KR20170032338A - 항바이러스제로서 유용한 이소인돌리논 유도체 - Google Patents

항바이러스제로서 유용한 이소인돌리논 유도체 Download PDF

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브라이언 앨빈 존스
에밀 조한 벨 튜이센
제이슨 고든 웨더헤드
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비이브 헬쓰케어 유케이 리미티드
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물로 바이러스 감염을 치료하는 방법이 기재된다:

Description

항바이러스제로서 유용한 이소인돌리논 유도체 {ISOINDOLINONE DERIVATIVES USEFUL AS ANTIVIRAL AGENTS}
발명의 분야
본 발명은 치환된 이소인돌리논 화합물, 약제 조성물, 및 이러한 화합물을 투여함으로써 (i) HIV로 감염된 대상체에서 HIV 복제를 억제하거나, (ii) HIV로 감염된 대상체를 치료하기 위한 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 분야
본 발명은 치환된 이소인돌리논 화합물, 약제 조성물, 및 이러한 화합물을 투여함으로써 (i) HIV로 감염된 대상체에서 HIV 복제를 억제하거나, (ii) HIV로 감염된 대상체를 치료하기 위한 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
인간 면역결핍 바이러스 타입 I(HIV-1)은 후천 면역결핍 질환(AIDS)의 발병을 야기시킨다. HIV 환자의 수는 계속해서 증가하고 있고, 현재 전 세계에서 2500만명을 초과하는 사람들이 상기 바이러스로 고통받고 있다. 현재, 항레트로바이러스 약물을 이용한 바이러스 복제의 장기간 억제가 HIV-1 감염을 치료하기 위한 유일한 선택이다. 실제로, 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)은 환자 생존과 삶의 질을 크게 증가시키는 것으로 밝혀진 6개의 상이한 억제제 부류에 기반한 25개의 약물을 승인하였다. 그러나, 요망되지 않는 약물-약물 상호작용; 약물-식품 상호작용; 요법을 고수하지 못함; 및 효소 표적의 돌연변이로 인한 약물 내성으로 인해 추가 요법이 여전히 필요하다.
현재, 거의 모든 HIV 양성 환자는 고강도 항레트로바이러스 치료("HAART")로 언급되는 항레트로바이러스 약물 조합의 치료 요법으로 치료된다. 그러나, HAART 요법은 약물-내성 HIV-1 변이체의 신속한 출현을 피하기 위해 다양한 약물의 조합이 환자에게 매일 종종 투여되어야 하기 때문에 종종 복잡하다. 환자 생존에 대한 HAART의 긍정적인 영향에도 불구하고, 약물 내성이 여전히 발생할 수 있다. 다약제-내성 HIV-1 분리물의 출현은 심각한 임상 결과를 가져오고, 구제 요법으로 공지된 새로운 약물 요법으로 억제되어야 한다.
현재의 지침은 구제 요법이 적어도 2개, 바람직하게는 3개의 완전 활성 약물을 포함하는 것을 권장한다. 통상적으로, 1차 요법은 바이러스 효소인 역전사효소 및 프로테아제를 표적으로 하는 3 내지 4개의 약물을 조합한다. 구제 요법에 대한 한 선택은 내성 분리물에 대해 활성인 채로 남아있는 동일 역학적 부류의 약물의 다양한 조합물을 투여하는 것이다. 그러나, 내성 돌연변이가 빈번히 동일 부류의 다양한 약물에 광범위한 교차-내성을 부여함에 따라 상기 접근법의 선택이 종종 제한된다. 융합, 진입, 및 인테그라제 억제제의 개발과 함께 대체 치료 전략이 최근에 이용 가능해졌다. 그러나, 3개 모두의 신약 부류에 대한 내성은 이미 실험실 및 환자 둘 모두에서 보고된 바 있다. 따라서, 항레트로바이러스 약물을 이용한 HIV-1-감염된 환자의 지속된 성공적 치료는 신규한 표적 및 작용 메커니즘을 갖는 새롭고 개선된 약물의 지속된 개발을 필요로 할 것이다.
예를 들어, 지난 10년 동안, HIV 억제제는 HIV-1 인테그라제와 수정체 상피 유래 성장인자/p75("LEDGF") 사이의 단백질-단백질 상호작용을 표적으로 하는 것으로 보고되었다. LEDGF는 통합전 복합체(preintegration complex)를 염색질로 연결함으로써 숙주 세포의 유전체로의 역전사된 바이러스 cDNA의 바이러스 통합을 촉진하는 HIV-1 인테그라제의 세포 전사 보조인자이다. HIV 복제의 초기 단계에서의 이의 중요한 역할로 인해, LEDGF와 인테그라제 사이의 상호작용은 HIV 약물 요법을 위한 또 다른 매력적인 표적이다.
발명의 요약
간단하게는, 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 기재한다:
Figure pct00001
화학식 I
상기 식에서,
R1은 C1- 6알킬이며;
R2는 C5- 14아릴, C3- 7사이클로알킬, (C3-7)사이클로알케닐, (C2-9)헤테로사이클, 및 (C2-9)헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로, C1- 6알킬, C1- 6헤테레오알킬, 또는 C1- 6알킬렌 또는 C1- 6헤테레오알킬렌으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 여기에서 상기 C1- 6알킬렌 또는 C1- 6헤테레오알킬렌은 상기 C5- 14아릴, C3- 7사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, (C2-C9)헤테로사이클 또는 (C2-C9)헤테로아릴 상의 인접한 탄소 원자에 결합하여 고리를 형성하며, 여기에서 각각의 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 및 헤테레오알킬렌은 S, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며;
L은 결합 또는 C1- 3알킬렌이며;
R3은 H, C1- 6알킬, C5- 14아릴, C3- 7사이클로알킬, (C3-7)사이클로알케닐, (C2-9)헤테로사이클, 및 (C2-9)헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로, C1- 6알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 각각의 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 S, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 기재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 기재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하여, 레트로바이러스과 바이러스 중 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 환자에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 기재한다. 일부 구체예에서, 바이러스 감염은 HIV 바이러스에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 특정 구체예는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HIV로 감염된 대상체에 투여하는 것을 포함하여 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명의 특정 구체예는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하여 HIV로의 감염 위험이 있는 대상체에서 HIV 감염의 진행을 억제하는 방법을 제공한다. 이들 및 기타 구체예는 하기 본문에서 추가로 설명된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 레트로바이러스과 바이러스 중 한 바이러에 감염된 것으로 진단된 적이 있거나, 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에 화학식 I에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 치료학적 유효량의 HIV 바이러스에 대해 활성인 하나 이상의 작용제의 투여를 추가로 포함하는, 레트로바이러스과 바이러스 중 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물에서 바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 바이러스는 HIV 바이러스이고, 상기 HIV 바이러스에 대해 활성인 작용제는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제; 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제; 프로테아제 억제제; 진입, 부착 및 융합 억제제; 인테그라제 억제제; 성숙 억제제; CXCR4 억제제; 및 CCR5 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
발명의 상세한 설명
바람직하게는, R1은 t-부틸이다.
바람직하게는, R2는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 사이클로헥세닐이다. 가장 바람직하게는, R2는 플루오린, 메틸, 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -NHCH2CH2O-로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이며, 상기 -CH2CH2CH2O- 또는 -NHCH2CH2O-는 상기 페닐 상의 인접한 탄소 원자와 결합되어 바이사이클릭 고리를 형성한다.
바람직하게는, R3은 페닐이다.
바람직하게는, OR1이 결합되는 탄소 상의 입체화학은 하기 묘사된다.
Figure pct00002
"약제학적으로 허용되는 염"은 당 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 염을 지칭하며, 예를 들어, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄을 포함하며, 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산의 염 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 문헌 [P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기술된 것을 포함한다.
대사 장애를 치료하거나 예방하는 방법은 단일-요법으로서 본 발명의 화합물 또는 염을 단독으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 염은 또한, 기타 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 염과 조합되어 사용하기에 적합한 제제는 예를 들어, 인슐린 민감도 증진제, 글루코스 흡수 억제제, 바이쿠아니드, 인슐린 분비 증진제, 또는 메트포르민을 포함한다.
실시예
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적인 합성 방법은 하기 제시되어 있으며, 이어서 본 발명의 특정 화합물이 작업 실시예에서 제조된다.
개략도 1
Figure pct00003
실시예 1: 2 -(2- 벤질 -4,7-디메틸-3-옥소-6-(p- 톨릴 ) 이소인돌린 -5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산
Figure pct00004
단계 1: 2 - 벤질 -5-( 벤질디메틸실릴 )-4,7- 디메틸이소인돌린 -1-온
Figure pct00005
N- 벤질 -N-( 부트 -2-인-1-일) 부트 -2- 인아미드를 문헌 [Org . Biomol . Chem ., 2004, 2, 1287 - 1294]에 기술된 공지된 절차로부터 제조하였다.
벤질(에티닐)디메틸실란을 문헌 [J. Am. Chem . Soc ., 2005, 127, 3666-36667]에 기술된 바와 같은 공지된 절차로부터 제조하였다.
1,2-DCE (15 mL)중의 벤질(에티닐)디메틸실란 (5.2 g, 29.8 mmol) 용액을 N2로 5분 동안 탈시키고, Cp*ClRu(cod) (0.253 g, 0.666 mmol)로 처리하였다. 여기에 1,2-DCE (15 mL) 중의 N-벤질-N-(부트-2-인-1-일)부트-2-인아미드 (1.5 g, 6.66 mmol)의 탈기된 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래?? (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 고형물로서의 표제 화합물 (1.66 g 62% 수율; 구조이성질체의 4:1 혼합물)을 제공하였다. 주요 이성질체 - 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 2.99 - 2.66 (m, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 3H), 0.37 - 0.29 (m, 6H); LC/MS (m/z) ES+ = 400 (M+1)
단계 2: 2 - 벤질 -5- 하이드록시 -4,7- 디메틸이소인돌린 -1-온
Figure pct00006
테트라하이드로푸란 (10 mL)중의 2-벤질-5-(벤질디메틸실릴)-4,7-디메틸이소인돌린-1-온 (1.66 g, 4.15 mmol)의 빙냉 용액을 5분의 기간에 걸쳐 TBAF (16.62 mL, 16.62 mmol)로 점적 처리하였다. 추가 10분 후, 메탄올 (30 mL), KHCO3 (0.832 g, 8.31 mmol) 및 H2O2 (4.24 mL, 41.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 45분 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 Na2S2O3 (1 mL) 및 EtOAc (3 x 10 mL) 사이로 나누었다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-3% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (0.67 g, 60%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.37 - 7.28 (m, 6H), 6.67 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.77 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 268 (M+1)
단계 3: 2- 벤질 -6- 브로모 -5- 하이드록시 -4,7- 디메틸이소인돌린 -1-온
Figure pct00007
DCM (30 mL) 중의 2-벤질-5-하이드록시-4,7-디메틸이소인돌린-1-온 (1.6 g, 6.0 mmol) 및 NaHCO3 (1.5 g, 18.0 mmol)의 현탁액을 NBS (1.6 g, 9.0 mmol)로 처리하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 Na2S2O3로 처리하고 층들을 나누었다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 70% 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.29 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 348 (M+2).
단계 4: 2 - 벤질 -5- 하이드록시 -4,7-디메틸-6- 비닐이소인돌린 -1-온
Figure pct00008
1,4-디옥산 (12 mL) 중의 2-벤질-6-브로모-5-하이드록시-4,7-디메틸이소인돌린-1-온 (300 mg, 0.867 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (464 mg, 3.468 mmol) 및 Na2CO3 (8.67 mL, 4.335 mmol, 2 M 수성) 용액을 5분 동안 N2로 탈기시키고 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM (142 mg, 0.1734 mmol)로 처리하고 100℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 고형물을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 60% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFRM-dδ = 7.31 (m, 5H), 6.74 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.81 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 294 (M+H).
단계 5: 2 - 벤질 -4,7-디메틸-1-옥소-6- 비닐이소인돌린 -5-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00009
DMF (4 mL) 중의 2-벤질-5-하이드록시-4,7-디메틸-6-비닐이소인돌린-1-온 (150 mg, 0.614 mmol) 및 K2CO3 (85 mg, 0.614 mmol)의 현탁액을 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (219 mg, 0.614 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물에 부었다. 층들을 나누고 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (191 mg, 88% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.32 (m, 5H), 6.66 (m, 1H), 5.73 (dd, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 426 (M+H).
단계 6: 2 -벤질-4,7- 디메틸 -5-(p-톨일)-6-비닐 이소인돌린 -1-온
Figure pct00010
DMF (5 mL) 중의 2-벤질-4,7-디메틸-1-옥소-6-비닐이소인돌린-5-일 트리플루오로메탄설포네이트 (175 mg, 0.412 mmol), p-톨일보론산 (224 mg, 1.648 mmol), 및 Na2CO3 (4 mL, 2.06 mmol, 2.0 M 수성)의 용액을 5분 동안 N2로 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (95 mg, 0.0824 mmol)으로 처리하고 80℃로 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고형물을 EtOAc로 세척하고 and 여과물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (114 mg, 75% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.31 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 368 (M+H).
단계 7: 2 - 벤질 -4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일) 이소인돌린 -5- 카르브알데하이드
Figure pct00011
THF/H2O (3:1 용액 6 mL) 중의 2-벤질-4,7-디메틸-5-(p-톨일)-6-비닐이소인돌린-1-온 (110 mg, 0.299 mmol) 용액을 포타슘 오스메이트 디하이드레이트 (44.1 mg, 0.120 mmol) 및 소듐 페리오데이트 (384 mg, 1.796 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3 (6 mL, 10% 수용액)로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 38%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.79 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.26 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 370 (M+H).
단계 8, 9, 10: 메틸 2-(2- 벤질 -4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일) 이소인돌린 -5-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트
Figure pct00012
DCM (3 mL) 중의 2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일)이소인돌린-5-카르브알데하이드 (42 mg, 0.114 mmol)의 빙냉 용액을 아연(II) 아이오다이드 (18 mg, 0.057 mmol, 0.5 당량) 및 트리메틸실란카르보니트릴 (0.153 mL, 1.14 mmol, 10 당량)로 처리하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 층들을 나누었다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하여 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일)이소인돌린-5-일)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (60 mg 미정제)를 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다. LC/MS (m/z) ES+ = 469 (M+H).
MeOH (40 mL) 중의 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일)이소인돌린-5-일)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (60 mg, 0.129 mmol)의 빙냉 용액을 HCl (g)로 버블링시켰다. 30분 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 HCl (aq.) (100 mL, 1.0 N)로 처리하고 90℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하여 메틸 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일)이소인돌린-5-일)-2-하이드록시아세테이트 (70 mg 미정제)를 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다. LC/MS (m/z) ES+ = 430 (M+H).
3차-부틸 아세테이트 (15 mL) 중의 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일)이소인돌린-5-일)-2-하이드록시아세테이트 (70 mg, 0.163 mmol)의 용액을 HClO4 (0.49 mL, 70%)로 처리하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 50% NaOH를 사용하여 pH를 8로 조절하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 3 단계에 걸쳐 43%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.32 (m, 5H), 7.23 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 486 (M+H).
단계 11: (2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일)이소인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산
Figure pct00013
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 메틸 2-(2- 벤질 -4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일) 이소 인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 (10 mg, 0.021 mmol)의 용액을 LiOH (0.52 mL, 0.52 mmol, 1.0 M 수성)으로 처리하고 80℃로 가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 EtOAc 및 1M HCl 사이로 나누었다. 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 62%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.30 (m, 8H), 7.05 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 472 (M+H).
실시예 2: ( S)-(2-(2- 벤질 -4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일) 이소인돌린 -5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산
Figure pct00014
2-(2- 벤질 -4,7-디메틸-3-옥소-6-(p-톨일) 이소인돌린 -5-일)-2-(3차- 부톡시 )아세트산의 샘플을, PIC prep SFC 시스템 (PIC Solution; Avignon, France) 상에서 90ml/min의 합친 유속으로 전달된 메탄올 개질된 CO2 (30% MeOH, 70% CO2)를 갖는 40℃, 140bar로 유지된 초임계 조건하에서 S,S Whelk-O 칼럼 (250x30 mm i.d., 5 μm; Regis Technologies, Morton Grove, Illinois)을 사용하여 정제하였다. 220nm에서 Knauer 선택성 파장 UV-Vis 검출기를 사용하여 수집을 촉발시켰다.
DAD 검출기가 장착되고 220nm에서 모니터링되는 Aurora Fusion A5 Evolution SFC system (Agilent Technologies, Santa Clara, CA)에서 2ml/min의 합친 유속으로 전달된 메탄올 개질된 CO2 (40% MeOH, 60% CO2)를 갖는 40℃, 140bar에서 유지된 초임계 조건하에서 키랄 순도를 S,S Whelk-O 　칼럼 (250x4.6 mm i.d., 5 μm; RegisTechnologies, Morton Grove, IL) 상의 키랄 분석 HPLC에 의해 측정하였다. 이들 조건하에서 표제 화합물의 체류 시간은 5.67분이었다.
실시예 3: 2 -(2- 벤질 -6-(4- 클로로페닐 )-4,7-디메틸-3-옥소 이소인돌린 -5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산
Figure pct00015
단계 5에서 4-클로로페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.54 - 7.30 (m, 8H), 7.12 (br. s., 1H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.13 (d, J=2.0 Hz, 2H), 2.87 (br. s., 3H), 1.86 (s, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 492 (M+1).
실시예 4: 2 -(2- 벤질 -6-( 크로만 -6-일)-4,7-디메틸-3- 옥소이소인돌린 -5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산
Figure pct00016
단계 5에서 2-(크로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.17 (br. s., 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 5.27 (br. s., 1H), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.12 (br. s., 2H), 2.91 - 2.75 (m, 5H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.90 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.01 (br. s., 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 514 (M+1).
도식 2
Figure pct00017
실시예 5: (S)-2-((M)-2- 벤질 -6-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-4,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산
Figure pct00018
단계 1: 에틸 2-(2-벤질-6-하이드록시-4,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-2-하이드록시아세테이트
Figure pct00019
2-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란을 WO2009/062285에 기술된 공지된 절차로부터 제조하였다.
DCM (30 mL) 중의 2-벤질-5-하이드록시-4,7-디메틸이소인돌린-1-온 (1 g, 3.74 mmol)의 빙냉 용액을 TiCl4 (0.413 mL, 3.74 mmol)로 처리하였다. 5분 후, 에틸 2-옥소아세테이트 (0.742 mL, 3.74 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 추가의 TiCl4 (0.207 mL, 1.87 mmol)로 처리하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.01 g, 73% 수율)을 백색 포말로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.22 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.73 (s, 1H), 4.85-4.67 (m, 2H), 4.30 (qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 3H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 370 (M+1).
단계 2: 에틸 2-(2- 벤질 -4,7-디메틸-3-옥소-6-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 )옥시)이소인돌린-5-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)아세테이트
Figure pct00020
디클로로메탄 (20 mL) 중의 에틸 2-(2-벤질-6-하이드록시-4,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-2-하이드록시아세테이트 (1 g, 2.71 mmol)의 빙냉 용액을 이미다졸 (0.332 g, 4.87 mmol) 및 클로로트리에틸실란 (0.545 mL, 3.25 mmol)으로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 층들을 나누었다. 유기층을 1N HCl, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하여 메틸 2-(2-벤질-6-하이드록시-4,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)아세테이트를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.72 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 5.68 (s, 1H), 4.76 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.06 (d, J=2.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.03 - 0.90 (m, 15H); LC/MS (m/z) ES+ = 484 (M+1).
잔류물을 DCM (30 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.874 mL, 6.27 mmol) 및 Tf2O (0.457 mL, 2.71 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 층들을 나누었다. 유기층을 1N HCl, 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.48 g, 89% 수율)을 무색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.74 (s, 1H), 4.89 - 4.68 (m, 2H), 4.30 - 4.07 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 9H), 0.69 - 0.54 (m, 6H); LC/MS (m/z) ES+ = 616 (M+1).
단계 3: 에틸 2-(2- 벤질 -4,7-디메틸-3-옥소-6-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 )옥시)이소인돌린-5-일)-2-옥소아세테이트
Figure pct00021
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)이소인돌린-5-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)아세테이트 (1.46 g, 2.371 mmol)의 빙냉 용액을 48% HF (5.0 mL, 138 mmol)로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 고체 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하여 에틸 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)이소인돌린-5-일)-2-하이드록시아세테이트 (1.1 g, 97%)를 백색 포말로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.79 (d,J=3.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 502 (M+1).
DCM (20 mL) 중의 에틸 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)이소인돌린-5-일)-2-하이드록시아세테이트 (1.1 g, 2.293 mmol)의 용액을 Dess-Martin 퍼아이오디난 (1.207 g, 2.85 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 Na2S2O3 및 포화된 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 15분 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 층들을 나누었다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.1 g, 93%)을 황색 포말로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.41 - 7.29 (m, 5H), 4.81 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 500 (M+1).
단계 5: (S)-에틸 2-(2- 벤질 -4,7-디메틸-3-옥소-6-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 )옥시)이소인돌린-5-일)-2-하이드록시아세테이트
Figure pct00022
톨루엔 (15 mL) 중의 에틸 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)이소인돌린-5-일)-2-옥소아세테이트 (1.1 g, 2.102 mmol) 및 (R)-CBS (117 mg, 0.420 mmol)의 -45℃ 용액을 카테콜보란 (4.20 mL, 4.20 mmol, THF 중 1.0 M)으로 점적 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 -20℃로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 2M 수성 Na2CO3으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 강하게 교반시키고 층들을 나누었다. 유기층을 포하된 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (950 mg, 90 % 수율)을 점착성 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 502 (M+1).
단계 6: (S)-에틸 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)이소인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트
Figure pct00023
단계 7: (S)-에틸 2-((M)-2- 벤질 -6-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-4,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트
Figure pct00024
DME (5 mL) 중의 (S)-메틸 2-(2-벤질-4,7-디메틸-3-옥소-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)이소인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 (120 mg, 0.215 mmol), 2-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (81.73 mg, 0.279 mmol), 및 세슘 플루오라이드 (130.7 mg, 0.86 mmol)의 용액을 N2로 5분 동안 탈기시키고 스포스 팔라다사이클 (Sphos palladacycle) (49.11 mg, 0.065 mmol)로 처리하고 130℃에서 40분 동안 마이크로파로 조사시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc-헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 24%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.37 - 7.28 (m, 5H), 6.62 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.70 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.14 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 574 (M+1).
단계 8: (S)-2-((M)-2- 벤질 -6-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-4,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산
Figure pct00025
THF/EtOH (1.5 mL, 2:1)중의 (S)-에틸 2-((M)-2-벤질-6-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-4,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 (30 mg, 0.052 mmol)의 용액을 LiOH (0.5 mL, 2.0 M)로 처리하고 65℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.4 mg)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.64 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.13 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 546 (M+1).
하기 화합물을 실시예 1-5에 대해 상기 기술된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 6: (S)-2-(2- 벤질 -6-(4,4- 디메틸사이클로헥스 -1-엔-1-일)-4,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산
Figure pct00026
단계 7에서 (4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) 시프트 = 7.42 - 7.24 (m, 5H), 5.73 - 5.40 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.84 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 6H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 9H), 1.16 - 1.04 (m, 6H); LC/MS (m/z) ES+ = 490 (M+1).
실시예 7: (S)-2-((M)-2-벤질-6-(8-플루오로-5-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-4,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-2-(3차-부톡시)아세트산
Figure pct00027
단계 7에서 8-플루오로-5-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (WO 2013/12649에 기술된 공지된 절차로부터 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.27 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.90 - 4.73 (m, 2H), 4.35 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.57 (td, J=4.3, 6.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.15 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 547 (M+1).
생물학적 실시예
항-HIV 활성
MT4 검정
표 1로부터의 본 발명의 화합물에 대한 항바이러스 HIV 활성 및 세포독성 값을 이전에 기술된 방법을 기반을 하는 HTLV-1 형질전환된 세포주 MT-4에서 동시에 측정하였다 (Hazen et al., 2007, In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV (Hazen et al., "In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV", Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51: 3147-3154; and Pauwels et al., "Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus", J. of Virological Methods 1987, 16: 171-185).
루시페라제 활성을 세포 역가 glo(Promega, Madison, Wis.)를 첨가함에 의해 96시간 후에 측정하였다. 세포 보호 데이터의 억제 퍼센트를 화합물이 없는 대조군에 비해 작도하였다. 동일 조건하에서, 화합물의 세포독성을 세포 역가 Glo™를 이용하여 결정하였다(Promega, Madison, Wis). 각각의 화합물에 대해 3-4배 연속 희석을 이용하여 10 포인트 용량 반응 곡선으로부터 IC50을 결정하였으며, 이는 > 1000배 범위의 농도에 걸쳐 있다.
이들 값을 표준의 4개 파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여 몰(molar) 화합물 농도에 대해 작도하였다:
y = ((Vmax * x^n) / (K^n + x^n)) + Y2
상기 식에서:
Y2 = 최소 y n = 기울기 인자(slope factor)
Vmax= 최대 y x = 화합물 농도 [M]
K = EC50
MT4 검정으로 평가할 경우, 화합물은 표 1에 기록된 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 HIV MT4 검정 IC 50 ( uM )
1 0.025
2 0.042
3 0.086
4 0.052
5 0.005
6 0.036
7 0.014

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00028

    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 C1- 6알킬이며;
    R2는 C5- 14아릴, C3- 7사이클로알킬, (C3-7)사이클로알케닐, (C2-9)헤테로사이클, 및 (C2-9)헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로, C1- 6알킬, C1- 6헤테로알킬, 또는 C1-6알킬렌 또는 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 상기 C1- 6알킬렌 또는 C1- 6헤테로알킬렌은 상기 C5- 14아릴, C3- 7사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, (C2-C9)헤테로사이클, 또는 (C2-C9)헤테로아릴 상의 인접한 탄소 원자에 결합되어 고리를 형성하며, 각 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 및 헤테로알킬렌은 S, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며;
    L은 결합 또는 C1- 3알킬렌이며;
    R3은 H, C1- 6알킬, C5- 14아릴, C3- 7사이클로알킬, (C3-7)사이클로알케닐, (C2-9)헤테로사이클, 및 (C2-9)헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로, C1- 6알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 각 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 S, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 t-부틸인 화합물 또는 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 치환되거나 비치환된 페닐 또는 사이클로헥세닐인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R2가 플루오린, 메틸, 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -NHCH2CH2O-로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이며, 상기 -CH2CH2CH2O- 또는 -NHCH2CH2O-은 상기 페닐 상의 인접한 탄소 원자에 결합하여 바이시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, OR1이 결합되는 탄소 상의 입체화학이 하기 묘사된 바와 같은 화합물:
    Figure pct00029
    .
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 약제 조성물.
  9. 제 8항에 따른 조성물을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하여, 레트로바이러스과 바이러스 중 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 HIV 바이러스에 의해 매개된 방법.
  11. 의학적 요법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 규정된 바와 같은 화합물 또는 염.
  12. 인간에서 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 염.
  13. 인간의 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 염의 용도.


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