JP2019522014A - インドリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式(I)の化合物、及び、そのような化合物を含む組成物でウイルス感染症を処置する方法が開示される。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、置換されたインドリン化合物、医薬組成物、及び、そのような化合物を投与することにより、(i)HIVに感染した対象においてHIV複製を阻害するための、又は、(ii)HIVに感染した対象を処置するための、それらの使用方法に関する。
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)は、後天性免疫不全疾患(AIDS)の罹患を導く。HIVの症例数は増加し続けており、現在、全世界で2500万人以上の個体がこのウイルスに罹患している。現在、抗レトロウイルス薬でのウイルス複製の長期抑制が、HIV-1感染症を処置する唯一の選択肢である。実際、米国食品医薬品局が、6つの異なる阻害剤クラスにわたって25種の薬物を承認しており、これらは患者の生存及び生活の質を大幅に増大することが示されている。しかし、望ましくない薬物間相互作用、薬物食物相互作用、療法への不遵守、及び標的酵素の突然変異による薬物耐性のため、追加的な療法はいまだに必要である。
現在、ほとんど全てのHIV陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)と称される抗レトロウイルス薬の組合せの治療レジメンで処置される。しかし、HAART療法は、多くの場合、薬物耐性HIV-1変異体が急速に出現することを回避するために、異なる薬物の組合せを多くの場合、毎日患者に投与しなければならないために複雑になる。患者の生存に対してHAARTは正の影響を及ぼすにもかかわらず、薬物耐性はいまだに起こり得る。多剤耐性HIV-1の分離株の出現は重篤な臨床的帰結を有し、サルベージ療法として公知の新規の薬物レジメンで抑制しなければならない。
現在のガイドラインでは、サルベージ療法には、少なくとも2種の、好ましくは3種の完全な活性薬物が含まれることを推奨している。典型的には、一次療法では、ウイルス酵素の逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする3〜4種の薬物を組み合わせる。サルベージ療法の1つの選択肢として、耐性分離株に対する活性を維持する同じ作用機序のクラスから異なる薬物の組合せで投与することがある。しかし、耐性突然変異が同じクラスの異なる薬物に対して広範な交差耐性を頻繁に与える場合、このアプローチの選択肢は多くの場合、制限される。近年、代替的な治療戦略が、融合、侵入及びインテグラーゼ阻害剤の開発で利用可能となっている。しかし、3つの新しい薬物クラス全てに対する耐性は、研究室及び患者の両方において既に報告されている。したがって、HIV-1感染症の患者の抗レトロウイルス薬での処置が持続的に成功するには、新しい標的及び作用機序を伴う新規で改良された薬物を継続して開発することが必要である。
例えば、この十年にわたって、HIV阻害剤は、HIV-1インテグラーゼと水晶体上皮細胞由来成長因子/p75(「LEDGF」)との間のタンパク質間相互作用を標的とすることが報告されている。LEDGFは、クロマチンにプレインテグレーション複合体を繋ぐことにより、逆転写されたウイルスcDNAの宿主細胞ゲノムへのウイルス組込みを促進する、HIV-1インテグラーゼの細胞の転写補因子(transcriptional cofactor)である。HIV複製の初期のステップでの重要な役割のため、LEDGFとインテグラーゼとの間の相互作用は、HIV薬物療法に対する別の有力な標的を表す。
以下の特許出願は、HIVを処置するのに有用な特定の化合物を開示する:WO 2013/012649、WO 2012/102985、WO 2013/043553、WO 2014/009794、WO 2016/005878、WO 2016/012913、WO 2016/012930、USSN 62/219687、USSN 62/262935、62/262937、USSN 62/262938、及びUSSN 62/282934。
簡潔に言えば、一態様において、本発明は、式I:
(式中、
R6基が結合する炭素間の破線は、結合が単結合又は二重結合のいずれかであり得ることを示すことを意味し、
nは1又は2であるが、但し、nが2の場合、破線は単結合でなければならず、
XはO又はCH2であり、
R1はC1-6アルキルであり、前記アルキルはシクロアルキル部分を含有し得、
Wは、結合、-CH=CH-、-C≡C-、C1-3アルキレン、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-N(CH3)C(O)CH2-、-C(O)-、-CH2(CO)-、又は-NHC(O)CH2-であり、各Wは1つ又は2つのメチル基で場合により置換されており、
R2は、H、C1-6アルキル、C5-14アリール、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-9複素環、又はC5-9ヘテロアリールであり、各R2基は、、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル(hetereoalkyl)、又は、C1-6アルキレン若しくはC1-6ヘテロアルキレン(hetereoalklylene)から選択される1〜4つの置換基で場合により置換されており、前記C1-6アルキレン又はC1-6ヘテロアルキレンは、前記C5-14アリール、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-9複素環、又はC5-9ヘテロアリール上で隣接する炭素原子に結合して縮合環を形成し、
Lは、結合、-CH2(CO)-、C1-3アルキレン、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NHC1-2アルキル-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、又は-C(O)C1-2アルキル-であり、
R3は、H、CN、C1-6アルキル、C5-14アリール、C5-14アリール、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7スピロシクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-9複素環、C5-9ヘテロアリール、又はテトラヒドロナフチルであり、R3は、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-3フルオロアルキル、-OC1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-C(O)N(H)C1-3アルキル、-NHC(O)C1-3アルキル、-C(O)NHR4、C5-14アリール、C1-6ヘテロアルキル、-B(OH)2、C3-9複素環、C5-9ヘテロアリール、-C(O)OC1-6アルキルから選択される1〜4つの置換基で場合により置換されており、又は以下の二価置換基-C2-5アルキレン-、-OC1-3アルキレンO-、-OC1-4アルキレン-、若しくは-N=C(CH3)O-は、R3の隣接する原子に結合して縮合環を形成し得、
各R5は、独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
各R6は、独立して、H、C1-3アルキル、C5-14アリール、C3-9複素環、C5-9ヘテロアリール、-C(O)NR4、若しくは-C(O)NHR4であり、若しくはR6は、gem-ジメチルを表し得、又は、2つのR6基は、2〜4つの炭素原子を一緒に含み、一緒に結合して縮合環系を形成し得、2つのR6基により形成された環はシクロアルキル若しくは複素環、アリール若しくはヘテロアリールであり得、
複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル及びヘテロアルキレンそれぞれは、S、N、B又はOから選択される1〜3つのヘテロ原子を含む)
の化合物を開示する。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を開示する。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を開示する。
別の態様において、本発明は、ウイルスのレトロウイルスファミリーにおけるウイルスにより少なくとも部分的に媒介された、患者のウイルス感染症を処置する方法であって、前記患者に、式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法を開示する。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、HIVウイルスにより媒介される。
別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染した対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
また別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染する危険性のある対象においてHIV感染症の進行を阻害する方法であって、対象に治療有効量の式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。これら及び他の実施形態は、以下に続く本文にさらに記載されている。
本発明の別の実施形態によると、ウイルスのレトロウイルスファミリーにおけるウイルスにより少なくとも部分的に媒介された、哺乳動物のウイルス感染症を予防又は処置する方法であり、前記ウイルスの感染症と診断されているか、又は前記ウイルス感染症を発症する危険性がある哺乳動物に式Iで定義される化合物を投与することを含み、前記ウイルスは、HIVウイルスであり、治療有効量の1つ以上のHIVウイルスに対して活性を有する薬剤を投与することをさらに含み、HIVウイルスに対して活性を有する前記薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入、付着及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟阻害剤、CXCR4阻害剤、並びにCCR5阻害剤からなる群から選択される、方法を提供する。
好ましくは、破線は単結合を表す。
好ましくは、nは1である。
好ましくは、Wは結合である。
好ましくは、R1はC1-6アルキルである。最も好ましくは、R1はt-ブチルである。
好ましくは、XはOである。
好ましくは、R2は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、又は、C1-6アルキレン若しくはC1-6ヘテロアルキレンから選択される1〜4つの置換基で場合により置換されているフェニルであり、前記C1-6アルキレン又はC1-6ヘテロアルキレンは、前記フェニル上で隣接する炭素原子に結合して縮合環を形成し、各ヘテロアルキル及びヘテロアルキレンはS、N又はOから選択される1〜2つのヘテロ原子を含む。最も好ましくは、R2は、フッ素、メチル、-CH2CH2CH2O-、又は-NHCH2CH2O-から選択される1〜4つの置換基で置換されたフェニルであり、前記-CH2CH2CH2O-は、前記フェニル上で隣接する炭素原子に結合して二環式環基を形成し、前記-NHCH2CH2O-は、前記フェニル上で隣接する炭素原子に結合して二環式環基を形成する。
好ましくは、Lは、CH2、-C(O)-、結合、-C(O)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)CH2-、SO2、-C(O)CH2CH2-、-CH2C(O)-、又は-C(O)CH2-である。最も好ましくは、Lは、-C(O)-である。
好ましくは、R3は、C2-6アルキル、C5-6シクロアルケニル、C5-6アリール、C3-6シクロアルキル、1つの酸素原子又は1つの窒素原子を含有するC5-6複素環、N、S及びOから選択される1〜3つのヘテロ原子を含有するC5-6ヘテロアリールであり、R3は、F、Cl、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、NHC(O)C1-3アルキル、C(O)NHC1-3アルキル、C(O)OC1-3アルキルから選択される1〜3つの置換基で場合により置換されており、又は以下の二価置換基-C2-5アルキレン-、-OC1-3アルキレンO-、-OC1-4アルキレン-、若しくは-N=C(CH3)O-は、R3の隣接する原子に結合して縮合環を形成し得る。最も好ましくは、R3はF、Cl、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、NHC(O)C1-3アルキル、C(O)NHC1-3アルキル、C(O)OC1-3アルキルから選択される1〜3つの置換基で場合により置換されているフェニルであり、又は以下の二価置換基-C2-5アルキレン-、-OC1-3アルキレンO-、-OC1-4アルキレン-、若しくは-N=C(CH3)O-は、R3の隣接する原子に結合して縮合環を形成し得る。
好ましくは、1つのR5はメチルであり、他はHである。
好ましくは、各R6はHである。
好ましくは、XR1が結合する炭素の立体化学は以下に示す通りである。
「薬学的に許容される塩」は、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムが挙げられる、当技術分野で周知の様々な有機及び無機の対イオン由来の薬学的に許容される塩を指し、分子が塩基官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩などの有機又は無機酸の塩が挙げられる。適切な塩として、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載されたものが挙げられる。
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む、様々な方法により作製し得る。説明的な一般の合成方法は下記に提示し、次いで本発明の具体的な化合物を、実施例で調製する。
以下の実施例では、上述の発明を作製し、使用する方法をより完全に記載する。これらの実施例は、本発明の真の範囲を決して制限しないが、むしろ説明の目的で提示されることが理解される。下記の実施例及び上記の合成スキームにおいて、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されない場合、一般的に容認される意味を有する。
Ar = アリール
aq. = 水性
μL = マイクロリッター
μM = マイクロモル
NMR = 核磁気共鳴
boc = tert-ブトキシカルボニル
BPin = ピナコラトボロン酸エステル(pinacoladoboronic ester)
(Bpin)2 = ビスピナコラトジボロン(bispinacoladodiborane)
br = ブロード
Cbz = ベンジルオキシカルボニル
d = ダブレット
δ = ケミカルシフト
℃ = 摂氏温度
DCM = ジクロロメタン
dd = ダブレットのダブレット
DEAD = ジエチルアゾジカルボキシレート(diethylazidodicarboxylate)
DMEM = ダルベッコ改変イーグル培地
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EtOAc = 酢酸エチル
g = グラム
h又はhr = 時間
HCV = C型肝炎ウイルス
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
Hz = ヘルツ
IU = 国際単位
IC50 = 50%阻害での阻害濃度
J = カップリング定数(別段指示がない限りHzで与えられる)
m = マルチプレット
M = モル
M+H+ = 親質量スペクトルピーク+H+
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mM = ミリモル濃度
mmol = ミリモル
MS = 質量スペクトル
nm = ナノモル濃度
NMP = N-メチルピロリジノン
ppm = 百万分の一
q.s. = 十分量
s = シングレット
RT = 室温
sat. = 飽和
t = トリプレット
TES = トリエチルシリル
TFA = トリフルオロ酢酸
Tf = トリフリル
TMS = トリメチルシリル
Z = ベンジルオキシカルボニル
[実施例1]
(2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:1,1,1-トリフルオロ-N-(4-メチルフェネチル)メタンスルホンアミド
2-(p-トリル)エタンアミン(631mg、4.67mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、-78℃まで冷却した。TEA(0.72mL、5.13mmol)を添加した後、無水トリフリン酸(0.87mL、5.13mmol)を滴下した。混合物をこの温度で20分間撹拌した。TLC(5%のMeOH/DCM及び8/2ヘキサン/EtOAc)は、非極性生成物が完全に形成されたことが確認された。反応物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を透明油状物(1.13g、91%)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 266.2 (M-1).
ステップ2:N-(2,6-ジヨード-4-メチルフェネチル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
空気中に開口したフラスコ中で、ステップ1からの生成物(1.12g、4.2mmol)をDMF(20mL)中に溶解し、酢酸パラジウム(II)(0.1当量、0.42mmol、94mg)、PhI(OAc)2(2当量、8.4mmol、2.71g)、ヨウ素(2当量、8.4mmol、2.14g)、及びNaHCO3(1当量、4.2mmol、353mg)を添加し、混合物をTLC(9:1ヘキサン:EtOAc)により完了するまで130℃で約12時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体(1.57g、72%)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 542.1(M+1).
ステップ3:4-ヨード-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン
ステップ2からの生成物(1.57g、3.02mmol)をCuI(0.5当量、1.51mmol、288mg)及び炭酸セシウム(1当量、3.02mmol、984mg)をDMF(15mL)中で組み合わせ、混合物を130℃の油浴に浸漬した。この温度で1時間後、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し(発熱)、次いでセライトを通じてろ過した。セライトをジエチルエーテルで洗浄し、次いでろ液をジエチルエーテルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を透明油状物(929mg、79%)として得た。7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.21 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
ステップ4:6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン
ステップ3からの生成物(100mg、0.256mmol)をDMF(3mL)中に溶解し、(BPin)2(97mg、0.383mmol)、KOAc(75mg、0.767mmol)、及びPd(dppf)Cl2(DCM付加物)(21mg、0.026mmol)を添加しながら、混合物を脱気した。混合物を2時間、90℃浴に浸漬し、次いで室温に冷却し、氷水に注いだ。混合物をセライトを通じてろ過し、フィルターをジエチルエーテルで洗浄し、次いでろ液をジエチルエーテルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体(72mg、72%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.36 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
ステップ5:6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-4-オール
ステップ4からの生成物(31mg、0.08mmol)をアセトン(2mL)中に懸濁し、混合物を0℃に冷却した。水(1mL)中のオキソン(1.33当量、0.107mmol、33mg)を滴下し、次いで反応物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、追加のオキソンを添加して反応を完了させた(2つの部分で37mg)。混合物を氷水に注いで、NaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体(15mg、68%)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 282.2 (M+1).
ステップ6:エチル2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
ステップ5からの生成物(221mg、0.79mmol)をDCM(8mL)中に溶解し、0℃に冷却した。TiCl4(1.16mL、1.16mmol、DCM中1M)を滴下し、混合物を10分間撹拌して、赤色懸濁液を得た。グリオキサル酸エチル(0.19mL、0.98mmol)を添加し、反応をTLC(6/4ヘキサン/EtOAc)により急速に完了させた。反応物を1N HCl及び氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を淡褐色固体(270mg、89%)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 384.3 (M+1).
ステップ7:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
ステップ6からの生成物(206mg、0.54mmol)を酢酸tert-ブチル(15mL)に溶解し、及びHClO4(1.6ml)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、1N及び50%のNaOH溶液の組合せで塩基性にし、次いでEtOAcで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を透明油状物(153mg、65%)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 462.3 (M+23).
ステップ8:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)インドリン-5-イル)アセテート
ステップ7からの生成物(125mg、0.28mmol)をDMF(2mL)中に溶解し、K2CO3(78mg、0.57mmol)及びPhNTf2(110mg、0.038mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌し、次いで氷水及びNaHCO3溶液に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(149mg、94%)を得た。LCMS (ES+)(m/z): 594.3 (M+23).
ステップ9:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
ステップ8からの生成物(24mg、0.042mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)中に溶解し、p-トリルボロン酸(14.27mg、0.105mmol)、S-Phosパラダサイクル(9.58mg、0.013mmol)(CAS番号1028206-58-7)及びCsF(25.5mg、0.168mmol)を添加しながら脱気した。混合物をマイクロ波で、130℃で40分間照射した。反応物をセライトを通じてろ過し、ろ過されたものをEtOAcで抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(18mg、83%)を得た。LCMS (ES+)(m/z): 336.4 (M+23).
ステップ10:2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
ステップ9からの生成物(18mg、0.035mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解し、KOTMS(18mg、0.141mmol)を添加した。混合物を100℃に加熱し、黄色懸濁液を形成した。20分後、反応物を室温に冷却し、1N HCl-氷水混合物に注ぎ、EtOAc及びCHCl3:IPA(3:1)の溶液で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物(8mg、65%)を得た。LCMS (ES+)(m/z): 354.4 (M+1).
ステップ11:2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
ステップ10からのアミノ酸(8mg、0.023mmol)を1,2-ジクロロエタン(1.3mL)中に溶解し、3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(4.5mg、0.032mmol)を添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(7.2mg、0.034mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、逆相HPLCで精製して、表題の化合物を黄色油状物(4mg、34%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.47 (m, 1H), 7.05-7.26 (m, 6H), 6.30 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.02-4.35 (m, 2H), 3.08-3.49 (m, 2H), 2.60-2.97 (m, 1H), 2.23-2.57 (m, 8H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 480.4 (M+1).
[実施例2]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例1に記載されたものと類似した方法で、2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸から、表題の化合物を黄色油状物(8mg、23%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.04-7.24 (m, 3H), 6.73 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.18-4.30 (m, 4H), 3.65 (br. m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.33-2.75 (m, 5H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 554.4 (M+1).
[実施例3]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(25mg、0.071mmol)をEtOAc(2mL)に溶解し、TEA(0.03mL、0.212mmol)及びT3P(0.105mL、0.177mmol、EtOAc中50重量%)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでNaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、逆相HPLCで精製して、表題の化合物を油状物(4mg、12%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30-7.51 (m, 4H), 7.06-7.25 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.41 (br. s, 6H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 494.3 (M+1).
[実施例4]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-シクロヘキシル-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例1に記載されたものと類似した方法で、2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸から、表題の化合物を黄色油状物(8mg、23%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.50-3.84 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 8H), 1.68-1.93 (m, 3H), 1.21-1.47 (m, 8H), 0.96 (s, 9H), LCMS (ES+)(m/z): 436.5 (M+1).
[実施例5]
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸から、表題の化合物を褐色油状物(14mg、30%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm (回転異性体の混合物) 8.06 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.13 (1H), 6.83 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.86-4.26 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.34-3.49 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 6H), 1.55-1.76 (m, 6H), 0.97 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 515.4 (M+23).
[実施例6]
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(22mg、0.062mmol)をDCM中に溶解し、0℃まで冷却した。ピペリジン-1-カルボニルクロリド(0.04mL、5.14mmol)を添加した後、ピリジン(0.01mL、0.124mmol)及び少量のDMAPを添加した。追加量のピペリジン-1-カルボニルクロリド(0.05mL)及びDMAPを添加して反応を完了した。氷-1N HCl混合物に注ぎ、DCMで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、逆相HPLCで精製して、表題の化合物を油状物(4mg、14%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 (m, 1H, 7.10-7.26 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.35 (br. s, 4H), 2.32-2.57 (m, 8H), 1.66 (br. s, 6H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 465.4 (M+23).
[実施例7]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(15mg、0.042mmol)を1,2-ジクロロエタン(1mL)に溶解し、TEA(0.018mL、0.127mmol)を添加した後、1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン(0.01mL、0.088mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで1N HClで希釈した。混合物をDCMで抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、逆相HPLCで精製して、表題の化合物を淡褐色固体(5mg、24%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.99-7.16 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.91-4.09 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 6H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 491.4 (M+23).
[実施例8]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(シクロヘキサンカルボニル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(14mg、0.040mmol)及びシクロヘキサンカルボン酸(10.3mg、0.080mmol)から、表題の化合物を黄色油状物(1.1mg、6%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.15 (s, 1H) 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.94-4.14 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 7H), 1.43-2.01 (m, 11H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 464.4 (M+23).
[実施例9]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジメチルベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-4-オール(309mg、1.1mmol)をDCM(15mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。TiCl4(1.4当量、1.54mmol、1.54mL、DCM中に1M)を滴下し、反応物を5分間撹拌した。(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-オキソアセテート(1.82当量、2mmol)をDCM中の溶液として滴下した。反応物を室温で15分間撹拌し、次いで反応物を1N HClに注ぎ、DCMで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を1H NMR(メチンプロトン)により約26:1のd.r.として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.91 (m, 3H), 0.85 (m, 3H), 0.74-0.82 (m, 4H). LCMS (ES-)(m/z): 492.5 (M-1).
ステップ2:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート
ステップ1からの生成物(657mg、1.1mmol)及びイミダゾール(75mg)をDCM中に溶解し、0℃に冷却した。次いでTES-Cl(0.19ml)を添加し、混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出し、有機物を1N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。(ES-)(m/z): 606.6 (M-1).
ステップ3:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)インドリン-5-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート
上記ステップ2からの化合物(597mg、0.982mmol)をDCM(8mL)中に溶解し、-78℃に冷却した。TEA(2.4当量、2.36mmol)を添加した後、無水トリフリン酸(1.1当量、1.08mmol)を添加した。反応物を5分間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出し、有機物を1N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、次のステップで精製せずに使用する黄色油状物(687mg、95%)を得た。LCMS (ES+)(m/z): 762.6 (M+23).
ステップ4:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-ヒドロキシ-2-(6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)インドリン-5-イル)アセテート
上記ステップ3からの生成物(54mg、0.073mmol)をTHF中に溶解し、HF(水中に48%、約27.6M)(35当量、2.6mmol、0.1ml)を添加し、反応物を室温で終夜、撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をEtOAc及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。反応物をEtOAcで抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)による精製で、所望の生成物を残留物(31mg、67%)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 648.5 (M+23).
ステップ5:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-ヒドロキシ-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
上記ステップ4からの生成物(513mg、0.819mmol)をマイクロ波での5つの別々の試験で100mgのバッチで実施し、次いで組み合わせて、精製して、(わずかに不純な)474mgの所望の生成物を得た。代表的な手順は以下の通りである。
低吸収度に設定したマイクロ波バイアル(0.5〜2mL)で1,4-ジオキサン(2mL)中の上記ステップ4からの生成物(102mg、1当量)をCsF(99mg、4当量)及びp-トリルボロン酸(62mg、2.5当量)で処理し、N2(g)で脱気しながら、SPhosパラダサイクル(37mg、0.3当量)(CAS番号1028206-58-7)を添加し、反応物を密封し、マイクロ波で、130℃で30分間加熱した。これを合計すると5つのバッチで繰り返した。全てのバッチを組み合わせて、セライトを通してろ過し、フィルターをDCMですすぎ、ろ液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(474mg、不純)を得た。LCMS (ES+)(m/z): 590.5 (M+23).
ステップ6:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
t-BuOAc(18mL、120当量、0.07M)中のステップ5からの生成物(724mg、1当量)を室温で、過塩素酸(0.45mL、4当量、70%溶液)で処理し、TLC及びLCMSにより完了するまで反応物を撹拌した。反応物を氷/NaOH(50%、aq.、pH約14)に注ぎ、EtOAc(×3)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(410mg、52%)を得た。LCMS (ES+)(m/z): 646.7 (M+23).
ステップ7:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
1,4-ジオキサン(43mL)中のステップ6からの生成物(269mg、1当量)を、KOTMS(442mg、8当量)で処理し、加熱して還流した。反応物を、1N HClで処理したアリコートのLCMSでモニタリングし、EtOAcで抽出した。完了後、反応物を氷/HCl(1M、pH約1)に注ぎ、EtOAc(×3)及び3:1CHCl3:IPA(×3)で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(276mg)を橙色がかった赤色の固体として得た。生成物は精製せずに次に進めた。LCMS (ES+)(m/z): 354.5 (M+1).
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジメチルベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(21mg、0.059mmol)及び2,4-ジメチル安息香酸(16mg、0.107mmol)から、表題の化合物を白色固体(4mg、14%)として調製した。8.20 (s, 1H), 6.67-7.60 (m, 8H), CHCl3に隠れている), 5.23 (s, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.80-2.54 (m,12H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 486.1 (M+1).
[実施例10]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(17mg、0.048mmol)及び4-メトキシ-2-メチル安息香酸(16mg、0.096mmol)から、表題の化合物を白色固体(3.9mg、13%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (br.s., 1H), 7.45 (m, 1H), 7.05-7.35 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 5.10 (br.s, 1H), 3.50-4.00 (4H), 3.25-2.80 (m, 1H), 2.00-2.70 (m, 10H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 502.10 (M+1).
[実施例11]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(17mg、0.048mmol)及び3-フルオロ-4-メトキシ安息香酸(16mg、0.094mmolから、表題の化合物を白色固体(6.6mg、22%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.95-7.55 (m, 8H) (CHCl3に隠れている), 5.23 (s, 1H), 3.85-4.15 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 2.25-2.65 (m, 8H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 506.05 (M+1).
[実施例12]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロ-5-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(25mg、0.071mmol)及び3,4-ジフルオロ-5-メトキシ安息香酸(23mg、0.122mmolから、表題の化合物を白色固体(7.7mg、21%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.44-7.49 (m, 1H), 7.19-7.30/ (m, 4H) (CHCl3に隠れている), 6.95-7.14 (m, 3H), 5.23 (s, 1H), 3.85-4.06 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 6H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 524.09 (M+1).
[実施例13]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(25mg、0.074mmol)及び4-メトキシ安息香酸(29mg、0.184mmolから、表題の化合物を白色固体(8.5mg、25%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43-7.60 (m, 3H), 7.08-7.29 (m, 4H) (CHCl3に隠れている), 6.95 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 6H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 488.10 (M+1).
[実施例14]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(20mg、0.057mmol)及び4-フルオロ安息香酸(10mg、0.071mmolから、表題の化合物を白色固体(7mg、35%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43-7.61 (m, 3H), 7.08-7.31 (m, 6H) (CHCl3に隠れている), 5.22 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 6H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 476.05 (M+1).
[実施例15]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,6-ジフルオロ-2-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(27mg、0.076mmol)及び3,6-ジフルオロ-2-メトキシ安息香酸(21mg、0.114mmol)から、表題の化合物を、回転異性体の混合物での白色固体(1.7mg、6%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.12-8.26 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 6.81 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.68-4.07 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 6H), 1.00 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 524.08 (M+1).
[実施例16]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(27mg、0.076mmol)及び3-メトキシ安息香酸(17mg、0.115mmol)から、表題の化合物を白色固体(15mg、40%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 6.99-7.15 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.30-2.47 (m, 6H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 486.02 (M+1).
[実施例17]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(27mg、0.076mmol)及び2-メトキシ安息香酸(17mg、0.115mmol)から、表題の化合物を白色固体(5mg、13%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.23 (s, 1H), 6.90-7.55 (m, 8H), 5.24 (s, 1H), 3.66-3.91 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.34-2.50 (m, 6H), 2.03 (m, 1H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 488.07 (M+1).
[実施例18]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(27mg、0.076mmol)及び2-フルオロ安息香酸(16mg、0.115mmol)から、表題の化合物を白色固体(2mg、6%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.39-7.57 (m, 3H), 7.09-7.29 (m, 5H), 5.24 (s, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.36-2.53 (m, 6H), 0.99 (s, 9H). ). LCMS (ES+)(m/z): 476.07 (M+1).
[実施例19]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(27mg、0.076mmol)、2-クロロ-4-フルオロ安息香酸(20mg、0.115mmol)から、表題の化合物を白色固体(8mg、21%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm (回転異性体の混合物) 8.20 (s, 1H), 7.03-7.53 (m, 7H), 5.25 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.36-2.53 (m, 6H), 0.98 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 510.02 (M+1).
[実施例20]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(27mg、0.076mmol)、2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸(19mg、0.115mmol)から、表題の化合物を白色固体(7mg、18%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.94-7.30 (m, 6H), 5.24 (s, 1H), 3.76-4.00 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.35-2.51 (m, 6H), 0.99 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 506.08 (M+1).
[実施例21]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(27mg、0.076mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(19mg、0.115mmol)から、表題の化合物を白色固体(8mg、21%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.06-7.35 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.60-3.91 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.34-2.50 (m, 6H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 506.06 (M+1).
[実施例22]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(27mg、0.076mmol)、4-クロロ安息香酸(18mg、0.115mmol)から、表題の化合物を白色固体(5mg、13%)として調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.40-7.54 (m, 5H), 7.08-7.30 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.29-2.49 (m, 6H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 492.02 (M+1).
[実施例23]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((P)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-((P)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート
(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-ヒドロキシ-2-(6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)インドリン-5-イル)アセテート(103mg、0.165mmol)及び(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(2.55当量、0.419mmol、88mg)を、ジオキサン(2mL)中に懸濁し、CsF(4当量、100mg、0.659mmol)及びSPhosパラダサイクル(cas 1028206-58-7)(0.3当量、0.049mmol、38mg)を添加しながら脱気した。吸収度を低に設定した0.5〜2mL mwバイアル中で、反応物を130℃で30分間加熱し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製の単離物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(70mg、66%)をジアステレオマーの約3:1混合物を伴う褐色油状物として得た。LCMS (ES-)(m/z): 640.60 (M-1).
ステップ2:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((P)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
実施例9、ステップ6に記載されたものと類似した方法で、(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-((P)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(70mg、0.109mmol)、酢酸tert-ブチル(6mL)及び70%過塩素酸(0.3mL)から、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン及び0〜100%のMTBE/ヘキサン)を使用して精製した後、所望の生成物を得た(26mg、34%)。LCMS (ES+)(m/z): 698.35 (M+1).
ステップ3:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((P)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ7に記載されたものと類似した方法で、(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((P)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート(26mg、0.037mmol)、KOTMS(8当量、0.296mmol、38mg)から、所望の生成物(33mg)を得て、さらなる精製をせずに使用した。LCMS (ES+)(m/z): 427.99 (M+1).
ステップ4:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((P)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((P)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸(33mg、0.077mmol)及び3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(19.7mg、0.116mmol)から、表題の化合物を残留物(2.6mg、6%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm (回転異性体の混合物) 8.20 (s, 1H), (6.97-7.22, m, 5H), 5.22 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.40-3.92 (m, 3H), 2.48-2.73 (m, 8H), 2.10 (m, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 580.13 (M+1); 602.2 (M+23).
[実施例24]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(10mg、0.028mmol)の2mLのMeOH中の溶液に、TEA(0.012mL、0.085mmol)を添加した後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(12.35mg、0.057mmol)を添加した。溶液を1時間撹拌し、次いでEtOAc及び1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得られた無色透明油状物をHPLCで精製して、表題の化合物を白色固体(4.4mg、9.70μmol、34.3%収率)として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.40 (m, 6H), 1.57 (m, 9H), 0.97 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.55 (M+23), 930.07 (2M+23).
[実施例25]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-シクロヘキシルアセチル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-シクロヘキシルアセチル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸2-シクロヘキシル酢酸無水物
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(10mg、0.028mmol)の2mLのDCM中の溶液に、ピリジン(2.75μl、0.034mmol)を添加した後、2-シクロヘキシルアセチルクロリド(0.1mL、0.033mmol)を滴下した。溶液を1時間撹拌し、次いでDCM及び1M HClで希釈し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。表題の化合物をさらなる精製をせずに褐色油状物(17.03mg、0.028mmol、100%収率)として次のステップに進めた。LCMS(ES+)(m/z): 624.67 (M+23), 1204.43 (2M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-シクロヘキシルアセチル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-シクロヘキシルアセチル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸2-シクロヘキシル酢酸無水物(17mg、0.028mmol)の2mLのジオキサン中の溶液に、LiOH(0.424mL、0.424mmol)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、EtOAc及び1M HClで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得られた透明油状物を逆相HPLCで精製して、表題の化合物を白色固体(2.9mg、6.07μmol、21.49%収率)として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4-11-3.87 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 2.06-1.23 (m, 11H), 0.97 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 478.59 (M+1), 956.12 (2M+1).
[実施例26]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,5-ジメチルチアゾール-4-カルボニル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.30-3.99 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.71-2.50 (m, 7H), 2.41 (m, 6H), 0.96 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 493.49 (M+1), 985.90 (2M+1).
[実施例27]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (m, 1H), 7.54-7.03 (m, 7H), 5.24 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 6H), 0.98 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 506.53 (M+1), 1011.95 (2M+1).
[実施例28]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(シクロヘキシルスルホニル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(10mg、0.028mmol)の溶液に、ピリジン(2.75μl、0.034mmol)を添加した後、シクロヘキサンスルホニルクロリド(4.10μl、0.028mmol)を添加した。溶液を終夜、撹拌し、DCM及び1M HClで希釈し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で濃縮した。桃色油状物を逆相HPLCで精製して、白色固体、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(シクロヘキシルスルホニル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸(0.8mg、1.601μmol、5.66%収率)を産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.17-3.85 (m, 2H), 3.23-2.94 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.39 (m, 6H), 2.25-1.15 (m, 10H), 0.96 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 522.47 (M+23), 1022.12 (2M+23).
[実施例29]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.07 (m, 8H), 5.22 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 6H), 0.98 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.40 (M+1), 951.94 (2M+1).
[実施例30]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (m, 1H), 7.52-7.00 (m, 7H), 5.24 (s, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.51-2.36 (m, 6H), 2.30 (m, 3H), 1.00 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 490.36 (M+1), 980.58 (2M+1).
[実施例31]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-4-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1H), 7.24 (m, 6H), 7.12 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.48-2.27 (m, 9H), 0.97 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 490.41 (M+1), 979.95 (2M+1).
[実施例32]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1H), 7.30-6.95 (m, 7H), 5.22 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.40 (m, 9H), 0.96 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 490.52 (M+1), 979.94 (2M+1).
[実施例33]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(5-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸)
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.52-2.29 (m, 9H), 0.99 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 490.53 (M+1), 979.97 (2M+1).
[実施例34]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (m, 6H), 0.96 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508.41 (M+1), 1015.87 (2M+1).
[実施例35]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例28に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.60 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.77-2.24 (m, 8H), 0.87 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 1058.85 (2M+1).
[実施例36]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例28に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.07-3.78 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.39 (m, 6H), 1.70-1.50 (m, 6H), 0.96 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 501.39 (M+1), 1023.82 (2M+1).
[実施例37]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(シクロヘキシルカルバモイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例7に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸及びイソシアナトシクロヘキサンから、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (m, 6H), 2.02 (m, 2H),1.81-1.58 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 0.96 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 479.46 (M+1), 957.99 (2M+1).
[実施例38]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-ピコリノイル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.38-4.08 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 6H), 0.98 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 459.40 (M+1), 917.77 (2M+1).
[実施例39]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-ニコチノイル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.41 (m, 6H), 0.97 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 459.52 (M+1), 917.93 (2M+1).
[実施例40]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-イソニコチノイル-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.44 (m, 6H), 0.98 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 459.53 (M+1).
[実施例41]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(シクロヘキサンカルボニル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に淡褐色固体として単離した(13mg、45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.16-3.96 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.47-2.40 (m, 7H), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.30-1.27 (m, 2H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 464.56 (M+1); LCMS(ES-)(m/z): 462.48 (M-1).
[実施例42]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に淡褐色固体として単離した(7mg、25%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 6H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 494.51 (M+1), 516.53 (M+23); LCMS(ES-)(m/z): 492.48 (M-1).
[実施例43]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に淡褐色固体として単離した(13mg、39%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 494.53 (M+1), 516.46 (M+23); LCMS(ES-)(m/z): 492.45 (M-1).
[実施例44]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(p-トリル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例9、ステップ8に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に淡褐色固体として単離した(14mg、44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 5.24-5.16 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.46-2.32 (m, 9H), 2.06 (m, 1H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 490.54 (M+1); LCMS(ES-)(m/z): 488.53 (M-1).
[実施例45]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート(4.0g、8.11mmol)のt-BuOAc(80mL)中の溶液に、HClO4(70%、2.33g、16.2mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を氷冷飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜30%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、所望の生成物を黄色固体(3.5g、79%収率)として生じた。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 550.0.
ステップ2:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)インドリン-5-イル)アセテート
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート(3.5g、6.38mmol)、PhNTf2(2.74g、7.67mmol)及びCs2CO3(4.16g、12.7mmol)のDMF(40mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜20%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、所望の生成物を黄色油状物(3.9g、90%収率)として生じた。LC-MS (ESI): m/z (M+23) = 704.0.
ステップ3:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
ステップ2からの生成物(300mg、0.44mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(231mg、1.1mmol、2.5当量)、S-Phosパラダサイクル(100mg、0.13mmol、0.3当量)及びCsF(268mg、1.75mmol、4当量)の無水1,4-ジオキサン(6mL)中の混合物を、徹底的に脱気し、N2でパージした。反応物をマイクロ波装置(低吸収度、20mLマイクロ波バイアル)で、130℃で30分間、刺激した。室温に冷却した後、得られた混合物をEtOAcで希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ過されたものを減圧下で濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲルカラム12g、EtOAc中0〜10%のPE)により精製された粗生成物を得て、所望の生成物(155mg、50%収率)を淡黄色油状物として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.63 (td, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.12 (ddd, J = 28.1, 18.8, 9.5 Hz, 2H), 2.67 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.64 (ddd, J = 13.5, 6.9, 2.8 Hz, 3H), 1.48 - 1.28 (m, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.85 (t, J = 6.2 Hz, 6H), 0.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z (M+Na) = 720.1.
ステップ4:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
ステップ3からの生成物(540mg、0.774mmol)の1,4-ジオキサン中の溶液に、KOTMS(993mg、7.74mmol)に添加し、得られた混合物をN2下、110℃で終夜、撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を1N HClでpH約2に酸性化し、次いでDCM/IPA溶液(85/15)(×3)で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、さらなる精製をせずに使用する所望の生成物を得た。LCMS (ES+) (m/z): 428.4 (M+1).
ステップ5:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸及び3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸から、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br, 1H), 7.24 - 7.00 (m, 4H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.99 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.72 - 2.46 (m, 7H), 2.14 - 1.94 (m, 5H), 1.12 (d, J = 19.2 Hz, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.1 (M+1).
[実施例46]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 2.77 - 2.32 (m, 7H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 600.0 (M+1).
[実施例47]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロ-2-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 - 7.53 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.25 (m, 10H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.1/582.4 (M/M+2).
[実施例48]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.97 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.71 - 2.39 (m, 7H), 2.32 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 564.2 (M+1).
[実施例49]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロ-3-フルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 2.74 - 2.49 (m, 7H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 584.1/586.3 (M/M+2).
[実施例50]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(5-クロロ-2-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.64 (m, 5H), 2.78 - 2.44 (m, 7H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 596.0/598.3 (M/M+2).
[実施例51]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロニコチノイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.76 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.49 (m, 7H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 567.1/569.3 (M/M+2).
[実施例52]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-クロロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 6.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 5H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.02 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 566.0/568.1 (M/M+2).
[実施例53]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2-メチルベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 - 7.19 (m, 4H), 6.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.18 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.02 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 546.0 (M+1).
[実施例54]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(シクロペンタンカルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 5H), 1.76 - 1.51 (m, 6H), 0.94 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 524.0 (M+1).
[実施例55]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.78 - 2.43 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 564.0 (M+1).
[実施例56]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.27 (br, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 5H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.02 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 584.0/586.3 (M/M+2).
[実施例57]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 2.79 - 2.35 (m, 7H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 568.0 (M+1).
[実施例58]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(3-フェニルプロパノイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.90 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.75 - 2.50 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 560.0 (M+1).
[実施例59]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 39.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 3.81 - 3.43 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.46 (m, 7H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.69 (m, 9H), 1.11 (d, J = 18.3 Hz, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 586.2 (M+1).
[実施例60]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 2.76 - 2.43 (m, 7H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 568.0 (M+1).
[実施例61]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジクロロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 2.70 - 2.41 (m, 7H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 600.0/602.0 (M/M+2).
[実施例62]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.15 - 6.83 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.77 - 3.53 (m, 2H), 2.77 - 2.16 (m, 10H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 564.0 (M+1).
[実施例63]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (br, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.80 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 2.73 - 2.35 (m, 7H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 592.1 (M+1).
[実施例64]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 3H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.39 (m, 7H), 2.12 - 1.93 (m, 5H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 618.1 (M+1).
[実施例65]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 3.48 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.54 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 540.2 (M+1).
[実施例66]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-クロロ-2-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 2.74 - 2.46 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 17.6 Hz, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.1/582.2 (M/M+2).
[実施例67]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 2.78 - 2.42 (m, 7H), 2.22 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 19.4 Hz, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 576.0 (M+1).
[実施例68]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,5-ジクロロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 6.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 2.75 - 2.45 (m, 7H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 600.0/602.0 (M/M+2).
[実施例69]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 3H), 6.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 2.72 - 2.46 (m, 7H), 2.33 (s, 6H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 560.1 (M+1).
[実施例70]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 6.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.61 (m, 2H), 2.77 - 2.46 (m, 7H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.12 (d, J = 14.9 Hz, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 600.1/602.1 (M/M+2).
[実施例71]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.72 - 2.38 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 578.0 (M+1).
[実施例72]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 2.72 - 2.46 (m, 7H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 596.1/598.1 (M/M+2).
[実施例73]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-4-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.21 (m, 10H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 564.1 (M+1).
[実施例74]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.01 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.76 - 2.33 (m, 7H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.0 (M+1).
[実施例75]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-クロロ-2-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.52 (m, 2H), 2.85 - 2.29 (m, 7H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 596.1/598.2 (M/M+2).
[実施例76]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(5-フルオロニコチノイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
0℃で、5-フルオロニコチン酸(26mg、0.19mmol)及びDMF(1滴)のDCM(1.5mL)中の溶液に、(COCl)2(0.031mL、0.38mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、DCM(1mL)で希釈し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸(40mg、先のステップからの粗生成物)及びピリジン(0.5mL)で処理した、粗製のアシルクロリド中間体を得た。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、HPLC(C18、0.1%のギ酸を伴うH2O中60〜100%のMeCN)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(6.4mg、24%収率)を白色粉末として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.74 - 8.47 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 2.83 - 2.27 (m, 7H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 551.3 (M+1).
[実施例77]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 2.75 - 2.50 (m, 4H), 2.51 - 2.27 (m, 9H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 560.4 (M+1).
[実施例78]
(S)-2-((R)-1-(3-アセタミドベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br, 1H), 8.04 (br, 1H), 7.81 - 7.31 (m, 5H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 2.73 - 2.32 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 589.3 (M+1).
[実施例79]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,6-ジメトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 8H), 2.69 - 2.46 (m, 7H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 592.3 (M+1).
[実施例80]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(5-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.21 - 6.95 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 2.71 - 2.48 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 564.3 (M+1).
[実施例81]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(5-メチルニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例76に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 8.58 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 2.74 - 2.36 (m, 10H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 547.4 (M+1).
[実施例82]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,5-ジクロロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 2.73 - 2.40 (m, 7H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 600.2/602.2 (M/M+2).
[実施例83]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-5-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 6H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 2.75 - 2.43 (m, 7H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 590.2 (M+1).
[実施例84]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジメトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 3.97 - 3.76 (m, 8H), 2.69 - 2.47 (m, 7H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 592.4 (M+1).
[実施例85]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.59 (m, 3H), 5.05 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.05 - 3.68 (m, 5H), 2.79 - 2.30 (m, 7H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.2 (M+1).
[実施例86]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.9 Hz, 6H), 2.72 - 2.37 (m, 7H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 592.0 (M+1).
[実施例87]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.89 - 3.58 (m, 5H), 2.77 - 2.39 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 576.3 (M+1).
[実施例88]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,4-ジメトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.93 - 3.55 (m, 8H), 2.77 - 2.41 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 592.3 (M+1).
[実施例89]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.75 - 2.32 (m, 10H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 576.3 (M+1).
[実施例90]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2-メトキシニコチノイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例76に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 2.81 - 2.37 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 563.3 (M+1).
[実施例91]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3-フルオロイソニコチノイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例76に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.69 (m, 2H), 2.89 - 2.30 (m, 7H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 551.4 (M+1).
[実施例92]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 2.75 - 2.45 (m, 7H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.93 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 600.2/602.2 (M/M+2).
[実施例93]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 2.76 - 2.30 (m, 7H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 600.2 (M+1).
[実施例94]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジメチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.37 (m, 7H), 2.31 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 560.2 (M+1).
[実施例95]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(4-(メチルカルバモイル)ベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.04 - 3.79 (m, 2H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.83 - 2.26 (m, 7H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 589.3 (M+1).
[実施例96]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 2.70 - 2.48 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 564.3 (M+1).
[実施例97]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 2.75 - 2.31 (m, 10H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 564.3 (M+1).
[実施例98]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 6.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 2.72 - 2.47 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 566.2/568.2 (M/M+2).
[実施例99]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.54 (m, 5H), 2.77 - 2.39 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 576.3 (M+1).
[実施例100]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.28 (m, 7H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 574.3 (M+1).
[実施例101]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.54 (m, 5H), 2.80 - 2.32 (m, 7H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.3 (M+1).
[実施例102]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.78 - 2.33 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 576.3 (M+1).
[実施例103]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロピコリノイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (br, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.36 - 4.13 (m, 4H), 2.79 - 2.38 (m, 7H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 567.2/569.2 (M/M+2).
[実施例104]
(S)-2-((R)-1-(4-アセタミドベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 5H), 6.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.32 (m, 7H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 589.3 (M+1).
[実施例105]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((4R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.36 - 4.02 (m, 5H), 3.00 - 2.50 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 1.92 (m, 8H), 1.13 (d, J = 1.9 Hz, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 586.3 (M+1).
[実施例106]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,5-ジメトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.53 (m, 8H), 2.82 - 2.36 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 592.2 (M+1).
[実施例107]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(5-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.79 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 2.81 - 2.42 (m, 7H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.12 (d, J = 16.7 Hz, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 576.2 (M+1).
[実施例108]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(4-メチルベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.31 (m, 10H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 546.3 (M+1).
[実施例109]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,5-ジフルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.40 (m, 7H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 568.2 (M+1).
[実施例110]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロ-3-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 2H), 2.77 - 2.29 (m, 10H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.3/582.3 (M/M+2).
[実施例111]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例76に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.45 (m, 7H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 568.3 (M+1).
[実施例112]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.74 - 2.35 (m, 7H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 6H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 643.6 (M+1).
[実施例113]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジフルオロ-2-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 4.03 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 2.76 - 2.45 (m, 7H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 598.4 (M+1).
[実施例114]
(S)-2-((R)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 2.79 - 2.33 (m, 7H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 576.2 (M+1).
[実施例115]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-クロロ-4-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 2.77 - 2.31 (m, 10H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.2/582.2 (M/M+2).
[実施例116]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(6-メチルニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (br, 1H), 8.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 3.86 (m, 2H), 2.85 - 2.25 (m, 10H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 547.4 (M+1).
[実施例117]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-クロロ-5-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.73 - 2.34 (m, 7H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 596.4/598.4 (M/M+2).
[実施例118]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.83 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.80 - 2.39 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.12 (d, J = 17.8 Hz, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 564.4 (M+1).
[実施例119]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 2.65 - 2.29 (m, 7H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 584.3/586.3 (M/M+2).
[実施例120]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-ピバロイルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.37 (m, 7H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 512.3 (M+1).
[実施例121]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジメチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 3H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.74 - 3.52 (m, 2H), 2.73 - 1.93 (m, 18H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 560.4 (M+1).
[実施例122]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 4H), 2.71 - 2.38 (m, 7H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 572.4 (M+1).
[実施例123]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロ-3-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 5H), 2.71 - 2.36 (m, 7H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 596.3/598.3 (M/M+2).
[実施例124]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-クロロ-4-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 5H), 2.72 - 2.39 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 596.3/598.3 (M/M+2).
[実施例125]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 - 7.46 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 2.73 - 2.48 (m, 7H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 600.3 (M+1).
[実施例126]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2,3,4-トリメトキシベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 4.00 - 3.67 (m, 11H), 2.77 - 2.40 (m, 7H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 622.4 (M+1).
[実施例127]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 4.02 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.38 (m, 7H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 574.4 (M+1).
[実施例128]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロ-4-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 5H), 2.81 - 2.35 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 596.3/598.2 (M/M+2).
[実施例129]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(1H-インドール-2-カルボニル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H),6.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 571.3 (M+1).
[実施例130]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(シクロヘキサ-1-エン-1-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.36 (m, 7H), 2.31 (s, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 536.3 (M+1).
[実施例131]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(フラン-2-カルボニル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 522.2 (M+1).
[実施例132]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.32 - 4.09 (m, 4H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.22 - 0.98 (m, 11H), 0.91 - 0.85 (m, 2H). LCMS (ES+) (m/z): 496.3 (M+1).
[実施例133]
(S)-2-((R)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 8.23 - 7.85 (m, 4H), 6.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 2H), 2.81 - 2.31 (m, 7H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 668.3 (M+1).
[実施例134]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((4R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロフラン-3-カルボニル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 6H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 526.3 (M+1).
[実施例135]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロ-3-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 2.72 - 2.42 (m, 10H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.3/582.3 (M/M+2).
[実施例136]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.36 (m, 7H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 618.4 (M+1).
[実施例137]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロ-4-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 2.72 - 2.37 (m, 10H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.3/582.3 (M/M+2).
[実施例138]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.36 (m, 7H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 584.1/586.2 (M/M+2).
[実施例139]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-フルオロ-4-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 2.81 - 2.27 (m, 10H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 564.2 (M+1).
[実施例140]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (br, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.73 (m, 2H), 2.83 - 2.26 (m, 7H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 618.2 (M+1).
[実施例141]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 2.81 - 2.20 (m, 10H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.3/582.2 (M/M+2).
[実施例142]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.75 - 2.35 (m, 7H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.1 (M+1).
[実施例143]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 2.76 - 2.36 (m, 7H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 518.2 (M+1).
[実施例144]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 2.74 - 2.46 (m, 7H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 634.2/636.2 (M/M+2).
[実施例145]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.78 - 2.40 (m, 7H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 583.2/586.2 (M/M+2).
[実施例146]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 2.84 - 2.24 (m, 10H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 614.2 (M+1).
[実施例147]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 3H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 2.75 - 2.38 (m, 7H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 634.1/636.2 (M/M+2).
[実施例148]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 2H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 2.92 - 2.20 (m, 7H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 634.1/636.1 (M/M+2).
[実施例149]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロ-5-フルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.47 (m, 2H), 2.84 - 2.16 (m, 10H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.2/582.2 (M/M+2).
[実施例150]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロ-5-フルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.87 - 3.61 (m, 2H), 2.79 - 2.37 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 584.2/586.2 (M/M+2).
[実施例151]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(5-メトキシニコチノイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (br, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 3.77 (m, 5H), 2.77 - 2.33 (m, 7H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 563.0 (M+1).
[実施例152]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.44 (m, 7H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 630.1 (M+1).
[実施例153]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(3-(メチルカルバモイル)ベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 8.19 - 7.82 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.77 - 2.31 (m, 7H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 589.1 (M+1).
[実施例154]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 6.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.83 - 3.63 (m, 2H), 2.79 - 2.45 (m, 7H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 634.2/636.2 (M/M+2).
[実施例155]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.44 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 618.3 (M+1).
[実施例156]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 2H), 3.64 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.48 (m, 7H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 634.1/636.2 (M/M+2).
[実施例157]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 5H), 2.71 - 2.37 (m, 7H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 630.2 (M+1).
[実施例158]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.74 - 2.36 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.1 (M+1).
[実施例159]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.89 - 3.61 (m, 5H), 2.77 - 2.32 (m, 10H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 576.2 (M+1).
[実施例160]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.47 (m, 7H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 618.2 (M+1).
[実施例161]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(シクロブタンカルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.88 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.37 (m, 9H), 2.26 - 1.88 (m, 9H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 510.2 (M+1).
[実施例162]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3-メトキシベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.75 - 2.31 (m, 7H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 562.1 (M+1).
[実施例163]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 2.83 - 2.33 (m, 7H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 630.1 (M+1).
[実施例164]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(3-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンゾイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 4H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.74 - 2.35 (m, 7H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 6H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 643.2 (M+1).
[実施例165]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-クロロ-5-メチルベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.89 - 3.58 (m, 2H), 2.83 - 2.41 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.2/582.2 (M/M+2).
[実施例166]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(クロマン-8-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 4H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 2.83 - 2.48 (m, 7H), 2.15 - 1.90 (m, 9H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 588.2 (M+1).
[実施例167]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.05 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 5H), 2.81 - 2.37 (m, 7H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 580.1 (M+1).
[実施例168]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.63 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.01 - 3.58 (m, 5H), 2.76 - 2.24 (m, 10H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 576.2 (M+1).
[実施例169]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(クロマン-5-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 4H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 2.90 - 2.44 (m, 9H), 2.10 - 1.89 (m, 7H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 588.2 (M+1).
[実施例170]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(6-メトキシニコチノイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (br, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.66 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.13 - 3.90 (m, 5H), 2.76 - 2.39 (m, 7H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 563.0 (M+1).
[実施例171]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3-メトキシイソニコチノイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.54 (m, 5H), 2.77 - 2.18 (m, 7H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). (酸性プロトンは認められなかった). LCMS (ES+) (m/z): 563.3 (M+1).
[実施例172]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(6-(トリフルオロメチル)ニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 4.09 - 3.82 (m, 2H), 2.82 - 2.29 (m, 7H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). (酸性プロトンは認められなかった). LCMS (ES+) (m/z): 601.1 (M+1).
[実施例173]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2-メチルニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (br, 1H), 8.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 2H), 2.72 - 2.49 (m, 7H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 547.0 (M+1).
[実施例174]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジフルオロ-5-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジフルオロ-5-メトキシベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸を6%の収率で、約16%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.15 - 7.75 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.61 (m, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.22 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.80 - 2.34 (m, 7H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.17 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 598.5 (M+1), ES- = 596.4 (M-1).
[実施例175]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルアセチル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルアセチル)インドリン-5-イル)酢酸を7.6%の収率で、約30%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (アトロプ異性体の混合物) δ ppm 8.13 - 7.93 (m, 3H), 7.81 - 7.54 (m, 3H), 6.68 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.21 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.96 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.47 (m, 7H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.15 - 0.97 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 560.3 (M+1), ES- = 558.3 (M-1).
[実施例176]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸を17%の収率で、約30%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (アトロプ異性体の混合物) δ ppm 8.03 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.57 (m, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.22 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.11 - 3.80 (m, 5H), 2.88 - 2.37 (m, 7H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.18 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 630.4 (M+1), ES- = 628.5 (M-1).
[実施例177]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸を16%の収率で、約10%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.02 (br. s., 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 6.66 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.57 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.11 - 3.75 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 2H), 2.79 - 2.32 (m, 7H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.09 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 574.4 (M+1), ES- = 572.4 (M-1).
[実施例178]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸を9%の収率で、約30%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.94 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 4.60 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.98 (br. s., 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.83 - 2.21 (m, 7H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.17 - 0.96 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 574.4 (M+1), ES- = 572.3 (M-1).
[実施例179]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニル)インドリン-5-イル)酢酸を27%の収率で、約10%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.06 (br. s., 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.61 - 7.32 (m, 2H), 6.68 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 2H), 4.05 - 3.72 (m, 2H), 2.93 - 2.36 (m, 10H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.19 - 0.96 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 587.4 (M+1), ES- = 585.3 (M-1).
[実施例180]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例3に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸を14%の収率で、白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.95 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.28 (m, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.02 - 3.70 (m, 5H), 2.83 - 2.45 (m, 7H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 630.4 (M+1), ES- = 628.3 (M-1).
[実施例181]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:(5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸
4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(200mg、0.73mmol)(PCT国際出願第2014053665号、2014年4月10日)、AcONH4(225mg、2.9mmol)及びNaIO4(468mg、2.2mmol)のアセトン(2mL)及び水(1mL)中の混合物を、40℃で2日間撹拌した。得られた混合物を水とEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、PE中の10%のEtOAcで粉砕した粗生成物を得て、表題の化合物(69mg、49%収率)を白色固体として生じた。LCMS (ES+) (m/z): 193.3 (M+1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 2.73 - 2.43 (m, 7H), 2.10 - 1.97 (m, 5H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 562.3 (M+1).
[実施例182]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-5-カルボニル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.38 - 4.06 (m, 6H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 2.80 - 2.38 (m, 7H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 572.2 (M+1).
[実施例183]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.63 (m, 5H), 2.79 - 2.38 (m, 7H), 2.12 - 1.96 (m, 5H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 578.2/580.1 (M/M+2).
[実施例184]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.72 - 2.23 (m, 10H), 2.15 - 1.94 (m, 5H), 1.11 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 558.2 (M+1).
[実施例185]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,4-ジメトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.67 (m, 8H), 2.74 - 2.42 (m, 7H), 2.09 - 1.97 (m, 5H), 1.11 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 574.3 (M+1).
[実施例186]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 6H), 2.74 - 2.33 (m, 7H), 2.13 - 1.96 (m, 5H), 1.11 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 574.2 (M+1).
[実施例187]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.74 - 2.30 (m, 7H), 2.14 - 1.91 (m, 5H), 1.11 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 562.2 (M+1).
[実施例188]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-6-メチル-1-(2-メチルベンゾイル)-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 - 7.26 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 2.78 - 2.22 (m, 10H), 2.10 - 1.96 (m, 5H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 528.2 (M+1).
[実施例189]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 2.78 - 2.35 (m, 7H), 2.11 - 1.93 (m, 5H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 550.2 (M+1).
[実施例190]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.70 - 2.37 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 558.2 (M+1)
[実施例191]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1-(6-メチルニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例181に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (br, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 2.80 - 2.29 (m, 10H), 2.08 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 529.2 (M+1).
[実施例192]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-4-(8-メトキシ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:2-メトキシ-5-メチルフェノール
3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(5g、33mmol)及びKOH(18.4g、328mmol)のエチレングリコール(65mL)中の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(9.7g、194mmol)を添加した。反応混合物を130℃で1時間、次いで190℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を、濃HCl(42mL)及び氷水(150mL)の混合物に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(4.8g、定量収率)を白色固体として得た。LCMS (ES+) (m/z): 139.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
ステップ2:4-ブロモ-2-メトキシ-5-メチルフェノール
2-メトキシ-5-メチルフェノール(2.4g、17.8mmol)のAcOH(100mL)中の溶液に、NBS(3.3g、18.5mmol)を20分にわたって少量ずつ添加した。室温で4時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、6N NaOHで中和し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(3.8g、99%収率)を白色固体として生じた。LCMS (ES-) (m/z): 214.9/216.9 (M-2/M). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
ステップ3:1-ブロモ-5-メトキシ-2-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン
4-ブロモ-2-メトキシ-5-メチルフェノール(3.8g、17.7mmol)及びK2CO3(4.9g、35.5mmol)のDMF(40mL)中の混合物に、3-ブロモプロパ-1-イン(2.9g、24.4mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、得られた混合物をH2OとEtOAcとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(3.2g、71%収率)を黄色油状物として生じた。LCMS (ES+) (m/z): 254.9/256.9 (M/M+2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
ステップ4:6-ブロモ-8-メトキシ-5-メチル-2H-クロメン
1-ブロモ-5-メトキシ-2-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(3.2g、12.5mmol)のNMP(30mL)中の混合物を240℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(1.5g、47%収率)を黄色油状物として生じた。LCMS (ES+) (m/z): 254.9/256.9 (M/M+2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 6.63 (dt, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
ステップ5:2-(8-メトキシ-5-メチル-2H-クロメン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
6-ブロモ-8-メトキシ-5-メチル-2H-クロメン(134mg、0.53mmol)、B2Pin2(201mg、0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(43mg、0.053mmol)及びKOAc(181mg、1.85mmol)のDMF(1.5mL)中の混合物を、80℃のN2雰囲気下で終夜、撹拌した。得られた混合物を水とEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(110mg、71%収率)を黄色油状物として生じた。LCMS (ES+) (m/z): 303.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 6.68 (dt, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 5.83 (dt, J = 10.1, 3.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
ステップ6:2-(8-メトキシ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
2-(8-メトキシ-5-メチル-2H-クロメン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.0g、6.6mmol)及び10%Pd/C(400mg)のEtOAc(20mL)中の混合物を、室温のH2雰囲気下で終夜、撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、次のステップでさらなる精製をせずに使用する表題の化合物(2.0g、99%収率)を白色固体として得た。LCMS (ES+) (m/z): 305.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.33 (s, 12H).
ステップ7:(8-メトキシ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸
2-(8-メトキシ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.6g、5.2mmol)、AcONH4(2.4g、31mmol)及びNaIO4(5g、23mmol)のアセトン(16mL)及び水(8mL)中の混合物を、40℃で2日間撹拌した。得られた混合物を水とEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、PE中10%のEtOAcで粉砕した粗生成物を得て、表題の化合物(180mg、15%収率)を白色固体として生じた。LCMS (ES+) (m/z): 223.0 (M+1).
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-4-(8-メトキシ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
表題の化合物を、実施例45に記載されたものと類似した方法で、逆相HPLCによる精製後に調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.74 - 2.32 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 588.2 (M+1).
[実施例193]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-メトキシ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(6-メチルニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例192に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (br, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.87 - 2.19 (m, 10H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 559.0 (M+1).
[実施例194]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(5,8-ジメチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:1,4-ジメチル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン
2,5-ジメチルフェノール(5g、41mmol)及びK2CO3(11g、81mmol)のDMF(50mL)中の混合物に、3-ブロモプロパ-1-イン(6.8g、57mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をH2OとEtOAcとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(6g、92%収率)を黄色油状物として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
ステップ2:5,8-ジメチル-2H-クロメン
1,4-ジメチル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(6.0g、37.5mmol)のNMP(24mL)中の混合物を、240℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(4.5g、75%収率)を淡黄色油状物として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 2H), 5.83 (dt, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
ステップ3:5,8-ジメチルクロマン
5,8-ジメチル-2H-クロメン(4.5g、28mmol)及び10%Pd/C(900mg)のMeOH(60mL)中の混合物を、室温のH2雰囲気下で3時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、次のステップでさらなる精製をせずに使用する表題の化合物(4.2g、93%収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 2H).
ステップ4:6-ブロモ-5,8-ジメチルクロマン
5,8-ジメチルクロマン(2g、12.3mmol)をDMF(20mL)中の溶液に、臭素(1.2mL、23.4mmol)をゆっくりと添加した。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(2.5g、83%収率)を淡黄色固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H).
ステップ5:(5,8-ジメチルクロマン-6-イル)ボロン酸
-78℃で、6-ブロモ-5,8-ジメチルクロマン(1g、4.2mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、n-BuLi(2.5M、2.5mL、6.2mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で5分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(1.6g、8.5mmol)を導入した。室温に加温した後、得られた混合物を、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、PE中10%のEtOAcで粉砕した粗生成物を得て、表題の化合物(500mg、58%収率)を白色固体として生じた。LCMS (ES+) (m/z): 207.0 (M+1).
ステップ6:S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(5,8-ジメチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-6-メチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.72 - 2.48 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 572.4 (M+1).
[実施例195]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(5,8-ジメチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(6-メチルニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例194に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 2.75 - 2.36 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 543.4 (M+1).
[実施例196]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチル-8-(トリフルオロメチル)クロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:2-(ベンジルオキシ)-4-メチル-1-ニトロベンゼン
5-メチル-2-ニトロフェノール(15g、98mmol)及びK2CO3(27g、19.6mmol)のDMF(150mL)中の懸濁液に、臭化ベンジル(23.4g、13.7mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をろ過し、ろ液を水とEtOAcとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、石油エーテルで粉砕した粗生成物を得て、表題の化合物(22g、92%収率)を白色固体として生じた。LCMS (ES-) (m/z): 242.0 (M-1).
ステップ2:2-(ベンジルオキシ)-4-メチルアニリン
2-(ベンジルオキシ)-4-メチル-1-ニトロベンゼン(21g、86.4mmol)、鉄粉(24g、429mmol)及びNH4Cl(3g、56.1mmol)のH2O(500mL)中の混合物を、激しく撹拌しながら1.5時間還流した。室温に冷却した後、得られた混合物を5%NaHCO3水溶液でpH7〜8に中和し、ろ過した。ろ液をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、次のステップでさらなる精製をせずに使用する表題の化合物(19g、定量収率)を黄色固体として得た。LCMS (ES+) (m/z): 214.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). (NH2は認められなかった)
ステップ3:2-(ベンジルオキシ)-1-ヨード-4-メチルベンゼン
0℃で、2-(ベンジルオキシ)-4-メチルアニリン(19g、89mmol)のH2O(700mL)及び濃H2SO4(100mL)中の懸濁液に、NaNO2(6.8g、98mmol)のH2O(30mL)中の溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、KI(19.2g、116mmol)のH2O(90mL)中の溶液を添加した。室温で終夜、撹拌した後、得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOH水溶液、1N Na2S2O3水溶液、1N HCl水溶液、1N NaHCO3水溶液、及びブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(12.6g、44%収率)を黄色固体として生じた。LCMS (ES-) (m/z): 323.0 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
ステップ4:2-(ベンジルオキシ)-4-メチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン
2-(ベンジルオキシ)-1-ヨード-4-メチルベンゼン(12.6g、38.9mmol)、CuI(14.8g、77.7mmol)及びメチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(18.7g、97.4mmol)のDMF(120mL)中の混合物を、90℃のN2雰囲気下で終夜、撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を水とEtOAcとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(5.5g、53%収率)を黄色油状物として生じた。LCMS (ES-) (m/z): 265.0(M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
ステップ5:5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(ベンジルオキシ)-4-メチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.5g、20.7mmol)及び10%Pd(OH)2/C(2g)のMeOH(55mL)中の混合物を50℃のH2雰囲気下で終夜、撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、次のステップでさらなる精製をせずに使用する表題の化合物(3.6g、定量収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ES-) (m/z): 175.0 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
ステップ6:4-メチル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン
5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェノール(4g、22.7mmol)及びK2CO3(6.3g、45.4mmol)のDMF(40mL)中の混合物に、3-ブロモプロパ-1-イン(3.8g、31.8mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、得られた混合物をH2OとEtOAcとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(3.2g、65%収率)を黄色油状物として生じた。LCMS (ES-) (m/z): 213.1(M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
ステップ7:5-メチル-8-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン
4-メチル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.1g、14.5mmol)及び[ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミデート](トリフェニルホスフィン)金(I)(54mg、0.07mmol)のDCM(30mL)中の混合物を、室温で3日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(2.2g、71%収率)を黄色油状物として生じた。LCMS (ES+) (m/z): 215.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dt, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 10.1, 3.7 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
ステップ8:5-メチル-8-(トリフルオロメチル)クロマン
5-メチル-8-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン(2.2g、10.3mmol)及び10%Pd/C(1g)のEtOAc(20mL)中の混合物を、室温のH2雰囲気下で終夜、撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、次のステップでさらなる精製をせずに使用する表題の化合物(2.1g、95%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H).
ステップ9:6-ブロモ-5-メチル-8-(トリフルオロメチル)クロマン
5-メチル-8-(トリフルオロメチル)クロマン(2.1g、9.7mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、臭素(3.1g、19.4mmol)を少量ずつ添加した。室温で2時間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2SO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(2.8g、98%収率)を白色固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.46 (s, 1H).
ステップ10:(5-メチル-8-(トリフルオロメチル)クロマン-6-イル)ボロン酸
-78℃で、6-ブロモ-5-メチル-8-(トリフルオロメチル)クロマン(1.3g、4.4mmol)のTHF(13mL)中の溶液に、n-BuLi(2.5M、3.5mL、8.8mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で5分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(1.65g、8.8mmol)を導入した。室温に加温した後、得られた混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、PE中10%のEtOAcで粉砕した粗生成物を得て、表題の化合物(900mg、78%収率)を白色固体として生じた。LCMS (ES+) (m/z): 261.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 2H). (B(OH)2上のプロトンは認められなかった).
ステップ11:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-6-メチル-4-(5-メチル-8-(トリフルオロメチル)クロマン-6-イル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例192に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.69 - 2.41 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 626.6 (M+1).
[実施例197]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-6-メチル-4-(5-メチル-8-(トリフルオロメチル)クロマン-6-イル)-1-(6-メチルニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
実施例196に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (br, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 2.69 - 2.27 (m, 10H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 597.6 (M+1).
[実施例198]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸
ステップ1:(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)アセテート
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)インドリン-5-イル)アセテート(1.2g、1.76mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(0.92g、4.38mmol)、CsF(1.07g、7.04mmol)及びSPhosプレ触媒(precatalyst)(0.4g、0.53mmol)の1,4-ジオキサン(12mL)中の混合物を、130℃で、マイクロ波装置で、N2雰囲気下で40分間、撹拌した。得られた混合物をろ過、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(0.15g、15%収率)を褐色固体として生じた。LC-MS (ESI): m/z (M+Na) = 586.4.
ステップ2:(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)アセテート
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)アセテート(56mg、0.1mmol)のTHF(1.0mL)中の溶液に、NaH(60%、12mg、0.3mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した後、4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(41mg、0.2mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、次いで反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%のEtOAc)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物を黄色油状物(47mg、69%収率)として生じた。LC-MS (ESI): m/z (M+Na) = 712.3.
ステップC:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)アセテート(47mg、0.068mmol)及びKOTMS(87mg、0.68mmol)のジオキサン(1mL)中の混合物を、110℃で終夜、撹拌した。得られた混合物を、1N HClでクエンチし、DCM中15%のi-PrOHで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、HPLC(C18、H2O及び0.1%のギ酸中0〜100%のMeCN)により精製された粗生成物を得て、表題の化合物(5mg、13%収率)を白色粉末として生じた。LCMS (ES-) (m/z): 550.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (br, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.99 - 6.84 (m, 4H), 5.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.19 (m, 3H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
[実施例199]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸
実施例198に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を逆相HPLC後に単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br, 1H), 7.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 4H), 5.90 (dd, J = 7.5, 3.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.87 (d, J = 36.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 27.2 Hz, 9H). LCMS (ES+) (m/z): 548.2 (M+1).
[実施例200]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸
ステップ1:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)アセテート
(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)アセテート(50mg、0.089mmol)のアセトニトリル(0.9mL)中の溶液を、炭酸セシウム(116mg、0.355mmol)、1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-2-メトキシベンゼン(27.2mg、0.124mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を水及び1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮して、粗製の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)アセテート(69mg、0.098mmol、111%収率)を黄色油状物として得た。LCMS (m/z) ES+ = 724.7 (M+23).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸
粗製の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)アセテート(69mg、0.098mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)中の溶液を、KOTMS(114mg、0.887mmol)で処理し、事前に加熱した150℃の油浴で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷/1M HClで希釈し、EtOAc(2×)で抽出し、1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。逆相HPLC(30〜100%のMeCN-0.1%のギ酸/H2O-0.1%のギ酸)による精製により、表題の化合物(20.2mg、0.033mmol、37.6%収率)を、約20%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、灰白色固体として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (アトロプ異性体の混合物) δ ppm 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 2H), 5.86 - 5.69 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.14 - 0.90 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 564.4 (M+1), ES- = 562.2 (M-1).
[実施例201]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-イル)酢酸
実施例200に記載されたものと類似した方法で、表題の化合物を、約20%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (アトロプ異性体の混合物) δ ppm 8.54 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.76 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.25 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.18 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 517.4 (M+1), ES- = 515.3 (M-1).
[実施例202]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸
ステップ1:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸
(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)アセテート(50mg、0.089mmol)の1,4-ジオキサン(1.8mL)中の溶液を、KOTMS(114mg、0.887mmol)で処理し、事前に加熱した150℃の油浴で5.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷/1M HClで希釈し、EtOAc(2×)で抽出し、1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、粗製の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸(54.2mg、0.127mmol、144%収率)を褐色油状物として得た。LCMS (m/z) ES- = 424.5 (M-1).
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸
粗製の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸(37.7mg、0.089mmol)のジクロロメタン(DCM)(0.9mL)中の溶液を、Et3N(0.049mL、0.354mmol)、4-メトキシ-3-メチルベンゾイルクロリド(DCM中1M)(0.106mL、0.106mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3で希釈し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮した。逆相HPLC(30〜100%のMeCN-0.1%のギ酸/H2O-0.1%のギ酸)による精製により、表題の化合物(15.2mg、0.025mmol、28.4%収率)を、約5%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、灰白色固体として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.38 - 4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.78 - 2.43 (m, 5H), 2.22 - 1.93 (m, 5H), 1.67 (s, 3H), 1.26 - 0.98 (m, 9H); LCMS (m/z) ES- = 572.3 (M-1).
[実施例203]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸
粗製の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸(11mg、0.027mmol)のジクロロメタン(DCM)(0.5mL)中の溶液を、3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド(5.72mg、0.032mmol)、DMAP(5.6mg、0.046mmol)、Et3N(0.015mL、0.108mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。反応物を追加の3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド(25mg)、et3N(30uL)で処理し、室温で3時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮した。逆相HPLC(20〜100%のMeCN-0.1%のギ酸/H2O-0.1%のギ酸)による精製により、表題の化合物(2.6mg、4.14μmol、15.32%収率)を、約10%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な、白色固体として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (アトロプ異性体の混合物) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.82 - 6.61 (m, 1H), 6.06 - 5.93 (m, 1H), 5.32 - 5.08 (m, 1H), 4.25 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 5H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.20 - 0.96 (m, 9H); LCMS (m/z) ES- = 564.5 (M-1).
[実施例204]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,2,6-トリメチル-1-(6-メチルニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
ステップ1:2-クロロ-N-(2-メチル-1-(p-トリル)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-メチル-1-(p-トリル)プロパン-2-オール(10g、60.9mmol)及び2-クロロアセトニトリル(11.56mL、183mmol)の酢酸(15mL)中の氷冷混合物を、H2SO4(15mL、281mmol)で滴下により処理し、室温で5.5時間撹拌した。反応物を氷/水(240mL)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、表題の化合物(13.6g、56.7mmol、93%収率)を灰白色固体として生じた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.25 (br. s., 1H), 3.96 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.38 (s, 6H); LCMS (m/z) ES+ = 240.2 (M+1).
ステップ2:2-メチル-1-(p-トリル)プロパン-2-アミン
粗製の2-クロロ-N-(2-メチル-1-(p-トリル)プロパン-2-イル)アセトアミド(13.6g、56.7mmol、93%収率)及びチオ尿素(4.32g、56.7mmol)のエタノール(110mL)の混合物を、酢酸(22mL、384mmol)で滴下により処理し、85℃で4.5時間撹拌した。反応物を追加のチオ尿素(872mg)で処理し、85℃で1時間撹拌し、次いで室温に終夜、冷却した。混合物を水(600mL)で希釈し、次いで50%のaq.NaOHで塩基性化した。混合物をヘキサンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、表題の化合物(8.51g、52.1mmol、86%収率)を黄色液体として生じた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.19 - 7.00 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.42 - 1.19 (m, 2H), 1.12 (s, 6H); LCMS (m/z) ES+ = 164.1 (M+1).
ステップ3:2,2,6-トリメチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-4-オール
実施例1、ステップ1〜5に記載されたものと類似した方法で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%のDCM/ヘキサン)で精製によって、表題の化合物を黄色固体として調製した(1.3061g、4.22mmol、84%収率)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.91 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.65 (s, 3H); LCMS (m/z) ES- = 308.1 (M-1).
ステップ4:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-2,2,6-トリメチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)インドリン-5-イル)アセテート
実施例9、ステップ1に記載されたものと類似した方法で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜70%のEtOAc/ヘキサン)で精製によって、表題の化合物を淡黄色固体として調製した(1.1538g、1.997mmol、52.9%収率)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.76 - 8.47 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 3.02 (br. s., 2H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 1.85 - 1.51 (m, 10H), 1.49 - 1.11 (m, 11H), 1.09 - 0.55 (m, 12H); LCMS (m/z) ES- = 576.4 (M-1).
ステップ5:((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,2,6-トリメチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例45、ステップ1〜4に記載されたものと類似した方法(ステップ3の1,4-ジオキサンを1,2-ジメトキシエタンで置き換える)で、表題の化合物を褐色泡状物として調製した。LCMS (m/z) ES+ = 456.4 (M+1).
ステップ6:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,2,6-トリメチル-1-(6-メチルニコチノイル)インドリン-5-イル)酢酸
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,2,6-トリメチルインドリン-5-イル)酢酸(0.069mmol)のジクロロメタン(DCM)(0.7mL)中の混合物を、Et3N(0.038mL、0.276mmol)、6-メチルニコチノイルクロリド(DCM中0.5M)(0.276mL、0.138mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を飽和aq.NaHCO3で希釈し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(THF)(0.7mL)に溶解し、2M LiOH(0.069mL、0.138mmol)で処理し、室温で2.5時間撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮した。逆相HPLC(30〜100%のMeCN-0.1%のギ酸/H2O-0.1%のギ酸)による精製により、表題の化合物(4.8mg、7.93μmol、11.52%収率、(約15〜20%の(P)(S)アトロプ異性体で不純な))を白色固体として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.23 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61 - 2.39 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 5H), 1.95 - 1.85 (m, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 6H), 1.14 - 0.92 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 575.4 (M+1), ES- = 573.4 (M-1).
[実施例205]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-2,2,6-トリメチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例204に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-2,2,6-トリメチルインドリン-5-イル)酢酸を、49%の収率で(約15〜20%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な)白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.06 - 6.90 (m, 1H), 6.64 (dd, J=6.2, 11.0 Hz, 1H), 5.60 (br. s., 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.22 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J=12.6 Hz, 3H), 2.73 (br. s., 2H), 2.65 - 2.44 (m, 2H), 2.36 (br. s., 3H), 2.22 - 1.97 (m, 5H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.77 - 1.41 (m, 6H), 1.19 - 0.92 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 604.5 (M+1), ES- = 602.4 (M-1).
[実施例206]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-2,2,6-トリメチルインドリン-5-イル)酢酸
実施例204に記載されたものと類似した方法で、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-2,2,6-トリメチルインドリン-5-イル)酢酸を、9%の収率で(約20%の(P,S)-ジアステレオマーで不純な)白色固体として調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.50 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 1H), 6.66 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.63 - 2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 6H), 1.13 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES- = 602.6 (M-1).
[実施例207]
2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸
ステップ1:1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(p-トリル)プロピル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(90mL)中の3-(p-トリル)プロパン-1-アミン(8.8g、59mmol)を、-78℃に冷却した後、トリエチルアミン(9.04mL、64.9mmol)を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(ジクロロメタン中1M)(64.9mL、64.9mmol)を滴下し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン中50%〜100%のジクロロメタンでグラジエント溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮して、1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(p-トリル)プロピル)メタンスルホンアミド(12.2g、43.5mmol、73.8%収率)を透明液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.4 (s, 1 H), 7.0 - 7.2 (m, 4 H), 3.1 (t, J=6.96 Hz, 2 H), 2.6 (t, J=7.69 Hz, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 (q, J=7.33 Hz, 2 H). LCMS (ES-)(m/z): 280.24 (M-H).
ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(2-ヨード-4-メチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド及びN-(3-(2,6-ジヨード-4-メチルフェニル)プロピル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(100mL)中の1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(p-トリル)プロピル)メタンスルホンアミド(5.80g、20.6mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.926g、4.12mmol)、ヨードベンゼンジアセテート(16.6g、51.5mmol)、炭酸水素ナトリウム(2.60g、30.9mmol)及びヨウ素(13.1g、51.5mmol)を130℃で終夜、加熱した。混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、5%の塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。暗い残留物を、シリカプラグ(silica plug)を通してジクロロメタンでろ過した。画分を濃縮した。残留物を30%〜100%(アセトニトリル/水/0.1%のギ酸)でグラジエント溶出する逆相中圧クロマトグラフィーにより精製した。1セットの画分を濃縮して、1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(2-ヨード-4-メチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド(2.1g、5.16mmol、25.01%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.7 (s, 1 H), 7.0 - 7.2 (m, 2 H), 4.9 (br. s., 1 H), 3.4 (q, J=6.59 Hz, 2 H), 2.7 - 2.9 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (五重線, J=7.33 Hz, 2 H). LCMS (ES-)(m/z): 406.09 (M-H).
第二セットの画分を濃縮して、N-(3-(2,6-ジヨード-4-メチルフェニル)プロピル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド(800mg、1.50mmol、7.28%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.6 - 7.8 (m, 2 H), 4.9 (br. s., 1 H), 3.5 (q, J=6.53 Hz, 2 H), 3.0 - 3.2 (m, 2 H), 2.2 - 2.3 (m, 3 H), 1.8 - 1.9 (m, 2 H). LCMS (ES-)(m/z): 532.18 (M-H).
ステップ3:1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(2-ヨード-4-メチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド及びN-(3-(2,6-ジヨード-4-メチルフェニル)プロピル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(2-ヨード-4-メチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド(1.84g、4.52mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.152g、0.678mmol)、ヨードベンゼンジアセテート(2.91g、9.04mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.380g、4.52mmol)及びヨウ素(2.29g、9.04mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)に順次添加した。反応容器を130℃に事前に加熱した油浴に置き、混合物を終夜、加熱した。混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈した。混合物を2-メチルテトラヒドロフランで3回抽出した。組み合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、5%の塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。暗い残留物を、シリカプラグを通してジクロロメタンでろ過した。モノヨウ化物及びジヨウ化物の両方を含有する画分を濃縮した。残留物を逆相ISCOクロマトグラフィー(30%〜100%のアセトニトリル/水/0.1%のギ酸)により精製した。後に溶出するピークの画分を濃縮して、N-(3-(2,6-ジヨード-4-メチルフェニル)プロピル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド(600mg、1.13mmol、24.9%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.7 (s, 2 H), 4.9 (br. s., 1 H), 3.5 (q, J=6.59 Hz, 2 H), 3.0 - 3.2 (m, 2 H), 2.1 - 2.4 (m, 3 H), 1.8 - 2.0 (m, 2 H). LCMS (ES-)(m/z): 532.01 (M-H).
先に溶出するピークの画分を濃縮して、1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(2-ヨード-4-メチルフェニル)プロピル)メタンスルホンアミド(260mg、0.639mmol、14.1%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.7 (s, 1 H), 6.9 - 7.2 (m, 2 H), 4.9 (br. s., 1 H), 3.4 (q, J=6.53 Hz, 2 H), 2.8 (t, J=7.69 Hz, 2 H), 2.2 - 2.4 (m, 3 H), 1.9 (五重線, J=7.33 Hz, 2 H). LCMS (ES-)(m/z): 406.10 (M-H).
ステップ4:5-ヨード-7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(50mL)中のN-(3-(2,6-ジヨード-4-メチルフェニル)プロピル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド(3.43g、6.43mmol)、ヨウ化銅(I)(0.613g、3.22mmol)及び炭酸セシウム(2.31g、7.08mmol)を、事前に加熱した油浴中に反応容器を浸漬することにより130℃まで加熱した。混合物を撹拌し、終夜、加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、固体をろ別した。ろ液を濃縮し、残留物を所望の生成物が溶出するまでヘキサン中25%のジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いで100%のジクロロメタンまで傾斜した。画分を濃縮し、5-ヨード-7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.25g、3.09mmol、47.9%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.6 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 3.8 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 2.8 (t, J=6.96 Hz, 2 H), 2.3 - 2.4 (m, 3 H), 2.1 - 2.2 (m, 2 H).
ステップ5:7-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)中の5-ヨード-7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.2g、3.0mmol)、酢酸カリウム(0.872g、8.89mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.13g、4.44mmol)を、窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.242g、0.296mmol)を添加し、混合物を90℃で4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン中0%〜100%のジクロロメタンでグラジエント溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮し、7-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(980mg、2.42mmol、82%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.5 (s, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 3.8 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.1 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.1 (t, J=6.50 Hz, 2 H), 1.4 (s, 12 H).
ステップ6:7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-オール
0℃で7-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(950mg、2.34mmol)のアセトン(16mL)中の溶液に、水(8.00mL)中のオキソン(1730mg、2.81mmol)を滴下した。混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。混合物を氷水/炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン中0%〜30%の酢酸エチルでグラジエント溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮して、油状物を得た。NMRは0.36当量の酢酸エチルが存在したことを示した。生成物を高真空下で3時間乾燥し、油状物を部分的に結晶化して、7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-オール(628mg、2.13mmol、91%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.0 (s, 1 H), 6.5 (s, 1 H), 4.8 (s, 1 H), 3.7 - 3.9 (m, 2 H), 2.8 (t, J=6.96 Hz, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.1 - 2.2 (m, 2 H). LCMS (ES+)(m/z): 296.24 (M+H).
ステップ7:エチル2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート
四塩化チタン(ジクロロメタン中1M)(2.302mL、2.302mmol)を、7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-オール(618mg、2.09mmol)のジクロロメタン(DCM)(20mL)中の0℃溶液に約8分間にわたって滴下した。溶液は、四塩化チタンを添加して暗赤色になった。添加が完了した後、混合物を追加で5分間撹拌した。グリオキサル酸エチル溶液(トルエン中50%)(0.568mL、2.72mmol)のジクロロメタン10mL中の溶液を滴下し、混合物を追加で15分間撹拌した。混合物を冷やした1N塩酸に慎重に注いだ。混合物を2-メチルテトラヒドロフランで3回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中0%〜10%の酢酸エチルでグラジエント溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮し、エチル2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(717mg、1.80mmol、86%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.0 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 5.5 (s, 1 H), 4.3 (dq, J=10.67, 7.19 Hz, 1 H), 4.1 - 4.3 (m, 1 H), 3.8 (t, J=5.31 Hz, 2 H), 3.5 (s, 1 H), 2.6 - 3.0 (m, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 1.9 - 2.2 (m, 2 H), 1.1 - 1.4 (m, 3 H). LCMS (ES+)(m/z): 398.25 (M+H).
ステップ8:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ヒドロキシ-7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート
エチル2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(717mg、1.80mmol)を酢酸tert-ブチル(20mL、148mmol)中に溶解した後、過塩素酸(0.310mL、3.61mmol)を滴下した。混合物を15分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、2-メチルテトラヒドロフランで2回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン中0%〜20%の酢酸エチルでグラジエント溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮し、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ヒドロキシ-7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(633mg、1.40mmol、77%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.6 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 5.3 (s, 1 H), 4.0 - 4.3 (m, 2 H), 3.7 - 3.9 (m, 2 H), 2.8 (t, J=6.96 Hz, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 2.1 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 1.3 (s, 9 H), 1.2 (t, J=7.14 Hz, 3 H). LCMS (ES+)(m/z): 454.32 (M+H).
ステップ9:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート
1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(598mg、1.68mmol)を、室温でのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ヒドロキシ-7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(633mg、1.40mmol)及び炭酸セシウム(910mg、2.79mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中の撹拌する混合物に添加した。混合物を1時間撹拌し、5%の塩化リチウムでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機層を5%の塩化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン中0%〜20%の酢酸エチルでグラジエント溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮し、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(579mg、0.989mmol、70.8%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.4 (s, 1 H), 5.5 (s, 1 H), 4.1 - 4.3 (m, 2 H), 3.9 - 4.1 (m, 1 H), 3.6 - 3.8 (m, 1 H), 2.9 (d, J=8.97 Hz, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 2.0 - 2.3 (m, 2 H), 1.1 - 1.3 (m, 12 H). LCMS (ES+)(m/z): 608.32 (M+Na). LCMS (ES-)(m/z): 584.55 (M-H).
ステップ10:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート及びエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート
1,2-ジメトキシエタン(DME)(4mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(150mg、0.256mmol)、p-トリルボロン酸(87mg、0.64mmol)、フッ化セシウム(156mg、1.03mmol)及びSPhos-Pd(58.5mg、0.0770mmol)を、窒素でパージした後、マイクロ波反応器で、130℃で30分間加熱した。冷却した後、反応混合物を、コットンプラグ(cotton plug)を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をヘキサン中0%〜40%のグラジエントの酢酸エチルでグラジエント溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。1セットの画分を濃縮し、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(81mg、0.154mmol、59.9%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.2 - 7.3 (m, 3 H), 7.2 - 7.2 (m, 1 H), 7.0 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 4.9 (s, 1 H), 4.1 (dd, J=12.18, 7.05 Hz, 2 H), 3.7 - 3.9 (m, 2 H), 2.4 - 2.5 (m, 7 H), 2.3 (s, 1 H), 2.0 (s, 2 H), 1.2 - 1.3 (m, 3 H), 1.0 (s, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 550.34 (M+Na).
別のセットの画分を濃縮し、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(11mg、0.028mmol、11%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.2 (s, 2 H), 7.2 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.1 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 6.3 (s, 1 H), 4.8 (s, 1 H), 4.0 - 4.2 (m, 2 H), 3.2 - 3.3 (m, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 2.3 - 2.4 (m, 5 H), 2.0 - 2.2 (m, 1 H), 1.7 - 1.9 (m, 2 H), 1.2 - 1.3 (m, 3 H), 1.0 (s, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 396.37 (M+H).
ステップ11:2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸
エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(100mg、0.190mmol)及びカリウムトリメチルシラノレート(135mg、0.948mmol)を、85℃で、窒素下で5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、1N塩酸(pH=2〜3まで1回5滴)でクエンチし、水(2mL)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(76mg、0.19mmol、98%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.4 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 7.2 - 7.3 (m, 2 H), 7.1 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.3 (s, 1 H), 5.0 (s, 1 H), 3.7 (s, 1 H), 3.1 - 3.4 (m, 2 H), 2.4 (s, 4 H), 2.3 (s, 3 H), 2.1 (dt, J=16.48, 5.13 Hz, 2 H), 1.8 - 1.9 (m, 1 H), 1.7 - 1.8 (m, 1 H), 0.9 - 1.1 (m, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 368.44 (M+H).
ステップ12:2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(14mg、0.034mmol)をエタノール(0.25mL)に溶解した後、炭酸カリウム(11.9mg、0.086mmol)及び2-ブロモ-1-フェニルエタノン(6.8mg、0.034mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、DMFで洗浄したコットンプラグを通してろ過し、ろ液を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のギ酸)で精製した。画分を濃縮した。アセトニトリルを添加し、濃縮して、残留水を除去し、2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(10mg、0.020mmol、58%収率)を透明残留物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.9 (d, J=7.87 Hz, 2 H), 7.6 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.4 - 7.5 (m, 2 H), 7.2 - 7.3 (m, 2 H), 7.0 - 7.2 (m, 2 H), 6.3 (s, 1 H), 5.1 - 5.4 (m, 2 H), 5.1 (s, 1 H), 3.2 (d, J=4.58 Hz, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 2.3 - 2.4 (m, 4 H), 2.1 (d, J=16.85 Hz, 1 H), 1.7 - 1.9 (m, 3 H), 0.9 - 1.0 (m, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 486.38 (M+H).
[実施例208]
2-(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(14mg、0.034mmol)をジクロロメタン(DCM)(0.25mL)に溶解した後、ピリジン(8.32μl、0.103mmol)及びクロロギ酸ベンジル(4.9μl、0.034mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のギ酸)により精製した。画分を濃縮し、残留物をアセトニトリルと共沸混合して、残留水を除去した。濃縮により、2-(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(3.5mg、6.91μmol、20%収率)を透明残留物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.5 (br. s., 1 H), 7.3 - 7.4 (m, 6 H), 7.2 - 7.3 (m, 2 H), 7.1 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 5.3 (s, 2 H), 5.1 (s, 1 H), 3.8 (br. s., 1 H), 3.7 (br. s., 1 H), 2.3 - 2.5 (m, 7 H), 2.1 - 2.3 (m, 1 H), 1.7 - 1.9 (m, 2 H), 1.0 (s, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 502.39 (M+H).
[実施例209]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-(メトキシカルボニル)ベンジル)-7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(14mg、0.034mmol)をエタノール(0.25mL)に溶解した後、炭酸カリウム(11.9mg、0.0860mmol)及びメチル3-(ブロモメチル)ベンゾエート(7.85mg、0.0340mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、続いてDMFで洗浄したコットンプラグを通してろ過し、ろ液をアセトニトリル/水/0.1%のギ酸で溶出する逆相HPLCシステムに注入した。画分を濃縮した。アセトニトリルを添加し、蒸発して、残留水を除去し、2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-(メトキシカルボニル)ベンジル)-7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(7.6mg、0.014mmol、40%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.4 - 10.1 (m, 1 H), 7.9 - 8.0 (m, 2 H), 7.5 - 7.5 (m, 1 H), 7.4 - 7.5 (m, 2 H), 7.2 - 7.3 (m, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.1 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 6.3 (s, 1 H), 5.0 (s, 1 H), 4.4 - 4.6 (m, 2 H), 3.8 - 4.0 (m, 3 H), 3.1 - 3.4 (m, 2 H), 2.4 - 2.6 (m, 1 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 2.1 - 2.2 (m, 1 H), 1.7 - 1.9 (m, 2 H), 0.9 - 1.0 (m, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 516.45 (M+H).
[実施例210]
2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-(プロピルカルバモイル)-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸
1-イソシアナトプロパン(6.25μl、0.0650mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(12mg、0.033mmol)及びトリエチルアミン(0.018mL、0.131mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(0.25mL)中の溶液に添加した。混合物を室温で終夜、撹拌し、次いで濃縮した。残留物を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のギ酸)により精製した。画分を濃縮して、残留物を真空下で乾燥して、2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-(プロピルカルバモイル)-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(4.7mg、9.5μmol、29%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.0 - 8.1 (m, 1 H), 7.4 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.2 - 7.3 (m, 1 H), 7.2 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.1 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 5.2 (t, J=5.04 Hz, 1 H), 5.1 (s, 1 H), 3.7 - 3.8 (m, 1 H), 3.6 (dd, J=7.51, 5.13 Hz, 1 H), 3.3 (q, J=6.59 Hz, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.1 - 2.2 (m, 1 H), 2.0 (s, 1 H), 1.8 (dd, J=12.45, 6.23 Hz, 1 H), 1.7 (dd, J=13.28, 7.23 Hz, 1 H), 1.5 - 1.6 (m, 2 H), 1.0 (s, 9 H), 0.9 (t, J=7.33 Hz, 3 H). LCMS (ES+)(m/z): 453.42 (M+H).
[実施例211]
2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-フェニル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸
トルエン(1mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(11mg、0.028mmol)、炭酸セシウム(23mg、0.071mmol)、ブロモベンゼン(3.8μl、0.036mmol)、BINAP(2.77mg、4.45μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.55mg、2.78μmol)を、90℃で、窒素下で16時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を1,4-ジオキサン(1mL)中に溶解した。カリウムトリメチルシラノレート(21.4mg、0.167mmol)を添加し、混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、1N塩酸でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のギ酸)により精製した。画分を濃縮して、2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-フェニル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(3.0mg、6.6μmol、24%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.5 - 10.1 (m, 1 H), 7.4 (d, J=6.96 Hz, 1 H), 7.3 - 7.4 (m, 2 H), 7.2 - 7.3 (m, 3 H), 7.2 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.1 - 7.2 (m, 2 H), 6.6 (s, 1 H), 5.0 (s, 1 H), 3.4 - 3.7 (m, 2 H), 2.5 - 2.6 (m, 1 H), 2.4 (s, 3 H), 2.1 - 2.3 (m, 4 H), 1.8 - 2.0 (m, 2 H), 1.0 (s, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 444.35 (M+H).
[実施例212]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(10mg、0.024mmol)をエタノール(0.25mL)中に溶解した後、炭酸カリウム(8.5mg、0.061mmol)及び4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(3.5μl、0.027mmol)を添加した。混合物を室温で終夜、撹拌し、室温まで冷却し、コットンプラグを通してろ過した。ろ液をDMFで希釈し、逆相HPLCシステム(アセトニトリル/水/0.1%のギ酸)に注入した。画分を濃縮して、2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(5.4mg、11μmol、43%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.3 - 10.2 (m, 1 H), 7.4 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 7.2 - 7.3 (m, 2 H), 7.1 - 7.2 (m, 3 H), 7.0 (br. s., 1 H), 6.3 (s, 1 H), 5.0 (s, 1 H), 4.4 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 3.1 - 3.4 (m, 2 H), 2.3 - 2.5 (m, 4 H), 2.2 - 2.3 (m, 4 H), 1.7 - 2.0 (m, 2 H), 1.0 (s, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 494.4 (M+H).
[実施例213]
2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸
エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(13mg、0.025mmol)及びカリウムトリメチルシラノレート(19.0mg、0.148mmol)を、80℃で、窒素下で5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、1N塩酸でクエンチし、2-メチルテトラヒドロフランで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸を得た。残留物をジクロロメタン(DCM)(1.000mL)に溶解した後、ピリジン(2.0μl、0.025mmol)を、ピペリジン-1-スルホニルクロリド(4.2μl、0.030mmol)に続いて添加した。数時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のギ酸)により精製した。画分を濃縮した。過剰な水をアセトニトリルと共沸混合し、濃縮して、2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-1-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(2.2mg、4.2μmol、17%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.4 (s, 1 H), 7.4 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 7.2 - 7.3 (m, 2 H), 7.1 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 5.0 (s, 1 H), 3.5 - 3.8 (m, 2 H), 3.2 (t, J=4.85 Hz, 4 H), 2.3 - 2.5 (m, 6 H), 2.1 - 2.3 (m, 1 H), 1.9 - 2.1 (m, 2 H), 1.7 - 1.8 (m, 2 H), 1.6 (d, J=3.11 Hz, 6 H), 1.0 (s, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 515.5 (M+H).
[実施例214]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロベンゾイル)-7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸
1,4-ジオキサン(0.5mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-メチル-5-(p-トリル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセテート(27mg、0.051mmol)及びカリウムトリメチルシラノレート(65.7mg、0.512mmol)を、100℃で、窒素下で終夜、加熱した。混合物を室温まで冷却し、0℃まで冷却し、1N塩酸でpH=約2に酸性化した。混合物を2-メチルテトラヒドロフランで3回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(0.500mL)に溶解した後、3-フルオロ安息香酸(14.34mg、0.102mmol)、トリエチルアミン(0.071mL、0.512mmol)及び1-プロパンホスホン酸の環状無水物の、酢酸エチル(0.183mL、0.307mmol)中50重量%溶液を添加した。混合物を2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、2-メチルテトラヒドロフランで2回抽出した。組み合わせた有機層を10%クエン酸で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ISCOクロマトグラフィー(アセトニトリル/水/0.1%のギ酸)により精製した。画分を濃縮して、2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロベンゾイル)-7-メチル-5-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)酢酸(1.0mg、2.0μmol、3.9%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.4 - 7.5 (m, 1 H), 7.3 (s, 4 H), 7.1 - 7.2 (m, 2 H), 7.0 - 7.1 (m, 2 H), 6.4 - 6.7 (m, 1 H), 5.1 (s, 1 H), 3.9 - 4.2 (m, 1 H), 3.5 - 3.7 (m, 1 H), 2.4 (s, 6 H), 2.1 (s, 4 H), 1.0 (s, 9 H). LCMS (ES+)(m/z): 490.4 (M+H).

Claims (24)

  1. 式Iの化合物
    (式中、
    R6基が結合する炭素間の破線は、結合が単結合又は二重結合のいずれかであり得ることを示すことを意味し、
    nは1又は2であるが、但し、nが2の場合、破線は単結合でなければならず、
    XはO又はCH2であり、
    R1はC1-6アルキルであり、前記アルキルはシクロアルキル部分を含有し得、
    Wは、結合、-CH=CH-、-C≡C-、C1-3アルキレン、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-N(CH3)C(O)CH2-、-C(O)-、-CH2(CO)-、又は-NHC(O)CH2-であり、各Wは1つ又は2つのメチル基で場合により置換されており、
    R2は、H、C1-6アルキル、C5-14アリール、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-9複素環、又はC5-9ヘテロアリールであり、各R2基は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、又は、C1-6アルキレン若しくはC1-6ヘテロアルキレンから選択される1〜4つの置換基で場合により置換されており、前記C1-6アルキレン又はC1-6ヘテロアルキレンは、前記C5-14アリール、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-9複素環、又はC5-9ヘテロアリール上で隣接する炭素原子に結合して縮合環を形成し、
    Lは、結合、-CH2(CO)-、C1-3アルキレン、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NHC1-2アルキル-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、又は-C(O)C1-2アルキル-であり、
    R3は、H、CN、C1-6アルキル、C5-14アリール、C5-14アリール、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7スピロシクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-9複素環、C5-9ヘテロアリール、又はテトラヒドロナフチルであり、R3は、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-3フルオロアルキル、-OC1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-C(O)N(H)C1-3アルキル、-NHC(O)C1-3アルキル、-C(O)NHR4、C5-14アリール、C1-6ヘテロアルキル、-B(OH)2、C3-9複素環、C5-9ヘテロアリール、及び-C(O)OC1-6アルキルから選択される1〜4つの置換基で場合により置換されており、又は以下の二価置換基-C2-5アルキレン-、-OC1-3アルキレンO-、-OC1-4アルキレン-、若しくは-N=C(CH3)O-は、R3の隣接する原子に結合して縮合環を形成し得、
    各R5は、独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
    各R6は、独立して、H、C1-3アルキル、C5-14アリール、C3-9複素環、C5-9ヘテロアリール、-C(O)NR4、若しくは-C(O)NHR4であり、若しくはR6は、gem-ジメチルを表し得、又は、2つのR6基は、2〜4つの炭素原子を一緒に含み、一緒に結合して縮合環系を形成し得、2つのR6基により形成された環はシクロアルキル若しくは複素環、アリール若しくはヘテロアリールであり得、
    複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル及びヘテロアルキレンそれぞれは、S、N、B又はOから選択される1〜3つのヘテロ原子を含む)。
  2. nが1である、請求項1に記載の化合物。
  3. 破線が単結合を表す、請求項2に記載の化合物。
  4. Wが結合である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R1がt-ブチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. XがOである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R2が、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、又は、C1-6アルキレン若しくはC1-6ヘテロアルキレンから選択される1〜4つの置換基で場合により置換されているフェニルであり、前記C1-6アルキレン又はC1-6ヘテロアルキレンが、前記フェニル上で隣接する炭素原子に結合して縮合環を形成し、各ヘテロアルキル及びヘテロアルキレンが、S、N又はOから選択される1又は2つのヘテロ原子を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R2が、フッ素、メチル、-CH2CH2CH2O-、又は-NHCH2CH2O-から選択される1〜4つの置換基で置換されたフェニルであり、前記-CH2CH2CH2O-が、前記フェニル上で隣接する炭素原子に結合して二環式環基を形成し、前記-NHCH2CH2O-が、前記フェニル上で隣接する炭素原子に結合して二環式環基を形成する、請求項7に記載の化合物。
  9. Lが、CH2、-C(O)-、結合、-C(O)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)CH2-、SO2、-C(O)CH2CH2-、-CH2C(O)-、又は-C(O)CH2-である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Lが-C(O)-である、請求項9に記載の化合物。
  11. R3が、C2-6アルキル、C5-6シクロアルケニル、C5-6アリール、C3-6シクロアルキル、1つの酸素原子又は1つの窒素原子を含有するC5-6複素環、又はN、S及びOから選択される1〜3つのヘテロ原子を含有するC5-6ヘテロアリールであり、R3が、F、Cl、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、NHC(O)C1-3アルキル、C(O)NHC1-3アルキル、及びC(O)OC1-3アルキルから選択される1〜3つの置換基で場合により置換されており、又は以下の二価置換基-C2-5アルキレン-、-OC1-3アルキレンO-、-OC1-4アルキレン-、若しくは-N=C(CH3)O-が、R3の隣接する原子に結合して縮合環を形成し得る、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R3が、F、Cl、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、NHC(O)C1-3アルキル、C(O)NHC1-3アルキル、及びC(O)OC1-3アルキルから選択される1〜3つの置換基で場合により置換されているフェニルであり、又は以下の二価置換基-C2-5アルキレン-、-OC1-3アルキレンO-、-OC1-4アルキレン-、若しくは-N=C(CH3)O-は、R3の隣接する原子に結合して縮合環を形成し得る、請求項11に記載の化合物。
  13. 1つのR5がメチルであり、他がHである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 各R6がHである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. XR1が結合する炭素の立体化学が
    で示される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式IIの化合物
    (式中、R3がF、Cl、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、NHC(O)C1-3アルキル、C(O)NHC1-3アルキル、及びC(O)OC1-3アルキルから選択される1〜3つの置換基で場合により置換されているフェニルであり、又は以下の二価置換基-C2-5アルキレン-、-OC1-3アルキレンO-、-OC1-4アルキレン-、若しくは-N=C(CH3)O-は、R3の隣接する原子に結合して縮合環を形成し得る)。
  17. 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  18. 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
  19. ウイルスのレトロウイルスファミリーにおけるウイルスにより少なくとも部分的に媒介された、患者のウイルス感染症を処置又は予防する方法であって、前記患者に請求項18に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  20. ウイルス感染症が、HIVウイルスにより媒介される、請求項19に記載の方法。
  21. 治療有効量の1つ以上のHIVウイルスに対して活性を有する薬剤を投与することをさらに含み、HIVウイルスに対して活性を有する前記薬剤が、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入、付着及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟阻害剤、CXCR4阻害剤、並びにCCR5阻害剤からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
  22. 薬物療法において使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  23. ヒトのウイルス感染症の処置において使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  24. ヒトのウイルス感染症の処置において使用するための医薬の製造における請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
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