JP7043483B2 - 二環式プロリン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年7月20日に出願された米国仮特許出願第62/364,487号(その全体が本明細書に組み入れられる)の優先権恩典を主張する。
発明の分野
本発明は、2.1.1二環式プロリン化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位(Transient Receptor Potential)(TRP)チャネル拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
TRPチャネルは、種々のヒト(及び他の動物)細胞タイプの細胞膜上に見いだされるイオンチャネルの一クラスである。少なくとも28種の公知のヒトTRPチャネルがあり、これらは、配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる。TRPA1は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流入を介して膜電位を調節する、非選択的カチオン透過チャネルである。TRPA1は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが示されている。ヒトでは、TRPA1は、多数の反応性化合物(例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン)ならびに非反応性化合物(例えば、ニコチン及びメントール)によって活性化され、それ故、「化学センサー」として作用すると考えられている。
定義
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び語句は、以下のとおり定義される:
のような「スピロシクロアルキル」の形で連結されてよい。
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、各Fは、表示の位置以外の環位置にあってよく、そして、Fは、-CHF2又は-CF3に置き換わっていてよい。
[式中:Y1及びY2の少なくとも1つは、Nであり;各sは、独立して、0又は1であり;R7は、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、及び-C1-6ハロアルキルから選択され;R8は、H、-C1-6アルキル、及び-C1-6ハロアルキルから選択され;そして、位置1及び位置2に表示される破線の結合は、任意の二重結合であり、ここで、二重結合は、位置1及び位置2の一方にだけ位置してよく、そして、二重結合が位置2に存在するとき、R8は存在しない]
から選択される。いくつかの実施態様において、R7は、-CF3、-CF2H、-OCF3及び-OCF2Hから選択される。いくつかの実施態様において、R3は、以下:
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、-CF3は、表示の位置以外の環位置にあってよく、そして、-CF3は、F又は-CHF2に置き換わっていてよい。
[式中、nは、0又は1であり、そして、R4は、ハロゲン、-O-C1-6アルキル及び-C1-6ハロアルキルから選択される]
から選択される。いくつかの実施態様において、A1は、以下:
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、-CH3及び-CF3は、表示の位置以外の環位置にあってよく、かつ、F又は-CHF2に置き換わっていてよい。
[式中、pは、0又は1であり、そして、R5は、ハロゲン、CN、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-C1-6ハロアルキル及び-C3-7シクロアルキルから選択される。いくつかの実施態様において、R5は、F、Cl、-CN、-CH2CN、-CF2H、及び-CF3から選択される]
で示される。いくつかの実施態様において、A2は、以下:
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、-CN及びFは、表示の位置以外の環位置にあってよく、かつ、-CHF2又は-CF3に置き換わっていてよい。
[式中:(1)X1、X2及びX3は、C及びNから独立して選択され、ここで(i)X1、X2及びX3の1つは、Nであり、そして、rは、0、1又は2であるか、又は(ii)X1及びX3は各々Nであり、そして、rは、0又は1であり;ならびに(2)各R6は、ハロゲン、-CN、-C3-7シクロアルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-O-C1-6アルキル、及び-C1-6ハロアルキルから独立して選択される]
で示される。いくつかの実施態様において、R6は、F、Cl、-CN、-シクロプロピル、Br、-OCF3、-CF3、-CF-H、及び-O-CH2-CF3から選択される。いくつかの実施態様において、A3は、以下:
から選択される。いくつかの代わりの実施態様において、F、Cl、Br、-シクロプロピル、-CHF2、CF3、-OCF3及び-O-CH2-CF3は、表示の位置以外の環位置であってよい。
上に提供される化合物(その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグを含む)の1以上に加えて、本発明はまた、式Iで示される化合物又は/及びその実施態様と少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体とを含む組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)において、TRPA1を選択的に阻害するために使用され得る。
本発明の代表的な化合物は、TRPA1活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物(又はそのある実施態様)は、TRPA1活性によって媒介される疾患及び病態を処置するための医学療法として有用である。そのような疾患及び病態は、限定されないが、疼痛(急性、慢性、炎症性、又は神経因性疼痛);掻痒又は様々な炎症性障害;内耳障害;発熱又は他の体温調節障害;気管気管支又は横隔膜機能不全;消化器又は尿路障害;慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害;失禁;ならびにCNSへの血流低下又はCNS低酸素症と関連する障害を含む。
本発明の化合物(又はそのある実施態様)は、イオンチャネル媒介性の疾患及び病態の処置において、1以上の他の本発明の化合物もしくは1以上の他の治療剤と、又はそれらの任意の組み合わせとして、有用に併用され得る。例えば、本発明の化合物は、1以上の共治療剤と併用して、同時に、逐次的に又は別々に投与され得る。
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手可能であるか、又は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
0℃に冷却した1,4-ジオキサン(300mL)及び水(300mL)中の2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(20.0g、159mmol)の溶液に、水(318mL、318mmol)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えた。次に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(75mL、318mmol)を、30分かけて滴下漏斗により加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、次に室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してジオキサンを除去し、水性の残留物を石油エーテルで抽出した(3×)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~50% EtOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を微黄色の固体として生成した(25.7g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 - 1.31 (m, 2H)。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
-78℃に冷却したジエチルエーテル(200mL)中のtert-ブチル 2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート(9.67g、50.7mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(9.93mL、65.9mmol)の溶液に、シクロヘキサン(47mL、65.9mmol)中のsec-ブチルリチウム(1.4mol/L)を滴下した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次にジエチルエーテル(70mL)中のN,N-ジメチルホルムアミド(29.4mL、380mmol)の溶液を、30分かけて滴下漏斗によりゆっくりと加えた。反応混合物を30分間撹拌し、室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)の添加によりクエンチし、層を分離した。有機層を水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~100% iPrOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(2.97g、28%)。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
tert-ブチル アルコール(120mL)及び水(28mL)中のtert-ブチル 2-ホルミル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-カルボキシラート(2.97g、14.1mmol)の溶液に、2-メチル-2-ブテン(15mL、140.8mmol)、リン酸二水素ナトリウム(8.45g、70.4mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(6.37g、70.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチル(200mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、3:1 iPrOAc:MeOH 10~80%を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として与え、これは時間が経つと凝固して白色の固体となった(3.07g、96%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.49 - 1.39 (m, 1H)。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
-30℃に冷却したテトラヒドロフラン(37mL)中のtert-ブチル 2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート(1.00g、5.24mmol)の溶液に、シクロヘキサン(7.5mL、6.81mmol)中のsec-ブチルリチウム(1.4mol/L)を加え、反応混合物を-30℃で10分間撹拌した。次に、ヨードメタン(0.65mL、10.5mmol)を加え、反応物を-30℃で10分間撹拌し、続いて15分かけて室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した(3×)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカに吸着させ、ヘプタン中、0~50% EtOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(775mg、75%)。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
ジエチルエーテル(25mL、239mmol)中のtert-ブチル 4-メチル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-カルボキシラート(670mg、3.4mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(0.67mL、4.4mmol)の溶液を、-78℃まで冷却し、続いてシクロヘキサン(3.2mL、4.4mmol)中のsec-ブチルリチウム(1.4mol/L)を滴下した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル(15mL)中のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL、25mmol)の-78℃溶液内にカニューレを通じて注入し(cannulated)、30分間撹拌し、そして室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、次に層を分離した。有機層を水で洗浄し(2×)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~100% iPrOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(324mg、42%)。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
tert-ブチル アルコール(12.0mL)及び水(2.9mL)中のtert-ブチル 2-ホルミル-4-メチル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-カルボキシラート(324mg、1.44mmol)の溶液に、2-メチル-2-ブテン(1.5mL、14.4mmol)、リン酸二水素ナトリウム(864mg、7.2mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(651mg、7.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、反応混合物を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、DCM中、0~80%(90:10)DCM:MeOHを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を澄明な油状物として与え、これは時間が経つと凝固して白色の固体となった(242mg、70%)。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして不活性窒素雰囲気に維持した、3000mLの4口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(1500mL)中のジイソプロピルアミン(86.57g、1.50当量)の溶液を加え、続いてn-BuLi(2.4mol/L)(310mL、1.30当量)を-35℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を-30℃で30分間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン(200mL)中の2-ブロモ-5-フルオロピリジン(100g、568.23mmol、1.00当量)の溶液を-75℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を-75℃でさらに2時間撹拌した。混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(83.4g、2.00当量)を-70℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を-70℃でさらに2時間撹拌し、4N HClの添加によりクエンチした。4N HCl溶液で、溶液のpHを6に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-カルボアルデヒド125g(粗)を黄色の油状物として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した2000mLの4口丸底フラスコに、メタノール(1000mL)中の2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-カルボアルデヒド(125g、612.75mmol、1.00当量)の溶液を加え、続いてNaBH4(23.4g、635.44mmol、1.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮し、H2O(500mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)メタノール80g(63%)を白色の固体として与えた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した2000mLの4口丸底フラスコに、ジクロロメタン(800mL)中の(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)メタノール(80g、388.33mmol、1.00当量)の溶液を加え、続いて塩化チオニル(240mL)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を40℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮して、2-ブロモ-4-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン(90g(粗))を黄色の油状物として与えた。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した2000mLの4口丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(900mL)中の2-ブロモ-4-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン(90g、400.97mmol、1.00当量)、K2CO3(167g、1.20mol、2.99当量)及びtert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート(103.7g、477.30mmol、1.19当量)の溶液を加えた。得られた溶液を80℃で4時間撹拌し、水/氷(2000mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×600mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-[(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート(110g(68%))を白色の固体として与えた。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した2000mLの4口丸底フラスコに、ジオキサン(1500mL)中のtert-ブチル N-[(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート(105g、259.09mmol、1.00当量)の溶液、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(142g、518.16mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(107.5g、772.20mmol、2.98当量)及び水(150mL)、Pd(dppf)Cl2(20g、27.33mmol、0.11当量)を加えた。得られた溶液を75℃で12時間撹拌し、室温まで冷やし、酢酸エチル(2000mL)で希釈し、そして濾過した。濾液を水(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:8)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-([5-フルオロ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)カルバマート60g(49%)を白色の固体として与えた。
工程6は、下記のスキームに従って進めた:
1000mLの4口丸底フラスコに、ジクロロメタン(600mL)中のtert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-([5-フルオロ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)カルバマート(60g、127.00mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて塩化水素(十分量、ガス)を導入した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして水で希釈した。溶液のpH値を、炭酸ナトリウム水溶液(2mol/L)で9に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(9:1)で溶離するシリカゲルカラムにかけた。粗生成物を1:10の比率のEA:PEから再結晶化して、[5-フルオロ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタンアミン20g(58%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M+H]+ 273; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 2H), 8.67 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.17 (s, 2H)。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5Lの4口丸底フラスコに、DPA(138.5g、1.37mol、1.30当量)及びテトラヒドロフラン(1000mL)を入れ、続いてブチルリチウム(1265mL、1.20当量)を-30℃で撹拌しながら滴下した。混合物を-30℃で30分間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン(1000mL)中の2,5-ジブロモピリジン(250g、1.06mol、1.00当量)の溶液を-78℃で撹拌しながら滴下した。混合物を-78℃で2時間撹拌した。この混合物に、DMF(151g、2.09mol、2.00当量)を-78℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を-78℃で2時間撹拌し、続いて水/氷(5L)でクエンチした。溶液のpH値を、塩化水素水溶液(6N)で5に調整し、反応混合物を酢酸エチル(3×2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×1.5L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5-ジブロモピリジン-4-カルボアルデヒド200g(72%)を白色の固体として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3000mLの3口丸底フラスコに、2,5-ジブロモピリジン-4-カルボアルデヒド(200g、755.00mmol、1.00当量)及びメタノール(1800mL)を入れ、続いてNaBH4(30.7g、811.53mmol、1.10当量)を0℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして水/氷(1L)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(2,5-ジブロモピリジン-4-イル)メタノール180g(89%)を白色の固体として与えた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、10Lの4口丸底フラスコに、(2,5-ジブロモピリジン-4-イル)メタノール(180g、674.36mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(6L)を入れ、続いてトリブロモホスファン(180mL)を撹拌しながら滴下した。混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物に、更なるトリブロモホスファン(50mL)を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で3日間撹拌し、水/氷(5L)の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン(2×2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5-ジブロモ-4-(ブロモメチル)ピリジン200g(90%)を白色の固体として与えた。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、10Lの4口丸底フラスコに、2,5-ジブロモ-4-(ブロモメチル)ピリジン(200g、606.40mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(4L)及びアミン水和物(400mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮して、(2,5-ジブロモピリジン-4-イル)メタンアミン220g(粗)を褐色の油状物として与えた。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5Lの3口丸底フラスコに、(2,5-ジブロモピリジン-4-イル)メタンアミン(220g、827.28mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(3000mL)を入れ、続いてTEA(209g、2.07mol、2.50当量)及び(Boc)2O(271g、1.24mol、1.50当量)をそれぞれ水/氷浴中で加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(3L)の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン(2×1.5L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(5/95)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-[(2,5-ジブロモピリジン-4-イル)メチル]カルバマート180g(59%)を白色の固体として与えた。
工程6は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、1Lの3口丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2,5-ジブロモピリジン-4-イル)メチル]カルバマート(50g、136.59mmol、1.00当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(44.9g、1.20当量)、1,4-ジオキサン(500mL)、水(50mL)、炭酸カリウム(56.6g、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2(5g、0.05当量)を入れた。得られた混合物を50℃で4時間撹拌し、濾過した。得られた濾液を真空下で濃縮し、H2O(2L)で希釈し、そして酢酸エチル(3×1.5L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(10/90)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-([5-ブロモ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)カルバマート45g(25%)を白色の固体として与えた。
工程7は、下記のスキームに従って進めた:
1000mLの3口丸底フラスコに、tert-ブチル N-([5-ブロモ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)カルバマート(45g、103.87mmol、1.00当量)、メタノール(300mL)及びジクロロメタン(300mL)を入れた。上記反応系内に、塩化水素を導入した(ガス)。得られた溶液を室温で50分間撹拌し、真空下で濃縮し、エーテル(400mL)で希釈し、そして濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、[5-ブロモ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタンアミン塩酸塩32g(83%)を白色の固体として与えた。LCMS [M-HCl+H]+ 333; 1H NMR: (300 CDCl3, DMSO-d6): δ 4.26 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.95 (s, 3H), 9.00 (s, 1H), 9.74 (s, 2H)。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5Lの4口丸底フラスコ内に、6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボン酸(100g、713.79mmol、1.00当量)及びメタノール(2000mL)を入れ、続いて塩化チオニル(210g、2.50当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を30℃で1日間撹拌し、真空下で濃縮して、メチル 6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキシラート115g(粗)をオフホワイトの固体として与えた。LCMS [M+H]+ 155。
2000mLの4口丸底フラスコ内に、メチル 6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキシラート(115g、746.16mmol、1.00当量)、CH3CN(1200mL)、及びPOCl3(340g、2.22mol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、真空下で濃縮し、EA(1000mL)で希釈し、そして水/氷(1000mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×1000mL)及びブライン(1×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、メチル 6-クロロピリミジン-4-カルボキシラート76g(59%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H]+ 173。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
3000mLの4口丸底フラスコ内に、メチル 6-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(80g、463.58mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(1600mL)、及びエタノール(160mL)を入れ、続いてNaBH4(48g、1.27mol、3.00当量)をいくつかのバッチで0℃にて加えた。得られた溶液を0℃で3時間撹拌し、水/氷(1500mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×800mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、(6-クロロピリミジン-4-イル)メタノール40g(60%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M+H]+ 145。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
3000mLの4口丸底フラスコ内に、(6-クロロピリミジン-4-イル)メタノール(50g、345.88mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(1500mL)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(76.4g、519.27mmol、1.50当量)、及びPPh3(136g、518.51mmol、1.50当量)を入れ、続いてDIAD(105g、519.26mmol、1.50当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、EA(1000mL)で希釈し、さらに30分間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキをEA(1×300mL)で洗浄して、2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン65g(69%)をオフホワイトの固体として与えた。LCMS [M+H]+ 274。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3000mLの4口丸底フラスコ内に、2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(50g、182.70mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(1500mL)、水(70mL)、炭酸カリウム(50g、361.77mmol、2.00当量)、[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ボロン酸(91g、474.20mmol、2.50当量)、及びPd(dppf)Cl2(4g、5.47mmol、0.02当量)を入れた。得られた溶液を70℃で3時間撹拌し、室温まで冷やし、水(3L)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、2-([6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン55g(78%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H]+ 386。
工程6は、下記のスキームに従って進めた:
3000mLの4口丸底フラスコ内に、2-([6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(55g、142.75mmol、1.00当量)、メタノール(1500mL)、及びNH2NH2・H2O(110g、15.00当量)を入れた。得られた溶液を50℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。濾液をH2O(1L)で希釈し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、[6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メタンアミン35g(粗)を褐色の固体として与えた。
工程7は、下記のスキームに従って進めた:
2000mLの4口丸底フラスコ内に、[6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メタンアミン(35g、137.15mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(700mL)、TEA(20g、197.65mmol、1.50当量)、及び(Boc)2O(44g、201.60mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、H2O(2L)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムにかけた。これが、tert-ブチル N-([6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)カルバマート40g(82%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H]+ 356。
工程8は、下記のスキームに従って進めた:
2000mLの4口丸底フラスコ内に、tert-ブチル N-([6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)カルバマート(40g、112.58mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(800mL)、及びメタノール(400mL)を入れた。塩化水素ガスを加えた。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、真空下で濃縮し、ヘキサン(200mL)で希釈し、濾過して、[6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メタンアミン塩酸塩26g(79%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS [M+H]+ 256; 1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 9.78 (2H, s), 9.45 (1H, s), 8.67-8.76 (3H, ds), 8.62 (1H, s), 4.33-4.37 (2H, t).
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
6-(クロロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン(9.2g、57.30mmol、1.00当量)とPOCl3(50mL)との混合物を、油浴中、100℃で12時間撹拌することにより反応させた。次に、反応物を水/氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(9.5g、84%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 197。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
2-ポタシオ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(13g、70.19mmol、1.51当量)、2,4-ジクロロ-6-(クロロメチル)ピリミジン(9.2g、46.59mmol、1.00当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物を、室温で3時間撹拌することにより反応させた。得られた溶液を水で希釈した。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、標記化合物(11.5g、80%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 308。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
2-[(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(3.98g、12.91mmol、1.00当量)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.81g、10.27mmol、0.80当量)、Pd(dppf)Cl2(945mg、1.29mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(5.477g、39.63mmol、3.07当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)の混合物を、窒素下、70℃で12時間撹拌した。次に、固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(50/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(1.75g、32%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 420。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
2-([2-クロロ-6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(190mg、0.45mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(195mg、2.27mmol、5.02当量)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.045mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(188mg、1.36mmol、3.01当量)、1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、窒素下、90℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(50/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(175mg、91%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 426。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
2-([2-シクロプロピル-6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(175mg、0.41mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、NH2NH2.H2O(206mg、41.1mmol、10.00当量)の混合物を、油浴中で12時間加熱還流した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。得られた溶液を真空下で濃縮して、標記化合物(121mg)を黄色の油状物として与えた。LCMS [M+H+] 296。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
BH3-THF(229mL、THF中1M、5.00当量)を、窒素下、0℃で、テトラヒドロフラン(150mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(10g、45.66mmol、1.00当量)の溶液に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(9.5g)を淡黄色の油状物として与えた。GCMS m/z=204、206。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
DIAD(18.8g、92.97mmol、2.01当量)を、窒素下、0℃で、テトラヒドロフラン(300mL)中の(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノール(9.5g、46.34mmol、1.00当量)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(13.6g、92.44mmol、2.00当量)、及びPPh3(24.4g、93.03mmol、2.01当量)の撹拌した混合物内に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(9.5g、61%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 334; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.78 (s, 2H)。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
テトラヒドロフラン(25mL)中の2-[(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(2g、5.99mmol、1.00当量)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.1g、7.66mmol、1.28当量)、Pd(dppf)Cl2(438mg、0.60mmol、0.10当量)、及び炭酸カリウム(1.65g、11.94mmol、2.00当量)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:100~1:10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(1.7g、71%)を淡黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 402。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
メタノール(10mL)中の2-([2-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(500mg、1.25mmol、1.00当量)とヒドラジン水和物(623mg、12.45mmol、10.00当量)との混合物を、55℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、液体を真空下で濃縮した。これが、標記化合物(300mg、粗)を淡黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 272。
実施例8についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5000mLの4口丸底フラスコに、4,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸(95g、494.79mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(1000mL)を入れ、続いてBH3.THF(1M)(2111mL、4.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を0℃で30分間、及び室温で一晩撹拌し、水/氷(1000mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)メタノール78.4g(89%)を白色の固体として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、2000mLの4口丸底フラスコに、(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)メタノール(78.4g、440.41mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(1000mL)、PCC(284.83g、1.32mol、3.00当量)及びシリカゲル(235g)を入れた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1~1:6)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、4,6-ジクロロピリジン-3-カルボアルデヒド62g(80%)を白色の固体として与えた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、2000mLの4口丸底フラスコに、4,6-ジクロロピリジン-3-カルボアルデヒド(62g、352.27mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(1000mL)を入れ、続いてDAST(113.7g、705.38mmol、2.00当量)を-20℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を-20℃で30分間、及び室温でさらに3時間撹拌し、水(500mL)を撹拌しながら滴下してクエンチし、そしてジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1~1:0)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、2,4-ジクロロ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン36g(52%)を淡黄色の固体として与えた。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3000mLの4口丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン(36g、181.82mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(1800mL)、水(180mL)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(60g、218.94mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(78g、564.36mmol、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15g、18mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1~5:95)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、5-[4-クロロ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン28g(50%)を白色の固体として与えた。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3000mLの4口丸底フラスコに、5-[4-クロロ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(20g、64.59mmol、1.00当量)、エタノール(2000mL)、水(400mL)、カリウム tert-ブチル N-[(トリフルオロ-^4-ボラニル)メチル]カルバマート(20g、84.36mmol、1.30当量)、炭酸ナトリウム(22g、207.57mmol、3.20当量)、及びPd(PPh3)2Cl2(5g、7.12mmol、0.11当量)を入れた。反応混合物を最初に室温で30分間、次に80℃で一晩撹拌し、続いて濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1~1:6)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-[[5-(ジフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]カルバマート14g(54%)を淡黄色の固体として与えた。
工程6は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、1000mLの3口丸底フラスコに、tert-ブチル N-[[5-(ジフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]カルバマート(30g、74.20mmol、1.00当量)及び1,4-ジオキサン(500mL)を入れた。上記反応混合物にHCl(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして濾過した。フィルターケーキをEA(1×300mL)で洗浄し、乾燥させて、[5-(ジフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタンアミン塩酸塩20.37g(81%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M-HCl+H+] 305; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.67 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.39-7.03 (t, 1H), 4.51 (s, 2H)。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5000mLの4口丸底フラスコに、2-ブロモ-5-ヨード安息香酸(200g、611.78mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(1500mL)を入れ、続いてボラン(1834mL、3.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、水/氷(4000mL)の添加によりクエンチし、次に酢酸エチル(2×2000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×2000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をPE(500mL)で希釈した。固体を濾過により集めて、(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)メタノール160g(84%)を白色の固体として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3000mLの4口丸底フラスコに、(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)メタノール(160g、511.30mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(1500mL)及びTEA(103.2g、1.02mol、2.00当量)に入れ、続いてメタンスルホニルクロリド(81.6g、712.35mmol、1.40当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、水/氷(1000mL)の添加によりクエンチし、次にジクロロメタン(2×1500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)メチル メタンスルホナート200g(粗)を淡黄色の固体として与えた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3000mLの4口丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート(105.4g、485.13mmol、0.95当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1500mL)を入れ、水素化ナトリウム(24.5g、613.58mmol、1.20当量)を数回に分けて加え、40分間撹拌した。これに、N,N-ジメチルホルムアミド(800mL)中の(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)メチル メタンスルホナート(200g、511.48mmol、1.05当量)の溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を50℃で3時間撹拌し、水/氷(3000mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(2×1500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(5/95)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-[(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)メチル]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート95g(36%)を白色の固体として与えた。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、1000mLの3口丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)メチル]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート(70g、136.67mmol、1.00当量)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(52.5g、191.57mmol、1.40当量)、1,4-ジオキサン(700mL)、K2CO3(37.8g、2.00当量)、及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン(10g、0.10当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で80℃で24時間撹拌し、次にEA(700mL)で希釈した。固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(5/95)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-([2-ブロモ-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]メチル)-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート45g(62%)を白色の固体として与えた。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
1000mLの3口丸底フラスコ内に、tert-ブチル N-([2-ブロモ-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]メチル)-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート(45g、84.53mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(300mL)、及びメタノール(300mL)を入れた。上記に塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を、氷/塩浴中で0~25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物(rese7due)をエーテル(300mL)で希釈した。固体を濾過により集めて、[2-ブロモ-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]メタンアミン塩酸塩30g(96%)を白色の固体として与えた。LCMS [M-HCl+H+] 332; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.23 (s, 2H), 7.88-7.94 (m, 2H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.64-8.76 (m, 3H), 9.49 (s, 2H)。
n-BuLi(20.2mL、ヘキサン中2.5M、2.00当量)を、窒素下、0℃で、テトラヒドロフラン(100mL)中のi-Pr2NH(6.38g、63.05mmol、2.49当量)の溶液に滴下した。得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。これに、2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(5g、25.311mmol、1.00当量)を-70℃で滴下した。温度を-70℃で維持しながら、得られた溶液をさらに1時間反応させた。混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(9.22g、126.14mmol、4.98当量)を-70℃で滴下した。温度を-70℃で維持しながら、得られた溶液をさらに30分間反応させた。次に、反応物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩化水素(1M)及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物(4.5g、79%)を淡黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 226。
NaBH4(757mg、20.01mmol、1.00当量)を、窒素下、0℃で、メタノール(100mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-4-カルボアルデヒド(4.5g、19.95mmol、1.00当量)の溶液に数回に分けて加えた。0℃で10分間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物(4.6g、粗)を淡黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 228。
MsCl(2.8g、24.44mmol、1.21当量)を、ジクロロメタン(100mL)中の[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]メタノール(4.6g、20.21mmol、1.00当量)及びTEA(6.1g、60.28mmol、2.98当量)の溶液に滴下した。0℃で15分間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物(7.2g、粗)を淡黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 306。
[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]メチル メタンスルホナート(7.2g、23.56mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)、NaI(3.5g、23.35mmol、0.99当量)、及びtert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-ポタシオカルバマート(9g、35.25mmol、1.50当量)の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(7.1g、71%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS [M+H+] 427。
ジオキサン(100mL)中のtert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]メチル]カルバマート(5g、11.72mmol、1.00当量)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(4.2g、15.33mmol、1.31当量)、Pd(dppf)Cl2(856mg、1.17mmol、0.10当量)、及び炭酸カリウム(4.8g、34.73mmol、2.96当量)の混合物を、窒素下、85℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(3.6g、57%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 539。
ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-[[5-(トリフルオロメトキシ)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]カルバマート(3.6g、6.69mmol、1.00当量)と4N塩化水素との混合物を、室温で1時間撹拌した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させた。これが、標記化合物(2.3g、92%)を淡黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 339。
実施例11についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、250mLの3口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン(40mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボン酸(4.5g、19.95mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いてBH3・THF(1M)(40mL、2.00当量)を0℃で10分かけて撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、0℃でメタノール(10mL)の添加によりクエンチし、真空下で濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メタノール3g(粗)を白色の固体として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3Lの3口丸底フラスコ内に、[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メタノール(75.6g、357.33mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(1.5L)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(110g、401.39mmol、1.20当量)、K2CO3(148g、1.06mol、3.00当量)、及びPd(dppf)Cl2(13g、17.77mmol、0.05当量)を入れた。得られた溶液を、窒素雰囲気下に100℃で6時間撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。フィルターケーキをEA(2×300mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5~1/2)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタノール90g(78%)を白色の固体として与えた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、2Lの3口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン(800mL)中の[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタノール(80g、247.53mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いてLiHMDS(1mol/L)(322mL、1.30当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物に、窒素雰囲気下、0℃で、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(61.2g、321.01mmol、1.30当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を0℃~25℃で24時間撹拌し、0℃まで冷却し、水(100mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-[4-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン30g(35%)を淡黄色の固体として与えた。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
200mLの封管内に、メタノール/NH3(140mL)中の5-[4-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(20g、58.54mmol、1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中にて80℃で5時間撹拌した。この反応を2回繰り返した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、水溶液のpH値を8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中10%~30%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムにかけて、5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタンアミン33gを淡黄色の固体として与えた。残留物を酢酸エチル(800mL)に溶解した。生成物を酢酸エチル/HCl(g)の添加により沈殿させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を濾過により集めた。フィルターケーキをエーテル(3×2500mL)で洗浄し、乾燥させて、[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタンアミン塩酸塩31g(49.5%)を白色の固体として与えた。LCMS [M-HCl+H+] 323; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 9.48 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.49 (s, 2H)。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、10000mLの4口丸底フラスコに、2,5-ジクロロピリジン-4-カルボン酸(200g、1.04mol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(2000mL)を入れ、続いてBH3-THF(3140mL、3.00当量、1M)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(2000mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×1500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×1500mL)、ブライン(3×1500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール140g(75%)を白色の固体として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3000mLの4口丸底フラスコに、(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール(100g、561.75mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(1400mL)及びTEA(172g、1.70mol、3.00当量)を入れ、続いてMsCl(77.3g、678.07mmol、1.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水(500mL)の添加によりクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)メチル メタンスルホナート129g(90%)を黄色の油状物として与えた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5000mLの4口丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート(104.3g、480.07mmol、0.95当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1200mL)を入れ、続いてNaH(鉱油中65%)(21.3g、576.87mmol、1.14当量)をいくつかのバッチで室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中の(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)メチル メタンスルホナート(129g、503.70mmol、1.00当量)の溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を50℃で2時間撹拌し、氷(2kg)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(2×1500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5×800mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離するシリカゲルカラムにかけた。粗生成物を、石油エーテルから再結晶化して、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-[(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)メチル]カルバマート80g(42%)を白色の固体として与えた。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、2000mLの4口丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-[(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)メチル]カルバマート(70g、185.55mmol、1.00当量)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(76.5g、279.15mmol、1.50当量)、1,4-ジオキサン(700mL)、Cs2CO3(0mg、2.00当量)、水(200mL)及び(PPh3)4Pd(5.4g)を入れた。得られた溶液を5時間還流し、室温まで冷やし、H2O(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-([5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)カルバマート45g(50%)を白色の固体として与えた。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
2000mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-([5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)カルバマート(42g、85.91mmol、1.00当量)及びメタノール(600mL)を入れた。上記で、溶液に塩化水素(ガス)をバブリングさせた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮し、そしてエーテル(300mL)で希釈した。固体を濾過により集め、エーテル(1×200mL)ですすいで、[5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタンアミン塩酸塩22.4329g(80%)を白色の固体として与えた。LCMS [M-HCl+H+] 330; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 2H), 8.93 (s, 3H), 8.91 (s, 1H), 8.81-8.78 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.30 (s, 2H)。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、10Lの4口丸底フラスコに、6-メチルピリジン-3-アミン(350g、3.24mol、1.00当量)及び水(400mL)を入れ、続いて塩化水素水溶液(1600mL、12N)を0℃で撹拌しながら滴下した。これに、水(600mL)中の亜硝酸ナトリウム(450g、6.52mol、2.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。混合物に、HPF6(60%)(1750mL)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、氷/水(2×300mL)、EtOH(2×300mL)、Et2O(2×300mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。残留物を、n-オクタン(4L)に撹拌しながらいくつかのバッチで90℃で加えた。得られた溶液を90℃でさらに20分間撹拌し、室温まで冷やし、塩化水素(3×3L)(2N)で抽出した。水層を合わせ、エーテル(1×3L)で抽出した。水溶液のpHを、水酸化ナトリウム水溶液(40%)で9~10に調整した。得られた溶液をDCM(3×3L)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗溶液を、そのまま次の工程において用いた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、10Lの4口丸底フラスコに、工程1からの5-フルオロ-2-メチルピリジンの溶液及びm-CPBA(671g、3.89mol、1.20当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を、水酸化ナトリウム(2N)で11~12に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(6×1L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、5-フルオロ-2-メチルピリジン 1-オキシド220g(2工程で53%)を黄色の固体として与えた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5Lの4口丸底フラスコに、5-フルオロ-2-メチルピリジン-1-イウム-1-オラート(220g、1.73mol、1.00当量)及び硫酸(800mL)を入れ、続いて発煙硫酸(400mL)中の発煙HNO3(1040mL)を90℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を90℃で2時間撹拌し、氷/塩(10L)の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン(3×3L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×1.5L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロピリジン 1-オキシド210g(70%)を黄色の固体として与えた。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5Lの4口丸底フラスコに、5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロピリジン-1-イウム-1-オラート(210g、1.22mol、1.00当量)及びAcOH(1.05L)を入れ、続いて臭化アセチル(1.58L)を50℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を100℃で3時間撹拌し、室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。残留物を、水/氷でクエンチした。溶液のpH値を、重炭酸ナトリウム水溶液で9~10に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(3×1L)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、PEからの再結晶化により精製して、4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルピリジン 1-オキシド170g(68%)を灰色の固体として与えた。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、2Lの4口丸底フラスコに、4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルピリジン-1-イウム-1-オラート(170g、825.19mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(800mL)を入れ、続いてトリフルオロアセチル 2,2,2-トリフルオロアセタート(866g、4.12mol、5.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を一晩還流し、室温まで冷やし、真空下で濃縮して、(4-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル 2,2,2-トリフルオロアセタート200g(粗)を淡黄色の油状物として与えた。
工程6は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、2Lの4口丸底フラスコに、(4-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル 2,2,2-トリフルオロアセタート(200g、662.21mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(400mL)を入れ、続いて水酸化ナトリウム(3M)(1100mL、5.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン(2×2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、(4-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール50g(37%)を黄色の油状物として与えた。
工程7は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、1Lの4口丸底フラスコに、(4-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(50g、242.70mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(500mL)及びTEA(49g、484.24mmol、2.00当量)を入れ、続いてメタンスルホニルクロリド(33.4g、291.57mmol、1.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、水/氷の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(4-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル メタンスルホナート65g(94%)を黄色の固体として与えた。
工程8は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3Lの4口丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート(59.7g、274.78mmol、1.20当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(350mL)を入れ、続いてNaH(60%)(11g、1.20当量)を0℃で、数回に分けて加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。これに、N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の(4-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル メタンスルホナート(65g、228.79mmol、1.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を60℃でさらに2時間撹拌し、室温まで冷やし、水/氷(1.2L)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×400mL)、ブライン(1×400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/19)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-[(4-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート60g(65%)を黄色の固体として与えた。
工程9は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、2Lの4口丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(4-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバマート(60g、148.05mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(900mL)、水(90mL)、炭酸カリウム(61.3g、443.53mmol、3.00当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(60.8g、222mmol、1.5当量)及びPd(dppf)Cl2(5.4g、7.38mmol、0.05当量)を入れた。得られた溶液を90℃で1時間撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。濾液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-([5-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メチル)カルバマート60g(86%)を白色の固体として与えた。
工程10は、下記のスキームに従って進めた:
2Lの丸底フラスコに、氷/水浴で冷却したtert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-([5-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メチル)カルバマート(60g、127.00mmol、1.00当量)、メタノール(600mL)、及びジクロロメタン(60mL)を入れた。上記に、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をDCM及びEt2Oですすいだ。固体を濾過により集めた。フィルターケーキをEt2Oで洗浄し、減圧下でのオーブン中で乾燥させて、[5-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メタンアミン45g(粗)を白色の固体として与えた。
工程11は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、1Lの4口丸底フラスコに、[5-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メタンアミン(45g、165.32mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(450mL)を入れ、続いてTEA(66.9g、661.13mmol、4.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。これに、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(36g、164.95mmol、1.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮し、水(300mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離するシリカゲルカラムにかけて、tert-ブチル N-([5-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メチル)カルバマート31g(50%)を白色の固体として与えた。
工程12は、下記のスキームに従って進めた:
1Lの丸底フラスコに、tert-ブチル N-([5-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メチル)カルバマート(31g、83.26mmol、1.00当量)、メタノール(300mL)及びジクロロメタン(30mL)を入れた。上記に、塩化水素(g)を導入した。得られた溶液を0℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、メタノール(2×300mL)、ジクロロメタン(2×300mL)及びエーテル(2×300mL)で洗浄した。粗生成物を、エーテルからの再結晶化により精製して、[5-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メタンアミン塩酸塩24g(93%)を白色の固体として与えた。LCMS [M-HCl+H+] 273; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (2H, s), 8.89 (1H, s), 8.51-8.39 (3H, m), 8.07-8.05 (1H, m), 4.29-4.27 (2H, m).
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、3000mLの4口丸底フラスコ内に、2,5-ジクロロ-4-ヨードピリジン(120g、438.14mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(1800mL)、水(180mL)、炭酸カリウム(182g、1.32mol、3.00当量)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(132.6g、483.86mmol、1.10当量)、及びPd(dppf)Cl2(6g、8.20mmol、0.02当量)を入れた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌し、室温まで冷やし、水/氷(4L)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(2×2L)で抽出した。合わせた有機層をH2O(1×1L)及びブライン(1×1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いたシリカゲルカラムにかけて、5-(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン78g(61%)を白色の固体として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5000mLの4口丸底フラスコ内に、5-(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(75g、255.05mmol、1.00当量)、エタノール(2250mL)、水(450mL)、炭酸ナトリウム(82.5g、778.38mmol、3.00当量)、カリウム(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)トリフルオロボラート(90g、379.64mmol、1.50当量)、及びPd(PPh3)2Cl2(5g、7.12mmol、0.03当量)を入れた。得られた溶液を85℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、真空下で濃縮し、EA(2L)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(1×1L)及びブライン(1×1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いたシリカゲルカラムにかけた。粗生成物を、1:10の比率のEA:PEから再結晶化して、tert-ブチル N-([5-クロロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メチル)カルバマート36g(36%)を黄色の固体として与えた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
1000mLの4口丸底フラスコ内に、tert-ブチル N-([5-クロロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メチル)カルバマート(35g、90.03mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(600mL)を入れた。上記に、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集め、DCM(1×2L)で洗浄して、(5-クロロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩25g(85%)をオフホワイトの固体として与えた。LCMS [M-HCl+H+] 289; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33-9.41 (2H, s), 8.88-8.91 (1H, s), 8.79 (3H, s), 7.97-7.98 (1H, s), 4.23-4.29 (2H, m)。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、1000mLの3口丸底フラスコ内に、1,4-ジオキサン(600mL)中の[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ボロン酸(50g、256.66mmol、1.00当量)の溶液、4,6-ジクロロピリミジン(58.51g、392.74mmol、1.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(9.18g、0.05当量)、炭酸ナトリウム(55.5g、2.00当量)、及び水(120mL)を入れた。得られた溶液を50℃で24時間撹拌し、水(1.5L)で希釈し、そして酢酸エチル(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル:石油エーテル(0:1~1:20)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、4-クロロ-6-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン38g(55%)をオフホワイトの固体として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
5000mLの3口丸底フラスコ内に、DMSO(2500mL)中の4-クロロ-6-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン(230g、868.21mmol、1.00当量)の溶液、NaCN(100g、2.20当量)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(49.69g、434.12mmol、0.50当量)、及び水(250mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(2000mL)で希釈し、そして酢酸エチル(5×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル:石油エーテル(1:10~1:5)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、6-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル165g(74%)を淡黄色の固体として与えた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
パージして窒素の不活性雰囲気に維持した、5000mLの4口丸底フラスコ内に、メタノール(2500mL)中の6-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル(180g、697.90mmol、1.00当量)の溶液、(Boc)2O(188.22g、837.49mmol、1.20当量)、及びPd/C(30g、10%)を入れた。上記に、H2(ガス)を導入し、得られた溶液を室温で20時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル:石油エーテル(1:10~1:3)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、tert-ブチル N-([6-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)カルバマート185g(73%)を淡黄色の固体として与えた。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
2000mLの3口丸底フラスコ内に、酢酸エチル(1500mL)中のtert-ブチル N-([6-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)カルバマート(185g、511.67mmol、1.00当量)の溶液を入れた。上記に塩化水素(ガス)を導入し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により集め、EA(3×500mL)で洗浄して、[6-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]メタンアミン塩酸塩120g(80%)を淡赤色の固体として与えた。LCMS [M-HCl+H+] 255; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 9.17 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.47-8.49 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.86-7.89 (1H, d), 4.45 (2H, d)。
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
BH3 THF溶液(190mL、2.21mol、2.99当量)を、0℃で、テトラヒドロフラン(200mL)中の2-クロロピリジン-4-カルボン酸(10g、63.47mmol、1.00当量)の溶液内に滴下した。室温で12時間撹拌した後、反応物をメタノールによりクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(50/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(11.9g、粗)を褐色の油状物として与えた。LCMS [M+H+] 144。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
TBSCl(14.9g、98.85mmol、1.19当量)を、窒素下、(2-クロロピリジン-4-イル)メタノール(11.9g、82.89mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)及びイミダゾール(11.2g、164.52mmol、1.99当量)の混合物内にいくつかのバッチで加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次にブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(2/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(18g、84%)を淡黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 258。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
n-BuLi(46.5mL、ヘキサン中2.5M、5.99当量)を、窒素下、0℃において1時間で、ヘキサン(50mL)中の2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オール(5.1g、57.22mmol、2.95当量)の溶液内に滴下した。得られた溶液を0℃で40分間撹拌した。これに、ヘキサン(50mL)中の4-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-2-クロロピリジン(5g、19.39mmol、1.00当量)の溶液を、-70℃において1時間で滴下した。温度を-70℃で維持して、得られた溶液を1.5時間撹拌した。混合物に、、テトラヒドロフラン(200mL)中のI2(19.7g、77.62mmol、4.00当量)の溶液を-70℃で1.5時間かけて滴下した。-70℃で30分間撹拌した後、反応物を5% Na2S2O3によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(3.5g、47%)を黄色の油状物として与えた。LCMS [M+H+] 384。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
ジオキサン(10mL)/水(1mL)中の4-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-2-クロロ-6-ヨードピリジン(1g、2.61mmol、1.00当量)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(642mg、2.34mmol、0.90当量)、Pd(dppf)Cl2(95mg、0.13mmol、0.05当量)、及び炭酸カリウム(1.08g、7.81mmol、3.00当量)の混合物を、窒素下、60℃で4時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/50)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(870mg、83%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 404。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
トルエン(20mL)/水(2mL)中の5-(4-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-6-クロロピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(870mg、2.15mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(111mg、0.12mmol、0.06当量)、SPhos(88mg、0.21mmol、0.10当量)、K3PO4(1.37g、6.45mmol、3.00当量)、及びシクロプロピルボロン酸(1.37g、15.95mmol、7.41当量)の混合物を、窒素下、100℃で3時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/50)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(830mg、94%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 410。
工程6は、下記のスキームに従って進めた:
TBAF(2.43mL、9.29mmol、1.20当量)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の5-(4-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-6-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(830mg、2.03mmol、1.00当量)の溶液内に滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液を飽和NH4Cl溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(580mg、97%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 296。
工程7は、下記のスキームに従って進めた:
DIAD(794mg、3.92mmol、1.99当量)を、窒素下、0℃で、テトラヒドロフラン(50mL)中の[2-シクロプロピル-6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタノール(580mg、1.96mmol、1.00当量)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(578mg、3.93mmol、2.00当量)、及びPPh3(1.03g、3.93mmol、2.00当量)の溶液内に滴下した。室温で12時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(10/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(600mg、72%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 425。
工程8は、下記のスキームに従って進めた:
メタノール(20mL)中の2-([2-シクロプロピル-6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(120mg、0.28mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(142mg、80%)の溶液を、50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これが、標記化合物(80mg、96%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 295。
実施例17についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
DIBAL-H(73mL、ヘキサン中1M、3.00当量)を、N2下、-78℃で、ジクロロメタン(100mL)中のメチル 4,6-ジクロロピリジン-2-カルボキシラート(5g、24.26mmol、1.00当量)の溶液内に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をメタノールによりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(9.5g、84%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 178。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
DIAD(6.87g、33.97mmol、2.00当量)を、N2下、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(2.50g、16.99mmol、1.00当量)、(4,6-ジクロロピリジン-2-イル)メタノール(4.54g、25.50mmol、1.50当量)、及びPPh3(8.91g、33.97mmol、2.00当量)の溶液内に滴下した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして酢酸エチルに溶解した。固体を濾過により集め、濾液を真空下で濃縮した。これが、標記化合物(2.8g、54%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 307。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
ジオキサン(50mL)中の2-[(4,6-ジクロロピリジン-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(1g、3.25mmol、1.000当量)、シクロプロピルボロン酸(2.8g、32.59mmol、10.00当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(270mg、0.33mmol、0.10当量)、及び炭酸カリウム(1.4g、10.13mmol、3.11当量)の混合物を、N2下、70℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(700mg、69%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 313。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
ジオキサン(30mL)中の2-[(4-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(700mg、2.23mmol、1.00当量)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(615mg、2.24mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(183mg、0.25mmol、0.11当量)、及び炭酸カリウム(930mg、6.72mmol、3.00当量)の混合物を、N2下、100℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(600mg、63%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 425。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
メタノール(50mL)中の2-([6-シクロプロピル-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-イル]メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(600mg、1.41mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(881mg、80%)の溶液を、50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(400mg、96%)を黄色の油状物として与えた。[M+H+] 295。
実施例18についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
t-ブタノール(10mL)/水(2mL)中の4,6-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(500mg、2.30mmol、1.00当量)、カリウム tert-ブチル N-[(トリフルオロボラヌイジル)メチル]カルバマート(546mg、2.30mmol、0.99当量)、Pd(PPh3)2Cl2(162mg、0.23mmol、0.10当量)、及び炭酸ナトリウム(488mg、4.60mmol、1.99当量)の混合物を、窒素下、70℃で2時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(450mg、63%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 312。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
ジオキサン(15mL)中の5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(450mg、1.64mmol、1.00当量)、tert-ブチル N-[[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]メチル]カルバマート(396mg、1.27mmol、0.77当量)、Pd(dppf)Cl2(106mg、0.14mmol、0.08当量)、及び炭酸カリウム(400mg、2.89mmol、1.76当量)の混合物を、窒素下、80℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(400mg、58%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 424。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
1,4-ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル N-[[2-(トリフルオロメチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル]カルバマート(400mg、0.94mmol、1.00当量)と4N HClとの混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標記化合物(220mg)を黄色の油状物として与えた。LCMS [M+H+] 324。
実施例19についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
テトラヒドロフラン(80mL)中の2,4-ジクロロ-6-(クロロメチル)ピリミジン(4g、20.25mmol、1.00当量)、NaI(6.4g、42.69mmol、2.10当量)、及びカリウム tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-カルバマート(8.4g、32.89mmol、1.62当量)の混合物を、室温で14時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(3.2g、42%)をオフホワイトの固体として与えた。LCMS [M+H+] 378。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
ジオキサン(100mL)/水(10mL)中のtert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-[(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)メチル]カルバマート(3.0g、7.93mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(562mg、0.76mmol、0.0当量)、炭酸カリウム(3.3g、23.96mmol、3.02当量)、及び5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.19g、7.99mmol、1.00当量)の混合物を、窒素下、80℃で14時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(2/3)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(1.1g、36%)を黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 390。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(8g、79.96mmol、62.33当量)とNa(50mg、2.17mmol、1.69当量)との混合物を、室温で2時間撹拌した。上記溶液に、tert-ブチル N-([2-クロロ-6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)カルバマート(500mg、1.28mmol、1.00当量)を加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(420mg、72%)をオフホワイトの固体として与えた。LCMS [M+H+] 454。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル N-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル]カルバマート(400mg、0.88mmol、1.00当量)と飽和4N HClとの混合物を、室温で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標記化合物(320mg、93%)をオフホワイトの固体として与えた。LCMS [M+H+] 354。
実施例20についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
DMSO(5mL)中のCuI(88mg、0.46mmol、0.10当量)、L-プロリン(108mg、0.94mmol、0.20当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、2.00当量)、エチル 3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(800mg、4.70mmol、1.00当量)、及び5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.28g、5.64mmol、1.20当量)の混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(580mg、39%)を白色の固体として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
THF(5mL)/水(2mL)中のエチル 3-メトキシ-1-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.0当量)とLiOH(22mg、0.92mmol、2.0当量)との混合物を、50℃で2時間撹拌し、そして水(30mL)で希釈した。溶液のpH値を、希HClで2に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物(120mg、88%)を白色の固体としてもたらした。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)中の3-メトキシ-1-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(400mg、1.39mmol、1.0当量)、HATU(792mg、2.08mmol、1.5当量)、DIEA(540mg、4.18mmol、3.0当量)、及びNH4Cl(110mg、2.06mmol、1.5当量)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(300mg、75%)を白色の固体としてもたらした。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
ジクロロメタン(30mL)中の3-メトキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(300mg、1.05mmol、1.00当量)、ピリジン(347mg、4.39mmol、4.00当量)、及びTf2O(620mg、2.20mmol、2.00当量)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物170mg(60%)を褐色の固体としてもたらした。
工程5は、下記のスキームに従って進めた:
パージしてNH2の雰囲気に維持した、100mLの丸底フラスコ内に、3-メトキシ-1-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(170mg、0.63mmol、1.00当量)、メタノール(30mL)、塩化水素(0.5mL、13.71mmol、1.00当量)、及びパラジウム担持炭素(40mg、0.38mmol、1.00当量)を入れた。室温で30分後、固体を濾過した。この液体を真空下で濃縮して、標記化合物(120mg、70%)を淡黄色の固体として与えた。
実施例21についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)中のエチル 3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.022g、9.71mmol、1.00当量)、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.25g、9.96mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(4.14g、29.96mmol、3.10当量)、L-プロリン(230mg、2.00mmol、0.20当量)、及びCuI(190mg、1.00mmol、0.10当量)の混合物を、窒素下、油浴中にて100℃で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(5:100)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(1.47g、43%)を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI):[M+H]+=354.1。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
LiAlH4(190mg、5.01mmol、1.20当量)を、窒素下、0℃で、テトラヒドロフラン(30mL)中のエチル 3-(トリフルオロメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.47g、4.16mmol、1.00当量)の溶液内にいくつかのバッチで加えた。得られた溶液を氷/塩浴中にて0℃で30分間撹拌した。次に、反応物をNaOH 10mL(1moL/L)の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物(1.257g、97%)を黄色の固体としてもたらした。LC-MS (ESI):[M+H]+=312.0。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
ジクロロメタン(40mL)中の[3-(トリフルオロメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール(1.257g、4.04mmol、1.00当量)とDMP(2.06g、4.86mmol、1.20当量)との混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(7:100)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(1.13g、90%)を淡黄色の固体としてもたらした。LC-MS (ESI):[M+H]+=310.0。
工程4は、下記のスキームに従って進めた:
エタノール(40mL)中の3-(トリフルオロメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(500mg、1.62mmol、1.00当量)、NH2OH・HCl(230mg、3.31mmol、2.00当量)、及び水(5mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。濃塩化水素(2mL)、Pd/C(100mg、10%)を、混合物内に加えた。得られた混合物を、水素下、室温で1時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を水で希釈した。溶液のpH値を、炭酸ナトリウムで9に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物(800mg、粗)を黄色の固体としてもたらし、これをさらにいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。LC-MS(ESI):[M+H]+=311.1。
実施例22についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
丸底フラスコに、3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボン酸(82mg、0.36mmol)、[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メタンアミン塩酸塩(136mg、0.38mmol)及びHATU(154mg、0.40mmol)を加えた。ジクロロメタン(3.0mL)を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.26mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、次に硫酸ナトリウム(sulfated)で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~100% iPrOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた(155mg、81%)。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
ジクロロメタン(5.0mL)中のtert-ブチル 2-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチルカルバモイル]-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-カルボキシラート(155mg、0.29mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(1.2mL、4.8mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン(5.0mL)に取り込ませた(taken up)。4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(62mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、層を分離し、水層をDCMで抽出した(2×)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、キラルSFCにより精製して、標記化合物(70mg、41%)を白色の固体として生成した。LCMS [M+H+] 590.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.01 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 17.3, 6.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 0.41 (dd, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H)。
実施例23についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
丸底フラスコに、3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボン酸(300mg、1.32mmol)、[5-ブロモ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メタンアミン塩酸塩(537mg、1.45mmol)及びHATU(563mg、1.45mmol)を加えた。ジクロロメタン(10mL)を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.81mL、4.62mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~100% iPrOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた(572mg、80%)。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
ジクロロメタン(15mL)中のtert-ブチル 3-(((5-ブロモ-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート(572mg、1.06mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(6.0mL、24mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン(12mL)に取り込ませた。4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(226mg、1.16mmol)及びトリエチルアミン(0.44mL、3.16mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した(2×)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~100% iPrOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体として与えた(543mg、86%)。LCMS [M+H+] 600.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 2H), 8.97 - 8.91 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 17.3, 6.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.3, 5.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 0.47 - 0.37 (m, 1H)。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
マイクロ波バイアルに、N-[[5-ブロモ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]-3-(4-フルオロフェニル)スルホニル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、シクロプロピルボロン酸(22mg、0.25mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(14mg、0.017mmol)、三塩基性リン酸カリウム(90mg、0.42mmol)を加えた。テトラヒドロフラン(4.0mL)を加え、反応混合物を窒素で脱気し、80℃に一晩加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、セライトに通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~100% EtOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を褐色の泡状物として与えた。残留物をキラルSFCにより精製して、標記化合物(21.2mg、23%)を白色の固体として生成した。LCMS [M+H+] 562.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 2H), 8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 16.9, 6.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 16.9, 5.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.47 - 0.38 (m, 1H)。
実施例24についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
バイアルに、N-[[5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]-3-(4-フルオロフェニル)スルホニル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキサミド(104mg、0.19mmol)、Zn(CN)2(44.mg、0.37mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(17mg、0.019mmol)及びdppf(31mg、0.056mmol)を加えた。脱気したDMF(2.0mL)を加え、この溶液に窒素を3分間バブリングした。溶液を150℃で2時間撹拌した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに取り込ませ、水(2×)及びブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をキラルSFCにより精製して、標記化合物(28.5mg、28%)を白色の固体として生成した。LCMS [M+H+] 547.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 17.0, 6.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 0.46 - 0.36 (m, 1H)。
実施例25についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
丸底フラスコに、3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボン酸(150mg、0.66mmol)、(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタンアミン(156mg、0.73mmol)及びHATU(282mg、0.73mmol)を加えた。ジクロロメタン(5.0mL)を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.29mL、1.65mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~100% iPrOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた(246mg、90%)。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
ジクロロメタン(5.0mL)中のtert-ブチル 2-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メチルカルバモイル]-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-カルボキシラート(246mg、0.60mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(2.0mL、8.0mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン(5.0mL)に取り込ませた。4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(127mg、0.65mmol)及びトリエチルアミン(0.25mL、1.79mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した(2×)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物(279mg、99%)を褐色の固体として与え、これを次の工程にそのまま用いた。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
マイクロ波バイアルに、N-[(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)メチル]-3-(4-フルオロフェニル)スルホニル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキサミド(65mg、0.14mmol)、2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イルボロン酸(38mg、0.19mmol)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(7.8mg、0.011mmol)、炭酸ナトリウム(20mg、0.19mmol)及び酢酸カリウム(19mg、0.19mmol)を加えた。アセトニトリル(1.5mL)及び水(0.30mL)を加え、窒素を反応混合物に3分間バブリングし、次にマイクロ波中で120℃に15分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~100% EtOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の泡状物として与えた。残留物を、さらにキラルSFCにより精製して、標記化合物(28.4mg、38%)を白色の固体として生成した。LCMS [M+H+] 547.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.9, 5.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 0.49 - 0.39 (m, 1H)。
実施例26についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
丸底フラスコに、3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボン酸(108mg、0.48mmol)、(2-ブロモ-6-クロロピリジン-4-イル)メタンアミン(129mg、0.57mmol)及びHATU(203mg、0.52mmol)を加えた。ジクロロメタン(3.0mL)を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.19mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~50% iPrOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(118mg、58%)を微黄色の固体として与えた。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
マイクロ波バイアルに、tert-ブチル 3-(((2-ブロモ-6-クロロピリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート(118mg、0.27mmol)、2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イルボロン酸(52mg、0.27mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(18mg、0.022mmol)を加えた。アセトニトリル(3.6mL)及び水中の1M酢酸カリウム(0.9mL、0.9mmol)を加え、窒素を反応混合物に3分間バブリングし、次にマイクロ波中で110℃に30分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、DCM中、0~10% MeOHを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を褐色の泡状物として与えた(118mg、87%)。
工程3は、下記のスキームに従って進めた:
ジクロロメタン(3.5mL)中のtert-ブチル 3-(((2-クロロ-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート(118mg、0.24mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.9mL、4.0mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン(5.0mL)に取り込ませた。4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(51mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.10mL、0.71mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した(2×)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、3:1 iPrOAc:MeOH 0~80%を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を与えた。残留物をさらにキラルSFCにより精製して、標記化合物(41.4mg、31%)を白色の固体として生成した。LCMS [M+H+] 556.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 2H), 8.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 16.9, 6.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 16.8, 5.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 0.47 - 0.37 (m, 1H)。
実施例27についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
丸底フラスコに、3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボン酸(67mg、0.29mmol)、[5-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-2-ピリジル]メタンアミン塩酸塩(109mg、0.35mmol)及びHATU(126mg、0.32mmol)を加えた。ジクロロメタン(2.0mL)を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.03mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、0~100% iPrOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた(141mg、99%)。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
ジクロロメタン(3.0mL)中のtert-ブチル 3-(((5-フルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート(142mg、0.30mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(1.0mL、4.0mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン(3.0mL)に取り込ませた。4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(63mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.88mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した(2×)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をキラルSFCにより精製して、標記化合物(53.8mg、34%)を白色の固体として生成した。LCMS [M+H+] 540.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.80 - 8.72 (m, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 16.3, 6.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 1H)。
実施例28についての全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
工程1は、下記のスキームに従って進めた:
2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-カルボン酸(71mg、0.31mmol、1.00当量)、[2-(トリフルオロメチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メタンアミン(50mg、0.15mmol、0.49当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、DIEA(85mg、0.65mmol、2.10当量)及びHATU(125mg、0.32mmol、1.05当量)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(3/1)を用いた溶離によるシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(120mg、72%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 533。
工程2は、下記のスキームに従って進めた:
tert-ブチル 3-([[2-(トリフルオロメチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチル]カルバモイル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート(110mg、0.21mmol)と1,4-ジオキサン中のHCl(10mL、4M)との混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液をn-ヘキサンで希釈した。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、黄色の固体を与えた。固体をジクロロメタン(10mL)で希釈し、トリメチルアミン(63mg、0.62mmol)及び4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(60mg、0.31mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(3/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。部分的に精製した生成物を、以下の条件[カラム、Repaired IA、21.2*150mm、5um; 移動相、Hex-及びエタノール-(30.0%エタノール-18分保持); 検出器、UV 254/220nm]を用いたキラル分取HPLCによりさらに精製して、標記化合物(37.0mg 33%)を白色の固体として生成した。LCMS [M+H+] 591;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 2H), 9.01 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.54 -7.49 (m, 2H), 4.78 - 4.57 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.2, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.83 (d, J = 7.5, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.73 (d, J = 6.3, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 1H)。
Claims (27)
- 式(I):
[式中:
R1は、
から選択され;
mは、0、1又は2であり;
各R2は、-C1-6アルキルから独立して選択され;
R3は、場合によりハロゲン、-C1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-O-C1-6アルキル、及び-CNから独立して選択される1以上の基で置換されている、4-、5-、6-又は7員ヘテロアリールであり;そして
Aは、A1、A2及びA3から選択され、ここで:
A1は、
[式中、nは、0又は1であり、そして、R 4 は、ハロゲン、-O-C 1-6 アルキル及び-C 1-6 ハロアルキルから選択される]から選択され;
A2は、
[式中、pは、0又は1であり、そして、R 5 は、ハロゲン、-CN、-O-C 1-6 アルキル、-O-C 1-6 ハロアルキル、-C 1-6 ハロアルキル及び-C 3-7 シクロアルキルから選択される]であり;そして
A3は、
[式中:
(1)X 1 、X 2 及びX 3 は、C及びNから独立して選択され、ここで
(i)X 1 、X 2 及びX 3 の1つは、Nであり、そして、rは、0、1又は2であるか、又は
(ii)X 1 及びX 3 は各々Nであり、そして、rは、0又は1であり;そして
(2)各R 6 は、ハロゲン、-CN、-C 3-7 シクロアルキル、-O-C 1-6 ハロアルキル、-O-C 1-6 アルキル、及び-C 1-6 ハロアルキルから独立して選択される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - mが0である、請求項1に記載の化合物。
- mが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 医学療法において使用するための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 呼吸器障害の治療又は予防のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 哺乳動物における呼吸器障害を処置するための医薬組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
- TRPA1活性を調節するための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- TRPA1活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱もしくは別の体温調節障害、気管気管支もしくは横隔膜機能不全、消化器もしくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はCNSへの血流低下もしくはCNS低酸素症と関連する障害である、請求項17に記載の化合物。
- 前記疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項17に記載の化合物。
- TRPA1活性によって媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 前記疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱もしくは別の体温調節障害、気管気管支もしくは横隔膜機能不全、消化器もしくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はCNSへの血流低下もしくはCNS低酸素症と関連する障害である、請求項20に記載の使用。
- 前記疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項20に記載の使用。
- TRPA1活性を調節するための医薬組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
- 哺乳動物における、TRPA1活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための医薬組成物であって、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
- 前記疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱もしくは別の体温調節障害、気管気管支もしくは横隔膜機能不全、消化器もしくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はCNSへの血流低下もしくはCNS低酸素症と関連する障害である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 非ヒト哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与すること含む方法。
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