CN111315737A - 经砜吡啶烷基酰胺取代的杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有下式I的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4及R5为如本文所定义，其可通过作用于Tyk‑2以引起信号转导抑制，用于调节IL‑12、IL‑23及/或IFNα。

Description

经砜吡啶烷基酰胺取代的杂芳基化合物
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2017年11月21日提出申请的美国临时申请案第62/589165号的权益，该临时申请案的公开内容为以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及可用于调节IL-12、IL-23及/或IFNα的化合物，其为通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制起作用。本文提供经酰胺取代的杂环化合物、包含所述化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗与哺乳动物中IL-12、IL-23及/或IFNα的调节有关的病况。
现有技术
共享共同p40亚单元的异二聚体细胞介素白介素(IL)-12及IL-23为由经活化的抗原呈递细胞产生，且在Th1及Th17细胞的分化及增殖中甚为关键，该Th1及Th17细胞是在自身免疫中起关键作用的两种效应T细胞谱系。IL-23为由p40亚单元以及独特的p19亚单元构成。IL-23经由由IL-23R及IL-12Rβ1构成的异二聚体受体起作用，其对于Th17细胞的存活及扩增至关重要，这些Th17细胞产生促炎性细胞介素，例如IL-17A、IL-17F、IL-6及TNF-α(McGeachy,M.J.等人，“The link between IL-23and Th17 cell-mediated immunepathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞介素在介导多种自身免疫疾病(包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病及狼疮)的病理学方面甚为关键。除与IL-23共有的p40亚单元以外，IL-12亦含有p35亚单元，且经由由IL-12Rβ1及IL-12Rβ2构成的异二聚体受体起作用。IL-12对于Th1细胞发育及IFNγ的分泌至关重要，该IFNγ为一种细胞介素，其通过刺激MHC表达、将B细胞类别转换为IgG亚类且活化巨噬细胞在免疫中起关键作用(Gracie,J.A.等人，“Interleukin-12induces interferon-gamma-dependentswitching of IgG alloantibody subclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人，“Interferon-gamma:an overview of signals,mechanisms andfunctions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。
含有p40的细胞介素在自身免疫中的重要性通过以下发现得以证实：在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮及牛皮癣等模型中，p40、p19或IL-23R缺陷的小鼠受保护免于疾病(Kyttaris,V.C.等人，“Cutting edge:IL-23receptor deficiency preventsthe development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人，“IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucialrole in the pathogenesis ofa murine psoriasis like skin disorder”,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人，“Interleukin-23drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人，“Interleukin-23rather than interleukin-12is the critical cytokineforautoimmune inflammation of the brain”,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人，“Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23and IL-12in jointautoimmune inflammation”,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。
在人类疾病中，已在牛皮癣病灶中测量到p40及p19的高表达，且已在来自MS患者的脑中的活动性病灶中及在患有活动性克罗恩病(Crohn's disease)的患者的肠黏膜中鉴别出Th17细胞(Lee,E.等人，“Increased expression of interleukin 23p19 and p40 inlesional skin of patients with psoriasis vulgaris”,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人，“Interleukin-17production in central nervous systeminfiltrating T cells and glial cells is associated with active disease inmultiple sclerosis”,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。亦显示，与非活动性SLE患者中的那些相比，活动性SLE患者中p19、p40及p35的mRNA含量显著更高(Huang,X.等人，“Dysregulated expression of interleukin-23and interleukin-12subunits insystemic lupus erythematosus patients”,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，且来自狼疮患者的T细胞具有占优的Th1表型(Tucci,M.等人，“Overexpression ofinterleukin-12and T helper 1predominance in lupus nephritis”,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。
此外，全基因体关联研究已鉴别出多个与慢性炎性及自身免疫疾病相关的基因座，这些基因座编码在IL-23及IL-12路径中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3及STAT4(Lees,C.W.等人，“New IBDgenetics:common pathways with other diseases”,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人，“Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association withsusceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”,Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人，“Recent insights into the genetics ofinflammatory bowel disease”,Gastroenterology,140:1704-1712(2011))。
实际上，已显示，抑制IL-12及IL-23二者的抗p40治疗以及IL-23特异性抗p19疗法有效治疗包括牛皮癣、克罗恩病及牛皮癣性关节炎的疾病中的自身免疫性(Leonardi,C.L.等人，“PHOENIX 1study investigators.Efficacy and safety of ustekinumab,a humaninterleukin-12/23monoclonal antibody,in patients with psoriasis:76-weekresults from a randomized,double-blind,placebo-controlled trial(PHOENIX 1)”,Lancet,371:1665-1674(2008)；
Sandborn,W.J.等人，“Ustekinumab Crohn's Disease Study Group.Arandomized trial of Ustekinumab,a human interleukin-12/23monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”,Gastroenterology,135:1130-1141(2008)；Gottlieb,A.等人，“Ustekinumab,a human interleukin 12/23monoclonal antibody,for psoriatic arthritis:randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial”,Lancet,373:633-640(2009))。因此，预期抑制IL-12及IL-23的作用的药剂可在人类自身免疫病症中具有治疗益处。
包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ及IFNω的I型干扰素(IFN)群组经由异二聚体IFNα/β受体(IFNAR)起作用。I型IFN在先天及适应性免疫系统二者中具有多重效应，包括活化细胞性及体液性免疫反应二者以及增强自体抗原的表达及释放(Hall,J.C.等人，“TypeI interferons:crucial participants in disease amplification in autoimmunity”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:40-49(2010))。
在患有全身性红斑狼疮(SLE)的患者中，大多数患者中已展现潜在致命的自身免疫疾病、干扰素(IFN)α(I型干扰素)的血清含量增加或外周血单核细胞中及受影响器官中I型IFN调控基因(所谓的IFNα印迹)的表达增加(Bennett,L.等人，“Interferon andgranulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood”,J.Exp.Med.,197:711-723(2003)；Peterson,K.S.等人，“Characterization of heterogeneity in themolecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles oflaser-captured glomeruli”,J.Clin.Invest.,113:1722-1733(2004))，且若干项研究已显示，血清IFNα含量与疾病活动性及严重程度二者相关联(Bengtsson,A.A.等人，“Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosuscorrelates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”,Lupus,9:664-671(2000))。IFNα在狼疮病理学中的直接作用通过以下观察结果来证明：向患有恶性或病毒性疾病的患者给予IFNα可诱发狼疮样综合征。此外，狼疮易感小鼠中IFNAR的缺失提供对自身免疫性、疾病严重程度及死亡率的高度保护(Santiago-Raber,M.L.等人，“Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZBmice”,J.Exp.Med.,197:777-788(2003))，且全基因体关联研究已鉴别出与狼疮相关的基因座，这些基因座编码在I型干扰素路径中起作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2及STAT4(Deng,Y.等人，“Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in thegenomic era”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:683-692(2010)；Sandling,J.K.等人，“Acandidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE andIL8 as risk loci for SLE”,Eur.J.Hum.Genet.,19:479-484(2011))。除狼疮以外，有证据表明，I型干扰素介导的路径的异常活化在其他自身免疫疾病(例如斯耶格伦氏综合征(
Figure BDA0002482144310000041
syndrome)及硬皮症)的病理学中为重要的(
Figure BDA0002482144310000042
U.等人，“Activation of thetype I interferon system in primary
Figure BDA0002482144310000043
syndrome:a possibleetiopathogenic mechanism”,Arthritis Rheum.,52:1185-1195(2005)；Kim,D.等人，“Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodiesto topoisomerase I:association of higher interferon-alpha activity with lungfibrosis”,Arthritis Rheum.,58:2163-2173(2008))。因此，预期抑制I型干扰素反应作用的药剂可在人类自身免疫病症中具有治疗益处。
酪氨酸激酶2(Tyk2)为非受体酪氨酸激酶的杰纳斯激酶(Janus kinase，JAK)家族的成员，且已显示在调控小鼠(Ishizaki,M.等人，“Involvement of Tyrosine Kinase-2inBoth the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo",J.Immunol.,187:181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.等人，“TYK2 kinase activity is required for functional type Iinterferon responses in vivo”,PLoS One,7:e39141(2012))及人类(Minegishi,Y.等人，“Human tyrosine kinase 2deficiency reveals its requisite roles in multiplecytokine signals involved in innate and acquired immunity",Immunity,25:745-755(2006))二者中的IL-12、IL-23及I型干扰素受体下游的信号转导级联中甚为关键。Tyk2介导受体诱导的对转录因子STAT家族成员的磷酸化，此为导致STAT蛋白二聚化及STAT依赖性促炎性基因转录的重要信号。Tyk2缺陷小鼠对结肠炎、牛皮癣及多发性硬化的实验模型具有抗性，此展示Tyk2介导的信号传导在自身免疫及有关病症中的重要性(Ishizaki,M.等人，“Involvement of Tyrosine Kinase-2in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 AxesIn vivo”,J.Immunol.,187:181-189(2011)；
Oyamada,A.等人，“Tyrosine kinase 2plays critical roles in thepathogenic CD4T cell responses for the development of experimental autoimmuneencephalomyelitis”,J.Immunol.,183:7539-7546(2009))。
在人类中，表达Tyk2的非活动性变体的个体受保护免于多发性硬化及可能的其他自身免疫病症(Couturier,N.等人，“Tyrosine kinase 2variant influences Tlymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility”,Brain,134:693-703(2011))。全基因体关联研究已显示与自身免疫病症相关的其他Tyk2变体，这些自身免疫病症为例如克罗恩病、牛皮癣、全身性红斑狼疮及类风湿性关节炎，此进一步展示Tyk2在自身免疫中的重要性(Ellinghaus,D.等人，“Combined Analysis of Genome-wideAssociation Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven SharedSusceptibility Loci”,Am.J.Hum.Genet.,90:636-647(2012)；Graham,D.等人，“Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene,TYK2 in UK SLEfamilies”,Rheumatology(Oxford),46:927-930(2007)；Eyre,S.等人，“High-densitygenetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis”,Nat.Genet.,44:1336-1340(2012))。
鉴于可通过涉及调节细胞介素及/或干扰素的治疗而受益的病况，能够调节细胞介素及/或干扰素(例如IL-12、IL-23及/或IFNα)的新颖化合物及使用这些化合物的方法可对众多有需要的患者提供实质性治疗益处。
发明内容
本发明涉及下文的式I化合物，其可通过抑制Tyk2介导的信号转导用作IL-12、IL-23及/或IFNα的调节剂。
本发明亦提供用于制备本发明化合物的工艺及中间体。
本发明亦提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及至少一种本发明的化合物。
本发明亦提供通过抑制Tyk-2介导的信号转导调节IL-12、IL-23及/或IFNα的方法，其包含向需要此治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明亦提供用于治疗增殖性疾病、代谢性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病及炎性疾病的方法，其包含向需要此治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
优选实施方案为用于治疗炎性及自身免疫疾病或病症的方法。出于本发明的目的，炎性及自身免疫疾病或病症包括具有炎性或自身免疫组分的任何疾病。
替代优选实施方案为用于治疗代谢性疾病(包括2型糖尿病及动脉粥样硬化)的方法。
本发明亦提供本发明的化合物的用途，其用于制造用于治疗癌症的药剂。
本发明亦提供用于疗法中的本发明的化合物。
随着本公开内容的继续，将以展开形式阐述本发明的这些及其他特征。
具体实施方式
在本发明的第一方面中，提供式(I)化合物
Figure BDA0002482144310000061
其中
Y为N或CR6；
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure BDA0002482144310000071
X不存在或为O或NH；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第二方面中，提供式II化合物
Figure BDA0002482144310000081
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure BDA0002482144310000091
X不存在或为O或NH；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第三方面中，提供式III化合物
Figure BDA0002482144310000101
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure BDA0002482144310000102
X不存在或为O或NH；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第4方面中，提供根据式II的第一及第二方面的化合物
Figure BDA0002482144310000111
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure BDA0002482144310000121
X为O；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第5方面中，提供下式化合物
Figure BDA0002482144310000131
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure BDA0002482144310000141
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第6方面中，提供下式化合物
Figure BDA0002482144310000151
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure BDA0002482144310000152
R6为氢、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第7方面中，提供下式化合物
Figure BDA0002482144310000161
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、被0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Ra取代的C1-6烷氧基、被0至2个Ra取代的C2-6烯基或被0至2个Ra取代的C3-6环烷基；
R3为
Figure BDA0002482144310000162
R6为氢、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第8方面中，提供下式化合物
Figure BDA0002482144310000171
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、三唑、异噁唑、异噻唑或喹啉，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure BDA0002482144310000181
R6为氢、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第9方面中，提供式III化合物
Figure BDA0002482144310000191
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure BDA0002482144310000201
X为O；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、OC1-4烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第10方面中，提供下式化合物
Figure BDA0002482144310000211
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S的杂原子且被0至4个R2a取代的5元至14元杂环；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure BDA0002482144310000212
X为O；
R6为氢、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面中，提供选自第一方面范围内的例示实例的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一方面中，提供选自任一上述方面范围内的化合物的任一子组列表的化合物。
在另一方面中，提供选自以下的化合物(IUPAC命名惯例)：
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基哒嗪-3-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[5-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-{[6-(2H3)甲氧基哒嗪-3-基]氨基}-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-{2-[6-({5-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-[(2H3)甲基氨基甲酰基]哒嗪-3-基}氨基)吡啶-3-基]丙-2-基}氨基甲酸甲基酯；
6-{[5-(1-氰基环丙基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-{[4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氨基}-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[6-(2,6-二氟苯基)哒嗪-3-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
6-[(1S,2R)-2-氟环丙烷酰胺基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(1S,2S)-2-氟环丙烷酰胺基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{螺[2.2]戊烷-1-酰胺基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
6-{[5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1S)-螺[2.2]戊烷-1-酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R)-螺[2.2]戊烷-1-酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[4-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
6-{[4-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[6-氟-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-{[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氨基}-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-({5-[(2H3)甲氧基甲基]吡啶-2-基}氨基)-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[6-(丙-2-基)哒嗪-3-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-叔丁基哒嗪-3-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[6-(二氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1S,2S)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；或
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面中，提供选自以下的化合物(IUPAC命名惯例)：
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基哒嗪-3-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{螺[2.2]戊烷-1-酰胺基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1S,2S)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1S)-螺[2.2]戊烷-1-酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R)-螺[2.2]戊烷-1-酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；或
6-{[4-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，提供药物组合物，其包含一或多种式I化合物及药学上可接受的载剂或稀释剂。
本发明亦涉及可用于治疗与IL-12、IL-23及/或IFNα的调节相关的疾病的药物组合物，其为通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来起作用，这些药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与IL-12、IL-23及/或IFNα的调节相关的疾病的方法，其包含向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本发明亦提供用于制备本发明化合物的工艺及中间体。
本发明亦提供用于治疗增殖性疾病、代谢性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病及炎性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，其包含向需要此治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明亦提供治疗炎性疾病或自身免疫疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，其包含向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本发明亦提供治疗疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，其包含向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物，其中该疾病为类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、炎性肠病、牛皮癣、克罗恩病、牛皮癣性关节炎、斯耶格伦氏综合征、全身性硬皮症、溃疡性结肠炎、格雷氏病(Graves'disease)、盘状红斑性狼疮、成年发作性史迪尔氏症(adult onset Stills)、全身发作性幼年型特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、败血症、败血性休克、志贺杆菌病(Shigellosis)、胰脏炎(急性或慢性)、肾小球性肾炎、自身免疫胃炎、糖尿病、自身免疫溶血性贫血、自身免疫嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、异位性皮肤炎、重症肌无力、胰脏炎(急性或慢性)、关节黏连性脊椎炎、寻常天疱疮、古德帕斯丘氏病(Goodpasture's disease)、抗磷脂质综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关的血管炎、天疱疮、川崎氏病(Kawasaki disease)、慢性炎性去髓鞘型多发性神经病变(CIDP)、皮肌炎、多发性肌炎、眼色素层炎、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、自身免疫肺部炎性、自身免疫甲状腺炎、自身免疫炎性眼病及慢性去髓鞘型多发性神经病变。
本发明亦提供治疗炎性疾病或自身免疫疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，其包含向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物，其中该疾病为选自全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身发作性幼年型特发性关节炎、关节黏连性脊椎炎及多发性硬化。
本发明亦提供用于治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗类风湿性关节炎的药剂的用途)，其包含向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
另外，本发明亦提供治疗病况的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些病况的药剂的用途)，其包含向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物，其中该病况为选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性骨髓瘤、实体肿瘤、眼部新生血管及婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少紫斑症(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫溶血性贫血、自身免疫甲状腺炎、冷凝集素及温凝集素病(cold and warmagglutinin disease)、伊文氏综合征(Evans syndrome)、溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少紫斑症(HUS/TTP)、类肉瘤病、斯耶格伦氏综合征、周边神经病变、寻常天疱疮及气喘。
本发明亦提供治疗IL-12、IL-23及/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，其包含向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本发明亦提供治疗IL-12、IL-23及/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，其包含向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物，其中该IL-12、IL-23及/或IFNα介导的疾病为受IL-12、IL-23及/或IFNα调节的疾病。
本发明亦提供治疗疾病的方法，其包含向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物与其他治疗剂的组合。
本发明亦提供用于疗法中的本发明的化合物。
在另一实施方案中，式I化合物为选自例示化合物或例示化合物的组合或本文中的其他实施方案。
在另一实施方案中，为在下文所阐述分析中的至少一者中IC50<1000nM的化合物。
本发明可在不背离其精神或基本属性下以其他特定形式体现。本发明涵盖本文所述本发明的优选方面及/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任一及所有实施方案可结合任何其他实施方案来阐述其他更优选的实施方案。亦应理解，优选实施方案的每一个别要素为自身独立的优选实施方案。此外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一及所有其他要素组合以阐述另一实施方案。
发明详述
下文为本说明书及随附权利要求书中所使用的术语的定义。除非另有指示，否则本文针对基团或术语所提供的初始定义适用于整个本说明书及权利要求书的该基团或术语(个别地或作为另一基团的一部分)。
本发明的化合物可具有一或多个不对称中心。除非另有指示，否则本发明化合物的所有手性(对映异构及非对映异构)及外消旋形式均包括在本发明中。这些化合物中亦可存在烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等，且所有所述稳定异构体均涵盖在本发明中。阐述本发明化合物的顺式及反式几何异构体，且可分离为异构体的混合物或单独的异构形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。业内已熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始材料合成来制备。除非明确指示具体立体化学或异构体形式，否则意欲涵盖结构的所有手性(对映异构及非对映异构)及外消旋形式以及所有几何异构形式。
当任一变量(例如R3)在化合物的任一成分或结构式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义均独立于其在其他每个情况下出现时的定义。因此，举例而言，若基团显示被0至2个R3取代，则该基团可任选经最多两个R3基取代，且R3在每次出现时为独立于R3的定义来选择。同样，取代基及/或变量的组合仅在所述组合可产生稳定化合物时才容许存在。
当至取代基的键显示为与链接环中两个原子的键交叉时，则此取代基可键结至该环上的任一原子。在列示取代基但未指示此取代基经由哪个原子键结至具有给定结构式的化合物的其余部分上时，则此取代基可经由此取代基中的任一原子来键结。取代基及/或变量的组合仅在所述组合可产生稳定化合物时才容许存在。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如MCPBA及/或过氧化氢)进行处理而将这些氮原子转化成N-氧化物以提供本发明的其他化合物。因此，所有所显示及主张的氮原子均视为涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
根据业内所用惯例，
Figure BDA0002482144310000301
在本文的结构式中用于绘示作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。
不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。举例而言，-CONH2为经由碳原子进行连接。
提及式I化合物的特定部分的术语“任选经取代”(例如任选经取代的杂芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。举例而言，“任选经取代的烷基”涵盖如下文所定义的“烷基”及“经取代的烷基”二者。本领域技术人员应理解，对于任一含有一或多个取代基的基团而言，所述基团并不意欲引入任一在空间上不实际、在合成上不可行及/或固有地不稳定的取代或取代模式。
如本文所使用，术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换使用。
如本文所使用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的具支链及直链饱和脂肪族烃基团。举例而言，“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，举例而言，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代以使得其一或多个氢经另一化学基团替代。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有直链或具支链构形且具有一或多个可在沿链的任一稳定点存在的碳-碳双键的烃链。举例而言，“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有直链或具支链构形且具有一或多个可在沿链的任一稳定点存在的碳-碳三键的烃链。举例而言，“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应理解，在本文中使用名称“CO2”时，此意欲是指基团
Figure BDA0002482144310000311
当术语“烷基”与另一基团一起使用时(例如在“芳基烷基”中)，此连词更具体地定义经取代烷基所含有的至少一个取代基。举例而言，“芳基烷基”是指如上文所定义的至少一个取代基为芳基(例如苄基)的经取代烷基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低碳数烷基且亦包括直接键结至另一基团的芳基(即，芳基(C0)烷基)。术语“杂芳基烷基”是指如上文所定义的至少一个取代基为杂芳基的经取代烷基。
在提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团经一至三个如上文针对经取代烷基所定义的取代基所取代。
术语“烷氧基”是指经如本文所定义的烷基或经取代烷基取代的氧原子。举例而言，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低碳数烷氧基”是指具有一至四个碳的烷氧基。
应理解，由本领域技术人员来选择所有基团(例如包括烷氧基、硫烷基及氨基烷基)以提供稳定化合物。
如本文所使用的术语“经取代”意指，指定原子或基团上的任一或多个氢经所选指示基团替代，条件为不超过指定原子的正常化合价。当取代基为氧代基或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢经替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。除非另有规定，否则取代基将被命名于核心结构中。举例而言，应理解，在将(环烷基)烷基列示为可能取代基时，此取代基至核心结构的连接点位于烷基部分中。如本文所使用的环双键为在两个毗邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
取代基及/或变量的组合仅在所述组合产生稳定化合物或有用合成中间体时才容许存在。稳定化合物或稳定结构意欲暗示足够稳健以经受自反应混合物至有用纯度的分离且随后调配成有效治疗剂的化合物。优选地，本发明所列举的化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、二环或多环系统。C3-7环烷基意欲包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。实施例环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰基等。如本文所使用，“碳环”或“碳环残基”欲意指任何稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环，或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环，其中的任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香族的。所述碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环亦包括于碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有指定，否则优选碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及苯基。在使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。在一或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成二环。在桥接环时，针对该环列举的取代基亦可存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基团(例如苯基及萘基)，其中的每一者可经取代。
因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等，以及以下环系统：
Figure BDA0002482144310000331
等，其任选可在环的任一可用原子处经取代。优选环烷基包括环丙基、环戊基、环己基及
Figure BDA0002482144310000332
术语“卤基”或“卤素”是指氯、溴、氟及碘。
术语“卤代烷基”意指具有一或多个卤基取代基的经取代烷基。举例而言，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一或多个卤基取代基的烷氧基。举例而言，“卤代烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基的实例包括：
Figure BDA0002482144310000333
Figure BDA0002482144310000334
(芴基)等，其任选可在任一可用碳或氮原子处经取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环基”可互换使用且是指经取代及未经取代的3元至7元单环基团、7元至11元二环基团及10元至15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子环优选地具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子。此一基团中含有杂原子的每一环可含有一或两个氧或硫原子及/或一至四个氮原子，条件为每一环中的杂原子的总数量为4或以下，且另一条件为该环含有至少一个碳原子。氮及硫原子可任选经氧化且氮原子可任选经四级铵化。构成二环及三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和的、部分地饱和的或完全不饱和的。杂环基团可连接在任一可用氮或碳原子处。如本文所使用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环(heterocyclic)”及“杂环基”包括如下文所定义的“杂芳基”。
除下文所阐述的杂芳基以外，例示性单环杂环基包括氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代基哌嗪基、2-氧代基哌啶基、2-氧代基吡咯烷基、2-氧代基氮杂卓基、氮杂卓基、1-吡啶酮基(1-pyridonyl)、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷及四氢-1,1-二氧代基噻吩基等。例示性二环杂环基团包含奎宁环基。其他单环杂环基包括
Figure BDA0002482144310000341
及
Figure BDA0002482144310000342
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的经取代及未经取代的芳香族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团及11元至14元三环基团，该含杂原子环优选地具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子。杂芳基中含有杂原子的每一环可含有一或两个氧或硫原子及/或一至四个氮原子，条件为每一环中的杂原子的总数量为4或以下且每一环具有至少一个碳原子。构成二环及三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮及硫原子可任选经氧化且氮原子可任选经四级铵化。二环或三环杂芳基必须包含至少一个完全芳香族环，但一或多个其他稠合环可为芳香族或非芳香族。杂芳基可连接在任一环的任一可用氮或碳原子处。只要化合价容许，若该另一环为环烷基或杂环，则其另外任选经＝O(氧代基)取代。
例示性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
例示性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色原酮基、香豆素基、苯并吡喃基、
Figure BDA0002482144310000354
啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
例示性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、氧杂蒽基等。
在式I化合物中，优选杂芳基包括：
Figure BDA0002482144310000351
Figure BDA0002482144310000352
及
Figure BDA0002482144310000353
等，其任选可在任一可用碳或氮原子处经取代。
除非另有指示，否则在提及具体命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环(例如吡咯烷基、哌啶基及吗啉基)或杂芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基及呋喃基)时，若适当，则所提及者意欲包括具有0至3个、优选地0至2个选自上文针对芳基、环烷基、杂环及/或杂芳基所列举的那些的取代基的环。
术语“碳环基”或“碳环”是指其中所有环的所有原子均为碳的饱和或不饱和单环或二环。因此，该术语包括环烷基及芳基环。单环碳环具有3至6个环原子、仍更通常5或6个环原子。二环碳环具有7至12个例如排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的环原子或9个或10个排列为二环[5,6]或[6,6]系统的环原子。单环碳环及二环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基及萘基。碳环可经取代，在该情形下，取代基为选自上文针对环烷基及芳基所列举的那些。
术语“杂原子”应包括氧、硫及氮。
在术语“不饱和”在本文中用于指环或基团时，该环或基团可为完全不饱和或部分不饱和的。
在整个本说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员进行选择以提供可用作药学上可接受的化合物的稳定部分及化合物及/或可用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。
式I化合物可以游离形式(无离子化)存在或可形成亦在本发明范围内的盐。除非另有指示，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其游离形式及盐。术语“盐”表示利用无机及/或有机酸及碱形成的酸性及/或碱性盐。另外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如在式I化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)及酸性部分(例如羧酸)二者时。药学上可接受(即无毒、生理上可接受)的盐优选，例如其中阳离子并不显著促成盐的毒性或生物活性的可接受的金属及胺盐。然而，其他盐亦可用于(例如)可用于制备期间的分离或纯化步骤中，且由此涵盖于本发明范围内。举例而言，可通过使式I化合物与一定量(例如1当量)酸或碱在诸如可沉淀盐的介质等介质中或在水性介质中反应、之后冻干来形成式I化合物的盐。
例示性酸加成盐包括乙酸盐(例如，利用乙酸或诸如三氟乙酸等三卤代乙酸所形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡庚酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(利用盐酸形成)、氢溴酸盐(利用溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(利用马来酸形成)、甲磺酸盐(利用甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、柳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如利用硫酸所形成的那些)、磺酸盐(例如本文所提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate、tosylate)、十一烷酸盐等。
例示性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐及钾盐；碱土金属盐，例如钙盐及镁盐；钡盐、锌盐及铝盐；与有机碱(例如，有机胺)的盐，例如三烷基胺(例如三乙胺)、普鲁卡因(procaine)、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-麻黄胺(1-ephenamine)、N,N'-二苄基乙二胺、去氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的药学上可接受的胺；及与氨基酸(精氨酸、离氨酸等)的盐。可使用诸如以下等试剂使碱性含氮基团四级铵化：低碳数烷基卤化物(例如，甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基及苯乙基的溴化物)及其他。优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本文所采用的词组“药学上可接受”是指在合理药学判断范围内适于与人类及动物组织接触使用且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物及/或剂型。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实施例包含(但不限于)碱性基团(例如胺)的矿物或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括自(例如)无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常用无毒盐或四级铵盐。举例而言，所述常用无毒盐包括源自无机酸的那些，这些无机酸为(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸及硝酸；及自有机酸制备的盐，这些有机酸为(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、麸氨酸、苯甲酸、柳酸、磺氨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸进行反应来制备所述盐；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质优选。适宜盐的列表可参见Remington's PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton,PA(1990)，其公开内容为以引用的方式并入本文中。
本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体，其为呈混合物形式或呈纯净形式或呈实质上纯净的形式。立体异构体可包括因具有一或多个手性原子而为光学异构体的化合物以及因受限于围绕一或多个键旋转而为光学异构体的化合物(阻转异构体)。本发明化合物的定义囊括所有可能的立体异构体及其混合物。其极尤其囊括外消旋形式及具有指定活性的分离光学异构体。可通过物理方法(例如分段结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性管柱色谱的分离)来拆分外消旋形式。可利用常用方法(例如使用光学活性酸形成盐，之后结晶)自外消旋体来获得个别光学异构体。
本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。概括举例而言但不加以限制，氢的同位素包括氘及氚。碳的同位素包括13C及14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常用技术来制备，或通过与本文所述的那些类似的方法使用适当经同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。
亦涵盖本发明化合物之前药及溶剂合物。术语“前药”表示在向个体给予后通过代谢或化学过程发生化学转化以产生式I化合物及/或其盐及/或溶剂合物的化合物。将在活体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任一化合物为在本发明的范围及精神内之前药。举例而言，含有羧基的化合物可形成生理学可水解的酯，这些酯本身通过在体内水解以产生式I化合物来用作前药。所述前药优选经口给予，此乃因在多种情况下，水解主要在消化酶的影响下进行。倘若酯本身具有活性，或在血液中进行水解的那些情况下，可使用非经肠给予。式I化合物的生理学可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氢茚基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯及用于(例如)青霉素(penicillin)及头孢菌素(cephalosporin)技术中的其他公知的生理学可水解酯。所述酯可通过业内已知的常用技术来制备。
前药的各种形式为业内所熟知。所述前药衍生物的实施例可参见如下：
a)Bundgaard,H.编辑，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人编辑，Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，Krosgaard-Larsen,P.等人编辑，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191页，Harwood Academic Publishers(1991)；及
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，
其各自为以引用的方式并入本文中。
式I化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分上且由此分子原子之间的化学键发生重排。应理解，可存在的所有互变异构形式均包括在本发明内。另外，本发明化合物可具有反式及顺式异构体。
进一步应理解，式I化合物的溶剂合物(例如水合物)亦在本发明的范围内。溶剂化方法为业内所众所周知。
效用
本发明的化合物调节IL-23刺激及IFNα刺激的细胞功能，包括基因转录。可受本发明的化合物调节的其他类型的细胞功能包括(但不限于)IL-12刺激的反应。
因此，式I化合物可通过作用于Tyk2以介导信号转导来用于治疗与IL-23或IFNα功能的调节且具体而言对IL-23、IL-12及/或IFNα功能的选择性抑制相关的病况。所述病况包括IL-23、IL-12或IFNα相关的疾病，其中这些细胞介素介导发病机制。
如本文所使用，术语“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物、具体而言人类的疾病状态，且包括：(a)预防或延迟哺乳动物的该疾病状态的发生，尤其当此哺乳动物易感染该疾病状态但尚未确诊为患有该疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；及/或(c)达成症状或疾病状态的全部或部分降低及/或缓解、改善、减轻或治愈该疾病或病症及/或其症状。
鉴于其作为IL-23、IL-12及IFNα刺激的细胞反应的调节剂活性，式I化合物可用于治疗IL-23、IL-12或IFNα相关的疾病，这些疾病包括(但不限于)炎性疾病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、气喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫疾病，例如格雷氏病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑性狼疮、牛皮癣；自炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成年发作性史迪尔氏症、全身发作性幼年型特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；毁坏性骨病症，例如骨质吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨病症；增殖性病症，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成性病症，例如血管生成性病症，包括实体肿瘤、眼部新生血管及婴儿血管瘤；传染病，例如败血症、败血性休克及志贺杆菌病；神经退化性疾病，例如阿尔兹海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、由创伤性损伤引起的大脑局部缺血或神经退化性疾病；肿瘤性及病毒性疾病，分别例如转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤及HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS。
更具体而言，可利用本发明化合物治疗的特定病况或疾病包括(但不限于)胰脏炎(急性或慢性)、气喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑性狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、由内毒素诱导的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节炎、雷德氏综合征(Reiter's syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰脏β-细胞疾病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎及其他关节炎性病况、脑性疟疾、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺类肉瘤病、骨质吸收疾病、同种异体移植物排斥、因感染所致的发热及肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克及志贺杆菌病；阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、由创伤性损伤引起的大脑局部缺血或神经退化性疾病；血管生成性病症，包括实体肿瘤、眼部新生血管及婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤及疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作性局部缺血(ischemia in stroke heart attacks)、器官缺氧(organhyposia)[或应为缺氧(hypoxia)]、血管增生、心脏及肾再灌注损伤、血栓症、心肥大、凝血酶诱导的血小板凝集、内毒血症及/或毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病况及寻常型天疱疮。优选治疗方法为其中病况选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、关节黏连性脊椎炎、牛皮癣性关节炎及寻常型天疱疮的那些。或者，优选治疗方法为其中病况选自缺血再灌注损伤(包括由中风引起的大脑缺血再灌注损伤及由心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤)的那些。另一优选治疗方法为病况为多发性骨髓瘤者。
当本文中使用术语“IL-23、IL-12及/或IFNα相关的病况”或“IL-23、IL-12及/或IFNα相关的疾病或病症”时，其各自意欲如同详尽地重复一般涵盖所有上文所鉴别的病况以及任一其他受IL-23、IL-12及/或IFNα影响的病况。
因此，本发明提供治疗所述病况的方法，其包含向有需要的个体给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其盐。“治疗有效量”意欲包括在单独给予或组合给予时有效抑制IL-23、IL-12及/或IFNα功能及/或治疗疾病的本发明化合物的量。
治疗IL-23、IL-12及/或IFNα相关病况的方法可包含单独或与彼此及/或可用于治疗所述病况的其他适宜治疗剂组合给予式I化合物。因此，“治疗有效量”亦意欲包括有效抑制IL-23、IL-12及/或IFNα功能及/或治疗与IL-23、IL-12及/或IFNα相关的疾病的所主张化合物的组合的量。
所述其他治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、细胞介素抑制性抗炎性药物(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、柳酸盐、一氧化氮及其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非类固醇抗炎性药物(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、塞来昔布(celecoxib)及罗非昔布(rofecoxib)；类固醇，例如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒剂，例如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖剂，例如胺甲喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)、
Figure BDA0002482144310000411
)；抗疟疾药，例如羟氯喹；细胞毒性药物，例如安思平(azathiprine)及环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体及雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或
Figure BDA0002482144310000412
)或其衍生物。
在与本发明的化合物组合采用时，上述其他治疗剂可以(例如)Physicians'DeskReference(PDR)中所指示或另外由本领域技术人员所确定的那些量使用。在本发明的方法中，所述其他治疗剂可在本发明化合物的给予之前、与本发明化合物同时或在本发明化合物给予之后给予。本发明亦提供能够治疗IL-23、IL-12或IFNα相关病况的药物组合物，其为通过抑制Tyk2介导的信号转导起作用，这些病况包括如上文所阐述的IL-23、IL-12及/或IFNα介导的疾病。
本发明的药物组合物可含有其他治疗剂且可通过(例如)采用常用固体或液体媒剂或稀释剂以及适于期望给予方式的一类医药添加剂(例如，赋形剂、黏合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)根据技术(例如医药调配物领域中熟知的那些)来调配。
因此，本发明进一步包括包含一或多种式I化合物及药学上可接受的载剂的组合物。
“药学上可接受的载剂”是指通常为业内所接受的用于向动物、尤其哺乳动物递送生物活性剂的介质。药学上可接受的载剂为根据本领域技术人员所熟知的多种因素来调配。这些因素包括(但不限于)所调配活性剂的类型及性质；含有活性剂的组合物欲给予的个体；组合物的预期给予途径；及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载剂包括水性及非水性液体介质二者，以及多种固体及半固体剂型。所述载剂除活性剂以外亦可包括多种不同成分及添加剂，所述其他成分出于本领域技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、黏合剂等)而包括于调配物中。对适宜药学上可接受的载剂及其选择中所涉及的因素的阐述可参见多种容易获得的来源，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版(1985)，其为以全文引用的方式并入本文中。
可通过适于欲治疗病况的任一方式给予式I化合物，此可端视位点特异性治疗的需要或欲递送药物的量而定。局部给予对于皮肤相关性疾病通常优选，且全身性治疗对于癌性或癌前病况优选，但涵盖其他递送模式。举例而言，这些化合物可以以下方式来递送：经口，例如以片剂、胶囊、颗粒、粉末或液体调配物(包括糖浆)的形式；局部，例如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏剂的形式；舌下；经颊；非经肠，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；经鼻，例如通过吸入喷雾剂；局部，例如以乳霜或软膏剂形式；经直肠，例如以栓剂形式；或脂质体方式。可给予含有无毒的药学上可接受的媒剂或稀释剂的剂量单位调配物。这些化合物可以适于立即释放或延长释放的形式给予。立即释放或延长释放可利用适宜药物组合物或尤其在延长释放的情形下利用诸如皮下植入物或渗透帮浦等装置来达成。
用于局部给予的例示性组合物包括局部载剂，例如
Figure BDA0002482144310000421
(利用聚乙烯胶凝的矿物油)。
用于经口给予的例示性组合物包括悬浮液，其可含有(例如)微晶纤维素用于获得容积，海藻酸或海藻酸钠作为悬浮剂，甲基纤维素作为黏度增强剂，及甜味剂或矫味剂(例如业内已知的那些)；及立即释放片剂，其可含有(例如)微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁及/或乳糖及/或其他赋形剂、黏合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂(例如业内已知的那些)。本发明化合物亦可通过舌下及/或经颊给予以(例如)模制、压制或冷冻干燥的片剂经口递送。例示性组合物可包括快速溶解型稀释剂(例如甘露醇、乳糖、蔗糖及/或环糊精)。所述调配物中亦可包括高分子量赋形剂，例如纤维素
Figure BDA0002482144310000431
或聚乙二醇(PEG)；辅助黏膜黏着的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)及/或马来酸酐共聚物(例如，
Figure BDA0002482144310000432
)；及控制释放的药剂，例如聚丙烯酸共聚物(例如，CARBOPOL
Figure BDA0002482144310000433
)。为便于制作及使用，亦可添加润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂及稳定剂。
用于鼻用气溶胶或吸入给予的例示性组合物包括可含有(例如)以下物质的溶液：苯甲醇或其他适宜防腐剂、增强吸收及/或生物利用度的吸收促进剂及/或其他增溶剂或分散剂(例如那些业内已知者)。
用于非经肠给予的例示性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有(例如)适宜无毒的非经肠可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、等渗氯化钠溶液或其他适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯及脂肪酸(包括油酸)。
用于直肠给予的例示性组合物包括栓剂，其可含有(例如)适宜的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成性甘油酯或聚乙二醇，这些在常温下为固体但在直肠腔中液化及/或溶解以释放药物。
本领域技术人员可确定本发明化合物的治疗有效量，且对于哺乳动物，其包括的剂量实施例为每天约0.05mg/kg体重至1000mg/kg体重、1mg/kg体重至1000mg/kg体重、1mg/kg体重至50mg/kg体重、5mg/kg体重至250mg/kg体重、250mg/kg体重至1000mg/kg体重的活性化合物，该活性化合物可呈单一剂量或个别分开剂量形式给予，例如每天1至4次。应理解，对于任一特定个体，具体剂量及剂量频率可变化且将端视于多种因素而定，包括所采用具体化合物的活性；该化合物的代谢稳定性及作用时间长度；个体的物种、年龄、体重、整体健康状况、性别及饮食；给予模式及时间；排泄速率；药物组合；及特定病况的严重程度。接受治疗的优选个体包括动物，最佳为哺乳动物物种，例如人类，及家畜，例如狗、猫、马等。因此，在本文中使用术语“患者”时，此术语意欲包括所有个体，最佳为受IL-23、IL-12及/或IFNα介导的功能的调节影响的哺乳动物物种。
制备方法
可通过熟习有机化学技术者可获得的许多方法来合成本发明的化合物。下文阐述制备本发明的化合物的一般合成方案。这些方案为说明性的且并不意欲限制本领域技术人员可用于制备本文所公开化合物的可能技术。本领域技术人员将明了制备本发明的化合物的不同方法。另外，可以交替顺序实施合成中的各个步骤以得到一或多种期望化合物。通过一般方案中所阐述的方法制备的本发明化合物的实施例为在下文所陈述的制备及实施例部分中给出。
实施例
式(I)化合物的制备及用于制备式(I)化合物的中间体可使用以下实施例中所显示的程序及相关程序来制备。这些实施例中所使用的方法及条件以及这些实施例中所制备的实际化合物并非意欲具有限制性，但意欲展示可如何制备式(I)化合物。这些实施例中所使用的起始材料及试剂在并非通过本文所阐述程序制备时通常为自市面购得或报导于化学文献中，或可通过使用化学文献中所阐述的程序来制备。
在所给实施例中，词组“干燥并浓缩”通常是指在有机溶剂中的溶液经硫酸钠或硫酸镁干燥，之后过滤并自滤液去除溶剂(通常在减压下且在适于所制备材料稳定性的温度下)。使用Isco中压色谱设备(Teledyne Corporation)利用预填充硅胶柱用所指示溶剂或溶剂混合物洗脱来实施管柱色谱。使用ChemDraw Ultra 9.0.5版(CambridgeSoft)确定化学名称。使用以下缩写：
缩写
Figure BDA0002482144310000441
Figure BDA0002482144310000451
Figure BDA0002482144310000461
制备
下文所陈述的制备为针对不自商业来源获得且用于本发明的式I化合物的制备的试剂的合成。除非另有指定，否则表格及方案中的所有手性化合物均为外消旋的。
利用Shimadzu 8A液相色谱仪使用YMC S5 ODS管柱(20×100、20×250或30×250毫米(“mm”))来实施反相制备型高效液相色谱(“HPLC”)。在0.1％三氟乙酸(“TFA”)存在下利用甲醇(“MeOH”)/水混合物来实施梯度洗脱。
实施例的表征中所采用的分析型HPLC方法
使用以下方法在Shimadzu LC10AS液相色谱仪上来实施分析型HPLC：
方法A(除非另有指示，否则在所有情形中均使用)：
0％至100％溶剂B的线性梯度经4分钟(“min”)，其中在100％B下保持1分钟(“min”)
在220纳米(“nm”)下紫外(“UV”)可视化
管柱：YMC S5 ODS Ballistic 4.6×50mm
流速：4毫升(“mL”)/min
溶剂A：0.2％磷酸、90％水、10％甲醇
溶剂B：0.2％磷酸、90％甲醇、10％水
方法B：
管柱：
Figure BDA0002482144310000471
Luna C18(2),4.6×50mm×5μm
流动相：(A)10:90甲醇:水；(B)90:10甲醇:水
缓冲液：0.1％TFA
梯度范围：0％至100％B
梯度时间：4min
流速：4mL/min
分析时间：5min
检测：
检测器1：220nm下的UV
检测器2：MS(ESI+)
检测器3：ELSD
方法C：
管柱：Waters SunFire C18,4.6×50mm×5μm
流动相：(A)10:90甲醇:水；(B)90:10甲醇:水缓冲液：0.1％TFA
梯度范围：0％至100％B
梯度时间：4min
流速：4mL/min
分析时间：5min
检测：
检测器1：220nm下的UV
检测器2：MS(ESI+)
检测器3：ELSD
方法D：
管柱：Acquity BEH C18,2.1×50mm×1.7μm
流动相：(A)水；(B)乙腈
缓冲液：0.05％TFA
梯度范围：2％至98％B(1min)；98％B(0.5min)；98％至2％B(0.6min)
运行时间：1.7min
流速：0.8mL/min
分析时间：1.7min
检测：
检测器1：254nm下的UV
检测器2：MS(ESI+)
方法E：
管柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm×1.7μm
流动相：(A)5:95乙腈:水(B)95:5甲醇:水
缓冲液：0.1％TFA
梯度：0％至100％B
梯度时间：3min
运行时间：3.75min
流速：1mL/min
分析时间：3.75min
检测：
检测器1：254nm下的UV
检测器2：MS(ESI+)
中间体1
Figure BDA0002482144310000491
步骤1
将3-氧代基戊二酸二甲基酯(3.77g,21.65mmol)溶解于乙腈(70mL)中，且添加三乙胺(3.02mL,21.65mmol)。在冷却至0℃之后，经约5分钟将4-乙酰胺基苯磺酰叠氮化物(5.2g,21.65mmol)逐份缓慢添加至反应。在添加几乎完成后，形成沉重黄色沉淀物。将混合物在室温下搅拌约1h，且然后过滤以去除沉淀固体。用少量额外的ACN冲洗滤饼，直至黄色自固体完全洗掉为止，得到白色固体及浑浊黄色滤液。将含有产物的滤液在真空中浓缩，产生黄色固体，将其于1:1己烷/Et2O混合物(约150mL)中制浆，且再次过滤悬浮液。用额外的少量1:1己烷/Et2O冲洗固体且将所得黄色混浊滤液浓缩，得到4.59g含有少量固体的黄色油状物，其为含有2-二重氮基-3-氧代基戊二酸二甲基酯的粗产物混合物。此材料直接用于下一步骤中。
步骤2
在室温下向粗产物2-二重氮基-3-氧代基戊二酸二甲基酯(20.92g,104mmol)于乙醚(250mL)中的混合物添加Ph3P(27.3g,104mmol)，且将所得混合物在室温下搅拌1天。将异质反应混合物浓缩以去除醚，且将所得固体溶于AcOH(240mL)及水(24mL)中并回流4h。将反应冷却并在真空中浓缩以得到浅黄色半固体，使其与2份甲苯(2×50mL)一起共蒸发以去除残余AcOH。然后将所得固体于75mL饱和碳酸钠水溶液及75mL水中制浆，且用DCM(4×200mL)萃取混合物以去除杂质。过滤水层以得到澄清黄色溶液，使其于冰浴中冷却且通过逐滴添加6N aq HCl小心地使其变为酸性。一旦达到期望pH(约1至2)，则形成沉重乳油色沉淀物。将混合物在0℃下搅拌约5min，然后通过真空过滤收集固体并用少量冰冷水冲洗。使固体在漏斗中部分风干，然后将仍潮湿的固体转移至圆底烧瓶中且使其在真空下干燥整个周末，得到4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸甲基酯(11.76g,69.1mmol，66.5％产率)。
步骤3
将4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸甲基酯(11.7g,68.8mmol)于POCl3(110mL,1180mmol)中的浆液加热至回流持续3h，在此期间混合物变为几乎均质的深棕色溶液。使反应混合物冷却至室温，使其静置过夜并在真空中浓缩。将所得深棕色残余物溶解于DCM(约300mL)中，且在涡漩烧瓶下缓慢地倾倒至约500mL的碎冰上。添加完成后，缓慢添加水(约200mL)直至混合物变得可搅拌为止，且搅拌混合物同时经约3h升温至室温。将所得各相分离且用额外的DCM(3×100mL)萃取水性部分。用盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，倾析并在真空下浓缩，得到白色固体，其为纯净产物4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲基酯(9.16g,44.2mmol，64.3％产率)。材料不经任何进一步纯化即原样使用。
MS(M+1)m/z:206.9(MH+)。LC保留时间0.80min[A]。
步骤4
在0℃下在搅拌下向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲基酯(5.5g,26.6mmol)于THF(60mL)中的溶液添加1M氢氧化锂溶液(39.9mL,39.9mmol)。将所得混合物在0℃下连续搅拌40min。去除THF且用1.5N HCl使水层酸化，得到白色固体。将混合物过滤且将固体滤饼用水洗涤并在真空下干燥过夜，得到4,6-二氯哒嗪-3-甲酸(5g,25.9mmol，98％产率)。
MS(M+1)m/z:193(MH+)。LC保留时间0.19min[D]。
步骤5
在0℃下向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸(0.734g,3.80mmol)及3-(甲硫基)吡啶-2-胺(0.68g,4.85mmol)的THF(20mL)溶液缓慢添加LIHMDS(9.51mL,9.51mmol)。将反应在0℃下搅拌15min，且然后升温至室温持续2h。用水(约5mL)使反应淬灭并用HCl(1N,15mL)酸化。将所得沉淀物过滤，用水洗涤并在真空下干燥过夜，得到呈橙色固体的6-氯-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酸(0.712g,2.40mmol，63.1％产率)。
MS(M+1)m/z:297.0(MH+)。LC保留时间0.86min[A]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.15(s,1H),8.34(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.95(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.53(s,3H)。
步骤6
在室温下将1-丙烷膦酸酐(0.409mL,0.700mmol)添加至6-氯-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酸(0.1385g,0.467mmol)及TEA(0.130mL,0.933mmol)的DMF(1.9mL)溶液。2min后，形成悬浮液。将反应在室温下搅拌1小时，之后添加甲胺(0.439g,4.67mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，用水稀释且将悬浮液过滤并用水洗涤。使固体在真空下干燥过夜，得到产物6-氯-N-甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.112g,0.362mmol，78％产率，中间体1)。
MS(M+1)m/z:311.1(MH+)。LC保留时间0.92min[E]。
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35-12.30(m,1H),9.49(br d,J＝4.4Hz,1H),9.14(s,1H),8.30(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.16(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),2.88(d,J＝4.9Hz,3H),2.55(s,3H)。
中间体2
Figure BDA0002482144310000521
步骤1
将2-二重氮基-3-氧代基戊二酸二乙基酯(180g,789mmol)溶解于乙醚(1800mL)中，添加三苯基膦(207g,789mmol)，并继续搅拌过夜。在减压下去除乙醚，且将浓稠的橙色物质溶解于乙酸(180mL)及水(1800mL)中。将澄清溶液加热至110℃，在该温度下维持3小时。起始材料耗尽。在减压下去除乙酸。将所获得的浓稠物质在约0℃下保持在冷室中1天以供结晶。添加DCM且将浆液搅拌并过滤。用DCM洗涤滤饼，且收集到作为期望产物的4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸乙基酯(80g,434mmol，55.1％产率)。
MS(M+1)m/z:185.1(MH+)。LC保留时间0.51min[A]。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.45-6.22(m,1H),4.65-4.40(m,2H),1.60-1.40(m,3H)。
步骤2
于5000ml圆底烧瓶中，将4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸乙基酯(200g,1086mmol)溶解于THF(2000mL)、甲醇(1000mL)及水(800mL)中。在室温下缓慢添加LiOH(137g,3258mmol)，且在室温下搅拌3至4小时。起始材料消失。将溶剂在减压下在50℃下去除，得到黄色固体。在0℃下利用HCl水溶液(400ml)使固体酸化(1:1比率)，且在室温下搅拌30至40分钟。过滤固体并用水洗涤。然后使其在真空下干燥1至2小时。使此固体吸收至300ml甲醇:DCM(2:8)中，且在室温下搅拌20至25分钟。将混合物过滤，且用甲醇洗涤固体并在真空下干燥1小时。获得呈黄色固体的期望产物4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸(153g,951mmol，88％产率)。
MS(M+1)m/z:156.9(MH+)。LC保留时间0.31min[A]。
1H NMR(400MHz，氧化氘)δ6.00-5.34(m,1H),4.75(s,7H)
步骤3
在110℃下将4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸HCl(15g,78mmol)及N,N-二乙基苯胺(12.39ml,78mmol)于POCl3(200ml)中的悬浮液在干燥管下搅拌1h。1h后反应完成。将POCl3在真空下去除且与DCE一起共蒸发3×。将粗制中间体酸性氯化物溶解于200mL THF中。添加呈固体形式的D3-甲胺HCl盐(2.75g,38.9mmol)。使反应冷却至0℃。添加DIPEA2×(13.61ml,78mmol)。将冰浴移除且在室温下搅拌反应。45min后，反应完成。在真空下去除THF。将粗产物悬浮于DCM中，然后蒸发至硅藻土上。利用于己烷中的0％至100％EtOAc经由330g硅胶管柱洗脱此固体材料。反应产生4,6-二氯-N-[D3]-甲基哒嗪-3-甲酰胺(6.1g,29.2mmol，74.9％产率)。
MS(M+1)m/z:209.1(MH+)。LC保留时间0.64min[B]。
13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ161.7,158.43-156.22(m,1C),149.8,139.8,130.7,26.5
步骤4
在室温下经5min向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺及3-(甲硫基)吡啶-2-胺(0.205g,1.464mmol)于THF(10mL)中的溶液添加于THF中的双(三甲基硅基)氨基锂(3.59mL,3.59mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。用水(5mL)使反应淬灭。利用1N HCl溶液将混合物调整至pH 9至10，且进一步用水(80mL)稀释。通过抽吸过滤收集呈浅色固体的沉淀产物6-氯-N-三氘代甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.297g,0.950mmol，66.2％产率，中间体2)，且在真空下在50℃下干燥。
MS(M+1)m/z:313.1(MH+)。LC保留时间0.90min[A]。
中间体3
Figure BDA0002482144310000541
步骤1
在氮下在0℃下向4,6-二氯烟酸(24.00g,125mmol)于二氯甲烷(250mL)中的异质白色溶液添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL,12.91mmol)。然后经12min添加草酰氯(14mL,162mmol)。15min后，将冰水浴移除且将反应搅拌至室温。1h后，将N,N-二甲基甲酰胺(1mL,12.91mmol)添加至仍为异质的白色溶液。总计2.5h后，反应显示>95％转化为期望产物。再过30min后，将反应在真空中浓缩。添加DCM(100mL)，且将溶液在真空中浓缩。添加另一份DCM(100mL)，且将溶液在真空中浓缩以得到粗产物，其用于下一步骤中。用乙醇使样品淬灭。所检测到的物质为
Figure BDA0002482144310000542
MS(M+1)m/z:220.08(MH+)。LC保留时间0.95min[B]。
步骤2
在氮下在0℃下向4,6-二氯烟酰氯(26.3g,125mmol)及甲-d3-胺HCl盐(11.46g,163mmol)于DCM(250mL)中的溶液注射DIPEA(65.5mL,375mmol)。20min后，将冰水浴移除，并将反应搅拌至室温。将反应搅拌过夜且完成。用0.5N HCl水溶液(50mL)洗涤反应混合物。分离各层，且用DCM(2×150mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。利用硅胶色谱(1.5kg二氧化硅Gold管柱)用己烷及乙酸乙酯洗脱来纯化含有产物的反应混合物。以60％乙酸乙酯收集产物。获得22.83g浅黄色固体，使其与EtOAc(40mL)一起研磨并用EtOAc(20mL)冲洗，得到呈白色固体的4,6-二氯-N-(甲基-d3)烟酰胺(21.93g,105mmol，84％产率)。
MS(M+1)m/z:208.1(MH+)。LC保留时间0.58min[B]。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.71-8.63(m,1H),7.47-7.40(m,1H),6.35-6.08(m,1H)。
实施例1
Figure BDA0002482144310000551
步骤1
在150℃下将中间体2(0.1028g,0.329mmol，6-氯-N-三氘代甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺)、5-氟吡啶-2-胺(0.0845g,0.754mmol)、Xantphos(0.0345g,0.060mmol)、碳酸铯(0.2481g,0.761mmol)及Pd2dba3(0.0483g,0.053mmol)于二噁烷(5mL)及N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液微波处理1h。将完成的反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经由硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。向残余物添加DMSO(1mL)及水(20mL)，之后添加饱和NaHCO3。收集沉淀物，过滤并用水洗涤，得到呈橙色固体的粗产物。通过快速色谱使用ISCO 4g管柱利用0％至5％MeOH/DCM(4cv,0％；40cv,0％至5％)洗脱来纯化粗产物。收集适当流份(2％至3％洗脱)并在真空中浓缩，得到呈浅黄色固体的产物6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.035g,0.078mmol，23.85％产率)。
MS(M+1)m/z:389.2(MH+)。LC保留时间0.94min[B]。
步骤2
向反应物6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.035g,0.090mmol)于乙酸(0.3mL)中的均质黄色溶液添加钨酸钠二水合物(0.0311g,0.094mmol)以得到浆液。添加30％过氧化氢(0.2mL,1.958mmol)，此产生均质性。1.5小时后，向反应添加水(2mL)，其用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机层合并且用饱和亚硫酸氢钠水溶液(5mL)及水(5mL)相继洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。用DMSO(0.5mL)及MeOH(1.5mL)稀释残余物且经受自动制备型HPLC。收集适当流份；添加NaHCO3(固体)，且将流份在真空中不浓缩至干燥。用DCM(3×)萃取反应混合物，将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到产物6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.00435g,10.35μmol，11.48％产率)。
MS(M+1)m/z:421.1(MH+)。LC保留时间0.61min[B]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26-11.92(m,1H),10.54-10.32(m,1H),9.67-9.32(m,1H),9.26-9.05(m,1H),8.87-8.58(m,1H),8.42-8.19(m,2H),7.88-7.64(m,2H),7.47-7.15(m,1H)。
Figure BDA0002482144310000561
以下实施例以与实施例1的制备类似的方式来制备。
表1
Figure BDA0002482144310000571
Figure BDA0002482144310000581
Figure BDA0002482144310000591
Figure BDA0002482144310000601
Figure BDA0002482144310000611
Figure BDA0002482144310000621
Figure BDA0002482144310000631
实施例69
Figure BDA0002482144310000632
步骤1
将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20mg,0.064mmol，中间体2)、N-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(15.84mg,0.096mmol)、Pd2(dba)3(5.86mg,6.39μmol)、Xantphos(7.40mg,0.013mmol)及Cs2CO3(41.7mg,0.128mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氮吹扫5min。将反应置于预加热的130℃加热块中2h，得到中间体硫化物(M+H＝442)。将溶剂浓缩且将材料再溶解于AcOH(2mL)中。向溶液添加钨酸钠二水合物(6.33mg,0.019mmol)及过氧化氢(98μl,3.20mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。添加硫代硫酸钠(505mg,3.20mmol)，并将反应混合物搅拌10min。将溶剂去除，得到6-((5-(乙酰胺基甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(3mg,5.7μmol，8.92％产率，90％纯度)。
MS(M+1)m/z:421.1(MH+)。LC保留时间0.61min[B]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.14-12.02(m,1H),10.36-10.25(m,1H),9.57-9.43(m,1H),9.18-9.05(m,1H),8.69-8.59(m,1H),8.40-8.33(m,1H),8.32-8.25(m,1H),8.22-8.14(m,1H),7.67-7.59(m,2H),7.38-7.28(m,1H),4.21(br s,3H),3.41-3.33(m,2H),1.89-1.83(m,3H)。
Figure BDA0002482144310000641
以下实施例以与实施例69的产物制备类似的方式来制备。
表2
Figure BDA0002482144310000642
Figure BDA0002482144310000651
Figure BDA0002482144310000661
Figure BDA0002482144310000671
Figure BDA0002482144310000681
Figure BDA0002482144310000691
Figure BDA0002482144310000701
Figure BDA0002482144310000711
Figure BDA0002482144310000721
Figure BDA0002482144310000731
实施例159
Figure BDA0002482144310000732
步骤1
在室温下将双(三甲基硅基)氨基锂(0.581mL,0.581mmol，1M于THF中)快速添加至3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺(0.05g,0.290mmol)及4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(0.073g,0.348mmol)于THF(5mL)中的溶液。在完成添加之后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用1N HCl及MeOH使反应混合物淬灭并在真空下浓缩。使用ISCO并利用0％至10％MeOH/DCM洗脱以对产物进行硅胶色谱。将含有产物的流份合并并在真空下浓缩，提供6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(40mg,0.116mmol，40％产率)。
MS(M+1)m/z:345.08(MH+)。LC保留时间0.71min[A]。
步骤2
于密封容器中将6-氯-N-三氘代甲基-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.025g,0.073mmol)、环丙烷甲酰胺(6.79mg,0.080mmol)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.664mg,0.725μmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.420mg,0.725μmol)及碳酸铯(0.071g,0.218mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌混合物在130℃下加热1小时。用乙酸乙酯(5mL)稀释反应混合物，过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解于1mL DMF中并利用制备型HPLC进行纯化。收集期望流份并浓缩，得到6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(4mg,10.17μmol，10.4％产率)。
MS(M+1)m/z:394.08(MH+)。LC保留时间0.64min[A]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61-9.36(m,1H),9.31-9.08(m,1H),8.80-8.53(m,1H),8.37-8.07(m,1H),7.52-7.20(m,1H),2.19-2.04(m,1H),0.94-0.73(m,4H)。
Figure BDA0002482144310000741
以下实施例以与实施例159的产物类似的方式来制备。
表3
Figure BDA0002482144310000742
Figure BDA0002482144310000751
实施例163
Figure BDA0002482144310000752
步骤1
将6-氯-N-三氘代甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.320mmol，中间体2)、乙酰胺(41.5mg,0.703mmol)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43.9mg,0.048mmol)、Xantphos(27.7mg,0.048mmol)及碳酸铯(229mg,0.703mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在微波条件下在150℃下加热1h。用乙酸乙酯(8mL)稀释该混合物并经由硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩。向残余物添加DMSO(5mL)，之后添加水(55mL)及饱和NaHCO3溶液(3mL)。通过过滤收集不溶材料，且通过ISCO(24g硅胶，固体装载，0％至5％MeOH/二氯甲烷)进一步纯化，提供呈白色固体的期望产物6-乙酰胺基-N-三氘代甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(21mg,0.063mmol，19.58％产率)。
MS(M+1)m/z:336.1(MH+)。LC保留时间0.67min[B]。
步骤2
向6-乙酰胺基-N-三氘代甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(21mg,0.063mmol)于乙酸(1.5ml)中的溶液添加钨酸钠二水合物(21.69mg,0.066mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.192mL,1.878mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。起始材料硫化物耗尽，但亚砜为占优产物。添加额外的钨酸钠二水合物(21.69mg,0.066mmol)及30％过氧化氢(0.192mL,1.878mmol)。将混合物在50℃下加热1h。使产物过氧化以产生N-氧化物。用水(15mL)稀释该混合物，利用固体Na2CO3碱化并用DCM(3×30mL)萃取。使合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。通过制备型HPLC分离出呈白色固体的产物2-((6-乙酰胺基-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶1-氧化物(12mg,0.031mmol，50.0％产率)。
MS(M+1)m/z:384.08(MH+)。LC保留时间0.59min[A]。
步骤3
向2-((6-乙酰胺基-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)吡啶1-氧化物(12mg,0.031mmol)于THF(3mL)及乙醇(1mL)中的溶液添加10％Pd/C(24.98mg,0.023mmol)，之后添加环己烯(0.101mL,1.002mmol)。于封闭小瓶中将混合物在80℃下加热16h。通过过滤去除固相。将滤液在真空下浓缩，且使残余物经受ISCO(12g硅胶，固体装载，0％至5％MeOH/二氯甲烷)以提供呈白色固体的期望产物6-乙酰胺基-N-三氘代甲基-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(2.7mg,7.13μmol，22.78％产率)。
MS(M+1)m/z:368.08(MH+)。LC保留时间0.57min[A]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15-12.06(m,1H),11.19-11.02(m,1H),9.59-9.44(m,1H),9.26-9.12(m,1H),8.66-8.56(m,1H),8.34-8.23(m,1H),7.38-7.26(m,1H),3.39-3.35(s,3H),2.19-2.15(s,3H)。
Figure BDA0002482144310000761
以下实施例以与实施例163的产物类似的方式来制备。
表4
Figure BDA0002482144310000771
实施例166
Figure BDA0002482144310000772
步骤1
于封闭小瓶中将6-氯-N-三氘代甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.320mmol，中间体2)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(68.3mg,0.703mmol)及4-甲苯磺酸一水合物(91mg,0.480mmol)于THF(7mL)中的混合物在100℃下加热36h。将混合物在真空下浓缩至干燥。用DMSO(1.2mL)及MeOH(4.8mL)稀释残余物，分成3份，且通过制备型HPLC进行纯化。将期望流份合并，在真空下浓缩，利用1.5N K2HPO4溶液碱化至pH 10，且用DCM(3×35mL)萃取。使合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈白色固体的期望产物N-三氘代甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(49mg,0.131mmol，41.0％产率)。
步骤2
在室温下向N-三氘代甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(49mg,0.131mmol)于乙酸(3mL)中的溶液一次添加全量钨酸钠二水合物(54.1mg,0.164mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.227mL,3.94mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。用水(25mL)稀释混合物，利用固体Na2CO3碱化，且用DCM(3×45mL)萃取。使合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物溶解于DMSO(1mL)及MeOH(3mL)中，将其分成两份，并通过制备型HPLC进行纯化。将期望流份合并，在真空下浓缩，利用1N K2HPO4溶液碱化至pH 10至11，且用DCM(3×40mL)萃取。使合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈白色固体的期望产物N-三氘代甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(28mg,0.068mmol，52.1％产率)。
MS(M+1)m/z:406.1(MH+)。LC保留时间0.56min[A]。
Figure BDA0002482144310000781
以下实施例以与实施例166的产物类似的方式来制备。
表5
Figure BDA0002482144310000782
Figure BDA0002482144310000791
实施例169
Figure BDA0002482144310000792
步骤1
将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(50mg,0.160mmol，中间体2)、5-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-胺(31.4mg,0.208mmol)、Xantphos(13.87mg,0.024mmol)、Pd2(dba)3(10.98mg,0.012mmol)及Cs2CO3(78mg,0.240mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氮吹扫2min，然后在130℃下搅拌3h。冷却后，经由过滤收集固体且原样用于下一反应中。
MS(M+1)m/z:428.35(MH+)。LC保留时间0.90min[C]。
步骤2
将6-((5-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(13mg,0.030mmol)与1mL DCM混合，添加丙-2-酮(1.766mg,0.030mmol)，之后添加氰基硼氢化钠(3.82mg,0.061mmol)及TEA(8.48μl,0.061mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(20mL)稀释该混合物，用饱和NaHCO3(10mL)及盐水(10mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩。将所得残余物与AcOH(1mL)、钨酸钠二水合物(3.01mg,9.12μmol)且然后过氧化氢(0.155mL,1.520mmol)混合。将混合物在室温下搅拌1h。向该混合物添加硫代硫酸钠(961mg,1.520mmol)，且然后搅拌10min。过滤该混合物并利用制备型HPLC进行纯化以提供期望产物6-((5-(2-(异丙基氨基)丙-2-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(3.8mg,7.5μmol，24.66％产率)。
MS(M+1)m/z:502(MH+)。LC保留时间1.3min[QC-ACN-AA-XB]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.59-9.44(m,1H),9.23-9.06(m,1H),8.73-8.60(m,1H),8.40-8.33(m,1H),8.31-8.24(m,1H),7.92-7.84(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.37-7.29(m,1H),1.48-1.33(m,6H),0.93-0.76(m,6H)。
Figure BDA0002482144310000801
以下实施例以与实施例169的产物类似的方式来制备。
表6
Figure BDA0002482144310000802
实施例171
Figure BDA0002482144310000803
步骤1
于密封小瓶中将6-((5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.0627g,0.136mmol，实施例13)及DMAP(0.0183g,0.150mmol)于0.054M乙酸酐/THF(6.30ml,0.340mmol)中的异质溶液加热至80℃。将反应搅拌2天。使反应冷却至室温。添加乙酸酐(0.020mL,0.212mmol,1.56eq.)，且继续加热。将反应再搅拌一天且起始材料耗尽。使反应冷却至室温并添加DMAP及EtOH。再继续加热一天且使反应冷却至室温。用EtOAc(50mL)稀释反应且用水(20mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将硅胶(约0.4g)添加至滤液并在真空中浓缩。通过快速色谱使用ISCO 24g管柱利用0％至5％MeOH/乙酸乙酯洗脱来纯化粗产物。收集适当流份并在真空中浓缩以得到含有期望产物的残余物。使此残余物与MeOH一起研磨并在真空下干燥过夜，得到呈白色固体的乙酸2-(6-((6-((甲基-d3)氨基甲酰基)-5-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-基)氨基)吡啶-3-基)丙-2-基酯(0.01025g,0.019mmol，14.23％产率)。
MS(M+1)m/z:503.2(MH+)。LC保留时间0.67min[B]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18-12.04(m,1H),10.40-10.29(m,1H),9.58-9.45(m,1H),9.23-9.08(m,1H),8.75-8.64(m,1H),8.38-8.19(m,2H),7.79-7.71(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.38-7.30(m,1H),3.42-3.35(m,3H),2.07-1.95(m,3H),1.82-1.65(m,6H)。
实施例172
Figure BDA0002482144310000811
步骤1
在室温下向6-((5-甲酰基吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(130mg,0.326mmol)于DCM(11mL)中的悬浮液逐滴添加(二乙氨基)三氟化硫(DAST)(0.28mL,2.119mmol)。将混合物在45℃下加热16h。在冷却至室温之后，用水(20mL)小心地使反应淬灭。利用固体Na2CO3将所得混合物碱化至pH 9至10并用DCM(3×40mL)萃取。使合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。通过ISCO(40g硅胶，固体装载，0％至5％甲醇/二氯甲烷)分离出呈白色固体的期望产物6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(47mg,0.112mmol，34.3％产率)。
MS(M+1)m/z:421.08(MH+)。LC保留时间0.74min[B]。
步骤2
在室温下向6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(47mg,0.112mmol)于乙酸(4mL)中的溶液一次添加全量钨酸钠二水合物(46.1mg,0.140mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.343ml,3.35mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。用水(30mL)稀释混合物，利用固体Na2CO3碱化，且用DCM(3×45mL)萃取。使合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。通过ISCO(24g硅胶，固体装载，0％至5％MeOH/DCM)分离出呈白色固体的期望产物6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20mg,0.044mmol，39.1％产率)。
MS(M+1)m/z:453.08(MH+)。LC保留时间0.63min[A]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19-12.09(m,1H),10.72-10.61(m,1H),9.66-9.54(m,1H),9.26-9.16(m,1H),8.79-8.64(m,1H),8.56-8.45(m,1H),8.35-8.24(m,1H),8.01-7.89(m,1H),7.85-7.73(m,1H),7.40-7.29(m,1H),7.25-6.81(m,1H),3.34-3.30(m,3H)。
实施例173
Figure BDA0002482144310000821
步骤1
将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(30mg,0.096mmol，中间体2)、6-甲基吡嗪-2-胺(31.4mg,0.288mmol)、Xantphos(8.32mg,0.014mmol)、Pd2(dba)3(6.59mg,7.19μmol)及Cs2CO3(125mg,0.384mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氮吹扫2min，然后在130℃下搅拌3h。将混合物与MeOH/DCM(1:1,5mL)混合，过滤并将滤液浓缩，且残余物用于下一步骤中。将上述残余物与MeOH(1mL)、丙酮(1mL)及水(0.5mL)混合。添加过氧硫酸氢钾复合盐(oxone)(177mg,0.288mmol)，且将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物浓缩至干燥，然后溶解于DMSO中并利用制备型HPLC进行纯化。反应提供N-(甲基-d3)-6-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(3.4mg,7.74μmol，8％产率)。
MS(M+1)m/z:418.1(MH+)。LC保留时间0.95min[QC-ACN-TFA-XB]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.27-12.00(m,1H),10.74-10.47(m,1H),9.68-9.55(m,1H),9.27-9.10(m,1H),8.77-8.61(m,2H),8.38-8.21(m,1H),8.13-8.00(m,1H),7.42-7.31(m,1H),3.37(s,3H),2.47-2.41(m,3H)。
实施例174
Figure BDA0002482144310000831
步骤1
使6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.5304g,1.696mmol，中间体2)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.1068g,12.60mmol)在145℃下熔融。蒸气在88℃时出现。1.5小时后，添加EtOAc(150mL)及1M K2HPO4水溶液(40mL)。分离各层之后，用1M aq.K2HPO4(40mL)及盐水(40mL)相继洗涤有机层，经干燥Na2SO4并过滤。将硅胶添加至滤液并在真空中浓缩。通过快速色谱使用ISCO 120g管柱利用0％至5％MeOH/DCM(0％,cv2；0％至5％,cv12)洗脱来纯化粗产物。收集适当流份(1.6％至2.2％)并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.7215g,1.627mmol，96％产率)。
MS(M+1)m/z:444.2(MH+)。LC保留时间0.79min[A]。
步骤2
在氮下在0℃下向6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.7215g,1.627mmol)于二氯甲烷(20mL)中的均质黄色溶液逐滴添加三氟乙酸(20mL,260mmol)。10min后，将冰水浴移除且将反应在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并用DCM(100mL)及1.5M K2HPO4水溶液(25mL)稀释。分离各层之后，用DCM(4×100mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩(0.68g)。添加THF并过滤异质溶液，且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱使用ISCO120g管柱利用0％至75％MeOH/CH2Cl2洗脱来纯化粗产物。收集适当流份并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的6-氨基-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.2534g,0.864mmol，53.1％产率)。
MS(M+1)m/z:294.0(MH+)。LC保留时间0.60min[A]。
步骤3
向6-氨基-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.042g,0.143mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的异质溶液添加吡啶(0.05ml,0.618mmol)。然后添加2,2-二氯环丙烷甲酰氯于DCM中的溶液(0.17M,1.0ml,0.17mmol)，从而产生均质性。1h后，向反应添加额外的于DCM中的2,2-二氯环丙烷甲酰氯(0.17M,1.0ml,0.17mmol)。继续搅拌若干小时，且然后添加额外的于DCM中的2,2-二氯环丙烷甲酰氯(0.17M,1.0ml,0.17mmol)并继续搅拌过夜。添加额外的于DCM中的2,2-二氯环丙烷甲酰氯(0.47M,0.61mL,0.29mmol)且在转化之后测定为约50％。将反应容器加热至50℃未提供进一步转化。使反应冷却至室温，用DCM(40mL)稀释且用水(5mL)洗涤。将有机层相继用水(5mL)及盐水(5mL)进一步洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将硅胶添加至滤液并在真空中浓缩。通过快速色谱使用ISCO 12g管柱利用0％至10％MeOH/CH2Cl2洗脱来纯化粗产物。收集适当流份并在真空中浓缩以得到不纯期望产物(约50％纯，52.8mg)，其原样用于后续反应中。
步骤4
向6-(2,2-二氯环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.0528g,0.123mmol)于乙酸(1.5mL)中的均质黄色溶液添加钨酸钠二水合物(0.0561g,0.170mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.4mL,3.92mmol)。1.5h后，添加水(25mL)，且将反应浸入冰水浴中。添加Na2CO3(固体)直至通过石蕊试纸pH为碱性为止。将此用DCM(4×50mL)萃取。将有机层合并，且然后相继用1N HCl水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱使用ISCO 12g管柱利用0％至5％MeOH/DCM(0％,cv2；0％至10％,cv20)洗脱来纯化粗产物。收集适当流份，在真空中浓缩并在干燥烘箱中在50℃下干燥，得到6-(2,2-二氯环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.00691g,0.015mmol，12.2％产率)。
MS(M+1)m/z:462.1(MH+)。LC保留时间0.79min[B]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24-12.08(m,1H),11.91-11.77(m,1H),9.59-9.46(m,1H),9.35-9.20(m,1H),8.75-8.52(m,1H),8.37-8.19(m,1H),7.40-7.26(m,1H),3.39-3.34(m,3H),3.22-3.13(m,1H),2.16-1.99(m,2H)。
实施例175及176
Figure BDA0002482144310000861
步骤1及2
遵循上文所显示的程序以制备实施例174。
步骤3
将6-氨基-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(97mg,0.331mmol)、(±)-反式-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(76mg,0.496mmol)、BOP(205mg,0.463mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.202mL,1.157mmol)于DMF(2mL)中的混合物在60℃下加热2h。检测到期望产物，但仍保留大部分起始材料。将混合物在60℃下继续加热过夜，但并未注意到有变化。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水(3×15mL)及盐水(15mL)洗涤，且经无水MgSO4干燥。分离出呈米色固体的产物(±)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(23.6mg,0.055mmol，16.62％产率)。MS(M+1)m/z:430.2(MH+)。LC保留时间0.90min[A]。部分地回收到呈米色固体的起始材料6-氨基-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(60mg,0.205mmol，61.9％产率)。
步骤4
在室温下向(±)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(23.6mg,0.055mmol)于乙酸(4mL)中的溶液一次添加全量钨酸钠二水合物(22.66mg,0.069mmol)，之后逐滴添加30％过氧化氢(0.168mL,1.649mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。用水(20mL)稀释混合物，利用固体Na2CO3碱化，且用DCM(4×30mL)萃取。使合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。通过ISCO(24g硅胶，固体装载，0％至5％MeOH/二氯甲烷)分离出呈白色固体的标题化合物N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(10mg,0.022mmol，39.4％产率)。
MS(M+1)m/z:462.1(MH+)。LC保留时间0.79min[A]。
使如上获得的外消旋体样品(10mg)经历手性分离以得到N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(4.52mg,9.31μmol，86％产率)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19-12.09(m,1H),11.73-11.63(m,1H),9.53-9.47(m,1H),9.32-9.20(m,1H),8.65-8.54(m,1H),8.38-8.24(m,1H),7.41-7.29(m,1H),3.38-3.35(m,3H),2.71-2.61(m,1H),2.41-2.28(m,1H),1.41-1.30(m,2H)，及呈白色固体的N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(4.36mg,8.98μmol，83％产率)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20-12.08(m,1H),11.73-11.58(m,1H),9.57-9.44(m,1H),9.33-9.18(m,1H),8.69-8.50(m,1H),8.37-8.21(m,1H),7.41-7.25(m,1H),3.40-3.34(m,3H),2.72-2.62(m,1H),2.42-2.30(m,1H),1.40-1.29(m,2H)。
该两种对映异构体的绝对立体化学为随机指配的。
实施例177
Figure BDA0002482144310000881
步骤1
将6-氯-N-三氘代甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(150mg,0.480mmol)、3,3-二氟环丁烷甲酰胺(87mg,0.647mmol)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(65.9mg,0.072mmol)、Xantphos(41.6mg,0.072mmol)及碳酸铯(281mg,0.863mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在微波下在145℃下加热1h。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物且经由硅藻土过滤。用乙酸乙酯(20mL)进一步稀释滤液且经由硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩至干燥。向残余物添加水(50mL)，之后添加饱和NaHCO3溶液(5mL)。通过抽吸过滤收集不溶材料并通过ISCO(40g硅胶，固体装载，0％至4％MeOH/DCM)进一步纯化，得到呈米色固体的期望产物6-(3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(57mg,0.139mmol，28.9％产率)。
MS(M+1)m/z:412.2(MH+)。LC保留时间0.89min[A]。
步骤2
在室温下向6-(3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(57mg,0.139mmol)于乙酸(20mL)中的悬浮液一次添加全量钨酸钠二水合物(57.1mg,0.173mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.425mL,4.16mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。起始材料全部转化为亚砜，但不为期望砜。添加额外的钨酸钠二水合物(57.1mg,0.173mmol)及30％过氧化氢(0.213mL,2.08mmol)。将异质混合物在室温下再搅拌1小时。用水(40mL)稀释该混合物，利用固体Na2CO3碱化且用DCM(4×50mL)萃取。使合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过ISCO(24g硅胶，固体装载，0％至5％MeOH/DCM)分离出呈白色固体的产物6-(3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(15mg,0.035mmol，25.3％产率)。
MS(M+1)m/z:428.2(MH+)。LC保留时间0.7min[A]。
步骤3
在室温下向6-(3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(15mg,0.035mmol)于乙酸(3ml)中的悬浮液一次添加全量钨酸钠二水合物(14.47mg,0.044mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.108mL,1.053mmol)。将溶液在室温下搅拌1.5h。用水(20mL)稀释混合物，利用固体Na2CO3碱化且用DCM(3×40mL)萃取。使合并的萃取物经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩至干燥。将残余物溶解于DMSO(1.2mL)中并通过制备型HPLC进行纯化。获得期望产物6-(3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(5.8mg,0.013mmol，36.2％产率)。
MS(M+1)m/z:444.0(MH+)。LC保留时间1.39min[QC-ACN-TFA-XB]。
实施例178
Figure BDA0002482144310000891
步骤1
在室温下向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(114mg,0.544mmol)及6-氟-3-(甲硫基)吡啶-2-胺(86mg,0.544mmol)于THF(5mL)中的溶液经5min添加于THF中的双(三甲基硅基)氨基锂(1.359mL,1.359mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。用水(5mL)使反应淬灭，利用1N HCl溶液将混合物调整至pH 9至10，且进一步用水(10mL)稀释。通过抽吸过滤收集呈浅色固体的沉淀产物6-氯-4-((6-氟-3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(145mg,0.438mmol，81％产率)，并在真空下干燥。
MS(M+1)m/z:331.25(MH+)。LC保留时间1.19min[C]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65-12.53(m,1H),9.62-9.42(m,1H),9.04-8.85(m,1H),8.22-8.06(m,1H),7.00-6.83(m,1H)。
步骤2
将6-氯-4-((6-氟-3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(30mg,0.091mmol)、2,6-二甲基嘧啶-4-胺(16.75mg,0.136mmol)、Xantphos(7.87mg,0.014mmol)、Pd2(dba)3(6.23mg,6.80μmol)及Cs2CO3(59.1mg,0.181mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氮吹扫2min，然后在130℃下搅拌3h。将混合物与MeOH/DCM(1:1,5ml)混合，过滤并将滤液浓缩。所得残余物用于下一步骤中。将残余物与AcOH(1mL)混合且添加钨酸钠二水合物(8.97mg,0.027mmol)。添加过氧化氢(278μL,2.72mmol)，且将混合物在室温下搅拌1h。向此混合物添加硫代硫酸钠(430mg,2.72mmol)并将反应搅拌10min。将混合物过滤并利用制备型HPLC进行纯化以提供产物6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((6-氟-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(6.8mg,0.014mmol，15.85％产率)。
MS(M+1)m/z:449.9(MH+)。LC保留时间1.11min[QC-ACN-TFA-XB]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83-10.68(m,1H),9.48-9.34(m,1H),9.32-9.15(m,1H),8.52-8.35(m,1H),7.42-7.24(m,1H),7.02(br s,1H),3.39(br s,3H),2.57-2.53(m,6H)。
Figure BDA0002482144310000911
以下实施例以与实施例178的产物类似的方式来制备。
表7
Figure BDA0002482144310000912
实施例183
Figure BDA0002482144310000913
步骤1
在室温下向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(144mg,0.687mmol)及6-甲基-3-(甲硫基)吡啶-2-胺(106mg,0.687mmol)于THF(5mL)中的溶液经5min添加于THF中的双(三甲基硅基)氨基锂(1.718mL,1.718mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。用水(5mL)使反应淬灭，利用1N HCl溶液将混合物调整至pH 9至10，且进一步用水(10mL)稀释。通过抽吸过滤收集呈浅色固体的沉淀产物6-氯-N-(甲基-d3)-4-((6-甲基-3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(160mg,0.490mmol，71.2％产率)，并在真空下干燥。
MS(M+1)m/z:327.3(MH+)。LC保留时间1.27min[C]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41-12.25(m,1H),9.49-9.36(m,1H),9.29-9.14(m,1H),7.91-7.77(m,1H),7.10-6.96(m,1H),2.49-2.48(m,6H)。
步骤2
将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((6-甲基-3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(30mg,0.092mmol)、6-甲氧基哒嗪-3-胺(17.23mg,0.138mmol)、Xantphos(7.97mg,0.014mmol)、Pd2(dba)3(6.30mg,6.88μmol)及Cs2CO3(59.8mg,0.184mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氮吹扫2min，然后在130℃下搅拌3h。将混合物与MeOH/DCM(1:1,5ml)混合，过滤并将滤液浓缩且残余物用于下一步骤中。将所得残余物与AcOH(1mL)及钨酸钠二水合物(9.08mg,0.028mmol)混合。添加过氧化氢(281μl,2.75mmol)，且将混合物在室温下搅拌1h。向此混合物添加硫代硫酸钠(435mg,2.75mmol)并将混合物搅拌10min。将混合物过滤并利用制备型HPLC进行纯化，得到产物6-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((6-甲基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(4.2mg,9.10μmol，9.92％产率)。
MS(M+1)m/z:447.8(MH+)。LC保留时间1.01min[QC-ACN-TFA-XB]。
Figure BDA0002482144310000921
以下实施例以与实施例183的产物类似的方式来制备。
表8
Figure BDA0002482144310000931
Figure BDA0002482144310000941
实施例199
Figure BDA0002482144310000942
步骤1
在室温下向4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(491mg,2.350mmol)及6-甲氧基-3-(甲硫基)吡啶-2-胺(400mg,2.35mmol)于THF(5mL)中的溶液经5min添加于THF中的双(三甲基硅基)氨基锂(5.87mL,5.87mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl(1.5mL)使反应淬灭且添加水(20mL)。用DCM(3×20mL)萃取混合物，且使合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以提供产物6-氯-4-((6-甲氧基-3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(600mg,1.75mmol，74.5％产率)。材料原样用于下一步骤中。
MS(M+1)m/z:343.3(MH+)。LC保留时间1.19min[C]。
步骤2
将6-氯-4-((6-甲氧基-3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(35mg,0.102mmol)、丙酰胺(11.19mg,0.153mmol)、Xantphos(8.86mg,0.015mmol)、Pd2(dba)3(7.01mg,7.66μmol)及Cs2CO3(66.5mg,0.204mmol)于二噁烷(0.7mL)中的混合物用氮吹扫2min，然后在130℃下搅拌3h。将混合物与MeOH/DCM(1:1,5mL)混合，过滤并将滤液浓缩，且残余物用于下一步骤中。将残余物与AcOH(1mL)混合，且添加钨酸钠二水合物(10.10mg,0.031mmol)。添加过氧化氢(313μl,3.06mmol)，且将混合物在室温下搅拌1h。向该混合物添加硫代硫酸钠(484mg,3.06mmol)并将其搅拌10min。将混合物过滤并通过制备型HPLC进行纯化以提供4-((6-甲氧基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-丙酰胺基哒嗪-3-甲酰胺(13.0mg,0.031mmol，30.95％产率)。
MS(M+1)m/z:412.4(M+H+)。LC保留时间1.26min[QC-ACN-TFA-XB]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.13-11.98(m,1H),11.23-11.02(m,1H),9.44-9.29(m,1H),9.24-9.12(m,1H),8.19-8.07(m,1H),6.79-6.57(m,1H),4.03-3.90(m,3H),3.48-3.39(m,3H),2.49-2.44(q,2H),1.08(s,3H)。
Figure BDA0002482144310000951
以下实施例以与实施例199的产物类似的方式来制备。
表9
Figure BDA0002482144310000961
实施例207
Figure BDA0002482144310000971
步骤1
在室温下向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(209mg,0.999mmol)及6-环丙基-3-(甲硫基)吡啶-2-胺(180mg,0.999mmol)于THF(10mL)中的溶液经5min添加于THF中的双(三甲基硅基)氨基锂(2.496mL,2.496mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。用水(5mL)使反应淬灭且利用1N HCl溶液将混合物调整至pH 9至10，且进一步用水(10mL)稀释。通过抽吸过滤收集沉淀产物并在真空下干燥，得到呈浅色固体的6-氯-4-((6-环丙基-3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(260mg,0.737mmol，73.8％产率)。MS(M+1)m/z:353.4(MH+)。LC保留时间1.40min[C]。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ12.35-12.22(m,1H),9.44-9.31(m,1H),9.16-9.00(m,1H),7.90-7.73(m,1H),7.17-6.98(m,1H),2.47-2.44(m,3H),2.21-2.11(m,1H),1.09-1.03(m,2H),1.00-0.94(m,2H)。
步骤2
将6-氯-4-((6-环丙基-3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg,0.283mmol)、2-(6-氨基-4-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(63.5mg,0.340mmol)、Xantphos(24.60mg,0.043mmol)、Pd2(dba)3(19.46mg,0.021mmol)及Cs2CO3(185mg,0.567mmol)于二噁烷(0.7mL)中的混合物用氮吹扫2min，然后在130℃下搅拌3h。将所得混合物与MeOH/DCM(1:1,5mL)混合，过滤并将滤液浓缩，且残余物用于下一步骤中。将所得残余物与AcOH(1mL)、钨酸钠二水合物(28.0mg,0.085mmol)及过氧化氢(289μl,2.83mmol)混合。在室温下1小时后，添加硫代硫酸钠(672mg,4.25mmol)并将混合物搅拌10min。将混合物过滤并通过制备型HPLC进行纯化以提供产物4-((6-环丙基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(8.3mg,0.015mmol，5.42％产率)。
MS(M+1)m/z:535.4(M+H+)。LC保留时间1.65min[QC-ACN-AA-XB]。
Figure BDA0002482144310000981
以下实施例以与实施例207的产物类似的方式来制备。
表10
Figure BDA0002482144310000982
实施例209
Figure BDA0002482144310000983
步骤2
步骤1
于1打兰(dram)小瓶中，使叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.40mg,8.09μmol)、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁(9.36mg,0.016mmol)、6-氯-N-甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.1002g,0.323mmol)、6-甲氧基哒嗪-3-胺(0.081g,0.647mmol)及磷酸钾(0.404ml,0.809mmol)于1,4-二噁烷(2.5mL)中的悬浮液经历真空/N2循环三次。将反应混合物在80℃下加热3小时，然后用水稀释并过滤。用水洗涤固体并在真空下干燥过夜，得到粗制6-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-N-甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.119g,0.299mmol，92％产率)。利用制备型HPLC纯化14mg粗制品，得到纯净产物6-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-N-甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(8.5mg,0.021mmol，6.40％产率)。
MS(M+1)m/z:399.3(MH+)。LC保留时间1.487min[QC-ACN-AA-XB]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.37(s,1H),9.30(s,1H),9.20(br d,J＝4.6Hz,1H),8.21(d,J＝3.7Hz,1H),8.02(d,J＝9.5Hz,1H),7.83(d,J＝6.7Hz,1H),7.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.09(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),3.99(s,3H),2.86(d,J＝4.6Hz,3H),2.53(s,3H)。
步骤2
在室温下向6-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-N-甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.1g,0.251mmol)于乙酸(15mL)中的溶液一次添加全量钨酸钠二水合物(0.159g,0.482mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.769mL,7.53mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。向该反应添加0.8mL 30％H2O2，将其在室温下搅拌6小时。将反应混合物用冰水稀释且利用Na2CO3粉末碱化。将水层用DCM萃取三次，且使合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所得固体溶解于14mL AcOH中，之后添加钨酸钠二水合物(0.124g)及0.8mL30％过氧化氢。将反应在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物以提供产物6-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-N-甲基-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(8.6mg,0.020mmol，7.96％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.09-11.97(m,1H),9.24-9.16(m,1H),9.13-9.02(m,1H),8.65-8.53(m,1H),8.34-8.23(m,1H),7.94(s,1H),7.31(br s,1H),7.27-7.17(m,1H),4.05-3.92(m,3H),3.41-3.30(m,3H),2.89-2.81(m,3H)。
此反应亦提供副产物6-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-N-甲基-4-((3-(甲基亚磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(6.6mg,0.016mmol，6.35％产率)。
MS(M+1)m/z:415.2(MH+)。LC保留时间0.89min[QC-ACN-TFA-XB]。
实施例210
Figure BDA0002482144310001001
步骤1
将对甲苯磺酸(0.091g,0.479mmol)、6-氯-N-甲基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.099g,0.320mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.184g,1.895mmol)于THF(2mL)中的悬浮液在100℃下加热8小时。用乙酸乙酯稀释反应，用1N NaOH及水洗涤。分离乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物N-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.1268g,0.342mmol，107％产率)。通过制备型HPLC纯化一部分(23mg)粗产物以提供N-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(12.4mg,0.031mmol，9.85％产率)。
MS(M+1)m/z:371.2(MH+)。LC保留时间1.377min[QC-ACN-AA-XB]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.05-11.86(m,1H),9.89-9.72(m,1H),9.21-9.00(m,2H),8.32-8.12(m,1H),7.93-7.69(m,1H),7.63-7.47(m,1H),7.17-6.97(m,1H),6.33-6.17(m,1H),3.82-3.75(m,3H),2.89-2.79(m,3H)。
步骤2
在室温下向N-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.1158g,0.313mmol)于乙酸(15mL)中的溶液一次添加全量钨酸钠二水合物(0.129g,0.391mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.958mL,9.38mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰水稀释且利用Na2CO3粉末碱化。将水层用DCM萃取三次。用硫代硫酸钠(5％)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制残余物，得到N-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(56mg,0.138mmol，44.1％产率)。
MS(M+1)m/z:402.9(MH+)。LC保留时间0.817min[QC-ACN-TFA-XB]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),9.94(s,1H),9.12(br d,J＝4.6Hz,1H),9.06(s,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.28(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.28(d,J＝2.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.38(s,3H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例211
Figure BDA0002482144310001011
步骤1
在室温下将1-丙烷膦酸酐(0.698mL,1.196mmol)添加至6-氯-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酸(0.2365g,0.797mmol)及TEA(0.222ml,1.594mmol)的DMF(2.5mL)溶液。将反应在室温下搅拌1小时，之后添加乙胺盐酸盐(0.3383g,4.15mmol)及TEA(0.2mL)。将反应在室温下搅拌16小时，用水稀释并将悬浮液过滤且用水洗涤。使固体在真空下干燥过夜。利用硅胶快速色谱(ISCO,12g管柱)且利用乙酸乙酯的己烷溶液(0％至50％)进行洗脱来纯化粗产物，得到期望产物6-氯-N-乙基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(102mg,0.315mmol，39.6％产率)。
MS(M+1)m/z:324.0(MH+)。LC保留时间0.97min[A]。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.59-12.44(m,1H),9.33-9.27(m,1H),8.57-8.51(m,1H),8.45-8.31(m,2H),7.39-7.31(m,1H),3.67-3.49(m,2H),3.06-2.79(m,3H),1.39-1.27(m,3H)。
步骤2
于1打兰(dram)小瓶中，使叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.262mg,2.471μmol)、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁(2.86mg,4.94μmol)、6-氯-N-乙基-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.0320g,0.099mmol)、2-(6-氨基吡啶-3-基)丙-2-醇(0.0182g,0.120mmol)及磷酸三钾(0.124mL,0.247mmol)于1,4-二噁烷(0.5mL)中的悬浮液经历真空/N2循环三次。将反应混合物在80℃下加热3小时。用乙酸乙酯稀释反应且用水洗涤三次。将乙酸乙酯层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。获得粗产物N-乙基-6-((5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(41.3mg,0.094mmol，95％产率)。粗产物原样用于下一步骤中。
MS(M+1)m/z:438.4(MH+)。LC保留时间0.89min[E]。
步骤3
在室温下向N-乙基-6-((5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.0412g,0.094mmol)于乙酸(3mL)中的溶液，一次添加全量钨酸钠二水合物(0.039g,0.117mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.287mL,2.81mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。添加0.3mL 30％H2O2并将反应再搅拌1小时。依此再重复3次。将反应混合物用冰水稀释且利用Na2CO3粉末碱化。将水层用DCM萃取三次。将DCM层用硫代硫酸钠(5％)洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。利用制备型HPLC纯化粗制物以提供期望产物N-乙基-6-((5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(12.3mg,0.026mmol，27.8％产率)。
MS(M+1)m/z:472.1(MH+)。LC保留时间1.299min[QC-ACN-AA-XB]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.16-11.97(m,1H),10.33-10.17(m,1H),9.53-9.37(m,1H),9.30-9.08(m,1H),8.72-8.60(m,1H),8.43-8.33(m,1H),8.32-8.22(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.37-7.29(m,1H),2.56-2.54(m,5H),1.51-1.43(m,6H),1.21-1.13(m,3H)。
Figure BDA0002482144310001031
以下实施例以与实施例211的产物类似的方式来制备。
表11
Figure BDA0002482144310001032
实施例213
Figure BDA0002482144310001041
步骤1
在室温下将1-丙烷膦酸酐(0.416mL,0.712mmol)添加至6-氯-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酸(0.1408g,0.475mmol)及TEA(0.132mL,0.949mmol)的DMF(2mL)溶液。用乙醚稀释反应并过滤。收集呈胶状棕色固体的固体。将材料(滤液)的剩余部分合并，浓缩并用NH4OH处理过夜。将胶状棕色固体悬浮于1mL DMSO中且添加NH4OH(2mL)。将悬浮液剧烈搅拌。1小时后，混合物显示完全转化为一级酰胺。将所有以上材料合并，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。将乙酸乙酯层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物6-氯-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(97.4mg,0.329mmol，69.4％产率)原样用于下一步骤中。
MS(M+1)m/z:296.1(MH+)。LC保留时间0.86min[E]。
步骤2
于1打兰小瓶中使叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.54mg,8.23μmol)、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁(9.53mg,0.016mmol)、6-氯-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.0974g,0.329mmol)、6-甲氧基哒嗪-3-胺(0.082g,0.659mmol)及磷酸三钾(0.412ml,0.823mmol)于1,4-二噁烷(2.5mL)中的悬浮液经历真空/N2循环三次。将反应混合物在80℃下加热3小时。在加热期间，反应混合物变为澄清溶液。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用水洗涤三次。将乙酸乙酯层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到粗产物。
MS(M+1)m/z:385.2(MH+)。LC保留时间0.76min[E]。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.09(s,1H),9.15(s,1H),8.33(d,J＝9.5Hz,1H),8.30(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.09(br d,J＝2.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),6.98(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),5.55(br d,J＝3.2Hz,1H),4.13(s,3H),2.52(s,3H)。
步骤3
在室温下向6-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.0329g,0.086mmol)于乙酸(3mL)中的溶液一次添加全量钨酸钠二水合物(0.035g,0.107mmol)，之后添加30％过氧化氢(0.262mL,2.57mmol)。将溶液在室温下搅拌20min且观察到悬浮液。将反应在室温下搅拌3小时。用水(50mL)稀释反应且利用Na2CO3粉末碱化。用DCM将水层萃取三次。将DCM层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到粗产物。利用制备型HPLC纯化粗产物以提供期望产物6-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(2.6mg,6.24μmol，7.30％产率)。
MS(M+1)m/z:417.3(MH+)。LC保留时间0.907min[QC-ACN-TFA-XB]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23-12.14(m,1H),10.54-10.39(m,1H),9.33-9.17(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.59-8.53(m,1H),8.31-8.26(m,1H),8.07-8.01(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.27-7.23(m,1H),4.02-3.95(m,3H)。
Figure BDA0002482144310001051
以下实施例以与实施例213的产物类似的方式来制备。
表12
Figure BDA0002482144310001061
实施例215
Figure BDA0002482144310001062
步骤1
在室温下向4,6-二氯-N-(甲基-d3)烟酰胺(30mg,0.144mmol)及3-(甲硫基)吡啶-2-胺(22.24mg,0.159mmol)于THF(5mL)中的溶液经5min添加于THF中的双(三甲基硅基)氨基锂(0.360mL,0.360mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl(1.5mL)使反应淬灭且添加水(20mL)。用DCM(3×20mL)萃取混合物，将其合并，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，且原样用于下一步骤中。
MS(M+1)m/z:312.2(MH+)。LC保留时间1.06min[C]。
步骤2
于密封小瓶中将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)烟酰胺(0.13g,0.412mmol)、5-氟吡啶-2-胺(0.104g,0.928mmol)、Xantphos(0.046g,0.080mmol)、碳酸铯(0.352g,1.081mmol)及Pd2dba3(0.072g,0.079mmol)于二噁烷(10ml)及N-甲基-2-吡咯烷酮(2.00mL)中的溶液微波处理至150℃持续1h。一旦反应完成，则将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经由硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。向残余物添加DMSO(3mL)及水(45mL)，之后添加饱和NaHCO3(4mL)。收集沉淀物，过滤并用水洗涤，得到呈橙色固体的粗产物。通过快速色谱使用ISCO 40g管柱(固体装载)利用0％至10％MeOH/DCM(0％,1cv；0％至5％,20cv；5-10％,8cv)进行洗脱来纯化粗产物(易溶于THF)。收集适当流份(5.0％至7.5％洗脱)并在真空中浓缩，得到呈浅黄色固体的6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)烟酰胺(0.0367g,0.095mmol，22.97％产率)。
MS(M+1)m/z:388.1(MH+)。LC保留时间0.70min[F]。
步骤3
向6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)烟酰胺(0.0367g,0.095mmol)添加乙酸(3mL)以得到异质溶液。将溶液略微加热且变得均质。在冷却至室温之后，添加钨酸钠二水合物(0.0411g,0.125mmol)，之后添加50％过氧化氢(0.2mL,3.47mmol)。在1min内，溶液变得异质。在0.5h后，起始材料耗尽。将反应混合物再搅拌1h以达成完全氧化。将水(25mL)添加至反应，之后添加碳酸钠直至通过石蕊试纸显示pH为碱性为止。用DCM(4×50mL)萃取混合物。将有机层合并，经Na2SO4干燥并过滤。将硅胶添加至滤液并在真空中浓缩。通过快速色谱(固体装载)使用ISCO 24g管柱利用0％至5％MeOH/DCM(0％,1cv；0％至5％,15cv；5％,5cv)进行洗脱来纯化粗产物。收集适当流份(4.5％至5.0％)并在真空中浓缩以得到期望产物。添加MeOH并用MeOH洗涤研磨材料，且在干燥烘箱中在55℃下干燥，得到6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)烟酰胺(0.012g,0.029mmol，30.3％产率)。
MS(M+1)m/z:420.1(MH+)。LC保留时间0.59min[B]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56-11.47(m,1H),10.02-9.85(m,1H),8.89-8.78(m,1H),8.70-8.59(m,1H),8.57-8.50(m,2H),8.26-8.20(m,2H),7.83-7.74(m,1H),7.71-7.58(m,1H),7.28-7.20(m,1H),3.39-3.34(m,3H)。
Figure BDA0002482144310001081
以下实施例以与实施例215的产物类似的方式来制备。
表13
Figure BDA0002482144310001082
Figure BDA0002482144310001091
Figure BDA0002482144310001101
实施例234
Figure BDA0002482144310001102
步骤1
遵循来自制备3(实施例1步骤1)的程序。
步骤2
将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)烟酰胺(25mg,0.080mmol)、5-苯基吡啶-2-胺(17.74mg,0.104mmol)、Pd2(dba)3(7.34mg,8.02μmol)、Xantphos(9.28mg,0.016mmol)、Cs2CO3(34.0mg,0.104mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氮吹扫5min，且将反应置于预加热的130℃加热块中2h，得到N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)烟酰胺(M+H＝446)。用AcOH(2mL)稀释溶液且通过过滤器。向该溶液添加钨酸钠二水合物(7.93mg,0.024mmol)、30％过氧化氢(164μl,1.604mmol)且在室温下搅拌1h。在0℃下向混合物添加硫代硫酸钠(254mg,1.604mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌10min。将固体过滤出且将溶剂在真空中去除以得到不纯的期望产物。将反应混合物用DMSO稀释，过滤并利用制备型HPLC进行纯化以提供N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)烟酰胺(3.5mg,7.33μmol，9.14％产率)。
MS(M+1)m/z:478.2(MH+)。LC保留时间1.72min[QC-ACN-AA-XB]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09-9.93(m,1H),9.04-8.92(m,1H),8.73-8.63(m,1H),8.61-8.50(m,3H),8.28-8.18(m,1H),8.07-7.96(m,1H),7.85-7.73(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.53-7.43(m,2H),7.41-7.32(m,1H),7.29-7.18(m,1H)。
Figure BDA0002482144310001111
以下实施例以与实施例234的产物类似的方式来制备。
表14
Figure BDA0002482144310001121
实施例245
Figure BDA0002482144310001131
步骤1
将4-甲氧基苄胺(4.95ml,37.9mmol)、6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(2.370g,7.58mmol)及氟化钾(1.321g,22.74mmol)合并于DMSO(20ml)中，且加热至120℃持续6小时。然后使反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并用碱性缓冲水溶液(1.5M K3PO4)、水、饱和氯化铵水溶液及盐水洗涤。将水层用EtOAc反萃取一次且将有机层合并。随后使有机层经硫酸钠干燥，过滤、浓缩。经由自动化快速色谱利用于DCM中的甲醇(0％至10％)进行洗脱来纯化产物6-((4-甲氧基苄基)氨基-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺。(2.78g，89％产率)。MS(M+1)m/z:414.3(MH+)。LC保留时间0.75min[D]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.11-12.04(m,1H),8.44-8.40(m,1H),8.28-8.22(m,1H),8.19-8.12(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.39-7.33(m,2H),6.95-6.86(m,3H),5.31-5.25(m,1H),4.62-4.57(m,2H),3.82(s,3H),2.53-2.48(m,3H)。
步骤2
在室温下将钨酸钠二水合物(0.831g,2.52mmol)添加至过氧化氢(30％水溶液，5.14mL,50.4mmol)及6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(1.041g,2.52mmol)的AcOH(20mL)悬浮液。在室温下搅拌1小时后，用水稀释反应，利用Na2CO3粉末碱化并用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯层合并，用1.5MK2HPO4溶液洗涤两次且用Na2S2O3(5％溶液)洗涤一次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过自动化快速色谱，利用于DCM中的甲醇(0％至10％)进行洗脱来纯化产物6-((4-甲氧基苄基)氨基-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.66g,59％)。MS(M+1)m/z:446.1(MH+)。LC保留时间0.66min[D]。
步骤3
将TFA(4ml,51.9mmol)、6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.4881g,1.096mmol)的混合物在60℃下加热2小时。经由真空去除溶剂。向粗制物添加乙酸乙酯，且用1.5M K2HPO4及水洗涤有机层。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并过滤。用DCM洗涤滤饼以最小化产物损失。将溶剂在真空中去除，且经由自动化色谱利用乙酸乙酯的己烷溶液(0％至100％，保持在100％)且然后切换为于DCM中的甲醇(0％至10％)进行洗脱来纯化产物，以提供呈浅黄色固体的产物6-氨基-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺。(0.14g，40％产率)。MS(M+1)m/z:326.3(MH+)。LC保留时间0.50min[D]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.74-12.63(m,1H),8.73-8.65(m,1H),8.64-8.58(m,1H),8.45-8.37(m,1H),7.89-7.78(m,1H),3.37-3.28(m,3H)。
步骤4
经由真空/N2填充循环三次使3-(叔丁基)-6-氯哒嗪(10.49mg,0.061mmol)、Pd2(dba)3(1.407mg,1.537μmol)、6-氨基-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(10mg,0.031mmol)、Xantphos(1.778mg,3.07μmol)及碳酸铯(10.01mg,0.031mmol)于二噁烷(0.3mL)中的混合物脱气，且然后在110℃下加热16小时。用甲醇稀释反应，过滤并使用反相制备型HPLC进行纯化，得到产物6-((6-(叔丁基)哒嗪基-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(3.8mg，26％产率)。MS(M+1)m/z:460.3(MH+)。LC保留时间1.17min[E]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),10.43(br s,1H),9.22(s,1H),9.04(br s,1H),8.61(br d,J＝4.5Hz,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.34(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),1.38(s,9H)(3H埋在DMSO峰下)。
实施例246
6-((6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001151
遵循实施例245的制备，使用3-氯-6-(二氟甲氧基)哒嗪作为起始材料，得到标题化合物(4.5mg，36％产率)。MS(M+1)m/z:470.0(MH+)。LC保留时间1.21min[E]。
实施例247
6-((6-异丙基哒嗪-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001152
遵循实施例245的制备，使用3-氯-6-异丙基哒嗪作为起始材料，得到标题化合物(16.7mg，54％产率)。MS(M+1)m/z:446.3(MH+)。LC保留时间1.05min[E]。
实施例248
6-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001153
步骤1：6-氯哒嗪-3-甲醛
Figure BDA0002482144310001161
在0℃下将DIBAL-H(5.89ml,5.89mmol)添加至6-氯哒嗪-3-甲酸甲基酯(0.5083g,2.95mmol)的THF(29.5ml)溶液。将反应在0℃下搅拌30min。在0℃下通过添加水(5mL)及1NHCl(5.89mL)使反应淬灭。使反应混合物升温至室温，且添加NaHCO3(饱和水溶液)。将粗产物用DCM萃取三次。使合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用自动化快速色谱利用乙酸乙酯的己烷溶液(0％至80％)来纯化粗产物，得到标题产物(0.22g,52％)。HPLC保留时间：0.82min[B]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.34(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.71(m,1H)。
步骤2：3-氯-6-(二氟甲基)哒嗪
Figure BDA0002482144310001162
在0℃下将DAST(0.147mL,1.115mmol)添加至6-氯哒嗪-3-甲醛(0.106g,0.744mmol)的DCM(5mL)溶液。将反应搅拌16小时，同时使其升温至室温。使反应再次冷却至0℃并水水淬灭。用DCM稀释反应且用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将DCM层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到粗产物(0.12g,36％)，其原样使用。MS(M+1)m/z:165.1(MH+)。LC保留时间0.62min[D]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.87-7.79(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.10-6.78(t,J＝54.34Hz,1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-114.89(s,2F)。
步骤3
遵循实施例245的制备，使用3-氯-(6-二氟甲基)哒嗪作为起始材料，得到标题化合物6-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(5.7mg，12％产率)。MS(M+1)m/z:454.2(MH+)。LC保留时间0.66min[D]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.50(s,1H),9.24(s,1H),8.62(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.51(d,J＝9.3Hz,1H),8.38(dd,J＝7.8,1.9Hz,2H),8.24(br s,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.21(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.88(t,J＝56.0Hz,1H),3.33(s,3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-113.93(s,2F)。
实施例249
6-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001171
步骤1：2-氯-5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002482144310001172
将对甲苯磺酸一水合物(0.0766g,0.403mmol)、乙烷-1,2-二醇(0.2445g,3.94mmol)及6-氯烟醛(0.3174g,2.242mmol)于甲苯(3mL)中的混合物在120℃下加热2小时。用乙酸乙酯稀释反应且用1N NaOH洗涤，且然后用水洗涤。将乙酸乙酯层分离，干燥(Na2SO4)并过滤。通过自动化快速色谱，利用乙酸乙酯的己烷溶液(0％至30％)进行洗脱来纯化产物(0.26g,62％)。MS(M+1)m/z:185.9(MH+)。LC保留时间0.70min[D]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),5.86(s,1H),4.15-4.06(m,4H)。
步骤2
遵循实施例245的制备，使用2-氯-5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-吡啶作为起始材料，得到标题化合物6-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(4.7mg，31％产率)。MS(M+1)m/z:475.2(MH+)。LC保留时间1.15min[E]。
实施例250
N-(甲基-d3)-6-((5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001181
步骤1：2-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002482144310001182
遵循实施例249步骤1的制备，使用1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮作为起始材料，得到标题产物2-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶(0.125g,45％)。MS(M+1)m/z:200.0(MH+)。LC保留时间0.79min[D]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53-8.50(m,1H),7.75(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.31(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),4.10-4.07(m,2H),3.80-3.78(m,2H),1.66(s,3H)。
步骤2
遵循实施例245的制备，使用2-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-吡啶作为起始材料，得到标题化合物N-(甲基-d3)-6-((5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(4.4mg，27％产率)。MS(M+1)m/z:489.2(MH+)。LC保留时间1.29min[E]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.10-12.01(m,1H),10.39-10.27(m,1H),9.52-9.44(m,1H),9.16-9.07(m,1H),8.72-8.62(m,1H),8.36-8.23(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.37-7.28(m,1H),4.03-3.96(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.64-3.54(m,2H),1.65-1.56(m,3H)(3H埋在DMSO峰下)。
实施例251
N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(哒嗪-3-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001191
步骤1：N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-(哒嗪-3-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001192
使用真空/N2填充循环三次使1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁(6.27mg,10.84μmol)、Pd2(dba)3(4.14mg,4.52μmol)、6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(56.5mg,0.181mmol)、哒嗪-3-胺(25.8mg,0.271mmol)及磷酸钾(2M于水中，0.226mL,0.452mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气，且然后加热至110℃持续1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应并用水洗涤三次。将乙酸乙酯层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。利用于DCM中的甲醇(0％至10％)进行洗脱的快速色谱得到期望产物。(39.3mg，59％产率)。MS(M+1)m/z:372.1(MH+)。LC保留时间0.69min[D]。
步骤2
在室温下将钨酸钠二水合物(0.035g,0.106mmol)添加至过氧化氢(30％水溶液，0.325mL,3.18mmol)及N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-(哒嗪-3-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.0394g,0.106mmol)于AcOH(1mL)中的悬浮液。在室温下搅拌6小时之后，用水稀释反应，利用Na2CO3粉末碱化且用DCM萃取三次。将DCM层合并，用Na2S2O3(5％溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用反相制备型HPLC纯化粗制物以提供标题化合物(11mg，24％产率)。MS(M+1)m/z:404.2(MH+)。LC保留时间0.80min[D]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),10.55-10.44(m,1H),9.31(s,1H),9.01(br s,1H),8.84(d,J＝4.2Hz,1H),8.62(br d,J＝4.6Hz,1H),8.29(d,J＝6.6Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),7.33(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H)(3H埋在DMSO峰下)。
中间体4及5的手性酰胺合成：
(S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺及(R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001201
a).(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二-叔丁基酯/PPh3/THF；b)手性SFC分离
c).LiOH/THF/H2O/MeOH；d).草酰氯(过夜)；NH3/MeOH
步骤1：螺[2.2]戊烷-1-甲酸萘-2-基甲基酯
Figure BDA0002482144310001202
在0℃下将(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二-叔丁基酯(0.407g,1.766mmol)添加至螺[2.2]戊烷-1-甲酸(0.1650g,1.472mmol,Chembridge-BB)、萘-2-基甲醇(0.279g,1.766mmol)及三苯基膦(0.463g,1.766mmol)的THF(5mL)溶液。添加完成后，使反应升温至室温并搅拌14小时。用DCM稀释反应且添加硅胶。将挥发性有机溶剂在真空中蒸发，且将所得硅胶装载至前置管柱上。通过自动化快速色谱，利用乙酸乙酯的己烷溶液(0％至5％)进行洗脱来纯化产物(274mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90-7.83(m,4H),7.55-7.46(m,3H),5.37-5.24(m,2H),2.12-2.05(m,1H),1.61-1.58(m,1H),1.46-1.39(m,1H),1.06-0.96(m,2H),0.95-0.90(m,2H)。HPLC保留时间(方法A)：tR＝3.69min。
步骤2(pk1)及(pk2)
Figure BDA0002482144310001211
通过上文所阐述的手性SFC分离0.403g的步骤1化合物。所分离的该两种异构体在洗脱中称为“pk1”及“pk2”。获得pk1标题化合物0.1917g(47％产率)及pk2标题化合物0.1728g(43％产率)。立体化学指配为基于与相应羧酸的文献值的比较(参见下文)。
(S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酸萘-2-基甲基酯，pk1：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90-7.82(m,4H),7.55-7.46(m,3H),5.31(q,J＝12.5Hz,2H),2.07(dd,J＝7.5,4.2Hz,1H),1.59(t,J＝4.0Hz,1H),1.43(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),1.07-0.88(m,4H)。SFC保留时间：tR＝2.21min。旋光度(OR)：72.90(20℃)。
(R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酸萘-2-基甲基酯，pk2：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89-7.83(m,4H),7.54-7.46(m,3H),5.31(q,J＝12.4Hz,2H),2.07(dd,J＝7.5,4.2Hz,1H),1.58(t,J＝4.0Hz,1H),1.43(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),1.07-0.87(m,4H)。SFC保留时间：tR＝3.17min。OR：-76.09(20℃)。
步骤3S：(S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酸
Figure BDA0002482144310001212
将氢氧化锂(0.066g,2.78mmol)及(S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酸萘-2-基甲基酯(0.1751g,0.694mmol)于THF(2mL)、水(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将挥发性有机物在真空下去除且向残余物添加水。将水溶液用DCM洗涤四次(弃掉)，且然后利用1N HCl(3.5mL)酸化。用DCM自水层萃取三次粗产物。使合并的DCM层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到期望标题化合物(62.7mg，81％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.99(dd,J＝7.5,4.2Hz,1H),1.58(t,J＝4.0Hz,1H),1.48(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),1.05-0.91(m,4H)。OR：188.25(20℃)。
步骤3R：(R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酸
Figure BDA0002482144310001221
标题产物为以与步骤3S相同的方式自pk2制备以得到标题化合物(R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酸。(60.0mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.99(dd,J＝7.6,4.1Hz,1H),1.58(t,J＝4.0Hz,1H),1.47(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),1.04-0.90(m,4H)。OR:-187.72(20℃)。文献OR[α]D 25＝-113.3°至-172.7°，此取决于光学纯度(K.B.Wiberg,C.Osterle,J.Org.Chem,64,7763-7767(1999)。
步骤4S：(S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001222
在室温下将草酰氯(0.054mL,0.612mmol))添加至(S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酸(0.0572g,0.510mmol)的DCM(3mL)溶液。将反应搅拌16小时，然后将挥发性有机物在真空下去除。向粗制酸性氯化物添加DCM(1.5mL)，且然后在0℃下将氨(7M于MeOH中，2.5mL,17.50mmol)溶液添加至中间体。将反应搅拌过夜，同时使其升温至室温。将溶剂在真空下去除，得到呈褐色固体的标题化合物(39.8mg，70％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.51-5.16(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.50-1.44(m,1H),1.43-1.38(m,1H),0.96(s,4H)。
步骤4R：(R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002482144310001223
标题产物为以与步骤4S相同的方式自(R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酸作为起始材料来制备以得到标题化合物(53.5mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.51-5.22(m,2H),1.91-1.85(m,1H),1.48-1.43(m,1H),1.43-1.37(m,1H),0.96(s,4H)。
实施例252及253的一般方案：
Figure BDA0002482144310001231
a.)Pd2(dba)3/Xantphos/Cs2CO3/二噁烷；b).钨酸钠二水合物/H2O2/AcOH
实施例252
步骤1
Figure BDA0002482144310001232
使用真空/N2填充循环三次使碳酸铯(149mg,0.457mmol)、Xantphos(14.43mg,0.025mmol)、Pd2(dba)3(11.42mg,0.012mmol)、6-氯-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(65mg,0.208mmol)及(R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺(50.8mg,0.457mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气。将反应在110℃下加热16小时。用水及DCM稀释该反应。将DCM层分离并再用水洗涤两次，且然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由自动化快速色谱，利用于DCM中的甲醇(0％至10％)洗脱进行纯化得到标题化合物(R)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(54mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.15(br s,1H),9.88(s,1H),8.68(br s,1H),8.36(br d,J＝3.5Hz,1H),8.25(br s,1H),7.72(br d,J＝7.4Hz,1H),6.97(br dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),2.51(s,3H),2.21-2.09(m,1H),1.58-1.10(m,6H),1.08-0.93(m,5H)。
LCMS(ESI)m/e 388.1[(M+H)+,calc’d C18H18D3N6O2S1,388.1]；LC/MS保留时间(方法D)：tR＝0.80min。
步骤2
Figure BDA0002482144310001241
在室温下向过氧化氢(30％水溶液，0.258mL,2.52mmol)及(R)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(0.0489g,0.126mmol)于AcOH(1mL)中的悬浮液添加钨酸钠二水合物(0.042g,0.126mmol)。在室温下搅拌1小时后，用水稀释反应，利用Na2CO3粉末碱化且用DCM萃取三次。将DCM层合并，用Na2S2O3(5％溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用反相制备型HPLC来纯化粗产物，得到呈无色固体的标题化合物(R)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(16.2mg,31％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),11.22(s,1H),9.49(s,1H),9.16(s,1H),8.63(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.34(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),1.46-1.41(m,1H),1.42-1.36(m,1H),0.95-0.82(m,3H),0.80-0.73(m,1H)。(3H甲基砜埋在DMSO峰下)。LCMS(ESI)m/e 420.0[(M+H)+,calc’d C18H18D3N6O4S,420.1]；LC/MS保留时间(方法E)：tR＝1.38min；OR：-205.39(20℃)。
实施例253
步骤1
Figure BDA0002482144310001242
遵循实施例252(步骤1)的制备，使用(S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺，获得标题化合物(S)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-6-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(55mg，72％产率)。LCMS(ESI)m/e 388.1[(M+H)+,calc’d C18H18D3N6O2S1,388.1]；LC/MS保留时间(方法D)：tR＝0.80min。
步骤2
Figure BDA0002482144310001251
遵循实施例252的制备，获得呈无色固体的标题化合物(S)-N-(甲基-d3)-4-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺(13.3mg,23％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),11.07(s,1H),9.53(s,1H),9.09 7(s,1H),8.67-8.55(m,1H),8.36-8.23(m,1H),7.40-7.25(m,1H),2.47-2.43(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.40-1.34(m,1H),1.00-0.83(m,3H),0.83-0.73(m,1H)。(3H甲基砜埋在DMSO峰下)。LCMS(ESI)m/e 420.1[(M+H)+,calc’d C18H18D3N6O4S,420.1]；LC/MS保留时间(方法E)：tR＝1.39min。OR：160.12(20℃)。
Figure BDA0002482144310001252
以下实施例以与实施例177步骤2的产物类似的方式来制备。
表15
Figure BDA0002482144310001253
Figure BDA0002482144310001261
生物学分析
使用以下分析来显示本发明的化合物的活性。
人类全血中IFNα诱导的STAT磷酸化
在与化合物一起培育1小时之后，将人类全血(利用EDTA或ACD-A作为抗凝血剂来抽血)用1000U/mL重组人类IFNαA/D(R&D Systems 11200-2)刺激15min。通过添加固定/溶解缓冲液(BD 558049)来停止刺激。细胞经CD3FITC抗体(BD 555916)染色，洗涤，且在冰上使用Perm III缓冲液(BD 558050)进行可渗透化处理。然后使细胞经Alexa-Fluor647pSTAT5(pY694)抗体(BD612599)染色30min，之后在FACS Canto II上进行分析。在对CD3阳性群体进行门控之后，通过中位荧光强度定量pSTAT5表达的量。
人类全血中IFNα诱导的STAT磷酸化抑制数据
Figure BDA0002482144310001271
Figure BDA0002482144310001281
Figure BDA0002482144310001291
Figure BDA0002482144310001301
Figure BDA0002482144310001311

Claims (15)

1.一种化合物，其具有下式I：
Figure FDA0002482144300000011
其中
Y为N或CR6；
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子且被0至4个R2a取代的5元至14元杂环；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure FDA0002482144300000012
X不存在或为O或NH；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其具有式II：
Figure FDA0002482144300000021
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子且被0至4个R2a取代的5元至14元杂环；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure FDA0002482144300000031
X不存在或为O或NH；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
3.如权利要求1的化合物，其具有式III：
Figure FDA0002482144300000041
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子且被0至4个R2a取代的5元至14元杂环；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure FDA0002482144300000051
X不存在或为O或NH；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
4.如权利要求2的化合物，其具有下式：
Figure FDA0002482144300000061
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子且被0至4个R2a取代的5元至14元杂环；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure FDA0002482144300000062
X为O；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
5.如权利要求4的化合物，其具有下式：
Figure FDA0002482144300000071
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure FDA0002482144300000081
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
6.如权利要求5的化合物，其具有下式：
Figure FDA0002482144300000091
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure FDA0002482144300000092
R6为氢、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
7.如权利要求6的化合物，其具有下式：
Figure FDA0002482144300000101
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、被0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Ra取代的C1-6烷氧基、被0至2个Ra取代的C2-6烯基或被0至2个Ra取代的C3-6环烷基；
R3为
Figure FDA0002482144300000111
R6为氢、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
8.如权利要求6的化合物，其具有下式：
Figure FDA0002482144300000121
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、三唑、异噁唑、异噻唑或喹啉，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure FDA0002482144300000122
R6为氢、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
9.如权利要求3的化合物，其具有下式：
Figure FDA0002482144300000131
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure FDA0002482144300000141
X为O；
R4及R5独立地为氢、被0至1个Rf取代的C1-4烷基、被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5元至7元杂环；
R6为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、OC1-4烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
10.如权利要求9的化合物，其具有下式：
Figure FDA0002482144300000151
其中
R1为H、CD3或C1-3烷基；
R2为-C(O)R2a；或被0至1个R2a取代的C1-6烷基或-(CH2)r-3元至14元碳环，或含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5元至14元杂环，各基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢、OH、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
R3为
Figure FDA0002482144300000152
X为O；
R6为氢、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0至1个Rf取代的C3-10环烷基、被0至3个Rd取代的(CH)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至3个Ra取代的C2-6烯基、被0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3元至14元碳环或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环；
Rb为氢、被0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0至2个Rd取代的C3-6环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子且被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5元至7元杂环或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5元至7元杂环；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
11.一种化合物，其为：
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基哒嗪-3-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[5-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-{[6-(2H3)甲氧基哒嗪-3-基]氨基}-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-{2-[6-({5-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-[(2H3)甲基氨基甲酰基]哒嗪-3-基}氨基)吡啶-3-基]丙-2-基}氨基甲酸甲基酯；
6-{[5-(1-氰基环丙基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-{[4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氨基}-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[6-(2,6-二氟苯基)哒嗪-3-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
6-[(1S,2R)-2-氟环丙烷酰胺基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(1S,2S)-2-氟环丙烷酰胺基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{螺[2.2]戊烷-1-酰胺基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
6-{[5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1S)-螺[2.2]戊烷-1-酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R)-螺[2.2]戊烷-1-酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[4-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
6-{[4-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[6-氟-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-{[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氨基}-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-6-({5-[(2H3)甲氧基甲基]吡啶-2-基}氨基)-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[6-(丙-2-基)哒嗪-3-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-叔丁基哒嗪-3-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[6-(二氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1S,2S)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；或
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
12.如权利要求11的化合物，其为：
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(6-环丙基哒嗪-3-基)氨基]-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基吡啶-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{螺[2.2]戊烷-1-酰胺基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1S,2S)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
6-环丙烷酰胺基-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1S)-螺[2.2]戊烷-1-酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；
4-[(3-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基-6-[(1R)-螺[2.2]戊烷-1-酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺；或
6-{[4-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲磺酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含一或多种如权利要求1的化合物及药学上可接受的载剂或稀释剂。
14.一种治疗疾病的方法，其包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的如权利要求1的化合物，其中该疾病为炎性疾病或自身免疫疾病。
15.如权利要求14的方法，其中该炎性疾病或自身免疫疾病为多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩病、斯耶格伦氏综合征或硬皮症。
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