TW201617315A - 異吲哚啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式I化合物及使用包含此等化合物之組合物治療病毒感染之方法。 □

Description

異吲哚啉酮衍生物
本發明係關於經取代異吲哚啉酮化合物、醫藥組合物及藉由投與此等化合物將其用於(i)抑制感染HIV之個體中之HIV複製或(ii)治療感染HIV之個體之方法。
本發明係關於經取代異吲哚啉化合物、醫藥組合物及藉由投與此等化合物將其用於(i)抑制感染HIV之個體中之HIV複製或(ii)治療感染HIV之個體之方法。
人類免疫缺失病毒類型1(HIV-1)導致獲得性免疫缺陷病(AIDS)之傳染。HIV之病例數目繼續上升且目前全球超過兩千五百萬個體遭受該病毒困擾。目前，用抗反轉錄病毒藥物長期阻抑病毒複製係治療HIV-1感染之唯一選擇。美國食品藥品監督管理局確已批准關於6種不同抑制劑種類之25種藥物，已顯示其顯著提高患者存活率及生活品質。然而，因為非期望之藥物-藥物相互作用；藥物-食品相互作用；不依從治療；及由於酶靶標突變所致之抗藥性，仍需要其他療法。
目前，幾乎所有HIV陽性患者均使用稱為高效抗反轉錄病毒療法(「HAART」)之抗反轉錄病毒藥物組合之治療方案治療。然而，HAART療法通常係複雜的，此乃因通常需每日將不同藥物之組合投與患者以避免抗藥性HIV-1變體之快速出現。儘管HAART對患者存活有正面影響，然而抗藥性仍可發生。多重抗藥性HIV-1分離體之出現 具有嚴重臨床後果且須使用新藥物方案(稱作補救療法)阻抑。
當前指南建議補救療法包括至少兩種且較佳三種完全活性藥物。通常，一線治療組合三至四種靶向病毒酶反轉錄酶及蛋白酶之藥物。補救療法之一個選擇係投與來自相同機制種類之藥物之不同組合，該等藥物保留對抗性分離體之活性。然而，此方法之選擇通常受限，此乃因抗性突變經常賦予對相同種類中不同藥物之廣泛交叉抗性。隨著融合、進入及整合酶抑制劑之開發，最近已可使用替代治療策略。然而，實驗室及患者均已報告對所有三個新藥物種類之抗性。因此，使用抗反轉錄病毒藥物持續成功治療經HIV-1感染患者將需要繼續研發具有新靶點及新作用機制之新穎改良藥物。
舉例而言，在過去十年中已報導HIV抑制劑靶向HIV-1整合酶與晶狀體上皮源生長因子/p75(「LEDGF」)間之蛋白質-蛋白質相互作用。LEDGF係HIV-1整合酶之細胞轉錄輔因子，其藉由將整合前複合體拴留至染色質來促進病毒將經逆轉錄病毒cDNA整合至宿主細胞之基因體中。由於LEDGF在HIV複製之早期步驟中之決定性作用，其與整合酶間之相互作用表示HIV藥物療法之另一吸引性靶點。
簡言之，在一個態樣中，本發明揭示式I化合物：
其中：R1係C1-6烷基；R2係C5-14芳基、C3-7環烷基、(C3-7)環烯基、(C2-9)雜環及(C2-9)雜 芳基，其中每一者視情況藉由一至四個選自鹵基、C1-6烷基、C1-6雜烷基、或C1-6伸烷基或C1-6伸雜烷基之取代基取代，其中該C1-6伸烷基或C1-6伸雜烷基鍵結至該C5-14芳基、C3-7環烷基、(C3-C7)環烯基、(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基上之毗鄰碳原子以形成環，且其中每一雜環、雜芳基、雜烷基及伸雜烷基包含一至三個選自S、N或O之雜原子；L係鍵或C1-3伸烷基；R3係H、C1-6烷基、C5-14芳基、C3-7環烷基、(C3-7)環烯基、(C2-9)雜環及(C2-9)雜芳基，其中每一者視情況藉由一至四個選自鹵基、C1-6烷基之取代基取代，且其中每一雜環及雜芳基包含一至三個選自S、N或O之雜原子。
在另一態樣中，本發明揭示式I化合物之醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明揭示包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明揭示用於治療患者中至少部分由反轉錄病毒(retrovirus)科病毒中之病毒介導之病毒感染之方法，其包含將包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物投與該患者。在一些實施例中，病毒感染係藉由HIV病毒所介導。
在另一態樣中，本發明之特定實施例提供治療感染HIV之個體之方法，其包含將治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽投與個體。
在又一態樣中，本發明之特定實施例提供抑制處於感染HIV風險之個體中HIV感染進展之方法，其包含將治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽投與個體。彼等及其他實施例進一步闡述於下文中。
根據本發明之另一實施例，其提供用於預防或治療哺乳動物中 至少部分由反轉錄病毒科病毒中之病毒介導之病毒感染之方法，該方法包含將如式I中所定義之化合物投與哺乳動物(已診斷為患有該病毒感染或係處於發展該病毒感染之風險中)，其中該病毒係HIV病毒，且該方法進一步包含投與治療有效量之一或多種有效對抗HIV病毒之藥劑，其中該有效對抗HIV病毒之藥劑係選自由以下組成之群：核苷酸反轉錄酶抑制劑；非核苷酸反轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進入、吸附及融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CXCR4抑制劑；及CCR5抑制劑。
較佳地，R1係第三丁基。
較佳地，R2係視情況經取代之苯基或環己烯基。最佳地，R2係視情況藉由一至四個選自氟、甲基或-CH2CH2CH2O-或-NHCH2CH2O-之取代基取代之苯基，其中該-CH2CH2CH2O-或-NHCH2CH2O-鍵結至該苯基上之毗鄰碳原子以形成二環。
較佳地，R3係苯基。
較佳地，OR1鍵結至其之碳上之立體化學係如以下所繪示。
「醫藥上可接受之鹽」係指源自業內熟知之各種有機及無機相對離子之醫藥上可接受之鹽，且包括(僅作為實例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨及當分子含有鹼性官能基時，有機或無機酸之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽及草酸 鹽。適宜鹽包括彼等闡述於P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(編輯)，Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use；2002中者。
治療或預防代謝失調之方法可包含單獨投與本發明之化合物或鹽作為單一療法。本發明之化合物及鹽亦可與其他治療劑組合使用。用於與本發明化合物及鹽組合之適宜藥劑包括(例如)胰島素敏感性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑或二甲雙胍。
實例
本發明化合物可藉由各種方法(包括眾所周知之標準合成方法)製得。下文闡述說明性一般合成方法且隨後在工作實例中製備本發明之具體化合物。
方案1
實例1：2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)- 2-(第三丁氧基)乙酸
步驟1：2-苄基-5-(苄基二甲基矽基)-4,7-二甲基異吲哚啉-1-酮
自如闡述於Org.Biomol.Chem.,2004,2,1287-1294中之已知程序製備N-苄基-N-(丁-2-炔-1-基)丁-2-炔醯胺。
自如闡述於J.Am.Chem.Soc.,2005,127,3666-3667中之已知程序製備苄基(乙炔基)二甲基矽烷。
苄基(乙炔基)二甲基矽烷(5.2g,29.8mmol)於1,2-DCE(15mL)中之溶液用N2脫氣達5min並用Cp*ClRu(cod)(0.253g,0.666mmol)處理。歷經10min向此溶液中逐滴添加N-苄基-N-(丁-2-炔-1-基)丁-2-炔醯胺(1.5g,6.66mmol)於1,2-DCE(15mL)中之經脫氣溶液。1h後，在真空中濃縮反應混合物並藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以獲得作為黃色固體(1.66g，產率62%；區域異構物之4：1混合物)之標題化合物。主要異構物-1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.39-7.29(m,5H),7.26(s,1H),7.22-7.15(m,2H),7.11-7.05(m,1H),7.00-6.91(m,2H),4.81(s,2H),4.16-4.09(m,2H),2.99-2.66(m,3H),2.46-2.36(m,2H),2.28-2.18(m,3H),0.37-0.29(m,6H)；LC/MS(m/z)ES+=400(M+1)
步驟2：2-苄基-5-羥基-4,7-二甲基異吲哚啉-1-酮
用TBAF(16.62mL,16.62mmol)歷經5min時期逐滴處理2-苄基-5-(苄基二甲基矽基)-4,7-二甲基異吲哚啉-1-酮(1.66g,4.15mmol)於四氫呋喃(10mL)中之冰冷溶液。額外10min後，添加甲醇(30mL)、KHCO3(0.832g,8.31mmol)及H2O2(4.24mL,41.5mmol)且將混合物加溫至環境溫度。45min後，將反應混合物在飽和Na2S2O3水溶液(1mL)與乙酸乙酯(3×10mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-3%甲醇/DCM)純化殘餘物以獲得作為白色固體之標題化合物(0.67g,60%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.37-7.28(m,6H),6.67(s,1H),5.82(br.s.,1H),4.77(s,2H),4.10(s,2H),2.66(s,3H),2.08(s,3H)；LC/MS(m/z)ES+=268(M+1)
步驟3：2-苄基-6-溴-5-羥基-4,7-二甲基異吲哚啉-1-酮
用NBS(1.6g,9.0mmol)處理2-苄基-5-羥基-4,7-二甲基異吲哚啉-1-酮(1.6g,6.0mmol)及NaHCO3(1.5g,18.0mmol)於DCM(30mL)中之懸浮液。20min後，用飽和Na2S2O3水溶液處理反應混合物且分離各層。用水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以獲得作為白色固體之標題化合物(1.5g，產率70%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.29(m,5H),6.01(s,1H),4.75(s,2H),4.05(s,2H),2.81(s,3H),2.15(s,3H)；LC/MS(m/z)ES+=348(M+2)。
步驟4：2-苄基-5-羥基-4,7-二甲基-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮
2-苄基-6-溴-5-羥基-4,7-二甲基異吲哚啉-1-酮(300mg,0.867mmol)、乙烯三氟硼酸鉀(464mg,3.468mmol)及Na2CO3(8.67mL,4.335mmol,2M水溶液)於1,4-二噁烷(12mL)中之溶液用N2脫氣達5min並用Pd(dppf)Cl2．DCM(142mg,0.1734mmol)處理並加熱至100℃。3h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並藉由矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯洗滌固體。將濾液在真空中濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)純化以獲得作為無色油之標題化合物(150mg，產率60%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.31(m,5H),6.74(m,1H),6.02(s,1H),5.81(dd,1H),5.55(dd,1H),4.77(s,2H),4.09(s,2H),2.67(s,3H),2.11(s,3H)；LC/MS(m/z)ES+=294(M+H)。
步驟5：三氟甲烷磺酸2-苄基-4,7-二甲基-1-側氧基-6-乙烯基異吲哚啉-5-基酯
用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(219mg,0.614mmol)處理2-苄基-5-羥基-4,7-二甲基-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮(150mg,0.614mmol)及K2CO3(85mg,0.614mmol)於DMF(4mL)中之懸浮液。1h後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物並傾倒於水中。分離各層並將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以獲得作為無色油之標題化合物(191mg，產率88%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.32(m,5H), 6.66(m,1H),5.73(dd,1H),5.45(d,1H),4.78(s,2H),4.13(s,2H),2.74(s,3H),2.25(s,3H)；LC/MS(m/z)ES+=426(M+H)。
步驟6：2-苄基-4,7-二甲基-5-(對甲苯基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮
三氟甲烷磺酸2-苄基-4,7-二甲基-1-側氧基-6-乙烯基異吲哚啉-5-基酯(175mg,0.412mmol)、對甲苯基酸(224mg,1.648mmol)及Na2CO3(4mL,2.06mmol,2.0M水溶液)於DMF(5mL)中之溶液用N2脫氣達5min，用四(三苯基膦)鈀(0)(95mg,0.0824mmol)處理並加熱至80℃。30min後，將反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯稀釋並藉助矽藻土墊過濾。將固體用乙酸乙酯洗滌並將濾液用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以獲得作為無色油之標題化合物(114mg，產率75%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.31(m,5H),7.18(d,2H),6.94(d,2H),6.32(m,1H),5.30(m,1H),5.04(m,1H),4.81(s,2H),4.12(s,2H),2.80(s,3H),2.38(s,3H),1.88(s,3H)；LC/MS(m/z)ES+=368(M+H)。
步驟7：2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-甲醛
用二水合鋨酸鉀(44.1mg,0.120mmol)及過碘酸鈉(384mg,1.796mmol)處理2-苄基-4,7-二甲基-5-(對甲苯基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮 (110mg,0.299mmol)於THF/H2O(6mL之3：1溶液)中之溶液。30min後，用Na2S2O3(6mL，10%水溶液)處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，以獲得作為白色固體之標題化合物(42mg，38%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.79(s,1H),7.33(m,5H),7.26(d,2H),7.05(d,2H),4.82(s,2H),4.18(s,2H),3.06(s,3H),2.42(s,3H),1.96(s,3H)；LC/MS(m/z)ES+=370(M+H)。
步驟8、9、10：2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸甲酯
用碘化鋅(II)(18mg,0.057mmol,0.5當量)及三甲基氰基矽烷(0.153mL,1.14mmol,10當量)處理2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-甲醛(42mg,0.114mmol)於DCM(3mL)中之冰冷溶液。10min後，用水處理反應混合物且分離各層。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮以獲得2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-((三甲基矽基)氧基)乙腈(60mg粗製物)，其在未進一步純化之情形下立即使用。LC/MS(m/z)ES+=469(M+H)。
將2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-((三甲基矽基)氧基)乙腈(60mg,0.129mmol)於甲醇(40mL)中之冰冷溶液使用HCl(g)起泡。30min後，在真空中濃縮反應混合物並用HCl(aq.)(100mL,1.0N)處理並加熱至90℃。1h後，將反應混合物冷卻至 環境溫度並用乙酸乙酯萃取。然後將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以獲得2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(70mg粗製物)，其在未進一步純化之情形下立即使用。LC/MS(m/z)ES+=430(M+H)。
用HClO4(0.49mL,70%)處理2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-羥基乙酸酯(70mg,0.163mmol)於乙酸第三丁基酯(15mL)中之溶液。15min後，將反應混合物冷卻至0℃並使用50% NaOH水溶液將pH調整至8。用乙酸乙酯萃取水層且將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以獲得作為無色油之標題化合物(24mg，經三步驟43%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.32(m,5H),7.23(m,3H),7.04(d,1H),5.07(s,1H),4.78(s,2H),4.09(s,2H),3.67(s,3H),2.85(s,3H),2.40(s,3H),1.83(s,3H),0.94(s,9H)；LC/MS(m/z)ES+=486(M+H)。
步驟11：(2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
用LiOH(0.52mL,0.52mmol,1.0M水溶液)處理2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸甲酯(10mg,0.021mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液並加熱至80℃。6h後，反應混合物在真空中濃縮，並在乙酸乙酯與1M HCl之間分配。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以獲得作為白色固體之標題化合物(6mg, 62%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.30(m,8H),7.05(d,1H),5.20(s,1H),4.79(d,2H),4.10(d,2H),2.84(s,3H),2.40(s,3H),1.85(s,3H),0.97(s,9H)；LC/MS(m/z)ES+=472(M+H)。
實例2： (S)-(2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
在PIC製備型SFC系統(PIC Solution；Avignon,France)上使用S,S Whelk-O管柱(250×30mm i.d.,5μm；Regis Technologies,Morton Grove,Illinois)在維持在40℃、140巴之超臨界條件下，使用在90ml/min之組合流速下遞送之甲醇改質CO2(30%甲醇，70% CO2)來純化2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(對甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸之試樣。使用Knauer可選波長UV-Vis檢測器在220nm下進行觸發式收集。
在配備有DAD檢測器並在220nm下監測之Aurora Fusion A5 Evolution SFC系統(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)上，藉由手性分析型HPLC於S,S Whelk-O管柱(250×4.6mm i.d.,5μm；RegisTechnologies,Morton Grove,IL)上在維持在40℃、140巴之超臨界條件下，使用在2ml/min之組合流速下遞送之甲醇改質CO2(40%甲醇，60% CO2)來測定手性純度。在該等條件下標題化合物之保留時間係5.67min。
實例3：2-(2-苄基-6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
標題化合物係以與實例1類似之方式製得，但在步驟5中使用4-氯苯基酸。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.54-7.30(m,8H),7.12(br.s.,1H),5.21-5.06(m,1H),4.81(s,2H),4.13(d,J=2.0Hz,2H),2.87(br.s.,3H),1.86(s,3H),1.11-0.98(m,9H)；LC/MS(m/z)ES+=492(M+1)。
實例4：2-(2-苄基-6-(苯并二氫吡喃-6-基)-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
標題化合物係以與實例1類似之方式製得，但在步驟5中使用2-(苯并二氫吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.39-7.29(m,5H),7.17(br.s.,1H),6.92-6.77(m,2H),5.27(br.s.,1H),4.89-4.75(m,2H),4.24(t,J=5.1Hz,2H),4.12(br.s.,2H),2.91-2.75(m,5H),2.11-2.00(m,2H),1.90(d,J=4.5Hz,3H),1.01(br.s.,9H)；LC/MS(m/z)ES+=514(M+1)。
方案2
實例5：(S)-2-((M)-2-苄基-6-(8-氟-5-甲基苯并二氫吡喃-6-基)-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
步驟1：2-(2-苄基-6-羥基-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-羥基乙酸乙酯
根據WO2009/062285中所述已知程序製備2-(8-氟-5-甲基苯并二氫吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷。
用TiCl4(0.413mL,3.74mmol)處理2-苄基-5-羥基-4,7-二甲基異 吲哚啉-1-酮(1g,3.74mmol)於DCM(30mL)中之冰冷溶液。5min後，添加2-乙醛酸乙酯(0.742mL,3.74mmol)。5h後，將反應混合物冷卻至0℃並用額外TiCl4(0.207mL,1.87mmol)處理。18h後，將反應混合物傾倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以獲得作為白色泡沫之標題化合物(1.01g，產率73%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.22(s,1H),7.38-7.28(m,5H),5.73(s,1H),4.85-4.67(m,2H),4.30(qd,J=7.1,10.7Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.05(s,2H),3.84(s,1H),2.84(s,3H),2.08-2.04(m,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)；LC/MS(m/z)ES+=370(M+1)。
步驟2：2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)異吲哚啉-5-基)-2-((三乙基矽基)氧基)乙酸乙酯
用咪唑(0.332g,4.87mmol)及氯三乙基矽烷(0.545mL,3.25mmol)處理2-(2-苄基-6-羥基-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-羥基乙酸乙酯(1g,2.71mmol)於二氯甲烷(20mL)中之冰冷溶液。30min後，將反應混合物傾倒入水中且分離各層。將有機層用1N HCl、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮以獲得作為黃色油之2-(2-苄基-6-羥基-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-((三乙基矽基)氧基)乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.72(s,1H),7.37-7.28(m,5H),5.68(s,1H),4.76(d,J=2.0Hz,2H),4.27-4.17(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.06(d,J=2.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.06(s,3H),1.03-0.90(m,15H)；LC/MS(m/z)ES+=484(M+1)。
將殘餘物溶解於DCM(30mL)中，冷卻至-78℃並用三乙胺(0.874mL,6.27mmol)及Tf2O(0.457mL,2.71mmol)處理。1h後，將反應混合物傾倒入水中且分離各層。將有機層用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以獲得作為無色膠之標題化合物(1.48g，產率89%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.41-7.29(m,5H),5.74(s,1H),4.89-4.68(m,2H),4.30-4.07(m,4H),2.81(s,3H),2.26(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H),0.93-0.86(m,9H),0.69-0.54(m,6H)；LC/MS(m/z)ES+=616(M+1)。
步驟3：2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)異吲哚啉-5-基)-2-乙醛酸乙酯
用48% HF(5.0mL,138mmol)處理2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)異吲哚啉-5-基)-2-((三乙基矽基)氧基)乙酸乙酯(1.46g,2.371mmol)於四氫呋喃(20mL)中之冰冷溶液並加溫至環境溫度。1.5h後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並藉由添加固體NaHCO3來淬滅。將反應混合物藉助矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯萃取濾液。將經合併有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮以獲得作為白色泡沫之2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)異吲哚啉-5-基)-2-羥基乙酸乙酯(1.1g,97%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.40-7.29(m,5H),5.64(d,J=2.5Hz,1H),4.79(d,J=3.0Hz,2H),4.37-4.20(m,2H),4.16(s,2H),3.42(d,J=2.8Hz,1H),2.78(s,3H),2.27(s,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)；LC/MS(m/z)ES+=502(M+1)。
用Dess-Martin過碘烷(1.207g,2.85mmol)處理2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)異吲哚啉-5-基)-2-羥基乙酸乙酯(1.1g,2.293mmol)於DCM(20mL)中之溶液。1h後，反應混合物藉由添加飽和Na2S2O3水溶液及飽和NaHCO3水溶液來淬滅。15min後，反應混合物用DCM稀釋且分離各層。將經合併有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮以獲得作為黃色泡沫之標題化合物(1.1g,93%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.41-7.29(m,5H),4.81(s,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.21(s,2H),2.74(s,3H),2.33-2.28(m,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)；LC/MS(m/z)ES+=500(M+1)。
步驟5：(S)-2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)異吲哚啉-5-基)-2-羥基乙酸乙酯
用兒茶酚硼烷(4.20mL,4.20mmol,1.0M於THF中)逐滴處理2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)異吲哚啉-5-基)-2-乙醛酸乙酯(1.1g,2.102mmol)及(R)-CBS(117mg,0.420mmol)於甲苯(15mL)中之-45℃溶液。使反應混合物經1.5h加溫至-20℃。反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用2M Na2CO3水溶液處理。將反應混合物劇烈攪拌30min且分離各層。將有機層用飽和NH4Cl水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以獲得作為膠黏固體之標題化合物(950mg，產率90%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.40-7.29(m,5H),5.64(d,J=2.5Hz,1H),4.79(d,J=1.8Hz,2H),4.37-4.21(m,2H),4.16(s,2H),3.42(d,J=2.8Hz,1H),2.79(s,3H),2.28(s,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)；LC/MS(m/z)ES+=502(M+1)。
步驟6：(S)-2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯
步驟7：(S)-2-((M)-2-苄基-6-(8-氟-5-甲基苯并二氫吡喃-6-基)-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯
(S)-2-(2-苄基-4,7-二甲基-3-側氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸甲酯(120mg,0.215mmol)、2-(8-氟-5-甲基苯并二氫吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(81.73mg,0.279mmol)及氟化銫(130.7mg,0.86mmol)於DME(5mL)中之溶液用N2脫氣達5min，用Sphos鈀環(palladacycle)(49.11mg,0.065mmol)處理並在微波中在130℃下輻照40min。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠層析(0-50%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以獲得作為白色固體之標題化合物(30mg,24%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.37-7.28(m,5H),6.62(d,J=11.3Hz,1H),5.04(s,1H),4.80(s,2H),4.28(t,J=5.1Hz,2H),4.13-4.04(m,4H),2.93(s,3H),2.70(d,J=4.8Hz,2H),2.14(d,J=5.3Hz,2H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),1.10(s,9H)；LC/MS(m/z)ES+=574(M+1)。
步驟8：(S)-2-((M)-2-苄基-6-(8-氟-5-甲基苯并二氫吡喃-6-基)-4,7-二 甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
用LiOH(0.5mL,2.0M)處理(S)-2-((M)-2-苄基-6-(8-氟-5-甲基苯并二氫吡喃-6-基)-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(30mg,0.052mmol)於THF/EtOH(1.5mL,2：1)中之溶液並加熱至65℃。5h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並用1N HCl酸化並用乙酸乙酯萃取。將有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物以獲得作為白色固體之標題化合物(13.4mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.42-7.28(m,5H),6.64(d,J=11.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.83(s,2H),4.28-4.23(m,4H),2.90(s,3H),2.74(t,J=6.5Hz,2H),2.13(d,J=4.8Hz,2H),1.83(s,3H),1.81(s,3H),1.12(s,9H)；LC/MS(m/z)ES+=546(M+1)。
以類似於上文實例1至5中所述之程序之方式製備以下化合物。
實例6：(S)-2-(2-苄基-6-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
標題化合物係以與實例5類似之方式製得，但在步驟7中使用(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)Shift=7.42-7.24(m,5H),5.73-5.40(m,2H),4.80(s,2H),4.22(s,2H),2.84(d,J=2.8Hz,3H),2.62-2.49(m,1H),2.18-1.95(m,6H),1.66-1.50 (m,2H),1.27-1.18(m,9H),1.16-1.04(m,6H)；LC/MS(m/z)ES+=490(M+1)。
實例7：(S)-2-((M)-2-苄基-6-(8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
標題化合物係以與實例5類似之方式製得，但在步驟7中使用8-氟-5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(根據WO 2013/12649中所述之已知程序製備)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.41-7.28(m,5H),6.27(d,J=11.0Hz,1H),5.19(br.s.,1H),4.90-4.73(m,2H),4.35(t,J=4.4Hz,2H),4.14(s,2H),3.57(td,J=4.3,6.7Hz,2H),2.86(s,3H),1.80(s,3H),1.73(s,3H),1.15(s,9H)；LC/MS(m/z)ES+=547(M+1)。
生物實例 抗HIV活性 MT4檢驗
來自表1之本發明化合物之抗病毒HIV活性及細胞毒性值係基於先前所述方法在HTLV-1轉化細胞系MT-4中平行量測(Hazen等人，「In vitro antiviral activity of the novel,tyrosyl-based human immunodeficiency virus(HIV)type 1 protease inhibitor brecanavir(GW640385)in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV」,Antimicrob.Agents Chemother.2007,51：3147-3154；及Pauwels等人，「Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus」,J.of Virological Methods 1987,16：171-185)。
96小時後，螢光素酶活性藉由添加cell titer glo(Promega,Madison,Wis.)量測。相對於無化合物對照繪製細胞保護數據之抑制百分比。在相同條件下，化合物之細胞毒性使用cell titer GloTM(Promega,Madison,Wis)測定。IC50根據10點劑量響應曲線使用每一化合物之3倍至4倍連續稀釋(其跨越>1000倍之濃度範圍)來測定。
使用標準四參數邏輯方程繪製該等值對莫耳化合物濃度之圖：y=((Vmax * x^n)/(K^n+x^n))+Y2
其中：
當在MT4檢驗中測試時，發現化合物具有表1中所列之IC50值。

Claims (15)

  1. 一種式I化合物， 其中：R1係C1-6烷基；R2係C5-14芳基、C3-7環烷基、(C3-7)環烯基、(C2-9)雜環及(C2-9)雜芳基，其中每一者視情況藉由一至四個選自鹵基、C1-6烷基、C1-6雜烷基或C1-6伸烷基或C1-6伸雜烷基之取代基取代，其中該C1-6伸烷基或C1-6伸雜烷基鍵結至該C5-14芳基、C3-7環烷基、(C3-C7)環烯基、(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基上之毗鄰碳原子以形成環，且其中每一雜環、雜芳基、雜烷基及伸雜烷基包含選自S、N或O之一至三個雜原子；L係鍵或C1-3伸烷基；R3係H、C1-6烷基、C5-14芳基、C3-7環烷基、(C3-7)環烯基、(C2-9)雜環及(C2-9)雜芳基，其中每一者視情況藉由一至四個選自鹵基、C1-6烷基之取代基取代，且其中每一雜環及雜芳基包含選自S、N或O之一至三個雜原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係第三丁基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R2係視情況經取代之苯基或環己烯基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R2係視情況藉由一至四個選自氟、甲 基或-CH2CH2CH2O-或-NHCH2CH2O-之取代基取代之苯基，其中該-CH2CH2CH2O-或-NHCH2CH2O-鍵結至該苯基上之毗鄰碳原子以形成雙環。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R3係苯基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中OR1鍵結至其之碳上之立體化學係如以下所繪示。
  7. 一種如請求項1至6中任一項之化合物之醫藥上可接受之鹽。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項7之鹽。
  9. 一種如請求項8之組合物之用途，其用於製造治療患者中至少部分藉由反轉錄病毒(retrovirus)科病毒中之病毒介導之病毒感染之藥劑。
  10. 如請求項9之用途，其中該病毒感染係藉由HIV病毒介導。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物，其用於藥物治療。
  12. 如請求項7之鹽，其用於藥物治療。
  13. 如請求項1至6中任一項之化合物，其用於治療人類之病毒感染。
  14. 如請求項7之鹽，其用於治療人類之病毒感染。
  15. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項7之鹽之用途，其用於製造用於治療人類之病毒感染之藥劑。
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