TW202333664A - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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馬修 阿穆薩
喬治 班斯
弗朗索瓦 茱莉 伊麗莎白 布雷辛
默德 吉魯
烏威 葛瑞瑟
卡斯頓 克羅
伯恩 庫恩
雷那 Ｅ 馬汀
費歐恩 蘇姍娜 歐哈拉
柏德 普爾曼
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迪迪爾 倫巴哈
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract

本發明提供：具有通式 (I) 之新穎 MAGL 抑制劑，

Description

新穎雜環化合物
本發明涉及可用於哺乳動物療法或預防法之有機化合物，特別是涉及可用於治療或預防與單醯基甘油脂肪酶 (MAGL) 相關聯之下列疾病或病況之 MAGL 抑制劑：例如神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、發炎性腸病、發炎性腸症狀、腸蠕動、內臟疼痛、纖維肌痛、子宮內膜異位、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛、哮喘、COPD、及/或內臟疼痛。
內源性大麻素 (EC) 是藉由與大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 交互作用發揮其生物學作用的傳訊脂質。它們調節多種生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生（Iannotti, F.A. 等人， Progress in lipid research 2016, 62, 107-28）。在腦中，主要的內源性大麻素是 2-花生四烯醯基甘油 (2-AG)，其由二醯基甘油脂酶 (DAGL) 產生，並由單醯基甘油脂肪酶 MAGL 水解。MAGL 水解 85% 的 2-AG；其餘的 15% 被 ABHD6 和 ABDH12 水解（Nomura, D.K. 等人， Science 2011, 334, 809）。MAGL 在整個腦中且在大部分腦細胞類型，包括神經元、星狀細胞、寡樹突細胞及微膠細胞中表現（Chanda, P.K. 等人， Molecular pharmacology 2010, 78, 996；Viader, A. 等人， Cell reports 2015, 12, 798）。2-AG 水解會形成花生油酸 (AA)，其為前列腺素 (PG) 及白三烯素 (LT) 前驅物。AA 之氧化代謝在發炎組織中提高。涉及發炎過程之花生油酸氧化存在兩個主要酶路徑，產生 PG 之環氧化酶及產生 LT 之 5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環氧化酶產物中，PGE2 為最重要的一個。在發炎部位處，例如在罹患神經退化性病症之患者之腦脊髓液中已偵測到此等產物，且咸信導致發炎反應及疾病進展。不具有 MAGL 之小鼠 (Mgll-/-) 在神經系統中展現顯著降低的 2-AG 水解酶活性及提高的 2-AG 量，而其他含有花生四烯醯基之磷脂質及神經脂質物質（包括花生四烯乙醇胺 (AEA)）以及其他游離脂肪酸不變。相反地，AA 及 AA 衍生之前列腺素及其他類花生酸，包括前列腺素 E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2) 及凝血脂素 B2 (TXB2) 之含量明顯降低。磷脂酶 A 2(PLA 2) 酶已被視為 AA 之主要來源，但 cPLA 2缺失型小鼠在其腦中具有不變的 AA 含量，強化了腦中之 MAGL 用於 AA 生產及調節大腦發炎過程之關鍵作用。
神經發炎為腦疾病之常見病理性變化特徵，其包括但不限於神經退化性疾病（例如多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇及精神障礙，諸如焦慮及偏頭痛）。在腦中，類花生酸及前列腺素之生產控制神經發炎過程。促發炎劑脂多醣 (LPS) 產生大腦類花生酸之穩固的、時間依賴性增加，此在 Mgll–/– 小鼠中顯著鈍化。LPS 治療亦誘導促發炎細胞介素之普遍升高，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6、及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)，此在 Mgll–/– 小鼠是受抑制的。
神經發炎之特徵在於中樞神經系統之先天性免疫細胞、即微膠細胞及星狀細胞之活化。據報導，抗發炎藥可壓制臨床前模型中之神經膠細胞之活化及包括阿滋海默症及多發性硬化症之疾病進展 (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403)。重要的是，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷腦中之微膠細胞之 LPS 誘發活化（Nomura, D.K. 等人， Science 2011, 334, 809）。
另外，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞在若干神經退化動物模型（包括但不限於阿滋海默症、帕金森病及多發性硬化症）中顯示為保護性的。例如，不可逆 MAGL 抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型（Long, J.Z. 等人， Nature chemical biology 2009, 5, 37）。此類抑制劑之全身性注射重現腦中之 Mgll-/- 小鼠表型，包括 LPS 誘發神經發炎之後的 2-AG 含量之提高、AA 含量及相關類花生酸製造之降低、以及細胞介素製造及微膠細胞活化之預防（Nomura, D.K. 等人， Science 2011, 334, 809）一起確證 MAGL 為可藥物治療的目標。
隨著 MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞，腦中之 MAGL 天然受質 2-AG 之內源水平提高。據報導，2-AG 對疼痛具有有益的作用，例如對小鼠具有抗傷害作用（Ignatowska-Jankowska B. 等人， J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424），對精神障礙，諸如慢性壓力模型中的抑鬱也具有抑制作用（Zhong P. 等人， Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763）。
此外，寡樹突細胞 (OL) 為中樞神經系統之髓鞘形成細胞，其前驅者 (OPC) 在其膜上表現大麻素受體 2 (CB2)。2-AG 為 CB1 及 CB2 受體之內源性配體。據報導，大麻素及 MAGL 藥理學抑制均減弱 OL 及 OPC 對興奮性毒化損害的脆弱性，且因此可為神經保護性的（Bernal-Chico, A., 等人， Glia 2015, 63, 163）。另外，MAGL 之藥理學抑制增加小鼠的腦中之髓鞘形成 OL 之數目，表明 MAGL 抑制可促進活體內髓鞘形成 OL 中之 OPC 分化（Alpar, A., 等人， Nature communications 2014, 5, 4421）。在進展型多發性硬化症之小鼠模型中，MAGL 的抑制作用亦可促進髓鞘再生與功能恢復（Feliu A. 等人， Journal of Neuroscience 2017, 37(35), 8385）。
此外，近年來，代謝在癌症研究中為非常重要的，尤其脂質代謝。研究人員相信，從頭脂肪酸合成在腫瘤發展方面扮演重要作用。多個研究說明，內源性大麻素具有抗腫瘤形成作用，包括抗增生、細胞凋亡誘導及抗轉移性效果。MAGL 作為脂質代謝及內源性大麻素系統兩者之重要分解酶，另外作為基因表現標誌的一部分，導致不同態樣之腫瘤形成，包括神經膠母細胞瘤（Qin, H. 等人， Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33；Nomura DK 等人， Cell 2009, 140(1), 49-61；Nomura DK 等人， Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856；Jinlong Yin 等人， Nature Communications 2020, 11, 2978）。
內源性大麻素系統亦參與許多胃腸道的生理和生理病理作用 (Marquez, Suarez 等人 2009)。所有這些效果主要是經由大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 所驅動。CB1 受體存在於動物及健康人的整個腸胃 (GI) 道中，特別是在腸神經系統 (ENS) 及上皮內襯以及結腸壁血管平滑肌細胞中 (Wright, Rooney 等人 2005)，(Duncan, Davison 等人 2005)。CB1 之活化產生止吐、抗腸蠕動及抗發炎效果，並有助於調節疼痛 (Perisetti, Rimu 等人 2020)。CB2 受體在免疫細胞 (諸如漿細胞及巨噬細胞)、腸胃道固有層中表現 (Wright, Rooney 等人 2005)，且主要在與發炎性腸病 (IBD) 相關的人類結腸組織上皮細胞中表現。CB2 的活化藉由減少促發炎細胞介素發揮抗發炎效果。UC 患者結腸組織中 MAGL 表現升高 (Marquez, Suarez 等人 2009)，且 IBD 患者血漿中 2-AG 含量升高 (Grill, Hogenauer 等人 2019)。幾項動物研究闡明，MAGL 抑制劑具有對症治療 IBD 的潛力。MAGL 抑制可防止 TNBS 誘發之小鼠結腸炎，並經由 CB1/CB2 MoA 降低局部及循環發炎標記 (Marquez, Suarez 等人 2009)。此外，MAGL 抑制經由 CB1 驅動之 MoA 改善腸壁的完整性和腸通透性 (Wang, Zhang 等人 2020)。
總之，壓制 MAGL 的作用及/或活化是用於治療或預防神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、發炎性腸病、腹痛及與腸躁症候群相關的腹痛之有前景的新治療策略。此外，壓制 MAGL 的作用及/或活化是用於提供神經保護和髓鞘質再生之有前景的新治療策略。因此，對於新型 MAGL 抑制劑存在高度未滿足的醫學需求。
在第一方面中，本發明提供式 (I) 化合物 (I) 其中可變項如本文所定義。
在進一步態樣中，本發明提供用於製造如本文所述之式 (I) 化合物的方法。
在進一步態樣中，本發明提供當根據本文所述之方法製造時的如本文中所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
在進一步態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
在進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防與 MAGL 相關聯之疾病或病況。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」是指具有 1 至 12 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基。在一些較佳實施例中，烷基係含有 1 至 6 個碳原子（「C 1-6-烷基」），例如 1、2、3、4、5 或 6 個碳原子。在其他實施例中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基之特佳但非限制性實例係甲基、三級丁基及 2,2-二甲基丙基。
術語「噻二唑基」包括噻二唑基、1,2,4-噻二唑基及 1,3,4-噻二唑基。
術語「三唑基」包括 2H-三唑基及 1H-1,2,4-三唑基及 4H-1,2,4-三唑基。
術語「烷氧基」是指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基含有 1 至 12 個碳原子。在一些較佳實施例中，烷氧基係含有 1 至 6 個碳原子（「C 1-6-烷氧基」）。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。烷氧基的特別優選但非限制性的實例是甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵代」是指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語「鹵素」或「鹵代」是指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。「鹵素」或「鹵代」之特別優選但非限制性的實例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
如本文中所用，術語「環烷基」係指代具有 3 至 10 個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基（「C 3-10-環烷基」）。在一些較佳實施例中，環烷基為具有 3 至 8 個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」是指由兩個具有兩個共同碳原子的飽和碳環組成的環烷基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。較佳的是，環烷基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之飽和單環烴基。環烷基的一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、1-雙環[1.1.1]戊基、降莰烷基及 1-雙環[2.2.2]辛基。環烷基的特別優選但非限制性的實例是環丙基。
術語「芳基」是指具有總共 6 至 14 個環成員（「C 6-C 14-芳基」）、較佳 6 至 12 個環成員、且更佳 6 至 10 個環成員之單環、雙環、或三環碳環系統，且其中該系統中之至少一個環是芳族的。芳基之一些非限性實例包括苯基及 9H-茀基（例如 9H-茀-9-基）。芳基的特別優選但非限制性的實例是苯基。
術語「氰基」是指 −CN（腈）基團。
術語「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基之特佳但非限制性實例為三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟甲基、2,2-二氟甲基及 2,2,2-三氟乙基。
術語「鹵烷氧基」所指的烷氧基，是其中烷氧基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷氧基」所指的烷氧基，是其中烷氧基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子、最佳的是被氟替代。鹵烷氧基的特佳但非限制性實例為三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基及 2,2,2-三氟乙氧基。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸的無機酸形成，和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽類包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
縮寫「MAGL」是指單醯基甘油脂肪酶。術語「MAGL」和「單醯基甘油脂肪酶」在本文中可互換使用。
如本文中所使用的術語「治療」包括：(1) 抑制病狀、病症或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文中所使用，術語「預防（法）(prophylaxis)」包括：預防或延緩哺乳動物（尤其是人）發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物（尤其是人）可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
如本文所用，術語「神經發炎」涉及神經組織 (其為神經系統之兩個部分之主要組織組分)；中樞神經系統 (CNS) 之腦及脊髓；及周邊神經系統 (PNS) 之分支周邊神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病（諸如阿滋海默症、帕金森病和多發性硬化症）有關。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如由於外傷性腦損傷 (TBI)。
術語「外傷性腦損傷」（「TBI」，又稱「顱內損傷」）涉及由外部機械力產生之大腦損傷，諸如快速加速或減速、撞擊、爆炸波、或射彈之穿透。
術語「神經退化性疾病」涉及與神經元之結構或功能之進展性缺失（包括神經元死亡）相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括但不限於多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病及肌肉萎縮性側索硬化症。
術語「精神障礙 (mental disorder)」（亦稱為精神疾病或精神病症）涉及可造成痛苦或生活機能不佳之行為或精神模式。此等特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或以單次發作形式發生。精神障礙之實例包括但不限於焦慮及抑鬱。
術語「疼痛」涉及與實際或潛在組織損傷相關之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括但不限於感受傷害感受性疼痛、慢性疼痛（包括自發性疼痛）、神經病性疼痛（包括化學療法引起的神經病變）、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經病性疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統（亦即體感覺系統）之任何部分的損傷或疾病引起。在一個實施例中，「疼痛」是由切除術或開胸術產生之神經病性疼痛。在一個實施例中，「疼痛」是化學療法引起的神經病變。
術語「神經毒性」涉及神經系統中之毒性。其在曝露於天然或人造有毒物質（神經毒素）時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括但不限於由曝露於化學療法、放射治療、藥物療法、藥物濫用、及器官移植中所使用之物質以及曝露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及一些天然存在之物質而產生的神經毒性。
術語「癌症」是指一種疾病，其特徵為由細胞（此等細胞為「癌細胞」）之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所用的術語癌症明確地包括但不限於肝細胞癌、結腸癌症形成及卵巢癌。
如本文所用的術語「哺乳動物」包括人及非人，且包括但不限於人、非人靈長類、犬、貓、鼠、牛、馬、及豬。在一特佳實施例中，「哺乳動物」是指人。
本發明之化合物
在第一方面，本發明提供式 (I) 化合物 (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1、X 2、X 3及 X 4各自獨立地選自 CH 及 N； W    選自 O 及 NH； Z      選自 O、CH 2、CH 2CH 2、NH、CH 2O 及 OCH 2； L      選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CONH、CH 2O、OCH 2、O、NHSO 2、SO 2、SO 2NH、 及 CH 2NHSO 2；A 選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1,2-二氫吡啶基及雙環[1.1.1]戊烷基； B     選自： ； ； ；以及 ； R 1選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)-、胺甲醯基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、(C 1-C 6-烷基) 2PO- 及基團 ，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個鹵基-C 1-C 6-烷基取代基取代； R 2及 R 3獨立地選自氫、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1、X 2、X 3及 X 4各自獨立地選自 CH 及 N； W    選自 O 及 NH； Z      選自 O、CH 2、CH 2CH 2、NH、CH 2O 及 OCH 2； L      選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CONH、CH 2O、OCH 2、O、NHSO 2、SO 2、SO 2NH、 及 CH 2NHSO 2；A 選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、㗁唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1,2-二氫吡啶基及雙環[1.1.1]戊烷基； B     選自： ； ； ；以及 ； R 1選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)-、胺甲醯基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及基團 ，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個鹵基-C 1-C 6-烷基取代基取代； R 2及 R 3獨立地選自氫、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X     選自 CH 及 N； W    選自 O 及 NH； Z      選自 O、CH 2、NH、CH 2O 及 OCH 2； L      選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CONH、CH 2O、OCH 2、O、NHSO 2及 SO 2NH； A     選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基及㗁唑基； B     選自： ； ； ；以及 ； R 1選自鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及基團 ； R 2及 R 3獨立地選自氫、鹵素、氰基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 N。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 CH。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 B 選自： 及 。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 B 為 。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X    為 CH；且 B    選自： ； ； ；及 。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X    為 CH；且 B    選自 及 。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X    為 CH；且 B    為 。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B     選自： ； ；以及 ；其中 X 2及 X 3均為 CH；且 X 4選自 CH 及 N。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B     為 ；並且 X 3為 CH。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B     為 ；並且 X 4選自 CH 及 N。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 選自 O、CH 2及 NH。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 選自 O、CH 2、CH 2CH 2、CH 2O 及 NH。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 為 CH 2。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 為 CH 2CH 2。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 為 CH 2O。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 為 O。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 為 NH。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B     為 ； X     為 CH；且 Z      選自 O、CH 2及 NH。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B     為 ； X     為 CH；且 Z      為 CH 2。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： L      選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CH 2O、O 及 SO 2NH；且 R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： L      選自 CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CH 2O、O 及 SO 2NH；且 R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 為共價鍵。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： L      選自 CH 2、NR 4及 O；且 R 4為氫。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 為 CH 2。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： L      選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CH 2O、O、SO 2NH、NHSO 2、SO 2、 及 CH 2NHSO 2；且 R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： L      選自 CH 2、SO 2、NR 4及 O；且 R 4為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W    選自 O 及 NH； A     選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基及㗁唑基； R 1選自鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及基團 ； R 2選自氫、鹵素、氰基及 鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3為氫；且 R 5選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W    選自 O 及 NH； A     選自吡啶基、苯基、嘧啶基及嗒𠯤基； R 1選自鹵基-C 1-C 6-烷基和基團 ； R 2選自氫及氰基； R 3為氫；且 R 5選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W    選自 O 及 NH； A     選自吡啶基、苯基、嘧啶基及嗒𠯤基； R 1選自 CF 3和基團 ； R 2選自氫及氰基； R 3為氫；且 R 5選自甲基及 CF 3。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A     是 C 6-C 14-芳基； R 1為鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2為氰基；且 R 3為氫。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A     為苯基； R 1為鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2為氰基；且 R 3為氫。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A     為苯基； R 1為 CF 3； R 2為氰基；且 R 3為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W    選自 O 及 NH； A     選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、㗁唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1,2-二氫吡啶基及雙環[1.1.1]戊烷基； R 1選自氫、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)-、胺甲醯基、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及基團 ，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個鹵基-C 1-C 6-烷基取代基取代； R 2選自氫、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 3選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W    選自 O 及 NH； A     選自吡啶基、苯基、三唑基、吡唑基、嘧啶基及嗒𠯤基； R 1選自鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基及基團 ； R 2選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及氰基； R 3為氫；且 R 5選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W    選自 O 及 NH； A     選自吡啶基、苯基、嘧啶基、三唑基、吡唑基及嗒𠯤基； R 1選自 CF 3、CF 3O 及基團 ； R 2選自氫、氟、甲基及氰基； R 3為氫；且 R 5選自甲基及 CF 3。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X     選自 CH 及 N； W    選自 O 及 NH； Z      選自 O、CH 2、NH、CH 2O 及 OCH 2； L      選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CH 2O、O 及 SO 2NH； A     選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基及㗁唑基； B     選自： ； ； ；以及 ； R 1選自鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及基團 ； R 2選自氫、鹵素、氰基及 鹵基-C 1-C 6-烷基； R 3為氫； R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X     是 CH； W    選自 O 及 NH； Z      選自 O、CH 2及 NH； L      選自 CH 2、NR 4及 O； A     選自吡啶基、苯基、嘧啶基及嗒𠯤基； B     選自： 及 ； R 1選自鹵基-C 1-C 6-烷基和基團 ； R 2選自氫及氰基； R 3為氫； R 4為氫；且 R 5選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X     是 CH； W    選自 O 及 NH； Z      選自 O、CH 2及 NH； L      選自 CH 2、NR 4及 O； A     選自吡啶基、苯基、嘧啶基及嗒𠯤基； B     選自： 及 ； R 1選自 CF 3和基團 ； R 2選自氫及氰基； R 3為氫； R 4為氫；且 R 5選自甲基及 CF 3。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X     是 CH； Z      為 CH 2； L      為 CH 2； A     是 C 6-C 14-芳基； B     為 ； R 1為鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2為氰基；且 R 3為氫。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X     是 CH； Z      為 CH 2； L      為 CH 2； A     為苯基； B     為 ； R 1為鹵基-C 1-C 6-烷基； R 2為氰基；且 R 3為氫。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X     是 CH； Z      為 CH 2； L      為 CH 2； A     為苯基； B     為 ； R 1為 CF 3； R 2為氰基；且 R 3為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1、X 2、X 3及 X 4各自獨立地選自 CH 及 N； W    選自 O 及 NH； Z      選自 O、CH 2、CH 2CH 2、NH、CH 2O 及 OCH 2； L      選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CH 2O、O、SO 2NH、NHSO 2、SO 2、 及 CH 2NHSO 2； A     選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1,2-二氫吡啶基及雙環[1.1.1]戊烷基； B     選自： ； ； ；以及 ； R 1選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)-、胺甲醯基、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、(C 1-C 6-烷基) 2PO- 及基團 ，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個鹵基-C 1-C 6-烷基取代基取代； R 2選自氫、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 3選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1、X 2、X 3及 X 4各自獨立地選自 CH 及 N； W    選自 O 及 NH； Z      選自 O、CH 2、CH 2CH 2、NH、CH 2O 及 OCH 2； L      選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CH 2O、O、SO 2NH、NHSO 2、SO 2、 及 CH 2NHSO 2； A     選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、㗁唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1,2-二氫吡啶基及雙環[1.1.1]戊烷基； B     選自： ； ； ；以及 ； R 1選自氫、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)-、胺甲醯基、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及基團 ，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個鹵基-C 1-C 6-烷基取代基取代； R 2選自氫、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 3選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 2及 X 3均為 CH； X 4選自 CH 及 N； W    選自 O 及 NH； Z      選自 O、CH 2CH 2、CH 2O、CH 2及 NH； L      選自 CH 2、SO 2、NR 4及 O； A     選自吡啶基、苯基、三唑基、吡唑基、嘧啶基及嗒𠯤基； B     選自： ； ；以及 ； R 1選自鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基及基團 ； R 2選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及氰基； R 3為氫； R 4為氫；且 R 5選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 2及 X 3均為 CH； X 4選自 CH 及 N； W    選自 O、CH 2CH 2、CH 2O 及 NH； Z      選自 O、CH 2及 NH； L      選自 CH 2、SO 2、NR 4及 O； A     選自吡啶基、苯基、三唑基、吡唑基、嘧啶基及嗒𠯤基； B     選自： ； ；以及 ； R 1選自 CF 3、CF 3O 及基團 ； R 2選自氫、氟、甲基及氰基； R 3為氫； R 4為氫；且 R 5選自甲基及 CF 3。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自： 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-氟-2-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[7-[甲基-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-酮基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-三氟甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(2,5-二氯苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-氟-5-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基]-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 2-[6-(3-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基]-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺； 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(5-氯-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-氟-2-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-氟-5-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6#R!)-6-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6#S!)-6-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-N-[1-(三氟甲基)環丙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮"； 2-[7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-氟-2-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3,5-二氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(4-甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(3-甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-甲基磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-甲基磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-(1-甲基環丙基)-6-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 6-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-N-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； 2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-甲基-2-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯甲醯胺； 2-[6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-側氧-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 5-[[(6S)-2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[(6S)-2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[(6R)-2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[(6S)-2-(6-側氧-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 2-[6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 3-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[7-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈； 4-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺； 2-[6-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 1-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]吡唑-4-甲腈； 2-[6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-側氧-4-(三氟甲基)-1-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 6-側氧-N-[[6-(三氟甲基)-3,4-二氮雜三環[7.1.1.03,7]十一-4,6-二烯-1-基]甲基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺； 3-氟-4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯甲腈； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(甲基磺醯亞胺基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-側氧-5-(三氟甲基)-1-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈； 3-氟-4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯甲腈； 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)三唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 4-[[2-(6-側氧-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[6-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[6-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氟-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-酮基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-三唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(2-三級丁基噻唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)異噻唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(4-環丁基噻二唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-二甲基磷醯基-2-氟-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-二甲基磷醯基-5-氟-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(4-環丙基噻二唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 4-[[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)三唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-(2-氟-4-三氟甲磺醯基-苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(4-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮；以及 2-[6-[(2-酮基-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自： 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-酮基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈；以及 2-[6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 2-[7-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 5-[[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 5-[[2-(6-酮基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 5-[[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 2-[6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
在一個特定實施例中，本發明提供根據如本文所述之式 (I) 的化合物的醫藥上可接受之鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供游離形式的如本文所述之根據式 (I) 之化合物（即，作為游離鹼或游離酸）。
在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記（即放射性標記）之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物（例如併有放射性同位素者）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚（即 3H）及碳-14（即 14C）由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘（即 2H）之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之 活體內半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素（諸如 11C、 18F、 15O 及 13N）取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。
製造方法
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間體或式 (I) 化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基（如 T.W.Greene 及 P.G.M.Wutts 之 「Protective Groups in Organic Chemistry」 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y. 中所描述）。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。
若起始物質或中間體含有立構中心，則式 (I) 化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如手性 HPLC、手性 SFC 或手性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非鏡像異構物鹽藉由用光學純酸結晶或藉由鏡像異構體分離，藉由特定層析方法，使用手性吸附劑或手性沖提液而分離成其鏡像異構體。同樣，有可能分離含有立構中心之起始物質及中間體，以獲得非鏡像異構物/鏡像異構物富集起始物質及中間體。在式 (I) 化合物之合成中使用此等非鏡像異構性/鏡像異構物富集起始物質及中間體將通常產生相應的式 (I) 之非鏡像異構物/鏡像異構物富集化合物。
本領域技術人員將認識到，在合成式 (I) 化合物中-如果不希望如此-將採用「正交保護基策略 (orthogonal protection group strategy)」，其允許一次裂解幾個保護基而不影響分子中的其他保護基。正交保護原理係該技術中習知者且亦揭示於文獻（例如，Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann 等人， Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）中。
熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間體之反應性及性質而變化。
更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如： Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) 。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間體非商業上可獲得或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
本文中使用以下縮寫： AcOH = 乙酸，ACN = 乙腈，Bn = 苄基，BINAP = (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)，Boc = 三級丁氧基羰基，CAS RN=化學文摘註冊號，Cbz = 苄氧基羰基，Cs 2CO 3= 碳酸銫，CO = 一氧化碳，CuCl = 氯化銅(I)，CuCN = 氰化銅(I)，CuI = 碘化銅(I)，DABCO = 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷; 三伸乙基二胺，DAST = 三氟化(二乙基胺基)硫，DBU = 1,8-二氮雙環[5,4,0]十一-7-烯，DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯，DIAD = 偶氮二甲酸二異丙酯，DIBAL-H = 氫化二異丁基鋁，DMAP = 4-二甲基胺基吡啶，DME = 二甲氧基乙烷，DMEDA = N,N'-二甲基伸乙基二胺，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙基胺，dppf = 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC.HCl = N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EI = 電子撞擊，ESI = 電灑游離，EtOAc = 乙酸乙酯，EtOH = 乙醇，h = 小時，FA = 甲酸，H 2O = 水，H 2SO 4= 硫酸，HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶陽離子-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲陽離子-六氟-磷酸鹽，HCl = 氯化氫，HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC = 高效液相層析，iPrMgCl = 氯化異丙基鎂，I2 = 碘，IPA = 2-丙醇，ISP = 離子噴灑陽性 (模式)，ISN = 離子噴灑陰性 (模式)，K 2CO 3= 碳酸鉀，KHCO 3= 碳酸氫鉀，KI = 碘化鉀，KOH = 氫氧化鉀，K 3PO 4= 磷酸三鉀，LiAlH 4或 LAH = 鋁氫化鋰，LiHMDS = 雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰，LiOH = 氫氧化鋰，mCPBA = 間氯過氧苯甲酸，MgSO 4= 硫酸鎂，min = 分鐘，mL = 毫升，MPLC = 中壓液相層析，MS = 質譜，nBuLi = 正丁基鋰，NaBH 3CN = 氰基硼氫化鈉，NaH = 氫化鈉，NBS = N-溴琥珀醯亞胺，NaHCO 3= 碳酸氫鈉，NaNO 2=亞硝酸鈉，NaBH(OAc) 3= 三乙醯氧基硼氫化鈉，NaOH = 氫氧化鈉，Na 2CO 3= 碳酸鈉，Na 2SO 4= 硫酸鈉，Na 2S 2O 3= 硫代硫酸鈉，NEt 3= 三乙基胺 (TEA)，NH 4Cl = 氯化銨，NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc = 乙醯氧基，T3P = 丙基膦酸酐，PE = 石油醚，PG = 保護基，Pd-C = 鈀/活性碳，PdCl2(dppf)-CH 2Cl 2= 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物，Pd 2(dba) 3= 參(二亞苄丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc) 2= 乙酸鈀(II)，Pd(OH) 2= 氫氧化鈀，Pd(PPh 3) 4= 肆(三苯基膦)鈀(0)，PMP = 1,2,2,6,6-五甲基哌啶，PTSA = 對甲苯磺酸，R = 任何基團，RP = 反相，RT = 室溫，SFC = 超臨界流體層析法，S-PHOS = 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基，TBAI = 碘化四丁基銨，TEA = 三乙基胺，TFA = 三氟乙酸，THF = 四氫呋喃，TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺，TS-TPP = 三苯基膦-聚合物結合，ZnCl 2= 氯化鋅，Hal = 鹵素，prep-TLC = 製備型薄層層析。
本發明之式 I 化合物可以藉由在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 DMF 或 CH 3CN 中加熱使式 2之活化中間體與親核性螺環狀胺 1反應來製備。（方案1）在一些情況下，使用帶有 4-硝基苯基基團的替代性活化中間體代替 1,2,4-三唑。可替代地，活化中間體可以在另一偶合配偶體 ( 1) 上形成，該偶合配偶體將產生式 I 之脲。
方案 1
活化中間體 2可在反應混合物中瞬時產生，或者藉由在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 CH 2Cl 2中使胺 3與偶合劑諸如二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮反應來產生（方案 2）。相關之 4-硝基苯基碳酸酯中間體可以使用 4-硝基苯基碳醯氯在類似的製程中產生。可替代地，可以使用與方案 1 及 2 中相同的策略，但在與胺 3偶合之前，最初在螺環狀胺 1上構建活化中間體。
方案 2
其中 L = CH 2的式 4建構單元可藉由鈴木 (Suzuki) 反應（例如，Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二㗁烷/H 2O）（X = Br、I），然後進行氫化（例如，Pd/C、H 2）來產生。所需的硼酸鹽中間體 5可以藉由使酮與 4,4,5,5-四甲基-2-[(四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)甲基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷反應 (LiTMP，THF，-78℃) 來產生。（方案 3）。在 A = N 連接的雜芳基情況下，可以使用 Chan-Lam 型偶合代替 Suzuki 反應，然後進行氫化/去保護。
方案 3
其中 L = 鍵 且 A = C 連接的(雜)芳基的式 8建構單元可藉由使經適當保護之硼酸衍生物 9(X = B(OR) 2) 與碘化物 10在鎳或鈀催化下偶合來產生。可替代地，溴化物 9(X = Br) 可以與 10在光化學反應中使用 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、NiCl 2.DME、dtbbpy 及 (TMS) 3SiH 直接偶合。（方案 4）可替代地，可以使用標準雜環狀環合成來裝載 C 連接的雜芳基環 A，通常自螺環狀胺的酸或氰基衍生物開始。
方案 4
可替代地，其中 L = 氧且 A 為 (雜)芳基（其中 X 位於適用於 S NAr 置換的位置）的式 11建構單元可藉由使 12（X 為離去基團諸如 Cl，Br，通常與用於 S NAr 反應之芳族 N 相鄰）與經適當保護之醇建構單元 13在鹼諸如 NaOtBu 存在下反應，然後在標準條件下（例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 5）類似的方案可用於藉由使用鹼諸如 NaH 對離去基團 X（通常為 OM、Br 或 I）進行 S N2 置換來裝載小的脂肪族單元或脂肪族(雜)環（諸如環丙基）作為 A 環。
方案 5
可替代地，其中 L = NHCO 的式 14建構單元可以藉由使用標準醯胺偶合技術（例如 HATU、Et 3N）使經適當保護之羧酸 15與胺 16反應以產生醯胺 17，然後進行去保護來製備。醯胺 17亦可以在去保護之前被還原（例如使用硼烷-甲基硫醚錯合物）以產生式 18之胺建構單元。（方案 6）。
方案 6
可替代地，其中 L = SO 2NH 之式 19建構單元可以藉由使磺醯氯 20與經適當保護之胺建構單元 13在鹼諸如 DIPEA 存在下反應，然後在標準條件下（例如使用 TsOH 或 TFA，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 7）
方案 7
可替代地，其中 L = N 且 A 為 (雜)芳基（其中 X 位於適用於 S NAr 置換的位置）的式 22建構單元可藉由使 12（X 為離去基團諸如 Cl、Br，通常與用於 S NAr 反應之芳族 N 相鄰）與經適當保護之胺建構單元 21在鹼諸如 DIPEA 存在下反應，然後在標準條件下（例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 8）
方案 8
可替代地，其中 L = 鍵且 A 為 N 連接的雜環之式 22建構單元可以藉由使親核性雜環 A ( 24) 與經適當保護之建構單元 25（X = 離去基團，諸如 OM、I、Br）在鹼諸如 Cs 2CO 3存在下反應，然後在標準條件下（例如，使用 TsOH，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 9）通常使用甲磺酸酯建構單元 25(X = OMs)，它可以方便地由羥基類似物藉由在溫和鹼諸如 Et 3N 存在下與 MsCl 反應來產生。
方案 9
可替代地，其中 L = 鍵且 A 為 N 連接的雜環之式 22建構單元可藉由使雜環 A ( 24) 與經適當保護之酮建構單元 26在還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下進行還原胺化反應，然後在標準條件下（例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 10）
方案 10
可替代地，其中 L = CH 2N 的式 27建構單元可藉由胺 28與經適當保護之酮建構單元 26在還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下進行還原胺化反應，然後在標準條件下（例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時）進行去保護來裝載。（方案 11）
方案 11
可替代地，其中 L = CH 2且 B 為 N 連接者的式 28建構單元可藉由醛 29與經適當保護之雜環 B ( 30) 在還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下進行還原胺化反應，然後在標準條件下（例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 12）
方案 12
可替代地，其中 L = SO 2且 B 為 N 連接者的式 31建構單元可以從磺醯氯 32、經適當保護之雜環 B ( 30) 在鹼諸如 DIPEA 存在下，然後在標準條件下（例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 13）
方案 13
可替代地，其中 L = CH 2且 A 為 N 連接者的式 28建構單元可藉由 (雜)芳基甲基鹵化物（X = Br、I、Cl） 33與經適當保護之雜環 B ( 30) 在鹼諸如 K 2CO 3存在下在溶劑諸如 ACN 中進行還原胺化反應，然後在標準條件下（例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 14）
方案 14
可替代地，其中 L = -NHSO 2- 或 -CH 2NHSO 2- 的式 34磺醯脲建構單元可藉由以下製備：藉由以三氟甲磺酸甲酯進行甲基化來活化 2-甲基-1-(2-甲基咪唑-1-基)磺醯基-咪唑，然後與經適當保護的胺 30反應；藉由以三氟甲磺酸甲酯進行甲基化來進行又一接續活化，然後與胺 52反應；以及最後在標準條件下（例如使用 TsOH 或 TFA，當 PG = Boc 時）進行去保護。（方案 15）可替代地，磺醯脲建構單元 34可以從硫醯氯，然後在鹼諸如 Et 3N 或 DIPEA 存在下依序添加 30及 52，以及最後在標準條件下去保護來產生。
方案 15
可替代地，其中 L = 鍵， B = N 連接者且 A 為(雜)芳基之式 36建構單元可使用經適當保護之雜環 B 30與 (雜)芳基鹵化物（X= Br、I、Cl）之間的金屬催化之交叉偶合反應（例如 Buchwald 反應，Pd 催化），然後在標準條件下（例如使用 TsOH 或 TFA，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 16）在某些情況下，若 (雜)芳基 37適用於 S NAr 反應 (X = F)，則式 37建構單元可以藉由(螺)環 B 30及 37在鹼（例如 K 2CO 3或 Et 3N，DMSO，加熱）存在下進行 S NAr 反應來產生。
方案 16
可替代地，式 38建構單元可以藉由雜環 A ( 24) 與羥基建構單元 39的光延 (Mitsunobu) 型反應（例如使用偶氮二甲酸二異丙酯及三苯基膦，或 Tsunoda 試劑（氰基亞甲基三甲基正膦 (phosphorane)）），然後在標準條件下（例如，使用 TsOH，當 PG = Boc 時）進行去保護來製備。（方案 17）可替代地，式 38建構單元可以藉由將羥基建構單元 39轉化為甲磺酸酯（例如使用 MsCl、Et 3N），然後在鹼諸如 NaH 存在下與雜環 A ( 24) 進行 S N2 反應來製備。
方案 17
可替代地，其中 L = 氧且 A 為 (雜)芳基之式 40建構單元可藉由使帶有羥基的經適當保護之 (螺)環胺 ( 42) 與親核性 (雜)芳基醇 ( 41) 在 Mitsunobu 型條件（例如，使用 Tsunoda 試劑，(三丁基亞膦基)乙腈或 PPh 3/DIAD）下反應，然後進行去保護來製備。（方案 18）
方案 18
可替代地，其中 B 為 C 連接者且 L = -SO 2- 之式 43建構單元可藉由使硫醇 44與 (螺)環胺 45（Y = 離去基團，諸如 OM）在鹼性條件下（例如 K 2CO 3）進行 S N2 反應，然後將硫醚氧化為碸（例如使用 mCPBA）並在標準條件下進行去保護（例如，使用 TsOH，當 PG = Boc 時）來產生。（方案 19）可使用相同的序列，以使用改進的氧化步驟從硫醚中裝載亞碸亞胺（例如，使用二乙酸碘苯及胺基甲酸銨）來產生亞碸 (L =-SNO-)。
方案 19
可替代地，其中 A 為 C 連接的雜芳基且 L = -CH 2- 之式 4建構單元可以使用從合適的羧酸 ( 47) 或腈 ( 48) 衍生物開始的標準雜環合成技術來產生。腈衍生物可由羥基衍生物 ( 46) 藉由轉化為甲磺酸酯（例如使用 MsCl、Et 3N）然後用氰化物對甲磺酸酯基團進行 S N2 置換（例如使用 KCN）來產生。（方案 20）
方案 20
(雜)芳基三氟甲基環丙基建構單元 49通常無法取得，而是由鹵化物建構單元 50（X = I、Br）藉由與 1-(三氟甲基)乙烯基硼酸進行 Suzuki 反應以得到 51來產生。使用二苯基(甲基)鋶四氟硼酸鹽及 LiHMDS 進行環丙烷化得到所需的建構單元 49（方案 21）。該序列亦可以在其他合成方案的步驟之間進行，例如 N 連接的雜芳基環 A 的合成方案，該等官能化步驟通常在製備式 4建構單元時在 Suzuki/氫化序列之後但在最終去保護之前進行（參見方案 3）。
方案 21
在一些情況下，可以將式 I 化合物進一步官能化以得到其他式 I 化合物。例如，帶有 (雜)芳基溴化物或碘化物的式 I 化合物可以用其他基團例如小胺、小烷基使用金屬催化的交叉偶合條件諸如 Buchwald 或 Suzuki 反應進一步官能化。
在一些情況下，建構單元可以使用標準官能基相互轉化技術從市售片段產生 (例如，使用金屬催化的交叉偶合條件諸如 Buchwald 或 Suzuki 反應將鹵化物轉化為其他基團例如小胺、小烷基，使用鹼性過氧化物條件將含硼基團轉化為羥基，羥基或胺基經由 S N2 反應或還原胺化進行烷基化，使用活化的羰基衍生物進行醯化，或使用文獻技術裝載 -SO 2Me 或 -SO 2CF 3基團)。此類技術亦可用於在上述合成順序反應之前、之後或中間精心製成市售片段。
在一個態樣中，本發明提供了一種製造如本文中所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含： (a)  將親核性螺環狀胺 1 其中可變項如本文所述； 與式 2之活化中間體 其中 Z 如本文所述； 於溶劑中且在鹼的存在下反應形成該式 (I) 化合物；或 (b)  將親核性螺環狀胺 1 其中可變項如本文所述； 與式 2a之活化中間體 其中 Z 如本文所述； 於溶劑中且在鹼的存在下反應形成該式 (I) 化合物；且視情況 (c)  將該式 (I) 化合物與酸接觸形成其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，該方法在室溫與溶劑混合物的回流之間的溫度下進行，例如在約 30℃ 至約 80℃，特別而言在約 30℃、約 40℃、約50℃、約 60℃、約 70℃ 或約 80℃。
在一個實施例中，在該方法中使用之鹼為 DIPEA。
在一個實施例中，在該方法中使用之溶劑為 DMF 或 CH 3CN。
在一個態樣中，本發明提供當根據本文所述之方法中之任一者製造時的如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
MAGL 抑制活性
本發明之化合物是 MAGL 抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所述的式 (I) 化合物用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於抑制哺乳動物 MAGL 之方法。
在另一態樣，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備用於抑制哺乳動物 MAGL 的藥物。
在另一態樣，本發明提供了用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之方法，該方法包含將有效量的如本文所述的式 (I) 化合物投予哺乳動物。
藉由在天然受質 2-花生四烯酸甘油酯 (2-AG) 水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，接著可進行質譜，來描繪式 (I) 化合物之 MAGL 抑制活性。此分析在下文簡稱為「2-AG 分析法」。
藉由在天然受質 2-花生四烯酸甘油酯 (2-AG) 水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，接著可進行質譜，來描繪式 (I) 化合物之 MAGL 抑制活性。此分析在下文簡稱為「2-AG 分析法」。2-AG 檢定在 384 孔聚丙烯檢定板中進行。在 100% DMSO 中在聚丙烯板中以 3 倍稀釋步驟製得化合物稀釋液，得到 12.5 µM 至 0.8 pM 之分析中之最終濃度範圍。將化合物稀釋液添加到檢定緩衝液 (50 mM TRIS、1 mM EDTA、0.01% (v/v) Tween-20、2.5% (v/v) DMSO)中的 MAGL 蛋白中。震盪後，將培養盤在 RT 下培育 15 min。為了開始反應，添加於檢定緩衝液中之 2-花生四烯醯基甘油。檢定中之最終濃度為 50 pM MAGL 蛋白及 8 µM 2-花生四烯醯基甘油。在震盪且在室溫孵育 30 分鐘之後，藉由添加兩倍檢定體積的含有 4 µM d8-花生四烯酸之乙腈來淬滅反應物。藉由偶合至三重四極質譜儀之聯機 SPE 系統 (Agilent Rapidfire) 追蹤所形成之花生四烯酸之量。在乙腈/水液體設定中使用 C18 SPE 管匣 (Agilent G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉移：花生四烯酸 303.1 à 259.1，且 d8-花生四烯酸 311.1 à 267.0。基於強度比[花生油酸 / d8-花生油酸]計算化合物之活性。
表 1
實例 IC50 MAGL [µM]
1 0.00091
2 0.00215
3 0.00285
4 0.01121
5 0.00115
6 0.00047
7 0.00035
8 0.01512
9 0.02046
10 0.02455
11 0.03115
12 0.03642
13 0.00093
14 0.00084
15 0.00030
16 0.00009
17 0.00329
18 0.00002
19 0.00700
20 0.00031
21 0.00001
22 ＜5 nM
23 ＜5 nM
24 ＜5 nM
25 0.00005
26 0.00011
27 0.00014
28 0.00023
29 0.00034
30 0.00045
31 0.00061
32 0.00067
33 0.00087
34 0.00109
35 0.00143
36 0.00143
37 0.00191
38 0.00234
39 0.00238
40 0.00304
41 0.00552
42 0.05337
43 0.64593
44 0.00032
45 0.02631
46 0.00015
47 0.00294
48 0.00015
49 0.00077
50 0.00078
51 0.02404
52 0.74192
53 0.00044
54 0.00937
55 0.00981
56 0.01289
57 0.01336
58 0.01728
59 0.03655
60 0.00074
61 0.00019
62 0.00098
63 0.00128
64 0.00128
65 0.00185
66 0.02987
67 0.08856
68 0.00213
69 0.00083
70 0.00368
71 0.00329
72 0.09823
73 0.08017
74 0.07768
75 0.27080
76 0.00833
77 0.00091
78 0.00230
79 0.00379
80 0.00619
81 0.00762
82 0.00558
83 0.02425
84 0.00099
85 0.00094
86 0.98388
87 0.00642
88 0.01347
89 0.02972
90 0.01907
91 0.63462
92 0.00065
93 0.14241
94 0.00108
95 0.00037
96 0.00188
97 0.00015
98 0.00175
99 0.00309
100 0.00342
101 0.00018
102 0.01080
103 0.00028
104 0.00285
105 0.00005
106 0.00005
107 0.00008
108 0.00018
109 0.00021
110 0.00024
111 0.00031
112 0.00057
113 0.00062
114 0.00063
115 0.00102
116 0.00173
117 0.00196
118 0.00249
119 0.00293
120 0.00295
121 0.00419
122 0.00433
123 0.00443
124 0.00454
125 0.00581
126 0.02134
127 0.03083
128 0.05188
129 0.06674
130 0.18600
131 0.20907
132 0.00079
133 0.01310
134 0.01905
135 0.00101
136 0.00466
137 0.00097
138 0.05103
139 0.00076
140 0.07889
141 0.21732
142 0.00045
143 0.00007
144 2.12103
145 0.00006
146 0.01094
147 0.02321
148 0.12285
149 0.00168
150 0.13964
151 0.19605
152 0.00307
153 0.00475
154 0.00411
155 0.23684
156 0.00507
157 0.00986
158 0.03385
159 0.10895
160 0.27902
161 0.05148
162 0.01514
163 0.00278
164 0.05248
165 0.00052
166 0.00131
167 0.00172
168 0.00245
169 0.00235
170 0.00782
171 0.00142
172 0.03819
173 0.02078
174 0.01666
175 0.00169
176 0.00300
177 0.00201
178 0.01543
179 0.00166
180 0.20247
181 0.00145
182 0.48492
183 0.00731
184 0.21045
185 0.03447
186 0.09499
187 0.04667
189 0.00172
190 0.01043
191 0.02998
192 0.01467
193 0.06529
194 0.04459
195 0.00251
196 0.03878
197 0.00439
198 0.23206
199 0.26568
200 0.11564
201 0.16484
202 0.06137
203 0.06158
204 0.01178
205 0.26451
206 0.27798
207 0.41356
208 0.06707
209 0.00628
210 0.00084
211 0.00039
212 0.00046
213 0.00055
214 0.38619
215 0.00320
216 0.01762
217 0.00078
218 0.08730
219 0.00043
220 0.00418
221 0.00131
222 0.00227
223 0.00096
224 0.00023
225 0.01701
226 0.04588
227 1.79711
228 0.01844
229 0.07842
230 0.05895
231 0.25539
232 0.23004
233 0.26481
234 0.00849
235 0.00735
236 0.00216
237 0.00315
238 0.01654
239 0.05279
240 1.24115
241 0.92779
242 0.00006
243 0.00060
244 0.00094
245 0.00151
246 0.00617
247 0.31077
248 0.03279
249 0.00216
251 0.00060
252 0.00983
253 0.03350
254 0.00484
255 0.00419
256 0.02690
257 0.01647
258 0.01865
259 0.02594
260 0.08065
261 0.00043
262 0.00106
263 0.18301
264 0.00551
265 0.00048
266 1.37582
267 1.24205
268 0.30098
269 0.47298
270 0.07244
271 0.03164
272 0.79497
273 0.06822
274 0.54014
275 0.10416
276 0.09272
277 0.19455
278 0.47857
279 1.03155
280 0.19523
281 0.00644
282 0.03724
283 0.00062
284 0.12008
285 0.00495
286 0.00289
287 0.43683
288 0.00891
289 0.00044
290 0.04564
291 0.00127
292 0.00129
293 0.06942
294 0.00215
295 0.00007
296 0.00015
297 0.07590
298 0.00083
299 0.06349
300 0.04737
301 0.01538
302 0.06880
303 0.03567
304 0.00373
305 0.02093
306 0.28666
307 0.04809
308 0.04904
309 0.09494
310 0.07690
311 0.00408
312 0.05495
313 0.02780
314 0.00862
315 0.20561
316 0.55302
317 1.03569
318 0.14551
319 0.01245
320 0.17105
321 0.08816
322 0.00432
323 0.00017
324 0.00335
325 0.00388
326 0.00653
327 0.00757
328 0.01587
329 0.01606
330 0.02457
331 0.04524
332 0.05268
333 0.08806
334 0.08823
335 0.10057
336 0.14617
337 0.15962
338 0.17838
339 0.21536
340 0.42761
341 0.72960
342 1.59739
343 1.80105
344 2.44739
345 3.33457
346 0.02909
347 0.00819
348 0.09088
349 0.02295
350 0.16509
351 0.00037
352 0.00015
353 0.0001
354 0.00028
355 0.00019
356 0.0002
357 0.00015
358 0.00026
359 0.00032
360 0.0002
361 0.0058
362 0.07825
363 0.05487
364 0.02724
365 0.04095
366 0.0224
367 0.00288
368 0.00411
369 0.02306
370 0.01184
371 0.00904
372 0.01564
373 0.05922
374 0.08872
375 1.85186
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽類或酯類，其中該等式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽類或酯類具有低於 25 µM，較佳低於 10 µM，更佳低於 5 µM 之 MAGL 抑制之 IC 50，其如本文所述之 MAGL 分析中所量測。
在一個實施例中，如本文所述之式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽類或酯類具有 0.000001 µM 與 25 µM 之間的 IC 50（MAGL抑制）值，特定化合物具有 0.000005 µM 與 10 µM 之間的 IC 50值，其他特定化合物具有 0.00005 µM 與 5 µM 之間的 IC 50值，如本文所述之 MAGL 分析中所量測。
使用本發明之化合物
在一方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用作治療活性物質。
在一個實施例中，本發明之化合物具有「周邊」活性，即它們不穿透血腦屏障。
在進一步態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物中與 MAGL 相關聯之疾病或病況之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽投予該哺乳動物。
在一個實施例中，該與 MAGL 相關聯之疾病或病況係選自神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及發炎性腸病。
在一個實施例中，該與 MAGL 相關聯之疾病或病況係選自神經發炎及神經退化性疾病。
在一個實施例中，該與 MAGL 相關聯之疾病或病況為神經退化性疾病。
在一個實施例中，該與 MAGL 相關聯之疾病或病況為癌症。
在一特佳的實施例中，該與 MAGL 相關聯之疾病或病況為發炎性腸病。
在一個實施例中，該與 MAGL 相關聯之疾病或病況為疼痛。
在一個實施例中，該與 MAGL 相關聯之疾病或病況係選自多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及內臟疼痛。
在一個實施例中，該與 MAGL 相關聯之疾病或病況係選自多發性硬化症、阿滋海默症及帕金森病。
在一個實施例中，該與 MAGL 相關聯之疾病或病況係選自發炎性腸病、發炎性腸症狀、腸蠕動、內臟疼痛、纖維肌痛、子宮內膜異位症、COPD 及哮喘。
在一個態樣中，本發明提供式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於上述方法中。
在一個態樣中，本發明提供式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽在上述方法中之用途。
在一個態樣中，本發明提供式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防與本文所述的 MAGL 相關聯之疾病或病況之藥物中的用途。
醫藥組成物及投予
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物和治療惰性載劑。
在一個實施例中，係提供根據實例 376 或 377 之醫藥組成物。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受的鹽和酯可用以作為藥物（例如以藥物製劑的形式）。藥物製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液的形式）。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受的鹽和酯可與藥學上惰性、無機或有機佐劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽類、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。
實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣氣氛下製備。
合成建構單元
實例 A.5
8- 氧雜 -2,5- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 酮；三氟乙酸
向 6-酮基-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (625 mg，2.58 mmol) 在二氯甲烷 (14 mL) 中的溶液中加入 TFA (2.94 g, 1.99 mL, 25.8 mmol)，並且將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到 955mg 粗製標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 143.1 [M-TFA+H] +
實例 A.6
2,5- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 酮； 4- 甲基苯磺酸
向 6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (1275 mg, 5.31 mmol) 在乙酸乙酯 (50 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (2520 mg, 13.3 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 15 小時。過濾沉澱的固體，用 ACN 洗滌並乾燥，以得到淺棕色固體状標題化合物（1655 mg，3.42 mmol，61% 產率）。MS (ESI)：m/z = 141.0 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 3- 烯丙基 -3-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-烯丙基-3-胺基-四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS:1440962-19-5) (6.0 g, 28.3 mmol) 在 DCM (150 mL) 中的溶液中加入三乙胺 (4.73 mL, 33.9 mmol)。將混合物冷卻至 -30℃，並且逐滴加入丙烯醯氯 (2.4 mL, 29.7 mmol)。將混合物升溫至 20℃ 並攪拌 3 小時。將反應混合物用水洗滌，將有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法 （1:1 EtOAc/己烷）純化，以得到黃色油狀標題化合物（4.55 g，17.1 mmol，58.6% 產率）。MS (ESI)：m/z = 211.0 [M-C 4H 8+H] +
步驟 b) 6- 側氧 -2,5- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 烯 -2- 甲酸三級丁酯
將 3-烯丙基-3-(丙-2-烯醯基胺基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (4.45 g, 16.7 mmol) 在甲苯 (500 mL) 中之溶液用 Ar 進行脫氣。加入 (1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕 (709 mg, 0.84 mmol) 並且將混合物在 90℃ 加熱 10 小時。冷卻後，蒸發溶劑並藉由管柱層析法 (100% EtOAc) 純化殘餘物，以得到棕色固體狀標題化合物（1.35 g，5.67 mmol，33% 產率）。MS (ESI)：m/z = 183.2 [M-C 4H 8+H] +
步驟 c) 6- 側氧 -2,5- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬-7-烯-2-甲酸三級丁酯 (1350.0 mg, 5.67 mmol, 1.0 eq)、Pd/C 10% (301.41 mg, 0.28 mmol, 0.05 eq) 在乙醇 (30 mL) 中之懸浮液在氫氣氣氛下攪拌 16 小時。過濾混合物，並且濃縮濾液。將殘餘物乾燥，以得到淺棕色固體狀 6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯（1360.0 mg，5.66 mmol，98.6% 產率）。MS (ESI)：m/z = 185.0 [M-C 4H 8+H] +
實例 B.1
[3-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基甲基 ) 苯基 ]- 亞胺基 - 側氧 -( 三氟甲基 )-λ ⁶ - 硫烷； 4- 甲基苯磺酸
將對甲苯磺酸 (1.18 g，6.83 mmol) 及 6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.3 g，3.11 mmol) 在乙酸乙酯 (30 mL) 中的混合物在 40℃ 攪拌 24 小時。反應完成後，將反應混合物濃縮並藉由 HPLC 純化，得到標題化合物 (339 mg，0.690 mmol，15.6％ 產率)，為棕色粘稠油狀物。MS (ESI)：m/z = 319.0 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基 ) 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 N 2氣氛下將 2,2,6,6-四甲基哌啶 (95.9 mL，568 mmol) 在 THF (750 mL) 中的混合物冷卻至 –30 ℃。逐滴添加 n-BuLi (227 mL，568 mmol)，將反應混合物在相同溫度攪拌 30 分鐘。接著，將反應冷卻至 –60℃，逐滴添加 4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷 (136 g，506 mmol) 在 THF (750 mL) 中的溶液。攪拌 30 分鐘後，在 -60℃ 逐滴加入 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (100 g，473 mmol) 在 THF (300 mL) 中的溶液。使反應混合物緩慢升溫至 25℃ 並在 25℃ 攪拌 12 小時。向混合物中緩慢加入 H 2O (80 mL)，然後與另外一個相同規模的批次一起藉由矽膠管柱（PE/EA=1：0 至 3：1 梯度）純化，以得到白色固體狀標題化合物（220 g，656 mmol，每批約 69% 產率），其經 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 5.21 - 5.16 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.26 - 1.20 ppm (m, 13H) 證實。
步驟 b) 6-[[3-( 三氟甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 ] 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 (3-溴苯基)-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ6-硫烷 (2.47 g，8.59 mmol)、6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環 (dioxaborolan)-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.4 g，7.16 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯二氯甲烷錯合物 (1.17 g，1.43 mmol) 及碳酸鉀 (1.98 g，14.3 mmol) 溶解在 1,4-二㗁烷 (40 mL) 及水 (8 mL) 中。將反應混合物在氬氣下加熱至120℃，持續 16 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌。萃取液經硫酸鈉乾燥，透過矽膠薄層過濾並蒸發。將粗產物藉由管柱層析法純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物（1 g，2.4 mmol，31.9% 產率）。MS (ESI): m/z =  361.0 [M-tBu+H] +。
步驟 c) 6-[[3-( 三氟甲基磺醯亞胺基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.3 g，3.12 mmol) 及碳載鈀 (10%) (0.16 mL，1.56 mmol) 在 EtOAc (35 mL) 中的混合物在高壓釜中在 30 bar H 2下攪拌 24 小時。然後將反應混合物過濾並濃縮，以得到灰色油狀標題化合物（1.3 g，3.11 mmol，96.5 % 產率）。MS (ESI)：m/z = 319.0 [M-Boc+H] +.
與實例 B.1 類似，以下建構單元係在步驟 b 中使用用於 Suzuki 偶合的相關 (雜)芳基溴化物或碘化物兼顧單元來產生。在一些情況下，亦使用替代性鹽 (例如三氟乙酸鹽、二甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽)。為了引入不同的螺環系統，可以進行進一步的建構單元取代，例如實例 B.25 使用 7-側氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1363381-22-9) 代替步驟 a) 中的 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯，並且實例 B.26 及 B.47 使用 6-側氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1363382-39-1) 代替步驟 a) 中的 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.2 [4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 (4-溴苯基)(亞胺基)(三氟甲基)-λ6-氫硫酮 (sulfanone) (CAS: 1421133-03-0) 319.0 [M-TsOH+H] +
B.3 6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)吡啶 (CAS：436799-32-5) 257.0 [M-TsOH+H] +
B.4 6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡𠯤 (CAS： 799557-87-2) 258.2 [M-TsOH+H] +
B.5 6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶 (CAS： 888327-36-4) 273.3 [M-TsOH+H] +
B.6 6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS: 89402-29-9) 447.0 [M+H] +
B.7 6-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴苯基甲基碸 (CAS： 3466-32-8) 266.0 [M-TsOH+H] +
B.8 6-[(3-甲基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴苯基甲基碸 (CAS：34896-80-5) 265.9 [M-TsOH+H] +
B.9 6-[(3-氟-5-甲基磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-3-氟-5-甲基磺醯基-苯 (CAS：1207970-78-2) 284.0 [M-TsOH+ H] +
B.10 6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶 (CAS：799557-86-1) 258.1 [M-TsOH+ H] +
B.11 6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (CAS：174607-37-5) 258.4 [M-TsOH+ H] +
B.12 6-[(4-氟-2-甲基磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-4-氟-2-甲磺醯基苯 (CAS：628692-10-4) 284.4 [M-TsOH+ H] +
B.13 5-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-2-(三氟甲基)苄腈；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)苄腈 (CAS：1208076-28-1) 281.1 [M-TsOH+H] +
B.14 6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)嘧啶 (CAS：69034-09-9) 257.9 [M-TsOH+H] +
B.15 * 步驟 c) 中使用的 PtOH 催化劑 6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氯吡啶 223.2 [M-TsOH+H] +
B.16 6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-3-((三氟甲基)磺醯基)苯 (CAS: 2728-70-3) 319.0 [M-TsOH+H] +
B.17 6-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氟三氟甲苯 (fluorobenzotrifluoride) 274.0 [M-TsOH+H] +
B.18 6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-2,4-二氟苯 224.0 [M-TsOH+H] +
B.19 6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-3-氟三氟甲苯 274.0 [M-TsOH+H]+
B.20 6-[[2-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-2-甲烷磺醯基-4-(三氟甲基)苯 (CAS: 1215205-98-3) 334.1 [M-TsOH+H] +
B.21 6-[[3-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-2-甲基磺醯基-1-(三氟甲基)苯 (C.1) 334.0 [M-TsOH+H] +
B.22 6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氟吡啶 207.5 [M-TsOH+H] +
B.23 6-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴-5-氟吡啶 207.2 [M-TsOH+H] +
B.24 6-[[4-甲基磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-1-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)苯 (CAS：300356-32-5) 334.2 [M-TsOH+H] +
B.25 7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 285.2 [M-TsOH+H] +
B.26 6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 271.2 [M-TsOH+H] +  
B.34 5-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑；4-甲基苯磺酸 5-溴-3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑 (CAS: 1781783-65-0) 264.0 [M-TsOH+H] +
B.35 2-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-4-(三氟甲基)㗁唑；4-甲基苯磺酸 2-溴-4-(三氟甲基)㗁唑 (CAS: 1060816-14-9) 247.2 [M-TsOH+H] +
B.47 6-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 4-溴苯基甲基碸 280.0 [M-TsOH+H] +
B.69 6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 257.4 [M-2TsOH+H] +
B.70 * 步驟 c) 中使用的 PtO 2催化劑 6-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 3-溴-5-氯吡啶 223.1 [M-2TsOH+H] +
B.71 6-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 3-溴-5-(三氟甲基)吡啶 257.4 [M-2TsOH+H] +
B.72 6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2-溴-3,5-二氟吡啶 225.0 [M-2TsOH+H] +
B.73 6-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2-溴-3-氯-5-氟-吡啶 241.1 [M-2TsOH+H] +
B.74 6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸； 2-溴-4-(三氟甲基)吡啶 257.5 [M-2TsOH+H] +
B.77 6-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴-5-氟三氟甲苯 274.0 [M-TsOH+H] +
B.86 7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡𠯤 285.0 [M-TsOH+H] +
B.87 * 步驟 c) 中使用的 Rh (10% C 載) 催化劑 7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氯吡啶 251.2 [M-TsOH+H] +
B.88 7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)吡啶 285.2 [M-TsOH+H] +
B.89 7-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-3,5-二氟吡啶 253.2 [M-TsOH+H] +
B.92 6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-3,5-二氟吡啶 239.2 [M-TsOH+H] +
B.93 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） (6R)-6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡𠯤 272.2 [M-TsOH+H] +
B.94 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） 6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡𠯤 272.2 [M-TsOH+H] +
B.95    6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)吡啶 271.1 [M-TsOH+H] +
B.96 6-[[4-甲基磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-1-甲磺醯基-2-(三氟甲基)苯 (CAS: 300356-32-5) 348.3 [M-TsOH+H] +
B.302 6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶 (CAS： 886371-77-3) 273.3 [M-TsOH+H] +
B.305 6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氯-3-氟吡啶 (CAS：514797-97-8) 241.1 [M-2TsOH+H] +
B.306 3-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-甲基苯磺酸 3-溴-5-(三氟甲基)苄腈 (CAS：691877-03-9) 281.2 [M-TsOH+H] +
B.307 4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-2-(三氟甲基)苄腈；二 4-甲基苯磺酸 4-溴-2-(三氟甲基)苄腈 (CAS：191165-13-6) 281.1 [M-2TsOH+H] +
B.308 6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑 260.2 [M-TsOH+H] +
B.309 6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑 260.0 [M-TsOH+H] +
B.310 6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸； 5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑 (CAS: 1783749-68-7) 260.0 [M-TsOH+H] +
B.312 6-[[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (CAS: 497832-99-2) 260.2 [M-TsOH+H] +
B.313 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） [4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 (4-溴苯基)(亞胺基)(三氟甲基)-λ6-氫硫酮 (sulfanone) (CAS: 1421133-03-0) 319.1 [M-TsOH+H] +
B.314 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） [4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 (4-溴苯基)(亞胺基)(三氟甲基)-λ6-氫硫酮 (sulfanone) (CAS: 1421133-03-0) 319.3 [M-TsOH+H] +
P.77 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） [3-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 (3-溴苯基)-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ6-硫烷 319.1 [M+H] +
P.78 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） [3-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 (3-溴苯基)-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ6-硫烷 319.1 [M+H] +
P.41 4-甲基苯磺酸；6-[[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶 258.0 [M+H] +
P.42 4-甲基苯磺酸；6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶 258.1 [M+H] +
P.7 6-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 246.0 [M+H] +
P.10    5-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-3-(三氟甲基)皮考啉腈 (picolinonitril)；4-甲基苯磺酸 5-溴-3-(三氟甲基)皮考啉腈 (CAS 1214377-57-7) 282.2 [M+H] +
P.11 5-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-2-(三氟甲基)皮考啉腈；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)煙腈 (nicotinonitrile) (CAS 1245914-98-0) 282.2 [M+H] +
P.12 6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-氯-2-(三氟甲基磺醯基)吡啶 (CAS: 2091447-89-9) 321.1 [M+H] +
P.13 4-甲基苯磺酸；6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 3-溴-5-(三氟甲基磺醯基)吡啶 (CAS: 1936542-46-9) 321.1 [M+H] +
P.31 6-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑 260.2 [M+H] +
P.34 6-[[1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 3-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑 260.1 [M+H] +
P.37 6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 246.0 [M+H] +
P.66 6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-3-氟-5-(三氟甲基磺醯基)苯 338.0 [M+H] +
P.74 6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 1-溴-4-(三氟甲基磺醯基)苯 320.1 [M+H] +
P.90 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） 5-[[外消旋-(6S)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈 (CAS: 1070892-04-4) 296.2 [M+H] +
P.91 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） 5-[[外消旋-(6R)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈 (CAS: 1070892-04-4) 296.2 [M+H] +
P.92 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） (6R)-6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡𠯤 272.2 [M+H] +
P.93 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 SFC 分離） (6R)-6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡𠯤 272.2 [M+H] +
P.95 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 HPLC 分離） (6R)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-4-(三氟甲基磺醯基)苯 334.2 [M+H] +
P.96 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 HPLC 分離） (6R)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸； 1-溴-3-(三氟甲基磺醯基)苯 334.1 [M+H] +
B.315 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 HPLC 分離） (6S)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-4-(三氟甲基磺醯基)苯 334.2 [M+H] +
B.316 （立體化學的任意分配，在步驟 c 後藉由手性 HPLC 分離） (6S)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸； 1-溴-3-(三氟甲基磺醯基)苯 334.1 [M+H] +
P.71 [3-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-亞胺基-甲基-側氧-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 C.6[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-亞胺基-甲基-側氧-λ6-硫烷 333.2 [M+H] +
B.318    6-[[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 3-溴-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑 (CAS: 1185320-36-8) 247.5 [M-TFA +H] +
B.320 7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶 (CAS: 899452-26-7) 283.2 [M-TsOH+H] +
B.321 2-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)苯甲腈 (CAS: 1483-55-2) 281.1 [M-TsOH+H] +
B.322 4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-3-氟-苯甲腈；4-甲基苯磺酸 4-溴-3-氟苯甲腈 231.2 [M- TsOH +H] +
B.330 6-[[3-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-3-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)苯 (CAS: 1215205-96-1) 334.1 [M-TsOH+H] +
B.331 6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-4-環丙基磺醯基-苯 (CAS: 648906-28-9) 292.2 [M-TsOH+H] +
B.335 6-[[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-1-(三氟甲基)吡唑 (CAS: 1046831-97-3) 246.1 [M-TsOH+H] +
B.344 2-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-5-(三氟甲基)噻唑；4-甲基苯磺酸 2-溴-4-(三氟甲基)噻唑 (CAS: 41731-39-9) 263.0  [M-TsOH+H] +
B.345 6-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；二 4-甲基苯磺酸 6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 (CAS: 356560-80-0) 229.1 [M-2TsOH+H] +
B.346 5-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；4-甲基苯磺酸 5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶 (CAS: 1227628-78-5) 229.1 [M-2TsOH+H] +
B.353    7-[[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷；2,2,2-三氟乙酸 3-溴-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑 (CAS: 1185320-36-8) 275.2  [M-TFA +H] +
B.355 6-[[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶 258.2 [M-TsOH+H] +
B.356 6-[(3-二甲基磷醯基-5-氟-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-3-二甲基磷醯基-5-氟-苯 (C.7) 282.0 [M-TsOH+H] +
B.357 6-[(4-二甲基磷醯基-2-氟-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-氯-4-二甲基磷醯基-2-氟-苯 (C.8) 282.1 [M-TFA+H] +
B.373 5-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)異煙腈 (CAS: 1070892-04-4) 296.2 [M-TsOH+H] +
B.374 5-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)異煙腈 (CAS: 1070892-04-4) 282.1 [M-TsOH+H] +
B.383 3-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮；2,2,2-三氟乙酸 3-溴-2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS: 76041-73-1) 273.2 [M-TFA+H] +
實例 B.27
7-[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 氧 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷； 4- 甲基苯磺酸
向 7-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (350 mg, 0.903 mmol) 在乙酸異丙酯 (4 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (258 mg, 1.36 mmol)。將混合物於 100℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物在真空下濃縮。加入 Et 2O，並且將混合物經由燒結玻璃過濾。將白色固體用 Et 2O (2x) 洗滌且在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (0.420 g, 88%)。MS (ESI)：m/z = 288.0 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 7-[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 氧 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1363383-18-9) (350 mg, 1.45 mmol) 及三級丁醇鉀 (195 mg, 1.74 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (3.5 mL) 中之溶液中加入 3-氟-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (248 mg, 1.49 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 15 小時。將反應混合物倒入 EtOAc 中並用水及鹽水洗滌。有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將粗製材料藉由快速層析法純化（以庚烷中之 0% 至 40% 之 EtOAc 沖提），以得到白色固體狀標題化合物 (353 mg, 59.69%)。MS (ESI)：m/z = 332.1 [M-tBu+H] +
與實例 B.27 類似，以下建構單元係使用相關(雜)芳基鹵化物及羥基螺環建構單元產生。在某些情況下，S NAr 反應使用了替代溶劑及鹼，例如在步驟 a) 中使用之 DMSO 溶劑或 DMF 中之 NaH。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.43 7-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 288.1 [M-TsOH+H] +
B.44 7-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 氟-5-(三氟甲基)吡𠯤，7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 288.1 [M-TsOH+H] +
B.45 6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷；三氟乙酸 2-氯-5-(三氟甲基)吡𠯤，6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1147557-97-8) 260.1 [M-TFA+H] +
B.46 (6S)-6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-氟-5-(三氟甲基)吡𠯤，(6S)-6-羥基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 2376903-72-7) 274.0 [M-TsOH+H] +
B.48 6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷；三氟乙酸 3-氯-6-(三氟甲基)嗒𠯤；6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1147557-97-8) 260.1 [M-TFA+H] +
B.85 7-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 288.1 [M-TsOH+H]+
B.97 5-[[(6S)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)異煙腈 (CAS: 1070892-04-4) 及 (6S)-6-羥基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 2376903-72-7) 298.2 [M-TsOH+H] +
B.98 (6S)-6-[4-甲基磺醯基-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-1-甲磺醯基-2-(三氟甲基)苯及 (6S)-6-羥基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 2376903-72-7) 及 350.2 [M-TsOH+H] +
B.260 7-(2,5-二氯苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸    1,4-二氯-2-甲基磺醯基苯 (CAS RN: 66640-63-9)，7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS RN：1363383-18-9) 286.2 [M+H] +
B.264 7-(5-氯-2-甲基磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 4-氯-2-氟-1-甲磺醯基-苯 (CAS RN: 1261284-27-8)，7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS RN：1363383-18-9) 330.1 [M+H] +
B.269 7-(4-氟-2-甲基磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 1,4-二氟-2-甲磺醯基-苯 (CAS RN：61655-69-4)，7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS RN：1363383-18-9) 314.1 [M+H] +
B.319 6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-氟-5-(三氟甲基)吡𠯤，6-羥基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 274.0 [M-TsOH+H] +
B.332 6-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-氟-5-(三氟甲基)吡啶；6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 260.1 [M-TsOH+H] +
B.333 2-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氧)-4-(三氟甲基)噻唑；4-甲基苯磺酸 2-溴-4-(三氟甲基)噻唑；6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 265.0 [M-TsOH+H] +
B.340 4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氧)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-甲基苯磺酸 4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈；6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 283.0 [M-TsOH+H] +
B.341 6-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-氯-2-氟吡啶；6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 225.0 [M-TsOH+H] +
B.342 6-[(5-氟-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,5-二氟吡啶；6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 209.1 [M-TsOH+H] +
B.343 6-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-氯-2-氟吡啶；6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 243.0 [M-TsOH+H] +
實例 B.28
6-[4-( 三氟甲基磺醯基 ) 苯基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
將 6-(4-三氟甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (313 mg, 0.772 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (162 mg, 0.849 mmol) 的溶液在乙酸乙酯 (4.26 mL) 中在回流下攪拌 4 小時。將粗品過濾，並且將固相用 EtOAc 及二乙醚洗滌，得到白色固體狀標題化合物（假定純度 95%），其不經進一步純化直接使用。MS (ESI)：m/z = 306.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-(4- 三氟甲磺醯基苯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向配備攪拌棒及氬氣沖洗的 25mL Radley 管中加入 6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 2059140-61-1) (500 mg, 1.55 mmol)、(IR[DF(CF 3)PPY] 2(DTBPY))PF 6(17.4 mg, 0.015 mmol) 光催化劑、三(三甲基矽烷基)矽烷 (403 mg, 500 µL, 1.62 mmol)、無水碳酸鈉 (328 mg, 3.09 mmol) 及 1-溴-4-[(三氟甲基)磺醯基]苯 (CAS: 312-20-9) (492 mg，1.7 mmol)。加入 DME (14.7 mL) 並將混合物攪拌 5 分鐘，同時將氬氣鼓泡通過混合物。將小瓶密封。
向單獨的小瓶（用氬氣沖洗）中加入 4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶 (4.15 mg, 0.015 mmol) 及氯化鎳 (II) 乙二醇二甲醚錯合物 (3.4 mg, 0.015 mmol)，然後加入 DME (737 µL)。將預催化劑小瓶密封，再次用氬氣吹掃。將預催化劑小瓶超聲處理 5 分鐘，且然後倒入反應容器中。在氬氣氛下攪拌並用 465 nm 燈照射反應 14 小時。濾出碳酸鈉，用乙酸乙酯洗滌並蒸發濾液。將粗品用 Isolute HM-N 吸收，乾燥並藉由快速層析法純化，用庚烷/EtOAc 0 至 30% 沖提，以得到白色固體狀標題化合物（313 mg，47.4%，95% 純度），其不經進一步純化直接用於下一步。MS (ESI)：m/z = 350.0 [M-tBu+H] +
與實例 B.28 類似，以下建構單元係在步驟 a 中使用用於光化學偶合的相關 (雜)芳基溴化物建構單元來產生。在一些情況下，亦使用替代性鹽（例如三氟乙酸鹽、二甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽）。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.38 6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡𠯤 244.1 [M-TsOH+H] +
B.49 6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶 244.2 [M-TsOH+H] +
B.324 6-(4-甲基磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴苯基甲基碸 252.1 [M-TsOH+H] +
B.328 6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-3-氟三氟甲苯 260.0 [M-TsOH+H] +
B.370 6-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴氟苯 192.1 [M-TsOH+H] +
B.371 6-[2-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-2-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯 (CAS：1215205-98-3) 192.1 [M-TsOH+H] +
實例 B.325
6-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
將 6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (4.0 g, 13.68 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (6.51 g, 34.21 mmol) 在 EtOAc (150 mL) 中之溶液在 25℃ 攪拌 18 小時。然後蒸發 RM 並將獲得的殘餘物（油狀物）與 TBME (150 mL) 一起攪拌 6 小時。將獲得的沉澱過濾，用 TBME 洗滌並乾燥，以得到白色固體狀標題化合物（5.66 g，10.6 mmol，73.2% 產率）。MS (ESI)：m/z = 193.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在氬氣氣氛下，向 5-氟吡啶-3-硼酸 (CAS: 872041-86-6) (6.1 g, 43.3 mmol)、(1S,2S)-2-胺基環己醇 (249 mg, 2.17 mmol)、碘化鎳 (II) (677 mg, 2.17 mmol) 在 iPrOH (140 mL) 中之攪拌溶液中，在室溫下經由注射器加入 THF 中的 2M 雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉溶液 (21.7 mL, 43.3 mmol)。然後在加入 6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 2059140-61-1) (7.0 g, 21.7 mmol) 前，將 RM 在環境溫度下攪拌 10 分鐘。將反應混合物回流 4 小時，然後在室溫攪拌過夜。將獲得的混合物經 SiO 2過濾並用 IPA 洗滌濾餅。蒸發濾液並將殘餘物在 TBME 與水之間分配。將有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中蒸發。將獲得的粗產物用快速管柱層析法純化，以得到白色固體狀標題化合物（3.95 g，13.5 mmol，59.3% 產率）。MS (ESI)：m/z = 293.2 [M-TsOH+H] +
實例 B.29
N-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基甲基 )-1-( 三氟甲基 ) 環丙胺； 4- 甲基苯磺酸
將對甲苯磺酸一水合物 (1024 mg，5.38 mmol) 加入到 6-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (600 mg, 1.79 mmol) 在乙腈 (20 mL) 中的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌 16 小時。將溶劑在減壓下蒸發並且將殘餘物用 MTBE 研磨，以得到白色固體狀標題化合物（668 mg，1.15 mmol，64% 產率）。MS (ESI)：m/z = 235.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 胺甲醯基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 2-三級丁氧羰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸 (CAS: 1211526-53-2) (2.0 g, 8.29 mmol) 及 1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽 (CAS: 112738-67-7) (1340 mg, 8.29 mmol) 在 DMF (5mL) 中的攪拌溶液中，加入 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 (3782 mg, 9.95 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (5.05 mL, 29.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後倒至水上並用 EtOAc (2 x 50mL) 萃取。將合併的有機部分用水洗滌三次，在無水硫酸鈉下乾燥，並在真空下除去溶劑。將殘餘物用 25 ml MTBE 研磨，以得到白色固體狀標題化合物（1.7 g，4.88 mmol，59% 產率）。MS (ESI)：m/z = 347.2 [M-H] -
步驟 b) 6-[[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.1 g, 3.16 mmol) 溶解在 THF (30 mL) 中。在 0℃ 加入硼烷-甲基硫醚錯合物 (0.48 g, 6.32 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌 6 小時，然後冷卻至 0℃ 並以逐滴加入甲醇 (5 mL) 來淬滅，然後在真空中濃縮。將殘餘物用鹽水稀釋，並用 EtOAc萃取（3 次）。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到無色油狀標題化合物（600 mg，1.79 mmol，57% 產率）。MS (ESI)：m/z = 279.0 [M-tBu+H] +
實例 B.30
N-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯磺醯胺；三氟乙酸
向 6-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1245 mg，2.96 mmol) 在二氯甲烷 (8 mL) 中的溶液中添加 TFA (3.38 g，2.28 mL，29.6 mmol)，然後將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到 1910 mg 粗製標題化合物，純度約為 65％，主要污染物為過量 TFA，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 321.1 [M-TFA+H] +
步驟 a) 6-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯基胺基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向冷卻至 0℃ 的 6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (750 mg，3.53 mmol) 在二氯甲烷 (15 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (685 mg，926 µL，5.3 mmol) 及 3-(三氟甲基)苯磺醯氯 (907 mg，3.71 mmol)，其後將反應混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘並在室溫攪拌 1 小時。將反應混合物倒入含有二氯甲烷及Na 2CO 31M 水溶液的分液漏斗中。收集有機相，且水相用二氯甲烷反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，用庚烷與乙酸乙酯 (10% 至 90%) 的混合物溶析，得到 775 mg 的標題化合物。MS (ESI)：m/z = 365.1 [M- tBu+H] +
實例 B.31
N-[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 胺；三氟乙酸
向 6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (708 mg，1.94 mmol) 在二氯甲烷 (8 mL) 中的溶液中添加 TFA (2.21 g，1.49 mL，19.4 mmol)，然後將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到 1310 mg 粗製標題化合物，純度約為 55%，主要污染物為過量 TFA，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 259.1 [M-TFA+H] +
步驟 a) 6-[[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 胺基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (832 mg，3.92 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (12 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (690 mg，932 µL，5.34 mmol) 及 3-氯-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (650 mg，3.56 mmol)，然後將反應混合物在 80℃ 攪拌 18 小時。真空去除揮發物並將粗製殘餘物在乙酸乙酯與飽和 NH 4Cl 水溶液之間分配。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，用二氯甲烷與甲醇 (0% 至 10%) 的混合物溶析，得到 708 mg 的標題化合物。MS (ESI): m/z = 359.2 [M+H] +
實例 B.32
6-[[4-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (675 mg, 1.95 mmol) 及對甲苯磺酸 (404 mg, 2.35 mmol) 在 EtOAc (6 mL) 中的溶液在 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物在真空下濃縮以得到殘餘物。向殘餘物中加入去離子水並且將混合物凍乾以得到白色固體狀標題化合物（794 mg，96% 產率）。MS (ESI)：m/z = 246.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[[4-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 O 2氣氛下，向 4-(三氟甲基)-1H-吡唑 (2435 mg, 17.9 mmol)、6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（實例 B.1，步驟 a)）(2000 mg, 5.97 mmol) 及吡啶 (1.45 mL, 17.9 mmol) 在 DMSO (80 mL) 中的溶液中，加入二乙酸銅 (2380 mg, 11.9 mmol)，然後在 O 2(氣球) 條件下在 100℃ 下攪拌 12 小時。用乙酸乙酯 (200 mL × 3) 萃取水相。合併之有機相用鹽水 (200 mL x 3) 洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化（沖提液為 0 至 30% 之乙酸乙酯/石油醚），以得到粗產物，將其藉由反相 HPLC 純化（0.1% FA 條件）以得到棕色固體狀標題化合物（640 mg，31% 產率）。MS (ESI)：m/z = 288.1 [M-tBu+H] +
步驟 b) 6-[[4-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (690 mg, 2.01 mmol) 在 EtOAc (7 mL) 中的溶液中，加入濕 Pd/C (230 mg, 0.200 mmol)，在 H 2氣氛（氣球）下在 25℃ 將混合物攪拌 2 小時。然後過濾混合物，並且濃縮濾液，以得到黃色固體狀標題化合物（690 mg，99% 產率）。MS (ESI): m/z = 346.1 [M+H] +
與實施例 B.32 類似，在步驟 1 中使用用於 Chan Lam 型偶合的相關 (雜)芳基建構單元產生以下建構單元。在一些情況下，亦使用替代性鹽（例如三氟乙酸鹽、二甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽）。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.36 6-[[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-三氟甲基-1H-咪唑 (CAS: 33468-69-8) 246.3 [M-TsOH+H] +
B.41 6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑 (CAS：60406-75-9) 247.1 [M-TsOH+H] +
實例 B.33
6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸
在 25℃ 向 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (6.00 g，19.7 mmol) 在 DCM (120 mL) 中的溶液中加入 TFA (46.2 g，405 mmol，30 mL)。將混合物在 30℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將粗產物不經進一步純化直接使用於下一步。標題化合物 (14.0 g，粗品) 不經進一步純化即直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 205.2 [M+H] +
步驟 a) 6- 甲基磺醯氧基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1147557-97-8) (10.0 g，46.9 mmol) 在 DCM (200 mL) 中的溶液中逐滴加入 TEA (7.12 g, 70.3 mmol, 9.79 mL) 及 MsCl (6.90 g, 60.2 mmol, 4.66 mL)。將混合物在 30℃ 攪拌 2 小時。藉由加入 NaHCO 3水溶液 (200 mL) 淬滅反應混合物，然後用 DCM (300 mL x 2) 萃取。合併的有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物（13.5 g 粗品，46.3 mmol，98.8% 產率），其不經進一步純化即直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H] +
步驟 b) 6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25℃ 向 6-甲基磺醯氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (12.0 g，41.2 mmol，90.0% 純度) 在 ACN (200 mL) 中的溶液中添加 3-環丙基-1H-1,2,4-三唑 (CAS：1211390-33-8) (4.50 g，41.2 mmol) 及 Cs 2CO 3(26.8 g，82.4 mmol)。將混合物在 100℃ 攪拌 16 小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由 SFC 進一步分離以獲得棕色固體狀標題化合物（6.77 g，22.2 mmol，54.0% 產率）。MS (ESI): m/z = 305.2 [M+H] +
實例 B.37
7-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷； 4- 甲基苯磺酸
向 7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (675 mg, 1.86 mmol) 在乙酸異丙酯 (14 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (424 mg, 2.23 mmol)。將混合物於 80℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物在真空下濃縮。加入 Et 2O，並且將混合物經由燒結玻璃過濾。將白色固體用 Et 2O 洗滌兩次並在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (752 mg, 88%) MS (ESI): m/z = 264.4 [M+H] +
步驟 a) 7-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1363383-18-9) (0.600 g, 2.49 mmol) 在超乾燥 N,N-二甲基甲醯胺 (6 mL) 中的溶液中，加入氫化鈉 (114 mg, 2.86 mmol)。將混合物在室溫下攪拌 1 小時。加入 1-(溴甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷 (505 mg, 2.49 mmol)。將混合物在 80°C 攪拌 16 小時。
將反應混合物倒入 EtOAc 中並用水及鹽水洗滌。有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將粗製材料藉由快速層析法純化（以庚烷中之 0% 至 40% 之 AcOEt 沖提），以得到標題化合物 (681 mg, 68%)。MS (ESI): m/z = 308.1  [M-tBu+H] +
實例 B.39
6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (633 mg，1.89 mmol) 在乙酸乙酯 (20 mL) 中的溶液用對甲苯磺酸一水合物 (366 mg，1.93 mmol) 在 23℃ 處理。然後將混合物加熱至 80℃ 保持 18 小時，然後冷卻至 23℃ 並蒸發，製得 6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 (769 mg，95.0 %)，為淺黃色固體。MS (ESI)：m/z = 236.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
步驟 a) 6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (500 mg，2.34 mmol) 在超乾 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液用 1-(溴甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷 (476 mg，2.34 mmol) 於 23℃ 在 Ar 下處理。將混合物在該溫度下再攪拌 30 分鐘，然後加熱至 80℃ 並攪拌 21.5 小時。然後將混合物冷卻至 23℃，用 EtOAc 稀釋，有機層用 1 M NaHCO 3溶液 (1x)、水 (2x) 及鹽水 (1x) 洗滌。然後有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗製無色油狀標題化合物 (633 mg，73%)，其不經進一步純化即直接使用。MS (ESI): m/z = 280.2 [M+H-tBu] +
實例 B.40
N-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 胺； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (880 mg，2.75 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (1568 mg，8.24 mmol) 在 EtOAc (30 mL) 中的溶液加熱回流 3 小時，然後冷卻至室溫並再攪拌 16 小時。藉由過濾收集獲得的沉澱，用 EtOAc (15 mL) 洗滌並真空乾燥以提供白色固體狀標題化合物（1335 mg，84% 產率）。MS (ESI)：m/z = 221.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 胺基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽 (918 mg, 5.68 mmol) 及 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1181816-12-5) (1.2 g, 5.68 mmol) 在 DCM (70 mL) 中的攪拌混合物中，加入三乙胺 (2.38 mL, 17.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 20 分鐘。然後將三乙醯氧基硼氫化鈉 (2410 mg, 11.4 mmol) 一次性加入到溶液中，並將獲得的混合物在 23℃ 攪拌 18 小時。然後將反應混合物用 DCM (50 mL) 稀釋，並且加入 5% NaHCO 3（水溶液）(80 mL)。分離有機相，並將水層用 DCM (50 mL) 萃取。合併有機層，用鹽水 (50 mL) 洗滌、經 Na 2SO 4乾燥並蒸發。藉由 FC（SiO 2；PE/MTBE）純化，得到白色固體狀標題化合物（70 mg，3.7% 產率）。MS (ESI): m/z = 321.2 [M+H] +
實例 B.42
N-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺；鹽酸鹽
向 6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯 (200 mg，0.520 mmol) 在甲醇 (10 mL) 中的溶液中加入鈀（10% 碳載）(0.02 mL, 0.190 mmol)。將反應混合物在氫氣氛下於室溫攪拌 24 小時。藉由過濾除去固體，並在真空中濃縮濾液。然後將殘餘物溶解在 THF (10 mL) 中並用4 N HCl 在二㗁烷中的溶液處理，並在 23℃ 下攪拌 10 分鐘。藉由過濾收集沉澱，以得到白色固體狀標題化合物（60 mg，40% 產率）。MS (ESI): m/z = 249.2 [M+H] +
步驟 a) 6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 胺甲醯基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸苄酯
向 2-苄氧羰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸 (CAS: 1291487-33-6) (1.3 g, 4.72 mmol) 及 1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽 (0.76 g, 4.72 mmol) 在 DMF (10 mL) 中的攪拌溶液中，加入 HATU (2.33 g, 6.14 mmol) 及 TEA (2.3 mL, 16.5 mmol)。將混合物在 23℃ 下攪拌過夜，然後倒至水上並用 EtOAc (2 x 100mL) 萃取。將合併的有機部分用水洗滌三次，在無水硫酸鈉下乾燥，並在真空下除去溶劑。將殘餘物用 50 mL MTBE 研磨，以得到白色固體狀標題化合物（1 g，55% 產率）。MS (ESI): m/z = 383.2 [M+H] +
實例 B.50
6-[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1450 mg，4.24 mmol) 及對甲苯磺酸 (1605 mg，9.32 mmol) 在乙酸乙酯 (10 mL) 中的混合物在 80℃ 攪拌 16 小時。過濾反應混合物，濃縮濾餅以得到灰白色固體狀標題化合物（2110 mg，3.6 mmol，84% 產率）。MS (ESI)：m/z = 243.3 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
兩個批次平行運作。將 6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.0 g，3.09 mmol)、2-三氟甲基吡啶-5-硼酸 (1180 mg，6.19 mmol)、雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉的 THF 溶液 (6.19 mL，6.19 mmol)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽 (28.2 mg，0.190 mmol) 及碘化鎳(II) (58.0 mg，0.190 mmol) 一起置入於 2-丙醇 (10 mL) 中的微波管中。將經密封之管在微波下在 110℃ 加熱 2.5 小時。用 H 2O 緩慢淬滅反應。殘餘物藉由快速矽膠層析純化 (用 0 至 20% 乙酸乙酯/石油醚梯度溶析) 以得到黃色固體狀標題化合物（1.5 g，4.38 mmol，71% 產率）。MS (ESI)：m/z = 287.2 [M-tBu+H] +
實例 B.51
6-[3-( 三氟甲基 ) 四氫吖唉 -1- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (550 mg, 1.72 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (980 mg, 5.15 mmol) 在 EtOAc (50 mL) 中的溶液加熱回流 2 小時，然後冷卻至室溫並再攪拌 16 小時。藉由過濾收集沉澱，用乙酸乙酯 (20 mL) 洗滌並真空乾燥以提供白色固體狀標題化合物（486 mg，49% 產率）。MS (ESI)：m/z = 221.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[3-( 三氟甲基 ) 四氫吖唉 -1- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1181816-12-5) (800 mg, 3.79 mmol)、3-(三氟甲基)四氫吖唉；鹽酸鹽 (CAS: 1221272-90-7) (612 mg, 3.79 mmol) 及三乙胺(1.58 mL, 11.4 mmol)在 DCM (40 mL) 中混合並且在室溫下攪拌 10 分鐘。然後一次性加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.61 g, 7.57 mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌 18 小時。然後將反應混合物用 DCM (50 mL) 稀釋，並且加入 5% NaHCO 3水溶液(80 mL)。分離有機相，並將水層用 DCM (50 mL) 萃取。合併有機層，用鹽水 (50 mL) 洗滌、經 Na 2SO 4乾燥並蒸發。將粗產物藉由 HPLC 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物（550 mg，44% 產率）。MS (ESI): m/z = 321.0 [M+H] +
與實例 B.51 類似，使用步驟 a) 中之相關建構單元產生下列建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.52 6-[3-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉；鹽酸鹽 (CAS: 1394041-81-6) 235.2 [M-TsOH+H] +
B.156 N-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺；4-甲基苯磺酸 [1-(三氟甲基)環丙基]甲胺；鹽酸鹽 235.2 [M-TsOH+H]+。
實例 B.53
7-[[4-( 三氟甲基磺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷；三氟乙酸
向 7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (360 mg, 0.803 mmol) 在乙酸異丙酯 (6 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (336 mg, 1.77 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 5 小時。加入 Et 2O，並且將混合物經燒結玻璃過濾。將白色固體用 Et 2O 洗滌兩次且在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (537 mg, 92 %)。MS (ESI): m/z = 349.1 [M – TFA +H] +
步驟 a) 7-(4- 三氟甲磺醯基苄基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 4-三氟甲磺醯基苯甲醛 (CAS: 650-89-5) (316 mg, 1.33 mmol) 及 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 236406-55-6) (0.300 g, 1.33 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (2.5 mL) 中的溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (309 mg, 1.46 mmol) 及乙酸 (159 mg, 152 µL, 2.65 mmol)。將混合物在室溫攪拌 2 小時。將反應混合物倒入 EtOAc：THF 2：1 中並用 NaHCO 3飽和水溶液、水及鹽水洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並蒸發。藉由 FC (SiO 2; DCM/MeOH) 純化，得到白色固體狀標題化合物（364 mg，58% 產率）。MS (ESI)：m/z = 449.5[M+H] +
與實例 B.53 類似，以下建構單元係使用步驟 a) 中之相關建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.54 2-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-三氟甲磺醯基苯甲醛，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1041026-71-4) 321.1 [M-TsOH+H] +
B.100 2-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1)；3,5-二氟苯甲醛 225.0 [M-TsOH+H] +
B.106 2-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1)；3,5-二氟吡啶-2-甲醛 (CAS: 780801-58-3) 226.2 [M-TsOH+H] +
B.107 2-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1)；4-甲磺醯基苯甲醛 267.1 [M-2TsOH+H] +
B.108 2-[(3-甲基磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1)；3-甲磺醯基苯甲醛 267.1 [M-2TsOH+H] +
B.109 2-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1)；2-甲磺醯基苯甲醛 267.1 [M-2TsOH+H] +
B.116 7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯；6-(三氟甲基)煙醛 286.1 [M-TsOH+H] +
B.117 7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯；2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛 303.1 [M-TsOH+H] +
B.118 7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯；5-(三氟甲基)皮考啉醛 286.1 [M-TsOH+H] +
B.119 7-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；二 4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯；4-甲磺醯基苯甲醛 295.2 [M-2TsOH+H] +
B.120 7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；二 4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯；3-三氟甲磺醯基苯甲醛 (CAS: 1274904-33-4) 349.1 [M-2TsOH+H] +
B.121 7-[(3-甲基磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯；3-甲磺醯基苯甲醛 295.2 [M-2TsOH+H] +
B.122 6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯；5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛 272.0 [M-2TsOH+H] +
B.123 6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯；6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲醛 (CAS: 1245643-49-5) 273.0 [M-2TsOH+H] +
B.124 6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯；5-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醛 (CAS: 1196151-36-6)    273.2 [M-2TsOH+H] +
B.125 N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺；4-甲基苯磺酸 6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯；2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛 289.1 [M-TsOH+H] +
B.303 2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1374659-01-4)；2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛 (CAS：89763-93-9) 275.2 [M-TsOH+H] +
B.326 6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；二 4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯；6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛 272.4 [M-2TsOH+H] +
B.347 5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-2-(三氟甲基)噻唑；二 4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1374659-01-4)；2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醛 (CAS: 903130-38-1) 264.0 [M-2TsOH+H] +
B.350 7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；二 4-甲基苯磺酸 2-(三級丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲醛 (CAS: 1414962-92-7) 289.1 [M-2TsOH+H] +
B.351 7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；二 4-甲基苯磺酸 2-(三級丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛 (CAS: 591234-14-9) 275.2 [M-2TsOH+H] +
B.352 2-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-5-(二氟甲基)噻唑；4-甲基苯磺酸 2-(三級丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；5-(二氟甲基)噻唑-2-甲醛 (CAS: 1780912-17-5) 274.0 [M-TsOH+H] +
B.362 2-[[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1374659-01-4)；5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛 (CAS: 1001020-14-9) 247.0 [M-TsOH+H] +
B.363 2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑；2,2,2-三氟乙酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽；4-(三氟甲基)噻唑-2-甲醛 (CAS: 354587-75-0) 264.0 [M-TFA+H] +
B.364 2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽；5-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲醛 (CAS: 1379099-99-6) 278.0 [M-TsOH+H] +
B.365 2-三級丁基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)噻唑；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯；草酸；2-三級丁基噻唑-5-甲醛 (CAS: 1211695-52-1) 252.0 [M-TsOH+H] +
B.375 2-[(5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯；5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-甲醛 (CAS: 27006-76-4) 241.1 [M-TsOH+H] +
B.380 7-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2-(三級丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛 (CAS: 1780459-24-6) 289.2 [M-TsOH+H] +
B.385 4-環丁基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)噻二唑；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽；4-環丁基噻二唑-5-甲醛 (CAS: 2639443-82-4) 251.2 [M-TsOH+H] +
B.391 4-環丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)噻二唑；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽；4-環丙基噻二唑-5-甲醛 (CAS: 1000878-41-0) 237.0 [M-TsOH+H] +
B.395 3-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-1H-吡啶-2-酮；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽； 206.2 [M-TsOH+H] +
實例 B.55
2-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 磺醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸
向 2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (1350 mg，3.2 mmol) 在二氯甲烷 (13.5 mL) 中的溶液中添加 TFA (3.64 g，2.46 mL，32.0 mmol)，然後將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到 1855 mg 粗製標題化合物 (純度約為 70%，主要污染物為過量 TFA)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 323.1 [M-TFA+H] +
步驟 a) 2-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 磺醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
向冷卻至 0℃ 的 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (790 mg, 3.98 mmol) 在二氯甲烷 (18 mL) 中的懸浮液中加入 DIPEA (773 mg, 1.04 mL, 5.98 mmol) 及 3-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 (1.04 g, 3.98 mmol)，然後將反應混合物在 0℃ 攪拌 10 分鐘並室溫攪拌 1 小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋並用 Na 2CO 31M 水溶液萃取。收集有機相，且水相用二氯甲烷反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。殘餘物藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，得到 1350 mg 標題化合物。MS (ESI)：m/z = 367.1 [M-tBu+H] +
與實例 B.55 類似，以下建構單元係使用步驟 a) 中之相關建構單元產生。對於實例 B.167 及 B.168，使用 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯代替 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.56 2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；三氟乙酸 4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 323.2 [M-TFA+H] +
B.57 2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；三氟乙酸 2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 323.2 [M-TFA+H] +
B.59 2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；三氟乙酸 4-氟-2-(三氟甲基)苯磺醯氯 325.1 [M-TFA+H] +
B.68 2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯 (CAS： 1060802-03-0) 308.0 [M-TsOH+H] +
B.167 7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；三氟乙酸 3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-磺醯氯 325.1 [M-TFA+H] +
B.168 7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；2,2,2-三氟乙酸 2-氟-4-(三氟甲基)苯磺醯氯 353.1 [M-TFA+H] +
B.262 N-(2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；4-甲基苯磺酸 7-胺基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS RN: 1408075-19-3) 及 3-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 (CAS RN: 220227-84-9) 409.1 [M–tBu+H] +
實例 B.101
2-[[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷；二 4- 甲基苯磺酸
將對甲苯磺酸 (1010 mg，5.86 mmol)、6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1000 mg，2.79 mmol) 在 EtOAc (10 mL) 中的混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。過濾混合物並濃縮濾餅，製得標題化合物 (1450 mg，86％ 產率)。MS (ESI)：m/z =259.2 [M-2TsOH+H] +
步驟 a) 3-( 氯甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤
向 3-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (2.0 g，12.3 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (40 mL) 中的混合物中添加三氯異氰脲酸 (958 mg，4.12 mmol)。將混合物加熱至 80℃ 並攪拌 12 小時。殘餘物藉由 FC 純化，折疊標題化合物 (1.3 g，54% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z =197.1 [M+H] +
步驟 b) 6-[[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25℃ 向 3-(氯甲基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (1.3 g，6.61 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯；草酸 (3.22 g，6.61 mmol) 在 ACN (10 mL) 中的溶液中添加 K 2CO 3(1.83 g，13.2 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物在 50℃ 攪拌 2 小時。殘餘物藉由二氧化矽管柱 (石油醚：乙酸乙酯 = 10：1 至 0：1) 純化並在減壓下濃縮，製得標題化合物 (1.7 g，71.7% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z =359.3 [M+H] +
與實例 B.101 類似，以下建構單元係使用步驟 b) 中之相關商用建構單元產生。對於 4,6 或 4,5 螺環系統，可分別使用 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯及 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯代替 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯。在某些情況下，使用 Cs 2CO 3代替 K 2CO 3。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.103 2-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶 259.1 [M+H] +
B.112 2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基甲基)苯甲酸甲酯；4-甲基苯磺酸 2-(溴甲基)苯甲酸甲酯 247.2 [M+H] +
B.323 6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 1-(溴甲基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯 (CAS: 45767-66-6) 335.0 [M+H] +
B.327 6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.4]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-(溴甲基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯 (CAS：118089-89-7) 335.1 [M+H] +
B.360 3-環丙基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-1,2,4-噻二唑；4-甲基苯磺酸 5-(氯甲基)-3-環丙基-1,2,4-噻二唑 (CAS: 2090447-99-5) 237.0 [M+H] +
B.361 3-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-5-(三氟甲基)異噻唑；4-甲基苯磺酸 3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)異噻唑 (CAS: 2253638-60-5) 292.2 [M+H] +
B.387 3-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-5-(三氟甲基)異㗁唑；4-甲基苯磺酸 3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)異㗁唑 (CAS: 861135-68-4) 276.2 [M+H] +
B.388 2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑；4-甲基苯磺酸 2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (CAS: 1260672-42-1) 265.0 [M+H] +
B.389 5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑；4-甲基苯磺酸 2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醛 (CAS: 1034566-13-6) 278.0 [M+H] +
B.394 4-三級丁基-2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基甲基)㗁唑；4-甲基苯磺酸 2-(溴甲基)-4-三級丁基-㗁唑 (CAS: 2126162-62-5) 236.0 [M+H] +
B.396 2-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-氟-1-甲基-4-(三氟甲基磺醯基)苯 ( C.9) 339.0 [M+H] +
實例 B.110
2-[[4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸
向 6-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (455 mg，1.09 mmol) 在二氯甲烷 (4 mL) 中的溶液中添加 TFA (843 µL，10.9 µL)，並將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到 685 mg 粗製標題化合物 (純度大約 80％)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z =275.2 [M-TFA+H] +
步驟 a) 6-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向冷卻至 0℃ 的 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (400 mg，2.02 mmol) 在 CH 2Cl 2(9 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (652 mg，881 µL，5.04 mmol) 及 4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯氯 (503 mg，2.22 mmol)。將反應混合物在 0℃ 攪拌 10 分鐘並在室溫攪拌 18 小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋並用 Na 2CO 31M 水溶液萃取，收集有機相並將水相用二氯甲烷反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，使用庚烷與乙酸乙酯 (5％ 至 80%) 的混合物溶析，製得標題化合物 (569 mg)。MS (ESI): m/z = 389.3 [M+H] +
步驟 b) 6-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (565 mg，1.45 mmol) 在乾燥 THF (5 mL) 中的溶液中緩慢添加硼烷四氫呋喃錯合物 1.0 M (3.64 mL，3.64 mmol)，然後將反應混合物回流 20 小時。將反應冷卻至 0℃，然後緩慢添加甲醇以淬滅過量的硼烷，其後將其在 23℃ 攪拌 15 分鐘，然後在 55℃ 攪拌 18 小時。真空去除揮發物，粗製殘餘物藉由快速層析直接純化，使用二氯甲烷與甲醇 (0％ 至 10％) 的混合物溶析，得到 417 mg 標題化合物。MS (ESI): m/z = 375.2 [M+H] +
實例 B.113
2-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基甲基 )-N- 甲基 - 苯甲醯胺； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[[2-(甲基胺甲醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (800 mg, 2.32 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (1320 mg, 6.95 mmol) 在 EtOAc (60 mL) 中的溶液加熱回流 2 小時，然後冷卻至室溫並再攪拌 16 小時。藉由過濾收集沉澱，用乙酸乙酯 (20 mL) 洗滌並在真空下乾燥以提供淺黃色固體狀標題化合物（1069 mg，1.81 mmol，77 % 產率）。MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H] +
步驟 a) 6-[[2-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-[(2-甲氧基羰基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（ 實例 B.112）(1000 mg, 2.89 mmol) 與小瓶中之單甲胺溶液 (43.3 mL, 866 mmol)（20% 於 MeOH 中）混合。然後將小瓶密封並在 70℃ 加熱 24 小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮，以得到淺黃色黏稠油狀標題化合物（970 mg，92% 產率）。產物不經進一步純化即用於下一步。MS (ESI): m/z = 346.2 [M+H] +
實例 B.149
N-(1- 甲基環丙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 磺醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸
向 2-[(1-甲基環丙基)胺磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (448 mg, 1.35 mmol) 在二氯甲烷 (5 mL) 中的溶液中加入 TFA (1.54 g, 1.04 mL, 13.52 mmol, 10 eq)，並將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到粗製標題化合物 (736 mg)，純度約為 63%，主要污染物為過量 TFA，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 232.2 [M-TFA+H] +
步驟 a) 2-(2- 甲基咪唑 -1- 基 ) 磺醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
在惰性氣氛下，向冷卻至 0℃ 的 2-甲基-1-(2-甲基咪唑-1-基)磺醯基-咪唑 (1.5 g, 6.63 mmol) 在二氯甲烷 (27 mL) 中的溶液中緩慢加入三氟甲磺酸甲酯 (1.09 g, 730 µL, 6.63 mmol)。完成試劑添加後，開始形成白色沉澱，將反應混合物在 0℃ 攪拌並緩慢升溫至室溫越夜。真空去除揮發物，得到 2.60 g 粗製中間體，為白色固體，其不經進一步純化即使用。將粗製固體溶解在超乾乙腈 (27 mL) 中，之後添加 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.31 g，6.63 mmol)，其後將反應混合物在 80℃ 攪拌 64 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，倒入分液漏斗中並用Na 2CO 31 M 水溶液萃取。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。將粗製材料進行 SFC 純化，得到 1372 mg 標題化合物。MS (ESI)：m/z = 343.2 [M-TFA+H] +
步驟b) 2-[(1- 甲基環丙基 ) 胺磺醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
向冷卻至 0℃ 的 2-(2-甲基咪唑-1-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (778 mg，2.27 mmol) 在二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯 (392 mg，263 µL，2.39 mmol)，並將反應混合物在 0℃ 攪拌 3 小時。真空去除揮發物，將粗製白色固體重新溶解在超乾乙腈 (10 mL) 中，然後添加 (1-甲基環丙基)胺 (242 mg，3.41 mmol)，其後將反應混合物在 70℃ 攪拌 18 小時。真空去除揮發物。將粗製殘餘物溶解在乙酸乙酯中，轉移至分液漏斗中，並且用飽和 Na 2CO 3水溶液萃取。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。藉由 FC (SiO 2；DCM/MeOH) 純化製得標題化合物 (448 mg)。MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H] +
實例 B.152
N-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 磺醯胺； 4- 甲基苯磺酸
將 2-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (450 mg，1.13 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (429 mg，2.25 mmol) 在 EtOAc (15 mL) 中的溶液加熱回流 2 小時，然後冷卻至室溫並再攪拌 16 小時。藉由過濾收集沉澱，用 EtOAc (5 mL) 洗滌並真空乾燥以提供標題化合物 (298 mg，53％ 產率)。MS (ESI)：m/z = 300.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 2- 氯磺醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
在 0℃，在攪拌下向硫醯氯 (0.63 g，4.69 mmol) 在 DCM (15 mL) 中的溶液中添加三乙胺 (1.19 mL，8.52 mmol) 及 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽 (1.0 g，4.26 mmol) (作為 15 mL DCM 中的溶液)，速度應保持溫度低於 20℃。將反應混合物於室溫攪拌 18 小時，然後蒸發至乾。粗製胺磺醯氯 (30％ 純度) 不經進一步純化即直接用於下一步。
步驟 b) 2-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基胺磺醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
在攪拌下向 2-氯磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (310 mg，1.04 mmol) 及 [1-(三氟甲基)環丙基]甲胺；鹽酸鹽 (238 mg，1.36 mmol) 在 ACN (10 mL) 中的混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺 (0.55 mL，3.13 mmol)。然後將管密封並在 40℃ 攪拌 18 小時。然後將反應混合物濃縮至乾並將殘餘物吸收在 DCM (20 mL) 中，並且將有機物用水 (2 × 5 mL) 及飽和鹽水溶液 (5 mL) 洗滌。將有機層乾燥 (Na 2SO 4) 並真空濃縮至乾。（290 mg，0.730 mmol，66% 產率）不經進一步純化即直接用於下一步。MS (ESI)：m/z = 398.2 [M-H] -
實例 B.153
2-[5-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
在燒瓶中加入 6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (312 mg, 0.906 mmol)、對甲苯磺酸一水合物 (361.96 mg, 1.9 mmol) 在乙酸乙酯 (7.64 mL) 中的溶液，將混合物在回流下攪拌過夜。將粗殘餘物用 EtOAc 及二乙醚洗滌，以得到灰白色固體狀標題化合物，假定純度為 95%，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 245.1 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[5-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在燒瓶中加入 2-溴-5-(三氟甲基)吡𠯤 (280 mg, 1.23 mmol)、2-Boc-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 (269 mg, 1.36 mmol) 及碳酸銫 (804 mg, 2.47 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (6. mL) 中的溶液。將懸浮液用 N 2鼓泡 5 分鐘，並且加入氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (47.9 mg, 0.062 mmol)。將混合物於 110℃ 攪拌 2 小時。將混合物在 EtOAc 中稀釋，並透過矽藻土過濾，將濾液濃縮。藉由 FC（SiO 2；庚烷/EtOAc）純化得到黃色固體狀標題化合物，其直接用於下一步。MS (ESI)：m/z = 345.1 [M+H]+
與實例 B.153 類似，以下建構單元係使用相關商用建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.372 2-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)嘧啶 245.1 [M-TsOH+H] +
實例 B.265
N-[5-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 胺； 4- 甲基苯磺酸
向 7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (525 mg, 1.36 mmol) 在乙酸異丙酯 (12 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (568.57 mg, 2.99 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 5 小時，然後蒸發。加入 Et 2O，濾出所得沉澱，用 Et 2O (2x) 洗滌，並乾燥，得到白色固體狀標題化合物 (755 mg, 83.7%)，MS (ESI) m/z = 287.1 [M+H] +
步驟 a)： 7-[[5-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 7-胺基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS RN: 1408075-19-3; 1.33 g, 5.53 mmol) 及 DIPEA (1.45 mL, 8.3 mmol) 在 DMSO (10 mL) 中的溶液中，加入 2-氟-5-(三氟甲基)吡𠯤 (CAS RN: 1220799-65-4；919.06 mg，5.53 mmol) 處理。將混合物在 60 ℃ 攪拌 5 小時，然後倒入 EtOAc 中。將混合物用水及鹽水洗滌。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (1.66 g，73.75 % 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 331.2 [M+H-tBu] +
與實例 B.265 類似，使用步驟 a) 中之相關商用建構單元產生下列建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.369 N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-胺；4-甲基苯磺酸 2-氯-5-(三氟甲基)吡啶 286.1 [M+H] +
實例 B.368
N- 甲基 -N-[5-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 胺； 4- 甲基苯磺酸
向 7-[甲基-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (460 mg，1.15 mmol) 在乙酸異丙酯 (10 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (481 mg，2.53 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 5 小時。加入 Et 2O，並且將混合物經燒結玻璃過濾。將白色固體用 Et 2O (2 x) 洗滌且在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (678 mg, 87 %)。MS (ESI) m/z = 301.1 [M+H] +
步驟 a) 7-[ 甲基 -[5-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯（ B.265，步驟 a）(0.610 g, 1.5 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中的溶液中加入氫化鈉 (72.0 mg, 1.8 mmol)。將混合物在 40℃ 攪拌 15 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。一次性加入碘甲烷 (213 mg, 93.8 µL, 1.5 mmol)。將反應混合物在 60℃ 攪拌 2 小時，然後倒入 EtOac/THF 2：1 中並用水及鹽水洗滌。有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將粗製材料藉由快速層析法純化（以二氯甲烷中之 0% 至 2% 之 甲醇沖提），以得到白色固體狀標題化合物 (462 mg, 73.1%)。MS (ESI): m/z = 345.2 [M+H-tBu] +
實例 B.311
6-[[5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
向 6-[[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (200 mg, 0.58 mmol) 在 EtOAc (2 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸 (110 mg, 0.64 mmol) 並在 80℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物（230 mg，0.55 mmol，95% 產率）。MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H] +。
步驟 a) 6-[[5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 0℃，向 6-(羥甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1363381-93-4) (10.0 g, 44.0 mmol)、5-(三氟甲基)-1H-吡唑 (5.99 g, 44.0 mmol)、三苯基膦 (14.4 g, 55.0 mmol) 在 THF (100 mL) 中的混合物中，加入偶氮二甲酸二異丙酯 (10.4 mL, 52.8 mmol)，然後將反應混合物在 N 2下在 20℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用水 100 mL 稀釋，並用 EtOAc 300 mL (100 mL x 3) 萃取。將合併之有機層用飽和 NaCl 溶液 (50 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由正相製備型 HPLC 純化，以得到黃色固體狀標題化合物（3.7 g，10.7 mmol，24.4% 產率）。MS (ESI): m/z = 346.1 [M+H] +
與實例 B.311 類似，使用步驟 a) 中之相關商用建構單元產生下列建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
P.51 （與 B.311 一起產生的區域異構產物） 6-[[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-(三氟甲基)-1H-吡唑 246.2 [M-TsOH+H] +
實例 P.23
1-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 酮； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[[2-側氧-4-(三氟甲基)-1-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (5 g, 13.4 mmol) 在乙酸乙酯 ( 150 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (5.1 g, 26.8 mmol) 並在 25℃ 攪拌 72 小時。將反應混合物過濾並用二乙醚洗滌，以得到淺黃色固體狀 1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-酮；4-甲基苯磺酸（5.34 mg，85% 產率）。MS (ESI): m/z = 273.0 [M-TsOH+H] +。
步驟 a) 6-( 甲基磺醯氧基甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-(羥甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1363381-93-4) (14.9 g, 65.7 mmol) 在 DCM (299 mL) 中的攪拌溶液中加入三乙胺 (13.7 mL, 98.6 mmol)，將反應混合物冷卻至 0℃，然後逐滴加入甲磺醯氯 (6.1 mL, 78.9 mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌 4 小時。將反應混合物用水稀釋並用 DCM 萃取，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以得到淺黃色固體狀標題化合物（19.8 g，64.8 mmol，93.7% 產率）。MS (ESI): m/z = 250.0 [M-Bu+H] +。
步驟 b) 6-[[2- 側氧 -4-( 三氟甲基 )-1- 吡啶基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯將 4-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮 (CAS: 50650-59-4) (5.34 g, 32.8 mmol) 在氬氣及 0℃ 下按照小部分加入到 60% 在油中的氫化鈉 (2.14 g, 49.1 mmol) 在 DMF (100 mL)中的懸浮液中。將混合物在 0℃ 攪拌 10 分鐘並在室溫攪拌 30 分鐘。將反應混合物冷卻至 0℃ 並且一次性加入 6-(甲基磺醯氧基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (10 g, 32.7 mmol)、碘化鈉 (4.91 g, 32.7 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 1 小時，然後在 80℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物倒入 EtOAc 中並用水及鹽水洗滌。有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將粗製材料藉由快速層析法（矽膠，120 g，0% 至 100% 三級丁基甲基醚在庚烷中）純化，以得到黃色固體狀標題化合物（3.6 g，29% 產率）。MS (ESI): m/z = 273.0 [M+H] +。
與實例 P.23 類似，使用步驟 b) 中之相關商用建構單元產生下列建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
P.24 1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-酮；4-甲基苯磺酸 5-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮 (CAS: 33252-63-0) 273.0 [M-TsOH+H] +
實例 P.50
1-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 酮； 4- 甲基苯磺酸
向 6-[[4-(三氟甲基)三唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.5 g, 7.2 mmol) 在 EtOAc (100 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (4.12 g, 21.6 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 18 小時，過濾並用二乙醚洗滌，以得到白色粉末狀標題化合物（3.63 g，81% 產率）。MS (ESI): m/z = 247.2 [M+H] +。
步驟 a) 6-[[4-( 三氟甲基 ) 三唑 -2- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 4-(三氟甲基)-1H-三唑 (2.69 g, 19.7 mmol)、溴化鋰 (3.41 g, 39.3 mmol) 在乙腈 (300 mL) 中的混合物中加入 6-(甲基磺醯氧基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（ P.23，步驟 a）(6.0 g, 19.65 mmol, 1 eq, CAS 2740574-92-7)。將反應混合物在 50℃ 攪拌 18 小時，過濾並在真空中濃縮。將粗製材料藉由快速層析法（矽膠，220 g，0% 至 100% MTBE 在庚烷中）純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物（2.5 g，36% 產率）。MS (ESI)：m/z = 247.0 [M+H-Boc] +。
與實例 P.50 類似，使用步驟 a) 中之相關商用建構單元產生下列建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.354 1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)吡唑-4-甲腈；4-甲基苯磺酸 1H-吡唑-4-甲腈 (CAS： 31108-57-3) 203.0 [M-TsOH+H] +
實例 P.62
6-[[3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 2,2,2- 三氟乙酸
在 0℃ 向 6-[[5-(二氟甲基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (6 g, 13.1 mmol) 在二氯甲烷 (40 mL) 中的溶液中加入 2,2,2-三氟乙酸 (20 mL)。將混合物在 20℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，以得到白色固體狀標題化合物（3.94 g，87% 產率）。MS (ESI): m/z = 228.2 [M+H] +。
步驟 a) 6-[[5-( 二氟甲基 )-2-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 N 2下，向 2-[[5-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (5.3 g, 16.2 mmol, CAS 2416163-95-4)、6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (5.97 g, 17.8 mmol, CAS 2763647-64-7) 及碳酸鉀 (4.47 g, 32.4 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (50 mL) 及水 (5 mL) 中的混合物中，加入環戊-2,4-二烯-1-基(二苯基)膦；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(2+) (1.32 g, 1.62 mmol, 0.1 eq, CAS 95464-05-4)。將混合物在 N 2氣氛下於 100℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (500 mL) 中。將水相用 EtOAc (300 mL × 2) 萃取。將有機相用鹽水 (600 mL) 洗滌，以無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法（SiO2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1 至 1/1）純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物（6.1 g，13.4 mmol，79% 產率）。MS (ESI): m/z = 456.3 [M+H] +。
步驟 b) 6-[[5-( 二氟甲基 )-2-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 N 2氣氛下，向 6-[[5-(二氟甲基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (7 g, 15.4 mmol) 在 EtOAc (100 mL) 中的溶液中，加入 Pd/C 10% (2 g, 4.61 mmol, 0.3 eq)。於 25℃ 在 H 2(15 PSI) 氣氛下攪拌混合物 0.5 小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮，以得到無色油狀 6-[[5-(二氟甲基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（6 g，85% 產率）。
實例 B.329
[4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6-基甲基 ) 苯基 ]- 亞胺基 - 側氧 -( 三氟甲基 )-λ ⁶ - 硫烷； 4- 甲基苯磺酸
在 20℃，向 6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.03 g, 4.65 mmol) 在 EtOAc (20 mL) 中的混合物中加入對甲苯磺酸 (0.96 g, 5.58 mmol)。然後將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物濃縮以除去溶劑，然後加入去離子水並凍乾以得到黃色膠狀標題化合物（2.05 g，4.03 mmol，83.2% 產率）。MS (ESI): m/z = 337.1[M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基氫硫基 (sulfanyl)) 苯基 ] 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25℃，向 6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (15.6 g, 46.5 mmol)、1-溴-2-氟-4-(三氟甲基氫硫基)苯 (CAS: 1520947-39-0) (12.8 g, 46.5 mmol) 及碳酸鉀 (12.9 g, 93.1 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (170 mL) 及水 (34 mL) 中的溶液中，加入 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (3.8 g, 4.65 mmol)，然後將混合物在 80℃ 及 N 2氣氛下攪拌 12 小時。將混合物藉由矽膠層析法 (PE：EA = 5：1) 純化並在真空下濃縮，以得到粗產物，其藉由製備型 HPLC 進一步純化以得到黃色油狀標題化合物（5.3 g，13.1 mmol，28% 產率）。MS (ESI)：m/z = 348.0 [M-C 4H 8+H] +
步驟 b) 6-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25℃ 及 N 2下，向 6-[[2-氟-4-(三氟甲基氫硫基)苯基]亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (5.3 g, 13.1 mmol) 在 EtOAc (80 mL) 中的溶液中，加入濕 Pd/C (1.8 g, 1.31 mmol)，在 25℃ 及 H 2氣氛（氣球）下將混合物攪拌 12 小時。然後將混合物過濾，並且將濾液濃縮，以得到無色油狀標題化合物（5.5 g，13.6 mmol，95.0% 產率）。MS (ESI)：m/z = 350.0 [M-C 4H 8+H] +
步驟 c) 6-[[2- 氟 -4-( 三氟甲磺亞胺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25 ℃，向 6-[[2-氟-4-(三氟甲基氫硫基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (5.3 g, 13.1 mmol) 在三氟乙醇 (55.0mL) 中的溶液中，加入 PhI(OAc) 2(17.7 g, 54.9 mmol) 及 NH 2COONH 4(3.06 g, 39.2 mmol)。然後將混合物在 60℃ 攪拌 12 小時。將混合物藉由製備型 HPLC（Phenomenex luna C18 150*40mm*15um 水 (FA)-ACN）純化，以得到黃色油狀標題化合物（2.03 g，4.65 mmol，36% 產率）。MS (ESI)：m/z = 381.1 [M-C 4H 8+H] +
實例 B.334
5-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基氧 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈； 4- 甲基苯磺酸
向 6-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (452 mg, 1.18 mmol) 在乙酸乙酯 (10 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (292 mg, 1.54 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 16 小時，過濾沉澱的固體，用 ACN 洗滌並乾燥，以得到白色固體状標題化合物（283 mg，0.62 mmol，53% 產率）。MS (ESI)：m/z = 283.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[3- 氰基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (500 mg, 2.34 mmol) 及 5-羥基-2-(三氟甲基)苯甲腈 (483 mg, 2.58 mmol) 在甲苯 (10 mL) 中的溶液冷卻至 0 ℃。在 Ar 下加入三苯基膦 (799 mg, 3.05 mmol) 及偶氮二甲酸二異丙酯 (0.6 mL, 3.05 mmol)。將混合物升溫至 20℃ 並攪拌 16 小時。濃縮混合物，將殘餘物用 TBME 研磨。濾出沉澱的固體，濃縮濾液。將殘餘物藉由 FC（二氧化矽，於己烷中之 20% EtOAc）純化，以得到白色固體狀標題化合物（430 mg，1.12 mmol，48% 產率）。LCMS：未顯示分子峰。
與實例 B.334 類似，使用步驟 a) 中之相關商用建構單元產生下列建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.376 6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-醇 (CAS: 172834-79-6) 262.2 [M-TFA+H] +
實例 B.336
6-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 磺醯基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 2,2,2- 三氟乙酸
向 7-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (267 mg, 0.585 mmol) 在二氯甲烷 (3 mL) 中的溶液中加入 TFA (667 mg, 451 µL, 5.85 mmol)，並且將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，以得到 431 mg 無色黏稠油狀粗製標題化合物（純度為 ~60%，主要污染物為過量 TFA），其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 322.1 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[[2- 氟 -4-( 三氟甲磺亞胺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-甲基磺醯氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1000 mg, 3.26 mmol) 在四氫呋喃 (15 mL) 中的溶液中加入 3-(三氟甲氧基)苯硫醇 (696 mg, 3.59 mmol) 及碳酸銫 (1.06 g, 3.26 mmol)，然後將反應混合物在 60℃ 攪拌 18 小時。進一步加入 3-(三氟甲氧基)苯硫醇 (348 mg) 及碳酸銫 (503 mg)，然後將反應混合物在 60℃ 再次攪拌 6 小時。將反應混合物倒入含有乙酸乙酯及 Na 2CO 31 M 水溶液的分液漏斗中用於萃取。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。將粗製材料藉由快速層析法（矽膠，己烷中的乙酸乙酯（5% 至 25%））純化，以得到 1.11g 標題化合物。MS (ESI)：m/z = 334.0 [M-C 4H 8+H] +
步驟 b) 7-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-[[3-(三氟甲氧基)苯基]硫代]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (250 mg, 0.629 mmol) 在甲醇 (3 mL) / 水 (3 mL) 混合物中的懸浮液中，加入過一硫酸氫鉀 (oxone) (812 mg, 1.32 mmol) 及碳酸氫鈉 (159 mg, 1.89 mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌 18 小時。將反應混合物倒入含有乙酸乙酯及1 M NaHCO 3水溶液的分液漏斗中，然後萃取，收集有機相，並且將水相用乙酸乙酯反萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，並蒸發至乾，得到 265 mg 白固體狀粗製標題化合物。MS (ESI)：m/z = 366.1 [M-C 4H 8+H] +
與實例 B.336 類似，使用相關商用建構單元產生以下建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.337 7-[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷；2,2,2-三氟乙酸 4-(三氟甲基)苯硫醇；7-甲基磺醯氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1421270-78-1) 334.1 [M-TsOH+H] +
B.338 7-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷；2,2,2-三氟乙酸 3-(三氟甲基)苯硫醇；7-甲基磺醯氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1421270-78-1) 334.1 [M-TsOH+H] +
實例 B.339
2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 - 亞胺基 - 側氧 -[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-λ ⁶ - 硫烷； 2,2,2- 三氟乙酸
向 6-[[3-(三氟甲氧基)苯基]磺亞胺醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (225 mg, 0.508 mmol) 在二氯甲烷 (2 mL) 中的溶液中加入 TFA (580 mg, 392 µL, 5.08 mmol)，並且將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，以得到 440 mg 黃色黏稠油狀粗製標題化合物（純度為 ~50%，主要污染物為過量 TFA），其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 321.1 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 磺亞胺醯基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-[[3-(三氟甲氧基)苯基]硫代]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（ B.336，步驟 a）(300 mg, 0.755 mmol) 在甲醇 (1.5 mL) 中的溶液中，加入二乙酸碘苯 (608 mg, 1.89 mmol) 及胺甲酸銨 (58.9 mg, 0.755 mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌 3 小時。將粗製反應溶液吸收到 H-MN 分離物上並在真空下乾燥，然後藉由快速層析法，以用 aSiO 2管柱直接純化（庚烷及溶液 (EtOAc ：EtOH 3：1)（5% 至 50%）之沖提液混合物），以得到 228 mg 無色膠狀標題化合物。MS (ESI): m/z = 421.1 [M+H] +
實例 B.349
3-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基甲基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噻二唑； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[[5-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (400 mg, 1.1 mmol) 及 TsOH (227 mg, 1.32 mmol) 在 EtOAc (5 mL) 中的混合物在 80℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物在減壓下濃縮並凍乾以得到白色固體狀標題化合物（415 mg，0.95 mmol，85.3% 產率）。MS (ESI)：m/z = 264.0 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-( 氰基甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在室溫向 6-(甲基磺醯氧基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2740574-92-7) (5.0 g, 16.4 mmol) 在 DMSO (70 mL) 中的溶液中加入氰化鉀 (2.45 g, 37.7 mmol)。將反應溶液在 80℃ 攪拌 18 小時。將反應以水 (50 mL) 淬滅並然後以 TBME (3 x 100 mL) 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到白色固體狀標題化合物（3.4 g，14.4 mmol，83.6% 產率）。MS (ESI): m/z = 181.0 [M-C 4H 8+H] +。
步驟 b) 6-[2-( 羥基胺基 )-2- 亞胺基 - 乙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25℃ 向羥胺；鹽酸鹽 (2353 mg, 33.9 mmol) 在乙醇 (25 mL) 中的混合物中加入 TEA (3426 mg, 33.9 mmol)。1 小時後，將 6-(氰基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (4000 mg, 16.9 mmol) 加入到上述反應混合物中，然後將反應物在 50℃ 再攪拌 12 小時。將反應在減壓下濃縮得到殘餘物。將殘餘物溶解在水 (50.0 mL) 中，用乙酸乙酯 (50.0 mL x 3) 萃取，將合併的萃取物在減壓下濃縮，以得到無色油狀標題化合物（4.5 g，16.7 mmol，98.7% 產率），其不經進一步純化即用於下一步。MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H] +
步驟 c) 6-(2- 胺基 -2- 亞胺基 - 乙基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯；乙酸
在 25℃ 向 6-[2-(羥基胺基)-2-亞胺基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (4.5 g, 16.7 mmol) 及 Ac 2O (2.56 g, 25.1 mmo) 在乙酸 (20 mL) 中的溶液中，加入 Pd/C（濕）(1.2 g)。然後將反應在 H 2氣氛（H 2氣球）下在 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以得到淺黃色油狀粗製標題化合物（5.2 g，16.6 mmol，99.3% 產率）。MS (ESI): m/z = 254.0 [M-AcOH+H] +
步驟 b) 6-[(5- 胺基 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 0 ℃ 向 6-(2-胺基-2-亞胺基-乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯；乙酸 (3000 mg, 9.57 mmol) 在水 (30 mL) 中的溶液中，逐滴加入次氯酸鈉 (15.0 mL, 10.5 mmol)，然後將混合物在 20℃ 攪拌 1 小時，然後用水稀釋並用 EtOAc (20 mL x 3) 萃取，將合併的有機相經 Na2SO4 乾燥並濃縮，將殘餘物溶解在甲醇 (30 mL) 中，在 0℃ 加入硫氰酸鉀 (1023 mg, 10.5 mmol)，然後將溶液在 20℃ 攪拌 11 小時。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。將殘餘物藉由二氧化矽管柱（乙酸乙酯：石油醚 0% 至 80%）純化並在減壓下濃縮，以得到棕色固體狀標題化合物（1400 mg，4.51 mmol，47.1% 產率）。MS (ESI): m/z = 311.0 [M+H] +
步驟 e) 6-[(5- 碘 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25℃，向 6-[(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1400 mg, 4.51 mmol) 及 CuI (1718 mg, 9.02 mmol) 在 MeCN (50 mL) 中的混合物中，加入亞硝酸三級丁酯 (930 mg, 9.02 mmol, 2.0 eq) 在 MeCN (5 mL) 中的溶液，然後在 70℃ 及 N 2氣氛下將反應攪拌 12 小時。過濾反應混合物，將濾液在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由二氧化矽管柱（乙酸乙酯：石油醚 0% 至 40%）純化並在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物（900 mg，2.14 mmol，47.4% 產率）。MS (ESI): m/z = 421.9 [M+H] +
步驟 f) 6-[[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-[(5-碘-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (890 mg, 2.11 mmol)、二苯基(三氟甲基)鋶三氟甲磺酸鹽 (1025 mg, 2.54 mmol) 及 Cu (1207 mg, 6.34 mmol) 在 DMF (8 mL) 中的混合物在 N 2氣氛下在 60℃ 攪拌 12 小時。過濾反應混合物，將濾液在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由反向閃光 (reverse flash)（FA 條件；MeCN：H 2O = 0% 至 70%）純化並凍乾以得到殘餘物。將此種殘餘物藉由二氧化矽管柱（乙酸乙酯：石油醚 0% 至 30%）純化並在減壓下濃縮，以得到無色油狀標題化合物（400 mg，1.1 mmol，52.1% 產率）。MS (ESI)：m/z = 307.9 [M-C 4H 8+H] +
實例 B.358
4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基甲基 )-2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲醯胺； 4- 甲基苯磺酸
向 6-[4-胺基甲醯基-3-(三氟甲氧基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (63 mg, 0.152 mmol) 在乙酸乙酯 (1.01 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸一水合物 (30.4 mg, 0.160 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌過夜。除去溶劑，並且產物不經進一步純化即用於下一步。MS (ESI): m/z = 315.1 [M+H] +
步驟 a) 6-[4- 甲氧羰基 -3-( 三氟甲氧基 ) 亞苄基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯 (981 mg, 603 µL, 3.28 mmol) 及 6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1000 mg, 2.98 mmol) 溶解在 1,4-二㗁烷 (149 mL) 及水 (14.9 mL) 的脫氣溶液中。在加入 1,1'-雙（二-三級丁基膦基）二茂鐵-二氯化鈀 (97.2 mg, 0.149 mmol) 前，將反應混合物再次脫氣 5 分鐘，然後加入磷酸三鉀 (1.27 g, 5.97 mmol)。然後在室溫下將反應混合物攪拌 3.5 小時。將反應混合物倒入 EtOAc 中，用水洗滌。將水層用反萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。然後將所得粗品藉由快速層析法純化，以梯度庚烷/EtOAc 0% 至 35% 沖提，以得到白色固體狀標題化合物。MS (ESI)：m/z = 372.1 [M-C 4H 8+H] +
步驟 b) 6-[4- 甲氧羰基 -3-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-[4-甲氧羰基-3-(三氟甲氧基)亞苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1050 mg, 2.46 mmol) 溶解在甲醇 (81.9 mL) 及四氫呋喃 (40.9 mL) 中。將反應混合物用氬氣脫氣 10 分鐘。然後，仍然在氬氣下，將氧化鉑 (IV) (112 mg, 0.491 mmol)加入到混合物中。將氬氣氣氛替換為氫氣（經由氣球），並且將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌 1 小時。將反應混合物過濾，並且將所得溶液在減壓下濃縮，以得到油狀粗製標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步。MS (ESI)：m/z = 374.1 [M-C 4H 8+H] +
步驟 c) 4-[(2-三級丁氧基羰基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 甲基 ]-2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸
在室溫下，向 6-[4-甲氧羰基-3-(三氟甲氧基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (460 mg, 1.04 mmol) 在四氫呋喃 (2.6 mL) 及甲醇 (2.6 mL) 中的溶液中，加入 1 M NaOH 水溶液 (4.16 mL, 4.16 mmol)。然後將混合物在 70℃ 加熱 48 小時。在減壓下除去有機溶劑，然後將所得粗製材料酸化直至 pH 2。然後將水層用 EtOAc 萃取三次。合併有機層，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到粗產物，其不經進一步純化直接用於下一步。MS (ESI)：m/z = 360.1 [M-C 4H 8+H] +
步驟 d) 6-[4- 胺甲醯基 -3-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 4-[(2-三級丁氧基羰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酸 (440 mg, 1.06 mmol) 在二氯甲烷 (5.3 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。加入 CDI (177 mg, 1.06 mmol) 並將所得混合物攪拌 15 分鐘。然後加入 2 M NH 3在異丙醇中的溶液 (2.65 mL, 5.3 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。進一步加入 2 M NH 3在異丙醇中的溶液 (2.65 mL, 5.3 mmol) 並將反應攪拌 48 小時。將反應混合物用 1M HCl（水性）洗滌兩次，然後用水洗滌。將水層用二氯甲烷反萃取。將合併的有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。然後將粗製材料使用己烷/EtOAc 藉由快速層析法純化，以得到黏稠油狀標題化合物。MS (ESI)：m/z = 359.1 [M-C 4H 8+H] +
與實例 B.358 類似，使用相關商用建構單元產生以下建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.359 5-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯 315.1 [M-TsOH+H] +
實例 B.366
2-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
在燒瓶中加入 6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (285 mg, 0.830 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (174 mg, 0.913 mmol) 在乙酸乙酯 (7 mL) 中的溶液，並且將混合物在回流下攪拌過夜。
加入另一當量的對甲苯磺酸一水合物 (174 mg, 0.913 mmol)，並且將反應再攪拌 6 小時。蒸發溶劑，並且將粗品用二乙醚洗滌，以得到橙色固體狀粗製標題化合物。MS (ESI): m/z = 244.1 [M+H] +
步驟 a) 6-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在燒瓶中加入 2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 (250 mg, 1.11 mmol)、2-Boc-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 (241 mg, 1.22 mmol) 及碳酸銫 (721 mg, 2.21 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (5.38 mL) 中的溶液。將懸浮液以 N 2鼓泡 5 分鐘，且加入氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀 (II) (43.0 mg, 0.055 mmol)。將混合物於 100℃ 攪拌 2 小時。將混合物在 EtOAc 中稀釋，並透過矽藻土過濾，將濾液濃縮。藉以快速層析法（庚烷/EtOAc，梯度為 0% 至 40% EtOAc）進行純化，以得到黃色固體狀標題化合物。MS (ESI): m/z = 344.1 [M+H] +
與實例 B.367 類似，使用相關商用建構單元產生以下建構單元。在某些情況下，步驟 a) 中使用了不同的鈀/配體催化劑（例如 Pd 2dba 3/Xantphos）。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.367 2-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS: 89402-29-9) 262.1 [M-TsOH+H] +
B.378 2-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴-5-氟吡啶 194.0 [M-TsOH+H] +
實例 B.377
6-[[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[[4-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (400 mg, 1.04 mmol) 及對甲苯磺酸 (214 mg, 1.25 mmol) 在 EtOAc (8 mL) 中的溶液在 80℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物濃縮並凍乾，以得到淺棕色固體狀標題化合物（467 mg，1.02 mmol，91% 產率）。MS (ESI): m/z = 286.2 [M+H] +
步驟 a) 6-[(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 4-溴吡唑 (2000 mg, 13.6 mmol) 在 DCE (40 mL) 中的溶液中加入 6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (6840 mg, 20.4 mmol)、吡啶 (2153 mg, 27.2 mmol)、硼酸 (841 mg, 13.6 mmol) 及 Cu(OAc) 2(3670 mg, 18.4 mmol)。將混合物於 70℃ 在 O 2下攪拌 12 小時。將反應混合物藉由製備型 HPLC 純化並凍乾。將殘餘物在石油醚 (10 mL) 中研磨並攪拌 10 分鐘。過濾收集固體，以得到灰白色固體狀標題化合物（2867 mg，8.09 mmol，59% 產率）。MS (ESI): m/z = 298.1 [M+H] +
步驟 b) 6-[(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 20℃ 及 N 2下，向 6-[(4-溴吡唑-1-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2300 mg, 6.49 mmol) 在 EtOAc (25 mL) 中的溶液中，加入 PtO 2(920 mg, 4.05 mmol)，然後將混合物在 20℃ 及 H 2氣氛（氣球）下攪拌 1 小時。濾出沉澱並將濾液在真空中乾燥。將殘餘物經管柱層析法（己烷/EtOAc，1：1）純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物（2200 mg，6.18 mmol，95% 產率）。
MS (ESI)：m/z = 302.0 [M-C 4H 8+H] +
步驟 c) 6-[[4-[1-( 三氟甲基 ) 乙烯基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 N 2下，向 6-[(4-溴吡唑-1-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1700 mg, 4.77 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及水 (4 mL) 中的溶液中，加入 1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯 (1270 mg, 5.73 mmol)、K 2CO 3(1980 mg, 14.3 mmol) 及 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀 (II) (390 mg, 0.48 mmol)。將混合物在 N 2環境下於 80℃ 攪拌 12 小時。濾出沉澱並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物經管柱層析法 (PE/EA, 0%-60%) 純化。將反應混合物藉由製備型 HPLC 純化並凍乾，以得到淺棕色固體狀標題化合物（1134.0 mg，3.05 mmol，64 % 產率）。MS (ESI): m/z = 372.1 [M+H] +
步驟 d) 6-[[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-[[4-[1-(三氟甲基)乙烯基]吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1000 mg, 2.69 mmol) 在 THF (20 mL) 中的溶液中加入二苯基(甲基)鋶四氟硼酸鹽 (1008 mg, 3.5 mmol)。將懸浮液冷卻至 0℃ 並逐滴加入 NaHMDS/THF (1 M) (10.8 mL, 10.8 mmol)。將反應混合物升溫至 20℃ 並攪拌 12 小時。將反應混合物藉由製備型 HPLC 純化並凍乾，以得到淺黃色固體狀標題化合物（432 mg，1.12 mmol，42% 產率）。MS (ESI): m/z = 386.1 [M+H] +
與實例 B.377 類似，使用相關商用建構單元產生以下建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.384    6-[[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-三唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴-1H-1,2,4-三唑 287.0 [M-TsOH+H] +
實例 B.379
6-[[1- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
在 25℃ 向 6-[[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (790 mg, 2.05 mmol) 在 EtOAc (8 mL) 中的混合物中加入對甲苯磺酸 (388 mg, 2.25 mmol)，然後將反應混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到殘餘物。向殘餘物中加入 20 mL 去離子水及 2 mL ACN，然後將其凍乾以得到黃色油狀標題化合物（811 mg，1.77 mmol，85% 產率）。MS (ESI)：m/z = 286.1 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[[5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 20℃，向 6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (5009 mg, 14.9 mmol)、4-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 (2920 mg, 13.6 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (73 mL)、水 (14.6 mL) 中的溶液中，加入碳酸鉀 (3750 mg, 27.2 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (554 mg, 0.68 mmol)，然後將反應在 100℃ 及 N 2下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0% 至 40% 乙酸乙酯/石油醚的沖提液），以得到粗產物，將其進一步藉由快速矽膠層析法純化（0% 至 40% 乙酸乙酯/石油醚的沖提液），以得到黃色油狀標題化合物（790 mg，2.3 mmol，17% 產率）。MS (ESI): m/z = 288.0 [M-C 4H 8+H] +。
步驟 b) 6-[[1- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 20℃，向 6-[[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (600 mg, 1.75 mmol)、環丙基硼酸 (600 mg, 6.99 mmol) 在 DCE (6 mL) 中的混合物中，加入吡啶 (0.42 mL, 5.24 mmol)、硼酸 (108 mg, 1.75 mmol)、二乙酸銅 (698 mg, 3.5 mmol)，然後將反應混合物在 100℃ 及 O 2（氣球）下攪拌 16 小時。將反應混合物過濾並然後用水 50 mL 稀釋，並且用 EtOAc 150 mL (50 mL x 3) 萃取。將合倂的有機層用鹽水 (40 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由矽膠層析法（0% 至 28% 乙酸乙酯/石油醚）純化，以得到無色油狀標題化合物（350 mg，0.91 mmol，52%）。MS (ESI): m/z = 328.0 [M-C 4H 8+H] +。
步驟 c) 6-[[1- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25℃，向 6-[[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (720 mg, 1.88 mmol) 在 EtOAc (15 mL) 中的混合物中，加入 Pd/C（濕，216 mg，10%），然後在 25℃ 及 H 2(15 Psi) 下將反應混合物攪拌 0.5 小時。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮，以得到無色油狀標題化合物（640 mg，1.66 mmol，88.4% 產率）。MS (ESI): m/z = 330.0 [M-C 4H 8+H] +。
實例 B.381
6-[[5- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (3.8 g, 10.57 mmol, 1.0 eq) 及對甲苯磺酸 (4.55 g, 26.43 mmol, 2.5 eq) 在 EtOAc (70 mL) 中的混合物在 25℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物濃縮，並從 MTBE 結晶以得到白色固體狀標題化合物（3940 mg，9.13 mmol，86% 產率）。MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H] +
步驟 a) 6-[[5- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-(羥甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1000 mg, 4.4 mmol) 在甲苯 (20 mL) 中的溶液中加入 3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 (CAS: 10010-93-2) (660 mg, 4.4 mmol) 及 (氰基亞甲基)三丁基正膦 (1590 mg, 6.6 mmol)。將反應混合物在 N 2氣氛下於 100℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化並凍乾，以得到深棕色粉末狀標題化合物（485 mg，1.35 mmol，31% 產率）。MS (ESI): m/z = 304.0 [M+H] +
註：亦產生深棕色油狀區域異構物 6-[[3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（735 mg，2.05 mmol，46.5% 產率）。MS (ESI): m/z = 304.0 [M+H] +
實例 B.382
6-[[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
將 6-[[3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（在 B.381，步驟 a) 中產生為區域異構物）(2.3 g, 6.4 mmol) 及對甲苯磺酸 (2755 mg, 16.0 mmol) 在 EtOAc (50 mL) 中的混合物在 25℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物濃縮並從 MTBE 中結晶，以得到白色固體狀標題化合物（1468 mg，3.4 mmol，53 % 產率）。MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H] +
與實例 B.381/B.382 類似，使用相關商用建構單元產生以下建構單元的區域異構物對。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.392 6-[[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑 (CAS: 936033-61-3) 242.1 [M-TsOH+H] +
B.393 6-[[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑 (CAS: 936033-61-3) 242.1 [M-TsOH+H] +
實例 B.386
[4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基氧 ) 苯基 ]- 亞胺基 - 側氧 -( 三氟甲基 )-λ ⁶ - 硫烷； 4- 甲基苯磺酸
向 6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (380 mg, 0.9 mmol) 在 EtOAc (5 mL) 中的溶液中加入對甲苯磺酸 (206 mg, 1.08 mmol) 並在 25℃ 攪拌 18 小時，然後將反應混合物蒸發並藉由 HPLC 純化，以得到黃色固體狀標題化合物（143 mg，0.29 mmol，31% 產率）。MS (ESI): m/z = 321.0 [M+H] +
步驟 a) 4-( 三氟甲基磺醯亞胺基 ) 苯酚
在 0℃ 在空氣中，向亞胺基-側氧-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-(三氟甲基)-λ6-硫烷 (CAS: 1798336-50-1) (1.5 g, 4.48 mmol) 在 THF (75 mL) 中的攪拌溶液中，加入碳酸氫鈉 (376 mg, 4.48 mmol) 在水 (7.5 mL) 中的溶液，然後緩慢加入過氧化氫 (1522 mg, 44.8 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 4 小時。在乾燥並濃縮前，將所得混合物用水及亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，以得到黃色固體狀 4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯酚（1.0 g，4.44 mmol，94% 產率）。MS (ESI): m/z = 226.0 [M+H] +
步驟 b) 6-[4-( 三氟甲基磺醯亞胺基 ) 苯氧基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯酚 (1.0 g, 4.44 mmol) 及 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (947 mg, 4.44 mmol) 的混合物中加入氰基亞甲基三丁基正膦 (2140 mg, 8.88 mmol) 在甲苯 (30 mL) 中的溶液，並且將所得混合物在 120℃ 加熱並攪拌 48 小時。將反應溶液濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（己烷/MTBE (10%-100%)）純化，以得到黃色固體狀標題化合物（320 mg，0.76 mmol，16 % 產率）。MS (ESI): m/z = 365.0 [M-C 4H 8+H] +。
與實例 B.386 類似，使用相關商用建構單元產生以下建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.390    6-(1-甲基吡唑-4-基)氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-甲基吡唑-4-醇 194.2 [M-TsOH+H] +
實例 C.1
4- 溴 -2- 甲基磺醯基 -1-( 三氟甲基 ) 苯
在 0℃，向 4-氯-2-甲基氫硫基-1-(三氟甲基)苯 (1950 mg, 8.6 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (20 mL)、CH 3CN (20 mL) 及水 (40 mL) 中經水浴冷卻的溶液中加入高碘酸鈉 (3680 mg, 17.2 mmol) 及氯化釕 (III) 水合物 (19.4 mg, 0.090 mmol)，然後將混合物在 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用 40 mL 水稀釋，並用 50 mL DCM 及 2x50mL EtOAc 萃取。合併的有機層用 75 mL 鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (1800 mg，73% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.32 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.44, 1.22 Hz, 1 H) 3.22 ppm (s, 3 H)。
步驟 a) 4- 氯 -2- 甲基氫硫基 -1-( 三氟甲基 ) 苯
向 4-氯-2-氟-1-(三氟甲基)苯 (CAS:    94444-59-4) (5.0 g, 25.2 mmol) 在 DMF (50 mL) 中的混合物中加入甲硫醇鈉 (2.12 g, 30.2 mmol)。將混合物於 50℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用 150 mL 水稀釋，用 2 x 75mL EtOAc 萃取。合併的有機層用 100 mL 鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/) 純化，得到黃色固體狀標題化合物 （2 g，31.5% 產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.55 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=8.38, 0.92 Hz, 1 H) 2.52 - 2.57 ppm (m, 3 H)。
實例 C.6
[3- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 亞胺基 - 甲基 - 側氧 -λ6- 硫烷
在氬氣氛下，將 1-溴-3-甲基亞磺醯基-5-(三氟甲基)苯 (10.0 g, 34.8 mmol)、胺基 4-硝基苯甲酸酯；三氟甲磺酸 (28.9 g, 87.1 mmol)、硫酸亞鐵 (1058 mg, 6.97 mmol)、1,10-菲咯啉 (phenanthroline) (2511 mg, 13.9 mmol) 及 ACN (80 mL) 裝入 200 mL 密封管中。然後將反應混合物於 40℃ 攪拌 72 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和 NaHCO 3溶液 (100 mL) 來淬滅。將混合物用 CH 2Cl 2(150 mL × 3) 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將產物藉由管柱層析法純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物（2.2 g，7.28 mmol，19.9% 產率）。MS (ESI)：m/z = 302.0/304.0 [M+H] +
步驟 a) 1- 溴 -3- 甲基亞磺醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯
將 1-溴-3-甲基氫硫基-5-(三氟甲基)苯 (11.0 g, 40.6 mmol) 溶解在三氟乙酸 (62.5 mL, 812 mmol) 中，並且將所得混合物用冰浴在 0℃ 冷卻。接著，加入在水 (4 mL) 中的過氧化氫 (3.77 mL, 44.6 mmol)，並將混合物在室溫攪拌 12 小時。完成後，將混合物濃縮並在 DCM 與 NaHCO 3飽和水溶液之間分配。將有機層乾燥並濃縮，以得到白色固體狀標題化合物（10.0 g，34.83 mmol，81.55% 產率）。MS (ESI): m/z = 287.0/289.0 [M+H]+
實例 C.7
1- 氯 -4- 二甲基磷醯基 (phosphoryl)-2- 氟 - 苯
在 25℃，向 4-氯-3-氟碘苯 (2000 mg, 7.8 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中的溶液中，加入 TEA (2.17 mL, 15.6 mmol)、二甲基氧化膦 (CAS: 7211-39-4) (730 mg, 9.36 mmol)、Xantphos (903 mg, 1.56 mmol) 及 Pd 2(dba) 3(714 mg, 0.78 mmol)。將反應混合物在 70℃ 及 N 2氣氛下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物。將粗產物藉由反向閃光（FA 條件；MeCN：H 2O 0% 至 30%）純化並凍乾，以得到淺黃色粉末狀 1-氯-4-二甲基磷醯基-2-氟-苯（1387 mg，6.71 mmol，86% 產率）。MS (ESI)：m/z = 207.0 [M+H]+
實例 C.8
1- 溴 -3- 二甲基磷醯基 -5- 氟 - 苯
向 1-溴-3-氟-5-碘-苯 (2.0 g, 6.65 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中的溶液中，加入 TEA (2.32 mL, 16.6 mmol)、二甲基氧化膦 (CAS: 7211-39-4)  (545 mg, 6.98 mmol)、Xantphos (1923 mg, 3.32 mmol) 及 Pd 2(dba) 3(609 mg, 0.66 mmol)。將反應混合物在 N 2氣氛下於 60 ℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將粗產物藉由反相 HPLC（0.1% FA 條件）純化並凍乾，以得到棕色固體狀 1-溴-3-二甲基磷醯基-5-氟-苯（1.36 g，5.42 mmol，81.5% 產率），其由 1H NMR 證實。MS (ESI): m/z = 251.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)
實例 C.9
1-( 溴甲基 )-2- 氟 -4-( 三氟甲基磺醯基 ) 苯
向 2-氟-1-甲基-4-(三氟甲基磺醯基)-苯 (4.2 g, 17.3 mmol) 在三氟甲基苯 (80.0 mL, 646 mmol) 中之混合物中，加入 N-溴琥珀醯亞胺 (6.33 g, 35.6 mmol) 及 2,2-偶氮雙(2-甲基丙腈) (5.84 g, 35.6 mmol)。將反應混合物在 90℃ 及 N 2氣氛下攪拌 12 小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法純化，用 PE/EtOAc (9:1) 進行沖提，以得到黃色油狀標題化合物（2.5 g，7.79 mmol，44.9% 產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.55 (s, 2 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.85 (dd, J=8.01, 1.28 Hz, 1 H).
實例 1
2-[6-[3-( 三氟甲基磺醯亞胺基 ) 苄基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ]-2,5- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 酮
向 2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮鹽酸鹽 ( A.1; CAS: 1630906-86-3) (23 mg, 0.141 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (0.746 mL) 中冷卻至 0℃ 的溶液中，加入 DIPEA (128 mg, 173 µL, 0.990 mmol)，然後加入雙(1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (24.4 mg, 0.149 mmol)，其後將反應混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘。將 [3-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯基]-亞胺基-酮基-(三氟甲基)-λ6-硫烷；甲苯磺酸 ( B.1) (72.9 mg, 0.149 mmol) 加入到反應混合物中，然後在 50℃ 攪拌 18 小時。將粗製反應混合物直接進行反相 HPLC 純化，以得到 28.9 mg 無色油狀標題化合物。MS (ESI): m/z = 471.4 [M+H] +
與實例 1 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及 B.X 產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
2 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.2 471.4 [M+H] +
5 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 (CAS: 1780174-72-2) 及 B.4 412.1 [M+H] +
6 2-[6-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.5 425.3 [M+H] +
7 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.6 427.3 [M+H] +
10 2-[6-(3-氟-5-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.9 436.3 [M+H] +
11 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.10 410.2 [M+H] +
12 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.11 409.4 [M+H] +
13 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.7 419.5 [M+H] +
14 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.3 410.4 [M+H] +
15 2-[6-(4-氟-2-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.12 437.5 [M+H] +
16 5-[[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.1 和 B.13 433.2 [M+H] +
17 5-[[2-(6-酮基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.3 (CAS: 1609406-92-9) 及 B.13 434.3 [M+H] +
18 5-[[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.2 和 B.13 435.3 [M+H] +
19 2-[6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.14 410.3 [M+H] +
20 2-[6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.15 377.1 [M+H] +
21 2-[6-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.16 474.2 [M+H] +
22 2-[6-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.17 428.2 [M+H] +
23 2-[6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.18 378.1 [M+H] +
24 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.19 428.2 [M+H] +
25 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.3 和 B.19 427.2 [M+H] +
26 2-[6-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.5 427.3 [M+H] +
27 2-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.20 488.3 [M+H] +
28 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.6 429.2 [M+H] +
29 2-[6-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.21 488.3 [M+H] +
30 2-[6-(3-氟-5-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.9 438.3 [M+H] +
31 2-[6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.22 361.2 [M+H] +
32 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.10 412.2 [M+H] +
33 2-[6-(3-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.8 420.2 [M+H] +
34 2-[6-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.3 和 B.17 427.2 [M+H] +
35 2-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.20 486.3 [M+H] +
36 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.11 412.2 [M+H] +
37 2-[6-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.23 361.1 [M+H] +
38 2-[6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.3 和 B.18 377.2 [M+H] +
39 2-[6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.24 486.3 [M+H] +
40 2-[6-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.21 486.3 [M+H] +
42 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.3 和 B.3 410.2 [M+H] +
43 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.4 （CAS: 1955505-70-0，烯胺 (Enamine)，ENA508624399）及 B.4 426.2 [M+H] +
44 2-[6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.24 488.3 [M+H] +
45 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.3 和 B.25 438.3 [M+H] +
46 2-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.26 425.4 [M+H] +
47 2-[7-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.27 442.3 [M+H] +
48 2-[6-(4-三氟甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.28 401.1 [M+H] +
49 2-[6-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.29 389.2 [M+H] +
50 N-[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 A.2 和 B.30 475.2 [M+H] +
51 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.31 413.2 [M+H] +
52 N-[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 A.4 和 B.30 489.2 [M+H] +
53 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.32 400.3 [M+H] +
54 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.32 398.3 [M+H] +
56 2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.33 359.2 [M+H] +
57 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.34 416.3 [M+H] +
58 2-[6-[[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.35 399.3 [M+H] +
59 2-[6-[[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.36 398.2 [M+H] +
60 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.26 437.3 [M+H] +
61 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.26 439.3 [M+H] +
62 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.37 418.3 [M+H] +
63 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.38 398.2 [M+H] +
64 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.39 390.2 [M+H] +
65 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.40 375.2 [M+H] +
66 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.41 399.4 [M+H] +
67 2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-N-[1-(三氟甲基)環丙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺 A.2 和 B.42 403.2 [M+H] +
68 2-[7-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.43 442.3 [M+H] +
69 2-[7-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.44 442.3 [M+H] +
70 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.45 414.2 [M+H] +
71 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.46 428.2 [M+H] +
72 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A5 和 B.47 448.3 [M+H] +
73 鏡像異構物由實例 72 藉由手性 SFC 分離，任意指定 2-[(6S)-6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.47 448.3 [M+H] +
74 鏡像異構物由實例 72 藉由手性 SFC 分離，任意指定 2-[(6R)-6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.47 448.3 [M+H] +
76 2-[6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.48 414.2 [M+H] +
77 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.47 434.4 [M+H] +
78 2-[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.49 398.1 [M+H] +
79 2-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.50 397.1 [M+H] +
80 2-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.51 375.2 [M+H] +
81 2-[6-[3-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.52 389.2 [M+H] +
82 2-[7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.53 501.2 [M+H] +
83 2-[7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.53 517.3 [M+H] +
84 2-[7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.53 503.2 [M+H] +
85 2-[6-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.54 475.2 [M+H] +
86 2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.55 491.2 [M+H] +
87 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.25 453.4 [M+H] +
88 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.37 432.3 [M+H] +
89 2-[6-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.29 403.3 [M+H] +
91 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.4 和 B.56 471.2 [M+H] +
92 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.56 457.2 [M+H] +
93 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.3 和 B.56 456.2 [M+H] +
94 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.125 443.2 [M+H] +
95 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.369 440.3 [M+H] + 
96 2-[7-[甲基-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.368 455.3 [M+H] + 
97 2-[7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.87 405.2 [M+H] + 
98 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.265 441.3 [M+H] + 
99 2-[7-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.269 468.3 [M+H] + 
100 鏡像異構物藉由手性 SFC 分離，任意指定 2-[(6S)-6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.319 428.2 [M+H] + 
101 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.88 439.3 [M+H] + 
102 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.86 438.3 [M+H] + 
103 2-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.92 393.3 [M+H] + 
104 鏡像異構物藉由手性 SFC 分離，任意指定 2-[(6R)-6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.319 428.2 [M+H] + 
105 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.320 437.2 [M+H] +
106 2-[7-(2,5-二氯苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.260 440.1 [M+H] + 
107 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.328 414.2 [M+H] +
108 2-[7-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.89 407.2 [M+H] + 
109 2-[6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.96 502.5 [M+H] + 
110 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.95 425.3 [M+H] + 
111 2-[(6S)-6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 P.92 426.3 [M+H] + 
112 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.86 440.3 [M+H] + 
113 2-[(6R)-6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 P.93 426.3 [M+H] + 
114 N-[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基]-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺 A.2 和 B.262 319.2 [M+H] + 
115 2-[6-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.370 374.2 [M+H] +
116 N-[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基]-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺 A.1 和 B.262 517.3 [M+H] + 
117 2-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.371 474.2 [M+H] +
118 2-[(6S)-6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.98 504.4 [M+H] + 
119 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.156 389.2 [M+H] + 
120 2-[7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.87 403.2 [M+H] + 
121 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.320 435.3 [M+H] + 
122 2-[7-(5-氯-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.264 484.2 [M+H] + 
123 2-[7-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.85 442.3 [M+H] + 
124 2-[6-(4-甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.124       406.2 [M+H] +
125 2-[7-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.89 405.3 [M+H] + 
126 2-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.325 347.1 [M+H] +
127 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.3 和 B.37 417.3 [M+H] + 
128 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.3 和 B.320 436.3 [M+H] + 
130 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.4 和 B.37 432.3 [M+H] + 
131 2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.33 357.2 [M+H] + 
132 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.117 455.3 [M+H] + 
133 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.320 451.4 [M+H] + 
134 2-[7-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.120 517.4 [M+H] + 
135 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.117 457.2 [M+H] +
136 2-[7-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.120    501.2 [M+H] + 
137 2-[6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.18 392.3 [M+H] + 
138 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.4 426.2 [M+H] + 
139 2-[7-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.120 503.2 [M+H] + 
140 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.39 404.3 [M+H] + 
141 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.168 521.2 [M+H] + 
142 2-[6-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.77 442.3 [M+H] + 
143 2-[6-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.17 442.3 [M+H] + 
144 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.4 和 B.168 521.2 [M+H] + 
145 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.19 442.4 [M+H] + 
146 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.118 438.3 [M+H] + 
147 2-[6-(4-氟-2-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.12 452.2 [M+H] + 
148 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.116 438.3 [M+H] + 
149 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.118 440.4 [M+H] + 
150 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.122 424.4 [M+H] + 
151 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.116 440.4 [M+H] + 
152 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.326 424.4 [M+H] + 
153 2-[6-(3,5-二氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.100 379.2 [M+H] + 
154 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.122 426.3 [M+H] + 
155 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.124 425.4 [M+H] + 
156 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.326 426.3 [M+H] + 
157 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.124 427.3 [M+H] + 
158 2-[7-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.123 427.3 [M+H] + 
159 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.101 413.1 [M+H] +
160 2-[7-(4-甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.119 447.3 [M+H] + 
161 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.103 413.2 [M+H] +
162 2-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.106 380.2 [M+H] + 
163 2-[7-(3-甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.121 447.3 [M+H] + 
164 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.107 421.2 [M+H] +
165 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.308 412.2 [M+H] +
166 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.309 412.3 [M+H] +  
167 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.310 412.2 [M+H] +           
168 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.311 398.2 [M+H] +  
169 2-[6-[[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.312 412.2 [M+H] +
170 2-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.69 425.3 [M+H] +        
171 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.6 443.3 [M+H] +  
172 2-[6-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.70 391.2 [M+H] +  
173 2-[6-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.71 425.3 [M+H] +  
174 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.3 425.3 [M+H] +  
175 2-[6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.305 393.2 [M+H] +
176 2-[6-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.73 409.2 [M+H] +  
177 2-[6-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.5 441.3 [M+H] +
178 2-[6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.74 425.3 [M+H] +  
179 2-[6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.302 425.3 [M+H] +     
180 2-[6-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.23 375.2 [M+H] +  
181 2-[6-[[4-甲基磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.24             488.2 [M+H] +  
182 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.16    500.2 [M+H] +  
183 2-[6-[[4-甲基磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.24    502.3 [M+H] +  
184 2-[6-[[2-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.19    500.2 [M+H] +  
185 2-[6-[[2-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.19 486.2 [M+H] +     
186 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.16 421.2 [M+H] +  
187 2-[6-[(3-甲基磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.108 421.2 [M+H] +  
188 2-[6-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮    A.2 和 B.109 421.2 [M+H] +  
189 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.168 507.2 [M+H] +
190 2-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.57 477.2 [M+H] +  
191 2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.56 477.2 [M+H] +     
192 2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.55 477.2 [M+H] +
193 N-(1-甲基環丙基)-6-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺 A.2 和 B.149 386.2 [M+H] +
195 2-[2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.59 479.1 [M+H] +  
196 2-[2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.68 462.2 [M+H] +        
197 6-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-N-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺 A.2 和 B.152 454.2 [M+H] +
201 N-甲基-2-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯甲醯胺 A.2 和 B.113 400.2 [M+H] +  
202 2-[6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.366    398.2 [M+H] +  
203 2-[6-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.367 416.2 [M+H] +   
204 2-[7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.167 479.2 [M+H] +
206 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.153 399.1 [M+H] +   
207 2-[6-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.372 399.1 [M+H] +   
208 N-[2-(6-側氧-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 A.5 和 B.30 487.2 [M-H] - 
209 5-[[(6S)-2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈 A.2 和 B.97 452.3 [M+H] +     
210 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈 A.2 和 B.373 450.3 [M+H] +     
211 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈 A.2 和 B.374 436.4 [M+H] +     
212 5-[[(6S)-2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈 A.2 和 P.90 450.4 [M+H] +     
213 5-[[(6R)-2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈 A.2 和 P.91 450.4 [M+H] +  
214 5-[[(6S)-2-(6-側氧-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈 A.5 和 B.97 466.3 [M+H] +
215 2-[6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.331 444.3 [M+H] +     
216 2-[6-[[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.335 398.3 [M+H] +     
217 3-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲腈 A.1 和 B.306 433.3 [M+H] +     
218 2-[7-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.327 487.3 [M+H] +
219 4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.1 和 B.307 433.3 [M+H] +
220 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.7 398.3 [M+H] +
221 2-[(6R)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.95 486.3 [M+H] +
222 2-[(6S)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮    A.1 和 B.316       486.3 [M+H] +  
223 2-[(6R)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.96 486.3 [M+H] +
224 2-[(6S)-6-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.316 486.3 [M+H] +
225 2-[6-[[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.51 398.2 [M+H] +
226 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.86 454.3 [M+H] +  
227 2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.33 373.2 [M+H] +  
228 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.328 428.2 [M+H] +  
229 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.54 489.2 [M+H] +  
230 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.32 414.2 [M+H] +
231 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.11 426.3 [M+H] +  
232 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.10 426.2 [M+H] +  
233 2-[7-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.327 503.2 [M+H] +     
234 2-[(6S)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.316 502.3 [M+H] +     
235 2-[(6R)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.95 502.3 [M+H] +     
236 2-[(6S)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.316 502.3 [M+H] +  
237 2-[(6R)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.96 502.3 [M+H] +     
238 2-[6-[[3-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.330 502.3 [M+H] +     
239 2-[6-[[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.51 414.2 [M+H] +     
240 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.326 440.3 [M+H] +
241 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.122 440.3 [M+H] +  
242 2-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲腈 A.2 和 B.321 435.2 [M+H] +
243 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈 A.2 和 P.11 436.2 [M+H] +
244 4-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺 A.2 和 B.358    469.2 [M+H] +  
245 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺 A.2 和 B.359 469.2 [M+H] +
246 2-[6-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.31 412.2 [M+H] +        
247 1-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]吡唑-4-甲腈 A.1 和 B.354 355.2 [M+H] +  
248 2-[6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.37    412.2 [M+H] +  
249 2-[6-[[2-側氧-4-(三氟甲基)-1-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.23 425.2 [M+H] +  
251 3-氟-4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯甲腈 A.1 和 B.322 383.2 [M+H] +
252 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.13 473.2 [M+H] +  
253 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.13 489.2 [M+H] +
254 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.66       506.2 [M+H] +  
255 2-[6-[[3-(甲基磺亞胺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.71 485.2 [M+H] +     
256 2-[7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.323    487.2 [M+H] +  
257 2-[6-[[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.62 380.2 [M+H] +  
258 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.396 491.2 [M+H] +  
259 2-[6-[[2-側氧-5-(三氟甲基)-1-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.24 425.2 [M+H] +  
260 2-[7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.323 503.2 [M+H] +  
261 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈 A.2 和 P.10    436.2 [M+H] +
262 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.12 473.2 [M+H] +
263 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 P.12 487.2 [M+H] +  
264 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.12 489.2 [M+H] +  
265 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.329 489.2 [M+H] +  
266 2-[7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.323 501.2 [M+H] +  
267 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.396 505.1 [M+H] +        
268 2-[6-[[3-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.330 500.2 [M+H] +  
269 2-[6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.331 458.2 [M+H] +  
270 4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.6 和 B.307 447.2 [M+H] +  
271 5-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.6 和 B.13 447.2 [M+H] +  
272 5-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈 A.6 和 P.11 448.2 [M+H] +  
273 3-氟-4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯甲腈 A.6 和 B.322 397.2 [M+H] +  
274 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.32 412.2 [M+H] +  
275 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.309 426.2 [M+H] +     
276 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.308    426.2 [M+H] +
277 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.310 426.2 [M+H] +  
278 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 P.7 412.2 [M+H] +  
279 2-[6-[[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 P.62 394.2 [M+H] +  
280 2-[6-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.336       474.2 [M+H] +  
281 2-[7-[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.337       486.2 [M+H] +  
282 2-[7-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.338    486.2 [M+H] +     
283 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.314 471.2 [M+H] +  
284 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.314 485.2 [M+H] +  
285 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.314 487.2 [M+H] +  
286 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.313 471.2 [M+H] +     
287 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 B.313 485.2 [M+H] +  
288 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.313 487.2 [M+H] +  
289 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.78 471.2 [M+H] +  
290 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 P.78 485.2 [M+H] +  
291 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.78 487.2 [M+H] +  
292 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.77 471.2 [M+H] +  
293 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.6 和 P.77 485.2 [M+H] +  
294 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.77 487.2 [M+H] +     
295 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.74 472.2 [M+H] +  
296 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.74 488.2 [M+H] +     
297 2-[6-[[3-(三氟甲氧基)苯基]磺亞胺醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.339 473.2 [M+H] +  
298 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.67 489.2 [M+H] +
299 2-[6-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.332 411.2 [M+H] +  
300 2-[6-[[4-(三氟甲基)三唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.50 399.2 [M+H] +  
301 4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.1 和 B.340 435.2 [M+H] +     
302 4-[[2-(6-側氧-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.5 和 B.340 451.2 [M+H] +  
303 2-[6-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.341    377.2 [M+H] +  
304 2-[6-[[1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.34       412.2 [M+H] +  
305 2-[6-[(5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.375 395.1 [M+H] +  
306 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.363 416.2 [M+H] +  
307 5-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.1 和 B.334 435.2 [M+H] +  
308 2-[6-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.333 417.2 [M+H] +  
309 2-[6-[(5-氟-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.342    361.2 [M+H] +     
310 2-[6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.376 414.2 [M+H] +  
311 2-[6-[[4-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.377 438.3 [M+H] +     
312 2-[6-[[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.41 410.2 [M+H] +  
313 2-[6-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.343    395.2 [M+H] +  
314 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 P.42 410.2 [M+H] +  
315 2-[6-[[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.347 416.2 [M+H] +  
316 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.362 399.2 [M+H] +  
317 2-[7-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.123 425.4 [M+H] +     
318 2-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.378 348.2 [M+H] +  
319 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.344 415.3 [M+H] +  
320 2-[6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.345 381.3 [M+H] +     
321 2-[6-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.346 381.3 [M+H] +     
322 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.67 505.2 [M+H] +     
323 2-[7-[[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.353 427.4 [M+H] +     
324 2-[6-[[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.379 438.4 [M+H] +  
325 2-[7-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.380 441.4 [M+H] +     
326 2-[6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.381 412.3 [M+H] +  
327 2-[6-[[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.355 410.3 [M+H] +  
328 2-[6-[[3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.382 412.3 [M+H] +
329 2-[6-[[2-酮基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.383 425.3 [M+H] +  
330 2-[6-[[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-三唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.384 439.3 [M+H] +  
331 2-[6-[(2-三級丁基噻唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.365 404.4 [M+H] +
332 2-[7-[[5-(三氟甲基)異噻唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.361 444.3 [M+H] +  
333 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.318 399.3 [M+H] +  
334 2-[6-[(4-環丁基噻二唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.385 403.3 [M+H] +  
335 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.386 473.3 [M+H] +  
336 2-[6-(4-二甲基磷醯基-2-氟-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.357 434.3 [M+H] +     
337 2-[7-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.350    441.4 [M+H] +  
338 2-[7-[[5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.387 428.3 [M+H] +     
339 2-[6-(3-二甲基磷醯基-5-氟-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.356 434.3 [M+H] +  
340 2-[6-[(3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.360 389.3 [M+H] +  
341 2-[6-[[5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.364 430.3 [M+H] +     
342 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.388 417.3 [M+H] +     
343 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.389 430.3 [M+H] +     
344 2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.390 346.2 [M+H] +     
345 2-[6-[(4-環丙基噻二唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.391    389.3 [M+H] +  
346 2-[6-[[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.392          394.4 [M+H] +  
347 2-[6-[[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮    A.1 和 B.393 394.3 [M+H] +     
348 2-[7-[[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.352 426.4 [M+H] +  
349 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.348       416.3 [M+H] +  
350 2-[7-[[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.351 427.4 [M+H] +  
351 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.344 417.3 [M+H] +  
352 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.308 414.3 [M+H] +  
353 4-[[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 A.2 和 B.307       435.3 [M+H] +  
354 2-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.69 411.4 [M+H] +  
355 2-[6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.302 427.3 [M+H] +  
356 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 P.77 473.3 [M+H] +     
357 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 P.78 473.3 [M+H] +     
358 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.313 473.3 [M+H] +  
359 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.314 473.3 [M+H] +  
360 2-[6-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.2 和 B.16 472.3 [M+H] +
361 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.303       427.3 [M+H] +  
362 2-[6-[[4-(三氟甲基)三唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 P.50       415.3 [M+H] +  
363 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.34 432.3 [M+H] +  
364 2-[6-[[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮    A.5 和 B.392       410.4 [M+H] +  
365 2-[6-[[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.335       414.3 [M+H] +  
366 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.310 428.4 [M+H] +  
367 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.309       428.4 [M+H] +  
368 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.308 428.4 [M+H] +
369 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.344 431.3 [M+H] +     
370 2-[6-[[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.312 428.4 [M+H] +     
371 2-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.72 393.3 [M+H] +  
372 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.303 443.4 [M+H] +     
373 2-[6-(2-氟-4-三氟甲磺醯基-苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮 A.5 和 B.396 507.3 [M+H] +
374 2-[6-[(4-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.394       388.4 [M+H] +  
375 2-[6-[(2-酮基-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.395 358.3 [M+H] +  
實例 3
2-[6-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ]-2,5- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 酮
向 6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 ( B.3) (79.4 mg, 0.132 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (0.781 mL) 中的溶液中，加入 DIPEA (109 mg, 147 µL, 0.841 mmol)。將 6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸4-硝基苯酯 (35 mg, 0.120 mmol) 加入到反應混合物中，然後在 50℃ 攪拌 18 小時。將粗製反應混合物直接用於反相 HPLC 純化，以得到標題化合物 (28.7 mg)。MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H] +
步驟 a) 6- 側氧 --2,5- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸 4- 硝基苯酯
向 2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮鹽酸鹽 ( A.1) (205 mg, 1.26 mmol) 及 TEA (383 mg, 527 µL, 3.78 mmol) 在 DCM (3 ml) 中、用冰浴冷卻至 0℃ 的溶液中，分三份加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (4-nitrophenyl carbonochloridate) (280 mg, 1.39 mmol)，並且將反應混合物在室溫攪拌 3.5 小時。將反應過濾，固體為標題化合物（126 mg，34% 產率）。MS (ESI): m/z = 292.2 [M+H] +
與實例 3 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及 B.X 產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
4 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.4 410.3 [M+H] +
8 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.7 418.3 [M+H] +
9 2-[6-(3-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.8 418.2 [M+H] +
41 2-[6-(4-氟-2-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.12 436.2 [M+H] +
55 N-[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺    A.1 和 B.30 473.2 [M+H] +
75 2-[6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.48 412.2 [M+H] +
90 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.56 455.3 [M+H] +
129 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.265 439.3 [M+H] + 
198 2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.55 475.2 [M+H] +  
199 2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.56 475.2 [M+H] +     
194 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.168 505.2 [M+H] +     
200 2-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.57 475.2 [M+H] +     
205 2-[7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮 A.1 和 B.167 477.2 [M+H] +  
實例 376
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分： 每錠劑活性成分                               200 mg 微晶型纖維素                        155 mg 玉米澱粉                               25 mg 滑石                                       25 mg 羥丙基甲基纖維素 20 mg425 mg
實例 377
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分： 每個膠囊活性成分                               100.0 mg 玉米澱粉                               20.0 mg 乳糖                                       95.0 mg 滑石                                       4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg220.0 mg

Claims (22)

  1. 一種式 (I) 化合物 (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1、X 2、X 3及 X 4各自獨立地選自 CH 及 N； W     選自 O 及 NH； Z 選自 O、CH 2、CH 2CH 2、NH、CH 2O 及 OCH 2； L 選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CONH、CH 2O、OCH 2、O、NHSO 2、SO 2、SO 2NH、 及 CH 2NHSO 2； A 選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1,2-二氫吡啶基及雙環[1.1.1]戊烷基； B 選自： ； ； ；以及 ； R 1選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)-、胺甲醯基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、(C 1-C 6-烷基) 2PO- 及基團 ，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個鹵基-C 1-C 6-烷基取代基取代； R 2及 R 3獨立地選自氫、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  2. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： B 選自： ； ；以及 ；其中 X 2及 X 3均為 CH；且 X 4選自 CH 及 N。
  3. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 選自 O、CH 2、CH 2CH 2、CH 2O 及 NH。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CH 2O、O、SO 2NH、NHSO 2、SO 2、 及 CH 2NHSO 2；且 R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基。
  5. 如請求項 4 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 選自 CH 2、SO 2、NR 4及 O；且 R 4為氫。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W     選自 O 及 NH； A 選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、㗁唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1,2-二氫吡啶基及雙環[1.1.1]戊烷基； R 1選自氫、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)-、胺甲醯基、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及基團 ，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個鹵基-C 1-C 6-烷基取代基取代； R 2選自氫、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 3選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  7. 如請求項 6 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W     選自 O 及 NH； A 選自吡啶基、苯基、三唑基、吡唑基、嘧啶基及嗒𠯤基； R 1選自鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基及基團 ； R 2選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及氰基； R 3為氫；且 R 5選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  8. 如請求項 7 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W     選自 O 及 NH； A 選自吡啶基、苯基、嘧啶基、三唑基、吡唑基及嗒𠯤基； R 1選自 CF 3、CF 3O 及基團 ； R 2選自氫、氟、甲基及氰基； R 3為氫；且 R 5選自甲基及 CF 3。
  9. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1、X 2、X 3及 X 4各自獨立地選自 CH 及 N； W     選自 O 及 NH； Z 選自 O、CH 2、CH 2CH 2、NH、CH 2O 及 OCH 2； L 選自共價鍵、CH 2、NR 4、NHCH 2、CH 2NH、NHCO、CH 2O、O、SO 2NH、NHSO 2、SO 2、 及 CH 2NHSO 2； A 選自吡啶基、苯基、四氫吖唉基、環丙基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1,2-二氫吡啶基及雙環[1.1.1]戊烷基； B 選自： ； ； ；以及 ； R 1選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)-、胺甲醯基、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基、(C 1-C 6-烷基) 2PO- 及基團 ，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個鹵基-C 1-C 6-烷基取代基取代； R 2選自氫、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 3選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 4選自氫及 C 1-C 6-烷基；且 R 5選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  10. 如請求項 9 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 2及 X 3均為 CH； X 4選自 CH 及 N； W     選自 O 及 NH； Z 選自 O、CH 2CH 2、CH 2O、CH 2及 NH； L 選自 CH 2、SO 2、NR 4及 O； A 選自吡啶基、苯基、三唑基、吡唑基、嘧啶基及嗒𠯤基； B 選自： ； ；以及 ； R 1選自鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基及基團 ； R 2選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及氰基； R 3為氫； R 4為氫；且 R 5選自 C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  11. 如請求項 10 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 2及 X 3均為 CH； X 4選自 CH 及 N； W     選自 O、CH 2CH 2、CH 2O 及 NH； Z 選自 O、CH 2及 NH； L 選自 CH 2、SO 2、NR 4及 O； A 選自吡啶基、苯基、三唑基、吡唑基、嘧啶基及嗒𠯤基； B 選自： ； ；以及 ； R 1選自 CF 3、CF 3O 及基團 ； R 2選自氫、氟、甲基及氰基； R 3為氫； R 4為氫；且 R 5選自甲基及 CF 3。
  12. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其選自： 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-氟-2-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[7-[甲基-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-酮基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-三氟甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(2,5-二氯苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-氟-5-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基]-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 2-[6-(3-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基]-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺； 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(5-氯-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-氟-2-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-氟-5-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6#R!)-6-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6#S!)-6-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-N-[1-(三氟甲基)環丙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； N-[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮"； 2-[7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-氟-2-甲磺醯基-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-三氟甲磺醯基苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3,5-二氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(4-甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-(3-甲磺醯基苄基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-甲基磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-甲基磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-(1-甲基環丙基)-6-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； 2-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 6-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-N-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； 2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-甲基-2-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯甲醯胺； 2-[6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； N-[2-(6-側氧-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 5-[[(6S)-2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[(6S)-2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[(6R)-2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 5-[[(6S)-2-(6-側氧-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； 2-[6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 3-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[7-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[(6S)-6-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6S)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[(6R)-6-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈； 4-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺； 2-[6-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 1-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]吡唑-4-甲腈； 2-[6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-側氧-4-(三氟甲基)-1-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 6-側氧-N-[[6-(三氟甲基)-3,4-二氮雜三環[7.1.1.03,7]十一-4,6-二烯-1-基]甲基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺； 3-氟-4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯甲腈； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(甲基磺醯亞胺基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-側氧-5-(三氟甲基)-1-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 5-[[2-(6-側氧-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基磺醯基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[3-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈； 3-氟-4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯甲腈； 2-[6-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)三唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 4-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 4-[[2-(6-側氧-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[6-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-側氧-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]氧]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[6-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(5-氟-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)氧]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-氟-5-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-酮基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-三唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(2-三級丁基噻唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)異噻唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(4-環丁基噻二唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(4-二甲基磷醯基-2-氟-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-二甲基磷醯基-5-氟-苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[(4-環丙基噻二唑-5-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 4-[[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 2-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-(3-三氟甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)三唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-(2-氟-4-三氟甲磺醯基-苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-8-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-酮； 2-[6-[(4-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮；以及 2-[6-[(2-酮基-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
  13. 如請求項 11 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其選自： 2-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[4-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[3-(三氟甲基磺醯亞胺基)苄基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 2-[7-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基]-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮； 5-[[2-(6-酮基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-酮基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5-[[2-(6-酮基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲腈；以及 2-[6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮。
  14. 一種製造如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含： (a)  將親核性螺環狀胺 1 其中 R 1至 R 3、L、A 及 B 如請求項 1 至 13 中任一項所定義； 與式 2 之活化中間體 其中 Z 如請求項 1 至 13 中任一項所定義； 於溶劑中且在鹼的存在下反應形成該式 (I) 化合物；或 (b) 將親核性螺環狀胺 1 其中 R 1至 R 3、L、A 及 B 如請求項 1 至 13 中任一項所定義； 與式 2a 之活化中間體 其中 Z 如請求項 1 至 13 中任一項所定義； 於溶劑中且在鹼的存在下反應形成該式 (I) 化合物；且視情況 (c)  將該式 (I) 化合物與酸接觸形成其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物，其係如請求項 14 之方法製造。
  16. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  17. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
  18. 一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病之方法，其包含將治療有效量之如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 17 之醫藥組成物投予該哺乳動物。
  19. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 17 之醫藥組成物，其用於如請求項 18 之方法中。
  20. 一種如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 17 之醫藥組成物在如請求項 18 之方法中的用途。
  21. 一種如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病之藥物。
  22. 如前文所述之本發明。
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