CN111566103A - 作为激酶抑制剂的氨基咪唑并吡嗪 - Google Patents

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Abstract

具有式(I)的化合物及其对映异构体和非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，(I)可用作激酶调节剂，包括RIPK1调节。所有变量都如本申请所定义。

Description

作为激酶抑制剂的氨基咪唑并吡嗪
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)有权享有2017年10月30日提交的美国临时专利申请No.62/578,607和2018年2月6日提交的美国临时专利申请No.62/626,853的优先权，将其全部内容并入本申请。
技术领域
本发明涉及抑制受体相互作用蛋白激酶的新型化合物及其制备和使用方法。具体来说，本发明涉及作为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的氨基咪唑并吡嗪。
背景技术
凋亡和坏死代表两种不同的细胞死亡机制。凋亡是涉及半胱氨酸蛋白酶的半胱天冬酶家族，并且特征在于细胞皱缩、染色质凝聚和DNA降解的高度受调控的过程。相比之下，坏死与细胞和细胞器肿胀以及质膜破裂连同随后发生的细胞内容物释放和继发性炎症相关(Kroemer等人,(2009)Cell Death Differ 16:3-11)。坏死一直被认为是的被动的不受调控的形式的细胞死亡；然而，最近的证据表明一些坏死可以通过受调控的信号转导通路诱导，所述信号转导通路是例如尤其是在半胱天冬酶被抑制或不能被有效激活的条件下通过受体相互作用蛋白激酶(RIPK)介导的那些(Golstein P&Kroemer G(2007)TrendsBiochem.Sci.32:37-43；Festjens等人(2006)Biochim.Biophys.Acta 1757:1371-1387)。已知死亡结构域受体(DR)的Fas和TNFR家族的刺激通过激活外源性半胱天冬酶通路来介导大多数细胞类型中的凋亡。另外，在缺乏半胱天冬酶-8或用泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD处理的某些细胞中，死亡结构域受体(DR)的刺激导致受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)依赖性程序性坏死性细胞死亡而非凋亡(Holler等人(2000)Nat.Immunol.1:489-495；Degterev等人(2008)Nat.Chem.Biol.4:313-321)。这种新的细胞死亡机制被称为“程序性坏死”或“坏死性凋亡”(Degterev等人,(2005)Nat Chem Biol 1:112-119)。
坏死性凋亡可以由包括TNF受体激活、Toll样受体结合、基因毒应激和病毒感染的机制在内的多种机制引发。在多种刺激的下游，导致坏死性凋亡的信号传导通路依赖于RIPK1和RIPK3激酶活性。(He等人,(2009)Cell 137:1100-1111；Cho等人,(2009)Cell 137:1112-1123；Zhang等人,(2009)Science 325:332-336)。
坏死性凋亡信号传导通路的调控异常已经与炎性疾病相关联，所述炎性疾病是例如动脉粥样硬化形成中的巨噬细胞坏死、病毒引起的炎症、系统性炎症反应综合征和乙醇引起的肝损伤、神经变性(例如视网膜脱离)、缺血、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和高雪氏病(Trichonas等人,(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.107,21695-21700；Lin等人,(2013)CellRep.3,200-210；Cho等人,(2009)Cell,137,1112-1123；Duprez等人,(2011)Immunity 35,908-918；Roychowdhury等人,Hepatology 57,1773-1783；Vandenabeele等人,(2010)Nature 10,700-714；Vandenabeele等人,(2010)Sci.Signalling 3,1-8；Zhang等人,(2010)Cellular&Mol.Immunology 7,243-249；Moriwaki等人,(2013)Genes Dev.27,1640-1649；Ito等人,(2016)Science 353,603-608；Vitner等人,(2014)Nature Med.20,204-208)。
有效力的具选择性的RIPK1活性小分子抑制剂将阻断RIPK1依赖性促炎信号传导，并且由此在以提高的和/或调控异常的RIPK1激酶活性为特征的炎性疾病中提供治疗益处。
发明内容
本发明提供新颖的氨基咪唑并吡嗪，包括其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂化物，它们可用作RIPK1的抑制剂。
本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂化物中的至少一种。
本发明的化合物可用于治疗和/或预防与异常RIPK1活性有关的病症。
本发明的化合物可以用于治疗。
本发明的化合物可用于制备用于治疗和/或预防与异常RIPK1活性有关的病症的药物。
在另一方面，本发明涉及治疗至少部分地由RIPK1介导的疾病的方法，所述疾病包括炎性疾病、局部缺血、神经变性和高雪氏病，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药如上所述的本发明的化合物。
本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其它化合物组合使用，或与一种或多种、优选一种至两种其它试剂组合使用。
随着本公开的继续，将以扩展形式阐述本发明的这些和其它特征。
具体实施方式
在一方面，本发明特别提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
Figure BDA0002555007320000031
R1为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3氘代烷氧基；
R2为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、卤素、NH2或CN；
L为C(O)NRa或-
Figure BDA0002555007320000032
或者，-L-A-为-CH2-NRaC(O)-；
Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基；
或者，Ra为((膦酰氧基)烷基羰基氧基)烷基、((氨基)烷基羰基氧基)烷基、((氨基)环烷基羰基氧基)烷基、((((膦酰氧基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((膦酰氧基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基或((((膦酰氧基)(烷氧基)苯甲酰基)烷基)氧基羰基；
A为取代有0-1个OH的C1-4烷基、取代有0-1个OH的C1-4烷氧基、取代有0-1个OH的C1-4氘代烷基、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、杂环基-C0-3烷基，其中所述烷基取代有0-1个OH，并且所述杂环为包含1-2个选自O、N或S的杂原子的3-6元环并且取代有0-2个OH、卤素或C1-3烷基；
R3为苯基或具有1-4个选自N和O的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯基或杂芳基基团中的任一个取代有0-3个R3a；
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3氘代烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3卤代烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基-C1-3烷基-、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-、芳基、C6-10芳基-O-、C6-10芳基-S-、NRcRdCO-、(OH)2P(O)-O-、杂环-、杂环-O-、杂环-CH2-、杂环-C(O)-，其中各杂环独立地为具有1-2个选自N和O的杂原子的4-6元环，并且其中各烷基、环烷基、芳基或杂环取代有0-2个Rb；
或者，相邻原子上的2个R3a可以连接形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-(CH2)3-或-O-(CH2)2-O-；
Rb每次出现时独立地为OH、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C＝O或C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元杂环，所述4-6元杂环具有0-1个选自N、O和S的另外杂原子，并且取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R4为H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或NReRf；
Re和Rf独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元环，所述4-6元环取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R5为H、HO-、C1-3烷基-C(O)O-、CN、C1-3烷氧基、NRgRh-、(OH)2P(O)O-或NH2CHR8CO-，其中R8为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基，
或R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-2个F、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
或R5不存在，并且R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
Rg和Rh独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；
或者，Rg和Rh与它们连接的氮一起连接形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中任一个取代有0-3个Ri；
Ri为C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；
Rj为卤素或OH；
R6为H或C1-3烷基；
X为N或C-R7；其中R7为H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；和
n为0、1或2。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Figure BDA0002555007320000051
R1为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3氘代烷氧基；
R2为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、卤素、NH2或CN；
L为C(O)NRa或-NRaC(O)-；
或者，-L-A-为-CH2-NRaC(O)-；
Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基；
A为取代有0-1个OH的C1-4烷基、取代有0-1个OH的C1-4氘代烷基、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-；
R3为苯基或具有1-4个选自N和O的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯基或杂芳基基团中的任一个取代有0-3个R3a；
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3氘代烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3卤代烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基-C1-3烷基-、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-、C6-10芳基-S-、NRcRdCO-、杂环-、杂环-O-、杂环-CH2-，其中各杂环独立地为具有1-2个选自N和O的杂原子的4-6元环，并且其中各烷基、环烷基或杂环取代有0-2个Rb；
Rb每次出现时独立地为C1-3烷基、卤素、C＝O或C1-3卤代烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元杂环，所述4-6元杂环具有0-1个选自N、O和S的另外杂原子，并且取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R4为H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或NReRf；
Re和Rf独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元环，所述4-6元环取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R5为H、HO-、C1-3烷基-C(O)O-、CN、C1-3烷氧基、NRgRh-、(OH)2P(O)O-或NH2CHR8CO-，其中R8为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基，
或R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
或R5不存在，并且R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
Rg和Rh独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；
R6为H或C1-3烷基；
X为N或C-R7；其中R7为H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Figure BDA0002555007320000071
R1为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3氘代烷氧基；
R2为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、卤素、NH2或CN；
L为C(O)NRa；
或者，-L-A-为-CH2-NRaC(O)-；
Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基；
或者，Ra为
Figure BDA0002555007320000072
A为取代有0-1个OH的C1-4烷基、取代有0-1个OH的C1-4氘代烷基、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-；
R3为苯基或具有1-4个选自N和O的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯基或杂芳基基团中的任一个取代有0-3个R3a；
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3氘代烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3卤代烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基-C1-3烷基-、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-、C6-10芳基-S-、NRcRdCO-、(OH)2P(O)-O-、杂环-、杂环-O-、杂环-CH2-，其中各杂环独立地为具有1-2个选自N和O的杂原子的4-6元环，并且其中各烷基、环烷基或杂环取代有0-2个Rb；
Rb每次出现时独立地为C1-3烷基、卤素、C＝O或C1-3卤代烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元杂环，所述4-6元杂环具有0-1个选自N、O和S的另外杂原子，并且取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R4为H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或NReRf；
Re和Rf独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元环，所述4-6元环取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R5为H、HO-、C1-3烷基-C(O)O-、CN、C1-3烷氧基、NRgRh-、(OH)2P(O)O-或NH2CHR8CO-，其中R8为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基，
或R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
或R5不存在，并且R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
Rg和Rh独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；
R6为H或C1-3烷基；
X为N或C-R7；其中R7为H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Figure BDA0002555007320000081
R1为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3氘代烷氧基；
R2为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、卤素、NH2或CN；
L为C(O)NRa或-
Figure BDA0002555007320000091
或者，-L-A-为-CH2--NRaC(O)-；
Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基；
A为取代有0-1个OH的C1-4烷基、取代有0-1个OH的C1-4烷氧基、取代有0-1个OH的C1-4氘代烷基、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、杂环基-C0-3烷基，其中所述烷基取代有0-1个OH，并且所述杂环为包含1-2个选自O、N或S的杂原子的3-6元环并且取代有0-2个OH、卤素或C1-3烷基；
R3为苯基或具有1-4个选自N和O的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯基或杂芳基基团中的任一个取代有0-3个R3a；
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3氘代烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3卤代烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基-C1-3烷基-、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-、芳基、C6-10芳基-O-、C6-10芳基-S-、NRcRdCO-、杂环-、杂环-O-、杂环-CH2-、杂环-C(O)-，其中各杂环独立地为具有1-2个选自N和O的杂原子的4-6元环，并且其中各烷基、环烷基、芳基或杂环取代有0-2个Rb；
或者，相邻原子上的2个R3a可以连接形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-(CH2)3-或-O-(CH2)2-O-；
Rb每次出现时独立地为OH、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C＝O或C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元杂环，所述4-6元杂环具有0-1个选自N、O和S的另外杂原子，并且取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R4为H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或NReRf；
Re和Rf独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元环，所述4-6元环取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R5为H、HO-、C1-3烷基-C(O)O-、CN、C1-3烷氧基、NRgRh-、(OH)2P(O)O-或NH2CHR8CO-，其中R8为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基，
或R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-2个F、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
或R5不存在，并且R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
Rg和Rh独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；
或者，Rg和Rh与它们连接的氮一起连接形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中任一个取代有0-3个Ri；
Ri为C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；
Rj为卤素或OH；
R6为H或C1-3烷基；
X为N或C-R7；其中R7为H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；和
n为0、1或2。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基；
或者，Ra为
Figure BDA0002555007320000101
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R3为苯基或吡啶基或吡咯基，其中任一个取代有0-3个R3a。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R3为苯基或具有1-4个选自N和O的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯基或杂芳基基团中的任一个取代有0-3个R3a。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A为取代有0-1个OH的C1-4烷基、取代有0-1个OH的C1-4氘代烷基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R3为苯基，其取代有0-3个R3a。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或NRcRdCO-。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
其中R1为H或C1-4烷基；
R2为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R4为H、Cl、F或C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R1为H；
R2为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R4为H、Cl、F或C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A为-CH2-、CD2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CD3)-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(OH)-或-CH2-环丙基-。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L为C(O)NH；
R6为H；
X为N或CR7；和
R7为H或卤素。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
X为N。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
X为CR7。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A为-CH2-或-CH(CH3)-。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
其中R3为
Figure BDA0002555007320000131
并且其中R3A为C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-6环烷氧基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L为C(O)NRa。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L为
Figure BDA0002555007320000132
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A为取代有0-1个OH的C1-4烷氧基、杂环基-C0-3烷基，其中所述烷基取代有0-1个OH，并且所述杂环为包含1-2个选自O、N或S的杂原子的3-6元环并且取代有0-2个OH、卤素或C1-3烷基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3氘代烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3卤代烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基-C1-3烷基-、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-、C6-10芳基-S-、NRcRdCO-、杂环-、杂环-O-、杂环-CH2-，其中各杂环独立地为具有1-2个选自N和O的杂原子的4-6元环，并且其中各烷基、环烷基或杂环取代有0-2个Rb。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Rb每次出现时独立地为OH、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C＝O或C1-3卤代烷基或C3-6环烷基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R5为H、HO-、C1-3烷基-C(O)O-、CN、C1-3烷氧基、NRgRh-、(OH)2P(O)O-或NH2CHR8CO-，其中R8为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基，
或R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-2个F、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
或R5不存在，并且R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R5为H、HO-、C1-3烷基-C(O)O-、CN、C1-3烷氧基、NRgRh-、(OH)2P(O)O-或NH2CHR8CO-，其中R8为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；和
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基。
在本发明的另一方面，公开式(I)化合物或任何其它实施方式或方面所述的式(I)化合物，其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基或NRcRdCO-。
另一实施方式提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自实施例。
本发明还涉及可用于治疗与激酶调节(包括受体相互作用蛋白激酶例如RIPK1的调节)有关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与激酶调节(包括受体相互作用蛋白激酶如RIPK1的调节)有关的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的根据式(I)的化合物。
本发明还提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明还提供用于治疗增生性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的宿主给药治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供用于治疗疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式(I)的化合物，其中所述疾病是炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或缺血再灌注。
本发明还提供用于治疗病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中所述病症选自系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、移植排斥、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新血管形成、和婴幼儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和热凝集素病、埃文斯综合症、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、干燥综合征、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或缺血再灌注。
本发明还提供治疗病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中所述病症选自动脉粥样硬化发展中的巨噬细胞坏死、病毒引起的炎症、系统性炎症反应综合征和乙醇引起的肝损伤、神经变性例如视网膜脱离、视网膜变性、湿性和干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、缺血、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和高雪氏病。
本发明还提供治疗病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中所述病症选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿关节炎(RA)、心力衰竭和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本发明还提供治疗病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中所述病症选自炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和银屑病。
本发明还提供治疗病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中所述病症选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和缺血再灌注。
本发明还提供用于治疗类风湿关节炎的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供治疗疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的其盐与其它治疗剂的组合。
本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。
在另一实施方式中，式(I)化合物选自示例性实例或示例性实例或本申请的其它实施方式的组合。
在另一实施方式中，在下述RIPK1测定中，式(I)化合物的IC50值>200nM。
在另一实施方式中，在下述RIPK1测定中，式(I)化合物的IC50值<200nM。
在另一实施方式中，在下述RIPK1测定中，式(I)化合物的IC50值<20nM。
本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗癌症、变应性疾病、自身免疫性疾病或炎性疾病中的用途。
在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以以其它特定形式实施。本发明包括本申请所述的本发明的优选方面和/或实施方式的所有组合。应该理解，本发明的任何和所有实施方式可以与任何一个或多个其它实施方式结合以描述另外的实施方式。还应该理解，实施方式的每个单独要素是其自身的独立实施方式。此外，一个实施方式的任何要素意在与来自任何实施方式的任何和所有其它要素组合以描述另外的实施方式。
以下是本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。除非另有说明，否则为本申请中的基团或术语提供的初始定义单独地或作为另一基团的一部分在整个说明书和权利要求书中适用于所述基团或术语。
当任何变量(例如，R3)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义都独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如，如果一个基团显示为取代有0-2个R3，则所述基团可以任选地取代有至多两个R3基团，并且R3在每次出现时都独立地选自R3的定义。此外，只有当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物时，这种组合才是可允许的。
当显示与取代基的键和连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可以与环上的任何原子键合。当列出取代基而未指明该取代基通过其与给定式化合物的其余部分键合的原子时，则该取代基可通过该取代基中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物时，这种组合才是可允许的。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，这些氮原子可以通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理而转化为N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因此，认为所有显示并且要求保护的氮原子都涵盖显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
根据本领域使用的惯例，
Figure BDA0002555007320000171
用于本申请中的结构式，以描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
关于式(I)化合物的特定部分的术语“任选地取代的”(例如，任选地取代的杂芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选地取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”两者。对于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将理解，所述基团并不意在引入在空间上不切实际、合成上不可行和/或固有地不稳定的任何取代或取代模式。
本申请所用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基基团。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基基团可以是未取代的或取代的，使得一个或多个其氢原子由另一个化学基团替代。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，例如在“芳基烷基”中，该结合更具体地定义了取代的烷基将包含的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上所定义的取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基，例如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的取代的低级烷基，并且还包括与另一个基团直接键合的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的取代的烷基，其中至少一个取代基是杂芳基。
“烯基”或“亚烯基”意在包括具有直链或支链构型并且具有一个或多个碳-碳双键的烃链，所述碳-碳双键可以在沿着链的任何稳定点出现。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基基团。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意在包括具有直链或支链构型并且具有一个或多个碳-碳三键的烃链，所述碳-碳三键可以在沿着链的任何稳定点出现。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
当提及取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团取代有一个至三个如上对于取代的烷基基团所定义的取代基。
术语“烷氧基”是指由本申请定义的烷基或取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1-4个碳的烷氧基基团。
应该理解，对于所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)的选择将由本领域技术人员做出以得到稳定的化合物。
本申请所用的术语“取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢由选择的指定基团替代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代或酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮取代基不存在于芳族部分上。除非另有说明，否则将取代基命名到核心结构中。例如，应该理解，当(环烷基)烷基列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。本申请所用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
只有当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物或有用的合成中间体时，这种组合才是可允许的。稳定的化合物或稳定的结构意指足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用的纯度并且随后配制成有效治疗剂的化合物。优选目前列举的化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“碳环基”或“碳环的”是指其中所有环的所有原子都为碳的饱和或不饱和或部分不饱和的单环或双环。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，仍更典型地具有5或6个环原子。双环碳环具有例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系的7至12个环原子或具有排列为双环[5,6]或[6,6]体系的9或10个环原子。这种碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，在碳环(例如，[2.2.2]双环辛烷)的定义中还包括桥环。碳环可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应该注意，桥总是将单环转换成双环。当环进行桥连时，针对环所列举的取代基也可以存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，例如苯基和萘基，它们各自可以进行取代。优选的芳基基团是任选地取代的苯基。
术语“环烷基”是指环化的烷基基团，包括单环、双环或多环体系。C3-7环烷基意在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基基团。环烷基基团实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等，其可任选地在所述一个或多个环的任何可用原子上进行取代。
术语“杂环烷基”、“杂环”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用，并且是指取代和未取代的非芳族的3至7元单环基团、7至11元双环基团和10至15元三环基团以及如下所述的芳族杂芳基基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。此种包含杂原子的基团的各环可包含一个或两个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是各环中的杂原子总数为四个或更少，并且进一步的条件是该环包含至少一个碳原子。氮和硫原子可任选地氧化，并且氮原子可任选地季铵化。完成双环和三环基团的稠环可以仅包含碳原子，并且可以是饱和、部分饱和或不饱和的。杂环基基团可以连接在任何可用的氮或碳原子上。术语“杂环”包括“杂芳基”基团。在化合价允许的情况下，如果所述另外的环是环烷基或杂环基，则其另外任选地取代有＝O(氧代)。
示例性的单环杂环基基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、(硫代吗啉基砜(thiamorpholinyl sulfone)、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧杂噻吩基等。示例性的双环杂环基基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳族的5或6元单环基团、9或10元双环基团和11至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含杂原子的杂芳基基团的各环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是各环中的杂原子总数为四个或更少，并且各环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠环可以仅包含碳原子，并且可以是饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可任选地氧化，并且氮原子可任选地季铵化。为双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族的环，但其它一个或多个稠环可以是芳族或非芳族的。杂芳基基团可连接在任何环的任何可用的氮或碳原子上。在化合价允许的情况下，如果所述另外的环是环烷基或杂环基，则其另外任选地取代有＝O(氧代)。
示例性的单环杂芳基基团包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性的双环杂芳基基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂芳基基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，该提及意在包括适当时具有0至3个、优选为0-2个取代基的环，所述取代基选自上文针对芳基、环烷基、杂环和/或杂芳基所列举的那些。
术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单、二和三氟甲基。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单、二和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基基团。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
术语“杂原子”应该包括氧、硫和氮。
当本申请中使用术语“不饱和的”来指环或基团时，该环或基团可以是完全不饱和或部分不饱和的。
本领域技术人员将理解，当在本申请中使用名称“CO2”时，其意在是指基团
Figure BDA0002555007320000211
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团和其取代基以得到稳定的部分和化合物以及用作药学上可接受的化合物的化合物和/或用于制备药学上可接受的化合物的中间化合物。
式(I)化合物可以以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“(一种或多种)盐”表示与无机酸和碱和/或有机酸和碱形成的酸式盐和/或碱式盐。另外，术语“(一种或多种)盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式(I)的化合物包含碱性部分例如胺或吡啶或咪唑环和酸性部分例如羧酸这两者时。药学上可接受的(即无毒、生理学上可接受的)盐是优选的，例如，其中阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其它盐可以用于例如在制备过程中可以采用的分离或纯化步骤中，因此预想在本发明的范围内。式(I)化合物的盐可以例如通过使式(I)化合物与一定量的酸或碱(例如一定当量)在介质(例如其中盐沉淀的介质)中或在含水介质中反应、然后冻干而形成。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤乙酸例如三氟乙酸形成的那些)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(例如本申请所述的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)如甲苯磺酸盐(tosylates)、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，所述有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N,N'-二苄基乙二胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤代物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤代物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。在一个实施方式中，盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本申请所用短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而不会有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称使用的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本申请所用的“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团例如胺的无机酸盐或有机酸盐；和酸性基团例如羧酸的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒性盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒性盐包括源自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适宜碱或酸在水中或在有机溶剂中或在水与有机溶剂两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜的盐的列表得自Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990，将其公开内容通过引用并入本申请中。
预想到本发明化合物的所有立体异构体呈混合物或纯净或基本上纯净的形式。立体异构体可包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及由于围绕一个或多个键的有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特别地包括具有特定活性的外消旋形式和分离的光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，所述物理方法例如非对映异构体衍生物的分步结晶、分离或结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个旋光异构体可以由外消旋体通过常规方法得到，例如，用光学活性酸形成盐，然后结晶。
本发明意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般示例而非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。例如，烷基取代基意在涵盖具有氢、氘和/或其某种组合的烷基基团。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述的那些类似的方法，使用适宜的同位素标记的试剂替代在其它情况采用的非标记的试剂来制备。
也预想到本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”是指如下化合物，其在给药于受试者后，通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式(I)化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以得到生物活性剂(即式(I)化合物)的任何化合物是本发明范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解以产生式(I)化合物本身来用作前药。这种前药优选口服给药，这是因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下，或在血液中发生水解的情况下，可以使用肠胃外给药。式(I)化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及例如在青霉素和头孢菌素技术中使用的其它众所周知的生理学上可水解的酯。
各种形式的前药在本领域中是众所周知的。对于这种前药衍生物的实例，参见：
a)Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methodsin Enzymology,Vol.112,pp.309-396,K.Widder等人编辑(Academic Press,1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen andH.Bundgaard编辑,Chapter 5,“Design and Application of Prodrugs,”H.Bundgaard编辑,pp.113-191(1991)；和
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,第8卷,第1-38页(1992)，各自通过引用并入本申请。
式(I)化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转位至分子的其它部分，因此分子的原子之间的化学键进行重排。应该理解，所有互变异构形式，只要它们可存在，都包括在本发明内。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式都包括在本发明中。化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，并且本发明中预想到所有这种稳定的异构体。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，它们可以作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式分离。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域中众所周知如何制备光学活性形式，例如通过外消旋形式的拆分或通过由光学活性原料的合成来制备。除非具体指出具体的立体化学或异构体形式，否则意指结构的所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式以及所有几何异构形式。本申请提及的化合物的所有几何异构体、互变异构体、阻转异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和同位素标记形式及其混合物均视为在本发明的范围内。溶剂化方法在本领域通常是已知的。
效用
本发明的化合物调节激酶活性，包括调节RIPK1。因此，式(I)化合物在治疗与调节激酶活性、特别是选择性抑制RIPK1活性有关的病症中具有效用。在另一实施方式中，式(I)化合物具有有利的对于RIPK1活性的选择性，优选具有至少20倍至超过1,000倍的更高的选择性。
本申请所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗哺乳动物、特别是人的疾病状态，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物出现疾病状态，特别是当这种哺乳动物易患该疾病状态但尚未诊断为具有该疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的全部或部分减少，和/或缓解、缓解、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状。
鉴于其作为RIPK1的选择性抑制剂的活性，式(I)化合物可用于治疗与RIPK1有关的病症，其分别包括但不限于炎性疾病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，炎性肠病，哮喘，移植物抗宿主病，慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷氏病，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，银屑病；破坏性的骨障碍，例如骨吸收疾病，骨关节炎，骨质疏松症，多发性骨髓瘤相关的骨障碍；增生性障碍，例如急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，例如包括实体瘤，眼部新血管形成和婴幼儿血管瘤的血管生成障碍；感染性疾病，例如败血症，败血性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，ALS，脑缺血或由外伤引起的神经退行性疾病；肿瘤和病毒性疾病，例如转移性黑素瘤，卡波西肉瘤，多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎，艾滋病；纤维化病症，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；和心脏病症，例如缺血再灌注。
更特别地，可以用本发明的化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于，胰腺炎(急性或慢性)，哮喘，过敏，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺疾病，肾小球肾炎，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷氏病，自身免疫性胃炎，糖尿病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性粒细胞减少症，血小板减少症，特应性皮炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，ALS，多发性硬化症，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，银屑病，移植物抗宿主病，内毒素引起的炎症反应，结核病，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，银屑病关节炎，赖特氏综合征，痛风，创伤性关节炎，风疹关节炎，急性滑膜炎，胰腺β细胞疾病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎，痛风性关节炎和其它关节炎病症，脑型疟疾，慢性肺炎性疾病，矽肺，肺结节病，骨吸收疾病，同种异体移植排斥，感染引起的发烧和肌痛，继发于感染的恶病质，meloid形成，瘢痕组织形成，溃疡性结肠炎，pyresis，流感，骨质疏松症，骨关节炎，急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，转移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，多发性骨髓瘤，败血症，败血性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，脑缺血或由外伤引起的神经退行性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤，眼部新血管形成和婴幼儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎)，HIV感染和CMV视网膜炎，艾滋病，ARC或恶性肿瘤以及疱疹；中风，心肌缺血，中风心脏病发作中的缺血，器官缺氧(organ hyposia)，血管增生，心脏和肾脏再灌注损伤，血栓形成，心脏肥大，凝血酶诱导的血小板聚集，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化物酶合酶2有关的病症，和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中所述病症选自如下的治疗方法：炎症性肠病，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，同种异体移植排斥，类风湿性关节炎，银屑病，强直性脊柱炎，银屑病性关节炎和寻常型天疱疮，以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和缺血再灌注。替代地优选的治疗方法是其中所述病症选自如下的治疗方法：缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤。
当在本申请中使用术语“与RIPK1有关的病症”或“与RIPK1有关的疾病或病症”时，其各自意在涵盖以上确定的所有病症(如同详细地重复一样)，以及受RIPK1激酶活性影响的任何其它病症。
因此，本发明提供用于治疗这种病症的方法，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其盐。“治疗有效量”意在包括当单独或组合给药时有效抑制RIPK1的本发明化合物的量。
治疗与RIPK1激酶有关的病症的方法可包括单独或与彼此组合和/或与用于治疗这种病症的其它适宜的治疗剂组合给药式(I)化合物。因此，“治疗有效量”也意在包括有效抑制RIPK1和/或治疗与RIPK1有关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
这种其它治疗剂的示例包括皮质类固醇，咯利普兰，卡弗他丁(calphostin)，细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)，白细胞介素10，糖皮质激素，水杨酸盐，一氧化氮和其它免疫抑制剂；核易位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如布洛芬，塞来昔布和罗非昔布；类固醇，例如泼尼松或地塞米松；抗炎抗体例如维多珠单抗(vedolizumab)和优特克单抗(ustekinumab)，抗炎性激酶抑制剂例如TYK2抑制剂，抗病毒剂例如阿巴卡韦；抗增殖剂，例如甲氨蝶呤，来氟米特，FK506(他克莫司,Prograf)；细胞毒类药物，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普，抗TNF抗体或可溶性TNF受体，雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣)或其衍生物，以及FGF21激动剂。
上述其它治疗剂当与本发明的化合物组合使用时，可以例如以医师桌面参考手册(PDR)中指示的那些量或本领域技术人员另外确定的那些量使用。在本发明的方法中，可以在给药本发明化合物之前、同时或之后给药此类一种或多种其它治疗剂。本发明还提供药物组合物，其能够治疗如上所述与RIPK1激酶有关的病症，包括IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ和TNF-α介导的病症。
本发明的组合物可以包含如上所述的其它治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适于所需给药方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据技术例如药物制剂领域中众所周知的技术来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域普遍接受的用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体是根据许多因素在本领域技术人员的能力范围内配制的。这些因素包括但不限于配制的活性剂的类型和性质；含有试剂的组合物的给药受试者；组合物的预期给药途径；和靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水性液体介质和非水性液体介质两者，以及各种固体剂型和半固体剂型。此类载体除活性剂外还可包括许多不同的成分和添加剂，由于本领域技术众所周知的各种原因，例如活性剂、粘合剂等的稳定化，此类另外成分也包括在制剂中。适宜的药学上可接受的载体及其选择所涉及的因素的描述可发现于各种容易可得的来源，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences,第17版,1985，将其全部内容通过引用并入本申请。
式(I)化合物可以通过适于待治疗的病症的任何方式给药，其取决于对位点特异性治疗或待递送的药物的量的需要。对于皮肤相关疾病，通常优选局部给药，对于癌性或癌前期疾病，优选系统性治疗，但是考虑其它递送方式。例如，化合物可以如下递送：口服，例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或液体制剂(包括糖浆剂)的形式；局部，例如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下；经颊；肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如作为无菌可注射水性溶液或非水性溶液或悬浮液)；经鼻，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏或软膏的形式；经直肠，例如以栓剂形式；或通过脂质体。可以给药包含无毒、药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位制剂。化合物可以适于立即释放或延长释放的形式来给药。立即释放或延长释放可以通过使用适宜的药物组合物实现，或者特别是在延长释放的情况下，用装置例如皮下植入物或渗透泵实现。
用于局部给药的示例性组合物包括局部载体，例如
Figure BDA0002555007320000281
(与聚乙烯胶凝的矿物油)。
用于口服给药的示例性组合物包括悬浮液，其可以包含例如用于赋予体积的微晶纤维素，作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠，作为增粘剂的甲基纤维素，以及甜味剂或调味剂，例如本领域已知的那些；和立即释放片剂，其可以包含例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。本发明的化合物也可以通过舌下和/或经颊给药，例如以模制、压制或冻干片剂口服递送。示例性的组合物可包括速溶稀释剂，例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。这种制剂中也可以包括高分子量赋形剂，例如纤维素
Figure BDA0002555007320000291
或聚乙二醇(PEG)；辅助黏膜黏附的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，
Figure BDA0002555007320000292
)；和控制释放的试剂，例如聚丙烯酸类共聚物(例如，
Figure BDA0002555007320000293
)。为了易于制造和使用，也可以加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。
用于鼻用气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括溶液，其可以包含例如苄醇或其它适宜的防腐剂，增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂，和/或其它增溶剂或分散剂，例如本领域已知的那些。
用于肠胃外给药的示例性组合物包括注射溶液或悬浮液，其可以包含例如适宜的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其它适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可以含有例如适宜的无刺激性赋形剂，例如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明化合物的治疗有效量可以由本领域技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的示例性剂量为每天约0.05至1000mg/kg；1-1000mg/kg；1-50mg/kg；5-250mg/kg；250-1000mg/kg体重的活性化合物，其可以以单剂量或单独的分剂量(例如每天1至4次)的形式给药。应当理解，对于任何特定受试者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性，此化合物的代谢稳定性和作用长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食，给药方式和时间，排泄率，药物组合，以及特定疾病的严重程度。优选的治疗受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，例如人及家畜例如狗、猫、马等。因此，当在本申请中使用术语“患者”时，该术语意在包括受RIPK1酶水平介导影响的所有受试者，最优选哺乳动物物种。
MLKL磷酸化高含量测定
将HT29-L23人结直肠腺癌保持在RPMI 1640培养基中，所述培养基含有10％热灭活的FBS、1％青霉素-链霉素和10mM HEPES。将细胞以2,000个细胞/孔接种在384孔组织培养物处理的微量培养板(Greiner#781090-3B)并且在37℃(5％CO2/95％O2)孵育两天。在测定当天，将细胞用终浓度为6.25至0.106μM的试验化合物在37℃(5％CO2/95％O2)处理30min。坏死性凋亡使用如下物质的混合物进行诱导：人TNFα(35ng/mL)(Peprotech#300-01A)、SMAC模拟物(来自US 2015/0322111 A1)(700nM)和Z-VAD(140nM)(BD pharmingen#51-6936)。在37℃(5％CO2/95％O2)孵育六小时后，在室温将细胞用4％甲醛(ACROS 11969-0010)固定15min，然后用包含0.2％Triton-X-100的磷酸盐缓冲盐水(PBS)透化10min。MLKL磷酸化使用如下物质进行检测：抗MLKL(phospho S358)抗体(Abcam#ab187091)(在封闭缓冲液[补充有0.1％BSA的PBS]中进行1:1000稀释)，其中在4℃孵育过夜。在PBS中洗涤三次后，在室温加入封闭缓冲液中的山羊抗兔Alexa-488(1:1000稀释)(Life Technologies,A11008)和Hoechst 33342(Life Technologies,H3570)(1:2000稀释)持续1h。在PBS中进行另外三个洗涤周期后，密封微量培养板，并且在配备有X1照相机的Cellomics ArrayScanVTI高内涵成像仪中采集细胞图像。对于核和MLKL磷酸化，分别使用10倍物镜和386-23BGRFRN_BGRFRN和485-20BGRFRN_BGRFRN滤光镜套件拍摄荧光图像。图像组使用Compartmental Analysis Bioapplication软件(Cellomics)分析。MLKL磷酸化水平定量为MEAN_CircRingAvgIntenRatio。最大抑制反应通过Nec1s(CAS#:852391-15-2,6.25μM)诱导的活性来定义。IC50值定义为产生50％最大抑制的化合物浓度。使用4参数逻辑斯谛方程拟合数据，以计算IC50和Ymax值。
RIPK1 HTRF结合测定
制备包含如下物质的溶液：在FRET缓冲液(20mM HEPES,10mM MgCl2,0.015％Brij-35,4mM DTT,0.05mg/mL BSA)中的0.2nM Anti GST-Tb(Cisbio,61GSTTLB)、90.6nM探针和1nM His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)。使用Formulatrix Tempest，将检测抗体/酶/探针溶液(2mL)分配至1536板(黑色低结合聚苯乙烯1536板(Corning，3724))的孔中，所述孔中包含10nL在DMSO中处于适当浓度的目的化合物。将板在室温孵育1h。FRET使用EnVision读板仪(激发：340nM，发射：520nM/495nM)来测量。总信号(0％抑制)从仅包含10nL DMSO的孔计算。空白信号(100％抑制)从包含10nL 15nM星形孢菌素和内部对照的孔计算。
RIPK1构建体的克隆和杆状病毒表达
将侧翼为位于5’端的NdeI位点以及位于3’端的终止密码子TGA和XhoI位点的人RIPK1(1-324)编码区在GenScript USA Inc.(Piscataway,NJ)进行密码子优化和基因合成并且亚克隆至具有N末端His-GST-TVMV标签的经修饰的pFastBac1载体(Invitrogen,Carlsbad,CA)中，以产生His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB。通过测序确认合成片段的保真度。
根据制造商的方案，使用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)为构建体生成杆状病毒。简而言之，将重组杆粒从经转化的DH10Bac大肠杆菌感受态细胞(Invitrogen)中分离并且用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫细胞(Invitrogen)。转染72小时后收获杆状病毒，并且通过以1/1000(v/v)的比率感染新鲜的Sf9细胞66小时来制备病毒原种。
对于大规模的蛋白质生产，将在ESF921昆虫培养基(Expression System)中以2×106个细胞/ml生长的Sf9细胞(Expression System,Davis,CA)用病毒原种以1/100(v/v)的比率感染66小时。使用WAVE-Bioreactor System 20/50(GE Healthcare Bioscience)以10L的规模在22L细胞袋(GE Healthcare Bioscience,Pittsburgh,PA)中或以20L规模在50L细胞袋中进行生产。通过在
Figure BDA0002555007320000311
RC12BP离心机中在4℃以2000rpm离心20min来收获感染的细胞。纯化蛋白质前，将细胞沉淀物储存在-70℃。
纯化His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)
将包含RIPK1的细胞糊重悬于如下物质中：50mM Tris pH 7.5，150mM NaCl，10mM咪唑，5％甘油，5mM MgSO4，1mM TCEP，25U/ml Benzonase，和完全蛋白酶抑制剂片剂(1/50mL，Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)。使用525PSI的未经搅拌的压力容器(ParrInstrument Company,Moline,IL)，通过氮气空化作用来裂解细胞。通过在4℃以136,000xg离心40min使悬浮液澄清。将裂解物从沉淀物中倾析出并且穿过使用AKTA Pure(GEHealthcare)的5ml NiNTA Superflow柱体(Qiagen,Valencia,CA)。将柱用10CV线性梯度洗脱成50mM Tris 7.5，150mM NaCl，500mM咪唑，5％甘油，1mM TCEP。合并峰级分，将其直接加样至5ml GSTrap 4B柱(GE Healthcare)上。将柱用50mM Tris 7.0，150mM NaCl，5％甘油，1mM DTT洗涤，并且用10CV线性梯度洗脱成50mM Tris 8.0，150mM NaCl，20mM还原型谷胱甘肽，5％甘油，1mM DTT。将通过SDS-PAGE鉴定为包含RIPK1的级分合并，使用30kDa MWCO旋转浓缩器(Amicon Ultra-15,Millipore,Billerica,MA)浓缩，并且加样至在25mM Tris 7.5，150mM NaCl，2mM TCEP，5％甘油中平衡的HiLoad 26/600Superdex 200柱(GE Healthcare)上。RIPK1蛋白作为二聚体从SEC柱上洗脱下来。
通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析测定，收率为约8mg/L，纯度>95％。蛋白质的LCMS分析显示，蛋白质丢失N末端甲硫氨酸，具有一个磷酸化位点，并且部分乙酰化。将蛋白质等分并且储存在-80℃。
使用这些测定，确定以下化合物的IC50值。参见表A。
表A.
Figure BDA0002555007320000321
Figure BDA0002555007320000331
Figure BDA0002555007320000341
Figure BDA0002555007320000351
Figure BDA0002555007320000361
Figure BDA0002555007320000371
制备方法
式(I)化合物和式(I)化合物的制备中使用的中间体可使用以下实施例所示的步骤和相关步骤来制备。这些实施例中使用的方法和条件以及这些实施例中制备的实际化合物并不意在是限制性的，而是意在表明如何制备式(I)化合物。这些实施例中使用的原料和试剂当没有通过本文所述的方法制备时，通常是商购可得的，或在化学文献中报道，或可以通过使用化学文献中所述的步骤制备。
本申请使用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“ON”表示过夜，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅每平方英寸，“conc.”表示浓的，“sat”或“saturated”表示饱和，“CV”表示柱体积，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾离子化质谱法，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱法，“LCMS”或“LC/MS”表示液相色谱质谱法，“HPLC”表示高压液相色谱法，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱法，“NMR”表示核磁共振光谱法，“nOe”表示核奥弗豪泽效应光谱法，“1H”表示质子，“δ”表示δ(delta)，"s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，以及“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟知的立体化学名称。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
AcOH或HOAc 乙酸
Ac2O 乙酸酐
Boc (叔丁氧基)羰基
BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
CBz 苄氧羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
Cs2CO3 碳酸铯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA/DIPEA/许尼希 二异丙基乙胺氏碱
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化铝锂
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MeI 碘甲烷
MgSO4 硫酸镁
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
OTf 三氟甲磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯碳
PdCl2(dppf) [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PG 保护基
POCl3 三氯氧化磷
i-PrOH或IPA 异丙醇
SiO2 氧化硅
TBAI 四正丁基碘化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
本发明的化合物可以通过有机化学领域的技术人员可用的许多方法合成(Maffrand,J.P.等人，Heterocycles,16(1):35-7(1981))。下面描述用于制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的，并不意在限制本领域技术人员可以用来制备本申请公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是明显的。另外，合成中的各个步骤可以以交替顺序进行以得到所需的一种或多种化合物。
通过一般方案描述的方法制备的本发明化合物的实例在下文所述的中间体和实施例部分中给出。实例化合物通常制备为外消旋混合物。纯手性实例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，纯手性化合物可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。或者，实例化合物可以通过已知产生对映体富集产物的方法制备。这些方法包括但不限于将手性助剂官能团结合至外消旋中间体，其用于控制转化的非对映异构选择性，在手性助剂裂解后提供对映体富集的产物。
方案1说明合成5所例示的化合物的方法。原料1的官能化可以通过酰胺化实现(Tetrahedron,61:10827-10852,2005)，以生成溴化物2。3的酰化可通过酸酐或酰氯与碱一起完成。或者可以将3使用羧酸和本领域技术人员已知的标准酰胺化方案而转化为4。苏楚基偶联反应(Miyaura,N.和Suzuki,A.Chemical Reviews,95:2457-2483,1995)可以提供5所例示类型的化合物。
方案1
Figure BDA0002555007320000421
如方案2和3所示，可以多种方式制备10所例示的化合物。方案2中，可以将溴化物6在苏楚基偶联条件下转化为其可分离的硼酸酯7。在得到硼酸的情况下，在本领域技术人员已知的类似条件下也会得到三氟硼酸钾盐或MIDA-硼酸酯中间体。随后的与咪唑并哒嗪4的苏楚基偶联会得到8所述的中间体。酯的水解会得到倒数第二个偶合配体9，偶合配体9可以在方案2突出显示的标准酰胺化步骤下转化为10。该步骤中也可以使用本领域技术人员已知的替代酰胺化条件。
方案2.
Figure BDA0002555007320000431
作为方案2的替代方案，方案3使得对咪唑并哒嗪进行后期官能化。可以将硼酸酯7和咪唑并哒嗪3利用苏楚基反应进行偶联，以生成以11为特征的中间体。水解和酰胺偶联可产生13所例示的倒数第二个化合物。如方案2所述，可以采用本领域技术人员已知的各种酰胺化条件。13的酰化可以通过碱介导的与酰基酸酐或酰氯的偶联来实现。或者，酰胺化条件可用于得到10所例示的化合物。
方案3.
Figure BDA0002555007320000432
除了采用谨慎的硼酸酯以使咪唑并哒嗪与吡啶偶联外，还可以通过方案4突出显示的一锅法直接得到8。在升高的温度并且在无水碱的存在下，用双(频哪醇合)二硼或本领域技术人员已知的替代二硼试剂处理咪唑并哒嗪4，可原位产生硼酸酯或硼酸。加入中间体6和含水碱可产生8。该路线适合首先用双(频哪醇合)二硼处理6，然后通过加入4以得到中间体例如8。
方案4.
Figure BDA0002555007320000441
方案5着重介绍能够得到17所例示的含2-烷氧基吡啶的类似物的合成途径。在碳酸银存在下用烷基碘处理2-羟基吡啶14可以得到15。该烷基化可以通过本领域技术人员已知的其它方法来完成，但是碱的选择可影响N对O烷基化的比率。中间体例如15可以原位转化为硼酸酯，并且用4和含水碱处理，以得到以16为特征的中间体。酯的水解，然后进行酰胺化，可以得到17所例示的化合物。
方案5.
Figure BDA0002555007320000442
在一些实施例中，咪唑并哒嗪的硼酸，例如18，可以是可用的。这可以与适当的卤化物进行苏楚基偶联。如方案6所示，溴化物15可用于得到中间体例如16，其可如方案5所述进一步精制。
方案6.
Figure BDA0002555007320000443
此处描述的胺偶联配体商购可得，如美国专利申请No.62/458144先前所述，或可以通过方案7所述方法合成得到。苯酚例如17可以进行威廉姆逊醚合成(Williamson,A.Justus Liebigs Ann.Chem,77:37-49,1851)以得到中间体例如18。也可以使用替代方法，包括Mitsunobu反应(Swamy,K.C.K.等人Chem.Rev.109:2551-2651,2009)，并且将是本领域技术人员已知的。可以在升高的温度用硼氢化钠和碘化物实现还原苄腈以得到以19为特征的胺。在相似条件下使用硼氘化钠也可得到氘代类似物。还原苄腈的另外方法，例如氢化铝锂，将是本领域技术人员已知的。
方案7.
Figure BDA0002555007320000451
中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱进行。除非另有说明，否则使用预填充的SiO2柱体用己烷与乙酸乙酯或二氯甲烷与甲醇的梯度洗脱在ISCO系统上进行正相色谱。反相制备型HPLC或LCMS使用C18柱用如下物质洗脱来进行：溶剂A(90％水，10％甲醇，0.1％TFA)与溶剂B(10％水，90％甲醇，0.1％TFA，UV 220nm)的梯度或溶剂A(95％水，5％乙腈，0.1％TFA)与溶剂B(5％水，95％乙腈，0.1％TFA，UV 220nm)的梯度或溶剂A(98％水，2％乙腈，0.05％TFA)与溶剂B(98％乙腈，2％水，0.05％TFA，UV 254nm)的梯度或溶剂A(95％水，5％乙腈与10mM乙酸铵)与溶剂B(95％乙腈，5％水与10mM乙酸铵)的梯度。
在大多数实施例中，两次分析LCMS注入用于确定最终纯度。
方法A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μM颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：3分钟内0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流量：1.11mL/min；检测：UV，220nM。
方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％TFA；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％TFA；温度：50℃；梯度：3min内0-100％B，然后在100％B保持0.75min；流量：1.11mL/min；检测：UV，220nM。
在少数实施例中，分析型HPLC注入用于确定最终纯度。
方法A：柱：Sunfire C18，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％TFA；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％TFA；梯度：10分钟内0-100％B；流量：1mL/min；检测：UV，220和254nm
方法B：柱：Xbridge Phenyl，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％TFA；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％TFA；梯度：10分钟内0-100％B；流量：1mL/min；检测：UV，220和254nm
方法C：柱：XBridge C18，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95甲醇:水与10mM碳酸氢铵；流动相B：95:5甲醇:水与10mM碳酸氢铵；梯度：15分钟内0-100％B；流量：1mL/min；检测：UV，220和254nm。
方法D：柱：Xbridge Phenyl，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95甲醇:水与10mM碳酸氢铵；流动相B：95:5甲醇:水与10mM碳酸氢铵；梯度：15分钟内0-100％B；流量：1mL/min；检测：UV，220和254nm。
大多数质谱运行如下：LCMS(ESI)m/z:[M+H]+BEH C18，2.11x 50mm，1.7μm；流动相A：2:98水:乙腈与0.1％TFA；流动相B：98:2乙腈:水与0.1％TFA；梯度：2分钟内0-100％B；流量：0.8mL/min；检测：UV，220nM。
除非另有说明，否则NMR光谱是在水抑制下进行的。当水抑制影响通过NMR对化合物的表征时，文中会指出。
实施例1：N-[(5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002555007320000461
1A：N-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺：将(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲胺(100mg，0.497mmol)、BOP(330mg，0.746mmol)、2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(123mg，0.547mmol)和许尼希氏碱(0.434mL，2.487mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释至75mL，然后用10％含水LiCl和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物通过柱色谱在Isco系统(24g，0-100％EtOAc/Hex)上纯化，得到N-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(184mg，0.429mmol，86％收率)。
MS ESI m/z 407.0(M+H)
1B：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺：在室温向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(840mg，4.98mmol)在DCM(15mL)中的溶液中依次加入三乙胺(0.764mL，5.48mmol)、DMAP(60.9mg，0.498mmol)和乙酸酐(0.517mL，5.48mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入己烷(10mL)并且过滤悬浮液。干燥滤饼，得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(912mg，4.24mmol，85％收率)为浅黄色固体。原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 210.9(M+H)
1：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(40mg，0.190mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(77mg，0.304mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(15.51mg，0.019mmol)和乙酸钾(55.9mg，0.570mmol)在二氧六环(2mL)中的混合物加热至100℃达1h。冷却至室温后，加入在1,4-二氧六环(2mL)中的N-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(50mg，0.123mmol)和1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(4.00mg，6.14μmol)，然后将反应混合物通过鼓入氮气而脱气5min。加入2M K3PO4(0.184mL，0.368mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上，通过柱色谱在Isco系统(12g，0-10％MeOH/DCM)上纯化，得到N-((5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(8.8mg，0.017mmol，14.05％收率)为黄色固体。该物质通过制备型LC/MS在以下条件下进一步纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内15-55％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-[(5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(8.8mg，17.5μmol,14.2％)。
MS ESI m/z 502.9(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.79(br s,1H),9.02(br s,2H),8.36(s,1H),8.30(s,1H),8.07(br d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.4Hz,1H),7.66-7.53(m,2H),7.53-7.42(m,1H),4.61(br d,J＝5.6Hz,2H),2.65(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例2：N-{[3,5-二氟-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基](D2)甲基}-5-[2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000481
2A：3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈：向3,5-二氟-2-羟基苄腈(250mg，1.612mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(1114mg，8.06mmol)。10min后，加入4-溴四氢-2H-吡喃(878mg，5.32mmol)。将所得溶液在65℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。加入水(15mL)。将水层用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机物用10％氯化锂溶液(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(281mg，1.116mmol，69.2％收率)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(ddd,J＝11.9,8.8,3.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.0,3.0,1.8Hz,1H),5.42-5.35(m,1H),4.85(t,J＝7.1Hz,2H),4.72-4.66(m,2H)。
2B：(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲烷-D2-胺：在0℃向3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(281mg，1.175mmol)和硼氘化钠(113mg，2.70mmol)在THF(10mL)中的混合物中经45min加入碘(298mg，1.175mmol)作为在2mL THF(2mL)中的溶液。将反应混合物加热回流2h。此时，将其再冷却至0℃，小心加入6N HCl(3mL)。将该混合物加热回流30min。冷却至室温后，将混合物在EtOAc(100mL)和1N NaOH(50mL)之间分配。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥(Na2SO4)和过滤后，将有机层浓缩，得到(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲烷-D2-胺(245mg，0.899mmol，77％收率)为无色油状物。将粗制胺溶解在1N HCl(10mL)中，用乙醚(2x 20mL)洗涤。将水层用1N NaOH(12mL)碱化，用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩，得到(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲烷-d2-胺(245mg，0.899mmol，77％收率)为无色油状物。
MS ESI m/z 246.2(M+H)
2C：2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯：将5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(1.25g，5.08mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.806g，7.11mmol)、乙酸钾(0.773g，7.87mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.332g，0.406mmol)在二氧六环(15mL)中的脱气溶液加热至65℃，剧烈搅拌过夜。将反应混合物浓缩至硅藻土上，通过快速色谱利用40g ISCO柱用0-90％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化。浓缩纯级分，得到2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(1.111g，3.60mmol，70.9％收率)。
MS ESI m/z 294.1(M+H)
2D：2-(苄基氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(250mg，1.483mmol)、2-(苄基氧基)乙酸(259mg，1.557mmol)、许尼希氏碱(1.295mL，7.41mmol)和HATU(846mg，2.224mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(125mL)和水(20mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取。将有机物用10％氯化锂溶液(2x)和盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24gISCO柱上，通过快速色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到2-(苄基氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(428mg，1.284mmol，87％收率)为淡黄色固体。
MS ESI m/z 318.3(M+H)
2E：5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将2-(苄基氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(210mg，0.663mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(214mg，0.729mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(21.61mg，0.033mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。然后加入2M K3PO4(0.994mL，1.989mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。15min后，反应完成，在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至12g ISCO柱上，通过柱色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(159mg，0.355mmol，53.6％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 448.1(M+H)
2F：5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(159mg，0.355mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(17.89mg，0.426mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3天。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(150mg，0.311mmol，88％收率)为米色固体。该物质原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 434.1(M+H)
2G：5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-((3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲基-d2)-2-甲氧基烟酰胺：将5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(22mg，0.051mmol)、BOP(33.7mg，0.076mmol)、(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲烷-D2-胺，HCl(14.30mg，0.051mmol)和许尼希氏碱(0.044mL，0.254mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用EtOAc稀释至75mL，用10％LiCl溶液(2x)和盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗品5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-((3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲基-D2)-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.041mmol，81％收率)。
MS ESI m/z 661.5(M+H)
2：将粗品5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-((3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲基-D2)-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.045mmol)和10％Pd/C(2.416mg，2.270μmol)在乙酸(2mL)中的混合物通过真空脱气，充满氢气并且在室温搅拌。搅拌过夜后，将反应混合物过滤并且浓缩为油状物。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内21-61％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[3,5-二氟-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基](D2)甲基}-5-[2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(6.8mg，11.9mol,26.5％)。
MS ESI m/z 571.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.47-10.27(m,1H),9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.95(s,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(d,J＝9.5Hz,1H),7.42-7.20(m,1H),7.03(br d,J＝9.3Hz,1H),4.31(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),4.09(s,3H),4.00-3.83(m,2H),2.65-2.54(m,1H),1.98(br d,J＝11.3Hz,2H),1.86-1.67(m,4H)。
实施例3：2-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000511
3A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-甲氧基乙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(257mg，1.524mmol)、2-甲氧基乙酸(206mg，2.287mmol)和HATU(869mg，2.287mmol)在DMF(8mL)和许尼希氏碱(1.331mL，7.62mmol)中的溶液在室温搅拌2天。将反应混合物在EtOAc(100mL)和10％LiCl溶液(30mL)之间分配。将有机层用10％LiCl溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(388mg，1.451mmol，95％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 240.9(M+H)
3B：2-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(180mg，0.748mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(252mg，0.860mmol)和1,1'-双-二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(24.37mg，0.037mmol)在1,4-二氧六环(4mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.122mL，2.244mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤并且真空浓缩后，将粗制残留物加样至12g ISCO柱上，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸甲酯(185mg，0.488mmol，65.3％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 372.1(M+H)
3C：2-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸，锂盐：向2-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸甲酯(176mg，0.474mmol)在四氢呋喃(4mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(23.87mg，0.569mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩为固体，原样用于下一步骤中。2-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸，锂盐(170mg，0.428mmol，90％收率)分离为黄色固体。
MS ESI m/z 358.1(M+H)
3：将2-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸，锂盐(20mg，0.056mmol)、BOP(37.1mg，0.084mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(10.70mg，0.056mmol)和许尼希氏碱(0.049mL，0.280mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：19min内15-100％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离2-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(15.1mg，28.5μmol,50.8％)。
MS ESI m/z 531.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.07-8.91(m,2H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.12(d,J＝9.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.4Hz,1H),7.59-7.48(m,1H),7.47-7.36(m,3H),4.62(d,J＝6.0Hz,2H),4.15-4.10(m,2H),4.06(s,3H)。在水抑制中失去来自甲氧基乙酰胺的甲氧基CH3质子。
实施例4：N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基-5-{2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000521
4A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(250mg，1.483mmol)、丙酸(121mg，1.631mmol)、HATU(846mg，2.224mmol)和许尼希氏碱(1.295mL，7.41mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌过夜。
搅拌过夜后，将反应混合物在EtOAc(125mL)和水(20mL)之间分配。将有机层用10％氯化锂溶液(2x)和盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酰胺(310mg，1.242mmol，84％收率)分离为淡黄色固体。
MS ESI m/z 224.9(M+H)
4B：2-甲氧基-5-(2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酰胺(155mg，0.690mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(233mg，0.793mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(22.48mg，0.034mmol)在1,4-二氧六环(4mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.035mL，2.070mmol)，将混合物在100℃搅拌30min。将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将混合物过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至12g ISCO柱上，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-甲氧基-5-(2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸甲酯(225mg，0.570mmol，83％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 356.1(M+H)
4C：2-甲氧基-5-(2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸，锂盐：向2-甲氧基-5-(2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸甲酯(225mg，0.633mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(31.9mg，0.760mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩为固体，原样用于下一步骤中。2-甲氧基-5-(2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸，锂盐(199mg，0.554mmol，87％收率)分离为黄色固体。
MS ESI m/z 342.1(M+H)
4：将2-甲氧基-5-(2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸，锂盐(15mg，0.044mmol)、BOP(29.2mg，0.066mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(9.37mg，0.044mmol)和许尼希氏碱(0.038mL，0.220mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：25min内30-74％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基-5-{2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}吡啶-3-甲酰胺(14.8mg，27.6μmol,62.7％)。
MS ESI m/z 537(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.02-8.88(m,2H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝9.5Hz,1H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.19(br t,J＝8.9Hz,1H),6.99(br d,J＝8.2Hz,1H),4.61(br d,J＝5.8Hz,2H),4.07(s,3H),3.88(d,J＝7.0Hz,2H),2.47-2.35(m,2H),1.25(br s,1H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H),0.57(br d,J＝6.7Hz,2H),0.30(br d,J＝4.3Hz,2H)。
实施例5：N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基-5-[2-(2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000541
5A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异丁酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(250mg，1.483mmol)、异丁酸(144mg，1.631mmol)、HATU(846mg，2.224mmol)和许尼希氏碱(1.295mL，7.41mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌过夜。搅拌过夜后，将混合物在EtOAc(125mL)和水(20mL)之间分配。将有机物用10％氯化锂溶液(2x)和盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异丁酰胺(312mg，1.242mmol，84％收率)分离为淡黄色固体。
MS ESI m/z 239.1(M+H)
5B：5-(2-异丁酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异丁酰胺(160mg，0.670mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(226mg，0.771mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(21.85mg，0.034mmol)在1,4-二氧六环(4mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.006mL，2.011mmol)，将混合物在100℃搅拌30min。将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至12g ISCO柱上，用0-100％EtOAc、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到5-(2-异丁酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(94mg，0.252mmol，37.6％收率)。
MS ESI m/z 370.1(M+H)
5C：5-(2-异丁酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-异丁酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(94mg，0.254mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(12.81mg，0.305mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4h，浓缩为固体，将其原样用于下一步骤中。得到5-(2-异丁酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(90mg，0.228mmol，90％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 356.1(M+H)
5：将5-(2-异丁酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(15mg，0.042mmol)、BOP(28.0mg，0.063mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(9.00mg，0.042mmol)和许尼希氏碱(0.037mL，0.211mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌3天。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：25min内50-74％B，然后在100％B保持2分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基-5-[2-(2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]吡啶-3-甲酰胺(14.2mg，25.8μmol,61.4％)。
MS ESI m/z 551(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.01-8.90(m,2H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.19(t,J＝8.9Hz,1H),7.00(br d,J＝8.9Hz,1H),4.61(br d,J＝5.8Hz,2H),4.07(s,3H),3.88(d,J＝7.0Hz,2H),2.84-2.63(m,1H),1.30-1.23(m,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,6H),0.57(br d,J＝6.7Hz,2H),0.30(br d,J＝4.6Hz,2H)。
实施例6：5-{2-乙酰氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000561
6A：N-(6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基苯磺酰胺：将6-氯哒嗪-3-胺(2g，15.44mmol)和甲苯磺酰氯(4.27g，22.39mmol)在吡啶(30mL)中的混合物在室温搅拌3h。将反应混合物在EtOAc(200mL)和水(200mL)之间分配。将有机层用1N HCl(3x 150mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤并且浓缩，得到黄色固体，将其在120g ISCO硅胶柱体上用0-70％EtOAc/Hex梯度洗脱而进行色谱分离。将纯级分浓缩，得到N-(6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(2.71g，9.55mmol，61.9％收率)为浅黄色固体。
MS ESI m/z 284.1/286.1(M+H)
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(br d,J＝9.7Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),2.41(s,3H)。
6B：(E)-2-(3-氯-6-(甲苯磺酰亚氨基)哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺：将N-(6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(2.65g，9.34mmol)、2-溴丙酰胺(1.561g，10.27mmol)和许尼希氏碱(1.957mL，11.21mmol)在DMF(7mL)中的混合物加热至60℃达14h。冷却至室温后，加入水(100mL)，将形成的悬浮液在室温搅拌30min。将悬浮液过滤，用乙醚漂洗。干燥，得到(E)-2-(3-氯-6-(甲苯磺酰亚氨基)哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺(2.9g，8.17mmol，88％收率)为棕褐色固体。
MS ESI m/z 355.1/357.1(M+H)。
6C：N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺：在室温向(E)-2-(3-氯-6-(甲苯磺酰亚氨基)哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺(2.88g，8.12mmol)在DCM中的悬浮液中加入三氟乙酸酐(5.73mL，40.6mmol)。将所得溶液在室温搅拌2h。将反应体积浓缩约2/3，将剩余物在EtOAc(125mL)和1.5M磷酸氢二钾溶液(125mL)之间分配。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到固体，将其在80gm ISCO硅胶柱体上用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱而进行色谱分离。将纯级分浓缩，得到N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(2.23g，8.00mmol，99％收率)为浅黄色固体。
MS ESI m/z 279.0/281.0(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.18(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(d,J＝9.4Hz,1H),2.39(s,3H)。
6D：5-(2-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，1.25锂盐：向搅拌的粗制混合物N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(400mg，1.436mmol)中加入2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(505mg，1.723mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.6mg，0.072mmol)，通过将氮气鼓入混合物5min使混合物脱气。迅速加入磷酸三钾溶液(2M，2.153mL，4.31mmol)，将反应混合物在100℃加热8h。加入另外的PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.6mg，0.072mmol)和磷酸三钾溶液(2.153mL，4.31mmol)，继续加热4h。将反应混合物用水稀释，真空除去二氧六环。用1N HCl调节pH至约4。将所得悬浮液过滤，将固体干燥，得到酯和酸的混合物(400mg)为绿色固体。在室温向5-(2-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯和5-(2-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸(400mg)在THF(12mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(67.0mg，1.596mmol)作为在水(3mL)中的溶液。在室温使得反应混合物搅拌过夜。浓缩并且干燥，得到5-(2-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，1.25锂盐(393mg，1.276mmol，100％收率)为黄色固体。原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 300.2(M+H)
6E：5-(2-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-(2-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，1.3锂盐(45mg，0.146mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(45.8mg，0.219mmol)、BOP(71.0mg，0.161mmol)和Et3N(61.0μl,0.438mmol)在DMF中的混合物在室温搅拌3天。将反应混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用10％LiCl溶液(2x 30mL)和盐水(30mL)洗涤。干燥(Na2SO4)并且过滤后，将有机层浓缩，得到黄色残留物，将其在4g ISCO硅胶柱体上用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱而进行色谱分离。将纯级分浓缩，得到5-(2-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(31mg，0.063mmol，43.3％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 491.2(M+H)。
6：将Ac2O(0.017mL，0.184mmol)和5-(2-氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(18mg，0.037mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残留物溶解在DMSO中。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：25min内20-60％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-{2-乙酰氨基-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(6.3mg，9.7μmol,26.3％)。
MS ESI m/z 533.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18-9.87(m,1H),9.00(s,1H),8.96-8.87(m,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.12-7.96(m,1H),7.76(br d,J＝8.9Hz,1H),7.42(br d,J＝5.4Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),4.08(s,3H),2.47(s,3H),2.09(brs,3H)。
实施例7：5-[2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000581
7A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基乙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(250mg，1.483mmol)、2-氰基乙酸(126mg，1.483mmol)、许尼希氏碱(1.295mL，7.41mmol)和HATU(846mg，2.224mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释至100mL。将有机物用10％氯化锂溶液(2x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基乙酰胺(187mg，0.778mmol，52.4％收率)分离为灰白色固体。
MS ESI m/z 235.9(M+H)
7B：5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基乙酰胺(185mg，0.785mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(230mg，0.785mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(20.47mg，0.031mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.178mL，2.355mmol)，将混合物在100℃搅拌75min。将反应混合物浓缩至硅藻土上，通过快速色谱使用24g ISCO柱，用0-100％EtOAc、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(52mg，0.139mmol，17.72％收率)。
MS ESI m/z 367.2(M+H)
7C：5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(52mg，0.142mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(7.15mg，0.170mmol)在水(1mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(49mg，0.128mmol，90％收率)为米色固体。该物质原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 353.1(M+H)
7：将5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(16mg，0.045mmol)、BOP(30.1mg，0.068mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(9.68mg，0.045mmol)和许尼希氏碱(0.040mL，0.227mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内30-70％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-[2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(1.9mg，3.5μmol,7.7％)。
MS ESI m/z 548.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.89(m,2H),8.71(br s,1H),8.31(s,1H),8.08(br d,J＝9.5Hz,1H),7.85(br d,J＝9.5Hz,1H),7.18(br t,J＝8.5Hz,2H),6.98(br d,J＝8.9Hz,2H),4.60(br d,J＝5.5Hz,2H),4.07(s,3H),3.97(s,1H),3.87(br d,J＝7.0Hz,2H),1.24(br s,1H),0.56(br d,J＝7.0Hz,2H),0.29(br d,J＝4.0Hz,2H)。
实施例8：5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000601
8A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基-2-甲基丙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(257mg，1.524mmol)、2-氰基-2-甲基丙酸(259mg，2.287mmol)、HATU(869mg，2.287mmol)和许尼希氏碱(1.331mL，7.62mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释至总体积为100mL。将有机层用10％氯化锂溶液(2x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基-2-甲基丙酰胺(388mg，1.398mmol，92％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 264.1(M+H)
8B：5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基-2-甲基丙酰胺(190mg，0.721mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(211mg，0.721mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(23.48mg，0.036mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.081mL，2.162mmol)，将混合物在100℃搅拌20min。将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至12g ISCO柱上，用0-100％EtOAc、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(158mg，0.393mmol，54.5％收率)。
MS ESI m/z 395.2(M+H)
8C：5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(158mg，0.401mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(20.17mg，0.481mmol)在水(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(144mg，0.360mmol，90％收率)为米色固体。将其原样用于下一步骤中。
MS ESI m/z 381.2(M+H)
8：将5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(20mg，0.053mmol)、BOP(34.9mg，0.079mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(11.21mg，0.053mmol)和许尼希氏碱(0.046mL，0.263mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌整个周末。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：25min内35-75％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(11.9mg，20.7μmol,39％)。
MS ESI m/z 576(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.32-11.27(m,1H),9.00-8.97(m,1H),8.94(t,J＝6.6Hz,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.11(d,J＝9.5Hz,1H),7.87(d,J＝9.8Hz,1H),7.19(br t,J＝8.9Hz,1H),6.99(br d,J＝8.9Hz,1H),4.61(br d,J＝5.8Hz,2H),4.07(s,3H),3.88(d,J＝7.3Hz,2H),1.69(s,6H),1.29-1.16(m,1H),0.57(br d,J＝6.7Hz,2H),0.30(br d,J＝4.6Hz,2H)。
实施例9：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-[(1R)-1-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000611
9A：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(310mg，1.472mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(598mg，2.355mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(120mg，0.147mmol)和乙酸钾(433mg，4.42mmol)在1,4-二氧六环(8mL)中的混合物加热至100℃达2h。向该粗制混合物中，加入在1,4-二氧六环(9mL)中的5-溴-2-甲基烟酸乙酯(320mg，1.311mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(42.7mg，0.066mmol)。将反应混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.967mL，3.93mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。15min后，反应冷却至室温并且在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱体上，使用ISCO系统用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯(363mg，1.016mmol，78％收率)为黄色固体。
9B：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸，锂盐：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯(363mg，1.070mmol)在四氢呋喃(7mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(53.9mg，1.284mmol)在1.5mL水中的溶液，将所得混合物在室温搅拌过夜。搅拌过夜后，LC-MS表明完全转化。浓缩为固体，原样用于下一步骤中。得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(299mg，0.864mmol，81％收率)，为米色固体。
9：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(35mg，0.112mmol)、1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(50.2mg，0.225mmol)、许尼希氏碱(0.098mL，0.562mmol)和BOP(74.6mg，0.169mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。纯化，得到外消旋体5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基烟酰胺(16.0mg，0.031mmol，27.3％收率)。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内17-57％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。随后手性分离，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基烟酰胺(6.1mg，0.011mmol，10.09％收率)和5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基烟酰胺(5.9mg，10.97μmol,9.75％收率)。
MS ESI m/z 517.2(M+H)
9-1(第一次洗脱)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.23-9.07(m,2H),8.44-8.27(m,2H),8.14(d,J＝9.5Hz,1H),7.90(d,J＝9.5Hz,1H),7.50(br s,1H),7.45-7.31(m,2H),5.38(br t,J＝7.2Hz,1H),2.13(s,3H),1.49(br d,J＝7.0Hz,3H),1.24(s,3H)。
9-2(第二次洗脱)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.24-9.05(m,2H),8.47-8.29(m,2H),8.15(d,J＝9.5Hz,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.52(br s,1H),7.45-7.30(m,2H),5.38(br t,J＝7.2Hz,1H),2.15(s,3H),1.49(br d,J＝7.0Hz,3H),1.25(s,3H)。
9-2手性合成：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(45mg，0.145mmol)和BOP(96mg，0.217mmol)、(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-胺(35.5mg，0.159mmol)和许尼希氏碱(0.126mL，0.723mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温搅拌整个周末。用EtOAc稀释至100mL，然后用2x 10％含水LiCl，1x盐水洗涤。经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。加样至12g ISCO柱上，通过快速色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到25mg产物，纯度略小于最佳纯度。用2x 1:1己烷:乙醚研磨，干燥。得到(R)-5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基烟酰胺(19mg，0.035mmol，24.18％收率)
MS ESI m/z(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.24-9.16(m,2H),8.36(s,1H),8.34(s,1H),8.14(d,J＝9.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.50(br d,J＝4.3Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),5.38(quin,J＝7.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.12(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例10：N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-5-{2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000631
10A：5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(202mg，1.201mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(320mg，1.092mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(21.35mg，0.033mmol)在1,4-二氧六环(6mL)中的混合物通过鼓入N2 5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.638mL，3.28mmol)，将混合物在100℃搅拌30min。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上。使用24g ISCO柱，将粗制物质通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(223mg，0.730mmol，66.9％收率)为白色固体。
MS ESI m/z 300.2(M+H)
10B：5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(223mg，0.745mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(37.5mg，0.894mmol)在水(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(210mg，0.699mmol，94％收率)为米色固体，其原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 286.0(M+H)
10C：5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(210mg，0.736mmol)、BOP(488mg，1.104mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(192mg，0.920mmol)和许尼希氏碱(0.643mL，3.68mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上，通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(282mg，0.533mmol，72.4％收率)分离为棕色油状物。
MS ESI m/z 477.2(M+H)
10：将5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(22mg，0.046mmol)、丙酸(10.26mg，0.139mmol)、1-丙烷膦酸酐(58.8mg，0.092mmol)和许尼希氏碱(0.056mL，0.323mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物温热至80℃，搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：20min内30-70％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。该物质通过制备型LC/MS在以下条件下进一步纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：19min内30-70％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-5-{2-丙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}吡啶-3-甲酰胺(3.9mg，7.3μmol,15.9％)。
MS ESI m/z 533.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.03(t,J＝6.4Hz,1H),8.98(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.06(d,J＝9.5Hz,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.44-7.32(m,3H),4.59(br d,J＝5.8Hz,2H),4.07(s,3H),2.48-2.35(m,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例11：N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-5-[2-(2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000651
将5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(20mg，0.042mmol)、异丁酸(11.10mg，0.126mmol)、BOP(27.9mg，0.063mmol)和许尼希氏碱(0.051mL，0.294mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物温热至55℃过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：25min内30-70％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。该物质通过制备型LC/MS在以下条件下进一步纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：25min内45-70％B，然后在70％B保持2分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-5-[2-(2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]吡啶-3-甲酰胺(0.8mg，1.5μmol,3.5％)。
MS ESI m/z 547.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.09-8.94(m,2H),8.69(s,1H),8.34(s,1H),8.08(d,J＝9.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.5Hz,1H),7.46-7.32(m,3H),4.60(br d,J＝5.8Hz,2H),4.08(s,3H),2.90-2.71(m,1H),1.13(br d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例12：2-氯-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000661
12A：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-氯烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(300mg，1.424mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(579mg，2.279mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(116mg，0.142mmol)和乙酸钾(419mg，4.27mmol)在二氧六环(8mL)中的混合物加热至100℃达6h。使得反应混合物冷却至室温。向搅拌的粗制混合物中，加入5-溴-2-氯烟酸甲酯(392mg，1.565mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.1mg，0.071mmol)，通过将氮气鼓入混合物5min使混合物脱气。迅速加入碳酸钾(393mg，2.85mmol)，将反应混合物在100℃加热4h。加入另外的1/2当量的溴化物、催化剂和碱，加热至100℃继续持续2h。将反应混合物在EtOAc(75mL)和水(75mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩为残留物，其在40gm ISCO硅胶柱体上用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱而进行色谱分离。将纯级分浓缩，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-氯烟酸甲酯(275mg，0.795mmol，55.9％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 346.1/348.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝9.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.12(s,3H)。
12B：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-氯烟酸，1.25锂盐：在室温向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-氯烟酸甲酯(267mg，0.772mmol)在THF(6mL)中的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(40.5mg，0.965mmol)作为在水(1mL)中的溶液。在室温使得反应混合物搅拌16h。浓缩并且干燥，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-氯烟酸，1.25锂盐(263mg，0.773mmol，100％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 332.1/334.1(M+H)。
12：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-氯烟酸，1.25锂盐(15mg，0.044mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(13.82mg，0.066mmol)、BOP(21.44mg，0.048mmol)和Et3N(0.018mL，0.132mmol)在DMF中的混合物在室温搅拌4h。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内20-60％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离2-氯-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(2.5mg，4.8μmol,10.9％)。
MS ESI m/z 523.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.36(br t,J＝5.8Hz,1H),9.13(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.10(d,J＝9.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(br d,J＝5.5Hz,1H),7.37(br d,J＝6.6Hz,2H),4.56(br d,J＝5.8Hz,2H),2.11(s,3H)。
实施例13：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(D3)甲氧基-6-甲基-N-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000671
13A：5-溴-2-(甲氧基-D3)-6-甲基烟酸甲基-D3酯：向5-溴-2-羟基-6-甲基烟酸(1.20g，5.17mmol)和碘甲烷-D3(1.931mL，31.0mmol)在氯仿(100mL)中的快速搅拌的混合物中加入碳酸银(7.13g，25.9mmol)，将所得混合物在黑暗[铝箔包装]中搅拌4天。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩为油状物。将粗制残留物加样至40g ISCO柱上，通过快速色谱用0-75％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化。5-溴-2-(甲氧基-D3)-6-甲基烟酸甲基-D3酯(732mg，2.64mmol，51.1％收率)为白色固体。
MS ESI m/z 266.0(M+H)
13B：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)-6-甲基烟酸甲基-D3酯：将5-溴-2-(甲氧基-D3)-6-甲基烟酸甲基-D3酯(300mg，1.127mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(401mg，1.578mmol)、乙酸钾(171mg，1.747mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(73.6mg，0.090mmol)在二氧六环(7mL)中的脱气溶液加热至65℃，剧烈搅拌过夜。向粗制反应混合物中，加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(240mg，1.141mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(20.29mg，0.031mmol)。将混合物通过鼓入N2 5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.557mL，3.11mmol)，将反应混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上。使用24g ISCO柱，将物质通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)-6-甲基烟酸甲基-D3酯(195mg，0.529mmol，51.0％收率)为白色固体。
MS ESI m/z 362.2(M+H)
13C：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)-6-甲基烟酸，锂盐：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)-6-甲基烟酸甲基-D3酯(195mg，0.540mmol)在四氢呋喃(6mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(27.2mg，0.648mmol)在水(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)-6-甲基烟酸，锂盐(180mg，0.497mmol，92％收率)为黄色固体。该物质原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 345.2(M+H)
13：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸，锂盐(30mg，0.087mmol)、BOP(57.8mg，0.131mmol)、1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(23.24mg，0.113mmol)和许尼希氏碱(0.076mL，0.436mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：20min内30-75％B，然后在100％B保持3分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥，得到外消旋体5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺(24.2mg，0.045mmol，51.7％收率)。该物质随后进行手性分离，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺(7.7mg，0.014mmol，16.46％收率)和5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺(7.6mg，0.014mmol，16.25％收率)。
MS ESI m/z 532(M+H)
13-1(第一次洗脱)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),7.44-7.37(m,3H),7.35(br s,1H),5.40(quin,J＝7.1Hz,1H),2.55(s,3H),2.11(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。
13-2(第二次洗脱)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(dd,J＝5.6,3.5Hz,1H),7.44-7.37(m,3H),7.35(br s,1H),5.40(quin,J＝7.2Hz,1H),2.57-2.54(m,3H),2.11(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)
实施例14：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(D3)甲氧基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000691
14A：甲基-D3 5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)烟酸酯：将(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(240mg，1.091mmol)、5-溴-2-(甲氧基-D3)烟酸甲基-D3酯(250mg，0.992mmol)(其可以使用美国专利申请No.62/458144的实施例中所述步骤来制备)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(32.3mg，0.050mmol)在1,4-二氧六环(9mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.488mL，2.98mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上。将混合物通过柱色谱在Isco系统(24g，0-10％MeOH/DCM)上进行纯化，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)烟酸甲基-D3酯(350mg，0.907mmol，91％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 359.2(M+H)
14B：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)烟酸，锂盐：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)烟酸甲基-D3酯(350mg，1.008mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(50.7mg，1.209mmol)在水(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)烟酸，锂盐(317mg，0.864mmol，86％收率)为米色固体。该物质原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 331.1(M+H)
14：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(甲氧基-D3)烟酸，锂盐(15mg，0.045mmol)、BOP(30.1mg，0.068mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(11.28mg，0.059mmol)和许尼希氏碱(0.040mL，0.227mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内30-70％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(D3)甲氧基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(12.5mg，24.8μmol,55.2％)。
MS ESI m/z 504.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.05-8.86(m,2H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝9.5Hz,1H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.51(br d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),4.61(br d,J＝5.8Hz,2H),2.11(s,3H)。
实施例15：N-{[2-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基]甲基}-5-[2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000701
15A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(225mg，1.335mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸(153mg，1.468mmol)、DIEA(0.932mL，5.34mmol)和BOP(885mg，2.002mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌过夜。搅拌过夜后，将产物过滤出并且干燥，得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(500mg，0.864mmol，64.7％收率)为黄色固体。尝试的纯化无效，因此约40-50％的干净物质原样用于后续步骤中。
MS ESI m/z 255.1(M+H)
15B：5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(96mg，0.375mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(100mg，0.341mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(6.67mg，10.23μmol)在1,4-二氧六环(2.5mL)中的混合物通过鼓入N2 5min进行脱气。加入2M K3PO4(0.512mL，1.023mmol)，将反应混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上。使用Isco系统，将粗制物质通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液进行纯化。得到5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(82mg，0.213mmol，62.4％收率)为棕褐色固体。
MS ESI m/z 386.2(M+H)
15C：5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(82mg，0.213mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(10.71mg，0.255mmol)在水(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌90min。将反应混合物浓缩为固体，然后将其与甲苯共沸。得到5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(80mg，0.194mmol，91％收率)为棕褐色固体，其可原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 372.2(M+H)
15：将5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸(30mg，0.081mmol)、BOP(53.6mg，0.121mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)甲胺(15.77mg，0.081mmol)和许尼希氏碱(0.071mL，0.404mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：22min内45-90％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[2-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基]甲基}-5-[2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(1.3mg，2.4μmol,2.9％)。
MS ESI m/z 549(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.90(br s,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.13(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(d,J＝9.5Hz,1H),7.23-7.06(m,4H),4.63(br d,J＝5.9Hz,2H),4.08(s,3H),3.93(d,J＝7.2Hz,2H),1.71(s,1H),1.39(s,6H),1.36-1.15(m,1H),0.66-0.50(m,2H),0.41-0.25(m,2H)。
实施例16：N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000721
16A：6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸乙酯：将5-溴-6-甲基烟酸乙酯(600mg，2.458mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(874mg，3.44mmol)、乙酸钾(374mg，3.81mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(161mg，0.197mmol)在二氧六环(10mL)中的脱气溶液加热至60℃，剧烈搅拌过夜。将反应混合物浓缩至硅藻土上，然后通过快速色谱利用40g ISCO柱并且用0-90％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化。将纯级分浓缩，得到6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸乙酯(490mg，1.599mmol，65.0％收率)为蜡状白色固体。
MS ESI m/z 291.8(M+H)
16B：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-甲基烟酸乙酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(226mg，1.074mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸乙酯(272mg，0.934mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(18.27mg，0.028mmol)在1,4-二氧六环(6mL)中的混合物通过鼓入N2 5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.401mL，2.80mmol)，将反应混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24g硅胶柱上，通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-甲基烟酸乙酯(145mg，0.419mmol，44.8％收率)为棕褐色固体。
MS ESI m/z 339.8(M+H)
16C：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-甲基烟酸，锂盐：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-甲基烟酸乙酯(145mg，0.427mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(21.52mg，0.513mmol)在水(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩为固体并且与甲苯共沸，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-甲基烟酸(127mg，0.388mmol，91％收率)为黄色固体。该物质原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 311.8(M+H)
16：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-甲基烟酸(15mg，0.048mmol)、BOP(32.0mg，0.072mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(10.27mg，0.048mmol)和许尼希氏碱(0.042mL，0.241mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌6h。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内20-60％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(9.3mg，18.4μmol,38.3％)。
MS ESI m/z 507.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.24-9.17(m,1H),8.98(s,1H),8.28(d,J＝11.9Hz,2H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.18-7.07(m,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.53(d,J＝5.5Hz,2H),3.80(d,J＝7.0Hz,2H),2.57(s,3H),2.07(s,3H),1.17(br.s.,1H),0.49(d,J＝6.7Hz,2H),0.22(d,J＝4.6Hz,2H)。
实施例17：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-({2-[(1-羟基丙烷-2-基)氧基]苯基}甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000741
17A：将2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄腈：在0℃向2-羟基苄腈(300mg，2.52mmol)、氧杂环丁烷-3-醇(224mg，3.02mmol)和三苯基膦(925mg，3.53mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.734mL，3.78mmol)。使得反应混合物温热至室温并且搅拌10天。真空除去挥发物，将残余物在40gm ISCO硅胶柱体上用0-50％EtOAc/Hex梯度洗脱而进行色谱分离。将纯级分浓缩，得到2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄腈(203mg，1.159mmol，46.0％收率)为琥珀色油状物。该物质原样用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.50(td,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.06(td,J＝7.6,0.7Hz,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(quin,J＝5.7Hz,1H),5.00(dd,J＝7.5,6.7Hz,2H),4.90-4.80(m,2H)。
17B：2-(2-(氨基甲基)苯氧基)丙烷-1-醇：在0℃向LAH(240mg，6.32mmol)在乙醚(15mL)中的悬浮液中经10min逐滴加入2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄腈(193mg，1.102mmol)作为在2mL乙醚中的溶液。使得反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物再冷却至0℃，格外小心加入水(0.25mL)以最大程度地减少气体逸出。加入NaOH(15％,0.25mL)，然后加入水(0.75mL)。将混合物搅拌1h。当混合物温热至室温达1h时，加入无水硫酸镁并且继续搅拌。过滤并且浓缩，得到2-(2-(氨基甲基)苯氧基)丙烷-1-醇(140mg，0.772mmol，70.1％收率)为橙色油状物。该物质原样用于下一步骤中。
MS ESI m/z 182.1(M+H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.15(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),4.46(quind,J＝6.4,2.8Hz,1H),4.13(d,J＝11.7Hz,1H),3.69-3.56(m,3H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H)。
17C：甲基2-甲氧基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸酯：
将5-溴-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(650mg，2.499mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(888mg，3.50mmol)、乙酸钾(380mg，3.87mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(163mg，0.200mmol)在二氧六环(10mL)中的脱气溶液加热至60℃，剧烈搅拌过夜。将反应混合物浓缩至硅藻土上，然后通过快速色谱利用ISCO系统用0-90％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化。将纯级分浓缩，得到2-甲氧基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(599mg，1.911mmol，76％收率)。
MS ESI m/z 308.3(M+H)
17D：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(257mg，1.221mmol)、2-甲氧基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(300mg，0.977mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(19.10mg，0.029mmol)在1,4-二氧六环(6mL)中的混合物通过鼓入N2 5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.465mL，2.93mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上。利用ISCO系统，将粗制产物通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液进行纯化。得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(242mg，0.674mmol，69.0％收率)为棕褐色固体。
MS ESI m/z 356.2(M+H)
17E：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸，锂盐：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(240mg，0.675mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(34.0mg，0.810mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。将粗制反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸，锂盐(222mg，0.618mmol，91％收率)为棕褐色固体。
MS ESI m/z 341.8(M+H)
17：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸，锂盐(15mg，0.044mmol)、BOP(29.2mg，0.066mmol)、2-(2-(氨基甲基)苯氧基)丙烷-1-醇(8.76mg，0.048mmol)和许尼希氏碱(0.038mL，0.220mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌4天。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内10-60％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-({2-[(1-羟基丙烷-2-基)氧基]苯基}甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(9.8mg，19.4μmol,44.1％)。
MS ESI m/z 505.4(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(br.s.,1H),8.75-8.55(m,1H),8.35-8.18(m,2H),8.00(br.s.,1H),7.40(d,J＝6.7Hz,1H),7.28-7.12(m,2H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.92-6.83(m,1H),4.47(d,J＝5.2Hz,3H),4.04(s,3H),3.72(br.s.,2H),3.67(br.s.,1H),3.55(d,J＝14.0Hz,1H),2.53(d,J＝4.0Hz,3H),2.10(br.s.,2H),1.27-1.19(m,3H)。
实施例18：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000761
18A：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯：将5-溴-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(300mg，1.007mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(383mg，1.510mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH2Cl2加合物(82mg，0.101mmol)和乙酸钾(198mg，2.013mmol)在二氧六环(8mL)中的混合物通过向反应混合物鼓入氮气1min进行脱气。将反应混合物加热至100℃达3h。冷却至室温后，加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(255mg，1.209mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH2Cl2加合物(41.1mg，0.050mmol)。通过向混合物鼓入氮气5min进行脱气后，迅速加入2M K3PO4(aq)(1.512mL，3.02mmol)，将反应混合物加热至100℃达1.5h。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc(50mL)和盐水(30mL)之间分配。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤并且浓缩，得到深色残留物，其在24gm ISCO硅胶柱体上用1-10％MeOH/DCM梯度进行洗脱而进行色谱分离。将纯级分浓缩，得到深黄色固体，将其用乙醚研磨并且干燥，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(367mg，0.933mmol，93％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 394.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(br.s.,1H),9.52(s,1H),8.88(s,1H),8.38(s,1H),8.18(d,J＝9.5Hz,1H),7.99(d,J＝9.5Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.12(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
18B：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸，1.5锂盐：在室温向在THF(8mL)中的5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(365mg，0.928mmol)加入氢氧化锂一水合物(58.5mg，1.392mmol)作为在水(2mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌18h。真空除去挥发物，将残留物干燥，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸，1.5锂盐(349mg，0.929mmol，100％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 366.1(M+H)
18：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸，锂盐(12mg，0.033mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(10.31mg，0.049mmol)和Et3N(0.023mL，0.164mmol)在DMF(0.25mL)中的混合物在室温搅拌16h。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内20-60％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(2.8mg，5μmol,15.2％)。
MS ESI m/z 557.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.45(d,J＝1.7Hz,1H),9.40(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.19(d,J＝9.6Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.43(d,J＝5.5Hz,1H),7.38(d,J＝6.9Hz,2H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.12(s,3H)。
实施例19：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000771
19：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(30mg，0.088mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(16.80mg，0.088mmol)、BOP(58.3mg，0.132mmol)和许尼希氏碱(0.077mL，0.439mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用10％氯化锂溶液和盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至4g ISCO柱上，通过快速色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液进行纯化，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺(29mg，0.054mmol，61.6％收率)为灰白色固体。
MS ESI m/z 515.0(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.84(t,J＝6.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(s,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.45-7.34(m,4H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H),4.07(s,3H),2.57(s,3H),2.13-2.09(m,3H)。
实施例20：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-N-{[2-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000781
20A：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯：将(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(758mg，3.45mmol)、5-溴-2-甲基烟酸乙酯(765mg，3.13mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(102mg，0.157mmol)在1,4-二氧六环(9mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(4.70mL，9.40mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上。使用40g硅胶柱，将物质用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯(852mg，2.385mmol，76％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 340.1(M+H)
20B：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸，锂盐：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯(852mg，2.51mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(126mg，3.01mmol)在水(3mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌4h。加入氢氧化锂一水合物(20mg)在水(1mL)中的溶液，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸，锂盐(750mg，2.168mmol，86％收率)为米色固体。
MS ESI m/z 311.9(M+H)
20：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸，锂盐(10mg，0.032mmol)、BOP(21.31mg，0.048mmol)、(2-异丙氧基苯基)甲胺(6.63mg，0.040mmol)和许尼希氏碱(0.028mL，0.161mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌2h。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：19min内20-60％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-N-{[2-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(4.3mg，9.4μmol,29.3％)。
MS ESI m/z 459.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.88(br.s.,1H),8.41-8.28(m,2H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.0Hz,1H),4.72-4.60(m,1H),4.45(d,J＝5.2Hz,2H),2.61(s,3H),2.11(s,3H),1.43-1.19(m,6H)。
实施例21：N-{[2-(环戊基氧基)苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000791
21A：哒嗪-3,6-二醇：在室温向装有在水(2000mL)中的呋喃-2,5-二酮(150g，1530mmol)的3L 4颈圆底烧瓶中加入硫酸肼(219g，1683mmol)。将反应混合物加热至100℃并且保持8h。将反应混合物冷却至室温，将固体产物通过真空过滤分离，用水漂洗。将固体在高真空在50℃干燥，得到哒嗪-3,6-二醇(126g，74％)为灰白色固体。
MS ESI(m/z)113.06(M+H)
21B：3,6-二氯哒嗪：在室温向在氮气下装有哒嗪-3,6-二醇(125g，1115mmol)的2L圆底烧瓶中加入POCl3(520mL，5576mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物在高真空下在55-60℃浓缩，得到浓稠物质，将其用EtOAc(1L)稀释。将内容物缓慢在冰冷的饱和碳酸氢钠饱和溶液中淬灭至pH为约8。分层，水层用EtOAc(2x 500mL)萃取。合并的有机层用水(1L)、盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。在真空下在50℃干燥后，分离3,6-二氯哒嗪(151g，85％)。
MS ESI(m/z)150.2(M+H)
21C：6-氯哒嗪-3-胺：向2L高压釜反应器装入3,6-二氯哒嗪(75g，503mmol)和氨水(1.25L)。将反应混合物在100℃加热过夜。将反应混合物从反应器中排出并且用水(1L)稀释。将固体通过过滤分离，用水(500mL)漂洗。分离6-氯哒嗪-3-胺(44g，67％)为褐色固体。
MS ESI(m/z)130.0(M+H)
21D：N-(6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基苯磺酰胺：在室温，向2L 4颈圆底烧瓶装入在吡啶(700mL)中的6-氯哒嗪-3-胺(90g，695mmol)。分4批加入对甲苯磺酰氯(146g，764mmol)。加入完成后，将反应混合物在85℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且真空浓缩。将粗制残留物用乙酸乙酯稀释，并且在不断搅拌下倒入冰冷的1N HCl(1L)中。将水层用乙酸乙酯(2x 1L)萃取。将合并的有机物用水(1L)和盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物用在MTBE(500mL)中的10％EtOAc浆化，搅拌10min。将固体通过过滤分离，用MTBE洗涤。分离N-(6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(89g，38％)为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)284.1(M+H)
21E：(Z)-2-(3-氯-6-(甲苯磺酰亚氨基)哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺：向2L 4颈圆底烧瓶装入在DMF(400mL)中的N-(6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(89g，314mmol)。加入DIPEA(54.8mL，314mmol)，将混合物在室温搅拌10min。加入碘乙酰胺(72.5g，392mmol)，将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物通过缓慢倒入冰冷的水(1L)中并且搅拌15min来淬灭。将固体通过真空过滤来分离，用水(1L)和MTBE(500mL)洗涤。分离(Z)-2-(3-氯-6-(甲苯磺酰亚氨基)哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺(104g，85％)为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)339.0(M-H)
21F：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺：在室温，经10min向装有在二氯甲烷(1000mL)中的(Z)-2-(3-氯-6-(甲苯磺酰亚氨基)哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺(100g，293mmol)的2L 4颈圆底烧瓶中，加入三氟乙酸酐(207mL，1467mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，真空浓缩。将粗制残留物用二氯甲烷(1L)浆化，真空浓缩(2x)。将粗制物质用水(500ml)稀释，用10％碳酸氢钠水溶液处理至pH为约8。搅拌30min后，将固体通过过滤分离，用水(200mL)洗涤。真空下干燥过夜，得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(74g，95％)为褐色固体。
MS ESI(m/z)265.1(M+H)
21G：6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺：向2L 4颈圆底烧瓶装入在甲醇(350mL)中的N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(74g，280mmol)。加入水(350mL)，随后加入碳酸钾(38.7g，280mmol)，将反应混合物在85℃加热过夜。将反应混合物冷却至0℃，搅拌15min。将固体产物通过过滤分离，用水(100mL)漂洗。分离6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(20.2g，42％)为褐色固体。从部分浓缩后的滤液中分离出另外的物质(15g)。
MS ESI(m/z)169.2(M+H)
21H：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺：在室温，经10min向装有在DMA(420mL)中的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(35g，208mmol)的圆底烧瓶中逐滴加入乙酰氯(16.24mL，228mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，观察到浓稠的棕色悬浮液。将反应混合物倒入冰水(1L)中，搅拌10min。将固体产物通过真空过滤分离，用水漂洗，得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(36.1g，82％)为褐色固体。8。将反应物质在冰水(1L)中淬灭，搅拌10分钟。
MS ESI(m/z)211.2(M+H)
21I：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺：在氮气下，向圆底烧瓶中加入在二氧六环(350mL)中的N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(20g，95mmol)。在不断的氮气鼓泡下，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(36.2g，142mmol)、乙酸钾(28.0g，285mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.65g，5.70mmol)和dppf(2.106g，3.80mmol)。加入完成后，将内容物搅拌并且用氮气鼓泡10min。将反应混合物在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用甲醇(500mL)漂洗。将滤液用乙酸乙酯(500mL)稀释，用炭(3g)处理。在搅拌下将浆液加热至50℃达10min，通过硅藻土垫过滤。将其重复两次，并且将溶液真空浓缩。将粗制残留物用EtOAc:DCM(300mL)的1:1混合物浆化，搅拌15min。将固体通过过滤分离，用乙酸乙酯(200mL)漂洗，得到N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺为膏状固体。
21J：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸乙酯：在密封的40mL管中，向包含(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(598mg，2.718mmol)的粗制反应混合物中，加入5-溴烟酸乙酯(414mg，1.800mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(35.2mg，0.054mmol)。将混合物通过鼓入N25min进行脱气。加入2M K3PO4(2.70mL，5.40mmol)，将反应混合物在100℃搅拌10min。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释。将有机物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至40g硅胶柱上，通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸乙酯(275mg，0.803mmol，44.6％收率)。
MS ESI m/z 325.8(M+H)
21K：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸，锂盐：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸乙酯(275mg，0.845mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(42.6mg，1.014mmol)在水(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸，锂盐(242mg，0.733mmol，87％收率)为棕褐色固体。该物质原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 298.5(M+H)
21：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酸，锂盐(12mg，0.040mmol)、BOP(26.8mg，0.061mmol)、(2-(环戊基氧基)苯基)甲胺(9.65mg，0.050mmol)和许尼希氏碱(0.035mL，0.202mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：19min内20-60％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。将该物质通过制备型LC/MS在以下条件下进一步纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：25min内30-55％B，然后在55％B保持2分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[2-(环戊基氧基)苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}吡啶-3-甲酰胺(0.7mg，1.5mol,3.7％)。
MS ESI m/z 471.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.15(s,2H),8.85(s,1H),8.36(s,1H),8.16(d,J＝9.5Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.30-7.17(m,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),4.89(br.s.,1H),4.49(d,J＝5.4Hz,2H),2.12(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.82-1.63(m,5H),1.58(br.s.,2H)。
实施例22：N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000831
22A：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：向包含(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(516mg，2.347mmol)的粗制反应混合物中，加入5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(525mg，2.134mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(69.5mg，0.107mmol)，将所得混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(3.20mL，6.40mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上。将物质通过快速色谱使用24g硅胶柱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(605mg，1.684mmol，79％收率)为棕褐色固体。
MS ESI m/z 342.1(M+H)
22B：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(605mg，1.772mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(89mg，2.127mmol)在水(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(555mg，1.696mmol，96％收率)为米色固体。该物质原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 328.1(M+H)
22：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(11mg，0.034mmol)、BOP(22.30mg，0.050mmol)、(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺(7.45mg，0.042mmol)和许尼希氏碱(0.029mL，0.168mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌3h。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内30-70％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(4.3mg,8.8μmol,26％)。
MS ESI m/z 487.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.96(s,1H),8.74(br.s.,2H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.06(s,3H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),2.10(s,3H),1.27(br.s.,1H),0.57(d,J＝7.3Hz,2H),0.36(d,J＝4.5Hz,2H)。
实施例23：N-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000841
23A：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：向装有在二氧六环(7.52mL)中的N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(0.5g，1.655mmol)、5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(0.370g，1.504mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.123g，0.150mmol)并且用氮气鼓泡5min进行脱气的小瓶中，加入2M磷酸三钾溶液(2.257mL，4.51mmol)。将小瓶盖好，将反应混合物加热至90℃达1h。加入水，通过真空过滤分离出黄色固体，用水洗涤。分离5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.3088g，0.905mmol，60.1％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 342.1(M+H)
23B：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，HCl：向装有在甲醇(4.52mL)中的5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.3088g，0.905mmol)的圆底烧瓶中，加入1N氢氧化钠(1.809mL，1.809mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去过量溶剂。将残留的浆液用1N HCl酸化(pH为约3)。将固体通过真空过滤分离，然而大部分固体保留在烧瓶中。将固体用水洗涤。合并固体批料并且在真空下干燥。将固体用二氯甲烷(3x)研磨。分离5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，HCl(0.1553g，0.427mmol，47.2％收率)为黄色固体。
MS ESI m/z 328.0(M+H)
23：使用Bohdan Miniblock XT，将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸盐酸盐(8.6mg，0.024mmol)溶解在DMF(300μL)中。加入PyBOP(14.76mg，0.028mmol)、许尼希氏碱(20.65μl,0.118mmol)和3-氨基-1-(4-氯苯基)丙烷-1-醇(8.78mg，0.047mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内20-100％B，然后在100％B保持2分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(5.9mg，11.9μmol，49.7％)。
MS ESI m/z 495.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.91(s,1H),8.68(s,1H),8.57(br s,1H),8.29(s,1H),8.03(br d,J＝9.3Hz,1H),7.79(br d,J＝9.3Hz,1H),7.37(s,5H),4.69(br s,1H),4.03(s,3H),3.37(br d,J＝5.9Hz,2H),2.10(s,3H),1.96-1.76(m,2H)。
实施例24：2-氟-N-(6-{3-[(3-苯基丁基)氨基甲酰基]苯基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000851
24A：N-(3-苯基丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺：向3-羧基苯基硼酸频哪醇酯(1.0g，4.03mmol)、3-苯基丁烷-1-胺，HCl(0.749g，4.03mmol)和许尼希氏碱(1.478mL，8.46mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入BOP(1.783g，4.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌整个周末。将反应混合物用EtOAc稀释，将其用10％LiCl溶液(3x)和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将粗制产物通过柱色谱在Isco系统(80g，0-20％EtOAc/CH2Cl2)上进行纯化，得到N-(3-苯基丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.02g，2.69mmol，66.7％收率)为透明的粘稠油状物。
MS ESI m/z 380.1(M+H)
24：将含有N-(3-苯基丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(19mg，0.050mmol)在二氧六环(1mL)中的溶液的小瓶用氮气脱气。加入在水(0.1mL)中并且用氮气脱气的磷酸三钾溶液(31.9mg，0.150mmol)。加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺(25mg，0.085mmol和第二代Xphos预催化剂(CAS#1310584-14-5)(1.971mg，2.505μmol)。将小瓶用氮气冲洗并且在室温摇动。加入另外的催化剂(1.971mg，2.505μmol)，在搅拌下将反应混合物加热至60℃。将小瓶内容物转移至6mL PL-Thiol SPE柱体(经调节的w/MeOH)，将产物用MeOH(4mL)洗脱。将样品在Zymark台式干燥机在35℃吹风持续2h。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：15min内45-85％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离2-氟-N-(6-{3-[(3-苯基丁基)氨基甲酰基]苯基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)吡啶-4-甲酰胺(9.4mg，18.5μmol,37％)。
MS ESI m/z 509.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.60(t,J＝5.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.49-8.44(m,2H),8.24-8.17(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.90(d,J＝9.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.24(m,4H),7.22-7.15(m,1H),3.36-3.10(m,1H),2.81(sxt,J＝6.8Hz,1H),1.86(q,J＝7.3Hz,2H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。注意：由于水抑制，看不见3.36–3.10之间的一个CH。
实施例25：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000871
25A：5-二羟硼基-2-甲氧基烟酸，锂盐和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸盐，锂盐：向装有在四氢呋喃(6.4mL)和水(2.1mL)中的2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(0.5g，1.706mmol)的圆底烧瓶中，加入氢氧化锂一水合物(0.215g，5.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，并且在真空下干燥过夜。物质未经加工用于下一步骤中。
MS ESI m/z 198.0(M+H)
25B：(6-甲氧基-5-((3-苯基丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)硼酸和2-甲氧基-N-(3-苯基丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酰胺：向5-二羟硼基-2-甲氧基烟酸，锂盐(0.348g，1.706mmol)、3-苯基丁烷-1-胺，HCl(0.317g，1.706mmol)和许尼希氏碱(0.626mL，3.58mmol)在DMF(5.69mL)中的溶液中，加入BOP(0.755g，1.706mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。将反应混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl溶液(2x)、水和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将物质在真空下干燥过夜并且原样用于后续化学反应。
MS ESI m/z 329.0(M+H)和411.1(M+H)
25：将装有在DMF(417μl)中的N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(17.55mg，0.083mmol)、2-甲氧基-N-(3-苯基丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酰胺(41.0mg，0.1mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.81mg，8.33μmol)的小瓶通过用氮气鼓泡5min来脱气。加入2M磷酸三钾溶液(125μl,0.250mmol)，将小瓶盖好，将反应混合物加热至100℃达2.5h。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内30-70％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺(5.4mg，11.8μmol,14.2％)。
MS ESI m/z 459.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.89(br s,1H),8.60(s,1H),8.34(brs,1H),8.28(s,1H),8.02(br d,J＝9.3Hz,1H),7.78(br d,J＝9.2Hz,1H),7.32-7.21(m,4H),7.20-7.12(m,1H),4.01(s,3H),3.26-3.12(m,2H),2.78(br d,J＝6.6Hz,1H),2.10(s,3H),1.81(br d,J＝7.1Hz,2H),1.22(br d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例26：5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000881
26A：(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基-2-甲基丙酰胺(110mg，0.417mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(169mg，0.667mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)和乙酸钾(123mg，1.251mmol)在二氧六环(2.5mL)中的混合物加热至100℃达1h。将反应混合物冷却至室温，原样用于后续化学反应。
MS ESI(m/z)274.1(M+H)。
26B：5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯：将(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(111mg，0.406mmol)、5-溴-2-甲基烟酸乙酯(90mg，0.369mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(12.02mg，0.018mmol)在1,4-二氧六环(3mL)中的混合物通过鼓入氮气5分钟进行脱气。加入2M K3PO4(0.553mL，1.106mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至12g ISCO柱上，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯(123mg，0.282mmol，77％收率)为黄色固体。
MS ESI(m/z)393.4(M+H)。
26C：5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸，锂盐：向5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯(123mg，0.313mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(15.78mg，0.376mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入氢氧化锂一水合物(5mg)在水(0.5mL)中的溶液，继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸，锂盐(120mg，0.296mmol，95％收率)为米色固体。该物质原样用于后续化学反应。
MS ESI(m/z)365.1(M+H)。
26：将5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸，锂盐(15mg，0.041mmol)、BOP(27.3mg，0.062mmol)、(2-((2-(氨基甲基)苯基)硫代)苯基)甲醇(12.12mg，0.049mmol)和许尼希氏碱(0.036mL，0.206mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌3天。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：25min内15-55％B，然后在100％B保持6分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(12.6mg，17.9μmol,43.5％)。
MS ESI m/z 592.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.20(br s,1H),9.14(br t,J＝5.5Hz,1H),8.42(br d,J＝15.3Hz,2H),8.20(br d,J＝9.3Hz,1H),8.05-7.86(m,1H),7.63-7.44(m,2H),7.42-7.22(m,3H),7.18-7.07(m,2H),7.05(s,1H),4.66-4.56(m,3H),2.65(s,2H),2.57-2.53(m,3H),1.71(s,6H)。
实施例27：5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-[(1R)-1-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000891
将5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(15mg，0.041mmol)、BOP(27.3mg，0.062mmol)、(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-胺(11.02mg，0.049mmol)和许尼希氏碱(0.036mL，0.206mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌3天。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内27-67％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-[(1R)-1-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(8.6mg，15.1μmol,36.8％)。
MS ESI m/z 570.4(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.29-9.12(m,2H),8.39(s,1H),8.37(s,1H),8.19(d,J＝9.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.50(br s,1H),7.46-7.31(m,2H),5.47-5.31(m,1H),2.56-2.53(m,3H),1.72(s,6H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例28：5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000901
28A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基-2-甲基丙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(257mg，1.524mmol)、2-氰基-2-甲基丙酸(259mg，2.287mmol)、DIEA(1.331mL，7.62mmol)和HATU(869mg，2.287mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释至总体积为100mL。将有机层用10％LiCl溶液(2x)和盐水洗涤。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基-2-甲基丙酰胺(388mg，1.398mmol，92％收率)为黄色固体。
MS ESI(m/z)264.0(M+H)。
28B：5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基-2-甲基丙酰胺(190mg，0.721mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(211mg，0.721mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(23.48mg，0.036mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.081mL，2.162mmol)，将混合物在100℃搅拌20min。将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至12g ISCO柱上，用0-100％EtOAc、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(158mg，0.393mmol，54.5％收率)。
MS ESI(m/z)395.2(M+H)。
28C：5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(158mg，0.401mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(20.17mg，0.481mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(144mg，0.360mmol，90％收率)为米色固体。原样用于下一步骤中。
MS ESI(m/z)381.2(M+H)。
28：将5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(20mg，0.053mmol)、BOP(34.9mg，0.079mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(11.00mg，0.053mmol)和许尼希氏碱(0.046mL，0.263mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌3天。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内40-80％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(14.4mg，25.2μmol,47.5％)。
MS ESI m/z 572(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.06-8.96(m,2H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(d,J＝9.5Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.30(br d,J＝7.6Hz,1H),4.60(br d,J＝5.8Hz,2H),4.07(s,3H),1.70(s,6H)。
实施例29：5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[5-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000921
将5-(2-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸(20mg，0.053mmol)、BOP(34.9mg，0.079mmol)、(5-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基)甲胺(10.27mg，0.053mmol)和许尼希氏碱(0.046mL，0.263mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌3天。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内40-80％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-[2-(2-氰基-2,2-二甲基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[5-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(6.8mg，12.2μmol,23％)。
MS ESI m/z 558.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.91(br t,J＝5.8Hz,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(d,J＝9.5Hz,1H),7.10(t,J＝9.3Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.89-6.78(m,1H),4.54(br d,J＝5.5Hz,2H),4.08(s,3H),3.77(d,J＝7.0Hz,2H),1.70(s,6H),1.21-1.14(m,1H),0.54(br d,J＝7.0Hz,2H),0.29(br d,J＝4.6Hz,2H)。
实施例30：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000922
30A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺：在室温，向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(320mg，1.898mmol)在DCM(8mL)中的溶液中依次加入三乙胺(0.291mL，2.088mmol)、DMAP(23.19mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.197mL，2.088mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将产物过滤出并且干燥，得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(194mg，0.912mmol，48.0％收率)为棕褐色固体。剩余的物质保留在母液中，放置一旁。
MS ESI(m/z)210.8(M+H)。
30B：(5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸：将5-溴-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(300mg，1.007mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(383mg，1.510mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH2Cl2加合物(82mg，0.101mmol)和乙酸钾(198mg，2.013mmol)在二氧六环(100mL)中的混合物通过向反应混合物鼓入氮气1min进行脱气。将反应混合物加热至100℃达3r。将反应混合物冷却至室温，原样用于下一步骤中。
MS ESI(m/z)264.1(M+H)。
30C：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯：将(5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(265mg，1.008mmol)、N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(255mg，1.209mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(41.1mg，0.050mmol)在二氧六环(8mL)中的搅拌混合物通过向混合物鼓入氮气5min进行脱气。然后迅速加入2M K3PO4(aq)(1.512mL，3.02mmol)，将反应混合物加热至100℃达1.5h。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc(50mL)和盐水(30mL)之间分配。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤并且浓缩，得到深色残留物，将其在24gm ISCO硅胶柱上用1-10％MeOH/DCM梯度洗脱而进行色谱分离。将纯级分浓缩，得到深黄色固体，将其用乙醚研磨并且干燥，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(367mg，0.933mmol，93％收率)为黄色固体。
MS ESI(m/z)394.2(M+H)。
30D：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸，1.5锂盐：在室温向在THF(8mL)中的5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(365mg，0.928mmol)加入LiOH水合物(58.5mg，1.392mmol)作为在水(2mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌18h。真空除去挥发物，将残留物干燥，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸，1.5锂盐(349mg，0.929mmol，100％收率)为黄色固体。
MS ESI(m/z)366.1(M+H)。
30：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸，锂盐(12mg，0.033mmol)、(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺(9.52mg，0.049mmol)、BOP(15.98mg，0.036mmol)和Et3N(0.023mL，0.164mmol)在DMF(0.25mL)中的混合物在室温搅拌16h。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内20-60％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥，得到5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(4mg，7.4μmol,22.4％)。
MS ESI m/z 541.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.45(s,1H),9.43(t,J＝5.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),8.19(d,J＝9.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.4Hz,1H),7.82(d,J＝6.9Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.48(t,J＝9.2Hz,1H),4.62(d,J＝5.8Hz,2H),2.12(s,3H)。
实施例31：N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,6-二氟苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000941
将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(三氟甲基)烟酸(15mg，0.041mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3,6-二氟苯基)甲胺(8.76mg，0.041mmol)、BOP(19.98mg，0.041mmol)和Et3N(0.029mL，0.205mmol)在DMF(0.25mL)中的混合物在室温搅拌3天。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：20min内30-70％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥，得到N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,6-二氟苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(2.6mg，3.9μmol,9.4％)。
MS ESI m/z 561.22,560.96(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.39(s,1H),9.23-8.81(m,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),8.14(d,J＝9.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),6.99(td,J＝9.1,3.4Hz,1H),4.57(br d,J＝5.0Hz,2H),3.94(d,J＝7.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.30-1.24(m,1H),0.55(br d,J＝6.6Hz,2H),0.30(br d,J＝5.0Hz,2H)。
实施例32：5-[2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000951
32A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基乙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(250mg，1.483mmol)、2-氰基乙酸(126mg，1.483mmol)、DIEA(1.295mL，7.41mmol)和HATU(846mg，2.224mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释至总体积为100mL，用10％LiCl溶液(2x)和盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基乙酰胺(187mg，0.778mmol，52.4％收率)为灰白色固体。
MS ESI(m/z)236.0(M+H)。
32B：5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氰基乙酰胺(185mg，0.785mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(230mg，0.785mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(20.47mg，0.031mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.178mL，2.355mmol)，将混合物在100℃搅拌75min。将反应混合物冷却，浓缩至硅藻土上，然后通过快速色谱使用24g ISCO柱，用0-100％EtOAc、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(52mg，0.139mmol，17.72％收率)。
MS ESI(m/z)367.2(M+H)
32C：5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(52mg，0.142mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(7.15mg，0.170mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(49mg，0.128mmol，90％收率)为米色固体。该物质原样用于后续化学反应。
MS ESI(m/z)353.1(M+H)
32：将5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(16mg，0.045mmol)、BOP(30.1mg，0.068mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(8.68mg，0.045mmol)和许尼希氏碱(0.040mL，0.227mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内30-70％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-[2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(2.8mg，5.3μmol,11.8％)。
MS ESI m/z 526(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.96(br d,J＝2.1Hz,2H),8.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.08(br d,J＝9.5Hz,1H),7.84(br d,J＝9.5Hz,1H),7.52-7.33(m,4H),4.66-4.51(m,2H),4.07(s,3H),3.97(d,J＝5.2Hz,2H)。
实施例33：5-[2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000961
将5-(2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸(16mg，0.045mmol)、BOP(30.1mg，0.068mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(9.50mg，0.045mmol)和许尼希氏碱(0.040mL，0.227mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：19min内30-70％B，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离5-[2-(2-氰基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(2.6mg，4.8μmol,10.6％)。
MS ESI m/z 543.8(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.85(m,2H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.08(br d,J＝9.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.42(br s,1H),7.34(q,J＝9.3Hz,2H),4.67-4.52(m,2H),4.08(s,3H),3.44-3.38(m,3H)。
实施例34：N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000971
34A：2-(苄基氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(250mg，1.483mmol)、2-(苄基氧基)乙酸(259mg，1.557mmol)、DIEA(1.295mL，7.41mmol)和HATU(846mg，2.224mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(125mL)和水(20mL)之间分配。将有机物用10％LiCl溶液(2x)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到2-(苄基氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(428mg，1.284mmol，87％收率)为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)317.4(M+H)。
34B：5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将2-(苄基氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(210mg，0.663mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(214mg，0.729mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(21.61mg，0.033mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。然后加入2M K3PO4(0.994mL，1.989mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至12g ISCO柱上，通过柱色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(159mg，0.355mmol，53.6％收率)为黄色固体。
MS ESI(m/z)448.1(M+H)。
34C：5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐：向5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(159mg，0.355mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(17.89mg，0.426mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3天。将混合物浓缩为固体，得到5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(150mg，0.311mmol，88％收率)为米色固体。物质未经加工用于在后续步骤中。
MS ESI(m/z)434.1(M+H)。
34D：5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸，锂盐(22mg，0.051mmol)、BOP(33.7mg，0.076mmol)、(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺，HCl(11.65mg，0.051mmol)和许尼希氏碱(0.044mL，0.254mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用EtOAc稀释至总体积为75mL。将有机层用10％LiCl溶液(2x)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.044mmol，87％收率)。原样用于后续化学反应。
MS ESI(m/z)609.3(M+H)。
34：将粗品5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.049mmol)和10％Pd/C(2.62mg，2.465μmol)在乙酸(2mL)中的混合物通过真空脱气并且充满氢气。将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物过滤并且浓缩为油状物。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：19min内20-60％B,然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥，得到N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(4.9mg，9.5μmol,19.3％)。
MS ESI m/z 519.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.08(br t,J＝5.9Hz,1H),9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J＝9.4Hz,1H),7.99-7.80(m,2H),7.76(br s,1H),7.49(br t,J＝9.2Hz,2H),4.65(br d,J＝5.9Hz,2H),4.11(br d,J＝5.7Hz,2H),4.08(s,3H)。
实施例35：N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-[2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320000991
将5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(28mg，0.045mmol)和10％Pd/C(2.386mg，2.242μmol)在EtOH(1.5mL)中的混合物通过真空脱气并且充满氢气。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸(3mL)和新鲜的10％Pd/C催化剂(10mg)。将反应混合物脱气并且充满氢气，在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并且浓缩为油状物。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内20-60％B，然后在100％B保持6分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。分离N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-[2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(5.6mg，10.5μmol,23.3％)。
MS ESI m/z 535.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.11-8.98(m,2H),8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(d,J＝9.5Hz,1H),7.47-7.35(m,3H),4.60(br d,J＝5.8Hz,2H),4.15-4.10(m,2H),4.09-4.05(m,3H),3.18(br s,1H)。
实施例36：N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-[2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320001001
36A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(225mg，1.335mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸(153mg，1.468mmol)和BOP(885mg，2.002mmol)在DMF(8mL)和DIEA(0.932mL，5.34mmol)中的溶液在室温搅拌过夜。将产物过滤出并且干燥，得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(500mg，0.864mmol，64.7％收率)为黄色固体。尝试的纯化无效，因此不纯的物质(约50％纯度)原样用于后续化学反应。
36B：5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(96mg，0.375mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(100mg，0.341mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(6.67mg，10.23μmol)在1,4-二氧六环(2.5mL)中的混合物通过鼓入N2 5min进行脱气。加入2M K3PO4(0.512mL，1.023mmol)，将反应混合物在100℃搅拌15min。将粗制反应混合物直接浓缩至硅藻土上，通过快速色谱在Isco系统(24g，0-10％MeOH/CH2Cl2)上纯化。得到5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(82mg，0.213mmol，62.4％收率)为棕褐色固体，看来是酰化和非酰化物质的混合物，将其原样用于后续化学反应。
MS ESI(m/z)386.2(M+H)
36C：5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸：向5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-2-甲氧基烟酸甲酯和5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-2-甲氧基烟酸甲酯(82mg，0.213mmol)在四氢呋喃(3mL)中在水(1.5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌90min，并且浓缩为固体。将固体与甲苯共沸，得到5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸(80mg，0.194mmol，91％收率)为棕褐色固体和与非酰化物质的混合物。粗制物质原样用于后续化学反应。
MS ESI(m/z)372.2(M+H)
36：将5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸(39mg，0.105mmol)、BOP(69.7mg，0.158mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(21.96mg，0.105mmol)和许尼希氏碱(0.092mL，0.525mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内30-80％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥，得到所需产物N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酰胺(13.9mg，0.024mmol，46.6％收率)。另外，也分离5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(13.2mg，0.027mmol，52.2％收率)[BMT-313951-01-001]。
MS ESI m/z 563.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.03(br t,J＝6.0Hz,1H),8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.07(d,J＝9.5Hz,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.43-7.29(m,4H),4.58(br d,J＝5.8Hz,2H),4.06(s,3H),1.38(s,6H)。
实施例37：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-甲氧基苄基)-2,6-二甲基烟酰胺
Figure BDA0002555007320001011
37A：(2Z,3E)-2-(1-氨基亚乙基)-5-氧代己-3-烯酸乙酯：向(Z)-3-氨基丁-2-烯酸乙酯(2g，15.48mmol)在乙醇(175mL)中的溶液中加入4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基-2-酮(2.98mL，17.81mmol)，在50℃将所得溶液搅拌经过两个夜晚。将粗制反应混合物冷却至室温，并且[在冷水浴中]浓缩为油状物。将粗制产物加样至40g ISCO柱上，通过柱色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化。产物以100％EtOAc洗脱[最后洗脱]，在检测器设置为230nM和243nM时是相当小的峰。得到所需二烯酮为黄色结晶固体，(2Z,3E)-2-(1-氨基亚乙基)-5-氧代己-3-烯酸乙酯(1.78g，8.12mmol，52.5％收率)。
MS ESI(m/z)198.3(M+H)
37B：5-溴-2,6-二甲基烟酸乙酯：向(2Z,3E)-2-(1-氨基亚乙基)-5-氧代己-3-烯酸乙酯(1.78g，9.02mmol)在乙醇(85mL)中的溶液中加入NBS(1.928g，10.83mmol)，在0℃将所得溶液搅拌30min。将粗制反应混合物浓缩为油状物，加样至80g ISCO柱上，通过柱色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化。得到5-溴-2,6-二甲基烟酸乙酯(1.92g，7.07mmol，78％收率)为结晶性浅黄色固体。
MS ESI(m/z)259.9(M+H)
37C：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,6-二甲基烟酸乙酯：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(500mg，2.374mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(965mg，3.80mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(194mg，0.237mmol)和乙酸钾(699mg，7.12mmol)在二氧六环(11mL)中的混合物加热至100℃达2h。将混合物冷却至室温。加入在1,4-二氧六环(9mL)中的5-溴-2,6-二甲基烟酸乙酯(550mg，2.131mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(69.4mg，0.107mmol)，将混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(3.20mL，6.39mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物冷却，并且在EtOAc(100mL)和水(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过柱色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,6-二甲基烟酸乙酯(750mg，1.910mmol，90％收率)为黄色固体。
MS ESI(m/z)354.4(M+H)
37D：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,6-二甲基烟酸，锂盐：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,6-二甲基烟酸乙酯(750mg，2.122mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(107mg，2.55mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，保留在冰箱里3天。加入另外的在水(0.5mL)中的氢氧化锂一水合物(20mg)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,6-二甲基烟酸(655mg，1.812mmol，85％收率)为黄色固体。
MS ESI(m/z)326.2(M+H)
37：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,6-二甲基烟酸(20mg，0.061mmol)、许尼希氏碱(0.054mL，0.307mmol)、(2-氟-5-甲氧基苯基)甲胺(9.54mg，0.061mmol)和BOP(40.8mg，0.092mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌3天。将粗制反应混合物通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，30x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内9-49％B，然后在100％B保持2分钟；流量：45mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-甲氧基苄基)-2,6-二甲基烟酰胺(11.3mg，0.024mmol，39.7％收率)。
MS ESI(m/z)463.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.03(br s,1H),8.29(s,1H),8.07(br d,J＝9.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.45(br d,J＝9.5Hz,1H),7.12(br t,J＝9.3Hz,1H),6.95(brs,1H),6.86(br d,J＝8.9Hz,1H),4.47(br d,J＝5.5Hz,2H),3.66-3.59(m,3H),2.57-2.54(m,6H),2.12(s,3H)。
实施例38：N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-(2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,6-二甲基烟酰胺
Figure BDA0002555007320001031
38A：5-溴-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基烟酰胺：将5-溴-2,6-二甲基烟酸(150mg，0.652mmol)、BOP(433mg，0.978mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(150mg，0.717mmol)和许尼希氏碱(0.569mL，3.26mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释至总体积为75mL。将有机物用10％氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过柱色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化。得到5-溴-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基烟酰胺(199mg，0.463mmol，71.0％收率)为白色固体。
MS ESI(m/z)421.2(M+H)
38B：2-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(800mg，4.75mmol)、2-乙酰氧基乙酸(588mg，4.98mmol)、DIEA(4.14mL，23.73mmol)和BOP(3148mg，7.12mmol)在DMF(18mL)中的溶液在室温搅拌过夜。搅拌过夜后，将反应混合物在EtOAc(125mL)和水(20mL)之间分配。将有机物用10％LiCl溶液(2x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到2-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1.079g，3.82mmol，80％收率)为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)269.1(M+H)
38C：2-((6-(5-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯：将2-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(54mg，0.201mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(82mg，0.322mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.4mg，0.020mmol)和乙酸钾(59.2mg，0.603mmol)在二氧六环(2mL)中的混合物加热至100℃达1h。冷却至室温后，加入5-溴-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基烟酰胺(64mg，0.152mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(9.90mg，0.015mmol)。将反应混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(0.228mL，0.456mmol)，将混合物在100℃搅拌10min。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上并且加样至12g ISCO柱上，通过柱色谱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到2-((6-(5-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(78mg，0.122mmol，80％收率)。
MS ESI(m/z)575.4(M+H)
38：向2-((6-(5-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(78mg，0.136mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(6.84mg，0.163mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩至硅藻土上，通过柱色谱在Isco系统上用0-15％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到黄色固体，N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-(2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,6-二甲基烟酰胺(39mg，0.072mmol，52.9％收率)。
MS ESI(m/z)533.4(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.09(br t,J＝5.7Hz,1H),8.36(s,1H),8.13(d,J＝9.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.51-7.34(m,4H),5.55(br t,J＝6.1Hz,1H),4.53(brd,J＝5.6Hz,2H),4.11(d,J＝6.0Hz,2H),2.60-2.54(m,6H)
实施例39：N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-[2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320001051
39A：2-(苄基氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺：将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(250mg，1.483mmol)、2-(苄基氧基)乙酸(259mg，1.557mmol)、DIEA(1.295mL，7.41mmol)和HATU(846mg，2.224mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。搅拌过夜后，将反应混合物在EtOAc(125mL)和水(20mL)之间分配。将有机层用10％LiCl溶液(2x)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至24g ISCO柱上，通过快速色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到2-(苄基氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(428mg，1.284mmol，87％收率)为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)317.4(M+H)
39B：5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯：将2-(苄基氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(220mg，0.695mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(282mg，1.111mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(56.7mg，0.069mmol)和乙酸钾(204mg，2.084mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物加热至100℃达1h。加入在1,4-二氧六环(5mL)中的5-溴-2-甲基烟酸乙酯(150mg，0.615mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(20.03mg，0.031mmol)，将反应混合物通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(0.922mL，1.844mmol)，将混合物在100℃搅拌15min。将反应混合物直接浓缩到硅藻土上，通过快速色谱使用24g ISCO柱用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。得到5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯(275mg，0.556mmol，90％收率)为棕褐色固体。
MS ESI(m/z)446.5(M+H)
39C：5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸，锂盐：向5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸乙酯(275mg，0.617mmol)在四氢呋喃(4mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(31.1mg，0.741mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。加入LiOH一水合物(5mg)在水(0.5mL)中的溶液，将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(250mg，0.539mmol，87％收率)为米色固体。
MS ESI(m/z)418.3
39D：5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基烟酰胺：将5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(20mg，0.048mmol)、许尼希氏碱(0.042mL，0.240mmol)、BOP(31.8mg，0.072mmol)和(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺，HCl(12.94mg，0.053mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释，用10％LiCl溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制残留物加样至4g ISCO柱上，通过柱色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化。得到5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基烟酰胺(25mg，0.037mmol，77％收率)。
MS ESI(m/z)609.6(M+H)
39：将5-(2-(2-(苄基氧基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基烟酰胺(25mg，0.041mmol)和10％Pd/C(10.93mg，10.27μmol)在乙酸(2mL)中的混合物通过真空脱气，然后充满氢气。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并且浓缩为油状物。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：20min内13-53％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥，得到N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-(2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酰胺(1.4mg，2.64μmol,6.44％收率)。
MS ESI(m/z)518.9(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.28-9.15(m,2H),8.40(s,2H),8.15(d,J＝9.5Hz,1H),7.91(d,J＝9.5Hz,1H),7.46(br s,1H),7.40(br d,J＝7.3Hz,2H),4.58(brd,J＝5.8Hz,2H),4.12(br s,2H),3.60-3.26(m,1H),2.59(s,3H)。
表1.表1中的化合物通过实施例14中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001071
Figure BDA0002555007320001072
Figure BDA0002555007320001081
Figure BDA0002555007320001091
Figure BDA0002555007320001101
Figure BDA0002555007320001111
Figure BDA0002555007320001121
Figure BDA0002555007320001131
Figure BDA0002555007320001141
表2.表2中的化合物通过实施例37中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001142
Figure BDA0002555007320001143
Figure BDA0002555007320001151
Figure BDA0002555007320001161
Figure BDA0002555007320001171
Figure BDA0002555007320001181
Figure BDA0002555007320001191
Figure BDA0002555007320001201
Figure BDA0002555007320001211
Figure BDA0002555007320001221
Figure BDA0002555007320001231
Figure BDA0002555007320001241
表3.表3中的化合物通过实施例38中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001242
Figure BDA0002555007320001243
Figure BDA0002555007320001251
表4.表4中的化合物通过实施例22、23和25中所述的方法制备。对于包含叔酰胺的化合物的实施例，化合物具有式(4A)并且R*如表中所示。
Figure BDA0002555007320001261
Figure BDA0002555007320001262
Figure BDA0002555007320001271
Figure BDA0002555007320001281
Figure BDA0002555007320001291
Figure BDA0002555007320001301
Figure BDA0002555007320001311
Figure BDA0002555007320001321
Figure BDA0002555007320001331
Figure BDA0002555007320001341
Figure BDA0002555007320001351
Figure BDA0002555007320001361
Figure BDA0002555007320001371
Figure BDA0002555007320001381
Figure BDA0002555007320001391
Figure BDA0002555007320001401
Figure BDA0002555007320001411
Figure BDA0002555007320001421
Figure BDA0002555007320001431
Figure BDA0002555007320001441
Figure BDA0002555007320001451
Figure BDA0002555007320001461
Figure BDA0002555007320001471
Figure BDA0002555007320001481
Figure BDA0002555007320001491
Figure BDA0002555007320001501
表5.表5中的化合物通过实施例13中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001502
Figure BDA0002555007320001503
Figure BDA0002555007320001511
Figure BDA0002555007320001521
Figure BDA0002555007320001531
Figure BDA0002555007320001541
表6.表6中的化合物通过实施例39中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001551
Figure BDA0002555007320001552
Figure BDA0002555007320001561
表7.表7中的化合物通过实施例9和20中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001562
Figure BDA0002555007320001563
Figure BDA0002555007320001571
Figure BDA0002555007320001581
Figure BDA0002555007320001591
Figure BDA0002555007320001601
Figure BDA0002555007320001611
Figure BDA0002555007320001621
Figure BDA0002555007320001631
Figure BDA0002555007320001641
Figure BDA0002555007320001651
Figure BDA0002555007320001661
Figure BDA0002555007320001671
Figure BDA0002555007320001681
Figure BDA0002555007320001691
表8.表8中的化合物通过实施例16中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001692
Figure BDA0002555007320001693
Figure BDA0002555007320001701
Figure BDA0002555007320001711
表9.表9中的化合物通过实施例21中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001712
Figure BDA0002555007320001713
Figure BDA0002555007320001721
Figure BDA0002555007320001731
表10.表10中的化合物通过实施例4和10中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001732
Figure BDA0002555007320001741
Figure BDA0002555007320001751
Figure BDA0002555007320001761
表11.表11中的化合物通过实施例6、9和20中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001762
Figure BDA0002555007320001763
Figure BDA0002555007320001771
表12.表12中的化合物通过实施例6中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001772
Figure BDA0002555007320001773
Figure BDA0002555007320001781
Figure BDA0002555007320001791
表13.表13中的化合物通过实施例3中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001792
Figure BDA0002555007320001793
Figure BDA0002555007320001801
表14.表14中的化合物通过实施例5和11中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001802
Figure BDA0002555007320001811
表15.表15中的化合物通过实施例12中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320001821
Figure BDA0002555007320001822
Figure BDA0002555007320001831
Figure BDA0002555007320001841
Figure BDA0002555007320001851
表16.表16中的化合物通过实施例17和19中所述的方法制备。在其中产生叔酰胺的实施例中，化合物具有式(16A)和R*如表中所示。
Figure BDA0002555007320001852
Figure BDA0002555007320001853
Figure BDA0002555007320001861
Figure BDA0002555007320001871
Figure BDA0002555007320001881
Figure BDA0002555007320001891
Figure BDA0002555007320001901
Figure BDA0002555007320001911
Figure BDA0002555007320001921
Figure BDA0002555007320001931
Figure BDA0002555007320001941
Figure BDA0002555007320001951
Figure BDA0002555007320001961
Figure BDA0002555007320001971
Figure BDA0002555007320001981
实施例320：2-((6-(5-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基磷酸二氢，二钠盐，0.5乙醚
Figure BDA0002555007320001982
320A：(2-((6-(5-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二苄酯：向N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-(2-(2-羟基乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,6-二甲基烟酰胺(75mg，0.141mmol)和二苄基二异丙基亚磷酰胺(0.097mL，0.296mmol)在DMF(1.5mL)中并且冷却至0℃的溶液中，加入1H-四唑(20.72mg，0.296mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5h。加入30％过氧化氢水溶液(0.144mL，1.409mmol)，将反应混合物搅拌另外的30min。将反应混合物在EtOAc(85mL)和5％磷酸二氢钠溶液(30mL)之间分配。将有机物依次用10％氯化锂溶液(2x)、1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的有机物经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。得到(2-((6-(5-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二苄酯(78mg，0.096mmol，68.5％收率)。
MS ESI(m/z)793.6(M+H)。
320：将(2-((6-(5-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二苄酯(79mg，0.100mmol)和皮尔曼催化剂(20.99mg，0.030mmol)在乙醇(2mL)中的混合物通过真空脱气，然后充满氢气气氛。将混合物在H2气球下在室温搅拌。3h后，将混合物再脱气，在H2气球下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，用水洗涤。将不纯产物分离，用有机溶剂研磨不能提高纯度。将水加入粗制物质中，将其通过0.45μM过滤器小心过滤。将所得澄清溶液冻干，得到2-((6-(5-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基磷酸二氢，二钠盐，0.5乙醚(67mg，0.091mmol，91％收率)。
MS ESI(m/z)613.3(M+H)
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.34-8.24(m,1H),8.03-7.91(m,1H),7.90-7.73(m,1H),7.35(d,J＝9.5Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.27-7.15(m,2H),4.55(s,2H),4.40(d,J＝6.8Hz,2H),3.94-3.76(m,1H),2.50-2.44(m,6H),1.16-0.93(m,2H)(在3.85ppm和1.04ppm处的质子来自于乙醚溶剂化物，交换掉磷酸酯-OH和酰胺-NH质子)。
实施例320是实施例38的前药。前药的效用来自实施例38其代谢产物的活性。
实施例321：6-氯-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320001991
化合物321如实施例14中制备。
MS ESI m/z 523.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.51-9.38(m,1H),9.02(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.14(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(br s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.14(m,1H),4.59(br d,J＝5.5Hz,2H),2.14(s,3H)。
实施例322：6-氯-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002001
化合物322如实施例15中制备。
MS ESI m/z 594.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.93(br t,J＝6.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.09(br d,J＝9.3Hz,1H),7.46(br d,J＝9.3Hz,1H),7.42-7.33(m,3H),4.75(s,2H),4.58(br d,J＝5.7Hz,2H),2.61-2.55(m,3H),2.14(s,3H)。
实施例323：N-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002002
323A：将2-溴-5-氟苄腈(750mg，3.75mmol)、3,3-二氟吡咯烷、HCl(673mg，4.69mmol)、Pd(OAc)2(21.05mg，0.094mmol)、双(2-二苯基膦苯基)醚[DPEPhos](202mg，0.375mmol)和氢氧化铯一水合物(7241mg，43.1mmol)在甲苯(10mL)中的混合物通过向混合物鼓入氮气5min进行脱气。然后加入氯仿(0.907mL，11.25mmol)，将小瓶紧密密封，在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。将浓缩的滤液使用40g ISCO柱用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化，得到2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苄腈(422mg，1.643mmol，43.8％收率)为黄色油状物，其静置后变成结晶固体。
MS ESI m/z 255.0(M+H)
323B：将2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苄腈(322mg，1.267mmol)和雷尼镍(54.3mg，0.633mmol)在EtOH(2mL)中的混合物通过真空脱气，然后在氢气球下搅拌过夜。将反应混合物过滤进入容纳2.5mL[10mM]4N HCl的二氧六环溶液的烧瓶中，然后搅拌10min。将混合物浓缩，得到(2-(氨基甲基)-4-氟苯基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮，HCl(300mg，1.046mmol，83％收率)，其原样用于下一步骤中。
MS ESI m/z 259.0(M+H)
323：将(2-(氨基甲基)-4-氟苯基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮如实施例14中所述偶联，得到N-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(14.9mg，0.263mmol，57％收率)。
MS ESI m/z 568.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),8.95(br d,J＝2.3Hz,1H),8.89(brs,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.03(br d,J＝9.4Hz,1H),7.79(br d,J＝9.4Hz,1H),7.43(br s,1H),7.30(br d,J＝9.8Hz,1H),7.24-7.10(m,1H),4.53(br d,J＝5.1Hz,2H),4.10(s,3H),4.03-3.57(m,3H),2.50-2.32(m,3H),2.12(s,3H)。
实施例324：N-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-3,5-二氟苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002011
化合物324如实施例323中制备。
MS ESI m/z 586.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.76(br s,1H),8.97(s,1H),8.91(dt,J＝11.1,5.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.30(s,1H),8.04(br d,J＝9.4Hz,1H),7.79(br d,J＝9.4Hz,1H),7.30-7.16(m,2H),4.70-4.33(m,2H),4.11(s,3H),4.06-3.38(m,4H),2.47(m,2H),2.12(s,3H)。
实施例325：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002021
化合物325如实施例14中制备。
MS ESI m/z 531.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.66(br t,J＝4.5Hz,1H),8.36-8.19(m,1H),8.10-8.01(m,1H),7.74(s,1H),7.47-7.27(m,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,1H),4.78(q,J＝8.6Hz,2H),4.54-4.43(m,2H),2.60-2.53(m,6H),2.11(s,3H)。
实施例326：N-{[5-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲基}-5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002022
化合物326如实施例14中制备。
MS ESI m/z 503.0(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.79(br s,1H),8.90(br t,J＝5.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),7.13-7.03(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.90-6.77(m,1H),4.48(br d,J＝5.6Hz,2H),3.77(d,J＝6.8Hz,2H),2.59(s,3H),2.57(s,3H),2.12(s,3H),1.22-1.12(m,1H),0.59-0.45(m,2H),0.31-0.22(m,2H)。
实施例327：({6-[5-({[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2,6-二甲基吡啶-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}氨基甲酰基)乙酸甲酯
Figure BDA0002555007320002023
化合物327如实施例15中制备。
MS ESI m/z 575.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.00(br t,J＝5.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J＝9.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.47-7.30(m,4H),4.75(s,2H),4.53(d,J＝5.7Hz,2H),2.59-2.55(m,6H),2.13(s,3H)。
实施例328：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-乙基-N-[(1R)-1-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002031
化合物328如实施例14中制备。
MS ESI m/z 531.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(br s,1H),9.21(s,1H),9.11(br d,J＝7.6Hz,1H),8.33(br d,J＝13.5Hz,2H),8.10(br d,J＝9.3Hz,1H),7.86(br d,J＝9.5Hz,1H),7.49(br s,1H),7.36(br d,J＝9.1Hz,2H),5.53-5.33(m,1H),3.30(s,2H),2.19-2.01(m,3H),1.60-1.42(m,3H),1.24-1.14(m,3H)。
实施例329：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-乙基-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002032
化合物329如实施例14中制备。
MS ESI m/z 501.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.35-9.25(m,1H),9.21(s,1H),8.44-8.25(m,2H),8.11(br d,J＝9.4Hz,1H),7.94-7.79(m,2H),7.77(br s,1H),7.49(br t,J＝9.1Hz,1H),4.61(br d,J＝5.6Hz,2H),2.89(q,J＝7.6Hz,2H),2.12(s,3H),1.26-1.14(m,3H)。
实施例330：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-[(1R)-1-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-N,2-二甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002033
化合物330如实施例14中制备。
MS ESI m/z 531.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.79(br s,1H),9.15(br s,1H),8.32(brs,1H),8.29-8.16(m,1H),8.06(br d,J＝9.5Hz,1H),7.90-7.80(m,1H),7.61-7.47(m,1H),7.45-7.28(m,2H),6.19-5.84(m,1H),2.66-2.55(m,3H),2.48-2.40(m,3H),2.12(s,3H),1.63(brd,J＝6.0Hz,3H)。
表17.表17中的化合物通过实施例14和15中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320002041
Figure BDA0002555007320002042
Figure BDA0002555007320002051
Figure BDA0002555007320002061
Figure BDA0002555007320002071
Figure BDA0002555007320002081
Figure BDA0002555007320002091
Figure BDA0002555007320002101
Figure BDA0002555007320002111
Figure BDA0002555007320002121
实施例348：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{1-[1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002122
348A：在室温，向4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中逐滴加入1.0M NaHMDS/THF(4.86mL，4.86mmol)。在室温搅拌20min后，非常缓慢地加入1-(1-溴乙基)-4-氟苯(1077mg，5.31mmol)。将混合物在室温搅拌3h。加入EtOAc，将有机物用水洗涤。收集有机物，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残留物通过硅胶色谱(24g，己烷-50％EtOAc)进行纯化，得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(980mg，4.17mmol，94％收率)。
1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.09(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.14-7.08(m,2H),5.53(q,J＝7.1Hz,1H),1.95(d,J＝7.0Hz,3H)。
348B：在N2下，在室温向10％Pd-C(250mg，0.235mmol)中加入1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(980mg，4.17mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。将混合物在H2气球下在室温搅拌3h。将粗制反应混合物通过硅藻土过滤。滤液浓缩至干，得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(800mg，3.90mmol，94％收率)。
MS ESI m/z 206.1(M+H)
348：将1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(24.5mg，0.119mmol)如实施例14中所述与5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(31.0mg，0.100mmol)偶联，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基烟酰胺(35.2mg，0.070mmol，70％收率)
MS ESI m/z 499.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),10.69(s,1H),9.20(s,1H),8.46(s,1H),8.33(s,1H),8.15-8.09(m,2H),7.89(br d,J＝9.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.18(br t,J＝8.7Hz,2H),5.65(q,J＝6.7Hz,1H),2.63(s,3H),2.11(s,3H),1.80(br d,J＝7.0Hz,3H)。
表18.表18中的化合物通过如实施例348中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320002131
Figure BDA0002555007320002132
Figure BDA0002555007320002141
实施例352：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-{[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002142
352A：向(2-溴-5-氟苯基)甲胺(1.00g，4.90mmol)在THF(17mL)中的混合物中加入N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.832g，7.35mmol)和TEA(1.708mL，12.25mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在90mL EtOAc和20mL水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物使用24g ISCO柱用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化，得到(2-溴-5-氟苄基)氨基甲酸苄酯(1.33g，3.74mmol，76％收率)为无色油状物，其通过泵变成结晶白色固体。该物质无需进一步纯化即可转用于下一步骤中。MS？
352B：将5-溴-2-氟苄腈(370mg，1.850mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(577mg，2.77mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(76mg，0.092mmol)在1,4-二氧六环(7.5mL)中的混合物通过向混合物和小瓶鼓入氮气5min进行脱气。向其加入2M磷酸三钾水溶液(2.77mL，5.55mmol)。将小瓶紧密密封，将溶液在100℃搅拌20min。将粗混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液。将残留物使用12g ISCO柱用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化，得到2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(342mg，1.615mmol，87％收率)。
MS ESI m/z 202.0(M+H)
352C：将2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(342mg，1.700mmol)和雷尼镍(72.8mg，0.850mmol)在EtOH(5mL)中的混合物通过真空脱气，然后在氢气球下搅拌过夜。将粗制反应混合物通过硅藻土过滤进入容纳2.5mL[10mM]4N HCl的二氧六环溶液的烧瓶中。将该溶液搅拌10min，然后浓缩，得到(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺，HCl(425mg，1.583mmol，93％收率)为白色固体。该物质无需进一步纯化即可转用于下一步骤中。
MS ESI m/z 206.1(M+H)
352：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(15mg，0.048mmol)如实施例14中所述与(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(9.89mg，0.048mmol)偶联，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2-甲基烟酰胺(12.6mg，0.024mmol，50％收率)
MS ESI m/z 499.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.16(s,1H),9.10(br t,J＝5.3Hz,1H),8.37(s,1H),8.33(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.62(br d,J＝5.8Hz,1H),7.51(br s,1H),7.21(br t,J＝9.2Hz,1H),4.56(br d,J＝5.2Hz,2H),2.60(s,3H),2.55-2.52(m,3H),2.11(s,3H)。
实施例354和355：N-[6-(5-{3-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-羰基}-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]乙酰胺和N-[6-(5-{3-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-羰基}-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]乙酰胺
Figure BDA0002555007320002161
354A和355A：在50mL烘箱干燥的圆底烧瓶中，加入在THF(4mL)中的3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(457mg，2.143mmol)，得到无色溶液。在室温逐滴加入(4-氟苯基)溴化镁(2.250mL，2.250mmol)。将混合物在室温搅拌30min。LCMS显示可能的非对映异构体产物的两个峰(M+Na＝332.2)。将反应混合物经饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc稀释。分层。将有机层干燥并且浓缩为粗制产物3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(766mg，86％纯度)作为无色稠油状物。
MS ESI m/z 332.2(M+Na)
354B和355B：在50mL圆底烧瓶中，加入在CH2Cl2(2mL)中的3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(254mg，0.706mmol)，得到无色溶液。加入TFA(1mL，12.98mmol)。将所得棕黄色溶液在室温搅拌30min。LCMS显示具有所需产物的可能两种非对映异构体(M+H＝210.0)。汽提除去挥发物，得到(4-氟苯基)(哌啶-3-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸酯为棕褐色油状物，其用于下一偶联步骤中。
MS ESI m/z 210.0(M+H)
354和355：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(31.1mg，0.1mmol)和BOP(66.3mg，0.150mmol)、(4-氟苯基)(哌啶-3-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸酯(35.6mg，0.110mmol)和许尼希氏碱(0.087mL，0.500mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌4h。LC-MS表明所需产物的两个峰(M+H＝503.5)。将混合物用MeOH稀释，过滤和通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在11％B保持0分钟，20分钟内11-51％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分收集。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。尝试归属非对映异构体。
得到两种非对映异构体：N-(6-(5-(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-羰基)-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(10.5mg，0.020mmol，20％收率)和N-(6-(5-(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-羰基)-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(22.7mg，0.045mmol，45％收率)。
非对映异构体1：
MS ESI m/z 503.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03-10.87(m,1H),9.24-8.97(m,1H),8.45-8.31(m,1H),8.29-8.00(m,2H),7.93-7.72(m,1H),7.40(br s,1H),7.22-7.07(m,1H),6.88–6.59(m,1H),4.70-3.99(m,2H),3.47-3.19(m,1H),3.03-2.58(m,3H),2.45-2.27(m,3H),2.16-2.07(m,3H),1.86-1.16(m,4H)。
非对映异构体2：
MS ESI m/z 503.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(br s,1H),9.13(br d,J＝18.3Hz,1H),8.43-8.28(m,1H),8.25-8.01(m,2H),7.86(br d,J＝9.2Hz,1H),7.38(br d,J＝5.5Hz,1H),7.28-6.72(m,3H),4.94-4.11(m,2H),3.48-2.58(m,4H),2.44(m,3H),2.15-2.09(m,3H),1.85-1.09(m,4H)。
实施例356：5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-[3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002555007320002171
356A：在50mL圆底烧瓶中，加入在THF(1.5mL)中的(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.173g，1mmol)，得到无色溶液。逐滴加入(4-氟苄基)氯化镁(4.00mL，1.000mmol)。将所得澄清混合物在室温搅拌120min。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，将混合物用EtOAc稀释。分层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残留物直接用于下一脱保护步骤中。
356B：在50mL圆底烧瓶中，加入在CH2Cl2(2mL)中的(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.283g，1mmol)，得到无色悬浮液。加入TFA(1mL，12.98mmol)。将所得棕黄色溶液在室温搅拌30min。汽提除去挥发物，得到所需产物为棕褐色油状物，其无需进一步纯化即可转用于下一步骤中。
MS ESI m/z 166.0(M+H)
356：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(31.1mg，0.1mmol)和BOP(66.3mg，0.150mmol)、1-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-2-醇2,2,2-三氟乙酸酯(32.7mg，0.110mmol)和许尼希氏碱(0.087mL，0.500mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌4h(10:00am)。将混合物用MeOH稀释，过滤并且通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在11％B保持0分钟，20分钟内11-51％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。得到5-{2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-[3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(9.4mg，0.020mmol，20％收率)
MS ESI m/z 477.2(M+H)
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.15(s,1H),8.50(s,1H),8.40δ8.28(m,2H),8.11(d,J＝9.3Hz,1H),7.87(d,J＝9.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),2.73(t,J＝11.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.12(s,3H),1.04(s,3H)。
实施例357：N-[6-(5-{3-[(4-氟苯基)甲基]-3-羟基哌啶-1-羰基}-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]乙酰胺
Figure BDA0002555007320002181
357A：在50mL烘箱干燥的圆底烧瓶中，加入在THF(2mL)中的3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(227mg，1.139mmol)，得到无色溶液。在室温逐滴加入(4-氟苄基)氯化镁(4.78mL，1.196mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc稀释。分层。将有机层干燥并且浓缩，得到3-(4-氟苄基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(317mg，90％粗品)为无色稠油状物。
357B：在50mL圆底烧瓶中，加入在CH2Cl2(2mL)中的3-(4-氟苄基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(317mg，1.025mmol)，得到无色溶液。加入TFA(1mL，12.98mmol)。将所得棕黄色溶液在室温搅拌60min。汽提除去挥发物，得到所需产物(粗品375mg)为深色油状物，其直接用于下一步反应。
MS ESI m/z 210.0(M+H)
357：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酸(31.1mg，0.1mmol)和BOP(66.3mg，0.150mmol)、3-(4-氟苄基)哌啶-3-醇2,2,2-三氟乙酸酯(35.6mg，0.110mmol)和许尼希氏碱(0.087mL，0.500mmol)在(0.5mL)DMF中的混合物在室温搅拌4h(10:00am)。LC-MS表明所需产物的两个峰(M+H＝503.1)。将混合物用MeOH稀释，过滤。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在40％B保持0分钟，20min内40-80％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过UV信号触发级分收集。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥。得到N-(6-(5-(3-(4-氟苄基)-3-羟基哌啶-1-羰基)-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(14.0mg，0.026mmol，26％收率)
MS ESI m/z 503.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05-10.82(m,1H),9.28-8.93(m,1H),8.41-8.28(m,1H),8.27-8.03(m,2H),7.93-7.63(m,1H),7.33(br t,J＝6.4Hz,1H),7.20-7.03(m,2H),7.00-6.61(m,1H),4.87-4.32(m,1H),3.24-2.40(m,6H),2.12(br s,3H),1.75-1.32(m,4H),2.15(s,3H)。
实施例358：5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟-N-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002555007320002191
358A：在室温，向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(2.5g，14.83mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，依次加入三乙胺(2.274mL，16.31mmol)、DMAP(0.181g，1.483mmol)和乙酸酐(1.539mL，16.31mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入己烷(15ml)，将悬浮液过滤。干燥滤饼，得到N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(2.95g，13.31mmol，90％收率)为浅黄色固体。
MS ESI m/z 211.1(M+H)
358B：将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(225mg，1.068mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(407mg，1.602mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(87mg，0.107mmol)和乙酸钾(315mg，3.20mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物在100℃搅拌1h。得到(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(240mg，0.982mmol，92％收率)，其无需进一步纯化即可转用于下一步骤中。
MS ESI m/z 221.1(M+H)
358C：向(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(240mg，0.982mmol)中，加入5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(240mg，0.971mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(31.7mg，0.049mmol)，然后将其通过鼓入氮气5min进行脱气。加入2M K3PO4(1.457mL，2.91mmol)，将混合物在100℃搅拌5min。冷却15min后，将反应通过硅藻土过滤，浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(313mg，0.869mmol，89％收率)。
MS ESI m/z 343.1(M+H)
358D：向5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(313mg，0.914mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(46.0mg，1.097mmol)在1.5mL水中的溶液，将所得混合物在室温搅拌5h。将反应混合物浓缩为固体，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸，锂盐(310mg，0.832mmol，91％收率)为米色固体。该物质无需进一步纯化即可转用于下一步骤中。
MS ESI m/z 329.2(M+H)
358E：将2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(342mg，1.700mmol)和雷尼镍(72.8mg，0.850mmol)在EtOH(5mL)中的混合物通过真空脱气，然后在氢气球下搅拌过夜。将粗制反应混合物通过硅藻土过滤进入容纳2.5mL[10mM]4N HCl的1,4-二氧六环溶液的烧瓶中。搅拌10min后，将混合物浓缩，得到(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺，HCl(425mg，1.583mmol，93％收率)为白色固体，其无需进一步纯化即可转用于下一步骤中。
MS ESI m/z 206.1(M+H)
358：将5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(15mg，0.046mmol)和BOP(30.3mg，0.069mmol)、(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(9.38mg，0.046mmol)和许尼希氏碱(0.040mL，0.228mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物用甲醇稀释至2mL，然后过滤。将粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在17％B保持0分钟，20分钟内17-57％B，然后在100％B保持4分钟；流量：20mL/min；柱温：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并包含所需产物的级分，并且通过离心蒸发干燥，得到5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟-N-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2-甲基苯甲酰胺(10.8mg，0.021mmol，46％收率)
MS ESI m/z 516.4(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(br s,1H),8.95(br t,J＝5.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.97-7.89(m,2H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.63(br d,J＝6.4Hz,1H),7.51(br s,1H),7.20(t,J＝9.2Hz,1H),4.57(br d,J＝5.5Hz,2H),2.57-2.55(m,3H),2.33(s,3H),2.13(s,3H)。
表19.表19中的化合物通过如实施例14、15、323和358中所述的方法制备。
Figure BDA0002555007320002211
Figure BDA0002555007320002221
Figure BDA0002555007320002231
Figure BDA0002555007320002241
Figure BDA0002555007320002251
Figure BDA0002555007320002261
Figure BDA0002555007320002271
Figure BDA0002555007320002281
Figure BDA0002555007320002291
Figure BDA0002555007320002301
Figure BDA0002555007320002311
Figure BDA0002555007320002321
Figure BDA0002555007320002331
Figure BDA0002555007320002341
Figure BDA0002555007320002351
Figure BDA0002555007320002361
Figure BDA0002555007320002371
Figure BDA0002555007320002381
Figure BDA0002555007320002391
Figure BDA0002555007320002401
Figure BDA0002555007320002411
Figure BDA0002555007320002421
Figure BDA0002555007320002431
Figure BDA0002555007320002441
Figure BDA0002555007320002451
Figure BDA0002555007320002461
Figure BDA0002555007320002471
Figure BDA0002555007320002481
Figure BDA0002555007320002491
Figure BDA0002555007320002501
Figure BDA0002555007320002511
Figure BDA0002555007320002521
Figure BDA0002555007320002531
Figure BDA0002555007320002541
Figure BDA0002555007320002551
实施例434：(R)-(((5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基)3-甲氧基-4-(膦酰基氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002555007320002552
434A：向香草酸甲酯(250mg，1.372mmol)在DCM(2745μl)中的混合物中加入二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺(677μl,2.058mmol)，随后加入四唑(0.45M，在乙腈中)(4574μl,2.058mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。TLC表明原料已消耗。将反应混合物冷却至0℃，加入过氧化氢(35％，在水中)(1180μl,13.72mmol)。使得混合物恢复至室温，搅拌1h。TLC表明步骤1的产物已消耗。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，24g，0-75％EtOAc/己烷)纯化，得到4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(594mg，1.343mmol，98％收率)。
MS ESI m/z 443.1(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.54(m,2H),7.40-7.37(m,10H),7.35-7.31(m,1H),5.22-5.20(m,2H),5.19(s,2H),3.87(s,3H),3.86-3.85(m,3H)。
434B：在0℃，向4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(594mg，1.343mmol)在THF(8951μl)和水(4476μl)中的混合物中加入LiOH(64.3mg，2.69mmol)。将所得混合物在0℃搅拌5h。将混合物用EtOAc稀释，通过加入1N HCl水溶液使其酸化。分层，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，24g，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸(287.1mg，0.670mmol，50％收率)。
MS ESI m/z 429.1(M+H)
434C：向(R)-5-溴-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基烟酰胺(370mg，0.878mmol)在THF(5856μl)中的混合物中，经1min逐滴加入NaH(176mg，4.39mmol)。使得混合物在室温搅拌10min，此时未发现进一步的气体逸出。向反应混合物中加入氯甲酸氯甲酯(235μl,2.64mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，24g，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到(R)-(5-溴-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸氯甲酯(250.4mg，0.487mmol，56％收率)。
MS ESI m/z 514.0(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.41(br d,J＝9.7Hz,2H),6.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.73-5.67(m,2H),2.38(s,3H),1.81(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI 512.9(M+H)。
434D：将双(频哪醇合)二硼(135mg，0.530mmol)、N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(93mg，0.442mmol)、乙酸钾(130mg，1.326mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16.17mg，0.022mmol)在1,4-二氧六环(1768μl)中的混合物用氮气鼓泡5min。将混合物在100℃加热1h。LCMS表明原料已消耗。使得混合物恢复至室温，加入(R)-(5-溴-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸氯甲酯(227mg，0.442mmol)、碳酸钾(122mg，0.884mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(18.04mg，0.022mmol)。将所得混合物用氮气鼓泡5min。使混合物再升温至100℃，搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，24g，MeOH/DCM)纯化，得到(R)-(5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸氯甲酯(200mg，0.213mmol，48.3％收率)。无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
MS ESI m/z 609.1(M+H)
434E：向4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸(1.23g，2.87mmol)、(R)-(5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸氯甲酯(1.11g，1.823mmol)和碘化钠(0.410g，2.73mmol)在DMF(18.23ml)中的混合物中，加入许尼希氏碱(3.18mL，18.23mmol)。将所得混合物升温至50℃，搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的粗制物质用乙醚研磨，得到棕褐色固体。将固体溶解在DCM中，通过12g硅胶塞，用DCM洗脱。在浓缩的DCM洗涤液中发现大量所需产物，得到(((5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酰基)((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基)4-(((苄基氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(163mg，0.179mmol，10％收率)为褐色固体。该物质无需进一步纯化即可转用于下一步骤中。
MS ESI m/z 910.2(M+H)
434：向(((5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酰基)((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基)4-(((苄基氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(163mg，0.179mmol)和茴香醚(486μl,4.47mmol)在DCE(3580μl)中的混合物中，加入TFA(689μl,8.95mmol)。将所得混合物升温至50℃，搅拌1h。将粗制物质浓缩，通过制备型HPLC(C18，乙腈/水/TFA)进行纯化，得到(R)-(((5-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基)3-甲氧基-4-(膦酰基氧基)苯甲酸甲酯，TFA(89.4mg，0.096mmol，53.4％收率)。
MS ESI m/z 821.0(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12-8.85(m,2H),8.21(br s,2H),7.61-7.48(m,2H),7.47-7.15(m,5H),6.22-6.08(m,1H),5.85-5.59(m,2H),3.69(br s,3H),2.48(br s,3H),2.34-2.02(m,3H),1.92-1.75(m,3H)。
实施例434是实施例9-2的前药。前药的效用来自实施例9-2其代谢产物的活性。
专利公布US2009/0163489公开了抑制磷酸肌醇3-激酶的化合物。US2009/0163489中的实施例11具有以下结构：
Figure BDA0002555007320002581
当实施例11在上述RIPK1测定中测试时，发现其IC50为11μM。

Claims (15)

1.具有式(I)的化合物或其盐，其中
Figure FDA0002555007310000011
R1为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3氘代烷氧基；
R2为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、卤素、NH2或CN；
L为C(O)NRa或-
Figure FDA0002555007310000012
或者，-L-A-为-CH2-NRaC(O)-；
Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基；
或者，Ra为((膦酰氧基)烷基羰基氧基)烷基、((氨基)烷基羰基氧基)烷基、((氨基)环烷基羰基氧基)烷基、((((膦酰氧基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((膦酰氧基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基或((((膦酰氧基)(烷氧基)苯甲酰基)烷基)氧基羰基；
A为取代有0-1个OH的C1-4烷基、取代有0-1个OH的C1-4烷氧基、取代有0-1个OH的C1-4氘代烷基、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、杂环基-C0-3烷基，其中所述烷基取代有0-1个OH，并且所述杂环为包含1-2个选自O、N或S的杂原子的3-6元环并且取代有0-2个OH、卤素或C1-3烷基；
R3为苯基或具有1-4个选自N和O的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯基或杂芳基基团中的任一个取代有0-3个R3a；
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3氘代烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3卤代烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基-C1-3烷基-、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-、芳基、C6-10芳基-O-、C6-10芳基-S-、NRcRdCO-、(OH)2P(O)-O-、杂环-、杂环-O-、杂环-CH2-、杂环-C(O)-，其中各杂环独立地为具有1-2个选自N和O的杂原子的4-6元环，并且其中各烷基、环烷基、芳基或杂环取代有0-2个Rb；
或者，相邻原子上的2个R3a可以连接形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-(CH2)3-或-O-(CH2)2-O-；
Rb每次出现时独立地为OH、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C＝O或C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元杂环，所述4-6元杂环具有0-1个选自N、O和S的另外杂原子，并且取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R4为H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或NReRf；
Re和Rf独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元环，所述4-6元环取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R5为H、HO-、C1-3烷基-C(O)O-、CN、C1-3烷氧基、NRgRh-、(OH)2P(O)O-或NH2CHR8CO-，其中R8为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基，
或R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-2个F、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
或R5不存在，并且R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
Rg和Rh独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；
或者，Rg和Rh与它们连接的氮一起连接形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中任一个取代有0-3个Ri；
Ri为C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；
Rj为卤素或OH；
R6为H或C1-3烷基；
X为N或C-R7；其中R7为H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；和
n为0、1或2。
2.具有式(I)的化合物或其盐，其中
Figure FDA0002555007310000031
R1为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3氘代烷氧基；
R2为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、卤素、NH2或CN；
L为C(O)NRa或-NRaC(O)-；
或者，-L-A-为-CH2-NRaC(O)-；
Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基；
A为取代有0-1个OH的C1-4烷基、取代有0-1个OH的C1-4氘代烷基、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-；
R3为苯基或具有1-4个选自N和O的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯基或杂芳基基团中的任一个取代有0-3个R3a；
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3氘代烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3卤代烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基-C1-3烷基-、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-、C6-10芳基-S-、NRcRdCO-、杂环-、杂环-O-、杂环-CH2-，其中各杂环独立地为具有1-2个选自N和O的杂原子的4-6元环，并且其中各烷基、环烷基或杂环取代有0-2个Rb；
Rb每次出现时独立地为C1-3烷基、卤素、C＝O或C1-3卤代烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元杂环，所述4-6元杂环具有0-1个选自N、O和S的另外杂原子，并且取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R4为H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或NReRf；
Re和Rf独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元环，所述4-6元环取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R5为H、HO-、C1-3烷基-C(O)O-、CN、C1-3烷氧基、NRgRh-、(OH)2P(O)O-或NH2CHR8CO-，其中R8为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基，
或R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
或R5不存在，并且R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
Rg和Rh独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；
R6为H或C1-3烷基；
X为N或C-R7；其中R7为H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基。
3.根据权利要求1-2所述的化合物或其盐，其中
R3为苯基或吡啶基或吡咯基，其中任一个取代有0-3个R3a。
4.根据权利要求1-3所述的化合物或其盐，其中
A为取代有0-1个OH的C1-4烷基、取代有0-1个OH的C1-4氘代烷基。
5.根据权利要求1-4所述的化合物或其盐，其中
R3为苯基，其取代有0-3个R3a。
6.根据权利要求1-5所述的化合物或其盐，其中
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或NRcRdCO-。
7.根据权利要求1-5所述的化合物或其盐，其中
R1为H或C1-4烷基；
R2为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R4为H、Cl、F或C1-4烷基、C1-4烷氧基。
8.根据权利要求1-7所述的化合物或其盐，其中
A为-CH2-、CD2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CD3)-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(OH)-或-CH2-环丙基-。
9.根据权利要求1-8所述的化合物或其盐，其中
L为C(O)NH；
R6为H；
X为N或CR7；和
R7为H或卤素。
10.根据权利要求1-9所述的化合物或其盐，其中
X为N。
11.根据权利要求1-9所述的化合物或其盐，其中
X为CR7。
12.根据权利要求1-11所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自实施例。
13.药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-12所述的化合物或其药学上可接受的其盐和药学上可接受的载体。
14.抑制患者的酪蛋白激酶RIPK1活性的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-12所述的化合物。
15.治疗疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的根据权利要求14所述的至少一种，其中所述疾病选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿性关节炎(RA)和心力衰竭。
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