JP2014224104A - へテロ環誘導体を含有する、アレルギー性疾患の治療および/または予防用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
PGD2の受容体としては、DP受容体(またはDP1受容体と呼ぶ)およびCRTH2受容体(またはDP2受容体と呼ぶ)が知られているが、これらは全く異なる受容体である。WO2007/029629(特許文献1)にはDP受容体アンタゴニスト活性を有するインダゾール化合物等が開示されているが、該化合物がCRTH2受容体アンタゴニスト活性を有するとの記載はない。同様に、WO2007/010964(特許文献2)にはインドール誘導体、WO2007/010965(特許文献3)にはアザインドール誘導体が、DP受容体アンタゴニスト活性を有するとして記載されているが、CRTH2受容体アンタゴニスト活性を有するとの記載はない。
一方、WO2003/097598(特許文献4)には、CRTH2受容体アンタゴニスト活性を有するインダゾール化合物等が開示されているが、DP受容体アンタゴニスト活性を有するとの記載はない。同様に、WO2005/123731(特許文献5)にはアザインドール誘導体、WO2006/034419(特許文献6)にはインドール誘導体が、CRTH2受容体アンタゴニスト活性を有するとして記載されているが、DP受容体アンタゴニスト活性を有するとの記載はない。
また、WO2005/019208(特許文献7)にはノルアドレナリン再取込み阻害活性を有するインドール誘導体、非特許文献2には血小板抗凝集作用を有するインドール誘導体が開示されている。非特許文献3には、インドール誘導体が開示されているが、該誘導体は医薬に有用であるとの記載は無い。
すなわち、本発明は、以下の1)〜13)に関する。
1)一般式(I):
(式中、環Aは含窒素非芳香族複素環または含窒素芳香族複素環;
環Bは芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環;
−X1=は−N=または−C(R1)=;
−X2=は−N=または−C(R2)=;
−X3=は−N=または−C(R3)=;
−X4=は−N=または−C(R4)=;
−X5=は−N=または−C(R12)=;
ただし、X1、X2、X3およびX4における環上の「−N=」の数は、0、1または、2;
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または隣接する環構成炭素原子に結合するR1、R2、R3、およびR4から選択される2つの基が一緒になって、ヘテロ原子が1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し;
R12は水素原子または置換若しくは非置換のアルキル;
R5は式:−L−R9(式中、R9はカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、またはカルボキシ等価体;−L−は置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、または置換若しくは非置換のアルキニレン);
R6はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、または
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基を形成するか、若しくは
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、ヘテロ原子が1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し;
R7は、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ;
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル;
nは0、1、2、または3;
qは0、1、2、または3;および
pは0または1;
ただし、環Aが式:
で示される環である場合、nは1、2、または3である)
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
2)環Aが、式:
(式中、R6およびnは、上記1)と同意義)であり;
−X1=X2−X3=X4−が、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−N=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=N−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=C(R2)−N=C(R4)−、または−C(R1)=C(R2)−C(R3)=N−であり;
R5が、式:−L−R9(式中、R9はカルボキシ;−L−は置換若しくは非置換のC1〜C3アルキレン)で示される基であり;
式:
で示される基が、式:
(式中、R7、R8およびqは、上記1)と同意義であり;
−Z=は−C(R10)=または−N=であり;
R10は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル)である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)記載の医薬組成物。
3)−X1=X2−X3=X4−が、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)または2)記載の医薬組成物。
4)−X5=が−N=である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)〜3)のいずれかに記載の医薬組成物。
5)−X5=が−C(R12)=である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)〜3)のいずれかに記載の医薬組成物。
6)R1、R2、R3、およびR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)〜5)のいずれかに記載の医薬組成物。
7)R6が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bは水素原子、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基を形成するか、若しくは
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、ヘテロ原子が1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成してもよい化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)〜6)のいずれかに記載の医薬組成物。
8)環Aが、式:
(式中、R6は、上記1)と同意義であり;nは1または2である)である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)〜7)のいずれかに記載の医薬組成物。
9)pが1であり、R7がハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、1)〜8)のいずれかに記載の医薬組成物。
10)qが0である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)〜9)のいずれかに記載の医薬組成物。
11)qが1であり、R8がハロゲンまたはシアノである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)〜9)のいずれかに記載の医薬組成物。
12)−X1=X2−X3=X4−が、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−であり;
R1およびR4が、水素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲンまたはメチル
である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1)〜11)のいずれかに記載の医薬組成物。
13)アレルギー性疾患の治療用および/または予防用の、上記1)〜12)のいずれかに記載の医薬組成物。
1’)一般式(Ia):
(式中、環Aは含窒素非芳香族複素環または含窒素芳香族複素環;
環Bは芳香族炭素環または芳香族複素環;
X1は−N=または−C(R1)=;
X2は−N=または−C(R2)=;
X3は−N=または−C(R3)=;
X4は−N=または−C(R4)=;
ただし、X1、X2、X3およびX4における環上の「−N=」の数は、0、1または、2;
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または隣接する異なる環構成炭素原子に結合するR1〜R4から選択される2つの基が一緒になって、ヘテロ原子が1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し;
R5は式:−L−R9(式中、R9はカルボキシ、またはカルボキシ等価体;−L−は置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、または置換若しくは非置換のアルキニレン);
R6はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基を形成するか、または
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、置換若しくは非置換のアルキレンを形成し;
R7は、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ;
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル;
nは0、1、2、または3;および
qは0、1、2、または3;
ただし、環Aが式:
で示される環である場合、nは1、2、または3である)
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
2’) 環Aが、式:
(式中、R6およびnは、上記1’)と同意義)であり;
−X1=X2−X3=X4−が、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−N=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=N−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=C(R2)−N=C(R4)−、または−C(R1)=C(R2)−C(R3)=N−であり;
R5が、式:−L−R9(式中、R9はカルボキシ;−L−は置換若しくは非置換のC1〜C3アルキレン)で示される基であり;
式:
で示される基が、式:
(式中、R7、R8およびqは、上記1’)と同意義であり;
−Z=は−CR10=または−N=であり;
R10は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル)である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)記載の医薬組成物。
3’)−X1=X2−X3=X4−が、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)または2’)記載の医薬組成物。
4’)R1、R2、R3、およびR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)〜3’)のいずれかに記載の医薬組成物。
5’)R6が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bは水素原子、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基を形成する化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)〜4’)のいずれかに記載の医薬組成物。
6’)環Aが、式:
(式中、R6は、上記1’)と同意義であり;nは1または2である)である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)〜4’)のいずれかに記載の医薬組成物。
7’)R7がハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)〜6’)のいずれかに記載の医薬組成物。
8’)qが0である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)〜7’)のいずれかに記載の医薬組成物。
9’)qが0であり、−Z=が−N=である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)〜8’)のいずれかに記載の医薬組成物。
10’)qが1であり、R8がハロゲンまたはシアノである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)〜7’)のいずれかに記載の医薬組成物。
11’)−X1=X2−X3=X4−が、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−であり;
R1、R2、R3、およびR4が、それぞれ独立して水素原子であり;
環Aが、式:
(式中、R6は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり;nは1または2である)
である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)〜10’)のいずれかに記載の医薬組成物。
12’)−X1=X2−X3=X4−が、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−であり;
R1およびR4が、水素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲンまたはメチル
である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記1’)、2’)および5’)〜11’)のいずれかに記載の医薬組成物。
13’)アレルギー性疾患の治療用および/または予防用の、上記1’)〜12’)のいずれかに記載の医薬組成物。
「アルキル」の一つの態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに異なる態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の一つの態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の一つの態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の一つの態様として、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルが挙げられる。別の態様として、フェニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数3〜8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している環式基、またはスピロ環を形成する環式基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数3〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
2環以上の「芳香族複素環」は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
2環以上の「芳香族複素環式基」は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
2環以上の「非芳香族複素環」は、単環または2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および/または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾリン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
2環以上の「非芳香族複素環式基」は、単環または2環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および/または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の一つの態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
「アルキルオキシ」の一つの態様として、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが挙げられる。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、1−プロペニルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、2−ヘキセニルオキシ、2−ヘプテニルオキシ、2−オクテニルオキシ等が挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、2−ヘキシニルオキシ、2−ヘプチニルオキシ、2−オクチニルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」の一つの態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の一つの態様として、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の一つの態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニルが挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の一つの態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の一つの態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の一つの態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「アルキルカルボニルアミノ」の一つの態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の一つの態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の一つの態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の一つの態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の一つの態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、置換基群Aで置換されてもよいアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルカルボニル、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルケニルカルボニル、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Bで置換されてもよいモノアルキルアミノ、置換基群Bで置換されてもよいジアルキルアミノ、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルカルボニルアミノ、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルスルホニルアミノ、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、置換基群Cで置換されてもよいアルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、置換基群Dで置換されてもよいモノアルキルカルバモイル、置換基群Dで置換されてもよいジアルキルカルバモイル、置換基群Dで置換されてもよいモノアルキルスルファモイル、置換基群Dで置換されてもよいジアルキルスルファモイル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
置換基群Aは、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、芳香族炭素環オキシ、および芳香族複素環オキシ。
置換基群Bは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、シアノ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環オキシ、および非芳香族複素環オキシ。
置換基群Cは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルカルバモイル、およびジアルキルカルバモイル。
置換基群Dは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、非芳香族炭素環式基、および非芳香族複素環式基。
置換基群Eは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニル。
置換基群Fは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
「置換基群Aで置換されてもよいR」とは、Rが置換基群Aから選択される同一または異なる置換基で1以上置換されていてもよいことを包含する。一つの態様として、置換基群Aから選択される同一または異なる置換基で1〜6箇所置換されていてもよいRを包含する。別の態様として、置換基群Aから選択される同一または異なる置換基で1〜3箇所置換されていてもよいRを包含する。
「置換基群Bで置換されてもよいR」、「置換基群Cで置換されてもよいR」、「置換基群Dで置換されてもよいR」、「置換基群Eで置換されてもよいR」、および「置換基群Fで置換されてもよいR」についても、上記と同意義である。
置換基群Gは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環カルバモイル、および置換基群Eで置換されてもよい非芳香族複素環カルバモイル。
「置換若しくは非置換のアミノ」の一つの態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、モルホリニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ等が挙げられる。異なる態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、ピペリジニルアミノ等が挙げられる。
置換基群Hは、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環式基、および置換基群Eで置換されてもよい非芳香族複素環式基。
「置換若しくは非置換のイミノ」の一つの態様として、イミノ、メチルイミノ、エチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロヘキシルイミノ、アセチルイミノ、テトラヒドロピラニルイミノ、テトラヒドロフラニルイミノ、モルホリノイミノ、モルホリニルイミノ、ピペリジニルイミノ、ピペラジニルイミノ等が挙げられる。
置換基群Iは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Eで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Eで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Eで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、および置換基群Eで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル。
「置換若しくは非置換のカルバモイル」の一つの態様として、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−n−プロピルアミノカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−モルホリノカルバモイル、N−テトラヒドロフラニルカルバモイル、N−ピペリジルカルバモイル、N−テトラヒドロピラニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−アセチルカルバモイル、N−メチルスルホニルカルバモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル、N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カルバモイル等が挙げられる。異なる態様として、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−n−プロピルアミノカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−モルホリノカルバモイル、N−テトラヒドロフラニルカルバモイル、N−ピペリジルカルバモイル、N−テトラヒドロピラニルカルバモイル、N−メチルスルホニルカルバモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル、N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カルバモイル等が挙げられる。
「置換若しくは非置換のスルファモイル」の一つの態様として、スルファモイル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−n−プロピルアミノスルファモイル、N−イソプロピルスルファモイル、N−モルホリノスルファモイル、N−テトラヒドロフラニルスルファモイル、N−ピペリジルスルファモイル、N−テトラヒドロピラニルスルファモイル、N−ベンジルスルファモイル、N−アセチルスルファモイル、N−メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。異なる態様として、スルファモイル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−n−プロピルアミノスルファモイル、N−イソプロピルスルファモイル、N−モルホリノスルファモイル、N−テトラヒドロフラニルスルファモイル、N−ピペリジルスルファモイル、N−テトラヒドロピラニルスルファモイル、N−メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルオキシアルキル、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルオキシアルキルオキシ、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルカルボニル、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルケニルカルボニル、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Bで置換されてもよいモノアルキルアミノ、置換基群Bで置換されてもよいジアルキルアミノ、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルカルボニルアミノ、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルスルホニルアミノ、ハロゲンで1〜3箇所置換されてもよいアルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、置換基群Cで置換されてもよいアルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、置換基群Dで置換されてもよいモノアルキルカルバモイル、置換基群Dで置換されてもよいジアルキルカルバモイル、置換基群Dで置換されてもよいモノアルキルスルファモイル、および置換基群Dで置換されてもよいジアルキルスルファモイル。
「置換若しくは非置換のアルキレン」、「置換若しくは非置換のアルケニレン」、および「置換若しくは非置換のアルキニレン」の置換基も、上記環上の置換基と同様である。
「ヘテロ原子が1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレン」における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。さらに、アルキレンに介在するヘテロ原子が上記置換基によって置換されていてもよい。
「置換若しくは非置換のC1〜C3アルキレン」における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、非芳香族炭素環等が挙げられる。
「炭素環」の一つの態様として、3〜6員の非芳香族炭素環が挙げられる。別の態様として、シクロプロパン、シクロブタン等が挙げられる。
「複素環」の一つの態様として、3〜6員の非芳香族複素環が挙げられる。別の態様として、オキシラン、オキセタン等が挙げられる。
等が挙げられる。
「カルボキシ等価体」一つの態様として、−CONHCN、−CONHSO2Me、−CONHOH、−SO3H、式:
等が挙げられる。
別の態様として、−CONHCN、−CONHSO2Me、−CONHOH、または式:
が挙げられる。
−X1=X2−X3=X4−の一つの態様は、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−N=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=N−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=C(R2)−N=C(R4)−、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=N−、−N=C(R2)−N=C(R4)−、−N=C(R2)−C(R3)=N−、−C(R1)=N−N=C(R4)−、−C(R1)=N−C(R3)=N−、または−C(R1)=C(R2)−N=N−である。
−X1=X2−X3=X4−の別の態様は、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−N=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=N−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=C(R2)−N=C(R4)−、または−C(R1)=C(R2)−C(R3)=N−である。
−X1=X2−X3=X4−の異なる態様は、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−である。
−X5=の別の態様は、−N=である。
−X5=の異なる態様は、−C(H)=、−C(Me)=である。
R1の別の態様は、水素原子またはハロゲンである。
R1の異なる態様は、水素原子である。
R1の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
R2の別の態様は、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである。
R2の異なる態様は、水素原子、ハロゲンまたはメチルである。
R2の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
R2の「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」または「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」が置換基を有する場合、置換基としては、アルキルが挙げられる。
R3の別の態様は、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである。
R3の異なる態様は、水素原子またはハロゲンである。
R3の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
R4の別の態様は、水素原子またはハロゲンである。
R4の異なる態様は、水素原子である。
R4の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
R6の別の態様は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、若しくは該環構成炭素原子を含む複素環、若しくは異なる環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、ヘテロ原子を1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成してもよい。
R6の異なる態様は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシである。
R6の異なる態様は、ハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである。
R6の「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、または「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲンにより置換されてもよいアルキルイミノ、置換基群Cで置換されてもよいアルキルオキシイミノ、または芳香族複素環が挙げられる。
上記の置換基の別の態様としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、置換基群Cで置換されてもよいアルキルオキシイミノ、または芳香族複素環が挙げられる。
上記の置換基の異なる態様としては、ハロゲン、またはシアノが挙げられる。
R6の異なる態様としては、フッ素原子、またはメチルである。
R6の異なる態様としては、メチルである。
R7の別の態様は、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である。
R7の異なる態様は、置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
R7の「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、または「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
R7の異なる態様は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、またはシクロプロピルである。
R7の異なる態様は、エトキシ、イソプロポキシ、またはジフルオロメトキシである。
R8の別の態様は、ハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである。
R8の異なる態様は、ハロゲン、またはシアノである。
R8の「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
R10の別の態様は、水素原子、ハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである。
R10の異なる態様は、水素原子、ハロゲン、またはシアノである。
R10の異なる態様は、水素原子である。
R10の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
nの別の態様は、1である。
−L−の別の態様は、メチレンである。
−L−の「置換若しくは非置換のメチレン」または「置換若しくは非置換のエチレン」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたは非芳香族炭素環が挙げられる。
(式中、R6およびnは、上記1)と同意義)で示される基である。
環Aの別の態様は、式:
(式中、R6およびnは、上記1)と同意義)で示される基である。
環Aの異なる態様は、式:
(式中、R6およびnは、上記1)と同意義)で示される基である。
環Aの異なる態様は、式:
(式中、R6は、上記と同意義;rおよびmはそれぞれ独立して0、1、または2であり、r+m≦3である)で示される基である。
(式中、R7、R8、pおよびqは、上記1)と同意義)
で表される環Bの一つの態様は、式:
(式中、R7およびR8は、上記1)と同意義)で示される基である。
環Bの異なる態様は、上記(b−1)〜(b−20)で示される基である。
環Bの異なる態様は、上記(b−1)、(b−2)、(b−8)、(b−10)、または(b−14)で示される基である。
環Bの異なる態様は、上記(b−1)、(b−2)、または(b−8)で示される基である。
(1)
(式中、R1は水素原子またはハロゲン;R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキル;R4は水素原子;−L−は置換若しくは非置換のメチレン;R9はカルボキシ;R12は水素原子またはメチル)であるとする時、
(i)が(i−1)である化合物(以下、I−1とする)、
(i)が(i−2)である化合物(以下、I−2とする)、
(i)が(i−3)である化合物(以下、I−3とする)、
(i)が(i−4)である化合物(以下、I−4とする)、
(2) 環Aが
環Aが(a−1)、(a−2)、または(a−3)である化合物(以下、A−1とする)、
環Aが(a−1)、または(a−2)である化合物(以下、A−2とする)、
(3) R6が、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bは水素原子、シアノ、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基を形成するか、若しくは異なる環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、ヘテロ原子を1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成する化合物(以下、R6−1)、
R6が、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、若しくは式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bは水素原子、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基を形成するか、若しくは異なる環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、ヘテロ原子を1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成する化合物(以下、R6−2)、
R6が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物(以下、R6−3)、
R6が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、またはメチルである化合物(以下、R6−4)、
(4) 環Bが、(b−1)、(b−2)、または(b−8)である化合物(以下、B−1)、
環Bが、(b−1)、または(b−8)である化合物(以下、B−2)、
(5) R7が、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物(以下、R7−1)、
R7が、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物(以下、R7−2)、
R7が、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、またはシクロプロピルである化合物(以下、R7−3)
R7が、ハロゲン、またはアルキルオキシである化合物(以下、R7−4)
(6) R8が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物(以下、R8−1)
R8が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物(以下、R8−2)、
R8が、それぞれ独立してハロゲン、またはシアノである化合物(以下、R8−3)、
(I, A, R6, B, R7, R8) = (I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-2, R6-2, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, 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B-2, R7-1, R8-1)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-2, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-1)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-2)、(I-2, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-3)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-1)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-2)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-3)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-1)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-2)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-3)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-1)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-2)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-3)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-1)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-2)、(I-2, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-3)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-1)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-2)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-3)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-1)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-2)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-3)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-1)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-2)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-3)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-1)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-2)、(I-2, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-3)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-1)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-2)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-3)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-1)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-2)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-3)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-1)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-2, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-2)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-3)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-1)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-2)、(I-2, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-3)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-1)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-2)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-3)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-1)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-2)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-3)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-1)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-2)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-3)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-1)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-2)、(I-2, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-1
)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-2, A-2, 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B-2, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B
-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-3)。
(1)
(式中、R1は水素原子またはハロゲン;R2、およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキル;R4は水素原子;−L−は置換若しくは非置換のメチレン;R9はカルボキシ)であるとする時、
(i)が(i−1)である化合物(以下、I−1とする)、
(2)環Aが
環Aが(a−1)、(a−2)、または(a−3)である化合物(以下、A−1とする)、
環Aが(a−1)、または(a−2)である化合物(以下、A−2とする)、
(3)R6が、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bは水素原子、シアノ、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基である化合物(以下、R6−1)、
R6が、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、若しくは式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bは水素原子、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基である化合物(以下、R6−2)、
R6が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物(以下、R6−3)、
(4)環Bが、(b−1)、(b−2)、または(b−8)である化合物(以下、B−1)、
環Bが、(b−1)、または(b−8)である化合物(以下、B−2)、
(5)qが0である化合物(以下、R8−1)
qが1であり、R8が、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物(以下、R8−2)、
qが1であり、R8が、ハロゲン、またはシアノである化合物(以下、R8−3)、
(I, A, R6, B, R8) = (I-1, A-1, R6-1, B-1, R8-1),(I-1, A-1, R6-1, B-1, R8-2),(I-1, A-1, R6-1, B-1, R8-3),(I-1, A-1, R6-1, B-2, R8-1),(I-1, A-1, R6-1, B-2, R8-2),(I-1, A-1, R6-1, B-2, R8-3),(I-1, A-1, R6-2, B-1, R8-1),(I-1, A-1, R6-2, B-1, R8-2),(I-1, A-1, R6-2, B-1, R8-3),(I-1, A-1, R6-2, B-2, R8-1),(I-1, A-1, R6-2, B-2, R8-2),(I-1, A-1, R6-2, B-2, R8-3),(I-1, A-1, R6-3, B-1, R8-1),(I-1, A-1, R6-3, B-1, R8-2),(I-1, A-1, R6-3, B-1, R8-3),(I-1, A-1, R6-3, B-2, R8-1),(I-1, A-1, R6-3, B-2, R8-2),(I-1, A-1, R6-3, B-2, R8-3),(I-1, A-2, R6-1, B-1, R8-1),(I-1, A-2, R6-1, B-1, R8-2),(I-1, A-2, R6-1, B-1, R8-3),(I-1, A-2, R6-1, B-2, R8-1),(I-1, A-2, R6-1, B-2, R8-2),(I-1, A-2, R6-1, B-2, R8-3),(I-1, A-2, R6-2, B-1, R8-1),(I-1, A-2, R6-2, B-1, R8-2),(I-1, A-2, R6-2, B-1, R8-3),(I-1, A-2, R6-2, B-2, R8-1),(I-1, A-2, R6-2, B-2, R8-2),(I-1, A-2, R6-2, B-2, R8-3),(I-1, A-2, R6-3, B-1, R8-1),(I-1, A-2, R6-3, B-1, R8-2),(I-1, A-2, R6-3, B-1, R8-3),(I-1, A-2, R6-3, B-2, R8-1),(I-1, A-2, R6-3, B-2, R8-2),(I-1, A-2, R6-3, B-2, R8-3)。
本発明に係る式(I)で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
A法について以下に説明する。
(式中、環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R7、R8、R9、R11、L、n、pおよびqは前記1)と同意義;R11はエステル;Laはハロゲン等の脱離基またはヒドロキシ;Lbは、ハロゲン;Paはアミンの保護基)
工程1
式(IV)で表される化合物のLaがヒドロキシである場合は、スルホニル化合物へと変換した後に、式(III)で表される化合物と縮合させることにより、式(V)で表される化合物を得ることができる。
スルホニル化合物は、式(IV)で表される化合物に、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、スルホニル化剤を反応させることにより、得ることができる。
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、式(IV)で表される化合物に対して1〜5モル当量用いることができる。
反応温度としては、−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃が挙げられる。
反応時間としては、0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間が挙げられる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、THF、トルエン、ジクロロメタン等が用いることができる。
式(IV)で表される化合物またはスルホニル化合物は、式(III)で表される化合物に対して1〜5当量用いて反応することができ、1〜5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム等が挙げられる。
反応温度としては、0℃〜150℃、好ましくは20℃〜120℃が挙げられる。必要に応じマイクロウェーブ照射下、適切な温度で行うことができる。
反応時間としては、5分〜48時間、好ましくは3時間〜12時間が挙げられる。
反応溶媒としては、THF、DMF、DMA、DMSO、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
式(V)で表される化合物を、酸性条件下または水素添加条件下、脱保護することにより、式(VI)で表される化合物を得ることができる。
酸性条件
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)等が挙げられ、化合物(V)に対して1〜20モル当量用いることができる。
反応温度としては、0℃〜60℃、好ましくは0℃〜20℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5時間〜48時間が挙げられる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、THF、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、DMF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
水素添加条件
化合物(V)に、Pd−炭素を加え、水素ガスを反応させることにより、化合物(VI)を得ることができる。
水素気圧は、1〜50気圧が挙げられる。なお、水素源として、シクロへキセン、1,4−シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等も用いることができる。
反応温度としては、0℃〜40℃、好ましくは10℃〜30℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間が挙げられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、THF、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
式(VI)で表される化合物と式(VII)で表される化合物とを縮合させることにより、式(VIII)または式(I)で表される化合物を得ることができる。
式(VI)で表される化合物に対して式(VII)で表される化合物を0.8〜2当量用いて反応することができ、さらに式(VII)で表される化合物に対して1〜5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
反応温度としては、0℃〜150℃、好ましくは0℃〜30℃が挙げられる。
反応時間としては、5分〜48時間、好ましくは5分〜1時間が挙げられる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、THF、DMF、DMSO、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
必要であれば式(VIII)で表される化合物を、塩基性条件下で加水分解することにより、式(I)で表される化合物を製造することができる。
式(VIII)で表される化合物に対して塩基を1〜5当量用いて反応することができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
反応温度としては、0℃〜150℃、好ましくは0℃〜25℃が挙げられる。
反応時間としては、5分〜48時間、好ましくは5分〜2時間が挙げられる。
反応溶媒としては、THF、メタノール、エタノール、イソプロパノール、DMF、DMSO、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
各工程での目的の化合物(V)、(VI)または(I)は、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等の通常の方法で精製することができる。
(式中、環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R7、R8、R9、R11、L、n、p、qおよびLbは、前記と同意義;Laは、ヒドロキシ、またはハロゲン、若しくはp−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基;Lcはハロゲン、またはOPb(Pbはヒドロキシの保護基))
工程1
式(IX)で表される化合物と式(VII)で表される化合物とを縮合させることにより、式(X)で表される化合物を得ることができる。
式(VII)で表される化合物に対して式(IX)で表される化合物を0.8〜2当量用いて反応することができ、式(VII)で表される化合物に対して1当量から5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
反応温度としては、0℃〜150℃、好ましくは0℃〜30℃が挙げられる。
反応時間としては、5分〜48時間、好ましくは5分〜1時間が挙げられる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、THF、DMF、DMSO、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程2
工程2は、必要に応じて行う。
式(X)で表される化合物を塩基性条件下、または水素添加条件下、脱保護することにより、式(XI)で表される化合物を得ることができる。
塩基性条件
式(X)で表される化合物に対して塩基を1〜5当量用いて反応することができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
反応温度としては、0℃〜150℃、好ましくは0℃〜30℃が挙げられる。
反応時間としては、5分〜48時間、好ましくは5分〜2時間が挙げられる。
反応溶媒としては、THF、メタノール、DMF、DMSO、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
水素添加条件
化合物(X)に、Pd(OH)2を加え、水素ガスを反応させることにより、化合物(XI)を得ることができる。
水素気圧としては、1〜50気圧が挙げられる。なお、水素源として、シクロへキセン、1,4−シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等も用いることができる。
反応温度としては、0℃〜40℃、好ましくは10℃〜30℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間が挙げられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、THF、酢酸エチル、酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程3
式(XI)で表される化合物のLaがヒドロキシ基である場合は、スルホニル化合物へと変換した後に、式(III)で表される化合物と縮合させることにより、式(VIII)で表される化合物または式(I)で表される化合物を得ることができる。
スルホニル化合物は、Laがヒドロキシ基である式(XI)で表される化合物に、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、スルホニル化剤を反応させることにより、得ることができる。
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、式(XI)で表される化合物に対して1〜5モル当量用いることができる。
反応温度としては、−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃が挙げられる。
反応時間としては、0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間が挙げられる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、THF、トルエン、ジクロロメタン等が用いることができる。
式(XI)で表される化合物またはスルホニル化合物は、式(III)で表される化合物に対して1〜5当量用いて反応することができ、1当量から5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム等が挙げられる。
反応温度としては、0℃〜150℃、好ましくは20℃〜120℃が挙げられる。必要に応じ、マイクロウェーブ照射下、適切な温度で行うこともできる。
反応時間としては、5分〜48時間、好ましくは3時間〜12時間が挙げられる。
反応溶媒としては、THF、DMF、DMA、DMSO、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程4
A法の工程4と同様の反応である。
各工程での目的の化合物(X)、(XI)または(I)は、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等の通常の方法で精製することができる。
(式中、環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R7、R8、R9、R11、L、n、p、qおよびLaは、前記と同意義;Halは、ハロゲン;Yは、トリブチルスズ、トリメチルスズ、Zn−Hal、ボロン酸またはボロン酸エステル)
工程1
B法の工程3と同様に、式(XI)で表される化合物と式(XII)で表される化合物と縮合させることにより、式(XIII)で表される化合物を得ることができる。
工程2
式(XIII)で表される化合物と式(XIV)で表される化合物を金属触媒および塩基存在下、カップリング反応させることにより、式(VIII)で表される化合物を得ることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウムなどが挙げられ、化合物(XIII)に対して、0.001〜0.5モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物(XIII)に対して、1〜10モル当量用いることができる。
式(XIV)で表される化合物は、化合物(XIII)に対して、1〜10モル当量用いることができる。
反応温度としては、20℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。必要に応じ、マイクロウェーブ照射下、適切な温度で行うこともできる。
反応時間としては、0.1〜48時間、好ましくは0.5時間〜12時間が挙げられる。
反応溶媒としては、THF、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程3
A法およびB法の工程4と同様の反応である。
(式中、X1、X2、X3、X4、X5、R11、L、HalおよびYは、前記と同意義)
C法の工程2と同様の反応により、式(XII)で表わされる化合物から式(III)で表わされる化合物を得ることができる。
(式中、環B、R7、R8およびqは前記1)と同意義;Wはハロゲン)
a)式(XV)で表わされる化合物を、1)亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、続いて、2)亜硫酸ナトリウムと塩化銅を作用させることにより、式(VII)で表わされる化合物を得ることができる。
b)式(XVI)で表わされる化合物を、1)ClSO3Hでスルホン酸化し、続いて、2)POCl3又はPCl5でヒドロキシを塩素化し、式(VII)で表わされる化合物を得ることができる。
c)式(XVII)で表わされる化合物を、1)n−BuLiでリチオ化し、続いて、2)SO2でスルホニルリチオ化し、最後に3)SO2Cl2で反応させることにより式(VII)で表わされる化合物を得ることができる。Wは臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。
(式中、環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R7、R8、R9、R11、L、p、およびqは、前記と同意義;R13は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基等;R13は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または式:OR13)
d)式(VIIIa)で表わされる化合物を、公知の方法によりアルキル化した後に、加水分解をすることで、式(Ib)で表わされる化合物を得ることができる。
e)式(VIIIa)で表わされる化合物のヒドロキシを、必要に応じ脱離基へと変換した後に、種々の求核剤と反応させ、加水分解をすることで、式(Ic)で表わされる化合物を得ることができる。
(式中、環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R7、R8、R9、R11、L、p、およびqは、前記と同意義;R15は、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基)
f)式(VIIIb)で表わされる化合物のカルボキシを、公知の方法により変換した後に、加水分解することで、式(Id)で表わされる化合物を得ることができる。
(式中、環A、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R7、R9、R11、L、pおよびHalは、前記と同意義;R16は、シアノ、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基等)
g)式(VIIIc)で表わされる化合物を、金属触媒を用いたカップリング反応を行った後に、加水分解することで、式(Ie)で表わされる化合物を得ることができる。
(式中、環A、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R8、R9、R11、Lおよびqは、前記と同意義;R17は、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ)
h)式(VIIId)および式(VIIIe)で表わされる化合物を、塩基性条件下でR17Hと反応させた後に、加水分解することで、式(If)で表わされる化合物を得ることができる。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)高いPGD2受容体(DP受容体および/またはCRTH2受容体)選択性を有している。
本発明に係る医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
本発明に係る医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常0.05〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005〜10mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回〜数回に分けて投与すれば良い。
Ac:アセチル
Bn:ベンジル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Bu:ブチル
DAST:3−フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
i−Pr:イソプロピル
Me:メチル
Ms:メタンスルホニル
n−Bu:n−ブチル
i−Pr:i−プロピル
Pd(OH)2:水酸化パラジウム
PdCl2(dppf):[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
t−Bu:tert−ブチル
THF:テトラヒドロフラン
Tr:トリチル
Ts:パラトルエンスルホニル
なお、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、構造式に「Abs」が記載されている化合物は、絶対立体配置が特定された化合物であり、「Abs」の表記がない化合物は、相対立体配置が特定された化合物である。また、「Rac」が記載されている化合物は、ラセミ体の化合物である。
表中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
測定条件:A
カラム:Xbridge C18(5μm、i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速:3 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件:B
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件:C
カラム:Gemini−NX (5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件:P
カラム:ACQUITY UPLC(R)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
工程1
Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol.35, No.12, p.2155−2162に記載の方法と同様の方法で、化合物iii−1から同様の反応を行い、化合物iii−2を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.97 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.59, 5.05 Hz), 12.70 (2H, brs).
工程2
同文献に記載の方法と同様の方法で、化合物iii−2とイソプロピルアルコールを反応させ、化合物III−1を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.32 Hz), 3.97 (2H, s), 5.06 (1H, qq, J = 6.32, 6.32 Hz), 6.94 (1H, td, J = 9.00, 2.11 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.06, 2.11 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.52, 5.22 Hz), 9.92 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46-7.35 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.10-5.01 (1H, m), 4.00 (2H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.3 Hz).
化合物III−3
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.10-5.02 (1H, m), 4.03 (2H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.2 Hz).
化合物III−4
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.47 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.85 Hz), 5.03 (1H, t, J = 6.33 Hz), 3.96 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.41 Hz).
化合物III−5
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.09-5.00 (1H, m), 3.96 (2H, s), 2.48 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.3 Hz).
化合物III−6
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.78 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.14 (2H, m), 7.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.12-4.99 (1H, m), 3.99 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.23 (7H, d, J = 6.2 Hz).
US4008070に記載の方法と同様の方法で、化合物iii−3から化合物iii−4を合成し、精製することなく次の反応に用いた。得られた化合物を、参考例1の工程−2と同様の方法で、イソプロピルアルコールと反応させ、III−7を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.04 (1H, brs), 7.41-7.34 (2H, m), 7.16 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 5.11-5.02 (1H, m), 3.97 (2H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.3 Hz).
化合物III−8
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.70 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.84-6.80 (2H, m), 5.10-5.02 (1H, m), 3.94 (2H, s), 3.87 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.3 Hz).
化合物III−9
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.92 (1H, brs), 7.30-7.22 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.14 (2H, s), 2.65 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.11 Hz).
工程1
Acta Chemica Scandinavica、1998、52、1214に記載の方法と同様の方法で合成した化合物iv−1(170mg、0.748mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、60%水素化ナトリウム(35.9mg、0.897mmol)を氷冷下で加えた。室温で30分攪拌後、ベンジルブロミド(107μL、0.897mmol)を室温で滴下し、24時間攪拌した。氷冷下、反応混合液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物(210mg、0.662mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解させた。反応溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(425mg、1.985mmol)の水(3mL)溶液を室温で加えた。さらに10%四酸化オスミウム(168mg、0.066mmol)を加え、6時間攪拌後、2日間静置した。反応液を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)で希釈した後、不溶物をセライトろ過で除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物iv−2(117mg、2工程収率49%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.72, [M+H]+ =320.
工程2
窒素雰囲気下、化合物iv−2(50mg、0.157mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、−78℃でDAST(46μL、0.344mmol)をゆっくりと滴下した。その後、室温まで徐々に昇温させながら6時間攪拌し、一晩静置した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物iv−3(36mg、収率68%)を得た。
工程3
化合物iv−3(35mg、0.103mmol)をエタノール(1mL)に溶解させ、Pd(OH)2(10mg)を加えた。混合物を、常圧にて水素雰囲気下で4時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過で不溶物を除き、ろ液を減圧濃縮し、化合物IV−1(26mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.94 (1H, tt, J = 56.3, 4.4 Hz), 4.13-3.99 (1H, m), 3.81-3.59 (2H, m), 3.26-3.00 (2H, m), 2.36-2.19 (1H, m), 1.93-1.73 (2H, m), 1.46 (9H, s).
工程1
窒素雰囲気下、化合物iv−2(63mg、0.197mmol)をTHF(2mL)に溶解させ、室温で水素化ホウ素ナトリウム(8.95mg、0.237mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物iv−4(63mg、収率99%)を得た。
工程2
窒素雰囲気下、化合物iv−4(60mg、0.187mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、−78℃でDAST(37μL、0.280mmol)をゆっくりと滴下した。その後、室温まで徐々に昇温させながら6時間攪拌し、一晩静置した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物iv−5(25mg、収率41%)を得た。
工程3
化合物iv−5(24mg、0.074mmol)をエタノール(1mL)に溶解させ、Pd(OH)2(10mg)を加えた。混合物を、常圧にて水素雰囲気下で15時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過で不溶物を除き、ろ液を減圧濃縮し、化合物IV−2(18mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.70-4.55 (1H, m), 4.55-4.40 (1H, m), 4.13-4.02 (1H, m), 3.78-3.55 (2H, m), 3.31-2.99 (2H, m), 2.26-2.11 (1H, m), 2.01-1.78 (2H, m), 1.46 (9H, s).
工程1
ピラゾール(37mg、0.536mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(21mg、0.536mmol)を加え、10分間攪拌した。反応液に、Medicinal Chemistry letters、2011、vol.2、no.2 p.142−147に記載の方法と同様の方法で合成した化合物iv−6(146mg、0.357mmol)のDMF溶液(1.5mL)を滴下し、60℃にて1時間半加熱攪拌した。反応液を室温冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物iv−7(136mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48 (1H, s), 7.29 (1H, s), 6.25 (1H, s), 4.64-4.33 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 14.27, 2.69 Hz), 4.23-4.12 (1H, br m), 3.73-3.59 (1H, br m), 3.36-3.00 (2H, m), 2.16-1.96 (1H, m), 1.95-1.80 (1H, m), 1.54-1.47 (9H, m), 0.82 (9H, s), 0.00-(-0.03) (6H, m).
工程2
化合物iv−7(136mg、0.356mmol)をTHF(2.5mL)に溶解し、氷冷下1.0mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド−THF溶液(0.535mL、0.535mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物IV−3(92mg、収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.85 Hz), 7.35 (1H, br s), 6.30 (1H, dd, J = 2.18, 1.85 Hz), 4.72-4.35 (2H, m), 4.32-4.22 (1H, m), 4.06 (1H, br s), 3.61-3.30 (1H, br m), 3.11 (1H, dd, J = 11.75, 4.36 Hz), 2.34-2.10 (1H, br m), 2.07-1.96 (1H, m), 1.56 (9H, s).
工程1
化合物iv−6(3.27g、7.98mmol)をTHF(10ml)に溶解し、氷冷下で1mol/Lのリチウムトリエチルボロヒドリド−THF溶液(23.95mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物iv−8(3g、収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.34 (1H, t, J = 4.88 Hz), 3.97-3.93 (1H, m), 3.43-3.39 (1H, m), 3.34-3.30 (1H, m), 2.01-1.98 (1H, m), 1.68-1.65 (1H, m), 1.46 (9H, d, J = 1.37 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.25 Hz), 0.87 (9H, d, J = 1.53 Hz), 0.06 (6H, s).
工程2
化合物iv−8(2.52g、7.99mmol)をTHF(13mL)に溶解し、氷冷下で1mol/LのテトラブチルアンモニウムフロリドTHF溶液(15.97mL、15.97mmol)を加え、氷冷下で10時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物IV−4(1.6g、収率99.5%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.42-4.39 (1H, m), 4.02-3.99 (1H, m), 3.49-3.46 (2H, m), 2.11-2.08 (1H, m), 1.76-1.73 (1H, br m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 5.26 Hz).
工程1
Heterocycles、2000、vol.53、No.1、p.173‐182に記載された化合物iv−9(815mg、2.67mmol)をTHF(8mL)に溶解し、1.0mol/Lトリイソプロポキシ(メチル)チタニウム−THF溶液(3.21mL、3.21mmol)、3.0mol/Lエチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液(1.78mL、5.34mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル(1.55mL)、水(0.052mL)加え、室温にて4時間半攪拌した。析出した固体をハイフロスーパーセルでろ過し、ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物iv−10(218mg、収率26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.24 (5H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 12.93 Hz), 3.42 (1H, d, J = 12.93 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 10.83, 7.05 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 10.83, 4.11 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 13.01, 7.05 Hz), 1.90 (1H, dd, J = 13.01, 4.11 Hz), 0.95-0.83 (10H, m), 0.75-0.65 (1H, m), 0.53-0.44 (1H, m), 0.40-0.31 (1H, m), 0.03-0.00 (6H, m).
工程2
化合物iv−10(218mg、0.686mmol)をTHF(4mL)に溶解し、氷冷下で1.0mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド−THF溶液(1.03mL、1.03mmol)を加え、室温にて2時間攪拌し、一晩静置した。反応溶液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物IV−5(105mg、収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.24 (5H, m), 4.48-4.40 (1H, m), 3.50 (1H, d, J = 13.09 Hz), 3.27 (1H, d, J = 13.09 Hz), 2.87-2.75 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J = 13.76, 7.13 Hz), 1.97 (1H, dd, J = 13.76, 2.27 Hz), 0.95-0.83 (2H, m), 0.59 (1H, dd, J = 8.56, 5.71 Hz), 0.37 (1H, dd, J = 8.39, 5.71 Hz).
工程1
US2008/9497に記載の方法と同様の方法で合成した化合物iv−11(181mg、0.485mmol)をTHF(2mL)、メタノール(1mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.97mL、1.94mmol)を加え、室温にて2時間半攪拌した。一晩静置後、水、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、化合物iv−12(101mg、収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.40-4.26 (1H, m), 3.90-3.58 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 11.92, 3.86 Hz), 2.83-2.39 (1H, m), 2.15-1.90 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 19.81 Hz), 1.51-1.43 (9H, m).
工程2
化合物iv−12(99mg、0.405mmol)をTHF(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.084mL、0.608mmol)、ベンジルブロミド(0.072mL、0.608mmol)を加え、室温にて26時間半攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物IV−6(93mg、収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.33 (5H, m), 5.31-5.12 (2H, m), 4.28-4.16 (1H, br m), 3.88-3.39 (3H, m), 2.33-2.20 (1H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.63-1.53 (3H, m), 1.46-1.35 (9H, m).
Tetrahedron、2005、vol.61、2005、3725‐3731に記載の化合物iv−13(2.83g、8.31mmol)を2−プロパノール(42mL)に溶解し、Pd−炭素(2.8g)を加え、常圧にて水素雰囲気下で47時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物IV−7(145.1mg、収率5.8%)と化合物IV−8(163.2mg、収率6.5%)を得た。
化合物IV−7
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90-3.19 (5H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 1.50-1.43 (18H, m), 1.13-1.08 (3H, m).
化合物IV−8
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.23-4.17 (1H, br m), 4.03-3.49 (4H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 1.50-1.46 (18H, m), 1.21-1.17 (3H, m).
上記の方法と同様の方法で、化合物IV−9、および化合物IV−10を合成した。
化合物IV−9
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90-3.20 (5H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 1.50-1.44 (18H, m), 1.14-1.08 (3H, m).
化合物IV−10
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (1H, br s), 3.84-3.76 (1H, m), 3.67-3.49 (2H, m), 2.29-2.20 (1H, br m), 1.51-1.46 (18H, m), 1.22-1.17 (3H, m).
化合物iv−14(1.0g、5.17mmol)のメタノール(20mL)溶液に、10%Pd−炭素(wet 50%)(0.22g)、Boc2O(1.32mL)を加え、水素雰囲気下で撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−クロロホルム)により精製して、化合物iv−15(0.42g、収率40%)を得た。
化合物iv−15(300mg、1.48mmol)のジクロロメタン(3mL)とTHF(6mL)の混合溶液に、ピリジン(0.239mL、2.95mmol)を加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド(0.121mL、1.55mmol)を滴下した。続けて反応溶液にトリエチルアミン(0.409mL、2.95mmol)を加え、撹拌した。反応混合液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、重曹水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物iv−16(148mg、収率30%)を得た。
化合物iv−16(90mg、0.32mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、氷冷下、DAST(0.127mL)を加え、室温にて撹拌した。氷冷下、反応混合液に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水と食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−クロロホルム)により精製して、化合物IV−11の粗生成物(47mg)を得た。
工程1
化合物vii−1(1.0g、7.35mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解させ、溶液に室温で濃塩酸(10mL)を加えた。反応液を0℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム(608mg、8.82mmol)の水(1mL)溶液を加えた。反応混合液を、0℃で1.5時間攪拌した。反応液に、酢酸(12mL)を加え、0℃で10分攪拌した。さらに亜硫酸水素ナトリウム(7.64g、73.5mmol)を加え、5分攪拌した後、塩化銅(II)(988mg,7.35mmol)と塩化銅(I)(72.7mg,0.735mmol)を同時に加えた。得られた溶液を0℃から室温に徐々に昇温しながら3.5時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物VII−1(965mg、収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, dd, J = 9.0, 4.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.5, 2.6 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 9.4, 6.8, 2.2 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.80, [M+H]+ = 220.
上記の方法と同様の方法で、以下のスルホニルクロリド誘導体を合成した。
化合物VII−2
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.77-6.71 (2H, m), 4.68-4.59 (1H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.1 Hz).
化合物VII−3
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.59-6.53 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz).
工程1
化合物vii−2(2.0g、11.49mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(0.644g、16.09mmol)を加え、30分間攪拌した後に、ヨードエタン(1.858mL、22.99mmol)を加えた。反応混合液を、さらに室温にて3.5時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物vii−3(2.32g、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, d, J = 2.75 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.62, 2.97 Hz), 4.05 (2H, q, J = 6.91 Hz), 1.43 (3H, t, J = 6.94 Hz).
工程2
化合物vii−3(1.5g、7.42mmol)のトルエン(15mL)溶液に、窒素雰囲気下、α−トルエンチオール(0.966ml、8.17mmol)、DIPEA(2.85mL、16.33mmol)、Pd2(dba)3(0.272g、0.297mmol)およびキサントホス(0.344g、0.594mmol)を加え、85℃で6.5時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、酢酸エチルにて希釈し、不溶物をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物vii−4(1.82g、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, s), 7.36-7.02 (7H, m), 4.36 (2H, s), 4.04 (2H, q, J = 6.91 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.02 Hz).
工程3
化合物vii−4(1.82g、7.42mmol)の酢酸(12mL)-精製水(4mL)混合溶液に、窒素雰囲気下、室温にてN―クロロスクシンイミド(3.73g、27.9mmol)を加え、3時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物VII−4(1.34g、収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.21 (2H, ddd, J = 14.0, 6.9, 1.1 Hz), 1.51 (3H, td, J = 7.0, 1.2 Hz).
2−エトキシチアゾール(2.0g、15.5mmol)のTHF(40mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で1.02mol/L sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(16.7mL、17.0mmol)を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合液に二酸化硫黄(9.92g、155mmol)を加え、室温で3時間撹拌した後に、N‐クロロスクシンイミド(2.07g、15.5mmol)を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物VII−6(2.27g、収率65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50 (t, J = 6.8Hz, 3H), 4.63 (q, J = 6.8Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
工程1
4−ヒドロキシシクロヘキサノン(2.0g、17.5mmol)のエタノール(8ml)溶液にオルトギ酸トリエチル(8.78ml、52.6mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(3.3mg、0.018mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物vii−7(2.93g、収率89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.21 (m, 6H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 4H), 3.77 (brs, 1H).
工程2
化合物vii−7(2.93g、15.6mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(6.48ml、46.7mmol)、DMAP(0.571g、4.67mmol)を加えた。続いてTsCl(4.46g、23.4mmol)のジクロロメタン(9ml)溶液を滴下し、室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物vii−8(4.67g、収率87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11-1.18 (m, 6H), 1.58-1.89 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 4H), 4.60-4.65 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 2H).
工程3
化合物vii−8(1.04g、3.03mmol)およびトリエチルシラン(0.58ml、3.64mmol)に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(5.48μl、0.030mmol)のジクロロメタン(0.3ml)溶液を滴下し、30分間撹拌した。さらに反応液を室温で3時間撹拌し、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物vii−9(0.88g、収率98%)をジアステレオマーの混合物(60:40)として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14-1.92 (m, 11H), 2.45 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H, minor isomer), 4.60-4.63 (m, 1H, major isomer), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, major isomer), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H, minor isomer), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程4
化合物vii−9(0.88g、2.98mmol)のDMF(3ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(0.85g、7.44mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物vii−10(85.4mg、収率14%)、化合物vii−11(136mg、収率23%)を得た。
化合物vii−10
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.34-1.46 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.50 (q, J = 6.8Hz, 2H).
化合物vii−11
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.66-1.88 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.47 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.59-3.63 (m, 1H).
工程5
化合物vii−10(85.4mg、0.42mmol)のアセトニトリル(0.25ml)溶液に、氷冷下、2mol/L塩酸水溶液(0.05ml)、N−クロロスクシンイミド(225mg、1.69mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物VII−7(87.1mg、収率91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
同様に、化合物VII−8を合成した。
工程1
4−ブロモフェノール(7.00g、40.5mmol)のDMF(140ml)溶液に、水素化ナトリウム(60wt%)(1.94g、48.6mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に(クロロメチル)メチルスルフィド(4.01ml、48.6mmol)を加え、50℃で2.5時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物vii−13(8.84g、収率94%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.24 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H).
工程2
化合物vii−13(1.00g、4.29mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に、塩化スルフリル(0.35ml、4.29mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のジクロロメタン(6ml)溶液に、氷冷下、1.0mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム−THF溶液(8.58mL、8.58mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物vii−14(0.63g、収率71%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.68 (d, JHF = 54.5Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8Hz, 2H).
工程3
本明細書に一般合成法として記載されたc)の方法によって、化合物VII−9を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.81 (d, JHF = 53.2Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 8.03-8.06 (m, 2H).
工程1−2
EP0443498に記載の方法と同様の方法で合成した化合物xi−1(75mg、0.392mmol)のジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下でトリエチルアミン(0.109mL、0.784mmol)およびメタンスルホニルクロリド(46μL、0.588mmol)を滴下した。反応液を室温で30分間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた化合物xi−2は、精製することなく次の工程に用いた。
得られた化合物xi−2のDMA(2mL)溶液に、窒素雰囲気下、酢酸セシウム(226mg、1.176mmol)を加えた。100℃に加熱し、7.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−3(50mg、収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.20 (5H, m), 4.74-4.70 (1H, m), 3.59 (2H, dd, J = 35.0, 12.9 Hz), 3.04 (1H, t, J = 8.2 Hz), 2.76 (2H, dd, J = 10.7, 2.1 Hz), 2.65 (2H, dd, J = 11.1, 6.3 Hz), 2.33-2.20 (1H, m), 2.04 (3H, s), 1.95 (1H, t, J = 8.5 Hz), 1.11 (3H, d, J = 7.2 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.83, [M+H]+ = 300.
工程3
化合物xi−3(50mg、0.214mmol)のエタノール(2mL)溶液に、Pd(OH)2(10mg)を加え、常圧にて水素雰囲気下で7時間攪拌した。反応終了後、不溶物をセライトろ過で除き、ろ液を減圧濃縮し、化合物xi−4を得た。
工程4−5
得られた化合物xi−4(4mg、0.028mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下でトリエチルアミン(7.7μL、0.056mmol)および、4−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド(7.2mg、0.031mmol)を加えた。室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメターノール(1mL)に溶解させ、得られた溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(70μL、0.140mmol)を室温で加えた。反応液を室温で30分攪拌した後、2mol/L塩酸(70μL、0.140mmol)および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物XI−1(8.4mg、収率100%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.83, [M+H]+ = 300.
上記の方法と同様の方法で、化合物XI−1のエナンチオマーである化合物XI−2、およびラセミ体である化合物XI−3を合成した。
化合物XI−2
LC/MS (測定条件B) RT = 1.83, [M+H]+ = 300.
化合物XI−3
LC/MS (測定条件B) RT = 1.83, [M+H]+ = 300.
工程1
化合物XI−2(415mg、1.386mmol)を、参考例8の工程1−2に記載された方法と同様の方法で反応させ、化合物xi−6(435mg、収率92%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.21, [M+H]+ = 342.
工程2
化合物xi−6(430mg、1.259mmol)のメタノール(10mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.259mL、2.52mmol)を室温で加え、3.5時間攪拌した。反応後、2mol/L塩酸(1.259mL)及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物XI−4(403mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.66-4.58 (1H, m), 4.12 (1H, t, J = 3.4 Hz), 3.50-3.44 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.93 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.21-2.03 (1H, m), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.86, [M+H]+ = 300.
上記の方法と同様の方法で、化合物XI−4のエナンチオマーである化合物XI−5、およびラセミ体である化合物XI−6を合成した。
化合物XI−5
LC/MS (測定条件B) RT = 1.86, [M+H]+ = 300.
化合物XI−6
LC/MS (測定条件B) RT = 1.86, [M+H]+ = 300.
工程1
Organic and Biomolecular Chemistry、2003、vol.1、no.19 p.3277−3292に記載された化合物xi−7(1.03g、3.96mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(9.91mL、39.6mmol)を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液に4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(1.98mL、7.93mmol)を加え、更に2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.37mL、9.91mmol)を加え、5分間攪拌した。混合液に4−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド(1.02g、4.36mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を一晩静置後、水および2mol/L塩酸水溶液(1.2mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−8(1.25g、収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.90 Hz), 4.73-4.59 (1H, m), 4.53-4.41 (2H, m), 4.30-4.19 (2H, m), 3.63 (1H, dd, J = 11.41, 4.03 Hz), 3.46-3.39 (1H, m), 2.33-2.22 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.41 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.16 Hz).
工程2
化合物xi−8(500mg、1.399mmol)をDMF(10mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(67mg、1.679mmol)を加え、15分間攪拌した。反応液にベンジルブロミド(0.249mL、2.098mmol)を加え、室温まで昇温し、8時間攪拌した。一晩静置後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−9(211mg、収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.30-7.23 (3H, m), 7.11-7.04 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.39 Hz), 4.59-4.50 (1H, m), 4.31-4.17 (5H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J = 11.29, 4.27 Hz), 3.50 (1H, d, J = 11.29 Hz), 2.35-2.23 (1H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.36-1.23 (9H, m).
工程3
化合物xi−9(200mg、0.448mmol)をTHF(4mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム(24mg、1.12mmol)を加え、室温にて8時間半攪拌した。反応液に水素化ホウ素リチウム(24mg、1.12mmol)を加え、更に1時間半攪拌した。一晩静置後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−10(180mg、収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.34-7.29 (3H, m), 7.10-7.08 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.90 Hz), 4.63-4.49 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.08-4.01 (1H, br m), 3.97-3.88 (1H, m), 3.80-3.54 (4H, m), 3.04-2.97 (1H, m), 2.07-1.90 (2H, m), 1.40-1.35 (6H, m).
工程4
化合物xi−10(121mg、0.299mmol)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、氷冷下、デス−マーチンペルヨージナン(190mg、0.449mmol)を加え、室温にて9時間攪拌した。一晩静置後、6%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−11(103mg、収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.68 (1H, d, J = 3.66 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.29-7.23 (3H, m), 7.02-6.96 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.69 Hz), 4.60-4.51 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 2.29 Hz), 4.10-4.04 (1H, br m), 4.00-3.92 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 11.59, 4.27 Hz), 3.48-3.41 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 2.09-1.98 (1H, m), 1.37-1.32 (6H, m).
工程5
化合物xi−11(102mg、0.253mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、−78℃でDAST(0.074mL、0.557mmol)を加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら1時間半攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−12(86mg、収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.32-7.24 (3H, m), 7.12-7.07 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.85 Hz), 6.24 (1H, ddd, J = 58.56, 56.58, 1.53 Hz), 4.58-4.49 (1H, m), 4.25 (2H, s), 4.16-4.08 (1H, m), 4.00-3.84 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J = 11.29, 4.42 Hz), 3.41-3.33 (1H, m), 2.34-2.24 (1H, m), 1.98-1.86 (1H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.25 Hz).
工程6
化合物xi−12(86mg、0.208mmol)をエタノール(1.5mL)、酢酸エチル(0.5mL)に溶解し、Pd(OH)2(18mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間半攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、ハイフロスーパーセルでろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物XI−7(68mg、収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.23 (1H, ddd, J = 58.50, 54.81, 1.59 Hz), 4.73-4.63 (1H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 4.21-3.99 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J = 11.50, 4.28 Hz), 3.35-3.26 (1H, m), 2.39-2.28 (1H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.42 (6H, d, J = 6.04 Hz).
工程1
化合物xi−13(1.02g、10.09mmol)をDMF(10mL)に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム(888mg、22.19mmol)を加え、10分間攪拌した。ベンジルブロミド(2.88mL、24.21mmol)を加え、室温まで昇温し、30分間攪拌した。一晩静置後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−14(1.79g、収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.24 (10H, m), 4.57-4.45 (4H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 10.74, 6.38 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 10.74, 3.36 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 17.29, 6.38 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.29, 3.36 Hz).
工程2
化合物xi−14(164mg、0.584mmol)をTHF(1.75mL)に溶解し、1.0mol/Lトリイソプロポキシ(メチル)チタニウム−THF溶液(0.70mL、0.700mmol)、0.90mol/Lエチルマグネシウムブロミド−THF溶液(1.56mL、1.401mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。3日間静置後、ジエチルエーテル(1.75mL)、水(0.058mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。析出した固体をハイフロスーパーセルでろ過し、ろ液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−15(49mg、収率29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.24 (10H, m), 4.46 (2H, s), 4.28-4.19 (1H, m), 3.50 (1H, d, J = 12.96 Hz), 3.39 (1H, d, J = 12.96 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 11.29, 6.71 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.29, 3.58 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 13.27, 6.71 Hz), 2.06 (1H, dd, J = 13.27, 3.58 Hz), 0.96-0.86 (1H, m), 0.82-0.72 (1H, m), 0.58-0.49 (1H, m), 0.42-0.33 (1H, m).
工程3
化合物xi−15(48mg、0.163mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、Pd(OH)2(9mg)を加え、水素雰囲気下室温にて21時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、ハイフロスーパーセルでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた化合物をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.045mL、0.326mmol)、4−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド(42.0mg、0.179mmol)を加えて室温にて50分間攪拌した。一晩静置後、反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−16(31mg、収率47%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.75, [M+H]+ = 404.
工程4
化合物xi−16(30mg、0.074mmol)をエタノール(1.5mL)に溶解し、Pd(OH)2(9.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて15時間攪拌した。更にPd(OH)2(9.0mg)を加え、水素雰囲気下室温にて4時間半攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、ハイフロスーパーセルでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物XI−8(17mg、収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.85 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.85 Hz), 4.68-4.58 (1H, m), 4.15-4.04 (1H, m), 3.60-3.50 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 11.74, 5.19 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 11.74, 5.19 Hz), 2.11-1.89 (2H, m), 1.78-1.62 (3H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.10 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.47 Hz).
工程1
化合物xi−8(1.00g、2.80mmol)をDMF(15mL)に溶解し、イミダゾール(381mg、5.60mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(464mg、3.08mmol)を加え、室温にて9時間攪拌した。一晩静置後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−17(1.22g、収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.73 Hz), 4.66-4.53 (1H, m), 4.42-4.35 (1H, br m), 4.30-4.18 (3H, m), 3.65 (1H, dd, J = 10.58, 4.70 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 10.58, 2.35 Hz), 2.10-2.05 (2H, m), 1.39-1.23 (9H, m), 0.74 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.06 (3H, s).
工程2
化合物xi−17(1.20g、2.55mmol)をTHF(12mL)、エタノール(6mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.55mL、5.10mmol)を加え、室温にて2時間半攪拌した。2mol/L塩酸水溶液(5.1mL)および水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、化合物xi−18(1.02g、収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.90 Hz), 4.66-4.56 (1H, m), 4.40-4.33 (1H, br m), 4.28-4.19 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J = 10.58, 4.45 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 10.58, 2.85 Hz), 2.30-1.99 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.04 Hz), 0.74 (9H, s), -0.06 (6H, s).
工程3
化合物xi−18(150mg、0.338mmol)をTHF(1.5mL)に溶解し、HOBt(68.5mg、0.507mmol)、EDC(52.5mg、0.338mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に28%アンモニア水(0.470mL、3.38mmol)を加え、室温にて23時間半攪拌した。更に28%アンモニア水(0.470mL、3.38mmol)を加え、室温にて10時間攪拌した。一晩静置後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−19(75.6mg、収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.77 (1H, br s), 5.40 (1H, br s), 4.70-4.57 (1H, m), 4.34-4.25 (1H, m), 4.13-4.05 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.71, 4.67 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 10.71, 4.53 Hz), 2.27-2.16 (1H, m), 1.95-1.84 (1H, m), 1.40-1.35 (6H, m), 0.75 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.08 (3H, s).
工程4
化合物xi−19(75mg、0.170mmol)をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(0.75mL)に溶解し、100℃にて2時間加熱した。室温冷却した後、トルエン共沸した。残渣を酢酸(1mL)に溶解し、氷冷下ヒドラジン一水和物(0.017mL、0.341mmol)を加え、90℃にて1時間加熱攪拌した。室温冷却後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−20(70mg、収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 9.06 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.06 Hz), 4.90-4.83 (1H, m), 4.67-4.57 (1H, m), 4.43-4.35 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.58, 4.53 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.58, 4.36 Hz), 2.62-2.51 (1H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 1.40-1.36 (6H, m), 0.78 (9H, s), -0.02 (3H, s), -0.05 (3H, s).
工程5
化合物xi−20(69mg、0.147mmol)をTHF(1.5mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.051mL、0.294mmol)、トリチルクロリド(82mg、0.294mmol)を加え、室温にて1時間45分間攪拌した。一晩静置後、更に10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−21(42mg、収率41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.38-7.31 (10H, m), 7.21-7.16 (5H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.85 Hz), 4.76-4.70 (1H, m), 4.58-4.50 (1H, m), 4.46-4.43 (1H, br m), 3.87 (1H, dd, J = 10.83, 4.88 Hz), 3.30-3.24 (1H, m), 2.41-2.30 (1H, m), 2.11-1.99 (1H, m), 1.37-1.32 (6H, m), 0.73 (9H, s), -0.06 (3H, s), -0.06 (3H, s).
工程6
化合物xi−21(42mg、0.059mmol)をTHF(1mL)に溶解し、1.0mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド−THF溶液(0.088mL、0.088mmol)を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物XI−9(35mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.37-7.31 (9H, m), 7.20-7.11 (6H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.85 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 4.59-4.50 (2H, m), 3.84 (1H, dd, J = 11.59, 4.27 Hz), 3.49-3.42 (1H, m), 2.47-2.37 (1H, m), 2.25-2.16 (1H, m), 1.34 (6H, d, J = 5.95 Hz).
工程1
化合物xi−22(250mg、0.964mmol)を2mol/Lのジオキサン塩酸溶液(2mL)に溶解し、室温で10時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、化合物xi−23(190mg、収率99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.14 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 4.12 Hz), 4.18 (1H, d, J = 7.69 Hz), 3.44-3.41 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 8.79 Hz), 2.22 (1H, t, J = 14.83 Hz), 1.89 (1H, d, J = 14.01 Hz), 1.63-1.49 (2H, m).
工程2
化合物xi−23(190mg、0.971mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、4−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド(274mg、1.165mmol)、トリエチルアミン(0.404mL、2.91mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−24(364mg、収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.79 Hz), 4.70 (1H, d, J = 6.59 Hz), 4.66-4.58 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 7.14 Hz), 3.58 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 12.22, 7.28 Hz), 2.39 (1H, d, J = 14.01 Hz), 1.98 (1H, dd, J = 12.91, 5.49 Hz), 1.73-1.70 (2H, m), 1.65-1.62 (1H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.04 Hz).
工程3
化合物xi−24(274mg、0.767mmol)をピリジン(2mL)に溶解し、p−トシルクロリド(219mg、1.15mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−25(148mg、収率37.8%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.45, [M+H]+ = 512.
工程4
化合物xi−25(187mg、0.366mmol)をTHF(1mL)に溶解し、リチウムボロヒドリド(20mg、0.914mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物XI−10(2.7g、収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.73 (5H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.08 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.00 Hz), 4.76 (1H, s), 4.60 (1H, dd, J = 12.12, 6.02 Hz), 3.98 (1H, s), 3.84 (1H, t, J = 12.20 Hz), 3.67-3.59 (2H, m), 3.31 (1H, t, J = 11.51 Hz), 2.45 (3H, d, J = 4.58 Hz), 2.07 (1H, d, J = 7.93 Hz), 1.94 (1H, d, J = 16.93 Hz), 1.69 (2H, dd, J = 25.16, 9.61 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.10 Hz) .
工程1
US2008/9497に記載の方法と同様の方法で合成した化合物xi−26(103mg、0.275mmol)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(1.0mL、4.00mmol)を加え、室温にて25分間攪拌した。一晩静置後、反応液を減圧濃縮し、得られた化合物xi−27は精製することなく次反応に使用した。
工程2
化合物xi−27をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.095mL、0.688mmol)、p−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド(71mg、0.303mmol)を加え、室温にて2時間半攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物xi−28(66mg、2工程収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.79 (2H, m), 6.99-6.93 (2H, m), 4.71-4.61 (1H, m), 4.61-4.52 (1H, m), 3.85-3.78 (4H, m), 3.39 (1H, ddd, J = 10.03, 3.23, 1.18 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 13.60, 5.88 Hz), 2.03 (1H, ddd, J = 13.60, 4.36, 1.18 Hz), 1.82 (3H, s), 1.76 (1H, d, J = 4.36 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.04 Hz).
工程3
化合物xi−28(64mg、0.178mmol)をTHF(1mL)、メタノール(0.5mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.355mL、0.711mmol)を加え、室温にて1時間半攪拌した。一晩静置後、水、2mol/L塩酸水溶液(0.71mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、化合物xi−29(58mg、収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.90 Hz), 4.72-4.55 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 10.41, 5.71 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 10.41, 3.36 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 13.60, 5.88 Hz), 2.10-2.01 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.04 Hz).
工程4
化合物xi−29(193mg、0.561mmol)をTHF(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.117mL、0.841mmol)、ベンジルブロミド(0.100mL、0.841mmol)を加え、室温にて6時間半攪拌した。終夜静置後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物XI−11(204mg、収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79-7.73 (2H, m), 7.42-7.31 (5H, m), 6.91-6.85 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 12.42 Hz), 5.11 (1H, d, J = 12.42 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.52-4.43 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J = 10.07, 5.54 Hz), 3.33 (1H, ddd, J = 10.07, 3.69, 1.18 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 13.43, 5.54 Hz), 1.97 (1H, ddd, J = 13.43, 4.03, 1.18 Hz), 1.81 (3H, s), 1.36 (6H, d, J = 6.04 Hz).
工程1
化合物xi−30(4.98g、20.3mmol)のDMF(150ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60wt%)(0.974g、24.3mmol)を加え、10分間撹拌した後、臭化ベンジル(2.65ml、22.3mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−31(6.81g、収率78%)を得た。
工程2
DIPEA(6.87ml、48.9mmol)のTHF(50ml)溶液に、−78℃にて、1.65mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(28.7mL、47.3mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液を再び−78℃に冷却し、化合物xi−31(5.29g、15.8mmol)のTHF(50ml)溶液を1.5時間かけて滴下した。混合液を−40℃にまで昇温した後に、再び−78℃まで冷却してクロロギ酸メチル(3.64ml、47.3mmol)を30分かけて滴下し、3.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−32(6.21g、収率96%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.15, [M+H]+ = 294.
工程3
水素化アルミニウムリチウム(2.19g、57.7mmol)のTHF(30ml)溶液に、氷冷下、化合物xi−32(5.68g、14.4mmol)のTHF(30ml)溶液を40分かけて滴下した。反応溶液を室温で1.5時間撹拌した後、氷冷下、水(8.8ml)で希釈した後に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.2ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応懸濁液に無水硫酸マグネシウムを加え、溶液をろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−33(0.87g、収率18%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.77, [M+H]+ = 338.
工程4
化合物xi−33(0.87g、2.6mmol)を氷冷し、4mol/L塩酸‐1,4−ジオキサン溶液(5ml)を加え、反応液を室温で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(5ml)に溶解した。混合液に氷冷下、トリエチルアミン(1.08ml、7.8mmol)、4−エトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.69g、3.1mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−34(0.62g、収率57%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.93, [M+H]+ = 422.
工程5
化合物xi−34(0.59g、1.4mmol)のTHF(6ml)溶液に、氷冷下、1.65mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.84mL、1.4mmol)、TsCl(0.27g、1.4mmol)のTHF(6ml)溶液を加え、0℃で、1.5時間撹拌した。反応溶液にさらに1.65mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.84mL、1.4mmol)を加え、0℃、30分間撹拌した後、60℃にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−35(253mg、収率45%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.26 (dd, J = 13.6, 4.3Hz, 1H), 2.75 (d, J = 13.3Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.7, 4.1Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.22 (d, J = 6.3Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.0Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.5Hz, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.79 (d, J= 8.8Hz, 2H).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.16, [M+H]+ = 404.
工程6
化合物xi−35(253mg、0.63mmol)のエタノール(2ml)溶液に、10wt% Pd(OH)2(44mg)を加え、水素雰囲気下、8.5時間撹拌した。溶液をろ過した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(2ml)に溶解した。混合液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.22mL、1.58mmol)、トリメチルアミン塩酸塩(15mg、0.16mmol)、TsCl(165mg、0.87mmol)のジクロロメタン(2ml)混合溶液を加え、室温で20時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物XI−12(197mg、収率80%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.11, [M+H]+ = 468.
工程1
化合物xi−36(10.2g、100mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に、氷冷下、MsCl(12.5ml、160mmol)、トリエチルアミン(21.8ml、150mmol)のジクロロメタン(30ml)混合溶液を加え、0℃、1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物のアセトニトリル(170ml)溶液に、氷冷下、ベンジルアミン(12.1ml、111mmol)、DIPEA(14.3ml、111mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−37(11.2g、収率64%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.39 (dd, J = 17.4, 4.6Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 17.4, 4.6), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 8.8, 6.0Hz, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H).
工程2
化合物xi−37(2.16g、1.3mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液に、氷冷下、DIPEA(7.90ml、45.2mmol)、ブロモ酢酸メチル(4.18ml、45.2mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−38(2.34g、収率79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.61 (dd, J = 17.5, 7.5Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 17.4, 7.9Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.77 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 9.2, 6.6Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.2, 8.2Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.60, [M+H]+ = 264.
工程3
化合物xi−38(10.9g、41mmol)のトルエン(110ml)溶液に、氷冷下、1.0mol/L カリウム−tert−ブトキシド−THF溶液(49.5mL、50mmol)を加え、0℃で20分間撹拌した。反応溶液を2mol/L塩酸水溶液(25ml、50mmol)に加え、中和した。混合液に飽和重曹水を加え、溶液を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−39(6.06g、収率64%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.98 (d, J = 16.6Hz, 1H), 3.09 (d, J = 16.8Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.3Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.3Hz, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 4.11 (d, J = 13.3Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.8, 3.3Hz, 1H), 4.41 (d, J = 10.0Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.48, [M+H]+ = 232.
工程4
化合物xi−39(50mg、0.22mmol)のメタノール(1ml)溶液に、−78℃で水素化ホウ素ナトリウム(8.2mg、0.22mmol)を加え、5.5時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液(0.11ml、0.22mmol)と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−40(31mg、収率62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.55 (dd, J = 10.3, 4.5Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.11 (d, J = 10.3Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 7.0, 7.0Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.8Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.1Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.8Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.4, 5.4Hz, 1H), 4.57-4.58 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H).
工程5
化合物xi−40(0.65g、2.8mmol)のエタノール(20ml)溶液に、10wt% Pd(OH)2/C(65mg)を加え、水素雰囲気下で、21.5時間撹拌した。溶液をろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解した。混合液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.78mL、5.6mmol)、4−エトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.74g、3.4mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−41(0.80g、収率87%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.99 (dd, J = 9.9, 2.6Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 9,9, 6.1Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 8.8, 5.3Hz, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 8.3, 8.3Hz, 1H), 5.83 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.3Hz, 2H).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.37, [M+H]+ = 328.
工程6
化合物xi−41(100mg、0.31mmol)のTHF(0.5ml)溶液に、−20℃でヘキサメチルジシロキサン(0.26ml、1.2mmol)、ベンズアルデヒド(0.062ml、0.61mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.083ml、0.46mmol)を加えた。−20℃で2時間撹拌した後、トリエチルシラン(0.15ml、0.92mmol)を加え、1.5時間撹拌した(−20℃〜室温)。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−42(101mg、収率80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.14 (dd, J = 10.8, 3.8Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.8, 6.3Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.3Hz, 2H), 4.23 (brm, 1H), 4.39-4.47 (m, 2H), 4.56-4.62 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.5Hz, 2H).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.09, [M+H]+ = 418.
工程7
化合物xi−42(665mg、1.59mmol)のTHF(7ml)溶液に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(121mg、3.19mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。飽和ロッシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−43(637mg、収率95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 2H), 3.73 (d, J = 11.8Hz, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 4H), 4.02 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.7Hz, 2H), 4.35 (d, J = 11.8Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.5Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 2H).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.83, [M+H]+ = 422.
工程8
化合物xi−43(562mg、1.33mmol)のTHF(10ml)溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン(770mg、2.94mmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(686mg、2.94mmol)を加え、1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−44(521mg、収率97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.7, 9.7Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.7, 9.7Hz, 1H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.71 (ddd, J = 7.5, 7.5, 7.5Hz, 1H), 4.04-4.11 (m, 3H), 4.24 (dd, J - 9.4, 3.9Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 5.9, 5.9Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.0Hz, 1H), 6.94 (d, 8.3Hz, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.71 (d, J = 8.3Hz, 2H).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.20, [M+H]+ = 404.
工程9
化合物xi−44(530mg、1.29mmol)のTHF(5ml)−メタノール(5ml)溶液に、10wt% Pd(OH)2(52mg)を加え、水素雰囲気下、4.5時間撹拌した。溶液をろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(4ml)に溶解した。混合液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.35mL、2.49mmol)、トリメチルアミン塩酸塩(36mg、0.37mmol)、TsCl(355mg、1.86mmol)のジクロロメタン(2ml)混合溶液を加え、0℃、1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物XI−13(529mg、収率88%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.37 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.94-2.97 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 11.8. 5.3Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.7, 4.6Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.0Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.8Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.14 (q, J = 6.9, 2H), 4.49 (dd, J = 11.7, 5.4Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 2H).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.16, [M+H]+ = 468.
工程1
化合物xi−45(1.58g、3.81mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(1.27mL、9.15mmol)、トリメチルアミン塩酸塩(109mg、1.14mmol)、および塩化p−トルエンスルホニル(1017mg、5.33mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−46(2.05g、収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.09 (3H, s), -0.07 (3H, s), 0.73 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.76-1.85 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.00 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.7, 4.0 Hz), 3.79 (1H, s), 4.02-4.10 (3H, m), 4.26-4.28 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz).
工程2
窒素雰囲気下、マロン酸ジメチル(1.89mL、16.5mmol)のDMF(20mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(658mg、16.5mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に化合物xi−46(1.87g、3.29mmol)のDMF(10mL)溶液を加え、100℃にて5時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−47(1.40g、収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.08 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.26 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.49-1.56 (1H, m), 1.64-1.72 (1H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 11.0, 5.2 Hz), 3.70 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.03-4.10 (2H, m), 4.31-4.34 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz).
工程3
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム(401mg、10.6mmol)のTHF(15mL)懸濁液に、氷冷下、化合物xi−47(1.40g、2.64mmol)のTHF(15mL)溶液を、20分かけて徐々に滴下した。滴下終了後、室温にて2時間撹拌した。反応液に、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−48(739mg、収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.07 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.75 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.66-1.85 (2H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.33 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.41 (1H, t, J = 5.3 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.9, 5.0 Hz), 3.68-3.86 (5H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.27-4.34 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.8 Hz).
工程4
窒素雰囲気下、化合物xi−48(739mg、1.56mmol)のTHF(8mL)溶液に、氷冷下にて、1.65mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.95mL、1.56mmol)を加え、30分間撹拌した。塩化p−トルエンスルホニル(297mg、1.56mmol)のTHF(8mL)溶液を加え、室温に昇温して1時間撹拌した。反応液に氷冷下、さらに1.65mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.95mL、1.56mmol)を加え、60℃にて2時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−49(637mg、収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.07 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.75 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.58-1.61 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J = 10.8, 3.8 Hz), 3.12-3.19 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.04-4.16 (3H, m), 4.24-4.30 (1H, m), 4.44-4.53 (2H, m), 4.76-4.83 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71-7.79 (2H, m).
工程5
化合物xi−49(342mg、0.749mmol)のTHF(7mL)溶液、氷冷下、1mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム−THF溶液(1.12mL、1.12mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。
得られた化合物をジクロロメタン(7mL)に溶解し、氷冷下にて冷却した。反応液にトリエチルアミン(0.54mL、3.90mmol)、トリメチルアミン塩酸塩(21mg、0.23mmol)、および塩化p−トルエンスルホニル(372mg、1.94mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物XI−14(263mg、収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.61-1.70 (1H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.01-3.12 (1H, m), 3.47-3.56 (3H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.39-4.48 (2H, m), 4.71-4.81 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz).
工程1
Tetrahedron:Asymmetry、vol.13、p.1103−1113に記載の方法と同様の方法で合成した化合物xi−50(3.43g、6.57mmol)のTHF(35mL)溶液に、Pd/C(699mg)を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、THFで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、化合物xi−51(2.53g、収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.48 (1H, dd, J = 10.4, 4.6 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.4, 5.1 Hz), 3.68-3.63 (1H, m), 3.17-3.09 (2H, m), 3.06-3.01 (2H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 2.04-1.96 (1H, m), 1.86-1.72 (3H, m), 1.07-1.04 (18H, m), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, d, J = 1.8 Hz).
工程2
化合物xi−51(1g、2.58mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(536μL、3.87mmol)、4−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド(726mg、3.09mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により粗精製して、粗生成物(1.61g)を得た。
得られた粗生成物(1.61g)のTHF(20mL)溶液に、2mol/L塩酸水溶液(4.12mL、8.24mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物xi−52(1.03g、2工程収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 4.10-4.04 (1H, m), 3.96-3.89 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.57-3.51 (1H, m), 3.22-3.15 (1H, m), 2.87-2.83 (1H, m), 1.97-1.82 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.00 (21H, s).
工程3
化合物xi−52(820mg、1.74mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(361μL、2.61mmol)、メタンスルホニルクロリド(163μL、2.09mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を精製することなく次の工程に使用した。
得られた残渣をTHF(10mL)に溶解し、1mol/L水素化トリエチルホウ素リチウムのTHF溶液(8.69mL、8.69mmol)を加え、2時間還流した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物xi−53(719mg、2工程収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.65-4.59 (1H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.74-3.67 (1H, m), 3.48-3.42 (1H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 1.89-1.78 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (21H, s).
工程4
化合物xi−53(710mg、1.56mmol)のTHF(5mL)溶液に、1mol/LテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液(1.87mL、1.87mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物XI−15(458mg、収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.67-4.58 (1H, m), 4.07-4.01 (1H, m), 3.63-3.50 (2H, m), 3.31-3.24 (1H, m), 1.85-1.67 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.7 Hz).
工程1
ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド(100mg、0.257mmol)をTHF(1.0mL)に溶解し、NaOtBu(24.7mg、0.257mmol)を加え、−78℃で30分間撹拌した。反応液に化合物xi−54(100mg、0.234mmol)のTHF(0.5mL)溶液を、−78℃でゆっくり滴下し、2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物xi−55(83.1mg、ジアステレオマー比 3:1、収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.30 (5H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 15.9, 7.4 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 4.34 (1H, s), 4.26 (1H, dd, J = 14.7, 7.2 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.9, 4.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.3 Hz), 1.93 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.38 (6H, d, J = 5.8 Hz), 0.80 (9H, s), 0.01 (6H, d, J = 8.3 Hz).
工程2
化合物xi−55(67mg、0.134mmol)を2mol/L塩酸−ジオキサン溶液(0.5mL)に溶解させ、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を減圧留去し、化合物XI−16(51.7mg、収率100%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.14, [M+H]+ = 388.
工程1
2−ブロモピリジン(0.647mL、6.75mmol)のジエチルエーテル(40.0mL)溶液に、1.6mol/L n−ブチルリチウム ヘキサン溶液(4.22mL、6.75mmol)を−78℃でゆっくり滴下し、30分撹拌した。反応液に化合物xi−56(2.13g、6.75mmol)のTHF(4.0mL)溶液を、−78℃でゆっくり滴下し、2時間撹拌した。反応液に2mol/Lの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物xi−57の粗生成物(2.51g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.38 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 9.9, 6.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 12.0, 7.3 Hz), 1.41 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.09 (6H, s).
工程2
化合物xi−57(2.51g、6.36mmol)のメタノール(20.0mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(289mg、7.63mmol)を−10℃で加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物xi−58の粗生成物(2.46g)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.01, 2.06 [M+H]+ = 397.
工程3
化合物xi−58(2.46g、6.20mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.58mL、7.44mmol)、トリエチルアミン(2.58mL、18.61mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、粗生成物(2.70g)を得た。
得られた化合物(2.70g)のDMF(30.0mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.25mg、6.26mmol)を0℃で加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物xi−59の粗生成物(2.36g)を得た。
LC/MSMS (測定条件B) RT = 2.30, 2.54 [M+H]+ = 379.
工程4
化合物xi−59(2.15g、5.68mmol)を2mol/L塩酸 ジオキサン溶液(22.5mL)に溶解し、室温で30分撹拌した。反応液を減圧留去した。
得られた化合物(1.14g)のジクロロメタン(11.0mL)溶液に、4−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド(1.467g、6.25mmol)、トリエチルアミン(2.36mL、17.04mmol)加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物xi−60の粗生成物(2.06g)を得た。
LC/MSMS (測定条件B) RT = 1.25, 1.34 [M+H]+ = 363.
工程5
化合物xi−60(2.06g)のジクロロメタン(15.0mL)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.53mL、6.82mmol)、トリエチルアミン(2.36mL、17.05mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。
得られた化合物(2.38g)をDMA(20.0mL)に溶解し、酢酸セシウム(2.07g、10.79mmol)を加え、85℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。
得られた化合物(1.95g)をメタノール(20.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.33g、9.65mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物XI−17の粗生成物(1.39g)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.25, 1.35 [M+H]+ = 363.
上記と同様の方法により、以下に示す化合物を合成した。
工程1
化合物xii−1(5g、35.2mmol)にヒドラジン一水和物(10mL)をゆっくり加え、150℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、析出した固体をろ取することにより、化合物xii−2(1.98g、収率41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.40 (1H, br s), 7.32-7.28 (1H, m), 7.18-7.12 (2H, m)
工程2
化合物xii−2(500mg、3.67mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、水酸化カリウム(721mg、12.86mmol)およびヨウ素(1.63g、6.43mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物XII−1(852mg、収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.20 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 3.51 Hz), 7.54-7.50 (1H, m), 7.10-7.08 (2H, m).
上記と同様の方法により、以下のインダゾール誘導体を合成した。
化合物XII−2
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.53 (1H, br s), 7.44 (2H, ddd, J = 7.70, 6.25, 0.76 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.08, 7.47 Hz).
工程1
窒素雰囲気下、化合物1(150mg、0.660mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン(183μL、1.32mmol)及びメタンスルホニルクロリド(77μL、0.990mmol)を加え、室温で80分撹拌した。反応液に、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製することなく、工程2に使用した。
工程2
窒素雰囲下、化合物III−1(171mg、0.726mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、氷冷下で60%水素化ナトリウム(29.0mg、0.726mmol)を加え、10分攪拌した。反応液に工程1で得られた化合物2のDMF(1mL)溶液を加え、85℃に加熱し、6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物3(88mg、収率30%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.85, [M+H]+ = 446.
工程3
窒素雰囲気下、化合物4(85mg、0.191mmol)を酢酸エチル(2mL)に溶解させ、室温で4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(0.24mL、0.954mmol)を加え、1時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、化合物4(73mg)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.43, [M+H]+ = 346.
工程4
窒素雰囲気下、化合物4(28mg、0.073mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン(30μL、0.220mmol)及び4−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド(18.9mg、0.081mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を溶媒が半量になるまで濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物5(40mg、収率100%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.91, [M+H]+ = 544.
工程5
化合物5(40mg、0.074mmol)をDMSO(1mL)に溶解させ、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(74μL、0.147mmol)を室温で加え、1時間攪拌した。反応終了後、2mol/L塩酸(74μL、0.147mmol)及び蒸留水(20mL)をゆっくりと滴下し、析出した固体をろ取し、加熱乾燥させ、化合物I−41(33.2mg、収率89%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.35, [M+H]+ = 502.
工程1
化合物XI−4(64mg、0.191mmol)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.053mL、0.382mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.022mL、0.287mmol)を加え、35分間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた化合物6は精製することなく、次反応に使用した。
工程2
化合物6(0.191mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、化合物9(54mg、0.229mmol)、炭酸セシウム(125mg、0.382mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。室温冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物を一般合成法に記載の条件に従い、加水分解を行い、化合物I−22(18mg、2工程収率18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.73, 5.04 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.97-6.88 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 9.23, 1.68 Hz), 6.17 (1H, ddd, J = 57.75, 56.07, 2.52 Hz), 4.75-4.62 (1H, m), 4.41-4.16 (2H, m), 4.01-3.86 (3H, m), 3.70-3.59 (1H, m), 2.87-2.73 (1H, m), 2.51-2.38 (1H, m), 1.41 (6H, dd, J = 5.96, 1.43 Hz).
工程1
化合物XII−1(300mg、1.145mmol)をDMF(3mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(55mg、1.374mmol)を加え、室温で10分撹拌した。化合物XI−3をスルホニル化した化合物7(623mg、1.374mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物8(466.3mg、収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.06 Hz), 7.20 (1H, t, J = 4.45 Hz), 7.04 (2H, t, J = 9.06 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.73 Hz), 5.38 (1H, t, J = 5.71 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 7.22 Hz), 3.96-3.86 (2H, m), 3.70 (1H, t, J = 8.14 Hz), 3.24 (1H, t, J = 9.90 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 10.58, 7.05 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.04 Hz), 0.52 (3H, d, J = 6.71 Hz).
工程2
化合物8(466mg、0.858mmol)をジオキサン(3mL)と水(0.3mL)に溶解し、フッ化セシウム(391mg、2.57mmol)、アリルトリブチルスズ(0.321mL、1.029mmol)、PdCl2(dppf)(70mg、0.086mmol)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物9(195.8mg、収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, dt, J = 9.46, 2.52 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 9.51, 2.52 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 8.44, 4.74, 3.15 Hz), 7.01-6.92 (3H, m), 5.89-5.82 (1H, m), 5.36-5.31 (1H, m), 5.10-5.06 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 1.59 Hz), 4.63 (1H, td, J = 12.30, 6.15 Hz), 4.06-4.03 (1H, m), 3.95 (1H, s), 3.90 (1H, dd, J = 11.08, 2.52 Hz), 3.70-3.64 (1H, m), 3.38 (2H, dt, J = 6.38, 1.51 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 10.74, 8.73 Hz), 2.68-2.58 (0H, m), 1.39 (6H, d, J = 6.04 Hz), 0.48 (3H, d, J = 6.88 Hz).
工程3
化合物9(190mg、0.415mmol)をアセトニトリル(1.5mL)と水(0.75mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(266mg、1.246mmol)と10%四酸化オスミニウム(106mg、0.042mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.60 (1H, s), 7.83 (2H, t, J = 4.39 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.06 Hz), 7.05-6.94 (4H, m), 5.37 (1H, d, J = 4.67 Hz), 4.69-4.62 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J = 16.48, 12.64 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 8.10, 5.63 Hz), 3.69 (2H, dt, J = 15.20, 6.52 Hz), 3.23 (1H, t, J = 10.03 Hz), 2.66 (1H, d, J = 18.95 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.04 Hz), 0.50 (3H, d, J = 6.87 Hz).
工程4
化合物10(190mg、0.415mmol)をtert−ブタノール(2mL)と水(1mL)に溶解し、燐酸二水素ナトリウム(50mg、0.416mmol)、2−メチルブテン(0.286ml、2.7mmol)、亜塩素酸ナトリウム(132mg、1.455mmol)を加え、室温で一時間撹拌した。反応液に、2mol/Lの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物I−59(87.6mg、収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (2H, d, J = 8.24 Hz), 7.37 (1H, s), 6.98 (4H, d, J = 8.54 Hz), 5.35 (1H, s), 4.65 (1H, t, J = 5.72 Hz), 4.13-4.01 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 11.13 Hz), 3.71 (2H, s), 3.65 (1H, t, J = 8.08 Hz), 3.22 (1H, t, J = 9.30 Hz), 2.63 (1H, s), 1.38 (6H, d, J = 5.64 Hz), 0.48 (3H, d, J = 6.25 Hz).
工程1
窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(27.9mg、0.698mmol)をDMF(1mL)に懸濁させ、化合物III−1(150mg、0.635mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、室温で10分撹拌した。反応液に、化合物11(129mg、0.698mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物12(41mg、収率15%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.36, [M+H]+ = 422.
工程2以降
実施例1の工程3−5と同様の方法で、化合物I−25を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.1, 2.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 12.8, 4.6 Hz), 5.69-5.58 (1H, m), 5.01-4.91 (1H, m), 4.80-4.67 (1H, m), 4.38-4.25 (1H, m), 3.84-3.69 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.3, 6.0 Hz), 3.49-3.40 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 10.2, 5.0 Hz), 1.31 (6H, d, J = 6.1 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.92, [M+H]+ = 478.
窒素雰囲気下、化合物13(90mg、0.178mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に0℃でDAST(35μl、0.267mmol)を滴下し、室温までゆっくりと昇温しながら3.5時間撹拌した。氷冷下、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。得られた化合物(22mg)を本明細書に一般合成法として記載された方法によって、加水分解を行い、化合物I−26(11mg、2工程収率14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 7.02-6.89 (2H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 52.4, 2.5 Hz), 5.09-4.95 (1H, m), 4.70-4.58 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 10.7, 7.7 Hz), 3.86 (2H, s), 3.82 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.75-3.62 (2H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.16, [M+H]+ = 480.
窒素雰囲気下、化合物I−25(23mg、0.048mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に室温でデス−マーチンペルヨージナン(30.6mg、0.072mmol)を加え、4.5時間攪拌した。1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液及び1mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物I−27(18mg、収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.9, 5.0Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.97 (1H, t, J = 9.7Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.1Hz), 5.13 (1H, t, J = 9.2Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.38 (1H, t, J = 9.5Hz), 4.10 (2H, d, J = 17.6Hz), 3.94 (2H, d, J = 1.2Hz), 3.73 (1H, t, J = 10.2Hz), 3.56 (1H, d, J = 18.0Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.07, [M+H]+ = 476.
工程1
実施例4において化合物I−25を合成した際に経由した中間体14(25mg、0.048mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(13μL、0.096mmol)、メタンスルホニルクロリド(5.6μL、0.072mmol)を順に加え、30分間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。精製を行わず、このまま次の工程2に利用した。
工程2
得られた残渣に1mol/Lナトリウムメトキシド(0.481mL、0.481mmol)を室温で加え、溶解させた後、60℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物I−28(8.7mg、収率39%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.94-7.61 (4H, m), 7.26-7.04 (3H, m), 6.10-5.99 (1H, m), 4.78-4.51 (3H, m), 4.36-4.21 (2H, m), 4.03-3.88 (2H, m), 1.31-1.20 (6H, m).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.19, [M+H]+ = 460.
工程1
化合物I−38を合成した際に経由した中間体16(290mg、0.548mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解させた。化合物溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(351mg、1.643mmol)の水(3mL)溶液を室温で加えた。さらに10%四酸化オスミウム(139mg、0.055mmol)を加え、6時間攪拌後、1日間静置した。反応液を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)で希釈した後、不溶物をセライトろ過で除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた化合物17(280mg)を精製することなく次の工程に使用した。
工程2
得られた化合物17(200mg)をTHF(4mL)に溶解させ、室温で水素化ホウ素ナトリウム(14.2mg、0.376mmol)を加えた。室温で6時間攪拌した後、一晩静置した。1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物18(74mg)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.44, [M+H]+ = 534.
工程3
得られた化合物18を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−64を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.93, [M+H]+ = 492.
工程1
窒素雰囲気下、化合物17(80mg)をエタノール(2mL)に溶解させ、メタノールアミン塩酸塩(15.1mg、0.181mmol)及び、酢酸ナトリウム(14.8mg、0.181mmol)を室温で加えた。室温で10時間攪拌した後、一晩静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物19(34mg)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.70, [M+H]+ = 561.
工程2
化合物19を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−65を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.20, [M+H]+ = 519.
Tetrahedron、1996、vol.52、no.47、p.15017−15030に記載の方法と同様の方法で合成した化合物20を、本明細書の一般合成法として記載された方法と同様の方法で、化合物III−1と反応させ、化合物21を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (2H, d, J = 7.58 Hz), 7.61-7.54 (1H, m), 7.45-7.33 (5H, m), 6.93-6.79 (4H, m), 5.28 (1H, d, J = 12.13 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.13 Hz), 5.13-4.96 (2H, m), 4.66-4.54 (2H, m), 4.00-3.92 (1H, m), 3.78-3.66 (3H, m), 2.95-2.84 (1H, m), 2.44-2.35 (1H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.06 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程2
化合物21(120mg、0.188mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、Pd−炭素(12mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物22(102.7mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (2H, d, J = 8.08 Hz), 7.56-7.49 (1H, m), 7.11-7.04 (1H, m), 6.88-6.76 (3H, m), 5.27-5.18 (1H, m), 5.06-4.95 (1H, m), 4.64-4.52 (2H, m), 4.17-4.02 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.67-3.60 (1H, m), 2.92-2.79 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.06 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程3
化合物22(35mg、0.064mmol)をDMF(1mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.056mL、0.320mmol)、HATU(36.5mg、0.096mmol)、塩化アンモニウム(5.1mg、0.096mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物23(29mg、収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.62-7.56 (1H, m), 7.01 (1H, br s), 6.95-6.87 (4H, m), 5.68-5.62 (1H, m), 5.08-4.96 (2H, m), 4.69-4.59 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 6.06 Hz), 4.01-3.92 (1H, m), 3.80-3.73 (3H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.57-2.46 (1H, m), 1.43-1.36 (6H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程4
化合物23を、本明細書の一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−2を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.68-7.52 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 10.61 Hz), 7.26-7.21 (1H, br m), 7.02-6.93 (1H, br m), 6.89 (2H, d, J = 8.08 Hz), 5.30-5.22 (1H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.37-4.29 (1H, m), 3.98-3.89 (1H, m), 3.72-3.15 (3H, m), 2.69-2.14 (2H, m), 1.33-1.19 (6H, m).
工程1
化合物23(26mg、0.048mmol)をTHF(1mL)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.021mL、0.155mmol)、無水トリフルオロ酢酸(0.011mL、0.077mmol)を加え、1時間半攪拌した。さらに、氷冷下トリエチルアミン(0.021mL、0.155mmol)、無水トリフルオロ酢酸(0.011mL、0.077mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物24(19mg、収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.65-7.58 (1H, m), 6.99-6.90 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.59 Hz), 5.16-4.99 (2H, m), 4.94-4.88 (1H, m), 4.65-4.56 (1H, m), 3.88-3.71 (4H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 2.74-2.65 (1H, m), 1.38 (6H, d, J = 4.55 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程2
化合物24(18mg、0.035mmol)のTHF溶液に0.1mol/L水酸化リチウム水溶液(0.348mL、0.035mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。0.1mol/L水酸化リチウム水溶液(0.174mL、0.017mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。さらに、0.1mol/L水酸化リチウム水溶液(0.384mL、0.035mmol)を加え、6時間攪拌し、終夜静置した。水、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物I−7(12mg、収率71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89-7.54 (4H, m), 7.20-6.92 (3H, m), 5.49-5.41 (1H, m), 5.06-4.99 (1H, m), 4.76-4.64 (1H, m), 3.96-3.61 (4H, m), 2.89-2.72 (2H, m), 1.31 (6H, d, J = 5.56 Hz).
化合物22(21mg、0.038mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を−10℃に冷却し、トリエチルアミン(6.4μL、0.046mmol)、クロロ炭酸エチル(4.0μL、0.042mmol)を加え、35分間攪拌した。さらにテトラブチルアンモニウムブロミド(1.2mg、3.8μmol)、水素化ホウ素ナトリウム(3.2mg、0.084mmol)を加え、−5℃にて35分間激しく攪拌した。2mol/L塩酸水溶液(0.070mL)、水、酢酸エチルを加え、−5℃にて30分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物を、本明細書の一般合成法として記載した方法によって加水分解を行い、化合物I−9(14mg、収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61-7.51 (3H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.59 Hz), 5.06-4.97 (1H, m), 4.63-4.54 (1H, m), 4.07-3.91 (3H, m), 3.82-3.66 (4H, m), 3.52-3.44 (1H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 2.40-2.28 (1H, m), 1.40-1.34 (6H, m).
化合物I−9を合成した際に経由した中間体25(25mg、0.047mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷冷下DAST(6.2μL、0.047mmol)を加え、1時間攪拌した。DAST(6.2μL、0.047mmol)を加え、更に20分間攪拌した。ゆっくりと室温まで昇温し、一晩静置した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物を一般合成法に記載の条件に従い、加水分解を行い、化合物I−12(16mg、収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.57 (3H, m), 7.06-6.89 (4H, m), 5.14-4.91 (1H, m), 4.82-4.70 (1H, m), 4.69-4.57 (1H, m), 4.26-4.15 (1H, m), 4.02-3.92 (3H, m), 2.91-2.61 (2H, m), 2.50-2.22 (2H, m), 1.38 (6H, d, J = 5.56 Hz).
化合物23(44mg、0.082mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.017mL、0.123mmol)、メタンスルホニルクロリド(7.6μL、0.098mmol)を加え、1時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた化合物26は精製することなく、次反応に使用した。
工程2
化合物26をDMSO(1.5mL)に溶解し、シアン化ナトリウム(12mg、0.240mmol)を加え、90℃で5時間加熱攪拌した。室温冷却後、一晩静置した。酢酸エチルで希釈して、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、得られた化合物を一般合成法に記載の条件に従い、加水分解を行い、化合物I−14(9.4mg、収率23%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.04, [M+H]+ = 501.
化合物26(0.058mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、1.02mol/Lナトリウムメトキシド−メタノール溶液(0.285mL、0.291mmol)を加え、4時間加熱還流した。室温冷却後、1.02mol/Lナトリウムメトキシド−メタノール溶液(0.571mL、0.583mmol)を加え、更に2時間半加熱還流した。室温冷却後、水、2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、化合物I−16(14mg、収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (2H, d, J = 8.08 Hz), 7.61-7.52 (1H, m), 6.96-6.81 (4H, m), 5.18-5.07 (1H, m), 4.66-4.55 (1H, m), 4.16-3.99 (1H, m), 3.92-3.83 (3H, m), 3.73-3.56 (3H, m), 3.44 (3H, s), 2.58-2.46 (1H, m), 2.39-2.29 (1H, m), 1.38-1.34 (6H, m).
工程1
化合物I−11を合成する際に経由した中間体27(20mg、0.038mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷冷下、デス‐マーチンペルヨージナン(24mg、0.057mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。デス‐マーチンペルヨージナン(24mg、0.057mmol)を加え、更に室温にて5時間攪拌し、一晩静置した。6%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物28(16mg、収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.83 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.08 Hz), 7.70-7.61 (1H, m), 7.06-6.81 (4H, m), 5.09-4.98 (1H, m), 4.84-4.75 (1H, m), 4.73-4.60 (1H, m), 4.09-4.01 (1H, m), 3.90-3.84 (3H, br m), 3.69-3.61 (1H, m), 2.81-2.70 (1H, m), 2.50-2.39 (1H, m), 1.40 (6H, d, J = 5.56 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程2
化合物28(16mg、0.030mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、氷冷下、メタノールアミン塩酸塩(3mg、0.036mmol)を加え、室温にて4時間攪拌し、一晩静置した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物を、本明細書の一般合成法として記載した方法によって加水分解を行い、化合物I−19(13mg、収率87%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.24, [M+H]+ = 519.
化合物27(32mg、0.060mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.013mL、0.091mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(15mg、0.078mmol)を加え、1時間攪拌した。トリエチルアミン(0.013mL、0.091mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(15mg、0.078mmol)を加え、室温に昇温して更に55分間攪拌した。DMAP(0.7mg、6.0μmol)を加え、更に9時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物29(20mg、収率48%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.86, [M+H]+ = 688.
工程2
イミダゾール(2.8mg、0.041mmol)をDMF(1mL)に溶解し、水素化ナトリウム(1.7mg、0.041mmol)を加え、10分間攪拌した。化合物29(19mg、0.028mmol)のDMF溶液(1mL)を滴下し、60℃にて4時間加熱攪拌した。室温冷却後、水、飽和アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物を一般合成法に記載の条件に従い、加水分解を行い、化合物I−20(5.5mg、収率25%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.51, [M+H]+ = 542.
工程1
アリルアミン(3.35mL、44.7mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、氷冷下、化合物30(5.0g、21.3mmol)を加えた。氷冷下撹拌した後、反応液を希塩酸、水、食塩水で洗浄した。その後、芒硝で乾燥して、減圧下で溶媒を留去して油状物(6.22g)を得た。得られた油状物(2.4g)のDMF(20mL)溶液に炭酸セシウム(4.59g,14.1mmol)、3−臭化−2−メチル−1−プロペン(1.14mL,11.28mmol)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物31を無色油状物(2.81g,収率20%)として得た。
工程2
得られた化合物31(3.8g,12.3mmol)のジクロロメタン(120mL)溶液に窒素雰囲気下、(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(313mg,0.368mmol)を加え、室温下1時間撹拌した後、反応溶液をシリカパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物32を白色固体(3.01g,収率87%)として得た。
工程3
化合物32(0.85g,3.02mmol)のジクロロメタン(8.5mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(1.49g,6.04mmol)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、化合物33を単黄色固体(608mg,収率68%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (6H, d, J = 6.03 Hz), 1.45 (3H, s), 3.25 (1H, d, J = 11.75 Hz), 3.35-3.40 (2H, m), 3.55 (2H, d, J = 11.75 Hz), 3.65 (2H, d, J = 11.75 Hz), 4.62 (1H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m).
工程4
化合物33(230mg,0.773mmol)、化合物III−1(219mg,0.927mmol)、炭酸セシウム(605mg,1.856mmol)のDMA(2mL)懸濁液を、窒素気流下、120℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルと希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、化合物34を淡茶色アモルファスとして(183mg,収率44%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, dd, J = 6.32, 3.85 Hz), 1.40 (6H, dd, J = 6.04, 1.65 Hz), 1.54 (3H, s), 2.34 (1H, br s), 3.51 (2H, dd, J = 22.25, 10.44 Hz), 3.65 (2H, dd, J = 23.00, 16.00 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 11.12, 3.71 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.99, 7.97 Hz), 4.63-4.78 (2H, m), 4.97-5.05 (1H, m), 6.90 (1H, td, J = 8.93, 2.11 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.06 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.20, 1.79 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.93, 5.08 Hz), 7.82-7.87 (2H, m).
工程5
化合物34(50mg,0.094mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、氷冷下、DAST(30mg,0.19mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌後、氷冷下、反応混合物に重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル)で精製し、化合物35を無色油状物(37mg,収率73%)として得た。
LC/MS (測定条件C) RT = 2.63, [M+H]+ = 536.
工程6
化合物35(37mg,0.069mmol)のTHF−メタノール混合(1:1,2mL)溶液に、4mol/L水酸化リチウム水溶液(69μL,0.28mmol)を加えた。室温下で撹拌後、希塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を減圧下溶媒留去して、化合物I−85を淡茶アモルファス(32.8mg,収率96%)として得た。
LC/MS (測定条件C) RT = 2.15, [M+H]+ = 494.
化合物III−1を出発原料とし、本明細書の一般合成法として記載された方法と同様の方法で合成された化合物36(50mg、0.10mmol)と、炭酸セシウム(99mg、0.30mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、還流条件下で5時間撹拌した。反応液に水と2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ろ過、濃縮し化合物I−56(31mg、収率66.4%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.45 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 2.01 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.73, 1.34 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.64, 5.29 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.57 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 5.31 (1H, t, J = 6.63 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.05 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.58, 7.05 Hz), 3.48-3.65 (4H, m), 3.13 (1H, t, J = 9.90 Hz), 2.54-2.62 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.97 Hz), 0.32 (3H, d, J = 6.55 Hz).
LC/MS (測定条件A) RT = 1.99, [M+H]+ = 463.
工程1
WO2004/112793に記載の方法と同様の方法で合成した化合物38(405mg、2.01mmol)を、ピリジン(4mL)に溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(460mg、2.42mmol)、触媒量のDMAPを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 80/20)にて精製し、無色油状化合物としてスルホニル誘導体を得た。
市販の化合物37(164mg、0.63mmol)をDMF(6mL)に溶解し、得られたスルホニル誘導体(340mg、0.75mmol)、炭酸セシウム(611mg、1.87mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 80/20)にて精製し、無色油状化合物として化合物39(292mg、収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86-7.82 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 4.94 (1H, td, J = 6.9, 2.7 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.13-4.04 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 3.71 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.26 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.74-2.64 (1H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz), 0.50 (3H, d, J = 6.9 Hz).
工程2
(E)−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アクリレート(182mg,0.81mmol)をDME(4mL)およびエタノール(1.5mL)に溶解し、化合物39(292mg,0.54mmol)、PdCl2(dppf)(21.9mg,0.027mmol)、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.81mL,1.61mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 75/25)にて精製し、無色油状化合物として化合物40(246mg、収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87-7.79 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.05-6.97 (4H, m), 6.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.03-4.92 (1H, m), 4.98 (1H, td, J = 7.1, 3.0 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 11.3, 7.5 Hz), 3.83-3.72 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.78-2.66 (1H, m), 1.43-1.34 (9H, m), 0.51 (3H, d, J = 6.9 Hz).
工程3
化合物40を、本明細書の一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−100を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (1H, dd, J = 8.9, 5.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.15-7.09 (3H, m), 6.57 (1H, d, J = 16.3 Hz), 5.47-5.40 (1H, m), 4.80-4.70 (1H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.65-3.59 (2H, m), 3.28-3.19 (1H, m), 2.63-2.51 (1H, m), 1.30 (6H, dd, J = 7.6, 6.2 Hz), 0.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
工程1
化合物40(70mg、0.14mmol)をTHF(1.5mL)、エタノール(1.5mL)に溶解し、Pd−炭素(14mg)を加え、常圧にて、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応終了後、セライトろ過で不溶物を除き、ろ液を減圧濃縮し、化合物41を得た。化合物41はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
工程2
化合物41を、本明細書の一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−101を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.78-7.71 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, td, J = 9.0, 1.8 Hz), 5.30-5.25 (1H, m), 4.79-4.71 (1H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 3.05-2.95 (1H, m), 2.88-2.78 (1H, m), 2.54-2.40 (1H, m), 1.32 (6H, dd, J = 6.0, 3.4 Hz), 0.29 (3H, d, J = 6.6 Hz).
化合物III−1と化合物XI−11を出発原料とし、本明細書の一般合成法として記載された方法と同様の方法で合成した化合物42(15.5mg、0.024mmol)を、実施例10の工程2および3、ならびに実施例11と同様の反応を順次行うことにより、化合物I−104(2.8mg、6工程収率26%)を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.62-7.51 (1H, m), 6.92 (5H, d, J = 8.85 Hz), 5.11-4.99 (1H, m), 4.67-4.57 (1H, m), 4.06-3.96 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.69-3.57 (1H, m), 3.28-3.15 (1H, m), 2.64-2.52 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.36 (6H, dd, J = 6.10, 1.53 Hz).
化合物III−1と化合物IV−6を出発原料とし、本明細書の一般合成法として記載された方法と同様の方法で合成した化合物43を、上記実施例23と同様の方法により反応させ、化合物I−105(7.5mg、7工程収率8.1%)を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J = 9.06 Hz), 7.66-7.59 (1H, m), 7.03-6.89 (4H, m), 5.12-5.04 (1H, m), 4.69-4.60 (1H, m), 3.96 (2H, br s), 3.88-3.82 (2H, m), 2.92-2.84 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.38 (6H, d, J = 6.04 Hz).
工程1
化合物I−37(120mg、0.25mmol)のDMF(2mL)溶液に、氷冷下塩化アンモニウム(20.3mg、0.38mmol)、トリエチルアミン(52μL、0.38mmol)、EDC(53mg、0.28mmol)、HOBt(43mg、0.28mmol)、触媒量のDMAPを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をよく水で洗浄し、化合物44(120mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.81 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 7.02-6.90 (4H, m), 6.34 (1H, brs), 5.44 (1H, brs), 4.95-4.89 (1H, m), 4.72-4.63 (1H, m), 4.01-3.96 (1H, m), 3.90-3.85 (1H, m), 3.74-3.64 (3H, m), 3.27 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.68-2.62 (1H, m), 1.42-1.38 (6H, m), 0.51 (3H, d, J = 6.8 Hz).
工程2
化合物44(117mg、0.25mmol)のジクロロメタン(2mL)およびピリジン(0.2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(84μL、0.60mmol)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物(93mg、0.20mmol)のDMF(2mL)溶液に、アジ化ナトリウム(66mg、1.02mmol)、トリエチルアミン塩酸塩(140mg、1.02mmol)を加え、110℃で8時間攪拌した。反応液に氷冷下で塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物I−157(42mg、収率42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.58-7.49 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, td, J = 9.1, 2.1 Hz), 5.33-5.29 (1H, m), 4.74-4.65 (1H, m), 4.40 (2H, s), 3.84 (1H, dd, J = 11.2, 7.3 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.3, 2.5 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 9.3, 7.4 Hz), 3.17 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.45-2.33 (1H, m), 1.27 (6H, d, J = 5.3 Hz), 0.32 (3H, d, J = 6.7 Hz).
工程1
実施例25と同様の方法を用いて、化合物I−97から化合物45を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.83-7.77 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20-7.16 (3H, m), 5.43-5.38 (1H, m), 4.20-4.04 (4H, m), 3.90-3.85 (1H, m), 3.65-3.57 (2H, m), 3.16 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.51-2.43 (1H, m), 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.28 (3H, d, J = 6.8 Hz).
工程2
化合物45(110mg、0.26mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(43.2mg、0.62mmol)のエタノール(3mL)懸濁液に、28%ナトリウムメトキシド メタノール溶液(120mg、0.62mmol)を加え、4時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(35mg、0.22mmol)、ジアザビシクロウンデセン(32μL、0.22mmol)を加え、105℃で2時間攪拌した。さらに反応液にクロロギ酸フェニル(27μL、0.22mmol)を加え、105℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し化合物I−296(22mg、2工程収率18%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.09, [M+H]+ = 484.
工程1
化合物I−97(200mg、0.45mmol)のジクロロメタン懸濁液に、氷冷下で触媒量のDMF、塩化オキサリル(47μL、0.54mmol)を加え、0℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン(2mL)を加えた。反応液に氷冷下でメルドラム酸(72mg、0.50mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(173μL,0.99mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノール(4mL)を加え、2時間還流した。反応液を減圧濃縮し、塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物46(43mg、収率19%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.37, [M+H]+ = 514.
工程2
化合物46(40mg、0.078mmol)のエタノール(1mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(5.7μL、0.12mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、3時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物I−297(27mg、収率71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.44 (1H, brs), 9.35 (0.4H, brs), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.37-5.32 (1H, m), 5.04 (1H, brs), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92-3.81 (3H, m), 3.72-3.67 (1H, m), 3.61-3.56 (1H, m), 3.19 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.51-2.42 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.28 (3H, d, J = 6.8 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.82, [M+H]+ = 482.
化合物I−97(80mg、0.18mmol)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、氷冷下で触媒量のDMF、塩化オキサリル(19μL、0.22mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(50mg、0.72mmol)の水(0.5mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(100μL、0.72mmol)、アセトニトリル(2.5mL)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に前記反応で得られた残渣のジクロロメタン(2mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物I−311(36mg、収率43%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.77 (1H, brs), 8.93 (1H, brs), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 5.35-5.30 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.87-3.82 (1H, m), 3.70-3.46 (4H, m), 3.20 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.43-2.32 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.28 (3H, d, J = 6.5 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.78, [M+H]+ = 459.
化合物I−37(100mg、0.210mmol)のジクロロメタン溶液に、メタンスルホニルアミド(40mg、0.421mmol)、DMAP(25.7mg、0.21mmol)、DCC(47.7mg、0.231mmol)を加え、終夜撹拌した。得られた懸濁液へ希塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物I−138(106mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32 (6H, br s), 2.35 (1H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.76 (1H, m), 5.39 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 7.01 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.49-7.57 (1H, m), 7.66-7.75 (2H, m), 7.75-7.84 (2H, m).
化合物48(100mg、0.21mmol)のTHF(2ml)溶液に、−78℃にて1.0mol/L ナトリウムヘキサメチルジシラジド−THF溶液(0.41ml、0.41mmol)を加え、−78℃で30分間撹拌した。N‐フルオロベンゼンスルホンイミド(130mg、0.41mmol)を加え、−78℃から室温へ1.5時間かけて徐々に昇温した。2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣のDMSO(1ml)溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.19ml、0.38mmol)を加え、1時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液(0.19ml、0.38mmol)、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用HPLCにより精製して化合物I−290(49.7mg、収率50%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.37 (t, J = 6.8Hz, 3H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.15-3.88 (m, 4H), 4.15 (q, J = 6.8Hz, 2H), 5.50-5.53 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 2H).
化合物48(200mg、0.41mmol)のTHF(4ml)溶液の、−78℃にて2.0mol/L リチウムジイソプロピルアミド−THF溶液(0.21ml、0.41mmol)を加え、−78℃で30分間撹拌した。反応液に、四塩化炭素(0.10ml、1.03mmol)を加え、−78℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のDMSO(2ml)溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.82ml、1.65mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液(0.82ml、1.65mmol)と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用HPLCにより精製して化合物I−306(38.5mg、収率20%)、化合物I−307(12.3mg、収率7%)を得た。なお、これら2つの化合物の絶対立体配置は決定していない。
化合物I−306
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.37 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 9.9, 9.9Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.0, 7.5Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.3, 2.5Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.2, 7.4Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.9Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 7.4Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 2H).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.74, [M+H]+ = 460.
化合物I−307
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.24 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.33-2.44 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 9.9, 9.9Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.4, 8.4Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 2.5Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.2, 7.4Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.7, 7.7Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 2H).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.75, [M+H]+ = 460.
化合物48(129.7mg、0.27mmol)のTHF(2ml)溶液に、−78℃にて、2.0mol/L リチウムジイソプロピルアミド−THF溶液(0.26ml、0.52mmol)を加え、−78℃で30分間撹拌した。1,2−ジブロモエタン(0.138ml、1.60mmol)を加え、−78℃から室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用HPLCで精製して化合物49(44.7mg、収率33%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.69, [M+H]+ = 512.
工程2
化合物49を本書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−336合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.22 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 9.2, 4.1Hz, 1H), 1.06-1.11 (m, 1H), 1.38 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.42-1.44 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 3.06 (t, J = 9.9Hz, 1H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.9, 7.7Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.9Hz, 2H), 5.36-5.40 (m, 1H), 7.09 (dd, 7.7, 7.7Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.7, 7.7Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0Hz, 2H), 12.37 (brs, 1H).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.13, [M+H]+ = 470.
工程1
化合物50(500mg、0.93mmol)のジメトキシエタン(8mL)、エタノール(4mL)混合溶液に、4,4,5,5-テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(215mg、1.40mmol)、PdCl2(dppf)(68mg、0.093mmol)、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.40ml、2.80mmol)を加え、80℃で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物51(280mg、収率62%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.51 [M+H]+ = 484.
工程2
化合物51(100mg、0.21mmol)のアセトニトリル(3mL)、水(0.75mL)混合溶液に、7%四酸化オスミウム(75mg、0.021mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(133mg、0.62mmol)を加え、4時間還流した。反応液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物52(35mg、収率35%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.45 [M+H]+ = 486.
工程3
化合物52(100mg、0.072mmol)のTHF(1mL)、水(0.5mL)混合溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.0mg、0.11mmol)、酢酸ナトリウム(8.9mg,0.11mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物(33mg、0.064mmol)をTHF(0.75mL)、メタノール(0.75mL)に溶解し、反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(192μL、0.38mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物I−181(18mg、収率56%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.88 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.43-5.38 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.96-3.89 (4H, m), 3.70 (2H, d, J = 2.8 Hz), 3.63-3.58 (2H, m), 3.16 (1H, t, J = 9.7 Hz), 2.72-2.63 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.33 (3H, d, J = 6.5 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.27 [M+H]+ = 501.
実施例33と同様に合成した化合物53(168mg、0.33mmol)のTHF(2mL)溶液に、氷冷下で0.5mol/L9−ボラビシクロ[3,3,1]ノナンのTHF(0.99mL,0.49mmol)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2mol/Lジメチススルフィドボランのトルエン溶液(0.25mL,0.49mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。さらに水(0.5mL)、30%過酸化水素水(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。さらに2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.49mL,0.99mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物(48mg、0.064mmol)をTHF(1mL)、メタノール(1mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(204μL、0.41mmol)を加え、室温で90分攪拌した。反応液を0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。水層に塩酸を加え酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物I−314(23.1mg、2工程収率16%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71-7.63 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.47-5.42 (1H, m), 4.16-4.09 (2H, m), 3.99-3.93 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.71-3.58 (4H, m), 3.25-3.11 (3H, m), 2.74-2.64 (1H, m), 1.36 (3H, t, J = 6.5 Hz), 0.36 (3H, d, J = 6.3 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.87, [M+H]+ = 488.
工程1
化合物52(174mg、0.36mmol)のメタノール(1.5mL)、THF(1.5mL)混合溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(13.56mg、0.36mmol)を加え、0℃で15分攪拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物54の粗生成物(151mg)を得た。
工程2
化合物54(48mg、0.098mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、−78℃でDAST(20μL、0.15mmol)を加え、−78℃で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣をTHF(0.75mL)、メタノール(0.75mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(140μL、0.28mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物I−258(15.6mg、2工程収率34%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, s), 7.14-7.08 (2H, m), 5.91 (1H, s), 5.79 (1H, s), 5.42 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.96-3.91 (1H, m), 3.76-3.58 (4H, m), 3.13 (1H, t, J = 9.7 Hz), 2.72-2.64 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.34 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.19 [M+H]+ = 476
工程1
化合物54(40mg、0.082mmol)のTHF(1mL)溶液に、ジフェニルリン酸アジド(43μL、0.196mmol)、ジアザビシクロウンデセン(30μL、0.196mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物55(63mg)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.59 [M+H]+ = 513.
工程2
化合物55(63mg)のTHF(1mL)、メタノール(1mL)混合溶液に、Pd−炭素(13mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(30μL、0.22mmol)、アセチルクロリド(12.4μL、0.172mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣をTHF(1.5mL)、メタノール(1.5mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(70μL、0.14mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物I−259(18.5mg、4工程収率44%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71-7.64 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.98-6.96 (1H, m), 5.48-5.42 (1H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.7, 7.2 Hz), 3.82 (2H, s), 3.70 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.62 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.20 (1H, t, J = 9.5 Hz), 2.74-2.65 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.36 (3H, d, J = 6.5 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.81 [M+H]+ = 515.
化合物56(95mg、0.193mmol)のTHF(1.5mL)、重水素化メタノール(1.5mL)混合溶液に、乾燥10%Pd−炭素(62mg)を加え、重水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過した後、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸含有アセトニトリル−0.1%ギ酸含有水溶液)により精製した。
得られた化合物(8mg、0.017mmol)をTHF(0.5mL)、メタノール(0.5mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(52μL、0.104mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物I−264(7.8mg、収率10%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.04 [M+H]+ = 445.
化合物57(50mg、0.093mmol)のNMP(2mL)溶液に、室温でZn(CN)2(10.94mg、0.093mmol)、Zn(1.22mg、0.019mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(4.76mg、9.32μmol)を加え、マイクロウェーブにて130℃で30分間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−172(33mg、2工程収率80%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.37 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.4, 7.4 Hz), 3.75-3.55 (4H, m), 3.10 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.5 (1H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.27 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.98, [M+H]+ = 469.
化合物57(25mg、0.047mmol)のトルエン(2mL)溶液に、室温でモルホリン(0.012ml、0.140mmol)、炭酸セシウム(45.6mg、0.140mmol)、BINAP(1.94mg、3.12μmol)および酢酸パラジウム(2.09mg、9.32μmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で7.5時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−219(14.3mg、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.00 (1H, dt, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.13 (2H, ddd, J = 14.1, 7.1, 2.6 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 11.1, 7.6 Hz), 3.89 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.82-3.76 (3H, m), 3.69 (1H, dd, J = 9.0, 7.4 Hz), 3.24-3.18 (5H, m), 2.66 (1H, ddd, J = 15.4, 8.7, 5.4 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.50 (3H, d, J = 6.8 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 1.95, [M+H]+ = 529.
化合物57(25mg、0.047mmol)のトルエン(2mL)−精製水(0.1mL)混合溶液に、室温で2−シクロヘキシル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキシボロラン(12.61mg、0.061mmol)、リン酸カリウム(34.6mg、0.163mmol)、トリフェニルホスフィン(1.22mg、4.66μmol)、および酢酸パラジウム(0.523 mg、2.330μmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で7.5時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−220(20.9mg、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.19 (1H, s), 5.07 (1H, td, J = 7.0, 2.8 Hz), 4.15-4.03 (3H, m), 3.82-3.68 (4H, m), 3.22 (1H, t, J = 9.7 Hz), 2.68 (1H, dt, J = 17.2, 6.9 Hz), 2.49-2.42 (2H, m), 2.27-2.21 (2H, m), 1.84-1.78 (2H, m), 1.71-1.65 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.47 (3H, d, J = 6.9 Hz).
LC/MS (測定条件B) RT = 2.60, [M+H]+ = 523.
化合物18(60.0mg、0.112mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、ピリジン−2−オール(26.7mg、0.281mmol)と2.2mol/LのDEAD トルエン溶液(0.051mL、0.112mmol)、トリフェニルホスフィン(29.5mg、0.112mmol)を0℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−339を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.27, [M+H]+ = 569.
化合物58(181mg、0.359mmol)のメタノール(2.0mL)溶液に、8.8mol/Lグリオキサール水溶液(0.41mL、3.59mmol)および28%アンモニア水(0.28mL、3.59mmol)を加え、室温で1晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物I−363を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.75-7.73 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.94 (1H, s), 4.81-4.77 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.80 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.72 (2H, dt, J = 22.8, 8.8 Hz), 1.33 (6H, d, J = 5.8 Hz).
工程1
化合物59(996mg、5.79mmol)のNMP(23ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(347mg、8.68mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、化合物60(2g、5.79mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物61(1.05g、収率53%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.54, [M+H]+ = 345.
工程2
化合物61(1g、2.90mmol)、(1−プロピニル)トリブチルスタンナン(0.881ml、2.90mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(167mg、0.145mmol)のトルエン(10ml)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて140℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和フッ化カリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物62(742mg、収率84%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.58, [M+H]+ = 305.
工程3
化合物62(616mg、2.02mmol)、ヨウ化銅(39mg、0.20mmol)のDMF(5ml)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて160℃で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物63(322mg、収率52%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.60, [M+H]+ = 305.
工程4
化合物63(322mg、1.06mmol)のTHF(4ml)溶液に、0℃で塩化オキサリル(116ml、1.32mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、エタノール(1.2ml、21mmol)を加え、さらに室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物64(335mg、収率78%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.71, [M+H]+ = 405.
工程5
化合物64(139mg、0.34mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、トリエチルシラン(165ml、1.03mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.529ml、6.87mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物65(118mg、収率88%)を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 1.69, [M+H]+ = 391.
工程6
化合物65(118mg、0.30mmol)のTHF(4ml)溶液に、Pd−炭素(32mg)を加え、水素雰囲気下常圧にて5時間攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、化合物66(90mg、収率99%)を得た。
LC/MS (測定条件A) RT = 1.36, [M+H]+ = 301.
工程7
化合物66を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって反応を行い、化合物I−329を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.44-2.46 (m, 1H), 2.99 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 5.16-5.19 (m, 1H), 6.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.11 (s, 1H).
1)血小板の調製およびcAMPアッセイ方法
予め1/9量の診断用3.8%クエン酸ナトリウムを添加したシリンジで健常者から末梢血を30 mL採取し、180 gで10分間室温で遠心した後、上清を採取しPlatelet Rich Plasma(PRP)とした。PRPをプレートに添加し、3−isobutyl−1−methylxanthin(IBMX;0.5 mM)で5分間処置した。本発明化合物を添加した10分後に300 nMのPGD2を添加して反応を惹起した。2分後に1mmol/L塩酸を加えて反応を停止し、12%トリトンX−100で細胞を破壊した。上清中のcAMPはHomogeneous Time Resolved Fluorescence(HTRF)で測定した。各化合物の拮抗活性は、化合物非存在下でのcAMP量上昇に対する各化合物存在下での抑制率を求めて反応阻害曲線を作成することにより、50%抑制濃度(IC50値)算出した。
結果は、下記表98にPRP(nM)として示す。
2)強制発現細胞を用いたcAMPアッセイ方法
ヒトDP1受容体を発現したJurkut細胞を1.2x106 cells/mlに調製した細胞懸濁液(HBSS, 20 mM HEPES buffer pH 7.4, 0.1 mM IBMX, 0.2 mM (4−(3−butoxy−4−methoxy−benzyl) imidazolidone (RO 20−1724))に本発明化合物を添加し、37℃で10分間インキュベートした。終濃度60 nMになるようPGD2を添加し37℃で60分インキュベートの後、cAMP dynamic 2 kit (Cisbio Bioassays社、フランス)のマニュアルに従い、細胞溶解液中のcAMP濃度を測定した。各化合物の拮抗活性は、化合物非存在下でのcAMP量上昇に対する各化合物存在下での抑制率を求めて反応阻害曲線を作成することにより、50%抑制濃度(IC50値)算出した。
結果は、下記表98にcAMP(nM)として示す。また、cAMP値が100nM未満の化合物をAA、100nM以上5000nM未満の化合物をAとし、分類した(表99および100)。
3)受容体結合アッセイ
ヒトDP1受容体発現細胞をホモジネートし、高速遠心にて膜画分を採取した。本発明化合物をプレートに添加し、[3H]−PGD2を加えた。なお、[3H]−PGD2添加濃度は、あらかじめ実施したスキャッチャード解析より求めたKd値と等しくなるよう設定した。その後、タンパク濃度50 μg/Wellの細胞膜をプレートに添加して混和し、氷上で2時間静置した。反応液をガラス繊維濾紙に移した後、セルハーベスターを用いて、洗浄液で8回洗浄した。最終洗浄後、水分を十分に取り除き、マイクロシンチを加えてマイクロベータで[3H]を測定した。特異的結合は全結合量から非特異的結合量(10 μM PGD2存在下で同様にして求めた放射活性量)を差し引いて算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での特異的結合量を100%とし、各化合物存在下での特異的結合量(%)を求めて置換曲線を作成することにより、50%抑制濃度(Ki値)を算出した。
1)CRTH2受容体結合試験
ヒトCRTH2受容体を発現したK562細胞から細胞膜画分を調製し、結合実験に供した。結合反応液(50 mM Tris/HCl, pH 7.4,10 mM MgCl2, 0.1% BSA)に膜画分(20 μg/Well)および[3H]−PGD2を加えて0.2 mlとし、室温で60分間反応させた。なお、[3H]−PGD2添加量は、あらかじめ実施したスキャッチャード解析より求めたKd値と等しくなるよう設定した。反応終了後速やかにガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。特異的結合は全結合量から非特異的結合量(10 μM PGD2存在下で同様にして求めた放射活性量)を差し引いて算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での特異的結合量を100%とし、各化合物存在下での特異的結合量(%)を求めて置換曲線を作成することにより、50%抑制濃度(Ki値)を算出した。
結果は、下記表101にKi(nM)として示す。また、Ki値が100nM未満の化合物をAAAA、100nM以上5000nM未満の化合物をAAAとし、分類した(表102および103)。
2)強制発現細胞を用いたCRTH2受容体に対する拮抗活性試験
CRTH2受容体に対する拮抗活性を、化合物のPGD2刺激によるCRTH2受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に対する抑制作用を検討することによって行った。
測定前日に5mM ブチレート処理をしたヒトCRTH2受容体を発現したK562細胞を2 x 106 cells/mlに調製し、細胞懸濁液(10 mM HEPES buffer, pH 7.4, 0.1% Bovine serum albumin)にFura−3 AM(4 μM)を加えて室温で30分間インキュベートした。洗浄後、再度細胞懸濁液に懸濁させ、種々の濃度に希釈した本発明化合物を添加し、その2分後にPGD2(200 nM)を添加して反応を惹起させ、細胞内カルシウム濃度の上昇を細胞内イオン測定装置(FDSS3000)を用いて測定した。各化合物の拮抗活性は、化合物非存在下での細胞内カルシウム濃度上昇量に対する各化合物存在下での抑制率を求めて反応阻害曲線を作成することにより、50%抑制濃度(IC50値)算出した。
(結果)
化合物番号I−7:33nM
化合物番号I−37:50nM
化合物番号I−49:86nM
化合物番号I−52:140nM
化合物番号I−57:210nM
化合物番号I−85:140nM
化合物番号I−96:230nM
化合物番号I−97:92nM
化合物番号I−123:91nM
化合物番号I−130:73nM
化合物番号I−131:210nM
3)ヒト好酸球を用いたCRTH2受容体に対する拮抗活性試験
CRTH2受容体に対する拮抗活性を、化合物のPGD2刺激によるCRTH2受容体を介したヒト好酸球におけるshape changeに対する抑制作用を検討することによって行った。
ヒト末梢血を37度に加温後、種々の濃度に希釈した化合物を添加し、その5分後にPGD2(40 nM)を添加して反応を惹起させ、10分後に固定した。溶血後にPBSに懸濁し、flow cytometry(FACSAria)を用いてFS(forward scatter)を測定した。各化合物の阻害活性は、化合物非存在下でのFS変化量に対する各化合物存在下での抑制率を求めて反応阻害曲線を作成することにより、50%抑制濃度(IC50値)を算出した。
(結果)
化合物番号I−7:34nM
化合物番号I−31:13nM
化合物番号I−37:15nM
化合物番号I−85:33nM
化合物番号I−96:270nM
化合物番号I−97:68nM
化合物番号I−123:60nM
化合物番号I−130:46nM
雄性5−6週齢のBALB/c系マウスに初日、1、14、15、21および22日目(day0、1、14、15、21および22)のタイミングで5μgのダニ抽出抗原(Saline投与対照群に対してはSaline)を経気道的に投与した。なお発明化合物は、13日目(day13)より23日目(day23)まで1日2回0.5% メチルセルロース溶液を媒体に用いて経口投与した。最終抗原投与後2日目(day24)に動物を50mg/kgのペントバルビタール腹腔内投与により麻酔し、放血後に肺胞洗浄液を回収した。肺胞洗浄液中の好酸球数は細胞計数装置(Sysmex XT-1800i)を用いて計数した。なお、薬物非投与群に対する抑制率は、下記式:
抑制率(%)=(A−B)/(A−C)× 100
A:薬物非投与群の好酸球数
B:被験物質を投与した群の好酸球数
C:Saline点鼻群の好酸球数
を用いて算出した。
本発明化合物を30mg/kg投与した抑制率を以下に示す。
(結果)
化合物番号I−37:44%
5―6週齢の雄性Hartley系モルモツ卜に以下の方法により鼻炎症を惹起して、モルモツ卜鼻炎モデルを作製した。具体的には、初日(day0)に、モルモツ卜に生理的食塩水で、希釈したシク口フォスフアミドを30mg/kgにて腹腔内投与した。2日目(day2)、水酸化アルミニウムゲル(10mg)と卵白アルブミン(OVA)(1mg)と生理的食塩水の混合液を腹腔内投与して能動感作を成立させた。その後、9日目(day9)に生理的食塩水に溶解した1%OVA溶液を20μlずつ両鼻腔内に点鼻した。さらに、16日目(day16)に生理的食塩水に溶解した2%OVA溶液を10μlずつ両鼻腔内に点鼻することにより、鼻炎症が惹起されたモルモツ卜鼻炎モデルを作製した。なお、対照となるSaline点鼻群は、OVA溶液を点鼻する代わりに生理的食塩水を点鼻して作製した。23日目(day23)に、発明化合物を0.5%メチルセルロース(MC)溶液を媒体に用いて経口投与し、1時間後に生理的食塩水に溶解した2% OVA溶液を10μlずつ両鼻腔内に点鼻(Saline点鼻対照群はOVA溶液を点鼻する代わりに生理的食塩水を点鼻)し、鼻腔抵抗を評価して解析を行なった。鼻腔抵抗の評価は、OVA溶液点鼻前及び点鼻後20分に、ダブルチャンバープレシスモグラフ(Double-chamber plethysmograph)法により、呼吸機能測定装置(Pulmos-I、M. I. P. S. 社製)を用いて,非侵襲的に覚醒下で動物の鼻部と胸部の各々のフローシグナルの変化量から鼻腔抵抗値を算出して行なった。
なお、鼻腔抵抗値(nRaw nasal airway resistance ) は200回以上の呼吸における測定値(sRaw specific airway resistance、気道抵抗値)を平均化したものであり、薬効比較に用いた解析値は、点鼻前に測定した鼻腔抵抗値(100%)に対するパーセント変化として表した(IAR immediately airway response)。また、群間比較は片側t検定により行い、薬物非投与群に対する抑制率は、下記式:
抑制率(%)=(A−B)/(A−C)× 100
A:薬物非投与群の点鼻前の鼻腔抵抗値に対する点鼻後20分の鼻腔抵抗値の割合(%)
B:被験物質を投与した群の点鼻前の鼻腔抵抗値に対する点鼻後20分の鼻腔抵抗値の割合(%)
C:Saline点鼻群の点鼻前鼻腔抵抗値に対する点鼻後20分の鼻腔抵抗値の割合(%)
を用いて算出した。
本発明化合物を30mg/kg投与した抑制率を以下に示す。
(結果)
化合物番号I−245:40%
本検討には、6週齢の雌性Balb/cマウスを使用した。アレルギー性鼻炎症状は、PBSに溶解したスギ花粉租抽出物(3mg/mL)を10μLずつマウスの両鼻腔内に点鼻することで薬効評価モデルを作製した。薬効評価モデルは抗原点鼻感作(Day0、7、14)後、21日目(Day21)から29日目(Day29)まで連日抗原点鼻チャレンジを行い作製した。30日目(Day30)に0.5%メチルセルロースで懸濁した発明化合物を経口投与し、1時間後にスギ花粉を点鼻投与により誘発される鼻炎症状(くしゃみ回数、鼻汁または鼻閉等)を指標として薬効評価した。なお、対照となるコントロール群には、スギ花粉の代わりにPBSを点鼻して作製した。
なお、薬物非投与群に対する抑制率は、下記式:
抑制率(%)=(A−B)/(A−C)× 100
A:薬物非投与群の数値
B:被験物質を投与した群の数値
C:PBS点鼻群の数値
を用いて算出した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
(結果)
化合物番号I−7:5種 >20μmol/L
化合物番号I−9:5種 >20μmol/L
化合物番号I−37:5種 >20μmol/L
化合物番号I−49:5種 >20μmol/L
化合物番号I−52:5種 >20μmol/L
化合物番号I−57:5種 >20μmol/L
化合物番号I−74:5種 >20μmol/L
化合物番号I−96:5種 >20μmol/L
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のそれぞれの投与量及びAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
(結果)
化合物番号I−37:71%
化合物番号I−96:82%
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
(結果)化合物濃度0.5μmol/Lでの残存率を示す。
化合物番号I−9:98.7%
化合物番号I−47:91.8%
化合物番号I−49:94.7%
化合物番号I−52:97.2%
化合物番号I−57:86.9%
化合物番号I−75:99.2%
化合物番号I−96:99.3%
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素(大腸菌発現酵素)により7−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(7−HFC)が生じる。7−HFC生成反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
(結果)
化合物番号I−7:(−)
化合物番号I−9:(−)
化合物番号I−37:(−)
化合物番号I−52:(−)
化合物番号I−57:(−)
化合物番号I−75:(−)
化合物番号I−96:(−)
化合物番号I−256:(−)
化合物番号I−287:(−)
化合物番号I−329:(−)
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
(結果)
化合物番号I−37:(−)
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A、AxonInstruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持し、−50mVのリーク電位を与えた後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver.2、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
(結果)化合物濃度1μmol/Lでの阻害率を示す。
化合物番号I−37:7.1%
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液6 μLをpH6.8人工腸液(0.2mol/L リン酸二水素カリウム試液 250mLに0.2mol/L NaOH試液118mL、水を加えて1000mLとした)594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
(結果)
化合物番号I−7:>50μmol/L
化合物番号I−9:>50μmol/L
化合物番号I−37:>50μmol/L
化合物番号I−49:>50μmol/L
化合物番号I−52:>50μmol/L
化合物番号I−57:>50μmol/L
化合物番号I−74:>50μmol/L
化合物番号I−85:>50μmol/L
化合物番号I−96:>50μmol/L
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP−2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP−2液(TCA1.08gにJP−2液を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量する。
以下に示す製剤例1〜8は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩を意味する。
製剤例1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する:
用量
(mg/カプセル)
活性成分 250
デンプン(乾燥) 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
製剤例2
錠剤は次の成分を用いて製造する:
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース(微結晶) 400
二酸化ケイ素(ヒューム) 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤にする。
製剤例3
エアロゾル溶液は次の成分を用いて製造する:
重量
活性成分 0.25
エタノール 25.75
プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 74.00
合計 100.00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例4
活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造する:
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。
製剤例5
活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200mgずつ充填する。
製剤例6
活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造する:
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却する。
製剤例7
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25ml
安息香酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色素 q.v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例8
静脈用製剤は次のように製造する:
活性成分 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
Claims (9)
- 一般式(I):
(式中、環Aは含窒素非芳香族複素環または含窒素芳香族複素環;
環Bは芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環;
−X1=は−N=または−C(R1)=;
−X2=は−N=または−C(R2)=;
−X3=は−N=または−C(R3)=;
−X4=は−N=または−C(R4)=;
−X5=は−N=または−C(R12)=;
ただし、X1、X2、X3およびX4における環上の「−N=」の数は、0、1または、2;
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または隣接する環構成炭素原子に結合するR1、R2、R3、およびR4から選択される2つの基が一緒になって、ヘテロ原子が1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し;
R12は水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル;
R5は式:−L−R9(式中、R9はカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、またはカルボキシ等価体;−L−は置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、または置換若しくは非置換のアルキニレン);
R6はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基を形成するか、または
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、ヘテロ原子が1〜2個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し;
R7は、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ;
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル;
nは0、1、2、または3;
qは0、1、2、または3;および
pは0または1;
ただし、環Aが式:
で示される環である場合、nは1、2、または3である)
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。 - 環Aが、式:
(式中、R6およびnは、請求項1と同意義)であり;
−X1=X2−X3=X4−が、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−N=C(R2)−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=N−C(R3)=C(R4)−、−C(R1)=C(R2)−N=C(R4)−、または−C(R1)=C(R2)−C(R3)=N−であり;
X5が−N=であり;
R5が、式:−L−R9(式中、R9はカルボキシ;−L−は置換若しくは非置換のC1〜C3アルキレン)で示される基であり;
式:
で示される基が、式:
(式中、R7、R8およびqは、請求項1と同意義であり;
−Z=は−C(R10)=または−N=であり;
R10は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル)である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1記載の医薬組成物。 - −X1=X2−X3=X4−が、−C(R1)=C(R2)−C(R3)=C(R4)−であり、−X5=が−N=である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1または2記載の医薬組成物。
- R1、R2、R3、およびR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1または2記載の医薬組成物。
- R6が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR6が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式:=CR6aR6b(式中、R6aおよびR6bは水素原子、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル)で示される基を形成する化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1または2記載の医薬組成物。 - pが1であり、R7がハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1または2記載の医薬組成物。
- qが0または1であり、R8がハロゲンまたはシアノである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1または2記載の医薬組成物。
- アレルギー性疾患の治療用および/または予防用の、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
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