ES2905948T3

ES2905948T3 - Aminoimidazopiridazinas como inhibidores de cinasa

Info

Publication number: ES2905948T3
Application number: ES18804177T
Authority: ES
Inventors: Michael E Mertzman; Carolyn Diane Dzierba; Jason M Guernon; Amy C Hart; Guanglin Luo; John E Macor; William J Pitts; Jianliang Shi; Steven H Spergel
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-10-30
Filing date: 2018-10-29
Publication date: 2022-04-12
Anticipated expiration: 2038-10-29
Also published as: BR112020007557A2; IL274207B2; PT3704118T; LT3704118T; DK3704118T3; IL274207B; WO2019089442A8; EP3704118A1; JP2021501179A; AU2018361249B2; IL274207A; SG11202003824PA; HRP20220297T1; CA3080402A1; WO2019089442A1; US11440913B2; PL3704118T3; KR20200078591A; MX2020003706A; EP3704118B1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I) o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que **(Ver fórmula)** R1 es H, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, o deuteroalcoxi C1-3; R2 es H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, deuteroalquilo C1-3, deuteroalcoxi C1-3, halo, NH2, o CN; L es C(O)NRa o **(Ver fórmula)** alternativamente, -L-A- es -CH2-NRaC(O)-; Ra es independientemente H, alquilo C1-4, o deuteroalquilo C1-4; alternativamente, Ra es ((fosfonooxi)alquilcarboniloxi)alquilo, ((amino)alquilcarboniloxi)alquilo, ((amino)cicloalquilcarboniloxi)alquilo, ((((fosfonooxi)alquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, ((((fosfonooxi)cicloalquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, ((((amino)alquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, ((((amino)cicloalquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonil o ((((fosfonooxi)(alcoxi)benzoil)alquil)oxi carbonilo; A es alquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH, alcoxi C1-4 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, alquil C1-3-cicloalquilo C3-6, heterociclil-alquilo C0-3 en donde el alquilo es sustituido con 0-1 OH y el heterociclo es un anillo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S y es sustituido con 0-2 de OH, halo, o alquilo C1-3; R3 es fenilo, o un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo son sustituidos con 0-3 R3a; R3a es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1-6, deuteroalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-3, cicloalquil C3-6- deuteroalcoxi C1-3, cicloalquil C3-6-haloalcoxi C1-3, alcoxi C1-6-alquilo C1-3, cicloalcoxi C3-6-alquilo C1-3, alquil C1-4- SO2, cicloalquil C3-6-SO2, arilo, aril C6-10-O, aril C6-10-S, NRcRdCO, (OH)2P(O)-O, heterociclo, heterociclo-O, heterociclo-CH2, heterociclo-C(O), en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, 2 R3a en los átomos adyacentes pueden unirse para formar -O-CH2-O, -O-CH2-CH2, -O- (CH2)3- o -O-(CH2)2-O-; Rb, en cada caso, es independientemente OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, halo, C=O, o haloalquilo C1-3, o cicloalquilo C3-6; Rc y Rd son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, y siendo sustituidos con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo; R4 es H, Cl, F, Br, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, deuteroalquilo C1-4, deuteroalcoxi C1-4, ciclopropilo, o NReRf: Re y Rf son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo de 4-6 miembros sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo; R5 es H, HO, alquil C1-3-C(O)O, CN, alcoxi C1-3, NRgRh-, (OH)2P(O)O, o NH2CHR8CO- donde R8 es H, alquilo C1- 3, o alcoxi C1-3-alquilo C1-3; R5a y R5b son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, o R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-2 de F, alquilo C1-3, o haloalquilo C1-3, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; o R5 está ausente y R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-1 de F, o alquilo C1-3, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; Rg y Rh son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; alternativamente, Rg y Rh, junto con el nitrógeno al cual están unidos, se unen para formar piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, cualquiera de los cuales son sustituidos con 0-3 Ri; Ri es alquilo C1-3, halo, o haloalquilo C1-3; Rj es halo u OH; R6 es H, o alquilo C1-3; X es N o C-R7; donde R7 es H, halo, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 o haloalcoxi C1-3; y n es 0, 1, o 2.

Description

DESCRIPCIÓN

Aminoimidazopiridazinas como inhibidores de cinasa

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben las proteínas cinasas que interactúan con el receptor y compuestos de la invención para su uso en terapia. Específicamente, la presente invención se refiere a aminoimidazopiridazinas como inhibidores de la proteína cinasa 1 que interactúan con el receptor (RIPK1, por sus siglas en inglés).

Antecedentes de la Invención

La apoptosis y necrosis representan dos diferentes mecanismos de muerte celular. La apoptosis es un proceso altamente regulado que involucra la familia caspasa de cisteína proteasas, y se caracteriza por el encogimiento celular, condensación de cromatina, y degradación de ADN. Por el contrario, la necrosis está asociada a la hinchazón celular y del organelo y la ruptura de la membrana plasmática con consiguiente liberación de contenidos intracelulares e inflamación secundaria (Kroemer et al., (2009) Cell Death Differ 16:3-11). La necrosis ha sido considerada una forma pasiva, no regulada de muerte celular; sin embargo, evidencia reciente indica que algunas necrosis pueden ser inducidas por trayectorias de la transducción de la señal reguladas tales como aquellas mediadas por las proteínas cinasas que interactúan con el receptor (RIPKs), especialmente en condiciones donde las caspasas son inhibidas o no puede ser activadas de manera eficiente (Golstein P & Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32:37-43; Festjens et al. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757:1371-1387). La estimulación de la familia Fas y TNFR de receptores del dominio de muerte (DRs, por sus siglas en inglés) se conoce por mediar la apoptosis en la mayoría de los tipos celulares a través de la activación de la trayectoria de caspasa extrínseca. Además, en ciertas células deficientes para caspasa-8 o tratadas con el inhibidor de pan-caspasa Z-VAD, la estimulación de los receptores del dominio de muerte (DR, por sus siglas en inglés) causa una muerte celular necrótica programada dependiente de la proteína cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1) en lugar de apoptosis (Holler et al. (2000) Nat. Immunol. 1:489-495; Degterev et al. (2008) Nat. Chem. Biol. 4:313-321). Este mecanismo novedoso de muerte celular es llamado "necrosis programada" o "necroptosis" (Degterev et al., (2005) Nat Chem Biol 1:112-119).

La necroptosis puede ser activada por un número de mecanismos que incluyen la activación del receptor del TNF, acoplamiento del receptor similar a Toll, estrés genotóxico e infección viral. La dirección ascendente de los varios estímulos, la trayectoria de señalización que resulta en necroptosis, es dependiente de la actividad de la cinasa RIPK1 y RIPK3. (He et al., (2009) Cell 137:1100-1111; Cho et. al., (2009) Cell 137:1112-1123; Zhang et al., (2009) Science 325:332-336).

La desregulación de la trayectoria de señalización de necroptosis ha sido ligada a enfermedades inflamatorias tales como necrosis del macrófago en el desarrollo de aterosclerosis, inflamación inducida por el virus, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y lesión hepática inducida por etanol, neurodegeneración tal como desprendimiento de la retina, isquemia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), y enfermedad de Gaucher (Trichonas et al., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700; Lin et al., (2013) Cell Rep. 3, 200-210; Cho et al., (2009) Cell, 137, 1112-1123; Duprez et al., (2011) Immunity 35, 908-918; Roychowdhury et al., Hepatology 57, 1773-1783; Vandenabeele et al., (2010) Nature 10, 700-714; Vandenabeele et al., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8; Zhang et al., (2010) Cellular & Mol. Immunology 7, 243-249; Moriwaki et al., (2013) Genes Dev. 27, 1640-1649; Ito et al., (2016) Science 353, 603-608; Vitner et al., (2014) Nature Med. 20, 204-208).

Un inhibidor de molécula pequeña, selectivo, potente de actividad de RIPK1, podría bloquear la señalización proinflamatoria dependiente de RIPK1 y de este modo, proporcionar un beneficio terapéutico en las enfermedades inflamatorias caracterizadas por la actividad de cinasa RIPK1 incrementada y/o desregulada.

El documento WO2018/148626 divulga diversas aminotriazolopiridinas como inhibidores de RIPK1.

Harris et al. J. Med. Chem. 2017, 60, 1247-1261 y Harris et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1238-1243 divulgan diversos compuestos como inhibidores de la cinasa RIP1.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevas aminoimidazopiridazinas como se definen en las reivindicaciones 1 y 2, que incluyen estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, sales, o solvatos de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores de RIPK1.

En el presente documento se divulgan también procesos e intermediarios para elaborar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, sales, o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden ser usados en el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas a la actividad aberrante de RIPK1.

Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en terapia.

Los compuestos de la presente invención pueden ser usados para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una condición asociada a la actividad aberrante de RIPK1.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar enfermedades mediadas al menos, parcialmente por RIPK1 que incluyen enfermedades inflamatorias, isquemia, neurodegeneración, y enfermedad de Gaucher, en el cual el método comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, un compuesto de la presente invención como se describe anteriormente.

Los compuestos de la invención pueden ser usados solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferiblemente uno o dos de otro(s) agente(s).

Estas y otras características de la invención serán expuestas en forma expandida conforme la descripción continua.

Descripción Detallada de las Realizaciones de la Invención

En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde

R1 es H, halo, alquilo C 1-3, haloalquilo C 1-3, deuteroalquilo C 1-3, alcoxi C 1-3, haloalcoxi C 1-3, alcoxi C 1-3, haloalcoxi C1-3, o deuteroalcoxi C1-3;

R2 es H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, deuteroalquilo C1-3, deuteroalcoxi C1-3, halo, NH2, o CN;

L es C(O)NRa o

alternativamente, -L-A- es -CH2-NRaC(O)-;

Ra es independientemente H, alquilo C1-4, o deuteroalquilo C1-4;

alternativamente, Ra es ((fosfonooxi)alquilcarboniloxi)alquilo, ((amino)alquilcarboniloxi)alquilo, ((amino)cicloalquilcarboniloxi)alquilo, ((((fosfonooxi)alquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, ((((fosfonooxi)cicloalquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, ((((amino)alquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, ((((amino)cicloalquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, o ((((fosfonooxi)(alcoxi)benzoil)alquil)oxicarbonilo;

A es alquilo C1-4 sustituido con 0-1 O ^h, alcoxi C1-4 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, alquil 01.3-cicloalquilo C3-6, heterociclil-alquilo C0-3 en donde el alquilo es sustituido con 0-1 OH y el heterociclo es un anillo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S y es sustituido con 0-2 de OH, halo, o alquilo 01-3;

R3 es fenilo, o un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo son sustituidos con 0-3 R3a;

R3a es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1-6, deuteroalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi O1-6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil 03-6-alcoxi C1-3, cicloalquil O3-6-deuteroalcoxi C1-3, cicloalquil 03-6-haloalcoxi C1-3, alcoxi O1 -6-alquilo C1-3, cicloalcoxi 03-6-alquilo O1.3, alquil O1-4-SO2, cicloalquil O3-6-SO2, arilo, aril C6-10-O, aril O6-10-S, NRcRd0 O, (O^h)2P(O)-O, heterociclo, heterociclo-O, heterociclo-CH2, heterociclo-C(O), en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb;

alternativamente, 2 R3a en los átomos adyacentes pueden unirse para formar -O-CH2-O, -O-CH2-CH2, -O-(CH2)3- u -O-(CH2)2-O-;

Rb, en cada caso, es independientemente OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, alcoxi C1-3, halo, C=O, o haloalquilo C1.3, o cicloalquilo C3-6;

Rc y Rd son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1.3, cicloalquilo C3-6, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, y siendo sustituidos con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

R4 es H, Cl, F, Br, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, deuteroalquilo C1-4, deuteroalcoxi C1-4, ciclopropilo, o NReRf:

Re y Rf son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1.3, cicloalquilo C3-6, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo de 4-6 miembros sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

R5 es H, HO, alquil Ci-3-C(O)O, CN, alcoxi C1.3, NRgRh, (OH)2P(O)O, o NH2CHR8CO- donde R8 es H, alquilo C1.3, o alcoxi Ci-3-alquilo C1.3;

R5a y R5b son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3,

o R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-2 de F, alquilo C1-3, o haloalquilo C1-3, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S;

o R5 está ausente y R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-1 de F, o alquilo C1-3, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S;

Rg y Rh son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, o cicloalquilo C3-6; alternativamente, Rg y Rh, junto con el nitrógeno al cual están unidos, se unen para formar piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, cualquiera de los cuales son sustituidos con 0-3 Ri;

Ri es alquilo C1-3, halo, o haloalquilo C1-3;

Rj es halo u OH;

R6 es H, o alquilo C1-3;

X es N o C-R7; donde R7 es H, halo, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1.3, o haloalcoxi C1.3; y n es 0, 1, o 2.

En otro aspecto de la invención, se describen compuestos de Fórmula (I), o compuestos de Fórmula (I) como se describen en cualquiera de las otras modalidades o aspectos, sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o solvatos de los mismos, en donde:

R1 es H, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1.3, o deuteroalcoxi C1-3;

R2 es H, alquilo C1.3, alcoxi C1.3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1.3, deuteroalquilo C1.3, deuteroalcoxi C1.3, halo, NH2, o CN;

L es C(O)NRa o -NRaC(O)-;

alternativamente, -L-A- es -CH2-NRaC(O)-;

Ra es independientemente H, alquilo C1-4, o deuteroalquilo C1.4;

A es alquilo C1.4 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH, cicloalquil C3-6-alquilo C1.3, alquil 01-3-cicloalquilo C3-6;

R3a es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1-6, deuteroalcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1.3, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1-3, cicloalquil C3-6-haloalcoxi C1.3, alcoxi C1 _6-alquilo C1.3, cicloalcoxi C3-6-alquilo C1-3, alquil C1-4-SO2, cicloalquil C3-6-SO2, aril C6-10-S, NRcRdCO, heterociclo, heterociclo-O, heterociclo-CH2, en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb;

Rb, en cada caso, es independientemente alquilo C1-3, halo, C=O, o haloalquilo C1-3;

Rc y Rd son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, y siendo sustituidos con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

Re y Rf son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo de 4-6 miembros sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

R5 es H, HO, alquil C1-3-C(O)O, CN, alcoxi C1-3, NRgRh, (OH)2P(O)O, o NH2CHR8CO- donde R8 es H, alquilo C1-3, o alcoxi C1-3-alquilo C1-3;

R5a y R5b son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3,

o R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-1 de F, o alquilo C1-3, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N,

O, y S;

Rg y Rh son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, o cicloalquilo C3-6;

R6 es H, o alquilo C1-3;

X es N o C-R7; donde R7 es H, halo, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, o haloalcoxi C1-3.

R1 es H, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi

C1-3, o deuteroalcoxi C1-3;

R2 es H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi

C1-3, deuteroalquilo C1-3, deuteroalc NH2, o CN;

L es C(O)NRa;

alternativamente, -L-A- es -CH2-NRaC(O)-;

Ra es independientemente H, alquilo C1-4, o deuteroalquilo C1-4;

alternativamente, Ra es

A es alquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, alquil C1-3-cicloalquilo C3-6;

R3a es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1-6, deuteroalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-3, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1-3, cicloalquil C3-6-haloalcoxi C1-3, alcoxi C1-6-alquilo C1-3, cicloalcoxi C3-6-alquilo C1-3, alquil C1-4-SO2, cicloalquil C3-6-SO2, aril C6-10-S, NRcRdCO, (OH)2P(O)-O, heterociclo, heterociclo-O, heterociclo-CH2, en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb;

Rc y Rd son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, o

se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, y siendo sustituidos con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

Re y Rf son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1.3, cicloalquilo C3.6, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo de 4-6 miembros sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

R5 es H, HO, alquil C1-3-C(O)O, CN, alcoxi C1.3, NRgRh, (OH)2P(O)O, o NH2CHR8CO- donde R8 es H, alquilo C1.3, o alcoxi C1-3-alquilo C1.3;

R5a y R5b son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3,

o R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-1 de F, o alquilo C1-3, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S;

Rg y Rh son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, o cicloalquilo C3-6; R6 es H, o alquilo C1-3;

X es N o C-R7; donde R7 es H, halo, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, o haloalcoxi C1.3.

R1 es H, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1.3, o deuteroalcoxi C1.3;

R2 es H, alquilo C1-3, alcoxi C1.3, haloalquilo C1.3, haloalcoxi C1.3, deuteroalquilo C1.3, deuteroalcoxi C1-3, halo, NH2, o CN;

L es C(O)NRa o -

alternativamente, -L-A- es -CH2-NRaC(O)-;

Ra es independientemente H, alquilo C1-4, o deuteroalquilo C1.4;

A es alquilo C1.4 sustituido con 0-1 OH, alcoxi C1-4 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH, cicloalquil C3-6-alquilo C1.3, alquil C1-3-cicloalquilo C3-6, heterociclil-alquilo C0.3 en donde el alquilo es sustituido con 0-1 OH y el heterociclo es un anillo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S y es sustituido con 0-2 de OH, halo, o alquilo C1-3;

R3es fenilo, o un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo son sustituidos con 0-3 R3a;

R3a es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1-6, deuteroalcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1.3, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1.3, cicloalquil C3-6-haloalcoxi C1.3, alcoxi C1-6-alquilo C1.3, cicloalcoxi C3-6-alquilo C1.3, alquil C1-4-SO2, cicloalquil C3-6-SO2, arilo, aril C6-10-O, aril C6-10-S, NRcRdCO, heterociclo, heterociclo-O, heterociclo-CH2, heterociclo-C(O), en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb;

alternativamente, 2 R3a en los átomos adyacentes pueden unirse para formar -O-CH2-O, -O-CH2-CH2, -O-(CH2)3- o -O-(CH2)2-O-;

Rb, en cada caso, es independientemente OH, alquilo C1-3, hidroxialquMo C1-3, alcoxi C1-3, halo, C=O, o haloalquilo C1-3, o cicloalquilo C3-6;

R4 es H, Cl, F, Br, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, deuteroalquilo C1-4, deuteroalcoxi C1.4, ciclopropilo, o NReRf:

R5 es H, HO, alquil C1-3-C(O)O, CN, alcoxi C1.3, NRgRh, (OH)2P(O)O, o NH2CHR8CO - donde R8 es H, alquilo C1.3, o alcoxi C1-3-alquilo C1.3;

R5a y R5b son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3,

Ri es alquilo C1-3, halo, o haloalquilo C1-3;

Rj es halo u OH;

R6 es H, o alquilo C1-3;

X es N o C -R 7; donde R7 es H, halo, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1.3, haloalquilo C1.3, o haloalcoxi C1-3; y n es 0, 1, o 2.

Ra es independientemente H, alquilo C1-4, o deuteroalquilo C1-4;

alternativamente, Ra es

R3es fenilo, o piridinilo, o pirrolilo, cualquiera de los cuales son sustituidos con 0-3 R3a.

R3 es fenilo, o un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo son sustituidos con 0-3 R3a.

A es alquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH.

R3es fenilo, sustituido con 0-3 R3a.

R3a es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6.

R3a es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o NRcRdCO-.

en donde R1 es H, o alquilo C1-4;

R2 es H, alquilo C1-3, o alcoxi C1-3;

R4 es H, Cl, F, o alquilo C1-4, alcoxi C1-4.

R1 es H;

R2 es H, alquilo C1-3, o alcoxi C1-3;

R4 es H, Cl, F, o alquilo C1-4, alcoxi C1-4.

A es -CH2, CD2, -CH2CH2, -CH (CH3), -CH (CD3), -CH2CH2CH(CH3), -CH2CH2CH(OH), o -CH2-ciclopropilo-.

L es C(O)NH;

R6 es H;

X es N o C R 7; y

R7 es H o halo.

X es N.

X es C R 7.

A es -CH2, o -CH (CH3)-.

en donde R3 es

y en donde R3a es alcoxi C i-6, haloalcoxi C i-6, o cicloalcoxi C3-6.

L es C(O)NRa

L es

A es alcoxi C1-4 sustituido con 0-1 OH, heterociclil-alquilo C0-3 en donde el alquilo es sustituido con 0-1 OH y el heterociclo es un anillo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S y es sustituido con 0-2 de OH, halo, o alquilo C1-3.

Ra es independientemente H, alquilo C1-4, o deuteroalquilo C1-4.

R3a es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1-6, deuteroalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-3, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1-3, cicloalquil C3-6-haloalcoxi C1-3, alcoxi C^a-alquilo C1-3, cicloalcoxi C3-6-alquilo C1-3, alquil C1-4-SO2, cicloalquil C3-6-SO2, aril C6-10-S, NRcRdCO, heterociclo, heterociclo-O, heterociclo-CH2, en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb.

Rb, en cada caso, es independientemente OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, halo, C=O, o haloalquilo C1-3, o C3-6 cicloalquilo.

R5 es H, HO, alquil C1-3-C(O)O, CN, alcoxi C1.3, NRgRh, (OH)2P(O)O, o NH2CHR8CO- donde R8 es H, alquilo C1.3, o alcoxi C1-3-alquilo C1-3;

R5a y R5b son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C 1-3,

o R5 está ausente y R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-1 de F, o alquilo C1-3, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S.

R5 es H, HO, alquil C1-3-C(O)O, CN, alcoxi C1.3, NRgRh, (OH)2P(O)O, o NH2CHR8CO- donde R8 es H, alquilo C1.3, o alcoxi C1-3-alquilo C1-3; y

R5a y R5b son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C1-3.

R3a es halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1.6 o NRcRdCO-.

Otra modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde el compuesto se selecciona a partir de los ejemplos.

La presente invención también se dirige a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de cinasa, que incluyen la modulación de proteínas cinasas que interactúan con el receptor tales como RIPK1, que comprenden compuestos de Fórmula (I), o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La invención además se refiere a un compuesto de la invención para su uso en métodos para tratar enfermedades asociadas a la modulación de cinasa, que incluyen la modulación de proteínas cinasas que interactúan con el receptor tales como RIPK1, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la Fórmula (I).

En el presente documento se divulgan procesos e intermediarios para elaborar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, que comprende administrar a un hospedero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar una enfermedad, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), en donde la enfermedad es enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, psoriasis, lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés), rechazo al trasplante, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), o reperfusión por isquemia.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar una condición que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), en donde la condición se selecciona a partir de lupus eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple (MS), rechazo al trasplante, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles, linfoma de células B, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis psoriásica, vasculitis múltiples, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia gravis, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (MS), rechazo al trasplante, diabetes Tipo I, nefritis membranosa, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de aglutinina por frío y calor, síndrome de Evan, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/TTP, por sus siglas en inglés), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), o reperfusión por isquemia.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar una condición que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), en donde la condición se selecciona a partir de necrosis del macrófago en el desarrollo de aterosclerosis, inflamación inducida por virus, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y lesión hepática inducida por etanol, neurodegeneración tal como desprendimiento de la retina, degeneración retinal, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad (AMD), isquemia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y enfermedad de Gaucher.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar una condición que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), en donde la condición se selecciona a partir de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis reumatoide (AR), insuficiencia cardiaca, y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar una condición que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), en donde la condición se selecciona a partir de enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, y psoriasis.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar una condición que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), en donde la condición se selecciona a partir de esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y reperfusión por isquemia.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I).

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar enfermedades, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con otros agentes terapéuticos.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para uso en terapia.

En otra modalidad, compuestos de Fórmula (I), se seleccionan a partir de ejemplos ejemplificados o combinaciones de ejemplos ejemplificados u otras modalidades de la presente.

En otra modalidad, el valor IC50 de compuestos de Fórmula (I), en los ensayos de RIPK1 descritos abajo es > 200 nM.

En otra modalidad, el valor IC50 de compuestos de Fórmula (I), en los ensayos de RIPK1 descritos abajo es < 200 nM.

En otra modalidad, el valor IC50 de compuestos de Fórmula (I), en los ensayos de RIPK1 descritos abajo es < 20 nM. Los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, se pueden usar para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cánceres, una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria.

La presente invención puede ser incluida en otras formas específicas. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos y/o modalidades preferidas de la invención indicada en la presente. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquiera de otra modalidad o modalidades para describir modalidades adicionales. También se entiende que cada elemento individual de modalidades es propio de la modalidad independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad significa ser combinado con cualquiera y todos los otros elementos a partir de cualquier modalidad para describir una modalidad adicional.

Las siguientes son definiciones de términos usados en esta especificación y reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en la presente aplica a tal grupo o término a través de la especificación y reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otro modo.

Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo, R3) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otro caso. De este modo, por ejemplo, si un grupo se muestra por ser sustituido con 0-2 R3, entonces tal grupo puede ser opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R3 y R3 en cada caso se selecciona independientemente a partir de la definición de R3. También, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables.

Cuando un enlace a un sustituyente se muestra por cruzar un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se lista sin indicar el átomo mediante el cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede ser unido mediante cualquier átomo en tal sustituyente. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables.

En casos en donde existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos pueden ser convertidos a N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. De este modo, todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados son considerados por cubrir tanto el nitrógeno mostrado y su derivado de N-óxido (N^O).

De conformidad con una convención usada en la técnica,

se usa en fórmulas estructurales en la presente para representar el enlace que es el punto de unión de la porción o sustituyente al núcleo o estructura de esqueleto.

Un guion "-" que no es entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.

El término "opcionalmente sustituido" con referencia a una porción particular del compuesto de Fórmula (I), (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a una porción que tiene 0, 1, 2, o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define abajo. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que tales grupos no están propuestos para introducir cualquier sustitución o patrones de sustitución que son estéricamente imprácticos, sintéticamente no factibles y/o inherentemente inestables.

Como se usa en la presente, el término "alquilo" o "alquileno" se pretende para incluir tanto grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-10" (o alquileno), se pretende para incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, C8, C9, y C10. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1-Ce" denotes alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos de manera que uno o más de sus hidrógenos son reemplazados por otro grupo químico. Ejemplo de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares.

Cuando el término "alquilo" se usa en conjunto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que el alquilo sustituido contendrá. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se define anteriormente donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. De este modo, el término arilalquilo (C0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente arilo, y también incluye un arilo directamente unido a otro grupo, es decir, arilalquilo (Co). El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se define anteriormente donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.

"Alquenilo" o "alquenileno" se pretende para incluir cadenas hidrocarburos de ya sea configuración recta o ramificada y que tiene uno o más enlaces doble carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" (o alquenileno), se pretende para incluir grupos alquenileno C2, C3, C4, C5, y Ce. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.

"Alquinilo" o "alquinileno" se pretende para incluir cadenas hidrocarburo de ya sea configuración recta o ramificada y que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), se pretende para incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y Ce; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, o alquinileno sustituido, estos grupos son sustituidos con uno a tres sustituyentes como se define anteriormente para grupos alquilo sustituidos. El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido por alquilo o alquilo sustituido, como se define en la presente. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen uno a cuatro carbonos.

Se debe entender que la selección para todos los grupos, que incluyen por ejemplo, alcoxi, tioalquilo, y aminoalquilo, ser hará por un experto en el campo para proporcionar compuestos estables.

El término "sustituido", como se usa en la presente, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado es reemplazado con una selección a partir del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado no se exceda. Cuando un sustituyente es oxo, o ceto, (es decir, =O) entonces 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados. Los sustituyentes ceto no están presentes en porciones aromáticas. A menos que se especifique de otro modo, los sustituyentes son nombrados en la estructura nuclear. Por ejemplo, se entiende que cuando (cicloalquil)alquilo se lista como un sustituyente posible, el punto de unión de este sustituyente a la estructura nuclear está en la porción alquilo. Enlaces dobles del anillo, como se usa en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).

Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable significa implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y subsecuente formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos actualmente mencionados no contengan un grupo N-halo, S(O)2H, o S(O)H.

El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado, o parcialmente no saturado, en el cual todos los átomos de todos los anillos son carbono, De este modo, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. Carbociclos monocíclicos tienen 3 a 6 átomos en el anillo, todavía más normalmente 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, arreglados como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos en el anillo arreglados como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3,3.0]biciclooctano, [4,3.0]biciclononano, [4,4.0]biciclodecano, [2,2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se muestra anteriormente, los anillos puenteados también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2,2.2]biciclooctano). Los carbociclos, pueden incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y fenilo. Cuando el término "carbociclo" se usa, se pretende para incluir "arilo". Un anillo puenteado ocurre cuando uno o más átomos de carbono unidos a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se indica que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo es puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tal como grupos fenilo, y naftilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizado, que incluyen sistemas de anillo mono, bi- o policíclicos. Cicloalquilo C3.7 se pretende para incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, y C7. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares, los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos disponibles del(los) anillo(s).

Los términos "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico", o "heterociclilo" pueden ser usados intercambiablemente y se refieren a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros no aromáticos sustituidos y no sustituidos, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros, y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, y grupos heteroarilo aromáticos como se describe abajo, en los cuales al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), tal heteroátomo que contiene el anillo preferiblemente tiene 1,2, o 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, y N. Cada anillo de tal grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos, y además siempre que el anillo contiene al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclico y tricíclico pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente no saturados, o no saturados. El grupo heterociclo puede ser unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El término "heterociclo" incluye grupos "heteroarilo. Como la valencia lo permite, si tal anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo es adicionalmente opcionalmente sustituido con =O (oxo).

Grupos heterociclilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1 -piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Grupos heterociclo bicíclico a modo de ejemplo incluyen quinuclidinilo.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros aromáticos sustituidos y no sustituidos, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros, y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros, los cuales tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, tal anillo que contiene heteroátomo preferiblemente tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo tiene al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclico y tricíclico pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o no saturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo los cuales son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. Como la valencia lo permite, si tal anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo es opcionalmente adicionalmente sustituido con =O (oxo).

Grupos heteroarilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo, y similares.

Grupos heteroarilo tricíclicos a modo de ejemplo incluyen carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

A menos que se indique de otro modo, cuando se hace referencia a un arilo nombrado específicamente (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, y furilo) se pretende la referencia para incluir anillos que tiene 0 a 3, preferiblemente 0-2, sustituyentes seleccionados a partir de aquellos mencionados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, como sea apropiado.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono, bi, y trifluorometilo.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.

El término "heteroátomos" debe incluir oxígeno, azufre y nitrógeno.

Cuando el término "no saturado" se usa en la presente para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede ser completamente no saturado o parcialmente no saturado.

Un experto en el campo entenderá que, cuando la designación "CO2" se usa en la presente, esta se pretende para referirse al grupo

O

C O

A través de la especificación, grupos y sustituyentes del mismo pueden ser elegidos por un experto en el campo para proporcionar porciones y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermediarios útiles en la elaboración de compuestos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de formula (I) pueden existir en una forma libre (sin ionización) o pueden formar sales las cuales están también dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique de otro modo, la referencia a un compuesto inventivo se entiende por incluir referencia a la forma libre y a sales del mismo. El término "sal(es)" denota sales acídicas y/o básicas formadas con ácidos y bases orgánicas e inorgánicas. Además, el término "sal(es) puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula (I), contiene tanto una porción básica, tal como una amina o una piridina o anillo imidazol, como una porción acídica, tal como un ácido carboxílico. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), son preferidas, tales como por ejemplo, sales de amina y metal aceptables en las cuales el catión no contribuye significantemente a la toxicidad o actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación las cuales pueden ser empleadas durante la preparación, y de este modo, son contempladas dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser formadas, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.

Sales de adición de ácido a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como aquellos formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como aquellos formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como aquellos mencionados en la presente), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

Sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metal álcali tales como sales de sodio, litio, y potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, zinc, y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas y sales farmacéuticamente aceptables similares con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilsulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. En una modalidad, las sales incluyen sales de monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurado con una relación de beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto precursor es modificado haciendo sales de ácido o base de los mismos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido orgánico o mineral de grupos básicos tales como aminas; y sales álcalis u orgánicas de grupos acídicos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, oxálico, e isetiónico, y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto precursor el cual contiene una porción básica o acídica por métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.

Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención están contemplados, ya sea en mezcla o en una forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos los cuales son isómeros ópticos a través de la posesión de uno o más átomos quirales, así como también compuestos los cuales son isómeros ópticos en virtud de la rotación limitada acerca de uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de compuestos de conformidad con la invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Abarca muy particularmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas pueden ser resueltas por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos de los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización.

La presente invención se pretende para incluir todos los isótopos de átomos que se originan en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por medio de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Como un ejemplo, un sustituyente alquilo está propuesto para cubrir grupos alquilo que tienen ya sea hidrógeno, deuterio, y/o alguna combinación de los mismos. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la invención pueden en general, ser preparados por técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o por procesos análogos a aquellos descritos en la presente, usando un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado en lugar del reactivo no etiquetado de otra manera empleado.

Los solvatos de los compuestos inventivos también están contemplados. El término "profármaco" denota un compuesto el cual, después de la administración a un sujeto, sufre conversión química por procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), y/o una sal y/o solvato del mismo. Dichos profármacos no forman parte de la invención. Cualquier compuesto que será convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto para la fórmula (I)) es un profármaco. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables los cuales sirven como profármacos siendo hidrolizados en el cuerpo para proporcionar compuestos de la fórmula (I) per se. Tales profármacos son preferiblemente administrados oralmente puesto que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas.

La administración parenteral puede ser usada donde el éster per se es activo, o en aquellos casos donde ocurre la hidrólisis en la sangre. Ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de Fórmula (I) incluyen alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C-i-6-alquilo C1-6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina. Tales ésteres pueden ser preparados por técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Varias de las formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para ejemplo de tales derivados de profármacos, véase:

a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309 396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); y

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992).

Los compuestos de la Fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en su forma tautomérica, en la cual los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas son consecuentemente arreglados. Se debe entender que todas las formas tautoméricas, en la medida en que pueden existir, están incluidas dentro de la invención.

Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique de otro modo, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidos en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos de tales isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden ser aislados en formas racémicas u ópticamente activas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Todas las formas quirales, (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están propuestas, a menos que la estereoquímica específica o forma del isómero se indique específicamente. Todos los isómeros geométricos, tautómeros, atropisómeros, hidratos, solvatos, polimorfos, y formas isotópicamente etiquetadas de los compuestos referidos en la presente, y mezclas de los mismos, están considerados dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación son en general, conocidos en la técnica.

UTILIDAD

Los compuestos de la invención modulan la actividad de cinasa, que incluye la modulación de RIPK1. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (I) tienen utilidad en tratar condiciones asociadas a la modulación de la actividad de cinasa, y particularmente, la inhibición selectiva de la actividad de RIPK1. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I) tienen selectividad ventajosa para la actividad de RIPK1 preferiblemente de al menos 20 veces a más de 1,000 veces más selectivos.

Como se usa en la presente, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluyen: (a) prevenir o retardar la aparición del estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero aún no ha sido diagnosticado como que la tiene; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción completa o parcial de los síntomas o estado de la enfermedad, y/o aliviar, mejorar, reducir, o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.

En vista de su actividad como inhibidores selectivos de RIPK1, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas a RIPK1 que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, enfermedad de injerto contra hospedero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como enfermedad de Grave, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; trastornos óseos destructivos tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsias, choque séptico, y Shigellosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, enfermedades oncológicas y virales tales como melanoma metastásico, sarcoma Kaposi, mieloma múltiple, e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA; condiciones fibróticas tales como, esteatohepatitis no alcohólica (NASH); y condiciones cardiacas tales como, reperfusión por isquemia; respectivamente.

Más particularmente, las condiciones o enfermedades específicas que pueden ser tratadas con los compuestos inventivos incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de angustia respiratoria en adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, ALS, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedero, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células-p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva del neutrófilo; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos al aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infección, caquexia secundaria a la infección, formación meloide, formación de tejido cicatrizante, colitis ulcerativa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma Kaposi, mieloma múltiple, sepsias, choque séptico, y Shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades virales que incluyen infección de hepatitis aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH, y retinitis por CMV, SIDA, ARC o malignidades, y herpes; apoplejía, isquemia miocárdica, isquemia en ataques de accidentes cerebrovasculares, hipoxia de órgano, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión renal y cardiaca, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque séptico, condiciones asociadas a endoperoxidasa sindasa-2 de prostaglandina, y pénfigo vulgar. Los métodos preferidos de tratamiento son aquellos en donde la condición se selecciona a partir de enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, rechazo al injerto heterólogo, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, y pénfigo vulgar, y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y reperfusión por isquemia. Alternativamente, los métodos preferidos de tratamiento son aquellos en donde la condición se selecciona a partir de reperfusión por lesión isquémica, que incluyen reperfusión cerebral por lesiones isquémicas que se originan de reperfusión cardiaca y apoplejía por lesión isquémica que se origina de infarto al miocardio.

Cuando los términos "condición asociada a RIPK1" o "enfermedad o trastorno asociado a RIPK1" son usados en la presente, cada uno está propuesto para abarcar todas las condiciones identificadas anteriormente como si se repitiera en duración, así como también cualquier otra condición que es afectada por la actividad de cinasa RIPK1.

La presente invención de este modo proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para tratar tales condiciones, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende para incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva cuando se administra sola o en combinación para inhibir a RIPK1.

Los métodos para tratar condiciones asociadas a la cinasa RIPK1 pueden comprender administrar compuestos de Fórmula (I) solos o en combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de tales condiciones. Por consiguiente, "cantidad terapéuticamente efectiva" también está propuesto para incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es efectiva para inhibir RIPK1 y/o tratar enfermedades asociadas a RIPK1.

A modo de ejemplo de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antinflamatorios supresores de la citocina (CSSIDA, por sus siglas en inglés), Interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de translocación nuclear, tales como desoxiespergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSSIDA) tales como ibuprofenos, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; anticuerpos antiinflamatorios tales como vedolizumab y ustekinumab, inhibidores de cinasa antiinflamatoria tales como inhibidores de TYK2, agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores del TN F-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor del TNF soluble, rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos, y agonistas de FG F21.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden ser usados, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por uno de habilidad ordinaria en la técnica. En los métodos, tal(es) otro(s) agente(s) terapéutico(s) pueden ser administrados previo a, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos inventivos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar condiciones asociadas a la cinasa RIPK1, que incluyen condiciones mediadas por IL-1, IL-6, IL-8, IFNy y TN F-a, como se describe anteriormente.

Las composiciones inventivas pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe anteriormente y pueden ser formuladas, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como también aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, preservativos, estabilizadores, saborizantes, etc.) de conformidad con técnicas tales como aquellas bien conocidas en las artes de formulación farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención además incluye composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios en general, aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a los animales, en particular, mamíferos. Vehículos farmacéuticamente aceptables son formulados de conformidad con un número de factores también dentro de la supervisión de aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Estos incluyen sin limitación el tipo y naturaleza del agente activo siendo formulado; el sujeto al cual la composición que contiene el agente será administrada; la ruta propuesta de administración a la composición; y, la indicación terapéutica que será dirigida. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medio líquido acuoso como no acuoso, así como también varias formas de dosificación sólida y semisólida. Tales vehículos pueden incluir un número de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, tales ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varias razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y factores involucrados en su selección, se encuentran en varias fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., 1985.

Los compuestos de Formula (I) pueden ser administrados por cualquiera de los medios adecuados para la condición que será tratada, la cual puede depender de la necesidad de tratamiento específico del sitio o cantidad del fármaco que será suministrado. La administración tópica es en general preferida para enfermedades relacionadas con la piel, y tratamiento sistémico preferido para condiciones cancerosas o precancerosas, aunque otros modos de suministro están contemplados. Por ejemplo, los compuestos pueden ser suministrados oralmente, tales como en la forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; tópicamente, tal como en la forma de soluciones, suspensiones, geles o ungüentos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasalmente tales como por atomización por inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; rectalmente tal como en la forma de supositorios; o liposomalmente. Las formas de dosificación unitaria que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, pueden ser administradas. Los compuestos pueden ser administrados en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación extendida. La liberación extendida o liberación inmediata se puede lograr con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de liberación extendida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Composiciones a modo de ejemplo para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Composiciones a modo de ejemplo para administración oral incluyen suspensiones las cuales pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de viscosidad, y agentes endulzantes o saborizantes tales como aquellos conocidos en la técnica; y tabletas de liberación inmediata las cuales pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Los compuestos inventivos también pueden ser oralmente suministrados por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con tabletas moldeadas, comprimidas, o secados por congelación. Composiciones a modo de ejemplo pueden incluir diluyentes de rápida disolución tal como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. También incluidos en tales formulaciones pueden estar excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión mucosal tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). Lubricantes, deslizantes, saborizantes, agentes colorantes y estabilizadores también pueden ser agregados para facilidad de fabricación y uso.

Composiciones a modo de ejemplo para administración por inhalación o aerosol nasal incluyen soluciones las cuales pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de la absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como aquellos conocidos en la técnica.

Composiciones a modo de ejemplo para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables las cuales pueden contener, por ejemplo, diluyentes o solventes parenteralmente aceptables, no tóxicos, adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, que incluyen mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.

Composiciones a modo de ejemplo para administración rectal incluyen supositorios los cuales pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención puede ser determinada por uno de habilidad ordinaria en la técnica, e incluye cantidades de dosificación a modo de ejemplo para un mamífero desde aproximadamente 0,05 hasta 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal del compuesto activo por día, el cual puede ser administrado en una dosis única o en la forma de dosis divididas individuales, tales como desde 1 hasta 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede ser variado y dependerá de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de tal compuesto, las especies, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, y severidad de la condición particular. Sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, muy preferiblemente especies de mamífero tales como humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. De este modo, cuando el término "paciente" se usa en la presente, este término se pretende para incluir todos los sujetos, muy preferiblemente especies de mamíferos, que son afectados por mediación de los niveles de la enzima RIPK1.

Ensayo de Alto Contenido de Fosforilación de MLKL

Células de adenocarcinoma colorrectal humano HT29-L23 se mantuvieron en medio RPMI 1640 que contiene 10 % de FBS inactivado con calor, 1 % de Penicilina-Estreptomicina y 10 mM de HEPES. Las células se sembraron a 2,000 células/cavidad en microplacas tratadas con cultivo de tejido de 348 cavidades (Greiner # 781090-3B) e incubaron a 37 °C (5 % de CO2/95 % de O2) por dos días. En el día del ensayo, las células se trataron con los compuestos de prueba a las concentraciones finales de 6,25 a 0,106 pM durante 30 min a 37 °C (5 % de CO2/95 % de O2). La necroptosis se indujo usando una mezcla del TNFa humano (35 ng/ml) (Peprotech #300-01A), mimético SMAC (del documento US 2015/0322111 A1) (700 nM) y Z-VAD (140 nM) (BD pharmingen #51-6936). Después de seis horas de incubación a 37 °C (5 % de CO2/95 % de O2), las células se fijaron con 4 % de formaldehído (ACROS 11969-0010) durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se permeabilizó con salina amortiguada con fosfato (PBS) que contiene 0,2 % de Triton-X-100 durante 10 min. La fosforilación de MLKL se detectó usando anticuerpo anti-MLKL (fosfo S358) (Abcam #ab187091) (dilución 1:1000 en Amortiguador de Bloqueo [PBS suplementado con 0,1 % de BSA]) con incubación durante la noche a 4 °C. Después de lavar tres veces en PBS, se agregaron anti-conejo de cabra Alexa-488 (dilución 1:1000) (Life Technologies, A11008) y Hoechst 33342 (Life Technologies, H3570) (dilución 1:2000) en Amortiguador de Bloqueo durante 1 h a temperatura ambiente. Después de otros tres ciclos de lavados en PBS, las microplacas se sellaron, y las imágenes celulares se adquirieron en equipo en el generador de imágenes de alto contenido Cellomics ArrayScan VTI equipado con una cámara X1. Las imágenes fluorescentes se tomaron usando un objetivo 10x y las series de filtros 386-23 BGRFRN_BGRFRN y 485 20 BGRFRN_BGRFRN, para núcleos y fosforilación MLKL, respectivamente. Las series de imágenes se analizaron usando el software Compartmental Analysis Bioapplication (Cellomics). El nivel de fosforilación de MLKL se cuantificó como MEDIA_CircAnilloPromIntenRelación. La respuesta inhibidora máxima se definió por la actividad inducida por Nec1s (CAS #: 852391-15-2, 6,25 pM). El valor de IC50 se define como la concentración del compuesto que produce 50 % de la inhibición máxima. Los datos se ajustaron usando la ecuación logística de 4 parámetros para calcular los valores IC50 y Ymáx.

Ensayo de Unión de HTRF de RIPK1

Se preparó una solución que contiene 0,2 nM de Anti GST-Tb (Cisbio, 61GSTTLB), 90,6 nM de sonda y 1 nM de His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324) en amortiguador FRET (20 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 0,015 % de Brij-35, 4 mM de DTT, 0,05 mg/ml de BSA). Usando Formulatrix Tempest, la solución de anticuerpo de detección/enzima/sonda (2 ml) se dispensó en cavidades de una placa 1536 (Placa 1536 de Poliestireno de Baja Unión Negra (Corning, 3724)) que contiene 10 nl de compuestos de interés a la concentración apropiada en DMSO. La placa se incubó a ta durante 1 hora. El FRET se midió usando el lector de placa EnVIsion (Excitación: 340 nM, Emisión: 520 nM/495 de nM). Se calculó la señal total (0 % de inhibición) a partir de cavidades que contienen 10 nl de DMSO solamente. La señal de blanco (100 % de inhibición) se calculó de las cavidades que contienen 10 nl de 15 nM de estaurosporina y controles internos.

Expresión del Baculovirus y Clonación del Constructo de RIPK1

La región codificante de RIPK1 humana (1-324) flanqueada por el sitio NdeI en el extremo 5' y codón de detención TGA y sitio XhoI en el extremo 3' fue optimizada de codón y el gen se sintetizó en GenScript USA Inc. (Piscataway, NJ) y se subclonó en un vector pFastBac1 modificado (Invitrogen, Carlsbad, CA) con etiqueta His-GST-TVMV N-terminal, para generar His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB. La fidelidad del fragmento sintético se confirmó por secuenciamiento.

El baculovirus se generó por el constructo usando el sistema de expresión de baculovirus Bac-to-Bac (Invitrogen) de conformidad con el protocolo del fabricante. Brevemente, el bácmido recombinante se aisló a partir de células competentes de E. coli DH10Bac transformada (Invitrogen) y se usó para transfectar células de insecto de Spodoptera frugiperda (Sf9) (Invitrogen). El baculovirus se recolectó 72 horas post-transfección y se preparó una solución base del virus infectando células S9f frescas a una relación 1/1000 (v/v) durante 66 horas.

Para producción de proteína a gran escala, las células Sf9 (Sistema de Expresión, Davis, CA) que crecen en medio de insecto ESF921 (Sistema de Expresión) a 2 * 106 células/ml se infectaron con una solución base de virus a una relación 1/100 (v/v) durante 66 horas. La producción se llevó a cabo ya sea a una escala de 10 l en una bolsa celular de 22 l (GE Healthcare Bioscience, Pittsburgh, PA) o a una escala de 20 l en una bolsa celular de 50 l usando el Sistema Biorreactor WAVE 20/50 (GE Healthcare Bioscience). Las células infectadas se recolectaron por centrifugación a 2000 rpm durante 20 min a 4 °C en una centrífuga SORVALL® RC12BP. Las pelotillas celulares se almacenaron a -70 °C antes de que la proteína se purificara.

Purificación de His-GST -TVMV-hRIPK1 (1-324)

La pasta celular que contiene RIPK1 se suspendió en 50 mM de Tris pH 7,5, 150 mM de NaCl, 10 mM de imidazol, 5 % de glicerol, 5 mM de MgSO4, 1 mM de TCEP, 25 U/ml de Benzonasa, y tabletas de Inhibidor Completo de Proteasa (1/50 ml, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Las células se sometieron a lisis por cavitación de nitrógeno usando un recipiente de presión no agitado @ 525 PSI (Parr Instrument Company, Moline, IL). La suspensión se clarificó por centrifugación a 136,000 x g durante 40 min, a 4 °C. El lisado se decantó de la pelotilla y se pasó a través de un cartucho Superflow NiNTA de 5 ml (Qiagen, Valencia, CA) usando un AKTA Puro (GE Healthcare). La columna se eluyó con 10 gradientes lineales CV en 50 mM de Tris 7,5, 150 mM de NaCl, 500 mM de imidazol, 5 % de glicerol, 1 mM de TCEP. Las fracciones pico se combinaron y se cargaron directamente en una columna GSTrap 4B de 5 ml (GE Healthcare). La columna se lavó con 50 mM de Tris 7,0, 150 mM de NaCl, 5 % de glicerol, 1 mM de DTT y eluyó en 10 gradientes lineales CV, en 50 mM de Tris 8,0, 150 mM de NaCl, 20 mM de glutationa reducida, 5 % de glicerol, 1 mM de DTT. Las fracciones identificadas por SDS-PAGE como que contiene RIPK1 se combinaron y se concentraron usando concentradores centrifugadores MWCO de 30 kDa (Amicon Ultra-15, Millipore, Billerica, MA) y se cargaron en una columna HiLoad 26/600 Superdex 200 (GE Healthcare) equilibrada en 25 mM de Tris 7,5, 150 mM de NaCl, 2 mM de TCEP, 5 % de glicerol. La proteína RIPK1 eluyó como un dímero de la columna SEC.

El rendimiento fue ~8 mg/l con una pureza >95 % como se determina por análisis de gel de SDS-PAGE teñido de Coomassie. El análisis de LCMS de la proteína mostró que la proteína ha perdido la metionina N-terminal, tiene un sitio fosforilado, y se aciló parcialmente. La proteína se sometió a alícuota y se almacenó a -80 °C.

Usando estos ensayos, se determinaron los valores IC50 de los siguientes compuestos. Véase Tabla A.

Tabla A.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Métodos de Preparación

Los compuestos de Fórmula (I), e intermediarios usados en la preparación de los compuestos de Fórmula (I), pueden ser preparados usando procedimientos mostrados en los siguientes ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y condiciones usados en estos ejemplos, y los compuestos actuales preparados en estos ejemplos, no significan ser limitantes, sino significan demostrar cómo pueden ser preparados los compuestos de Formula (I). Los materiales de partida y reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan por un procedimiento descrito en la presente, son en general ya sea comercialmente disponibles, o son reportados en la literatura química, o pueden ser preparados usando los procedimientos descritos en la literatura química.

Las abreviaturas como se usan en la presente, se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "|^j L" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "ON" para durante la noche, "RT" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pie cuadrado, "conc." para concentrado, "sat" o "saturado" para saturado, "CVs" para volúmenes por columna, "MW' para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Espectro de Masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas por ionización de electrorrocío, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" o "LC/MS" para espectrometría de masas por cromatografía líquida, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa delgada, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efecto Overhauser nuclear, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para quartete, "m" para multiplete, "br" para amplio, "MHz" para megahertz, y "a", "p", "R", "S", "E", y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.

Me metilo

Et etilo

Pr propilo

i-Pr isopropilo

Bu butilo

i-Bu isobutilo

t-Bu terc-butilo

Ph fenilo

Bn bencilo

Boc terc-butiloxicarbonilo

AcOH o HOAc ácido acético

AC2O anhídrido acético

Boc (terc-butoxi)carbonilo

BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

CBz carbobenciloxi

CH2CI2 diclorometano

CH3CN o ACN acetonitrilo

CDCI3 deutero-cloroformo

CHCI3 cloroformo

CS2CO3 carbonato de cesio

DCE 1.2- dicloroetano

DCM diclorometano

DIEA/DIPEA/Base de Hünig diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DME 1.2- dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

EDCI Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

Et3N o TEA trietilamina

EtOAc acetato de etilo

Et2O éter dietílico

EtOH etanol

HCl ácido clorhídrico

HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Hex hexano

HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol

H2SO4 ácido sulfúrico

K2CO3 carbonato de potasio

KOAc acetato de potasio

K3PO4 fosfato de potasio

LAH hidruro de aluminio y litio

LG grupo saliente

LiOH hidróxido de litio

MeOH metanol

MeI yodometano

MgSO4 sulfato de magnesio

NaCl cloruro de sodio

NaH hidruro de sodio

NaHCO3 bicarbonato de sodio

Na2CO3 carbonato de sodio

NaOH hidróxido de sodio

Na2SO3 sulfito de sodio

Na2SO4 sulfato de sodio

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NH3 amoníaco

NH4Cl cloruro de amonio

NH4OH hidróxido de amonio

OTf triflato o trifluorometanosulfonato

Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)

Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)

Pd/C paladio en carbono

PdCl2(dppf) [l,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(N)

PG grupo protector

PO Cl3 oxicloruro de fósforo

i-PrOH o IPA isopropanol

SiO2 óxido de sílice

TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados por muchos métodos por muchos métodos disponibles por aquellos expertos en la técnica de química orgánica (Maffrand, J. P. et al., Heterociclos, 16(1):35-7 (1981)). Los esquemas de reacción de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención se describen abajo. Estos esquemas de reacción son ilustrativos y no significan limitar las posibles técnicas para que un experto en la técnica pueda usar para preparar los compuestos descritos en la presente. Diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, las varias etapas en la síntesis pueden ser realizadas en una secuencia alternativa en orden para dar el compuesto o compuestos deseados.

Ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas de reacción general son proporcionados en la sección de ejemplos e intermediarios expuesta posteriormente. Los compuestos de ejemplo son normalmente preparados como mezclas racémicas. La preparación de ejemplos homoquirales se puede llevar a cabo por técnicas conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos homoquirales pueden ser preparados por separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Alternativamente, los compuestos de ejemplo pueden ser preparados por métodos conocidos para dar productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero no se limitan a, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales en intermediarios racémicos los cuales sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos después de la escisión del auxiliar quiral.

El Esquema de reacción 1 ilustra un procedimiento para la síntesis de compuestos ejemplificados durante 5. La funcionalización del material de partida 1 se puede lograr a través de amidación (Tetrahedron, 61:10827-10852, 2005) para proporcionar el bromuro 2. La acilación de 3 puede ser realizada mediante el cloruro de ácido o anhídrido en conjunto con la base. Alternativamente, 3 puede ser convertido a 4 usando un ácido carboxílico y protocolos de amidación estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. Una reacción de acoplamiento Suzuki (Miyaura, N. and Suzuki, A. Chemical Reviews, 95:2457-2483, 1995) puede proporcionar compuestos del tipo ejemplificado por 5.

Esquema de reacción 1

Los compuestos ejemplificados por 10 pueden ser elaborados en múltiples formas como se muestra en los Esquemas de reacción 2 y 3. En el Esquema de reacción 2, el bromuro 6 puede ser convertido a su éster de boronato aislable 7 bajo condiciones de acoplamiento Suzuki. El acceso al ácido borónico, sal de trifluoroborato de potasio, o intermediarios de MIDA-boronato también podría ser accesible bajo condiciones similares conocidas por aquellos expertos en la técnica. El acoplamiento Suzuki estándar a imidazopiridazina 4 podría proporcionar intermediarios representados por 8. La hidrólisis del éster puede conducir al penúltimo asociado de acoplamiento 9 el cual puede ser convertido a 10 bajo el procedimiento de amidación estándar resaltado en el Esquema de reacción 2. Las condiciones de amidación alternativa conocidas por aquellos en la técnica también pueden ser usadas en esta etapa.

Esquema de reacción 2.

Como una alternativa al Esquema de reacción 2, el Esquema de reacción 3 permite la funcionalización de etapa tardía de la imidazopiridazina. El boronato 7 e imidazopiridazina 3 pueden ser acoplados utilizando una reacción Suzuki para proporcionar los intermediarios caracterizados por 11. La hidrólisis y el acoplamiento amida pueden proporcionar los compuestos penúltimos ejemplificados por 13. Como se describe para el Esquema de reacción 2, puede ser empleada varias condiciones de amidación conocidas por aquellos expertos en la técnica. La acilación de 13 puede ser realizada a través de acoplamiento mediado por base con el cloruro de ácido o anhídrido de acilo. Alternativamente, las condiciones de amidación pueden ser usadas para evaluar los compuestos ejemplificados por 10.

Esquema de reacción 3.

Además de emplear los boronatos discretos para el acoplamiento de la imidazopiridazina con la piridina, 8 pueden ser directamente accesados a través de un protocolo de un crisol resaltado en el Esquema de reacción 4. El tratamiento de imidazopiridazina 4 con bis(pinacolato)diboro, o un reactivo diboro alternativo conocido por aquellos en la técnica, a temperaturas elevadas y en la presencia de base anhidra, puede generar el éster de boronato o ácido borónico in situ. La adición del intermediario 6 y la base acuosa puede proporcionar 8. Esta ruta podría ser susceptible para tratar 6 con el bis(pinacolato)diboro primero, seguido por adición de 4 para acceder a intermediarios tales como 8.

Esquema de reacción 4.

El Esquema de reacción 5 destaca una ruta de síntesis para permitir el acceso a 2-alcoxipiridina que contiene análogos, ejemplificados por 17. El tratamiento de 2-hidroxipiridina 14 con un yoduro de alquilo en la presencia de carbonato de plata puede proporcionar 15. Esta alquilación se puede hacer por otros métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, sin embargo, la selección de base puede afectar la relación de alquilación de N contra O. Los intermediarios tales como 15 pueden ser convertidos al boronato in situ y tratados con 4 y base acuosa para acceder a los intermediarios caracterizados por 16. La hidrólisis del éster, seguida por amidación puede proporcionar compuestos ejemplificados por 17.

Esquema de reacción 5.

En algunos ejemplos, el ácido borónico de la imidazopiridazina, tal como 18, puede estar disponible. Este puede sufrir acoplamiento Suzuki con un haluro apropiado. Como se muestra en el Esquema de reacción 6, el bromuro 15 puede ser usado para acceder a los intermediarios tales como 16 los cuales pueden ser además elaborados como se describe en el Esquema de reacción 5.

Esquema de reacción 6.

Los asociados de acoplamiento de amina descritos en la presente, son comercialmente disponibles, previamente descritos en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 62/458144 o pueden ser conseguir sintéticamente mediante el método descrito en el Esquema de reacción 7. Un fenol tal como 17 puede sufrir una síntesis de éter de Williamson (Williamson, A. Justus Liebigs Ann. Chem, 77:37-49, 1851) para acceder a intermediarios tales como 18. Los métodos alternativos, que incluyen una reacción de Mitsunobu (Swamy, K.C.K. et al. Chem. Rev. 109:2551-2651, 2009), también podrían ser usados y podrían ser conocidos por aquellos en la técnica. La reducción del benzonitrilo para acceder a las aminas caracterizadas por 19 podría ser realizada con borohidruro de sodio y yoduro a temperaturas elevadas. El acceso a los análogos deuterados podría también ser posible con el uso de borodeutérido de sodio bajo condiciones similares. Los métodos adicionales para reducción de benzonitrilo, tales como hidruro de aluminio y litio, podrían ser conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Esquema de reacción 7.

La purificación de los intermediarios y productos finales se llevó a cabo ya sea mediante cromatografía de fase inversa o normal. La cromatografía de fase normal en un sistema ISCO se llevó a cabo usando cartuchos de SiO2 preempacados eluyendo con ya sea, gradientes de hexanos y acetato de etilo o diclorometano y metanol a menos que se indique de otro modo. La HPLC o LCMS de fase preparativa inversa se llevó a cabo usando columnas C 18 eluyendo con gradientes del Solvente A (90 % de agua, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA) y de Solvente B (10 % de agua, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, UV 220 nm), o con gradientes de Solvente A (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,1 % de TFA) y de Solvente B (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,1 % de TFA, UV 220 nm), o con gradientes de Solvente A (98 % de agua, 2 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y de Solvente B (98 % de acetonitrilo, 2 % de agua, 0,05 % de TFA, UV 254 nm), o con gradiente de Solvente A (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo con 10 mM de acetato de amonio) y de Solvente B (95 % de acetonitrilo, 5 % de agua con 10 mM de acetato de amonio).

En la mayoría de los ejemplos, se usaron dos inyecciones de LCMS analíticas para determinar la pureza final.

Método A: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C 18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pM; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; Temperatura: 50 °C ; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,75 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método B: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C 18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pM; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, después una retención de 0,75 min a 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

En una minoría de ejemplos se usaron inyecciones de HPLC analíticas para determinar la pureza final.

Método A: Columna: Sunfire C 18, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 pM; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Gradiente: 0-100 % de B durante 10 minutos; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 y 254 nm.

Método B: Columna: Xbridge Fenilo, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 pM; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Gradiente: 0-100 % de B durante 10 minutos; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 y 254 nm.

Método C: Columna: XBridge C 18, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 pM; Fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de bicarbonato de amonio; Fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de bicarbonato de amonio; Gradiente: 0-100 % de B durante 15 minutos; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 y 254 nm.

Método D: Columna: XBridge Fenilo, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 pM; Fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de bicarbonato de amonio; Fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de bicarbonato de amonio; Gradiente: 0-100 % de B durante 15 minutos; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 y 254 nm.

Una mayoría de corridas de espectro de masa fueron: LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ BEH C 18, 2,11 x 50 mm, 1,7 pm; Fase móvil A: 2:98 agua:acetonitrilo con 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 98:2 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Gradiente: 0-100 % de B durante 2 minutos; Flujo: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Los espectros de RMN se corrieron con supresión de agua, a menos que se indique de otro modo. Cuando la supresión de agua afecta la caracterización de los compuestos por RMN, se indica en el texto.

Ejemplo 1: N-[(5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-il)metil]-2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzamida

1A: N-((5-Bromo-2-metilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzamida: Una mezcla de (5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metamina (100 mg, 0,497 mmol), BOP (330 mg, 0,746 mmol) ácido 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoico (123 mg, 0,547 mmol) y base de Hünig (0,434 ml, 2,487 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a 75 ml con acetato de etilo, después se lavó con LiCl acuoso al 10 % y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en el sistema Isco (24 g, 0-100 % de EtOAc/Hex) para proporcionar N-((5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzamida (184 mg, 0,429 mmol, 86 % de rendimiento).

MS ESI m/z 407,0 (M+H)

1B: N-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida: A una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (840 mg, 4,98 mmol) en dCm (15 ml) se agregó trietilamina (0,764 ml, 5,48 mmol), DMAP (60,9 mg, 0,498 mmol) y anhídrido acético (0,517 ml, 5,48 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó Hexano (10 ml) y la suspensión se filtró. El secado de la torta filtrada proporcionó N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (912 mg, 4,24 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido amarillo ligero. Se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 210,9 (M+H)

1: Una mezcla de aducto N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (40 mg, 0,190 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (77 mg, 0,304 mmol), PdCh(dppf)-CH2Ch (15,51 mg, 0,019 mmol) y acetato de potasio (55,9 mg, 0,570 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron N-((5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzamida (50 mg, 0,123 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (4,00 mg, 6,14 pmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque durante 5 min. Se agregó K3PO42 M (0,184 ml, 0,368 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en Celite y se purificó por cromatografía en columna en el sistema Isco (12 g, 0-10 % MeOH/DCM) para proporcionar N-((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzamida (8,8 mg, 0,017 mmol, 14,05 % de rendimiento) como un sólido amarillo. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 15-55 % de B durante 20 min, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-[(5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-il)metil]-2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzamida (8,8 mg, 17,5 pmol, 14,2 %).

MS ESI m/z 502,9 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,79 (br s, 1H), 9,02 (br s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,07 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,42 (m, 1H), 4,61 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Ejemplo 2: N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil](D2)metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

2A: 3,5-Difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo: A una solución de 3,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo (250 mg, 1,612 mmol) en DMF (5 ml) se agregó carbonato de potasio (1114 mg, 8,06 mmol). Después de 10 min, se agregó 4-bromotetrahidro-2H-pirano (878 mg, 5,32 mmol). La solución resultante se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). Se agregó agua (15 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con 10 % solución de cloruro de litio (2 x) y salmuera (1 x). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (281 mg, 1,116 mmol, 69,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87,86 (ddd, J=11,9, 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J=8,0, 3,0, 1,8 Hz, 1H), 5,42-5,35 (m, 1H), 4,85 (t, J=7,1 Hz, 2H), 4,72 - 4,66 (m, 2H).

2B: (3,5-Difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)metan-D2-amina: A una mezcla de 3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrilo (281 mg, 1,175 mmol) y borodeuterido de sodio (113 mg, 2,70 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se agregó durante 45 min, yodo (298 mg, 1,175 mmol) como una solución en 2 ml de THF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. En este momento, se enfrió nuevamente a 0 °C y se agregó cuidadosamente 6 N HCl (3 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc (100 ml) y 1 N NaOH (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Después del secado (Na2SO4) y filtración, la capa orgánica se concentró para proporcionar (3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)metan-D2-amina (245 mg, 0,899 mmol, 77 % de rendimiento) como un aceite incoloro. La amina cruda se disolvió en 1 N HCl (10 ml) y se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml). La capa acuosa se basificó con 1 N NaOH (12 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de litio. La filtración y concentración in vacuo proporcionó (3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)metan-d2-amina (245 mg, 0,899 mmol, 77 % de rendimiento) como un aceite incoloro.

MS ESI m/z 246,2 (M+H)

2C: 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo: Una solución desgasificada de 5-bromo-2-metoxinicotinato de metilo (1,25 g, 5,08 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,806 g, 7,11 mmol), acetato de potasio (0,773 g, 7,87 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH2Ch (0,332 g, 0,406 mmol) en dioxano (15 ml) se calentó a 65 °C con mezclado vigoroso durante la noche. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó por cromatografía instantánea utilizando una columna ISCO de 40 g, eluyendo con 0-90 % de EtOAc en hexanos. La concentración de fracciones puras proporcionó 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (1,111 g, 3,60 mmol, 70,9 % de rendimiento).

MS ESI m/z 294,1 (M+H)

2D: 2-(Benciloxi)-N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1,483 mmol), ácido 2-(benciloxi)acético (259 mg, 1,557 mmol), de Hünig (1,295 ml, 7,41 mmol) y HATU (846 mg, 2,224 mmol) en DMF (6,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (125 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con solución de cloruro de litio al 10 % (2 x) y salmuera (1 x), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos y después 0-10 % MeOH en DCM. Proporcionando 2-(benciloxi)-N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (428 mg, 1,284 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.

MS ESI m/z 318,3 (M+H)

2E: 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: Una mezcla de 2-(benciloxi)-N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (210 mg, 0,663 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (214 mg, 0,729 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (21,61 mg, 0,033 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque durante 5 min. Después se agregó 2 M de K3PO4 (0,994 ml, 1,989 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. Después de 15 min, la reacción se completó y se dividió entre EtOAc (100 ml) agua (10 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 12 g y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (159 mg, 0,355 mmol, 53,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 448,1 (M+H)

2F: Sal de litio del ácido 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (159 mg, 0,355 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (17,89 mg, 0,426 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 3 d. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (150 mg, 0,311 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido beige. El material se usó como tal en la química subsecuente MS ESI m/z 434,1 (M+H)

2G: 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-((3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)metil-d2)-2-metoxinicotinamida: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (22 mg, 0,051 mmol), BOP (33,7 mg, 0,076 mmol), HCl de (3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)metan-D2-amina, (14,30 mg, 0,051 mmol) y base de Hünig (0,044 ml, 0,254 mmol) en DMF (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla de reacción se diluyó a 75 ml con EtOAc y se lavó con 10 % de solución de LiCl (2 x) y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-((3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)metil-D2)-2-metoxinicotinamida cruda (30 mg, 0,041 mmol, 81 % de rendimiento).

MS ESI m/z 661,5 (M+H)

2: Una mezcla de 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-((3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)metil-D2)-2-metoxinicotinamida cruda (30 mg, 0,045 mmol) y 10 % de Pd/C (2,416 mg, 2,270 pmol) en ácido acético (2 ml) se desgasificó por vacío, se inundó con gas de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a un aceite. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 21-61 % de B durante 20 min, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil](D2)metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida (6,8 mg, 11,9 pmol, 26,5 %).

MS ESI m/z 571,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,47 - 10,27 (m, 1H), 9,02 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,20 (m, 1H), 7,03 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 4,31 (dt, J=9,1, 4,7 Hz, 1H), 4,16-4,10 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,00 - 3,83 (m, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 1,98 (br d, J=11,3 Hz, 2H), 1,86- 1,67 (m, 4H).

Ejemplo 3: 2-metoxi-5-[2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

3A: N-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-metoxiacetamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (257 mg, 1,524 mmol), ácido 2-metoxiacético (206 mg, 2,287 mmol), y HATU (869 mg, 2,287 mmol) en DMF (8 ml) y base de Hünig (1,331 ml, 7,62 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) 10 % de solución de LiCl (30 ml). La capa orgánica se lavó con 10 % de solución de LiCl y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos seguido por 0-10 % MeOH en DCM para proporcionar N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-metoxiacetamida (388 mg, 1,451 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 240,9 (M+H)

3B: 2-metoxi-5-(2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotinato de metilo: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-metoxiacetamida (180 mg, 0,748 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (252 mg, 0,860 mmol), y dicloruro de paladio de 1,1'-bis-di-tercbutilfosfino)ferroceno (24,37 mg, 0,037 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque durante 5 min. Se agregó 2 M de K3PO4 (1,122 ml, 2,244 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de litio. Después del filtrado y concentración in vacuo, el residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 12 g, eluyendo con 0-10 % MeOH en DCM para proporcionar 2-metoxi-5-(2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotinato de metilo (185 mg, 0,488 mmol, 65,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 372,1 (M+H)

3C: Sal de litio del ácido 2-Metoxi-5-(2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotínico: A una mezcla de 2-metoxi-5-(2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotinato de metilo (176 mg, 0,474 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (23,87 mg, 0,569 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a un sólido y se usó como tal en la siguiente etapa. Sal de litio del ácido 2-Metoxi-5-(2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-⁶-il)nicotínico (170 mg, 0,428 mmol, 90 % de rendimiento) se aisló como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 358,1 (M+H)

3: Una mezcla de sal de litio del ácido 2-metoxi-5-(2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotínico (20 mg, 0,056 mmol), BOP (37,1 mg, 0,084 mmol) (2-(trifluorometoxi)fenil)metamina (10,70 mg, 0,056 mmol) y base de Hünig (0,049 ml, 0,280 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 15-100 % de B durante 19 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 2-metoxi-5-[2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida (15,1 mg, 28,5 pmol, 50,8 %).

MS ESI m/z 531,3 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) ⁸10,72 (s, 1H), 9,07 - 8,91 (m, 2H), 8,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7 ,59 - 7,48 (m, 1H), 7,47 -7 ,36 (m, 3H), 4,62 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4 ,15 -4 ,10 (m, 2H), 4,06 (s, 3H). Protones CH ³metoxi de la pérdida de metoxiacetamida en supresión de agua.

Ejemplo 4: N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

4A: N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)propionamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1,483 mmol), ácido propiónico (121 mg, 1,631 mmol), HATU (846 mg, 2,224 mmol) y base de Hünig (1,295 ml, 7,41 mmol) en DMF ^{( 8}ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

Después de la agitación durante la noche, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (125 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se lavó con 10 % de solución de cloruro de litio (2 x) y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos seguido por 0-10 % de MeOH en DCM. N-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)propionamida (310 mg, 1,242 mmol, 84 % de rendimiento) se aisló como un sólido amarillo pálido.

MS ESI m/z 224,9 (M+H)

4B: 2-metoxi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotinato de metilo: Una mezcla de N-(⁶-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)propionamida (155 mg, 0,690 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (233 mg, 0,793 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (22,48 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,035 ml, 2,070 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 100 °C. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de litio. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 12 g, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar 2-metoxi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotinato de metilo (225 mg, 0,570 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 356,1 (M+H)

4C: Sal de litio del ácido 2-Metoxi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotínico: A una mezcla de 2-metoxi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotinato de metilo (225 mg, 0,633 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (31,9 mg, 0,760 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a un sólido y se usó como tal en la siguiente etapa. Sal de litio del ácido 2-Metoxi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotínico (199 mg, 0,554 mmol, 87 % de rendimiento) se aisló como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 342,1 (M+H)

4: Una mezcla de sal de litio del ácido 2-metoxi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotínico (15 mg, 0,044 mmol), BOP (29,2 mg, 0,066 mmol), (2-(cidopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil)metamina (9,37 mg, 0,044 mmol) y base de Hünig (0,038 ml, 0,220 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-74 % de B durante 25 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[2-(Ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida (14,8 mg, 27,6 pmol, 62,7 %).

MS ESI m/z 537 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,84 (s, 1H), 9,02 - 8,88 (m, 2H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,19 (br t, J=8,9 Hz, 1H), 6,99 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,61 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,88 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,47 - 2,35 (m, 2H), 1,25 (br s, 1H), 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,57 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 0,30 (br d, J=4,3 Hz, 2H).

Ejemplo 5: N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida

5A: N-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)isobutiramida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1,483 mmol), ácido isobutírico (144 mg, 1,631 mmol), HATU (846 mg, 2,224 mmol) y base de Hünig (1,295 ml, 7,41 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la agitación durante la noche, la mezcla se dividió entre EtOAc (125 ml) y agua (20 ml). Los orgánicos se lavaron con 10 % de solución de cloruro de litio (2 x) y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0 100 % de EtOAc en hexanos seguido por 0-10 % MeOH en DCM. N-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)isobutiramida (312 mg, 1,242 mmol, 84 % de rendimiento) se aisló como un sólido amarillo pálido.

MS ESI m/z 239,1 (M+H)

5B: 5-(2-isobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)isobutiramida (160 mg, 0,670 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (226 mg, 0,771 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (21,85 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,006 ml, 2,011 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 100 °C. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 12 g, eluyendo con 0-100 % de EtOAc y después 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-isobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (94 mg, 0,252 mmol, 37,6 % de rendimiento). MS ESI m/z 370,1 (M+H)

5C: Sal de litio del ácido 5-(2-Isobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-isobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (94 mg, 0,254 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (12,81 mg, 0,305 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó 4 h a temperatura ambiente y se concentró a un sólido el cual se usó como tal en la siguiente etapa. Proporcionando sal de litio del ácido 5-(2-isobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (90 mg, 0,228 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 356,1 (M+H)

5: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-isobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (15 mg, 0,042 mmol), BOP (28,0 mg, 0,063 mmol), (2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil)metamina (9,00 mg, 0,042 mmol) y base de Hünig (0,037 ml, 0,211 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 50-74 % de B durante 25 min, después una retención de 2 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida (14,2 mg, 25,8 jmol, 61,4 %).

MS ESI m/z 551 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,84 (s, 1H), 9,01 - 8,90 (m, 2H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,00 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 4,61 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,88 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2 ,84 -2 ,63 (m, 1H), 1,30 - 1,23 (m, 1H), 1,11 (d, J=6,7 Hz, 6H), 0,57 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 0,30 (br d, J=4,6 Hz, 2H).

Ejemplo 6: 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

6A: N-(6-Cloropiridazin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida: Una mezcla de 6-cloropiridazin-3-amina (2 g, 15,44 mmol) y cloruro de toluenosulfonilo (4,27 g, 22,39 mmol) en piridina (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con 1 N HCl (3 x 150 ml) y salmuera (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración proporcionó un sólido amarillo que se cromatografió en un cartucho de gel de sílice ISCO 120 g, eluyendo con un gradiente EtOAc/Hex 0-70 % . Las fracciones puras se concentraron para proporcionar N-(6-cloropiridazin-3-il)-4-metilbencensulfonamida (2,71 g, 9,55 mmol, 61,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo ligero.

MS ESI m/z 284,1/286,1 (M+H)

RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,80 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,45 (br d, J=9,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,29 (d, J=8,1 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H).

6B: (E)-2-(3-Cloro-6-(tosilimino)piridazin-1(6H)-il)propanamida: Una mezcla de N-(6-cloropiridazin-3-il)-4-metilbencensulfonamida (2,65 g, 9,34 mmol), 2-bromopropanamida (1,561 g, 10,27 mmol), y base de Hünig (1,957 ml, 11,21 mmol) en DMF (7 ml) se calentó a 60 °C durante 14 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua (100 ml) y la suspensión formada se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La suspensión se filtró y enjuagó con éter. El secado proporcionó (E)-2-(3-cloro-6-(tosilimino)piridazin-1(6H)-il)propanamida (2,9 g, 8,17 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido tostado.

MS ESI m/z 355,1/357,1 (M+H).

6C: N-(6-Cloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida: A una suspensión de (E)-2-(3-cloro-6-(tosilimino)piridazin-1(6H)-il)propanamida (2,88 g, 8,12 mmol) en DCM a temperatura ambiente se agregó anhídrido trifluoroacético (5,73 ml, 40,6 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El volumen de reacción se concentró por ~2/3 y el resto se dividió entre EtOAc (125 ml) y 1,5 M solución de fosfato de potasio dibásico (125 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar un sólido que se cromatografió en un cartucho de gel de sílice ISCO 80 mg, eluyendo con un gradiente 0-10 % de MeOH/CH²Ch. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar N-(6-cloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (2,23 g, 8,00 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido amarillo ligero.

MS ESI m/z 279,0/281,0 (M+H)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,84 (s, 1H), 8,18 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=9,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).

6D: Sal de litio del ácido 5-(2-Amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico, 1,25: A la mezcla cruda agitada de N-(6-cloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (400 mg, 1,436 mmol) se agregó 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (505 mg, 1,723 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH ²Cl²(58,6 mg, 0,072 mmol) y la mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque la mezcla durante 5 min. Solución de fosfato de potasio tribásico (2 M, 2,153 ml, 4,31 mmol) se agregó rápidamente y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 8 h. Se agregaron aducto PdCh(dppf)-CH2Ch adicional (58,6 mg, 0,072 mmol) y solución de fosfato de potasio tribásico (2,153 ml, 4,31 mmol) y el calentamiento se continuo durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el dioxano se removió in vacuo. El pH se ajustó a ~4 con HCl 1 N. La suspensión resultante se filtró y el sólido se secó para proporcionar una mezcla de éster y ácido (400 mg) como un sólido verde. A una mezcla de 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo y ácido 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (400 mg) en THF (12 ml) a temperatura ambiente se agregó monohidrato hidróxido de litio (67,0 mg, 1,596 mmol) como una solución en agua (3 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La concentración y el secado proporcionó sal de litio del ácido 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico, 1,25 (393 mg, 1,276 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 300,2 (M+H)

6E: 5-(2-Amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metoxinicotinamida: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotmico, 1,3 (45 mg, 0,146 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metamina (45,8 mg, 0,219 mmol), BOP (71,0 mg, 0,161 mmol) y Et3N (61,0 |jl, 0,438 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con 10 % de solución de LiCl (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). Después del secado (Na2SO4) y filtración la capa orgánica se concentró para proporcionar un residuo amarillo que se cromatografió en un cartucho de gel de sílice ISCO 4 g, eluyendo con un gradiente 0-10 % de MeOH/CH2Ch. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metoxinicotinamida (31 mg, 0,063 mmol, 43,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS ESI m/z 491,2 (M+H).

6: Una solución de Ac2O (0,017 ml, 0,184 mmol) y 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metoxinicotinamida (18 mg, 0,037 mmol) en piridina (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DMSO. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 20-60 % de B durante 25 min, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida (6,3 mg, 9,7 jmol, 26,3 %) se aisló.

MS ESI m/z 533,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,18-9,87 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,96- 8,87 (m, 1H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,12 7,96 (m, 1H), 7,76 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,42 (br d, J=5,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 4,60 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,09 (br s, 3H).

Ejemplo 7: 5-[2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

7A: N-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cianoacetamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1,483 mmol), ácido 2-cianoacético (126 mg, 1,483 mmol), Base de Hünig (1,295 ml, 7,41 mmol) y HATU (846 mg, 2,224 mmol) en DMF (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a 100 ml con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con 10 % solución de cloruro de litio (2 x) y salmuera, se secó sobre sulfato de litio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-10 % MeOH en DCM. N-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cianocetamida (187 mg, 0,778 mmol, 52,4 % de rendimiento) se aisló como un sólido blancuzco.

MS ESI m/z 235,9 (M+H)

7B: 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: Una mezcla de N-(6doroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cianocetamida (185 mg, 0,785 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (230 mg, 0,785 mmol) y dicloruro de paladio 1,1 '-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (20,47 mg, 0,031 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,178 ml, 2,355 mmol) y la mezcla se agitó durante 75 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó por cromatografía instantánea usando una columna ISCO de 24 g, eluyendo con 0-100 % de EtOAc seguido por 0-10 % MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (52 mg, 0,139 mmol, 17,72 % de rendimiento).

MS ESI m/z 367,2 (M+H)

7C: Sal de litio del ácido 5-(2-(2-Cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (52 mg, 0,142 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (7,15 mg, 0,170 mmol) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (49 mg, 0,128 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido beige. El material se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 353,1 (M+H)

7: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (16 mg, 0,045 mmol), BOP (30,1 mg, 0,068 mmol), (2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil)metamina (9,68 mg, 0,045 mmol) y base de Hünig (0,040 ml, 0,227 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 min, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. 5-[2-(2-Cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida (1,9 mg, 3,5 pmol, 7,7 % ) se aisló.

MS ESI m/z 548,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 - 8,89 (m, 2H), 8,71 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,85 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,18 (br t, J=8,5 Hz, 2H), 6,98 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 4,60 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,97 (s, 1H), 3,87 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 1,24 (br s, 1H), 0,56 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 0,29 (br d, J=4,0 Hz, 2H).

Ejemplo 8: 5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

8A: N-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-ciano-2-metilpropanamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (257 mg, 1,524 mmol), ácido 2-ciano-2-metilpropanoico (259 mg, 2,287 mmol), HATU (869 mg, 2,287 mmol) y base de Hünig (1,331 ml, 7,62 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a un volumen total de 100 ml con EtOAc. La capa orgánica se lavó con 10 % solución de cloruro de litio (2 x) y salmuera, se secó sobre sulfato de litio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-10 % MeOH en DCM. Proporcionando N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-ciano-2-metilpropanamida (388 mg, 1,398 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 264,1 (M+H)

8B: 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-ciano-2-metilpropanamida de metilo (190 mg, 0,721 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (211 mg, 0,721 mmol), y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (23,48 mg, 0,036 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,081 ml, 2,162 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min a 100 °C. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de litio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 12 g, eluyendo con 0-100 % de EtOAc y después 0-10 % MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (158 mg, 0,393 mmol, 54,5 % de rendimiento).

MS ESI m/z 395,2 (M+H)

8C: Sal de litio del ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (158 mg, 0,401 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (20,17 mg, 0,481 mmol) en agua (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró proporcionando sal de lito del ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (144 mg, 0,360 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido beige. Se usó como tal en la siguiente etapa.

MS ESI m/z 381,2 (M+H)

8: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (20 mg, 0,053 mmol), BOP (34,9 mg, 0,079 mmol), (2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil)metamina (11,21 mg, 0,053 mmol) y base de Hünig (0,046 ml, 0,263 mmol) en ^dM^f(1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 35-75 % de B durante 25 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. 5-[2-(2-Ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida (11,9 mg, 20,7 pmol, 39 %) se aisló.

MS ESI m/z 576 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,32- 11,27 (m, 1H), 9,00- 8,97 (m, 1H), 8,94 (t, J=6,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,19 (br t, J=8,9 Hz, 1H), 6,99 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 4,61 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,88 (d, J=7,3 Hz, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,29-1,16 (m, 1H), 0,57 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 0,30 (br d, J=4,6 Hz, 2H).

Ejemplo 9: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

9A: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida de etilo (310 mg, 1,472 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (598 mg, 2,355 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH²Ch (120 mg, 0,147 mmol) y acetato de potasio (433 mg, 4,42 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se calentó a 100 °C durante 2 h. A esta mezcla cruda se agregó 5-bromo-2-metilnicotinato de etilo (320 mg, 1,311 mmol), y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (42,7 mg, 0,066 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,967 ml, 3,93 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. Después de 15 min, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de litio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se cargó en un cartucho ISCO de 24 g y se purificó usando un sistema ISCO, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo (363 mg, 1,016 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

9B: Sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico: A una mezcla de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo (363 mg, 1,070 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (53,9 mg, 1,284 mmol) en 1,5 ml de agua, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche, la LC-MS indicó la conversión completa. Se concentró a un sólido, se usó como tal en la siguiente etapa. Proporcionando ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (299 mg, 0,864 mmol, 81 % de rendimiento), como un sólido beige.

9: Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (35 mg, 0,112 mmol), 1-(2fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (50,2 mg, 0,225 mmol), Base de Hünig (0,098 ml, 0,562 mmol) y BOP (74,6 mg, 0,169 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación proporcionó el racemato de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilnicotinamida (16,0 mg, 0,031 mmol, 27,3 % de rendimiento). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 17-57 % de B durante 20 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. La separación quiral subsecuente proporcionó 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilnicotinamida (6,1 mg, 0,011 mmol, 10,09 % de rendimiento) y 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilnicotinamida (5,9 mg, 10,97 pmol, 9,75 % de rendimiento).

MS ESI m/z 517,2 (M+H)

9-1 (primera elución): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,95 (s, 1H), 9,23 - 9,07 (m, 2H), 8,44 - 8,27 (m, 2H), 8,14 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 2H), 5,38 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 2 ,13 (s, 3H), 1.49 (br d, J=7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H).

9-2 (segunda elución): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,96 (s, 1H), 9,24 - 9,05 (m, 2H), 8,47 - 8,29 (m, 2H), 8,15 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 2H), 5,38 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 2 ,15 (s, 3H), 1.49 (br d, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H).

9-2 síntesis quiral: Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (45 mg, 0,145 mmol) y BOP (96 mg, 0,217 mmol), (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina (35,5 mg, 0,159 mmol) y base de Hünig (0,126 ml, 0,723 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se diluyó a 100 ml con EtOAc, después se lavó con 2x 10 % LiCl ac., 1x salmuera. Se secó sobre sulfato de litio, después se filtró y se concentró. Se cargó en una columna ISCO de 12 g, se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos y después 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 25 mg del producto, algo menos puro que el óptimo. Se trituró 2x 1:1 hexanos:éter dietílico y se secó. Proporcionando (R)-5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilnicotinamida (19 mg, 0,035 mmol, 24,18 % de rendimiento)

MS ESI m/z (M+H)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,95 (s, 1H), 9,24 - 9,16 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,50 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 5,38 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H), 1,49 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 10: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

10A: 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: Una mezcla de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (202 mg, 1,201 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (320 mg, 1,092 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (21,35 mg, 0,033 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se desgasificó burbujeando N²aunque durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,638 ml, 3,28 mmol) y la mezcla se agitó 30 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en Celite. Usando una columna ISCO de 24 g, El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (223 mg, 0,730 mmol, 66,9 % de rendimiento) como un sólido blanco.

MS ESI m/z 300,2 (M+H)

10B: Sal de lito del ácido 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (223 mg, 0,745 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (37,5 mg, 0,894 mmol) en agua (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar sal de lito del ácido 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (210 mg, 0,699 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido beige el cual se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 286,0 (M+H)

10C: 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metoxinicotinamida: Una mezcla de sal de lito del ácido 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (210 mg, 0,736 mmol), BOP (488 mg, 1,104 mmol) (2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metamina (192 mg, 0,920 mmol), y base de Hünig (0,643 ml, 3,68 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró directamente en Celite y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-10 % MeOH en DCM. 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metoxinicotinamida (282 mg, 0,533 mmol, 72,4 % de rendimiento) se aisló como un aceite marrón.

MS ESI m/z 477,2 (M+H)

10: Una solución de 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metoxinicotinamida (22 mg, 0,046 mmol), ácido propiónico (10,26 mg, 0,139 mmol), anhídrido 1-propanofosfónico (58,8 mg, 0,092 mmol) y base de Hünig (0,056 ml, 0,323 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 80 °Cy se agitó durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-70 % de B durante 19 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida (3,9 mg, 7,3 jmol, 15,9 %).

MS ESI m/z 533,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,85 (s, 1H), 9,03 (t, J=6,4 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 4,59 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,48 2,35 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 11: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida

Una solución de 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metoxinicotinamida (20 mg, 0,042 mmol), ácido isobutírico (11,10 mg, 0,126 mmol), BOP (27,9 mg, 0,063 mmol) y base de Hünig (0,051 ml, 0,294 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 30-70 % de B durante 25 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 45-70 % de B durante 25 min, después una retención de 2 minutos a 70 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida (0,8 mg, 1,5 jmol, 3,5 %).

MS ESI m/z 547,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,86 (s, 1H), 9,09 - 8,94 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 3H), 4,60 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,90 - 2,71 (m, 1H), 1 ,13 (br d, J=6,7 Hz, 6H).

Ejemplo 12: 2-doro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

12A: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-doronicotinato de metilo: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (300 mg, 1,424 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (579 mg, 2,279 mmol), aducto PdCl²(dppf)-CH²Cl²(116 mg, 0,142 mmol) y acetato de potasio (419 mg, 4,27 mmol) en dioxano (8 ml) se calentó a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla cruda agitada de se agregó 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (392 mg, 1,565 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH²Ch (58,1 mg, 0,071 mmol) y la mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque la mezcla durante 5 min. Se agregó rápidamente Carbonato de potasio (393 mg, 2,85 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. Se agregaron un equivalente un 1/2 adicional de bromuro, catalizador y base y el calentamiento a 100 °C se continuo durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (75 ml) y agua (75 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na²SO ⁴) y se concentró a un residuo que se cromatografió en un cartucho de gel de sílice ISCO 40 mg, eluyendo con un gradiente 0-10 % de MeOH/DCM. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-cloronicotinato de metilo (275 mg, 0,795 mmol, 55,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 346,1/348,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,97 (s, 1H), 9,24 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,85 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H).

12B: Sal de litio del ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-cloronicotínico, 1,25: A una suspensión de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-cloronicotinato de metilo (267 mg, 0,772 mmol) en t Hf (6 ml) a temperatura ambiente se agregó monohidrato hidróxido de litio (40,5 mg, 0,965 mmol) como una solución en agua (1 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La concentración y el secado proporcionó sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-cloronicotínico, 1,25 (263 mg, 0,773 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 332,1/334,1 (M+H).

12: Una mezcla de Sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-cloronicotínico, 1,25 (15 mg, 0,044 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metamina (13,82 mg, 0,066 mmol), BOP (21,44 mg, 0,048 mmol) y Et³N (0,018 ml, 0,132 mmol) en DMF a temperatura ambiente se agitó durante 4 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 min, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 2-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida (2,5 mg, 4,8 jmol, 10,9 %).

MS ESI m/z 523,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,95 (s, 1H), 9,36 (br t, J=5,8 Hz, 1H), 9,13 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,46 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 7,37 (br d, J=6,6 Hz, 2H), 4,56 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 2 ,11 (s, 3H).

Ejemplo 13: 5 -{2 -a c e ta m id o im id a z o [1 ,2 -b ]p ir id a z in -6 - i l} -2 - (D ³)m e to x i-6 -m e t i l-N - {1 - [2 - ( t r i f lu o ro m e to x i) fe n il ]e t i l}p ir id in -3 -c a rb o x a m id a

13A: 5-bromo-2-(metoxi-D3)-6-metilnicotinato de metil-D³: A una mezcla agitada rápidamente de ácido 5-bromo-2-hidroxi-6-metilnicotínico (1,20 g, 5,17 mmol) y yodometano-D³(1,931 ml, 31,0 mmol) en cloroformo (100 ml) se agregó carbonato de plata (7,13 g, 25,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó en la oscuridad [envoltura de aluminio] durante 4 d. La mezcla de reacción se filtró aunque Celite, después se concentró a un aceite. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 40 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-75 % de EtOAc en hexanos. 5-bromo-2-(metoxi-D3)-6-metilnicotinato de metil-D³(732 mg, 2,64 mmol, 51,1 % de rendimiento) como un sólido blanco.

MS ESI m/z 266,0 (M+H)

13B: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)-6-metilnicotinato de Metil-D³: Una solución desgasificada de 5-bromo-2-(metoxi-D3)-6-metilnicotinato de metil-D³(300 mg, 1 ,127 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (401 mg, 1,578 mmol), acetato de potasio (171 mg, 1,747 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH²Ch (73,6 mg, 0,090 mmol) en dioxano (7 ml) se calentó a 65 °C con mezclado vigoroso durante la noche. A la mezcla de reacción cruda se agregó N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (240 mg, 1,141 mmol), y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (20,29 mg, 0,031 mmol). La mezcla se desgasificó burbujeando N²aunque durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,557 ml, 3 ,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en Celite. Usando una columna ISCO de 24 g, el material se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)-6-metilnicotinato de metil-D³(195 mg, 0,529 mmol, 51,0 % de rendimiento) como un sólido blanco.

MS ESI m/z 362,2 (M+H)

13C: Sal de litio del ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)-6-metilnicotínico: A una mezcla de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)-6-metilnicotinato de metil-D³(195 mg, 0,540 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (27,2 mg, 0,648 mmol) en agua (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)-6-metilnicotínico, (180 mg, 0,497 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo. El material se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 345,2 (M+H)

13: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-d3)-6-metilnicotínico (30 mg, 0,087 mmol), BOP (57,8 mg, 0,131 mmol), 1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (23,24 mg, 0 ,113 mmol) y base de Hünig (0,076 ml, 0,436 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 30-75 % de B durante 20 min, después de una retención de 3 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar el racemato de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-d3)-6-metil-N-(1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)nicotinamida (24,2 mg, 0,045 mmol, 51,7 % de rendimiento). Este material se proporcionó subsecuentemente para separación quiral, proporcionando 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-d3)-6-metil-N-(1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)nicotinamida (7,7 mg, 0,014 mmol, 16,46 % de rendimiento) y 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-d3)-6-metil-N-(1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)nicotinamida (7,6 mg, 0,014 mmol, 16,25 % de rendimiento). MS ESI m/z 532 (M+H)

13-1 (primera elución): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,91 (s, 1H), 8,67 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 7,35 (br s, 1H), 5,40 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H), 1,46 (d, J=7,0 Hz, 3H).

13-2 (segunda elución): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,91 (s, 1H), 8,67 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=5,6, 3,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 7,35 (br s, 1H), 5,40 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 2 ,57 -2 ,54 (m, 3H), 2 ,11 (s, 3H), 1,46 (d, J=7,0 Hz, 3H)

Ejemplo 14: 5 - {2 -a c e ta m id o im id a z o [1 ,2 -b ]p ir id a z in -6 - i l} -2 - (D ³)m e to x i-N - { [2 - ( t r i f lu o ro m e to x i) fe n i l ]m e t i l}p ir id in -3 -c a rb o x a m id a

14A: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)nicotinato de metil-D³: Una mezcla de ácido (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)borónico (240 mg, 1,091 mmol), 5-bromo-2-(metoxi-D3)nicotinato de metil-D³(250 mg, 0,992 mmol) (el cual se puede preparar usando los procedimientos descritos en el Ejemplo de Solicitud de Patente Estadounidense No. 62/458144), y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (32,3 mg, 0,050 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO ⁴(1,488 ml, 2,98 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en Celite. La mezcla se purificó por cromatografía en columna en el sistema Isco (24 g, 0-10 % MeOH/DCM para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)nicotinato de metil-D³(350 mg, 0,907 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 359,2 (M+H)

14B: Sal de litio del ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)nicotínico: A una mezcla de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)nicotinato de metil-D³(350 mg, 1,008 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (50,7 mg, 1,209 mmol) en agua (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)nicotínico (317 mg, 0,864 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido beige. El material se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 331,1 (M+H)

14: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoxi-D3)nicotínico, (15 mg, 0,045 mmol), BOP (30,1 mg, 0,068 mmol), (2-(trifluorometoxi)fenil)metamina (11,28 mg, 0,059 mmol) y base de Hünig (0,040 ml, 0,227 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxi-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida (12,5 mg, 24,8 pmol, 55,2 %).

MS ESI m/z 504,3 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,90 (s, 1H), 9,05 - 8,86 (m, 2H), 8,73 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,51 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 3H), 4,61 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 2 ,11 (s, 3H).

Ejemplo 15: N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-[2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

15A: N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (225 mg, 1,335 mmol), ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (153 mg, 1,468 mmol), DIEA (0,932 ml, 5,34 mmol) y BOP (885 mg, 2,002 mmol) en DMF (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la agitación durante la noche, el producto se filtró y se secó para proporcionar N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (500 mg, 0,864 mmol, 64,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

El intento de purificación fue inefectivo, ya que el ~40-50 % del material limpio se usó tal cual en las etapas posteriores.

MS ESI m/z 255,1 (M+H)

15B: 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (96 mg, 0,375 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (100 mg, 0,341 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (6,67 mg, 10,23 pmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se desgasificó burbujeando N²durante 5 min. se agregó 2 M de K³PO⁴(0,512 ml, 1,023 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en Celite. Usando un sistema Isco, El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (82 mg, 0,213 mmol, 62,4 % de rendimiento) como un sólido tostado.

MS ESI m/z 386,2 (M+H)

15C: Sal de litio del ácido 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (82 mg, 0,213 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (10,71 mg, 0,255 mmol) en agua (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 90 min. La mezcla de reacción se concentró a un sólido, después se azetropó con tolueno. Proporcionando sal de litio del ácido 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (80 mg, 0,194 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido tostado el cual se puede usar como está en la química subsecuente.

MS ESI m/z 372,2 (M+H)

15: Una mezcla de ácido 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (30 mg, 0,081 mmol), BOP (53,6 mg, 0,121 mmol), (2-(ciclopropilmetoxi)-3-fluorofenil)metamina (15,77 mg, 0,081 mmol) y base de Hünig (0,071 ml, 0,404 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 45-90 % de B durante 22 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-[2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida (1,3 mg, 2,4 pmol, 2,9 %). MS ESI m/z 549 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,90 (br s, 1H), 8,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,06 (m, 4H), 4,63 (br d, J=5,9 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,93 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,71 (s, 1H), 1,39 (s, 6H), 1,36 - 1, 15 (m, 1H), 0,66 - 0,50 (m, 2H), 0,41 - 0,25 (m, 2H).

Ejemplo 16: N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metilpiridin-3-carboxamida

16A: 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo: Una solución desgasificada de 5-bromo-6-metilnicotinato de etilo (600 mg, 2,458 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (874 mg, 3,44 mmol), acetato de potasio (374 mg, 3,81 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH²Cl²(161 mg, 0,197 mmol) en dioxano (10 ml) se calentó a 60 °C con mezclado vigoroso durante la noche. La mezcla de reacción se concentró en Celite, después se purificó por cromatografía instantánea utilizando una columna ISCO de 40 g y eluyendo con 0-90 % de EtOAc en hexanos. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo (490 mg, 1,599 mmol, 65,0 % de rendimiento) como un sólido blanco ceroso. MS ESI m/z 291,8 (M+H)

16B: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnicotinato de etilo: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (226 mg, 1,074 mmol), 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo (272 mg, 0,934 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (18,27 mg, 0,028 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se desgasificó burbujeando N²a través de 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,401 ml, 2,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó secuencialmente con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se cargó en una columna de sílice 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnicotinato de etilo (145 mg, 0,419 mmol, 44,8 % de rendimiento) como un sólido tostado. MS ESI m/z 339,8 (M+H)

16C: Sal de litio del ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnicotínico: A una solución de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnicotinato de etilo (145 mg, 0,427 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (21,52 mg, 0,513 mmol) en agua (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a un sólido y se azetropó con tolueno para proporcionar ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnicotínico (127 mg, 0,388 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo. El material se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 311,8 (M+H)

16: Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnicotínico (15 mg, 0,048 mmol), BOP (32,0 mg, 0,072 mmol), (2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil)metamina (10,27 mg, 0,048 mmol) y base de Hünig (0,042 ml, 0,241 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 min, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metilpiridin-3-carboxamida (9,3 mg, 18,4 jmol, 38,3 %).

MS ESI m/z 507,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,89 (s, 1H), 9,24 - 9,17 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,28 (d, J=11,9 Hz, 2H), 8,04 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 1H), 6,90 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,80 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,17 (br. s., 1H), 0,49 (d, J=6,7 Hz, 2H), 0,22 (d, J=4,6 Hz, 2H).

Ejemplo 17: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-({2-[(1-hidroxipropan-2-il)oxi]fenil}metil)-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

17A: 2-(Oxetan-3-iloxi)benzonitrilo: A una solución de 2-hidroxibenzonitrilo (300 mg, 2,52 mmol), oxetan-3-ol (224 mg, 3,02 mmol) y trifenilfosfina (925 mg, 3,53 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0,734 ml, 3,78 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 d. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se cromatografió en un cartucho de gel de sílice ISCO 40 mg, eluyendo con un gradiente 0-50 % de EtOAc/Hex. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 2-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo (203 mg, 1,159 mmol, 46,0 % de rendimiento) como un aceite ámbar. El material se usó como tal en la siguiente etapa.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,61 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (td, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (td, J=7,6, 0,7 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,30 (quin, J=5,7 Hz, 1H), 5,00 (dd, J=7,5, 6,7 Hz, 2H), 4,90 - 4,80 (m, 2H).

17B: 2-(2-(aminometil)fenoxi)propan-1-ol: A una suspensión de LAH (240 mg, 6,32 mmol) en éter (15 ml) a 0 °C se agregó 2-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo (193 mg, 1,102 mmol) como una solución en 2 ml de éter por goteo durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0 °C y se agregó agua (0,25 ml) con cuidado extremo para minimizar la evolución de gas. Se agregó NaOH (15 % , 0,25 ml) seguido por agua (0,75 ml). La mezcla se agitó 1 h. Se agregó sulfato de magnesio anhidro y la agitación continuó como la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. La filtración y concentración proporcionó 2-(2-(aminometil)fenoxi)propan-1-ol (140 mg, 0,772 mmol, 70,1 % de rendimiento) como un aceite anaranjado. El material se usó como tal en la siguiente etapa.

MS ESI m/z 182,1 (M+H)

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,23 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7 ,15 (dd, J=7,4, 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,90 (td, J=7,4, 1,0 Hz, 1H), 4,46 (quind, J=6,4, 2,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,69 - 3,56 (m, 3H), 1,41 (d, J=6,5 Hz, 3H).

17C: 2-metoxi-6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo:

Una solución desgasificada de 5-bromo-2-metoxi-6-metilnicotinato de metilo (650 mg, 2,499 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (888 mg, 3,50 mmol), acetato de potasio (380 mg, 3,87 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH²Cl²(163 mg, 0,200 mmol) en dioxano (10 ml) se calentó a 60 °C con mezclado vigoroso durante la noche. La mezcla de reacción se concentró en Celite, después se purificó por cromatografía instantánea utilizando un sistema ISCO eluyendo con 0-90 % de EtOAc en hexanos. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 2-metoxi-6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (599 mg, 1,911 mmol, 76 % de rendimiento).

MS ESI m/z 308,3 (M+H)

17D: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxi-6-metilnicotinato de metilo: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (257 mg, 1,221 mmol), 2-metoxi-6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (300 mg, 0,977 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (19,10 mg, 0,029 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se desgasificó burbujeando N²a través de 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,465 ml, 2,93 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en Celite. Usando un sistema ISCO, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxi-6-metilnicotinato de metilo (242 mg, 0,674 mmol, 69,0 % de rendimiento) como un sólido tostado.

MS ESI m/z 356,2 (M+H)

17E: Sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxi-6-metilnicotínico: A una mezcla de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxi-6-metilnicotinato de metilo (240 mg, 0,675 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (34,0 mg, 0,810 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró a un sólido para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxi-6-metilnicotínico (222 mg, 0,618 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido tostado.

MS ESI m/z 341,8 (M+H)

17: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxi-6-metilnicotínico (15 mg, 0,044 mmol), BOP (29,2 mg, 0,066 mmol), 2-(2-(aminometil)fenoxi)propan-1-ol (8,76 mg, 0,048 mmol) y base de Hünig (0,038 ml, 0,220 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente 4 d. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 10-60 % de B durante 20 min, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-({2-[(1-hidroxipropan-2-il)oxi]fenil}metil)-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida (9,8 mg, 19,4 jmol, 44,1 %).

MS ESI m/z 505,4 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,89 (br. s., 1H), 8,75 - 8,55 (m, 1H), 8,35 - 8,18 (m, 2H), 8,00 (br. s., 1H), 7,40 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,28 - 7 ,12 (m, 2H), 7,01 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 1H), 4,47 (d, J=5,2 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,72 (br. s., 2H), 3,67 (br. s., 1H), 3,55 (d, J=14,0 Hz, 1H), 2,53 (d, J=4,0 Hz, 3H), 2,10 (br. s., 2H), 1,27 - 1,19 (m, 3H).

E

( t

18A: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo: Una mezcla de 5-bromo-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo (30o mg, 1,007 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (383 mg, 1,510 mmol), dicloruro de paladio de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno - aducto CH²Cl²(82 mg, 0,101 mmol) y acetato de potasio (198 mg, 2,013 mmol) en dioxano (8 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque la mezcla de reacción durante 1 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (255 mg, 1,209 mmol) y se agregaron dicloruro de paladio de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno - aducto CH²Ch (41,1 mg, 0,050 mmol). Después de la desgasificación burbujeando nitrógeno aunque la mezcla durante 5 min, se agregó rápidamente 2 M de K³PO⁴(ac.) (1,512 ml, 3,02 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1,5 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (50 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración proporcionó un residuo oscuro que se cromatografió en un cartucho de gel de sílice ISCO 24 mg, eluyendo con un gradiente MeOH/DCM 1-10 %. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar un sólido amarillo oscuro que se trituró con éter y se secó para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo (367 mg, 0,933 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 394,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 811,02 (br. s., 1H), 9,52 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,41 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3H).

18B: Sal de litio del ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotínico, 1,5: Monohidrato hidróxido de litio (58,5 mg, 1,392 mmol) como una solución en agua (2 ml) se agregó a 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo (365 mg, 0,928 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se secó para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotínico, 1,5 (349 mg, 0,929 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 366,1 (M+H)

18: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotínico (12 mg, 0,033 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metamina (10,31 mg, 0,049 mmol) y Et³N (0,023 ml, 0,164 mmol) en DMF (0,25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 min, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida (2,8 mg, 5 pmol, 15,2 %).

MS ESI m/z 557,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,99 (s, 1H), 9,45 (d, J=1,7 Hz, 1H), 9,40 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J=6,9 Hz, 2H), 4,57 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo 19: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

19: Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxi-6-metilnicotínico (30 mg, 0,088 mmol), (2-(trifluorometoxi)fenil)metamina (16,80 mg, 0,088 mmol), BOP (58,3 mg, 0,132 mmol) y base de Hünig (0,077 ml, 0,439 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó 3 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó 10 % de solución de cloruro de litio y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO 4 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxi-6-metil-N-(2-(trifluorometoxi)bencil)nicotinamida (29 mg, 0,054 mmol, 61,6 % de rendimiento) como un sólido blancuzco.

MS ESI m/z 515,0 (M+H)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,90 (s, 1H), 8,84 (t, J=6,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7 ,50 -7 ,46 (m, 1H), 7 ,45 -7 ,34 (m, 4H), 4,60 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2 ,13 -2 ,09 (m, 3H).

Ejemplo 20: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(propan-2-iloxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

20A: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo: Una mezcla de ácido (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)borónico (758 mg, 3,45 mmol), 5-bromo-2-metilnicotinato de etilo (765 mg, 3,13 mmol), y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (102 mg, 0,157 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno aunque durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(4,70 ml, 9,40 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en Celite. Usando una columna de sílice 40 g, el material se eluyó con 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo (852 mg, 2,385 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 340,1 (M+H)

20B: Sal de litio del ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico: A una mezcla de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo (852 mg, 2,51 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (126 mg, 3,01 mmol) en agua (3 ml), y la mezcla resultante se agitó 4 h a temperatura ambiente. Se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (20 mg) en agua (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (750 mg, 2,168 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido beige.

MS ESI m/z 311,9 (M+H)

20: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (10 mg, 0,032 mmol), BOP (21,31 mg, 0,048 mmol), (2-isopropoxifenil)metamina (6,63 mg, 0,040 mmol) y base de Hünig (0,028 ml, 0,161 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 20-60 % de B durante 19 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(propan-2-iloxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida (4,3 mg, 9,4 pmol, 29,3 %).

MS ESI m/z 459,3 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,93 (br. s., 1H), 9,14 (br. s., 1H), 8,88 (br. s., 1H), 8,41 - 8,28 (m, 2H), 8,09 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4 ,72 -4 ,60 (m, 1H), 4,45 (d, J=5,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H), 1 ,43 -1 ,19 (m, 6H).

Ejemplo 21:

21A: piridazin-3,6-diol: A un matraz de fondo redondo de 4 cuellos 3 l cargado con furan-2,5-diona (150 g, 1530 mmol) en agua (2000 ml) a temperatura ambiente se agregó sulfato de hidrazina (219 g, 1683 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se mantuvo durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto sólido se aisló por filtración a vacío, se enjuagó con agua. El sólido se secó bajo alto vacío a 50 °C para proporcionar piridazin-3,6-diol (126 g, 74 %) como un sólido blancuzco.

MS ESI (m/z) 113,06 (M+H)

21B: 3,6-dicloropiridazina: a un matraz de fondo redondo 2 l bajo nitrógeno cargado con piridazin-3,6-diol (125 g, 1115 mmol) se agregó POCh (520 ml, 5576 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío a 55-60 °C para obtener una masa espesa la cual se diluyó con EtOAc (1 l). Los contenidos se apagaron lentamente en una solución saturada enfriada con hielo de bicarbonato de sodio a pH ~ 8. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l), salmuera (1 l), se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. Después del secado bajo vacío a 50 °C, se aisló 3,6-dicloropiridazina (151 g, 85 %).

MS ESI (m/z) 150,2 (M+H)

21C: 6-cloropiridazin-3-amina: un reactor de autoclave 2 l se cargó con 3,6-dicloropiridazina (75 g, 503 mmol) y amoníaco acuoso (1,25 l). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se drenó del reactor y se diluyó con agua (1 l). El sólido se aisló por filtración, se enjuagó con agua (500 ml). 6-Cloropiridazin-3-amina (44 g, 67 %) se aisló como un sólido marrón.

MS ESI (m/z) 130,0 (M+H)

21D: N-(6-cloropiridazin-3-il)-4-metilbencensulfonamida: un matraz de fondo redondo de 4 cuellos 2 l se cargó con 6-cloropiridazin-3-amina (90 g, 695 mmol) en piridina (700 ml) a temperatura ambiente. cloruro de p toluenosulfonilo (146 g, 764 mmol) se agregó en 4 porciones. Después que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo crudo se diluyó con acetato de etilo y se vertió en HCl 1 N enfriado con hielo (1 l) con agitación constante. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (1 l) y salmuera (1 l), se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se sometió a suspensión con 10 % de EtOAc en MTBE (500 ml) y se agitó durante 10 min. Los sólidos se aislaron por filtración, el lavado con MTBE. N-(6-Cloropiridazin-3-il)-4-metilbencensulfonamida (89 g, 38 %) se aisló como un sólido marrón pálido.

MS ESI (m/z) 284,1 (M+H)

21E: (Z)-2-(3-cloro-6-(tosilimino)piridazin-1(6H)-il)acetamida: un matraz de fondo redondo de 4 cuellos 2 l se cargó con N-(6-cloropiridazin-3-il)-4-metilbencensulfonamida (89 g, 314 mmol) en DMF (400 ml). Se agregó DIPEA (54,8 ml, 314 mmol) y la mezcla se agitó 10 min a temperatura ambiente. Se agregó yodoacetamida (72,5 g, 392 mmol) la mezcla de reacción se agitó 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó por vertiendo lentamente en agua enfriada con hielo (1 l) y agitación durante 15 min. El sólido se aisló por filtración a vacío, el lavado con agua (1 l) y MTBE (500 ml). (Z)-2-(3-cloro-6-(tosilimino)piridazin-1(6H)-il)acetamida (104 g, 85 %) se aisló como un sólido marrón pálido.

MS ESI (m/z) 339,0 (M-H)

21F: N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida: A un matraz de fondo redondo de 4 cuellos 2 l cargado con (Z)-2-(3-cloro-6-(tosilimino)piridazin-1(6H)-il)acetamida (100 g, 293 mmol) en diclorometano (1000 ml) se agregó anhídrido trifluoroacético (207 ml, 1467 mmol) a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 h y se concentró in vacuo. El residuo crudo se sometió a suspensión con diclorometano (1 l) y se concentró in vacuo (2 x). El material crudo se diluyó con agua (500 ml) y se trató con 10 % solución de bicarbonato de sodio acuoso a pH ~8. Después de agitación 30 min, el sólido se aisló por filtración y se lavó con agua (200 ml). El secado bajo vacío proporcionó N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (74 g, 95 %) como un sólido marrón.

MS ESI (m/z) 265,1 (M+H)

21G: 6-doroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina: un matraz de fondo redondo de 4 cuellos 2 l se cargó con N-(6-doroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (74 g, 280 mmol) en metanol (350 ml). Se agregó agua (350 ml), seguido por carbonato de potasio (38,7 g, 280 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó 15 min. El producto sólido se aisló por filtración a vacío, se enjuagó con agua (100 ml). Se aisló 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (20,2 g, 42 %) como un sólido marrón. El material adicional se aisló de lo filtrado después de la concentración parcial (15 g).

MS ESI (m/z) 169,2 (M+H)

21H: N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida: A un matraz de fondo redondo cargado con 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (35 g, 208 mmol) en DMA (420 ml) se agregó cloruro de acetilo (16,24 ml, 228 mmol) por goteo durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 h y se observó una suspensión marrón espesa. La mezcla de reacción se vertió en agua congelada (1 l) y se agitó 10 min. El producto sólido se aisló por filtración a vacío, se enjuagó con agua para proporcionar N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (36,1 g, 82 %) como un sólido marrón. 8. La masa de reacción se apagó en agua congelada (1 l), se agitó durante 10 minutos.

MS ESI (m/z) 211,2 (M+H)

21I: N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida: A un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno se agregó N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (20 g, 95 mmol) en dioxano (350 ml). 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (36,2 g, 142 mmol), acetato de potasio (28,0 g, 285 mmol), complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano (4,65 g, 5,70 mmol) y dppf (2,106 g, 3,80 mmol) se agregaron bajo burbujeo de nitrógeno constante. Después de terminación de la adición, los contenidos se agitaron y burbujearon con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con metanol (500 ml). Lo filtrado se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se trató con carbón vegetal (3 g). La suspensión se calentó a 50 °C durante 10 min con agitación y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Esto se repitió dos veces y la solución se concentró in vacuo. El residuo crudo se sometió a suspensión con una mezcla 1:1 de EtOAc:DCM (300 ml) y se agitó 15 min. El sólido se aisló por filtración, se enjuagó con acetato de etilo (200 ml) para proporcionar N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida como un sólido cremoso.

21J: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotinato de etilo: En un tubo de 40 ml sellado, a la mezcla de reacción cruda que contiene ácido (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)borónico (598 mg, 2,718 mmol) se agregó 5-bromonicotinato de etilo (414 mg, 1,800 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (35,2 mg, 0,054 mmol). La mezcla se desgasificó burbujeando N²durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(2,70 ml, 5,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 10 min a 100 °C. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml). Los orgánicos se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna de sílice 40 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-10 % MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotinato de etilo (275 mg, 0,803 mmol, 44,6 % de rendimiento).

MS ESI m/z 325,8 (M+H)

21K: Sal de litio del ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotínico: A una solución de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotinato de etilo (275 mg, 0,845 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (42,6 mg, 1,014 mmol) en agua (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotínico (242 mg, 0,733 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido tostado. El material se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 298,5 (M+H)

21: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nicotínico (12 mg, 0,040 mmol), BOP (26,8 mg, 0,061 mmol), (2-(ciclopentiloxi)fenil)metamina (9,65 mg, 0,050 mmol) y base de Hünig (0,035 ml, 0,202 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 20-60 % de B durante 19 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-55 % de B durante 25 min, después una retención de 2 minutos a 55 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[2-(ciclopentiloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida (0,7 mg, 1,5 jmol, 3,7 %).

MS ESI m/z 471,3 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) ⁸9,37 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,30 - 7 ,17 (m, 2H), 6,99 (d, J= ⁸,1 Hz, 1H), 6,89 (t, J=7,4 Hz, 1H), 4,89 (br. s., 1H), 4,49 (d, J=5,4 Hz, 2H), 2 ,12 (s, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 5H), 1,58 (br. s., 2H).

Ejemplo 22: N-{[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

22A: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: A la mezcla de reacción cruda que contiene ácido (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)borónico (516 mg, 2,347 mmol) se agregó 5-bromo-2-metoxinicotinato de metilo (525 mg, 2,134 mmol), y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (69,5 mg, 0,107 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO ⁴(3,20 ml, 6,40 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en el Celite. El material se purificó por cromatografía instantánea usando una columna de sílice 24 g, eluyendo con 0-10 % MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (605 mg, 1,684 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido tostado.

MS ESI m/z 342,1 (M+H)

22B: Sal de litio del ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (605 mg, 1,772 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (89 mg, 2 ,127 mmol) en agua (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (555 mg, 1,696 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido beige. El material se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 328,1 (M+H)

22: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (11 mg, 0,034 mmol), BOP (22,30 mg, 0,050 mmol), (2-(ciclopropilmetoxi)fenil)metamina (7,45 mg, 0,042 mmol) y base de Hünig (0,029 ml, 0,168 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 min, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida (4,3 mg, ^{8 , 8}jmol, 26 %).

MS ESI m/z 487,3 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) ⁸10,93 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,74 (br. s., 2H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,28 - 7 ,17 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J=7,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,90 (d, J= ^{6 , 8}Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,27 (br. s., 1H), 0,57 (d, J=7,3 Hz, 2H), 0,36 (d, J=4,5 Hz, 2H).

Ejemplo 23: N-[3-(4-dorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

23A: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: A un vial cargado con N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (0,5 g, 1,655 mmol), 5-bromo-2-metoxinicotinato de metilo (0,370 g, 1,504 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,123 g, 0,150 mmol) en dioxano (7,52 ml) y se desgasificó con lavado durante 5 min con nitrógeno se agregó solución 2 M de fosfato de potasio tribásico (2,257 ml, 4,51 mmol). El vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C 1 h. Se agregó agua y el sólido amarillo se aisló por filtración a vacío, el lavado con agua. 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (0,3088 g, 0,905 mmol, 60,1 % de rendimiento) se aisló como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 342,1 (M+H)

23B: HCl del ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A un matraz de fondo redondo cargado con 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (0,3088 g, 0,905 mmol) en metanol (4,52 ml) se agregó hidróxido de sodio 1 N (1,809 ml, 1,809 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removió el exceso de solvente in vacuo. La suspensión residual se acidificó con HCl 1 N (~pH 3). Un sólido se aisló por filtración a vacío, sin embargo la mayoría del sólido permaneció en el matraz. El sólido se lavó con agua. Los lotes de sólido se combinaron y secaron bajo vacío. El sólido se trituró con diclorometano (3 x). HCl del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (0,1553 g, 0,427 mmol, 47,2 % de rendimiento) se aisló como un sólido amarillo.

MS ESI m/z 328,0 (M+H)

23: Usando un Bohdan Miniblock XT, ácido clorhídrico de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (8,6 mg, 0,024 mmol) se disolvió en DMF (300 pL). Se agregaron PyBOP (14,76 mg, 0,028 mmol), Base de Hünig (20,65 pl, 0,118 mmol) y 3-amino-1-(4-clorofenil)propan-1-ol (8,78 mg, 0,047 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 20-100 % de B durante 20 min, después una retención de 2 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida (5,9 mg, 11,9 pmol, 49,7 %).

MS ESI m/z 495,3 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,92 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,03 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 7,79 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 5H), 4,69 (br s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,37 (br d, J=5,9 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,96- 1,76 (m, 2H).

Ejemplo 24: 2-fluoro-N-(6-{3-[(3-fenilbutil)carbamoil]fenil}imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-4-carboxamida

24A: N-(3-fenilbutil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida: A una solución de pinacol éster del ácido 3-carboxifenilborónico (1,0 g, 4,03 mmol), HCl de 3-fenilbutan-1-amina (0,749 g, 4,03 mmol) y base de Hünig (1,478 ml, 8,46 mmol) en DMF (12 ml) se agregó BOP (1,783 g, 4,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc el cual se lavó con 10 % de solución de LiCl (3 x) y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en el sistema Isco (80 g, 0-20 % de EtOAc/CH2Ch) para proporcionar N-(3-fenilbutil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (1,02 g, 2,69 mmol, 66,7 % de rendimiento) como un aceite viscoso, claro.

M S E S I m /z 380 ,1 (M H )

24: Un vial que contiene una solución de N-(3-fenilbutil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (19 mg, 0,050 mmol) en dioxano (1 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se agregó una solución de fosfato tripotásico (31,9 mg, 0,150 mmol) en agua (0,1 ml) y desgasificada con nitrógeno. Se agregaron N-(6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-fluoroisonicotinamida (25 mg, 0,085 mmol y precatalizador Xphos de 2a. generación (CAS# 1310584-14-5) (1,971 mg, 2,505 |jmol). El vial se lavó a chorro con nitrógeno y se sacudió a temperatura ambiente. Se agregó catalizador adicional (1,971 mg, 2,505 jmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C con agitación. Los contenidos del vial se transfirieron a cartuchos PL-Thiol SPE de 6 ml (p/MeOH acondicionado) y el producto se eluyó con MeOH (4 ml). Las muestras se soplaron en la secadora de meza Zymark a 35° C durante 2 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 45-85 % de B durante 15 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 2-fluoro-N-(6-{3-[(3-fenilbutil)carbamoil]fenil}imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-4-carboxamida (9,4 mg, 18,5 jmol, 37 %).

MS ESI m/z 509,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 811,87 (s, 1H), 8,60 (t, J=5,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 - 8,44 (m, 2H), 8,24 - 8,17 (m, 2H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,90 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 4H), 7,22 -7,15 (m, 1H), 3,36 - 3,10 (m, 1H), 2,81 (sxt, J=6,8 Hz, 1H), 1,86 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 3H). Nota: Un CH entre 3,36 - 3,10 no es visible debido a la supresión del agua.

Ejemplo 25: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-carboxamida

25A: Sal de litio del ácido 5-Borono-2-metoxinicotínico, y sal de litio de 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato: A un matraz de fondo redondo cargado con 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (0,5 g, 1,706 mmol) en tetrahidrofurano (6,4 ml) y agua (2,1 ml) se agregó monohidrato hidróxido de litio (0,215 g, 5,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 4 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se secó durante la noche bajo vacío. El material se usó crudo en la siguiente etapa.

MS ESI m/z 198,0 (M+H)

25B: Ácido (6-Metoxi-5-((3-fenilbutil)carbamoil)piridin-3-il)borónico y 2-metoxi-N-(3-fenilbutil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida: A una solución de sal de litio del ácido 5-borono-2-metoxinicotínico (0,348 g, 1,706 mmol), HCl de 3-fenilbutan-1-amina, (0,317 g, 1,706 mmol) y base de Hünig (0,626 ml, 3,58 mmol) en DMF (5,69 ml) se agregó BOP (0,755 g, 1,706 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 10 % de solución de LiCl (2 x), agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El material se secó bajo vacío y se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI m/z 329,0 (M+H) y 411,1 (M+H)

25: Un vial cargado con N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (17,55 mg, 0,083 mmol), 2-metoxi-N-(3-fenilbutil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida (41,0 mg, 0,1 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Ch aducto (6,81 mg, 8,33 jmol) en DMF (417 jl) se desgasificó salpicando durante 5 min con nitrógeno. Se agregó solución 2 M de fosfato de potasio tribásico (125 jl, 0,250 mmol), el vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2,5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 min, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-carboxamida (5,4 mg, 11,8 jmol, 14,2 %). MS ESI m/z 459,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,91 (s, 1H), 8,89 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 7,78 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 4H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,26 - 3,12 (m, 2H), 2,78 (br d, J=6,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,81 (br d, J=7,1 Hz, 2H), 1,22 (br d, J=6,7 Hz, 3H).

Ejemplo 26: 5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(2-{[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

26A: Ácido (2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)borónico: Una mezcla de N-(6-doroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-ciano-2-metilpropanamida (110 mg, 0,417 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (169 mg, 0,667 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (34,1 mg, 0,042 mmol) y acetato de potasio (123 mg, 1,251 mmol) en dioxano (2,5 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI (m/z) 274,1 (M+H).

26B: 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo: Una mezcla de ácido (2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)borónico (111 mg, 0,406 mmol), 5-bromo-2-metilnicotinato de etilo (90 mg, 0,369 mmol), y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (12,02 mg, 0,018 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó 2 M de K3PO4 (0,553 ml, 1,106 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 12 g y se purificó, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo (123 mg, 0,282 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI (m/z) 393,4 (M+H).

26C: Sal de litio del ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo (123 mg, 0,313 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (15,78 mg, 0,376 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (5 mg) en agua (0,5 ml) y la agitación continuó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (120 mg, 0,296 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido beige. El material se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI (m/z) 365,1 (M+H).

26: Una mezcla de sal de lito del ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (15 mg, 0,041 mmol), BOP (27,3 mg, 0,062 mmol), (2-((2-(aminometil)fenil)tio)fenil)metanol (12,12 mg, 0,049 mmol) y base de Hünig (0,036 ml, 0,206 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente 3 d. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 15-55 % de B durante 25 minutos, después una retención de 6 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-[2-(2-Ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(2-{[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpiridin-3-carboxamida (12,6 mg, 17,9 pmol, 43,5 %).

MS ESI m/z 592,3 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,40 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 9,14 (br t, J=5,5 Hz, 1H), 8,42 (br d, J=15,3 Hz, 2H), 8,20 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 8,05 - 7,86 (m, 1H), 7,63 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,22 (m, 3H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,66-4,56 (m, 3H), 2,65 (s, 2H), 2,57-2,53 (m, 3H), 1,71 (s, 6H).

Ejemplo 27: 5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

Una mezcla de ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (15 mg, 0,041 mmol), BOP (27,3 mg, 0,062 mmol), (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina (11,02 mg, 0,049 mmol) y base de Hünig (0,036 ml, 0,206 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente 3 d. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 27-67 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-[2-(2-Ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida (8,6 mg, 15,1 jmol, 36,8 %).

MS ESI m/z 570,4 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,21 (s, 1H), 9,29-9,12 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,46-7,31 (m, 2H), 5,47-5,31 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 3H), 1,72 (s, 6H), 1,50 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 28: 5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

28A: N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-ciano-2-metilpropanamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (257 mg, 1,524 mmol), ácido 2-ciano-2-metilpropanoico (259 mg, 2,287 mmol), DIEA (1,331 ml, 7,62 mmol) y HATU (869 mg, 2,287 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a un volumen total de 100 ml con EtOAc. La capa orgánica se lavó con 10 % de solución de LiCl (2 x) y salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-ciano-2-metilpropanamida (388 mg, 1,398 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI (m/z) 264,0 (M+H).

28B: 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-ciano-2-metilpropanamida (190 mg, 0,721 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (211 mg, 0,721 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1 '-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (23,48 mg, 0,036 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se agregó 2 M de K3PO4 (1,081 ml, 2,162 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min a 100 °C. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 12 g y se purificó, eluyendo con 0-100 % de EtOAc seguido por 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (158 mg, 0,393 mmol, 54,5 % de rendimiento).

MS ESI (m/z) 395,2 (M+H).

28C: Sal de litio del ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (158 mg, 0,401 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (20,17 mg, 0,481 mmol) en agua (1,5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2 metoxinicotínico (144 mg, 0,360 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido beige. Se usó como tal en la siguiente etapa.

MS ESI (m/z) 381,2 (M+H).

28: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (20 mg, 0,053 mmol), BOP (34,9 mg, 0,079 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metamina (11,00 mg, 0,053 mmol) y base de Hünig (0,046 ml, 0,263 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente 3 d. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 40-80 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-[2-(2-Ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida (14,4 mg, 25,2 jmol, 47,5 %).

MS ESI m/z 572 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,31 (s, 1H), 9,06 - 8,96 (m, 2H), 8,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,44- 7,33 (m, 2H), 7,30 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 4,60 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).

Ejemplo 29: 5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

Una mezcla de ácido 5-(2-(2-ciano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (20 mg, 0,053 mmol), BOP (34,9 mg, 0,079 mmol), (5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil)metamina (10,27 mg, 0,053 mmol) y base de Hünig (0,046 ml, 0,263 mmol) en D^mF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente 3 d. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 40-80 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-[2-(2-Ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida (6,8 mg, 12,2 jmol, 23 %).

MS ESI m/z 558,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,31 (s, 1H), 8,99 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,91 (br t, J=5,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J=9,3 Hz, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,89 -6,78 (m, 1H), 4,54 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,77 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,21 -1,14 (m, 1H), 0,54 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 0,29 (br d, J=4,6 Hz, 2H).

Ejemplo 30: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida

30A: N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida: A una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (320 mg, 1,898 mmol) en D^cM (8 ml) se agregó trietilamina (0,291 ml, 2,088 mmol), DMAP (23,19 mg, 0,190 mmol) y anhídrido acético (0,197 ml, 2,088 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El producto se filtró y se secó para proporcionar N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (194 mg, 0,912 mmol, 48,0 % de rendimiento) como un sólido tostado. El resto del material permaneció en el licor madre y se dejó a un lado.

M S E S I (m /z ) 210 ,8 (M H ).

30B: Ácido (5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometM)piridin-3-il)borónico: Una mezcla de 5-bromo-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo (300 mg, 1,007 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (383 mg, 1,510 mmol), dicloruro de paladio de 1,1 '-bis(difenillfosfino)ferroceno - aducto de CH2Ch (82 mg, 0,101 mmol) y acetato de potasio (198 mg, 2,013 mmol) en dioxano (100 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 1 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 r. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se usó como tal en la siguiente etapa.

MS ESI (m/z) 264,1 (M+H).

30C: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo: Una mezcla agitada de ácido (5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)borónico (265 mg, 1,008 mmol), N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (255 mg, 1,209 mmol) y complejo de diclorometano-dicloruro de paladio (II)-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (41,1 mg, 0,050 mmol) en dioxano (8 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Después se agregó 2 M de K3PO4 (ac.) (1,512 ml, 3,02 mmol) rápidamente y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1,5 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (50 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración proporcionó un residuo oscuro que se sometió a cromatografía durante la noche en un cartucho de gel de sílice ISCO 24 mg, eluyendo con un gradiente MeOH/DCM 1-10 %. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar un sólido amarillo oscuro que se trituró con éter y se secó para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo (367 mg, 0,933 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI (m/z) 394,2 (M+H).

30D: Sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotínico, 1,5: hidrato de LiOH, (58,5 mg, 1,392 mmol) como una solución en agua (2 ml) se agregó a 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo (365 mg, 0,928 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se secó para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotínico, 1,5 (349 mg, 0,929 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI (m/z) 366,1 (M+H).

30: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nicotínico (12 mg, 0,033 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metamina (9,52 mg, 0,049 mmol), ^bO^p(15,98 mg, 0,036 mmol) y Et3N (0,023 ml, 0,164 mmol) en DMF (0,25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida (4 mg, 7,4 jmol, 22,4 %).

MS ESI m/z 541,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,00 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,43 (t, J=5,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,76 (br. s., 1H), 7,48 (t, J=9,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo 31: N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida

Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-bpridazin-6-M)-2-(tnfluorometM)nicotinico (15 mg, 0,041 mmol), (2-(ciclopropilmetoxi)-3,6-difluorofenil)metamina (8,76 mg, 0,041 mmol), BOP (19,98 mg, 0,041 mmol) y Et3N (0,029 ml, 0,205 mmol) en DMF (0,25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida (2,6 mg, 3,9 jmol, 9,4 %).

MS ESI m/z 561,22, 560,96 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) 5 10,98 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,23 - 8,81 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 6,99 (td, J=9,1, 3,4 Hz, 1H), 4,57 (br d, J=5,0 Hz, 2H), 3,94 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2 ,11 (s, 3H), 1,30 - 1,24 (m, 1H), 0,55 (br d, J= ^{6 , 6}Hz, 2H), 0,30 (br d, J=5,0H z, 2H).

Ejemplo 32: 5-[2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxi-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

32A: N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cianocetamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1,483 mmol), ácido 2-cianoacético (126 mg, 1,483 mmol), DIEA (1,295 ml, 7,41 mmol) y HATU (846 mg, 2,224 mmol) en DMF ^{( 8}ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a un volumen total de 100 ml con EtOAc y se lavó con 10 % de solución de LiCl (2 x) y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron. Se cargó en una columna ISCO de 24 g, se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cianocetamida (187 mg, 0,778 mmol, 52,4 % de rendimiento), como un sólido blancuzco.

MS ESI (m/z) 236,0 (M+H).

32B: 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: Una mezcla de N-(⁶-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cianocetamida (185 mg, 0,785 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (230 mg, 0,785 mmol), y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (20,47 mg, 0,031 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,178 ml, 2,355 mmol) y la mezcla se agitó durante 75 min a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró sobre Celite, después se purificó por cromatografía instantánea usando una columna ISCO de 24 g, eluyendo con 0-100 % de EtOAc seguido por 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (52 mg, 0,139 mmol, 17,72 % de rendimiento).

MS ESI (m/z) 367,2 (M+H)

32C: Sal de litio del ácido 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (52 mg, 0,142 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (7,15 mg, 0,170 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (49 mg, 0,128 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido beige. El material se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI (m/z) 353,1 (M+H)

32: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (16 mg, 0,045 mmol), BOP (30,1 mg, 0,068 mmol), (2-(trifluorometoxi)fenil)metamina (^{8 , 6 8}mg, 0,045 mmol) y base de Hünig (0,040 ml, 0,227 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/Ms preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-[2-(2-Cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxi-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida (^{2 , 8}mg, 5,3 jmol, ^{1 1 , 8}%).

M S E S I m /z 526 (M H )

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,30 (s, 1H), 8,96 (br d, J=2,1 Hz, 2H), 8,72 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,84 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,33 (m, 4H), 4,66 - 4,51 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,97 (d, J=5,2 Hz, 2H).

Ejemplo 33: 5-[2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

Una mezcla de ácido 5-(2-(2-cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (16 mg, 0,045 mmol), BOP (30,1 mg, 0,068 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metamina (9,50 mg, 0,045 mmol) y base de Hünig (0,040 ml, 0,227 mmol) en D^mF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/Ms preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-70 % de B durante 19 minutos, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló 5-[2-(2-Cianocetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida (2,6 mg, 4,8 jmol, 10,6 %).

MS ESI m/z 543,8 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,05- 8,85 (m, 2H), 8,68 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,34 (q, J=9,3 Hz, 2H), 4,67-4,52(m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,44 - 3,38 (m, 3H).

Ejemplo 34: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

34A: 2-(benciloxi)-N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1,483 mmol), ácido 2-(benciloxi)acético (259 mg, 1,557 mmol), DIEA (1,295 ml, 7,41 mmol) y HATU (846 mg, 2,224 mmol) en d Mf (6,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (125 ml) y agua (20 ml). Los orgánicos se lavaron con 10 % de solución de LiCl (2 x) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos seguido por 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 2-(benciloxi)-N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (428 mg, 1,284 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.

MS ESI (m/z) 317,4 (M+H).

34B: 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: Una mezcla de 2-(benciloxi)-N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (210 mg, 0,663 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (214 mg, 0,729 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (21,61 mg, 0,033 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Después se agregó 2 M de K3PO4 (0,994 ml, 1,989 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 12 g y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (159 mg, 0,355 mmol, 53,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

M S E S I (m /z ) 448 ,1 (M H ).

34C: Sal de litio del ácido 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (159 mg, 0,355 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (17,89 mg, 0,426 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 3 d. La mezcla se concentró a un sólido para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (150 mg, 0,311 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido beige. El material se usó crudo en la etapa subsecuente.

MS ESI (m/z) 434,1 (M+H).

34D: 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-metoxinicotinamida: Una mezcla de sal de litio del ácido 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (22 mg, 0,051 mmol), BOP (33,7 mg, 0,076 mmol), HCl de (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metamina (11,65 mg, 0,051 mmol) y base de Hünig (0,044 ml, 0,254 mmol) en DMF (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente 3 d. La mezcla de reacción se diluyó a un volumen total de 75 ml con EtOAc. La capa orgánica se lavó con 10 % de solución de LiCl (2 x) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-metoxinicotinamida (30 mg, 0,044 mmol, 87 % de rendimiento). Se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI (m/z) 609,3 (M+H).

34: Una mezcla de 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-metoxinicotinamida cruda (30 mg, 0,049 mmol) y 10 % de Pd/C (2,62 mg, 2,465 |jmol) en ácido acético (2 ml) se desgasificó por vacío y se inundó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 5 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a un aceite. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 20-60 % de B durante 19 minutos, después durante 5 minutos se mantuvo a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida (4,9 mg, 9,5 jmol, 19,3 %).

MS ESI m/z 519,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,39 (s, 1H), 9,08 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 9,02 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,99 - 7,80 (m, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,49 (br t, J=9,2 Hz, 2H), 4,65 (br d, J=5,9 Hz, 2H), 4,11 (br d, J=5,7 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H).

Ejemplo 35: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

Una mezcla de 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metoxinicotinamida (28 mg, 0,045 mmol) y 10 % de Pd/C (2,386 mg, 2,242 jmol) en EtoH (1,5 ml) se desgasificó por vacío y se inundó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron ácido acético (3 ml) y 10 % de catalizador de Pd/C fresco (10 mg). La mezcla de reacción se desgasificó y se inundó con hidrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a un aceite. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 minutos, después una retención de 6 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se aisló N-{[2-Fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida (5,6 mg, 10,5 jmol, 23,3 %).

MS ESI m/z 535,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (s, 1H), 9,11 - 8,98 (m, 2H), 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 3H), 4,60 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,15-4,10 (m, 2H), 4,09-4,05 (m, 3H), 3,18 (br s, 1H).

Ejemplo 36: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

36A: N-(6-doroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (225 mg, 1,335 mmol), ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (153 mg, 1,468 mmol), y BOP (885 mg, 2,002 mmol) en DMF (8 ml) y DIEA (0,932 ml, 5,34 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se filtró y se secó para proporcionar N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (500 mg, 0,864 mmol, 64,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. El intento de purificación fue inefectivo, de manera que el material impuro (~50 % de pureza) se usó como tal en la química subsecuente.

36B: 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (96 mg, 0,375 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (100 mg, 0,341 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (6,67 mg, 10,23 pmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se desgasificó burbujeando N²a través de 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(0,512 ml, 1,023 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción cruda se concentró directamente en Celite y se purificó por cromatografía instantánea en columna durante la noche en un sistema ISCO (24 g, 0-10 % de MeOH/CH²Ch). Proporcionando 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinato de metilo (82 mg, 0,213 mmol, 62,4 % de rendimiento) como un sólido tostado, parece ser una mezcla de material acilado y no acilado el cual se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI (m/z) 386,2 (M+H)

36C: Ácido 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-2-metoxinicotinato de metilo y 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il-2-metoxinicotinato de metilo (82 mg, 0,213 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) en agua (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó 90 min a temperatura ambiente y se concentró a un sólido. El sólido se azetropó con tolueno para proporcionar ácido 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (80 mg, 0,194 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido tostado y una mezcla con el material no acilado. El material crudo se usó como tal en la química subsecuente.

MS ESI (m/z) 372,2 (M+H)

36: Una mezcla de ácido 5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotínico (39 mg, 0,105 mmol), BOP (69,7 mg, 0,158 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metamina (21,96 mg, 0,105 mmol) y base de Hünig (0,092 ml, 0,525 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 30-80 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar el producto deseado, N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-5-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxinicotinamida (13,9 mg, 0,024 mmol, 46,6 % de rendimiento). Adicionalmente, también se aisló 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metoxinicotinamida (13,2 mg, 0,027 mmol, 52,2 % de rendimiento) [BMT-313951-01-001].

MS ESI m/z 563,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,81 (s, 1H), 9,03 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 8,96 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 4H), 4,58 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).

Ejemplo 37: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-metoxibencil)-2,6-dimetilnicotinamida

37A: (2Z,3E)-2-(1-aminoetiliden)-5-oxohex-3-enoato de etilo: A una solución de (Z)-3-aminobut-2-enoato de etilo (2 g, 15,48 mmol) en etanol (175 ml) se agregó 4-(trimetilsilM)but-3-in-2-ona (2,98 ml, 17,81 mmol) y la solución resultante se agitó a 50 °C durante 2 noches. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a un aceite [en un baño de agua fría]. El producto crudo se cargó en una columna ISCO de 40 g y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos. El producto eluyó a 100 % de EtOAc [última elución] y fue un pico preferiblemente pequeño con la serie detectora a 230 nM y 243 nM. Proporcionando la dieneona deseada como un sólido cristalino amarillo, (2Z,3E)-2-(1-aminoetiliden)-5-oxohex-3-enoato de etilo (1,78 g, 8,12 mmol, 52,5 % de rendimiento).

MS ESI (m/z) 198,3 (M+H)

37B: 5-bromo-2,6-dimetilnicotinato de etilo: NBS (1,928 g, 10,83 mmol) se agregó a una solución de (2Z,3E)-2-(1-aminoetiliden)-5-oxohex-3-enoato de etilo (1,78 g, 9,02 mmol) en etanol (85 ml) y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción cruda se concentró a un aceite, se cargó en una columna ISCO de 80 g y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos. Proporcionando 5-bromo-2,6-dimetilnicotinato de etilo (1,92 g, 7,07 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido amarillo ligeramente cristalino.

MS ESI (m/z) 259,9 (M+H)

37C: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotinato de etilo: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (500 mg, 2,374 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (965 mg, 3,80 mmol), aducto de pdCh(dppf)-CH2Cl2 (194 mg, 0,237 mmol) y acetato de potasio (699 mg, 7,12 mmol) en dioxano (11 ml) se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. 5-bromo-2,6-dimetilnicotinato de etilo (550 mg, 2,131 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (69,4 mg, 0,107 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) se agregaron y la mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se agregó 2 M de K3PO4 (3,20 ml, 6,39 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de litio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotinato de etilo (750 mg, 1,910 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI (m/z) 354,4 (M+H)

37D: Sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotínico: A una mezcla de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotinato de etilo (750 mg, 2,122 mmol) en THF (10 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (107 mg, 2,55 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente y se dejó en el refrigerador durante 3 d. Se agregó monohidrato hidróxido de litio adicional (20 mg) en agua (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotínico (655 mg, 1,812 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

MS ESI (m/z) 326,2 (M+H)

37: Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotínico (20 mg, 0,061 mmol), base de Hünig (0,054 ml, 0,307 mmol), (2-fluoro-5-metoxifenil)metamina (9,54 mg, 0,061 mmol) y BOP (40,8 mg, 0,092 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente 3 d. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante LC/^mS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 30 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: 9-49 % de B durante 20 minutos, después una retención de 2 minutos a 100 % de B; Flujo: 45 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-metoxibencil)-2,6-dimetilnicotinamida (11,3 mg, 0,024 mmol, 39,7 % de rendimiento).

MS ESI (m/z) 463,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 510,93 (s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,12 (br t, J=9,3 Hz, 1H), 6,95 (br s, 1H), 6,86 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 4,47 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 3,66 - 3,59 (m, 3H), 2,57 - 2,54 (m, 6H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo 38: N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-5-(2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotinamida

38A: 5-bromo-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2,6-dimetilnicotinamida: Una mezcla de ácido 5-bromo-2,6-dimetilnicotínico (150 mg, 0,652 mmol), BOP (433 mg, 0,978 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metamina (150 mg, 0,717 mmol) y base de Hünig (0,569 ml, 3,26 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a un volumen total de 75 ml con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con 10 % de solución acuosa de cloruro de litio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos. Proporcionando 5-bromo-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2,6-dimetilnicotinamida (199 mg, 0,463 mmol, 71,0 % de rendimiento) como un sólido blanco.

MS ESI (m/z) 421,2 (M+H)

38B: Acetato de 2-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetilo: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (800 mg, 4,75 mmol), ácido 2-acetoxiacético (588 mg, 4,98 mmol), DIEA (4,14 ml, 23,73 mmol) y BOP (3148 mg, 7,12 mmol) en DMF (18 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la agitación durante la noche, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (125 ml) y agua (20 ml). Los orgánicos se lavaron con 10 % de solución de LiCl (2 x) y salmuera, se secaron sobre sulfato de litio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g, purificando por cromatografía instantánea eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos y después 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando acetato de 2-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetilo (1,079 g, 3,82 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.

MS ESI (m/z) 269,1 (M+H)

38C: Acetato de 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetilo: Una mezcla de acetato de 2-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetilo (54 mg, 0,201 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (82 mg, 0,322 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH²Cl²(16,4 mg, 0,020 mmol) y acetato de potasio (59,2 mg, 0,603 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron 5-bromo-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2,6-dimetilnicotinamida (64 mg, 0,152 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (9,90 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(0,228 ml, 0,456 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en Celite y se cargó en una columna ISCO de 12 g por purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando acetato de 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetilo (78 mg, 0,122 mmol, 80 % de rendimiento).

MS ESI (m/z) 575,4 (M+H)

38: A una mezcla de acetato de 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetilo (78 mg, 0,136 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (6,84 mg, 0,163 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó por cromatografía en columna en el sistema Isco, eluyendo con 0-15 % de MeOH en DCM. Proporcionando un sólido amarillo de N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-5-(2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotinamida (39 mg, 0,072 mmol, 52,9 % de rendimiento).

MS ESI (m/z) 533,4 (M+H)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,37 (s, 1H), 9,09 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 - 7,34 (m, 4H), 5,55 (br t, J=6,1 Hz, 1H), 4,53 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 4,11 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 6H)

Ejemplo 39: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-carboxamida

39A: 2-(benciloxi)-N-(6-doroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida: Una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1,483 mmol), ácido 2-(benciloxi)acético (259 mg, 1,557 mmol), DIEA (1,295 ml, 7,41 mmol) y HATU (846 mg, 2,224 mmol) en DMF (6,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la agitación durante la noche, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (125 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se lavó con 10 % de solución de LiCl (2 x) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 24 g y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos seguido por 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 2-(benciloxi)-N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (428 mg, 1,284 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.

MS ESI (m/z) 317,4 (M+H)

39B: 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo: Una mezcla de 2-(benciloxi)-N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (220 mg, 0,695 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (282 mg, 1,111 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (56,7 mg, 0,069 mmol) y acetato de potasio (204 mg, 2,084 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. Se agregaron 5-bromo-2-metilnicotinato de etilo (150 mg, 0,615 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (20,03 mg, 0,031 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se agregó 2 M de K3PO4 (0,922 ml, 1,844 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró directamente en el Celite y se purificó por cromatografía instantánea usando una columna ISCO de 24 g, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM. Proporcionando 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo (275 mg, 0,556 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido tostado.

MS ESI (m/z) 446,5 (M+H)

39C: Sal de litio del ácido 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico: A una mezcla de 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinato de etilo (275 mg, 0,617 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (31,1 mg, 0,741 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A una solución de monohidrato de LiOH (5 mg) se agregó agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar ácido 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (250 mg, 0,539 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido beige.

MS ESI (m/z) 418,3

39D: 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metilnicotinamida: Una mezcla de ácido 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (20 mg, 0,048 mmol), base de Hünig (0,042 ml, 0,240 mmol), BOP (31,8 mg, 0,072 mmol) y HCl de (2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metamina (12,94 mg, 0,053 mmol) en DMF (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con 10 % de solución de LiCl y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se cargó en una columna ISCO de 4 g y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos. Proporcionando 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metilnicotinamida (25 mg, 0,037 mmol, 77 % de rendimiento).

MS ESI (m/z) 609,6 (M+H)

39: Una mezcla de 5-(2-(2-(benciloxi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-metilnicotinamida (25 mg, 0,041 mmol) y 10 % de Pd/C (10,93 mg, 10,27 |jmol) en ácido acético (2 ml) se desgasificó por vacío y después se inundó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a un aceite. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de amonioacetato; Gradiente: 13-53 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-5-(2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinamida (1,4 mg, 2,64 jmol, 6,44 % de rendimiento).

M S E S I (m /z ) 518 ,9 (M H )

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,38 (s, 1H), 9,28 - 9,15 (m, 2H), 8,40 (s, 2H), 8,15 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,40 (br d, J=7,3 Hz, 2H), 4,58 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4 ,12 (br s, 2H), 3,60 - 3,26 (m, 1H), 2,59 (s, 3H).

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

continuación

L m n l T l r r r n r m m r i n n l

(continuación)

(continuación)

L m n l T l r r r n r m m r i n n l

L m n l T l 7 r r r n r m m r i n n l .

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

L m n l T l r r r n r m m r i n n l

continuación

continuación

L m n l T l 1 r r r n r m m r i n n l .

continuación

T l 11 L m n l T l 11 r rr n r m m ri n n l E m l 2

L m n l T l 12 r r r n r m m r i n n l

L m n l T l 1 r r r n r m m r i n n l

T l 14 L m n l T l 14 r rr n r m m ri n n l E m l 11

continuación

(continuación)

(continuación)

Ejem plo 320: Éter dietílico de la sal disódica de fosfato dihidrógeno de 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetilo, 0,5

320A: (2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fosfato de dibencilo: A una solución de N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-5-(2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotinamida (75 mg, 0,141 mmol) y diisopropilfosforamidita de dibencilo (0,097 ml, 0,296 mmol) en DMF (1,5 ml) y enfriada a 0 °C se agregó 1H-tetrazol (20,72 mg, 0,296 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1,5 h a 0 °C. Se agregó peróxido de hidrógeno, 30 % acuoso (0,144 ml, 1,409 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 30 min adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (85 ml) y 5 % de solución de bifosfato de sodio (30 ml). Los orgánicos se lavaron secuencialmente con 10 % de solución de cloruro de litio (2 x), HCl 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de litio, después se filtraron y se concentraron. Proporcionando (2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fosfato de dibencilo (78 mg, 0,096 mmol, 68,5 % de rendimiento).

MS ESI (m/z) 793,6 (M+H).

320: Una mezcla de (2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fosfato de dibencilo (79 mg, 0,100 mmol) y catalizador de Pearlman (20,99 mg, 0,030 mmol) en etanol (2 ml) se desgasificó por vacío, y después se inundó con una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo el balón de H². Después de 3 h, la mezcla se desgasificó nuevamente y se agitó durante la noche bajo el balón de H². La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con agua. Se aisló un producto impuro y la trituración con solventes orgánicos no mejoró la pureza. Se agregó agua al material crudo y se filtró cuidadosamente a través de un filtro de 0,45 pM. La solución clara resultante se liofilizó para proporcionar éter dietílico de la sal disódica de fosfato dihidrógeno de 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetilo, 0,5 (67 mg, 0,091 mmol, 91 % de rendimiento).

MS ESI (m/z) 613,3 (M+H)

RMN 1H (400 MHz, D²O) 88,34 - 8,24 (m, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 1H), 7,90 - 7,73 (m, 1H), 7,35 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,33 -7,30 (m, 1H), 7 ,27 -7 ,15 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3 ,94 - 3,76 (m, 1H), 2 ,50 -2 ,44 (m, 6H), 1,16 -0,93 (m, 2H) (los protones a 3,85 ppm y 1,04 ppm son de los protones intercambiados separados de solvato de éter dietílico, -OH de fosfonato y -NH de amida).

El Ejemplo 320 es un profármaco del Ejemplo 38. La utilidad de los profármacos viene de la actividad de su metabolito, Ejemplo 38.

Ejem plo 321: 6-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

El compuesto 321 se preparó como en el Ejemplo 14.

MS ESI m/z 523,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,00 (s, 1H), 9,51 - 9,38 (m, 1H), 9,02 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 1H), 4,59 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H).

Ejem plo 322: 6-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

El compuesto 322 se preparó como en el Ejemplo 15.

MS ESI m/z 594,3 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,17 (s, 1H), 8,93 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 7,46 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,58 (br d, J=5,7 Hz, 2H), 2,61 - 2,55 (m, 3H), 2 ,14 (s, 3H).

Ejem plo 323: N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

323A: Una mezcla de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (750 mg, 3,75 mmol), HCl de 3,3-difluoropirroMdina, (673 mg, 4,69 mmol), Pd(OAc⁾²(21,05 mg, 0,094 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)éter [DPEPhos] (202 mg, 0,375 mmol), y monohidrato hidróxido de cesio (7241 mg, 43,1 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se agregó después cloroformo (0,907 ml, 11,25 mmol) y el vial se selló herméticamente y se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente después se filtró a través de Celite. Lo filtrado concentrado se purificó usando una columna ISCO de 40 g, eluyendo con 0-70 % de EtOAc en hexanos para proporcionar 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-5-fluorobenzonitrilo (422 mg, 1,643 mmol, 43,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo el cual se volvió un sólido cristalino después de la sedimentación.

MS ESI m/z 255,0 (M+H)

323B: Una mezcla de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-5-fluorobenzonitrilo (322 mg, 1,267 mmol) y níquel Raney (54,3 mg, 0,633 mmol) en EtOH (2 ml) se desgasificó por vacío y después se agitó bajo un balón de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró en un matraz que contiene 2,5 ml [10 mM] de HCl 4 N en dioxano, después se agitó 10 min. La mezcla se concentró para proporcionar HCl de (2-(aminometil)-4-fluorofenil)(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metanona, (300 mg, 1,046 mmol, 83 % de rendimiento) el cual se usó como tal en la siguiente etapa.

MS ESI m/z 259,0 (M+H)

323: (2-(aminometil)-4-fluorofenil)(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metanona se acopló como se describe en el Ejemplo 14 para proporcionar N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida (14,9 mg, 0,263 mmol, 57 % de rendimiento).

MS ESI m/z 568,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,77 (br s, 1H), 8,95 (br d, J=2,3 Hz, 1H), 8,89 (br s, 1H), 8,73 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,03 (br d, J=9,4 Hz, 1H), 7,79 (br d, J=9,4 Hz, 1H), 7,43 (br s, 1H), 7,30 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 7,24 -7,10 (m, 1H), 4,53 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4 ,03 -3 ,57 (m, 3H), 2 ,50 -2 ,32 (m, 3H), 2 ,12 (s, 3H).

Ejemplo 324: N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-3,5-difluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-

El compuesto 324 se preparó como en el Ejemplo 323.

MS ESI m/z 586,3 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,76 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,91 (dt, J = 11,1 , 5,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04 (br d, J=9,4 Hz, 1H), 7,79 (br d, J=9,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 4 ,70 -4 ,33 (m, 2H), 4 ,11 (s, 3H), 4 ,06 3,38 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2 ,12 (s, 3H).

Ejem plo 325: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-N}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)feml]metN}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

El compuesto 325 se preparó como en el Ejemplo 14.

MS ESI m/z 531,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,94 (s, 1H), 8,66 (br t, J=4,5 Hz, 1H), 8,36 - 8,19 (m, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 - 7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,92 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,78 (q, J=8,6 Hz, 2H), 4,54 - 4,43 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 6H), 2 ,11 (s, 3H).

Ejem plo 326: N-{[5-(cidopropNmetoxi)-2-fluorofeml]metN}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-N}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

El compuesto 326 se preparó como en el Ejemplo 14.

MS ESI m/z 503,0 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,79 (br s, 1H), 8,90 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,90 - 6,77 (m, 1H), 4,48 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 3,77 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H), 1,22 - 1 ,12 (m, 1H), 0,59 - 0,45 (m, 2H), 0,31 -0,22 (m, 2H).

Ejemplo 327: Acetato de ({6-[5-({[2-fluoro-5-(trifluoroiTietoxi)feml]iTietN}carbaiTioN)-2,6-diiTietNpiridm-3-il]iiTiidazo[1,2-

El compuesto 328 se preparó como en el Ejemplo 14.

MS ESI m/z 531,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,81 (br s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,11 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,33 (br d, J=13,5 Hz, 2H), 8,10 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 7,86 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,36 (br d, J=9,1 Hz, 2H), 5,53 - 5,33 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 2 ,19 -2 ,01 (m, 3H), 1,60 - 1,42 (m, 3H), 1,24 -1, 14 (m, 3H).

Ejem plo 329: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-etil-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

El compuesto 329 se preparó como en el Ejemplo 14.

MS ESI m/z 501,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,96 (s, 1H), 9,35 - 9,25 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,44 - 8,25 (m, 2H), 8,11 (br d, J=9,4 Hz, 1H), 7,94 -7 ,79 (m, 2H), 7,77 (br s, 1H), 7,49 (br t, J=9,1 Hz, 1H), 4,61 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 2,89 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2 ,12 (s, 3H), 1,26 -1, 14 (m, 3H).

Ejem plo 330: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-N,2-dimetilpiridin-3-carboxamida

El compuesto 330 se preparó como en el Ejemplo 14.

MS ESI m/z 531,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,79 (br s, 1H), 9,15 (br s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 8,29 - 8,16 (m, 1H), 8,06 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 2H), 6,19 - 5,84 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 3H), 2 ,12 (s, 3H), 1,63 (br d, J=6,0 Hz, 3H).

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejem plo 348: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[1-(4-fluorofenil)etil]-1H-pirazol-4-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

348A: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (500 mg, 4,42 mmol) en DMF (10 ml) se agregó 1,0 M de NaHMDS/THF (4,86 ml, 4,86 mmol) por goteo a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 20 min, 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno (1077 mg, 5,31 mmol) se agregó muy lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó EtOAc y los orgánicos se lavaron con agua. Los orgánicos se recolectaron, se secaron sobre sulfato de litio y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (24 g, hexanos-50 % de EtOAc) para dar 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-4-nitro-1H-pirazol (980 mg, 4,17 mmol, 94 % de rendimiento).

RMN 1H (499 MHz, CDCh) 88,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 5,53 (q, J=7,1 Hz, 1H), 1,95 (d, J=7,0 Hz, 3H).

348B: A 10 % de Pd-C (250 mg, 0,235 mmol) se agregó una solución de 1 -(1-(4-fluorofenil)etil)-4-nitro-1H-pirazol (980 mg, 4,17 mmol) en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente bajo N². La mezcla se agitó bajo un balón de H²a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de Celite. Lo filtrado se concentró a sequedad para dar 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-amina (800 mg, 3,90 mmol, 94 % de rendimiento).

MS ESI m/z 206,1 (M+H)

348: 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-amina (24,5 mg, 0,119 mmol) se acopló con ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (31,0 mg, 0,100 mmol) como se describe en el Ejemplo 14 para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-N)-N-(1-(1-(4-fluorofenN)etN)-1H-pirazol-4-N)-2-metilnicotinamida (35,2 mg, 0,070 mmol, 70 % de rendimiento)

MS ESI m/z 499,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,94 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 2H), 7,89 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,18 (br t, J=8,7 Hz, 2H), 5,65 (q, J=6,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H), 1,80 (br d, J=7,0 Hz, 3H).

Ejem plo 352: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida

352A: A una mezcla de (2-bromo-5-fluorofenil)metamina (1,00 g, 4,90 mmol) en THF (17 ml) se agregó N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (1,832 g, 7,35 mmol) y TEA (1,708 ml, 12,25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre 90 ml de EtOAc y 20 ml de agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de litio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando una columna ISCO de 24 g, eluyendo con 0-70 % de EtOAc en hexanos para proporcionar (2-bromo-5-fluorobencil)carbamato de bencilo (1,33 g, 3,74 mmol, 76 % de rendimiento) como un aceite incoloro el cual llegó a ser un sólido blanco cristalino sobre la bomba. El material se llevó por delante sin purificación adicional. M S? 352B: Una mezcla de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (370 mg, 1,850 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (577 mg, 2,77 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH²Ch (76 mg, 0,092 mmol) en 1,4-dioxano (7,5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla y vial durante 5 min. A esto se agregó fosfato tripotásico, 2 M ac. (2,77 ml, 5,55 mmol). El vial se selló herméticamente, y la solución se agitó a 100 °C durante 20 min. La mezcla cruda se filtró a través de Celite y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó usando una columna ISCO de 12 g, eluyendo con 0-70 % de EtOAc en hexanos para proporcionar 2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo (342 mg, 1,615 mmol, 87 % de rendimiento).

MS ESI m/z 202,0 (M+H)

352C: Una mezcla de 2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo (342 mg, 1,700 mmol) y níquel Raney (72,8 mg, 0,850 mmol) en EtOH (5 ml) se desgasificó por vacío y después se agitó bajo un balón de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de Celite en un matraz que contiene 2,5 ml [10 mM] de HCl 4 N en dioxano. Esta solución se agitó durante 10 min, después se concentró para proporcionar HCl de (2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)metamina (425 mg, 1,583 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco. El material se llevó adelante sin purificación adicional.

MS ESI m/z 206,1 (M+H)

352: Ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (15 mg, 0,048 mmol) se acopló con (2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)metamina (9,89 mg, 0,048 mmol) como se describe en el Ejemplo 14 para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2-metilnicotinamida (12,6 mg, 0,024 mmol, 50 % de rendimiento)

MS ESI m/z 499,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) ⁸10,92 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,10 (br t, J=5,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,11 (d, J= ^{8 , 8}Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (br d, J=5,8 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,21 (br t, J=9,2 Hz, 1H), 4,56 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2 ,55 -2 ,52 (m, 3H), 2 ,11 (s, 3H).

Ejem plos 354 y 355: N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-carbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]acetamida y N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-carbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-²-il]acetamida

354A y 355A: En un matraz de fondo redondo secado en horno de 50 ml se agregó 3-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (457 mg, 2,143 mmol) en THF (4 ml) para dar una solución incolora. Se agregó bromuro de (4-Fluorofenil)magnesio (2,250 ml, 2,250 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La LCMS mostró dos picos de productos probablemente diastereoméricos (M Na = 332,2). La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NH⁴O y se diluyó con EtOAc, las capas se separaron. La capa orgánica se secó y se concentró al producto crudo de 3-((4-fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (766 mg, ^{8 6}% de pureza) como un aceite denso incoloro.

MS ESI m/z 332,2 (M+Na)

354B y 355B: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se agregó 3-((4-fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (254 mg, 0,706 mmol) en CH ²Ch (2 ml) para dar una solución incolora. Se agregó TFA (1 ml, 12,98 mmol). La solución amarilla tostada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La LCMS mostró posiblemente dos diastereómeros con los productos deseados (M H = 210,0). Los volátiles se retiraron para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de (4-fluorofenil)(piperidin-3-il)metanol como un aceite bronceado, el cual se usó en las siguientes etapas de acoplamiento.

MS ESI m/z 210,0 (M+H)

354 y 355: Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (31,1 mg, 0,1 mmol) y BOP (66,3 mg, 0,150 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de (4-fluorofenil)(piperidin-3-il)metanol (35,6 mg, 0,110 mmol) y base de Hünig (0,087 ml, 0,500 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La LC-MS indicó dos picos del producto deseado (M H = 503,5). La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: una retención de 0 minutos a 11 % de B, 11 -51 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Velocidad de Flujo: 20 ml/min; Temperatura de la Columna: 25 C. La recolección de fracción se activó por señales de UV y MS. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Los diastereómeros se asignaron tentativamente.

Se obtuvieron dos diastereómeros: N-(6-(5-(3-((4-fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carbonil)-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (10,5 mg, 0,020 mmol, 20 % de rendimiento) y N-(6-(5-(3-((4fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carbonil)-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (22,7 mg, 0,045 mmol, 45 % de rendimiento).

Diastereoisómero 1:

MS ESI m/z 503,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,03 - 10,87 (m, 1H), 9 ,24 - 8,97 (m, 1H), 8,45 - 8,31 (m, 1H), 8,29 - 8,00 (m, 2H), 7 ,93 - 7,72 (m, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7 ,22 - 7,07 (m, 1H), 6 ,88 -6 ,59 (m, 1H), 4,70 -3 ,99 (m, 2H), 3 ,47 -3 ,19 (m, 1H), 3 ,03 -2 ,58 (m, 3H), 2 ,45 -2 ,27 (m, 3H), 2 ,16 -2 ,07 (m, 3H), 1,86 -1,16 (m, 4H).

Diastereoisómero 2:

MS ESI m/z 503,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,93 (br s, 1H), 9,13 (br d, J=18,3 Hz, 1H), 8 ,43 -8 ,28 (m, 1H), 8 ,25 -8 ,01 (m, 2H), 7,86 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,38 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 7 ,28 -6 ,72 (m, 3H), 4 ,94 -4 ,11 (m, 2H), 3 ,48 -2 ,58 (m, 4H), 2,44 (m, 3H), 2 ,15 -2 ,09 (m, 3H), 1,85 - 1,09 (m, 4H).

Ejem plos 356: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

356A: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se agregó (2-oxopropil)carbamato de terc-butilo (0,173 g, 1 mmol) en THF (1,5 ml) para dar una solución incolora. Cloruro de (4-Fluorobencil)magnesio (4,00 ml, 1,000 mmol) se agregó por goteo. La mezcla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 120 min. La reacción se apagó con solución saturada de NH⁴Cl y la mezcla se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na²SO ⁴y se concentró. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa de desprotección.

356B: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se agregó (3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (0,283 g, 1 mmol) en CH ²Ch (2 ml) para dar una suspensión incolora. Se agregó TFA (1 ml, 12,98 mmol). La solución amarilla tostada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los volátiles se retiraron para proporcionar el producto deseado como un aceite bronceado el cual se llevó durante la noche sin purificación adicional.

MS ESI m/z 166,0 (M+H)

356: Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (31,1 mg, 0,1 mmol) y BOP (66,3 mg, 0,150 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de 1-amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (32,7 mg, 0 ,110 mmol) y base de Hünig (0,087 ml, 0,500 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h (10:00 am). La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: una retención de 0-minutos a 11 % de B, 11 -51 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Velocidad de Flujo: 20 ml/min; Temperatura de la Columna: 25 °C . La recolección de fracción se activó por señales de UV y MS. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se obtuvo 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-2-metilpiridin-3-carboxamida (9,4 mg, 0,020 mmol, 20 % de rendimiento)

MS ESI m/z 477,2 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 88,28 (m, 2H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).

Ejem plos 357: N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)metil]-3-hidroxipiperidin-1-carbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]acetamida

357A: En un matraz de fondo redondo secado en horno de 50 ml se agregó 3-oxopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (227 mg, 1,139 mmol) en THF (2 ml) para dar una solución incolora. Cloruro de (4-Fluorobencil)magnesio (4,78 ml, 1,196 mmol) se agregó por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se apagó con solución saturada de NH⁴Cl y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 3-(4-fluorobencil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (317 mg, 90 % crudo) como un aceite denso incoloro.

357B: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se agregó 3-(4-fluorobencil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (317 mg, 1,025 mmol) en C H ²Ch (2 ml) para dar una solución incolora. Se agregó TFA (1 ml, 12,98 mmol). La solución amarilla tostada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Los volátiles se retiraron para proporcionar el producto deseado (crudo 375 mg) como un aceite oscuro, el cual se usó directamente en la siguiente reacción.

MS ESI m/z 210,0 (M+H)

357: Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotínico (31,1 mg, 0,1 mmol) y BOP (66,3 mg, 0,150 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(4-fluorobencil)piperidin-3-ol (35,6 mg, 0,110 mmol) y base de Hünig (0,087 ml, 0,500 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h (10:00 am). La LC-MS indicó dos picos del producto deseado (M H = 503,1). La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; Gradiente: una retención de 0-minutos a 40 % de B, 40-80 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Velocidad de Flujo: 20 ml/min; Temperatura de la Columna: 25 °C. La recolección de la fracción se activó por señales UV. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se obtuvo N-(6-(5-(3-(4-fluorobencil)-3-hidroxipiperidin-1-carbonil)-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (14,0 mg, 0,026 mmol, 26 % de rendimiento)

MS ESI m/z 503,1 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,05 - 10,82 (m, 1H), 9 ,28 - 8,93 (m, 1H), 8,41 - 8,28 (m, 1H), 8,27 - 8,03 (m, 2H), 7,93 - 7,63 (m, 1H), 7,33 (br t, J=6,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,03 (m, 2H), 7,00 - 6,61 (m, 1H), 4,87 - 4,32 (m, 1H), 3,24 - 2,40 (m, 6H), 2 ,12 (br s, 3H), 1,75 - 1,32 (m, 4H), 2 ,15 (s, 3H).

Ejem plos 358: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-N-(2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2-metilbenzamida

358A: A una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (2,5 g, 14,83 mmol) en DCM (50 ml) se agregó trietilamina (2,274 ml, 16,31 mmol), DMAP (0,181 g, 1,483 mmol) y anhídrido acético (1,539 ml, 16,31 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregaron hexanos (15 ml) y la suspensión se filtró. El secado de la torta filtrada proporcionó N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (2,95 g, 13,31 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo ligero.

MS ESI m/z 211,1 (M+H)

358B: Una mezcla de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (225 mg, 1,068 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (407 mg, 1,602 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH²Ch (87 mg, 0,107 mmol) y acetato de potasio (315 mg, 3,20 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. Se obtuvo ácido (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)borónico (240 mg, 0,982 mmol, 92 % de rendimiento) el cual se llevó durante la noche a la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS ESI m/z 221,1 (M+H)

358C: Al ácido (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)borónico (240 mg, 0,982 mmol) se agregó 5-bromo-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (240 mg, 0,971 mmol) y dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (31,7 mg, 0,049 mmol), el cual después se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se agregó 2 M de K³PO⁴(1,457 ml, 2,91 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min a 100 °C. Después de enfriar 15 min, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos y después 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (313 mg, 0,869 mmol, 89 % de rendimiento).

MS ESI m/z 343,1 (M+H)

358D: A una mezcla de 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (313 mg, 0,914 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (46,0 mg, 1,097 mmol) en 1,5 ml de agua, y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a un sólido para proporcionar sal de litio del ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-2-metilbenzoico (310 mg, 0,832 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido beige. El material se llevó adelante sin purificación adicional.

MS ESI m/z 329,2 (M+H)

358E: Una mezcla de 2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo (342 mg, 1,700 mmol) y níquel Raney (72,8 mg, 0,850 mmol) en EtOH (5 ml) se desgasificó por vacío y después se agitó bajo un balón de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de Celite en un matraz que contiene 2,5 ml [10 mM] de HCl 4 N en 1,4-dioxano. Después de agitación 10 min, la mezcla se concentró para proporcionar HCl de (2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)metamina (425 mg, 1,583 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco el cual se llevó adelante sin purificación adicional.

MS ESI m/z 206,1 (M+H)

358: Una mezcla de ácido 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-2-metilbenzoico (15 mg, 0,046 mmol) y BOP (30,3 mg, 0,069 mmol), (2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)metamina (9,38 mg, 0,046 mmol) y base de Hünig (0,040 ml, 0,228 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó a 2 ml con metanol, después se filtró. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: una retención de 0-minutos a 17 % de B, 17-57 % de B durante 20 minutos, después se mantuvo durante 4 minutos a 100 % de B; Velocidad de Flujo: 20 ml/min; Temperatura de la Columna: 25 °C. La recolección de fracción se activó por señales de UV y MS. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-N-(2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2-metilbenzamida (10,8 mg, 0,021 mmol, 46 % de rendimiento)

MS ESI m/z 516,4 (M+H)

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,80 (br s, 1H), 8,95 (br t, J=5,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 2H), 7,83 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,20 (t, J=9,2 Hz, 1H), 4,57 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 2 ,57 -2 ,55 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2 ,13 (s, 3H).

Ejem plo 434: 3-metoxi-4-(fosfonooxi)benzoato de (R)-(((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)oxi)metil

434A: A una mezcla de vanilato de metilo (250 mg, 1,372 mmol) en DCM (2745 |jl) se agregó N,N-diisopropilfosforamidita de dibencilo (677 jl, 2,058 mmol) seguido portetrazol (0,45 M in acetonitrilo) (4574 jl, 2,058 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 1 h. La TLC indica que el material de partida se ha consumido. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó peróxido de hidrógeno (35 % en agua) (1180 jl, 13,72 mmol). La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La TLC indicó que el producto de la etapa 1 se ha consumido. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró ^{in vacuo.} La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 24 g, 0 - 75 % de EtOAc/Hexanos) proporcionó 4-((bis(benciloxi)fosforil)oxi)-3-metoxibenzoato de metilo (594 mg, 1,343 mmol, 98 % de rendimiento).

MS ESI m/z 443,1 (M+H)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,63 - 7,54 (m, 2H), 7,40 - 7,37 (m, 10H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 5,22 - 5,20 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 - 3,85 (m, 3H).

434B: A una mezcla de 4-((bis(benciloxi)fosforil)oxi)-3-metoxibenzoato de metilo (594 mg, 1,343 mmol) en THF (8951 jl) y agua (4476 jl) a 0 °C se agregó LiOH (64,3 mg, 2,69 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se hizo acídica por la adición de HCl 1 N acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró ^{in vacuo.} La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 24 g, 0 - 100 % de EtOAc/Hexanos) proporcionó ácido 4-((bis(benciloxi)fosforil)oxi)-3-metoxibenzoico (287,1 mg, 0,670 mmol, 50 % de rendimiento).

MS ESI m/z 429,1 (M+H)

434C: A una mezcla de (R)-5-bromo-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilnicotinamida (370 mg, 0,878 mmol) en THF (5856 jl) se agregó NaH (176 mg, 4,39 mmol) en forma de porciones durante 1 min. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 min tiempo en el cual no se indicó el desprendimiento de gas adicional. Se agregó cloroformiato de clorometilo (235 jl, 2,64 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró ^{in vacuo.} La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 24 g, 0 - 50 % de EtOAc/Hexanos) proporcionó (R)-(5-bromo-2-metilnicotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de clorometilo (250,4 mg, 0,487 mmol, 56 % de rendimiento).

MS ESI m/z 514,0 (M+H)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,66 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7 ,58 - 7,54 (m, 1H), 7,41 (br d, J=9,7 Hz, 2H), 6,12 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5 ,73 - 5,67 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,81 (d, J=7,0 Hz, 3H). MS ESI 512,9 (M+H). 434D: Una mezcla de Bis(pinacolato)diboro (135 mg, 0,530 mmol), N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (93 mg, 0,442 mmol), acetato de potasio (130 mg, 1,326 mmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (16 ,17 mg, 0,022 mmol) en 1,4-dioxano (1768 jl) se roció con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó a 100 °C 1 h. La LCMS indicó que el material de partida se ha consumido. La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agregaron (R)-(5-bromo-2-metilnicotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de clorometilo (227 mg, 0,442 mmol), carbonato de potasio (122 mg, 0,884 mmol), y complejo de diclorometanodicloruro de paladio (II)-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (18,04 mg, 0,022 mmol). La mezcla resultante se roció con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se llevó nuevamente a 100 °C y se agitó 1 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró ^{in vacuo.} La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 24 g, MeOH/DCM) proporcionó (R)-(5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de clorometilo (200 mg, 0,213 mmol, 48,3 % de rendimiento). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS ESI m/z 609,1 (M+H)

434E: A una mezcla de ácido 4-((bis(benciloxi)fosforil)oxi)-3-metoxibenzoico (1,23 g, 2,87 mmol), (R)-(5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de clorometilo (1,11 g, 1,823 mmol), y yoduro de sodio (0,410 g, 2,73 mmol) en DMF (18,23 ml) se agregó base de Hünig (3,18 ml, 18,23 mmol). La mezcla resultante se llevó a 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró ^{in vacuo.} El material crudo se obtuvo se trituró con éter dietílico para dar un sólido tostado. El sólido se recuperó en DCM y se corrió a través de un tapón de 12 g de gel de sílice, eluyendo con DCM. Una cantidad significante del producto deseado se encontró en el lavado de DCM el cual se concentró para dar 4-(((benciloxi)(hidroxi)fosforil)oxi)-3-metoxibenzoato de (((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinoil)((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)oxi)metilo (163 mg, 0,179 mmol, 10 % de rendimiento) como un sólido marrón. El material se llevó adelante sin purificación adicional.

MS ESI m/z 910,2 (M+H)

434: A una mezcla de 4-(((benciloxi)(hidroxi)fosforil)oxi)-3-metoxibenzoato de (((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinoil)((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)oxi)metilo (163 mg, 0,179 mmol) y anisol (486 jl, 4,47 mmol) en Dc E (3580 jl) se agregó TFA (689 jl, 8,95 mmol). La mezcla resultante se llevó a 50 °C y se agitó durante 1 h. El material crudo se concentró y se purificó por HPLC prep (C18, Acetonitrilo/Agua/TFA) para dar 3-metoxi-4-(fosfonooxi)benzoato de (R)-(((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)oxi)metilo, TFA (89,4 mg, 0,096 mmol, 53,4 % de rendimiento).

MS ESI m/z 821,0 (M+H)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,12 - 8,85 (m, 2H), 8,21 (br s, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7 ,15 (m, 5H), 6,22 -6,08 (m, 1H), 5 ,85 -5 ,59 (m, 2H), 3,69 (br s, 3H), 2,48 (br s, 3H), 2 ,34 -2 ,02 (m, 3H), 1 ,92 - 1,75 (m, 3H).

El Ejemplo 434 es un profármaco del Ejemplo 9-2. La utilidad del profármaco viene de la actividad de su metabolito, Ejemplo 9-2.

La Publicación de Patente, US2009/0163489, describe los compuestos que inhiben la fosfinoinositida 3-cinasa. El Ejemplo 11 en el documento US2009/0163489 tiene la siguiente estructura:

Cuando el Ejemplo 11 se probó en el ensayo RIPK1 descrito anteriormente, se encontró que tiene una IC⁵⁰de 11 jM .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

R1 es H, halo, alquilo C ^{1 - 3}, haloalquilo C ^{1 - 3}, deuteroalquilo C ^{1 - 3}, alcoxi C ^{1 - 3}, haloalcoxi C ^{1 - 3}, alcoxi C ^{1 - 3}, haloalcoxi C ^{1 - 3}, o deuteroalcoxi C ^{1 - 3};

R2 es H, alquilo C ^{1 - 3}, alcoxi C ^{1 - 3}, haloalquilo C ^{1 - 3}, haloalcoxi C ^{1 - 3}, deuteroalquilo C ^{1 - 3}, deuteroalcoxi C ^{1 - 3}, halo, NH², o CN;

L es C(O)NRa o

alternativamente, -L-A - es -C H ²-N RaC(O)-;

Ra es independientemente H, alquilo C ^{1 -4}, o deuteroalquilo C ^1.4;

alternativamente, Ra es ((fosfonooxi)alquilcarboniloxi)alquilo, ((amino)alquilcarboniloxi)alquilo, ((amino)cicloalquilcarboniloxi)alquilo, ((((fosfonooxi)alquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, ((((fosfonooxi)cicloalquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, ((((amino)alquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonilo, ((((amino)cicloalquil)carboniloxi)alquil)oxicarbonil o ((((fosfonooxi)(alcoxi)benzoil)alquil)oxi carbonilo;

A es alquilo C ^{1 -4}sustituido con 0-1 OH, alcoxi C ^1.4sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C ^{1 -4}sustituido con 0-1 OH, cicloalquil C ^3-6-alquilo C ^{1 - 3}, alquil C ^{1 -3}-cicloalquilo C ^{3 -6}, heterociclil-alquilo C ^0.3en donde el alquilo es sustituido con 0-1 OH y el heterociclo es un anillo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S y es sustituido con 0-2 de OH, halo, o alquilo C ^{1 - 3};

R3 es fenilo, o un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo son sustituidos con 0-3 R3a;

R3a es halo, alquilo C ^{1 -6}, alcoxi C ^{1 -6}, hidroxi-alcoxi C ^{1 -6}, deuteroalquilo C ^{1 -6}, deuteroalcoxi C ^{1 -6}, haloalquilo C ^1.6, haloalcoxi C ^1.6, cicloalquilo C ^{3 -6}, halocicloalquilo C ^{3 -6}, cicloalcoxi C ^{3 -6}, cicloalquil C ^3-6-alcoxi C ^1.3, cicloalquil C ^3-6-deuteroalcoxi C ^{1 - 3}, cicloalquil C ^3-6-haloalcoxi C ^1.3, alcoxi C ^{1 -6}-alquilo C ^1.3, cicloalcoxi C ^3-6-alquilo C ^{1 - 3}, alquil C ^{1 -4}-SO ², cicloalquil C ^3-6-S O ², arilo, aril C ^{6 -10}-O, aril C ^{6 -10}-S, NRcRdCO, (OH)²P(O)-O, heterociclo, heterociclo-O, heterociclo-CH², heterociclo-C(O), en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb;

alternativamente, 2 R3a en los átomos adyacentes pueden unirse para formar -O -C H ²-O, -O -C H ²-C H ², -O -(CH2)3- o -O -(C H ²)²-O-;

Rb, en cada caso, es independientemente OH, alquilo C ^{1 - 3}, hidroxialquilo C ^1.3, alcoxi C ^{1 - 3}, halo, C=O, o haloalquilo C ^1.3, o cicloalquilo C ^{3 -6};

Rc y Rd son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C ^{1 - 3}, deuteroalquilo C ^1.3, cicloalquilo C ^{3 -6}, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, y siendo sustituidos con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

R4 es H, Cl, F, Br, alquilo C ^{1 -4}, alcoxi C ^{1 -4}, haloalquilo C ^{1 -4}, deuteroalquilo C ^{1 -4}, deuteroalcoxi C ^{1 -4}, ciclopropilo, o NReRf:

Re y Rf son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C ^{1 - 3}, deuteroalquilo C ^1.3, cicloalquilo C ^{3 -6}, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo de 4-6 miembros sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

R5 es H, HO, alquil C ^{1 -3}-C(O)O, CN, alcoxi C ^1.3, NRgRh-, (OH)²P(O)O, o NH²CH R 8CO - donde R8 es H, alquilo C ^{1 3}, o alcoxi C ^{1 -3}-alquilo C ^1.3;

R5a y R5b son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C ^1.3,

o R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-2 de F, alquilo C ^{1 - 3}, o haloalquilo C ^{1 - 3}, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S;

o R5 está ausente y R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-1 de F, o alquilo C ^{1 - 3}, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S;

Rg y Rh son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C ^{1 - 3}, deuteroalquilo C ^{1 -3}o cicloalquilo C ^{3 -6}; alternativamente, Rg y Rh, junto con el nitrógeno al cual están unidos, se unen para formar piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, cualquiera de los cuales son sustituidos con 0-3 Ri;

Ri es alquilo C ^{1 - 3}, halo, o haloalquilo C ^{1 -3};

Rj es halo u OH;

R6 es H, o alquilo C ^{1 - 3};

X es N o C -R 7; donde R7 es H, halo, CN, alquilo C ^{1 - 3}, alcoxi C ^{1 -3}, haloalquilo C ^{1 -3}o haloalcoxi C ^{1 -3}; y

n es 0, 1, o 2.

2. Compuestos que tienen la fórmula (I), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato de los mismos, en los que

R 1 es H, halo, alquilo C ^{1 - 3}, haloalquilo C ^{1 - 3}, deuteroalquilo C ^{1 -3}, alcoxi C ^{1 - 3}, haloalcoxi C ^{1 -3}, alcoxi C ^{1 - 3}, haloalcoxi

C ^{1 - 3}, o deuteroalcoxi C ^{1 -3};

R2 es H, alquilo C ^{1 - 3}, alcoxi C ^{1 -3}, haloalquilo C ^{1 -3}, haloa
deuteroalcoxi C NH², o CN;

L es C(O)NRa o -N R aC(O)-;

alternativamente, -L-A- es -C H ²-N RaC(O)-;

Ra es independientemente H, alquilo C ^{1 -4}, o deuteroalquilo C ^1.4;

A es alquilo C ^1-4sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C ^1-4sustituido con 0-1 OH, cicloalquil C ^3-6-alquilo C ^{1 - 3}, alquil C ^{1 -3}-cicloalquilo C ^{3 -6};

R3 es fenilo, o un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo son sustituidos con 0-3 R3a;

R3a es halo, alquilo C ^{1 -6}, alcoxi C ^{1 -6}, hidroxi-alcoxi C ^{1 -6}, deuteroalquilo C ^{1 -6}, deuteroalcoxi C ^{1 -6}, haloalquilo C ^{1 -6}, haloalcoxi C ^{1 -6}, cicloalquilo C ^{3 -6}, halocicloalquilo C ^{3 -6}, cicloalcoxi C ^{3 -6}, cicloalquil C ^3-6-alcoxi C ^{1 - 3}, cicloalquil C ^3-6-deuteroalcoxi C ^{1 - 3}, cicloalquil C ^3-6-haloalcoxi C ^{1 -3}, alcoxi C ^1-6-alquilo C ^{1 -3}, cicloalcoxi C ^3-6-alquilo C ^{1 - 3}, alquil C ^{1 -4}-SO ², cicloalquil C ^3-6-S O ², aril C ^{6 -10}-S, NRcRdCO, heterociclo, heterociclo-O, heterociclo-CH², en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1 -2 heteroátomos seleccionados a partir de N yO , y en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb;

Rb, en cada caso, es independientemente alquilo C ^{1 -3}, halo, C=O, o haloalquilo C ^{1 -3};

Rc y Rd son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C ^{1 - 3}, deuteroalquilo C ^{1 - 3}, cicloalquilo C ^{3 -6}, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, y siendo sustituidos con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

R4 es H, Cl, F, Br, alquilo C ^{1 -4}, alcoxi C ^{1 -4}, haloalquilo C ^{1 -4}, deuteroalquilo C ^{1 -4}, deuteroalcoxi C ^{1 -4}, ciclopropilo, o NReRf:

Re y Rf son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C ^{1 - 3}, deuteroalquilo C ^{1 - 3}, cicloalquilo C ^{3 -6}, o se toman junto con N al cual están unidos para formar un anillo de 4-6 miembros sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de deuterio o halo;

R5 es H, HO, alquil C ^{1 -3}-C(O)O, CN, alcoxi C ^{1 -3}, NRgRh, (OH)²P(O)O, o NH²CH R 8CO - donde R8 es H, alquilo C ^{1 - 3}, o alcoxi C ^{1 -3}-alquilo C ^{1 - 3};

R5a y R5b son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C ^{1 -3},

o R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-1 de F, o alquilo C ^{1 - 3}, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N,

O, y S;

o R5 está ausente y R5a y R5b se toman en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros el cual es sustituido con 0-1 de F, o alquilo C ^{1 - 3}, el anillo heterocíclico tiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S;

Rg y Rh son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C ^{1 - 3}, deuteroalquilo C ^{1 -3}o cicloalquilo C ^{3 -6};

R6 es H, o alquilo C ^{1 - 3};

X es N o C -R 7; donde R7 es H, halo, CN, alquilo C ^{1 - 3}, alcoxi C ^{1 -3}, haloalquilo C ^{1 -3}, o haloalcoxi C ^{1 -3}.

3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-2, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

R3es fenilo, o piridinilo, o pirrolilo, cualquiera de los cuales son sustituidos con 0-3 R3a.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

A es alquilo C ^{1 -4}sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C ^{1 -4}sustituido con 0-1 OH.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

R3es fenilo, sustituido con 0-3 R3a.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

R3a es halo, alquilo C ^{1 -6}, alcoxi C ^{1 -6}o NRcRdCO-.

7. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-5, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

R1 es H, o alquilo C ^{1 -4};

R2 es H, alquilo C ^{1 - 3}, o alcoxi C ^{1 - 3};

R4 es H, Cl, F, o alquilo C ^{1 -4}, alcoxi C ^{1 -4}.

8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

A es -C H ², C D ², -C H ²CH ², -CH(CH3), -CH(CD3), -C H ²CH ²CH(CH ³), -C H ²CH ²CH(OH) o -C H ²-ciclopropilo-.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

L es C(O)NH;

R6 es H;

X es N o C R 7; y

R7 es H o halo.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

X es N.

11. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-9 o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, en el que

X es C R 7.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde el compuesto se selecciona a partir de:

N-[(5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-il)metil]-2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil](D2)metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida;

2-metoxi-5-[2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida;

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida;

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida;

5-[2-(2-cianoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida;

5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofeniljmetil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida;

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida;

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3 carboxamida;

2-doro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxi-6-metil-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxi-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida; N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-[2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida;

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metilpiridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-({2-[(1-hidroxipropan-2-il)oxi]fenil}metil)-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(propan-2-iloxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentiloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida N-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida 2 - fluoro-N-(6-{3-[(3-fenilbutil)carbamoil]fenil}imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-4-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-carboxamida

5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(2-{[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-[2-(2-ciano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida;

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(trifluorometil)piridin-3 - carboxamida

5-[2-(2-cianoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxi-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

5-[2-(2-cianoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-metoxibencil)-2,6-dimetilnicotinamida

N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-5-(2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnicotinamida N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-[(lS)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-3-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(3R)-oxolan-3-iloxi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oxolan-3-iloxi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil](deutero)metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxetan-3-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-({2-[ciclopropil(deutero)metoxi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxi-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoxi-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-(D3)metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-3-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oxolan-3-iloxi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(3R)-oxolan-3-iloxi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(2-metiloxan-4-il)oxi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-[(2-{[(2R,6S)-2,6-dimetiloxan-4-il]oxi}-3-fluorofenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida;

N-({2-[(2,6-dimetiloxan-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil}piridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil](deutero)metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[3-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}piridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](deutero)metil}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxetan-3-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentilmetoxi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclobutilmetoxi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3carboxamida

N-{[2-(cidopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oxolan-3-iloxi]fenil}metil)-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida;

N-({3,5-difluoro-2-[(2-metiloxan-4-il)oxi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclobutilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oxolan-3-iloxi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-3-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-2-metoxipiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil}piridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-({2-[(2,6-dimetiloxan-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil]piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[3-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-[(1R)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]piridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-({2-[(morfolin-4-il)metil]fenil}metil)piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-({2-[(propan-2-iloxi)metil]fenil}metil)piridin-3-carboxamida N-{[3,5-difluoro-2-(oxetan-3-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(2-metilpropoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[2-(2-metilpropoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-[(2-ciclopropoxi-3,5-difluorofenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-({2-[ciclopropil(deutero)metoxi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluorofenil]etil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida N-{1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluorofenil]etil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-[1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopropiliTietoxi)-3,6-difluorofeml]iTietil}-5-(2-acetaiTiidoiiTiidazo[1,2-b]pindazin-6-il}-2-iTietoxipindin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida;

N-{1-[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]etil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(1-ciclopropiletoxi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(1-ciclopropiletoxi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{1-[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]etil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(1-ciclopropiletoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(1-ciclopropiletoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[3-(1-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida N-{[3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-[(3,6-difluoro-2-metoxifenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida N-{[3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-metil-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

N-{[2-(1-ciclopropiletoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](deutero)metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida; N-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida N-{[2-(1-ciclopropiletoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-4,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[4-fluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida 5-(2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il)-N-((3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)metil-d2)-2-metoxinicotinamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclobutilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentiloxi)-6-fluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopropanesulfonil)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentiloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[2-(lH-pirrol-1-il)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[(1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[2-(morfolin-4-il)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[3-(ciclopentiloxi)piridin-2-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida; N-{[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[2-(propan-2-iloxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentiloxi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida N-({2-[(2,6-dimetiloxan-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-[(2-{[(2R,6S)-2,6-dimetiloxan-4-il]oxi}-3-fluorofenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(3R)-oxolan-3-iloxi]fenil}metil)-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-3-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oxolan-3-iloxi]fenil}metil)-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(2-metiloxan-4-il)oxi]fenil}metil)-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-({2-[cidopropil(deutero)metoxi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](deutero)metil}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(cidopropilmetoxi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(cidopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metil-N-[[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[5-(cidopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil](deutero)metil}-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-3-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oxolan-3-iloxi]fenil}metil)-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-({3,5-difluoro-2-[(2-metiloxan-4-il)oxi]fenil}metil)-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-({2-[(2,6-dimetiloxan-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}piridin-3-carboxamida N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil](deutero)metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida; 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-metilpiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-metilpiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](deutero)metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(cidopropilmetoxi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(cidobutilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida;

N-[(3R)-3-(4-dorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida N-{[2-(cidopropilmetoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentilmetoxi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentilmetoxi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclobutilmetoxi)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentiloxi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentiloxi)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(oxolan-3-iloxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentiloxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](deutero)metil}-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metil-N-(3-fenilbutil)piridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metil-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-6-metilpiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]piridin-3-carboxamida N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-(3-fenilbutil)piridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopentiloxi)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida N-{[3-(ciclopentiloxi)piridin-2-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopentiloxi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida N-({2-[ciclopropil(deutero)metoxi]-3,5-difluorofenil}metil)-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](deutero)metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida;

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,4-difluorofenil]metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoxi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-carboxamida

5-{2-acetamido-3-metilimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-({2-[ciclopropil(deutero)metoxi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida;

N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metoxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida

2-metoxi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,4-difluorofenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida

N-{[3,5-difluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}-2-metoxi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-carboxamida

2 - cloro-N-({2-[cidopropil(deutero)metoxi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3 - carboxamida

2-cloro-N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida 2-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida

2-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 2-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 2-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida

2-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

2-cloro-N-{[2-(1-cidobutiletoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

2-doro-N-{[2-doro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida 2 - cloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N,6-dimetil-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](

deutero)metil}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-N,6-dimetil-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-4,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3 - carboxamida

N-[(3,6-difluoro-2-metoxifenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil](deutero)metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclobutilmetoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(cidobutilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{[2-(trifluorometoxi)fenil](deutero)metil}piridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-4,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(1-ciclopentiletoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(1-ciclopentiletoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{[2-(oxolan-3-iloxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{[2-(oxolan-3-iloxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(ciclopentilmetoxi)-4,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-({2-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida;

N-{[3-(ciclopentilmetoxi)piridin-2-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopentilmetoxi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclobutilmetoxi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopentilmetoxi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

N-{[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metilpiridin-3-carboxamida

5- {2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxi-6-metil-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida Dihidrogenfosfato de 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oxoetilo

6- cloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 6-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piridin-3-carboxamida N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoxipiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-carboxamida

Acetato de ({6-[5-({[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il}carbarnoil)metilo

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-etil-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]piridin-3-carboxamida;

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-etil-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}piridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-N,2-dimetilpiridin-3-carboxamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metil-5-(2-{2-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]acetamido}imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piridin-3-carboxamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metil-5-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metil-5-{2-[2-(pirrolidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

5-{2-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metil-5-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metil-5-{2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

5-{2-[2-(dimetilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)-5-(2-((S)-2-hidroxipropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinamida

N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metil-5-{2-[2-(metilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

5-[2-(2-aminoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-carboxamida

Acetato de {[6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2 - il]carbamoil}metilo

N-[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida;

N-[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-2-metil-5-{2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3 - carboxamida

N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-2-metil-5-{2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-carboxamida

N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-[2-(dimetilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[l-(4-fluorofenil)etil]-lH-pirazol-4-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida N-{1-[(4-clorofenil)metil]-lH-imidazol-4-il}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-lH-imidazol-4-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida N-(1-bencil-lH-imidazol-4-il)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-carboxamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-carboxamida

N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-carbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]acetamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-2-metilpiridin-3-carboxamida N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)metil]-3-hidroxipiperidin-1-carbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]acetamida

5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-N-(2-fluoro-5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)bencil)-2-metilbenzamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metilbenzamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2-metilbenzamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-N-{[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metilbenzamida N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-[2-(dimetilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-2-metilbenzamida;

N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-3-fluoro-2-metil-5-{2-[2-(metilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-iljbenzamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-2-metil-N-[(2-phenoxifenil)metil]benzamida

N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-2-metilbenzamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,3-difluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}benzamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2,3-difluoro-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]benzamida 3-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2,4,5-trifluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}benzamida 3-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2,4,5-trifluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}benzamida N-[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-5-fluorobenzamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxibenzamida 3-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-5-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-4-metilbenzamida N-[(3R)-3-(4-dorofenil)-3-hidroxipropil]-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-5-fluoro-4-metilbenzamida N-[(3R)-3-(4-dorofenil)-3-hidroxipropil]-3-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metoxibenzamida 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-6-metoxibenzamida

N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-5-fluorofenil]metil}-3-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metoxibenzamida

N-{[2-(cidopropilmetoxi)fenil]metil}-3-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metoxibenzamida (R)-3-(2-acetamidoiiTiidazo[1,2-b]pindazin-6-il)-2-fluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(tnfluoroiTietoxi)feml)etil-2,2,2-d3)-6-metoxibenzamida

3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-difluoro-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]benzamida; (R) -3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-difluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)benzamida

N-{[2-(4,4-difluoropiperidin-1-carbonil)-5-fluorofenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-difluorobenzamida

N-[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,4-dimetilbenzamida N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,4-dimetilbenzamida N-{[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,4-dimetilbenzamida 5- {2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(trifluorometil)benzamida 2-cloro-N-[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}benzamida

2-cloro-N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}benzamida

6- doro-3-{2-acetairiidoiiTiidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]benzamida

6-cloro-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil]metil}benzamida

6-cloro-N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluorobenzamida 6-cloro-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-{[4-(trifluorometoxi)fenil]metil}benzamida

2-cloro-5-(2-acetaiTiidoiiTiidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-N-[(lR)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]benzamida

2-cloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-4-metilbenzamida 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metilbenzamida

(S) -N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-5-(2-(2-hidroxipropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilbenzamida

(R)-5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilbenzamida; N-[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida

N-[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida

N-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-(2-hidroxi-3-phenoxipropil)-2-metilbenzamida

5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[(1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}-2-metilbenzamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil]metil}-2-metilbenzamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil]metil}-2-metilbenzamida N-{[5-(3,3-difluoroazetidine-1-carbonil)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida

N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-4-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida

N-{[5-(3,3-dimetilpirrolidin-1-carbonil)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida

N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonilJfenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida

5- {2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(piperidin-1-carbonil)fenil]metil}-2-metilbenzamida N-{[5-(1-ciclopropil-lH-pirazol-4-il)-2-fluorofenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metilbenzamida

N-{[2-(1-ciclopropil-lH-pirazol-4-il)-5-fluorofenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metilbenzamida

N-{[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-3,4-difluorofenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6 - metilbenzamida

(R)-3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-6-metilbenzamida

(R)-3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-d3)-6-metilbenzamida;

N-[(3,5-difluoro-2-metoxifenil)metil]-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metilbenzamida N-[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-2-metilbenzamida N-{[5-(2,2-dimetilpirrolidin-1-carbonil)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-2-metilbenzamida

5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-2-(metoxi-d3)-4-metilbenzamida 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-metoxibenzamida N-{[2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-carbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-[2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-2-metoxibenzamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-N-[(2-fluoro-6-metoxifenil)metil]-2-metoxibenzamida

5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-([2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metii}-2-metoxi-4-metilbenzamida N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)-5-(2-(2-hidroxiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxi-4-metilbenzamida

3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,4-difluoro-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]benzamida 3-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}benzamida

3-(2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il)-N-(5-(2,2-dimetilazetidine-1-carbonil)-2-fluorobencil)-2-fluorobenzamida

3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metil-d2)benzamida 3- {2-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}benzamida

N-[(3R)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-2-fluoro-3-(2-{2-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]acetamido}imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzamida

(S)-3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-4-metilbenzamida

(429)3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)metil-d2)-4-metilbenzamida;

4- cloro-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}benzamida 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}benzamida

3-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-4-metilbenzamida y (RH((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnicotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)oxi)metil3-metoxi-4-(phosphonooxi)benzoato.

13. Una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 , o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia.

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 , o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis reumatoide (AR), e insuficiencia cardiaca.