CN114450274A - 作为lrrk2抑制剂的吲唑及氮杂吲唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吲唑及氮杂吲唑化合物，其为LRRK2抑制剂且适用于治疗CNS病症。

Description

作为LRRK2抑制剂的吲唑及氮杂吲唑
技术领域
本发明涉及吲唑及氮杂吲唑化合物，其为LRRK2抑制剂且适用于治疗CNS病症。
背景技术
帕金森氏病(“PD”)为帕金森氏症(一种运动障碍)的最常见形式，及第二种最常见的年龄相关性神经退化性疾病，据估计，其影响超过65岁的群体中的1-2％。PD的特征为震颤、僵硬、姿势不稳定、言谈障碍及运动徐缓。其为失能增强且生活质量减弱的慢性渐进性疾病。除PD之外，帕金森氏症还以一系列病状展现，诸如进行性核上麻痹、皮质基底核退化、多系统萎缩及路易体痴呆。
PD的当前治疗策略主要是姑息性的且集中于利用补充多巴胺激导性疗法降低症状严重程度。目前不存在解决疾病的潜在神经病理学病因的疾病改善疗法，因此构成了未满足的重大医学需求。
长久以来已知PD患者家族成员发生所述疾病的风险相较于一般群体增大。富亮氨酸重复激酶2(“LRRK2”，还称为震颤素(dardarin))为已通过全基因体关联研究连接至PD的286kDa多域蛋白质。脑中的LRRK2表达在受PD影响的区域中最高(Eur.J.Neurosci.2006,23(3):659))且已发现LRRK2定域于路易体中，其为细胞内蛋白质聚集体，被认为是疾病标志。LRRK2中存在点突变的患者呈现的疾病与特发性患者几乎无法区分。虽然超过20个LRRK2突变已与常染色体显性遗传性帕金森氏症有关，但位于LRRK2激酶域内的G2019S突变迄今为止最常见。在>85％的LRRK2相关PD患者中发现此特定突变。已表明，LRRK2中的G2019S突变引起LRRK2激酶活性增强且此活性的抑制为用于治疗PD的治疗标靶。
除PD之外，LRRK2已与其它疾病相关，诸如癌症、麻疯病及克罗恩氏病(Sci.Signal.,2012,5(207),pe2)。由于当前用于治疗PD及与异常LRRK2激酶活性有关的其它病症的治疗选项有限，因此仍需要开发LRRK2抑制剂。
发明内容
本发明涉及式I化合物：
Figure BDA0003528360990000021
或其药学上可接受的盐，其中组成成员定义于本文中。
本发明另外涉及一种医药组合物，所述医药组合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的载剂。
本发明另外涉及一种抑制LRRK2活性的方法，包括使式I化合物或其药学上可接受的盐与LRRK2接触。
本发明另外涉及一种治疗与LRRK2或其功能变异体的表达或活性升高有关疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另外涉及一种治疗患者的神经退化性疾病的方法，包括向所述患者投与治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另外涉及用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另外涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗中使用的药剂。
具体实施方式
本发明涉及LRRK2抑制剂，其为式I化合物：
Figure BDA0003528360990000022
或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1、Cy1-C1-4烷基-、Cy1-C2-4烯基-、Cy1-C2-4炔基-、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd或P(O)RcRd；其中A中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6卤烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd及P(O)RcRd；
环B为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基包括1、2或3个独立地选自N、O及S的成环杂原子；
X2为N或CR2；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；其中X2、X3及X4中不超过两者同时为N；
Cy1是选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烷基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中R1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基，及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
或两个R1基团连同其所连接的原子一起形成C5-7环烷基，其任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
R2及R4各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中R2及R4中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R3是选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-4环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中R3中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基及C3-4环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re、Re1、Re2及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3；
其中若X2为CR2；X3为CR3；且X4为CR4，则A不为-C(＝O)OH或-C(＝O)OCH3；且
其中所述化合物不为：
Figure BDA0003528360990000061
本发明涉及LRRK2抑制剂，其为式I化合物：
Figure BDA0003528360990000062
或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1、Cy1-C1-4烷基-、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中A中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6卤烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
环B为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基包括1、2或3个独立地选自N、O及S的成环杂原子；
X2为N或CR2；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；其中X2、X3及X4中不超过两者同时为N；
Cy1是选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烷基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中R1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
或两个R1基团连同其所连接的原子一起形成C5-7环烷基，其任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
R2及R4各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中R2及R4中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R3是选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-4环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中R3中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基及C3-4环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基，及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re、Re1、Re2及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3；
其中若X2为CR2；X3为CR3；且X4为CR4，则A不为-C(＝O)OH或-C(＝O)OCH3；且
其中所述化合物不为：
Figure BDA0003528360990000101
本发明涉及LRRK2抑制剂，其为式I化合物：
Figure BDA0003528360990000102
或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1、Cy1-C1-4烷基-、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中A中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6卤烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
环B为苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基包括1、2或3个独立地选自N、O及S的成环杂原子；
X2为N或CR2；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；其中X2、X3及X4中不超过两者同时为N；
Cy1是选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烷基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中R1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
R2及R4各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，，其中R2及R4中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R3是选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-4环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中R3中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基及C3-4环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re、Re1、Re2及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3；
其中若X2为CR2；X3为CR3；且X4为CR4，则A不为-C(＝O)OH或-C(＝O)OCH3；且
其中所述化合物不为：
Figure BDA0003528360990000131
Figure BDA0003528360990000141
在一些实施例中，X2为CR2；X3为CR3；且X4为CR4。
在一些实施例中，X2为N；X3为CR3；且X4为CR4。
在一些实施例中，X2为CR2；X3为N；且X4为CR4。
在一些实施例中，X2为CR2；X3为CR3；且X4为N。
在一些实施例中，X2为N；X3为CR3；且X4为N。
在一些实施例中，X2为N；X3为N；且X4为CR4。
在一些实施例中，X2为CR2；X3为N；且X4为N。
在一些实施例中，R2、R3及R4各自为H。
在一些实施例中，R2为H或卤基。在一些实施例中，R2为卤基。在一些实施例中，R2为H。
在一些实施例中，R3为H或卤基。在一些实施例中，R3为卤基。在一些实施例中，R3为H或氟。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，R3为氟。
在一些实施例中，R4为H或卤基。在一些实施例中，R4为卤基。在一些实施例中，R4为H。
在一些实施例中，A为Cy1、Cy1-C2-4烯基-、卤基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、ORa、SRa、NRcC(O)Rb或S(O)2Rb，其中所述C1-6烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施例中，A为Cy1、卤基、C1-6烷基或NRcC(O)Rb，其中所述C1-6烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施例中，A为Cy1、卤基，或任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施例中，A为甲基。
在一些实施例中，A为卤基。
A为碘、溴、氯或氟。
在一些实施例中，A为碘或溴
在一些实施例中，A为碘。在一些实施例中，A为溴。
在一些实施例中，Cy1-C2-4烯基-。
在一些实施例中，A为Cy1。
在一些实施例中，Cy1为C6-10芳基或5至14元杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施例中，Cy1为苯基或5元、6元或8元杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代；卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施例中，Cy1是选自C3-10环烷基及4至14元杂环烷基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代；卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施例中，Cy1是选自C3-7环烷基及4至6元杂环烷基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施例中，Cy1是苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、氧代基二氢吡啶基、异噻唑基、吡咯基、环丙基、嘧啶基、三唑基、氧代基噁唑基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、二氢呋喃基、四氢哌喃基、环丁基、噻吩并[2,3-c]吡啶基，或哒嗪基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd.
在一些实施例中，Cy1是苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、氧代基二氢吡啶基、异噻唑基、吡咯基、环丙基或嘧啶基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施例中，Cy1是苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基或苯并噁唑基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施例中，Cy1是苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、氧代基二氢吡啶基、异噻唑基、吡咯基、环丙基或嘧啶基。
在一些实施例中，Cy1是苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基。
在一些实施例中，Cy1是苯基、呋喃基或吡啶基。
在一些实施例中，Cy1是呋喃基。
在一些实施例中，Cy1是噁唑基。
在一些实施例中，Cy1是环丙基。
在一些实施例中，环B为5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基包括1、2或3个独立地选自N、O及S的成环杂原子。
在一些实施例中，环B为6元杂芳基，其中所述6元杂芳基包括1、2或3个成环N原子。
在一些实施例中，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、氧代基二氢吡啶基、噻吩并吡啶基或吲唑基。
在一些实施例中，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基或异噁唑基。
在一些实施例中，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、氧代基二氢吡啶基、噻吩并吡啶基、吲唑基、二氢-5H-环戊并[c]吡啶基，或喹啉基。
在一些实施例中，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基或呋喃基。
在一些实施例中，环B为苯基。
在一些实施例中，环B为吡啶基。
在一些实施例中，环B为嘧啶基。
在一些实施例中，环B为噻唑基。
在一些实施例中，环B为吡咯基。
在一些实施例中，环B为呋喃基。
在一些实施例中，环B为吡唑基。
在一些实施例中，环B为咪唑基。
在一些实施例中，环B为异噻唑基。
在一些实施例中，环B为异噁唑基。
在一些实施例中，各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基及ORa1。
在一些实施例中，各R1独立地选自H、卤基及C1-6烷基。
在一些实施例中，R1独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、异丙基、异丙烯基、-CH＝CH2、C≡CH、CHF2、CF3、OH、甲氧基、OCF3及环丙基。
在一些实施例中，各R1独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、异丙基、异丙烯基、-CH＝CH2、C≡CH、CHF2、CF3、OH、甲氧基及OCF3。
在一些实施例中，各R1独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、-CH＝CH2、CHF2、CF3、OH及甲氧基。
在一些实施例中，各R1独立地选自H、F、Cl、Br、I及CH3。
在一些实施例中，两个R1基团连同其所连接的原子一起形成C5-7环烷基，其任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在一些实施例中，两个R1基团连同其所连接的原子一起形成环戊烷基团。
在一些实施例中，n为0、1或2。
在一些实施例中，n为0或1。
在一些实施例中，n为0。
在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，n为2。
在一些实施例中，n为1或2。
在一些实施例中，所述化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1；
环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、氧代基二氢吡啶基、噻吩并吡啶基、吲唑基、二氢-5H-环戊并[c]吡啶基，或喹啉基；
X2为N或CR2；
X3为CR3；
X4为CR4；
Cy1是苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、氧代基二氢吡啶基、异噻唑基、吡咯基、环丙基、嘧啶基、三唑基、氧代基噁唑基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、二氢呋喃基、四氢哌喃基、环丁基、噻吩并[2,3-c]吡啶基，或哒嗪基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、异丙基、异丙烯基、-CH＝CH2、C≡CH、CHF2、CF3、OH、甲氧基、OCF3及环丙基；
R2、R3及R4各自为H；
各Ra、Rb、Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd及Ra1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3。
在一些实施例中，所述化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1；
环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、氧代基二氢吡啶基、噻吩并吡啶基或吲唑基；
X2为N或CR2；
X3为CR3；
X4为CR4；
Cy1是苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、氧代基二氢吡啶基、异噻唑基、吡咯基、环丙基或嘧啶基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基及ORa1；
R2、R3及R4各自为H；
各Ra、Rb、Rc、Rd及Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd及Ra1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3。
在一些实施例中，所述化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1；
环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基或异噁唑基；
X2为N或CR2；
X3为CR3；
X4为CR4；
Cy1是苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基或苯并噁唑基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基及ORa1；
R2、R3及R4各自为H；
各Ra、Rb、Rc、Rd及Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd及Ra1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3。
进一步应了解，出于清楚起见而描述于相应实施例的上下文中的某些本发明特征还可组合提供于单个实施例中(虽然希望实施例的组合如同以多种相关形式书写一般)。相反，为了简便起见而描述于单个实施例的上下文中的本发明的各种特征还可分开或以任何适合的子组合形式提供。因此，预期描述为式I化合物的实施例的特征可以任何适合的组合形式组合。
在本说明书中的多处，化合物的某些特征以群组或范围方式揭示。具体来说，希望此揭示内容包含此类群组及范围的成员的每一个别子组合。举例来说，术语“C1-6烷基”具体地旨在个别地揭示(不限于)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
其中n为整数的术语“n元”通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目为n。举例来说，哌啶基为6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5元杂芳环的实例，吡啶基为6元杂芳环的实例，且1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基的实例。
在本发明书中的多处，可描述定义二价连接基团的变量。特别希望各连接型取代基包含连接型取代基的正向及后向形式。举例来说，-NR(CR'R")n-包含-NR(CR'R")n-及-(CR'R")nNR-，且旨在个别地揭示每一种形式。在结构需要连接基团的情况下，针对所述基团所列的马库什变量(Markush variables)应理解为连接基团。举例来说，若结构需要连接基团且所述变量的马库什基团定义列有“烷基”或“芳基”，则应理解，“烷基”或“芳基”分别表示连接型亚烷基或亚芳基。
术语“取代”表示原子或原子基团作为连接至另一基团的“取代基”在形式上置换氢。除非另外指明，否则术语“取代”是指任何程度的取代，例如单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中允许此类取代。独立地选择取代基，且取代可发生于化学上可及的任何位置。应理解，指定原子处的取代受价数限制。应理解，指定原子处的取代产生化学稳定分子。短语“任选经取代”表示未经取代或经取代。术语“取代”表示氢原子被移除且经取代基置换。单个二价取代基(例如氧代基)可置换两个氢原子。
术语“Cn-m”表示包含端点的范围，其中n及m为整数且表示碳数。实例包含C1-4、C1-6及其类似者。
单独或与其它术语组合使用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于一个C-H键经烷基与化合物其余部分的连接点置换的烷烃。在一些实施例中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包含(但不限于)诸如以下化学基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高碳数同系物，诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基；以及其类似者。
单独或与其它术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于一个C-H键经烯基与化合物其余部分的连接点置换的烯烃。术语“Cn-m烯基”是指具有n至m个碳原子的烯基。在一些实施例中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。烯基的实例包含(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基及其类似基团。
单独或与其它术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一或多个碳-碳参键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于一个C-H键经烷基与化合物其余部分的连接点置换的炔烃。术语“Cn-m炔基”是指具有n至m个碳原子的炔基。实例炔基包含(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基以及其类似基团。在一些实施例中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
单独或与其它术语组合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于两个C-H键经亚烷基与化合物其余部分的连接点置换的烷烃。术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包含(但不限于)乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基以及其类似基团。
单独或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中所述烷基如上文所定义。术语“Cn-m烷氧基”是指其中烷基具有n至m个碳原子的烷氧基。实例烷氧基包含甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基及其类似基团。在一些实施例中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。术语“Cn-m二烷氧基”是指具有式-O-(Cn-m烷基)-O-的连接基团，其中烷基具有n至m个碳原子。实例二烷氧基包含-OCH2CH2O-及OCH2CH2CH2O-。在一些实施例中，Cn-m二烷氧基的两个O原子可连接至同一B原子以形成5元或6元杂环烷基。
术语“氨基”是指具有式-NH2的基团。
单独或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其还可写成C(O)。
术语“氰基”或“腈”是指具有式-C≡N的基团，其还可写成-CN。
单独或与其它术语组合使用的术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘。在一些实施例中，“卤基”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施例中，卤基为F。
如本文所用，术语“卤烷基”是指其中一或多个氢原子已经卤素原子置换的烷基。术语“Cn-m卤烷基”是指具有n至m个碳原子及至少一个直到{2(n至m)+1}个卤素原子的Cn-m烷基，所述卤素原子可以是相同或不同的。在一些实施例中，卤素原子为氟原子。在一些实施例中，卤烷基具有1至6个或1至4个碳原子。实例卤烷基包含CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、C2Cl5及其类似基团。在一些实施例中，卤烷基为氟烷基。
单独或与其它术语组合使用的术语“卤烷氧基”是指具有式-O-卤烷基的基团，其中所述卤烷基如上文所定义。术语“Cn-m卤烷氧基”是指其中卤烷基具有n至m个碳的卤烷氧基。实例卤烷氧基包含三氟甲氧基以及其类似基团。在一些实施例中，卤烷氧基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
术语“氧代基”是指作为二价取代基的氧原子，其在连接至碳时形成羰基，或连接至杂原子而形成亚砜或砜基团，或N-氧化物基团。在一些实施例中，杂环基可任选经1或2个氧代基(＝O)取代基取代。
术语“硫离子基”是指作为二价取代基的硫原子，其在连接至碳时形成硫羰基(C＝S)。
提及成环N原子时，术语“氧化”是指成环N-氧化物。
提及成环S原子时，术语“氧化”是指成环磺酰基或成环亚磺酰基。
术语“芳族”是指具有一或多个多不饱和环的碳环或杂环，所述多不饱和环具有芳族特性(即，具有(4n+2)个非定域π(pi)电子，其中n为整数)。
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基，其可以是单环或多环(例如具有2个稠合环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包含例如苯基、萘基以及其类似基团。在一些实施例中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施例中，芳基具有6个碳原子。在一些实施例中，芳基具有10个碳原子。在一些实施例中，芳基为苯基。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有至少一个选自硫、氧及氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施例中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫及氧的杂原子环成员。在一些实施例中，杂芳基部分中的任何成环N可为N-氧化物。在一些实施例中，杂芳基具有5至14个环原子，包含碳原子及1、2、3或4个独立地选自氮、硫及氧的杂原子环成员。在一些实施例中，杂芳基具有5至10个环原子，包含碳原子及1、2、3或4个独立地选自氮、硫及氧的杂原子环成员。在一些实施例中，杂芳基具有5至6个环原子及1或2个独立地选自氮、硫及氧的杂原子环成员。在一些实施例中，杂芳基为五元或六元杂芳基环。在其它实施例中，杂芳基为八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。实例杂芳基包含(但不限于)吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基及其类似基团。
五元杂芳基环为具有五个环原子的杂芳基，其中一或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O及S。示范性五元环杂芳基包含噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六元杂芳基环为具有六个环原子的杂芳基，其中一或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O及S。示范性六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、异吲哚基及哒嗪基。
单独或与其它术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳族烃环系统(单环、双环或多环)，包含环化的烷基及烯基。术语“Cn-m环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包含单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团及螺环。环烷基可具有3、4、5、6或7个成环碳(C3-7)。在一些实施例中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施例中，环烷基为单环。在一些实施例中，环烷基为单环或双环。在一些实施例中，环烷基为C3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可任选氧化以形成氧代基或硫离子基。环烷基还包含亚环烷基。在一些实施例中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包含其中一或多个芳族环与环烷基环稠合(即，具有共用的一键)的部分，例如环戊烷、环己烷及其类似物的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的环烷基可经由任何成环原子(包含稠合芳族环的成环原子)连接。环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基以及其类似基团。在一些实施例中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系统，其可任选含有一或多个亚烯基作为环结构的一部分，所述环系统具有至少一个独立地选自氮、硫、氧及磷的杂原子环成员，且具有4至10个环成员、4至7个环成员或4至6个环成员。术语“杂环烷基”内包含4元、5元、6元及7元单环杂环烷基。杂环烷基可包含单环或双环(例如具有两个稠合或桥接环)或螺环环系统。在一些实施例中，杂环烷基为具有1、2或3个独立地选自氮、硫及氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子及杂原子可任选氧化以形成氧代基或硫离子基或其它氧化键联(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可经季铵化。杂环烷基可经由成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施例中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包含其中一或多个芳族环与杂环烷基环稠合(即，具有共用的一键)的部分，例如哌啶、吗啉、氮呯等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的杂环烷基可经由任何成环原子(包含稠合芳族环的成环原子)连接。
在某些地方，定义或实施例是指特定环(例如氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指明，否则这些环可连接至任何环成员，只要不超出原子价数。举例来说，氮杂环丁烷环可在环的任何位置连接，而氮杂环丁烷-3-基环在3-位置连接。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如具有一或多个立体中心)。除非另外指明，否则意指所有立体异构体，诸如对映异构体及非对映异构体。含有经不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。所属领域中已知如何从光学非活性起始物质制备光学活性形式的方法，诸如解析外消旋混合物或立体选择性合成。烯烃、C＝N双键及其类似者的许多几何异构体还可存在于本文所述的化合物中，且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式及反式几何异构体已描述且可以异构体混合物形式或以经分离的异构体形式分离。
化合物的外消旋混合物的解析可通过所属领域中已知的许多方法中的任一者来进行。一种方法包含使用手性解析酸进行分步再结晶，所述手性解析酸为光学活性成盐有机酸。适用于分步再结晶方法的解析剂为例如光学活性酸，诸如酒石酸的D及L形式、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、杏仁酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)。适用于分步结晶方法的其它解析剂包含α-甲基苯甲胺的立体异构纯形式(例如S及R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黄碱(norephedrine)、麻黄碱(ephedrine)、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷及其类似物。
外消旋混合物的解析还可通过装填有光学活性解析剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱洗脱来进行。适合的洗脱溶剂组合物可通过所属领域的技术人员来确定。
在一些实施例中，本发明化合物具有(R)-构型。在其它实施例中，所述化合物具有(S)-构型。在具有超过一个手性中心的化合物中，除非另外指明，否则化合物中的每一个手性中心可独立地为(R)或(S)。
本发明化合物还包含互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包含质子转移互变异构体，所述互变异构体的异构质子化状态具有相同经验式及总电荷。质子转移互变异构体实例包含酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对，以及其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-异吲哚，以及1H-及2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而在空间上锁定成一种形式。
本发明的化合物还可包含存在于中间物或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包含原子数相同、但质量数不同的那些原子。举例来说，氢同位素包含氚及氘。本发明化合物的一或多个组成原子可经天然或非天然丰度的原子同位素置换或取代。在一些实施例中，化合物包含至少一个氘原子。举例来说，本发明化合物中的一或多个氢原子可经氘置换或取代。在一些实施例中，化合物包含两个或更多个氘原子。在一些实施例中，化合物包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。用于将同位素纳入有机化合物中的合成方法为所属领域中已知的(Alan F.Thomas的Deuteriμm Labeling in Organic Chemistry(NewYork,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；Jens Atzrodt,Volker Derdau,ThorstenFey and Jochen Zimmermann的The Renaissance of H/D Exchange,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765；James R.Hanson的The Organic Chemistry ofIsotopic Labelling,Royal Society of Chemistry,2011)。经同位素标记的化合物可用于各种研究中，诸如NMR谱、代谢实验及/或分析。
如本文所用，术语“化合物”旨在包含所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素。术语还指以任何方式制备，例如以合成方式、经由生物过程(例如代谢或酶转化)或其组合制备的本发明化合物。
所有化合物及其药学上可接受的盐均可连同诸如水及溶剂(例如水合物及溶剂合物)的其它物质一起存在或可经分离。呈固态时，本文所述的化合物及其盐可以各种形式存在，且可例如呈溶剂合物(包含水合物)的形式。化合物可呈任何固态形式，诸如多晶型物或溶剂合物，因此除非另外明确指示，否则本说明书中对化合物及其盐的提及应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
在一些实施例中，本发明的化合物或其盐基本上经分离。“基本上经分离”表示化合物至少部分地或基本上由其形成或检测于其中的环境分离。部分分离可包含例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可包含组合物含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物及/或剂型。
如本文所用，表述“环境温度”及“室温”为所属领域中所理解的，且通常指温度，例如反应温度，其约为在其中进行反应的室温，例如约20℃至约30℃的温度。
本发明还包含本文所述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物，其中亲本化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式而经修饰。药学上可接受的盐的实例包含(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐；及其类似盐。本发明的药学上可接受的盐包含例如由无毒无机或有机酸形成的亲本化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有碱性或酸性部分的亲本化合物通过常规化学方法合成。一般来说，此类盐可通过使这些化合物的自由酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸于水或有机溶剂或两者的混合物中反应而制备；一般来说，非水性介质较佳，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。适合盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,(MackPublishing Company,Easton,1985),第1418页,Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19以及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse,(Wiley,2002)。在一些实施例中，本文所述的化合物包含N-氧化物形式。
合成
本发明化合物(包含其盐)可使用已知有机合成技术制备，且可根据众多可能合成途径(诸如下文流程中的那些途径)中的任一者合成。
用于制备本发明化合物的反应可在有机合成技术领域的技术人员容易选择的适合溶剂中进行。在反应进行的温度(例如范围可为溶剂冷冻温度至溶剂沸腾温度的温度)下，适合溶剂与起始物质(反应物)、中间物或产物基本上可无反应。指定反应可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定，适合于特定反应步骤的溶剂可由所属领域的技术人员选择。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护及保护基去除。所属领域的技术人员可容易确定对保护及去除保护基的需求以及适当保护基的选择。保护基的化学性质描述于例如Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting GroupChemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人,March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人,"Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,"J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版(Wiley,2006)。
反应可根据所属领域中已知的任何适合方法加以监测。举例来说，产物形成可通过光谱手段(诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱)或通过色谱方法(诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC))来监测。
下述流程提供与制备本发明化合物有关的一般指导。所属领域的技术人员将理解，可使用有机化学的常识修改或优化流程中所示的制备，以制备各种本发明化合物。
通用流程1
Figure BDA0003528360990000321
本发明化合物的通用合成包括如上述通用流程1所示的2步程序。利用金属催化的交叉偶合反应，使用试剂(诸如Pd(amphos)Cl2或PdCl2(dppf)2)，使C3处存在适合取代的5-氨基吲唑或氮杂衍生物(1.1)(L＝脱离基，例如：Cl、Br、I、OTf)与适合的芳基、烯基或烷基硼烷(1.2)偶合(参见：Chem.Rev.1995,95,2457；Chem.Soc.Rev.2014,43,412；J.Organomet.Chem.1999,576,147)，得到中间物1.3。中间物1.3及羧酸1.4与适合活化剂(诸如T3P或EDCI)合并(参见：Chem.Soc.Rev.2009,38,606)而形成酰胺键，将产生1.5类型的产物(式I)。1.3及1.5类型的产物可通过硅胶色谱、制备型逆向HPLC、SFC以及其它纯化方法(诸如结晶)纯化。
通用流程2
Figure BDA0003528360990000322
或者，1.5类型的产物可以使用如通用流程2所示的2步程序制备。使用适合的活化剂，诸如T3P或EDCI，将C3处存在取代的5-氨基吲唑或其氮杂衍生物(1.1)(L＝脱离基，例如：Cl、Br、I、OTf)与羧酸偶合(参见：Chem.Soc.Rev.2009,38,606)，以形成1.6类型的酰胺。接着利用金属催化的交叉偶合反应，使用试剂(诸如Pd(amphos)Cl2或PdCl2(dppf)2)使酰胺中间物(1.6)与适合的芳基、烯基或烷基硼烷(1.2)偶合(参见：Chem.Rev.1995,95,2457；Chem.Soc.Rev.2014,43,412；J.Organomet.Chem.1999,576,147)，得到1.5类型的产物(式I)。1.6及1.5类型的产物可通过硅胶色谱、制备型逆向HPLC、SFC以及其它纯化方法(诸如结晶)纯化。
使用方法
LRRK2激酶活性(例如激酶突变体G2019S)的过度活化为α-突触核蛋白相关神经退化的机制，且牵涉到以路易体形成为特征的疾病。如本文所述的化合物，例如式I化合物，展现针对LRRK2激酶(包含LRRK2突变体激酶，诸如突变体G2019S)的抑制活性。可以使用激酶分析测定激酶活性，所述激酶分析典型地使用激酶底物及磷酸酯基供体，诸如ATP(或其衍生物)。示范性激酶分析描述于实例A中。
本发明提供通过使LRRK2与本发明化合物或其药学上可接受的盐接触来调节(例如抑制)LRRK2活性的方法。在一些实施例中，接触可以将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐投与有需要的患者。在某些实施例中，本发明化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗神经退化性疾病的治疗性投与。举例来说，治疗与抑制LRRK2相互作用有关的疾病或病症的方法可包含向有需要的患者投与本文所提供的治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物可以单独与其它药剂或疗法组合使用或作为用于治疗疾病或病症(包含神经退化性疾病)的佐剂或新佐剂使用。就本文所述的用途而言，可使用本发明的任一种化合物，包含其任一实施例。
如本文所述的化合物及组合物(例如式I化合物)适用于治疗及/或预防LRRK2激酶介导的病症，包含LRRK2激酶突变体介导的疾病。LRRK2激酶突变体G2019S介导的疾病包含(但不限于)神经疾病，诸如帕金森氏病及其它路易体疾病，诸如帕金森病伴痴呆症、帕金森相关风险综合症、路易体痴呆(例如弥漫性路易体病(DLBD)、路易体性痴呆症、路易体疾病、皮层路易体疾病或路易型老年痴呆症)、阿尔兹海默氏病的路易体变型(即，阿尔兹海默氏病弥漫性路易体型)、合并性帕金森氏病与阿尔兹海默氏病，以及与神经胶质皮层包涵体有关的疾病，诸如鉴别为多系统萎缩的综合症，包含纹状体黑质退化、橄榄体脑桥小脑萎缩及夏伊-德尔格综合症(Shy-Drager syndrome)，或与帕金森氏症有关的其它疾病，诸如霍勒沃顿-斯帕兹综合症(Hallervorden-Spatz syndrome)(还称为霍勒沃顿-斯帕兹疾病)、额颞叶型痴呆症、桑多霍夫疾病(Sandhoff disease)、进行性核上麻痹、皮质基底核退化、自主功能障碍(例如姿势或直立性低血压)、小脑功能障碍、共济失调、运动障碍、认知恶化、睡眠障碍、听觉障碍、震颤、、僵硬(例如关节僵硬、肌张力增加)、运动徐缓、运动不能及姿势不稳(姿势反射失败，以及其它疾病相关因素，诸如直立性低血压或导致平衡受损且摔倒的认知及感觉变化)；癌症，包含黑色素瘤、急性骨髓白血病、乳癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌及乳头状甲状腺癌；自体免疫疾病，诸如发炎性肠病(例如克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；以及麻疯病。
在一些实施例中，提供一种治疗疾病的方法，包括向有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自由以下组成的群：帕金森氏病、帕金森病伴痴呆症、帕金森相关风险综合症、路易体痴呆、阿尔兹海默氏病的路易体变型、合并性帕金森氏病与阿尔兹海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质退化、橄榄体脑桥小脑萎缩、夏伊-德尔格综合症、霍勒沃顿-斯帕兹综合症、额颞叶型痴呆症、桑多霍夫疾病、进行性核上麻痹、皮质基底核退化、姿势性低血压、直立性低血压、小脑功能障碍、共济失调、运动障碍、认知恶化、睡眠障碍、听觉障碍、震颤、僵硬、运动徐缓、运动不能、姿势不稳、黑色素瘤、急性骨髓白血病、乳癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌、乳头状甲状腺癌、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及麻疯病。
在一些实施例中，提供一种治疗神经疾病的方法，包括向有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述神经疾病选自由以下组成的群：帕金森氏病、帕金森病伴痴呆症、帕金森相关风险综合症、路易体痴呆、阿尔兹海默氏病的路易体变型、合并性帕金森氏病与阿尔兹海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质退化、橄榄体脑桥小脑萎缩、夏伊-德尔格综合症、霍勒沃顿-斯帕兹综合症、额颞叶型痴呆症、桑多霍夫疾病、进行性核上麻痹、皮质基底核退化、姿势性低血压、直立性低血压、小脑功能障碍、共济失调、运动障碍、认知恶化、睡眠障碍、听觉障碍、震颤、僵硬、运动徐缓、运动不能及姿势不稳。
在一些实施例中，提供一种治疗神经疾病的方法，包括向有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物或其医药学上的盐，其中所述神经疾病选自由以下组成的群：帕金森氏病、帕金森病伴痴呆症、帕金森相关风险综合症、路易体痴呆、阿尔兹海默氏病的路易体变型、合并性帕金森氏病与阿尔兹海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质退化、橄榄体脑桥小脑萎缩及夏伊-德尔格综合症。
在一些实施例中，提供一种治疗帕金森氏病的方法，包括向有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，提供一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是选自由以下组成的群：黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌及乳头状甲状腺癌。
在一些实施例中，提供一种治疗自体免疫疾病的方法，包括向有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述自体免疫疾病是选自由以下组成的群：克罗恩氏病及溃疡性结肠炎。
在一些实施例中，提供一种治疗麻疯病的方法，包括向有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其盐的组合物。
在一些实施例中，如本文所述的化合物，例如式I化合物，为LRRK2激酶活性抑制剂。在一些实施例中，如本文所述的化合物，例如式I化合物，为LRRK2突变体激酶活性的抑制剂。在一些实施例中，如本文所述的化合物，例如式I化合物，为LRRK2突变体G2019S激酶活性的抑制剂。
如本文所述的化合物，例如式I化合物，展现细胞生物活性，包含(但不限于)经野生型LRRK2或LRRK2 G2019S突变体转染的HEK293细胞中的ser910或ser935磷酸化的减少。
在一些实施例中，相较于野生型LRRK2，式I化合物为选择性LRRK2 G2019S突变体抑制剂。
如本文所用，术语“接触”是指使指定部分在活体外系统或活体内系统中聚集在一起，使得其在物理上足够接近而相互作用。
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，其包含哺乳动物，较佳为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选为人类。
短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其它临床医师正寻求的在组织、系统、动物、个体或人体中引发生物学或医学反应的活性化合物或医药剂的量。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指以下中的一或多者：(1)抑制疾病，例如抑制经历或显现疾病、病状或病症的病变或症状的个体的疾病、病状或病症(即，遏制病变及/或症状的进一步发展)；以及(2)改善疾病，例如改善正经历或显现疾病、病状或病症的病变或症状的个体的疾病、病状或病症(即，逆转病变及/或症状)，诸如降低疾病的严重程度。
如本文所用，术语“选择性”或“选择率”当其涉及激酶活性时，表示如本文所述的化合物(例如式I化合物)为特定激酶(诸如LRRK2激酶)的较强抑制剂(相较于另一种激酶)。虽然LRRK2具有其它酶促活性，但应理解当提及LRRK2或其任何突变的抑制活性或选择性时，除非另外清楚地陈述，否则其为正提及的LRRK2激酶活性。因此，LRRK2相对于另一种激酶的选择性指示化合物对LRRK2激酶活性的IC50与化合物对另一种激酶的激酶活性的IC50的比较。举例来说，相对于另一种激酶活性，化合物对LRRK2激酶活性具有10倍选择性将具有IC50(另一种激酶)÷IC50(LRRK2)的比率＝10(或IC50(LRRK2)÷IC50(另一种激酶)的比率＝0.1)。
在一些实施例中，相对于野生型LRRK2，如本文所述的化合物(例如式I化合物)对LRRK2突变体具有选择性。LRRK2突变体相对于野生型LRRK2的选择性指示化合物对突变体LRRK2激酶活性的IC50与化合物对野生型LRRK2的激酶活性的IC50的比较。举例来说，相对于野生型LRKK2激酶活性，对LRRK2突变体激酶活性具有10倍选择性的化合物将具有IC50(野生型LRRK2)÷IC50(突变体LRRK2)的比率＝10。在一些实施例中，相对于野生型LRRK2，本文提供的化合物对LRRK2突变体激酶具有大于1倍选择性、大于2倍选择性、大于5倍选择性、大于10倍选择性、大于25倍选择性或大于50倍选择性。在一些实施例中，LRRK2突变体为LRRK2G2019S。
如本文所用，术语“LRRK2介导的病状”、“富亮氨酸重复激酶2介导的病症”或其任何其它变型表示其中LRRK2(包含其任何突变)已知起作用的任何疾病或其它病状，或与LRRK2(包含其任何突变)的活性或表达升高有关的疾病状态。举例来说，“LRRK2介导的病状”可以通过抑制LRRK2激酶活性来缓解。此类病状包含某些神经退化性疾病，诸如路易体疾病，包含(但不限于)帕金森氏病、阿尔兹海默氏病的路易体变型、合并性帕金森氏病与阿尔兹海默氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病，以及鉴别为多系统萎缩的任何综合症；某些癌症，诸如黑色素瘤、乳头状肾细胞癌及乳头状甲状腺癌；某些自体免疫疾病，诸如发炎性肠病(例如克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；以及麻疯病。
术语“神经退化性疾病”包含以运动问题为特征的任何疾病或病状，诸如共济失调，及影响认知能力(例如记忆)的病状，以及与所有痴呆症类型大体有关的病状。“神经退化性疾病”可能与认知能力的减弱或损失、认知能力的潜在损失及/或脑细胞的减弱或损失相关。示范性“神经退化性疾病”包含阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、唐氏综合症(Down syndrome)、痴呆症、多梗塞性痴呆、轻度认知障碍(MCI)、癫痫症、癫痫发作、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、病毒感染诱导的神经退化(例如AIDS、脑病变)、创伤性脑损伤，以及局部缺血及中风。
“神经退化性疾病”还包含与所述疾病有关的任何非期望病状。举例来说，治疗神经退化性疾病的方法包含治疗或预防神经退化性疾病所特有的神经元功能丧失的方法。
在一些实施例中，本发明化合物适用于预防本文所提及的任一种疾病或降低其发生的风险；例如预防个体发生疾病、病状或病症或降低其发生的风险，所述个体可能易患疾病、病状或病症、然而尚未经历或显现所述疾病的病变或症状。
组合疗法
一或多种其它药剂或治疗方法可与式I化合物组合用于治疗LRRK2相关疾病、病症或病状，或如本文所述的疾病或病状。所述药剂可以与本发明化合物合并成单一剂型，或所述药剂可作为各别剂型同时或依序投与。在一些实施例中，另一种药剂为多巴胺前驱体，包含例如左旋多巴(levodopa)、甲左多巴(melevodopa)及乙左多巴(etilevodopa)。在一些实施例中，另一种药剂为多巴胺促效剂，包含例如普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinorole)、阿朴吗啡(apomorphine)、罗替戈汀(rotigotine)、溴麦角环肽(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)及培高利特(pergolide)。在一些实施例中，另一种药剂为单胺氧化酶B(“MAO B”)抑制剂，包含例如司来吉兰(selegiline)及雷沙吉兰(rasagiline)。在一些实施例中，另一种药剂为儿茶酚O-甲基转移酶(“COMT”)抑制剂，包含例如托卡朋(tolcapone)及恩他卡朋(entacapone)。在一些实施例中，另一种药剂为抗胆碱激导性药剂，包含例如苯扎托品(benztropine)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、丙环定(procyclidine)及比哌立登(biperiden)。在一些实施例中，另一种药剂为谷氨酸(“NMDA”)阻断药物，包含例如金刚胺。在一些实施例中，另一种药剂为腺苷A2A拮抗剂，包含例如伊曲茶碱(istradefylline)及普雷迪南(preladenant)。在一些实施例中，另一种药剂为5-HT1a拮抗剂，包含例如吡克唑坦(piclozotan)及帕多卢诺(pardoprunox)。在一些实施例中，另一种药剂为α2拮抗剂，包含例如阿替美唑(atipamezole)及非帕美唑(fipamezole)。
调配物、剂型及投药
本发明化合物当用作医药时可以医药组合物形式投与。因此，本发明提供一种组合物，其包括式I或如本文所述的任一式的化合物、如任一请求项中所列及本文所述的化合物或其任一实施例；及至少一种药学上可接受的载剂。这些组合物可以医药技术中熟知的方式制备，且可通过多种途径投与，其视是否指定局部或全身治疗及所治疗的区域而定。投药可为体表(包含经皮、表皮、眼用及粘膜，包含鼻内、阴道及直肠递送)、肺(例如吸入或吹入粉末或气溶胶，包含通过雾化器；气管内或鼻内)、经口或肠胃外。肠胃外投药包含静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内注射或输注；或颅内(例如鞘内或脑室内)投药。肠胃外投药可呈单次快速给药形式，或可通过例如连续灌注泵浦。用于体表投药的医药组合物及调配物可以包含经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及散剂。常规医药载剂、水性、粉末或油性基质、增稠剂及其类似物可为必需或所需的。
本发明还包含医药组合物，其含有本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，与一或多种药学上可接受的载剂的组合。在一些实施例中，在一些实施例中，组合物适于体表投药。制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或封闭于呈例如胶囊、药囊、纸或其它容器形式的此类载体中。当赋形剂充当稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒剂、载剂或介质。因此，组合物可呈以下形式：锭剂、丸剂、散剂、口含剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液及无菌封装散剂。
在一些实施例中，组合物为持续释放型组合物，其包括本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。
组合物可以调配成单位剂型，每个剂型含有约5mg至约1,000mg(1g)。术语“单位剂型”是指适合以单位剂型用于人类个体及其它哺乳动物的物理不连续单元，各单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性材料，与适合的医药赋形剂结合。
活性化合物可以在宽剂量范围内有效，且通常以治疗有效量投与。然而，应理解，化合物的实际投与量通常将由医师根据相关情况确定，包含待治疗的病状、所选投药途径、所投与的实际化合物、个别患者的年龄、体重及反应、患者症状的严重程度及其类似情况。
本发明化合物的治疗剂量可根据以下因素变化：例如治疗所针对的特定用途、化合物的投与方式、患者的健康及状况，以及处方医师的判断。医药组合物中的本发明化合物比例或浓度可视多种因素而变，包含剂量、化学特征(例如疏水性)及投药途径。剂量可以视诸如以下的变量而定：疾病或病症的类型及进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方及其投与途径。可利用来源于活体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推出有效剂量。
可并有本发明的化合物及组合物以经口或通过注射投与的液体形式包含水溶液；适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液；及具有可食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液；以及酏剂及类似医药媒剂。
用于吸入或吹入的组合物包含存在于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液及悬浮液以及散剂。液体或固体组合物可含有如上文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，组合物通过经口或鼻呼吸路径投与来达成局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体而雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入或可将雾化装置附接至面罩、围罩或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送调配物的装置经口或经鼻投与。
体表调配物可以含有一或多种常规载剂。在一些实施例中，软膏可含有水及一或多种疏水性载剂。
实例
下文提供本发明化合物的实验程序。在不描述起始物质制备的情况下，这些可市购、在文献中已知或由所属领域的技术人员容易使用标准程序获得。在陈述化合物的制备类似于早先实例或中间物的情况下，技术人员应了解，反应时间、试剂当量数目及温度可针对各特定反应修改且可能需要或希望采用不同处理或纯化技术。在使用微波照射进行反应的情况下，所用微波为Biotage Initiator。供应的实际功率在反应过程中变化以维持恒定温度。
所用的所有溶剂可市购且不经进一步纯化即使用。通常使用无水溶剂在氮气的惰性氛围下执行反应。
液相色谱-质谱方法A
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000391
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法B
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000401
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法C
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000402
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：11分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法D
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000403
Figure BDA0003528360990000411
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱方法E
仪器名称：Gilson GX-281自动纯化系统
柱：Welch Ultimate AQ-C18，150×30mm，5μm粒度
溶剂：A＝H2O+0.1％TFA；B＝MeCN
梯度：30-60％B，其视化合物极性而定
液相色谱-质谱方法F
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000412
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法G
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30x100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000421
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法H
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30x100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000422
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法I
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000423
Figure BDA0003528360990000431
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法J
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000432
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法K
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000433
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法L
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：Gemini 5μm C18 110A AXIA(100×30mm)，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝10mM碳酸氢铵水溶液，用氨水调节至pH 10；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000441
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法M
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN.
梯度：
Figure BDA0003528360990000442
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法N
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000451
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：11分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法O
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000452
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法P
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000461
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法Q
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000462
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法R
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有QDa MS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000471
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法S
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000472
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法T
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有ZQMS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：Gemini 5μm C18 110A AXIA(100×30mm)，在室温下；注射回路：1ml；溶剂：A＝10mM碳酸氢铵水溶液，用氨水调节至pH 10；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000481
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱方法U
柱：Welch Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm，在室温下；移动相：水(10mMNH4HCO3)-MeCN：33-53％，历时10分钟。
液相色谱方法V
柱：Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5μm，在室温下；移动相：水(0.1％TFA)-MeCN：35-65％，历时12分钟。
液相色谱方法W
柱：Welch Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm，在室温下；移动相：水(10mMNH4HCO3)-MeCN：15-43％，历时10分钟。
液相色谱方法X
柱：Welch Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm，在室温下；移动相：水(0.4％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-MeCN：28-58％，历时10分钟。
液相色谱方法Y
柱：Welch Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×5μm，在室温下；移动相：水(0.4％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-MeCN：30-60％，历时10分钟。
液相色谱方法Z
柱：Welch Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm，在室温下；移动相：水(10mMNH4HCO3)-MeCN：30-55％，历时10分钟。
液相色谱方法AA
柱：Nano-micro Kromasil C18 100×30mm×5μm，在室温下；移动相：水(0.1％TFA)-MeCN：36-46％，历时10分钟。
液相色谱方法AB
柱：Nano-micro Kromasil C18 80×25mm×3μm，在室温下；移动相：水(0.1％TFA)-MeCN：35-55％，历时10分钟。
液相色谱方法AC
柱：Welch Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm，在室温下；移动相：水(10mMNH4HCO3)-MeCN：35-55％，历时10分钟。
液相色谱方法AD
柱：Welch Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm，在室温下；移动相：水(10mMNH4HCO3)-MeCN：25-55％，历时8分钟。
液相色谱方法AE
柱：Nano-micro Kromasil C18 80×25mm×3μm，在室温下；移动相：水(0.1％TFA)-MeCN：25-55％，历时10分钟。
液相色谱方法AF
柱：Welch Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm，在室温下；移动相：水(10mMNH4HCO3)-MeCN：30-60％，历时8分钟。
液相色谱方法AG
柱：Welch Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm，在室温下；移动相：水(10mMNH4HCO3)-MeCN：35-65％，历时8分钟。
液相色谱方法AH
柱：Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5μm，在室温下；移动相：水(0.1％TFA)-MeCN：30-60％，历时12分钟。
液相色谱方法AI
制备型HPLC柱：Phenomenex Luna C18(150×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：25％-55％，10分钟
液相色谱方法AJ
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：30％-60％，8分钟
液相色谱方法AK
制备型HPLC柱：Phenomenex Luna C18(150×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：30％-60％，10分钟
液相色谱方法AL
SFC柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250×30mm，10μm)；移动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：30％-30％，分钟
液相色谱方法AM
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：27％-57％，8分钟
液相色谱方法AN
制备型HPLC柱：Phenomenex Synergi C18(150×25mm，10μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：20％-50％，10分钟
液相色谱方法AO
制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18(100×40mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：30％-60％，10分钟
液相色谱方法AP
制备型HPLC(中性条件，柱：Waters Xbridge BEH C18(100×25mm，5μm)；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：30％-60％，10分钟
液相色谱方法AQ
制备型HPLC柱：Nano-micro Kromasil C18(100×40mm，10μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：10％-40％，8分钟
液相色谱方法AR
制备型HPLC柱：Waters Xbridge Prep OBD C18(150×40mm，10μm)；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：15％-45％，8分钟
液相色谱方法AS
制备型HPLC碱性条件，柱：Phenomenex Gemini-NX C18(75×30mm，3μm)；移动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：25％-55％，8分钟
液相色谱方法AT
制备型HPLC中性条件，柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：15％-45％，8分钟
液相色谱方法AU
制备型HPLC柱：Phenomenex Luna C18(150×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：35％-65％，10分钟
液相色谱方法AV
制备型HPLC中性条件，柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：35％-65％，8分钟
液相色谱方法AW
制备型HPLC TFA条件，柱：Nano-micro Kromasil C18(100×40mm，10μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：1％-37％，8分钟
液相色谱方法AX
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：25％-55％，8分钟
液相色谱方法AY
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(0.05％NH3H2O)-MeCN]；B％：15％-45％，12分钟
液相色谱方法AZ
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：32％-62％，8分钟
液相色谱方法BA
制备型HPLC TFA条件，柱：Phenomenex Synergi C18(150×25mm，10μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：35％-65％，8分钟
液相色谱方法BB
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：15％-45％，8分钟
液相色谱方法BC
制备型HPLC TFA条件，柱：Welch Ultimate AQ-C18(150×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：27％-57％，12分钟
液相色谱方法BD
制备型HPLC TFA条件，柱：Welch Ultimate AQ-C18(150×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：33％-63％，12分钟
液相色谱方法BE
制备型HPLC TFA条件，柱：Nano-micro Kromasil C18(80×25mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：33％-57％，7分钟
液相色谱方法BF
制备型HPLC柱：Phenomenex Luna C18(150×30mm，5μm)；移动相：[水(0.04％HCl)-MeCN]；B％：30％-60％，10分钟
液相色谱方法BG
制备型HPLC柱：Nano-micro Kromasil C18(80×25mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：40％-60％，7分钟
液相色谱方法BH
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：32％-55％，10分钟
液相色谱方法BI
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：27％-47％，10分钟
液相色谱方法BJ
制备型HPLC TFA条件，柱：Welch Ultimate AQ-C18(150×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：25％-55％，12分钟
液相色谱方法BK
制备型HPLC TFA条件，柱：Welch Ultimate AQ-C18(150×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：15％-45％，12分钟
液相色谱方法BL
制备型HPLC柱：Phenomenex Luna C18(100×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：40％-55％，12分钟
液相色谱方法BM
制备型HPLC柱：Waters Xbridge Prep OBD C18(150×40mm，10μm)；移动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：15％-45％，10分钟
液相色谱方法BN
制备型HPLC TFA条件，柱：Nano-micro Kromasil C18(80×25mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：39％-56％，7分钟
液相色谱方法BO
制备型HPLC柱：Nano-micro Kromasil C18(80×5mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：35％-55％，7分钟
液相色谱方法BP
制备型HPLC柱：Nano-micro Kromasil C18(80×25mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：30％-52％，7分钟
液相色谱方法BQ
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：32％-52％，10分钟
液相色谱方法BR
制备型HPLC TFA条件，柱：Nano-micro Kromasil C18(80×25mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：45％-61％，7分钟
液相色谱方法BS
制备型HPLC碱性条件，柱：Waters Xbridge Prep OBD C18(150×40mm，10μm)；移动相：[水(0.04％NH3H2O+10Mm NH4HCO3)-MeCN]；B％：25％-55％，8分钟
液相色谱方法BT
制备型HPLC TFA条件，柱：Nano-micro Kromasil C18(80×25mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：32％-48％，7分钟
液相色谱方法BU
制备型HPLC中性条件，柱：Waters Xbridge Prep OBD C18(150×40mm，10μm)；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：20％-50％，8分钟
液相色谱方法BV
制备型HPLC柱：Nano-micro Kromasil C18(80×25mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：30％-45％，7分钟
液相色谱方法BW
制备型HPLC TFA条件；柱：Phenomenex Luna C18(100×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：35％-60％，12分钟
液相色谱方法BX
制备型HPLC TFA条件，柱：Nano-micro Kromasil C18(80×25mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：37％-63％，7分钟
液相色谱方法BY
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：30％-55％，10分钟
液相色谱方法BZ
制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：35％-60％，10分钟)
液相色谱方法CA
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：5％-25％，10分钟
液相色谱方法CB
制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：30％-60％，10分钟)
液相色谱方法CC
制备型HPLC(TFA条件，柱：phenolmenex Luna C18(100×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：25％-55％，12分钟)
液相色谱方法CD
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×25mm，5μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：30％-60％，8分钟
液相色谱方法CE
制备型HPLC柱：Nano-micro Kromasil C18(80×25mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：38％-60％，7分钟
液相色谱方法CF
制备型HPLC中性条件，柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：20％-45％，8分钟
液相色谱方法CG
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：20％-50％，8分钟
液相色谱方法CH
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：30％-55％，8分钟
液相色谱方法CI
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：30％-53％，10分钟
液相色谱方法CJ
制备型HPLC柱：Nano-micro C18(100×40mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：25％-55％，8分钟
液相色谱方法CK
制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-MeCN]；B％：1％-30％，10分钟
液相色谱方法CL
制备型HPLC柱：Nano-micro Kromasil C18(100×40mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：30％-60％，8分钟
液相色谱方法CM
制备型HPLC柱：Nano-micro Kromasil C18(100×40mm，3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：13％-43％，8分钟
液相色谱方法CN
制备型HPLC TFA条件，柱：YMC-Actus Triart C18(100×30mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：10％-40％，10分钟
液相色谱方法CO
制备型HPLC TFA条件，柱：Phenomenex Synergi C18(150×25mm，10μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：10％-35％，10分钟
液相色谱方法CP
制备型HPLC TFA条件，柱：Phenomenex Luna C18(100×40mm×3μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：10％-50％，10分钟
液相色谱方法CQ
制备型HPLC中性条件，柱：Phenomenex Gemini-NX C18(75×30mm，3μm)；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：20％-40％，6分钟
液相色谱方法CR
制备型HPLC中性条件，柱：Phenomenex Gemini-NX C18(75×30mm，3μm)；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：15％-45％，12分钟
液相色谱方法CS
制备型HPLC TFA条件，柱：Phenomenex Luna C18(100×40mm，5μm)；移动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：15％-45％，8分钟
液相色谱方法CT
制备型HPLC碱性条件，柱：Phenomenex Gemini-NX C18(75×30mm，3μm)；移动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：30％-60％，8分钟
液相色谱方法CU
半制备型HPLC条件及结果：柱：Chiralpak AD-H(25×2.0cm，5μ)，移动相：正己烷/乙醇70/30v/v％，流量(mL/min)：18mL/min，DAD检测：220nm，回路：300μL，总量：150mg，溶解：150mg于3mL MeOH中＝50mg/mL，注射：17mg/注射
液相色谱方法CV
制备型HPLC方法：
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有QDa MS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000561
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法CW
制备型HPLC方法：
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有QDa MS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000562
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱-质谱方法CX：
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有QDa MS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000571
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱方法CY
手性制备型HPLC方法：
柱：Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μ
移动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)60/40v/v％
流量(mL/min)：17mL/min
DAD检测：220nm
回路：1000μL
总量：58mg
58mg溶解于3.0mL DCM中＝19.3mg/mL
注射：19.3mg/注射
液相色谱方法CZ
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有QDa MS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000572
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱方法DA
制备型HPLC碱性条件：30g C18柱；移动相[水(0.1％NH3)-MeCN]；B％5％-35％。
液相色谱方法DB
C-18色谱(100％水+0.1％甲酸至90/10 100％水+0.1％甲酸/MeCN+0.1％甲酸，12CV)
液相色谱方法DC
制备型HPLC：
柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH，B＝MeCN
梯度：
Figure BDA0003528360990000581
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)。采集中止时间：15.0min；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU，扫描持续时间：0.50秒
液相色谱方法DD
制备型HPLC：
柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH，B＝乙腈
梯度：
Figure BDA0003528360990000582
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)。采集中止时间：15.0min；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU，扫描持续时间：0.50秒
液相色谱方法DE
制备型HPLC：
柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH，B＝MeCN
梯度：
Figure BDA0003528360990000591
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)。采集中止时间：15.0min；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU，扫描持续时间：0.50秒
液相色谱方法DF
制备型HPLC：
柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH，B＝MeCN
梯度：
Figure BDA0003528360990000592
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)。采集中止时间：15.0min；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU，扫描持续时间：0.50秒
液相色谱方法DG
制备型HPLC方法：
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有QDa MS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000601
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱方法DH
制备型HPLC方法：
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有QDa MS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000602
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱方法DI
制备型HPLC方法：
仪器名称：MDAP_Fractionlynx；方法描述：半制备型MDAP方法；LC/MS系统：具有QDa MS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD30×100mm，在室温下；注射回路：1mL；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH；B＝MeCN。
梯度：
Figure BDA0003528360990000611
曲线参数遵循Waters定义(6＝线性，11＝步阶)；采集中止时间：15分钟；UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；采集速率：1.0光谱/秒；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU；扫描持续时间：0.50秒。
液相色谱方法DJ
制备型HPLC(中性条件)柱：Waters Xbridge BEH C18(100×30mm，10μm)；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：10％-40％，6分钟
其它分析方法
使用以下仪器中的一种进行1H核磁共振(NMR)光谱法：装备有探针DUAL 400MHzS1的Bruker Avance 400仪器、装备有探针6S1 400MHz 5mm 1H-13C ID的Bruker Avance400仪器、具有装备有探针Broadband BBFO 5mm direct的nanobay的Bruker Avance III400仪器、具有ID AUTO-X PFG探针的400MHz Agilent Direct Drive仪器(全部在400MHz下操作)或装备有5mm三倍共振1H{13C/15N}低温探针的Agilent VNMRS500 Direct Drive仪器(在500MHz下操作)。除非另外说明，否则在约室温下、在所述溶剂中获得光谱。在所有情况下，NMR资料与提出的结构一致。特征化学位移(δ)以百万分率指定，主要峰的名称使用常规缩写：例如s：单峰；d：二重峰；t：三重峰；q：四重峰；dd：双二重峰；dt：双三重峰；br：宽峰。
在进行薄层色谱(TLC)的情况下，其是指使用硅胶F254(Merck)培养盘的硅胶TLC，Rf为化合物在TLC培养盘上的移行的距离除以溶剂在TLC培养盘上移行的距离。使用自动急骤色谱(Biotage SP1或Isolera)系统在Biotage硅胶滤筒(KP-Sil或KP-NH)上，或在逆相色谱的情况下在Biotage C18滤筒(KP-C18)上进行柱色谱。
中间物A-1：3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000612
将3-溴-1H-吲唑-5-胺(2.82g，13.3mmol)溶解于THF(40mL)中。接着添加磷酸三钾(8.47g，39.9mmol)及3-呋喃基硼酸(1.79g，15.96mmol)于水(15mL)中的溶液。所得混合物用N2除气15分钟。添加S-Phos Pd G2(0.96g，1.33mmol)且在80℃下、在N2下搅拌混合物15小时。添加水且蒸发有机溶剂。过滤所得固体，用水洗涤且干燥。使用0-10％梯度MeOH/DCM、10CV，随后使用10％MeOH/DCM、5CV，通过柱色谱(SiO2，100g)纯化残余物，得到固体，用MeCN湿磨，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.65g，8.28mmol，62.28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.14(t,J＝1.2Hz,1H),7.78(t,J＝1.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝1.9Hz,1H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.79(s,2H)。MS-ESI(m/z)C11H10N3O[M+H]+:计算值200.1。实测值200.0。
中间物A-2：3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000621
步骤1. 5-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990000622
用N2将3-溴-5-硝基-1H-吲唑(8g，33.05mmol)、4-吡啶基硼酸(4.88g，39.66mmol)、AcOK(9.73g，99.16mmol)及Pd(Amphos)Cl2(1.17g，1.65mmol)于EtOH(120mL)及H2O(30mL)中的混合物除气且吹扫(3次)。混合物在100℃下，在N2氛围下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到残余物，用2N HCl(100mL)及EtOAc(100mL)稀释。形成黄色固体，过滤且收集。在真空下干燥所述固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.6g)。
步骤2. 3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000623
向5-硝基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑(5.6g，23.31mmol)于EtOH(80mL)及H2O(20mL)中的溶液中添加Zn(7.62g，116.56mmol)及NH4Cl(6.24g，116.56mmol)。在80℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.37g)，其不经进一步纯化即使用。
中间物A-3：3-苯基-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000631
步骤1：5-硝基-3-苯基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990000632
向3-溴-5-硝基-1H-吲唑(200mg，826μmol)、苯基硼酸(120.91mg，991μmol)及AcOK(243.30mg，2.48mmol)于EtOH(5mL)及H2O(1.25mL)中的混合物中添加Pd(AmPhos)Cl2(29.26mg，41.32μmol)。所得混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在100℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。使用0-50％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱，100mL/min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，91％产率)。
步骤2：3-苯基-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000633
向5-硝基-3-苯基-1H-吲唑(180mg，752μmol)于EtOH(8mL)中的溶液中添加SnCl2·2H2O(848.90mg，3.76mmol)。在70℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将残余物用H2O(10mL)稀释且通过添加NaHCO3饱和水溶液将pH调节至8，随后用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色胶状的标题化合物(170mg)，其不经进一步纯化即使用。
中间物A-4：5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
Figure BDA0003528360990000641
步骤1：4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
Figure BDA0003528360990000642
向1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(400mg，3.33mmol)于HOAc(2mL)中的溶液中添加Br2(585.22mg，3.66mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时且接着在减压下浓缩以移除溶剂。过滤反应混合物且将固体用60mL H2O洗涤且在真空下干燥，得到残余物。使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱，50mL/min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(202mg，31％产率)。
步骤2：5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
Figure BDA0003528360990000643
在-78℃下，向4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(200mg，1.00mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，1.21mL)且在N2下搅拌混合物1小时。添加干冰(CO2固体，>10eq)且在-78℃下搅拌混合物2小时。用1N HCl将反应混合物酸化至pH＝3。通过过滤收集所得沉淀物，得到呈灰色固体状的标题化合物(95mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),3.70(s,3H),2.59(s,3H)。
中间物A-5：5-氰基-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000644
步骤1：5-甲酰基-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000645
在0℃下，将POCl3(1.09g，7.14mmol，663.12uL)逐滴添加至DMF(678.57mg，9.28mmol，714.29uL)中。在0℃下搅拌15分钟之后，在15℃下将2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(1.0g，7.14mmol，892.86uL)添加至混合物中。接着在100℃下搅拌混合物3小时。将混合物倾倒于20g冰上且在0-10℃下用10％NaOH水溶液将pH调节至8。过滤混合物。滤得的固体用H2O(5.0mL×3)洗涤且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.0g，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.47(s,1H),3.87(s,3H),2.69(s,3H)。
步骤2：5-((2,2-二甲基亚肼基)甲基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000651
向5-甲酰基-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(900mg，5.35mmol)于无水EtOH(10mL)中的搅拌溶液中一次性添加1,1-二甲基肼盐酸盐(775.24mg，8.03mmol，978.84μL)。接着在80℃下搅拌混合物12小时。TLC(石油醚:EtOAc＝5/1，Rf(产物)＝0.32)显示反应完成。真空浓缩混合物且通过硅胶色谱纯化(石油醚:EtOAc＝10/1-5/1)，得到呈黄色油状物的标题化合物(550mg，2.62mmol，49％产率)。
步骤3：5-氰基-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000652
在0℃下，将m-CPBA(1.41g，6.54mmol，80％纯度)一次性添加至5-((2,2-二甲基亚肼基)甲基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(550mg，2.62mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。接着在20℃下搅拌混合物18小时。接着将K2CO3(1.63g，11.77mmol)添加至混合物中。搅拌混合物另外2小时。TLC(石油醚:EtOAc＝3/1，Rf(产物)＝0.39)显示反应完成。过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg)，其不经进一步纯化即使用。
中间物A-6：5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003528360990000653
在0℃下，向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(4.0g，26.05mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加I2(26.44g，104.19mmol，20.99mL)，随后分数份添加KOH(7.31g，130.23mmol)。接着在25℃下搅拌混合物12小时。混合物用EtOAc(300mL)稀释，用Na2SO3饱和水溶液(150mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.0g)，其不经进一步纯化即使用。
中间物A-7：3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000661
3-溴-1H-吲唑-5-胺(100mg，471.59μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(101.17mg，518.75μmol)、Pd(Amphos)Cl2(33.39mg，47.16μmol)及AcOK(138.85mg，1.41mmol)于EtOH(4mL)及H2O(0.5mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在40℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。重复所述过程且将反应混合物合并且浓缩，得到残余物。残余物用30mL H2O稀释，过滤且滤液用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)纯化物质，得到呈棕色油状物的标题化合物(64mg，67％)。MS-ESI(m/z)C10H9N4O[M+H]+:计算值201.1.实测值201.0。
中间物A-8：5-氰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸及中间物A-8'：6-氰基-3-甲基吡嗪-2-羧酸
Figure BDA0003528360990000662
步骤1：3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物
Figure BDA0003528360990000663
向3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.52g，10mmol)于CHCl3(30.3mL)中的悬浮液中添加MCPBA(2.71g，11mmol)且在70℃下搅拌混合物5小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于EtOAc中且用K2CO3水溶液洗涤(3次)。用EtOAc萃取水层(2次)且使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到浅橙色固体，使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.47(d,J＝4.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C7H9N2O3[M+H]+:计算值169.1。实测值168.9。
步骤2：5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯及6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000671
3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(310.0mg，1.84mmol)于POCl3(10.0mL，106.96mmol)中的悬浮液在100℃下加热2小时。蒸发过量POCl3且使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物混合物(171mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),3.91(s,4H),2.71(s,3H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝0.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.70(d,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C7H8ClN2O2[M+H]+:计算值187.0。实测值187.0
步骤3：3-甲基-5-乙烯基吡嗪-2-甲酸甲酯及3-甲基-6-乙烯基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000672
5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯及6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(171.0mg，0.920mmol)及三丁基(乙烯基)锡烷(0.32mL，1.1mmol)的溶液用N2除气10分钟。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(64.51mg，0.090mmol)且在100℃下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂且使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物混合物(163.3mg，100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),6.89(dd,J＝17.6,11.0Hz,1H),6.36(dd,J＝17.6,1.3Hz,1H),5.66(dd,J＝11.0,1.3Hz,1H),3.91(s,3H),2.67(s,3H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),6.92(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),6.48(dd,J＝17.5,1.4Hz,1H),5.76(dd,J＝10.9,1.4Hz,1H),3.89(s,2H),2.70(d,J＝0.7Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C9H11N2O2[M+H]+:计算值179.1。实测值179.0及179.0。
步骤4：5-甲酰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯及6-甲酰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000673
向3-甲基-5-乙烯基吡嗪-2-甲酸甲酯及3-甲基-6-乙烯基吡嗪-2-甲酸甲酯(163.3mg，0.920mmol)于1,4-二噁烷(4.582mL)中的溶液中添加NaIO4(392.03mg，1.83mmol)于H2O(4.58mL)中的溶液。5分钟之后，添加四氧化锇的4％溶液(0.29mL，0.050mmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。悬浮液用水稀释且接着用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈黑色油状物的标题化合物混合物(145mg，88％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.15(s,1H),3.96(s,3H),2.82(s,3H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.01(d,J＝0.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.79(d,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C8H9N2O3[M+H]+:计算值179.1。实测值181.0及181.1。
步骤5：5-氰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯及6-氰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000681
5-甲酰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯及6-甲酰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(145.0mg，0.800mmol)及羟胺盐酸盐(55.93mg，0.800mmol)于DMSO(1mL)中的混合物在90℃下加热1小时。添加水且悬浮液用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层用H2O(2次)及盐水洗涤，通过相分离器且蒸发，获得黑色固体。添加POCl3且在90℃下加热溶液2小时。将混合物倾入K2CO3溶液中且用DCM萃取(3次)；使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈深色固体状的标题化合物混合物(85mg，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),3.94(s,3H),2.81(s,3H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),3.94(s,3H),2.74(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H8N3O2[M+H]+:计算值178.1。实测值178.0
步骤6：5-氰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸及6-氰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003528360990000682
向5-氰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯及6-氰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(85.0mg，0.480mmol)于THF(2.399mL)中的溶液中添加NaOH(39.35mg，0.960mmol)于H2O(2.399mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物3小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于POCl3(2mL)中且在100℃下加热30分钟。接着蒸发过量POCl3且将残余物溶解于H2O中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈深色油状物的标题化合物混合物(61mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.27(s,1H),9.12(s,1H),2.72(d,J＝0.6Hz,3H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.27(s,1H),9.04(s,1H),2.74-2.73(m,3H)。MS-ESI(m/z)C8H8N3O2[M+H]+:计算值162.0。实测值162.0。
中间物A-9：5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000691
步骤1：4,5,6-三甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990000692
向(Z)-4-氨基-3-甲基戊-3-烯-2-酮(18.2g，160.83mmol)于THF(120mL)中的溶液中逐滴添加丙二腈(10.62g，160.83mmol)于THF(40mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物15小时。所形成的固体通过过滤收集且用EtOAc洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(17.89g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),2.32(s,3H),2.27-2.24(m,3H),1.93(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11N2O[M+H]+:计算值163.1。实测值163.0.
步骤2：2-氯-4,5,6-三甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990000693
4,5,6-三甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(17.89g，110.3mmol)于POCl3(70.0mL，748.71mmol)中的悬浮液在100℃下加热15小时。浓缩反应混合物且接着倾入水(1L)中。通过添加Na2CO3将pH调节至7。通过过滤收集固体且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(18.59g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.51(s,3H),2.47(s,3H),2.22(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H10ClN2[M+H]+:计算值181.1。实测值181.0。
步骤3：4,5,6-三甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990000694
向2-氯-4,5,6-三甲基烟碱腈(1.81g，10mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.06g，1mmol)。接着添加甲酸铵(630.6mg，10mmol)且在60℃下搅拌混合物1小时。经由硅藻土过滤混合物且蒸发滤液至干燥，得到残余物，将其溶解于水中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.19g，81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),2.53(s,3H),2.44(s,3H),2.23(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11N2[M+H]+:计算值147.1。实测值146.9。
步骤4：5-氰基-2,3,4-三甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990000701
向4,5,6-三甲基烟碱腈(1.19g，8.14mmol)于DCM(40.7mL)中的溶液中添加MCPBA(2.01g，8.14mmol)且在25℃下搅拌混合物5小时。溶液用K2CO3溶液洗涤(3次)且水层用DCM萃取(3次)。使合并的有机相穿过相分离器且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.19g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H).MS-ESI(m/z)C9H11N2O[M+H]+:计算值163.1。实测值163.0。
步骤5：6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990000702
在0℃下，向5-氰基-2,3,4-三甲基吡啶1-氧化物(4.15g，25.59mmol)于DCM(39.15mL)中的溶液中逐滴添加含有2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟-1-氧代基乙基)酯(10.67mL，76.76mmol)的DCM(39.15mL)，且在25℃下搅拌混合物15小时。将溶剂蒸发至干且将所得油状物溶解于MeOH(50mL)中。接着添加K2CO3(3g)且搅拌悬浮液15分钟。蒸发溶剂，得到残余物，将残余物溶解于水中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈深橙色固体状的标题化合物(3.65g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.64(d,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,3H),2.29(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11N2O[M+H]+:计算值163.1。实测值163.0。
步骤6：5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000703
在25℃下，向6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈(3.65g，22.5mmol)于丙酮(62.98mL)中的溶液中逐滴添加(历经15分钟)KMnO4(3.91g，24.75mmol)于水(31.49mL)中的溶液且搅拌混合物30分钟。过滤深色物质且用1M K2CO3溶液洗涤。浓缩滤液以移除有机溶剂且通过添加6M HCl将pH调节至4-5且用EtOAc萃取溶液(3次)。接着再添加6M HCl直到达到pH＝1且水相进一步用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(1.75g，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),8.78(s,1H),2.50(s,3H),2.33(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H9N2O2[M+H]+:计算值177.1。实测值177.1。
中间物A-10：3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000711
将3-溴-1H-吲唑-5-胺(1.0g，4.72mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(1081.87mg，7.07mmol)及磷酸三钾(3003.11mg，14.15mmol)溶解于THF(12mL)与H2O(4mL)的混合物中。反应混合物用氮气除气15分钟且接着添加SPhos-Pd-G2(0.51g，0.710mmol)。将混合物加热至80℃且搅拌20小时。接着添加0.5eq的2-甲氧基吡啶-4-硼酸及0.075eq的Sphos-Pd-G2且在80℃下再搅拌混合物16小时。将反应物冷却至室温且用H2O及EtOAc稀释。分离各相且用EtOAc萃取水层(2次)。合并的有机层在减压下浓缩，得到残余物，使用方法CM、通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(385mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(br.s.,1H)8.19-8.28(m,1H)7.52(dd,J＝5.39,1.43Hz,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,1H)7.24(d,J＝0.66Hz,1H)7.17(d,J＝1.32Hz,1H)6.86(dd,J＝8.80,1.98Hz,1H)5.02(s,2H)3.92(s,3H)。MS-ESI(m/z)C13H13N4O2[M+H]+:计算值241.1。实测值241.2。
中间物A-11：3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000712
将3-碘-1H-吲唑-5-胺(1.3g，5mmol)溶解于THF(28.37mL)中，接着添加磷酸三钾(3.18g，15mmol)及1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(1.46g，6mmol)于H2O(10.64mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(0.36g，0.500mmol)且在100℃下、在N2下搅拌混合物1小时。添加H2O且蒸发有机溶剂。所形成的固体通过过滤收集且用水洗涤且干燥。滤液用EtOAc萃取(3次)且将合并的有机层浓缩且添加至固体中，获得残余物，用DCM湿磨，得到呈灰色固体状的标题化合物(880mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.61(s,1H),8.22(s,1H),7.88(t,J＝59.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.82(s,2H)。MS-ESI(m/z)C11H10F2N5[M+H]+:计算值250.1。实测值250.3。
中间物A-12：4-氰基-2-氟-6-甲基苯甲酸
Figure BDA0003528360990000721
步骤1：4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000722
向4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(1.37g，5.88mmol)于DMF(9.798mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.44g，17.64mmol)及碘甲烷(0.73mL，11.76mmol)，接着在80℃下搅拌混合物1小时。将混合物倾入水(150mL)中且混合物用Et2O萃取(3次)。将合并的有机层用H2O(2次)及盐水洗涤，接着通过相分离器且蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(1.452g，100％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(ddd,J＝9.5,1.8,0.7Hz,1H),7.46(dt,J＝1.8,0.8Hz,1H),3.87(s,3H),2.33(d,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C9H9BrFO2[M+H]+:计算值247.0/249.0。实测值247.0/249.0。
步骤2：2-氟-6-甲基-4-乙烯基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000723
将4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(1.45g，5.88mmol)及三丁基(乙烯基)锡烷(2.06mL，7.05mmol)于1,4-二噁烷(58.79mL)中的溶液用N2鼓泡10分钟。添加二氯化三苯膦钯(II)(413.84mg，0.590mmol)且在100℃下搅拌混合物1.5小时。蒸发溶剂且使用0-10％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.142g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(dd,J＝11.2,1.5Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.79-6.62(m,1H),6.00(dd,J＝17.7,0.8Hz,1H),5.42(d,J＝10.9Hz,1H),3.86(s,3H),2.33(d,J＝0.8Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C11H12FO2[M+H]+:计算值195.1。实测值195.0。
步骤3：2-氟-4-甲酰基-6-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000731
向2-氟-6-甲基-4-乙烯基苯甲酸甲酯(1.14g，5.88mmol)于1,4-二噁烷(29.39mL)中的溶液中添加NaIO4(2.51g，11.76mmol)于H2O(29.39mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物5分钟。添加四氧化锇(1.87mL，0.290mmol)且搅拌反应物2小时。反应物用H2O稀释且混合物用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器(装入活性碳)且浓缩，得到呈深色固体状的标题化合物(1.14g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(t,J＝1.1Hz,1H),7.66(ddd,J＝9.4,1.4,0.7Hz,1H),3.92(s,3H),2.41(t,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C10H10FO3[M+H]+:计算值197.1。实测值197.0。
步骤4：3-氟-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸
Figure BDA0003528360990000732
向2-氟-4-甲酰基-6-甲基苯甲酸甲酯(1.14g，5.81mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(403.81mg，5.81mmol)且在90℃下搅拌混合物2小时。添加水且用EtOAc萃取混合物。有机层用H2O洗涤(3次)，接着通过相分离器且浓缩。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(457mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H),3.90(s,3H),2.38(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H10FO4[M+H]+:计算值213.1。实测值213.0。
步骤5：4-氰基-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000733
3-氟-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸(457.0mg，2.15mmol)于亚硫酰氯(10.0mL，137.09mmol)中的溶液在80℃下加热2小时。蒸发过量亚硫酰氯且将残余物溶解于THF(10mL)中。添加0.5M氨水(17.23mL，8.62mmol)于二噁烷中的溶液且在25℃下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于POCl3(10.0mL，106.96mmol)中且所得悬浮液在100℃下搅拌3小时。蒸发过量POCl3且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(410mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(ddd,J＝9.5,1.4,0.7Hz,1H),7.74(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),3.92(s,3H),2.36(d,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C10H9FNO2[M+H]+:计算值194.1。实测值194.1。
步骤6：4-氰基-2-氟-6-甲基苯甲酸
Figure BDA0003528360990000741
向4-氰基-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(410.0mg，2.12mmol)于THF(5.31mL)中的溶液中添加1M NaOH(4.24mL，4.24mmol)且在25℃下搅拌混合物6小时。蒸发有机溶剂且混合物通过添加1M HCl酸化且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(380mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.08(s,1H),7.80(dd,J＝9.3,1.4Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),2.37(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H5FNO2[M-H]-:计算值178.1。实测值178.1。
中间物A-13：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000742
步骤1：2-氯-6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990000743
在0℃下，向2-氯-3-氰基-4,5,6-三甲基吡啶1-氧化物(634.0mg，3.22mmol)于DCM(9.86mL)的溶液中逐滴添加含有2,2,2-三氟乙酸酐(1.34mL，9.67mmol)的DCM(9.86mL)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂，得到残余物，将其溶解于水中且用DCM萃取(2次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(650mg，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.42(t,J＝5.8Hz,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),2.50(s,3H),2.28(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H10ClN2O[M+H]+:计算值197.0。实测值197.0。
步骤2：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000751
在室温下向2-氯-6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈(100.0mg，0.510mmol)于丙酮(1.5mL)中的溶液中逐滴添加KMnO4(88.41mg，0.560mmol)于H2O(0.750mL)中的溶液且搅拌混合物2小时。过滤深色混合物且用1M K2CO3水溶液洗涤固体。浓缩滤液以移除丙酮且接着用EtOAc萃取。通过添加6M HCl将pH调节至pH＝2且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(78mg，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.33(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H8ClN2O2[M+H]+:计算值211.0。实测值211.0。
中间物A-14：5-氰基-3,4,6-三甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000752
步骤1：6-(羟基甲基)-2,4,5-三甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990000753
2-氯-6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈(150.0mg，0.760mmol)、K2CO3(210.87mg，1.53mmol)及三甲基硼氧杂环己烷(0.21mL，1.53mmol)于1,4-二噁烷(2mL)/H2O(1mL)中的溶液用N2除气15分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(176.3mg，0.150mmol)且在90℃下搅拌混合物6小时。将残余物溶解于H2O中且用EtOAc萃取(2次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，获得残余物，使用2-80％MeCN/H2O(0.1％甲酸)梯度洗脱剂、通过逆相柱色谱纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(83mg，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),2.62(s,3H),2.44(s,3H),2.25(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H13N2O[M+H]+:计算值177.1。实测值177.0。
步骤2：5-氰基-3,4,6-三甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000754
在室温下向6-(羟基甲基)-2,4,5-三甲基烟碱腈(83.0mg，0.47mmol)于丙酮(1.5mL)中的溶液中逐滴添加KMnO4(81.88mg，0.52mmol)于H2O(0.75mL)中的溶液且搅拌混合物2小时。过滤深色混合物且用1M K2CO3水溶液洗涤固体。浓缩滤液以移除有机溶剂且用EtOAc萃取。接着通过添加6M HCl将pH调节至pH＝2且溶液用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(90mg，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(br s,1H),2.63(s,3H),2.49(s,3H),2.29(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H9N2O2[M-H]-:计算值189.1。实测值189.2。
中间物A-15：3-(噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000761
向微波反应器小瓶中装入3-碘-1H-吲唑-5-胺(500.0mg，1.93mmol)、Pd(amphos)Cl2(137.06mg，0.190mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑(448.17mg，2.12mmol)、1,4-二噁烷(3.281mL)及H2O(0.750mL)。小瓶用N2冲洗5分钟，随后添加KOAc(340.96mg，3.47mmol)且密封小瓶且在微波反应器中、在100℃下辐照30分钟。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间。分离各相且用EtOAc萃取水层(2次)。合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且浓缩，得到残余物，使用方法CN、通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(93mg，22％)。MS-ESI(m/z)C10H9N4S[M+H]+:计算值217.1.实测值217.1。
中间物A-16：3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000762
向3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(40.0mg，0.160mmol)、3-(1,3-噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(35.94mg，0.180mmol)及Et3N(45.5uL，0.330mmol)于MeCN(2.5mL)中的混合物中添加HATU(62.06mg，0.160mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物(110mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H)10.59(s,1H)8.59(d,J＝6.60Hz,2H)7.50-7.79(m,4H)6.97-7.14(m,1H)3.82(s,3H)2.29(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H16BrN4O3[M+H]+:计算值427.0/429.0.实测值427.2/429.2。
中间物A-17：4-氰基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-1-甲酸
Figure BDA0003528360990000771
步骤1：1-甲基-3-氧代基-4,5,6,7-四氢-3H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈及4-甲基-2-氧代基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[b]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990000772
向2-乙酰基-1-环戊酮(5.05g，40mmol)及2-氰基乙酰胺(3.36g，40mmol)的溶液中添加哌啶(3.95mL，40mmol)且在75℃下搅拌混合物22小时。冷却后，通过过滤收集所形成的固体且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物混合物(3.35g，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),2.80(t,J＝7.8Hz,2H),2.63(t,J＝7.3Hz,2H),2.27(s,3H),2.07-1.96(m,2H)。MS-ESI(m/z)C10H11N2O[M+H]+:计算值175.1。实测值175.0。
步骤2：3-氯-1-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈及2-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990000773
在100℃下将1-甲基-3-氧代基-4,5,6,7-四氢-3H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈及4-甲基-2-氧代基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[b]吡啶-3-甲腈(3.35g，19.23mmol)于POCl3(20.0mL，213.92mmol)中的悬浮液加热17小时[加热后，固体缓慢溶解直到完全溶解]。蒸发过量POCl3且将剩余的油状物溶解于水中且搅拌30分钟。通过过滤收集所形成的固体且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物混合物(3.704g，19.23mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.08(t,J＝7.7Hz,2H),2.94-2.85(m,2H),2.45(s,3H),2.21-2.05(m,2H)。MS-ESI(m/z)C10H10ClN2[M+H]+:计算值193.1。实测值193.0。
步骤3：1-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈及4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990000781
使3-氯-1-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈与2-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲腈(0.96g，5mmol)、NaOAc·3H2O(685.45mg，5mmol)及10％Pd/C(532.1mg，0.500mmol)的混合物氢化1小时。催化剂经由硅藻土过滤且蒸发滤液，得到残余物。将残余物溶解于H2O中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈透明油状物的标题化合物混合物(380mg，2.402mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),3.06(dd,J＝8.1,7.2Hz,2H),2.96-2.87(m,2H),2.47(s,3H),2.15-2.03(m,2H)。MS-ESI(m/z)C10H10N2[M+H]+:计算值159.1。实测值159.0。
步骤4：4-氰基-1-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶2-氧化物及3-氰基-4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990000782
向1-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈及4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲腈(380.0mg，2.4mmol)于DCM(24.02mL)中的溶液中添加MCPBA(592.17mg，2.4mmol)且在25℃下搅拌混合物5小时。溶液用K2CO3溶液(3次)洗涤且水层用DCM萃取(3次)。合并所有有机相，通过相分离器且蒸发至干，得到呈白色固体状的标题化合物混合物(355mg，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),3.06-2.94(m,4H),2.34(s,3H),2.19-2.06(m,2H)。MS-ESI(m/z)C10H10N2O[M+H]+:计算值175.1。实测值175.0。
步骤5：1-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈及7-羟基-4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990000783
在25℃下向4-氰基-1-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶2-氧化物及3-氰基-4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶1-氧化物(355.0mg，2.04mmol)于DCM(6mL)中的溶液中逐滴添加含有2,2,2-三氟乙酸酐(0.85mL，6.11mmol)的DCM(2mL)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将所得红色油状物溶解于MeOH(10mL)中。接着添加K2CO3(0.5g)且搅拌悬浮液15分钟。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈深色油状物的标题化合物混合物(310mg，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),5.31(t,J＝6.0Hz,1H),4.59(d,J＝5.4Hz,2H),3.11-3.01(m,4H),2.10(p,J＝7.6Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C10H10N2O[M+H]+:计算值175.1。实测值175.0。
步骤6：4-氰基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-1-甲酸
Figure BDA0003528360990000791
向1-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈及7-羟基-4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲腈(310.0mg，0.710mmol)于丙酮(8.898mL)及H2O(8.898mL)中的溶液添加KMnO4(224.98mg，1.42mmol)且在25℃下搅拌混合物3小时。在真空下过滤深色混合物且用丙酮及1M K2CO3水溶液洗涤固体。浓缩滤液以移除有机溶剂且剩余水层用Et2O萃取(3次)。通过添加浓HCl将水层调节至pH≤1且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈深色固体状的标题化合物(133.9mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(bs,1H),8.86(s,1H),3.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.12(t,J＝7.7Hz,2H),2.16-2.06(m,2H)。MS-ESI(m/z)C10H9N2O2[M+H]+:计算值189.1。实测值189.0。
中间物A-18：5-氰基-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000792
步骤1：4-甲氧基-2,3-二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990000793
在0℃下向2,3-二甲基-4-硝基-1-氧离子基吡啶-1-鎓(5.04g，30mmol)于MeOH(50mL)中的悬浮液中逐份添加K2CO3(4.98g，36mmol)[注意：在无冰浴的情况下，反应可剧烈放热]。在65℃下加热混合物4小时，接着将溶剂蒸发至干且将残余物溶解于CH3CN(100mL)中且在回流下搅拌30分钟。将固体过滤且用CH3CN(10mL，3次)洗涤。经过滤的溶液快速变成悬浮液且再次过滤以移除固体且浓缩，得到呈橙色固体的标题化合物(3.8g，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),3.83(s,3H),2.35(s,3H),2.12(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H12NO2[M+H]+:计算值154.1。实测值153.0。
步骤2：5-溴-4-甲氧基-2,3-二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990000801
向4-甲氧基-2,3-二甲基吡啶1-氧化物(4.0g，26.11mmol)于三氟乙酸(5.201mL)及硫酸(6.96mL，130.57mmol)中的溶液中逐份添加N-溴丁二酰亚胺(9.3g，52.23mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。将混合物倾倒于碎冰上且用Na2S2O3水溶液淬灭。通过添加6MNaOH将pH调节至7且接着用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈深色油状物的标题化合物(4.53g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.49(m,1H),3.76(s,3H),2.32(d,J＝0.6Hz,3H),2.24(t,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C8H11BrNO2[M+H]+:计算值232.0/234.0。实测值232.0/234.0。
步骤3：(5-溴-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0003528360990000802
在0℃下，向5-溴-4-甲氧基-2,3-二甲基吡啶1-氧化物(4.53g，19.52mmol)于DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加含有2,2,2-三氟乙酸酐(8.14mL，58.56mmol)的DCM(20mL)。在0℃下搅拌混合物5小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于MeOH(60mL)中。添加固体K2CO3且在25℃下搅拌悬浮液30分钟。蒸发溶剂，得到残余物，将其溶解于H2O中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈深色油状物的标题化合物(4.53g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝0.7Hz,1H),5.12(t,J＝5.6Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,2H),3.81(s,3H),2.28(d,J＝0.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C8H11BrNO2[M+H]+:计算值232.0/234.0。实测值232.0/234.0。
步骤4：5-溴-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000803
在25℃下，向(5-溴-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(4.53g，19.52mmol)于丙酮(54mL)中的溶液中逐滴添加KMnO4(3.08g，19.52mmol)于H2O(27mL)中的溶液且搅拌混合物2小时。过滤深色混合物且用丙酮及H2O洗涤。浓缩滤液且通过添加浓HCl将pH调节至pH＝2且用EtOAc萃取溶液(5次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.91(s,1H),8.61(s,1H),3.86(s,3H),2.38(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H9BrNO3[M+H]+:计算值246.0/248.0。实测值246.0/248.0。
步骤5：5-溴-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000811
向5-溴-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸(1.6g，6.5mmol)于DMF(10.84mL)中的溶液中添加K2CO3(2.7g，19.51mmol)而碘甲烷(0.81mL，13mmol)且在80℃下搅拌混合物1小时。随后将混合物倾入H2O(150mL)中且用Et2O萃取混合物(3次)。合并的有机层用H2O(2次)及盐水洗涤，接着通过相分离器且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1g，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝0.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),2.37(d,J＝0.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11BrNO3[M+H]+:计算值260.0/262.0.实测值260.0/262.0。
步骤6：4-甲氧基-3-甲基-5-乙烯基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000812
5-溴-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(1.0g，3.84mmol)及三丁基(乙烯基)锡烷(1.35mL，4.61mmol)于1,4-二噁烷(38.45mL)中的溶液用N2吹扫10分钟。添加二氯化双(三苯基膦)钯(II)(270.65mg，0.380mmol)且在100℃下搅拌混合物15小时。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(504mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.56(m,1H),6.89(ddd,J＝17.8,11.3,0.6Hz,1H),6.07(dd,J＝17.9,1.1Hz,1H),5.55(dd,J＝11.3,1.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.76(s,3H),2.32(d,J＝0.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C11H14NO3[M+H]+:计算值208.1。实测值208.1。
步骤7：5-甲酰基-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000813
向4-甲氧基-3-甲基-5-乙烯基吡啶甲酸甲酯(504.0mg，2.43mmol)于1,4-二噁烷(12.16mL)中的溶液中添加NaIO4(1.04g，4.86mmol)于H2O(12.16mL)中的溶液，且在25℃下搅拌混合物1小时。混合物用水稀释且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈深色固体状的标题化合物(406mg，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.74(s,1H),4.01(s,3H),3.90(s,3H),2.32(d,J＝0.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C10H12NO4[M+H]+:计算值210.1。实测值210.1。
步骤8：4-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000821
向5-甲酰基-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(406.0mg，1.94mmol)于DMSO(2.4mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(134.86mg，1.94mmol)且在90℃下搅拌混合物1小时。将残余物溶解于H2O中且用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层用H2O洗涤，通过相分离器且蒸发，得到黑色固体，将其溶解于POCl3(3mL)中且在100℃下加热1小时。蒸发过量POCl3且将残余物溶解于H2O中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈深色固体状的标题化合物(270mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(q,J＝0.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.46(d,J＝0.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C9H8ClN2O2[M+H]+:计算值211.0。实测值211.0。
步骤9：5-氰基-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000822
向4-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(170.0mg，0.810mmol)于MeOH(8.071mL)中的溶液中添加30％NaOMe(0.3mL，1.61mmol)且在25℃下搅拌混合物15分钟。蒸发溶剂且将残余物溶解于H2O中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈深黄色固体状的标题化合物(125mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.74(s,1H),8.74(d,J＝0.7Hz,1H),4.24(s,3H),2.24(d,J＝0.5Hz,3H).)。MS-ESI(m/z)C9H9N2O3[M+H]+:计算值193.1。实测值193.1。
中间物A-19：5-氰基-3-环丙基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000831
步骤1：3-氯-5-氰基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000832
向3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酸(50.0mg，0.270mmol)于DMF(0.456mL)中的溶液中添加K2CO3(113.56mg，0.820mmol)及碘甲烷(34.1uL，0.550mmol)且在80℃下搅拌混合物1小时。随后使混合物分配于EtOAc与H2O之间。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(58mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝1.6Hz,1H),8.82(d,J＝1.7Hz,1H),3.95(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H6ClN2O2[M+H]+:计算值197.0。实测值197.0。
步骤2：5-氰基-3-环丙基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990000833
向微波小瓶中添加3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酸甲酯(58.0mg，0.280mmol)、碳酸铯(273.96mg，0.840mmol)、环丙基三氟硼酸钾(62.21mg，0.420mmol)、甲苯(1mL)及水(0.100mL)。将小瓶加盖且用氮气除气(15分钟)。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的错合物(22.95mg，0.030mmol)且密封小瓶且在微波照射下将反应混合物搅拌且加热至100℃维持12小时。混合物经由硅藻土过滤，接着添加H2O(200mL)及EtOAc(200mL)。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(35mg，62％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),4.05(s,3H),2.57(ddd,J＝8.5,5.3,3.2Hz,1H),1.24-1.15(m,2H),0.83-0.72(m,2H)。MS-ESI(m/z)C11H11N2O2[M+H]+:计算值203.1。实测值203.1。
步骤3：5-氰基-3-环丙基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000841
将2N NaOH(0.17mL，0.350mmol)溶液添加至5-氰基-3-环丙基吡啶-2-甲酸甲酯(35.0mg，0.170mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中且在室温下搅拌1小时。在室温下将5N盐酸添加至反应混合物中(直到pH＝1)，随后用EtOAc萃取。萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩溶剂，得到标题化合物(20mg，61％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C10H7N2O2[M-H]-:计算值187.1.实测值187.0。
中间物A-20：5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000842
步骤1：5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990000843
向微波小瓶中添加碳酸铯(464.09mg，1.42mmol)、3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酸乙酯(150.0mg，0.710mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(179.51mg，1.07mmol)、甲苯(1mL)及H2O(0.100mL)。将小瓶加盖且用N2除气(15分钟)。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(78.38mg，0.110mmol)，密封小瓶且在微波反应器中加热至100℃。反应物在100℃下搅拌4小时。混合物经由硅藻土过滤，接着添加H2O(200mL)及EtOAc(200mL)。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(127mg，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(d,J＝1.9Hz,1H),5.29(t,J＝1.5Hz,1H),4.99(t,J＝1.1Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.07(dd,J＝1.5,0.9Hz,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C12H13N2O2[M+H]+:计算值217.1.实测值217.0。
步骤2：5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000851
向5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯(60.0mg，0.280mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(11.64mg，0.280mmol)于H2O(0.600mL)中的溶液且所得溶液在室温下搅拌15分钟。添加EtOAc及水且分离水相且用1M HCl酸化直到pH＝1且用EtOAc萃取(2次)。合并有机相且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(21mg，40％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(d,J＝1.9Hz,1H),5.28(t,J＝1.5Hz,1H),5.07(d,J＝1.4Hz,1H),2.08(t,J＝1.3Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C10H9N2O2[M+H]+:计算值189.1。实测值189.1。
中间物A-21：5-氰基-6-甲氧基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000852
步骤1：2-氯-3-氰基-4,5,6-三甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990000853
向2-氯-4,5,6-三甲基吡啶-3-甲腈(3.0g，16.61mmol)于DCM(83.04mL)中的溶液中添加MCPBA(8.19g，33.22mmol)且在50℃下搅拌混合物24小时。接着添加另一份MCPBA(4.09g，16.61mmol)且再搅拌反应物15小时。蒸发溶剂且使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.95g，60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.51(s,3H),2.45(s,3H),2.29(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H10ClN2O[M+H]+:计算值197.0。实测值197.0。
步骤2：2-氯-6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990000854
向2-氯-3-氰基-4,5,6-三甲基吡啶1-氧化物(1.95g，9.92mmol)于DCM(49.59mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(4.14mL，29.75mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于MeOH中。接着添加K2CO3(2g)且在25℃下搅拌悬浮液1小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于H2O中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，获得呈黄色固体状的2-氯-6-(羟基甲基)-4,5-二甲基吡啶-3-甲腈(1.29g，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.41(t,J＝5.9Hz,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),2.49(s,3H),2.27(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H10ClN2O[M+H]+:计算值197.0。实测值197.0。
步骤3：6-甲酰基-2-甲氧基-4,5-二甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990000861
向2-氯-6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈(0.39g，2mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOMe(0.74mL，4mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于H2O中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈深色油状物的标题化合物(166mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),4.04(s,3H),2.51(d,J＝1.1Hz,3H),2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H11N2O2[M+H]+:计算值191.0。实测值191.0。
步骤4：5-氰基-6-甲氧基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990000862
向6-甲酰基-2-甲氧基-4,5-二甲基烟碱腈(166.0mg，0.870mmol)于丙酮(8mL)中的溶液中添加KMnO4(137.92mg，0.870mmol)于H2O(2mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物2小时。蒸发有机溶剂，添加1M K2CO3，且混合物经由硅藻土过滤。H2O层用EtOAc洗涤且接着通过添加HCl酸化且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(82mg，46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),3.95(s,3H),2.46(s,3H),2.22(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H11N2O3[M+H]+:计算值207.1。实测值207.0。
中间物A-22：1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000863
步骤1：1-(丙-2-炔-1-基)哌啶
Figure BDA0003528360990000871
向哌啶(4.94mL，50mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加3-溴-1-丙炔(2.38g，20mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于Et2O中且用H2O洗涤(3次)。使有机层通过相分离器且蒸发，得到呈橙色油状物的标题化合物(2.33g，95％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.20(d,J＝2.4Hz,2H),3.08(t,J＝2.4Hz,1H),2.41-2.33(m,4H),1.61-1.28(m,6H)。
步骤2：3-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000872
3-碘-1H-吲唑-5-胺(1.04g，4mmol)、1-(丙-2-炔-1-基)哌啶(0.74g，6mmol)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)(281.56mg，0.400mmol)及碘化亚铜(I)(38.09mg，0.200mmol)于Et3N(4mL)中的混合物在90℃下加热2小时。蒸发溶剂且使用0-50％MeOH/DCM梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈橙色油状物的标题化合物(160mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.26(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.69(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),4.97(d,J＝2.7Hz,2H),3.54(s,2H),2.64(t,J＝5.3Hz,2H),1.64-1.29(m,8H)。MS-ESI(m/z)C15H19N4[M+H]+:计算值255.2。实测值255.4。
步骤3：3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000873
向3-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-5-胺(160.0mg，0.630mmol)于EtOH(6.291mL)中的溶液中添加10％Pd/C(66.95mg，0.060mmol)且使混合物在3巴下氢化24小时。经由硅藻土过滤来移除催化剂且蒸发滤液，得到呈橙色固体状的标题化合物(116mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.27-7.13(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.75-6.68(m,1H),4.73(s,2H),3.13-2.97(m,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.73-2.55(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.74-1.31(m,8H)。MS-ESI(m/z)C15H23N4[M+H]+:计算值259.2。实测值259.5。
中间物A-23：3-环丙基-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000881
步骤1：3-碘-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑及3-碘-5-硝基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑
Figure BDA0003528360990000882
在0℃，向NaH(276.79mg，6.92mmol)于THF(6mL)中的溶液中逐滴添加3-碘-5-硝基-1H-吲唑(1.0g，3.46mmol)于THF(10mL)中的溶液且在室温下搅拌混合物20分钟。向混合物中缓慢添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(0.8mL，4.5mmol)且在0℃下继续搅拌1小时。混合物用H2O稀释且用EtOAc萃取(2次)。合并的有机层用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-20％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到标题化合物的相应3:1混合物(通过NMR测定)(1.23g，85％)，其呈黄色固体状。3-碘-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.40(m,2H)8.00-8.05(m,1H)5.85(s,2H)3.51-3.60(m,2H)0.78-0.84(m,2H)-0.10(s,9H)。3-碘-5-硝基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(dd,J＝2.20,0.66Hz,1H)8.07(d,J＝2.20Hz,1H)7.89(dd,J＝9.46,0.66Hz,1H)5.86(s,2H)3.63-3.70(m,2H)0.85-0.91(m,2H)-0.07(s,9H)。MS-ESI(m/z)C13H19IN3O3Si[M+H]+:计算值420.1。实测值420.1。
步骤2：3-环丙基-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑及3-环丙基-5-硝基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑
Figure BDA0003528360990000891
将3-碘-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑及3-碘-5-硝基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(1.0g，2.38mmol)、环丙基硼酸(307.31mg，3.58mmol)及磷酸三钾(988.89mg，7.15mmol)的混合物溶解于1,4-二噁烷(15mL)中且用N2除气5分钟。接着添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(174.51mg，0.240mmol)且在100℃下、在N2下搅拌混合物3小时。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间。分离各相且用EtOAc萃取水层(2次)。合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-20％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化所述物质，得到标题化合物的相应3:1混合物(通过NMR测定)(785mg，99％)。6-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H)3.92(s,3H)2.48(d,J＝0.66Hz,3H)。3-环丙基-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.86-8.91(m,1H)8.27(dd,J＝9.24,2.20Hz,1H)7.88(d,J＝9.24Hz,1H)5.72(s,2H)3.48-3.55(m,2H)2.52-2.58(m,1H)1.06-1.12(m,2H)0.96-1.04(m,2H)0.75-0.83(m,2H)-0.13--0.09(m,9H)。3-环丙基-5-硝基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.20Hz,1H)7.99(dd,J＝9.46,2.20Hz,1H)7.76(d,J＝9.46Hz,1H)5.87(s,2H)3.64-3.71(m,2H)2.30-2.38(m,1H)1.22-1.30(m,2H)1.13-1.17(m,2H)0.85-0.91(m,2H)-0.07--0.03(m,9H)。MS-ESI(m/z)C16H24N3O3Si[M+H]+:计算值334.2。实测值334.3。
步骤3：3-环丙基-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990000892
向3-环丙基-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑及3-环丙基-5-硝基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑、2-[(3-环丙基-5-硝基吲唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基硅烷及3-环丙基-5-硝基-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑(785.0mg，2.35mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，13.07mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。浓缩混合物且再溶解于MeOH(20mL)中。添加NH3水溶液(5mL)且在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物分配于H2O与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用5-50％CH3CN/H2O(0.1％甲酸)梯度洗脱剂，通过12g C18柱逆相色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(65mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(br.s.,1H)8.84(d,J＝2.20Hz,1H)8.17(dd,J＝9.13,2.09Hz,1H)7.63(d,J＝9.02Hz,1H)2.44-2.49(m,1H)0.93-1.10(m,4H)。MS-ESI(m/z)C10H10N3O2[M+H]+:计算值204.1。实测值204.0。
步骤4：3-环丙基-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990000901
3-环丙基-5-硝基-1H-吲唑(65.0mg，0.320mmol)、NH4Cl(18.82mg，0.350mmol)及铁粉(71.46mg，1.28mmol)于EtOH(2mL)及H2O(2mL)中的混合物在80℃下搅拌1.5小时。经由硅藻土过滤移除固体且用EtOH洗涤固体。浓缩滤液且再溶解于EtOAc中。添加H2O且分离两个相。用EtOAc萃取水层(2次)且合并的有机层用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且移除溶剂，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，90％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(br.s.,1H)7.05-7.23(m,1H)6.65-6.79(m,2H)4.70(br.s.,2H)2.01-2.11(m,1H)0.80-0.95(m,4H)。MS-ESI(m/z)C10H12N3[M+H]+:计算值174.1。实测值174.1。
实例1：5-氰基-3-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990000902
向5-氰基-3-氟吡啶-2-甲酸(33mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、10CV，通过在Biotage Isolera One设备(NH，11g)上进行逆相柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(20.6mg，0.059mmol，30.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.82(s,1H),9.06(dd,J＝1.6,1.0Hz,2H),8.68(dd,J＝10.3,1.6Hz,2H),8.42(dd,J＝2.0,0.7Hz,2H),8.25(dd,J＝1.6,0.8Hz,2H),7.84(t,J＝1.7Hz,3H),7.80(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.57(dd,J＝9.0,0.7Hz,2H),7.00(dd,J＝1.9,0.9Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C18H11FN5O2[M+H]+:计算值348.1。实测值348.0。
实例2：2-溴-4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000911
向2-溴-4-氰基苯甲酸(45.21mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、10CV，通过在Biotage Isolera One设备(NH，11g)上进行逆相柱色谱来纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(22.3mg，0.055mmol，27.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),10.66(s,1H),8.38-8.33(m,2H),8.18(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),6.98(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H12BrN4O2[M+H]+:计算值407.0,409.0。实测值406.9,408.9。
实例3：4-氰基-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000912
向4-氰基-2-氟苯甲酸(33.02mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、10CV，通过在Biotage Isolera One设备(SiO2，10g)上进行柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(15mg，0.043mmol，21.7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),10.65(s,1H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.24-8.18(m,1H),8.07(dd,J＝9.7,1.4Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),6.98(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H12FN4O2[M+H]+:计算值347.1。实测值347.1。
实例4：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-碘苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000921
向4-氰基-2-碘苯甲酸(54.61mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、10CV，通过在Biotage Isolera One设备(NH，11g)上进行逆相柱色谱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(25.5mg，0.056mmol，28.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.59(s,1H),8.48(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.18(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),6.99(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H12IN4O2[M+H]+:计算值455.0。实测值455.0。
实例5：2-氯-4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000922
向2-氯-4-氰基苯甲酸(36.32mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、10CV，通过在Biotage Isolera One设备(NH，11g)上进行逆相柱色谱来纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(17.4mg，0.048mmol，24.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.69(s,1H),8.36(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.19(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.87-7.82(m,2H),7.61(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),6.98(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H12ClN4O2[M+H]+:计算值363.1,365.1。实测值363.0,365.0。
实例6：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000931
向4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸(43.03mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、10CV，通过在Biotage Isolera One设备(NH，11g)上进行逆相柱色谱来纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(20.5mg，0.052mmol，25.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),10.74(s,1H),8.50-8.46(m,1H),8.33(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.30(t,J＝1.3Hz,1H),8.21-8.16(m,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),6.98(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C20H12F3N4O2[M+H]+:计算值397.1。实测值397.0。
实例7：4-氰基-2,6-二氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000932
向4-氰基-2,6-二氟苯甲酸(36.62mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体，得到呈米色固体状的产物(55mg，0.151mmol，75.5％产率)，其通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(26.1mg，0.072mmol，35.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),11.00(s,1H),8.33(t,J＝1.3Hz,1H),8.21(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.06-7.97(m,2H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),6.98(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H11F2N4O2[M+H]+:计算值365.1。实测值365.0。
实例8：6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基烟碱酰胺
Figure BDA0003528360990000933
向6-氰基-2-甲基吡啶-3-甲酸(32.43mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体，得到呈米色固体状的产物(60mg，0.175mmol，87.4％产率)，其通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(26.22mg，0.076mmol，38.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.65(s,1H),8.37(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),8.21(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),6.99(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.65(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O2[M+H]+:计算值344.1.实测值344.0。
实例9：6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)烟碱酰胺
Figure BDA0003528360990000941
向6-氰基-3-吡啶甲酸(29.62mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、10CV，通过在Biotage Isolera One设备(SiO2，10g)进行逆相柱色谱来纯化，获得呈黄色固体状的产物(24mg，0.073mmol，36.44％产率)，通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化，获得呈黄色固体状的标题化合物(12mg，0.036mmol，18.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),10.73(s,1H),9.28(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.57(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.43-8.36(m,1H),8.26(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.24(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C18H12N5O2[M+H]+:计算值330.1。实测值330.3。
实例10：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000942
向4-氰基-2,6-二甲基苯甲酸(35.09mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体，获得产物(66mg，0.185mmol，92.5％产率)，通过制备型HPLC(方法B)进一步纯化所述产物，获得呈白色固体的标题化合物(2.3mg，0.006mmol，3.22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(br.s,1H),10.55(s,1H),8.37(s,1H),8.21(s,1H),7.86(t,J＝1.65Hz,1H),7.52-7.70(m,4H),6.99(d,J＝1.10Hz,1H),2.37(s,6H)。MS-ESI(m/z)C21H17N4O2[M+H]+:计算值357.1。实测值357.1。
实例11：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000951
向4-氰基苯甲酸(29.54mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体，获得产物(55mg，0.168mmol，83.4％产率)，通过制备型HPLC(方法C)进一步纯化所述产物，获得呈白色固体的标题化合物(5.5mg，0.017mmol，8.34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(br.s.,1H),10.54(br.s.,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),8.02-8.19(m,4H),7.86(t,J＝1.65Hz,1H),7.73(dd,J＝8.91,1.43Hz,1H),7.58(d,J＝9.02Hz,1H),7.01(d,J＝1.54Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H13N4O2[M+H]+:计算值329.1。实测值329.1。
实例12：4-氰基-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000952
向4-氰基-2-甲基苯甲酸(32.23mg，0.200mmol)、3-甲基-1H-吲唑(29.44mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物4小时。添加水且过滤所形成的固体且用Et2O洗涤，获得呈白色固体状的标题化合物(20mg，0.069mmol，34.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.44(s,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.80(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),2.47(s,3H),2.43(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H15N4O[M+H]+:计算值291.1。实测值291.1。
实例13：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990000961
向(32.43mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、10CV，通过在Biotage Isolera One设备(SiO2，10g)上进行柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，0.175mmol，87.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),10.65(s,1H),8.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.47-8.44(m,1H),8.31(dd,J＝1.4,0.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.86(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O2[M+H]+:计算值344.1。实测值344.4。
实例14：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990000962
向5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸(32.43mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物4小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、15CV，通过在Biotage Isolera One设备(NH，11g)上进行逆相柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(37mg，0.108mmol，53.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),10.70(s,1H),9.00(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),8.45-8.39(m,2H),8.26(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.00(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),2.61(t,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O2[M+H]+:计算值344.1。实测值344.1。
实例15：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000963
向4-氰基-2-甲氧基苯甲酸(35.43mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物3小时。添加水且过滤所得固体，且在真空下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(67mg，0.187mmol，93.5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.51(s,1H),7.60-7.53(m,1H),7.40(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.03(t,J＝1.7Hz,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝1.4Hz,1H),6.83(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.77-6.71(m,2H),6.17(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),3.14(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N4O3[M+H]+:计算值359.1。实测值359.1。
实例16：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990000971
向5-氰基吡啶-2-甲酸(29.62mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(20.24mg，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物3小时。添加水且过滤所得固体，且在真空下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(58mg，0.176mmol，88.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.84(s,1H),9.22(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.60(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),8.30(t,J＝1.1Hz,1H),8.00(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C18H12N5O2[M+H]+:计算值330.1。实测值330.1。
实例17：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000972
向5-氰基-2-甲基苯甲酸(40.29mg，0.250mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，49.8mg，0.250mmol)及三乙胺(34.85μL，0.250mmol)的混合物中添加HATU(95.06mg，0.250mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)，使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，将其溶解于DCM中且搅拌15分钟。过滤所形成的固体且使用0-100％EtOAc/环己烷的梯度、10CV、通过在BiotageIsolera One设备上进行柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(42mg，0.123mmol，49.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(bs,1H),10.45(s,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(q,J＝1.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.01-6.96(m,1H),2.50(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N4O2[M+H]+:计算值343.1。实测值343.1。
实例18：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000981
向4-氰基-2-甲基苯甲酸(40.29mg，0.250mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，49.8mg，0.250mmol)及三乙胺(0.03μL，0.250mmol)的混合物中添加HATU(95.06mg，0.250mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)，使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，将其溶解于DCM中且搅拌15分钟。过滤所形成的固体且使用0-100％EtOAc/环己烷的梯度、10CV、通过在BiotageIsolera One设备上进行柱色谱来纯化，得到呈浅粉红色固体状的标题化合物(42mg，0.123mmol，49.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),10.49(s,1H),8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(t,J＝1.2Hz,1H),7.85(q,J＝1.6Hz,2H),7.81(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),6.98(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N4O2[M+H]+:计算值343.1。实测值343.1。
实例19：3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000982
向3-氰基-2-甲基苯甲酸(32.23mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体且使用0-5％MeOH/DCM的梯度、10CV，通过在Biotage Isolera One设备(NH，11g)上进行逆相柱色谱来纯化，得到呈灰色固体状的标题化合物(19.1mg，0.056mmol，27.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.51(s,1H),8.39(d,J＝1.5Hz,2H),8.21(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.94(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.87-7.82(m,2H),7.65(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),6.99(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N4O2[M+H]+:计算值343.1。实测值343.1。
实例20：2-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990000991
向2-氰基-1,3-噻唑-5-甲酸(30.83mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-1，39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。添加水且过滤所形成的固体，得到产物(55mg，0.164mmol，82.01％产率)，其通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(28.3mg，0.084mmol，42.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),10.85(s,1H),8.90(s,1H),8.31(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.26(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.00(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C16H10N5O2S[M+H]+:计算值336.1。实测值336.0。
实例21：3-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990000992
向3-氰基苯甲酸(50mg，339.83μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加T3P/EtOAc(324.39mg，509.75μmol，50％纯度)及TEA(103.16mg，1.02mmol)，随后添加3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(中间物A-2，107.17mg，509.75μmol)。在15℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC纯化(方法E)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(18.76mg，40.36μmol，12％产率，97％纯度，TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.96(br s,1H)10.63(s,1H)8.86(br d,J＝5Hz,2H)8.75(s,1H)8.48(s,1H)8.32(d,J＝8Hz,1H)8.24(br s,2H)8.11(d,J＝8Hz,1H)7.72-7.85(m,3H)。MS-ESI(m/z)C20H14N5O[M+H]+:计算值340.1。实测值340.1。
实例22：2-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003528360990001001
使用2-氰基异烟碱酸替代3-氰基苯甲酸，如针对3-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(实例20)所述来制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(brs,1H),10.80(s,1H),9.00(d,J＝5.0Hz,1H),8.75-8.71(m,2H),8.67(s,1H),8.57(s,1H),8.24(dd,J＝1.7,5.1Hz,1H),7.96-7.92(m,2H),7.83-7.78(m,1H),7.73-7.68(m,1H)。MS-ESI(m/z)C19H13N6O[M+H]+:计算值341.1。实测值341.1。
实例23：4-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001002
使用4-氰基吡啶甲酸替代3-氰基苯甲酸，如针对3-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(实例20)所述来制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.93(brs,1H),10.96(s,1H),9.00(d,J＝5.07Hz,1H),8.75-8.89(m,3H),8.50(s,1H),8.25(br s,2H),8.17(dd,J＝4.85,1.54Hz,1H),8.04(dd,J＝9.04,1.76Hz,1H),7.71(d,J＝9.04Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H13N6O[M+H]+:计算值341.1。实测值341.1。
实例24：5-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)烟碱酰胺
Figure BDA0003528360990001003
使用5-氰基烟碱酸替代3-氰基苯甲酸，如针对3-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(实例20)所述来制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.99(br s,1H),10.79(s,1H),9.38(d,J＝1.8Hz,1H),9.24(d,J＝1.5Hz,1H),8.86(br s,3H),8.75(s,1H),8.23(br d,J＝4.2Hz,2H),7.83-7.72(m,2H)。MS-ESI(m/z)C19H13N6O[M+H]+:计算值341.1。实测值341.1。
实例25：2-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001011
使用2-氰基嘧啶-5-甲酸替代3-氰基苯甲酸，如针对3-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(实例20)所述来制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(br s,1H),10.91(br s,1H),9.49(s,2H),8.74-8.66(m,3H),7.92(d,J＝4.9Hz,2H),7.79-7.68(m,2H)。MS-ESI(m/z)C18H12N7O[M+H]+:计算值342.1。实测值342.0。
实例26：5-氰基-1,2-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001012
向5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(中间物A-4，85mg，517.78μmol)及3-苯基-1H-吲唑-5-胺(中间物A-3，108.34mg，517μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加T3P/EtOAc(428.35mg，673μmol，400μL，50％纯度)及TEA(209.58mg，2.07mmol)。在15℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：WatersXBridge 150*25mm，5μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：30％-50％，10分钟)，得到呈浅紫色固体状的标题化合物(24.73mg，69μmol，13％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(br s,1H),9.76(s,1H),8.47(s,1H),7.94(br d,J＝7.1Hz,2H),7.72(brdd,J＝1.3,8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.59-7.51(m,3H),7.44-7.37(m,1H),3.67(s,3H),2.56(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H18N5O[M+H]+:计算值356.1。实测值356.1。
实例27：5-氰基-2-甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001013
在15℃下，向5-氰基-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(中间物A-5，200mg，1.21mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加3-苯基-1H-吲唑-5-胺(中间物A-3，253.41mg，1.21mmol)，随后逐滴添加AlMe3(2M，1.21mL)。接着在N2下、在15℃下搅拌混合物12小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝1/1，Rf(产物)＝0.06)监测反应。通过在0℃下缓慢添加NH4Cl饱和水溶液(5.0mL)来淬灭混合物。过滤混合物且用EtOAc(5.0mL×3)洗涤固体。将合并的滤液分离且水层用EtOAc萃取(2.0mL×2)。合并的有机层经Na2SO4干燥且在真空下浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法E)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(29.12mg，63μmol，5％产率，99％纯度，TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(br s,1H)10.09(s,1H)8.45(s,1H)8.11(s,1H)7.94(d,J＝7.70Hz,2H)7.67(s,1H)7.50-7.63(m,3H)7.42(s,1H)2.66(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N4O2[M+H]+:计算值343.1。实测值343.1。
根据上述方法制备的本发明其它化合物提供于下表1中。
表1
Figure BDA0003528360990001021
Figure BDA0003528360990001031
Figure BDA0003528360990001041
Figure BDA0003528360990001051
Figure BDA0003528360990001061
Figure BDA0003528360990001071
Figure BDA0003528360990001081
Figure BDA0003528360990001091
Figure BDA0003528360990001101
Figure BDA0003528360990001111
Figure BDA0003528360990001121
Figure BDA0003528360990001131
Figure BDA0003528360990001141
Figure BDA0003528360990001151
Figure BDA0003528360990001161
实例28至99的详细制备方法提供于下文中：
实例28：5-氰基-N-(3-(3,4-二甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001162
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70mg，0.170mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.53mL)中。接着添加K3PO4(110.56mg，0.52mmol)及(3,4-二甲基苯基)硼酸(52.08mg，0.350mmol)于水(0.882mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物2小时。接着添加另一份(3,4-二甲基苯基)硼酸(52.08mg，0.350mmol)及SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下再继续搅拌18小时。混合物用水稀释且接着用EtOAc萃取。分离各相且在减压下蒸发有机溶剂。残余物(124mg)通过半制备型HPLC(方法A)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.4mg，0.059mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),10.75(s,1H),9.01(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.62-8.51(m,1H),8.41(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),2.59(s,3H),2.34(s,3H),2.30(s,3H)。MS-ESI(m/z)C23H20N5O[M+H]+:计算值382.2。实测值382.2。
实例29：5-氰基-N-(3-(呋喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001171
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.53mL)中。接着添加K3PO4(110.56mg，0.520mmol)及(呋喃-2-基)硼酸(38.85mg，0.350mmol)于水(0.882mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物3小时。添加水且用EtOAc萃取混合物。分离各相且在减压下蒸发有机溶剂。残余物通过柱色谱(SiO2，丙酮/DCM[0％，50％，6CV])纯化。收集适当洗脱份且在减压下浓缩。残余物用MeCN(1mL)湿磨且接着将固体溶解于1mL水中且接着浓缩且干燥，得到呈黄色固体状的产物(37.1mg，0.108mmol，62.24％产率)，通过逆相柱色谱(C18滤筒，MeCN/H2O+0.1％HCOOH，[2％，30％，7CV])进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(19.2mg，0.056mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.76(s,1H),9.00(d,J＝1.9Hz,1H),8.69-8.57(m,1H),8.41(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.87(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.61-7.52(m,1H),6.90(dd,J＝3.4,0.8Hz,1H),6.69(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O2[M+H]+:计算值344.1。实测值344.1。
实例30：5-氰基-N-(3-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001181
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.529mL)中。接着添加K3PO4(110.56mg，0.520mmol)及[3-(二甲基氨基)苯基]硼酸(57.29mg，0.350mmol)于水(0.882mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物18小时。添加水且用EtOAc萃取混合物。分离各相且在减压下蒸发有机溶剂。残余物(130mg)通过半制备型HPLC(方法B)纯化。所得批料(26.1mg)通过逆相柱色谱()C18滤筒，MeCN/H2O+0.1％HCOOH，[2％，100％，7CV])进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(14.1mg，0.036mmol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),10.76(s,1H),9.00(d,J＝1.9Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H),7.24(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.80(ddd,J＝8.4,2.8,1.0Hz,1H),3.00(s,6H),2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C23H21N6O[M+H]+:计算值397.2。实测值397.2。
实例31：5-氰基-3-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001182
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.294mL)中。接着添加K3PO4(110.56mg，0.520mmol)及吡啶-4-基硼酸(32.01mg，0.260mmol)于水(0.824mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物2小时。接着，再添加吡啶-4-基硼酸(60mg)及SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在N2氛围下、在80℃下搅拌反应物18小时。添加水且用EtOAc萃取混合物。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物(90mg)通过半制备型HPLC(方法R)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物甲酸盐(10.2mg，0.025mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),10.82(s,1H),9.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.76-8.69(m,3H),8.43(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.88(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N6O[M+H]+:计算值355.1。实测值355.2。
实例32：5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001191
使用(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，如针对5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H)10.73(s,1H)9.01(d,J＝1.35Hz,1H)8.74(s,1H)8.43(dd,J＝9.48,1.28Hz,2H)8.30(s,1H)7.78-8.09(m,2H)7.58(d,J＝8.93Hz,1H)2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14F2N7O[M+H]+:计算值394.1。实测值394.2。
实例33：5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001192
使用(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，如针对5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H)10.69(s,1H)9.01(d,J＝1.47Hz,1H)8.40-8.46(m,2H)8.31(s,1H)7.97(s,1H)7.80-7.84(m,1H)7.54(d,J＝8.93Hz,1H)4.49-4.58(m,1H)3.98-4.03(m,2H)3.47-3.54(m,2H)2.61(s,3H)2.02-2.08(m,4H)。MS-ESI(m/z)C23H22N7O2[M+H]+:计算值428.2。实测值428.1。
实例34：5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001193
步骤1：N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001201
向3-溴-1H-吲唑-5-胺(1.96g，9.25mmol)及5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(1.5g，9.25mmol)于吡啶(45mL)中的溶液中添加EDCI(2.66g，13.88mmol)。在25℃下搅拌混合物12小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.43)监测。浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用MeOH(300mL)稀释且过滤。固体用MeOH(200mL)洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(2.5g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001202
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(70mg，197μmol)、(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(47mg，236μmol)、Pd(Amphos)Cl2(14mg，20μmol)及AcOK(58mg，590μmol)于EtOH(2mL)及H2O(0.5mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)。接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且残余物通过制备型HPLC纯化(方法AH)，得到呈黄色固体状的标题化合物(49mg，88μmol，45％产率，TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.83(s,1H),9.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.46(s,1H),8.41(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H18N5O2S[M+H]+:计算值432.1。实测值432.0。
实例35：5-氰基-3-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001203
使用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，如针对5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.81(s,1H),9.01(d,J＝1.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.41(d,J＝1.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(dd,J＝1.7,9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H15F3N5O[M+H]+:计算值422.1。实测值422.0。
实例36：5-氰基-3-甲基-N-(3-(5-甲基异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001211
使用(5-甲基异噁唑-4-基)硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，如针对5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H)10.75(s,1H)9.00(s,2H)8.40(dd,J＝11,1Hz,2H)7.85(dd,J＝9,2Hz,1H)7.61(d,J＝9Hz,1H)2.71(s,3H)2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O2[M+H]+:计算值359.1。实测值359.0。
实例37：5-氰基-3-甲基-N-(3-(5-(N-吗啉基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001212
使用(5-(N-吗啉基)吡啶-3-基)硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，如针对5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(br s,1H),10.79(s,1H),9.00(d,J＝1.1Hz,1H),8.66(s,1H),8.61(d,J＝1.1Hz,1H),8.44-8.35(m,2H),7.84(dd,J＝1.2,8.9Hz,1H),7.75(br s,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),3.83-3.76(m,4H),3.31-3.23(m,4H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C24H22N7O2[M+H]+:计算值440.2。实测值440.1。
实例38：5-氰基-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001221
使用(6-异丙氧基吡啶-3-基)硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，如针对5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(br s,1H),10.77(s,1H),9.00(d,J＝1.3Hz,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.41(d,J＝1.1Hz,1H),8.20(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.82(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),5.34(quin,J＝6.2Hz,1H),2.60(s,3H),1.34(d,J＝6.2Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C23H21N6O2[M+H]+:计算值413.2。实测值413.0。
实例39：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001222
步骤1：5-溴-4-氯-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001223
向5-溴-4-氯吡啶甲酸(50mg，211.46μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(42.12mg，211.46μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(60.81mg，317.19μmol)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。将反应混合物倾入水(5mL)中且用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱纯化(SiO2，石油醚/EtOAc＝20/1至0/1)，得到呈绿色固体状的标题化合物(60mg，144μmol，68％产率)。
步骤2：4-氯-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001231
向5-溴-4-氯-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(60mg，143.66μmol)及Zn(CN)2(8.43mg，71.83μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(16.60mg，14.37μmol)。在150℃下、在N2下搅拌反应混合物1小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。残余物在中性条件下通过制备型HPLC纯化(方法U)且在TFA条件下通过制备型HPLC进一步纯化(方法V)，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.37mg，17.48μmol，12％产率，TFA盐)。
步骤3：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶甲酰胺
向4-氯-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(70mg，146μmol，TFA盐)于DMSO(3mL)中的溶液中添加CsF(67mg，439μmol，16μL)。在120℃下搅拌反应混合物12小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化(方法W)，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.98mg，17μmol，12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),10.61(s,1H),8.48(s,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),7.90(br d,J＝8.9Hz,1H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.01(d,J＝1.1Hz,1H).MS-ESI(m/z)C11H19N5O3[M+H]+:计算值345.1。实测值345.5。
实例40：5-氰基-3-甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001232
使用苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，如针对5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(br s,1H),8.99(d,J＝1.4Hz,1H),8.62(d,J＝1.3Hz,1H),8.41-8.38(m,1H),7.99-7.93(m,2H),7.80(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),7.63-7.51(m,3H),7.45-7.38(m,1H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H16N5O[M+H]+:计算值354.1。实测值354.1。
实例41：5-氰基-N-(3-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001241
使用(3-氰基苯基)硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，如针对5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(br s,1H),10.81(s,1H),9.01(s,1H),8.58(s,1H),8.42(s,1H),8.35-8.26(m,2H),7.91(br dd,J＝8.4,17.3Hz,2H),7.82-7.72(m,1H),7.64(br d,J＝8.9Hz,1H),2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H15N6O[M+H]+:计算值379.1。实测值379.1。
实例42：5-氰基-N-(3-(5-氰基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001242
使用(5-氰基吡啶-3-基)硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，如针对5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),10.82(s,1H),9.43(d,J＝2.0Hz,1H),9.06(d,J＝1.8Hz,1H),9.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.75(t,J＝2.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.42(s,1H),7.96(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H14N7O[M+H]+:计算值380.1。实测值380.1。
实例43：2-氰基-1,4-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001243
步骤1：1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990001244
在0℃下，向NaH(778.38mg，19.46mmol，60％纯度)于DMF(25mL)中的溶液中添加5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2g，12.97mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时；接着在0℃下添加MeI(2.76g，19.46mmol，1.21mL)。在25℃下搅拌混合物12小时且通过TLC(CHCl2:MeOH＝10:1)监测。在20℃下通过添加10mL H2O淬灭反应混合物。接着在减压下浓缩混合物以移除溶剂。接着将混合物用H2O(30mL)稀释且用EtOAc(50mL×8)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱纯化(SiO2，石油醚/MeOH＝1/0至0/1)，得到呈橙色固体状的1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.8g，3.83mmol，30％产率)及呈黄色油状物的标题化合物(500mg，2.97mmol，23％产率)。
步骤2：2-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990001251
向1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(500mg，2.97mmol)于CH3CN(15mL)中的溶液中添加NBS(635mg，3.57mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝5:1，Rf＝0.50)监测。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且通过柱色谱来纯化(SiO2，石油醚/EtOAc＝1/0至10/1)，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，647μmol，22％产率)。
步骤3：2-氰基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990001252
用N2将2-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(160mg，648μmol)、Zn(5mg，78μmol)、Zn(CN)2(46mg，388μmol)、dppf(14.36mg，26μmol)及Pd2(dba)3(11.86mg，13μmol)于DMA(4mL)中的混合物除气且吹扫(3次)。在N2氛围下、在120℃下搅拌反应混合物3小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.71)监测。反应混合物用20mL H2O稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.71)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(55mg，219μmol，34％产率)。
步骤4：2-乙炔基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003528360990001253
在0℃下，向2-氰基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(50mg，259μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(21.72mg，518μmol)于H2O(1mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物1小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝1:1)监测。添加水(2mL)且用EtOAc(3mL×4)萃取反应混合物。丢弃有机层。水相接着用1N HCl酸化至pH＝1且用EtOAc(3mL×4)萃取。此有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩滤液，获得呈白色固体状的标题化合物(40mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤5：2-氰基-1,4-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向2-乙炔基-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(40mg，242.21μmol)及3-苯基-1H-吲唑-5-胺(50.68mg，242μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(93.91mg，726.62μmol)、EDCI(55.72mg，290μmol)及HOBt(39.27mg，290μmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且通过制备型HPLC(方法AH)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(23mg，49μmol，20％产率，TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(br s,1H),10.48(s,1H),8.52(s,1H),7.95-7.92(m,2H),7.66-7.60(m,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.40(m,1H),3.91(s,3H),2.38(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6O[M+H]+:计算值357.1。实测值357.1。
实例44：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3,6-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001261
步骤1：3-溴-2,5-二甲基-6-乙烯吡啶
Figure BDA0003528360990001262
2,5-二溴-3,6-二甲基吡啶(1.32g，5mmol)及三丁基(乙烯基)锡(1.46mL，5mmol)于甲苯(25mL)中的溶液用N2鼓泡10分钟。接着添加四(三苯基膦)钯(0)(0.29g，0.250mmol)且在100℃下、在N2下搅拌混合物3小时。蒸发溶剂且残余物通过柱色谱纯化(SiO2，25g，EtOAc/环己烷[0％，10％，10CV])，得到呈透明油状物的标题化合物(1.06g，5mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),6.95(dd,J＝16.9,10.6Hz,1H),6.28(dd,J＝16.9,2.5Hz,1H),5.49(dd,J＝10.7,2.5Hz,1H),2.53(s,3H),2.29(d,J＝1.1Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11BrN[M+H]+:计算值212.0,214.0。实测值211.9,213.9。
步骤2：5-溴-3,6-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990001271
向5-溴-2-乙烯基-3,6-二甲基吡啶(1.06g，5mmol)于丙酮(25mL)中的溶液中添加高锰酸钾(1.74g，11mmol)于水(25mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物2天。通过添加甲酸淬灭过量过锰酸盐且过滤固体且干燥。将固体溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，3.912mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.01(s,1H),2.55(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H9BrNO2[M+H]+:计算值230.0,232.0。实测值229.9,231.9。
步骤3：5-溴-3,6-二甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001272
向5-溴-3,6-二甲基吡啶甲酸(900.0mg，3.91mmol)于DMF(6.52mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.62g，11.74mmol)及碘甲烷(0.49mL，7.82mmol)。在80℃下搅拌混合物1小时且倾入水(150mL)中且搅拌10分钟。过滤所形成的固体且在真空下干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(833mg，3.413mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),3.85(s,3H),2.56(s,3H),2.40(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11BrNO2[M+H]+:计算值244.0,246.0。实测值243.9,245.9。
步骤4：3,6-二甲基-5-乙烯基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001273
5-溴-3,6-二甲基吡啶甲酸甲酯(0.83g，3.41mmol)及三丁基(乙烯基)锡(1.99mL，6.83mmol)于1,4-二噁烷(34.13mL)中的溶液用N2鼓泡15分钟。添加氯化双(三苯膦)钯(0.24g，0.340mmol)且在100℃下、在N2下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂且残余物通过柱色谱纯化(SiO2，50g，EtOAc/环己烷[0％，0％，4CV；0％，20％，10CV])，得到呈黄色固体状的标题化合物(460mg，2.405mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),6.94(dd,J＝17.5,11.2Hz,1H),5.92(dd,J＝17.4,1.2Hz,1H),5.52(dd,J＝11.0,1.1Hz,1H),3.84(s,3H),2.49(s,3H),2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C11H14NO2[M+H]+:计算值192.1。实测值192.0。
步骤5：5-甲酰基-3,6-二甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001281
向3,6-二甲基-5-乙烯基吡啶甲酸甲酯(460.0mg，2.41mmol)于1,4-二噁烷(12.03mL)中的溶液中添加过碘酸钠(1.03g，4.81mmol)于水(12.03mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物5分钟。添加四氧化锇(4wt％于水中)(766.08μL，0.120mmol)且搅拌反应混合物1小时。混合物用水稀释且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈深色固体状的标题化合物(464.75mg，2.406mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.15(s,1H),3.89(s,3H),2.76(s,3H),2.44(t,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C10H12NO3[M+H]+:计算值194.1。实测值193.9。
步骤6：5-氰基-3,6-二甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001282
向5-甲酰基-3,6-二甲基吡啶甲酸甲酯(464.75mg，2.41mmol)于DMSO(2.406mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(183.88mg，2.65mmol)且在90℃下搅拌混合物4小时。添加水且用EtOAc萃取混合物(3次)。合并的有机层用水洗涤(3次)，通过相分离器且蒸发，得到呈紫色固体状的标题化合物(380mg，1.998mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),3.89(s,3H),2.65(s,3H),2.41(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H11N2O2[M+H]+:计算值191.1。实测值191.0。
步骤7：5-氰基-3,6-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990001283
向5-氰基-3,6-二甲基吡啶甲酸甲酯(380.0mg，2mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(81.93mg，2mmol)于水(5mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物2小时。蒸发THF且用Et2O萃取溶液。通过添加1M HCl酸化水层且用EtOAc萃取(6次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈紫灰色固体状的标题化合物(260mg，1.476mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),8.25(s,1H),2.65(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H9N2O2[M+H]+:计算值177.1。实测值177.0。
步骤8：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3,6-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001291
向5-氰基-3,6-二甲基吡啶甲酸(35.23mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88μL，0.200mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15分钟。接着将此溶液添加至3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(39.84mg，0.200mmol)于MeCN(2mL)中的悬浮液中且在25℃下搅拌混合物30分钟，接着倾入水中。在真空下过滤所形成的固体。残余物通过柱色谱纯化(NH，11g，MeOH/DCM[0％，5％，10CV])，得到呈黄色固体状的标题化合物(46mg，0.129mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.63(s,1H),8.41-8.37(m,1H),8.31(s,1H),8.26(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.1Hz,1H),7.00(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.76(s,3H),2.54(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O2[M+H]+:计算值358.1。实测值358.1。
实例45：5-氰基-3-甲基-N-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001292
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75.0mg，0.190mmol)于1,4-二噁烷(3.72mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(118.46mg，0.560mmol)及(4-(4-甲基哌嗪基-1-基)苯基)硼酸(53.22mg，0.240mmol)于水(0.930mL)中的溶液。混合物接着用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，使其通过2g SCX离子交换柱，获得深黄色固体，通过柱色谱(NH，11g，丙酮/DCM[0％，10％，10CV])纯化，得到黄色固体。通过制备型HPLC(方法T)进一步纯化此固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(17mg，0.038mmol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),10.73(s,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),3.26-3.19(m,4H),2.59(s,3H),2.49-2.45(m,4H),2.24(s,3H)。MS-ESI(m/z)C26H26N7O[M+H]+:计算值452.2。实测值452.2。
实例46：5-氰基-N-(3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001301
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)于1,4-二噁烷(3.48mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(112.14mg，0.520mmol)及3-氟-5-甲氧基苯硼酸(38.36mg，0.230mmol)于水(0.800mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，通过制备型HPLC(方法J)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.2mg，0.023mmol，产率13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.39(br.s.,1H),10.81(s,1H),9.01(d,J＝1.54Hz,1H),8.62(d,J＝1.32Hz,1H),8.38-8.44(m,1H),7.89(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H),7.63(d,J＝9.02Hz,1H),7.27-7.39(m,2H),6.90(dt,J＝11.11,2.26Hz,1H),3.89(s,3H),2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H17FN5O2[M+H]+:计算值402.1。实测值402.2。
实例47：5-氰基-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001302
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)于1,4-二噁烷(3.472mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(110.56mg，0.520mmol)及(4-甲氧基苯基)硼酸(34.3mg，0.230mmol)于水(0.868mL)中的溶液。混合物接着用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，其通过柱色谱(SiO2，10g，丙酮/DCM[0％，10％，15CV])纯化，得到黄色固体，通过制备型HPLC(方法I)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(17mg，0.044mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.74(s,1H),9.00(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),8.59(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),8.40(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(s,3H),2.59(d,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C22H18N5O2[M+H]+:计算值384.1。实测值384.2。
实例48：5-氰基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001311
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75.0mg，0.190mmol)及2-甲氧基吡啶-4-硼酸(36.99mg，0.240mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(118.46mg，0.560mmol)于水(1mL)中的溶液且混合物用N2除气5分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物16小时。在N2下再添加37mg的2-甲氧基吡啶-4-硼酸及13.41mg的SPhos-Pd-G2且在80℃下再搅拌混合物24小时。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，用EtOAc萃取水层(2次)且用盐水洗涤经合并的有机相(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g硅胶柱上进行正相色谱来纯化所述物质。合并最纯的洗脱份，蒸发至干且使用5-55％MeCN/H2O(0.1％甲酸)梯度洗脱剂、通过在12g C18料筒上进行逆相色谱来再次纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(16.5mg，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.58(br.s.,1H)10.83(s,1H)9.02(d,J＝1.54Hz,1H)8.69(d,J＝1.32Hz,1H)8.42(d,J＝1.10Hz,1H)8.31(d,J＝5.28Hz,1H)7.91(dd,J＝9.13,1.87Hz,1H)7.66(d,J＝9.02Hz,1H)7.59(dd,J＝5.39,1.43Hz,1H)7.33(s,1H)3.94(s,3H)2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N6O2[M+H]+:计算值385.1。实测值385.2。
实例49：6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基烟碱酰胺
Figure BDA0003528360990001312
向6-氰基-4-甲基吡啶-3-甲酸(32.43mg，0.200mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(39.84mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88uL，0.200mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)。混合物接着在25℃下搅拌15小时。将反应混合物倾入1M NaOH(10mL)中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到黄色残余物，使用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱剂、10CV，通过逆相柱色谱加以纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(20mg，29％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.69(s,1H),8.86(s,1H),8.38(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.21(t,J＝1.2Hz,1H),8.11(d,J＝0.9Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),2.51(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O2[M+H]+:计算值344.1。实测值344.1。
实例50：5-氰基-3-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001321
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75.0mg，0.190mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.529mL)中。接着添加K3PO4(118.46mg，0.560mmol)及吡啶-3-基硼酸(29.73mg，0.240mmol)于水(0.882mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物2小时。接着再添加3-吡啶基硼酸(60mg)及SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且搅拌反应物18小时。添加水且用EtOAc萃取混合物(2次)。收集有机相，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。使用0-30％MeOH/DCM梯度洗脱剂、12CV，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到49mg黄色固体。为移除痕量杂质，用1mL MeCN湿磨固体且将固体溶解于1mL水中且浓缩，且干燥，得到23mg固体，使用2-100％MeCN/H2O(0.1％HCOOH)梯度洗脱剂、7CV，通过逆相柱色谱进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.5mg，24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.80(s,1H),9.18(d,J＝2.3,0.9Hz,1H),9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.42(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),8.32(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.86(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(ddd,J＝7.9,4.7,0.9Hz,1H),2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N6O[M+H]+:计算值355.1。实测值355.2。
实例51：5-氰基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001331
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)于1,4-二噁烷(3.472mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(110.56mg，0.520mmol)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(34.75mg，0.230mmol)于水(0.868mL)中的溶液。混合物接着用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，使用0-20％丙酮/DCM梯度洗脱剂、15CV，通过硅胶柱色谱来纯化，得到固体(60mg)，通过制备型HPLC(方法H)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(21mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),10.75(s,1H),9.02-8.97(m,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.84(td,J＝8.8,2.1Hz,2H),7.78(ddd,J＝8.0,5.1,2.3Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),2.59(s,3H),2.35(d,J＝1.9Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C22H17FN5O[M+H]+:计算值386.1。实测值386.2。
实例52：5-氰基-N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001332
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.294mL)中。接着添加K3PO4(110.56mg，0.520mmol)及(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(39.83mg，0.260mmol)于水(0.824mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物2小时。接着添加另一份(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(39.83mg，0.260mmol)及SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且搅拌反应物18小时。添加水且用EtOAc萃取混合物。分离各相且蒸发有机溶剂。使用0-50％丙酮/DCM梯度洗脱剂、6CV，通过硅胶柱色谱来纯化残余物。收集含产物的洗脱份且在减压下浓缩。残余物用1mL MeCN湿磨且接着将固体溶解于1mL水中且浓缩且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(26.1mg，39％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.77(s,1H),9.01(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.75(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.64(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),8.42(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.24(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.61(d,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.61(d,J＝0.8Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N6O2[M+H]+:计算值385.1。实测值385.1。
实例53：5-氰基-N-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001341
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)于1,4-二噁烷(3.5mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(110.56mg，0.520mmol)及(3-甲氧基苯基)硼酸(34.3mg，0.230mmol)于水(0.868mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发且通过制备型HPLC(方法L)纯化所述物质，得到粗产物(14.2mg，0.037mmol，21％产率)，通过手性色谱再纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.7mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.25(br.s,1H),10.75(br.s,1H),9.01(d,J＝1.32Hz,1H),8.64(d,J＝1.32Hz,1H),8.41(d,J＝1.10Hz,1H),7.83(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H),7.60(d,J＝9.24Hz,1H),7.52-7.57(m,1H),7.44-7.51(m,2H),6.94-7.03(m,1H),3.87(s,3H),2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H18N5O2[M+H]+:计算值384.1。实测值384.2。
实例54：5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001342
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)于1,4-二噁烷(3.472mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(110.56mg，0.520mmol)及[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(46.48mg，0.230mmol)于水(0.868mL)中的溶液。混合物接着用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，使用0-20％丙酮/DCM梯度洗脱剂、15CV，通过硅胶柱色谱来纯化，得到黄色固体(70mg)，通过制备型HPLC(方法H)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(35.3mg，46.49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.80(s,1H),9.00(d,J＝1.9Hz,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.04-7.96(m,1H),7.90-7.81(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(ddt,J＝8.2,2.4,1.0Hz,1H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H15F3N5O2[M+H]+:计算值438.1。实测值438.1。
实例55：5-氰基-3-甲基-N-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001351
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75.0mg，0.190mmol)于1,4-二噁烷(3.72mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(118.46mg，0.560mmol)及(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(33.12mg，0.240mmol)于水(0.930mL)中的溶液。混合物接着用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到粗物质，通过制备型HPLC(方法F)纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物(15mg，22％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),10.78(s,1H),9.03(d,J＝2.3Hz,1H),9.00(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.19(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),2.60(s,3H),2.55(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N6O[M+H]+:计算值369.1。实测值369.2。
实例56：5-氰基-3-甲基-N-(3-(对甲苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001352
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)悬浮于1,4-二噁烷(3.5mL)中。添加磷酸三钾(110.56mg，0.520mmol)及(4-甲基苯基)硼酸(30.69mg，0.230)于水(0.8ml)中的溶液且用N2将混合物除气15分钟。添加S-Phos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂；将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到粗物质，通过制备型HPLC(方法K)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.8mg，14％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.20(br.s.,1H),10.76(s,1H),9.01(d,J＝1.54Hz,1H),8.61(s,1H),8.41(d,J＝1.10Hz,1H),7.85(d,J＝8.14Hz,2H),7.80(dd,J＝8.91,1.65Hz,1H),7.59(d,J＝9.02Hz,1H),7.36(d,J＝7.92Hz,2H),2.60(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H18N5O[M+H]+:计算值368.1。实测值368.2。
实例57：5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001361
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75.0mg，0.190mmol)及1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(30.45mg，0.240mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(118.46mg，0.560mmol)于水(1mL)中的溶液且混合物用N2除气5分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物16小时。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-70％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g硅胶柱上进行正相色谱来纯化粗物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(12.5mg，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.95(s,1H)10.70(s,1H)9.01(d,J＝1.32Hz,1H)8.38-8.47(m,2H)8.22(s,1H)7.93(s,1H)7.80(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)7.54(d,J＝8.80Hz,1H)3.96(s,3H)2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H16N7O[M+H]+:计算值358.1。实测值358.1。
实例58：5-氰基-3-甲基-N-(3-(间甲苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001362
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)于1,4-二噁烷(3.472mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(110.56mg，0.520mmol)及(3-甲基苯基)硼酸(30.69mg，0.230mmol)于水(0.868mL)中的溶液。混合物接着用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，使用0-10％丙酮/DCM梯度洗脱剂、15CV，通过硅胶柱色谱来纯化，得到黄色固体(60mg)，通过制备型HPLC(方法H)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(12mg，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),10.75(s,1H),9.00(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),8.60-8.49(m,1H),8.40(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.83(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),2.59(d,J＝0.7Hz,3H),2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H18N5O[M+H]+:计算值368.1。实测值368.2。
实例59：5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001371
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)于1,4-二噁烷(3.472mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(110.56mg，0.520mmol)及[3-(三氟甲基)苯基]硼酸(42.87mg，0.230mmol)于水(0.868mL)中的溶液。混合物接着用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到粗物质，通过制备型HPLC(方法G)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(24.3mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.81(s,1H),9.00(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.87(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H15F3N5O[M+H]+:计算值422.1。实测值422.1。
实例60：5-氰基-3-甲基-N-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001381
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75.0mg，0.190mmol)及2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸(46.17mg，0.240mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(118.46mg，0.560mmol)于水(1mL)中的溶液且混合物用N2除气5分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物16小时。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g硅胶柱上进行正相色谱来纯化粗物质。合并纯洗脱份且蒸发至干，得到呈黄色固体状的标题化合物(13mg，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.69(br.s.,1H)10.83(s,1H)9.36(d,J＝1.98Hz,1H)9.02(d,J＝1.32Hz,1H)8.72(d,J＝1.32Hz,1H)8.60(dd,J＝8.25,1.65Hz,1H)8.39-8.47(m,1H)8.10(d,J＝8.14Hz,1H)7.88(dd,J＝8.91,1.87Hz,1H)7.69(d,J＝8.58Hz,1H)2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H14F3N6O[M+H]+:计算值423.1。实测值423.1。
实例61.5-氰基-N-(3-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001382
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75.0mg，0.190mmol)及(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(37.23mg，0.240mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(118.46mg，0.560mmol)于水(1mL)中的溶液且混合物用N2除气5分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物16小时。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g硅胶柱上进行正相色谱来纯化粗物质。合并最纯的洗脱份且蒸发至干，得到纯度不足的物质，通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(30mg，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.36(br.s.,1H)10.79(s,1H)9.01(d,J＝1.32Hz,1H)8.56(d,J＝1.32Hz,1H)8.42(dd,J＝1.87,0.77Hz,1H)7.91(dd,J＝9.02,1.98Hz,1H)7.57-7.69(m,2H)7.51(d,J＝10.12Hz,1H)7.09(d,J＝9.68Hz,1H)2.60(s,3H)2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H17FN5O[M+H]+:计算值386.1。实测值386.2。
实例62：5-氰基-N-(3-(3-环丙基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001391
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75.0mg，0.190mmol)及(3-环丙基苯基)硼酸(39.17mg，0.240mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(118.46mg，0.560mmol)于水(1mL)中的溶液且混合物用N2除气5分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g硅胶柱上进行正相色谱来纯化所述物质。合并最纯的洗脱份且蒸发至干，得到纯度不足的物质，通过制备型HPLC(方法M)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.7mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.22(br.s.,1H)10.77(s,1H)9.01(d,J＝1.54Hz,1H)8.61(d,J＝1.32Hz,1H)8.38-8.46(m,1H)7.80(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)7.71(d,J＝7.70Hz,1H)7.64(s,1H)7.60(d,J＝9.02Hz,1H)7.42(t,J＝7.70Hz,1H)7.14(d,J＝7.48Hz,1H)2.59(s,3H)2.00-2.10(m,1H)0.99-1.06(m,2H)0.75-0.82(m,2H)。MS-ESI(m/z)C24H20N5O[M+H]+:计算值394.2。实测值394.2。
实例63：5-氰基-N-(3-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001392
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)于1,4-二噁烷(3.48mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(112.14mg，0.520mmol)及(3-氟-4-甲基苯基)硼酸(34.75mg，0.230mmol)于水(0.870mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(12.51mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物(90mg)，其通过制备型HPLC(方法Q)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(13mg，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.32(br.s.,1H),10.79(s,1H),9.01(d,J＝1.32Hz,1H),8.57-8.67(m,1H),8.42(dd,J＝1.98,0.66Hz,1H),7.86(dd,J＝8.91,1.87Hz,1H),7.59-7.75(m,3H),7.47(t,J＝8.25Hz,1H),2.61(s,3H),2.32(d,J＝1.32Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C22H17FN5O[M+H]+:计算值386.1。实测值386.2。
实例64：5-氰基-3-(二氟甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001401
步骤1：5-溴-3-甲酰基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990001402
在-70℃下，向n-BuLi(2.5M，15.66mL)于THF(50mL)中的溶液中添加含3,5-二溴吡啶甲酸(5g，17.80mmol)的THF(75mL)。1小时之后，将DMF(13.01g，178.00mmol)添加至混合物中且在0℃下继续搅拌2小时。反应混合物通过在20℃下添加H2O(100mL)淬灭且用EtOAc(90mL×5)萃取。水相用1N HCl酸化至pH＝3且用EtOAc(90mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(3.37g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：5-溴-3-(二甲氧基甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001403
5-溴-3-甲酰基吡啶甲酸(3.37g，14.65mmol)于MeOH(40mL)及H2SO4(1mL)(纯度98％)中的溶液在70℃下搅拌1小时。浓缩反应物，得到残余物，用H2O(40mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液碱化至pH＝8，且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.3g，31％产率)。
步骤3：5-溴-3-甲酰基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001411
向5-溴-3-(二甲氧基甲基)吡啶甲酸甲酯(1.3g，4.48mmol)于二噁烷(15mL)及H2O(15mL)中的溶液中添加PTSA(231.49mg，1.34mmol)。在50℃下搅拌混合物16小时。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液碱化至pH＝8且用EtOAc(5mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(750mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：5-溴-3-(二氟甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001412
向5-溴-3-甲酰基吡啶甲酸甲酯(500mg，2.05mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加DAST(825.62mg，5.12mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(280mg，51％产率)。
步骤5：5-氰基-3-(二氟甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001413
用N2将5-溴-3-(二氟甲基)吡啶甲酸甲酯(280mg，1.05mmol)、Zn(CN)2(247.17mg，2.10mmol)、Pd(PPh3)4(121.62mg，105.25μmol)于DMF(4mL)中的混合物除气且吹扫(3次)。接着在N2氛围下、在120℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，18％产率)。
步骤6：5-氰基-3-(二氟甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990001414
向5-氰基-3-(二氟甲基)吡啶甲酸甲酯(40mg，189μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加TMSOK(73mg，566μmol)。在20℃下搅拌混合物10分钟且通过TLC(石油醚:EtOAc＝3:1)监测。反应混合物用1N HCl酸化至pH＝3且接着用EtOAc(2mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(25mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤7：5-氰基-3-(二氟甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001421
向5-氰基-3-(二氟甲基)吡啶甲酸(20mg，101μmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(40mg，202μmol)及T3P(50wt.％，于EtOAc中，96mg，151μmol)。在20℃下搅拌混合物2.5小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(方法V)纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(8.24mg，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H)11.00(s,1H)9.36(s,1H)8.90(s,1H)8.46(s,1H)8.29(s,1H)7.68-7.96(m,3H)7.58(d,J＝9Hz,1H)7.02(d,J＝1Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H12F2N5O2[M+H]+:计算值380.1。实测值380.1。
实例65：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001422
步骤1：5-溴噻唑-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001423
向5-溴噻唑-2-甲酸(400mg，1.92mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加(COCl)2(297.74mg，2.35mmol)及DMF(28.11mg，384.55μmol)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。接着添加MeOH(1mL)且在20℃搅拌混合物1小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝3:1，Rf＝0.63)监测。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且使用0-7％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，89％)。
步骤2：5-氰基噻唑-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001431
用N2将5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(200mg，900.66μmol)、Zn(CN)2(211.52mg，1.80mmol)、Pd2(dba)3(24.74mg，27.02μmol)、dppf(29.96mg，54.04μmol)及Zn(5.30mg，81.06μmol)于DMA(10mL)中的混合物除气且吹扫(3次)。混合物在微波反应器中、在N2氛围下、在110℃下搅拌2小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝2:1，Rf＝0.49)监测。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且使用0-5％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4gSepaFlash柱)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，61％)。
步骤3：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001432
向5-氰基噻唑-2-甲酸甲酯(10mg，59.46μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(23.69mg，118.93μmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加AlMe3(2M，89.19uL)。在0℃下搅拌混合物1小时。反应混合物通过在0℃下添加MeOH(3mL)淬灭且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(方法AH)纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(7mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(br s,1H)11.11(s,1H)8.95(s,1H)8.46(d,J＝1.47Hz,1H)8.26(s,1H)7.89(dd,J＝9.05,1.83Hz,1H)7.85(t,J＝1.65Hz,1H)7.58(d,J＝8.93Hz,1H)6.98-7.03(m,1H)。MS-ESI(m/z)C16H10N5O2S[M+H]+:计算值336.0。实测值336.0。
实例66：4-氯-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001433
步骤1：5-溴-4-氯-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001441
向5-溴-4-氯吡啶甲酸(50mg，211.46μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(42.12mg，211.46μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(60.81mg，317.19μmol)。反应混合物在25℃下搅拌12小时且接着倾入水(5mL)中且用CH2Cl2(5mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。使用5-100％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(60mg，68％产率)。
步骤2：4-氯-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001442
向5-溴-4-氯-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(60mg，143.66μmol)及Zn(CN)2(8.43mg，71.83μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(16.60mg，14.37μmol)。在150℃下、在N2下搅拌反应混合物1小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC(方法U)纯化且通过制备型HPLC(方法V)进一步纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(8.37mg，12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),10.91(s,1H),9.29(s,1H),8.51(s,1H),8.44(s,1H),8.29(s,1H),7.99(br d,J＝9.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(s,1H)。MS-ESI(m/z)C18H11ClN5O2[M+H]+:计算值364.0。实测值364.0。
实例67：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001443
步骤1：5-氰基-2,3,4-三甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990001451
向4,5,6-三甲基烟碱腈(500.0mg，3.42mmol)于DCM(17.1mL)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(843.18mg，3.42mmol)且在25℃下搅拌混合物5小时。溶液用K2CO3水溶液洗涤(3次)且合并的水层用DCM萃取(3次)。合并所有有机相，通过相分离器且蒸发至干，得到呈黄色固体状的标题化合物(530mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11N2O[M+H]+:计算值162.1。实测值162.9。
步骤2：6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990001452
向5-氰基-2,3,4-三甲基吡啶1-氧化物(530.0mg，3.27mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟-1-氧代基乙基)酯(1.36mL，9.8mmol)于DCM(5mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物15小时。将溶剂蒸发至干，得到红色油状物，将其溶解于MeOH(20mL)中。添加K2CO3(1g)且搅拌悬浮液1小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈米色固体状的标题化合物(510mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),5.23(t,J＝5.6Hz,1H),4.64(d,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,3H),2.29(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11N2O[M+H]+:计算值162.1。实测值162.9。
步骤3：5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990001453
在0℃下，向6-(羟甲基)-4,5-二甲基烟碱腈(510.0mg，3.14mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中逐滴添加高锰酸钾(546.61mg，3.46mmol)于水(5mL)中的溶液且搅拌混合物30分钟。过滤深色固体且用1M K2CO3水溶液洗涤。浓缩滤液以移除有机溶剂且通过添加浓HCl将pH调节至4至5。溶液用EtOAc萃取(3次)且使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈米色固体状的标题化合物(500mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),8.78(s,1H),2.50(s,3H),2.33(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H9N2O2[M+H]+:计算值177.1。实测值177.3。
步骤4：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001461
向5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(35.23mg，0.200mmol)、三乙胺(27.88uL，0.200mmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(0.05mL，0.200mmol)的溶液中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。添加水且所形成的固体在真空下过滤且使用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.67(s,1H),8.89(s,1H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.23(t,J＝1.1Hz,1H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O2[M+H]+:计算值358.1。实测值358.1。
实例68：5-氰基-N-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001462
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(50.0mg，0.110mmol)溶解于1,4-二噁烷(2mL)中。接着添加K3PO4(67.13mg，0.320mmol)及(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(20.96mg，0.140mmol)于水(0.500mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(7.6mg，0.010mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物2小时。添加水且用EtOAc萃取混合物(2次)。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过半制备型HPLC(方法S)纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物(9.9mg，24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(bs,1H),10.81(s,1H),9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝1.7Hz,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.88(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.84(dd,J＝2.9,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),3.96(s,3H),2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N6O2[M+H]+:计算值385.1。实测值385.2。
实例69：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001471
步骤1：5-溴-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001472
向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(100.0mg，0.430mmol)于MeCN(3.814mL)中的混合物中添加三乙胺(0.07mL，0.520mmol)及HATU(163.87mg，0.430mmol)。接着在25℃下搅拌混合物15分钟。将此溶液逐滴添加至3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(85.86mg，0.430mmol)于MeCN(3.814mL)中的溶液中且在25℃下搅拌混合物18小时。过滤反应物且固体用MeCN洗涤。固体用MeOH湿磨且接着在真空下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),10.44(s,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(t,1H),7.70(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(d,1H),3.92(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O2[M+H]+:计算值413.0,415.0。实测值413.2,415.1。
步骤2：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001473
向配备有磁性搅拌棒的微波反应瓶(小瓶A)中添加六氰亚铁酸钾(III)(0.69mL，0.070mmol)于水中的0.1N溶液。向配备有磁性搅拌棒的单独微波反应瓶(小瓶B)中添加XPhos(9.21mg，0.020mmol)及XPhos-Pd-G3(16.36mg，0.020mmol)。小瓶用衬有铁氟龙的螺帽隔膜密封，抽真空且用氮气冲洗(3次)。经由注射器将1,4-二噁烷(9.66mL)添加至小瓶B中搅拌溶液直到所有固体溶解。此溶液用N2除气且接着经由注射器添加至小瓶A中。接着添加5-溴-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺(113.8mg，0.275mmol)及KOAc于经除气的水(0.692mL)中的0.2M溶液(13.51mg，0.5当量KOAc)且在100℃下搅拌反应物4小时。添加额外的Xphos-Pd-G3(9.32mg，0.010mmol)、XPhos(5.25mg，0.010mmol)及0.1N六氰亚铁酸钾(II)(0.69mL，0.070mmol)且在100℃下搅拌反应混合物18小时。添加NaHCO3饱和水溶液且用EtOAc萃取混合物(2次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物(106mg)通过半制备型HPLC(方法S)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.4mg，3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.60(s,1H),8.70(d,J＝1.5Hz,1H),8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),3.94(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O3[M+H]+:计算值360.1。实测值360.2。
实例70：5-氰基-3-甲基-N-(3-(4-吗啉基苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001481
向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(47.43mg，0.100mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(63.68mg，0.300mmol)及(4-吗啉基苯基)硼酸(26.91mg，0.130mmol)于水(0.500mL)中的溶液。混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(7.21mg，0.010mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，使用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱剂、通过逆相柱色谱来纯化，得到固体(18mg)，使其通过2g SCX离子交换料筒，得到黄色固体，使用5-100％MeCN/H2O(0.1％甲酸)梯度洗脱剂、通过逆相柱色谱进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.3mg，5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),3.93-3.89(m,4H),3.28-3.24(m,4H),2.90(s,3H)。MS-ESI(m/z)C25H23N6O2[M+H]+:计算值439.2。实测值439.1。
实例71：N-(3-(苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001491
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75.0mg，0.190mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.543mL)中。接着添加K3PO4(118.46mg，0.560mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑(59.27mg，0.240mmol)于水(0.886mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物2小时。添加额外的SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑(59.27mg，0.240mmol)且搅拌混合物2小时。添加水且用EtOAc萃取混合物(2次)。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。接着使用0-100％丙酮/DCM梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(31.1mg，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.81(s,1H),9.01(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.84(s,1H),8.68(d,1H),8.42(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H15N6O2[M+H]+:计算值395.1。实测值395.1。
实例72：3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990001492
3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(30.0mg，0.150mmol)及3-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(28.79mg，0.150mmol)于甲苯(1.5mL)中的混合物用氮气冲洗5分钟。接着添加三甲基铝于甲苯(0.23mL，0.450mmol)中的2M溶液且在95℃下搅拌反应混合物1小时。接着使反应混合物冷却至室温，用水及EtOAc稀释，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)，且合并的有机相用水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-70％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在10g硅胶柱上进行正相色谱来纯化所得物质。合并含产物的洗脱份且蒸发至干，得到不纯产物。使用5-55％CH3CN/H2O(0.1％甲酸)梯度洗脱剂、通过在12g C18柱上进行逆相色谱进一步纯化此产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(29mg，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.10(br.s.,1H),10.51(s,1H),8.38(d,J＝1.1Hz,1H),8.22(dd,J＝0.8,1.4Hz,1H),7.96(dd,J＝1.7,7.8Hz,1H),7.91(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),4.03(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N4O3[M+H]+:计算值359.1。实测值359.2。
实例73：5-氰基-3-甲基-N-(3-(噻吩-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001501
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75mg，0.19mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.529mL)中。接着添加K3PO4(118.46mg，0.56mmol)及3-硫苯基硼酸(30.94mg，0.24mmol)于水(0.88mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.02mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物2小时。添加水且用EtOAc萃取混合物(2次)。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。接着使用0-100％丙酮/DCM梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.4mg，75％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(bs,1H),10.74(s,1H),9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.96(dd,J＝2.9,1.3Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝5.0,2.8Hz,1H),7.70(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5OS[M+H]+:计算值360.1。实测值360.2。
实例74：5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001502
将5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(75mg，0.190mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.543mL)中。接着添加K3PO4(118.46mg，0.560mmol)及(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(33.12mg，0.24mmol)于水(0.886mL)中的溶液且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.02mmol)且在80℃下，在N2氛围下搅拌混合物2小时。接着添加额外的SPhos-Pd-G2(13.41mg，0.020mmol)及2-甲基吡啶-4-硼酸(33.12mg，0.24mmol)且搅拌混合物18小时。添加水且用EtOAc萃取混合物(2次)。分离有机相，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使用0-60％丙酮/DCM梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物。收集含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到40mg黄色固体。固体接着用1mL MeCN湿磨且溶解于1mL水中且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(15mg，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(bs,1H),10.80(s,1H),9.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(d,J＝5.1Hz,1H),8.42(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.91(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.74(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N6O[M+H]+:计算值369.1。实测值369.2。
实例75：3-氰基-2-乙基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990001511
将2-溴-3-氰基-N-[3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基]苯甲酰胺(50.0mg，0.120mmol)溶解于甲苯(5mL)及水(0.500mL)中。混合物用N2冲洗5分钟。添加三乙基硼烷(0.12mL，0.120mmol)于己烷中的1M溶液，随后添加磷酸三钾(52.13mg，0.250mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基-3-戊-1,4-二烯酮钯(22.49mg，0.020mmol)及双(1-金刚烷基)-丁基膦(4.4mg，0.010mmol)。混合物接着在110℃下搅拌2小时。添加另外60μL的1M三乙基硼烷/己烷及11mg Pd2(dba)3且在110℃下再搅拌混合物2小时。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。所得物质通过制备型HPLC(方法N)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.2mg，5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.10(s,1H),10.55(s,1H),8.37(d,J＝1.1Hz,1H),8.21(dd,J＝0.8,1.4Hz,1H),7.95(dd,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.61-7.52(m,2H),6.99(dd,J＝0.7,1.8Hz,1H),2.95(q,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N4O2[M+H]+:计算值357.1。实测值357.1。
实例76：5-氰基-N-(3-(5-氰基呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001512
步骤1：4-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲醛
Figure BDA0003528360990001521
用N2将3-溴-5-硝基-1H-吲唑(150mg，619.76μmol)、(5-甲酰基-3-呋喃基)硼酸(95.38mg，681.74μmolq)、Pd(Amphos)Cl2(43.88mg，61.98μmol)、KOAc(182.47mg，1.86mmol)于EtOH(2mL)及H2O(0.5mL)中的混合物除气且吹扫(3次)。接着在N2氛围下、在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物。用EtOAc(50mL)及H2O(30mL)稀释残余物。过滤混合物且收集固体，用H2O(30mL×2)及EtOAc(50mL×3)洗涤，且在真空下干燥。再重复所述程序3次且合并产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：4-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲腈
Figure BDA0003528360990001522
向4-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲醛(500mg，1.94mmol)于吡啶(50mL)中的溶液中添加NH2OH·HCl(500mg，7.20mmol)。在100℃下搅拌混合物30分钟且接着添加Ac2O(10mL)。在100℃下再搅拌混合物12小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝3:1，Rf＝0.53)监测。浓缩反应混合物且使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，57％产率)。
步骤3：4-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲腈
Figure BDA0003528360990001523
向4-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲腈(380mg，1.05mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加SnCl2·2H2O(1.18g，5.23mmol)。在80℃下搅拌混合物1小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.24)监测。浓缩反应混合物，得到残余物，用EtOAc(30mL)稀释且用NaHCO3饱和水溶液碱化至pH＝8。过滤混合物且滤液用EtOAc(30mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：5-氰基-N-(3-(5-氰基呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001531
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(70mg，431.71μmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(124.14mg，647.57μmol)及4-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲腈(96.80mg，431.71μmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且在碱性条件下通过制备型HPLC纯化两次(方法X及方法Y)，得到呈黄色固体状的标题化合物(12mg，7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H)10.73(s,1H)9.01(s,1H)8.69(s,1H)8.42(br d,J＝6Hz,2H)8.14(s,1H)7.85(br d,J＝8Hz,1H)7.61(d,J＝9Hz,1H)2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H13N6O2[M+H]+:计算值369.1。实测值369.0。
实例77：3-氰基-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990001532
向3-氰基-2-氟苯甲酸(24.87mg，0.150mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(30.0mg，0.150mmol)及三乙胺(20.99uL，0.150mmol)的混合物中添加HATU(57.26mg，0.150mmol)且在室温下搅拌混合物整个周末。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g硅胶柱上进行正相色谱来纯化粗物质。合并最纯洗脱份且蒸发至干，得到呈白色固体状的标题化合物(32mg，61％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.13(br.s.,1H),10.64(br.s.,1H),8.37(d,J＝0.9Hz,1H),8.22(dd,J＝0.8,1.4Hz,1H),8.18-8.03(m,2H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.68-7.53(m,3H),7.00(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H12FN4O2[M+H]+:计算值347.1。实测值347.1。
实例78：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001541
向4-氰基-6-甲基吡啶-2-甲酸(24.42mg，0.150mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(30.0mg，0.150mmol)及三乙胺(20.99uL，0.150mmol)的混合物中添加HATU(57.26mg，0.150mmol)且在室温下搅拌混合物整个周末。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g硅胶柱上进行正相色谱来纯化所得物质。合并纯净的洗脱份且蒸发至干，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法O)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(20.7mg，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.12(s,1H),10.60(s,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.37-8.27(m,2H),8.07(d,J＝0.9Hz,1H),7.96(dd,J＝1.9,8.9Hz,1H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(dd,J＝0.9,1.8Hz,1H),2.74(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O2[M+H]+:计算值344.1。实测值344.2。
实例79：4-氰基-3-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001542
向4-氰基-3-氟吡啶-2-甲酸(25.02mg，0.150mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(30.0mg，0.150mmol)及三乙胺(20.99uL，0.150mmol)的混合物中添加HATU(57.26mg，0.150mmol)且在室温下搅拌混合物整个周末。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用5-55％CH3CN/H2O(0.1％甲酸)梯度洗脱剂，通过在12g C18柱进行逆相色谱来纯化所述物质。合并纯洗脱份且蒸发至干，得到呈黄色固体状的标题化合物(24mg，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.12(s,1H),10.77(s,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.32-8.24(m,2H),7.90-7.80(m,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(d,J＝0.9Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C18H11FN5O2[M+H]+:计算值348.1。实测值348.1。
实例80：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001551
步骤1：3-碘-7-甲基-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990001552
将7-甲基-5-硝基-1H-吲唑(500.0mg，2.82mmol)溶解于DCM(7mL)中。将溶液冷却至0℃且分数份添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(698.46mg，3.1mmol)。在室温下搅拌混合物隔夜。接着再添加1当量的NIS且在50℃下搅拌混合物24小时。混合物用水淬灭且用DCM萃取(2次)。合并的有机层用水洗涤(1次)，通过相分离器且蒸发至干。使用0-20％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过在100g硅胶柱上进行柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.560g，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.25(br.s.,1H),8.21-8.15(m,1H),8.10(dd,J＝1.1,2.0Hz,1H),2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H7IN3O2[M+H]+:计算值304.0。实测值304.0。
步骤2：3-碘-7-甲基-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990001553
3-碘-7-甲基-5-硝基-1H-吲唑(560.0mg，1.79mmol)、氯化铵(0.11g，1.97mmol)及铁粉(400.42mg，7.17mmol)于乙醇(10mL)及水(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。经由硅藻土过滤移除固体且用EtOH洗涤固体。在真空下自滤液移除挥发物且再溶解于EtOAc中。添加水且分离两个相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机层用水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且在减压下移除溶剂，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，88％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.24-12.97(m,1H),6.64(dd,J＝1.0,1.9Hz,1H),6.26(s,1H),4.88(br.s.,2H),2.38(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H9IN3[M+H]+:计算值274.0。实测值274.0。
步骤3：3-(呋喃-3-基)-7-甲基-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990001561
将3-呋喃基硼酸(264.29mg，2.36mmol)、3-碘-7-甲基-1H-吲唑-5-胺(430.0mg，1.57mmol)及磷酸三钾(1002.78mg，4.72mmol)溶解于THF(9mL)与水(3mL)的混合物中。反应混合物用氮气除气15分钟且接着添加SPhos-Pd-G2(170.21g，0.240mmol)。将混合物加热至80℃且搅拌16小时。将反应物冷却至室温且接着用水及EtOAc稀释。分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机层用水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且接着在减压下浓缩。使用3-15％CH3CN/H2O(0.1％甲酸)梯度洗脱剂，通过在30g C18柱上进行逆相柱色谱来纯化所述物质，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.67(br.s.,1H),8.13(dd,J＝0.8,1.4Hz,1H),7.78(t,J＝1.7Hz,1H),6.94(dd,J＝0.9,1.8Hz,1H),6.80(d,J＝1.3Hz,1H),6.61(dd,J＝0.9,1.8Hz,1H),2.41(s,3H)。MS-ESI(m/z)C12H12N3O[M+H]+:计算值214.1。实测值214.1。
步骤4：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001562
向5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸(22.81mg，0.140mmol)、3-(呋喃-3-基)-7-甲基-1H-吲唑-5-胺(30.0mg，0.140mmol)及三乙胺(39.22uL，0.280mmol)的混合物中添加HATU(53.49mg，0.140mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g柱上进行硅胶色谱来纯化所述物质。合并含产物的洗脱份，蒸发至干，得到不纯物质，通过制备型HPLC(方法P)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(16.5mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.17(s,1H),10.61(s,1H),9.04-8.97(m,1H),8.41(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),8.30-8.20(m,2H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.01(dd,J＝0.9,1.8Hz,1H),2.61(s,3H),2.55(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O2[M+H]+:计算值358.1。实测值358.2。
实例81：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001571
在步骤2中使用5-乙炔基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯替代5-乙炔基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，如针对5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(br s,1H)10.18(s,1H)8.31(s,1H)8.22(s,1H)7.85(t,J＝1.59Hz,1H)7.56(s,2H)6.99(d,J＝1.10Hz,1H)4.01(s,3H)2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H15N6O2[M+H]+:计算值347.1。实测值347.1。
实例82：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001572
向5-乙炔基异噁唑-3-甲酸(40mg，289.69μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(69.25mg，347.62μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(111.07mg，579.37μmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。将反应物与另外10mg批料合并，且合并的反应混合物在减压下浓缩以移除溶剂。残余物在中性条件下通过制备型HPLC(方法Z)纯化且接着在TFA条件(方法AA)下通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(10.14mg，TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),11.02(s,1H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(s,1H)。MS-ESI(m/z)C16H10N5O3[M+H]+:计算值320.1。实测值320.0。
实例83：5-氰基-3-乙基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001573
步骤1：2-氯-5-乙炔基-3-乙烯基吡啶
Figure BDA0003528360990001574
用N2将3-溴-2-氯-5-乙炔基吡啶(2g，9.20mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.42g，9.20mmol，1.56mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(751.10mg，919.75μmol)、Na2CO3(2M，13.80mL)于二噁烷(50mL)中的混合物除气且吹扫(3次)。混合物接着在90℃下、在N2氛围下搅拌1.5小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝10:1，Rf＝0.48)监测。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，用H2O(30mL)稀释且用EtOAc萃取(50mL×4)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-7％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(920mg，30％产率)。
步骤2：5-乙炔基-3-乙烯基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001581
用CO将2-氯-5-乙炔基-3-乙烯基吡啶(900mg，5.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(400.10mg，547.00μmol)、Et3N(2.77g，27.35mmol)于MeOH(10mL)中的混合物除气且吹扫(3次)，且接着在30℃下、在CO氛围(50psi)下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且使用0-8％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(240mg，23％产率)。
步骤3：3-乙基-5-乙炔基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001582
用H2将5-乙炔基-3-乙烯基吡啶甲酸甲酯(230mg，1.22mmol)及10％Pd/C(200mg)于EtOH(10mL)中的混合物除气且吹扫(3次)。混合物接着在20℃下、在H2氛围(15psi)下搅拌2小时。过滤混合物且在减压下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(170mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：3-乙基-5-乙炔基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990001583
向3-乙基-5-乙炔基吡啶甲酸甲酯(170mg，893.80μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaOH(71.50mg，1.79mmol)。在20℃下搅拌混合物2小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝3:1，Rf＝0.00)监测。反应混合物用H2O(10mL)稀释且混合物用1N HCl调节至pH 3。接着用EtOAc(20mL×6)对其进行萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(110mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：5-氰基-3-乙基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001591
向3-乙基-5-乙炔基吡啶甲酸(110mg，624.39μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(239.39mg，1.25mmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(136.82mg，686.83μmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(方法AB)纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(65.03mg，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(brs,1H)10.71(s,1H)9.00(d,J＝1.10Hz,1H)8.42(d,J＝12.59Hz,2H)8.25(s,1H)7.85(s,1H)7.76-7.82(m,1H)7.56(d,J＝8.93Hz,1H)7.00(s,1H)2.97(q,J＝7.34Hz,2H)1.24(t,J＝7.46Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O2[M+H]+:计算值358.1。实测值358.1。
实例84：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-乙烯基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001592
在步骤4中使用5-乙炔基-3-乙烯基吡啶甲酸甲酯替代3-乙基-5-乙炔基吡啶甲酸甲酯，如针对5-氰基-3-乙基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(br s,1H)10.79(s,1H)9.06(s,1H)8.82(s,1H)8.43(s,1H)8.26(s,1H)7.73-7.88(m,2H)7.56(br d,J＝8.80Hz,1H)7.35(br dd,J＝17.42,11.07Hz,1H)7.00(s,1H)6.14(br d,J＝17.48Hz,1H)5.61(br d,J＝11.13Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C20H14N5O2[M+H]+:计算值358.1。实测值356.0。
实例85：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001601
步骤1：2,4-二甲基-6-乙烯基烟碱腈
Figure BDA0003528360990001602
6-氯-2,4-二甲基烟碱腈(70.0mg，0.420mmol)、三丁基(乙烯基)锡(0.15mL，0.500mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(24.28mg，0.020mmol)于甲苯(3.6mL)中的混合物在密封管中、在100℃下加热1.5小时。冷却至室温之后，在减压下蒸发挥发物且将残余物分配于EtOAc与水之间。有机相在减压下浓缩且使用0-30％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过逆相柱色谱(C-18Biotage)来纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(90mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(s,1H),6.75(dd,J＝17.4,10.7Hz,1H),6.33(dd,J＝17.4,1.2Hz,1H),5.62(dd,J＝10.7,1.2Hz,1H),2.74(s,3H),2.52(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H11N2[M+H]+:计算值159.1。实测值159.0。
步骤2：5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990001603
向2,4-二甲基-6-乙烯基烟碱腈(90.0mg，0.570mmol)于丙酮(3.3mL)及水(3.3mL)中的溶液中添加高锰酸钾(89.9mg，0.570mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。溶液接着用水稀释且用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机相，得到标题化合物(60mg，60％产率)，其不经进一步纯化即直接使用。MS-ESI(m/z)C9H9N2O2[M+H]+:计算值177.1.实测值177.0。
步骤3：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001604
将5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸(60.0mg，0.340mmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(0.12mL，0.440mmol)溶解于DMF(3.014mL)中。依序添加三乙胺(0.06mL，0.410mmol)及HATU(129.5mg，0.340mmol)且在室温下搅拌混合物18小时。添加水且用EtOAc萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过逆相柱色谱(C18-料筒，MeCN/H2O+0.1％HCOOH，[2％，100％，7CV]且接着使用100％MeOH)来纯化残余物。收集含产物的洗脱份且在减压下浓缩。用MeCN湿磨残余物，且接着过滤固相。为移除痕量溶剂，将产物溶解于1mL水中，且接着浓缩且干燥，得到呈米色固体状的标题化合物(13.6mg，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),10.62(s,1H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.97(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),2.84(s,3H),2.63(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O2[M+H]+:计算值358.1。实测值358.2。
实例86：2-氯-3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990001611
向2-氯-3-氰基苯甲酸(45.58mg，0.250mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(50.0mg，0.250mmol)及三乙胺(34.98uL，0.250mmol)的混合物中添加HATU(95.43mg，0.250mmol)且在室温下搅拌混合物56小时。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-80％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g柱上进行硅胶色谱来纯化所述物质，得到呈灰白色固体状的标题化合物(73mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.13(br.s.,1H),10.69(br.s.,1H),8.37(s,1H),8.23-8.18(m,1H),8.13(dd,J＝1.7,7.8Hz,1H),8.00(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),6.99(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H12ClN4O2[M+H]+:计算值363.1。实测值363.1,365.0。
实例87：5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001612
向3-碘-1H-吲唑-5-胺(2.3g，8.88mmol)与5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸(1.06g，6.51mmol)于MeCN(57.58mL)中的混合物中添加三乙胺(906.85uL，6.51mmol)及HATU(2.47g，6.51mmol)。在室温下搅拌混合物45分钟。过滤悬浮液且用MeCN及水洗涤残余物。在减压下、在50℃下干燥固体18小时。为移除痕量杂质，固体用MeOH及水湿磨且接着过滤。固体用MeOH洗涤且接着在减压下干燥，得到呈米色固体状的标题化合物(2.49g，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.80(s,1H),9.00(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.72(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C15H10IN5O[M+H]+:计算值404.1。实测值404.1。
实例88：3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990001621
向3-氰基-2-甲基苯甲酸(22.67mg，0.140mmol)、3-(呋喃-3-基)-7-甲基-1H-吲唑-5-胺(30.0mg，0.140mmol)及三乙胺(39.22uL，0.280mmol)的混合物中添加HATU(53.49mg，0.140mmol)且在室温下搅拌混合物隔夜。将反应混合物分配于水与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。将所述物质溶解于DMF中且使用0-80％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过在25g柱上进行硅胶色谱加以纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(18mg，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.16(s,1H),10.42(s,1H),8.19(d,J＝6.6Hz,2H),7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),6.99(s,1H),2.90(s,1H),2.59(s,3H),2.54(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N4O2[M+H]+:计算值357.1。实测值357.2。
实例89：2-溴-3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990001622
向2-溴-3-氰基苯甲酸(113.46mg，0.500mmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(100.0mg，0.500mmol)及三乙胺(50.8mg，0.500mmol)的混合物中添加HATU(190.87mg，0.500mmol)且在室温下搅拌混合物整个周末。使反应混合物分配于水与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过在25g柱上进行硅胶色谱来纯化所述物质。合并纯洗脱份且蒸发至干，得到呈白色固体状的标题化合物(29mg，0.071mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.12(br.s.,1H),10.65(br.s.,1H),8.37(s,1H),8.23-8.16(m,1H),8.08(dd,J＝1.7,7.8Hz,1H),7.93(dd,J＝1.7,7.6Hz,1H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.67-7.53(m,2H),6.99(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H12BrN4O2[M+H]+:计算值407.0。实测值407.1,409.1。
实例90：3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001631
在步骤4中使用3-氰基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸替代5-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸，如针对5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(br s,1H)10.24(s,1H)8.30(s,1H)8.22(s,1H)7.85(t,J＝1.59Hz,1H)7.56(s,2H)6.98(d,J＝1.22Hz,1H)3.91(s,3H)2.49(brs,3H)。MS-ESI(m/z)C18H15N6O2[M+H]+:计算值347.1。实测值347.1。
实例91：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)异噻唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001632
步骤1：3-叠氮基噻吩-2-甲醛
Figure BDA0003528360990001633
向3-溴噻吩-2-甲醛(2g，10.47mmol)于DMSO(15mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(2.72g，41.87mmol)。反应混合物在N2下、在80℃下搅拌4小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝5:1，Rf＝0.40)监测。冷却至20℃后，将反应混合物倾入水(100mL)中且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1g，62％产率)。
步骤2：(Z)-2-叠氮基-3-(3-叠氮基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0003528360990001641
在15℃下，向EtONa(3.17g，9.30mmol，20％纯度)于EtOH(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加3-叠氮基噻吩-2-甲醛(950mg，6.20mmol)及2-叠氮基乙酸乙酯(800.86mg，6.20mmol，870.50uL)于EtOH(10mL)中的混合物，同时保持温度低于-10℃。反应混合物在-15℃下搅拌2.5小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝5:1，Rf＝0.50)监测。升温至0℃之后，将反应混合物倾入水(30mL)中且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(210mg，13％产率)。
步骤4：5-氰基异噻唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990001642
将(Z)-2-叠氮基-3-(3-叠氮基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(210mg，794.66μmol)溶解于甲苯(5mL)中且在110℃下、在N2下搅拌反应混合物0.5小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝4:1，Rf＝0.50)监测。冷却至20℃后，浓缩反应混合物且使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(30mg，21％产率)。
步骤5：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)异噻唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001643
向5-氰基异噻唑-3-甲酸乙酯(20mg，109.77μmol)与3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(21.87mg，109.77μmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加AlMe3(2M，109.77uL)且在20℃下搅拌反应混合物12小时。将反应混合物倾入冰水(3mL)中且用EtOAc(3mL×3)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过制备型HPLC(方法AC)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.31mg，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.49-8.39(m,1H),8.25(s,1H),7.93-7.81(m,2H),7.57(br d,J＝8.9Hz,1H),7.04-6.98(m,1H)。MS-ESI(m/z)C16H10N5O2S[M+H]+:计算值336.1。实测值336.1。
实例92：3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001651
在步骤2中使用3-乙炔基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯替代5-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，如针对5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(br s,1H)10.57(br s,1H)8.36(s,1H)8.25(s,1H)7.86(s,1H)7.55-7.68(m,2H)7.00(s,1H)4.06(s,3H)2.51(brs,3H)。MS-ESI(m/z)C18H15N6O2[M+H]+:计算值347.1。实测值347.1。
实例93：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001652
步骤1：5-氰基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990001653
向丁-2-炔酸乙酯(5g，44.59mmol，5.20mL)及2-氨基乙腈(7.43g，80.27mmol，HCl)于CHCl3(120mL)及H2O(4mL)中的溶液中添加NaNO2(9.23g，133.78mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝5:1)监测。反应混合物用H2O(100mL)稀释且用CHCl3(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-25％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(200mg，870.65μmol)及呈黄色固体状的5-氰基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(140mg，687.59μmol)。
步骤2：5-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990001654
向5-氰基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(150mg，837.17μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(347.11mg，2.51mmol)且在20℃下搅拌混合物0.5小时，接着添加MeI(142.59mg，1.00mmol)且所得混合物在20℃下搅拌12小时且通过TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝3/1)监测。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝3:1)来纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(40mg，25％)及呈白色固体状的3-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(100mg，517.59μmol)。
步骤3：5-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA0003528360990001661
向5-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(15mg，77.64μmol)于THF(1mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加NaOH(6.21mg，155.28μmol)且在20℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用H2O(10mL)稀释且用1N HCl调节pH至3。接着用EtOAc(3mL×3)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(15mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001662
向5-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(15mg，90.83μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(18.09mg，90.83μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(34.82mg，181.65μmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。过滤反应物且收集滤液且通过制备型HPLC(方法AD)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(13.37mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H)10.23(s,1H)8.37(s,1H)8.25(s,1H)7.79-7.89(m,2H)7.52(d,J＝9.05Hz,1H)7.00(s,1H)4.10(s,3H)2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H15N6O2[M+H]+:计算值347.1。实测值347.1。
实例94：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001671
步骤1：5-氰基-4-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001672
用CO将6-溴-4-甲基烟碱腈(350mg，1.78mmol)、TEA(359.50mg，3.55mmol)及Pd(dppf)Cl2(259.95mg，355.27μmol)于MeOH(5mL)及DMF(5mL)中的混合物除气且吹扫(3次)。混合物接着在60℃下、在CO氛围(50Psi)下搅拌且通过TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.17)监测。12小时之后，使温度升高至70℃且在CO氛围(50Psi)下继续搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(360mg，81％产率)。
步骤2：5-氰基-4-甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990001673
向5-氰基-4-甲基吡啶甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)于H2O(3mL)及THF(9mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(95.28mg，2.27mmol)。在20℃下搅拌混合物4小时。将反应混合物添加至H2O(10mL)中且用1N HCl酸化至pH＝2，用EtOAc(10mL×4)萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001674
向5-氰基-4-甲基吡啶甲酸(100mg，616.73μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(245.72mg，1.23mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加EDCI(236.46mg，1.23mmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用DMF(1mL)稀释且用TFA酸化至pH＝1。混合物通过制备型HPLC(方法AE)纯化，得到呈灰色固体状、TFA盐形式的标题化合物(117.52mg，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.81(s,1H),9.11(s,1H),8.50(s,1H),8.29(d,J＝9.7Hz,2H),8.01(br d,J＝8.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(s,1H),2.65(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O2[M+H]+:计算值344.1。实测值344.2。
实例95：3-氯-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001681
向3-氯-5-氰基吡啶甲酸(36.51mg，0.200mmol)及三乙胺(27.88uL，0.200mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)。在25℃下搅拌混合物5分钟且接着添加3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(39.84mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌混合物15分钟。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用EtAOc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，使用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(31mg，43％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),10.85(s,1H),9.13(d,J＝1.7Hz,1H),8.82(d,J＝1.7Hz,1H),8.37(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.22(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),6.99(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C18H11ClN5O2[M+H]+:计算值364.1,366.1。实测值364.0,366.0。
实例96：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001682
步骤1：5-氰基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸
Figure BDA0003528360990001683
在-78℃下，向1-甲基-1H-咪唑-5-甲腈(100mg，933.59μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加LDA(2M，560.16uL)且在-78℃下搅拌反应混合物0.5小时。接着添加干冰(410.87mg，9.34mmol)且在-78℃下、在N2(15Psi)下搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物用水(10mL)淬灭，用Na2CO3饱和水溶液碱化至pH＝9，且用EtOAc(15mL×2)萃取。接着用1N HCl溶液将水相酸化至pH＝3且过滤混合物且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，43％产率)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001691
向5-氰基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(40mg，264.69μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(101.48mg，529.37μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(52.73mg，264.69μmol)且在20℃下搅拌反应混合物12小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(方法AF)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(38.95mg，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(brs,1H),10.65(br s,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.88(br d,J＝8.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(s,1H),4.12(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H13N6O2[M+H]+:计算值333.1。实测值333.0。
实例97：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001692
步骤1：5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001693
向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，913.09μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加CuCN(327.12mg，3.65mmol)。混合物在密封管中、在140℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物且使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，40％产率)及呈淡黄色固体状的5-胺甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(28mg，152.87μmol)。
步骤2：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001701
向5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(50mg，302.76μmol)及5-胺甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(90.47mg，454.14μmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加AlMe3(2M，454.14uL)。在80℃下搅拌混合物12小时。反应混合物在减压下浓缩且通过制备型HPLC(方法AH)纯化，得到呈棕色固体状、TFA盐形式的标题化合物(45.23mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H)10.37(s,1H)8.39(s,1H)8.25(s,1H)7.80-7.88(m,2H)7.65(s,1H)7.53(d,J＝9.04Hz,1H)7.00(s,1H)4.15(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H13N6O2[M+H]+:计算值333.1。实测值333.0。
实例98：5-氰基-3-甲基-N-(3-(邻甲苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001702
在步骤2中使用邻甲苯基硼酸替代(2-甲氧基苯基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(2-甲氧苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(br s,1H),10.72(s,1H),8.97(d,J＝1.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.23(s,1H),7.72(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.44-7.31(m,3H),2.54(s,3H),2.36(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H18N5O[M+H]+:计算值368.1。实测值368.1。
实例99：5-氰基-N-(3-(2-甲氧苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001703
步骤1：3-溴-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990001704
向3-溴-5-硝基-1H-吲唑(1.42g，5.87mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加SnCl2·2H2O(6.62g，29.34mmol)。在90℃下搅拌混合物12小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.40)监测。反应混合物在减压下浓缩以移除溶剂且接着用1M NaOH(70mL)稀释且用EtOAc(80mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.1g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：3-(2-甲氧苯基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990001711
向3-溴-1H-吲唑-5-胺(600mg，2.83mmol)于二噁烷(8mL)及H2O(8mL)中的溶液中添加(2-甲氧基苯基)硼酸(644.95mg，4.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(207.04mg，282.96μmol)及Na2CO3(1.50g，14.15mmol)。在N2氛围下、在120℃下搅拌混合物3小时且通过TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.25)监测。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且使用0-34％EtOAc/石油醚梯度、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(400mg，59％产率)。
步骤3：5-氰基-N-(3-(2-甲氧苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001712
向5-氰基-N-(3-(2-甲氧苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(130mg，543.31μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸(129.49mg，651.98μmol，HCl)及EDCI(208.31mg，1.09mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(方法AG)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(35.88mg，17％产率)。。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(br s,1H)10.65(s,1H)8.97(d,J＝0.98Hz,1H)8.38(s,1H)8.24(s,1H)7.65(dd,J＝8.93,1.22Hz,1H)7.53(br d,J＝8.19Hz,2H)7.41-7.47(m,1H)7.20(d,J＝8.31Hz,1H)7.07(t,J＝7.40Hz,1H)3.82(s,3H)2.54(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H18N5O2[M+H]+:计算值384.1。实测值384.1。
实例100：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001721
步骤1：5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990001722
5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(1g，4.35mmol)、Zn(CN)2(612.49mg，5.22mmoL)、Pd(PPh3)4(251.14mg，217.34μmol)于DMF(10mL)中的混合物用N2除气且吹扫3次，且接着在120℃下、在N2氛围下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物，得到残余物。使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(640mg，84％产率)。
步骤2：5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001723
5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)于NH3·H2O(18.20g，129.83mmol，20.00mL，25％纯度)中的搅拌混合物在25℃下搅拌10分钟。用EtOAc(6.0mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：5-氯-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003528360990001724
向5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间物A-6，5.0g，17.89mmol)于二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加呋喃-3-基硼酸(2.40g，21.47mmol)，随后一次性添加Pd(dppf)Cl2(1.31g，1.79mmol)及K2CO3(4.95g，35.78mmol)。接着在90℃下、在N2下搅拌混合物24小时。将混合物冷却至室温且过滤。在真空下浓缩滤液且使用5:1、接着2:1、接着1:1石油醚/EtOAc阶段梯度、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(700mg)。
步骤4：5-氯-3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003528360990001731
向5-氯-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(650mg，2.96mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌溶液中添加3,4-二氢-2H-哌喃(373.42mg，4.44mmol，405.89μL)，随后一次性添加TsOH(50.96mg，295.96μmol)。接着在25℃下搅拌混合物12小时。混合物用20％碳酸氢钠水溶液(5.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(1.2g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤5：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001732
向5-氯-3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(200mg，658.45μmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(116.73mg，724.30μmol)，随后添加Pd2(dba)3(30.15mg，32.92μmol)、XPhos(31.39mg，65.85μmol)及Cs2CO3(536.34mg，1.65mmol)。混合物接着在真空下除气且用N2吹扫(3次)。接着在110℃下搅拌混合物12小时。过滤混合物。在真空下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝1/1，Rf＝0.62)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，35％产率)。
步骤6：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001733
在0℃下，向5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(90mg，210.06μmol)于DCM(3.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL)。接着在25℃下搅拌混合物1小时。在真空下浓缩混合物且通过制备型HPLC(方法E)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物的TFA盐(12.4mg，12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26-13.38(m,1H)10.85-10.98(m,1H)8.96-9.09(m,1H)8.50-8.61(m,1H)8.40-8.46(m,1H)8.28-8.40(m,1H)8.06-8.19(m,1H)7.77-7.88(m,1H)7.01-7.18(m,1H)2.62(br s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O2[M+H]+:计算值345.1。实测值345.1。
根据上述方法制备的本发明其它化合物提供于下表2中。
表2
Figure BDA0003528360990001741
Figure BDA0003528360990001751
Figure BDA0003528360990001761
Figure BDA0003528360990001771
Figure BDA0003528360990001781
Figure BDA0003528360990001791
Figure BDA0003528360990001801
Figure BDA0003528360990001811
Figure BDA0003528360990001821
Figure BDA0003528360990001831
Figure BDA0003528360990001841
Figure BDA0003528360990001851
Figure BDA0003528360990001861
Figure BDA0003528360990001871
Figure BDA0003528360990001881
Figure BDA0003528360990001891
Figure BDA0003528360990001901
Figure BDA0003528360990001911
Figure BDA0003528360990001921
Figure BDA0003528360990001931
Figure BDA0003528360990001941
Figure BDA0003528360990001951
Figure BDA0003528360990001961
Figure BDA0003528360990001971
实例101至239的详细制备方法提供于下文中：
实例101：5-氰基-N-(3-(异噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001972
使用5-氰基-3-甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(异噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.7mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.79(br.s.,1H)10.85(s,1H)9.01(d,J＝1.54Hz,1H)8.75(d,J＝1.76Hz,2H)8.42(s,1H)7.79-7.89(m,1H)7.68(d,J＝9.02Hz,1H)6.95(d,J＝1.98Hz,1H)2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O2[M+H]+:计算值345.1。实测值345.2。
实例102：5-氰基-3-甲基-N-(3-(5-(N-吗啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001981
使用(5-(N-吗啉基甲基)噻吩-2-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.7mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),10.78(s,1H),9.00(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.81(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.07(d,J＝3.6Hz,1H),3.72(s,2H),3.60(t,J＝4.6Hz,4H),2.60(s,3H),2.46(d,J＝4.6Hz,4H)。MS-ESI(m/z)C24H23N6O2S[M+H]+:计算值459.2。实测值459.2。
实例103：N-(3-(2-溴吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990001982
使用(2-溴吡啶-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(6mg，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(br.s.,1H)10.86(s,1H)9.02(d,J＝1.76Hz,1H)8.64(s,1H)8.54(d,J＝5.06Hz,1H)8.43(d,J＝1.32Hz,1H)8.11(s,1H)8.01(dd,J＝5.17,1.43Hz,1H)7.95(dd,J＝9.13,1.65Hz,1H)7.69(d,J＝9.02Hz,1H)2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H14BrN6O[M+H]+:计算值433.0/435.0。实测值433.2/435.2。
实例104：2-氰基-1,5-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003528360990001983
步骤1：1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990001991
在0℃下，向NaH(155.66mg，3.89mmol，60％纯度)于DMF(10mL)中的溶液中添加5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(500mg，3.24mmol)且搅拌混合物15分钟。接着添加MeI(552.41mg，3.89mmol)且在25℃下搅拌混合物12小时。反应混合物通过在20℃下添加H2O(10mL)来淬灭，浓缩且接着用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(50mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-54％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，26％)。MS-ESI(m/z)C8H13N2O2[M+H]+:计算值169.1.实测值169.1。
步骤2：2-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990001992
向1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(760mg，4.52mmol)于MeCN(23mL)中的溶液中添加NBS(965.09mg，5.42mmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且接着用H2O(25mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-60％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；20gSepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(880mg，79％)。MS-ESI(m/z)C8H12BrN2O2[M+H]+:计算值247.0/249.0.实测值247.0/249.0。
步骤3：2-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003528360990001993
向2-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(90mg，364.24μmol)于H2O(1mL)及THF(3mL)中的溶液中添加NaOH(43.71mg，1.09mmol)。在20℃下搅拌混合物5小时且接着用1NHCl酸化至pH＝3。混合物用EtOAc(15mL×5)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(60mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C6H8BrN2O2[M+H]+:计算值219.0/221.0.实测值218.9/220.9。
步骤4：2-溴-1,5-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002001
向2-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸(110mg，502.20μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加3-苯基-1H-吲唑-5-胺(126.10mg，602.64μmol)及EDCI(192.55mg，1.00mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩。使用0-30％(EtOAc/MeOH＝20/1)/石油醚梯度洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)来纯化所述物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，12％)。MS-ESI(m/z)C19H17BrN5O[M+H]+:计算值410.1/412.1.实测值410.0/412.0。
步骤5：2-氰基-1,5-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002002
向2-溴-1,5-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(50mg，121.87μmol)于DMA(2mL)中的溶液中添加Zn(956.30ug，14.62μmol)、Zn(CN)2(14.31mg，121.87μmol)、Pd2(dba)3(2.23mg，2.44μmol)及DPPF(2.70mg，4.87μmol)。在N2氛围下，在120℃下搅拌混合物3小时且接着在减压下浓缩以移除溶剂，得到残余物。残余物用H2O(2mL)稀释且用EtOAc(8mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用方法BE，通过制备型HPLC纯化所述物质，得到呈灰白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(9.58mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H)8.62(d,J＝1.22Hz,1H)7.93-7.99(m,2H)7.89(dd,J＝8.99,1.77Hz,1H)7.51-7.57(m,3H)7.38-7.44(m,1H)3.76(s,3H)2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6O[M+H]+:计算值357.1 实测值357.0。
实例105：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002003
步骤1：5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003528360990002011
在0℃下，向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(4.0g，26.05mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加I2(26.44g，104.19mmol)，接着分多份添加KOH(7.31g，130.23mmol)，且在25℃下搅拌混合物12小时。混合物用EtOAc(300mL)稀释，用Na2SO3饱和水溶液(150mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.0g)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C6H4ClIN3[M+H]+:计算值279.9/281.9.实测值279.9/281.9。
步骤2：5-氯-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003528360990002012
向5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.0g，17.89mmol)于二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加呋喃-3-基硼酸(2.40g，21.47mmol)，随后一次性添加Pd(dppf)Cl2(1.31g，1.79mmol)及K2CO3(4.95g，35.78mmol)。接着在90℃下，在N2下搅拌混合物24小时。将混合物冷却至室温，过滤且浓缩滤液，得到残余物。使用20-50％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(700mg，18％)。MS-ESI(m/z)C10H7ClN3O[M+H]+:计算值220.0/222.0.实测值220.0/222.0。
步骤3：5-氯-3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003528360990002013
向5-氯-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(650mg，2.96mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加3,4-二氢2H-哌喃(373.42mg，4.44mmol，405.89uL)，随后一次性添加TsOH(50.96mg，295.96μmol)，且接着在25℃下搅拌混合物12小时。混合物用20％NaHCO3水溶液(5.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(1.2g)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C15H15ClN3O2[M+H]+:计算值304.1/306.1.实测值304.0/306.0。
步骤4：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002021
向5-氯-3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(200mg，658.45μmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(116.73mg，724.30μmol)，随后添加Pd2(dba)3(30.15mg，32.92μmol)、XPhos(31.39mg，65.85μmol)及Cs2CO3(536.34mg，1.65mmol)。混合物接着在真空下除气且用N2吹扫(3次)，随后在110℃下搅拌12小时。接着过滤混合物且浓缩滤液且通过制备型TLC(SiO2，1:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.62)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，35％)。MS-ESI(m/z)C23H21N6O3[M+H]+:计算值429.2.实测值429.1。
步骤5：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002022
在0℃下，向5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(90mg，210.06μmol)于DCM(3.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL)，在25℃下搅拌混合物1小时。接着浓缩混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC、使用方法BG纯化，得到呈淡黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(12.40mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.93(s,1H),9.03(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.28-8.40(m,1H),8.12-8.14(m,1H),7.82(s,1H),7.12(s,1H),2.62(br s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O2[M+H]+:计算值345.1 实测值345.0。
实例106：N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002023
步骤1：5-乙炔基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002031
5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(1g，4.35mmol)、Zn(CN)2(612.49mg，5.22mmol)及Pd(PPh3)4(251.14mg，217.34μmol)于DMF(10mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且在N2氛围下、在120℃下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物且所得残余物使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(640mg，84％)。
步骤2：5-乙炔基-3-甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990002032
向5-乙炔基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(640mg，3.63mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加NaOH(290.60mg，7.27mmol)，且在20℃下搅拌混合物5小时。接着向反应混合物中添加H2O(20mL)，且用1N HCl将水相酸化至pH＝3。过滤反应物，固体用H2O(10mL)洗涤且浓缩，得到残余物。分离固体之后所回收的相用EtOAc(30mL×4)萃取，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。将此残余物与经分离的固体合并，得到呈白色固体状的标题化合物(580mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C8H7N2O2[M+H]+:计算值163.0.实测值163.0。
步骤3：N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002033
向3-溴-1H-吲唑-5-胺(1.96g，9.25mmol)及5-乙炔基-3-甲基吡啶甲酸(1.5g，9.25mmol)于吡啶(45mL)中的溶液中添加EDCI(2.66g，13.88mmol)且在25℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用MeOH(300mL)稀释且过滤。固体用MeOH(200mL)洗涤，过滤且干燥，得到呈白色固体状的残余物(2.4g)。使用方法V、通过制备型HPLC纯化100mg此物质，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(6.2mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(br s,1H),10.83(s,1H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),7.72(br d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C15H11BrN5O[M+H]+:计算值356.0/358.0。实测值355.9/357.9。
实例107：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-羟苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002041
步骤1：4-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002042
将2-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(1g，3.60mmol)溶解于DMF(9mL)中且添加CuCN(773.33mg，8.63mmol，1.89mL)。反应物在140℃下加热至回流维持2小时。将反应物冷却至室温且溶解于纯H2O(50mL)中。所得混合物用EtOAc(80mL)及NaHCO3饱和水溶液(20mL)稀释。分离有机相，用H2O(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(420mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.84(d,J＝8Hz,1H),7.41(s,1H),7.33(d,J＝8Hz,1H),3.88(s,3H)。
步骤2：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-羟苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002043
向4-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(70mg，395.13μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(78.71mg，395.13μmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加AlMe3(2M，592.69uL)且在80℃下搅拌混合物2小时。反应混合物在0℃下，通过添加H2O(10mL)淬灭，且在减压下浓缩以移除溶剂，且得到残余物。使用方法BM、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(12.25mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),11.21(br s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.00(s,1H)。MS-ESI(m/z)C19H13N4O3[M+H]+:计算值345.1。实测值345.0。
实例108：5-氰基-3-甲基-N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002051
使用(4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(10.94mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(brs,1H)9.01(s,1H)8.64(s,1H)8.42(s,1H)8.03(d,J＝8.19Hz,2H)7.77-7.85(m,1H)7.57-7.66(m,3H)3.63(br s,8H)2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C26H23N6O3[M+H]+:计算值467.2。实测值467.1。
实例109：5-氰基-N-(3-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002052
使用(5-异丙氧基吡啶-3-基)硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(10.29mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(brs,1H)10.83(s,1H)9.00(d,J＝1.59Hz,1H)8.78(d,J＝1.22Hz,1H)8.67(d,J＝1.10Hz,1H)8.40(dd,J＝9.72,1.90Hz,2H)7.93(s,1H)7.85(dd,J＝9.05,1.59Hz,1H)7.65(d,J＝8.93Hz,1H)4.87(spt,J＝5.89Hz,1H)2.59(s,3H)1.37(d,J＝5.99Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C23H21N6O2[M+H]+:计算值413.2。实测值413.1。
实例110：5-氰基-3-甲基-N-(3-(噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002053
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(50mg，140.38μmol)、5-(三丁基锡烷基)噻唑(52.53mg，140.38μmol)及Pd(PPh3)2Cl2(9.85mg，14.04μmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在110℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。接着过滤反应混合物且浓缩滤液，得到残余物，使用方法BI、通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(13.67mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(br s,1H),10.80(br s,1H),9.15(s,1H),9.01(br s,1H),8.64(br s,1H),8.42(br s,2H),7.87(brd,J＝8.9Hz,1H),7.62(br d,J＝9.0Hz,1H),2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6OS[M+H]+:计算值361.1 实测值361.1。
实例111：5-氰基-3-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002061
使用噁唑-5-基硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.69mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(br s,1H),9.00(d,J＝1.4Hz,1H),8.61(d,J＝1.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝1.1Hz,1H),7.80(dd,J＝1.9,9.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O2[M+H]+:计算值345.1。实测值345.2。
实例112：5-氰基-3-甲基-N-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002062
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(70mg，196.53μmol)、2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶(90.13mg，235.84μmol)及Pd(PPh3)2Cl2(13.79mg，19.65μmol)于二噁烷(2.5mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)。混合物接着在150℃下、在N2氛围下、在微波反应器中搅拌3小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BK纯化，得到呈淡黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(18.61mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(brs,1H)10.76(s,1H)8.94-9.14(m,2H)8.41(d,J＝1.10Hz,1H)8.01(br d,J＝7.70Hz,1H)7.91(br s,1H)7.81(dd,J＝9.05,1.83Hz,1H)7.61(d,J＝8.93Hz,1H)7.33(br d,J＝7.09Hz,1H)2.65(s,3H)2.57(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N6O[M+H]+:计算值369.1。实测值369.0。
实例113：5-氰基-N-(3-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002071
使用(2-氰基吡啶-4-基)硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.23mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H)10.85(s,1H)9.02(d,J＝1.47Hz,1H)8.88(d,J＝5.14Hz,1H)8.66(s,1H)8.49(s,1H)8.43(d,J＝0.98Hz,1H)8.26(dd,J＝5.20,1.65Hz,1H)7.98(dd,J＝8.99,1.53Hz,1H)7.70(d,J＝9.05Hz,1H)2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H14N7O[M+H]+:计算值380.1。实测值380.0。
实例114：5-氰基-3-甲基-N-(3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002072
使用吡啶-2-基硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.76mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(br s,1H),10.75(s,1H),8.99(s,2H),8.73(br d,J＝4.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(brt,J＝7.0Hz,1H),7.79(dd,J＝1.7,8.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(br t,J＝5.7Hz,1H),2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N6O[M+H]+:计算值355.1。实测值355.0。
实例115：5-氰基-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002073
使用5-氰基-3-甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(69.8mg，40％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ12.58(s,1H),10.49(s,1H),9.04(q,J＝1.7Hz,1H),8.97-8.86(m,1H),8.31(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.28(dd,J＝5.2,0.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(t,J＝1.1Hz,1H),7.32(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),4.15(qd,J＝6.4,3.4Hz,2H),3.79(dd,J＝12.7,3.4Hz,2H),3.41(dd,J＝12.6,6.3Hz,2H),2.85(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C26H26N7O2[M+H]+:计算值468.2。实测值468.4。
实例116：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002081
使用4-氰基噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.3mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(br.s.,1H)11.14(s,1H)9.19(s,1H)8.64(d,J＝5.50Hz,1H)8.55(d,J＝1.32Hz,1H)8.34(dd,J＝1.54,0.88Hz,1H)8.08(dd,J＝9.02,1.98Hz,1H)7.87(t,J＝1.65Hz,1H)7.80(d,J＝5.50Hz,1H)7.60(d,J＝8.80Hz,1H)7.04(dd,J＝1.76,0.88Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C20H12N5O2S[M+H]+:计算值386.1。实测值386.2。
实例117：5-氰基-N-(3-(2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002082
使用5-氰基-3-甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(47.4mg，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.80(s,1H),9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.39(d,J＝12.7Hz,2H),2.60(s,3H),2.37(t,J＝12.9,11.3Hz,2H),1.86-1.76(m,1H),1.72-1.58(m,2H),0.95(d,J＝6.5Hz,6H),0.83(q,J＝12.1Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C27H28N7O[M+H]+:计算值466.2。实测值466.4。
实例118：5-氰基-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002091
使用5-氰基-3-甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(91.1mg，53％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ12.58(s,1H),10.49(s,1H),9.02(d,J＝2.1Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.36-8.24(m,2H),7.84(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),4.41-4.28(m,2H),3.75(ddd,J＝10.5,6.3,2.5Hz,2H),2.85(s,3H),2.55(dd,J＝12.7,10.5Hz,2H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H)。MS-ESI C26H26N7O2[M+H]+:计算值468.2。实测值468.4。
实例119：5-氰基-N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基N-吗啉基)苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002092
使用5-氰基-3-甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基N-吗啉基)苯基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(135.9mg，78％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ12.31(s,1H),10.44(s,1H),8.98-8.94(m,1H),8.92-8.88(m,1H),8.30(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.53(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),3.82(dtt,J＝12.5,6.2,3.1Hz,2H),3.75(dt,J＝10.8,2.0Hz,2H),2.84(d,J＝0.7Hz,3H),2.46(dd,J＝11.9,10.3Hz,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C27H27N6O2[M+H]+:计算值467.2。实测值467.4。
实例120：3-氰基-2,6-二氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002101
使用3-氰基-2,6-二氟苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(29.4mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(br.s.,1H)10.97(s,1H)8.34(s,1H)8.18-8.28(m,2H)7.85(t,J＝1.65Hz,1H)7.53-7.64(m,3H)6.99(dd,J＝1.87,0.77Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H11F2N4O2[M+H]+:计算值365.1。实测值365.2。
实例121：N-(3-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002102
使用(5-氯吡啶-3-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(2mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(br.s.,1H)10.83(s,1H)9.14(s,1H)9.02(s,1H)8.59-8.75(m,2H)8.40(d,J＝18.27Hz,2H)7.94(d,J＝8.80Hz,1H)7.67(d,J＝9.02Hz,1H)2.61(s,3H).MS-ESI(m/z)C20H14ClN6O[M+H]+:计算值389.1/391.1。实测值389.1/391.1。
实例122：5-氰基-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002103
向5-氰基-2-氟苯甲酸(100mg，605.62μmol)至3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(120.64mg，605.62μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(197.37mg，1.03mmol)且在40℃下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，得到残余物，通过制备型HPLC、使用方法BQ纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(38.70mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),10.62(s,1H),8.37(s,1H),8.28(dd,J＝2.2,6.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.12(ddd,J＝2.1,4.7,8.6Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.59-7.55(m,1H),6.99-6.95(m,1H)。MS-ESI(m/z)C19H12FN4O2[M+H]+:计算值347.1。实测值347.1。
实例123：5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002111
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(70mg，196.53μmol)、(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(33.01mg，235.84μmol)、Pd(Amphos)Cl2(13.92mg，19.65μmol)及AcOK(57.86mg，589.60μmol)于EtOH(2mL)及H2O(0.5mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)。接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BJ纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(18.45mg，18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(br s,1H),10.70(s,1H),8.99(d,J＝1.5Hz,1H),8.41(dd,J＝1.2,6.9Hz,2H),7.80(s,1H),7.77(dd,J＝1.9,8.9Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.59(s,3H),2.53(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H18N7O[M+H]+:计算值372.2。实测值372.1。
实例124：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002112
步骤1：4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002113
4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(300mg，1.37mmol)、Zn(CN)2(160.83mg，1.37mmol)、Zn(10.75mg，164.36μmol)、DPPF(30.37mg，54.79μmol)及Pd2(dba)3(250.84mg，273.93μmol)于DMA(5mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在120℃下、在N2氛围下搅拌混合物4小时。浓缩反应混合物且使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱来纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(78mg，34％)。
步骤2：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002121
向4-氰基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(40mg，242.21μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(48.25mg，242.21μmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加Al(CH3)3(2M于甲苯中，363.31uL)且在90℃下搅拌混合物24小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法CB纯化，得到呈棕色固体状、TFA盐形式的标题化合物(10.45mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50-12.76(m,1H),10.64(s,1H),8.40(br d,J＝15.0Hz,2H),8.25(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(s,1H),4.05(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H13N6O2[M+H]+:计算值333.1。实测值333.0。
实例125：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002122
步骤1：5-氰基-2-羟基苯甲酸
Figure BDA0003528360990002123
向5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(200mg，861.95μmol)于THF(1mL)及MeOH(1mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(142.12mg，3.39mmol)且在20℃下搅拌混合物20小时。用1N HCl将反应物调节至pH＝4。过滤混合物且浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C8H4NO3[M-H]-:计算值162.0。实测值161.9。
步骤2：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-羟苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002131
向5-氰基-2-羟基苯甲酸(70mg，429.11μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(85.48mg，429.11μmol)、EDCI(98.71mg，514.93μmol)、HOBt(69.58mg，514.93μmol)及DIEA(83.19mg，643.66μmol)。在20℃下搅拌混合物12小时且浓缩。通过制备型HPLC、使用方法BN纯化残余物，得到呈灰白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(19.78mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H)12.72(br s,1H)10.56(s,1H)8.42(d,J＝2.08Hz,1H)8.30(d,J＝9.29Hz,2H)7.83-7.91(m,2H)7.64-7.67(m,1H)7.56-7.60(d,1H)7.15(d,J＝8.56Hz,1H)7.01(d,J＝1.10Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C19H13N4O3[M+H]+:计算值345.1。实测值345.0。
实例126：N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002132
步骤1：2,5-二硝基-2H-吲唑
Figure BDA0003528360990002133
在5℃下，历时2分钟向5-硝基-1H-吲唑(1g，6.13mmol)于AcOH(9mL)中的溶液中添加HNO3(2.42g，37.58mmol，纯度98％)及Ac2O(4.38g，42.91mmol)。接着将混合物倾于冰上且在0℃下搅拌30分钟。过滤混合物且在真空下干燥固体，得到呈橙色固体状的标题化合物(1.28g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：3-(1H-咪唑-1-基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990002134
向2,5-二硝基-2H-吲唑(1.2g，4.80mmol)于THF(27mL)及H2O(36mL)中的溶液中添加1H-咪唑(654.18mg，9.61mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。用EtOAc(30mL×10)萃取反应混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1g)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C10H8N5O2(M+H)+:计算值230.1.实测值230.0。
步骤3：3-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002141
向3-(1H-咪唑-1-基)-5-硝基-1H-吲唑(300mg，1.31mmol)于EtOH(5mL)及H2O(5mL)中的溶液中添加Fe(365.49mg，6.54mmol)及NH4Cl(350.08mg，6.54mmol)，且在80℃下搅拌混合物1小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。反应混合物接着用H2O(15mL)稀释且用EtOAc(30mL×4)萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，46％)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C10H10N5(M+H)+:计算值200.1.实测值200.1。
步骤4：N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002142
向3-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-5-胺(100mg，501.98μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(192.46mg，1.00mmol)及5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(122.09mg，752.97μmol)且在20℃下搅拌混合物3小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BS纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.59mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(br s,1H)10.82(s,1H)9.00(d,J＝1.34Hz,1H)8.39-8.44(m,2H)8.25(s,1H)7.84(dd,J＝9.05,1.83Hz,1H)7.76(t,J＝1.16Hz,1H)7.62(d,J＝8.93Hz,1H)7.22(s,1H)2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H14N7O[M+H]+:计算值344.1。实测值344.2。
实例127：6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002151
步骤1：6-溴-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002152
向6-溴吡啶甲酸(500mg，2.48mmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(493.08mg，2.48mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(711.75mg，3.71mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物12小时。浓缩反应混合物且所得残余物使用5-100％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，84％)。MS-(ESI)(m/z)C17H12BrN4O2(M+H)+:计算值383.0/385.0.实测值383.0/385.0。
步骤2：6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002153
6-溴-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(300mg，782.88μmol)、Zn(CN)2(45.97mg，391.44μmol)及Pd(PPh3)4(90.47mg，78.29μmol)的混合物在N2下、在微波反应管中、在DMF(5mL)中置放。密封管在微波反应器中、在150℃下加热1小时。浓缩反应混合物，得到残余物，将其倾入水(15mL)中。用EtOAc(15mL×3)萃取水相。合并的有机相用盐水(15mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC、使用方法BP纯化残余物，得到呈淡黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(109.5mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(br s,1H),10.68(s,1H),8.47-8.42(m,2H),8.37-8.32(m,1H),8.31(dd,J＝1.7,2.4Hz,2H),7.95(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.85(t,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝1.2Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C18H12N5O2[M+H]+:计算值330.1。实测值330.1。
实例128：3-氰基-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002161
步骤1：3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸
Figure BDA0003528360990002162
在-70℃下，向1-溴-2-氟-4-甲基苯(5g，26.45mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M，15.87mL)。在-70℃下搅拌混合物1小时，且接着将干冰(CO2固体，超过10eq)添加至混合物中。在-70℃下继续搅拌1小时。混合物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(10mL×2)萃取。丢弃有机相。反应物用1N HCl酸化以调节至pH＝1。过滤反应物，收集滤液且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，37％)。
步骤2：3-溴-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002163
向3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(200mg，858.24μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(246.79mg，1.29mmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(170.97mg，858.24μmol)且在30℃下搅拌混合物12小时。接着在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。所得残余物用H2O(20mL)稀释，过滤且收集固体且干燥，得到呈黑色固体状的标题化合物(300mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C19H14BrFN3O2[M+H]+:计算值414.0/416.0。实测值414.0/416.0。
步骤3：3-氰基-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002164
3-溴-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺(100mg，241.41μmol)、Zn(CN)2(56.70mg，482.83μmol)、Zn(1.42mg，21.73μmol)、dppf(4.02mg，7.24μmol)、Pd2(dba)3(13.26mg，14.48μmol)于DMF(1mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)。混合物接着在120℃下、在N2氛围下、在微波反应器中搅拌5小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BO纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(7.15mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H)10.54(s,1H)8.35(s,1H)8.22(s,1H)7.96(t,J＝7.76Hz,1H)7.85(s,1H)7.54-7.66(m,2H)7.47(d,J＝8.07Hz,1H)6.99(s,1H)2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H14FN4O2[M+H]+:计算值361.1。实测值361.0。
实例129：5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-甲基噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002171
使用(2-甲基噁唑-5-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.3mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.78(s,1H),9.01(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(s,1H),2.60(s,3H),2.56(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O2[M+H]+:计算值359.1。实测值359.2。
实例130：5-氰基-N-(3-(4-氰基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002172
使用(4-氰基噻吩-2-基)硼酸替代(5-氰基噻吩-2-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(5-氰基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.13mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H)10.81(s,1H)9.02(s,1H)8.61(s,2H)8.44(s,1H)7.91-7.98(m,2H)7.64(d,J＝9Hz,1H)2.63(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H13N6OS[M+H]+:计算值385.1。实测值385.0。
实例131：5-氰基-N-(3-(5-氰基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002181
向N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(50mg，140.38μmol)及(5-氰基噻吩-2-基)硼酸(25.77mg，168.46μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加XPhos-Pd-G2(11.05mg，14.04μmol)及K3PO4水溶液(0.4M，701.90uL)且在80℃下、在N2氛围下搅拌混合物15小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法V纯化两次，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(3.38mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H)10.86(s,1H)9.02(s,1H)8.70(s,1H)8.44(s,1H)8.11(d,J＝4Hz,1H)7.88(br d,J＝9Hz,1H)7.74(d,J＝4Hz,1H)7.67(d,J＝9Hz,1H)2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H13N6OS[M+H]+:计算值385.1.1 实测值384.9。
实例132：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002182
步骤1：2-乙烯基嘧啶-4-甲腈
Figure BDA0003528360990002183
使2-氯-4-吡啶甲腈(183.0mg，1.31mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(0.42mL，1.44mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(106.08mg，0.090mmol)于甲苯(6.6mL)中的混合物在N2氛围下回流2小时且接着冷却至室温。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-30％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过NH-硅胶柱色谱来纯化残余物，得到标题化合物(247mg，100％)。MS-ESI(m/z)C7H6N3[M+H]+:计算值132.1。实测值132.1。
步骤2：4-氰基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003528360990002184
向2-乙烯基嘧啶-4-甲腈(247.0mg，1.47mmol)于丙酮(8.606mL)及H2O(8.606mL)中的溶液中添加KMnO4(348.27mg，2.2mmol)。在室温下搅拌混合物1小时且添加另一份KMnO4(348.27mg，2.2mmol)且继续搅拌6小时。添加NaHCO3饱和水溶液且接着用EtOAc萃取溶液。水相用2M HCl酸化以将pH降低至3且用EtOAc萃取(2次)。收集有机相且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，18％)。NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.00(d,J＝4.9Hz,1H),7.72(d,J＝4.9Hz,1H),6.90(dd,J＝17.3,10.5Hz,1H),6.79-6.66(m,1H),5.89(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C6H2N3O2[M-H]+:计算值148.0。实测值148.0。
步骤3：4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002191
使用4-氰基嘧啶-2-甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.4mg，2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),10.89(s,1H),9.38(d,J＝4.9Hz,1H),8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(d,J＝4.9Hz,1H),8.32-8.25(m,1H),7.93(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C17H11N6O2[M+H]+:计算值331.1。实测值331.2。
实例133：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002192
步骤1：5-氰基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002193
向丁-2-炔酸乙酯(5g，44.59mmol)及2-氨基乙腈(7.43g，80.27mmol，HCl盐)于CHCl3(120mL)及H2O(4mL)中的溶液中添加NaNO2(9.23g，133.78mmol)且在60℃下搅拌混合物12小时。反应混合物接着用H2O(100mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.2g，3％)。MS-(ESI)(m/z)C8H10N3O2(M+H)+:计算值180.1.实测值180.0。
步骤2：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002201
向5-氰基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(80mg，446.49μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(106.73mg，535.79μmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加AlMe3(2M，于甲苯中，892.98uL)且在90℃下搅拌混合物12小时。反应混合物接着用MeOH(10mL)淬灭。形成固体且过滤混合物。浓缩滤液且通过制备型HPLC、使用方法BT纯化，得到呈灰色固体状、TFA盐形式的标题化合物(20.71mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.27(br s,1H)12.89(br s,1H)9.99(s,1H)8.30(br s,1H)8.19(s,1H)7.80(t,J＝2Hz,1H)7.69(br s,1H)7.56(br d,J＝8Hz,1H)7.00(d,J＝1Hz,1H)2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H13N6O2[M+H]+:计算值333.1。实测值333.0。
实例134：3-氰基-6-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002202
步骤1：3-溴-6-氟-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0003528360990002203
在0℃下，向2-氟-6-甲基苯甲酸(700mg，4.54mmol)于H2SO4(20mL)(纯度：98％)中的溶液中添加NBS(848.71mg，4.77mmol)，且在0℃下搅拌混合物3小时。随后将反应混合物倾入冰水(100mL)中，且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，且在真空下浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(1.2g)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),7.63-7.60(m,1H),6.90(t,J＝8.8Hz,1H),2.51(s,3H)。
步骤2：3-溴-6-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002211
向3-溴-6-氟-2-甲基苯甲酸(300mg，1.29mmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(256.45mg，1.29mmol)于吡啶(8mL)中的溶液中添加EDCI(493.58mg，2.57mmol)且在25℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)来纯化，得到呈红棕色固体状的标题化合物(90mg，17％)。MS-(ESI)(m/z)C19H14BrFN3O2(M+H)+:计算值414.0/416.0.实测值414.0/416.0。
步骤3：3-氰基-6-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002212
3-溴-6-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(90mg，217.27μmol)、Zn(CN)2(51.03mg，434.54μmol)、Zn(1.28mg，19.55μmol)、Pd2(dba)3(11.94mg，13.04μmol)及DPPF(3.61mg，6.52μmol)于DMF(1mL)中的混合物在密封的微波管中、在微波照射下、在120℃下加热5小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法V纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(33.02mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),10.79(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝0.9Hz,1H),8.03(dd,J＝5.5,8.8Hz,1H),7.85(t,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.47(t,J＝8.7Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),2.54(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H14FN4O2[M+H]+:计算值361.1。实测值361.1。
实例135：N-(3-苯甲酰氨基-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002213
步骤1：N-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002221
在0℃下，向5-硝基-1H-吲唑-3-胺(500mg，2.81mmol)于吡啶(7.5mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(414.25mg，2.95mmol)于MeCN(2.5mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物2小时且接着在减压下浓缩以移除溶剂。所得残余物用MeOH(10mL)洗涤，过滤，且在真空下干燥固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(620mg，78％)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI+)C14H11N4O3(M+H)+:计算值283.1.实测值283.0。
步骤2：N-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002222
向N-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺(620mg，2.20mmol)于EtOH(12mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加Fe(613.35mg，10.98mmol)及NH4Cl(587.50mg，10.98mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时且接着过滤。在减压下浓缩滤液，用H2O(15mL)稀释且用EtOAc(30mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色胶状的标题化合物(350mg，63％)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI+)C14H13N4O(M+H)+:计算值253.1.实测值253.1
步骤3：N-(3-苯甲酰氨基-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002223
向N-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺(100mg，396.40μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(38.56mg，237.84μmol)、T3P(50wt.％，于EtOAc中，756.76mg，1.19mmol)及Et3N(160.45mg，1.59mmol)。在25℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩。通过制备型HPLC、使用方法BU纯化所述物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(43.85mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H)10.76(s,1H)10.68(s,1H)8.97(d,J＝1.34Hz,1H)8.36-8.39(m,1H)8.21(s,1H)8.08(d,J＝7.34Hz,2H)7.70(dd,J＝9.05,1.83Hz,1H)7.60-7.65(m,1H)7.53-7.59(m,2H)7.50(d,J＝9.05Hz,1H)2.54(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H17N6O2[M+H]+:计算值397.1。实测值397.2。
实例136：N-(3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002231
步骤1：5-硝基-3-(1H-吡唑-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990002232
在N2下，向3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(1g，2.68mmol)及1H吡唑(182.44mg，2.68mmol)于DMF(12mL)中的溶液中添加CuI(102.08mg，535.98μmol)及Cs2CO3(1.31g，4.02mmol)且在20℃下搅拌混合物0.5小时，随后在120℃下、在N2下搅拌24小时。浓缩反应混合物且使用0-24％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20gSepaFlash柱)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(190mg，23％)。MS-(ESI)(m/z)C15H16N5O3(M+H)+:计算值314.1.实测值314.1。
步骤2：3-(1H-吡唑-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002233
向5-硝基-3-(1H-吡唑-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(190mg，606.43μmol)于EtOH(2.5mL)及H2O(2.5mL)中的溶液中添加Fe(169.33mg，3.03mmol)及NH4Cl(162.19mg，3.03mmol)且在80℃下搅拌混合物1小时。接着过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液，得到残余物，将残余物溶解于H2O(10mL)中且用EtOAc萃取(30mL×4)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色胶状的标题化合物(170mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：N-(3-(1H-吡唑-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002241
向3-(1H-吡唑-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(160mg，564.72μmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(216.51mg，1.13mmol)及5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(91.57mg，564.72μmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。接着在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，用H2O(5mL)稀释且用EtOAc(15mL×6)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(240mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C23H22N7O2(M+H)+:计算值428.2.实测值428.2。
步骤4：N-(3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002242
向N-(3-(1H-吡唑-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(240mg，561.46μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(6.16g，54.02mmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BO纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(48.62mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H)10.77(s,1H)8.99(d,J＝1.34Hz,1H)8.79(d,J＝1.83Hz,1H)8.38-8.43(m,2H)7.89(d,J＝1.34Hz,1H)7.75(dd,J＝9.05,1.96Hz,1H)7.56(d,J＝8.93Hz,1H)6.57-6.61(m,1H)2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H14N7O[M+H]+:计算值344.1。实测值344.0。
实例137：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002243
步骤1：5-氰基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002251
向丁-2-炔酸乙酯(2.5g，22.30mmol)于CHCl3(60mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加2-氨基乙腈(3.71g，40.13mmol，HCl盐)及NaNO2(4.61g，66.89mmol)。在30℃下搅拌混合物12小时且接着升温至60℃且再搅拌12小时。反应混合物通过在25℃下添加H2O(20mL)而淬灭，得到双相混合物。分离有机层且用H2O(20mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20gSepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(100mg，3％)。
步骤2：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002252
向5-氰基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50mg，279.06μmol)、3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(66.71mg，334.87μmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加AlMe3(2M于甲苯中，558.11uL)且在90℃下搅拌混合物12小时。在30℃下，通过添加MeOH(2mL)来淬灭反应混合物，浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BO纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(10.9mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.03(br s,1H)13.10(s,1H)10.11(s,1H)8.18-8.35(m,2H)7.85(t,J＝1.65Hz,1H)7.50-7.61(m,2H)6.99(dd,J＝1.76,0.66Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C17H13N6O2[M+H]+:计算值333.1。实测值333.0。
实例138：3-溴-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002253
步骤1：3-溴-5-氰基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990002261
向3-溴-5-氰基吡啶甲酸甲酯(160mg，663.79μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaOH(53.10mg，1.33mmol)且在30℃下搅拌混合物1小时。反应混合物通过在30℃下添加H2O(2mL)淬灭，且接着用1N HCl稀释至pH＝2且用EtOAc(8mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(150mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H2BrN2O2[M-H]-:计算值224.9/226.9。实测值224.8/226.8.
步骤2：3-溴-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002262
向3-溴-5-氰基吡啶甲酸(150mg，660.75μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(190.00mg，991.12μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(157.95mg，792.90μmol)，且在30℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(20mL)洗涤且干燥，得到250mg粗产物，100mg通过制备型HPLC、使用方法BD进一步纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(32.98mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H)10.84(s,1H)9.15(s,1H)8.93(s,1H)8.36(s,1H)8.22(s,1H)7.85(s,1H)7.62-7.69(m,1H)7.53-7.61(m,1H)6.99(s,1H)。MS-ESI(m/z)C18H11BrN5O2[M+H]+:计算值408.0/410.0。实测值407.9/409.9。
实例139：N-(3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002263
使用(5-氯噻吩-2-基)硼酸替代(5-氰基噻吩-2-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(5-氰基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.74mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H)10.81(s,1H)9.01(s,1H)8.64(s,1H)8.43(s,1H)7.83(br d,J＝9Hz,1H)7.61(br d,J＝9Hz,1H)7.48(br d,J＝4Hz,1H)7.27(d,J＝4Hz,1H)2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H13ClN5OS[M+H]+:计算值394.1。实测值393.9。
实例140：5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002271
使用(2-甲基噻唑-5-基)硼酸替代(5-氰基噻吩-2-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(5-氰基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.98mg，2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),10.80(s,1H),9.01(d,J＝1.1Hz,1H),8.59(s,1H),8.42(s,1H),8.13(s,1H),7.86(dd,J＝1.7,8.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),2.72(s,3H),2.61(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6OS[M+H]+:计算值375.1。实测值375.1。
实例141：5-氰基-3-甲基-N-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002272
使用(5-甲基呋喃-2-基)硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(36.81mg，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),10.75(s,1H),9.00(d,J＝1.5Hz,1H),8.54(d,J＝1.3Hz,1H),8.40(d,J＝1.1Hz,1H),7.80(dd,J＝1.7,8.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),6.78(d,J＝3.1Hz,1H),6.32-6.25(m,1H),2.59(s,3H),2.41(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O2[M+H]+:计算值358.1。实测值358.2。
实例142：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)喹啉-8-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002273
步骤1：5-乙烯基喹啉-8-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002281
向5-溴喹啉-8-甲酸甲酯(1.33g，5mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(1.75mL，6mmol)且混合物用N2除气10分钟。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(175.98mg，0.250mmol)且在100℃下搅拌反应物8小时。蒸发溶剂且使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈橙色油状物的标题化合物(678mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.72(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),6.02(dd,J＝17.3,1.3Hz,1H),5.63(dd,J＝11.0,1.3Hz,1H),3.91(s,3H)。MS-ESI(m/z)C13H12NO2[M+H]+:计算值214.1。实测值214.1。
步骤2：5-甲酰基喹啉-8-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002282
向5-乙烯基喹啉-8-甲酸甲酯(678.0mg，3.18mmol)于1,4-二噁烷(15.9mL)中的溶液中添加NaIO4(1.36g，6.36mmol)于H2O(15.9mL)中的溶液，且在25℃下搅拌混合物1小时。混合物用H2O稀释且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈深绿色油状物的标题化合物(684mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.49(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),9.06(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.34(d,J＝7.3Hz,1H),8.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),3.57(s,3H)。MS-ESI(m/z)C12H10NO3[M+H]+:计算值216.1。实测值216.0。
步骤3：5-氰基喹啉-8-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002283
向5-甲酰基喹啉-8-甲酸甲酯(684.0mg，3.18mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(220.87mg，3.18mmol)且在90℃下搅拌混合物1小时。添加水且形成固体且过滤混合物。滤液用EtOAc萃取(3次)且合并的有机层用H2O洗涤，通过相分离器且蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(327mg，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.74(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.44(d,J＝1.0Hz,2H),8.00(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),3.96(s,3H)。MS-ESI(m/z)C12H8N2O2[M+H]+:计算值213.1。实测值213.0。
步骤4：5-氰基喹啉-8-甲酸
Figure BDA0003528360990002291
向5-氰基喹啉-8-甲酸甲酯(327.0mg，1.54mmol)于THF(7.705mL)中的溶液中添加NaOH(126.39mg，3.08mmol)于H2O(7.705mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物1小时。将溶剂蒸发至干且将残余物溶解于POCl3(10mL)中且在100℃下搅拌1小时。在真空下移除过量POCl3且剩余的固体用H2O及EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈米色固体状的标题化合物(279mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.26(s,1H),9.24(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.74(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.49-8.37(m,2H),8.00(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C11H5N2O2[M-H]-:计算值197.0。实测值197.1。
步骤5：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)喹啉-8-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002292
使用5-氰基喹啉-8-甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈橙色固体状的标题化合物(8mg，11％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),12.41(s,1H),9.33(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.72(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.52-8.51(m,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.80(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C22H14N5O2[M+H]+:计算值380.1。实测值380.1。
实例143：5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002301
步骤1：7-氟-3-碘-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990002302
向7-氟-5-硝基-1H-吲唑(1.0g，5.52mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加KOH(1.17g，20.43mmol)及I2(2.8g，11.04mmol)，且搅拌混合物1小时。接着将混合物倾入偏亚硫酸氢钠饱和水溶液(200mL)中且所形成的固体通过过滤收集，用H2O洗涤且干燥，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(1.3g，77％)，其不经由进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H4FIN3O2[M+H]+:计算值308.0.实测值307.8。
步骤2：7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002303
7-氟-3-碘-5-硝基-1H-吲唑(1.3g，4.23mmol)、NH4Cl(249.14mg，4.66mmol)及铁粉(945.93mg，16.94mmol)于EtOH(13.43mL)及水(13.43mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。经由硅藻土过滤移除固体且用EtOH洗涤固体。蒸发滤液，将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取(3次)，使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(228mg，19％)。MS-ESI(m/z)C7H6FIN3[M+H]+:计算值278.0.实测值278.1。
步骤3：7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002304
向微波小瓶中装入7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-胺(55.0mg，0.200mmol)、3-呋喃基硼酸(44.43mg，0.400mmol)、KOAc(35.43mg，0.360mmol)及Pd(amphos)Cl2(14.1mg，0.020mmol)。用Ar冲洗小瓶，接着依序添加1,4-二噁烷(0.375ml)及H2O(0.125ml)。密封小瓶且在微波反应器中、在100℃下搅拌30分钟。反应物用EtOAc稀释且用H2O洗涤。水层用EtOAc萃取，且合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱(Redi-Sep Gold(Teledyne Isco))来纯化所述物质，得到标题化合物(20mg，46％)。MS-ESI(m/z)C11H9FN3O[M+H]+:计算值218.1.实测值218.0。
步骤4：5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002311
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(15.0mg，0.090mmol)、三乙胺(0.01mL，0.090mmol)及7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(20.09mg，0.090mmol)的溶液中添加HATU(35.17mg，0.090mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。通过制备型HPLC、使用方法CV纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.2mg，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.57-2.70(m,3H)7.02(dd,J＝1.87,0.77Hz,1H)7.81-7.97(m,2H)8.22-8.34(m,2H)8.38-8.57(m,1H)9.02(dd,J＝1.98,0.66Hz,1H)10.85(s,1H)13.68(br.s.,1H)。MS-ESI(m/z)C19H13FN5O2[M+H]+:计算值362.1。实测值362.1。
实例144：3-氯-4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002312
使用3-氯-4-氰基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.4mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(br.s.,1H)10.82(s,1H)8.90(d,J＝4.84Hz,1H)8.38(d,J＝1.10Hz,1H)8.17-8.28(m,2H)7.86(t,J＝1.65Hz,1H)7.70(dd,J＝8.91,1.87Hz,1H)7.59(d,J＝9.46Hz,1H)7.00(dd,J＝1.76,0.88Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C18H11ClN5O2[M+H]+:计算值364.1/366.1。实测值364.2/366.0。
实例145：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002321
使用5-氰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(16.1mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),10.78(s,1H),9.30(s,1H),8.44-8.37(m,1H),8.27(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.01(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),2.88(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O2[M+H]+:计算值345.1。实测值345.2。
实例146：5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002322
向微波小瓶中装入5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，0.120mmol)、异噁唑-4-硼酸(28.0mg，0.250mmol)、KOAc(22.13mg，0.220mmol)及Pd(amphos)Cl2(8.81mg，0.010mmol)。用N2冲洗小瓶，接着依序添加1,4-二噁烷(0.800mL)及H2O(0.125mL)。密封小瓶且在微波反应器中、在100℃下照射30分钟。反应物用EtOAc稀释且用水洗涤。水层用EtOAc萃取，且合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用方法CW、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(23.5mg，55％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(br.s.,1H)10.71(s,1H)9.57(s,1H)9.15(s,1H)9.01(d,J＝1.32Hz,1H)8.51-8.35(m,2H)7.85(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)7.61(d,J＝8.36Hz,1H)3.33-3.33(m,1H)2.67(s,1H)2.72-2.56(m,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O2[M+H]+:计算值345.1。实测值345.2。
实例147：6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002323
使用6-氰基-3-甲基吡嗪-2-甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈橙色固体状的标题化合物(12.5mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),10.85(s,1H),9.22(q,J＝0.7Hz,1H),8.42(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.26(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.00(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.84(d,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O2[M+H]+:计算值345.1。实测值345.2。
实例148：6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002331
3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(40.0mg，0.200mmol)及6-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(35.37mg，0.200mmol)于甲苯(2mL)中的混合物用N2冲洗5分钟。接着添加三甲基铝于甲苯(0.3mL，0.600mmol)中的2M溶液且在95℃下搅拌反应混合物1小时。接着使反应混合物冷却至室温，用H2O及EtOAc稀释，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)，且合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用方法CZ、通过制备型HPLC纯化所述物质，得到呈白色固体状的标题化合物(9.2mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H)10.63(s,1H)8.40(d,J＝1.54Hz,1H)8.26(d,J＝0.88Hz,1H)8.13-8.19(m,1H)8.07-8.12(m,1H)7.85(t,J＝1.65Hz,1H)7.79(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)7.57(d,J＝8.80Hz,1H)6.98-7.05(m,1H)2.63(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O2[M+H]+:计算值344.1。.实测值344.2。
实例149：4-氰基-3-乙基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002332
步骤1：4-氰基-3-乙烯基吡啶甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002333
将3-氯-4-氰基吡啶-2-甲酸乙酯(80.0mg，0.380mmol)及2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.1mL，0.570mmol)悬浮于1,4-二噁烷(4mL)中且添加碳酸钾(157.49mg，1.14mmol)于H2O(1mL)中的溶液。混合物用N2除气5分钟且添加四(三苯基膦)钯(0)(43.89mg，0.040mmol)且在110℃下、在N2下搅拌混合物2小时。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用水洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化所述物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.28Hz,1H)8.11(d,J＝5.06Hz,1H)7.02(dd,J＝17.72,11.55Hz,1H)5.78-5.93(m,2H)4.36(q,J＝7.04Hz,2H)1.31(t,J＝7.15Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C11H11N2O2[M+H]+:计算值203.1。实测值203.1。
步骤2：4-氰基-3-乙基吡啶甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002341
将4-氰基-3-乙烯基吡啶-2-甲酸乙酯(60.0mg，0.140mmol)溶解于EtOH(5mL)中且添加10％Pd/C(15.16mg)。在室温下，在H2氛围下搅拌混合物1小时。滤出Pd/C，用EtOH洗涤。收集滤液且在减压下蒸发至干，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.68(d,J＝4.84Hz,1H)7.87(d,J＝5.06Hz,1H)4.47(q,J＝7.26Hz,2H)3.09(q,J＝7.56Hz,2H)1.43(t,J＝7.15Hz,3H)1.34(t,J＝7.59Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C11H13N2O2[M+H]+:计算值205.1。实测值205.1。
步骤3：4-氰基-3-乙基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990002342
向4-氰基-3-乙基吡啶-2-甲酸乙酯(40.0mg，0.080mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加NaOH(3.13mg，0.080mmol)于H2O(0.750mL)中的溶液且在室温下搅拌混合物2小时。浓缩反应物，得到呈白色固体状的标题化合物(45mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(d,J＝5.06Hz,1H)7.47(d,J＝4.84Hz,1H)2.80(q,J＝7.48Hz,2H)1.19(t,J＝7.48Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C9H7N2O2[M-H]-:计算值175.1。实测值175.0。
步骤4：4-氰基-3-乙基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002351
使用4-氰基-3-乙基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.1mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H)10.71(s,1H)8.80(d,J＝5.06Hz,1H)8.40(d,J＝1.54Hz,1H)8.26(dd,J＝1.54,0.88Hz,1H)8.07(d,J＝4.84Hz,1H)7.85(t,J＝1.65Hz,1H)7.81(dd,J＝9.02,1.98Hz,1H)7.57(d,J＝8.80Hz,1H)7.01(dd,J＝1.87,0.77Hz,1H)3.14(q,J＝7.41Hz,2H)1.31(t,J＝7.48Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O2[M+H]+:计算值358.1。实测值358.1。
实例150：5-氰基-N-(3-(1-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002352
步骤1：5-溴-6-碘烟碱腈
Figure BDA0003528360990002353
向5-溴-6-氯烟碱腈(2.26g，10.39mmol)于MeCN(40mL)中的溶液中添加NaI(4.52g，30.14mmol)及TMSI(2.29g，11.43mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液(20mL)淬灭混合物且用EtOAc(40mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-3％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.1g，97％)。MS-ESI(m/z)C6H3BrIN2[M+H]+:计算值308.8/310.8.实测值308.8/310.8。
步骤2：3-溴-5-氰基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002354
在N2氛围下向5-溴-6-碘烟碱腈(1g，3.24mmol)于MeCN(20mL)及MeOH(6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(113.61mg，161.86μmol)及Et3N(982.74mg，9.71mmol)。悬浮液用CO除气且吹扫(3次)。混合物接着在CO(3Mpa)下、在50℃下搅拌7小时。浓缩反应混合物且使用0-11％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(700mg，90％)。MS-ESI(m/z)C8H6BrN2O2[M+H]+:计算值241.0/243.0.实测值241.1/243.1。
步骤3：5-氰基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990002361
3-溴-5-氰基吡啶甲酸甲酯(400mg，1.66mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(488.97mg，4.98mmol，689.66uL)、CuI(15.80mg，82.97μmol)、Pd(PPh3)4(191.76mg，165.95μmol)及Et3N(671.69mg，6.64mmol，923.91uL)于THF(3.5mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在80℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物。使用0-8％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(210mg，39％)。MS-ESI(m/z)C13H15N2O2Si[M+H]+:计算值259.1.实测值259.0。
步骤4：5-氰基-3-乙炔基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990002362
向5-氰基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶甲酸(110mg，425.78μmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加NaOH(34.06mg，851.57μmol)且在30℃下搅拌混合物2小时。混合物用H2O(3mL)稀释且用EtOAc(5mL×2)萃取。丢弃EtOAc层。接着通过添加1N HCl将水层调节至pH＝1，且用EtOAc(5mL×2)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(68mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C9H5N2O2[M+H]+:计算值173.0.实测值173.0。
步骤5：5-氰基-N-(3-(1-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002371
向5-氰基-3-乙烯基吡啶甲酸(20mg，116.18μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HOBt(23.55mg，174.28μmol)、Et3N(35.27mg，348.55μmol，48.51uL)、EDCI(33.41mg，174.28μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(23.14mg，116.18μmol)。。在30℃下搅拌反应混合物12小时且接着浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法BC纯化残余物，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(1.4mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.32(d,J＝1.76Hz,1H),9.24(d,J＝1.76Hz,1H),8.46(s,1H),8.17(s,1H),7.82(t,J＝1.65Hz,1H),7.75(d,J＝8.60Hz,1H),7.42(dd,J＝1.87,8.71Hz,1H),7.05(d,J＝1.10Hz,1H),5.77(d,J＝2.43Hz,1H),4.95(d,J＝2.43Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C20H12N5O2[M+H]+:计算值354.1。实测值354.0。
实例151：5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002372
使用(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.18mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),10.71(s,1H),9.00(s,1H),8.40(br d,J＝13.8Hz,2H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(dd,J＝2.3,9.3Hz,1H),7.86(br d,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),3.57(s,3H),2.60(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N6O2[M+H]+:计算值385.1。实测值385.0。
实例152：5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002381
使用(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.75mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),10.87(s,1H),9.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.68(s,1H),8.42(d,J＝1.1Hz,1H),7.92(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),6.95(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),6.85-6.90(m,1H),6.85-6.90(m,1H),3.48(s,3H),2.61ppm(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17N6O2[M+H]+:计算值385.1。实测值385.0。
实例153：5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002382
使用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(30.42mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(br s,1H),10.71(s,1H),8.99(d,J＝1.5Hz,1H),8.67(d,J＝1.3Hz,1H),8.40(d,J＝1.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0,8.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),3.96(s,3H),2.57(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H16N7O[M+H]+:计算值358.1。实测值358.0。
实例154：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-羟基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002383
步骤1：5-溴-3-羟基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990002384
向5-溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯(200mg，861.95μmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加6M NaOH水溶液(0.8mL)且在20℃下搅拌混合物3小时。反应混合物接着在减压下浓缩且用H2O(3mL)稀释。混合物用1N HCl调节至pH＝4，且接着用EtOAc(10mL×5)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(170mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C6H5BrNO3[M+H]+:计算值217.9/219.9.实测值217.9/219.9。
步骤2：5-溴-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-羟基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002391
向5-溴-3-羟基吡啶甲酸(150mg，688.06μmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(263.80mg，1.38mmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(150.77mg，756.86μmol)且在20℃下搅拌混合物3小时。反应混合物在减压下浓缩，接着用H2O(8mL)及MeOH(8mL)稀释。在减压下浓缩反应混合物。反应物用H2O(20mL)稀释且过滤，固体在真空下干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(210mg，77％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C17H12BrN4O3[M+H]+:计算值399.0/401.0.实测值399.0/401.0。
步骤3：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-羟基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002392
向5-溴-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-羟基吡啶甲酰胺(210mg，526.06μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(74.13mg，631.27μmol)及Pd(PPh3)4(60.79mg，52.61μmol)且在100℃下搅拌混合物5小时。反应混合物接着在减压下浓缩且接着用H2O(5mL)稀释且用EtOAc(15mL×6)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法BX纯化残余物，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(12.42mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H)12.53(s,1H)11.11(s,1H)8.67(d,J＝1.59Hz,1H)8.43(s,1H)8.32(s,1H)8.13(d,J＝1.59Hz,1H)7.83-7.91(m,2H)7.59(d,J＝9.05Hz,1H)7.02(d,J＝1.34Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C18H12N5O3[M+H]+:计算值346.1。实测值346.0。
实例155：5-氰基-N-(3-(1-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002401
步骤1：5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
Figure BDA0003528360990002402
向5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1g，6.51mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加KOH(548.02mg，9.77mmol)及I2(2.48g，9.77mmol)且在25℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中。用EtOAc(30mL×3)萃取水相。合并的有机相用盐水(30mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色胶状的标题化合物(2.1g)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C6H4ClIN3[M+H]+:计算值279.9/281.9.实测值279.9/281.9。
步骤2：5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
Figure BDA0003528360990002403
向5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.3g，4.65mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-哌喃(586.93mg，6.98mmol，637.97uL)及TsOH(160.21mg，930.35μmol)，且在40℃下搅拌反应混合物5小时。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液(30mL)中且用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-5％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，95％)。MS-ESI(m/z)C11H12ClIN3O[M+H]+:计算值364.0/366.0.实测值363.9/365.9。
步骤3：5-氯-3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
Figure BDA0003528360990002404
在N2下，向5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.7g，1.93mmol)及呋喃-3-基硼酸(129.25mg，1.16mmol)于二噁烷(12mL)及H2O(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(140.87mg，192.53μmol)及K2CO3(798.26mg，5.78mmol)。接着，反应混合物接着在90℃下、在N2下搅拌3小时。反应混合物在减压下、在40℃下浓缩且接着倾入H2O(20mL)中。水相用EtOAc(20mL×3)萃取且合并的有机相用盐水(20mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-5％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(400mg，68％)。MS-ESI(m/z)C15H15ClN3O2[M+H]+:计算值304.1/306.1.实测值304.1/306.1。
步骤4：N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,1-二苯基甲亚胺
Figure BDA0003528360990002411
5-氯-3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(250mg，823.06μmol)、二苯基甲亚胺(179.00mg，987.68μmol，165.74uL)、Pd2(dba)3(75.37，82.31μmol)、BINAP(51.25mg，82.31μmol)及t-BuONa(102.83mg，1.07mmol)于甲苯(3mL)中的混合物用N2除气及吹扫(3次)。在N2氛围下、在110℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。使用0-13％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(190mg，51％)。MS-ESI(m/z)C28H25N4O2[M+H]+:计算值449.2.实测值449.2。
步骤5：3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
Figure BDA0003528360990002412
向N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,1-二苯基甲亚胺(160mg，356.73μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，500.00uL)。接着在25℃下搅拌反应混合物0.1小时且接着倾入H2O(10mL)中且用EtOAc(10mL×1)洗涤。水相接着用NaHCO3饱和水溶液调节至pH 8且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(101mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C15H17N4O2[M+H]+:计算值285.1.实测值285.1。
步骤6：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002421
向3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(85mg，298.97μmol)及5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(48.48mg，298.97μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中EDCI(171.94mg，896.90μmol)且在25℃下搅拌反应混合物2小时。接着在减压下、在40℃下浓缩混合物。将残余物倾入H2O(2mL)中且用EtOAc(2mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(2mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(140mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C23H21N6O3[M+H]+:计算值429.2.实测值429.1。
步骤7：5-氰基-N-(3-(1-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002422
向5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(70mg，163.38μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL)且在25℃下搅拌反应混合物12小时。接着通过制备型HPLC、使用方法BF直接纯化混合物，得到呈黄色固体状、HCl盐形式的标题化合物(4.01mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.00(s,1H),8.92(s,1H),8.65(s,1H),8.43(s,1H),8.31(s,1H),7.90(t,J＝1.6Hz,1H),7.03(d,J＝1.0Hz,1H),2.66(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O2[M+H]+:计算值345.1 实测值345.0。
实例156：5-氰基-3-甲基-N-(3-(噻唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002431
将N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(40mg，112.30μmol)、4-(三丁基锡烷基)噻唑(42.02mg，112.30μmol)及Pd(t-Bu3P)2(5.74mg，11.23μmol)的混合物在N2下溶解于微波管中的DMF(2mL)中。密封管在微波照射下、在150℃下加热1小时。过滤反应混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法BY纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(11.93mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(br s,1H),10.74(br s,1H),9.33(d,J＝2.0Hz,1H),9.00(d,J＝1.3Hz,1H),8.87(s,1H),8.41(d,J＝1.1Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝1.9,8.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6OS[M+H]+:计算值361.1。实测值361.1。
实例157：5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002432
使用5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(77mg，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),10.68(s,1H),8.90(s,1H),8.72(s,1H),8.46-8.38(m,1H),8.29(s,1H),7.93(t,J＝59.0Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.62-7.54(m,1H),2.56(s,3H),2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16F2N7O[M+H]+:计算值408.1。实测值408.2。
实例158：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002433
步骤1：(Z)-4-氨基-3-甲基戊-3-烯-2-酮
Figure BDA0003528360990002441
合并3-甲基戊烷-2,4-二酮(27.78mL，219.03mmol)及NH4OH(75.0mL，1925.8mmol)且在25℃下搅拌2小时。形成白色固体且用Et2O萃取混合物。将合并的有机层蒸发，得到黄色残余物，用环己烷湿磨且接着过滤且浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(18.2g，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(bs,1H),7.15(bs,1H),1.99(s,3H),1.89(s,3H),1.74(s,3H)。MS-ESI(m/z)C6H12NO[M+H]+:计算值114.1。实测值114.0。
步骤2：4,5,6-三甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990002442
向(Z)-4-氨基-3-甲基戊-3-烯-2-酮(18.2g，160.83mmol)于THF(120mL)中的溶液中逐滴添加丙二腈(10.62g，160.83mmol)于THF(40mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物15小时。所形成的固体通过过滤收集且用EtOAc洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(17.89g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),1.93(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11N2O[M+H]+:计算值163.1。实测值163.0。
步骤3：2-氯-4,5,6-三甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990002443
4,5,6-三甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(17.89g，110.3mmol)于POCl3(70.0mL，748.71mmol)中的悬浮液在100℃下加热15小时。浓缩溶液且接着倾入H2O(1L)中且通过添加Na2CO3将pH调节至7。所形成的固体通过过滤收集且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(18.59g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.51(s,3H),2.47(s,3H),2.22(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H10ClN2[M+H]+:计算值163.1。实测值181.0。
步骤4：4,5,6-三甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990002444
向2-氯-4,5,6-三甲基烟碱腈(1.81g，10mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.06g，1mmol)，随后添加甲酸铵(630.6mg，10mmol)且在60℃下搅拌混合物1小时。反应混合物经由硅藻土过滤且将滤液蒸发至干。将残余物溶解于水中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.19g，81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),2.53(s,3H),2.44(s,3H),2.23(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H10N2[M+H]+:计算值147.1。实测值146.9。
步骤5：5-氰基-2,3,4-三甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990002451
向4,5,6-三甲基烟碱腈(1.19g，8.14mmol)于DCM(40.7mL)中的溶液中添加MCPBA(2.01g，8.14mmol)且在25℃下搅拌混合物5小时。溶液用K2CO3溶液洗涤(3次)且水层用DCM萃取(3次)。合并有机相，通过相分离器且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.19g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11N2O[M+H]+:计算值163.1。实测值163.0。
步骤6：6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990002452
在0℃下，向5-氰基-2,3,4-三甲基吡啶1-氧化物(4.15g，25.59mmol)于DCM(39.15mL)中的溶液中逐滴添加含2,2,2-三氟乙酸酐(10.67mL，76.76mmol)的DCM(39.15mL)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂，得到红色油状物，将其溶解于MeOH(50mL)中。添加K2CO3(3g)且搅拌悬浮液15分钟。蒸发溶剂，将残余物溶解于H2O中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈深橙色固体状的标题化合物(3.65g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),2.45(s,3H),2.29(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H11N2O[M+H]+:计算值163.1。实测值163.0。
步骤7：5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990002453
在25℃下，(历经15分钟)向6-(羟基甲基)-4,5-二甲基烟碱腈(3.65g，22.5mmol)于丙酮(62.98mL)中的溶液中逐滴添加KMnO4(3.91g，24.75mmol)于H2O(31.49mL)中的溶液且搅拌混合物30分钟。过滤深色混合物且用1M K2CO3水溶液洗涤固体。浓缩滤液以移除有机溶剂。通过添加6M HCl将pH调节至4-5且溶液用EtOAc萃取(3次)。接着添加另一份6M HCl直到pH 1且水相进一步用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(1.75g，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H),8.78(s,1H),2.50(s,3H),2.33(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H9N2O2[M+H]+:计算值177.1。实测值177.1。
步骤8：5-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)噁唑
Figure BDA0003528360990002461
向5-硝基-1H-吲唑-3-甲醛(1.91g，10mmol)及1-(异氰基甲磺酰基)-4-甲基苯(2.15g，11mmol)于MeOH(50mL)中的悬浮液中添加K2CO3(2.76g，20mmol)且在65℃下搅拌混合物15分钟。将混合物倾入水中且通过真空过滤收集所形成的固体且干燥。使用0-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化所述物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(653mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),8.96(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.28(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.82(dd,J＝9.2,0.7Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C10H7N4O3[M+H]+:计算值231.0。实测值231.1。
步骤9：3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002462
5-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)噁唑(653.0mg，2.84mmol)于MeOH(56.74mL)中的混合物在10％Pd/C(0.3g，0.280mmol)存在下、在25℃下氢化2小时。经由硅藻土过滤来移除催化剂且浓缩溶剂，得到呈黄色固体状的标题化合物(516mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.48(s,1H),7.51(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.03(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.98(s,2H)。MS-ESI(m/z)C10H9N4O[M+H]+:计算值201.1。实测值201.1。
步骤10：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002471
向5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(330.0mg，1.84mmol)、3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(404.26mg，2.02mmol)及Et3N(255.86uL，1.84mmol)于MeCN(18.36mL)中的混合物中添加HATU(698.0mg，1.84mmol)且在25℃下搅拌反应物2小时。添加水且通过真空过滤来收集所沉淀的固体，用H2O洗涤且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(626mg，95％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.76(s,1H),8.89(s,1H),8.59(s,2H),7.74(dd,J＝8.9,1.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),2.55(s,3H),2.46(s,3H).MS-ESI(m/z)C19H15N6O2[M+H]+:计算值359.1。实测值359.2。
实例159：5-氰基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002472
使用5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(70mg，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),10.78(s,1H),8.90(s,1H),8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,1.5Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(dd,J＝5.4,1.4Hz,18H),7.30(t,J＝1.0Hz,1H),3.93(s,3H),2.56(s,3H),2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H19N6O2[M+H]+:计算值399.2。实测值399.2。
实例160：5-氰基-N-(3-(异噻唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002473
使用异噻唑-4-基硼酸替代(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，如针对5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(27.23mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(br s,1H),10.75(s,1H),9.41(s,1H),9.11(s,1H),8.98(d,J＝1.54Hz,1H),8.56(d,J＝1.10Hz,1H),8.39(d,J＝1.10Hz,1H),7.80(dd,J＝9.04,1.54Hz,1H),7.60(d,J＝9.04Hz,1H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6OS[M+H]+:计算值361.1。实测值361.0。
实例161：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002481
步骤1：5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0003528360990002482
向5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(400mg，2.59mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加N-碘丁二酰亚胺(698.72mg，3.11mmol)且在30℃下搅拌混合物12小时。接着在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。用H2O(10mL)稀释残余物且有淡黄色固体沉淀。通过过滤收集固体，用H2O(20mL)洗涤且干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(470mg，65％)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C5H3ClIN4(M+H)+:计算值280.9/282.9.实测值280.8/282.8。
步骤2：5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0003528360990002483
向5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(470mg，1.51mmol)于CHCl3(8mL)中的溶液中添加MsOH(14.50mg，150.83靘ol)及3,4-二氢-2H-哌喃(380.61mg，4.52mmol)，且在70℃下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物且使用0-9％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(470mg，50％)。MS-(ESI)(m/z)C10H11ClIN4O(M+H)+:计算值365.0/367.0.实测值364.9/366.9。
步骤3：5-氯-3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0003528360990002491
5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1-吡唑并[4,3-d]嘧啶(470mg,1.29mmol)、呋喃-3-基硼酸(158.67mg，1.42mmol)、Pd(Amphos)Cl2(91.28mg，128.92μmol)、AcOK(379.57mg，3.87mmol)于EtOH(4mL)及H2O(1mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)。混合物在90℃下、在N2氛围下搅拌3小时。接着浓缩反应混合物且使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)纯化，得到呈紫色固体状的标题化合物(250mg，64％)。MS-(ESI)(m/z)C14H14ClN4O2(M+H)+:计算值305.1/307.1.实测值305.0/307.0。
步骤4：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002492
5-氯-3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(250mg，820.40μmol)、5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(158.66mg，984.47μmol)、Pd2(dba)3(75.13mg，82.04μmol)、Xantphos(47.47mg，82.04μmol)及Cs2CO3(374.22mg，1.15mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在100℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20gSepaFlash柱)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，68％)。MS-(ESI)(m/z)C22H20N7O3(M+H)+:计算值430.2.实测值430.1。
步骤5：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002493
向5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(100mg，232.87μmol)于MeOH(2mL)及H2O(0.4mL)中的溶液中添加4-甲苯磺酸(120.30mg，698.60μmol)且在70℃下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BV纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(6.66mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(br s,1H),10.46(br s,1H),8.36(br s,1H),8.01(br s,1H),7.56(s,1H),7.05-7.49(m,1H),6.98-7.01(m,1H),6.09-6.20ppm(m,1H)。MS-ESI(m/z)C17H12N7O2[M+H]+:计算值346.1。实测值346.0。
实例162：6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002501
步骤1：6-羟基-5-甲基哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0003528360990002502
将6-氯-4-甲基哒嗪-3-醇(2.5g，17.29mmol)、Zn(CN)2(2.64g，22.48mmol，1.43mL)、Pd2(dba)3(791.82mg，864.70μmol)及DPPF(766.99mg，1.38mmol)于DMF(18mL)中的经搅拌混合物除气且接着在N2下加热至120℃维持3小时。冷却至25℃后，浓缩反应混合物，得到残余物，其用二氯甲烷(50mL)及NaHCO3饱和水溶液(50mL)稀释。分离水层且用二氯甲烷(50mL×3)及DCM/i-PrOH(4/1)(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物用石油醚/EtOAc(3:1)的混合物(40mL)湿磨且过滤。所得固体用石油醚(30mL)洗涤且干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(2g)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C6H6N3O[M+H]+:计算值136.0.实测值136.1。
步骤2：6-氯-5-甲基哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0003528360990002503
向6-羟基-5-甲基哒嗪-3-甲腈(2g，14.80mmol)于MeCN(15mL)中的搅拌溶液中添加POCl3(6.81g，44.40mmol，4.13mL)且在80℃下搅拌反应混合物3小时。冷却至20℃后，浓缩混合物，得到残余物，其用EtOAc(20mL)稀释且倾入冰水(w/w＝1/1)(50mL)中。用EtOAc(20mL×3)萃取水相。合并的有机相用盐水(20mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得残余物使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(1.5g，66％)。MS-ESI(m/z)C6H5ClN3[M+H]+:计算值154.0/156.0.实测值153.9/155.9。
步骤3：6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0003528360990002511
将6-氯-5-甲基哒嗪-3-甲腈(800mg，5.21mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.76g，10.42mmol，3.52mL)及Pd(PPh3)2Cl2(182.82mg，260.47μmol)于二噁烷(20mL)中的搅拌混合物除气且接着在N2下加热至80℃维持12小时。冷却至25℃后，浓缩反应混合物，得到残余物。使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(800mg，81％)。MS-ESI(m/z)C10H12N3O[M+H]+:计算值190.1.实测值190.1。
步骤4：6-氰基-4-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002512
向6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基哒嗪-3-甲腈(800mg，4.23mmol)于二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加NaIO4(1.81g，8.46mmol，468.57uL)于H2O(15mL)中的溶液，随后添加KMnO4(133.63mg，845.61μmol)且在25℃下搅拌反应混合物12小时。接着过滤反应混合物且用EtOAc(20mL)洗涤。滤液用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩且使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(410mg，51％)。MS-ESI(m/z)C9H10N3O2[M+H]+:计算值192.1 实测值192.1。
步骤5：6-氰基-4-甲基哒嗪-3-甲酸
Figure BDA0003528360990002513
在0℃下向6-氰基-4-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯(30mg，156.92μmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(8.16mg，203.99μmol)，且使反应混合物升温至25℃且搅拌12小时。用1N柠檬酸水溶液将反应混合物调节至pH＝3且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(60mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H6N3O2[M+H]+:计算值164.0实测值164.0。
步骤6：6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002521
向6-氰基-4-甲基哒嗪-3-甲酸(60mg，367.80μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(36.63mg，183.90μmol)于吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(105.76mg，551.70μmol)，且在25℃下搅拌反应混合物3小时。接着浓缩反应混合物，得到残余物，使用方法BH、通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(14.99mg，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),11.05(s,1H),8.49(s,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O2[M+H]+:计算值345.1 实测值345.0。
实例163：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002522
使用3-氰基-2,6-二氟苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(37.4mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(br.s.,1H)10.98(s,1H)8.73(d,J＝0.66Hz,1H)8.36(d,J＝1.54Hz,1H)8.29(s,1H)8.23(ddd,J＝8.86,7.65,5.94Hz,1H)7.77-8.12(m,1H)7.53-7.67(m,3H)。MS-ESI(m/z)C19H11F4N6O[M+H]+:计算值415.1。实测值415.2。
实例164：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002531
使用3-氰基-2-甲氧基苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(34.7mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),10.53(s,1H),8.70(d,J＝0.7Hz,1H),8.40(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.29(d,J＝0.7Hz,1H),8.13-7.77(m,3H),7.68(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),4.03(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15F2N6O2[M+H]+:计算值409.1。实测值409.2。
实例165：4-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002532
使用4-氰基-2-氟-6-甲基苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(30mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),10.79(s,1H),8.70(s,1H),8.38(t,J＝1.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.11-7.77(m,2H),7.75(s,1H),7.65-7.55(m,2H),2.41(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H14F3N6O[M+H]+:计算值411.1。实测值411.3。
实例166：2-氯-3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002533
使用2-氯-3-氰基苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸且使用3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(10mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),10.70(s,1H),8.69(d,J＝0.7Hz,1H),8.39(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.27(d,J＝0.7Hz,1H),8.19-7.89(m,3H),7.83-7.67(m,1H),7.65-7.56(m,2H)。MS-ESI(m/z)C19H12ClF2N6O[M+H]+:计算值413.1。实测值413.2。
实例167：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002541
使用3-氰基-2-氟苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(41.5mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),10.66(s,1H),8.72(d,J＝0.7Hz,1H),8.39(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.29(d,J＝0.6Hz,1H),8.18-7.74(m,3H),7.69-7.53(m,3H)。MS-ESI(m/z)C19H12F3N6O[M+H]+:计算值397.1。实测值397.2。
实例168：5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002542
使用5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(207.9mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),10.69(s,1H),9.56(s,1H),9.15(s,1H),8.90(s,1H),8.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.49(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O2[M+H]+:计算值359.1。实测值359.2。
实例169：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002551
使用(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(13.2mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(br.s.,1H)10.67(s,1H)8.97(s,1H)8.90(s,1H)8.46(s,1H)8.40(d,J＝1.32Hz,1H)7.83(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)7.61(d,J＝9.02Hz,1H)2.57(s,3H)2.49(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15F3N7O[M+H]+:计算值426.1。实测值426.3。
实例170：2-氰基-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003528360990002552
使用2-氯-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺替代4-氯-3-甲氧基-N-[3-(1,2-噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺，如针对4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(21.5mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),10.94(s,1H),8.81(dd,J＝4.7,0.8Hz,1H),8.58(t,J＝1.3Hz,1H),8.31(dd,J＝5.4,0.7Hz,1H),8.17(dd,J＝5.6,4.7Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.56(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),3.94(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H14FN6O2[M+H]+:计算值389.1。实测值389.3。
实例171：N-(3-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002553
使用(5-氯吡啶-3-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.6mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(br.s.,1H)10.78(s,1H)9.13(d,J＝1.98Hz,1H)8.91(s,1H)8.68(d,J＝2.42Hz,1H)8.60(d,J＝1.32Hz,1H)8.32-8.40(m,1H)7.86(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)7.67(d,J＝9.02Hz,1H)2.57(s,3H)2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H16ClN6O[M+H]+:计算值403.1/405.1。实测值403.3/405.2。
实例172：5-氰基-N-(3-(1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002561
使用(1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(24.8mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(br.s.,1H)10.48-10.81(m,1H)8.90(s,1H)8.61(s,1H)8.44(d,J＝1.10Hz,1H)8.17(s,1H)7.72(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)7.57(d,J＝8.80Hz,1H)6.15-6.40(m,2H)2.57(s,3H)2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17FN7O[M+H]+:计算值390.1。实测值390.3。
实例173：3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002562
使用3-氯-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺替代4-氯-3-甲氧基-N-[3-(1,2-噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺，如针对4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(5.7mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(br.s.,1H)10.77(s,1H)8.26-8.37(m,2H)8.19(dd,J＝1.54,0.88Hz,1H)8.00-8.12(m,2H)7.86(t,J＝1.65Hz,1H)7.58(s,2H)6.98(dd,J＝1.76,0.88Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C20H12F3N4O2[M+H]+:计算值397.1。实测值397.2。
实例174：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002571
使用(2-甲基噁唑-5-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(19.8mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(br.s.,1H)10.75(s,1H)8.90(s,1H)8.45-8.50(m,1H)7.80(dd,J＝9.02,1.98Hz,1H)7.58-7.65(m,1H)7.48(s,1H)2.56(s,3H)2.55(s,3H)2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6O2[M+H]+:计算值373.1。实测值373.3。
实例175：6-氯-5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002572
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(54.2mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.75(s,1H),8.74(s,1H),8.38(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.94(t,J＝59.0Hz,1H),7.71(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.60(d,J＝9.1Hz,1H),2.61(s,3H),2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15ClF2N7O[M+H]+:计算值442.1/444.1。实测值442.2/444.2。
实例176：3-氰基-2-甲氧基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002573
使用3-氰基-2-甲氧基苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈灰白色固体状的标题化合物(17mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.60(s,1H),8.64-8.38(m,2H),7.93(ddd,J＝21.0,7.7,1.7Hz,2H),7.73-7.56(m,3H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),4.01(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O3[M+H]+:计算值360.1。实测值360.2。
实例177：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002581
步骤1：3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990002582
3-溴-5-硝基-1H-吲唑(400mg，1.65mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(321.09mg，1.98mmol)、Pd(Amphos)Cl2(117.02mg，165.27μmol)、KOAc(486.60mg，4.96mmol)于EtOH(4mL)及H2O(0.8mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在90℃下、在N2氛围下搅拌混合物4小时。浓缩反应混合物且使用0-14％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，48％)。MS-ESI(m/z)C11H8F2N5O2[M+H]+:计算值280.1/282.1.实测值280.0/282.1。
步骤2：3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002583
向3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-1H-吲唑(100mg，358.16μmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加SnCl2·2H2O(242.46mg，1.07mmol)且在90℃下搅拌混合物3小时。接着在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。用1M NaOH(5mL)及EtOAc(5mL)稀释残余物。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用EtOAc(30mL)洗垫。用EtOAc(10mL×3)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈蓝色油状物的标题化合物(60mg，67％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C11H10F2N5[M+H]+:计算值250.1.实测值250.0。
步骤3：3-溴-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002591
向3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺(120mg，481.50μmol)、3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(134.65mg，577.80μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(138.46mg，722.26μmol)且在30℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(15mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，使用0-15％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4gSepaFlash柱)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(100mg，45％)。MS-ESI(m/z)C19H14BrF3N5O[M+H]+:计算值464.0/466.0.实测值464.0/466.0。
步骤4：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002592
3-溴-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(100mg，215.41μmol)、Zn(CN)2(50.59mg，430.81μmol)、Zn(2.82mg，43.08μmol)、Pd2(dba)3(19.73mg，21.54μmol)及dppf(11.94mg，21.54μmol)于DMA(2mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在微波反应器中、在N2氛围下、在120℃下搅拌混合物5小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法CE纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(11.31mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),10.56(s,1H),8.72(s,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),7.78-8.10(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),2.59ppm(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H14F3N6O[M+H]+:计算值411.1。实测值411.0。
实例178：5-氰基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002601
步骤1：(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸
Figure BDA0003528360990002602
3-溴-1H-吲唑-5-胺(300mg，1.41mmol)、3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(259.66mg，1.70mmol)、Pd(Amphos)Cl2(100.18mg，141.48μmol，100.18uL)及AcOK(416.54mg，4.24mmol)于EtOH(6mL)及H2O(1.5mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在100℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物，用30mL H2O稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(333mg)，其不经纯化即使用。MS-ESI(m/z)C13H13N4O[M+H]+:计算值241.1.实测值241.1。
步骤2：5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990002603
向5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(200mg，699.19μmol)于THF(8mL)及H2O(4mL)中的溶液中添加NaOH(55.94mg，1.40mmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。反应混合物用1MHCl稀释至pH＝4。用EtOAc(15mL×3)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(187mg)，其不经纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H4BrF3NO2[M+H]+:计算值269.9/271.9.实测值269.9/271.9。
步骤3：5-溴-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002611
向5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲酸(260mg，962.95μmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加EDCI(276.90mg，1.44mmol)及(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(347.04mg，1.44mmol)，且在25℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物且使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，57％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C20H14BrF3N5O2[M+H]+:计算值492.0/494.0.实测值492.0/494.0。
步骤4：5-氰基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002612
5-溴-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(100mg，203.15μmol)、Zn(CN)2(23.85mg，203.15μmol)、Pd2(dba)3(18.60mg，20.31μmol)、Zn(2.66mg，40.63μmol)及DPPF(33.79mg，60.94μmol)于DMA(10mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在120℃下、在N2氛围下搅拌混合物2小时。过滤反应物且通过制备型HPLC、使用方法CD纯化滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.14mg，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(br s,1H),9.43(d,J＝1.54Hz,1H),9.06(d,J＝1.32Hz,1H),8.53(s,1H),8.28(d,J＝5.29Hz,1H),7.71-7.76(m,1H),7.64-7.68(m,1H),7.53(dd,J＝5.29,1.32Hz,1H),7.26(s,1H),3.90(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H14F3N6O2[M+H]+:计算值439.1。实测值439.2。
实例179：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002613
步骤1：4-甲基-5-氧代基-2,5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002621
向2-甲基丙二酸二乙酯(10g，49.46mmol，9.17mL)于EtOH(100mL)中的溶液中添加NH2OH·HCl(6.12g，88.03mmol)且在78℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(25mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(6.6g，52％)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C7H10NO4(M+H)+:计算值172.1.实测值172.1。
步骤2：5-溴-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002622
向4-甲基-5-氧代基-2,5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯(3.5g，20.45mmol)于POBr3(23.45g，81.80mmol)中的溶液中添加Et3N(2.07g，20.45mmol)且在80℃下搅拌混合物2小时。通过添加冰水(20mL)淬灭反应混合物，且接着用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用石油醚作为洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(3.5g，73％)。MS-(ESI)(m/z)C7H9BrNO3(M+H)+:计算值234.0/236.0.实测值233.9/235.9。
步骤3：4-甲基-5-乙烯基异噁唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002623
5-溴-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(3.5g，14.95mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(5.69g，17.95mmol)及Pd(PPh3)4(1.73g，1.50mmol)于二噁烷(24mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在100℃下、在N2氛围下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物且使用0-5％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)纯化，得到呈淡黄色液体状的标题化合物(1.7g，63％)。MS-(ESI)(m/z)C9H12NO3(M+H)+:计算值182.1.实测值182.0。
步骤4：5-甲酰基-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002631
向4-甲基-5-乙烯基异噁唑-3-甲酸乙酯(1.7g，9.38mmol)于THF(30mL)及H2O(15mL)中的溶液中添加NaIO4(6.02g，28.15mmol)及OsO4(477.06mg，1.88mmol)，且在30℃下搅拌混合物12小时。混合物接着用EtOAc洗涤、经由硅藻土过滤。滤液用H2O(15mL)稀释且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1g，58％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.49(q,2H,J＝7.1Hz),2.43(s,3H),1.45(t,3H,J＝7.1Hz)。MS-(ESI)(m/z)C8H10NO4(M+H)+:计算值184.1。实测值184。
步骤5：5-氰基-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002632
向5-甲酰基-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(900mg，4.91mmol)于吡啶(8mL)中的溶液中添加NH2OH·HCl(341.46mg，4.91mmol)且在90℃下搅拌混合物0.5小时。接着添加Ac2O(5mL)且在90℃下再继续搅拌1小时。浓缩反应混合物且使用0-3％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(600mg，68％)。
步骤6：5-氰基-4-甲基异噁唑-3-甲酸
Figure BDA0003528360990002633
向5-氰基-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(60mg，333.04μmol)于THF(3mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(27.95mg，666.07μmol)且在0℃下搅拌混合物0.25小时。通过添加1N HCl将混合物酸化至pH＝2，且混合物接着用H2O(3mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，79％)，其不经进一步纯化即使用。
步骤7：5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002641
向5-氰基-4-甲基异噁唑-3-甲酸(40mg，262.97μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(62.86mg，315.57μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(75.62mg，394.46μmol)且在30℃下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BW纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(8.87mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),10.99(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.85(s,1H),7.75(dd,J＝1.54,9.04Hz,1H),7.57(d,J＝9.04Hz,1H),6.99(s,1H),2.38(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H12N5O3[M+H]+:计算值334.1。实测值334.0。
实例180：3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002642
步骤1：5-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002643
5-溴-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺(840mg，4.10mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.78g，4.92mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(143.80mg，204.87μmol)于二噁烷(20mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在90℃下、在N2氛围下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物且使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(690mg，86％产率)。MS-ESI(m/z)C9H13N2O3[M+H]+:计算值197.1.实测值197.0。
步骤2：3-胺甲酰基-4-甲基异噁唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002644
向5-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺(690mg，3.52mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加含NaIO4(1.50g，7.03mmol)的H2O(10mL)，随后添加KMnO4(111.15mg，703.35μmol)。接着在25℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且浓缩滤液，得到残余物，用H2O(30mL)稀释且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-19％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(360mg，52％产率)。MS-ESI(m/z)C8H11N2O4[M+H]+:计算值199.1.实测值199.0。
步骤3：3-胺甲酰基-4-甲基异噁唑-5-甲酸
Figure BDA0003528360990002651
向3-胺甲酰基-4-甲基异噁唑-5-甲酸乙酯(100mg，504.60μmol)于THF(4mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加NaOH(40.37mg，1.01mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。反应混合物用1N HCl酸化至pH＝3且用EtOAc(4mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(65mg，38％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C6H7N2O4[M+H]+:计算值171.0.实测值171.0。
步骤4：N5-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基异噁唑-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003528360990002652
向3-胺甲酰基-4-甲基异噁唑-5-甲酸(65mg，382.08μmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加EDCI(87.89mg，458.49μmol)及3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺(76.11mg，382.08μmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型TLC(SiO2，1:3石油醚/EtOAc，Rf＝0.34)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(80mg，60％)。MS-ESI(m/z)C17H14N5O4[M+H]+:计算值352.1.实测值352.2。
步骤5：3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002653
在0℃下，向N5-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基异噁唑-3,5-二甲酰胺(80mg，227.72μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加TFAA(239.14mg，1.14mmol)及Et3N(46.08mg，455.43μmol)，且在20℃下搅拌混合物10小时。接着浓缩反应混合物，得到残余物。重复所述过程，得到另外30mgs残余物，合并所述残余物且通过制备型HPLC、使用方法BL纯化两次，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(9.96mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H)11.00(s,1H)8.37(s,1H)8.25(s,1H)7.86(d,J＝1Hz,1H)7.76(brd,J＝9Hz,1H)7.58(d,J＝9Hz,1H)7.00(s,1H)2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H12N5O3[M+H]+:计算值334.1。实测值334.0。
实例181：5-氰基-N-(3-(2-异丙基噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002661
步骤1：2-异丙基-5-(5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)噁唑
Figure BDA0003528360990002662
5-硝基-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(500mg，1.49mmol)、缬氨酸(523.86mg，4.47mmol)、过硫酸氢钾(2.75g，4.47mmol)及I2(75.67mg，298.13μmol)于DMSO(10mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在100℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-7％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，20％)。MS-(ESI)(m/z)C19H27N4O4Si(M+H)+:计算值403.2.实测值403.1。
步骤2：2-异丙基-5-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)噁唑
Figure BDA0003528360990002663
向2-异丙基-5-(5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)噁唑(110mg，273.28μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加TBAF(1M，2.73mL)及乙烷-1,2-二胺(164.24mg，2.73mmol)且在70℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩反应混合物，用EtOAc(10mL)稀释且用H2O(5mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(74mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C13H13N4O3(M+H)+:计算值273.1.实测值273.0。
步骤3：3-(2-异丙基噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002671
向2-异丙基-5-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)噁唑(100mg，367.30μmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加SnCl2·2H2O(414.40mg，1.84mmol)且在80℃下搅拌混合物1小时。反应混合物接着在减压下浓缩，用EtOAc(10mL)稀释，且用Na2CO3饱和水溶液碱化至pH＝8。分离有机层且用EtOAc(5mL×3)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(SiO2，0:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.28)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(39mg，44％)。MS-(ESI)(m/z)C13H15N4O(M+H)+:计算值243.1.实测值243.1。
步骤4：5-氰基-N-(3-(2-异丙基噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002672
向5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(25mg，141.91μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(40.81mg，212.86μmol)及3-(2-异丙基噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(34.38mg，141.91μmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法CC纯化，得到呈淡黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(4.44mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H)10.78(s,1H)8.90(s,1H)8.56(s,1H)7.77(dd,J＝9,2Hz,1H)7.61(d,J＝9Hz,1H)7.48(s,1H)3.17-3.26(m,1H)2.56(s,3H)2.45(s,3H)1.39(d,J＝7Hz,6H).MS-ESI(m/z)C22H21N6O2[M+H]+:计算值401.2。实测值401.0。
实例182：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002681
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(80mg，216.10μmol)、2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶(99.10mg，259.32μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15.17mg，21.61μmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在微波反应器中、在150℃下、在N2氛围下搅拌3小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BZ纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.29mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.70(s,1H),9.04(s,1H),8.89(s,1H),7.94(d,J＝7.72Hz,1H),7.70-7.82(m,2H),7.57(d,J＝9.04Hz,1H),7.21(d,J＝7.50Hz,1H),2.61(s,3H),2.55(s,3H),2.44(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H19N6O[M+H]+:计算值383.2。实测值383.2。
实例183：N-(3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002682
使用(1H-吡唑-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.4mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(br.s.,1H)12.94(s,1H)10.66(s,1H)8.90(s,1H)8.45(d,J＝1.32Hz,1H)8.22(br.s.,1H)7.99(br.s.,1H)7.64-7.80(m,1H)7.54(d,J＝8.80Hz,1H)2.56(s,3H)2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H16N7O[M+H]+:计算值358.1。实测值358.3。
实例184：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002683
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.5mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),10.84(s,1H),8.59(s,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),2.61(s,3H),2.41(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14ClN6O2[M+H]+:计算值393.1/395.1。实测值393.1/395.1。
实例185：5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4,6-三甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002691
使用5-氰基-3,4,6-三甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(40.2mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),10.63(s,1H),8.73(s,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.94(t,J＝59.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),2.72(s,3H),2.55(s,3H),2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H18F2N7O[M+H]+:计算值422.2。实测值422.2。
实例187：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002692
使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(16.7mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H)10.66(s,1H)8.90(s,1H)8.41(d,J＝1.54Hz,1H)8.21(s,1H)7.91(d,J＝0.66Hz,1H)7.72(dd,J＝8.80,1.76Hz,1H)7.54(d,J＝9.02Hz,1H)3.96(s,3H)2.57(s,3H)2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H18N7O[M+H]+:计算值372.2。实测值372.3。
实例188：3-氰基-2,6-二氟-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002701
使用3-氰基-2,6-二氟苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(2.1mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),11.06(s,1H),8.59(s,1H),8.50(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.23(ddd,J＝8.8,7.5,5.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.57(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C18H10F2N5O2[M+H]+:计算值366.1。实测值366.1。
实例189：4-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002702
使用4-氰基-2-甲氧基苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(9.9mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(br.s.,1H)10.34(s,1H)8.70(s,1H)8.42(d,J＝1.32Hz,1H)8.28(s,1H)7.79-8.10(m,1H)7.77(d,J＝7.70Hz,1H)7.72(d,J＝1.32Hz,1H)7.63-7.68(m,1H)7.54-7.59(m,2H)3.96(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15F2N6O2[M+H]+:计算值409.1。实测值409.3。
实例190：4-氰基-2-氟-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002703
使用4-氰基-2-氟-6-甲基苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(2.7mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.59(s,1H),8.54(dd,J＝2.7,1.1Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.65-7.62(m,3H),2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H13FN5O2[M+H]+:计算值362.1。实测值362.2。
实例191：5-氰基-N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002711
步骤1：3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002712
3-溴-1H-吲唑-5-胺(300mg，1.41mmol)、(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(256.31mg，1.70mmol)、K2CO3(586.60mg，4.24mmol)及Pd(dppf)Cl2(103.52mg，141.48μmol)于二噁烷(5mL)及H2O(0.5mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在100℃下、在N2氛围下搅拌12小时。将反应混合物倾入水(20mL)中且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用方法CA、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80mg，24％)。MS-(ESI)(m/z)C14H15N4(M+H)+:计算值239.1.实测值239.2。
步骤2：5-氰基-N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002713
向5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(50mg，283.81μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(81.61mg，425.72μmol)及3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(67.63mg，283.81μmol)，且在25℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩反应混合物，得到残余物。使用方法CB、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(32.94mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(br s,1H),10.76(s,1H),8.91(s,1H),8.55(s,1H),7.88(dd,J＝1.6,9.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(s,2H),2.56(s,3H),2.53(s,6H),2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C23H21N6O[M+H]+:计算值397.2。实测值397.3。
实例192：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002721
步骤1：N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002722
向3-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(100mg，480.52μmol)及3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺(119.75mg，480.52μmol)于吡啶(3mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(119.75mg，624.67μmol)且在25℃下搅拌反应混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物，倾入水(5mL)中且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-50％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化所述物质，得到呈灰白色固体状的标题化合物(120mg，57％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C19H12F6N5O[M+H]+:计算值440.1.实测值440.1
步骤2：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002723
将N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，113.81μmol)及KCN(22.23mg，341.44μmol)溶解于微波管中的DMF(2mL)中。在微波照射下、在150℃下加热密封管2小时。冷却至25℃后，用NaHCO3饱和水溶液将反应混合物调节至pH＝8且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用方法CI、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(17.96mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(br s,1H),10.76(s,1H),8.68(s,1H),8.38-8.23(m,3H),8.09-8.00(m,2H),7.97-7.77(m,1H),7.59(s,2H)。MS-ESI(m/z)C20H12F5N6O[M+H]+:计算值447.1。实测值447.1。
实例193：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002731
步骤1：3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002732
3-溴-1H-吲唑-5-胺(500mg，2.36mmol)、(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(572.64mg，3.54mmol)、Pd(Amphos)Cl2(166.96mg，235.80μmol)及AcOK(694.23mg，7.07mmol)于EtOH(10mL)及H2O(2mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且在80℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。冷却至25℃后，过滤反应混合物且浓缩滤液。将残余物倾入水(10mL)中且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-50％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(300mg，51％)。MS-ESI(m/z)C11H10F2N5[M+H]+:计算值250.1.实测值250.1。
步骤2：3-溴-2,6-二甲基苯甲酸
Figure BDA0003528360990002741
向3-溴-2,6-二甲基苯甲酸甲酯(300mg，1.23mmol)于H2O(3mL)及MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOH(493.59mg，12.34mmol)，且在80℃下搅拌反应混合物12小时。接着浓缩反应混合物且用1N HCl水溶液调节至pH＝3。过滤反应混合物且干燥固体，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，88％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C9H10BrO2[M-H]-:计算值227.0/229.0.实测值226.9/228.9
步骤3：3-溴-2,6-二甲基苯甲酰氯
Figure BDA0003528360990002742
将3-溴-2,6-二甲基苯甲酸(160mg，698.48μmol)溶解于SOCl2(5mL)中且在80℃下搅拌反应混合物12小时。接着浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg，58％)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：3-溴-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002743
向3-溴-2,6-二甲基苯甲酰氯(100mg，404.01μmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺(70.48mg，282.81μmol)及Et3N(122.65mg，1.21mmol，168.70uL)且在25℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩反应混合物，得到残余物。使用0-50％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(101mg，54％产率)。MS-ESI(m/z)C20H17BrF2N5O[M+H]+:计算值460.1/462.1.实测值460.1/462.0。
步骤5：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002751
在N2下，将3-溴-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺(80mg，173.81μmol)、Zn(CN)2(20.41mg，173.81μmol，11.03uL)、dppf(9.64mg，17.38μmol)、Zn(1.14mg，17.38μmol)及Pd2(dba)3(15.92mg，17.38μmol)溶解于微波管中的DMA(2mL)中。密封管在微波照射下、在150℃下加热1小时。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液(15mL)中且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(15mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法BJ纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(19.52mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(br s,1H),10.57(s,1H),8.69(s,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.14-7.90(m,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.70-7.52(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.49(m,3H),2.40(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17F2N6O[M+H]+:计算值407.1。实测值407.2。
实例194：3-氰基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002752
使用3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(24.46mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.30(d,J＝5.51Hz,1H),7.61-7.73(m,2H),7.55(d,J＝5.29Hz,1H),7.29(s,1H),4.03-4.07(s,3H),3.93(s,3H),2.31(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H18N7O2[M+H]+:计算值388.1。实测值388.2。
实例195：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002761
步骤1：3-氰基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002762
向丁-2-炔酸乙酯(2.5g，22.30mmol)于CHCl3(60mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加2-氨基乙腈(3.71g，40.13mmol，HCl盐)及NaNO2(4.61g，66.89mmol)。在30℃下搅拌混合物12小时，接着升温至60℃再维持12小时。在25℃下通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物且分离各层。有机层用H2O(20mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(170mg，4％)。MS-ESI(m/z)C8H10N3O2[M+H]+:计算值180.1 实测值180.0。
步骤2：3-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002763
向3-氰基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(100mg，558.11μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(231.40mg，1.67mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。接着添加MeI(95.06mg，669.73μmol)且在25℃下搅拌混合物11.5小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，5:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.40)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，56％)。MS-ESI(m/z)C9H12N3O2[M+H]+:计算值194.1.实测值194.1。
步骤3：3-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0003528360990002764
向3-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(60mg，310.56μmol)于THF(1mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加NaOH(24.84mg，621.11μmol)且在30℃下搅拌混合物2小时。向反应混合物中添加1N HCl以调节至pH＝2。混合物接着用H2O(2mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，78％)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002771
向3-氰基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(35mg，211.93μmol)、3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺(63.38mg，254.32μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(60.94mg，317.89μmol)且在30℃下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BU纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(14.73mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(br s,1H),10.58(s,1H),8.72(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.75-8.12(m,1H),7.61(s,2H),4.04(s,3H),2.32(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H15F2N8O[M+H]+:计算值397.1。实测值397.2。
实例196：3-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002772
使用3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺所述制备，得到呈浅粉红色固体状的标题化合物(100mg，29％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),10.57(s,1H),9.54(s,1H),9.13(s,1H),8.31(s,1H),7.61(s,2H),4.04(s,3H),2.31(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H14N7O2[M+H]+:计算值348.1。实测值348.1。
实例197：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(4-甲基噁唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002781
使用4-甲基-2-(三甲基锡烷基)噁唑替代三甲基-(2-甲基嘧啶-4-基)锡烷，如针对5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),10.80(s,1H),8.90(s,1H),8.77-8.70(m,1H),7.95(q,J＝1.1Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.45(s,3H),2.24(d,J＝1.3Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6O2[M+H]+:计算值373.1。实测值373.3。
实例198：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002782
使用2-(三甲基锡烷基)噁唑替代三甲基-(2-甲基嘧啶-4-基)锡烷，如针对5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(12.2mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),10.79(s,1H),8.90(s,1H),8.89-8.86(m,1H),8.27(d,J＝0.8Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.50(d,J＝0.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.46(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O2[M+H]+:计算值359.1。实测值359.2。
实例199：3-氰基-2-氟-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002783
使用3-氰基-2-氟苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(1.75mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),9.95(s,1H),9.64(ddd,J＝8.4,7.0,1.8Hz,1H),9.52(ddd,J＝7.8,6.1,1.8Hz,1H),9.30-8.99(m,4H)。MS-ESI(m/z)C18H11FN5O2[M+H]+:计算值348.1。实测值348.1。
实例200：4-氰基-2-甲氧基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002791
使用4-氰基-2-甲氧基苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(18.4mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(br.s.,1H)10.41(s,1H)8.57-8.59(m,1H)8.55(d,J＝0.88Hz,1H)7.76(d,J＝7.70Hz,1H)7.71(d,J＝1.32Hz,1H)7.59-7.67(m,3H)7.56(dd,J＝7.70,1.32Hz,1H)3.95(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N5O3[M+H]+:计算值360.1。实测值360.3。
实例201：4-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002792
使用4-氯-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺替代4-氯-3-甲氧基-N-[3-(1,2-噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺，如针对4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(29.4mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(br.s.,1H)10.49(s,1H)8.67(s,1H)8.43(d,J＝1.10Hz,1H)8.27(s,1H)7.77-8.12(m,1H)7.61-7.66(m,1H)7.54-7.59(m,1H)7.49(s,1H)7.44(s,1H)3.85(s,3H)2.33(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H17F2N6O2[M+H]+:计算值423.1。实测值432.3。
实例202：5-氰基-3,4,6-三甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002793
使用5-氰基-3,4,6-三甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(20.5mg，35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.72(s,1H),8.59(s,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.63(m,2H),2.72(s,3H),2.54(s,3H),2.41(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6O2[M+H]+:计算值373.3。实测值373.3。
实例203：3-氰基-2-氟-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002801
步骤1：3-溴-2-氟-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002802
向3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(100mg，499.51μmol)及3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(139.68mg，599.41μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(143.64mg，749.27μmol)且在25℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且接着用H2O(5mL)稀释且过滤。固体用H2O(10mL)洗涤且真空干燥，得到呈红色固体状的标题化合物(142mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C18H13BrFN4O2[M+H]+:计算值415.0/417.0。实测值415.0/417.0。
步骤2：3-氰基-2-氟-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002803
3-溴-2-氟-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(70mg，168.59μmol)、Zn(CN)2(39.59mg，337.17μmol)、Zn(992.15ug，15.17μmol)、dppf(2.80mg，5.06μmol)及Pd2(dba)3(9.26mg，10.12μmol)于DMA(1mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在微波反应器中、在120℃下、在N2氛围下搅拌混合物5小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法CJ纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(8.54mg，11％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.65(s,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),7.97(t,J＝7.72Hz,1H),7.60-7.71(m,3H),7.47(d,J＝8.16Hz,1H),2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H13FN5O2[M+H]+:计算值362.1。实测值362.0。
实例204：5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002811
使用1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，如针对5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(4.47mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(br s,1H)10.74(s,1H)8.88(s,1H)8.63(s,1H)8.34(d,J＝2.57Hz,1H)7.74-8.06(m,2H)7.59(d,J＝8.80Hz,1H)6.98(d,J＝2.57Hz,1H)2.55(s,3H)2.44(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16F2N7O[M+H]+:计算值408.1 实测值408.0。
实例205：5-氰基-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002812
使用2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替代4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，如针对5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.33mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H)10.81(s,1H)8.90(s,1H)8.62(s,1H)8.28(d,J＝5.26Hz,1H)7.86(dd,J＝8.99,1.41Hz,1H)7.65(d,J＝9.05Hz,1H)7.55(d,J＝5.38Hz,1H)7.27(s,1H)4.38(q,J＝7.05Hz,2H)2.56(s,3H)2.46(s,3H)1.36(t,J＝7.03Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C23H21N6O2[M+H]+:计算值413.2 实测值413.0。
实例206：4-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-1-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002821
使用4-氰基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-1-甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(6mg，8.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.82(s,1H),8.95(s,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(s,1H),7.93(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),3.43(t,J＝7.6Hz,2H),3.16(t,J＝7.7Hz,2H),2.16(p,J＝7.7Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C20H15N6O2[M+H]+:计算值371.1。实测值371.2。
实例207：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(5-甲基噁唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002822
使用5-甲基-2-(三甲基锡烷基)噁唑替代三甲基-(2-甲基嘧啶-4-基)锡烷，如针对5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(9.5mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),10.75(s,1H),8.88(s,1H),8.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝1.3Hz,1H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),2.43(d,J＝1.2Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6O2[M+H]+:计算值373.1。实测值373.3。
实例208：4-氰基-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002823
使用4-氯-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺替代4-氯-3-甲氧基-N-[3-(1,2-噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺，如针对4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈灰白色固体状的标题化合物(9.6mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(br.s.,1H)10.56(s,1H)8.53-8.62(m,2H)7.58-7.65(m,3H)7.49(s,1H)7.44(s,1H)3.86(s,3H)2.32(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O3[M+H]+:计算值374.1。实测值374.3。
实例210：5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4,6-三甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002831
使用5-氰基-3,4,6-三甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.1mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),10.65(s,1H),9.56(s,1H),9.15(s,1H),8.37(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.74(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),2.72(s,3H),2.55(s,3H),2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6O2[M+H]+:计算值373.3。实测值373.3。
实例211：5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002832
使用5-氰基-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(12.7mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.75(s,1H),8.85(d,J＝0.7Hz,1H),8.58(s,2H),7.76(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),4.27(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O3[M+H]+:计算值375.1。实测值375.2。
实例212：3-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002833
步骤1：3-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸
Figure BDA0003528360990002841
向1-溴-2-(三氟甲氧基)苯(500mg，2.07mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加LDA(2M于THF中，1.14mL，2.28mmol)。在-65℃下搅拌混合物2小时且接着添加干冰(CO2固体，超过10eq)且在25℃下搅拌混合物10小时。反应混合物用2M NaOH稀释至pH＝12且用EtOAc(15mL×3)萃取。丢弃有机层。向水层中添加6M HCl至pH＝4且用EtOAc(15mL×3)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法CK纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(75mg，13％)。MS-ESI(m/z)C8H5BrF3O3[M-H]-:计算值282.9/284.9.实测值282.8/284.8。
步骤2：3-溴-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002842
向3-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(65mg，228.06μmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(87.44mg，456.12μmol)及3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(54.79mg，273.67μmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。接着浓缩混合物，得到残余物，用水(5mL)稀释。所形成的红色固体通过过滤收集，用H2O(3mL×3)洗涤，且在真空下干燥，得到呈红色固体状的标题化合物(111mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C18H11BrF3N4O3[M-H]+:计算值467.0/469.0.实测值467.1/469.1。
步骤3：3-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002843
3-溴-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(100mg，214.04μmol)、Zn(CN)2(25.13mg，214.04μmol)及Pd(PPh3)4(24.73mg，21.40μmol)于DMF(5mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物2小时。过滤反应物且浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法CL纯化残余物，得到呈淡黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(6.32mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(brs,1H),10.74(s,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.03-8.21(m,2H),7.74(t,J＝7.83Hz,1H),7.46-7.59(m,3H)。MS-ESI(m/z)C19H11F3N5O3[M+H]+:计算值414.1。实测值413.9。
实例213：5-氰基-1,2-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002851
步骤1：2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代基丁酸乙酯
Figure BDA0003528360990002852
向3-氧代基丁酸乙酯(10g，76.84mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加DMF-DMA(9.61g，80.68mmol)且在60℃下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物，得到呈红色油状物的标题化合物(13.14g，100％)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：5-氰基-2-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002853
通过在25℃下将Na(902.35mg，39.25mmol)添加至EtOH(15mL)中且搅拌0.5小时来制备NaOEt的溶液。接着在25℃下将此缓慢添加至2-氰基乙酰胺(3g，35.68mmol)于EtOH(30mL)中的另一溶液中。添加之后，将2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代基丁酸乙酯(7.27g，39.25mmol)于EtOH(10mL)中的溶液添加至混合物中且在20℃继续搅拌12小时。通过添加AcOH(5g)至pH＝5将混合物酸化且在45℃下、在真空下浓缩。添加1N HCl(50mL)且过滤沉淀产物，用H2O(20mL×2)洗涤且在真空下干燥，得到呈粉红色固体状的标题化合物(4g，58％)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C10H11N2O3(M+H)+:计算值207.1.实测值207.0
步骤3：5-氰基-1,2-二甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002861
向5-氰基-2-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(500mg，2.42mmol)于DMF(12mL)中的溶液中添加K2CO3(402.16mg，2.91mmol)及MeI(344.18mg，2.42mmol)且在20℃下搅拌混合物2小时。反应混合物接着用H2O(30mL)稀释且用EtOAc(15mL×5)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(370mg，69％)。MS-(ESI)(m/z)C11H13N2O3(M+H)+:计算值221.1.实测值221.0。
步骤4：5-氰基-1,2-二甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003528360990002862
向5-氰基-1,2-二甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(150mg，681.12μmol)于THF(4mL)及MeOH(1mL)中的溶液中添加1M LiOH水溶液(2.04mL，0.002mol)且在20℃下搅拌混合物1小时。反应混合物用1N HCl酸化至pH＝2且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(100mg，76％)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C9H9N2O3(M+H)+:计算值193.1.实测值193.0。
步骤5：5-氰基-1,2-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002863
向5-氰基-1,2-二甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(50mg，260.18μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(74.82mg，390.28μmol)及3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(52.09mg，260.18μmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物，得到残余物，用MeOH(2mL)稀释。形成固体，通过过滤收集且用MeOH(2mL×3)洗涤。在真空下干燥固体且通过制备型HPLC、使用方法CN纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(35.56mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H)10.47(s,1H)8.59(s,1H)8.48(s,1H)8.40(s,1H)7.60-7.69(m,3H)3.60(s,3H)2.65(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O3[M+H]+:计算值375.1。实测值375.1。
实例214：3-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002871
步骤1：3-氰基-2-碘苯甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002872
向3-氰基苯甲酸乙酯(500mg，2.85mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加TMPMgCl·LiCl(1M于THF/甲苯中，4.28mL，4.28mmol)且在25℃下搅拌混合物1小时。接着添加I2(869.29mg，3.42mmol，689.91uL)于THF(5mL)中的溶液且在25℃下搅拌反应混合物另外1小时。将反应混合物倾入水(10mL)中且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J-8.0Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：3-氰基-2-乙烯基苯甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990002873
3-氰基-2-碘苯甲酸乙酯(210mg，697.49μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(175.81mg，1.05mmol)、Pd(Amphos)Cl2(49.39mg，69.75μmol)及KOAc(205.35mg，2.09mmol)于EtOH(2mL)及H2O(0.2mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在50℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物。使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝6Hz,1H),7.45(t,J-8.0Hz,1H),5.36(s,1H)4.95(s,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.20(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：3-氰基-2-乙烯基苯甲酸
Figure BDA0003528360990002881
向3-氰基-2-乙烯基苯甲酸乙酯(210mg，975.62μmol)于THF(2mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(81.87mg，1.95mmol)且在25℃下搅拌混合物12小时。用1N HCl将反应混合物调节至pH＝7。水相用二氯甲烷(15mL×3)萃取且合并的有机相用盐水(15mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(158mg，93％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C11H10NO2[M-H]-:计算值186.1.实测值186.0
步骤4：3-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002882
向3-氰基-2-乙烯基苯甲酸(50mg，267.10μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HOBt(43.31mg，320.52μmol)、EDCI(61.44mg，320.52μmol)及Et3N(81.08mg，801.31μmol，111.53uL)且在25℃下搅拌混合物0.5小时。接着添加3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(53.47mg，267.10μmol)且在25℃下搅拌反应混合物12小时。将反应混合物倾入水(5mL)中且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法CG纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(br s,1H),10.51(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),7.99(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),7.89(dd,J＝1.2,7.7Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.60(d,J＝2.7Hz,3H),5.36(s,1H),5.05(s,1H),2.13(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H16N5O2[M+H]+:计算值370.1。实测值370.2。
实例215：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002891
使用(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(22mg，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(br.s.,1H)10.64(s,1H)8.90(s,1H)8.39(d,J＝1.32Hz,1H)8.26(s,1H)8.18(s,1H)7.94(s,1H)7.75(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)7.53(d,J＝8.80Hz,1H)4.20-4.32(m,1H)2.85-2.95(m,2H)2.56(s,3H)2.48(s,3H)2.24(s,3H)2.01-2.15(m,6H)。MS-ESI(m/z)C25H27N8O[M+H]+:计算值455.2。实测值455.2。
实例216：6-氯-5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002892
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.3mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(br.s.,1H)10.74(br.s.,1H)9.57(s,1H)9.15(s,1H)8.34(d,J＝1.10Hz,1H)7.67-7.73(m,1H)7.58-7.66(m,1H)2.61(s,3H)2.42(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14ClN6O2[M+H]+:计算值393.1/395.1。实测值393.2/395.3。
实例217：5-氰基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002901
使用(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.5mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H)10.65(s,1H)8.90(s,1H)8.38(d,J＝1.32Hz,1H)8.24(s,1H)7.93(s,1H)7.75(dd,J＝9.13,1.65Hz,1H)7.53(d,J＝9.02Hz,1H)4.56-4.69(m,1H)2.56(s,3H)2.47(s,3H)1.50(d,J＝6.60Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C22H22N7O[M+H]+:计算值400.2。实测值400.3。
实例219：5-氰基-N-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002902
使用(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用3-氰基-2-氟-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.1mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.77(s,1H),8.90(s,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.10(s,1H),3.91(s,3H),3.28(s,3H),2.56(s,3H),2.46(s,3H)。MS-ESI(m/z)C23H21N6O2[M+H]+:计算值413.2。实测值413.3。
实例220：2-氯-3-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002903
使用2-氯-3-氰基苯甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸及使用3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(9mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H)10.72(s,1H)9.52(s,1H)9.13(s,1H)8.35(s,1H)8.13(dd,J＝7.92,1.54Hz,1H)7.98(dd,J＝7.70,1.76Hz,1H)7.71(t,J＝7.70Hz,1H)7.63(s,2H)。MS-ESI(m/z)C18H11ClN5O2[M+H]+:计算值364.1/366.1。实测值364.1/366.2。
实例221：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002911
使用(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.1mg，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H)10.66(s,1H)8.90(s,1H)8.35-8.47(m,2H)8.09(s,1H)7.73(dd,J＝9.02,1.54Hz,1H)7.55(d,J＝8.80Hz,1H)5.67-5.78(m,1H)4.91-5.03(m,4H)2.57(s,3H)2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H20N7O2[M+H]+:计算值414.2。实测值414.3。
实例222：5-氰基-3,4,6-三甲基-N-(3-(噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002912
使用5-氰基-3,4,6-三甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(12.3mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.71(s,1H),9.15(s,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.77(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.72(s,3H),2.54(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6OS[M+H]+:计算值389.1。实测值389.2。
实例223：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002921
步骤1：3-环丙基-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990002922
向3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(300mg，803.98μmol)及环丙基硼酸(103.59mg，1.21mmol)于甲苯(6mL)及H2O(0.4mL)中的溶液中添加K3PO4(682.63mg，3.22mmol)及Pd(PPh3)4(92.90mg，80.40μmol)且在N2下、在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物且使用0-15％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)纯化，得到呈黄色液体状的标题化合物(183mg，70％)。MS-ESI(m/z)C15H18N3O3[M+H]+:计算值288.1.实测值288.1。
步骤2：3-环丙基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002923
向3-环丙基-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(183mg，636.94μmol)于EtOH(4mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加Fe(177.85mg，3.18mmol)及NH4Cl(170.35mg，3.18mmol)且在80℃下搅拌混合物2小时。接着过滤反应物且浓缩滤液，得到残余物。残余物用EtOAc(5mL×3)及NaHCO3饱和水溶液(5mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩滤液，得到呈棕色液体状的标题化合物(153mg，93％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C15H20N3O[M+H]+:计算值258.2.实测值258.1。
步骤3：5-氰基-N-(3-环丙基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002931
在5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(91.05mg，516.85μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(294.78mg，775.27μmol)、Et3N(156.90mg，1.55mmol)及3-环丙基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(133mg，516.85μmol)且在25℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物，通过制备型TLC(SiO2，3:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.23)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(57mg，27％)。MS-ESI(m/z)C24H26N5O2[M+H]+:计算值416.2.实测值416.1。
步骤4：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002932
向5-氰基-N-(3-环丙基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(57mg，137.19μmol)于MeOH(2mL)及H2O(0.4mL)中的溶液中添加PTSA(118.12mg，685.94μmol)且在70℃下搅拌混合物1.5小时。过滤反应物且所得固体在真空下干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(12.86mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(br s,1H)10.61(s,1H)8.88(s,1H)8.29(s,1H)7.55(br d,J＝8.82Hz,1H)7.43(d,J＝9.04Hz,1H)2.55(s,3H)2.44(s,3H)2.18-2.23(m,1H)0.96-1.02(m,2H)0.90-0.95(m,2H)。MS-ESI(m/z)C19H18N5O2[M+H]+:计算值332.1。实测值332.1。
实例224：5-氰基-1-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002933
步骤1：5-溴-1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003528360990002941
向5-溴-1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，812.82μmol)于H2O(1mL)及THF(1mL)中的溶液中添加NaOH(65.02mg，1.63mmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。接着在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且接着用H2O(10ml)稀释且用1N HCl(水溶液)酸化至pH＝2。过滤混合物且所得固体用20mL H2O洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(166mg，88％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H7BrNO3[M+H]+:计算值232.0/244.0.实测值231.9/233.9。
步骤2：5-溴-1-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002942
向5-溴-1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(130mg，560.27μmol)及3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(112.16mg，560.27μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(161.11mg，840.40μmol)且在25℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，用H2O(10mL)稀释且过滤。所得固体用20mL H2O洗涤且真空干燥，得到呈红色固体状的标题化合物(160mg，69％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C17H13BrN5O3[M+H]+:计算值414.0/416.0.实测值413.9/415.9。
步骤3：5-氰基-1-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003528360990002943
5-溴-1-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(100mg，241.42μmol)、Zn(CN)2(56.70mg，482.84μmol)、Zn(1.42mg，21.73μmol)、dppf(4.02mg，7.24μmol)及Pd2(dba)3(13.26mg，14.49μmol)于DMA(2mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在微波反应器中、在N2氛围下、在120℃下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法BV纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(12.71mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.23(s,1H),8.88(d,J＝2.43Hz,1H),8.76(d,J＝2.65Hz,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.59-7.66(m,2H),3.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O3[M+H]+:计算值361.1。实测值361.1。
实例225：3-氰基-2-异丙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002951
在N2下，向3-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺(40mg，108.29μmol)于THF(6mL)及MeOH(3mL)中的溶液中添加10％Pd/C(10mg)。使悬浮液在真空下除气且用H2吹扫若干次。混合物接着在H2(15psi)下、在25℃下搅拌1小时。过滤反应混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法CH纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.82mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(br s,1H),10.67(s,1H),8.58(d,J＝7.7Hz,2H),7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.71-7.57(m,3H),7.57-7.50(m,1H),3.44-3.36(m,1H),1.44(d,J＝7.1Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C21H18N5O2[M+H]+:计算值372.1。实测值372.2。
实例226：5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002952
使用5-氰基-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.2mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),10.67(s,1H),9.55(s,1H),9.14(s,1H),8.86(d,J＝0.7Hz,1H),8.38(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),4.27(s,3H),2.41(d,J＝0.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O3[M+H]+:计算值375.1。实测值375.2。
实例227：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002961
使用5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3-甲基吡啶甲酸且使用3-(噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(22.1mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.77(s,1H),9.15(s,1H),8.90(s,1H),8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.79(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6OS[M+H]+:计算值375.1。实测值375.3。
实例228：4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002962
将0.1N六氰亚铁酸钾(II)(0.87mL，0.090mmol)、4-氯-3-甲氧基-N-[3-(1,2-噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(32.0mg，0.090mmol)及KOAc(4.25mg，0.040mmol)的溶液溶解于密封的微波反应瓶中的1,4-二噁烷(1.8mL)与H2O(0.260mL)的混合物中。混合物用N2除气15分钟。接着添加XPhos(1.65mg，0.003mmol)及XPhos-Pd-G3(2.93mg，0.003mmol)且在100℃下搅拌混合物8小时。添加水且用EtOAc萃取混合物。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。接着通过半制备型HPLC、使用方法CX纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),10.72(s,1H),9.55(s,1H),9.14(s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O3[M+H]+:计算值361.1。实测值361.2。
实例229：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002963
使用(3-甲基异噁唑-5-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.6mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(br.s.,1H)10.81(s,1H)8.90(s,1H)8.67(d,J＝1.10Hz,1H)7.73-7.81(m,1H)7.63-7.70(m,1H)6.81(s,1H)2.57(s,3H)2.47(s,3H)2.36(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6O2[M+H]+:计算值373.1。实测值373.2。
实例230：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002971
步骤1：3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990002972
向3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(100mg，267.99μmol)于EtOH(2mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加Fe(74.83mg，1.34mmol)及NH4Cl(71.68mg，1.34mmol)，且在80℃下搅拌混合物2小时。接着过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液以移除溶剂。混合物接着用H2O(5mL)稀释且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色胶状的标题化合物(90mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C12H15IN3O[M+H]+:计算值344.0.实测值344.1。
步骤2：5-氰基-N-(3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002973
向3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(90mg，262.27μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(100.55mg，524.53μmol)及5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(46.20mg，262.27μmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。混合物接着用H2O(5mL)稀释且过滤。所得固体在真空下干燥滤液，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(75mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C21H21IN5O2[M+H]+:计算值502.1.实测值502.2
步骤3：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002981
向5-氰基-N-(3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(68mg，135.64μmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(9.52mg，13.56μmol)及4-(三丁基锡烷基)嘧啶(50.07mg，135.64μmol)且在N2氛围下、在120℃下搅拌混合物24小时。浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C25H24N7O2[M+H]+:计算值454.2.实测值454.1
步骤4：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990002982
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(50mg，110.25μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol)且在20℃下搅拌混合物3小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法CF纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(5.46mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H)10.80(s,1H)9.30(d,J＝1.10Hz,1H)9.04(d,J＝0.66Hz,1H)8.90(s,1H)8.84(d,J＝5.29Hz,1H)8.17(dd,J＝5.40,1.21Hz,1H)7.80(dd,J＝8.93,1.87Hz,1H)7.67(d,J＝9.04Hz,1H)2.56(s,3H)2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N7O[M+H]+:计算值370.1。实测值370.2。
实例231：3-氰基-2-乙基-6-氟-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990002991
步骤1：2-溴-6-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002992
向2-溴-6-氟苯甲酸(1g，4.57mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加H2SO4(6.5mL，纯度98％)且在80℃下搅拌混合物12小时。反应混合物接着用Na2CO3饱和水溶液碱化至pH＝8(40mL)且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(750mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.08(t,J＝8.4Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤2：2-氟-6-乙烯基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002993
2-溴-6-氟苯甲酸甲酯(750mg，3.22mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(474.22mg，3.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(70.65mg，96.55μmol)、Na2CO3(1.02g，9.66mmol)于二噁烷(18mL)及H2O(6mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(350mg，60％)。MS-ESI(m/z)C10H10FO2[M+H]+:计算值181.1.实测值181.0。
步骤3：2-乙基-6-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990002994
向2-氟-6-乙烯基苯甲酸甲酯(350mg，1.94mmol)于EtOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1g，1.94mmol)。混合物用H2除气且吹扫(3次)，接着在25℃下、在H2氛围(15psi)下搅拌1小时。过滤反应混合物且浓缩滤液，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(250mg，71％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.22(m,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(t,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.66-2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4：3-溴-2-乙基-6-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990003001
在0℃下，向2-乙基-6-氟苯甲酸甲酯(250mg，1.37mmol)于H2SO4(4mL，98％纯度)中的溶液中添加NBS(256.44mg，1.44mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时且接着倾入冰水(10mL)中，接着用Na2CO3饱和水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(8mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物。使用100％石油醚洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4gSepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg，28％)。MS-ESI(m/z)C10H11BrFO2[M+H]+:计算值261.0/263.0.实测值261.0/263.0。
步骤5：3-溴-2-乙基-6-氟苯甲酸
Figure BDA0003528360990003002
向3-溴-2-乙基-6-氟苯甲酸甲酯(340mg，1.30mmol)于MeOH(6mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(273.23mg，6.51mmol)且在60℃下搅拌混合物12小时。反应混合物接着用1M HCl稀释至pH＝4且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(300mg，93％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C9H9BrFO2[M-H]-:计算值245.0/247.0.实测值244.9/246.9。
步骤6：3-溴-2-乙基-6-氟-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003003
向3-溴-2-乙基-6-氟苯甲酸(150mg，607.14μmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(174.58mg，910.71μmol)及3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(121.55mg，607.14μmol)且在25℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩混合物且使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(138mg，53％)。MS-ESI(m/z)C19H15BrFN4O2[M+H]+:计算值429.0/431.0.实测值429.0/431.0。
步骤7：3-氰基-2-乙基-6-氟-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003011
3-溴-2-乙基-6-氟-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(150mg，349.45μmol)、Zn(CN)2(82.07mg，698.91μmol)、Zn(2.06mg，31.45μmol)、dppf(5.81mg，10.48μmol)及Pd2(dba)3(19.20mg，20.97μmol)于DMA(3mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在120℃下、在N2氛围下搅拌混合物5小时。过滤反应物且浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法AK纯化残余物，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(5.53mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.90(s,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.05(dd,J＝9.15,5.40Hz,1H),7.59-7.67(m,3H),7.49(t,J＝8.71Hz,1H),2.81-2.92(m,2H),1.26(t,J＝7.61Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15FN5O2[M+H]+:计算值376.1。实测值376.1。
实例232：2-氰基-3-乙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003528360990003012
步骤1：3-溴-2-氯烟碱酸甲酯
Figure BDA0003528360990003013
在0℃下向3-溴-2-氯异烟碱酸(400mg，1.69mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(1.31g，11.00mmol)；接着在80℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物，用EtOAc(10mL×3)及Na2CO3饱和水溶液(10mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈棕色液体状的标题化合物(390mg，92％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H6BrClNO2[M+H]+:计算值249.9/251.9.实测值249.8/251.9。
步骤2：2-氯-3-乙烯基异烟碱酸甲酯
Figure BDA0003528360990003021
向3-溴-2-氯异烟碱酸甲酯(340mg，1.36mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡(473.47mg，1.49mmol，434.38uL)及Pd(PPh3)4(78.43mg，67.87μmol)，且在N2下、在100℃下搅拌混合物12小时。使用50mg 3-溴-2-氯异烟碱酸甲酯重复程序且将反应混合物合并且浓缩。使用0-9％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4gSepaFlash柱)来纯化所述物质，得到呈浅黄色液体状的标题化合物(227mg，85％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C9H9ClNO2[M+H]+:计算值198.0/200.0.实测值198.0/200.0。
步骤3：2-氯-3-乙基异烟碱酸甲酯
Figure BDA0003528360990003022
向10％Pd/C(200mg)于MeOH(15mL)中的混合物中添加2-氯-3-乙烯基异烟碱酸甲酯(200mg，1.01mmol)且在25℃下、在15psi的H2下搅拌混合物30分钟。通过制备型TLC(SiO2，5:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.51)来纯化残余物，得到呈浅黄色液体状的标题化合物(31mg，15％)。MS-ESI(m/z)C9H11ClNO2[M+H]+:计算值200.0/202.0.实测值200.0/202.0。
步骤4：2-氯-3-乙基异烟碱酸
Figure BDA0003528360990003023
向2-氯-3-乙基异烟碱酸甲酯(31mg，155.28μmol)于THF(1mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(26.07mg，621.14μmol)且在25℃下搅拌混合物1小时。使用8mgs2-氯-3-乙基异烟碱酸甲酯重复反应且合并反应混合物。在真空下移除THF且水层用1N HCl酸化至pH＝5。过滤混合物且在真空下干燥固体，得到呈白色固体状的标题化合物(16mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C8H9ClNO2[M+H]+:计算值186.0/188.0.实测值186.0/188.0。
步骤5：2-氯-3-乙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003528360990003031
向2-氯-3-乙基异烟碱酸(16mg，86.20μmol)及EDCI(24.79mg，129.31μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(17.26mg，86.20μmol)且接着在25℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩反应物，得到残余物，其用EtOAc(3mL×3)及水(3mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩滤液，得到呈棕色液体状的标题化合物(25mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C18H15ClN5O2[M+H]+:计算值368.1/370.1.实测值368.0/370.0。
步骤6：2-氰基-3-乙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003528360990003032
向2-氯-3-乙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺(15mg，40.78μmol)及Zn(CN)2(4.79mg，40.78μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Zn(320.03ug，4.89μmol)、Pd2(dba)3(746.94ug，0.816μmol)及dppf(904.40ug，1.63μmol)且混合物在微波反应器中、在N2下、在120℃下搅拌2小时。过滤混合物且通过制备型HPLC、使用方法AI纯化滤液，得到呈淡黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(2.67mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H)10.83(s,1H)8.77(d,J＝4.85Hz,1H)8.59(s,1H)8.51(s,1H)7.89(d,J＝4.85Hz,1H)7.63(d,J＝6.84Hz,3H)2.95(q,J＝7.42Hz,2H)1.27(t,J＝7.50Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O2[M+H]+:计算值359.1。实测值359.1。
实例233：(E)-5-氰基-N-(3-(2-环丙基乙烯基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003033
使用(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，如针对5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(15.77mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(br s,1H),10.62(s,1H),8.87(s,1H),8.31(s,1H),7.69(br d,J＝8.82Hz,1H),7.47(d,J＝8.82Hz,1H),6.74(d,J＝16.10Hz,1H),6.03(dd,J＝16.21,8.93Hz,1H),2.54(s,3H),2.43(s,3H),1.63-1.73(m,1H),0.84(q,J＝5.66Hz,2H),0.52-0.58(m,2H)。MS-ESI(m/z)C21H20N5O[M+H]+:计算值358.2 实测值358.1。
实例234：3-氰基-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003041
使用3-氯-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺替代4-氯-3-甲氧基-N-[3-(1,2-噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺，如针对4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(9.6mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(br.s.,1H)10.67(s,1H)8.60(s,1H)8.56(s,1H)7.80(d,J＝7.92Hz,1H)7.58-7.66(m,3H)7.28(d,J＝7.92Hz,1H)3.99(s,3H)2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N5O3[M+H]+:计算值374.1。实测值374.3。
实例235：5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003042
使用(3-甲基异噁唑-5-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.4mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(br.s.,1H)10.84(s,1H)9.01(d,J＝1.32Hz,1H)8.70(d,J＝1.32Hz,1H)8.42(dd,J＝1.98,0.66Hz,1H)7.83(dd,J＝9.02,1.98Hz,1H)7.67(d,J＝9.24Hz,1H)6.82(s,1H)2.61(s,3H)2.36(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O2[M+H]+:计算值359.1。实测值359.2。
实例236：3-氰基-2-氟-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003051
步骤1：3-溴-2-氟-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003052
向3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(45.0mg，0.190mmol)、3-(1,2-噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺(42.96mg，0.210mmol)及Et3N(53.83uL，0.390mmol)于MeCN(2.5mL)中的混合物中添加HATU(73.43mg，0.190mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间，分离各相，用EtOAc萃取水层(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物(115mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H)10.72(s,1H)9.53(s,1H)9.13(s,1H)8.35(s,1H)7.68-7.77(m,1H)7.59-7.64(m,2H)7.17(d,J＝8.36Hz,1H)2.35(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13BrFN4O2[M+H]+:计算值415.0/417.0。实测值415.2/417.2。
步骤2：3-氰基-2-氟-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003053
使用3-溴-2-氟-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺替代4-氯-3-甲氧基-N-[3-(1,2-噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺，如针对4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(1.9mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(br.s.,1H)10.80(br.s.,1H)9.54(s,1H)9.14(s,1H)8.34(s,1H)7.92-8.00(m,1H)7.62(s,2H)7.43(d,J＝8.14Hz,1H)2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H13FN5O2[M+H]+:计算值362.1。实测值362.2。
实例237：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003061
步骤1：5-[(5-氰基-3,4-二甲基吡啶-2-羰基)氨基]-3-(2-甲基嘧啶-4-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯
Figure BDA0003528360990003062
5-(5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰氨基)-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(50.0mg，0.100mmol)及三甲基-(2-甲基嘧啶-4-基)锡烷(500.0mg，0.510mmol)于甲苯(2mL)中的溶液在微波反应瓶中用N2除气15分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(11.17mg，0.010mmol)，密封小瓶，且所得混合物在回流下、在N2下、在剧烈搅拌下加热24小时。接着经由硅藻土过滤混合物。将KF于H2O中的溶液添加至滤液中且用EtOAc萃取混合物(2次)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(149mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003063
将5-[(5-氰基-3,4-二甲基吡啶-2-羰基)氨基]-3-(2-甲基嘧啶-4-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯溶解于DCM(1mL)中且冷却至0℃，随后添加三氟乙酸(148.9mg，1.31mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加NaHCO3饱和水溶液，接着添加DCM。有机相经由相分离器过滤且浓缩。使用20-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物。经分离的物质通过半制备型手性HPLC、使用方法CY进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.1mg，8％产率)。。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(bs,1H),10.76(s,1H),9.05(d,J＝1.9Hz,1H),8.90(s,1H),8.71(d,J＝5.3Hz,1H),7.94(d,J＝5.3Hz,1H),7.83(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),2.74(s,3H),2.57(s,3H),2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H18N7O[M+H]+:计算值384.2。实测值384.3。
实例238：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003071
步骤1：5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛
Figure BDA0003528360990003072
在0℃下，向NaNO2(14.47g，209.72mmol)于H2O(40mL)中的搅拌溶液中逐滴缓慢添加HCl(2M，91.75mL)且在0℃下搅拌反应混合物10分钟，随后添加DMF(60mL)。接着在0℃下添加5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(4g，26.22mmol)于DMF(60mL)中的溶液，且将反应混合物加热至80℃且搅拌12小时。冷却至25℃后，浓缩反应混合物，得到残余物。将NaHCO3饱和水溶液添加至残余物中以调节至pH＝8且用EtOAc(200mL×3)萃取混合物。合并的有机相用盐水(200mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-33％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化所述物质，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(800mg，17％)。MS-ESI(m/z)C7H5ClN3O[M+H]+:计算值182.0.实测值182.0。
步骤2：5-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噁唑
Figure BDA0003528360990003073
向5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛(700mg，3.86mmol)于MeOH(21mL)中的溶液中添加Tos-MIC(827.92mg，4.24mmol)及K2CO3(1.07g，7.71mmol)。接着在80℃下、在N2氛围下搅拌混合物30分钟。冷却至25℃后，浓缩反应混合物且倾入H2O(10mL)中且用EtOAc(10mL×3)萃取。浓缩合并的有机相，得到残余物，使用0-33％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，14％)。MS-ESI(m/z)C9H6ClN4O[M+H]+:计算值221.0.实测值220.9。
步骤3：5-(5-氯-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噁唑
Figure BDA0003528360990003081
向5-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噁唑(120mg，543.93μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-哌喃(91.51mg，1.09mmol，99.46uL)及TsOH(93.67mg，543.93μmol)，且在50℃下搅拌反应混合物12小时。冷却至25℃后，将反应混合物倾入水(10mL)中且用EtOAc(10mL×3)萃取。浓缩合并的有机相，得到残余物，使用0-33％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(65mg，39％)。MS-ESI(m/z)C14H14ClN4O2[M+H]+:计算值305.1/307.1.实测值305.1/307.1。
步骤4：N-(3-(噁唑-5-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,1-二苯基甲亚胺
Figure BDA0003528360990003082
5-(5-氯-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噁唑(50mg，164.08μmol)、二苯基甲亚胺(35.68mg，196.89μmol，33.04uL)、BINAP(10.22mg，16.41μmol)、tBuONa(20.50mg，213.30μmol)及Pd2(dba)3(15.03mg，16.41μmol)于甲苯(4mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在110℃下搅拌混合物12小时。冷却至25℃后，将反应混合物倾入水(5mL)中且用EtOAc(5mL×3)萃取。浓缩合并的有机相，得到残余物，通过制备型TLC(SiO2，1:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.70)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(15mg，20％)。MS-ESI(m/z)C27H24N5O2[M+H]+:计算值450.2.实测值450.2。
步骤5：3-(噁唑-5-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺
Figure BDA0003528360990003091
向N-(3-(噁唑-5-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,1-二苯基甲亚胺(12mg，26.70μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加HCl(4M，6.67uL)且在25℃下搅拌混合物30分钟。冷却至25℃后，将反应混合物倾入水(5mL)中且用EtOAc(5mL×3)萃取。真空浓缩合并的有机相，得到呈黄色油状物的标题化合物(10mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C14H16N5O2[M+H]+:计算值286.1.实测值286.1。
步骤6：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003092
向3-(噁唑-5-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(10mg，35.05μmol)及5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(6.17mg，35.05μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(20.16mg，105.15μmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。冷却至25℃后，将反应混合物倾入水(5mL)中且用EtOAc(5mL×3)萃取。真空浓缩合并的有机相且通过制备型TLC(SiO2，1:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.60)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(10mg，64％)。MS-ESI(m/z)C23H22N7O3[M+H]+:计算值444.2.实测值444.1。
步骤7：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003093
向5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶甲酰胺(10mg，22.55μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)且在25℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物，通过制备型HPLC、使用方法CB纯化，得到呈呈淡黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(1.95mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.08(br s,1H),10.96(s,1H),8.96(s,1H),8.88(s,1H),8.79(s,1H),8.66(s,1H),7.72(s,1H),2.56(s,3H),2.52(br s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H14N7O2[M+H]+:计算值360.1。实测值360.1。
实例239：3-氰基-1,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003528360990003101
使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺所述制备，得到呈粉红色固体状的标题化合物(13.51mg，9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.65(s,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),7.65(s,3H),4.05(s,3H),2.31(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H14N7O2[M+H]+:计算值348.1。实测值348.1。
实例240：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003102
步骤1：3-溴-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003103
向5-硝基-1H-吲唑(2g，12.26mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中添加Br2(5.88g，36.78mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾入冰水(200mL)中且过滤。固体用200mL H2O洗涤且在真空下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.9g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：5-硝基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003104
3-溴-5-硝基-1H-吲唑(2.7g，11.16mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(3.29g，33.47mmol)、Et3N(4.52g，44.62mmol)、Pd(PPh3)4(1.29g，1.12mmol)及CuI(106.23mg，557.78μmol)于THF(50mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在80℃下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物且使用0-12％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；40g SepaFlash柱)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.25g)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C12H14N3O2Si[M+H]+:计算值260.1.实测值260.0。
步骤3：3-乙炔基-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003111
向5-硝基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑(1.25g，4.82mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加K2CO3(2.00g，14.46mmol)。在25℃下搅拌反应混合物2小时且浓缩。残余物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(813mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C9H6N3O2[M+H]+:计算值188.0.实测值188.0。
步骤4：5-硝基-3-(1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003112
向3-乙炔基-5-硝基-1H-吲唑(400mg，2.14mmol)及(叠氮基甲基)三甲基硅烷(276.21mg，2.14mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加CuI(81.41mg，427.45μmol)及DIEA(276.23mg，2.14mmol)。接着在N2氛围下、在25℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)纯化，得到呈红色固体状的标题化合物(232mg，34％)。MS-ESI(m/z)C13H17N6O2Si[M+H]+:计算值317.1.实测值317.1。
步骤5：3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003113
向5-硝基-3-(1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑(232mg，733.27μmol)于MeCN(3mL)及EtOH(1.5mL)中的溶液中添加CsF(222.77mg，1.47mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时且浓缩。残余物接着用H2O(5mL)稀释且过滤。在真空下干燥固体，得到呈红色固体状的标题化合物(97mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C10H9N6O2[M+H]+:计算值245.1.实测值245.0。
步骤6：3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003121
向3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-硝基-1H-吲唑(97mg，397.20μmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加SnCl2·2H2O(268.88mg，1.19mmol)。混合物接着在80℃下搅拌2小时，接着用Na2CO3(5mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(53mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C10H11N6[M+H]+:计算值215.1.实测值215.0。
步骤7：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003122
向3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺(50mg，233.40μmol)、5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(41.12mg，233.40μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(67.11mg，350.10μmol)。在20℃下搅拌混合物3小时，接着浓缩且通过制备型HPLC、使用方法AI纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(11.31mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),10.72(s,1H),8.88(s,1H),8.81(s,1H),8.50(s,1H),7.71(dd,J＝1.76,9.04Hz,1H),7.57(d,J＝8.82Hz,1H),4.15(s,3H),2.55(s,3H),2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H17N8O[M+H]+:计算值373.1。实测值373.1。
实例241：5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003131
使用5-氰基-3-甲基吡啶甲酸替代5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸，如针对5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(20.01mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(brs,1H),10.73(s,1H),8.98(d,J＝1.47Hz,1H),8.84(d,J＝1.34Hz,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J＝0.98Hz,1H),7.74(dd,J＝1.83,9.05Hz,1H),7.56(d,J＝8.80Hz,1H),4.15(s,3H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H15N8O[M+H]+:计算值359.1。实测值359.1。
实例242：5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-氧代基噁唑-3(2H)-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003132
步骤1：5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-胺
Figure BDA0003528360990003133
向5-硝基-1H-吲唑-3-胺(1.1g，6.17mmol)于CHCl3(20mL)中的溶液中添加MsOH(29.67mg，308.73μmol，21.98uL)及3,4-二氢-2H-哌喃(1.56g，18.52mmol，1.69mL)。在70℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且使用0-21％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物(280mg，17％)。MS-(ESI)(m/z)C12H15N4O3(M+H)+:计算值263.1.实测值263.0。
步骤2：2-羟基-N-(5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003528360990003134
向5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-胺(170mg，648.20μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加Et3N(72.15mg，713.02μmol)及乙酸2-氯-2-氧代基乙酯(88.50mg，648.20μmol)。在20℃下搅拌混合物1小时且接着浓缩。接着添加THF(3mL)、H2O(1mL)及LiOH·H2O(54.40mg，1.30mmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型TLC(SiO2，1:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.15)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，24％)。MS-(ESI)(m/z)C14H17N4O5(M+H)+:计算值321.1.实测值321.1。
步骤3：3-(5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)噁唑啶-2,4-二酮
Figure BDA0003528360990003141
向2-羟基-N-(5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙酰胺(50mg，156.10μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(75.94mg，468.31μmol)。在20℃下搅拌混合物12小时，随后用H2O(3mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(SiO2，2:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.25)来纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(50mg，92％)。MS-(ESI)(m/z)C15H15N4O6(M+H)+:计算值347.1.实测值347.0。
步骤4：4-羟基-3-(5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)噁唑啶-2-酮
Figure BDA0003528360990003142
在0℃下，向3-(5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)噁唑啶-2,4-二酮(90mg，259.89μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加NaBH4(9.83mg，259.89μmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，接着在0℃下通过添加H2O(3mL)淬灭。浓缩混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，1:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.2)来纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(28mg，30％)。MS-(ESI)(m/z)C15H17N4O6(M+H)+:计算值349.1.实测值349.0。
步骤5：3-(5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003528360990003151
在0℃下，向4-羟基-3-(5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)噁唑啶-2-酮(50mg，143.55μmol)、Et3N(29.05mg，287.10μmol)及DMAP(1.75mg，14.36μmol)于DCE(2mL)中的溶液中添加MsCl(246.66mg，2.15mmol)。在65℃下搅拌混合物16小时，通过在20℃下添加Na2CO3饱和水溶液(1mL)淬灭，接着用饱和NH4Cl(3mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(SiO2，1:1石油醚/EtOAc，Rf＝0.53)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(30mg，63％)。MS-(ESI)(m/z)C15H15N4O5(M+H)+:计算值331.1.实测值331.1。
步骤6：3-(5-氨基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003528360990003152
向3-(5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)噁唑-2(3H)-酮(30mg，90.83μmol)于EtOH(1mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加Fe(25.36mg，454.14μmol)及NH4Cl(24.29mg，454.14μmol)且在20℃搅拌混合物2小时。接着过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(25mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C15H17N4O3(M+H)+:计算值301.1.实测值301.1。
步骤7：5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-氧代基噁唑-3(2H)-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003153
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(13.50mg，83.25μmol)及3-(5-氨基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)噁唑-2(3H)-酮(25mg，83.25μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(23.94mg，124.88μmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。接着浓缩反应混合物，得到呈棕色胶状的标题化合物(35mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-(ESI)(m/z)C23H21N6O4(M+H)+:计算值445.15.实测值445.15。
步骤8：5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-氧代基噁唑-3(2H)-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003161
向5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-氧代基噁唑-3(2H)-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(35mg，78.75μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(8.98mg，78.75μmol)且在20℃搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法AI纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.9mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H)10.77(s,1H)8.98(d,J＝1.32Hz,1H)8.40(br d,J＝5.07Hz,2H)7.77(dd,J＝8.93,1.43Hz,1H)7.58(d,J＝9.04Hz,1H)7.55(d,J＝1.98Hz,1H)7.50(d,J＝1.98Hz,1H)2.56(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O3[M+H]+:计算值361.1。实测值361.1。
实例243：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003162
步骤1：N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003163
在20℃下向3-溴-1H-吲唑-5-胺(500mg，2.36mmol)及5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(415.41mg，2.36mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加T3P(50wt.％于EtOAc中，1.95g，3.07mmol，1.82mL)且在30℃下搅拌反应混合物0.5小时。接着添加Et3N(477.20mg，4.72mmol，656.40uL)且在30℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾入H2O(15mL)中且在25℃下搅拌0.5小时。接着过滤混合物且干燥固体，得到呈棕色固体状的标题化合物(417mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C16H13BrN5O[M+H]+:计算值370.0/372.0。实测值370.0/372.0。
步骤2：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003171
在20℃下，向N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(50mg，135.06μmol)于EtOH(1mL)及H2O(0.25mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(73.77mg，405.18μmol)、KOAc(66.28mg，675.31μmol)及PD(Amphos)Cl2(9.56mg，13.51μmol)。接着在90℃下、在N2下搅拌反应混合物12小时。过滤反应混合物且浓缩且通过制备型HPLC、使用方法AJ纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(12.29mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),10.65(s,1H),8.88(s,1H),8.30(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.50-7.46(m,1H),6.44(s,1H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),2.13(s,3H),1.99(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H20N5O[M+H]+:计算值346.2。实测值346.2。
实例244：(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003172
使用(E)-4,4,5,5-四甲基-2-苯乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，如针对5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.33mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),10.71(s,1H),8.90(s,1H),8.57(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.58-7.51(m,2H),7.45-7.37(m,3H),7.33-7.27(m,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C24H20N5O[M+H]+:计算值394.2 实测值394.1。
实例245：(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003173
使用(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，如针对5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈灰色固体状的标题化合物(127.86mg，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),10.67(s,1H),8.89(s,1H),8.47(s,1H),7.68-7.61(m,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(dd,J＝1.6,16.1Hz,1H),6.56-6.45(m,1H),2.56(s,3H),2.45(s,3H),1.96(dd,J＝1.4,6.5Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C19H18N5O[M+H]+:计算值332.1 实测值332.2。
实例246：4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺及实例247：4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990003181
步骤1：2-((甲基氨基)亚甲基)丙二腈
Figure BDA0003528360990003182
向2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(1.1g，9.01mmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加甲胺(1.03g，9.91mmol，30％于EtOH中)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。过滤反应混合物且在真空下干燥固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(760mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：3-氨基-4-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990003183
向2-((甲基氨基)亚甲基)丙二腈(630mg，5.88mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(982.24mg，5.88mmol)及K2CO3(812.88mg，5.88mmol)。在80℃下搅拌混合物30分钟。接着添加NaOEt(600.37mg，8.82mmol)且在90℃下搅拌混合物4.5小时。过滤反应物且滤液用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩滤液，得到残余物。使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(364mg，32％)。MS-ESI(m/z)C9H12N3O2[M+H]+:计算值194.1.实测值194.3。
步骤3：4-氰基-3-碘-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990003191
在25℃下向3-氨基-4-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(360mg，1.86mmol)于MeCN(6mL)中的溶液中添加二碘甲烷(1.80g，6.71mmol)。接着将混合物加热至35℃且添加亚硝酸异戊酯(545.71mg，4.66mmol)。接着在65℃下再搅拌反应混合物10分钟。反应混合物用H2O(30mL)稀释且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-8％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(266mg，47％)。MS-ESI(m/z)C9H10IN2O2[M+H]+:计算值305.0.实测值304.9。
步骤4：4-氰基-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990003192
4-氰基-3-碘-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(300mg，986.57μmol)、K2CO3(409.06mg，2.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(36.09mg，49.33μmol)及三甲基硼氧杂环己烷(247.70mg，1.97mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物用N2除气及用吹扫(3次)，且接着在100℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。过滤反应物且浓缩滤液。混合物用H2O(5mL)稀释且用EtOAc(2mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(200mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C10H13N2O2[M+H]+:计算值193.1.实测值193.1。
步骤5：4-氰基-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸
Figure BDA0003528360990003193
向4-氰基-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(80mg，416.20靘ol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(49.94mg，1.25mmol)。反应混合物在25℃下搅拌12小时，接着用1M HCl稀释至pH＝4，且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(73mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C8H9N2O2[M+H]+:计算值165.1.实测值165.0。
步骤6：4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺及4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure BDA0003528360990003201
向4-氰基-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(100mg，609.16μmol)于吡啶(20mL)中的溶液中添加EDCI(233.55mg，1.22mmol)及3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺(121.95mg，609.16μmol)。在25℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩。通过制备型HPLC、使用方法AK纯化所述物质，得到产物混合物。使用方法AL、通过SFC进一步分离混合物，得到两种化合物。4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(5.69mg，3％)以白色固体状分离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),10.14(s,1H),9.52(s,1H),9.13(s,1H),8.31(s,1H),7.72(s,1H),7.55-7.63(m,2H),3.76(s,3H),2.31(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H15N6O2[M+H]+:计算值347.1 实测值347.1。分离第二洗脱份，得到呈黄色固体状的4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(2.04mg，1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(br s,1H),10.16(s,1H),9.55-9.61(m,1H),9.15(s,1H),8.27(s,1H),7.87(d,J＝1.38Hz,1H),7.65-7.68(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.44(d,J＝1.50Hz,1H),3.95(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H13N6O2[M+H]+:计算值333.1 实测值333.1。
实例248：(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003202
步骤1：3-碘-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003203
向5-硝基-1H-吲唑(5g，30.65mmol)于DMF(75mL)中的溶液中添加KOH(6.02g，107.27mmol)及I2(23.34g，91.95mmol)。在65℃下搅拌混合物1小时。反应混合物通过在20℃下添加Na2S2O3水溶液(700mL)淬灭，且接着用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.86g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003211
向3-碘-5-硝基-1H-吲唑(8g，27.68mmol)及3,4-二氢-2H-哌喃(6.98g，83.04mmol，7.59mL)于CHCl3(100mL)中的溶液中添加MsOH(2.66g，27.68mmol)。在70℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩。使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；40g SepaFlash柱)来纯化所述物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.01g，37％)。MS-ESI(m/z)C12H13IN3O3[M+H]+:计算值374.0.实测值373.9。
步骤3：3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003212
向3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(1g，2.68mmol)于EtOH(24mL)及H2O(6mL)中的溶液中添加Fe(748.30mg，13.40mmol)及NH4Cl(716.76mg，13.40mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时且接着过滤。在减压下浓缩滤液以移除溶剂且接着用H2O(100mL)稀释且用EtOAc(100mL×3)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(755mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C12H15IN3O[M+H]+:计算值344.0.实测值344.0。
步骤4：5-氰基-N-(3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003213
向3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(200mg，582.81μmol)、5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(102.68mg，582.81μmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加EDCI(167.59mg，874.22μmol)。在25℃下搅拌混合物12小时且接着在减压下浓缩以移除溶剂。残余物用H2O(5mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(264mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C21H21IN5O2[M+H]+:计算值502.1.实测值502.0
步骤5：(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003221
5-氰基-N-(3-碘-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(60mg，119.68μmol)、2-乙烯基吡啶(15.10mg，143.62μmol，15.50uL)、Pd(OAc)2(2.69mg，11.97μmol)、Et3N(12.11mg，119.68μmol)及参-邻甲苯基膦(3.64mg，11.97μmol)于DMF(2mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)。接着在N2氛围下、在微波中、在120℃下搅拌混合物4小时。残余物用H2O(5mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝1/1，Rf＝0.37)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(37mg，65％)。MS-ESI(m/z)C28H27N6O2[M+H]+:计算值479.2.实测值479.2。
步骤6：(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003222
向(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(37.00mg，77.32μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法AI纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.86mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(brs,1H),10.78(s,1H),8.91(s,1H),8.69(br s,1H),8.67(br s,1H),8.05-8.13(m,2H),8.00(br s,1H),7.69-7.72(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.53(br d,J＝16.51Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),2.57(s,3H),2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C23H19N6O[M+H]+:计算值395.2 实测值395.1。
实例249：5-氰基-4-甲氧基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003231
步骤1：6-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基烟碱腈
Figure BDA0003528360990003232
向6-氯-4-甲氧基烟碱腈(500mg，2.97mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.29g，3.56mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(208.18mg，296.59μmol)。在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且使用0-15％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(500mg，83％产率)。MS-ESI(m/z)C11H13N2O2[M+H]+:计算值205.1.实测值205.3。
步骤2：5-氰基-4-甲氧基吡啶甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990003233
向6-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基烟碱腈(285mg，1.40mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加H2O(2mL)中的NaIO4(596.98mg，2.79mmol)及KMnO4(33.08mg，209.33μmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。使用200mg 6-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基烟碱腈重复所述过程且合并反应混合物且过滤。滤液用NaHCO3饱和水溶液(10mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；10g SepaFlash柱)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，52％产率)。MS-ESI(m/z)C10H11N2O3[M+H]+:计算值207.1.实测值207.0。
步骤3：5-氰基-4-甲氧基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990003234
向5-氰基-4-甲氧基吡啶甲酸乙酯(100mg，484.97μmol)于THF(1mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加NaOH(23.28mg，581.97μmol)且在20℃下搅拌混合物0.5小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。所得残余物用H2O(10mL)稀释且用1M HCl处理以将pH调节至约3。过滤所形成的固体且在减压下干燥固体，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(70mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C8H7N2O3[M-H]-:计算值177.0.实测值177.0。
步骤4：5-氰基-4-甲氧基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003241
向5-氰基-4-甲氧基吡啶甲酸(70mg，392.94μmol)及3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(78.67mg，392.94μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(150.65mg，785.88μmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。所得残余物在5mL EtOAc及1mL MeOH中湿磨2小时且接着过滤混合物且用EtOAc(3mL×3)洗涤固体。在减压下干燥固体，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(49.92mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H)10.90(s,1H)9.00(s,1H)8.71(s,1H)8.57(s,1H)7.89-8.02(m,2H)7.55-7.70(m,2H)4.15(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H13N6O3[M+H]+:计算值361.1 实测值361.1。
实例250：5-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003242
步骤1：6-氯-5-(丙-1-烯-2-基)烟碱腈
Figure BDA0003528360990003243
在20℃下，向5-溴-6-氯烟碱腈(1g，4.60mmol)于EtOH(12mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(850.05mg，5.06mmol)、Pd(Amphos)Cl2(325.63mg，459.87μmol)及KOAc(1.35g，13.80mmol)。在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物1.5小时。浓缩反应混合物且使用0-6％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(700mg，85％)。MS-ESI(m/z)C9H8ClN2[M+H]+:计算值179.0/181.0.实测值179.0/181.0。
步骤2：5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990003251
在20℃下，6-氯-5-(丙-1-烯-2-基)烟碱腈(800mg，4.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(327.72mg，447.88μmol)、Et3N(2.27g，22.39mmol)于MeOH(10mL)中的混合物用CO除气且吹扫(3次)，且接着在CO氛围(30psi)下、在50℃下搅拌混合物24小时。浓缩反应混合物且使用0-9％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)纯化，得到呈白色油状物的标题化合物(430mg，47％)。MS-ESI(m/z)C11H10N2O2[M+H]+:计算值203.1.实测值203.1。
步骤3：5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990003252
向5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯(30mg，148.36μmol)于THF(1mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(12.45mg，296.72μmol)且在20℃下搅拌混合物15分钟。接着用2N HCl将反应混合物调节至pH＝3且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C10H9N2O2[M+H]+:计算值189.1.实测值189.0。
步骤4：5-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003253
向5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸(25mg，132.85μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(25.47mg，132.85μmol)及3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(26.60mg，132.85μmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法AN纯化，得到呈黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(5.45mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H)10.81(s,1H)9.06(d,J＝1.47Hz,1H)8.59(s,1H)8.51(s,1H)8.45(d,J＝1.47Hz,1H)7.67-7.71(m,1H)7.59-7.65(m,2H)5.26(s,1H)5.13(s,1H)2.11(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H15N6O2[M+H]+:计算值371.1 实测值371.1。
实例251：5-氰基-3-异丙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003261
5-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酰胺(100mg，270.00μmol)、10％Pd/C(100mg)于EtOH(5mL)中的混合物用H2除气且吹扫(3次)，且在H2氛围(15psi)下、在15℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且浓缩滤液且通过制备型HPLC、使用方法AO纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(6.89mg，5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(br s,1H)10.81(s,1H)8.98(s,1H)8.58(br d,J＝11.86Hz,3H)7.72(br d,J＝8.68Hz,1H)7.59-7.69(m,2H)3.47-3.54(m,1H)1.27(br d,J＝6.72Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C20H17N6O2[M+H]+:计算值373.1 实测值373.1。
实例252：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-((1R)-2-苯基环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003262
步骤1：5-硝基-3-((1R)-2-苯基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003263
在20℃下，向3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(100mg，267.99μmol)于二噁烷(2mL)及H2O(0.2mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-((1R,2R)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(65.43mg，267.99μmol)、K2CO3(111.11mg，803.98μmol)及Pd(dppf)Cl2(19.61mg，26.80μmol)。接着在N2氛围下、在90℃下搅拌混合物12小时。使用100mg 3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑重复所述过程且合并反应混合物且浓缩。使用0-8％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；25g SepaFlash柱)来纯化所述物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，80％)。MS-ESI(m/z)C21H22N3O3[M+H]+:计算值364.2.实测值364.2。
步骤2：3-((1R)-2-苯基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003271
在20℃下，向5-硝基-3-((1R)-2-苯基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(60mg，165.10μmol)于EtOH(1mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加Fe(46.10mg，825.52μmol)及NH4Cl(44.16mg，825.52μmol)且在80℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用NaHCO3饱和水溶液(10mL)稀释且用EtOAc(2mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(60mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C21H24N3O[M+H]+:计算值334.2.实测值334.3。
步骤3：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-((1R)-2-苯基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003272
在20℃下，向3-((1R)-2-苯基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(60mg，179.95μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(31.70mg，179.95μmol)及EDCI(68.99mg，359.90μmol)且在20℃下搅拌混合物12小时。接着在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(2mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(100mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C30H30N5O2[M+H]+:计算值492.2.实测值492.2。
步骤4：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-((1R)-2-苯基环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003281
向5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-((1R)-2-苯基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(100mg，203.42μmol)于MeOH(2mL)及H2O(0.4mL)中的溶液中添加PTSA(175.15mg，1.02mmol)且在70℃下搅拌混合物3小时。使用30mg的5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-((1R)-2-苯基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺重复所述过程且合并反应混合物且在减压下浓缩以移除溶剂。通过制备型HPLC、使用方法AP纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(7mg，8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H)9.69(br s,1H)8.65(s,1H)8.29(s,1H)7.60(dd,J＝8.82,1.67Hz,1H)7.45(d,J＝8.82Hz,1H)7.30-7.36(m,2H)7.19-7.25(m,3H)2.84(s,3H)2.64(s,3H)2.60(dd,J＝8.58,5.48Hz,1H)2.51-2.57(m,1H)1.82(dt,J＝8.64,5.33Hz,1H)1.54(br s,1H)。MS-ESI(m/z)C25H22N6O[M+H]+:计算值408.2。实测值408.2。
实例253：N-(3-(氮杂环丁-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003282
步骤1：3-(氮杂环丁-1-基)-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003283
向氮杂环丁烷盐酸盐(752.16mg，8.04mmol)于甲苯(66mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.62g，8.04mmol)且在15℃下搅拌混合物10分钟。接着添加3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(1g，2.68mmol)，随后添加BINAP(166.87mg，267.99μmol)及Pd2(dba)3(245.40mg，267.99μmol)。所得混合物用N2除气且吹扫(3次)，且在100℃下、在N2氛围下搅拌12小时。过滤反应物且浓缩滤液，得到残余物。使用0-9％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；40g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，29％)。MS-ESI(m/z)C15H18N4O3[M+H]+:计算值303.1.实测值303.1。
步骤2：3-(氮杂环丁-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003291
在25℃下，向3-(氮杂环丁-1-基)-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(240mg，793.84μmol)于THF(15mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加Zn(519.09mg，7.94mmol)及NH4Cl(764.33mg，14.29mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时且接着过滤。滤液用H2O(40mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(190mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C15H21N4O[M+H]+:计算值273.2.实测值273.2。
步骤3：N-(3-(氮杂环丁-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003292
在20℃下，向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(41.68mg，257.03μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(73.91mg，385.54μmol)及3-(氮杂环丁-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(70mg，257.03μmol)。在20℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩。混合物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(5mL×4)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(95mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C23H25N6O2[M+H]+:计算值417.2.实测值417.2。
步骤4：N-(3-(氮杂环丁-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003293
N-(3-(氮杂环丁-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(95mg，228.11μmol)于TFA(0.8mL)及DCM(3mL)中的溶液在20℃下搅拌6小时。过滤反应物且浓缩滤液。通过制备型HPLC、使用方法AQ纯化所述物质，得到纯度不足的物质。接着通过制备型HPLC、使用方法AR进一步纯化所述物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.47mg，6％，TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),10.59(s,1H),8.97(s,1H),8.39(s,1H),8.07(s,1H),7.63(dd,J＝8.93,1.87Hz,1H),7.29(d,J＝9.04Hz,1H),4.03(t,J＝7.28Hz,4H),2.57(s,3H),2.38(quin,J＝7.22Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C18H17N6O[M+H]+:计算值333.1。实测值333.2。
实例254：5-氰基-N-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003301
步骤1：3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003302
3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(260mg，696.78μmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(270.77mg，2.09mmol)、t-BuONa(334.80mg，3.48mmol)、t-BuXPhos-Pd-G3(44.21mg，48.77μmol)于甲苯(20mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在110℃下搅拌混合物12小时。使用额外50mg 3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑重复所述过程且合并反应混合物且浓缩。使用0-9％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)来纯化所述物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(145mg，62％)。MS-ESI(m/z)C15H17F2N4O3[M+H]+:计算值339.1.实测值339.0。
步骤2：5-氰基-N-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003303
使用3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑替代3-(氮杂环丁-1-基)-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑，如针对N-(3-(氮杂环丁-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),10.65(s,1H),8.99(d,J＝1.43Hz,1H),8.40(d,J＝1.07Hz,1H),8.06(s,1H),7.69(dd,J＝1.79,9.06Hz,1H),7.37(d,J＝8.94Hz,1H),4.49(t,J＝12.58Hz,4H),2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H15F2N6O[M+H]+:计算值369.1 实测值369.2。
实例255：N-(3-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003311
步骤1：5-硝基-1H-吲唑-3-醇
Figure BDA0003528360990003312
在25℃下，向2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(1g，3.85mmol)于EtOH(1.5mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(1.96g，38.46mmol)且在90℃下搅拌混合物2小时。逐滴添加HCl(1M，20mL)直到固体形成，接着过滤混合物且在真空下干燥固体，得到呈棕色固体状的标题化合物(533mg，77％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H6N3O3[M+H]+:计算值180.0.实测值180.3。
步骤2：3-羟基-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003528360990003313
在25℃下，向5-硝基-1H-吲唑-3-醇(500mg，2.79mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(348.35mg，3.21mmol)。在70℃下搅拌混合物5小时。添加额外氯甲酸乙酯(181.75mg，1.67mmol)且在70℃下继续搅拌2.5小时。将反应物倾入H2O(10mL)中且用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。残余物用EtOAc(8mL)洗涤且过滤且固体在真空下干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(336mg，46％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C10H10N3O5[M+H]+:计算值252.1.实测值252.0。
步骤3：3-(苯甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003321
在20℃下，向3-羟基-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸乙酯(50mg，199.05μmol)及K2CO3(68.77mg，497.62μmol)于丙酮(2mL)中的溶液中添加(溴甲基)苯(37.45mg，218.95μmol)。在70℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩，得到残余物。残余物用MeOH(2mL)洗涤且过滤。滤液通过制备型TLC(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1，Rf＝0.35)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(19mg，35％)。MS-ESI(m/z)C14H11N3O3[M+H]+:计算值270.1.实测值270.3。
步骤4：3-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003322
向3-(苯甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑(19mg，70.57μmol)于EtOH(2mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加Fe(19.70mg，352.83μmol)及NH4Cl(18.87mg，352.83μmol)，接着在80℃下搅拌混合物1小时。过滤反应物且在真空下浓缩滤液，得到呈棕色液体状的标题化合物(30mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C14H14N3O[M+H]+:计算值240.1.实测值240.4。
步骤5：N-(3-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003323
在20℃下，向3-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-胺(30mg，125.38μmol)及5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(24.40mg，150.46μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(36.05mg，188.07μmol)且在20℃下搅拌混合物2小时。接着浓缩反应混合物，得到残余物。使用方法AS、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.83mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H)10.68(s,1H)8.98(s,1H)8.39(s,1H)8.24(s,1H)7.61(dd,J＝9.04,1.98Hz,1H)7.53(d,J＝7.28Hz,2H)7.32-7.44(m,4H)5.40(s,2H)2.56(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H18N5O2[M+H]+:计算值384.1 实测值384.2。
实例256：5-氰基-3-甲基-N-(3-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003331
步骤1：3-碘-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003332
在25℃下，向5-硝基-1H-吲唑(2g，12.26mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加KOH(2.61g，46.59mmol)及I2(6.22g，24.52mmol)。在65℃下搅拌混合物2小时且接着倾入Na2SO3饱和水溶液(200mL)中。将所形成的黄色固体过滤，用H2O(100mL×2)洗涤，且在真空下干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(3.86g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003333
在25℃下，向3-碘-5-硝基-1H-吲唑(3.8g，13.15mmol)于CHCl3(40mL)中的溶液中添加MsOH(126.35mg，1.31mmol)及3,4-二氢-2H-哌喃(1.69g，20.03mmol)。在80℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩，得到残余物。使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；25g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.7g，55％)。
步骤3：5-硝基-3-(氧杂环丁-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003334
3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(400mg，1.07mmol)、3-碘氧杂环丁烷(394.43mg，2.14mmol)、Na2CO3(227.23mg，2.14mmol)、[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6(10.87mg，10.72μmol)及NiCl2乙二醇二甲醚(1.18mg，5.36μmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(1.44mg，5.36μmol)、参(三甲基硅烷基)硅烷(266.56mg，1.07mmol)于DME(8mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在25℃下、在Ar氛围下搅拌混合物12小时，同时照射34瓦特的KessilWide Angle蓝色LED辉光。关于类似条件，参见：Zhang,P.,Le,C.,MacMillian D.W.C.Silyl Radical Activation of Alkyl Halides inMetallaphotoredox Cataylis:A Unique Pathway for Cross-Electrophile Coupling.JAm.Chem.Soc.,2016,138,8084-8087。浓缩反应混合物且使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；40g SepaFlash柱)纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物(220mg，7％)。MS-ESI(m/z)C15H18N3O4[M+H]+:计算值304.1.实测值304.2
步骤4：3-(氧杂环丁-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003341
在20℃下，向5-硝基-3-(氧杂环丁-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(80mg，263.75μmol)于H2O(1mL)及THF(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(253.95mg，4.75mmol)及Zn(172.47mg，2.64mmol)，且搅拌混合物0.5小时。接着过滤反应混合物且滤液用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(5mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色胶状的标题化合物(87mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C15H20N3O2[M+H]+:计算值274.2.实测值274.1
步骤5：5-氰基-3-甲基-N-(3-(氧杂环丁-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003342
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(40mg，246.69μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(70.94mg，370.04μmol)及3-(氧杂环丁-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(67.43，246.69μmol)。在20℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩，得到残余物。残余物用H2O(6mL)稀释且用EtOAc(4mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色胶状的标题化合物(100mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C23H24N5O3[M+H]+:计算值418.2.实测值418.1
步骤6：5-氰基-3-甲基-N-(3-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003351
向5-氰基-3-甲基-N-(3-(氧杂环丁-3-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(50mg，119.77μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。在15℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩，得到残余物。使用方法AT、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6.22mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(br s,1H)10.69(s,1H)8.97(s,1H)8.36(d,J＝17Hz,2H)7.67(d,J＝9Hz,1H)7.49(d,J＝9Hz,1H)5.02(dd,J＝8,6Hz,2H)4.90(t,J＝6Hz,2H)4.56-4.65(m,1H)2.56(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H16N5O2[M+H]+:计算值334.1 实测值334.2。
实例257：5-氰基-N-(3-(2,2-二甲基环丙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003352
步骤1：3-(2,2-二甲基环丙基)-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003353
在20℃下，向3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(50mg，134.00μmol)于H2O(0.5mL)及第三戊醇(1.5mL)中的溶液中添加2-(2,2-二甲基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(26.28mg，134.00μmol)、Cs2CO3(87.32mg，267.99μmol)及cataCXiμm A-Pd-G2(8.96mg，13.40μmol)且接着在N2氛围下、在70℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且通过制备型TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝5/1，Rf＝0.61)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(30mg，71％)。MS-ESI(m/z)C17H22N3O3[M+H]+:计算值316.2.实测值316.2。
步骤2：3-(2,2-二甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003361
在20℃下，向3-(2,2-二甲基环丙基)-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(10mg，31.71μmol)于EtOH(1mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加Fe(17.71mg，317.09μmol)及NH4Cl(16.96mg，317.09μmol)。接着在80℃下搅拌混合物1小时且浓缩，得到残余物。残余物用NaHCO3饱和水溶液(5mL)稀释且用EtOAc(2mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(20mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C17H24N3O[M+H]+:计算值286.2.实测值286.3。
步骤3：5-氰基-N-(3-(2,2-二甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003362
在20℃下，向3-(2,2-二甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(20mg，70.08μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(12.35mg，70.08μmol)及EDCI(26.87mg，140.16μmol)。接着在20℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩。残余物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(2mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(40mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C26H30N5O2[M+H]+:计算值444.2.实测值444.3。
步骤4：5-氰基-N-(3-(2,2-二甲基环丙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003363
在20℃下，向5-氰基-N-(3-(2,2-二甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(40mg，90.18μmol)于MeOH(1mL)及H2O(0.2mL)中的溶液中添加PTSA(77.65mg，450.92μmol)。在70℃下搅拌混合物3小时且浓缩。使用方法AP、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(10.41mg，21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(br s,1H),8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.60(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),2.86(s,3H),2.64(s,3H),2.07(dd,J＝5.7,8.5Hz,1H),1.35(s,3H),1.28(t,J＝5.0Hz,1H),0.99(dd,J＝4.3,8.5Hz,1H),0.92(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H22N5O[M+H]+:计算值360.2 实测值360.2。
实例258：5-氰基-4-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003371
步骤1：4-羟基-2-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990003372
向丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)酯(3g，6.48mmol)于氯苯(30mL)中的溶液中添加3-氨基丁-2-烯腈(532.08mg，6.48mmol)且在130℃下搅拌混合物3小时。随后过滤反应混合物且用甲苯(5mL)及石油醚(5mL)洗涤固体。干燥固体，得到呈棕色固体状的标题化合物(540mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H7N2O2[M+H]+:计算值151.0.实测值151.1。
步骤2：4,6-二氯-2-甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990003373
在25℃下，4-羟基-2-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲腈(540mg，3.60mmol)、氯化苯甲基三乙铵(1.64g，7.19mmol)及POCl3(1.10g，7.19mmol，668.48uL)于MeCN(7mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)且接着在N2氛围下、在80℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物且通过添加10g冰水淬灭。混合物进一步用H2O(8mL)稀释且用NaHCO3饱和水溶液调节至pH＝7且用EtOAc(8mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(8mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(738mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：6-氯-4-甲氧基-2-甲基-1,6-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990003381
向4,6-二氯-2-甲基烟碱腈(638mg，3.13mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加MeONa(169.36mg，3.13mmol)。在20℃下搅拌混合物16小时且接着浓缩，得到残余物。残余物用水(8mL)稀释且用二氯甲烷(8mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(8mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化所述物质，得到呈白色固体状的标题化合物(190mg，33％)。MS-ESI(m/z)C8H8ClN2O[M+H]+:计算值183.0/185.0 实测值183.1/185.1。
步骤4：5-氰基-4-甲氧基-6-甲基-1,2-二氢吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990003382
在N2氛围下，向6-氯-4-甲氧基-2-甲基-1,6-二氢吡啶-3-甲腈(190mg，1.04mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(76.13mg，104.05μmol)及Et3N(315.86mg，3.12mmol，434.47uL)。所得悬浮液用CO除气且吹扫(3次)。接着在CO(50psi)下、在80℃下搅拌混合物12小时。接着过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(151mg，70％)。MS-ESI(m/z)C10H11N2O3[M+H]+:计算值207.1 实测值207.2。
步骤5：5-氰基-4-甲氧基-6-甲基-1,2-二氢吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003528360990003383
向5-氰基-4-甲氧基-6-甲基-1,2-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(170mg，824.45μmol)于THF(2mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(69.19mg，1.65mmol)且在40℃下搅拌混合物2小时。接着浓缩反应混合物且用1N HCl调节至pH＝3且用EtOAc(4mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(4mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(98mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C9H9N2O3[M+H]+:计算值193.1.实测值193.1。
步骤6：5-氰基-4-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003391
向5-氰基-4-甲氧基-6-甲基-1,2-二氢吡啶-2-甲酸(50mg，260.18μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(99.76mg，520.37μmol)及3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺(52.09mg，260.18μmol)。在20℃下搅拌混合物2小时且接着浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法AU纯化残余物，得到呈淡黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(7.79mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.72(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),4.12(s,3H),2.77(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H15N6O3[M+H]+:计算值375.1 实测值375.1。
实例259：4-((5-(5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰氨基)-1H-吲唑-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure BDA0003528360990003392
步骤1：3-碘-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003393
向3-碘-5-硝基-1H-吲唑(1g，3.46mmol)于H2O(8mL)及EtOH(24mL)中的溶液中添加Fe(966.08mg，17.30mmol)及NH4Cl(925.36mg，17.30mmol)且在80℃下搅拌混合物0.5小时。随后过滤反应物且浓缩滤液，得到残余物。残余物用H2O(30mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(850mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H7IN3[M+H]+:计算值259.9.实测值259.9。
步骤2：5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003401
向3-碘-1H-吲唑-5-胺(850mg，3.28mmol)及5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(578.07mg，3.28mmol)于吡啶(25mL)中的溶液中添加EDCI(943.54mg，4.92mmol)。在25℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩，得到残余物。残余物用H2O(10mL)稀释且过滤。在真空下干燥固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.2g)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C16H13IN5O[M+H]+:计算值418.0.实测值418.0。
步骤3：4-((5-(5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰氨基)-1H-吲唑-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure BDA0003528360990003402
在20℃下，向5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(64.54mg，154.69μmol)于EtOH(4mL)及H2O(1mL)中的添加KOAc(75.90mg，773.43μmol)、Pd(Amphos)Cl2(10.95mg，15.47μmol)及4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，154.69μmol)。接着在90℃下、在N2下搅拌反应混合物12小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法AV纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(28.8mg，38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),10.66(s,1H),8.88(s,1H),8.31(s,1H),7.59-7.47(m,2H),6.52(s,1H),3.49-3.38(m,4H),2.83(br s,2H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),2.42-2.38(m,2H),1.43(s,9H)。MS-ESI(m/z)C27H31N6O3[M+H]+:计算值487.2实测值487.3。
实例260：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(哌啶-4-亚基甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003403
向4-((5-(5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰氨基)-1H-吲唑-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(85mg，174.69μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在20℃下搅拌混合物1小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法AW纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(28.77mg，31％，TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(br s,1H),10.71(s,1H),8.89(s,1H),8.74(br s,2H),8.40(s,1H),7.53(s,2H),6.64(s,1H),3.24(br s,2H),3.15(br d,J＝7.7Hz,4H),2.65(br t,J＝5.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.43(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H23N6O[M+H]+:计算值387.2 实测值387.3。
实例261：(Z)-5-氰基-N-(3-((二氢呋喃-3(2H)-亚基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003411
步骤1：(Z)-2-((二氢呋喃-3(2H)-亚基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0003528360990003412
在N2下，在-30℃下，历经0.5小时向2,2,6,6-四甲基哌啶(318.18mg，2.25mmol，382.43uL)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，896.97uL)。在-30℃下搅拌混合物0.5小时。接着在-78℃下逐滴添加双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲烷(500mg，1.87mmol)于THF(5mL)中的溶液。在78℃下搅拌混合物0.5小时。接着在78℃下逐滴添加二氢呋喃-3(2H)-酮(579.89mg，6.74mmol)于THF(8mL)中的溶液且所得混合物在N2下、在20℃下搅拌12小时。冷却至0℃后，将反应混合物倾入NH4Cl饱和水溶液(8mL)中且在0℃下搅拌混合物1小时。过滤混合物且将滤液倾入水(10mL)中且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(600mg)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：(Z)-5-氰基-N-(3-((二氢呋喃-3(2H)-亚基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003413
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(90mg，243.11μmol)、(Z)-2-((二氢呋喃-3(2H)-亚基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(321.24mg，1.53mmol)、Pd(Amphos)Cl2(17.21mg，24.31μmol)及AcOK(71.58mg，729.33μmol)于EtOH(3mL)及H2O(0.75mL)中的混合物用N2除气及吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，接着将混合物倾入水(6mL)中且用二氯甲烷(6mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(6mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC、使用方法AI纯化残余物，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(49.96mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),10.67(s,1H),8.88(s,1H),8.39(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.52-7.47(m,1H),6.88-6.71(m,1H),4.61(br s,2H),3.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.81(br t,J＝6.1Hz,2H),2.55(s,3H),2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C21H20N5O2[M+H]+:计算值374.2 实测值374.2。
实例262：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-((四氢-4H-哌喃-4-亚基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003421
使用4,4,5,5-四甲基-2-((四氢-4H-哌喃-4-亚基)甲基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代(Z)-2-((二氢呋喃-3(2H)-亚基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，如针对(Z)-5-氰基-N-(3-((二氢呋喃-3(2H)-亚基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(8.3mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(br s,1H)10.66(s,1H)8.88(s,1H)8.32(s,1H)7.53-7.58(m,1H)7.47-7.52(m,1H)6.48(s,1H)3.72(t,J＝5.38Hz,2H)3.65(t,J＝5.44Hz,2H)2.90(br t,J＝4.95Hz,2H)2.55(s,3H)2.42-2.47(m,5H)。MS-ESI(m/z)C22H22N5O2[M+H]+:计算值388.2。实测值388.1。
实例263：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(氧杂环丁-3-亚基甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003422
4,4,5,5-四甲基-2-(氧杂环丁-3-亚基甲基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(150mg，765.11μmol)、N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(45.03mg，121.64μmol)、Pd(dppf)Cl2(4.45mg，6.08μmol)及K2CO3(50.43mg，364.92μmol)于二噁烷(4mL)及H2O(1mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，接着在90℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。冷却至20℃后，过滤反应混合物且浓缩滤液，得到残余物。使用方法AX、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(9mg，21％)。。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(s,1H),8.30(d,J＝1.3Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.54-7.49(m,1H),6.58(quin,J＝2.4Hz,1H),5.65(q,J＝2.9Hz,2H),5.50-5.43(m,2H),2.64(s,3H),2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H22N5O2[M+H]+:计算值360.1。实测值360.2。
实例264：5-氰基-N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003431
步骤1：5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛
Figure BDA0003528360990003432
向5-硝基-1H-吲唑-3-甲醛(2g，10.46mmol)于THF(70mL)中的溶液中添加N-环己基-N-甲基环己胺(2.04g，10.46mmol)及SEM-Cl(2.62g，15.70mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩，得到残余物。使用0-15％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.34g，40％)。MS-ESI(m/z)C14H20N3O4Si[M+H]+:计算值322.1.实测值322.1。
步骤2：(5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇
Figure BDA0003528360990003433
在0℃下，向5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(1g，3.11mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加NaBH4(117.71mg，3.11mmol)，且在0℃下搅拌混合物0.5小时。通过添加H2O(15mL)来淬灭反应，接着用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-39％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；20g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(500mg，50％)。MS-ESI(m/z)C14H22N3O4Si[M+H]+:计算值324.1.实测值324.1。
步骤3：3-(甲氧基甲基)-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003441
在0℃下，向NaH(74.20mg，1.86mmol，纯度60％)于DMF(15mL)中的溶液中添加(5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(500mg，1.55mmol)于DMF(10mL)中的溶液且在0℃下搅拌混合物1小时。接着添加MeI(263.32mg，1.86mmol)且允许反应混合物升温至20℃且搅拌1.5小时。通过添加H2O(20mL)来淬灭反应，接着用EtOAc(40mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(500mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C15H24N3O4Si[M+H]+:计算值338.2.实测值338.1。
步骤4：3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003442
向3-(甲氧基甲基)-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(500mg，1.48mmol)于EtOH(4mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加Fe(413.73mg，7.41mmol)及NH4Cl(396.30mg，7.41mmol)。在80℃下搅拌混合物1小时且接着过滤。滤液用H2O(5mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(500mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C15H25N3O2Si[M+H]+:计算值308.2.实测值308.1。
步骤5：5-氰基-N-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003451
向3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺(300mg，975.73μmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(374.10mg，1.95mmol)及5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(171.90mg，975.73μmol)。在20℃下搅拌混合物1小时，且接着在减压下浓缩，得到呈红色油状物的标题化合物(450mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C24H31N5O3Si[M+H]+:计算值466.2.实测值466.2。
步骤6：5-氰基-N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003452
5-氰基-N-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(230mg，493.97μmol)于TFA(1.5mL)中的溶液在20℃下搅拌12小时。接着在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。使用方法AY、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(18.24mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H)10.67(s,1H)8.88(s,1H)8.33(s,1H)7.58-7.62(m,1H)7.49-7.53(m,1H)4.72(s,2H)3.29(s,3H)2.54(s,3H)2.43(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H18N5O2[M+H]+:计算值336.1。实测值336.2。
实例265：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(三氟甲基)环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺及实例266：(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003453
步骤1：2-重氮基-1,1,1-三氟乙烷
Figure BDA0003528360990003454
在0℃下，向2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐(25g，184.48mmol，19.84mL)于H2O(77mL)及Et2O(150mL)中的溶液中添加NaNO2(14.00g，202.93mmol)于H2O(30mL)中的溶液。接着使反应混合物升温至20℃且搅拌3小时。反应溶液自无色变为淡黄色。分离各相且Et2O层经Na2SO4干燥且过滤，得到呈淡黄色液体状的存在于Et2O中的标题化合物(25g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003461
在20℃下，在N2氛围下，向3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(2.2g，5.90mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.09g，7.07mmol，1.20mL)于二噁烷(18mL)及H2O(3.6mL)中的溶液中添加K3PO4(2.50g，11.79mmol)及Pd(PPh3)4(510.97mg，442.19μmol)且在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物。使用0-6％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.5mg，78％)。MS-ESI(m/z)C14H16N3O3[M+H]+:计算值274.1.实测值274.1。
步骤3：5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(三氟甲基)环丙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003462
在0℃下，向5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吲唑(2g，7.32mmol)及Pd(OAc)2(246.45mg，1.10mmol)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮基-1,1,1-三氟乙烷(24.16g，219.55mmol)于Et2O(150mL)中的溶液。接着在20℃下、在N2下搅拌反应混合物24小时。将反应混合物溶解于H2O(20mL)中且用EtOAc(20mL×3)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-2％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；40g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(143mg，6％)。MS-ESI(m/z)C16H16F3N3O3[M+H]+:计算值356.1.实测值356.0。
步骤4：1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(三氟甲基)环丙基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003471
向5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(三氟甲基)环丙基)-1H-吲唑(130mg，365.88μmol)于THF(12mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加NH4Cl(117.43mg，2.20mmol)及Zn(191.40mg，2.93mmol)且在20℃下搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。将残余物溶解于H2O(10mL)中且用EtOAc(10mL×3)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(130mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C16H19F3N3O[M+H]+:计算值326.1.实测值326.4。
步骤5：5-氰基-3,4-二甲基-N-(1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(三氟甲基)环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003472
在20℃下，向1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(三氟甲基)环丙基)-1H-吲唑-5-胺(130mg，399.60μmol)及5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(77.44mg，439.56μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加T3P(50wt.％于EtOAc中，381.43mg，599.40μmol，356.48uL)且在35℃下搅拌反应混合物0.5小时。接着添加Et3N(121.31mg，1.20mmol，166.86uL)且在35℃下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用H2O(10mL)稀释且用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝3/1，Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(60mg，31％)。MS-ESI(m/z)C25H25F3N5O2[M+H]+:计算值484.2.实测值484.3。
步骤6：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(三氟甲基)环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺及(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003473
向5-氰基-3,4-二甲基-N-(1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(三氟甲基)环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(50mg，103.42μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL)且在20℃下搅拌反应混合物12小时。接着通过添加冰冷NaHCO3饱和水溶液将反应混合物调节至pH＝8且用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC、使用方法AZ纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的5-氰基-N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(23.52mg，57％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(s,1H),8.31-8.24(m,1H),7.59(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),2.59(d,J＝3.4Hz,6H),2.33-2.21(m,1H),1.54-1.42(m,2H)。MS-ESI(m/z)C20H17F3N5O[M+H]+:计算值400.1。实测值400.1。还分离出呈浅粉红色固体状的(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(15.59mg，39％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.72(s,1H),8.47(d,J＝1.1Hz,1H),7.69(dd,J＝1.7,8.9Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.51(dd,J＝2.2,16.4Hz,1H),6.69(qd,J＝6.7,16.3Hz,1H),2.61(d,J＝2.8Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C19H15F3N5O[M+H]+:计算值386.1。实测值386.1。
实例267：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003481
步骤1：5-硝基-3-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003482
3-碘-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(1g，2.68mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(495.37mg，2.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(196.09mg，267.99μmol)、K3PO4(1.71g，8.04mmol)于二噁烷(24mL)及H2O(6mL)中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)。在90℃下、在N2氛围下搅拌混合物4小时且接着浓缩以移除溶剂。残余物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-7％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)来纯化所述物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(570mg，74％)。MS-ESI(m/z)C15H18N3O3[M+H]+:计算值288.1.实测值288.0。
步骤2：3-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003491
在20℃下，向5-硝基-3-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(200mg，696.10μmol)于EtOH(2mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加Fe(194.37mg，3.48mmol)及NH4Cl(186.18mg，3.48mmol)。在80℃下搅拌混合物1小时且接着过滤。滤液用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈红色油状物的标题化合物(140mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C15H20N3O[M+H]+:计算值258.2.实测值258.1。
步骤3：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003492
向3-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(140mg，544.05μmol)、5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(95.85mg，544.05μmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(156.44mg，816.07μmol)。在20℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩以移除溶剂。用水(10mL)稀释反应混合物且过滤。固体用H2O(10mL)洗涤且真空干燥，得到呈红色固体状的标题化合物(210mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C24H26N5O2[M+H]+:计算值416.2.实测值416.1。
步骤4：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003493
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(70mg，168.48μmol)于DCM(2mL)及TFA(0.5mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。接着在0℃下将NaHCO3饱和水溶液(20mL)添加至反应混合物中且用DCM(10mL×3)萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用方法AZ、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(7.81mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(br s,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),7.70(br d,J＝8.80Hz,1H),7.54(d,J＝8.93Hz,1H),5.70(s,1H),5.36(s,1H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),2.25(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H18N5O[M+H]+:计算值332.1.实测值332.1。
实例268：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003501
步骤1：N-甲氧基-N,1-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003528360990003502
向1-甲基环丙烷-1-甲酸(3g，29.97mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加CDI(5.83g，35.96mmol)，在20℃下搅拌混合物2小时，接着添加N-甲氧基甲基胺盐酸盐(3.51g，35.96mmol)。在20℃下再搅拌混合物10小时且接着用MeOH(10mL)稀释。使用0-10％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；40g SepaFlash柱)来纯化混合物，得到呈无色油状物的标题化合物(2.7g，63％)。MS-ESI(m/z)C7H14NO2[M+H]+:计算值144.1.实测值144.0。
步骤2：(5-溴-2-氟苯基)(1-甲基环丙基)甲酮
Figure BDA0003528360990003503
在0℃下，向4-溴-1-氟-2-碘苯(3.28g，10.90mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(2M，7.15mL)。在0℃下搅拌混合物0.5小时，接着添加含有N-甲氧基-N,1-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(1.3g，9.08mmol)的THF(30mL)。在20℃下搅拌混合物12小时。使用500mgN-甲氧基-N,1-二甲基环丙烷-1-甲酰胺重复所述过程且合并的反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(100mL)淬灭且用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用2％EtOAc/石油醚作为洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；40g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(1.2g，37％)。MS-ESI(m/z)C11H11BrFO[M+H]+:计算值257.0/259.0.实测值256.9/259.0。
步骤3：5-溴-3-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003511
(5-溴-2-氟苯基)(1-甲基环丙基)甲酮(500mg，1.94mmol)于NH2NH2·H2O(10mL)中的溶液在100℃下搅拌3小时。反应混合物用H2O(30ml)稀释且用EtOAc(20mL×5)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-9％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(300mg，61％)。MS-ESI(m/z)C11H12BrN2[M+H]+:计算值251.0/253.0.实测值251.0/253.0。
步骤4：5-溴-3-(1-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003512
在20℃下，向5-溴-3-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑(230mg，915.89μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-哌喃(115.56mg，1.37mmol)及PTSA(15.77mg，91.59μmol)且在45℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且使用0-5％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)纯化，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(150mg，49％)。MS-ESI(m/z)C16H20BrN2O[M+H]+:计算值335.1/337.1.实测值335.0/337.0.
步骤5：N-(3-(1-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,1-二苯基甲亚胺
Figure BDA0003528360990003513
在20℃下，5-溴-3-(1-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(150mg，447.44μmol)、二苯基甲亚胺(97.31mg，536.93μmol)、Pd2(dba)3(20.49mg，22.37μmol)、t-BuXphos(19.00mg，44.74μmol)及t-BuONa(86.00mg，894.89μmol)于甲苯(4mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)。接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物12小时且浓缩。使用0-5％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过快速硅胶色谱(ISCO；4g SepaFlash柱)来纯化所述物质，得到呈黄色胶状的标题化合物(180mg，92％)。MS-ESI(m/z)C29H30N3O[M+H]+:计算值436.2.实测值436。
步骤6：3-(1-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003521
向N-(3-(1-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,1-二苯基甲亚胺(180mg，413.26μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加1M HCl(1.24mL)且在20℃下搅拌混合物10分钟。反应混合物接着用NaHCO3饱和水溶液碱化至pH＝7，用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝1/1，Rf＝0.24)纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(86mg，60％。MS-ESI(m/z)C16H22N3O[M+H]+:计算值272.2.实测值272.4。
步骤7：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003522
向5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(55.83mg，316.93μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(91.13mg，475.39μmol)及3-(1-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(86mg，316.93μmol)且在20℃下搅拌混合物2小时。接着浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(5mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(117mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/zC25H28N5O2[M+H]+:)计算值430.2.实测值430.4.
步骤8：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003523
向5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(60mg，139.69μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。在20℃下搅拌混合物12小时且接着浓缩。通过制备型HPLC、使用方法BA纯化残余物，得到呈淡黄色固体状、TFA盐形式的标题化合物(21.01mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(br s,1H)10.63(s,1H)8.89(s,1H)8.31(d,J＝1Hz,1H)7.61(dd,J＝9,2Hz,1H)7.45(d,J＝9Hz,1H)2.56(s,3H)2.45(s,3H)1.55(s,3H)1.10-1.14(m,2H)0.79-0.83(m,2H)。MS-ESI(m/z)C20H20N5O[M+H]+:计算值346.2。实测值346.2。
实例269：5-氰基-N-(3-(1-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003531
步骤1：3-碘-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003532
向5-硝基-1H-吲唑(10g，61.30mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加KOH(10.32g，183.90mmol)且在20℃下搅拌混合物5分钟。接着添加I2(31.12g，122.60mmol)且在20℃下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用Na2SO3饱和水溶液(100mL)淬灭，接着过滤且固体用石油醚(100mL)洗涤且干燥，得到呈橙色固体状的标题化合物(15g，85％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H5IN3O2[M+H]+:计算值289.9.实测值289.9。
步骤2：3-碘-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003533
向3-碘-5-硝基-1H-吲唑(15g，51.90mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加NaH(4.15g，103.80mmol，60％纯度)且在0℃下搅拌反应混合物0.5小时。接着添加SEM-Cl(12.98g，77.85mmol，13.78mL)且在20℃下搅拌混合物12小时。将反应混合物倾入水(100mL)中且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10g，46％)。MS-ESI(m/z)C13H19IN3O3Si[M+H]+:计算值420.0.实测值420.0。
步骤3：3-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003541
3-碘-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2g，4.77mmol)、丁基(1-乙氧基乙烯基)-λ2-锡烷--辛烷(1/1)(3.45g，9.54mmol，3.22mL)及Pd(PPh3)2Cl2(334.80mg，477.00μmol)于二噁烷(20mL)中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物4小时。浓缩反应混合物且使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.7g，95％)。MS-ESI(m/z)C17H26N3O4Si[M+H]+:计算值364.2.实测值364.1。
步骤4：1-(5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0003528360990003542
向3-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.7g，4.68mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加HCl(1M，46.77mL)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。将反应混合物倾入水(10mL)中。用EtOAc(15mL×3)萃取水相。合并的有机相用盐水(15mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。使用0-20％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈粉红色固体状的标题化合物(1g，64％)。MS-ESI(m/z)C15H22N3O4Si[M+H]+:计算值336.1.实测值336.1。
步骤5：1-(5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0003528360990003543
向1-(5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙-1-酮(1g，2.98mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(338.36mg，8.94mmol)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。将反应混合物倾入水(10mL)中且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(700mg，70％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C15H24N3O4Si[M+H]+:计算值338.2.实测值338.2。
步骤6：3-(1-甲氧基乙基)-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003551
在0℃下，向1-(5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙-1-醇(700mg，2.07mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加60％NaH于矿物油中的分散液(165.94mg，4.15mmol)，且在0℃下搅拌反应混合物0.5小时。接着添加MeI(588.88mg，4.15mmol，258.28uL)且在20℃下搅拌混合物12小时。将反应混合物倾入水(10mL)中且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(670mg，92％)。MS-ESI(m/z)C16H26N3O4Si[M+H]+:计算值352.2.实测值352.0。
步骤7：3-(1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003552
在20℃下，向3-(1-甲氧基乙基)-5-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(670mg，1.91mmol)于EtOH(10mL)及H2O(2.5mL)中的溶液中添加Fe(532.28mg，9.53mmol)及NH4Cl(509.84mg，9.53mmol)。接着在80℃下搅拌反应混合物2小时。过滤混合物且将滤液倾入水(5mL)中且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(660mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C16H28N3O2Si[M+H]+:计算值322.2.实测值322.2。
步骤8：5-氰基-N-(3-(1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003561
向3-(1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺(660mg，2.05mmol)及5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(361.67mg，2.05mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加EDCI(787.11mg，4.11mmol)且在20℃下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物且残余物用水(10mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(740mg，75％)。MS-ESI(m/z)C25H34N5O3Si[M+H]+:计算值480.2.实测值480.3。
步骤9：5-氰基-N-(3-(1-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003562
在20℃下，向5-氰基-N-(3-(1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(300mg，625.46μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加12M HCl(521.22uL)且在60℃下搅拌混合物12小时。反应混合物用H2O(10mL)稀释且用NaHCO3饱和水溶液调节至pH＝8。混合物接着用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-50％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到纯度不足的物质。接着通过制备型HPLC、使用方法BB进一步纯化所述物质，得到呈白色固体状的标题化合物(74.99mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),10.63(s,1H),8.87(s,1H),8.35(s,1H),7.64(dd,J＝1.9,8.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(q,J＝6.5Hz,1H),3.16(s,3H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C19H20N5O2[M+H]+:计算值350.2。实测值350.2。
实例270：6-氯-5-氰基-N-(3-异丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003571
步骤1：3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003572
向3-溴-5-硝基-1H-吲唑(2.42g，10mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(4.15g，30mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.92mL，20mmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。添加H2O且过滤所形成的固体且用水洗涤且干燥。固体用Et2O湿磨且干燥，得到呈灰白色固体状的3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-硝基吲唑(3.57g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.08(d,J＝9.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.67(s,2H),3.71(s,3H)。MS-ESI(m/z)C15H13BrN3O3[M+H]+:计算值362.0/364.0。实测值362.0/364.0。
步骤2：1-(4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003573
向3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-1H-吲唑(1.09g，3mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.5g，3mmol)于THF(12.5mL)及H2O(2.5mL)中的溶液中添加K2CO3(1.24g，9mmol)且混合物用N2吹扫5分钟。添加Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.150mmol)且在N2下、在90℃下搅拌反应物24小时。添加H2O且用EtOAc萃取混合物(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到棕色残余物，使用0-30％MeOH/EtOAc梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(969.9mg，99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),8.25(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.96(dd,J＝9.2,0.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.89-5.82(m,1H),5.67(s,2H),5.50(p,J＝1.3Hz,1H),3.70(s,3H),2.28-2.24(m,3H)。MS-ESI(m/z)C18H18N3O3[M+H]+:计算值324.1。实测值324.2。
步骤3：3-异丙基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003581
向1-(4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑(969.9mg，3mmol)于EtOH(30mL)中的悬浮液中添加10％Pd/C(319.21mg，0.300mmol)且混合物在6巴下氢化4小时。使用MeOH洗涤滤筒且使用NH3/MeOH洗出所需产物、通过强阳离子交换(SCX)来纯化混合物。在减压下蒸发MeOH，得到呈深色固体状的标题化合物(68mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.73(s,2H),3.69(s,3H),3.19(hept,J＝7.0Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C18H22N3O[M+H]+:计算值296.2。实测值296.2。
步骤4：3-异丙基-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003582
3-异丙基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-5-胺(690.0mg，2.34mmol)于三氟乙酸(20mL)中的溶液在75℃下加热15小时。分析指示反应不完全。随后将体积浓缩至约10mL且在微波反应器中照射溶液(1小时，90℃，极高吸收，3轮)。蒸发溶剂且将残余物溶解于MeOH中。添加K2CO3且在50℃下搅拌混合物24小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于H2O中，且将所形成的沉淀物过滤且干燥。使用50-100％EtOAc/环己烷、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈米色固体状的标题化合物(300mg，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),7.15(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),6.77(d,J＝1.9Hz,1H),6.73(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.68(s,2H),3.19(hept,J＝6.9Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C10H13N3O[M+H]+:计算值176.1。实测值176.0。
步骤5：6-氯-5-氰基-N-(3-异丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003583
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-异丙基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(43mg，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.66(s,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),3.34(h,J＝7.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.39(s,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,6H。MS-ESI(m/z)C19H19ClN5O[M+H]+:计算值368.1/370.1。实测值368.1/370.1。
实例271：6-氯-5-氰基-N-(3-乙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003591
步骤1：3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003592
向3-溴-5-硝基-1H-吲唑(2.42g，10mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(4.15g，30mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.92mL，20mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。添加H2O且过滤所形成的固体，用H2O洗涤且干燥。固体用Et2O湿磨且干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.57g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.08(d,J＝9.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.67(s,2H),3.71(s,3H)。MS-ESI(m/z)C15H13BrN3O3[M+H]+:计算值362.0/364.0。实测值362.0/364.0。
步骤2：1-(4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003593
向3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-1H-吲唑(1.09g，3mmol)及2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.51mL，3mmol)于THF(12.5mL)/H2O(2.5mL)中的溶液中添加K2CO3(1.24g，9mmol)且混合物用N2吹扫5分钟。添加Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.150mmol)且在N2下、在90℃下搅拌反应物24小时。添加H2O且用EtOAc萃取混合物(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩。使用0-30％MeOH/EtOAc梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(794mg，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),8.25(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.96(dd,J＝9.3,0.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(dd,J＝17.9,11.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.20(dd,J＝17.9,1.1Hz,1H),5.65(s,2H),5.60(dd,J＝11.4,1.1Hz,1H),3.70(s,3H).MS-ESI(m/z)C17H16N3O3[M+H]+:计算值310.1。实测值310.1。
步骤3：3-乙基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003601
向1-(4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(794.0mg，2.57mmol)于MeOH(25.67mL)中的悬浮液中添加10％Pd/C(273.17mg，0.260mmol)且混合物在6巴下氢化1小时。催化剂经由硅藻土过滤移除且使用MeOH洗涤滤筒且使用NH3/MeOH洗出所需产物，通过强阳离子交换(SCX)来纯化滤液。在减压下蒸发MeOH，得到呈红色油状物的标题化合物(658mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),5.34(s,2H),4.74(s,2H),3.69(s,3H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C17H20N3O[M+H]+:计算值282.2。实测值282.2。
步骤4：3-乙基-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003602
在微波反应器中照射3-乙基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-5-胺(658.0mg，2.34mmol)于三氟乙酸(10mL)中的溶液(1小时，90℃)，接着用MeOH稀释混合物。添加K2CO3且在65℃下加热悬浮液15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于H2O中且用EtOAc萃取(2次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到固体。添加MeOH，形成悬浮液且滤除固体。浓缩MeOH层且使用MeOH洗涤滤筒且使用NH3/MeOH洗出所需产物，通过强阳离子交换(SCX)来纯化残余物。在减压下蒸发MeOH，得到呈红色固体状的标题化合物(337mg，89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),7.15(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.72-6.70(m,1H),4.68(s,2H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C9H12N3[M+H]+:计算值162.1。实测值161.9。
步骤5：6-氯-5-氰基-N-(3-乙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003611
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-乙基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(31.4mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.67(s,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.39(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C18H17ClN5O[M+H]+:计算值354.1/356.1。实测值354.1/356.1。
实例272：5-氰基-3-甲基-N-(3-(哒嗪-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003612
使用哒嗪-4-基硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.1mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(s,1H),10.83(s,1H),9.82(dd,J＝2.4,1.3Hz,1H),9.34(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),9.01(d,J＝1.9Hz,1H),8.74(d,J＝1.7Hz,1H),8.42(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.14(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H14N7O[M+H]+:计算值356.1。实测值356.3。
实例273：5-氰基-3-甲基-N-(3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003621
使用(6-甲基哒嗪-4-基)硼酸替代异噁唑-4-硼酸且使用5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺替代5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，如针对5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(26mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),10.82(s,1H),9.65(d,J＝2.1Hz,1H),9.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),2.74(s,3H),2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C20H16N7O[M+H]+:计算值370.1。实测值370.3。
实例274：3-氰基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003622
将2-溴-3-氰基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(40.0mg，0.080mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(20.72mg，0.120mmol)溶解于1,4-二噁烷(1mL)中。接着添加K2CO3(34.09mg，0.250mmol)且混合物用N2除气5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(9.5mg，0.010mmol)且在N2下、在100℃下搅拌混合物6小时。接着添加4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(20.72mg，0.120mmol)、KOAc(16.14mg，0.160mmol)及水(0.250mL)且在N2下搅拌混合物5分钟。接着添加Pd(amphos)Cl2(5.84mg，0.010mmol)且在100℃下、在微波照射下搅拌混合物30分钟。将反应混合物分配于水与EtOAc之间。分离各相且用EtOAc萃取水层(2次)。合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-80％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化所述物质。使用方法DC、通过制备型HPLC进一步纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H)10.36(s,1H)8.12(s,1H)7.98(dd,J＝7.70,1.32Hz,1H)7.86(dd,J＝7.70,1.10Hz,1H)7.62(t,J＝7.81Hz,1H)7.43(d,J＝1.10Hz,2H)5.36(t,J＝1.54Hz,1H)5.05(s,1H)2.47(s,3H)2.13(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H17N4O[M+H]+:计算值317.1。实测值317.3。
实例275：3-氯-5-氰基-4,6-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003631
步骤1：2,5-二氯-3-氰基-4,6-二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990003632
向2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(2.01g，10mmol)于三氟乙酸(50mL)中的溶液中添加过氧化氢(3.06mL，30mmol)且在75℃下搅拌混合物1小时。浓缩反应物，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.17g，99％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C8H7Cl2N2O[M+H]+:计算值219.0.实测值219.0。
步骤2：2,5-二氯-6-(羟基甲基)-4-甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990003633
向2,5-二氯-3-氰基-4,6-二甲基吡啶1-氧化物(2.17g，10mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(4.17mL，30mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于MeOH中。添加K2CO3(3g)且在25℃下搅拌悬浮液1小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于H2O中且用DCM(3次)萃取，使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到黄色固体(1.9g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.60(t,J＝6.3Hz,1H),4.66(d,J＝6.3Hz,2H),2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H7Cl2N2O[M+H]+:计算值217.0/219.0。实测值219.0。
步骤3：5-氯-6-(羟基甲基)-2,4-二甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990003634
向2,5-二氯-6-(羟基甲基)-4-甲基烟碱腈(868.2mg，4mmol)、三甲基硼氧杂环己烷(0.56mL，4mmol)及K2CO3(552.84mg，4mmol)于1,4-二噁烷(27mL)/H2O(13mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(462.22mg，0.400mmol)且在N2下、在90℃下搅拌混合物15小时。混合物用H2O稀释且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩。使用12-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.35(t,J＝5.9Hz,1H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),2.66(s,3H),2.54(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H10ClN2O[M+H]+:计算值197.0/199.0。实测值199.0。
步骤4：3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990003641
向5-氯-6-(羟基甲基)-2,4-二甲基烟碱腈(120.0mg，0.610mmol)于丙酮(5mL)中的溶液中添加KMnO4(144.66mg，0.920mmol)于水(1mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物4小时。过滤所形成的固体且用丙酮及水洗涤。浓缩滤液以移除丙酮且所得水层用EtOAc洗涤。通过添加浓HCl将水酸化且接着用EtOAc(3次)萃取。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(98mg，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),2.66(s,3H),2.57(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H8ClN2O2[M+H]+:计算值211.0/213.0。实测值212.9。
步骤5：3-氯-5-氰基-4,6-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003642
使用3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(53mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),10.74(s,1H),8.17(s,1H),7.46(s,2H),2.73(s,3H),2.63(s,3H),2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H15ClN5O[M+H]+:计算值340.1/342.1。实测值340.1/342.1。
实例276：5-氰基-N-(3-(亚环丁基甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003643
步骤1：2-(亚环丁基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0003528360990003651
在N2氛围下，在-30℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(1.21g，8.56mmol，1.45mL)于15mL无水THF中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，3.42mL)且在-30℃下搅拌混合物0.5小时。接着使反应物冷却至78℃且逐滴添加双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲烷(1.91g，7.13mmol)于15mL无水THF中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物0.5小时且逐滴添加环丁酮(500mg，7.13mmol，533.05uL)于14mL无水THF中的溶液。接着使反应混合物升温至20℃且再搅拌12小时。在0℃下将反应混合物缓慢倾入20mL NH4Cl饱和水溶液中且在搅拌1小时之后，溶液用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.2g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：5-氰基-N-(3-(亚环丁基甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003652
向N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(100mg，270.12μmol)、2-(亚环丁基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314.55mg，1.62mmol)、AcOK(79.53mg，810.37μmol)及Pd(Amphos)Cl2(19.13mg，27.01μmol)于4mLEtOH及0.8mL H2O中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)。接着在N2氛围下、在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且用5mL H2O稀释且用EtOAc(5mL×4)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩滤液，得到残余物。残余物用1mL MeCN及1mL DMF稀释。接着过滤混合物且真空干燥固体，得到呈灰色固体的标题化合物(16.14mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.64(s,1H),8.88(s,1H),8.30(s,1H),7.54-7.59(m,1H),7.45-7.50(m,1H),6.39(t,J＝2.32Hz,1H),3.07(br t,J＝7.89Hz,2H),2.88-2.93(m,2H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),2.06(quin,J＝7.82Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C21H20N5O[M+H]+:计算值358.2。实测值358.1。
实例277：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003661
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(100mg，270.12μmol)、(2-N-吗啉基-4-吡啶基)硼酸(84.29mg，405.18μmol)、Pd(Amphos)Cl2(19.13mg，27.01μmol)及AcOK(79.53mg，810.37μmol)于2mL EtOH及0.4mL H2O中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)。混合物在90℃下、在N2氛围下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩且通过制备型HPLC、使用方法CO纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(13.41mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(br s,1H),10.82(s,1H),8.91(s,1H),8.72(s,1H),8.25(d,1H,J＝5.7Hz),7.78(dd,1H,J＝1.7,9.0Hz),7.68(d,1H,J＝9.0Hz),7.49(br s,1H),7.38(br d,1H,J＝5.3Hz),3.7-3.8(m,4H),3.63(br s,4H),2.56(s,3H),2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C25H24N7O2(M+H)+:计算值454.2。实测值454.2。
实例278：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003662
步骤1：4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉
Figure BDA0003528360990003663
在20℃下，向4-溴-2-氟吡啶(2g，11.36mmol)于10mL DMF中的溶液中添加吗啉(1.19g，13.64mmol)及Cs2CO3(7.41g，22.73mmol)且在100℃下搅拌混合物12小时。反应混合物用40mL H2O稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液且使用0-8％EtOAc/石油醚梯度洗脱剂、通过快速硅胶色谱(ISCO；12g SepaFlash柱)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.13g，75％)。MS-ESI(m/z)C9H12BrN2O[M+H]+:计算值243.0/245.0.实测值243.0/245.0。
步骤2：(2-(N-吗啉基)吡啶-4-基)硼酸
Figure BDA0003528360990003671
4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉(1g，4.11mmol)、双(频哪醇根基)二硼(1.25g，4.94mmol)、AcOK(1.01g，10.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(300.99mg，411.35μmol)于15mL二噁烷中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在80℃下搅拌混合物12小时。过滤混合物，在减压下浓缩滤液，得到呈黑色油状物的标题化合物(0.85g)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C9H14BN2O3[M+H]+:计算值209.1.实测值209.2。
步骤3：3-(2-(N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003672
(2-N-吗啉基吡啶-4-基)硼酸(235.45mg，1.13mmol)、3-溴-1H-吲唑-5-胺(200mg，943.19μmol)、Pd(Amphos)Cl2(66.78mg，94.32μmol)、AcOK(277.69mg，2.83mmol)于2mLEtOH及0.5mL H2O中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)，且接着在100℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。反应混合物用30mL H2O稀释且用EtOAc(40mL×5)萃取，合并的有机层经固体Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩滤液，得到残余物。残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝1/3，P1 Rf＝0.15)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(58mg，21％)。MS-ESI(m/z)C16H18N5O[M+H]+:计算值296.1.实测值296.1。
步骤4：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003673
向3-(2-N-吗啉基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(53mg，179.46μmol)于3mL DCM中的溶液中添加6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(31.50mg，149.55μmol)、Et3N(45.40mg，448.64μmol)及T3P(50wt％于EtOAc中，123.71mg，194.41μmol，115.62uL)。在15℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法AP纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(16.48mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H)10.82(s,1H)8.62(s,1H)8.29(d,J＝5Hz,1H)7.70-7.77(m,1H)7.62-7.68(m,1H)7.30(s,1H)7.25(d,J＝5Hz,1H)3.69-3.79(m,4H)3.49-3.59(m,4H)2.60(s,3H)2.40(s,3H)。MS-(ESI)(m/z)C25H23ClN7O2(M+H)+:计算值488.2/490.2。实测值488.2/490.2。
实例279：5-氰基-N-(3-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003681
步骤1：(2-乙基吡啶-4-基)硼酸
Figure BDA0003528360990003682
在20℃下，向4-溴-2-乙基-吡啶(70mg，376.25μmol)于1mL二噁烷中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(114.65mg，451.49μmol)、AcOK(111.15mg，1.13mmol)及Pd(dppf)Cl2(12.39mg，16.93μmol)。混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在80℃下、在N2氛围下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈黑色固体状的标题化合物(50mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H11BNO2[M+H]+:计算值152.1.实测值152.1。
步骤2：5-氰基-N-(3-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003683
(2-乙基-4-吡啶基)硼酸(50mg，331.19μmol)、N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(122.61mg，331.19μmol)、AcOK(97.51mg，993.57μmol)及Pd(Amphos)Cl2(23.45mg，33.12μmol，23.45uL)于2mL EtOH及0.5mL H2O中的混合物用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且用20mL EtOAc稀释。过滤混合物，浓缩滤液且通过制备型HPLC、使用方法CP纯化，得到呈白色固体状、TFA盐形式的标题化合物(25.14mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.06(br s,1H),10.87(s,1H),8.91(s,1H),8.81(d,J＝6.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.24(s,1H),8.17(br d,J＝5.5Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.77-7.72(m,1H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H),MS-ESI(m/z)C23H21N6O[M+H]+:计算值397.2。实测值397.2。
实例280：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003691
步骤1：(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸
Figure BDA0003528360990003692
3-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(70mg，372.30μmol)、KOAc(109.61mg，1.12mmol)、双(频哪醇根基)二硼(141.81mg，558.45μmol)及Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(15.20mg，18.61μmol)于2mL二噁烷中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈黑色固体状的标题化合物(60mg)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C6H9BNO3[M+H]+:计算值154.1.实测值154.1。
步骤2：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003693
(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸(60mg，392.30μmol)、5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(181.86mg，435.89μmol)、Pd(Amphos)Cl2(30.86mg，43.59μmol，30.86uL)及AcOK(128.34mg，1.31mmol)于2mL EtOH及0.5mL H2O中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且通过制备型HPLC、使用方法CQ纯化。通过制备型HPLC、使用方法CR进一步纯化所述物质，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6.38mg，4％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.72(s,1H),8.25(s,1H),7.90(br d,J＝6.8Hz,1H),7.77(br d,J＝5.7Hz,1H),7.71(br d,J＝8.3Hz,1H),7.55(br d,J＝8.9Hz,1H),6.51(br t,J＝6.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.61(s,3H),2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C22H19N6O2[M+H]+:计算值399.2。实测值399.1。
实例281：(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003701
步骤1：(E)-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)硼酸
Figure BDA0003528360990003702
4-溴吡啶(0.5g，3.16mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(536.14mg，3.48mmol，590.46uL)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(91.82mg，316.46μmol)、DIPEA(818.02mg，6.33，1.10mL)及Pd2(dba)3(144.90mg，158.23μmol)于4mL甲苯中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)，接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物3小时。过滤混合物且在真空下浓缩滤液，得到呈黄色油状物的标题化合物(1g)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C7H9BNO2[M+H]+:计算值150.1.实测值150.1。
步骤2：(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003711
5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(100mg，239.69μmol)、(E)-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)硼酸(107.11mg，719.07μmol)、Pd(Amphos)Cl2(16.97mg，23.97μmol，16.97uL)及AcOK(70.57mg，719.07μmol)于2mL EtOH及0.5mL H2O中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)，且接着在N2氛围下、在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂且接着通过制备型HPLC、使用方法CS来纯化，得到呈橙色固体状、TFA盐形式的标题化合物(55.35mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(br s,1H),10.75(s,1H),8.91(s,1H),8.78(br d,J＝6.1Hz,2H),8.67(s,1H),8.26-8.21(m,3H),7.72-7.67(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.58(d,J＝16.4Hz,1H),2.57(s,3H),2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C23H19N6O[M+H]+:计算值395.2。实测值395.0。
实例282：(E)-6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003712
步骤1：(E)-3-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003713
在N2氛围下，在15℃下，向3-溴-1H-吲唑-5-胺(150mg，707.39μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-[(E)-丙-1-烯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(136.70mg，813.50μmol)于6mL EtOH及1.5mL H2O中的溶液中添加AcOK(208.27mg，2.12mmol)及Pd(Amphos)Cl2(50.09mg，70.74μmol)。接着在N2氛围下、在80℃下搅拌反应混合物12小时。浓缩反应混合物且残余物用20mLH2O稀释且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/EtOAc＝0:1，Rf＝0.43)纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(75mg，13％)。MS-(ESI)(m/z)C10H12N3[M+H]+:计算值174.1.实测值174.1。
步骤2：(E)-6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003721
向6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-吡啶-2-甲酸(55mg，261.14μmol)及(E)-3-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-胺(49.76mg，287.25μmol)于10mL无水CH2Cl2中的溶液中添加Et3N(79.27mg，783.41μmol)且在20℃下搅拌反应混合物0.5小时。接着添加T3P(50wt％于EtOAc中，249.27mg，391.71μmol，232.96uL)且在20℃下搅拌反应混合物12小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型HPLC、使用方法CT纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(24.38mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(br s,1H),10.71(br s,1H),8.42(s,1H),7.68-7.56(m,1H),7.51(br d,J＝8.8Hz,1H),6.72(br d,J＝16.0Hz,1H),6.50(br dd,J＝6.5,15.9Hz,1H),2.59(s,3H),2.39(s,3H),1.95(br d,J＝6.1Hz,3H)。MS-(ESI)(m/z)C19H17ClN5O(M+H)+:计算值366.1。实测值366.0。
实例283：3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003722
步骤1：2,5-二氯-3-氰基-4,6-二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990003723
向2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(2.01g，10mmol)于三氟乙酸(50mL)中的溶液中添加过氧化氢(3.06mL，30mmol)且在75℃下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.17g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.62(s,3H),2.53(s,3H)。MS-(ESI)(m/z)C8H7Cl2N2O(M+H)+:计算值217.0/219.0。实测值217.0/219.0
步骤2：2,5-二氯-6-(羟基甲基)-4-甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990003731
向2,5-二氯-3-氰基-4,6-二甲基吡啶1-氧化物(2.17g，10mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(4.17mL，30mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。接着蒸发溶剂且将残余物溶解于MeOH中。添加K2CO3(3g)且在25℃下搅拌悬浮液1小时。蒸发溶剂，得到残余物，将其溶解于水中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.9g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.60(t,J＝6.3Hz,1H),4.66(d,J＝6.3Hz,2H),2.58(s,3H)。MS-(ESI)(m/z)C8H7Cl2N2O(M+H)+:计算值217.0/219.0。实测值217.0/219.0。
步骤3：5-氯-6-(羟基甲基)-2,4-二甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990003732
向2,5-二氯-6-(羟基甲基)-4-甲基烟碱腈(868.2mg，4mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(0.56mL，4mmol)及碳酸钾(552.84mg，4mmol)于1,4-二噁烷(27mL)及H2O(13mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(462.22mg，0.400mmol)且在N2下、在90℃下搅拌混合物15小时。混合物用水稀释且用DCM萃取(3次)，使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到深色残余物，使用50-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.35(t,J＝5.9Hz,1H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),2.66(s,3H),2.54(s,3H)。MS-(ESI)(m/z)C9H10ClN2O(M+H)+:计算值197.0/199.0。实测值197.0/199.0。
步骤4：3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990003733
向5-氯-6-(羟基甲基)-2,4-二甲基吡啶-3-甲腈(120.0mg，0.610mmol)于丙酮(5mL)中的溶液中添加高锰酸钾(144.66mg，0.920mmol)于H2O(1mL)中的溶液中且在25℃下搅拌混合物4小时。所形成的固体通过过滤移除且用丙酮及H2O洗涤。浓缩滤液且所得水性混合物用EtOAc洗涤且接着通过添加浓HCl酸化且接着用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈灰白色固体状的标题化合物(98mg，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),2.66(s,3H),2.57(s,3H)。MS-(ESI)(m/z)C9H8ClN2O2(M+H)+:计算值211.0/213.0。实测值210.9/212.9。
步骤5：3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003741
向3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸(43.0mg，0.200mmol)、3-环丙基-1H-吲唑-5-胺(35.36mg，0.200mmol)及Et3N(28.46uL，0.200mmol)于MeCN(2.389mL)中的混合物中添加HATU(77.63mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌反应物24小时。添加水且形成的固体通过过滤收集且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.73(s,1H),8.24(s,1H),7.48(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),2.73(s,3H),2.63(s,3H),2.21(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.06-0.86(m,4H)。MS-(ESI)(m/z)C19H17ClN5O(M+H)+:计算值:366.0/368.1。实测值366.1/368.2。
实例284：5-氰基-N-(3-乙基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003742
步骤1：6-羟基-5-甲基-2-氧代基-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990003743
向4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代基丁酸甲酯(3.96g，20mmol)及2-氰基乙酰胺(1.68g，20mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加Et3N(3.07mL，22mmol)且在100℃下搅拌反应物16小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于Et2O中，接着倾析。浓缩所得油状物，得到呈棕色固体状的标题化合物(3.2g，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.94(bs,1H),1.87(q,J＝3.1Hz,3H)；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-57.47(t,J＝3.4Hz)。MS-(ESI)(m/z)C8H6F3N2O2(M+H)+:计算值219.0。实测值219.0。
步骤2：2,6-二氯-5-甲基-4-(三氟甲基)烟碱腈
Figure BDA0003528360990003751
向6-羟基-5-甲基-2-氧代基-4-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-甲腈(3.2g，14.67mmol)于POCl3(20.0mL，213.92mmol)中的溶液中添加氯化四乙铵(2.43g，14.67mmol)且在100℃下搅拌混合物48小时。蒸发溶剂，得到残余物，将其溶解于水中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发成黑色油状物，使用0-50％DCM/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.15g，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.51(s,3H)；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-58.07(q,J＝2.2Hz)。MS-(ESI)(m/z)C8H4Cl2F3N2(M+H)+:计算值255.0/257.0。实测值255.0/257.0。
步骤3：2-氯-6-(呋喃-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)烟碱腈
Figure BDA0003528360990003752
2,6-二氯-5-甲基-4-(三氟甲基)烟碱腈(1.15g，4.51mmol)、2-呋喃基硼酸(504.56mg，4.51mmol)、K2CO3(1.56g，11.27mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(260.55mg，0.230mmol)于1,4-二噁烷(7.516mL)及H2O(7.516mL)中的混合物在100℃下加热3小时。蒸发有机溶剂且所得混合物用H2O稀释且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到紫色残余物，使用0-15％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(432mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.45(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H),6.83(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),2.64(q,J＝2.1Hz,3H)；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-57.34(q,J＝2.0Hz)。MS-(ESI)(m/z)C12H7ClF3N2O(M+H)+:计算值287.0/289.0。实测值287.0/289.0。
步骤4：6-(呋喃-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003528360990003753
向2-氯-6-(呋喃-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(432.0mg，1.51mmol)于乙酸(0.200mL)及H2O(1.8mL)中的混合物中添加锌(197.07mg，3.01mmol)且在95℃下搅拌悬浮液3小时。用DCM萃取混合物(3次)且使合并的有机层通过相分离器。浓缩残余物且使用2-20％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(132mg，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),6.76(d,J＝3.4Hz,1H),6.63(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.32(q,J＝8.1Hz,1H),1.94(s,3H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-72.54(d,J＝7.9Hz)。MS-(ESI)(m/z)C12H10F3N2O(M+H)+:计算值255.1 实测值255.1。
步骤5：5-氰基-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990003761
向6-(呋喃-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲腈(120.0mg，0.470mmol)于丙酮(3.54mL)/H2O(1.18mL)中的溶液中添加K2CO3(130.48mg，0.940mmol)及KMnO4(447.59mg，2.83mmol)且在50℃下搅拌混合物2小时。通过添加甲酸淬灭反应且所形成的固体通过过滤移除。在减压下浓缩滤液以移除挥发性有机物，且剩余水溶液通过添加浓HCl酸化且接着用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层经Na2SO4干燥，通过相分离器且蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(98mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.44(s,1H),9.15(s,1H),2.50(s,3H)；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-58.10。MS-(ESI)(m/z)C9H6F3N2O2(M+H)+:计算值231.0 实测值231.0。
步骤6：5-氰基-N-(3-乙基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003762
使用5-氰基-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-乙基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈米色固体状的标题化合物(24.3mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.78(s,1H),9.40-9.11(m,1H),8.24-8.21(m,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),2.65-2.56(m,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-57.97(q,J＝2.3Hz)。MS-ESI(m/z)C18H15F3N5O[M+H]+:计算值374.1。实测值374.2
实例285：5-氰基-N-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003771
使用5-氰基-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲氧基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(16.2mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),10.80(s,1H),9.43-9.09(m,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.58(q,J＝1.8Hz,5H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-57.98(q,J＝2.2Hz)。MS-ESI(m/z)C17H13F3N5O2[M+H]+:计算值376.1。实测值376.1。
实例286：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003772
使用5-氰基-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),10.79(s,1H),9.26(s,1H),8.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),2.59(q,J＝2.3Hz,3H),2.22(tt,J＝8.2,5.0Hz,1H),1.01-0.90(m,4H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-57.97(q,J＝2.3Hz)。MS-ESI(m/z)C19H15F3N5O[M+H]+:计算值386.1。实测值386.2。
实例287：5-氰基-N-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3,4,6-三甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003773
使用5-氰基-3,4,6-三甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲氧基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(67.8mg，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),10.57(s,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.70(s,3H),2.52(s,3H),2.36(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H18N5O2[M+H]+:计算值336.1。实测值336.1。
实例288：5-氰基-3-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003781
步骤1：5-氰基-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990003782
在冰水中冷却5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(500.0mg，2.84mmol)及三氟甲烷亚磺酸锌(1881.82mg，5.68mmol)于DMSO(8mL)中的溶液。剧烈搅拌混合物，同时添加70％氢过氧化叔丁基于H2O中的溶液(1.18mL，8.51mmol)。使溶液达到室温且接着在50℃下升温2小时且接着在室温下隔夜。向混合物中添加另外2eq.的三氟甲烷亚磺酸锌及3eq的氢过氧化叔丁基且在50℃下搅拌反应物另外2小时。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)，合并的有机相用NaHCO3饱和水溶液(1次)及H2O(1次)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干，得到残余物。使用0-30％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶色谱纯化残余物，得到2种区位异构体1:1比率的混合物：5-氰基-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯及5-氰基-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(150mg，22％)。使用方法CU分离异构体，得到呈白色固体状的标题化合物(43.6mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H)3.95(s,3H)2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H8F3N2O2[M+H]+:计算值245.1。实测值245.0。
步骤2：5-氰基-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990003783
向5-氰基-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(35.0mg，0.140mmol)于MeOH(3.5mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(0.14mL，0.140mmol)且在室温下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物(41mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H)2.32(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H6F3N2O2[M+H]+:计算值231.0。实测值231.0。
步骤3：5-氰基-3-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003791
使用5-氰基-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(24.9mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(br.s.,1H)10.82(s,1H)8.78(s,1H)8.59(s,1H)8.54(d,J＝1.10Hz,1H)7.72(d,J＝1.98Hz,1H)7.64-7.68(m,2H)2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C19H12F3N6O2[M+H]+:计算值413.1。实测值413.1。
实例289：5-氰基-3-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003792
使用5-氰基-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.9mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(br.s.,1H)10.99(br.s.,1H)9.28(s,1H)8.59-8.61(m,1H)8.56(d,J＝1.10Hz,1H)8.54(s,1H)7.69-7.75(m,1H)7.63-7.68(m,2H)2.59-2.64(m,3H)。MS-ESI(m/z)C19H12F3N6O2[M+H]+:计算值413.1。实测值413.1。
实例290：6-氯-5-氰基-N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003793
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用5-氨基-1H-吲唑-3-甲腈替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(37mg，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.37(bs,1H)10.97(s,1H)8.44(d,J＝1.32Hz,1H)7.76-7.82(m,1H)7.70(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)2.61(s,3H)2.40(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H12ClN6O[M+H]+:计算值351.1。实测值351.0。
实例291：6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003801
步骤1：3-(二氟甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003802
在0℃下将DAST(2.71mL，20.53mmol)添加至1H-吲唑-3-甲醛(1.5g，10.26mmol)于DCM(6mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物5小时。将反应物冷却至0℃且接着小心地用NaHCO3饱和水溶液淬灭。混合物用EtOAc(3×100mL)萃取且合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到残余物。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈米色固体状的标题化合物(710mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.14(m,3H)。MS-ESI(m/z)C8H7F2N2[M+H]+:计算值169.1。实测值168.9。
步骤2：3-(二氟甲基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003803
在0℃下，向3-(二氟甲基)-1H-吲唑(709.0mg，4.22mmol)于硫酸(3.0mL，56.28mmol)中的搅拌溶液中添加硝酸(1.0mL，22.38mmol)且在0℃下搅拌混合物30分钟。混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2次)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-30％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈米色固体状的标题化合物(517mg，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.26(s,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(t,J＝53.6Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C8H6F2N3O2[M+H]+:计算值214.0。实测值214.0。
步骤3：3-(二氟甲基)-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003811
向3-(二氟甲基)-5-硝基-1H-吲唑(300.0mg，1.41mmol)及3,4-二氢-2H-哌喃(0.18mL，2.11mmol)于甲苯(4mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(53.55mg，0.280mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时且接着在60℃下搅拌30分钟。使反应混合物分配于水(100mL)与EtOAc(100mL)之间，分离各相，水层用EtOAc(2×100mL)萃取且合并的有机相用盐水(1×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-30％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.11(d,J＝9.3Hz,1H),7.55(t,J＝53.5Hz,1H),6.08(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),3.94-3.86(m,1H),3.85-3.76(m,1H),2.43-2.28(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.84-1.70(m,1H),1.66-1.55(m,2H)。MS-ESI(m/z)C13H14F2N3O3[M+H]+:计算值298.1。实测值298.1。
步骤4：3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003812
3-(二氟甲基)-5-硝基-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(190.0mg，0.640mmol)、氯化铵(37.61mg，0.700mmol)及铁(142.79mg，2.56mmol)于4mL EtOH及4mL H2O中的混合物加热至回流维持1.5小时。冷却混合物且经由硅藻土过滤。蒸发滤液，且使所得残余物溶于EtOAc及NaHCO3饱和水溶液中。分离各相且有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(140mg，82％)。MS-ESI(m/z)C13H16F2N3O[M+H]+:计算值268.1.实测值268.1。
步骤5：6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003821
向3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(67.0mg，0.250mmol)及6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸(50.0mg，0.210mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中添加Et3N(0.04mL，0.310mmol)及HATU(79.43mg，0.210mmol)，且所得溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物接着在减压下浓缩且用EtOAc(100mL)及H2O(100mL)萃取。浓缩有机相且残余物用冷却的MeCN/H2O湿磨且接着过滤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(86mg，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.74(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.37(t,J＝53.8Hz,1H),5.99-5.85(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.82-3.72(m,1H),2.59(s,3H),2.39(s,3H),2.38-2.31(m,1H),2.11-1.96(m,2H),1.85-1.69(m,1H),1.67-1.50(m,2H)。MS-ESI(m/z)C22H21ClF2N5O2[M+H]+:计算值460.1。实测值460.1。
步骤6：6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003822
在0℃下，向6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(86.0mg，0.190mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且所得混合物在室温下搅拌3小时。接着在减压下浓缩反应混合物且将残余物溶解于DCM中且用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。分离各层且有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物用冷却的MeCN(1mL)及H2O(3mL)湿磨，过滤且在50℃下、在减压下干燥固体，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(25.9mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),10.83(s,1H),8.42(s,1H),7.72-7.60(m,1H),7.34(t,J＝54.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H13ClF2N5O[M+H]+:计算值376.1。实测值376.1。
实例292：5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003831
步骤1：5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003832
向3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(120.0mg，0.450mmol)及5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(65.0mg，0.360mmol)于MeCN(3mL)中的溶液添加Et3N(0.08mL，0.540mmol)及HATU(137.48mg，0.360mmol)，且所得混合物在室温下搅拌3小时。接着在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，用冷却的MeOH(2mL)湿磨，且接着过滤。干燥固体，得到标题化合物(133mg，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.89(s,1H),8.49(d,2H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.36(t,J＝53.7Hz,1H),5.92(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),3.82-3.69(m,1H),2.55(s,3H),2.45(s,3H),2.44-2.30(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.66-1.54(m,2H)。MS-ESI(m/z)C22H22F2N5O2[M+H]+:计算值426.2。实测值426.1。
步骤2：5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003833
使用6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺替代6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺，如针对6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(32.5mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),10.77(s,1H),8.88(s,1H),8.50-8.44(m,1H),7.69(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.33(t,J＝54.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.44(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H14F2N5O[M+H]+:计算值342.1。实测值342.1。
实例293：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003841
步骤1：5-溴-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003842
向5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吲唑(500.0mg，1.89mmol)及3,4-二氢-2H-哌喃(0.34mL，3.77mmol)于甲苯(4mL)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(71.77mg，0.380mmol)且混合物在室温下搅拌2小时且接着在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物分配于水与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用水洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-20％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化粗物质，得到呈无色油状物的标题化合物(570mg，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H)7.95(d,J＝9.02Hz,1H)7.75(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)6.05(dd,J＝9.46,2.20Hz,1H)3.85-3.96(m,1H)3.72-3.84(m,1H)2.26-2.41(m,1H)1.97-2.09(m,2H)1.69-1.84(m,1H)1.61(dt,J＝8.25,4.24Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C13H13BrF2N2O[M+H]+:计算值349.0/351.0。实测值349.0/350.9。
步骤2：1,1-二苯基-N-(1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)甲亚胺
Figure BDA0003528360990003843
向二苯基甲亚胺(0.05mL，0.300mmol)于甲苯(2.5mL)中的溶液中添加5-溴-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑(70.0mg，0.200mmol)及第三丁醇钠(38.53mg，0.400mmol)，且混合物用N2除气且吹扫(3次)。接着添加外消旋BINAP(37.45mg，0.060mmol)及Pd(dba)2(18.36mg，0.020mmol)且混合物再次用N2除气5分钟。在80℃下搅拌反应混合物隔夜。将反应混合物分配于水与EtOAc之间。分离各相且水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈红色油状物的标题化合物(190mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝9.02Hz,1H)6.96(dd,J＝9.02,1.98Hz,1H)6.76(s,1H)5.83(dd,J＝9.68,2.20Hz,1H)5.24(s,2H)3.88(d,J＝11.22Hz,1H)3.67-3.80(m,1H)2.23-2.40(m,1H)1.91-2.10(m,2H)1.68-1.82(m,1H)1.53-1.63(m,2H)。MS-ESI(m/z)C26H23F3N3O[M+H]+:计算值450.2。实测值450.2。
步骤3：1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003851
将1,1-二苯基-N-(1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)甲亚胺(89.89mg，0.200mmol)溶解于THF(2mL)中且接着添加1M HCl(2.0mL，2mmol)添加且在室温下搅拌混合物1小时。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经无水Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-30％EtOAc梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化所述物质，得到呈无色油状物的标题化合物(43mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝9.02Hz,1H)6.96(dd,J＝9.02,1.98Hz,1H)6.76(s,1H)5.83(dd,J＝9.68,2.20Hz,1H)5.24(s,2H)3.88(d,J＝11.22Hz,1H)3.67-3.80(m,1H)2.23-2.40(m,1H)1.91-2.10(m,2H)1.68-1.82(m,1H)1.53-1.63(m,2H)。MS-ESI(m/z)C13H15F3N3O[M+H]+:计算值268.1。实测值268.1。
步骤4：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003852
向6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(25.0mg，0.120mmol)、1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-胺(40.63mg，0.140mmol)及Et3N(33.09uL，0.240mmol)于MeCN(2.5mL)中的混合物中添加HATU(45.13mg，0.120mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物分配于水与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(81mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H)8.41(s,1H)7.96(d,J＝9.02Hz,1H)7.80(dd,J＝9.24,1.76Hz,1H)6.00(d,J＝7.70Hz,1H)3.84-3.97(m,1H)3.68-3.82(m,1H)2.59(s,3H)2.39(s,3H)2.30-2.38(m,1H)2.00-2.11(m,2H)1.76(br.s.,1H)1.61(d,J＝3.96Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C22H20ClF3N5O2[M+H]+:计算值478.1。实测值478.1。
步骤5：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003861
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺替代6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺，如针对6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(26mg，56％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.02(br.s.,1H)10.90(s,1H)8.40(s,1H)7.74(s,2H)2.60(s,3H)2.40(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H12ClF3N5O[M+H]+:计算值394.0/396.1。实测值394.0/396.0。
实例294：5-氰基-3-异丙基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003862
向5-氰基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酰胺(17.0mg，0.05mmol)于MeOH(2mL)与EtOH(8mL)混合物中的溶液中添加10％Pd/C(1.7mg，0.03mmol)且混合物在室温下氢化3小时。混合物接着经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液。使用0-80％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.4mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.66(s,1H),8.97(d,J＝1.9Hz,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.24(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),3.47(h,J＝6.9Hz,1H),2.48(s,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C18H18N5O[M+H]+:计算值320.1。实测值320.2。
实例295：3-氰基-2-异丙基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003871
使用3-氰基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺替代5-氰基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(丙-1-烯-2-基)，如针对5-氰基-3-异丙基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(3.8mg，25％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(br.s.,1H)10.53(s,1H)8.19(s,1H)7.91(dd,J＝7.70,1.32Hz,1H)7.72(dd,J＝7.59,1.43Hz,1H)7.42-7.55(m,3H)3.46(H2O下存在信号,1H)2.47(s,3H)1.43(d,J＝7.26Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C19H19N4O[M+H]+:计算值319.2。实测值319.3。
实例296：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003872
向6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(35.54mg，0.100mmol)于DMF(12mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾(117.53mg，0.190mmol)。在室温下搅拌反应物隔夜。反应物用NaHSO3饱和水溶液淬灭，接着用NaHCO3饱和水溶液中和，且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤且浓缩。使用2-100％MeCN/H2O(0.1％HCOOH)梯度洗脱剂，通过逆相柱色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.3mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.53-8.50(m,1H),7.77(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),3.33(s,3H),2.59(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H15ClN5O3S[M+H]+:计算值404.1。实测值404.1。
实例297：5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003873
使用5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(39.7mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H)10.62(s,1H)8.88(s,1H)8.24(d,J＝1.32Hz,1H)7.51-7.58(m,1H)7.42-7.48(m,1H)2.56(s,3H)2.48(s,3H)2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H16N5O[M+H]+:计算值306.1。实测值306.3。
实例298：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003881
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(18mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H)10.68(s,1H)8.20(s,1H)7.50-7.56(m,1H)7.41-7.48(m,1H)2.60(s,3H)2.48(s,3H)2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H15ClN5O[M+H]+:计算值340.1。实测值340.2。
实例299：3-氰基-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003882
使用3-氰基-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(22.3mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H)10.52(s,1H)8.20(s,1H)7.79(d,J＝7.92Hz,1H)7.44(d,J＝1.10Hz,2H)7.23-7.30(m,1H)3.98(s,3H)2.48(s,3H)2.38(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H17N4O2[M+H]+:计算值321.1。实测值321.3。
实例300：N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003883
使用5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-溴-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(16.5mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(br.s.,1H)10.80(s,1H)8.89(s,1H)8.24(d,J＝1.32Hz,1H)7.64-7.71(m,1H)7.54-7.63(m,1H)2.56(s,3H)2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H13BrN5O[M+H]+:计算值370.0/372.0。实测值370.3/372.3。
实例301：N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003891
使用6-溴-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸及使用3-氯-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(29.2mg，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(br.s.,1H)10.80(br.s.,1H)8.89(s,1H)8.26-8.34(m,1H)7.63-7.70(m,1H)7.53-7.61(m,1H)2.56(s,3H)2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H13ClN5O[M+H]+:计算值326.1。实测值326.2。
实例302：6-溴-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003892
步骤1：6-溴-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990003893
将6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(20.0mg，0.090mmol)溶解于1mL含33％w/wHBr的乙酸中。在100℃下搅拌反应物10分钟且浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(22mg，98％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.17(br.s.,1H)2.55(s,3H)2.31(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H8BrN2O2[M+H]+:计算值255.0/257.0。实测值255.0/257.0。
步骤2：6-溴-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003901
使用6-溴-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(23mg，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H)10.67(s,1H)8.19(s,1H)7.50-7.56(m,1H)7.44-7.49(m,1H)2.60(s,3H)2.48(s,3H)2.36(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H15BrN5O[M+H]+:计算值384.0/386.0。实测值384.1/386.2。
实例303：6-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003902
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-环丙基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(16.1mg，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H)10.68(s,1H)8.26(d,J＝1.32Hz,1H)7.49-7.59(m,1H)7.40-7.49(m,1H)2.60(s,3H)2.40(s,3H)2.17-2.27(m,1H)0.97-1.03(m,2H)0.91-0.96(m,2H)。MS-ESI(m/z)C19H17ClN5O[M+H]+:计算值366.1/368.0。实测值368.2。
实例304：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003903
使用5-氰基-6-甲氧基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-环丙基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(11.8mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H)10.48(s,1H)8.28(d,J＝1.32Hz,1H)7.55(dd,J＝9.02,1.76Hz,1H)7.44(d,J＝8.58Hz,1H)4.06(s,3H)2.52(DMSO信号下存在峰,3H)2.34(s,3H)2.17-2.26(m,1H)0.89-1.04(m,4H)。MS-ESI(m/z)C20H20N5O2[M+H]+:计算值362.2。实测值362.2。
实例305：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4,6-三甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003911
使用5-氰基-3,4,6-三甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-环丙基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.1mg，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H)10.57(s,1H)8.28(s,1H)7.55(dd,J＝8.91,1.87Hz,1H)7.44(d,J＝8.80Hz,1H)2.71(s,3H)2.54(s,3H)2.39(s,3H)2.12-2.28(m,1H)0.89-1.10(m,4H)。MS-ESI(m/z)C20H20N5O[M+H]+:计算值346.2。实测值346.3。
实例306：4-氯-5-氰基-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺及实例307：6-氯-5-氰基-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003912
步骤1：5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990003913
向5-溴-2-羧基-3-甲基吡啶(6.48g，30mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(12.44g，90mmol)及碘甲烷(3.74mL，60mmol)且在80℃下搅拌混合物1小时。将混合物倾入H2O(150mL)中且搅拌10分钟。所形成的固体通过过滤收集且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(4.8g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.57(m,1H),8.15(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),3.86(s,3H),2.46(d,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C8H9BrNO2[M+H]+:计算值230.0/232.0。实测值229.9/231.9。
步骤2：3-甲基-5-乙烯基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990003921
5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(4.8g，20.86mmol)及三丁基(乙烯基)锡烷(7.32mL，25.04mmol)于1,4-二噁烷(104.32mL)中的溶液中用N2吹扫10分钟。添加双(三苯膦)二氯化钯(II)(1.47g，2.09mmol)且在100℃下搅拌混合物1.5小时。蒸发溶剂且使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(3.496g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(dt,J＝2.1,0.7Hz,1H),6.80(dd,J＝17.7,11.0Hz,1H),6.10(dd,J＝17.7,0.8Hz,1H),5.51(dd,J＝11.0,0.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.46(d,J＝0.6Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C10H12NO2[M+H]+:计算值178.1。实测值178.0。
步骤3：5-甲酰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990003922
向3-甲基-5-乙烯基吡啶甲酸甲酯(3.5g，19.73mmol)于1,4-二噁烷(98.65mL)中的溶液中添加NaIO4(8.48g，39.46mmol)于H2O(98.65mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物10分钟。添加4％四氧化锇水溶液(6.28mL，0.990mmol)且在25℃下搅拌溶液1小时。混合物用H2O稀释且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈黑色固体状的标题化合物(3.535g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.24(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),3.91(s,3H),2.51(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H10NO3[M+H]+:计算值180.1。实测值180.0。
步骤4：5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990003923
向5-甲酰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(3.54g，19.73mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(1.51g，21.7mmol)且在90℃下搅拌混合物1小时。冷却后，添加H2O且在真空下过滤所形成的固体，用H2O洗涤且干燥，得到呈紫色固体状的标题化合物(1.7g，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),8.39(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.47(d,J＝0.7Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C9H9N2O2[M+H]+:计算值177.1。实测值176.9。
步骤5：5-氰基-2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990003931
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(400.0mg，2.27mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加MCPBA(783.65mg，4.54mmol)且在50℃下搅拌混合物隔夜。之后，添加另一当量的MCPBA且在50℃下再搅拌混合物24小时。溶液用2M K2CO3水溶液洗涤(1次)且水层用DCM萃取(3次)。合并所有有机相，用H2O洗涤(1次)，通过相分离器且蒸发至干，得到物质，使用0-100％EtOAc梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H)7.85-7.93(m,1H)3.94(s,3H)2.25(s,3H).1H)7.85-7.93(m,1H)3.94(s,3H)2.25(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H9N2O3[M+H]+:计算值193.1。实测值193.0。
步骤6：6-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯及4-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990003932
将5-氰基-2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(30.0mg，0.160mmol)悬浮于POCl3(0.5mL，5.35mmol)中且在回流下搅拌混合物1小时。蒸发过量POCl3且将反应混合物分配于NaHCO3饱和水溶液与DCM之间。分离各相；水层用DCM萃取(2次)且合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干，相应地得到标题化合物的4:1混合物(通过NMR测定)(27mg，82％)，其呈白色固体状。6-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H)3.92(s,3H)2.48(d,J＝0.66Hz,3H)。4-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝0.66Hz,1H)3.94(s,3H)2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H8ClN2O2[M+H]+:计算值213.0。实测值213.0。
步骤7：6-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸及4-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990003933
向6-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯及4-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(27.0mg，0.130mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(5.38mg，0.130mmol)于H2O(0.600mL)中的溶液且所得混合物在室温下搅拌1小时。逐滴添加1M HCl直到pH＝1且用EtOAc萃取混合物(2次)。合并的有机相用水洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发，相应地得到标题化合物的4:1混合物(19mg，75％)，其呈白色固体状，其不经进一步纯化即使用。6-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.09(br.s.,1H)8.52(d,J＝0.66Hz,1H)2.45(s,3H)。4-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.09(br.s.,1H)8.96(s,1H)2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H6ClN2O2[M+H]+:计算值197.0/199.0。实测值196.9/198.7。
步骤8：4-氯-5-氰基-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺及6-氯-5-氰基-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003941
向6-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸及4-氯-5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(18.0mg，0.090mmol)、3-甲基-1H-吲唑-5-胺(16.17mg，0.110mmol)及三乙胺(25.52μL，0.180mmol)的混合物中添加HATU(34.81mg，0.090mmol)且在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物蒸发至干。经由HPLC、使用方法DE纯化残余物，得到标题化合物。呈黄色固体状的4-氯-5-氰基-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(2.9mg，10％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H)10.76(s,1H)9.07(d,J＝0.66Hz,1H)8.23(d,J＝1.32Hz,1H)7.51-7.58(m,1H)7.43-7.50(m,1H)2.57(s,3H)2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H13ClN5O[M+H]+:计算值326.1。实测值326.1。呈黄色固体状的6-氯-5-氰基-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(8.1mg，27％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(br.s.,1H)10.66(s,1H)8.57(s,1H)8.21(d,J＝1.32Hz,1H)7.53-7.61(m,1H)7.46(d,J＝8.80Hz,1H)2.52(DMSO信号下存在峰,s,3H)2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H13ClN5O[M+H]+:计算值326.1。实测值326.1。
实例308：6-氯-5-氰基-N-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003951
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲氧基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(44mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H)10.70(s,1H)8.13(d,J＝1.98Hz,1H)7.54(dd,J＝9.02,1.98Hz,1H)7.32-7.41(m,1H)4.01(s,3H)2.59(s,3H)2.38(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H15ClN5O2[M+H]+:计算值356.1.实测值356.0。
实例309：3-氯-5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003952
使用3-氯-5-氰基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(9mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),10.88(s,1H),9.55(s,1H),9.19-9.09(m,2H),8.83(d,J＝1.7Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C17H10ClN6O2[M+H]+:计算值365.1/367.1。实测值365.2/367.3。
实例310：5-氰基-3-环丙基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003953
使用5-氰基-3-环丙基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.6mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.01(s,1H),8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),2.88(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.21-1.17(m,2H),0.91(dd,J＝5.2,1.7Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C20H15N6O2[M+H]+:计算值371.1。实测值371.3。
实例311：5-氰基-3-环丙基-N-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003961
使用5-氰基-3-环丙基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(30.9mg，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.79(s,1H),8.90(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),6.99(ddd,J＝8.1,2.7,1.1Hz,1H),3.85(s,3H),2.56-2.52(m,1H),1.11-1.02(m,2H),0.95-0.86(m,2H)。MS-ESI(m/z)C24H20N5O2[M+H]+:计算值410.2。实测值410.3。
实例312：5-氰基-3-环丙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003962
使用5-氰基-3-环丙基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到标题化合物(13.2mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.82(s,1H),8.90(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),2.58-2.52(m,1H),1.13-1.03(m,2H),0.96-0.86(m,2H)。MS-ESI(m/z)C20H15N6O2[M+H]+:计算值371.1。实测值371.3。
实例313：5-氰基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003971
使用5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(20.1mg，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.66(s,1H),9.04(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),5.25(t,J＝1.5Hz,1H),5.16-5.08(m,1H),2.46(s,3H),2.10(t,J＝1.2Hz,3H)。MS-ESI(m/z)C18H16N5O[M+H]+:计算值318.1。实测值318.2。
实例314：5-氰基-N-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺及实例315：5-氰基-N-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003972
步骤1：7-氟-5-硝基-1H-吲唑及3-氟-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990003973
向5-硝基-1H-吲唑(300.0mg，1.84mmol)于MeCN(1.24mL)中的溶液中添加二环辛烷双四氟硼酸盐(651.49mg，1.84mmol)及AcOH(1.24mL)，且在微波反应器中、在150℃下加热反应混合物30分钟。反应物用水淬灭且用EtOAc萃取(2次)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。使用0-80％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物混合物(53mg)。主要异构体：3-氟-1H-吲唑-5-胺(83.3％mol/mol，依据NMR)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),7.70(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H)；次要异构体：7-氟-5-硝基-1H-吲唑，16.67％mol/mol，依据NMR。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.54(d,J＝3.1Hz,1H),8.07(dd,J＝10.9,1.9Hz,1H)。MS-ESI(m/z)C7H3FN3O2[M-H]-:计算值180.0。实测值179.9。
步骤2：7-氟-1H-吲唑-5-胺及3-氟-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990003981
向3-氟-5-硝基-1H-吲唑与7-氟-5-硝基-1H-吲唑的混合物(53.0mg，0.19mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(31.13mg，0.030mmol)且使混合物在室温下氢化2小时。反应物经由硅藻土过滤，用MeOH洗涤，且浓缩所得溶液，得到标题化合物的混合物(23mg)，其不经进一步纯化即使用。主要异构体：3-氟-1H-吲唑-5-胺，81.6％mol/mol，依据NMR。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.17(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),4.93(s,2H)；次要异构体：7-氟-1H-吲唑-5-胺，18.4％mol/mol，依据NMR。MS-ESI(m/z)C7H7FN3[M+H]+:计算值152.1.实测值152.0。
步骤3：5-氰基-N-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺及5-氰基-N-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990003982
向中间物1与2,5-氰基-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸的混合物(20.0mg，0.110mmol)及3-氟-1H-吲唑-5-胺、7-氟-1H-吲唑-5-胺(23.0mg，0.150mmol)及三乙胺(0.02mL，0.140mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加HATU(42.3mg，0.110mmol)且在25℃下搅拌混合物1小时。添加EtOAC及H2O，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得物质(54mg)通过半制备型HPLC、使用方法DF来纯化，得到标题化合物。第一洗脱的化合物：呈白色固体状的5-氰基-N-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(2.2mg，6％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),10.78(s,1H),8.89(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(d,J＝12.8Hz,1H),2.55(s,3H),2.44(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H13FN5O[M+H]+:计算值310.1。实测值310.2。第二洗脱的化合物：呈白色固体状的5-氰基-N-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(18mg，52％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),10.77(s,1H),8.88(s,1H),8.32-8.18(m,1H),7.66(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),2.55(s,3H),2.43(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H13FN5O[M+H]+:计算值310.1。实测值310.2。
实例316：3-氰基-6-氟-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003991
步骤1：3-溴-6-氟-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003992
向3-甲基-1H-吲唑-5-胺(75.79mg，0.510mmol)、3-溴-6-氟-2-甲基苯甲酸(100.0mg，0.430mmol)及Et3N(0.06mL，0.430mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中添加HATU(163.17mg，0.430mmol)且反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水(100mL)及EtOAc(100mL)且分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-20％MeOH/DCM梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到标题化合物(110mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.65(s,1H),8.20(t,J＝1.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.0Hz,2H),7.20(t,J＝8.7Hz,1H),2.47(s,3H),2.37(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H14BrFN3O[M+H]+:计算值362.0/364.0。实测值362.1/364.1。
步骤2：3-氰基-6-氟-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003528360990003993
在密封的微波反应瓶中，将0.1N六氰亚铁(II)酸钾水溶液(1.66mL，0.170mmol)、3-溴-6-氟-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(60.0mg，0.170mmol)及K2CO3(8.13mg，0.080mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.918mL)及H2O(0.403mL)的混合物中。混合物用N2除气15分钟。接着添加XPhos(3.16mg，0.010mmol)及Xphos-Pd-G3(5.61mg，0.010mmol)且在100℃下搅拌混合物6小时。添加水且用EtOAc萃取混合物。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过半制备型HPLC、使用方法DD纯化固体，得到呈白色固体状的标题化合物(14.1mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),10.71(s,1H),8.18(t,J＝1.3Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),7.50-7.39(m,3H),2.53(s,3H),2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H14FN4O[M+H]+:计算值309.1。实测值309.2。
实例317：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004001
步骤1：3-(甲基硫基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure BDA0003528360990004002
将3-碘-5-硝基-1H-吲唑(1.0g，3.46mmol)、硫代甲醇钠(1.21g，17.3mmol)及碘化亚铜(I)(65.89mg，0.350mmol)溶解于无水DMSO(30mL)及H2O(6mL)中且在微波照射下、在120℃下加热混合物30分钟。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释且用DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，得到残余物。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱(10g Biotage二氧化硅料筒)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),8.56(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),8.21(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.70(dd,J＝9.2,0.7Hz,1H),2.65(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H8N3O2S[M+H]+:计算值210.1。实测值210.0。
步骤2：3-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990004003
3-甲基硫基-5-硝基-1H-吲唑(150.0mg，0.670mmol)、NH4Cl(38.16mg，0.710mmol)及Fe(161.24mg，2.89mmol)于EtOH/H2O(3mL/3mL)中的混合物加热至回流维持1.5小时。冷却混合物且经由硅藻土过滤。蒸发滤液，且使用MeOH洗涤滤筒且使用NH3/MeOH洗出所需产物，通过强阳离子交换(SCX)来纯化所得残余物。在减压下蒸发MeOH，得到呈红色固体状的标题化合物(110mg，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),4.86(s,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H10N3S[M+H]+:计算值180.1。实测值180.0。
步骤3：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004011
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(41.4mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),10.76(s,1H),8.20(s,1H),7.63-7.56(m,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),2.59(s,3H),2.57(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H15ClN5OS[M+H]+:计算值372.1。实测值372.0。
实例318：3-氯-5-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004012
使用3-氯-5-氰基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈白色固体状的标题化合物(51mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.95(s,1H),9.13(d,J＝1.7Hz,1H),8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.55(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.67-7.63(m,2H)。MS-ESI(m/z)C17H10ClN6O2[M+H]+:计算值365.1/367.0。实测值365.1/367.1。
实例319：5-氰基-N-(3-(3-(二甲基磷氧基)苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004013
步骤1：(3-溴苯基)二甲基膦氧化物
Figure BDA0003528360990004014
将二甲基膦氧化物(834.0mg，10.69mmol)及1-溴-3-碘苯(1.36mL，10.69mmol)溶解于1,4-二噁烷(36mL)中且烧瓶用N2吹扫(3次)。在独立小瓶中，Pd(dba)2(48.92mg，0.050mmol)、Xantphos(61.83mg，0.110mmol)及Et3N(1.74mL，12.5mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中搅拌10分钟以制备溶液。将此催化剂溶液添加至先前溶液中且在25℃下搅拌24小时。蒸发溶剂且所得残余物溶解于水中且用DCM萃取，使有机层通过相分离器且蒸发，得到油状物，使用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈透明油状物的标题化合物(1.67g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(dt,J＝11.2,1.7Hz,1H),7.83-7.72(m,2H),7.49(td,J＝7.7,3.0Hz,1H),1.67(d,J＝13.5Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C8H11BrOP[M+H]+:计算值233.0/235.0。实测值233.0/235.0。
步骤2：二甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)膦氧化物
Figure BDA0003528360990004021
将(3-溴苯基)二甲基膦氧化物(0.47g，2mmol)、双(频哪醇根基)二硼烷(0.68mL，2.6mmol)、KOAc(588.84mg，6mmol)及[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(43.9mg，0.060mmol)置放于用橡胶隔膜密封的烧瓶中。用N2吹扫烧瓶中的氛围且添加1,4-二噁烷(20mL)。在60℃下搅拌混合物24小时。蒸发溶剂且所得黑色残余物使用0-15％MeOH/DCM梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(650mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.01(m,1H),7.92-7.81(m,2H),7.54(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),1.64(d,J＝13.4Hz,6H),1.06(s,12H)。MS-ESI(m/z)C14H23BO3P[M+H]+:计算值281.1。实测值281.2。
步骤3：(3-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)苯基)二甲基膦氧化物
Figure BDA0003528360990004022
将3-碘-1H-吲唑-5-胺(280.6mg，1.08mmol)溶解于THF(10mL)中，接着添加磷酸三钾(449.12mg，3.25mmol)及二甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)膦氧化物(650.17mg，1.3mmol)于H2O(3mL)中的溶液中且混合物用N2除气15分钟。添加SPhos-Pd-G2(78.06mg，0.110mmol)且在80℃下，在N2下搅拌混合物6小时。蒸发有机溶剂且混合物用H2O稀释且用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到残余物，使用0-100％MeOH/DCM梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(61mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.31-8.20(m,1H),8.05(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.77-7.67(m,1H),7.63(td,J＝7.7,3.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.03(m,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.95(s,2H),1.72(d,J＝13.3Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C15H17N3OP[M+H]+:计算值286.1。实测值286.1。
步骤4：5-氰基-N-(3-(3-(二甲基磷氧基)苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004031
使用5-氰基-3-甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用(3-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)苯基)二甲基膦氧化物替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(54mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),10.81(s,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.64-8.59(m,1H),8.41(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.31(dt,J＝12.0,1.6Hz,1H),8.14-8.06(m,1H),7.86-7.77(m,2H),7.70(td,J＝7.6,2.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),2.58(s,3H),1.74(d,J＝13.3Hz,6H)。MS-ESI(m/z)C23H21N5O2P[M+H]+:计算值430.1。实测值430.2。
实例320：6-氯-N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004032
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-氯-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(14mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.85(s,1H),8.25(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.63(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),2.59(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H12Cl2N5O[M+H]+:计算值360.0/362.0。实测值360.0/362.0。
实例321：N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-6-甲氧基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004041
使用5-氰基-6-甲氧基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-氯-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(34mg，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.65(s,1H),8.27(s,1H),7.66(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),4.06(s,3H),2.52(s,3H),2.34(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H15ClN5O2[M+H]+:计算值356.1/358.1。实测值356.1/358.1。
实例322：5-氰基-6-甲氧基-3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004042
使用5-氰基-6-甲氧基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.5mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.48(s,1H),8.20(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),4.05(s,3H),2.51(s,3H),2.48(s,3H),2.33(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H18N5O2[M+H]+:计算值336.1。实测值336.2。
实例323：5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004043
步骤1：1-(丙-2-炔-1-基)哌啶
Figure BDA0003528360990004044
向哌啶(4.94mL，50mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加3-溴-1-丙炔(2.38g，20mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂，得到残余物，将其溶解于Et2O中且用H2O洗涤(3次)。使有机层通过相分离器且蒸发，得到呈橙色油状物的标题化合物(2.33g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.20(d,J＝2.4Hz,2H),3.08(t,J＝2.4Hz,1H),2.41-2.33(m,4H),1.61-1.28(m,6H)。
步骤2：3-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990004051
3-碘-1H-吲唑-5-胺(1.04g，4mmol)、1-丙-2-炔基哌啶(0.74g，6mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(281.56mg，0.400mmol)及碘化亚铜(I)(38.09mg，0.200mmol)于Et3N(4mL)中的混合物在90℃下加热2小时。蒸发溶剂且使用0-50％MeOH/DCM梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈橙色油状物的标题化合物(160mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.26(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.69(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),4.97(d,J＝2.7Hz,2H),3.54(s,2H),2.64(t,J＝5.3Hz,2H),1.64-1.29(m,8H)。MS-ESI(m/z)C15H19N4[M+H]+:计算值255.2。实测值255.4。
步骤3：1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA0003528360990004052
向3-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-5-胺(160.0mg，0.630mmol)于EtOH(6.291mL)中的溶液中添加10％Pd/C(66.95mg，0.060mmol)且使混合物在3巴下氢化24小时。经由硅藻土过滤来移除催化剂且蒸发滤液，得到呈橙色固体状的标题化合物(116mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.27-7.13(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.75-6.68(m,1H),4.73(s,2H),3.13-2.97(m,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.73-2.55(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.74-1.31(m,8H)。MS-ESI(m/z)C15H23N4[M+H]+:计算值259.2。实测值259.5。
步骤4：5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004061
使用5-氰基-3-甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(23.6mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.65(s,1H),8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.30(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.61(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.61-2.52(m,9H),1.97(p,J＝7.7Hz,2H),1.62-1.49(m,4H),1.41(p,J＝5.9Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C23H28N6O+[M+H]+:计算值404.2。实测值403.2。
实例324：N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004062
使用6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-溴-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述制备，得到呈黄色固体状的标题化合物(55mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.85(s,1H),8.20-8.17(m,1H),7.64(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H12BrClN5O[M+H]+:计算值404.0/406.0。实测值404.0/406.0。
实例325：5-氰基-3,4,6-三甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004063
使用5-氰基-3,4,6-三甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，制备如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述，得到呈黄色固体状的标题化合物(57mg，89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.56(s,1H),8.21(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),2.70(s,3H),2.53(s,3H),2.47(s,3H),2.38(s,3H)。MS-ESI(m/z)C18H18N5O[M+H]+:计算值320.1。实测值320.2。
实例326：3-氯-5-氰基-4-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004071
步骤1：5-氯-4,6-二甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990004072
向2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(2.01g，10mmol)于乙酸(1mL)及H2O(9mL)中的混合物中添加锌(1.31g，20mmol)，且在95℃下搅拌悬浮液3小时。用DCM萃取混合物(3次)且使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到黄色固体，使用2-20％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(930mg，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),2.64(s,3H),2.54(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H8ClN2[M+H]+:计算值167.0。实测值166.9。
步骤2：3-氯-5-氰基-2,4-二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990004073
向5-氯-4,6-二甲基烟碱腈(930.0mg，5.58mmol)于DCM(55.82mL)中的溶液中添加MCPBA(1.38g，5.58mmol)且在25℃下搅拌混合物5小时。溶液用K2CO3饱和水溶液洗涤(3次)且水层用DCM萃取(2次)。合并有机相，通过相分离器且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(970mg，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),2.55(s,3H),2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H8ClN2[M+H]+:计算值183.0。实测值183.0。
步骤3：5-氯-6-(羟基甲基)-4-甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990004074
向3-氯-5-氰基-2,4-二甲基吡啶1-氧化物(970.0mg，5.31mmol)于DCM(26.56mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(2.22mL，15.94mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于MeOH中。添加K2CO3(3g)且在25℃下搅拌悬浮液1小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(305mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),5.41(t,J＝6.1Hz,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),2.56(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H8ClN2[M+H]+:计算值183.0。实测值182.9。
步骤4：3-氯-5-氰基-4-甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990004081
向5-氯-6-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-3-甲腈(305.0mg，1.67mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中添加KMnO4(395.92mg，2.51mmol)于H2O(5mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物2小时。过滤深色混合物且用水洗涤。通过添加浓HCl将滤液酸化且接着用EtOAc萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(325mg，99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.41(bs,1H),8.93(s,1H),2.59(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H6ClN2O2[M+H]+:计算值197.0。实测值197.0。
步骤5：3-氯-5-氰基-4-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004082
使用3-氯-5-氰基-4-甲基吡啶甲酸替代3-氯-5-氰基-4,6-二甲基吡啶甲酸且使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺替代3-环丙基-1H-吲唑-5-胺，制备如针对3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(实例283)所述，得到呈黄色固体状的标题化合物(57mg，89％)。。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),10.77(s,1H),9.02(s,1H),8.19(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(d,J＝1.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.48(s,3H)。MS-ESI(m/z)C16H13ClN5O[M+H]+:计算值326.1/328.1。实测值326.1/328.1。
实例327：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004091
步骤1：6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990004092
向6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸(500.0mg，2.09mmol)于DMF(4.017mL)中的溶液中添加碳酸钾(866.19mg，6.27mmol)及碘甲烷(260.11uL，4.18mmol)且接着在80℃下搅拌混合物4小时。用水(150mL)及EtOAc(150mL)萃取反应混合物。分离有机相，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用0-40％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(465mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.92(s,3H),2.55(s,3H),2.33(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H10ClN2O2[M+H]+:计算值225.0。实测值225.0。
步骤2：5-氰基-3,4-二甲基-6-乙烯基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990004093
在N2下，向微波小瓶中装入6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸甲酯(115.0mg，0.510mmol)、三苯膦(4.03mg，0.020mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(0.18mL，0.610mmol)及甲苯(3.171mL)。反应混合物用N2除气10分钟，接着添加四(三苯膦)钯(5.92mg，0.010mmol)且将混合物加热至回流维持3小时。添加水(150mL)及EtOAc(150mL)，分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(76mg，69％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.15(dd,J＝16.9,10.7Hz,1H),6.63(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),5.72(dd,J＝10.7,1.5Hz,1H),3.99(s,3H),2.55(s,3H),2.38(s,3H)。MS-ESI(m/z)C12H13N2O2[M+H]+:计算值217.1。实测值217.0。
步骤3：5-氰基-6-甲酰基-3,4-二甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990004101
向5-氰基-3,4-二甲基-6-乙烯基吡啶甲酸甲酯(124.0mg，0.570mmol)(118mg)于1,4-二噁烷(1.751mL)中的溶液中添加高碘酸钠(485.7mg，2.27mmol)于H2O(1.751mL)中的溶液，接着添加4％四氧化锇(0.18mL，0.030mmol)且在25℃下搅拌混合物2小时。将悬浮液用H2O稀释且用EtOAc萃取(2次)，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到呈米色固体状的标题化合物(123.8mg，99％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C11H11N2O3[M+H]+:计算值219.1.实测值219.0。
步骤4：5-氰基-6-(二氟甲基)-3,4-二甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990004102
在0℃下，向5-氰基-6-甲酰基-3,4-二甲基吡啶甲酸甲酯(123.8mg，0.570mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中逐滴添加DAST(0.11mL，0.850mmol)。使所得混合物升温至室温，接着搅拌18小时。将反应溶液在0℃下用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用H2O(100ml)及EtOAc(100mL)稀释。分离各层且有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，使用0-50％EtOAc/环己烷梯度、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(73mg，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(t,J＝53.1Hz,1H),3.94(s,3H),2.60(s,3H),2.40(s,3H)。MS-ESI(m/z)C11H11F2N2O2[M+H]+:计算值241.1。实测值241.0。
步骤5：5-氰基-6-(二氟甲基)-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990004103
向5-氰基-6-(二氟甲基)-3,4-二甲基吡啶甲酸甲酯(73.0mg，0.300mmol)于EtOH(2.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(12.75mg，0.300mmol)于水(1.5mL)中的溶液且所得混合物在室温下搅拌1小时。逐滴添加1M HCl直到pH 1，随后添加EtOAc。将反应混合物分配于H2O与EtOAc之间，分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到呈白色固体状的标题化合物(66.5mg，97％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.15(s,1H),7.12(t,J＝53.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI(m/z)C10H9F2N2O2[M+H]+:计算值227.1。实测值227.1。
步骤6：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004111
将HATU(61.36mg，0.160mmol)分数份添加至5-氰基-6-(二氟甲基)-3,4-二甲基吡啶甲酸(36.5mg，0.160mmol)及3-环丙基-1H-吲唑-5-胺(30.75mg，0.180mmol)及Et3N(0.03mL，0.210mmol)于MeCN(4.138mL)中的溶液中且在25℃下搅拌混合物1小时。过滤反应混合物且固体用MeCN(2×5mL)及H2O(2×5mL)洗涤，接着在减压下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(43.9mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.69(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(t,J＝53.2Hz,1H),2.63(s,3H),2.48(s,3H),2.21(ddd,J＝13.2,8.3,5.1Hz,1H),0.98(dt,J＝8.5,2.8Hz,2H),0.93(dt,J＝5.0,2.6Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C20H18F2N5O[M+H]+:计算值382.1。实测值382.2。
实例328：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004112
步骤1：5-氰基-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990004113
将5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(500.0mg，2.84mmol)及三氟甲烷亚磺酸锌(1881.82mg，5.68mmol)于DMSO(8mL)中的溶液在冰水浴中冷却。剧烈搅拌混合物，同时添加70％氢过氧化叔丁基水溶液(1.18mL，8.51mmol)。使溶液达到室温且接着在50℃下升温2小时。另外添加2eq.的三氟甲烷亚磺酸盐及3eq的t-BuOOH且在50℃下继续搅拌2小时。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用NaHCO3饱和水溶液(1次)及H2O(1次)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用0-40％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂，通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(100mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.96(s,3H)2.64(s,3H)2.45(s,3H)。MS-ESI(m/z)C11H10F3N2O2[M+H]+:计算值259.1。实测值259.1。
步骤2：5-氰基-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990004121
向5-氰基-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(100.0mg，0.390mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(0.39mL，0.390mmol)且在室温下搅拌混合物2小时。在减压下移除挥发物，得到呈白色固体状的标题化合物(105mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.50(s.,3H)2.26(s,3H).MS-ESI(m/z)C10H8F3N2O2[M+H]+:计算值245.1。实测值244.9。
步骤3：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基-6(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004122
向5-氰基-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(47.12mg，0.190mmol)、3-环丙基-1H-吲唑-5-胺(40.12mg，0.230mmol)及Et3N(53.8uL，0.390mmol)于MeCN(2.5mL)中的混合物中添加HATU(73.38mg，0.190mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。接着添加0.5mL 1NNaOH水溶液且在室温下搅拌混合物30分钟。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用方法DG、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(38.2mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H)10.72(s,1H)8.23-8.32(m,1H)7.50-7.56(m,1H)7.43-7.49(m,1H)2.68(s,3H)2.49(s.,3H)2.18-2.28(m,1H)0.91-1.05(m,4H)。MS-ESI(m/z)C20H17F3N5O[M+H]+:计算值400.1。实测值400.2。
实例329：6-溴-5-氰基-N-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004131
步骤1：6-溴-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990004132
将6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸(50.0mg，0.240mmol)溶解于1mL HBr(33％w/w于AcOH中)且在100℃下搅拌反应物10分钟。在减压下浓缩反应混合物且通过与MeCN共蒸发来移除残余乙酸，得到呈米色固体状的标题化合物(70mg)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.55(s,3H)2.31(s,3H)。MS-ESI(m/z)C9H8BrN2O2[M+H]+:计算值255.0/257.0。实测值255.0/257.0。
步骤2：6-溴-5-氰基-N-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004133
向6-溴-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(30.0mg，0.120mmol)、3-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(23.03mg，0.140mmol)及Et3N(32.79uL，0.240mmol)于MeCN(2.5mL)中的混合物中添加HATU(44.72mg，0.120mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用方法DH、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(29.2mg，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H)10.69(s,1H)8.12(d,J＝1.98Hz,1H)7.54(dd,J＝9.02,1.98Hz,1H)7.37(d,J＝8.80Hz,1H)4.01(s,3H)2.59(s,3H)2.35(s,3H)。MS-ESI(m/z)C17H15BrN5O2[M+H]+:计算值400.0/402.0。实测值400.2/402.1。
实例330：6-溴-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004141
向6-溴-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酸(30.1mg，0.120mmol)、3-环丙基-1H-吲唑-5-胺(24.53mg，0.140mmol)及三乙胺(32.89uL，0.240mmol)于MeCN(2.5mL)中的混合物中添加HATU(44.87mg，0.120mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。使反应混合物分配于H2O与EtOAc之间且分离各相。水层用EtOAc萃取(2次)且合并的有机相用水洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干。使用方法DI、通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(35.1mg，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H)10.67(s,1H)8.25(d,J＝1.54Hz,1H)7.50-7.56(m,1H)7.43-7.48(m,1H)2.60(s,3H)2.37(s,3H)2.18-2.27(m,1H)0.90-1.04(m,4H)。MS-ESI(m/z)C19H17BrN5O[M+H]+:计算值410.1/412.1。实测值410.2/412.2。
实例331：3,6-二氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004142
步骤1：2,5-二氯-3-氰基-4,6-二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0003528360990004143
向2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(2.01g，10mmol)于三氟乙酸(50mL)中的溶液中添加过氧化氢(3.06mL，30mmol)，且在75℃下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.17g，99％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.62(s,3H),2.53(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H7Cl2N2O[M+H]+:计算值217.0/219.0。实测值217.0/219.0。
步骤2：2,5-二氯-6-(羟基甲基)-4-甲基烟碱腈
Figure BDA0003528360990004144
向2,5-二氯-3-氰基-4,6-二甲基吡啶1-氧化物(2.17g，10mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(4.17mL，30mmol)且在25℃下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于MeOH中。添加K2CO3(3g)且在25℃下搅拌悬浮液1小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中且用DCM萃取(3次)。使合并的有机层通过相分离器且蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.9g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.60(t,J＝6.3Hz,1H),4.66(d,J＝6.3Hz,2H),2.58(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H7Cl2N2O[M+H]+:计算值217.0/219.0。实测值217.0/219.0。
步骤3：3,6-二氯-5-氰基-4-甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990004151
向2,5-二氯-6-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-3-甲腈(1.0g，4.61mmol)于丙酮(23.91mL)中的溶液中添加KMnO4(0.97g，6.13mmol)于H2O(23.91mL)中的溶液且在25℃下搅拌混合物1小时。过滤固体且蒸发滤液以移除有机溶剂。通过添加浓HCl将pH调节至1且用EtOAc萃取悬浮液(3次)。合并的有机层经Na2SO4干燥，接着通过相分离器且蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.83(s,1H),2.62(s,3H)。MS-ESI(m/z)C8H5Cl2N2O2[M+H]+:计算值231.0/233.0。实测值231.0/232.9。
步骤4：3,6-二氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004152
向3,6-二氯-5-氰基-4-甲基吡啶甲酸(46.21mg，0.200mmol)、3-环丙基-1H-吲唑-5-胺(37.25mg，0.200mmol)及Et3N(27.88uL，0.200mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中添加HATU(76.05mg，0.200mmol)且在25℃下搅拌反应物2小时。添加水且所形成的固体通过过滤收集且使用0-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(44.5mg，58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.85(s,1H),8.22(s,1H),7.57-7.39(m,2H),2.68(s,3H),2.22(ddd,J＝13.4,8.3,5.1Hz,1H),0.98(dt,J＝8.3,2.7Hz,2H),0.93(dt,J＝5.1,2.7Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C18H14Cl2N5O[M+H]+:计算值386.1/388.1。实测值386.1/388.2。
实例332：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基-6-乙烯基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004161
步骤1：5-氰基-3,4-二甲基-6-乙烯基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990004162
向5-氰基-6-乙烯基-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸甲酯(130.0mg，0.600mmol)于EtOH(4.682mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(25.23mg，0.600mmol)于水(2.809mL)中的溶液且所得混合物在室温下搅拌1小时。逐滴添加1M HCl水溶液直到pH＝1且用EtOAc萃取混合物。分离各相且将合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干，得到呈白色固体状的标题化合物(19mg，75％)，其不经进一步纯化即使用。MS-ESI(m/z)C11H11N2O2[M+H]+:计算值203.1。实测值203.3
步骤2：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基-6-乙烯基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004163
将HATU(131.63mg，0.350mmol)分数份添加至5-氰基-3,4-二甲基-6-乙烯基吡啶甲酸(70.0mg，0.350mmol)、3-环丙基-1H-吲唑-5-胺(70.92mg，0.380mmol)及Et3N(0.06mL，0.450mmol)于MeCN(9.07mL)中的溶液中且在25℃下搅拌混合物1小时。过滤反应混合物且用MeCN(2×5mL)及H2O(2×5mL)洗涤固体，接着在减压下干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(107mg，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),10.61(s,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.64(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.81(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H),2.55(s,3H),2.41(s,3H),2.27-2.15(m,1H),1.02-0.96(m,2H),0.96-0.90(m,2H)。MS-ESI(m/z)C21H20N5O[M+H]+:计算值358.2。实测值358.2。
实例333：5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-乙基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004171
向5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基-6-乙烯基吡啶甲酰胺(70.0mg，0.200mmol)于EtOH(2mL)中的悬浮液中添加10％Pd/C(7.0mg，0.070mmol)且使混合物在室温及1atm下氢化4小时。经由硅藻土过滤混合物且在减压下浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(55.6mg，79％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),10.52(s,1H),8.28(d,1H),7.54(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),2.27-2.16(m,1H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H),1.06-0.86(m,4H)。MS-ESI(m/z)C21H22N5O[M+H]+:计算值360.2。实测值360.3。
实例334：5-氰基-6-环丙基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004172
步骤1：5-氰基-6-环丙基-3,4-二甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003528360990004173
将6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸甲酯(150.0mg，0.670mmol)、环丙基硼酸(172.08mg，2mmol)、K2CO3(138.43mg，1mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(77.16mg，0.070mmol)于1,4-二噁烷(2.7mL)中的混合物用N2除气且接着在封闭的微波小瓶中、在110℃下搅拌隔夜。使混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。使用0-30％EtOAc/环己烷梯度洗脱剂、通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(142mg，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.88(s,3H),2.49(s,3H),2.38(tt,J＝8.0,4.6Hz,1H),2.23(s,3H),1.11(dt,J＝8.0,3.2Hz,2H),0.99(dt,J＝4.6,3.1Hz,2H)。MS-ESI(m/z)C13H15N2O2[M+H]+:计算值231.1。实测值231.1。
步骤2：5-氰基-6-环丙基-3,4-二甲基吡啶甲酸
Figure BDA0003528360990004181
向5-氰基-6-环丙基-3,4-二甲基吡啶甲酸甲酯(142.0mg，0.620mmol)于EtOH(4.818mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(25.88mg，0.620mmol)于H2O(2.891mL)中的溶液且所得混合物在室温下搅拌1小时。逐滴添加1M HCl水溶液直到pH＝1。将反应混合物分配于H2O与EtOAc之间，分离各相，用EtOAc萃取水层(2次)。将合并的有机相用H2O洗涤(1次)，经Na2SO4干燥且蒸发至干，得到呈白色固体状的标题化合物(19mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),2.47(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.24(s,3H),1.14-1.07(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。MS-ESI(m/z)C12H13N2O2[M+H]+:计算值217.1.实测值217.1。
步骤3：5-氰基-6-环丙基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004182
将HATU(70.33mg，0.180mmol)分数份添加至5-氰基-6-环丙基-3,4-二甲基吡啶甲酸(40.0mg，0.180mmol)及3-环丙基-1H-吲唑-5-胺(37.9mg，0.200mmol)及Et3N(0.03mL，0.240mmol)于MeCN(4.535mL)中的溶液中且在25℃下搅拌混合物1小时。过滤反应混合物且固体用MeCN(2×5mL)及H2O(2×5mL)洗涤，接着在减压下干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(42.2mg，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.37(s,1H),8.26(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),2.53(s,3H),2.45-2.37(m,1H),2.34(s,3H),2.26-2.16(m,1H),1.22-1.07(m,4H),1.04-0.86(m,4H)。MS-ESI(m/z)C22H22N5O[M+H]+:计算值372.2。实测值372.2。
实例335：5-氰基-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003528360990004183
将1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(100mg，427.16μmol)、5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(137.09mg，328.59μmol)、Pd(Amphos)Cl2(23.27mg，32.86μmol，23.27uL)及AcOK(96.75mg，985.76μmol)于10mL EtOH及2.5mL H2O中的混合物在20℃下用N2除气且吹扫(3次)，且接着在100℃下、在N2氛围下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC、使用方法DJ纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(22.19mg，17％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(br s,1H),10.66(s,1H),8.90(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝8.11Hz,1H),7.53(d,J＝8.82Hz,1H),3.84(tt,J＝3.78,7.36Hz,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),1.12-1.16(m,2H),0.98-1.04(m,2H)。MS-(ESI)(m/z)C22H20N7O(M+H)+:计算值398.2。实测值398.2。
实例A.LRRK2激酶活性
使用获自ThermoFisher Scientific的LanthaScreenTM激酶活性分析来测量LRRK2激酶活性。将重组野生型或G2019S-LRRK2蛋白质(Life Technologies，分别为PR8604B或PV4881)与荧光素标记的肽底物(称为LRRK肽，其基于埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ezrin/radixin/moesin，ERM))(Life Technologies,PV4901)一起在ATP及连续稀释的化合物存在下培育。1小时培育期之后，中止磷酸转移酶活性且添加铽标记的抗pERM抗体(LifeTechnologies，PV4899)以检测LRRK肽的磷酸化，这通过测量从抗体上的铽标记至LRRK肽上的荧光素标签的时差式福斯特共振能量转移(TR-FRET)信号(以520nm/495nm发射比率表示)来实现。TR-FRET信号的化合物依赖性抑制用于产生浓度反应曲线以便进行IC50测定。
在以下方案条件下进行分析：使用Biomek FX将DMSO中的1mM化合物在DMSO中进行1:3、11点连续稀释，且随后使用Echo Labcyte将0.1μL经稀释的化合物压印于分析盘(384孔形式Lμmitrac 200,Greiner,781075)，使得分析中的最终化合物浓度为10μM至169pM。随后，将5μL的2x激酶溶液(2.9nM最终浓度)添加至分析盘中的分析缓冲液中，所述分析缓冲液由以下构成：50mM Tris pH 8.5(Sigma,T6791)、5mM MgCl2(Fluka,63020)、1mM EGTA(Sigma,E3889)、0.01％BRIJ-35(Sigma,P1254)及2mM DTT。在分析缓冲液中通过添加2xATP/LRRK肽溶液来起始反应，使得最终浓度为400nM LRRK肽及25μM ATP。在室温下培育60分钟之后，通过添加10μL含有2nM抗pERM抗体及10mM EDTA的2x中止溶液来中止反应。在室温下培育30分钟之后，在Wallac 2104 EnVision多标记读取器上测量TR-FRET信号，激发波长为340nm且读取发射为520nm及495nm。利用520nm与495nm发射比率分析资料。
LRRK2激酶活性分析结果显示于表A-1及表A-2中。资料如下显示：+为IC50≤100nM；++为100nM<IC50≤1,000nM；且+++为1,000nM<IC50≤10,000nM。
表A-1.LRRK2激酶活性分析
Figure BDA0003528360990004201
Figure BDA0003528360990004211
Figure BDA0003528360990004221
表A-2
Figure BDA0003528360990004222
Figure BDA0003528360990004231
Figure BDA0003528360990004241
Figure BDA0003528360990004251
Figure BDA0003528360990004261
除本文所述的那些修饰以外，所属领域的技术人员根据以上描述将显而易知本发明的各种修饰。此类修饰还旨在处于所附权利要求书的范围内。本申请案中所引用的各参考文献(包含所有专利、专利申请案及公开案)是以全文引用的方式并入本文中。

Claims (59)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0003528360980000011
或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1、Cy1-C1-4烷基-、Cy1-C2-4烯基-、Cy1-C2-4炔基-、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN,NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、或P(O)RcRd；其中A中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6卤烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd及P(O)RcRd，
环B为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基包括1、2或3个独立地选自N、O及S的成环杂原子；
X2为N或CR2；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；其中X2、X3及X4中不超过两者同时为N；
Cy1是选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烷基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中R1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
或两个R1基团连同其所连接的原子一起形成C5-7环烷基，其任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1，
R2及R4各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中R2及R4中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R3是选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-4环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中R3中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基及C3-4环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re、Re1、Re2及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3；
其中若X2为CR2；X3为CR3；且X4为CR4，则A不为-C(＝O)OH或-C(＝O)OCH3；且
其中所述化合物不为：
Figure FDA0003528360980000041
Figure FDA0003528360980000051
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1、Cy1-C1-4烷基-、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd；其中A中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6卤烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
环B为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基包括1、2或3个独立地选自N、O及S的成环杂原子；
X2为N或CR2；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；其中X2、X3及X4中不超过两者同时为N；
Cy1是选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烷基，各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中R1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
或两个R1基团连同其所连接的原子一起形成C5-7环烷基，其任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
R2及R4各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，，其中R2及R4中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R3是选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-4环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中R3中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基及C3-4环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re、Re1、Re2及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3；
其中若X2为CR2；X3为CR3；且X4为CR4，则A不为-C(＝O)OH或-C(＝O)OCH3；且
其中所述化合物不为：
Figure FDA0003528360980000081
Figure FDA0003528360980000091
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1、Cy1-C1-4烷基-、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd；其中A中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6卤烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
环B为苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基包括1、2或3个独立地选自N、O及S的成环杂原子；
X2为N或CR2；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；其中X2、X3及X4中不超过两者同时为N；
Cy1是选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烷基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中R1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
R2及R4各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，，其中R2及R4中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
R3是选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-4环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中R3中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基及C3-4环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re、Re1、Re2及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3；
其中若X2为CR2；X3为CR3；且X4为CR4，则A不为-C(＝O)OH或-C(＝O)OCH3；且
其中所述化合物不为：
Figure FDA0003528360980000121
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X2为CR2；X3为CR3；且X4为CR4。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X2为N；X3为CR3；且X4为CR4。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X2为CR2；X3为N；且X4为CR4。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X2为CR2；X3为CR3；且X4为N。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X2为N；X3为CR3；且X4为N。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X2为N；X3为N；且X4为CR4。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X2为CR2；X3为N；且X4为N。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其医药上可接受的盐，其中R2、R3及R4各为H。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为Cy1、Cy1-C2-4烯基-、卤基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、ORa、SRa、NRcC(O)Rb或S(O)2Rb，其中所述C1-6烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为Cy1、卤基、C1-6烷基或NRcC(O)Rb，其中所述C1-6烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为Cy1，卤基或任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为甲基。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为碘、溴、氯或氟。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为碘。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为Cy1。
19.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为C6-10芳基或5至14元杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
20.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为苯基或5元、6元或8元杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
21.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1是选自C3-10环烷基及4至14元杂环烷基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
22.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1是选自C3-7环烷基及4至6元杂环烷基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
23.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、氧代基二氢吡啶基、异噻唑基、吡咯基、环丙基、嘧啶基、三唑基、氧代基噁唑基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、二氢呋喃基、四氢哌喃基、环丁基、噻吩并[2,3-c]吡啶基，或哒嗪基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
24.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、氧代基二氢吡啶基、异噻唑基、吡咯基、环丙基或嘧啶基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
25.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基或苯并噁唑基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
26.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、氧代基二氢吡啶基、异噻唑基、吡咯基、环丙基或嘧啶基。
27.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基。
28.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为苯基、呋喃基或吡啶基。
29.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为呋喃基。
30.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为噁唑基。
31.根据权利要求1至14及18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为环丙基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基包括1、2或3个独立地选自N、O及S的成环杂原子。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、氧代基二氢吡啶基、噻吩并吡啶基、吲唑基、二氢-5H-环戊并[c]吡啶基，或喹啉基。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、氧代基二氢吡啶基、噻吩并吡啶基，或吲唑基。
35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基或异噁唑基。
36.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基或呋喃基。
37.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为吡啶基。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基，及ORa1。
39.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地选自H、卤基及C1-6烷基。
40.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、异丙基、异丙烯基、-CH＝CH2、C≡CH、CHF2、CF3、OH、甲氧基、OCF3及环丙基。
41.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、异丙基、异丙烯基、-CH＝CH2、C≡CH、CHF2、CF3、OH、甲氧基及OCF3。
42.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、-CH＝CH2、CHF2、CF3、OH及甲氧基。
43.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1独立地选自H、F、Cl、Br、I及CH3。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0、1或2。
45.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1；
环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、氧代基二氢吡啶基、噻吩并吡啶基、吲唑基、二氢-5H-环戊并[c]吡啶基，或喹啉基；
X2为N或CR2；
X3为CR3；
X4为CR4；
Cy1为苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、氧代基二氢吡啶基、异噻唑基、吡咯基、环丙基、嘧啶基、三唑基、氧代基噁唑基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、二氢呋喃基、四氢哌喃基、环丁基、噻吩并[2,3-c]吡啶基，或哒嗪基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、异丙基、异丙烯基、-CH＝CH2、C≡CH、CHF2、CF3、OH、甲氧基、OCF3及环丙基；
R2、R3及R4各自为H；
各Ra、Rb、Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd及Ra1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3。
46.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为Cy1；
环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基或异噁唑基；
X2为N或CR2；
X3为CR3；
X4为CR4；
Cy1为苯基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基或苯并噁唑基，其各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述取代基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的其它取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各R1独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基及ORa1；
R2、R3及R4各自为H；
各Ra、Rb、Rc、Rd及Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基，及4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd及Ra1中的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基，及4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基及C1-6卤烷氧基；
各Re及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；且
n为0、1、2或3。
47.根据权利要求1的化合物，其选自：
5-氰基-3-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(1)；
2-溴-4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(2)；
4-氰基-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(3)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-碘苯甲酰胺(4)；
2-氯-4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(5)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(6)；
4-氰基-2,6-二氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(7)；
6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基烟碱酰胺(8)；
6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)烟碱酰胺(9)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺(10)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(11)；
4-氰基-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(12)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酰胺(13)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(14)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(15)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(16)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(17)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(18)；
3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(19)；
2-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺(20)；
3-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(21)；
2-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺(22)；
4-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(23)；
5-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)烟碱酰胺(24)；
2-氰基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(25)；
5-氰基-1,2-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(26)；
5-氰基-2-甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(27)；
5-氰基-N-(3-(3,4-二甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(28)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(29)；
5-氰基-N-(3-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(30)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(31)；
5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(32)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(33)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(34)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(35)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(5-甲基异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(36)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(5-N-吗啉基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(37)；
5-氰基-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(38)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶甲酰胺(39)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(40)；
5-氰基-N-(3-(3-氰基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(41)；
5-氰基-N-(3-(5-氰基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(42)；
2-氰基-1,4-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(43)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3,6-二甲基吡啶甲酰胺(44)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(45)；
5-氰基-N-(3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(46)；
5-氰基-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(47)；
5-氰基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(48)；
6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基烟碱酰胺(49)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(50)；
5-氰基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(51)；
5-氰基-N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(52)；
5-氰基-N-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(53)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(54)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(55)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(对甲苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(56)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(57)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(间甲苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(58)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(59)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(60)；
5-氰基-N-(3-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(61)；
5-氰基-N-(3-(3-环丙基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(62)；
5-氰基-N-(3-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(63)；
5-氰基-3-(二氟甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(64)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-甲酰胺(65)；
4-氯-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(66)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(67)；
5-氰基-N-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(68)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺(69)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(4-N-吗啉基苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(70)；
N-(3-(苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(71)；
3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(72)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(噻吩-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(73)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(74)；
3-氰基-2-乙基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(75)；
5-氰基-N-(3-(5-氰基呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(76)；
3-氰基-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(77)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酰胺(78)；
4-氰基-3-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(79)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(80)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(81)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(82)；
5-氰基-3-乙基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(83)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-乙烯基吡啶甲酰胺(84)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(85)；
2-氯-3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(86)；
5-氰基-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(87)；
3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(88)；
2-溴-3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(89)；
3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(90)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)异噻唑-3-甲酰胺(91)；
3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(92)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(93)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶甲酰胺(94)；
3-氯-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(95)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(96)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(97)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(邻甲苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(98)；
5-氰基-N-(3-(2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(99)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(100)，
或前述任一者的药学上可接受的盐。
48.根据权利要求1的化合物，其选自：
5-氰基-N-(3-(异噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(101)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(5-(N-吗啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(102)；
N-(3-(2-溴吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(103)；
2-氰基-1,5-二甲基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(104)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(105)；
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(106)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-羟基苯甲酰胺(107)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(108)；
5-氰基-N-(3-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(109)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(110)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(111)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(112)；
5-氰基-N-(3-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(113)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(114)；
5-氰基-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(115)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(116)；
5-氰基-N-(3-(2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(117)；
5-氰基-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基N-吗啉基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(118)；
5-氰基-N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基N-吗啉基)苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(119)；
3-氰基-2,6-二氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(120)；
N-(3-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(121)；
5-氰基-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(122)；
5-氰基-N-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(123)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(124)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-羟基苯甲酰胺(125)；
N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(126)；
6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(127)；
3-氰基-2-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺(128)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-甲基噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(129)；
5-氰基-N-(3-(4-氰基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(130)；
5-氰基-N-(3-(5-氰基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(131)；
4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(132)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(133)；
3-氰基-6-氟-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(134)；
N-(3-苯甲酰氨基-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(135)；
N-(3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(136)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(137)；
3-溴-5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(138)；
N-(3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(139)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(140)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(141)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)喹啉-8-甲酰胺(142)；
5-氰基-N-(7-氟-3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(143)；
3-氯-4-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(144)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺(145)；
5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(146)；
6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺(147)；
6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(148)；
4-氰基-3-乙基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(149)；
5-氰基-3-乙炔基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(150)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(151)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(152)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(153)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-羟基吡啶甲酰胺(154)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(155)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(噻唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(156)；
5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(157)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(158)；
5-氰基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(159)；
5-氰基-N-(3-(异噻唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(160)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(161)；
6-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基哒嗪-3-甲酰胺(162)；
3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酰胺(163)；
3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(164)；
4-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(165)；
2-氯-3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(166)；
3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟苯甲酰胺(167)；
5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(168)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(169)；
2-氰基-3-氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺(170)；
N-(3-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(171)；
5-氰基-N-(3-(1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(172)；
3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(173)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(174)；
6-氯-5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(175)；
3-氰基-2-甲氧基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(176)；
3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(177)；
5-氰基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(178)；
5-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺(179)；
3-氰基-N-(3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺(180)；
5-氰基-N-(3-(2-异丙基噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(181)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(182)；
N-(3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(183)；
6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(184)；
5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4,6-三甲基吡啶甲酰胺(185)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(186)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(187)；
3-氰基-2,6-二氟-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(188)；
4-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(189)；
4-氰基-2-氟-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(190)；
5-氰基-N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(191)；
3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(192)；
3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺(193)；
3-氰基-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(194)；
3-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(195)；
3-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(196)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(4-甲基噁唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(197)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(198)；
3-氰基-2-氟-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(199)；
4-氰基-2-甲氧基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(200)；
4-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(201)；
5-氰基-3,4,6-三甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(202)；
3-氰基-2-氟-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(203)；
5-氰基-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(204)；
5-氰基-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(205)；
4-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-1-甲酰胺(206)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(5-甲基噁唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(207)；
4-氰基-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(208)；
2-氯-3-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(209)；
5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4,6-三甲基吡啶甲酰胺(210)；
5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(211)；
3-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(212)；
5-氰基-1,2-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(213)；
3-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺(214)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(215)；
6-氯-5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(216)；
5-氰基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(217)；
4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-1-甲酰胺(218)；
5-氰基-N-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(219)；
2-氯-3-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(220)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(221)；
5-氰基-3,4,6-三甲基-N-(3-(噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(222)；
5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(223)；
5-氰基-1-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(224)；
3-氰基-2-异丙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(225)；
5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-3-甲基吡啶甲酰胺(226)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噻唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(227)；
4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺(228)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(229)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(230)；
3-氰基-2-乙基-6-氟-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(231)；
2-氰基-3-乙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)异烟碱酰胺(232)；
(E)-5-氰基-N-(3-(2-环丙基乙烯基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(233)；
3-氰基-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(234)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(235)；
3-氰基-2-氟-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基苯甲酰胺(236)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(237)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶甲酰胺(238)；及
3-氰基-1,4-二甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(239)，
或前述任一者的药学上可接受的盐。
49.根据权利要求1的化合物，其选自：
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(240)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(241)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(2-氧代基噁唑-3(2H)-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(242)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(243)；
(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(244)；
(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(245)；
4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(246)；
4-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(247)；
(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(248)；
5-氰基-4-甲氧基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(249)；
5-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酰胺(250)；
5-氰基-3-异丙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(251)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-((1R)-2-苯基环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(252)；
N-(3-(氮杂环丁-1-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(253)；
5-氰基-N-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(254)；
N-(3-(苯甲氧基)-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(255)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(256)；
5-氰基-N-(3-(2,2-二甲基环丙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(257)；
5-氰基-4-甲氧基-6-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(258)；
4-((5-(5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰氨基)-1H-吲唑-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(259)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(哌啶-4-亚基甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(260)；
(Z)-5-氰基-N-(3-((二氢呋喃-3(2H)-亚基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(261)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-((四氢-4H-哌喃-4-亚基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(262)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(氧杂环丁-3-亚基甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(263)；
5-氰基-N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(264)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(三氟甲基)环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(265)；
(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(266)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(267)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(268)；
5-氰基-N-(3-(1-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(269)；
6-氯-5-氰基-N-(3-异丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(270)；
6-氯-5-氰基-N-(3-乙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(271)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(哒嗪-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(272)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(273)；
3-氰基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺(274)；
3-氯-5-氰基-4,6-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(275)；
5-氰基-N-(3-(环亚丁基甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(276)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-N-吗啉基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(277)；
6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-N-吗啉基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(278)；
5-氰基-N-(3-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(279)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(280)；
(E)-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(281)；
(E)-6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(282)；
3-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4,6-二甲基吡啶甲酰胺(283)；
5-氰基-N-(3-乙基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(284)；
5-氰基-N-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(285)；
5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(286)；
5-氰基-N-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3,4,6-三甲基吡啶甲酰胺(287)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(288)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(289)；
6-氯-5-氰基-N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(290)；
6-氯-5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(291)；
5-氰基-N-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(292)；
6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(293)；
5-氰基-3-异丙基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(294)；
3-氰基-2-异丙基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(295)；
6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(296)；
5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(297)；
6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(298)；
3-氰基-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(299)；
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(300)；
N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(301)；
6-溴-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(302)；
6-氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(303)；
5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(304)；
5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4,6-三甲基吡啶甲酰胺(305)；
4-氯-5-氰基-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(306)；
6-氯-5-氰基-3-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(307)；
6-氯-5-氰基-N-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(308)；
3-氯-5-氰基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(309)；
5-氰基-3-环丙基-N-(3-(异噁唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(310)；
5-氰基-3-环丙基-N-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(311)；
5-氰基-3-环丙基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(312)；
5-氰基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酰胺(313)；
5-氰基-N-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(314)；
5-氰基-N-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(315)；
3-氰基-6-氟-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(316)；
6-氯-5-氰基-3,4-二甲基-N-(3-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(317)；
3-氯-5-氰基-N-(3-(噁唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(318)；
5-氰基-N-(3-(3-(二甲基磷氧基)苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡啶甲酰胺(319)；
6-氯-N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(320)；
N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-5-氰基-6-甲氧基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(321)；
5-氰基-6-甲氧基-3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(322)；
5-氰基-3-甲基-N-(3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(323)；
N-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-6-氯-5-氰基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(324)；
5-氰基-3,4,6-三甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(325)；
3-氯-5-氰基-4-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酰胺(326)；
5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(327)；
5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(328)；
6-溴-5-氰基-N-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(329)；
6-溴-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(330)；
3,6-二氯-5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶甲酰胺(331)；
5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基-6-乙烯基吡啶甲酰胺(332)；
5-氰基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-6-乙基-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(333)；
5-氰基-6-环丙基-N-(3-环丙基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(334)；及
5-氰基-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二甲基吡啶甲酰胺(335)；
或前述任一者的药学上可接受的盐。
50.一种医药组合物，其包括根据权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载剂。
51.一种抑制LRRK2活性的方法，所述方法包括使根据权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与LRRK2接触。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述LRRK2的特征为G2019S突变。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述接触包括向患者投与所述化合物。
54.一种治疗与LRRK2或其功能变异体的表达或活性升高有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者投与治疗有效量的根据权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述LRRK2的特征为G2019S突变。
56.一种治疗患者的神经退化性疾病的方法，所述方法包括：向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述神经退化性疾病是选自帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森病伴痴呆症、帕金森相关风险综合症、路易体痴呆、阿尔兹海默氏病(Alzheimer's disease)的路易体变型、合并性帕金森氏病与阿尔兹海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质退化、橄榄体脑桥小脑萎缩，及夏伊-德尔格综合症(Shy-Dragersyndrome)。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述神经退化性疾病为帕金森氏病。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述帕金森氏病的特征为LRRK2中的G2019S突变。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114072387B (zh) * 2019-11-06 2024-03-08 暨南大学 吲唑类化合物及其药用组合物和应用
US20230286978A1 (en) * 2020-04-09 2023-09-14 Disarm Therapeutics, Inc. Indazole derivatives as inhibitors of sarm1
WO2022155419A1 (en) * 2021-01-15 2022-07-21 ESCAPE Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
WO2022271840A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Selective indazole lrrk2 inhibitors and methods for use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017201585A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Genea Ip Holdings Pty Ltd Modulators of dux4 for regulation of muscle function

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997030119A1 (fr) 1996-02-14 1997-08-21 Hitachi Chemical Co., Ltd. Composition de resine optique non birefringente et element optique constitue de celle-ci
CA2264798A1 (en) 1996-09-04 1998-03-12 Pfizer Inc. Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)
US6258822B1 (en) * 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2003101968A1 (fr) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrazole et composition medicinale le contenant
ES2357288T3 (es) 2003-02-28 2011-04-25 Bayer Healthcare Llc Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina útiles en el tratamiento de angiogénesis hiperproliferativa y trastornos inflamatorios.
ES2527185T3 (es) 2003-03-07 2015-01-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevos compuestos que tienen un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente
EP1620108B1 (en) 2003-05-01 2012-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP1708697A4 (en) 2004-01-30 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
DE102004028862A1 (de) 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
WO2006032851A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Biolipox Ab Pyrazole compounds useful in the treatment of inflammation
DE102004051277A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
US7696202B2 (en) 2004-11-10 2010-04-13 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
JP4804480B2 (ja) 2005-01-26 2011-11-02 シェーリング コーポレイション 癌の処置のためのプロテインキナーゼインヒビターとしての、３−（インダゾール−５−イル）−（１，２，４）トリアジン誘導体、および関連する化合物
JP5066514B2 (ja) 2005-03-14 2012-11-07 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー ベンズアゾール誘導体、組成物及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
DE102005014089A1 (de) 2005-03-22 2006-09-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
CA2610655A1 (en) 2005-06-03 2006-12-14 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
EP1984337B1 (en) 2006-01-25 2014-04-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
CA2641744C (en) 2006-02-10 2012-09-25 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
RU2437881C2 (ru) 2006-02-16 2011-12-27 Зингента Партисипейшнс Аг Пестициды, содержащие бициклическую бисамидную структуру
US8119643B2 (en) 2006-03-20 2012-02-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US8163777B2 (en) 2006-03-23 2012-04-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
US7960567B2 (en) 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
GB0716414D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
WO2009035951A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8324219B2 (en) 2007-09-20 2012-12-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US8314131B2 (en) 2007-09-21 2012-11-20 Amgen Inc. Triazole fused heteroaryl compounds and methods of use thereof
DE102007047735A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
WO2009061730A2 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Array Biopharma Inc. 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid
US8354408B2 (en) 2007-11-15 2013-01-15 Ym Biosciences Australia Pty Ltd N-containing heterocyclic compounds
WO2009073788A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Firestone Leigh H Compositions and methods for treating menopausal females
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
US20090270394A1 (en) 2008-04-28 2009-10-29 Galemmo Jr Robert Cyclylamine derivatives as calcium channel blockers
US8450335B2 (en) 2008-06-27 2013-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
US20110294853A1 (en) 2008-09-12 2011-12-01 Benjamin Pelcman Bis Aromatic Compounds for Use in the Treatment of Inflammation
US8329907B2 (en) 2009-04-02 2012-12-11 Merck Patent Gmbh Autotaxin inhibitors
CA2774981A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Vanderbilt University O-benzyl nicotinamide analogs as mglur5 positive allosteric modulators
US20120202814A1 (en) 2009-10-02 2012-08-09 Università Degli Studi Di Siena Compounds with ddx3 inhibitory activity and uses thereof
WO2011123937A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
ES2545811T3 (es) 2010-04-22 2015-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
US20130053382A1 (en) 2010-04-30 2013-02-28 Sunil Paliwal Inhibitors of Phosphoinositide Dependent Kinase 1 (PDK1)
EP2609089A1 (en) 2010-08-27 2013-07-03 Universität des Saarlandes Selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
KR20140023866A (ko) 2010-09-14 2014-02-27 인스티튜트 바이오케미 아이 바이오피자이키 팬 돌연변이 ｃｆｔｒ 단백질의 조절제로서의 화합물 및 ｃｆｔｒ 단백질 기능부전과 관련된 질환을 치료하기 위한 이의 용도
WO2012135631A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2694060A4 (en) 2011-04-01 2014-09-10 Univ Utah Res Found SUBSTITUTED 3- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-YL) -1H-INDAZOLE ANALOGUES AS INHIBITORS OF PDK1 KINASE
RU2017140639A (ru) 2011-05-23 2019-02-12 Элан Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы активности киназы lrrk2
BR112014008126A2 (pt) 2011-11-01 2017-04-18 Hoffmann La Roche composto, método para o tratamento, composição farmacêutica, utilização de um composto e invenção
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
WO2013106432A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 X-Rx, Inc. Benzhydrol-pyrazole derivatives having kinase inhibitory activity and uses thereof
BR112014024552A2 (pt) 2012-04-02 2017-09-19 Cytokinetics Inc método para aprimorar a função do diafragma em um paciente que necessite do mesmo; método para aumentar a função, atividade, eficiência, sensibilidade ao cálcio ou tempo de fadiga do músculo esquelético no diafragma de um paciente que necessite do mesmo e método para aumentar a função, atividade, eficiência, força, sensibilidade ao cálcio ou tempo de fadiga de uma fibra muscular esquelética do diafragma.
US8962322B2 (en) 2012-12-03 2015-02-24 City Of Hope Enhancers of induced pluripotent stem cell reprogramming
EA035929B1 (ru) 2013-01-15 2020-09-02 Инсайт Холдингс Корпорейшн ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ
WO2014134774A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
US20160024071A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Elan Pharmaceuticals, Llc Inhibitors of lrrk2 kinase activity
US10005720B2 (en) 2013-04-05 2018-06-26 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
EP3004060B1 (en) 2013-05-30 2019-11-27 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
CA2914449A1 (en) 2013-06-06 2014-12-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN105308042A (zh) 2013-06-21 2016-02-03 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物
ES2685839T3 (es) 2013-08-02 2018-10-11 Pfizer Inc. Inhibidores de RORC2 heterobicicloarilo y procedimientos de uso de los mismos
US9718818B2 (en) 2013-08-22 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2015095701A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 The Institute For Drug Delivery Substituted amino triazoles, and methods using same
EP3190889B1 (en) 2014-09-03 2021-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
US20160113931A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 University Of Macau Method of treating and/or preventing neurodegenerative diseases
JP2018500388A (ja) 2014-11-18 2018-01-11 ラットガーズ、ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュージャージー 代謝疾患及び癌の治療のための、新規ミトコンドリアアンカップラー
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
US10947201B2 (en) 2015-02-17 2021-03-16 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
JP6746679B2 (ja) 2015-07-23 2020-08-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
DK3331525T3 (da) 2015-08-07 2020-12-14 Calcimedica Inc Anvendelse af CRAC-kanal-inhibitorer til behandling af slagtilfælde og traumatisk hjerneskade
EP3350158A4 (en) 2015-09-16 2019-05-08 Metacrine, Inc. X FARNESOID RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF
WO2017049409A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 The Centre For Drug Research And Development Compositions for promoting readthrough of premature termination codons, and methods of using the same
JP2019513700A (ja) 2016-03-16 2019-05-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物剤及び植物保護剤としてのｎ−（シアノベンジル）−６−（シクロプロピル−カルボニルアミノ）−４−（フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミド誘導体及び関連する化合物
WO2017163078A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
AR110401A1 (es) 2016-12-21 2019-03-27 Chiesi Farm Spa Derivados dihidropirimidina bicíclica-carboxamida como inhibidores de rho-quinasa
US20210130339A1 (en) 2017-01-25 2021-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US20200002323A1 (en) 2017-01-25 2020-01-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
CA3050023A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11021471B2 (en) 2017-05-10 2021-06-01 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
CN107176932B (zh) 2017-05-26 2020-06-05 中国药科大学 苯并恶嗪酮衍生物及其制备方法和用途
WO2019002624A1 (de) 2017-06-30 2019-01-03 Kleuser, Burkhard Mittel zur therapie entzündlicher darmerkrankungen
US10508105B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Vanderbilt University Indazole compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
WO2019074810A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. INDAZOLYL-SPIRO [2,3] HEXANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LRRK2, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
WO2019074809A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. INDAZOLYL-SPIRO [2.2] PENTANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CA3080695A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Universite De Montreal Compounds and use thereof in the expansion of stem cells and/or progenitor cells
WO2019222173A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 E-Scape Bio, Inc. Fused tetrazoles as lrrk2 inhibitors
EP3873471A4 (en) 2018-10-31 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. N-HETEROARYL INDAZOLE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USES
WO2020135513A1 (zh) 2018-12-25 2020-07-02 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物
WO2020191261A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 E-Scape Bio, Inc. Indazoles as lrrk2 inhibitors
CN112566905B (zh) 2019-05-10 2024-07-30 上海海雁医药科技有限公司 取代的苯基丙烯基吡啶类衍生物，其制法与医药上的用途
EP3980412A4 (en) 2019-06-06 2023-05-31 Merck Sharp & Dohme LLC INDAZOLE 5-, 6-DISUBSTITUTED, 1-PYRAZOLYL DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2021050688A1 (en) 2019-09-10 2021-03-18 X-Chem, Inc. Compounds and uses thereof
CN114072387B (zh) 2019-11-06 2024-03-08 暨南大学 吲唑类化合物及其药用组合物和应用
US11643388B2 (en) 2020-05-01 2023-05-09 The Regents Of The University Of California Inhibitors of alpha 2 beta 1 integrin and methods of use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017201585A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Genea Ip Holdings Pty Ltd Modulators of dux4 for regulation of muscle function

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL LIBRARY SUPPLIER：ENAMINE: "CAS号1445703-61-6", STN FILES: CHEMCATS *
MATTHIAS HERDEMANN 等: "Optimisation of ITK inhibitors through successive iterative design cycles", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 21, pages 1852 - 1856, XP055559224, DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.01.035 *

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