)，并将该反应在55℃下搅拌4.5小时。将该溶液冷却至室温，并真空蒸发溶剂。将得到的固体吸收在水(40 mL)中，酸化至pH3，此时快速出现白色/紫色固体。滤出固体，真空干燥，得到164 mg粗品褐色固体。用DCM(2x15 mL)提取滤液，并分离各层。通过疏水性的玻璃料干燥有机相，真空浓缩，得到221 mg的粗品黄色固体。将两批粗品合并，用SiO2色谱纯化(25 g，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到164 mg产物的白色固体。用20%甲醇/DCM再次洗脱该柱，将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到75 mg产物的类白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.02 min，[MH]+=523。
中间体 370 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氨基甲酰基苯基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(制备方法参见中间体369，50 mg，0.096 mmol)和HATU(43.7 mg，0.115 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.8 mL)溶液中加入DIPEA(0.067 mL，0.383 mmol)，并将该溶液搅拌1分钟，然后加入氯化铵(6.14 mg，0.115 mmol)，并将该反应在室温下搅拌30分钟。将该溶液用甲醇稀释至1 mL，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到52 mg目标产物的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.98 min，[MH]+=522。
中间体 371 ： 1-((2S,3R,4R)-6- 溴 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体344，300 mg，0.928 mmol)、2-氟嘧啶(182 mg，1.856 mmol)和DIPEA(0.324 mL，1.856 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(4.5 mL)溶液在密闭容器中、在微波中、在200℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(10 mL)稀释该反应混合物，并用水(3×7 mL)洗涤。将有机层真空浓缩。将粗品溶于DCM中，加载到50 g二氧化硅柱上，纯化，使用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度(12个CV)。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(220 mg，0.548 mmol，59%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.00 min，[MH]+=401, 403。
中间体 372 ： ((2S,3S,4R)-6- 溴 -2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将4-溴苯胺(5 g，29.1 mmol)和丙醛(3.15 mL，43.6 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(150 mL)溶液在氮气氛围中、在室温下搅拌1小时，而后冷却至0℃(冰浴)。加入(11bS)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，0.336 g，0.581 mmol)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，5.93 g，31.0 mmol)/无水DCM(5 mL)。将该反应混合物在0℃(冰浴)下搅拌，并到达室温下过夜(17小时)。将该反应混合物与另一个反应(从1.6 g苯胺开始)的混合物混合，然后用饱和NaHCO3水溶液(140 mL)洗涤，并用DCM(100 mL)提取水层。通过疏水性的玻璃料干燥合并的有机物，并旋转蒸发除去溶剂。将粗品加到DCM(10 mL)中，用硅胶色谱(340 g)纯化，使用0-10%的EtOAc/环己烷的梯度(20个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂。将得到的白色固体(12.6 g)在EtOAc-环己烷(1-3)混合物中重结晶，并将重结晶的物质通过真空过滤进行分离，得到(在真空烘箱中2小时之后)产物(10.8 g，26.8 mmol，92%)的白色细晶体。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralcel OJ柱，用25%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/次要对映体(UV，<0.5%)，在9.6分钟洗脱；峰2/主要对映体(UV，>99.5%)，在13.2分钟洗脱。这表示产物具有>99%的ee。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.28 min，[MH]+=403, 405。
中间体 373 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在0℃(冰浴)，向((2S,3S,4R)-6-溴-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体372，10.5 g，26.0 mmol)和吡啶(6.0 mL，74.2 mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(252 mL)搅拌溶液中滴加入乙酰氯(2.2 mL，30.9 mmol)/无水DCM(18 mL)，并将得到的混合物搅拌1小时，然后达到室温。将该反应混合物转入分液漏斗中，用1M HCl(250 mL)、水(250 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(250 mL)洗涤，干燥(相分离器)，真空蒸发，得到产物(11 g，24.70 mmol，95%)的亮白色粉末。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.17 min，[MH]+=445, 447。
中间体 374 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6- 溴 -2- 乙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体373，2.57g，5.47 mmol)的样品和氢氧化钾(3.22 g，54.7 mmol)加入到烧瓶中，并向其中加入水(40 mL)和乙醇(40 mL)，形成悬浮液。将反应容器加热至80℃。将该反应混合物冷却至室温，加入水(50 mL)和DCM(100 mL)。分离有机层，并将水层用DCM(2×50 mL)进一步提取。将水层的pH值(～11)用2M HCl调节至pH9，并用DCM(2x100 mL)再提取。在pH9下，将含有纯产物的有机层合并，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(539 mg，1.732 mmol，30%)的白色固体。将第一个在pH11的有机提取物合并，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到1.63 g的粗品黄色油。用SiO2(100 g)色谱纯化，用0-20%的2M NH3-MeOH/DCM洗脱，使用1320 mL。将所有的级分混合，合并的级分得到1.53 g粗品黄色油。用SiO2(50 g)色谱再纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，使用460 mL。将含有目标产物的级分浓缩，得到产物(494 mg，1.587 mmol，28%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.57 min，[MH]+=311, 313。
中间体 375 ： 1-((2S,3R,4R)-6- 溴 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-溴-2-乙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体374，530 mg，1.703 mmol)、2-氟嘧啶(357 mg，3.64 mmol)和DIPEA(1.190 mL，6.81 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(5 mL)溶液在5 mL微波管瓶中、在160℃下加热4小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和饱和LiCl溶液之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到1.05 g粗品黄色油。用SiO2(25 g)色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷(330 mL)洗脱，得到产物(571 mg，1.467 mmol，86%)的浅黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.97 min，[MH]+=389, 391。
中间体 376 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
在5 mL微波管瓶中，将1-((2S,3R,4R)-6-溴-2-乙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体375，77 mg，0.198 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(60 mg，0.322 mmol)、Pd2(dba)3(30 mg，0.033 mmol)、DavePhos(30 mg，0.076 mmol)和叔丁醇钠(57.0 mg，0.593 mmol)在无水1,4-二噁烷(2 mL)中混合。将该反应混合物脱气15分钟，并在120℃下微波加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土(2.5 g柱)过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩，得到210 mg粗品橙色油。用SiO2(10 g)色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷(120 mL)洗脱，得到产物(55 mg，0.111 mmol，56%)的黄色油。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=495。
中间体 377 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
将1-((2S,3R,4R)-6-溴-2-乙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体375，346 mg，0.889 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(412 mg，1.333 mmol)、碳酸钾(369 mg，2.67 mmol)和PdCl2P(Ph3)2(64 mg，0.091 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)和水(1 mL)的混合物中混合，并在微波反应器中、在120℃下加热40分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到～927mg粗品褐色残余物。用SiO2(50 g)色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷(660 mL)洗脱，得到产物(352 mg，0.716 mmol，81%)的浅黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.13 min，[MH]+=492。
中间体 378 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-5,6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向烧瓶中加入1-((2S,3R,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体371，250 mg，0.623 mmol)的样品。将样品溶于1,4-二噁烷(10 mL)和水(1.0 mL)中，而后在搅拌下，向此溶液中加入碳酸铯(609 mg，1.869 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(289 mg，0.934 mmol)和钯四(72.0 mg，0.062 mmol)。在搅拌下，在80℃，在氮气氛围中，将该混合物加热～1小时。将该反应混合物在80℃下总共搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，并将水层进一步用乙酸乙酯提取。将有机层合并，并用盐水洗涤两次。然后，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到暗褐色油。将该油吸收在二氯甲烷中，加载到50 g二氧化硅快速柱上，用硅胶快速色谱纯化，用60%-80%乙酸乙酯/环己烷洗脱产物。收集合适的级分，真空浓缩，得到纯产物(295.2 mg，0.498 mmol，80%)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.16 min，[MH]+=504。
中间体 379 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
将1-((2S,3R,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体371，100 mg，0.249 mmol)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(49.9 mg，0.249 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(3.85µl，0.025 mmol)、碘化铜(I)(4.75 mg，0.025 mmol)和K2CO3(68.9 mg，0.498 mmol)的1,4-二噁烷(4 mL)溶液在氮气氛围中、在100℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空浓缩该溶液，并将粗品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(40 mg，0.077 mmol，31%)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.92 min，[MH]+=521。
中间体 380 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁基酯
向2 mL-5 mL微波管瓶中加入Pd2(dba)3(22.82 mg，0.025 mmol)、DavePhos(29.4 mg，0.075 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(46.4 mg，0.249 mmol)和叔丁醇钠(35.9 mg，0.374 mmol)的样品。然后，向其中加入溶于1,4-二噁烷(2 mL)中的1-((2S,3R,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体371，50 mg，0.125 mmol)。将容器密封，并将该溶液用氮气脱气～15分钟。然后，将管瓶放入微波反应器中，并在120℃下加热30分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过2.5 g硅藻土柱过滤，并真空浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到10 g二氧化硅快速柱上，用硅胶快速色谱纯化，用45%-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱产物。将合适的级分合并，真空浓缩，得到黄色玻璃体(16.1 mg，0.022 mmol，18%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=507。
中间体 381 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向反应容器中加入((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体219，2.036 g，4.45 mmol)、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.15 g，4.05 mmol)和碳酸铯(3.96 g，12.14 mmol)/1,4-二噁烷(60 mL)/水(6 mL)。将该溶液用氮气脱气，并用钯四(0.468 g，0.405 mmol)处理，而后再次用氮气脱气，然后在80℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应溶液在水(80 mL)和乙酸乙酯(80 mL)之间分配，并分离各层。用乙酸乙酯(100 mL)提取水相，用盐水溶液(80 mL)洗涤合并的有机物，而后真空浓缩，得到3.413 g粗品黄色泡沫体。用SiO2(100 g)色谱纯化，用0-65%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到1.643 g目标产物的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.17 min，[M-NH2]+=535。
中间体 382 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -6-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体381，1.643 g，3.07 mmol)吸收在四氢呋喃(THF)(25 mL)中，加入1M TBAF/THF(9.4 mL，9.40 mmol)，并将该溶液在回流下搅拌5小时。加入1M TBAF/THF(3.07 mL，3.07 mmol)，并将该反应在回流下搅拌72小时。将该反应溶液在饱和NaHCO3水溶液(80 mL)和DCM(80 mL)之间分配，用80 mL DCM进一步提取水相，并将有机物合并，通过疏水性的玻璃料干燥，而后真空浓缩，得到粗品的橙色/褐色混合物。用SiO2(50 g)色谱纯化，用0-4%的2M氨-甲醇/DCM洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到1.241 g目标产物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[M-NH2]+=384。
中间体 383 ： 1-((2S,3R,4R)-6-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向2-5 mL微波管瓶中加入2-氯-4-甲基嘧啶(69.3 mg，0.539 mmol)、氟化钾(39.2 mg，0.674 mmol)和18-冠-6(59.4 mg，0.225 mmol)，而后加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体382，180 mg，0.449 mmol)和DIPEA(0.133 mL，0.764 mmol)/二甲亚砜(DMSO)(5 mL)溶液。将反应容器密封，并加热到160℃，保持4小时。加入氟化钾(39.2 mg，0.674 mmol)、18-冠-6(59.4 mg，0.225 mmol)和2-氯-4-甲基嘧啶(46.2 mg，0.360 mmol)，并将该反应在微波辐射下加热至160℃，保持2小时。将该反应溶液在二乙醚(40 mL)和水(40 mL)之间分配。分离各层，并将水层用二乙醚(2×40 mL)提取。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空浓缩，得到粗品的橙色油。用SiO2(25 g)色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到133 mg目标产物的浅黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=493。
中间体 384 ： ((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -6- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，将4-甲氧基苯胺(200 mg，1.624 mmol)吸收在DCM(7 mL)中，并加入环丙基甲醛(0.182 mL，2.436 mmol)。在室温下，将该反应与分子筛(25 g)一起搅拌2小时。将该反应在冰浴中冷却10分钟，然后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，342 mg，1.786 mmol)/DCM(3 mL)。然后加入一份(11bS)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，9.38 mg，0.016 mmol)，并将该反应搅拌16小时。过滤该反应混合物，并用DCM(10 mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3(10 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料过滤有机相，真空蒸发，得到白色固体。将样品加入到二氯甲烷(1 mL)中，在硅胶(25 g)柱上纯化，使用0-50%的乙酸乙酯-环己烷(10个CV)。将合适的级分合并，真空蒸发，得到所需要的产物(287.6 mg)的白色固体。进行手性HPLC分析，使用250×4.6 mm Chiralcel OJ柱，用25%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min。峰1/次要对映体(UV，3%)，在9.6分钟洗脱；峰2/主要对映体(UV，97%)，在15.9分钟洗脱。这表示产物具有>94%的ee。LCMS(2 min HpH): Rt=1.21 min，[MH]+=367。
中间体 385 ： ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，在圆底烧瓶中，将((2S,3S,4R)-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体384，279.5 mg，0.763 mmol)悬浮在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(2 mL)中。将乙酰氯(0.163 mL，2.288 mmol)加入到该混合物中，并在室温下、在氮气氛围中搅拌5小时。然后，加入DIPEA(0.400 mL，2.288 mmol)，并将该反应混合物在氮气氛围中搅拌1小时。将该反应混合物溶于乙酸乙酯(5 mL)中，然后加入NaHCO3的饱和溶液(10 mL)。分离各相，用乙酸乙酯(5 mL)提取水相。合并有机相，用饱和NH4Cl(10 mL)进一步洗涤。通过疏水性的玻璃料过滤有机相，真空蒸发，得到产物(216 mg，0.529 mmol，69%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=409。
中间体 386 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -6- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体385，216 mg，0.529 mmol)的乙醇(5 mL)溶液加入到10 wt.%钯/炭(按干物质计算，在活性炭上，湿润，Degussa类型E101 NE/W)(700 mg，6.58 mmol)中，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌16小时。通过预先用EtOH处理的2 g硅藻土柱过滤该反应混合物，并将该柱用EtOH(10 mL)洗涤。真空蒸发滤液，在真空烘箱中干燥，得到产物(122 mg，0.445 mmol，84%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.53 min，[M-NH2]+=258。
中间体 387 ： 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体344，2 g，4.37 mmol)溶于乙醇(25 mL)中，并加入10% Pd/C(50%湿润)(0.2 g，1.879 mmol)。将该反应混合物氢化25小时。通过硅藻土(10 g)过滤该反应混合物，进一步用乙醇(50 mL)洗涤。将级分真空浓缩，得到黄色固体(589 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.49 min，[MH]+=245。
中间体 388 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体371，2.5474 g，6.35 mmol)溶于无水二甲亚砜(DMSO)(20 mL)中。加入二(戊酰)二硼(3.22 g，12.70 mmol)、PdCl2(dppf)(0.464 g，0.635 mmol)和乙酸钾(1.246 g，12.70 mmol)，并将该反应混合物在氮气氛围中脱气。然后，将该反应混合物在80℃加热，并在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。使该两相混合物通过硅藻土柱。分离有机层和水层，并将水层用更多的乙酸乙酯(2x50 mL)提取。将有机级分合并，通过疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到7.1 g粗品褐色残余物。用色谱纯化(100g柱，用10-70%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，10个CV)。将合适的级分合并，真空除去溶剂，得到产物(2.98 g)的褐色玻璃状泡沫体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.13 min，[MH]+=449.
中间体 389 ： rac-(2S,3S,4R)-2- 环丙基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -3- 甲酸甲酯
将苯胺(1138µl，11.24 mmol)和丙炔酸甲酯(500µl，5.62 mmol)的乙醇(12 mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入环丙基甲醛(420µl，5.62 mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(267 mg，1.405 mmol)，并将该反应在室温下进一步搅拌6小时。立即形成沉淀。将该反应搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，滤出沉淀，用冷的乙醇洗涤，得到产物的白色固体(945 mg，2.93 mmol，52%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.21 min，[M-NHPh]+=230。
中间体 390 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -3- 基 ) 甲醇
将rac-(2S,3S,4R)-2-环丙基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸甲酯(制备方法参见中间体389，736 mg，2.283 mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(20 mL)中，并在氮气氛围中、在干冰/丙酮浴中冷却。滴加入25% w/v DIBAL-H/甲苯(2662 mg，4.68 mmol)，并将得到的溶液搅拌3小时。进一步加入一份25% w/v DIBAL-H/甲苯(2662 mg，4.68 mmol)，并将得到的溶液搅拌2小时。将该反应混合物加热至室温，并加入TBME(20 mL)。加入水(0.4 mL)，而后加入15% NaOH水溶液(0.4 mL)，随后加入水(0.94 mL)，并将该反应混合物在20℃下强力搅拌15分钟。加入大量MgSO4，将该悬浮液搅拌30分钟，并放置过夜。将得到的悬浮液过滤，并将滤出的固体用DCM洗涤。蒸发滤液，得到浅黄色固体，并再溶解在最低量的DCM中。将该溶液加载到25 g SNAP二氧化硅柱上，并用环己烷:EtOAc(5->25%)洗脱。将含有产物的级分蒸发，得到淡褐色胶质，再溶解在TBME和环己烷中，并真空蒸发，得到白色固体(591 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=1.12 min，[M-H]+=293。
中间体 391 ： rac-(2S,3S,4R)-4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸甲酯
向干燥烧瓶中加入3A分子筛(1 g)，将烧瓶抽空，并在真空下加热，使分子筛活化。将烧瓶用氮气反填充，并冷却。在氮气氛围中，将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1 g，5.52 mmol)的无水DCM(37 mL)溶液加入到反应容器中，而后加入环丙基甲醛(0.619 mL，8.28 mmol)，并将得到的悬浮液在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入磷酸二苯酯(0.069 g，0.276 mmol)溶液，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，1.548 g，6.07 mmol)/无水DCM(2x7.5 mL)加入。将该反应在0℃下搅拌3小时，然后升温至室温过夜。过滤该反应混合物，将残余物用MeOH(2x50 mL)和EtOAc(25 mL)洗涤到单独的烧瓶中，得到初始滤液。真空浓缩DCM滤液，得到产物的黄色固体(2.44 g，2.87 mmol，52%，纯度只有～50%)。此外，真空浓缩MeOH/EtOAc洗液，得到产物的白色固体(239 mg，0.563 mmol，10%)。收集固体残余物，进一步提供产物的米色固体(1.44 g，3.39 mmol，62%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.13 min，[MH]+=425。
中间体 392 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸甲酯
将rac-(2S,3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(制备方法参见中间体391，2.44 g，2.87 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(25 mL)中，用DIPEA(2.008 mL，11.50 mmol)和乙酰氯(1.022 mL，14.37 mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。加入水(30 mL)，进一步加入DCM(20 mL)，并分离各层。用DCM(2x40 mL)进一步提取水层，并将有机物合并。干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品的黄色油。将其吸收在DCM中，加入到100 g二氧化硅柱上，用快速色谱纯化，用20%->100%的EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的白色泡沫体(1.27g，2.72 mmol，95%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=467。
中间体 393 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸甲酯
向锥形烧瓶中加入rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(制备方法参见中间体392，1.27 g，2.72 mmol)、乙醇(53 mL)和10%钯/炭(0.116 g，1.089 mmol)。将该反应混合物在氢气氛围中搅拌～24小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙醇(2x20 mL)洗脱。真空浓缩滤液，得到黄色油。将其吸收在DCM中，并加入到100g二氧化硅柱上，用快速色谱纯化，用0%->20%(20%(2M NH3-MeOH)/DCM)/DCM洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，得到目标产物的黄色固体(628 mg，1.889 mmol，69%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.50 min，[M-NH2]+=316。
中间体 394 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(制备方法参见中间体393，85 mg，0.200 mmol)吸收在四氢呋喃(THF)(870µl)和水(870µl)中。加入氢氧化锂(11.99 mg，0.501 mmol)，并将该反应在室温下搅拌16小时。加入2M HCl(水溶液)(250µl，0.501 mmol)，而后加入10% MeOH/DCM(20 mL)和水(20 mL)。将该双相混合物搅拌5分钟，然后分离各层。用10% MeOH/DCM(2x20 mL)进一步提取水层。收集合并的有机物，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到目标产物的黄色固体(82 mg，0.200 mmol，100%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=411。
中间体 395 ： (2S,3S,4R)-4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -5- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸甲酯和 (2S,3S,4R)-4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸甲酯 ( ～ 1:1)
在反应容器中，在氮气氛围中，在室温下，将4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1 g，5.91 mmol)和环丙基甲醛(0.663 mL，8.87 mmol)的无水DCM(37 mL)溶液搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入(11bS)-2,6-二(4-氯苯基)-4-羟基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂䓬4-氧化物(制备方法参见JACS, 2011, 133, 14804，0.034 g，0.059 mmol)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，1.244 g，6.50 mmol)/无水DCM(2x7.5 mL)。将该反应在0℃下搅拌3小时，然后升温至室温过夜。过滤该反应混合物，并将滤液真空浓缩，得到粗品的米色固体(1.059 g，1.284 mmol，产率43.4%)。收集残余物，进一步得到产物的白色固体(1.456 g，1.765 mmol，60%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.18 min，[MH]+=413。
中间体 396 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸甲酯
将(2S,3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-5-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯化合物和(2S,3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-7-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(～1:1)(制备方法参见中间体395，403 mg，0.489 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(10 mL)中，用乙酰氯(0.139 mL，1.954 mmol)处理，并在室温下搅拌58小时。进一步加入乙酰氯(0.139 mL，1.954 mmol)，并将该反应搅拌～3小时。将该反应用DCM(20 mL)和2M HCl(aq)(20 mL)稀释，并分离各层。进一步用DCM(2x20 mL)洗涤水层，然后，将合并的有机物用NaHCO3(aq)溶液(20 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。因为产物还含有大量杂质，所以，进一步用MDAP(HpH)纯化粗品，得到产物(116 mg，0.255 mmol，26%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=455。
中间体 397 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸甲酯
向锥形烧瓶中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-7-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(制备方法参见中间体396，235 mg，0.517 mmol)、乙醇(10 mL)和10%钯/炭(22.01 mg，0.207 mmol)。将该反应混合物在氢气氛围中搅拌～16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙醇(2x20 mL)洗脱。真空浓缩滤液，得到黄色油，MDAP(HpH)，得到产物(40 mg，0.125 mmol，24%)的无色胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.57 min，[M-NH2]+=304。
中间体 398 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸甲酯
将2-氯-4-甲基嘧啶(48.2 mg，0.375 mmol)、氟化钾(32.6 mg，0.562 mmol)、(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-7-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(制备方法参见中间体397，40 mg，0.125 mmol)、18-冠-6(49.5 mg，0.187 mmol)和DIPEA(0.109 mL，0.624 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(0.7 mL)溶液加入到微波管瓶中，将管瓶密封，并加热到160℃，保持2小时。将该反应混合物在水和Et2O之间分配。分离各层，并将水层进一步用Et2O提取。将合并的有机物用水反萃取，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，用25至100%的EtOAc/环己烷的梯度进行洗脱，得到产物(21.9 mg，0.053 mmol，43%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.92 min，[MH]+=413。
中间体 399 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-7-氟-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(制备方法参见中间体398，21.9 mg，0.053 mmol)吸收在四氢呋喃(THF)(1 mL)和水(1000µl)中。加入氢氧化锂(6.36 mg，0.265 mmol)，并将该反应在室温下搅拌～1小时。加入2M HCl(aq)(150µL，0.300 mmol)，而后加入10% MeOH/DCM和水。分离各层，并将水层用10% MeOH/DCM和DCM进一步提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品的黄色油(19.7 mg，0.049 mmol，93%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=399。
中间体 400 ： rac-((2S,3S,4R)-6- 溴 -2- 环丙基 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(3.10 g，15.27 mmol)的2-Me THF(30 mL)溶液中加入环丙基甲醛(2.30 mL，30.8 mmol)。将该混合物在塞紧的容器中、在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入三氟甲磺酸镱(III)(9.50 g，15.32 mmol)，而后加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，3.10 g，16.21 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物真空蒸发，将该泡沫体/胶质部分地溶于DCM(100 mL)中，并用水(3x100 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物浅棕色固体(6.80 g，15.24 mmol，100%，纯度76%)。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.37 min，[MH]+=446, 448。
中间体 401 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 溴 -2- 环丙基 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
将rac-((2S,3S,4R)-6-溴-2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体400，6.80 g，15.24 mmol)的乙酸酐(50 mL，530 mmol)溶液在100℃下搅拌20小时。将该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(50 mL)稀释。将有机层与1M NaOH(aq)(50 mL)一起强力搅拌，分离，并将该过程重复两次。将有机层用水(50 mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物溶于DCM(20 mL)中，加载到340 g二氧化硅柱上，纯化，使用0-100%的EtOAc/环己烷的梯度(8个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物的浅棕色泡沫体(4.77 g，9.77 mmol，64%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.19 min，[MH]+=488, 490。
中间体 402 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
向叔丁醇钠(0.550 g，5.72 mmol)、Pd2(dba)3(0.200 g，0.218 mmol)、Dave Phos(0.160 g，0.407 mmol)、rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体401，2.15 g，4.40 mmol)的无水1,4-二噁烷(25 mL)混合物中加入吗啉(0.42 mL，4.82 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中、在100℃搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用EtOAc(50 mL)洗涤滤饼。真空蒸发滤液，并将残余物溶于DCM(5 mL)中。将该溶液加载到二氧化硅柱上，纯化，使用0-60%的EtOAc/DCM的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物的浅棕色泡沫体(1.09 g，2.204 mmol，50%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=495。
中间体 403 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体402，1.05 g，2.123 mmol)的乙醇(15 mL)溶液加入到10 wt.%钯/炭(按干物质计算，在活性炭上)(湿润，Degussa类型E101 NE/W)(110 mg，1.034 mmol)中，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOH(80 mL)洗涤滤饼。真空蒸发滤液，在高真空烘箱中干燥残余物，得到产物的黄色固体(746 mg，2.070 mmol，97%)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.86 min，[MH]+=361。
中间体 404 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将叔丁醇钠(144 mg，1.494 mmol)、Pd2(dba)3(45.6 mg，0.050 mmol)、Dave Phos(39.2 mg，0.100 mmol)和rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体403，359 mg，0.996 mmol)的混合物用无水1,4-二噁烷(5 mL)稀释，并用2-溴-6-甲基吡啶(0.136 mL，1.195 mmol)处理。将容器抽空，用氮气吹扫，并在氮气氛围中、在100℃下搅拌4小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用EtOAc(40 mL)洗涤滤饼。真空蒸发滤液，并将残余物溶于MeOH(5 mL)中。将该溶液施加到20 g SCX-2柱上，并将该柱用MeOH(120 mL)洗涤，而后用2M NH3/MeOH(120 mL)洗涤。将碱性洗涤物真空蒸发，将残余物加到DCM(4 mL)中，在100 g硅胶柱上纯化，使用0-100%的EtOAc(+1% NEt3)/DCM(+1% NEt3)的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物(445 mg)的橙色胶质。该化合物不是十分纯的化合物，但在进一步的化学过程中原样使用。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.71 min，[MH]+=452。
中间体 405 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -8- 羟基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体404，358 mg，0.793 mmol)和碘化钠(713 mg，4.76 mmol)的混合物用乙腈(1 mL)稀释，并加入TMSCl(0.608 mL，4.76 mmol)。将该混合物在55℃下、在氮气氛围中搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温，并真空蒸发。将残余物悬浮在EtOAc(25 mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×25 mL)和水(25 mL)顺序洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空除去溶剂。将残余物加入到DCM(5 mL)中，在100 g二氧化硅柱上纯化，使用0-15%的MeOH/DCM的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物深绿色玻璃体(84 mg，0.192 mmol，24%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.48 min，[MH]+=438。
中间体 406 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -8- 基三氟甲磺酸酯
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-8-羟基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-吗啉代-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体405，84 mg，0.192 mmol)的DCM(1 mL)溶液用三乙胺(0.054 mL，0.384 mmol)、DMAP(2 mg，0.016 mmol)和N-(5-氯代吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(94 mg，0.240 mmol)处理。将该混合物在塞紧的容器中、在室温下搅拌64小时。用DCM(4 mL)稀释该反应混合物，并用水(3×5 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空浓缩。将褐色胶质加入到DCM(2 mL)中，在25 g二氧化硅柱上纯化，使用0-15%的2M NH3/MeOH-DCM的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂。将胶质用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物的紫色泡沫体(52 mg，0.091 mmol，48%)。LCMS(2 min HpH): Rt=1.27 min，[MH]+=570。
中间体 407 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-吗啉代-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-8-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体406，50 mg，0.088 mmol)和Pd(dppf)Cl2(10 mg，0.012 mmol)在无水DMF(1 mL)中的混合物用三乙胺(50µl，0.359 mmol)和甲酸(10µl，0.261 mmol)处理，并将该混合物在氮气氛围中、在60℃下搅拌1小时。进一步加入Pd(dppf)Cl2(10 mg，0.012 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中、在60℃下搅拌15小时。进一步加入甲酸(20µL，0.522 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌5小时。进一步加入甲酸(20µl，0.522 mmol)和Pd(dppf)Cl2(10 mg，0.012 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温，并直接施加到MeOH预处理的2 g SCX-2柱中。将柱用MeOH(10 mL)洗涤，而后用2M NH3/MeOH溶液(10 mL)洗涤。将碱性洗涤物真空浓缩，并将残余物用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物的类白色固体(22 mg，0.052 mmol，60%)。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.00 min，[MH]+=422。
中间体 408 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -8- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -6- 甲酸乙酯
在氮气氛围中，将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-溴-2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体401，4.96 g，10.16 mmol)、Et3N(14.16 mL，102 mmol)和Pd(PPh3)4(2.93 g，2.54 mmol)的1,4-二噁烷(50 mL)和乙醇(50 mL)在3颈圆底烧瓶中制成溶液，并在80℃下，用一氧化碳吹扫烧瓶1小时。在一氧化碳氛围(充满一氧化碳的球囊)中，在80℃，搅拌该反应混合物。6.5小时之后，再充填球囊，并将反应混合物在80℃下搅拌17小时。在80℃，向该溶液中鼓入1小时一氧化碳。将该反应混合物冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，并在DCM(100 mL)和水(100 mL)之间分配残余物。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并减压浓缩。将残余物(9.8 g)加载在2x100 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，用10-40%的EtOAc/环己烷(20个CV)洗脱。将合适的级分合并，减压浓缩，得到2批目标产物(1.94 g，4.03 mmol，40%)的无色油；(2.06 g，4.28 mmol，42%)的褐色固体。LCMS(2 min HpH): Rt=1.14 min，[MH]+=482。
中间体 409 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -8- 羟基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -6- 甲酸乙酯
将TMSCl(0.256 mL，2.014 mmol)和碘化钠(0.302 g，2.014 mmol)加入到rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体408，1.94 g，4.03 mmol)的乙腈(50 mL)溶液中。在室温下搅拌6小时之后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物吸收在EtOAc(100 mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)淬灭。分离有机层，并将水层用EtOAc(100 mL)提取。通过疏水性的玻璃料干燥合并的有机层，并减压浓缩。将残余物(2.05 g)加载在100 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，用0-10%的MeOH/DCM(20个CV)洗脱。将合适的级分合并，减压浓缩，得到所需要的产物(1.6 g)的无色油。LCMS(2 min HpH): Rt=0.93 min，[MH]+=468。
中间体 410 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -8-((( 三氟甲基 ) 磺酰基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -6- 甲酸乙酯
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-8-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体409，1.6 g，3.42 mmol)的DCM(50 mL)溶液用冰浴冷却。加入三乙胺(0.954 mL，6.84 mmol)、DMAP(0.084 g，0.684 mmol)和N-(5-氯代吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.680 g，4.28 mmol)。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌18小时。加入三乙胺(0.954 mL，6.84 mmol)、DMAP(0.084 g，0.684 mmol)和N-(5-氯代吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.680 g，4.28 mmol)。搅拌1小时之后，用DCM(50 mL)稀释该反应混合物，并用水(2x100 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空浓缩。将残余物(在DCM中)装填到100 g二氧化硅柱上，使用0-60%的EtOAc/环己烷(15个CV)的梯度洗脱。将合适的级分合并，减压浓缩，得到所需要的产物(1.69 g)的黄色油。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.30 min，[MH]+=600。
中间体 411 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -6- 甲酸乙酯
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体410，600 mg，1.001 mmol)和Pd/C(368 mg，3.46 mmol)的乙醇(30 mL)溶液在室温下氢化。在室温下搅拌20小时之后，通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。将残余物(474 mg)(在MeOH/DCM中，1:3)加载在50 g二氧化硅柱上，然后在真空烘箱中干燥20分钟。用柱色谱进行纯化，用0-5%的甲醇氨(2M)/DCM(15个CV)洗脱。将合适的级分合并，减压浓缩，得到所需要的产物(153 mg)的黄色油。LCMS(2 min HpH): Rt=0.70 min，[MH]+=318。
中间体 412 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -6- 甲酸乙酯
在微波容器中，将DIPEA(0.080 mL，0.457 mmol)和2-氟嘧啶(49.3 mg，0.503 mmol)加入到rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体411，145 mg，0.457 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(0.2 mL)溶液中。将容器密封，并在120℃下加热19小时。将该反应混合物在EtOAc(40 mL)和水(40 mL)之间分配。进一步用水(40 mL)和盐水(2x40 mL)洗涤有机层。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并减压浓缩。将残余物(164 mg)加载在25 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，用0-8%的MeOH/DCM(15个CV)的梯度进行洗脱。将合适的级分合并，真空蒸发，得到所需要的产物(124 mg)的黄色油。LCMS(2 min HpH): Rt=0.84 min，[MH]+=396。
中间体 413 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -6- 甲酸
将氢氧化锂-水(26 mg，0.620 mmol)加入到rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体412，120 mg，0.303 mmol)的溶液(在四氢呋喃(THF)(3 mL)和水(1 mL)中)中。在室温下搅拌5小时之后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物吸收在水(20 mL)中，用冰浴冷却，并用HCl水溶液(0.310 mL，0.620 mmol)酸化。用EtOAc(2x20 mL)和20% MeOH/DCM(2x50 mL)提取该水溶液。将有机层合并，通过疏水性的玻璃料干燥，减压浓缩，得到所需要的产物(97 mg)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=368。
中间体 414 ： rac-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,6- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯和 ((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,6- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯 ( ～ 1:1)
将2-甲氧基吡啶-4-胺(1 g，8.06 mmol)吸收在四氢呋喃(THF)(10 mL)中，用环丙基甲醛(0.721 mL，9.67 mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。加入(E)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体1，1.694 g，8.86 mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(2.498 g，4.03 mmol)，并将该反应在65℃下搅拌～24小时。将该反应冷却，浓缩，并在水和EtOAc之间分配，用NaHCO3(aq)洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到胶质。使用100 g柱纯化该胶质，用0-50%的EtOAc:环己烷洗脱，将合适的级分合并，浓缩，得到被认为是标题化合物的混合物(1.855 g，2.52 mmol，31%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.81, 0.83 min，[MH]+=368。
中间体 415 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,6- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯和 ((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢 -1,6- 萘啶 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯 ( ～ 1:1)
将rac-((2S,3S,4R)-2-环丙基-5-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯和((2S,3S,4R)-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(～1:1)(制备方法参见中间体414，1.855 g，2.52 mmol)吸收在乙酸酐(20 mL，212 mmol)中，并在50℃下搅拌16小时。将该反应在100℃下搅拌3小时。将该反应在120℃下搅拌6小时。将该反应在80℃下搅拌过夜，然后在110℃下搅拌5小时。将该反应冷却至室温，浓缩，使用50 g二氧化硅柱纯化，用0-50%的EtOAc:环己烷洗脱。将合适的级分合并，浓缩，得到被认为是标题化合物的混合物(1.512 g，1.846 mmol，73%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[MH]+=410。
中间体 416 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氢 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮和 1-((2S,3R,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -3,4- 二氢 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 ( ～ 1:1)
将rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-5-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯和((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(～1:1)(制备方法参见中间体415，1.5 g，1.832 mmol)吸收在乙醇(20 mL)中，用10% Pd/C(150 mg，1.410 mmol)处理，并在氢气氛围中搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应，除去催化剂，并浓缩，得到黄色胶质。使用50 g二氧化硅柱纯化该胶质，用0-10%的2M NH3/MeOH:DCM洗脱，将合适的级分合并，浓缩，得到被认为是标题化合物的混合物(685 mg，1.244 mmol，68%)的黄色胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.47和0.57 min，[MH]+=276。
中间体 417 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮和 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 ( ～ 1:1)
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-5-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酮和1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酮(～1:1)(制备方法参见中间体416，675 mg，1.226 mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶(189 mg，1.471 mmol)、18-冠-6(162 mg，0.613 mmol)、氟化钾(107 mg，1.839 mmol)、DIPEA(0.364 mL，2.084 mmol)和二甲亚砜(DMSO)(20 mL)全部放入微波管瓶中，并在160℃下照射4小时。进一步用2-氯-4-甲基嘧啶(60 mg，0.467 mmol)处理该反应，并在160℃下用微波照射1小时。用水稀释该反应，用EtOAc(x2)提取，用10% LiCl(aq)洗涤合并的有机物，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到胶质。使用25 g二氧化硅柱纯化该胶质，用0-100%的EtOAc:环己烷洗脱，将合适的级分合并，浓缩，干燥，得到被认为是标题化合物的混合物(420 mg，0.572 mmol，47%)的浅黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.77 & 0.80 min，[MH]+=368。
中间体 418 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -5- 羟基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮和 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -7- 羟基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 ( ～ 1:1)
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-5-甲氧基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酮和1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酮(～1:1)(制备方法参见中间体417，420 mg，0.572 mmol)悬浮在乙腈(5 mL)中，用碘化钠(514 mg，3.43 mmol)处理，而后用TMSCl(0.438 mL，3.43 mmol)处理，并将得到的悬浮液在55℃下搅拌2小时。浓缩该反应，并在水和EtOAc之间分配，分离有机层，用EtOAc进一步提取水相，并将合并的有机物用NaHCO3(aq)洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到黄色固体。使用25 g二氧化硅柱纯化该固体，用0-15%的MeOH:DCM洗脱。将合适的级分合并，浓缩，得到被认为是标题化合物的混合物(213 mg，0.301 mmol，53%)的橙色玻璃体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.58 & 0.59 min，[MH]+=354。
中间体 419 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢 -1,6- 萘啶 -5- 基三氟甲磺酸酯和 (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢 -1,6- 萘啶 -7- 基三氟甲磺酸酯 ( ～ 1:1)
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-5-羟基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酮和1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-7-羟基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酮(～1:1)(制备方法参见中间体418，210 mg，0.297 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(5 mL)中，用三乙胺(0.083 mL，0.594 mmol)、DMAP(3.63 mg，0.030 mmol)和N-(5-氯代吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(152 mg，0.386 mmol)处理，并在氮气氛围中、在室温下搅拌20小时。进一步用N-(5-氯代吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(58.3 mg，0.149 mmol)处理该反应，并在室温下搅拌24小时。进一步用N-(5-氯代吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(58.3 mg，0.149 mmol)和三乙胺(0.041 mL，0.297 mmol)处理该反应，并在室温下搅拌3小时。用DCM稀释该反应，用水洗涤，并通过疏水性的玻璃料干燥有机相，浓缩，得到胶质。使用25g二氧化硅柱纯化该胶质，用0-100%的EtOAc:环己烷洗脱，将合适的级分合并，浓缩，得到271 mg黄色固体。将其进一步使用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，浓缩，干燥，得到被认为是标题化合物的混合物(133 mg，0.137 mmol，46%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 & 1.13 min，[MH]+=486。
中间体 420 ： rac-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，将环丙烷甲醛(0.080 mL，1.074 mmol)加入到苯胺(0.098 mL，1.074 mmol)的甲苯(8 mL)搅拌溶液中，在3A分子筛(1.0 g)上、在室温下保持3小时，并在环己烷:干冰浴中冷却。将该反应混合物升温至室温过夜，并在丙酮:干冰浴中冷却。加入溶于甲苯(1 mL)中的(Z)-丙-1-烯-1-基氨基甲酸苄基酯(制备方法参见JACS, 2013, 135, 16010，0.246 g，1.289 mmol)，而后加入BF3.OEt2(0.136 mL，1.074 mmol)，并除去冷却浴。将该反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物在DCM和水之间分配。取出有机层，用DCM提取水部分，将有机部分合并，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到棕色油。将残余物溶于DCM(10 mL)中，并加入环己烷(10 mL)。将得到的悬浮液加载到25 g二氧化硅柱上，并用环己烷:DCM(25-100%)洗脱。第一个洗脱的级分含有不纯的目标产物。后面的级分含有rac-(2S,3S,4R)异构体(47 mg)。最后洗脱的产物是不纯的rac-(2S,3R,4S)异构体(45 mg)。将不纯的目标物质用MDAP(TFA)纯化。将目标级分蒸发，得到产物的浅绿色固体(150 mg)。LCMS(2 min TFA): Rt=1.03 min，[MH]+=337。
中间体 421 ： rac-((2S,3S,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，将乙酰氯(0.063 mL，0.892 mmol)加入到吡啶(0.108 mL，1.338 mmol)和rac-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体420，150 mg，0.446 mmol)的二氯甲烷(DCM)(5 mL)搅拌溶液中。将得到的溶液搅拌2.5小时。将该反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。除去水层，洗涤(1x饱和NaHCO3水溶液，1x盐水)有机层，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到绿色胶质。将残余物溶于DCM中，加载到10 g二氧化硅柱上，用环己烷:EtOAc(5-33%)洗脱。将含有产物的级分真空蒸发，得到无色胶质(95 mg)。
LCMS(2 min TFA): Rt=1.11 min，[MH]+=379。
中间体 422 ： rac-1-((2S,3S,4R)-4- 氨基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-((2S,3S,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(制备方法参见中间体421，95 mg，0.251 mmol)和10% Pd/C(26.7 mg，0.025 mmol)的乙醇(6 mL)悬浮液在氢气氛围中搅拌5小时。将得到的悬浮液通过硅藻土过滤，真空蒸发，得到无色油(58 mg)。
LCMS(2 min TFA): Rt=0.56 min，[M-NH2]+=228。
实施例 1 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛中，向溴苯(0.04 mL，0.380 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，69 mg，0.317 mmol)、DavePhos(12 mg，0.032 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14 mg，0.016 mmol)和叔丁醇钠(46 mg，0.475 mmol)。将该反应用氮气脱气10分钟。使用微波反应器，搅拌该溶液，并用微波照射，在110℃的温度下保持30分钟。借助于注射器，将该溶液转移到另一个2-5 mL微波管瓶中，加入溴苯(0.04 mL，0.380 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14 mg，0.016 mmol)、DavePhos(12 mg，0.032 mmol)和叔丁醇钠(46 mg，0.475 mmol)，将该反应混合物用氮气脱气10分钟，然后搅拌，并用微波照射，在110℃的温度下保持30分钟。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物装填在25 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，使用0-40%的乙酸乙酯/环己烷的梯度。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物黄色固体(26 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+=295。
实施例 2 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，44 mg，0.20 mmol)、2-氯-6-甲基吡啶(0.02 mL，0.24 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9 mg，9.99µmol)、叔丁醇钠(29 mg，0.30 mmol)、DavePhos(8 mg，0.02 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌3小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)色谱纯化。将目标级分合并，真空蒸发，得到无色固体。该固体不足够纯，所以，再次用MDAP(甲酸)色谱纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的无色固体(38 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，[MH]+=310。
实施例 3 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，52.0 mg，0.238 mmol)、Pd2(dba)3(21.8 mg，0.024 mmol)、DavePhos(5.6 mg，0.014 mmol)、叔丁醇钠(67.4 mg，0.701 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)和2-溴-6-甲氧基吡啶(0.028 mL，0.228 mmol)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤。在氮气流中，蒸发滤液，并将残余物溶于甲醇(1 mL)中。将溶解的物质用MDAP(甲酸)纯化。在氮气流中，将所需要的级分蒸发，得到所需要的产物的米色固体(22.8 mg，0.070 mmol，29.4%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.99 min，MH+=326。
实施例 4 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基氨基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向0.5-2 mL微波管瓶中加入rac-1-(2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，40 mg，0.183 mmol)、DavePhos(7 mg，0.018 mmol)、Pd2(dba)3(17 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(26.4 mg，0.275 mmol)和8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(46 mg，0.233 mmol)。将该混合物悬浮在无水1,4-二噁烷(1 mL)中。将反应容器密封，并将管瓶抽空，然后用氮气反填充两次。将该反应混合物在110℃下微波加热30分钟。通过硅藻土层过滤该反应混合物，并用EtOAc洗涤。旋转蒸发除去溶剂，并将残余物溶于无水1,4-二噁烷(1 mL)中，然后转入含有DavePhos(7 mg，0.018 mmol)、Pd2(dba)3(17 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(26.4 mg，0.275 mmol)和8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(46 mg，0.233 mmol)的混合物的0.5-2 mL微波管瓶中。将反应容器密封，并向该溶液中鼓入10分钟氮气。将该反应混合物在110℃下微波加热30分钟。通过硅藻土柱过滤该反应混合物，并用EtOAc洗涤。旋转蒸发除去溶剂，并用MDAP(甲酸)纯化残余物。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到目标产物的浅棕色固体(5 mg，0.015 mmol，8.16%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.62 min，[MH]+=335。
实施例 5 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3- 甲氧基苯基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，35 mg，0.160 mmol)、DavePhos(7 mg，0.018 mmol)、Pd2(dba)3(17 mg，0.019 mmol)和叔丁醇钠(25 mg，0.260 mmol)。将该混合物悬浮在无水1,4-二噁烷(2 mL)中，并向该悬浮液中加入1-溴-3-甲氧基苯(24µl，0.190 mmol)。在氮气氛围中，将该反应混合物在温室反应器中、在100℃下加热2小时。将该反应混合物冷却，然后通过硅藻土柱过滤，并用EtOAc洗涤。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于DMSO:MeOH(1:1)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到目标产物的浅黄色泡沫体(30 mg，0.092 mmol，57.7%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.08 min，[MH]+=325。
实施例 6 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((3- 吗啉代苯基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，51 mg，0.234 mmol)、4-(3-溴苯基)吗啉(67.9 mg，0.280 mmol)、Pd2(dba)3(10.70 mg，0.012 mmol)、叔丁醇钠(33.7 mg，0.350 mmol)、BrettPhos(12.54 mg，0.023 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌1小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的褐色固体(42.5 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.97 min，[MH]+=380.5。
实施例 7 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 喹啉 -5- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，甲酸盐
向0.5-2 mL微波管瓶中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，40 mg，0.183 mmol)、DavePhos(7 mg，0.018 mmol)、Pd2(dba)3(17 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(26 mg，0.271 mmol)和5-溴喹啉(46 mg，0.221 mmol)。将该混合物悬浮在无水1,4-二噁烷(1 mL)中。将反应容器密封，并向该溶液中鼓入10分钟氮气。将该反应混合物在110℃下微波加热30分钟。冷却后，通过硅藻土柱过滤该反应混合物，并用EtOAc洗涤。旋转蒸发除去溶剂，随后将留下的残余物溶于DMSO:MeOH(1:1)中，然后用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂。保留10%杂质，因此，将残余物(32 mg)溶于DMSO:MeOH(1:1)中，然后再用MDAP(甲酸)再纯化。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到目标产物的橙色固体(23 mg，0.059 mmol，32.1%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=346。
实施例 8 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((3-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，甲酸盐
向rac-4-(3-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体7，183.6 mg，0.384 mmol)/甲醇(4 mL)中加入HCl(0.959 mL，3.84 mmol，4M，在1,4-二噁烷中)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，真空蒸发该溶液，并用MDAP(甲酸)纯化残余物。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的黄色固体(127.2 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.72 min，[MH]+=379。
实施例 9 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，39.0 mg，0.179 mmol)、1-溴-4-氯-2-甲氧基苯(47.5 mg，0.214 mmol)、Pd2(dba)3(17.4 mg，0.019 mmol)、DavePhos(7.4 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(26.1 mg，0.272 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)。使用温室反应器，将该反应混合物在氮气氛围中、在100℃下加热1小时30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液，将残余物溶于甲醇:DMSO(2 mL，1:1)的混合物中，并用MDAP(甲酸)纯化。将所需要的级分合并，并真空蒸发。没有把所有样品注入到MDAP中，由此，将残余物合并，在甲醇(1 mL)中稀释，并用MDAP(甲酸)纯化。将所需要的级分加入到先前的级分中，真空蒸发，得到所需要的产物的黄色固体(30.9 mg，0.086 mmol，产率48.2%)。所述固体不纯，所以，将产物溶于DCM(1 mL)中，在5 g二氧化硅柱上纯化，用20%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将所需要的级分合并，在氮气流中蒸发，得到所需要的产物的黄色固体(20 mg，0.056 mmol，31.2%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.26 min，[MH]+=359。
实施例 10 ： rac-1-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
向温室试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，41.2 mg，0.189 mmol)、4-溴代吡啶-2(1H)-酮(37.4 mg，0.215 mmol)、Pd2(dba)3(17.5 mg，0.019 mmol)、DavePhos(7.5 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(27.2 mg，0.283 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中搅拌17小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液，并将残余物溶于甲醇(1 mL)中。将溶解的物质用MDAP(HpH)纯化。将所需要的级分合并，真空蒸发，得到黄色固体。产物不纯，因此，溶于甲醇中，并用MDAP(甲酸)再纯化。在氮气流中，将所需要的级分蒸发，得到所需要的产物的黄色胶质(8.6 mg，0.028 mmol，14.63%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.64 min，[MH]+=312。
实施例 11 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 吡啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，47.3 mg，0.217 mmol)、2-氯吡啶(0.025 mL，0.260 mmol)、Pd2(dba)3(9.92 mg，10.83µmol)、叔丁醇钠(31.2 mg，0.325 mmol)、DavePhos(8.53 mg，0.022 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌3小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的无色固体(47.9 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.54 min，[MH]+=296。
实施例 12 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 噻吩 -3- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向微波管瓶中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，50 mg，0.229 mmol)、3-溴噻吩(0.021 mL，0.229 mmol)、铜粉(1.6 mg，0.025 mmol)、乙酸铯(88.6 mg，0.462 mmol)和二甲亚砜(DMSO)(0.5 mL)。将反应容器密封，并将该混合物在油浴中、在90℃下加热68小时。将该反应混合物用甲醇稀释至2 mL，并用MDAP(甲酸)纯化(注射2×1 mL)。将所需要的级分合并，在氮气流中蒸发，得到褐色胶质(5.3 mg)。LCMS显示，产物包含一些杂质，因此，溶于DCM(1 mL)中，并加载到2 g二氧化硅柱上，用50%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。在氮气流中，将合适的级分蒸发，得到目标产物的黄色胶质(1.8 mg，5.99µmol，2.62%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.07 min，[MH]+=301.0。
实施例 13 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4- 氯苯基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，39.2 mg，0.180 mmol)、1-溴-4-氯苯(41.2 mg，0.215 mmol)、Pd2(dba)3(17.6 mg，0.019 mmol)、DavePhos(7.4 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(26.3 mg，0.274 mmol)，而后加入1,4-二噁烷(2 mL)。使用温室反应器，将该反应混合物在氮气氛围中、在100℃下加热1.5小时。将该反应混合物冷却过夜，然后通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液，将残余物溶于甲醇:DMSO(1 mL，1:1)的混合物中，并用MDAP(HpH)纯化。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到所需要的产物的浅棕色固体(28.6 mg，0.087 mmol，48.4%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.19 min，[M]+=202 (缺失PhNH2-)。
实施例 14 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，47.3 mg，0.217 mmol)、2-氯-3-甲基吡啶(0.029 mL，0.260 mmol)、Pd2(dba)3(9.92 mg，10.83µmol)、叔丁醇钠(31.2 mg，0.325 mmol)、DavePhos(8.53 mg，0.022 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌3小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的白色固体(37.7 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.58 min，[MH]+=310。
实施例 15 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4- 甲氧基苯基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，35 mg，0.160 mmol)、DavePhos(7 mg，0.018 mmol)、Pd2(dba)3(17 mg，0.019 mmol)和叔丁醇钠(25 mg，0.260 mmol)。将该混合物悬浮在无水1,4-二噁烷(2 mL)中，并向该悬浮液中加入4-溴苯甲醚(0.024 mL，0.192 mmol)。在氮气氛围中，将该反应混合物在温室反应器中、在100℃下加热过夜(16小时)。通过硅藻土柱过滤该反应混合物，并用EtOAc洗涤。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于DMSO:MeOH(1:1)的混合物中，然后用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到目标产物的褐色固体(17 mg，0.052 mmol，32.7%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.07 min，[MH]+=325。
实施例 16 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 间甲苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，38.8 mg，0.178 mmol)、1-溴-3-甲苯(40.1 mg，0.234 mmol)、Pd2(dba)3(16.6 mg，0.018 mmol)、DavePhos(7.4 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(27.2 mg，0.283 mmol)，而后加入1,4-二噁烷(2 mL)。使用温室反应器，将该反应混合物在氮气氛围中、在100℃加热1小时30分钟。将该反应混合物冷却过夜，而后通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液，并将残余物溶于甲醇:DMSO(1 mL，1:1)的混合物中，用MDAP(HpH)纯化。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到所需要的产物的浅棕色固体(33.5 mg，0.109 mmol，61.1%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.17 min，[MH]+=309。
实施例 17 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，53 mg，0.243 mmol)、3-溴-5-甲基吡啶(0.034 mL，0.291 mmol)、Pd2(dba)3(11.12 mg，0.012 mmol)、叔丁醇钠(35.0 mg，0.364 mmol)、DavePhos(9.56 mg，0.024 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌2小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的米色固体(49.8 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[MH]+=310.3。
实施例 18 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，40.5 mg，0.186 mmol)、2-氯嘧啶(26.0 mg，0.223 mmol)、Pd2(dba)3(8.49 mg，9.28 µmol)、叔丁醇钠(26.7 mg，0.278 mmol)、DavePhos(7.30 mg，0.019 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌过夜。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的褐色固体(3 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[MH]+=297。
实施例 19 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，41.8 mg，0.191 mmol)、2-溴-4-甲基吡啶(0.026 mL，0.230 mmol)、Pd2(dba)3(8.77 mg，9.57 µmol)、叔丁醇钠(27.6 mg，0.287 mmol)、DavePhos(7.54 mg，0.019 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌3小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将纯级分真空蒸发，得到产物的无色固体(18.4 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=310。
实施例 20 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 对甲苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，38.0 mg，0.174 mmol)、1-溴-4-甲苯(42.2 mg，0.247 mmol)、Pd2(dba)3(16.8 mg，0.018 mmol)、DavePhos(7.3 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(26.1 mg，0.272 mmol)，而后加入1,4-二噁烷(2 mL)。使用温室反应器，将该反应混合物在氮气氛围中、在100℃加热1小时30分钟。将该反应混合物冷却过夜，而后通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液，并将残余物溶于甲醇:DMSO(1 mL，1:1)的混合物中，用MDAP(HpH)纯化。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到所需要的产物的浅棕色固体(29.3 mg，0.095 mmol，54.6%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.19 min，[MH]+=309。
实施例 21 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，40.4 mg，0.185 mmol)、2-氯-5-甲基吡啶(0.026 mL，0.222 mmol)、Pd2(dba)3(8.47 mg，9.25µmol)、叔丁醇钠(26.7 mg，0.278 mmol)、DavePhos(7.28 mg，0.019 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌5小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的淡红色固体(37.5 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[MH]+=310。
实施例 22 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5- 氯代吡啶 -3- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，39.9 mg，0.183 mmol)、3-溴-5-氯吡啶(43.2 mg，0.224 mmol)、Pd2(dba)3(16.8 mg，0.018 mmol)、DavePhos(7.6 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(26.6 mg，0.277 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中搅拌17小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液，并将残余物溶于甲醇(1 mL)中。用MDAP(HpH)纯化溶解的物质。将所需要的级分合并，真空蒸发，得到黄色固体。产物不纯，由此，溶于甲醇中，并用MDAP(甲酸)再纯化。将所需要的级分合并，并在氮气流中蒸发，得到所需要的产物的米色固体(21.3 mg，0.065 mmol，35.3%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.87 min，[MH]+=330。
实施例 23 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，51.0 mg，0.234 mmol)、Pd2(dba)3(21.5 mg，0.023 mmol)、DavePhos(5.2 mg，0.013 mmol)、叔丁醇钠(67.2 mg，0.699 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)和4-溴-2-甲基吡啶(0.033 mL，0.280 mmol)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤。在氮气流中蒸发滤液，并将残余物溶于甲醇(1 mL)中。将溶解的物质用MDAP(甲酸)纯化。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到所需要的产物的白色固体(61.0 mg，0.197 mmol，84%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，MH+=310。
实施例 24 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，55 mg，0.252 mmol)、2-溴-5-甲基吡嗪(52.3 mg，0.302 mmol)、Pd2(dba)3(11.54 mg，0.013 mmol)、DavePhos(9.92 mg，0.025 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌1小时30分钟。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的黄色固体(54.1 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.79 min，[MH]+=311。
实施例 25a 和 25b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (N26052-57-A2) 和 1-((2R,3S,4S)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用250×30 mm Chiralpak IC柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体11，167 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用10%乙醇/庚烷洗脱，流速42.5 mL/min。峰1/在8和9.5分钟之间收集对映体A级分。峰2/在10.5和11.5分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，然后蒸干，得到对映体A(61 mg)和对映体B(66 mg)白色固体。
通过比较振动圆二色谱(VCD)确定绝对构型，使用参比VCD光谱进行归属(Appl. Spectrosc. 65(7)，699(2011))。浓度-等摩尔溶液(0.2-M)，在DCM中；池-密封的传输/BaF2窗口/100um路径长度；光谱仪-ChiralIR-2XTM FT-VCD光谱仪(BioTools, Inc.)；扫描参数-2200-800 cm-1，4 cm-1分辨率。
对映体 A ，实施例 25b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用10%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=9.5 min，>99% ee(UV)。VCD归属的(2R,3S,4S)绝对构型，置信界限>99%(基于对参比所估计的置信界限)。
对映体 B ，实施例 25a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用10%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=10.3 min，>95% ee(UV)。VCD归属的(2S,3R,4R)绝对构型，置信界限>99%(基于对参比所估计的置信界限)。
实施例 26 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，在100℃下，将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮氢溴酸盐(制备方法参见中间体125，408mg，1.25 mmol)、溴苯(0.26 mL，2.51 mmol)、DavePhos(49.6 mg，0.126 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(173 mg，0.189 mmol)和叔丁醇钠(318 mg，3.31 mmol)在1,4-二噁烷(8.5 mL)中的混合物加热30分钟，慢慢地冷却至室温，并搅拌19小时。通过10 g硅藻土柱过滤该混合物，用乙酸乙酯(3x20 mL)洗涤。真空蒸发合并的滤液，并将残余物(在二氯甲烷(～10 mL)中)装填到25 g二氧化硅柱上，用快速柱色谱纯化，用0-50%的乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，真空蒸发，得到褐色胶状残余物，将其再溶于甲醇(3 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化(注射3x1 mL)。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物(255 mg，0.80 mmol，64%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.18 min，[MH]+=321。
实施例 27a 和 27b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮和 1-((2R,3S,4S)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用250×30 mm Chiralpak AD-H柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例26，～200 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速20 mL/min。峰1/在11和13分钟之间收集对映体A级分。峰2/在16和20分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，然后蒸干，得到对映体A(85 mg)和对映体B(63 mg)白色固体。
通过从头开始的振动圆二色谱(VCD)确定绝对构型，这种振动圆二色谱是差式(differential)振动谱形式，它合并了实验和计算的VCD数据，从而确定绝对立体化学(Appl. Spectrosc. 65(7)，699(2011))。浓度-等摩尔溶液(0.2-M)，在DCM中；池(cell)-密封的传输/BaF2窗口/100um路径长度；光谱仪-ChiralIR-2XTM FT-VCD光谱仪(BioTools, Inc.)；扫描参数-2200-800 cm-1，4 cm-1分辨率。计算法：结构检索-用MMFF94x随机化；模型化学(振动性能)-用PCM溶剂模型的B3LYP/dgdzvp；谱综合-玻耳兹曼统计；定量分析- CompareVOATM(BioTools, Inc.)。
对映体 A ，实施例 27a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用10%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=6.0 min，>95% ee(UV)。VCD归属的(2S,3R,4R)绝对构型，置信界限>99%(基于对参比所估计的置信界限)。
对映体 B ，实施例 27b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用10%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=8.6 min，>99% ee(UV)。VCD归属的(2R,3S,4S)绝对构型，置信界限>99%(基于对参比所估计的置信界限)。
实施例 28 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮氢溴酸盐(制备方法参见中间体125，407.5mg，1.253 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(0.286 mL，2.51 mmol)、DavePhos(49.6 mg，0.126 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(177.0 mg，0.193 mmol)和叔丁醇钠(313.5 mg，3.26 mmol)在1,4-二噁烷(8.5 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃下加热2小时。将该混合物冷却至室温，通过10 g硅藻土柱过滤，并用乙酸乙酯(3x20 mL)洗涤。真空蒸发合并的滤液，并将残余物(在二氯甲烷(～10 mL)中)装填到25 g二氧化硅柱上，用快速柱色谱纯化，用0-50%的乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，真空蒸发，得到橙色胶状残余物，将其再溶于甲醇(3 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化(注射3x1 mL)。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的白色易碎的泡沫体(186.0 mg，0.554 mmol，44%)。LCMS(2 min HpH): Rt=1.12 min，[MH]+=336。
实施例 29a 和 29b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮和 1-((2R,3S,4S)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
使用250×30 mm Chiralcel OD-H柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例28，～170 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速20 mL/min。峰1/在17和19分钟之间收集对映体A级分。峰2/在21.5和25分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，然后蒸干，得到对映体A(78 mg)和对映体B(86 mg)白色固体。
对映体 A ，实施例 29b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralcel OD-H柱，用5%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=7.0 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 29a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralcel OD-H柱，用5%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=8.6 min，>95% ee(UV)。
实施例 30 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
将Pd2(dba)3(72.7 mg，0.079 mmol)、DavePhos(62.5 mg，0.159 mmol)和叔丁醇钠(114 mg，1.191 mmol)全部放入2-5 mL微波管瓶中。向其中加入4-溴代苄腈(148.2 mg，0.814 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，97 mg，0.397 mmol)/1,4-二噁烷(4 mL)。在微波中，将该混合物在120℃下加热40分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该混合物，真空浓缩，得到暗褐色油。将其吸收在乙酸乙酯中，在二氧化硅柱(25 g)上用快速柱色谱纯化，用10%-50%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将合适的级分合并，分为两个批次真空浓缩，得到目标产物的黄色玻璃体(38.9 mg)，以及纯度低批次的目标产物的黄色玻璃体(30 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[M-H]-=344。
实施例 31 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 邻甲苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将Pd2(dba)3(67.7 mg，0.074 mmol)、DavePhos(58.2 mg，0.148 mmol)和叔丁醇钠(107 mg，1.109 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入1-溴-2-甲苯(0.089 mL，0.739 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，90.3 mg，0.370 mmol)/1,4-二噁烷(4 mL)。在微波反应器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。使该反应混合物通过2.5 g硅藻土柱，使用乙酸乙酯，并真空浓缩。将该混合物吸收在乙酸乙酯中，在硅胶柱(25 g)上用快速柱色谱纯化，用5-30%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，得到橙棕色结晶固体(54.3 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.25 min，[MH]+=335。
实施例 32 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((4- 氟苯基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将Pd2(dba)3(42.6 mg，0.046 mmol)、DavePhos(36.6 mg，0.093 mmol)和叔丁醇钠(67.0 mg，0.697 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入1-溴-4-氟苯(0.051 mL，0.465 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，56.8 mg，0.232 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)。在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。使该反应混合物通过2.5 g硅藻土柱，并用乙酸乙酯洗涤。然后，将该溶液真空浓缩，吸收在乙酸乙酯中，在二氧化硅柱(25 g)上用快速柱色谱纯化，用0%-30%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，得到黄色油(40 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.18 min，[M]+=228 (缺失NHC6H4F-)。
实施例 33 ： rac-3-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
将Pd2(dba)3(34.9 mg，0.038 mmol)、DavePhos(30.0 mg，0.076 mmol)和叔丁醇钠(55.0 mg，0.572 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入3-溴代苄腈(69.4 mg，0.381 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，46.6 mg，0.191 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)。然后，在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。使该反应混合物通过2.5 g硅藻土柱，使用乙酸乙酯，并真空浓缩。将粗品吸收在二氯甲烷中，在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用5-45%的二氯甲烷/环己烷洗脱。收集合适的级分，并真空蒸发，得到黄色固体(21.5mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[M]+=228 (缺失NHC6H4CN-)。
实施例 34 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((3- 环丙基苯基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮氢溴酸盐(制备方法参见中间体125，50.3 mg，0.155 mmol)、1-溴-3-环丙基苯(0.041 mL，0.309 mmol)、DavePhos(6.9 mg，0.018 mmol)、Pd2(dba)3(23.3 mg，0.025 mmol)和叔丁醇钠(38.1 mg，0.396 mmol)在1,4-二噁烷(1 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃下加热100分钟。将该混合物冷却至室温，通过2.5 g硅藻土柱过滤，并用乙酸乙酯(3x5 mL)洗涤。在氮气流中，将合并的滤液蒸发，并将残余物再溶于甲醇/DMSO(1 mL，9:1)中，用MDAP(甲酸)纯化。将所需要的级分在氮气流中蒸发，得到目标产物的橙色/褐色胶质(29.7 mg，0.082 mmol，53.3%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.29 min，[MH]+=361。
实施例 35 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((3- 氟苯基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将Pd2(dba)3(35.7 mg，0.039 mmol)、DavePhos(30.7 mg，0.078 mmol)和叔丁醇钠(56.2 mg，0.584 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入1-溴-3-氟苯(0.043 mL，0.390 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，47.6 mg，0.195 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)。然后，在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将粗品吸收在二氯甲烷中，在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用5%-40%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，并真空蒸发，得到黄色玻璃体。将样品溶于MeOH:DMSO(1 mL，1:1)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(7.7 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.20 min,[M]+=228(缺失NHC6H4F-)=228。
实施例 36 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将Pd2(dba)3(37.1 mg，0.041 mmol)、DavePhos(31.9 mg，0.081 mmol)和叔丁醇钠(58.4 mg，0.608 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入2-溴-6-甲氧基吡啶(0.050 mL，0.405 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，49.5 mg，0.203 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)。将该混合物用氮气脱气～15分钟，而后在微波加热器中、在120℃下加热40分钟。使该反应混合物通过2.5 g硅藻土柱，并使用另外的1,4-二噁烷。将该混合物真空浓缩，并将粗品溶于二氯甲烷中。将粗品在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用0%-50%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，得到黄色玻璃体(46.9 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=352。
实施例 37 ： rac-2-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
将Pd2(dba)3(35.0 mg，0.038 mmol)、DavePhos(30.1 mg，0.076 mmol)和叔丁醇钠(55.1 mg，0.573 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入2-溴代苄腈(69.6 mg，0.382 mmol)，而后加入rac-1-(2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，46.7 mg，0.191 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)。然后，在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。将容器再密封，并在微波加热器中、在120℃下加热40分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，使用乙酸乙酯，收集，并真空浓缩。将粗品吸收在二氯甲烷中，在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用5%-45%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色结晶固体(8.6 mg)。将样品溶于MeOH:DMSO(1 mL，1:1)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(5.0 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.16 min，[M]+=228 (缺失NHC6H4CN-)。
实施例 38 ： rac-1-(((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将Pd2(dba)3(34.0 mg，0.037 mmol)、DavePhos(29.3 mg，0.074 mmol)和叔丁醇钠(53.6 mg，0.557 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入2-溴-4-甲基嘧啶(73.9 mg，0.427 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，45.4 mg，0.186 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)。在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。进一步加入2-溴-4-甲基嘧啶(42.5 mg)，将容器再密封，并将该反应在微波加热器中、在130℃下加热20分钟。使该混合物通过2.5 g硅藻土柱，并用乙酸乙酯洗涤。将收集的溶液真空蒸发，得到暗褐色油。将粗品吸收在二氯甲烷中，在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用40%-80%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色固体(16 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.85 min，[MH]+=337。
实施例 39 ： rac-1-(((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将Pd2(dba)3(75 mg，0.082 mmol)、DavePhos(64.6 mg，0.164 mmol)和叔丁醇钠(118 mg，1.230 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入2-溴-3-甲氧基吡啶(159.3 mg，0.847 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，100.2 mg，0.410 mmol)/1,4-二噁烷(4 mL)。在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。使该混合物通过2.5 g硅藻土柱，进一步使用1,4-二噁烷，真空浓缩，得到暗褐色油。将粗品溶于二氯甲烷中，并在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用10%-50%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将目标级分合并，真空浓缩，得到目标产物的浅黄色玻璃体(126.1 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，M[H]+=352。
实施例 40 ： rac-1-(((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在2 mL微波管瓶中，将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，45 mg，0.184 mmol)、2-溴-6-氟吡啶(64.8 mg，0.368 mmol)、DavePhos(29.0 mg，0.074 mmol)、Pd2(dba)3(33.7 mg，0.037 mmol)和叔丁醇钠(53.1 mg，0.553 mmol)在无水1,4-二噁烷(2 mL)中混合。将该反应混合物脱气15分钟，而后在微波中、在120℃下加热40分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩，得到粗品橙色油(178 mg)。在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到目标产物的橙色油(36 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.09 min，[MH]+=340。
实施例 41 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在2 mL微波管瓶中，将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，48 mg，0.196 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(69.1 mg，0.393 mmol)、DavePhos(30.9 mg，0.079 mmol)、Pd2(dba)3(36.0 mg，0.039 mmol)和叔丁醇钠(56.6 mg，0.589 mmol)在无水1,4-二噁烷(2 mL)中混合。将该反应混合物脱气15分钟，而后在微波中、在120℃下加热40分钟。进一步加入2-溴-5-氟吡啶(69.1 mg，0.393 mmol)、DavePhos(30.9 mg，0.079 mmol)、Pd2(dba)3(36.0 mg，0.039 mmol)和叔丁醇钠(56.6 mg，0.589 mmol)，并将该反应混合物在120℃下进一步加热40分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩，得到粗品棕色油(314 mg)。在Biotage SNAP二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到产物的橙色油(49 mg)。将粗品样品溶解在MeOH:DMSO(0.9 mL，1:1)中，进一步纯化，并用MDAP(甲酸)纯化。将含有产物的级分在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(22 mg，0.065 mmol，33.0%)的浅黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.94 min，[MH]+=340。
实施例 42 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((6- 异丙氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将Pd2(dba)3(39.7 mg，0.043 mmol)、DavePhos(34.1 mg，0.087 mmol)和叔丁醇钠(62.4 mg，0.650 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入2-溴-6-异丙氧基吡啶(94 mg，0.433 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，52.9 mg，0.217 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)。将该混合物用氮气脱气～45分钟，而后在微波加热器中、在120℃下加热40分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，使用1,4-二噁烷，并将收集的溶液真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷中，并在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用0%-50%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，并真空蒸发，得到目标产物的浅黄色玻璃体(60.1 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.23 min，[MH]+=380。
实施例 43 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((4- 环丙基苯基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮氢溴酸盐(制备方法参见中间体125，50.5 mg，0.155 mmol)、1-溴-4-环丙基苯(0.042 mL，0.311 mmol)、DavePhos(6.2 mg，0.016 mmol)、Pd2(dba)3(24.2 mg，0.026 mmol)和叔丁醇钠(38.9 mg，0.405 mmol)在1,4-二噁烷(1 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃下加热100分钟。将该混合物冷却至室温，通过2.5 g硅藻土柱过滤，并用乙酸乙酯(3x5 mL)洗涤。在氮气流中，将合并的滤液蒸发，并将残余物再溶于甲醇/DMSO(1 mL，9:1)中，用MDAP(甲酸)纯化。将所需要的级分在氮气流中蒸发，得到目标产物的橙色/褐色胶质(21.8 mg，0.060 mmol，38.9%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.31 min，[MH]+=361。
实施例 44 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将Pd2(dba)3(27.5 mg，0.030 mmol)、DavePhos(23.65 mg，0.060 mmol)和叔丁醇钠(43.3 mg，0.451 mmol)全部放入2-5 mL微波管瓶中。向其中加入4-溴-N-甲基苯甲酰胺(64.3 mg，0.300 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，36.7 mg，0.150 mmol)的1,4-二噁烷(2 mL)微悬浮液。在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到粘性的橙色液体。将粗品吸收于二氯甲烷中，并在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用25%-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，并真空蒸发，得到黄色玻璃体。将样品溶于MeOH:DMSO(1 mL，1:1)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(5.8 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.89 min，[MH]+=378。
实施例 45 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，41 mg，0.168 mmol)溶于二甲亚砜(DMSO)(0.9 mL)中。加入6-氯烟腈(46.5 mg，0.336 mmol)和DIPEA(0.088 mL，0.503 mmol)，并将该反应混合物在微波管瓶中、在200℃下加热2小时。将粗品反应混合物溶于MeOH:DMSO(0.9 mL，1:1)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将含有产物的级分在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(15 mg，0.043 mmol，25.8%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.98 min，[MH]+=347。
实施例 46 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苯甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(107 mg，0.117 mmol)、DavePhos(92 mg，0.233 mmol)和叔丁醇钠(168 mg，1.750 mmol)全部加入到2-5 mL微波管瓶中。向其中加入4-溴苯甲酸甲酯(251 mg，1.166 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，142.5 mg，0.583 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)微悬浮液。在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。将反应容器再密封，并在微波加热器中、在140℃进一步加热20分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到黄色结晶固体。将粗品吸收于二氯甲烷中，并在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用0%-35%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，并真空蒸发，得到黄色结晶固体(51.2mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[M]+=228 (缺失NHC6H4CO2CH3 -)。
实施例 47 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((6- 羟基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将碘化钠(104 mg，0.693 mmol)和rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例36，48.7 mg，0.139 mmol)的乙腈(1.2 mL)搅拌溶液用TMSCl(0.176 mL，0.139 mmol，10% v/v，在乙腈中)处理。将该混合物加热至回流，保持～16小时。进一步加入1.0 eq的10% v/v TMSCl/乙腈溶液，并将该反应混合物在回流下继续搅拌2小时。将该混合物冷却，而后用甲醇(10 mL)淬灭。将该混合物在室温下搅拌～90分钟。然后，将该混合物真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，并用水分离。将有机层用水(3x50 mL)洗涤，而后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并真空浓缩。将粗品残余物吸收于二氯甲烷中，并在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用0%-5%的甲醇/二氯甲烷洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，得到白色结晶固体(18.5 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.76 min，[MH]+=338。
实施例 48 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将Pd2(dba)3(38.4 mg，0.042 mmol)、DavePhos(33.0 mg，0.084 mmol)和叔丁醇钠(60.4 mg，0.629 mmol)全部放入2 mL微波管瓶中。向其中加入2-溴-6-甲基吡嗪(81 mg，0.469 mmol)，而后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，51.2 mg，0.210 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)。在微波加热器中，将该混合物在120℃下加热40分钟。使该反应混合物通过2.5 g硅藻土柱，并用3个CV的乙酸乙酯洗涤。将该溶液真空蒸发，得到深橙色油。将粗品吸收在二氯甲烷中，在二氧化硅柱(25 g)上用快速柱色谱纯化，用30%-70%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色固体(40.6 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.91min，[MH]+=337。
实施例 49 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向冷却至0℃的rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例39，47 mg，0.134 mmol)的二氯甲烷(DCM)(1 mL)搅拌溶液中加入三溴化硼(0.655 mL，0.655 mmol，1M，在DCM中)。将该混合物在0℃下搅拌2小时。用40分钟将该混合物升温至室温，并在室温下进一步搅拌55分钟。在0℃，将该反应用甲醇(～6 mL)淬灭，并真空浓缩，得到褐色液体。将该浓缩的混合物吸收于甲醇中，并在二氧化硅柱(10 g)上用快速柱色谱纯化，用0-10%的甲醇/二氯甲烷洗脱。将含有产物的级分收集，并真空浓缩。将样品溶于MeOH:DMSO(1 mL，1:1)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(2.9 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.65min，[MH]+=338。
实施例 50 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡啶 -2- 甲腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，48 mg，0.196 mmol)溶于二甲亚砜(DMSO)(0.9 mL)中。加入6-氯吡啶-2-甲腈(54.4 mg，0.393 mmol)和DIPEA(0.103 mL，0.589 mmol)，并将该反应在微波管瓶中、在200℃下加热2小时。将粗品反应混合物溶于MeOH:DMSO(0.9 mL，1:1)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将含有产物的级分在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(5.5 mg，0.016 mmol，8.08%)的浅黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.04min，[MH]+=347。
实施例 51 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丁基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向0.5-2 mL微波容器中加入磁性搅棒、叔丁醇钠(45 mg，0.468 mmol)、Pd2(dba)3(14 mg，0.015 mmol)、DavePhos(12 mg，0.030 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丁基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体18，80 mg，0.31 mmol)、溴苯(0.035 mL，0.332 mmol)和无水1,4-二噁烷(1.0 mL)。将该容器密封，并向该反应混合物中鼓入5分钟氮气。使用微波反应器，在120℃下加热该反应30分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用EtOAc(8 mL)洗涤。真空蒸发滤液，并用MDAP(甲酸)纯化残余物。将合适的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到产物的类白色固体(32 mg，0.096 mmol，31%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.24 min，[MH]+=335。
实施例 52 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 异丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向0.5-2 mL微波容器中加入磁力搅拌棒、叔丁醇钠(70 mg，0.728 mmol)、Pd2(dba)3(23 mg，0.025 mmol)、DavePhos(19 mg，0.048 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-异丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体21，120 mg，0.487 mmol)、溴苯(0.051 mL，0.487 mmol)和无水1,4-二噁烷(4 mL)。将该容器密封，并向该反应混合物中鼓入5分钟氮气。在微波反应器中、在110℃下加热该反应30分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用EtOAc(10 mL)洗涤。真空蒸发滤液，并用MDAP(甲酸)纯化残余物。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物的类白色固体(80 mg，0.248 mmol，51%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.21 min，[MH]+=323。
实施例 53 ： rac-1-((2S,3R,4R)-3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-2-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向0.5-2 mL微波容器加入磁力搅拌棒、叔丁醇钠(45 mg，0.468 mmol)、Pd2(dba)3(14 mg，0.015 mmol)、DavePhos(12 mg，0.030 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(90 mg，0.314 mmol)、溴苯(制备方法参见中间体24，0.035 mL，0.332 mmol)和无水1,4-二噁烷(1.25 mL)。将该容器密封，并向该反应混合物中鼓入5分钟氮气。在微波反应器中、在120℃下加热该反应30分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用EtOAc(8 mL)洗涤。真空蒸发滤液，并用MDAP(甲酸)纯化残余物。目标产物处于废物中的状态，因此，真空蒸发废物。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到产物的浅棕色泡沫体(53mg，0.146 mmol，47%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.18 min，[MH]+=363。
实施例 54 ： rac-1-((2R,3R,4R)-2-( 甲氧基甲基 )-3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-1-((2R,3R,4R)-2-(羟甲基)-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体29，36 mg，0.116 mmol)的无水THF(1 mL)溶液中加入氢化钠(60%，在矿物油中)(6 mg，0.150 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌15分钟。加入甲基碘(7.5µl，0.120 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。加入水(3 mL)，淬灭该反应混合物，并将该混合物用EtOAc(3 mL)提取。将有机提取物用水(3 mL)洗涤，并通过疏水性的玻璃料干燥。真空除去溶剂，并用MDAP(甲酸)纯化残余物。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物的无色胶质(11 mg，0.034 mmol，29%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.07 min，[MH]+=325。
实施例 55 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 丙 -1- 酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮氢溴酸盐(制备方法参见中间体31，80 mg，0.236 mmol)、溴苯(0.05 mL，0.471 mmol)、DavePhos(10 mg，0.025 mmol)、Pd2(dba)3(33 mg，0.036 mmol)和叔丁醇钠(60 mg，0.62 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃下加热90分钟。将该混合物冷却至室温，通过2.5 g硅藻土柱过滤，并用乙酸乙酯(3x5 mL)洗涤。在氮气流中，将合并的滤液蒸发，并将残余物再溶于9:1的甲醇/DMSO(1 mL)中，用MDAP(甲酸)纯化(注射1 mL)。因为没有注射所有样品，所以，对剩余的粗品溶液进一步纯化(注射1 mL；甲酸)。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的浅黄色易碎的泡沫体(65 mg，0.196 mmol，83%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.26 min，[MH]+=335。
实施例 56 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 丙 -1- 酮
在2 mL微波管瓶中，将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(制备方法参见中间体31，58 mg，0.224 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(77 mg，0.45 mmol)、DavePhos(35 mg，0.09 mmol)、Pd2(dba)3(41 mg，0.045 mmol)和叔丁醇钠(65 mg，0.673 mmol)在无水1,4-二噁烷(2 mL)中混合。将该反应混合物脱气15分钟，而后在微波中、在120℃下加热40分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩，得到180 mg粗品棕色油。将其用硅胶(10 g)色谱纯化，用0-50%的乙酸乙酯/环己烷(120 mL)洗脱，得到产物(60 mg，0.172 mmol，76%)的黄色油。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.77 min，[MH]+=350。
实施例 57 ： rac-1-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 甲基 ( 苯基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向rac-(2S,3S,4R)-2-环丙基-N,3-二甲基-N-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺(制备方法参见中间体34，70 mg，0.239 mmol)和吡啶(0.077 mL，0.96 mmol)的二氯甲烷(DCM)(1.04 mL)搅拌溶液中滴加入乙酰氯(0.026 mL，0.36 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物在二氯甲烷(10 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)之间分配。用DCM(10 mL)提取水层，将合并的有机物通过相分离器干燥，并蒸干。将粗品加入到25 g硅胶柱中，并用10-30%的EtOAc/环己烷洗脱。将收集的级分蒸发，得到产物(50 mg，0.147 mmol，61%)。还收集了第二批纯度更小(90%)的物质(10 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.36 min，[MH]+=335。
实施例 58 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6- 甲氧基 -2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-甲氧基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体37，521 mg，2.10 mmol)、溴苯(0.287 mL，2.73 mmol)、DavePhos(82 mg，0.209 mmol)、Pd2(dba)3(188.7 mg，0.206 mmol)和叔丁醇钠(334 mg，3.48 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃下加热1.5小时。在室温下静置17小时之后，进一步加入溴苯(0.144 mL，1.367 mmol)，并将该搅拌的混合物在100℃下进一步加热3小时。冷却后，进一步加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(90 mg，0.099 mmol)，并在100℃继续加热3.5小时。通过10 g硅藻土柱过滤该反应混合物，随后用乙酸乙酯(3x20 mL)洗脱。真空蒸发合并的滤液，并将残余物(在二氯甲烷(～10 mL)中)装填到50 g二氧化硅柱上，用快速柱色谱纯化，用0-50%的乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的橙色易碎的泡沫体(268 mg，0.825 mmol，39%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.09 min，[MH]+=325。
实施例 59 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6- 羟基 -2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向冷却至0℃(冰浴)的rac-1-((2S,3R,4R)-6-甲氧基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例58，265 mg，0.816 mmol)的二氯甲烷(DCM)(10 mL)搅拌溶液中加入三溴化硼(1M溶液，在二氯甲烷中)(4.0 mL，4.00 mmol)。90分钟之后，除去冷却浴，并将该混合物升温至室温。在室温下搅拌1小时之后，将2M盐酸(5 mL)小心地加入到该混合物中，并继续搅拌5分钟。分离各相，将水(5 mL)加入到水相中，并将其用乙酸乙酯(2x15 mL)提取。将合并的有机相(二氯甲烷和乙酸乙酯)干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到残余物，将残余物(在10:1的二氯甲烷/甲醇(～10 mL)中)装填到25 g二氧化硅柱中，用快速柱色谱纯化，用0-80%的乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的黄色结晶固体(122 mg，0.393 mmol，48%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.91 min，[MH]+=311。
实施例 60 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基三氟甲磺酸酯
在氮气氛围中，向冷却至0℃(冰浴)的rac-1-((2S,3R,4R)-6-羟基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例59，119 mg，0.382 mmol)的无水四氢呋喃(THF)(3 mL)搅拌溶液中加入叔丁醇钠(43 mg，0.45 mmol)。5分钟之后，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(152 mg，0.424 mmol)，并继续搅拌。3小时之后，将1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(41 mg，0.115 mmol)进一步加入到该混合物中，并继续搅拌15分钟。在0℃总共搅拌4小时之后，将该混合物升温至室温，并在饱和碳酸氢钠水溶液(5 mL)和乙酸乙酯(5 mL)之间分配。分离各相，并将水相用乙酸乙酯(3x5 mL)进一步提取。通过装有疏水性玻璃料的柱过滤合并的有机相，并在氮气流中蒸发。将残余物装填到(在二氯甲烷(～2 mL)中)10 g二氧化硅柱上，用快速柱色谱纯化，用0-60%的乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度进行洗脱。将所需要的级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的黄色固体(133 mg，0.301 mmol，79%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.25 min，[MH]+=443。
实施例 61 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，50 mg，0.20 mmol)、DavePhos(12 mg，0.03 mmol)、Pd2(dba)3(27 mg，0.03 mmol)和叔丁醇钠(65 mg，0.676 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。加入2-溴-6-甲基吡啶(0.034 mL，0.30 mmol)，并将该反应在100℃、在氮气氛围中搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯(2x10 mL)洗涤硅藻土。用水(2x25 mL)洗涤合并的滤液，并分离各层。使有机层通过疏水性的玻璃料，并真空浓缩，得到橙色固体。用硅胶(10 g)色谱纯化，用0-75%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有唯一产物的级分合并，真空浓缩，得到产物(22 mg，0.064 mmol，32%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.69 min，[MH]+=342。
实施例 62 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
向反应容器中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，171 mg，0.68 mmol)、DavePhos(54mg，0.137 mmol)、叔丁醇钠(250 mg，2.60 mmol)和Pd2(dba)3(100 mg，0.109 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。加入4-溴代苄腈(187 mg，1.03 mmol)，并将该容器加热到100℃，保持3小时，同时搅拌。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯(2x15 mL)洗涤硅藻土。用水(2x30 mL)洗涤合并的滤液，并分离。使有机层通过疏水性的玻璃料，并真空浓缩，得到450 mg的褐色胶质。用硅胶(25 g)色谱纯化，用0-35%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。产物没有被分离，所以，再次用0-10%的DCM/甲醇洗脱柱，并将含有纯产物的级分合并，真空浓缩，得到64 mg产物的黄色固体。将含有不纯产物的级分合并，真空浓缩，得到161 mg不纯的褐色胶质。用硅胶(10 g)色谱纯化不纯的产物，用环己烷/乙酸乙酯(0-50%)洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到黄色固体。将其与先前的物质混合，得到产物(74 mg)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+=352。
实施例 63 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，将2-溴-6-甲基吡啶(0.13 mL，1.115 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-7-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体43，146 mg，0.56 mmol)、DavePhos(22 mg，0.056 mmol)、Pd2(dba)3(74 mg，0.081 mmol)、叔丁醇钠(90 mg，0.93 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物加热至100℃，保持2小时。通过硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并在氮气流中蒸发溶剂，得到暗红色胶质残余物。将残余物再溶于甲醇(3 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。第三个注射物由开头两个MDAP操作的剩余样品组成，将合适的级分合并，并在氮气流中蒸发，得到产物(45 mg)。将这个样品再溶于甲醇(1 mL)中，并再次用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，在氮气流中蒸发，得到最终产物(38 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.17 min，[MH]+=354。
实施例 64 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮甲酸盐
将2-溴-6-甲基吡啶(0.17 mL，1.46 mmol)、DavePhos(29 mg，0.073 mmol)、Pd2(dba)3(101 mg，0.11 mmol)和叔丁醇钠(111 mg，1.16 mmol)的混合物加入到rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体46，200 mg，0.73 mmol)/1,4-二噁烷(10 mL)中，并在氮气氛围中加热到100℃，保持2小时。通过硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并在氮气流中蒸发溶剂，得到暗红色胶质残余物。将残余物再溶于甲醇(3 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。收集合适的级分，并在氮气流中蒸发，得到目标产物(146 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.68 min，[MH]+=366。
实施例 65 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -7- 羟基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向冷却至0℃的rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮甲酸盐(制备方法参见实施例64，100 mg，0.243 mmol)的二氯甲烷(DCM)(3 mL)搅拌溶液中加入三溴化硼(0.115 mL，1.215 mmol)，并将该反应搅拌90分钟。从冰浴上移开该反应混合物，并逐渐地加热至20℃，继续搅拌60分钟。小心地加入盐酸(2M，1 mL)，并继续搅拌5分钟。分离各相，将水(1 mL)加入到水相中，并用乙酸乙酯(2x3 mL)提取。将有机相合并，并通过疏水性玻璃料，在氮气流中蒸发溶剂。将黄色残余物再溶于甲醇(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化，将合适的级分合并，并收集。在氮气流中蒸发溶剂。由于含有高百分比的杂质，所以，重复上面的过程，用MDAP(甲酸)重复纯化两次，得到产物的无色玻璃体(3 mg，8.54 µmol，4%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，[MH]+=352。
实施例 66 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将2-溴-6-甲基吡啶(0.043 mL，0.371 mmol)、rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体49，50 mg，0.186 mmol)、DavePhos(7 mg，0.02 mmol)、Pd2(dba)3(26 mg，0.028 mmol)、叔丁醇钠(54 mg，0.557 mmol)和1,4-二噁烷(8 mL)放在圆底烧瓶中，并在100℃下搅拌16小时。用DavePhos(7 mg，0.019 mmol)、叔丁醇钠(54 mg，0.557 mmol)和pd2dba3(26 mg，0.028 mmol)进一步处理该反应，并将该反应在100℃下搅拌3小时。将该反应冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配，用盐水洗涤有机相，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到胶质。使用柱色谱(10 g二氧化硅)纯化该胶质，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱。将与产物有关的级分合并，浓缩，得到产物(16 mg)的橙色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.69 min，[MH]+=361。
实施例 67 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 甲磺酰 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-(甲磺酰)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体51，40 mg，0.124 mmol)、DavePhos(5.9 mg，0.015 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(0.017 mL，0.149 mmol)、Pd2(dba)3(6.8 mg，7.44 μmol)和叔丁醇钠(26 mg，0.273 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)在氮气氛围中、在90℃下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯冲洗，然后真空浓缩，回收起始原料。再次加入所有的反应物，并将该反应混合物在氮气氛围中、在90℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂，得到150 mg粗品的橙色胶质。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并真空浓缩。将产物溶于甲醇中，然后施加到用甲醇(5 mL)预平衡过的5 g NH2柱上。将柱用甲醇(5 mL)冲洗，并将该级分在氮气流中浓缩。将产物溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(8 mg，0.019 mmol，16%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[MH]+=414。
实施例 68 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-( 异丙基磺酰基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将叔丁醇钠(50 mg，0.520 mmol)、Pd2(dba)3(12 mg，0.013 mmol)、DavePhos(11 mg，0.028 mmol)和rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(异丙基磺酰基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体53，83 mg，0.237 mmol)在无水1,4-二噁烷(2 mL)中的混合物用2-溴-6-甲基吡啶(0.032 mL，0.284 mmol)处理，并在100℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过棉毛过滤。将滤液施加到MeOH预先处理的2 g SCX-2柱上，然后用MeOH(10 mL)洗涤，而后用2M氨/MeOH(10 mL)洗涤。真空蒸发碱性洗涤物，并用MDAP(HpH)纯化残余物。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物的类白色粉末(18 mg，0.041 mmol，17%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=442。
实施例 69 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-6-( 哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体55，24.3 mg，0.051 mmol)/甲醇(0.5 mL)中加入HCl/二噁烷(0.127 mL，0.508 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，真空蒸发该反应混合物，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(13 mg，67%)的黑色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.67 min，[MH]+=379。
实施例 70 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛中，向溴苯(0.063 mL，0.593 mmol)的1,4-二噁烷(8 mL)溶液中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体56，150 mg，0.494 mmol)、DavePhos(19.46 mg，0.049 mmol)、Pd2(dba)3(22.64 mg，0.025 mmol)和叔丁醇钠(71.3 mg，0.742 mmol)。将该反应在110℃下用微波照射30分钟。进一步用Pd2(dba)3(22.64 mg，0.025 mmol)、DavePhos(19.46 mg，0.049 mmol)、叔丁醇钠(71.3 mg，0.742 mmol)和溴苯(0.063 mL，0.593 mmol)处理该反应，并将该反应在110℃下照射30分钟。再一次重复该操作，然而，在30分钟结束时，发现管瓶在微波反应器中破碎。使用甲醇，最大限度地回收反应混合物，将得到的溶液真空蒸发，并将残余物转移到2-5 mL微波管瓶中。加入Pd2(dba)3(22.64 mg，0.025 mmol)、DavePhos(19.46 mg，0.049 mmol)、叔丁醇钠(71.3 mg，0.742 mmol)和溴苯(0.063 mL，0.593 mmol)，并将该反应在110℃下微波照射30分钟。因为还存在起始原料，所以，将该操作再重复两次。在最后的反应结束时，发现管瓶在反应器中再次破碎。象以前一样，用甲醇回收反应混合物，并将得到的溶液真空蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，用0-60%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到粗品，进一步使用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(29 mg，15%)的橙色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.03 min，[MH]+=380。
实施例 71a 和 71b ： 1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (71a) 和 1-((2R,3S,4S)-2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (71b)
使用250×30 mm Chiralpak AD-H柱，将1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例70，29 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速45 mL/min。分别收集峰1和2，然后蒸干，得到对映体A(12 mg)和对映体B(12 mg)白色固体。
对映体 A ，实施例 71b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用10%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=9.5 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 71a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用10%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=13.0 min，>99% ee(UV)。
实施例 72 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，甲酸盐
向4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体58，7.4 mg，0.015 mmol)的甲醇(0.5 mL)溶液中加入HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(150µl，0.600 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌23小时。真空蒸发溶剂，并将残余物用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(4.1 mg，8.81µmol，58.6%)。它是非对映异构体的外消旋混合物。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.69 min，[MH]+=393。
实施例 73 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -4-( 吡啶 -3- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围下，向3-溴吡啶(0.016 mL，0.164 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体56，41.4 mg，0.136 mmol)、DavePhos(5.37 mg，0.014 mmol)、Pd2(dba)3(6.25 mg，6.82μmol)和叔丁醇钠(19.67 mg，0.205 mmol)。将该反应在110℃下用微波照射30分钟。进一步用3-溴吡啶(0.016 mL，0.164 mmol)、Pd2(dba)3(6.25 mg，6.82 µmol)、DavePhos(5.37 mg，0.014 mmol)和叔丁醇钠(19.67 mg，0.205 mmol)处理该反应，并在110℃下用微波照射30分钟。再一次重复该过程。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液，用硅胶柱色谱纯化，用0-10%的甲醇/DCM洗脱，得到粗品，进一步用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(10 mg，20%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.56 min，[MH]+=381。
实施例 74 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4- 氨基哌啶 -1- 基 )-2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，盐酸盐
向rac-(1-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体61，12.5 mg，0.025 mmol)/甲醇(0.2 mL)中加入4M HCl/1,4-二噁烷(0.063 mL，0.254 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，真空蒸发该溶液，用硅胶色谱纯化残余物，用0-20%的甲醇/DCM洗脱，得到产物(7 mg，62%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.71 min，[MH]+=393。
实施例 75 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体56，53.2 mg，0.175 mmol)、2-氯-6-甲基吡啶(0.021 mL，0.269 mmol)、Pd2(dba)3(9.95 mg，10.87 µmol)、叔丁醇钠(31.4 mg，0.327 mmol)、DavePhos(8.54 mg，0.022 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，在100℃下加热该反应混合物并搅拌4小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(29 mg，42%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，[MH]+=395。
实施例 76 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-6-( 哌啶 -4- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体64，10.8 mg，0.022 mmol)/甲醇(0.2 mL)中加入4M HCl/1,4-二噁烷(0.055 mL，0.219 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。然后，真空蒸发该溶液，用硅胶柱色谱纯化残余物，用0-20%的(2M氨/甲醇)/DCM洗脱，得到产物(1.7 mg，20%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.68 min，[MH]+ =300 (缺失NHPh-)。
实施例 77 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -6-(2- 甲基吗啉代 )-4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向1-((rac-2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-(2-甲基吗啉代)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体65，5.9 mg，0.019 mmol)的1,4-二噁烷(0.5 mL)溶液中加入溴苯(5µl，0.047 mmol)、Pd2(dba)3(1.1 mg，1.201 µmol)、DavePhos(0.9 mg，2.287 µmol)和叔丁醇钠(3.2 mg，0.033 mmol)。将该反应混合物在100℃下加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，然后加载到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后浓缩。向残余物中加入1,4-二噁烷(0.5 mL)、叔丁醇钠(3.4 mg，0.035 mmol)、DavePhos(2 mg，5.08 µmol)、Pd2(dba)3(2 mg，2.184 µmol)和溴苯(10 µl，0.094 mmol)。将该反应混合物在100℃下进一步加热21小时。将该反应混合物冷却至室温，然后加载到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，浓缩滤液，用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(6.4 mg，0.016 mmol，87%)。它是非对映异构体的外消旋混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.10 min，[MH]+ =394。
实施例 78 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-6-((1R,4R)-2,5- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，二盐酸盐
向5-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体67，4.7 mg，9.31 µmol)的甲醇(0.2 mL)溶液中加入HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(0.093 mL，0.373 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌70.5小时。在氮气流中蒸发溶剂，得到产物(4.5 mg，8.48µmol，91%)。它是非对映异构体的外消旋混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.73 min，[MH]+ =405。
实施例 79 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6-(8- 氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体68，5.6 mg，0.017 mmol)的1,4-二噁烷(0.5 mL)溶液中加入溴苯(5µl，0.047 mmol)、Pd2(dba)3(2.1 mg，2.293µmol)、DavePhos(2.1 mg，5.34µmol)和叔丁醇钠(3.6 mg，0.037 mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。向残余物中加入1,4-二噁烷(0.5 mL)、溴苯(10 µl，0.094 mmol)、Pd2(dba)3(2.1 mg，2.293 µmol)、DavePhos(2.1 mg，5.34 µmol)和叔丁醇钠(3.4 mg，0.035 mmol)。将该反应混合物在100℃下进一步搅拌21小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。向残余物中加入1,4-二噁烷(0.5 mL)、溴苯(10µl，0.094 mmol)、Pd2(dba)3(1.9 mg，2.075 µmol)、DavePhos(2.2 mg，5.59 µmol)和叔丁醇钠(3.7 mg，0.039 mmol)。将该反应混合物进一步搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到产物(2.3 mg，5.67µmol，33.4%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+ =406。
实施例 80 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -6-(3- 甲基吡咯烷 -1- 基 )-4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入1-((rac-2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体69，25.7 mg，0.085 mmol)、溴苯(11µl，0.103 mmol)、Pd2(dba)3(4.6 mg，5.02 µmol)、DavePhos(3.8 mg，9.66µmol)、叔丁醇钠(11.1 mg，0.116 mmol)和1,4-二噁烷(1 mL)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。向残余物中加入1,4-二噁烷(1 mL)、DavePhos(3.8 mg，9.66µmol)、Pd2(dba)3(4.1 mg，4.48µmol)、叔丁醇钠(11.8 mg，0.123 mmol)和溴苯(11µl，0.103 mmol)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中进一步搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到产物(18.9 mg，0.050 mmol，58.7%)的黄色/橙色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.32 min，[MH]+ =378。
实施例 81 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -6-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 )-4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向温室试管中加入1-((rac-2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体70，7.5 mg，0.058 mmol)、溴苯(7.5 µl，0.070 mmol)、Pd2(dba)3(3.1 mg，3.39 µmol)、DavePhos(2.7 mg，6.86 µmol)、叔丁醇钠(8.1 mg，0.084 mmol)和1,4-二噁烷(1 mL)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。向残余物中加入1,4-二噁烷(1 mL)、DavePhos(2.7 mg，6.86 µmol)、Pd2(dba)3(3.1 mg，3.39 µmol)、叔丁醇钠(8.4 mg，0.087 mmol)和溴苯(7.5µl，0.070 mmol)。将该反应混合物在100℃下、在氮气氛围中进一步搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后装填到2.5 g硅藻土柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后在氮气流中蒸发。用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到产物(11.0 mg，0.029 mmol，50.2%)的黄色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.23 min，[MH]+ =378。
实施例 82 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6-(-3,8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，二盐酸盐
向rac-(1R,5S)-3-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体72，3.3 mg，6.54 µmol)的甲醇(0.2 mL)溶液中加入HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(0.065 mL，0.262 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌70.5小时。在氮气流中蒸发溶剂，得到产物(2.6 mg，4.90µmol，74.9%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+ =405。
实施例 83 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
向rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体56，16.2 mg，0.053 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(0.5 mL)溶液中加入6-氯烟腈(14.80 mg，0.107 mmol)和DIPEA(0.028 mL，0.160 mmol)。使用微波反应器，搅拌该溶液，并用微波照射，保持200℃的温度2小时。然后，真空浓缩该反应混合物，并用MDAP(甲酸)色谱纯化残余物。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的米色固体(1.7 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.83 min，[MH]+ =406。
实施例 84 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向10 mL圆底烧瓶中加入Pd2(dba)3(6.5 mg，7.10 µmol)、DavePhos(5.6 mg，0.014 mmol)、叔丁醇钠(20.2 mg，0.210 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体73，46.2 mg，0.146 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)。然后，加入溴苯(18µL，0.169 mmol)，并将该反应混合物在100℃、在氮气氛围中加热45分钟。进一步加入溴苯(18µl，0.169 mmol)，并在100℃继续搅拌16小时。将该反应混合物冷却，然后，进一步加入Pd2(dba)3(6.9 mg，7.54µmol)和DavePhos(5.9 mg，0.015 mmol)，并继续搅拌3小时。进一步加入溴苯(19µl，0.179 mmol)，并继续搅拌19小时。将该反应混合物冷却至室温。通过硅藻土柱过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到产物(13.2 mg，0.034 mmol，23.05%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.09 min，[MH]+ =394。
实施例 85 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，甲酸盐
将2-氯-6-甲基吡啶(61.0 mg，0.478 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体78，78 mg，0.239 mmol)、DavePhos(9.40 mg，0.024 mmol)、Pd2(dba)3(32.8 mg，0.036 mmol)、叔丁醇钠(68.9 mg，0.717 mmol)和1,4-二噁烷(10 mL)放在圆底烧瓶中，并在100℃下搅拌18小时。将该反应在水和EtOAc之间分配，用EtOAc进一步提取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到黄色胶质。用硅胶色谱纯化所述胶质，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(76 mg，68%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+ =418。
实施例 86 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体80，34 mg，0.064 mmol)和TFA(0.2 mL，2.60 mmol)/二氯甲烷(DCM)(5 mL)。将该反应在室温下搅拌17.5小时。浓缩该反应混合物，用SPE(在氨基丙基(NH2)上，2 g)纯化，用甲醇洗脱，得到粗品，用硅胶色谱纯化，用0-4%的2M氨-甲醇/二氯甲烷洗脱，得到产物(10 mg，36%)。它是非对映异构体的外消旋混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.57 min，[MH]+ =434。
实施例 87 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体82，104 mg，0.201 mmol)吸收在二氯甲烷(DCM)(10 mL)中，用TFA(0.078 mL，1.006 mmol)处理，并将得到的溶液在室温下搅拌16小时。浓缩该反应，通过SCX SPE(2 g)洗脱，洗脱液是MeOH和2M NH3/MeOH，将氨级分浓缩，干燥，得到褐色胶质，将其一部分使用MDAP(甲酸)进一步纯化，得到产物(3 mg，4%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.52 min，[MH]+ =417。
实施例 88 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 哌啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例87，50 mg，0.120 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中，用10% Pd/C(128 mg，0.120 mmol)处理，并在室温下、在氢气氛围中搅拌4小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，并用EtOH洗涤。浓缩滤液，使用MDAP(HpH)纯化，得到产物(9 mg，18%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.99 min，[MH]+ =419。
实施例 89 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入DavePhos(16 mg，0.041 mmol)、Pd2(dba)3(51 mg，0.056 mmol)、叔丁醇钠(93 mg，0.968 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(0.104 mL，0.692 mmol)和rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体83，114 mg，0.346 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)，并在100℃下搅拌该反应。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩合并的滤液，用硅胶色谱纯化，用20-80%的乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱，得到产物(28 mg，0.067 mmol，19.24%)的米色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.68 min，[MH]+ =421。
实施例 90 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在试管中，将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体83，90 mg，0.273 mmol)、溴苯(0.035 mL，0.328 mmol)、叔丁醇钠(52.5 mg，0.546 mmol)、Pd2(dba)3(12.51 mg，0.014 mmol)和DavePhos(10.75 mg，0.027 mmol)溶于1,4-二噁烷(3 mL)中。将试管放置在温室反应器中，并在100℃下加热2小时。通过硅藻土的塞过滤该反应混合物，并用额外的1,4-二噁烷洗涤。蒸发滤液，得到粗品，将其使用硅胶柱色谱纯化，用0-50%的乙酸乙酯:环己烷洗脱，得到产物(60 mg，54%)的类白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+ =406。
实施例 91a 和 91b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (91a) 和 1-((2R,3S,4S)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (91b)
使用250×20 mm Chiralpak IC柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例90，60 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用10%的乙醇/90%庚烷(加上0.2%异丙胺)洗脱，流速20 mL/min。峰1/在15和17分钟之间收集对映体A级分。峰2/在18.5和21分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，然后蒸干，得到对映体A(24 mg)和对映体B(23 mg)白色固体。
对映体 A ，实施例 91b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用10%乙醇/庚烷(加上0.2%异丙胺)洗脱，流速1 mL/min，Rt=15.5 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 91a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用10%乙醇/庚烷(加上0.2%异丙胺)洗脱，流速1 mL/min，Rt=18.2 min，>99% ee(UV)。
实施例 92 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将2-溴吡啶(78 mg，0.496 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体78，81 mg，0.248 mmol)、DavePhos(9.77 mg，0.025 mmol)、Pd2(dba)3(34.1 mg，0.037 mmol)、叔丁醇钠(71.5 mg，0.744 mmol)和1,4-二噁烷(10 mL)放在圆底烧瓶中，并在100℃下搅拌3天。将该反应在水和EtOAc之间分配，用盐水洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到胶质。用硅胶色谱纯化所述胶质，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(32 mg，32%)的橙色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.72 min，[MH]+ =404。
实施例 93 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮甲酸盐(制备方法参见实施例85，56 mg，0.134 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中，并使用H-cube(设置：25℃，1 bar，流速1mL/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将该反应氢化。使样品循环通过H-cube 90分钟。浓缩该反应，干燥，使用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(12 mg，21%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[MH]+=420。
实施例 94 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-6-( 哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，盐酸盐
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体85，43 mg，0.085 mmol)溶于甲醇(1 mL)中，并用4M盐酸(0.021 mL，0.085 mmol)/1,4-二噁烷处理。将该反应搅拌1小时，而后减压除去溶剂和过量的HCl，得到粗品，将粗品用MDAP(甲酸)纯化，得到产物，但产物被N-甲酰基副产物污染。将产物溶于MeOH(0.5 mL)中，并用碱K2CO3(100 mg)处理。搅拌该溶液过夜，而后溶于DCM(0.5 mL)中，并用1M HCl/Et2O(0.1 mL)处理。将得到的固体研磨，并小心地吸出溶剂。将得到的固体干燥，得到产物(25 mg，66%)的褐色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+ =405。
实施例 95 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-(( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将2-溴-6-甲基吡啶(0.052 mL，0.453 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮((制备方法参见中间体88，78 mg，0.226 mmol)、DavePhos(8.91 mg，0.023 mmol)、Pd2(dba)3(31.1 mg，0.034 mmol)、叔丁醇钠(65.3 mg，0.679 mmol)和1,4-二噁烷(10 mL)放在圆底烧瓶中，并在100℃下搅拌16小时。将该反应在水和EtOAc之间分配，用EtOAc进一步提取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到胶质。将该胶质用硅胶色谱纯化，用5-60%的EtOAc：环己烷洗脱，得到产物(51 mg，52%)的橙色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.73 min，[MH]+ =436。
实施例 96 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -4-( 吡啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入DavePhos(15 mg，0.038 mmol)、Pd2(dba)3(53 mg，0.058 mmol)、叔丁醇钠(100 mg，1.041 mmol)、2-溴吡啶(0.091 mL，0.692 mmol)和rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体83，114 mg，0.346 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)，并将该反应在100℃下搅拌。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到粗品褐色胶质。将其用硅胶色谱纯化，用20-80%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到产物(12 mg，8%)的米色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.65 min，[MH]+ =407。
实施例 97 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将溴苯(0.020 mL，0.190 mmol)、DavePhos(4.4 mg，0.011 mmol)、Pd2(dba)3(12.4 mg，0.014 mmol)和叔丁醇钠(18.4 mg，0.191 mmol)的混合物加入到rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体90，39.1 mg，0.116 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)中，并在氮气氛围中加热到100℃，保持15.5小时。使用硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并蒸发溶剂。用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到产物(17 mg，48%)的淡褐色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.13 min，[MH]+=415。
实施例 98 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体92，39.8 mg，0.123 mmol)、溴苯(0.021 mL，0.199 mmol)、Pd2(dba)3(12.8 mg，0.014 mmol)、DavePhos(4.5 mg，0.011 mmol)和叔丁醇钠(20 mg，0.208 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中的混合物加热到100℃，保持15.5小时。使用硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，而后蒸发溶剂，用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(8 mg，15%)的淡褐色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.07 min，[MH]+=308。
实施例 99 ： rac-4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 苯甲酸
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯甲酸(制备方法参见中间体94，28.4mg，0.078 mmol)、溴苯(0.016 mL，0.156 mmol)、DavePhos(3.6 mg，9.15µmol)、Pd2(dba)3(11.7 mg，0.013 mmol)和叔丁醇钠(13.2 mg，0.137 mmol)在1,4-二噁烷(1 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃加热1.75小时，进一步加入叔丁醇钠(9.6 mg，0.100 mmol)，并继续加热1.5小时。在室温下冷却和静置15.75小时之后，进一步加入溴苯(0.032 mL，0.304 mmol)，并在100℃下继续加热另外4.5小时。将该混合物冷却至室温，通过2.5 g硅藻土柱过滤，并用乙酸乙酯和甲醇洗涤。在氮气流中蒸发合并的滤液。将残余物再溶解在1,4-二噁烷(1 mL)中，加入如下新的试剂：溴苯(0.025 mL，0.234 mmol)、DavePhos(4.0 mg，10.16µmol)、Pd2(dba)3(11.2 mg，0.012 mmol)、叔丁醇钠(20.2 mg，0.210 mmol)和1,4-二噁烷(1 mL)。将该混合物在氮气氛围中、在100℃下再次加热2.75小时，而后进一步加入DavePhos(16.7 mg，0.042 mmol)和Pd2(dba)3(55.9 mg，0.061 mmol)，并在100℃下继续加热另外45分钟。冷却后，将该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(4 mL)和二氯甲烷(5 mL)之间分配。分离各相，并将水相用二氯甲烷(2x5 mL)进一步提取。浓缩合并的有机物，并用MDAP(甲酸)纯化，得到产物(4.4 mg，9.99µmol，12.82%)的膏状固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[M-H]-=439。
实施例 100 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛中，向溴苯(0.058 mL，0.540 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体97，79 mg，0.360 mmol)、BrettPhos(19.34 mg，0.036 mmol)、Pd2(dba)3(16.50 mg，0.018 mmol)和叔丁醇钠(51.9 mg，0.540 mmol)。使用微波反应器，搅拌该溶液，并用微波照射，保持110℃的温度30分钟。使用注射器，将该溶液转移到另一个2-5 mL微波管瓶中。加入溴苯(0.058 mL，0.540 mmol)、Pd2(dba)3(16.50 mg，0.018 mmol)、BrettPhos(19.34 mg，0.036 mmol)和叔丁醇钠(51.9 mg，0.540 mmol)，并搅拌该反应混合物，用微波照射，在110℃的温度下保持30分钟。通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物加载到25 g SNAP柱上，用柱色谱纯化，使用0-10%的MeOH/DCM的梯度。将目标级分合并，真空蒸发，得到黄色固体。将残余物用MDAP(甲酸)色谱纯化。将目标级分合并，真空蒸发，得到黄色固体。将该固体溶于DCM中，并加载到10 g SNAP柱上，用柱色谱纯化，使用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度。将目标级分合并，真空蒸发，得到白色固体。将固体用MDAP(甲酸)色谱纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的米色固体(7 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.80 min，[MH]+=296。
实施例 101 ： rac-(6S,7R,8R)-5- 乙酰基 -6- 环丙基 -7- 甲基 -8-( 苯基氨基 )-5,6,7,8- 四氢 -1,5- 萘啶 -2(1H)- 酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体101，458 mg，1.303 mmol)和碘化钠(1172 mg，7.82 mmol)的混合物用乙腈(8 mL)稀释，并加入TMSCl(0.999 mL，7.82 mmol)。将该混合物在55℃下、在氮气氛围中搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温，并真空蒸发。将残余物在水(10 mL)和EtOAc(10 mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2x10 mL)提取。将有机提取物合并，通过疏水性的玻璃料干燥，并真空除去溶剂。将残余物加到CHCl3(8 mL)中，在100 g二氧化硅柱上纯化，使用0-10%的MeOH/DCM的梯度(12个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物(312 mg，0.925 mmol，71%)的暗褐色胶质，它用作合成其它实施例的中间体。将30 mg的所述中间体用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，在氮气流中蒸发溶剂，得到产物的浅棕色固体(13 mg，0.039 mmol)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.82 min，[MH]+=338。
实施例 102a 和 102b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (102a) 和 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (102b)
将rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体102，300 mg，0.639 mmol)、三乙胺(0.534 mL，3.83 mmol)、Pd(dppf)Cl2(354 mg，0.432 mmol)和甲酸(0.123 mL，3.20 mmol)在DMF(10 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在60℃下搅拌1小时。将该溶液直接施加到预先用MeOH(30 mL)平衡的20 g快速SCX SPE柱上。将该柱用MeOH(30 mL)冲洗，然后用MeOH/NH3(2M，30 mL)冲洗。将所有的级分合并，真空浓缩，并重复SCX方法。将MeOH/NH3级分合并，并蒸发。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(3x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分真空浓缩，得到外消旋产物(92 mg)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.95 min，[MH]+=322。
使用250×30 mm Chiralpak IA柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮(92 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用25%的乙醇/庚烷洗脱，流速为30 mL/min。峰1/在5.5和6.5分钟之间收集对映体A级分。峰2/在10和14分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，然后蒸干，得到对映体A(40 mg)和对映体B(40 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 102a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用25%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=4.8 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 102b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用25%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=7.2 min，>99% ee(UV)。
实施例 103 ： rac-4-((6S,7R,8R)-5- 乙酰基 -6- 环丙基 -7- 甲基 -8-( 苯基氨基 )-5,6,7,8- 四氢 -1,5- 萘啶 -2- 基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体102，75 mg，0.160 mmol)、N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(50.1 mg，0.192 mmol)、PdCl2(dppf)(17.53 mg，0.024 mmol)和碳酸钾(66.2 mg，0.479 mmol)在1,4-二噁烷(1.4 mL)和水(0.350 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃下搅拌1小时。真空浓缩该反应混合物，并用DCM稀释，然后用水(3x10 mL)洗涤，用疏水性的玻璃料干燥。将该溶液施加到预先用MeOH(20 mL)平衡的5 g快速SCX SPE柱上。将该柱用MeOH(20 mL)冲洗，然后用MeOH/NH3(2M，20 mL)冲洗。收集MeOH/NH3级分，蒸发溶剂，得到粗品褐色胶质(72 mg)。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(15 mg，0.033 mmol，21%)的黄色胶质。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.07 min，[MH]+=455。
实施例 104 ： rac-5-((6S,7R,8R)-5- 乙酰基 -6- 环丙基 -7- 甲基 -8-( 苯基氨基 )-5,6,7,8- 四氢 -1,5- 萘啶 -2- 基 )-N- 甲基吡啶酰胺
将rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体102，75 mg，0.160 mmol)、碳酸钾(66.2 mg，0.479 mmol)、PdCl2(dppf)(17.53 mg，0.024 mmol)和N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(50.2 mg，0.192 mmol)在1,4-二噁烷(1.400 mL)和水(0.35 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃下搅拌4小时。将该反应混合物真空浓缩，然后溶于DCM中。将此溶液用水(3x10 mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩，得到暗红色胶质。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂。将样品溶于MeOH(2 mL)中，并施加到预先用MeOH(10 mL)平衡的2 g快速SCX SPE柱上。将该柱用MeOH(10 mL)冲洗，然后用MeOH/NH3(2M，10 mL)冲洗。收集MeOH/NH3级分，并蒸发溶剂，得到产物(14 mg，0.031 mmol，19%)的黄色胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.09 min，[MH]+=456。
实施例 105 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体102，75 mg，0.160 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(45.1 mg，0.192 mmol)、PdCl2(dppf)(17.53 mg，0.024 mmol)和碳酸钾(66.2 mg，0.479 mmol)在1,4-二噁烷(1.4 mL)和水(0.35 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却，然后真空浓缩。将样品用DCM(7 mL)稀释，用水(3x10 mL)洗涤，并通过疏水性的玻璃料干燥。将该溶液施加到预先用MeOH平衡的5 g快速SCX SPE柱上。将该柱用MeOH冲洗，然后用MeOH/NH3(2M)冲洗。收集MeOH/NH3级分，蒸发溶剂，得到褐色胶质。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(25.1 mg，0.059 mmol，37%)清澈的胶质。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.27 min，[MH]+=429。
实施例 106 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在100℃下，将rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(制备方法参见中间体102，55 mg，0.117 mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(31 mg，0.140 mmol)、PdCl2(dppf)(13 mg，0.018 mmol)和碳酸钾(49 mg，0.355 mmol)的水(0.250 mL)和1,4-二噁烷(1 mL)溶液加热1小时。将该混合物真空浓缩，并在DCM(10 mL)和水(10 mL)之间分离。用DCM(2x10 mL)提取水相，并将合并的有机相用水(2x10 mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥，并真空浓缩。将样品溶于DMSO:MeOH(1:1，1 mL)中，并用2×MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(5.6 mg，12%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.14 min，[MH]+=416。
实施例 107 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向4-((rac-6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体103，11 mg，0.021 mmol)的1,4-二噁烷(0.1 mL)溶液中加入4M HCl/1,4-二噁烷(0.212 mL，0.847 mmol)。将该反应混合物在密闭容器中、在室温下搅拌1小时。在氮气流中浓缩该反应混合物，然后溶于MeOH(1 mL)中。将该溶液直接施加到预先用MeOH平衡的2 g快速SCX SPE柱上。将该柱用MeOH(6 mL)冲洗，然后用MeOH/NH3(2M，6 mL)冲洗。将MeOH/NH3级分在氮气流中浓缩，得到产物(7.1 mg，0.017 mmol，80%)的黄色胶质。它是非对映异构体的外消旋混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.78 min，[MH]+=420。
实施例 108 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-6-( 哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-4-((6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体104，12 mg，0.024 mmol)和4M HCl/1,4-二噁烷(250 µl，1.000 mmol)的1,4-二噁烷(0.1 mL)溶液在密闭容器中、在室温下搅拌1小时。将样品在氮气流中浓缩，然后溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(5.4 mg，0.013 mmol，56%)清澈的胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=406。
实施例 109 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4- 氨基哌啶 -1- 基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-(1-((6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-(苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体105，8 mg，0.015 mmol)和4M HCl/1,4-二噁烷(0.2 mL，0.800 mmol)在1,4-二噁烷(0.1 mL)中的混合物、在室温下、在密闭容器中搅拌1小时。在氮气流中浓缩该反应混合物，然后溶于MeOH(1 mL)中。将该溶液直接施加到预先用MeOH平衡的2 g快速SCX SPE柱上。将该柱用MeOH(6 mL)冲洗，然后用MeOH/NH3(2M，6 mL)冲洗。将MeOH/NH3级分在氮气流中浓缩，得到产物(2.1 mg，5.01µmol，33%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=420。
实施例 110 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体109，63.4 mg，0.192 mmol)、Pd2(dba)3(8.79 mg，9.59µmol)、叔丁醇钠(27.7 mg，0.288 mmol)、DavePhos(7.55 mg，0.019 mmol)和溴苯(0.021 mL，0.195 mmol)在1,4-二噁烷(2.5 mL)中的混合物加热至100℃，保持20小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，然后真空浓缩。将样品溶于DMSO:MeOH(1:1，2x1 mL)中，并用2x MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，并真空浓缩。将样品在Zorbax SB苯基柱(150 mm×21.2 mm，7.0µm)上纯化，流速为20 mL/min。在环境温度下进行梯度洗脱，使用移动相：(A)含有0.1%(v/v)TFA的水，和(B)乙腈。UV检测是合并的波长为210 nm至400 nm的信号。将合适的级分在氮气流中干燥，合并，得到产物(19.3 mg，25%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.15 min，[MH]+ =407。
实施例 111 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 甲氧基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体100，500 mg，1.816 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(0.248 mL，2.179 mmol)、DavePhos(71.5 mg，0.182 mmol)、Pd2(dba)3(83 mg，0.091 mmol)和叔丁醇钠(262 mg，2.72 mmol)在1,4-二噁烷(6 mL)中的混合物、在100℃下、在氮气氛围中加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。然后，真空蒸发溶剂。将粗品溶于DCM中，并加载到100 g硅胶柱上，纯化，使用0-75%的环己烷/(1% NEt3/乙酸乙酯)的梯度(10个CV)。将合适的级分真空浓缩，得到产物(445 mg，1.214 mmol，66.9%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=367。
实施例 112 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 羟基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例111，455 mg，1.242 mmol)、碘化钠(1117 mg，7.45 mmol)和TMSCl(0.952 mL，7.45 mmol)在乙腈(10 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在45℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。然后，将样品溶于MeOH中，并直接施加到预先用MeOH(20 mL)平衡的20 g快速SCX SPE柱上。将该柱用MeOH(20 mL)冲洗，然后用MeOH/NH3(2M，20 mL)冲洗。将MeOH/NH3级分在氮气流中浓缩，得到产物(400 mg，1.135 mmol，91%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.51 min，[MH]+=353。
实施例 113 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-(6S,7R,8R)-5-乙酰基-6-环丙基-7-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(188.5 mg，0.389 mmol)、Pd(dppf)Cl2(216 mg，0.264 mmol)、甲酸(0.075 mL，1.945 mmol)和三乙胺(0.325 mL，2.334 mmol)在DMF(7 mL)中的混合物、在60℃、在氮气氛围中搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并直接施加到预先用MeOH(20 mL)平衡的20 g快速SCX SPE柱上。将该柱用MeOH冲洗，然后用MeOH/NH3(2M，20 mL)冲洗。将MeOH/NH3(20 mL)级分合并，并真空浓缩。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(86.3 mg，0.257 mmol，65.9%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.57 min，[MH]+=337。
实施例 114a 和 114b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (114a) 和 1-((2R,3S,4S)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (114b)
使用250×30 mm Chiralpak IA柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例113，86 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用10%乙醇/庚烷(加上0.2%异丙胺)洗脱，流速为35 mL/min。峰1/在7.5和8.5分钟之间收集对映体A级分。峰2/在11.5和14分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，然后蒸干，得到对映体A(35 mg)和对映体B(43 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 114a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IA柱，用10%乙醇/庚烷(加上0.2%异丙醇)洗脱，流速1 mL/min，Rt=7.0 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 114b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IA柱，用10%乙醇/庚烷(加上0.2%异丙醇)洗脱，流速1 mL/min，Rt=9.5 min，>99% ee(UV)。
实施例 115 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮甲酸盐
在氮气氛围下，向溴苯(0.047 mL，0.445 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体114，108.5 mg，0.297 mmol)、BrettPhos(15.94 mg，0.030 mmol)、Pd2(dba)3(13.59 mg，0.015 mmol)和叔丁醇钠(42.8 mg，0.445 mmol)。使用微波反应器，搅拌该溶液，并用微波照射，保持110℃的温度30分钟。使用注射器，将该溶液转移到另一个2-5 mL微波管瓶中，加入溴苯(0.047 mL，0.445 mmol)、Pd2(dba)3(13.59 mg，0.015 mmol)、BrettPhos(15.94 mg，0.030 mmol)和叔丁醇钠(42.8 mg，0.445 mmol)，搅拌该反应混合物，并用微波照射，在110℃的温度下保持30分钟。通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物加载到25 g SNAP柱上，用柱色谱纯化，使用0-100%的乙酸乙酯/环己烷(10个CV)的梯度，而后使用100%的乙酸乙酯(10个CV)。将目标级分合并，真空蒸发，得到黄色残余物。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的褐色固体(4.2 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[MH]+ =296。
实施例 116 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体118，46.3 mg，0.189 mmol)、溴苯(0.030 mL，0.226 mmol)、Pd2(dba)3(8.64 mg，9.44 µmol)、叔丁醇钠(27.2 mg，0.283 mmol)、DavePhos(7.43 mg，0.019 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，该反应混合物在100℃下加热搅拌4小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(HpH)纯化。将目标级分合并，真空蒸发，得到白色固体。将该固体溶于DCM中，加载到10 g SNAP柱上，用柱色谱纯化，使用0-100%的乙酸乙酯/环己烷的梯度。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的无色固体(1.7 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.85 min，[MH]+ =322。
实施例 117 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体118，56.4 mg，0.230 mmol)、2-氯-6-甲基吡啶(0.022 mL，0.276 mmol)、Pd2(dba)3(10.53 mg，0.011 mmol)、叔丁醇钠(33.1 mg，0.345 mmol)、DavePhos(9.05 mg，0.023 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，该反应混合物在100℃下加热搅拌4小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(HpH)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到产物的白色固体(5.9 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.50 min，[MH]+ =337。
实施例 118 ： rac-1-((2S,3R,4R)-3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-2- 丙基 -3,4- 二氢 -1,7- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向含有rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-3-甲基-2-丙基-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体122，50 mg，0.202 mmol)、DavePhos(9 mg，0.023 mmol)、Pd2dba3(10 mg，10.92 µmol)和叔丁醇钠(20 mg，0.208 mmol)的无水1,4-二噁烷(1.5 mL)悬浮液的0.5-2 mL管瓶中加入溴苯(26µl，0.247 mmol)。将管瓶密封，并向该溶液中鼓入10分钟氮气。使用设定条件，将该反应混合物在微波中加热，以在110℃的温度下保持45分钟。冷却后，通过硅藻土层过滤该反应混合物，并用EtOAc洗涤。旋转蒸发除去溶剂，得到黄色残余物，用MDAP(HpH)纯化残余物。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到产物无色油，该油固化(4.8 mg，0.015 mmol，7%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.89 min，[MH]+ =324。
实施例 119 ： rac-1-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4- 苯氧基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在室温下，向含有rac-1-((2S,3S,4S)-2-环丙基-4-羟基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体124a，35 mg，0.143 mmol)/四氢呋喃(THF)(1 mL)的烧瓶中加入苯酚(13.70 mg，0.146 mmol)和三苯基膦(37.4 mg，0.143 mmol)。加入DIAD(0.03 mL，0.143 mmol)，并将该反应在室温下搅拌10分钟。再加入苯酚(13.7 mg，0.146 mmol)，并将该反应再搅拌1.5小时，而后放置过夜。再加入苯酚(13.7 mg，0.146 mmol)，而后加入三苯基膦(23 mg)和DIAD(14 ul)。将该反应搅拌1.5小时。将该反应混合物在水(20 mL)和EtOAc(20 mL)之间分配。分离各层，并进一步用EtOAc洗涤水相。干燥(Na2SO4)合并的有机物，真空浓缩，得到粗品的黄色油。将油溶于DCM中，并用二氧化硅柱(10 g)快速色谱纯化。用0-60%的EtOAc/环己烷洗脱。将合适的级分真空浓缩，得到目标产物的浅黄色油。将其吸收于DMSO/MeOH(1:1)中，并用MDAP(HpH)进一步纯化。将合适的级分真空浓缩，得到目标产物的无色油(7 mg，0.023 mmol，16%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.29 min，MH+=322。
实施例 120 ： rac-1-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在室温下，将rac-1-((2S,3S,4R)-2-环丙基-4-羟基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体124b，50 mg，0.204 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)中。然后加入1份氢化钠(20 mg，0.51 mmol)，并将该反应在室温下搅拌10分钟。滴加入2-氟-6-甲基吡啶(68 mg，0.611 mmol)，并将该反应混合物在70℃下加热～2小时。加入水(10 mL)，淬灭该反应。将有机物提取到Et2O(20 mL)中，并将水层进一步用Et2O(2x20 mL)提取。然后，进一步用水(2x20 mL)洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品的无色油。将其吸收在DCM中，并加入到10 g二氧化硅柱上。用快速色谱纯化，用0-50%的EtOAc/环己烷洗脱。将合适的级分真空浓缩，得到目标产物的白色固体(18 mg，0.054 mmol，27%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.34 min，[MH]+ =336。
实施例 121 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-( 吡啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向试管中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体6，47.3 mg，0.217 mmol)、2-溴吡啶(0.025 mL，0.260 mmol)、Pd2(dba)3(9.92 mg，10.83 µmol)、叔丁醇钠(31.2 mg，0.325 mmol)、DavePhos(8.53 mg，0.022 mmol)和1,4-二噁烷(2.5 mL)。然后，将该反应混合物在100℃下、在温室反应器中加热搅拌3小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫(用EtOAc冲洗)过滤该反应混合物。然后，真空蒸发滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的无色固体(47.9 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.54 min，[MH]+=296。
实施例 122 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将2-溴-6-甲基吡啶(0.355 mL，3.10 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体10，360 mg，1.550 mmol)、DavePhos(60.9 mg，0.155 mmol)、Pd2(dba)3(85 mg，0.093 mmol)、叔丁醇钠(208 mg，2.169 mmol)和1,4-二噁烷(10 mL)放在圆底烧瓶中，并在100℃下搅拌4小时。将该反应在100℃下进一步搅拌18小时，而后用更多的Pd2(dba)3(85 mg，0.093 mmol)和DavePhos(60.9 mg，0.155 mmol)处理，并在100℃下搅拌24小时。将该反应在水和EtOAc之间分配，用盐水洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到褐色固体。使用25 g二氧化硅柱纯化该固体，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱。将纯净的级分合并，浓缩，得到产物的浅棕色固体(167 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=324。
实施例 123 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基噁唑 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在-20℃，向溴化氰(21.68 mg，0.205 mmol)和碳酸钠(43.4 mg，0.409 mmol)的THF(2 mL)溶液中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体，50 mg，0.205 mmol)。将该混合物在-20℃下搅拌2小时，然后升温至室温，进一步加入溴化氰(21.68 mg，0.205 mmol)，并搅拌18小时。将该反应混合物过滤。向滤液中加入水(2 mL)、1-羟基丙-2-酮(0.028 mL，0.41 mmol)和1M NaOH(0.2 mL)，并在微波反应器中，将该反应加热至120℃，保持3小时。用水稀释该反应混合物，并用二乙醚(2×30 mL)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗品。将样品用MDAP(HpH)纯化，得到产物(7 mg)的清澈油。LCMS(2 min HpH): Rt=0.94 min，[MH]+=326。
实施例 124 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-( 氨甲基 ) 苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，盐酸盐
将rac-3-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体127，165 mg，0.367 mmol)溶于甲醇(1 mL)中，并用4M盐酸(3 mL，12.00 mmol)/1,4-二噁烷处理。将该反应在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的HCl。将残余物加载到5 g SCX柱上，用DCM洗涤，而后用MeOH洗涤。用2M NH3/MeOH洗脱产物，并将该碱性滤液浓缩，得到粗品。将其使用MDAP(甲酸)进行纯化。将收集的级分蒸发，得到产物。溶于DCM(0.5 mL)中，并用1M HCl/Et2O(0.1 mL)处理。将得到的固体研磨，并小心地吸出溶剂。将得到的固体在真空烘箱中干燥，得到产物的HCl盐褐色固体(28 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.73 min，[MH]+=350。
实施例 125 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N,N- 二甲基苯甲酰胺
将Pd2(dba)3(37.6 mg，0.041 mmol)、DavePhos(32.3 mg，0.082 mmol)、叔丁醇钠(59.2 mg，0.616 mmol)和4-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺(94 mg，0.411 mmol)全部加入到0.5-2.0 mL微波管瓶中。向其中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，50.2 mg，0.205 mmol)/1,4-二噁烷(2 mL)。将容器密封，搅拌该反应混合物之后，在微波加热器中、在120℃下加热40分钟。通过2.5 g硅藻土柱过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到暗黄色油。将粗品残余物吸收在二氯甲烷中，加载到25 g二氧化硅快速柱上，用60-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到浅黄色晶体粉末(59.1 mg，66.1%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.96 min，[MH]+=392。
实施例 126 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5- 氯代吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，205 mg，0.839 mmol)/无水1,4-二噁烷(5 mL)加入到反应容器中。加入2-溴-5-氯吡啶(242 mg，1.259 mmol)、DavePhos(66.0 mg，0.168 mmol)、叔丁醇钠(242 mg，2.52 mmol)和Pd2(dba)3(115 mg，0.126 mmol)，并将该反应在氮气氛围中、在100℃下搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯(3x10 mL)洗涤硅藻土。用水(2x40 mL)洗涤合并的滤液，并分离各层。通过疏水性的玻璃料干燥有机相，真空浓缩，得到665 mg的粗品橙色/褐色固体。用硅胶(25 g)色谱纯化，用0-2.5%的甲醇氨/DCM洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到256 mg产物的橙色固体。产物的纯度仍不足，所以，用二氧化硅色谱纯化(10 g，用0-25%的乙酸乙酯/环己烷洗脱)。将含有大部分产物的级分合并，真空浓缩，得到160 mg产物(160mg，0.450 mmol，53.6%)的橙色固体。将含有产物(带有大量杂质)的级分合并，真空浓缩，得到139 mg不纯产物(139mg，0.391 mmol，46.6%)的橙色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[MH]+=356。
实施例 127 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苯甲酸
将样品rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(制备方法参见中间体128，66 mg，0.174 mmol)溶于乙腈(1 mL)中，并向其中加入氢氧化钠(2M)(0.5 mL，1.0 mmol)。将该混合物在60℃下搅拌90分钟。将该混合物在60℃下继续搅拌2小时30分钟。将该混合物在60℃下继续搅拌68小时。将该混合物在60℃下继续搅拌，加入0.25ml氢氧化钠(2M)，并将该混合物在60℃下继续搅拌。该反应没有进一步进行。进一步加入0.75 mL氢氧化钠(2M)和0.25 mL乙腈，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用2M盐酸中和，并提取到乙酸乙酯中。进一步用乙酸乙酯洗涤水层2次，并将有机层合并，真空浓缩，得到暗黄色油。将残余物吸收于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(10.6 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.94 min，[M-H]-=363。
实施例 128 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-2- 甲基烟腈
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14 50 mg，0.205 mmol)、6-溴-2-甲基烟腈(48.4 mg，0.246 mmol)、DavePhos(32.2 mg，0.082 mmol)、Pd2(dba)3(37.5 mg，0.041 mmol)和叔丁醇钠(59.0 mg，0.614 mmol)。向其中加入1,4-二噁烷(4 mL)，并将该溶液用氮气脱气～15分钟。然后，将该混合物在90℃、在氮气氛围中加热2小时。进一步加入33.0 mg的6-溴-2-甲基烟腈，并将该混合物在90℃下、在氮气氛围中进一步搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，通过2.5 g硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，得到暗橙色油。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到25 g二氧化硅快速柱上，使用硅胶色谱，用5%-40%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到黄色油(26.1 mg，0.072 mmol，35.4%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=361。
实施例 129 ： rac-2-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体14，48 mg，0.196 mmol)溶于二甲亚砜(DMSO)(1.5 mL)中，并转入0.5-2.0 mL微波容器中。向其中加入2-氯嘧啶-5-甲腈(54.8 mg，0.393 mmol)和DIPEA(0.103 mL，0.589 mmol)。将容器密封，并将该反应在微波加热器上加热至200℃，保持1小时。将该反应混合物溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(19.8 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.93 min，[MH]+=348。
实施例 130 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二乙基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向含有rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二乙基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体133，42 mg，0.170 mmol)的溶液的微波管瓶中加入2-溴-6-甲基吡啶(0.039 mL，0.341 mmol)和叔丁醇钠(49.2 mg，0.511 mmol)，将管瓶抽空，并用氮气反填充(x2)。向其中加入DavePhos(26.8 mg，0.068 mmol)和Pd2(dba)3(31.2 mg，0.034 mmol)，然后，在微波加热器中，将该反应混合物在120℃下加热40分钟。使该反应混合物通过2.5 g硅藻土柱，并用EtOAc(30 mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并将粗品溶于二氯甲烷中。将粗品加载到10 g二氧化硅快速柱上，用快速色谱纯化，用0%-40%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物的黄色油(57 mg，0.169 mmol，99%)。如果进一步纯化不成功，则保留7.4 mg样品。将其余部分吸收在0.9 mL DMSO/MeOH(1:1)中，并用MDAP(HpH)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的无色油(31 mg，0.092 mmol，53.9%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.72 min，[MH]+=338。
实施例 131 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
向反应容器中加入叔丁醇钠(838 mg，8.72 mmol)、Pd2(dba)3(300 mg，0.327 mmol)、DavePhos(172 mg，0.436 mmol)和rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体195，690 mg，2.181 mmol)/1,4-二噁烷(25 mL)。加入2-溴-6-甲基吡啶(0.372 mL，3.27 mmol)，并将该反应在100℃、在氮气氛围中搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(2x30 mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，得到1.109 g粗品。将其用二氧化硅色谱纯化(50 g，用0-20%的2M氨-甲醇/DCM洗脱)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到303 mg产物的黄色/褐色固体。将其中的30mg溶于MeOH:DMSO(1 mL，1:1)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到4 mg产物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.62 min，[MH]+=380。
实施例 132 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N,N,3- 三甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰氯(制备方法参见中间体196，117 mg，0.294 mmol)/无水乙睛(3 mL)。使容器处于惰性气氛(氮气氛围)中，并搅拌该溶液。将盐酸二甲胺(620 mg，7.60 mmol)溶于乙腈(12 mL)中，加入DIPEA(2.260 mL，12.94 mmol)，将此溶液慢慢地加入到上述搅拌溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该溶液真空浓缩，吸收在DCM(15 mL)中，将其用水(2x15 mL)洗涤，并分离。将有机层干燥，真空浓缩，得到117 mg的橙色/褐色固体。用二氧化硅色谱纯化(10 g，用0-8%的甲醇/DCM洗脱，15个CV)。将含有大部分产物的级分合并，真空浓缩，得到23 mg产物。将含有产物(带有一些杂质)的级分合并，真空浓缩，得到58 mg纯度较小的产物。将第二批产物溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到27 mg产物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=406。
实施例 133 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向含有rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰氯(制备方法参见中间体196 93 mg，0.234 mmol)的反应容器中.加入0.5M氨/1,4-二噁烷(10 mL，5.00 mmol)和DIPEA(0.898 mL，5.14 mmol)，并将该反应在室温下、在氮气氛围中搅拌15分钟。用二氧化硅色谱纯化(25 g，用0-5%的甲醇/DCM洗脱)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到13 mg产物的灰白色固体。所述产物纯度不够，所以，再次运行柱，用0-7%的甲醇/DCM洗脱。将含有起始原料(酸)的级分合并，真空浓缩，得到49 mg回收的起始原料。将含有产物的级分溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将纯的级分合并，真空浓缩，得到4 mg产物(4 mg，10.57µmol，4.52%)的灰白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.56 min，[MH]+=379。
实施例 134 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(1-(2-( 甲基氨基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
在烧瓶中，将rac-(2-(4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体138，11.6 mg，0.020 mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(1 mL)中，并密封。向其中小心地加入三氟乙酸(250µl，3.24 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并真空蒸发。将残余物吸收于甲醇中，并加载到用甲醇预先湿润过的2 g SCX柱上。用3个CV的甲醇洗脱该柱，而后用3个CV的2M NH3/甲醇进一步洗脱。将甲醇氨的级分真空浓缩，得到无色玻璃体(10.9 mg，0.020 mmol，100%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.80 min，[MH]+=469。
实施例 135 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体140，70 mg，0.190 mmol)分配到圆底烧瓶中，并用DavePhos(7.48 mg，0.019 mmol)、Pd2(dba)3(26.1 mg，0.028 mmol)、叔丁醇钠(54.8 mg，0.570 mmol)、1,4-二噁烷(12 mL)和2-溴-6-甲基吡啶(0.044 mL，0.380 mmol)处理。将该反应在100℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温，并在水和DCM之间分配，用更多的DCM提取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到胶质。将其使用10 g二氧化硅柱纯化，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱。没有洗脱出产物，所以，再次用0-5%的MeOH:DCM运行该柱，洗脱出一个主尖锋，将合适的级分合并，浓缩，得到产物，但还是不纯。因此，进一步使用10 g二氧化硅柱纯化，用0-5%的MeOH:DCM洗脱。将合适的级分合并，浓缩，得到产物(48 mg)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=460。
实施例 136a 和 136b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (136a) 和 1-((2R,3S,4S)-2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (136b)
使用250×20 mm Chiralpak IA柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例135，～40 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速为20 mL/min。峰1/在21和26分钟之间收集对映体A级分，峰2/在32和39分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，而后蒸干，得到对映体A(12 mg)和对映体B(14 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 136a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IA柱，用15%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=17.5 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 136b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IA柱，用15%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=23.5 min，>99% ee(UV)。
实施例 137 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体140，70 mg，0.190 mmol)分配到圆底烧瓶中，用DavePhos(7.48 mg，0.019 mmol)、Pd2(dba)3(26.1 mg，0.028 mmol)、叔丁醇钠(54.8 mg，0.570 mmol)、1,4-二噁烷(12 mL)和2-溴-5-甲基吡嗪(65.7 mg，0.380 mmol)处理，并将该反应在100℃下搅拌16小时。进一步加入2-溴-5-甲基吡嗪(65.7 mg，0.380 mmol)，并将该反应在100℃下搅拌2小时。将该反应冷却至室温，并在水和DCM之间分配，用更多的DCM提取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到胶质。使用10 g二氧化硅柱纯化，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱。没有洗脱出产物，所以，再次用0-5%的MeOH:DCM运行该柱，洗脱出一个主尖锋，将合适的级分合并，浓缩，得到产物，但还是不纯。因此，进一步使用10 g二氧化硅柱纯化，用0-5%的2M NH3/MeOH:DCM洗脱，将合适的级分合并，浓缩，得到产物(36 mg)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.86 min，[MH]+=461。
实施例 138a 和 138b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (138a) 和 1-((2R,3S,4S)-2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (138b)
使用250×30 mm Chiralpak AD-H柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例137，38 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用50%的乙醇/庚烷洗脱，流速为30 mL/min。峰1/在9和12分钟之间收集对映体A级分，峰2/在24和34分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，而后蒸干，得到对映体A(13 mg)和对映体B(9 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 138a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用50%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=7.0 min，>99% ee(UV)。
还含有～10%杂质，所以，进一步使用HPLC，在Atlantis T3 OBD，150x19 mm，5微米柱上纯化，使用10-99%的MeCN-0.1% v/v甲酸/水的梯度溶剂系统，流速为20 mL/min。在13.4分钟洗脱出产物。将目标级分合并，浓缩，得到产物(3.9mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.86 min，[MH]+=461。
对映体 B ，实施例 138b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用50%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=16.5 min，>99% ee(UV)。
实施例 139 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氟 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-氟-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体143，82 mg，0.347 mmol)、DavePhos(13.66 mg，0.035 mmol)、4-溴代苄腈(76 mg，0.416 mmol)、Pd2(dba)3(15.89 mg，0.017 mmol)和叔丁醇钠(66.7 mg，0.694 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，然后溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(50 mg，0.148 mmol，43%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.01 min，[MH]+=338。
实施例 140 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6- 氟 -2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-氟-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体143，97 mg，0.411 mmol)、DavePhos(16.16 mg，0.041 mmol)、2-溴-5-甲基吡嗪(71.0 mg，0.411 mmol)、Pd2(dba)3(18.80 mg，0.021 mmol)和叔丁醇钠(79 mg，0.821 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，溶于1:1的MeOH:DMSO中，并用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(20 mg，0.061 mmol，15%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.83 min，[MH]+=329。
实施例 141 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6- 氟 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-氟-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体143，93 mg，0.394 mmol)、DavePhos(15.49 mg，0.039 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(69.3 mg，0.394 mmol)、Pd2(dba)3(18.02 mg，0.020 mmol)和叔丁醇钠(76 mg，0.787 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，并将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(32 mg，0.097 mmol，25%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.90 min，[MH]+=332。
实施例 142 ： rac-5-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氟 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-氟-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体143，86 mg，0.364 mmol)、5-氯吡嗪-2-甲腈(102 mg，0.728 mmol)和DIPEA(0.127 mL，0.728 mmol)的NMP(1.5 mL)溶液在200℃下微波加热1小时。直接使用该溶液，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(30 mg，0.088 mmol，24%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.88 min，[MH]+=340。
实施例 143 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氟 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-氟-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体143，90 mg，0.381 mmol)、6-氟烟腈(93 mg，0.762 mmol)和DIPEA(0.133 mL，0.762 mmol)的NMP(1 mL)溶液在200℃下微波加热30分钟。直接用MDAP(甲酸)纯化该溶液。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(41 mg，0.121 mmol，32%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.91 min，[MH]+=339。
实施例 144 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6- 氟 -2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-氟-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体143，85 mg，0.360 mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶(92 mg，0.719 mmol)和DIPEA(0.126 mL，0.719 mmol)的NMP(1.5 mL)溶液在200℃下微波加热1小时。直接用MDAP(甲酸)纯化该溶液。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(50 mg，0.152 mmol，42%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.79 min，[MH]+=329。
实施例 145 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氟 -2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-氟-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体143，80 mg，0.339 mmol)、DavePhos(13.32 mg，0.034 mmol)、4-溴-N-甲基苯甲酰胺(87 mg，0.406 mmol)、叔丁醇钠(65.1 mg，0.677 mmol)和Pd2(dba)3(15.50 mg，0.017 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，并将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(20 mg，0.054 mmol，16%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.82 min，[MH]+=370。
实施例 146a 和 146b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (146a) 和 1-((2R,3S,4S)-2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (146b)
使用250×30 mm Chiralpak AD-H柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-6-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例61，～130 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用5%的乙醇/庚烷洗脱，流速为30 mL/min。峰1/在7和9分钟之间收集对映体A级分，峰2/在10.5和12.5分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，而后蒸干，得到对映体A(63 mg)和对映体B(60 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 146a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用5%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=7.0 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 146b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用5%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=10.3 min，>99% ee(UV)。
实施例 147a 和 147b ： 4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈 (147a) 和 4-(((2R,3S,4S)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈 (147b)
使用250×30 mm Chiralpak OD-H柱，将rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈(制备方法参见实施例62，～70 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速为30 mL/min。峰1/在12和14分钟之间收集对映体A级分，峰2/在15.5和17.5分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，而后蒸干，得到对映体A(29 mg)和对映体B(29 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 147b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralcel OD-H柱，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=10 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 147a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralcel OD-H柱，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=12 min，>96% ee(UV)。
实施例 148 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入2-溴-4-甲基嘧啶(159 mg，0.919 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，115 mg，0.459 mmol)、叔丁醇钠(132 mg，1.378 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(63.1 mg，0.069 mmol)和DavePhos(36.2 mg，0.092 mmol)处理，并在100℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯(2x20 mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液用水(2x35 mL + 10 mL盐水，加入到每个洗液中)洗涤，通过疏水性的玻璃料，而后真空浓缩，得到615 mg粗品橙色胶质。将其用二氧化硅(25 g)色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到41 mg产物的橙色固体。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到18 mg产物(18 mg，0.053 mmol，11.44%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.86 min，[MH]+=343。
实施例 149 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -6- 氟 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，100 mg，0.400 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(105 mg，0.599 mmol)、Pd2(dba)3(54.9 mg，0.060 mmol)、叔丁醇钠(115 mg，1.199 mmol)和DavePhos(15.72 mg，0.040 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌4小时。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到油，使用MDAP(甲酸)纯化该油，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(58 mg，0.168 mmol，42.0%)的橙色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.97 min，[MH]+=346。
实施例 150 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，100 mg，0.400 mmol)、4-溴代苄腈(109 mg，0.599 mmol)、Pd2(dba)3(54.9 mg，0.060 mmol)、叔丁醇钠(115 mg，1.199 mmol)和DavePhos(15.72 mg，0.040 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌4小时。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到油，使用MDAP(HpH)纯化该油，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(50 mg，0.142 mmol，35.6%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.06 min，[MH]+=352。
实施例 151 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，100 mg，0.400 mmol)、4-溴-N-甲基苯甲酰胺(128 mg，0.599 mmol)、Pd2(dba)3(54.9 mg，0.060 mmol)、叔丁醇钠(115 mg，1.199 mmol)和DavePhos(15.72 mg，0.040 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌16小时，进一步用Pd2(dba)3(54.9 mg，0.060 mmol)处理该反应，并在100℃下进一步搅拌5小时。将该反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到胶质。使用MDAP(甲酸)纯化该胶质，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(28 mg，0.073 mmol，18.28%)的类白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.88 min，[MH]+=384。
实施例 152 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -6- 氟 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，100 mg，0.400 mmol)、2-溴-6-甲氧基吡啶(113mg，0.599mmol)、Pd2(dba)3(54.9 mg，0.060 mmol)、叔丁醇钠(115 mg，1.199 mmol)和DavePhos(15.72 mg，0.040 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到胶质。使用MDAP(甲酸)纯化该胶质，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(49 mg，0.137 mmol，34.3%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.11 min，[MH]+=358。
实施例 153 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，100 mg，0.400 mmol)、6-氟烟腈(98 mg，0.799 mmol)、DIPEA(0.140 mL，0.799 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2 mL)放在微波管瓶中，并在200℃下用微波照射2.5小时。直接使用MDAP(甲酸)纯化该反应，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(29 mg，0.082 mmol，20.60%)的灰白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.96 min，[MH]+=353。
实施例 154 ： rac-5-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，100 mg，0.400 mmol)、5-氯吡嗪-2-甲腈(111 mg，0.799 mmol)、DIPEA(0.140 mL，0.799 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2 mL)放在微波管瓶中，并在200℃下用微波照射2.5小时。直接使用MDAP(甲酸)纯化该反应，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(77 mg，0.218 mmol，54.5%)的橙色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.93 min，[MH]+=354。
实施例 155 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -6- 氟 -3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体40，100 mg，0.400 mmol)、2-氯-5-甲基吡嗪(77mg，0.599mmol)、Pd2(dba)3(54.9 mg，0.060 mmol)、叔丁醇钠(115 mg，1.199 mmol)和DavePhos(15.72 mg，0.040 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌18小时。将该反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到胶质。使用MDAP(甲酸)纯化该胶质，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(50 mg，0.146 mmol，36.6%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.89 min，[MH]+=343。
实施例 156 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体146，100 mg，0.381 mmol)、6-氟烟腈(93 mg，0.762 mmol)、DIPEA(0.133 mL，0.762 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2 mL)在200℃下用微波照射1小时。直接使用MDAP(甲酸)纯化该反应，得到固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(73 mg，0.200 mmol，52.5%)的类白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.00 min，[MH]+=365。
实施例 157 ： rac-5-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体146，100 mg，0.381 mmol)、5-氯吡嗪-2-甲腈(106 mg，0.762 mmol)、DIPEA(0.133 mL，0.762 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2 mL)在200℃下用微波照射30分钟，直接使用MDAP(甲酸)纯化该反应，得到固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(72 mg，0.197 mmol，51.7%)的褐色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.96 min，[MH]+=366。
实施例 158 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体146，100 mg，0.381 mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶(98 mg，0.762 mmol)、DIPEA(0.133 mL，0.762 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2 mL)在200℃下用微波照射2.5小时，使用MDAP(甲酸)直接纯化该反应，得到固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(13 mg，0.037 mmol，9.62%)的浅棕色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.90 min，[MH]+=355。
实施例 159 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体146，100 mg，0.381 mmol)、2-溴-5-甲基吡嗪(99mg，0.572mmol)、Pd2(dba)3(52.4 mg，0.057 mmol)、叔丁醇钠(110 mg，1.144 mmol)和DavePhos(15.00 mg，0.038 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌4小时。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到油。使用MDAP(甲酸)纯化该油，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(26 mg，0.073 mmol，19.24%)的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.92 min，[MH]+=355。
实施例 160 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体146，100 mg，0.381 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(101mg，0.572mmol)、Pd2(dba)3(52.4 mg，0.057 mmol)、叔丁醇钠(110 mg，1.144 mmol)和DavePhos(15.00 mg，0.038 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌20小时。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到油。使用MDAP(甲酸)纯化该油，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩甲醇，干燥，得到产物(6 mg，0.017 mmol，4.40%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.00 min，[MH]+=358。
实施例 161 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体146，100 mg，0.381 mmol)、4-溴代苄腈(104mg，0.572mmol)、Pd2(dba)3(52.4 mg，0.057 mmol)、叔丁醇钠(110 mg，1.144 mmol)和DavePhos(15.00 mg，0.038 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌4小时。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到油。使用MDAP(甲酸)纯化该油，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(30 mg，0.083 mmol，21.65%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.09 min，[MH]+=364。
实施例 162 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体146，100 mg，0.381 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(98 mg，0.572 mmol)、Pd2(dba)3(52.4 mg，0.057 mmol)、叔丁醇钠(110 mg，1.144 mmol)和DavePhos(15.00 mg，0.038 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中。将该反应在100℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到胶质。使用MDAP(甲酸)纯化该胶质，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(36 mg，0.102 mmol，26.7%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.73 min，[MH]+=354。
实施例 163 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体146，100 mg，0.381 mmol)、4-溴-N-甲基苯甲酰胺(122 mg，0.572 mmol)、Pd2(dba)3(52.4 mg，0.057 mmol)、叔丁醇钠(110 mg，1.144 mmol)和DavePhos(15.00 mg，0.038 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中。将该反应在100℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到胶质。使用MDAP(甲酸)纯化该胶质，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(9 mg，0.023 mmol，5.97%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.91 min，[MH]+=396。
实施例 164 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体146，100 mg，0.381 mmol)、2-溴-6-甲氧基吡啶(108 mg，0.572 mmol)、Pd2(dba)3(52.4 mg，0.057 mmol)、叔丁醇钠(110 mg，1.144 mmol)和DavePhos(15.00 mg，0.038 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到胶质。使用MDAP(甲酸)纯化该胶质，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(69 mg，0.187 mmol，49.0%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.14 min，[MH]+=370。
实施例 165 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -4-((6- 羟基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-氟-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例164，63 mg，0.171 mmol)和碘化钠(128 mg，0.853 mmol)悬浮在乙腈(10 mL)中，逐份加入TMSCl(0.044 mL，0.341 mmol)，并将该反应在60℃、在回流条件下搅拌16小时。将该反应冷却至室温，浓缩，得到固体，将该固体在1M NaOH和DCM之间分配，用10% Na2S2O3(aq)洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，浓缩，得到褐色固体。使用MDAP(甲酸)纯化该固体，得到黄色固体，使该固体通过NH2 SPE(1 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(8 mg，0.023 mmol，13.20%)的浅红色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.78 min，[MH]+=356。
实施例 166 ： rac-5-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
将0.5-2 mL微波管瓶抽空，并用氮气反填充。然后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体150，23.3 mg，0.078 mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(0.7 mL)。向其中加入5-氯吡嗪-2-甲腈(21.65 mg，0.155 mmol)和DIPEA(0.041 mL，0.233 mmol)，然后，将得到的溶液在微波中加热到150℃，保持30分钟。通过棉毛塞直接将该反应混合物过滤到LCMS管瓶中，然后，用MDAP(甲酸)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的黄色胶质，所述黄色胶质还是不纯。因此，将粗品吸收在DCM中，并加载到二氧化硅柱(10 g)上。将其用快速色谱纯化，用0-100%的EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的无色油(6.3 mg，0.016 mmol，20.13%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.90 min，[MH]+=404。
实施例 167 ： rac-1-((2S,3R,4)-6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将0.5-2 mL微波管瓶抽空，并用氮气反填充。然后加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体150，23 mg，0.077 mmol)/1,4-二噁烷(0.75 mL)。向其中加入2-溴-5-甲基吡嗪(0.017 mL，0.153 mmol)、叔丁醇钠(14.72 mg，0.153 mmol)和DavePhos(6.03 mg，0.015 mmol)，然后，向得到的悬浮液中鼓入～5分钟氮气。加入Pd2(dba)3(14.02 mg，0.015 mmol)，并向该反应混合物中进一步鼓入～5分钟氮气。然后，将该反应在微波中加热到100℃，保持30分钟。然后，将该反应再加热到100℃，再保持30分钟。然后，用EtOAc稀释该反应混合物，并通过硅藻土(2.5g)过滤。进一步用EtOAc(2x10 mL)洗涤硅藻土，并将得到的溶液真空浓缩。将其吸收于MeOH/DMSO(1:1，0.9 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到无色胶质(3.3 mg，8.41µmol，10.98%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.85 min，[MH]+=393。
实施例 168 ： rac-1-((2S,3R,4R)-6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将0.5-2 mL微波管瓶抽空，并用氮气反填充。然后加入rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体150，100 mg，0.333 mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1.6 mL)。向其中加入2-氯-4-甲基嘧啶(86 mg，0.666 mmol)和DIPEA(0.174 mL，0.999 mmol)，然后，将得到的溶液在微波中加热到200℃，保持30分钟。然后，将该反应混合物在微波中加热到200℃，进一步保持30分钟。通过棉毛塞直接将该反应混合物过滤到两个LCMS管瓶中，然后，用2xMDAP(甲酸)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的黄色油(7.8 mg，0.020 mmol，5.97%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.82 min，[MH]+=393。
实施例 169 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
使用微波反应器，将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体150，101 mg，0.336 mmol)的NMP(1 mL)溶液用DIPEA(0.061 mL，0.350 mmol)和6-氟烟腈(43 mg，0.352 mmol)处理，然后在150℃下加热1小时。直接用MDAP(HpH)纯化粗品，将合适的级分合并，然后减压浓缩，得到目标产物的白色泡沫状的固体(70 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.93 min，[MH]+=403。
实施例 170 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入2-溴-6-甲基吡啶(0.028 mL，0.248 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体152，37.5 mg，0.124 mmol)、叔丁醇钠(35.8 mg，0.372 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(17.03 mg，0.019 mmol)和DavePhos(9.76 mg，0.025 mmol)处理，并在100℃下、在氮气氛围中搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，得到粗品橙色/褐色胶质。将胶质用MDAP(甲酸)纯化，得到类白色固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，得到产物(18 mg，0.046 mmol，36.9%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.69 min，[MH]+=394。
实施例 171 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入2-溴-4-甲基嘧啶(42.9 mg，0.248 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体152，37.5 mg，0.124 mmol)、叔丁醇钠(35.8 mg，0.372 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(17.03 mg，0.019 mmol)和DavePhos(9.76 mg，0.025 mmol)处理，并在75℃下、在氮气氛围中搅拌72小时。将该反应进一步用叔丁醇钠(37 mg，0.385 mmol)处理，加入DavePhos(10 mg，0.025 mmol)、Pd2(dba)3(18 mg，0.020 mmol)和2-溴-4-甲基嘧啶(21.4 mg，0.124 mmol)，并将该反应在100℃下搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，得到粗品橙色/褐色胶质。将胶质用MDAP(甲酸)纯化，得到类白色固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，得到产物(6 mg，0.015 mmol，12.26%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.80 min，[MH]+=395。
实施例 172 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
向反应容器中加入4-溴-N-甲基苯甲酰胺(53.1 mg，0.248 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体152，37.5 mg，0.124 mmol)、叔丁醇钠(35.8 mg，0.372 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(17.03 mg，0.019 mmol)和DavePhos(9.76 mg，0.025 mmol)处理，并在100℃下、在氮气氛围中搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，得到粗品橙色/褐色胶质。将胶质用MDAP(甲酸)纯化，得到固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，得到产物(17 mg，0.039 mmol，31.5%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.83 min，[MH]+=436。
实施例 173 ： rac-5-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
向微波管瓶中加入5-氯吡嗪-2-甲腈(34.6 mg，0.248 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体152，37.5 mg，0.124 mmol)和DIPEA(0.065 mL，0.372 mmol)，并将该反应在200℃下用微波照射30分钟。直接使用MDAP(甲酸)纯化该反应，得到浅黄色固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，得到产物(22 mg，0.054 mmol，43.8%)的橙色/红色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.89 min，[MH]+=406。
实施例 174 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入2-氯-5-甲基吡嗪(31.9 mg，0.248 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体152，37.5 mg，0.124 mmol)、叔丁醇钠(35.8 mg，0.372 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(17.03 mg，0.019 mmol)和DavePhos(9.76 mg，0.025 mmol)处理，并在100℃下、在氮气氛围中搅拌72小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，得到粗品橙色/褐色胶质。将胶质用MDAP(甲酸)纯化。将其溶于甲醇(15 mL)中，通过预平衡过的-NH2柱(5 g)洗脱，并用甲醇(2x15 mL)洗涤该柱。将得到的溶液蒸发，得到28 mg产物的灰白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.82 min，[MH]+=395。
实施例 175 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入2-溴-4-甲基嘧啶(120 mg，0.695 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体154，110 mg，0.348 mmol)、叔丁醇钠(100 mg，1.043 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(47.7 mg，0.052 mmol)和DavePhos(27.4 mg，0.070 mmol)处理，并在100℃下、在氮气氛围中搅拌2小时。将该反应进一步用叔丁醇钠(50 mg，0.520 mmol)处理，加入Pd2(dba)3(25 mg，0.027 mmol)、2-溴-4-甲基嘧啶(45.7 mg，0.264 mmol)和DavePhos(19.56 mg，0.050 mmol)，并将该反应在100℃、在氮气氛围中进一步搅拌67小时。将该反应进一步用叔丁醇钠(45 mg，0.468 mmol)、DavePhos(19 mg，0.048 mmol)和Pd2(dba)3(30 mg，0.033 mmol)处理，并将该反应在氮气氛围中、在100℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(3x15 mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液用盐水(45 mL)洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥有机相，真空浓缩，得到粗品褐色胶质。将其用硅胶柱色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到黄色固体。用MDAP(甲酸)纯化该固体，但产物还是不够纯，所以，用MDAP(HpH)再次纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(9 mg，0.022 mmol，6.34%)的无色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.86 min，[MH]+=409。
实施例 176 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将2-溴-6-甲氧基吡啶(0.200 mL，1.593 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体78，260 mg，0.796 mmol)、Pd2(dba)3(109 mg，0.119 mmol)、叔丁醇钠(230 mg，2.389 mmol)和DavePhos(31.3 mg，0.080 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌16小时。浓缩该反应，并在水和EtOAc之间分配，用盐水洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到胶质。使用25 g二氧化硅柱纯化该胶质，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，洗脱出一个主尖锋，将合适的级分合并，浓缩，得到产物(242 mg，0.558 mmol，70.1%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.12 min，[MH]+=434。
实施例 177 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，甲酸盐
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体78，117 mg，0.358 mmol)、2-氯嘧啶(82 mg，0.717 mmol)和DIPEA(0.188 mL，1.075 mmol)吸收在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(5 mL)（置于微波管瓶内）中，并在150℃下用微波照射1小时。将该反应在200℃进一步照射1小时，而后在200℃照射2小时。将该反应在水和EtOAc之间分配，用10% LiCl(aq)洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到橙色油。使用MDAP(甲酸)纯化该油。将合适的级分合并，浓缩，得到产物(21 mg，0.047 mmol，13.0%)的橙色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.91 min，[MH]+=405。
实施例 178 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体78，200 mg，0.613 mmol)、Pd2(dba)3(84 mg，0.092 mmol)、叔丁醇钠(177 mg，1.838 mmol)、DavePhos(24.11 mg，0.061 mmol)和4-溴-N-甲基苯甲酰胺(262 mg，1.225mmol)悬浮在1,4二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配，用盐水洗涤有机相，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到胶质。使用硅胶柱色谱纯化该胶质，用0-100%的EtOAc:环己烷洗脱，而后用0-10%的MeOH:DCM洗脱，得到粗品固体，将其用MDAP(甲酸)进一步纯化，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(1 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(45 mg，0.098 mmol，15.98%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.92 min，[M-H]-=458。
实施例 179 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将2-氯-5-甲基吡嗪(0.053 mL，0.613 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体78，100 mg，0.306 mmol)、Pd2(dba)3(42.1 mg，0.046 mmol)、叔丁醇钠(88 mg，0.919 mmol)和DavePhos(12.06 mg，0.031 mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌3小时。将该反应冷却，并在水和EtOAc之间分配，用盐水洗涤有机层，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到胶质。用硅胶柱色谱纯化该胶质，用0-50%的EtOAc：环己烷洗脱，而后用0-10%的MeOH:DCM洗脱，得到粗品胶质。使用MDAP(甲酸)进一步纯化该胶质，得到白色固体，使该固体通过NH2 SPE(2 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(46 mg，0.110 mmol，35.9%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.93 min，[MH]+ =419。
实施例 180 ： rac-5-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
将5-氯吡嗪-2-甲腈(0.034 mL，0.368 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体78，60 mg，0.184 mmol)、DIPEA(0.096 mL，0.551 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2 mL)在200℃下用微波照射1小时。直接使用MDAP(甲酸)纯化该反应，得到褐色固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，使用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(34 mg，0.079 mmol，43.1%)的褐色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.98 min，[MH]+ =430。
实施例 181 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
将6-氟烟腈(0.030 mL，0.368 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体78，60 mg，0.184 mmol)、6-氟烟腈(0.030 mL，0.368 mmol)、DIPEA(0.096 mL，0.551 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2 mL)在200℃下用微波照射30分钟。直接使用MDAP(甲酸)纯化该反应，得到褐色固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，使用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(43 mg，0.100 mmol，54.6%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.01 min，[MH]+=429。
实施例 182 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体78，200 mg，0.613 mmol)、Pd2(dba)3(84 mg，0.092 mmol)、叔丁醇钠(177 mg，1.838 mmol)、DavePhos(24.11 mg，0.061 mmol)和2-溴-4-甲基嘧啶(212 mg，1.225 mmol)悬浮在1,4二噁烷(10 mL)中，并在100℃下搅拌16小时。进一步用Pd2(dba)3(84 mg，0.092 mmol)处理该反应，并在100℃下进一步搅拌24小时。将反应物转入微波管瓶中，并在140℃下用微波照射2小时。将该反应冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配，用盐水洗涤有机相，使用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩，得到胶质。用硅胶柱色谱纯化该胶质，用0-10%的MeOH:DCM洗脱，得到粗品油。使用MDAP(甲酸)纯化该油，并将合适的级分浓缩，得到油，使其通过NH2 SPE(1 g)，用MeOH洗脱，进一步用MeOH洗涤。将洗脱液浓缩，得到产物(10 mg，0.024 mmol，3.90%)的黄色油。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.90 min，[MH]+ =419。
实施例 183 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 哌啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，盐酸盐
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体157，23 mg，0.047 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液用4M HCl/二噁烷(1 mL，4.00 mmol)处理，并在密闭容器中、在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(18 mg，0.042 mmol，90%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.58 min，[MH]+=394。
实施例 184 ： rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，二盐酸盐
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体158，67 mg，0.135 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液用4M HCl/二噁烷(1 mL，4.00 mmol)处理，并在密闭容器中、在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(60 mg，0.128 mmol，95%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，[MH]+=397。
实施例 185 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 哌啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，二盐酸盐
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体159，55 mg，0.112 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液用4M HCl/1,4-二噁烷(1 mL，4.00 mmol)处理，并在密闭容器中、在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(50 mg，0.107 mmol，96%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.47 min，[MH]+=393。
实施例 186 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体160，15 mg，0.030 mmol)和4M HCl/二噁烷(1 mL，4.00 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液在密闭容器中、在室温下搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩，并将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(6.2 mg，0.015 mmol，51.6%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.68 min，[MH]+=403。
实施例 187 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体161，21 mg，0.042 mmol)和4M HCl/二噁烷(1.042 mL，4.17 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液在密闭容器中、在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，并将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(6.1 mg，0.015 mmol，36.3%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.64 min，[MH]+=404。
实施例 188 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体162，15 mg，0.028 mmol)和4M HCl/二噁烷(1 mL，4.00 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液在密闭容器中、在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，并将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(5.3 mg，0.012 mmol，43.5%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，[MH]+=435。
实施例 189a 和 189b ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (189a) 和 1-((2R,3S,4S)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (189b)
使用250×30 mm Chiralpak AD-H柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例87，70 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用92.5:7.5(加上0.2%异丙胺)洗脱，流速为42.5 mL/min。峰1/在13和15分钟之间收集对映体A级分，峰2/在22.5和26分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，而后蒸干，得到对映体A(30 mg)和对映体B(30 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 189a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用10%乙醇/庚烷(加上0.2%异丙胺)洗脱，流速1 mL/min，Rt=8.5 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 189b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用10%乙醇/庚烷(加上0.2%异丙胺)洗脱，流速1 mL/min，Rt=11.5 min，>99% ee(UV)。
实施例 190 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((6- 羟基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体163，20 mg，0.038 mmol)、TMSCl(0.029 mL，0.225 mmol)和碘化钠(33.8 mg，0.225 mmol)在乙腈(0.05 mL)中搅拌，并在55℃下加热2天。通过棉毛塞过滤该反应混合物，并浓缩滤液。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分蒸发，得到产物的白色固体(8 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.58 min，[MH]+=419。
实施例 191 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体163，10 mg，0.019 mmol)溶于4M盐酸(0.5 mL，2.0 mmol)/1,4-二噁烷中。将该反应在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂和过量的HCl，得到产物HCl盐的黄色固体。使用MDAP(甲酸)进行纯化。将收集的级分蒸发，得到产物的白色固体(5 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=433。
实施例 192 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体164，10 mg，0.019 mmol)溶于4M盐酸(0.5 mL，2.0 mmol)/1,4-二噁烷中。将该反应在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂和过量的HCl，得到产物的HCl盐。使用MDAP(HpH)进行纯化。将收集的级分蒸发，得到产物的白色固体(5 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.76 min，[MH]+=427。
实施例 193 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体165，10 mg，0.018 mmol)溶于4M盐酸(0.5 mL，2.0 mmol)/1,4-二噁烷中。将该反应在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂和过量的HCl，得到产物的HCl盐。使用MDAP(HpH)进行纯化。将收集的级分蒸发，得到产物的白色固体(7 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.65 min，[MH]+=459。
实施例 194 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体166，10 mg，0.019 mmol)溶于4M盐酸(0.5 mL，2.0 mmol)/1,4-二噁烷中。将该反应在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂和过量的HCl，得到粗品。使用MDAP(HpH)进行纯化。将收集的级分蒸发，得到产物的白色固体(8 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.62 min，[MH]+=418。
实施例 195 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈，甲酸盐
向rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体167，80 mg，0.152 mmol)的1,4-二噁烷(2 mL)溶液中加入4M HCl/1,4-二噁烷(2.00 mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时，并由此真空浓缩。将粗品残余物溶于1:1的DMSO/MeOH混合物中，用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物的白色固体(11 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.77 min，[MH]+=429。
实施例 196 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺，甲酸盐
向rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体168，29 mg，0.052 mmol)的1,4-二噁烷(2 mL)溶液中加入4M HCl/1,4-二噁烷(2.00 mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时，并由此真空浓缩。将粗品残余物溶于1:1的DMSO/MeOH混合物中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物的类白色固体(12 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.65 min，[MH]+=461。
实施例 197 ： 4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
向微波管瓶中加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体211，125 mg，纯度72%，0.297 mmol，～25% ee)/1,4-二噁烷(2 mL)，而后加入4-溴代苄腈(108 mg，0.593 mmol)，然后加入叔丁醇钠(57 mg，0.593 mmol)、DavePhos(24 mg，0.061 mmol)和Pd2(dba)3(54 mg，0.059 mmol)。使用微波反应器，将该反应混合物加热至100℃，保持45分钟，然后，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(10 mL)洗涤硅藻土垫，并将滤液减压浓缩。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，真空蒸发，并将残余物溶于甲醇中，然后通过氨基-丙基SPE柱，进一步用甲醇洗涤。将甲醇洗液合并，然后真空浓缩，得到目标产物的白色固体(13 mg，～25% ee)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.93 min，[MH]+=405。
实施例 198 ： 1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向微波管瓶中加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体211，125 mg，纯度72%，0.297 mmol，～25% ee)/1,4-二噁烷(2 mL)，而后加入2-溴-4-甲基嘧啶(103 mg，0.593 mmol)，然后加入叔丁醇钠(57 mg，0.593 mmol)、DavePhos(24 mg，0.061 mmol)和Pd2(dba)3(54 mg，0.059 mmol)。使用微波反应器，将该反应混合物加热至100℃，保持45分钟，然后，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(10 mL)洗涤硅藻土垫，并将滤液减压浓缩。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，真空蒸发，并将残余物溶于甲醇中，然后通过氨基-丙基SPE柱，进一步用甲醇洗涤。将甲醇洗液合并，然后真空浓缩，得到目标产物的白色固体(17 mg，～25% ee)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.71 min，[MH]+=396。
实施例 199 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
向微波管瓶中加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体211，125 mg，纯度72%，0.297 mmol，～25% ee)/1,4-二噁烷(2 mL)，而后加入4-溴-N-甲基苯甲酰胺(127 mg，0.593 mmol)，然后加入叔丁醇钠(57 mg，0.593 mmol)、DavePhos(24 mg，0.061 mmol)和Pd2(dba)3(54 mg，0.059 mmol)。使用微波反应器，将该反应混合物加热至100℃，保持45分钟，然后，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(10 mL)洗涤硅藻土垫，并将滤液减压浓缩。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，真空蒸发，并将残余物溶于甲醇中，然后通过氨基-丙基SPE柱，进一步用甲醇洗涤。将甲醇洗液合并，然后真空浓缩，得到目标产物的白色固体(8 mg，～25% ee)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.76 min，[MH]+=437。
实施例 200 ： 1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向微波管瓶中加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体211，125 mg，纯度72%，0.297 mmol，～25% ee)/1,4-二噁烷(2 mL)，而后加入2-氯-5-甲基吡嗪(76 mg，0.593 mmol)，然后加入叔丁醇钠(57 mg，0.593 mmol)、DavePhos(24 mg，0.061 mmol)和Pd2(dba)3(54 mg，0.059 mmol)。使用微波反应器，将该反应混合物加热至100℃，保持45分钟，然后，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(10 mL)洗涤硅藻土垫，并将滤液减压浓缩。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，真空蒸发，并将残余物溶于甲醇中，然后通过氨基-丙基SPE柱，进一步用甲醇洗涤。将甲醇洗液合并，然后真空浓缩，得到目标产物的白色固体(9 mg，～25% ee)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=396。
实施例 201 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体73，40 mg，0.126 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1.6 mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.066 mL，0.378 mmol)和2-溴-4-甲基嘧啶(43.6 mg，0.252 mmol)。在微波条件下，使用初始高吸收设置，将该反应混合物加热至200℃，保持30分钟。加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.3 mL)，并将该溶液用MDAP(HpH)纯化。在氮气流中，吹扫出溶剂，得到褐色胶质。将样品溶于DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。在氮气流中吹扫出溶剂，得到所需要的产物(9 mg)的类白色胶质。LCMS(2 min HpH): Rt=0.90 min，[MH]+=410。
实施例 202 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
向rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体73，40 mg，0.126 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1.6 mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.066 mL，0.378 mmol)和6-氟烟腈(30.8 mg，0.252 mmol)。在微波条件下，使用初始高吸收设置，将该反应混合物加热至200℃，保持30分钟。加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.3 mL)，并将该溶液用MDAP(HpH)纯化。在氮气流中，吹扫出溶剂，得到暗褐色胶质。将样品加到甲醇中，并用氨基丙基SPE(1 g)纯化，使用甲醇洗脱。将合适的级分合并，在氮气流中吹扫减少，得到所需要的产物(23 mg)的黄色胶质。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.94 min，[MH]+=420。
实施例 203 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体73，50 mg，0.158 mmol)的1,4-二噁烷(1.5 mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.8 mg，0.032 mmol)、DavePhos(12.40 mg，0.032 mmol)、叔丁醇钠(30.3 mg，0.315 mmol)和2-氯-5-甲基吡嗪(40.5 mg，0.315 mmol)。在微波条件下，使用初始正常吸收设置，将该反应混合物加热至120℃，保持30分钟。用乙酸乙酯(5 mL)稀释样品，并加载到硅藻土柱(2.5 g)上。进一步用乙酸乙酯(2x10 mL)洗涤该柱，并将合并的级分在氮气流中干燥。将样品溶于DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。在氮气流中吹扫出溶剂，得到所需要的产物(14 mg)的黄色胶质。LCMS(2 min HpH): Rt=0.87 min，[MH]+=410。
实施例 204 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体73，50 mg，0.158 mmol)的1,4-二噁烷(1.5 mL)溶液中加入2-溴-6-甲基吡啶(0.036 mL，0.315 mmol)、Pd2(dba)3(28.8 mg，0.032 mmol)、DavePhos(12.40 mg，0.032 mmol)和叔丁醇钠(30.3 mg，0.315 mmol)。将该反应混合物脱气5分钟，而后在微波条件下，使用初始正常吸收设置，将该反应混合物加热至120℃，保持30分钟。用乙酸乙酯(5 mL)稀释样品，并加载到硅藻土柱(2.5 g)上。进一步用乙酸乙酯(2x10 mL)洗涤该柱，并将合并的级分在氮气流中干燥。将残余物溶于DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。将两个MDAP操作的第一个操作的产物放到废物瓶中。因此，减压蒸发废物，得到黄色胶质。将该样品溶于DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)再纯化。在氮气流中吹扫出溶剂，得到黄色胶质(14 mg)。恰当地收集两个MDAP操作的第二个操作的产物，在氮气流中吹扫出溶剂，得到黄色胶质(13 mg)。将两个样品合并，溶于DMSO(0.5 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将产物放到废物瓶中。因此，减压蒸发废物，得到黄色胶质。将残余物溶于DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。在氮气流中吹扫出溶剂，得到所需要的产物(14 mg)的无色胶质。LCMS(2 min HpH): Rt=1.03 min，[MH]+=409。
实施例 205 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
向rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体73，50 mg，0.158 mmol)的1,4-二噁烷(1.5 mL)溶液中加入4-溴代苄腈(57.3 mg，0.315 mmol)、Pd2(dba)3(28.8 mg，0.032 mmol)、DavePhos(12.40 mg，0.032 mmol)和叔丁醇钠(30.3 mg，0.315 mmol)。将该反应混合物脱气5分钟，而后在微波条件下，使用初始正常吸收设置，将该反应混合物加热至120℃，保持30分钟。用乙酸乙酯(5 mL)稀释样品，并加载到硅藻土柱(2.5 g)上。进一步用乙酸乙酯(2x10 mL)洗涤该柱，并将合并的级分在氮气流中干燥。将残余物溶于DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。正确地收集两个操作中的一个产物。在氮气流中吹扫出该操作中的溶剂，得到所需要的产物(11 mg)的黄色胶质。LCMS(2 min HpH): Rt=1.03 min，[MH]+=419。
实施例 206 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体73，100 mg，0.315 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液中加入2-溴-6-甲氧基吡啶(0.077 mL，0.630 mmol)、Pd2(dba)3(57.7 mg，0.063 mmol)、DavePhos(24.80 mg，0.063 mmol)和叔丁醇钠(60.6 mg，0.630 mmol)。将该反应混合物脱气5分钟，而后在微波条件下，使用初始正常吸收设置，将该反应混合物加热至120℃，保持30分钟。用乙酸乙酯(10 mL)稀释样品，并加载到硅藻土柱(2.5 g)上。进一步用乙酸乙酯(2x20 mL)洗涤该柱，并将合并的级分在氮气流中干燥。将残余物溶于DMSO(3x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。在氮气流中吹扫出溶剂，得到所需要的产物(83 mg)的类白色胶质。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.08 min，[MH]+=425。
实施例 207 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向rac-1-((2S,3R,4i)-4-氨基-2-乙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体73，50 mg，0.158 mmol)的1,4-二噁烷(1.5 mL)溶液中加入2-溴-5-氟吡啶(55.4 mg，0.315 mmol)、Pd2(dba)3(28.8 mg，0.032 mmol)、DavePhos(12.40 mg，0.032 mmol)和叔丁醇钠(30.3 mg，0.315 mmol)。将该反应混合物脱气5分钟，而后在微波条件下，使用初始正常吸收设置，将该反应混合物加热至120℃，保持30分钟。用乙酸乙酯(5 mL)稀释样品，并加载到硅藻土柱(2.5 g)上。进一步用乙酸乙酯(2x10 mL)洗涤该柱，并将合并的级分在氮气流中干燥。将残余物溶于DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。在氮气流中吹扫出溶剂，得到类白色胶质(12 mg)。将样品溶于DMSO(0.5 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。在氮气流中吹扫出溶剂，得到所需要的产物(11 mg)的类白色胶质。LCMS(2 min HpH): Rt=1.00 min，[MH]+=413。
实施例 208 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体60 mg，0.182 mmol)、DavePhos(7.17 mg，0.018 mmol)、Pd2(dba)3(8.34 mg，9.11 µmol)、叔丁醇钠(35.0 mg，0.364 mmol)和4-溴-N-甲基苯甲酰胺(46.8 mg，0.219 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，得到120 mg粗品的橙色胶质。将粗品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(20 mg，0.043 mmol，23.74%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.84 min，[MH]+=463。
实施例 209 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，甲酸盐
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体83，60 mg，0.182 mmol)、DavePhos(7.17 mg，0.018 mmol)、2-溴-4-甲基嘧啶(37.8 mg，0.219 mmol)、叔丁醇钠(35.0 mg，0.364 mmol)和Pd2(dba)3(8.34 mg，9.11µmol)的1,4-二噁烷(2 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌72小时。再次将所有的反应物加入到该反应中。将该反应混合物在90℃下、在氮气氛围中搅拌7小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，然后加入DavePhos(7.17 mg，0.018 mmol)、2-溴-4-甲基嘧啶(37.8 mg，0.219 mmol)、叔丁醇钠(35.0 mg，0.364 mmol)和Pd2(dba)3(8.34 mg，9.11 µmol)的1,4-二噁烷(2 mL)溶液。将该反应混合物在90℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，然后将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(3x1 mL)中，用MDAP(3x甲酸)纯化。只有第三次操作收集物质。将合适的级分真空浓缩，得到标题化合物(10 mg，0.021 mmol，11.74%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.81 min，[MH]+=422。
实施例 210 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((6- 羟基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体171，120 mg，0.275 mmol)、碘化钠(247 mg，1.649 mmol)和TMSCl(0.211 mL，1.649 mmol)的乙腈(2 mL)溶液在氮气氛围中、在55℃下搅拌16小时。加入TMSCl(0.211 mL，1.649 mmol)，并将该反应在氮气氛围中、在55℃下搅拌4小时。将温度升至75℃，并在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，然后溶于DCM(10 mL)中。用0.5M NaOH(2x10 mL)洗涤有机溶液，通过疏水性的玻璃料过滤，然后真空浓缩，得到40 mg粗品。将粗品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分真空浓缩，得到标题化合物(8 mg，0.019 mmol，7%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=423。
实施例 211 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-6- 吗啉代 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体83，100 mg，0.304 mmol)、DavePhos(11.95 mg，0.030 mmol)、2-氯-5-甲基吡嗪(46.8 mg，0.364 mmol)、Pd2(dba)3(13.90 mg，0.015 mmol)和叔丁醇钠(58.3 mg，0.607 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌20小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，然后将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(36 mg，0.085 mmol，28%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.84 min，[MH]+=422。
实施例 212 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6- 吗啉代 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
将rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-6-吗啉代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体83，128 mg，0.389 mmol)、DavePhos(15.29 mg，0.039 mmol)、6-溴烟腈(85 mg，0.466 mmol)、Pd2(dba)3(17.79 mg，0.019 mmol)和叔丁醇钠(74.7 mg，0.777 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌7小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，然后将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到标题化合物(61 mg，0.141 mmol，36%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.92 min，[MH]+=432。
实施例 213 ： 5-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体213，69 mg，0.151 mmol)的NMP(1.5 mL)溶液用5-氯吡嗪-2-甲腈(22 mg，0.158 mmol)和DIPEA(0.079 mL，0.453 mmol)处理，然后，使用微波反应器，将该混合物在200℃下加热30分钟。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将目标级分合并，并真空蒸发，得到目标产物的白色固体(17 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.82 min，[MH]+=407。
实施例 214 ： 4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体214，22 mg，0.044 mmol)溶于DCM(2 mL)中，然后加入TFA(1 mL)。将该反应混合物搅拌2小时，然后在氮气流中浓缩。将得到的残余物溶于甲醇中，然后通过氨基-丙基SPE柱，进一步用甲醇洗涤。将甲醇洗液合并，然后在氮气流中浓缩，得到目标产物的淡褐色胶质(17 mg)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.67 min，[MH]+=404。
实施例 215 ： 1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体215，14 mg，0.028 mmol)溶于DCM(2 mL)中，然后加入TFA(1 mL)。将该反应混合物搅拌2小时，然后在氮气流中浓缩。将得到的残余物溶于甲醇中，然后通过氨基-丙基SPE柱，进一步用甲醇洗涤。将甲醇洗液合并，然后在氮气流中浓缩，得到目标产物的淡褐色胶质(12 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.53 min，[MH]+=395。
实施例 216 ： 4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体216，13 mg，0.024 mmol)溶于DCM(2 mL)中，然后加入TFA(1 mL)。将该反应混合物搅拌2小时，然后在氮气流中浓缩。将得到的残余物溶于甲醇中，然后通过氨基-丙基SPE柱，进一步用甲醇洗涤。将甲醇洗液合并，然后在氮气流中浓缩，得到目标产物的淡褐色胶质(8 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.56 min，[MH]+=436。
实施例 217 ： 1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体217，10 mg，0.020 mmol)溶于DCM(2 mL)中，然后加入TFA(1 mL)。将该反应混合物搅拌2小时，然后在氮气流中浓缩。将得到的残余物溶于甲醇中，然后通过氨基-丙基SPE柱，进一步用甲醇洗涤。将甲醇洗液合并，然后在氮气流中浓缩，得到目标产物的淡褐色胶质(9 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.56 min，[MH]+=395。
实施例 218 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向含有rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体173，21.6 mg，0.042 mmol)/二氯甲烷(DCM)(1 mL)的烧瓶中加入TFA(250 µl，3.24 mmol)，并将该反应搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，得到棕色油。将其溶于甲醇中，并加载到SCX柱(5 g)上。将其用甲醇(3个CV)洗脱，用2M氨/甲醇洗脱游离碱形式的产物。将得自于氨级分的滤液真空浓缩，得到无色胶质(16.6 mg，0.041 mmol，96%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[MH]+=409。
实施例 219 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
向含有rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体174，24 mg，0.046 mmol)/二氯甲烷(DCM)(1 mL)的烧瓶中加入TFA(250µl，3.24 mmol)，并将该反应搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，得到棕色油。将其溶于甲醇中，并加载到SCX柱(5 g)上。将其用甲醇(3个CV)洗脱，用2M氨/甲醇洗脱游离碱形式的产物。将得自于氨级分的滤液真空浓缩，得到无色胶质(18.9 mg，0.045 mmol，98%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.72 min，[MH]+=418。
实施例 220 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
向含有rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体175，13 mg，0.024 mmol)/二氯甲烷(DCM)(1 mL)的烧瓶中加入TFA(250µl，3.24 mmol)，并将该反应搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，得到棕色油。将其溶于甲醇中，并加载到SCX柱(5 g)上。将其用甲醇(3个CV)洗脱，用2M氨/甲醇洗脱游离碱形式的产物。将得自于氨级分的滤液真空浓缩，得到无色胶质(10.1 mg，0.022 mmol，95%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=450。
实施例 221 ： rac-5-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
向含有rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体176，26.6 mg，0.051 mmol)/二氯甲烷(DCM)(1 mL)的烧瓶中加入TFA(250 µl，3.24 mmol)，并将该反应搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，得到棕色油。将其溶于甲醇中，并加载到SCX柱(5 g)上。将其用甲醇(3个CV)洗脱，用2M氨/甲醇洗脱游离碱形式的产物。将得自于氨级分的滤液真空浓缩，得到黄色胶质，但它还是不纯。因此，进一步纯化粗品。将它吸收在DCM中，并加入到二氧化硅柱(10g)上。用快速色谱纯化，用0-10%的2M NH3-MeOH/DCM洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的黄色固体(15.6 mg，0.037 mmol，72.6%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.63 min，[MH]+=420。
实施例 222 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
向含有rac-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体177，16.6 mg，0.032 mmol)/二氯甲烷(DCM)(1 mL)的烧瓶中加入TFA(250µl，3.24 mmol)，并将该反应搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，得到棕色油。将其溶于甲醇中，并加载到SCX柱(5 g)上。将其用甲醇(3个CV)洗脱，用2M氨/甲醇洗脱游离碱形式的产物。将得自于氨级分的滤液真空浓缩，得到无色胶质(13.3 mg，0.032 mmol，99%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=419。
实施例 223 ： 4-(((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
向(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体180，22 mg，0.018 mmol)的二氯甲烷(DCM)(1 mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.140 mL，1.821 mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该溶液真空浓缩。将样品溶于1:1的MeOH/DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(4.2 mg)。它是非对映异构体的混合物。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.78 min，[MH]+=444。
实施例 224 ： 4-(((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
在氮气氛围中，向(R)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体183，9.1 mg，0.017 mmol)的二氯甲烷(DCM)(0.5 mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.129 mL，1.674 mmol)。将该混合物在室温下搅拌～30分钟。将该反应混合物真空浓缩。将样品溶于1:1的MeOH/DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(5.2 mg)。它是非对映异构体的混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.78 min，[MH]+=444。
实施例 225 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -6-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在干燥烧瓶中，将(S)-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体222，68 mg，0.124 mmol)溶解于乙腈(0.5 mL)中。向其中加入TMSCl(0.095 mL，0.742 mmol)和碘化钠(111 mg，0.742 mmol)。将该混合物在氮气氛围中加热至55℃，保持～2小时。用更多的乙腈稀释该混合物，通过棉毛塞过滤，并真空浓缩。将样品溶于MeOH:DMSO(1:1，1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(21.5 mg，38.7%)。 LCMS(2 min HpH): Rt=0.99 min，[MH]+=450。
实施例 226 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -6-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向(S)-4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体221，33.7 mg，0.063 mmol)的二氯甲烷(DCM)(1.5 mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.483 mL，6.27 mmol)。将该混合物在室温下搅拌～1小时。将该混合物用二氯甲烷(DCM)稀释，并真空蒸发。将残余物溶于甲醇中，并加载到用甲醇预处理过的2 g SCX SPE柱上。用4个CV的甲醇洗脱该柱，而后用6个CV的2M NH3/甲醇洗脱出产物。收集合适的级分，真空浓缩，得到产物(9.1 mg)。将样品溶于MeOH:DMSO(1:1，1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(3.7 mg，13.5%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.68 min，[MH]+=438。
实施例 227 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体184，5.7 mg，10.66 µmol)的二氯甲烷(DCM)(1 mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.25 mL，3.24 mmol)。将该混合物在室温下搅拌45分钟。将该反应在室温下进一步搅拌15分钟。进一步加入100μL三氟乙酸，并将该混合物在室温下进一步搅拌20分钟。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于甲醇中。将此溶液加载到用甲醇预平衡过的1 g SCX SPE柱上。用3个CV的甲醇洗脱该柱，而后用3个CV的2M NH3/甲醇洗脱出样品。将合适的级分真空浓缩，得到产物(2.4 mg，5.52µmol，51.8%)。它是非对映异构体的混合物。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.65 min，[MH]+=436。
实施例 228 ： 4-(((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺
在氮气氛围中，向(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体185，5.6 mg，9.73µmol)的二氯甲烷(DCM)(1 mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.25 mL，3.24 mmol)。将该混合物在室温下搅拌45分钟。将该反应混合物进一步搅拌15分钟。将该反应混合物真空浓缩，然后将残余物溶于甲醇中，并加载到用甲醇预平衡过的1 g SCX SPE柱上。用甲醇洗脱该柱，而后用2M NH3/甲醇洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到产物(4.4 mg，9.25µmol，95%)。它是非对映异构体的混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=476。
实施例 229 ： 6-(((rac-2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -6-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
在氮气氛围中，向(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体186，7.0 mg，0.013 mmol)的二氯甲烷(DCM)(1 mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.25 mL，3.24 mmol)。将该混合物在室温下搅拌45分钟。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶于甲醇中，并加载到用甲醇预处理过的1 g SCX SPE柱上。用甲醇洗脱该柱，洗脱到一个级分，而后用2M NH3/甲醇洗脱，将产物洗脱到一个单独的级分中。将合适的级分真空浓缩，得到产物(2.3 mg，5.17µmol，40.3%)。它是非对映异构体的混合物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.71 min，[MH]+=445。
实施例 230 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-N,2,3- 三甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将6-氯烟腈(25.4 mg，0.183 mmol)、DavePhos(6.00 mg，0.015 mmol)、Pd2(dba)3(7 mg，7.64 µmol)、叔丁醇钠(29.3 mg，0.305 mmol)和rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-N,2,3-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体189，42mg，0.153 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌64小时。进一步加入Pd2(dba)3(7 mg，7.64 µmol)，并将该混合物在90℃下进一步搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用5 mL MeOH稀释，通过棉毛塞过滤，并减压蒸干。将残余物用MDAP(甲酸)纯化，得到目标产物的浅黄色固体(3.6 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.71 min，[MH]+=378。
实施例 231 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -N,2,3- 三甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将2-溴-6-甲基吡啶(31.5 mg，0.183 mmol)、DavePhos(6.00 mg，0.015 mmol)、Pd2(dba)3(7 mg，7.64 µmol)、叔丁醇钠(29.3 mg，0.305 mmol)和rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-N,2,3-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体189，42mg，0.153 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌64小时。进一步加入Pd2(dba)3(7 mg，7.64 µmol)，并将该混合物在90℃下进一步搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，用5 mL MeOH稀释，通过棉毛塞过滤，并减压蒸干。将残余物用MDAP(甲酸)纯化，得到目标产物的浅黄色固体(4.4 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.51 min，[MH]+=367。
实施例 232 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-N,2,3- 三甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-N,2,3-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体189，37 mg，0.134 mmol)的NMP(1 mL)溶液中加入5-氯吡嗪-2-甲腈(37.5 mg，0.269 mmol)和DIPEA(0.070 mL，0.403 mmol)，并将得到的溶液用微波照射加热到150℃，保持30分钟。将该反应混合物直接用MDAP(甲酸)纯化，得到目标产物的黄色固体(11 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.69 min，[M-H]-=377。
实施例 233 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -N,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将2-溴-5-甲基吡嗪(27.3 mg，0.158 mmol)、DavePhos(5.2 mg，0.013 mmol)、Pd2(dba)3(7 mg，7.64 µmol)、叔丁醇钠(25.2 mg，0.263 mmol)和rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体192，38 mg，0.131 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围下、在90℃下搅拌16小时。用5 mL MeOH稀释该反应混合物，并通过棉毛塞过滤。蒸发除去溶剂，得到残余物，用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到目标产物的淡褐色固体(5.4 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.68 min，[MH]+=382。
实施例 234 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -N,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将2-溴-4-甲基嘧啶(27.3 mg，0.158 mmol)、DavePhos(5.2 mg，0.013 mmol)、Pd2(dba)3(7 mg，7.64 µmol)、叔丁醇钠(25.2 mg，0.263 mmol)和rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体192，38 mg，0.131 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围下、在90℃下搅拌16小时。用5 mL MeOH稀释该反应混合物，并通过棉毛塞过滤。蒸发除去溶剂，得到残余物，用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到目标产物的淡褐色固体(3.0 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.64 min，[MH]+=382。
实施例 235 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -N,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将2-溴-6-甲基吡啶(27.1 mg，0.158 mmol)、DavePhos(5.2 mg，0.013 mmol)、Pd2(dba)3(7 mg，7.64 µmol)、叔丁醇钠(25.2 mg，0.263 mmol)和rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体192，38 mg，0.131 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)溶液在氮气氛围下、在90℃下搅拌16小时。用5 mL MeOH稀释该反应混合物，并通过棉毛塞过滤。蒸发除去溶剂，得到残余物，用MDAP(甲酸)纯化残余物，得到目标产物的淡褐色固体(7.8 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.55 min，[MH]+=381。
实施例 236 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-2- 乙基 -N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体192，37 mg，0.128 mmol)的NMP(1 mL)溶液中加入5-氯吡嗪-2-甲腈(35.7 mg，0.256 mmol)和DIPEA(0.067 mL，0.384 mmol)，然后，将得到的溶液用微波照射加热到150℃，保持30分钟。将该反应混合物直接用MDAP(甲酸)纯化，得到目标产物的黄色固体(24.1 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=393。
实施例 237 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 乙基 -N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体192，37 mg，0.128 mmol)的NMP(1 mL)溶液中加入6-氯烟腈(35.4 mg，0.256 mmol)和DIPEA(0.067 mL，0.384 mmol)，然后，将得到的溶液用微波照射加热到150℃，保持3小时30分钟。将该反应混合物直接用MDAP(甲酸)纯化，得到目标产物的黄色固体(4.8 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.76 min，[MH]+=392。
实施例 238 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向含有rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰氯(制备方法参见中间体196，93 mg，0.234 mmol)的反应容器中加入2M甲胺/THF(5 mL，10.00 mmol)和DIPEA(1.225 mL，7.01 mmol)，并将该反应在室温下、在氮气氛围中搅拌15分钟。将该溶液真空浓缩，吸收在DCM(15 mL)中，将其用水(2x15 mL)洗涤，并分离。将有机层干燥，真空浓缩，得到100 mg的橙色/褐色固体。将其用二氧化硅色谱纯化(10 g，用0-8%的甲醇/DCM洗脱，15个CV)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到78 mg产物。产物的纯度不足，所以，用二氧化硅色谱纯化(10 g，用0-100%的EtOAc/DCM洗脱)。将含有纯产物的级分合并，真空浓缩，得到40 mg产物。将含有产物(带有一些杂质)的级分合并，真空浓缩，得到34 mg不纯的产物。将其溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到8 mg产物(8 mg，0.020 mmol，8.72%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=393。
实施例 239a 和 239b ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺 (239a) 和 (2R,3S,4S)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺 (239b)
使用250×20 mm Chiralpak IA柱，将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见实施例238，～32 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速为20 mL/min。峰1/在8和9.5分钟之间收集对映体A级分，峰2/在11.5和13.5分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，而后蒸干，得到对映体A(13 mg)和对映体B(14 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 2391a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IA柱，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=15 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 239b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IA柱，用10%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=21.5 min，>99% ee(UV)。
实施例 240 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入2-溴-4-甲基嘧啶(88 mg，0.509 mmol)、rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体200，80 mg，0.265 mmol)、叔丁醇钠(77 mg，0.796 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(36.5 mg，0.040 mmol)和DavePhos(20.89 mg，0.053 mmol)处理，并在氮气氛围中、在100℃下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将合并的滤液用水洗涤，使有机相通过疏水性的玻璃料，真空浓缩，得到粗品固体。用MDAP(甲酸)纯化该固体，得到固体，使它通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，将洗脱液浓缩，得到产物(14 mg，0.036 mmol，13.40%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.68 min，[MH]+=394。
实施例 241 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入6-氟烟腈(64.8 mg，0.531 mmol)、rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体200，80 mg，0.265 mmol)和DIPEA(0.139 mL，0.796 mmol)，并将该反应在200℃下用微波照射30分钟。直接使用MDAP(甲酸)纯化该反应，得到粗品固体。用MDAP(甲酸)纯化该固体，得到固体，使它通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，将洗脱液浓缩，得到产物(47 mg，0.116 mmol，43.9%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.80 min，[MH]+=404。
实施例 242 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向微波管瓶中加入5-氯吡嗪-2-甲腈(74.1 mg，0.531 mmol)、rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体200，80 mg，0.265 mmol)和DIPEA(0.139 mL，0.796 mmol)，并将该反应在200℃用微波照射30分钟。直接使用MDAP(甲酸)纯化该反应，得到米色固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，得到产物(63 mg，0.156 mmol，58.7%)的米色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.78 min，[MH]+=405。
实施例 243 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入4-溴代苄腈(88 mg，0.483 mmol)、rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体200，80 mg，0.265 mmol)、叔丁醇钠(77 mg，0.796 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(36.5 mg，0.040 mmol)和DavePhos(20.89 mg，0.053 mmol)处理，并在氮气氛围中、在100℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将合并的滤液用盐水洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥有机相，浓缩，得到橙色胶质。使用MDAP(甲酸)纯化该胶质，得到白色固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，得到产物(5 mg，0.012 mmol，4.68%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.87 min，[MH]+=403。
实施例 244 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入2-溴-5-氟吡啶(90 mg，0.511 mmol)、rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体200，80 mg，0.265 mmol)、叔丁醇钠(77 mg，0.796 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(36.5 mg，0.040 mmol)和DavePhos(20.89 mg，0.053 mmol)处理，并在100℃下、在氮气氛围中搅拌3小时。将该反应进一步用2-溴-5-氟吡啶(80 mg，0.455 mmol)、DavePhos(14 mg，0.036 mmol)、Pd2(dba)3(18 mg，0.020 mmol)和叔丁醇钠(50 mg，0.520 mmol)处理，并将该反应在氮气氛围中、在100℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将合并的滤液用盐水溶液洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥有机相，浓缩，得到粗品褐色胶质(333 mg)。将胶质用MDAP(甲酸)纯化，得到白色固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(34 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[MH]+=397。
实施例 245 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-N,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入2-溴-6-甲氧基吡啶(0.06 mL，0.488 mmol)、rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体200，80 mg，0.265 mmol)、叔丁醇钠(77 mg，0.796 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(36.5 mg，0.040 mmol)和DavePhos(20.89 mg，0.053 mmol)处理，并在100℃下、在氮气氛围中搅拌3小时。将该反应冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将合并的滤液用盐水洗涤，通过疏水性的玻璃料干燥有机相，真空浓缩，得到粗品褐色胶质。将其用硅胶柱色谱纯化，用0-100%乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到产物的橙色胶质(49 mg，纯度86%)。将该胶质用MDAP(甲酸)纯化，得到固体。使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(7 mg)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.85 min，[MH]+=409。
实施例 246 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N,3- 二甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入2-氯-5-甲基吡嗪(81 mg，0.630 mmol)、rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-N,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体200，80 mg，0.265 mmol)、叔丁醇钠(77 mg，0.796 mmol)/1,4-二噁烷(5 mL)。将该溶液用Pd2(dba)3(36.5 mg，0.040 mmol)和DavePhos(20.89 mg，0.053 mmol)处理，并在100℃下、在氮气氛围中搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，得到粗品橙色/褐色胶质。使用MDAP(甲酸)纯化该胶质，得到固体，使该固体通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，得到产物(59 mg，0.150 mmol，56.5%)的米色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=394。
实施例 247 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将叔丁醇钠(1.968 g，20.48 mmol)、Pd2(dba)3(0.313 g，0.341 mmol)、DavePhos(0.269 g，0.683 mmol)和(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体225，2.16 g，6.83 mmol)溶于1,4-二噁烷(136 mL)中。加入2-溴-6-甲基吡啶(0.932 mL，8.19 mmol)，并将该反应在100℃、在氮气氛围中搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤(用EtOAc洗涤)，并真空浓缩滤液。将残余物吸收在EtOAc(75 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)中，并除去有机层。将水层用2M盐酸(250 mL)酸化至pH1，并用EtOAc、DCM和氯仿提取多次。使用疏水性的玻璃料干燥合并的有机物，真空蒸发，得到产物(555 mg)的黄色固体。将水相蒸干，吸收在MeOH(50 mL)中，过滤，蒸发，得到粗品，将粗品加入到硅胶柱中，用10-20%的2M NH3-甲醇/DCM洗脱。将含有产物的级分蒸发，得到产物(450 mg)的黄色油。LCMS(2 min HpH): Rt=0.68 min，[MH]+=380。
实施例 248 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入乙胺(2M，在THF中，80µl，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(15 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.96 min，[MH]+=407。
实施例 249 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N- 丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入丙胺(14µl，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(29 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=1.03 min，[MH]+=421。
实施例 250 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 吡咯烷 -1- 羰基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入吡咯烷(13µl，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(14 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=1.00 min，[MH]+=433。
实施例 251 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 吗啉 -4- 羰基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入吡咯烷(13µl，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(32 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.92 min，[MH]+=449。
实施例 252 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 吗啉 -4- 羰基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺(16µl，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(38 mg)。 LCMS(2 min HpH): Rt=0.94 min，[MH]+=463。
实施例 253 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-N-( 吡啶 -3- 基甲基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入吡啶-3-基甲胺(16µl，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(37 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.93 min，[MH]+=470。
实施例 254 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-N-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入1H-吡唑-4-胺(13 mg，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(8 mg)。LCMS(2 min High pH): Rt=0.88 min，[MH]+=445。
实施例 255 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-N-(2- 吗啉代乙基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入2-吗啉代乙胺(21µl，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(48 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.90 min，[MH]+=492。
实施例 256 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入2-甲氧基乙胺(14µl，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(32 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.94 min，[MH]+=437。
实施例 257 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.132 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入2-氨基乙醇(10µl，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(39 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.84 min，[MH]+=423。
实施例 258 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N-(1,1- 二氧化四氢 -2H- 噻喃 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，50 mg，0.791 mmol)和HATU(90 mg，0.198 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物盐酸盐(30 mg，0.158 mmol)，而后加入DIPEA(0.097 mL，0.553 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。 真空蒸发溶剂，得到产物(45 mg)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.91 min，[MH]+=511。
实施例 259 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N-(1,1- 二氧化四氢 -2H- 噻喃 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将(2-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体226，117 mg，0.218 mmol)的HCl(4M/1,4-二噁烷)(5 mL，20.00 mmol)悬浮液在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂和过量的HCl，并用MDAP(HpH)纯化粗品。真空蒸发溶剂，得到产物(17 mg)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.85 min，[MH]+=436。
实施例 260 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-N-((S)- 四氢呋喃 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，25 mg，0.066 mmol)和HATU(38 mg，0.99 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(10 mg，0.08 mmol)，而后加入DIPEA(0.055 mL，0.316 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(18 mg)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.93 min，[MH]+=449。
实施例 261 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-N-((R)- 四氢呋喃 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，25 mg，0.066 mmol)和HATU(38 mg，0.99 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入(R)-四氢呋喃-3-胺 4-甲基苯磺酸盐(21 mg，0.08 mmol)，而后加入DIPEA(0.055 mL，0.316 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(14 mg)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.93 min，[MH]+=449。
实施例 262 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-N-(2-( 甲磺酰 ) 乙基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，25 mg，0.066 mmol)和HATU(38 mg，0.99 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入2-(甲磺酰)乙胺盐酸盐(13 mg，0.08 mmol)，而后加入DIPEA(0.055 mL，0.316 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(13 mg)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.89 min，[MH]+=485。
实施例 263 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N-(2- 羟基丙基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，705 mg，0.184 mmol)和HATU(84 mg，0.221 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2 mL)溶液中加入1-氨基丙-2-醇(0.017 mL，0.221 mmol)和DIPEA(0.129 mL，0.738 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌60分钟，然后在醚(25 mL)和水(50 mL)之间分配，并用醚(3x25 mL)提取水相。用盐水(10 mL)洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，并真空蒸发，得到产物(50 mg)。它是非对映异构体的混合物。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.87 min，[MH]+=437。
实施例 264 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸， TFA 盐
向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体203，934 mg，3.22 mmol)、叔丁醇钠(930 mg，9.68 mmol)、Pd2(dba)3(150 mg，0.164 mmol)和DavePhos(130 mg，0.330 mmol)的混合物中加入无水1,4-二噁烷(15 mL)和2-溴-6-甲基吡啶(0.40 mL，3.52 mmol)。将该混合物抽空，用氮气吹扫3次，并在氮气氛围中、在100℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用EtOAc(60 mL)洗涤滤饼。真空浓缩溶剂，并将胶质溶于MeOH(5 mL)中。将该溶液施加到MeOH预先处理的20 g SCX-2柱上，然后将其用MeOH(60 mL)洗涤，而后用2M氨/MeOH溶液(60 mL)洗涤。真空蒸发该碱性洗液，并用MDAP(TFA)纯化褐色胶质。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的黄色胶质(496 mg，1.061 mmol，33%)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.62 min，[MH]+=354。
实施例 265-276 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸 TFA 盐 ( 实施例 264) 的酰胺系列
单体
。
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸三氟乙酸盐(制备方法参见实施例264，444 mg，0.95 mmol)和HATU(900 mg，2.37 mmol)混合物悬浮在无水DMF(6.0 mL)中，并用DIPEA(0.420 mL，3.24 mmol)处理。在室温下，将该混合物在塞紧的容器中静置10分钟，然后均匀地分配(～0.54 mL)到每个胺中。(注释：将DIPEA(0.035 mL，0.198 mmol)进一步加入到反应274中)。将该混合物在塞紧的容器中、在室温下静置15小时。将该反应混合物用MeOH(0.25 mL)稀释，在Waters CSH C18柱(150 mm×30 mm，5µm填充直径)上纯化，流速40 mL/min。用乙腈进行梯度洗脱，移动相为：(A)10 mM碳酸氢铵/水溶液，用0.88氨溶液调节至pH10，和(B)乙腈。UV检测是波长为210 nm至400 nm的合并信号。将合适的级分合并，并蒸发。将反应267、268和276的样品溶于DCM(0.4 mL)中，用TFA(0.2 mL)处理，并将该溶液在塞紧的容器中、在室温下静置30分钟。在氮气流中蒸发该反应混合物，并将残余物溶于MeOH(0.4 mL)中。将该溶液施加到MeOH预先处理的0.5 g SCX-2柱上，然后将其用MeOH(3 mL)洗涤，而后用2M氨/MeOH溶液(3 mL)洗涤。将该碱性洗液在氮气流中蒸发，得到最终脱保护的化合物。
实施例
* 使用2 min HpH进行所有的LCMS。
实施例 277 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸， TFA 盐
向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-乙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体206，1.62 g，5.32 mmol)、叔丁醇钠(1.534 g，15.97 mmol)、Pd2(dba)3(0.244 g，0.266 mmol)和DavePhos(0.210 g，0.534 mmol)的混合物中加入无水1,4-二噁烷(20 mL)和2-溴-6-甲基吡啶(0.727 mL，6.39 mmol)。将该混合物抽空，用氮气吹扫3次，并在氮气氛围中、在100℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用EtOAc(80 mL)洗涤滤饼。真空浓缩溶剂，并将胶质溶于MeOH(5 mL)中。将该溶液施加到MeOH预先处理的50 g SCX-2柱上，然后将其用MeOH(100 mL)洗涤，而后用2M氨/MeOH溶液(100 mL)洗涤。将该碱性洗液真空蒸发，得到褐色胶质。将胶质用MDAP(TFA)纯化。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的黄色胶质(1.01 g，2.098 mmol，39%)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.65 min，[MH]+=368。
实施例 278-289 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸 TFA 盐 ( 实施例 277) 的酰胺系列
单体
。
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸TFA盐(制备方法参见实施例277，444 mg，0.922 mmol)和HATU(1.15 g，3.03 mmol)混合物悬浮在无水DMF(6.0 mL)中，并用DIPEA(0.528 mL，4.09 mmol)处理。在室温下，将该混合物在塞紧的容器中静置10分钟，然后均匀地分配(～0.54 mL)到每个胺中。(注释：将DIPEA(0.044 mL，0.254 mmol)进一步加入到反应中)。将该混合物在塞紧的容器中、在室温下静置15小时。将该反应混合物用MeOH(0.25 mL)稀释，在Waters CSH C18柱(150 mm×30 mm，5µm填充直径)上纯化，流速40 mL/min。用乙腈进行梯度洗脱，移动相为：(A)10 mM碳酸氢铵/水溶液，用0.88氨溶液调节至pH10，和(B)乙腈。UV检测是波长为210 nm至400 nm的合并信号。将合适的级分合并，并蒸发。将反应280、281和289的样品溶于DCM(0.4 mL)中，用TFA(0.2 mL)处理，并将该溶液在塞紧的容器中、在室温下静置30分钟。在氮气流中蒸发该反应混合物，并将残余物溶于MeOH(0.4 mL)中。将该溶液施加到MeOH预先处理的0.5 g SCX-2柱上，然后将其用MeOH(3 mL)洗涤，而后用2M氨/MeOH溶液(3 mL)洗涤。将该碱性洗液在氮气流中蒸发，得到最终脱保护的化合物。
还制备了下列式(I)的化合物：
* 使用2 min HpH进行所有的LCMS。
实施例 290 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基噻唑 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在室温下，向rac-1-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)硫脲(制备方法参见中间体207，65 mg，0.214 mmol)和浓HCl(0.325µl，10.71µmol)的乙醇(3 mL)搅拌溶液中加入1-氯丙-2-酮(0.020 mL，0.257 mmol)。将该反应混合物加热至80℃，保持2小时，然后蒸发，并将残余物再溶解在EtOAc(10 mL)和饱和NaHCO3水溶液(10 mL)中。用EtOAc(10 mL)洗涤水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。用硅胶色谱纯化(40-60%的EtOAc/环己烷)，得到产物(65 mg)的清澈油。
LCMS(2 min HpH): Rt=1.02 min，[MH]+=342。
实施例 291 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例292，1.036 g，2.72 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20 mL)溶液中加入HATU(1.056 g，2.78 mmol)，而后加入DIPEA(0.951 mL，5.45 mmol)。将得到的反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌15分钟。然后加入氯化铵(0.291g，5.45 mmol)，并将该反应搅拌～1小时。将该反应混合物用盐水(30 mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(30 mL)。加入少量的水(10 mL)，使任何无机物再溶解，并将得到的双相混合物静置过夜。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2x30 mL)进一步提取。将合并的有机物用饱和LiCl水溶液(3x20 mL)反萃取。发现产物已经分配到水层中。因此，将水层用盐水(30 mL)稀释，并加入DCM(30 mL)。分离各层，并将水层用DCM(2x30 mL)进一步提取。将合并的DCM层与先前的EtOAc洗液混合，干燥(Na2SO4)有机物，并真空浓缩。将粗品吸收在DCM中，加入到100 g二氧化硅柱上，用快速色谱纯化，用0%->40%丙酮/乙酸乙酯洗脱。收集较纯的级分，真空浓缩，得到目标产物的膏状泡沫体(732 mg，1.929 mmol，70.8%)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.63 min，[MH]+=380。
实施例 292 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体227，29 g，71.0 mmol)吸收在四氢呋喃(THF)(175 mL)和水(175 mL)中。加入氢氧化锂(4.25g，177 mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。加入2M HCl(aq)(89 mL，177 mmol)，而后加入10% MeOH/DCM(200 mL)和水(200 mL)。将该双相混合物搅拌5分钟，然后分离各层。用10% MeOH/DCM(2x200 mL)进一步提取水层，并干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤，浓缩，得到产物的浅黄色泡沫体(26.5 g)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.73 min，[MH]+=381。
按照类似于中间体232的方式，使用Pd(QPhos)2和NaOtBu，使合适的芳基卤与中间体231偶合，制备下列实施例。
按照类似于中间体234的方式，使用Pd2(dba)3、Q-Phos和NaOtBu，使合适的芳基卤与中间体231偶合，制备下列实施例。
按照类似于中间体239的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos、NaOtBu与合适的芳基卤/1,4-二噁烷，制备下列实施例。
按照类似于中间体161的方式，使用采用DIPEA的SnAr反应，将合适的芳基氟与中间体231偶合，制备下列实施例。
实施例 312 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((6-( 羟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体232，50 mg，0.102 mmol)的无水THF(0.5 mL)溶液用TBAF(0.5 mL，0.500 mmol，1M溶液，在THF中)处理，并将该混合物在室温下静置1.5小时。真空蒸发该反应混合物，并用MDAP(HpH)纯化残余物。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到粗品的白色固体。将其加入到DCM(2 mL)中，用二氧化硅柱(25 g)快速色谱纯化，使用0-15%的MeOH/DCM的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的白色固体(51 mg，0.135 mmol，98%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.62 min，[MH]+=377。
实施例 313 ： 2-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟酸
将2-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟酸甲酯(制备方法参见中间体242，65 mg，0.161 mmol)和LiOH(11.55 mg，0.482 mmol)的四氢呋喃(1 mL)和水(1 mL)溶液在密闭容器中、在室温下搅拌16小时。用HCl溶液(5 mL，0.5M)稀释该溶液，并用DCM(3x5 mL)洗涤。将有机层合并，真空浓缩，得到2-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟酸(59 mg，0.151 mmol，产率94%)。 LCMS(2 min HpH): Rt=0.65 min，[MH]+=391。
实施例 314 ： 2-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟酰胺
将2-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟酸(制备方法参见实施例313，50 mg，0.128 mmol)、HATU(63.3 mg，0.166 mmol)、DIPEA(0.089 mL，0.512 mmol)和氯化铵(20.55 mg，0.384 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)溶液在密闭容器中、在室温下搅拌20分钟。在氮气流中蒸发溶剂，然后将残余物溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(29.2 mg，0.075 mmol，59%)。LCMS(2 min HpH): Rt=0.88 min，[MH]+=390。
实施例 315 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
在50 mL RB烧瓶中，将4M HCl/1,4-二噁烷(0.335 mL，1.338 mmol)加入到4-((6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体234，24.3 mg，0.045 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)搅拌溶液中。在室温下，将得到的溶液搅拌1小时。进一步加入4M HCl/1,4-二噁烷(0.167 mL，0.669 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，得到粗品的黄色胶质(30.5 mg)。将得到的粗品溶于MeOH中，并加载到5 g SCX柱上，将其用甲醇(3个CV)洗涤，而后用MeOH/NH3(2M，3个CV)冲洗。将氨级分合并，减压除去挥发物，得到标题化合物的黄色胶质(23.4 mg)。进行MDAP，进一步纯化该化合物。相应地，将样品溶于MeOH(0.9 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(12.3 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.55 min，[MH]+=445。
实施例 316 ： 6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡啶酰胺
在反应容器中，将6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶甲酸(制备方法参见中间体244，200 mg，0.512 mmol)和HATU(390 mg，1.024 mmol)吸收在N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中。加入DIPEA(0.358 mL，2.049 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1分钟。然后加入氯化铵(41.1 mg，0.768 mmol)，将该反应在室温下搅拌45分钟，并静置16小时。用乙酸乙酯(35 mL)稀释该反应溶液，用10% LiCl(aq，2x40 mL)洗涤，而后通过疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩，得到粗品的褐色固体。用快速色谱纯化，使用Biotage SNAP(10 g)二氧化硅柱，用0-3.5%的甲醇/DCM洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到目标产物(109 mg)。该产物还是不纯，所以，再溶于MeOH:DMSO(1:1，1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到目标产物的灰白色固体。将固体再吸收在甲醇中，通过预平衡过的NH2 SPE柱(2 g)洗脱，然后将该溶液真空浓缩，得到目标产物(36 mg)的灰白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.85 min，[MH]+=390。
实施例 317 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((3-( 羟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将2-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)烟酸甲酯(制备方法参见中间体242，400 mg，0.989 mmol)、氯化钙(220 mg，1.978 mmol)和NaBH4(748 mg，19.78 mmol)的四氢呋喃(5 mL)和乙醇(2.5 mL)溶液在氮气氛围中、在65℃下搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯(8 mL)和水(8 mL)之间分配。进一步用水(2x8 mL)洗涤有机层，真空浓缩，得到粗品(400 mg)。将粗品溶于1:1的MeOH:DMSO(2x3 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(89 mg，0.236 mmol，24%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.62 min，[MH]+=377。
实施例 318 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((6-(2- 氨基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，80 mg，0.296 mmol)、叔丁醇钠(59.8 mg，0.622 mmol)、Pd2(dba)3)(27.1 mg，0.030 mmol)、QPhos(21.12 mg，0.030 mmol)和(2-((6-溴代吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体245，94 mg，0.296 mmol)在无水甲苯(1 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在70℃下搅拌15小时。用EtOAc(5 mL)稀释该反应混合物，并通过硅藻土柱过滤。用EtOAc(15 mL)洗涤该柱，并真空蒸发滤液。将残余物溶于MeOH(2 mL)中，并施加到MeOH预处理的SCX-2柱(2 g)上。将柱用MeOH(12 mL)洗涤，而后用2M NH3/MeOH(12 mL)洗涤。将碱性洗液真空蒸发，并将残余物溶于无水1,4-二噁烷(0.5 mL)中。将该溶液用4M HCl/1,4-二噁烷(0.5 mL，16.46 mmol)处理，并在塞紧的容器中静置1小时。真空蒸发该反应混合物，并用MDAP(HpH)纯化残余物。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的浅棕色固体(46 mg，0.113 mmol，38%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.72 min，[MH]+=406。
实施例 319 ： N-(2-((6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6- 氰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 乙酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((6-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见实施例318，30 mg，0.074 mmol)和吡啶(12µl，0.148 mmol)/DCM(0.25 mL)中加入乙酰氯(0.023 mL，0.327 mmol)，并将该混合物在塞紧的容器中、在室温下搅拌1.5小时。进一步加入乙酰氯(4µL)，并将该混合物在塞紧的容器中、在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物在氮气流中蒸发，并将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到标题化合物的类白色固体(22 mg，0.049 mmol，66%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.91 min，[MH]+=448。
实施例 320 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((3-( 羟甲基 ) 苯基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体239，66.1 mg，0.135 mmol)的四氢呋喃(1.5 mL)溶液中加入1M TBAF/THF(0.675 mL，0.675 mmol)，并将该反应在氮气氛围中搅拌1小时。然后，浓缩该反应，将样品再溶解在1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。浓缩溶剂，得到所需要的产物(25.2 mg，0.067 mmol，50%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.96 min，[MH]+=376。
实施例 321 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((2- 氨基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
在氮气氛围中，向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((2-硝基苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体246，90 mg，0.231 mmol)的异丙醇(11 mL)悬浮液中加入铁粉(154 mg, 2.77 mmol)和氯化铵(1.233 mg，0.023 mmol)。将烧瓶加热至100℃，并搅拌2小时。进一步加入氯化铵(1.233 mg，0.023 mmol)，并将该反应加热到115℃，保持2小时。对该反应的加热降低至105℃，并将该反应在此温度下搅拌16小时。用MeOH稀释该反应混合物，并过滤。进一步用MeOH(2x20 mL)洗涤残余物，并将合并的滤液真空浓缩，得到褐色残余物。将残余物吸收在DCM中，加入到SNAP二氧化硅柱(10 g)柱上，用Biotage SP4快速色谱纯化，用0->60%的EtOAc/环己烷洗脱。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的米色固体(69 mg, 0.191 mmol，83%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.04 min，[MH]+=361。
实施例 322 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((3-(2- 羟乙氧基 ) 苯基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体249，231 mg，0.444 mmol)的无水THF(1 mL)溶液用TBAF(1M溶液，在THF中)(2.0 mL，2.000 mmol)处理，并将该混合物在室温下静置45分钟。真空蒸发该反应混合物，并用MDAP(HpH)纯化残余物。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到目标产物，所述产物仍不纯。将产物加到DCM(1 mL)中，在二氧化硅柱(25 g)上纯化，使用0-15%的MeOH/DCM的梯度(10个CV)。将合适的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到目标产物，所述产物仍不纯。将所述产物进一步用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，并旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物的白色泡沫体(91 mg，0.224 mmol，51%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.95 min，[MH]+=406。
实施例 323 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((3-(2- 氨基乙氧基 ) 苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2-(3-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体251，123 mg，0.244 mmol)的1,4-二噁烷(0.5 mL)溶液用4M HCl/1,4-二噁烷(1 mL，4.00 mmol)处理，并将该混合物在塞紧的容器中静置16小时。真空蒸发该反应混合物，并用MDAP(HpH)纯化胶质。将合适的级分合并，并真空蒸发溶剂，得到标题化合物的浅棕色固体(49 mg，0.121 mmol，50%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[MH]+=405。
实施例 324 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((4-( 羟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体254，30 mg，0.061 mmol)吸收在1M TBAF/THF(1 mL，1.00 mmol)中，并在室温下搅拌1小时。浓缩该反应，并使用SP4 SNAP二氧化硅(10 g)柱纯化，用0-100%的EtOAc：环己烷洗脱，没有收集到UV活性物。再次操作该柱，用0-10%的2M NH3/MeOH:DCM洗脱，没有收集到UV活性物。将废物柱的洗脱液浓缩，得到橙色胶质，用MDAP(甲酸)纯化该胶质。收集一个级分，浓缩，干燥，得到产物(2 mg，5.30µmol，9%)的无色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=378。
实施例 325 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((5- 异丙基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体231，80 mg，0.297 mmol)、18-冠-6(38 mg，0.144 mmol)、氟化钾(26 mg，0.448 mmol)和2-氯-5-异丙基嘧啶(52 mg，0.332 mmol)的混合物悬浮在无水DMSO(5 mL)中，并用DIPEA(0.086 mL，0.495 mmol)处理。将该混合物在140℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应冷却至室温，并用甲酸MDAP纯化。将合适的级分在氮气流中蒸发，得到目标产物的黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=390。
实施例 326 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氯 -6-( 羟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氯代吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体258，60 mg，0.114 mmol)的四氢呋喃(1 mL)溶液中加入TBAF(0.571 mL，0.571 mmol，1M，在THF中)，并将该反应在氮气氛围中、在室温下搅拌2小时。浓缩该反应，并在EtOAc和水之间分配。进一步用EtOAc提取水层，并合并有机层，用水洗涤，并用疏水性的玻璃料干燥。将样品浓缩，加入到二氯甲烷中，用SP4二氧化硅(10 g)快速色谱纯化，使用10-50%的EtOAc/二氯甲烷(10个CV)。将合适的级分合并，浓缩，得到产物(36 mg，0.088 mmol，77%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.00 min，[MH]+=411。
实施例 327 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体225，515 mg，1.628 mmol)、DavePhos(64.1 mg，0.163 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(344 mg，1.953 mmol)、Pd2(dba)3(74.5 mg，0.081 mmol)和叔丁醇钠(469 mg，4.88 mmol)的1,4-二噁烷(30 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(50 mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液真空浓缩，并吸收在EtOAc(75 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20 mL)中。产物进入水层，除去有机层。将水层用2M盐酸(10 mL)酸化至pH2，并真空蒸发。将粗品加入到硅胶柱中，并用0-20%的2M NH3-甲醇/DCM洗脱。将目标级分合并，浓缩，得到产物(45 mg，0.117 mmol，7%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.80 min，[MH]+=384。
按照类似于实施例327的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos和NaOtBu，使合适的芳基卤与中间体261偶合，制备下列实施例。
实施例 329 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基 -3- 甲基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基-3-甲基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体262，200 mg，0.463 mmol)溶于1,4-二噁烷(2 mL)中。加入水(2.0 mL)，而后加入LiOH(22.20 mg，0.927 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌～3小时。真空除去二噁烷，并加入乙酸(0.053 mL，0.927 mmol)。将该反应混合物在DCM和水之间分配。分离有机层，并将水层用DCM(3x30 mL)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(153 mg，0.379 mmol，82%)的淡橙色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.96 min，[MH]+=404。
按照类似于实施例329的方式，使用Pd2(dba)3、QPhos和Cs2CO3，使合适的芳基卤与中间体225(2-cPr)或263(2-Et)偶合，而后用LiOH水解，制备下列实施例。
实施例 335 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酸
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(制备方法参见中间体263，439 mg，1.107 mmol)吸收在四氢呋喃(THF)(5 mL)和水(5.00 mL)中。加入氢氧化锂(66.3 mg，2.77 mmol)，并将该反应在室温下搅拌～2小时。加入2M HCl(aq)(1.384 mL，2.77 mmol)，而后加入10% MeOH/DCM和水。将该双相混合物搅拌5分钟，然后分离各层。用10% MeOH/DCM进一步提取水层。洗涤四次之后，收集合并的有机物，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到目标产物的黄色固体(375.2 mg，1.018 mmol，92%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=369。
按照类似于实施例335的方式，使用KF、18-冠-6和DIPEA，使合适的芳基卤与中间体225偶合，而后用LiOH水解，制备下列实施例。
实施例 337 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((3-( 羟甲基 ) 苯基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见实施例320，20.2 mg，0.054 mmol)和碳酸钾(14.87 mg，0.108 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(3 mL)溶液中加入过氧化氢(0.047 mL，0.538 mmol)，并将该反应在氮气氛围中搅拌1小时。用10%硫代硫酸钠(40 mL)淬灭该反应，并用DCM(2x40 mL)提取。将有机提取物合并，并用水洗涤。然后，用疏水性的玻璃料干燥提取物，并真空浓缩。将样品加入到二氯甲烷中，用硅胶(10 g)色谱纯化，使用0-10%的甲醇-二氯甲烷(25个CV)。所合适的级分合并，浓缩，得到所需要的产物(19.8 mg，0.050 mmol，94%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.76 min，[MH]+=394。
按照类似于实施例337的方式，使用H2O2，将实施例300、323和322水解，制备下列实施例。
实施例 341 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在圆底烧瓶中，向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体264，188 mg，0.516 mmol)中加入过氧化氢(0.444 mL，5.16 mmol)、碳酸钾(143 mg，1.032 mmol)和二甲亚砜(DMSO)(3.5 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，用硫代硫酸钠淬灭，用DCM稀释，并用水洗涤。干燥有机层，真空浓缩，用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(20%-85%)的梯度进行洗脱。然后，用90%的乙酸乙酯/环己烷冲洗该柱，得到标题化合物(137 mg，63%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.69 min，[MH]+=383。
按照类似于实施例341的方式，使用Pd(QPhos)2和NaOtBu或Cs2CO3，使合适的芳基卤与中间体231偶合，而后用H2O2水解，制备下列实施例。
如下制备下列实施例(350-352)：按照类似于实施例341的方式，使用Pd(QPhos)2和NaOtBu或Cs2CO3，使合适的保护的芳基卤与中间体231偶合，而后用H2O2水解，而后进行脱保护步骤，如下面详述：
实施例 350 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((6-( 羟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(102 mg，0.201 mmol)的无水THF(0.5 mL)溶液用TBAF(1M溶液，在THF中)(1.0 mL，1.0 mmol)处理，并将该混合物在室温下静置45分钟。真空蒸发该反应混合物，用MDAP(HpH)纯化残余物，得到粗品标题化合物的白色固体。将固体溶于MeOH中，并施加到1 g MeOH预处理的SCX-2柱上。用MeOH(6 mL)洗涤该柱，而后用2M NH3/MeOH洗涤，并在氮气流中蒸发该碱性洗液，得到标题化合物的白色固体(39 mg，0.099 mmol，49%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.51 min，[MH]+=395。
实施例 351 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在50 mL RB烧瓶中，将4M HCl/1,4-二噁烷(0.533 mL，2.133 mmol)加入到4-((6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氨甲酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(40 mg，0.071 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)搅拌溶液中。在室温下，将得到的溶液搅拌1.5小时。减压除去挥发物，得到黄色胶质。将该胶质溶于MeOH中，并加载到5 g SCX柱上，用甲醇(3个CV)洗涤，而后用MeOH/NH3(2M，3个CV)冲洗。将氨级分合并，减压除去挥发物，得到27.8 mg黄色胶质。将该化合物用MDAP(甲酸)纯化。没有收集化合物，所以，通过SCX柱过滤废物级分，并用2M NH3/MeOH溶液洗脱。将合适的级分真空蒸发，得到标题化合物(31.7 mg，0.069mmol，96%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.47 min，[MH]+=463。
实施例 352 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((3-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol)加入到4-(3-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氨甲酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(41 mg，0.075 mmol)中，并在室温下搅拌0.5小时。真空蒸发溶剂，得到无色残余物。将残余物加到MeOH中，用SPE纯化(在2 g磺酸(SCX)上)，顺序使用溶剂MeOH、NH3/MeOH(2M)。将合适的级分合并，真空蒸发，得到所需要的产物的无色油(31 mg)。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(11.2 mg)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.74 min，[MH]+=448。
实施例 353 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((4- 氟苯基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((4-氟苯基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见实施例302，54 mg，0.149 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(2 mL)溶液中加入过氧化氢(0.130 mL，1.486 mmol)和碳酸钾(41.1 mg，0.297 mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物。用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭该反应混合物，并在DCM和水之间分配。分离有机层，并用DCM再提取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗品黄色油。用硅胶柱色谱纯化(在SiO2上)，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到产物(50 mg，0.131 mmol，88%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.92 min，[MH]+=382。
按照类似于实施例353的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos和NaOtBu，使合适的芳基卤与中间体231偶合，而后用H2O2水解，制备下列实施例。
如下制备下列实施例(366-369)：按照类似于实施例352的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos和NaOtBu或Cs2CO3，使合适的保护的芳基卤与中间体231偶合，而后用H2O2水解，而后进行脱保护，如下面详述。
实施例 366 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将4M盐酸/二噁烷(1.014 mL，4.05 mmol)加入到4-(4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氨甲酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(69.4 mg，0.101 mmol)中，并在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，得到橙色残余物。用MDAP(HpH)纯化残余物，得到标题化合物的黄色固体(18 mg，40%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[MH]+=448。
实施例 367 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((6-(rac-1- 羟乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((6-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(94 mg，0.180 mmol)的四氢呋喃(THF)(1.5 mL)溶液中加入TBAF(1M，在THF中)(0.899 mL，0.899 mmol)，并将该反应在氮气氛围中搅拌1小时。浓缩该反应，在EtOAc和水之间分配，并用EtOAc进一步提取水层。将有机层合并，用疏水性的玻璃料干燥，并浓缩。用柱色谱纯化残余物，用10-50%的甲醇-二氯甲烷的梯度进行洗脱，得到产物(59.8 mg，0.146 mmol，81%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.54 min，[MH]+=409。
实施例 368a 和 368b ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((6-(S-1- 羟乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺 (386a) 和 (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((6-(R-1- 羟乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺 (386b)
使用300×20 mm Chiralpak AD-H柱，将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((6-(rac-1-羟乙基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见实施例367，～45 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用15%乙醇/80%己烷洗脱，流速为20 mL/min。峰1/在20和23.5分钟之间收集对映体A级分。峰2/在25.5和30分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，而后蒸干，得到对映体A(22 mg)和对映体B(25 mg)的白色固体。
对映体 A
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用15%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=11 min，>99% ee(UV)。
对映体 B
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AD-H柱，用15%的乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=13 min，94% ee(UV)。
实施例 369 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((2-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将盐酸(1.186 mL，4.74 mmol)/1,4-二噁烷(0.5 mL)加入到4-(2-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-6-氨甲酰基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(81.2 mg，0.119 mmol)中，并在室温下搅拌1.5小时。真空蒸发溶剂，得到黄色残余物。将残余物用MDAP(甲酸)纯化。将样品加到甲醇中，用SPE纯化(在1 g磺酸(SCX)上)，顺序使用溶剂甲醇、2M氨/甲醇。将合适的级分合并，真空蒸发，得到粗品黄色油。进一步使用MDAP(HpH)纯化该粗品，得到标题化合物的白色固体(8 mg，14%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.65 min，[MH]+=448。
实施例 370 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体268，64 mg，0.179 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液中加入HATU(102 mg，0.269 mmol)，而后加入氯化铵(20mg mL，0.374 mmol)和DIPEA(0.125 mL，0.716 mmol)。将得到的反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌16小时。将粗品反应混合物直接用MDAP(TFA)纯化，并将含有产物的级分用DCM提取。将水层的pH值调节至～pH9。然后，用乙酸乙酯(100 mL)提取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物的白色固体(23 mg，27%)。LCMS(2 min TFA): Rt=0.53 min，[MH]+=357。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例370的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos和NaOtBu或Cs2CO3，使合适的芳基卤与中间体225(2-cPr)或261(2-Et)偶合，而后与HATU、DIPEA和NH4Cl形成酰胺。
实施例 376 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体271，22 mg，0.060 mmol)和HATU(27.5 mg，0.072 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)溶液中加入氯化铵(6.44 mg，0.120 mmol)，而后加入DIPEA(0.042 mL，0.241 mmol)。将该反应混合物搅拌2小时。减压除去挥发物，并将得到的粗品用MDAP(甲酸)纯化，得到标题化合物的白色粉末(11 mg，0.030 mmol，50%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.52 min，[MH]+=365。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例376的方式，使用Pd(QPhos)2和NaOtBu或Cs2CO3，使合适的芳基卤与中间体225(2-cPr)、261(2-Et)或267(2-Me)偶合，而后用LiOH水解，而后与HATU、DIPEA和NH4Cl形成酰胺。
实施例 395 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例335，75 mg，0.204 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2 mL)溶液中加入HATU(116 mg，0.305 mmol)，而后加入DIPEA(0.107 mL，0.611 mmol)。将得到的反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌15分钟。然后加入氯化铵(10.89mg，0.204 mmol)，并将该反应搅拌～1小时。加入水，淬灭该反应混合物。加入Et2O，并分离各层。用Et2O进一步提取水层。然后，将合并的有机物用水反萃取。用DCM进一步提取水层，并将合并的Et2O/DCM有机物干燥(疏水性的玻璃料)，真空浓缩，得到粗品。将粗品吸收在DCM中，用硅胶柱色谱纯化，用0-40%的(20% MeOH/DCM)洗脱，得到产物(51.8 mg，0.141 mmol，69%)的无色胶质。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=368。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例395的方式，使用KF、18-冠-6和DIPEA，使合适的芳基卤与中间体225(2-cPr)或267(2-Me)偶合，而后用LiOH水解，而后与HATU、DIPEA和NH4Cl形成酰胺。
* 使用250×30 mm Chiralcel OD-H柱，用15%乙醇/庚烷洗脱，手性HPLC分离外消旋体之后。这个(第二个洗脱)异构体在t=12.5-16分钟时洗脱。
实施例 398 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在密闭容器中，将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体273，110 mg，0.300 mmol)、氯化铵(48.2 mg，0.901 mmol)、HATU(148 mg，0.390 mmol)和DIPEA(0.210 mL，1.201 mmol)的溶液在室温下搅拌45分钟。将该溶液直接用MDAP(HpH)纯化，得到产物(65 mg，0.178 mmol，59%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.65 min，[MH]+=366。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例398的方式，使用KF、18-冠-6和DIPEA，使合适的芳基卤与中间体225偶合，而后用LiOH水解，而后与HATU、DIPEA和NH4Cl形成酰胺。
实施例 401 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(191 mg，1.044 mmol)、氟化钾(91 mg，1.566 mmol)和18-冠-6(138 mg，0.522 mmol)/DMSO(1 mL)加入到2 mL微波管瓶中。加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体276，100 mg，0.348 mmol)和DIPEA(0.304 mL，1.740 mmol)，并将该反应混合物在160℃下加热4小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和饱和LiCl溶液之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗品褐色残余物。用硅胶柱色谱纯化，用0-10%的甲醇/DCM洗脱，得到产物(134 mg，0.309 mmol，89%)的棕色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.85 min，[MH]+=434。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例401的方式，使用KF、18-冠-6和DIPEA，使合适的芳基卤与中间体276偶合。
实施例 414 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((3- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在密闭容器中，将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体276，60 mg，0.209 mmol)、2-氟烟腈(51.0 mg，0.418 mmol)和三乙胺(0.058 mL，0.418 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2 mL)溶液在微波中、在200℃下搅拌1小时。直接用MDAP(甲酸)纯化该反应混合物，得到部分甲酸盐，所以，将该物质溶于MeOH中，并施加到已经用MeOH(2 mL)预平衡过的2g NH2柱上。用MeOH(2 mL)洗涤该柱，将该溶液真空浓缩，得到产物(25 mg，0.064 mmol，产率31%)。 LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.79 min，[MH]+=390。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例414的方式，使用NEt3/NMP，使合适的芳基卤与中间体276偶合。
实施例 416 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((1- 甲基 -2- 氧代 -1,2- 二氢吡啶 -3- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在圆底烧瓶中，向(2S,3S,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体280，72 mg，0.204 mmol)中加入吡啶(0.049 mL，0.613 mmol)、乙酰氯(0.029 mL，0.409 mmol)和无水二氯甲烷(DCM)(4 mL)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌16小时。向该反应混合物中加入吡啶(0.050 mL，0.613 mmol)、乙酰氯(0.029 mL，0.409 mmol)和氯仿(2 mL)。将该反应混合物在60℃下、在氮气氛围中搅拌1小时30分钟。冷却该反应混合物，真空浓缩，用MDAP(甲酸)纯化，得到标题化合物的白色固体(6mg，6%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=395。
实施例 417 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((3-( 羟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体282，83 mg，0.220 mmol)和碳酸钾(60.9 mg，0.441 mmol)的DMSO(0.75 mL)搅拌混合物中加入过氧化氢(35 wt%，在水中)(0.045 mL，0.514 mmol)。将该混合物在塞紧的容器中、在室温下搅拌5小时。将该反应混合物用水稀释，并用DCM提取。将有机提取物合并，并通过疏水性的玻璃料干燥。用MDAP(HpH)纯化残余物，得到标题化合物的白色固体(49 mg，0.124 mmol，56%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.51 min，[MH]+=395。
实施例 418 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((3- 氨基甲酰基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((3-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见实施例311，81 mg，0.218 mmol)和碳酸钾(121 mg，0.872 mmol)的DMSO(0.75 mL)搅拌混合物中加入过氧化氢(35 wt%，在水中)(0.057 mL，0.654 mmol)。用水(2 mL)稀释该反应混合物，形成沉淀。通过真空过滤来分离固体，用水(10 mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物的白色固体(68 mg，0.167 mmol，77%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[MH]+=408。
实施例 419 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N- 羟基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例357，50 mg，0.131 mmol)、HATU(60.0 mg，0.158 mmol)和DIPEA(0.092 mL，0.526 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液在室温下搅拌30分钟。加入盐酸羟胺(18.27 mg，0.263 mmol)，并将该反应进一步搅拌1小时。减压除去溶剂，并将残余物用MDAP(HpH)纯化，得到标题化合物的浅棕色固体(2 mg，4%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=396。
实施例 420 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((3-( 羟甲基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲腈
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((3-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体285，75 mg，0.192 mmol)吸收在二甲亚砜(DMSO)(2 mL)中，用碳酸钾(53.1 mg，0.384 mmol)和过氧化氢(0.168 mL，1.921 mmol)处理，并在室温搅拌1小时。进一步加入过氧化氢(0.168 mL，1.921 mmol)，并将该反应在室温下搅拌2小时。将该反应用硫代硫酸钠(aq)稀释，用EtOAc提取，使用疏水性的玻璃料干燥有机相，并浓缩，得到油。使用MDAP(甲酸)纯化该油，并将合适的级分合并，浓缩，得到产物(11 mg，0.027 mmol，14%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.55 min，[MH]+=409。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例420的方式，使用NEt3/NMP，使中间体228与中间体231偶合，而后用TBAF脱保护，而后用H2O2水解。
实施例 422 ： (2S,3R,4R)-2- 环丙基 -1- 异丁酰基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-2-环丙基-1-异丁酰基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(制备方法参见中间体288，5 mg，0.013 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(2 mL)溶液中加入过氧化氢(11.24μl，0.128 mmol)和碳酸钾(3.55 mg，0.026 mmol)，并将该反应在室温下搅拌3小时。进一步加入过氧化氢(11.24µl，0.128 mmol)，并将该反应搅拌2小时。进一步加入过氧化氢(100µl，1.142 mmol)和碳酸钾(35.5 mg，0.257 mmol)，并将该反应进一步搅拌30分钟。用10%硫代硫酸钠淬灭该反应混合物，并用DCM提取两次。将有机提取物合并，用水洗涤，用疏水性的玻璃料干燥，真空浓缩，得到产物(3 mg，7.36µmol，57%)的浅黄色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.82 min，[MH]+=408。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例422的方式，使用丙酰氯，将中间体229酰化，而后用TBAF脱保护；而后使用KF、18-冠-6和DIPEA，使合适的芳基卤偶合；而后用H2O2水解。
实施例 424 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基 -2- 羟基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见实施例390，98 mg，0.234 mmol)悬浮在二氯甲烷(DCM)(2 mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。逐滴加入BBr3(1M，在DCM中)(2.342 mL，2.342 mmol)，形成橙色悬浮液，并将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。将该反应混合物小心地倒在冰-水上，并用DCM提取。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到59mg粗品橙色油状固体。将其用MDAP(甲酸)纯化。将含有目标产物的级分在饱和NaHCO3和DCM之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(11 mg，0.027 mmol，12%)的白色固体。将后处理所剩余的残余物(不溶于DCM)溶于MeOH中，浓缩，得到35 mg的粗品橙色油状固体。将其直接用MDAP(甲酸)纯化，进一步得到一批产物(13 mg，0.032 mmol，14%)的稍微类白色固体。将这两个固体合并，得到最终产物(20 mg，0.049 mmol，21%)的橙色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.80 min,[MH]+=271。
使用BBr3，分别将实施例363和365脱甲基，类似地制备下列实施例。
实施例 427 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((5- 氰基噻吩 -2- 基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((5-氰基噻吩-2-基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体290，21.1 mg，0.053 mmol)和HATU(24.34 mg，0.064 mmol)在无水DMF(1 mL)中的混合物用DIPEA(0.037 mL，0.213 mmol)处理，并在密封的管瓶中、在室温下搅拌15分钟。加入氯化铵(8.56 mg，0.160 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。直接用MDAP(HpH)纯化该混合物，得到15 mg粗品的绿色固体。将样品进一步用MDAP(甲酸)纯化，得到标题化合物(5 mg，24%)的白色固体。LCMS(2 min HpH): Rt=0.86 min，[MH]+=395。
实施例 428 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -4-((5- 氟 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-N-(2- 羟乙基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-乙基-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体300，37 mg，0.068 mmol)/THF(3 mL)。将该溶液冷却至0℃，加入TBAF(1M，在THF中)(0.272 mL，0.272 mmol)，并将该反应搅拌并升温至室温，保持60分钟。将该反应溶液倒在水(10 mL)中，并用DCM(3×10 mL)提取水相。将有机提取物合并，用盐水(25 mL)洗涤，并通过疏水性的玻璃料干燥。将得到的溶液真空浓缩，得到54 mg粗品的橙色/褐色固体。用SiO2色谱纯化(10 g，用20-13%的甲醇/DCM洗脱)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到44 mg粗品的橙色固体。用SiO2色谱纯化(Biotage SNAP 10g，用0-7%的甲醇/DCM洗脱)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到目标产物的橙色固体(24 mg，0.056mmol，82%)。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.76 min，[MH]+=430。
按照类似于实施例428的方式，使用TBAF，将中间体301-309去保护，制备下列实施例。
实施例 438 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N-(rac-2- 甲氧基丙基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-N-(2-羟基丙基)-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体310，42 mg，0.096 mmol)的四氢呋喃(THF)(3 mL)溶液中加入氢化钠(4.23 mg，0.106 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后逐滴加入碘甲烷(6.59µl，0.106 mmol)的四氢呋喃(THF)(1.000 mL)溶液。将该反应在室温下搅拌3小时。进一步加入氢化钠(4.23 mg，0.106 mmol)和碘甲烷(6.59µl，0.106 mmol)。将该反应搅拌3小时。将该反应用水淬灭，在乙酸乙酯(50 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)之间分配，并提取。用乙酸乙酯(3x25mL)提取水层。将合并的有机物用10mL饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。用MDAP(HpH)纯化粗品，得到单和二甲基化产物的混合物。进一步用MDAP(甲酸)纯化，得到标题化合物(5 mg，0.011 mmol，12%)的清澈油。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.62 min，[MH]+=451。
实施例 439 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -N- 乙基 -2,3- 二甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-氨基-N-乙基-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体313，85 mg，0.294 mmol)用Pd2(dba)3(40.3 mg，0.044 mmol)、叔丁醇钠(85 mg，0.881 mmol)、DavePhos(11.56 mg，0.029 mmol)和2-溴-6-甲基吡啶(76mg，0.441mmol)处理，并在100℃下搅拌16小时。进一步用Pd2(dba)3(26.9 mg，0.029 mmol)和叔丁醇钠(56.5 mg，0.587 mmol)处理该反应，并在100℃下搅拌4小时。将该反应冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将洗脱液浓缩，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，浓缩，得到黄色胶质。使该胶质通过NH2 SPE(5 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到标题化合物(5mg，0.013 mmol，4%)的黄色固体。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.57 min，[MH]+=381。
按照类似于实施例439的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos和NaOtBu，使合适的芳基卤与中间体313偶合，制备下列实施例。
实施例 441 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N-(2- 羟乙基 )-3- 甲基 -4-((2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在密闭容器中，将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体315，35 mg，0.092 mmol)、乙醇胺(6.66µl，0.110 mmol)、DIPEA(0.064 mL，0.368 mmol)和HATU(42.0 mg，0.110 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1 mL)溶液在室温下搅拌8小时。直接用MDAP(甲酸)纯化该反应混合物。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(12 mg，0.028 mmol，31%)。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.53 min，[MH]+=424。
实施例 442 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 乙基 -N-(2- 羟乙基 )-3- 甲基 -4-((2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向反应容器中加入(2S,3R,4R)-1-乙酰基-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-乙基-3-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见中间体316，35 mg，0.067 mmol)/四氢呋喃(THF)(3 mL)。将该溶液冷却至0℃，加入TBAF(1M，在THF中)(0.266 mL，0.266 mmol)，搅拌该反应，并升温至室温，保持60分钟。将该反应溶液倒在水(10 mL)中，并用DCM(3x10 mL)提取水相。将有机提取物合并，用盐水(25 mL)洗涤，并通过疏水性的玻璃料干燥。将得到的溶液真空浓缩，得到粗品的黄色固体。用SiO2色谱纯化(10 g，用0-10%的甲醇/DCM洗脱)。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到9 mg目标产物的无色胶质。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到5 mg标题化合物的白色固体。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.50 min，[MH]+=412。
实施例 443 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -N-(1,1- 二氧化四氢 -2H- 噻喃 -4- 基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体318，50 mg，0.136 mmol)和HATU(61.9 mg，0.163 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.8 mL)溶液中加入4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(24.30 mg，0.163 mmol)和DIPEA(0.095 mL，0.543 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应用甲醇稀释至1 mL，并用MDAP(HpH)纯化。真空浓缩溶剂，得到产物(32 mg，0.064 mmol，47%)的类白色固体。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.69 min，[MH]+=500。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例443的方式，使用HATU和DIPEA，使合适的胺与实施例357(2-cPr)或中间体318(2-Et)或320(2-Me)偶合。
实施例 469 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -N-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例327，35 mg，0.070 mmol)和HATU(32.1 mg，0.084 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.6 mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺(8.74μl，0.084 mmol)，而后加入DIPEA(0.049 mL，0.281 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(17 mg，0.036 mmol，52%)的白色固体。
LCMS(2min High pH): Rt=0.91 min，[MH]+=467。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例404的方式，使用HATU和DIPEA，使合适的胺与实施例327(2-cPr)或328(2-Et)或中间体321(2-Me)偶合。
实施例 480 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N-(3- 甲氧基丙基 )-3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例247，25 mg，0.066 mmol)和HATU(30.1 mg，0.079 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.6 mL)溶液中加入3-甲氧基丙-1-胺(8.32µl，0.079 mmol)和DIPEA(46µl，0.263 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物直接用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(17 mg，0.038 mmol，57%)的白色固体。
LCMS(2min High pH): Rt=0.97 min，[MH]+=451。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例415的方式，使用HATU和DIPEA，使合适的胺与实施例247偶合。
实施例 482 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -N- 异丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见实施例336，91 mg，0.248 mmol)中加入HATU(113 mg，0.298 mmol)、DIPEA(0.174 mL，0.993 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1.5 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入丙-2-胺(0.064 mL，0.745 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时45分钟。将该反应混合物在DCM和水之间分配。将有机层干燥，真空浓缩，溶于DCM中，加载到10 g SiO2柱中，并用环己烷/乙酸乙酯(18-75%)洗脱。将合适的级分真空浓缩，得到含有DMF的橙色固体。将固体溶于乙酸乙酯中，并用10%的LiCl水溶液洗涤(两次)。干燥有机层，真空浓缩，得到标题化合物的膏状固体。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.80 min，[MH]+=408。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例417的方式，使用HATU和DIPEA，使合适的胺与实施例336(2-cPr)或中间体323(2-Me)偶合。
实施例 492 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -N-(2- 羟乙基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
将(2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体325，60 mg，0.154 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2 mL)中，加入HATU(88 mg，0.231 mmol)，而后加入2-氨基乙醇(12 mg，0.196 mmol)和DIPEA(0.09 mL，0.515 mmol)。将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌1.5天。浓缩该反应混合物，除去DMF，并在乙酸乙酯和饱和NaHCO3(aq)之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到～153 mg粗品淡红色油。将其用SiO2色谱纯化(25 g柱，用0-5%的MeOH/DCM洗脱，330 mL)，得到产物(40 mg，0.092 mmol，60%)的类白色固体。LCMS(2min，甲酸): Rt=0.83 min，[MH]+=433。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例492的方式，使用HATU和DIPEA，使合适的胺与中间体325偶合。
实施例 499 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -N-(2- 氨乙基 )-4-((4- 氰基苯基 ) 氨基 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-环丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体326，123 mg，0.231 mmol)的二氯甲烷(DCM)(5 mL)溶液中加入TFA(1 mL，12.98 mmol)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌2.5小时。浓缩该反应混合物，加载到2 g SCX柱(用MeOH预先处理)上，用MeOH(30 mL)洗脱，而后用2M NH3/MeOH(30 mL)洗脱。将含有产物的氨级分合并，浓缩，得到产物(71 mg，0.165 mmol，71%)的类白色固体。
LCMS(2min，甲酸): Rt=0.73 min，[MH]+=432。
如下制备下列实施例(500-505)：按照类似于实施例181的方式，使用DIPEA，使合适的杂芳基氟化物与中间体332(2-cPr)或329(2-Me)偶合。
如下制备下列实施例(506-510)：按照类似于实施例161的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos和NaOtBu，使合适的芳基或杂芳基卤化物与中间体329偶合。
实施例 511 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -4-((3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在2-5 mL微波管瓶中，将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体332，50 mg，0.191 mmol)和叔丁醇钠(73.3 mg，0.762 mmol)吸收在甲苯(3 mL)中。将该溶液用氮气脱气，并将该溶液用Pd2(dba)3(17.45 mg，0.019 mmol)和Q-Phos(13.58 mg，0.019 mmol)处理。加入2-氯-3-甲氧基吡嗪(41.3 mg，0.286 mmol)，并将该反应在微波反应器中加热至60℃，保持3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯(2x15 mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液用50:50的饱和盐水溶液:水(2x30 mL)洗涤，并分离各层。通过疏水性的玻璃料干燥有机相，真空浓缩，得到155 mg的粗品橙色/红色固体。用10 g二氧化硅柱色谱纯化，用0-40%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将合适的级分合并，真空浓缩，在高真空下干燥，得到目标产物的橙色固体(67 mg，0.181 mmol，95%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.05 min，[MH]+=371。
按照类似于实施例511的方式，使用Pd2(dba)3、Q-Phos和NaOtBu，使合适的芳基卤与中间体332偶合，制备下列实施例。
如下制备下列实施例(517-521)：按照类似于实施例165的方式，使用NaI和TMSCl，将中间体333、334、335或实施例509、511脱甲基。
如下制备下列实施例(522-529)：按照类似于实施例320的方式，使用H2O2，将实施例502-505、538或中间体337-339水解。
实施例 530 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -4-((3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在密闭容器中，将1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-氟-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体336，50 mg，0.135 mmol)和碘化锂(362 mg，2.71 mmol)的NMP(2 mL)溶液在微波辐射下、在200℃下搅拌30分钟。然后，将1 mL剩余溶液用MDAP(高pH值)纯化。将合适的级分合并，真空浓缩，得到目标产物(4.4 mg，0.012 mmol，9%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.67 min，[MH]+=356。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例530的方式，使用LiI，将实施例512、514或515脱甲基。
如下制备下列实施例(534-537)：按照类似于实施例249的方式，使用HATU和DIPEA，使合适的胺与中间体341偶合。
实施例 538 ： 3-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
在密闭容器中，将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体332，100 mg，0.381 mmol)、3-氯吡嗪-2-甲腈(106 mg，0.762 mmol)和三乙胺(0.106 mL，0.762 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2 mL)溶液在微波中、在200℃下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(4 mL)稀释该溶液，并用水(3x4 mL)洗涤。将有机层真空浓缩，得到270 mg粗品。将该物质溶于1:1的MeOH:DMSO(3x1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将第一个操作的级分合并，真空浓缩，得到目标产物(22 mg，0.060 mmol，16%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=1.02 min，[MH]+=366。
实施例 539 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 氟 -3- 甲基 -4-((6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在50 mL烧瓶中，将4M HCl/1,4-二噁烷(1.07 mL，4.28 mmol)加入到4-((6-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体342，76.7 mg，0.143 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)搅拌溶液中。在室温下，将得到的溶液搅拌1小时。减压除去挥发物，得到95.8 mg黄色胶质。将得到的粗品胶质溶于MeOH中，并加载到5 g SCX柱上，用甲醇(3个CV)洗涤，而后用MeOH/NH3(2M)(3个CV)冲洗。将合适的氨级分合并，减压除去挥发物，得到61.9 mg黄色胶质。用MDAP(甲酸)纯化该胶质，得到目标产物(40.7 mg，0.093 mmol，65%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.56 min，[MH]+=438。
实施例 540 ： rac-4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -6-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苄腈
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄腈(制备方法参见实施例219，10.1 mg，0.019 mmol)的二氯甲烷(DCM)(1 mL)溶液，而后加入N,N-二异丙基乙胺(0.034 mL，0.194 mmol)和乙酰氯(6.88µl，0.097 mmol)。将该混合物在室温下搅拌45分钟。用二氯甲烷稀释该反应混合物，并用2M HCl溶液(2×20 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20 mL)洗涤。使有机层通过疏水性的玻璃料，真空浓缩，得到透明的黄色固体产物(7.8 mg，0.016 mmol，83%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.89 min，[MH]+=460。
如下制备下列实施例(541-544)：按照类似于中间体358的方式，使用KF、18-冠-6和DIPEA，使合适的芳基卤与中间体81或357偶合；而后用TFA脱保护，如实施例87所述。
如下制备下列实施例(545-550)：按照类似于实施例81的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos和NaOtBu，使合适的芳基卤与中间体81或357偶合；而后用TFA脱保护，如实施例87所述。
实施例 551a 和 551b ： 4-(((2R,3S,4S)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺 (551a) 和 4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺 (551b)
使用250×20 mm Chiralpak IC柱，将rac-4-(((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(制备方法参见实施例178，90，～40 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用50%乙醇/50%庚烷洗脱，流速为17.5 mL/min。峰1/在9和13分钟之间收集对映体A级分。峰2/在16和20分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，而后蒸干，得到对映体A(19.5 mg)和对映体B(22.4 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 551a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用50%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=8.9 min，>99% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 551b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用10%乙醇/庚烷(加上0.2%异丙胺)洗脱，流速1 mL/min，Rt=13.0 min，>99% ee(UV)。
实施例 552 ： rac-6-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 烟腈
向微波管瓶中加入6-氟烟腈(30.3 mg，0.248 mmol)、rac-1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体152，37.5 mg，0.124 mmol)和DIPEA(0.065 mL，0.372 mmol)，并在微波反应器中，将该反应加热到200℃，保持30分钟。将该反应混合物用甲醇稀释至2 mL，并分两批用MDAP(甲酸)纯化。将两个操作的纯净级分合并，并真空蒸发溶剂，得到21 mg产物的黄色固体。为了形成游离碱，将固体溶于甲醇中，并使其通过预平衡过的-NH2柱(5 g)。真空蒸发甲醇，得到17 mg产物。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.91 min，[MH]+=405。
实施例 553 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氨基 )-6-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将rac-1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例179，46 mg，0.110 mmol)吸收在乙醇(5 mL)中，并使用H-cube(设置：25℃，1 bar，流速为1ml/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，将该反应氢化。浓缩该反应，干燥，得到产物。使用MDAP(甲酸)将其进一步纯化。将合适的级分浓缩，得到产物(5 mg，0.012 mmol，11%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.92 min，[MH]+=421。
实施例 554 ： 1-((rac-2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6-((S)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向(S)-4-((rac-2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体343，18 mg，0.034 mmol)的二氯甲烷(DCM)(1 mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.25 mL，3.24 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶于甲醇中，并加载到用甲醇预平衡过的1 g SCX SPE柱上。首先用甲醇洗脱该柱，洗脱出一个级分，而后用2M NH3/甲醇洗脱，将产物洗脱到一个单独的级分中。真空浓缩合适的级分，得到产物。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(1.5 mg)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.83 min，[MH]+=435。
实施例 555 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(3,6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将0.5-2 mL微波管瓶抽空，并用氮气反填充。然后加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体345，95 mg，0.291 mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1.6 mL)。向其中加入2-氟嘧啶(57.1 mg，0.582 mmol)和DIPEA(0.152 mL，0.873 mmol)，然后，将得到的溶液在微波反应器中加热至150℃，保持30分钟，然后45分钟，然后30分钟，最后在170℃保持30分钟。通过棉毛塞直接将该反应混合物过滤到两个LCMS管瓶中，然后，用2xMDAP(甲酸)纯化。由于不是将所有粗品样品通过机械注入，所以，进一步操作两个MDAP(甲酸)。收集所有合适的级分，真空浓缩，得到目标产物类白色结晶固体(57 mg，0.141 mmol，48%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.91 min，[MH]+=405。
实施例 556 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(2- 羟乙氧基 )-3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入1-((2S,3R,4R)-6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体348，43 mg，0.084 mmol)/四氢呋喃(THF)(9 mL)。将该溶液冷却至0℃，加入TBAF(1M，在THF中)(0.337 mL，0.337 mmol)，搅拌该反应，并升温至室温，保持60分钟。将该反应溶液倒在水(10 mL)中，并用DCM(3×10 mL)提取水相。将有机提取物合并，用盐水(25 mL)洗涤，并通过疏水性的玻璃料干燥。将得到的溶液真空浓缩，得到53 mg粗品的橙色胶质。将样品溶于1:1的DMSO:甲醇(1.5 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到产物(12 mg，0.030 mmol，36%)的类白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.74 min，[MH]+=397。
实施例 557 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将2-氯-4-甲基嘧啶(200 mg，1.556 mmol)、18-冠-6(586 mg，1.556 mmol)和氟化钾(108 mg，1.867 mmol)悬浮在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(5 mL)中，并在微波中、在200℃下照射1小时。将该反应用1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体350，85 mg，0.231 mmol)和DIPEA(0.136 mL，0.778 mmol)处理，并在180℃下用微波照射30分钟。将该反应在10% LiCl(aq)和EtOAc之间分配，使用疏水性的玻璃料干燥有机层，并浓缩，得到胶质，使用MDAP(甲酸)纯化该胶质。将合适的级分浓缩，通过NH2 SPE(1 g)，用MeOH洗脱，浓缩洗脱液，干燥，得到产物(5 mg，10.86µmol，1%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.83 min，[MH]+=461。
按照类似于实施例557的方式，使用Pd2(dba)3、DavePhos和NaOtBu，使合适的芳基卤与中间体352偶合，制备下列实施例。
实施例 564 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-环丙基-3-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体355，70 mg，0.128 mmol)/四氢呋喃(THF)(3 mL)。将该溶液冷却至0℃，加入TBAF(1M，在THF中)(0.513 mL，0.513 mmol)，搅拌该反应，并在氮气氛围中升温至室温，保持1小时。用水(10 mL)和DCM(10 mL)稀释该反应混合物。分离有机层，并将水层用DCM(3x10 mL)进一步提取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，浓缩，得到～79mg粗品淡红色残余物。将其用SiO2色谱纯化(25 g柱，用330 mL的0-10%的甲醇/DCM洗脱，而后用170 mL 10-20%的甲醇/DCM洗脱)，得到产物(46 mg，0.107 mmol，83%)的无色油。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=432。
实施例 565 ： 1-((2S,3R,4R)-6-(1- 乙酰基 -1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，将1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体359，22.3 mg，0.046 mmol)的样品溶于二氯甲烷(DCM)(1 mL)中，并放入干燥烧瓶中。向其中加入N,N-二异丙基乙胺(0.080 mL，0.456 mmol)，而后加入乙酰氯(0.016 mL，0.228 mmol)。将该混合物搅拌90分钟。用二氯甲烷稀释该反应混合物，并用2M HCl水溶液(2×20 mL)洗涤，而后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20 mL)洗涤。然后，使有机层通过疏水性的玻璃料，收集，并真空浓缩。将粗品残余物溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(4.8 mg，9.96 µmol，22%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.69 min，[MH]+=434。
实施例 566 ： 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2- 羟乙基 )-1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体359，34.2 mg，0.087 mmol)的样品，然后将其溶于二氯甲烷(DCM)(1 mL)中。向该搅拌溶液中加入2-溴乙醇(0.015 mL，0.218 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，吸收在二氯甲烷中，加载到10g二氧化硅快速柱上，使用硅胶色谱，用6%-10%的2M NH3/MeOH-二氯甲烷洗脱。将最纯级分合并，真空浓缩，得到浅黄色玻璃体(11.1 mg，0.024 mmol，28%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.57 min，[MH]+=436。
实施例 567 ： 1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-rac-6-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向10 mL-20 mL微波管瓶中加入2-氯-4-甲基嘧啶(127 mg，0.986 mmol)、氟化钾(86 mg，1.478 mmol)和18-冠-6(130 mg，0.493 mmol)，而后加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2,3-二甲基-rac-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体363，100 mg，0.329 mmol)和DIPEA(0.287 mL，1.643 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(5 mL)溶液。将反应容器密封，并加热到160℃，保持4小时。将该反应混合物在二乙醚(25 mL)和水(25 mL)之间分配。分离各层，并将水层用二乙醚(2×25 mL)提取。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空浓缩，得到189 mg的粗品橙色油。将其用SiO2(10 g)色谱纯化，用50-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到46 mg目标产物(46mg，0.116 mmol，35%)的黄色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=397。
实施例 568 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-rac-6-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向反应容器中加入1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-rac-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体366，184 mg，0.557 mmol)、2-溴-4-甲基嘧啶(193 mg，1.114 mmol)和叔丁醇钠(268 mg，2.78 mmol)/1,4-二噁烷(10 mL)。将此溶液用Pd2(dba)3(76 mg，0.084 mmol)和DavePhos(43.8 mg，0.111 mmol)处理，并在100℃下搅拌3小时。进一步加入2-溴-4-甲基嘧啶(150 mg，0.867 mmol)、DavePhose(43 mg，0.109 mmol)和Pd2(dba)3(78 mg，0.085 mmol)，并将该反应搅拌1小时。加入Pd2(dba)3(670 mg，0.732 mmol)和DavePhos(40 mg，0.102 mmol)，并将该反应在100℃下搅拌19小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯(15 mL)洗涤硅藻土。用饱和NaHCO3水溶液(2x25 mL)洗涤合并的滤液，并分离各层。通过疏水性的玻璃料干燥有机相，真空浓缩，得到592 mg粗品的褐色胶质。用SiO2(25 g)色谱纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，得到90 mg产物的褐色胶质。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，以及(47 mg，0.111 mmol，20%)的类白色固体。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.95 min，[MH]+=423。
实施例 569 ： 1-((2S,3R,4R)-2,3- 二甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮，盐酸盐
向含有4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2,3-二甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体367，119 mg，0.248 mmol)/二氯甲烷(DCM)(1 mL)的烧瓶中加入TFA(300 µl，3.89 mmol)，并将该反应搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，得到棕色油。将其溶于甲醇中，并加载到SCX柱(5 g)上。用甲醇(3个CV)洗脱，用2M氨/甲醇洗脱游离碱形式的产物。将得自于氨级分的滤液真空浓缩，得到黄色油。将其吸收在DMSO/MeOH(1:1，1.8 mL)中，用MDAP(HpH)纯化。将级分合并在一起，并真空浓缩，得到目标产物的浅黄色玻璃(75 mg，0.197 mmol，80%)。在随后的化学过程中，使用45 mg样品，在管瓶中，将另外的30mg吸收在二氯甲烷(DCM)(1.0 mL)中。加入HCl(1M，在Et2O中)(79μl，0.079 mmol)，并将样品超声处理2分钟，静置15分钟，而后在氮气流中除去溶剂，并将样品进一步真空干燥，得到目标HCl盐(35.2 mg，0.084 mmol，34%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.53 min，[MH]+=381。
实施例 570 ： 1-((2S,3R,4R)-6-(4-(2- 羟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,3- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入1-((2S,3R,4R)-2,3-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例569，20 mg，0.053 mmol)的样品，然后将其溶于二氯甲烷(DCM)(2 mL)中。向该搅拌溶液中加入2-溴乙醇(0.019 mL，0.263 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌72小时。进一步加入2-溴乙醇(0.019 mL，0.263 mmol)，并将该反应进一步搅拌5小时。加入三乙胺(0.073 mL，0.526 mmol)(溶液变黄)，并将该反应搅拌24小时。将该反应混合物直接加载到10g二氧化硅快速柱上，使用快速硅胶色谱，用0%-50%(20%(2M NH3/MeOH)-二氯甲烷)/DCM洗脱。收集合适的级分，合并，得到产物的白色固体(42mg)。将其吸收于MeOH/DMSO(1:1，0.9 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的无色油(14.7 mg，0.035 mmol，66%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.52 min，[MH]+=425。
实施例 571 ： 4-(((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2,3- 二甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基 ) 苯甲酰胺
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-4-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体370，52 mg，0.100 mmol)吸收在DCM(5 mL)中。加入三氟乙酸(0.1 mL，1.298 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。进一步加入三氟乙酸(0.1 mL，1.298 mmol)，并将该反应在室温下搅拌16小时。将该反应溶液真空浓缩，然后吸收在DCM(5 mL)中，真空浓缩，得到粗品的无色油。将其再吸收到甲醇中，用磺酸SPE(SCX)(5 g)纯化，顺序使用溶剂甲醇、2M氨/甲醇。将合适的级分合并，真空浓缩，得到35 mg目标产物的类白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.54 min，[MH]+=422。
实施例 572 ： 4-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 )-1- 甲基哌嗪 -2- 酮
将1-((2S,3R,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体371，165 mg，0.411 mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(124 mg，0.822 mmol)、DavePhos(16.18 mg，0.041 mmol)、Pd2(dba)3(18.83 mg，0.021 mmol)和叔丁醇钠(158 mg，1.645 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)溶液在氮气氛围中、在90℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，并将剩余的混合物溶于1,4-二噁烷(5 mL)中。加入1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(124 mg，0.822 mmol)、DavePhos(16.18 mg，0.041 mmol)、Pd2(dba)3(18.83 mg，0.021 mmol)和叔丁醇钠(158 mg，1.645 mmol)，并将该反应在氮气氛围中、在90℃下进一步加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。真空蒸发溶剂，并将粗品再溶于DCM中。将此溶液施加到50g二氧化硅柱上，纯化，使用0-50%的乙酸乙酯/环己烷的梯度(12个CV)。将合适的级分合并，真空浓缩，得到产物(34 mg，0.078 mmol，19%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.72 min，[MH]+=435。
实施例 573 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体376，51 mg，0.103 mmol)的二氯甲烷(DCM)(4 mL)溶液中加入TFA(1 mL，12.98 mmol)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌。浓缩该反应混合物，加载到2 g SCX柱(用MeOH预先处理)上，用MeOH(30 mL)洗脱，而后用2M NH3/MeOH(30 mL)洗脱。将氨级分合并，浓缩，得到产物(39 mg，0.099 mmol，96%)的浅黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.56 min，[MH]+=395。
实施例 574 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-乙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体377，346 mg，0.704 mmol)的二氯甲烷(DCM)(4 mL)溶液中加入TFA(1 mL，12.98 mmol)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌。加入TFA后，反应混合物变成暗橙色。浓缩该反应混合物，加载到2 g SCX柱(用MeOH预先处理)上，用MeOH(30 mL)洗脱，而后用2M NH3/MeOH(30 mL)洗脱。将含有产物的氨级分合并，浓缩，得到产物(219 mg，0.559 mmol，79%)的浅黄色泡沫状的固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，[MH]+=392。
实施例 575 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -6-(1-(2- 羟乙基 )-1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例574，66 mg，0.169 mmol)的二氯甲烷(DCM)(2 mL)溶液中逐滴加入2-溴乙醇(0.036 mL，0.506 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩该反应混合物，得到～150 mg的粗品黄色残余物。将其用SiO2(10 g)色谱纯化，用0-20%的甲醇/DCM(120 mL)洗脱，得到产物(31 mg，0.071 mmol，产率42%)的浅黄色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.59 min，[MH]+=436。
实施例 576 ： 1-((2S,3R,4R)-6-(1- 乙酰基 -1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-2- 乙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
向1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例574，30 mg，0.077 mmol)的二氯甲烷(DCM)(2 mL)溶液中加入DIPEA(0.027 mL，0.153 mmol)，而后加入乙酰氯(6.54μl，0.092 mmol)/二氯甲烷(DCM)(1 mL)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌。将该反应混合物用DCM和水稀释。加入2M HCl水溶液，并分离有机层。然后，将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到45mg粗品残余物。将其用MDAP(甲酸)纯化。将含有产物的级分在饱和NaHCO3溶液(10 mL)和DCM(30 mL)之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(18 mg，0.042 mmol，54%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.78 min，[MH]+=434。
实施例 577 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-6-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向烧瓶中加入4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体378，295.2 mg，0.586 mmol)的样品。将该物质溶于二氯甲烷(DCM)(12 mL)中，并向此溶液中加入三氟乙酸(3 mL，38.9 mmol)。将该混合物在室温下搅拌～20分钟。将该反应混合物真空浓缩。将残余物吸收于甲醇中，并加载到用甲醇预先湿润过的10 g SCX-2 SPE柱上。用2个CV的甲醇洗涤该柱，然后，用2个CV的2M甲醇氨洗脱出产物。用TLC分析级分，并收集合适的级分，真空浓缩，得到透明黄色玻璃体(179.4 mg，0.422 mmol，72%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.62 min，[MH]+=404。
实施例 578 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1-(2- 羟乙基 )-1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 )-3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，向烧瓶中加入溶于二氯甲烷(DCM)(1 mL)中的1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例577，50 mg，0.124 mmol)的样品。搅拌该溶液，并向其中加入2-溴乙醇(0.018 mL，0.248 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，加载到10g二氧化硅柱上，使用硅胶快速色谱纯化该混合物，用7.5%-12.5%的2M甲醇氨/二氯甲烷洗脱出产物。收集合适的级分，真空浓缩，得到无色玻璃体。剩余一些起始原料，所以，将样品溶于二氯甲烷(DCM)(1 mL)中，而后向此溶液中加入DIPEA(0.043 mL，0.248 mmol)，而后加入2-溴乙醇(0.018 mL，0.248 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(14.3 mg，0.030 mmol，25%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.61 min，[MH]+=448。
实施例 579 ： 1-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基 ) 哌嗪 -2- 酮
将4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体379，40 mg，0.077 mmol)和4M HCl/二噁烷(1 mL，4.00 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)溶液在密闭容器中、在室温下搅拌20小时。在氮气流中浓缩该反应混合物，并将该物质溶于MeOH(2 mL)中。将此溶液施加到已经用MeOH(2 mL)预平衡过的2 g SCX柱上。将柱用MeOH(4 mL)和NH3/MeOH(2M，4 mL)洗涤。将氨洗液真空浓缩，得到产物(23 mg，0.055 mmol，71%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.54 min，[MH]+=421。
实施例 580 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将含有4-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备方法参见中间体380，16.1 mg，0.032 mmol)的烧瓶抽空，并用氮气反填充。将样品溶于二氯甲烷(DCM)(1 mL)中，而后向此溶液中加入三氟乙酸(0.25 mL，3.24 mmol)。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩。将残余物吸收于甲醇中，并加载到用甲醇预先湿润过的2 g SCX-2 SPE柱上。用甲醇洗涤该柱，而后，用2M氨/甲醇溶液洗脱出产物。收集合适的级分，并真空浓缩。将残余物溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(8.1 mg)。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.73 min，[MH]+=407。
实施例 581 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-6-溴-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体371，106 mg，0.264 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯、碳酸钾(110 mg，0.792 mmol)和PdCl2P(Ph3)2(37 mg，0.053 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)和水(1 mL)的混合物中混合，并在微波反应器中、在120℃下加热40分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到～159 mg粗品黄色残余物。将其用SiO2(25 g)色谱纯化，用330 mL的0-10%的甲醇/DCM洗脱，得到产物的混合物。将含有目标产物的级分合并，得到126 mg粗品黄色油。用SiO2(25 g)色谱再纯化，用0-100%的乙酸乙酯/环己烷(330 mL)洗脱，然后用100%乙酸乙酯洗脱，洗脱出目标产物，得到产物(36 mg，0.093 mmol，35%)的白色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=389。
实施例 582 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体383, 133 mg, 0.270 mmol)吸收在乙醇(10 mL)中，用10% Pd/C(13 mg，0.012 mmol)处理，并在氢气氛围中搅拌17小时，至没有反应。通过硅藻土过滤该反应，除去催化剂，并将滤液浓缩，得到无色油。将该油吸收在EtOH(5 mL)中，并使用H-cube(设置：50℃，20 bar，流速1 mL/min)，10% Pd/C CatCart 30作为催化剂，进行氢化。使该化合物循环通过H-cube 3小时，至没有反应。浓缩反应物，得到胶质。将该胶质再溶于乙醇(10 mL)中，用甲酸(1 mL，26.1 mmol)和10% Pd/C(13 mg，0.012 mmol)处理，并在80℃搅拌4天。通过硅藻土过滤该反应，除去催化剂，并将滤液浓缩，干燥，得到黄色油。使用MDAP(甲酸)纯化该油。将合适的级分合并，浓缩，得到产物(13 mg，0.032 mmol，12%)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=403。
实施例 583 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 甲氧基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体386，122 mg，0.445 mmol)、18-冠-6(58.6 mg，0.222 mmol)、氟化钾(38.6 mg，0.665 mmol)、2-氟嘧啶(48.0 mg，0.489 mmol)和DIPEA(0.132 mL，0.756 mmol)混合物悬浮在无水DMSO(1 mL)中。将该混合物在140℃下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应冷却至室温，用水(5 mL)稀释，并用EtOAc(3x5 mL)提取。将有机层合并，用盐水(5 mL)洗涤，用疏水性的玻璃料干燥。真空蒸发溶剂，得到褐色固体。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(5 mg)的褐色固体。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.86 min，[MH]+=353。
实施例 584 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6- 羟基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-甲氧基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例583，210.4 mg，0.597 mmol)的二氯甲烷(DCM)(5 mL)溶液冷却至0℃，并使其处于氮气氛围中。将三溴化硼(1M，在DCM中)(0.071 mL，0.746 mmol)加入到该混合物中，并将该反应在室温下放置16小时。在0℃，进一步加入三溴化硼(1M，在DCM中)(0.566 mL，5.99 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入冰和乙酸乙酯(20 mL)，并将该溶液用水(15 mL)和饱和Na2CO3(15 mL)洗涤。通过疏水性的玻璃料干燥有机层，并真空蒸发，得到粗品棕色油。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(54.3 mg)的白色固体。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=339。
实施例 585 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(2- 羟乙氧基 )-3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-6-羟基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见实施例584，20 mg，0.059 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.6 mL)中，并用2-溴乙醇(4.54µl，0.064 mmol)和碳酸钾(10 mg，0.072 mmol)处理。将该非均匀混合物在100℃下搅拌2.5天。反应未完全，所以，进一步加入2-溴乙醇(4.54 µl，0.064 mmol)，并继续加热5小时。减压除去溶剂。将残余物溶于1:1的DMSO/MeCN中，用MDAP(甲酸)进行纯化。将收集的级分真空浓缩，得到目标产物的白色固体(15 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.69 min，[MH]+=383。
实施例 586 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在氮气氛围中，将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体387，100 mg，0.409 mmol)、2-氟吡啶(48.2 mg，0.491 mmol)和DIPEA(0.143 mL，0.819 mmol)的无水二甲亚砜(DMSO)(2 mL)溶液在140℃下加热19小时。将该反应混合物用EtOAc(10 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(2x10 mL)洗涤，而后用无水Na2SO4干燥。真空蒸发滤液，得到粗品(141 mg)的橙色油。将残余物加载到25 g SNAP二氧化硅柱上(在DCM中)，用柱色谱纯化，使用0-100%的EtOAc/环己烷(10个CV)洗脱。将合适的级分合并，真空蒸发，得到所需要的产物的黄色油(69 mg)。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(39 mg)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.85 min，[MH]+=323。
实施例 587 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体387，0.3 g，1.228 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(0.280 mL，2.456 mmol)、DavePhos(0.048 g，0.123 mmol)、Pd2(dba)3(0.112 g，0.123 mmol)和叔丁醇钠(0.236 g，2.456 mmol)在1,4-二噁烷(8 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在100℃下加热2小时。80分钟之后，终止该反应，并放置度过周末。然后，将该反应混合物加热到100℃，保持4小时。接下来，进一步加入2-溴-6-甲基吡啶(0.280 mL，2.456 mmol)、DavePhos(0.048 g，0.123 mmol)、Pd2(dba)3(0.169 g，0.184 mmol)和叔丁醇钠(0.307 g，3.19 mmol)，并在搅拌下，在氮气氛围中，将该反应加热至100℃，保持30小时。将该混合物冷却至室温，通过10 g硅藻土柱过滤，并用乙酸乙酯(3x20 mL)洗涤。将合并的滤液(暗褐色/红色)真空蒸发，并将残余物加载在25 g硅胶柱上(在DCM中)，用柱色谱纯化，用0-50%的EtOAc/DCM(10个CV)洗脱。将合适的级分合并，真空蒸发，得到粗品的橙色残余物(140 mg)。将样品溶于1:1的MeOH:DMSO(注射3x1 mL)中，并用MDAP(甲酸)纯化。将合适的级分合并，真空蒸发溶剂，得到所需要的产物的甲酸盐(111 mg)。将样品加到甲醇中，用磺酸SPE(SCX)2 g纯化，顺序使用溶剂甲醇、2M氨/甲醇。将合适的级分合并，真空蒸发，得到所需要的产物的游离碱的无色油。将该油再溶解在MeOH中，而后在排空装置中蒸发，而后在真空烘箱中进一步干燥。将产物冷冻干燥，得到目标产物(68 mg，0.203 mmol，17%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.66 min，[MH]+=336。
实施例 588 ： 1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -6-(1H- 咪唑 -2- 基 )-3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将1-((2S,3R,4R)-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体388，51 mg，0.114 mmol)、2-溴-1H-咪唑(33.4 mg，0.227 mmol)、碳酸钾(47.2 mg，0.341 mmol)和PdCl2(PPh3)2(15.97 mg，0.023 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.667 mL)的混合物中混合，并在微波反应器中、在120℃下加热1小时。用EtOAc(25 mL)和水(25 mL)稀释该反应混合物。使该混合物通过2.5 g硅藻土柱，并分离各层。用EtOAc(2x25 mL)洗涤水相。通过疏水性的玻璃料干燥有机提取物，并真空蒸发溶剂，得到粗品(86 mg)。用快速柱色谱进行纯化。将粗品加载到10 g二氧化硅柱上，使用0-15%的甲醇/DCM的梯度溶剂系统进行洗脱。将合适的级分合并，真空除去溶剂，得到产物(15.5 mg)的清澈油。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.56 min，[MH]+=389。
如下制备下列实施例：按照类似于实施例588的方式，使用PdCl2(PPh3)2和K2CO3，使合适的杂芳基卤化物与中间体388偶合。
实施例 591 ： rac-((2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -4-( 苯基氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -3- 基 ) 甲基乙酸酯
将乙酰氯(0.300 mL，4.22 mmol)滴加入到rac-((2S,3S,4R)-2-环丙基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲醇(制备方法参见中间体390，591 mg，2.008 mmol)和DIPEA(1.052 mL，6.02 mmol)的二氯甲烷(DCM)(10 mL)溶液中。将得到的溶液搅拌1小时。将该反应混合物真空蒸发，得到黄色油。将残余物溶于DCM中，加载到25 g二氧化硅柱上，并用环己烷:EtOAc(5-25%)洗脱。将含有产物的级分真空蒸发，得到白色固体(549 mg)。LCMS(2 min TFA): Rt=1.12 min，[MH]+=379。
实施例 592 ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3-( 羟甲基 )-4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
在60℃，将碳酸钾(203 mg，1.468 mmol)加入到rac-((2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-4-(苯基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲基乙酸酯(制备方法参见实施例591，505 mg，1.334 mmol)在四氢呋喃(THF)(5 mL)、甲醇(10 mL)和水(1 mL)的混合物中的溶液中。将得到的悬浮液搅拌3小时，并静置度过周末。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配。除去水层，洗涤(1x盐水)有机层，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到无色油。将残余物溶于DCM中，加载到25 g硅胶柱上，并用环己烷:EtOAc(5-50%)洗脱。将含有产物的级分蒸发，得到产物的白色固体(203 mg)。LCMS(2 min TFA): Rt=1.03 min，[MH]+=337。
实施例 593 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -7- 甲氧基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体394，82 mg，0.200 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1.5 mL)溶液中加入HATU(84 mg，0.220 mmol)，而后加入DIPEA(0.070 mL，0.400 mmol)。将得到的反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌15分钟。然后加入氯化铵(21.37mg，0.400 mmol)，并将该反应搅拌～1小时。将该反应混合物稀释至1.8 mL，并在2个管瓶之间平均分配。用MDAP(HpH)纯化管瓶中的物质，收集合适的级分，真空浓缩，得到目标产物的膏状玻璃体(64 mg，0.156 mmol，78%)。
LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.67 min，[MH]+=410。
实施例 594 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -7- 羟基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
在0℃，向rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-7-甲氧基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(制备方法参见实施例593，20 mg，0.049 mmol)的二氯甲烷(DCM)(1 mL)溶液中加入三溴化硼(1M，在二氯甲烷中)(0.488 mL，0.488 mmol)。立即形成悬浮液。将得到的反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌74小时，在此期间，蒸发溶剂。将该反应用DCM和甲醇(0.198 mL，4.88 mmol)稀释，并将得到的溶液真空浓缩。进一步加入甲醇(0.198 mL，4.88 mmol)，并将样品再次真空蒸发。将得到的固体吸收在含有少量MeOH的DCM中，加到二氧化硅(10 g)柱上，用快速柱纯化，用0->25%的(20% MeOH/DCM)/DCM洗脱。观察到接近洗脱的杂质，因此，收集纯级分，真空浓缩，得到目标产物的白色胶质(6.1 mg，0.015 mmol，32%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.70 min，[MH]+=396。
实施例 595 ： (2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -7- 氟 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 甲酰胺
向(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-7-氟-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(制备方法参见中间体399，19.7 mg，0.049 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.7 mL)溶液中加入HATU(28.2 mg，0.074 mmol)，而后加入DIPEA(0.026 mL，0.148 mmol)。将得到的反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌15分钟。然后加入氯化铵(7.93mg，0.148 mmol)，并将该反应搅拌～1小时。直接用MDAP(HpH)纯化该反应混合物，得到无色油(15.2 mg，0.038 mmol，77%)。LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.75 min，[MH]+=399。
实施例 596a 和 596b ： 1-((2R,3S,4S)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (596a) 和 1-((2S,3R,4R)-2- 乙基 -3- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (596b)
使用250×20 mm Chiralpak AS柱，将rac-1-((2S,3R,4R)-2-乙基-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体407，～18 mg)手性分离为它的对映体(A和B)，用20%乙醇/80%庚烷洗脱，流速为20 mL/min。峰1/在4和6分钟之间收集对映体A级分。峰2/在6和10分钟之间收集对映体B级分。将级分的溶液合并，而后蒸干，得到对映体A(11 mg)和对映体B(11 mg)的白色固体。
对映体 A ，实施例 596a
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak AS柱，用20%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=4.6 min，97% ee(UV)。
对映体 B ，实施例 596b
分析用的手性HPLC，使用250×4.6 mm Chiralpak IC柱，用20%乙醇/庚烷洗脱，流速1 mL/min，Rt=7.6 min，>99% ee(UV)。
实施例 597 ： rac-(2S,3R,4R)-1- 乙酰基 -2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氨基 )-1,2,3,4- 四氢 -1,7- 萘啶 -6- 甲酰胺
将HATU(118 mg，0.310 mmol)、DIPEA(0.226 mL，1.293 mmol)和氯化铵(41.5 mg，0.776 mmol)加入到rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-甲酸(制备方法参见中间体413，95 mg，0.259 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，得到绿色残余物(285 mg)。将残余物加载到25 g二氧化硅柱上，用柱色谱纯化，使用0-8%的NH3(2M，在MeOH中)/DCM(20个CV)洗脱。将合适的级分合并，减压浓缩，得到粗品(128mg)。将残余物吸收于1:1的MeOH:DMSO(2x1 mL)中，并用MDAP(HpH)纯化。真空蒸发溶剂，得到所需要的产物(55 mg)的黄白色固体。
LCMS(2 min HpH): Rt=0.71 min，[MH]+=367。
实施例 598a 和 598b ： rac-1-((2S,3R,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (598a) 和 rac-1-((2,3,4 不明的 )-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-((4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基 )-3,4- 二氢 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (598b)
将rac-(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-基三氟甲磺酸酯化合物与(2S,3R,4R)-1-乙酰基-2-环丙基-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-7-基三氟甲磺酸酯(1:1)(制备方法参见中间体419，130 mg，0.134 mmol)吸收在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5 mL)中，用PdCl2(dppf)(19.59 mg，0.027 mmol)、三乙胺(0.075 mL，0.536 mmol)和甲酸(0.021 mL，0.536 mmol)处理，并将该反应在60℃、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应进一步用PdCl2(dppf)(19.59 mg，0.027 mmol)和甲酸(0.021 mL，0.536 mmol)处理，并在60℃、在氮气氛围中搅拌3天。将该反应冷却至室温，直接施加到预先处理(MeOH)的SCX SPE(5 g)上，用MeOH和2M NH3/MeOH洗脱，将氨级分浓缩，得到棕色油，使用MDAP(HpH)纯化该油。收集两个主峰；将合适的级分合并，浓缩，得到被认为是目标产物(实施例598a，第一个洗脱的异构体)(11 mg)和第二个产物(实施例598b，第二个洗脱的异构体)，它们具有未知的、但互换的（alternative）相对立体化学结构(16 mg)。
异构体1：LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.60 min，[MH]+=338。
异构体2：LCMS(2 min，甲酸)：Rt=0.62 min，[MH]+=338。
实施例 599 ： rac-1-((2S,3S,4R)-2- 环丙基 -3- 甲基 -4-( 苯基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙酮
将溴苯(0.037 mL，0.356 mmol)和叔丁醇钠(52.5 mg，0.546 mmol)加入到rac-1-((2S,3S,4R)-4-氨基-2-环丙基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮(制备方法参见中间体422，58 mg，0.237 mmol)的甲苯(3 mL)溶液中。将得到的溶液在氮气氛围中真空脱气，加入Pd(QPhos)2(18.13 mg，0.012 mmol)，将该反应在氮气氛围中真空脱气，并在氮气氛围中加热到50℃，保持4小时。将该反应冷却至室温，直接加载到10 g硅胶柱上，并用环己烷:EtOAc(0-25%)洗脱。将含有产物的级分真空蒸发，得到淡褐色固体(48 mg)。
LCMS(2 min TFA): Rt=1.19 min，[MH]+=321。
生物试验方法
利用一个或多个下列试验，可以检验式(I)的化合物：
时间分辨的荧光共振能量转移 (TR-FRET) 试验
使用时间分辨的荧光共振能量转移结合试验，评价结合状况。该试验使用6 His纯化标记物(在蛋白的N端)作为铕螯合物(PerkinElmer AD0111)标记的抗6 His抗体的抗原决定部位，使铕与蛋白结合，起到供体荧光团的作用。用Alexa Fluor647(参考化合物X)标记溴结构域BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的小分子高亲合性结合剂，并且在FRET对中充当受体。
参考化合物 X ： 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4- 氯苯基 )-8- 甲氧基 -1- 甲基 -4H- 苯并 [f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮杂 䓬 -4- 基 ) 乙酰胺基 ) 戊基 ) 氨基 )-6- 氧代己基 )-2-((2E,4E)-5-(3,3- 二甲基 -5- 磺基 1-(4- 磺基丁基 )-3H- 吲哚 -1- 鎓 -2- 基 ) 戊 -2,4- 二烯 -1- 亚基 )-3- 甲基 -5- 磺基二氢吲哚 -1- 基 ) 丁烷 -1- 磺酸盐 )
向N-(5-氨基戊基)-2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-4-基)乙酰胺(制备方法参见参考化合物J，WO2011/054848A1，1.7 mg，3.53μmol)的DMF(40μl)溶液中加入AlexaFluor647-ONSu(2.16 mg，1.966μmol)的也是DMF(100μl)溶液。将该混合物用DIPEA(1µl，5.73µmol)碱化，并在涡旋搅拌机上搅拌过夜。
将该反应混合物蒸干。将该固体溶于乙腈/水/乙酸(5/4/1，<1ml)中，过滤，并施加到Phenomenex Jupiter C18制备柱上，用下列梯度洗脱：(A=0.1%三氟乙酸/水，B=0.1% TFA/90%乙腈/10%水)，流速=10ml/min，AU=20/10(214nm)：
5-35%，t=0min：B=5%；t=10min：B=5%；t=100min：B=35%；t=115min：B=100%(Sep. grad：0.33%/min)
用26-28%范围的B洗脱主要组分，但似乎由两个峰组成。使用分析HPLC(Spherisorb ODS2，1至35%，60 min)，分析应该含有“两个”组分的中间级分(F1.26)：在28% B洗脱单组分。
将级分F1.25/26和27合并，蒸干。用DMF转移，蒸干，与干醚一起研磨，并在<0.2mbar的条件下将蓝色固体干燥过夜(1.54mg)。
分析HPLC(Sphersisorb ODS2，1至35%B，60min)：MSM10520-1：[M+H]+(obs)：661.8，与M-29一致。这等于[(M+2H)/2]+的计算质量1320.984，它是M-29的质量。这是Alexa Fluor 647染料所具有的标准，在质谱仪条件下，代表理论上缺失两个亚甲基。
试验原理： 在没有竞争化合物的情况下，铕的激发导致供体在λ618nm发射，激发Alexa标记的溴结构域结合化合物，导致可在λ647nM测量的能量转移提高。在足够浓度的可以结合这些蛋白的化合物的存在下，这种相互作用受到干扰，导致荧光共振能量转移的可以计量的降低。
使用突变蛋白，检测与溴结构域上的结合域1(BD1)或结合域2(BD2)的结合差别，评价式(I)化合物与溴结构域BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的结合。在乙酰基赖氨酸结合袋区域中的这些单一残基突变，极大地降低了氟配体(fluoroligand)(参考化合物X)对于突变域的亲合性(对于非突变域的选择性>1000倍)。因此，在最后的试验条件下，不能检测氟配体与突变域的结合，因而该试验适合于确定化合物与单一非突变溴结构域的结合。
蛋白产物： 在N端具有6-His标记物的大肠杆菌细胞(对于BRD2/3/4，在pET15b载体中，对于BRDT，在pET28a载体中)中，表达重组人溴结构域[(BRD2(1-473)(Y113A)和(Y386A)、BRD3(1-435)(Y73A)和(Y348A)BRD4(1-477)(Y97A)和(Y390A)和BRDT(1-397)(Y66A)和(Y309A)]。将His标记的溴结构域颗粒再悬浮在50mM HEPES(pH7.5)、300mM NaCl、10mM咪唑和1µl/ml蛋白酶抑制剂混合物中，并使用超声处理，从大肠杆菌细胞中提取，使用镍琼脂糖高效柱纯化，将蛋白洗涤，而后用20个柱体积的0-500mM咪唑(含有缓冲剂50 mM HEPES(pH7.5)、150 mM NaCl、500 mM咪唑)的线性梯度进行洗脱。用Superdex 200制备级粒度排阻柱完成最终纯化。将纯化的蛋白在-80℃下、在20mM HEPES(pH7.5)和100mM NaCl中保存。用肽质量指纹图谱证明蛋白同一性，用质谱证明预测的分子量。
溴结构域 BRD2 、 3 、 4 和 T 、 BD1 + BD2 突变体试验的方案： 将所有的试验组分溶于50 mM HEPES(pH7.4)、50mM NaCl、5%甘油、1mM DTT和1mM CHAPS的缓冲剂组合物中。溴结构域蛋白的最终浓度是10nM，Alexa Fluor647配体是在Kd条件下。将这些组分预混合，并将5μl该反应混合物加入到Greiner 384孔黑色低容量微量滴定板的所有孔中，孔中含有50nl各种浓度的试验化合物或DMSO赋形剂(DMSO最终为0.5%)，并在暗处、在室温下培养30分钟。将含有1.5 nM最终浓度的抗6His铕螯合物的5μl检测混合物加入到所有孔中，并在暗处进一步培养至少30分钟。然后，将板在Envision板读数器上读数(λex=317nm，供体λem=615nm；受体λem=665nm；Dichroic LANCE dual)。在两个发射波长处，测定时间分辨的荧光强度，计算受体/供体的比例，并用于数据分析。将所有数据对于每个板上的16个高(抑制剂对照物-WO 2011/054846A1的实施例11)和16个低(DMSO)对照孔进行归一化。然后使用下列形式的四参数曲线拟合：
y=a +((b-a)/(1 +(10 ^ x/10 ^ c)^ d)
其中‘a’是最小值，‘b’是斜率，‘c’是pIC50，‘d’是最大值。
在上述BRD4 BD1和BRD4 BD2 TR-FRET试验中，除了实施例122、135和137之外，分别检验所有的化合物(实施例1-599)。
我们发现，在至少一个试验中，所有检验的化合物具有pIC50≥4.0。
在BRD4 BD2试验中，发现实施例23、25b、27b、29b、48、49、50、53、54、65、67、68、71a、91b、102b、107-113、114b、127、138b、146b、147a、183、187、188、189b、210、211、218、220、221、227、228、239b、298、316、332、348、387、391、397、408、422、441、503、517、519、522、531、532、533、551a、591、592、593、596b和598b具有pIC50≥4.0，并且<6.0。
我们发现，在BRD4 BD2试验中，所有其它检验的化合物具有pIC50≥6.0。
在BRD4 BD2试验中, 发现实施例1-9、12、13、15、16、20、22、25a、27a、29a、30、32、57-60、62、69、70、71b、72、74、77、80、81、85、87、91a、92、94、97-99、115、119、124、134、136a、138a、139、141、143、146a、147b、150、161、166-169、177、181、189a、192、197、214、230、231、235、237、239a、240、243、248、249、252-254、256、261、262、265-267、269-274、279、283、285、291、300-304、306-311、314、318、320-323、331、337-341、350、352-357、359、360、362-365、367-375、378、379、381-384、390、392、394-396、399、400、403、407、411、413、418、424-426、430、433、436-440、443-448、451b、452-467、469、471、473-476、479、480、484、488、489、492、493、495-498、501、504、506、509、518、523、527、528、540-542、545-548、555、557、559-566、571、575-578、581、582、588和590具有pIC50≥7.0。
BRD4 BD2 相比于 BRD4 BD1 的选择性的计算
BRD4 BD2相比于BRD4 BD1的选择性计算如下：
选择性=BRD4 BD2 pIC50-BRD4 BD1 pIC50
用log10单位来表示pIC50值。
在至少一个上述TR-FRET试验中，相比于BRD4 BD2，除了实施例23、24、25b、27b、29b、71a、83、91b、102b、112、114b、127、138b、140、142、143、147a、154、166、167、169、173、174、180、183、189b、200、202、213、217、221、230、232、233、236、237、239b、242、332、348、397、404、412、415、422、430、440、442、460、462、466、517、532、533、541、542、544、548、551a、552、554、591、596b和598b之外，发现所有检验的化合物对于BRD4 BD1的选择性≥1个对数单位，由此，相比于BRD4 BD1，对BRD4 BD2的选择性至少为10倍。
我们发现，在至少一个上述TR-FRET试验中，相比于BRD4 BD2，发现实施例3、25a、26、27a、28、29a、30-37、55-57、61、63、64、66、85-90、91a、92-96、102a、116、117、119、124、133、136a、146a、152、158、161、162、164、189a、191、192、204、207、223、224、235、238、243、245、248-251-263、279、280、281、286、287、289、290、296、297、301-309、312、315、318-323、326、337、339、340、350-353、357-360、363、364、367、368a、368b、371、374、375、378、382、390、392、393、416、419、421、424-426、432、438、480、481、492-496、499、512、513、516、520、523、524、539、586和587对于BRD4 BD1的选择性≥2个对数单位，由此，相比于BRD4 BD1，对于BRD4 BD2的选择性至少为100倍。

Claims (45)

1.式(I)的化合物
或其盐，
其中：
R1是C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、C3-7环烷基、-CH2CF3、-CH2OCH3或杂环基；
R3是C1-4烷基、-CH2F、-CH2OH或-CH2OC(O)CH3；
当R4存在时，R4是H、羟基、卤素、氰基、-CO2H、-CONH2、-OSO2CF3、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基OH、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基OCH3、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基NR6R7、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基SO2CH3、-C(O)N(R8)C1-4亚烷基CN、-C(O)NHOH、-C(O)NHCH(CH2OH)2、-OCH2CH2OH、-B-C1-6烷基、-B-C3-7环烷基、-B-苯基、-B-杂环基或-B-杂芳环，其中，C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂芳环任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、氰基、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、C3-7环烷基、苯基、杂环基和杂芳环；
当R5存在时，R5是H、卤素、羟基或C1-6烷氧基；
A是-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(C1-4烷基)-或-NC(O)(CH3)-；
B是键、-O-、-N(R8)-、S、-SO-、-SO2-、-SO2N(R8)-、-CH2-、-C(O)-、-CO2-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)N(R8)CH2-或-C(O)N(R8)CH2CH2-；
V是苯基、杂芳环或吡啶酮，它们中的任何一个可以任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、氟、氯、C1-6烷氧基、羟基、环丙基、氰基、-CO2CH3、杂环基、-CO2H、-CH2NR6R7、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-CF3、-NO2、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-CH2杂环基、-OCH2CH2NHC(O)CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-C(O)NH杂芳环、-C(O)NHCH2杂环基、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)NHCH2CH2SO2Me、-C(O)NHCH2CH(OH)CH3、-C(O)杂环基和-C(O)NH杂环基，其中，杂环基环任选被-OH取代；
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自H和C1-4烷基；
W是CH或N；
X是C或N；
Y是C或N；和
Z是CH或N；
条件是，W、X、Y和Z中的至多2个是N；而且式(I)的化合物不是1-(2-乙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酮或1-(2-乙基-3-甲基-4-(苯基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，它是式(Ia)的外消旋混合物
或其盐。
3.按照权利要求2的化合物或其盐，它是式(Iaa)的对映体
或其盐。
4.按照任何前述权利要求的化合物或其盐，其中，R1是甲基或乙基。
5.按照权利要求4的化合物或其盐，其中，R1是甲基。
6.按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，R2是C1-4烷基、C3-7环烷基、-CH2CF3或-CH2OCH3。
7.按照权利要求6的化合物或其盐，其中，R2是甲基、乙基或环丙基。
8.按照权利要求7的化合物或其盐，其中，R2是环丙基。
9.按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，R3是甲基。
10.按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，R4是H、羟基、氟、氰基、-CO2H、-CONH2、-OSO2CF3、-C(O)NHCH2CH2OH、C(O)NHCH2C(CH3)OH、-C(O)NHCH2CH2OCH3、-C(O)NHCH2CH2NHCH3、-C(O)NHCH2CH2SO2CH3、-C(O)NHCH2CH2CN、-B-CH3、-B-CH(CH3)2、-B-CH2CH3、-B-苯基、-B-杂环基或-B-杂芳环，其中，苯基、杂环基或杂芳环任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：=O、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-C(O)NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2OCH3和-CO2H。
11.按照权利要求10的化合物或其盐，其中，R4是H、羟基、氟、氰基、-CO2H、-CONH2、-OSO2CF3、-C(O)NHCH2CH2OH、C(O)NHCH2C(CH3)OH、-C(O)NHCH2CH2OCH3、-C(O)NHCH2CH2NHCH3、-C(O)NHCH2CH2SO2CH3、-C(O)NHCH2CH2CN、-B-CH3、-B-CH(CH3)2、-B-CH2CH3、-B-苯基、-B-哌啶基、-B-吗啉基、-B-哌嗪基、-B-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、-B-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、-B-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、-B-吡咯烷基、-B-3,6-二氢-2H-吡喃、-B-1,2,3,6-四氢吡啶基、-B-四氢呋喃基、-B-四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、-B-吡唑基或-B-吡啶基，其中，苯基、杂环基或杂芳环任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：=O、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-C(O)NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2OCH3和-CO2H。
12.按照权利要求11的化合物或其盐，其中，R4是-C(O)NH2。
13.按照权利要求11的化合物或其盐，其中，R4是H、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OCH3、-吗啉基、-哌嗪基、-3,6-二氢-2H-吡喃、-1,2,3,6-四氢吡啶基、-吡唑基、-C(O)NH-四氢-2H-吡喃、-C(O)NH-吡啶基或-C(O)NH-吡唑基，其中，杂环基或杂芳环任选被-CH2CH2OCH3取代。
14.按照权利要求13的化合物或其盐，其中，R4是H、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OCH3、
。
15.按照权利要求1-9的任一项的化合物或其盐，其中，R4选自：
(i) -C(O)NHC1-6烷基
(ii) -C(O)N(R8)C1-4亚烷基OH；
(iii) -C(O)N(R8)C1-4亚烷基OCH3；
(iv) -C(O)NHCH(CH2OH)2；
(v) -C(O)N(R8)C1-4亚烷基NR6R7；
(vi) -C(O)N(R8)C1-4亚烷基SO2CH3；
(vii) -C(O)N(R8)C1-4亚烷基CN；和
(viii) -B-杂环基或-B-杂芳环，其中，B是-C(O)NH、-C(O)NHCH2-或-C(O)NHCH2CH2-。
16.按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，B是键、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-SO2-。
17.按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，R5是H、氟、羟基或-OCH3。
18.按照权利要求16的化合物或其盐，其中，R5是H。
19.按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，A是-NH-、-O-或N(CH3)。
20.按照权利要求19的化合物或其盐，其中，A是-NH-。
21. 按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，V是苯基或杂芳环，两个都可以任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、氟、氯、-OCH3、-OCH(CH3)2、羟基、环丙基、氰基、-CO2H、-CH2NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、哌嗪基和吗啉基。
22. 按照权利要求21的化合物或其盐，其中，V是苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基，它们中的任何一个可以任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、氟、氯、-OCH3、-OCH(CH3)2、羟基、环丙基、氰基、-CH2NH2、-C(O)NHCH3、-CO2CH3、哌嗪基和吗啉基。
23. 按照权利要求22的化合物或其盐，其中，V是
。
24.按照权利要求22的化合物或其盐，其中，V是苯基或吡啶基，两个都可以任选被1个选自下列的取代基取代：甲基、-OCH3、氟、-CH2NH2和氰基。
25. 按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，W是CH。
26. 按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，X是C。
27. 按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，Y是C。
28. 按照任何一个前述权利要求的化合物或其盐，其中，Z是CH。
29.选自实施例1至599的化合物，或其盐。
30.按照权利要求1-29的任一项的化合物，或其药学可接受的盐。
31.药物组合物，其包含权利要求30所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及一或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。
32.联用药，其包括权利要求30所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及一或多种其它治疗活性剂。
33.权利要求30所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗。
34.权利要求30所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症。
35.按照权利要求34使用的化合物或其药学可接受的盐，其中，疾病或病症是急性或慢性自身免疫和/或炎症性病症。
36.按照权利要求34使用的化合物或其药学可接受的盐，其中，疾病或病症与对于细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素的感染的炎症性响应有关。
37.按照权利要求34使用的化合物或其药学可接受的盐，其中，疾病或病症是病毒感染。
38.按照权利要求34使用的化合物或其药学可接受的盐，其中，疾病或病症是癌症。
39.权利要求30所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症药物中的用途。
40.在需要的患者中治疗需要使用溴结构域抑制剂的疾病或病症的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的权利要求30所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
41.按照权利要求40的治疗方法，其中，疾病或病症是急性或慢性自身免疫和/或炎症性病症。
42.按照权利要求40的治疗方法，其中，疾病或病症与对于细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素的感染的炎症性响应有关。
43.按照权利要求40的治疗方法，其中，疾病或病症是病毒感染。
44. 按照权利要求40的治疗方法，其中，疾病或病症是癌症。
45.按照权利要求40-44的任一项的治疗方法，其中，患者是人。
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