JP6579549B2 - Hiv複製阻害作用を有する3環性複素環誘導体 - Google Patents
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Description
また最近のインテグラーゼ阻害剤等の抗HIV薬に関する特許が非特許文献1に紹介されている。
なお、本発明の3環性インドール誘導体とは、インドールのNがC、O、またはS等に変換された化合物やピロール環上に種々のヘテロ原子を有する化合物またはそれらの種々の誘導体を包含する。
(1)以下の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
A1は、C、CR1A、またはN;
A2は、C、CR2A、またはN;
A3は、CR3A、CR3AR3B、N、NR3C、O、S、SO、またはSO2;
A4は、CR4A、CR4AR4B、N、NR4C、O、S、SO、またはSO2;
A5は、C、CR5A、またはN;
A6は、C、CR6A、またはN;
R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、およびR6Aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のカルバモイル;
R3CおよびR4Cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;または、
R3AおよびR3Bは一緒になってオキソを形成してもよく、R4AおよびR4Bは一緒になってオキソを形成してもよい;
R3AおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3AおよびR4Cは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3CおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3CおよびR4Cは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3AおよびR3Bは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく、該スピロ環はさらに縮合されていてもよい;
R4AおよびR4Bは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく、該スピロ環はさらに縮合されていてもよい;
R4Bは、T1環の円孤上の原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい;
R4Cは、T1環の円孤上の原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
破線は、単結合の存在または非存在を示し、隣接する破線が同時に存在することはなく、
1、2、3位の炭素原子は、sp2炭素である;
T1環は、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環であり、(1)該炭素環または複素環は、他の置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環と縮合していてもよく、および/または(2)該炭素環または複素環を構成する互いに隣接しない2個の原子は、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、または置換もしくは非置換のアルキニレンにより架橋されていてもよい;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは−X1−R11であり、
X1は、単結合、−O−、−S−、−NR12−、−CO−、−SO−、−SO2−、−O−CO−、−CO−O−、−NR12−CO−、−CO−NR12−、−NR12−CO−O−、−NR12−CO−NR13−、−NR12−SO2−または−SO2−NR12−であり、
R11は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X1が−NR12−、−CO−NR12−または−SO2−NR12−の場合は、R11とR12が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良く、
X1が−NR12−CO−NR13−の場合は、R11とR13が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良く、
R1は、T1環の円孤上の炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい;
R2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ;
nは、1または2;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキニル;
R4は、水素またはカルボキシ保護基)
(1’)以下の式(I)’で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
A1は、C、CR1A、またはN;
A2は、C、CR2A、またはN;
A3は、CR3A、CR3AR3B、N、NR3C、O、S、SO、またはSO2;
A4は、CR4A、CR4AR4B、N、NR4C、O、S、SO、またはSO2;
A5は、C、CR5A、またはN;
R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R4B、およびR5Aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基アミノ、置換もしくは非置換のカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイル;
R3CおよびR4Cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;または、
R3AおよびR3Bは一緒になってオキソを形成してもよく、R4AおよびR4Bは一緒になってオキソを形成してもよい;
R3AおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3AおよびR4Cは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3CおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3CおよびR4Cは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3AおよびR3Bは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく、該スピロ環はさらに縮合されていてもよい;
R4AおよびR4Bは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく、該スピロ環はさらに縮合されていてもよい;
R4Bは、T1環の円孤上の原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい;
R4Cは、T1環の円孤上の原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
破線は、単結合の存在または非存在を示し、隣接する破線が同時に存在することはない;
T1環は、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環であり、(1)該炭素環または複素環は、他の置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環と縮合していてもよく、および/または(2)該炭素環または複素環を構成する互いに隣接しない2個の原子は、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、または置換もしくは非置換のアルキニレンにより架橋されていてもよい;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは−X1−R11であり、
X1は、単結合、−O−、−S−、−NR12−、−CO−、−SO−、−SO2−、−O−CO−、−CO−O−、−NR12−CO−、−CO−NR12−、−NR12−CO−O−、−NR12−CO−NR13−、−NR12−SO2−または−SO2−NR12−であり、
R11は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X1が−NR12−、−CO−NR12−または−SO2−NR12−の場合は、R11とR12が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良く、
X1が−NR12−CO−NR13−の場合は、R11とR13が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良い;
R2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ;
nは、1または2;
R3は、水素、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または非環式基;
R4は、水素またはカルボキシ保護基)
(1’’)以下の式(I)’で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
A1は、C、CR1A、またはN;
A2は、C、CR2A、またはN;
A3は、CR3A、CR3AR3B、N、NR3C、O、S、SO、またはSO2;
A4は、CR4A、CR4AR4B、N、NR4C、O、S、SO、またはSO2;
A5は、C、CR5A、またはN;
R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R4B、およびR5Aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基アミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイル;
R3CおよびR4Cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;または、
R3AおよびR3Bは一緒になってオキソを形成してもよく、R4AおよびR4Bは一緒になってオキソを形成してもよい;
R3AおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3AおよびR4Cは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3CおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3CおよびR4Cは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3AおよびR3Bは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく、該スピロ環はさらに縮合されていてもよい;
R4AおよびR4Bは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく、該スピロ環はさらに縮合されていてもよい;
R4Bは、T1環の円孤上の原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい;
R4Cは、T1環の円孤上の原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
破線は、単結合の存在または非存在を示し、隣接する破線が同時に存在することはない;
T1環は、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環であり、(1)該炭素環または複素環は、他の置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環と縮合していてもよく、および/または(2)該炭素環または複素環を構成する互いに隣接しない2個の原子は、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、または置換もしくは非置換のアルキニレンにより架橋されていてもよい;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは−X1−R11であり、
X1は、単結合、−O−、−S−、−NR12−、−CO−、−SO−、−SO2−、−O−CO−、−CO−O−、−NR12−CO−、−CO−NR12−、−NR12−CO−O−、−NR12−CO−NR13−、−NR12−SO2−または−SO2−NR12−であり、
R11は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X1が−NR12−、−CO−NR12−または−SO2−NR12−の場合は、R11とR12が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良く、
X1が−NR12−CO−NR13−の場合は、R11とR13が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良い;
R2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ;
nは、1または2;
R3は、水素、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または非環式基;
R4は、水素またはカルボキシ保護基)
(式中、各記号はそれぞれ独立して、上記(1)、(1’)または(1’’)と同意義)
(3)以下の1)〜3)の少なくとも1つの条件を満たす、上記(1)、(1’)、(1’’)もしくは(2)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
1)A3が、N、NR3C、O、S、SO、またはSO2。
2)A4が、N、NR4C、O、S、SO、またはSO2。
3)A5が、N。
(4)A3がCR3A;A4がCR4A;A5がNである、上記(1)、(1’)、(1’’)もしくは(2)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)A3がNまたはNR3C;A4がCR4A;A5がCである、上記(1)、(1’)、(1’’)もしくは(2)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)A3がNまたはNR3C;A4がCR4A;A5がCまたはNである、上記(1)、(1’)、(1’’)もしくは(2)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)A3がOまたはS;A4がCR4AまたはN;A5がCである、上記(1)、(1’)、(1’’)もしくは(2)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)以下の式(I−A)で示される、上記(1)、(1’)、もしくは(1’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号はそれぞれ独立して、上記(1)、(1’)または(1’’)と同意義)
(9)以下のいずれかの式で示される、上記(8)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号はそれぞれ独立して、上記(1)、(1’)または(1’’)と同意義)
(10)以下の式(I−B)で示される、上記(1)、(1’)もしくは(1’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号はそれぞれ独立して、上記(1)、(1’)または(1’’)と同意義)
(11)以下のいずれかの式で示される、上記(10)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号はそれぞれ独立して、上記(1)、(1’)または(1’’)と同意義)
(12)以下の式(I−C)で示される、上記(1)、(1’)もしくは(1’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号はそれぞれ独立して、上記(1)、(1’)または(1’’)と同意義)
(13)以下のいずれかの式で示される、上記(12)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号はそれぞれ独立して、上記(1)、(1’)または(1’’)と同意義)
(式中、
A1、A5およびA6は、上記(1)、(1’)または(1’’)と同意義;
Raは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、−CORa1、−SORa2、または−SO2Ra3(Ra1、Ra2、およびRa3は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基);
mは、0〜5の整数;
Lは、−SO2−、−SO−、−CO−、または−CRbRc−;
RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、またはRbおよびRcは一緒になってオキソを形成していてもよい)
(14’)T1環が、以下のいずれかの構造である、上記(1’)または(1’’)、(2)〜(13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
A1およびA5は、上記(1’)または(1’’)と同意義;
Raは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、−CORa1、−SORa2、または−SO2Ra3(Ra1、Ra2、およびRa3は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基);
mは、0〜5の整数;
Lは、−SO2−、−SO−、−CO−、または−CRbRc−;
RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、またはRbおよびRcは一緒になってオキソを形成していてもよい)
(15)T1環が、以下のいずれかの構造である、上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15’)T1環が、以下のいずれかの構造である、上記(1’)、(1’’)、(2)〜(13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号は前記と同意義)
(17)以下のいずれかの式で示される、上記(1)、(1’)もしくは(1’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号は前記と同意義)
(18)以下のいずれかの式で示される、上記(1)、(1’)もしくは(1’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(19)T1環が上記(15)に記載の式(T1−2−1)、(T1−2−2)または(T1−2−3)で示される構造である、上記(8)〜(13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(20)R1がアルキルである、上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(21)nが1、R2がアルキルオキシである、上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(22)R4が、水素である、上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(23)R3が、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(24)R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(25)R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;mが0〜3の整数;RbおよびRcがそれぞれ独立して水素またはアルキルである、上記(14)〜(19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、R3Aが水素、R4Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、T1環が置換もしくは非置換の単環性複素環)
化合物(I−A−1)は、好ましくは前記(16)の記載の化合物(I−A−1−1)〜(I−A−1−5)であり、より好ましくは以下の(27)〜(31)に記載の化合物である。
(27)以下の式で示される、上記(26)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、R3Aが水素、R4Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、mが1、RbおよびRCが水素、Raが水素またはアルキル)
(28)以下の式で示される、上記(26)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、R3Aが水素、R4Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、mが1、Rbがそれぞれ独立して水素またはアルキル、RCが水素、Ra3がアルキル)
(29)以下の式で示される、上記(26)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、R3Aが水素、R4Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、mが1、Raが水素またはアルキル)
(30)以下の式で示される、上記(26)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、R3Aが水素、R4Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、mが1、Ra1が水素またはアルキル)
(31)以下の式で示される、上記(26)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、R3Aが水素、R4Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、mが1、Ra1が水素またはアルキル)
(32)上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(31)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(33)抗ウイルス作用を有する、上記(32)記載の医薬組成物。
(34)抗HIV作用を有する、上記(32)記載の医薬組成物。
(35)上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(31)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、HIV感染症の治療または予防方法。
(36)HIV感染症の治療または予防剤を製造するための、上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(31)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
(37)HIV感染症の治療または予防するための、上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(31)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(39)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、(38)記載の医薬組成物。
(40)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、(39)記載の医薬組成物。
(41)上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(31)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(42)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、(41)記載の医薬組成物。
(43)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、(41)または(42)記載の医薬組成物。
(44)上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(31)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(45)上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(31)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩と、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはその他の抗HIV薬との組み合わせからなる医薬組成物。
(46)上記(1)、(1’)、(1’’)、(2)〜(31)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはその他の抗HIV薬との併用療法のための医薬組成物。
本発明は更に以下の発明を提供する。
上記化合物またはその製薬上許容される塩をヒトに投与することを特徴とする、ウイルス感染症(例:HIV感染症)の治療または予防方法。
ウイルス感染症(例:HIV感染症)の治療または予防のための上記化合物またはその製薬上許容される塩。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
単環の芳香族炭素環としては、ベンゼン環が挙げられる。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロアルカン、シクロアルケン等が挙げられる。
「シクロアルカン」としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン等が挙げられる。
「シクロアルケン」としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
単環の芳香族複素環としては、5〜6員の芳香族複素環が挙げられる。
単環の非芳香族複素環としては、5〜10員の非芳香族複素環が挙げられる。
「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数3〜8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、炭素数3〜10が好ましく、より好ましくは炭素数3〜7であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ジヒドロインデニル等が挙げられる。
2環以上の「芳香族複素環」は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜10員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、8〜18員が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、11〜26員が好ましく、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
2環以上の「非芳香族複素環」は、単環または2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および/または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾリン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基は、単環または2環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および/または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾモルホリニル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが挙げられる。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、1−プロペニルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、2−ヘキセニルオキシ、2−ヘプテニルオキシ、2−オクテニルオキシ等が挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、2−ヘキシニルオキシ、2−ヘプチニルオキシ、2−オクチニルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニルが挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルスルファニル」、「非芳香族炭素環アルキルスルファニル」、「芳香族複素環アルキルスルファニル」、および「非芳香族複素環アルキルスルファニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アミノ」とは、「芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、「非芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロへキセニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロへキセニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環アミノ」とは、「芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルアミノ、オキサゾリルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、「非芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個または2個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、および置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル。
「置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、ならびに「置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上、ならびに「炭素環」および「複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される1以上の同一または異なる、好ましくは1〜4個の、より好ましくは1〜3個の基と結合していてもよい。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、および置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル。
さらに、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」は、以下のようにアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンにより架橋、または他の環、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルキン、オキシラン、オキセタン、チイラン等と共にスピロ環が形成されている場合も包含する。
置換基:ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、および置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル。
「置換もしくは非置換のアミノ」の一つの態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、モルホリニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ等が挙げられる。異なる態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、ピペリジニルアミノ等が挙げられる。
置換基:ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基。
「置換もしくは非置換のイミノ」の一つの態様として、イミノ、メチルイミノ、エチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロヘキシルイミノ、アセチルイミノ、テトラヒドロピラニルイミノ、テトラヒドロフラニルイミノ、モルホリノイミノ、モルホリニルイミノ、ピペリジニルイミノ、ピペラジニルイミノ等が挙げられる。
置換基:ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル。
「置換もしくは非置換のカルバモイル」の一つの態様として、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−n−プロピルアミノカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−モルホリノカルバモイル、N−テトラヒドロフラニルカルバモイル、N−ピペリジルカルバモイル、N−テトラヒドロピラニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−アセチルカルバモイル、N−メチルスルホニルカルバモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル、N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カルバモイル等が挙げられる。異なる態様として、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−n−プロピルアミノカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−モルホリノカルバモイル、N−テトラヒドロフラニルカルバモイル、N−ピペリジルカルバモイル、N−テトラヒドロピラニルカルバモイル、N−メチルスルホニルカルバモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル、N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カルバモイル等が挙げられる。
置換基:アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル。
「置換もしくは非置換のスルファモイル」の一つの態様として、スルファモイル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−n−プロピルアミノスルファモイル、N−イソプロピルスルファモイル、N−モルホリノスルファモイル、N−テトラヒドロフラニルスルファモイル、N−ピペリジルスルファモイル、N−テトラヒドロピラニルスルファモイル、N−ベンジルスルファモイル、N−アセチルスルファモイル、N−メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。異なる態様として、スルファモイル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−n−プロピルアミノスルファモイル、N−イソプロピルスルファモイル、N−モルホリノスルファモイル、N−テトラヒドロフラニルスルファモイル、N−ピペリジルスルファモイル、N−テトラヒドロピラニルスルファモイル、N−メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。
置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオが例示される。置換もしくは非置換の置換基としては、置換基群Aから選択される、同一または異なる1〜4個、好ましくは1〜2個の基が例示される。該非環式基は、母核のベンゼン環との結合原子が環構成原子の一部でなければよく、該結合原子に任意の環が結合していてもよい。
置換基群A:置換基群Bで置換されていてもよいアリール、置換基群Bで置換されていてもよいシクロアルキル、または置置換基群Bで置換されていてもよい複素環式基(好ましくは5〜7員)。
置換基群B:ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシ。
化合物(I)または(I)’は、[6+5]員の縮合環にT1で示される環が縮合した3環性構造を基本骨格として有する。該基本骨格上には、主活性である抗HIV複製阻害作用に悪影響を及ぼさない限りにおいて種々の置換基が存在し得、またさらに縮合環等が形成されていてもよい。
化合物(I)の好ましい態様としては、化合物(I)’が挙げられる。
各基の好ましい態様を以下に示す。
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは−X1−R11である。
X1は、単結合、−O−、−S−、−NR12−、−CO−、−SO−、−SO2−、−O−CO−、−CO−O−、−NR12−CO−、−CO−NR12−、−NR12−CO−O−、−NR12−CO−NR13−、−NR12−SO2−または−SO2−NR12−であり、
R11は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X1が−NR12−、−CO−NR12−または−SO2−NR12−の場合は、R11とR12が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良く、
X1が−NR12−CO−NR13−の場合は、R11とR13が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良い。
R1は、好ましくは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルであり、より好ましくは、水素原子またはアルキル、更に好ましくは炭素数1〜6または炭素数1〜4の直鎖または分枝状のアルキル、特に好ましくはメチルである。R1における「置換もしくは非置換」の置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ等が例示される。
R2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシである。好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシであり、より好ましくは置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシであり、特に好ましくはアルキルオキシである。アルキルオキシは、好ましくは、炭素数1〜6または炭素数1〜4の直鎖または分枝状のアルキルオキシ、より好ましくはt−ブチルオキシである。R2における「置換もしくは非置換」の置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ等が例示される。
nは、1または2であり、好ましくは1である。
R3は、水素、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または非環式基である。好ましくは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、より好ましくは置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基である。これらの環上の置換基としては、以下のR31〜R35が例示される。
R3は、好ましくは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または非芳香族環式基であり、好ましくは5〜7員であるが、縮合されていてもよく、架橋構造を有していてもよい。縮合環部分は、5〜10員で、単環でも2環性でも良い。置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基としては、以下の式で示されるベンゼン環が例示される。
R31、R32、R33、R34およびR35は、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシハロアルキル、ハロアルキルオキシ、カルボキシ、カルバモイル、またはアルキルアミノであり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはアルキルオキシであり、さらに好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルまたはメチルオキシであり、特に好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルまたはエチルである。
またR31とR32、R32とR33、R33とR34ならびにR34とR35は、それぞれ独立して、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していても良い。これらの環は、好ましくは5〜8員、より好ましくは5員または6員であり、6員がより好ましい。またR31、R32、R33、R34およびR35における互いに隣接していない2個の基は一緒になって架橋構造を形成してもよい。架橋構造としては、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンが例示される。「置換もしくは非置換」の置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイルまたはフェニルであり、より好ましくは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシおよび/またはオキソであり、さらに好ましくは、メチル、エチル、F,Br,アミノ、ヒドロキシ等である。
R3は、より好ましくは、1〜2個の炭素環または複素環(例:5〜7員環)と縮合していてもよい、フェニルまたは非芳香族炭素環であり、より好ましくは以下に例示される環式基である。該炭素環、複素環、フェニル、非芳香族炭素環、または以下の環式基上には、同一または異なる1〜4個の置換基(例:ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、オキソ、シアノ)が存在していてもよい。
R3の非環式基は、好ましくは水素以外であり、置換もしくは非置換のアルキル、
置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオが例示される。置換もしくは非置換の置換基としては、前記の置換基群Aから選択される、同一または異なる1〜4個、好ましくは1〜2個の基が例示される。該非環式基は、母核のベンゼン環との結合原子が環構成原子の一部でなければよく、該結合原子に任意の環が結合していてもよい。R3における非環式基は、より好ましくは、アルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ等である。
R3における非環式基の別の態様は、アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキニルであり、より好ましくは、アルケニル、シクロアルキルアルケニル等である。置換もしくは非置換の置換基としては、前記の置換基群Aから選択される、同一または異なる1〜4個、好ましくは1〜2個の基が例示される。
またR3は、化合物(I)または(I)’の母核であるベンゼン環との結合部位がN原子である環状アミン、好ましくは飽和の環状アミンであってもよい。該環状アミンは、置換、縮合および/または架橋されていてもよい5〜7員複素環であり、環構成原子としてO原子および/またはS原子が含まれていてもよい。置換基として好ましくは、アルキル、シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ等である。該環状アミンとしては、以下が例示される。
またR3は、以下に例示されるような、環内に2重結合を1または2本有する置換または非置換の非芳香族炭素環式基、環内に2重結合を1または2本有する置換または非置換の非芳香族複素環式基であってもよい。該炭素環式基または該複素環式基は、好ましくは5〜7員である。置換基として好ましくは、アルキル、シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ等である。
さらにR3は以下の群から選択されてもよい。
R4は、水素、カルボキシ保護基または、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基等であるが、好ましくは、水素である。R4が水素以外の化合物であって、加水分解やカルボキシ保護基の脱保護反応によって、水素に変換される化合物は、特に合成中間体としても有用である。またR4が水素以外の化合物であって、体内で水素に変換され得る化合物は、プロドラッグとしても有用である。カルボキシ保護基として好ましくはアルキル(例:メチル、エチル、t−ブチル)、アラルキル(例:ベンジル)が例示され、より好ましくは炭素数1〜4のアルキルである。
A1は、C、CR1A、またはNであるが、好ましくはCまたはN、より好ましくはCである。
A2は、C、CR2A、またはNであるが、好ましくはCである。
A3は、CR3A、CR3AR3B、N、NR3C、O、S、SO、またはSO2であるが、好ましくはCR3Aである。R3Aは好ましくは、水素またはアルキル、より好ましくは水素または炭素数1〜6のアルキルである。
A4は、CR4A、CR4AR4B、N、NR4C、O、S、SO、またはSO2であるが、好ましくはCR4Aである。R4Aは好ましくは、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の複素環式基(例:4〜6員環)である。置換もしくは非置換のアミノの置換基としては、アルキル、ハロゲン化アルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニルが例示される。置換もしくは非置換のフェニルまたは複素環式基の置換基としては、置換基群A:アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジル、ハロゲン化ベンジルが例示される。
R4Aはより好ましくは、水素、アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の複素環式基(例:4〜6員環)である。置換もしくは非置換の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジル、ハロゲン化ベンジルが例示される。
A5は、C、CR5A、またはNであるが、好ましくはNまたはCである。
A6は、C、CR6A、またはNであるが、好ましくはNまたはCであり、さらに好ましくはCである。
A1からA5において、好ましくは、N原子は最大3個までである。
R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、およびR6Aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、からなる群から選択される。
また、R3AおよびR3Bは一緒になってオキソを形成してもよく、R4AおよびR4Bは一緒になってオキソを形成してもよい。
置換もしくは非置換の置換基としては、アルキル、アルコキシ、ヒドロシキ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換もしくは非置換のフェニル(置換基の例:アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン)、置換もしくは非置換のフェニルオキシ(置換基の例:アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン)、置換もしくは非置換のベンジルオキシ(置換基の例:アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン)、および置換もしくは非置換の複素環式基(例:4〜6員、(置換基の例:アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、複素環式基))から選択される、同一または異なる1〜4個、好ましくは1〜2個の置換基が例示される。
R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R4B、およびR5Aは、好ましくは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の複素環式基(例:4〜6員環)である。置換もしくは非置換の置換基としては、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロシキ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、フェニル、ハロゲン化フェニル、複素環式基、アルキル複素環式基が例示される。
R6Aは、好ましくは、水素である。
R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R4B、およびR5Aの例は、以下の基を包含する。特に好ましくは、R4Aが以下の基である。
R3CおよびR4Cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であるが、好ましくは、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。置換もしくは非置換の置換基としては、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロシキ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジル、ハロゲン化ベンジルが例示される。
R3AおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい。例えば、化合物(I)は以下の構造で示される。
(式中、T2環は、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環であり、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい。)
R3AおよびR4Cは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい。例えば、化合物(I)は以下の構造で示される。
(式中、T2環は、置換もしくは非置換の単環性複素環であり、該複素環はさらに縮合されていてもよい。)
R3CおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい。例えば、化合物(I)は以下の構造で示される。
(式中、T2環は、置換もしくは非置換の単環性複素環であり、該複素環はさらに縮合されていてもよい。)
R3CおよびR4Cは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい。例えば、化合物(I)は以下の構造で示される。
(式中、T2環は、置換もしくは非置換の単環性複素環であり、該複素環はさらに縮合されていてもよい。)
上記いずれかのT2環の好ましい態様は、以下に例示される。
(式中、星印は、母核との結合部位を示し、CまたはN原子が存在する。)
R3AおよびR3Bは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく、該スピロ環はさらに縮合されていてもよい。例えば、化合物(I)は以下の構造で示される。
(式中、T3環は、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環であり、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい。)
R4AおよびR4Bは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく、該スピロ環はさらに縮合されていてもよい。例えば、化合物(I)は以下の構造で示される。
(式中、T4環は、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環であり、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい。)
R4Bは、T1環の円孤上の炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい。例えば、化合物(I)は以下の構造で示される。
(式中、T5環は、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環であり、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい。)
R4Cは、T1環の円孤上の炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい。例えば、化合物(I)は以下の構造で示される。
(式中、T6環は、置換もしくは非置換の単環性複素環であり、該複素環はさらに縮合されていてもよい。)
上記T2〜T6環が存在する各化合物において、(A1,A2)は好ましくは、(C,C)、(C,N)または(N,C)である。A5は好ましくは、NまたはCである。
R1は、T1環の円孤上の炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい。例えば、化合物(I)は以下の構造で示される。
化合物(I)および(I)’において、破線は、単結合の存在または非存在を示し、隣接する破線が同時に存在することはなく、1、2、3位の炭素原子は、sp2炭素である。好ましい態様の一つでは、A1A2間、およびA3A4間に破線が結合する。
R3からパラ位に存在するT1環の構成原子は、炭素原子である。
T1環は、好ましくは置換もしくは非置換の5〜12員環、より好ましくは5〜10員環である。T1環は、さらに好ましくは5〜8員環である。T1環は好ましくは、複素環、より好ましくは非芳香族複素環であり、該複素環の構成原子として好ましくは、1〜2個のN原子を含有するか、または1〜2個のN原子および1個のS原子を含有する。
T2環は、好ましくは置換もしくは非置換の5〜12員環、より好ましくは5〜10員環であり、さらに好ましくは5〜8員の複素環である。
T3環およびT4環は、それぞれ独立して、好ましくは置換もしくは非置換の3〜9員環、より好ましくは5〜7員の非芳香族炭素環または非芳香族複素環である。
T5環およびT6環は、それぞれ独立しては、好ましくは置換もしくは非置換の5〜20員環、より好ましくは5〜15員、さらに好ましくは5〜10員環である。
T7環は、好ましくは置換もしくは非置換の5〜12員環、より好ましくは5〜10員環であり、さらに好ましくは5〜8員の複素環である。
T1環、T2環、T3環、T4環、T5環、T6環、およびT7環における単環性炭素環または単環性複素環は、それぞれ独立して、さらに縮合されている場合、該縮合環としては好ましくは、置換もしくは非置換の5〜12員環、より好ましくは5〜10員環、さらに好ましくは5〜8員の単環性の炭素環または複素環が例示される。該単環性炭素環または単環性複素環上の置換基としては、それぞれ独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−CORa1、−SORa2、−SO2Ra3(Ra1、Ra2、およびRa3は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基チオカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基チオカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基チオカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基チオカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基アミノ、ホルミル、および置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のホルミルアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルアルキル、または後記Ra、Rb、およびRcからなる群から選択される同一または異なる1〜4個、好ましくは1〜2個の置換基が例示される。置換もしくは非置換の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロシキ、アルコキシアルキル、ヒドロシキアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換もしくは非置換のフェニル(置換基の例:アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン)、置換もしくは非置換のフェニルオキシ(置換基の例:アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン)、置換もしくは非置換のベンジルオキシ(置換基の例:アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン)、置換もしくは非置換の複素環式基(例:4〜6員、(置換基の例:アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン))、置換もしくは非置換の複素環式基アルキル、置換もしくは非置換の複素環式基オキシ、および置換もしくは非置換の複素環式基アミノから選択される、同一または異なる1〜4個、好ましくは1〜2個の置換基が例示される。
T1環における単環性の炭素環または複素環を構成する互いに隣接しない2個の原子は、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンにより架橋されていてもよい。アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上の置換基としては、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキ、アミノ、メチルアミノ、カルバモイル、フェニル等が例示される。
T1環は、より好ましくは(T1−1)または(T1−2)である。
Raは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、−CORa1、−SORa2、または−SO2Ra3(Ra1、Ra2、およびRa3は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基)である。置換もしくは非置換の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジル、ハロゲン化ベンジルが例示される。Raは、好ましくは水素、炭素数1〜6のアルキル、フェニル、5〜7員複素環式基、−CORa1、または−SO2Ra3である。Ra1、Ra2、およびRa3は、それぞれ独立して好ましくは、水素、炭素数1〜6のアルキル、フェニル、または5〜7員複素環式基である。
mは、0〜5の整数、好ましくは1〜3の整数である。
Lは、−SO2−、−SO−、−CO−、または−CRbRc−であり、好ましくは、−SO2−、−CO−、または−CH2−である。
RbおよびRcは、それぞれ独立して、好ましくは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルであり、RbおよびRcは一緒になってオキソを形成していてもよい。置換もしくは非置換の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、フェニル、ハロゲン化フェニル、複素環式基(例:5〜7員)が例示される。
RbおよびRcは、それぞれ独立して好ましくは、オキソまたは炭素数1〜6のアルキルである。
T1環は、より好ましくは以下に例示される構造を包含する。
(式中、A1は好ましくはC、A5は好ましくはNまたはCであり、その他の記号の好ましい態様は前記の通りである。)
化合物(I)のより好ましい態様は、前記化合物(I−A)、(I−B)および(I−C)を包含する。
化合物(I−A)の好ましい態様は、前記化合物(I−A−1)、(I−A−2)、
(I−A−3)、(I−A−4)、(I−A−5)、(I−A−6)、(I−A−5’)、(I−A−6’)、(I−A−7)、(I−A−8)、(I−A−9)、および(I−A−10)を包含し、より好ましくは化合物(I−A−1)、(I−A−3)、(I−A−4)、(I−A−5)、および(I−A−8)であり、さらに好ましくは化合物(I−A−1−1)、(I−A−1−2)、(I−A−1−3)、(I−A−1−4)、(I−A−1−5)、(I−A−2−1)、(I−A−2−2)、(I−A−2−3)、(I−A−2−4)、(I−A−3−1)、(I−A−3−2)、(I−A−3−3)、(I−A−3−4)、(I−A−4−1)、(I−A−4−2)、(I−A−4−3)、(I−A−4−4)、(I−A−5−1)、(I−A−5−2)、(I−A−5−3)、(I−A−5−4)、(I−A−6−1)、(I−A−6−2)、(I−A−6−3)、(I−A−6−4)、(I−A−5’−1)、(I−A−5’−2)、(I−A−5’−3)、(I−A−5’−4)、(I−A−6’−1)、(I−A−6’−2)、(I−A−6’−3)、(I−A−6’−4)、(I−A−7−1)、(I−A−7−2)、(I−A−7−3)、(I−A−7−4)、(I−A−8−1)、(I−A−8−2)、(I−A−8−3)、(I−A−8−4)、(I−A−9−1)、(I−A−9−2)、(I−A−9−3)、(I−A−9−4)、(I−A−10−1)、(I−A−10−2)、(I−A−10−3)、および(I−A−10−4)である。特に好ましくは、化合物(I−A−1−1)、(I−A−1−2)、(I−A−1−3)、(I−A−1−4)、(I−A−1−5)である。
これらの化合物における各記号や置換基の好ましい態様は前記の通りである。
化合物(I−B)の好ましい態様は、前記化合物(I−B−1)、(I−B−2)、
(I−B−3)、(I−B−4)、(I−B−5)、(I−B−6)、(I−B−7)、(I−B−8)、および(I−B−9)を包含し、より好ましくは化合物(I−B−3)および(I−B−4)であり、さらに好ましくは化合物(I−B−1−1)、(I−B−1−2)、(I−B−1−3)、(I−B−1−4)、(I−B−2−1)、(I−B−2−2)、(I−B−2−3)、(I−B−2−4)、(I−B−3−1)、(I−B−3−2)、(I−B−3−3)、(I−B−3−4)、(I−B−4−1)、(I−B−4−2)、(I−B−4−3)、(I−B−4−4)、(I−B−5−1)、(I−B−5−2)、(I−B−5−3)、(I−B−5−4)、(I−B−6−1)、(I−B−6−2)、(I−B−6−3)、(I−B−6−4)、(I−B−7−1)、(I−B−7−2)、(I−B−7−3)、(I−B−7−4)、(I−B−8−1)、(I−B−8−2)、(I−B−8−3)、(I−B−8−4)、(I−B−9−1)、(I−B−9−2)、(I−B−9−3)、および(I−B−9−4)である。
これらの化合物における各記号や置換基の好ましい態様は前記の通りである。
化合物(I−C)の好ましい態様は、前記化合物(I−C−1)、(I−C−2)、
(I−C−3)、(I−C−4)、(I−C−5)および(I−C−6)を包含し、より好ましくは化合物(I−C−1−1)、(I−C−1−2)、(I−C−1−3)、(I−C−1−4)、(I−C−2−1)、(I−C−2−2)、(I−C−2−3)、(I−C−2−4)、(I−C−3−1)、(I−C−3−2)、(I−C−3−3)、(I−C−3−4)、(I−C−4−1)、(I−C−4−2)、(I−C−4−3)、(I−C−4−4)、(I−C−5−1)、(I−C−5−2)、(I−C−5−3)、(I−C−5−4)、(I−C−6−1)、(I−C−6−2)、(I−C−6−3)、および(I−C−6−4)である。これらの化合物における各記号や置換基の好ましい態様は前記の通りである。
さらに本発明は、上記の好ましい化合物において、T1環部分が前記式(T1−2−1)、(T1−2−2)、(T1−2−3)、(T1−3)または(T1−4)で示される構造である化合物も包含し、これらの化合物における各記号や置換基の好ましい態様は前記の通りである。
本発明化合物は、強いHIV複製阻害作用を有する。さらに好ましくは、医薬品として有用な各種の体内動態および/または安全性等に優れている。これらのプロフィールは、好ましくは、例えば環上のヘテロ原子の種類や位置、環上の置換基の種類や位置等の工夫によって顕著に改善されている。
本発明化合物は、全ての可能な異性体、好ましくは立体異性体(例:ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、光学異性体、回転異性体等)、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。これらの異性体は、多くの場合、例えば光学分割、晶析、クロマト分離等により容易に分離可能であるが、便宜上、同一の平面構造式で表示される場合もある。またクロマト分離の場合には、ピーク時間(RT)で区別可能である。
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および/または他の原子は、それぞれ水素、炭素および/または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Iおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式(I)で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式(I)で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および/または診断のツールとして有用である。
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、トリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、トリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下で、本発明化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds (Part A),Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、アルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、バリウム等)、マグネシウム、遷移金属(例えば、亜鉛、鉄等)、アンモニア、有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等)およびアミノ酸との塩、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等)、および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物(例えば、水和物等)および/または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子等)と配位していてもよい。
本発明化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。本発明は、以下の一般的合成法における中間体および最終化合物も提供する。各化合物における置換基等の種類、好ましい態様は前記の通りである。
(一般的合成法)
化合物(I)は、文献公知の化合物や市販試薬等を用いて、当業者に周知の反応を適宜組合せることにより合成可能である。好ましくは、ハロゲン等の脱離基、ニトロ基、(置換)アミノ基、(保護)アミノ基、アルキル基、(保護)ヒドロキシ基、エステル基等を有する、ベンゼン誘導体やピリジン誘導体を出発原料とし、縮合環形成反応、側鎖形成反応、還元反応、酸化反応、加水分解反応、フリーデルクラフト反応、カップリング反応、保護反応、脱保護反応等を適宜行えば良い。また6員母核上の各置換基(R3,−C(R2)n−COOR4、R1)は、出発原料の化合物に存在していてもよいし、またはT1環を形成後に導入されてもよい。
反応溶媒としては、例えば、DMF、THF、ジオキサン、DME、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、アルコール(例:メタノール、エタノール)、酢酸エチル、DMSO、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらから選択される混合溶媒を適宜使用することができる。塩基としては、例えば、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等を適宜使用することができる。
[1]T1環の形成反応
T1環は、好ましくはそれぞれ2環性のベンゼン誘導体やピリジン誘導体を合成した後、形成される。T1環がT1−1である場合を例に説明すると、化合物(I)またはその中間体を包含する化合物(I−X)は、例えば以下の工程を経て合成できる。当該反応は、例えばWO2004/094430号に記載の方法に準じて行える。
(式中、Rは、化合物(I)におけるR3、−C(R2)nCOOR4、R1、およびこれらの組合せ、ならびにこれらの基を導入できる置換基からなる群から選択される1〜3個の基を表す;X1は、脱離基(例:ハロゲン原子)もしくはアルデヒド基、またはX1は隣接する1つの(CRbRc)と一緒になってオレフィンもしくはアセチレンを表す;X2は脱離基(例:ハロゲン原子);その他の記号は前記と同意義)
化合物(I−X)は、化合物(I)である場合、以下の式で示される。
(1)LがC=OもしくはSO2の場合
(工程1)
化合物(II)と化合物(IV)を、塩基(例:ピリジン)および必要に応じて適切な試薬(例:DMAP)存在下、溶媒(例:ジクロロメタン)中、適切な温度(例:0〜100°C、好ましくは室温)で、適切な時間(例:数分〜数十時間)反応させることにより化合物(III)を得ることができる。
(工程2)
A5がNの場合:化合物(III)を、脱プロトン化剤(例:水素化ナトリウム)存在下、溶媒(例:DMF)中、適切な温度(例:0〜150°C、好ましくは約100°C)で反応させることにより、化合物(I−X)を得ることができる。
A5がCの場合:例えば、X1-(CRbRc)-がCl-C(O)-である化合物(III)に、ルイス酸(例:塩化アルミニウム、チタンテトライソプロポキシド(IV))存在下で分子内フリーデルクラフト反応を行うことにより、化合物(I−X)を得ることができる。
(2)Lが−(CRbRC)−の場合
(2−1)A5がNの場合:工程1では、化合物(II)を塩基(例:炭酸セシウム)存在下、溶媒(例:DMF)中、適切な温度(例:0〜100°C、好ましくは室温)で反応させる。工程2では、化合物(III)を必要に応じて脱プロトン化剤(例:水素化ナトリウム)存在下、適切な温度(例:室温〜100°C)で反応させることにより化合物(I−X)を得ることができる。
(2−2)A5がCの場合:工程1では、好ましくは、Raが−CORa1、−SORa2、または−SO2Ra3である化合物(II)を、塩基(例:炭酸セシウム)存在下、溶媒(例:DMF、アセトニトリル)中、適切な温度(例:0〜100°C、好ましくは室温)で反応させることにより、化合物(III)を得る。工程2では、例えば、X1-(CRbRc)-がCl-C(O)-である化合物(III)に、ルイス酸(例:塩化アルミニウム、塩化チタン(IV))を用いた分子内フリーデルクラフト反応を行うことにより、化合物(I−X)を得ることができる。
[2]化合物(I−A−1)の合成
(式中、Xはそれぞれ独立してハロゲンなどの脱離基;その他の記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物a1と化合物a2を、フィッシャー(Fischer)のインドール合成法に準じて反応させることにより化合物a3が得られる。
(工程2)
化合物a3を還元することにより化合物a4が得られる。
還元は、好ましくは、鉄粉と塩化アンモニウムを、もしくは塩化スズ(II)をエタノール中で加熱還流することで行われる。
(工程3)
化合物a4を、前記[1]T1環の形成反応に付すことにより化合物a5が得られる。
(工程4)
化合物a5に、例えばボロン試薬(R3−ボロン酸)を、遷移金属試薬と配位子(例:Pd2(dba)3/RuPhos)および塩基(例:炭酸ナトリウム)存在下、溶媒(例:ジオキサンと水の混合液)中、適切な温度(例:加熱還流)で反応させることにより、化合物a6が得られる。
(工程5)
化合物a6に、例えばNBSを、溶媒(例:DMF、ジクロロメタン)中、好ましくは氷冷下から室温で反応させることにより化合物a7が得られる。
(工程6)
化合物a7と化合物a8を、例えばメチル基を有するシリルエノールエーテルのカップリング反応(Journal of the American Chemical Society, 2004, 126, 5182-5191.)に準じて反応させることにより、化合物a9が得られる。
(工程7)
化合物a9を、塩基(例:水酸化ナトリウム)存在下、溶媒(例:THF、メタノールと水の混合液)中、適切な温度(例:約50°C)で反応させることにより、化合物(I−A−1)が得られる。化合物(I−A−1)は、当業者周知の方法により種々のカルボン酸等価体やカルボン酸誘導体に変換することもできる。
[2−1]化合物(I−A−1)型の別法
(工程1)
化合物a10をDMF、DMA、THF、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、トリt−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンとジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムなどの触媒とフッ化亜鉛とシリルエノールエーテルを加え、50℃〜150℃、好ましくは70℃〜130℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは0.5時間〜2時間で反応させることにより、化合物a11を得ることができる。
(工程2)
化合物a11を酢酸、塩酸、硫酸等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、亜鉛、鉄、塩化スズ等の還元剤を加え、−20℃から80℃、好ましくは0℃〜60℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは0.5時間〜2時間で反応させることにより、化合物a12を得ることができる。または化合物a11をメタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、Pd/C、Pd(OH)2、Raney−Niなどの触媒を加え、水素雰囲気下、−30℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは0.5〜2時間で反応させることにより、化合物a12を得ることができる。
(工程3)
化合物a12をジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、臭素やNBSなどの臭素化剤を加え、−50℃〜50℃、好ましくは−30℃〜30℃で、0.1時間〜4時間、好ましくは0.5時間〜1時間で反応させることにより、化合物a13を得ることができる。
(工程4)
化合物a13をDMF、DMA、THF、ジオキサン、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、K2CO3、Na2CO3、K3PO4などの塩基の水溶液と市販もしくは公知の方法で合成したボロン酸、またはボロン酸エステルとPdCl2(dtbpf)、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)などの触媒を加え、50℃〜150℃、好ましくは70℃〜130℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは0.5〜2時間で反応させることにより、化合物a14を得ることができる。
(工程5)
工程3と同様の方法で化合物a15を得ることができる。
(工程6)
化合物a15をジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、mCPBA,過酢酸などの酸化剤を加え、0℃〜120℃、好ましくは30℃〜90℃で、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜4時間で反応させることにより、化合物a16を得ることができる。
(工程7)
化合物a16をトルエン、DMF、DMA、THF、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、BINAP、xantphosなどのホスフィンとジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウムなどの触媒と炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基とアセトアミドを加え、50℃〜150℃、好ましくは70℃〜130℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは0.5時間〜2時間で反応させることにより、化合物a17を得ることができる。
(工程8)
化合物a17をメタノール、エタノール等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基を加え、50℃〜150℃、好ましくは70℃〜130℃で、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜4時間で反応させることにより、化合物a18を得ることができる。
(工程9)
化合物a18をメタノール、エタノール等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ヨウ素やNISなどのヨウ素化剤を加え、−50℃〜50℃、好ましくは−30℃〜30℃で、0.1時間〜4時間、好ましくは0.5時間〜1時間で反応させることにより、化合物a19を得ることができる。
(工程10)
化合物a19をDMF、DMA、THF、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、Et3N, DIPEAなどの塩基と市販もしくは公知の方法で合成した置換アルキンとPdCl2(PPh3)4、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)などの触媒を加え、50℃〜150℃、好ましくは70℃〜130℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは0.5〜2時間で反応させることにより、化合物a20を得ることができる。
(工程11)
化合物a20をDMF, THF等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、t-BuOK、炭酸カリウムなどの塩基を加え、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜60℃で、0.1時間〜4時間、好ましくは0.5時間〜1時間で反応させることにより、化合物a21を得ることができる。
(工程12)
工程2と同様の方法で化合物a22を得ることができる。
(工程13)
化合物a22をジクロロメタン、DMF、DMA等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、炭酸セシウム、ピリジン、Et3N等の塩基とヨウ化メチル、MsCl, AcCl, MeNCO等の市販もしくは公知の方法で合成したアルキル化剤、スルホニル化剤、酸クロライド、イソシアネートを加え、−50℃〜50℃、好ましくは−30℃〜30℃で、0.1時間〜4時間、好ましくは0.5時間〜1時間で反応させることにより、化合物a23を得ることができる。
(工程14)
化合物a23をDMF、DMA、THF等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基と1,2-ジブロモエタン、1,3-ジブロモプロパン、クロロアセチルクロライド、クロロメチルスルホニルクロライド等の市販もしくは公知の方法で合成したアルキル化剤や酸クロライドやスルホニルクロライド等を加え、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜60℃、0.1時間〜8時間、好ましくは0.5時間〜2時間で反応させることにより、化合物a24を得ることができる。
(工程15)
化合物a24をメタノール、THF、ジオキサンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を加え、10℃〜110℃、好ましくは30℃〜90℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは、0.5時間〜1時間反応させることにより、化合物(I−A−1’)を得ることができる。
[2−2]化合物(I−A−1)型の別法
(式中、R2’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環;その他の記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物(I−A−1’)の合成における工程1に準じて行うことができる。
(工程2)
化合物a26をTHF−水混合溶媒中、過酸化水素水と水酸化リチウム水溶液の混合液を加え、−20℃〜10℃、好ましくは−10℃〜10℃で、0.1時間〜5時間、好ましくは0.1時間〜1時間反応させてカルボン酸体を得ることができる。得られたカルボン酸体を、DMF、DME、THF等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基とベンジルブロマイド、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを加え、0℃〜100℃好ましくは20℃〜50℃で、0.5時間から24時間、好ましくは1時間から5時間反応させることにより化合物a27を得ることができる。またはジフェニルジアゾメタン/ジエチルエーテル溶液等を添加してエステル化することにより、化合物a27を得ることができる
(工程3−16)
化合物(I−A−1’)の合成における工程2、3、9、6、7、8、9、10、11、12、13、14、4、15に準じて行うことができる。
(式中、R3’およびR3’’は、隣接する窒素原子と一緒になって非芳香族複素環を形成する;その他の記号は前記と同意義)
(工程1)
無溶媒条件下、もしくはDMSO、DMF、アセトニトリル、メタノールやブタノール等の溶媒中において化合物a36にアンモニウム、環状アミンと、炭酸カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンやt−ブトキシカリウム等の塩基を加え、0℃〜200℃、好ましくは50℃〜150℃、1時間〜72時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることによって化合物a41を得ることができる。
(工程2)
化合物(I−A−1’)の合成における工程12、13、14、15に準じて行うことができる。
(式中、各記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物a42をヘキサン、THF、DMF等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、4,4‘-ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジンとビスピナコールジボロンと1,5−シクロオクタジエンメトキシイリジウム等のイリジウム触媒を加え、50℃〜150℃、好ましくは70℃〜130℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは0.5〜2時間で反応させることにより、化合物a43を得ることができる。
(工程2)
化合物a43をDMF、DMA、THF、ジオキサン、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、K2CO3、Na2CO3、K3PO4などの塩基の水溶液とアルケニルハライド、アリールハライド、アルキルハライドとPdCl2(dtbpf)、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)などの触媒を加え、50℃〜150℃、好ましくは70℃〜130℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは0.5〜2時間で反応させることにより、化合物a44を得ることができる。
(工程3)
化合物a44をメタノール、THF、ジオキサンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を加え、10℃〜110℃、好ましくは30℃〜90℃で、0.1時間〜8時間、好ましくは、0.5時間〜1時間反応させることにより、化合物(I−A−1’’)を得ることができる。
(式中、Pgはヒドロキシ保護基(例:SEM基、ベンジル基);Pg’はアミノ保護基(例:Ac); Xは脱離基(例:I、Br);Rはカルボキシ保護基;その他の記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物a41と化合物a42を、薗頭カップリング反応に付すことにより、化合物a43を得ることができる。
(工程2)
化合物a43を、塩基(例:TBAF、tert-ブトキシカリウム)存在下、溶媒(例:THF)中、適切な温度(例:0〜100°C、好ましくは約70°C)で反応させることにより、化合物a44を得ることができる。
(工程3)
化合物a44に、R3Aを有するアルキル化剤(例:R3Aがメチル基の場合はヨウ化メチル)を、塩基(例:炭酸セシウム)存在下、溶媒(例:アセトニトリル)中、適切な温度(例:室温から約60°C)で反応させることにより、化合物a45を得ることができる。
(工程4)
化合物a45を、塩基(例:水酸化ナトリウム)存在下、溶媒(例:THF、メタノールと水の混合液)中、適切な温度(例:室温から約50°C)で反応させることにより、エステル基が加水分解されてカルボキシル基に変換される。その後、続けて例えばDPPAなどを用いたクルチウス(Curtius)反応によりカルボキシル基をアミノ基へ変換することにより、化合物a46を得ることができる。
(工程5)
化合物a46を、前記[1]T1環の形成反応に付すことにより化合物a47を得ることができる。
(工程6)
化合物a47とハロゲン化剤(例:NIS)を、溶媒(例:DMF、ジクロロメタン)中、適切な温度(例:氷冷下から還流下)で反応させることにより化合物a48を得ることができる。
(工程7)
化合物a48とR1−M(例:R1−ボロン酸)を、カップリング反応に用いられる適切な遷移金属と配位子(例:Pd2(dba)3、RuPhos)と塩基(例:リン酸カリウム)存在下、溶媒(例:ジオキサン)中、適切な温度(例:約50°Cから還流下)で反応させることにより化合物a49を得ることができる。
(工程8)
化合物a49のヒドロキシ保護基を脱保護した後、化合物(I−A−7)の合成における工程4に準じた反応を行った後、化合物(I−A−1)の合成における工程6に準じた反応を行うことにより、化合物a50を得ることができる。
(工程9)
化合物a50とハロゲン化剤(例:NIS)を、溶媒(例:DMF、ジクロロメタン)中、適切な温度(例:氷冷下から還流下)で反応させることにより化合物a51を得ることができる。
(工程10)
化合物(I−A−1)の合成における工程4、7に準じて行うことができる。
(式中、Rはアルキル等;その他の記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物a52を、例えば Journal of Organic Chemistry, 2013, 78(17), 8217-8231.に記載の方法に準じて反応させることにより、化合物a53を得ることができる。
(工程2)
化合物a53とR4A-CHOを、例えば Angewandte Chemie, International Edition, 2012, 51(46), 11589-11593.に記載の方法に準じて反応させることにより、化合物a54を得ることができる。
(工程3)
例えば、化合物(I−B−5)の合成における工程4、5に準じて行うことができる。
(工程4)
化合物a55とハロゲン化剤(例:NIS)を、溶媒(例:DMF、ジクロロメタン)中、適切な温度(例:氷冷下から還流下)で反応させることにより化合物a56を得ることができる。
(工程5)
化合物(I−A−1)の合成における工程6、7に準じて行うことができる。
[5]化合物(I−A−7)の合成
(式中、各記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物a57とハロゲン化剤(例:NIS)を、溶媒(例:DMF、ジクロロメタン)中、適切な温度(例:氷冷下から還流下)で反応させることにより化合物a58を得ることができる。
(工程2)
化合物a58と化合物a59を薗頭カップリング反応に付すことにより、化合物a60を得ることができる。
(工程3)
化合物a60を遷移金属(例:パラジウムや銅)触媒存在下、溶媒(例:ジオキサン、THF、トルエン)中、好ましくは室温から加熱還流下で反応させることにより、化合物a61を得ることができる。
(工程4)
化合物a61とトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、塩基(例:ピリジン)存在下、溶媒(例:ジクロロメタン)中、適切な温度(例:氷冷下)で反応させることにより、化合物a62を得ることができる。
(工程5−6)
化合物(I−A−1)の合成における工程6、2に準じて行うことができる。
(工程7)
前記[1]のT1環の形成反応に準じて行うことができる。
(工程8)
化合物(I−A−1)の合成における工程5、4、7に準じて行うことができる。
(式中、各記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物a66にメチルチオ基を導入することにより化合物a67を得ることができる。反応条件としては、1)ジメチルスルフィドの遷移金属によるカップリング反応(Tetrahedron Letters, 2006, 47(29), 5059-5062.)や、2)チオ酢酸塩と遷移金属によるカップリング反応でのチオフェノール生成と続くメチル化剤でのメチル化(Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2013, 9, 467-475.)が例示される。
(工程2)
化合物(I−A−1)の合成における工程6に準じて行うことができる。
(工程3)
化合物a68とハロゲン化剤(例:NIS)を、溶媒(例:DMF、ジクロロメタン)中、適切な温度(例:氷冷下から還流下)で反応させることにより化合物a69を得ることができる。
(工程4)
化合物a69と化合物a70を薗頭カップリング反応に付すことにより、化合物a71を得ることができる。
(工程5)
化合物a71に対して、Journal of Organic Chemistry, 2002, 67(6), 1905-1909.に記載の方法に準じ、ハロニウムカチオン経由でのチアゾール環形成と接触還元による脱ハロゲンを行うことにより、化合物a72を得ることができる。
(工程6)
化合物(I−A−7)の合成における工程6〜10に準じて行うことができる。
[7]化合物(I−B−1)の合成
(式中、各記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物b1と化合物b2を、例えば Journal of Heterocycle Chemistry, 2013, 50(3), 638-644.に記載の方法に準じて反応させることにより、化合物b3を得ることができる。
(工程2)
化合物(I−A−1)の合成における工程4に準じて行うことができる。
(工程3)
化合物(I−B−5)の合成における工程2,3に準じて行うことができる。
(工程4)
化合物(I−A−1)の合成における工程2、続けてT1環の形成反応、および化合物(I−A−1)の合成における工程7に準じて行うことができる。
(式中、各記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物(1)、X−NH2(Xは脱離基(例:ArSO3-、(O2N)2PhO-)およびR4A基を有するアセチレンを、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23(19), 5311-5316.に記載の方法に準じて反応させることにより、化合物(2)を得ることができる。Pg(:ヒドロキシ保護基)は、好ましくはベンジルである。
(工程2)
前記T1環の形成反応に準じて行うことができる。
(工程3)
化合物(I−A−1)の合成における工程6に準じて行うことができる。
(工程4)
ヒドロキシ保護基(Pg)を脱保護した後、化合物(I−A−7)の合成における工程4、化合物(I−A−1)の合成における工程4、7に準じて行うことができる。
[9]化合物(I−B−5)の合成
(式中、各記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物b10を例えば、WO2004/046133号に記載の方法に準じて反応させることにより、化合物b11を得ることができる。
(工程2)
ヒドロキシ保護基(Pg)を脱保護した後、化合物(I−A−7)の合成における工程4に準じて反応を行えばよい。
(工程3)
化合物(I−A−1)の合成における工程6に準じて行うことができる。
(工程4)
化合物b13を、塩基(例:水酸化ナトリウム)存在下、溶媒(例:THF、メタノールと水の混合液)中、適切な温度(例:室温から約50°C)で反応させることにより、エステル基が加水分解されてカルボキシル基に変換される。その後、続けて例えばDPPAなどを用いたクルチウス(Curtius)反応によりカルボキシル基をアミノ基へ変換することにより、化合物b14を得ることができる。
(工程5)
前記T1環の形成反応に準じて行うことができる。
(工程6)
化合物(I−A−1)の合成における工程7に準じて行うことができる。
(式中、各記号は前記と同意義)
(工程1)
化合物c1と化合物c2を、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(11), 2047-51.に記載の方法に準じて、溶媒(例:エタノール)中、適切な温度(例:室温から還流下)で反応させることにより、化合物c3を得ることができる。
(工程2)
例えば、WO2006/036816号に記載の方法に準じて、化合物c3とジフェニルイミンを、カップリング反応に適切な遷移金属と配位子と塩基と溶媒(例:酢酸パラジウムとBINAPと炭酸セシウムとトルエン)を用い、適切な温度(例:約100°Cから還流下)にて反応させる。次に、アミノ基からのジフェニルメチル基の脱保護を酸性条件下(例:希塩酸)、溶媒(例:THF)中、適切な温度(例:室温から還流下)にて行うことにより、化合物c4を得ることができる。
(工程3)
前記T1環の形成反応に準じて行うことができる。
(工程4)
化合物c5とハロゲン化剤(例:NIS)を、溶媒(例:DMF、ジクロロメタン)中、適切な温度(例:氷冷下から還流下)で反応させることにより化合物c6を得ることができる。
(工程5)
化合物(I−A−1)の合成における工程5に準じて行うことができる。
(工程6)
化合物(I−B−5)の合成における工程2、3に準じて行うことができる。
(工程7)
化合物(I−A−1)の合成における工程7に準じて行うことができる。
上記製法により得られる最終化合物は、当業者に周知の化学修飾を行うことによってさらに別の本発明化合物に変換できる。各反応前後において官能基(例:ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ)が存在する場合、所望により当業者に周知の反応によって、官能基に対する保護または脱保護反応を行っても良い(参考:Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)。
本発明化合物のHIV複製阻害作用は、例えば、後記試験例1において、好ましくは、EC50値が100nM以下、より好ましくは50nM以下、さらに好ましくは20nM以下、特に好ましくは10nM以下である。同作用の評価としては、EC90値も使用可能である。また好ましい化合物では、ウイルス変異耐性が強い。またより好ましい化合物では、C24/EC50値が高い(C24:投与24時間後の血中濃度)。
本発明化合物は、さらに好ましくは、下記いずれかあるいは全ての優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高い血中濃度やバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)耐性ウイルスに対しても強い薬効を示す。
I)水溶液中での安定性が高い。
j)光安定性が高く、および/または光毒性を有さないか低い。
k)耐性ウイルスを発現しにくい。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等)、内用液剤(例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等)等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤(例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等)等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等のエマルジョンであってもよい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および/または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、12歳または15歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後27日未満、出生後28日〜23か月、2歳〜11歳または12歳〜16歳若しくは18歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、65歳以上の患者に投与するのが好ましい。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常0.05〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005〜10mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、その他の抗HIV薬等(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
逆転写酵素阻害剤としては、例えば、AZT、3TC、ジダノシン、ザルシタビン、サニルブジン、アバカビル、テノホビル、エムトリシタビン、ネビラビン、エファビレンツ、カプラビリン、エトラビリン、デラビルジン等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤としては、例えば、インディナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、アタナザビル、ロピナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ティプラナビル等が挙げられる。
インテグラーゼ阻害剤としては、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、JTK−656、ドルテグラビル(S−349572)、S−265744等が挙げられる。
その他の抗HIV薬としては、例えば、マラビロク、ビクリビロク等の侵入阻害剤、エンフュビルタイド、シフュビルタイド、アルブビルタイド等の融合阻害剤等が挙げられる。
(LC/MS測定条件)
(1)カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(2)カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(3)カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(4)カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:9.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(略語)
Ac:アセチル
n−Bu:n−ブチル
t−Bu:tert−ブチル
BINAP:2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Bn:ベンジル
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dppp:1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
dtbpf:1,1’−ジ−tert−ブチルホスフィノフェロセン
Et:エチル
Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Me:メチル
Ms:メチルスルホニル
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NCS:N−クロロスクシンイミド
NIS:N−ヨードスクシンイミド
Ph:フェニル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
THF:テトラヒドロフラン
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
TMS:トリメチルシリル
Ts:p−トルエンスルホニル
RuPhos:2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル
第1工程
化合物i1(7.0g、34.6mmol)のメタノール(70mL)溶液に、無水酢酸(3.60mL、38.1mmol)を滴下し、0.5時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かして、有機層を水と食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物i2(8.322g、収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 5.42 (brs, 1H), 6.95 (brs, 1H), 7.09 (s,1H), 7.60 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 243.95, 245.95 [M+H]+.
第2工程
化合物i2(8.322g、34.1mmol)のアセトニトリル(42mL)懸濁液に、炭酸セシウム(13.33g、40.9mmol)とヨウ化メチル(2.3mL、36.8mmol)を加え、0.5時間還流した。室温に冷却後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、化合物i3(8.68g、収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.15 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.97 (brs, 1H), 7.55 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 257.95, 259.95 [M+H]+.
第3工程
化合物i3(8.68g、33.6mmol)の濃硫酸(86mL)溶液に、食塩氷冷下、濃硝酸(2.25mL、35.3mmol)の濃硫酸(4.6mL)溶液を滴下し、室温で0.5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物をろ取して水で洗い、クロロホルムに溶かして、水で洗浄した。得られたクロロホルム溶液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−クロロホルム)により精製し、化合物i4(3.87g、収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.19 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 8.10 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 302.95, 304.90 [M+H]+.
第4工程
化合物i4(3.87g、12.77mmol)のTHF(30mL)とメタノール(15mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12.8mL、25.5mmol)を加えて、3時間還流した。反応液を室温に冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、水、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物i5(3.35g、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.41 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.83 (brs, 2H), 6.92 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 260.95, 262.95 [M+H]+.
第5工程
化合物i5(3.33g、12.75mmol)のエタノール(33mL)溶液に硫酸銀(6.21g、19.93mmol)を加えた後、氷冷下、ヨウ素(4.85g、19.14mmol)を加え、室温下で7.5時間撹拌した。反応液に重曹水を注意深く加えた後、酢酸エチルを加えて撹拌し、不溶物をろ過で除いた。得られたろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、重曹水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物i6の粗生成物(5.06g)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 386.85, 388.80 [M+H]+.
第6工程
化合物i6(4.94g、12.77mmol)の酢酸(50mL)懸濁液に、無水酢酸(26.4mL、281mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応液に水(200mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(20mL)とメタノール(20mL)に溶かし、炭酸ナトリウム水溶液(2mmol/L、20mL)を加えて50℃で1.5時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液と食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物i7の粗生成物(5.54g)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 428.85, 430.85 [M+H]+.
第7工程
化合物i7(5.48g、12.77mmol)のジクロロメタン(165mL)懸濁液をドライアイス―アセトン浴で冷却して、3臭化ホウ素(1mol/L ジクロロメタン溶液、38.3mL、38.3mmol)を滴下後、室温に昇温しながら終夜撹拌した。反応液に氷冷下で重曹水を加え、不溶物をセライトろ過で除いた。ろ液を重曹水で抽出した後、クロロホルムで洗浄した。水層をクエン酸水溶液でpH5へ中和した後、酢酸エチルで抽出して、有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、茶色固形物の残渣(1.73g)を得た。洗浄に用いたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、茶色アモルファスの残渣(1.29g)を得た。
両残渣をあわせて(3.02g)、THF(60mL)に溶かし、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(2.04mL、11.64mmol)、トリメチルシリルエトキシメトキシクロリド(1.74mL、9.78mmol)を加えて1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―クロロホルム)で精製し、化合物i8(2.37g、収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.04 (s, 9H), 1.00 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.91 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 5.14 (s, 2H), 6.96 (brs, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 544.95, 546.95 [M+H]+.
(参考例2)
第1工程
化合物i9(10g、46.3mmol)のDMF(100mL)溶液に、ZnF2(14.36g、139mmol)、t−Bu3P(2.24mL、9.26mmol)、Pd(dba)2(2.66g、4.63mmol)、(Z)−((2−(t−ブトキシ)−1−メトキシビニル)オキシ)トリメチルシラン(30.3g、139mmol)を加え、100℃で窒素雰囲気下1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物i10の粗生成物(16.1g)を得た。
第2工程
粗生成物i10(16.1g)の酢酸(160mL)溶液に、氷冷下Zn(30.3g、463mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物i11(10.74g、2工程収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.22(s, 9H), 2.21(s, 3H), 3.66(s, 3H), 5.22(s, 1H), 6.64(d, 1H, J=7.3Hz), 6.97-7.04(m. 2H).
第3工程
化合物i11(10.7g、42.6mmol)のDMF(100mL)溶液にNBS(7.2g、40.4mmol)を氷冷下加え室温で10分間攪拌した。反応液に重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物i12(12.0g、収率90%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 330.95 [M+H]+.
第4工程
化合物i12(11.9g、36mmol)のDMF(120mL)溶液に、2mol/L炭酸カリウム水溶液(54.1mL、108mmol)、p−トリルボロン酸(7.35g、54.1mmol)、PdCl2(dtbpf)(2.35g、3.6mmol)を加え100℃で窒素雰囲気下攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物i13(10.8g、収率88%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 342.15 [M+H]+.
第5工程
化合物i13(10.7g、31.3mmol)を、参考例2、第3工程と同様に反応を行い、化合物i14(12.8g、収率97%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 420.10 [M+H]+.
第6工程
化合物i14(7.5g、17.84mmol)のジクロロエタン(80mL)溶液に氷冷下、m−CPBA(17.6g、71.4mmol)を加え、2時間還流した。反応液に重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物i15(5.81g、収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.89(s, 9H), 2.36(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.78(s, 3H), 5.26(s, 1H), 7.24-7.27(m, 4H), 7.40(s, 1H).
第7工程
化合物i15(6.2g、13.77mmol)のトルエン(60mL)溶液に、炭酸セシウム(13.46g、41.3mmol)、アセトアミド(2.44g、41.3mmol)、BINAP(857mg、1.38mmol)、酢酸パラジウム(309mg、1.38mmol)を加え、窒素雰囲気下2時間還流した。反応溶液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物i16(3.57g、収率61%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 451.20 [M+Na]+.
第8工程
化合物i16(3.5g、8.17mmol)のメタノール(35mL)溶液に、炭酸カリウム(5.64g、40.8mmol)を加え5時間還流した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物i17(2.89g、収率92%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 409.15 [M+Na]+.
第9工程
化合物i17(2.8g、7.25mmol)のエタノール(30mL)溶液に、氷冷下、硝酸銀(2.46g、14.49mmol)、ヨウ素(3.68g、14.49mmol)を加え室温で2.5時間攪拌した。不溶物を濾過し、ろ液に重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物i18(3.51g、収率95%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 535.00 [M+Na]+.
(参考例3)
第1工程
化合物i19のDMF(20mL)溶液に、1−イソプロピルピペラジン(4.85mL、34.2mmol)を加え60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物i20(2.54g、収率74%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 303.20 [M+H]+.
第2工程
化合物i20のメタノール溶液に、水酸化カリウムを加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物i21(1.17g、収率61%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 231.05 [M+H]+.
第1工程
化合物i8(1.41g、2.59mmol)、PdCl2(PPh3)2(182mg、0.259mmol)、ヨウ化銅(I)(74mg、0.388mmol)のDMF(28mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、エチニルベンゼン(568μL、5.17mmol)、トリエチルアミン(1.79mL、12.93mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.43g、3.88mmol)を加えて、60℃で終夜加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、クエン酸水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(542μL、3.10mmol)を加えた後、氷冷下、トリメチルシリルエトキシメトキシクロリド(481μL、2.71mmol)を加えて、室温下2.5時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、有機層を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―クロロホルム)で精製して、化合物1(910mg、収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.05 (s, 9H), 1.01 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.93 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 5.16 (s, 2H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 2H).
LC/MS (ESI):m/z = 519.10, 521.10 [M+H]+.
第2工程
化合物1(910mg、1.75mmol)のTHF(20mL)溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム/THF溶液(1mol/L、4.4mL)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製して、化合物2(431mg、収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.06 (s, 9H), 1.01-1.08 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 10.03 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 477.00, 479.05 [M+H]+.
第3工程
6−クロマニルボロン酸(58mg、0.324mmol)、Pd2(dba)3(7.9mg、8.63μmol)、RuPhos(12mg、26μmol)、リン酸カリウム(183mg、0.863mmol)に窒素雰囲気下、化合物2(103mg、0.216mg)のジオキサン(1mL)溶液を加え、マイクロ波照射下、120°Cで50分間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製して、化合物3(92.4mg、収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.00 (s, 9H), 0.83 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.49 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.67 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 10.10 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 531.25 [M+H]+.
第4工程
化合物3(121mg、0.228mmol)を、実施例3、第4工程と同様に反応を行い、化合物4(114mg、収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.05-2.13 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 5H), 4.26-4.31 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 10.18 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 533.10 [M+H]+.
第5工程
化合物4(113mg、0.212mmol)を、実施例3の第5工程と同様に反応を行い、化合物5(90mg、収率80%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 529.15 [M+H]+.
第6工程
化合物5(56mg、0.106mmol)と塩化スズ(II)(100mg、0.53mmol)のエタノール(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、重曹水と酢酸エチルを加えて撹拌し、セライト濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製して、化合物6(30.4mg、収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.05-2.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.72-2.93 (m, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.71 (d, 3H, J = 9.3 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.48 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H, J = 8.1, 5.3 Hz), 7.13-7.30 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.30 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 499.20 [M+H]+.
第7工程
化合物6(20mg、40μmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ピリジン(8.11μL、0.10mmol)、DMAP(0.5mg、4μmol)を加えた後、クロロメタンスルホニルクロリド(4.74μL、52μmol)を加え、室温下終夜撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出して、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製して、化合物7(22.7mg、収率93%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 611.15, 613.15 [M+H]+.
第8工程
化合物7(22.7mg、37μmol)のDMA溶液に窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60%油懸濁物、8.9mg、0.23mmol)を加え、100°Cで加熱撹拌した。反応液を室温に冷却して、クエン酸水溶液を加えて撹拌後、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール―クロロホルム)で精製して、化合物I−3(20.2mg、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (s, 9H), 1.26 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.35 (d, 3H, J = 3.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.90-4.97 (m, 1H), 5.23-5.34 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.27-7.45 (m, 7H), 10.15 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 561.15 [M+H]+.
第1工程
化合物8(10g、42.7mmol)のエタノール(50mL)懸濁液に氷冷下、ヒドラジン一水和物(6.23mL、128mmol)を加えて、室温下終夜撹拌した。析出物をろ取し、洗液で洗浄して、化合物9の粗生成物(10.20g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 245.80, 247.85 [M+H]+.
第2工程
化合物9(3.68g、15.0mmol)に氷冷下、プロピオフェノン(2.39mL、18mmol)、トリフルオロ酢酸(23mL、299mmol)を加え、封管中120℃で30分間加熱撹拌した。反応液に水とヘキサンを加え、析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製して、化合物10(2.44g、収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.65 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 9.97 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 344.90, 346.90 [M+H]+.
第3工程
化合物10(1.00g、2.90mmol)のエタノール(200mL)懸濁液に鉄粉(1.94g、34.8mmol)と塩化アンモニウム(6.20g、116mmol)を加え、7時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却した後、セライト濾過して、残渣を酢酸エチルと水で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて、酢酸エチルで抽出した後、有機層を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン(180mL)溶液に、ピリジン(586μL、7.24mmol)を加え、氷冷下、メタンスルホン酸無水物(555mg、3.19mmol)を加え、室温下で1.5時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製し、化合物11(792mg、収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.00 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.12 (1H, s).
LC/MS (ESI):m/z = 392.90, 394.90 [M+H]+.
第4工程
化合物11(493mg、1.25mmol)のDMF(5mL)溶液に、炭酸セシウム(1.225g、3.76mmol)と1,3−ジブロモプロパン(165μL、1.63mmol)を加え、室温下10時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化アンモニウム水溶液、重曹水、水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―クロロホルム)で精製して、化合物12(476mg、収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.87-1.99 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.19 (dt, 1H, J = 15.0, 7.5 Hz), 4.49 (t, 1H, J = 12.8 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.49 (t, 2H, J = 7.4 Hz).
LC/MS (ESI):m/z = 433.00, 434.95 [M+H]+.
第5工程
化合物12(100mg、0.231mmol)、p-トリルボロン酸(41mg、0.30mmol)、Pd2(dba)3(5.3mg、5.8mmol)、RuPhos(16.2mg、0.035mmol)にジオキサン(2mL)と炭酸ナトリウム水溶液(2mol/L、462μL、0.923mmol)を加えて、マイクロ波照射下12°Cで15分間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、化合物13(93mg、収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.75 (s, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.25 (dt, 1H, J = 15.0, 7.5 Hz), 4.54 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 6.84 (s, 1H), 7.21 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.39 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.43-7.49 (m, 2H).
LC/MS (ESI):m/z = 445.10 [M+H]+.
第6工程
化合物13(46mg、0103mmol)を、参考例2の第3工程と同様に反応を行い、化合物14(33mg、収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.45 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.31 (dt, 1H, J = 15.0, 7.5 Hz), 4.51 (t, 1H, J = 12.8 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 7.44 (t, 2H, J = 7.5 Hz).
LC/MS (ESI):m/z = 523.10, 525.10 [M+H]+.
第7工程
化合物14(33mg、0.063mmol)を、実施例3の第5工程と同様に反応を行い、化合物15をジアステレオマー混合物(24.4mg、収率66%)の黄色アモルファスとして得た。該混合物は分離可能だが、室温下で異性化するため、ジアステレオマー混合物のまま次工程へと導いた。
両ジアステレオマー:LC/MS (ESI):m/z = 589.25 [M+H]+.
第8工程
化合物15(33mg、0.056mmol)を、実施例3の第8工程と同様に反応を行い、化合物I−5をジアステレオマー混合物(13.4mg、収率42%)の白色固体として得た。該混合物は分離可能だが、室温下で異性化するため、ジアステレオマー混合物のまま目的物とした。
両ジアステレオマー:LC/MS (ESI):m/z = 575.20 [M+H]+.
第1工程
化合物i8(500mg、0.917mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、炭酸セシウム(418mg、1.28mmol)と臭化アリル(95μL、1.1mmol)を加えて室温下で終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌した後、クロロホルムで抽出し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製し、化合物16(398mg、収率74%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 585.00, 586.95 [M+H]+.
第2工程
化合物16(1.354g、2.313mmol)のアセトニトリル(27mL)懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.94mmol)とテトラキストリフェニルフホスフィンパラジウム(134mg、0.116mmol)を加え、室温下6日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した後、有機層を塩化アンモニウム水溶液、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製し、化合物17(562mg、収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.04 (s, 9H), 1.02 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.95 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 5.12 (s, 2H), 7.24 (s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 935.05, 937.05, 939.055 [2M+Na]+.
第3工程
化合物17(202mg、0.442mmol)、(5−メチルクロマン−6−イル)ボロン酸(170mg、0.883mmol)、PdCl2(dtbpf)(8.6mg、0.013mmol)、ジオキサン(3mL)、炭酸ナトリウム水溶液(2mol/L、0.88mL、1.77mmol)の懸濁液を窒素雰囲気化封管して、マイクロ波照射下150℃で30分間加熱撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて、セライト濾過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、重曹水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製し、化合物18(78mg、収率37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.02 (s, 9H), 0.83-0.86 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.81 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.68 (dd, 2H, J = 9.6, 5.2 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 (s, 1H), 9.66 (brs, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 481.10 [M-H]-.
第4工程
化合物18(117mg、0.242mmol)のTHF(1mL)とメタノール(1mL)の溶液に塩酸(2mol/L、0.24mL、0.485mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製して、固体(77mg)を得た。
得られた固体(77mg)のジクロロメタン(2mL)溶液にピリジン(0.141mL、0.568mmol)を加えた後、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.11mL、0.656mmol)を加えて室温下で4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製して、化合物19(104mg、収率98%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 485.00 [M+H]+.
第5工程
化合物19(49mg、0.101mmol)、Pd2(dba)3(14mg、0.015mmol)、RuPhos(43mg、0.091mmol)、フッ化亜鉛(II)(52mg、0.506mmol)のDMF(2mL)懸濁液に、((2-(t-ブトキシ)-1-メトキシビニル)オキシ)トリメチルシラン(177mg、0.809mmol)を加え、窒素雰囲気下、130°Cで6時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加え、クロロホルムで抽出し減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製して、化合物20(41mg、収率84%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 479.10 [M-H]-.
第6工程
化合物20(76mg、0.158mmol)のエタノール懸濁液に、塩化アンモニウム(169mg、3.16mmol)と鉄粉(71mg、1.27mmol)を加えて、4時間還流撹拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルと水で残渣を洗浄した後、ろ液を合わせて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して残渣を得た。
得られた残渣をジクロロメタン溶液にして、ピリジン(0.0384mL、0.475mmol)を加えた後、氷冷下、メタンスルホン酸無水物(35.8mg、0.206mmol)を加えて室温下で1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製し、化合物21(42.5mg、収率51%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 527.10 [M-H]-.
第7工程
化合物21(31mg、0.059mmol)と炭酸セシウム(86mg、264mmol)のDMF懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(9.6μL、0.111mmol)を加え、室温下19時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル―ヘキサン)で精製して、化合物22(30.7mg、収率94%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 555.25 [M+H]+.
第8工程
化合物22(30mg、0.054mmol)のTHFとメタノール(各0.3mL)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.54mL、1.08mmol)を加え、65℃で9.5時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加えて撹拌し、クロロホルムで抽出し、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、目的化合物のアトロプ異性体混合物(27,4mg、収率93%)をとして得た。該混合物を分取TLCで分離して、化合物I−6を単一の化合物(4.7mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.79-0.89 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.07-2.13 (m, 2H), 2.45 (br s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.51 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 4.37 (br s, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 9.92 (br s, 1H).
LC/MS (ESI):m/z = 539.15 [M-H]-.
(実施例4)
第1工程
化合物i18(1g、1.95mmol)のDMF(10mL)溶液に、Et3N(0.812mL、5.86mmol)、2−クロロ−4−エチニルピリジン(806mg、5.86mmol)、ヨウ化銅(37.2mg、0.195mmol)、PdCl2(PPh3)2(137mg、0.195mmol)を加え、100℃で窒素雰囲気下1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物23(574mg、収率56%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 522.20 [M+H]+.
第2工程
化合物23(570mg、1.09mmol)のDMF(6mL)溶液に、炭酸カリウムを(1.51g、10.92mmol)加え100℃で6時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物24(413mg、収率73%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 522.15 [M+H]+.
第3工程
化合物24(420mg、0.805mmol)の酢酸(4mL)溶液に、氷冷下Zn(316mg、2.82mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物25(388mg、収率98%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 492.2 [M+H]+.
第4工程
化合物25(375mg、0.762mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、ピリジン(0.123mL、1.524mmol)、メタンスルホン酸無水物(199mg、1.143mmol)を加え室温で10分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物26(397mg、収率91%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 570.15 [M+H]+.
第5工程
化合物26(340mg、0.596mmol)を実施例3の第7工程と同様に反応を行い、化合物27(348mg、収率98%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 596.05 [M+H]+.
第6工程
化合物27(100mg、0.168mmol)のDMF(1mL)溶液に、2mol/L炭酸カリウム水溶液(0.252mL、0.503mmol)、(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸(44.3mg、0.252mmol)、PdCl2(dtbpf)(10.93mg、0.017mmol)を加え、100℃で窒素雰囲気下攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物28(116mg、収率100%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 692.30 [M+H]+.
第7工程
化合物28(116mg、0.168mmol)を、実施例3の第8工程と同様に反応を行い、化合物I−8(105mg、収率92%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 678.30 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3)δ:0.95(s, 9H), 2.47(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.42(br,1H ), 4.12(s, 3H), 4.31(br, 2H), 4.82(br, 1H), 5.57(s, 1H), 6.60(s, 1H), 7.20-7.52(m, 5H), 7.68-7.70(m, 1H), 7.85(br, 1H), 8.05-8.14(m, 1H), 8.36(br, 1H), 8.68-8.75(m, 1H).
(実施例5)
第1工程
化合物i12(30g、91mmol)のエタノール(300mL)溶液に氷冷下、硝酸銀(30.9g、182mmol)、ヨウ素(46.1g、182mmol)を加え室温で4時間攪拌した。不溶物を濾過し、ろ液に重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物29(24.46g、収率59%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 455.90 [M+H]+
第2工程
化合物29(23.1g、50.6mmol)を、参考例2の第6工程と同様に反応を行い、化合物30(15.0g、収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.22(s, 9H), 2.37(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.77(s, 1H), 7.98(s, 1H)
第3工程
化合物30(15.5g、31.9mmol)を、参考例2の第7工程と同様に反応を行い、化合物31(4.2g、収率32%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 438.95 [M+Na]+
第4工程
化合物31(6g、14.38mmol)を、参考例2の第8工程と同様に反応を行い、化合物32(2.6g、収率48%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 374.95 [M+H]+
第5工程
化合物32(3.6g、9.59mmol)を、参考例2の第9工程と同様に反応を行い、化合物33(4.5g、収率94%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 499.10 [M-H]-
第6工程
化合物33(1g、1.99mmol)のDMF(10mL)溶液にEt3N(1.11mL、7.98mmol)、5−(4−ethynylpyridin−2−yl)−1−methyl−1H−indazole(1.40g、5.99mmol)、ヨウ化銅(38.0mg、0.20mmol)、PdCl2(PPh3)2(140mg、0.20mmol)を加え、100℃で窒素雰囲気下1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物34(1.11g、収率92%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 606.15 [M+H]+
第7工程
化合物34(2.7g、4.45mmol)のTHF(27mL)溶液に、1mol/L―TBAF・THF溶液(6.68mL、6.68mmol)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物35(2.35g、収率87%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 606.15 [M+H]+
第8工程
化合物35(2.4g、3.96mmol)のエタノール(24mL)、水(8mL)溶液に、塩化アンモニウム(2.11g、39.6mmol)、鉄(1.11g、19.8mmol)を加え加熱還流下、1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)で精製し、化合物36(2.14g、収率94%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 576.10 [M+H]+
第9工程
化合物36(1.61g、2.79mmol)のジクロロメタン(16mL)溶液にピリジン(0.452mL、5.59mmol)、クロロアセチルクロライド(0.333mL、4.19mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、得られた固体を濾過し、化合物37(1.96g、収率107%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 652.00 [M+H]+
第10工程
化合物37(1.82g、2.79mmol)のDMF(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(279mg、6.97mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)で精製し、化合物38(528mg、収率31%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 616.00 [M+H]+
第11工程
化合物38(1.32g、2.14mmol)のTHF(14mL)溶液に、1mol/L―ボラン・THF溶液(6.42mL、6.42mmol)を加え、窒素雰囲気、加熱還流下2時間攪拌した。反応液にメタノール、2mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物39(800mg、収率62%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 602.05 [M+H]+
第12工程
化合物39(200mg、0.332mmol)のDMF(2mL)溶液に、炭酸カリウム(92mg、0.664mmol)、ヨウ化メチル(0.042mL、0.664mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物40(126mg、収率62%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 616.05 [M+H]+
第13工程
化合物40(120mg、0.195mmol)を、参考例2の第5工程と同様に反応を行い、化合物41(122mg、収率99%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 628.20 [M+H]+
第14工程
化合物41(120mg、0.191mmol)を、実施例3の第8工程と同様に反応を行い、化合物I−30(68.2mg、収率58%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 614.15 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3)δ:0.94(s, 9H), 2.45(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.89(s, 3H), 3.36-3.53(m, 2H), 4.12(s, 3H), 4.23-4.33(m, 1H), 4.36-4.46(m, 1H), 5.61(s, 1H), 6.58(s, 1H), 7.28-7.47(m, 4H), 7.49(d, 2H, J =8.6Hz), 7.66(d, 1H, J =7.3Hz), 7.89(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.11(d, 1H, J =8.6Hz), 8.36(s, 1H), 8.71(d, 1H, J =5.1Hz)
第1工程
化合物33(1.00g、2.00mmoL)のDMF(10.0mL)溶液に、プロパルギルアルコール(0.239mL、4.00mmoL)、トリエチルアミン(0.554mL、4.00mmoL)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(140mg、0.200mmoL)とヨウ化第一銅(76.0mg、0.400mmoL)を加え、窒素雰囲気下、60℃で20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物42(643mg、収率74.9%)を得た。
MS(ESI) m/z:429.0 [M+H]+
第2工程
化合物42(640mg、1.49mmoL)のジクロロメタン(6.40mL)溶液に、二酸化マンガン(648mg、7.45mmoL)を加え、40℃で9時間撹拌した。反応液を室温まで冷却、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物43(562mg、収率88.2%)を得た。
MS(ESI) m/z:424.9 [M-H]-
第3工程
化合物43(460mg、1.08mmoL)と2−メチル−2−ブテン(1.14mL、10.8mmoL)のジオキサン(4.00mL)と水(0.75mL)の混合溶液に、氷浴で冷却下、リン酸二水素ナトリウム(310mg、2.58mmoL)と80%亜塩素酸ナトリウム(146mg、1.29mmoL)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液を氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を60℃で減圧乾燥し、粗化合物44(485mg)を得た。
MS(ESI) m/z:443.0 [M+H]+
第4工程
粗化合物44(389mg、0.878mmoL)のTHF(3.89mL)溶液に、塩水浴で冷却下、N−メチルモルホリン(0.289mL、2.63mmoL)、クロロ炭酸イソブチル(0.115mL、0.878mmoL)を加え、同温で10分間撹拌した。反応液に、3、3−ジメチルブタン−1−アミン(0.170mL、1.32mmoL)を加え、さらに同温で20分間撹拌した。反応液を氷水と2moL/L塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物45(271mg、収率58.7%)を得た。
MS(ESI) m/z:526.1 [M+H]+
第5工程
化合物45(269mg、0.511mmoL)を、実施例5の第7工程と同様に反応を行い、化合物46(231mg、収率85.9%)を得た。
MS(ESI) m/z:526.1 [M+H]+
第6工程
化合物46(229mg、0.435mmoL)を、実施例3の第6、7工程と同様に反応を行い、化合物47(208mg、3工程収率79.6%)を得た。
MS(ESI) m/z:617.1 [M+NH4]+
第7工程
化合物47(223mg、0.371mmoL)を、参考例2の第5工程と同様に反応を行い、化合物48(199mg、収率87.6%)を得た。
MS(ESI) m/z:612.2 [M+H]+
第8工程
化合物48(197mg、0.322mmoL)を、実施例3の第8工程と同様に反応を行い、化合物I−31(173mg、収率89.9%)を得た。
MS(ESI) m/z:598.2 [M+H]+
第1工程
化合物33(5g、9.98mmol)のDMF(50mL)溶液に、Et3N(5.53mL、39.9mmol)、トリメチルシリルアセチレン(4.23mL、29.9mmol)、ヨウ化銅(190mg、0.99mmol)、PdCl2(PPh3)2(700mg、0.99mmol)を加え、100℃で窒素雰囲気下1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物49(4.0g、収率85%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 396.8[脱TMS体+H]+
第2工程
化合物49(4g、8.48mmol)を、実施例5の第7工程と同様に反応を行い、化合物50(2.37g、収率70%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 396.9 [M-H]-
第3工程
化合物50(2.37g、5.94mmol)を、実施例5の第8工程と同様に反応を行い、化合物51(1.89g、収率86%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 369.00 [M+H]+
第4工程
化合物51(1.89g、5.12mmol)を、実施例5の第9工程と同様に反応を行い、化合物52(2.23g、収率98%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 444.90 [M+H]+
第5工程
化合物52(750mg、1.68mmol)のDMF(7.5mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(202mg、3.37mmol)、ヨウ化ナトリウム(504mg、3.37mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を2mol/L塩酸に氷冷下加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物53(576mg、収率84%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 430.85 [M+Na]+
第6工程
化合物53(896mg、2.19mmol)のDMF(9mL)溶液に、2mol/L炭酸カリウム水溶液(3.28mL、6.57mmol)、p−トリルボロン酸(446mg、3.28mmol)、PdCl2(dtbpf)(143mg、0.219mmol)を加え100℃で窒素雰囲気下1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物54(759mg、収率82%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 442.95 [M+Na]+
第7工程
化合物54(350mg、0.832mmol)を、実施例5の第11工程と同様に反応を行い、化合物55(250mg、収率74%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 407.05 [M+H]+
第8工程
化合物55(250mg、0.615mmol)を、実施例5の第12工程と同様に反応を行い、化合物56(222mg、収率86%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 421.05 [M+H]+
第9工程
化合物56(40mg、0.095mmol)を、実施例3の第8工程と同様に反応を行い、化合物I−36(22mg、収率57%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 407.90 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ:0.91(s, 9H), 2.43(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.79(s, 3H), 3.39-3.46(m, 2H), 4.07-4.15(2H, m), 5.61(1H, s), 6.19(1H, d, J=3.0Hz), 6.99(1H, d, J=3.0Hz), 7.26-7.27(2H, m), 7.41(1H, d, J=7.5Hz), 7.60(1H, d, J=7.5Hz), 10.0(1H, brs)
第1工程
化合物33(2.5g、4.99mmol)のTHF(25mL)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(599mg、15.0mmol)を加え室温で窒素雰囲気下10分間攪拌した。続いてカルボニルジイミダゾール(2.43g、15.0mmol)を加え室温で1時間攪拌し、28%アンモニア水溶液(3.37mL、49.9mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物57(2.2g、収率81%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 541.90 [M-H]-
第2工程
化合物57(1.88g、3.45mmol)のDMF(19mL)溶液に、DBU(1.04mL、6.91mmol)ヨウ化銅(6.58g、34.5mmol)を加え80℃で窒素雰囲気下3.5時間攪拌した。不溶物をセライト濾過し、ろ液に2mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、化合物58(1.19g、収率83%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 414.00 [M-H]-
第3工程
化合物58(1.28g、3.08mmol)を、実施例5の第8工程と同様に反応を行い、化合物59(1.17g、収率99%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 384.00 [M-H]-
第4工程
化合物59(1.15g、2.98mmol)を、実施例5の第9工程と同様に反応を行い、化合物60(2.23g、収率98%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 461.95 [M-H]-
第5工程
化合物60(1.12g、2.42mmol)を、実施例5の第10工程と同様に反応を行い、化合物61(576mg、収率84%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 424.00 [M-H]-
第6工程
化合物61(185mg、0.434mmol)を、実施例7の第6工程と同様に反応を行い、化合物62(165mg、収率87%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 436.10 [M-H]-
第7工程
化合物62(165mg、0.377mmol)を、実施例5の第11工程と同様に反応を行い、化合物63(138mg、収率86%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 424.00 [M+H]+
第8工程
化合物63(30mg、0.071mmol)を、実施例3の第8工程と同様に反応を行い、I−37(22mg、収率57%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 408.15 [M-H]-
1H-NMR (CDCl3) δ:0.93(9H, s), 2.17(3H, s), 2.42(3H, s), 3.52-3.64(2H, m), 3.93-3.98(2H, m), 5.30(1H, s), 5.43(1H, s), 7.15-7.31(3H, m), 7.51(1H, d, J=7.6Hz)
表中、「Comp. No.」は化合物番号、「Struct」は化学構造式、「Ms cond.」は上記LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)の測定条件、「RT(min)」はリテンションタイム(分)を表す。
式中、R3はそれぞれ独立して以下から選択される。
式中、R3AおよびR4Aは一緒になって、それぞれ独立して、以下に示す2価の基を形成する。即ち、これらの基は、R3AおよびR4Aの隣接原子と一緒になって、本発明化合物のT2環を形成する。
本発明は更に以下の化合物を提供する。
(実施例X4)
試験例1 HIV複製阻害試験
HIV(HTLV−IIIB株)持続感染ヒトT細胞株Molt−4 clone8を、10%牛胎児血清添加RPMI−1640培地で培養し、上清を濾過してウイルスの力価を測定し、−80°Cで保存した。一方、各抗ヒト免疫不全ウイルス活性物質を上記の培養培地で所定の濃度になるように希釈し、96ウエルマイクロプレートに50μLずつ分注した。ついで、MT−4細胞浮遊液を100μL(2.5×104細胞)ずつ分注し、更に上記HIV含有上清を上記の培養培地で希釈したものを50μl(60pfu(plaque forming unit))ずつ加えた。
炭酸ガス培養器内で37°C、4日間培養した後、すべてのウエルに3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT)5mg/mL)、PBSを30μLずつ加え、更に1時間培養した。このとき、生存する細胞はMTTを還元してフォルマザンを析出するので、すべてのウエルから細胞上清を150μLずつ取り除き、代わりに150μLの溶解液(10%トリトンX−100および0.4%(v/v)HCl添加イソプロパノール)を加え、プレートミキサーで振とうしてフォルマザンを溶出した。マイクロリーダーを用いてフォルマザンをOD 560nmと690nm(参照波長)で測定し、結果を被対照と比較した。ウイルスによる細胞障害を50%抑制する化合物濃度をEC50とした。
(結果)
試験例2 CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50μmol/L S−メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37°C;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム0.2mg タンパク質/mL;本発明化合物濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始した。37°C、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
(結果)
化合物No.I−34:5種 >20μmol/L
試験例3−1 CYP3A4蛍光MBI試験
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素(大腸菌発現酵素)により7−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(7−HFC)が生じる。7−HFC生成反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、5.6μmol/L 7−BFC;プレ反応時間、0または30分;反応時間、15分;反応温度、25°C(室温);CYP3A4含量(大腸菌発現酵素)、プレ反応時62.5pmol/mL、反応時6.25pmol/mL(10倍希釈時);本発明化合物濃度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK−Pi緩衝液(pH7.4)中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1(V/V)を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1(V/V)を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7−HFCの蛍光値を測定した。(Ex=420nm、Em=535nm)
本発明化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。IC50値の差が5μmol/L以上の場合を(+)とし、3μmol/L以下の場合を(−)とした。
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して代謝反応による増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1−水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、10μmol/L MDZ;プレ反応時間、0または30分;反応時間、2分;反応温度、37℃;プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時0.5mg/mL、反応時0.05mg/mL(10倍希釈時);本発明化合物プレ反応時の濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK−Pi緩衝液(pH7.4)中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中の1−水酸化ミダゾラム をLC/MS/MSで定量した。
本発明化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性(%)を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりICを算出した。「プレ反応開始時のIC値/プレ反応開始30分後のIC値」を、Shifted IC値とし、Shifted ICが1.5以上の場合を(+)、Shifted ICが1.0以下の場合を(−)とした。
(結果)
化合物No.I−34:(−)
試験例4 代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris−HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37°C、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mmol/L UDP−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
(結果)酸化的反応における、化合物濃度0.5μmol/Lでの残存率を示す。
化合物No.I−34:>99.9%
試験例5 溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液6μLをpH6.8人工腸液(0.2mol/L リン酸二水素カリウム試液 250mLに0.2mol/L NaOH試液118mL、水を加えて1000mLとした)594μLに添加した。25°Cで16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
(結果)
化合物No.I−17:>50μmol/L
試験例6 Fluctuation Ames Test
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37°Cにて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37°Cにて90分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37°Cにて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示した。
(結果)
化合物No.I−30:(−)
試験例7 BA試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
(結果)
化合物No.I−30:45.2%
試験例8 hERG試験
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A、AxonInstruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
(結果)化合物濃度5μmol/Lでの阻害率を示す。
化合物No.I−30:11.7%
試験例9 粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP−2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP−2液(TCA1.08gにJP−2液を加え100mLとした)を200μLずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して37°Cで1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量した。
(結果)
化合物No.I−34:JP−1液;>1000μg/mL、JP−2液;0.603μg/mL、20mmol/L TCA/JP−2液>1000μg/mL
試験例10 光溶血試験
本発明化合物を目的の濃度で溶解させ、マイクロプレート上において、ヒツジ脱繊維血から調製した0.1〜0.0008%濃度の赤血球浮遊液(2.5v/v%)と混合し、紫外線蛍光ランプ(GL20SEランプ、三共電気およびFL20S―BLBランプ、パナソニック)を用いてUVAおよびUVB領域での光照射(10 J/cm2、290〜400nm)を行った。光照射終了後の混合液を採取し、遠心を行った。遠心後の上清を採取しマイクロプレートに移した後、上清の吸光度(540または630nm)を測定、吸光度を基にした判定を行った。540および630nmでの吸光度は、それぞれ生体膜損傷(光溶血率%)および脂質膜過酸化(メトヘモグロビン産生)の指標とした。光溶血率が10%未満であり、630nmでの吸光度の変化量が0.05未満の場合を(−)とし、光溶血率が10%以上であり、630nmでの吸光度の変化量が0.05以上の場合を(+)とした。
(結果)
化合物No.I−17:(−)
Claims (14)
- 以下のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
R3Cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;または、
R3AおよびR3Bは一緒になってオキソを形成してもよい;
R3AおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3CおよびR4Aは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該複素環はさらに縮合されていてもよい;
R3AおよびR3Bは、隣接原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく、該スピロ環はさらに縮合されていてもよい;
T1環は、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環であり、(1)該炭素環または複素環は、他の置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環と縮合していてもよく、および/または(2)該炭素環または複素環を構成する互いに隣接しない2個の原子は、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、または置換もしくは非置換のアルキニレンにより架橋されていてもよい;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは−X1−R11であり、
X1は、単結合、−O−、−S−、−NR12−、−CO−、−SO−、−SO2−、−O−CO−、−CO−O−、−NR12−CO−、−CO−NR12−、−NR12−CO−O−、−NR12−CO−NR13−、−NR12−SO2−または−SO2−NR12−であり、
R11は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X1が−NR12−、−CO−NR12−または−SO2−NR12−の場合は、R11とR12が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良く、
X1が−NR12−CO−NR13−の場合は、R11とR13が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基を形成しても良く、
R1は、T1環の円孤上の炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の単環性炭素環、または置換もしくは非置換の単環性複素環を形成してもよく、該炭素環または複素環はさらに縮合されていてもよい;
R2は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ;
nは、1または2;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキニル;
R4は、水素またはカルボキシ保護基)
- T1環が、以下のいずれかの構造である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
A1はC;
A5は、C、CH、またはN;
A6はC;
破線は、単結合の存在または非存在を示し、隣接する破線が同時に存在することはない;
Raは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、−CORa1、−SORa2、または−SO2Ra3(Ra1、Ra2、およびRa3は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基);
mは、0〜5の整数;
Lは、−SO2−、−SO−、−CO−、または−CRbRc−;
RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、またはRbおよびRcは一緒になってオキソを形成していてもよい)
- R1がアルキルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- nが1、R2がアルキルオキシである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4が、水素である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3が、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1がアルキル;nが1、R2がアルキルオキシ;R4が水素;R3が、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;mが1〜3の整数;RbおよびRcがそれぞれ独立して水素またはアルキルである、請求項2〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 抗ウイルス剤である、請求項12記載の医薬組成物。
- 抗HIV剤である、請求項12記載の医薬組成物。
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