TW202345792A - 苯并噻吩化合物 - Google Patents

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藤本哲平
乾正治
高野理恵子
大幅将史
川井準也
宮崎理樹
吉富智美
江戶直子
小竹一弥
髙嶋俊輔
安藤雅史
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日商第一三共股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供一種醫藥，其藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用，活化Nrf2，而可治療及/或預防與氧化壓力相關之疾病。本發明係關於下述通式(1)：

Description

苯并噻吩化合物
本發明係關於一種苯并噻吩化合物或其藥學上所容許之鹽，其藉由抑制Kelch樣ECH相關蛋白1(Keap1)並活化NF-E2相關因子2(Nrf2)，而用於治療及/或預防與氧化壓力相關之疾病，尤其是慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、或老年性黃斑變性。
若感知到能量代謝過程中生成之活性氧物種等，則激活抗氧化酵素群或解毒代謝酵素群等生物防禦系統。Nrf2控制該生物防禦系統之激活。
已知若活化Nrf2，則誘導出作為其目標基因之NAD(P)H醌氧化還原酶-1(NQO1)、血紅素加氧酶-1(HO-1)、γ麩胺酸半胱胺酸連接酶催化亞基(GCLC)等(非專利文獻1)。NQO1係異種生物素代謝系第2相之酵素，在解毒作用方面較為重要。HO-1及GCLC作為典型之抗氧化酵素為人所知。若該等酵素量增加或被活化，則細胞變得對於毒物、氧化壓力、炎症等有耐性，因此認為活化Nrf2之化合物成為針對各種疾病之治療藥(非專利文獻2)。
Nrf2由於會在穩定狀態下被Keap1泛蛋白化並在蛋白酶體系中被分解，故Keap1之抑制化合物可以活化Nrf2。迄今為止已知藉由修飾Keap1之半胱胺酸殘基而活化Nrf2之化合物，但因其活化機制而有特異性較低之擔憂。另一方面，抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用(PPI)之化合物有望成為更特異性地活化Nrf2之機制，近年來，作為針對由氧化壓力引起之各種疾病之預防及/或治療藥愈發受到關注(非專利文獻3)。
迄今為止，作為抑制Keap1並活化Nrf2之化合物，例如報告有專利文獻1～11中記載之化合物，但結構上均與本發明之化合物不同。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2015/092713號 [專利文獻2]國際公開第2016/202253號 [專利文獻3]國際公開第2016/203400號 [專利文獻4]國際公開第2016/203401號 [專利文獻5]國際公開第2018/109643號 [專利文獻6]國際公開第2018/109647號 [專利文獻7]國際公開第2018/109648號 [專利文獻8]國際公開第2019/224667號 [專利文獻9]國際公開第2020/165776號 [專利文獻10]國際公開第2018/181345號 [專利文獻11]國際公開第2020/241853號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2012, 44, 1315?1320 [非專利文獻2]Nat. Rev. Drug. Discov., 2019, 18, 295-317 [非專利文獻3]Eur. J. Med. Chem., 2020, 202, 112532
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種醫藥，其藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用並活化Nrf2，可治療及/或預防與氧化壓力相關之疾病，尤其是慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、或老年性黃斑變性。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為了解決上述課題而進行了努力研究，結果發現，下述通式(1)所表示之化合物(以下，亦有時簡稱為「化合物(1)」)或其藥學上所容許之鹽藉由抑制Keap1而具有優異之Nrf2活化作用，從而完成本發明：
[化1]
[式中， R 1a及R 1b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基， R 2a及R 2b分別獨立地表示氫原子、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 3-6環烷基，或者R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， Z 1表示-CH-、-CR 3-或氮原子， R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基， Z 2表示-CH-、-CR 4-或氮原子， R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基， n個R 11分別獨立地表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基， n表示0至2之整數， R 8a及R 8b分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基， R 9a及R 9b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基， W表示-CH 2-、-CHR 10-或氧原子， R 10表示C 1-6烷基，以及 X表示下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化2]
(式中， *表示與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5表示氫原子、鹵素原子、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 6表示氫原子、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， Y表示-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7表示羥基、鹵素原子、氰基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基)； 其中，Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-； 取代基群a： 羥基、 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基、 經取代基群b取代之C 1-6烷基、 經取代基群b取代之C 1-6烷氧基、 可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、 C 1-6烷基磺醯基 取代基群b： 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基]。
即，本發明如以下所示。 [1]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物由下述通式(1)表示：
[化3]
[式中， R 1a及R 1b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基， R 2a及R 2b分別獨立地表示氫原子、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 3-6環烷基，或者R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， Z 1表示-CH-、-CR 3-或氮原子， R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基， Z 2表示-CH-、-CR 4-或氮原子， R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基， n個R 11分別獨立地表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基， n表示0至2之整數， R 8a及R 8b分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基， R 9a及R 9b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基， W表示-CH 2-、-CHR 10-或氧原子， R 10表示C 1-6烷基，以及 X表示下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化4]
(式中， *表示與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5表示氫原子、鹵素原子、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 6表示氫原子、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， Y表示-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7表示羥基、鹵素原子、氰基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基)； 其中，Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-； 取代基群a： 羥基、 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基、 經取代基群b取代之C 1-6烷基、 經取代基群b取代之C 1-6烷氧基、 可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、 C 1-6烷基磺醯基 取代基群b： 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基]。 [2]如上述[1]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基。 [3]如上述[1]或[2]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成C 3-6環烷烴。 [4]如上述[1]或[2]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基、三氟甲基或二氟乙基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成環丙烷。 [5]如上述[1]至[4]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z 1為-CH-或-CR 3-，且 Z 2為氮原子。 [6]如上述[1]至[4]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z 1為-CR 3-，且 Z 2為氮原子。 [7]如上述[5]或[6]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3為鹵素原子、羥基、胺基、C 1-6烷基胺基或C 1-6烷基。 [8]如上述[5]或[6]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3為羥基。 [9]如上述[1]至[8]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且 R 11為羥基。 [10]如上述[1]至[8]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為0。 [11]如上述[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 8a及R 8b均為氫原子。 [12]如上述[1]至[11]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 9a及R 9b均為氫原子。 [13]如上述[1]至[12]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W為氧原子。 [14]如上述[1]至[13]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為下述式(A2)所表示之基：
[化5]
(式中之各符號表示與上述相同之含義)。 [15]如上述[14]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5為鹵素原子或C 1-6烷基。 [16]如上述[14]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5為甲基。 [17]如上述[14]至[16]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 6為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基。 [18]如上述[14]至[16]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 6為甲基。 [19]如上述[1]至[18]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 7為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。 [20]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自下述群之任一者： (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸、及 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸。 [21]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自下述群之任一者： (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸、及 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸。 [22](3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。 [23](3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸或其藥學上所容許之鹽。 [24](3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸或其藥學上所容許之鹽。 [25]一種醫藥(以下，有時亦簡稱為「本發明之醫藥」)，其含有如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 [26]如上述[25]記載之醫藥，其用以活化Nrf2。 [27]如上述[25]記載之醫藥，其用以抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用。 [28]如上述[25]記載之醫藥，其用以預防及/或治療氧化壓力關聯疾病。 [29]如上述[28]記載之醫藥，其中氧化壓力關聯疾病係選自由腎病、肝病、呼吸系統疾病、皮膚病、心血管系統疾病、中樞神經系統疾病、自體免疫性疾病及眼病所組成之群。 [30]如上述[25]記載之醫藥，其用以預防及/或治療選自由如下疾病所組成之群中之疾病： 選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎、以及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病。 [31]如上述[25]記載之醫藥，其用以預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病。 [32]如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病。 [33]如上述[25]記載之醫藥，其用於預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病。 [34]一種如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病的預防及/或治療劑。 [35]一種預防及/或治療哺乳動物中選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病之方法，其包括：將藥學上有效量之如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。 [36]一種使哺乳動物中之Nrf2活化之方法，其包括：將藥學上有效量之如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。 [37]一種抑制哺乳動物中Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用之方法，其包括：將藥學上有效量之如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。 [38]一種Nrf2活化劑，其含有如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 [39]一種Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用抑制劑，其含有如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 [40]如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其鹽，其用於預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。 [41]如上述[25]記載之醫藥，其用於預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。 [42]如上述[25]至[31]、[33]及[41]中任一項記載之醫藥，其係與其他藥劑組合投予。 [43]如上述[42]記載之醫藥，其中其他藥劑為選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病的預防劑及/或治療劑。 [44]如上述[42]或[43]記載之醫藥，其中如上述[25]至[31]、[33]及[41]中任一項記載之醫藥、與其他藥劑係作為不同製劑之有效成分被分別含有，且同時或在不同時間進行投予。 [45]如上述[42]或[43]記載之醫藥，其中如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽、與其他藥劑含於單一製劑中。 [46]一種醫藥組合物(以下，亦有時簡稱為「本發明之醫藥組合物」)，其含有如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽、及藥學上所容許之載體。 [47]一種化合物或其藥學上所容許之鹽之製造方法，其係如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之製造方法。 [48]一種化合物或其藥學上所容許之鹽之前驅藥，其係如上述[1]至[24]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之前驅藥。 [發明之效果]
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽顯示出藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用而有效活化Nrf2之作用。即，可用於藉由將含有本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之醫藥投予至哺乳動物，而預防及/或治療症狀會因活化Nrf2而得到改善之疾病。作為症狀會因活化Nrf2而得到改善之疾病，可例舉氧化壓力關聯疾病，具體而言，例如可例舉選自由如下疾病所組成之群中之疾病等：選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病。其中，適宜者可例舉選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。
本說明書中所使用之用語及各符號之定義係於以下進行說明。只要無其他定義，則本說明書中所使用之所有技術及科學用語具有與本發明所屬之技術領域中之業者一般所理解者相同之含義。
本說明書中，「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中，「C 1-6烷基」意指碳數1至6個之直鏈或支鏈之烷基。作為C 1-6烷基，例如可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本說明書中，「C 1-6鹵烷基」意指上述「C 1-6烷基」中之1個以上之氫原子被取代為鹵素之基。作為C 1-6鹵烷基，例如可例舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2-氟乙基、二氟乙基(例如，1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基)、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基等。
本說明書中，「C 1-6烷氧基」意指上述「C 1-6烷基」與氧原子鍵結而成之基。作為C 1-6烷氧基，例如可例舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基等。
本說明書中，「C 1-6鹵烷氧基」意指上述「C 1-6烷氧基」中之1個以上之氫原子被取代為鹵素之基。作為C 1-6鹵烷氧基，例如可例舉：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、6,6,6-三氟己氧基等。
本說明書中，「C 3-6環烷基」意指3至6員之單環之飽和烴環基，例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
本說明書中，「C 1-6烷基磺醯基」意指上述「C 1-6烷基」與磺醯基之硫原子鍵結而成之基。作為C 1-6烷基磺醯基，例如可例舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、正戊基磺醯基等。
本說明書中，「可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基」意指未經取代之胺基、或者胺基之1或2個氫原子分別獨立地被取代為上述「C 1-6烷基」之基，即，C 1-6烷基胺基或二C 1-6烷基胺基。作為可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基，可例舉：胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、乙基(甲基)胺基、正丙基胺基、二(正丙基)胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、二(正丁基)胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基等。
本說明書中，「C 3-8環烷烴」意指3至8員之單環之飽和烴環，例如可例舉：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、或環辛烷。「C 3-8環烷烴」適宜為環丙烷或環丁烷。
本說明書中，「3至8員之飽和含氧雜環」意指3至8員之單環之飽和含氧雜環，例如可例舉：環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環庚烷、氧雜環辛烷等。「3至8員之飽和含氧雜環」適宜為氧雜環丁烷或四氫吡喃。
本說明書中，「可經取代」意指未經取代、或於能夠取代之任意位置上經特定個數之特定取代基取代(任意之氫原子被取代為取代基)。作為該「取代基」，可例舉：選自由下述「取代基群a」及「取代基群b」所組成之群中之取代基。於存在複數種取代基之情形時，各取代基可相同亦可不同。
取代基群a： 羥基、 鹵素原子、 氰基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基磺醯基、 可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基
取代基群b： 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基 其中，於「可經取代之C 1-6烷基」或「可經取代之C 1-6烷氧基」之任意取代基選自上述取代基群a或取代基群b之情形時，上述取代基群a或取代基群b之清單中不包括「C 1-6烷基」。
本說明書中，「藥學上所容許之鹽」意指可用作醫藥之鹽，包括藥學上所容許之酸加成鹽及藥學上所容許之鹼加成鹽這兩者。
本說明書中，「藥學上所容許之載體」意指與將本發明之化合物(1)或包含其之組合物自某一器官或臟器向其他器官或臟器進行輸送相關的藥學上所容許之材料(例如賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶劑等)。
本說明書中，「治療」及其派生詞意指對於疾病、病症、障礙等(以下，稱為「疾病等」)已發病之患者，使該疾病等之臨床症狀緩解、緩和或延緩臨床症狀惡化。
本說明書中，「預防」及其派生詞意指對於疾病等有可能發病但尚未發病，或治療該疾病等後擔心該疾病等復發之哺乳動物，抑制、壓製、控制、減緩或停止該疾病等之臨床症狀之發病。
本說明書中，「氧化壓力」意指因外部因素(例如紫外線、放射線、大氣污染、菸草、藥劑、氧化物質之攝入等)而使得活性氧過度產生，從而導致抗氧化防禦機制失衡之狀態。又，「氧化壓力關聯疾病」意指上述氧化壓力與疾病之發病、或症狀之惡化相關之疾病。作為該「氧化壓力關聯疾病」，例如可例舉選自由如下疾病所組成之群中之疾病等：選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病。本發明中之「氧化壓力關聯疾病」尤其是選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。
本說明書中，「Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用抑制劑」意指顯示出如下作用之物質，即於通常時Keap1與Nrf2形成複合體，藉由基於E3泛蛋白連接酶之泛蛋白化而抑制了Nrf2之作用，但抑制該複合體之形成會使Nrf2游離。
本說明書中，「活化Nrf2」或「Nrf2活化劑」意指如下物質：藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用，而不會形成Keap1與Nrf2之複合體，游離之Nrf2轉移至核內而使抗氧化基因組之表現亢進，或使抗氧化基因組高表現。
本說明書中，「藥學上有效量」意指經口或非經口(局部、直腸、靜脈內、肌內、皮下等)地投予至哺乳動物之本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽的投予量。
本說明書中，作為「哺乳動物」，並無特別限定，可例舉：人、或人以外之哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔子、貓、狗、豬、牛、馬、綿羊、猴等)。
(本發明之化合物(化合物(1))) 以下，對化合物(1)之上述式(1)中之各基進行說明。
R 1a及R 1b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基。
R 1a及R 1b較佳為分別獨立地為氫原子或甲基。
R 2a及R 2b分別獨立地表示氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環。
R 2a及R 2b較佳為分別獨立地為氫原子、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成C 3-6環烷烴， 更佳為R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基、三氟甲基或二氟乙基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成環丙烷。
Z 1表示-CH-、-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子。
Z 1較佳為-CH-或-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、胺基、C 1-6烷基胺基或C 1-6烷基)，更佳為-CR 3-(R 3表示羥基)。
Z 2表示-CH-、-CR 4-(R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子。
Z 2較佳為氮原子。
其中，於Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-。
n個R 11分別獨立地表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基。
R 11較佳為羥基。
n表示0至2之整數。
n較佳為0或1，更佳為0。
R 8a及R 8b分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
R 8a及R 8b較佳為均為氫原子。
R 9a及R 9b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基。
R 9a及R 9b較佳為均為氫原子。
W表示-CH 2-、-CHR 10-(R 10表示C 1-6烷基)或氧原子。
W較佳為氧原子。
X表示下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化6]
(式中， *表示與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5表示氫原子、鹵素原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 6表示氫原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， Y表示-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7表示羥基、鹵素原子、氰基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基)。
X較佳為上述式(A1)或(A2)所表示之基，式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為鹵素原子或C 1-6烷基， R 6為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
X更佳為上述式(A1)或(A2)所表示之基，式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為甲基， R 6為甲基， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
X進而較佳為上述式(A2)所表示之基，式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為鹵素原子或C 1-6烷基， R 6為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
X特佳為上述式(A2)所表示之基，式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為甲基， R 6為甲基， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
作為化合物(1)，以下之化合物適宜。 [化合物(1A)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環； Z 1為-CH-、-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； Z 2為-CH-、-CR 4-(R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； n個R 11分別獨立地為鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基； n為0至2之整數； R 8a及R 8b分別獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； R 9a及R 9b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； W為-CH 2-、-CHR 10-(R 10表示C 1-6烷基)或氧原子；以及 X為下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化7]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為氫原子、鹵素原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基，更佳為甲基)、 R 6為氫原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基，更佳為甲基)、 Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為羥基、鹵素原子、氰基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基(較佳為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基))， 其中，於Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-。
[化合物(1B)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成C 3-6環烷烴(較佳為R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基、三氟甲基或二氟乙基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成環丙烷)； Z 1為-CH-、-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； Z 2為-CH-、-CR 4-(R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； n個R 11分別獨立地為鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基； n為0至2之整數； R 8a及R 8b分別獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； R 9a及R 9b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； W為-CH 2-、-CHR 10-(R 10表示C 1-6烷基)或氧原子；以及 X為下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化8]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為氫原子、鹵素原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基，更佳為甲基)、 R 6為氫原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基，更佳為甲基)、 Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為羥基、鹵素原子、氰基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基(較佳為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基))， 其中，於Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-。
[化合物(1C)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽 R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環； Z 1為-CH-或-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、胺基、C 1-6烷基胺基或C 1-6烷基)(較佳為Z 1為-CR 3-(R 3表示羥基))； Z 2為-CH-、-CR 4-(R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； n個R 11分別獨立地為鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基； n為0至2之整數； R 8a及R 8b分別獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； R 9a及R 9b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； W為-CH 2-、-CHR 10-(R 10表示C 1-6烷基)或氧原子；以及 X為下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化9]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為氫原子、鹵素原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基，更佳為甲基)， R 6為氫原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基，更佳為甲基)、 Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為羥基、鹵素原子、氰基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基(較佳為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基))， 其中，於Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-。
[化合物(1D)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環； Z 1為-CH-或-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、胺基、C 1-6烷基胺基或C 1-6烷基)(較佳為Z 1為-CR 3-(R 3表示羥基))； Z 2為氮原子； n個R 11分別獨立地為鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基； n為0至2之整數； R 8a及R 8b分別獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； R 9a及R 9b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； W為-CH 2-、-CHR 10-(R 10表示C 1-6烷基)或氧原子；以及 X為下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化10]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為氫原子、鹵素原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基，更佳為甲基)、 R 6為氫原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基，更佳為甲基)、 Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為羥基、鹵素原子、氰基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基(較佳為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基))。
[化合物(1E)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環； Z 1為-CH-、-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； Z 2為-CH-、-CR 4-(R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； n個R 11為羥基； n為0至2之整數(較佳為1，更佳為0)； R 8a及R 8b分別獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； R 9a及R 9b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； W為-CH 2-、-CHR 10-(R 10表示C 1-6烷基)或氧原子；以及 X為下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化11]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為氫原子、鹵素原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基，更佳為甲基)， R 6為氫原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基，更佳為甲基)， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為羥基、鹵素原子、氰基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基(較佳為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基))， 其中，於Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-。
[化合物(1F)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環； Z 1為-CH-、-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； Z 2為-CH-、-CR 4-(R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； n個R 11分別獨立地為鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基； n為0至2之整數； R 8a及R 8b均為氫原子； R 9a及R 9b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為均為氫原子)； W為-CH 2-、-CHR 10-(R 10表示C 1-6烷基)或氧原子；以及 X為下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化12]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為氫原子、鹵素原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基，更佳為甲基)， R 6為氫原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基，更佳為甲基)， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為羥基、鹵素原子、氰基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基(較佳為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基))， 其中，於Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-。
[化合物(1G)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環； Z 1為-CH-、-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； Z 2為-CH-、-CR 4-(R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； n個R 11分別獨立地為鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基； n為0至2之整數； R 8a及R 8b分別獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； R 9a及R 9b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； W為氧原子；以及 X為下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化13]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為氫原子、鹵素原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基，更佳為甲基)， R 6為氫原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基，更佳為甲基)， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為羥基、鹵素原子、氰基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基(較佳為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基))， 其中，於Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-。
[化合物(1H)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環； Z 1為-CH-、-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； Z 2為-CH-、-CR 4-(R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基)或氮原子； n個R 11分別獨立地為鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基； n為0至2之整數； R 8a及R 8b分別獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； R 9a及R 9b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基； W為-CH 2-、-CHR 10-(R 10表示C 1-6烷基)或氧原子；以及 X為下述式(A2)所表示之基：
[化14]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為氫原子、鹵素原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基，更佳為甲基)、 R 6為氫原子、或可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基，更佳為甲基)， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為羥基、鹵素原子、氰基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基(較佳為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基))， 其中，於Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-。
[化合物(1J)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成C 3-6環烷烴； Z 1為-CH-或-CR 3-(R 3表示鹵素原子、羥基、胺基、C 1-6烷基胺基或C 1-6烷基)； Z 2為氮原子； n個R 11為羥基； n為0或1； R 8a及R 8b均為氫原子； R 9a及R 9b均為氫原子； W為氧原子；以及 X為下述式(A1)或(A2)所表示之基：
[化15]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為鹵素原子或C 1-6烷基(較佳為甲基)， R 6為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基(較佳為甲基)， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
[化合物(1K)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基、三氟甲基或二氟乙基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成環丙烷； Z 1為-CR 3-(R 3表示羥基)； Z 2為氮原子； n為0； R 8a及R 8b均為氫原子； R 9a及R 9b均為氫原子； W為氧原子；以及 X為下述(A2)所表示之基：
[化16]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為鹵素原子或C 1-6烷基(較佳為甲基)， R 6為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基(較佳為甲基)， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
[化合物(1L)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基； R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基、三氟甲基或二氟乙基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成環丙烷； Z 1為-CR 3-(R 3表示羥基)； Z 2為氮原子； n為0； R 8a及R 8b均為氫原子； R 9a及R 9b均為氫原子； W為氧原子；以及 X為下述(A2)所表示之基：
[化17]
(式中， *為與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5為甲基， R 6為甲基， Y為-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
適宜化合物(1)之具體例係後述實施例1～93之化合物或其藥學上所容許之鹽，更佳為 選自下述群之任一化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸、及 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸。
其中，尤佳為 選自下述群之任一化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸、及 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸。
本發明之化合物(1)由於在分子內具有含氮雜環基等鹼性基，故一般可形成藥學上所容許之酸加成鹽。作為此種酸加成鹽，例如可例舉：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸、黏液酸、己二酸鹽等有機酸鹽；鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等，其中，較佳為氫鹵酸鹽、芳基磺酸鹽、及有機酸鹽。
本發明之化合物(1)中之酸加成鹽包括將向本發明之化合物加成之酸與本發明之化合物(1)以任意比例組合而能夠形成之酸加成鹽。例如鹽酸鹽包括1鹽酸鹽、2鹽酸鹽、3鹽酸鹽等能夠形成之鹽，富馬酸鹽包括1富馬酸鹽、1/2富馬酸鹽等能夠形成之鹽，琥珀酸鹽包括1琥珀酸鹽、2/3琥珀酸鹽、1/3琥珀酸鹽等能夠形成之鹽。
本發明之化合物(1)由於在分子內具有羧基，故一般可形成藥學上所容許之鹼加成鹽。作為此種鹼加成鹽，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽等無機鹽；二苄胺鹽、𠰌啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌𠯤鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機胺鹽等。
本發明之化合物(1)於在分子內具有不對稱碳原子之情形時，可能以基於該不對稱碳原子之複數個立體異構物(即，非鏡像異構物、光學異構物)之形式存在，其等中之任一個立體異構物、及將該等複數個立體異構物以任意比率包含之混合物均包含於本發明中。又，雖有時生成基於構形或互變異構之異構物，但此種異構物或其混合物亦包含於本發明之化合物(1)中。 再者，關於本發明之化合物名，於在該化合物之結構中具有成為不對稱中心之碳原子之情形時，其絕對組態由R與S(同時標記位置編號)表示。 又，即便於分離了光學異構物之情形時，當該化合物之結構中成為不對稱中心之碳原子之立體組態未確定時，亦由R *或S *表示。 又，藉由同時使用R *與S *，而有時即便於絕對組態未確定之情形時，亦表示相對組態。
本發明之化合物(1)亦可為經同位素(例如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18F、 32P、 35S、 125I等)等標記或取代之化合物，經同位素標記或取代之化合物(1)可用作治療或預防劑、研究試劑(例如分析試劑)、及診斷劑(例如活體成像診斷劑)。含有所有比例之放射性或非放射性之同位素之本發明之化合物均包含於本發明之範圍內。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽可為結晶，可晶形單一，亦可為複數種晶形之混合物。
本發明之化合物(1)亦有時以無溶劑合物或溶劑合物之形式存在。作為溶劑合物，只要藥學上能夠容許，則無特別限定，具體而言，較佳為水合物、乙醇合物等。
本發明之化合物(1)亦可為前驅藥。
本發明之化合物(1)之前驅藥係指在生物體內因酵素或胃酸等產生反應而被轉化為化合物(1)之化合物。作為化合物(1)之前驅藥，想到具有在向患者投予後容易被水解或代謝之結構者。
作為化合物(1)之前驅藥，例如於化合物(1)具有胺基之情形時，可例舉該胺基經醯化、烷基化、磷酸化而成之化合物(例如，化合物(1)之胺基經二十烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三丁基化而成之化合物等)；於化合物(1)具有羥基之情形時，可例舉該羥基經醯化、烷基化、磷酸化、硼酸化而成之化合物(例如，化合物(1)之羥基經乙醯化、棕櫚醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二甲胺基甲基羰基化而成之化合物等)；且可例舉化合物(1)之羧基經酯化、醯胺化而成之化合物(例如，化合物(1)之羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、特戊醯氧基甲基酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、1-{[(環己氧基)羰基]氧基}乙基酯化、甲基醯胺化而成之化合物等)等。
本發明之化合物(1)之前驅藥可藉由公知之方法由化合物(1)進行製造。又，化合物(1)之前驅藥亦包含廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁～198頁所記載之生理的條件變化為化合物(1)者。進而，化合物(1)之前驅藥可為水合物及非水合物之任一者。
(本發明之化合物(1)之製造方法) 以下，對本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽之代表性製造方法進行說明。 本發明之化合物(1)可藉由各種製造法進行製造，以下所示之製造法、以及後述之參考例、實施例係一例，本發明不應限定於其等進行解釋。
各原料化合物只要不抑制反應，則亦可形成鹽，作為此種鹽，可例舉與上述化合物(1)之藥學上所容許之鹽相同者。 原料化合物於未描述具體製法之情形時，可容易地獲取市售者來使用，或者依據本身公知之方法、或依據其之方法進行製造。又，以下之製造方法中所生成之製造中間物亦可藉由使用矽膠或氧化鋁等之管柱層析法(包括正相及反相)、再結晶、再沈澱、蒸餾等方法進行單離純化，或者不進行單離純化而直接用於接下來之反應。
本說明書中明確引用之所有專利文獻、非專利文獻、或參考文獻之內容均可以作為本說明書之一部分併入本文中。
化合物(1)、其藥學上所容許之鹽及其等製造中間物可利用基於其等之基本骨架或取代基之種類之特徵，應用各種公知之製造方法進行製造。作為公知之方法，例如有「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」, 第2版, ACADEMIC PRESS, INC., 1989年；「Comprehensive Organic Transformations」, 第2版, VCH Publishers Inc., 1999年等所記載之方法。
此時，在製造技術上有效的是根據存在於化合物之官能基之種類，有時預先在原料或中間物之階段利用適當之保護基對該官能基進行保護，或者預先取代為能夠容易轉化為該官能基之基。
作為此種官能基，例如有胺基、羥基、甲醯基、羰基、及羧基等，作為其等之保護基，例如有P. G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, Wiley, 2014年所記載之保護基。
保護基、或能夠容易轉化為該官能基之基只要根據用以製造化合物之製造方法之各自之反應條件適當選擇使用即可。
根據此種方法，導入上述基進行反應後，可視需要去除保護基，或者轉化為所需之基，藉此可獲得所需之化合物。
又，化合物之前驅藥可藉由與上述保護基同樣地，在原料或中間物之階段導入特定之基，或者使用所獲得之化合物進行反應而製造。用以製造前驅藥之反應可藉由應用通常之酯化、醯胺化、脫水、氫化等業者所公知之方法來進行。
本發明之化合物(1)例如可藉由下述A法或B法來製造。A法或B法中所使用之製造中間物例如可藉由下述C法至J法來製造。
於下述A法至J法之各步驟之反應中，反應溫度根據溶劑、起始原料、試劑等而有所不同，且反應時間根據溶劑、起始原料、試劑、反應溫度等而有所不同。又，溶劑、起始原料、試劑等之使用量可根據反應之進行狀況來適當決定。
又，從下述A法至J法之各步驟中使用之製造中間物中之雜環上的官能基轉化，可藉由本身公知之方法(具體而言，將鹵素原子轉化為C 1-6烷基或C 3-6環烷基之反應條件記載於例如Zou, G.; Reddy, Y. K.; Falck, J. R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7213、Molander, G. A.; Yun, C. -S. Tetrahedron 2002, 58, 1465、Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts; John Wiley & Sons, Inc.: England, 2004、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; de Meijere, A.; Diederich, F.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004等中之方法)或依據其之方法、或者後述實施例記載之方法或依據其之方法來進行。
(A法) 本製造方法係如下方法：使化合物(2A)與化合物(3)縮合而獲得化合物(4)後，將化合物(4)之保護基去除，藉此製造化合物(1)。
[化18]
(式中，L 1表示脫離基(適宜為鹵素原子)，Pro 1表示保護基(適宜為甲基、乙基、第三丁基等C 1-6烷基)，其他符號與上述含義相同)。
(步驟A-1) 本步驟係如下步驟：使化合物(2A)與化合物(3)於鹼之存在下或不存在下在溶劑中進行縮合，藉此製造化合物(4)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至72小時，適宜為10分鐘至48小時。
(步驟A-2) 本步驟係藉由將化合物(4)之保護基(Pro 1)去除而製造化合物(1)之步驟。
本步驟係根據Pro 1之種類，例如適當選擇P. G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, Wiley, 2014年等所記載之公知方法，據此來進行。此處，對於溶劑中使用鹼將Pro 1去除之方法(步驟A-2-1)、或於溶劑中使用酸將Pro 1去除之方法(步驟A-2-2)進行說明，但本步驟並不限定於其等。
(步驟A-2-1) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
所使用之鹼只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，例如可例舉：三乙胺等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為10℃至90℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為1分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟A-2-2) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，例如可例舉：鹽酸、硫酸等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；三氟乙酸等有機酸等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-78℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(B法) 本製造方法係如下方法：經化合物(2B)與化合物(3)之還原性胺化反應而獲得化合物(4)後，對化合物(4)之保護基進行去保護，藉此製造化合物(1)。
[化19]
(式中之各符號與上述意義相同)
(步驟B-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在酸之存在下或不存在下且添加物之存在下或不存在下，使用還原劑，進行化合物(2B)與化合物(3)之還原性胺化反應，藉此製造化合物(4)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之還原劑，並無特別限定，例如可例舉：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、甲基吡啶硼烷、吡啶硼烷等還原劑。
作為能夠使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，例如可例舉：三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；乙酸、三氟乙酸等有機酸等。
作為能夠使用之添加物，並無特別限定，例如可例舉：硫酸鈉、硫酸鎂等無機鹽等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至120小時，適宜為10分鐘至96小時。
(步驟B-2) 本步驟係如下步驟：藉由將化合物(4)之保護基(Pro 1)去除而製造化合物(1)。
本步驟可在與上述步驟A-2相同之條件下進行反應。
(C法) 本製造方法係製造上述A法或B法所使用之中間物化合物即化合物(2A-1)及化合物(2B-1)(上述式(2A)及(2B)中之R 1a及R 1b均為氫原子之化合物)之方法。
[化20]
(式中，L 2表示脫離基(適宜為鹵素原子)，其他符號與上述含義相同)
(步驟C-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下且在添加劑之存在下或不存在下使用金屬觸媒，使化合物(5)與丙烯酸酯化合物進行反應，藉此將脫離基(L 2)轉化為丙烯酸酯基(-CH=CH-CO 2Pro 1)，而製造化合物(6)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
作為能夠使用之添加劑，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：氧化銀、氧化鋁等金屬氧化物；三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己基膦、三(鄰甲苯甲醯基)膦、二苯基膦二茂鐵、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(S-PHOS)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(X-PHOS)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP)等之膦類；三苯基氧化膦等之氧化膦類；氯化鋰、氟化鉀、氟化銫等金屬鹽；四丁基溴化銨等銨鹽等，其等亦可以任意之比率組合使用。
作為所使用之金屬觸媒，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：四(三苯基膦)鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、二乙酸鈀、二氯化鈀二苯基膦二茂鐵錯合物、二氯化鈀苯甲腈錯合物、二氯化鈀乙腈錯合物、雙(二亞苄基丙酮)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦)乙烷]鈀、3-氯吡啶[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀、鈀-活性碳等鈀觸媒。
作為所使用之丙烯酸酯化合物，並無特別限定，例如可例舉：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸第三丁酯等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至150℃，適宜為20℃至120℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟C-2) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下且在添加劑之存在下或不存在下，使用金屬觸媒，使化合物(6)、與藉由後述G法所獲得之化合物(7)進行反應而製造化合物(2C-1)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
作為能夠使用之添加劑，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：2,3-雙(二苯基膦)丁烷等膦類等，亦可將不同種類之膦類以任意比率組合使用。
作為所使用之金屬觸媒，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)、(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物等銠觸媒等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至150℃，適宜為20℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟C-3) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下使醯氯化物或酸酐進行反應，將化合物(2C-1)之羥基轉化為脫離基(L 1)，藉此製造化合物(2A-1)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之醯氯化物或酸酐，並無特別限定，適宜者例如可例舉：亞硫醯氯等亞硫酸之醯氯、三氟甲磺酸酐等經取代或未經取代之烷磺酸酐或芳基磺酸酐；甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等經取代或未經取代之烷基磺醯氯或芳基磺醯氯；經取代或未經取代之烷基磷醯氯或芳基磷醯氯等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-80℃至40℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟C-4) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，使用適當之氧化劑，將化合物(2C-1)之羥基轉化為甲醯基，而製造化合物(2B-1)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之氧化劑，並無特別限定，例如可適當選擇第四版實驗化學講座(21.有機合成III醛・酮・醌)、丸山和博等人，日本化學會、丸善股份有限公司、1990等所記載之公知之方法，本步驟可以據此來進行。作為具代表性之氧化反應例，例如可例舉：使用鉻酸酐、氧化鉻(VI)-吡啶錯合物(Collins試劑)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)等鉻酸之氧化反應；使用活化二氧化錳之氧化反應；使用二環己基碳二醯亞胺(DCC)、乙酸酐、五氧化磷、三氧化硫-吡啶錯合物、或將草醯氯與二甲基亞碸(DMSO)組合使用之氧化反應；使用超原子化碘化合物(Dess-Martin試劑)之氧化反應等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(D法) 本製造方法係製造上述A法或B法所使用之中間物化合物即化合物(2A)及化合物(2B)之方法。
[化21]
(式中，L 3表示脫離基(適宜為鹵素原子)，Pro 2表示保護基(適宜為對甲氧基苄基)，其他符號與上述含義相同)
(步驟D-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中使化合物(5)與有機金屬化合物及甲醯基化劑進行反應，藉此將脫離基(L 2)轉化為甲醯基，而製造化合物(8)。此處，對L 2為溴原子之情形進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之有機金屬化合物，並無特別限定，例如可例舉：正丁基鋰、第三丁基鋰等有機鋰化合物類；有機鋰化合物類與甲基溴化鎂、乙基溴化鎂等有機鎂化合物類之任意比率之混合物等。
作為所使用之甲醯基化劑，並無特別限定，例如可例舉：N,N-二甲基甲醯胺等N,N-二取代甲醯胺類；原甲酸三甲基等原甲酸酯類；N-乙氧基亞甲基苯胺等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至100℃，適宜為-80℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至12小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟D-2) 本步驟係如下步驟：於溶劑中在鹼存在下，將化合物(9)之脫離基(L 3)轉化為金屬後，使之與步驟D-1中所獲得之化合物(8)進行反應，藉此製造化合物(10)。此處，對L 3為溴原子之情形進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，例如可例舉：正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至100℃，適宜為-80℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟D-3) 本步驟係如下步驟：將化合物(10)之羥基轉化為脫離基(步驟D-3-1)後，再轉化為乙酸酯基(-C(R 1a)(R 1b)-CO 2Pro 1)(步驟D-3-2)，藉此製造化合物(11)。
(步驟D-3-1) 作為脫離基，並無特別限定，例如可例舉：(2,2,2-三氯乙醯亞胺基)氧基、氯原子、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等。於以下，對藉由於溶劑中在鹼存在下使用三氯乙腈而將化合物(10)之羥基轉化為(2,2,2-三氯乙醯亞胺基)氧基之方法進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-20℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟D-3-2) 本步驟係如下步驟：使上述步驟D-3-1中所獲得之化合物於溶劑中，在觸媒存在下與乙烯酮縮醛類反應，藉此轉化為乙酸酯基(-C(R 1a)(R 1b)-CO 2Pro 1)而製造化合物(11)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種溶劑以任意之比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之觸媒，例如可例舉：三氟甲磺酸酐等磺酸酐類等。
作為所使用之乙烯酮縮醛類，例如可例舉：二甲基乙烯酮甲基三甲基矽烷基縮醛、1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲氧基乙烯等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-20℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟D-4) 本步驟係藉由於溶劑中將化合物(11)之保護基(Pro 2)去除而轉化為化合物(2C)之步驟。以下，對當Pro 2為對甲氧基苄基時，使用氧化劑進行去保護之方法(步驟D-4-1)、及使用酸進行去保護之方法(步驟D-4-2)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟D-4-1)(使用氧化劑之去保護方法) 本步驟係藉由於溶劑中使用適當之氧化劑，將化合物(11)之對甲氧基苄基去除之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之氧化劑，只要為於通常之反應中用作氧化劑者，則無特別限定，例如可例舉：2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-20℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟D-4-2)(使用酸之去保護方法) 本步驟係如下步驟：於溶劑中或無溶劑下，在苯甲醚之存在下或不存在下使用適當之酸，藉此將化合物(11)之對甲氧基苄基去除。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，例如可例舉：鹽酸、硫酸等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；三氟乙酸等有機酸等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-78℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟D-5) 本步驟係如下步驟：於溶劑中在鹼之存在下或不存在下使醯氯化物或酸酐進行反應，而將化合物(2C)之羥基轉化為脫離基(L 1)，藉此製造化合物(2A)，可在與上述步驟C-3相同之條件下進行反應。
(步驟D-6) 本步驟係藉由於溶劑中使用適當之氧化劑，將化合物(2C)之羥基轉化為甲醯基而製造化合物(2B)之步驟，可在與上述步驟C-4相同之條件下進行反應。
(E法) 本製造方法係製造上述A法及B法所使用之中間物化合物即化合物(3)(W為氧原子之化合物(3A))的方法。
[化22]
(式中，Pro 3表示保護基(適宜為第三丁氧基羰基、或對甲氧基苄基)，其他符號與上述含義相同)
(步驟E-1) 本步驟係藉由使化合物(12)與化合物(13)進行還原性胺化反應而製造化合物(14)之步驟，雖依據上述步驟B-1來進行，但並不限定於此。
(步驟E-2) 本步驟係自化合物(14)轉化為化合物(18)之步驟，包括利用保護基(Pro 3)對胺基進行保護之步驟(步驟E-2a)、及使分子內閉環而構建7員環之步驟(步驟E-2b)。關於步驟E-2a及步驟E-2b，可先進行任一步驟，若為業者，則可容易地適當選擇其順序。
(步驟E-2a) 本步驟係利用保護基(Pro 3)對化合物(14)之胺基進行保護之步驟，根據所使用之Pro 3，適當選擇例如P. G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, Wiley, 2014年等所記載之公知方法，據此來進行。以下，對Pro 3為第三丁氧基羰基之情形時之保護方法(步驟E-2a-1)、及Pro 3由對甲氧基苄基進行保護之方法之情形時之保護方法(步驟E-2a-2)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟E-2a-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中在適當之鹼存在下使用保護化試劑，藉此導入作為保護基之第三丁氧基羰基。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，例如可例舉：三乙胺等有機鹼類；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等鹼金屬烷氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
作為所使用之保護化試劑，例如可例舉：二碳酸二第三丁酯等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟E-2a-2) 本步驟係導入作為保護基之對甲氧基苄基之步驟。以下，對利用還原性胺化導入對甲氧基苄基之方法(步驟E-2a-2-1)、及利用烷基化導入對甲氧基苄基之方法(步驟E-2a-2-2)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟E-2a-2-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在酸之存在下或不存在下，使用對甲氧基苯甲醛及適當之還原劑，進行還原性胺化，藉此導入對甲氧基苄基。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之還原劑，並無特別限定，例如可例舉：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、甲基吡啶硼烷、吡啶硼烷等。
作為能夠使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，例如可例舉：三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；乙酸、三氟乙酸等有機酸；鹽酸等無機酸等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至18小時。
(步驟E-2a-2-2) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在適當之鹼之存在下使用對甲氧基苄基氯、對甲氧基苄基溴等烷基化劑，藉此導入對甲氧基苄基。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，例如可例舉：三乙胺等有機鹼類；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等鹼金屬烷氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至200℃，適宜為0℃至150℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟E-2b) 本步驟係於溶劑中使用適當之鹼，使分子內閉環而構建7員環之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，例如可例舉：三乙胺等有機鹼類；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等鹼金屬烷氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟E-3) 本步驟係於溶劑中在適當之鹼之存在下，使用化合物(15)將化合物(16)之氮原子進行烷基化之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，例如可例舉：三乙胺等有機鹼類；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等鹼金屬烷氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟E-4) 本步驟係藉由使化合物(17)分子內閉環而轉化為化合物(18)之步驟，依據上述步驟E-2b來進行，但並不限定於此。
(步驟E-5) 本步驟係將化合物(18)之保護基(Pro 3)去除之步驟，根據所使用之保護基，適當選擇例如P. G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, Wiley, 2014年所記載之公知方法，據此來進行。此處，對在溶劑中使用酸將保護基去除之方法(步驟E-5-1)、或於氫氣氛圍下在溶劑中使用觸媒將保護基去除之方法(步驟E-5-2)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟E-5-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在苯甲醚之存在下或不存在下使用適當之酸，藉此去除保護基。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，例如可例舉：鹽酸、硫酸等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；三氟乙酸等有機酸等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-78℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟E-5-2) 本步驟係於氫氣氛圍下，在溶劑中且在添加劑之存在下或不存在下，使用觸媒將保護基去除之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之添加劑，例如只要為鹽酸等公知方法中所使用者，則無特別限定。
作為所使用之觸媒，只要為公知方法中所使用者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：鈀-活性碳、三(三苯基膦)氯化銠、氫氧化鈀等金屬觸媒。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為、0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為1分鐘至24小時，適宜為5分鐘至10小時。
(F法) 本製造方法係製造上述A法及B法所使用之中間物化合物即作為化合物(3)之化合物(3B)的方法。
[化23]
(式中，W為-CH 2-或-CHR 10-(此處，R 10與上述意義相同)，Z 3及Z 4分別表示Z 1及Z 2之前驅基(鍵結有未經取代基或脫離基之基)，Pro 4表示藉由公知方法(例如，P. G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, Wiley, 2014年)所選擇之胺基之保護基，只要於反應中穩定地存在，又不會抑制反應，則無特別限定，適宜地表示第三丁氧基羰基。其他符號與上述含義相同)
(步驟F-1) 本步驟係利用保護基(Pro 4)保護化合物(19)之胺基之步驟，依據上述步驟E-2a來進行，但並不限定於此。
(步驟F-2) 本步驟係如下步驟：依據公知之官能基轉化方法，例如「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」, 第2版, ACADEMIC PRESS,INC., 1989年、「Comprehensive Organic Transformations」, 第2版, VCH Publishers Inc., 1999年等所記載之方法等，而製造化合物(21)。若為業者，則能藉由組合公知方法而適宜地轉化。
(步驟F-3) 本步驟係將保護基(Pro 4)去除之步驟，依據上述步驟E-2c來進行，但並不限定於此。
(G法) 本製造方法係由化合物(22)製造上述C法所使用之中間物化合物即化合物(7)之方法。
[化24]
(式中，Pro 5表示藉由公知方法(例如，P. G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, Wiley, 2014年)所選擇之羥基之保護基，只要於反應中穩定地存在，又不會抑制反應，則無特別限定，適宜表示乙醯基。其他符號與上述含義相同)
(步驟G-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在觸媒之存在下，使用溴化劑將化合物(22)進行溴化，藉此製造化合物(23)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之觸媒，例如可例舉：偶氮二異丁腈、過氧化苯甲醯基等自由基起始劑。
作為所使用之溴化劑，例如可例舉：N-溴代丁二醯亞胺、N-溴乙醯胺等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至200℃，適宜為20℃至150℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟G-2) 本步驟係將化合物(23)之溴原子轉化為經保護基(Pro 5)保護之羥基而製造化合物(24)之步驟。此處，對在溶劑中使用羧酸金屬鹽類之方法進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之羧酸金屬鹽類，例如可例舉：乙酸鉀、乙酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至150℃，適宜為20℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟G-3) 本步驟係對化合物(24)之保護基(Pro 5)進行去保護之步驟，可依據上述步驟A-2來進行。
(步驟G-4) 本步驟係如下步驟：於惰性氣體(氮氣或氬氣)氛圍下，在溶劑中，在鹼之存在下或不存在下且在添加劑之存在下或不存在下，使用適當之金屬觸媒與硼化合物，將化合物(25)之脫離基(L 3)轉化為硼酸酯，藉此製造化合物(7)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之硼化合物，只要為硼酸酯合成中通常使用者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：雙(頻哪醇基)二硼、頻哪醇硼烷等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化銫等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；乙酸鈉、乙酸鉀等之鹼金屬醋酸鹽類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
作為能夠使用之添加劑，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：氧化銀、氧化鋁等金屬氧化物；三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己基膦、三(鄰甲苯甲醯基)膦、二苯基膦二茂鐵、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(S-PHOS)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(X-PHOS)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP)等膦類；三苯基氧化膦等氧化膦類；氯化鋰、氟化鉀、氟化銫等金屬鹽；四丁基溴化銨等銨鹽等，其等亦可以任意比例組合使用。
作為所使用之金屬觸媒，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：四(三苯基膦)鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、二乙酸鈀、二氯化鈀二苯基膦二茂鐵錯合物、二氯化鈀苯甲腈錯合物、二氯化鈀乙腈錯合物、雙(二亞苄基丙酮)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦)乙烷]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、3-氯吡啶[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑并-2-亞基]鈀、鈀-活性碳等鈀觸媒等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至200℃，適宜為0℃至150℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至12小時。
(H法) 本製造方法係製造化合物(5A1)之方法，該化合物(5A1)係於作為上述C法及D法所使用之中間物化合物之化合物(5)中，X為上述式(A1)所表示之基，且L 2為溴原子者。
[化25]
(式中，L 4為脫離基(適宜為鹵素原子)，其他符號與上述含義相同)
(步驟H-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中或不使用溶劑，使用肼一水合物，將化合物(26)之脫離基(L 4)轉化為肼基而製造化合物(27)。
作為能夠使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；吡啶等有機鹼類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-20℃至200℃，適宜為0℃至150℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟H-2) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在酸之存在下或不存在下，使用與R 6對應之適當之羧酸酐類、羧酸類、脂肪族硝基化合物類或原酸酯類，由化合物(27)製造化合物(5A1)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：鹽酸、硫酸、氯化銨等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；乙酸、三氟乙酸等有機酸等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至250℃，適宜為20℃至200℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(J法) 本製造方法係製造化合物(5A2)之方法，該化合物(5A2)係於作為上述C法及D法所使用之中間物化合物之化合物(5)中，X為上述式(A2)所表示之基，且L 2為溴原子者。
[化26]
(式中，R 12表示氫原子或烷基，其他符號與上述含義相同)
(步驟J-1) 本步驟係藉由於溶劑中使用適當之溴化劑將化合物(28)進行溴化而製造化合物(29)之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；乙酸等有機酸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
所使用之溴化劑並無特別限定，適宜者例如可例舉：N-溴代丁二醯亞胺、溴等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-20℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟J-2) 本步驟係將化合物(29)轉化為化合物(30)之步驟，包括將胺基進行醯胺化之步驟(步驟J-2a)、及進行硝基化之步驟(步驟J-2b)。關於步驟J-2a及步驟J-2b，可先進行任一步驟，若為業者，則可容易地適當選擇其順序。
(步驟J-2a)(醯胺化步驟) 此處，對在溶劑中於適當之酸酐存在下或不存在下，對化合物(29)(或化合物(29)之硝基化體)使用甲酸(R 12相當於氫原子)之方法(步驟J-2a-1)；及於鹼之存在下或不存在下，對化合物(29)(或化合物(29)之硝基化體)及烷基羧酸(相當於R 12為烷基之R 12CO 2H)使用適當縮合劑之方法(步驟J-2a-2)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟J-2a-1)(使用甲酸之方法) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之酸酐，只要為於通常之反應中用作酸酐者，則無特別限定，可例舉乙酸酐等羧酸酐類。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟J-2a-2)(使用羧酸及縮合劑之方法) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
能夠使用之鹼只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
作為所使用之縮合劑，只要為用作形成醯胺鍵之縮合劑者(例如，楠本正一等人，實驗科學講座IV；日本化學會；丸善、1990.或泉屋信夫等人，肽合成之基礎及實驗；丸善、1985.等所記載之方法)，則無特別限定，適宜者例如可例舉：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)、4-(2-{[(環己基亞胺基)亞甲基]胺基}乙基-4-甲基嗎啉鎓對甲苯磺酸酯(CMC)、二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1,1'-羰基雙(1H-咪唑)(CDI)、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMT-MM)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(DMT)等。又，根據需要，亦可添加例如1-羥基苯并三唑(HOBT)、N,N-二甲胺基吡啶等作為添加劑。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟J-2b)(硝基化步驟) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在適當之酸存在下或不存在下，使用適當之硝基化劑，將化合物(29)(或化合物(29)之醯胺化體)進行硝基化。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，較佳為使用兼作溶劑之酸，例如可例舉：硫酸等礦酸類；將複數種溶劑以任意之比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之硝基化劑，只要為於通常之反應中用作硝基化劑者，則無特別限定，例如可例舉硝酸等礦酸類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-20℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟J-3) 本步驟係藉由於溶劑中將化合物(30)利用適當之還原劑進行還原而轉化為化合物(32)之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑。
作為所使用之還原劑，只要為於通常之反應中用作還原劑者，則無特別限定，例如可例舉：氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉等金屬氫化物類；硼烷等氫化硼類；三乙基矽烷等氫化矽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至80℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟J-4) 本步驟係如下步驟：將化合物(31)之氟原子轉化為NHR 6基(步驟J-4-1)後，導入溴原子(步驟J-4-2)(或導入溴原子後，將氟原子轉化為NHR 6基)，藉此製造化合物(32)。於步驟J-4中，關於步驟J-4-1及步驟J-4-2，可先進行任一步驟，業者可適當選擇其順序。
(步驟J-4-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下，使一級胺(R 6NH 2(式中之R 6表示與上述相同之含義))反應，藉此將氟原子轉化為NHR 6基。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；甲醇、乙醇等醇類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
能夠使用之鹼只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟J-4-2) 本步驟係於溶劑中導入溴原子之步驟。本步驟係在與上述步驟J-1相同之條件下進行反應。
(步驟J-5) 本步驟係藉由於溶劑中，將化合物(32)之硝基轉化為胺基而製造化合物(33)之步驟。
作為將化合物(32)之硝基轉化為胺基之方法，以下對使用適當之金屬及適當之酸之方法(步驟J-5-1)；於適當之金屬觸媒存在下使用氫之方法(步驟J-5-2)；及使用金屬氫化物之方法(步驟J-5-3)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟J-5-1) 本步驟係於溶劑中，在酸之存在下使用金屬，將化合物(32)之硝基轉化為胺基之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：鹽酸、硫酸、氯化銨等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；乙酸、三氟乙酸等有機酸等。
作為所使用之金屬，並無特別限定，例如可例舉：鐵、鋅、錫等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟J-5-2) 本步驟係於溶劑中，在適當之金屬觸媒存在下，使用氫，將化合物(32)之硝基轉化為胺基之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之金屬觸媒，並無特別限定，適宜者例如可例舉：鈀-活性碳、鉑-活性碳、鎳、鋨-活性碳等金屬觸媒。
作為所使用之氫源，例如可例舉：氫氣、甲酸銨、肼等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟J-5-3) 本步驟係於溶劑中，使用適當之金屬氫化物，將化合物(32)之硝基轉化為胺基之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之金屬氫化物，並無特別限定，適宜者例如可例舉：氫化鋁鋰等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟J-6) 本步驟係藉由由化合物(33)構建三唑環而製造化合物(5A2)之步驟。以下，對於溶劑中，在酸之存在下使用亞硝酸鹽類或亞硝酸酯類之方法進行說明，但並不限定於此。
即，本步驟係藉由於溶劑中，在酸之存在下，使化合物(33)與亞硝酸鹽類或亞硝酸酯類進行反應而構建三唑環之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，並無特別限定，適宜者例如可例舉：鹽酸、硫酸、四氟硼酸等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；乙酸、三氟乙酸等有機酸等。
作為所使用之亞硝酸鹽類，並無特別限定，例如可例舉：亞硝酸鈉等鹼金屬鹽類等。
作為所使用之亞硝酸酯類，並無特別限定，例如可例舉：亞硝酸異丁酯、亞硝酸第三丁酯等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-20℃至100℃，適宜為-10℃至60℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
藉由如上述之製造方法所獲得之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽例如可藉由再結晶、蒸餾、層析法等通常之分離方法進行單離、純化。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽於以基於不對稱碳之光學異構物之形式存在之情形時，可藉由通常之光學拆分方法(例如分級結晶法、使用手性管柱之拆分法)分離成各個光學異構物。又，亦可使用光學上純粹之起始物質，而合成光學異構物。進而，亦可藉由利用不對稱輔助基或不對稱觸媒，立體選擇性地進行各反應而合成光學異構物。
(本發明之醫藥(或醫藥組合物)) 本發明之醫藥係含有化合物(1)或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，且用以預防及/或治療氧化壓力關聯疾病者。
本發明之醫藥可為僅包含化合物(1)或其藥學上所容許之鹽之醫藥、或者調配有該化合物(1)或其藥學上所容許之鹽及藥學上所容許之載體等之醫藥組合物中之任一者。本發明之醫藥可將其藥學上有效量投予至投予對象(例如，人、小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔子、貓、狗、豬、牛、馬、綿羊、猴等哺乳動物)。
作為藥學上所容許之載體，例如可例舉：賦形劑(例如，澱粉、乳糖、砂糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、結合劑(例如，澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石等)、崩解劑(例如，羧甲基纖維素、滑石等)、溶劑(例如，注射用水、生理鹽水、林格氏溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉籽油等)、補助劑(例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等)、懸浮劑(例如，硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷銨、苄索氯銨、單硬脂酸甘油酯等界面活性劑；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子；聚山梨糖醇酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油等)、等張劑(例如，氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖等)、緩衝劑(例如，磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液等)、鎮痛劑(例如，苄醇等)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等)、抗氧化劑(例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等)、著色劑(例如，水溶性食用焦油色素(例如，食用紅色2號及3號、食用黃色4號及5號、食用藍色1號及2號等食用色素)、水不溶性色澱色素(例如、上述水溶性食用焦油色素鋁鹽)、天然色素(例如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、鐵丹)等)、甜味劑(例如，糖精鈉、甘草酸二鉀、甜菊等)、矯味劑(例如，茴香油、桂皮油、乙香草醛、橙油等)、芳香劑等。
關於本發明之醫藥(醫藥組合物)，可在將上述各種成分混合後，將混合物依據本身公知之方法，製成例如錠劑、丸劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、乾糖漿劑、酏劑等經口投予用製劑；或注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌內注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑等)、外用劑(例如、經皮吸收型製劑、軟膏劑、洗劑、貼附劑)、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸粒、經鼻劑、經肺劑(吸入劑)、滴眼劑、植入劑、微膠囊劑、脂質體製劑等非經口投予用製劑。錠劑或丸劑亦可視需要利用糖衣、或者胃溶性或腸溶性包衣劑進行覆膜。非經口投予用製劑例如可藉由利用細菌保留過濾器進行過濾、調配殺菌劑、照射放射線而進行無菌化。又，亦可使用使無菌之固體組合物在使用前溶解或懸浮於無菌水或注射用溶劑中所獲得之組合物作為非經口投予用製劑。
本發明之醫藥(醫藥組合物)中之本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽的含量根據製劑形態而有所不同，通常相對於製劑整體，為約0.001至100重量%之範圍，較佳為約0.01至50重量%之範圍，進而較佳為約0.01至20重量%左右之範圍。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽之投予量及投予次數係考慮到症狀、投予對象之年齡或性別等，根據各種情形來適當決定。關於投予量，於經口投予之情形時，通常成人每次為0.001 mg/kg至100 mg/kg，於靜脈投予之情形時，通常成人每次為0.0001 mg/kg至10 mg/kg。關於投予次數，通常自1天1次至6次或1天1次至7天1次。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽對於氧化壓力關聯疾病之預防及/或治療用途有效，具體而言，對於例如選自由如下疾病所組成之群中之疾病等之預防及/或治療用途有效，即選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病，尤其是對於選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之氧化壓力關聯疾病的預防及/或治療用途特別有效。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽只要無損其藥效，則可與其他藥劑(併用藥)併用。併用藥並無特別限定，例如可適宜使用上述例示之選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之氧化壓力關聯疾病之治療中先前所使用的1種以上之公知藥劑。
作為適宜與本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽併用之其他藥劑(併用藥)，並不限定於其等，例如可例舉：ACE抑制藥(例如，依那普利等)、血管緊張素II受體拮抗劑(例如，奧美沙坦等)、β阻斷劑(例如，卡維地洛等)、醛固酮拮抗劑(例如，螺內酯等)、支氣管舒張劑(例如，抗膽鹼藥、茶鹼等)、類固醇(例如，潑尼松龍等)、前列腺環素製劑(例如，貝拉司特等)、內皮素受體拮抗劑(例如，波生坦等)、磷酸二酯酶-5抑制藥(例如，西地那非等)、可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶(sGC)刺激劑(例如，維利西哌等)、L-多巴、多巴胺激動劑(例如，普拉克索等)、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制藥(例如，恩他卡朋等)、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制藥(例如，希利治林等)、干擾素β、克帕松等。
使用併用藥時，投予時期並無限定，可將其等同時投予至投予對象，亦可在與本發明之醫藥之投予不同之時間(即，隔著時間差)進行投予。隔著時間差之投予可先投予本發明之醫藥，後投予併用藥，亦可先投予併用藥，後投予本發明之醫藥。各投予方法可相同亦可不同。又，亦可製成將本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽與併用藥組合含有之單一製劑(調配劑)來投予。作為可用於製造該調配劑之藥學上所容許之載體，可例舉：與上述本發明之醫藥組合物中所使用者相同之載體。
併用藥之投予量可以臨床上通常使用之劑量作為基準來適當選擇。又，本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽等與併用藥之調配比可根據投予對象(對象之年齡、體重、一般健康狀態、性別、病狀程度等)、投予路徑、疾病之種類、併用藥之種類等來適當選擇。
化合物(1)或其藥學上所容許之鹽與併用藥之質量比並無特別限定。
又，補充及/或增強化合物(1)或其藥學上所容許之鹽之治療效果的併用藥還包括基於上述機制(即，藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用而活化Nrf2之機制)將來會被發現而迄今為止未被發現者。
本發明之醫藥或醫藥組合物亦可與投予方法等之說明書一起以套組形態提供。套組中所包含之藥劑長期有效地持續醫藥或醫藥組合物之構成成分之活性，且不會吸附於容器內側，又，利用由不會使構成成分變質之材質製造之容器進行供給。例如被密封之玻璃安瓿亦可包含於氮氣等呈中性且顯示不反應性之氣體之存在下被封入之緩衝液等。 又，套組中亦可隨附使用說明書。本套組之使用說明可為印刷在紙等上者，亦可為儲存在CD-ROM、DVD-ROM等能夠電磁讀取之介質中以供使用者使用。
試驗例1：FP分析(活體外) 利用螢光偏光法對受驗化合物對Nrf2與Keap1間之結合之抑制活性進行測定。使用包含50 mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽pH.8.0(NACALAI，REF：06938-15)、及5 mM DTT(SIGMA-ALDRICH，REF：646563-10X.5 mL)之溶液作為緩衝液。將包含40 nM GST融合人Keap1(胺基酸殘基：325-642)蛋白質(Protein tech，REF：Ag0779)之緩衝液8 µL取至黑色384孔板中(最終濃度20 nM)，添加利用緩衝液製備成各濃度之受驗化合物溶液4 µL。設置裝有一部分不包含Keap1之緩衝液之孔以作為陰性對照。將未添加化合物之孔作為陽性對照。此處，添加40 nM FITC標記Nrf2肽(FITC-X-LQLDEETGEFLPIQ(X＝ε-Acp)，肽研究所股份有限公司)(最終濃度10 nM)。於室溫下保溫2小時，利用讀板儀SPECTRAMAX Paradigm(Molecular devices)測定激發波長485 nm、螢光波長535 nm之螢光偏光。將陰性對照之螢光偏光作為100%抑制，將陽性對照之螢光偏光作為0%抑制，使用以下之計算式算出添加受驗化合物時之抑制率。
[數1] 抑制率(%)＝((陰性對照之螢光偏光－添加有受驗化合物之情形時之螢光偏光)/(陽性對照之螢光偏光－陰性對照之螢光偏光))×100
將本試驗中之各受驗化合物之結果於夾著抑制率50%之2個濃度(μM)之範圍內示於下述表1(A：抑制率50%濃度(IC 50)≦0.01、B：0.01＜抑制率50%濃度(IC 50)≦0.03、C：0.03＜抑制率50%濃度(IC 50)≦0.3、D：0.3＜抑制率50%濃度(IC 50)≦3)。
[表1]
實施例編號 IC 5 0 實施例編號 IC 5 0 實施例編號 IC 50
1 B 32 B 63 C
2 C 33 B 64 C
3 B 34 B 65 C
4 B 35 B 66 C
5 B 36 B 67 B
6 B 37 B 68 B
7 C 38 A 69 B
8 C 39 D 70 A
9 C 40 D 71 B
10 B 41 A 72 C
11 A 42 A 73 B
12 D 43 B 74 B
13 B 44 A 75 B
14 A 45 B 76 B
15 B 46 A 77 A
16 C 47 D 78 A
17 C 48 B 79 B
18 C 49 D 80 B
19 C 50 B 81 B
20 B 51 B 82 B
21 B 52 C 83 A
22 A 53 B 84 A
23 C 54 B 85 A
24 B 55 A 86 A
25 B 56 A 87 A
26 B 57 B 88 C
27 B 58 D 89 C
28 B 59 D 90 C
29 B 60 C 91 C
30 B 61 C 92 C
31 A 62 B 93 A
試驗例2：NAD(P)H：醌氧化還原酶-1(NQO1)酵素誘導試驗(試管內) NQO1分析係基於既有報告(Methods in Enzymology 2004; 382: 243-258)來實施。利用含有10% FBS及1% 青黴素/鏈黴素之D-MEM培養基將Hepa1c1c7細胞(小鼠肝細胞株，ATCC，cat. No. CRL-2026)進行培養(5% CO 2、37℃)，以1×10 4cells/well之方式接種至96孔板(Corning製造之REF. 353072)中。準備未接種細胞之僅培養基之孔以用於部分背景測定。第二天，加入溶解於DMSO之最終濃度400 nM之受驗化合物(DMSO最終濃度0.004%)，進而攪拌約48小時。準備未添加化合物之孔以用於部分鹼基活性測定。
製備細胞溶解液(包含0.8% 毛地黃皂、2 mM EDTA之溶液)、反應溶液(包含三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽25 mM、白蛋白0.07%、Tween-20 0.01%、葡萄糖-6-磷酸去氫酶2 U/mL、黃素腺嘌呤二核苷酸5 µM、葡萄糖-6-磷酸1 µM、菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸30 µM、3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四氮唑(MTT)0.03%、及甲萘醌50 µM之溶液)、反應終止液(包含雙香豆素0.3 mM、及磷酸二氫鉀5 mM之溶液，pH值為7.4)。去除培養基後，添加細胞溶解液50 µL，於37℃下保溫10分鐘後，於室溫下振盪10分鐘。添加反應溶液200 µL，於室溫下靜置5分鐘。添加反應終止液50 µL，利用SpectraMax PLUS384(Molecular devices)或POWERSCAN HT(DS Pharma Biomedical)測定610 nm之吸光度。將試驗結果利用Excel進行分析，以不添加化合物時之鹼基之倍率的形式算出添加400 nM受驗化合物時之NQO1活性。
[數2] 受驗化合物添加時之NQO1活性倍率＝(受驗化合物添加時之吸光－僅培養基之吸光)/(未添加化合物時之吸光－僅培養基之吸光)
將本試驗中之各受驗化合物之結果示於下述表2(A：5＜NQO1活性倍率、B：3＜NQO1活性倍率≦5、C：1.5＜NQO1活性倍率≦3)。
[表2]
實施例編號 活性倍率 實施例編號 活性倍率 實施例編號 活性倍率
1 A 33 A 64 A
2 A 34 B 65 A
3 A 35 A 66 A
4 A 36 A 67 A
5 A 37 A 68 A
6 A 38 A 69 A
7 A 39 C 70 A
8 B 40 C 71 A
9 A 41 A 72 A
10 A 42 A 73 A
11 A 43 A 74 A
13 A 44 A 75 A
14 A 45 A 76 A
15 A 46 B 77 A
16 A 47 C 78 B
17 A 48 A 79 B
18 A 49 B 80 A
19 B 50 A 81 A
20 B 51 A 82 B
21 A 52 B 83 A
22 B 53 B 84 A
23 B 54 B 85 A
24 B 55 A 86 A
25 A 56 A 87 A
26 B 57 A 88 A
27 A 58 C 89 A
28 A 59 C 90 A
29 A 60 A 91 A
30 A 61 A 92 A
31 A 62 A 93 A
32 A 63 B   
根據以上之結果提示，本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽具有藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用而活化Nrf2之作用。
試驗例3：大鼠腎臟中NQO1活性測定試驗(單次投予) 投予用受驗化合物溶液係使受驗化合物溶解或懸浮於0.5w/v%甲基纖維素水溶液中來製備。 向SD大鼠(雄性，Japan SLC)經口投予(3 mg/kg，2 mL/kg)受驗化合物。對照組使用溶劑投予組。受驗化合物組係投予後之24小時、48小時後利用異氟醚麻醉大鼠，將腹部主動脈切開，進行放血而使之安樂死，對照組係在投予後之24小時後利用異氟醚麻醉大鼠，將腹部主動脈切開，進行放血而使之安樂死。立即摘取右腎，切出腺皮質及腎髓質部分，進行NQO1之活性測定。
製備均質化緩衝液(10 mM 三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽、250 mM 蔗糖、pH值7.4)、分析用緩衝液(25 mM 三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽、0.7 mg/mL BSA、pH值7.4)。 向所採取之腎臟試樣添加1 mL之均質化緩衝液，於冰中使用Polytron均質機(PHYSCOTRON, Microtec Co. Ltd.)或TissueLyser II(QIAGEN)，將臟器均質化均勻。將經均質化之試樣於9000×g、20分鐘、4℃之條件下進行離心分離(MX-305, TOMY)。將上清液利用均質化緩衝液定容為約2 mL，於100000×g、60分鐘、4℃之條件下進行超離心分離(離心機；OptimaL-100XP、轉子；50.4Ti、Beckman Coulter)。利用蛋白質分析BCA套組(#06385-00，Nacalai Tesque)測定上清液之蛋白質濃度，利用均質化緩衝液將試樣稀釋至5 μg蛋白/30 μL。在即將測定之前製備含有DMSO或雙香豆素之2,6-二氯酚靛酚(DCPIP)反應緩衝液(添加有200 μM NADPH、160 μM DCPIP之分析用緩衝液、含有1/1000量之DMSO或20 μM 雙香豆素DMSO溶液)。將校準曲線用DCPIP稀釋系列如下表3所示進行製備。
[表3]
DCPIP濃度 含有DMSO之DCPIP 反應緩衝液 分析用緩衝液 均質化緩衝液
160 μM 800 μL 0 μL 120 μL
120 μM 600 μL 200 μL 120 μL
80 μM 400 μL 400 μL 120 μL
40 μM 200 μL 600 μL 120 μL
0 μM 0 μL 800 μL 120 μL
將各濃度之校準曲線溶液230 μL添加至96孔板(CORNING, 9017)中。向試樣溶液30 μL添加200 μL之含DMSO之DCPIP反應緩衝液或含雙香豆素之DCPIP反應緩衝液。立即利用SpectraMax PLUS384(Molecular devices)，每隔1分鐘測定600 nm之吸光度計10分鐘。確認自測定開始直至結束吸光度之減少呈直線性之範圍(0～N分鐘)，使用校準曲線算出測定開始時及N分鐘後之DCPIP量(nmol)，求出N分鐘之DCPIP減少量(nmol/N分鐘)。校準曲線製作係使用回歸直線。
用加入有含有DMSO之DCPIP反應緩衝液之孔的DCPIP減少量與加入有含有雙香豆素之DCPIP反應緩衝液之孔的DCPIP減少量之差除以蛋白量(mg)及時間(分鐘)，求出NQO1活性(nmol/mg/min)。下表4中以相對於對照組之倍率表示化合物投予組之NQO1活性。
[表4]
實施例 24小時後 48小時後
實施例5 9.4 10.9
實施例11 9.3 11.0
實施例13 6.5 11.7
根據以上之結果，可知該等化合物藉由經口投予而於腎組織中誘導強力之Nrf2活化。 [實施例]
本發明係藉由以下之實施例詳細地進行說明，但該等例只是實施方式，並非限定本發明者，又，亦可於不偏離本發明範圍之範圍內進行變化。 以下實施例中之「室溫」通常表示約10℃～約35℃。關於%，有關產率時表示mol/mol%，有關利用層析法所獲得之溶劑時表示體積%，其他表示重量%。 核磁共振譜(以下 1H-NMR，共振頻率400 MHz或500 MHz)係以四甲基矽烷作為標準物質，或者以所使用之氘代溶劑之化學位移值作為基準值，以δ值(ppm)記載化學位移值。 其他本文中所使用之縮寫表示下述含義。 s：單峰(singlet) d：二重峰(doublet) dd：雙二重峰(doublet of doublets) dt：雙三重峰(doublet of triplets) td：三二重峰(triplet of doublets) ddd：雙雙二重峰(doublet of doublet of doublets) t：三重峰(triplet) q：四重峰(quartet) m：多重峰(multiplet) br：寬峰(broad) J：耦合常數(coupling constant) Hz：赫茲(Hertz) CDCl 3：氘代氯仿 DMSO-D 6：氘代二甲基亞碸 CD 3OD：氘代甲醇 tBu：第三丁基 XPhos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯 1H-NMR：質子核磁共振 HPLC：高效液相層析法 APCI：常壓化學游離法 ESI：電灑游離法
下述實施例中所使用之試劑、溶劑、裝置等除非另有說明，否則均可商業上獲取。又，原料化合物除非另有說明，否則為公知化合物，可商業上獲取、或者使用依據本身公知之方法或依據其方法進行合成並經鑑定者。
(實施例1) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例2) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(1a) 5-溴-7-甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸
使二異丙基胺(86.7 g)溶解於四氫呋喃(800 mL)中，於-78℃下歷時25分鐘滴加正丁基鋰(1.6 M之正己烷溶液)(500 mL)後，攪拌30分鐘。繼而，歷時35分鐘滴加4-溴-1-氟-2-甲基苯(108 g)之四氫呋喃(300 mL)溶液，並於-78℃下攪拌30分鐘。於-78℃下向反應混合物加入N,N-二甲基甲醯胺(53.3 mL)，攪拌10分鐘後，一面升溫至室溫一面攪拌1小時。向反應混合物加入2 M鹽酸(800 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(830 mL)中，加入碳酸鉀(86.5 g)及硫代乙醇酸乙酯(54.7 mL)，於90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於乙醇(820 mL)中，加入5 M氫氧化鈉水溶液(209 mL)，於室溫下攪拌1小時。於0℃下向反應混合物加入6 M鹽酸(228 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。濾取固體後，利用水洗淨。使所獲得之固體溶解於乙酸乙酯(1 L)及四氫呋喃(1 L)之混合溶劑後，利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得殘渣。又，利用乙酸乙酯對濾取時之濾液進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。合併先前所獲得之殘渣，加入正己烷，濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物120.0 g(產率：78%)。
(1b) 5-溴-7-甲基-1-苯并噻吩
使實施例1a之5-溴-7-甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸(105 g)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(390 mL)中，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(289 mL)，於190℃下攪拌20.5小時。於0℃下，向反應混合物加入3 M鹽酸(720 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物49.8 g(產率：57%)。
(1c) 乙酸(5-溴-1-苯并噻吩-7-基)甲酯
使實施例1b之5-溴-7-甲基-1-苯并噻吩(114.2 g)溶解於四氯化碳(1.0 L)中，加入N-溴代丁二醯亞胺(98.5 g)及2,2'-偶氮二異丁腈(8.26 g)，進行12小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物過濾分離。將濾液用水洗淨，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(535 mL)中，並加入乙酸鉀(247 g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物94.4 g(產率：66%)。
(1d) (5-溴-1-苯并噻吩-7-基)甲醇
使實施例1c之乙酸(5-溴-1-苯并噻吩-7-基)甲酯(50.2 g)溶解於甲醇(290 mL)及四氫呋喃(290 mL)之混合溶劑中，加入2 M氫氧化鈉水溶液(264 mL)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物39.6 g(產率：92%)。
(1e) [5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇
使實施例1d之(5-溴-1-苯并噻吩-7-基)甲醇(2.00 g)溶解於1,4-二㗁烷(25 mL)中，加入雙(頻哪醇基)二硼(2.51 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(672 mg)及乙酸鉀(2.42 g)，於氮氣氛圍下，於90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.75 g(產率：定量)。
(1f) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(500 mg)溶解於1,4-二㗁烷(11.2 mL)及水(5.6 mL)之混合溶劑中，加入三乙胺(0.48 mL)及(2E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(423 mg)，於90℃下攪拌5分鐘。繼而，加入(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(42 mg)，於90℃下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物276 mg(產率：39%)。
(1g) 3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(380 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.135 mL)，於室溫下攪拌40分鐘。將反應液於減壓下進行濃縮，使殘渣於甲苯中共沸，藉此獲得作為高黏性油狀物之標題化合物397 mg(產率：定量)。
(1h) (2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
使(2R)-2-乙基-7-羥基-3,5-二氫-2H-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4-羧酸第三丁酯(國際公開第2020/16577號)(1.57 g)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(10 mL)，並於室溫下攪拌12小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，加入正己烷，進行超音波處理，濾取所產生之固體。於60℃下進行3小時真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物1.23 g(產率：定量)。
(1i) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例1g之3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(2.20 g)之乙腈(200 mL)溶液加入N,N-二異丙基乙基胺(0.740 mL)、及(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(1.00 g)，於85℃下攪拌48小時，冷卻至室溫。將反應液注入至水中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.40 g(產率：55%)。
(1j)＝(1) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(2a)＝(2) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例1i之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(1.40 g)、乙醇(20 mL)、及四氫呋喃(20 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(4.8 mL)，於室溫下攪拌12小時。向反應液加入1 M鹽酸(4.8 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-98/2(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，而獲得2化合物。獲得作為固體之先前溶出之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸0.300 g(產率：23%)。
又，獲得作為固體之隨後溶出之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸0.250 g(產率：19%)。
(實施例3) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
(3a) 6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶
向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(71.3 g)之四氯化碳(1.5 L)懸浮液加入N-溴代丁二醯亞胺(201 g)及2,2'-偶氮二異丁腈(18.6 g)，進行4天加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物過濾分離。將所獲得之濾液用水洗淨，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。於0℃下向所獲得之殘渣之四氫呋喃(1.5 L)溶液加入N,N-二異丙基乙基胺(65.3 mL)及亞磷酸二乙酯(48.4 mL)，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮，向所獲得之殘渣中加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝95/5/20-75/25/20(V/V/V)]進行純化。向所獲得之殘渣加入正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物80.8 g(產率：80%)。
(3b) 1-{[雙(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇
使甘胺酸乙酯鹽酸鹽(64.1 g)溶解於乙腈(920 mL)中，加入碳酸鉀(191 g)、4-甲氧基苄基氯(125 mL)及碘化鈉(6.88 g)，於50℃下攪拌4小時。將反應混合物之不溶物進行過濾分離，利用乙酸乙酯進行洗淨。將所獲得之濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為油狀物之粗產物158.8 g。使所獲得之粗產物(91.7 g)溶解於四氫呋喃(370 mL)中，於氮氣氛圍下加入正鈦酸四異丙酯(19.0 mL)後，於0℃下，歷時50分鐘加入乙基溴化鎂(1.0 M四氫呋喃溶液)(800 mL)，於室溫下攪拌35分鐘。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，將反應混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物後，利用飽和氯化銨水溶液、水及乙酸乙酯依序洗淨。向所獲得之濾液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物70.2 g(產率：80%)。
(3c) 1-{[(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇
向20%氫氧化鈀-活性碳(382 mg)之少量之乙酸乙酯懸浮液加入實施例3b之1-{[雙(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇(7.64 g)之甲醇(200 mL)溶液及乙酸(40 mL)，於50℃下以0.4 MPa進行35分鐘接觸氫化。向反應混合物加入矽藻土，將不溶物進行過濾分離後，利用乙酸乙酯進行洗淨。將所獲得之濾液於減壓下進行濃縮，加入甲苯進行共沸。利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30 (V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-97/3(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.47 g(產率：51%)。
(3d) 1-({[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}甲基)環丙醇
使實施例3a之6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(2.64 g)及實施例3c之1-{[(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇(2.07 g)溶解於乙腈(50 mL)中，加入碳酸鉀(1.80 g)，於50℃下攪拌1小時。將反應混合物之不溶物過濾分離後，將濾液於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30 (V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.59 g(產率：66%)。
(3e) 7'-溴-4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]
使實施例3d之1-({[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}甲基)環丙醇(2.31 g)溶解於四氫呋喃(42 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(42 mL)之混合溶液中後，於60℃下進行攪拌，在20分鐘後、50分鐘後、60分鐘後分別加入60%氫化鈉(257 mg)，共計攪拌80分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-65/35(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.88 g(產率：80%)。
(3f) 4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇
使實施例3e之7'-溴-4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯](750 mg)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中，加入雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(57 mg)、5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(101 mg)及氫氧化銫一水合物(1.01 g)，於氮氣氛圍下，以100℃攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1 M鹽酸及飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-92/8(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物475 mg(產率：75%)。
(3g) 4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽
使實施例3f之4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(443 mg)溶解於三氟乙酸(14 mL)中，於180℃下進行10分鐘微波照射。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(10 mL)中，加入1 M氯化氫-乙酸乙酯(4.0 mL)，於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物加入第三丁基甲基醚後，濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物354 mg(產率：定量)。
(3h) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯
使實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(807 mg)溶解於二氯甲烷(7.6 mL)中，加入二甲基亞碸(0.70 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(1.0 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(1.05 g)，於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(7.6 mL)中，加入實施例3g之4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽(586 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.41 mL)及乙酸(0.023 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(835 mg)，於室溫下攪拌14.5小時。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(209 mg)，於室溫下攪拌50分鐘。進而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(209 mg)，於室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物加入無水硫酸鎂(284 mg)，於40℃下攪拌20分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(209 mg)，於40℃下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝40/60-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物706 mg(產率：57%)。
(3i) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯
將實施例3h之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯(700 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝50：50]，藉此獲得340 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯(產率：49%)。 保持時間：9.773 min[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝50：50、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(3j)＝(3) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
向實施例3i之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯(340 mg)、甲醇(4 mL)及四氫呋喃(4 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(1.7 mL)，於60℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入Dowex 50w-X8進行調整，以使反應混合物之pH達到6-7。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝50/1-9/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。加入乙酸乙酯、己烷進行固化，藉此獲得作為固體之標題化合物242 mg(產率：75%)。
(實施例4) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
(4a) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯
將實施例3h之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯(700 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝50：50]，藉此獲得341 mg之作為第2波峰之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯(產率：49%)。 保持時間：12.270 min[管柱：CHIRALPAK IG (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝50：50、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(4b)＝(4) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
向實施例4a之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯(340 mg)、甲醇(4 mL)及四氫呋喃(4 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(1.7 mL)，於60℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入Dowex 50w-X8進行調整，以使反應混合物之pH達到6-7，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝50/1-9/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。加入乙酸乙酯、己烷進行固化，藉此獲得作為固體之標題化合物289 mg(產率：89%)。
(實施例5) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(實施例6) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(5a) 2-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}-1-環丙基乙醇
向2-胺基-1-環丙基乙醇(國際公開第2018/196662號)(2.43 g)之二氯甲烷(48 mL)溶液加入4-甲氧基苯甲醛(1.46 mL)、無水硫酸鎂(2.89 g)及乙酸1滴，於室溫下攪拌30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.09 g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣及實施例3a之6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(5.09 g)之二甲基甲醯胺(60 mL)之溶液加入碳酸鉀(3.32 g)，於室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物4.65 g(產率：95%)。
(5b) 7-溴-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
將實施例5a之2-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}-1-環丙基乙醇(5.50 g)均等地分為2個批次，於室溫下向各自之N,N-二甲基甲醯胺(96 mL)溶液加入60%氫化鈉(808 mg)，於室溫下攪拌50分鐘。向各自之反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。合併於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物3.57 g(產率：68%)。
(5c) 2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
向實施例5b之7-溴-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(3.57 g)之1,4-二㗁烷(46 mL)溶液加入雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(264 mg)、5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(465 mg)及氫氧化銫一水合物(4.62 g)，於100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及2 M鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-97/3(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物2.36 g(產率：70%)。
(5d) (2R)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
將實施例5c之2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(930 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALART Cellulose-SZ(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇：氯仿＝60：20：20]，藉此獲得388 mg之作為第2波峰之(2R)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(產率：42%)。保持時間：8.6367 min[管柱：CHIRALART Cellulose-SZ(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝50：50、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：280 nm]
(5e) (2R)-2-環丙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
向實施例5d之(2R)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(480 mg)之三氟乙酸(8 mL)溶液加入苯甲醚(1.6 mL)，於85℃下攪拌4小時，將反應混合物冷卻至室溫。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯(20 mL)進行共沸。加入乙酸乙酯(10 mL)及4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(4 mL)，進行10分鐘攪拌，向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣加入乙酸乙酯，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物440 mg(產率：定量，純度：85%)。
(5f) 3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(530 mg)之二氯甲烷(6 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.190 mL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(5 mL)中，另外滴加至實施例5e之(2R)-2-環丙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(300 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(1.5 mL)之乙腈(15 mL)溶液中，於90℃下攪拌10小時，並冷卻至室溫。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝90/1-50/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物417 mg(產率：65%)。
(5g)＝(5) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(6a)＝(6) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例5f之3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(400 mg)、甲醇(4 mL)及四氫呋喃(4 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(1.7 mL)，於60℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入Dowex 50w-X8進行調整，以使反應混合物之pH達到5-6，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝50/1-9/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸128 mg(產率：34%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸128 mg(產率：34%)。
(實施例7) (3S)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(實施例8) (3R)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(7a) (2S)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
將實施例5c之2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(930 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALART Cellulose-SZ(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇：氯仿＝60：20：20]，藉此獲得380 mg之作為第1波峰之(2S)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(產率：41%)。 保持時間：7.1100 min[管柱：CHIRALART Cellulose-SZ (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝50：50、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：280 nm]
(7b) (2S)-2-環丙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
向實施例7a之(2S)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(480 mg)之三氟乙酸(8 mL)溶液加入苯甲醚(1.6 mL)，於85℃下攪拌4小時，冷卻至室溫。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯(20 mL)進行共沸。加入乙酸乙酯(10 mL)及4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(4 mL)，攪拌10分鐘。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣加入乙酸乙酯並進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物393 mg(產率：94%、純度：85%)。
(7c) 3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(411 mg)之二氯甲烷(6 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.150 mL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，向所獲得之殘渣加入甲苯來進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(5 mL)，滴加至另外製備之實施例7b之(2S)-2-環丙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(300 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(1.3 mL)之乙腈(15 mL)溶液，於90℃下攪拌10小時，並冷卻至室溫。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水，進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝90/1-50/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為非晶質固體之標題化合物383 mg(產率：70%)。
(7d)＝(7) (3S)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(8a)＝(8) (3R)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例7c之3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(370 mg)、甲醇(4 mL)及四氫呋喃(4 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(1.5 mL)，於60℃下攪拌30分鐘，將反應混合物冷卻至室溫。加入Dowex 50w-X8進行調整，以使反應混合物之pH達到5-6，於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝50/1-9/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3S)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸122 mg(產率：39%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸136 mg(產率：39%)。
(實施例9) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(9a) 3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用(2E)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(2.5 g)、及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(4.4 g)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為固體之標題化合物2.4 g(產率：58%)。
(9b) 3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例9a之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(700 mg)之氯仿(40 mL)溶液加入氧化錳(IV)(2.2 g)，於60℃下攪拌5小時。其後，進而加入氧化錳(IV)(740 mg)，於90℃下攪拌2小時，冷卻至室溫。將不溶物過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物642 mg(產率：92%)。
(9c) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
向實施例5e之(2R)-2-環丙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(130 mg)之二氯甲烷(3 mL)溶液加入N,N-二異丙基乙基胺(0.293 mL)，於室溫下攪拌10分鐘。於減壓下將溶劑蒸餾去除。加入實施例9b之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(173 mg)之二氯甲烷(10 mL)溶液及三乙醯氧基硼氫化鈉(339 mg)，於室溫下攪拌2個半小時。向反應混合物加入三乙醯氧基硼氫化鈉(338 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入乙酸(0.040 mL)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物加入乙酸(0.040 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化後，供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK OD-H(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝50：50]，藉此獲得56.0 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(產率：22%)。 保持時間：6.183 min[管柱：CHIRALPAK OD-H(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝50：50、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：210 nm]
(9d)＝(9) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
向實施例9c之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(56.0 mg)、乙醇(5 mL)及水(1 mL)之混合物加入氫氧化鋰一水合物(12.6 mg)，於室溫下攪拌18小時。向反應溶液加入1 M鹽酸(0.3 mL)並進行攪拌後，於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，進而自己烷/乙酸乙酯進行漿化純化，藉此獲得作為固體之標題化合物(33.6 mg)。
(實施例10) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(10a) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
獲得作為手性HPLC之第2波峰的實施例9c之(3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(69.0 mg)(產率：27%)。 保持時間：8.277 min[管柱：CHIRALPAK OD-H(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝50：50、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：210 nm]
(10b)＝(10) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
使用實施例10a之(3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(69.0 mg)，藉由與實施例9d相同之方法，獲得作為固體之標題化合物(36.3 mg)。
(實施例11) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(11a) 5-溴-7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩
於0℃下向實施例1d之(5-溴-1-苯并噻吩-7-基)甲醇(5.00 g)之N,N-二甲基甲醯胺(42 mL)溶液加入氫化鈉(55%、987 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入4-甲氧基苄基氯(3.36 mL)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物7.11 g(產率：95%)。
(11b) (1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)甲醇
於-78℃下向實施例11a之5-溴-7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩(3.24 g)之四氫呋喃(40 mL)溶液加入正丁基鋰之1.6 M正己烷溶液(5.72 mL)，攪拌10分鐘。繼而，加入1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-甲醛(國際公開第2016/202253號)(1.42 g)之四氫呋喃(40 mL)溶液，於-78℃下攪拌15分鐘，於0℃下攪拌2小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/0-60/40-55/45(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.56 g(產率：42%)。
(11c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例11b之(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)甲醇(3.20 g)與三氯乙腈(0.844 mL)之乙腈(100 mL)溶液加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.052 mL)，於室溫下攪拌2小時。繼而，加入二甲基乙烯酮甲基三甲基矽烷基縮醛(3.53 mL)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺(196 mg)，於室溫下攪拌5小時，於50℃下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.97 g(產率：79%)。
(11d) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
於0℃下向實施例11c之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.97 g)之二氯甲烷(55 mL)、水(5.5 mL)溶液加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2.73 g)，並於0℃下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.60 g(產率：69%)。
(11e) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
將實施例11d之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(550 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IH(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝85/15(V/V)]，藉此獲得237 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(產率：43%)。 保持時間：13.210 min[管柱：CHIRALPAK IH (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝85/15(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：210 nm]
(11f) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例11e之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(39.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0141 mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外之N,N-二異丙基乙基胺(0.160 mL)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(25.5 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，於80℃下攪拌12小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物55.0 mg(產率：100%)。
(11g)＝(11) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向實施例11f之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(55.0 mg)之二甲基亞碸(1.0 mL)溶液加入1 M氫氧化鉀水溶液(0.459 mL)，於70℃下攪拌12小時，向反應混合物加入1 M鹽酸來進行中和，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝30/70-0/100(V/V)、乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物53.0 mg(產率：98.7%)。
(實施例12) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(12a) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
將實施例11d之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(148 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IH (20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝85/15(V/V)]，藉此獲得75 mg之作為第2波峰之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(產率：51%)。 保持時間：15.753 min[管柱：CHIRALPAK IH(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝85/15(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(12b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例12a之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(39.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0141 mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外之N,N-二異丙基乙基胺(0.160 mL)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(25.5 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，於80℃下攪拌12小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物55.0 mg(產率：100%)。
(12c)＝(12) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向實施例12b之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(55.0 mg)之二甲基亞碸(1.0 mL)溶液加入1 M氫氧化鉀水溶液(0.459 mL)，於70℃下攪拌12小時，向反應混合物加入1 M鹽酸來進行中和，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝30/70-0/100(V/V)、乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物51.0 mg(產率：94.9%)。
(實施例13) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸
(13a) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例11e之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(366 mg)之二氯甲烷(10 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.126 mL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(10 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.740 mL)、實施例3g之4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽(217 mg)，於85℃下攪拌15小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物489 mg(產率：95%)。
(13b)＝(13) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸
向實施例13a之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(489 mg)之二甲基亞碸(8 mL)溶液加入1 M氫氧化鉀水溶液(4.09 mL)，於70℃下進行24小時攪拌，向反應混合物加入1 M鹽酸來進行中和，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝40/60-30/70(V/V)]對殘渣進行純化，向固體加入二異丙醚，進行超音波處理。濾取固體，利用二異丙醚進行洗淨。於60℃下進行3小時真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物379 mg(產率：79%)。
(實施例14) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(14a) (2R)-2-環丙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
向實施例5d之(2R)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(1.1 g)之三氟乙酸(10 mL)溶液加入苯甲醚(5.5 mL)，於100℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯(20 mL)來進行共沸。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝90/1-20/1-9:1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為非晶質固體之標題化合物(537 mg、純度70%、54%)。
(14b) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例11e之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(35 mg)之二氯甲烷(2 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.012 mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。溶解於乙腈(2 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.142 mL)、及實施例14a之(2R)-2-環丙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(34 mg)，並於85℃下攪拌12小時。進而加入(2R)-2-環丙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(34 mg)，於85℃下攪拌5小時，向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得呈黃色油狀之標題化合物35mg(產率：69%)。
(14c)＝(14) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向實施例14b之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(35 mg)之二甲基亞碸(1 mL)溶液加入1 M氫氧化鉀水溶液(0.286 mL)，於70℃下攪拌12小時，向反應混合物加入1 M鹽酸來進行中和，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對殘渣進行純化，藉此獲得作為淡黃色固體之標題化合物11mg(產率：32%)。
(實施例15) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例16) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(15a) (2R)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基}丙烷-2-醇
向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.90 g)之四氯化碳(50 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(1.96 g)及75%過氧化苯甲醯基(242 mg)，進行4小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(30 mL)中，加入(2R)-1-胺基丙烷-2-醇(0.79 mL)及三乙胺(2.77 mL)，於室溫下攪拌15小時。於減壓下將反應混合物之溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝99/1-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物670 mg(產率：25%)。
(15b) (2R)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}丙烷-2-醇
向實施例15a之(2R)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基}丙烷-2-醇(660 mg)之二氯甲烷(10 mL)溶液加入大茴香醛(0.61 mL)，於室溫下攪拌0.5小時。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.06 g)，於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物940 mg(產率：98%)。
(15c) (2R)-7-溴-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
於0℃下向實施例15b之(2R)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}丙烷-2-醇(820 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液加入60%氫化鈉(94 mg)，並於室溫下攪拌16.5小時。向反應液加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物210 mg(產率：27%)。
(15d) (2R)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
向實施例15c之(2R)-7-溴-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(330 mg)之1,4-二㗁烷(5 mL)溶液加入雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(26 mg)、5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(46 mg)及氫氧化銫一水合物(457 mg)，於100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1 M鹽酸及飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物210 mg(產率：77%)。
(15e) (2R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
對實施例15d之(2R)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(210 mg)之三氟乙酸(5 mL)溶液進行60.5小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(5 mL)中，加入1 M氯化氫-乙酸乙酯溶液(2 mL)，於室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物加入第三丁基甲基醚(5 mL)，濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物180mg(產率：定量)。
(15f) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(200 mg)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，加入二甲基亞碸(0.17 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.21 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(194 mg)，於室溫下攪拌30分鐘後，追加二甲基亞碸(0.085 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.10 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(97 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(5 mL)中，加入實施例15e之(2R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(180 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.17 mL)及乙酸(0.17 mL)，於室溫下攪拌20分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(207 mg)，於室溫下攪拌1.5小時後，追加三乙醯氧基硼氫化鈉(207 mg)，於室溫下攪拌30分鐘，於40℃下攪拌30分鐘。向反應混合物加入無水硫酸鈉(300 mg)，於40℃下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用DIOL矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物230 mg(產率：82%)。
(15g)＝(15) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(16a)＝(16) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例15f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(230 mg)、四氫呋喃(3.6 mL)及甲醇(1.2 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.12 mL)，於40℃下攪拌30分鐘，於60℃下攪拌30分鐘後，追加1 M氫氧化鋰水溶液(0.12 mL)，於60℃下攪拌1.5小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯及四氫呋喃之混合溶劑進行萃取後，將所獲得之水層利用氯仿進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝99/1-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸68.8 mg(產率：31%)。 又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸61.3 mg(產率：28%)。
(實施例17) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(實施例18) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(17a) (2R)-1-胺基丁烷-2-醇
向(2R)-2-乙基環氧乙烷(25 mL)之乙醇(100 mL)溶液加入28%氨水溶液(100 mL)，於室溫下攪拌24小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。獲得作為油狀物之包含標題化合物之混合物21.6 g。
(17b) (2R)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}丁烷-2-醇
向實施例17a之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.16 g)及4-甲氧基苯甲醛(0.79 mL)之二氯甲烷(26 mL)溶液加入無水硫酸鎂(1.56 g)及乙酸1滴，於室溫下攪拌45分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.76 g)，於室溫下攪拌80分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣及實施例3a之6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(2.53 g)之乙腈(33 mL)溶液加入碳酸鉀(1.17 g)，於50℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物進行過濾分離後，利用乙酸乙酯進行洗淨。將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.22 g(產率：86%)。
(17c) (2R)-7-溴-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
於60℃下向60%氫化鈉(640 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(38 mL)懸浮液加入實施例17b之(2R)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}丁烷-2-醇(2.12 g)之四氫呋喃(38 mL)溶液，於60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.84 g(產率：87%)。
(17d) (2R)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
向實施例17c之(2R)-7-溴-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(1.84 g)之1,4-二㗁烷(24 mL)溶液加入雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(140 mg)、5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(247 mg)及氫氧化銫一水合物(2.45 g)，於100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.07 g(產率：70%)。
(17e) (2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
向實施例17d之(2R)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(512 mg)之三氟乙酸(8.2 mL)溶液加入苯甲醚(1.77 mL)，於100℃下進行95分鐘微波照射並進行攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，於甲苯中進行共沸而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物274 mg(產率：86%)。
(17f) 4-溴-N,3,6-三甲基-2-硝基苯胺
使2,5-二甲基苯胺(25.1 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(207 mL)中後，於0℃下，歷時17分鐘分批添加N-溴代丁二醯亞胺(38.6 g)，於0℃下攪拌15分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(690 mL)中，加入三乙胺(43.3 mL)後，於0℃下，歷時11分鐘滴加三氟乙酸酐(35.0 mL)，於室溫下攪拌25分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用1 M鹽酸及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於濃硫酸(150 mL)中後，於利用冰鹽浴進行冷卻之情況下，歷時5分鐘滴加69%濃硝酸(13.6 mL)，於室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物加入至冰水中，濾取析出物後，利用水進行洗淨。使所獲得之固體溶解於氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水後，利用氯仿及甲醇之混合溶劑進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入第三丁基甲基醚及正己烷，進行超音波處理後，濾取固體。使60%氫化鈉(7.40 g)於N,N-二甲基甲醯胺(310 mL)中懸浮，於0℃下歷時10分鐘分批添加先前反應中所獲得之固體後，於室溫下攪拌18分鐘。於0℃下，向反應混合物歷時4分鐘滴加碘甲烷(11.5 mL)，於室溫下攪拌50分鐘，於50℃下攪拌5分鐘，於室溫下攪拌80分鐘。於0℃下將反應混合物加入至飽和氯化銨水溶液中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於乙醇(510 mL)中，加入5 M氫氧化鈉水溶液(154 mL)，進行20分鐘加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮後，加入水，利用氯仿及甲醇之混合溶劑進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入正己烷，進行超音波處理。濾取固體，獲得作為固體之標題化合物24.1 g(產率：45%)。
(17g) 4-溴-N 1,3,6-三甲基苯-1,2-二胺
使實施例17f之4-溴-N,3,6-三甲基-2-硝基苯胺(24.1 g)溶解於乙酸(280 mL)中，歷時9分鐘分批添加鋅末(30.4 g)，於室溫下攪拌14分鐘。向反應混合物加入乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾而將不溶物去除。向濾液加入飽和鹽水及水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝90/10/5-50/50/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物16.5 g(產率：77%)。
(17h) 5-溴-1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑
使實施例17g之4-溴-N 1,3,6-三甲基苯-1,2-二胺(16.5 g)溶解於二氯甲烷(144 mL)後，利用冰鹽浴進行冷卻，歷時5分鐘滴加亞硝酸第三丁酯(10.4 mL)後，歷時7分鐘滴加42%四氟硼酸(23.0 mL)，於室溫下攪拌28分鐘。將反應混合物加入至飽和碳酸氫鈉水中，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物13.5 g(產率：78%)。
(17i) (2E)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯
使實施例17h之5-溴-1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑(13.5 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(187 mL)後，加入丙烯酸乙酯(61.2 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(48.9 mL)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.15 g)及三(鄰甲苯基)膦(6.85 g)，於氮氣氛圍下，於100℃下攪拌11小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯、甲醇及四氫呋喃之混合溶劑進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝90/10/10-40/60/20 (V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物6.10 g(產率：84%)。
(17j) 3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例17i之(2E)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(6.10 g)及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(11.6 g)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為固體之標題化合物6.89 g(產率：69%)。
(17k) 3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
於0℃下向實施例17j之3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(275 mg)之二氯甲烷(2.6 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.23 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.35 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(345 mg)，於室溫下攪拌25分鐘。向反應混合物加入2 M鹽酸及水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(4.2 mL)中，加入實施例17e之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(137 mg)及二甲基亞碸(1 mL)，於40℃下攪拌5分鐘後，加入無水硫酸鎂(156 mg)及1滴乙酸，於40℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(276 mg)，於35℃下攪拌13小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/80-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-96/4(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物251 mg(產率：65%)。
(17l)＝(17) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(18a)＝(18) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例17k之3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(251 mg)、四氫呋喃(3.9 mL)及甲醇(1.3 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(1.3 mL)，於40℃下攪拌2小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸98 mg(產率：41%)。 又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，而獲得作為固體之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸60 mg(產率：25%)。
(實施例19) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(實施例20) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(19a) 2-甲基-1-(3-甲基-2-硝基苯胺基)丙烷-2-醇
向1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1.00 g)、碳酸鉀(1.35 g)之乙醇(13 mL)溶液加入1-胺基-2-甲基-2-丙醇(1.83 mL)，於70℃下攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮後，向殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物 750 mg(產率：52%)。
(19b) 1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙烷-2-醇
於0℃下向實施例19a之2-甲基-1-(3-甲基-2-硝基苯胺基)丙烷-2-醇(750 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.3 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(607 mg)，於室溫下攪拌24小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用10%鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.01 g(產率：100%)。
(19c) 1-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)-2-甲基丙烷-2-醇
使用實施例19b之1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙烷-2-醇(1.01 g)，藉由與後述實施例41e相同之方法，獲得作為固體之標題化合物810 mg(產率：89%)。
(19d) 1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
使用實施例19c之1-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)-2-甲基丙烷-2-醇(810 mg)，藉由與後述實施例41f相同之方法，獲得作為固體之標題化合物589 mg(產率：70%)。
(19e) (2E)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例19d之1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(284 mg)，藉由與後述實施例41g相同之方法，獲得作為固體之標題化合物297 mg(產率：98%)。
(19f) 3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例19e之(2E)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(297 mg)及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(426 mg)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物148 mg(產率：32%)。
(19g) 3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
向實施例19f之3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(62.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入氧化錳(IV)(136 mg)，於40℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物56.0 mg(產率：91%)。
(19h) 3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
於0℃下向實施例19g之3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(56.0 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(41.6 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.0314 mL)及乙酸(0.0620 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入三乙醯氧基硼氫化鈉(95.6 mg)，於室溫下攪拌14小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物67.0 mg(產率：87%)。
(19i)＝(19) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(20a)＝(20) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
向實施例19h之3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(67.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.520 mL)，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.520 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/80/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸25.0 mg(產率：39%)。又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸24.0 mg(產率：38%)。
(實施例21) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(實施例22) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(21a) 3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使(2E)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(220 mg)溶解於1,4-二㗁烷(4.0 mL)與水(1.3 mL)之混合溶劑中，加熱至90℃後，分三次每隔1小時加入實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(348 mg)、三乙胺(0.499 mL)、(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(121 mg)，進而加熱攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物164 mg(產率：47%)。
(21b) 3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例21a之3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(60.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入氧化錳(IV)(140 mg)，於40℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物52.0 mg(產率：87%)。
(21c) 3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
於0℃下向實施例21b之3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(52.0 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(41.1 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.0311 mL)及乙酸(0.0612 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入三乙醯氧基硼氫化鈉(94.5 mg)，於室溫下攪拌14小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物61.0 mg(產率：83%)。
(21d)＝(21) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(22a)＝(22) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例21c之3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(61.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.495 mL)，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.495 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/80/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸26.0 mg(產率：45%)。 又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸24.0 mg(產率：41%)。
(實施例23) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(23a) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
於0℃下向實施例9b之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(81.0 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(68.6 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.0518 mL)及乙酸(0.102 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入三乙醯氧基硼氫化鈉(158 mg)，於室溫下攪拌22小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。作為之前溶出之化合物，獲得作為油狀物之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯47.0 mg(產率：40%)。
(23b)＝(23) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例23a之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(47.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.401 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.401 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物38.0 mg(產率：85%)。
(實施例24) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(24a) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
於0℃下向實施例9b之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(81.0 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(68.6 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.0518 mL)及乙酸(0.102 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入三乙醯氧基硼氫化鈉(158 mg)，於室溫下攪拌22小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。作為隨後溶出之化合物，獲得作為固體之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯45.0 mg(產率：39%)。
(24b)＝(24) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例24a之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(45.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.383 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應液加入1 M鹽酸(0.383 mL)並進行攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，加入乙酸乙酯、及正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物38.0 mg(產率：89%)。
(實施例25) (3R)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(25a) N,N-二甲基-N'-(3-甲基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺
向1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1.00 g)、碳酸鉀(2.70 g)之乙醇(13 mL)溶液加入N,N-二甲基乙二胺(3.51 mL)，於70℃下攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下濃縮後，向殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.30 g(產率：90%)。
(25b) N'-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
於0℃下向實施例25a之N,N-二甲基-N'-(3-甲基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1.28 g)之N,N-二甲基甲醯胺(5.7 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(1.04 g)，於室溫下攪拌24小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用10%鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物983 mg(產率：57%)。
(25c) 4-溴-N 1-[2-(二甲胺基)乙基]-3-甲基苯-1,2-二胺
使用實施例25b之N'-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(983 mg)，藉由與後述實施例41e相同之方法，獲得作為固體之標題化合物509 mg(產率：58%)。
(25d) 2-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)-N,N-二甲基乙烷胺
使用實施例25c之4-溴-N 1-[2-(二甲胺基)乙基]-3-甲基苯-1,2-二胺(506 mg)，藉由與後述實施例41f相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物416 mg(產率：79%)。
(25e) (2E)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例25d之2-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)-N,N-二甲基乙烷胺(403 mg)，藉由與後述實施例41g相同之方法，獲得作為固體之標題化合物329 mg(產率：77%)。
(25f) 3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例25e之(2E)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(151 mg)及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(290 mg)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物96.0 mg(產率：41%)。
(25g) 3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例25f之3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(104 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入氧化錳(IV)(228 mg)，於40℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物利用矽藻土進行過濾，而將不溶物去除。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/80/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物88.0 mg(產率：85%)。
(25h) 3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
於0℃下向實施例25g之3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(88.0 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(65.5 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.0495 mL)及乙酸(0.0976 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入三乙醯氧基硼氫化鈉(151 mg)，於室溫下攪拌14小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物98.0 mg(產率：81%)。
(25i) (3R)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
將實施例25h之3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(98 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OZ-H(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝40/60(V/V)]，藉此獲得48 mg之作為第2波峰之(3R)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(產率：49%)。 保持時間：13.1100 min[管柱：CHIRALCEL OZ-H (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝40/60(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：230 nm]
(25j)＝(25) (3R)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例25i之(3R)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(48.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.373 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.373 mL)並進行攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/80/20(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，加入乙酸乙酯、正己烷，並進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物34.0 mg(產率：74%)。
(實施例26) (3S)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(26a) (3S)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
將實施例25h之3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(98 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OZ-H (20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝40/60(V/V)]，藉此獲得48 mg之作為第1波峰之(3S)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(產率：49%)。 保持時間：10.5967 min[管柱：CHIRALCEL OZ-H (4.6 mm I.D. × 250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝40/60(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：230 nm]
(26b)＝(26) (3S)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例26a之(3S)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(48.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.373 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.373 mL)並進行攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/60/40(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物34.0 mg(產率：74%)。
(實施例27) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(實施例28) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(27a) N-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(1.00 g)、三乙胺(0.660 mL)之二氯甲烷(22 mL)溶液加入三氟乙酸酐(0.662 mL)，於室溫下攪拌24小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.02 g(產率：72%)。
(27b) 4-溴-3-甲基-2-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
於0℃下向實施例27a之N-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(960 mg)之四氫呋喃(29 mL)溶液加入硼烷-四氫呋喃(0.9 M之四氫呋喃溶液)(22.6 mL)，於室溫下攪拌24小時。將反應液冷卻至0℃，加入甲醇後，於60℃下加熱攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物89.0 mg(產率：10%)。 又，亦獲得作為固體之實施例27c之4-溴-3-甲基-N 1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺306 mg(產率：37%)。
(27c) 4-溴-3-甲基-N 1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺
使用實施例27b之4-溴-3-甲基-2-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(96.0 mg)，藉由與後述實施例41e相同之方法，獲得作為固體之標題化合物64 mg(產率：74%)。
(27d) 5-溴-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑
使用實施例27c之4-溴-3-甲基-N 1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺(392 mg)，藉由與後述實施例41f相同之方法，獲得作為固體之標題化合物 204 mg(產率：50%)。
(27e) (2E)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例27d之5-溴-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑(204 mg)，藉由與後述實施例41g相同之方法，獲得作為固體之標題化合物 199 mg(產率：92%)。
(27f) 3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例27e之(2E)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(195 mg)及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(271 mg)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物296 mg(產率：85%)。
(27g) 3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
向實施例27f之3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(180 mg)之二氯甲烷(3.2 mL)溶液加入氧化錳(IV)(328 mg)，於40℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物152 mg(產率：100%)。
(27h) 3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
向實施例27g之3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(93.0 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(67.7 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.0511 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入乙酸(0.101 mL)，於室溫下攪拌4小時。繼而，於0℃下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(155 mg)，於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物93.0 mg(產率：73%)。
(27i)＝(27) (3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(28a)＝(28) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
向實施例27h之3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(93.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.711 mL)，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.711 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/80/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸42.0 mg(產率：47%)。 又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸43.0 mg(產率：48%)。
(實施例29) (3R)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例30) (3S)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(29a) N-[4-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲醯胺
將乙酸酐(5.11 mL)與甲酸(5.10 mL)進行混合，於60℃下加熱攪拌2小時，冷卻至室溫。將該混合物加入至冷卻至0℃之4-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯胺(國際公開第2015/180685號)(2.29 g)之二氯甲烷(45 mL)溶液，於室溫下攪拌6小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物2.36 g(產率：93%)。
(29b) N-[4-溴-3-甲基-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]甲醯胺
於0℃下向實施例29a之N-[4-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲醯胺(2.79 g)與濃硫酸(9.9 mL)之混合物加入69%硝酸(1.19 mL)，於0℃下攪拌3小時。向反應液加入冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物2.70 g(產率：84%)。
(29c) 4-溴-N,3-二甲基-2-硝基-6-(三氟甲基)苯胺
使用實施例29b之N-[4-溴-3-甲基-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]甲醯胺(2.70 g)，藉由與後述實施例41d相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.55 g(產率：60%)。
(29d) 4-溴-N 1,3-二甲基-6-(三氟甲基)苯-1,2-二胺
使用實施例29c之4-溴-N,3-二甲基-2-硝基-6-(三氟甲基)苯胺(1.55 g)，藉由與後述實施例41e相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物1.07 g(產率：76%)。
(29e) 5-溴-1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑
使用實施例29d之4-溴-N 1,3-二甲基-6-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1.07 g)，藉由與後述實施例41f相同之方法，獲得作為固體之標題化合物933 mg(產率：84%)。
(29f) (2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例29e之5-溴-1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑(933 mg)，藉由與後述實施例41g相同之方法，獲得作為固體之標題化合物912 mg(產率：92%)。
(29g) 3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例29f之(2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(313 mg)及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(435 mg)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物408 mg(產率：86%)。
(29h) 3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例29g之3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(158 mg)之二氯甲烷(3.3 mL)溶液加入氧化錳(IV)(338 mg)，於40℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物利用矽藻土進行過濾，將不溶物去除。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物123 mg(產率：78%)。
(29i) 3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例29h之3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(89.0 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(64.8 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.0489 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入乙酸(0.0964 mL)，於室溫下攪拌4小時。繼而，於0℃下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(149 mg)，於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物91.0 mg(產率：74%)。
(29j)＝(29) (3R)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(30a)＝(30) (3S)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例29i之3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(91.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.696 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.696 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/80/20(V/V/V)]進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸33.0 mg(產率：38%)。又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸36.0 mg(產率：41%)。
(實施例31) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例32) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(31a) 4-溴-6-氯-N,3-二甲基-2-硝基苯胺
使4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(國際公開第2020/165776號)(5.04 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中，加入N-氯丁二醯亞胺(2.88 g)，進行氮氣置換，於80℃下攪拌2小時，冷卻至室溫。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，依序利用水洗淨3次，利用飽和鹽水洗淨1次後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，獲得作為固體之未純化之標題化合物5.72 g(產率：定量)。
(31b) 4-溴-6-氯-N 1,3-二甲基苯-1,2-二胺
使用實施例31a之4-溴-6-氯-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(5.84 g)，藉由與後述實施例41e相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物2.69 g(產率：52%)。
(31c) 5-溴-7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑
使實施例31b之4-溴-6-氯-N 1,3-二甲基苯-1,2-二胺(2.69 g)於5 M鹽酸(50 mL)中懸浮，於氮氣氛圍下，於0℃下歷時20分鐘滴加亞硝酸鈉(1.49 g)之水(6 mL)溶液。於室溫下攪拌1個半小時後，將反應混合物冷卻至0℃，滴加5 M氫氧化鈉水溶液(50 mL)來進行中和。將反應混合物利用二氯甲烷進行萃取，將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，獲得作為固體之未純化之標題化合物2.76 g(產率：98%)。
(31d) (2E)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯
對實施例31c之5-溴-7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑(2.76 g)、乙酸鈀(II)(238 mg)、三(鄰甲苯基)膦(645 mg)、N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)之混合物進行氮氣置換，加入N,N-二異丙基乙基胺(9.1 mL)、以及丙烯酸乙酯(2.3 mL)，於90℃下進行2小時加熱攪拌。向反應混合物追加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(485 mg)、三(鄰甲苯基)膦(645 mg)、及丙烯酸乙酯(2.3 mL)，於90℃下加熱攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水並進行攪拌後，將不溶物進行棉塞過濾。利用分液操作分取濾液之有機層，依序利用水洗淨2次，利用飽和鹽水洗淨1次後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/0/10-75/0/25-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。利用正己烷/乙酸乙酯對所獲得之固體進行漿化洗淨，藉此獲得作為固體之標題化合物2.23 g(產率：75%)。
(31e) 3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使實施例31d之(2E)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(2.00 g)、及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(2.41 g)於1,4-二㗁烷(48 mL)與水(8.4 mL)之混合溶劑中懸浮後，進行氮氣置換，加入羥基(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(293 mg)、以及1 M氫氧化鉀水溶液(3.57 mL)，於50℃下加熱攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.61g(產率：51%)。
(31f) 3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例31e之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(147 mg)之二氯甲烷(3.3 mL)溶液加入氧化錳(IV)(339 mg)，於40℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物100 mg(產率：68%)。
(31g) 3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例31f之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(100 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(78.3 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.0591 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入乙酸(0.117 mL)，於室溫下攪拌4小時。繼而，於0℃下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(300 mg)，於室溫下攪拌20小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物100 mg(產率：71%)。
(31h)＝(31) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(32a)＝(32) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例31g之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(100 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.806 mL)，於室溫下攪拌12小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.806 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/70/30(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸43.0 mg(產率：45%)。 又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸34.0 mg(產率：36%)。
(實施例33) (3R)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例34) (3S)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(33a) (2E)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯
使實施例31d之(2E)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(226 mg)及六氰基鐵(II)酸鉀三水合物(341 mg)、乙酸鉀(20.4 mg)、tBuXPhos(CAS登記號：564483-19-8)(35.4 mg)溶解於二㗁烷(2.0 mL)與水(2.0 mL)的混合溶劑中，加入tBuXPhos Pd G1(CAS登記號：1142811-12-8)(2.3 mg)，於氮氣氛圍下，於90℃下加熱攪拌8小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物 92.0 mg(產率：42%)。
(33b) 3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例33a之(2E)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(100 mg)及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(215 mg)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物109 mg(產率：68%)。
(33c) 3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例33b之3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(161 mg)之二氯甲烷(3.7 mL)溶液加入氧化錳(IV)(378 mg)，於40℃下攪拌10小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物110 mg(產率：69%)。
(33d) 3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例33c之3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(110 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(88.0 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.0665 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入乙酸(0.131 mL)，於室溫下攪拌4小時。繼而，於0℃下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(337 mg)，於室溫下攪拌14小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物112 mg(產率：72%)。
(33e)＝(33) (3R)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(34a)＝(34) (3S)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例33d之3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(112 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.917 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.917 mL)並進行攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸50.0 mg(產率：47%)。 又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸49.0 mg(產率：46%)。
(實施例35) (3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(35a) (2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯
使實施例31d之(2E)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(27.9 mg)及環丙基三氟硼酸鉀(17.7 mg)、碳酸鉀(41.4 mg)、XPhos(9.8 mg)溶解於環戊基甲基醚(30 mL)與水(0.20 mL)之混合溶劑中，加入乙酸鈀(II)(2.3 mg)，於氮氣氛圍下，以100℃進行4小時加熱攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物28.0 mg(產率：98%)。
(35b) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例35a之(2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(152 mg)及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(232 mg)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物182 mg(產率：76%)。
(35c) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例35b之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(140 mg)之二氯甲烷(3.1 mL)溶液加入氧化錳(IV)(319 mg)，於40℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物119 mg(產率：85%)。
(35d) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例35c之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(88.0 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(68.0 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.0514 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入乙酸(0.101 mL)，於室溫下攪拌4小時。繼而，於0℃下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(260 mg)，於室溫下攪拌14小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物83.0 mg(產率：68%)。
(35e) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例35d之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(83.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.663 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.663 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物74.0 mg(產率：93%)。
(35f) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-甲氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯
向實施例35e之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸(65.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入三甲基矽烷基重氮甲烷(0.60 M正己烷溶液)(0.906 mL)，於室溫下攪拌12小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物24.0 mg(產率：35%)。
(35g) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯
向實施例35f之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-甲氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯(24.0 mg)及碘化鈉(57.5 mg)之乙腈(2.0 mL)溶液加入氯三甲基矽烷(0.0145 mL)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/80/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物23.0 mg(產率：98%)。
(35h) (3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯
將實施例35g之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯(25 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝50/50(V/V)]，藉此獲得10 mg之作為第2波峰之(3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯(產率：40%)。 保持時間：11.3433 min[管柱：CHIRALPAK IG (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝50/50(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：230 nm]
(35i)＝(35) (3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例35h之(3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯(10.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.327 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.327 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物7.0 mg(產率：72%)。
(實施例36) (3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(36a) (3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯
將實施例35g之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯(25 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝50/50(V/V)]，藉此獲得11 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯(產率：44%)。 保持時間：10.5100 min[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝50/50(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：230 nm]
(36b)＝(36) (3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例36a之(3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸甲酯(11.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.360 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.360 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物10.0 mg(產率：93%)。
(實施例37) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例38) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(37a) 3-{[(6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基}-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
向3-胺基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(1.56 g)與6-氯-3-氟吡啶-2-甲醛(2.98 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7.87 g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，將所獲得之殘渣利用二乙醚進行洗淨，獲得作為固體之標題化合物2.14 g(產率：66%)。又，將用於洗淨之二乙醚於減壓下蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物361 mg(產率：11%)。
(37b) 7-氯-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
向實施例37a之3-{[(6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基}-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(356 mg)之二甲基亞碸(1.5 mL)、四氫呋喃(1.5 mL)溶液加入第三丁醇鉀(230 mg)，於室溫下攪拌17小時。加入第三丁醇鉀(246 mg)，於室溫下攪拌3小時。加入三乙胺(272 μL)及二碳酸二第三丁酯(373 mg)，於室溫下攪拌19小時。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，利用水、飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物80.6 mg(產率：18%)。
(37c) (2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
向實施例37b之7-氯-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(947 mg)之1,4-二㗁烷(15 mL)溶液加入5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(281 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(245 mg)、及氫氧化銫一水合物(1.60 g)，於90℃下攪拌3小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。進而將其供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝90/10(V/V)]，藉此獲得作為第2波峰且為固體之標題化合物165 mg(產率：18%)。 保持時間：11.980 min[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝90/10(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：280 nm]
(37d) (2S)-2-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
向實施例37c之(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(165 mg)之1,4-二㗁烷(3 mL)溶液加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(3 mL)，於室溫下攪拌4小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為固體之標題化合物134 mg(產率：定量)。
(37e) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(73.7 mg)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0219 mL)，於室溫下攪拌20分鐘後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(2.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.259 mL)、及實施例37d之(2S)-2-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(40.6 mg)之乙腈(3.0 mL)溶液中，於60℃下攪拌70小時，冷卻至室溫。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物39.0 mg(產率：42%)。
(37f)＝(37) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(38a)＝(38) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例37e之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(39.0 mg)、乙醇(4.0 mL)、及水(1.0 mL)之混合物加入氫氧化鋰一水合物(7.9 mg)，於50℃下攪拌30小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.365 mL)並攪拌後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/80/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。獲得作為固體之先前溶出之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸2.5 mg(產率：7%)。 又，獲得作為固體之隨後溶出之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸3.3 mg(產率：9%)。
(實施例39) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例40) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(39a) (2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
向實施例37b之7-氯-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(947 mg)之1,4-二㗁烷(15 mL)溶液加入5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(281 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(245 mg)及氫氧化銫一水合物(1.60 g)，於90℃下攪拌3小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。進而將其供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝90/10(V/V)]，藉此獲得作為第1波峰且為固體之標題化合物178 mg(產率：20%)。 保持時間：9.673 min[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝90/10(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：280 nm]
(39b) (2R)-2-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
向實施例39a之(2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(178 mg)之1,4-二㗁烷(3 mL)溶液加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(3 mL)，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為固體之標題化合物144 mg(產率：定量)。
(39c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(82.4 mg)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0238 mL)，於室溫下攪拌20分鐘後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(2.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.282 mL)、及實施例39b之(2R)-2-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(44.2 mg)之乙腈(3.0 mL)溶液中，於60℃下攪拌16小時。向反應混合物加入乙腈(5.0 mL)，於60℃下攪拌70小時，冷卻至室溫。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物68.3 mg(產率：67%)。
(39d)＝(39) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(40a)＝(40) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例39c之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(68.3 mg)、乙醇(4.0 mL)、及水(1.0 mL)之混合物加入氫氧化鋰一水合物(15.3 mg)，於50℃下攪拌6小時，於60℃下攪拌24小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.365 mL)並攪拌後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/80/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。獲得作為固體之先前溶出之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸2.4 mg(產率：4%)。又，獲得作為固體之隨後溶出之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸0.81 mg(產率：1%)。
(實施例41) (3R)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例42) (3S)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(41a) 4-溴-5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯胺
於0℃下向5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯胺(1.91 g)之N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(1.81 g)，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用10%鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.61 g(產率：97%)。
(41b) N-[4-溴-5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲醯胺
將乙酸酐(2.74 mL)與甲酸(2.73 mL)進行混合，於60℃下加熱攪拌2小時，冷卻至室溫。將該混合物冷卻至0℃，加入至實施例41a之4-溴-5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯胺(2.61 g)之二氯甲烷(48 mL)溶液中，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為固體之標題化合物之粗產物2.73 g(產率：95%)。
(41c) N-[4-溴-3-甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯基]甲醯胺
於0℃下向實施例41b之N-[4-溴-5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲醯胺(2.66 g)與濃硫酸(8.9 mL)之混合物加入69%硝酸(1.07 mL)，於0℃下攪拌2小時。向反應混合物加入冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為固體之標題化合物之粗產物2.97 g(產率：97%)。
(41d) 4-溴-N,3-二甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯胺
於0℃下向實施例41c之N-[4-溴-3-甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯基]甲醯胺(2.48 g)之四氫呋喃(36 mL)溶液加入硼烷-四氫呋喃(0.9 M四氫呋喃溶液)(23.8 mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入甲醇後，於60℃下加熱攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物2.35 g(產率：99%)。
(41e) 4-溴-N 1,3-二甲基-6-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
將實施例41d之4-溴-N,3-二甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯胺(2.35 g)及鐵粉(1.99 g)混合於乙醇(14 mL)與水(7.1 mL)中，加入氯化銨(3.86 g)，於80℃下加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水、及矽藻土並攪拌4小時。將混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物後，將濾液利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.27 g(產率：60%)。
(41f) 5-溴-1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑
使42%四氟硼酸(1.27 mL)及亞硝酸第三丁酯(0.755 mL)溶解於乙腈(8.5 mL)中並冷卻至0℃。向其中歷時20分鐘滴加另外使實施例41e之4-溴-N 1,3-二甲基-6-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺(1.27 g)及42%四氟硼酸(1.27 mL)溶解於乙腈(8.5 mL)中所得者，進而於0℃下攪拌2小時，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物加入5 M氫氧化鈉水溶液進行中和，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-10/90(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物10.9 g(產率：83%)。
(41g) (2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使實施例41f之5-溴-1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑(310 mg)及丙烯酸乙酯(0.326 mL)、三乙胺(0.832 mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中，加入雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(25.5 mg)，於氮氣氛圍下，於90℃下加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物313 mg(產率：95%)。
(41h) 3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(35.2 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(20.1 mg)、(2R,3R)-雙二苯基膦丁烷(20.1 mg)溶解於1,4-二㗁烷(7.5 mL)與水(1.9 mL)之混合溶劑中，於室溫下攪拌15分鐘。繼而，加入實施例41g之(2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(310 mg)與實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(410 mg)、1 M氫氧化鉀水溶液(0.941 mL)後，於50℃下加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物369 mg(產率：79%)。
(41i) 3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例41h之3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(85.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0263 mL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.240 mL)、及實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(39.7 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，於80℃下攪拌8小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物85.0 mg(產率：74%)。
(41j)＝(41) (3R)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(42a)＝(42) (3S)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例41i之3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(85.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.635 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.635 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/80/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸34.0 mg(產率：42%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸33.0 mg(產率：41%)。
(實施例43) (3R)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例44) (3S)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(43a) 4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯胺
於0℃下向2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯胺(1.73 g)之N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(1.81 g)，並於室溫下攪拌24小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用10%鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.30 g(產率：91%)。
(43b) N-[4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基]甲醯胺
使用實施例43a之4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯胺(2.30 g)，藉由與實施例41b相同之方法，獲得作為固體之標題化合物之粗產物2.37 g(產率：93%)。
(43c) N-[4-溴-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-2-硝基苯基]甲醯胺
使用實施例43b之N-[4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基]甲醯胺(2.31 g)，藉由與實施例41c相同之方法，獲得作為固體之標題化合物之粗產物2.42 g(產率：97%)。
(43d) 4-溴-6-(二氟甲氧基)-N,3-二甲基-2-硝基苯胺
使用實施例43c之N-[4-溴-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-2-硝基苯基]甲醯胺(2.48 g)，藉由與實施例41d相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.76 g(產率：74%)。
(43e) 4-溴-6-(二氟甲氧基)-N 1,3-二甲基苯-1,2-二胺
使用實施例43d之4-溴-6-(二氟甲氧基)-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(1.76 g)，藉由與實施例41e相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物980 mg(產率：62%)。
(43f) 5-溴-7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑
使用實施例43e之4-溴-6-(二氟甲氧基)-N 1,3-二甲基苯-1,2-二胺(980 mg)，藉由與實施例41f相同之方法，獲得作為固體之標題化合物845 mg(產率：83%)。
(43g) (2E)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例43f之5-溴-7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑(292 mg)，藉由與實施例41g相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物310 mg(產率：定量)。
(43h) 3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例43g之(2E)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(310 mg)、及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(432 mg)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物308 mg(產率：65%)。
(43i) 3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例43h之3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(82.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0263 mL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.240 mL)、及實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(39.8 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，於80℃下攪拌8小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物100 mg(產率：89%)。
(43j)＝(43) (3R)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(44a)＝(44) (3S)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例43i之3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(100 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.767 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.767 mL)，攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/80/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸39.0 mg(產率：41%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸39.0 mg(產率：41%)。
(實施例45) (3R)-3-(7-{[(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(45a) 1-胺基-3,3-二氟丁烷-2-醇
向10%鈀-活性碳(436 mg)少量之乙酸乙酯懸浮液加入3,3-二氟-1-硝基丁烷-2-醇(國際公開第2013/078468號)(2.18 g)之甲醇(100 mL)溶液及水(5 mL)，於室溫、氫氣氛圍下，在0.4 MPa下攪拌13小時。向反應混合物加入矽藻土，將不溶物過濾分離後，利用乙酸乙酯進行洗淨而獲得濾液，將所獲得之濾液於減壓下進行濃縮，獲得作為油狀物之標題化合物1.68 g(產率：95%)。
(45b) 3,3-二氟-1-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基}丁烷-2-醇
向實施例45a之1-胺基-3,3-二氟丁烷-2-醇(1.68 g)之二氯甲烷(60 mL)溶液加入3-氟吡啶-2-甲醛(1.52 g)及無水硫酸鈉(1.68 g)，於室溫下攪拌10分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.88 g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.84 g(產率：64%)。
(45c) 2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
向實施例45b之3,3-二氟-1-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基}丁烷-2-醇(2.02 g)之二甲基亞碸(35 mL)溶液加入第三丁醇鉀(1.93 g)，於100℃下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入二碳酸二第三丁酯(2.38 mL)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝99/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.29 g(產率：48%)。
(45d) (2S)-2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
將實施例45c之2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(1.2 g)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG (20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)]，藉此獲得507 mg之作為第2波峰之(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(產率：50%)。 保持時間：6.9867 min[管柱：CHIRALPAK IG (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝80/20(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(45e) (2S)-2-(1,1-二氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽
向實施例45d之(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(505 mg)之1,4-二㗁烷(5 mL)溶液加入4M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(5 mL)，於室溫下攪拌2小時。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物427 mg(產率：93%)。
(45f) 1-[(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2,2,2-三氟乙酮
向實施例45e之(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(351 mg)之二氯甲烷(10 mL)溶液加入三乙胺(0.685 mL)及三氟乙酸酐(0.260 mL)，於室溫下攪拌50分鐘。加入三氟乙酸酐(0.0867 mL)，於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物加入水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物341 mg(產率：90%)。
(45g) 1-[(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2,2,2-三氟乙酮
向實施例45f之1-[(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2,2,2-三氟乙酮(341 mg)之二氯甲烷(10 mL)溶液加入間氯過苯甲酸(600 mg)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物366 mg(產率：定量)。
(45h) 1-[(2S)-7-氯-2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2,2,2-三氟乙酮
向實施例45g之1-[(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2,2,2-三氟乙酮(366 mg)加入磷醯氯(16.0 g)，於60℃下攪拌3小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，向所獲得之殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物59.4 mg(產率：15%)。
(45i) (2S)-7-氯-2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
向實施例45h之1-[(2S)-7-氯-2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2,2,2-三氟乙酮(59.4 mg)、甲醇(4 mL)及水(1 mL)之混合物加入碳酸鉀(81.7 mg)，於室溫下攪拌40分鐘。於減壓下將溶劑蒸餾去除，使所獲得之殘渣溶解於1,4-二㗁烷(4 mL)與水(1 mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(131 mg)，於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物 45.7 mg(產率：76%)。
(45j) (2S)-2-(1,1-二氟乙基)-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
向實施例45i之(2S)-7-氯-2-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(45.7 mg)之1,4-二㗁烷(2 mL)溶液加入5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(15.4 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(14.7 mg)及氫氧化銫一水合物(78.4 mg)，於100℃下攪拌5小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/80-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物13.5 mg(產率：32%)。
(45k) (2S)-2-(1,1-二氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
向實施例45j之(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(13.5 mg)之1,4-二㗁烷(2 mL)溶液加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(1 mL)，於室溫下攪拌4小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為固體之標題化合物10.9 mg(產率：定量)。
(45l) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
將實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(120 g)供於手性SFC[管柱：CHIRALPAK AD(50 mm I.D.×250 mm)、流動相：二氧化碳/乙醇＝60/40(V/V)]，藉此獲得作為第2波峰之標題化合物52.5 g(產率：44%)。 保持時間：2.455 min
(45m) (3R)-3-(7-{[(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例45l之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(20.4 mg)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0059 mL)，於室溫下攪拌40分鐘。於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(2.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.0707 mL)、及實施例45k之(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(10.9 mg)之乙腈(2.0 mL)溶液中，於90℃下攪拌8小時，冷卻至室溫。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物17.0 mg(產率：67%)。
(45n)＝(45) (3R)-3-(7-{[(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例45m之(3R)-3-(7-{[(2S)-2-(1,1-二氟乙基)-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(17.0 mg)之乙醇(3 mL)溶液加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.0820 mL)，於50℃下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.0820 mL)並進行攪拌後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物9.7 mg(產率：60%)。
(實施例46) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(46a) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(300 mg)及(2S,3S)-(-)-雙(二苯基膦)丁烷(346 mg)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)與水(1 mL)之混合溶劑中，並攪拌5分鐘。於室溫下將其加入至另外製備之實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(7.1 g)與(2E)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(4.0 g)之1,4-二㗁烷(60 mL)與水(10 mL)的混合溶液中，加入1 M氫氧化鉀水溶液(16 mL)後升溫至50℃，並加熱攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入氯化銨水溶液、乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯＝1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物之兩鏡像異構物混合物6.1 g(產率：91%)。將其供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OZ-H(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)]，藉此獲得4.0 g之作為第1波峰之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(產率：66%)。 保持時間：10.10 min[管柱：CHIRALCEL OZ-H (4.6 mm I.D. × 250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(46b) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例46a之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(70.2 mg)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0207 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(3.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.245 mL)、及實施例39b之(2S)-2-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(38.4 mg)之乙腈(2.0 mL)溶液中，並於90℃下攪拌9小時，冷卻至室溫。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯＝50/50-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物44.8 mg(產率：50%)。
(46c)＝(46) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例46b之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2S)-7-羥基-2-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(44.8 mg)之乙醇(5 mL)溶液加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.357 mL)，於60℃下攪拌3.5小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.357 mL)並攪拌後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物26.0 mg(產率：61%)。
(實施例47) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸
(47a) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例12a之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(60.0 mg)之二氯甲烷(3 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.021 mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(3 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.243 mL)、及實施例3g之4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽(39.0 mg)，於85℃下攪拌8小時後，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物75 mg(產率：89%)。
(47b)＝(47) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸
向實施例47a之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(75.0 mg)之二甲基亞碸(1 mL)溶液加入1 M氫氧化鉀水溶液(0.627 mL)，於70℃下攪拌13小時後，冷卻至室溫。向反應混合物加入1 M鹽酸來進行中和，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物69 mg(產率：94%)。
(實施例48) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(48a) 3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛
於-45℃下向乙基溴化鎂0.950 M 四氫呋喃溶液(11.6 mL)之甲苯(88 mL)溶液加入正丁基鋰1.56 M 正己烷溶液(15.5 mL)，並於-45℃下攪拌1小時。於-45℃下加入6-溴-3,7-二甲基-三唑并[4,5-b]吡啶(5.00 g)之四氫呋喃(22 mL)溶液，並於-45℃下攪拌1小時。升溫至-15℃，加入N,N-二甲基甲醯胺(10.2 mL)。於-15℃下攪拌30分鐘，於室溫下攪拌1小時。加入四氫呋喃(80 mL)。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物710 mg(產率：18%)。
(48b) (3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)甲醇
於-78℃下向實施例11a之5-溴-7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩(1.61 g)之四氫呋喃(20 mL)溶液加入正丁基鋰1.56 M 正己烷溶液(2.84 mL)，並於-78℃下攪拌10分鐘，於-78℃下加入另外製備之實施例48a之3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛(710 mg)之四氫呋喃(20 mL)溶液，並於-78℃下攪拌15分鐘，於0℃下攪拌2小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-45/55(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物425 mg(產率：23%)。
(48c) 3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例48b之(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)甲醇(425 mg)及三氯乙腈(0.112 mL)之乙腈(20 mL)溶液加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.007 mL)，並於室溫下攪拌2小時。加入二甲基乙烯酮甲基三甲基矽烷基縮醛(0.468 mL)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺(26 mg)，並於室溫下攪拌15小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物367 mg(產率：73%)。
(48d) 3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
於0℃下向實施例48c之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(367 mg)之二氯甲烷(6.74 mL)及水(0.674 mL)之溶液加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(337 mg)，並於0℃下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝40/60-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物230 mg(產率：80%)。
(48e) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
將實施例48d之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(550 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IH(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)]，藉此獲得112 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(產率：49%)。 保持時間：6.017 min[管柱：CHIRALPAK IH(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(48f) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例48e之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(29.0 mg)之二氯甲烷(1 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.010 mL)，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(2 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.059 mL)、及實施例17e之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(15.0 mg)，於85℃下攪拌8小時後，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物37 mg(產率：90%)。
(48g)＝(48) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向實施例48f之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(37.0 mg)之二甲基亞碸(1 mL)溶液加入1 M氫氧化鉀水溶液(0.308 mL)，並於70℃下攪拌6小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入1 M鹽酸來進行中和，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物34 mg(產率：94%)。
(實施例49) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(49a) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
將實施例48d之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(550 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IH(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)]，藉此獲得114 mg之作為第2波峰之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(產率：49%)。 保持時間：6.753 min[管柱：CHIRALPAK IH (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(49b) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例49a之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(28.0 mg)之二氯甲烷(1 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.010 mL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(2 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.057 mL)及實施例17e之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(14 mg)，並於85℃下攪拌10小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物34 mg(產率：86%)。
(49c)＝(49) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向實施例49b之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(34.0 mg)之二甲基亞碸(1 mL)溶液加入1 M氫氧化鉀水溶液(0.283 mL)，並於70℃下攪拌9小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入1 M鹽酸來進行中和，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物28 mg(產率：84%)。
(實施例50) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸
(50a) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例48e之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(31.0 mg)之二氯甲烷(1 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.011 mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(2 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.125 mL)、及實施例3g之4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽(19 mg)，並於85℃下攪拌10小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物36 mg(產率：82%)。
(50b)＝(50) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸
向實施例50a之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(36 mg)之二甲基亞碸(1 mL)溶液加入1 M氫氧化鉀水溶液(0.301 mL)，並於70℃下攪拌23小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入1 M鹽酸來進行中和，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物30 mg(產率：85%)。
(實施例51) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙酸
(51a) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向實施例48e之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(38.0 mg)之二氯甲烷(1 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.014 mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(2 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.077 mL)、及實施例14a之(2R)-2-環丙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(21 mg)，並於85℃下攪拌8小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物49 mg(產率：89%)。
(51b) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
將實施例51a之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(49.0 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝50/50(V/V)]，藉此獲得34.0 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(產率：69%)。 保持時間：9.247 min[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝50/50(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(51c)＝(51) (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙酸
向實施例51b之(3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(34.0 mg)之二甲基亞碸(1 mL)溶液加入1 M氫氧化鉀水溶液(0.277 mL)，並於70℃下攪拌8小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入1 M鹽酸來進行中和，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物23 mg(產率：69%)。
(實施例52) (3R *)-3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例53) (3S *)-3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(52a) 4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶
向4-溴-2-氟-3-甲基吡啶(5.00 g)之吡啶(16.6 mL)溶液加入肼一水合物(8.31 mL)，於60℃下攪拌22小時。將反應混合物冷卻至室溫，利用甲苯及甲醇進行共沸。向所獲得之殘渣加入甲醇，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物5.43 g(產率：定量)。
(52b) 7-溴-3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
向實施例52a中所獲得之4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(1.40 g)加入乙酸酐(6.55 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘，進行75分鐘加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣加入第三丁基甲基醚，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物1.00 g(產率：64%)。
(52c) (2E)-3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙-2-烯酸乙酯
向實施例52b之7-溴-3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1.00 g)之N,N-二甲基甲醯胺(9 mL)懸浮液加入丙烯酸乙酯(4.81 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(3.86 mL)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(405 mg)及三(鄰甲苯基)膦(539 mg)，並於110℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，使食鹽飽和後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.00 g(產率：92%)。
(52d) 3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
向實施例52c之(2E)-3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙-2-烯酸乙酯(600 mg)及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(801 mg)、1,4-二㗁烷(16 mL)及水(8 mL)之混合物加入三乙胺(0.68 mL)，並於90℃下攪拌10分鐘。繼而，加入(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(60 mg)，並於90℃下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物670 mg(產率：67%)。
(52e) 3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例52d之3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(160 mg)之二氯甲烷(1.3 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.14 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.20 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(207 mg)，並於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(180 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.11 mL)及乙酸(0.11 mL)，並於室溫下攪拌40分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(166 mg)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物追加三乙醯氧基硼氫化鈉(23 mg)，於室溫下攪拌1小時後，再次追加三乙醯氧基硼氫化鈉(23 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：丙酮、氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物121 mg(產率：53%)。
(52f)＝(52) (3R *)-3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(53a)＝(53) (3S *)-3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例52e之3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(121 mg)、四氫呋喃(1.9 mL)及甲醇(0.6 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.62 mL)，並於40℃下攪拌80分鐘。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用氯仿及甲醇之混合溶劑進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用DIOL矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/氯仿＝50/50-0/100 (V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-90/10 (V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之(3S *)-3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸30.6 mg(產率：27%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3R *)-3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸35.9 mg(產率：31%)。
(實施例54) 3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
(54a) 3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯
向實施例52d之3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(160 mg)之二氯甲烷(1.3 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.14 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.20 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(207 mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(1.3 mL)中，加入實施例3g之4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽(124 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.081 mL)及乙酸(0.081 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘，於35℃下攪拌20分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(166 mg)並於35℃下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：丙酮/乙酸乙酯＝50/50-100/0(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物88 mg(產率：39%)。
(54b)＝(54) 3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
向實施例54a之3-(3,8-二甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯(88 mg)、四氫呋喃(1.35 mL)及甲醇(0.45 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.45 mL)，並於室溫下攪拌13小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用氯仿及甲醇之混合溶劑進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用DIOL矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物51 mg(產率：61%)。
(實施例55) (3R)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(實施例56) (3S)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(55a) 6-溴-2-[(E)-{[(2S)-2-羥基丁基]亞胺基}甲基]吡啶-3-醇
向6-溴-3-羥基吡啶-2-甲醛(29 g)及(2S)-1-胺基丁烷-2-醇(29 g)之四氫呋喃(500 mL)溶液加入硫酸鈉(121 g)，於20℃下攪拌3小時。將反應混合物進行過濾，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為油狀物之未純化之標題化合物36 g。
(55b) [(6-溴-3-羥基吡啶-2-基)甲基][(2S)-2-羥基丁基]胺基甲酸第三丁酯
向實施例55a之6-溴-2-[(E)-{[(2S)-2-羥基丁基]亞胺基}甲基]吡啶-3-醇(34.0 g)、二氯甲烷(500 mL)、及甲醇(100 mL)之混合物加入硼氫化鈉(18.97 g)，並於20℃下攪拌16小時。向反應混合物加入二碳酸二第三丁酯(68.0 g)及三乙胺(49.44 g)，進而攪拌16小時。向反應混合物加入水(600 mL)，利用二氯甲烷進行2次萃取。將合併之有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物38 g(產率：70%)。
(55c) (2R)-7-溴-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
於0℃下，向實施例55b之[(6-溴-3-羥基吡啶-2-基)甲基][(2S)-2-羥基丁基]胺基甲酸第三丁酯(35 g)之四氫呋喃(300 mL)溶液加入偶氮二羧酸二異丙酯(26 g)之四氫呋喃(20 mL)溶液，繼而加入三苯基膦(30 g)之四氫呋喃(80 mL)溶液，於0～20℃下攪拌16小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-3/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，繼而利用製備型HPLC[管柱：Phenomenex Luna C18 (50 mm I.D.×250 mm)、流動相：0.225%甲酸水溶液/乙腈＝50/50-25/75(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物15.62 g(產率：47%)。
(55d) (2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
使實施例55c之(2R)-7-溴-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(1.0 g)、2-(二環己基膦基)聯苯(0.05 g)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(0.08 g)溶解於四氫呋喃(30 mL)中，加入鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺1 M四氫呋喃溶液(2.8 mL)，並於室溫下攪拌3小時。將反應混合物注入至水中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化後，進而利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物300 mg(產率：37%)。
(55e) 3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例55d之(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(22 mg)之二氯甲烷(1 mL)溶液加入三氟乙酸(0.5 mL)，並於室溫下攪拌1小時。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於乙腈(3 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.13 mL)及實施例1g之3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(30 mg)之乙腈(3 mL)溶液，於85℃下攪拌48小時，冷卻至室溫。將反應混合物注入至水中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化後，進而利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物14 mg(產率：32%)。
(55f)＝(55) (3R)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(56a)＝(56) (3S)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例55e之3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(14 mg)、乙醇(1 mL)、及四氫呋喃(1 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.12 mL)，於室溫下攪拌12小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.12 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得2化合物。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸3.0 mg(產率：23%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸2.0 mg(產率：19%)。
(實施例57) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(57a) (2R)-2-乙基-7-氟-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
於-5℃下，向實施例55e之(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(71 mg)之氟化氫吡啶(1.5 mL)溶液滴加另外製備之亞硝酸鈉(50 mg)之水(1 mL)溶液，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水中，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物20 mg(產率：42%)。
(57b) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(250 mg)之氯仿(50 mL)溶液加入氧化錳(IV)(530 mg)，於85℃下攪拌4小時。將反應液進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物240 mg(產率：96%)。
(57c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使實施例57b之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(46 mg)、及實施例57a之(2R)-2-乙基-7-氟-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(20 mg)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，加入乙酸(0.010 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(45 mg)，於室溫下攪拌12小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物35 mg(產率：58%)。
(57d)＝(57) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例57c之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-氟-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(35 mg)、乙醇(1 mL)、及四氫呋喃(1 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.30 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.30 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物30 mg(產率：90%)。
(實施例58) (3R *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'R)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例59) (3S *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'R)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(58a) 1-{(1R)-1-[雙(4-甲氧基苄基)胺基]乙基}環丙醇
向D-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(2.13 g)之乙腈(22 mL)懸浮液加入碳酸鉀(4.64 g)、4-甲氧基苄基氯(3.05 mL)及碘化鈉(168 mg)，於50℃下攪拌5.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物進行過濾分離。將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，使所獲得之殘渣於四氫呋喃(16 mL)中懸浮，加入正鈦酸四異丙酯(0.80 mL)後，於0℃下加入乙基溴化鎂(1 M四氫呋喃溶液)(33.6 mL)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物追加乙基溴化鎂(1 M四氫呋喃溶液)(16.8 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，並於室溫下攪拌10分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物3.35 g(產率：78%)。
(58b) 1-{(1R)-1-[(4-甲氧基苄基)胺基]乙基}環丙醇
使20%氫氧化鈀-活性碳(160 mg)於乙酸乙酯中懸浮，加入實施例58a之1-{(1R)-1-[雙(4-甲氧基苄基)胺基]乙基}環丙醇(3.35 g)之甲醇(80 mL)溶液及乙酸(8 mL)，於室溫、氫氣氛圍下，在常壓下攪拌1小時。向反應混合物加入矽藻土，將不溶物進行過濾分離，利用乙酸乙酯進行洗淨。將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，將所獲得之殘渣利用甲苯進行共沸，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.77 g(產率：91%)。
(58c) 1-[(1R)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}乙基]環丙醇
向實施例3a之6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(1.97 g)及實施例58b之1-{(1R)-1-[(4-甲氧基苄基)胺基]乙基}環丙醇(970 mg)之乙腈(22 mL)溶液加入碳酸鉀(908 mg)，並於50℃下攪拌2小時。將反應混合物之不溶物進行過濾分離，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.61 g(產率：82%)。
(58d) (3'R)-7'-溴-4'-(4-甲氧基苄基)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]
於60℃，歷時15分鐘向60%氫化鈉(472 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)懸浮液滴加實施例58c之1-[(1R)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}乙基]環丙醇(1.61 g)之四氫呋喃(25 mL)溶液，並於60℃下攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.40 g(產率：96%)。
(58e) (3'R)-4'-(4-甲氧基苄基)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇
向實施例58d之(3'R)-7'-溴-4'-(4-甲氧基苄基)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯](1.40 g)之1,4-二㗁烷(17 mL)溶液加入雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(99 mg)、5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(174 mg)及氫氧化銫一水合物(1.73 g)，並於100℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1 M鹽酸及飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-92/8(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物930 mg(產率：83%)。
(58f) (3'R)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽
向實施例58e之(3'R)-4'-(4-甲氧基苄基)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(430 mg)之三氟乙酸(0.5 mL)溶液加入苯甲醚(1.42 mL)，進行16小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，利用甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(9.4 mL)中，加入1 M氯化氫-乙酸乙酯(3.9 mL)，於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物加入第三丁基甲基醚，濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物320 mg(產率：定量)。
(58g) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'R)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(200 mg)之二氯甲烷(1.6 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.17 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.26 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(259 mg)，並於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(1.6 mL)中，加入實施例58f之(3'R)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽(178 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.13 mL)、無水硫酸鎂(118 mg)及乙酸(0.006 mL)，於35℃下攪拌40分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(207 mg)，並於35℃下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝30/70-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物178 mg(產率：61%)。
(58h)＝(58) (3R *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'R)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(59a)＝(59) (3S *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'R)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例58g之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'R)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(178 mg)、四氫呋喃(2.7 mL)及甲醇(0.9 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.89 mL)，並於40℃下攪拌1.5小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用氯仿及甲醇之混合溶劑進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝30/70-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之(3S *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'R)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸47.5 mg(產率：28%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3R *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'R)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸50.1 mg(產率：30%)。
(實施例60) (3R *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'S)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例61) (3S *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'S)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(60a) N,N-雙(4-甲氧基苄基)-L-丙胺酸甲酯
向L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(5.10 g)之乙腈(90 mL)懸浮液加入碳酸鉀(15.2 g)、4-甲氧基苄基氯(9.95 mL)及碘化鈉(548 mg)，並於50℃下攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物進行過濾分離，利用乙酸乙酯洗淨。將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為油狀物之標題化合物(產率：定量)。
(60b) 1-{(1S)-1-[雙(4-甲氧基苄基)胺基]乙基}環丙醇
向實施例60a之N,N-雙(4-甲氧基苄基)-L-丙胺酸甲酯(6.61 g)之四氫呋喃(25 mL)懸浮液加入正鈦酸四異丙酯(1.3 mL)，並於0℃下歷時20分鐘滴加乙基溴化鎂(1 M四氫呋喃溶液)(55 mL)，並於室溫下攪拌14小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，並於室溫下攪拌30分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉水。將不溶物利用矽藻土進行過濾分離，將濾液利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物5.24 g(產率：78%)。
(60c) 1-{(1S)-1-[(4-甲氧基苄基)胺基]乙基}環丙醇
使20%氫氧化鈀-活性碳(257 mg)於少量之乙酸乙酯中懸浮，加入實施例60b之1-{(1S)-1-[雙(4-甲氧基苄基)胺基]乙基}環丙醇(5.14 g)之甲醇(130 mL)溶液及乙酸(26 mL)，於室溫、氫氣氛圍下，在常壓下攪拌30分鐘。向反應混合物加入矽藻土，將不溶物進行過濾分離，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，將所獲得之殘渣利用甲苯進行共沸，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.86 g(產率：93%)。
(60d) 1-[(1S)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}乙基]環丙醇
向實施例3a之6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(1.96 g)、及實施例60c之1-{(1S)-1-[(4-甲氧基苄基)胺基]乙基}環丙醇(1.06 g)之乙腈(24 mL)溶液加入碳酸鉀(861 mg)，並於50℃下攪拌17.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物進行過濾分離。將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-65/35(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.71 g(產率：87%)。
(60e) (3'S)-7'-溴-4'-(4-甲氧基苄基)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]
於60℃下，歷時30分鐘向60%氫化鈉(501 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)懸浮液加入實施例60d之1-[(1S)-1-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}乙基]環丙醇(1.71 g)之四氫呋喃(30 mL)溶液，並於60℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-65/35(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.48 g(產率：85%)。
(60f) (3'S)-4'-(4-甲氧基苄基)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇
向實施例60e之(3'S)-7'-溴-4'-(4-甲氧基苄基)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯](1.48 g)之1,4-二㗁烷(18 mL)溶液加入雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(102 mg)、5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(181 mg)及氫氧化銫一水合物(1.80 g)，於100℃下攪拌4.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入2 M 鹽酸後，藉由飽和碳酸氫鈉水設為鹼性，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-97/3(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.05 g(產率：90%)。
(60g) (3'S)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽
向實施例60f之(3'S)-4'-(4-甲氧基苄基)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(1.05 g)之三氟乙酸(30 mL)溶液加入苯甲醚(3.5 mL)，並進行15小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，利用甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(30 mL)中，加入1 M氯化氫-乙酸乙酯(9.7 mL)，並於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物加入第三丁基甲基醚，濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物793 mg(產率：定量)。
(60h) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'S)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(200 mg)之二氯甲烷(1.6 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.17 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.26 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(259 mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(1.6 mL)中，加入實施例60g之(3'S)-3'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇鹽酸鹽(142 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.10 mL)、無水硫酸鎂(118 mg)、及乙酸(0.006 mL)，並於35℃下攪拌30分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(166 mg)，並於35℃下攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-97/3(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物165 mg(產率：57%)。
(60i)＝(60) (3R *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'S)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(61a)＝(61) (3S *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'S)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例60h之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'S)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(165 mg)、四氫呋喃(2.5 mL)及甲醇(0.83 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.83 mL)，並於40℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得低極性化合物51 mg及高極性化合物35 mg。同樣地，向實施例60h之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'S)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(145 mg)、四氫呋喃(2.2 mL)及甲醇(0.73 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.73 mL)，並於40℃下攪拌22小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得低極性化合物49 mg及高極性化合物48 mg。合併所獲得之低極性化合物，加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之(3S *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'S)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸84.1 mg(產率：28%)。
又，高極性化合物亦同樣地，獲得作為固體之(3R *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(3'S)-7'-羥基-3'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸71.9 mg(產率：24%)。
(實施例62) 3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸
(62a) 3-甲基-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-硝基苯胺
向1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1.00 g)、碳酸鉀(2.70 g)之乙醇(13 mL)溶液加入3-甲基磺醯基丙烷-1-胺鹽酸鹽(1.41 g)，並於70℃下攪拌48小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮後，向殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物410 mg(產率：23%)。
(62b) 4-溴-3-甲基-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-硝基苯胺
於0℃下，向實施例62a之3-甲基-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-硝基苯胺(410 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(273 mg)，於室溫下攪拌18小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用10%鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物528 mg(產率：定量)。
(62c) 4-溴-3-甲基-N 1-[3-(甲基磺醯基)丙基]苯-1,2-二胺
使用實施例62b之4-溴-3-甲基-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-硝基苯胺(528 mg)，藉由與實施例41e相同之方法，獲得作為固體之標題化合物404 mg(產率：84%)。
(62d) 5-溴-4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑
使用實施例62c之4-溴-3-甲基-N 1-[3-(甲基磺醯基)丙基]苯-1,2-二胺(404 mg)，藉由與實施例41f相同之方法，獲得作為固體之標題化合物210 mg(產率：50%)。
(62e) (2E)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例62d之5-溴-4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑(210 mg)，藉由與實施例41g相同之方法，獲得作為固體之標題化合物221 mg(產率：定量)。
(62f) 3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯
使用實施例62e之(2E)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(221 mg)及實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(274 mg)，藉由與實施例1f相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物106 mg(產率：33%)。
(62g) 3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯
向實施例62f之3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯(111 mg)之二氯甲烷(2.2 mL)溶液加入氧化錳(IV)(220 mg)，並於40℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾而將不溶物去除。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝40/60-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物86.0 mg(產率：78%)。
(62h) 3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯
向實施例62g之3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯(86.0 mg)、實施例1h之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(57.9 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.0437 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入乙酸(0.0863 mL)，於室溫下攪拌4小時。繼而，於0℃下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(222 mg)，於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物88.0 mg(產率：76%)。
(62i) 3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸
向實施例62h之3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯(88.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.636 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.636 mL)並進行攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物76.0 mg(產率：90%)。
(實施例63) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6R)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(63a) (6R)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯
於0℃下，向第三丁醇鉀(15 g)之N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)溶液滴加甲磺酸2-[(2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)甲基]丁酯(國際公開第2018/109649號)(20.24 g)之N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)溶液，於20℃下攪拌12小時。將反應混合物利用水(2 L)進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層利用飽和鹽水洗淨2次後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝30/1-5/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，繼而利用製備型HPLC[管柱：Phenomenex Luna C18 (50 mm I.D.×250 mm)、流動相：0.225%甲酸水溶液/乙腈＝80/20-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物之外消旋體12 g。將其供於手性SFC[管柱：CHIRALPAK IG(30 mm I.D.×250 mm)、流動相：二氧化碳/甲醇＝65/35(V/V)]，利用製備型HPLC[管柱：Phenomenex Luna C18(70 mm I.D.×250 mm)、流動相：0.225%甲酸水溶液/乙腈＝80/20-50/50(V/V)]對作為第1波峰獲得之化合物進行純化，藉此獲得作為高黏性油狀物之(6R)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯5.25 g(產率：35%)。 保持時間：0.948 min[管柱：CHIRALPAK IG-3 (4.6 mm I.D.× 50 mm)、流動相：二氧化碳/甲醇(0.05%二乙胺)＝95/5-60/40(V/V)、流速：3 mL/min、溫度：35℃、波長：220 nm]
(63b) (6R)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯
向實施例63a之(6R)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯(553 mg)之二氯甲烷(8.0 mL)溶液加入三氟乙酸(2.00 mL)，於室溫下攪拌4小時。向反應混合物加入甲苯，進行稀釋，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50/0-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物353 mg(產率：100%)。
(63c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6R)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例57b之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(40.7 mg)、及實施例63b之(6R)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯(26.4 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入乙酸(0.515 mL)，於室溫下攪拌3小時。繼而，於0℃下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(132 mg)，於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-30/70(V/V)]及NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60(V/V)]依序對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物19.0 mg(產率：34%)。
(63d)＝(63) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6R)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例63c之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6R)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(19.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.335 mL)，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.335 mL)並進行攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/80/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物17.0 mg(產率：94%)。
(實施例64) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(64a) (6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯
針對實施例63a中之作為第2波峰獲得之化合物，亦以相同方式進行操作，而獲得作為高黏性油狀物之(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯4.71 g(產率：30%)。 保持時間：1.338 min.
(64b) (6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯
向實施例64a之(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯(553 mg)之二氯甲烷(8.0 mL)溶液加入三氟乙酸(2.00 mL)，於室溫下攪拌4小時。向反應混合物加入甲苯進行稀釋，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物318 mg(產率：90%)。
(64c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例57b之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(40.7 mg)及實施例64b之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯(26.4 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入乙酸(0.515 mL)，於室溫下攪拌3小時。繼而，於0℃下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(132 mg)，於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物11.0 mg(產率：19%)。
(64d)＝(64) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例64c之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(11.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.387 mL)，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.387 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/80/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物10.0 mg(產率：96%)。
(實施例65) (3R *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例66) (3S *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(65a) (2R)-1-[(4-甲氧基苄基)胺基]丁烷-2-醇
向實施例17a之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.16 g)及4-甲氧基苯甲醛(0.79 mL)之二氯甲烷(26 mL)溶液加入無水硫酸鎂(1.56 g)及乙酸1滴，於室溫下攪拌45分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.76 g)，於室溫下攪拌80分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為油狀物之包含標題化合物之混合物1.48 g。
(65b) (2R)-1-{[(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}丁烷-2-醇
向(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇(國際公開第2014/008223號)(2.92 g)之二氯甲烷(55 mL)溶液加入二甲基亞碸(5.0 mL)及N,N-二異丙基乙基胺(7.4 mL)，於0℃下加入三氧化硫-吡啶錯合物(7.52 g)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得殘渣3.76 g。向所獲得之殘渣(1.88 g)及實施例65a之(2R)-1-[(4-甲氧基苄基)胺基]丁烷-2-醇(1.78 g)之二氯甲烷(25 mL)溶液加入無水硫酸鎂(1.71 g)及乙酸(0.081 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.01 g)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.46 g(產率：81%)。
(65c) (2R)-8-溴-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
於60℃下，歷時8分鐘向60%氫化鈉(685 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)懸浮液滴加實施例65b之(2R)-1-{[(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}丁烷-2-醇(2.46 g)之四氫呋喃(40 mL)溶液後，於60℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入60%氫化鈉(685 mg)，並於60℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.76 g(產率：82%)。
(65d) (2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-8-醇鹽酸鹽
向實施例65c之(2R)-8-溴-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(1.00 g)之1,4-二㗁烷(8.8 mL)溶液加入雙(頻哪醇根基)二硼(808 mg)、乙酸鉀(780 mg)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(216 mg)，並於90℃下攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(26 mL)中，加入0.5 M氫氧化鈉水溶液(26 mL)後，滴加30%過氧化氫水溶液(2.6 mL)，於室溫下攪拌0.5小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(5.8 mL)及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-92/8(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。使所獲得之殘渣溶解於三氟乙酸(18 mL)中，加入苯甲醚(2.9 mL)，進行21小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(18 mL)中，加入1 M氯化氫-乙酸乙酯(8.0 mL)，於室溫下攪拌5分鐘後，向反應混合物加入乙酸乙酯，濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物539 mg(產率：88%)。
(65e) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(240 mg)之二氯甲烷(2.3 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.21 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.31 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(311 mg)，並於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(2.3 mL)中，加入實施例65d之(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-8-醇鹽酸鹽(162 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.12 mL)、無水硫酸鎂(141 mg)及乙酸(0.007 mL)，並於35℃下攪拌30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(248 mg)，並於35℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物225 mg(產率：66%)。
(65f)＝(65) (3R *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(66a)＝(66) (3S *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例65e之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(225 mg)、四氫呋喃(3.6 mL)及甲醇(1.2 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(1.2 mL)，並於40℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1 M鹽酸及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝99/1-97/3(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之(3S *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸80.5 mg(產率：38%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3R *)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸71.0 mg(產率：33%)。
(實施例67) (3R)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(67a) (2R)-7-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
將實施例55d之(2R)-7-溴-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(2.58 g)、胺基甲酸第三丁酯(1.69 g)、碳酸銫(4.71 g)、乙酸鈀(0.324 g)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿(0.836 g)之1,4-二㗁烷(100 mL)溶液於100℃下攪拌6小時。冷卻至室溫，將反應混合物注入至水中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物0.96 g(產率：34%)。
(67b) 3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
向實施例9a之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(420 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.187 mL)，於室溫下攪拌1小時後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。於減壓下將溶劑蒸餾去除而進行乾燥，藉此獲得作為油狀物之標題化合物438 mg(產率：99%)。
(67c) (3R)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
使實施例67a之(2R)-7-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(260 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL)，並於室溫下攪拌1小時。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於乙腈(5 mL)溶液中，使實施例67b之3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(430 mg)溶解於乙腈(5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(1.4 mL)，並於85℃下攪拌15小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝25/75/0-20/80/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，而獲得2化合物。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物97 mg(產率：21%)。
(67d)＝(67) (3R)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
向實施例67c之(3R)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(97 mg)、乙醇(1 mL)、及四氫呋喃(1 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.83 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液加入1 M鹽酸(0.83 mL)並進行攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝45/45/10-38/38/25(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物89 mg(產率：96%)。
(實施例68) (3S)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(68a) (3S)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
使實施例67a之(2R)-7-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(260 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL)，並於室溫下攪拌1小時。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於乙腈(5 mL)溶液中，使實施例67b之3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(430 mg)溶解於乙腈(5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(1.4 mL)，並於85℃下攪拌15小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝25/75/0-20/80/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，而獲得2化合物。向隨後溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物78 mg(產率：17%)。
(68b)＝(68) (3S)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
向實施例68a之(3S)-3-(7-{[(2R)-7-胺基-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(78mg)、乙醇(1 mL)、及四氫呋喃(1 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.67 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液加入1 M鹽酸(0.67 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝45/45/10-38/38/25(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物59 mg(產率：79%)。
(實施例69) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(69a) (6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯二鹽酸鹽
於0℃下，向實施例64a之(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯(1.00 g)之1,4-二㗁烷(3.6 mL)溶液加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(9.05 mL)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物加入二乙醚，濾取所產生之固體，藉此獲得作為固體之標題化合物902 mg(產率：定量)。
(69b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例45l之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(50.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0177 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.170 mL)及實施例69a之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯二鹽酸鹽(30.4 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，並於80℃下攪拌4小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物69.0 mg(產率：定量)。
(69c)＝(69) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例69b之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(69.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.608 mL)，並於室溫下攪拌6小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.608 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物55.0 mg(產率：84%)。
(實施例70) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(70a) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
將實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(120 g)供於手性SFC[管柱：CHIRALPAK AD (50 mm I.D.×250 mm)、流動相：二氧化碳/乙醇＝60/40(V/V)]，藉此獲得作為第1波峰之標題化合物51.0 g(產率：43%)。 保持時間：2.078 min
(70b) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例70a之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(50.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0177 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.170 mL)及實施例69a之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯二鹽酸鹽(30.4 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，並於80℃下攪拌4小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物69.0 mg(產率：定量)。
(70c)＝(70) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例70b之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(69.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.608 mL)，並於室溫下攪拌6小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.608 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物56.0 mg(產率：85%)。
(實施例71) 3-{7-[(7'-胺基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(71a) 4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-胺
向實施例3e之7'-溴-4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯](3.00 g)之甲苯(38 mL)溶液加入二苯甲酮亞胺(1.55 mL)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(959 mg)、第三丁醇鈉(1.48 g)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(703 mg)，並於80℃下攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(38 mL)中，加入2 M鹽酸(38 mL)，並於室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝90/10/15-0/100/15(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.09 g(產率：87%)。
(71b) 2,2,2-三氟-N-[4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-基]乙醯胺
向實施例71a之4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-胺(2.09 g)之四氫呋喃(45 mL)懸浮液加入三乙胺(1.86 mL)，於0℃下滴加三氟乙酸酐(1.03 mL)，並於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.85 g(產率：定量)。
(71c) N-(4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-基)-2,2,2-三氟乙醯胺三氟乙酸酯(1：1)
向實施例71b之2,2,2-三氟-N-[4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-基]乙醯胺(2.85 g)之三氟乙酸(67 mL)溶液加入苯甲醚(7.26 mL)，並進行15.5小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，利用甲苯進行共沸而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物2.01 g(產率：75%)。
(71d) 3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[7'-(2,2,2-三氟乙醯胺)-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例9a之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(170 mg)之二氯甲烷(2.1 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.15 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.22 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(219 mg)，並於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(2.1 mL)中，加入實施例71c之N-(4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-基)-2,2,2-三氟乙醯胺三氟乙酸酯(1：1)(199 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.17 mL)、乙酸(0.17 mL)及無水硫酸鎂(100 mg)，並於35℃下攪拌26分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(175 mg)，並於35℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物189 mg(產率：67%)。
(71e)＝(71) 3-{7-[(7'-胺基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
向實施例71d之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[7'-(2,2,2-三氟乙醯胺)-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(189 mg)、四氫呋喃(2.5 mL)及甲醇(0.83 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.83 mL)，並於40℃下攪拌40分鐘後，追加1 M氫氧化鋰水溶液(0.42 mL)，並攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-93/7(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物117 mg(產率：76%)。
(實施例72) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(72a) 1-[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]-2,2,2-三氟乙酮
向實施例69a之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯二鹽酸鹽(730 mg)之二氯甲烷(5.9 mL)溶液加入三乙胺(2.0 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0℃，加入三氟乙酸酐(0.61 mL)後，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物800 mg(產率：定量)。
(72b) 1-[(6S)-6-乙基-1-氧代-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]-2,2,2-三氟乙酮
向實施例72a之1-[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]-2,2,2-三氟乙酮(800 mg)之二氯甲烷(100 mL)溶液加入3-氯過苯甲酸(1.01 g)，並於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/80/0-0/80/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物829 mg(產率：98%)。
(72c) 1-[(6S)-2-氯-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]-2,2,2-三氟乙酮
向實施例72b之1-[(6S)-6-乙基-1-氧代-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]-2,2,2-三氟乙酮(829 mg)之氯仿(10 mL)溶液加入磷醯氯(4.52 g)，並於65℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/80/0-0/80/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物160 mg(產率：18%)。
(72d) (6S)-2-氯-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯
向實施例72c之1-[(6S)-2-氯-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]-2,2,2-三氟乙酮(170 mg)之甲醇(4.0 mL)溶液加入碳酸鉀(0.23 g)及水(1.0 mL)，並於室溫下攪拌60小時。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於1,4-二㗁烷(4.0 mL)及水(1.0 mL)中。加入二碳酸第三丁基酯(0.36 g)，於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物160 mg(產率：93%)。
(72e) (6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯
將實施例72d之(6S)-2-氯-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯(160 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(47 mg)、5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(100 mg)、及氫氧化銫一水合物(310 mg)之1,4-二㗁烷(2.0 mL)溶液於100℃下攪拌2小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物130 mg(產率：86%)。
(72f) (6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽
於0℃下，向實施例72e之(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯(270 mg)之二氯甲烷(0.92 mL)溶液加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(2.31 mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，向所獲得之殘渣加入二乙醚，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物210 mg(產率：99%)。
(72g) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例45l之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(50.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0177 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.170 mL)及實施例72f之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽(27.9 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，於85℃下攪拌30小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物48.0 mg(產率：67%)。
(72h)＝(72) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例72g之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(48.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.411 mL)，並於50℃下攪拌2小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.411 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物31.0 mg(產率：68%)。
(實施例73) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(73a) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例70a之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(50.0 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0177 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.170 mL)及實施例72f之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽(27.9 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液，並於85℃下攪拌30小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物52.0 mg(產率：73%)。
(73b)＝(73) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例73a之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(52.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.445 mL)，並於50℃下攪拌2小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.445 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物28.0 mg(產率：57%)。
(實施例74) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-氟-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(74a) (2R)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-胺
向實施例17c之(2R)-7-溴-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(2.12 g)及二苯甲酮亞胺(1.04 mL)之甲苯(26 mL)溶液加入(±)-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(648 mg)、第三丁醇鈉(1.00 g)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(474 mg)，並於80℃下攪拌45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入2 M鹽酸(25 mL)，於室溫下攪拌1小時。將水層利用飽和碳酸氫鈉水進行中和後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.46 g(產率：90%)。
(74b) [(2R)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺基甲酸第三丁酯
向實施例74a之(2R)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-胺(1.46 g)之二氯甲烷(23 mL)溶液加入二碳酸二第三丁酯(1.18 mL)及4-二甲胺基吡啶(854 mg)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於甲醇(23 mL)中，加入碳酸鉀(1.29 g)，於室溫下攪拌15小時，於60℃下攪拌2小時後，加入碳酸鉀(1.29 g)，於60℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.21 g(產率：63%)。
(74c) (2R)-8-溴-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-胺
向實施例74b之[(2R)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺基甲酸第三丁酯(928 mg)之二氯甲烷(9 mL)溶液加入三氟乙酸(9 mL)，並於室溫下攪拌70分鐘。將反應混合物加入至飽和碳酸氫鈉水中，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於乙腈(9 mL)中，於0℃下，加入N-溴代丁二醯亞胺(399 mg)，並於0℃下攪拌13分鐘，加入N-溴代丁二醯亞胺(80 mg)，並於0℃下攪拌38分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿及甲醇之混合溶液進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物299 mg(產率：34%)。
(74d) (2R)-8-溴-2-乙基-7-氟-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
於0℃下，向實施例74c之(2R)-8-溴-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-胺(274 mg)之氟化氫吡啶(3.3 mL)溶液加入亞硝酸鈉(72 mg)，並於0℃下攪拌30分鐘，追加亞硝酸鈉(48 mg)，並於0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物加入至冰水中，加入碳酸氫鈉，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物275 mg(產率：100%)。
(74e) (2R)-2-乙基-7-氟-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-8-醇鹽酸鹽
向實施例74d之(2R)-8-溴-2-乙基-7-氟-4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(275 mg)之1,4-二㗁烷(2.3 mL)溶液加入雙(頻哪醇根基)二硼(212 mg)、乙酸鉀(205 mg)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(57 mg)，並於90℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾而去除不溶物。將濾液利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(7.0 mL)中，於0℃下加入0.5 M氫氧化鈉水溶液(7.0 mL)後，加入30%過氧化氫水溶液(0.71 mL)，並於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-99/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。使所獲得之殘渣溶解於三氟乙酸(3.5 mL)中，加入苯甲醚(0.75 mL)，進行20小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，在120℃下在80分鐘微波照射下進行攪拌，在140℃下在70分鐘微波照射下進行攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲苯進行共沸而獲得殘渣，使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(4.7 mL)中，加入1 M氯化氫-乙酸乙酯(2.1 mL)，並於室溫下攪拌20分鐘。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物119 mg(產率：69%)。
(74f) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-氟-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例1f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(240 mg)之二氯甲烷(2.8 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.20 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.29 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(294 mg)，並於室溫下攪拌18分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(1.6 mL)中，加入實施例74e之(2R)-2-乙基-7-氟-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-8-醇鹽酸鹽(119 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.16 mL)、乙酸(0.16 mL)及無水硫酸鎂(115 mg)，並於35℃下攪拌40分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(203 mg)，並於35℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物144 mg(產率：50%)。
(74g)＝(74) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-氟-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例74f之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-氟-8-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(144 mg)、四氫呋喃(2.2 mL)及甲醇(0.72 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.72 mL)，並於40℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物95 mg(產率：69%)。
(實施例75) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(75a) 3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例9a之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(100 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0372 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.339 mL)及實施例69a之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯二鹽酸鹽(60.7 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，並於80℃下攪拌3小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物135 mg(產率：97%)。
(75b) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
將實施例75a之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(130 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OZ-H(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)]，藉此獲得59 mg之作為第2波峰之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(產率：45%)。 保持時間：15.890 min[管柱：CHIRALCEL OZ-H(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：230 nm]
(75c)＝(75) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例75b之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(59.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.519 mL)，並於室溫下攪拌24小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.519 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物47.0 mg(產率：84%)。
實施例76) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(76a) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
將實施例75a之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(130 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OZ-H(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)]，藉此獲得64 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(產率：49%)。 保持時間：13.047 min[管柱：CHIRALCEL OZ-H(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：230 nm]
(76b)＝(76) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例76a之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(65.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.571 mL)，並於室溫下攪拌24小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.571 mL)並加以攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/95/5(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物53.0 mg(產率：86%)。
(實施例77) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(甲基胺基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(實施例78) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(甲基胺基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(77a) (2R)-7-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
於0℃下，向實施例67a之(2R)-7-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(195 mg)之四氫呋喃(5 mL)溶液加入氫化鈉(36 mg)及碘甲烷(0.0617 mL)，並攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物193 mg(產率：96%)。
(77b) (2R)-2-乙基-N-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-胺
向實施例77a之(2R)-7-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(190 mg)之二氯甲烷(3 mL)溶液加入三氟乙酸(3 mL)，並於室溫下攪拌1小時後，於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，將所獲得之殘渣於減壓下進行乾燥，藉此獲得作為油狀物之標題化合物100 mg(產率：定量)。
(77c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(甲基胺基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例1g之3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(100 mg)之乙腈(3 mL)溶液加入實施例77b之(2R)-2-乙基-N-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-胺(55 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.40 mL)，並於85℃下攪拌48小時，冷卻至室溫。將反應混合物注入至水中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物85 mg(產率：61%)。
(77d)＝(77) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(甲基胺基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(78a)＝(78) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(甲基胺基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例77c之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(甲基胺基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(85 mg)、乙醇(1 mL)、及四氫呋喃(2 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液加入1 M鹽酸(2 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝15/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得2化合物。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(甲基胺基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸30 mg(產率：37%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(甲基胺基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸40 mg(產率：49%)。
(實施例79) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(8'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
(79a) 5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶
向2-氯-4-氟-5-甲基吡啶(770 mg)之四氯化碳(26 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(1.03 g)及2,2'-偶氮二異丁腈(87 mg)，進行6小時加熱回流。向反應混合物追加N-溴代丁二醯亞胺(1.79 g)及2,2'-偶氮二異丁腈(87 mg)，進行16小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(25 mL)中，於0℃下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.92 mL)及亞磷酸二乙酯(0.68 mL)，並於室溫下攪拌3.5小時。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.10 g(產率：93%)。
(79b) 1-({[(6-氯-4-氟吡啶-3-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}甲基)環丙醇
向實施例79a之5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶(1.10 g)之乙腈(15 mL)溶液加入實施例3c之1-{[(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇(1.52 g)及碳酸鉀(1.02 g)，於50℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物進行過濾分離。將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-75/25(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.31 g(產率：76%)。
(79c) 8'-氯-4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]
向60%氫化鈉(431 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)懸浮液加入實施例79b之1-({[(6-氯-4-氟吡啶-3-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}甲基)環丙醇(1.26 g)之四氫呋喃(25 mL)溶液，於60℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.15 g(產率：93%)。
(79d) 4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-8'-醇
向實施例79c之8'-氯-4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯](540 mg)之1,4-二㗁烷(9.0 mL)溶液加入氫氧化銫一水合物(823 mg)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(47 mg)及5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(83 mg)，並於100℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-92/8(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物238 mg(產率：48%)。
(79e) 4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-8'-醇鹽酸鹽
向實施例79d之4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-8'-醇(235 mg)之三氟乙酸(7.5 mL)溶液加入苯甲醚(0.81 mL)，於120℃下在2小時微波照射下進行攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，利用甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(7.5 mL)中，加入1 M氯化氫-乙酸乙酯(2.3 mL)，並於室溫下攪拌15分鐘。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物157 mg(產率：91%)。
(79f) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(8'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯
向實施例70a之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(151 mg)之二氯甲烷(1.5 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.14 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.19 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(177 mg)，並於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，加入實施例79e之4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-8'-醇鹽酸鹽(78 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.060 mL)、乙酸(0.10 mL)及無水硫酸鎂(99 mg)，並於室溫下攪拌20分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(145 mg)，於室溫下攪拌30分鐘，於35℃下攪拌92小時。向反應混合物追加三乙醯氧基硼氫化鈉(145 mg)，並於35℃下攪拌45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝0/100-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物111 mg(產率：56%)。
(79g)＝(79) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(8'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
向實施例79f之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(8'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯(108 mg)、四氫呋喃(1.2 mL)及甲醇(0.60 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.56 mL)，並於40℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝0/100-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物57.6 mg(產率：56%)。
(實施例80) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(80a) 3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例9a之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(129 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0481 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.457 mL)及實施例72f之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽(60.0 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，於85℃下攪拌30小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物119 mg(產率：78%)。
(80b) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
將實施例80a之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(121 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OD-H (20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝60/40(V/V)]，藉此獲得61 mg之作為第2波峰之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(產率：50%)。 保持時間：8.5533 min[管柱：CHIRALCEL OD-H (4.6 mm I.D. × 250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝60/40(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(80c)＝(80) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例80b之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(61.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.522 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.522 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物37.0 mg(產率：64%)。
(實施例81) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(81a) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
將實施例80a之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(121 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OD-H (20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝60/40(V/V)]，藉此獲得53 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(產率：44%)。 保持時間：6.2467 min[管柱：CHIRALCEL OD-H (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝60/40(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(81b)＝(81) (3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例81a之(3S)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(53.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.453 mL)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.453 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/90/10(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物41.0 mg(產率：81%)。
(實施例82) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(6'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
(82a) 3-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶
向2-氯-4-氟-3-甲基吡啶(1.10 g)之四氯化碳(33 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(1.30 g)及2,2'-偶氮二異丁腈(109 mg)，進行14小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物667 mg(產率：45%)。
(82b) 1-({[(2-氯-4-氟吡啶-3-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}甲基)環丙醇
向實施例82a之3-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶(667 mg)之乙腈(9.1 mL)溶液加入實施例3c之1-{[(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇(921 mg)及碳酸鉀(616 mg)，並於50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物進行過濾分離，利用乙酸乙酯進行洗淨。將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝85/15-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物779 mg(產率：75%)。
(82c) 6'-氯-4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]
於60℃下，向60%氫化鈉(187 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)懸浮液滴加實施例82b之1-({[(2-氯-4-氟吡啶-3-基)甲基](4-甲氧基苄基)胺基}甲基)環丙醇(729 mg)之四氫呋喃(15 mL)溶液，並於60℃下攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，追加60%氫化鈉(94 mg)，於60℃下攪拌13小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物632 mg(產率：92%)。
(82d) 4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-6'-醇
向實施例82c之6'-氯-4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯](425 mg)之1,4-二㗁烷(6.4 mL)溶液加入氫氧化銫一水合物(645 mg)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(74 mg)及5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(130 mg)，於100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及5%檸檬酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標題化合物80 mg(產率：20%)。
(82e) 4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-6'-醇鹽酸鹽
向實施例82d之4'-(4-甲氧基苄基)-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-6'-醇(141 mg)之三氟乙酸(4.5 mL)溶液加入苯甲醚(0.49 mL)，於120℃下在190分鐘微波照射下進行攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，利用甲苯進行共沸而獲得殘渣，使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(4.5 mL)，加入1 M氯化氫-乙酸乙酯(1.4 mL)，於室溫下攪拌10分鐘。濾取固體，藉此獲得作為固體之包含標題化合物之混合物96.6 mg。
(82f) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(6'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯
向實施例70a之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(160 mg)之二氯甲烷(4.5 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.14 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.21 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(207 mg)，並於室溫下攪拌45分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣及實施例82e之4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-6'-醇鹽酸鹽(96.6 mg)溶解於二氯甲烷(1.3 mL)及二甲基亞碸(1.3 mL)之混合溶劑中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.074 mL)、乙酸(0.005 mL)及無水硫酸鎂(94 mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(166 mg)，並於室溫下攪拌37小時。向反應混合物加入三乙醯氧基硼氫化鈉(166 mg)，於35℃下攪拌45分鐘後，追加三乙醯氧基硼氫化鈉(166 mg)，並於35℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物121 mg(產率：39%)。
(82g)＝(82) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(6'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸
向實施例82f之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(6'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸乙酯(118 mg)、四氫呋喃(1.0 mL)及甲醇(0.50 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.45 mL)，並於40℃下攪拌75分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-92/8(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物51.7 mg(產率：62%)。
(實施例83) (3R)-3-(7-{[(6S)-2-胺基-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(83a) (6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯1-氧化物
於0℃下，向實施例64a之(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯(533 mg)之二氯甲烷(19 mL)溶液加入3-氯過苯甲酸(約70%)(951 mg)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水、5%硫代硫酸鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/80/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物527 mg(產率：94%)。
(83b) (6S)-2-(第三丁基胺基)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯
於0℃下，向實施例83a之(6S)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯1-氧化物(431 mg)及第三丁基胺(0.790 mL)之三氟甲苯(7.4 mL)溶液加入三氟甲磺酸酐(0.496 mL)，並於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物144 mg(產率：28%)。
(83c) (6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-胺
使實施例83b之(6S)-2-(第三丁基胺基)-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯(170 mg)溶解於三氟乙酸(4.9 mL)中，於70℃下攪拌4小時，冷卻至室溫。針對反應混合物，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物86.0 mg(產率：92%)。
(83d) (3R)-3-(7-{[(6S)-2-胺基-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例45l之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(49.1 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0183 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(1.0 mL)中，加入至另外製備之N,N-二異丙基乙基胺(0.174 mL)及實施例83c之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-胺(19.1 mg)之乙腈(1.0 mL)溶液中，並於80℃下攪拌6小時，冷卻至室溫。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝30/70-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物58.0 mg(產率：定量)。
(83e)＝(83) (3R)-3-(7-{[(6S)-2-胺基-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例83d之(3R)-3-(7-{[(6S)-2-胺基-6-乙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(58.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.697 mL)，並於室溫下攪拌24小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.697 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、及飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝30/70/0/0-0/100/0/0-0/0/100/0-0/0/85/15(V/V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物55.0 mg(產率：定量)。
(實施例84) (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(84a) (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
向(2E)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(11.0 g)、及(1,5-環辛二烯)氯銠(I)(3.1 g)加入1,4-二㗁烷(200 mL)，進行氮氣置換並使之於60℃下溶解。向其中加入實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(16.0 g)、以及1 M氫氧化鉀水溶液(41.4 mL)，並於60℃下加熱攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物之外消旋體。將其供於手性SFC[管柱：CHIRALPAK AD (30 mm I.D.×250 mm)、流動相：二氧化碳/甲醇(0.1%氨水)＝60/40(V/V)]，藉此獲得2.8 g之作為第1波峰之標題化合物(產率：16%)。 保持時間：1.823 min[管柱：CHIRALPAK AD-3(4.6 mm I.D.×50 mm)、流動相：二氧化碳/甲醇(0.05%二乙胺)＝95/5-60/40(V/V)、流速：3 mL/min、溫度：35℃、波長：220 nm]
(84b) (3S)-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例84a之(3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(200 mg)之二氯甲烷(5.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.053 mL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。將所獲得之殘渣於減壓下進行乾燥，藉此獲得作為油狀物之標題化合物200 mg(產率：96%)。
(84c) (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例84b之(3S)-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(100 mg)之乙腈(5 mL)溶液加入N,N-二異丙基乙基胺(0.38 mL)及實施例72f之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽(54 mg)，並於85℃下攪拌15小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/80/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物68 mg(產率：50%)。
(84d)＝(84) (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例84c之(3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(68 mg)、乙醇(3 mL)、及四氫呋喃(3 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(3 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液加入1 M鹽酸(3 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝10/0-9/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物53 mg(產率：82%)。
(實施例85) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(85a) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
將實施例31e之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(1.61 g)供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OJ-H(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝50/50(V/V)]，藉此獲得作為第1波峰之標題化合物593 mg(產率：37%)。 保持時間：7.797 min[管柱：CHIRALCEL OJ-H (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝50/50(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：210 nm]
(85b) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例85a之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(100 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.049 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.39 mL)及實施例72f之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽(52 mg)，並於85℃下攪拌15小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物100 mg(產率：72%)。
(85c)＝(85) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例85b之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(100 mg)、乙醇(5 mL)、及四氫呋喃(2 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(5 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液加入1 M鹽酸(5 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝10/1-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物50 mg(產率：52%)。
(實施例86) (3S)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(86a) (3S)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
將實施例17j之3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(270 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALART Cellulose-SZ (20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝80：20]，藉此獲得作為第1波峰之標題化合物120 mg(產率：44%)。 保持時間：15.6 min[管柱：CHIRALART Cellulose-SZ(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝80：20、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(86b) (3S)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例86a之(3S)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(100 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.055 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.36 mL)及實施例72f之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽(48 mg)，並於85℃下攪拌15小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，進而利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-97/3(V/V)]進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物68 mg(產率：54%)。
(86c)＝(86) (3S)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例86b之(3S)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(68 mg)、乙醇(3 mL)、及四氫呋喃(3 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(3 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液加入1 M鹽酸(3 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝10/1-9/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物55 mg(產率：85%)。
(實施例87) (3R)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(87a) (3R)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
將實施例17j之3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(270 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALART Cellulose-SZ(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝80：20]，藉此獲得作為第2波峰之標題化合物126 mg(產率：47%)。 保持時間：17.4 min[管柱：CHIRALART Cellulose-SZ(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷：乙醇＝80：20、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]
(87b) (3R)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例87a之(3R)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(100 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.055 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.36 mL)及實施例72f之(6S)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽(48 mg)，於85℃下攪拌15小時，並冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物70 mg(產率：56%)。
(87c)＝(87) (3R)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例87b之(3R)-3-(7-{[(6S)-6-乙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(70 mg)、乙醇(3 mL)、及四氫呋喃(3 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(3 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(3 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝10/1-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物38 mg(產率：57%)。
(實施例88) (3R)-3-(7-{[(6S *)-6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(實施例89) (3R)-3-(7-{[(6R *)-6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(88a) 3-(6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-2-環丙基丙酸甲酯
向6-氯-3-甲基吡啶-2-甲腈(國際公開第2009/155156號)(9.70 g)之四氯化碳(400 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(36.1 g)及2,2'-偶氮二異丁腈(2.09 g)，進行21小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物進行過濾分離。向濾液加入水，利用氯仿進行萃取後，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(200 mL)中，於0℃下，加入N,N-二異丙基乙基胺(22.2 mL)及亞磷酸二乙酯(12.3 mL)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝95/5/20-70/30/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為固體之包含3-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲腈之粗產物14.5 g。另外，於0℃下，向N,N-二異丙基胺(13.2 mL)之四氫呋喃(75 mL)溶液滴加正丁基鋰(1.6 M 正己烷溶液)(58.7 mL)後，於-78℃下滴加環丙基乙酸甲酯(9.33 g)之四氫呋喃(55 mL)溶液，於-78℃下攪拌25分鐘。向反應混合物滴加包含3-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲腈之粗產物(14.5 g)之四氫呋喃(55 mL)溶液，並於-78℃下攪拌1小時。向反應混合物加入飽和銨水溶液、乙酸及2 M鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中，加入乙酸鉀(6.14 g)，並於室溫下攪拌11.5小時。向反應混合物加入水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物11.3 g(產率：68%)。
(88b) 3-(2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-6-氯吡啶-3-基)-2-環丙基丙酸甲酯
向氧化鉑(IV)n水合物(670 mg)之氯仿(80 mL)懸浮液加入實施例88a之3-(6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-2-環丙基丙酸甲酯(6.72 g)之甲醇(260 mL)溶液，於室溫、氫氣氛圍下在常壓下攪拌120小時。向反應混合物加入矽藻土，將不溶物進行過濾分離，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，向所獲得之殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(87 mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(5.97 mL)，並於室溫下攪拌12小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-75/25(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物4.32 g(產率：41%)。
(88c) {[6-氯-3-(2-環丙基-3-羥基丙基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
於0℃下，向實施例88b之3-(2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-6-氯吡啶-3-基)-2-環丙基丙酸甲酯(4.18 g)之二氯甲烷(60 mL)溶液加入二異丁基氫化鋁(1 M甲苯溶液)(34.0 mL)，並於0℃下攪拌1小時後，追加二異丁基氫化鋁(1 M甲苯溶液)(34.0 mL)，並於0℃下攪拌50分鐘。向反應混合物加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，於室溫下攪拌1.5小時，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.65 g(產率：77%)。
(88d) 甲磺酸3-(2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-6-氯吡啶-3-基)-2-環丙基丙基酯
於0℃下，向實施例88c之{[6-氯-3-(2-環丙基-3-羥基丙基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(2.65 g)之二氯甲烷(30 mL)溶液加入三乙胺(2.2 mL)及甲磺醯氯(0.91 mL)，並於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.73 g(產率：84%)。
(88e) 2-氯-6-環丙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯
於0℃下，向60%氫化鈉(391 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(33 mL)懸浮液加入實施例88d之甲磺酸3-(2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-6-氯吡啶-3-基)-2-環丙基丙基酯(2.73 g)之N,N-二甲基甲醯胺(33 mL)溶液，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-75/25(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.69 g(產率：80%)。
(88f) 6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯
向實施例88e之2-氯-6-環丙基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯(1.69 g)之1,4-二㗁烷(37 mL)溶液加入氫氧化銫一水合物(2.64 g)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(150 mg)及5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(265 mg)，並於100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.16 g(產率：73%)。
(88g) 6-環丙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽
於0℃下，向實施例88f之6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-羧酸第三丁酯(294 mg)之二氯甲烷(0.20 mL)溶液中加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷(1.2 mL)，並於室溫下攪拌2.5小時。向反應混合物加入第三丁基甲醚，濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物250 mg(產率：定量)。
(88h) (3R)-3-{7-[(6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例45l之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(328 mg)之二氯甲烷(2.4 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.28 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.42 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(424 mg)，並於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(2.4 mL)中，加入實施例88g之6-環丙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽(212 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.15 mL)及乙酸4滴，於室溫下攪拌45分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(424 mg)及無水硫酸鎂(193 mg)，並於35℃下攪拌14.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物374 mg(產率：78%)。
(88i)＝(88) (3R)-3-(7-{[(6S *)-6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(89a)＝(89) (3R)-3-(7-{[(6R *)-6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例88h之(3R)-3-{7-[(6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(465 mg)、四氫呋喃(4.6 mL)及甲醇(2.3 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(2.3 mL)，並於40℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(6R *)-6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸128 mg(產率：29%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(6S *)-6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸116 mg(產率：26%)。
(實施例90) (3R)-3-(7-{[(6R *)-6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(實施例91) (3R)-3-(7-{[(6S *)-6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(90a) (3R)-3-{7-[(6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
向實施例46a之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(282 mg)之二氯甲烷(2.8 mL)溶液加入二甲基亞碸(0.24 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.36 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(328 mg)，並於室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(2.3 mL)中，加入實施例88h之6-環丙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-c]氮呯-2-醇鹽酸鹽(138 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.10 mL)、乙酸(0.0065 mL) 及無水硫酸鎂(138 mg)，並於35℃下攪拌45分鐘。繼而，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(244 mg)，並於35℃下攪拌13小時，追加三乙醯氧基硼氫化鈉(122 mg)及乙酸1滴，於35℃下攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物253 mg(產率：74%)。
(90b)＝(90) (3R)-3-(7-{[(6R *)-6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(91a)＝(91) (3R)-3-(7-{[(6S *)-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
向實施例90a之(3R)-3-{7-[(6-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(253 mg)、四氫呋喃(3.9 mL)及甲醇(1.3 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(1.3 mL)，並於40℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向先前溶出之化合物加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(6S *)-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸 85 mg(產率：35%)。
又，對於隨後溶出之化合物，亦以相同方式進行操作，獲得作為固體之(3R)-3-(7-{[(6R *)-環丙基-2-羥基-5,6,7,9-四氫-8H-吡啶并[2,3-c]氮呯-8-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸83 mg(產率：35%)。
(實施例92) 3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(92a) [(2S)-2-羥基丁基][(3-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
向3-羥基-6-甲基吡啶-2-甲醛(3.32 g)之二氯甲烷(155 mL)溶液加入(2S)-1-胺基丁烷-2-醇(4.25 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(12 g)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(150 mL)，加入2 M碳酸鈉水溶液(45 mL)，於0℃下滴加二碳酸二第三丁酯(10 mL)，於室溫下攪拌1小時。向其中追加二碳酸二第三丁酯(3.0 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物4.70 g(產率：49%)。
(92b) (2R)-2-乙基-7-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
向實施例92a之[(2S)-2-羥基丁基][(3-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.50 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液加入三正丁基膦(1.5 mL)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.46 g)，並於室溫下攪拌10分鐘。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物463 mg(產率：33%)。
(92c) (2R)-2-乙基-7-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯鹽酸鹽
將實施例92b之(2R)-2-乙基-7-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(463 mg)之4 M氯化氫-1,4-二㗁烷(2.0 mL)溶液於室溫下攪拌11.5小時。向反應混合物加入第三丁基甲醚後，濾取不溶物，藉此獲得作為固體之標題化合物383 mg(產率：定量)。
(92d) 3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
向實施例1e之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(182 mg)、(2E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(203 mg)、1,4-二㗁烷(1.4 mL)及水(0.70 mL)之混合物加入三乙胺(0.20 mL)，並於90℃下攪拌5分鐘。繼而，加入(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(17 mg)，於90℃下攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物130 mg(產率：44%)。
(92e) 3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例92d之3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(120 mg)之二氯甲烷(1.4 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.15 mL)、二甲基亞碸(0.10 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(110 mg)，並於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物加入N,N-二異丙基乙基胺(0.08 mL)、二甲基亞碸(0.05 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(55 mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入N,N-二異丙基乙基胺(0.08 mL)、二甲基亞碸(0.05 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(55 mg)，並於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(1.4 mL)中，加入實施例92c之(2R)-2-乙基-7-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯鹽酸鹽(77 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.059 mL)及乙酸(0.003 mL)，並於室溫下攪拌25分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(90 mg)，並於室溫下攪拌2.5小時。向反應混合物加入實施例92c之(2R)-2-乙基-7-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯鹽酸鹽(39 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.030 mL)及乙酸(0.0015 mL)，並於室溫下攪拌25分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(45 mg)，並於室溫下攪拌40.5小時。向反應混合物加入實施例92c之(2R)-2-乙基-7-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯鹽酸鹽(39 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.030 mL)及乙酸(0.0015 mL)，並於室溫下攪拌25分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(45 mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和碳酸氫鈉水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-35/65(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物89 mg(產率：53%)。
(92f)＝(92) 3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例92e之3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(89 mg)、四氫呋喃(1.35 mL)及甲醇(0.45 mL)之混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.45 mL)，並於40℃下攪拌11小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝99/1-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50(V/V)、氯仿/甲醇＝99/1-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物63.3 mg(產率：75%)。
(實施例93) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(93a) 3-(苄氧基)-2-溴-6-(三氟甲基)吡啶
於0℃下，向苄醇(1.2 g)之二甲基亞碸(80 mL)溶液加入氫化鈉55%(0.49 g)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入另外製備之2-溴-3-氟-6-(三氟甲基)吡啶(2.5 g)之二甲基亞碸溶液(80 mL)，並於室溫下攪拌12小時。將反應混合物注入至氯化銨水溶液中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.5 g(產率：44%)。
(93b) 3-(苄氧基)-2-乙烯基-6-(三氟甲基)吡啶
將實施例93a之3-(苄氧基)-2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(1.5 g)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.16 g)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.0 g)、碳酸銫(4.4 g)、1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)之混合物於100℃下攪拌3小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝97/3-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.15 g(產率：91%)。
(93c) 3-(苄氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛
向實施例93b之3-(苄氧基)-2-乙烯基-6-(三氟甲基)吡啶(1.15 g)、2,6-二甲基吡啶(1.35 g)、四氧化鋨2.5%之第三丁醇溶液(2.58 mL)、1,4-二㗁烷(31.7 mL)及水(10.3 mL)之混合物加入過碘酸鈉(3.52 g)，並於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.0 g(產率：86%)。
(93d) {[3-(苄氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}[(2S)-2-羥基丁基]胺基甲酸第三丁酯
向實施例93c之3-(苄氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.5 g)及實施例17a之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(0.8 g，純度44%)之二氯甲烷(100 mL)溶液加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.8 g)，並於室溫下攪拌3小時。使將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(30 mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(1.5 g)、碳酸氫鈉(1 g)及水(15 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物0.86 g(產率：定量)。
(93e) [(2S)-2-羥基丁基]{[3-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
向實施例93d之{[3-(苄氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}[(2S)-2-羥基丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.45 g)之乙醇(20 mL)溶液加入5%鈀碳(0.50 g)，並於氫氣氛圍下，在室溫下攪拌4小時。將反應混合物利用矽藻土進行過濾，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物0.21 g(產率：59%)。
(93f) (2R)-2-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
將實施例93e之[(2S)-2-羥基丁基]{[3-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.21 mg)、三苯基膦(0.460 g)及偶氮二甲酸二-第三丁酯(0.404 g)之甲苯(29 mL)溶液於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物0.20 g(產率：定量)。
(93g) (2R)-2-乙基-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯鹽酸鹽
使實施例93f之(2R)-2-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(90 mg)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(1 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為固體之標題化合物73 mg(產率：99%)。
(93h) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例93g之(2R)-2-乙基-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯鹽酸鹽(73 mg)之乙腈(3 mL)溶液加入另外製備之實施例1g之3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(104 mg)之乙腈(3 mL)溶液及N,N-二異丙基乙基胺(0.42 mL)，並於85℃下攪拌22小時，冷卻至室溫後，將反應液注入至水中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物96 mg(產率：62%)。
(93i)＝(93) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例93h之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(96 mg)、乙醇(2 mL)、及四氫呋喃(5 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)，並於室溫下攪拌4小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(2 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物66 mg(產率：72%)。
以下，彙總實施例中所記載之化合物之結構式及其物理化學上之資料。
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
詳細且參照特定實施態樣說明了本發明，但業者顯然可於不脫離本發明之精神及範圍之情況下進行各種變更及修正。本申請係以在日本於2022年4月28日提出申請之日本專利特願2022-075222作為基礎，其內容全部包含於本說明書中。

Claims (39)

  1. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物由下述通式(1)表示： [化1] [式中， R 1a及R 1b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基， R 2a及R 2b分別獨立地表示氫原子、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 3-6環烷基，或者R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， Z 1表示-CH-、-CR 3-或氮原子， R 3表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基， Z 2表示-CH-、-CR 4-或氮原子， R 4表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基， n個R 11分別獨立地表示鹵素原子、羥基、可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基， n表示0至2之整數， R 8a及R 8b分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基， R 9a及R 9b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基， W表示-CH 2-、-CHR 10-或氧原子， R 10表示C 1-6烷基，以及 X表示下述式(A1)或(A2)所表示之基： [化2] (式中， *表示與X鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5表示氫原子、鹵素原子、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 6表示氫原子、或可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， Y表示-CH-、-CR 7-或氮原子，及 R 7表示羥基、鹵素原子、氰基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、或C 3-6環烷基)； 其中，於Z 1為-CH-或-CR 3-之情形時，Z 2為氮原子，於Z 2為-CH-或-CR 4-之情形時，Z 1為氮原子，且Z 1與Z 2這兩者不會同時成為-CH-、-CR 3-或-CR 4-； 取代基群a： 羥基、 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基、 經取代基群b取代之C 1-6烷基、 經取代基群b取代之C 1-6烷氧基、 可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基、 C 1-6烷基磺醯基 取代基群b： 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成C 3-6環烷烴。
  4. 如請求項1或2之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基、三氟甲基或二氟乙基，或者 R 2a與R 2b相互鍵結並與R 2a及R 2b所鍵結之碳原子一同形成環丙烷。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z 1為-CH-或-CR 3-，且 Z 2為氮原子。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z 1為-CR 3-，且 Z 2為氮原子。
  7. 如請求項5或6之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3為鹵素原子、羥基、胺基、C 1-6烷基胺基或C 1-6烷基。
  8. 如請求項5或6之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3為羥基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且 R 11為羥基。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為0。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 8a及R 8b均為氫原子。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 9a及R 9b均為氫原子。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W為氧原子。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為下述式(A2)所表示之基： [化3] (式中之各符號表示與上述相同之含義)。
  15. 如請求項14之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5為鹵素原子或C 1-6烷基。
  16. 如請求項14之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5為甲基。
  17. 如請求項14至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 6為甲基、乙基、二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-甲磺醯基丙基。
  18. 如請求項14至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 6為甲基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 7為氯原子、氰基、甲基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
  20. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自下述群中之任一者： (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2S)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸、及 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸。
  21. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自下述群中之任一者： (3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸、及 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸。
  22. 一種(3R)-3-(7-{[(2R)-2-環丙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。
  23. 一種(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-7-羥基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-2,2-二甲基丙酸或其藥學上所容許之鹽。
  24. 一種(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(7'-羥基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基)甲基]-1-苯并噻吩-5-基}-2,2-二甲基丙酸或其藥學上所容許之鹽。
  25. 一種醫藥，其含有如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  26. 如請求項25之醫藥，其用以活化Nrf2。
  27. 如請求項25之醫藥，其用以抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用。
  28. 如請求項25之醫藥，其用以預防及/或治療氧化壓力關聯疾病。
  29. 如請求項28之醫藥，其中氧化壓力關聯疾病係選自由腎病、肝病、呼吸系統疾病、皮膚病、心血管系統疾病、中樞神經系統疾病、自體免疫性疾病及眼病所組成之群。
  30. 如請求項25之醫藥，其用以預防及/或治療選自由如下疾病所組成之群中之疾病： 選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎、以及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病。
  31. 如請求項25之醫藥，其用以預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病。
  32. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用以預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病。
  33. 如請求項25之醫藥，其用以預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病。
  34. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病之預防及/或治療劑。
  35. 一種預防及/或治療哺乳動物中選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症及老年性黃斑變性所組成之群中之疾病的方法，其包括：將藥學上有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。
  36. 一種活化哺乳動物中之Nrf2之方法，其包括：將藥學上有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。
  37. 一種抑制哺乳動物中之Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用之方法，其包括：將藥學上有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。
  38. 一種Nrf2活化劑，其含有如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  39. 一種Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用抑制劑，其含有如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
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