CN108112251A - Nrf2调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芳基类似物、含有它们的药物组合物以及它们作为NRF2调节剂的用途。

Description

NRF2调节剂
技术领域
本发明涉及芳基类似物、含有它们的药物组合物以及它们作为NRF2调节剂的用途。
背景技术
NRF2(NF-E2相关因子2)是含有特征碱性亮氨酸拉链基序的cap-n-collar(CNC)家族转录因子的成员。在基础条件下，NRF2水平受到胞质肌动蛋白结合阻遏物KEAP1(Kelch类ECH关联蛋白1)的严格控制，其与NRF2结合并通过基于Cul3的E3-泛素连接酶复合物将其靶向用于泛素化和蛋白酶体降解。在氧化应激条件下，DJ1(PARK7)被激活，通过阻止NRF2与KEAP1相互作用来稳定NRF2蛋白。而且，对KEAP1上的反应性半胱氨酸的修饰可引起KEAP1中的构象改变，其改变NRF2结合并促进NRF2稳定化。因此，胞浆中NRF2的水平在正常情况下是低的，但是该系统被设计成通过增加NRF2活性来立即响应环境应激。
面对正在进行的氧化应激，不适当低的NRF2活性似乎是慢性阻塞性肺病(COPD)的病理机制。这可能是由于NRF2调节子之间的平衡改变，同时不适当地缺乏诸如DJ1的正向调节子，以及过多的负向调节子，如Keap1和Bach1。因此，COPD患者肺部NRF2活性的恢复应能修复诸如结构性细胞(包括肺泡上皮细胞和内皮细胞)凋亡和炎症等有害过程的失衡和缓解。这些效果的结果将增强COPD肺的细胞保护作用、肺结构的保持和结构修复，从而减缓疾病进展。因此，NRF2调节剂可以治疗COPD(Boutten,A.,et al.2011.Trends Mol.Med.17:363-371)和其他呼吸系统疾病，包括哮喘和肺纤维化(Cho,H.Y.,和Kleeberger,S.R.2010.Toxicol.Appl.Pharmacol.244:43-56)。
在COPD患者的肺巨噬细胞中发现不适当低NRF2活性的例子。与来自对照患者的相似细胞相比，这些细胞具有受损的细菌吞噬作用，并且通过体外添加NRF2激活剂可以逆转这种效应。因此，除了上述效应之外，恢复适当的NRF2活性还可以通过减少肺部感染来挽救COPD恶化。这由NRF2激活剂萝卜硫素证实，其通过来自香烟烟雾暴露的小鼠的COPD巨噬细胞和肺泡巨噬细胞增加具有胶原结构的巨噬细胞受体(MARCO)的表达，从而改善这些细胞中的细菌吞噬作用(铜绿假单胞菌，不可分型的流感嗜血杆菌)和在体外和体内的细菌清除(Harvey,C.J.,et al.2011.Sci.Transl.Med.3:78ra32)。
在肺中靶向NRF2的治疗潜力不限于COPD。而且，靶向NRF2途径可以为表现出氧化应激组分如慢性哮喘和急性哮喘、继发于环境暴露(包括但不限于臭氧、柴油机排气和职业暴露)的肺部疾病、纤维化、急性肺部感染(例如，病毒(Noah,T.L.et al.2014.PLoS ONE 9(6):e98671)、细菌或真菌)、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病和囊性纤维化(CF,Chen,J.et al.2008.PLoS One,2008；3(10):e3367)的其他人肺和呼吸系统疾病提供治疗。
靶向NRF2途径的疗法在肺和呼吸系统之外也有许多潜在的用途。NRF2激活剂可能适用的许多疾病是自身免疫性疾病(银屑病，IBD，MS)，表明NRF2激活剂一般可用于自身免疫性疾病。
在临床中，靶向NRF2途径的药物(甲基巴多索隆(bardoxolone))在糖尿病性肾病/慢性肾病(CKD)的糖尿病患者中显示出功效(Aleksunes,L.M.,etal.2010.J.Pharmacol.Exp.Ther.335:2-12)，尽管用这种药物治疗CKD最严重的患者的III期试验终止了。此外，有证据怀疑这种治疗在败血症引起的急性肾损伤、其他急性肾损伤(AKI)(Shelton,L.M.,et al.2013.Kidney International,Jun 19.doi:10.1038/ki.2013.248.)以及肾移植过程中出现的肾脏疾病或功能障碍中是有效的。
在心脏区域，目前正在肺动脉高压患者中研究甲基巴多索隆药物，因此通过其他机制靶向NRF2的药物也可用于该疾病领域。患病心肌中的氧化应激增加，导致活性氧种类(ROS)累积，损害心脏功能[Circ(1987)76(2)；458-468]并且通过增加坏死和凋亡的直接毒性作用[Circ Res(2000)87(12)；1172-1179]增加对心律失常的易感性[J Mol&CellCardio(1991)23(8)；899-918]。在压力超负荷(TAC)的小鼠模型中，NRF2基因和蛋白质表达在心脏适应性肥大的早期阶段增加，而在与心脏收缩功能不全相关的适应不良心脏重塑的晚期阶段减少[Arterioscler Thromb Vasc Biol(2009)29(11)；1843-1850；PLOS ONE(2012)7(9)；e44899]。此外，在压力超负荷小鼠模型中，NRF2激活已显示出抑制心肌氧化应激以及心脏细胞凋亡、纤维化、肥大和功能障碍[Arterioscler Thromb Vasc Biol(2009)29(11)；J of Mol&Cell Cardio(2014)72；305-315；and 1843-1850；PLOS ONE(2012)7(9)；e44899]。NRF2激活也被证明可以保护小鼠免于心脏I/R损伤[Circ Res(2009)105(4)；365-374；Mol&Cell Cardio(2010)49(4)；576-586]，并降低大鼠心脏I/R损伤后的心肌氧化损伤。因此，通过其他机制靶向NRF2的药物可用于各种心血管疾病，包括但不限于动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭(Oxidative Medicine和Cellular Longevity Volume2013(2013)，论文ID104308，10页)、急性冠脉综合征、心肌梗塞、心肌修复、心脏重塑、心律失常、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭和糖尿病性心肌病。
激活NRF2途径的药物也可用于治疗包括帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(Brain Res.2012Mar 29；1446:109-18.2011.12.064；Epub2012Jan 12.)和多发性硬化症(MS)在内的几种神经退行性疾病。多个体内模型已经显示NRF2KO小鼠比其野生型对应物对神经毒性损伤更敏感。用NRF2激活剂叔丁基对苯二酚(tBHQ)治疗大鼠减少脑缺血再灌注模型中大鼠的皮质损伤，并且在施用tBHQ后NRF2野生型的皮质谷胱甘肽水平增加，而KO小鼠不增加(Shih,A.Y.,et al.2005.J.Neurosci.25:10321–10335)。Tecfidera TM(富马酸二甲酯)，在其他靶标中激活NRF2，在美国被批准用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS)。NRF2的激活还可以帮助治疗弗里德赖希氏共济失调的病例，其中已经报道了对氧化应激的敏感性增加和NRF2激活受损(Paupe V.,et al,2009.PLoS One；4(1):e4253)。
已经有NRF2途径在炎性肠病(IBD、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)和/或结肠癌模型中的特定保护作用的临床前证据(Khor,T.O.,et al2008.Cancer Prev.Res.(Phila)1:187-191)。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是50岁以上人群视力丧失的常见原因。吸烟是非新生血管(干)AMD，也可能是新生血管性(湿)AMD发展的主要危险因素。体外和临床前物种中的发现支持NRF2途径参与视网膜上皮细胞的抗氧化剂响应和在眼睛损伤的临床前模型中调节炎症的观点(Schimel,et al.2011.Am.J.Pathol.178:2032-2043)。Fuchs内皮细胞角膜营养不良(FECD)是以角膜内皮细胞凋亡为特征的进行性致盲性疾病。它是与NRF2低水平表达和/或功能有关的老化和增加的氧化应激的疾病(Bitar,M.S.,et al.2012.InvestOphthalmol.Vis.Sci.,August 24,2012vol.53no.9 5806-5813)。另外，NRF2激活剂可用于葡萄膜炎或其他炎性眼病。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是在几乎不喝酒或不喝酒的患者身上发生的肝脏脂肪沉积、炎症和损害的疾病。在临床前模型中，当用甲硫氨酸和胆碱缺陷型饮食激发时，在缺乏NRF2的KO小鼠中NASH的发展大大加速(Chowdhry S.,et al.2010.Free Rad.Biol.&Med.48:357-371)。NRF2激活剂奥替普拉和NK-252在胆碱缺乏型L-氨基酸限定饮食中的施用显著减弱了组织学异常、特别是肝纤维化的进展(Shimozono R.et al.2012.MolecularPharmacology,84:62-70)。可能适用于NRF2调节的其他肝脏疾病是毒素诱导的肝脏疾病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎和肝硬化(Oxidative Medicine和CellularLongevity Volume 2013(2013)，文章ID 763257，9页)。
最近的研究也已经开始阐明ROS在银屑病等皮肤病中的作用。对银屑病患者的研究显示，血清丙二醛和一氧化氮终产物增加，并且红细胞-超氧化物歧化酶活性、过氧化氢酶活性和总抗氧化剂状态降低，其在每种情况下与疾病严重程度指数相关(Dipali P.K.,et al.Indian J Clin Biochem.2010October；25(4):388–392)。而且，NRF2调节剂可用于治疗皮炎/辐射的局部效应(M.et al.2010.Genes&Devl.24:1045-1058)；和辐射暴露引起的免疫抑制，Kim,J.H.et al,J.Clin.Invest.2014Feb 3:124(2):730-41)。
也有数据表明NRF2激活剂可能对先兆子痫是有益的，该疾病在2-5％的怀孕中发生并且涉及高血压和蛋白尿(Annals of Anatomy-Anatomischer Anzeiger 196卷,第5期,2014年9月,第268–277页)。
临床前数据显示，使用和急性山脉病的动物和细胞模型，具有NRF2激活活性的化合物比没有NRF2活性的化合物在逆转高海拔诱导的损伤方面更好(Lisk C.et al,2013,Free Radic Biol Med.Oct 2013；63:264–273)。
发明内容
一方面，本发明提供芳基类似物、其药学上可接受的盐以及含有它们的药物组合物。具体地，本发明的化合物包括式(I)的化合物。
第二方面，本发明提供式(I)化合物作为NRF2调节剂的用途。
另一方面，本发明提供式(I)化合物用于治疗和预防与NRF2失衡有关的病症的用途。
一方面，本发明提供包含根据式(I)的本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。具体而言，本发明涉及用于治疗NRF2调节的疾病或病症的药物组合物，其中所述组合物包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供治疗呼吸系统和非呼吸系统疾病的方法，呼吸系统和非呼吸系统疾病包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间可见的肾病或肾功能不全、肺动脉高血压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、急性冠心病综合征、心肌梗塞、心肌修复、心脏重塑、心律失常、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、糖尿病性心肌病、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德里希氏共济失调(FA)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病、结肠癌、新生血管(干)AMD和新生血管(湿)AMD、眼损伤、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝脏疾病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、辐射暴露引起的免疫抑制、先兆子痫和高原性疾病，所述方法包括向有需要的人施用式(I)化合物。
另一方面，本发明提供式(I)化合物用于治疗呼吸系统和非呼吸系统疾病的用途，呼吸系统和非呼吸系统疾病包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间可见的肾病或肾功能不全、肺动脉高血压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、急性冠心病综合征、心肌梗塞、心肌修复、心脏重塑、心律失常、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、糖尿病性心肌病、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德里希氏共济失调(FA)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病、结肠癌、新生血管(干)AMD和新生血管(湿)AMD、眼损伤、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝脏疾病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、辐射暴露引起的免疫抑制、先兆子痫和高原性疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸系统和非呼吸系统疾病的药物中的用途，呼吸系统和非呼吸系统疾病包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间可见的肾病或肾功能不全、肺动脉高血压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、急性冠心病综合征、心肌梗塞、心肌修复、心脏重塑、心律失常、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、糖尿病性心肌病、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德里希氏共济失调(FA)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病、结肠癌、新生血管(干)AMD和新生血管(湿)AMD、眼损伤、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝脏疾病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、辐射暴露引起的免疫抑制、先兆子痫和高原性疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于药物治疗。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗呼吸系统和非呼吸系统疾病，呼吸系统和非呼吸系统疾病包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间可见的肾病或肾功能不全、肺动脉高血压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、急性冠心病综合征、心肌梗塞、心肌修复、心脏重塑、心律失常、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、糖尿病性心肌病、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德里希氏共济失调(FA)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病、结肠癌、新生血管(干)AMD和新生血管(湿)AMD、眼损伤、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝脏疾病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、辐射暴露引起的免疫抑制、先兆子痫和高原性疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物用于治疗COPD的用途。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗COPD。
另一方面，本发明涉及治疗COPD的方法，其包括向有需要的人施用式(I)的化合物。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物用于治疗心力衰竭的用途。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心力衰竭的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及治疗心力衰竭的方法，其包括向有需要的人施用式(I)的化合物。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗心力衰竭。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种可用于预防或治疗变应性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病的其他药剂联合使用；例如：抗原免疫疗法、抗组胺药、皮质类固醇(如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安西龙、氟尼缩松)、NSAID、白三烯调节剂(如孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、蛋白酶抑制剂如弹性蛋白酶抑制剂、整联蛋白拮抗剂(如β2整联蛋白拮抗剂)、腺苷A2a激动剂、介质释放抑制剂如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、PI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制剂(例如3-(3-(叔丁硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)、支气管扩张药(例如毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂)、甲氨蝶呤和类似药剂；单g隆抗体疗法如抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1和类似药剂；细胞因子受体疗法例如依那西普和类似药剂；抗原非特异免疫疗法(如干扰素或其他细胞因子/趋化因子、趋化因子受体调节剂如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗剂、其他细胞因子/趋化因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似药剂)。
所述化合物还可以与用于辅助移植的药剂联合使用，包括环孢菌素、他克莫司、霉酚酸酯、泼尼松、硫唑嘌呤、西罗莫司、达珠单抗、巴利昔单抗或OKT3。
它们也可以与以下糖尿病药物联合使用：二甲双胍(双胍类)、格列奈类、磺酰脲类、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰淀素模拟物、肠促胰岛素模拟物和胰岛素。
这些化合物可以与抗高血压药例如利尿剂、ACE抑制剂、ARBS、钙通道阻断剂和β阻滞剂联合使用。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质的用途。更具体地说，本发明提供本文所述的化合物用于治疗呼吸系统和非呼吸系统疾病，特别是本文所述疾病或病症的用途。因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质在治疗有需要的人中呼吸系统和非呼吸系统病症、特别是本文所述的疾病或病症中的用途。具体而言，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质治疗COPD的用途。具体而言，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质治疗心力衰竭的用途。
本发明的其他方面和优点在下面对优选实施方案的详细描述中进一步描述。
具体实施方案
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可以未被取代或被独立地选自-C1-3烷基、-OC1-3烷基、CN、-(CH2)2-O-(CH2)2-OR4和卤素的1、2或3个取代基取代；
D为-C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、-SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；
R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、氧杂环丁烷或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为氢、甲基、CF3或卤素；
R4为氢或-C1-3烷基；
接头为-CH2-、-CH2-N(-环丙基)-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或-N-(CH3)-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、四氢吡啶并氧氮杂基、哌啶基、四氢苯并氮杂基、苯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、四氢吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吡啶基、苯并咪唑基、四氢苯并二氮杂基、哌啶并嘧啶基、二氧代四氢噻吩基、四氢咪唑并二氮杂基、吡咯烷基、氧氮杂环庚烷或吗啉基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、C3-6螺环烷基、卤素、CN、-O-C1-3烷基、-CH2-O-CH3和OH；并且
哌啶基可以另外独立地被吡唑基，-CH2吡唑基或噁二唑基取代，其中每个可以进一步独立地被-C1-3烷基取代，或者当A是哌啶基时，它可以被-SO2R取代，其中R是C1-3烷基、苯基或C3-7环烷基；并且
氧氮杂环庚烷可以另外独立地被-C1-3烷基或-C3-7环烷基的1或2个取代；并且
吗啉基可以另外被苯基取代，苯基本身可以独立地被C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代；并且
吡咯烷基可以另外被三唑基取代，三唑基本身可以被-C1-3烷基取代；并且
咪唑基、三唑基、吡唑基和四唑基可以另外独立地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-C5-7杂环烷基、-CH2-氮杂双环庚烷基、-CH2-氧杂环庚烷或-CH2-氮杂双环己基取代，其全部(包括-CH2-)可以进一步独立地被-C1-3烷基或F的1或2个取代；并且
X独立地为CH或N。
“烷基”是指具有特定数目的碳成员原子的一价饱和烃链。例如，C1-4烷基是指具有1至4个碳原子成员的烷基。烷基可以是直链或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个分支。烷基包括甲基、乙基、丙基、(正丙基和异丙基)和丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
“环烷基”是指具有特定数目的碳成员原子的一价饱和或不饱和烃环。例如，C3-6环烷基是指具有3至6个碳原子成员的环烷基。不饱和的环烷基在环内具有一个或多个碳-碳双键。环烷基不是芳族的。环烷基包括环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
“C5-7杂环烷基”是指吡咯烷，哌啶，吗啉，氮杂环庚烷，1,4-氧氮杂环庚烷，1,4-硫氮杂环庚烷、1,4-硫氮杂环庚烷1-氧化物、1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉1-氧化物和硫代吗啉1,1-二氧化物。
当在本文中使用时，术语“卤素”和“卤代”分别包括氟、氯、溴和碘以及氟代、氯代、溴代和碘代。
关于基团的“取代的”表示连接到基团内的成员原子的一个或多个氢原子被选自定义的取代基组的取代基替换。应理解，术语“取代的”包括隐含的条件，即这种取代与被取代的原子和取代基所允许的化合价一致，并且该取代导致稳定的化合物(即不自发进行转化，如通过重排、环化或消除的化合物，并且该化合物足够稳定在从反应混合物中分离后继续存在)。当提到一个基团可以含有一个或多个取代基时，该基团内的一个或多个(如果合适的话)成员原子可以被取代。另外，该基团内的单个成员原子可以被一个以上的取代基取代，只要该取代符合该原子所允许的化合价即可。本文对每个取代的或任选取代的基团定义了合适的取代基。
术语“独立地”是指当多个取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可以相同或不同。也就是说，每个取代基分别选自所描述的全部可能的取代基。
本发明还包括式(I)化合物的各种异构体及其混合物。“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。结构上的差异可能在于构型(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。根据式(I)的化合物含有一个或多个不对称中心，也称为手性中心，因此可以以单独的对映异构体、非对映异构体或其他立体异构体形式或以其混合物的形式存在。所有这些异构形式都包括在本发明内，包括其混合物。
手性中心也可以存在于取代基如烷基中。当式(I)或本文所述的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学未被指定时，该结构意图涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)的化合物可以用作外消旋混合物、对映异构体富集的混合物或者对映异构体纯的单个立体异构体。
含有一个或多个不对称中心的式(I)的化合物的单个立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，这种拆分可以通过(1)通过形成非对映异构体盐、络合物或其他衍生物来进行；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原来进行；或(3)通过手性环境中的气液或液相色谱，例如在手性载体如具有结合的手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将认识到，当所需的立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要另一步骤来释放所需的形式。或者，可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体来合成特定的立体异构体。
如本文所用，“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性或其他问题或并发症并且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和剂型。
本领域技术人员将会理解，可以制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者分别用合适的碱或酸分别处理游离酸或游离碱形式的纯化化合物。
在某些实施方案中，根据式(I)的化合物可以含有酸性官能团，因此能够通过用合适的碱处理而形成药学上可接受的碱加成盐。这样的碱的例子包括：a)钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；和b)包括脂族胺、芳族胺、脂族二胺和羟基烷基胺如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺的伯胺、仲胺和叔胺。
在某些实施方案中，根据式(I)的化合物可以含有碱性官能团，因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和有机酸。代表性的可药用酸包括氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羟基乙酸、苯乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、马来酸、丙烯酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、鞣酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、油酸、月桂酸等。
如本文所用，术语“式(I)化合物”或“式(I)的化合物”是指一种或多种式(I)的化合物。式(I)的化合物可以以固体或液体形式存在。在固态下，它可以以结晶或非结晶形式存在，或者以其混合物的形式存在。本领域技术人员将认识到，药学上可接受的溶剂合物可以由结晶化合物形成，其中溶剂分子在结晶过程中结合到晶格中。溶剂合物可以包含非水溶剂，例如但不限于乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可以包含水作为掺入晶格中的溶剂。其中水是结合到晶格中的溶剂的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂合物。
本领域技术人员将进一步认识到，以结晶形式存在的本发明的某些化合物(包括其各种溶剂合物)可呈现多晶型(即在不同晶体结构中发生的能力)。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型具有相同的化学组成，但包装、几何排列和结晶固态的其他描述性质不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、红外光谱和X射线粉末衍射图案，其可以用于鉴定。本领域技术人员将会理解，可以通过例如改变或调整用于制备该化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可能导致多晶型物。另外，在某些条件下，一种多晶型物可能自发地转化为另一种多晶型物。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)和以下所述的那些相同，但事实是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数的原子取代。可掺入本发明化合物及其药学上可接受的盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物，例如掺入放射性同位素如3H、14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的即3H和碳-14即14C同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层摄影术)中特别有用，并且125I同位素在SPECT(单光子发射计算机化断层摄影术)中特别有用，所有这些都可用于脑成像。此外，用更重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。式(I)的和本发明的后面的同位素标记的化合物通常可以通过进行下述方案和/或实施方案中公开的方法，通过用易得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
代表性实施方案
在一个实施方案中：
B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可以未被取代或被独立地选自-C1-3烷基、-OC1-3烷基、CN、-(CH2)2-O-(CH2)2-OR4和卤素的1、2或3个取代基取代；
D为-C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、-SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；
R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、氧杂环丁烷或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为氢、甲基、CF3或卤素；
R4为氢或-C1-3烷基；
接头为-CH2-、-CH2-N(-环丙基)-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或-N-(CH3)-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、四氢吡啶并氧氮杂基、哌啶基、四氢苯并氮杂基、苯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、四氢吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吡啶基、苯并咪唑基、四氢苯并二氮杂基、哌啶并嘧啶基、二氧代四氢噻吩基、四氢咪唑并二氮杂基、吡咯烷基、氧氮杂环庚烷或吗啉基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、C3-6螺环烷基、卤素、CN、-O-C1-3烷基、-CH2-O-CH3和OH；并且
哌啶基可以另外独立地被吡唑基、-CH2吡唑基或噁二唑基取代，其中每个可以进一步独立地被-C1-3烷基取代，或者当A是哌啶基时，其可以被-SO2R取代，其中R是C1-3烷基、苯基或C3-7环烷基；并且
氧氮杂环庚烷可以另外独立地被-C1-3烷基或-C3-7环烷基的1或2个取代；并且
吗啉基可以另外被苯基取代，苯基本身可以独立地被C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代；并且
吡咯烷基可以另外被三唑基取代，三唑基本身可以被-C1-3烷基取代；并且
咪唑基、三唑基、吡唑基和四唑基可以另外独立地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-C5-7杂环烷基、-CH2-氮杂双环庚烷基、-CH2-氧杂环庚烷或-CH2-氮杂双环己基取代，其全部(包括-CH2-)可以进一步独立地被-C1-3烷基或F的1或2个取代；并且
X独立地为CH或N；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可以未被取代或被独立地选自-C1-3烷基和卤素的1、2或3个取代基取代；
D为-C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3或四唑基；
R1独立地为氢或甲基，或者两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为甲基或卤素；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、四氢吡啶并氧氮杂基、哌啶基、四氢苯并氮杂基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或四氢苯并二氮杂基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、卤素、CN或-OC1-3烷基；并且
哌啶基可以另外被吡唑基或噁二唑基取代，其中每个可以进一步被-C1-3烷基取代，或者当A是哌啶基时，其可以被-SO2R取代，其中R是C1-3烷基、苯基或C3-7环烷基；并且
咪唑基、三唑基、吡唑基和四唑基可以另外独立地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-氧杂环庚烷或-CH2-C5-7取代；并且
X独立地为CH或N；
或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可以未被取代或被独立地选自-C1-3烷基和卤素的1、2或3个取代基取代；
D为-C(O)OH；
R1独立地为氢或甲基，或者两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为甲基或卤素；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、四氢吡啶并氧氮杂基、哌啶基、四氢苯并氮杂基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或四氢苯并二氮杂基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、卤素、CN或-O-C1-3烷基；并且
哌啶基可以另外被吡唑基或噁二唑基取代，其中每个可以进一步被-C1-3烷基取代，或者当A是哌啶基时，它可以被-SO2R取代，其中R是-C1-3烷基、苯基或C3-7环烷基；并且
咪唑基、三唑基、吡唑基和四唑基可以另外独立地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-氧杂环庚烷或-CH2-C5-7取代；并且
X为CH；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中：
B为苯并三唑基，其可以未被取代或被独立地选自-C1-3烷基和卤素的1、2或3个取代基取代；
D为-C(O)OH；
R1独立地为氢或C1-3烷基；
R2为甲基或氯；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、四氢吡啶并氧氮杂基、哌啶基、四氢苯并氮杂基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或四氢苯并二氮杂基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、卤素、CN或-OC1-3烷基；并且
哌啶基可以另外被吡唑基或噁二唑基取代，其中每个可以进一步被-C1-3烷基取代，或者当A是哌啶基时，它可以被-SO2R取代，其中R是C1-3烷基、苯基或C3-7环烷基；并且
咪唑基、三唑基、吡唑基和四唑基可以另外独立地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-氧杂环庚烷或-CH2-C5-7取代；和
X为CH；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中：
B为三唑并吡啶基，其可以未被取代或被-C1-3烷基的1、2或3个取代基取代；
D为-C(O)OH；
R1独立地为氢或C1-3烷基；
R2为甲基或氯；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基，其可以未被取代或被-C1-3烷基的1、2或3个取代基取代；并且
X为CH；
或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中：
B为-(CH2)2三唑基，其可以未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基是-C1-3烷基；
D为-C(O)OH；
R1独立地为氢或甲基；
R2为甲基或卤素；
接头为-CH2-；
A是四氢苯并氧氮杂基或咪唑基；
它们中的每一个可以是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，所述取代基是-C1-3烷基；并且
咪唑基可以另外被-CH2-C4-7环烷基取代；并且
X为CH；
或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中：
B为苯并三唑基，其可以未被取代或被1、2或3个独立地选自-C1-3烷基和卤素的取代基取代；
D为-C(O)OH；
R1独立地是氢或C1-3烷基；
R2为甲基或氯；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、咪唑基或哌啶基；
所有这些可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自-C1-3烷基、卤素和OH的取代基取代；并且
哌啶基可以另外被吡唑基和-CH2吡唑基取代；并且
咪唑基可以另外任选被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-C5-7杂环烷基取代，其中每个(包括-CH2-)可以进一步被1或2个-C1-3烷基取代；并且
X为CH；
或其药学上可接受的盐。
应该理解的是，本发明涵盖了上文所述的特定基团的所有组合。
本发明化合物的具体实例包括以下：
3-(3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸乙酯，三氟乙酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸，三氟乙酸盐；
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-4-甲基-4,5-二氢1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-异丙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(3-((7-氰基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-(((2-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-(((4-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-(((3-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2-(对-甲苯基)吗啉代)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1-乙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((3-(4-甲氧基苯基)吗啉代)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(3-(((R)-8-氯-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-α][1,4]二氮杂-8(9H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，甲酸盐；
(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2S,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
(S)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.5甲酸盐；
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，盐酸盐；
(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.7甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，钠盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((8-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，钠盐；
(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-氟-2,2-二甲基2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，1.5甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((8-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，盐酸盐；
(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，钠盐；
(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，钠盐；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-丙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-异丙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(3-(((R)-7-氯-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(3-((8-溴-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((6-氯-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-(((S)-8-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-氟-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸铵；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-((4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-8-氟-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8-三甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
(2R)-4-(5-(1-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲基苄基)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，锂盐；
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸；
(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
(S)-3-(3-((2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，钠盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，钠盐；
(R)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((2-(1-环己基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-四唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，盐酸盐；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((4-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((3-(环己基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((2-((1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(((R)-2-甲基吗啉代)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-(环戊基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，0.3甲酸盐；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)；
(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体2)；
(3S)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(4-氯-3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸，甲酸盐；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-8-(9H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，钠盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.5甲酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((8-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((8-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.5甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.5甲酸盐；
rel-(R)-3-(3-((7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(3-((7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
rel-(R)-3-(3-((8-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(3-((8-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,7-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,7-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸；
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(3-(((R)-3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((3-(苯基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((3-(环己基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，钠盐；
(2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，钠盐；
(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，0.1甲酸盐；
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸；
(2S,3R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，2三氟乙酸盐；
(2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
(2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，0.2甲酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，0.5乙醇；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-N-(甲基磺酰基)丙酰胺，三氟乙酸盐；
rel-(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸[对映异构体A(首先从SFC洗脱)]；
rel-(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，2三氟乙酸盐；
(2R,3S)-3-(7-氯-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
1-((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)甲基)环丙烷羧酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(5-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(3S)-3-(3-((3-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸，3.2三氟乙酸盐；
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，0.20甲酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸；
3-(4-氯-3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯；
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸；
3-(4-氯-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸；
3-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-N-(甲基磺酰基)戊酰胺；
(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]-4-(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸((二苯氧基磷酰基)氧基)甲基酯；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-((S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酰基)噻唑烷-2-酮，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯基)丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d]-[1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯基)-丙酸(异构体1)；
rel-(R)-3-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)；
(S)-3-(4-氯-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；和
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明是式(I)的化合物，其为(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明是式(I)的化合物，其为：
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯基)丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d]-[1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯基)-丙酸(异构体1)；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d]-[1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯基)-丙酸(异构体1)；
rel-(R)-3-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)；
(S)-3-(4-氯-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；和
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
化合物制备
本领域技术人员将理解，如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不相容，则可以用对反应条件稳定的合适的保护基保护取代基。保护基可以在反应顺序中的适当位置除去，以提供所需的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这种合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例可以在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到。在一些情况下，可以特定选择取代基以在所用反应条件下具有反应性。在这些情况下，反应条件将选择的取代基转化为可用作中间体化合物的另一个取代基，或者是目标化合物中所需的取代基。
通式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物和盐的合成可以如以下方案1-30中概述的那样完成。在以下描述中，除非另有说明，基团如上文对式(I)化合物所定义。缩写与实施例部分中的定义相同。原料可市售获得，或者使用本领域技术人员已知的方法由市售原料制成。
方案1
条件：a)NBS，TFA，H2SO4；b)i)MeNH2(或)EtNH2THF；ii)Zn，HOAc；iii)NaNO2，H2SO4
方案1显示了制备5-溴-4-甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的一般方案。由市售1-氟-3-甲基-2-硝基苯开始，用NBS溴化得到中间体2。用合适的胺置换氟化物，然后通过硝基的锌金属还原成苯胺，重氮化和环化，得到所需的三唑3。完全详细的类似物的完成可以以类似于方案23中所示的方式实现。
方案2
条件：a)K2CO3，Mel，DMF；b)Br2，乙酸；c)NaH，Mel，DMF；d)锌，醋酸；e)NaNO2，H2SO4
方案2显示了制备5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的一般方案。从市售2-氨基-3-硝基苯酚开始，使用K2CO3和MeI使苯酚甲基化(步骤a)，得到中间体2，其可用NBS溴化(步骤c)。苯胺的甲基化(步骤d)，接着还原硝基(步骤d)，重氮化和环化(步骤e)得到所需的三唑5。完全详细的类似物的完成可以以类似于方案23所示的方式实现。
方案3
条件：a)NaIO4/H2SO4，I2，Ac2O/AcOH；b)CuI，Cs2CO3，MeOH；
方案3显示了制备5-溴-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的一般方案。这个两步骤过程从5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的C7碘化开始。铜介导的用甲醇置换碘化物提供所需的物质。完全详细的类似物的完成可以以类似于方案23中所示的方式实现。
方案4
条件：a)MsCl，TEA，DCM；b)吡唑，NaH，DMF；c)HCl(4M，在二噁烷中)，DCM
方案4代表用于制备本发明中使用的3-(1H-吡唑-1-基)哌啶的一般方案。其中，作为原料描述的3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
从市售可得的3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯开始，在DCM中在三乙胺存在下，用甲磺酰氯进行甲磺酰化，得到甲磺酸酯2。用吡唑和NaH在DMF中置换甲磺酸酯，得到中间体3。在DCM中用HCl(4M，在二噁烷中)除去Boc基团得到所需的哌啶4。
方案5
条件：a)H2NCH2C(R8)(R9)OH，NaBH4，NaOH，MeOH；b)Cs2CO3，CuI，IPA；或KOtBu，DMSO；c)Boc酸酐，Et3N，THF；d)HCl，二噁烷
方案5代表制备用于本发明的2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂和2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂的一般方案。在方案5中，R7是-C1-3烷基、卤素、CN、-OC1-3烷基、-CH2-O-CH3或OH；R8和R9是氢、C1-3烷基或C3-6螺环烷基。作为原料描述的取代的2-溴苯甲醛或取代的2-氟苯甲醛是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用合适的氨基醇将起始醛还原胺化，然后置换溴或氟，得到所需的中间体3。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯以便于纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。脱保护产生需要的胺5。
方案6
条件：a)H2NCH2CH(R8)OH，NaBH4，NaOH，MeOH；b)PPh3，DEAD，THF；c)Boc酸酐，Et3N，THF；d)HCl，二噁烷
方案6代表制备用于本发明的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂和2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂的一般方案。在方案6中，R7和R8如前所定义。作为原料描述的取代的2-羟基苯甲醛是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用合适的氨基醇还原胺化醛，然后进行Mitsunobo反应，得到所需的中间体3。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯以便于纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。脱保护产生需要的胺5。
方案7
条件：a)K2CO3，THF；b)NaOMe，DMF；c)LAH，THF
方案7代表制备用于本发明的取代的-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂的一般方案。在方案7中，R8如先前所定义。其中，作为原料描述的2-羟基苯甲酰胺是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
2-羟基苯甲酰胺与适合的溴乙酸酯反应得到中间体3。在碱性条件下环化，然后用LAH还原得到的酰亚胺，得到所需的胺5。
方案8
条件：a)LDA，THF；b)LAH，THF；c)Boc酸酐，DCM；d)MeSO2Cl，Et3N，DCM；(e)Cs2CO3，CuI，IPA
方案8代表制备用于本发明的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂的一般方案。在方案8中，R7和R8如前所定义。作为原料描述的取代的2-(溴甲基)苄腈是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
起始2-(溴甲基)苄腈与由合适的酯2产生的烯醇化物反应得到腈3。用LAH还原腈和酯官能团，接着保护胺基并将醇转化为甲磺酸酯离去基团，得到中间体6。所需7的完成是通过在碱性条件下用CuI环化来实现的。
方案9
条件：a)LDA，THF；b)LAH，THF；c)SOCl2，DCE；d)DIPEA，CH3CN；(e)(i)(Boc)2O，TEA，DCM；(ii)在二噁烷中的HCl，THF
方案9代表制备用于本发明的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂的一般方案。在方案9中，R7和R8如前所定义。作为原料描述的取代的2-(溴甲基)苄腈是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
起始2-(溴甲基)苄腈与由合适的酯2产生的烯醇化物的反应产生腈3。用LAH还原腈和酯官能团。然后用亚硫酰氯将醇转化为中间体5。氯化物的置换提供中间体6，然后用Boc基团保护，然后脱保护，得到所需的盐酸盐7。
方案10
条件：a)H2NCH2C(R6)(R7)OH，NaBH4，NaOH，MeOH；b)Cs2CO3，CuI，IPA；或KOtBu，DMSO；c)Boc酸酐，Et3N，THF；d)HCl，二噁烷
方案10代表制备用于本发明的四氢吡啶并[1,4]氧氮杂盐酸盐的一般方案。在方案10中，R8和R9如前所定义。作为原料描述的氟代烟碱醛、氯代烟碱醛或溴代烟碱醛是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用合适的氨基醇将起始醛还原胺化，然后置换溴或氟，得到所需的中间体3。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯以便于纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。脱保护得到需要的胺5，为盐酸盐。
方案11
条件：a)H2NCH2CH(R8)OH，NaBH4，NaOH，MeOH；b)PPh3，DEAD，THF；c)Boc酸酐，Et3N，THF；d)HCl，二噁烷
方案11代表制备用于本发明的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂盐酸盐和2,2-二甲基-23,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂盐酸盐的一般方案。在方案11中，R8如前所定义。作为原料描述的3-羟基吡啶甲醛是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用适当的氨基醇还原胺化市售的醛，然后进行Mitsunobo反应，得到所需的中间体3。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯以便于纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。脱保护产生所需的胺5。
方案12
条件：a)NH4OH；b)(R)-(2)-乙基环氧乙烷，EtOH；c)KOtBu，DMF
方案12代表制备用于本发明的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂的一般方案。其中，描述为原料的2-溴-3-(溴甲基)吡啶是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用氢氧化铵处理市售的2-溴-3-(溴甲基)吡啶产生伯胺2。通过环氧化物开环烷基化随后置换溴化物提供中间体4。
方案13
条件：a)胺，K2CO3，THF，水；b)Cs2CO3，CuI，IPA
方案13代表制备用于本发明的2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐和2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐的一般方案。在方案13中，R8和R9如前所定义。描述为原料的取代的1-溴-2-(溴甲基)苯是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用适当的氨基醇烷基化，然后置换溴化物，得到所需的中间体3。
方案14
条件：a)POCl3；b)NaOH，DCM；c)硼烷二甲基硫醚，THF；d)(i)KOtBu，DMSO；(ii)Boc酸酐，Et3N，THF；d)HCl，二噁烷
方案14代表制备用于本发明的2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐的一般方案。其中，描述为原料的4-羟基-6-甲基烟酸是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，对所使用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用POCl3将市售的酸1转化为酰氯，接着形成酰胺，得到中间体3。用硼烷二甲基硫醚还原该酰胺，得到胺4。用叔丁醇钾作为碱进行环化，然后将胺保护为叔丁基氨基甲酸酯基团，产生化合物5。在酸性条件下脱保护产生所需的胺6。
方案15
条件：a)2-氨基乙酸酯，DIPEA，DMF；b)Boc2O，DMAP，TEA，DCM；c)Pd/C，H2，EtOH；d)HOBt，甲苯；(e)NaH，CH3CH2I，DMF；(f)TFA，DCM；(g)LAH，THF
方案15代表制备用于本发明的1-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂的一般方案。其中，描述为原料的1-(溴甲基)-2-硝基苯是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
起始1-(溴甲基)-2-硝基苯与2-氨基乙酸酯的反应提供中间体2。Boc保护胺，然后将硝基还原成苯胺，得到中间体4。用HOBt环化得到中间体5，接着烷基化。在酸性条件下脱保护，然后用LAH还原，得到所需的中间体7。
方案16
条件：a)硫酸，甲醇；b)LiAlH4，THF；c)PCC，DCM；d)乙二醛，NH4OH，H2O；e)(i)NaH，DMF(ii)NaOH，MeOH
方案16代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案16中，R2如式1中所定义且R6为C1-3烷基、卤素或-OC1-3烷基。R10为-C1-3烷基-C4-7环烷基-C5-7杂环烷基、-CH2-氮杂双环庚烷基或-CH2-氮杂双环己烷基。描述为原料的羧酸1是市售的，或者可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用甲醇中的硫酸处理市售的羧酸1以产生甲酯2，其可以被在THF中的LiAlH4还原并且用在DCM中的PCC氧化以获得中间体醛4。化合物4用乙二醛和NH4OH处理以提供期望的咪唑5。通过在碱性条件下用中间体6处理来烷基化5，然后用NaOH在合适的溶剂中水解，产生所需的产物7。
方案17
条件：a)1H-1,2,3-三唑，Cs2CO3，NaI，DMF；b)(i)NaH，DMF(ii)NaOH，MeOH/H2O
方案17代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案17中，R2和R5如先前所定义。描述为原料的三唑1是市售的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用(溴甲基)环己烷在Cs2CO3和NaI存在下在DMF中处理商购的1H-1,2,3-三唑1，得到中间体2。合成的完成通过在碱性条件下与3反应完成，接着与NaOH在合适的溶剂中水解生成4。
方案18
条件：a)肼一水合物，甲醇；b)硫代乙酰胺，吡啶，1-丁醇；c)(i)NaH，DMF(ii)NaOH，MeOH/H2O
方案18代表用于制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案18中，R2和R6如前所定义。描述为原料的羧酸酯1是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用甲醇中的肼处理商购的甲酯1，得到酰肼化合物2。与1-丁醇中的硫代乙酰胺和吡啶反应生成三唑3。在DMF中的NaH存在下，用氯化物4将中间体3烷基化，接着用NaOH在合适的溶剂中水解产生所需的产物5。
方案19
条件：a)SOCl2，DCM；b)KCN，乙醇/水；c)NaOH，乙醇，HCl；d)草酰氯，环己基甲胺，TEA，DCM；e)PCl5，TMSN3，甲苯；f)二硼，KOAc，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物，1,4-二噁烷；g)[RhCl(cod)]2，TEA H2O，1,4-二噁烷；h)NaOH，MeOH/H2O
方案19代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案19中，R2和R6如前所定义。描述为原料的醇1是可商购的，或者可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
将醇1以3步顺序转化为酸4，包括首先用DCM中的SOCl2转化为氯化物，然后用KCN在乙醇和水的混合物中处理以生成腈3，并用NaOH在乙醇中水解腈3。用草酰氯处理化合物4，然后用环己基甲胺和Et3N处理以产生中间体5。通过用PCl5和TMSN3在甲苯中处理5，形成四唑6。溴化物转化成硼酸酯7是通过在1,4-二噁烷中PdCl2(dppf)和KOAc存在下用二硼处理完成的。该合成可以通过用中间体8的铑催化的迈克尔加成反应7，然后在合适的溶剂中用NaOH进行水解来完成。
方案20
条件：a)TOSMIC，NH3在甲醇中；b)(i)NaH，DMF，RT(ii)NaOH，MeOH/H2O
方案20代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案20中，R2和R6如前所定义。描述为原料的醛1是市售的，或者可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
将商购的醛1用TOSMIC和NH3在甲醇中处理以提供中间体2。中间体2与中间体3在DMF中在NaH存在下烷基化，随后在NaOH和合适的溶剂中水解以产生所需的产物4。
方案21
条件：a)丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯(或)丙烯酸苄酯，Pd(OAc)2，DIEA，DMF；b)[RhCl(cod)]2，TEA H2O，1,4-二噁烷；c)SOCl2，DCM
方案21代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案21中，R14是C1-3烷基或苄基，R5是C1-3烷基或-(CH2)2-O-(CH2)2-OR4(如式1中所定义)，R2和R6如前所定义。描述为原料的三唑1可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
在乙酸钯(II)和二异丙基乙基胺的存在下，在合适的溶剂存在下用丙烯酸乙酯或丙烯酸苄酯处理三唑1产生所需的Heck交叉偶联产物2。本领域技术人员将会理解，其他丙烯酸酯可以用于Heck交叉偶联，并且化合物2也可以通过从化合物1的适当的醛开始的Wittig烯化反应来获得。烯烃2的进一步转化可以通过在三乙胺存在下铑介导的适当的硼酸或硼酸酯3的交叉偶联来完成。本领域技术人员将认识到，这种Rh催化的迈克尔反应的条件可以通过适当选择配体、Rh源、溶剂和温度来改变，以实现对映异构选择性，其中羧酸酯上β碳原子的手性有利于一种或另一种可能的对映异构体。可以使用亚硫酰氯将苄醇4转化为必需的氯化物5。
方案22
条件：a)H2O2，TFA；b)(ii)KNO3，H2SO4；(ii)CH3NH2；c)Ni，EtOH，40psi；d)NaNO2，H2SO4
方案22显示了制备6-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶的一般方案。以商购的2-氯-5-氟-3-甲基吡啶开始，氧化得到中间体2。随后将其转化为硝基中间体3。用合适的胺置换氟化物，接着用镍金属将硝基还原为苯胺，得到4。重氮化和环化提供所需的三唑5。
方案23
条件：a)丙烯酸乙酯，Pd(OAc)2，DIEA，DMF；b)[RhCl(cod)]2，TEA H2O，1,4-二噁烷；c)SOCl2，DCM；(或)PBR3d)(i)R11R12NH，TEA，MeCN；(ii)NaOH，MeOH/H2O
方案23代表用于制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案23中，R2和R6如前所定义。R11是甲基或环丙基，R12是CH2-A，其中A如式(I)中所定义。描述为原料的三唑1可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
在乙酸钯(II)和二异丙基乙基胺存在下，在合适溶剂存在下用丙烯酸乙酯处理三唑1产生所需的Heck交叉偶联产物2。本领域技术人员将会理解，其他丙烯酸酯可用于Heck交叉偶联，并且该化合物2也可以通过从化合物1的适当的醛开始的Wittig烯化反应来获得。烯烃2的进一步转化可以通过在三乙胺存在下铑介导的适当的硼酸或硼酸酯3的交叉偶联完成。可以使用亚硫酰氯将苄醇4转化为必需的氯化物5。所需的酸6的完成以两步顺序完成，包括氯化物与所需的胺的反应，以及酯到酸的转化。
方案24
条件：a)丙烯酸乙酯，Pd(OAc)2，DIEA，DMF；b)[RhCl(cod)]2，TEA H2O，1,4-二噁烷；c)SOCl2，DCM；(或)PBr3d)(i)A，NaH(或)A，TEA，MeCN(或)A，DIPEA，DMF；(或)A，nBuLi，THF(ii)NaOH，MeOH/H2O
方案24代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案24中，R2、R6和A如前所定义。描述为原料的三唑1可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
在乙酸钯(II)和二异丙基乙基胺存在下，在合适溶剂存在下用丙烯酸乙酯处理三唑1产生所需的Heck交叉偶联产物2。本领域技术人员将会理解，其他丙烯酸酯可用于Heck交叉偶联，并且化合物2也可以通过从化合物1的适当的醛开始的Wittig烯化反应来获得。烯烃2的进一步转化可以通过在三乙胺存在下铑介导的适当的硼酸或硼酸酯3的交叉偶联进行。可以使用亚硫酰氯将苄醇4转化为所需的氯化物5。所需的酸6的完成以两步顺序完成，包括氯化物与所需的胺的反应，以及酯到酸的转化。
方案25
条件：a)TBSCl，咪唑，DCM；b)LDA，MeI，THF；c)TBAF，THF；d)SOCl2，DCM，e)(i)R11R12NH，TEA，MeCN；(或)A，TEA，MeCN(或)A，NaH(或)DIPEA，DMF；(或)A，nBuLi，THF(ii)NaOH，MeOH/H2O(或)H2，Pd/C
方案25代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案25中，R2、R5、R6、R11、R12、R14和A如前所定义。原料1可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑处理1得到硅醚2。用二异丙基氨基锂形成烯醇化物并与碘甲烷反应得到α甲基化产物3。与四丁基氟化铵反应得到苄醇4，其可用亚硫酰氯转化为氯化物。如前所述，合成可以通过与合适的胺反应，随后将酯转化成酸来完成。
方案26
条件：a)TBSCl，咪唑，DCM；b)NaOH，水(或)H2 10％Pd-C，EtOH；c)CDI，DBU，(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮，THF，MeCN；d)NaHMDS，MeI，THF；e)TBAF，THF；f)SOCl2，DCM g)(i)R11R12NH，TEA，MeCN；(或)A，NaH(或)DIPEA，DMF；(或)A，nBuLi，THF(ii)LiOH，H2O2
方案26代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案26中，R2、R5、R6、R11、R12、R14和A如前所定义。原料1可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑处理1得到硅醚2。酯转化为酸可以通过在碱性条件如NaOH和水下用合适的助溶剂进行水解或在R9是苄基的情况下用10％Pd-C氢化以提供酸3。
用羰基二咪唑在四氢呋喃中处理，接着与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮反应，以提供4。与双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠形成烯醇化物并用碘甲烷进行立体选择性捕获得到5。用四丁基氟化铵除去叔丁基二甲基硅醚，得到苄醇6，将其用亚硫酰氯转化为所需的氯化物。如前所述，合成可以通过与合适的胺反应，随后将酯转化成酸来完成。
方案27
条件：a)草酰氯，DMSO，三乙胺，DCM，-78℃；b)CO2R14CH＝PPh3，DCM，回流，16小时；c)R5-I，NaN3，CuI或R5-N3，CuSO4，抗坏血酸钠；d)(Rh[COD]Cl)2，3-(羟甲基)-苯基硼酸；三乙胺，1,4-二噁烷，水；e)SOCl2，DCM；(或)PBr3；f)(i)R13H，DIPEA，DMF；或NaH，DMF(ii)LiOH，MeOH，THF(或)H2 10％Pd-C，EtOH
方案27代表制备根据式I的化合物的一般方案。方案27中，R2、R5和R14如前所定义。R13是式(I)中的A或A-接头。所述的炔属烷基醇1是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
醛2最好通过Swern氧化从醇1中获得。也可以使用其他公知的将烷基醇氧化为醛的方法，例如氯铬酸吡啶鎓氧化或使用Dess Martin试剂。本领域技术人员将会理解，化合物3可以通过Horner Wadsworth Emmons反应或Wittig烯烃化反应，从适当的醛2和如方案中所示的稳定的膦叶立德或不稳定的叶立德开始获得。通过标准点击条件或者使用可商购的有机叠氮化物、Cu(II)和合适的还原剂(例如抗坏血酸钠)以生成Cu(I)催化剂，或者通过以下方式原位形成烷基叠氮化物：烷基卤化物与叠氮化钠反应，随后在市售Cu(I)源如CuI存在下反应，来制备三嗪4。烯烃4的进一步转化可以通过在三乙胺存在下通过铑介导的适当的硼酸或硼酸酯的交叉偶联得到甲基苯基醇5。本领域技术人员还将认识到，该Rh催化的迈克尔反应可以通过适当选择配体、Rh源、溶剂和温度来修改，以实现对映异构选择性，其中羧酸酯上的β碳原子的手性可能有利于可能的对映异构体中的一种或另一种。类似物合成的完成通过将醇转化为氯化物或溴化物完成。本领域技术人员将会理解，苄型醇5可以被转化成另外的离去基团，例如但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或碘化物。中间体6与R13H反应，然后在合适的助溶剂存在下将酯转化以确保反应物具有足够的溶解度，得到最终的目标羧酸7。
方案28
方案28描述通过羧酸酯的α烷基化将所得化合物进一步制备的方法。在方案28中，R2、R5、R13和R14如前所定义。如在化学文献中所公知的，酯烯醇化物烷基化需要在较低温度下用较强的非亲核性碱例如二异丙基氨基锂或双-甲硅烷基氨基锂形成动力学烯醇化物，以防止烯醇化物与起始酯的自反应。然而，为了控制在其他酸性中心的反应，必须仔细选择碱以具有足够的碱性来实现酯的α亚甲基的去质子化，同时避免分子内的其他酸性中心。还可以实现其中对于酸的R5＝H的二价阴离子的烷基化。对于其中底物是酯的情况，在烷基化之后适当选择酯可能是有利的，因为在添加以MeI为代表的烷基化剂之后，正常的水解可能具有空间位阻。
方案29
在方案29中，R2、R5和R13如前所定义。R101是与氧相连的保护基；例如二甲基-叔丁基-甲硅烷基或对甲氧基苄基。类似于酯水解，对于向酯中加入第二烷基化剂可能具有立体影响，并且可以如方案29所示实现替代路线。通过该方法，由13示例的芳基卤通过与合适的有机金属如烷基锂或烷基镁的卤素金属交换金属化。或者，使用三烷基镁锂络合物(例如i-PrBu2MgLi)对于某些底物的卤素金属交换是有效的。此外，与一当量LiCl络合的某些格氏试剂已经被一些鉴定为所谓的“turbogrignard试剂”，由于它们在卤素-金属交换反应中的有用反应性以及在这些反应中与具有对有机锂试剂有反应性的官能团的相容性。在某些情况下，这些“turbogrignard”试剂也可用于卤素金属交换。这些试剂中的一些，如i-PrMgCl·LiCl是市售的。在产生芳基金属试剂时，加入炔醇醛14将得到仲苄醇15。然后将醇转化成苄基溴化物16，然后用CBr4和三苯基膦以及其他方法如PBr3以提供有稍微反应性的亲电子底物。16与烯醇化物例如方案29中所示的从异丁酸酯衍生得到的烯醇化物反应得到空间位阻酯17。使用添加剂如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)可以提高该反应的有效性。得到的含有TMS保护的乙炔的二烷基化酯17可以用碳酸盐水溶液脱硅烷化并如上所述进行点击反应，得到三唑如18，然后除去羟基保护基，然后苄醇激活成苄基氯，然后用合适的亲电子试剂如仲胺或磺酰胺置换氯化物得到19。或者，苄醇也可以在Mitsunobu条件下通过合适的酸性亲核试剂如磺酰胺置换，得到19。然后通过适用于高度空间位阻酯如19的酯裂解的方法除去19中的酯，得到羧酸产物20。此外，在一些情况下，通过用丙酸替代丁酸的同一路线制备α羧基单烷基化的化合物可能是有利的。这样做的一个可能的优点是通过使用适当选择的手性辅助物来代替酯，可以实现溴化物的非对映选择性加成，从而允许合成优选的立体异构体。
方案30
条件：a)n-BuLi，DMF，THF b)NaH，PMBCl，DMF c)t-BuLi或n-BuLi，THF d)TiCl4，DCM(或)(i)DBU，Cl3CCN，CH3CN；ii)Tf2NH，iii)DDQ，DCM/H2O e)SO2Cl，DCM f)R13H，DIPEA，CH3CN；(或)R13H，NaH，DMF g)LiOH，MeOH，THF。
方案30代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案30中，R2、R6和A如前所定义。三唑1是可商购的，或者可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用正丁基锂和DMF在合适的溶剂存在下处理三唑1产生所需的醛产物2。通过首先保护苄醇3为其对甲氧基苄基醚，得到醛2的偶联配偶体。应该认识到，替代的保护基是可能的。醛2和溴化物4的偶联可以通过首先用叔丁基锂或正丁基锂处理溴化物然后加入醛来完成。然而，本领域技术人员将理解，也可以应用其他醛，例如取代的苯基醛。中间体醇6由在路易斯酸存在下用适当的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇处理醇5而产生或通过一锅法Brφnsted碱/Brφnsted酸体系处理，随后用DDQ脱保护而产生。使用亚硫酰氯可以将苄醇6转化为所需的氯化物7。合成的完成可以通过置换氯化物，接着酯水解生成8来完成。
本领域技术人员还应该理解，中间体5可以通过将溴化物1与醛9偶联来制备。
方案31
条件：a)1-氨基-2-甲基丁-2-醇，NaBH4，NaOH，MeOH；b)Cs2CO3，CuI，异丙醇
方案31代表制备用于本发明的2-乙基-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂的一般方案。在方案31中，描述为原料的取代的2-溴苯甲醛是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用合适的氨基醇对醛1进行还原性胺化，然后进行烷基化反应，得到所需的中间体3。
方案32
条件：a)LiAlH4，THF；b)1H-咪唑-2-甲醛，乙酸，NaBH(OAc)3，DCE
方案32代表制备用于本发明的1-((1H-咪唑-2-基)甲基)氮杂环庚烷的一般方案。描述为原料的取代的1-氮杂环庚烷-2-酮是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用合适的还原剂还原酰胺，然后进行还原胺化反应，得到所需的中间体3。
方案33
条件：a)TFA，DCM；b)1H-咪唑-2-甲醛，异丙醇钛(IV)，NaCNBH3，乙醇
方案33代表制备用于本发明的1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶的一般方案。描述为原料的取代的4-乙基哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
在酸性条件下脱保护，然后进行还原胺化反应，得到所需的中间体3。
方案34
条件：a)Et3N，TsCl，DCM；b)1H-1,2,3-三唑，Cs2CO3，DMF；(c)(i)正丁基锂，THF，-78℃；(ii)LiOH，乙二醇，THF/H2O
方案34代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案34中，R2、R5和R6如前所定义。描述为原料的环庚基甲醇1是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
将商购的环庚基甲醇1用TsCl在Et3N存在下在DCM中进行处理，得到中间体2，然后进行还原胺化反应，得到所需的中间体3。合成的完成通过与4在碱性条件下反应，然后用LiOH在合适的溶剂中水解产生5来实现。
方案35
条件：a)1-(苄氧基)-2-(氯甲基)苯，Cs2CO3，NaI，DMF；b)Pd/C，H2，MeOH/THF；c)2,4-二溴丁酸酯，Cs2CO3，CH3CN；d)叔丁醇钾，THF；(e)HCl；(f)DIPEA，1,4-二噁烷；(g)LAH，THF
方案35代表制备用于本发明的4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]的一般方案。其中，描述为原料的(双-叔丁氧基羰基)胺是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
起始(双-叔丁氧基羰基)胺与1-(苄氧基)-2-(氯甲基)苯的反应得到中间体2。.通过氢化将苯酚脱保护，随后在碱性条件下与2,4-二溴丁酸酯反应，得到中间体4。用叔丁醇钾处理中间体4以产生中间体5。在酸性条件下脱保护，然后环化并用LAH还原，得到所需的中间体8。
方案36
条件：a)1-溴环丁烷羧酸酯，NaH，KI，DMF；b)盐酸羟胺，乙酸铵，乙醇/水；c)氧化铂(IV)，H2，乙酸；d)DIPEA，1,4-二噁烷；(e)LAH，THF
方案36代表制备用于本发明的4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]的一般方案。其中，描述为原料的2-羟基苯甲醛是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
起始2-羟基苯甲醛1与1-溴环丁烷羧酸酯反应得到中间体2，接着将醛还原成羟基胺，得到中间体4。用DIPEA环化得到中间体5，随后用LAH还原，得到所需的中间体6。
方案37
条件：a)PCC，DCM；b)草醛，氨水合物，甲醇/水；
方案37代表制备用于本发明的2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑的一般方案。其中，描述为原料的2-(氧杂环庚烷-4-基)乙醇是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
商购的2-(氧杂环庚烷-4-基)乙醇1用PCC在DCM中处理以产生醛2，其可与草醛和氨水合物反应以产生中间体3
方案38
条件：a)TsCl，NaH，水；b)N,O-二甲基羟胺，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-醇，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，N1-((乙基亚氨基)亚甲基)N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺，氨水合物，DCM；c)环丙基溴化镁，THF；d)NaBH4，甲醇；e)1-溴丁-2-酮，K2CO3，丙酮；f)三乙基硅烷，三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯，DCM；g)钠，萘，DME；h)二碳酸二叔丁酯，水；i)HCl，醚
方案38代表制备用于本发明的7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷的一般方案。其中，描述为原料的3-氨基丙酸是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用TsCl保护3-氨基丙酸1，接着形成N-甲氧基-N-甲基中间体3。然后用环丙基溴化镁处理，得到中间体4，接着用NaBH4还原，得到醇5。中间体5用1-溴丁-2-酮在碱性条件下处理，得到中间体6，然后进行环化和脱保护，得到中间体8。其后，用BOC保护，然后脱保护，得到中间体10。
方案39
条件：a)SO2Cl，DCM b)Zn，TMSCl，THF c)1，DDQ，DCM，0℃；2.SO2Cl，DCM d)R13H，DIPEA，CH3CN；(或)R13H，NaH，DMF e)LiOH，MeOH，THF
方案39代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案39中，R2、R6、R13和A如前所定义。醇1根据方案30合成。反应条件如以上方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用亚硫酰氯在DCM中处理醇1得到氯化物中间体2。与Zn进行Reformatsky反应得到酯3。用DDQ将PMB基团脱保护，然后用亚硫酰氯处理，产生中间体4。合成的完成可以通过置换氯化物，随后酯水解生成5来实现。
方案40
条件：a)m-CPBA，DCM，0℃b)POBr3，DCE，84℃c)1，LAH，THF，-45℃；2.咪唑，TBSCl，DCM；d)nBuLi，乙醚，-78℃；e)i)DBU，Cl3CCN，CH3CN；ii)Tf2NH，iii)TBAF，THF，0℃；e)SO2Cl，DCM；f)R13H，DIPEA，CH3CN；(或)R13H，NaH，DMF；g)LiOH，MeOH，THF
方案40代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案40中，R13和A如前所定义。3-甲基吡啶甲酸甲酯1是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用m-CPBA在DCM中处理3-甲基吡啶甲酸甲酯1产生所需的吡啶氧化物2。用三溴氧磷溴化2生成中间体溴化物3。用LAH还原3，随后将醇保护成TBS醚，得到中间体4。醛5和溴化物4的偶联可以通过首先用正丁基锂处理溴化物然后加入醛来完成。中间体苄醇7由在路易斯酸存在下用适当的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇处理醇6或通过一锅法Brφnsted碱/Brφnsted酸体系处理，然后用TBAF脱保护而产生。使用亚硫酰氯可以将苄醇7转化为所需的氯化物8。合成的完成可以通过置换氯化物，然后水解酯以产生9来完成。
方案41
条件：a)LAH，THF，0℃；b)咪唑，TBSCl，DCM；c)nBuLi，乙醚，-78℃；e)i)DBU，Cl3CCN，CH3CN；ii)Tf2NH，iii)TBAF，THF，0℃；e)SO2Cl，DCM；f)R13H，DIPEA，CH3CN；(或)R13H，NaH，DMF；g)LiOH，MeOH，THF
方案41代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。5-溴-2-甲基烟酸乙酯1是可商购的。在方案41中，R13和A如前所定义。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用LAH完成5-溴-2-甲基烟酸乙酯1的还原。所得醇被保护为TBS醚，得到中间体3。醛4和溴化物3的偶联可以通过首先用正丁基锂处理溴化物然后加入醛来完成。中间体苄醇6由在路易斯酸存在下用适当的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇处理醇5或通过一锅法Brφnsted碱/Brφnsted酸体系处理，随后用TBAF脱保护而产生。使用亚硫酰氯可以将苄醇6转化为所需的氯化物7。合成的完成可以通过置换氯化物，然后水解酯以产生8来完成。
方案42
条件：a)NaH，DMF，uwave 100℃；b)HCl，二噁烷
方案42代表制备用于本发明的3-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶4的一般方案。3-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
从溴化物1开始，在NaH存在下用吡唑2置换溴化物，得到Boc保护的中间体3。在酸性条件下除去Boc基团得到产物4。
方案43
条件：a)手性SFC
方案43代表用于制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案43中，R2、R5、R6和R14如前所定义。酯1根据方案30合成。反应条件如以上方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
通过手性SFC分离酯1，得到单一的对映异构体纯的产物2和单一的对映异构体纯的产物3。
方案44
条件：a)NH4OH；b)NaBH4，NaOH，MeOH c)KOtBu，DMSO，90℃；d)Boc酸酐，Et3N，THF；d)HCl，二噁烷
方案44代表制备用于本发明的(R)-2-乙基-9-氟-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐的一般方案。作为原料的4-氯-5-氟烟碱醛是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用氢氧化铵打开商购的(R)-2-乙基环氧乙烷1，得到(R)-1-氨基丁-2-醇2。用(R)-1-氨基丁-2-醇还原胺化市售的醛3，然后置换氯化物得到所需的中间体5。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯以便于纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。脱保护产生所需的胺7。
方案45
条件：a)NH4OH；b)NaBH4，NaOH，MeOH，c)Cs2CO3，CuI，IPA
方案45代表制备用于本发明的(R)-2-乙基-6-氟-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂和(R)-6-溴-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂的一般方案。作为原料的4-溴-2-氟烟碱醛是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用氢氧化铵打开市售的(R)-2-乙基环氧乙烷1，得到对映异构体纯的(R)-1-氨基丁-2-醇2。用(R)-1-氨基丁-2-醇2还原胺化市售的醛3，随后置换卤素得到胺5和胺6。
方案46
条件：a)NH4OH；b)PBr3，DCM；c)Et3N，DCM c)KOtBu，DMSO，65℃；d)Boc酸酐，Et3N，THF；d)HCl，二噁烷
方案46代表制备用于本发明的(R)-8-氯-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐的一般方案。作为原料的(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
将市售的(R)-2-乙基环氧乙烷1用氢氧化铵打开以获得(R)-1-氨基丁-2-醇2。在DCM中用PBr3溴化醇3产生中间体4。用(R)-1-氨基丁-2-醇2烷基化4，然后置换氯化物得到所需的中间体6。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯，以便于纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。脱保护产生所需的胺8。
方案47
条件：a)EtOH；b)NBS，DMF；c)水中的雷尼镍，水合肼，DCE，EtOH，0℃d)NaNO2，H2SO4，H2O，0℃
方案47代表制备用于本发明的三唑5的一般方案。在方案xx中，R5和R6是先前定义的。描述为原料的取代的1-氟-2-硝基苯是可商购的。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
从市售的取代的1-氟-2-硝基苯1开始，使用适当的胺置换氟化物，接着用NBS溴化，得到中间体3。使用在水中的雷尼镍还原硝基，得到苯胺4。重氮化和环化提供所需的三唑5。完全详细的类似物的完成可以以类似于方案23中所示的方式实现。
方案48
条件：a)TBSCl，咪唑，DCM；b)NaOH，水(或)H2 10％Pd-C，Et3N，EtOAc；c)CDI，DBU，(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮，THF，MeCN；d)NaHMDS，MeI，THF；e)HCl，MeOH；f)SOCl2，DCM g)(i)R11R12NH，TEA，MeCN；(或)A，NaH(ii)LiOH，H2O2，THF，H2O
方案48代表用于制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案48中，R2、R5、R6、R14、A和Z如前所定义。原料1可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑处理1得到硅醚2。酯转化成酸可以通过在碱性条件如NaOH和水下用合适的助溶剂进行水解或在R14是苄基的情况下通过用10％Pd-C氢化来提供酸3。在四氢呋喃中用羰基二咪唑处理，然后与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮反应，提供4。与双(三甲基甲硅烷基)氨基钠形成烯醇盐并用碘甲烷进行立体选择性捕获得到5。用HCl除去叔丁基二甲基甲硅烷基醚，得到苄醇6，将其用亚硫酰氯转化为所需的氯化物。合成可以如前所述通过与合适的胺反应，随后将酯转化成酸8来完成。
方案49
条件：a)LiOH，MeOH，H2O；b)NH2SO2Me，EDC，DMAP，DIEA，DCM
方案49代表制备用于本发明的酰基磺酰胺3的一般方案。原料1可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
酯1向酸2的转化可以通过在碱性条件如LiOH和水中用合适的助溶剂进行水解来完成。该合成可以通过在EDC和DMAP存在下酸2与甲磺酰胺偶联得到3来完成。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的偶联剂。
方案50
条件：a)n-BuLi，DMF，THF b)NaH，PMBCl，DMF c)t-BuLi或n-BuLi，THF d)TiCl4，DCM(或)(i)DBU，Cl3CCN，CH3CN；ii)Tf2NH，iii)DDQ，DCM/H2O e)手性SFC；f)SO2Cl，DCM g)R13H，DIPEA，CH3CN；(或)R13H，NaH，DMF h)LiOH，MeOH，THF
方案50代表制备根据式(I)的化合物的一般方案。在方案50中，R2、R5、R6和A如前所定义。三唑1是可商购的，或者可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
用正丁基锂和DMF在合适的溶剂存在下处理三唑1产生所需的醛产物2。通过首先保护苄醇3为其对甲氧基苄基醚，得到醛2的偶联配偶体。应该认识到，替代的保护基是可能的。醛2和溴化物4的偶联可以通过首先用叔丁基锂或正丁基锂处理溴化物然后加入醛来完成。然而，本领域技术人员将理解，也可以应用其他醛，例如取代的苯基醛。中间体苄醇6由在路易斯酸存在下用适当的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇处理醇5或通过一锅法Brφnsted碱/Brφnsted酸体系处理，然后用DDQ脱保护而产生。通过手性SFC分离苄醇6，得到单一对映异构体纯的产物7。可以使用亚硫酰氯将醇7转化为所需的氯化物8。合成的完成可以通过置换氯化物，接着酯水解生成9来完成。
本领域技术人员还应理解，中间体5可以通过将溴化物1与醛10偶联来制备。
方案51
条件：a)LiOH，H2O2，THF，H2O，HCl
方案51代表制备用于本发明的酸2的一般方案。原料1可以从容易获得的材料合成。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
使用LiOH和过氧化物水解酯1，然后用HCl淬灭产生酸2。
方案52
条件：a)RSH，NaH，DMF；b)(i)mCPBA，DCM(ii)HCl(4M，在二噁烷中)，DCM
方案52代表制备用于本发明的3-砜取代的1-哌啶的一般方案。在此之前，描述了描述为原料的3-甲磺酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备。反应条件如上面在方案中所述；然而，本领域技术人员将会理解，在所使用的反应条件和/或试剂中的某些修改是可能的。
在NaH条件下用硫醇处理3-甲磺酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯1，得到中间体硫化物2。进一步将硫化物氧化成砜，然后将叔丁基羧酸酯基团脱保护得到所需的哌啶3。
生物活性
如上所述，根据式I的化合物是NRF2调节剂，并且可用于治疗或预防表现出氧化应激组分例如呼吸系统和非呼吸系统疾病的人类疾病，呼吸系统和非呼吸系统疾病包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间的肾病或肾功能不全、肺动脉高血压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德里希氏共济失调(FA)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病、结肠癌、新生血管(干)AMD和新生血管(湿)AMD、眼损伤、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝脏疾病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、辐射暴露引起的免疫抑制、先兆子痫和高原性疾病。
式I化合物的生物活性可以使用任何合适的用于确定作为NRF2拮抗剂的候选化合物的活性以及组织和体内模型的测定来确定。
式(I)化合物的生物活性通过以下试验证实。
BEAS-2B NQO1 MTT测定
NAD(P)H：醌氧化还原酶1(NQO1)，也称为DT黄递酶，是一种同型二聚体含FAD酶，催化醌类必需的NAD(P)H依赖性双电子还原反应，并保护细胞免受由单电子还原引起的自由基和活性氧种类的毒性和致瘤作用。NQO1的转录被NRF2精细调节，因此NQO1活性是NRF2激活的良好标记。在第一天，将冷冻的BEAS-2B细胞(ATCC)在水浴中解冻，计数，并以250,000个细胞/mL的浓度再悬浮。将50微升细胞铺在384孔黑色透明平板中。将平板在37℃、5％CO2下温育过夜。在第二天，将平板离心，并将50nL化合物或对照加入到细胞中。然后将平板在37℃、5％CO2下温育48小时。在第四天，从平板抽吸培养基，通过加入13μL 1×CellSignaling Technologies裂解缓冲液来制备粗细胞裂解物，每10mL裂解缓冲液中1个完整的，Mini，无EDTA的蛋白酶抑制剂片(Roche)。裂解后将板在室温下温育20分钟。将2微升裂解物移出以用于Cell TiteRGlo测定(Promega)，并制备MTT混合物(Prochaska等，1998)以测量NQO1活性。向每个孔中加入50微升MTT混合物，将平板离心，并使用Absorbance 570nm标记在Envision板读数器(Perkin Elmer)上分析30分钟。通过动力学测量产物形成，通过绘制吸光度的变化(Delta OD/分钟)与化合物浓度的对数，然后进行3参数拟合，计算NQO1特异活性诱导的EC50。
除非另有说明，否则本文所述的所有实施例均具有BEAS-2B细胞中的NQO1特异酶活性，EC50在>10uM与<1nM之间(参见下表)。EC50s<1nM(+++++)，EC50s 10nM-1nM(++++)，EC50s 10-100nM(+++)，EC50s 100nM-1uM(++)，EC50s 1-10uM(+)，EC50s>10uM(-)或未测定(ND)。
*在一些测定中，EC50值>10uM
#在一些测定中，EC50值<170pM
NRF2-Keap1 FP测定
NRF2-Keap1相互作用的一个模型是通过NRF2上的Neh2结构域中的两个结合位点。这两个位点被称为DLG结合基序(锁定结构域，uM亲和力)和ETGE结合基序(铰链结构域，nM亲和力)。Keap1蛋白由N端区域(NTR)、broad complex、tramtrack和brick a’brac domain)(BTB)、插入区域(IVR)、双甘氨酸重复结构域(DGR或Kelch)和C端区域组成。NRF2的Neh2结构域的DLG和ETGE基序以不同的亲和力与Keap1的Kelch结构域结合。在Keap1Kelch荧光偏振(FP)测定中，使用含有NRF2的ETGE基序和Keap1的Kelch结构域(321-609)的TAMRA标记的16mer肽(AFFAQLQLDEETGEFL)。该测定确定化合物是否干扰Keap1(361-609)与TAMRA标记的肽之间的结合。TAMRA标记的NRF2肽与Keap1(321-609)的结合导致高FP信号。如果化合物干扰肽和蛋白质之间的结合，则会导致测定信号降低。因此，测定信号与结合抑制成反比。
FP测定：
使用Echo液体处理系统(Labcyte)将100nl的100×化合物剂量反应曲线(系列3倍稀释液)在DMSO中冲压到384孔低容量黑色测定板(Greiner，#784076)中，在第6列和第18列中有DMSO。化合物的最高浓度位于第1列和第13列中。在1×测定缓冲液(50mM Tris,pH8.0,100mM NaCl，5mM MgCl2,1mM DTT,2mM CHAPS和0.005％BSA)中将Keap1(321-609)稀释至40nM(2×)，并且使用配备有金属尖端分配器的Multidrop Combi(Thermo ElectronCorporation)将5μl添加到除了列18之外的化合物板的所有孔中。列18仅接收5μl测定缓冲液。立即将5μL的16nM(2×)Tamra标记的肽(AFFAQLQLDEETGEFL，21st CenturyBiochemicals)加入到板的所有孔中。将平板以500rpm旋转1分钟，在室温下温育1小时，并在配备有为Tamra探针设计的激发(530/25nm)和发射(580/10nm)过滤器的Analyst GT(MoleculaRDevices)上读数。分析还使用了561nm分色镜。Keap1(321-609)和Tamra标记的肽的最终测定浓度分别为20nM和8nM。以mP表示的荧光测量值用于数据的转换。基于抑制百分比计算化合物活性，在测定中针对对照进行归一化(对照1含有Tamra肽和Keap1(321-609)(0％响应)，对照2含有单独的Tamra肽(100％响应)。使用软件包Abase XE(Surrey,United Kingdom)处理数据分析，％抑制值通过下式计算：
100-(100*((化合物响应-平均对照2)/(平均对照1-平均对照2)))。为了计算pIC50s，Abase XE使用四参数方程。
本文所述的所有实施例在Keap1/NRF2 FP测定中都具有活性。
NRF2-Keap1 TR-FRET测定
在NRF2-Keap1TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)测定中，使用全长NRF2蛋白和全长Keap1蛋白(Keap1存在二聚体)。该测定检测化合物替代FlagHis标记的Keap1与生物素化的、Avi标记的NRF2蛋白的结合的能力。生物素-NRF2与链霉亲和素-铕(检测混合物的组分)结合，并且通过抗Flag APC(别藻蓝素)抗体(也是检测混合物的组分)识别Keap1-FlagHis。如果在两种蛋白质之间发生结合，则存在从615nm处的Eu+3(供体)到665nm处的APC(受体)的能量转移。潜在的Keap1抑制剂将通过干扰Keap1与NRF2的结合而引起TR-FRET信号的降低。
使用Echo液体处理系统(Labcyte)将100纳升的100×化合物剂量响应曲线(连续3倍稀释液)在DMSO中冲压到384孔低容量黑色测定板(Greiner，#784076)，第6列和第18列中有DMSO。化合物的最高浓度位于第1列和第13列中。所有试剂在测定缓冲液(50mM Tris,pH8.0,5mM MgCl2,100mM NaCl,0.005％BSA,1mM DTT和2mM CHAPS)中稀释。在测定当天将BSA、DTT和CHAPS加入到测定缓冲液中。使用配备有金属尖端分配器的Multidrop Combi(Thermo Electron Corporation)，除了第18列中的孔外，将5μl 25nM Keap1-FlagHis蛋白添加到化合物板的所有孔中。而第18列中的孔接收5μl测定缓冲液。将平板以500rpm离心1分钟，盖上平板盖，并在37℃温育2.25小时。然后将平板从培养箱中取出并使其冷却至室温15分钟。然后将5微升50nM生物素-NRF2蛋白质加入到板的所有孔中，并以500rpm离心1分钟，然后在4℃下温育1.25小时。然后使平板升温至RT 15分钟，随后加入10ul检测混合物(1nM链霉亲和素Eu+W1024和5μg/ml与SureLight APC抗体缀合的小鼠抗DYKDDDDK IgG；均来自Columbia Biosciences)到所有的孔。将平板以500rpm离心1分钟，在室温温育1小时，并使用320nm激发滤光片和615nm和665nm发射滤光片在Envision读板仪上读数。基于两种发射(665nm/615nm)的比率计算化合物响应(％抑制)和效能(pIC50)，然后将转化的数据相对于测定中的对照归一化(NRF2和Keap1蛋白质存在下，对照1＝1％DMSO；和在蛋白质不存在的情况下，对照2＝1％DMSO)。使用软件包Abase XE(Surrey,United Kingdom)处理数据分析。通过以下等式从比率(转化的)数据计算％抑制值：
100(100*(化合物响应-平均对照2)/(平均对照1-平均对照2))。
为了计算pIC50s，Abase XE使用四参数方程。
使用方法
式(I)化合物可用于治疗呼吸系统和非呼吸系统疾病，包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间的肾病或肾功能不全、肺动脉高血压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、急性冠心病综合征、心肌梗塞、心肌修复、心脏重塑、心律失常、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、糖尿病性心肌病、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德里希氏共济失调(FA)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病、结肠癌、新生血管(干)AMD和新生血管(湿)AMD、眼损伤、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝脏疾病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、辐射暴露引起的免疫抑制、先兆子痫和高原性疾病，所述疾病通过向有需要的人施用式(I)化合物来治疗。因此，另一方面，本发明涉及治疗这些病症疾病的方法。
在一个实施方案中，式(I)化合物可用于治疗呼吸系统疾病，包括COPD、哮喘，包括慢性哮喘和急性哮喘。
在一个实施方案中，式(I)化合物可用于治疗高血压、心力衰竭、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心肌修复、心脏重塑、心律失常、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭和糖尿病性心肌病。
本发明的治疗方法包括将安全有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的患者。
如本文所用，关于病症的“治疗”是指：(1)改善或预防病症或病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或负责病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与病症相关的一种或多种症状或作用，或(4)减缓病症的进展或病症的一种或多种生物学表现。
本领域技术人员将认识到“预防”不是绝对的术语。在医学中，“预防”应理解为是指预防性施用药物以显著降低病症或其生物学表现的可能性或严重性，或延迟此类病症或其生物学表现的发作。
如本文所用，关于本发明化合物或其他药物活性剂的“安全有效量”是指在合理的医学判断范围内足以治疗患者的病症但足够低以避免严重副作用的化合物的量(以合理的利益/风险比)。化合物的安全有效量将根据所选的具体化合物(例如考虑化合物的效力、功效和半衰期)；选择的施用途径；被治疗的病症；所治疗病症的严重程度；被治疗患者的年龄、大小、体重和身体状况；要治疗的患者的病史；治疗的持续时间；并行治疗的性质；期望的治疗效果；和类似的因素而变化，但是仍然可以由技术人员常规地确定。
如本文所用，“患者”是指人或其他动物。
本发明的化合物可以通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药是指除了肠内、透皮或吸入之外的给药途径，并且通常通过注射或输注。肠胃外给药包括静脉内、肌肉内和皮下注射或输注。吸入是指通过口腔或通过鼻腔吸入患者肺部。局部给药包括应用于皮肤以及眼内、耳部、阴道内和鼻内给药。
本发明的化合物可以一次给药或者根据给药方案给药，其中多个剂量以不同的时间间隔给予给定的时间段。例如，可以每天给予一次，两次，三次或四次剂量。可以给予剂量直至达到所需的治疗效果或无限期维持所需的治疗效果。本发明化合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这可由本领域技术人员确定。另外，对于本发明的化合物，合适的给药方案(包括给药方案的持续时间)取决于所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度、所治疗的患者的年龄和身体状况、要治疗的患者的病史、并行治疗的性质、期望的治疗效果以及本领域技术人员的知识和技能范围内的类似因素。本领域技术人员将进一步理解，考虑到个体患者对给药方案的反应或随着个体患者需要随时间改变，合适的给药方案可能需要调整。
典型的日剂量可以根据所选择的特定给药途径而变化。口服给药的典型剂量范围为每人每天1mg至1000mg。优选的剂量是每天一次1-500mg，更优选每人每天1-100mg。IV剂量范围为0.1-000mg/天，优选0.1-500mg/天，更优选0.1-100mg/天。吸入日剂量范围为10ug-10mg/天，优选10ug-2mg/天，更优选50ug-500ug/天。
另外，本发明的化合物可以作为前药给予。如本文所用，本发明化合物的“前药”是化合物的功能衍生物，其在给予患者后最终在体内释放本发明的化合物。给予作为前药的本发明化合物可以使本领域技术人员能够进行以下一项或多项：(a)改变化合物在体内的发作；(b)改变化合物在体内的作用时间；(c)改变化合物在体内的运输或分布；(d)改变化合物在体内的溶解度；和(e)克服化合物遇到的副作用或其他困难。用于制备前药的典型功能衍生物包括在体内化学或酶促切割的化合物的修饰。包括制备磷酸酯、酰胺、醚、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的这些修饰是本领域技术人员熟知的。
组合物
本发明的化合物通常但不是必须在给予患者之前配制成药物组合物。因此，另一方面，本发明涉及包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中可以提取安全有效量的本发明化合物，然后例如以粉末或糖浆给予患者。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂量形式制备和包装，其中每个物理上不连续的单位含有安全有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物通常含有1mg至1000mg。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明的化合物。然而，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有多于一种本发明的化合物。例如，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有两种本发明的化合物。另外，本发明的药物组合物可以任选地进一步包含一种或多种另外的药物活性化合物。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指涉及赋予药物组合物形式或一致性的药学上可接受的材料、组合物或载体。当混合时，每种赋形剂必须与药物组合物中的其他成分相容，从而避免了给予患者时显著降低本发明化合物的功效的相互作用和可能导致药学上不可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其药学上可接受。
通常将本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂配制成适于通过期望的给药途径给予患者的剂型。例如，剂型包括适用于以下的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、小药囊和扁囊剂；(2)肠胃外给药，例如无菌溶液、混悬剂和重构粉剂；(3)经皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠给药，如栓剂；(5)吸入，例如干粉、气雾剂、混悬剂和溶液剂；和(6)局部给药，如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选择的特定剂型而变化。另外，可以选择合适的药学上可接受的赋形剂用于它们在组合物中可以起到的特定功能。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂用于其促进均匀剂型的产生的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂用于其促进产生稳定剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，用于其促进本发明的一种或多种化合物一旦从一个器官或身体的一部分施用于患者携带或运输至另一个器官或身体的一部分时的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂用于其提高患者依从性的能力。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将会理解，某些药学上可接受的赋形剂可以起到多于一种功能的作用，并且可以起到替代功能的作用，这取决于制剂中存在多少赋形剂以及制剂中存在什么其他成分。
本领域技术人员具有本领域的知识和技能以使他们能够选择适当量的合适的药学上可接受的赋形剂用于本发明。此外，本领域技术人员可获得许多描述药学上可接受的赋形剂的资源，并且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association和thePharmaceutical Press)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。本领域常用的一些方法在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中有描述。
一方面，本发明涉及包含安全有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂的固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型可以进一步包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型可以进一步包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型可以进一步包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
另一方面，本发明涉及适于肠胃外施用给患者的剂型，包括皮下、肌内、静脉内或皮内。适于肠胃外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可以在单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中存在，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，使用之前仅需要添加无菌液体载体(例如注射用水)。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
另一方面，本发明涉及适于通过吸入给予患者的剂型。例如，本发明的化合物可以以干粉、气溶胶、悬浮液或溶液的形式吸入肺中。
用于通过吸入递送至肺部的干粉组合物典型地包含作为细粉末的本发明化合物以及作为细粉末的一种或多种药学上可接受的赋形剂。特别适用于干粉的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，包括乳糖、淀粉、甘露糖醇以及单糖、二糖和多糖。
根据本发明使用的干粉组合物通过吸入装置给药。作为例子，这样的装置可以包括例如明胶的胶囊和药盒，或者例如层压铝箔的泡罩(blister)。在各种实施方案中，根据本文给出的教导，每个胶囊、药盒或泡罩可以含有组合物的剂量。吸入装置的实例可以包括用于单位剂量或多剂量递送组合物的那些，包括本文所述的所有装置。作为一个例子，在多剂量递送的情况下，制剂可以被预先计量(例如，如在中，参见GB2242134，美国专利号6,032,666,5,860,419,5,873,360,5,590,645,6,378,519和6,536,427或Diskhaler，参见GB 2178965,2129691和2169265,美国专利号4,778,054,4,811,731,5,035,237)或在使用中计量(例如在Turbuhaler中，参见EP 69715或在美国专利号6,321,747中描述的装置中)。单位剂量装置的例子是Rotahaler(见GB 2064336)。在一个实施方案中，吸入装置包括由基片形成的细长带，所述基片具有沿其长度间隔开的多个凹部和可剥离地密封到其上以限定多个容器的盖片，每个容器中具有可吸入制剂，其含有化合物与任选的本文教导的其他赋形剂和添加剂。可剥离密封件是工程化密封件，并且在一个实施方案中，工程化密封件是气密密封件。优选地，条带足够柔韧以卷绕成卷。盖片和基片优选具有彼此不密封的前端部分，并且至少一个前端部分被构造成连接到卷绕装置。而且，基片和盖片之间的工程化密封件优选在其整个宽度上延伸。盖片优选从基片的第一端沿纵向方向从基片剥离。
干粉组合物也可存在于允许分开包含组合物的两种不同组分的吸入装置中。因此，例如，这些组分可以同时被施用，但是被分别储存，例如，在分开的药物组合物中，例如如WO 03/061743A1、WO 2007/012871A1和/或WO2007/068896中所述。在一个实施方案中，允许分开包含组分的吸入装置是具有两个可剥离泡罩条的吸入装置，每个条包含沿其长度布置的泡罩袋中的预计量剂量，例如每个泡罩条内的多个容器。所述装置具有内部索引机构，每次装置被致动时，剥离器打开每个条的袋并定位泡罩，使得每个条的每个新暴露的剂量邻近与装置的接口管连通的歧管。当患者在接口管吸气时，每个剂量同时从其相关的袋中抽出，进入歧管并经由接口管进入患者的呼吸道。Innovata的DUOHALERTM是另一种允许分开包含不同成分的装置。另外，除了同时递送之外，吸入装置的各种结构还提供从装置顺序地或分开地递送药物组合物。
气雾剂可以通过将本发明化合物悬浮或溶解在液化推进剂中而形成。合适的推进剂包括卤化碳、碳氢化合物和其他液化气体。代表性推进剂包括三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明化合物的气雾剂通常将通过定量吸入器(MDI)给予患者。这样的装置是本领域技术人员已知的。
气雾剂可含有通常与多剂量吸入剂一起使用的其他药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、助溶剂和其他赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀性能、改善溶解性或改善味道。
包含本发明化合物的悬浮液和溶液也可以通过喷雾器给予患者。用于雾化的溶剂或悬浮剂可以是任何药学上可接受的液体，例如水、盐水、醇或乙二醇，例如乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。盐水溶液使用在给药后显示极少或没有药理学活性的盐。有机盐如碱金属或铵卤盐，例如氯化钠、氯化钾或有机盐(如钾、钠和铵盐)或有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、酒石酸等可以用于这个目的。
其他药学上可接受的赋形剂可以添加到悬浮液或溶液中。本发明的化合物可以通过加入诸如盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸等的无机酸；诸如抗坏血酸、柠檬酸、醋酸、和酒石酸等的有机酸；诸如EDTA、或柠檬酸及其盐等的络合剂；或诸如维生素E或抗坏血酸的抗氧化剂来稳定。这些可以单独使用或一起使用以稳定本发明的化合物。可以添加防腐剂如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。可以特别添加表面活性剂以改善悬浮液的物理稳定性。这些包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二钠、油酸和脱水山梨糖醇酯。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种可用于预防或治疗变应性疾病，炎症性疾病，自身免疫性疾病的其他药剂联合使用；例如：抗原免疫疗法、抗组胺药、皮质类固醇(如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安西龙、氟尼缩松)、NSAID、白三烯调节剂(如孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、蛋白酶抑制剂如弹性蛋白酶抑制剂、整联蛋白拮抗剂(如β2整联蛋白拮抗剂)、腺苷A2a激动剂、介质释放抑制剂如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、PI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制剂(例如3-(3-(叔丁硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸)钠)、支气管扩张药(例如毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂)、甲氨蝶呤和类似药剂；单克隆抗体疗法如抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1和类似药剂；细胞因子受体疗法例如依那西普和类似药剂；抗原非特异免疫疗法(如干扰素或其他细胞因子/趋化因子、趋化因子受体调节剂如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗剂、其他细胞因子/趋化因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似药剂)。
所述化合物还可以与用于辅助移植的药剂联合使用，包括环孢菌素、他克莫司、霉酚酸酯、泼尼松、硫唑嘌呤、西罗莫司、达珠单抗、巴利昔单抗或OKT3。
它们也可以与以下糖尿病药物联合使用：二甲双胍(双胍类)、格列奈类、磺酰脲类、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰淀素模拟物、肠促胰岛素模拟物和胰岛素。
这些化合物可以与抗高血压药例如利尿剂、ACE抑制剂、ARBS、钙通道阻断剂和β阻滞剂联合使用。
本发明的一个实施方案涵盖包含一种或两种其他治疗剂的组合。本领域技术人员将清楚，在适当的情况下，其他治疗成分可以以盐的形式使用，例如碱金属盐或胺盐或酸加成盐或前药，或者作为酯，例如低级烷基酯，或作为溶剂合物，例如水合物，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性，例如溶解度。还将清楚的是，在适当的情况下，治疗成分可以以光学纯的形式使用。
上面提及的组合可方便地呈现为以药物制剂的形式使用，因此包含如上定义的组合和药学上可接受的稀释剂或载体的药物制剂代表本发明的另一方面。
这些组合的单独化合物可以以分开的或组合的药物制剂顺序或同时给药。在一个实施方案中，单独化合物将以组合的药物制剂同时施用。本领域技术人员容易认识到适当剂量的已知治疗剂。
因此，本发明在另一方面提供包含本发明化合物与另一种治疗活性剂的组合的药物组合物。
实施例
现在将通过参考以下实施例来描述本发明，这些实施方案仅是说明性的，不应被解释为对本发明范围的限制。所有温度均以摄氏度给出，所有溶剂均为最高可用纯度，所有反应在无水条件下在氩气(Ar)或氮气(N2)气氛下进行。
Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板用于薄层色谱。快速和重力色谱都在硅胶230-400、100-200和60-120Cilicant Brand上进行。本申请中用于纯化的系统购自Isco,Inc.。使用预填充硅胶柱，UV波长为254nm的检测器和各种溶剂或溶剂组合进行纯化。
使用具有可变波长UV检测的Gilson或Waters制备系统或具有质量和可变波长UV检测的Agilent Mass Directed AutoPrep(MDAP)系统或Shimadzu PREP LC20AP进行制备型HPLC。根据纯化所用条件在纯化中对柱选择时使用各种反相柱，例如Luna C18(2)、SunFire C18、XBridge C18、Atlantics T3、Kromasil C18、Xbridge苯基-己基柱。使用CH3CN或甲醇和水的梯度洗脱化合物。中性条件使用CH3CN和水梯度，不含其他改性剂，酸性条件使用酸性改性剂，通常为0.1％TFA或0.1％甲酸，碱性条件使用碱性改性剂，通常为0.1％NH4OH(加入水中)或10mM碳酸氢铵(加入水中)或0.05％NH4HCO3(加入水中)。
使用具有2996PDA检测器的Agilent系统或Waters Alliance HPLC、具有PDA的Waters Acquity UPLC-MS或Agilent Infinity 1290进行分析性HPLC，或在Sunfire C18柱或XSELECT CSHC18柱上进行，使用反相色谱，用CH3CN和水梯度，用0.1％甲酸改性剂(加入到每种溶剂中)和使用碱性改性剂的碱性条件，通常用5mM碳酸氢铵或10mM碳酸氢铵的水溶液，用氨溶液调节pH至10。通过使用具有UV 214nm波长检测的Shimadzu LC系统和用0.02％TFA酸化的H2O-CH3CN梯度洗脱(4-95％，历时1.9分钟)的LCMS分析化合物。反相柱为50℃的2.1×20mm Thermo Hypersil Gold C18(1.9u颗粒)。单一四极杆质谱检测器为Sciex150EX或正离子操作的Waters ZQ。或者，使用PE Sciex Single Quadrupole 150ex LC-MS或Waters ZQ Single Quadrupole、Waters 3100Single Quadrupole、Agilent 6130SQD或Agilent 6120Single Quadrupole LC-MS仪器来测定LC-MS。使用反相柱，例如使用CH3CN和具有低百分比的酸性改性剂(例如0.02％或0.1％TFA)的水梯度洗脱的Thermo HypersilGold C18和/或Luna C18，来分析化合物。
使用具有单波长UV检测系统的Thar/Waters制备型SFC系统进行制备型手性SFC。各种手性SFC柱，例如Chiralpak IA、IC、AY、AD、IF、OJ用于纯化。使用超临界流体CO2和助溶剂(例如MeOH、EtOH、IPA)和这些溶剂的组合以基于该化合物的不同比例来洗脱化合物。可根据需要使用改性剂(0.1％-0.4％的TFA、NH4OH、DEA、TEA)。使用上述手性柱进行正相色谱，吡啶基酰胺和乙基吡啶非手性柱分别用于手性和非手性纯化。根据需要使用改性剂(0.1％的TFA、NH4OH、DEA)。K PREP Lab 100G-YMC仪器用于正相制备级纯化。
使用具有可变波长UV检测的Thar/Waters SFC系统运行分析性手性SFC。各种手性SFC柱，例如Chiralpak IA、IB、IC、ID、IF、AY、AD、OD、C2、AS、OJ、CCL4用于纯化。使用超临界流体CO2和助溶剂(例如MeOH、EtOHIPA)和这些溶剂的组合以基于化合物选择性的不同比例来洗脱化合物。根据需要使用改性剂(0.1％-0.4％的TFA、NH4OH、DEA、TEA)。
是一种由酸洗硅藻土组成的助滤剂，是科罗拉多州丹佛市曼维尔公司(Manville Corp.,Denver,Colorado)的注册商标。是一种官能化硅胶吸附剂，是瑞典Biotage AB公司的注册商标。
使用BrukeRAVANCE 400或BruckeRDPX400分光计或Varian MR400分光计在400MHz记录核磁共振谱。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-D6是六氘代二甲基亚砜，MeOD是四氘代甲醇，CD2Cl2是氘代二氯甲烷。化学位移以内标四甲基硅烷(TMS)的百万分率低场(δ)报告，或以在NMR溶剂(例如CDCl3中的CHCl3)中残留质子信号校准。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观，bR＝宽。J表示以赫兹测量的NMR偶合常数。
用微波辐射加热反应混合物在Biotage微波反应器上进行，通常采用高吸光度设定。
含有基于聚合物的官能团(酸、碱、金属螯合剂等)的盒或柱可用作化合物后处理的一部分。“胺”柱或盒用于中和或碱化酸性反应混合物或产物。这些包括可从AppliedSeparations获得的NH2氨基丙基SPE的SPE盒和可得自United Chemical Technologies,Inc.的二乙基氨基SPE盒。
缩略语表
中间体1
3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-羟基哌啶-1甲酸叔丁酯(1.05g，5.22mmol)和三乙胺(0.792g，7.83mmol)的二氯甲烷(DCM)(30mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.657g，5.74mmol)。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌3小时，然后用水(3×50mL)和HCl(1M，30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.44mmol，65.9％收率)，为黄色油状物。LC-MS m/z 302(M+Na)+，1.54分钟(保留时间)。
中间体2
3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向1H-吡唑(0.487g，7.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)溶液中加入小批量的氢化钠(0.258g，10.74mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。加入3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.58mmol)，将混合物在100℃加热16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层用水(2×10mL)、盐水(2×10mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝15％)纯化残余物，得到标题化合物3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.631mmol，45.6％收率)，为黄色油状物。LCMS m/z252.2(M+H)+，1.61分钟(保留时间)。
中间体3
3-(1H-吡唑-1-基)哌啶
向3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，3.58mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入氯化氢(292mg，8.00mmol)的1,4-二噁烷(705mg)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。除去溶剂并通过反相HPLC(MeOH/0.05％NH3H2O/H2O＝38％)纯化残余物，得到标题化合物3-(1H-吡唑-1-基)哌啶(190mg，1.257mmol，35.1％收率)，为黄色固体。LC-MS m/z152.2(M+H)+，1.13分钟(保留时间)。
中间体4
(5-溴-2-甲基苯基)甲醇
在氮气下，0℃下，在15分钟内向搅拌的5-溴-2-甲基苯甲酸(70g，326mmol)的四氢呋喃(THF)(700mL)溶液中滴加入硼烷-二甲硫醚配合物的甲苯溶液(244mL，488mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将反应冷却至0℃，并逐滴用甲醇(500mL)淬灭。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后浓缩。将粗残余物用乙酸乙酯(1L)稀释并用1N HCl(500mL)、盐水溶液(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(49g，244mmol，74.9％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.12–7.03(m,1H),5.22(td,J＝5.5,1.8Hz,1H),4.48(dd,J＝5.1,1.8Hz,2H),2.17(s,3H).
中间体5
4-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯
向搅拌的(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(100g，497mmol)在干燥DMF(800mL)的溶液中加入NaH(21.88g，547mmol)。将反应混合物搅拌30分钟后，在0℃下加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(82g，522mmol)，并将反应混合物在环境温度下再搅拌2小时。然后用Et2O(200mL)和水(200mL)稀释反应物。有机相用盐水(300mL)洗涤并用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到透明油状的4-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯(140g，436mmol，收率88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.27(s,3H)3.84(s,3H)4.49(s,2H),4.54(s,2H),6.92(d,J＝8.8,2H),6.94(d,J＝8.4,1H),7.31-7.35(m,3H),7.54(d,J＝2,1H).
中间体6
3-(4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛
在-78℃和N2下，向搅拌的4-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯(80g，249mmol)的THF(800mL)溶液中小心加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(120mL，299mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌65分钟，然后加入DMF(38.6mL，498mmol)。将反应混合物在-78℃至25℃再搅拌30分钟。用饱和NH4Cl(300mL)淬灭混合物，并用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层用水(300mL)和盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用石油醚：EtOAC＝10/1(2000mL)洗涤，得到标题化合物(50g，185mmol，74.3％收率)，为固体。LC-MS m/z288.1(M+H2O)+，2.04分钟(保留时间)。
中间体7
(4-氟-2-甲基苯基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇
在N2气氛下在-78℃下向4-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯(16.04g，49.9mmol)的四氢呋喃(THF)(200mL)溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(23.98mL，59.9mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入在20mL THF中的4-氟-2-甲基苯甲醛(6.9g，49.9mmol)。然后将反应混合物在-78℃搅拌1小时，并在环境温度下搅拌3小时。加入100mL(饱和的)NH4Cl。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物，得到标题化合物(4-氟-2-甲基苯基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇(15g，39.4mmol，79％)。LC-MS m/z363.1(M+H-18)+，2.18分钟(保留时间)。
中间体8
3-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(4-氟-2-甲基苯基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇(7.8g，20.50mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)溶液中加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(7.15g，41.0mmol)，然后在0℃下在N2保护下向反应中缓慢滴加三氟化硼乙醚合物(10.09mL，82mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在环境温度下搅拌4小时。然后将反应混合物在0℃倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中。将有机层分离并将水层用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化残余物，得到标题化合物3-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(7.0g，19.91mmol，97％)。LCMS m/z327.2(M+H-18)+，367.2(M+23)+，2.10分钟(保留时间)。
中间体9
戊-4-炔醛
在-78℃下，将DMSO(25.3mL，357mmol)加入到草酰氯(15.61mL，178mmol)的CH2Cl2(900mL)溶液中。搅拌15分钟后，逐滴加入在CH2Cl2(100mL)中的戊-4-炔-1-醇(10g，119mmol)，并将反应混合物再搅拌15分钟。在反应混合物中加入三乙胺(74.6mL，535mmol)，再搅拌15分钟，然后升温至0℃，用水(100mL)淬灭。将水层用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(2×300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物戊-4-炔醛(6.7g，82mmol，68.6％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.81(s,1H),2.72-2.69(m,2H),2.53-2.50(m,2H),2.00-1.99(m,1H).
中间体10
(E)庚-2-烯-6-炔酸乙酯
向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(24.03g，107mmol)的四氢呋喃(THF)(150mL)溶液中分小份加入氢化钠(4.68g，117mmol)。5分钟后，缓慢加入戊-4-炔醛(8.0g，97mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后加入饱和NH4Cl(200mL)并将混合物用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)纯化残余物，得到标题化合物(E)-庚-2-烯-6-炔酸乙酯(12g，79mmol，收率81％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.96(m,1H),5.9(d,J＝15.6Hz,1H),4.22-4.17(q,J＝14,6.8,1H),2.45-2.36(m,4H),2.01(m,1H),1.31-1.27(m,3H).
中间体11
(E)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯
将1-碘丙烷(11.17g，65.7mmol)、(E)-庚-2-烯-6-炔酸乙酯(5.0g，32.9mmol)、叠氮化钠(4.27g，65.7mmol)和碘化亚铜(I)(2.503g，13.14mmol)在水(10mL)和THF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌8小时。将反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(E)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸甲酯(2.6g，10.41mmol，31.7％收率)，为油状物。LCMS m/z238.1(M+H)+，1.50(保留时间)。
中间体12
7-((1H-咪唑-2-基)甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷
向7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(860mg，8.85mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(10mL)溶液中加入1H-咪唑-2-甲醛(851mg，8.85mmol)和乙酸(0.5mL)。在环境温度下搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3752mg，17.70mmol)。反应混合物在25℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物用NH4OH溶液调节至pH7，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。通过反相HPLC(A：10mmol/L NH4HCO3，B：MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物7-((1H-咪唑-2-基)甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(103mg，0.552mmol，6.24％收率)，为黄色固体。LC-MS m/z178.2(M+H)+，1.12分钟(保留时间)。
中间体13
8-((1H-咪唑-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(860mg，7.73mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(10mL)的溶液中加入1H-咪唑-2-甲醛(743mg，7.73mmol)和乙酸(0.5mL)。在环境温度下搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3752mg，17.70mmol)。反应混合物在25℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，用NH4OH溶液将残余物调节至pH7，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。通过反相HPLC(A：10mmol/L NH4HCO3，B：MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物8-((1H-咪唑-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(300mg，1.490mmol，收率19.26％)，为黄色固体。LC-MS m/z192.3(M+H)+，1.27分钟(保留时间)。
中间体14
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯
向(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯(10g，44.8mmol)的1,4-二噁烷(80mL)和水(40mL)溶液中加入(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(22.23g，90mmol)和三乙胺(12.49mL，90mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后在氮气保护下加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(1.104g，2.239mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将其冷却至环境温度后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用水(2×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝65:1)纯化残余物，得到标题化合物5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-((羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯(5g，13.32mmol，29.7％收率)，为黄色油状物。LC-MS m/z346.2(M+H)+，1.73分钟(保留时间)。
中间体15
(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯
在0℃向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯(4.65g，13.46mmol)的二氯甲烷(DCM)(60mL)溶液中加入咪唑(1.833g，26.9mmol)、DMAP(0.082g，0.673mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(3.04g，20.19mmol)。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(15mL)淬灭并用DCM(3×40mL)萃取。将合并的有机层用水(2×8mL)、盐水(2×8mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30％)纯化，得到标题化合物3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(4g，8.18mmol，收率60.8％)，为黄色油状物。LC/MS m/z 460.3(M+H)+，1.98分钟(保留时间)。
中间体16
4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将乙基三苯基溴化鏻(27.9g，75mmol)分批加入LiHMDS(75mL，75mmol)的THF(60mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时后，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，50.2mmol)的四氢呋喃(THF)(60mL)溶液，在环境温度再搅拌2h。加入盐水淬灭反应，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到标题化合物4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.2g，29.3mmol，收率58.5％)，为油状物。LC-MS m/z 156.2(M+H-56)+，2.21分钟(保留时间)。
中间体17
4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6200mg，29.3mmol)和Pd/C(1561mg，14.67mmol)在甲醇(100mL)中的混合物用H2气球氢化5小时。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩有机层，得到标题化合物4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6200mg，29.1mmol，99％收率)，为油状物。LC-MSm/z 158.1(M+H)+，2.28分钟(保留时间)。
中间体18
4-乙基哌啶
将4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6200mg，29.1mmol)、三氟乙酸(2.239mL，29.1mmol)在二氯甲烷(DCM)(50mL)中的混合物在环境温度下搅拌5小时。浓缩溶剂，得到标题化合物4-乙基哌啶(2500mg，22.08mmol，收率76％)，为油状物，无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC-MS m/z 114.2(M+H)+，1.03分钟(保留时间)。
中间体19
1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶
向4-乙基哌啶(1200mg，10.60mmol)和1H-咪唑-2-甲醛(1019mg，10.60mmol)的混合物中逐滴加入异丙醇钛(IV)(3.73mL，12.72mmol)。在25℃下搅拌2小时后，加入乙醇(120mL)和NaCNBH3(666mg，10.60mmol)并再搅拌8小时。加入水(2mL)以淬灭反应。浓缩溶剂。通过反相HPLC(MeOH/0.05％NH3H2O/H2O＝50％)纯化残余物，得到标题化合物1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(850mg，4.18mmol，收率39.4％)，为固体。LC-MS m/z 194.2(M+H)+，1.53分钟(保留时间)。
中间体20
1-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶
向1H-咪唑-2-甲醛(2g，20.81mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(100mL)的溶液中加入哌啶(1.772g，20.81mmol)和乙酸(0.5mL)。在环境温度下搅拌16小时后，加入NaBH(OAc)3(8.82g，41.6mmol)。将反应混合物在25℃下再搅拌2小时。除去溶剂，残余物通过反相HPLC(0.05％NH4HCO3/H2O:CH3CN＝5％～95％)纯化，得到标题化合物1-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶(1.6g，9.68mmol，收率46.5％)，为黄色固体。LC-MS m/z 166.2(M+H)+，1.27分钟(保留时间)。
中间体21
4-亚甲基哌啶-1-羧酸苄酯
在0℃下，将溴化甲基三苯基鏻(18.38g，51.4mmol)分批加入LiHMDS(51.4mL，51.4mmol)的THF(60mL)溶液中。搅拌1小时后，加入4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(10.0g，42.9mmol)的四氢呋喃(THF)(60mL)溶液，再搅拌2h。然后加入盐水以淬灭反应，通过乙酸乙酯(2×200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到呈油状物的标题化合物4-亚甲基哌啶-1-甲酸苄酯(8.0g，34.6mmol，81％收率)。LC-MS m/z232.2(M+H)+，2.00分钟(保留时间)。
中间体22
4-甲基哌啶
将4-亚甲基哌啶-1-甲酸苄酯(8000mg，34.6mmol)和Pd/C(1840mg，17.29mmol)在甲醇(100mL)中的混合物在环境温度下氢化5小时。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到油状的标题化合物4-甲基哌啶(3000mg，30.2mmol，87％收率)。LC-MS：m/z100.2(M+H)+，0.32分钟(保留时间)。
中间体23
1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-甲基哌啶
向4-甲基哌啶(2000mg，20.17mmol)和1H-咪唑-2-甲醛(1938mg，20.17mmol)的混合物中逐滴加入异丙醇钛(IV)(7.09mL，24.20mmol)。在25℃下搅拌2小时后，加入乙醇(120mL)和NaCNBH3(1267mg，20.17mmol)，再搅拌反应8小时。加入水(2mL)以淬灭反应。过滤固体并浓缩溶剂。通过反相HPLC纯化残余物，得到固体的标题化合物1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-甲基哌啶(1500mg，7.95mmol，39.4％收率)。LC-MS m/z 180.2(M+H)+，1.39分钟(保留时间)。
中间体24
4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷
向1,4-氧氮杂环庚烷(900mg，8.90mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(10mL)的溶液中加入1H-咪唑-2-甲醛(855mg，8.90mmol)和乙酸(0.5mL)。搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3772mg，17.80mmol)。将反应混合物在25℃下再搅拌2小时。除去溶剂，残余物通过反相HPLC(0.05％NH4HCO3/H2O:CH3CN＝5％～95％)纯化，得到标题化合物4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷，为黄色固体(533mg，2.88mmol，收率32.4％)。LC-MS m/z 182.1(M+H)+，1.19分钟(保留时间)。
中间体25
2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑
向1H-咪唑-2-甲醛(2g，20.81mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(100mL)溶液中加入吡咯烷(1.480g，20.81mmol)和乙酸(0.5mL)。在环境温度下搅拌16小时后，加入NaBH(OAc)3(8.82g，41.6mmol)。反应混合物在25℃下搅拌2小时。除去溶剂，通过反相HPLC(0.05％NH4HCO3/H2O:CH3CN＝5％～95％)纯化残余物，得到标题化合物2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑(1g，6.48mmol，31.1％收率)，为黄色固体。LC-MS m/z 152.3(M+H)+，1.09分钟(保留时间)。
中间体26
4-((1H-咪唑-2-基)甲基)吗啉
向1H-咪唑-2-甲醛(2g，20.81mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(100mL)的溶液中加入吗啉(1.813g，20.81mmol)和乙酸(0.5mL)。在环境温度下搅拌16小时后，加入NaBH(OAc)3(8.82g，41.6mmol)。反应混合物在25℃下搅拌2小时。除去溶剂，残余物通过反相HPLC(0.05％NH4HCO3/H2O:CH3CN＝5％～95％)纯化，得到标题化合物4-((1H-咪唑-2-基)甲基)吗啉(1.2g，6.46mmol，31.0％收率)，为黄色固体。LC-MS m/z 168.1(M+H)+，1.09分钟(保留时间)。
中间体27
(R)-4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-甲基吗啉
向(R)-2-甲基吗啉(860mg，8.50mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(10mL)的溶液中加入1H-咪唑-2-甲醛(817mg，8.50mmol)和乙酸(0.5ml)。搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3604mg，17.00mmol)。反应混合物在25℃下搅拌2小时。除去溶剂，残余物通过反相HPLC(0.05％NH4HCO3/H2O:CH3CN＝5％～95％)纯化，得到标题化合物(R)-4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-甲基吗啉(930mg，5.03mmol，59.1％收率)，为黄色固体。LC-MS m/z 182.2(M+H)+，1.21分钟(保留时间)。
中间体28
2-溴-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
在环境温度下，向搅拌的N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5g，51.3mmol)的乙醚(65mL)和水(65mL)的溶液中加入K2CO3(7.08g，51.3mmol)。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入2-溴乙酰溴(10.35g，51.3mmol)。在环境温度下搅拌4小时。用乙醚萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到液体状的标题化合物(5g，26.0mmol，50.8％收率)。LC-MS m/z 183.8(M+H)+，1.43分钟(保留时间)。
中间体29
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
在0℃向4,4-二氟哌啶盐酸盐(6.93g，44.0mmol)的四氢呋喃(THF)(80mL)溶液中加入TEA(12.25mL，88mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后在0℃加入2-溴-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(8g，44.0mmol)的四氢呋喃(THF)(80mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化粗化合物，得到液体状的标题化合物(6g，27.0mmol，61.4％收率)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ＝3.71(s,3H),3.45(s,2H),3.19(s,3H),2.79(br t,J＝5.4Hz,4H),2.16-2.02(m,4H).
中间体30
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醛
在0℃向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(6g，27.0mmol)的四氢呋喃(THF)(50mL)溶液中加入LAH(25mL，27.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟。反应混合物在0℃用饱和Na2SO4溶液淬灭。使反应混合物通过硅藻土并用EtOAc(2×200mL)和盐水(100mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2g，12.26mmol，45.4％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.89-9.59(m,1H),3.24(d,J＝1.1Hz,2H),2.73-2.56(m,4H),2.13-1.92(m,4H).
中间体31
1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4,4-二氟哌啶
在环境温度下向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醛(2g，12.26mmol)的水(50mL)溶液中加入乙二醛水合物(0.515g，2.452mmol)和氨水(0.265mL,12.26mmol)。将反应在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化粗化合物，得到液体状的标题化合物(300mg，1.491mmol，12.16％收率)。LC-MS m/z202.35(M+H)+，2.40分钟(保留时间)。
中间体32
3-甲基-2-硝基苯甲酰胺
在25℃向3-甲基-2-硝基苯甲酸(100g，552mmol)的二氯甲烷(DCM)(1000mL)溶液中加入草酰氯(72.5mL，828mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中。在环境温度下将溶剂加入到氢氧化铵(1000mL，7704mmol)中并搅拌30分钟。然后将反应混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到67g(60.6％)标题化合物。LC-MS m/z181.1(M+H)+，1.40(保留时间)。
中间体33
3-甲基-2-硝基苯胺
在0℃下，向NaOH(2.220g，55.5mmol)在水(12mL)中的混合物中加入Br2(0.322mL，6.26mmol)。然后一次加入3-甲基-2-硝基苯甲酰胺(1g，5.55mmol)，并将混合物在水浴中缓慢加热。材料颜色很快变暗，在50-55℃(内部温度)油滴开始分离。温度逐渐升高到70℃并保持1小时。缓慢加入0.7g氢氧化钠在4cc水中的溶液，并将温度再升高至80℃一小时。将反应冷却至环境温度并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到0.7g(90％)标题化合物。LC-MS m/z153.1(M+H)+，1.65(保留时间)。
中间体34
4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺
将NBS(51.5g，289mmol)、3-甲基-2-硝基苯胺(44g，289mmol)和乙酸(450mL)的混合物在110℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至环境温度并倒入水(100mL)中。收集固体，得到55g(78％)标题化合物。LC-MS m/z 230.9(M+H)+，1.78(保留时间)。
中间体35
4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺
在25℃下向4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(20g，87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)溶液中加入NaH(3.81g，95mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(12.90g，91mmol)。将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，收集固体，得到18g(59.4％)标题化合物。LC-MS m/z 247.0(M+H)+，1.90(保留时间)。
中间体36
4-溴N1,3二甲基苯-1,2-二胺
向4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(30g，122mmol)的乙醇(600mL)溶液中加入氯化锡(II)(93g，490mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌2小时。然后通过使用40％NaOH将溶剂调节至pH＝14。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到26g(39.5％)标题化合物。
中间体37
5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在0℃下，在20分钟内向在17ml 10％H2SO4中的4-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(30g，139mmol)分小批次加入亚硝酸钠(13.47g，195mmol)。将反应混合物进一步搅拌30分钟后，加入200mL水。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤并干燥。将母液放置16小时，形成第二批沉淀，如前收集。合并的固体通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物10g(21.57％)。LC-MS m/z 226.0(M+H)+，1.71(保留时间)。
中间体38
(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中的5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(10g，44.2mmol)溶液中加入三邻甲苯基膦(2.69g，8.85mmol)、丙烯酸甲酯(7.62g，88mmol)和DIPEA(23.18mL，133mmol)。然后加入Pd(OAc)2(0.993g，4.42mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到8.2g(76％)标题化合物。LC-MS m/z246.1(M+H)+，1.68(保留时间)。
中间体39
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(1g，4.08mmol)的1,4-二噁烷和水(10ml)的溶液中加入(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(1.015g，6.12mmol)、三乙胺(0.852mL，6.12mmol)和[RhCl(cod)]2(0.113g，0.204mmol)。所得反应混合物在90℃下搅拌18.5小时。用EtOAc(3×30mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到所需产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1.1954g，3.25mmol，收率80％)。LC-MS m/z 368(M+H)+，0.88(保留时间)。
中间体40
2-甲氧基-6-硝基苯胺
向2-氨基-3-硝基苯酚(2.55g，16.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(35mL)的溶液中加入碳酸钾(2.52g，18.20mmol)。搅拌混合物5分钟，然后加入碘甲烷(1.138mL，18.20mmol)。在室温下搅拌2小时。加入水(75mL)淬灭反应，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到2.26g 2-甲氧基-6-硝基苯胺(81％)。LC-MS m/z 168.9(M+H)+，0.74(保留时间)。
中间体41
4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺
向2-甲氧基-6-硝基苯胺(2.26g，13.44mmol)在乙酸(50mL)的溶液中加入乙酸钠(1.654g，20.16mmol)和溴(0.762mL，14.78mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入水(75mL)淬灭反应，过滤收集沉淀产物，用水洗涤并真空干燥，得到2.78g 4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(84％)。LC-MS m/z 246.9/248.9(M+H)+，0.93(保留时间)。
中间体42
4-溴-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺
在0℃向溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)中的4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(2.76g，11.17mmol)的溶液缓慢加入氢化钠(300mg，12.50mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。然后加入甲基碘(0.768mL，12.29mmol)。加入水(60mL)淬灭反应，过滤收集沉淀产物，用水洗涤并真空干燥，得到2.82g 4-溴-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺(97％)。LC-MS m/z260.9/263(M+H)+，1.03(保留时间)。
中间体43
5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
向4-溴-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺(2.82g，10.80mmol)的冰醋酸(100ml，1747mmol)溶液中加入锌(4.94g，76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时30分钟。向混合物中加入更多的锌(150mg，2.294mmol)并搅拌溶液直至橙色消失(约30分钟)。过滤混合物，固体用乙酸乙酯洗涤。然后浓缩滤液。将粗产物溶于硫酸(10％)(50mL，10.80mmol)中，在0℃下分小份加入亚硝酸钠(0.745g，10.80mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时45分钟。加入水(100mL)淬灭反应，过滤收集沉淀产物，用水洗涤并真空干燥，得到1.28g 5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(49％)。LC-MS m/z 241.9/243.9(M+H)+，0.83(保留时间)。
中间体44
(E)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯
向溶于DMF(15mL)中的5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(974mg，4.02mmol)的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.108mL，12.07mmol)、丙烯酸乙酯(4.29mL，40.2mmol)、二乙酰氧基钯(271mg，1.207mmol)和三-邻甲苯基膦(980mg，3.22mmol)。将反应混合物在微波中于150℃加热2小时。加入水(50mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯并分层。然后用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后通过硅胶色谱纯化，得到820mg(E)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(78％)。LC-MS m/z262(M+H)+，0.90(保留时间)。
中间体45
3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(790mg，3.02mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶液中加入[RhCl(cod)]2(502mg，0.907mmol)、(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(1506mg，9.07mmol)和Et3N(0.969mL，6.95mmol)。将混合物在微波中于150℃加热45分钟。加入水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)，分层。水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到560mg 3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(48％)。LC-MS m/z 384.1(M+H)+，0.91(保留时间)。
中间体46
2-氯-5-氟-3-甲基吡啶1-氧化物
在70℃下，在氮气下向2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(100mg，0.687mmol)的三氟乙酸(TFA)(10mL)溶液中缓慢加入H2O2(0.351mL，3.43mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时并浓缩。加入水(5mL)和20mL DCM。用28％氢氧化铵溶液调节pH至7，然后用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物2-氯-5-氟-3-甲基吡啶1-氧化物(100mg，0.532mmol，77％收率)。LC-MS m/z 162.0(M+H)+，1.11分钟(保留时间)。
中间体47
2-氯-3-甲基-5-(甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物
在环境温度和氮气氛下向2-氯-5-氟-3-甲基吡啶1-氧化物(100mg，0.619mmol)的H2SO4(5ml，94mmol)溶液中缓慢加入硝酸钾(250mg，2.476mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时，然后将其倒入50mL冰/水中。过滤固体并高真空干燥，得到为黄色固体的2-氯-5-氟-3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(100mg，0.339mmol，54.8％收率)。将2-氯-5-氟-3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(100mg，0.484mmol)和甲胺(10mL，85mmol)的混合物在20℃下搅拌4小时。浓缩后，加入10mL水。过滤固体并高真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物2-氯-3-甲基-5-(甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(100mg，0.409mmol，84％收率)。LC-MS m/z 218.0(M+H)+，1.36分钟(保留时间)。
中间体48
6-氯-N3,5-二甲基吡啶-3,4-二胺
在20℃和氮气下，向2-氯-3-甲基-5-(甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(100mg，0.460mmol)的乙醇(10mL)溶液中缓慢加入镍(27.0mg，0.460mmol)。在Parr容器中，在40psi下在环境温度下将其氢化16小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到深色固体的标题化合物6-氯-N3,5-二甲基吡啶-3,4-二胺(80mg，0.308mmol，收率66.9％)。LC-MS m/z172.1(M+H)+，1.01分钟(保留时间)。
中间体49
6-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶
在0℃和氮气下向在H2SO4(0.5mL，9.38mmol)溶液和5mL水中的6-氯-N 3,5-二甲基吡啶-3,4-二胺(80mg，0.466mmol)的溶液中缓慢加入亚硝酸钠(260mg，3.77mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。过滤固体，得到标题化合物6-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(50mg，0.137mmol，29.4％收率)。LC-MS m/z 183.0(M+H)+，1.45分钟(保留时间)。
中间体50
(E)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙烯酸乙酯
将6-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(100mg，0.548mmol)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(124mg，0.548mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(31.6mg，0.027mmol)和碳酸钾(151mg，0.548mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME)(3mL)和乙醇(0.3mL)中的混合物在150℃下微波加热2小时(高吸收)。然后过滤反应混合物，通过反相HPLC(MeOH/0.05％NH3H2O/H2O＝50％)纯化滤液，得到标题化合物(E)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙烯酸乙酯(15mg，0.059mmol，10.59％收率)。LCMS m/z247.1(M+H)+，1.67分钟(保留时间)。
中间体51
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(7.5g，30.6mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和水(30mL)中的溶液中加入(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(15.17g，0.32mmol)和TEA(8.52mL,61.2mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后在氮气保护下加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.754g，1.529mmol)，然后在90℃下搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5：4)纯化残余物，得到外消旋化合物，通过手性SFC色谱分离，得到标题化合物(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(3.2g，8.45mmol，收率27.6％)。LC-MSm/z 368.2(M+H)+，1.53分钟(保留时间)。
中间体52
(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在0℃向(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(3.2g，8.71mmol)的二氯甲烷(DCM)(30mL)溶液中加入咪唑(1.186g，17.42mmol)、DMAP(0.053g，0.435mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(1.969g，13.06mmol)。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×8mL)和盐水(2×8mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5％)纯化残余物，得到黄色油状物的标题化合物(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(3.2g，6.44mmol，74.0％收率)。LC-MS m/z 482.2(M+H)+,1.98分钟(保留时间)。
中间体53
(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑吡啶-5-基)丙酸
向(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(3.1g，6.44mmol)的四氢呋喃(THF)(5.00mL)/甲醇(10mL)溶液中加入LiOH(0.462g，19.31mmol)的水(5.00mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩溶剂。用3M HCl(3.0mL)将残余物调节至pH5并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机相用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到黄色油状物的标题化合物(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(2.9g，4.67mmol，收率72.5％)。LC-MS m/z454.2(M+H)+，1.84分钟(保留时间)。
中间体54
(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯
向(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d]三唑-5-基)丙酸(2.8g,6.17mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入(溴甲基)苯(1.161g，6.79mmol)和K2CO3(1.706g，12.34mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化残余物，得到黄色油状物的标题化合物(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)(4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(2.5g，3.68mmol，59.6％收率)。LC-MS m/z 544.3(M+H)+，2.48分钟(保留时间)。
中间体55
(3R)-(3-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯
在-78℃下向(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(300mg，0.552mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中加入1M LDA的THF溶液(118mg，1.103mmol)。在-78℃下搅拌红酒色溶液45分钟，然后一次加入MeI(0.034mL，0.552mmol)。然后红酒颜色变成淡黄色。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟，然后用EtOAc(75mL)和水(25mL)稀释。水层用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。该反应重复4次(总共1.5g原料)。将这5个批次合并，通过反相HPLC(0.05％HN4HCO3/H2O:CH3CN＝5％～95％)纯化，得到标题化合物(3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯(250mg，0.426mmol，15.44％收率)，为黄色油状物。LC-MS m/z558.3(M+H)+，2.50分钟(保留时间)。
中间体56
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯
向(3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯(240mg，0.430mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中加入TBAF(124mg，0.473mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时。用饱和NH4Cl(20mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化残余物，得到标题化合物(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(154mg，0.330mmol，77％收率)，为白色固体。LC-MS m/z444.2(M+H)+，1.90分钟(保留时间)。
中间体57
(Z)-((1-(苄氧基)丙-1-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在0℃向二异丙基胺(19.10mL，134mmol)的四氢呋喃(THF)(200mL)溶液中加入丁基锂(53.6mL，134mmol，2.5M的己烷溶液)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后冷却至-78℃，加入THF(10mL)中的丙酸苄酯(20g，122mmol)和三甲基氯硅烷(15.88g，146mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时。混合物升温至环境温度后，除去溶剂。加入水(50mL)并将混合物用石油醚(2×150mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过蒸馏(0.5Hg，82-90℃)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.18-7.07(m,6H),4.63(s,2H),1.38(d,J＝2.4Hz,3H),0.03(s,9H).
中间体58
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯
在N2保护下向(Z)-((1-(苄氧基)丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(6.79g，28.7mmol)的干燥乙腈(40mL)溶液中缓慢加入DBU(0.029mL，0.192mmol)和2,2,2-三氯乙腈(1.660g，11.50mmol)。在环境温度下将混合物搅拌30分钟后，将(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇(4g，9.58mmol)和1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.135g，0.479mmol)加入到反应中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][(1,2,3)三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(1.2g，2.086mmol，21.78％收率)，无需进一步纯化即可进行下一步。LC-MS m/z563.8(M+H)+，1.95分钟(保留时间)。
中间体59
3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛
在-78℃和氮气下，向4-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯(80g，249mmol)的四氢呋喃(THF)(800mL)溶液中小心加入丁基锂(120mL,299mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌65分钟，然后加入DMF(38.6mL，498mmol)。将反应混合物在-78℃至25℃再搅拌30分钟。用饱和NH4Cl(300mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，将有机层用水(300mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(2000mL)洗涤，得到固体的标题化合物3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛(50g，185mmol，收率74.3％)。LC-MS m/z 288.1(M+H2O)，2.044分钟(保留时间)。
中间体60
(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇
在氮气保护下在-78℃下向5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(36g，159mmol)的干燥四氢呋喃(THF)(500mL)溶液中加入叔丁基锂(147mL，191mmol)。将其在-78℃下搅拌0.5小时。然后将3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛(43.0g，159mmol)的干燥四氢呋喃(THF)(500mL)溶液加入到反应混合物中。在-78℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物温热至25℃并继续搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)以淬灭反应。然后将反应混合物用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc:PE＝1:5)纯化残余物，得到标题化合物(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇(24g，57.5mmol，36.1％收率)，为澄清油状物。LCMS m/z418.2(M+H)+，2.05分钟(保留时间)。
中间体61
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇(15.0g，35.9mmol)的二氯甲烷(DCM)(250mL)溶液中加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(12.53g，71.9mmol)，然后在0℃下N2保护下将DCM(20ml)中的四氯化钛(3.96mL,35.9mmol)缓慢滴加到反应中。将反应混合物在N2保护下在0℃搅拌30分钟，然后升温至环境温度并继续搅拌4小时。然后将反应混合物在0℃倒入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)中。将有机层分离并将水层用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到标题产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.0g，7.63mmol，21.23％收率)，为固体。LCMS m/z382.2(M+H)+，1.82分钟(保留时间)。
中间体62
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯和(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
通过手性SFC色谱分离3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(4.5g,11.80mmol)，得到异构体1-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.4g，3.49mmol，29.6％)和异构体2-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.1g，2.74mmol，23.22％)。
中间体63
1-((2,3-二氟苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
向2,3-二氟苯甲醛(10g，70.4mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(6.27g，70.4mmol)和NaOH(7.04mL，7.04mmol))。将其在氮气氛下搅拌1小时，然后在10分钟内分批加入NaBH4(1.065g，28.1mmol)。将反应在环境温度下搅拌24小时。粗产物通过硅胶色谱纯化。将级分浓缩，得到灰白色固体的标题化合物(10g，44.0mmol，收率62.5％)。LC-MS：m/z：216.13(M+H)+，1.915分钟(保留时间)。
中间体64
9-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[F][1,4]氧氮杂
向1-((2,3-二氟苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(2g，9.29mmol)在二甲亚砜(DMSO)(20mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(2.085g，18.58mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将其过滤并浓缩。粗残余物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(2g，5.77mmol，62.1％收率)，为胶状液体。LC-MS：m/z：196.09(M+H)+，1.875分钟(保留时间)。
中间体65
9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
在0℃，向9-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(5g，25.6mmol)的二氯甲烷(DCM)中加入TEA(7.14mL，51.2mmol)和Boc-酸酐(7.73mL，33.3mmol)。将反应在环境温度下搅拌3小时，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用盐水溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物用硅胶色谱纯化，得到灰白色固体的标题化合物(6.5g，21.47mmol，84％收率)。LC-MS：m/z：239.94(M-56)+，6.256分钟(保留时间)。
中间体66
9-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐
向9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(6.5g，22.01mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(16.51mL，66.0mmol)。搅拌1小时。过滤得到的沉淀，用己烷研磨，充分干燥，得到灰白色固体的标题化合物(4.47g，18.99mmol，收率86％)。LC-MS m/z：196.0(M-HCl)+，3.335分钟(保留时间)。
中间体67
(R)-1-((2-溴-3-氟苄基)氨基)丁-2-醇
在氮气氛围下，向2-溴-3-氟苯甲醛(600mg，2.96mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入(R)-1-氨基丁-2-醇(263mg，2.96mmol)和1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。在0℃分批加入NaBH4(224mg，5.91mmol)，历时10分钟。将反应在环境温度下搅拌72小时。将得到的混合物浓缩，粗残余物用硅胶色谱纯化，得到无色液体的标题化合物(600mg，2.173mmol，收率73.5％)。LC-MS：m/z 278.17(M+H)+，1.307分钟(保留时间)。
中间体68
(R)-2-乙基-9-氟-2,3,4,5-四氢苯并[F][1,4]氧氮杂
向(R)-1-((2-溴-3-氟苄基)氨基)丁-2-醇(600mg，2.173mmol)的异丙醇(15mL)溶液中加入Cs2CO3(601mg，4.35mmol)和碘化亚铜(I)(41.4mg，0.217mmol)，并将反应混合物在90℃在微波反应器中搅拌48小时。将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAC然后用盐水溶液萃取两次。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗化合物用硅胶色谱纯化，得到液体状的标题化合物(300mg，1.430mmol，65.8％收率)。LC-MS：m/z 196.21(M+H)+，1.26分钟(保留时间)。
中间体69
(R)-2-乙基-9-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐
在0℃下向(R)-2-乙基-9-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(250mg，1.281mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2mL，8.00mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并用己烷、乙醚研磨，得到呈黄色固体的标题化合物(280mg，1.139mmol，89％收率)。LC-MS：m/z 196.1(M+H)+，3.3分钟(保留时间)。
表1中的化合物通过类似于制备(R)-2-乙基-9-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐所述的方法制备，使用叔丁醇钾进行环化。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表1
中间体70
7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
在环境温度下，向7-溴-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(700mg，2.73mmol)的二氯甲烷(DCM)溶液中加入TEA(0.381mL，2.73mmol)。在0℃加入二碳酸叔丁酯(596mg，2.73mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物用硅胶色谱纯化，得到液体状的标题化合物(900mg，2.444mmol，89％收率)。LC-MS m/z300.13(M+H)+，4.23分钟(保留时间)。
中间体71
2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-甲腈
在环境温度下，向7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.842mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入Zn(CN)2(99mg，0.842mmol)。将反应混合物脱气20分钟，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(97mg，0.084mmol)。将反应混合物在微波反应器中于95℃加热1小时。将反应混合物浓缩并用硅胶色谱纯化，得到液体状的标题化合物(90mg，0.101mmol，12.02％收率)。LC-MS m/z 203.21(M+H)+，1.22分钟(保留时间)。
中间体72
7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-甲腈(270mg，1.335mmol)和TEA(0.186mL，1.335mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中加入二碳酸叔丁酯(291mg，1.335mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物用硅胶色谱纯化，得到液体状的标题化合物(300mg，0.930mmol，69.7％收率)。LC-MS m/z 247.15(M+H)+，2.63分钟(保留时间)。
中间体73
2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-甲腈盐酸盐
在0℃下向7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.992mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(1mL，4.00mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用1:4乙醚：己烷研磨。将其干燥，得到固体形式的标题化合物(190mg，0.776mmol，收率78％)。LC-MS m/z203.24(M+H)+，1.17分钟(保留时间)。
中间体74
8-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
在0℃向8-溴-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(800mg，3.12mmol)的二氯甲烷(DCM)溶液(15mL)中加入TEA(0.871mL，6.25mmol)和boc-酸酐(0.870mL，3.75mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，然后用冰水淬灭并用DCM萃取两次。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物用硅胶色谱纯化，得到无色液体的标题化合物(900mg，2.429mmol，收率78％)。LC-MS m/z 255.9(M-Boc)+，4.33分钟(保留时间)。
中间体75
2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-8-甲腈
向8-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(450mg，1.263mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入Zn(CN)2(178mg，1.516mmol)。将反应混合物脱气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(146mg，0.126mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下加热1小时。将反应混合物用冰水淬灭，用EtOAc萃取两次，用水和盐水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(200mg，0.989mmol，收率78％)。LC-MS m/z 203.16(M+H)+，1.30分钟(保留时间)。
中间体76
8-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
在0℃向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-8-甲腈(400mg，1.978mmol)的二氯甲烷(DCM)溶液中加入TEA(0.551mL，3.96mmol)和BOC-酸酐(0.551mL，2.373mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用冰水淬灭并用DCM萃取两次。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物用硅胶色谱纯化，得到无色液体的标题化合物(210mg，0.690mmol，34.9％收率)。LC-MS m/z 203.0(M-BOC)+，3.94分钟(保留时间)。
中间体77
2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-8-甲腈盐酸盐
在0℃下，向8-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.661mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(1mL，4.00mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用乙醚研磨，得到黄色固体的标题化合物(130mg，0.537mmol，81％收率)。LCMS：203.24m/z：M+H)+，1.17分钟(保留时间)。
中间体78
(S)-2-(((2-羟基丁基)氨基)甲基)吡啶-3-醇
向(S)-1-氨基丁-2-醇(0.724g，8.12mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入NaOH(0.812mL，0.812mmol)。30分钟后，在0℃加入NaBH4(0.246g，6.50mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时，然后浓缩。将粗残余物溶于水(5mL)中，用10％MeOH的DCM溶液萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(800mg，3.61mmol，收率44.5％)。LC-MS：m/z 197.0(M+H)+，2.31分钟(保留时间)。
中间体79
(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
在0℃向(S)-2-(((2-羟丁基)氨基)甲基)吡啶-3-醇(800mg，4.08mmol)的四氢呋喃(THF)(15mL)溶液中加入三苯基膦(1604mg，6.11mmol)和DEAD(0.968mL，6.11mmol)。反应在25℃下搅拌2小时。将粗残余物浓缩并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(250mg，0.711mmol，收率17.44％)。LCMS：m/z-179.0(M+H)+，2.86分钟(保留时间)。
中间体80
(R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂(250mg，1.403mmol)的二氯甲烷(DCM)溶液(5mL)中加入TEA(0.293mL，2.104mmol)和BOC-酸酐(0.326mL，1.403mmol)。将反应在25℃下搅拌1小时。将其用水稀释并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(200mg，0.533mmol，38.0％收率)。LCMS：m/z-279.29(M+H)+，2.07分钟(保留时间)。
中间体81
(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂
向(R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.719mmol)(2mL)的1,4-二噁烷溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.359mL，0.719mmol)。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，然后溶于DCM(20mL)中，并用饱和NaHCO3溶液(2×15mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(80mg，0.282mmol，39.3％收率)。LCMS：m/z＝179.23(M+H)+，2.66分钟(保留时间)。
中间体82
1-((2,4-二溴苄基)氨基)丁-2-醇
向2,4-二溴-1-(溴甲基)苯(700mg，2.129mmol)和1-氨基丁-2-醇(190mg，2.129mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)和水4.00mL)的溶液中加入K2CO3(441mg，3.19mmol)。将该反应搅拌15小时，用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物浓缩并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(400mg，0.900mmol，42.3％收率)，为白色固体。LCMS：m/z＝337.9(M+H)+，3.699分钟(保留时间)。
中间体83
8-溴-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
在环境温度下，向在密封管中的1-((2,4-二溴苄基)氨基)丁-2-醇(400mg，1.187mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入Cs2CO3(773mg，2.374mmol)和碘化亚铜(I)(45.2mg，0.237mmol)。将其在100℃加热30小时。将反应混合物冷却并用冰水(30mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物浓缩并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(150mg，0.471mmol，收率39.7％)。LC-MS：m/z255.9(M+H)+，3.585分钟(保留时间)。
表2中的化合物是通过与制备8-溴-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂的类似方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表2
中间体84
2-(2-氨基甲酰基苯氧基)戊酸甲酯
向2-羟基苯甲酰胺(500mg，3.65mmol)的四氢呋喃(THF)溶液中加入2-溴戊酸甲酯(1067mg，5.47mmol)和碳酸钾(504mg，3.65mmol)。将得到的反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1.5小时。将反应在环境温度下搅拌2天，然后过滤。用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化。浓缩所需级分，得到白色固体的标题化合物(750mg，2.98mmol，收率82％)。LC-MS m/z 251.9(M+H)+，0.78分钟(保留时间)。
中间体85
2-丙基苯并[f][1,4]氧氮杂-3,5(2H,4H)-二酮
向在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的2-(2-氨基甲酰基苯氧基)戊酸甲酯(300mg，1.194mmol)缓慢加入甲醇钠(2.388mL，1.194mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌23小时。减压除去溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，得到白色固体的标题化合物(116mg，0.529mmol，44.3％收率)。LC-MS m/z 220.0(M+H)+，0.87分钟(保留时间)。
中间体86
2-丙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
向LAH(60.2mg，1.587mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)悬浮液中加入2-丙基苯并[f][1,4]氧氮杂-3,5(2H,4H)-二酮(116mg，0.529mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)溶液。将混合物在Biotage微波中在100℃高吸收加热1.5小时。逐滴加入饱和Na2SO4(0.26mL)。将该混合物搅拌30分钟。反应混合物从灰色变成白色溶液。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(100mg，0.523mmol，收率99％)。LC-MS m/z192.0(M+H)+，0.54分钟(保留时间)。
表3中的化合物是通过与制备2-丙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂的类似方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表3
中间体87
溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯
在10℃向(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(5g，24.87mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中加入SOCl2(2.72mL，37.3mmol)。将反应物搅拌3小时。将其浓缩，然后用NaHCO3溶液稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色液体的标题化合物(5g，22.78mmol，92％收率)。1H NMR(400MHz,dmso)δ＝7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(dd,J＝2.2,8.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),4.77(s,2H),3.30(s,1H).
中间体88
(R)-4-(5-溴-2-甲基苄基)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(2.261g，12.76mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯(2g，9.11mmol)，然后加入DIPEA(4.77mL，27.3mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃搅拌1小时。将其冷却，用冰水稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物浓缩并用硅胶色谱纯化，得到无色液体的标题化合物(6g，12.43mmol，136％收率)。LCMS：m/z：360.22(M+H)+，2.17分钟。(ret.time)
中间体89
(R)-2-乙基-4-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
向(R)-4-(5-溴-2-甲基苄基)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(3g，8.33mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(2.54g，9.99mmol)和乙酸钾(1.634g，16.65mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.680g，0.833mmol)。将反应混合物在90℃加热16小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化，得到胶状的标题化合物(2.8g，5.31mmol，收率63.8％)。LCMS：m/z：408.42(M+H)+，2.17分钟(保留时间)。
表4中的化合物是通过与制备9-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐的类似方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表4
中间体90
(R)-8-氯-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐
5-(溴甲基)-2,4-二氯吡啶
在0℃向(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇(7g，39.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入PBr3(7.42mL，79mmol)，并将反应在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发，用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(7g，22.54mmol，收率57.3％)。LCMS：m/z：240.2(M+2H)+，2.43分钟(保留时间)。
(R)-1-(((4,6-二氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丁-2-醇
向(R)-1-氨基丁-2-醇(5.18g，58.1mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入5-(溴甲基)-2,4-二氯吡啶(7g，29.1mmol)和TEA(8.10mL，58.1mmol)，并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(40mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(5g，17.64mmol，收率60.7％)。LC-MS：m/z 249.23(M+H)+，3.55分钟(保留时间)。
(R)-8-氯-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂
在0℃向(R)-1-(((4,6-二氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丁-2-醇(5g，20.07mmol)的二甲基亚砜(50mL)溶液中加入叔丁醇钾(5.63g，50.2mmol)。将反应混合物加热至65℃持续30分钟。反应用冰水淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用冰冷的水(4×50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(2g，8.52mmol，收率42.5％)。LC-MS：m/z：212.97(M+H)+，1.834分钟(保留时间)。
(R)-8-氯-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
向(R)-8-氯-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂(2g，9.40mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入TEA(1.966mL，14.11mmol)和Boc2O(2.183mL，9.40mmol)，并将反应搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。反应用冰水淬灭并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(2g，6.22mmol，收率66.1％)。LC-MS：m/z：313.04(M+H)+，5.76分钟(保留时间)。
(R)-8-氯-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐
在0℃向(R)-8-氯-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(1.7g，5.43mmol)的二噁烷(20mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(4.08mL，16.30mmol)溶液。将其升温至25℃并将反应搅拌3小时。将反应混合物浓缩。向残余物中加入乙醚(20mL)，将反应搅拌30分钟。过滤所得固体并干燥，得到白色固体的标题化合物(1.4g，5.50mmol，收率101％)。LC-MS：213.1(M-HCl)+，3.877分钟(保留时间)。
中间体91
4-乙基-6-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐
2-(溴甲基)-3-氟苄腈
向3-氟-2-甲基苄腈(1g，7.40mmol)的CCl4(10ml，104mmol)溶液中加入AIBN(0.243g，1.480mmol)和NBS(1.580g，8.88mmol)。将反应混合物加热回流16小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过使用5％乙酸乙酯的正己烷溶液的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(500mg，2.336mmol，收率31.6％)。GC-MS m/z 213.0,8.036分钟(保留时间)。
2-(2-氰基-6-氟苄基)丁酸乙酯
在-78℃下，向丁酸乙酯(271mg，2.336mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入LDA(500mg，4.67mmol)，反应搅拌45分钟。然后在相同温度下加入2-(溴甲基)-3-氟苄腈(500mg，2.336mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，并将反应搅拌30分钟。将其升温至25℃并将反应搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过使用5％乙酸乙酯的正己溶液烷的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(400mg，0.742mmol，收率31.8％).LC-MS：m/z250.02(M+H)+，2.49分钟(保留时间)。
2-(2-(氨基甲基)-6-氟苄基)丁-1-醇
在0℃向2-(2-氰基-6-氟苄基)丁酸乙酯(400mg，1.605mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入LAH(1.605mL，1.605mmol)。将反应在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和Na2SO4溶液(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(320mg，0.905mmol，56.4％收率)。LC-MS：m/z 212.28(M+H)+，2.99分钟(保留时间)。
3-氟-2-(2-(羟甲基)丁基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-(氨基甲基)-6-氟苄基)丁-1-醇(320mg，1.515mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Boc2O(0.352mL，1.515mmol)，在25℃下搅拌反应2小时。将反应混合物用冰冷的水淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过使用20％乙酸乙酯的正己烷的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(300mg，0.809mmol，收率53.4％).GC-MS m/z 312.37(M+H)+，5.50分钟(保留时间)。
(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟苄基)丁基甲磺酸酯
向2-氟-6-(2-(羟甲基)丁基)苄基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.963mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TEA(0.269mL，1.927mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后加入甲磺酰氯(0.188mL，2.409mmol)，将反应搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过使用15％乙酸乙酯的正己烷的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(280mg，0.591mmol，61.3％收率)。LC-MS：m/z 390.06(M+H)+，2.56分钟(保留时间)。
4-乙基-6-氟-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-甲酸叔丁酯
向2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-氟苄基)丁基甲磺酸酯(3.98g，10.22mmol)的异丙醇(40mL)溶液中加入Cs2CO3(8.32g，25.5mmol)和碘化亚铜(I)(0.195g，1.022mmol)。将反应混合物在密封管中加热至95℃持续16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤，将滤液浓缩，得到粗残余物。粗产物通过使用2％乙酸乙酯的正己烷的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(2.5g，7.96mmol，收率78％)。LC-MS：m/z294.29(M+H)+，6.98分钟(保留时间)。
4-乙基-6-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂盐酸盐
向4-乙基-6-氟-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-甲酸叔丁酯(2.5g，8.52mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入HCl的二噁烷(4mL，16.00mmol，4M)溶液。在25℃下搅拌反应2小时。将反应混合物浓缩，得到粗残余物。将乙醚(20ml)加入到残余物中，将反应搅拌30分钟，然后过滤。将固体真空干燥，得到标题化合物(1.5g，6.28mmol，收率73.7％).LC-MS m/z194.0(M+H)+，3.54分钟(保留时间)。
中间体92
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯
(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇
在-78℃和氮气保护下，向5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.60g，15.92mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液中加入叔丁基锂(13.47mL,17.51mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后缓慢加入3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(4.40g，15.92mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时并在环境温度下搅拌8小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(2.24g，11.76mmol，收率11.08％)。LC/MS m/z 424.1(M+H)+，1.97(保留时间)。
3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在25℃和氮气下向(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(2g，4.72mmol)的干燥乙腈(40mL)溶液中缓慢加入DBU(0.014mL，0.094mmol)和2,2,2-三氯乙腈(0.818g，5.67mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌半小时，然后加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(2.057g，11.80mmol)，之后加入1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.066g，0.236mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，然后加入40mL H2O以淬灭反应并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，为黄色固体。LC/MS m/z 508.2(M+H)+，2.52(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基))-2,2-二甲基丙酸甲酯
在0℃下向3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.1g，2.166mmol)的四氢呋喃(THF)(15mL)溶液中加入TBAF(0.623g，2.383mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后将混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(650mg，1.487mmol，收率68.6％)，为黄色油状物。LC/MS m/z 394.1(M+H)+，1.88(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(650mg，1.652mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1401mg，3.30mmol)和一滴水。将反应混合物在25℃下搅拌8小时，然后过滤混合物，浓缩滤液。粗产物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(570mg)，为黄色油状物。LC/MS m/z 392.2(M+H)+，1.65(保留时间)。
中间体93
(E)5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸苄酯
(E)庚-2-烯-6-炔酸苄酯
在0℃向(3-((2-(二甲氧基磷酰基)乙酰氧基)甲基)苯-1-基鎓(51.7g，201mmol)的四氢呋喃(THF)(150mL)溶液中分小份加入氢化钠(8.04g，201mmol)。搅拌35分钟后，缓慢加入戊-4-炔醛(15.0g，183mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌50分钟。加入100mL饱和NH4Cl，溶液用DCM(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到油状的所需产物(E)-庚-2-烯-6-炔酸苄酯(12.0g，56.0mmol，收率30.7％)。LC/MS m/z 215.1(M+H)+，2.00(保留时间)。
(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸苄酯
在氮气下向(E)-庚-2-烯-6-炔酸苄酯(10.0g，46.7mmol)在四氢呋喃(THF)(200.0mL)和水(200.0mL)的溶液中缓慢加入叠氮化钠(9.10g，140mmol)、碘乙烷(21.84g，140mmol)、碘化亚铜(I)(1.778g，9.33mmol)和NaHCO3(11.76g，140mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层浓缩。残余物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到标题化合物(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸苄酯(7.5g，24.97mmol，收率53.5％)。LC/MS m/z 286.2(M+H)+，1.78(保留时间)。
中间体94
(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯
3-氯-N-乙基-2-硝基苯胺
将1-氯-3-氟-2-硝基苯(25g，142mmol)的乙胺(200ml，1198mmol)溶液在40℃下搅拌16小时，然后加入300ml水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物3-氯-N-乙基-2-硝基苯胺(30g，139mmol，收率98％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS m/z 201.1(M+H)+，2.06(保留时间)。
4-溴-3-氯-N-乙基-2-硝基苯胺
在0℃和氮气下向3-氯-N-乙基-2-硝基苯胺(30g，150mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)溶液中加入NBS(26.6g，150mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，剧烈搅拌下用冰水淬灭。过滤固体，得到标题化合物4-溴-3-氯-N-乙基-2-硝基苯胺(40g，139mmol，收率93％)。LC/MS m/z 278.9(M+H)+，1.91(保留时间)。
4-溴-3-氯-N1-乙苯-1,2-二胺
在0℃和氮气下向4-溴-3-氯-N-乙基-2-硝基苯胺(40g，143mmol)的乙醇(200mL)溶液中缓慢加入1,2-二氯乙烷(DCE)(200mL)和镍(8.40g，143mmol)，然后滴加肼(8.42mL，172mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。过滤固体，将200mL水加入到固体中并用乙酸乙酯(3×)萃取。浓缩合并的有机相，得到标题化合物4-溴-3-氯-N1-乙苯-1,2-二胺(35g，126mmol，收率88％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS m/z 249.0(M+H)+，1.97(保留时间)。
5-溴-4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
将硫酸(29.9ml，561mmol)的水(300mL)溶液中的4-溴-3-氯-N1-乙基苯-1,2-二胺(35g，140mmol)的搅拌悬浮液用亚硝酸钠(14.52g，210mmol)的水(300mL)溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后过滤固体，得到标题化合物5-溴-4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(30g，104mmol，收率73.9％)。LC/MS m/z 260.0(M+H)+，1.89(保留时间)。
(E)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸苄酯
将5-溴-4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(10g，38.4mmol)、丙烯酸苄酯(8.09g，49.9mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(3.13g，3.84mmol)和三乙胺(16.05mL，115.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中的混合物在115℃下搅拌12小时。加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。浓缩合并的有机层，残余物经硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物(E)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸苄酯(7.0g，18.43mmol，收率48.0％)。LC/MS m/z342.1(M+H)+，2.01(保留时间)。
3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯
向(E)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸苄酯(7g，20.48mmol)在1,4-二噁烷(80mL)和水(40mL)的溶液中加入(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(12.70g，51.2mmol)和TEA(7.14mL，51.2mmol)。搅拌5分钟后，加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.505g，1.024mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将其冷却至环境温度后，将其用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层浓缩并通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5：4)纯化，得到标题化合物3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(10g，18.32mmol，收率89％)。LC/MS m/z 464.1(M+H)+，1.72(保留时间)。
(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯和(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯
通过手性SFC(柱：ADIC2×250mm；助溶剂：CO2/MEOH(0.2％甲醇胺)＝50/50；流速：130g/分钟；背压：100巴)分离3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(10g，21.55mmol)，得到单一对映异构体纯的(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(3.6g，7.45mmol，收率34.6％)(手性SFC保留时间：1.97分钟)和对映异构体纯的(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(3.5g，7.39mmol，收率34.3％)(手性SFC保留时间：8.13分钟)。
(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯
在0℃下向(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(3.6g，7.76mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中加入咪唑(0.792g，11.64mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(1.754g，11.64mmol)。反应混合物在10℃下搅拌2小时。除去溶剂，残余物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(3.5g，5.93mmol，76％收率)，为黄色油状物。LC/MS m/z578.3(M+H)+，2.488(保留时间)。
(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯
在0℃向(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(3.5g，7.54mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中加入咪唑(0.565g，8.30mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(1.364g，9.05mmol)。将反应混合物在0℃至10℃下搅拌2小时，然后除去溶剂，残余物经过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(3.3g，5.59mmol，收率74.1％)，为黄色油状物。LC/MSm/z 578.3(M+H)+，2.47(保留时间)。
中间体95
1-((1H-咪唑-2-基)甲基)氮杂环庚烷
氮杂环庚烷N33442-33-A1
在氮气下，将氮杂环庚烷-2-酮(8.0g，70.7mmol)和LiAlH4(5.37g，141mmol)在四氢呋喃(THF)(50mL)中的混合物在冰浴中搅拌8h，然后分别滴加5.3mL水、5.3mL的10％NaOH水溶液和16mL水。过滤固体。浓缩滤液，得到油状的标题化合物氮杂环庚烷(3.0g，30.2mmol，收率42.8％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS m/z 100.2(M+H)+，0.48(保留时间)。
1-((1H-咪唑-2-基)甲基)氮杂环庚烷
在0℃向氮杂环庚烷(2.0g，20.17mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(120mL)溶液中加入乙酸(1mL，17.47mmol)、1H-咪唑-2-甲醛(1.938g，20.17mmol)和NaBH(OAc)3(17.10g，81mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用DCM(2×)萃取，将有机层用水(2×)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过反相制备型HPLC(MeOH/0.05％NH3H2O/H2O＝50％)纯化，得到固体的标题化合物1-((1H-咪唑-2-基)甲基)氮杂环庚烷(1.5g，7.95mmol，收率39.4％)。LC/MS m/z 180.2(M+H)+，1.37(保留时间)。
中间体96
1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶
4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将乙基三苯基溴化鏻(27.9g，75mmol)加入LiHMDS(75mL，75mmol)的THF(60mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时后，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，50.2mmol)的四氢呋喃(THF)(60mL)溶液并在环境温度再搅拌2小时。加入盐水淬灭反应，用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到油状的标题化合物4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.2g，29.3mmol，收率58.5％)。LC/MS m/z 156.2(M+H-56)+，2.21分钟(保留时间)。
4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6200mg，29.3mmol)和Pd/C(10％，1561mg，14.67mmol)在甲醇(100mL)中的混合物用H2气球氢化5h。通过硅藻土过滤混合物，浓缩有机层，得到油状的标题化合物4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6200mg，29.1mmol，收率99％)。LC-MS m/z158.1(M+H)+，2.28分钟(保留时间)。
4-乙基哌啶
将4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6200mg，29.1mmol)、三氟乙酸(2.239mL，29.1mmol)在二氯甲烷(DCM)(50mL)中的混合物在环境温度下搅拌5小时。浓缩溶剂，得到油状的标题化合物4-乙基哌啶(2500mg，22.08mmol，收率76％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS m/z 114.2(M+H)+，1.03分钟(保留时间)。
1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶
向4-乙基哌啶(1200mg，10.60mmol)和1H-咪唑-2-甲醛(1019mg，10.60mmol)的混合物中逐滴加入异丙醇钛(IV)(3.73mL，12.72mmol)。在25℃下搅拌2小时后，加入乙醇(120mL)和NaCNBH3(666mg，10.60mmol)并再搅拌8小时。加入水(2mL)并浓缩溶剂。残余物通过反相HPLC(MeOH/0.05％NH3H2O/H2O＝50％)纯化，得到固体的标题化合物1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(850mg，4.18mmol，收率39.4％)。LC-MS m/z 194.2(M+H)+，1.53分钟(保留时间)。
中间体97
4-氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯甲醛
(5-溴-2-氟苯基)甲醇
在氩气下将硼酸三甲酯(2.55mL，22.83mmol)加入到5-溴-2-氟苯甲酸(5.0g，22.83mmol)的四氢呋喃(THF)(60mL)的搅拌溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌。15分钟后，在0℃下将DMS(21.69mL，43.4mmol)溶液加入到反应混合物中，并在环境温度下搅拌16小时。将甲醇(10mL)缓慢加入到反应混合物中。30分钟后，蒸发溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯。将有机层用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化，得到白色固体的标题化合物(5-溴-2-氟苯基)甲醇(4.65g，19.07mmol，收率84％)。LC/MS m/z 189.1(M+H)+，1.52(保留时间)。
4-溴-1-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯
在0℃和氮气下，向(5-溴-2-氟苯基)甲醇(9.25g，45.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(80mL)溶液中分两部分加入氢化钠(2.165g，54.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后向混合物中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(8.48g，54.1mmol)，并将其在0℃至25℃下搅拌1小时。然后在0℃下将冰水加入到反应混合物中。反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物用硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到油状的标题化合物4-溴-1-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯(13.25g，40.7mmol，收率90％)。LC/MS m/z 325.1/326.1(M+H)+，1.46(保留时间)。
4-氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯甲醛
在-78℃和N2下，向4-溴-1-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯(13.25g，40.7mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液中小心加入正丁基锂(19.56mL，48.9mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟。加入DMF(15.78mL，204mmol)。将反应混合物在-78℃至25℃再搅拌30分钟。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用乙酸乙酯(3×)萃取。用水(2×)、盐水(2×)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:10)纯化，得到标题化合物4-氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯甲醛(10.5g，37.8mmol，收率93％)。LC/MS m/z296.9(M+Na)+，2.03(保留时间)。
实施例1
3-(3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，三氟乙酸盐
将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(80mg，0.207mmol)、2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(55.7mg，0.373mmol)和DIEA(0.109mL，0.622mmol)在四氢呋喃(THF)(1.5mL)中的混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热2小时。将反应混合物浓缩并将所得混合物重新溶于甲醇(2mL)中，加入2MLiOH(0.622mL，1.244mmol)。在85℃加热30分钟。加入0.8mL的1N HCl和1.5mL的DMSO，除去溶剂，并通过反相HPLC(具有0.1％TFA条件)纯化样品，得到白色固体的标题化合物(107mg，0.227mmol，收率110％)。LC-MS：m/z 471.5(M+H)+，0.66分钟(保留时间)。
实施例2
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐
将(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(70mg，0.181mmol)、2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(57.9mg，0.327mmol)和DIEA(0.095mL，0.544mmol)在四氢呋喃(THF)(3mL)中的混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热2小时。将反应混合物浓缩并重新溶于甲醇(2mL)中。在85℃加热30分钟。加入0.8mL的1N HCl和1.5mL的DMSO，除去溶剂，并通过反相HPLC(具有0.1％TFA条件)纯化样品，得到白色固体的标题化合物(86.68mg，0.174mmol，96％收率)。LC-MS m/z 499.5(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。
实施例3
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2,3-二氢苯并[1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸乙酯，三氟乙酸盐
2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
向LAH(119mg，3.14mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)溶液中加入2-甲基苯并[f][1,4]氧氮杂-3,5(2H，4H)-二酮(200mg,1.046mmol)的四氢呋喃(THF)(2ml)溶液。将混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热2小时。向反应混合物中加入0.52mL饱和Na2SO4。将该混合物搅拌30分钟。反应混合物从灰色变成白色溶液。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到油状的标题化合物(179.5mg，1.100mmol，收率105％)。LC-MS m/z 163.9(M+H)+，0.42分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2,3-二氢苯并[1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸乙酯，三氟乙酸盐
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(0.130mL，0.302mmol)和2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(89mg，0.544mmol)的四氢呋喃(THF)(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.158mL，0.906mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在180℃高吸收加热2小时。冷却后，将反应混合物浓缩除去溶剂。将粗产物重新溶于甲醇(3mL)中。向反应混合物中加入2M氢氧化锂(0.453mL，0.906mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在80℃高吸收加热30分钟。冷却后，加入1N HCl(0.8mL)和DMSO(2mL)，除去挥发物。通过反相HPLC在酸性条件下纯化粗产物，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐(41.3mg，0.085mmol，收率28.2％)。LC-MS m/z 485.5(M+H)+，0.72分钟(保留时间)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(d,J＝6.27Hz,3H)2.27(br.s.,1H)2.36(br.s.,2H)2.79(s,3H)3.01-3.21(m,2H)3.27-3.46(m,1H)3.53(br.s.,1H)4.12(br.s.,1H)4.25(s,3H)4.34-4.64(m,4H)4.82-4.91(m,1H)7.07-7.63(m,9H)9.93(br.s.,1H)
实施例4
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸，三氟乙酸盐
(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)苯基)甲醇
向(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(49g，244mmol)的1,4-二噁烷(600mL)溶液中加入乙酸钾(59.8g，609mmol)和双(频哪醇)二硼(80g,317mmol)。将反应混合物用氩气脱气30分钟，然后将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.90g，24.37mmol)加入到反应混合物中，并在100℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到呈白色固体的标题化合物(40g，159mmol，65.2％收率)。LC-MS m/z 248.1(M+H)+，3.71分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯
在环境温度下，向(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯(500mg，2.239mmol)、(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(667mg，2.69mmol)和[RhCl(cod)]2(110mg，0.224mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)的悬浮液中加入三乙胺(0.936mL，6.72mmol)。所得悬浮液在90℃下加热1小时。使反应混合物通过硅藻土并用EtOAc洗涤。收集有机层并浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱纯化，得到油状的标题化合物(685mg，1.983mmol，89％收率)。LC/MS：m/z 346.1(M+H)+，Rt 0.83分钟。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯(95mg，0.275mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入SOCl2(0.040mL，0.550mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌40分钟。蒸发溶剂，得到标题化合物(95mg，0.261mmol，收率95％)。LC/MS：m/z 364.4(M+H)+，Rt 1.01分钟。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸，三氟乙酸盐
在120℃下将(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(95mg，0.261mmol)、2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(83mg，0.470mmol)和DIEA(0.137mL，0.783mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物通过微波加热2小时。除去溶剂，将粗残余物重新溶于甲醇(2mL)中。在Biotage微波炉中在80℃高吸收加热35分钟。LC-MS显示反应不完全。在Biotage微波炉中在80℃高吸收加热30分钟。加入0.8mL的1N HCl和1.5mL的DMSO。浓缩混合物并用反相HPLC纯化，得到标题化合物(132mg，0.277mmol，收率106％)。LC-MS m/z 477.1(M+H)+，0.79分钟(保留时间)。
实施例5
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐
2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
向LAH(294mg，7.75mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)悬浮液中加入2-乙基苯并[f][1,4]氧氮杂-3,5(2H,4H)-二酮(530mg，2.58mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)溶液。将混合物在120℃通过微波加热2小时，之后滴加4.8mL饱和Na2SO4。搅拌混合物30分钟，过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到油状的标题化合物(450mg，98％)。LC-MS m/z 178.1(M+H)+，0.58分钟(保留时间)。
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐
将(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(80mg，0.207mmol)、2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(55.1mg，0.311mmol)和DIEA(0.109mL，0.622mmol)在四氢呋喃(THF)(3mL)中的混合物在120℃下通过微波加热2小时。除去溶剂，将所得残余物重新溶于甲醇(2mL)中。将反应混合物在85℃加热30分钟，然后加入0.8mL 1N HCl和1.5mL DMSO。将大多数溶剂干燥并用反相HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(78.8mg，0.129mmol，收率62.0％)。LC-MS m/z 499.5(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。
实施例6
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐
将(R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(90mg，0.233mmol)、2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(62.0mg，0.350mmol)和DIEA(0.122mL，0.700mmol)在四氢呋喃(THF)(3mL)中的混合物在120℃下通过微波加热2小时。除去溶剂并将残余物重新溶于甲醇(2mL)中。将反应混合物在85℃加热30分钟。此后，加入0.8mL的1N HCl和1.5mL的DMSO。除去挥发性溶剂，用反相HPLC纯化粗产物，得到白色固体的标题化合物(67.9mg，0.111mmol，收率47.5％)。LC-MS m/z499.5(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。
实施例7
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
3-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯
在环境温度下，在氮气下向3-(3-甲氧基苯基)丙酸(5000mg，27.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中缓慢加入SOCl2(2.025mL，27.7mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌12小时，然后在50℃氮气流下浓缩。加入乙酸乙酯(100mL)，将有机相用NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物3-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(5.4g，26.7mmol，收率96％)。LC-MSm/z195.1(M+H)+，1.67(保留时间)。
3-(3-甲氧基苯基)丙-1-醇
在25℃和氮气氛下，向3-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(5g，25.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中缓慢加入LiAlH4(1.172g，30.9mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时，冷却至0℃，然后加入1.17ml水，然后加入1.17ml 10％NaOH和3.5ml水。过滤固体，滤液在50℃和氮气流下浓缩，得到标题化合物3-(3-甲氧基苯基)丙-1-醇(4.1g，23.19mmol，收率90％)。LC-MS m/z 167.2(M+H)+，1.45(保留时间)。
3-(3-甲氧基苯基)丙醛
在30℃向3-(3-甲氧基苯基)丙-1-醇(3500mg，21.06mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中缓慢加入PCC(19.500g，90mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌12小时。将水(50mL)加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(己烷：乙酸乙酯＝20:1)纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-甲氧基苯基)丙醛(2000mg，10.35mmol，收率49.2％)。LC-MS m/z 165.0(M+H)+1.09(保留时间)。
(S,E)-2-(甲氧基甲基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)亚丙基)吡咯烷-1-胺
在30℃和氮气下向3-(3-甲氧基苯基)丙醛(1187mg，6.14mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)溶液中缓慢加入(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-胺(800mg,6.14mmol)和MgSO4(740mg，6.14mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌12小时。过滤混合物，浓缩滤液。通过硅胶柱(己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化粗产物，得到标题化合物(S,E)-2-(甲氧基甲基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)亚丙基)吡咯烷-1-胺(1700mg，5.54mmol，收率90％)。LC-MS m/z 277.2(M+H)+，1.50(保留时间)。
(2S,E)-2-(甲氧基甲基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基亚丙基)吡咯烷-1-胺
在-78℃在氮气下向(S,E)-2-(甲氧基甲基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)亚丙基)吡咯烷-1-胺(800mg，2.89mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液中缓慢加入2M LDA的THF(7.24mL，14.47mmol)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至0℃并在0℃下搅拌1小时。将其冷却至-78℃，逐滴加入碘甲烷(1.086mL，17.37mmol)的5mL THF溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后将其缓慢升温至环境温度并搅拌12小时。加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(2S,E)-2-(甲氧基甲基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基亚丙基)吡咯烷-1-胺(650mg，2.126mmol，收率73.5％)。LC-MS m/z 291.2(M+H)+，1.54(保留时间)。
(2S)-2-(甲氧基甲基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙基)吡咯烷-1-胺
在环境温度下在氮气下向(2S,E)-2-(甲氧基甲基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基亚丙基)吡咯烷-1-胺(1.5g，5.17mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中缓慢加入1MLiAlH4的THF(12.91mL,12.91mmol)溶液。将反应混合物在65℃下搅拌10小时。加入1N NaOH(5mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2S)-2-(甲氧基甲基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙基)吡咯烷-1-胺(1.5g，4.10mmol，收率79％)。LC-MS m/z 293.2(M+H)+，1.63(保留时间)。
7-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
在环境温度下在氮气下向7-甲氧基-2-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(670mg,2.201mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中缓慢加入1M BH3的THF(1.642ml，1.642mmol)溶液。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。将其冷却至环境温度后，缓慢加入20mL 4N NaOH。将其在60℃下加热4小时，加入10mL水，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物7-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(340mg，0.729mmol，收率33.1％)。LC-MS m/z192.1(M+H)+，0.88(保留时间)。
3-(3-(溴甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(500mg,1.361mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中缓慢加入PBr3(0.513ml，5.44mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入10mL水，混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到3-(3-(溴甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(320mg，0.639mmol，收率47.0％)。LC-MS m/z 432.0(M+H)+，1.26(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-4-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
在环境温度下在氮气下向7-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(340mg，0.711mmol)和3-(3-(溴甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(200mg，0.465mmol)在二氯甲烷(DCM)(10mL)中的混合物中加入DIPEA(0.081mL,0.465mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-4-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(230mg，0.408mmol，收率88％)。LC-MS m/z 541.3(M+H)+，1.07(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-4-甲基-4,5-二氢1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
在25℃在氮气下向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-4-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(230mg，0.425mmol)的四氢呋喃(THF)(5mL)溶液中缓慢加入氢氧化锂(40.7mg，1.702mmol)的水(5.00mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。加入1N HCl至pH＝3。混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-4-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸(100mg，0.195mmol，收率45.9％)。LC-MS m/z 513.1(M+H)+，1.67(保留时间)。
实施例8
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(50mg，0.131mmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.019mL，0.262mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌100分钟，此后将其真空蒸发，然后溶于乙腈(1.5mL)中。加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(42.0mg，0.197mmol)、K2CO3(54.3mg，0.393mmol)和碘化钠(3.93mg，0.026mmol)。所得反应混合物在40℃下搅拌18小时。将该反应混合物浓缩。将其溶于甲醇(1.5mL)中并加入NaOH(3N)(0.218mL，0.655mmol)。所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。在100℃再次用微波加热20分钟；用微波在120℃再次加热30分钟；用微波在130℃再次加热90分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH～6，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐(50.9mg，0.091mmol，收率69.5％)。LC-MS m/z 527.4(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
实施例9
(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵
将(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.039g,0.1mmol)、3-(1H-吡唑-1-基)哌啶(0.023g,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.6mL)中的混合物加热至70℃持续18小时。将冷却的反应混合物蒸发，再溶于乙腈(0.5mL)和乙醇(0.15mL)中。加入氢氧化钠(10M，0.1mL)。该溶液在40℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物蒸发，再溶于DMSO:MeOH(1:1,1mL)中，使用高pH碳酸铵缓冲液(pH10)通过MDAP纯化残余物，得到标题化合物3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵(36.6mg，收率69.7％)。LC-MS m/z 473.2(M+H)+，0.67分钟(保留时间)。
实施例10
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵
将(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.0347g，0.09mmol)、3-异丙基-5-(吡咯烷-2-基)-4H-1,2,4-三唑(0.0258g，0.135mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.063mL，0.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.6mL)中的混合物加热至70℃达18小时。将冷却的反应混合物蒸发，再溶于乙腈(0.5mL)和乙醇(0.15mL)中，加入氢氧化钠(10M，0.1mL)。该溶液在40℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物蒸发，再溶于DMSO：MeOH(1：1,1mL)和水(0.1mL)中。使用高pH碳酸铵缓冲液(pH10)通过MDAP纯化残余物，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵(17.0mg，收率33.9％)。LC-MS m/z 502.24(M+H)+，0.67分钟(保留时间)。
表5中的化合物是通过类似于制备3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表5
实施例18
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2-(对-甲苯基)吗啉代)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐
将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.0347g，0.09mmol)、2-甲基-2-(对甲苯基)吗啉(0.0258g，0.135mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.063mL，0.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.6mL)中的混合物加热至70℃达18小时。将冷却的反应混合物蒸发，再溶于乙腈(0.5mL)和乙醇(0.15mL)中。加入氢氧化钠(10M，0.1mL)。该溶液在40℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物蒸发，再溶于DMSO：MeOH(1：1,1mL)和水(0.1mL)中。使用高pH碳酸铵缓冲液(pH10)通过MDAP纯化残余物。将不纯化合物重新溶解于DMSO(1mL)中，并使用甲酸改性剂通过MDAP纯化残余物，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2-(对甲苯基)吗啉代)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐(20.8mg，收率40.6％)。LC-MS m/z 513.25(M+H)+，0.82分钟(保留时间)。
表6中的化合物是通过类似于制备3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表6
实施例22
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸
1-(((4-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
向4-氯烟碱醛(0.425g，3mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.281g，3.15mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后加入NaBH4(0.057g，1.500mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并再溶于DCM(15mL)中，用MgSO4干燥，过滤，然后真空蒸发，得到产物1-(((4-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇(0.657g，3.06mmol，收率102％)。LC-MS m/z 215.1(M+H)+，0.19分钟(保留时间)。
2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂
向1-(((4-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(0.656g，3.06mmol)的二甲基亚砜(8mL)溶液中加入KOtBu(0.686g，6.11mmol)。所得反应混合物在80℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠(0.513g，6.11mmol)并在80℃下搅拌2小时。过滤反应混合物，然后蒸发掉，然后再溶解于DCM(20mL)中，用K2CO3干燥，过滤，浓缩，得到所需产物2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4[1,4]氧氮杂(0.432g，2.424mmol，收率79％)。LC-MS m/z 178.9(M+H)+，0.25分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(76mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入SOCl2(0.029mL，0.400mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后浓缩。向该粗品中加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂(178mg，1.000mmol)和DIEA(0.140mL，0.800mmol)的四氢呋喃(1mL)和乙腈(2mL)溶液。所得反应混合物在100℃下用微波加热1小时。将反应混合物真空蒸发，再溶于甲醇(3mL)中，然后加入NaOH(3.0N)(0.533mL，1.600mmol)。所得反应混合物在130℃下用微波加热60分钟。然后将反应混合物用HCl(2N)酸化至pH～6，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到所需产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸(18.0mg，0.034mmol，17.06％收率)。LC-MS m/z 528.2(M+H)+，0.88分钟(保留时间)。
实施例23
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸
1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
向2-氯烟碱醛(1.44g，10.17mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.952g，10.68mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入NaBH4(0.192g，5.09mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌1小时。加入更多的NaBH4(0.077g，2.035mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌17小时，然后浓缩。将其重新溶于DCM(50mL)中，用MgSO4干燥，过滤，然后真空蒸发，得到产物1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(2.6017g，12.12mmol，收率119％)。LC-MS m/z215.2(M+H)+，0.33分钟(保留时间)。
2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂
向(1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(0.859g，4.0mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中加入KOtBu(0.898g，8.00mmol)。所得反应混合物在80℃下搅拌65小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠(0.672g，8.00mmol)，然后在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，蒸发，再溶于DCM(20mL)中，用K2CO3干燥，过滤，真空蒸发，得到所需产物2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂(0.6151g，3.45mmol，收率86％)。LC-MSm/z 178.9(M+H)+，0.20分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸GSK3377037A N34297-62-A1
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(76mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入SOCl2(0.029mL，0.400mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后浓缩。加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂(71.3mg，0.400mmol)、DIEA(0.140mL，0.800mmol)的四氢呋喃(1ml)和乙腈(2ml)溶液。所得反应混合物在100℃下用微波加热1小时。向反应混合物中加入更多的DIEA(0.070mL，0.400mmol)，然后在100℃下用微波加热1小时。将反应混合物真空蒸发，然后再溶解于甲醇(3mL)中，加入NaOH(3.0N)(0.533mL，1.600mmol)。所得反应混合物用微波在140℃下加热1小时。将反应混合物用HCl(2N)酸化至pH～6，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到所需产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸(65.1mg，0.123mmol，收率61.7％)。LC-MS m/z 528.3(M+H)+，0.73分钟(保留时间)。
实施例24
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
(R)-1-氨基丁-2-醇
向NH4OH(～28％的H2O溶液)(36.3mL，261mmol)溶液中加入(R)-2-乙基环氧乙烷(2.246mL，26.1mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，得到所需产物(R)-1-氨基丁-2-醇(2.488g，19.54mmol，收率74.9％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.97(t,J＝7.53Hz,3H)1.42-1.53(m,2H)1.71(br.s.,3H)2.47-2.59(m,1H)2.85(dd,J＝12.80,3.26Hz,1H)3.39-3.49(m,1H).
4-溴烟醛
在-78℃向4-溴吡啶盐酸盐(50g，257mmol)的四氢呋喃(THF)(250mL)溶液中加入LDA 2M在THF(250mL，500mmol)中的溶液并搅拌1h。在-78℃下加入DMF(19.91mL，257mmol)。在相同的温度下搅拌1小时。将反应混合物升温至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用2N HCl淬灭并用EtOAc萃取两次。有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，得到褐色液体的标题化合物(13g，69.9mmol，收率27.2％)。GCMS：rt＝6.59分钟，M+＝185.0
(R)-1-(((4-溴吡啶-3-基)甲基)氨基)丁-2-醇
在环境温度下向(R)-1-氨基丁-2-醇(1.677g，18.82mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入4-溴烟醛(3.5g，18.82mmol)。然后在0℃加入NaOH(18.82mL，18.82mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在0℃分批加入NaBH4(0.712g，18.82mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物浓缩，然后用冷水淬灭，用EtOAc萃取并用盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤然后浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化，得到液体状的标题化合物(5g，15.58mmol，收率83％)。LC-MS m/z 261.12(M+H)+，2.49分钟(保留时间)。
(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂
在环境温度下向(R)-1-(((4-溴吡啶-3-基)甲基)氨基)丁-2-醇(800mg，3.09mmol)的异丙醇(30mL)溶液中加入Cs2CO3(2012mg，6.17mmol)，然后加入碘化亚铜(I)(588mg，3.09mmol)。将反应混合物在微波反应器中于95℃加热1小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并用硅胶色谱纯化，得到液体状的标题化合物(590mg，2.70mmol，收率87％)。LC-MS m/z 179.26(M+H)+，2.58分钟(保留时间)。
(R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
在环境温度下向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂(2.5g，14.03mmol)的THF(20mL)溶液中加入TEA(0.313mL，2.244mmol)。在0℃加入二碳酸二叔丁酯(6.51mL，28.1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取，用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱纯化，得到液体状的标题化合物(3.5g，11.53mmol，收率82％)。LC-MS m/z 279.24(M+H)+，1.60分钟(保留时间)。
(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐
在0℃向(R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(3.5g，12.57mmol)的1,4-二噁烷溶液(20mL)中加入4M HCl的二噁烷溶液(3mL，12.00mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物浓缩得到固体。用乙醚和己烷洗涤固体，得到标题化合物(2.1g，9.43mmol，收率75％)。LC-MS m/z 179.0(M+H)+，2.78分钟(保留时间)。
(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇
在-78℃在氮气氛下将叔丁基锂(19.52mL，33.2mmol)滴加到5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.91g，17.31mmol)的四氢呋喃(THF)(108ml)溶液中并搅拌30分钟。然后滴加3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛(3.9g，14.43mmol)的四氢呋喃(THF)(36.1ml)溶液，并在-78℃下搅拌1.5小时随后升温至室温并再搅拌1小时。向溶液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)。同样规模的反应并排运行。将两批合并，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩溶剂。粗产物经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(8.8g，21.08mmol，收率73.0％)。LC/MS：m/z418.0(M+H)+，1.11分钟(保留时间)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.76-7.69(m,1H),7.34(s,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.21-7.12(m,2H),6.87(d,J＝8.3Hz,2H),6.27(s,1H),4.49(d,J＝5.0Hz,4H),4.29(s,3H),3.83(s,3H),2.81(s,3H),2.31(s,3H),2.07(s,1H).
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在环境温度下向(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇(8.8g，21.08mmol)的乙腈(263ml)溶液中依次加入2,2,2-三氯乙腈(4.23ml，42.2mmol)和DBU(0.146ml，1.054mmol)并搅拌45分钟。加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(9.19g，52.7mmol)，然后加入1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.593g，2.108mmol)，并将该溶液在环境温度下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用DCM(3×15mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷(DCM)(263mL)中。加入水(15.19mL，843mmol)，将溶液冷却至0℃，加入4,5-二氯-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1,2-二腈(9.57g，42.2mmol)。将溶液在0℃搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，并用DCM(3×15mL)萃取并用硫酸钠干燥。粗产物经硅胶色谱上快速色谱纯化，得到标题化合物(6.9g，18.09mmol，收率86％)。LC/MS：m/z 382.0(M+H)+，1.00分钟(保留时间)。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2200mg，5.77mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.842mL，11.53mmol)。混合物在25℃下搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(2200mg，5.50mmol，收率95％)。LC-MS m/z 399.9(M)+，1.14分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在25℃下向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1380mg，3.45mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(889mg，4.14mmol)和DIEA(2.411mL，13.80mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时。减压除去溶剂，残余物然后通过硅胶色谱纯化。将所需级分减压浓缩，得到标题化合物(1000mg，1.846mmol，收率53.5％)。LC-MS m/z 542.4(M+H)+，0.82分钟(保留时间)。
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
在25℃下向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基))-2,2-二甲基丙酸甲酯(1000mg，1.846mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入LiOH(5.54mL，11.08mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热2小时。用1.5g 3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯和8.3mL LiOH在10mL MeOH中的溶液重复该反应。将两批合并，然后用6H HCl酸化至pH～1，并用乙酸乙酯萃取两次。水层用2MLiOH碱化至pH5。用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤并浓缩，得到粗产物(1350mg)。水层用4:1DCM和IPA萃取以获得另一个不纯的批料(900mg粗品)。不纯的批料在酸性条件下用制备型HPLC纯化。将级分浓缩并与1.35g批料合并。用手性SFC(柱：Chiralpak AD 20×250mm；助溶剂：20％EtOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)纯化合并的批料。得到(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(654mg，1.239mmol)。LC-MS m/z 528.3(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。(手性SFC保留时间：7.52分钟)。
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg，0.262mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.038mL，0.524mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟并除去溶剂。将残余物重新溶于乙腈(2mL)中，加入DIEA(0.183mL，1.049mmol)和(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(56.3mg，0.262mmol)。将得到的反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时，除去溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，得到中间体。将其重新溶解在MeOH(2mL)中并加入2M LiOH(0.786mL，1.573mmol)，并将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热2小时。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。浓缩得到粗物质。通过反相HPLC(具有0.1％甲酸条件)纯化粗产物，得到标题化合物(61mg，0.106mmol，收率40.6％)。LC-MSm/z528.3(M+H)+，0.77分钟(保留时间)。
表7中的化合物是通过类似于制备(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表7
实施例31
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(500mg，1.311mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.191mL，2.62mmol)。将混合物在环境温度下搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，得到固体的标题化合物(515mg，1.288mmol，收率98％)。LC-MS m/z 400.1(M+H)+，1.13分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-甲基丙酸甲酯(50mg，0.125mmol)的乙腈(2mL)悬浮液中加入(R)-2-乙基-6-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(29.0mg，0.125mmol)和DIEA(0.066mL，0.375mmol)。所得反应混合物在120℃下用微波加热1小时。将反应混合物浓缩，将所得残余物重新溶解于MeOH(2mL)中，加入2M LiOH(0.063mL，0.125mmol)，并将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热3小时。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并通过反相HPLC(含有0.1％甲酸条件)纯化，得到标题化合物(25.6mg，0.046mmol，收率36.7％)。LC-MS m/z 545.3(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。
表8中的化合物是通过类似于制备3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表8
实施例38
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，甲酸盐
1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛
在-40℃制备BuLi(1.6M在己烷中)(9.12mL，14.60mmol)和乙基溴化镁(1.0M，在THF中)(6.64mL，6.64mmol)在甲苯(40mL)中的溶液。将所得溶液在-40℃下搅拌40分钟，然后加入5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3000mg，13.27mmol)在四氢呋喃(THF)(15mL)中的溶液。将得到的深色溶液搅拌1小时，在此期间冷却浴升温至-15℃。向所得溶液中加入DMF(6.16mL，80mmol)。在加入过程中形成重的粘稠沉淀物。将所得悬浮液在-15℃至-10℃下搅拌1小时，然后从冷却浴中移出。再过2小时后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭并用水和乙酸乙酯稀释。分离双层，水相用乙酸乙酯(1×)萃取。将合并的有机物用盐水(1×)洗涤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到黄色固体的标题化合物(1.59g，9.08mmol，收率68.4％)。LC-MS m/z 176.2(M+H)+，0.56分钟(保留时间)。
(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇
在-78℃向4-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯(2244mg，6.99mmol)的四氢呋喃(THF)溶液中缓慢加入正丁基锂(4.37mL，6.99mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后缓慢加入1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(1020mg，5.82mmol)的THF(5mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。反应用饱和氯化铵淬灭。将有机层浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.5g，3.59mmol，收率61.7％)。LC-MS m/z 418.1(M+H)+，1.05分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
向(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇(1.5g，3.59mmol)的乙腈(20mL)溶液中缓慢加入DBU(0.016mL，0.108mmol)，随后加入2,2,2-三氯乙腈(0.540mL，5.39mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后加入(E)-((1-甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.655mL，8.98mmol)，接着加入1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.071g，0.251mmol)。将混合物在环境温度下搅拌3小时。加入1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.071g，0.251mmol)和(E)-((1-甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.655mL，8.98mmol)并再搅拌19小时。用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到粗残余物。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(766mg，1.571mmol，收率43.7％).LC-MS m/z 488.4(M+H)+，1.19,1.22分钟(保留时间)。
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯和(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
通过制备型HPLC在酸性条件下分离3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(766mg，1.571mmol，收率43.7％)，得到异构体1(300mg)和异构体2(280mg)。
通过手性SFC(柱：手性组装AD 20×250mm 5μ；助溶剂：25％EtOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)分离来自上面的异构体2(280mg，0.574mmol)，得到(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(93mg，0.191mmol，33.2％收率)(手性SFC保留时间：3.71分钟)和(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(93mg，0.191mmol，33.2％收率)(手性SFC保留时间：6.42)。
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
在环境温度下将DDQ(47.6mg，0.210mmol)加入剧烈搅拌的(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(93mg，0.191mmol)在二氯甲烷(2mL)和水(0.200mL)中的两相溶液中。反应烧瓶用铝箔覆盖。在2小时的过程中，反应混合物从深绿色变成浅灰色。用水淬灭并用DCM萃取两次(2×5mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(71mg，0.193mmol，收率101％)。LC-MS m/z 368.2(M+H)+，0.89分钟(保留时间)。
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
向(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(70mg，0.191mmol)的二氯甲烷(DCM)(2ml)悬浮液中加入亚硫酰氯(0.028ml，0.381mmol)。将该混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，将所得残余物重新溶于二氯甲烷(DCM)(2mL)中。加入DIEA(0.133mL，0.762mmol)和(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(48.9mg，0.229mmol)。所得反应混合物在120℃下用微波加热1小时。浓缩，得到标题化合物(65mg，0.123mmol，收率64.8％)。LC-MS m/z 527.6(M+H)+，0.87分钟(保留时间)。
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，甲酸盐
向(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(30mg，0.057mmol)的甲醇溶液(2mL)中加入2M LiOH(0.171mL，0.342mmol)。将混合物在环境温度下搅拌3天。加入更多的2M LiOH(0.171mL，0.342mmol)并在环境温度下搅拌8天。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并通过反相HPLC(含0.1％甲酸条件)纯化，得到标题化合物(15mg，0.029mmol，收率51.4％)。LC-MS m/z 513.6(M+H)+，0.81分钟(保留时间)。
实施例39
(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯和(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯
在环境温度下将DDQ(443mg，1.951mmol)加入剧烈搅拌的外消旋3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(1000mg，1.774mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)和水(2.000mL)的两相溶液中。反应烧瓶用铝箔覆盖。在2小时的过程中，反应混合物从深绿色变成浅灰色。用水淬灭并用DCM萃取两次(2×10mL)。将有机层用水(3×4mL)洗涤并浓缩，得到标题化合物。将其通过反相HPLC(具有0.1％TFA条件)纯化以分离两种非对映异构体，以获得峰1(337.5mg)和峰2(385.2mg)。由于用酸性改性剂的反相HPLC，副产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)苯基)丙酸苄酯也观察到两个批次的峰1和峰2。
向峰1(3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯和3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)苯基)丙酸苄酯(337mg，0.760mmol)的二氯甲烷(DCM)(8mL)溶液中加入Et3N(0.106mL，0.760mmol)。混合物在环境温度下搅拌1h。在减压下除去溶剂，通过手性SFC(柱：Chiralpak IC20×150mm；助溶剂：25％IPA；流速：50g/分钟；背压：100巴)分离样品的残余物，得到单一对映异构体纯的(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(144mg,0.325mmol,收率42.7％)(手性SFC保留时间：8.93分钟)和单一对映异构体纯的(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(99.3mg，0.224mmol，收率29.5％)(手性SFC保留时间：11.2分钟)。
(2R,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯和(2S,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯
向峰2(3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯和3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)苯基)丙酸苄酯(410mg,0.920mmol)的二氯甲烷(DCM)(8mL)溶液中加入Et3N(0.128mL，0.920mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1h。浓缩溶剂。通过手性SFC(柱：Chiralpak IC 20×150mm；助溶剂：20％MeOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)分离，得到单一对映异构体纯的(2R,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(117mg,0.264mmol,收率34.7％)(手性SFC保留时间：10.08分钟)和单一对映异构体纯的(2S,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(199mg，0.449mmol，收率59.1％)(手性SFC保留时间：11.32分钟)。
(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
向(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(30mg，0.068mmol)的二氯甲烷(DCM)(1ml)溶液中加入亚硫酰氯(9.87微升，0.135mmol)。将混合物在环境温度下搅拌40分钟。浓缩溶剂并将所得残余物重新溶解于乙腈(1.000mL)中，加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(21.68mg，0.101mmol)和DIEA(0.047ml，0.271mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时。浓缩溶剂，将所得残余物重新溶于EtOAc(2mL)中。通过H-Cube(1mL/分钟，Pd/C盒，25℃)3h。减压除去溶剂，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(23.4mg，0.046mmol，收率67.5％)。LC-MS m/z 513.6(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
实施例40
(2R,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
向(2R,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(30mg，0.068mmol)的二氯甲烷(DCM)(1ml)溶液中加入亚硫酰氯(9.87微升，0.135mmol)。将混合物在环境温度下搅拌40分钟。浓缩溶剂并将所得残余物重新溶解于乙腈(1.000mL)中，加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(21.68mg，0.101mmol)和DIEA(0.047ml，0.271mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时。浓缩溶剂，将所得残余物重新溶于EtOAc(2mL)中。通过H-Cube(1mL/分钟，Pd/C盒，25℃)3h。减压除去溶剂，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(22.5mg，0.044mmol，收率64.9％)。LC-MS m/z 513.6(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
实施例41
(2S,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
向(2S,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(30mg，0.068mmol)的二氯甲烷(DCM)(1ml)溶液中加入亚硫酰氯(9.87微升，0.135mmol)。将混合物在环境温度下搅拌40分钟。浓缩溶剂并将所得残余物重新溶解于乙腈(1.000mL)中，加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(21.68mg，0.101mmol)和DIEA(0.047ml，0.271mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时。浓缩溶剂，将所得残余物重新溶于EtOAc(2mL)中。通过H-Cube(1mL/分钟，Pd/C盒，25℃)3h。减压除去溶剂，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(18mg，0.035mmol，收率51.9％)。LC-MS m/z 513.5(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
实施例42
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐
(3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基丙酸苄酯
向(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(150mg，0.338mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.049mL，0.676mmol)。将混合物在环境温度下搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，得到白色固体的标题化合物(153mg，0.331mmol，收率98％)。LC-MS m/z 462.2(M+H)+，1.23分钟(保留时间)。
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐
向(3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基))-2-甲基丙酸苄酯(32mg，0.069mmol)的乙腈(4mL)混合物中加入(R)-2-乙基-7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(20.28mg，0.104mmol)和DIEA(0.048mL，0.277mmol)。所得反应混合物在120℃下用微波加热1小时。将反应混合物浓缩，得到(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯。粗物质重新溶于乙酸乙酯(4mL)中。使溶液通过H-Cube(流速：1mL/分钟，25℃，盒：10％Pd/C)1.5小时。将其浓缩并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(30.9mg，0.058mmol，收率84％)。LC-MS m/z531.4(M+H)+，0.87分钟(保留时间)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.62-7.47(m,3H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝3.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.68-4.45(m,3H),4.41-4.26(m,4H),4.00-3081(m,1H),3.60-3.45(m,2H),3.42-3.22(m,1H),2.82(s,3H),2.43(s,3H),1.64(td,J＝7.4,14.6Hz,1H),1.46-1.36(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.13-0.99(m,3H).
实施例43
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
将(R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(200mg，0.518mmol)的乙腈(3mL)溶液、DIEA(0.272mL,1.555mmol)和(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(134mg，0.622mmol)用微波在120℃下加热1小时。浓缩溶剂，所得残余物通过硅胶色谱纯化。浓缩所需级分，将所得中间体重新溶于MeOH(3mL)中。加入2M LiOH(1.555mL，3.11mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并通过反相HPLC纯化，得到固体的标题化合物(135mg，0.270mmol，收率52.1％)。LC-MS m/z 500.3(M+H)+，0.78分钟(保留时间)。
实施例44
3-(3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(70mg，0.184mmol)的二氯甲烷(DCM)(2ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.027ml，0.367mmol)。将混合物在环境温度下搅拌40分钟。将溶剂浓缩并将所得残余物重新溶于乙腈(2mL)中，然后加入2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(36.7mg，0.246mmol)和DIEA(0.095mL，0.543mmol)。所得反应混合物在120℃下用微波加热1小时。浓缩所得混合物，将所得残余物重新溶解于MeOH(2mL)中，加入2M LiOH(0.551mL，1.101mmol)，并将反应混合物在80℃下用微波加热30分钟。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并通过反相HPLC纯化，得到固体的标题化合物(21.8mg，0.044mmol，收率23.83％)。LC-MS m/z 500.4(M+H)+，0.75分钟(保留时间)。
实施例45
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
在环境温度下向3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(152mg,0.919mmol)、(E)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸甲酯(200mg,0.765mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(37.7mg，0.077mmol)在水(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.320mL，2.296mmol)。将所得悬浮液加热至95℃达2小时。经硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。粗产物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(109mg，0.284mmol，收率37.1％)。LC-MS m/z384.2(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(109mg，0.284mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入SOCl2(0.041mL，0.569mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌1小时。除去溶剂，得到所需产物(98mg，0.244mmol，收率86％)。LC/MS：m/z 402.0(M+H)+，1.15分钟(保留时间)。
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(52mg,0.129mmol)、(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(27.5mg,0.155mmol)和DIEA(0.068mL，0.388mmol)mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时。减压除去溶剂，将粗物质重新溶于MeOH(2mL)中，加入2M LiOH(0.388mL，0.776mmol)，将反应混合物在80℃下用微波加热30分钟。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并通过反相HPLC(具有0.1％甲酸条件)纯化，得到固体的标题化合物(55mg，0.096mmol，收率74.0％)。LC-MS m/z 529.2(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。
表9中的化合物是通过类似于制备3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表9
实施例47
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐
5-溴-N2,4二甲基吡啶-2,3-二胺
在环境温度下向5-溴-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺(2000mg，8.13mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(7336mg，32.5mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时。蒸发溶剂并加入NaHCO3(饱和)溶液至pH7。用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色固体的标题化合物(1.53g，7.08mmol，收率87％)。LC-MSm/z 215.9(M+H)+，0.41分钟(保留时间)。
6-溴-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
在环境温度下，向5-溴-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺(1500mg，6.94mmol)的硫酸(18.500mL，34.7mmol)溶液中加入亚硝酸钠(479mg，6.94mmol)。将反应混合物在70℃加热1小时。将反应混合物冷却并用EtOAc和水萃取。水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，得到褐色固体的标题化合物(1500mg，6.61mmol，收率95％)。LC-MS m/z226.9(M)+，0.71分钟(保留时间)。
(E)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙烯酸甲酯
在环境温度下，向(6-溴-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶800mg，3.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)溶液中加入丙烯酸甲酯(1.612mL，17.62mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.154mL，12.33mmol)、三-邻甲苯基膦(322mg，1.057mmol)，之后加入乙酸钯(II)(103mg，0.458mmol)。将反应混合物在微波中在150℃高吸收加热1小时。将其浓缩并将粗物质通过硅胶色谱进行纯化。将所需级分减压浓缩，得到标题化合物(279mg，1.201mmol，收率34.1％)和较不纯的批料(250mg，1.076mmol，收率30.6％)。LC-MSm/z 233.0(M+H)+，0.68分钟(保留时间)。
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酯
在环境温度下向(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(214mg，1.292mmol)、(E)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙烯酸甲酯(250mg,1.076mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(53.1mg，0.108mmol)在水(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.450mL，3.23mmol)。将所得悬浮液加热至95℃达1小时。将其浓缩并将粗产物通过硅胶色谱进行纯化。浓缩所需级分，得到油状的标题化合物(353mg，0.996mmol，收率93％)。LC-MS m/z 355.3(M+H)+，0.74分钟(保留时间)。
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐
向3-(3-乙基-7-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酯(80mg，0.226mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.000mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.033mL，0.451mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将其浓缩并重新溶于乙腈(2mL)中。加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(55.89mg，0.271mmol)和DIEA(0.118mL，0.677mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时。将其浓缩并重新溶于1mL MeOH中。加入2M LiOH(0.651mL，1.303mmol)并在Biotage微波中在80℃高吸收加热30分钟。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并通过反相HPLC(含0.1％TFA条件)纯化，得到澄清油状的标题化合物(79.6mg，71.1％)。LC-MSm/z 500.3(M+H)+，0.77分钟(保留时间)。
实施例48
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
在环境温度下向(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(8.09mg，0.049mmol)、(E)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙烯酸乙酯(10mg,0.041mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(2.002mg，4.06μmol)在水(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.017mL，0.122mmol)。将所得悬浮液加热至95℃达2小时。用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。粗产物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(3mg，8.14μmol，收率20.05％)。LC-MS m/z369.2(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐
向3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(3mg，8.14μmol)的二氯甲烷(DCM)(1.000mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.594μL，8.14μmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将其浓缩并重新溶于乙腈(1mL)中。加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(2.088mg，9.77μmol)和DIEA(4.27μL，0.024mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时。将其浓缩并重新溶于1mL MeOH中。加入2M LiOH(0.024mL，0.049mmol)并在Biotage微波中以80℃高吸收加热30分钟。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并通过反相HPLC纯化，得到固体的标题化合物(2.6mg，0.052mmol，55％)。LC-MS m/z 500.4(M+H)+，0.76分钟(保留时间)。
实施例49
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯和(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
用手性SFC(柱：Chiralpak AD，20×250mm，5μ；助溶剂：30％MeOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)纯化3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯，得到油状的单一对映异构体纯的(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(475mg，1.293mmol，收率50.0％)(手性SFC保留时间：2.7分钟)和单一对映异构体纯的(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(481mg，1.309mmol，收率50.6％)(手性SFC保留时间：3.41分钟)。
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(60mg，0.163mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.024mL，0.327mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物重新溶于乙腈(2mL)中。加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(52.3mg，0.245mmol)和DIEA(0.114mL，0.653mmol)。所得反应混合物在120℃下用微波加热1小时。将反应混合物浓缩，得到(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。将其重新溶于甲醇(2mL)中，并加入2M LiOH(0.490mL，0.980mmol)。所得反应混合物在80℃下用微波加热30分钟。用6N HCl淬灭并加入0.5mL DMSO。减压除去溶剂，通过反相HPLC(含有0.1％甲酸条件)纯化残余物，得到标题化合物(66.7mg，0.128mmol，收率78％)。LC-MS m/z499.5(M+H)+，0.79分钟(保留时间)。
表10中的化合物是通过类似于制备(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表10
实施例64
(S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(460mg，1.028mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.150mL，2.056mmol)。将该混合物搅拌40分钟，然后浓缩，将残余物重新溶于乙腈(5mL)中。加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(264mg，1.234mmol)。通过微波在120℃加热混合物1小时。浓缩所得混合物，然后重新溶于MeOH(3mL)中。加入2M LiOH(3.60mL，7.20mmol)，并将反应在60℃下搅拌4小时。将反应用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将所得混合物浓缩，过滤并在酸性条件下(用0.1％TFA作为改性剂)用制备型HPLC纯化，得到外消旋化合物。通过手性SFC(柱：Chiralpak OJ 20×250mm，5μ；助溶剂：20％IPA；流速：50g/分钟；背压：100巴)拆分得到单一对映异构体纯的(S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(229.8mg)(手性SFC保留时间：6.11分钟)LC-MS m/z517.4(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。；和单一对映异构体纯的(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(250mg)(手性SFC保留时间：7.22分钟)。然而，在手性分离(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸之后使用少量甲醇，导致形成(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯和(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸的混合物(250mg)。LC-MS m/z 517.3(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。LC-MS m/z 531.1(M+H)+，0.96分钟(保留时间)。
实施例65
(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，盐酸盐
向(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯和(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(250mg，0.471mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入2MLiOH(1.413mL，2.83mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时。浓缩所得混合物，然后用6NHCl酸化至pH～1，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(193mg，0.349mmol，收率74.1％)。LC-MS m/z 517.4(M+H)+，0.89分钟(保留时间)。
(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯和(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯
在环境温度下向(R)-2-乙基-4-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(626mg，1.536mmol)、(E)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸苄酯(500mg，1.463mmol)和[RhCl(cod)]2(72.1mg，0.146mmol)的二噁烷(8mL)和水(2mL)(0.612mL，4.39mmol)的悬浮液中加入三乙胺(0.612mL,4.39mmol)。所得悬浮液在90℃下加热1小时。使反应混合物通过硅藻土并用EtOAc洗涤。收集有机层并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题中间体3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(300mg，0.481mmol，收率32.9％)和不太纯的批料(210mg)。通过手性SFC(Chiralpak IF 20×250mm，5μ；助溶剂：30％EtOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)拆分两个批料，得到单一对映异构体纯的(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(190mg，0.305mmol，收率20.84％)(手性SFC保留时间：6.37分钟)LC-MS m/z 623.4(M+H)+，1.06分钟(保留时间)和单一对映异构体纯的(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(204mg,0.327mmol,收率22.38％)(手性SFC保留时间：7.62分钟)LC-MS m/z 623.4(M+H)+，1.06分钟(保留时间)。
实施例66
(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸钠
在25℃向(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(190mg，0.305mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入2M LiOH(0.915mL，1.829mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应用6N HCl酸化至pH～1，加入1mL DMSO，浓缩混合物。粗物质通过使用0.1％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化。浓缩所需产物级分，然后重新溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体形式的标题化合物(80mg，0.144mmol，47.3％收率)。LC-MS m/z533.2(M+H)+，0.88分钟(保留时间)。
实施例67
(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸钠
在25℃向(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(204mg，0.327mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入2M LiOH(0.982mL，1.964mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应物用6N HCl酸化至pH～1，加入1mL DMSO，浓缩混合物。粗物质通过使用0.1％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化。将所需产物重新溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体的标题化合物(106mg，0.191mmol，收率58.3％)。LC-MS m/z 533.2(M+H)+，0.90分钟(保留时间)。
实施例68
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯和(R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
通过手性SFC方法(柱：Chiralpak AY，20×250mm，5μ；助溶剂：20％EtOH；流速：55g/分钟；背压：100巴)分离3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(390mg，1.022mmol)，得到单一对映异构体纯的(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(139mg)(手性SFC保留时间：2.71分钟)LC-MS m/z 382.2(M+H)+，0.91分钟(保留时间)和单一对映异构体纯的(R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(151mg)(手性SFC保留时间：4.18分钟)m/z 382.3(M+H)+，0.92分钟(保留时间)。
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
将(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-丙酸乙酯(50mg,0.131mmol)、(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(27.9mg，0.157mmol)和DIEA(0.069mL，0.393mmol)在乙腈(2ml)中的混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时。减压除去溶剂，将粗物质重新溶解于MeOH(2mL)中，加入2MLiOH(0.393mL，0.786mmol)，将反应混合物在80℃微波加热30分钟。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并通过反相HPLC纯化，得到固体的标题化合物(40.3mg，0.079mmol，收率60.0％)。LC-MS m/z 513.4(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
实施例69
3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(120mg，0.315mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入SOCl2(0.046mL，0.629mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌1小时。除去溶剂，得到标题化合物(126mg，0.315mmol，收率100％)。LC/MS m/z 399.9(M+H)+，1.14分钟(保留时间)。
3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(70mg，0.181mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(0.056mL，0.272mmol)和DIEA(0.095mL，0.544mmol)。将得到的反应混合物在120℃下用微波加热1小时。减压除去溶剂，将残余物重新溶于MeOH(2mL)中。加入2M LiOH(0.544mL，1.088mmol)。用微波在80℃加热60分钟。用6N HCl淬灭并加入0.5mL DMSO。减压除去溶剂，通过反相HPLC(含有0.1％甲酸条件)纯化残余物，得到固体的标题化合物(52mg，0.093mmol，收率51.3％)。LC-MS m/z 513.5(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
实施例70
3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1，4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(70mg，0.174mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(0.054mL,0.261mmol)和DIEA(0.091mL，0.523mmol)。所得反应混合物在120℃下用微波加热1小时。将反应混合物浓缩，得到3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯。将其重新溶解在甲醇(2mL)中并加入2M LiOH(0.523mL，1.045mmol)。所得反应混合物用微波在80℃加热60分钟。用6N HCl淬灭并加入0.5mL DMSO。减压除去溶剂，通过反相HPLC(含有0.1％甲酸条件)纯化残余物，得到标题化合物(65mg，0.113mmol，收率64.9％)。LC-MS m/z 529.2(M+H)+，0.82分钟(保留时间)。
实施例71
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-丙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(80mg，0.207mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入2-丙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(59.5mg，0.311mmol)和DIEA(0.109mL，0.622mmol)。所得反应混合物在120℃下用微波加热1.5小时。减压除去溶剂，将粗物质重新溶解于MeOH(2mL)中，加入2M LiOH(0.622mL，1.244mmol)，并将反应混合物在80℃下用微波加热30分钟。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并通过反相HPLC纯化，得到固体的标题化合物(55.7mg，0.100mmol，收率48.1％)。LC-MS m/z 513.3(M+H)+，0.87分钟(保留时间)。
表11中的化合物是通过类似于制备3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-丙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸甲酸盐的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表11
实施例75
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
在环境温度下，向(R)-2-乙基-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(152mg，0.777mmol)和3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(150mg，0.389mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入DIPEA(0.136mL，0.777mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用冷水淬灭，用EtOAc萃取两次，接着用盐水溶液萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到液体状的标题化合物(180mg，0.330mmol，收率85％)。LC-MS m/z 545.42(M+H)+，2.16分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
在0℃下向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(180mg，0.330mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％NaOH(10mL，0.330mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发，用2N HCl中和，用DCM萃取两次，接着用盐水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(80mg，0.154mmol，收率46.7％)。LC-MS m/z 517.36(M+H)+，1.90分钟(保留时间)。
表12中的化合物是通过类似于制备3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酸盐的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表12
实施例93
3-(3-(((S)-8-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
(S)-8-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
向(S)-1-氨基丙-2-醇(0.079mL，1.000mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入2,4-二溴苯甲醛(0.167mL，1mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。缓慢加入NaBH4(15.13mg，0.400mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。之后将其在真空下蒸发，然后再溶于DCM(5mL)中，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该生成的中间体溶于异丙醇(5.00mL)中，加入碘化亚铜(I)(19.05mg，0.100mmol)和K2CO3(276mg，2.000mmol)。所得反应混合物在100℃微波加热30分钟。将该反应混合物真空蒸发，再溶于DCM(5mL)中，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到产物(S)-8-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(258.9mg，1.069mmol，收率107％)。LC-MS m/z 242.0(M+H)+，0.57分钟(保留时间)。
3-(3-(((S)-8-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
向(S)-8-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(47.1mg，0.194mmol)的四氢呋喃(0.5mL)和乙腈(1mL)溶液中加入DIEA(0.091mL,0.518mmol)，然后加入3-(3-氯甲基-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(50mg,0.130mmol)的乙腈(1mL)溶液。所得反应混合物在100℃下用微波加热1小时。将其浓缩并重新溶于甲醇(2mL)中。加入NaOH(3.0N)(0.346mL，1.037mmol)。所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。然后将反应混合物用HCl(2N)中和至pH～6，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物3-(3-(((S)-8-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酸盐(12.1mg，0.021mmol，收率16.57％)。LC-MS m/z 563.2(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。
实施例94
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(50mg,0.130mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(38.8mg，0.194mmol)、K2CO3(53.7mg，0.389mmol)和碘化钠(3.88mg，0.026mmol)。所得反应混合物在40℃下搅拌67小时。过滤反应混合物。滤饼用MeCN(1mL)洗涤。将滤液浓缩。将该中间体溶于甲醇(1.5mL)中，加入NaOH(3N)(0.216mL，0.648mmol)。所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH～6，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸甲酸盐(47.0mg，0.091mmol，收率70.2％)。LC-MS m/z 485.5(M+H)+，0.70分钟(保留时间)。
实施例95
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-氟-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基丙酸，甲酸盐
(S)-1-((2-溴苄基)氨基)丙-2-醇
向(S)-1-氨基丙-2-醇(0.236mL，3.00mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入2-溴苯甲醛(0.350mL，3mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后缓慢加入NaBH4(45.4mg，1.200mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌66小时。溶剂在真空下蒸发。将其重新溶于DCM(5mL)中，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到产物(S)-1-((2-溴苄基)氨基)丙-2-醇(710.7mg，2.91mmol，收率97％)。LC-MS m/z 244.1(M+H)+，0.49分钟(保留时间)。
(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
向(S)-1-((2-溴苄基)氨基)丙-2-醇(580mg，2.376mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入碘化亚铜(I)(45.2mg，0.238mmol)和K2CO3(657mg，4.75mmol)。将生成的反应混合物在130℃和N2气氛下用微波加热1小时。过滤反应混合物。滤饼用i-PrOH(1mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，然后再溶解于DCM(5mL)中，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到产物(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(393.3mg，2.410mmol，收率101％)。LC-MS m/z164.1(M+H)+，0.49分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-氟-3-(羟甲基)苯基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(490mg，1.998mmol)和(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(762mg，3.02mmol)的1,4-二噁烷(9mL)和水(6mL)的溶液中加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(65mg，0.132mmol)和TEA(0.557mL，4.00mmol)。将混合物在100℃下微波加热1小时。过滤得到的混合物，加入水(10mL)和乙酸乙酯。分离层。水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到400mg 3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-氟-3-(羟甲基)苯基)丙酸乙酯(53.9％)。LC-MS m/z372.2(M+1)+，0.84(保留时间)。
3-(3-(氯甲基)-4-氟苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-氟-3-(羟甲基)苯基)丙酸乙酯(100mg，0.269mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入SOCl2(0.039mL，0.538mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，得到产物3-(3-(氯甲基)-4-氟苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(104mg，0.267mmol，收率99％)。LC-MS m/z 390.0(M+H)+，1.70分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-氟-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐
向3-(3-(氯甲基)-4-氟苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(52mg，0.133mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入Et3N(0.037mL,0.267mmol)和(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(32.7mg，0.200mmol)。将所得溶液在80℃下用微波加热2小时。除去溶剂，残余物用甲醇(1.5mL)稀释，然后加入NaOH(2N)(26.7mg，0.667mmol)。所得悬浮物在80℃下用微波加热30分钟。将反应混合物用AcOH(2N)酸化至pH～5，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-氟-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐(39.2mg，0.080mmol，收率60.2％)。LC-MS m/z 489.3(M+H)+，0.74分钟(保留时间)。
实施例96
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3，2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(90mg，0.233mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂(49.9mg，0.280mmol)。所得溶液在80℃下用微波加热30分钟。将反应混合物浓缩。用甲醇(1.5mL)稀释，然后加入NaOH(2N)(46.6mg，1.166mmol)。所得溶液在80℃下用微波加热30分钟。将反应混合物用AcOH(2N)酸化至pH～5，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸(78.7mg，0.158mmol，收率67.5％)。LC-MS m/z 500.2(M+H)+，0.72分钟(保留时间)。
实施例97
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基丙酸，甲酸盐
N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺
在环境温度下在氮气下向2-氟-6-甲基苯胺(8.5g，67.9mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(150mL)溶液中缓慢地加入m-CPBA(58.6g，272mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。加入DCM(500mL)。用1N NaOH(200mL×4)洗涤。将合并的有机层干燥并浓缩，得到粗产物(11.2g，72.2mmol)。将其溶解于乙醇(80mL)中，在环境温度下在氮气下缓慢加入乙胺(80mL，911mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。加入水(100mL)。用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。粗产物用硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到11.9g(85％)标题化合物。LC-MS m/z 181.2(M+H)+，1.81(保留时间)。
4-溴-N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺
向N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺(11.9g，66.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)溶液中滴加入NBS(11.75g，66.0mmol)的100mL DMF溶液。然后将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。加入水(800mL)。过滤固体并干燥，得到16g(78％)标题化合物。LC-MSm/z2.02(M+H)+，260.9(保留时间)。
4-溴-N1-乙基-3-甲基苯-1,2-二胺
向在乙酸(100mL)中的4-溴-N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺(16g，61.8mmol)中分小份加入锌(12.11g，185mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌10小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将固体用EtOAc(3×)洗涤。浓缩合并的有机物。粗产物用硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到4.0g(16.96％)标题化合物。LC-MS m/z231.0(M+H)+，1.51(保留时间)。
5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
向H2SO4(1.954mL，36.7mmol)的水(30mL)溶液中加入4-溴-N1-乙基-3-甲基苯-1,2-二胺(4g，10.48mmol)。然后在0℃滴加亚硝酸钠(1.445g，20.95mmol)的水(20mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌16小时。加入水(200mL)。过滤固体。然后将固体溶于500mL DCM中，用NaCl水溶液(2×50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.4g(76％)标题化合物。LC-MS m/z 242.0(M+H)+，1.80(保留时间)。
(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯
向5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2.4g，7.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)溶液中加入三邻甲苯基膦(0.426g，1.399mmol)、丙烯酸乙酯(1.401g，13.99mmol)和DIPEA(3.67mL，20.99mmol)。然后加入Pd(OAc)2(0.157g，0.700mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。粗产物用硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到1.75g(87％)标题化合物。LC-MS m/z260.1(M+H)+，1.75(保留时间)。
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(1g，3.86mmol)的1,4-二噁烷(30mL)和水(10mL)的溶液中加入(3-羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(1.280g，7.71mmol)、三乙胺(1.613mL，11.57mmol)，然后加入[RhCl(cod)]2(0.095g，0.193mmol)。所得反应混合物在90℃下搅拌2小时。用EtOAc(3×30mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到所需产物3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1.3764g，3.61mmol，收率94％)。LC-MS m/z 382(M+H)+，0.96(保留时间)。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(880mg，2.307mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入SOCl2(0.337mL，4.61mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。反应在真空下蒸发，得到产物3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。LC-MS m/z 400.0(M+H)+，1.16分钟(保留时间)。
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基丙酸，甲酸盐
向(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(30.6mg，0.188mmol)的四氢呋喃(0.5mL)和乙腈(1mL)溶液中加入DIEA(0.087mL，0.500mmol)，然后加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(50mg，0.125mmol)的乙腈(1mL)溶液。所得反应混合物在100℃下用微波加热1小时。将反应混合物浓缩。将其重新溶于甲醇(2mL)中，加入NaOH(3.0N)(0.333mL，1.000mmol)。所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将其用HCl(2N)中和至pH～6，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到所需产物3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸甲酸盐(51.6mg，0.103mmol，收率82％)。LC-MS m/z499.5(M+H)+，0.76分钟(保留时间)。
实施例98
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基丙酸，甲酸盐
向(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(31.7mg，0.194mmol)的四氢呋喃(0.5mL)和乙腈(1mL)溶液中加入DIEA(0.091mL，0.518mmol)，然后加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(50mg，0.130mmol)的乙腈(1mL)溶液。所得反应混合物在100℃下用微波加热1小时。将反应混合物浓缩。将其重新溶于甲醇(2mL)中，加入NaOH(3.0N)(0.346mL，1.037mmol)。将得到的反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，然后用HCl(2N)中和至pH～6，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸甲酸盐(48.2mg，0.099mmol，收率76％)。LC-MS m/z485.4(M+H)+，0.70分钟(保留时间)。
实施例99
3-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
向3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(70mg，0.180mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入SOCl2(0.026mL，0.361mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌3小时。反应混合物在真空下蒸发。用乙腈(1mL)稀释，然后加入Et3N(0.050mL，0.361mmol)和2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(32.3mg，0.217mmol)。所得混合物在80℃下微波加热30分钟。除去溶剂，残余物用甲醇(1.5mL)稀释，然后加入NaOH(2N)(36.1mg，0.902mmol)。所得悬浮液在80℃下用微波加热30分钟。将反应混合物用AcOH(2N)酸化至pH～5，真空蒸发，通过反相HPLC纯化，得到产物3-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酸盐(78.3mg，0.159mmol，收率88％)。LC-MS m/z 500.2(M+H)+，0.72分钟(保留时间)。
实施例100
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(720mg，1.959mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.172mL，2.351mmol)和一滴DMF。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(700mg，1.778mol，收率91％)。LC-MS m/z 386.1(M+H)+，2.05分钟(保留时间)。
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基))丙酸乙酯(530mg，1.373mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(219mg，1.236mmol)和碳酸钾(380mg，2.75mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(500mg，0.665mmol，收率48.4％)，为棕色固体。LC-MS m/z527.3(M+H)+，1.44分钟(保留时间)。
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
在-78℃向(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(200mg，0.380mmol)的四氢呋喃(THF)(5mL)溶液中加入(1.899mL，1.899mmol，1.0M的THF溶液)。酒红色溶液在-78℃(干冰丙酮)中搅拌45分钟，并一次性加入MeI(0.119mL，1.899mmol)。红酒颜色变成淡黄色。将反应混合物在-78℃再搅拌45分钟。用EtOAc(75mL)和水(25mL)稀释反应物。用EtOAc(25mL)再次萃取水层，用盐水(25mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(180mg，8.58mmol，0.280mmol，收率73.6％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z 541.3(M+H)+，1.51分钟(保留时间)。
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
向(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(25mg，0.046mmol)在四氢呋喃(THF)(5mL)/甲醇(1mL)混合物的溶液中加入LiOH(5.54mg，0.231mmol)的水(2.0mL)溶液。将反应混合物在60℃下搅拌24小时。然后蒸发有机溶剂，用HCl(3M，1.5mL)将残余物调节至pH5。过滤固体，用H2O(10mL)和Et2O(10mL)洗涤，得到标题化合物(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(100mg，0.195mmol，收率58.6％)，为黄色固体。LC-MS m/z 513.2(M+H)+，1.56分钟(保留时间)。
实施例101
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸铵
(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在0℃向(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(800mg，2.177mmol)的二氯甲烷(DCM)(15mL)溶液中加入咪唑(296mg，4.35mmol)、DMAP(13.30mg，0.109mmol)和叔丁基氯代二甲基硅烷(492mg，3.27mmol)。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×8mL)和盐水(2×8mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝95:5)纯化，得到标题化合物(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(1g，2.076mmol，收率95％)，为黄色油状物。LC-MS m/z482.2(M+H)+，1.98(保留时间)。
(3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯和(3R)-(3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯
将(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(1g，2.076mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液加入到干冰丙酮浴冷却的LDA(4.15mL，4.15mmol，1.0M的THF溶液)中。酒红色溶液在-78℃下搅拌45分钟，一次性加入MeI(0.26mL，4.15mmol)，红酒颜色变成浅黄色。将反应混合物在-78℃再搅拌45分钟。将残余物用EtOAc(100mL)和水(25mL)稀释。将水层用EtOAc(3×50mL)萃取并将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯和(3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯(1.0g，1.009mmol，48.6％)的混合物，其无需进一步纯化即可转移至下一步。LC-MS m/z 496.3(M+H)+，2.03(保留时间)。，510.2(M+H)+，2.06(保留时间)。
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)甲基丙酸乙酯
在0℃下向(3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯和(3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯(980mg，1.977mmol)的混合物的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液中加入TBAF(569mg，2.175mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯和(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(800mg，0.965mmol，48.8％)的混合物，其无需进一步纯化即可进入下一步。LC-MS m/z 382.1(M+H)+，1.56(保留时间)。，396.2(M+H)+，1.60(保留时间)。
(3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基丙酸乙酯
向(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯和(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(800mg，2.097mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.184mL，2.52mmol)和一滴DMF。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯和(3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯的混合物(780mg，0.936mmol，44.6％)，其无需进一步纯化即可转移至下一步。LC-MS m/z 400.1(M+H)+，2.03(保留时间)。，414.2(M+H)+，2.07(保留时间)。
(3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯
向(3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯和(3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯的混合物(780mg，1.950mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(346mg，1.950mmol)和K2CO3(539mg，3.90mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌24小时。减压除去溶剂。通过反相HPLC(0.05％TFA/H2O:CH3CN＝5％～95％)纯化残余物，得到标题化合物(3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯(300mg，0.514mmol，收率26.3％)。LC-MS m/z555.3(M+H)+，1.51(保留时间)。
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸铵
向(3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸甲酯(300mg，0.541mmol)的甲醇(12mL)中加入LiOH(25.9mg，1.082mmol)。通过微波反应器将反应物在125℃高吸收下加热2小时。然后除去有机溶剂。用2M HCl(3mL)将残余物调节至pH6。过滤固体后，将其通过反相HPLC(0.05％NH4HCO3/H2O:CH3CN＝5％-95％)纯化，得到标题化合物(2R,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸铵(39mg，0.074mmol，收率13.69％)(LC-MS m/z 527.3(M+H)+，1.67(保留时间)。)和标题化合物(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸铵(40mg，0.076mmol，收率14.04％)。LC-MS m/z 527.3(M+H)+，1.74(保留时间)。
实施例102
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
(R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(600mg，1.633mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.143mL，1.959mmol)和一滴DMF。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(560mg，1.451mmol，89％)，其无需进一步纯化即可转入下一步。LC-MSm/z 384.7(M-H)+，2.03(保留时间)。
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向(R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基))丙酸乙酯(530mg，1.373mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(219mg，1.236mmol)、碳酸钾380mg，2.75mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。用H2O(15mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(3×50mL)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(480mg，0.838mmol，收率61.0％)，为棕色固体。LCMS m/z527.3(M+H)+，1.70(保留时间)。
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
在-78℃向(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(200mg，0.380mmol)的四氢呋喃(THF)(5mL)溶液中加入二异丙基氨基锂(1.899mL，1.899mmol，1.0M的THF溶液)。在-78℃将酒红色溶液搅拌45分钟，一次加入碘甲烷(270mg，1.899mmol)，红酒颜色变为浅黄色。将反应混合物在-78℃再搅拌45分钟。将残余物用EtOAc(75mL)和水(25mL)稀释。水层用EtOAc(25mL)萃取，合并的EtOAc层用饱和NaCl(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(0.05％TFA/H2O:CH3CN＝5％～95％)纯化残余物，得到标题化合物(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(150mg，0.250mmol，收率65.7％)，为黄色油状物。LC-MS m/z 541.3(M+H)+，1.47(保留时间)。
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
向(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(150mg，0.277mmol)的四氢呋喃(THF)(5mL)/甲醇(1mL)溶液中加入水(2.0mL)中的LiOH(33.2mg，1.387mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌24小时。然后除去有机溶剂。用HCl(3M，1.0mL)将残余物调节至pH5。加入水(10mL)，并将反应混合物用EtOAc(3×10m)萃取。用饱和盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(70mg，0.131mmol，收率47.3％)，为白色固体。LC-MS m/z513.2(M+H)+，1.57分钟(保留时间)。
实施例103
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵
4-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯
在0℃和氮气下，向(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(20g，99mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(120mL)溶液中分两部分加入氢化钠(4.77g，119mmol)。反应混合物在0℃搅拌20分钟。然后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(17.14g，109mmol)，将反应混合物在0℃至25℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层用水(2×200mL)和盐水(2×200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化残余物，得到标题化合物4-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯(25g，70.0mmol，收率70.4％)，为黄色油状物。LC/MS m/z 321.7(M+H)+，1.90分钟(保留时间)。
(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇
在-78℃下向4-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯(642mg，1.998mmol)(322mg，1.998mmol)的四氢呋喃(THF)(50mL)溶液中加入丁基锂(0.879mL，2.198mmol)。在N2下，将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后在-78℃缓慢加入在THF(10mL)中的1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛。将反应混合物在-78℃搅拌2小时。然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝75％)纯化，得到无色油状的标题化合物(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(285mg，0.678mmol，收率33.9％)。LCMS m/z404.2(M+H)+，1.87分钟(保留时间)。
3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(285mg,0.706mmol)的干燥乙腈(10mL)溶液中缓慢加入DBU(2.129μL，0.014mmol)和2,2,2-三氯乙腈(122mg，0.848mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(308mg，1.766mmol)，然后在氮气保护下加入1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(9.93mg，0.035mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入水(20mL)淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，过滤并浓缩，得到标题化合物3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-(2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(285mg，0.678mmol，33.9％)，其无需进一步纯化即可进入下一步。LC-MS m/z 487.9(M+H)+，1.83(保留时间)。
3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
在0℃下向3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(320mg，0.656mmol)的二氯甲烷(DCM)(19mL)和水(1mL)的溶液中加入DDQ(149mg，0.656mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下再搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，将合并的有机层用饱和NaHCO3(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝75％)纯化粗产物，得到无色油状的标题化合物3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(110mg，0.296mmol，收率45.2％)。LCMS m/z367.9(M+H)+，1.54分钟(保留时间)。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
在0℃下向3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(110mg，0.299mmol)的二氯甲烷(DCM)(10.0mL)溶液中加入SOCl2(0.026mL，0.359mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(110mg，0.279mmol，收率93％)，为无色油状物。LCMS m/z 385.8(M+H)+，1.75分钟(保留时间)。
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
在N2下在0℃下向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(50.5mg，0.285mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)溶液中小心地加入NaH(12.54mg，0.314mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(110mg，0.285mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)溶液，将反应混合物在0℃至25℃下搅拌16小时。用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×8mL)和盐水(2×8mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE：EA＝50％)纯化残余物，得到标题化合物3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(50mg，0.093mmol，收率32.6％)，为无色油状物。LC/MS m/z526.8(M+H)+，1.41分钟(保留时间)。
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵
向3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(50mg，0.095mmol)在四氢呋喃(THF)(2.0mL)、乙二醇(3.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂(6.82mg，0.285mmol)。将反应混合物在125℃微波加热3小时。真空除去溶剂，将残余物溶于水(2mL)中，用冰冷却的1N HCl酸化至pH5，然后通过反相HPLC(CH3CN/0.05％NH3H2O/H2O＝55％)纯化，得到固体的3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-(2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(15mg，0.029mmol，收率30.5％)。LC/MS m/z 513.2(M+H)+，1.32分钟(保留时间)。
实施例104
3-(3-((4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(70mg，0.184mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.027mL，0.367mmol)。将混合物在环境温度下搅拌40分钟。将反应混合物浓缩并再溶于乙腈(2mL)中，加入2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(36.7mg，0.249mmol)和DIEA(0.095mL，0.543mmol)。所得反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热1小时。将反应混合物浓缩并将残余物重新溶于MeOH(2mL)中。加入2M LiOH(0.551mL，1.101mmol)，并将反应混合物在Biotage微波中在120℃高吸收加热3小时。用6N HCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并用制备型HPLC纯化，得到固体的标题化合物(53.1mg，0.107mmol，收率58.3％)。LC-MS m/z497.6(M+H)+，0.79分钟(保留时间)。
实施例105
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵
3-(2-氰基苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
在-78℃向异丁酸乙酯(1.185g，10.20mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液中加入LDA(7.65mL，15.30mmol)。搅拌45分钟后，缓慢加入2-(溴甲基)苄腈(2g，10.20mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液并在-78℃下搅拌1小时。将其升温至环境温度3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(1.6g，6.92mmol，收率67.8％)。LC-MS m/z 232.23(M+H)+，3.72分钟(保留时间)。
3-(2-(氨基甲基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇
在-78℃向3-(2-氰基苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(1.6g，6.92mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液中加入LAH(20.75mL，20.75mmol)。将其在-78℃下搅拌30分钟，然后升温至25℃达1小时。将反应混合物用饱和Na2SO4溶液淬灭，将固体过滤并用乙酸乙酯(40mL)洗涤。将有机层与滤液分离并将水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(900mg，4.48mmol，收率64.7％)。LC-MS m/z 194.00(M+H)+，2.19分钟(保留时间)。
2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向3-(2-(氨基甲基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(500mg，2.59mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入Boc2O(0.601mL，2.59mmol)并将反应在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(400mg，1.362mmol，收率52.6％)。LC-MSm/z 294.23(M+H)+，2.29分钟(保留时间)。
3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2,2-二甲基丙基甲磺酸酯
向2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苄基氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.363mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入TEA(0.475mL，3.41mmol)，然后冷却到0℃。加入甲磺酰氯(0.212mL，2.73mmol)并将反应在环境温度下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(400mg，0.996mmol，收率73.1％)。LC-MS m/z 372.44(M+H)+，2.45分钟(保留时间)。
4,4-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
向中的3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2,2-二甲基丙基甲磺酸酯(400mg，1.077mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入Cs2CO3(1052mg，3.23mmol)和碘化亚铜(I)(20.51mg，0.108mmol)。将反应混合物在微波中于90℃加热3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(90mg，0.353mmol，收率32.7％)LC-MS m/z176.13(M+H)+，1.27分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(150mg，0.389mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入4,4-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(90mg，0.513mmol)和DIPEA(0.170mL，0.972mmol)。将反应混合物在微波中于65℃加热30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(120mg，0.192mmol，收率83.82％)LC-MS m/z 525.0(M+H)+，5.736分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(120mg，0.229mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入NaOH(0.286mL，0.572mmol)。在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用1N HCl溶液(6mL)酸化至pH2。过滤所得悬浮液，干燥，并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(40mg，0.080mmol，收率35.0％)LC-MS m/z497.40(M+H)+，1.75分钟(保留时间)。
实施例106
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
2-(2-氰基苄基)丁酸乙酯
在-78℃，向丁酸乙酯(0.681mL，5.10mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中缓慢加入二异丙基氨基锂(2M，在THF中)(3.83mL，7.65mmol)。30分钟后，缓慢加入2-(溴甲基)苄腈(1g，5.10mmol)的THF(2mL)溶液。在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物用氯化铵溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(600mg，2.360mmol，收率46.3％)，为无色液体。LCMS m/z：232.17(M+H)+，3.716分钟(保留时间)。
2-(2-(氨基甲基)苄基)丁-1-醇
在环境温度下向2-(2-氰基苄基)丁酸乙酯(600mg，2.59mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中缓慢加入LAH(7.78mL，7.78mmol)。将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用氯化铵溶液淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(400mg，2.069mmol，收率80％)。LCMS m/z：194(M+H)+，3.036分钟(保留时间)。
(2-(2-(氯甲基)丁基)苯基)甲胺
在5℃向2-(2-(氨基甲基)苄基)丁-1-醇(400mg，2.069mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(10mL)溶液中加入二氯氧化硫(0.302mL，4.14mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌15小时。将其浓缩并用饱和碳酸氢钠淬灭并用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(300mg，1.417mmol，收率68.5％)。LCMS m/z：212(M+H)+，1.94分钟(保留时间)。
4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
向(2-(2-(氯甲基)丁基)苯基)甲胺(300mg，1.417mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入DIPEA(1.237mL，7.08mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将其浓缩并用DCM(2×50mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(180mg，1.027mmol，收率72.5％)。LCMS m/z：176.22(M+H)+，1.33分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2-(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(150mg，0.856mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入DIPEA(0.149mL，0.856mmol)和3-(3-氯甲基-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(132mg，0.342mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到胶状的标题化合物(100mg，0.191mmol，收率22.27％)。LCMS m/z：524.32(M+H)+，2.017分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.191mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(0.191mL，0.381mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌15小时。将反应混合物浓缩并用1N HCl酸化至pH1。用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到浅黄色固体的标题化合物(42mg，0.084mmol，收率44.1％)。LCMS：m/z：497.36(M+H)+，1.800分钟(保留时间)。
表13中的化合物是通过类似于制备3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表13
实施例108
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8三甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐
4-氯-6-甲基烟酰氯
将在三氯氧磷(30.4mL，327mmol)中的4-羟基-6-甲基烟酸(5g，32.7mmol)在106℃回流3小时。将溶液冷却，并用旋转蒸发器真空除去过量的三氯化磷酰基。粗产物用甲苯(3×25mL)共沸干燥并在高真空下干燥，得到标题化合物(6g，31.6mmol，收率97％)，其不经纯化即送入下一步。LC/MS：m/z 189.8,191.8(M+H)+，0.89分钟(保留时间)。
4-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基烟酰胺
将氢氧化钠(52.3ml，105mmol)滴加到4-氯-6-甲基烟酰氯(6.21g，32.7mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(4.37g，49.1mmol)在二氯甲烷(DCM)(54.5mL)中的溶液中，并使其升温至环境温度同时剧烈搅拌。3小时后反应完成。分离DCM和NaOH水溶液层，用DCM(3×50mL)萃取NaOH水溶液部分。将合并的有机部分干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。通过快速色谱法(combiflash 20-100％己烷/EtOAc:EtOH(3:1))纯化产物，经2个步骤得到标题化合物(1.9g，7.83mmol，收率23.94％)。LC/MS：m/z 242.9,244.9(M+H)+，0.5分钟(保留时间)。
1-(((4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
将硼烷二甲基硫醚(6.18mL，12.36mmol)加至4-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基烟酰胺(500mg，2.060mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(41.203mL)中并加热至回流。5小时后反应完成。然后将反应物冷却至0℃，并滴加甲醇(MeOH)(20mL)。然后真空除去溶剂，得到标题化合物(471mg，2.059mmol，收率100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS：m/z228.9(M+H)+，0.49分钟(保留时间)。
2,2,8-三甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
将在二甲基亚砜(DMSO)(13.73mL)中的1-(((4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(0.471g，2.06mmol)和叔丁醇钾(0.462g，4.12mmol)在biotage微波反应器(高强度)中加热至80℃达1小时。加入固体碳酸氢钠并过滤悬浮液。将滤液浓缩并将粗物质重新溶解于四氢呋喃(THF)(6.87mL)中。将溶液冷却至0℃，加入三乙胺(0.417g，4.12mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.349g，6.18mmol)。使溶液温热至环境温度，12小时后反应完成。真空除去溶剂，产物在Combiflash仪器(0-100％EtOAC/己烷)上经快速色谱纯化，得到标题化合物(20mg，0.068mmol，收率3.32％)。LC/MS：m/z 293.0(M+H)+，0.70分钟(保留时间)。
2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐
将2,2,8-三甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(20mg，0.068mmol)在氯化氢(4M二噁烷溶液)(1026μl，4.10mmol)中在环境温度下搅拌3小时。在氮气流下，在50℃下除去溶剂，得到标题化合物(15.65mg，0.068mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 193.0(M+H)+，0.28分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8-三甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸乙酯
将在乙腈(293μl)中的3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(18.98mg，0.049mmol)、2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(15mg，0.066mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(17.18μl，0.098mmol)在Biotage微波反应器中在120℃高吸收加热1小时。除去溶剂，得到标题化合物(35.5mg，0.066mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 542.3(M+H)+，0.94分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8-三甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐
在环境温度下，将氢氧化钠(0.270mL，0.539mmol)加入到3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8-三甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(27mg，0.049mmol)的甲醇(0.408mL)溶液中并搅拌18小时。加入DMSO(3mL)，真空除去甲醇。溶液用1N HCl酸化，真空除去水相。粗产物通过反相HPLC(含有0.1％甲酸)纯化，得到标题化合物(19mg，0.034mmol，收率69.3％)。LC/MS：m/z514.4(M+H)+，0.75分钟(保留时间)。
实施例109
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在环境温度下，将亚硫酰氯(0.397mL，5.44mmol)加入到(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1g，2.72mmol)的二氯甲烷(DCM)(5.44mL)溶液中并搅拌1小时。将溶剂真空浓缩，得到标题化合物(1.050g，2.72mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 386.1(M+H)+，1.16分钟(保留时间)。
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
将在乙腈(2.718mL)中的(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.389mmol)、2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(166mg，0.777mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.204mL，1.166mmol)在Biotage微波反应器中在120℃下高功率加热60分钟。除去溶剂，得到标题化合物(204.7mg，0.389mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 527.4(M+H)+，0.97分钟(保留时间)。
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
在环境温度下，向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(205mg，.389mmol)的甲醇(3.242mL)溶液中加入氢氧化钠(2.140mL，4.28mmol)并搅拌18小时。该溶液用1N HCl酸化并浓缩。溶液用1N HCl酸化，真空除去水相。粗产物通过反相HPLC(含有0.1％甲酸)纯化，得到标题化合物(140.2mg，0.257mmol，收率66.2％)。LC/MS：m/z499.5(M+H)+，0.74分钟(保留时间)。
实施例110
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
(R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在环境温度下，将亚硫酰氯(0.397mL，5.44mmol)加入到(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1g，2.72mmol)的二氯甲烷(DCM)(5.44mL)溶液中，搅拌30分钟。将溶剂真空浓缩，得到标题化合物(1.050g，2.72mmol，收率100％，LC/MS：m/z 386.1(M+H)+，1.15分钟(保留时间)。
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
将乙腈(2.72mL)中的(R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(150mg,0.389mmol)、2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(166mg，0.777mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.204mL，1.166mmol)在Biotage微波反应器中在120℃下以高功率加热1小时。除去溶剂，得到标题化合物(204.7mg，0.389mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 527.4(M+H)+，0.95分钟(保留时间)。
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
在环境温度下，向(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(205mg，.389mmol)的甲醇(3.242mL)溶液中加入氢氧化钠(2.140mL，4.28mmol)并搅拌18小时。该溶液用1N HCl酸化并浓缩。粗产物通过反相HPLC(含有0.1％甲酸)纯化，得到标题化合物(153.89mg，0.283mmol，收率72.6％)。LC/MS：m/z 499.5(M+H)+，0.76分钟(保留时间)。
实施例111
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
2-((2-硝基苄基)氨基)乙酸乙酯
在氮气下在25℃下向在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)中的1-(溴甲基)-2-硝基苯(20g，93mmol)中缓慢地加入2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(19.38g，139mmol)和DIPEA(48.5mL,278mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌6h，然后加入500mL水，混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝10:1)纯化粗产物，得到标题化合物2-((2-硝基苄基)氨基)乙酸乙酯(16g，67.2mmol，收率72.5％)，其无需进一步纯化即可进入下一步。LC-MS m/z239.1(M+H)+，1.20分钟(保留时间)。
2-((叔丁氧基羰基)(2-硝基苄基)氨基)乙酸乙酯
在25℃和氮气下向二氯甲烷(DCM)(200mL)中的2-((2-硝基苄基)氨基)乙酸乙酯(16g，67.2mmol)缓慢加入Boc2O(23.39mL,101mmol)、DMAP(0.410g,3.36mmol)和TEA(18.72mL,134mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝10:1)纯化粗产物，得到标题化合物2-((叔丁氧基羰基)(2-硝基苄基)氨基)乙酸乙酯(16g，46.8mmol，收率69.7％)，其无需进一步纯化即可转移至下一步。LC-MS m/z361.1(M+Na)+，2.06分钟(保留时间)。
2-((2-氨基苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸乙酯
将2-((叔丁氧基羰基)(2-硝基苄基)氨基)乙酸乙酯(16g，47.3mmol)的甲醇(500mL)溶液用氩气脱气10分钟，加入Pd/C(5g，4.70mmol)。然后在H2气球下搅拌22小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩滤液，得到标题化合物2-((2-氨基苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸乙酯(14g，45.4mmol，收率96％)，无需进一步即可进入下一步。LC-MS m/z309.1(M+H)+，1.87分钟(保留时间)。
2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
在环境温度下在氮气下向(2-氨基苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸乙酯(14g，45.4mmol)的甲苯(700mL)溶液中缓慢加入HOBt(5.56g，36.3mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化粗产物，得到标题化合物2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(8.6g，31.8mmol，收率70.1％)，其无需进一步纯化即可转入下一步。LC-MS m/z207.1(M+H-t-丁基)+1.74分钟(保留时间)。
1-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯
在25℃和氮气下向在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200ml)中的2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(8.6g，32.8mmol)缓慢加入NaH(2.229g，55.7mmol)。在25℃下搅拌30分钟后，加入在1ml DMF中的碘乙烷(7.67g，49.2mmol)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入50mL水，混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物1-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(9g，31.0mmol，收率95％)，其无需进一步纯化即可转移至下一步。LC-MS m/z 309.1(M+23)+，1.91分钟(保留时间)。
1-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮
在25℃和氮气下向在二氯甲烷(DCM)(150ml)中的1-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-甲酸叔丁酯(9g，31.0mmol)中缓慢加入TFA(50ml，649mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发。加入100mL的20％Na2CO3并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物1-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(4.2g，22.08mmol，收率71.2％)，其无需进一步纯化即可转入下一步。LC-MS m/z 191.1(M+H)+，1.06分钟(保留时间)。
1-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
在0℃和氮气下向在四氢呋喃(THF)(50mL)中的1-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(4.2g，22.08mmol)中缓慢加入LiAlH4(1.006g，26.5mmol)。反应在0℃下搅拌30分钟，并在60℃下搅拌6小时。将其冷却至0℃，加入水(1mL)和1mL的10％NaOH，然后再加入3mL水。过滤混合物，浓缩滤液。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯：三乙胺＝1：4：0.05)纯化粗产物，得到油状的标题化合物1-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂(1.6g，8.17mmol，收率37.0％)。LC-MS：m/z 177.2(M+H)+，1.51分钟(保留时间)。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在环境温度下，将亚硫酰氯(0.727mL，9.96mmol)加入到3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.9g，4.98mmol)的二氯甲烷(DCM)(9.96mL)溶液中并搅拌1小时。将溶液真空浓缩，得到标题化合物(1.99g，4.98mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 400.1(M+H)+，1.16分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
将在乙腈(0.670mL)中的3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60mg,0.150mmol)、1-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂(34.4mg，0.195mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.081mL，0.466mmol)在Biotage微波反应器中在120℃下以高功率加热1小时。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(81mg，0.150mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 540.3(M+H)+，1.01分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
将氢氧化锂(2.66mg，0.111mmol)加入至3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60mg，0.111mmol)的水(285μl)和甲醇(570μl)溶液中，并在Biotage微波反应器中以130℃高功率加热2小时。粗产物通过反相HPLC(含有0.1％甲酸)纯化，得到黄色固体(40mg，0.070mmol，收率62.9％)。LC/MS：m/z526.5(M+H)+，0.79分钟(保留时间)。
实施例112
(2R)-4-(5-(1-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲基苄基)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂，甲酸盐
(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯腈
向在20mL微波反应容器中的5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1.00g，4.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(11mL)溶液中加入丙烯腈(1.747mL，26.5mmol)、三邻甲苯基膦(0.404g，1.327mmol)和DIEA(3.09mL，17.69mmol)。将溶液用氮气冲洗3分钟，然后加入乙酸钯(II)(0.149g，0.664mmol)。通过微波在150℃加热反应2小时。再加入乙酸钯(II)(0.149g，0.664mmol)，并将反应物在150℃下微波加热1.5小时。反应物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。滤液用水(3×)洗涤。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用0-10％EtOAc/DCM洗脱，通过快速色谱法纯化，用0-40％EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物。(0.583g，收率66％)LC-MS m/z 199(M+H)+，0.67分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙腈
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯腈(0.583g，2.94mmol)和(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(0.586g，3.53mmol)的1,4-二噁烷(25mL)和水(15mL)的溶液中加入三乙胺(0.615mL，4.41mmol)和氯代(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.145g，0.294mmol)。反应在95℃加热3.5小时。将反应冷却并浓缩溶剂。将残余物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水(2×)洗涤，水层用EtOAc反萃。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥，浓缩溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用0-30％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.62g，收率65％)LC-MS m/z 320.0(M+H)+，0.74分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢-苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙腈
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙腈(0.275g，0.858mmol)的二氯甲烷(DCM)(8mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.125mL，1.717mmol)并在环境温度下搅拌1h。将反应物蒸发并将残余物悬浮于乙腈(8.00mL)中。向该悬浮液中加入DIEA(0.450mL，2.58mmol)和(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(0.202g，0.944mmol)，将反应在环境温度下搅拌3小时。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-40％EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.087g，收率18％)LC-MS m/z480(M+H)+，0.88分钟(保留时间)。
(2R)-4-(5-(1-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲基苄基)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂，甲酸盐
将3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢-苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙腈(0.087g，0.181mmol)、TMS-N3(0.072mL，0.544mmol)和TBAF(0.253g，0.907mmol)的混合物在20mL小瓶中于85℃加热1小时。然后加入另外的TMS-N3(0.072mL，0.544mmol)并在85℃加热18.5小时，然后加入另外的TMS-N3(0.072mL，0.544mmol)并继续加热18小时，残余物通过反相制备型HPLC在中性条件下然后在酸性条件下纯化，得到标题化合物(0.025g，收率24％)LC-MS m/z 523(M+H)+，0.71分钟(保留时间)。
实施例113
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
(2-溴吡啶-3-基)甲胺
向2-溴-3-(溴甲基)吡啶盐酸盐(1.81g，6.30mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入氢氧化铵(50mL，1284mmol)并在50℃搅拌30分钟。将反应物用水稀释，并将水层用EtOAc(12×，总共600mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤并用MgSO4干燥。浓缩溶剂，残余物经快速色谱纯化，用0-5％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物。(0.750g，收率63％)LC-MS m/z 187(M+H)+，0.10分钟(保留时间)。
(R)-1-(((2-溴吡啶-3-基)甲基)氨基)丁-2-醇
将在20mL微波反应容器中的(2-溴吡啶-3-基)甲胺(1.27g，6.79mmol)和(R)-2-乙基环氧乙烷(0.490g，6.79mmol)的乙醇(10mL)溶液在150℃微波加热2小时。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-50-90％(3:1EtOAc:乙醇)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.934g，收率53％)LC-MS m/z 542(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂
向(R)-1-(((2-溴吡啶-3-基)甲基)氨基)丁-2-醇(1.365g，5.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入叔丁醇钾(1.773g，15.80mmol)并加热至80℃1.5小时。将反应物冷却，过滤并用DMF洗涤。将溶剂真空浓缩并将残余物通过快速色谱法(用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到标题化合物。(0.890g，收率95％)LC-MS m/z 179(M+H)+，0.23分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.075g，0.197mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.042mL，0.575mmol)并在环境温度下搅拌2h。浓缩溶剂。将残余物(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂(0.035g，0.197mmol)和DIEA(0.137mL，0.786mmol)溶于10mL微波反应容器中的乙腈(4mL)中并加热至120℃30分钟。浓缩溶剂，残余物经快速色谱纯化，用0-60％(3:1EtOAc:乙醇)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.075g，收率64％)LC-MS m/z 542(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
向10mL微波反应容器中的3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(75mg，0.138mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)、水(1mL)和甲醇(0.5mL)溶液中加入氢氧化锂(16.58mg，0.692mmol)，并在125℃下微波加热8小时。将溶剂浓缩并将残余物用甲酸酸化。将残余物通过反相制备型HPLC在酸性条件下纯化，得到标题化合物。(0.037g，收率50％)LC-MS m/z 528(M+H)+，0.72分钟(保留时间)。
实施例114
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢-苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸锂盐
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-甲酰基-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在0℃向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(75mg，0.197mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中加入戴斯-马丁高价碘化物(100mg，0.236mmol)并搅拌2小时。通过快速色谱法纯化反应混合物，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到白色泡沫状的标题化合物(70mg，收率75％)。LC-MS m/z380(M+H)+，1.01分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在氮气氛围下向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-甲酰基-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(70mg,0.184mmol)的二氯甲烷(DCM)(3mL)溶液中加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(59.1mg，0.12mmol)。将两种试剂一起搅拌1.5小时，然后一次性加入作为固体的三乙酰氧基硼氢化钠(78mg，0.369mmol)。将该反应搅拌30分钟并用水(5mL)淬灭，用CH2Cl2(15mL)稀释并分层。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用0-100％EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.040g，收率36％)LC-MS m/z 541(M+H)+，0.90分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢-苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸锂盐
向5mL微波小瓶中3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(80mg，0.148mmol)在水(2.000mL)和甲醇(2.000mL)中的溶液中加入氢氧化锂(3.54mg，0.148mmol)。将反应在环境温度下搅拌10分钟以制备均匀的溶液，然后在微波中于125℃加热90分钟。在中性条件下通过反相制备型HPLC纯化反应物，得到标题化合物。(0.028g，收率36％)LC-MS m/z 527(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。
实施例115
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
向3-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(110mg，0.319mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.047mL，0.639mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。然后通过蒸发除去溶剂，将残余物重新溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中。向该溶液中加入DIEA(0.223mL，1.278mmol)和(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(102mg，0.479mmol)。将反应混合物加热至75℃并搅拌18小时。向反应混合物中加入LiOH(38.2mg，1.597mmol)和水(5.00mL)并加热至60℃达18小时。反应没有进行，所以样品在Biotage微波反应器中在120℃加热3小时。反应混合物用甲酸酸化并浓缩。通过反相制备型HPLC在酸性条件下纯化样品，主要得到(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将酯重新溶于水(5.00mL)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，并在与前述相同的微波条件下再次暴露于LiOH(38.2mg，1.595mmol)。将残余物浓缩并重新溶解于最少的DMSO中，并通过反相制备型HPLC在酸性条件下纯化，得到3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酸盐(45mg，0.083mmol，收率26.0％)，为赤褐色的油状物。LC-MS m/z490(M+H)+，0.99分钟(保留时间)。
实施例116
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)苯基)丙酸乙酯(100mg，0.272mmol)的DCM(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(65mg，0.544mmol)并搅拌1小时。将溶剂浓缩并将残余物重新溶于乙腈(4mL)中，加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂(58mg，0.327mmol)和DIEA(141mg，1.089mmol)，并在120℃通过微波加热。浓缩溶剂，并通过快速色谱法(0-50-70％(3:1EtOAc:乙醇)/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(15mg，收率10％)。LC-MS m/z528(M+H)+，0.82分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(15mg，0.028mmol)mL)的THF(2mL)/水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(3mg，0.125mmol)并在环境温度下搅拌18小时。然后将反应物在50℃加热2小时。再加入氢氧化锂(3mg，0.125mmol)，将反应物加热6小时，然后在环境温度下加热18小时。然后用甲酸酸化反应物并浓缩溶剂。将残余物通过反相制备型HPLC在酸性条件下纯化，得到标题化合物。(0.006g，收率42％)LC-MS m/z 500(M+H)+，0.69分钟(保留时间)。
实施例117
3-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
(E)-3-(2,4-二氟苯基)丙烯酸甲酯
向膦酰基乙酸三甲酯(1.425mL，8.80mmol)的四氢呋喃(THF)(30mL)溶液中加入KOtBu(0.987g，8.80mmol)并在室温下搅拌10分钟，然后加入2,4-二氟苯甲醛(0.875mL，8mmol)的四氢呋喃(THF)(5mL)溶液。所得反应混合物在室温下搅拌160分钟。向反应混合物中加入更多的膦酰基乙酸三甲酯(0.648mL，4.00mmol)，然后加入KOtBu(0.449g，4.00mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入H2O(20mL)，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.5710g，7.93mmol，收率99％)。LCMS：m/z：199.1(M-17)+，0.94分钟(保留时间)。
3-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酯
用(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(664mg，4.00mmol)、三乙胺(1.115mL，8.00mmol)和[RhCl(cod)]2(49.3mg，0.100mmol)处理在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的(E)-3-(2,4-二氟苯基)丙烯酸甲酯(396mg，2mmol)。所得反应混合物在90℃下搅拌19小时。用EtOAc(3×15mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(522.3mg，1.631mmol，收率82％)。LCMS：m/z：303.1(M-17)+，0.98分钟(保留时间)。
3-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐
向3-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酯(110mg，0.223mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.033ml，0.446mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。然后通过蒸发除去溶剂，将残余物重新溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中。向该溶液中加入DIEA(0.156mL，0.893mmol)和(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(71.6mg，0.335mmol)。将反应混合物加热至75℃并搅拌18小时。之后，将LiOH(26.7mg，1.116mmol)和水(5.00mL)加入到反应混合物中并加热至60℃18小时。反应混合物用甲酸酸化并浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在酸性条件下纯化，得到标题化合物。(34.7mg，收率31.9％)LC-MS m/z 466(M+H)+，0.96分钟(保留时间)。，为棕色油状物。
实施例118
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸异构体1
戊-4-炔醛
在-78℃下，将DMSO(5.58g，71.4mmol)滴加到草酰氯(4.53g，35.7mmol)的二氯甲烷(DCM)(80mL)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，将在DCM(20mL)中的戊-4-炔-1-醇(2.0g，23.8mmol)滴加到反应混合物中，并将混合物搅拌15分钟。加入Et3N(10.84g，107.1mmol)并将反应混合物再搅拌15分钟，然后将反应混合物升温至0℃并用水淬灭。用DCM萃取水层。将合并的有机相用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层浓缩，得到0.6g(31％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.54(td,J＝7.03,2.51Hz,2H)；2.68-2.76(m,2H)；4.72(s,1H)；9.83(s,1H).
(E)庚-2-烯-6-炔酸乙酯
将NaH(1.056g，26.4mmol)分小份加入到2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.03mL，14.4mmol)的DCM(15mL)溶液中。将混合物在23℃下搅拌5分钟，缓慢加入粗戊-4-炔醛(0.985g，～1mL，12mmol)的DCM(10mL)溶液，并将混合物在23℃下搅拌30分钟。加入NH4Cl(饱和水溶液)并将溶液用DCM萃取。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.32g，72％)。LC-MS m/z 153.0(M+H)+，0.82(保留时间)。
(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯
向(E)-庚-2-烯-6-炔酸乙酯(0.2g，1.31mmol)的水(5 mL)溶液中加入NaN3(0.085g，1.31mmol)、CuI(0.25mg，1.31umol)和碘乙烷(0.090mL，1.31mmol)，将混合物在70℃下搅拌14小时。浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(100mg，34％)。LC-MSm/z224.1(M+H)+，0.65(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯
将(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(0.11g，0.67mmol)、Et3N(0.094mL，0.67mmol)和[RhCl(cod)]2(11mg，0.022mmol)加入到(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯(0.1g，0.45mmol)的1,4-二噁烷(1mL)和水(0.5mL)的溶液中。将反应在微波中在140℃(高吸收)下加热4小时。将混合物浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(64mg，41％)5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯和50mg回收的(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯。LC-MS m/z 346.2(M+H)+，0.81(保留时间)。
3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯
在4℃向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯(4.2g，7.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)溶液中加入咪唑(2.483g，36.5mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.21g，21.30mmol)。将反应物搅拌2小时，同时缓慢地从4℃升温至23℃。将反应倒入冰水中并用DCM萃取。合并的有机层在浓缩之前用水洗涤。粗残余物经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(3.07g，6.68mmol，收率86％)。LCMS m/z460.2[M+H]+，1.45分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯主要的非对映异构体
将二异丙胺(0.341mL，2.393mmol)的四氢呋喃(THF)(18mL)溶液冷却至-78℃，然后加入2M正丁基锂(1.03mL，2.060mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌45分钟。滴加3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(1.0g，2.175mmol)的四氢呋喃(THF)(18mL)溶液(T<-70℃)，将所得混合物在-70℃保持45分钟，然后加入碘甲烷(2.72mL，43.5mmol)。将反应缓慢温热至23℃并搅拌30分钟。用水(150mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(3×75mL)稀释反应物。合并的EtOAc用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物溶于THF(16mL)中，加入1M TBAF的THF溶液(4mL，4.00mmol)并搅拌16小时。用EtOAc(200mL)稀释反应物，并用水(75mL)和饱和的NaCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色油状物，为单甲基醇和回收的原料的非对映异构体混合物。将粗产物溶于乙腈(4mL)中，过滤并通过反相HPLC(具有0.1％TFA条件)纯化，得到标题化合物，主要为主要非对映异构体5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯，为油状物。将其重新提交至反相色谱，得到纯的主要非对映异构体(96mg)。LC-MS m/z＝360.3(M+H)+0.87(保留时间)。
对映异构体A(首先从SFC洗脱)，5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯
将来自上述分离的主要非对映异构体和4个甲基化反应的组合样品在类似条件下进行并且将相同底物的分离的非对映异构体合并，得到550mg主要非对映异构体5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯。通过手性SFC(Chiralpak IC，20×150,5μ和助溶剂25％IPA，总流速：50g/分钟，背压：100巴)将其分离为纯对映异构体。收集洗脱的第一种对映异构体并干燥。将干燥的化合物转移到具有IPA的预称重的20mL小瓶中，并在45℃的N2流下干燥，得到：对映异构体A(首先从SFC洗脱)，5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯(141mg)。LC-MSm/z＝360.2(M+H+)0.86(保留时间)。sfcλ＝220(nm)，2.61(保留时间)。
对映异构体B(其次从SFC洗脱)，5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯
对映异构体B(其次从SFC洗脱)，5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯(136mg)。LC-MS m/z＝360.2 0.86(保留时间)。SFCλ＝220(nm)，3.04(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯对映异构体A构型)
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯(141mg，0.392mmol)对映异构体A(首先从SFC洗脱)的二氯甲烷(DCM)(4mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.100mL，1.373mmol)。所得混合物在23℃下搅拌1小时。真空除去DCM，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4.00mL)。加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(126mg，0.588mmol)和DIEA(0.274mL，1.569mmol)，加热混合物到75℃达1.5小时，将反应冷却到23℃。将反应部分真空浓缩，并将残余溶液用EtOAc(75mL)稀释，并将～0.5M NaOH水溶液(25mL)振摇并分离。将水相再次用EtOAc(25mL)萃取，合并的EtOAc用水(25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物溶于乙腈(～9.5mL)中，过滤，然后通过反相HPLC(具有0.1％TFA条件)纯化，得到标题化合物，得到5-(1-乙基-1H-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯(225mg，0.434mmol，收率111％)，LC-MS m/z＝519.3(M+H)+，0.95(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸异构体1
将5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯(225mg，0.434mmol)溶于四氢呋喃(THF)(4.mL)，加入溶于水(4.00mL)中的氢氧化锂(208mg，8.68mmol)，然后加入甲醇(2mL)。所得混合物在100℃高温下微波加热30分钟。冷却至23℃，将一滴用水和乙腈稀释，得到澄清溶液。lcms表示所需的产物，但只有基于uv214的2/3转换。在110℃运行90分钟。反应100％转换。在真空中部分除去挥发物，用水(～10mL)稀释剩余的碱性水溶液并用EtOAc(10mL)和己烷(10mL)洗涤。将水相与TFA(约0.5mL)合并，稀释至总体积15mL，过滤，然后通过反相HPLC(具有0.1％TFA条件)纯化，得到标题化合物5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸(186mg，0.379mmol，收率87％)。通过手性SFC(Chiralpak AD，20×250,5μ20％助溶剂：20％IPA，总流速：50g/分钟，背压：100巴)分离非对映异构体，得到第一异构体以洗脱5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸异构体1(97mg)。LC-MS m/z＝491.4(MH+)，0.82(保留时间)。SFCλ＝220(nm)，3.99(保留时间)。，面积％＝100％。
实施例119
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸异构体2
从SFC分离物洗脱的第二异构体是5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸异构体2(10mg)。lcms m/z＝491.4(MH+),0.82(保留时间)。sfcλ＝220(nm),5.58(保留时间)。.
实施例120
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸异构体3
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯对映异构体B构型)
向如5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯中所述制备的对映异构体B(其次从sfc洗脱)5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯(136mg，0.378mmol))的二氯甲烷(DCM)(4mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.097mL，1.324mmol)。将得到的混合物在23℃下搅拌2.5小时，浓缩反应物，将残余物溶于其中加入DIEA(0.264mL，1.513mmol)和(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(121mg，0.568mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，将混合物加热至75℃1小时。将反应部分真空浓缩，并将残余溶液用EtOAc(75mL)稀释，并将～0.5MNaOH水溶液(25mL)振摇并分离。水相再次用EtOAc(25mL)萃取，合并的EtOAc用水(25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。粗产物经硅胶色谱快速色谱纯化，得到标题化合物(158mg，0.305mmol，收率81％)。LC-MS m/z＝519.4(M+H+)，0.94(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸异构体3
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4](5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸乙酯(158mg，0.305mmol)溶于四氢呋喃(THF)(4.0mL)中，LiOH(146mg,6.09mmol)溶于水(4.0mL)和甲醇(2.0mL)中，并将得到的混合物在100℃的高温微波中加热30分钟。冷却后，用水和乙腈稀释，得到澄清溶液。lcms显示所需产物，但基于uv-214仅转化约2/3。在110℃下再运行1小时。真空部分除去挥发物，剩余的碱性水溶液用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL)和己烷(10mL)洗涤。将水相与TFA(约0.5mL)合并，稀释至15mL的总体积，通过0.45mm的acrodisc过滤，并分4份注入到Gilson HPLC(SunfireC18,5m 30×250mm)，以30mL/分钟用从10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)运行的线性梯度在10分钟内洗脱，得到5-(1-乙基-1H-3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸(63mg，0.128mmol，收率42.2％)。通过手性SFC(Chiralpak AD，20×250,5μ20％助溶剂：20％IPA，总流速：50g/分钟，背压：100巴)分离异构体，得到第一异构体以洗脱5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸异构体3(28mg)。LC-MS m/z＝491.4(M+H+)，0.82(保留时间)。sfcλ＝220(nm)，5.17(保留时间)。
实施例121
(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸钠盐
2-环庚基乙酸甲酯
向2-环庚基乙酸(4.76g，30.5mmol)的甲醇(50mL)溶液中缓慢加入硫酸(2.99g，30.5mmol)。然后在70℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物加入到50mL水中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用盐水洗涤，浓缩，得到标题化合物2-环庚基乙酸甲酯(5.18g，28.3mmol，收率92.9％)。LCMS m/z 171.2(M+H)+，1.82分钟(保留时间)。
2-环庚基乙醇
在0℃和氮气氛下，向2-环庚基乙酸甲酯(4.33g，25.4mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液中缓慢加入氢化铝锂(1.931g，50.9mmol)，搅拌1小时。然后将反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后加入30mL HCl(3M)，用EtOAc(3×30mL)萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物2-环庚基乙醇(3.28g，20.75mmol，收率82％)，为白色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)＝4.26(t,J＝4.9Hz,1H),3.41(q,J＝5.9Hz,2H),1.73-1.29(m,13H),1.22-1.08(m,2H).
2-环庚基乙醛
向2-环庚基乙醇(3.28g，23.06mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中加入PCC(7.46g，34.65mmol)和硅胶(15g)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后用硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(EtOAC：己烷＝1：5)纯化粗产物，从而获得呈黄色油状的标题化合物2-环庚基乙醛(1.30g，8.81mmol，收率38.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.74(s,1H),2.32-1.28(m,15H).
2-(环庚基甲基)-1H-咪唑
向2-环庚基乙醛(1.2g，8.56mmol)在甲醇(36mL)和水(36mL)中的溶液中加入乙二醛(0.993g，17.12mmol)和氨水合物(2.189g，62.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌18小时。过滤固体，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物2-(环庚基甲基)-1H-咪唑(680mg，3.43mmol，收率40.1％)。LCMS m/z179.2(M+H)+，1.22分钟(保留时间)。
(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸钠盐
向2-(环庚基甲基)-1H-咪唑(145mg，0.813mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入NaH(62.5mg，1.563mmol)。混合物在25℃下搅拌40分钟。加入(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(250mg，0.625mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌20小时。用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物。用硅胶色谱纯化。将所需级分浓缩并重新溶于甲醇(5.00mL)中。加入LiOH(1.875mL，3.75mmol)，并将混合物在Biotage微波中以高吸收在120℃下加热6小时。用1N HCl将其酸化至pH～1。加入5mL DMSO并浓缩溶剂。粗产物通过反相HPLC(具有0.1％TFA条件)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。将其重新溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和NaHCO3萃取。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到固体的标题化合物(142mg，0.258mmol，收率41.3％)。LC-MS m/z 528.3(M+H)+，0.87分钟(保留时间)。
表14中的化合物是通过类似于制备(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸钠盐的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表14
实施例127
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4二甲基1H苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
2-环己基乙醛
向2-环己基乙醇(1.0g，7.80mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中加入PCC(2.52g，11.70mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时后，用乙醚(500mL)稀释，并在环境温度下搅拌1小时，通过硅藻土垫和硅胶(1:1)过滤。浓缩滤液，得到标题化合物2-环己基乙醛(570mg，4.52mmol，收率57.9％)。1H NMR(400MHz,CHCL3-d)ppm1.15(m,2H),1.28(m,3H),1.73(m,5H),1.91(m,1H),2.30(d,J＝2.0Hz,2H),9.75(s,1H).
2-(环己基甲基)-1H-咪唑
向乙二醛(3.22g，22.19mmol)的水(30mL)溶液中加入2-环己基乙醛(2.8g，22.19mmol)。在冰/水浴中将得到的溶液冷却至10℃后，加入氢氧化铵(0.4ml，2.88mmol)，搅拌反应18小时。过滤得到的沉淀并真空干燥，得到标题化合物2-(环己基甲基)-1H-咪唑(520mg，3.17mmol，收率14.27％)。LC-MS m/z165.2(M+H)+，1.16(保留时间)。
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
在0℃向2-(环己基甲基)-1H-咪唑(200mg，1.218mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)溶液中加入NaH(73.1mg，1.827mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后将3-(3-(溴甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]吡啶-5-基)丙酸乙酯(210mg，0.487mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取反应物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(75mg，0.151mmol，收率12.42％)。LC-MS m/z 486.4(M+H)+，1.43(保留时间)。
实施例128
3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑
向1H-1,2,3-三唑(2.5g，36.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)溶液中加入(溴甲基)环己烷(7.69g，43.4mmol)、Cs2CO3(23.59g，72.4mmol)和碘化钠(5.43g，36.2mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时，然后将反应混合物冷却至环境温度并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，得到标题化合物1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑(1.0g，6.05mmol，收率16.72％)。LC-MS m/z 166.1(M+H)+，1.52(保留时间)。
(3-((1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在-70℃向1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑(110mg，0.666mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液中逐滴加入nBuLi(0.250mL，0.599mmol)。在此温度下搅拌反应混合物30分钟，然后加入3-(3-(溴甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.232mmol)的THF(2ml)溶液。将反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物升温至环境温度后，加入20mL水，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(87mg，0.169mmol，收率25.4％)。LC-MS m/z 515.2(M+H)+，2.72(保留时间)。
3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(79mg,0.153mmol)的四氢呋喃(THF)(10ml)和水(4ml)溶液中加入LiOH(160mg,6.68mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌20小时。反应混合物用HCl(1N)酸化，混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(32mg，0.066mmol，收率42.8％)。LC-MS m/z 487.3(M+H)+，1.62(保留时间)。
实施例129
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑
向乙二醛(340mg，2.341mmol)的水(3.6mL)溶液中加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛(300mg，2.341mmol)。将所得溶液在冰/水浴中冷却至10℃，然后加入氢氧化铵(0.4ml，2.88mmol)。将反应混合物搅拌18小时，过滤得到的沉淀并真空干燥，得到标题化合物2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑(150mg，0.902mmol，收率38.6％)。LC-MS m/z 167.2(M+H)+，0.32(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯
向2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑(57.9mg，0.349mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.0mL)溶液中加入DIPEA(0.183mL,1.046mmol)和3-(3-(溴甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(150mg，0.349mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时，然后将反应混合物减压浓缩并通过制备型HPLC(50％MeOH/H2O)纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(100mg，0.194mmol，收率55.6％)。LC-MS m/z516.3(M+H)+，1.42(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(85mg，0.165mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaOH(19.78mg，0.495mmol)的H2O(1mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将残余物用1N HCl酸化至pH＝3。将粗产物通过制备型HPLC(50％MeOH/H2O)纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸(45mg，0.090mmol，收率54.3％)。LC-MS m/z 488.3(M+H)+，1.18(保留时间)。
实施例130
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
(E)庚-2-烯-6-炔酸乙酯
向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(24.03g，107mmol)的四氢呋喃(THF)(150mL)溶液中小批量加入氢化钠(4.68g，117mmol))。将反应混合物搅拌5分钟后，缓慢加入戊-4-炔醛(8.0g，97mmol)，将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入NH4Cl(饱和水溶液)，反应混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱以PE/EA＝50/1纯化残余物，得到标题化合物(E)-庚-2-烯-6-炔酸乙酯(12g，79mmol，收率81％)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm1.29(t,3H),2.01(s,1H),2.41(m,4H),4.21(q,2H),5.87(d,1H),6.96(m,1H).
(E)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯
将在水(10ml)和THF(20ml)中的碘甲烷(4.93mL，79mmol)、(E)-庚-2-烯-6-炔酸乙酯(4.0g，26.3mmol)、叠氮化钠(5.13g，79mmol)、DIPEA(4.59mL，26.3mmol)和碘化亚铜(I)(0.050g，0.263mmol)的混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(E)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯(3.0g，13.62mmol，收率51.8％)。LC-MS m/z 210.1(M+H)+，1.35(保留时间)。
3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯
在环境温度下向(E)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯(200mg，0.956mmol)、(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(711mg，2.87mmol)和Et3N(0.799mL，5.73mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(2mL)的混合物的悬浮液中加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(23.56mg，0.048mmol)。所得悬浮液在95℃加热10小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(120mg，0.362mmol，收率37.9％)。LC-MS m/z 322.3(M+H)+，1.13(保留时间)。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯
将3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(120mg，0.362mmol)和SOCl2(0.032mL，0.435mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.0mL)溶液在冰浴中搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(140mg，0.400mmol，收率111％)。LC-MS m/z 350.1(M+H)+，1.26(保留时间)。
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯
向2-(环己基甲基)-1H-咪唑(46.9mg，0.286mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.0mL)溶液中加入DIPEA(0.150mL，0.857mmol)和3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(100mg，0.286mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时后，浓缩。通过制备型HPLC(50％MeOH/H2O)纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(110mg，0.23mmol，收率81％)。LC-MS m/z 478.4(M+H)+，1.48(保留时间)。
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
向3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(110mg，0.230mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaOH(27.6mg，0.691mmol)的H2O(1mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌4小时，然后浓缩。将残余物用1NHCl酸化至pH＝3，通过制备型HPLC(50％MeOH/H2O)纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(70mg，0.148mmol，收率64.2％)。LC-MS m/z450.3(M+H)+，1.44(保留时间)。
实施例131
3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(400mg，1.049mmol)的二氯甲烷(DCM)(10.0mL)溶液中加入SOCl2(0.092mL，1.258mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后浓缩反应混合物，得到标题化合物3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(400mg，0.960mmol，收率92％)，为无色油状物，其无需进一步纯化即可转入下一步。LCMS m/z 400.1(M+H)+，1.77分钟(保留时间)。
(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向2-(环庚基甲基)-1H-咪唑(134mg，0.750mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)溶液中加入氢化钠(45.0mg，1.875mmol)并在0℃搅拌30分钟。将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(150mg，0.375mmol)的DMF(10mL)溶液缓慢加入到反应混合物中，并在0℃下搅拌1小时。然后加入饱和的NH4Cl溶液并将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(190mg，0.333mmol，收率89％)，为黄色油状物。LCMS m/z542.3(M+H)+，1.36分钟(保留时间)。
3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(200mg，0.369mmol)的四氢呋喃(THF)(3mL)溶液中加入氢氧化锂(88mg，3.69mmol)的水(1mL)和乙二醇(2mL)溶液。反应在125℃的微波中加热4小时。然后除去有机溶剂。通过反相HPLC(0.05％NH4HCO3/H2O:CH3CN＝5～95％)纯化残余物，得到标题化合物3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基))-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(12mg，0.022mmol，收率5.97％)，为白色固体。LCMS m/z 528.3(M+H)+，1.62分钟(保留时间)。
实施例132
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
2-(4-乙基亚环己基)乙酸乙酯
在0℃下在氮气下将膦酰基乙酸三乙酯(9.52mL，47.5mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液用NaH(1.521g，38.0mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将4-乙基环己酮(4.0g，31.7mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)中溶液加入到反应混合物中。在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(2×100mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化粗产物，得到油状的标题化合物2-(4-乙基亚环己基)乙酸乙酯(3.8g，19.36mmol，收率61.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.61(s,1H),4.16-4.11(q,2H),3.76(m,1H),2.29-2.13(m,2H),1.93-1.89(m,3H),1.41(m,1H),1.28-1.23(m,5H),1.07(m,2H),0.89(t,3H).
2-(4-乙基环己基)乙酸乙酯
将2-(4-乙基亚环己基)乙酸乙酯(3.3g，16.81mmol)和Pd/C(10％)(1.789g，16.81mmol)在乙醇(10mL)中的混合物用H2气囊氢化8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，获得油状的标题化合物2-(4-乙基环己基)乙酸乙酯(2.5g，12.61mmol，收率75.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.13(q,2H),2.17-2.16(m,2H),1.75-1.73(m,4H),1.5(m,1H),1.26-1.20(m,6H),0.93-0.84(m,7H).
2-(4-乙基环己基)乙醇
在0℃向2-(4-乙基环己基)乙酸乙酯(2200mg，11.09mmol)溶于四氢呋喃(THF)(8.0mL)的溶液中加入LiAlH4(1053mg，27.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌8小时。然后将1M盐酸加入到反应混合物中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到油状的标题化合物2-(4-乙基环己基)乙醇(1500mg，9.60mmol，收率87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.69(q,2H),1.75(m,3H),1.48-1.40(m,4H),1.32-1.18(m,4H),0.91-0.85(m,6H).
2-(4-乙基环己基)乙醛
向2-(4-乙基环己基)乙醇(1500mg，9.60mmol)的二氯甲烷(DCM)(15.0mL)溶液中加入PCC(3104mg，14.40mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙醚(500mL)稀释并在环境温度下搅拌1小时。然后通过硅藻土垫和硅胶(1：1)过滤。将滤液小心浓缩至干，得到标题化合物2-(4-乙基环己基)乙醛(750mg，4.86mmol，收率50.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.75(s,1H),2.30-2.28(m,2H),1.77-1.74(m,4H),1.5(m,1H),1.22-1.29(m,4H),1.0-1.85(m,6H).
2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑
向2-(4-乙基环己基)乙醛(750mg，4.86mmol)的水(2ml)溶液中加入乙醛(282mg，4.86mmol)和氢氧化铵(3.0mL，21.57mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌2小时。过滤固体并干燥，得到标题化合物2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑(100mg，0.520mmol，收率10.70％)。LCMS m/z193.2(M+H)+，1.23分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基环己基)甲基)咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑(50mg，0.260mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.0mL)溶液中加入DIPEA(0.045mL，0.260mmol)。然后将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.260mmol)加入到反应中。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。然后将其通过反相HPLC纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(85mg，0.157mmol，收率60.3％)。LC-MS m/z 542.2(M+H)+，1.48分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(85mg，0.157mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaOH(18.83mg，0.471mmol)的H2O(1mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌4小时。蒸发溶剂，残余物用1N HCl中和至pH3。产物通过反相HPLC(50％MeOH/H2O)纯化，得到固体的标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸(40mg，0.074mmol，收率47.1％)。LC-MS m/z514.3(M+H)+，1.35分钟(保留时间)。
实施例133
3-(3-((2-(1-环己基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵
2-环己基丙酸乙酯
在-78℃下，在氮气下向2-环己基乙酸乙酯(10g，58.7mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液中缓慢加入LiHMDS(70.5mL，70.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。加入在50ml THF中的碘代甲烷(10.00g，70.5mmol)溶液，并将反应在环境温度下搅拌1小时。加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在50℃氮气流下浓缩，得到标题化合物2-环己基丙酸乙酯(10g，48.8mmol，收率83％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z 185.1(M+H)+，2.28分钟(保留时间)。
2-环己基丙-1-醇
在0℃氮气氛下向2-环己基丙酸乙酯(10g，54.3mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中缓慢加入LiAlH4(4.12g，109mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，并升温至环境温度2小时。向反应中加入30mL水，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在50℃的氮气流下浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝10:1)纯化粗产物，得到标题化合物2-环己基丙-1-醇(7.2g，45.6mmol，收率84％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.64-3.63(m,1H),3.61-3.48(m,1H),1.77-1.65(m,4H),1.51(m,1H),1.36-1.13(m,10H).
2-环己基丙醛
向2-环己基丙-1-醇(1g，7.03mmol)的二氯甲烷(DCM)(40mL)溶液中加入200mg硅胶，将悬浮液在25℃下搅拌5分钟，然后加入PCC(3.03g g，14.06mmol)。反应混合物在25℃搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。浓缩合并的滤液，残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝22％)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物2-环己基丙醛(850mg，5.58mmol，收率79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.65(s,1H),2.23-2.21(m,1H),2.20-1.60(m,6H),1.30-1.14(m,8H).
2-(1-环己基乙基)-1H-咪唑
向2-环己基丙醛(800mg，5.71mmol)在甲醇(12mL)和水(3.00mL)的溶液中添加乙二醛(331mg，5.71mmol)和氨水合物(400mg，11.41mmol)。将反应混合物在0℃至环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝48％)纯化，得到标题化合物2-(1-环己基乙基)-1H-咪唑(900mg，4.75mmol，收率83％)，为黄色固体。LC-MS m/z 179.1(M+H)+，1.15分钟(保留时间)。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1000mg,2.72mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.0mL)溶液中加入SOCl2(0.238mL，3.27mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到油状的标题化合物3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(1000mg，2.59mmol，收率95％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z 386.1(M+H)+，1.98分钟(保留时间)。
3-(3-((2-(1-环己基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵
在0℃和N2下，向2-(1-环己基乙基)-1H-咪唑(39.3mg，0.220mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)溶液中小心加入NaH(10.57mg，0.264mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时后，加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(85mg，0.220mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)溶液，将反应混合物在0℃至25℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于2mL水中，用冰浴中的2N HCl酸化至pH5。部分水被浓缩后，通过反相HPLC(CH3CN/NH4HCO3/H2O＝50％)纯化残余物，得到标题化合物3-(3-((2-(1-环己基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(38mg，0.076mmol，34.5％收率)，为浅黄色固体。LC-MS m/z500.2(M+H)+，1.35分钟(保留时间)。
实施例134
3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-四唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸盐酸盐
4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯
在25℃下，在氮气下向(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(5.4g，26.9mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中缓慢加入SOCl2(3.92mL，53.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。然后将其浓缩，得到标题化合物4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯(5.45g，22.35mmol，收率83％)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z 241.1(M+Na)+，1.84分钟(保留时间)。
2-(5-溴-2-甲基苯基)乙腈
在氮气下在环境温度下向4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯(4.3g，19.59mmol)的乙醇(20mL)和水(5mL)溶液中缓慢加入氰化钾(1.913g，29.4mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。加入水(10mL)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在50℃氮气流下浓缩，得到标题化合物2-(5-溴-2-甲基苯基)乙腈(4.3g，14.12mmol，收率72.1％)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z 210.0(M+H)+，1.66分钟(保留时间)。
2-(5-溴-2-甲基苯基)乙酸
在氮气下，向2-(5-溴-2-甲基苯基)乙腈(5g，23.80mmol)的乙醇(50mL)溶液中缓慢加入NaOH(23.80mL，143mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将溶剂蒸发并用6N HCl酸化至pH2。过滤固体并在高真空下干燥，得到标题化合物2-(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(4.9g，19.25mmol，收率81％)，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z 230.0(M+H)+，1.54分钟(保留时间)。
2-(5-溴-2-甲基苯基)-N-(环己基甲基)乙酰胺
在氮气氛下在0℃下向2-(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(4.1g，17.90mmol)的二氯甲烷(DCM)(40mL)溶液中加入草酰氯(4.70mL，53.7mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将其浓缩并溶于10mL DCM中，并加入到20mL DCM中的环己基甲胺(3.04g，26.8mmol)和TEA(7.48mL，53.7mmol)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌4h，然后加入10mL水，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，在50℃氮气流下浓缩，得到标题化合物2-(5-溴-2-甲基苯基)-N-(环己基甲基)乙酰胺(4.1g，12.01mmol，收率67.1％)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z 324.1(M+H)+，1.79分钟(保留时间)。
5-(5-溴-2-甲基苄基)-1-(环己基甲基)-1H-四唑
在20℃氮气下，用PCl5(3.98g，19.12mmol)缓慢地处理2-(5-溴-2-甲基苯基)-N-(环己基甲基)乙酰胺(3.1g，9.56mmol)的甲苯(50mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌4小时后，加入TMSN3(3.17mL，23.90mmol)并在20℃下搅拌16小时。加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化粗产物，得到标题化合物5-(5-溴-2-甲基苄基)-1-(环己基甲基)-1H-四唑(1.5g，4.12mmol，收率43.1％)，为白色固体。LC-MS m/z351.1(M+H)+，1.83分钟(保留时间)。
1-(环己基甲基)-5-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-四唑
在环境温度下向5-(5-溴-2-甲基苄基)-1-(环己基甲基)-1H-四唑(1.5g，4.29mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.309g，5.15mmol)、乙酸钾(0.632g，6.44mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.175g，0.215mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，在50℃氮气流下浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化粗产物，得到标题化合物1-(环己基甲基)-5-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-四唑(1.1g，2.498mmol，收率58.2％)。LC-MS m/z397.3(M+H)+1.90分钟(保留时间)。
3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-四唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d]3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在25℃氮气下向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(300mg，1.223mmol)的1,4-二噁烷溶液中缓慢加入(2R,3R)-丁烷-2,3-二基双(二苯基膦)(57.4mg，0.135mmol)、1-(环己基甲基)-5-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-四唑(970mg，2.446mmol)、(Rh(nbd)Cl)2(56.4mg，0.122mmol)和KOH(3.67mL，3.67mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在50℃的氮气流下浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-四唑-5-基)甲基)-4(4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(350mg，0.645mmol，收率52.7％)。LC-MS m/z516.3(M+H)+，1.75分钟(保留时间)。
3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-四唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸盐酸盐
在50℃氮气下向3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-四唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(350mg，0.679mmol)的四氢呋喃(THF)(5mL)溶液中缓慢加入LiOH(65.0mg，2.72mmol)的水(5.00mL)溶液。将反应混合物在50℃搅拌16小时。然后用1N HCl将其酸化至pH3，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-四唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(150mg，0.292mmol，收率43.1％)。LC-MS m/z 488.3(M+H)+，1.60分钟(保留时间)。
实施例135
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸
(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯
在0℃向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(19.48g，87mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液中分小批量加入氢化钠(3.47g，87mmol)。15分钟后，缓慢加入在THF(20mL)中的4-氟-2-甲基苯甲醛(10g，72.4mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入NH4Cl(饱和水溶液)并将溶液用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用Combiflash(PE：EA＝10％)纯化，得到无色油状的标题化合物(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(13g，58.7mmol，收率81％)。LCMS m/z：209(M+H)+，1.78分钟(保留时间)。
3-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(5.8g，27.9mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和水(30mL)中的溶液中加入(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(13.82g，55.7mmol)、TEA(7.76mL，55.7mmol)。将其搅拌5分钟，然后在氮气保护下加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.687g，1.393mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。冷却至25℃后，将混合物用水(10mL)淬灭，用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用水(2×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用Combiflash(硅胶柱，40g，PE：EA＝15％)纯化，得到无色油状的标题化合物(5.9g，16.43mmol，收率59.0％)。LCMS m/z 353(M+Na)+2.04分钟(保留时间)。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯
在0℃向3-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(330mg，0.999mmol)的二氯甲烷(DCM)(0.087ml，1.199mmol)溶液中加入SOCl2(0.087mL,1.199mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后浓缩，得到无色油状的标题化合物3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯(300mg，0.826mmol，收率83％)，其无需进一步纯化即可进行下一步。LC-MS m/z 371.1(M+Na)+，1.88分钟(保留时间)。
(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯
在0℃下在N2下，向2-(环己基甲基)-1H-咪唑(141mg，0.860mmol)的四氢呋喃(THF)(3mL)溶液中小心加入NaH(34.4mg，0.860mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯(300mg，0.860mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(3mL)，将混合物在0-25℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×8mL)和盐水(2×8mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5％)纯化，得到标题化合物3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯(160mg，0.302mmol，收率35.1％)。LC/MS m/z477.2(M+H)+1.53分钟(保留时间)。
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸
向3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯(160mg，0.336mmol)在甲醇(4ml)和水(1.000ml)中的溶液中加入氢氧化钠(26.9mg，0.671mmol)。反应混合物在25℃搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于2mL水中，在0℃下用2N HCl酸化至pH4，以沉淀出白色固体。通过反相HPLC(含0.05％NH3H2O的CH3CN/H2O)纯化粗品，得到为淡白色固体的标题化合物3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸(70mg，0.156mmol，收率46.5％)。LC-MS m/z449.2(M+H)+，1.44分钟(保留时间)。
实施例136
3-(3-((4-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
5-(环己基甲基)-1H-咪唑
将TOSMIC(696mg，3.57mmol)加入氨的甲醇(2.0ml)饱和溶液中。在环境温度下搅拌1小时后，经2分钟加入2-环己基乙醛(300mg，2.377mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时后，将其倒入冷的1N盐酸(10mL)中并用己烷洗涤。将水层用1.0N氢氧化钠水溶液碱化，并用乙醚(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物5-(环己基甲基)-1H-咪唑(60mg，0.365mmol，收率15.37％)。LC-MS m/z 165.2(M+H)+，1.17分钟(保留时间)。
3-(3-((4-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向5-(环己基甲基)-1H-咪唑(50mg，0.304mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.0mL)溶液中加入DIPEA(0.053mL，0.304mmol)。然后将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(117mg，0.304mmol)加入到反应中。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。然后通过反相HPLC(50％MeOH/H2O)纯化，得到标题化合物3-(3-((4-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(85mg，0.165mmol，收率54.4％)。LC-MS m/z 514.3(M+H)+，1.42分钟(保留时间)。
3-(3-((4-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向3-(3-((4-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(85mg，0.165mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaOH(19.86mg，0.496mmol)的H2O(1ml)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌4小时。蒸发溶剂，残余物用1N HCl中和至pH3。通过反相HPLC(50％MeOH/H2O)纯化粗产物，得到固体的标题化合物3-(3-((4-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(50mg，0.098mmol，收率59.1％)。LCMS m/z 486.2(M+H)+，1.34分钟(保留时间)。
实施例137
3-(3-((3-(环己基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
2-环己基乙酰肼
向2-环己基乙酸甲酯(10g，64.0mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入肼一水合物(12.44mL，256mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌20小时。将其冷却至环境温度后，加入200mL水。过滤固体，得到白色固体的标题化合物2-环己基乙酰肼(6.8g，42.3mmol，66.0％收率)。LCMS m/z157.2(M+H)+，1.47分钟(保留时间)。
3-(环己基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑
将2-环己基乙酰肼(1g，6.40mmol)、乙硫代酰胺(1.924g，25.6mmol)、吡啶(10mL)和1-丁醇(50.0mL)的混合物在130℃下搅拌20小时。将反应混合物浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物3-(环己基甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(400mg，2.072mmol，收率32.4％)。LC-MS m/z 180.2(M+H)+，1.43分钟(保留时间)。
(3-((3-(环己基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在氮气保护下在0℃下向3-(环己基甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(55.7mg，0.311mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)溶液中加入氢化钠(12.44mg，0.311mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，并将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]吡啶-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.259mmol)加入到混合物中。然后在10℃下搅拌1小时。加入水(20mL)并将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物3-(3-((3-(环己基甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-(4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(115mg，0.183mmol，收率70.6％)，其无需进一步纯化即可进行下一步。LC-MS m/z 529.3(M+H)+，1.96(保留时间)。
3-(3-((3-(环己基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向3-(3-((3-(环己基甲基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(110mg，0.208mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)溶液中加入氢氧化钠(33.3mg，0.13mmol)的水(2.0ml)溶液中。将反应混合物在10℃下搅拌16小时。加入1N HCl至pH3。通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-((3-(环己基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(20mg，0.039mmol，收率18.54％)。LC-MS m/z 501.0(M+H)+，1.66(保留时间)。
实施例138
3-(3-((2-((1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
在25℃向4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷(43.5mg，0.240mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(1mL)中加入NaH(16.00mg，0.400mmol)。混合物在25℃下搅拌40分钟。加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(80mg，0.200mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1ml)溶液，将混合物搅拌21小时。用饱和NH4Cl淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物。反应混合物通过硅胶色谱纯化(产物在100％乙酸乙酯中洗脱)。将所需级分浓缩并重新溶于MeOH(2mL)中。加入LiOH(0.600mL，1.200mmol)，并将反应物在Biotage微波中在120℃高吸收下加热3小时。用6N HCl将其酸化至pH～1。加入0.5mL DMSO并浓缩。通过反相HPLC(具有0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到标题化合物(53mg，0.100mmol，收率49.9％)(69-B1)。LC-MS m/z 531.1(M+H)+，0.66分钟(保留时间)。
表15中的化合物是通过类似于制备3-(3-((2-((1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表15
实施例152
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯
在0℃向1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(36.8mg，0.190mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)溶液中加入NaH(8.31mg，0.208mmol)。将混合物在0℃搅拌40分钟。加入(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(74mg，0.120mmol，收率69.1％)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)溶液，并将混合物搅拌21小时。再加入更多的NaH(8.31mg，0.208mmol)并搅拌5小时。用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱纯化。浓缩所需级分，得到标题化合物(74mg，0.120mmol，收率69.1％)。LC-MS m/z 619.4(M+H)+，1.06分钟(保留时间)。
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐
将(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(74mg，0.120mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液通过H-Cube(盒:Pd/C,1mL/min,25℃)2小时。减压除去溶剂，通过反相HPLC(含有0.1％TFA条件)纯化样品，得到标题化合物(26.2mg，0.050mmol，收率41.4％)。LC-MS m/z 529.3(M+H)+，0.77分钟(保留时间)。
实施例153
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐
2-环戊基乙醇
在0℃向2-环戊基乙酸(5g，39.0mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中滴加BH3·DMS(39.0mL，78mmol)的甲苯溶液。将其在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴用甲醇(10mL)淬灭。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后浓缩。粗残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1N HCl(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(4g，35.0mmol，收率90％)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ＝3.66(t,J＝6.9Hz,2H),1.91-1.72(m,3H),1.64-1.45(m,6H),1.19-1.03(m,2H).
2-环戊基乙醛
在0℃向2-环戊基乙醇(4g，35.0mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(22.29g，52.5mmol)。在环境温度下搅拌4小时。反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到液体状的标题化合物(2g，17.83mmol，收率50.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.76(t,J＝2.2Hz,1H),2.44(dd,J＝2.1,7.1Hz,2H),2.34-2.22(m,1H),1.95-1.80(m,2H),1.71-1.45(m,4H),1.23-1.07(m,2H).
2-(环戊基甲基)-1H-咪唑
在环境温度下向2-环戊基乙醛(2g，17.83mmol)的水(20mL)溶液中加入乙二醛水合物(0.749g，3.57mmol)和氨(0.386mL，17.83mmol)。将反应在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。通过硅胶色谱纯化，得到液体状的标题化合物(400mg，2.428mmol，收率13.62％)。LC-MS m/z 151.15(M+H)+，2.386分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯
在25℃向2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑(37.6mg，0.249mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)溶液中加入NaH(10.78mg，0.270mmol)。混合物在25℃下搅拌40分钟。加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(80mg，0.207mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)溶液，将混合物搅拌21小时。用饱和NH4Cl淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层浓缩并通过反相HPLC(具有0.1％TFA条件)纯化，得到标题化合物(80mg，0.160mmol，收率77％)。LC-MS m/z 501.4(M+H)+，0.75分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐
将3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(77mg，0.154mmol)和2M LiOH(0.461mL，0.923mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在Biotage微波中在80℃以高吸收加热30分钟。用6NHCl酸化并加入0.5mL DMSO。将其浓缩并在酸性条件下用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(29.6mg，0.057mmol，收率37.1％)。LC-MS m/z 473.4(M+H)+，0.61分钟(保留时间)。
实施例154
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在环境温度下将亚硫酰氯(0.397mL，5.44mmol)加入到3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1g，2.72mmol)的二氯甲烷(DCM)(5.44mL)溶液中并搅拌1小时。将溶液真空浓缩，得到标题化合物(1.1g，2.85mmol，收率105％)。LC/MS：m/z 386.1(M+H)+，1.13分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐
在0℃将氢化钠(24.88mg，0.622mmol)加入到1-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶(34.3mg，0.207mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4.146mL)溶液中。将溶液搅拌30分钟，然后加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(80mg，0.207mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4.146mL)溶液。48小时后反应完成。用饱和氯化铵(5mL)淬灭溶液，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，洗涤(盐水)，真空除去溶剂。将含水部分浓缩并重新溶解于4:1异丙醇/二氯甲烷中并过滤。浓缩滤液，通过反相HPLC(含有0.1％TFA)纯化粗产物，得到标题化合物(26.2mg，0.044mmol，收率21.04％)。LC/MS：m/z487.1(M+H)+，0.7分钟(保留时间)。
实施例155
3-(3-((2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.100g，0.195mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入7-((1H-咪唑-2-基)甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.035g，0.195mmol)和DIEA(0.136mL，0.780mmol)并在室温下搅拌18小时。将反应物加热至55℃达4小时。浓缩溶剂，残余物再溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4.00mL)中。加入氢化钠(0.023g，0.585mmol)并在45℃下搅拌18小时。然后浓缩溶剂。将残余物重新溶于甲醇(1mL)、四氢呋喃(THF)(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH(0.019g，0.780mmol)并在室温下搅拌22小时，然后将反应物加热至45℃，之后加入另外的LiOH(0.023g，0.975mmol)并继续加热6小时，然后将反应混合物转移至微波反应小瓶中并加热至150℃1小时，然后浓缩溶剂，将残余物再溶于DMSO并用TFA酸化，残余物通过中性条件下的反相制备型HPLC纯化，然后在酸性条件下纯化，得到标题化合物(0.045g，收率35％)LC-MS m/z 526(M+H)+，分(保留时间)。
实施例156
3-(3-((2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.100g，0.195mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入8-((1H-咪唑-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.037g，0.195mmol)和DIEA(0.136mL，0.780mmol)并在室温下搅拌18小时。浓缩溶剂，残余物再溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4.00mL)中。加入氢化钠(0.023g，0.585mmol)并在45℃下搅拌18小时。然后浓缩溶剂。将残余物重新溶解于甲醇(1mL)、四氢呋喃(THF)(1mL)和水(1mL)中并加入LiOH(0.019g，0.780mmol)并加热至45℃达25小时。然后将反应混合物转移至微波反应小瓶中并加热至150℃1小时。然后浓缩溶剂，将残余物重新溶于DMSO中并用TFA酸化。在中性条件下通过反相制备型HPLC纯化残余物，然后在酸性条件下纯化，得到标题化合物。(0.065g，收率50％)LC-MS m/z 541(M+H)+，0.71分钟(保留时间)。
实施例157
(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)
3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，24.84mmol)溶于二氯甲烷(83mL)中。然后，加入三乙胺(5.17mL，37.3mmol)，将混合物冷却至0℃(冰/水浴)。此后，加入甲磺酰氯(2.115mL，27.3mmol)，并在冰浴到期时将反应物搅拌16小时。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(2×10mL)、水(10mL)、饱和NaCl溶液(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗品标题化合物，为黄色油状物(6.6521g，96％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z280.1(M+H)+，0.80(保留时间)。
3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1H-吡唑(0.975g，14.32mmol)溶于DMF(35.8mL)中。将混合物冷却至0℃(冰/水浴)。此后，加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.573g，14.32mmol)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入在DMF(5mL)中的3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，7.16mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌72小时。将一部分(大约一半)反应混合物在100℃(高吸收)微波加热1小时。将两种反应混合物(环境温度条件和微波条件)合并，通过加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。将反应混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)中。将有机层用水(3×10mL)、饱和NaCl溶液(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)，得到粗物质。粗物质与来自另一批料的粗物质以与此处所报道的类似方式制备(另一批料以1g规模的甲磺酸酯运行)。将合并的粗产物在硅胶柱(40g)上用Combiflash Companion纯化，以40mL/分钟洗脱，45分钟内用从100％己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.5808g，总21.5％)。LC-MS m/z252.1(M+H)+，0.85(保留时间)。
3-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐
将3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5808g，2.311mmol)溶于1,4-二噁烷(5mL)中。此后，加入在二噁烷中的4M HCl(3.47mL，13.87mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌。2小时后，加入在二噁烷(3mL，12.00mmol)和1,4-二噁烷(3mL)中的另外4M HCl，并将反应物在环境温度下再搅拌16小时(总共搅拌18小时)。减压除去溶剂，得到粗品3-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐，为白色固体(0.3727g，收率86％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z151.9(M+H)+，0.30(保留时间)。
(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
将3-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(0.099g，0.527mmol)加入到乙腈(2.174mL)中。然后，加入DIEA(0.608mL，3.48mmol)。接着，加入(R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.1678g，0.435mmol)。将反应混合物在80℃(高吸收)微波加热1小时。除去溶剂，得到粗产物(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.4632g，213％)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z 501.3(M+H)+，0.77(保留时间)。
(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)
将(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.4632g，0.925mmol)溶于甲醇(3.08mL)中。然后，加入1M NaOH(3.70mL，3.70mmol)，并将反应混合物在80℃(高吸收)微波加热20分钟。将混合物酸化至pH4-5(1M HCl)。在甲酸条件下(0.1％)通过非手性反相制备型HPLC纯化非对映异构体的粗制混合物。收集相关级分并浓缩。然后通过手性SFC(超临界流体色谱)分离纯化的非对映异构体混合物。浓缩相关级分以产生异构体1(0.0447g，收率10.22％)。LC-MSm/z473.4(M+H)+，0.63(保留时间)。
实施例158
(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体2)
这是从(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸分离得到的另一种异构体(异构体2)。将由上述SFC分离得到的有关级分合并，得到异构体2(0.0402g，9.19％)。LC-MS m/z 473.4(M+H)+，0.61(保留时间)。
表16中的化合物是通过类似于从(S)-乙基3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)制备(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，该类似实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表16
实施例160
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
(5-溴-2-氯苯基)甲醇
将5-溴-2-氯苯甲酸(2.5g，10.62mmol)溶于THF(53.1mL)中并将混合物在环境温度和氮气下搅拌。然后，缓慢加入BH3.THF(1.0M，在THF中)(26.5mL，26.5mmol)，并将淡黄色的反应混合物在环境温度下搅拌22小时。将乙醇(2mL)缓慢加入到反应混合物中，然后加入水(4mL)。用水(20mL)和乙酸乙酯(35mL)稀释混合物。加入更多的水(10mL；总30mL)。水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到粗产物。将从二氯甲烷中该粗物质重结晶，并将重结晶得到的滤液浓缩，并用Combiflash Companion在硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟，20分钟内用从100％己烷至40％乙酸乙酯的梯度洗脱。将由重结晶和硅胶纯化得到的纯产物合并，得到标题化合物，为白色固体(1.6319g，69.4％)。LC-MS m/z203.0(M-OH)+，0.79(保留时间)。
(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇
将(5-溴-2-氯苯基)甲醇(0.5g，2.258mmol)溶于DMF(9mL)中。然后，加入双(频哪醇)二硼(0.688g，2.71mmol)并搅拌混合物。快速加入乙酸钾(0.665g，6.77mmol)，随后加入PdCl2(dppf)(0.050g，0.068mmol)。反应混合物在100℃(高吸收)下通过微波加热1小时。这个程序再进行两次，以与在此报道的类似方式制备两个另外的批次。将来自所有三批的物质合并，并将合并的反应混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中并通过硅藻土短垫(1.5g)过滤。弃去所得的黑色固体。将滤液转移至分液漏斗中并用水(4×10mL)轻轻洗涤。然后用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并过滤。用Combiflash Companion(40g柱，40mL/分钟流速，100％己烷至50％乙酸乙酯梯度，23分钟)在硅胶上纯化合并的粗物质的初始尝试不产生清洁的产物。将级分重新组合并将粗物质吸附在isolute上，并用Combiflash Companion在硅胶柱(40g)上再纯化，45分钟内用从100％己烷至60％丙酮的梯度以40mL/分钟洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.6382g，40.2％)。LC-MS m/z 251.0(M-OH)+，0.97(保留时间)。
3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在环境温度下向(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(1.098g，4.09mmol)、(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(3.31g，13.49mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.202g，0.409mmol)于水(24mL)和1,4-二噁烷(9mL)中的溶液中加入三乙胺(1.140mL，8.18mmol)。将混合物加热到75℃2小时，然后95℃2.5小时。使反应混合物冷却至环境温度。用乙酸乙酯(40mL)和水(10mL)稀释混合物。将有机层用水(10mL)、饱和NaCl溶液(10mL)轻轻洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。使用Combiflash Companion(40g柱，40mL/分钟流速，100％己烷至100％乙酸乙酯梯度，历时80分钟)在硅胶上纯化粗物质的初步尝试不产生清洁的产物。将级分重新组合并，将粗物质吸附在isolute上，并用Combiflash Companion在硅胶柱(24g)上再纯化，以30mL/分钟用从100％己烷至50％3：1的乙酸乙酯：乙醇的梯度洗脱65分钟，得到标题化合物，为浅棕色固体(0.6382g，40.2％)。LC-MS m/z 388.2(M+H)+，0.87(保留时间)。
3-(4-氯-3-(氯甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
将3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.3g，0.773mmol)溶于DCM(2.5mL)中。分配亚硫酰氯(0.113mL，1.547mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。将另外的亚硫酰氯(0.052mL，0.712mmol)加入到反应混合物中，再搅拌20分钟。浓缩反应物，得到3-(4-氯-3-(氯甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯)(0.3545g，收率113％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z 406.2(M+H)+，1.12(保留时间)。
(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
将3-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(0.02g，0.106mmol)溶于乙腈(2mL)中。向该混合物中加入DIEA(0.060mL，0.345mmol)，然后加入3-(4-氯-3-(氯甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,4][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.035g，0.086mmol)。所得反应混合物在90℃(高吸收)微波加热30分钟。再加入3-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(0.005g，0.026mmol)，将反应混合物在80℃(高吸收)微波加热30分钟。将反应混合物浓缩，得到3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.0861g，收率192％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MSm/z 521.4(M+H)+，0.75(保留时间)。
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
将3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.0861g，0.165mmol)溶于甲醇(2mL)中。然后加入2.5M NaOH(0.276mL，0.689mmol)，并将反应混合物在80℃微波加热(高吸收)20分钟。用1MHCl将混合物酸化至pH＝3，然后浓缩。将残余物溶于DMSO(1mL)中，过滤并在甲酸条件下(0.1％)通过反相制备型HPLC进行纯化。这产生了标题化合物(0.01652g，收率37.5％)。LC-MS m/z 493.3(M+H)+，0.65(保留时间)。
实施例161
3-(4-氯-3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-吡啶-3-基)丙酸
3-(4-氯-3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5基)丙酸乙酯
将哌啶-3-醇(0.025g，0.246mmol)溶于乙腈(2mL)中。向该混合物中加入DIEA(0.086mL，0.492mmol)。然后加入3-(4-氯-3-(氯甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.05g,0.123mmol)。所得反应混合物在80℃(高吸收)下通过微波加热1小时。将混合物浓缩，得到3-(4-氯-3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.0898g，收率155％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z 471.5(M+H)+，0.67(保留时间)。
3-(4-氯-3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
将3-(4-氯-3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.0898g，0.184mmol)溶于甲醇(2mL)中。然后，加入2.5M NaOH(0.394mL，0.984mmol)，并将反应混合物在80℃(高吸收)下通过微波加热20分钟。用1M HCl将混合物酸化至pH＝3，然后浓缩。将残余物溶于1mL DMSO中，过滤，并在中性条件下通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.0181g，收率33.2％)。LC-MS m/z 443.5(M+H)+，0.58(保留时间)。
实施例162
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，5.22mmol)和三乙胺(0.792g，7.83mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.657g，5.74mmol)。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌3小时。然后用水(3×50mL)和HCl(1M)(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，3.87mmol，收率74.1％)，为黄色油状物。LC-MS m/z 302.1(M+Na)+，1.54分钟(保留时间)。
3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向1H-吡唑(0.585g，8.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)溶液中加入小批量的氢化钠(0.309g，12.89mmol)。升温至室温并搅拌1h后，加入3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，4.30mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。然后用饱和NH4Cl淬灭，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(2×30mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc:石油醚＝1:5)纯化粗产物，得到标题化合物3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(222mg，0.786mmol，收率18.30％)，为黄色油状物。LCMS m/z252.2(M+H)+，1.61分钟(保留时间)。
3-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐
向3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(222mg，0.883mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入氯化氢(292mg，8.00mmol)的1,4-二噁烷(705mg)溶液。将反应混合物在25℃下在N2保护下搅拌2小时。过滤固体，得到呈白色固体的标题化合物3-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(160mg，0.836mmol，收率95％)。
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(100mg，0.535mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(323mg，2.501mmol)，接着加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(100mg，0.250mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)溶液。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。然后将其倒入饱和NH4Cl溶液(10mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取，用水(2×20mL)、饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(85mg，0.149mmol，收率59.4％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z515.2(M+)+，1.54分钟(保留时间)。
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(85mg，0.165mmol)的四氢呋喃(THF)(3mL)溶液中加入氢氧化锂(39.6mg，1.652mmol)的水(1mL)和乙二醇(3.00mL)溶液。反应在125℃(高吸收)微波加热4小时。然后除去有机溶剂。通过反相HPLC(0.05％NH4HCO3/H2O:CH3CN＝5～95％)纯化残余物，得到标题化合物3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(15mg，0.029mmol，收率17.60％)，为白色固体。LC-MS m/z 501.3(M+H)+，1.56分钟(保留时间)。
实施例163
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸，甲酸盐
3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯
向(E)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯(300mg，1.264mmol)的1,4-二噁烷(3(0.264mL，1.896mmol)溶液中加入三乙胺(0.264mL,1.896mmol)、(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基))甲醇(314mg，1.264mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(34.9mg，0.071mmol)。然后将反应物加热至75℃并搅拌2小时。将反应物从加热器中移出并通过硅藻土垫过滤。然后将滤液真空浓缩并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。(340mg，收率45.6％)LC-MS m/z 360(M+H)+，0.90分钟(保留时间)。
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸，甲酸盐
向3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(170mg，0.288mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.042mL，0.577mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。然后通过蒸发除去溶剂，将残余物重新溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中。向该溶液中加入DIEA(0.202mL，1.154mmol)和3-(1H-吡唑-1-基)哌啶(65.4mg，0.433mmol)。将反应混合物加热至75℃并搅拌18小时。向反应混合物中加入LiOH(34.5mg，1.442mmol)和水(5.00mL)并加热至60℃18小时。将反应混合物浓缩并用甲酸酸化。将残余物通过反相制备型HPLC在酸性条件下纯化，得到标题化合物，为浅棕色油状物。(91.7mg，收率66.3％)LC-MS m/z 465(M+H)+，0.68分钟(保留时间)。
实施例164
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
5-溴-7-碘-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
将高碘酸钠(0.378g，1.769mmol)悬浮于冷却至5-10℃的乙酸(2mL)与AC2O(2.98mL，31.5mmol)的搅拌混合物中。非常缓慢地逐滴加入浓H2SO4(1.792mL，33.6mmol)。然后加入5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1g，4.42mmol)，在环境温度下继续搅拌16小时。将反应混合物倒入含有预先溶解的Na2SO3的冰水中。15分钟后，收集的沉淀用EtOAc和Na2SO3溶液处理。然后将粗产物用Combiflash Companion在硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟洗脱，35分钟内用从100％己烷至80％EtOAC/己烷梯度洗脱，得到286mg(18.34％)标题化合物。LC-MS m/z 351.9,353.9(M+H)+，1.03(保留时间)。
5-溴-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在环境温度下，向5-溴-7-碘-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(286mg，0.813mmol)的甲醇(5mL)(I)溶液中加入碘化亚铜(I)(77mg，0.406mmol)和Cs2CO3(530mg，1.625mmol)。然后将反应混合物在110℃搅拌40分钟。减压蒸发溶剂。然后将粗产物用Combiflash Companion在硅胶柱(12g)上纯化，以20mL/分钟洗脱，历时35分钟用100％己烷至80％EtOAC/己烷梯度洗脱，得到68mg(32.7％)标题化合物。LC-MS m/z 256.1,258.0(M+H)+，0.91(保留时间)。
(E)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯
向5-溴-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1000mg，3.90mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入丙烯酸乙酯(2346mg,23.43mmol)、三邻甲苯基膦(357mg，1.171mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2019mg,15.62mmol)和乙酸钯(II)(131mg，0.586mmol)。将反应混合物在微波中于110℃加热1小时。加入水淬灭反应。加入乙酸乙酯，分层。水层用乙酸乙酯萃取一次，合并的有机层用盐水洗涤一次。有机层浓缩。然后用Combiflash Companion在硅胶柱(40g)上纯化粗产物，以30mL/分钟洗脱，35分钟内用从100％己烷至80％EtOAC/己烷的梯度洗脱，得到950mg(88％)标题化合物。LC-MS m/z276.0(M+H)+，0.97(保留时间)。
3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向(E)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸甲酯(261mg，1mmol)的1,4-二噁烷(6ml)和水(2ml)溶液中加入(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)苯基)甲醇(403mg，1.500mmol)、三乙胺(0.558mL，4.00mmol)和[Rh(cod)Cl]2(24.65mg，0.050mmol)。将所得反应混合物在90℃和环境温度下搅拌16小时。减压除去溶剂，通过快速色谱法纯化粗产物，得到产物3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(119.9mg，0.297mmol，收率29.7％)。LC-MS m/z404.3(M+H)+，0.88分钟(保留时间)。
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
向3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(60.6mg，0.15mmol)的二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入SOCl2(0.022mL，0.300mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，减压除去溶剂。将残余物溶于乙腈(1.5mL)，然后加入3-(1H-吡唑-1-基)哌啶(34.0mg，0.225mmol)、碘化钠(11.24mg，0.075mmol)和K2CO3(41.5mg，0.300mmol)。将得到的反应混合物在40℃加热21小时，然后过滤。滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，然后溶于甲醇(1.5mL)，然后加入NaOH(3N)(0.250mL，0.750mmol)。所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，然后用HCl(3N)酸化至pH4-5，真空蒸发并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酸盐(53.1mg，0.094mmol，收率62.9％)。LC-MS m/z 523.3(M+H)+，0.76分钟(保留时间)。
实施例165
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.5甲酸盐
向7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(0.133g，0.544mmol)在甲醇(4mL)中的混合物中加入K2CO3(0.075g，0.544mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌17小时，然后过滤并浓缩，然后过滤，加入乙腈(4mL)并过滤，得到中间体溶液。
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(0.100g，0.272mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入SOCl2(0.040mL，0.544mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后浓缩，然后过滤，加入上述中间体溶液和DIEA(0.190mL，1.089mmol)。所得反应混合物在100℃下微波加热1小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶于甲醇(4mL)中。加入NaOH(3.0N)(0.726mL，2.177mmol)。所得反应混合物在80℃下通过微波加热20分钟，然后用HCl(2N)中和至pH～6，然后浓缩并经反相HPLC(甲酸改性剂)纯化，得到标题化合物(69.5mg，0.126mmol，收率46.3％)。LC/MS：m/z 529.2(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。
表17中的化合物是通过类似于制备(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸的方法制备的。
如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表17
实施例171
rel-(R)-3-(3-((7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-甲腈盐酸盐(107mg，0.450mmol)的甲醇(5mL)混合物中加入K2CO3(83mg，0.600mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后浓缩。将得到的残余物溶于乙腈(4mL)和四氢呋喃(1mL)中并在环境温度下搅拌10分钟，过滤得到中间体溶液。
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(110mg，0.3mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入SOCl2(0.044mL，0.600mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后浓缩，然后加入上述中间体溶液和DIEA(0.210mL，1.200mmol)。得到的反应混合物在100℃下通过微波加热1小时，然后加入更多的DIEA(0.105mL，0.600mmol)，然后在100℃通过微波加热1小时。将反应混合物浓缩，然后溶于甲醇(5mL)，然后加入NaOH(3N)(0.800mL，2.400mmol)。所得反应混合物在60℃下通过微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH4～5，浓缩，用反相HPLC(甲酸改性剂)然后用手性SFC(柱：Chiralpak AD 20×250mm，5μ；助溶剂：25％EtOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)得到标题化合物(31.8mg，0.061mmol，收率20.24％)。LC/MS：m/z524.5(M+H)+，0.90分钟(保留时间)。
表18中的化合物是通过与类似于制备rel-(R)-3-(3-((7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表18
实施例175
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸
向2,2,7-三甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(0.044g，0.194mmol)的乙腈(2.59ml)混合物中加入DIEA(0.181ml,1.037mmol)和(R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.05g，0.130mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌12小时，然后在80℃下通过微波加热60分钟。将反应混合物浓缩，然后溶于甲醇(3mL)中，加入NaOH(6M)(0.166ml，1.037mmol)。得到的反应混合物在90℃通过微波加热30分钟，用HCl(1N)酸化至pH4～5，然后浓缩并用反相HPLC(中性)纯化，得到标题化合物(20.2mg，0.039mmol，收率30.4％)。LC/MS：m/z 513.5(M+H)+，0.94分钟(保留时间)。
表19中的化合物是通过类似于制备(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,7-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表19
实施例181
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
在环境温度下，向(E)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸苄酯(500mg，1.537mmol)、(R)-2-乙基-4-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)苄基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂65(657mg，1.614mmol)和[RhCl(cod)]2(76mg，0.154mmol)在1,4-二烷(8mL)和水(2mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.643mL，4.61mmol)。所得悬浮液在90℃下加热1小时。使反应混合物通过硅藻土并用EtOAc洗涤。收集有机层并浓缩，得到粗产物。用硅胶色谱纯化。将该中间体再溶解于MeOH(8mL)中。加入LiOH(221mg，9.22mmol)并在60℃加热1.5小时。除去溶剂。加入6N HCl直至pH约为1。加入1mL的DMSO。将反应混合物浓缩，然后在酸性条件下(使用0.1％TFA作为改性剂)用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(400mg，0.774mmol，收率50.4％)。LC/MS：m/z 517.4(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(400mg，0.774mmol)的甲醇(8mL)混合物中加入H2SO4(浓)(0.413mL，7.74mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌23小时，然后用Na2CO3(615mg，5.81mmol)淬灭，用EtOAc(20mL)稀释并过滤。滤液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后用手性SFC(柱：Chiralpak IA 20×250mm，5μ；助溶剂：30％MeOH:IPA1:1；流速：50g/分钟；背压：100巴)纯化到标题化合物(112.4mg，0.212mmol，收率27.4％)。LC/MS：m/z 531.3(M+H)+，1.01分钟(保留时间)。
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向rel-(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(110mg，0.207mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入NaOH(3.0N)(0.345mL，1.036mmol)。将反应混合物在80℃下通过微波加热20分钟，然后用HCl(3.0N)(0.345mL，1.036mmol)酸化，浓缩，并用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(106.8mg，0.207mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 517.3(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。
表20中的化合物是通过类似于制备rel-(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表20
实施例183
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(0.2645g，1.409mmol)的乙腈(10.38ml)混合物中加入DIEA(1.450ml，8.30mmol)和(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.415g，1.038mmol)。所得反应混合物在80℃下通过微波加热1小时。将反应混合物浓缩，然后用反相HPLC纯化(中性)，然后用手性SFC(柱：Chiralpak IA 20×250mm，5μ；助溶剂：20％IPA；流速：50g/分钟；背压：100巴)进一步纯化，得到标题化合物(0.124g，0.241mmol，收率23.22％)。LC/MS：m/z 515.4(M+H)+，0.89分钟(保留时间)。
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
将(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.124g，0.241mmol)的甲醇(4.82ml)和氢氧化钠(2N)(0.602ml,1.205mmol)混合物在130℃下微波加热3小时。向反应混合物中加入更多的氢氧化钠(2N)(0.361ml，0.723mmol)，然后在135℃下微波加热1小时两次。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH4～5，然后浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯(4×2mL)萃取并过滤。浓缩合并的有机层，得到标题化合物(88.3mg，0.176mmol，收率73.2％)。LC/MS：m/z501.3(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。
表21中的化合物是通过类似于制备(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基))甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表21
实施例185
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((3-(苯基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙酸
3-(苯硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向NaH(0.042g，1.038mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中加入苯硫醇(0.085ml，0.830mmol)。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后加入在DMF(2.5mL)中的3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.29g，1.038mmol)。所得反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在100℃下通过微波加热1小时。将反应混合物用NH4Cl(2mL，饱和)淬灭，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc(35mL)和水(5mL)中。除去水层后，将有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤并通过isolute IST(70mL)相分离器过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.1201g，0.409mmol，收率39.4％)。LC/MS：m/z 294.1(M+H)+，1.30分钟(保留时间)。
3-(苯磺酰基)哌啶盐酸盐
向3-(苯硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1201g，0.409mmol)的二氯甲烷(2.047ml)混合物中加入mCPBA(0.229g，1.023mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入NaOH(1N)(3mL)，然后加入DCM(30mL)，并用1M NaOH(2×5mL)洗涤。通过isolute IST(70mL)相分离器过滤有机层。将滤液浓缩并将残余物溶于二氯甲烷(2.047ml)中，然后加入HCl(4M，在二噁烷中)(1.023ml，4.09mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后真空蒸发，得到标题化合物(0.1116g，0.426mmol，收率104％)。LC/MS：m/z226.1(M+H)+，0.55分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((3-(苯基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙酸
向3-(苯基磺酰基)哌啶盐酸盐(0.044g，0.168mmol)的乙腈(2.59ml)混合物中加入DIEA(0.181ml，1.037mmol)和3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.05g，0.130mmol)。所得反应混合物在80℃通过微波加热1小时，然后浓缩。将所得残余物溶于甲醇(2.5mL)中，然后加入NaOH(6N)(0.124ml，0.777mmol)。所得反应混合物在90℃下微波加热30分钟，然后用HCl(1N)酸化至pH～4，浓缩，经反相HPLC(中性)纯化，得到标题化合物(36.9mg，0.067mmol，收率52.1％)。LC/MS：m/z547.5(M+H)+，0.79分钟(保留时间)。
表22中的化合物是通过类似于制备3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((3-(苯基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表22
实施例187
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(0.055g，0.259mmol)的乙腈(2mL)混合物中加入DIEA(0.362ml,2.073mmol)，然后加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.1g，0.259mmol)。得到的反应混合物在100℃下通过微波加热1小时，然后浓缩并通过快速色谱纯化，得到3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(0.0833g，0.158mmol，收率61.0％)。将该中间体溶于甲醇，然后加入NaOH(6N)(0.332ml，2.073mmol)。所得反应混合物在80℃下微波加热1小时，然后用HCl(1N)酸化至pH4～5，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc和DCM(各4mL)中，然后过滤。浓缩滤液，然后溶于DCM(3mL)中，然后在氮气氛下加入EDC(0.04g，0.209mmol)、DMAP(0.022g，0.180mmol)和DIEA(0.068ml，0.389mmol)。将该反应混合物搅拌15分钟，然后加入甲磺酰胺(0.0283g，0.298mmol)。将所得反应混合物在环境温度下在氮气下搅拌48小时，然后加入HCl(1N)(2mL)。将有机层分离并通过isolute IST(70mL)相分离器过滤。将滤液蒸发并用反相HPLC(中性)纯化，得到标题化合物(16mg，0.028mmol，收率10.72％)。LC/MS：m/z576.4(M+H)+，0.84分钟(保留时间)。
实施例188
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
实施例189
(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(710mg，1.861mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.272mL，3.72mmol)。将反应物搅拌40分钟。浓缩所得混合物，得到标题化合物(750mg，1.875mmol，收率101％)。LC-MS m/z 400.2(M+H)+，1.21分钟(保留时间)。
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸N36149-12
将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(414mg,1mmol)、(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(215mg，1.000mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.699ml，4.00mmol)于乙腈(2mL)中的溶液加热至120℃Biotage引发剂微波(高功率)1h。然后在50℃氮气流下除去溶剂。将粗产物重新溶于甲醇(2mL)和水(1mL)中并加入氢氧化锂(479mg，20.00mmol)。在Biotage引发剂微波(高功率)下将该溶液加热至130℃达3小时。向该溶液中加入DMSO(2mL)，用V-10涡旋蒸发器除去甲醇和水。然后用1N HCl使DMSO溶液的pH值达到2。用V-10涡旋蒸发器除去水，DMSO过滤并用含有甲酸调节剂的Gilson HPLC纯化，得到标题化合物(250mg，0.462mmol，收率46.2％)。LC/MS：m/z123.4(M+H)+，0.12分钟(保留时间)。
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸和(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
通过手性SFC(柱：Chiralpak IA 20×250mm，5μ；助溶剂：20％EtOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)分离3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(250mg，0.462mmol)，得到单一对映异构体纯的非对映异构体(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(63mg，0.116mmol，收率25.2％)(手性SFC保留时间：4.75分钟)和(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(74mg，0.137mmol，收率29.6％)(手性SFC保留时间：6.07分钟)LC-MS m/z 542.4(M+H)+，0.88分钟(保留时间)。然而，(S)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸的纯度不够纯。通过使用0.1％甲酸作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化粗产物，得到固体的标题化合物(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酸盐(55mg，0.094mmol，收率20.28％)。LC-MS m/z 542.6(M+H)+，0.93分钟(保留时间)。
实施例190
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸
N-乙基-3-氟-2-硝基苯胺
在0℃向1,3-二氟-2-硝基苯(10g，62.9mmol)的乙醇(300mL)溶液中缓慢加入乙胺(47.2g，314mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后再升温至25℃4小时。除去溶剂后，通过硅胶色谱(80g，PE/EA＝5％)纯化残余物，得到固体的标题化合物(8.0g，43.4mmol，收率69.1％)。LC/MS：m/z 185(M+H)+，1.70分钟(保留时间)。
4-溴-N-乙基-3-氟-2-硝基苯胺
在0℃向N-乙基-3-氟-2-硝基苯胺(8.0g，43.4mmol)的DMF(100mL)溶液中逐滴加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.19g，34.8mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌6小时。用水(500mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝12％)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(8.2g，31.2mmol，收率71.8％)。LCMS：m/z 263(M+H)+1.80分钟(保留时间)。
4-溴N1-乙基-3-氟苯-1,2-二胺
在0°氮气下，向4-溴-N-乙基-3-氟-2-硝基苯胺(8000mg，30.4mmol)的乙醇(100mL)和1,2-二氯乙烷(DCE)(100mL)溶液中缓慢加入雷尼镍(1983mg，30.4mmol，90％水溶液)。滴加水合肼(2.237mL，45.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化残余物，得到标题化合物(6500mg，27.9mmol，收率92％)。LC-MS m/z 233.0(M+H)+1.90(保留时间)。
5-溴-1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在0℃下，将4-溴-N1-乙基-3-氟苯-1,2-二胺(6.5g，27.9mmol)和硫酸(5.95mL，112mmol)的搅拌水(300mL)悬浮液用亚硝酸钠(2.89g，41.8mmol)的水(50mL)溶液处理。将混合物在0℃搅拌2小时。使用2N NaOH将0℃的混合物碱化至pH8，并用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机物用水(2×80mL)、盐水(2×80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱(120g，PE/EA＝60％)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5.2g，21.31mmol，收率76％)。LCMS：m/z243.9(M+H)+1.63分钟(保留时间)。
(E)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸苄酯
将5-溴-1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(5.2g，21.31mmol)、丙烯酸苄酯(6.91g，42.6mmol)、二乙酰氧基钯(0.239g 1.065mmol)、三-邻甲苯基膦(0.648g，2.131mmol)和三乙胺(14.85ml，107mmol)的混合物在N2下加热至120℃6小时。用200mL乙酸乙酯淬灭反应混合物，然后用水(3×100mL)洗涤。有机物用Na2SO4干燥，除去溶剂。通过硅胶色谱(120g，用PE：EA＝2：1～1：1洗脱)纯化残余物，得到固体的标题化合物(2.7g，8.30mmol，收率39.0％)。LCMS m/z 326.3(M+H)+，2.02分钟(保留时间)。
3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯
向(E)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸苄酯(2.7g，8.30mmol)的二噁烷(40mL)和水(20mL)溶液中加入(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(6.18g，24.90mmol))和TEA(3.47mL，24.90mmol)。将反应物搅拌5分钟，然后在氮气下加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.205g，0.415mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。除去溶剂，通过硅胶色谱(PE：EtOAC＝6：1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.0g，4.47mmol，收率53.9％)。LC-MS m/z 448.1(M+18)+，2.10(保留时间)。
(S)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯和(R)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯
通过手性SFC(柱：AS-H20*250mm，5μm；助溶剂：CO2/MeOH(0.1DEA)＝85/15；流速：80g/分钟；背压：100巴)分离3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(2g,4.47mmol)，得到单一对映异构体纯的(S)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)甲基苯基)丙酸苄酯(0.9g，2.011mmol，45％)(手性SFC保留时间：2.4分钟)。LCMS m/z448.1(M+H)+，1.69(保留时间)。
(R)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(0.8g，1.788mmol，40％)(手性SFC保留时间：5.43分钟)LCMS m/z 448.1(M+H)+，1.69(保留时间)。
(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯
在冰浴中向(S)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(4000mg，8.94mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入咪唑(669mg，9.83mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(1617mg，10.73mmol)。反应混合物在10℃下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)和盐水(2×8mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(80g，PE：EA＝3：1)纯化粗产物，得到固体的标题化合物(4100mg，6.93mmol，收率78％)。LCMS m/z 562.1(M+H)+，2.12(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮
使(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(640mg，1.139mmol)和Et3N(0.476mL，3.42mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液以1mL/分钟通过H型立方体流动加氢仪上的10％Pd-C盒。40分钟后，除去溶剂，将残余物溶于四氢呋喃(10.00mL)中。加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI)(277mg，1.709mmol)并将反应物搅拌16小时。通过TLC监测原料的消耗。然后将溶液用乙酸乙酯(10mL)稀释并用盐水(2mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。将溶液真空浓缩并溶于乙腈(10mL)中。加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(0.034mL,0.228mmol)和(R)-4-苄氧基噁唑烷-2-酮(222mg，1.253mmol))，并将该溶液在环境温度下搅拌16小时。反应用水淬灭，浓缩，然后用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱(Combiflash)纯化(产物在30％乙酸乙酯的己烷溶液中)。浓缩所需级分，得到标题化合物(509mg，0.807mmol，收率70.8％)。LC/MS：m/z631.5(M+H)+，1.64分钟(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)恶唑烷-2-酮(400mg，0.620mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.091mL，1.241mmol)。将反应在环境温度下搅拌7小时。浓缩所得混合物，得到固体的标题化合物(393mg，0.716mmol，收率115％)。LC/MS：m/z 549.4(M+H)+，1.37分钟(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4-(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(100mg，0.182mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入2,2-二甲基-2,3-二氢-4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(78mg，0.364mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.095mL，0.546mmol)。通过微波反应器在120℃加热反应1小时。除去溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(107mg，0.155mmol，收率85％)。LC/MS：m/z 691.6(M+H)+，1.17分钟(保留时间)。
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸
向(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(107mg,0.155mmol)的四氢呋喃(2ml)和水(0.5ml)THF/水(4:1)的混合物中加入过氧化氢(0.127ml，1.239mmol)和2M氢氧化锂(0.232mL，0.465mmol)。将反应搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层浓缩，然后在酸性条件下(用0.1％TFA作为改性剂)用制备型HPLC进行纯化。合并产物级分并浓缩，再溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(42mg，0.079mmol，收率51.0％)。LC/MS：m/z532.4(M+H)+，0.90分钟(保留时间)。
表23中的化合物是通过类似于制备(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-吡啶-2-基)-2-甲基丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表23
实施例197
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，钠盐
(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向(R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4(2-甲基苯基)丙酸乙酯(5g，13.11mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入咪唑(0.892g，13.11mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(2.173g，14.42mmol)。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌2小时。用水(100mL)淬灭混合物并用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱(PE：EA＝5：1)纯化，得到黄色油状物(5.2g，9.44mmol，收率72.0％)。LC-MS m/z 496.3(M+H)+，2.39(保留时间)。
(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(5.2g，10.49mmol)的四氢呋喃(10mL)/甲醇(5mL)溶液中加入LiOH(0.462g，19.31mmol)的水(8mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。除去有机溶剂。用HCl(3M，5mL)将残余物调节至pH5并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机层用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(4.8g，6.26mmol，收率59.7％)。LC-MS m/z 468.3(M+H)+，1.73(保留时间)。
(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯
向(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(4.8g，10.26mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入(溴甲基)苯(1.931g，11.29mmol)和K2CO3(2.84g，20.53mmol)。将该溶液在25℃下搅拌4小时。通过硅胶色谱(PE：EtOAC＝10：1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4g，5.59mmol，收率54.5％)。LC-MS m/z 558.3(M+H)+，2.54(保留时间)。
(2S,3R)-3-(3-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯
批料1：向(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(500mg，0.896mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入LDA(1.569mL，3.14mmol)。将反应物搅拌45分钟，并在-78℃下加入MeI(0.112mL，1.793mmol)。红酒颜色变成浅黄色。将该反应搅拌45分钟。将残余物用EtOAc(75mL)和水(25mL)稀释。再次用EtOAc(25mL)萃取水层，合并的EtOAc用饱和NaCl(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。批料2-8与批料1是相同的程序。合并了8个批料。通过反相制备型HPLC纯化残余物，使用0.05％TFA作为溶剂改性剂，得到标题化合物(含有55％标题化合物和38％(2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯)。LC-MS m/z571.8(M+H)+，2.32(保留时间)。
(3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯
向(3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯(1.1g，1.924mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入TBAF(0.604g，2.308mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱(PE：EtOAC＝1：1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(740mg，1.503mmol，78％收率)。LC-MS m/z 457.9(M+H)+，1.75(保留时间)。
(3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯
向(3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(200mg，0.437mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.064mL，0.874mmol)。将该混合物搅拌40分钟。将所得混合物浓缩，得到(2S,3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯。将其重新溶于乙腈(3mL)中。加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(113mg，0.525mmol)。通过微波在120℃加热混合物1小时。将所得混合物浓缩。粗产物通过硅胶色谱(Combiflash)纯化(产物在50％乙酸乙酯的己烷溶液中)。将所需级分浓缩，得到标题化合物(101mg，0.163mmol，收率37.4％)LC-MS m/z 618.6(M+H)+，1.02分钟(保留时间)。
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸
使(3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基))-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯(100mg，0.162mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液通过H型立方体(1mL/分钟，25℃，Pd/C盒，1巴)3小时。将所得混合物浓缩并通过使用0.1％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(88mg，0.073mmol，44.9％)。LC-MS m/z528.3(M+H)+，0.80分钟(保留时间)。
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，钠盐
将48.5mg(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸(6:1 TFA与母液)溶于乙酸乙酯(8mL)中并用饱和NaHCO3洗涤。再次用乙酸乙酯洗涤水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体的标题化合物(23mg，0.042mmol，收率45.5％)。LC-MS m/z 528.3(M+H)+，0.80分钟(保留时间)。
表24中的化合物是通过类似于制备(2S,3R)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-b]吡啶-3-基)[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表24
实施例200
(2S,3R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，2-三氟乙酸盐
(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
使(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(200mg，0.359mmol)的甲醇(17.928mL)溶液以1mL/分钟在完全H2模式下通过具有10％Pd-C盒的H型立方体流动反应器1.5小时。然后除去甲醇。通过使用0-10％MeOH/DCM的硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物(138mg，0.295mmol，收率82％)。LC/MS：m/z 468.2(M+H)+，1.41分钟(保留时间)。
(S)-4-苄基-3-((R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(138mg，0.295mmol)的四氢呋喃(2.95mL)溶液中加入CDI(71.8mg,0.443mmol)，搅拌反应16小时。通过TLC监测原料的消耗。然后将溶液用DCM(10mL)稀释并用水(2mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。将溶液浓缩并溶于乙腈(2.95mL)中。加入(S)-4-苄氧基噁唑烷-2-酮(57.5mg，0.325mmol)和DBU(8.90μL，0.059mmol)，并将该溶液在环境温度下搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。产物通过硅胶色谱(EtOAC/己烷0-100％)纯化，得到标题化合物(767mg，1.224mmol，收率84％)。LC/MS：m/z 627.2(M+H)+，1.59分钟(保留时间)。
(S)-4-苄基-3-((2S,3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(S)-4-苄基-3-((R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基))-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酰基)恶唑烷-2-酮(767mg，1.224mmol)的四氢呋喃(12.236mL)溶液中滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.346mL,1.346mmol)，并将反应物搅拌60分钟。然后加入碘甲烷(3.06mL，6.12mmol)，将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后温热至环境温度。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。产物通过硅胶色谱(EtOAC/己烷0-100％)纯化，得到标题化合物(591mg，0.922mmol，收率75％)。LC/MS：m/z641.2(M+H)+，1.68分钟(保留时间)。
(S)-4-苄基-3-((2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(S)-4-苄基-3-((2S,3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(591mg，0.922mmol)的四氢呋喃(18.856mL)溶液中加入TBAF(2.029mL,2.029mmol)，并将反应搅拌30分钟。所需产物经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(157mg，0.298mmol，收率32.3％)。LC/MS：m/z 527.6(M+H)+，1.16分钟(保留时间)。
(S)-4-苄基-3-((2S,3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
在环境温度下向(S)-4-苄基-3-((2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(157mg，0.298mmol)的二氯甲烷(2.379mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.022mL,0.298mmol)。将溶液搅拌30分钟，然后浓缩。用V-10涡旋蒸发器减压除去过量的亚硫酰氯，得到标题化合物(162mg，0.298mmol，收率100％)。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS：m/z 545.3(M+H)+，1.39分钟(保留时间)。
(2S,3R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，2-三氟乙酸盐
将(S)-4-苄基-3-((2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰基)恶唑烷-2-酮(70mg，0.133mmol)、2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂盐酸盐(56.8mg，0.266mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(69.6μl，0.399mmol)在乙腈(1.2mL)中的混合物在biotage微波反应器在120℃加热2.5小时。除去溶剂，并将粗产物溶于THF/水(4:1)中。加入过氧化氢(0.109mL，1.063mmol)和氢氧化锂(9.55mg，0.399mmol)并将溶液搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5×20mL)萃取。将合并的有机部分蒸发并溶于DMSO中。通过使用0.1％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(50mg，0.066mmol，收率49.8％)。LC/MS：m/z 527.4(M+H)+，.92分钟(保留时间)。
实施例201
(2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯
在0℃下向(3R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯(600mg，1.049mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入TBAF(329mg，1.259mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过使用0.05％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(400mg，0.857mmol，收率82％)。LC-MS m/z 458.0(M+H)+，1.77(保留时间)。
(2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯和(2R,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯
在酸性条件下用制备型HPLC(用0.1％TFA作为改性剂)分离(3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(420mg，0.918mmol)。合并各峰的级分，用饱和NaHCO3洗涤，水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-3-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)--2-甲基丙酸苄酯(185mg，0.404mmol，收率44.0％)LC-MS m/z 458.4(M+H)+，1.06分钟(保留时间)和(2R,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(195mg，0.426mmol，收率46.4％)LC-MS m/z 458.5(M+H)+，1.10分钟(保留时间)。
(2S,3R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯
将亚硫酰氯(46.8mg，0.393mmol)加入到(2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(180mg，0.393mmol)的二氯甲烷(0.787mL)溶液中，搅拌反应1小时。除去溶剂和过量的亚硫酰氯，得到标题化合物(184mg，0.386mmol，收率98％)。LC/MS：m/z 476.0(M+H)+，1.32分钟(保留时间)。
(2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸
将[(2S,3R)-3-(3-氯甲基-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸苄酯(150mg,0.315mmol)、1-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶(78mg，0.473mmol)和Hunig氏碱(0.165mL，0.945mmol)的乙腈(150mL)2.86mL)溶液在Biotage引发微波反应器中120℃下加热1小时。除去溶剂，将粗物质重新溶于甲醇(28.6mL)中。产物以1mL/分钟通过H型立方流动氢化仪通过10％Pd/C盒2小时。除去溶剂，使用中性条件通过反相制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(30mg，0.058mmol，收率18.50％)。LC/MS：m/z515.4(M+H)+，0.84分钟(保留时间)。
实施例202
(2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
(R)-4-苄基-3-((S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮
(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(2000mg，3.46mmol)和Et3N(1.446mL，10.38mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液以1mL/分钟通过在设置为完全氢气的H型立方流动氢化仪上的10％Pd-C盒。5小时后，浓缩所得混合物，然后重新溶解于四氢呋喃(30.00mL)中。加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI)(841mg，5.19mmol)，搅拌反应16小时。然后将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释并用盐水(4mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。将溶液真空浓缩并溶于乙腈(30.00mL)中。加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(0.103mL,0.692mmol)和(R)-4-苄氧基噁唑烷-2-酮(919mg，5.19mmol)，并将该溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤并浓缩。产物经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1502mg，2.320mmol，收率67.1％)。LC/MS：m/z 647.6(M+H)+，1.61分钟(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
将(R)-4-苄基-3-((S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(1500mg，2.317mmol)在真空下干燥19小时，然后交替抽空并充入氮气三次。加入四氢呋喃(50mL)并抽空并充入氮气两次。将溶液冷却至-78℃，加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M THF溶液)(2.55mL，2.55mmol)，将反应在-78℃下搅拌20分钟。加入碘甲烷(1.449mL，23.17mmol)，并将反应在-78℃下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)，除去溶剂。通过硅胶色谱(Combiflash)(加载粗物质之前，预湿含有0.1％Et3N的己烷的盒，产物在40％乙酸乙酯的己烷溶液中出来)纯化粗物质。浓缩所需级分，得到标题化合物(1330mg，2.011mmol，收率87％)。LC/MS：m/z661.6(M+H)+，1.70分钟(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)恶唑烷-2-酮(1330mg，2.011mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入HCl的二噁烷(4N)(0.603mL，2.413mmol)溶液。搅拌反应20分钟，此时反应完成。将反应混合物浓缩。通过硅胶色谱(Combiflash)纯化粗产物，得到标题化合物(1.07g，1.956mmol，收率97％)。LC/MS：m/z547.4(M+H)+，1.18分钟(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(120mg，0.186mmol)的二氯甲烷(3.00ml)混合物中加入亚硫酰氯(0.027mL，0.372mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将所得混合物浓缩，得到(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮。将其重新溶解于乙腈(3mL)中，加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂(66.3mg，0.372mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.098mL，0.558mmol)。通过微波反应器在120℃加热反应1小时。除去溶剂。通过硅胶色谱(Combiflash)纯化粗产物，得到标题化合物(81mg，0.115mmol，收率78％)。LC/MS：m/z707.7(M)+，1.15分钟(保留时间)。
(2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
向(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(81mg,0.115mmol)的四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)THF/水(4:1)溶液中加入过氧化氢(0.094mL，0.916mmol)和2M氢氧化锂(0.172mL,0.344mmol)，将该反应搅拌2小时。用饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次。浓缩合并的有机层，然后在中性条件下用制备型HPLC纯化，得到固体的标题化合物(11mg，0.020mmol，收率17.52％)。LC/MS：m/z 548.3(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。
实施例203
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，0.2甲酸盐
将2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂(43.4mg，0.243mmol)和DIEA(0.142mL，0.812mmol)的乙腈(3ml)混合物在120℃通过微波加热1小时。将所得混合物浓缩，然后通过硅胶色谱纯化(产物在80％乙酸乙酯的己烷溶液中出来)。将所需级分减压浓缩，得到(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸苄酯。将其溶于乙酸乙酯(5mL)中并通过H型立方(10％Pd/C盒；1mL/分钟流速；25°)1小时。将得到的混合物浓缩并通过使用甲酸作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(13mg，0.025mmol，收率12.25％)。LC/MS：m/z 514.5(M)+，0.94分钟(保留时间)。
实施例204
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，0.5乙醇
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.89g，5.34mmol)的甲醇溶液中加入2M LiOH(16.01ml，32.0mmol)。将反应混合物在120℃下通过微波加热2小时。反应用6N HCl(pH～1)酸化。用乙酸乙酯萃取两次。然后将水层用饱和NaHCO3碱化至pH5。用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。将所得混合物浓缩，得到粗产物。水层用4:1DCM和IPA萃取以获得另一批料。使用甲酸作为溶剂改性剂，通过反相制备型HPLC纯化两批以得到外消旋物质。通过手性纯化(柱：ChiralpakAD 20×250mm，5μ；助溶剂：20％EtOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)纯化粗产物，得到(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，0.3乙醇(783mg，1.446mmol，收率27.1％)(手性SFC保留时间：7.52分钟)LC-MS m/z 528.3(M+H)+，0.83分钟(保留时间)和(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(562mg,1.065mmol,收率19.96％)(手性SFC保留时间：10.26分钟)LC-MS m/z 528.3(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
实施例205
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-N-(甲基磺酰基)丙酰胺，三氟乙酸盐
在环境温度下向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(60mg，0.114mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入EDC(65.4mg，0.341mmol)、DMAP(41.7mg，0.341mmol)和DIEA(0.119mL，0.682mmol)。将反应混合物在氮气下搅拌15分钟，然后加入在DCM(0.5mL)中的甲磺酰胺(54.1mg，0.569mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌72小时。加入更多的甲磺酰胺(54.1mg，0.569mmol)、EDC(65.4mg，0.341mmol)、DMAP(41.7mg，0.341mmol)和DIEA(0.119mL，0.682mmol)，并将反应在50℃下搅拌4天。反应用饱和NH4Cl淬灭并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。在酸性条件下(0.1％TFA作为改性剂)，用制备型HPLC纯化反应混合物，得到固体的标题化合物(15mg，0.021mmol，收率18.35％)。LC-MS m/z 605.7(M+H)+，0.67分钟(保留时间)。
实施例206
rel-(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸[对映异构体A(首先从SFC洗脱)]
实施例207
rel-(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸[对映异构体B(其次从SFC洗脱)]
将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(414mg，1mmol)、2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(266mg，1.500mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-醇(0.699ml，4.00mmol)的乙腈(2ml)溶液通过微波加热至120℃1小时。然后在氮气流下在50℃下除去溶剂。将粗产物重新溶于水(1mL)和甲醇(2mL)中，加入氢氧化锂(479mg，20.00mmol)。在Biotage引发微波中将溶液加热至130℃3小时。向该溶液中加入DMSO(2mL)，用V-10涡旋蒸发器除去甲醇和水。然后用1N HCl将DMSO溶液酸化至pH2。除去水，过滤并用反相制备型HPLC纯化，使用0.1％TFA作为溶剂改性剂，得到外消旋化合物(450mg)。然后通过SFC(柱：Chiralpak IF 20×250mm，5μ；助溶剂：25％MeOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)分离，得到rel-(R)-3-(3-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(144mg，0.266mmol，收率26.6％)[对映异构体A(首先从SFC洗脱)]LC/MS：m/z541.3(M+H)+,0.94min(保留时间)(手性SFC保留时间：6.02分钟)和rel-(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(177mg，0.327mmol，收率32.7％)[对映异构体B(其次从SFC中洗脱)]LC/MS：m/z541.3(M+H)+，0.93分钟(保留时间)。(手性SFC保留时间：7.47分钟)。
实施例208
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，2-三氟乙酸盐
(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯
将三邻甲苯基膦(1.724g，5.66mmol)、丙烯酸乙酯(7.09g，70.8mmol)、5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]]三唑(8.5g，35.4mmol)、PdOAC2(0.636g，2.83mmol)、K2CO3(9.79g，70.8mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物在120℃下搅拌12小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化isolute吸附的粗产物。浓缩所需级分，得到固体的标题化合物(7.24g，27.9mmol，收率79％)。LC-MS：262.0(M+H)+，1.71分钟(保留时间)。
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯
向(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸苄酯(6.15g，19.14mmol)和三乙胺(8.00mL，57.4mmol)的二噁烷(144mL)和水(47.8mL)溶液中加入(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(3.49g，21.05mmol)。用氩气脱气30分钟。然后加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.472g，0.957mmol)，并将溶液在90℃在氮气下搅拌5小时。然后将溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(6.15g，13.87mmol，收率72.5％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d＝7.36(s,1H),7.30-7.18(m,5H),7.14-7.03(m,4H),5.01(s,3H),4.68-4.59(m,4H),3.27-3.06(m,2H),2.82(s,3H),2.29(s,3H),1.74(br.s.,1H),1.61(t,J＝7.3Hz,3H).
3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5基)丙酸苄酯
在环境温度下，向3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸苄酯(7.4g，16.68mmol)的二氯甲烷(33.4mL)溶液中加入1H-咪唑(1.477g，21.69mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(3.02g，20.02mmol)。将该溶液搅拌2小时，然后用水淬灭，用DCM(3×)萃取，洗涤(盐水)并干燥(硫酸钠)。产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(8.38g，15.02mmol，收率90％)。LC/MS：m/z558.2(M+H)+，1.71分钟(保留时间)。
(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯和(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯
通过手性SFC(柱：Chiralpak IA 20×250mm，5μ；助溶剂：20％EtOH；流速：50g/分钟；背压：100巴)分离3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(10g，17.93mmol)，得到单一的对映异构体纯的(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(3.7g，6.63mmol，46.3％)(手性SFC保留时间：3.42分钟)和(R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(3.77g，6.76mmol，47.1％)(手性SFC保留时间：6.18分钟)。LC/MS：m/z 558.4(M+H)+，1.71分钟(保留时间)。
(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸苄酯(3.7g，6.63mmol)的甲醇(221mL)溶液以1mL/分钟在完全H2模式下通过具有10％Pd-C盒的H型立方体流动反应器。真空除去甲醇，通过硅胶色谱纯化产物，得到标题化合物(2.1g，4.49mmol，收率67.7％)。LC/MS：m/z468.3(M+H)+，1.38分钟(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(2.1g，4.49mmol)的四氢呋喃(112mL)溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.092g,6.74mmol)并将反应在环境温度下搅拌16小时。加入水，溶液用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗中间体重新溶于乙腈(112mL)中，加入(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.875g，4.94mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶[1,2-a]氮杂(0.135ml，0.898mmol)，将溶液在环境温度下搅拌16小时。反应用水淬灭并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.43g，2.281mmol，收率50.8％)。LC/MS：m/z 627.2(M+H)+，1.62分钟(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
在-78℃向(R)-4-苄基-3-((S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(1.4g，2.233mmol)的四氢呋喃(22.33mL)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(2.457ml,2.457mmol)，并搅拌反应30分钟。然后加入碘甲烷(5.58mL，11.17mmol)，并将溶液在-78℃下搅拌3小时，然后温热至环境温度。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.22g，1.904mmol，收率85％)。LC/MS：m/z 641.1(M+H)+，1.70分钟(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(1-乙基-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(300mg，0.468mmol)的甲醇(4.68mL)溶液中加入HCl(234μL,1.404mmol)，反应搅拌5分钟，此时反应完成。将溶液经硫酸钠过滤，过滤并浓缩，得到标题化合物(247mg，0.468mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 527.4(M+H)+，1.19分钟(保留时间)。
(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4-(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(100mg，0.190mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中加入亚硫酰氯(41.6μL,0.570mmol)。将反应物搅拌30分钟。除去溶剂和过量的亚硫酰氯。然后将粗氯化物中间体加入到2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(82mg，0.380mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(99μL，0.570mmol)的乙腈(1.9mL)溶液中，并在Biotage引发微波反应器中在120℃下加热1小时。除去溶剂，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(66mg，0.096mmol，收率50.6％)。LC/MS：m/z 687.6(M+H)，1.19分钟(保留时间)。
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，2-三氟乙酸盐
向(S)-4-苄基-3-((2R,3R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)恶唑烷-2-酮(100mg，0.146mmol)的四氢呋喃(1.67mL)和水(417μl)溶液中加入过氧化氢(119μL，1.166mmol)，然后加入氢氧化锂(0.437mL，0.437mmol)。将反应搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用0.1％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(35mg，0.046mmol，收率31.8％)。LC/MS：m/z 527.4(M+H)+，0.89分钟(保留时间)。
实施例209
(2R,3S)-3-(7-氯-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸
在环境温度下向((S)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)恶唑烷-2-酮(80mg,0.116mmol)的四氢呋喃(1.86mL)和水(47.6μL,0.466mmol)溶液中加入过氧化氢(47.6μL，0.466mmol)，然后加入氢氧化锂(0.175mL，0.175mmol)。将反应搅拌2小时。反应用4N HCl的乙醚溶液淬灭。通过使用0.1％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC进行纯化该化合物。获得标题化合物(13mg，0.023mmol，收率19.86％)。LC/MS：m/z 562.2(M+H)+，0.99分钟(保留时间)。
实施例210
(2R,3S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸
将[(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)恶唑烷-2-酮(200mg，0.367mmol)mmol)、((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶(91mg，0.550mmol)[1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酰基)恶唑烷-2-酮和Hunig氏碱(96μL，0.550mmol)在乙腈(4mL)中的混合物在Biotage引发微波反应器中在120℃下加热1h。除去溶剂并将粗物质重新溶于四氢呋喃(4.1mL)和水(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入过氧化氢(0.150mL，1.468mmol)，然后加入氢氧化锂(0.55mL，0.550mmol)，并将溶液在0℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机部分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物通过反相HPLC和硅胶色谱纯化，得到标题化合物(7mg，0.014mmol，收率3.71％)。LC/MS：m/z 515.5(M+H)+，0.79分钟(保留时间)。
实施例211
1-((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)甲基)环丙烷羧酸，三氟乙酸盐
5-(氯(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
将亚硫酰氯(114μl，1.557mmol)加入到(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲醇(500mg，1.198mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中，搅拌反应30分钟。在减压下除去亚硫酰氯，得到标题化合物(522mg，1.198mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 418.0(M+H)+，1.12分钟(保留时间)。
1-((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-(((4-(甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲基)环丙烷羧酸甲酯
在氮气环境下，将三甲基氯硅烷(34.4μL，0.034mmol)加入到锌(67.5mg，1.032mmol)的四氢呋喃(1.75μL)悬浮液中，并将该反应在环境温度下搅拌15分钟。加入1-溴环丙烷羧酸甲酯(110μL，0.860mmol)并将反应在环境温度下搅拌2小时。然后通过注射器将该溶液加入到5-(氯(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(150mg，0.344mmol)的四氢呋喃(1.75μL)溶液中，搅拌45分钟。用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机部分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(100mg，0.200mmol，收率58.2％)。LC/MS：m/z 500.4(M+H)+，1.31分钟(保留时间)。
1-((3-(氯甲基)-4-甲基苯基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)环丙烷羧酸甲酯
向1-((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-((((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(100mg，0.200mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入DDQ(91mg,0.400mmol)，搅拌反应2小时。用饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到中间体。将该中间体溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入亚硫酰氯(29.2μL，0.400mmol)，搅拌30分钟。除去溶剂和过量的亚硫酰氯，得到标题化合物(35mg，0.088mmol，收率43.9％)。LC/MS：m/z 398.2(M+H)+，1.19分钟(保留时间)。
1-((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)甲基)环丙烷羧酸，三氟乙酸盐
将1-((3-(氯甲基)-4-甲基苯基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(35mg，0.088mmol)、2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(37.8mg，0.176mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(46.0μL，0.264mmol)的乙腈(1.2mL)溶液在Biotage引发微波反应器中在120℃下加热1小时。蒸发溶剂并将粗产物重新溶于甲醇(1.17mL)和水(0.6mL)中。将溶液在Biotage引发微波反应器中在130℃下加热1.5小时。然后将溶液用6N HCl酸化，除去溶剂。将粗物质溶解于DMSO中，并通过使用0.1％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.4mg，0.018mmol，收率20.26％)。LC/MS：m/z 526.3(M+H)+，1.01分钟(保留时间)。
实施例212
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物
在0℃下，将3-氯苯过氧酸(685mg，3.97mmol)加入到3-甲基吡啶甲酸甲酯(500mg，3.31mmol)的二氯甲烷(8.269mL)溶液中。使溶液温热至环境温度搅拌总共12小时。产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(538mg，3.22mmol，收率97％)。LC/MS：m/z 167.8(M+H)+，0.43分钟(保留时间)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14-8.10(m,1H),7.26-7.19(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.05(s,3H),2.32(s,3H).
6-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯
将三溴化磷(17.15g，59.8mmol)加入到2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(5g，29.9mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液中并加热至84℃4小时。将溶液冷却至0℃，用水(50mL)缓慢淬灭并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机部分用水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(600mg，2.61mmol，收率8.72％)。LC/MS：m/z229.8,231.8(M+H)+，0.82分钟(保留时间)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.44(m,2H),3.98(s,3H),2.55(s,3H).
6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶
在-45℃将氢化二异丁基铝(6.520mL，6.52mmol)滴加到6-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(600mg，2.61mmol)的四氢呋喃(13.04mL)溶液中。1小时后，反应用甲醇(5mL)淬灭，真空除去溶剂。将粗产物溶解于二氯甲烷(13.04mL)中，在环境温度下加入叔丁基二甲基氯硅烷(786mg，5.22mmol)和咪唑(391mg，5.74mmol)。反应在1小时内完成并用水(5mL)淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)并用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，0.632mmol，收率24.24％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33(s,1H),7.29(s,1H),4.80(s,2H),2.38(s,3H),0.92(s,9H),0.11(s,6H).
(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇
在-78℃下将正丁基锂(543μL，0.869mmol)加入到6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶(250mg，0.790mmol))的乙醚(7.9mL)溶液中并将反应搅拌20分钟。然后通过注射器加入在乙醚(8mL)中的1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(152mg，0.869mmol)，并将溶液在-78℃搅拌30分钟，然后升温至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取溶液。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(163mg，0.395mmol，收率50％)。LC/MS：m/z 413.1(M+H)+，0.99分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在环境温度下向(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(159mg，0.385mmol)的乙腈(0.3mL)溶液中依次加入2,2,2-三氯乙腈(77μL，0.771mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(2.66μL，0.019mmol)，并搅拌反应45分钟。加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(0.157mL，0.771mmol)，然后加入1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(10.83mg，0.039mmol)，并将该溶液在环境温度下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用DCM(3×15mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物重新溶于四氢呋喃(0.3mL)中。将该溶液冷却至0℃，加入TBAF(771μL，0.771mmol)。将溶液在0℃下搅拌1小时，此时LC-MS显示反应完成。用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，并用DCM(3×15mL)萃取并用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(103mg，0.270mmol，收率70％)。LC/MS：m/z 383.0(M+H)+，0.83分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐
将亚硫酰氯(8.02μL，0.110mmol)加入到3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(21mg，0.055mmol)的二氯甲烷(0.39mL)溶液中，搅拌反应30分钟。将溶剂和过量的亚硫酰氯除去，得到苄基氯中间体。将其溶解于乙腈(0.392mL)中，加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(17.68mg，0.082mmol)和Hunig氏碱(29μL，0.165mmol)，将混合物通过微波反应器在120℃下加热2小时。将所得混合物浓缩。将粗产物重新溶于甲醇(0.392mL)和水(0.196mL)中。加入氢氧化锂(26.3mg，1.098mmol)，并将溶液通过微波反应器在130℃下加热1.5小时。用6N HCl酸化反应物，除去溶剂。将粗产物溶解于DMSO(1mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物(16mg，0.028mmol，收率50.7％)。LC/MS：m/z529.3(M+H)+，0.72分钟(保留时间)。
实施例213
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇
在0℃，向5-溴-2-甲基吡啶甲酸乙酯(5g，20.48mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入LAH(0.855g，22.53mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入0.63mL水。然后加入0.63ml 10％NaOH和1.89mL水。过滤混合物，浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE：EA＝1：1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(3g，14.85mmol，收率72.5％)。LCMS：m/z 203.9(M+H)+，1.17分钟(保留时间)。
5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶
在环境温度下将叔丁基二甲基氯硅烷(746mg，4.95mmol)和咪唑(371mg，5.44mmol)加入到(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(500mg，2.475mmol)的二氯甲烷(4.94gmL)溶液中，并将反应物搅拌1小时。用水(5mL)淬灭反应并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(758mg，2.396mmol，收率97％)。LC/MS：m/z315.9,317.9(M+H)+，1.39分钟(保留时间)。
(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇
在-78℃下将正丁基锂(1.498mL，2.397mmol)加入到5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(758mg，2.397mmol)的四氢呋喃(11.416mL)溶液中并将反应物搅拌30分钟。滴加1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(280mg，1.598mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液，搅拌30分钟后，升温到环境温度。用饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机部分洗涤(盐水)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(519mg，1.258mmol，收率79％)。LC/MS：m/z 413.1(M+H)+，0.94分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
将2,2,2-三氯乙腈(252μl，2.52mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(8.70μL，0.063mmol)依次加入到(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(519mg，1.258mmol)的乙腈(1.3mL)溶液中，搅拌反应45分钟。加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(511μL，2.52mmol)，随后加入1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(35.4mg，0.126mmol)，并将该溶液在环境温度下搅拌2小时。LC-MS显示原料消耗，主要产物为TBS保护的中间体(LC-MS：m/z497.2(M+H)+，1.08分钟(保留时间))。用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用DCM(3×15mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后重新溶于四氢呋喃(1.3mL)中。将该溶液冷却至0℃，加入TBAF(2.5mL，2.52mmol)。将该溶液在0℃下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用DCM(3×15mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(182mg，0.476mmol，收率37.8％)。LC/MS：m/z 383.1(M+H)+，0.63分钟(保留时间)。
3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在环境温度下将亚硫酰氯(0.069mL，0.952mmol)加入到3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(182mg，0.476mmol)的二氯甲烷(2.379mL)溶液中。将溶液搅拌30分钟，浓缩DCM。减压除去过量的亚硫酰氯，得到标题化合物(191mg，0.476mmol，收率100％)。LC/MS：m/z401.0(M+H)+，0.77分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
将3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60mg,0.150mmol)、(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(48.2mg，0.224mmol)mmol)和Hunig氏碱(105μl，0.599mmol)于乙腈(1497μL)中的混合物通过微波反应器在120℃加热2小时。除去溶剂并将残余物重新溶于甲醇(1497μL)和水(748μL)中。加入氢氧化锂(71.7mg，2.99mmol)并将反应物通过微波反应器在120℃下加热1小时。溶液用6N HCl酸化，除去溶剂。通过使用0.1％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(26mg，0.040mmol，收率27.0％)。LC/MS：m/z529.2(M+H)+，0.60分钟(保留时间)。
实施例214
3-(5-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
将氢化钠(14.37mg，0.599mmol)、3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,4][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60mg，0.150mmol)和2-(环庚基甲基)-1H-咪唑(40.0mg，0.224mmol)的N,N-二甲基甲酰胺在环境温度下保持2小时。反应用甲醇淬灭，然后除去溶剂。将粗物质重新溶于甲醇(1497μL)和水(748μL)中。加入氢氧化锂(143mg，5.99mmol)，并将溶液通过微波反应器在120℃下加热1小时。将溶液用6NHCl酸化并浓缩溶剂。通过使用0.1％TFA作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(17.5mg，0.027mmol，收率18.19％)。LC/MS：m/z 529.1(M+H)+，0.73分钟(保留时间)。
实施例215
(3S)-3-(3-((3-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
3-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(680mg，2.444mmol)和1H-吡唑(183mg，2.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中分批加入NaH(196mg，4.89mmol)，同时剧烈搅拌。将反应混合物在Biotage微波中以100℃的高吸收加热5小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取，用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物(600mg，2.261mmol，收率93％)。LC/MS：m/z 266.1(M+H)+，0.94分钟(保留时间)。
3-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶，2盐酸盐
将3-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.261mmol)溶于HCl/二噁烷(4M)(5mL，165mmol)中。将该溶液在室温下搅拌1小时。除去溶剂，残余物用EtOAc洗涤，得到标题化合物(539mg，2.261mmol，收率100％)。LC/MS：m/z 166.0(M+H)+，0.41分钟(保留时间)。
(3S)-3-(3-((3-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.259mmol)和3-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶2盐酸盐(185mg，0.777mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入DIEA(0.362mL，2.073mmol)。将反应混合物在Biotage微波中以120℃的高吸收加热1小时。真空除去溶剂，残余物溶于乙醇(3.00mL)中。加入NaOH(6M)(0.432mL，2.59mmol)。将混合物在Biotage微波中在120℃高吸收下加热20分钟。通过使用0.1％甲酸作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC来纯化粗产物，得到标题化合物(90mg，0.176mmol，收率67.8％)。LC/MS：m/z 487.4(M+H)+，0.68分钟(保留时间)。
实施例216
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.050g，0.115mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.00mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.017mL，0.230mmol)，并将反应在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂并将在乙腈(1.00mL)中的残余物加入到在10mL微波反应容器中的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂(0.023g，0.115mmol)和DIEA(0.080mL，0.459mmol)的乙腈(2.00mL)溶液中。将反应物在微波中加热至120℃1小时，然后加入另外的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂(0.005g，0.028mmol)，溶液在120℃下微波加热20分钟。将Isolute加入到反应中并除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用0-40-50％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.035g，收率44％)LC/MS m/z＝596(M+H)+，1.07分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸
将5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.035g，0.051mmol)的甲醇(10mL)溶液使用10％Pd/C盒和完全氢气压力在H型立方体上氢化1小时。除去溶剂，残余物在中性条件下通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物。(0.009g，收率35％)LC/MS m/z＝506(M+H)+，0.84分钟(保留时间)。
实施例217
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸
(2-溴吡啶-3-基)甲胺
向50℃加热的2-溴-3-(溴甲基)吡啶盐酸盐的乙醇(20mL)溶液中滴加氢氧化铵，并在50℃下搅拌2小时。除去溶剂，残余物在高真空下泵出。然后将残余物与二氯甲烷一起研磨，过滤固体。过滤的固体通过快速色谱法纯化，用0-50％(10％NH4OH-MeOH/DCM)/DCM洗脱，得到标题化合物。(1.32g，收率59％)LC/MS m/z＝187(M+H)+，0.16分钟(保留时间)。
(R)-1-(((2-溴吡啶-3-基)甲基)氨基)丁-2-醇
将(2-溴吡啶-3-基)甲胺(1.27g，6.79mmol)和(R)-2-乙基环氧乙烷(0.490g，6.79mmol)的乙醇(10mL)溶液在20mL微波反应容器中通过150℃的微波加热2小时。除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，用0-50-90％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.934g，收率53％)LC/MS m/z＝259(M+H)+，0.42分钟(保留时间)。
(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂
向(R)-1-(((2-溴吡啶-3-基)甲基)氨基)丁-2-醇(1.365g，5.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入叔丁醇钾(1.773g，15.80mmol)，反应物加热至80℃1.5小时。将反应冷却，将固体过滤并用DMF洗涤，然后除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用0-5％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物。(0.89g，收率95％)LC/MS m/z＝179(M+H)+，0.23分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.041g，0.094mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.00ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.014ml，0.188mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂并将在乙腈(1.00mL)中的残余物加入到在10mL微波反应容器中的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂(0.019g，0.094mmol)和DIEA(0.066mL，0.377mmol)的乙腈溶液(2.00mL)溶液中。将反应物在微波中加热至120℃1小时。除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用0-40-50％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.038g，收率67％)LC/MS m/z＝596(M+H)+，1.03分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸
将5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.038g，0.064mmol)的甲醇(10mL)溶液使用10％Pd/C盒和完全氢气压力在H型立方体上氢化1.5小时。除去溶剂，残余物在中性条件下通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物。(0.008g，收率24％)LC/MS m/z＝506(M+H)+，0.77分钟(保留时间)。
实施例218
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.100g，0.262mmol)的二氯甲烷(DCM)(3.00mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.040mL，0.546mmol)，并将反应在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂并将在乙腈(2.00mL)中的残余物加入到在10mL微波反应容器中的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂(0.054g，0.273mmol)和DIEA(0.183mL，1.049mmol)的乙腈(3.00mL)溶液中。将反应物在微波中加热至120℃1h。将Isolute加入到反应中并除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用0-30％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.087g，收率61％)LC/MS m/z＝542(M+H)+，1.02分钟(保留时间)。
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
向在10mL微波反应容器中的(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.087g，0.161mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)、甲醇(2.000mL)和水(2.000mL)溶液中加入氢氧化锂(0.038g，1.606mmol)，并且将溶液通过微波在150℃加热1h。将反应物用三氟乙酸酸化，除去溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用TFA作为溶剂改性剂，得到标题化合物。(0.097g，收率94％)LC/MS m/z＝528(M+H)+，0.88分钟(保留时间)。
实施例219
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.100g，0.262mmol)的二氯甲烷(DCM)(3.00mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.038mL，0.524mmol)，并将反应在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂并将在乙腈(2.00mL)中的残余物加入到在10mL微波反应容器中的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂(0.052g，0.262mmol)和DIEA(0.183mL，1.049mmol)的乙腈(3.00mL)溶液中。将反应物在微波中加热至120℃保1小时。将Isolute加入到反应中并除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用0-30％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.057g，收率39％)LC/MS m/z＝542(M+H)+，0.98分钟(保留时间)。
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
向在10mL微波反应容器中的(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.057g，0.105mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)、甲醇(2.000mL)和水(2.000mL)溶液中加入氢氧化锂(0.025g，1.052mmol)，并将该溶液在150℃下用微波加热1H。将反应物用三氟乙酸酸化，除去溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用TFA作为溶剂改性剂，得到标题化合物。(0.054g，收率80％)LC/MS m/z＝528(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。
实施例220
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸，3.2三氟乙酸盐
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.100g，0.230mmol)的二氯甲烷(DCM)(3ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.034ml，0.459mmol)，并将反应在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂并将在乙腈(2.00mL)中的残余物加入到在10mL微波反应容器中的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂(0.045g，0.230mmol)和DIEA(0.160mL，0.918mmol)的乙腈(3mL)溶液中。将反应物在微波中加热至120℃1小时。将Isolute加入到反应中并除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用0-40-50％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.058g，收率41％)LC/MSm/z＝596(M+H)+，1.07分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸，3.2三氟乙酸盐
将5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.054g，0.091mmol)的甲醇(10mL)溶液使用10％Pd/C盒和50巴H2压力在H型立方体上氢化5.5小时。除去溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用TFA作为溶剂改性剂，得到标题化合物。(0.038g，收率48％)LC/MS m/z＝506(M+H)+，0.82分钟(保留时间)。
实施例221
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.050g，0.115mmol)的二氯甲烷(DCM)(3mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.017mL，0.230mmol)，并将反应在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于10mL微波反应容器中的乙腈(5mL)中。向该溶液中加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(0.027g，0.126mmol)和DIEA(0.080mL，0.459mmol)。反应物通过微波加热至120℃1h。除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-40％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.051g，收率60％)LC/MS m/z＝596(M+H)+，1.12分钟(保留时间)。
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.051g，0.069mmol)的甲醇(10mL)溶液使用10％Pd/C盒和完全氢压在H型立方体上氢化30分钟。除去溶剂，残余物在中性条件下通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物。(0.011g，收率31％)LC/MS m/z＝506(M+H)+，0.89分钟(保留时间)。
实施例222
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向在5mL微波反应容器中的(R)-2-乙基-6-氟-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂(0.030g，0.153mmol)的乙腈(10.00mL)溶液中加入(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.061g，0.153mmol)和DIEA(0.080mL，0.459mmol)，并在120℃加热1小时。除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-25-40％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.056g，收率65％)LC/MS m/z＝560(M+H)+，1.01分钟(保留时间)。
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
向在10ml微波反应容器中的(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(56mg，0.100mmol)的甲醇(4ml)和水(2ml)溶液中加入LiOH(11.98mg，0.500mmol)，溶液在120℃下微波加热7小时。反应物用甲酸酸化，除去溶剂。残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物。(0.004g，收率6.6％)LC/MS m/z＝546(M+H)+，0.92分钟(保留时间)。
实施例223
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.050g，0.115mmol)的二氯甲烷(DCM)(3mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.017mL，0.230mmol)，并将反应在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于10mL微波反应容器中的乙腈(5mL)中。向该溶液中加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂(0.045g，0.126mmol)和DIEA(0.080mL，0.459mmol)。通过微波将反应物加热至120℃达1.5小时。除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-40％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.055g，收率80％)LC/MS m/z＝596(M+H)+，1.06分钟(保留时间)。
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(0.047g，0.079mmol)的甲醇(10mL)溶液使用10％Pd/C盒和完全氢压在H型立方体上氢化20分钟。除去溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物。(0.014g，收率35％)LC/MS m/z＝506(M+H)+，0.81分钟(保留时间)。
实施例224
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，0.20甲酸盐
3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸叔丁酯
在-70℃用1.6M正丁基锂(1.693mL，2.71mmol)处理二异丙基胺(0.643mL，4.52mmol)的四氢呋喃(THF)(4.5mL)溶液并在-70℃搅拌1h。将反应升温至-40℃(干的冰乙腈)10分钟，然后再冷却至-70℃。将丙酸叔丁酯(0.544mL，3.61mmol)的四氢呋喃(THF)(4.50mL)溶液滴加到-70℃的溶液中。将反应在-70℃下搅拌45分钟，短暂升温至-50℃，然后再冷却至-70℃。之后，将(5-溴-5-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)戊-1-炔-1-基)三甲基硅烷(0.415g，0.903mmol)的四氢呋喃)(0.5mL)滴加到烯醇化物中，然后加入无水DMPU(2.178mL，18.06mmol)，并在-70℃搅拌2h。然后将反应温热至-40℃并搅拌2h(干的冰乙腈)。反应用5mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水(20mL)和EtOAc(75mL)稀释。分相，用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机层用水(3×25mL)、饱和NaCl(25mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-10％EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.189g，收率41％)LC/MS m/z＝531(M+Na)+，1.75分钟(保留时间)。
3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基庚-6-炔酸叔丁酯
向3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸叔丁酯(0.628g，1.234mmol)的甲醇(6.17mL)溶液中加入K2CO3(0.853g，6.17mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌2小时。将反应物用水稀释并用DCM萃取3次。将合并的有机物用水，盐水洗涤，并用MgSO4干燥。通过快速色谱法纯化残余物，用0-10％EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。(0.313g，收率55％)LC/MS m/z＝459(M+Na)+，1.51,1.54分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸叔丁酯
向10mL微波反应容器中的3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基庚-6-炔酸叔丁酯(0.331g，0.758mmol)的叔丁醇(2.00mL)和水(1.50mL)溶液中加入碘乙烷(0.153mL，1.895mmol)、碘化亚铜(I)(0.022g，0.114mmol)、叠氮化钠(0.123g，1.895mmol)和DIEA(0.026mL，0.152mmol)。将混合物在70℃下通过微波加热1小时。用水和EtOAc稀释反应物，分离各层。水层用2×EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。通过快速色谱法纯化残余物，用0-70％EtOAC/己烷洗脱，得到作为非对映异构体混合物的标题化合物。(0.270g，收率70％)LC/MS m/z＝508(M+H)+，1.34,1.38分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸叔丁酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸叔丁酯(0.270g，0.532mmol)的二氯甲烷(DCM)(10.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入DDQ(0.145g，0.638mmol)。将混合物在环境温度下搅拌3小时。除去溶剂，残余物通过快速色谱法用0-5％MeOH/DCM洗脱纯化，得到标题化合物，为立体异构体的混合物。立体异构体混合物在中性条件下通过反相制备型HPLC分离，得到标题化合物，为对映异构体混合物。(0.124g，收率60％)LC/MS m/z＝388(M+H)+，1.01分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸叔丁酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸叔丁酯(0.062g，0.160mmol)的二氯甲烷(DCM)(3ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.023ml，0.320mmol)，将反应在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于乙腈(4mL)中。向该溶液中加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(0.041g，0.192mmol)和DIEA(0.112mL，0.640mmol)，将反应物通过微波加热至120℃1小时。除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-40％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.068g，收率78％)LC/MS m/z＝548(M+H)+，1.02分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，0.20甲酸盐
将5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸叔丁酯(0.065g，0.114mmol)的甲酸(1.00mL,22.94mmol)溶液在环境温度下搅拌1小时，将反应物加热至50℃8小时。然后将反应物在环境温度下搅拌14小时。将反应物浓缩并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物。(0.039g，收率69％)LC/MS m/z＝492(M+H)+，0.80分钟(保留时间)。
方案A
方案B
方案C
方案D
实施例225
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐(化合物9，异构体1，方案A)
(E)庚-2-烯-6-炔酸苄酯
在0℃向3-((2-(二甲氧基磷酰基)乙酰氧基)甲基)苯-1-基鎓(51.7g，201mmol)的四氢呋喃(THF)(150mL)溶液中加入小部分氢化钠(8.04g,201mmol)。在0℃下搅拌35分钟后，缓慢加入戊-4-炔醛(15.0g，183mmol)。将反应混合物在0℃搅拌50分钟。然后加入100mL饱和的NH4Cl，溶液用DCM(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:50)纯化残余物，得到油状的标题化合物(E)-庚-2-烯-6-炔酸苄酯(12.0g，56.0mmol，收率30.7％)。LC/MS m/z 215.1(M+H)+，2.00分钟(保留时间)。
(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸苄酯
向(E)-庚-2-烯-6-炔酸苄酯(10.0g，46.7mmol)在四氢呋喃(THF)(200.0mL)和水(200.0mL)中的溶液中加入叠氮化钠(9.10g，140mmol)、碘乙烷(21.84g，140mmol)、碘化亚铜(I)(1.778g，9.33mmol)和NaHCO3(11.76g，140mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将有机层浓缩，残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)纯化，得到标题化合物(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)三唑-4-基)戊-2-烯酸苄酯(7.5g，24.97mmol，收率53.5％)。LC/MS m/z 286.2(M+H)+，1.78分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸苄酯(化合物(±)1，方案A)
向(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸苄酯(3.0g，10.51mmol)的1,4-二噁烷(28mL)和水(11.20mL)溶液中加入(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(3.91g，15.77mmol)、[Rh(COD)Cl]2(0.518g，1.051mmol)和三乙胺(4.37mL，31.5mmol)。使氩气流通过混合物5分钟，然后将反应在90℃的Ar下加热1.5小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc和水稀释。分层，水层用3×EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并将残余物通过快速色谱法(用0-40％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物。(2.66g，收率62％)LC/MS m/z＝408(M+H)+，1.05分钟(保留时间)。
3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(化合物(±)2，方案A)
在0℃下向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸苄酯(化合物1，方案A)(2.65g,6.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入咪唑(2.214g，32.5mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.94g，19.51mmol)。将反应物搅拌2小时，同时从0℃缓慢升温至环境温度。将反应物倒入冰水中并用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用0-100％EtOAC/己烷洗脱，提供标题化合物。(3.23g，收率95％)LC/MS m/z＝522(M+H)+，1.54分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸苄酯(化合物3A，方案A)
向3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(化合物2，方案A)(3.45g，6.61mmol)的四氢呋喃(THF)(30mL)溶液中加入TBAF(13.22mL，13.22mmol)。将反应混合物搅拌20小时。然后将反应物用EtOAc稀释并用2×水和饱和NaCl洗涤。浓缩有机层，并通过快速色谱法(用0-90％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱)纯化残余物，得到3.23g标题化合物的立体异构体混合物。将该化合物与另一批通过类似于此处描述的方法制备的相同化合物合并。通过手性SFC色谱(柱：Chiralpak AY 20×250mm；助溶剂：25％EtOH；流速：50mg/分钟；背压：100巴)纯化合并的物质，得到纯的具有未知绝对构型的标题化合物的对映异构体。(化合物3A，方案A)(1.48g)(手性SFC保留时间：3.82分钟)LC/MS m/z＝408(M+H)+，1.02分钟(保留时间)。(化合物3B，方案A)(1.51g)(手性SFC保留时间：5.63分钟)LC/MS m/z＝408(M+H)+，1.01分钟(保留时间)。
3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(化合物4A，方案A)
在0℃向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸苄酯(化合物3A，方案A)(1.484g,3.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(20mL)中加入咪唑(1.240g，18.21mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.647g，10.93mmol)。将反应物搅拌4小时，同时缓慢地从0℃升温至环境温度。将反应倒入冰水中并用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用0-100％EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物。(1.55g，收率82％)LC/MS m/z＝522(M+H)+，1.60分钟(保留时间)。
3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物5A，异构体1和2，方案A)
在-78℃在氩气下向3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(化合物4A，方案A)(1.031g，1.976mmol)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.238mL，1.976mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液中加入1M LiHMDS(4.94mL，4.94mmol)并将反应物搅拌50分钟。向反应混合物中加入2M甲基碘(6.92mL，13.83mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌25分钟，然后用MeOH和水淬灭。粗产物用DCM萃取，合并的有机层在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用0-70％EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物，为异构体的混合物。(0.810g，收率77％)LC/MS m/z＝536(M+H)+，1.65,1.69分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物6A，异构体1和2，方案A)
向3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物5A，异构体1和2，方案A)(0.810g，1.512mmol)的四氢呋喃(THF)(15mL)溶液中加入TBAF(3.02mL，3.02mmol)。将反应混合物搅拌21小时。然后将反应物用EtOAc稀释并用2×水和饱和NaCl洗涤。浓缩有机层，残余物通过快速色谱法(用0-90％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。(0.490g，收率77％)LC/MS m/z＝422(M+H)+，1.06,1.08分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物7A，异构体1和2，方案A)
在0℃向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物6A，异构体1和2，方案A)(266mg，0.631mmol)的二氯甲烷(DCM)(3mL)溶液中加入DIEA(0.331mL，1.893mmol)，然后加入SOCl2(0.092mL，1.262mmol)并搅拌1.5h。除去溶剂，将残余物重新溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.00mL)中。向反应混合物中加入1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶三氟乙酸盐(388mg，1.262mmol)，反应混合物于120℃微波加热1小时45分钟。将反应物用水稀释并用DCM萃取。将有机层合并，减压浓缩。并通过快速色谱法纯化残余物，用0-100％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物，为与DMF的粗制混合物。LC/MS m/z＝597(M+H)+，1.10分钟(保留时间)。该化合物无需进一步纯化即可进行下一步。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐(化合物8A，异构体1，方案A)
将5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物7，异构体1和2，方案A)(120mg，0.099mmol)和5％Pd-C(105mg，0.049mmol)在甲醇(30mL)中的混合物在室温氢化5小时。过滤反应物并除去溶剂。将残余物溶于甲醇中，并使用10％Pd-C盒和1mL/分钟的流速在25℃下在H型立方体上H2下处理2h。之后将氢氧化锂(35.4mg，1.478mmol)的水(5mL)溶液加入在甲醇(30mL)的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应物浓缩并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用TFA作为溶剂改性剂，得到两种对映异构体纯的标题化合物。(化合物8A，异构体1，方案A):(0.038g，收率62％)LC/MS m/z 507(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。(化合物8A，异构体2，方案A):(0.006g，收率10％)LC/MS m/z＝507(M+H)+，0.84分钟(保留时间)。
实施例226
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐(化合物8B，异构体1和2，方案B)
3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(化合物4B，异构体2，方案A)
在0℃向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸苄酯(化合物3B，方案A)(1.511g,3.71mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)溶液中加入咪唑(1.262g，18.54mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.677g，11.12mmol)。将反应物搅拌4小时，同时缓慢地从0℃升温至环境温度。将反应物倒入冰水中并用DCM萃取。合并的有机层在浓缩之前用水洗涤。通过快速色谱法纯化残余物，用0-100％EtOAC/己烷洗脱，得到标题化合物。(1.418g，收率73％)LC/MS m/z＝522(M+H)+，1.63分钟(保留时间)。
3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物5B，异构体1和2，方案B)和3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸甲酯(化合物9B，异构体1和2，方案B)的混合物
在-78℃在氩气下向3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(化合物4B，方案B)(1.5g，2.87mmol)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.347mL，2.87mmol)的四氢呋喃(THF)mL)溶液中加入1M LiHMDS(7.19mL，7.19mmol)并将反应物搅拌50分钟。向反应混合物中加入2M甲基碘(10.06mL，20.12mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌25分钟，然后用MeOH淬灭。浓缩反应物，残余物通过快速色谱纯化，用0-100％EtOAC/己烷洗脱，得到含有标题化合物的粗混合物。通过用0-55％EtOAC/己烷洗脱的快速色谱法将该粗物质重新纯化，得到标题化合物的混合物(0.901g)。该混合物无需进一步纯化即可继续进行。LC/MS[苄基酯(化合物5B，异构体1和2，方案B)]m/z 536.3[M+H]+，1.68分钟(保留时间)。[甲酯(化合物9B，异构体1和2，方案B)]m/z＝460.3(M+H)+，1.48分钟和1.53分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物6B，异构体1和2，方案B)
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸甲酯(化合物13B，异构体1和2，方案D)
将3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物5B，异构体1和2，方案B)和3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸甲酯(化合物9B，异构体1和2，方案B)的混合物(901mg)溶于四氢呋喃(THF)(15mL)中，然后加入TBAF(1.196mL，1.196mmol)。将反应混合物搅拌19小时。减压除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中并用2×水和饱和NaCl洗涤。将有机层浓缩并将残余物在中性条件下通过反相制备型HPLC纯化，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸甲酯(化合物6B，异构体1和2，方案B)(0.091g)LC/MS m/z422(M+H)+，1.06分钟(保留时间)，和5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸甲酯(化合物13B，异构体1和2，方案D)(0.459g)LC/MS m/z＝346(M+H)+，0.78分钟和0.82分钟(保留时间)。
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物10B，异构体1和2，方案B)
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物6B，异构体1和2，方案B)(95mg，0.225mmol)的二氯甲烷(DCM)(3mL)溶液中加入DIEA(0.118mL，0.676mmol)，然后加入SOCl2(0.033mL，0.451mmol)，在冰水浴中搅拌1.5h。除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物，为粗混合物。该混合物无需进一步纯化即可进行。(0.079g)LC/MS m/z＝440(M+H)+，1.30分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物7B，异构体1和2，方案B)
向1-(1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶三氟乙酸盐(110mg，0.359mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)溶液中加入1M LiHMDS(0.539mL，0.539mmol)，并将反应物在0℃搅拌30分钟。向该反应混合物中加入3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物10B，异构体1和2，方案B)(79mg，0.180mmol)。将该反应混合物搅拌1小时。在0℃向反应混合物中加入另一部分LiHMDS(0.539mL，0.539mmol)。将该反应混合物再搅拌1小时。在环境温度下向反应混合物中加入另一部分LiHMDS(0.539mL，0.539mmol)。将该反应混合物再搅拌1小时。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，用水稀释并用DCM萃取。将有机层合并，减压浓缩，残余物通过快速色谱纯化，用0-100％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到标题化合物。(0.045g，收率42％)LC/MS m/z＝597(M+H)+，1.10分钟(保留时间)。
(2S,3R)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐(化合物8B，异构体1和2，方案B)
在40℃5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物16，异构体1和2，方案A)(45mg，0.037mmol)的甲醇(10mL)溶液使用10％Pd-C盒和2mL/分钟的流速在H型立方体上氢化2小时。除去溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用TFA作为溶剂改性剂，得到标题化合物，为异构体的混合物。(0.028g)LC/MS m/z＝507(M+H)+，0.76分钟(保留时间)。
实施例227
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐(化合物12B，异构体1和2，方案D)
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸甲酯(化合物14B，异构体1和2，方案D)
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸甲酯(化合物13B，异构体1和2，方案B)(202mg，0.585mmol)的二氯甲烷(DCM)(3mL)溶液中加入DIEA(0.306mL，1.754mmol)，然后加入SOCl2(0.085mL，1.170mmol)。将该反应混合物在冰水浴中搅拌1.5小时。除去溶剂并重新溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.00mL)中。向反应混合物中加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(251mg，1.170mmol)，反应混合物在120℃下微波加热1小时。将反应物用水稀释并用DCM萃取。将有机层合并，减压浓缩。通过用0-80％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱的快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为与DMF(0.314g)的粗制混合物LC/MS m/z＝506(M+H)+，0.91分钟和0.93分钟(保留时间)。该化合物无需进一步纯化即可进行下一步。
(2S,3R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-(1-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐(化合物12B，异构体1和2，方案D)
向3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸甲酯(化合物14B，异构体1和2，方案D)(310mg，0.613mmol)的四氢呋喃(THF)(6mL)溶液中加入LiOH(147mg，6.13mmol)的水(2mL)溶液，接着加入甲醇(1mL)。将反应物在环境温度下搅拌19小时。将溶剂蒸发并将水层酸化，然后用DCM萃取。除去溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用TFA作为溶剂改性剂，得到标题化合物，为异构体的混合物。(0.094g，收率25％)LC/MS m/z＝492(M+H)+，0.80分钟(保留时间)。
实施例228
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸(化合物12A，异构体1和2，方案C)
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物11，异构体1和2，方案C)
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物6A，异构体1和2，方案C)(159mg，0.377mmol)的二氯甲烷(DCM)(3mL)溶液中加入DIEA(0.198mL，1.132mmol)，然后加入SOCl2(0.055mL，0.754mmol)。将该反应混合物在冰水浴中搅拌1.5小时。除去溶剂，残余物再溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.00mL)中。向反应混合物中加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(162mg，0.754mmol)并将反应物在120℃下微波加热1小时。将反应物用水稀释并用DCM萃取。将有机层合并，减压浓缩。通过用0-90％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱的快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为与DMF(0.245g)的粗制混合物.LC/MS m/z＝582(M+H)+，1.00分钟。该化合物无需进一步纯化即可进行下一步。
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸(化合物12A，异构体1和2，方案C)
在30℃和20巴(压力)下将3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-甲基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸苄酯(化合物11A，异构体1和2，方案C)(245mg，0.379mmol)的甲醇(15mL)使用10％Pd-C盒和1ml/分钟的流速用H型立方体氢化2小时。除去溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用TFA作为溶剂改性剂，得到标题化合物。(0.028g，收率15％)LC/MS m/z＝492(M+H)+，0.89分钟(保留时间)。
实施例229
3-(4-氯-3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
(5-溴-2-氯苯基)甲醇
在0℃下将5-溴-2-氯苯甲酸(5g，21.23mmol)溶液溶解在四氢呋喃(THF)(10mL)中，然后将10M硼烷-二甲硫醚络合物(1.062mL，10.62mmol)加入到反应混合物中。将反应升温至23℃并搅拌14小时。将反应物在冰水浴中冷却并缓慢加入甲醇(2.00mL)。当大部分气体逸出结束时，真空除去挥发性溶剂。将残余物溶于EtOAc(10mL)中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层再次用EtOAc(50mL)萃取，合并的EtOAc用水(5mL)、饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题产物。(4.624g，20.88mmol，收率98％)LC/MS m/z＝219(M+H)+，0.79分钟(保留时间)。
4-溴-1-氯-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯
在氩气下将5-溴-2-氯苯基)甲醇(5.361g，24.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中，并在0℃的冰浴中冷却。小心地分几次加入60％氢化钠(1.936g，48.4mmol)。将反应在23℃下搅拌1小时，然后冷却至10℃，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.92mL，36.3mmol)。将反应在23℃下搅拌14小时。小心地用水(25mL)淬灭反应并搅拌5分钟。用水(100mL)和EtOAc(300mL)稀释反应物。分层，产物用另外的EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机物用水(4×100mL)、饱和NaCl水溶液(2×100mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-100％丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物(5.81g，15.48mmol，收率63.9％)LC/MS m/z＝339(M+H)+，1.40分钟(保留时间)。
5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔醛
将5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇(6.81mL，37.5mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(30mL)中并分批加入到戴斯马丁氧化剂(19.54g，46.1mmol)的DCM(30mL)溶液中。用另外的二氯甲烷(DCM)(10.0mL)稀释反应物并在环境温度下搅拌1小时。用含有NaHCO3的硫代硫酸钠(10g)溶液淬灭反应。将水层用DCM(30mL)洗涤。将有机层合并，经Na2SO4干燥并蒸发。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱法用0-25％丙酮/己烷洗脱纯化，得到标题化合物(4.78g，31.0mmol，收率83％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm 0.14(s,9H)2.50-2.57(m,2H)2.63-2.70(m,2H)9.79(s,1H).
1-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇
将5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔醛(4.22g，27.4mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(81mL)中，并与激活的分子筛一起搅拌2h。在另一烧瓶中，将4-溴-1-氯-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯(4.45g，13.03mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(81mL)中，并与激活的分子筛一起搅拌2h。将该溶液冷却至-78℃，向反应混合物中加入1.6M正丁基锂(9.77mL，15.63mmol)。接下来，缓慢加入在THF中的5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔醛(4.22g，27.4mmol)，并将反应在-78℃下搅拌2小时。用水(25mL)和EtOAc(75mL)稀释反应物。用另外部分的EtOAc(50mL)萃取水层，用水(50mL)、饱和的NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂，残余物通过在中性条件下进行反相制备型HPLC，得到标题化合物(1g，2.398mmol，收率18.41％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm 0.11-0.25(m,9H)2.79(s,1H)3.84(s,4H)4.61(s,2H)4.65(s,2H)4.88(dd,J＝7.53,5.02Hz,1H)6.93(d,J＝8.03Hz,3H)7.24(d,J＝2.01Hz,1H)7.32-7.39(m,3H)7.52(s,1H).
(5-溴-5-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)戊-1-炔-1-基)三甲基硅烷
将1-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇(1g，2.398mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(48.0mL)中。将三苯基膦(聚合物结合的，2.26mmol/g)(3.18g，7.19mmol)与高溴甲烷(0.954g，2.88mmol)一起加入并在环境温度下搅拌1h。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱法用0-25％丙酮/己烷洗脱纯化，得到标题化合物(0.830g，1.729mmol，收率72.1％)。LC/MS m/z＝479(M+H)+，1.76分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-2,2-二甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸苄酯
将二异丙胺(2.424mL，17.29mmol)溶于四氢呋喃(THF)(25.8mL)中并冷却至-70℃。将反应混合物用1.6M正丁基锂(在己烷中)(6.49mL，10.38mmol)处理并在-70℃下搅拌15分钟，升温至0℃15分钟，然后再冷却至-70℃。将异丁酸苄酯(1.967mL，11.07mmol)的四氢呋喃(THF)(25.8mL)溶液滴加到反应中，并在-70℃下搅拌45分钟，升温至-50℃15分钟，再冷却至-70℃。将(5-溴)-5-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)戊-1-炔-1-基)三甲基硅烷(.830g，1.729mmol)的四氢呋喃(THF)(25.8mL)溶液滴加至反应混合物中，接着加入干燥的1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(4.18mL，34.6mmol)。反应在-70℃下搅拌1小时，然后温热至-45℃。用EtOAc(30mL)稀释反应物，水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱法(用0-30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物(600mg，1.039mmol，收率60.1％)。LC/MS m/z＝578(M+H)+，1.83分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄酯
将3-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-2,2-二甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸苄酯(600mg，1.039mmol)溶于甲醇(5.547mL)中。加入碳酸钾(718mg，5.20mmol)并搅拌2h。之后，将溶剂冷凝，并将残余的油用水稀释，并用DCM(3×)萃取。有机层用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到标题化合物(400mg，0.792mmol，收率76％)。LC/MS m/z＝527(M+H)+，1.56分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)二甲基戊酸苄酯
将叠氮化钠(129mg，1.980mmol)、碘乙烷(146微升，1.822mmol)、碘化亚铜(22.63mg，0.119mmol)和Hunig氏碱(27.7微升，0.158mmol)加入到苄基3-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄酯(400mg，0.792mmol)的叔丁醇(1.9mL))和水(1.9mL)溶液中，然后在70℃通过微波加热1小时。将反应冷却，用EtOAc(150mL)和水(50mL)稀释。再次用EtOAc(75mL)萃取含水部分，合并的有机物用水(50mL)、饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-70％丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物(400mg，0.597mmol，收率75％)。LC/MS m/z＝576(M+H)+，1.48分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
将3-(4-氯-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(810mg，1.406mmol)溶于乙腈(6.5mL)中并与硝酸铈铵(2312mg，4.22mmol)和水(0.725mL)混合并搅拌1h。用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释反应物，分离各相。再次用EtOAc(50mL)萃取水相，合并的有机物用水(50mL)、饱和NaCl水溶液洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱法用0-30％丙酮/己烷洗脱纯化，得到标题化合物(510mg，1.051mmol，收率74.8％)。LC/MS m/z＝456(M+H)+，1.11分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
向3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(40mg，0.088mmol)的二氯甲烷(DCM)(6mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.016mL，0.219mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于乙腈(6.00mL)中。然后加入DIEA(0.115mL，0.658mmol)和2-(环庚基甲基)-1H-咪唑(39mg，0.219mmol)，并将反应物通过微波加热至120℃2.5小时。然后浓缩溶剂，残余物在中性条件下通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物。(45mg，0.073mmol，收率83％)LC/MS m/z＝616(M+H)+，1.2分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
将3-(4-氯-3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(40mg，0.065mmol)溶于2.5mL Biotage微波反应容器中的四氢呋喃(THF)(2.000mL)、水(1.000mL)和甲醇(2mL)中。加入氢氧化锂(7.77mg，0.325mmol)，并将反应混合物在100℃下通过微波加热2h。使用10％甲酸将反应物酸化。浓缩溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物(12mg，0.022mmol，收率34.4％)。LC/MS m/z＝575(M+H)+，0.93分钟(保留时间)。
实施例230
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
向3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(85mg，0.186mmol)的二氯甲烷(DCM)(6mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.016mL，0.219mmol)。将所得的反应溶液在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，残余物溶于乙腈(6.00mL)中，加入DIEA(0.160mL，0.916mmol)和1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(48.0mg，0.248mmol)。通过微波将反应物加热至120℃2小时。浓缩溶剂，通过使用甲酸作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(112mg，0.177mmol，收率95％)。LC/MS m/z＝631(M+H)+，1.09分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸
将3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(112mg，0.177mmol)溶于四氢呋喃(THF)(1.000mL)、水(1.000mL)和MeOH(2mL)中。将氢氧化锂(21.25mg，0.887mmol)加入到反应混合物中，并将混合物在100℃下通过微波加热1h。反应用10％甲酸淬灭。浓缩溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物(13mg，0.024mmol，13.54％)。LC/MS m/z＝541(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。
实施例231
3-(4-氯-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯
将(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸苄酯(0.5g，1.752mmol)、(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(1.035g，3.86mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.086g，0.175mmol)全部溶于1,4-二噁烷(10.00mL)和水(5mL)中。用氩气使混合物脱气，然后加入三乙胺(1.465mL，10.51mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。然后加入(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(1.035g，3.86mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.086g，0.175mmol)和三乙胺(1.465mL，10.51mmol)，并在90℃继续加热3h。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-90％丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物。(40mg，0.080mol，收率4.59％)LC/MS m/z＝427(M+H)+，1.05分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯
向3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(0.080g，0.187mmol)的二氯甲烷(DCM)(6mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.027mL，0.374mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于乙腈(10.00mL)中。将(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂(0.037g，0.206mmol)和DIEA(0.131mL，0.748mmol)加入到溶液中，并通过微波将溶液加热至120℃达1.5小时。浓缩溶剂，残余物经快速色谱纯化，用0-40％丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物(0.075g，收率68.2％)。LC/MS m/z＝588(M+H)+，1.05分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
向3-(4-氯-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(75mg，0.128mmol)的四氢呋喃(THF)(2.0mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(15.27mg，0.638mmol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌1小时。用10％甲酸酸化反应物，浓缩溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物(25mg，0.050mmol，收率39.4％)。LC/MSm/z＝498(M+H)+，0.84分钟(保留时间)。
实施例232
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯(60mg，0.174mmol)的二氯甲烷(DCM)(6mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.025mL，0.347mmol)，并将所得溶液在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于乙腈(10.00mL)中。向该溶液中加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂(49.5mg，0.278mmol)和DIEA(0.182mL，1.042mmol)。通过微波将反应物加热至120℃2小时。浓缩溶剂并通过快速色谱法纯化残余物，用0-75％丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物(25mg，0.046mmol，收率26.5％)。LC/MS m/z＝506(M+H)+，0.86分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯(20mg，0.040mmol)的四氢呋喃(THF)(2.000mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(4.74mg，0.198mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1h，此后，向反应混合物中再加入氢氧化锂(0.947mg，0.040mmol)。通过微波将反应物加热至120℃2小时。浓缩溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物(1g，2.398mmol，收率18.41％)。LC/MS m/z＝478(M+H)+，0.72分钟(保留时间)。
实施例233
3-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
3-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯
向3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(80mg，0.187mmol)的二氯甲烷(DCM)(5.00mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.027mL，0.374mmol)，并将溶液在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于乙腈(10mL)中。向该混合物中加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂(36.7mg，0.206mmol)和DIEA(0.033mL，0.187mmol)，将反应物通过微波加热至120℃达1.5小时。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-40％丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物(0.043g，收率35.6％)。LC/MS m/z＝588(M+H)+，1.05分钟(保留时间)。
3-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
向3-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(75mg，0.128mmol)的四氢呋喃(THF)(2.0mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(15.27mg，0.638mmol)并在环境温度下搅拌2小时。反应用10％甲酸酸化。浓缩溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物(18mg，0.036mmol，收率28.3％)。LC/MS m/z＝498(M+H)+，0.74分钟(保留时间)。
实施例234
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-N-(甲基磺酰基)戊酰胺
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯(60mg，0.135mmol)的二氯甲烷(DCM)(6mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.020mL，0.271mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于乙腈(10.00mL)中。将(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂(38.6mg，0.217mmol)和DIEA(0.142mL，0.813mmol)加入到反应混合物并通过微波加热至120℃2小时。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱法用0-75％丙酮/己烷洗脱纯化，得到标题化合物(48mg，0.095mmol，收率70.1％)。LC/MS m/z＝506(M+H)+，0.88分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-N-(甲基磺酰基)戊酸乙酯(48mg，0.095mmol)的四氢呋喃(THF)(2.000mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(11.37mg，0.475mmol)并在环境温度下搅拌，之后将反应混合物通过微波在70℃加热1h。浓缩溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物(20mg，0.042mmol，收率44.1％)。LC/MS m/z＝478(M+H)+，0.71分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-N-(甲基磺酰基)戊酰胺
将5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸(20mg，0.042mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(2mL)中，加入到EDC(24.08mg，0.126mmol)、DMAP(15.35mg，0.126mmol)、TEA(0.035mL，0.251mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。然后加入甲磺酰胺(19.92mg，0.209mmol)，并使反应在环境温度下再搅拌43小时。浓缩溶剂，残余物通过反相制备型HPLC纯化，使用甲酸作为溶剂改性剂，得到标题化合物(10mg，0.018mmol，收率43.0％)。LC/MS m/z＝555(M+H)+，0.7分钟(保留时间)。
实施例235
(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(4.0g，10.49mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)溶液中缓慢加入SOCl2(1.531mL，20.97mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时15分钟。蒸发溶剂，得到标题化合物3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(4.0g，收率95％)，其无需进一步纯化即可转移至下一步。LC/MSm/z 400.0(M+H)+，1.23(保留时间)。
(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在环境温度下向2-(环庚基甲基)-1H-咪唑(2.67g，15.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)溶液中缓慢加入NaH(0.720g，30.0mmol)、3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(4.0g，10.00mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(EtOH中的己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化粗产物，得到3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(5.2g，收率96％)，其通过手性SFC(柱：Chiralpak AD 20×150mm；助溶剂：20％MeOH:IPA(1:1)；流速：50g/分钟；背压：100巴)分离得到标题化合物(S)-3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.3g，收率42.4％)(手性SFC保留时间：4.32分钟)。LC/MS m/z542.4(M+H)+，1.03(保留时间)。
(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.3g，4.25mmol)溶液中加入LiOH(2M，12.74mL，25.5mmol)。反应混合物在120℃微波加热2小时15分钟。蒸发溶剂，残余物在1N HCl和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到1.930g粗产物，将其从EtOH中结晶，得到标题化合物(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(1.0965g，收率48.1％)。LC/MS m/z 528.3(M+H)+，0.91(保留时间)。
实施例236
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
((5-溴-2-氯苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向(5-溴-2-氯苯基)甲醇(12g，54.2mmol)的二氯甲烷(DCM)(150mL)溶液中加入叔丁基氯二甲基硅烷(12.25g，81mmol)和1H-咪唑(7.38g，mmol)。将反应混合物在0℃至25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用水(2×)、盐水(2×)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:10)纯化残余物，得到无色油状的标题化合物((5-溴-2-氯苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(16g，39.1mmol收率，72.1％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):7.72-7.71(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.20-7.18(m,1H),4.77(s,2H),1.00(s,9H),0.17(s,6H).
3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯苯甲醛
在氮气下在-78℃下向((5-溴-2-氯苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(16.0g，47.7mmol)的四氢呋喃(THF)(150mL)溶液中加入正丁基锂(22.87mL，57.2mmol，2.5M THF溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟后，缓慢加入DMF(18.45mL，238mmol)。将反应混合物在-78℃下连续搅拌2小时，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用水，盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化残余物，得到标题化合物3-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯苯甲醛(9.0g，30.0mmol，收率63.0％)，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3,500MHz):10.03(s,1H),8.11(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.51-7.49(m,1H),4.85(s,2H),1.01(s,9H),0.19(s,6H).
(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇
向5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(6g，26.5mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液中加入叔丁基锂(20.42mL，26.5mmol，1.3M己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟后，滴加3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯苯甲醛(7.94g，27.9mmol)的四氢呋喃(THF)溶液并在-78℃下连续搅拌2小时。将反应混合物缓慢温热至环境温度并再搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化残余物，得到标题化合物(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(3.8g，6.42mmol，收率24.19％)，为浅黄色油状物。LC/MS m/z 432.1(M+H)+，1.97(保留时间)。
3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在25℃氮气下向(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(1.4g，3.24mmol)于无水乙腈(30mL)中的溶液中缓慢加入DBU(9.77μL，0.065mmol)和2,2,2-三氯乙腈(0.561g，3.89mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟后，加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.412g，8.10mmol)，然后加入1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.046g，0.162mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后加入30mL水以淬灭反应。用乙酸乙酯(3×)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.2g，2.209mmol，收率68.2％)。LC/MS m/z 516.1(M+H)+，2.19(保留时间)。
3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在25℃氮气下向3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.8g，4.88mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液中缓慢加入TBAF(5.86mL，5.86mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。加入水(30mL)并将反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化粗产物，得到标题化合物3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.67g，3.95mmol，收率81％)，为白色固体。LC/MS m/z 402.1(M+H)+，1.99(保留时间)。
3-(4-氯-3-(氯甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(500mg，1.244mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)溶液中缓慢加入亚硫酰氯(296mg，2.488mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到标题化合物3-(4-氯-3-(氯甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(500mg，收率96％)，其无需进一步纯化即可转移至下一步。LC/MS m/z 420.1(M+H)+，1.21(保留时间)。
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在环境温度下在氮气下向1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(345mg，1.784mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)溶液中缓慢加入氢化钠(190mg，4.76mmol)。将反应混合物搅拌30分钟后，加入3-(4-氯-3-(氯甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(500mg，1.190mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯的EtOH＝3:1)纯化粗产物，得到标题化合物3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(650mg，收率95％)。LC/MS m/z 577.5(M+H)+，1.05(保留时间)。
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(65mg，0.113mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入LiOH(2M，0.338mL，0.676mmol)。反应混合物在120℃微波加热2小时30分钟。将溶剂蒸发并在乙酸乙酯和1N HCl之间分配，然后将水层调节至pH5，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(40mg，收率63.1％)。LC/MS m/z 563.4(M+H)+，0.98(保留时间)。
实施例237
(S)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(S)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
通过手性SFC分离(柱：Chiralpak AD 20×150mm；助溶剂：20％MeOH:IPA(1:1)；流速50g/分钟；背压100巴)3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(650mg)，得到单一对映异构体纯的(S)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(221mg,0.383mmol,收率32.2％)(手性SFC保留时间:3.62分钟)和单一对映异构体纯的(R)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(196mg，0.340mmol，收率28.5％)(手性SFC保留时间：5.19分钟)。
(S)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向(S)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(221mg，0.383mmol)mL，3.83mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入LiOH(2M，1.195mL，3.83mmol)。
反应在120℃下通过微波加热2小时。将溶剂蒸发并在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。将水层调节至pH5，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(S)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(145.1mg，收率67.3％)。LC/MSm/z 563.4(M+H)+，0.86(保留时间)。
实施例238
(R)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向(R)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(196mg，0.340mmol)1.698ml，3.40mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入LiOH(2M,1.698mL,3.40mmol)。反应在120℃下通过微波加热2小时。将溶剂蒸发并在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。将水层调节至pH5，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(R)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(163.6mg，收率71.4％)。LC/MS m/z 563.3(M+H)+，0.86(保留时间)。
实施例239
(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(103mg，0.260mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.038mL，0.521mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到标题化合物(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，其无需进一步纯化即可转移至下一步。LC/MS m/z 414.3(M+H)+，1.25(保留时间)。
(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
向1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(117mg，0.604mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入NaH(19.50mg，0.488mmol)。搅拌30分钟后，加入(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg，0.242mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌2小时，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯(2×)，合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到的粗产物经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(120mg，收率87％)。
向(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(120mg，0.210mmol)的甲醇(5.00mL)溶液中加入LiOH(1.208mL，2.416mmol)。反应在120℃下通过微波加热2小时。将溶剂蒸发并在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。将水层调节至pH5，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(96mg，收率71.4％)。LC/MS m/z 557.7(M+H)+，0.88(保留时间)。
实施例240
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
1-((2-溴苄基)氨基)-2-甲基丁-2-醇
向2-溴苯甲醛(200mg，1.081mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入1-氨基-2-甲基丁-2-醇(134mg，1.297mmol)和氢氧化钠(4.32mg，0.108mmol)。将反应混合物搅拌8小时，然后加入NaBH4(40.9mg，1.081mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。溶剂蒸发后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物1-((2-溴苄基)氨基)-2-甲基丁-2-醇(275mg，收率93％)，其不经进一步纯化即可进行下一步。LC/MS m/z 274.0(M+H)+，0.62(保留时间)。
2-乙基-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
向1-((2-溴苄基)氨基)-2-甲基丁-2-醇(275mg，1.010mmol)的异丙醇(5mL)溶液中加入碳酸铯(658mg，2.021mmol)和碘化亚铜(96mg，0.505mmol)。将反应混合物在回流下搅拌46小时。将其冷却至环境温度后，将固体通过硅藻土过滤。蒸发滤液并通过反相制备型HPLC纯化，使用TFA作为溶剂改性剂，得到标题化合物2-乙基-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(88mg，收率45.5％)。LC/MS m/z192.6(M+H)+，0.66(保留时间)。
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
向2-乙基-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂(78mg，0.406mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入NaH(19.50mg，0.488mmol)。搅拌30分钟后，加入(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(65mg，0.163mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物以获得(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(34mg，收率37.7％)。
向(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸的甲醇(5.00mL)溶液中加入LiOH(0.813mL,1.625mmol)。反应在120℃下通过微波加热3小时。将溶剂蒸发。残余物用1N HCl酸化，然后浓缩，用反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(12.2mg，收率12.88％)。LC/MS m/z 541.4(M+H)+，0.95(保留时间)。
实施例241
rel-(S)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
实施例242
rel-(R)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
4-甲基苯磺酸环庚基甲酯
在0℃氮气下搅拌环庚基甲醇(3200mg，24.96mmol)和三乙胺(5.22mL，37.4mmol)在DCM(50.0mL)中的混合物，加入TsCl(4996mg，26.2mmol)，并在0℃搅拌12小时并过滤浓缩，得到标题化合物4-甲基苯磺酸环庚基甲酯(3200mg，11.33mmol，收率45.4％)，为油状物。LC/MS m/z 300.2(M+H2O)+，2.20(保留时间)。
1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑
将4-甲基苯磺酸环庚基甲酯(3200mg，11.33mmol)、1H-1,2,3-三唑(783mg，11.33mmol)和Cs2CO3(3692mg，11.33mmol)在DMF(50.0mL)中的混合物在0℃氮气下搅拌2小时，并在100℃搅拌8小时。将其冷却至环境温度后，过滤固体，滤液通过反相制备型HPLC(50％MeOH/H2O)纯化，得到固体的标题化合物1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑(1500mg，8.37mmol，收率73.8％)。LC/MS m/z 180.1(M+H)+，1.80(保留时间)。
3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在-78℃氮气下向1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑(242mg，1.350mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中加入正丁基锂(0.540mL，1.350mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入3-(3-(溴甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(200mg，0.450mmol)的THF(10mL)溶液，并在-78℃下连续搅拌2小时。将混合物缓慢升温至环境温度并再搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)纯化残余物，得到标题化合物3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(120mg，0.219mmol，收率48.6％)。LC/MS m/z 543.2(M+H)+，1.88(保留时间)。
3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(200mg，0.369mmol)的乙二醇(4mL)溶液中加入氢氧化锂(17.65mg，0.737mmol)在水(1mL)和四氢呋喃(THF)(2mL)的混合物。将反应物在125℃下微波加热2小时，然后减压除去有机溶剂，残余物用1N HCl酸化至pH5。过滤白色固体，收集并干燥，得到标题化合物3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(180mg，0.323mmol，收率88％)。LC/MS m/z 529.2(M+H)+，1.76(保留时间)。
rel-(S)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(异构体1)
rel-(R)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(异构体2)N35469-69-A2
通过手性SFC(柱：AS-H(4.6×250mm，5μm)；助溶剂MeOH(1％甲醇氨)；流速：50g/分钟；背压：100巴)纯化3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(480mg，0.908mmol)，得到标题化合物(S)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(手性SFC保留时间：3.45分钟)(200mg，38.8％)和(R)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)(4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(手性SFC保留时间：4.15分钟)(200mg，39.6％)。LC-MS m/z 529.2(M+H)+，1.76分钟(保留时间)。
实施例243
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
1-苄氧基-2-((双-叔丁氧基羰基)氨基)甲基-苯
在环境温度下向(双叔丁氧基羰基)胺(8g，36.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)溶液中加入Cs2CO3(13.27g，40.7mmol)和碘化钠(0.509g，3.39mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌70分钟后，加入1-(苄氧基)-2-(氯甲基)苯(7.9g，33.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液，并将所得混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用水，盐水(2×)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(EA：PE＝1：2)纯化残余物以获得标题化合物1-苯甲酰基-2-((双-叔丁氧基羰基)氨基)甲基-苯(11.6g，26.7mmol，79％收率)，为白色固体。LC/MS m/z 436.2(M+Na)+，2.29分钟(保留时间)。
1-羟基-2-((双-叔丁氧基羰基)氨基)甲基-苯
向1-苄氧基-2-((双-叔丁氧基羰基)氨基)甲基-苯(11.6g，28.1mmol)在甲醇(100mL)和四氢呋喃(THF)(100mL)的混合物溶液中加入钯/C(10％，2.99g，28.1mmol)。将反应混合物在环境温度下在2atm的Parr振荡器下搅拌6小时。反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到标题化合物1-羟基-2-((双叔丁氧基羰基)氨基)甲基-苯(8.9g，26.4mmol，收率94％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS m/z346.2(M+Na)+，2.05分钟(保留时间)。
4-溴-2-(2-(((双-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯氧基)丁酸甲酯
向1-羟基-2-((双叔丁氧基羰基)氨基)甲基-苯(8.9g，27.5mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入2,4-二溴丁酸甲酯(7.87g，30.3mmol)和Cs2CO3(8.97g，27.5mmol)。将反应混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物过滤并浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝20:1)纯化粗产物以获得油状的标题化合物4-溴-2-(2-(((双-叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯氧基)丁酸甲酯(2.6g，4.14mmol，收率15.04％)。LC/MS m/z524.1(M+Na)+，1.96分钟(保留时间)。
1-(2-(((双-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯氧基)环丙烷羧酸甲酯
在25℃氮气下向4-溴-2-(2-(((双叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯氧基)丁酸甲酯(1.6g，3.18mmol)的四氢呋喃(THF)溶液中缓慢加入叔丁醇钾(4.78mL，4.78mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h，然后加入10mL NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物1-(2-(((双-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯氧基)环丙烷羧酸甲酯(800mg，0.949mmol，收率29.8％)，其无需进一步纯化即被转移至下一步。LC/MSm/z 444.0(M+Na)+，1.60分钟(保留时间)。
1-(2-(氨基甲基)苯氧基)环丙烷羧酸甲酯
1-(2((双-叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯氧基)环丙烷羧酸甲酯(800mg，1.898mmol)的HCl(10ml，20.00mmol)溶液在25℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并通过反相制备型HPLC(溶剂：H2O/MeCN)纯化，得到呈白色固体的标题化合物1-(2-(氨基甲基)苯氧基)环丙烷羧酸甲酯(400mg，1.627mmol，收率86％)。LC/MS m/z 222.2(M+H)+，1.48分钟(保留时间)。
4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-3-酮
将1-(2-(氨基甲基)苯氧基)环丙烷羧酸甲酯(570mg，2.58mmol)和DIPEA(0.450mL，2.58mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在140℃下微波加热2小时。将反应混合物浓缩并通过反相制备型HPLC(溶剂：H2O/MeCN)纯化，得到固体的标题化合物4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-3-酮(150mg，0.713mmol，收率27.7％)。LC/MS m/z190.1(M+H)+，1.42分钟(保留时间)。
4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]
在20℃下在氮气下向4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-3-酮(70mg，0.370mmol)的四氢呋喃(THF)(50ml)溶液中缓慢加入LiAlH4(14.04mg，0.370mmol)。将反应混合物在20℃搅拌4h，然后加入10g Na2SO4·10H2O。过滤固体并浓缩，得到标题化合物4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷](60mg，0.243mmol，收率65.7％)，其无需进一步纯化即可进行下一步。LC/MS m/z176.1(M+H)+，1.07分钟(保留时间)。
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
在25℃下在氮气下向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(100mg,0.259mmol)的乙腈(5ml)溶液中缓慢加入4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷](60mg，0.342mmol)和K2CO3(95mg，0.685mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16h，然后加入20mL水，并用乙酸乙酯(3×)萃取混合物。将合并的有机相浓缩。通过反相制备型HPLC(溶剂：H2O/MeCN)纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(45mg，0.080mmol，收率23.30％)。LC/MS m/z525.3(M+H)+，2.19分钟(保留时间)。
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
在25℃氮气下向3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(45mg，0.086mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中缓慢加入LiOH(8.22mg，0.343mmol)的水(2.000mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，用0.1N HCl调节至pH6，并用乙酸乙酯(3×)萃取。浓缩合并的有机相，得到标题化合物3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-4(5H)-基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(30mg，0.059mmol，收率69.0％)。LC/MS m/z497.2(M+H)+，1.33分钟(保留时间)。
实施例244
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]-4-(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
1-(2-甲酰基苯氧基)环丁烷羧酸乙酯
在25℃氮气下，向2-羟基苯甲醛(5.3g，43.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)溶液中缓慢加入NaH(2.60g，65.1mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5h，然后加入在5mL DMF中的1-溴环丁烷羧酸乙酯(8.99g，43.4mmol)溶液和KI(0.720g，4.34mmol)。将反应混合物在130℃加热6小时。将其冷却至环境温度后，加入100mL水，并用乙酸乙酯(3×)萃取混合物。将合并的有机层浓缩。粗产物通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到标题化合物1-(2-甲酰基苯氧基)环丁烷羧酸乙酯(3.4g，11.64mmol，收率26.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),7.73(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,3H),2.78-2.67(m,2H),1.27-1.15(m,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).
(E)-1-(2-((羟基亚氨基)甲基)苯氧基)环丁烷羧酸乙酯
在25℃氮气氛下向1-(2-甲酰基苯氧基)环丁烷羧酸乙酯(3300mg，13.29mmol)的乙醇(15mL)和水(5mL)混合物的溶液中缓慢加入盐酸羟胺(1847mg，26.6mmol)和乙酸铵3074mg，39.9mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，然后加入30mL水，混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相浓缩。通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝10:1)纯化粗产物，得到标题化合物(Z)-1-(2-((羟基亚氨基)甲基)苯氧基)环丁烷羧酸乙酯(1.4g，4.79mmol，收率36.0％)。LC/MS m/z 264.1(M+H)+，1.57分钟(保留时间)。
1-(2-(氨基甲基)苯氧基)环丁烷羧酸乙酯
在25℃向(E)-1-(2-((羟基亚氨基)甲基)苯氧基)环丁烷羧酸乙酯(100mg，0.380mmol)的乙酸(5ml)溶液中缓慢加入氧化铂(IV)(86mg，0.380mmol)。将反应混合物在2atm下氢化6小时，过滤并浓缩，得到标题化合物1-(2-(氨基甲基)苯氧基)环丁烷羧酸乙酯(80mg，0.263mmol，收率69.3％)，其无需进一步纯化即可进行下一步。LC/MS m/z 250.2(M+H)+，1.56分钟(保留时间)。
4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]-3-酮
将1-(2-(氨基甲基)苯氧基)环丁烷羧酸乙酯(30mg，0.120mmol)和DIPEA(0.021mL，0.120mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液通过微波在140℃加热2h并浓缩并通过反相制备型HPLC(H2O/MeCN)纯化，得到固体的标题化合物4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁]-3-酮(5mg，0.023mmol，收率19.42％)。LC/MS m/z 204.1(M+H)+，1.39分钟(保留时间)。
4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]
在20℃氮气下向4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁]-3-酮(5mg，0.025mmol)的四氢呋喃(THF)(5mL)溶液中缓慢加入LiAlH4(0.934mg，0.025mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌4小时。加入2g Na2SO4 10H2O，过滤并浓缩，得到标题化合物4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷](3mg，0.014mmol，收率58.0％)，其无需进一步纯化即可转移至下一步。LC/MS m/z 190.2(M+H)+，1.43分钟(保留时间)。
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在25℃氮气下向3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(100mg,0.259mmol)的乙腈溶液(5ml)中缓慢加入4,5-二氢-3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷](45mg，0.238mmol)和K2CO3(65.7mg，0.476mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16h，然后加入20mL水，并用乙酸乙酯(3×)萃取混合物。浓缩合并的有机相，通过反相制备型HPLC(H2O/MeCN)纯化粗产物，得到标题化合物3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]-4-(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(40mg，0.070mmol，收率29.4％)。LC/MS m/z539.2(M+H)+，1.52分钟(保留时间)。
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]-4-(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
在25℃氮气下向3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(40mg，0.074mmol)的四氢呋喃(THF)(2mL)溶液中缓慢加入LiOH(7.11mg，0.297mmol)的水(2.0mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，用0.1N HCl调节至pH＝6，用乙酸乙酯(3×)萃取。浓缩合并的有机相，得到固体的标题化合物3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(34mg，0.063mmol，收率85％)。LC/MS m/z 511.2(M+H)+，1.66分钟(保留时间)。
实施例245
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸
2-(氧杂环庚烷-4-基)乙醛
向2-(氧杂环庚烷-4-基)乙醇(700mg，4.85mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入PCC(2093mg，9.71mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。过滤反应混合物。浓缩滤液，得到标题化合物2-(氧杂环庚烷-4-基)乙醛(660mg，4.18mmol，收率86％)，其无需进一步纯化即可转入下一步。LC/MS m/z 143.1(M+H)+，1.36分钟(保留时间)。
2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑
向2-(氧杂环庚烷-4-基)乙醛(660mg，4.64mmol)在甲醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入乙二醛(1347mg，9.28mmol)和氨水合物(4555mg，32.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并在环境温度下搅拌18小时。除去溶剂，通过反相制备型HPLC(0.05％NH4HCO3/H2O:CH3CN＝5％～95％)纯化残余物，得到标题化合物2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑(500mg，2.64mmol，收率56.8％)，为棕色固体。LC/MS m/z 181.2(M+H)+，1.07分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸甲酯
向2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑(81mg，0.450mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入氢化钠(27.0mg，1.125mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，将3-(3-(溴甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg，0.225mmol)的DMF(2mL)溶液缓慢加入到混合物中，并在0℃下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl溶液并将混合物用EtOAc(3×)萃取。用水(2×)、盐水(2×)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(35mg，0.061mmol，收率27.2％)，为白色固体。LC/MS m/z544.0(M+H)+，1.87分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-氧杂环庚-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(35mg，0.064mmol)的乙二醇(2mL)溶液中加入氢氧化锂(3.08mg，0.129mmol)的水(0.5mL)和四氢呋喃(THF)(1mL)溶液。将反应混合物在125℃下微波加热2小时，然后除去有机溶剂。将残余物用1N HCl酸化至pH6，过滤白色沉淀，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸(25mg，0.045mmol，收率69.7％)。LC/MS m/z 530.3(M+H)+，1.58分钟(保留时间)。
实施例246
3-(3-((7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
3-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸
将3-氨基丙酸(9.0g，101mmol)和氢氧化钠(8.08g，202mmol)在水(40mL)中的溶液加热至65℃，然后在0.5h内分批加入4-甲基苯-1-磺酰氯(19.26g，101mmol)。然后将反应混合物在65℃再搅拌1小时。用HCl(1N)将反应混合物调节至PH＝1。过滤固体，得到标题化合物3-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸(20g，82mmol，收率81％)，其无需进一步纯化即可转入下一步。LC/MS m/z244.0(M+H)+，1.35分钟(保留时间)。
N-甲氧基-N-甲基-3-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酰胺
将3-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸(5.0g，20.55mmol)和N,O-二甲基羟胺(2.51g，41.1mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-醇(2.78g，20.55mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(6.38g，41.1mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(13.28gg，103mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)溶液在20℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl(2×)、饱和NaHCO3(2×)、水、盐水(2×)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物N-甲氧基-N-甲基-3-(4-甲基苯基磺酰氨基)丙酰胺(5.0g，17.46mmol，收率85％)，为白色固体。LC/MS m/z 287.1(M+H)+，1.44分钟(保留时间)。
N-(3-环丙基-3-氧代丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在0℃向N-甲氧基-N-甲基-3-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酰胺(3.0g，10.48mmol)的四氢呋喃(THF)(30mL)溶液中加入环丙基溴化镁(3.04g，20.95mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用水、盐水(2×)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)纯化残余物，得到标题化合物N-(3-环丙基-3-氧代丙基)-4-甲基苯磺酰胺(2.15g，7.64mmol，收率72.9％)，为白色固体。LC/MS m/z268.1(M+H)+，1.87分钟(保留时间)。
N-(3-环丙基-3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向N-(3-环丙基-3-氧代丙基)-4-甲基苯磺酰胺(2.0g，7.48mmol)的甲醇(20mL)溶液中分批加入NaBH4(0.425g，11.22mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机层用水、盐水(2×)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物N-(3-环丙基-3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(2.0g，7.05mmol，收率94％)，为白色固体。LC/MS m/z 292.2(M+H)+，1.79分钟(保留时间)。
N-(3-环丙基-3-羟基丙基)-4-甲基-N-(2-氧代丁基)苯磺酰胺
向N-(3-环丙基-3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(2.0g，7.43mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入K2CO3(2.052g，14.85mmol)，然后加入1-溴丁烷-2-酮(1.233g，8.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物过滤。将滤液浓缩。残余物经硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝0-30％)纯化，得到呈白色固体的标题化合物N-(3-环丙基-3-羟基丙基)-4-甲基-N-(2-氧代丁基)苯磺酰胺(2.5g，7.00mmol，收率94％)。LC/MS m/z362.1(M+Na)+，1.78分钟(保留时间)。
7-环丙基-2-乙基-4-甲苯磺酰基-1,4-氧氮杂环庚烷
向N-(3-环丙基-3-羟基丙基)-4-甲基-N-(2-氧代丁基)苯磺酰胺(7.7g，22.68mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)溶液中加入三乙基硅烷(2.90g，24.95mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(5.55g，24.95mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟。混合物用饱和NaHCO3淬灭，然后用CH2Cl2(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝10:1)纯化残余物，得到标题化合物7-环丙基-2-乙基-4-甲苯磺酰基-1,4-氧氮杂环庚烷(6.1g，17.92mmol，收率79％)，为白色固体。LC/MS m/z324.3(M+H)+，2.21分钟(保留时间)。
7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷
将钠(2.452g，107mmol)和萘(16.64g，130mmol)在DME(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。在-78℃向7-环丙基-2-乙基-4-甲苯磺酰基-1,4-氧氮杂环庚烷(3.0g，9.27mmol)的DME(20mL)溶液中逐滴加入萘磺酸钠溶液直至呈现为绿色。然后用饱和的NaHCO3(20mL)淬灭混合物，除去DME。残余物用水稀释并用HCl(1N)调节PH＝1。然后用乙酸乙酯(3×)萃取。水层用饱和NaHCO3调PH＝8，用乙酸乙酯(3×)提取。将合并的有机相用盐水洗涤并浓缩，得到标题化合物7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷(1.5g，7.98mmol，86％)，其无需进一步纯化即可转入下一步。LC/MS m/z 170.1(M+H)+，1.08分钟(保留时间)。
7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
在环境温度下，向7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷(1.5g，8.86mmol)的水(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.87g，17.72mmol)。将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝10:1)纯化残余物，得到标题化合物7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(2.17g，7.65mmol)，收率86％)，为浅黄色油状物。LC/MS m/z 214.2(M-56+H)+，1.91分钟(保留时间)。
7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷
在环境温度下向7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(2.17g，8.06mmol)的乙醚(10mL)溶液中加入氯化氢(0.587g，16.11mmol)。将反应混合物搅拌18小时。浓缩反应混合物，得到黄色油状的标题化合物7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷盐酸盐(1.3g，6.00mmol，收率74.5％)。LC/MS m/z 170.3(M+H)+，1.22分钟(保留时间)。
3-(3-((7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(3-(溴甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(70mg，0.158mmol)和7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷(32.0mg，0.189mmol)的(DCM)(2mL)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-醇(102mg，0.788mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝3:1)纯化，得到标题化合物3-(3-((7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60mg，0.107mmol，收率67.9％)，为淡黄色固体。LC/MS m/z 533.3(M+H)+，1.51分钟(保留时间)。
3-(3-((7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(3-((7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60mg，0.113mmol)的乙二醇(2mL)溶液中加入氢氧化锂(13.49mg，0.563mmol)的水(0.5mL)和四氢呋喃(THF)(1mL)溶液。反应在125℃下微波加热10小时，然后除去有机溶剂。将残余物用1N HCl酸化至pH6，过滤白色沉淀并干燥，得到标题化合物3-(3-((7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸((38mg，0.07mmol，收率61.8).LC/MS m/z 519.4(M+H)+，1.74分钟(保留时间)。
实施例247
3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔醛(中间体E)
在-78℃向草酰氯(7.09ml，81mmol)于DCM(100mL)的溶液中滴加DMSO(9.58ml，135mmol)的DCM(60mL)溶液并在-78℃下搅拌5分钟，然后逐滴加入5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇(4.22g，27mmol)的DCM(35mL)溶液。继续搅拌30分钟，然后在-40℃下再搅拌30分钟，然后迅速加入三乙胺(30.1ml，216mmol)，并将搅拌的溶液温热至0℃，然后倒入饱和的NaHCO3水溶液中。分离各相并用水(2×)洗涤DCM并再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)并浓缩成油状物。使用Combiflash Companion在硅胶柱(80g)上纯化粗产物，以60分钟/分钟洗脱，用己烷至20％EtOAC/己烷梯度洗脱25分钟。基于tlC95％己烷和EtOAc合并所需级分，得到5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔醛(3.15g，20.42mmol，收率76％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)9.82(s,1H),2.64-2.75(m,2H),2.51-2.62(m,2H),0.17(s,9H).
1-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇(中间体A)
在惰性气氛(Ar)下在Aldrich无水THF(无稳定剂)中使用在130℃干燥>16小时的玻璃器皿进行反应。
在无水四氢呋喃(THF)(65mL)中溶解4-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-甲基苯(中间体5)(3.28g，10.22mmol)并冷却至-65℃。加入2M丁基锂的THF溶液(6.39mL，12.78mmol)，将反应混合物在-65℃至-75℃搅拌0.5小时。逐滴加入在THF(6mL)中的5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔醛(中间体E)(3.15g，20.44mmol)，并将反应在-65℃至-75℃搅拌2h。用水(25mL)和EtOAc(75mL)稀释反应物。将水层用另外部分的EtOAc(50mL)萃取并将合并的EtOAc用水(50mL)和饱和的NaCl水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物溶于乙腈(15mL)中，通过0.45μm acrodisc过滤，并在中性条件下在Gilson HPLC(SunfirePrep C18OBD 5mm 30×250mm制备柱)上纯化，得到1-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇(3.17g，7.99mmol，收率78％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26-7.41(m,5H),7.13-7.23(m,2H),6.80-6.97(m,2H),4.76-4.89(m,1H),4.47-4.61(m,4H),3.77-3.93(m,3H),2.25-2.48(m,5H),1.83-2.10(m,3H),0.10-0.25(m,9H).
(5-溴-5-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)戊-1-炔-1-基)三甲基硅烷(中间体B)
向溶于二氯甲烷(DCM)(300mL)中的1-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇(中间体A)(4.3g，10.8mmol)中加入全溴甲烷(4.31g，13.00mmol)，然后加入聚苯乙烯-PPh3(1.4mmol/g)(23.21g，32.5mmol)。反应缓慢地自发温热至30℃，并在没有外部冷却或加热的情况下搅拌1.5小时。将反应物过滤，浓缩并将残余物溶于己烷中，通过acrodisc过滤器过滤，并注射到ISCO120g金柱上，用Combiflash Rf200以85mL/分钟用0-10％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到(5-溴-5-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)戊-1-炔-1-基)三甲基硅烷(4.8159g，10.48mmol，收率97％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.07-7.52(m,6H),6.80-6.99(m,2H),5.02-5.21(m,1H),4.41-4.69(m,4H),3.65-3.95(m,3H),2.10-2.66(m,7H),0.19(s,9H)lcms(1.67min).
3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸苄酯(中间体C)
使用在130℃下干燥>16h的玻璃器皿，在惰性气氛(Ar)下，在无水THF(无稳定剂)中进行反应。
用一定速率加入的温度保持在<-60℃的1.6M正丁基锂的己烷溶液(33.5mL，53.5mmol)处理二异丙基胺(12.51mL，89mmol)在四氢呋喃(THF)(38mL)中的-70℃溶液。将所得溶液在-70℃下搅拌15分钟，在15分钟内升温至0℃并冷却至-70℃，然后滴加在四氢呋喃(THF)(38.0mL)中的异丁酸苄酯(9.45mL，53.5mmol)同时保持温度<-65℃。将反应在-70℃搅拌45分钟，升温至-50℃15分钟，然后再冷却至-70℃。将(5-溴-5-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)戊-1-炔-1-基)三甲基硅烷(中间体B)(4.1g，8.92mmol)的四氢呋喃(THF)(38.0mL)溶液滴加到烯醇化物中，同时保持温度<-60℃。紧接着加入T-60℃的1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(21.58mL，178mmol)。在-70℃搅拌1小时，然后升温至-45℃并搅拌2小时。加入水(25mL)并将混合物温热至23℃。加入乙酸乙酯(200mL)，再加入水(50mL)，分离各相。用EtOAc(75ml)再次萃取水层，并将合并的萃取物用水(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并将残余物作为己烷溶液注入到120g金ISCO柱，用Combiflash Rf200以85mL/分钟的速度在30分钟内从己烷到10％EtOAC/己烷的梯度洗脱。合并所需级分并浓缩，得到3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸苄酯(4.86g，8.73mmol，收率98％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23-7.47(m,11H),7.04-7.17(m,2H),6.80-7.02(m,3H),4.91-5.17(m,2H),4.41-4.61(m,4H),3.67-3.94(m,3H),2.95-3.13(m,1H),2.19-2.40(m,3H),1.64-2.16(m,4H),1.03-1.24(m,7H),0.76-0.94(m,1H),0.15(s,9H).LC/MS(ES+)[M+Na+]＝579.2(1.74min).
3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄酯(中间体D)
将溶于甲醇(18mL)中的3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸苄酯(2.03g，3.65mmol)与碳酸钾(2.52g，18.23mmol)混合并搅拌2h。将反应物用水稀释并用DCM萃取3次。将有机层用MgSO4干燥，并将挥发物真空蒸发，得到3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄酯(1.67g，3,45mmol，95％)LC/MS(ES+)[M+Na]+＝507.6(1.54分钟)。
3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯
将叠氮化钠(0.431g，6.63mmol)、1-碘丙烷(0.594mL，6.10mmol)、碘化亚铜(I)(0.076g，0.398mmol)和Hunig氏碱(0.093mL，0.530mmol)加入到3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄酯(1.284g，2.65mmol)的叔丁醇(6.50mL)和水(6.5mL)溶液中，并在70℃通过微波加热1小时。对于第二等份的3-(3-(3-((((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄酯，重复该步骤，总共2.57g(5.3mmol)起始乙炔。将两个反应物冷却并合并，用EtOAc(150mL)和水(50mL)稀释。再次用EtOAc(75mL)萃取水层，合并的EtOAc用水(50mL)和饱和的NaCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物在ISCO 80g金柱上用Combiflash Rf200(具有己烷中的0-70％EtOAc)以60mL/分钟纯化，得到3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(2.21g，3.88mmol，收率73％)。LC/MS(ES+)[M+H]+＝570.7(1.43分钟)。
3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯
将3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(2.28g，4.00mmol)的乙腈(18.0mL)溶液与硝酸铈铵(4.39g，8.00mmol)和水(2mL)混合并搅拌90分钟。将反应物用EtOAc(150mL)和水(50mL)振荡稀释，分离各相。将水层再次用EtOAc(100mL)萃取，合并的EtOAc用水(50mL)和饱和的NaCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩反应物并在40g金柱用ISCO Rf200以40ml/分钟从己烷至100％EtOAc的梯度洗脱，得到3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(1.63g，3.63mmol，收率91％)。LC/MS(ES+)[M+H]+＝450.6(1.14分钟)。
3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(丙基异构体P1)
3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(丙基异构体P2)
在Ar下的25mL双颈烧瓶中，将在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4.60mL)中的1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(156mg，0.809mmol)用分批加入的60％氢化钠油溶液(108mg，2.70mmol)处理并搅拌30分钟以形成溶液A。
在单独的小瓶中，将3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯的二氯甲烷(DCM)(4.6mL)溶液用亚硫酰氯(0.098mL，1.348mmol)处理，并将混合物在23℃下搅拌30分钟。真空除去溶剂，将残余物重新溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4.60mL)中，将所得溶液加入到上述溶液A中，并将所得混合物搅拌总共20小时。将反应物与另外的1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(156mg，0.809mmol)和氢化钠(64.7mg，2.70mmol)混合并搅拌1小时。用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释反应物。将水层用第二部分的EtOAc(100mL)萃取，合并的EtOAc用水(2×75mL)和饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到浅绿色油状物，将其溶解在DMSO(4mL)中并在Gilson HPLC(SunfirePrep C18OBD5μm30×250mm制备柱)上纯化，以30mL/分钟的流速从10％CH3CN/H2O/0.1％TFA至95％乙腈/H2O/0.1％TFA进行线性梯度洗脱15分钟，得到纯化物质，为异构体混合物(357mg)。
通过手性SFC，Chiralpak AD 20×250mm，5μ，助溶剂：20％MeOH，总流速：50g/分钟，背压：100巴进行对映异构体的分离，得到3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(丙基异构体P1)(101mg，0.162mmol，收率23.98％)LC/MS(ES+)[M+H]+＝625.7(1.15min).sfcRf＝4.44min，和3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(丙基异构体P2)(82mg，0.131mmol，收率19.47％)LC/MS(ES+)[M+H]+＝625.7(1.16分钟)sfCRf＝5.43分钟。
3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(丙基异构体2)
向3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(丙基异构体P2)(80mg，0.128mmol)溶于甲醇(10mL)中，在H型立方体(流动氢化器)在1个大气压下用20％Pd(OH)2盒氢化80分钟。浓缩溶液得到59.8mg泡沫状固体。使用中性条件通过反相制备型HPLC纯化所得产物，得到3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)(2-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(丙基异构体2)(32mg，0.060mmol，收率47％)，为白色固体。LC/MS(ES+)[M+H]+＝535.5(0.90分钟)。
实施例248
3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(丙基异构体1)
将3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸苄酯(丙基异构体P1)(101mg，0.162mmol)溶于甲醇(10mL)中，在H型立方体(流动氢化器)上用20％Pd(OH)2盒在1个大气压下氢化50分钟。真空除去溶剂，得到透明油状物，将其通过反相制备型HPLC使用中性条件纯化，得到纯白色泡沫状固体。3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(丙基异构体1)(48mg，0.090mmol，57％)LC/MS(ES+)[M+H]+＝535.5(0.90分钟)。
实施例249
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
将叠氮化钠(0.553g，8.51mmol)、碘乙烷(0.684ml，8.51mmol)、碘化亚铜(I)(0.097g，0.511mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.119ml，0.681mmol)加入到3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄酯(1.65g，3.40mmol)(中间体D)的叔丁醇(8.51ml)和水(8.51ml)溶液中。通过微波将该混合物加热至70℃达1小时。该反应用水和EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，将粗制油状物在带有Combiflash Rf200的二氧化硅柱(24g)上纯化，以35mL/分钟洗脱，用己烷至90％EtOAc/己烷的梯度在20分钟内洗脱，得到
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(1.57g，2.83mmol，收率83％)，为黄色油状物。LC/MS(ES+)[M+H]+＝535.5(0.98分钟)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯
将硝酸铈铵(3.08g,5.61mmol)加入到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((4-甲氧基苄基))氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(1.56g，2.81mmol)的乙腈(12.63ml)和水(1.404ml)溶液中。40分钟后，反应物用DCM和水稀释。将水层用DCM萃取3次。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。使用Combiflash Rf200在硅胶柱(12g)上纯化粗制油，以30mL/分钟的流速25分钟内用从己烷至EtOAc的梯度洗脱。分离出所需部分，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(1.06g，2.44mmol，收率87％)。LC/MS(ES+)[M+H]+＝436.5(1.09分钟)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(乙基异构体P1)
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(乙基异构体P2)
将氢化钠(55.1mg，1.378mmol)加入至1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(80mg，0.413mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.296mL)溶液，得到溶液A。
在23℃将亚硫酰氯(0.050mL，0.689mmol)加入到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(150mg，0.344mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.296mL)溶液中。30分钟后，真空除去挥发物。将粗制氯化物溶于DMF中，并加入到1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-乙基哌啶(80mg，0.413mmol)和氢化钠(55.1mg，1.378mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.296mL)溶液中，溶液A，如上文所述。所得混合物在23℃下搅拌2小时。用NH4Cl(水层)使反应淬灭，并将水层用EtOAc萃取3次。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，将残余物溶于MeCN中，通过0.45μm acrodisc过滤，并在Gilson HPLC(YMCC185mm/12nm 50×20mm制备柱)上纯化，以20mL/分钟洗脱，10分钟内用从5％CH3CN/H2O至65％CH3CN/H2O运行的线性梯度洗脱。将期望的级分在50℃氮气流下浓缩，得到异构体混合物(110mg，0.180mmol)。将样品与第二批以相同方式制备的异构体混合物(100mg)合并。
通过手性SFC，柱：Chiralpak AD 20×250mm，5μ，助溶剂：25％IPA，总流速：50g/分钟，背压：100巴纯化该纯化的物质，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(乙基异构体P1)(SFC保留时间12.19)和5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(乙基异构体P2)(SFC保留时间14.12)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(乙基异构体P1)
(49mg，23％)。LC/MS(ES+)[M+H]+＝611.4(1.13分钟)。分析SFC保留时间12.19。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(乙基异构体P2)
(48mg，23％)LC/MS(ES+)[M+H]+＝611.4(1.13分钟)。分析SFC保留时间14.12。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸(乙基异构体2)G
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-甲基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(乙基异构体P2)(50mg，0.082mmol)溶于MeOH(10mL)中，并通过H型立方体(流动氢化器)以1mL/分钟和25℃使用10％Pd/C盒氢化1小时。真空除去甲醇，残余物用中性条件下的反相制备型HPLC纯化，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸(乙基异构体2)(20mg，0.038mmol，收率46.9％)。LC/MS(ES+)[M+H]+＝521.5(0.89分钟)。
实施例250
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸(乙基异构体1)
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(乙基异构体P1)(50mg，0.082mmol)溶于MeOH(10mL)中，并通过H型立方体(流动氢化器)以1mL/分钟和25℃使用10％Pd/C盒氢化1小时。真空除去甲醇，残余物用中性条件下的反相制备型HPLC纯化，得到(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸(乙基异构体1)(20mg，0.038mmol，收率46.9％)。LC/MS(ES+)[M+H]+521.5(0.90分钟)。
实施例251
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(对映异构体A1)和
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(对映异构体A2)5-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(998mg，2.29mmol)用制备型SFC Chiralpak AY 20×250mm，助溶剂：25％EtOH，总流速：50g/分钟，背压：100巴纯化，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(对映异构体A1)301mg(30％)。SFCRf＝1.5分钟。LC/MS(ES+)[M+H]+436.5(1.09分钟)，然后用5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(对映异构体A2)，得到303mg(30％)SFCRf＝2.42分钟。LC/MS(ES+)[M+H]+＝436.5(1.08分钟)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(异构体1)
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(对映异构体A1)(273mg，0.627mmol)的二氯甲烷(DCM)(10.0mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.183mL，2.507mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟以提供氯化产物。除去溶剂，将残余物溶于乙腈(5.000mL)中，将溶液分成两份，加入1/2的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-3-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(161mg，0.752mmol)(每份81mg)和1/2的Hunig氏碱(0.876mL，5.01mmol)(每份中0.438mL)，将各自的乙腈(5.000mL)溶液加入上述氯化物产物的每种溶液中，将各混合物在微波小瓶中于120℃加热1小时，浓缩反应物，残余物与EtOAc(150mL)和水(50mL)一起振摇。用EtOAc(50mL)再次萃取水层，合并的EtOAc用水(50mL)洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物经带有Combiflash Rf200的ISCO金硅柱(12g)，以30mL/分钟洗脱，用己烷至100％EtOAc梯度洗脱25分钟，所需级分合并，将其浓缩，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(异构体1)(283mg，0.475mmol，收率76％)，为无色油状物。LC/MS(ES+)[M+H]+596.8(1.08分钟)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸(异构体1B)
将5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(异构体1)(283mg，0.475mmol)的甲醇(10ml)溶液在H立方体(流动氢化器)上使用10％Pd-C H立方体盒和全氢压力氢化45分钟。将盒用10mL甲醇洗涤，将其与反应溶液合并，浓缩，得到白色泡沫状粗产物。将样品用中性Gilson纯化，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸(异构体1B)(140mg，0.277mmol，收率58.3％)。LC/MS(ES+)[M+H]+＝506.3(0.86分钟)。
实施例252
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸(异构体2B)
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(异构体2)
向5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(对映异构体A2)(0.232g，0.533mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.078mL，1.065mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于乙腈(5.00mL)中。将其等分为两个20mL微波反应容器。向这些溶液中加入一半的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(0.114g，0.531g)的溶液和DIEA(0.372mL，2.131mmol)的乙腈(10.00mL)溶液。反应物通过微波加热至120℃1h。将(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(0.057g，0.266mmol)和DIEA(0.093mL，0.533mmol)在每个容器之间平均分配，并在120℃下微波加热20分钟。将反应合并，浓缩溶剂。残余物通过快速色谱纯化，用0-40％(3:1EtOAc:EtOH)/己烷洗脱，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(异构体2)。(0.233g，收率73％)LC/MS m/z＝596(M+H)+，1.11分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸(异构体2B)
将5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸苄酯(异构体2)(0.233g，0.336mmol)的甲醇(10mL)溶液使用10％Pd/C盒和完全H2压力的H型立方体氢化1.5小时。浓缩溶剂，残余物在中性条件下通过反相制备型HPLC纯化，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸(异构体2B)。(0.126g，收率74％)LC/MS m/z 506(M+H)+，0.85分钟(保留时间)。
实施例253
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯
将(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(100mg，0.190mmol)和碳酸铯(185mg，0.19mmol)在0℃溶于DMF(1.7mL)中。加入新戊酸碘代甲基酯(138mg，0.569mmol)。将反应在环境温度下搅拌18小时。反应用盐水淬灭并用EtOAc萃取三次。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗残余物通过快速色谱法(梯度0-5％MeOH/DCM)纯化。冻干后(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(新戊酰氧基)甲基酯(69.8mg，0.109mmol，收率57.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.95(t,J＝7.28Hz,3H)1.07(s,9H)1.32(s,3H)1.39(s,3H)1.33-1.44(m,1H)1.59(d,J＝7.28Hz,1H)2.24(s,3H)2.76(s,3H)2.79-2.87(m,2H)3.53(s,2H)3.74(s,2H)3.80-3.94(m,1H)4.25(s,3H)4.85(s,1H)5.49-5.65(m,2H)6.89(d,J＝5.27Hz,1H)7.03(s,3H)7.27(d,J＝8.53Hz,2H)7.60(d,J＝8.53Hz,1H)8.11(s,1H)8.37(d,J＝5.52Hz,1H)
LC/MS(ES+):m/z 642.5(M+H)+
实施例254
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(二苯氧基磷酰基)氧基)甲基酯
氯甲基二苯基磷酸酯
向0℃的二苯基磷酸氢(10.0g，40.0mmol)、硫酸氢四丁基铵(13.4g，160mmol)的水(200mL)搅拌溶液中加入DCM(100mL)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入氯甲基磺酰氯(7.91g，48.0mol)的DCM(100mL)溶液。将所得溶液在环境温度下搅拌3天。将有机层分离并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(梯度0-50％EtOAC/己烷)纯化粗残余物，得到呈无色油状物的氯甲基二苯基磷酸酯(10.37g，34.7mmol，收率87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.07(d,J＝16.6Hz,2H)7.21-7.36(m,6H)7.41-7.51(m,4H)LC/MS(ES+):m/z 299.0(M+H)+
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(二苯氧基磷酰基)氧基)甲基酯
将(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(100mg，0.190mmol)和碳酸铯(185mg，0.19mmol)在0℃溶于DMF(1.7mL)中。加入氯甲基二苯基磷酸酯(170mg，0.569mmol)。将反应在环境温度下搅拌18小时，此时原料消耗(>95％)。单水解产物是主要产物。反应用盐水淬灭并用DCM萃取三次。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过制备型HPLC(20×100mm Sunfire，0.1％TFA/CH3CN水溶液)纯化粗残余物。将饱和NaHCO3水溶液加入到产物部分中以将产物游离碱。产物用DCM(3×)从该水层中萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，冻干得到(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(二苯氧基磷酰基)氧基)甲基酯，纯度为77％。产物是磷上的非对映异构体的混合物，非对映异构体峰在适用的情况下成对地表示在NMR表征中。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.94(t,J＝7.53Hz,3H)1.01/1.13(s,3H)1.08/1.18(s,3H)1.27-1.45(m,1H)1.58-1.62(m,1H)1.95(br.s.1H)2.18/2.23(s,3H)2.65/2.73(s,3H)2.79-2.86(m,2H)3.45/3.53(s,2H)3.73/3.86(s,2H)3.80-3.94(m,1H)4.10/4.22(s,3H)4.66/4.76(s,1H)5.17-5.34(m,2H)6.75-7.07(m,9H)7.15/7.24(d,J＝7.78和8.78Hz,分别,1H)7.42/7.57(d,J＝两者8.53Hz,1H)8.04/8.11(s,1H)8.22/8.37(d,J＝3.26和5.27Hz,分别,1H)
LC/MS(ES+):m/z 714.2(M+H)+
实施例255
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯
氯甲基苯基甲基磷酸酯
将甲基膦酰二氯(15.3g，115mmol)称入干燥的500mL圆底烧瓶中。加入苯酚(21.7g，230mmol)和DCM(209mL)。搅拌得到的混合物，随后冷却至0℃。经1小时滴加三乙胺(64.2mL，460mmol)，形成无色沉淀。使混合物升温至环境温度并再搅拌2小时。将混合物小心倒入冰水(100mL)中。将有机物用DCM(2×)萃取，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAC/己烷梯度)纯化粗产物，得到二苯基甲基膦酸酯(24.6g，99.0mmol，收率86％)，为粘稠油状物。LC/MS(ES+)：m/z 249.0(M+H)+.
将二苯基甲基膦酸酯(24.6g，99.0mmol)稀释于水(150mL)中。加入氢氧化钠水溶液(2N，74.4mL，149mmol)。将所得混合物回流搅拌30分钟，直至有机相变得与含水溶剂混溶。然后将混合物冷却至0℃，小心加入浓HCl(16.53mL，99.0mol)以中和溶液至约pH＝7。用DCM洗涤水相以除去苯酚副产物。使用浓HCl将水相调节至pH＝1。用DCM(3×)萃取水相，合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为橙色油状物的甲基膦酸氢苯酯(7.17g，35.4mmol，收率35.7％)，其无需进一步纯化即可继续进行下一步。LC/MS(ES+)：m/z 172.9(M+H)+.
向搅拌的0℃的甲基膦酸氢苯酯(7.17g，41.7mmol)、四丁基硫酸氢铵(1.41g，4.17mmol)和NaHCO3(14.0g，167mmol)的水(208mL)溶液中加入DCM(100mL)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入氯甲基磺酰氯(8.25g，50.0mmol)的DCM(100mL)溶液，并将反应在环境温度下搅拌18小时。用氯甲基氯磺酸酯(8.25g，50.0mmol)再次加入到该反应物中。2小时后，反应pH＝1，所以加入碳酸钠(8.83g，83mmol)。没有观察到进一步的进展，所以加入氯甲基氯磺酸酯(8.25g，50.0mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌18小时。最后加入碳酸钠(8.83g，83mmol)，然后加入氯甲基氯磺酸酯(8.25g，50.0mmol)，混合物在环境温度下搅拌1小时。将有机层分离并真空浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAC/己烷梯度)纯化粗残余物，得到氯甲基苯基甲基磷酸酯(3.36g，15.23mmol，收率36.6％)，为黄色油状物。产物是磷上的非对映异构体的混合物，非对映异构体峰在适用的情况下成对地表示在NMR表征中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.77/1.81(s,3H)5.90/5.94(m,2H)7.17-7.30(m,3H)7.37-7.46(m,2H)
LC/MS(ES+):m/z 220.9(M+H)+
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯
将(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(100mg，0.190mmol)和碳酸铯(185mg，0.569mmol)在0℃溶于DMF(1.7mL)中。加入氯甲基苯基甲基膦酸酯(125mg，0.569mmol)。在环境温度下搅拌反应过夜，此时通过LC/MS分析消耗原料。反应用盐水淬灭并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过反相酸性制备型HPLC纯化粗残余物，干净地分离出副产物(Sunfire，TFA改性剂)。将纯化的级分用饱和NaHCO3洗涤以除去TFA盐，并将产物用DCM萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸((甲基(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基酯(20.3mg，0.029mmol，15.05％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.96/0.97(t,J＝7.30Hz,3H)1.31/1.34(s,3H)1..39/1.40(s,3H),1.36-1.42(m,1H),1.48/1.52(d,J＝6.15Hz,3H)1.56-1.67(m,1H)2.26(s,2×3H,重叠)2.77/2.78(s,3H)2.81-2.91(m,2H,重叠)3.54(s,2×2H,重叠)3.75(s,2×2H,重叠)3.83-3.96(m,1H,重叠)4.24/4.25(s,3H)4.84/4.87(s,2H)5.39-5.62(m,2H,重叠)6.91(d,J＝5.27Hz,1H)6.99-7.10(m,3H)7.11-7.23(m,3H)7.26(m,1H)7.30-7.38(m,2H)7.57/7.63(d,J＝8.78Hz,1H)8.12(d,J＝3.01Hz,1H)8.39(d,J＝5.02Hz,1H)
LC/MS(ES+):m/z 712.2(M+H)+
实施例256
3-((S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酰基)噻唑烷-2-酮，三氟乙酸盐
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(100mg，0.190mmol)的DCM(2mL)溶液中加入草酰氯(0.166mL，1.895mmol)。加入催化DMF(2滴)。再加入草酰氯(0.166mL，1.895mmol)以完成中间体酰氯的形成，此时将反应物真空浓缩，得到酰氯盐酸盐，为白色泡沫状物。将该粗物质重新溶于DCM(2mL)中。加入DIPEA(0.331mL，1.895mmol)，然后加入噻唑烷-2-酮(98mg，0.948mmol)。将反应在环境温度下搅拌15分钟，在此期间反应变成深褐色。反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3×)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。首先通过快速色谱(100％DCM)纯化粗残余物，然后通过反相酸性制备型HPLC(Sunfire，TFA改性剂)进一步纯化以提供3-((S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酰基)噻唑烷-2-酮(61.6mg，0.080mmol，收率42.0％)，冻干后为白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.00(t,J＝7.40Hz,3H)1.43(s,3H)1.53(s,3H)1.55-1.67(m,1H)1.67-1.80(m,1H)2.23(s,3H)2.53-2.67(m,1H)2.69-2.78(m,1H)2.80(s,3H)3.00-3.13(m,2H)3.77(s,2H)3.79-3.91(m,4H)4.26(s,3H)4.23(d,J＝15.31Hz,2H)4.44-4.51(m,1H)5.65(s,1H)7.03-7.18(m,3H)7.23(d,J＝6.02Hz,1H)7.32(d,J＝8.78Hz,1H)7.53(d,J＝8.53Hz,1H)8.40(s,1H)8.53(d,J＝6.27Hz,1H)
19F NMR(376MHz,氯仿-d)ppm-75.72
LC/MS(ES+):m/z 613.4(M+H)+
实施例257
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯
将(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(86mg，0.163mmol)溶于DCM(2mL)中。加入草酰氯(0.16mL，1.828mmol)，然后加入催化DMF(1滴)，将反应物搅拌90分钟。向该反应混合物中加入过量的乙醇(2mL)。然后将反应物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过反相酸性制备型HPLC(Sunfire，TFA改性剂)纯化。将纯化的产物级分用饱和NaHCO3水溶液游离以除去TFA盐，并将产物用DCM从水层中萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(13.4mg，0.024mmol，收率14.8％)，冻干后为白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.95(q,J＝7.28Hz,6H)1.31(s,3H)1.38(s,3H)1.55-1.65(m,1H)2.25(s,3H)2.78(s,3H)2.79-2.90(m,2H)3.54(s,2H)3.76(s,2H)3.83-4.00(m,3H)4.25(s,3H)4.83(s,1H)6.90(d,J＝5.27Hz,1H)7.00-7.09(m,3H)7.27(d,J＝8.60Hz,1H)7.64(d,J＝8.78Hz,1H)8.16(s,1H)8.39(d,J＝5.02Hz,1H)
LC/MS(ES+):m/z 556.2(M+H)+
实施例258
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯
向(S)-3-(3-氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(119mg，0.308mmol)和DIEA(0.164mL，0.939mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂盐酸盐(101mg，0.469mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，蒸发溶剂，粗残余物在DCM和H2O之间分配，分离各层，有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。通过快速柱色谱(SiO2；24g)纯化粗残余物，经15分钟用100％己烷至60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到101.3mg(61％)白色泡沫状标题化合物。LC-MS m/z 528.4。
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(101mg，0.191mmol)的乙醇(2.0mL)溶液中加入2N NaOH(0.782mL，1.56mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，在50℃使用干柱氮气吹扫装置蒸发溶剂。将粗残余物在EtOAc和H2O之间分配，用1N HCl将水相的pH调节至～6，分离各层，水相用EtOAc(2×)萃取，合并有机物，用H2O、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。通过快速柱色谱法(SiO2；12g)纯化粗残余物，经15分钟用100％CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱，得到73.8mg(77％)标题化合物，为白色固体。LC-MS m/z 503.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93(t,J＝7.4Hz,3H),1.31(ddd,J＝13.9,7.3,4.1Hz,1H),1.42-1.59(m,1H),2.19(s,3H),2.64-2.92(m,5H),3.04(d,J＝7.8Hz,2H),3.51(s,2H),3.73-3.98(m,3H),4.24(s,3H),4.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.02-7.07(m,1H),7.08-7.14(m,2H),7.27(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.45-7.57(m,2H),8.18(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),12.14(br.s.,1H).
表25中的化合物是通过类似于制备(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯的方法制备的。如本领域技术人员所理解的，这些类似物的实施例可能涉及一般反应条件的变化。
表25

Claims (19)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，
B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、-OC1-3烷基、CN、-(CH2)2-O-(CH2)2-OR4和卤素；
D为-C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、-SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；
R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、氧杂环丁烷，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为氢、甲基、CF3或卤素；
R4为氢或-C1-3烷基；
接头为-CH2-、-CH2-N(-环丙基)-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或-N-(CH3)-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、四氢吡啶并氧氮杂基、哌啶基、四氢苯并氮杂基、苯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、四氢吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吡啶基、苯并咪唑基、四氢苯并二氮杂基、哌啶并嘧啶基、二氧化四氢噻吩基、四氢咪唑并二氮杂基、吡咯烷基、氧氮杂环庚烷或吗啉基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、C3-6螺环烷基、卤素、CN、-O-C1-3烷基、-CH2-O-CH3和OH；并且
所述哌啶基可以另外独立地被吡唑基、-CH2吡唑基或噁二唑基取代，其各自可以进一步独立地被-C1-3烷基取代，或者当A是哌啶基时，它可以被-SO2R取代，其中R是C1-3烷基、苯基或C3-7环烷基；并且
所述氧氮杂环庚烷可以另外独立地被1或2个-C1-3烷基或-C3-7环烷基取代；并且
所述吗啉基可以另外被苯基取代，苯基本身可以独立地被C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代；并且
所述吡咯烷基可以另外被三唑基取代，所述三唑基本身可以被-C1-3烷基取代；并且
所述咪唑基、三唑基、吡唑基和四唑基可以另外独立地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-C5-7杂环烷基、-CH2-氮杂双环庚烷基、-CH2-氧杂环庚烷或-CH2-氮杂双环己基取代，其全部(包括-CH2-)可以进一步独立地被1或2个-C1-3烷基或F取代；并且
X独立地为CH或N。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自-C1-3烷基和卤素的取代基取代；
D为-C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3或四唑基；
R1独立地为氢或甲基，或者两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为甲基或卤素；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、四氢吡啶并氧氮杂基、哌啶基、四氢苯并氮杂基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或四氢苯并二氮杂基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、卤素、CN或-OC1-3烷基；并且
所述哌啶基可以另外被吡唑基或噁二唑基取代，其各自可以进一步被-C1-3烷基取代，或者当A是哌啶基时，它可以被-SO2R取代，其中R是C1-3烷基、苯基或C3-7环烷基；并且
所述咪唑基、三唑基、吡唑基和四唑基可以另外独立地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-氧杂环庚烷基或-CH2-C5-7取代；并且
X独立地为CH或N。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自-C1-3烷基和卤素的取代基取代；
D为-C(O)OH；
R1独立地为氢或甲基，或者两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为甲基或卤素；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、四氢吡啶并氧氮杂基、哌啶基、四氢苯并氮杂基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或四氢苯并二氮杂基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、卤素、CN或-O-C1-3烷基；并且
所述哌啶基可以另外被吡唑基或噁二唑基取代，其各自可以进一步被-C1-3烷基取代，或者当A是哌啶基时，它可以被-SO2R取代，其中R是-C1-3烷基、苯基或C3-7环烷基；并且
所述咪唑基、三唑基、吡唑基和四唑基可以另外独立地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-氧杂环庚烷或-CH2-C5-7取代；并且
X为CH。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
B为苯并三唑基，其是未取代的或被1、2或3个独立地选自-C1-3烷基和卤素的取代基取代；
D为-C(O)OH；
R1独立地为氢或C1-3烷基；
R2为甲基或氯；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、四氢吡啶并氧氮杂基、哌啶基、四氢苯并氮杂基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或四氢苯并二氮杂基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-3烷基、卤素、CN或-OC1-3烷基；并且
所述哌啶基可以另外被吡唑基或噁二唑基取代，其各自可以进一步被-C1-3烷基取代，或者当A是哌啶基时，它可以被-SO2R取代，其中R是C1-3烷基、苯基或C3-7环烷基；并且
所述咪唑基、三唑基、吡唑基和四唑基可以另外独立地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-氧杂环庚烷或-CH2-C5-7取代；并且
X为CH。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
B为三唑并吡啶基，其可以是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基是-C1-3烷基；
D为-C(O)OH；
R1独立地为氢或C1-3烷基；
R2为甲基或氯；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基，其可以是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基是-C1-3烷基；并且
X为CH。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
B为-(CH2)2三唑基，其可以是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基是-C1-3烷基；
D为-C(O)OH；
R1独立地为氢或甲基；
R2为甲基或卤素；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基或咪唑基；
其各自可以是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，所述取代基是-C1-3烷基；并且
所述咪唑基可以另外被-CH2-C4-7环烷基取代；并且
X为CH。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
B为苯并三唑基，其可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自-C1-3烷基和卤素的取代基取代；
D为-C(O)OH；
R1独立地是氢或C1-3烷基；
R2为甲基或氯；
接头为-CH2-；
A为四氢苯并氧氮杂基、咪唑基或哌啶基；
其全部可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自-C1-3烷基、卤素和OH的取代基取代；并且
所述哌啶基可以另外被吡唑基和-CH2吡唑基取代；并且
所述咪唑基可以另外任选地被-CH2-C4-7环烷基、-CH2-C5-7杂环烷基取代，其中每个(包括-CH2-)可以进一步被1或2个-C1-3烷基取代；并且
X为CH。
8.一种化合物，其为：
3-(3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸乙酯，三氟乙酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸，三氟乙酸盐；
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-4-甲基-4,5-二氢1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-异丙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(3-((7-氰基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-(((2-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-(((4-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-(((3-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2-(对-甲苯基)吗啉代)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1-乙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((3-(4-甲氧基苯基)吗啉代)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(3-(((R)-8-氯-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-8-(9H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，甲酸盐；
(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2S,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
(S)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.5甲酸盐；
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，盐酸盐；
(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.7甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，钠盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((8-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，钠盐；
(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，1.5甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((8-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，盐酸盐；
(S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，钠盐；
(R)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，钠盐；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-丙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-异丙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
(3-(((R)-7-氯-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-7-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(3-((8-溴-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-8-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-7-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((6-氯-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-(((S)-8-溴-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-氟-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸铵；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-((4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸铵；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-4,5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-8-氟-4,5-二氢1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8-三甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
(2R)-4-(5-(1-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲基苄基)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，锂盐；
3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，甲酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸；
(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
(S)-3-(3-((2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，钠盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，钠盐；
(R)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，钠盐；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基环己基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((2-(1-环己基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸铵；
3-(3-((1-(环己基甲基)-1H-四唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，盐酸盐；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((4-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((3-(环己基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((2-((1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(((R)-2-甲基吗啉代)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((2-(环戊基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，0.3甲酸盐；
(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(环己基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)；
(3R)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体2)；
(3S)-3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(4-氯-3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸，甲酸盐；
3-(3-((3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯苯基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐；
3-(3-((6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-8-(9H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，钠盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.5甲酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((8-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((8-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.5甲酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，0.5甲酸盐；
rel-(R)-3-(3-((7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(3-((7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
rel-(R)-3-(3-((8-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(3-((8-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,7-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,7-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((2,2,8-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)丙酸；
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(3-(((R)-3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((3-(苯基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((3-(环己基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-9-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，钠盐；
(2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，钠盐；
(2S,3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，0.1甲酸盐；
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸；
(2S,3R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，2三氟乙酸盐；
(2S,3R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
(2R,3S)-3-(4-氯-1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸，0.2甲酸盐；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，0.5乙醇；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-N-(甲基磺酰基)丙酰胺，三氟乙酸盐；
rel-(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸[对映异构体A(首先从SFC洗脱)]；
rel-(R)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基丙酸，2三氟乙酸盐；
(2R,3S)-3-(7-氯-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(2R,3S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((2-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
1-((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)甲基)环丙烷羧酸，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸，甲酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
3-(5-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(3S)-3-(3-((3-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸，3.2三氟乙酸盐；
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-6-氟-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，0.20甲酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸，三氟乙酸盐；
3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊酸；
3-(4-氯-3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄酯；
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸；
3-(4-氯-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)戊酸；
3-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-N-(甲基磺酰基)戊酰胺；
(S)-3-(3-((2-(环庚基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-氯-3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2-乙基-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(3-((1-(环庚基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丙烷]-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((3H-螺[苯并[f][1,4]氧氮杂-2,1'-环丁烷]-4-(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((2-(氧杂环庚烷-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((7-环丙基-2-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((2-((4-乙基哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基戊酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸((二苯氧基磷酰基)氧基)甲基酯；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-((S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酰基)噻唑烷-2-酮，三氟乙酸盐；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯基)丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d]-[1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯基)-丙酸(异构体1)；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d]-[1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯基)-丙酸(异构体1)；
rel-(R)-3-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(异构体1)；
(S)-3-(4-氯-3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；和
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
或它们的药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
10.一种治疗呼吸系统和非呼吸系统疾病的方法，所述呼吸系统和非呼吸系统疾病包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间可见的肾病或肾功能不全、肺动脉高血压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、急性冠心病综合征、心肌梗塞、心肌修复、心脏重塑、心律失常、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、糖尿病性心肌病、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德里希氏共济失调(FA)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病、结肠癌、新生血管(干)AMD和新生血管(湿)AMD、眼损伤、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝脏疾病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、辐射暴露引起的免疫抑制、先兆子痫和高原性疾病，所述方法包括向有需要的人施用权利要求1-9中任一项所述的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中口服施用所述化合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中静脉内施用所述化合物。
13.根据权利要求10所述的方法，其中通过吸入施用所述化合物。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为COPD。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为心力衰竭。
16.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸系统和非呼吸系统疾病的药物中的用途，所述呼吸系统和非呼吸系统疾病包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间可见的肾病或肾功能不全、肺动脉高血压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、急性冠心病综合征、心肌梗塞、心肌修复、心脏重塑、心律失常、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、糖尿病性心肌病、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德里希氏共济失调(FA)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病、结肠癌、新生血管(干)AMD和新生血管(湿)AMD、眼损伤、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝脏疾病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、辐射暴露引起的免疫抑制、先兆子痫和高原性疾病。
17.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
18.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心力衰竭的药物中的用途。
19.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，用于治疗。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845435A (zh) * 2019-11-28 2020-02-28 中国药科大学 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途
CN114174289A (zh) * 2019-05-31 2022-03-11 宇部兴产株式会社 苯并三唑衍生物
CN114539085A (zh) * 2020-11-26 2022-05-27 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种脲基衍生物的制备

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016280236B2 (en) 2015-06-15 2019-02-07 Astex Therapeutics Limited Nrf2 regulators
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
EP3371167A1 (en) * 2015-10-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
EP3555078B1 (en) 2016-12-14 2024-03-27 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Bisaryl heterocycles as nrf2 activators
WO2018109647A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bisaryl amides as nrf2 regulators
JP2020502129A (ja) * 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２アクチベーターとしての３−オキソ−１，４−ジアゼピニル化合物
US11059816B2 (en) 2016-12-15 2021-07-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ether linked triazoles as NRF2 activators
WO2018109646A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 compounds
IL270648B2 (en) * 2017-05-17 2024-03-01 Denali Therapeutics Inc Kinase inhibitors and their uses
WO2019116231A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activator for the treatment of acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and multiple organ dysfunction syndrome
CA3095908A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 1,4-substituted isoquinoline inhibitors of keap1/nrf2 protein-protein interaction
US10947252B2 (en) * 2018-08-20 2021-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
WO2020116660A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Scohia Pharma, Inc. Macrocyclic compound and use thereof
KR20210126676A (ko) * 2019-02-15 2021-10-20 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Nrf2 활성화제로서 히드록시피리드옥사제핀
CN114080389A (zh) 2019-07-03 2022-02-22 千寿制药株式会社 Nrf2活性化化合物
KR102590444B1 (ko) * 2020-10-16 2023-10-18 김홍렬 Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 치료용 조성물
KR102590438B1 (ko) * 2020-10-16 2023-10-18 김홍렬 Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 소독용 조성물
EP4273145A1 (en) 2020-12-28 2023-11-08 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Nrf2-activating compound
TW202404984A (zh) * 2022-04-28 2024-02-01 日商第一三共股份有限公司 苯并三唑化合物
WO2023210740A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1082041A (zh) * 1992-06-26 1994-02-16 拜尔公司 咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物
WO2013067036A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
WO2013122028A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2014145642A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Nrf2 small molecule inhibitors for cancer therapy

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
GR79615B (zh) 1982-10-08 1984-10-31 Glaxo Group Ltd
US4811731A (en) 1985-07-30 1989-03-14 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
IL99537A (en) 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
JP3342485B2 (ja) 1991-12-10 2002-11-11 塩野義製薬株式会社 芳香族スルホンアミド系ヒドロキサム酸誘導体
US5741796A (en) 1994-05-27 1998-04-21 Merck & Co., Inc. Pyridyl and naphthyridyl compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
JPWO2002080899A1 (ja) 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
CH1427415H1 (de) 2001-09-21 2023-12-21 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer
US20040157919A1 (en) 2002-01-25 2004-08-12 Yong-Qian Wu Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JPWO2004007464A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 イミダゾール誘導体
EP1615895A4 (en) 2003-04-03 2007-11-07 Merck & Co Inc SUBSTITUTED BIARYL PYRAZOLES AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
WO2006044133A1 (en) 2004-09-24 2006-04-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Active ketone inhibitors of tryptase
US7989445B2 (en) 2005-04-28 2011-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidone compound
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
US8933130B2 (en) 2006-06-23 2015-01-13 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
WO2009032249A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Merck & Co., Inc. Soluble guanylate cyclase activators
CA2729767A1 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same
MX2011008952A (es) 2009-02-26 2011-09-27 Merck Sharp & Dohme Activadores de guanilato ciclasa solubles.
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013155528A2 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Fasgen, Inc. Methods for reducing brain inflammation, increasing insulin sensitivity, and reducing ceramide levels
KR102301867B1 (ko) * 2013-12-18 2021-09-15 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Nrf2 조절제
RU2018101077A (ru) 2015-06-15 2019-07-15 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Регуляторы nrf2
AU2016280236B2 (en) 2015-06-15 2019-02-07 Astex Therapeutics Limited Nrf2 regulators
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
EP3371167A1 (en) 2015-10-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1082041A (zh) * 1992-06-26 1994-02-16 拜尔公司 咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物
WO2013067036A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
WO2013122028A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2014145642A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Nrf2 small molecule inhibitors for cancer therapy

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114174289A (zh) * 2019-05-31 2022-03-11 宇部兴产株式会社 苯并三唑衍生物
CN110845435A (zh) * 2019-11-28 2020-02-28 中国药科大学 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途
WO2021104072A1 (zh) * 2019-11-28 2021-06-03 中国药科大学 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途
CN110845435B (zh) * 2019-11-28 2021-06-08 中国药科大学 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途
CN114539085A (zh) * 2020-11-26 2022-05-27 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种脲基衍生物的制备
CN114539085B (zh) * 2020-11-26 2023-10-20 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种脲基衍生物的制备

Also Published As

Publication number Publication date
HUE052919T2 (hu) 2021-05-28
JP6789995B2 (ja) 2020-11-25
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HRP20202036T1 (hr) 2021-02-19
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US20200079759A1 (en) 2020-03-12
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US20230047296A1 (en) 2023-02-16
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ZA201708145B (en) 2020-01-29

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