TW202124392A - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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卡斯頓 克羅
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馬瑞爾斯 丹尼爾 李納多 路茲
費歐恩 歐哈拉
漢斯 雷卻特
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Abstract

本發明提供具有通式 (I) 的新穎雜環化合物、包括該等化合物之組成物、製造該等化合物之方法及使用該等化合物之方法
Figure 109130703-A0101-11-0001-1
其中 A、B、L、X、R1 、R2 、R3 及 R4 如本文中所述。 ***

Description

新穎雜環化合物
本發明涉及可用於哺乳動物療法或預防法之有機化合物，特別是涉及用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、發炎性腸病、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛之單醯基甘油脂酶 (MAGL) 抑制劑。
內源性大麻素 (EC) 是藉由與大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 交互作用發揮其生物學作用的傳訊脂質。它們調節多種生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生（Iannotti, F.A. 等人，Progress in lipid research 2016, 62, 107-28）。在腦中，主要的內源性大麻素是 2-花生四烯醯基甘油 (2-AG)，其由二醯基甘油脂酶 (DAGL) 產生，並由單醯基甘油脂酶 MAGL 水解。MAGL 水解 85% 的 2-AG；其餘的 15% 被 ABHD6 和 ABDH12 水解（Nomura, D.K. 等人，Science 2011, 334, 809）。MAGL 在整個腦中且在大部分腦細胞類型，包括神經元、星狀細胞、寡樹突細胞及微膠細胞中表現（Chanda, P.K. 等人，Molecular pharmacology 2010, 78, 996；Viader, A. 等人，Cell reports 2015, 12, 798）。2-AG 水解會形成花生油酸 (AA)，其為前列腺素 (PG) 及白三烯素 (LT) 前驅物。AA 之氧化代謝在發炎組織中提高。涉及發炎過程之花生油酸氧化存在兩個主要酶路徑，產生 PG 之環氧化酶及產生 LT 之 5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環氧化酶產物中，PGE2 為最重要的一個。在發炎部位處，例如在罹患神經退化性病症之患者之腦脊髓液中已偵測到此等產物，且咸信導致發炎反應及疾病進展。不具有 MAGL 之小鼠 (Mgll-/-) 在神經系統中展現顯著降低的 2-AG 水解酶活性及提高的 2-AG 量，而其他含有花生四烯醯基之磷脂質及神經脂質物質（包括花生四烯乙醇胺 (AEA)）以及其他游離脂肪酸不變。相反地，AA 及 AA 衍生之前列腺素及其他類花生酸，包括前列腺素 E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2) 及凝血脂素 B2 (TXB2) 之含量明顯降低。磷脂酶 A2 (PLA2) 酶已被視為 AA 之主要來源，但 cPLA2 缺失型小鼠在其腦中具有不變的 AA 含量，強化了腦中之 MAGL 用於 AA 生產及調節大腦發炎過程之關鍵作用。
神經發炎為腦疾病之常見病理性變化特徵，其包括但不限於神經退化性疾病（例如多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇及精神障礙，諸如焦慮及偏頭痛）。在腦中，類花生酸及前列腺素之生產控制神經發炎過程。促發炎劑脂多醣 (LPS) 產生大腦類花生酸之穩固的、時間依賴性增加，此在 Mgll-/- 小鼠中顯著鈍化。LPS 治療亦誘導促發炎細胞介素之普遍升高，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6、及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)，此在 Mgll-/- 小鼠是受制止的。
神經發炎之特徵在於中樞神經系統之先天性免疫細胞、即微膠細胞及星狀細胞之活化。據報導，抗發炎藥可壓制臨床前模型中之神經膠細胞之活化及包括阿滋海默症及多發性硬化症之疾病進展 (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403)。重要的是，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷腦中之微膠細胞之 LPS 誘發活化（Nomura, D.K. 等人，Science 2011, 334, 809）。
另外，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞在若干神經退化動物模型（包括但不限於阿滋海默症、帕金森病及多發性硬化症）中顯示為保護性的。例如，不可逆 MAGL 抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型（Long, J.Z. 等人，Nature chemical biology 2009, 5, 37）。此類抑制劑之全身性注射重現腦中之 Mgll-/- 小鼠表型，包括 LPS 誘發神經發炎之後的 2-AG 含量之提高、AA 含量及相關類花生酸製造之降低、以及細胞介素製造及微膠細胞活化之預防（Nomura, D.K. 等人，Science 2011, 334, 809）一起確證 MAGL 為可藥物治療的目標。
隨著 MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞，腦中之 MAGL 天然受質 2-AG 之內源水平提高。據報導，2-AG 對疼痛具有有益的作用，例如對小鼠具有抗傷害作用（Ignatowska-Jankowska B. 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424），對精神障礙，諸如慢性壓力模型中的抑鬱也具有抑制作用（Zhong P. 等人，Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763）。
此外，寡樹突細胞 (OL) 為中樞神經系統之髓鞘形成細胞，其前驅者 (OPC) 在其膜上表現大麻素受體 2 (CB2)。2-AG 為 CB1 及 CB2 受體之內源性配體。據報導，大麻素及 MAGL 藥理學抑制均減弱 OL 及 OPC 對興奮性毒化損害的脆弱性，且因此可為神經保護性的（Bernal-Chico, A., 等人，Glia 2015, 63, 163）。另外，MAGL 之藥理學抑制增加小鼠的腦中之髓鞘形成 OL 之數目，表明 MAGL 抑制可促進活體內髓鞘形成 OL 中之 OPC 分化（Alpar, A.,等人，Nature communications 2014, 5, 4421）。在進展性多發性硬化症之小鼠模型中，MAGL 的抑制作用亦可促進髓鞘再生與功能恢復（Feliu A. 等人，Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385）。
此外，近年來，代謝在癌症研究中為非常重要的，尤其脂質代謝。研究人員相信，從頭脂肪酸合成在腫瘤發展方面扮演重要作用。多個研究說明，內源性大麻素具有抗腫瘤形成作用，包括抗增生、細胞凋亡誘導及抗轉移性效果。MAGL 作為脂質代謝及內源性大麻素系統兩者之重要分解酶，另外作為基因表現標誌的一部分，導致不同態樣之腫瘤形成，包括神經膠母細胞瘤（Qin, H. 等人， Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33；Nomura DK 等人，Cell 2009, 140(1), 49-61；Nomura DK 等人，Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856；Jinlong Yin 等人，Nature Communications 2020, 11, 2978）。
內源性大麻素系統也參與許多胃腸道的生理和生理病理作用(Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893)。所有這些效果主要是經由大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 所驅動。CB1 受體存在於整個動物和健康人的 GI 道中，特別是在腸神經系統 (ENS) 和上皮內襯以及結腸壁血管平滑肌細胞中 （Wright K. 等人，Gastroenterology 2005, 129(2), 437-453；Duncan, M. 等人，Aliment Pharmacol Ther 2005, 22(8), 667-683）。CB1的活化產生止吐、抗運動、和抗發炎效果，並有助於調節疼痛 (Perisetti, A. et al., Ann Gastroenterol 2020, 33(2), 134-144)。CB2 受體在免疫細胞（如漿細胞和巨噬細胞）、GI 道固有層中表現 (Wright K. et al., Gastroenterology 2005, 129(2), 437-453)、以及主要在與發炎性腸病 (IBD) 相關的人結腸組織的上皮細胞中表現。CB2 的活化藉由減少促發炎細胞介素發揮抗發炎效果。UC 患者結腸組織中 MAGL 表現升高 (Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893)，且 IBD 患者血漿中 2-AG 量升高 (Grill, M. et al., Sci Rep 2019, 9(1), 2358)。幾項動物研究闡明，MAGL 抑制劑具有對症治療 IBD 的潛力。MAGL 抑制可防止 TNBS 誘導的小鼠結腸炎，並經由 CB1/CB2 MoA 降低局部和循環發炎標記 (Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893)。此外，MAGL 抑制經由 CB1 驅動的 MoA 改善腸壁的完整性和腸通透性 (Wang, J. et al., Biochem Biophys Res Commun 2020, 525(4), 962-967)。
總之，壓制 MAGL 的作用及/或活化是用於治療或預防神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、發炎性腸病、腹痛及與腸躁症候群相關的腹痛之有前景的新治療策略。此外，壓制 MAGL 的作用及/或活化是用於提供神經保護和髓鞘質再生之有前景的新治療策略。因此，對於新穎 MAGL 抑制劑存在高度未滿足的醫學需求。
在第一態樣中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image007
(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中A、B、L、X、及 R1 至 R4 如本文所述。
在一個態樣中，本發明提供了一種製造如本文中所述的式 (I) 尿素化合物及其藥學上可接受的鹽之程序，其包含： (a)   將式1 之第一胺，其中，R1 及 R2 如本文中所述，較佳的是其中，R1 及 R2 是氫，
Figure 02_image009
與第二胺 2，其中，A、B、L、X、R3 及 R4 如本文中所述，
Figure 02_image011
在鹼和尿素形成試劑存在下反應形成該式 (I) 化合物，以及視情況 (b)   將該式 (I) 化合物轉換成其藥學上可接受之鹽。
在一進一步態樣中，本發明提供當根據本文所述的程序製造時的如本文中所述的式 (I) 化合物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物，其用以作為治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物和治療上惰性之載體。
在另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或如本文中所述之醫藥組成物，其用於抑制哺乳動物單醯基甘油脂酶 (MAGL)。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或如本文中所述之醫藥組成物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文中所述之式 (I) 化合物或如本文中所述之醫藥組成物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」是指具有 1 至 6 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基（「C1 -C6 -烷基」），例如 1、2、3、4、5、或 6 個碳原子。在一些實施例中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基的特別優選但非限制性的實例是甲基。
術語「烷氧基」是指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基含有 1 至 6 個碳原子（「C1 -C6 -烷氧基」）。在一些較佳實施例中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。烷氧基的特別優選但非限制性的實例是甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵代」是指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語「鹵素」或「鹵代」是指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。「鹵素」或「鹵代」之特別優選但非限制性的實例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
術語「橋聯雙環雜環 (bridged bicyclic heterocycle)」是指由兩個如本文所定義的雜環基部分組成的化學實體，或指具有兩個共同的環原子的一個雜環基和一個環烷基部分的組合，即，分隔兩個環的橋是單鍵或一或兩個環原子的鏈。在一些實施例中，橋聯雙環雜環是 6 至 14 員橋聯雙環雜環，其包含 1 至 3 個選自 N、S、及 O 之雜原子。在一些較佳實施例中，橋聯雙環雜環是 6 至 9 員橋聯雙環雜環，其包含 1 至 2 個選自 N 及 O 之雜原子。在一些特佳實施例中，橋聯雙環雜環是 6 至 8 員橋聯雙環雜環，其包含 1 個氮原子。橋聯雙環雜環之一些較佳、但非限制實例包括 8-氮雙環[3.2.1]辛基；3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯基；3-氮雙環[3.1.0]己基；2-氮雙環[2.2.1]庚基；3-氮雙環[3.2.1]辛基；2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯基；3-氧-9-氮雙環[3.3.1]壬基；及 3-氮雙環[3.1.1]庚基。
術語「雜環基」是指具有 3 至10 個環原子、較佳的是 3 至 8 個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環環系統，其中該等環原子中之 1、2、或 3 個是選自 N、O 及 S 之雜原子，其餘環原子為碳。較佳的是，該等環原子中之 1 至 2 個是選自 N 及 O，其餘環原子為碳。雜環基之一些非限性實例包括氮呾-3-基、氮呾-2-基、氧呾-3-基、氧呾-2-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、5-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基-1-哌啶基、2-側氧基-3-哌啶基、2-側氧基-4-哌啶基、6-側氧基-2-哌啶基、6-側氧基-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、N-嗎啉基、嗎啉-2-基及嗎啉-3-基。
術語「環烷基」是指具有 3 至 10 個環碳原子之飽和或部分不飽和單環烴基（「C3 -C10 -環烷基」）。在一些較佳實施例中，環烷基為具有 3 至 8 個環碳原子之飽和單環烴基。較佳的是，環烷基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之飽和單環烴基。環烷基之一些非限性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。環烷基的特別優選但非限制性的實例是環丙基。
術語「芳基」是指具有總共 6 至 14 個環成員（「C6 -C14 -芳基」）、較佳 6 至 12 個環成員、且更佳 6 至 10 個環成員之單環、雙環、或三環碳環系統，且其中該系統中之至少一個環是芳族的。芳基的特別優選但非限制性的實例是苯基。
術語「雜芳基」是指具有總共 5 至 14 個環成員、較佳 5 至 12 個環成員、且更佳 5 至 10 個環成員之單價或多價、單環、雙環、較佳的是雙環環系統，其中該系統中之至少一個環是芳族的，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳的是，「雜芳基」是指包含 1、2、3 或 4 個分別選自 O、S 和 N的雜原子的 5 至 10 員雜芳基。最佳的是，「雜芳基」是指包含 1 至 2 個分別選自 O 和 N 的雜原子的 5 至 10 員雜芳基。雜芳基的一些非限制實例包括 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-5-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-6-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-7-基、和 5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基。雜芳基之特別優選但非限制性的實例是 2-吡啶基、1H-吡唑-3-基、和 5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基。
術語「羥基」是指 –OH 基團。
術語「氰基」是指 –CN (腈) 基團。
術語「烷基磺醯基」是指經由 SO2 部分接附至母分子部分之烷基。烷基磺醯基的特別優選但非限制性的實例是甲基磺醯基。
術語「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基的特別優選但非限制性的實例是三氟甲基 (CF3 )。
術語「鹵烷氧基」所指的烷氧基，是其中烷氧基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷氧基」所指的烷氧基，是其中烷氧基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子、最佳的是被氟替代。鹵烷氧基的特別優選但非限制性的實例是三氟甲氧基 (–OCF3 )。
術語「藥學上可接受之鹽」意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸的無機酸形成，和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式 (I) 化合物的特定藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
術語「保護基」(PG) 在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc)、苄氧羰基 (Cbz)、茀基甲氧基羰基 (Fmoc) 及苄基 (Bn)。進一步之特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc) 及茀基甲氧基羰基 (Fmoc)。更特定的保護基是三級丁氧羰基 (Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如「Protective Groups in Organic Chemistry」中，由 T. W. Greene 及 P. G. M. Wutts 著, 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.。
術語「尿素形成試劑」是指能夠使第一胺成為將與第二胺反應從而形成尿素衍生物的物質的化合物。尿素形成試劑的非限制性實例包括碳酸雙(三氯甲基)酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和 1,1’-羰基二咪唑。在 G. Sartori 等人，Green Chemistry 2000 ,2 , 140 中描述的尿素形成試劑是以引用方式併入本文中。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。在一較佳實施例中，如本文所述，根據本發明的式 (I) 化合物分別是式 (Ia) 或 (Ib) 的順式 鏡像異構物。
依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
縮寫「MAGL」是指單醯基甘油脂酶。術語「MAGL」和「單醯基甘油脂酶」在本文中可互換使用。
如本文中所使用的術語「治療」包括：(1) 抑制病狀、病症或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文中所使用，術語「預防（法）(prophylaxis)」包括：預防或延緩哺乳動物（尤其是人）發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物（尤其是人）可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
如本文所用，術語「神經發炎」涉及神經組織（其為神經系統之兩個部分之主要組織組分）；中樞神經系統 (CNS) 之腦及脊髓；及周邊神經系統 (PNS) 之分支周邊神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病（諸如阿滋海默症、帕金森病和多發性硬化症）有關。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如由於外傷性腦損傷 (TBI)。
術語「外傷性腦損傷」（「TBI」，又稱「顱內損傷」）涉及由外部機械力產生之大腦損傷，諸如快速加速或減速、撞擊、爆炸波、或射彈之穿透。
術語「神經退化性疾病」涉及與神經元之結構或功能之進展性缺失（包括神經元死亡）相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括但不限於多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
術語「精神障礙 (mental disorder)」（亦稱為精神疾病或精神病症）涉及可造成痛苦或生活機能不佳之行為或精神模式。此等特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或以單次發作形式發生。精神障礙之實例包括但不限於焦慮及抑鬱。
術語「疼痛」涉及與實際或潛在組織損傷相關之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括但不限於感受傷害性疼痛、慢性疼痛（包括自發性疼痛）、神經病性疼痛（包括化學療法引起的神經病變）、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經病性疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統（亦即體感覺系統）之任何部分的損傷或疾病引起。在一個實施例中，「疼痛」是由切除術或開胸術產生之神經病性疼痛。在一個實施例中，「疼痛」是化學療法引起的神經病變。
術語「神經毒性」涉及神經系統中之毒性。其在曝露於天然或人造有毒物質（神經毒素）時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括但不限於由曝露於化學療法、放射治療、藥物療法、藥物濫用、及器官移植中所使用之物質以及曝露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及一些天然存在之物質而產生的神經毒性。
術語「癌症」是指一種疾病，其特徵為由細胞（此等細胞為「癌細胞」）之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所用的術語癌症明確地包括但不限於肝細胞癌、結腸癌症形成及卵巢癌。
如本文所用的術語「哺乳動物」包括人及非人，且包括但不限於人、非人靈長類、犬、貓、鼠、牛、馬、及豬。在一特佳實施例中，「哺乳動物」是指人。
本發明之化合物
在第一態樣 (A1) 中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image013
(I) 或其藥學上可接受之鹽，其中： X  是 N 或 C-R5 ； L  選自共價鍵、–(CH2 )n -O-、–O-(CH2 )p -、及 –SO2 -； n  是選自 0、1、2 及 3 之整數； p  是選自 1、2 及 3 之整數； A  是： (i) 經 R6 、R7 及 R8 取代的 C6-14 -芳基；或 (ii) 經 R9 、R10 及 R11 取代的 5 至 14 員雜芳基；或 B  是橋聯雙環雜環； R1 是氫或 C1-6 -烷基； R2 是氫或 C1-6 -烷基； R3 是氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、鹵素或羥基； R4 是氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、鹵素或羥基； R5 是氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、鹵素或羥基；並且 R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、及 R11 分別選自氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、鹵素、C1-6 -烷氧基、鹵代-C1-6 -烷氧基、SF5 、C1-6 -烷基磺醯基、氰基、C3-10 -環烷基、C6-14 -芳基、及 5 至 14 員雜芳基，其中，該 C3-10 -環烷基、C6-14 -芳基、及 5 至 14 員雜芳基視情況經 1 至 2 個選自鹵素、氰基、SF5 、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵代-C1-6 -烷基、及鹵代-C1-6 -烷氧基之取代基取代。
本發明亦提供下列本發明的第一態樣 (A1) 的列舉實施方案 (E)： E1.      如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R1 是氫。 E2.      如 A1 或 E1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R2 是氫。 E3.      如 A1 及 E1 至 E2 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R3 是氫。 E4.      如 A1 及 E1 至 E3 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R4 是氫。 E5.      如 A1 及 E1 至 E4 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R5 是氫。 E6.      如 A1 及 E1 至 E5 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R6 是選自氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、及鹵素。 E7.      如 A1 及 E1 至 E5 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R6 是選自鹵代-C1-6 -烷基及鹵素。 E8.      如 A1 及 E1 至 E5 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R6 是選自 CF3 、氯、及氟。 E9.      如 A1 及 E1 至 E8 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R7 是選自氫及鹵素。 E10.    如 A1 及 E1 至 E8 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R7 是鹵素。 E11.    如 A1 及 E1 至 E8 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R7 是氟或氯。 E12.    如 A1 及 E1 至 E8 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R7 是氟。 E13.    如 A1 及 E1 至 E12 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R8 是氫。 E14.    如 A1 及 E1 至 E13 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R9 是選自氫、C3-10 -環烷基、及 C6-14 -芳基，其中該 C6-14 -芳基是經 1 至 2 個選自鹵素及鹵代-C1-6 -烷基之取代基取代。 E15.    如 A1 及 E1 至 E14 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R10 是選自氫及鹵素。 E16.    如 A1 及 E1 至 E15 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R11 是氫。 E17.    如 A1 及 E1 至 E16 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 X 是 C-R5 。 E18.    如 A1 及 E1 至 E17 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 L 是選自 –(CH2 )n -O- 及 –O-(CH2 )p -。 E19.    如 A1 及 E1 至 E18 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 n 是選自 0 及 1 之整數。 E20.    如 A1 及 E1 至 E19 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 p 是 1。 E21.    如 A1 及 E1 至 E20 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 A 是 C6-14 -芳基，其經 R6 、R7 及 R8 取代。 E22.    如 A1 及 E1 至 E20 項中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 A 是苯基，其經 R6 、R7 及 R8 取代。 E23.    如 A1 及 E1 至 E22 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之E20.  鹽，其中 B 是 6 至 14 員橋聯雙環雜環，其包含 1 至 3 個選自 N、S、及 O 之雜原子。 E24.    如 A1 及 E1 至 E22 項中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 B 是 6 至 9 員橋聯雙環雜環，其包含 1 至 2 個選自 N 及 O 之雜原子。 E25.    如 A1 及 E1 至 E22 項中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 B 是 6 至 8 員橋聯雙環雜環，其包含 1 個氮原子。 E26.    如 A1 及 E1 至 E22 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 B 是選自 8-氮雙環[3.2.1]辛-8-基 (a )；3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基 (b )；3-氮雙環[3.1.0]己-3-基 (c )；及 2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基 (d )；3-氮雙環[3.2.1]辛-3-基 (e )；2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基 (f )；3-氧-9-氮雙環[3.3.1]壬-9-基 (g )；及 3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基 (h )：
Figure 02_image015
(a )；
Figure 02_image017
(b )；
Figure 02_image019
(c )；
Figure 02_image021
(d )；
Figure 02_image023
(e )；
Figure 02_image025
(f )；
Figure 02_image027
(g )；
Figure 02_image029
(h )； 其中，波線表示接附至羰基橋 (carbonyl bridge) 的點，該羰基橋將 B 橋接至式 (I) 的六氫吡啶噁嗪酮核。 E27.    如 A1 及 E1 至 E22 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 B 是選自 8-氮雙環[3.2.1]辛-8-基 (a )；3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基 (b )；3-氮雙環[3.1.0]己-3-基 (c )；及 2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基 (d )：
Figure 02_image031
(a )；
Figure 02_image033
(b )；
Figure 02_image035
(c )；
Figure 02_image037
(d )； 其中，波線表示接附至羰基橋的點，該羰基橋將 B 橋接至式 (I) 的六氫吡啶噁嗪酮核。 E28.    如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物是式 (II) 化合物：
Figure 02_image039
(II) 其中： X  是 N 或 CH； L  選自共價鍵、–(CH2 )n -O-、–OCH2 -、及 –SO2 -； n  是選自 0 及 1 之整數； A  是： (i) 經 R6 及 R7 取代的 C6-14 -芳基；或 (ii) 經 R9 及 R10 取代的 5 至 14 員雜芳基；或 B  是 6 至 9 員橋聯雙環雜環，其包含 1 至 2 個選自 N 及 O 之雜原子； R6 選自氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、及鹵素； R7 選自氫及鹵素； R9 選自氫、C3-10 -環烷基、及 C6-14 -芳基，其中，該 C6-14 -芳基經 1 至 2 個選自鹵素及鹵代-C1-6 -烷基之取代基取代；並且 R10 選自氫及鹵素。 E29.    如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，該式 (I) 化合物是式 (III) 化合物：
Figure 02_image041
(III) 其中： L  選自 –(CH2 )n -O- 及 –OCH2 -； n  是選自 0 及 1 之整數； A  是經 R6 及 R7 取代的 C6-14 -芳基； B  是 6 至 8 員橋聯雙環雜環，其包含 1 個氮原子； R6 選自鹵代-C1-6 -烷基及鹵素；並且 R7 是鹵素。 E30.    如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，該式 (I) 化合物是式 (III) 化合物：
Figure 02_image043
(III) 其中： L  選自 –(CH2 )n -O- 及 –OCH2 -； n  是選自 0 及 1 之整數； A  是經 R6 及 R7 取代的苯基； B  選自 8-氮雙環[3.2.1]辛-8-基 (a )；3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基 (b )；3-氮雙環[3.1.0]己-3-基 (c )；及 2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基 (d )：
Figure 02_image045
(a )；
Figure 02_image047
(b )；
Figure 02_image049
(c )；
Figure 02_image051
(d )， 其中，波線表示接附至羰基橋的點，該羰基橋將 B 橋接至式 (I) 的六氫吡啶噁嗪酮核； R6 選自 CF3 、氯、及氟；並且 R7 是氟或氯。 E31.    如 A1 及 E1 至 E30 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，該式 (I) 化合物是選自表 1 中所揭示之化合物。 E32.    如 A1 及 E1 至 E30 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，該式 (I) 化合物是選自由下列所組成之群組： (4aR,8aS)-6-[(1R,5S,6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[rel-(1R,4R,5S)-5-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-[(1S,5R)-3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。 E33.    如 A1 及 E1 至 E30 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R1 及 R2 均是氫。 E34.    如 A1 及 E1 至 E30 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中： X  是 N 或 CH； R3 及 R4 均是氫；且 B  是 6 至 9 員橋聯雙環雜環，其包含 1 至 2 個選自 N 及 O 之雜原子。 E35.    如 A1 及 E1 至 E30 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中： X  是 CH； R3 及 R4 均是氫；且 B  是 6 至 8 員橋聯雙環雜環，其包含 1 個氮原子。 E36.    如 A1 及 E1 至 E30 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中： X  是 CH； R3 及 R4 均是氫；且 B  選自 8-氮雙環[3.2.1]辛-8-基 (a )；3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基 (b )；3-氮雙環[3.1.0]己-3-基 (c )；及 2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基 (d )：
Figure 02_image053
(a )；
Figure 02_image055
(b )；
Figure 02_image057
(c )；
Figure 02_image059
(d )。 其中，波線表示接附至羰基橋的點，該羰基橋將 B 橋接至式 (I) 的六氫吡啶噁嗪酮核。 E37.    如 A1 及 E1 至 E30 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中： L  選自共價鍵、–(CH2 )n -O-、–OCH2 -、及 –SO2 -； n  是選自 0 及 1 之整數； A  是： (i) 經 R6 及 R7 取代的 C6-14 -芳基；或 (ii) 5 至 14 員雜芳基，其經 R9 及 R10 取代； R6 選自氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、及鹵素； R7 選自氫及鹵素； R9 選自氫、C3-10 -環烷基、及 C6-14 -芳基，其中，該 C6-14 -芳基經 1 至 2 個選自鹵素及鹵代-C1-6 -烷基之取代基取代；並且 R10 選自氫及鹵素。 E38.    如 A1 及 E1 至 E30 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中： L  選自 –(CH2 )n -O- 及 –OCH2 -； n  是選自 0 及 1 之整數； A  是經 R6 及 R7 取代的 C6-14 -芳基； R6 選自鹵代-C1-6 -烷基及鹵素；並且 R7 是鹵素。 E39.    如 A1 及 E1 至 E30 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中： L  選自 –(CH2 )n -O- 及 –OCH2 -； n  是選自 0 及 1 之整數； A  是經 R6 及 R7 取代的苯基； R6 選自 CF3 、氯、及氟；並且 R7 是氟或氯。
在一具體實施例中，本發明提供根據本文所述的式 (I) 之化合物的藥學上可接受之鹽，特別是鹽酸鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供如本文所述的根據式 (I) 之化合物作為游離鹼。
在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記（即放射性標記）之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I、及125 I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物（例如併有放射性同位素者）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚（即3 H）及碳-14（即14 C）由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘（即2 H）之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之活體內 半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素（諸如11 C、18 F、15 O 及13 N）取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。
製造程序
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間體或式 (I) 化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基（如 T.W.Greene 及 P.G.M.Wutts 之「Protective Groups in Organic Chemistry」 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y. 中所描述）。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。
若起始物質或中間體含有立構中心，則式 (I) 化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如手性 HPLC、手性 SFC 或手性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非鏡像異構物鹽藉由用光學純酸結晶或藉由鏡像異構體分離，藉由特定層析方法，使用手性吸附劑或手性沖提液而分離成其鏡像異構體。同樣，有可能分離含有立構中心之起始物質及中間體，以獲得非鏡像異構物/鏡像異構物富集起始物質及中間體。在式 (I) 化合物之合成中使用此等非鏡像異構性/鏡像異構物富集起始物質及中間體將通常產生相應的式 (I) 之非鏡像異構物/鏡像異構物富集化合物。
本領域技術人員將認識到，在合成式 (I) 化合物中-如果不希望如此-將採用「正交保護基策略 (orthogonal protection group strategy)」，其允許一次裂解幾個保護基而不影響分子中的其他保護基。正交保護原則為此項技術中熟知且亦描述於文獻（例如 Barany 及 R. B. Merrifield,J. Am. Chem. Soc. 1977 ,99 , 7363；H. Waldmann 等人，Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1996 ,35 , 2056）。
熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間體之反應性及性質而變化。
更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) 。 發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間體非商業上可獲得或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
本文中使用以下縮寫： AcOH = 乙酸，ACN = 乙腈，Bn = 苄基，Boc = 三級丁氧基羰基，CAS RN = 化學文摘註冊號，Cbz = 苄氧基羰基，Cs2 CO3 = 碳酸銫，CO = 一氧化碳，CuCl = 氯化銅(I)，CuCN = 氰化銅(I)，CuI = 碘化銅(I)，DAST = 三氟化(二乙基胺基)硫，DBU = 1,8-二氮雙環[5,4,0]十一-7-烯，DCM = 二氯甲烷，DEA = 二乙胺，DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯，DIAD = 偶氮二甲酸二異丙酯，DMAP = 4-二甲基胺基吡啶，DME = 二甲氧基乙烷，DMEDA = N,N'-二甲基伸乙基二胺，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙基胺，dppf = 1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC.HCl = N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EI = 電子撞擊，ESI = 電灑離子化，EtOAc = 乙酸乙酯，EtOH = 乙醇，h = 小時，FA = 蟻酸，H2 O = 水，H2 SO4 = 硫酸，HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-尿素鎓-六氟-磷酸鹽，HCl = 氯化氫，HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC = 高效液相層析，iPrMgCl = 氯化異丙基鎂，I2 = 碘，IPA = 2-丙醇，ISP = 離子噴霧陽性（模式），ISN = 離子噴霧陰性（模式），K2 CO3 = 碳酸鉀，KHCO3 = 碳酸氫鉀，KI = 碘化鉀，KOH = 氫氧化鉀，K3 PO4 = 磷酸三鉀，LiAlH4 或 LAH = 鋁氫化鋰，LiHMDS = 雙(三甲基矽基)醯胺鋰，LiOH = 氫氧化鋰，MgSO4 = 硫酸鎂，min = 分鐘，mL = 毫升，MPLC = 中壓液相層析，MS = 質譜，nBuLi = 正丁基鋰，NaBH3 CN = 氰基硼氫化鈉，NaH = 氫化鈉，NaHCO3 = 碳酸氫鈉，NaNO2 = 亞硝酸鈉，NaBH(OAc)3 = 三乙醯氧基硼氫化鈉，NaOH = 氫氧化鈉，Na2 CO3 = 碳酸鈉，Na2 SO4 = 硫酸鈉，Na2 S2 O3 = 硫代硫酸鈉，NBS = N-溴琥珀醯亞胺，nBuLi = 正丁基鋰，NEt3 = 三乙基胺 (TEA)，NH4 Cl = 氯化銨，NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc = 乙醯氧基，T3 P = 丙基膦酸酐，PE = 石油醚，PG = 保護基，Pd-C = 鈀/活性碳，PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物，Pd2 (dba)3 = 參(二亞苄丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc)2 = 乙酸鈀(II)，Pd(OH)2 = 氫氧化鈀，Pd(PPh3 )4 = 肆(三苯基膦)鈀(0)，PTSA = 對甲苯磺酸，R = 任何基團，RT = 室溫，SFC = 超臨界流體層析法，S-PHOS = 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基，TBAI = 碘化四丁基銨，TEA = 三乙基胺，TFA = 三氟乙酸，THF = 四氫呋喃，TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺，ZnCl2 = 氯化鋅，Hal = 鹵素。
式I 化合物（其中 A、L、X、R1 、R2 、R3 及 R4 為如本文中所述）可以類似文獻程序及/或如例如方案 1 中所描繪者來合成。
Figure 02_image061
方案 1
因此，在尿素形成試劑（諸如碳酸雙(三氯甲基)酯）存在下，使用適合之鹼及溶劑（例如碳酸氫鈉/DCM）使 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮1 與中間體2 反應以得到式 I 化合物（步驟 a ）。其他尿素形成試劑包括但不限於光氣、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和 1,1’-羰基二咪唑或 1,1’-羰基-二-(1,2,4-三唑)。此類型之反應及此等試劑之用途廣泛描述於文獻（例如 G. Sartori 等人，Green Chemistry 2000 ,2 , 140）中。熟習此項技術者將認識到，由於中間形成之胺甲醯氯之反應性及穩定性以及為了避免形成非所需對稱尿素副產物，試劑添加次序在此類型反應中可為重要的。
中間體1 可如例如方案 2 中所描繪及/或以類似於文獻中所描述之方法合成。
Figure 02_image063
方案 2
由此，3-胺基哌啶-4-醇衍生物3 （其中「PG」表示諸如 Cbz 或 Boc 保護基之適合保護基，且其中 R2 如本文所定義）可例如用醯基氯化物4 （其中 R1 如本文所定義，且「LG」表示適合之脫離基（例如 Cl 或 Br））醯化，其於合適溶劑（諸如 THF、水、丙酮或其混合物）中、使用適合之鹼（諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉或乙酸鈉）以得到中間體5 （步驟 a ）。中間體4 為商業上可獲得或可根據文獻方法以非手性 (R1 = H)、外消旋（R1 非 H）或鏡像異構純形式（R1 非 H）製備。
可使用此項技術中熟知之方法將中間體5 環化成中間體6 ，例如藉由用氫化鈉/THF 或三級丁醇鉀/IPA 及水處理5 （步驟 b ）。該類型的反應在文獻中有所描述（例如 Z. Rafinski 等人，J. Org.Chem .2015 ,80 , 7468；S. Dugar 等人，Synthesis 2015 ,47 (5), 712；WO2005/066187）。
應用此項技術中已知之方法移除中間體6 中之保護基（例如在 0℃ 與室溫之間的溫度下使用 TFA/DCM 移除 Boc 基團，在於適合之溶劑（諸如 MeOH、EtOH、EtOAc 或其混合物）中的適合催化劑（諸如 Pd 或 Pd(OH)2 /炭）存在下使用氫移除 Cbz 基團，及如例如下列中所描述：「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W. Greene 及 P.G.M. Wuts，第 4 版, 2006, Wiley N.Y.），提供中間體1 （步驟 c ）。
中間體1 可分別以非鏡像異構物及鏡像異構物之混合物形式或以單一立體異構物形式獲得，這取決於其合成中是否採用順式或反式3-胺基哌啶-4-醇衍生物3 及醯氯4 （當 R1 不是 H）之外消旋混合物或鏡像異構純形式。如果在3 到5 （步驟 a）及/或5 到6 （步驟 b）的轉化期間中， 在帶有 R1 的立體中心發生消旋，可藉由層析法（例如 HPLC、手性 HPLC）或其他本技術領域中已知方法分離得到非鏡像異構物。中間體3 是商業上可獲得，並且它們的合成也已經在文獻中進行了描述（例如，WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279）。光學純順式組態中間體1B 及1C 可例如根據方案 3 藉由商業上可獲得的外消旋-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 (1A )（視情況呈例如像是氫氯酸鹽之鹽形式）之手性分離、使用此項技術中已知之方法（例如藉由非鏡像異構鹽結晶或藉由手性層析）獲得（步驟 a ）。
Figure 02_image065
方案 3
在一些實施例中，中間體2 為A 型中間體。A 型中間體（其中 A、B、R3 及 R4 如本文所述，且 R5 是氫、C1-6 -烷基或鹵代-C1-6 -烷基）可藉由熟習此項技術者熟知之方法及如方案 4 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image067
方案 4
可使雙環化合物7 （其中「PG」表示諸如 Boc、Cbz 或 Bn 保護基之適合保護基（商業上可獲得或例如下列文獻中所述來製備：Eur. J. Org.Chem .2017 ,36 , 5316；Topics in Het.Chem. 2014 ,35 , 189；World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2014 ,3 (12), 536；Chem. Rev .2014 ,114 (16), 8257-8322））可使用適當的膦（諸如三苯基膦）和偶氮二羧酸二烷基酯（諸如 DEAD 或 DIAD）、在適合溶劑（諸如 THF）中與醇衍生物8 來進行光延反應 (Mitsunobu reaction) 以給出中間體9 （步驟 a ）。這類光延反應在文獻中有廣泛描述（例如Org.Chem. Front. 2015 ,2 , 739；Chem. Rev. 2009 ,109 (6), 2551）。
應用此項技術中已知之方法自中間體9 移除保護基（例如在 0℃ 與室溫之間的溫度下，在 DCM 中使用 TFA 或在二噁烷中使用 4M HCl 移除 Boc 基團，在適合之溶劑（諸如 MeOH、EtOH、EtOAc 或其混合物）中，在適合催化劑（諸如 Pd 或 Pd(OH)2 /炭）存在下使用氫移除 Bn 或 Cbz 基團，例如下列中所描述：「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W. Greene 及 P.G.M.Wuts，4th Ed., 2006, Wiley N.Y.），提供中間體A （步驟 b ）。
中間體9 可替代地藉由化合物8 與螺環衍生物10 （商業上可獲得或藉由本技術領域中已知方法製備）烷基化而製備，其中 LG 表示適合之脫離基，諸如氯、溴、碘、OSO2 烷基（例如甲磺酸酯 (mesylate (methanesulfonate)）、OSO2 氟烷基（例如三氟甲磺酯 (triflate (trifluoromethanesulfonate)）或 OSO2 芳基（例如甲苯磺酸酯 (tosylate) (對甲苯磺酸酯 (p-toluenesulfonate)），在 0°C 至溶劑沸點溫度之間的溫度下使用合適的鹼和合適的溶劑（例如氫化鈉/DMF 或三級丁醇鉀/THF）（步驟 c ）。
在一些實施例中，中間體2 為B 型中間體。B 型中間體（其中 A、B、R3 及 R4 如本文所述，且 R5 是氫、C1-6 -烷基或鹵代-C1-6 -烷基）可藉由本技術領域中熟知之方法及如方案 5 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image069
方案 5
雙環化合物7 （其中 PG 是合適的保護基）可用化合物13 （其中 LG 是合適的脫離基，諸如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯）（藉由文獻方法來製備，例如從化合物11 來製備）烷基化，在 0°C 與溶劑的沸點溫度之間的溫度下使用合適的鹼和合適的溶劑（例如氫化鈉/DMF 或三級丁醇鉀/THF）（步驟 c ），以提供中間體12 （步驟 a ）。
使用本技術領域中已知的方法且例如在方案 4 步驟 b 下所述，從中間體12 上除去保護基，得到中間體B （步驟 b ）。
或者，中間體12 可經由光延反應（應用例如方案 4 步驟 a 下所述的條件）自中間體7 及化合物11 製備（步驟 c ）。
又，中間體 12 亦可藉由以化合物10 將化合物7 烷基化並使用例如方案 4 步驟 c 下所述的條件來製備（步驟 d ）。
又，中間體10 可自化合物7 合成，將羥基官能團轉化為合適的脫離基，諸如烷基鹵化物（例如，溴（藉由使用 PBr3 ）、氯）、氯（透過 SOCl2 ）或烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，諸如甲磺酸酯（使用甲磺醯氯）或對甲苯磺酸酯（使用甲苯磺醯氯）。該類型的反應在文獻中被廣泛地描述並且為本技術領域中熟知的。
在一些實施例中，中間體2 為C 型中間體。C 型中間體（其中 A 是芳基，B、R3 及 R4 、R12 、R13 如本文所述，且 R5 是氫、C1-6 -烷基或鹵代-C1-6 -烷基）可藉由本技術領域中熟知之方法及如方案 6 中概述的通用合成程序所例示來製備，且於 J. Med. Chem. 2018, 61, 3008-3026 中有詳述。
Figure 02_image071
方案 6
在一個態樣中，本發明提供了一種製造如本文中所述的式 (I) 尿素化合物及其藥學上可接受的鹽之程序，其包含： (a) 將式1 之第一胺，其中，R1 及 R2 如本文中所述，較佳的是其中，R1 及 R2 是氫，
Figure 02_image073
與第二胺2 ，其中，A、B、L、X、R3 及 R4 如本文中所述，
Figure 02_image075
在鹼和尿素形成試劑存在下反應形成該式 (I) 化合物；以及視情況 (b) 將該式 (I) 化合物轉換成其藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，所提供者是根據本發明之方法，其中該鹼是碳酸氫鈉。
在一個實施例中，所提供者是根據本發明之方法，其中該尿素形成試劑是選自碳酸雙(三氯甲基)酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和 1,1’-羰基二咪唑，較佳的是其中該尿素形成試劑是碳酸雙(三氯甲基)酯。
在一個態樣中，本發明提供當根據本文所述的任一程序製造時的如本文中所述的式 (I) 化合物。
MAGL 抑制活性
本發明之化合物是 MAGL 抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所述的式 (I) 化合物用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於抑制哺乳動物 MAGL 之方法。
在另一態樣，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備用於抑制哺乳動物 MAGL 的藥物。
在另一態樣，本發明提供了用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之方法，該方法包含將有效量的如本文所述的式 (I) 化合物投予哺乳動物。
藉由在天然受質 2-花生四烯醯基甘油水解產生花生油酸之後測定酶活性，接著可進行質譜，來描繪化合物之 MAGL 抑制活性。此分析在下文簡稱為「2-AG 分析法」。
在 384 孔分析盤 (PP, Greiner Cat# 784201) 中以 20 µL 之總體積進行 2-AG 分析。在 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) 中在聚丙烯盤中以 3 倍稀釋步驟製得化合物稀釋液，得到 12.5 µM 至 0.8 pM 之分析中之最終濃度範圍。將 0.25 µL 化合物稀釋液 (100% DMSO) 添加至 9 µL 於分析緩衝液 (50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100ml)、0.01% (v/v) Tween) 中之 MAGL 中。震盪後，將培養盤在 RT 下培育 15 min。為了開始反應，添加含 10 µL 於分析緩衝液中之 2-花生四烯醯基甘油。分析中之最終濃度為 50 pM MAGL 及 8 µM 2-花生四烯醯基甘油。在震盪且在 RT 下培育 30 min 之後，藉由添加 40 µL 含有 4 µM d8-花生油酸之乙腈來淬滅反應物。藉由耦接至三重四極質譜儀 (Agilent 6460) 之聯機 SPE 系統 (Agilent Rapidfire) 追蹤花生油酸之量。在乙腈/水液體設定中使用 C18 SPE 管匣 (G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉移：花生四烯酸 303.1 → 259.1，且 d8-花生四烯酸 311.1 → 267.0。基於強度比[花生油酸 / d8-花生油酸]計算化合物之活性。
表 1
實例 結構 IUPAC 名稱 MAGL IC50 (nM)
1
Figure 02_image077
 (4aR,8aS)-6-(5-(2-氯苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基)-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 8.9
2
Figure 02_image079
 (4aR,8aS)-6-(5-(2-甲基苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基)-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 19.8
3
Figure 02_image081
 (4aR,8aS)-6-(5-(苯磺醯基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 2278.6
4
Figure 02_image083
 (4aR,8aS)-6-(5-[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 929.2
5
Figure 02_image085
 (4aR,8aS)-6-(5-(2-氯-4-氟-苯基)磺醯基-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 675.6
6
Figure 02_image087
 (4aR,8aS)-6-[(1R,5S,6r)-6-[1-(4-氟苯基)吡唑-3-基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 260.6
7
Figure 02_image089
 (4aR,8aS)-6-[(1R,5S,6r)-6-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 45.3
8
Figure 02_image091
 (4aR,8aS)-6-[(1R,5S,6r)-6-[1-(2-氯-4-氟-苯基)吡唑-3-基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 111.7
9
Figure 02_image093
 (4aR,8aS)-6-[rel-(1R,4R,5S)-5-(5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基甲氧基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 76.0
10
Figure 02_image095
 (4aR,8aS)-6-[rel-(1R,4R,5S)-5-[(5-氯-4-環丙基-2-吡啶基)甲氧基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 16.2
11
Figure 02_image097
 (4aR,8aS)-6-[rel-(1R,4R,5S)-5-[(5-氯-4-環丙基-2-吡啶基)甲氧基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 82.5
12
Figure 02_image099
 (4aR,8aS)-6-[(1R,5S,6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 6.3
13
Figure 02_image101
 (4aR,8aS)-6-[8-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 5.1
14
Figure 02_image103
 (4aR,8aS)-6-[5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 3.5
15
Figure 02_image105
 (4aR,8aS)-6-[5-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 11.0
16
Figure 02_image107
 (4aR,8aS)-6-[5-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 85.9
17
Figure 02_image109
 (4aR,8aS)-6-[5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 4.7
18
Figure 02_image111
 (4aR,8aS)-6-[rel-(1R,4S,6S)-6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 1049.4
19
Figure 02_image113
 (4aR,8aS)-6-[rel-(1R,4S,6R)-6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 1142.2
20
Figure 02_image115
    9.7
21
Figure 02_image117
    18.6
22
Figure 02_image119
 (4aR,8aS)-6-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-氮雙環[3.1.1]庚烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 217.3
23
Figure 02_image121
 (4aR,8aS)-6-[(1S,5R)-7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-氧-9-氮雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 628.5
24
Figure 02_image123
 (4aR,8aS)-6-[(1S,5R)-3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 1.4
25
Figure 02_image125
 (4aR,8aS)-6-[(1R,5S,6r)-6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 32.0
26
Figure 02_image127
    3694.0
27
Figure 02_image129
 (4aS,8aR)-6-[8-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 669.7
28
Figure 02_image131
 (4aR,8aS)-6-[rel-(1R,4R,5S)-5-(5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基甲氧基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 54.5
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽或酯，其中該等式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽或酯具有低於 25 µM，較佳低於 10 µM，更佳低於 5 µM 之 MAGL 抑制之 IC50，其如本文所述之 MAGL 分析中所量測。
在一個實施例中，如本文所述之式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽或酯具有 0.000001 µM 與 25 µM 之間的 IC50（MAGL抑制）值，特定化合物具有 0.000005 µM 與 10 µM 之間的 IC50 值，其他特定化合物具有 0.00005 µM 與 5 µM 之間的 IC50 值，如本文所述之 MAGL 分析中所量測。
使用本發明之化合物
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用以作為治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之疼痛。
在一個態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於治療或預防哺乳動物之疼痛。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之癌症的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物發炎性腸病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之疼痛的藥物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病的藥物。
在一特佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症的藥物。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防癌症之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物投予該哺乳動物。
在一個實施方案中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物發炎性腸病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物疼痛之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物投予該哺乳動物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物投予該哺乳動物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物投予該哺乳動物。
在一特佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物投予該哺乳動物。
醫藥組成物及投予
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物和治療上惰性之載體。
實施例 29 和 30 中說明了包含式 (I) 化合物的可能醫藥組成物的例示性但非限制性的實例。
式 (I) 化合物及其藥學上可接受的鹽和酯可用以作為藥物（例如以藥物製劑的形式）。藥物製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液的形式）。
式 (I) 化合物及其藥學上可接受的鹽和酯可與藥學上惰性、無機或有機佐劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。
實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣氣氛下製備。
通用方法：
A1（實例 3 所示）
向在 DCM (1.83 ml) 中的碳酸二(三氯甲基)酯（28.8 mg，97.1 µmol）的冰冷溶液加入碳酸氫鈉（46.6 mg，555 µmol）和 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮乙酸鹽（BB1，30 mg，139 µmol），並將混合物在室溫下攪拌過夜。向懸浮液加入 (3aR,6aS)-2-(苯基磺醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽（BB5，40.1 mg，139 µmol）和 DIPEA（71.7 mg，96.9 µl，555 µmol）。將懸浮液在 RT 攪拌 1.5 小時。將反應混合物倒在水和 DCM 上，並分離各層。將水層用 DCM 萃取三次。有機層用水洗滌兩次，用 MgSO4 乾燥、過濾、用矽膠處理並蒸發。藉由製備型 HPLC（方法 B3）純化該化合物，得到期望的化合物，為白色固體（44 mg；73%）。LC-MS (ESI)：[M+H+]+ = 435.2 m/z
A2（實例 1 所示）
將 5-(2-氯苯氧基)八氫環戊[c]吡咯鹽酸鹽（CAS 1889054-91-4，45 mg，164 µmol）溶於乙腈 (0.5 ml)。(4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸酯（BB2，52.7 mg，164 µmol）和 DIPEA（63.6 mg，86 µl，492 µmol）在室溫下加入，然後在 80℃ 下攪拌 20 h。將反應混合物真空濃縮並藉由反相 HPLC 純化（方法 B1）。將純化的產物真空濃縮，得到 (4aR,8aS)-6-(5-(2-氯苯氧基)八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)六氫-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（5 mg，7.26% 產率），為無色固體。LC-MS (ESI)：[M+H+]+ = 420.2 m/z
A3（實例 12 所示）
將微波小瓶加熱槍乾燥，並裝入碳酸二(三氯甲基)酯（26.6 mg，89.6 µmol）和碳酸氫鈉（32.3 mg，384 µmol）。將燒瓶置於氬氣下，並添加 DCM (1 ml) 以得到懸浮液。將懸浮液藉由冰浴冷卻且將 (1R,5S,6r)-6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-氮雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽（BB13，35.6 mg，128 µmol）加入到反應。將混合物在 0℃ 下攪拌 15 min，並在室溫下攪拌過夜。懸浮液過夜變成澄清溶液。然後將反應混合物冰浴冷卻並將 DCM (500 µl) 和 DIPEA（49.7 mg，67.1 µl，384 µmol）然後 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（BB1，20 mg，128 µmol）加入。將得到的灰白色懸浮液在室溫下攪拌 6 小時。
將反應混合物倒在水和 DCM 上，並分離各層。將水層用 DCM 萃取兩次。有機層經 MgSO4 乾燥、過濾、並蒸發，得到橙色油狀物 (60 mg)。粗產物藉由反相 HPLC 純化（方法 B7），得到 24 mg (44.2%) 的 (4aR,8aS)-6-[(1R,5S,6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮，凍乾後為白色固體。LC-MS (ESI)：[M+H+]+ = 424.2 m/z
HPLC 方法 B1
YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，15 min 運行時間，梯度 15-35-50-100% ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH
HPLC 方法 B2
YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，15 min 運行時間，梯度 30-50-65-100% ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH
HPLC 方法 B3
Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，15 min 梯度，ACN / 水 + 0.1% TEA
HPLC 方法 B4
YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，11 min 運行時間，梯度 15-35-50-100% ACN 水溶液 + 0.1% TEA
HPLC 方法 B5
YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，9 min 運行時間，梯度 40-60-80-100% ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH
HPLC 方法 B6
YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，11 min 運行時間，梯度 20-40-55-100% ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH
HPLC 方法 B7
Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，15 min 梯度，ACN / 水 + 0.1% HCOOH
HPLC 方法 B8（手性）
Chiralpak AD，正相（等位）：65% 庚烷；35% 乙醇 + NH4Oac
HPLC 方法 B9
Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，15 min 運行時間，梯度 30-50-65-100% ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH
手性 SFC 方法 C1
OD-H，12 nm，5 µm，250 x 4.6 mm，30% iPrOH
手性 SFC 方法 C2
AD-H，12 nm，5 µm，250 x 4.6 mm，40% MeOH
手性 SFC 方法 C3
OZ-H，12 nm，5 µm，250 x 4.6 mm，35% iPrOH + 0.2% DEA
手性 SFC 方法 C4
IB，12 nm，5 µm，250 x 4.6 mm，9% MeOH，100 ml/min
手性 SFC 方法 C5
IC，12 nm，5 µm，250 x 4.6 mm，30% MeOH
實例 建構單元 (Building Block) 合成及純化方法 ESI (MS)
1 BB2a CAS：1889054-91-4 A2 B1 m/z = 420.2[ M+H+ ]+
2 BB2a CAS：1893326-25-4 A2 B2 m/z = 400.3 [M+H+ ]+
3 BB1a CAS：1422449-96-4 A1 B3 m/z = 435.2 [M+H+ ]+
4 BB1a CAS：1825117-24-5 A1 B4 m/z = 503.3 [M+H+ ]+
5 BB1a CAS：1822096-52-5 A1 B5 m/z = 487.1 [M+H+ ]+
6 BB1a CAS：2075635-92-4 A1 B1 m/z = 426.3 [M+H+ ]+
7 BB1a BB9 A1 B2 m/z = 494.3 [M+H+ ]+
8 BB1a BB10 A1 B6 m/z = 460.2 [M+H+ ]+
9 BB2a BB11    A2 C1 產物是兩個非鏡像異構物中的第一個沖提。 m/z = 441.3 [M+H+ ]+
10 BB2a BB12 A2 C2 產物是兩個非鏡像異構物中的第一個沖提。 m/z = 461.3 [M+H+ ]+
11 BB2a BB12 A2 C2 產物是兩個非鏡像異構物中的第二個沖提。 m/z = 461.3 [M+H+ ]+
12 BB1a BB13 A3 B7 m/z = 424.2 [M+H+ ]+
13 BB2a BB14 A2 B7 m/z = 452.2 [M+H+ ]+
14 BB2a BB15 A2 B3 m/z = 438.3 [M+H+ ]+
15 BB1a BB16 A1 急速層析法（SiO2 ，0% 至 10% MeOH 的 DCM 溶液） m/z = 452.18 [M+H+ ]+
16 BB1a BB17 A1 急速層析法（SiO2 ，0% 至 10% MeOH 的 DCM 溶液） m/z = 486.20 [M+H+ ]+
17 BB1a BB18 A1 急速層析法（SiO2 ，0% 至 10% MeOH 的 DCM 溶液） m/z = 472.19 [M+H+ ]+
18 BB1a BB19 A1 B8 產物是兩個非鏡像異構物中的第二個沖提。 m/z = 472.3 [M+H+ ]+
19 BB1a BB20 A1 B8 產物是兩個非鏡像異構物中的第二個沖提。 m/z = 472.3 [M+H+ ]+
20 BB1a BB21 A1 C3 產物是兩個非鏡像異構物中的第一個沖提。 m/z = 472.4 [M+H+ ]+
21 BB1a BB21 A1 C3 產物是兩個非鏡像異構物中的第二個沖提。 m/z = 472.4 [M+H+ ]+
22 BB1a BB22 A1 急速層析法（SiO2 ，0% 至 10% MeOH 的 DCM 溶液） m/z = 472.2 [M+H+ ]+
23 BB1a BB23 A1 急速層析法（SiO2 ，0% 至 10% MeOH 的 DCM 溶液） m/z = 502.20 [M+H+ ]+
24 BB1a BB24 A1 急速層析法（SiO2 ，0% 至 10% MeOH 的 DCM 溶液） m/z = 486.41 [M+H+ ]+
25 BB1a BB25 A1 急速層析法（SiO2 ，0% 至 10% MeOH 的 DCM 溶液） m/z = 458.17 [M+H+ ]+
26 BB2a BB26 A2 B9 m/z = 452.2 [M+H+ ]+
27 BB2b BB14 A2 B7 m/z = 452.2 [M+H+ ]+
28 BB2a BB11    A2 C1 產物是兩個非鏡像異構物中的第二個沖提。 m/z = 441.3 [M+H+ ]+
合成建構單元
BB1a & BB1b (+)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 和 (-)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image133
外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽（BB1，CAS 1909295-00-6，500 mg，2.18 mmol）之鏡像異構物藉由製備性手性 HPLC（ReprosilChiral NR 管柱）分離（使用的是 EtOH（含有 0.05% 的 NH4 OAc）：正庚烷 (30 : 70)）。 第一沖提鏡像異構物：(+)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 (BB1a)。黃色固體（0.150 g；44.0%）。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。 第二沖提鏡像異構物：(-)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。(BB1b)。黃色固體（0.152 g；44.6%）。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。
BB2a & BB2b (4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯 和 (4-硝基苯基)(4aS,8aR)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯
Figure 02_image135
在無水 DCM (125 ml) 中之外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽（BB1，4.5 g，19.6 mmol）懸浮液冷卻至 0℃ 並加入 DIPEA（6.35 g，8.58 ml，49.1 mmol），然後加入氯甲酸4-硝基苯酯（4.35 g，21.6 mmol）。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 10 min，並在室溫下攪拌 2 小時。將粗反應物用二氯甲烷稀釋，轉移至分液漏斗中，用飽和水性 Na2 CO3 萃取。收集有機相，且水相用二氯甲烷反萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，並蒸發至乾，得到 6.62 g 黃色固體的外消旋粗產物。將粗物質直接予以手性 SFC 分離（方法 C4），得到兩種鏡像異構物： 第一種沖提鏡像異構物，淺米色固體 (3.25 g)，被第二種鏡像異構物污染。將該級分予以另一 SFC 手性分離（方法 C5），得到 2.71 g 所欲之鏡像異構物 (BB2a )。 第二種沖提鏡像異構物，黃色固體（BB2b ，2.72 g）
BB9 (1R,5S,6r)-6-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image137
在 20 ml 管中於氬氣下，三級丁基 (1R,5S,6r)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯（120mg，349 µmol）溶於 DCM (2 ml) 中，加入 TFA（239 mg，162 µl，2.1 mmol），將反應在室溫下攪拌 16 hr，然後真空 濃縮（與甲苯共沸）得到所期望的產物（122 mg，98%）。直接用於下一步。LC-MS (ESI)：m/z = 244.2 [M+H+ ]+ a) 三級丁基 (1R,5S,6r)-6-((E)-3-( 二甲基胺基 ) 丙烯醯基 )-3- 氮雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸酯 三級丁基 (1R,5S,6r)-6-乙醯基-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯（CAS 2075712-96-6，990 mg，4.39 mmol）與 N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（3.24 g，3.64 ml，26.4 mmol）結合，並在 100°C 下加熱過夜 15 hr。將混合物冷卻至室溫，並直接真空 蒸發。殘餘物用乙酸乙酯 / 水、鹽水萃取，合併有機部分，用 MgSO4 乾燥、過濾並減壓濃縮，得到期望產物（1.21 g，98%），為黃色油狀物，LC-MS (ESI)：m/z = 281.3 [M+H+ ]+ b) 三級丁基 (1R,5S,6r)-6-(1H- 吡唑 -3- 基 )-3- 氮雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸酯 在 20 ml 試管中，將三級丁基 (1R,5S,6r)-6-((E)-3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯（1.21 g，4.32 mmol）溶解於乙醇 (6 ml) 中，並加入水合肼（302 mg，293 μl，6.04 mmol）。將反應在 80℃ 下攪拌 1 hr。減壓除去溶劑，藉由製備型 SFC（Princeton 2-乙基吡啶管柱，30x250 mm，5% EtOH + 0.2% DEA）純化，得到期望的產物，為黃色黏稠油狀物（890 mg，83%）。LC-MS (ESI)：m/z = 250.1 [M+H+ ]+ c) 三級丁基 (1R,5S,6r)-6-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-3- 氮雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸酯 在 100 ml 燒瓶中於氬氣下，將三級丁基 (1R,5S,6r)-6-(1H-吡唑-3-基)-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯（300 mg，1.2 mmol）懸浮於 DMF (8 ml) 中，加入吡啶（381 mg，389 µl，4.81 mmol）、(4-氟苯基)硼酸（219 mg，1.56 mmol）和乙酸銅 (II)（328 mg，1.8 mmol）。將綠色溶液在室溫攪拌 60 hr。真空 除去溶劑，將粗產物用乙酸乙酯 / 水 / 飽和 NaCl 萃取，有機部分經 MgSO4 乾燥，過濾並除去溶劑。藉由急速層析法純化（SiO2 ，庚烷/乙酸乙酯，在 40 min 內為 0 至 40%），得到期望的產物，為無色固體（317 mg，77%）。LC-MS (ESI)：m/z = 288.1 [M-56+H+ ]+
BB10 (1R,5S,6r)-6-[1-[2-氯-4-氟-苯基]吡唑-3-基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image139
BB10 是類似如針對 BB9 描述來製備，步驟 c 中使用三級丁基 (1R,5S,6r)-6-(1H-吡唑-3-基)-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯和 (2-氯-4-氟苯基)硼酸。 BB10 的 LC-MS (ESI)：m/z = 278.2 [M+H+ ]+
BB11 外消旋-3-((((1R,4R,5S)-2-氮雙環[2.2.1]庚-5-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫異喹啉 雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
Figure 02_image141
在 20 ml 管中，於氬氣下，將外消旋-三級丁基 (1R,4R,5S)-5-((5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)甲氧基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯（40 mg，112 µmol）溶於 DCM (1 ml) 中，加入 TFA（69 µl，0.89 mmol），並將反應在室溫下攪拌 24 hr，且接著真空 濃縮（與甲苯共沸）得到所期望的產物（60 mg，90%純度，99.5%），為淺黃色油狀物。直接用於下一步。LC-MS (ESI)：m/z = 259.3 [M+H+ ]+ a) 3-( 溴甲基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 Appel 反應：向在無水 DCM (2.91 ml) 中之 (5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)甲醇（169 mg，1.04 mmol）之溶液添加 CBr4 （412 mg，1.24 mmol），將混合物冷卻至 0 至 3°C，且在 10 min 內加入在 1 ml 無水 DCM 中之三苯膦（353 mg，1.35 mmol）。在 2 至 4℃ 下繼續攪拌 1 hr，接著加入 20 ml DCM 和矽膠，真空 除去溶劑，並將粗產物藉由急速層析法純化（SiO2 ，庚烷/乙酸乙酯 0 至 50%，在 40 min 內）。獲得期望產物，為 190 mg (81%) 的淺紅色固體。LC-MS (ESI)：m/z = 226.1 [M+H+ ]+ b) 外消旋 - 三級丁基 (1R,4R,5S)-5-((5,6,7,8- 四氫異喹啉 -3- 基 ) 甲氧基 )-2- 氮雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸酯 向在無水 THF (2.79 ml) 中之外消旋-三級丁基 (1S,4S,5R)-5-羥基-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯（CAS 198835-03-9，197 mg，924 µmol）之溶液加入在 THF 中之 1 M 三級丁醇鉀（924 µl，924 µmol），並將混濁的反應混合物在室溫攪拌 30 min，然後在 0 至 2℃ 下加入 3-(溴甲基)-5,6,7,8-四氫異喹啉（190 mg，840 µmol）。將反應混合物在 3 至 6℃ 下攪拌 3 hr，然後用乙酸乙酯稀釋並用水萃取，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗物質藉由製備型 HPLC（Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，ACN / 水 + 0.1%TEA）純化，得到期望產物（40 mg，13.3%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI)：m/z = 359.3 [M+H+ ]+
BB12 外消旋-(1R,4R,5S)-5-[(5-氯-4-環丙基-2-吡啶基)甲氧基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
Figure 02_image143
在 20 ml 管中於氬氣下，三級丁基 (1R,4R,5S)-5-((5-氯-4-環丙基吡啶-2-基)甲氧基)-2-氮雙環[2.2.1]己烷-2-甲酸酯（272mg，718 µmol）溶於 DCM (2 ml) 中，加入 TFA（332 µl，0.4.3 mmol），將反應在室溫下攪拌 24 hr，然後真空 濃縮（與甲苯共沸）得到所期望的產物（381 mg，90% 純度，94%），為淺黃色油狀物。直接用於下一步。LC-MS (ESI)：m/z = 279.2 [M+H+ ]+ a) 2-( 溴甲基 )-5- 氯 -4- 環丙基吡啶 Appel 反應：向在無水 DCM (5 ml) 中之 (5-氯-4-環丙基吡啶-2-基)甲醇（290 mg，1.58 mmol）之溶液添加 CBr4 （628 mg，1.9 mmol），將混合物冷卻至 0 至 3°C，且在 10 min 內加入在 1 ml 無水 DCM 中之三苯膦（538 mg，2.05 mmol）。在 2 至 4℃ 下繼續攪拌 1 hr，接著加入 20 ml DCM 和矽膠，真空 除去溶劑，並將粗產物藉由急速層析法純化（SiO2 ，庚烷/乙酸乙酯 0 至 40%，在 40 min 內）。獲得期望產物，其為 345 mg（90% 純度，80%）的淺紅色半固體。LC-MS (ESI)：m/z = 248.0 [M+H+ ]+ b) 外消旋 - 三級丁基 (1R,4R,5S)-5-((5- 氯 -4- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 氮雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸酯 向在無水 THF (5 ml) 中之三級丁基 5-羥基-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯（CAS 198835-03-9，324 mg，1.52 mmol）之溶液加入在 THF 中之 1 M 三級丁醇鉀（1.52 ml，1.52 mmol），並將混濁的反應混合物在室溫攪拌 30 min，然後在 0 至 2℃ 下加入 2-(溴甲基)-5-氯-4-環丙基吡啶（340 mg，1.38 mmol）。將反應混合物在 3 至 6℃ 下攪拌 3 hr，然後用乙酸乙酯稀釋並用水萃取，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗物質藉由急速層析法（矽膠，在 40 min 內 0% 至 50% 庚烷中的 EtOAc）純化，得到期望的產物（272 mg，95% 純度，49.4%），為淺棕色油狀物。LC-MS (ESI)：m/z = 379.2 [M+H+ ]+
BB13 (1R,5S,6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷；鹽酸鹽
Figure 02_image145
在 0℃ 下向在 EtOAc (2 mL) 中之三級丁基 (1R,5S,6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯（150.0 mg，0.440 mmol）之溶液加入在 EtOAc（0.4 mL，3.6 mmol）中之 9M HCl。將溶液在 15°C 攪拌 2.5 hr。將溶液濃縮，接著藉由真空 冷凍乾燥以獲得期望產物 (1R,5S,6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽（56.2 mg，0.200 mmol，44.94% 產率），為白色固體。LC-MS (ESI)：m/z = 242.0 [M+H+ ]+ a) 三級丁基 (1R,5S,6r)-6-[(2- 氯 -4- 氟 - 苯氧基 ) 甲基 ]-3- 氮雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸酯 在 15℃ 下向在 DMF (3 mL) 中之三級丁基 (1R,5S,6r)-6-(甲基磺醯基氧基甲基)-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯（CAS 958633-11-9，294 mg，1.01 mmol）之溶液加入碳酸銫（493.16 mg，1.51 mmol）、2-氯-4-氟苯酚（0.11 mL，1.11 mmol）。將混合物加熱至 85℃ 並攪拌 16 hr。將混合物在 0℃ 用水 (5mL) 淬滅，然後用 EtOAc (5 mL) 萃取三次，並用 Na2 SO4 乾燥。合併有機層並真空 濃縮， 得到粗產物，為黃色油狀物。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，並藉由冷凍乾燥以獲得期望產物三級丁基 (1R,5S,6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯（150 mg，0.440 mmol，43.4% 產率），為淺黃色油狀物。LC-MS (ESI)：m/z = 286.0 [M-56+H+ ]+
BB14 8-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.2.1]辛烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image147
Boc-脫保護是如例如針對BB12 的描述來進行。獲得粗產物，為淺黃色油狀物，且直接用於下一步（產率 99%，純度 80%）。LC-MS (ESI)：m/z = 270.2 [M+H+ ]+ a) 三級丁基 8-((2- 氯 -4- 氟苯氧基 ) 甲基 )-3- 氮雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸酯 向在 DCM (2.24 ml) 中之 2-氯-4-氟苯酚（65.6 mg，48.8 µl，448 µmol）、三級丁基 8-(羥甲基)-3-氮雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯（108 mg，448 µmol）及三苯膦（117 mg，448 µmol）之溶液逐滴加入 DIAD（99.5 mg，95.7 µl，492 µmol），並將反應在室溫下攪拌 19 h。藉由添加飽和水性 NaHCO3 來淬滅反應混合物。分離各相，並用 DCM 萃取水相三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到褐色油狀物。將該粗產物固定在 Isolute 上，並藉由管柱層析法（SiO2 ，0 - 30 % 在庚烷中之 EtOAc）純化，得到三級丁基 8-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-氮雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯（45.9 mg，26.3%），為黃色油狀物。LC-MS (ESI)：m/z = 314.2 [M-56+H+ ]+
BB15 5-(2-氯-4-氟苯氧基)八氫環戊[c]吡咯 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image149
如針對BB14 所述來進行合成，從 2-氯-4-氟苯酚（64.5 mg，440 umol）和三級丁基 5-羥基六氫環戊五[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯（100 mg，440 umol）開始。獲得的產物為淺棕色油狀物，Boc-脫保護後的產量為 149.8 mg（純度 82%）。LC-MS (ESI)：m/z = 256.2 [M+H+ ]+
BB16 5-((2-氯-4-氟苄基)氧基)八氫環戊[c]吡咯 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image151
BB16 是類似如針對BB11 描述來製備（步驟 b 和 Boc 脫保護），使用三級丁基 5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和 1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯。 BB16 的 LC-MS (ESI)：m/z = 270.2 [M+H+ ]+
BB17 5-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)八氫環戊[c]吡咯 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image153
BB17 是類似如針對BB11 描述來製備（步驟 b 和 Boc脫保護），使用三級丁基 5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯。 BB17 的 LC-MS (ESI)：m/z = 304.2 [M+H+ ]+
BB18 5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)八氫環戊[c]吡咯 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image155
在 20 ml 管中於氬氣下，三級丁基 5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯（0.290 g，745 µmol）溶於 DCM (4 ml) 中，加入 TFA（574 µl，7.45 mmol），並將反應在室溫下攪拌 1 hr，且接著真空 濃縮（與甲苯共沸）得到所期望的產物（321 mg，90% 純度，96%），為無色油狀物。直接用於下一步。LC-MS (ESI)：m/z = 290.2 [M+H+ ]+ a) 三級丁基 5-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 六氫環戊 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸酯 在 25 ml 四頸燒瓶中於氬氣下，將三級丁基 5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯（0.250 g，1.1 mmol）溶於 THF (5 ml)，並加入 2-氟-4-(三氟甲基)苯酚（198 mg，138 µl，1.1 mmol）和三苯膦（317 mg，1.21 mmol）。將澄清的溶液在 RT 下攪拌 5 min，然後冷卻至 0 至 2°C，並在 10 min 內緩慢加入 DEAD（211 mg，192 µl，1.21 mmol），在 2 至 4°C 下繼續攪拌 1 hr，並在 RT 下過夜。將 50 ml 乙醚加入到反應混合物中，用 2 × 25 ml 水、2 × 20 ml 飽和 NaOH 和 1 × 20 ml 鹽水萃取。有機部分經 Mg2 SO4 乾燥， 真空 除去溶劑。粗物質藉由急速層析法純化（矽膠，在庚烷中的 0% 至 30% EtOAc），得到產物，為無色油狀物（290 mg，67.7%）。LC-MS (ESI)：m/z = 334.2 [M-56+H+ ]+
BB19 外消旋-(1S,4R,6R)-6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image157
Boc-脫保護是如例如針對BB18 的描述來進行。得到淺黃色油狀的粗產物，直接用於下一步（產率 87%）。LC-MS (ESI)：m/z = 290.3 [M+H+ ]+ a) 外消旋 - 三級丁基 (1R,4S,6S)-6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 氧基 )-2- 氮雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸酯 向在 THF (5 ml) 中之外消旋-三級丁基 (1R,4S,6S)-6-羥基-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯的溶液（Synthonix，CAS 198835-05-1；0.300 g，1.41 mmol）之溶液中加入在 THF（1.48 ml，1.48 mmol）中之 1 M 三級丁醇鉀，並將混濁的反應混合物在 r.t. 下攪拌 15 min，然後加入 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯（362 mg，1.41 mmol）。然後將反應混合物在 r.t. 下攪拌 60 hr。將粗反應用乙酸乙酯稀釋並用水萃取，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗物質藉由急速層析法純化（矽膠，在庚烷中的 0% 至 80% EtOAc），得到期望的產物，為無色油狀物（237 mg，43%）。LC-MS (ESI)：m/z = 334.2 [M-56+H+ ]+
BB20 外消旋-(1S,4R,6S)-6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image159
BB20 是類似如針對BB19 描述來製備，使用外消旋-三級丁基 (1R,4S,6R)-6-羥基-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯（Combi-Blocks QE-8592，CAS：207405-59-2）和 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯。 BB20 的 LC-MS (ESI)：m/z = 290.3 [M+H+ ]+
BB21 外消旋-(1R,4R,5S)-5-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image161
BB21 是類似如針對BB19 描述來製備，使用外消旋-三級丁基 (1R,4R,5S)-5-羥基-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯（AbovChem，CAS： BB21 的 LC-MS (ESI)：m/z = 290.3 [M+H+ ]+
BB22 6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)-3-氮雙環[3.1.1]庚烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image163
BB22 是類似如針對BB19 描述來製備，使用三級丁基 6-羥基-3-氮雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸酯（Spirochem，CAS：1357353-36-6）和 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯。 BB21 的 LC-MS (ESI)：m/z = 290.2 [M+H+ ]+
BB23 (1R,5S,7s)-7-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)-3-氧-9-氮雙環[3.3.1]壬烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image165
BB23 是類似如針對BB19 描述來製備，使用三級丁基 (1R,5S,7s)-7-羥基-3-氧-9-氮雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯（內，Spirochem，CAS：1148006-31-8）和 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯。 BB21 的 LC-MS (ESI)：m/z = 320.2 [M+H+ ]+
BB24 (1R,3R,5S)-3-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image167
BB24 是類似如針對BB19 描述來製備，使用三級丁基 (1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（內，Spirochem，CAS：143557-91-9）和 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯。 BB21 的 LC-MS (ESI)：m/z = 304.2 [M+H+ ]+
BB25 (1R,5S,6r)-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-3-氮雙環[3.1.0]己烷 2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image169
BB25 是類似如針對BB18 描述來製備，使用三級丁基 (1R,5S,6r)-6-(羥甲基)-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯和 2-氯-4-氟苯酚。 BB25 的 LC-MS (ESI)：m/z = 276.2 [M+H+ ]+
BB26 3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽
Figure 02_image171
BB26 是類似如針對BB13 描述來製備，使用三級丁基 8-(甲基磺醯基氧基甲基)-3-氮雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯和 2-氯-4-氟苯酚。 BB26 的 LC-MS (ESI)：m/z = 270.0 [M+H+ ]+
實例 29 式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分：每錠劑 活性成分                                     200 mg 微晶型纖維素                             155 mg 玉米澱粉                                     25 mg 滑石                                              25 mg 羥丙基甲基纖維素20 mg 425 mg
實例 30 式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分：每個膠囊 活性成分                                     100.0 mg 玉米澱粉                                     20.0 mg 乳糖                                              95.0 mg 滑石                                              4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg
Figure 109130703-A0101-11-0002-3

Claims (39)

  1. 一種式 (I) 化合物
    Figure 03_image005
    (I) 或其藥學上可接受之鹽，其中： X  是 N 或 C-R5 ； L  選自共價鍵、–(CH2 )n -O-、–O-(CH2 )p -、及 –SO2 -； n  是選自 0、1、2 及 3 之整數； p  是選自 1、2 及 3 之整數； A  是： (i)  經 R6 、R7 及 R8 取代的 C6-14 -芳基；或 (ii) 經 R9 、R10 及 R11 取代的 5 至 14 員雜芳基；或 B  是橋聯雙環雜環； R1 是氫或 C1-6 -烷基； R2 是氫或 C1-6 -烷基； R3 是氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、鹵素或羥基； R4 是氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、鹵素或羥基； R5 是氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、鹵素或羥基；並且 R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、及 R11 分別選自氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、鹵素、C1-6 -烷氧基、鹵代-C1-6 -烷氧基、SF5 、C1-6 -烷基磺醯基、氰基、C3-10 -環烷基、C6-14 -芳基、及 5 至 14 員雜芳基，其中，該 C3-10 -環烷基、C6-14 -芳基、及 5 至 14 員雜芳基視情況經 1 至 2 個選自鹵素、氰基、SF5 、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、鹵代-C1-6 -烷基、及鹵代-C1-6 -烷氧基之取代基取代。
  2. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R1 是氫。
  3. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R2 是氫。
  4. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R3 是氫。
  5. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R4 是氫。
  6. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R5 是氫。
  7. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R6 選自氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、及鹵素。
  8. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R6 選自鹵代-C1-6 -烷基及鹵素。
  9. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R6 選自 CF3 、氯、及氟。
  10. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R7 選自氫及鹵素。
  11. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R7 是鹵素。
  12. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R7 是氟或氯。
  13. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R8 是氫。
  14. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R9 選自氫、C3-10 -環烷基、及 C6-14 -芳基，其中，該 C6-14 -芳基被 1 至 2 個選自鹵素及鹵代-C1-6 -烷基之取代基取代。
  15. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R10 選自氫及鹵素。
  16. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，R11 是氫。
  17. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，X 是 C-R5 。
  18. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，L 選自 –(CH2 )n -O- 及 –O-(CH2 )p -。
  19. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，n 是選自 0 及 1 之整數。
  20. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，p 是 1。
  21. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，A 是經 R6 、R7 及 R8 取代的 C6-14 -芳基。
  22. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，A 是經 R6 、R7 及 R8 取代的苯基。
  23. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，B 是 6 至 14 員橋聯雙環雜環，其包含 1 至 3 個選自 N、S、及 O 之雜原子。
  24. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，B 是 6 至 9 員橋聯雙環雜環，其包含 1 至 2 個選自 N 及 O 之雜原子。
  25. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，B 是 6 至 8 員橋聯雙環雜環，其包含 1 個氮原子。
  26. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，B 選自 8-氮雙環[3.2.1]辛-8-基 (a )；3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基 (b )；3-氮雙環[3.1.0]己-3-基 (c )；及 2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基 (d )：
    Figure 03_image174
    (a )；
    Figure 03_image176
    (b )；
    Figure 03_image178
    (c )；
    Figure 03_image180
    (d )； 其中，波線表示接附至羰基橋的點，該羰基橋將 B 橋接至式 (I) 的六氫吡啶噁嗪酮核。
  27. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，該式 (I) 化合物是式 (II) 化合物：
    Figure 03_image182
    (II) 其中： X  是 N 或 CH； L  選自共價鍵、–(CH2 )n -O-、–OCH2 -、及 –SO2 -； n  是選自 0 及 1 之整數； A  是： (i)    經 R6 及 R7 取代的 C6-14 -芳基；或 (ii) 經 R9 及 R10 取代的 5 至 14 員雜芳基；或 B  是 6 至 9 員橋聯雙環雜環，其包含 1 至 2 個選自 N 及 O 之雜原子； R6 選自氫、C1-6 -烷基、鹵代-C1-6 -烷基、及鹵素； R7 選自氫及鹵素； R9 選自氫、C3-10 -環烷基、及 C6-14 -芳基，其中，該 C6-14 -芳基經 1 至 2 個選自鹵素及鹵代-C1-6 -烷基之取代基取代；並且 R10 選自氫及鹵素。
  28. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，該式 (I) 化合物是式 (III) 化合物：
    Figure 03_image184
    (III) 其中： L  選自 –(CH2 )n -O- 及 –OCH2 -； n  是選自 0 及 1 之整數； A  是經 R6 及 R7 取代的 C6-14 -芳基； B  是 6 至 8 員橋聯雙環雜環，其包含 1 個氮原子； R6 選自鹵代-C1-6 -烷基及鹵素；並且 R7 是鹵素。
  29. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，該式 (I) 化合物是式 (III) 化合物：
    Figure 03_image186
    (III) 其中： L  選自 –(CH2 )n -O- 及 –OCH2 -； n  是選自 0 及 1 之整數； A  是經 R6 及 R7 取代的苯基； B  選自 8-氮雙環[3.2.1]辛-8-基 (a )；3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基 (b )；3-氮雙環[3.1.0]己-3-基 (c )；及 2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基 (d )：
    Figure 03_image188
    (a )；
    Figure 03_image190
    (b )；
    Figure 03_image192
    (c )；
    Figure 03_image194
    (d )； 其中，波線表示接附至羰基橋的點，該羰基橋將 B 橋接至式 (I) 的六氫吡啶噁嗪酮核； R6 選自 CF3 、氯、及氟；並且 R7 是氟或氯。
  30. 如請求項 1、2 及 27 至 29 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，該式 (I) 化合物選自表 1 中所揭示之化合物。
  31. 如請求項 1、2 及 27 至 29 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中，該式 (I) 化合物選自由下列所組成之群組： (4aR,8aS)-6-[(1R,5S,6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[rel-(1R,4R,5S)-5-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-[(1S,5R)-3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。
  32. 一種製造如請求項 1 至 31 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽之方法，其包括： (a) 將式1 之第一胺，其中，R1 及 R2 如請求項 1 至 31 中任一項所述，
    Figure 03_image196
    與第二胺2 ，其中，A、B、L、X、R3 及 R4 如請求項 1 至 31 中任一項所述，
    Figure 03_image198
    在鹼和尿素形成試劑存在下反應形成該式 (I) 化合物；以及視情況 (b) 將該式 (I) 化合物轉換成其藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項 1、2 及 27 至 29 中任一項之式 (I) 化合物，其是根據如請求項 32 之方法製造的。
  34. 如請求項 1、2 及 27 至 29 中任一項之式 (I) 化合物，其用作治療活性物質。
  35. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 31 及 33 中任一項之式 (I) 化合物及治療上惰性之載體。
  36. 如請求項 1、2 及 27 至 29 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽、或如請求項 35 之醫藥組成物之用途，用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
  37. 如請求項 1、2 及 27 至 29 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽、或如請求項 35 之醫藥組成物之用途，用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
  38. 一種如請求項 1 至 31 及 33 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽之用途，用於製備供治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病的藥物。
  39. 一種如請求項 1 至 31 及 33 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽之用途，用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
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