KR20210126676A

KR20210126676A - Nrf2 활성화제로서 히드록시피리드옥사제핀

Info

Publication number: KR20210126676A
Application number: KR1020217029193A
Authority: KR
Inventors: 마크 엘반; 미첼 파월 글로고프스키; 마이클 클린턴 쾨팅; 브라이언 그리핀 로혼; 제이 엠. 매튜스; 재클린 레니 패터슨
Original assignee: 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Priority date: 2019-02-15
Filing date: 2020-02-11
Publication date: 2021-10-20
Also published as: MA54939A; IL285438A; CN113474349B; US20220204526A1; SG11202108257TA; MX2021009659A; AU2020222080B2; TW202045514A; JP2022520442A; AU2020222080A1; CL2021002110A1; CO2021010930A2; CN113474349A; AU2020222080C1; EP3924356A1; BR112021016042A2; WO2020165776A1; CA3129955A1; US11945826B2

Abstract

본 발명은 히드록시피리드옥사제핀 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 Nrf2 활성화제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물에 관한 것이다.

Description

Nrf2 활성화제로서 히드록시피리드옥사제핀

본 발명은 히드록시피리드옥사제핀 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 Nrf2 활성화제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Nrf2 (NF-E2 관련 인자 2)는 특징적인 염기성-류신 지퍼 모티프를 함유하는 전사 인자의 캡-n-칼라 패밀리의 구성원이다. 기저 조건 하에, Nrf2 수준은, Nrf2에 결합하고 Cul3-기반 E3-유비퀴틴 리가제 복합체를 통한 유비퀴틸화 및 프로테아솜 분해를 위해 이를 표적화하는 시토졸 액틴-결합된 리프레서인 KEAP1 (켈히-유사 ECH 연관 단백질 1)에 의해 엄격하게 제어된다. 산화성 스트레스의 조건 하에, DJ1 (PARK7)은 활성화되고, Nrf2가 KEAP1과 상호작용하는 것을 막음으로써 Nrf2 단백질을 안정화시킨다. 또한, KEAP1 상의 반응성 시스테인의 변형은 KEAP1에서 입체형태적 변화를 유발할 수 있으며, 이는 Nrf2 결합을 변경하고 Nrf2 안정화를 촉진한다. 따라서, 세포에서의 Nrf2의 수준은 통상적으로 정상 상태에서 낮게 유지되지만, 시스템은 Nrf2 수준 및 그에 따른 하류 Nrf2 활성을 증가시킴으로써 환경적 스트레스에 신속하게 반응하도록 설계된다.

진행 중인 산화성 스트레스에 직면한 부적절하게 낮은 Nrf2 활성은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 기저를 이루는 병리학적 메카니즘인 것으로 보인다. 문헌 [Yamada, K., et al., BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27]. 이는 양성 활성화제 예컨대 DJ1의 부적절한 결여 및 음성 활성화제 예컨대 Keap1 및 Bach1의 과잉 둘 다에 의한 Nrf2 활성화제 사이의 변경된 평형의 결과일 수 있다. 따라서, COPD 환자의 폐에서의 Nrf2 활성의 회복은 불균형의 복구 및 유해 과정 예컨대 구조적 세포 (폐포 상피 및 내피 세포 포함)의 아폽토시스 및 염증의 완화를 유발하여야 한다. 이들 효과의 결과는 증진된 세포보호, 폐 구조의 보존, 및 COPD 폐에서의 구조적 복구, 이에 따른 질환 진행의 둔화일 것이다. 따라서, Nrf2 활성화제는 COPD (Boutten, A., et al., 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371) 및 다른 호흡기 질환, 예컨대 천식, 급성 폐 손상 (ALI) (Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, first published November 18, 2016; doi:10.1152/ajplung.00449.2016), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 폐 섬유증 (Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)을 치료할 수 있다.

Nrf2 활성화제의 치료 잠재력은 Nrf2 경로가 부적응성인 것으로 보이는 COPD 환자로부터의 폐 대식세포에서 예시된다. 이들 세포는 대조군 환자로부터의 유사한 세포와 비교하여 손상된 박테리아 식세포작용을 갖고, 이러한 효과는 시험관내 Nrf2 활성화제의 첨가에 의해 역전된다. 따라서, 상기 언급된 효과에 더하여, 적절한 Nrf2 활성의 회복은 또한 폐 감염을 감소시킴으로써 COPD 악화를 구제할 수 있다.

이는 담배 연기-노출된 마우스로부터 COPD 대식세포 및 폐포 대식세포에 의한 콜라겐성 구조를 갖는 대식세포 수용체 (MARCO)의 발현을 증가시켜, 이들 세포의 박테리아 식세포작용 (슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 비피막형 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)) 및 박테리아 클리어런스를 생체외 및 생체내 둘 다에서 개선시키는 Nrf2 활성화제, 술포라판에 의해 입증된다. (Harvey, C. J., et al., 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32).

폐에서 Nrf2를 표적화하는 치료 잠재력은 COPD로 제한되지 않는다. 오히려, Nrf2 경로를 표적화하는 것은 산화성 스트레스 성분을 나타내는 다른 인간 폐 및 호흡기 질환 예컨대 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출 예컨대 비제한적으로 오존, 디젤 배기 및 직업적 노출에 속발성인 폐 질환, 섬유증, 급성 폐 감염 (예를 들어, 바이러스 (Noah, T.L. et al., 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), 박테리아 또는 진균), 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, ALI, ARDS 및 낭성 섬유증 (CF, Chen, J. et al., 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)에 대한 치료를 제공할 수 있다.

Nrf2 경로를 표적화하는 요법은 또한 폐 및 호흡기계 외에 많은 잠재적 용도를 갖는다. Nrf2 활성화제가 유용할 수 있는 질환 중 다수는 자가면역 질환 (건선, IBD, MS)이며, 이는 Nrf2 활성화제가 일반적으로 자가면역 질환에 유용할 수 있음을 시사한다.

임상에서, Nrf2 경로를 표적화하는 약물 (바르독솔론 메틸)은 당뇨병성 신병증/만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 당뇨병 환자에서 효능을 나타내었지만 (Aleksunes, L.M., et al., 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12), CKD의 가장 중증 병기를 갖는 환자에서 이러한 약물을 사용한 III상 시험은 종결되었다. 또한, 이러한 요법이 패혈증-유발된 급성 신장 손상, 다른 급성 신장 손상 (AKI) (Shelton, L.M., et al., 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.), 및 신장 이식 동안 관찰되는 신장 질환 또는 기능부전에서 효과적일 것으로 추측되는 증거가 존재한다.

심장 영역에서, 바르독솔론 메틸은 폐동맥 고혈압을 갖는 환자에서 현재 조사 중이고, 따라서 다른 메카니즘에 의해 Nrf2를 표적화하는 약물이 또한 이러한 질환 영역에서 유용할 수 있다. 산화성 스트레스는 이환 심근에서 증가되고, 이는 증가된 괴사 및 아폽토시스의 직접적인 독성 효과에 의해 [Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179] 심장 기능을 손상시키고 [Circ (1987) 76(2); 458-468] 부정맥에 대한 감수성을 증가시키는 [J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] 반응성 산소 종 (ROS)의 축적을 유발한다. 압력 과부하 (TAC)의 마우스 모델에서, Nrf2 유전자 및 단백질 발현은 심장 적응 비대의 초기 단계 동안 증가되지만, 수축기 기능장애와 연관된 부적응 심장 재형성의 후기 단계에서 감소된다 [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. 또한, Nrf2 활성화는 압력 과부하의 마우스 모델에서 심근 산화성 스트레스 뿐만 아니라 심장 아폽토시스, 섬유증, 비대, 및 기능장애를 억제하는 것으로 밝혀졌다 [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. Nrf2 활성화는 또한 마우스 10마리에서 심장 I/R 손상에 대해 보호하고 [Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586], 래트에서 심장 I/R 손상 후의 심근 산화성 손상을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 다른 메카니즘에 의해 Nrf2를 표적화하는 약물은 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 및 심부전 (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages), 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 및 당뇨병성 심근병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 심혈관 질환에 유용할 수 있다. 최근, 허혈성 심장 손상을 갖는 래트에서 Nrf2 활성화제 바르독솔론 메틸을 사용한 경우 좌심실 기능의 개선이 나타났다 [Tian, C, et al., JPET, doi: 10.1124/jpet.119.261792 (October 10, 2019)].

Nrf2 경로를 활성화시키는 약물은 또한 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS) (Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.), 헌팅톤병 (HD), 다발성 경화증 (MS), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 색소성 망막염, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 및 인지 장애를 포함한 여러 신경변성 질환의 치료에 유용할 수 있다 (FEBS 201 8, doi: 10.1111/febs.14379, Pharmacology & Therapeutics 2016, 157, 84-104). 다중 생체내 모델은 Nrf2 KO 마우스가 그의 야생형 대응물보다 신경독성 손상에 대해 더 감수성임을 제시하였다. Nrf2 활성화제 tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ)을 사용한 래트의 치료는 뇌 허혈-재관류 모델에서 래트의 피질 손상을 감소시켰고, tBHQ의 투여 후에 피질 글루타티온 수준은 Nrf2 야생형에서 증가되었지만 KO 마우스에서는 그렇지 않았다 (Shih, A.Y., et al., 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). 다른 표적 중에서 Nrf2를 활성화시키는 텍피데라(Tecfidera)™ (디메틸 푸마레이트)는 재발-완화형 다발성 경화증 (MS)을 치료하는 것에 대해 미국에서 승인되었다. Nrf2의 활성화는 또한 산화성 스트레스에 대한 증가된 감수성 및 손상된 Nrf2 활성화가 보고되어 있는 프리드라이히 운동실조 사례의 치료를 도울 수 있다 (Paupe V., et al., 2009. PLoS One; 4(1):e4253). 오마벨록솔론 (RTA-408)도 또한 프리드라이히 운동실조에 대해 임상 시험 중에 있다.

염증성 장 질환 (IBD, 크론병 및 궤양성 결장염) 및/또는 결장암의 모델에서 Nrf2 경로의 특이적 보호 역할의 전임상 증거가 존재한다 (Khor, T.O., et al., 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).

연령-관련 황반 변성 (AMD)은 50세가 넘은 사람에서의 시각 상실의 흔한 원인이다. 흡연은 비-신생혈관성 (건성) AMD 및 아마도 또한 신생혈관성 (습성) AMD의 발생에 대한 주요 위험 인자이다. 시험관내 및 전임상 종에서의 발견은 Nrf2 경로가 눈 손상의 전임상 모델에서 망막 상피 세포의 항산화 반응 및 염증의 조정에 수반된다는 개념을 지지한다 (Schimel, et al., 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD)은 각막 내피 세포 아폽토시스를 특징으로 하는 진행성, 실명유발 질환이다. 이는 낮은 수준의 Nrf2 발현 및/또는 기능과 관련된 노화 및 증가된 산화성 스트레스의 질환이다 (Bitar, M.S., et al., 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813). 또한, Nrf2 활성화제는 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태에 유용할 수 있다.

비-알콜성 지방간염 (NASH)은 술을 거의 또는 전혀 마시지 않은 환자에서 발생하는 간에서의 지방 침착, 염증, 및 손상 질환이다. 전임상 모델에서, NASH의 발생은 메티오닌- 및 콜린-결핍 식이를 투여한 경우에 Nrf2가 결여된 KO 마우스에서 크게 가속화된다 (Chowdhry S., et al., 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). 콜린-결핍 L-아미노산-한정된 식이 중인 래트에서의 Nrf2 활성화제 올티프라즈 및 NK-252의 투여는 조직학적 이상, 특히 간 섬유증의 진행을 유의하게 약화시켰다 (Shimozono R. et al., 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70). Nrf2 조정이 적용가능할 수 있는 다른 간 질환은 독소-유발된 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발된 간 질환), 바이러스성 간염 및 간경변증이다 (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page).

최근 연구는 또한 건선과 같은 피부 질환에서의 ROS의 역할을 규명하기 시작하였다. 건선 환자에서의 연구는, 각 경우에 질환 중증도 지수와 상관관계가 있는, 혈청 말론디알데히드 및 산화질소 최종 생성물의 증가 및 적혈구-슈퍼옥시드 디스뮤타제 활성, 카탈라제 활성, 및 총 항산화 상태의 감소를 보여주었다 (Dipali P.K., et al., Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392). 또한, Nrf2 활성화제는 피부염/방사선의 국소 영향 (Schaefer, M. et al., 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058), 및 방사선 노출로 인한 면역억제 (Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)를 치료하는데 유용할 수 있다.

또한, Nrf2 활성화제가 임신 중 2-5%에서 발생하고 고혈압 및 단백뇨를 수반하는 질환인 전자간증에서 유익할 수 있음을 시사하는 데이터가 존재한다 (Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277).

전임상 데이터는, 급성 고산병의 동물 및 세포 모델을 사용하여 Nrf2 활성화 활성을 갖는 화합물이 Nrf2 활성을 갖지 않는 화합물보다 고도-유발된 손상을 역전시키는데 있어서 더 우수하다는 것을 보여주었다 (Lisk C. et al., 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273).

Nrf2 조절제는 2015년 6월 25일에 공개된 WO 2015/092713, 2016년 12월 22일에 공개된 동시-계류 특허 출원 WO 2016/203400; 2016년 12월 22일에 공개된 WO 2016/203401; 2018년 6월 14일에 공개된 WO2018/104766; 2016년 12월 22일에 공개된 WO 2016/202253; 및 2018년 6월 21일에 공개된 WO2018/109646에 개시되어 있다.

한 측면에서, 본 발명은 히드록시피리드옥사제핀 유사체, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 그를 함유 하는 제약 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 포함하며:

여기서

R은 수소 또는 메틸이고;

R'는 수소 또는 메틸이고;

R₁은 수소, -OH, -C_1-3알킬, -CF₃, 디플루오로메틸, 또는 할로이고;

Y는 수소, -C_1-5알킬, -C_3-7시클로알킬, -CF₃, -CHF₂, 또는 -CH₂CF₃이고;

Y'는 수소, -C_1-5알킬, -C_3-7시클로알킬, -CF₃, -CHF₂, 또는 -CH₂CF₃이거나;

또는 Y 및 Y'는 함께 -C_3-7시클로알킬을 형성한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의료 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 본 발명은 요법에, 특히 Nrf2-조절 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 Nrf2-조절 질환 또는 장애가 COPD, 천식, ALI, ARDS, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발된 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 관찰되는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, SCD, 조로증 및 CRS, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 헌팅톤병 (HD), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 색소성 망막염, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발된 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발된 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 피부염/방사선의 국소 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병으로부터 선택된 호흡기 또는 비-호흡기 장애인 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 Nrf2-조절 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, ALI, ARDS, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발된 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 관찰되는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, SCD, 조로증 및 CRS, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 헌팅톤병 (HD), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 색소성 망막염, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발된 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발된 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 피부염/방사선의 국소 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병으로부터 선택된 호흡기 또는 비-호흡기 장애인 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다.

추가 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, ALI, ARDS, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발된 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 관찰되는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, 겸상 적혈구 질환 (SCD), 조로증 및 심신성 증후군 (CRS), 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 헌팅톤병 (HD), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 색소성 망막염, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발된 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발된 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 피부염/방사선의 국소 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병으로부터 선택된 호흡기 또는 비-호흡기 장애인 Nrf2-조절 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 Nrf2-조절 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

추가 측면에서, 본 발명은 Nrf2-조절 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도에 관한 것이다. 추가 측면에서, Nrf2-조절 질환 또는 장애는 COPD, 천식, ALI, ARDS, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발된 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 관찰되는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, SCD, 조로증 및 CRS, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 헌팅톤병 (HD), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 색소성 망막염, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발된 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발된 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 피부염/방사선의 국소 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병으로부터 선택된 호흡기 또는 비-호흡기 장애이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 언급된 바와 같은 질환 또는 장애를 치료하는데 있어서 Nrf2 활성화제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또한 세포를 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 호변이성질체, 또는 수화물과 접촉시키는 것을 포함하는, Nrf2를 조절하는 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, Nrf2 조절 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면 및 이점은 그의 실시양태의 하기 상세한 설명에 추가로 기재된다.

도 1은 무수 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태의 분말 X선 회절 패턴 (XRPD)을 도시한다.
도 2는 무수 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA) 곡선을 도시한다.
도 3은 무수 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태의 푸리에-변환 라만 (FT-라만) 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 결정질 수화물 형태의 XRPD를 도시한다.
도 5는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 DSC 및 TGA 곡선을 도시한다.
도 7은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염, 또는 그의 호변이성질체의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염, 또는 그의 호변이성질체의 XRPD를 도시한다.
도 9는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 XRPD를 도시한다.
도 10은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 11은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 DSC 및 TGA 곡선을 도시한다.
도 12는 뮤린 TAC 모델에서 심장 기능 및 재형성에 대한 KEAP1 차단제/Nrf2 활성화제 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 그의 히드로클로라이드, 또는 호변이성질체 (실시예 1의 화합물) 및 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 B)의 효과를 도시한다. 연구는 고 엄격 & 재현성 설계 표준 (층상 맹검 및 적절한 검정력)을 이용하였다. 데이터는 평균 (± s.e.m)으로 나타내었다. 비히클과 비교한 모든 p-값, 일원 ANOVA.
도 12 범례: Sh (모의, n=6), V (약물 부재 하의 TAC, n=13), EX 1 [TAC + (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 그의 히드로클로라이드, 또는 호변이성질체, 1 mg/kg (n=11), 3 mg/kg (n=12) 및 10 mg/kg (n=10)], EX B [TAC + (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 100 mg/kg, n=7].
도 12(a)는 LV 박출 부피의 퍼센트인 박출 계수를 도시한다. (EX 1 결과는 1, 3 및 10으로 라벨링된 막대 그래프에 제시되고; EX B 결과는 100으로 라벨링된 막대 그래프에 제시됨).
도 12(b)는 좌심실 NQO1 효소 활성, 배수 변화를 비히클 대비 도시한다. (EX 1 결과는 1, 3 및 10으로 라벨링된 막대 그래프에 제시되고; EX B 결과는 100으로 라벨링된 막대 그래프에 제시됨).
도 12(c)는 심박수, 분당 박동수 (bpm)를 도시한다. (EX 1 결과는 1, 3 및 10으로 라벨링된 막대 그래프에 제시되고; EX B 결과는 100으로 라벨링된 막대 그래프에 제시됨).
도 12(d)는 체중에 대해 정규화된 좌심실 질량 (비대)을 도시한다. (EX 1 결과는 1, 3 및 10으로 라벨링된 막대 그래프에 제시되고; EX B 결과는 100으로 라벨링된 막대 그래프에 제시됨).

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공하며:

여기서

R은 수소 또는 메틸이고;

R'는 수소 또는 메틸이고;

또는 Y 및 Y'는 함께 -C_3-7시클로알킬을 형성한다.

"알킬"은 명시된 수의 탄소 구성원 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C_1-3알킬은 1 내지 3개의 탄소 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2, 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, (n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, s-부틸, 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, tert-펜틸, 이소-펜틸) 및 헥실 (n-헥실, 이소헥실, tert-헥실)을 포함한다.

"시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 구성원 원자를 갖는 1가 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, C_3-7시클로알킬은 달리 제한되지 않는 한 3- 내지 7-탄소 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, C_5-7시클로알킬은 3- 내지 5-탄소 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 불포화 시클로알킬 기는 고리 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 시클로알킬 기는 방향족이 아니다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 및 시클로헥세닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 '할로겐' 및 '할로'는 각각 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 및 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.

기와 관련하여 "치환된"은 기 내의 구성원 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물 (즉, 예컨대 재배열, 고리화 또는 제거에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않고, 반응 혼합물로부터의 단리를 견디기에 충분히 강건한 것)을 생성한다는 내포된 단서를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있는 것으로 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우)의 구성원 원자가 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 구성원 원자는 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 치환된 또는 임의로 치환된 기에 대해 적합한 치환기가 본원에 정의된다.

용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우에, 이들 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 즉, 각각의 치환기는 언급된 가능한 치환기의 전체 군으로부터 개별적으로 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 다양한 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구성 (기하 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에 있을 수 있다. 화학식 (I)에 따른 화합물은 키랄 중심으로도 지칭되는 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로서, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그의 혼합물을 포함한 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명 내에 포함된다.

키랄 중심은 또한 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 화학식 (I) 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되어 있지 않은 경우에, 구조는 임의의 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.

1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 복합체 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서의, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 목적하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환되는 경우에, 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구된다는 것을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정한 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 거울상이성질체를 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.

본 발명의 범주 내에 속하는 화합물에 대해, 실시예에 사용된 구조 규정은 하기와 같다: (a) 절대 입체화학은 구조에 의해 정의되고; (b) "또는"으로 주석이 달린 경우에, 입체화학은 미지이지만 분해되고; (c) "&" 또는 "및"으로 주석이 달린 경우에, 입체화학은 상대적이지만 라세미이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 대한 본원의 언급은 유리 염기 [또는 적절한 경우에 산]로서의 또는 그의 염으로서의, 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물이 염기성 아민 기 및 카르복실산 기 둘 다를 갖는 경우에, 이는 결과적으로 내부 염으로도 공지된 쯔비터이온의 형태일 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 쯔비터이온 형태이다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상체의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물 (염 포함), 물질, 조성물, 및 투여 형태, 구체적으로 제약 용도에 적합한 화합물을 지칭한다. 의약에 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물 및 염의 수화물)은 반대이온 또는 회합된 용매가 제약상 허용되는 것이다. 비-제약상 허용되는 반대이온 또는 회합된 용매를 갖는 염 및 용매화물은, 예를 들어 본 발명의 다른 화합물 및 그의 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위해 본 발명의 범주 내에 있다.

제약상 허용되는 염은 특히 문헌 [Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것, 또는 문헌 [P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011]에 열거된 것 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html 참조)을 포함한다.

이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산으로 개별적으로 처리함으로써 계내 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 염기성 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 그러한 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 높은 pK_a를 갖는 무기 또는 유기 염기로의 염의 처리를 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 그러한 화합물의 상응하는 유리 산 형태는 무기 또는 유기 산, 적합하게는 화합물의 유리 산 형태보다 낮은 pK_a를 갖는 무기 또는 유기 산으로의 염의 처리를 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염의 본 발명의 화합물의 또 다른 염, 예를 들어 술페이트 염으로의 전환을 제공한다.

화학식 (I)의 화합물이 2개 이상의 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 염 형성의 화학량론은 1, 2 또는 그 초과의 당량의 산을 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 염은 1, 2개 또는 그 초과의 산 반대이온, 예를 들어 디히드로클로라이드 염을 함유할 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염의 화학량론적 및 비-화학량론적 형태는, 예를 들어 반대이온이 1개 초과의 산성 양성자를 함유하는 경우인 아화학량론적 염을 포함하여, 본 발명의 범주 내에 포함된다.

염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 염은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 산으로의 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 제약상 허용되는 산 부가염은 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 벤조에이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 부티레이트, 에데트산칼슘, 캄포레이트, 캄포르술포네이트 (캄실레이트), 카프레이트 (데카노에이트), 카프로에이트 (헥사노에이트), 카프릴레이트 (옥타노에이트), 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 디글루코네이트, 2,5-디히드록시벤조에이트, 디숙시네이트, 도데실술페이트 (에스톨레이트), 에데테이트 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 에스톨레이트 (라우릴 술페이트), 에탄-1,2-디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 겐티세이트 (2,5-디히드록시벤조에이트), 글루코헵토네이트 (글루셉테이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스포레이트, 글리콜레이트, 헥실레조르시네이트, 히푸레이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)-에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드록시나프토에이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트 (나파디실레이트), 나프탈렌-2-술포네이트 (나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, p-아미노벤젠술포네이트, p-아미노살리살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 페닐에틸바르비투레이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 피로글루타메이트, 피루베이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트), 티오시아네이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 운데실레네이트, 및 발레레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 염기로 제조될 수 있다. 대표적인 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (트리스, 트로메타민), 아르기닌, 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 비스-(2-히드록시에틸)아민, 비스무트, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 클레미졸 (1-p 클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 시클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 디에틸트리아민, 디메틸아민, 디메틸에탄올아민, 도파민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, L-히스티딘, 철, 이소퀴놀린, 레피딘, 리튬, 리신, 마그네슘, 메글루민 (N-메틸글루카민), 피페라진, 피페리딘, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, 퀴놀린, 소듐, 스트론튬, t-부틸아민, 및 아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명은 수화물인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 4에 제시된 것에 따른 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 4의 회절 데이터로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 1.5406 Å의 X선 파장을 사용한 X선 분말 회절에 의해 측정된 바와 같이 15.76°, 7.86°, 9.58°, 및 19.07° ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 그의 베실레이트 염인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 제2 실시양태에서, 본 발명은

인 화합물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 8에 제시된 것에 따른 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 표 5의 회절 데이터로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 1.5406 Å의 X선 파장을 사용한 X선 분말 회절에 의해 측정된 바와 같이 25.18°, 22.53°, 16.66°, 및 7.82° ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염, 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 그의 메실레이트 염인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 제2 실시양태에서, 본 발명은 그의 메실레이트 염의 수화물인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은

인 화합물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 9에 제시된 것에 따른 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 표 6의 회절 데이터로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 1.5406 Å의 X선 파장을 사용한 X선 분말 회절에 의해 측정된 바와 같이 19.84°, 17.25°, 21.06°, 및 13.45° ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태를 제공한다.

본원에 사용된 용어 "화학식 (I)의 화합물" 또는 "상기 화학식 (I)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "이러한 본 발명의 화합물(들)"은 화학식 (I)에 따른 1종 이상의 화합물을 지칭한다. 화학식 (I)의 화합물(들)은 임의의 형태, 즉 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태로서, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염으로서) 및 그의 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태), 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 특정 다형체 형태) 포함), 및 다양한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 통상의 기술자는 결정질 화합물로부터 결정화 동안 물 분자가 결정질 격자 내로 혼입된 제약상 허용되는 수화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 수화물을 포함한다.

통상의 기술자는 결정질 형태로 존재하는 그의 다양한 용매화물을 포함한 본 발명의 특정 화합물이 다형성 (즉, 상이한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있음을 추가로 인지할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 본 발명은 모든 이러한 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성에서 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는, 예를 들어 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 조정함으로써 상이한 다형체가 생성될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력, 또는 용매의 변화가 다형체를 생성할 수 있다. 또한, 하나의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.

사용되는 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 배향, 및 분말 X선 회절 (XRPD) 패턴을 수득하는데 수반되는 다른 파라미터가 회절 패턴에서 선의 외관, 강도 및 위치에서의 일부 가변성을 유발할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고 이해된다. 본원에 제공된 도면의 패턴에 "실질적으로 따른" 분말 X선 회절 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 도면의 XRPD 패턴을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 보유하는 화합물을 나타내는 것으로 간주될 XRPD 패턴이다. 예를 들어, XRPD 패턴은 도 1의 것과 동일할 수 있거나, 또는 보다 가능하게는 다소 상이할 수 있다. 이러한 XRPD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴의 각각의 선을 반드시 나타내지 않을 수 있고/거나, 데이터를 수득하는데 수반되는 조건에서의 차이로부터 발생하는 상기 선의 외관, 강도, 또는 위치 이동에서의 약간의 변화를 나타낼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 결정질 화합물의 샘플이 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 갖는지 또는 상이한 형태를 갖는지를 그의 XRPD 패턴의 비교에 의해 결정할 수 있다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태)의 결정질 형태의 샘플의 XRPD 패턴을 도 1의 XRPD 패턴과 오버레이할 수 있고, 관련 기술분야의 경험 및 지식을 사용하여 샘플의 XRPD 패턴이 실질적으로 도 1의 XRPD 패턴에 따르는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. XRPD 패턴이 실질적으로 도 1에 따르는 경우에, 샘플 형태는 본원에 기재된 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태)의 결정질 형태와 동일한 형태를 갖는 것으로 용이하고 정확하게 확인될 수 있다. 유사하게, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 XRPD 패턴으로부터 수득된 주어진 회절각 (°2θ로 표현됨)이 열거된 값과 거의 동일한 위치에 있는지를 결정할 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 공지된 결정질 형태의 XRPD 회절 패턴으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 그의 공지된 결정질 형태와 동일한 형태인 것으로 확인될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 구조

를 갖는 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산인 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태) 또는 그의 호변이성질체로도 지칭되는, 비-수화, 비-용매화, 결정 형태 (형태 1)로서의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 호변이성질체의 결정질 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 단리된 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태) 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.

결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체는 실질적으로 도 1에 제시된 것에 따른 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체는 표 3의 회절 데이터를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 1.5406 Å의 X선 파장을 사용한 X선 분말 회절에 의해 측정된 바와 같이 12.38°, 25.90°, 19.35°, 및 7.54° ±0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산인 실질적으로 순수한 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 단리된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산인 단리된 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 단리된 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 경우에 화학적 명명 프로그램이 구조적으로 도시된 화합물을 그 화합물의 호변이성질체로서 명명할 수 있음을 인지할 것이다. 명명된 화합물 또는 구조적으로 도시된 화합물에 대한 임의의 언급은 이러한 화합물의 모든 호변이성질체 및 그의 호변이성질체의 임의의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 호변이성질체:

, 즉, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-옥소-2,3,6,7-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산; 및

, 즉, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

을 갖는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 화학식 (I) 및 하기에 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘, 및 염소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다.

상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H, ¹⁴C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. ¹¹C 및 ¹⁸F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, ¹²⁵I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들은 모두 뇌 영상화에 유용한 것이다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 하기는 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

대표적 실시양태

본 발명은

인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물에 관한 것이며:

여기서

R은 수소 또는 메틸이고;

R'는 수소 또는 메틸이고;

또는 Y 및 Y'는 함께 -C_3-7시클로알킬을 형성한다.

적합하게는, 본 발명의 화합물은, R이 수소 또는 메틸이고; R'가 수소 또는 메틸이고; R₁이 수소, -OH, -C_1-3알킬, -CF₃, 디플루오로메틸, 또는 할로이고; Y가 수소, -C_1-5알킬, -C_3-7시클로알킬, -CF₃, -CHF₂, 또는 -CH₂CF₃이고; Y'가 수소, -C_1-5알킬, -C_3-7시클로알킬, -CF₃, -CHF₂, 또는 -CH₂CF₃이거나; 또는 Y 및 Y'가 함께 -C_3-7시클로알킬을 형성한 것; 및 그의 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물이다.

본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R은 수소 또는 메틸이다. 구체적 실시양태에서, R은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R'는 메틸이다.

본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R'는 수소 또는 메틸이다. 구체적 실시양태에서, R'는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다.

본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 구체적 실시양태에서, R 및 R'는 둘 다 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R 및 R'는 둘 다 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 R'는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R은 수소이고 R'는 메틸이다.

본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R₁은 수소, -OH, -C_1-3알킬, -CF₃, 디플루오로메틸, 또는 할로이다. 구체적 실시양태에서, R₁은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 -C_1-3알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 플루오린이다.

본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, Y는 수소, -C_1-5알킬, -C_3-7시클로알킬, -CF₃, -CHF₂, 또는 -CH₂CF₃이다. 한 실시양태에서, Y는 -C_1-5알킬, -C_3-5시클로알킬 또는 -CF₃이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 -CF₃이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, Y는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 에틸이다. 추가 실시양태에서, Y는 이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 -CF₃이다.

본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, Y'는 수소, -C_1-5알킬, -C_3-7시클로알킬, -CF₃, -CHF₂, 또는 -CH₂CF₃이다. 한 실시양태에서, Y'는 수소 또는 -C_1-5알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y'는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y'는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y'는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, Y'는 에틸이다. 추가의 구체적 실시양태에서, Y'는 수소이다.

적합하게는, Y가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 -CF₃인 경우에, Y'는 수소 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, Y는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 -CF₃이고, Y'는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 -CF₃이고, Y'는 메틸이다. 구체적 실시양태에서, Y는 메틸이고, Y'는 수소이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, Y는 에틸이고, Y'는 수소이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, Y는 이소프로필이고, Y'는 수소이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, Y는 -CF₃이고, Y'는 수소이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, Y는 메틸이고, Y'는 메틸이다.

본 발명의 특정한 실시양태에서, R은 수소이고, R'는 수소이고, R₁은 수소이고, Y는 에틸이고 Y'은 수소이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이:

R은 수소 또는 메틸이고;

R'는 수소 또는 메틸이고;

R₁은 수소, -C_1-3알킬 또는 할로이고;

Y는 -C_1-5알킬, -C_3-5시클로알킬 또는 -CF₃이고;

Y'는 수소이거나;

또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물이다.

R은 수소 또는 메틸이고;

R'는 수소 또는 메틸이고;

R₁은 수소, -C_1-3알킬 또는 할로이고;

Y는 -C_1-5알킬, -C_3-5시클로알킬 또는 -CF₃이고;

Y'는 메틸이거나;

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이:

R은 수소 또는 메틸이고;

R'는 수소 또는 메틸이고;

R₁은 수소, 메틸 또는 플루오린이고;

Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 -CF₃이고;

Y'는 수소이거나;

R은 수소 또는 메틸이고;

R'는 수소 또는 메틸이고;

R₁은 수소, 메틸 또는 플루오린이고;

Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 -CF₃이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 수소 또는 메틸이고;

R'는 수소 또는 메틸이고;

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 -CF₃이고;

Y'는 수소이거나;

R은 수소 또는 메틸이고;

R'는 수소 또는 메틸이고;

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 -CF₃이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 -CF₃이고;

Y'는 수소이거나;

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 -CF₃이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 -CF₃이고;

Y'는 수소이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 -CF₃이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;

Y'는 수소이거나;

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;

Y'는 수소이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;

Y'는 메틸이거나;

본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이:

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 메틸이고;

Y'는 수소이거나;

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 메틸이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 메틸이고;

Y'는 수소이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 메틸이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 에틸이고;

Y'는 수소이거나;

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 에틸이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 에틸이고;

Y'는 수소이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 에틸이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 이소프로필이고;

Y'는 수소이거나;

R은 메틸이고;

R'는 메틸이고,

R₁은 수소이고;

Y는 이소프로필이고;

Y'는 메틸이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 이소프로필이고;

Y'는 수소이거나;

R은 수소이고;

R'는 수소이고;

R₁은 수소이고;

Y는 이소프로필이고;

Y'는 메틸이거나;

본 발명은 상기 기재된 실시양태 및 특정한 기의 모든 조합을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물의 구체적 예는 하기를 포함한다:

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸 프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7'-히드록시-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4'(5'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산; 및

(R)-3-(3-(((R)-2-(tert-부틸)-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;

또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.

본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하는 것이 의도되기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순수한, 보다 적합하게는 적어도 75% 순수한, 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순수한 형태로 제공된다는 것이 용이하게 이해될 것이다 (%는 중량 대 중량 기준임). 화합물의 불순한 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는데 사용될 수 있다.

화합물 제조

통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 시점에서 제거되어 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 그의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 상황 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용하거나 또는 표적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염의 합성은 하기 반응식 A 내지 F에 약술된 바와 같이 달성될 수 있다. 하기 설명에서, 기는 달리 나타내지 않는 한 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 약어는 실시예 섹션에 정의된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.

일반적 합성 방법

화합물 I 및 II는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 A에서, 화합물 I을 환원제, 예컨대 보란-테트라히드로푸란, 보란-디메틸술피드, 또는 수소화알루미늄리튬의 존재 하에 반응시켜 화합물 II를 수득할 수 있고, 이를 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리한 다음, p-메톡시벤질 클로라이드로 알킬화하여 중간체 III을 형성한다.

반응식 A

조건: a) BH₃-DMS; b) NaH, PMB-Cl.

반응식 B는 화학식 XIV의 화합물의 합성을 위한 경로를 예시한다. 화합물 IV를 극성 양성자성 용매 중에서 메틸 아민을 사용하여 화합물 V로 전환시킬 수 있다. 화합물 V를 N-브로모숙신이미드의 존재 하에 브로민화하여 화합물 VI을 형성할 수 있다. 화합물 VI을 산, 예컨대 염산의 존재 하에 환원제, 예컨대 철로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 형성할 수 있고, 이를 다시 극성 비양성자성 용매 중에서 tert-부틸 니트라이트 및 테트라플루오로 붕산으로 처리하여 화합물 VIII을 형성할 수 있다. 화합물 VIII을 팔라듐 공급원, 예컨대 아세트산팔라듐의 존재 하에 아크릴레이트, 예컨대 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 또는 tert-부틸 아크릴레이트로 처리하고, 포스핀 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 트리-o-톨릴포스핀과 조합하여 화합물 IX를 형성할 수 있다. 화합물 IX를 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨, 또는 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 X을 형성할 수 있다. 화합물 X을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 중에서, 감온에서 피발로일 클로라이드로 처리한 다음, 염화리튬 및 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 첨가하여 화합물 XI을 형성할 수 있다. 화합물 XI은 마그네슘 금속, 레이케(reike) 금속 또는 터보 (이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물) 시약을 아이오딘, 디브로모에탄, 메틸 아이오다이드 또는 디이소부틸알루미늄 히드라이드 형태의 금속 스크럽과 함께 사용하여 화합물 III의 그리냐르 시약을 형성함으로써 화합물 XII로 전환시킬 수 있는 반면, 형성된 그리냐르 시약은 후속적으로 구리 공급원, 예컨대 브로민화구리, 아이오딘화구리, 또는 시안화구리의 존재 하에 사용되어 화합물 XII를 형성할 수 있다. 화합물 XII를 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 브로민화마그네슘을 사용하여 화합물 XIII으로 전환시킬 수 있고, 화합물 XIII을 후속적으로 산화성 조건 하에 극성 비양성자성 용매 중 DDQ를 사용하여 화합물 XIV로 탈보호시킬 수 있다.

반응식 B

조건: a) MeNH₂, EtOH; b) NBS; c) Fe, HCl; d) t-BuONO, HF-BF₃; e) t-Bu-아크릴레이트, Pd(OAc)₂, P(o-톨)₃; f) TFA; g) THF, PivCl, TEA, -25℃; 2. LiCl, (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온; h) 1. THF, Mg, III; 2. CuBr-DMS, -40 내지 -30℃; i) EtOH, MgBr; j) DCM, DDQ.

반응식 C는 화학식 XVIII의 화합물의 합성을 위한 경로를 예시한다. 화합물 X는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 중에서, 감온에서 피발로일 클로라이드를 사용한 다음, 염화리튬 및 (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 첨가하여 화합물 XV로 전환시킬 수 있다. 화합물 XV는 마그네슘 금속, 레이케 금속 또는 터보 시약을 아이오딘, 디브로모에탄, 메틸 아이오다이드 또는 디이소부틸알루미늄 히드라이드 형태의 금속 스크럽과 함께 사용하여 화합물 III의 그리냐르 시약을 형성함으로써 화합물 XVI으로 전환시킬 수 있는 반면, 형성된 그리냐르 시약은 후속적으로 구리 공급원, 예컨대 브로민화구리, 아이오딘화구리, 또는 시안화구리의 존재 하에 사용되어 화합물 XVI을 형성할 수 있다. 화합물 XVI을 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 브로민화마그네슘을 사용하여 화합물 XVII로 전환시킬 수 있고, 화합물 XVII을 후속적으로 산화성 조건 하에 극성 비양성자성 용매 중 DDQ를 사용하여 화합물 XVIII로 탈보호시킬 수 있다.

반응식 C

조건: a) 1. THF, PivCl, TEA, -25℃; 2. LiCl, (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온; b) 1. THF, Mg, A3; 2. CuBr-DMS, -40 내지 -30℃; c) MeOH, MgBr; d) DCM, DDQ.

반응식 D는 화학식 XX의 화합물의 합성을 위한 경로를 예시한다. 화합물 XVIII을 메틸 아이오다이드의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 강염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하여 화합물 XIX로 전환시킬 수 있고, 이를 후속적으로 산화 조건 하에 극성 비양성자성 용매 중 DDQ를 사용하여 화합물 XX으로 전환시킬 수 있다.

반응식 D

조건: a) 1. THF, NaHMDS, MeI, RT; 2. NaHMDS, MeI, 5℃; b) DCM, H₂O, DDQ.

반응식 E에서, 화합물 XXI 및 XXII는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 XXI을 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 아민 공급원, 예컨대 암모니아로 처리하여 화학식 XXII의 화합물을 수득할 수 있으며, 여기서 Y는 상기 정의된 바와 같다. 화합물 XXII를 극성 비양성자성 용매 중에서 환원제, 예컨대 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 적절하게 치환된 피리딜 카르복스알데히드로 처리하여 화합물 XXIII을 수득할 수 있으며, 여기서 R'는 상기 정의된 바와 같다. 대안적으로, 화합물 XXII를 극성 양성자성 용매 중에서 건조제, 예컨대 분자체 또는 황산마그네슘의 존재 하에 환원제, 예컨대 소듐 보로히드라이드를 사용하여 피리딜 카르복스알데히드로 처리함으로써 화합물 XXIII으로 전환시킬 수 있다. 화합물 XXIII을 강염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 가열한 후, boc-무수물을 첨가하여 화합물 XXIV로 고리화시킬 수 있다. 각각의 Y가 동일하지 않은 경우에, 화합물 XXIV는 키랄 크로마토그래피를 수행한 다음, 리간드, 예컨대 bippyphos, XPhos, 또는 tBuXPhos, 및 히드록시드 공급원, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화세슘의 존재 하에 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 사용하여 히드록실 기를 치환함으로써 화합물 XXV로 전환시킬 수 있다. 화합물 XXV를 산성 조건 하에, 비-극성 용매 중 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 화합물 XXVI로 탈보호시킬 수 있다.

반응식 E

조건: a) NH₃, MeOH; b) NaBH(OAc)₃, THF 또는 MeOH, MgSO₄, NaBH₄; c) 1. KOtBu, DMSO, 100℃; 2. Boc₂O; d) 1. 키랄 크로마토그래피; 2. CsOH, Pd(dba)₂, Bippyphos, 90℃; e) HCl/디옥산.

반응식 F는 Y, R 및 R'가 이전에 정의된 것인 화학식 XXIX의 화합물의 합성을 위한 경로를 예시한다. XXVII의 화합물은 극성 비양성자성 용매의 존재 하에 염소화 공급원, 예컨대 티오닐 클로라이드로 처리한 후, 승온에서 극성 비양성자성 용매 중 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에 XXVI으로 알킬화하여 화합물 XXVIII로 전환시킬 수 있다. 화학식 XXIX의 화합물은 화합물 XXVIII로부터 R의 성질이 계류되는 다양한 가수분해 조건에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R이 H인 경우에, 가수분해 조건은 승온에서 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 수행된다. 반대로, R이 Me인 경우에, 가수분해 조건은 고온에서 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 고비점 비-극성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 수행되거나, 또는 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 및 물의 조합 중에서 마이크로웨이브 조사 하에 수행된다.

반응식 F

조건: a) 1. DCM, S(O)Cl₂; 2. MeCN, XXVI, DIEA, 55℃; b) ROH, aq. NaOH, 55℃ (R = H) 또는 디옥산, 5N NaOH, 100℃ (R = Me) 또는 MeOH, H₂O, LiOH, 120℃.

반응식 G

반응식 G에서, 피리딜 카르복스알데히드는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 피리딜 카르복스알데히드를 환원제, 예컨대 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 보호기로서 작용하도록 아민 공급원, 2-메톡시 벤질 아민, 2,4-디메톡시 벤질 아민 등으로 처리하여 화학식 XXX의 화합물을 수득할 수 있고, 여기서 X는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브로민이고, R₁은 이전에 정의되어 있다. 화합물 XXX을 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 에폭시드 XXI (여기서 Y는 이전에 정의됨)로 처리하여 화합물 XXXI을 수득할 수 있다. 화합물 XXXI은 강염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨 등의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 가열 시 화합물 XXXII로 고리화될 수 있다. 화합물 XXXII를 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 리간드, 예컨대 bippyphos, XPhos, 또는 ^tBuXPhos의 존재 하에 히드록시드 공급원, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화세슘으로 처리하여 화합물 XXXIII을 수득할 수 있다. 화합물 XXXIII을 산성 조건 하에, 비-극성 용매 중 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 화합물 XXVI으로 탈보호시킬 수 있다.

반응식 G

조건: a) NaBH(OAc)₃, DCM, HOAc; b) XXI, MeOH, 40℃; c) NaH, DMF; d) Pd₂(dba)₃, ^tBuXPhos, KOH, 디옥산, H₂O, 100℃; d) 1. TFA, 80℃; 2. HCl, 디옥산.

반응식 H에서, 화합물 II를 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 및 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과 반응시켜 화학식 XXIV의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 H

조건: a) 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물, KOAc, 디옥산.

생물학적 활성

상기 언급된 바와 같이, 화학식 I에 따른 화합물은 Nrf2-조절 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 Nrf2 활성화제이다. 추가 측면에서, Nrf2-조절 질환 또는 장애는 COPD, 천식, ALI, ARDS, 섬유증, 만성 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발된 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 관찰되는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, SCD, 조로증 및 CRS, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 헌팅톤병 (HD), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 색소성 망막염, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발된 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발된 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 피부염/방사선의 국소 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병으로부터 선택된 호흡기 및 비-호흡기 장애와 같은, 산화성 스트레스 성분을 나타내는 인간 질환 또는 장애이다.

화학식 I에 따른 화합물의 생물학적 활성은 Nrf2 활성화제로서의 후보 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 사용하여 결정될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 생물학적 활성은 하기 시험에 의해 입증된다.

BEAS-2B NQO1 MTT 검정

DT 디아포라제로 또한 불리는 NAD(P)H:퀴논 옥시도리덕타제 1 (NQO1)은 퀴논의 필수적인 NAD(P)H-의존성 2-전자 환원을 촉매하고 1-전자 환원으로부터 발생하는 자유 라디칼 및 반응성 산소 종의 독성 및 신생물성 효과에 대해 세포를 보호하는 동종이량체 FAD-함유 효소이다. NQO1의 전사는 Nrf2에 의해 세밀하게 조절되고, 따라서 NQO1 활성은 Nrf2 활성화에 대한 우수한 마커이다. 제1일에, 동결된 BEAS-2B 세포 (ATCC)를 수조에서 해동시키고, 계수하고, 250,000개 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 세포 50 마이크로리터를 384 웰 흑색 투명-바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션하였다. 제2일에, 플레이트를 원심분리하고, 50nL의 화합물 또는 대조군을 세포에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 37℃, 5% CO₂에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 제4일에, 배지를 플레이트로부터 흡인하고, 각 10mL의 용해 완충제에 대해 1 컴플리트, 미니, EDTA-무함유 프로테아제 억제제 태블릿 (로슈(Roche))을 함유하는 1X 셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signalling Technologies) 용해 완충제 13μL를 첨가함으로써 조 세포 용해물을 제조하였다. 용해 후에 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 용해물 2 마이크로리터를 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo) 검정 (프로메가(Promega))에 사용하기 위해 분리하고, NQO1 활성의 측정을 위해 MTT 칵테일을 제조하였다 (Prochaska et al. 1998). MTT 칵테일 50 마이크로리터를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 원심분리하고, 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 흡광도 570nm 표지를 사용하여 30분 동안 분석하였다. 생성물 형성을 동역학적으로 측정하고, NQO1 특이적 활성 유도의 pEC₅₀은 흡광도에서의 변화 (델타 OD/분) 대 화합물 농도의 로그를 플롯팅하고, 이어서 3-파라미터 피팅함으로써 계산하였다.

본원에 기재된 모든 예는 달리 나타내지 않는 한 BEAS-2B 세포 검정에서 활성을 보유하였다 (표 1 참조). EC₅₀ <1nM (+++++), EC₅₀ 1nM-10nM (++++), EC₅₀ 10nM-100nM (+++), EC₅₀ 100nM-1μM (++), EC₅₀ 1μM-10μM (+).

표 1

인간 PXR 활성화 검정

퓨진(FuGENE)™을 사용하여 전장 인간 PXR 및 루시페라제 발현을 구동하는 인간 CYP3A4 프로모터를 함유하는 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시킨 인간 간세포성 암종 세포주 (HepG2) 배치에서 PXR 리간드의 전사활성화 활성을 측정하였다. 형질감염 후, 검정에 필요할 때까지 세포를 동결시켰다.

검정일에, 세포를 회수하고, CEDEX 기기 상에서 계수한 다음, 10% 목탄/덱스트란-처리된 FBS로 보충된 페놀 레드-무함유 DMEM-F12 중에 50,000개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 이어서, 세포 현탁액 20μl를 DMSO 중 시험 화합물 0.1mL를 함유하는 백색 눈크 384-웰 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 세포를 화합물 존재 하에 24시간 동안 인큐베이션한 후, 스테디-라이트(Steady-Lite)™ 루시페라제 기질 10mL를 각 웰에 첨가하였다. 페라스타(Pherastar)™ 이미저 상에서의 측정에 의해 루시페라제 활성을 정량화하고, 10μM 리팜피신에 의한 유도와 비교하여 활성을 퍼센트 최대 유도로서 표현하였다.

원숭이 PK 연구

모든 연구는 GSK 동물 실험 윤리 위원회에 의한 검토 후에 실험 동물의 관리, 복지 및 처리에 대한 GSK 정책에 따라 수행하였다. 신체 검사 및 전혈구 계수를 포함한 연구전 건강 검진을 동물에 대해 연구에 사용하기 전에 수행하였다. 연구 당일에 샘플 수집을 위해 카테터를 요측피 또는 복재 정맥에 일시적으로 위치시켰다. 동물을 투여 전에 밤새 금식시키고; 4-시간 혈액 샘플을 수집한 후에 음식물을 제공하였다. 비-교차 설계를 사용하여 정맥내 및 경구 용액 약동학적 연구를 수행하였고; 총 4마리의 수컷 시노몰구스 원숭이를 투여 경로당 2마리씩 사용하였다.

본 연구에 사용된 화합물은 본원의 실시예 1의 화합물 및 화합물 A (WO 2018/109646의 실시예 1의 화합물)였다.

정맥내 투여를 위한 용량을 20% 카비트론(Cavitron)™ 및 5% DMSO 중 최대 5종의 시험 화합물의 카세트로서 제조하였다. 정맥내 용량 제제를 투여 전에 0.22-마이크로미터 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 필터를 통해 여과하였다. 경구 용액 투여를 위한 용량을 6% 카비트론™ 및 5% DMSO 중 최대 5종의 화합물의 카세트로서 제조하고, 투여 전에 0.22-마이크로미터 VWR PTFE 필터를 통해 여과하였다.

각각의 동물에게 60-분 정맥내 주입으로서 또는 경구 위관영양으로서 1 mg/kg/화합물의 공칭 용량 (4 mL/kg 용량 부피)을 제공하였다. 혈액 샘플 (각각 대략 0.25 mL)을 요측피 또는 복재 정맥으로부터 수집하였다. 정맥내 용량을 제공받은 동물로부터의 혈액 샘플을 투여 전 및 정맥내 주입의 개시 후 15, 30, 45, 60 (주입의 종결 전), 62, 65, 75, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 600, 및 1440분의 표적 시간에 수집하였다. 경구 용량을 제공받은 동물의 경우, 혈액 샘플을 투여 전 및 경구 위관영양 후 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 600, 및 1440분의 표적 시간에 수집하였다. 혈장을 원심분리에 의해 혈액으로부터 단리하고, 30μL 분취물을 비-헤파린처리된 튜브로 옮기고, 고체 이산화탄소 상에서 급속 동결시키고, 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광분석법 (LC/MS/MS)에 의해 시험 화합물 농도에 대해 분석할 때까지 대략 -80℃에서 저장하였다.

마우스 PK 연구

모든 연구는 GSK 동물 실험 윤리 위원회에 의한 검토 후에 실험 동물의 관리, 복지 및 처리에 대한 GSK 정책에 따라 수행하였다. 경구 현탁액 약동학적 연구를 단일 연구일에 수행하였고; 총 3마리의 수컷 CD1 마우스를 사용하였다.

경구 현탁액 용량을 1% 수성 메틸셀룰로스 중에서 제조하였다. 각각의 동물에게 경구 위관영양으로서 30 mg/kg의 공칭 용량 (10 mL/kg 용량 부피)을 제공하였다. 혈액 샘플 (각각 대략 0.025mL)을 꼬리 정맥으로부터 수집하였다. 투여 전 및 경구 위관영양 후 15, 30, 60, 120, 240, 480, 및 1440분의 표적 시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 25μL 분취물을 25μL 물을 함유하는 비-헤파린처리된 튜브에 첨가하고, 고체 이산화탄소 상에서 급속 동결시키고, 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광분석법 (LC/MS/MS)에 의해 시험 화합물 농도에 대해 분석할 때까지 대략 -80℃에서 저장하였다.

래트 PK 연구

모든 연구는 GSK 동물 실험 윤리 위원회에 의한 검토 후에 실험 동물의 관리, 복지 및 처리에 대한 GSK 정책에 따라 수행하였다. 본 연구는 각각의 연구일 사이에 1-일 회복 기간이 있는 2 연구일 교차 설계로 수행하였다. 연구 시작의 적어도 3일 전에, 3마리의 래트에게 각각 시험 분자의 주입, 혈액 샘플링, 및 경구 용량 투여를 위해 수술에 의해 이식하는 대퇴 정맥, 대퇴 동맥, 및 위 카테터를 제공하였다. 투여 전에 용량 용액을 여과하고, 동물에게 투여된 실제 투여량을 정량화하였다. 모든 PK 파라미터는 각각의 동물에게 투여된 실제 투여량에 기초하여 계산하였다. 신장 클리어런스의 결정을 위해 각각의 동물로부터 iv 투여 후 0-24시간에 소변을 수집하였다.

정맥내 투여를 위한 용량을 20% 카비트론™ 및 5% DMSO 중에서 제조하였다. 정맥내 용량 제제를 투여 전에 0.22-마이크로미터 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 필터를 통해 여과하였다. 경구 용액 투여를 위한 용량을 6% 카비트론™ 및 5% DMSO 중에서 제조하고, 투여 전에 0.22-마이크로미터 VWR PTFE 필터를 통해 여과하였다.

각각의 동물에게 연구 제1일에 30-분 정맥내 주입으로서 1 mg/kg의 공칭 용량 (4 mL/kg 용량 부피)을 제공하였다. 연구 제2일에, 각각의 동물에게 경구 위관영양으로서 2mg/kg의 공칭 용량 (16mL/kg 용량 부피)을 제공하였다. 혈액 샘플 (각각 대략 0.11mL)을 대퇴 동맥 카테터로부터 수집하였다. 정맥내 용량을 제공받은 동물로부터의 혈액 샘플을 투여 전 및 정맥내 주입의 개시 후 5, 15, 29, (주입의 종결 전), 32, 35, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 960, 1200, 및 1440분의 표적 시간에 수집하였다. 경구 용량을 제공받은 동물의 경우, 혈액 샘플을 투여 전 및 경구 위관영양 후 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 960, 1200, 및 1440분의 표적 시간에 수집하였다. 혈장을 원심분리에 의해 혈액으로부터 단리하고, 30μL 분취물을 비-헤파린처리된 튜브로 옮기고, 고체 이산화탄소 상에서 급속 동결시키고, 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광분석법 (LC/MS/MS)에 의해 시험 화합물 농도에 대해 분석할 때까지 대략 -80℃에서 저장하였다.

모든 생체내 PK 연구에 대한 약동학적 파라미터는 포에닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin) 버전 6.1.0 또는 8.1.0을 사용한 비-구획 방법을 사용하여 계산하였다. 모든 파라미터는 각각의 동물에 대한 실제 혈액 샘플링 시간 및 실제 투여량을 사용하여 계산하였다. 말단 제거 기울기의 선형 부분 상에 있는 것으로 시각적으로 평가된 적어도 3종의 로그 변환된 농도의 비가중 선형 회귀 분석을 사용하여 외삽된 곡선하 면적 (AUC_0-inf)을 결정하였다. 경구 용액 생체이용률을 원숭이 PK 연구에 대해 2마리의 정맥내로 투여된 동물로부터의 평균 정맥내 용량 및 AUC_0-inf 값을 사용하여 비-교차 방식으로 계산하고, 래트 PK 연구에 대해 교차 방식으로 계산하였다.

마우스 혈장 단백질 결합 연구

본원의 실시예 1의 화합물 및 화합물 A (WO 2018/109646의 실시예 1의 화합물)의 원액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 1mg/mL의 농도로 제조하였다. 원액을 헤파린 처리된 마우스 혈장에 2000ng/mL의 농도로 희석하여 인큐베이션 혼합물을 제조하였다. DMSO의 최종 농도는 0.2%였다. 해동된 혈장을 원심분리하여 임의의 파편을 제거하였다. 필요한 경우에, 혈장 샘플의 pH를 사용 전 1% 수성 인산을 사용하여 대략 7.5로 조정하였다. 인큐베이션 혼합물을 제조하였다. 각각의 인큐베이션 혼합물의 삼중 10μL 분취물을 수집하고 분석하여 초기 화합물 농도를 확인하였다. 각각의 인큐베이션 혼합물의 4개의 분취물을 별개의 폴리알로머 초원심분리 튜브에 넣었다. 인큐베이션 혼합물을 베크만 유형 42.2 Ti 로터에서 42,000 rpm (214,361 x g)으로 37℃에서 3시간 동안 최대 가속 및 감속 하에 원심분리하였다. 원심분리 후, 3개의 튜브로부터의 상청액의 최상층으로부터 1개의 50μL 분취물을 수집하였다. 나머지 튜브의 내용물을 균질해질 때까지 혼합하고, 3개의 10μL 분취물을 수집하여 원심분리 튜브로부터의 화합물의 회수를 결정하였다. 샘플을 고체 이산화탄소 상에서 급속 동결시키고, 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광분석법 (LC/MS/MS)에 의해 시험 화합물 농도에 대해 분석할 때까지 대략 -80℃에서 저장하였다. 초원심분리 튜브로부터의 화합물의 총 회수율을 하기 식을 사용하여 계산하였고:

,

여기서 Cplas는 원심분리-후 혼합 혈장 화합물 농도이고, Cinit는 평균 초기 (원심분리-전) 화합물 농도이다.

초원심분리에 의한 비결합 퍼센트 (Fu)를 하기 식으로 계산하였고:

,

여기서, Csup는 원심분리-후 혈장 상청액 화합물 농도이고, Cinit는 평균 초기 (원심분리-전) 화합물 농도이다.

표 2

표 2에 제시된 바와 같이, 실시예 1 (EC₅₀ = 13 nM) 및 화합물 A (EC₅₀ = 16 nM)는 세포에서 Nrf2 경로의 대등한 활성화를 나타내고, 래트에서 유사한 약동학적 파라미터를 보여준다. 그러나, 실시예 1은 원숭이 및 마우스 약동학 연구에서 평가 시 화합물 A와 비교하여 차이를 보여준다.

시노몰구스 원숭이에서의 약동학적 (PK) 파라미터는 적합한 투여 요법으로 인간에서 약리학적 효과를 생성하는데 요구되는 약물 노출을 달성할 가능성에 대한 정보를 제공하기 때문에 임상으로의 진행을 위한 화합물의 선택에 사용되는 주요 기준이다. 시노몰구스 원숭이에서 화합물 A (WO 2018/109646의 실시예 1의 화합물)는 10.9 mL/분/kg의 클리어런스 (CL)를 입증한 반면, 본원의 실시예 1의 화합물에 대해서는 CL이 0.41 mL/분/kg으로 입증되어 총 CL이 ~27-배 감소하였다. 시노몰구스 원숭이에서 화합물 A는 1.6시간의 평균 체류 시간 (MRT)을 입증한 반면, 본원의 실시예 1의 화합물에 대해서는 MRT가 18시간으로 입증되어 MRT가 ~11-배 개선되었다. 감소된 CL 및 보다 긴 MRT는 본원의 실시예 1의 화합물이 바람직한 1일 1회 요법으로 임상에서 보다 낮은 용량으로 투여될 수 있음을 나타내는 PK 프로파일을 제공한다.

마우스에서, 실시예 1 (클리어런스 / 생체이용률 = 15.6 mL/분/kg) 및 화합물 A (클리어런스 / 생체이용률 = 31 mL/분/kg)는 경구 투여 후에 혈액에서 유사한 노출을 제공하였다. 그러나, 화합물 A는 마우스 혈장 단백질에 고도로 결합된 것으로 밝혀진 반면 (99.7%), 실시예 1은 현저하게 더 낮은 혈장 단백질 결합을 나타내었다 (91.6%). 실시예 1의 감소된 혈장 단백질 결합은 주어진 용량에서 화합물 A보다 더 큰 효능을 가질 것임을 시사한다.

인간 프레가난 X-수용체 (PXR)에 대한 활성은, PXR 활성화제가 다른 공-투여된 약물을 비효과적으로 만들 수 있는 약물-약물 상호작용을 유발할 수 있기 때문에, 임상으로의 진행을 위한 화합물의 선택에 사용되는 또 다른 주요 기준이다. 본원의 실시예 1의 화합물에 대한 측정가능한 PXR 활성의 결여 (EC₅₀ > 50,0000 nM)는 본 발명의 화합물이 임상적 약물-약물 상호작용에 직면할 감소된 위험을 갖는다는 것을 나타낸다.

마우스 횡행대동맥 협착 (TAC) 좌심실 압력 과부하 모델

수컷 C57BLK/6J 마우스 (10-12주령)를 개별적으로 수용하고, 1-3일 동안 표준 분말화된 설치류 식이에 순응시켰다. 물은 연구 내내 자유롭게 제공되었다. 마우스를 처음에 3% 이소플루란과 산소 (1.0 L/분)를 사용하여 챔버에서 마취시킨 다음, 노즈 콘을 통해 (삽관 없이) 1.5%로 유지시켰다. 작은 절개부 (~5 mm)를 정중선의 바로 좌측 및 늑곽 바로 위에 흉골상 절흔 수준으로 만들었다. 근육 조직을 수축시켜 흉막강 위의 영역을 노출시켰다. 흉선의 엽을 분리하고 수축시켜 대동맥궁을 노출시켰다. 무딘 팁을 갖는 미세 외과용 겸자를 사용하여 대동맥 위아래 영역을 노출시켰다. 7-0 실크 외과용 봉합사로 묶인 마이크로 블런트 후크로 대동맥 아래를 감싸고, 봉합사를 잡아당겼다. 봉합사를 무딘 27 G 바늘의 작은 조각에 대해 묶은 다음, 바늘을 제거하여 대동맥 협착 (내강의 60-70% 협착)을 생성하였다. 근육 층에 대해 6-0 실크 봉합사를 사용하여 절개부를 봉합한 다음, 피부를 메드본드로 봉합하였다. 모의 절차는 대동맥의 결찰 없이 동일하였다. 개별 연구 설계에 따라, 약물 투여는 수술 당일 또는 수술 1-2주 후 (도면 범례에 상술됨)에 시작하고, 연구 종료 시까지 계속하였다. 도 12 범례에서 달리 나타내지 않는 한 화합물을 마우스 사료에 투여하였다. TAC 연구 기간은 6주 또는 10주 기간이었다. 모든 TAC 연구 종점은 연구 종료 시에 수집하였다. 심장 절개 후, 샘플을 액체 질소 중에서 순간 동결시키고, -80℃에서 저장하거나, 또는 분석 시까지 10% 중성 완충 포르말린 중에 두었다.

심장초음파검사: 마우스 TAC 연구를 위해, 베보 2100(Vevo 2100) 고주파 영상화 시스템 상에서 심장초음파검사를 수행하였다. 동물을 2-3% 이소플루란으로 마취시키고, 동물을 가열 패드 상에 두고 1% 이소플루란으로 진정을 유지시켰다. 3회 심장 주기의 B-모드 영상화를 사용하여 박출 계수 (EF), 확장 말기 부피 (EDV), 수축 말기 부피 (ESV), LV 질량, 및 심박수를 평가하였다. ECG를 사용하여 심장초음파검사 절차 동안 심박수를 측정하였다.

NADPH 데히드로게나제 [퀴논]-1 (NQO1) 활성: 좌심실 (LV) 조직 NQO1 활성을 제조업체의 프로토콜 (압캠(Abcam), 매사추세츠주 캠브리지)에 따라 NQO1 검정 키트를 사용하여 결정하였다.

KEAP1 차단제/Nrf2 활성화제, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 그의 히드로클로라이드, 또는 호변이성질체 (실시예 1) (용량-반응에서) 및 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (실시예 B)을 중증 혈류역학 스트레스의 10-주 마우스 TAC 모델에서 평가하였다. 8주 동안 매일 투여되고 심장 기능이 저하된 후에 개시된 화합물 둘 다는 박출 계수, LV에서의 NAD(P)H 퀴논 옥시도리덕타제 1 (NQO1; 항산화제 효소 및 Nrf2 표적 유전자 생성물)의 유의한 용량-관련 상승에 의해 평가된 바와 같이 심장 기능의 완전한 정상화를 도출하였고, 심장 비대에 영향을 미치지 않았을 뿐만 아니라, 많은 확립된 HF 요법 (ACEi / ARB, β-차단제, 수축촉진제)이 심장 기능을 개선시킬 뿐만 아니라 저혈압 및 부정맥에 대한 위험을 증가시키는 메카니즘인 심장 무부하 (즉, 혈압 저하) 또는 심박수 증가에 의해 박출 계수 변화를 발생시키지 않았다. 도 12를 참조한다.

도 12는 뮤린 10-주 TAC 모델에서 심장 기능, 재형성, 및 NQO1 효소 활성에 대한 KEAP1-켈치 도메인 차단제/Nrf2 활성화제 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 그의 히드로클로라이드, 또는 호변이성질체 (실시예 1의 화합물) 및 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 B)의 효과를 도시한다. 모든 화합물을 TAC 2-주 후에 시작하여 사료에 투여하였다. 도면은 하기와 같이 라벨링하였다: Sh (모의, n=6), V (TAC 및 약물 부재 하의 사료, n=13), EX1 [TAC 및 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 그의 히드로클로라이드, 또는 호변이성질체, 사료 중 1.0mg/kg/d (n=11), 3.0mg/kg/d (n=12) 및 10 mg/kg/d (n=10)], EXB [TAC 및 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 사료 중 100 mg/kg/d, n=7]. (12a) 박출 계수, 좌심실 부피의 퍼센트; (12b) 좌심실 NQO1 효소 활성, 비히클 값은 100%로 설정됨; (12c) 심박수, (bpm) 분당 박동수; 및 (12d) 경골 길이 데이터에 대해 정규화된 좌심실 중량을 평균 (± s.e.m)으로서 나타낸다. P-값은 일원 ANOVA와 던넷 다중 비교 검정에 의해 결정하였다. 비히클과 비교한 모든 p-값 (막대의 상부). (EX 1 결과는 1, 3 및 10으로 라벨링된 막대 그래프에 제시되고; EX B 결과는 100으로 라벨링된 막대 그래프에 제시됨).

사용 방법

본 발명의 화합물은 Nrf2 활성화제이고, COPD, 천식, ALI, ARDS, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발된 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 관찰되는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, SCD, 조로증 및 CRS, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 헌팅톤병 (HD), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 색소성 망막염, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발된 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발된 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 피부염/방사선의 국소 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병으로부터 선택된 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 치료 방법은 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈압의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심근경색의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심근 복구의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심장 재형성의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심장 부정맥의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 심근병증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 겸상 적혈구 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조로증 및 심신성 증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리드라이히 운동실조의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 근위축성 측삭 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 헌팅톤병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 척수 손상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌 손상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 허혈성 졸중의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 졸중의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, COPD를 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 COPD의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, COPD를 치료하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태) 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상의 개선 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상을 개선 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상의 개선 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상을 개선 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상의 개선 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상을 개선 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상의 개선 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상을 개선 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 각각의 이들 실시양태에서, 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상은 증가된 심박수, 저혈압, 종창 발목, 숨가쁨, 피로, 과량의 체액 또는 체액 저류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 본 발명은 허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 Nrf2 조절과 연관된 상태를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Nrf2 조절과 연관된 상태를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Nrf2 조절과 연관된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 Nrf2 조절과 연관된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 세포를 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물과 접촉시키는 것을 포함하는, Nrf2를 조절하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 세포를 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물과 접촉시키는 것을 포함하는, Nrf2를 조절하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 세포를 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, Nrf2를 조절하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 세포를 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물과 접촉시키는 것을 포함하는, Nrf2를 조절하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 Nrf2 활성화제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화제로서 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화제로서 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화제로서 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 COPD를 치료하는데 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 심부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물은 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료에 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 심부전의 치료에 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료에 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료에 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료에 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료에 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료에 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료에 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.

감소된 박출 계수를 갖는 심부전 상황에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물은 심장 기능의 개선을 나타내고, 손실 박출 계수를 회복시킨다. 한 측면에서, 본 발명은 심장 기능을 개선시키고 손실 박출 계수를 회복시키는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 심장 기능을 개선시키고 손실 박출 계수를 회복시키는데 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심장 기능을 개선시키고 손실 박출 계수를 회복시키는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 심장 기능을 개선시키고 손실 박출 계수를 회복시키는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.

심부전의 치료는 대증적일 수 있거나 또는 질환 조절일 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 심부전의 치료는 질환 조절을 지칭한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 심부전의 치료는 대증 치료를 지칭한다. 본 발명의 추가 측면에서, 치료는 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에서 증상의 개선 또는 완화를 지칭한다. 고혈압이 비-허혈성 손상에서의 심부전의 원인일 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 본 발명의 추가 측면에서, 치료는 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에 존재하는 증상의 개선 또는 완화를 지칭하며, 증상은 증가된 심박수, 저혈압, 종창 발목, 숨가쁨, 피로, 과량의 체액 또는 체액 저류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에 존재하는 증상을 개선 또는 완화시키는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에 존재하는 증상을 개선 또는 완화시키는데 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 추가 실시양태서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에 존재하는 증상을 개선 또는 완화시키는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에 존재하는 증상을 개선 또는 완화시키는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 각각의 이들 실시양태에서, 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전의 증상은 증가된 심박수, 저혈압, 종창 발목, 숨가쁨, 피로, 과량의 체액 또는 체액 저류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에 존재하는 증상을 개선 또는 완화시키는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공하며, 증상은 증가된 심박수, 저혈압, 종창 발목, 숨가쁨, 피로, 과량의 체액 또는 체액 저류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에 존재하는 증상을 개선 또는 완화시키는데 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체를 제공하며, 증상은 증가된 심박수, 저혈압, 종창 발목, 숨가쁨, 피로, 과량의 체액 또는 체액 저류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에 존재하는 증상을 개선 또는 완화시키는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공하며, 증상은 증가된 심박수, 저혈압, 종창 발목, 숨가쁨, 피로, 과량의 체액 또는 체액 저류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비-허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체에 존재하는 증상을 개선 또는 완화시키는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공하며, 증상은 증가된 심박수, 저혈압, 종창 발목, 숨가쁨, 피로, 과량의 체액 또는 체액 저류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 본 발명은 허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 허혈성 손상의 결과로서의 심부전을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.

심부전 및 울혈성 심부전은 상호교환가능하게 사용된다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.

본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 적어도 (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 호전, 완화 또는 예방하거나, (2) (a) 상태를 유발하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 1종 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하거나, (3) 상태와 연관된 증상 또는 영향 중 1종 이상을 완화하거나, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 늦추는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 질환 또는 장애의 완화를 위한 치료 방법은, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 Nrf2-매개 질환 또는 장애의 방지, 지연, 예방, 요법 또는 치유를 위해 본 발명의 화합물을 임의의 통상적으로 허용되는 방식으로 사용하는 것을 포함한다.

통상의 기술자는 "방지"가 절대 용어가 아님을 인지할 것이다. 의약에서, "방지"는 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물 또는 다른 제약-활성제와 관련하여 본원에 사용된 "치료 유효량"은 환자의 상태를 치료하기에 충분하지만 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 (합리적인 이익/위험 비로) 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 따라서, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 치료 유효량은, 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우에, Nrf2의 활성을 조정 및/또는 활성화시켜 그러한 활성에 의해 매개되는 질환 상태가 감소, 완화 또는 방지되는 것을 포함하여 치료되도록 하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양이다. 화합물의 치료 유효량은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로; 치료될 상태; 치료될 상태의 중증도; 치료될 환자의 연령, 크기, 체중 및 신체 상태; 치료될 환자의 의료 병력; 치료 지속기간; 공동 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.

본원에 사용된 "환자" 또는 "대상체"는 인간을 지칭한다.

본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 포함한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여, 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통해 흡입되든지 비도를 통해 흡입되든지 간에, 환자의 폐 내로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 적용뿐만 아니라 안내, 귀, 질내 및 비강내 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물은 1회 투여되거나, 또는 주어진 시간 기간 동안 다수의 용량을 다양한 시간 간격으로 투여하는 투여 방식에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 그러한 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 의존하며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 지속기간 포함)은 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도, 치료되는 환자의 연령 및 신체 상태, 치료될 환자의 의료 병력, 공동 요법의 성질, 목적하는 치료 효과, 및 통상의 기술자의 지식 및 경험 내의 기타 인자에 의존한다. 적합한 투여 요법은 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나면서 개별 환자 요구가 변화함에 따라 조정을 필요로 할 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 추가로 이해될 것이다.

전형적인 1일 투여량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여를 위한 전형적인 투여량은 사람당 1 mg 내지 1000 mg 범위이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 투여는 1일에 2회이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 투여는 1일에 1회이다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물의 투여는 1일에 1회 미만이다.

조성물

본 발명의 화합물은, 반드시 그러한 것은 아니지만 통상적으로 환자에게 투여되기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 치료 유효량의 본 발명의 화합물이 추출된 다음, 예컨대 분말 또는 시럽으로 환자에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 이산 단위는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 1 mg 내지 1000 mg을 함유한다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 1-1000 mg의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 1종의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 초과의 화합물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 2종의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 1종 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는 혼합되는 경우, 환자에게 투여 시에 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시킬 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성시킬 상호작용이 회피되도록, 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이것이 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.

본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 환자에게 목적하는 투여 경로로 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐, 및 카쉐, (2) 비경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말, (3) 경피 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 경피 패치, (4) 직장 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 좌제, (5) 흡입을 위해 적합화된 형태, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액, 및 용액, 및 (6) 국소 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼, 및 겔을 포함한다.

적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여될 시 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.

적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 제공할 수 있고 얼마나 많은 부형제가 제제 중에 존재하는지 및 어떠한 다른 성분이 제제 중에 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있다는 것을 인지할 것이다.

통상의 기술자는 그들이 적합한 제약상 허용되는 부형제를 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 선택하는 것을 가능하게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.

본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.

한 측면에서, 본 발명은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 경구 투여에 적합한 제약상 허용되는 부형제는 희석제 또는 충전제를 포함한다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.

구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 경구 투여를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 경구 투여를 위한 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 경구 투여를 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 경구 투여를 위한 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 포함하는, Nrf2 조절 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, Nrf2 조절 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, Nrf2 조절 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, Nrf2 조절 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 1의 동일한 XRPD 패턴을 갖는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체, (유리 형태), 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 1의 동일한 XRPD 패턴을 갖는 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 또는 그의 호변이성질체, (유리 형태), 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 경구 투여를 위한 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 피하, 근육내, 정맥내 또는 피내를 포함한 비경구로 투여하기에 적합화된 투여 형태에 관한 것이다. 비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합화된 투여 형태에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 또는 용액으로서 폐로 흡입될 수 있다.

흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로 미분된 분말로서의 본 발명의 화합물을 미분된 분말로서의 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에 사용하기에 특히 적합한 제약상 허용되는 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 락토스, 전분, 만니톨, 및 모노-, 디- 및 폴리사카라이드를 포함한다.

Nrf2 표적 유전자 발현을 증진시키는 본 발명의 화합물은 세포 스트레스 반응을 억제하는 요법과 조합되는 경우에 추가의 이익을 제공할 수 있다. 언폴딩된 단백질 반응 (UPR) 및 통합 스트레스 반응 (ISR)은 만성 스트레스 및 노화의 조건 하에 부적응성이 될 수 있는 중요한 보호 경로이다 (Martinez et al., 2017. Aging Cell, 1-9.; Pakos-Zebrucka et al., 2016. EMBO Reports. DOI 10.15252/embr.201642195; ). UPR 및 ISR 경로 둘 다는 4종의 진핵 개시 인자-2 (eIF2α) 키나제 (PERK, PKR, HRI, 및 GCN2)의 패밀리에 의해 영향을 받는 eIF2α의 알파 서브유닛의 인산화를 통해 전반적 단백질 번역을 억제한다. 증가된 eIF2α 인산화 및 단백질 합성의 상응하는 감소가 신경변성 질환에서 광범위하게 관찰되며, 이는 시냅스 가소성에 유의하게 영향을 미칠 수 있고, 인지 저하에 기여할 수 있다 (Moon et al., 2018. Trends Mol. Med. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2018.04.001; Trinh and Klann, 2013. Neurobio Learning Memory, 105, 93-99). 또한, 뇌 시편에서 발견되는 UPR 및 ISR 활성화의 병리학적 특징은 산화성 스트레스 및 노화 및 신경변성 질환과 빈번하게 연관된다 (Hoozemans et al., 2005. Acta Neuropathol 110, 165-172; Scheper and Hoozemans, 2016. Acta Neuropath, DOI 10.1007/s00401-015-1462-8; Stutzbach et al., 2013. Acta Neuropathol Comm, 1, 31, http://www.actaneurocomms.org/content/1/1/31). 따라서, 스트레스 반응 신호전달 및 번역 억제를 차단하는 화합물, 예컨대 UPR 억제제, eIF2α 키나제 억제제, 또는 eIF2B 활성의 증진제가 신경변성 질환 및 인지 장애를 위한 잠재적 요법으로서 부상하였다 (Smith and Mallucci, 2016. Brain, doi:10.1093/brain/aww101; Freeman and Mallucci, 2016. Brain Res. http://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2016.03.029; Sidrauski et al., 2013. eLIFE, 2:e00498, DOI: 10.7554/eLife.00498).

Nrf2는 PERK 키나제 활성에 대한 의존성이 보고되어 있는, UPR 동안 활성화되는 보호적 스트레스-반응성 단백질이다 (Cullinan et al., 2003. Mol Cell Biol, 23, 7198-7209). 그러나, 만성 스트레스 및 부적응성 UPR 신호전달의 질환 관련 상황에서, Nrf2 기능은 결함있는 핵 트래픽킹에 의해 소진되거나 손상될 수 있다. 예를 들어, Nrf2 국재화 결함의 증거가 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 및 조로증에서 보고되었다 (Ramsey et al., 2007. J Neuropathol Exp Neurol, 66, 75-85; Kubben et al., 2016. Cell, 165, 1361-1374). 단백질 합성이 억제되는 경우에 만성 UPR 및 ISR 활성화 동안 Nrf2 표적 유전자 전사의 상실은 질환 발병기전을 추가로 증진 또는 가속화시켜, 세포 및 뉴런을 아폽토시스에 보다 취약하게 만들 수 있다. 따라서, 스트레스 반응 억제제와 조합된 Nrf2 활성의 활성화제는 전반적 번역의 회복을 통해 보호적 항산화제 반응을 증가시키고 또한 시냅스 가소성을 지속시킴으로써 유의한 치료 이익을 제공할 수 있다.

적합하게는, 천식의 치료를 위해, 본 발명의 화합물 또는 제약 제제는 항염증제, 예컨대 예를 들어 코르티코스테로이드, 또는 그의 제약 제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드와 함께 단일 제제, 예컨대 흡입용 건조 분말 제제로 제제화될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제는 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드를 포함하는 제약 제제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제 및 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드를 포함하는 제약 제제는 각각 흡입을 통한 둘 다의 제제의 동시 투여에 적합한 장치에 담길 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드 및 프레드니솔론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 흡입을 통해 본 발명의 화합물과 함께 투여하기 위한 코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 및 플루니솔리드를 포함한다.

적합하게는, COPD의 치료를 위해, 본 발명의 화합물 또는 제약 제제는 1종 이상의 기관지확장제 또는 그의 제약 제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 기관지확장제와 함께 단일 제제, 예컨대 흡입용 건조 분말 제제로 제제화될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제는 1종 이상의 기관지확장제를 포함하는 제약 제제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가의 대안에서, 본 발명의 화합물 및 기관지확장제를 포함하는 제제는 추가의 기관지확장제를 포함하는 제약 제제와 함께 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제 및 1종 이상의 기관지확장제를 포함하는 제약 제제는 각각 흡입을 통한 둘 다의 제제의 동시 투여에 적합한 장치에 담길 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 기관지확장제와 함께 포함하는 제약 제제 및 추가의 기관지확장제를 포함하는 제약 제제는 각각 흡입을 통한 둘 다의 제제의 동시 투여에 적합한 1개 이상의 장치에 담길 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 기관지확장제는 β₂-아드레날린수용체 효능제 및 항콜린제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. β₂-아드레날린수용체 효능제의 예는, 예를 들어, 빌란테롤, 살메테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤 카르모테롤, 에탄테롤, 나민테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 플레르부테롤, 레프로테롤, 밤부테롤, 인다카테롤, 테르부탈린 및 그의 염, 예를 들어 살메테롤의 크시나포에이트 (1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살부타몰의 술페이트 염 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염을 포함한다. 적합한 항콜린제는 우메클리디늄 (예를 들어, 브로마이드로서), 이프라트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서), 옥시트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서) 및 티오트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서)을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 β₂-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 빌란테롤, 및 항콜린제, 예컨대 우메클리디늄과 함께 투여될 수 있다.

화합물은 또한 시클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 프레드니손, 아자티오프린, 시롤리무스, 다클리주맙, 바실릭시맙 및 OKT3을 포함한 이식의 보조를 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 항고혈압 의약, 예컨대 이뇨제, ACE 억제제, 베타 차단제, ARBS, 칼슘 채널 차단제 및 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)와 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또 다른 심부전 의약, 예컨대 네프릴리신과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 항당뇨병 의약, 예컨대 SGLT2 길항제와 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태는 1종 또는 2종의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포괄한다. 적절한 경우에, 다른 치료 성분(들)은 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예컨대 용해도를 최적화하기 위해 염의 형태로, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가염 또는 전구약물로서, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 사용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 적절한 경우에, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.

상기 언급된 조합물은 제약 제제의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있고, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 나타낸다.

이러한 조합물의 개별 화합물은 개별 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 개별 화합물은 조합된 제약 제제로 동시에 투여될 것이다. 따라서, 본 발명은, 추가 측면에서, 본 발명의 화합물의 조합물을 또 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조 및 사용하기 위한 지침을 통상의 기술자에게 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

모든 온도는 섭씨 온도로 주어지고, 모든 용매는 입수가능한 최고 순도이고, 모든 반응은 필요한 경우에 아르곤 (Ar) 또는 질소 (N₂) 분위기에서 무수 조건 하에 실시하였다.

아날테크(Analtech) 실리카 겔 GF 및 이. 머크 (E. Merck) 실리카 겔 60 F-254 박층 플레이트를 박층 크로마토그래피에 사용하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피 둘 다를 이. 머크 키젤겔 60 (230-400 메쉬) 실리카 겔 상에서 수행하였다. 본 출원에서 정제에 사용된 콤비플래쉬(CombiFlash)® 시스템은 이스코, 인크.(Isco, Inc.)로부터 구입하였다. 콤비플래쉬® 정제는 사전패킹된 실리카 겔 칼럼, 254 nm에서 UV 파장을 사용하는 검출기 및 다양한 용매 또는 용매 조합을 사용하여 수행하였다.

정제용 HPLC는 가변 파장 UV 검출에 의하는 길슨(Gilson) 정제용 시스템 또는 질량 및 가변 파장 UV 검출 둘 다에 의하는 애질런트(Agilent) 질량 지정 AutoPrep (MDAP) 시스템 또는 UV/PDA 검출에 의하는 워터스(Waters) 정제용 시스템 또는 시마즈(Shimadzu) PREP LC 20AP를 사용하여 수행하였다. 다양한 역상 칼럼, 예를 들어 루나(Luna) 5m C18(2) 100A, 선파이어(SunFire) C18, 엑스브리지(XBridge) C18, 아틀란틱스(Atlantics) T3, 크로마실(Kromasil) C18, 엑스브리지 페닐-헥실을 정제에 사용된 조건에 따라 칼럼 지지체를 선택하여 정제에 사용하였다. 화합물을 CH₃CN 및 물의 구배를 사용하여 용리시켰다. 중성 조건은 추가의 개질제 없이 CH₃CN 및 물 구배를 사용하였고, 산성 조건은 산 개질제, 0.1% TFA (CH₃CN 및 물 둘 다에 첨가됨) 또는 0.1% 포름산을 사용하였고, 염기성 조건은 염기성 개질제, 통상적으로 0.1% NH₄OH (물에 첨가됨) 또는 10 mM 중탄산암모늄 (물에 첨가됨), 또는 0.05% NH₄HCO₃ (물에 첨가됨)을 사용하였다.

분석용 HPLC는 가변 파장 UV 검출에 의하는 애질런트 시스템, 시마즈/사이엑스(Sciex) LCMS를 사용하고, 0.02 또는 0.1% TFA 개질제 (각각의 용매에 첨가함)와 함께 CH₃CN 및 물 구배로 역상 크로마토그래피를 사용하여 실행하였다. LC-MS는 PE 사이엑스 단일 사중극자 150EX LC-MS, 또는 워터스 ZQ 단일 사중극자 LC-MS 또는 애질런트 1200 시리즈 SL (검출기: 애질런트 6140 단일 사중극자 및 애질런트 1200 MWD SL) 기기를 사용하여 결정하였다. 화합물을 역상 칼럼, 예를 들어 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil Gold) C18을 사용하여, 낮은 백분율의 산 개질제, 예컨대 0.02% TFA 또는 0.1% 포름산 또는 염기 개질제, 예컨대 5mM 중탄산암모늄 (수성 암모니아를 사용하여 pH 10으로 조정함)과 함께 CH₃CN 및 물의 구배를 사용하여 용리시켜 분석하였다. 명시된 경우에 "산 방법"은 워터스 액퀴티 UPLC HSS C18; 1.8μ; 2.1x50 mm, 50℃에 의한 물 및 CH₃CN 구배 (1.8분 0.9 mL/분 유량)의 0.1% 포름산을 지칭하며; "염기성 방법"은 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18; 1.7μ; 2.1x50 mm, 50℃에 의한 95:5 H₂O+0.1% NH₄OH:CH₃CN (pH = 9.4) 및 물 구배 (1.8분 0.9 mL/분 유량)를 지칭하며; "밤샘 염기성 방법"은 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18; 1.7μ; 2.1x50mm, 50℃에 의한 95:5 H₂O+0.1% NH₄OH:CH₃CN (pH = 9.4) 및 물 구배 (16분 0.8 mL/분 유량)를 지칭한다.

정제용 키랄 SFC는 단일 파장 UV 검출 시스템 또는 PDA 검출기가 구비된 타르/워터스 정제용 SFC 시스템을 사용하여 수행하였다. 다양한 키랄 SFC 칼럼, 예를 들어 키랄팩 IA, IC, AY, AD, OD, OJ, C2를 정제에 사용하였다. 초임계 유체 CO₂ 및 공-용매, 예컨대 MeOH, EtOH, IPA, 및 화합물 선택성에 기초한 상이한 비의 이들 용매의 조합을 사용하여 화합물을 용리시킨다. 개질제 (0.1%의 TFA, NH₄OH, DEA, 또는 DIA)가 필요에 따라 사용될 것이다.

분석용 키랄 SFC를 가변 파장 UV 검출 또는 PDA 검출기가 구비된 타르/워터스 SFC 시스템을 사용하여 실행하였다. 다양한 키랄 SFC 칼럼, 예를 들어 키랄팩 IA, IB, IC, ID, AY, AD, AS, CCL4를 정제에 사용하였다. 초임계 유체 CO₂ 및 공-용매, 예컨대 MeOH, EtOH, IPA, 및 화합물 선택성에 기초한 상이한 비의 이들 용매의 조합을 사용하여 화합물을 용리시킨다. 개질제 (0.1%의 TFA, NH₄OH, DEA)가 필요에 따라 사용될 것이다.

셀라이트(Celite)®는 산 세척된 규조토 실리카로 구성된 여과 보조제이며, 콜로라도주 덴버 소재의 맨빌 코포레이션(Manville Corp.)의 등록 상표이다. 이솔루트(Isolute)®는 관능화된 실리카 겔 기반 흡착제이며, 스웨덴 소재의 바이오타지 AB 코포레이션(Biotage AB Corp.)의 등록 상표이다.

핵 자기 공명 스펙트럼은 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400 또는 브루커 DPX400 또는 배리안(Varian) MR400 400 MHz 분광계를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. CDCl₃은 듀테리오클로로포름이고, DMSO-D₆은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, 메탄올-d₄는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만분율 (δ) 다운필드로 보고되거나 또는 NMR 용매 (예를 들어, CDCl₃ 중 CHCl₃) 중 잔류 양성자 신호에 대해 보정된다. NMR 데이터에 대한 약어는 하기와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 겉보기, br = 넓음. J는 헤르츠로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다.

마이크로웨이브 조사를 사용한 반응 혼합물의 가열은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)® 또는 CEM 마이크로웨이브 반응기 상에서, 전형적으로 높은 흡광도 설정을 이용하여 수행하였다.

중합체 기반 관능기 (산, 염기, 금속 킬레이트화제 등)를 함유하는 카트리지 또는 칼럼을 화합물 후처리의 일부로서 사용할 수 있다. "아민" 칼럼 또는 카트리지는 산성 반응 혼합물 또는 생성물을 중화 또는 염기성화시키는데 사용된다. 이들은 어플라이드 세퍼레이션즈(Applied Separations)로부터 입수가능한 NH₂ 아미노프로필 SPE-ed SPE 카트리지 및 유나이티드 케미칼 테크놀로지스, 인크.(United Chemical Technologies, Inc.)로부터 입수가능한 디에틸아미노 SPE 카트리지를 포함한다.

FT-라만 분광분석법. 라만 스펙트럼을 1064 nm Nd:YVO₄ 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N₂ 냉각된 Ge 검출기, 및 마이크로스테이지(MicroStage)가 장착된 니콜렛(Nicolet) NXR9650 또는 NXR 960 분광계 (써모 일렉트론(Thermo Electron))로 수집하였다. 모든 스펙트럼은 4 cm^-1 해상도, 64 스캔, 하프-겐젤(Happ-Genzel) 아포디제이션 함수 및 2-수준 제로-필링을 사용하여 획득하였다.

분말 X선 회절 (XRPD) 패널리티컬. XRPD 회절도는 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절계 상에서 Ni-여과된 Cu Ka (45 kV/40 mA, 1.5406 Å 파장) 방사선 및 0.03^o 2θ의 스텝 크기 및 엑셀러레이터(X'celerator)™ RTMS (실시간 멀티-스트립) 검출기를 사용하여 획득하였다. 입사 빔 측에서의 구성: 가변 발산 슬릿 (10 mm 조사 길이), 0.04 rad 솔러 슬릿, 고정된 산란방지 슬릿 (0.50^o), 및 10 mm 빔 마스크. 회절 빔 측에서의 구성: 가변 산란방지 슬릿 (10 mm 관찰 길이) 및 0.04 rad 솔러 슬릿. 샘플을 제로-배경 Si 웨이퍼 상에 편평하게 탑재하였다.

분말 X선 회절 (XRPD) 브루커. XRPD 회절도는 브루커 D8 어드밴스 시스템 (SN:2631) 상에서 Cu Ka (40 kV/40 mA) 방사선 및 0.03^o 2θ의 스텝 크기 및 링스아이(LynxEye) 검출기를 사용하여 획득할 수 있다. 입사 빔 측에서의 구성: 괴벨 거울, 거울 출구 슬릿 (0.2 mm), 2.5도 솔러 슬릿, 빔 나이프. 회절 빔 측에서의 구성: 산란방지 슬릿 (8mm) 및 2.5도 솔러 슬릿. 샘플을 제로-배경 Si 웨이퍼 상에 편평하게 탑재한다.

시차 주사 열량측정법 (DSC). DSC는 오토샘플러 및 냉장 냉각 시스템이 장착된 TA 인스트루먼츠 Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 40 mL/분 N₂ 퍼지 하에 수행하였다. DSC 온도기록도는 달리 나타내지 않는 한 권축 Al 팬에서 15℃/분으로 수득하였다.

약어 표

중간체

단계 A: (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (II)

테트라히드로푸란 (1.2 L) 중 5-브로모-2-메틸벤조산 (100 g, 465 mmol)의 교반 용액을 빙조에서 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 2N 보란-메틸 술피드 착물 (302 mL, 605 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 90분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (200 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 디에틸 에테르 (1 L)와 1N HCl (1 L) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 디에틸 에테르 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl (2 x 500ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 II을 황색 고체 (97 g, 100% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (CHCl₃-d) δ: 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (br. s., 1H).

LC-MS: rt = 0.74분 (UPLC), m/z 183.0 [M-OH]⁺

단계 B: 4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠 (III)

테트라히드로푸란 (800 mL) 중 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (24.83 g, 621 mmol)의 교반 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 화합물 II (96 g, 477 mmol)의 용액을 90분에 걸쳐 적가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (71.5 mL, 525 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성물을 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 3시간 후, DMF (200 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 24시간 후, 피페라진 (8.23 g, 95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 켄칭한 다음, 디에틸 에테르 (1.5 L) 및 물 (1 L)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 500 mL), 1N HCl (2 x 500 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 III을 무색 오일 (145 g, 95% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 4.48 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

LC-MS: rt = 2.93분 (UPLC), m/z = 321.0 [M+H]⁺

단계 A: (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (XXXIV)

1,4-디옥산 (400 mL) 중 화합물 II (70 g, 348 mmol)의 교반 용액에 아세트산칼륨 (34.2 g, 348 mmol)에 이어서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (80 g, 315 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (17.0 g, 20.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 석유 에테르-EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 XXXIV를 황색 고체 (60 g, 64% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.80 (d, J=31.6Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 16.3, 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.08 (m, 1H), 4.73 (t, J = 92.0 Hz, 2H), 2.51-2.23(m,3H), 1.33 (d, J=6.4Hz, 12H).

LC-MS: rt = 2.93분 (UPLC), m/z 231.3 [M-OH]⁺

단계 A: N,3-디메틸-2-니트로아닐린 (V)

1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠 (50 g, 322 mmol)을 에탄올 (250 mL) 중에 용해시키고, 물 중 40% 메탄아민 (98 mL, 1128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열한 다음, 실온으로 다시 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 화합물 V를 오렌지색 고체 (47.9 g, 89% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H).

LC-MS: rt = 1.47분 (UPLC), m/z 167.2 [M+H]⁺

단계 B: 4-브로모-N,3-디메틸-2-니트로아닐린 (VI)

화합물 V (47.9 g, 288 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중에 용해시킨 N-브로모숙신이미드 (51.3 g, 288 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.5 L)에 붓고, 여과하여 화합물 VI을 오렌지색 고체 (73.5 g, 99% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H).

LC-MS: rt = 1.47분 (UPLC), m/z 247.0 [M+H]⁺

단계 C: 4-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민 (VII)

0℃에서 아세트산 (500 mL) 및 에탄올 (500 mL) 중 화합물 VI (78.4 g, 320 mmol)의 용액에 철 분말 (89 g, 1600 mmol)에 이어서 2N HCl (320 mL, 640 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (800 mL) 및 물 (800 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 물 (500 mL), 10% 중탄산나트륨 용액 (500 mL), 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 VII을 적색 오일 (67 g, 97% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.48-4.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

LC-MS: rt = 0.38분 (UPLC), m/z = 215.2 [M+H]⁺

단계 D: 5- 브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (VIII)

tert-부틸 니트라이트 (61.5 mL, 467 mmol, 90% 공업용 등급) 및 테트라플루오로붕산 (97 mL, 623 mmol, 48% 수용액)을 아세토니트릴 50 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴 (200 mL) 및 테트라플루오로붕산 (97 mL, 623 mmol, 48% 수용액)의 용액 중에 용해시킨 화합물 VII (67 g, 311 mmol)의 용액을 적가하여 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4 L) 중 수산화나트륨 (100 g, 2500 mmol)의 교반 용액에 부었다. 염화나트륨을 용액이 포화상태에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 3 L)로 세척하고, 공기 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 VIII을 담황색 고체 (61 g, 86% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.66 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).

LC-MS: rt = 1.03분 (UPLC), m/z = 226.0 [M+H]⁺

단계 E: tert-부틸 (E)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (IX)

화합물 VIII (100 g, 443 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1000 mL)의 용액을 질소로 30분 동안 퍼징하였다. 트리-o-톨릴포스핀 (27.0 g, 89 mmol), Pd(OAc)₂ (9.95 g, 44.3 mmol), 탄산칼륨 (184 g, 1330 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (130 mL, 886 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1 L) 및 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 물 (2X), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 암색 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 IX를 담갈색 고체 (109.3 g, 89% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.89-8.00 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 6.54 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

LCMS: rt = 1.45분 (UPLC), m/z 274.2 [M+H]⁺

단계 F: (E)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴산 (X)

디클로로메탄 (300 mL) 중 화합물 IX (107 g, 391 mmol)의 용액에 차가운 트리플루오로아세트산 (250 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 다음, 클로로포름과 공비혼합하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 화합물 X을 베이지색 고체 (80 g, 94% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.90-8.02 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.55 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).

LC-MS: rt = 0.66분 (UPLC), m/z 218.2 [M+H]⁺

단계 G: (S,E)-3-(3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴로일)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 (XI)

테트라히드로푸란 (1.5 L) 중 화합물 X (82 g, 376 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (131 mL, 939 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드 (46 mL, 376 mmol)를 적가하고, -25℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화리튬 (17.52 g, 413 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 이어서 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (58.8 g, 361 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -25℃로 재냉각시키고, 추가의 피발로일 클로라이드 (12ml, 98 mmol)를 적가하고, 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. THF (300 mL)를 첨가하고, 이어서 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (10 g, 61 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (18 mL, 147 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 5% NaHSO₃ (1 L)으로 세척하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 XI을 담황색 고체 (104.4 g, 77% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.05 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.71-7.88 (m, 3H), 7.30-7.45 (m, 5H), 5.61 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 2.78 (s, 3H).

LC-MS: rt = 1.29분 (UPLC), m/z 363.2 [M+H]⁺

단계 H: (S)-3-((R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)프로파노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (XII)

마그네슘 (4.87 g, 200 mmol) 및 아이오딘 (0.141 g, 0.556 mmol)의 혼합물을 5분 동안 75℃로 가열하였다. THF (200 mL) 중 화합물 III (50.0 g, 156 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켜 용액 A를 수득하였다. 개별적으로, 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 브로민화구리 (I)-디메틸 술피드 착물 (16.0 g, 78 mmol)의 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 디메틸 술피드 (41.1 mL, 556 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 25분 동안 교반하였다. 온도를 -35 내지 -45℃로 유지시키면서 냉각된 용액 A를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 가온되도록 한 다음, 화합물 XI (20.2 g, 55.6 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 다음, -10℃로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (1.5 L)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 물 (4 x 500 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 XII를 백색 발포체 (24.5 g, 73% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.82-6.89 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

LC-MS: rt = 1.81분 (UPLC), m/z 605.2 [M+H]⁺

단계 I: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XIII)

에탄올 (30 mL) 중 화합물 XII (2.140 g, 3.54 mmol)의 용액에 브로민화마그네슘 (1.629 g, 8.85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 추가의 브로민화마그네슘 (0.81g, 4.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 수집하고, 에탄올로 세척하여 화합물 XIII을 점성 오일 (1.46 g, 85% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.56-7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.39 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.01 (m, 3H).

LC-MS: rt = 1.77분 (UPLC), m/z = 488.2 [M+H]⁺

단계 J: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시-메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XIV)

디클로로메탄 (700 mL) 중 화합물 XIII (53.6 g, 110 mmol)의 용액에 물 (35 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DDQ (37.4 g, 165 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액 (1 L) 및 디클로로메탄 (750 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 750 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여 화합물 XIV를 오렌지색 오일 (38.1 g, 94% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.55-7.63 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.07-3.21 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.03 (m, 3H).

LC-MS: rt = 1.20분 (UPLC), m/z = 368.2 [M+H]⁺

단계 A: (R,E)-3-(3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴로일)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 (XV)

화합물 XV를 반응식 B, 단계 G에 따라 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온으로 대체하여 제조하여 황색 고체 (195 g, 81% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃-d) δ: 8.20-8.25 (d, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 6H), 5.60 (m, 1H), 4.67-4.81 (t, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).

LC-MS: rt m/z = 363.0 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-((S)-(3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시-벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)프로파노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (XVI)

화합물 XVI을 반응식 B, 단계 H에 따라 화합물 XI을 화합물 XV로 대체하여 제조하여 백색 고체 (104 g, 59% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.50-7.60 (d, 1H), 7.38-7.42 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 10H), 6.80-6.90 (d, 2H), 5.35-5.42 (m, 1H), 4.84-4.97 (t, 1H), 4.62-4.72 (t, 1H), 4.38-4.40 (d, 4H), 4.25 (s, 3H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

LC-MS: rt = 1.81분 (UPLC), m/z = 605.2 [M+H]⁺

단계 C: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)-메틸)-4-메틸페닐)프로파노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (XVII)

화합물 XVII을 반응식 B, 단계 I에 따라 화합물 XII를 화합물 XVI으로 대체하고 에탄올을 메탄올로 교체하여 제조하여 백색 고체 (148 g, 92% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.50-7.60 (d, 1H), 7.45-7.48 (d, 1H), 7.10-7.21 (m, 4H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.81-6.85 (d, 2H), 4.81-4.90 (t, 1H), 4.30-4.42 (d, 4H), 4.21 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.08-3.22 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

LC-MS: rt = 1.66분 (UPLC), m/z = 474.2 [M+H]⁺

단계 D: (S)-메틸-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-프로파노에이트 (XVIII)

화합물 XVIII을 반응식 B, 단계 J에 따라 화합물 XIII을 화합물 XVII로 대체하여 제조하여 백색 고체 (5.2 g, 67% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.46-7.61 (m, 2H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.17 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

LC-MS: rt = 0.82분 (UPLC), m/z = 354.2 [M+H]⁺

단계 A: (S)-메틸-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)-옥시)-메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XIX)

N₂로 퍼징된 THF (175 mL) 중 화합물 XVIII (21.5 g, 45.4 mmol)의 용액에 THF (91 mL, 91 mmol) 중 NaHMDS의 1M 용액을 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 여기에 MeI (1.35 mL, 21.5 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농후한 오일로 농축시키고, 여기에 THF (363 mL, 363 mmol) 중 NaHMDS의 1M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 빙조에서 5℃로 냉각시키고, 여기에 MeI (28.4 mL, 454 mmol)를 저속 흐름으로 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 5℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc (5x)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 다중 배치를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 1-배치로 정제하여 화합물 XIX를 백색 발포체 (13.4 g, 59% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.55-7.64 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.34-4.46 (m, 4H), 4.25 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.20-1.36 (m, 6H).

LC-MS: rt = 1.79분 (UPLC),m/z = 502.2 [M+H]⁺

단계 B: (S)-메틸-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XX)

디클로로메탄 (400 mL) 중 화합물 XIX (26.4 g, 52.6 mmol)의 용액에 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DDQ (17.9 g, 79 mmol)를 2 동등 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액의 용액 (1 L)에 붓고, 흑색 고체를 여과하고, 물 및 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 750 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다중 배치와 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여 화합물 XX을 백색 고체 (48.5 g, 57% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.55-7.68 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.98-7.13 (m, 2H), 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.21-1.36 (m, 6H).

LC-MS: rt = 1.25분 (UPLC), m/z = 382.2 [M+H]⁺

단계 A: (R)-1-아미노부탄-2-올 (XXII-1)

(R)-에틸옥시란 (74.4 g, 1.03 mol)이 들은 2L-둥근바닥 플라스크에 메탄올 (1L, 6.99 mol) 중 암모니아의 7M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이를 통해 암모니아 기체로 30분 동안 버블링한 다음, 반응을 밀봉하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 재냉각시키고, 이를 통해 암모니아 기체로 30분 동안 버블링하고, 반응을 밀봉하고, 실온에서 추가로 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 오일을 DCM 중에 용해시키고, 증발 (3x)시키고, 진공 하에 건조시켜 XXII-1을 투명한 오일 (101 g, 62% 수율, 56% 순도)로서 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 3.44-3.47 (tdd, J=8.0, 4.5, 3.6 Hz, 1H), 2.68-2.72 (dd, J=13.1, 3.5 Hz, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 2H), 0.97-1.00 (t, 3H).

단계 B: (R)-1-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)부탄-2-올 (XXIII-1)

THF (200 mL) 중 화합물 XXII-1 (17.6 g, 197 mmol)의 용액에 6-클로로-3-플루오로피콜린알데히드 (10.5 g, 65.8 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (34.9 g, 165 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-70% 3:1 EtOAc-EtOH/헥산)에 의해 정제하여 화합물 XXIII-1을 베이지색 고체 (6.73 g, 44% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.81 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.6, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.72-3.91 (m, 2H), 3.29-3.51 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.16 (br. s., 1H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.32분 (UPLC), m/z = 233.1 / 235.1 [M+H]⁺

단계 C: (R)-tert-부틸-7-클로로-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-1)

DMSO (55 mL) 중 화합물 XXIII-1 (6.73 g, 28.9 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (4.87 g, 43.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (600 mL)로 희석하고, 물 (3x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (200 mL) 중에 용해시키고, 여기에 TEA (6.05 mL, 43.4 mmol)에 이어서 boc-무수물 (7.58 g, 34.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 XXIV-1을 황색 고체 (4.71 g, 52% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.39-4.74 (m, 2H), 3.90-4.15 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.21-1.42 (m, 9H), 1.01 (t, J=6.7 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 1.15분 (UPLC), m/z = 313.1 / 315.1 [M+H]⁺

단계 D: (R)-tert-부틸 2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-1)

N₂로 퍼징된 디옥산 (120 mL) 중 화합물 XXIV-1 (8.32 g, 26.6 mmol)의 용액에 Pd(dba)₂ (0.612 g, 1.064 mmol), 5-(디-tert-부틸포스파닐)-1',3',5'-트리페닐-1H-1,4'-비피라졸 (Bippyphos) (1.078 g, 2.128 mmol), 및 수산화세슘 1수화물 (13.40 g, 80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 5N HCl을 사용하여 수성 상의 pH를 ~pH 7로 조정하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60% 3:1 EtOAc-EtOH/헵탄)에 의해 정제하여 화합물 XXV-1을 베이지색 고체 (5.5 g, 70% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.28-4.69 (m, 2H), 3.83-4.00 (m, 1H), 3.70 (br. s., 1H), 3.36-3.48 (m, 1H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.44 (br. s., 9H), 1.10 (t, J=7.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.76분 (UPLC), m/z = 295.1 [M+H]⁺

단계 E: (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제프-7-올 디히드로클로라이드, (XXVI-1)

디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 XXV-1 (5.50 g, 18.7 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl의 용액 (75 mL, 2.46 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 질소 스트림을 이용하여 진공 하에 건조시켜 화합물 XXVI-1을 백색 고체 (4.79 g, 91% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.93 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.49-4.68 (m, 2H), 4.12-4.24 (m, 1H), 3.64-3.79 (m, 1H), 3.51 (dd, J=13.7, 10.4 Hz, 1H), 1.69-1.91 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt 0.24분 (UPLC), m/z = 177.0 [M-H₂O]⁺

단계 A: (S)-1-아미노부탄-2-올 (XXII-2)

화합물 XXII-2를 반응식 E, 단계 A에 따라 (R)-에틸옥시란을 (S)-에틸옥시란으로 대체하여 제조하여 투명한 오일 (28.9 g, 71% 수율, 75% 순도)을 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 3.46 (tdd, J=8.0, 4.6, 3.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=13.1, 8.0 Hz, 1H), 1.35-1.60 (m, 2H), 0.93-1.06 (m, 3H).

단계 B: (S)-1-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)부탄-2-올 (XXIII-2)

화합물 XXIII-2를 반응식 E, 단계 B에 따라 화합물 XXII-1을 화합물 XXII-2로 대체하여 제조하여 투명한 오일 (7.4 g, 48% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.81 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.6, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.74-3.88 (m, 2H), 3.42 (td, J=7.5, 4.3 Hz, 1H), 2.54-2.55 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.16 (br. s., 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.37분 (UPLC), m/z = 233.2 [M+H]⁺

단계 C: (S)-tert-부틸 7-클로로-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-2)

화합물 XXIV-2를 반응식 E, 단계 C에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-2로 대체하여 제조하여 투명한 오일 (5.2 g, 53% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.45 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.36 Hz, 1H), 4.44-4.69 (m, 2H), 3.93-4.11 (m, 1H), 3.51-3.75 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 9H), 1.02 (t, J=6.72 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 1.24분 (UPLC), m/z = 257.2 / 259.2 [M+H]⁺

단계 D: (S)-tert-부틸 2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-2)

화합물 XXV-2를 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-2로 대체하여 제조하여 투명한 오일 (0.80 g, 34% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.12 (br. s., 1H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.29-3.47 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.36 (d, J=17.5 Hz, 9H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.77분 (UPLC), m/z = 295.3 [M+H]⁺

단계 E: (S)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제프-7-올 디히드로클로라이드, (XXVI-2)

화합물 XXVI-2를 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-2로 대체하여 제조하여 투명한 오일 (0.63 g, 82% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.99 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.54-4.72 (m, 2H), 4.22 (tdd, J=8.3, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=13.7, 2.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=13.8, 10.5 Hz, 1H), 1.69-1.92 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.29분 (UPLC), m/z = 195.3 [M+H]⁺

단계 A: (R)-1-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (XXIII-3)

화합물 XXIII-3을 반응식 E, 단계 B에 따라 화합물 XXII-2를 (R)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여 제조하여 오렌지색 오일 (36.0 g, >100% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.82 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.6, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.83 (dd, J=5.7, 1.9 Hz, 2H), 3.69 (dd, J=11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H).

LC-MS: rt m/z = 219.1 [M+H]⁺

단계 B: (R)-tert-부틸-7-클로로-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-3)

화합물 XXIV-3을 반응식 E, 단계 C에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-3으로 대체하여 제조하여 투명한 오일 (9.5 g, 23% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.38-7.45 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 4.43-4.69 (m, 2H), 4.20-4.42 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 2H), 1.15-1.46 (m, 12H).

LC-MS: rt = 1.05분 (UPLC), m/z = 299.0 [M+H]⁺

단계 C: (R)-tert-부틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-3)

화합물 XXV-3을 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-3으로 대체하여 제조하여 오렌지색 고체 (6.8 g, 73% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.13 (br. s., 1H), 7.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.27-4.41 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 1H), 3.70 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 1.36 (d, J=15.7 Hz, 9H), 1.21 (br. s., 3H).

LC-MS: rt = 0.65분 (UPLC), m/z = 281.1 [M+H]⁺

단계 D: (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제프-7-올 디히드로클로라이드 (XXVI-3)

화합물 XXVI-3을 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-3으로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (6.2 g, 96% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 9.44 (br. s., 2H), 7.47 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.3 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.15분 (UPLC), m/z = 181.1 [M+H]⁺

단계 A: 1-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-3-메틸부탄-2-올 (XXIII-4)

화합물 XXIII-4를 반응식 E, 단계 B에 따라 화합물 XXII-1을 1-아미노-3-메틸부탄-2-올로 대체하여 제조하여 회백색 고체 (14.4 g, 88% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.81 (t, J=8.87 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=3.30, 8.62 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.07 Hz, 1H), 3.74-3.88 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 2.57 (dd, J=3.55,11.66 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=8.24, 11.53 Hz, 1H), 2.17 (br. s., 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 0.83 (dd, J=3.68, 6.72 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 0.41분 (UPLC), m/z = 247.2 [M+H]⁺

단계 B: tert-부틸-7-클로로-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-4)

화합물 XXIV-4를 반응식 E, 단계 C에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-4로 대체하여 제조하여 투명한 오일 (22.1 g, 84% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.43 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.36 Hz, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 3.58-3.85 (m, 3H), 1.88 (qd, J=6.59, 13.18 Hz, 1H), 1.18-1.42 (m, 9H), 1.01 (dd, J=6.59, 18.00 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 1.25분 (UPLC), m/z = 271.1 [(M-tBu)+H]⁺.

화합물 XXIII-4를 EtOH (70 mL) 중에 용해시키고, 거울상이성질체를 SCF 키랄 정제 (키랄팩 IG, 30x250mm, 5μ)에 의해 20% EtOH로 용리시키면서 분리하여 화합물 XXIV-4-a를 황색 오일 (10.3 g, 46%)로서, 화합물 XXIV-4-b를 황색 오일 (10.3 g, 46%)로서 수득하였다.

(R)-tert-부틸-7-클로로-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-4-a)

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.44 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.36 Hz, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 3.57-3.85 (m, 3H), 1.88 (qd, J=6.59, 13.18 Hz, 1H),1.17-1.43 (m, 9H), 1.01 (dd, J=6.84, 18.00 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 1.25분 (UPLC), m/z = 271.1 [(M-tBu)+H]⁺

(S)-tert-부틸-7-클로로-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-4-b)

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.44 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.36 Hz, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.36 (t, J=5.07 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=5.83, 11.15 Hz, 1H), 3.57-3.74 (m, 2H), 3.45 (dq, J=5.20, 6.97 Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.18-1.42 (m, 9H), 0.94-1.10 (m, 6H).

LC-MS: rt = 1.25분 (UPLC), m/z = 271.1 [(M-tBu)+H]⁺

단계 C: (R)-tert-부틸-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-4-a)

화합물 XXV-4-a를 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-4-a로 대체하여 제조하여 백색 고체 (4.4 g, 46% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 10.86-11.34 (m, 1H), 7.22 (d, J=9.12 Hz, 1H), 6.24 (d, J=9.12 Hz, 1H), 4.43-4.61 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 1H), 3.69-3.90 (m, 1H), 3.39 (br. s., 2H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.26-1.42 (m, 9H), 0.92-1.05 (m, 6H).

LC-MS: rt = 0.86분 (UPLC), m/z = 309.2 [M+H]⁺

(S)-tert-부틸-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-4-b)

화합물 XXV-4-b를 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-4-b로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (2.9 g, 72% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.06 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=9.29 Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.03 Hz, 1H), 4.43-4.62 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 1H), 3.70-3.91 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 2H), 1.72-1.90 (m, 1H), 1.35 (d, J=18.57 Hz, 9H), 0.90-1.10 (m, 6H).

LC-MS: rt = 0.87분 (UPLC), m/z = 309.3 [M+H]⁺

단계 D: (R)-2-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제프-7-올 디히드로클로라이드 (XXVI-4-a)

화합물 XXVI-4-a를 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-4-a로 대체하여 제조하여 백색 고체 (1.0 g, 94% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.79 (d, J=9.38 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.38 Hz, 1H), 4.54 (d, J=7.60 Hz, 2H), 3.99 (ddd, J=2.53, 5.39, 8.05 Hz, 1H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.57 (dd, J=10.77, 13.56 Hz, 1H), 2.03 (d, J=5.58 Hz, 1H), 1.13 (t, J=6.59 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 0.35분 (UPLC), m/z = 209.3 [M+H]⁺

(S)-2-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제프-7-올, 디히드로클로라이드 (XXVI-4-b)

화합물 XXVI-4-b를 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-4-b로 대체하여 제조하여 백색 고체 (2.4 g, 86% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.89 (d, J=9.12 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.38 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.07 (ddd, J=2.03, 5.32, 10.65 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=2.15, 13.56 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=10.77, 13.56 Hz, 1H), 1.95-2.14 (m, 1H), 1.03-1.23 (m, 6H).

LC-MS: rt = 0.36분 (UPLC), m/z = 209.0 [M+H]⁺

단계 A: 1-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-메틸프로프-2-올 (XXIII-5)

화합물 XXIII-5를 반응식 E, 단계 B에 따라 화합물 XXII-1을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로 대체하여 제조하여 회백색 고체 (38.2 g, 85% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.34-7.39 (t, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.34 (s, 6H).

LC-MS: rt = 0.83분 (UPLC), m/z = 233.2 [M+H]⁺

단계 B: tert-부틸-7-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-5)

화합물 XXIV-5를 반응식 E, 단계 C에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-5로 대체하여 제조하여 황색 고체 (3.0 g, 65% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.13-7.23 (m, 2H), 4.58-4.63 (d, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (s, 6H).

LC-MS: rt = 1.13분 (UPLC), m/z = 313.0 [M+H]⁺

단계 C: tert-부틸-7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-5)

화합물 XXV-5를 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-5로 대체하여 제조하여 담황색 고체 (2.5 g, 53% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.57-7.18 (d, 1H), 6.24-6.27 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (s, 6H).

LC-MS: rt = 0.82분 (UPLC), m/z = 295.2 [M+H]⁺

단계 D: 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제프-7-올, 디히드로클로라이드 (XXVI-5)

화합물 XXVI-5를 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-5로 대체하여 제조하여 백색 고체 (9.4 g, 93% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.19 (s, 2H), 10.26 (s, 2H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).

LC-MS: rt = 0.62분 (UPLC), m/z = 195.0 [M+H]⁺

단계 A: (S)-3-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (XXIII-6)

화합물 XXIII-6을 반응식 E, 단계 B에 따라 화합물 XXII-1을 (S)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올로 대체하여 제조하여 백색 고체 (5.5 g, 87% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.82 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.6, 3.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.81-3.94 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H).

LC-MS: rt = 0.36분 (UPLC), m/z = 273.1 / 275.1 [M+H]⁺

단계 B: (S)-tert-부틸-7-클로로-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-6)

화합물 XXIV-6을 반응식 E, 단계 C에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-6으로 대체하여 제조하여 황색 고체 (2.7 g, 38% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 4.52-4.65 (m, 1H), 3.85-4.04 (m, 2H), 1.11-1.49 (m, 9H).

LC-MS: rt = 1.20분 (UPLC), m/z = 353.2 / 355.2 [M+H]⁺

단계 C: (S)-tert-부틸-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-6)

화합물 XXV-6을 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-6으로 대체하여 제조하여 회백색 고체 (0.54 g, 30% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.27 (br. s., 1H), 7.31 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.53-4.75 (m, 2H), 4.36-4.47 (m, 1H), 3.98 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.37 (d, J=19.8 Hz, 9H).

LC-MS: rt = 0.85분 (UPLC), m/z = 335.3 [M+H]⁺

단계 D: (S)-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-7-올, 디히드로클로라이드 (XXVI-6)

화합물 XXVI-6을 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-6으로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (0.33 g, 66% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.56 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 3.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.76 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H).

LC-MS: rt = 0.30분 (UPLC), m/z = 235.2 [M+H]⁺

단계 A: (R)-3-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (XXIII-7)

화합물 XXIII-7을 반응식 E, 단계 B에 따라 화합물 XXII-1을 (R)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올로 대체하여 제조하여 무색 고체 (16.6 g, 97% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.69-7.77 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 6.29 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.07 (td, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.34 (d, J=1.7 Hz, 1H).

LC-MS: rt = 0.41분 (UPLC), m/z = 319.0 [M+H]⁺

단계 B: (R)-tert-부틸-7-브로모-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-7)

화합물 XXIV-7을 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-7로 대체하여 제조하여 황색 오일 (3.79 g, 18% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.51-7.56 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 3.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 1.15-1.48 (m, 9H).

LC-MS: rt = 1.22분 (UPLC), m/z = 342.9 [M-^tBu]⁺

단계 C: (R)-tert-부틸-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-7)

화합물 XXV-7을 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-7로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (2.66 g, 83% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 10.81-11.85 (m, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 4.52-4.75 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 1H), 3.98 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 1.36 (d, J=18.3 Hz, 9H).

LC-MS: rt = 0.84분 (UPLC), m/z = 335.1 [M+H]⁺

단계 D: (R)-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-7-올, 디히드로클로라이드 (XXVI-7)

화합물 XXVI-7을 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-7로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (2.24 g, 92% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J=10.9, 6.2, 2.2 Hz, 1H), 4.39-4.67 (m, 2H), 3.97 (dd, J=13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=13.7, 11.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H).

LC-MS: rt = 0.31분 (UPLC), m/z = 235.1 [M+H]⁺

단계 A: (R)-1-(((6-클로로-3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)부탄-2-올 (XXIII-8)

화합물 XXIII-8을 반응식 E, 단계 B에 따라 6-클로로-3-플루오로피콜린알데히드를 6-클로로-3,5-디플루오로피콜린알데히드로 대체하여 제조하여 황색 고체 (2.3 g, 31% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.31-7.35 (t, 1H), 4.15 (br. s., 2H), 3.97-4.01 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 1H), 2.80-2.84 (dd, 1H), 2.55-2.66 (dd, 1H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.26-1.28 (t, 3H).

LC-MS: rt = 0.78분 (UPLC), m/z = 251.0 [M+H]⁺

단계 B: tert-부틸 (R)-7-클로로-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-8)

화합물 XXIV-8을 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-8로 대체하여 제조하여 갈색 오일 (1.43 g, 62% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.15-7.18 (d, 1H), 4.73-4.78 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.87-3.99 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 1H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.08-1.13 (t, 3H).

LC-MS: rt = 1.95분 (UPLC), m/z = 275.1 [M-^tBu]⁺

단계 C: tert-부틸 (R)-2-에틸-8-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-8)

화합물 XXV-8을 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-8로 대체하여 제조하여 백색 고체 (1.1 g, 90% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.14-7.16 (d, 1H), 4.75-4.79 (d, 1H), 4.25-4.33 (dd, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.07-1.11 (t, 3H).

LC-MS: rt = 1.24분 (UPLC), m/z = 313.1 [M+H]⁺

단계 D: (R)-2-에틸-8-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-7-올, 디히드로클로라이드 (XXVI-8)

화합물 XXVI-8을 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-8로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.70 g, 96% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.36 - 7.38 (m, 1H), 4.40 - 4.44 (m, 1H), 4.27 - 4.30 (m, 1H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.60 - 3.63 (m, 1H),3.35 - 3.41 (m, 1H), 1.69 - 1.76 (m, 2H), 1.11 - 1.16 (m, 3H).

LC-MS: rt = 0.58분 (UPLC), m/z = 213.1 [M+H]⁺

단계 A: (S)-1-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (XXIII-9)

화합물 XXIII-9를 반응식 E, 단계 B에 따라 6-클로로-3-플루오로피콜린알데히드를 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드로 대체하고, XXII-1을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여 제조하여 무색 고체 (22.6 g, 70% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.68-7.74 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 4.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J=3.7 Hz, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.31분 (UPLC), m/z = 263.1 / 265.1 [M+H]⁺

단계 B: tert-부틸 (S)-7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-9)

화합물 XXIV-9를 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-9로 대체하여 제조하여 황색 오일 (1.3 g, 4% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.57-4.70 (m, 1H), 4.19-4.43 (m, 1H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 1.21-1.41 (m, 12H).

LC-MS: rt = 1.09분 (UPLC), m/z = 345.1 [M+H]⁺;

단계 C: tert-부틸 (S)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-9)

화합물 XXV-9를 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-9로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (0.64 g, 60% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.19 (br. s., 1H), 7.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.42-4.55 (m, 1H), 4.24-4.41 (m, 1H), 3.88-4.09 (m, 1H), 3.69 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J=15.9 Hz, 9H), 1.20 (br. s., 3H).

LC-MS: rt = 0.67분 (UPLC), m/z = 281.2 [M+H]⁺

단계 D: (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-7-올, 히드로클로라이드 (XXVI-9)

화합물 XXVI-9를 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-9로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (0.45 g, 92% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 9.94 (br. s., 1H), 9.59 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=14.4, 9.0 Hz, 1H), 4.04-4.18 (m, 2H), 3.52 (br. s., 1H), 3.13-3.27 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.21분 (UPLC), m/z = 181.0 [M+H].

단계 A: 1-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-2-올 (XXIII-10)

화합물 XXIII-10을 반응식 E, 단계 B에 따라 XXII-1을 2-아미노프로판-1-올로 대체하여 제조하여 황색 고체 (3.37 g, 52% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.81 (t, J=8.74 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=3.30, 8.62 Hz, 1H), 4.53 (t, J=5.07 Hz, 1H), 3.82 (d, J=2.03 Hz, 2H), 3.46 (q, J=5.32 Hz, 2H), 2.61 (t,J=5.70 Hz, 2H), 2.19 (br. s., 1H).

LC-MS: rt = 0.17분 (UPLC), m/z = 205.3 [M+H]⁺

단계 B: tert-부틸 7-클로로-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-10)

화합물 XXIV-10을 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-10으로 대체하여 제조하여 담황색 고체 (2.09 g, 43% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.43 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 4.63 (d, J=19.77 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 2H), 3.74 (br. s., 2H), 1.13-1.48 (m, 9H).

LC-MS: rt = 0.97분 (UPLC), m/z = 229.2 ((M-tBu)+).

단계 C: tert-부틸 7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-10)

화합물 XXV-10을 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-10으로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (1.16 g, 63% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.13 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 2H), 3.66 (br. s., 2H), 1.35 (d, J=15.4 Hz, 9H).

LC-MS: rt = 0.58분 (UPLC), m/z = 267.2 [M+H]⁺

단계 D: 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-7-올, 디히드로클로라이드 (XXVI-10)

화합물 XXVI-10을 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-10으로 대체하여 제조하여 백색 고체 (1.03 g, 96% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 6.96 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.99-4.19 (m, 5H), 3.55 (dt, J=4.5, 2.4 Hz, 2H), 2.90 (dt, J=4.5, 2.4 Hz, 2H).

LC-MS: rt = 0.09분 (UPLC), m/z = 167.2 [M+H]⁺

단계 A: 1-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-메틸부탄-2-올 (XXIII-11)

화합물 XXIII-11을 반응식 E, 단계 B에 따라 화합물 XXII-1을 1-아미노-2-메틸부탄-2-올로 대체하여 제조하여 갈색 오일 (12 g, 83% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.37-7.42 (t, 1H), 7.24-7.27 (dd, 1H), 5.20 (br. S, 2H), 4.03-4.03 (d, 2H), 2.57-2.76 (q, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.85-0.98 (t, 3H).

LC-MS: rt = 0.72분 (UPLC), m/z = 247.0 [M+H]⁺

단계 B: tert-부틸 7-클로로-2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-11)

화합물 XXIV-11을 반응식 E, 단계 C에 따라 화합물 XXIII-1을 화합물 XXIII-11로 대체하여 제조하여 갈색 오일 (8.0 g, 66% 수율)을 수득하였다. 화합물 XXIV-11을 단계 C에 그대로 사용하였다.

단계 C: tert-부틸 2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXV-11)

화합물 XXV-11을 반응식 E, 단계 D에 따라 화합물 XXIV-1을 화합물 XXIV-11로 대체하여 제조하여 황색 고체 (0.64 g, 26% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.18-7.24 (m, 1H), 6.39-6.43 (m, 1H), 4.59-4.63 (d, 1H), 4.36-4.40 (d, 1H), 3.64-3.83 (dd, 1H), 3.43-3.48 (d, 1H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.09-1.11 (d, 3H), 0.99-1.02 (t, 3H).

LC-MS: rt = 0.92분 (UPLC), m/z = 309.1 [M+H]⁺.

화합물 XXIV-11을 MeOH 중에 용해시키고, 거울상이성질체를 키랄 HPLC (룩스 5μ 셀룰로스-3, 악시아(AXIA))에 의해 헥산-MeOH 구배로 용리시키면서 분리하여 화합물 XXIV-11-a를 황색 고체 (0.27 g, 42%)로서, 화합물 XXIV-11-b를 황색 고체 (0.265 g, 41%)로서 수득하였다.

tert-부틸 (R)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-11-a)

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.18-7.25 (m, 1H), 6.40-6.44 (m, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.35-4.39 (d, 1H), 3.64-3.84 (dd, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 1.50-1.67 (m, 2H),1.45 (s, 9H), 1.09-1.11 (m, 3H), 0.90-1.05 (t, 3H).

LC-MS: rt = 0.98분 (UPLC), m/z = 253.2 [(M-tBu)+H]⁺

tert-부틸 (S)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (XXIV-11-b)

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.22-7.27 (m, 1H), 6.47-6.49 (d, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 3.65-3.85 (dd, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 2H),1.46 (s, 9H), 1.10-1.11 (m, 3H), 0.99-1.03 (t, 3H).

LC-MS: rt = 0.98분 (UPLC), m/z = 253.2 [(M-tBu)+H]

단계 D: (R)-2-에틸-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-7-올, 디히드로클로라이드 (XXVI-11-a)

화합물 XXVI-11-a를 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-11-a로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.173 g, 81% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD) δ: 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.54 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.60 - 1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.04 - 1.19 (m, 3H).

LC-MS: rt = 0.54분 (UPLC), m/z = 209.1 [M+H]⁺

(S)-2-에틸-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-7-올, 디히드로클로라이드 (XXVI-11-b)

화합물 XXVI-11-b를 반응식 E, 단계 E에 따라 화합물 XXV-1을 화합물 XXV-11-b로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.179 g, 81% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD) δ: 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.58 (m, 2H), 3.57 (s, 2H),1.68 - 1.87 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.04 - 1.08 (m, 3H).

LC-MS: rt = 0.54분 (UPLC), m/z = 209.1 [M+H]⁺

단계 A: 1-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄아민 (XXX)

디클로로메탄 (150 mL) 중 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (10.6 g, 63.4 mmol)의 용액에 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (11.7 g, 57.6 mmol)에 이어서 아세트산 (3.30 mL, 57.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 여기에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (18.3 g, 86 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. pH 7에 도달할 때까지 반응 혼합물을 포화 Na₂CO₃으로 조심스럽게 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기부를 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 XXX을 담황색 오일 (12.6 g, 62%)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.63-7.69 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.71-3.78 (m, 9H), 3.62 (s, 2H), 2.39 (br. s., 1H).

LC-MS: rt = 0.59분 (UPLC), m/z = 355.1 [M+H]⁺

단계 B: 1-((((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(2,4-디메톡시벤질)아미노)-메틸)시클로부탄-1-올 (XXXI-1)

메탄올 (9 mL) 중 화합물 XXX (1.99 g, 5.60 mmol)의 용액에 1-옥사스피로[2.3]헥산 (0.66 g, 7.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 화합물 XXXI-1을 담황색 오일 (2.3 g, 93%)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.58-7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.78 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.73-1.90 (m, 4H), 1.42-1.57 (m, 1H), 1.08 (dt, J=10.6, 8.9 Hz, 1H).

LC-MS: rt = 0.78분 (UPLC), m/z = 441.1 [M+H]⁺

단계 C: 7'-브로모-4'-(2,4-디메톡시벤질)-4',5'-디히드로-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀] (XXXII-1)

0℃로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 화합물 XXXI-1 (2.30 g, 5.24 mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.314 g, 7.85 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 XXXII-1을 황색 오일 (1.61 g, 73%)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.35-7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J=4.6 Hz, 6H), 3.67 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 1.88-2.03 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.51 (dt, J=10.9, 8.7 Hz, 1H).

LC-MS: rt = 0.72분 (UPLC), m/z = 421.3 [M+H]⁺

단계 D: 4'-(2,4-디메톡시벤질)-4',5'-디히드로-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀]-7'-올 (XXXIII-1)

N₂로 퍼징된 100 mL 플라스크에, Pd₂(dba)₃ (0.176 g, 0.192 mmol) 및 ^tBuXPhos (0.326 g, 0.768 mmol)에 이어서 디옥산 (15 mL) 중 화합물 XXXII-1 (1.610 g, 3.84 mmol) 및 물 (15 mL) 중 KOH (0.646 g, 11.52 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, H₂O로 희석하고, 수성 상의 pH를 1N HCl을 사용하여 ~6으로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% 3:1 EtOAc-EtOH/헵탄)에 의해 정제하여 화합물 XXXIII-1을 황갈색 고체 (311.7 mg, 23%)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.06 (br. s., 1H), 7.15-7.29 (m, 2H), 6.46-6.61 (m, 2H), 6.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J=2.7 Hz, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.84-1.99 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 1H).

LC-MS: rt = 0.55분 (UPLC), m/z = 357.2 [M+H]⁺

단계 E: 4',5'-디히드로-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀]-7'-올, 디히드로클로라이드 (XXVI-12)

화합물 XXXIII-1 (300 mg, 0.842 mmol)에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, CHCl₃ (2X)과 공비혼합하였다. 조 자주색 고체를 EtOAc와 6N HCl 사이에 분배하고, 현탁액을 여과하고, H₂O 및 EtOAc로 세척하고, 층을 분리하고, 수성 상을 감압 하에 증발시켰다. 자주색 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 감압 2X 하에 증발시키고, 고체를 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, 여기에 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 발포체를 진공 하에 건조시켜 화합물 XXVI-12를 자주색 고체 (237 mg, 101%)로서 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H).

LC-MS: rt = 0.30분 (UPLC), m/z = 207.2 [M+H]⁺

단계 A: (R)-1-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)(2,4-디메톡시벤질)아미노)-3,3-디메틸부탄-2-올 (XXXI-2)

화합물 XXXI-2를 반응식 G, 단계 B에 따라 화합물 1-옥사스피로[2.3]헥산을 (R)-2-(tert-부틸)옥시란으로 대체하여 제조하여 화합물 XXXI-2를 백색 고체 (13.4 g, 92%)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.58-7.70 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.72 (d, J=13.2 Hz, 6H), 3.52-3.69 (m, 3H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.60 (dd, J=12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J=12.8, 9.9 Hz, 1H), 0.75 (s, 9H).

LC-MS: rt = 0.78분 (UPLC), m/z = 457.3 [M+H]⁺

단계 B: (R)-7-브로모-2-(tert-부틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 (XXXII-2)

화합물 XXXII-2를 반응식 G, 단계 C에 따라 화합물 XXXI-1을 화합물 XXXI-2로 대체하여 제조하여 25%의 화합물 XXX1-2로 오염된 화합물 XXXII-2로서 황색 오일 (4.69 g, 22%)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.58-7.69 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.45 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (d, J=5.4 Hz, 7H), 3.71 (s, 2H), 3.63 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.05 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 10.3 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=12.7, 2.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J=12.8, 9.9 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.75 (s, 4H).

LC-MS: rt = 0.84분 (UPLC), m/z = 437.3 [M+H]⁺

단계 C: (R)-2-(tert-부틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-7-올 (XXXIII-2)

화합물 XXXIII-2를 반응식 G, 단계 D에 따라 화합물 XXXII-1을 화합물 XXXII-2로 대체하여 제조하여 화합물 XXXIII-2를 황색 고체 (1.78 g, 45%)로서 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.43 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50-6.58 (m, 2H), 6.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.69 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=10.1, 1.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=14.1, 10.1 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).

LC-MS: rt = 0.66분 (UPLC), m/z = 377.3 [M+H]⁺

단계 D: (R)-2-(tert-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-7-올 (XXVI-13)

화합물 XXVI-13을 반응식 G, 단계 E에 따라 화합물 XXXIII-1을 화합물 XXXIII-2로 대체하여 제조하여 화합물 XXVI-13을 담분홍색 발포체 (1.20 g, 92%)로서 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (dd, J=11.0, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=13.4, 2.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=13.4, 11.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H).

LC-MS: rt = 0.43분 (UPLC), m/z = 223.3 [M+H]⁺

실시예

실시예 1

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-1)

디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 XIV (2.64 g, 7.18 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.05 mL, 14.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 클로로포름 (3x)을 사용하여 공비혼합하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, 여기에 XXVI-1 (2.32 g, 10.06 mmol)에 이어서 디이소프로필아민 (6.27 mL, 35.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 사전패킹된 칼럼 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 120g, 골드)에 의해 50% 헥산-3:1EtOAc/EtOH에서 100% 3:1 EtOAc/EtOH 구배 (20분)로 용리시키면서 정제하여 화합물 XXVIII-1을 백색 발포체 (3.70 g, 95% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.13 (br. s., 1H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 1H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.74분 (UPLC), m/z = 544.2 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

에탄올 (30 mL) 중 화합물 XXVIII-1 (3.70 g, 6.81 mmol)의 용액에 NaOH의 5M 용액 (5.44 mL, 27.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 H₂O (대략 20mL) 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, pH를 6N HCl의 용액 (적가)을 사용하여 pH 5-6으로 조정하였다. 고체를 여과하고, H₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 1을 백색 고체 (3.21 g, 91% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.52 (q, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 6.48 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.08 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J=4.8 Hz, 4H), 3.03-3.22 (m, 3H), 2.94 (br. s., 1H), 2.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.44-1.59 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.62분 (UPLC), m/z = 516.2 [M+H]⁺

실시예 1에 대해 상기 기재된 절차에 따르고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 치환하여 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:

실시예 2

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-4)

화합물 XXVIII-4를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-4-b로 대체하여 제조하여 황색 고체 (0.181 g, 68% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.45-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.25 (br. s., 1H), 4.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.65-3.96 (m, 4H), 3.44-3.57 (m, 3H), 3.13 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.59-2.77 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.65-0.88 (m, 6H).

LCMS: rt = 1.16분 (UPLC), m/z = 558.3 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 2를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-4로 대체하여 제조하여 황색 고체 (0.057 g, 60% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.63 (br. s., 2H), 7.44-7.57 (m, 2H), 7.25 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.07 (br. s., 2H), 6.24 (d, J=9.29 Hz, 1H), 4.78 (t, J=7.78 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.66-3.90 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 3H), 3.04 (d, J=7.53 Hz, 2H), 2.60-2.76 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.47 (dd, J=6.27, 12.80 Hz, 1H), 0.82 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.78 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.950분 (UPLC), m/z = 530.2 [M+H]⁺

실시예 3

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-5)

화합물 XXVIII-5를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-4-a로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.104 g, 70% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.30 (br. s., 1H), 7.40-7.57 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 6.24 (br. s., 1H), 4.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.44-3.57 (m, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.00 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J=6.8 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 1.14분 (UPLC), m/z = 558.2 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 3을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-5로 대체하여 제조하여 황색 고체 (0.054 g, 54% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.66 (br. s., 2H), 7.39-7.57 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.64-3.90 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 3H), 3.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29-1.41 (m, 1H), 0.78 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.65 (d, J=6.5 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.877분 (UPLC), m/z = 504.2 [M+H]⁺

실시예 4

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-6)

화합물 XXVIII-6을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-3으로 대체하여 제조하여 담오렌지색 발포체 (0.196 g, 100% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.47-7.58 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.96-4.08 (m, 1H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.15 (dd, J=8.0, 3.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.98-1.05 (m, 6H).

LC-MS: rt = 0.69분 (UPLC), m/z = 530.2 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 4를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-6으로 대체하여 제조하여 오렌지색 오일 (0.136 g, 95% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.65 (br. s., 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.27 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 1H), 3.87 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.97-3.13 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.60 (dd, J=14.2, 9.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.57분 (UPLC), m/z = 502.2 [M+H]⁺

실시예 5

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-12)

화합물 XXVIII-12를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-5로 대체하여 제조하여 오렌지색 오일 (0.152 g, 100% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.49-7.55 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.04-7.17 (m, 4H), 6.24 (br. s., 1H), 4.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J=6.6 Hz, 4H), 3.15 (dd, J=10.0, 8.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.93-1.05 (m, 9H).

LC-MS: rt = 0.81분 (UPLC), m/z = 544.3 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 5를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-12로 대체하여 제조하여 담오렌지색 고체 (0.140 g, 76% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.58 (br. s., 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.53 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.35 (br. s., 2H), 2.93-3.14 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.97 (d, J=13.2 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 0.66분 (UPLC), m/z = 516.4 [M+H]⁺

실시예 6

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-16)

화합물 XXVIII-16을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-6으로 대체하여 제조하여 황색 오일 (0.159 g, 83% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.32 (br. s., 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H), 6.34 (br. s., 1H), 4.77-4.90 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 2H), 2.95 (br. s., 2H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 1.06분 (UPLC), m/z = 584.4 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 6을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-16으로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.072 g, 49% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.80 (br. s., 2H), 7.53 (q, J=8.79 Hz, 2H), 7.38 (d, J=9.38 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 6.33 (d, J=9.38 Hz, 1H), 4.72-4.92 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.06 (d, J=15.21 Hz, 1H), 3.78 (d, J=14.95 Hz, 1H), 3.52-3.64 (m, 2H), 2.92-3.10 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).

LC-MS: rt = 0.94분 (UPLC), m/z = 556.4 [M+H]⁺

실시예 7

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-18)

화합물 XXVIII-18을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-2로 대체하여 제조하여 무색 발포체 (0.250 g, 84% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.53-7.57 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.13 (m, 3H), 6.24 (br. s., 1H), 4.81 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.7 Hz, 2H), 3.51 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.14 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 1H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J=5.8 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.75분 (UPLC), m/z = 544.5 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 7을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-18로 대체하여 제조하여 황갈색 고체 (0.182 g, 77% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.77 (br. s., 2H), 7.54 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.87 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.38 Hz, 1H), 6.96-7.13 (m, 3H), 6.24 (d, J=9.12 Hz, 1H), 4.79 (t, J=7.86 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.41-3.58 (m, 2H), 2.92-3.10 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.10-1.21 (m, 1H), 0.82-0.92 (m, 3H).

LC-MS: rt = 0.62분 (UPLC), m/z = 516.5 [M+H]⁺

실시예 8

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-9)

화합물 XXVIII-9를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XVIII로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 XXVI-4-a로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.263 g, 92% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.51-7.56 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.14-6.33 (m, 1H), 4.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.16-4.28 (m, 3H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.43-3.56 (m, 6H), 3.14 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.59-2.74 (m, 5H), 2.13-2.26 (m, 3H), 1.39-1.53 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.6 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.76분 (UPLC), m/z = 544.5 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 8을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-9로 대체하여 제조하여 황갈색 고체 (0.178 g, 66% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.56-11.84 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.17-4.29 (m, 3H), 3.84 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.41-3.55 (m, 3H), 2.94-3.09 (m, 2H), 2.59-2.77 (m, 5H), 2.13-2.27 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.70 (d, J=6.8 Hz, 3H).

LC-MS: = 0.68분 (UPLC), m/z = 530.5 [M+H]⁺

실시예 9

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-10)

화합물 XXVIII-10을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XVIII로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 XXVI-4-b로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.267 g, 90% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.10-6.36 (m, 1H), 4.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.16-4.29 (m, 3H), 3.85 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 3.42-3.57 (m, 6H), 3.06-3.21 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 3H), 1.29-1.43(m, 1H), 0.77 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 0.65 (br d, J=6.6 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.74분 (UPLC), m/z = 544.5 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 9를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVI-1을 XXVIII-10으로 대체하여 제조하여 황갈색 고체 (0.198 g, 72% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.53-11.92 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.85 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.42-3.57 (m, 3H), 2.93-3.07 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.29-1.43 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.65 (d, J=6.8 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.67분 (UPLC), m/z = 530.5 [M+H]⁺

실시예 10

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-11)

화합물 XXVIII-11을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XVIII로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 XXV1-2로 대체하여 제조하여 백색 발포체 (0.150 g, 95% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.47-7.58 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.13 (m, 3H), 6.25 (br. s., 1H), 4.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.87 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.54-2.69 (m, 2H), 2.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (dd, J=14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.12 (br. s., 1H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.71분 (UPLC), m/z = 530.3 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 10을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-11로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.091 g, 61% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.63 (br. s., 2H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.86 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H), 3.05 (dd, J=7.7, 2.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.29-1.43 (m, 1H), 1.12 (ddd, J=13.9, 7.4, 4.3 Hz, 1H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.63분 (UPLC), m/z = 516.2 [M+H]⁺

실시예 11

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-프로파노에이트 (XXVIII-13)

화합물 XXVIII-13을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XVIII로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 XXV1-5로 대체하여 제조하여 오렌지색 오일 (0.202 g, 100% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.49-7.55 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.24 (br. s., 1H), 4.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.53 (d, J=7.4 Hz, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (br. s., 1H), 0.97 (d, J=11.4 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 0.76분 (UPLC), m/z = 530.3 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 11을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-13으로 대체하여 제조하여 담오렌지색 고체 (0.165 g, 86% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.61 (br. s., 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.03-7.16 (m, 4H), 6.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.53 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.97-3.14 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 0.97 (d, J=13.2 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 0.67분 (UPLC), m/z = 516.4 [M+H]⁺

실시예 12

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-19)

화합물 XXVIII-19를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XVIII으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 XXVI-2로 대체하여 제조하여 무색 발포체 (0.300 g, 80% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 6.24 (br. s., 1H), 4.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 2H), 3.40-3.57 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 3.16 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.54-2.69 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 1H), 0.79 (t, J=7.2 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.70분 (UPLC), m/z = 530.6 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 12를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-19로 대체하여 제조하여 황갈색 고체 (0.152 g, 56% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.65 (br. s., 2H), 7.54 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.12 Hz, 1H), 7.00-7.14 (m, 3H), 6.24 (d, J=9.38 Hz, 1H), 4.80 (t, J=7.73 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.86 (d, J=14.70 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.45 Hz, 2H), 3.43-3.57 (m, 2H), 2.95-3.11 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27-1.40 (m, J=7.20, 14.60 Hz, 1H), 1.04-1.13 (m, 1H), 0.74-0.83 (m, 3H).

LC-MS: rt = 0.63분 (UPLC), m/z = 516.5 [M+H]⁺

실시예 13

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸 프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-2)

화합물 XXVIII-2를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하여 제조하여 황색 발포체 (0.187 g, 63% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.40 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.01-7.15 (m, 3H), 6.24 (br. s., 1H), 4.73 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.88 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.59-3.76 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.37-3.43 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (d, J=18.1 Hz, 6H), 1.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J=6.7 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 1.15분 (UPLC), m/z = 558.2 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸 프로판산

메탄올 (2 mL) 중 화합물 XXVIII-2 (0.167 g, 0.29 mmol)의 현탁액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 (0.143 g, 5.97 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발 건조시키고, 잔류 고체를 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 용액의 pH를 1N HCl을 사용하여 pH 5-6으로 조정하였다. 백색 침전물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 패킹된 전치칼럼 상에 사전흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 3:1 EtOAc/EtOH-헥산)에 의해 정제하여 실시예 13을 백색 고체 (0.143 g, 84% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.77 (br. s., 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H), 6.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.88 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.58-3.74 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.68 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.19-1.27 (m, 6H), 1.03 (ddd, J=13.9, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.83분 (UPLC), m/z = 544.6 [M+H]⁺

실시예 14

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-3)

화합물 XXVIII-3을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 화합물 XXVI-3으로 대체하여 제조하여 오렌지색 발포체 (7.43 g, 99% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.11 (br. s., 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 6.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.88 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (d, J=17.2 Hz, 6H), 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.75분 (UPLC), m/z = 544.2 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

실시예 14를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-3으로 대체하여 제조하여 오렌지색-황색 발포체 (2.65 g, 36% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.78 (br. s., 2H), 7.73 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 6.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.88 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (d, J=17.7 Hz, 6H), 0.96 (d, J=6.3 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.69분 (UPLC), m/z = 530.3 [M+H]⁺

실시예 15

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-7)

화합물 XXVIII-7을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 화합물 XXVI-4-a로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (0.284 g, 93% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.60-7.65 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.25 (br. s., 1H), 4.74 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.72 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.66 (s, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.21-1.32 (m, 6H), 0.84-0.90 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.67 (d, J=6.6 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.82분 (UPLC), m/z = 572.5 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

실시예 15를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-7로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.201 g, 69% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.54-11.97 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.69-4.81 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 3H), 3.86 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.41-3.56 (m, 3H), 2.59-2.73 (m, 5H), 2.15-2.29 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.67 (d, J=6.8 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.77분 (UPLC), m/z = 558.5 [M+H]⁺

실시예 16

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-8)

화합물 XXVIII-8을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 화합물 XXVI-4-b로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (0.305 g, 100% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.49-7.58 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.12-6.34 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.17-4.29 (m, 3H), 3.84 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.70 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 3.44-3.58 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.57-2.69 (m, 5H), 2.20 (s, 3H),1.18-1.31 (m, 6H), 0.82-0.89 (m, 3H), 0.78 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 0.69 (br d, J=6.6 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.82분 (UPLC), m/z = 572.5 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

실시예 16을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-8로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.222 g, 71% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.69-11.90 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.18-4.30 (m, 3H), 3.85 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.43-3.57 (m, 3H), 2.59-2.71 (m, 5H), 2.15-2.27 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.14-1.21 (m, 3H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.8 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.77분 (UPLC), m/z = 558.5 [M+H]⁺

실시예 17

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5yl)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-14)

화합물 XXVIII-14를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 화합물 XXVI-5로 대체하여 제조하여 담오렌지색 고체 (0.185 g, 96% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.57-7.61 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.24 (br. s., 1H), 4.25 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.54 (br. s., 1H), 2.22 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 8H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).

LC-MS: rt = 0.85분 (UPLC), m/z = 558.3 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

실시예 17을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-14로 대체하여 제조하여 담오렌지색 고체 (0.121 g, 65% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.66 (br. s., 2H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02-7.19 (m, 4H), 6.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.35 (br. s., 4H), 2.65 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.16-1.30 (m, 6H), 0.97 (d, J=19.0 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 0.79분 (UPLC), m/z = 544.4 [M+H]⁺

실시예 18

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-15)

화합물 XXVIII-15를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 화합물 XXVI-2로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (0.079 g, 38% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.52-7.67 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.02-7.16 (m, 3H), 6.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.89 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.21-1.40 (m, 7H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.79분 (UPLC), m/z = 558.5 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

실시예 18을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-15로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.035 g, 36% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.77 (br. s., 2H), 7.52-7.68 (m, 2H), 7.29 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.03-7.16 (m, 3H), 6.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.90 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (dd, J=15.0, 7.4 Hz, 1H), 1.18-1.30 (m, 6H), 1.05-1.16 (m, 1H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.74분 (UPLC), m/z = 544.4 [M+H]⁺

실시예 19

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-17)

화합물 XXVIII-17을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 화합물 XXVI-6으로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.221 g, 66% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.67 (d, J=8.87 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.38 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.27 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.34 (br. s., 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.07 (d, J=15.21 Hz, 1H), 3.82 (d, J=15.21 Hz, 1H), 3.60 (d, J=3.80 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (d, J=5.58 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (d, J=4.82 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 1.19분 (UPLC), m/z = 598.4 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

실시예 19를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-17로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.091 g, 42% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.78 (br. s., 2H), 7.73 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.87 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.38 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.33 (d, J=9.13 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (d, J=15.21 Hz, 1H), 3.81 (d, J=14.95 Hz, 1H), 3.59 (d, J=4.56 Hz, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=4.82 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 1.11분 (UPLC), m/z = 584.4 [M+H]⁺

실시예 20

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-20)

화합물 XXVIII-20을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-7로 대체하여 제조하여 베이지색 발포체 (0.600 g, 77% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.42-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.33 (br. s., 1H), 4.82 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.14 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 1H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 1.06분 (UPLC), m/z = 584.4 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 20을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-20으로 대체하여 제조하여 황갈색 고체 (0.420 g, 74% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.70 (br. s., 2H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.73-4.90 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.80 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.96 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).

LC-MS: rt = 0.92분 (UPLC), m/z = 556.4 [M+H]⁺

실시예 21

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-21)

화합물 XXVIII-21을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 화합물 XXVI-7로 대체하여 제조하여 베이지색 발포체 (0.270 g, 86% 수율)를 수득하였다.

LC-MS: rt = 1.09분 (UPLC), m/z = 598.4 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

실시예 21을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-21로 대체하여 제조하여 무색 고체 (0.235 g, 89% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.69-11.90 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.03-4.14 (m, 1H), 3.79 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53-3.61 (m, 2H), 2.95 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (d, J=16.1 Hz, 6H).

LC-MS: rt = 1.12분 (UPLC), m/z = 584.4 [M+H]⁺

실시예 22

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-22)

화합물 XXVIII-22를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-8로 대체하여 제조하여 담황색 고체 (0.157 g, 81% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.02 (br. s., 1H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 4.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64-3.88 (m, 3H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.13 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (br. s., 2H), 2.20 (s, 4H), 1.24-1.40 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.1 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.78분 (UPLC), m/z = 562.4 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 22를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-22로 대체하여 제조하여 담황색 고체 (0.114 g, 76% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.00 (br. s., 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 4.80 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.65-3.92 (m, 3H), 3.44-3.56 (m, 2H), 2.95-3.11 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.53-2.69 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 0.98-1.13 (m, 1H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.65분 (UPLC), m/z = 534.3 [M+H]⁺

실시예 23

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-23)

화합물 XXVIII-23을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 화합물 XXVI-9로 대체하여 제조하여 무색 오일 (0.330 g, 100% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.52-7.65 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.24 (br. s., 1H), 4.75 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.89 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 6H), 0.99-1.09 (m, 3H).

LC-MS: rt = 0.74분 (UPLC), m/z = 544.4 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

실시예 23을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-23으로 대체하여 제조하여 무색 고체 (0.230 g, 72% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.78 (br s, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 6.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.97-4.10 (m, 1H), 3.90 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.46-3.58 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.68분 (UPLC), m/z = 530.5 [M+H]⁺

실시예 24

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (XXVIII-24)

화합물 XXVIII-24를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV를 XX으로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 화합물 XXVI-10으로 대체하여 제조하여 담황색 고체 (0.128 g, 98% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.53-7.66 (m, 2H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 6.26 (br. s., 1H), 4.75 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.79 (br. s., 2H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.21-1.30 (m, 6H).

LC-MS: rt = 0.69분 (UPLC), m/z = 530.4 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산

실시예 24를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-24로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.071 g, 64% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.78 (br. s, 2H), 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.27 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.79 (q, J = 14.80 Hz, 2H), 3.54 (q, J =13.5 Hz, 2H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).

LC-MS: rt = 0.64분 (UPLC), m/z = 516.3 [M+H]⁺

실시예 25

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-25)

화합물 XXVIII-25를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV을 XVIII로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 XXV1-6으로 대체하여 제조하여 회백색 고체 (0.248 g, 98% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.47-7.54 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.33 (br. s., 1H), 4.78-4.89 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.08 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.16 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.95 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).

LC-MS: rt = 1.00분 (UPLC), m/z = 570.3 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 25를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-25로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.092 g, 38% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.88 (br. s., 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.72-4.92 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.99-4.09 (m, 1H), 3.78 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 2.91-3.13 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).

LC-MS: rt = 0.90분 (UPLC), m/z = 556.3 [M+H]⁺

실시예 26

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-26)

화합물 XXVIII-26을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-11-a로 대체하여 제조하여 담베이지색 고체 (0.177 g, 77% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 10.61-11.63 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 6.98-7.18 (m, 4H), 6.23 (br. s., 1H), 4.83 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.06-3.23 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.09-1.21 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.53 (t, J=7.3 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.84분 (UPLC), m/z = 558.4 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 26을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-26으로 대체하여 제조하여 담황색 고체 (0.072 g, 46% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.60 (br. s., 2H), 7.36-7.54 (m, 2H), 7.04-7.15 (m, 4H), 6.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 4H), 2.96-3.13 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.09-1.37 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 4H), 0.52 (t, J=7.5 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.70분 (UPLC), m/z = 530.4 [M+H]⁺

실시예 27

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-27)

화합물 XXVIII-27을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-11-b로 대체하여 제조하여 담베이지색 고체 (0.161 g, 77% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.40-7.55 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 4H), 6.23 (br. s., 1H), 4.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.44-3.59 (m, 4H), 3.06-3.23 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.31-1.43 (m, 1H), 1.12-1.25 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.53 (t, J=7.3 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.84분 (UPLC), m/z = 558.4 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 27을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-27로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (0.067 g, 46% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) d: 11.58 (br. s., 2H), 7.38-7.56 (m, 2H), 7.03-7.16 (m, 4H), 6.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 4H), 2.97-3.13 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.11-1.42 (m, 2H), 0.77-0.90 (m, 4H), 0.53 (t, J=7.5 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.70분 (UPLC), m/z = 530.4 [M+H]⁺

실시예 28

(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 메틸 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-28)

화합물 XXVIII-28을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XIV을 XVIII로 대체하고, 화합물 XXVI-1을 XXV1-7로 대체하여 제조하여 회백색 고체 (0.228 g, 90% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.37 (br. s., 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.33 (br. s., 1H), 4.75-4.88 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.78 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.51-3.66 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.06-3.26 (m, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.69-2.80 (m, 3H), 2.22 (s, 3H).

LC-MS: rt = 1.00분 (UPLC), m/z = 570.3 [M+H]⁺

단계 B: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 28을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-28로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.051 g, 28% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.71 (br. s., 2H), 7.53 (q, J=8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.75-4.89 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.73-4.10 (m, 2H), 3.58 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.89-3.15 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).

LC-MS: rt = 0.74분 (UPLC), m/z = 556.3 [M+H]⁺

실시예 29

(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7'-히드록시-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4'(5'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7'-히드록시-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4'(5'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (XXVIII-29)

화합물 XXVIII-29를 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-12로 대체하여 제조하여 담베이지색 고체 (0.117 g, 47% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.20 (br. s., 1H), 8.14 (s, 1H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H), 6.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.07-3.22 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.46-1.67 (m, 3H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H).

LC-MS: rt = 0.80분 (UPLC), m/z = 556.4 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7'-히드록시-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4'(5'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

실시예 29를 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-29로 대체하여 제조하여 담황색 고체 (0.028 g, 24% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.52 (br. s., 1H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.55 (d, J=12.5 Hz, 4H), 2.96-3.13 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.45-1.68 (m, 3H), 0.95-1.11 (m, 1H).

LC-MS: rt = 0.66분 (UPLC), m/z = 528.4 [M+H]⁺

실시예 30

(R)-3-(3-(((R)-2-(tert-부틸)-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(3-((R)-2-(tert-부틸)-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (XXVIII-30)

화합물 XXVIII-30을 반응식 F, 단계 A에 따라 화합물 XXVI-1을 XXV1-13으로 대체하여 제조하여 베이지색 고체 (0.155 g, 83% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.26 (br. s., 1H), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 6.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.81 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.81-3.97 (m, 3H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (dd, J=13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H).

LC-MS: rt = 0.84분 (UPLC), m/z = 572.4 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(3-((R)-2-(tert-부틸)-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산

실시예 30을 반응식 F, 단계 B에 따라 화합물 XXVIII-1을 XXVIII-30으로 대체하여 제조하여 백색 고체 (0.105 g, 95% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.66 (br. s., 2H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.13 -7.03 (m, 3H), 6.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.91 - 3.68 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.81 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (dd, J=10.3, 13.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.74 (s, 9H).

LC-MS: rt = 0.74분 (UPLC), m/z = 544.2 [M+H]⁺

실시예 31

결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산

단계 A: 에틸 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트, 무정형

화합물 XXVIII-31, 에틸 에스테르를 실시예 1, 단계 A에 따라 제조하여 베이지색 고체 (143.8 g, 65% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 10.9-11.7 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J=9.4 Hz), 7.0-7.2 (m, 3H), 6.2-6.3 (m, 1H), 4.82 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.23 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.14 (dd, 2H, J=4.1, 7.9 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.62 (br d, 2H, J=10.9 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.2 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J=7.1 Hz), 0.79 (t, 3H, J=7.4 Hz).

LCMS: rt = 0.75분 (UPLC), m/z = 544.5 [M+H]⁺

단계 B: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 무정형

화합물 XXVIII-31, 유리 산을 실시예 1, 단계 B에 따라 제조하여 베이지색 고체 (122.9 g, 90% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.5-11.9 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.0-7.1 (m, 3H), 6.24 (d, 1H, J=9.3 Hz), 4.80 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.23 (s, 3H), 3.87 (d, 1H, J=14.7 Hz), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.03 (dd, 2H, J=7.8, 12.2 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (dd, 1H, J=7.1, 15.4 Hz), 1.0-1.1 (m, 1H), 0.79 (t, 3H, J=7.3 Hz).

LCMS: rt = 0.63분 (UPLC), m/z = 516.5 [M+H]⁺

단계 C: (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 결정질

XXVIII-31, 유리 산, 무정형 (3.02 g, 5.58 mmol) 및 아세토니트릴 (30 mL)의 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열한 다음, 25℃로 4시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (3 x 10mL)로 헹구고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 실시예 31을 결정질 백색 고체 (2.55 g, 84% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.5-7.5 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.1-7.1 (m, 3H), 6.41 (d, 1H, J=9.8 Hz), 4.93 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.90 (d, 1H, J=15.2 Hz), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.76 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.91 (t, 3H, J=7.6 Hz).

LCMS: rt = 0.64분 (UPLC), m/z = 516.4 [M+H]⁺

이 물질의 XRPD를 도 1에 제시하고, 상응하는 회절 데이터를 표 3에 제공한다.

실시예 31 내지 34에 대한 분말 X선 회절도는 패널리티컬 엑스퍼트 프로 회절계 상에서 Ni-여과된 Cu Ka (45 kV/40 mA, 1.5406Å 파장) 방사선 및 0.03° 2θ의 스텝 크기를 사용하여 엑셀러레이터™ RTMS (실시간 멀티-스트립) 검출기로 획득하였다. 입사 빔 측에서의 구성: 가변 발산 슬릿 (10 mm 조사 길이), 0.04 rad 솔러 슬릿, 고정된 산란방지 슬릿 (0.50°), 및 10 mm 빔 마스크. 회절 빔 측에서의 구성: 가변 산란방지 슬릿 (10 mm 관찰 길이) 및 0.04 rad 솔러 슬릿. 샘플을 제로-배경 Si 웨이퍼 상에 편평하게 탑재하였다.

표 3:

결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태) 또는 그의 호변이성질체에 대한 다른 확인 스펙트럼은 도 2 (DSC 및 TGA) 및 도 3 (FT-라만)에 제시된다.

실시예 32: 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물

실시예 32-1: 실시예 31 (39.1 mg, 0.076 mmol)을 20:80 에탄올 물 1 mL에 첨가하였다. 온도를 40-5℃에서 48시간 동안 순환시키면서 (2℃/분으로 가열 및 냉각시키고, 40℃ 및 5℃에서 1시간 유지) 생성된 현탁액을 연속적으로 교반하였다. 48시간 후, 5℃ 유지시킨 것으로부터 현탁액을 20℃에서 교반하면서 평형화하고, 생성된 고체를 실온에서 여과에 의해 수거하고, 3시간 동안 공기-건조시켰다. 고체는 XRPD에 의해 결정질 실시예 32-1인 것으로 결정되었고 (도 4 참조), 하기 기재된 보다 큰 스케일-업 배치를 위한 시드 결정으로서 사용되었다.

실시예 32-2: 실시예 31 (300.8 mg, 0.583 mmol)을 에탄올:물 (20:80) (95:5 v:v, 10 mL)과 합하였다. 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 실시예 32-1 (6 mg, 0.011 mmol)로 시딩하였다. 온도를 40-5℃에서 2시간 동안 순환시키면서 현탁액을 교반한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 부흐너 깔때기 상에서 진공 여과에 의해 단리하고, 3시간 동안 공기-건조시켜 실시예 32-2 (305.4 mg, 68%)를 수득하였다.

¹H NMR (메탄올-d4) δ 7.5-7.6 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.0-7.1 (m, 3H), 6.42 (d, 1H, J=9.3 Hz), 4.94 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.29 (s, 3H), 3.90 (d, 1H, J=15.2 Hz), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (td, 1H, J=7.1, 8.3 Hz), 1.24 (ddd, 1H, J=4.4, 7.5, 14.1 Hz), 0.91 (t, 3H, J=7.3 Hz).

LCMS: rt = 0.77분 (UPLC), m/z = 516.4 [M+H]⁺

이 물질의 XRPD를 도 4에 제시하고, 상응하는 회절 데이터를 표 4에 제공한다.

표 4:

결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물 또는 그의 호변이성질체에 대한 다른 확인 스펙트럼은 도 5 (FT-라만) 및 도 6 (DSC 및 TGA)에 제시된다.

실시예 33: 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염

실시예 33-1: 화합물 XXVIII-31, 유리 산 (19.2 mg, 0.037 mmol)을 2 mL 바이알에 분배하고, 여기에 2-프로판올 (400μL)에 이어서 3M 수성 벤젠술폰산의 용액 (12.4 μL)을 첨가하였다. 온도를 40-5℃에서 48시간 동안 순환시키면서 (2℃/분으로 가열 및 냉각시키고, 40℃ 및 5℃에서 1시간 유지) 생성된 혼합물을 연속적으로 교반하였다. 48시간 후, 5℃ 유지시킨 것으로부터 현탁액을 20℃에서 30분 동안 교반하면서 평형화하고, 생성된 고체를 실온에서 여과에 의해 수거하고, 4시간 동안 공기-건조시켜 실시예 33-1, 베실레이트 염을 수득하였고, 이는 XRPD에 의하면 1:1 화학량론을 가졌다 (도 8 참조).

실시예 33-2: 화합물 XXVIII-31, 유리 산 (738 mg; 1.43 mmol)에 2-프로판올 (14.8 mL; 20 vol)에 이어서 3M 수성 벤젠술폰산 (477μL, 1.43 mmol)의 용액 및 실시예 33-1의 시드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열한 다음, 0.1℃/분으로 20℃로 천천히 냉각시키고, 수시간 동안 교반하였다. 혼합물이 매우 묽어서, 온도를 5℃로 감소시키고, 밤새 (~20시간) 교반하였다. 슬러리/검의 분취물을 여과하였고, 이는 XRPD에 의해 무정형인 것으로 결정되었다. 교반을 중단하고, 슬러리/검을 바이알의 바닥에 침강되도록 한 다음, 담황색 상청액을 경사분리하였다. 새로운 2-프로판올 (14.8 mL)을 슬러리/검에 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였고, 대부분의 고체가 용해된 것으로 관찰되었다. 혼합물을 밤새 1시간 블록으로 40-5℃로 온도-순환시켜 농후한 혼합물을 생성하였다. 슬러리의 제2 분취물을 여과하였고, 이는 XRPD에 의하면 목적하는 베실레이트 염과 매칭되었다. 고체를 여과하고, 30분 동안 공기-건조시킨 다음, 진공 오븐에서 40℃에서 질소 블리드 하에 2시간 동안 건조시켜 실시예 33-2, 베실레이트 염 (609 mg, 63% 수율)을 수득하였으며, 이는 XRPD 분석에 의하면 베실레이트 염과 일치하였다.

¹H NMR (메탄올-d4) δ 7.8-7.9 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.3-7.4 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.03 (t, 1H, J=8.1 Hz), 4.60 (br s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.8-4.1 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, J=7.3 Hz).

LCMS: rt = 0.76분 (UPLC), m/z = 516.3 [M+H]⁺

이 물질의 XRPD를 도 8에 제시하고, 상응하는 회절 데이터를 표 5에 제공한다.

표 5:

결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염, 또는 그의 호변이성질체에 대한 또 다른 확인 스펙트럼은 도 7 (FT-라만)에 제시된다.

실시예 34: 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물

실시예 34-1: 화합물 XXVIII-31, 유리 산 (19.5 mg; 0.038 mmol)을 2mL 바이알에 분배하고, 여기에 에틸 아세테이트 (400 μL)에 이어서 3M 수성 메탄술폰산 (12.6 μL, 0.042 mmol)을 첨가하였다. 온도를 40-5℃에서 48시간 동안 순환시키면서 (2℃/분으로 가열 및 냉각시키고, 40℃ 및 5℃에서 1시간 유지) 생성된 슬러리를 연속적으로 교반하였다. 48시간 후, 5℃ 유지시킨 것으로부터 현탁액을 20℃에서 30분 동안 교반하면서 평형화하고, 생성된 고체를 실온에서 여과에 의해 수거하고, 4시간 동안 공기-건조시켜 실시예 34-1 메실레이트 염 수화물을 수득하였고, 이는 NMR에 의해 결정된 바와 같이 1:1 API:메실레이트 화학량론을 가졌다.

실시예 34-2: 화합물 XXVIII-31, 유리 산 (623 mg; 1.21 mmol)에 에틸 아세테이트 (12.5 mL; 20 부피)에 이어서 3M 수성 메탄술폰산 (403 μL, 1.34 mmol) 및 실시예 34-1의 시드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열한 다음, 0.1℃/분으로 20℃로 천천히 냉각시키고, 밤새 (~20시간) 교반하였다. 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 질소 블리드 하에 2시간 동안 건조시켜 실시예 34-2, 메실레이트 염 수화물 (710 mg, 90% 수율)을 수득하였으며, 이는 XRPD 분석에 의하면 메실레이트 염 수화물과 일치하였다.

¹H NMR (메탄올-d4) δ 7.4-7.6 (m, 4H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.04 (t, 1H, J=8.1 Hz), 4.62 (s,1H), 4.52 (br s, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.97 (td, 1H, J=3.3, 6.1 Hz), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.68 (br dd, 1H, J=7.6, 14.9 Hz), 1.56 (br d, 1H, J=3.9 Hz), 1.09 (t, 3H, J=7.3 Hz).

LCMS: rt = 0.77분 (UPLC), m/z = 516.4 [M+H]⁺

이 물질의 XRPD를 도 9에 제시하고, 상응하는 회절 데이터를 표 6에 제공한다.

표 6:

결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물 또는 그의 호변이성질체에 대한 다른 확인 스펙트럼은 도 10 (FT-라만) 및 도 11 (DSC 및 TGA)에 제시된다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물:

여기서:
R은 수소 또는 메틸이고;
R'는 수소 또는 메틸이고;
R₁은 수소, -OH, -C_1-3알킬, -CF₃, 디플루오로메틸, 또는 할로이고;
Y는 수소, -C_1-5알킬, -C_3-7시클로알킬, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃이고;
Y'는 수소, -C_1-5알킬, -C_3-7시클로알킬, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃이거나; 또는 Y 및 Y'는 -C_3-7시클로알킬을 형성한다.
제1항에 있어서,
R이 수소 또는 메틸이고;
R'가 수소 또는 메틸이고;
R₁이 수소, -C_1-3알킬 또는 할로이고;
Y가 독립적으로 -C_1-5알킬, -C_3-5시클로알킬 또는 -CF₃이고;
Y'가 수소인
화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
제1항에 있어서,
R이 수소 또는 메틸이고;
R'가 수소 또는 메틸이고;
R₁이 수소, -C_1-3알킬 또는 할로이고;
Y가 -C_1-5알킬, -C_3-5시클로알킬 또는 -CF₃이고;
Y'가 메틸인
화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
제1항에 있어서,
R이 메틸이고;
R'가 메틸이고,
R₁이 수소이고;
Y가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
Y'가 수소인
화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
제1항에 있어서,
R이 수소이고;
R'가 수소이고;
R₁이 수소이고;
Y가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
Y'가 수소인
화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸 프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-이소프로필-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((S)-2-에틸-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-7-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7'-히드록시-3'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4'(5'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산; 및
(R)-3-(3-(((R)-2-(tert-부틸)-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
인 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
인 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
1.5406 Å의 X선 파장을 사용한 X선 분말 회절에 의해 측정된 바와 같이 15.76°, 7.86°, 9.58°, 및 19.07° ±0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태.
제1항에 있어서, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염인 화합물, 또는 그의 호변이성질체.
1.5406 Å의 X선 파장을 사용한 X선 분말 회절에 의해 측정된 바와 같이 25.18°, 22.53°, 16.66°, 및 7.82° ±0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 베실레이트 염, 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태.
제1항에 있어서, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물인 화합물, 또는 그의 호변이성질체.
1.5406 Å의 X선 파장을 사용한 X선 분말 회절에 의해 측정된 바와 같이 19.84°, 17.25°, 21.06°, 및 13.45° ±0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 메실레이트 염 수화물, 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태.
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 결정질 화합물.
실질적으로 도 1에 제시된 것에 따른 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 결정질 화합물.
1.5406 Å의 X선 파장을 사용한 X선 분말 회절에 의해 측정된 바와 같이 12.38°, 25.90°, 19.35°, 및 7.54° ±0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 결정질 형태.
단리된 결정질 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체.
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-히드록시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (유리 형태), 또는 그의 호변이성질체의 실질적으로 순수한 결정질 형태.
제13항에 있어서, 실질적으로 하기에 따른 회절 데이터로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 화합물:

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제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
COPD, 천식, ALI, ARDS, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발된 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 관찰되는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, SCD, 조로증 및 심신성 증후군 (CRS), 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 헌팅톤병 (HD), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 색소성 망막염, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발된 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발된 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 피부염/방사선의 국소 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병으로부터 선택된 Nrf2-조절 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 Nrf2-조절 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제20항에 있어서, 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물이 경구로 투여되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물이 흡입에 의해 투여되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 질환이 COPD인 방법.
제20항에 있어서, 질환이 심부전인 방법.
제20항에 있어서, 질환이 감소된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
제20항에 있어서, 질환이 보존된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, COPD, 천식, ALI, ARDS, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발된 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 관찰되는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, SCD, 조로증 및 심신성 증후군 (CRS), 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 헌팅톤병 (HD), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 색소성 망막염, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발된 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발된 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 피부염/방사선의 국소 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병으로부터 선택된 Nrf2-조절 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
제28항에 있어서, 심부전을 치료하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
제28항에 있어서, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
제28항에 있어서, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물.
제7항에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
심부전인 Nrf2-조절 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제7항에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 심부전인 Nrf2-조절 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제33항에 있어서, 질환 또는 장애가 감소된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
제33항에 있어서, 질환 또는 장애가 보존된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.