JP6898043B2 - TrkA阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体 - Google Patents
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- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Description
また、Trkは神経芽腫、前立腺がん、肺がん、乳がん、胃がん、および膵がんなどの種々のがん細胞に発現し、がん細胞の増殖や遊走に関連していることが報告されている。また、肺がんでは、TrkAのキナーゼドメインが融合した蛋白ががん細胞の増殖に関与することが報告されている。さらに非臨床癌モデルでは、Trk阻害剤が癌の増殖と転移を抑制することが報告されている(特許文献1および2、非特許文献9−12)。また、TrkAは、肥満細胞、好酸球、T細胞やB細胞などの免疫担当細胞、ならびにケラチノサイ卜などにも発現しており、NGF−TrkAシグナル、またはNT−Trkシグナルが、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、鼻炎、などのアレルギー性疾患、ならびに乾癬、アトピー性皮膚炎、掻痒などの皮膚疾患に関与する可能性が報告されている(特許文献1および2)。加えて、NGF−TrkAシグナル阻害によって膀胱炎による過活動膀胱が改善することが報告されている(特許文献1)。また、NT−Trkシグナルは、シェーグレン症候群(特許文献1)、子宮内膜症(特許文献1)への関与が報告されている。また、TrkAはクルーズ・トリパノソーマ感染症(シャーガス病)の感染過程に重要であると考えられている(特許文献1)。そのため、TrkAのキナーゼ活性を阻害する化合物は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛などの各種の疼痛や、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの様々な疾患の治療薬として有用である。
TrkA阻害作用を有する化合物が特許文献1−18および非特許文献6、13−14に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
1’)一般式(I):
(式中、=Xは、=O、=S、=NR10または=CR11R12であり;
−W−は、−C(R8R9)n−であり;
−WA−は、−C(R3R4)m−であり;
nは、0、1または2であり;
mは、1または2であり;
m=1である場合は、n=0、1または2であり、m=2である場合は、n=0であり;
−A−は、−NR1−または−CR1DR1E−であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R1は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1DおよびR1Eは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1FR1G、オキソ、=N−O−R1H、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
R1Hは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり;
R2は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシであり;
R3は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
R4は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはR3およびR4は一緒になってオキソを形成してもよく;
R5およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
R8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R9は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはR8およびR9は一緒になってオキソを形成してもよく;
R10は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり;
R11は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
R12は、水素原子またはシアノであり;
R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり
または、R14およびR15は一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい;;
ただし、
(α)−W−が−CH2−であり、−WA−が−CH2−であり、=Xが=Oであり、R5が水素原子であり、R5Aが水素原子であり、−A−が−NR1−である場合は、以下の(1)または(2)の少なくとも一方を満たす。
(1)Bは式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基であるか、
または、
(2)R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;Rcは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;R’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり;pは0、1または2であり;qは0、1、2または3)で示される基であり;
(β)−WA−が−CH2−C(R3R4)−であり、−A−が−NR1−であり、nが0である場合、および
(γ)−WA−が−CH2−であり、−W−が−CH2−であり、−A−が−CR1DR1E−である場合は、以下の(1)または(2)の少なくとも一方を満たす。
(1)Bは式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基であるか、
または、
(2)R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;Ra’は水素原子、置換若しくは非置換のアルキル(ただし、非置換メチルを除く)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;Rcは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;Rdは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;Reは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;R’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり;pは0、1または2であり;qは0、1、2または3であり;rは0、1、2、3または4)で示される基)である)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。
2’)Bが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
3’)−WA−が−C(R3R4)2−であり、−A−が−NR1−である、上記項目1’または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
4’)−WA−が−CH2−C(R3R4)−である、上記項目1’)〜3’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
5’)R3が置換若しくは非置換のアルキルであり、R4が水素原子である、上記項目4’)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
6’)R1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1’)〜5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
7’)−WA−が−C(R3R4)−であり、−W−が−C(R8R9)−であり、−A−が−CR1DR1E−である、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
8’)−WA−が−CH2−であり、−W−が−CH2−であり、R1Dが置換若しくは非置換のアルキルであり、R1Eが水素原子である、上記項目7’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
9’)−WA−が−C(R3R4)−であり、−W−が−C(R8R9)−であり、−A−が−NR1−である、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
10’)−WA−が−CH2−であり、−W−が−CH2−であり、R1が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目9’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
11’)R5およびR5Aが水素原子であり、=Xが=Oである、上記項目1’)〜10’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
12’)R2が水素原子である、上記項目1’)〜11’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
13’)R13が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目1’)〜12’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
14’)R14が置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、Re、R’、pおよびqは上記項目1’)と同義)で示される基である、上記項目2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
15’)R15が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1’)〜13’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16’A)一般式(I’):
(式中、=X、R1、R3、R4、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1’)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1’)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、R’、p、qおよびrは上記項目1’)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16’)一般式(I’):
(式中、=X、R1、R3、R4、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1’)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1’)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、Re、R’、pおよびqは上記項目1’)と同義)で示される基である)で示される、上記項目上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
17’)一般式(I’):
(式中、=X、R1、R3、R4、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1’)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1’)と同義)で示される基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である)で示される、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18’A)一般式:
(式中、=X、R1D、R1E、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1’)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1’)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、R’、p、qおよびrは上記項目1’)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18’)一般式(I’’):
(式中、=X、R1D、R1E、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1’)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1’)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、R’、pおよびqは上記項目1’)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
19’)一般式(I’’):
(式中、=X、R1D、R1E、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1’)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1’)と同義)で示される基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である)で示される、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
20’A)一般式(I’’’):
(式中、=X、R1、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1’)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1’)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、R’、pおよびqは上記項目1’)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
20’)一般式(I’’’):
(式中、=X、R1、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1’)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1’)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、R’、pおよびqは上記項目1’)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
21’)一般式(I’’’):
(式中、=X、R1、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1’)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1’)と同義)で示される基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である)で示される、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
22’)化合物I−5、I−10、I−20、I−52、I−66、I−67、I−68、I−92、I−93、I−117、I−145、I−159、I−164、I−166およびI−173からなる群から選択される、上記項目1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
22’A)化合物I−5、I−10、I−20、I−52、I−66、I−67、I−68、I−92、I−93、I−117、I−145およびI−159からなる群から選択される、上記項目1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
22’B)化合物I−164、I−166およびI−173からなる群から選択される、上記項目1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
23’)上記項目1’)〜22’)、16’A)、18’A)、20’A)、22’A)および22’B)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
24’)TrkA阻害作用を有する上記項目23’)記載の医薬組成物。
25’)上記項目1’)〜22’)、16’A)、18’A)、20’A)、22’A)および22’B)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、TrkAの関与する疾患の治療または予防方法。
26’)TrkAの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目1’)〜22’)、16’A)、18’A)、20’A)、22’A)および22’B)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
27’)TrkAの関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目1’)〜22’)、16’A)、18’A)、20’A)、22’A)および22’B)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
101’)上記項目1’)〜22’)、16’A)、18’A)、20’A)、22’A)および22’B)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
102’)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目101’)記載の医薬組成物。
103’)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目102’)記載の医薬組成物。
104’)上記項目1’)〜22’)、16’A)、18’A)、20’A)、22’A)および22’B)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
105’)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目104’)記載の医薬組成物。
106’)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目104’)または105’)記載の医薬組成物。
107’)上記項目1’)〜22’)、16’A)、18’A)、20’A)、22’A)および22’B)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
さらには、1)〜23)、16A)〜18A)および101)〜107)に関する。
1)一般式(I):
(式中、=Xは、=O、=S、=NR10または=CR11R12であり;
−W−は、−C(R8R9)n−であり;
−WA−は、−C(R3R4)m−であり;
nは、0、1または2であり;
mは、1または2であり;
m=1である場合は、n=0、1または2であり、m=2である場合は、n=0であり;
−A−は、−NR1−または−CR1DR1E−であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R1は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1DおよびR1Eは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1FR1G、オキソ、=N−O−R1H、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
R1Hは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり;
R2は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシであり;
R3は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
R4は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはR3およびR4は一緒になってオキソを形成してもよく;
R5およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
R8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R9は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはR8およびR9は一緒になってオキソを形成してもよく;
R10は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり;
R11は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
R12は、水素原子またはシアノであり;
R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
ただし、
(α)−W−が−CH2−であり、−WA−が−CH2−であり、=Xが=Oであり、R5が水素原子であり、R5Aが水素原子であり、−A−が−NR1−である場合は、
(1)Bは式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基であるか、
または、
(2)R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Rcは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、R’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、pは0、1または2であり、qは0、1、2または3)で示される基であり;
(β)−WA−が−CH2−C(R3R4)−であり、−A−が−NR1−である場合、および
(γ)−WA−が−CH2−であり、−W−が−CH2−であり、−A−が−CR1DR1E−である場合は、
(1)Bは式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基であるか、
または、
(2)R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ra’は水素原子、置換若しくは非置換のアルキル(ただし、非置換メチルを除く)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Rcは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、Rdは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、Reは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、pは0、1または2であり、qは0、1、2または3であり、rは0、1、2、3または4)で示される基)である)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。
2)Bが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
3)−WA−が−C(R3R4)2−であり、−A−が−NR1−である、上記項目1)または2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
4)−WA−が−CH2−C(R3R4)−である、上記項目1)〜3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
5)R3が置換若しくは非置換のアルキルであり、R4が水素原子である、上記項目4)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
6)R1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1)〜5)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
7)−WA−が−C(R3R4)−であり、−W−が−C(R8R9)−であり、−A−が−CR1DR1E−である、上記項目1)または2)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
8)−WA−が−CH2−であり、−W−が−CH2−であり、R1Dが置換若しくは非置換のアルキルであり、R1Eが水素原子である、上記項目7)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
9)−WA−が−C(R3R4)−であり、−W−が−C(R8R9)−であり、−A−が−NR1−である、上記項目1)または2)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
10)−WA−が−CH2−であり、−W−が−CH2−であり、R1が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目9)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
11)R5およびR5Aが水素原子であり、=Xが=Oである、上記項目1)〜10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
12)R2が水素原子である、上記項目1)〜11)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
13)R13が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目1)〜12)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
14)R14が置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、Re、R’、pおよびqは上記項目1)と同義)で示される基である、上記項目1)〜13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
15)R15が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1)〜4)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16A)一般式(I’):
(式中、=X、R1、R3、R4、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、R’、p、qおよびrは上記項目1)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1)〜15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16)一般式(I’):
(式中、=X、R1、R3、R4、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、Re、R’、pおよびqは上記項目1)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1)〜15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
17A)一般式(I’’):
(式中、=X、R1D、R1E、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、R’、p、qおよびrは上記項目1)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1)〜15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
17)一般式(I’’):
(式中、=X、R1D、R1E、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、R’、pおよびqは上記項目1)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1)〜15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18A)一般式(I’’’):
(式中、=X、R1、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、R’、pおよびqは上記項目1)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1)〜15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18)一般式(I’’’):
(式中、=X、R1、R5、R5A、R13およびR15は、上記項目1)と同義であり;
Bは式:
(式中、R16およびR17は上記項目1)と同義)で示される基であり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、Ra、Rb、Rc、R’、pおよびqは上記項目1)と同義)で示される基である)で示される、上記項目1)〜15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
19)上記項目1)〜18)および16A)〜18A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
20)TrkA阻害作用を有する上記項目19)記載の医薬組成物。
21)上記項目1)〜18)および16A)〜18A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、TrkAの関与する疾患の治療または予防方法。
22)TrkAの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目1)〜18)および16A)〜18A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
23)TrkAの関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目1)〜18)および16A)〜18A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
101)上記項目1)〜18)および16A)〜18A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
102)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目101)記載の医薬組成物。
103)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目102)記載の医薬組成物。
104)上記項目1)〜18)および16A)〜18A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
105)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目104)記載の医薬組成物。
106)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目104)または105)記載の医薬組成物。
107)上記項目1)〜18)および16A)〜18A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、n−プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、n−プロピニル、n−ブチニル、n−ペンチニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
二環式芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
例えば、以下の基が挙げられる。
(式中、Rは水素原子、CH3,CH2CF3を表し、結合手の一方が一つの環に結合している場合は、該環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表し、結合手の一方が2つの環に結合している場合は、該2つの環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表す。)
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
2環以上の芳香族複素環は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環は、単環または2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および/または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
非架橋の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、4〜8員がより好ましく、さらに好ましくは5員または6員である。
架橋した非芳香族複素環としては、6〜10員が好ましく、より好ましくは8員または9員である。ここで示される員数は、架橋した非芳香族複素環の全ての環構成原子数を意味する。
単環の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピリドン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
(ここで、RAとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。)
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1−n−プロピニルオキシ、2−n−プロピニルオキシ、2−n−ブチニルオキシ、2−n−ペンチニルオキシ、2−n−ヘキシニルオキシ、2−n−ヘプチニルオキシ、2−n−オクチニルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニルが挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n−プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「非芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロヘキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、「芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、「非芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
非置換アルキルオキシまたは置換アルキルオキシ(置換基:ハロゲン)が挙げられる。
例えば、メトキシエチルが挙げられる。
ハロゲンが挙げられる。
Bにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲンが挙げられる。
ヒドロキシ;
カルボキシ;
ハロゲン;
アルキル;
アルキルオキシ;
シアノ;
非置換カルバモイルまたは置換カルバモイル(置換基:非芳香族複素環式基、アルキル、ベンジル);
が挙げられる。
カルボキシ;
ハロゲン;
シアノ;
ヒドロキシ;
非置換アルキルまたは置換アルキル(置換基:ヒドロキシ、ハロゲン);
非置換カルバモイルまたは置換カルバモイル(置換基:ハロアルキル、アルキル、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、カルバモイル);
非置換アルキルオキシまたは置換アルキルオキシ(置換基:フェニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロゲン);
非置換アルキルオキシカルボニルまたは置換アルキルオキシカルボニル(置換基:ハロゲン);
置換スルフィニルイミノ(置換基:アルキル);
非置換非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基(置換基:ヒドロキシ);
が挙げられる。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
アルキルオキシ;
オキソ;
カルボキシ;
シアノ;
非置換カルバモイルまたは置換カルバモイル(置換基:アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基);
非置換アルキルまたは置換アルキル(置換基:アルキルオキシ);
非置換アルキルオキシカルボニルまたは置換アルキルオキシカルボニル(置換基:ハロゲン)
非置換スルファモイルまたは置換スルファモイル(置換基:アルキル);
が挙げられる。
アルキル;
アルキルオキシカルボニル;
ヒドロキシアルキル;
アルキルオキシ;
アルキルスルフィニルイミノ;
ヒドロキシ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキシ;
が挙げられる。
R14における「置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
オキソ;
アルキル;
ヒドロキシ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキシ;
アルキルオキシ;
が挙げられる。
R14における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、例えば、
ヒドロキシ;
が挙げられる。
一般式(I’−A):
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、各記号の具体例を示す。式(I’−A)で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。ただし、BがD−4、D−5、D−6またはD−7のいずれかである場合は、R14はE−1、E−2、E−3、E−4およびE−11のいずれかから選択される。また、以下の化合物:
を除く。
R1としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、A−1とする)
R1としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、A−2とする)
R1としては、置換若しくは非置換のC1−C3アルキルが挙げられる。(以下、A−3とする)
R1としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。(以下、A−4とする)
R1としては、非置換のメチルが挙げられる。(以下、A−5とする)
R3としては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。(以下、B−1とする)
R3としては、メチルオキシで置換されたエチルが挙げられる。(以下、B−2とする)
R4としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、C−1とする)
R4としては、水素原子が挙げられる。(以下、C−2とする)
Bとしては、式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基が挙げられる。(以下、D−1とする)
Bとしては、式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基が挙げられる。(以下、D−2とする)
Bとしては、式:
(式中、R16はハロゲン)で示される基が挙げられる。(以下、D−3とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、D−4とする)
Bとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基または非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、D−5とする)
Bとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、D−6とする)
Bとしては、非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、D−7とする)
R14としては、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
で示される基が挙げられる。(以下、E−1とする)
ここで、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、R’、p、qおよびrとしては、以下の具体例が例示される。
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、e−1−1とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、e−1−2とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、e−1−3とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子またはアルキルで置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、e−1−4とする)
Ra’としては、置換若しくは非置換のアルキル(ただし、非置換メチルを除く)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、e−2とする)
Rcとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、e−3とする)
Rdとしては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、e−4とする)
Reとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、e−5−1とする)
Reとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、e−5−2とする)
R’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、e−6とする)
pとしては、0または1が挙げられる。(以下、e−7とする)
qとしては、0または1が挙げられる。(以下、e−8とする)
rとしては、0または1が挙げられる。(以下、e−9とする)
R14としては、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、E−2とする)
R14としては、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、E−3とする)
R14としては、置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジニル;
置換若しくは非置換のトリアゾロピリミジニル;
置換若しくは非置換のトリアゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のピラゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のオキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のイソオキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のイミダゾピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピラゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のピリドピラジニル;
置換若しくは非置換のナフチリジニル;
置換若しくは非置換のピロロピラゾリル;
置換若しくは非置換のフロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾールジオキシド―イル;
置換若しくは非置換のピリドオキサジニル;
置換若しくは非置換のピロロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピリダジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロナフチリジニル;
置換若しくは非置換のテトラヒドロピロロピラゾリル;
置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピリドオキサジニル;または
置換若しくは非置換のジヒドロピロロピリジニルが挙げられる。(以下、E−4とする)
R14としては、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、E−5とする)
R14としては、置換若しくは非置換のピラゾリルが挙げられる。(以下、E−6とする)
R14としては、アルキルで置換されたピラゾリルが挙げられる。(以下、E−7とする)
R14としては、置換若しくは非置換のピリミジルが挙げられる。(以下、E−8とする)
R14としては、アルキルで置換されたピリミジルが挙げられる。(以下、E−9とする)
R14としては、アルキルオキシで置換されたピリミジルが挙げられる。(以下、E−10とする)
R14としては、式:
で示される基が挙げられる。(以下、E−11とする)
ここで、Ra、Rb、R’およびqとしては、以下の具体例が例示される。
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、e−10−1とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子またはアルキルで置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、e−10−2とする)
R’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、e−11とする)
qとしては、0または1が挙げられる。(以下、e−12とする)
R13としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、F−1とする)
R13としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、F−2とする)
R13としては、置換若しくは非置換のフェニルが挙げられる。(以下、F−3とする)
R15としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、G−1とする)
R15としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、G−2とする)
R15としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。(以下、G−3とする)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、各記号の具体例を示す。式(I’’−A)で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
ただし、BがDD−4、DD−5、DD−6またはDD−7のいずれかである場合は、R14はEE−1、EE−2、EE−3、EE−4またはEE−12のいずれかから選択される。また、以下の化合物:
を除く。
R1Dとしては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。(以下、AA−1とする)
R1Dとしては、メチルオキシで置換されたエチルが挙げられる。(以下、AA−2とする)
R1Eとしては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、BB−1とする)
R1Eとしては、水素原子が挙げられる。(以下、BB−2とする)
Bとしては、式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基が挙げられる。(以下、DD−1とする)
Bとしては、式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基が挙げられる。(以下、DD−2とする)
Bとしては、式:
(式中、R16はハロゲン)で示される基が挙げられる。(以下、DD−3とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、DD−4とする)
Bとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基または非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、DD−5とする)
Bとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、DD−6とする)
Bとしては、非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、DD−7とする)
R14としては、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
で示される基が挙げられる。(以下、EE−1とする)
ここで、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、R’、p、qおよびrとしては、以下の具体例が例示される。
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、ee−1−1とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、ee−1−2とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、ee−1−3とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、ee−1−4とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子またはアルキルで置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、ee−1−5とする)
Ra’としては、置換若しくは非置換のアルキル(ただし、非置換メチルを除く)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、ee−2とする)
Rcとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、ee−3とする)
Rdとしては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、ee−4とする)
Reとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、ee−5−1とする)
Reとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、ee−5−2とする)
R’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、ee−6とする)
pとしては、0または1が挙げられる。(以下、ee−7とする)
qとしては、0または1が挙げられる。(以下、ee−8とする)
rとしては、0または1が挙げられる。(以下、ee−9とする)
R14としては、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、EE−2とする)
R14としては、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、EE−3とする)
R14としては、置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジニル;
置換若しくは非置換のトリアゾロピリミジニル;
置換若しくは非置換のトリアゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のピラゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のオキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のイソオキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のイミダゾピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピラゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のピリドピラジニル;
置換若しくは非置換のナフチリジニル;
置換若しくは非置換のピロロピラゾリル;
置換若しくは非置換のフロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾールジオキシド―イル;
置換若しくは非置換のピリドオキサジニル;
置換若しくは非置換のピロロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピリダジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロナフチリジニル;
置換若しくは非置換のテトラヒドロピロロピラゾリル;
置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピリドオキサジニル;または
置換若しくは非置換のジヒドロピロロピリジニルが挙げられる。(以下、EE−4とする)
R14としては、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、EE−5とする)
R14としては、置換若しくは非置換のピラゾリルが挙げられる。(以下、EE−6とする)
R14としては、アルキルで置換されたピラゾリルが挙げられる。(以下、EE−7とする)
R14としては、置換若しくは非置換のピリジルが挙げられる。(以下、EE−8とする)
R14としては、置換若しくは非置換のピリミジルが挙げられる。(以下、EE−9とする)
R14としては、アルキルで置換されたピリミジルが挙げられる。(以下、EE−10とする)
R14としては、置換非芳香族複素環式基(置換基:ヒドロキシ)で置換されたピリミジルが挙げられる。(以下、EE−11とする)
R14としては、式:
で示される基が挙げられる。(以下、EE−12とする)
ここで、Ra、Rb、Rc、R’、pおよびqとしては、以下の具体例が例示される。 RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、ee−10−1とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、ee−10−2とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子またはアルキルで置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、ee−10−3とする)
Rcとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、ee−11とする)
R’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、ee−12とする)
pとしては、0または1が挙げられる。(以下、ee−13とする)
qとしては、0または1が挙げられる。(以下、ee−14とする)
R13としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、FF−1とする)
R13としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、FF−2とする)
R13としては、置換若しくは非置換のフェニルが挙げられる。(以下、FF−3とする)
R15としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、GG−1とする)
R15としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、GG−2とする)
R15としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。(以下、GG−3とする)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、各記号の具体例を示す。式(I’’’−A)で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
ただし、BがDDD−4、DDD−5、DDD−6またはDDD−7のいずれかである場合は、R14はEEE−1、EEE−2、EEE−3、EEE−4またはEEE−10のいずれかから選択される。また、以下の化合物:
を除く。
R1としては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。(以下、AAA−1とする)
R1としては、メチルオキシで置換されたエチルが挙げられる。(以下、AAA−2とする)
R1としては、トリフルオロメチルオキシで置換されたエチルが挙げられる。(以下、AAA−3とする)
Bとしては、式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)が挙げられる。(以下、DDD−1とする)
Bとしては、式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基が挙げられる。(以下、DDD−2とする)
Bとしては、式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲン)で示される基が挙げられる。(以下、DDD−3とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、DDD−4とする)
Bとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基または非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、DDD−5とする)
Bとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、DDD−6とする)
Bとしては、非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、DDD−7とする)
R14としては、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
で示される基が挙げられる。(以下、EEE−1とする)
ここで、Ra、Rb、Rc、R’、pおよびqとしては、以下の具体例が例示される。
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、eee−1−1とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、eee−1−2とする)
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、eee−1−3とする)
Rcとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、eee−3とする)
R’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、eee−6とする)
pとしては、0または1が挙げられる。(以下、eee−7とする)
qとしては、0または1が挙げられる。(以下、eee−8とする)
rとしては、0または1が挙げられる。(以下、eee−9とする)
R14としては、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、EEE−2とする)
R14としては、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、EEE−3とする)
R14としては、置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジニル;
置換若しくは非置換のトリアゾロピリミジニル;
置換若しくは非置換のトリアゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のピラゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のオキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のイソオキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のイミダゾピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピラゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のピリドピラジニル;
置換若しくは非置換のナフチリジニル;
置換若しくは非置換のピロロピラゾリル;
置換若しくは非置換のフロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾールジオキシド―イル;
置換若しくは非置換のピリドオキサジニル;
置換若しくは非置換のピロロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピリダジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロナフチリジニル;
置換若しくは非置換のテトラヒドロピロロピラゾリル;
置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾロピリジニル;
置換若しくは非置換のジヒドロピリドオキサジニル;または
置換若しくは非置換のジヒドロピロロピリジニルが挙げられる。(以下、EEE−4とする)
R14としては、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、EEE−5とする)
R14としては、置換若しくは非置換のピラゾリルが挙げられる。(以下、EEE−6とする)
R14としては、アルキルで置換されたピラゾリルが挙げられる。(以下、EEE−7とする)
R14としては、置換若しくは非置換のピリミジルが挙げられる。(以下、EEE−8とする)
R14としては、アルキルで置換されたピラゾロピリジニルが挙げられる。(以下、EEE−9とする)
R14としては、式:
で示される基が挙げられる。(以下、EEE−10とする)
ここで、Ra、Rb、Rc、R’およびpとしては、以下の具体例が例示される。
RaおよびRbとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、eee−10とする)
Rcとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、eee−11とする)
R’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、eee−12とする)
pとしては、0または1が挙げられる。(以下、eee−13とする)
R13としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、FFF−1とする)
R13としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。(以下、FFF−2とする)
R13としては、置換若しくは非置換のフェニルが挙げられる。(以下、FFF−3とする)
R15としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、GGG−1とする)
R15としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、GGG−2とする)
R15としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。(以下、GGG−3とする)
式(I)、式(I’)、式(I’’)または式(I’’’)で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および/または他の原子は、それぞれ水素、炭素および/または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Iおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式(I)、式(I’)、式(I’’)または式(I’’’)で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式(I)、式(I’)、式(I’’)または式(I’’’)で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および/または診断のツールとして有用である。
下記の工程において、反応の障害となる置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等)を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons(以下、文献Aとする)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
(式中、各記号は上記と同義であり、R’はC1−C4アルキルであり、R’’は置換若しくは非置換のアルキルである。)
(A法)
(工程1)
塩基、パラジウム触媒およびホスフィン触媒存在下で、化合物(A−1)を化合物(A−2)と反応させることにより、化合物(A−3)を得ることができる。
化合物(A−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(A−2)は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物(A−1)に対して、1−2モル等量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンなどが挙げられ、化合物(A−1)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウムなどが挙げられ、化合物(A−1)に対して、0.01〜0.1モル当量用いることができる。
ホスフィン触媒としては、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられ、化合物(A−1)に対して、0.01〜0.1モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジメチルアセトアミド、NMP等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程2)
化合物(A−3)と化合物(A−5)との1,3−双極子付加環化反応により、化合物(A−6)を得ることができる。
化合物(A−4)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(A−5)は、化合物(A−4)を酸で処理することにより合成できる。
酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物(A−4)に対して、0.1〜0.5モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは0〜60℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程3)
上記工程2で得られた化合物(A−6)のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物(A−7)を得ることができる。例えば、上記文献A等に記載の方法を用いることができる。
(工程4)
上記工程3で得られた化合物(A−7)のカルボキシル基をCurtius転位により、アミノ基へ変換する工程である。
Curtius転位に用いる試薬としては、DPPA等が挙げられ、化合物(A−7)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、2−(トリメチルシリル)エタノール、t−BuOH、ベンジルアルコール等を用いることができる。
反応溶媒としてトルエン、ベンゼン等を用いることもできる。この場合イソシアネートを合成した後に、上記アルコールを加えることでカルバメートを得ることができる。
上記アルコールは、化合物(A−7)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
(工程5)
上記工程4で得られた化合物(A−8)のアミン保護基を脱保護することにより、化合物(A−9)を得ることができる。例えば、上記文献A等に記載の方法を用いることができる。
(工程6)
塩基存在下、化合物(A−9)と化合物(A−10)を反応させることで、化合物(I−A)を得ることができる。
化合物(A−10)は、WO2012158413に記載の方法により合成することができる。化合物(A−9)に対して、1〜1.5モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物(A−9)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、トルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(式中、各記号は上記と同義であり、R’はC1−C3アルキルである)
(B法)
(工程1)
触媒および添加剤存在下で、化合物(B−1)を化合物(B−2)と反応させることにより、化合物(B−3)を得ることができる。
化合物(B−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(B−2)は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物(B−1)に対して、1−2モル等量用いることができる。
触媒としては、プロリン、(S)−(−)−α、α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテルなどが挙げられ、(B−1)に対して、0.1〜0.5モル当量用いることができる。
添加剤としては、1、4−ジアザビシクロ[2、2、2]オクタン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウムなどが挙げられ、化合物(B−1)に対して、0.1〜0.5モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、12〜96時間、好ましくは24〜48時間である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程2)
化合物(B−3)をクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)と反応させることにより、化合物(B−4)を得ることができる。
クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)は、化合物(B−3)に対して、1−2モル等量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは60℃〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは1〜6時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程3)
化合物(B−4)を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることにより、化合物(B−5)を得ることができる。
水素化ジイソブチルアルミニウムは、化合物(B−4)に対して、2−4モル等量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜40℃、好ましくは−78℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは1〜3時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程4)
2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン存在下、化合物(B−5)を化合物(B−6)と反応させることにより、化合物(B−7)を得ることができる。
化合物(B−6)は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物(B−5)に対して、1−5モル等量用いることができる。
2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンは、化合物(B−5)に対して、1−5モル等量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは1〜6時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程5)
酸存在下、化合物(B−7)を亜鉛と反応させることにより、化合物(B−8)を得ることができる。
亜鉛は、化合物(B−7)に対して、5−20モル等量用いることができる。
酸としては、濃塩酸または濃硫酸が挙げられ、化合物(B−7)に対して、10−100モル等量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜6時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程6)
上記工程5で得られた化合物(B−8)から、上記A法の工程6に従い、化合物(I−B)を得ることができる。
(式中、各記号は上記と同義であり、R’’’は水素原子、置換または非置換のアルキルである。)
(C法)
(工程1)
脱水剤存在下で、化合物(C−1)を2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと反応させることにより、化合物(C−2)を得ることができる。
2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドは、化合物(C−1)に対して、1−1.5モル等量用いることができる。
脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸銅などが挙げられ、(C−1)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、12〜96時間、好ましくは24〜48時間である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程2)
塩基存在下、化合物(C−2)をエチニルトリメチルシランと反応させることにより、化合物(C−3)を得ることができる。
エチニルトリメチルシランは、(C−2)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
塩基としては、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられ、(C−2)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜40℃、好ましくは−78℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜6時間である。
反応溶媒としては、テロラヒドロフラン、ヘキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程3)
化合物(C−3)をTBAFと反応させることにより、化合物(C−4)を得ることができる。
TBAFは、(C−3)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜6時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
(工程4)
キノリンおよびリンドラー触媒存在下、化合物(C−4)を接触水素化反応に付すことにより、化合物(C−5)を得ることができる。
キノリンは、(C−4)に対して、0.01〜0.1モル当量用いることができる。
リンドラー触媒は、(C−4)に対して、0.01〜0.1モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.5〜72時間、好ましくは0.5〜24時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程5)
化合物(C−5)を酸と反応させることにより、化合物(C−6)を得ることができる。
酸としては、塩酸(ジオキサン溶液)、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、(C−5)に対して、3〜20モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.5〜72時間、好ましくは0.5〜6時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程6)
塩基存在下、化合物(C−6)を二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、化合物(C−7)を得ることができる。
二炭酸ジ−tert−ブチルは、(C−6)に対して、1〜2モル当量用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、(C−6)に対して、1〜10モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、テロラヒドロフラン、メタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程7)
化合物(C−7)を9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンと反応させた後に、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素水で処理することにより、化合物(C−8)を得ることができる。
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンは、(C−7)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
水酸化ナトリウムは(C−7)に対して、5〜10モル当量用いることができる。
過酸化水素水は(C−7)に対して、5〜150モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−20℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、テロラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程8)
イミダゾール存在下、化合物(C−8)をトリフェニルホスフィンおよびヨウ素と反応させることにより、化合物(C−9)を得ることができる。
トリフェニルホスフィンは、(C−8)に対して、1〜2モル当量用いることができる。
ヨウ素は、(C−8)に対して、1〜2モル当量用いることができる。
イミダゾールは(C−8)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−20℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程9)
化合物(C−9)を亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、化合物(C−10)を得ることができる。
亜硝酸ナトリウムは、(C−9)に対して、1〜10モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−20℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、DMF、NMP等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程10)
上記工程9で得られた化合物(C−10)のアミン保護基を脱保護することにより、化合物(C−11)を得ることができる。例えば、上記文献A等に記載の方法を用いることができる。
(工程11)
脱水剤存在下、化合物(C−11)を化合物(C−12)と反応させることにより、化合物(C−13)を得ることができる。
化合物(C−12)は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物(C−11)に対して、1−2モル等量用いることができる。
脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等が挙げられ、化合物(C−11)に対して、1−3モル等量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、0.5〜96時間、好ましくは0.5〜24時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程12)
化合物(C−13)を塩基と反応させることにより、化合物(C−14)を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物(C−11)に対して、0.1−1モル等量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−20℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜96時間、好ましくは0.5〜24時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程13)
酸存在下、化合物(C−14)を化合物(C−15)および還元剤と反応させることにより、化合物(C−16)を得ることができる。
化合物(C−15)は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物(C−14)に対して、1−30モル等量用いることができる。
還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、化合物(C−14)に対して、0.1−10モル等量用いることができる。
酸としては、酢酸等が挙げられ、化合物(C−14)に対して、0.1−1モル等量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−20℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜5時間である。
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程14)
塩化アンモニウム存在下、化合物(C−16)を亜鉛と反応させることにより、化合物(C−17)を得ることができる。
亜鉛は、化合物(C−16)に対して、5−20モル等量用いることができる。塩化アンモニウムは、化合物(C−16)に対して、10−100モル等量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜6時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程15)
上記工程14で得られた化合物(C−17)から、上記A法の工程6に従い、化合物(I−C)を得ることができる。
本発明化合物は、TrkA阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)高いTrkA受容体選択性を有している。
抗炎症剤としては、例えば、ステロイド剤(例、プレドニゾロン)、抗ヒスタミン剤(例、ロラタジン)等が挙げられる。
9−BBN:9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Boc:tert−ブトキシカルボニル
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
Me:メチル
MeOH:メタノール
NH4Cl:塩化アンモニウム
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
NO2:ニトロ
TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシリル
TFA:トリフルオロ酢酸
明細書中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
(測定条件1)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件2)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件3)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジエント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
なお、明細書中、MS(m/z)との記載は、質量分析で観測された値を示す。
工程1 化合物2の合成
窒素雰囲気下、化合物1(1.72g、8.11mmol)をDMF(20mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.12g、16.2mmol)、酢酸カリウム(2.39g、24.3mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.331g、0.406mmol)を加え、90℃で12時間撹拌した。
放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を1,4−ジオキサン/水(2/1)(30mL)に溶解し、化合物V(合成法はWO2012/158413に記載)(2.60g、8.10mmol)、リン酸三カリウム(3.44g、16.2mmol)、クロロ(2,4,6−トリイソプロピル−2’−ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(0.128g、0.162mmol)を加え、90℃で4時間撹拌した。
放冷後、反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物2(1.50g、収率61%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.15 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 8.03 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.6Hz, 1H).
工程2 化合物Xの合成
化合物2(500mg、1.643mmоl)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷冷下、ピリジン(0.199mL、2.464mmоl)及びクロロ炭酸フェニル(0.227mL、1.807mmоl)を加え、室温で1時間撹拌した。
水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製することにより、化合物X(550mg、78.9%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=1.97、MS(m/z)=425
工程1 化合物4の合成
化合物3(1.00g、5.68mmоl)をNMP(5.7mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.945mL、6.82mmоl)とアクリル酸メチル(0.618mL、6.82mmоl)を加えた。窒素雰囲気下、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(5.81mg、0.011mmоl)を加え、100℃で一晩撹拌した。
反応液を室温に戻し、水(15ml)を加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥して化合物4(854mg、83%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=1.40、MS(m/z) =182.20
工程2 化合物5の合成
化合物4(499mg、2.75mmоl)をトルエン(9.2mL)に溶解し、TFA(21μL、0.275mmоl)および2−メトキシ−N−メトキシメチル−N−((トリメチルシリル)メチル)エタン−1−アミン(合成法はWO2012158413に記載)(735mg、3.58mmоl)を加え、室温で一晩撹拌した。
反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物5(605mg、収率78%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.54、MS(m/z) =283.20
工程3 化合物6の合成
化合物5(605mg、2.14mmоl)をTHF(2.1mL)に溶解した。2mоl/L 水酸化ナトリウム水溶液(1.29mL、2.57mmоl)を加え、室温で終夜撹拌した。2mоl/L 塩酸(1.29mL、2.57mmоl)を加え、溶媒を減圧留去した後、トルエンで2回共沸して水を除いた。
得られた残渣をDMF(7.1mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.594mL、4.29mmоl)とDPPA(0.553mL、2.57mmоl)を加え、室温で30分撹拌した。80℃に昇温して30分撹拌した後、2−トリメチルシリルエタノール(0.916mL、6.43mmоl)を加え、80℃で一晩撹拌した。
反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物6(457mg、収率56%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=1.24、MS(m/z) =384.20
工程4 化合物(I−90)の合成
化合物6(39.3mg、0.102mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、TFA(0.5mL)を加えて一晩撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をTHF(1.0mL)に溶解した。N−エチルジイソプロピルアミン(0.178mL、1.02mmоl)と化合物X(43.3mg、0.102mmol)を加えて一晩撹拌した。
反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物(I−90)(racemate、48.9mg、収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (s, 3H), 2.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.54-2.69 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.04 (br s, 1H), 3.20-3.34 (m, 4H), 3.38-3.47 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.35 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程1 化合物8の合成
化合物7(合成法はChem.Eur.J.2008,14,10007−10011に記載)(23.54g、77mmol)をテトラヒドロフラン(330mL)及びアセトニトリル(33mL)に溶解し、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(86g、93mmol)加え、加熱還流しながら4時間撹拌した。
不溶物をろ過した後、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物8(13.74g、収率64.3%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.60 (q, J = 12.2Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 7.2, 17.6Hz, 1H), 2.46 (d, J = 6.8Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 3.78 (dt, J = 6.2, 13.7Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H).
工程2 化合物9の合成
化合物8(13.74g、49.5mmоl)をテトラフドロフラン(200mL)に溶解し、−78℃に冷却下、1.0mоl/L DIBAL−トルエン溶液(149mL、149mmоl)を40分かけて滴下した後、−78℃で30分、さらに室温で1時間撹拌した。
メタノール(50mL)を加え5分撹拌した後、酢酸エチル(100mL)、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(100mL)及び水(100mL)を加え、さらに室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製することにより化合物9(14.13g、99.4%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35 (brs, 1H), 1.54 (q, J = 12.2Hz, 1H), 1.73 (q, J = 6.6Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 6.6, 16.9Hz, 1H), 2.40-2.61 (m, 3H), 3.71-3.79 (m, 3H), 4.93 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H).
工程3 化合物10の合成
化合物9(14.13g、49.2mmоl)をジクロロメタン(180mL)に溶解し、2,6−ジーtert−ブチルー4−メチルピリジン(36.4g、177mmоl)及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル(24.24g、148mmоl)を加え、加熱還流しながら1.5時間撹拌した。
水を加え、クロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物10(10.50g、収率85.5%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53 (q, J = 12.2Hz, 1H), 1.72 (dq, J = 1.7, 6.6Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 6.6, 16.9Hz, 1H), 2.39-2.59 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.75 (dt, J = 6.1, 13.6Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H).
工程4 化合物11の合成
化合物10(10.50g、42.1mmоl)をメタノール(200mL)に溶解し、氷冷下、濃塩酸(53mL)及び亜鉛粉末(27.5g、421mmоl)を加え、室温で0.5時間撹拌した。
不溶物をろ過した後、残渣をメタノールで洗浄した。ろ液に2mоl/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物11(10.84g、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド2) RT=1.15、MS(m/z)=220
工程6 化合物(I−102)の合成
化合物11(15mg、0.068mmоl)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.019mL、0.137mmоl)及び化合物X(29mg、0.068mmоl)を加え、室温で2時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物(I−102)(35mg、93.1%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=2.05、MS(m/z) =550
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37 (q, J = 12.7Hz, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.77 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H), 7.16-7.44 (m, 10H), 8.05 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.95 (m, 1H).
工程1 化合物13の合成
窒素雰囲気下、化合物12(5g,56.7mmol)をジクロロメタン(125mL)に溶解し、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(6.88g,56.7mmol)、無水硫酸銅(19.9g、125mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。
混合物をセライトで濾過し、ろ液を濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物13(10.9g、収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 9H), 2.78 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 8.07-8.11 (br m, 1H).
LC/MS(メソッド1) RT=1.21、MS(m/z)=192.00
工程2 化合物14の合成
LHMDS (1mol/L、THF溶液、52.3mL、52.3mmol)を無水ヘキサン(250mL)の混合溶液とし、その混合液に対してエチニルトリメチルシラン(5.13g,52.3mmol)を−78度で滴下した。滴下終了後、室温まで反応液温度を上昇させさらに10分間撹拌後、再び、反応温度を−78度まで低下させた。その反応液に、化合物13(5g,26.1mmol)のヘキサン(50mL)/THF(10mL)溶液(温度0度)を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温させさらに終夜で撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル−10%トリエチルアミン含)により精製し、化合物14(5.67g、収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 1.77-1.82 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.35 (dt, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.5 Hz, 1H).
LC/MS(メソッド1) RT=2.07、MS(m/z)=289.90
工程3 化合物15の合成
化合物14(5.67g、19.6mmol)のTHF(28mL)溶液にTBAF(1mol/L,19.6mL)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層をさらに、飽和塩化アンモニウム溶液次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し化合物15(4.26g、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 9H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.44 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H).
工程4 化合物16の合成
化合物15(4.26g、19.60mmol)のTHF(80mL)溶液に対してキノリン(0.116mL,0.980mmol)とリンドラー触媒(2.09g,0.980mmol)を加えて、接触水素添加反応をした。反応終了後、反応液をセライト濾過し、その炉液を濃縮して化合物16(4.12g、収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (s, 9H), 1.68 (br s, 1H), 1.79 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz,1H), 5.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.78-5.87 (m, 1H).
工程5 化合物17の合成
化合物16(801mg,3.65mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に塩酸5mL(4mol/L,1,4−ジオキサン溶液)を加えて室温で撹拌した。反応液を濃縮して化合物17(421mg、収率100%)を得た。
工程6 化合物18の合成
化合物17(5.11g,33.7mmol)と炭酸ナトリウム(17.86g,169mmol)をTHF(20mL)および水(20mL)に溶解し、その溶液に氷冷下二炭酸ジ−tert−ブチル(8.61mL,37.1mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物18(6.51g、収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (br s, 10H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.41-3.51 (m, 2H), 4.25 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.71-5.84 (m, 1H).
工程7 化合物19の合成
化合物18(6.5g,30.2mmol)のTHF(65mL)溶液に氷冷下9−BBN(169mL,85mmol)を滴下後、室温で4時間半撹拌した。反応液に、氷冷下2mol/L水酸化ナトリウム(106mL,211mmol)、次いで30%過酸化水素水(100mL,3263mmol)を加え、さらに1.5時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物19(5.92g、収率84%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=1.18、MS(m/z)=178.25(M−55)
工程8 化合物20の合成
イミダゾール(244mg,3.58mmol)、トリフェニルホスフィン(841mg,3.21mmol)、ヨウ素(862mg,3.39mmol)のジクロロメタン溶液に、氷冷下、化合物19(440mg,1.886mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)を加えた。5時間撹拌後、反応液にチオ硫酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物20(390mg、収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.65-4.80 (br m, 1H).
工程9 化合物21の合成
化合物20(385mg,1.12mmol)のDMF(0.5mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(619mg,8.97mmol)を加え、遮光下室温で一時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物21(197mg、収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 1H), 4.38-4.57 (m, 2H), 4.75-4.92 (m, 1H).
工程10 化合物22の合成
化合物21(2.15g,8.20mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に塩酸20mL(4mol/L,1,4−ジオキサン溶液)を加えて室温で撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した白色固形物をろ取し、乾燥して化合物22(421mg、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.38、MS(m/z)=162.60(M−55)
工程11 化合物22−2の合成
化合物22をインジェクトカラム(アミノ)に通し(MeOHで溶出)脱塩することにより、化合物22−2を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.38 (br m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.56 (m, 2H), 4.48-4.63 (m, 2H).
工程12 化合物23の合成
化合物22−2(300mg、1.51mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に2−フルオロイソニコチンアルデヒド(198mg,1.586mmol)、硫酸マグネシウム(191mg,1.586mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライトついでNHシリカゲルインジェクションカラム(MeOH)により濾過後、濃縮して化合物23を定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (ddd, J = 18.7, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 4.29-4.44 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.50 (dt, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
工程13 化合物24の合成
化合物23(407mg、1.51mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し−20度とした。トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)を加え終夜放置後、室温まで昇温させた。反応液をNHシリカゲルインジェクションカラム(MeOH)により濾過後、濃縮して化合物24の粗製生物を得た。(396mg、収率97%)
LC/MS(メソッド1) RT=0.75、MS(m/z)=270.00
工程14 化合物25の合成
化合物24(376mg、1.40mmol)のジクロロメタン溶液にホルムアルデヒド2.3mL(33%水溶液)、酢酸(16μL、0.279mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.96g,13.96mmol)を加え、室温で一時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をNHシリカゲルインジェクションカラム(MeOH)により精製して化合物25(430mg、収率109%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.69 (m, 1H), 2.06-2.22 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.67 (ddd, J = 14.3, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 2.90-2.97 (br m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.22 (dt, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
LC/MS(メソッド1) RT=1.71、MS(m/z)=284.00
工程15 化合物26の合成
化合物25のTHF(8mL)、MeOH(4mL)溶液に亜鉛(1.77g,27.1mmol)、NH4Cl(14.5g,27.1mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮後、残渣をNHラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物26(228mg、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.67 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 14.3, 7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 2H), 6.99 (br s, 1H), 7.21-7.22 (br m, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
LC/MS(メソッド3) RT=1.17、MS(m/z)=254.00
工程16 化合物(I−94)の合成
窒素雰囲気下、化合物26(20mg、0.079mmol)および、化合物X(35mg、0.083mmol)をTHF(1mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.033mL、0.24mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール系)により精製して化合物(I−94)(26mg、収率56%)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.58-1.70 (br m, 1H), 1.83-1.93 (br m, 1H), 1.96-2.05 (br m, 1H), 2.12-2.19 (br m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.16 (br s, 3H), 2.72-2.82 (br m, 1H), 3.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
LC/MS(メソッド1) RT=1.21、MS(m/z)=584.50
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体」の項目に「racemate」と記載されている化合物は相対立体配置が特定されたラセミ体化合物である。「Diastereo mixture」と記載されている化合物は、−NR5−C(=X)−NR5A−ピラゾリル基と−B基との相対配置がトランスであり、それ以外の絶対配置が表記通りの化合物である。記載のない化合物は、−NR5−C(=X)−NR5A−ピラゾリル基および−B基が結合している炭素の絶対配置が表記通りの化合物である。
また、不斉炭素を形成する結合において、立体情報が不明であるものについては、実線で示す。
ヒト赤白血病細胞株であるTF−1細胞(ATCC Number:CRL−2003)にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子(TrkA、TrkB、TrkC、p75)を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、NGFへの阻害活性評価にはTrkAおよびp75を導入したTF−1細胞、BDNFへの阻害活性評価にはTrkBおよびp75を導入したTF−1細胞、NT−3に対する評価にはTrkCおよびp75を導入したTF−1細胞を使用する。白色の384ウェル平底プレートに200nLDMSOに調製した被験物質(最終濃度20μmol/L〜1nmol/L)を添加する。各TF−1細胞と各リガンドを10%の胎児ウシ血清を含むRPMI−1640培地に、1ウェルあたりTrkAおよびp75発現細胞およびTrkCおよびp75発現細胞は400個、TrkBおよびp75発現細胞は800個となるように、また、それぞれのリガンドとしてヒトNGFは最終濃度4ng/mL、ヒトBDNFおよびヒトNT−3は最終濃度8ng/mLとなるように調整し、40μLを各ウェルに添加する。3日後にCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社製)のCellTiter−Glo試薬を各ウェルに20μL添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるTF−1細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性0%発光量、神経栄養因子無添加で3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性100%発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。
化合物濃度1μmol/Lから3倍希釈系列0.05nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値(nmol/L)を算出する。
384ウェルプレー卜に、0.4μLのDMSOに溶解した被験物質(最終濃度200μM〜0.1nM)を添加した。そこにアッセイバッファー[100 mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピぺラジンエタンスルホン酸(HEPES)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20および1 mmol/L ジチオスレイ卜ール]にて希釈したTrkA (TrkA、PV3144、ライフテクノロジーズ社、最終濃度1nM)7.5μLを添加し、室温で15分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質(FL−Peptide 27、760424、パーキンエルマー社、最終濃度1.5μM)、ATP(最終濃度500μM)を添加して、全量15 μLにて、37度で120分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー[100 mmol/L HEPES、40 mmol/Lエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20、1 mmol/L ジチオスレイ卜ール、および0.16 vol % Coating Reagent 3]を15 μL添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置(LabChip EZ Reader II、Caliper Life Sciences社)を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式1に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるDMSOを添加したウェルを陰性対照とし、TrkA未添加のウェルを陽性対照として、以下の式2により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。
被検物質濃度2μmol/Lから3倍希釈系列0.1nmol/Lまでの10点、または200μmol/Lから3倍希釈系列0.04nmol/Lまでの15点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値( nmol/L ) を算出した。
(結果)
本発明化合物のTrkA阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、IC50値は、0nM以上100nM未満を「A」、100nM以上1000nM未満を「B」、1000nM以上を「C」とする。
本発明化合物のうち、化合物I−24のIC50値は0.81nMであり、化合物I−56のIC50値は0.98nMであり、化合物I−57のIC50値は1nMであり、化合物I−76のIC50値は3.1nMであり、化合物I−90のIC50値は2.2nMであり、化合物I−92のIC50値は0.74nMであり、化合物I−100のIC50値は6.8nMであり、化合物I−102のIC50値は0.66nMであり、化合物I−151のIC50値は1.5nMであり、化合物I−159のIC50値は1nMであり、化合物I−164のIC50値は1.8nMであり、化合物I−167のIC50値は28nMであり、化合物I−172のIC50値は0.94nMであり、化合物I−173のIC50値は0.92nMであった。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャネルを発現させたCHO細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持し、−50mVのリーク電位を与えた後、+20mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10 mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(Falster Patch;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
(結果)化合物濃度5、10または30μmol/Lでの阻害率を示す。
化合物I−5:35.3%(30μmol/L)
化合物I−10:34.6%(5μmol/L)
化合物I−66:22.6%(5μmol/L)
化合物I−67:16.3%(5μmol/L)
化合物I−68:12.8%(30μmol/L)
化合物I−92:19.3%(30μmol/L)
化合物I−93:11.6%(5μmol/L)
化合物I−169:21.0%(10μmol/L)
化合物I−174:33.6%(10μmol/L)
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して代謝反応による増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1−水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
(結果)
化合物I−5:Negative
化合物I−68:Negative
化合物I−164:Negative
化合物I−173:Negative
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 0.5〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.1〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
静脈内投与 0.1〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:可溶化して投与する。
(5)投与方法:注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて全身クリアランス(CLtot)を算出する。
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は8mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去する。8mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加する。TA100株は3.1mL菌液に対しExposure培地130mLに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液230μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)1150μLに混和し、50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にpH4クエン酸緩衝液(100mmol/Lクエン酸・一水和物水溶液と100mmol/Lクエン酸三ナトリウム・二水和物水溶液を適量混合し、pH4に調整)、JP−2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)を200μLずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して25℃または37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量する。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液2 μLをJP−2液(下記参照)198μLに添加する。室温で1時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)またはアセトニトリル/メタノール/水=1/1/2(V/V/V)にて10または100倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSを用いて濾液中濃度(C)を測定する。
JP−2液組成:
A:リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとする。
B:リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1: 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
Claims (23)
- 一般式(I):
(式中、Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲンである)で示される基であり;
R1は、アルキルオキシで置換されたアルキルであり;
R13は、置換若しくは非置換のフェニルであり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;Rcは置換若しくは非置換のアルキルであり;R’はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;pは0または1であり;qは0または1である)で示される基であり;
R15は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。 - R1が、置換若しくは非置換のメチルである、請求項2または3記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3が、メチルオキシで置換されたエチルである、請求項2〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R14が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R14が、置換もしくは非置換のピラゾリルである、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R14が、アルキルで置換されたピラゾリルである、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R14が、置換もしくは非置換のピリミジルである、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R14が、アルキルで置換されたピリミジルである、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R14が、アルキルオキシで置換されたピリミジルである、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R15が、置換若しくは非置換のアルキルである、請求項2〜11のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 一般式(III):
(式中、Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または式:
(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してハロゲンである)で示される基であり;
R1Dは、アルキルオキシで置換されたアルキルであり;
R1Eは、水素原子であり;
R13は、置換若しくは非置換のフェニルであり;
R14は、置換若しくは非置換の9−10員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の9−10員二環式非芳香族複素環式基、または式:
(式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;Ra’は置換若しくは非置換のアルキル(ただし、非置換メチルを除く)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;Rcは置換若しくは非置換のアルキルであり;Rdは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;Reは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;R’はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;pは0または1であり;qは0または1であり;rは0または1である)で示される基であり;
R15は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。 - R1Dが、メチルオキシで置換されたエチルである、請求項13または14記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R15が、置換若しくは非置換のアルキルである、請求項13〜16のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が、メチルオキシで置換されたエチルである、請求項1または18記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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