ES2703352T3 - Derivados de isoindolina útiles como agentes antivirales - Google Patents

Derivados de isoindolina útiles como agentes antivirales Download PDF

Info

Publication number
ES2703352T3
ES2703352T3 ES15741368T ES15741368T ES2703352T3 ES 2703352 T3 ES2703352 T3 ES 2703352T3 ES 15741368 T ES15741368 T ES 15741368T ES 15741368 T ES15741368 T ES 15741368T ES 2703352 T3 ES2703352 T3 ES 2703352T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
benzyl
dimethyl
heterocycle
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15741368T
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Alvin Johns
Emile Johann Velthuisen
Jason Gordon Weatherhead
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ViiV Healthcare UK Ltd
Original Assignee
ViiV Healthcare UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ViiV Healthcare UK Ltd filed Critical ViiV Healthcare UK Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2703352T3 publication Critical patent/ES2703352T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la Fórmula I:**Fórmula** en la que: R1 es alquilo C1-6; R2 es arilo C5-14, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo (C3-7), heterociclo (C2-9) y heteroarilo (C2-9), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 o alquileno C1-6 o heteroalquileno C1-6, en el que dicho alquileno C1-6 o heteroalquileno C1-6 está unido a los átomos de carbono adyacentes en dicho arilo C5-14, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo (C3-7), heterociclo (C2-9) o heteroarilo (C2-9) para formar un anillo y en el que cada heterociclo, heteroarilo, heteroalquilo y heteroalquileno comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre S, N u O; L es un enlace o alquileno C1-3: R3 es H, alquilo C1-6, arilo C5-14, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo (C3-7), heterociclo (C2-9) y heteroarilo (C2-9), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6 y en el que cada heterociclo y heteroarilo comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre S, N u O.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de isoindolina útiles como agentes antivirales
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de isoindolinona sustituida, a composiciones farmacéuticas y a dichos compuestos y composiciones para su uso para: (i) inhibir la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en un sujeto infectado con VIH o (ii) tratar a un sujeto infectado con VIH mediante la administración de estos compuestos.
Antecedentes de la invención
El virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) lleva a contraer la enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El número de casos de VIH continúa elevándose y actualmente más de veinticinco millones de individuos en todo el mundo padecen del virus. En la actualidad, la supresión a largo plazo de la replicación viral con fármacos anti-retrovirales es la única opción para el tratamiento de la infección por VIH-1, De hecho, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha aprobado veinticinco fármacos de seis clases diferentes de inhibidores, que según se ha demostrado aumentan en gran medida la supervivencia y la calidad de vida del paciente. Sin embargo, siguen necesitándose otras terapias debido a las interacciones no deseadas entre un fármaco y otro; las interacciones entre fármaco y alimento; la ausencia de observancia de la terapia; y la resistencia al fármaco debido a la mutación de la diana enzimática.
Actualmente, casi todos los pacientes VIH positivos se tratan con regímenes terapéuticos de combinaciones de fármacos anti-retrovirales, que es lo que se conoce como terapia anti-retroviral de gran actividad ("HAART”). Sin embargo, las terapias HAART suelen ser complejas ya que debe administrarse una combinación de diferentes fármacos diariamente al paciente para evitar la rápida aparición de variantes de VIH-1 resistentes a los fármacos. A pesar del impacto positivo de las HAART en la supervivencia de los pacientes, aún puede tener lugar una resistencia a los fármacos. La aparición de aislados de VIH-1 resistentes a múltiples fármacos tiene serias consecuencias clínicas y ha de eliminarse con un nuevo régimen de fármacos, que es lo que se conoce como terapia de rescate. Las directrices actuales recomiendan que la terapia de rescate incluya cuando menos dos y, preferentemente, tres fármacos completamente activos. Normalmente, las terapias de primera línea combinan de tres a cuatro fármacos dirigidos a las enzimas virales de transcriptasa inversa y proteasa. Una opción para la terapia de rescate es administrar diferentes combinaciones de fármacos a partir de la misma clase mecánica que permanezcan activos contra los aislados resistentes. Sin embargo, las opciones para este enfoque con frecuencia son limitadas, ya que las mutaciones resistentes a menudo confieren una amplia resistencia cruzada a diferentes fármacos de la misma clase. Recientemente, se han hecho disponibles estrategias terapéuticas alternativas con el desarrollo de los inhibidores de fusión, entrada y de integrasa. Sin embargo, ya se ha notificado la resistencia a las tres nuevas clases de fármacos tanto en el laboratorio como en los pacientes. Por consiguiente, el éxito sostenido del tratamiento de los pacientes infectados con VIH-1 con fármacos anti-retrovirales requerirá del desarrollo continuo de fármacos nuevos y mejorados con nuevas dianas y mecanismos de acción.
Por ejemplo, durante la última década, se ha notificado inhibidores del VIH dirigidos a la interacción de proteínaproteína entre la integrasa del HIV-1 y el factor de crecimiento derivado del epitelio del cristalino/p75 ("LEDGF”). El LEDGF es un co-factor de transcripción celular de la integrasa del VIH-1 de que promueve la integración viral del ADNc viral transcrito inversamente en el genoma de la célula hospedadora, anclando el complejo de pre-integración a la cromatina. Dado su papel crucial en las primeras etapas de replicación del VIH, la integración entre el LEDGF y la integrasa representa otra atractiva diana para la terapia de VIH con fármacos.
La patente internacional WO2013/016441 describe inhibidores de oxoisoindolina sulfonamida integrasa y su uso en la inhibición de la actividad de VIH.
La patente internacional WO2009/026248 describe hidrazidas que contiene catecol, amidas y análogos de ftalhidrazinda como inhibidores de integrasa retroviral.
Demeulemeester y col., Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 24, No. 6, 1 junio 2014, 609-632 describe EDGIN, inhibidores de sitio no catalíticos de la integrasa del HIV-1,
Sumario de la invención
Brevemente, en un aspecto, la presente invención desvela compuestos de la Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
en la que:
R1 es alquilo Ci-a ;
R2 es arilo C5-14, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo (C3-7), heterociclo (C2-9) y heteroarilo (C2-9), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C ^, heteroalquilo C ^ o alquileno C ^ o heteroalquileno C ^, en el que dicho alquileno C ^ o heteroalquileno C ^ está unido a los átomos de carbono adyacentes en dicho arilo C5-14, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo (C3-7), heterociclo (C2-9) o heteroarilo (C2-9) para formar un anillo y en el que cada heterociclo, heteroarilo, heteroalquilo y heteroalquileno comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre S, N u O;
L es un enlace o alquileno C1-3:
R3 es H, alquilo C ^, arilo C5-14, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo (C3-7), heterociclo (C2-9) y heteroarilo (C2-9), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6 y en el que cada heterociclo y heteroarilo comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre S, N u O;
En otro aspecto, la presente invención desvela sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I.
En otro aspecto, la presente invención desvela composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención desvela una composición que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una infección viral en un paciente mediada al menos en parte por un virus de la familia de virus de retrovirus. En algunas realizaciones, la infección viral está medida por virus VIH.
En otro aspecto, una realización en particular de la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto infectado con VIH.
En otro aspecto más, una realización en particular de la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la progresión de infección VIH en un sujeto que está en riesgo de infección con VIH. Tanto estas como otras realizaciones se describen además en el texto que sigue.
Descripción detallada de la invención
Preferentemente R1 es t-butilo.
Preferentemente R2 es fenilo opcionalmente sustituido o ciclohexenilo. Lo más preferentemente, R2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre flúor, metilo o -CH2CH2CH2O- o -NH CH2CH2O-, en el que dicho -CH2CH2CH2O- o -NHCH2CH2O- está unido a los átomos de carbono adyacentes en dicho fenilo para formar un anillo bicíclico.
Preferentemente R3 es fenilo.
Preferentemente, la estereoquímica sobre el átomo de carbono al que está unido OR1 es como se ilustra a continuación:
Figure imgf000004_0001
"Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de una variedad de contra-iones orgánicos e inorgánicos muy conocidos en la materia e incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetra-alquil-amonio y, cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, a las sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato y oxalato. Las sales adecuadas incluyen aquéllas descritas en P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Editores), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002,
El tratamiento o la prevención de trastornos metabólicos pueden comprender la administración de un compuesto o una sal de la presente invención sola como mono-terapia. Los compuestos y las sales de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos. Entre los agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos y las sales de la presente invención incluyen, por ejemplo, potenciadores de la sensibilidad a la insulina, inhibidores de la absorción de glucosa, biguanidas, potenciadores de la secreción de insulina o metformina.
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a través de diversos procedimientos, incluyendo los procedimientos de síntesis convencionales perfectamente conocidos. A continuación, se exponen los procedimientos de síntesis generales ilustrativos y más adelante, en los ejemplos prácticos se preparan compuestos específicos de la invención.
Figure imgf000004_0002
Ejemplo 1: Ácido 2-(2-bencii-4,7-dimetil-3-oxo-6-(p-tolil)isoindolm-5-il)-2-(terc-butoxi)-acético
Figure imgf000005_0001
Etapa 1: 2-bencil-5-(bencil-dimetil-silil)-4.7-dimetil-isoindolin-1 -ona
Figure imgf000005_0002
Se preparó N-bencil-N-(but-2-in-1-il)-but-2-inamida según el procedimiento conocido que se describe en Org. Biomol. Chem.. 2004, 2, 1287 - 1294,
Se preparó bencil-(etinil)-dimetil-silano según el procedimiento conocido que se describe en J. Am. Chem. Soc..
2005, 127, 3666 -36667,
Se desgasificó una solución de bencil-(etinil)-dimetil-silano (5,2 g, 29,8 mmoles) en 1,2-DCE (15 ml) con N2 durante 5 minutos y se trató con Cp*ClRu(cod) (0,253 g, 0,666 mmoles). A esto se le agregó una solución desgasificada de N- bencil-N-(but-2-in-1-il)-but-2-inamida (1,5 g, 6,66) en 1,2-DCE (15 ml) por goteo durante 10 minutos. Después de 1 hora, se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,66 g, 62 % de rendimiento; mezcla de regioisómeros 4:1). Isómero principal -1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8= 7,39 - 7,29 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 7,00 -6,91 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,16 -4,09 (m, 2H), 2,99 -2,66 (m, 3H), 2,46 -2,36 (m, 2H), 2,28 -2,18 (m, 3H), 0,37 - 0,29 (m, 6H); CL/EM (m/z) ES+ = 400 (M 1).
Etapa 2: 2-bencil-5-hidroxi-4.7-dimetil-isoindolin-1-ona
Figure imgf000005_0003
Se trató una solución enfriada con hielo de 2-bencil-5-(bencil-dimetil-silil)-4,7- dimetil-isoindolin-1-ona (1,66 g, 4,15 mmoles) en tetrahidro- furano (THF) (10 ml) con TBAF (16,62 ml, 16,62 mmoles) por goteo durante un período de 5 minutos. Al cabo de 10 minutos más, se agregaron metanol (30 ml), KHCO3 (0,832 g, 8,31 mmoles) y H2O2 (4,24 ml, 41,5 mmoles) y se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, se repartió la mezcla de reacción entre Na2S2O3 acuoso saturado (1 ml) y EtOAc (3 x 10 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (0 - 3 % MeOH/ DCM), para proporcionar el compuesto del título (0,67 g, 60 %), como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,37 - 7,28 (m, 6H), 6,67 (s, 1H), 5,82 (ancho s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 268 (M 1).
Etapa 3: 2-bencil-6-bromo-5-hidroxi-4.7-dimetil-isoindolin-1-ona
Figure imgf000006_0001
Se trató una suspensión de 2-bencil-5-hidroxi-4,7-dimetil-isoindolin-1-ona (1,6 g, 6,0 mimóles) y NaHCO3 (1,5 g, 18,0 mimóles) en DCM (30 ml) con NBS (1,6 g, 9,0 mimóles). Después de 20 minutos, se trató la mezcla de reacción con Na2S2O3 acuoso saturado y repartieron las capas. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (0 - 100% EtOAc-hexanos), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,5 g, 70% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,29 (m, 5H), 6,01 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 348 (M+2).
Etapa 4: 2-bencil-5-hidroxi-4.7-dimetil-6-vinil-isoindolin-1-ona
Figure imgf000006_0002
Se desgasificó una solución de 2-bencil-6-bromo-5-hidroxi-4,7-dimetil-isoindolin-1-ona (300 mg, 0,867 mmoles), viniltrifluoroborato de potasio (464 mg, 3,468 mmoles) y Na2CO3 (8,67 ml, 4,335 mmoles, 2 M acuoso) en 1,4-dioxano (12 ml) con N2 durante 5 minutos y se trató con Pd(dppf)C^DCM (142 mg, 0,1734 mmoles) y se calentó a 100 °C. Después de 3 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró a través de un elemento de filtro de Celite y se lavaron los sólidos con EtOAc. Se concentró el filtrado al vacío y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (0 - 100 % de EtOAc-hexanos), para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 60 % de rendimiento), como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,31 (m, 5H), 6,74 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 294 (M+H).
Etapa 5: Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-4.7-dimetil-1-oxo-6-vinil-isoindolin-5-ilo
Figure imgf000006_0003
Se trató una suspensión de 2-bencil-5-hidroxi-4,7-dimetil-6-vinil-isoindolin-1-ona (150 mg, 0,614 mmoles) y K2CO3 (85 mg, 0,614 mmoles) en DMF (4 ml) con 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro-metil)- sulfonil)-metan-sulfonamida (219 mg, 0,614 mmoles). Después de 1 hora, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se vertió en agua. Se repartieron las capas y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (0 - 100% de EtOAc-hexanos), para proporcionar el compuesto del título (191 mg, 88% de rendimiento), como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,32 (m, 5H), 6,66 (m, 1 H), 5,73 (dd, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 426 (M H).
Etapa 6: 2-bencil-4,7-dimetil-5-(p-tolil)-6-vinil-isoindolin-1-ona
Figure imgf000007_0001
Se desgasificó una solución de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-4,7- dimetil-1-oxo-6-vinil-isoindolin-5-ilo (175 mg, 0,412 mili- moles), ácido p-tolilborónico (224 mg, 1,648 mmoles) y Na2CO3 (4 ml, 2,06 mmoles, 2,0 M acuoso) en DMF (5 ml) con N2 durante 5 minutos, se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (95 mg, 0,0824 mmoles) y se calentó a 80°C. Después de 30 minutos, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un elemento de filtro de Celite. Se lavaron los sólidos con EtOAc y se lavó el filtrado con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (0 -100 % de EtOAc-hexanos), para proporcionar el compuesto del título (114 mg, 75 % de rendimiento), como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,32 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 368 (M H).
Etapa 7: 2-bencil-4.7-dimetil-3-oxo-6-(D-tolil)-isoindolin-5-carbaldehído
Figure imgf000007_0002
Se trató una solución de 2-bencil-4,7-dimetil-5-(p-tolil)-6-vinil-iso- indolin-1-ona (110 mg, 0,299 mmoles) en THF/H2O (6 ml de una solución 3:1) con dihidrato de osmato de potasio (44,1 mg, 0,120 mmoles) y periodato de sodio (384 mg, 1,796 mmoles). Después de 30 minutos, se trató la mezcla de reacción con Na2S2O3 (6 ml, solución acuosa al 10%) y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó residuo el por cromatografía en gel de sílice (0 - 100% de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 38 %), como un sólido blanco. 1H Rm N (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 9,79 (s, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,26 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 370 (M H).
Etapas 8, 9, 10: 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(p-tolil)-isoindolin-5-il)-2-(terc-butoxi)-acetato de metilo
Figure imgf000007_0003
Se trató una solución enfriada con hielo de 2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(p-tolil)- isoindolin-5-carbaldehído (42 mg, 0,114 mmoles) en DCM (3 ml) con yoduro de zinc(II) (18 mg, 0,057 mmoles, 0,5 equivalentes) y trimetilsilano carbonitrilo (0,153 ml, 1,14 mmoles, 10 equivalentes). Después de 10 minutos, se trató la mezcla de reacción con agua y se repartieron las capas. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, para proporcionar el 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(p-tolil)-isoindolin-5-il)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo (60 mg en bruto) que se utilizó inmediatamente sin posterior purificación. CL/EM (m/z) ES+ = 469 (M H).
Se formaron burbujas en una solución enfriada con hielo de 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(p-tolil)- isoindolin-5-il)-2-((trimetil-silil)-oxi)-acetonitrilo (60 mg, 0,129 mmoles) en MeOH (40 ml) con HCl (g). Después de 30 minutos, se concentró la mezcla de reacción al vacío y se trató con HCl (acuoso) (100 ml, 1,0 N) y se calentó a 90°C. Después de 1 hora, se enfrió la mezcla de reacción hasta a ambiente y se extrajo con EtOAc. A continuación, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, para proporcionar el 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3- oxo-6-(p-tolil)-isoindolin-5-il)-2-hidroxi-acetato de metilo (70 mg en bruto) que se utilizó inmediatamente sin posterior purificación. Cl/EM (m/z) eS+ = 430 (M H).
Se trató una solución de 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(p-tolil)-isoindolin-5-il)-2-hidroxiacetato (70 mg, 0,163 mmoles) en acetato de terc-butilo (15 ml) con HCO4 (0,49 ml, 70 %). Después de 15 minutos, se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se ajustó el pH a 8, utilizando NaOH acuoso al 50 %. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc y se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (0 - 100 % de EtOAc-hexanos), para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 43 % en tres etapas), como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,32 (m, 5H), 7,23 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 0,94 (s, 9H); CL/EM (m/z) ES+ = 486 (M H).
Etapa 11: Ácido 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(p-tolil)-isoindolin-5-il)-2-(terc-butoxi)-acético
Figure imgf000008_0001
Se trató una solución de 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(p-tolil)- isoindolin-5-il)-2-(terbutoxi)-acetato de metilo (10 mg, 0,021 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) con LiOH (0,52 ml, 0,52 mmoles, 1,0 M acuoso) y se calentó a 80°C. Después de 6 horas, se concentró la mezcla de reacción al vacío y se repartió entre EtOAc y HCl 1M. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por HPLC en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 62 %), como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,30 (m, 8H), 7,05 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 0,97 (s, 9H); CL/EM (m/z) ES+ = 472 (M+H).
Ejemplo 2: (S)-ácido 2-(2-bencil-4,7-dimetíl-3-oxo-6-(p-tolil)-isomdolm-5-il)-2-(terc-butoxi)-acétíco
Figure imgf000008_0002
Se purificó una muestra de ácido 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(p-toluil)isoindolin-5-il)-2-(terc-butoxi)-acético utilizando una columna S,S Whelk-O (250 x 30 mm d.i 5 pm; Regis Technologies, Morton Grove, Illinois), en condiciones supercríticas mantenidas a 40°C, 140 bar, con CO2 modificado con metanol (MeOH) (30 % MeOH, 70 % CO2) suministrado a un caudal combinado de 90 ml/minuto en un sistema de SFC de preparación PIC (PIC Solution; Aviñón, Francia). Las recolecciones desencadenadas se hicieron utilizando un detector de UV-Vis de longitud de onda seleccionable Knauer a 220 nm.
Se determinó la pureza quiral por HPLC analítica quiral sobre una columna S,S Whelk-O (250 x 4,6 mm d.i, 5 pm; Regis Technologies, Morton Grove, IL), en condiciones supercríticas mantenidas a 40 °C, 140 bar, con CO2 modificado con metanol (MeOH) (40 % MeOH, 60 % CO2) suministrado a un caudal combinado de 2 ml/minuto en un sistema Aurora Fusion A5 Evolution SFC (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) equipado con un detector DAD y monitoreado a 220 nanómetros. El tiempo de retención del compuesto del título en estas condiciones fue de 5,67 minutos.
Ejemplo 3: Ácido 2-(2-bencil-6-(4-clorofenil)-4,7-dimetil-3-oxoisoindolin-5-il)-2-(terc-butoxi)-acético
Figure imgf000009_0001
Se preparó el compuesto del título de una manera similar al Ejemplo 1 excepto que se utilizó ácido 4-cloro-fenilborónico en la etapa 5, 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,54 - 7,30 (m, 8H), 7,12 (ancho s, 1H), 5,21 -5,06 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,13 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,87 (ancho s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,11 -0,98 (m, 9H); CL/EM (m/z) ES+ = 492 (M 1).
Ejemplo 4: Ácido 2-(2-bencil-6-(croman-6-il)-4,7-dimetil-3-oxoisoindolin-5-il)-2-(terc-butoxi)-acético
Figure imgf000009_0002
Se preparó el compuesto del título de una manera similar al Ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-(croman-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en la etapa 5, 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,39 - 7,29 (m, 5H), 7,17 (ancho s, 1H), 6,92 - 6,77 (m, 2H), 5,27 (ancho s, 1H), 4,89 - 4,75 (m, 2H), 4,24 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,12 (ancho s, 2H), 2,91 -2,75 (m, 5H), 2,11 -2,00 (m, 2H), 1,90 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,01 (ancho s, 9H); CL/EM (m/z) ES+ = 514 (M 1).
Figure imgf000009_0003
Ejemplo 5: ácido (S)-2-((M)-2-bencil-6-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-4,7-dimetil-3-oxo-isoindolin-5-il)-2-(tercbutoxi)-acético
Figure imgf000010_0001
Etapa 1: 2-(2-bencil-6-hidroxi-4,7-dimetil-3-oxo-isoindolin-5-il)-2-hidroxiacetato de etilo
Figure imgf000010_0003
Se preparó 2-(8-fluoro-5-metil-croman-6-il)-4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano según el procedimiento conocido descrito en la Publicación Internacional Número WO2009/062285,
Se trató una solución enfriada con hielo de 2-bencil-5-hidroxi-4,7-dimetil isoindolin-1-ona (1 g, 3,74 mmoles) en DCM (30 ml) con TiCU (0,413 ml, 3,74 mmoles). Después de 5 minutos, se agregó 2-oxo-acetato de etilo (0,742 ml, 3,74 mmoles). Después de 5 horas, se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se trató con TiCU adicional (0,207 ml, 1,87 mmoles). Después de 18 horas, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 - 100% de EtOAc-hexanos), para proporcionar el compuesto del título (1,01 g, 73% de rendimiento) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,22 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 5,73 (s, 1H), 4,85-4,67 (m, 2H), 4,30 (qd, J = 7,1, 10,7 Hz, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,84 (s, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,08 -2,04 (m, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 370 (M 1).
Etapa 2: Z-ÍZ-benciMJ-dimetil^-oxo-Q-ííítrifluoro-metinsulfonin-oxn-isoindolin-Si-in-Z-ínrietilsilinoxnacetato de etilo
Figure imgf000010_0002
Se trató una solución enfriada con hielo de 2-(2-bencil-6-hidroxi-4,7-dimetil-3-oxo- isoindolin-5-il)-2-hidroxiacetato de etilo (1 gramo, 2,71 mmoles) en diclorometano (DCM) (20 ml) con imidazol (0,332 g, 4,87 mmoles) y clorotrietilsilano (0,545 ml, 3,25 mmoles). Después de 30 minutos, se vertió la mezcla de reacción en agua y se repartieron las capas. Se lavó la capa orgánica con HCl 1N, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, para proporcionar el 2-(2-bencil-6-hidroxi-4,7-dimetil-3-oxoisoindolin-5-il)-2-((trietilsilil)oxi)acetato de metilo como un aceite color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,72 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 5H), 5,68 (s, 1H), 4,76 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 4,06 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,03 - 0,90 (m, 15H); CL/EM (m/z) ES+ = 484 (M 1).
Se disolvió el residuo en DCM (30 ml), se enfrió a -78°C y se trató con trietilamina (0,874 ml, 6,27 mmoles) y Tf2O (0,457 ml, 2,71 mmoles). Después de 1 hora, se vertió la mezcla de reacción en agua y se repartieron las capas. Se lavó la capa orgánica con HCl 1N, NaHCO3 acuoso saturado, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (0 -100 % de EtOAc-hexanos), para proporcionar el compuesto del título (1,48 g, 89 % de rendimiento), como una goma incolora. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,41 -7,29 (m, 5H), 5,74 (s, 1H), 4,89 - 4,68 (m, 2H), 4,30 - 4,07 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 - 0,86 (m, 9H), 0,69 - 0,54 (m, 6H); CL/EM (m/z) ES+ = 616 (M 1).
Etapa 3: 2-(2-bencil-4.7-dimetil-3-oxo-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)isoindolin-5-il)-2-oxo-acetato de etilo
Figure imgf000011_0001
Se trató una solución enfriada con hielo de 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(((tri fluorometil)sulfonil)oxi)isoindolin-5-il)-2-((trietilsilil)oxi)acetato de etilo (1,46 g, 2,371 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) con HF al 48% (5,0 ml, 138 mmoles) y se templó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se apagó con la adición de NaHCO3 sólido. Se filtró la mezcla de reacción a través de un elemento de filtro de Celite y se extrajo el filtrado con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)isoindolin-5-il)-2-hidroxi-acetato de etilo (1,1 g, 97 %) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,40 - 7,29 (m, 5H), 5,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,37 - 4,20 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 502 (M 1).
Se trató una solución de 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(((trifluoro-metil)-sulfonil)oxi)isoindolin-5-il)-2-hidroxiacetato de etilo (1,1 g, 2,293 mmoles) en DCM (20 ml) con periyodinano Dess-Martin (1,207 g, 2,85 mmoles). Después de 1 hora, se apagó la mezcla de reacción con la adición de Na2S2O3 acuoso saturado y NaHCO3 acuoso saturado. Después de 15 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se repartieron as capas. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 93 %) como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,41 - 7,29 (m, 5H), 4,81 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,33 -2,28 (m, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 500 (M 1).
Etapa 5: 2-(2-bencil-4.7-dimetil-3-oxo-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)isoindolin-5-il)-2-hidroxiacetato de (S)- etilo
Figure imgf000011_0002
Se trató una solución a -45°C de 2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)isoindolin-5-il)-2-oxoacetato de etilo (1,1 g, 2,102 mmoles) y (R)-CBS (117 mg, 0,420 mmoles) en tolueno (15 ml), por goteo con catecolborano (4,20 ml, 4,20 mmoles, 1,0 M en THF). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -20°C durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se trató con Na2CO3 acuoso 2M. Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante 30 minutos y se repartieron las capas. Se lavó la capa orgánica con NH4Cl acuoso saturado, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (0 - 100 % de EtOAc-hexanos), para proporcionar el compuesto del título (950 mg, 90 % de rendimiento), como un sólido gomoso. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,40 - 7,29 (m, 5H), 5,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,37 - 4,21 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL/EM (m/z) ES+ = 502 (M 1).
Etapa 6: 2-(2-bencil-4.7-dimetil-3-oxo-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)isoindolin-5-il)-2-(terbutoxi)acetato de (S)-etilo
Figure imgf000011_0003
Etapa 7: 2-((M)-2-bencil-6-(8-fluoro-5-metil-croman-6-il)-4,7-dimetil-3-oxo-isoindolin-5-il)-2-(terbutoxi)-acetato de (S)-etilo
Figure imgf000012_0001
Se desgasificó una solución de (S)-metil-2-(2-bencil-4,7-dimetil-3-oxo-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)isoindolin-5-il)-2-(terc-butoxi)-acetato de etilo (120 mg, 0,215 mmoles), 2-(8-fluoro-5-metil-croman-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (81,73 mg, 0,279 mmoles) y fluoruro de cesio (130,7 mg, 0,86 mmoles) en DME (5 ml), con N2 durante 5 minutos, se trató con Sphos Paladaciclo (49,11 mg, 0,065 mmoles) y se irradió en el reactor de microondas durante 40 minutos a 130°C. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo utilizando la cromatografía en gel de sílice (0 - 50 % de EtOAc-hexanos), para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 24 %), como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,37 - 7,28 (m, 5H), 6,62 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,13 -4,04 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,70 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H); CL/EM (m/z) ES+ = 574 (M 1). Etapa 8: ácido (S)-2-((M)-2-bencil-6-(8-fluoro-5-metil-croman-6-il)-4,7-dimetil-3-oxo-isoindolin-5-il)-2-(terbutoxi)-acético
Figure imgf000012_0002
Se trató una solución de (S)-2-((M)-2-bencil-6-(8-fluoro-5-metil-croman-6-il)-4,7-dimetil-3-oxoisoindolin-5-il)-2-(terbutoxi)acetato de etilo (30 mg, 0,052 mmoles) en THF/EtOH (1,5 ml, 2:1) con LiOH (0,5 ml, 2,0 M) y se calentó a 65°C. Después de 5 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se acidificó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los materiales orgánicos con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título (13,4 mg), como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 = 7,42 -7,28 (m, 5H), 6,64 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,28 -4,23 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,12 (s, 9H); CL/EM (m/z) ES+ = 546 (M 1).
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a los procedimientos descritos anteriormente para los Ejemplos 1 a 5,
Ejemplo 6: ácido (S)-2-(2-bencil-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1-il)-4J-dimetil-3-oxo-isomdolm-5-il)-2-(tercbutoxi)-acético
Figure imgf000012_0003
Se preparó el compuesto del título de manera similar al Ejemplo 5 excepto que se utilizó ácido (4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1- il)-borónico en la etapa 7, 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) Cambio = 7,42 - 7,24 (m, 5H), 5,73 - 5,40 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 2,84 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,62 -2,49 (m, 1H), 2,18 -1,95 (m, 6H), 1,66 -1,50 (m, 2H), 1,27 -1,18 (m, 9H), 1,16 -1,04 (m, 6H); CL/EM (m/z) ES+ = 490 (M 1).
Ejemplo 7: ácido (S)-2-((M)-2-bencil-6-(8-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo-[b][1,4l-oxazin-6-il)-4,7-dimetil-3-oxo-isomdolm-5- il)-2-(terbutoxi)-acético
Figure imgf000013_0001
Se preparó el compuesto del título de manera similar al Ejemplo 5 excepto que se utilizó 8-fluoro-5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo-[b][1,4]-oxazina (preparada a partir del procedimiento conocido descrito en la Publicación Internacional Número WO 2013/12649) en la etapa 7, 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,41 - 7,28 (m, 5H), 6,27 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,19 (ancho s., 1H), 4,90 - 4,73 (m, 2H), 4,35 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,57 (td, J = 4,3, 6,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,15 (s, 9H); CL/EM (m/z) ES+ = 547 (M 1).
Ejemplos Biológicos
ACTIVIDAD ANTI-VIH
Ensayo de MT4
Se midieron la actividad antiviral contra VIH y los valores de citotoxicidad para los compuestos de la invención de la Tabla 1 en paralelo en la línea celular MT-4 transformada por HTLV-1 basándose en el procedimiento previamente descrito (Hazen y col., 2007 “In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV” (Hazen y col., 2007 “In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV”, Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51: 3147-3154; y Pauwels y col., "Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus”, J. of Virological Methods 1987, 16: 171-185).
Se midió la actividad de luciferasa 96 horas después, mediante la adición de Cell Titer Glo® (Promega, Madison, Wis.). Se trazó un gráfico de los datos del porcentaje de inhibición de la protección celular en relación con el control sin compuesto alguno. En las mismas condiciones, se determinó la citotoxicidad de los compuestos utilizando el Cell Titer Glo® (Promega, Madison, Wis). Se determinaron las IC50 a partir de una curva de respuesta a la dosis de 10 puntos utilizando una dilución en serie de 3 a 4 veces para cada compuesto, lo cual se extiende en un rango de concentración > 1,000 veces.
Se traza un gráfico de estos valores frente a las concentraciones molares del compuesto utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros estándar:
y = ((Vmax * xAn) / (KAn xAn)) Y2
en la que:
Y2 = y mínima n = factor de pendiente
Vmax= y máxima x = concentración del compuesto [M]
K = EC50
Cuando se analizaron en el ensayo de MT4, se encontró que los compuestos tuvieron los valores IC50 enumerados en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000014_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I:
Figure imgf000015_0001
en la que:
R1 es alquilo C ^;
R2 es arilo C5-14, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo (C3-7), heterociclo (C2-9) y heteroarilo (C2-9), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 o alquileno C1-6 o heteroalquileno C1-6, en el que dicho alquileno C1-6 o heteroalquileno C1-6 está unido a los átomos de carbono adyacentes en dicho arilo C5-14, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo (C3-7), heterociclo (C2-9) o heteroarilo (C2-9) para formar un anillo y en el que cada heterociclo, heteroarilo, heteroalquilo y heteroalquileno comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre S, N u O;
L es un enlace o alquileno C1-3:
R3 es H, alquilo C1-6, arilo C5-14, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo (C3-7), heterociclo (C2-9) y heteroarilo (C2-9), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6 y en el que cada heterociclo y heteroarilo comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre S, N u O.
2. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es t-butilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 es fenilo opcionalmente sustituido o ciclohexenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre flúor, metilo o -CH2CH2CH2O- o -NHCH2CH2O-, en el que dicho -CH2CH2CH2O- o -NHCH2CH2O- está unido a los átomos de carbono adyacentes en dicho el fenilo para formar un anillo bicíclico.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es fenilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la estereoquímica sobre el átomo de carbono al que está unido OR1 es como se ilustra a continuación:
Figure imgf000015_0002
7. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una infección viral en un paciente mediada, al menos en parte, por un virus de la familia de virus retrovirus.
10. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la infección viral está mediada por el virus VIH.
11. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en terapia médica.
12. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de una infección viral en un ser humano.
13. El uso de un compuesto o de una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una infección viral en un ser humano.
ES15741368T 2014-07-22 2015-07-20 Derivados de isoindolina útiles como agentes antivirales Active ES2703352T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462027359P 2014-07-22 2014-07-22
PCT/IB2015/055489 WO2016012930A1 (en) 2014-07-22 2015-07-20 Isoindolinone derivatives useful as antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2703352T3 true ES2703352T3 (es) 2019-03-08

Family

ID=53718075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15741368T Active ES2703352T3 (es) 2014-07-22 2015-07-20 Derivados de isoindolina útiles como agentes antivirales

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10118894B2 (es)
EP (1) EP3172200B1 (es)
JP (1) JP2017521458A (es)
KR (1) KR20170032338A (es)
CN (1) CN106536513A (es)
AR (1) AR101255A1 (es)
AU (1) AU2015293506B2 (es)
CA (1) CA2954733A1 (es)
CL (1) CL2017000152A1 (es)
ES (1) ES2703352T3 (es)
IL (1) IL249581A0 (es)
PT (1) PT3172200T (es)
RU (1) RU2017103656A (es)
TW (1) TW201617315A (es)
UY (1) UY36221A (es)
WO (1) WO2016012930A1 (es)
ZA (1) ZA201608511B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015174511A1 (ja) 2014-05-16 2015-11-19 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
WO2016194806A1 (ja) 2015-05-29 2016-12-08 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する含窒素３環性誘導体
US20190284136A1 (en) 2016-07-25 2019-09-19 Viiv Healthcare Uk Limited Indoline derivatives
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2022187521A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 The Curators Of The University Of Missouri Suppression of covid-19 replication by covid-19 entry inhibitors
CN115160211B (zh) * 2022-06-23 2023-11-03 温州大学 一种异吲哚啉酮类化合物的绿色合成方法
KR20240049492A (ko) 2022-10-08 2024-04-16 임서윤 문어발 건조대

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009026248A2 (en) 2007-08-17 2009-02-26 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services, National Institutes Of Health, Office Of Technology Transfer Hydrazide, amide, phthalimide and phthalhydrazide analogs as inhibitors of retroviral integrase
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2742261T3 (es) * 2011-04-15 2020-02-13 Hivih Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos
JP6055468B2 (ja) 2011-07-15 2016-12-27 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド アザインドール化合物及びｈｉｖを治療するための方法
WO2013016441A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 The United States of America, represented by The Secretary, Department of Health & Human Services Hiv integrase inhibitory oxoisoindoline sulfonamides
US9284323B2 (en) * 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US9006235B2 (en) * 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2571479T3 (es) * 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
JP6129962B2 (ja) * 2012-07-12 2017-05-17 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド 化合物及びｈｉｖを治療するための方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015293506A1 (en) 2017-01-12
KR20170032338A (ko) 2017-03-22
TW201617315A (zh) 2016-05-16
IL249581A0 (en) 2017-02-28
CL2017000152A1 (es) 2017-07-28
RU2017103656A (ru) 2018-08-22
US10118894B2 (en) 2018-11-06
UY36221A (es) 2016-02-29
ZA201608511B (en) 2019-06-26
AR101255A1 (es) 2016-12-07
AU2015293506B2 (en) 2017-08-17
RU2017103656A3 (es) 2018-11-07
PT3172200T (pt) 2019-01-17
US20170204058A1 (en) 2017-07-20
JP2017521458A (ja) 2017-08-03
EP3172200B1 (en) 2018-10-17
WO2016012930A1 (en) 2016-01-28
EP3172200A1 (en) 2017-05-31
CN106536513A (zh) 2017-03-22
CA2954733A1 (en) 2016-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2703352T3 (es) Derivados de isoindolina útiles como agentes antivirales
AU2020341681B2 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
AU2019262144B2 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
JP7493586B2 (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
TW202214604A (zh) 含腈之抗病毒化合物類
WO2017216685A1 (en) Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
AU2017219216A1 (en) Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
ES2667793T3 (es) Derivados de isoindolina para su uso en el tratamiento de una infección vírica
AU2015293578B2 (en) Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones having anti-HIV effects
CA3124525A1 (en) Inhibitors of fibroblast activation protein
WO2021107065A1 (ja) 多環性ピリドピラジン誘導体
EP3383862A1 (en) Isoindoline derivatives
EP3383863A1 (en) Isoindoline derivatives
AU2017268154B2 (en) N-[3-[2-Amino-5-(1,1-difluoroethyl)-4,4a,5,7-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]oxazin-7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide and its (4aR,5S,7aS) isomer as a selective BACE1 inhibitor for treating e.g. Alzheimer's disease
AU2012268119A1 (en) [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxide compounds for lowering serum uric acid
WO2023192479A1 (en) Tricyclic irak inhibitors