JP2018500388A - 代謝疾患及び癌の治療のための、新規ミトコンドリアアンカップラー - Google Patents

代謝疾患及び癌の治療のための、新規ミトコンドリアアンカップラー Download PDF

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ラットガーズ、ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュージャージー
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Abstract

【解決手段】 ２−ヒドロキシベンズアニリド化合物、及び誘導体、その組成物、並びに、ミトコンドリアを脱共役させることにより代謝疾患及び癌を治療するための方法。【選択図】 なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１４年１１月１８に出願された米国仮出願第６２／０８１４１２号の、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下での利益を主張し、その仮出願は本参照により本願に組み込まれる。
ミトコンドリアは、細胞代謝の中核をなし、生物学的活動を維持するためのエネルギーと、生合成のための代謝中間体との両方を提供する。グルコース、並びにトリグリセリドなどの脂質は、細胞にとって最も重要な燃料である。グルコースはまず、解糖系を介してピルビン酸へと代謝される。次に、ピルビン酸はミトコンドリアに入り、そこでアセチルＣｏＡへと変換される。同様に、トリグリセリドはまずグリセロールと脂肪酸とに加水分解され、それらはミトコンドリアに入り、そこでアセチルＣｏＡへと酸化される。ミトコンドリア基質においては、グルコース代謝並びに脂質代謝からのアセチルＣｏＡが、それから、ＴＣＡサイクルを介して酸化される。酸化反応から放出されるエネルギーは、ＮＡＤＨ及びＦＡＤＨ２の分子中の高エネルギー電子の形態で貯蓄される。ＮＡＤＨ及びＦＡＤＨ２からの電子は、次に、ミトコンドリア電子伝達系中へとフィードされる。電子伝達系は、ミトコンドリアの内膜上に局在する。電子が電子伝達系を移動して電子受容体である酸素分子に到達すると、エネルギーが放出されてミトコンドリア基質からミトコンドリア内膜をまたいでプロトンを吸い上げるために使用され、膜をまたぐプロトン勾配を確立させる。最後に、プロトンは、Ｆ０Ｆ１−ＡＴＰ合成酵素を介してミトコンドリア内膜を横切って移動し、様々な細胞機構により直接使用されうるエネルギー分子であるＡＴＰの合成を駆動する。正常条件下では、ミトコンドリア酸化が、細胞ＡＴＰの９０％より多くを提供する。さらに、ミトコンドリア酸化は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、脂質などのマクロ分子の生合成に必要な代謝中間体の利用可能性を提供、及び調節する。
一般に、アセチルＣｏＡのミトコンドリア酸化とＡＴＰ合成は、細胞のエネルギー需要に応答して共役する。しかしながら、ミトコンドリア酸化は、ミトコンドリアアンカップラーにより、ＡＴＰ合成から脱共役させられうる。ミトコンドリアアンカップラーは、ミトコンドリア内膜を横切るプロトンの内側方向への移行を（Ｆ０Ｆ１−ＡＴＰ合成酵素を介さずに）促進し、従ってＡＴＰを合成せずにプロトン勾配を消失または縮小させる。ミトコンドリア脱共役は、ＵＣＰ１タンパク質などのタンパク質ミトコンドリアアンカップラー、またはＤＮＰ（ジニトロフェノール）などの化学的アンカップラーにより媒介されうる。その結果、ミトコンドリアアンカップラーは通常、以下の効果をもたらす。（１）ミトコンドリアエネルギー効率の低下、（２）脂質及びグルコース酸化の増加、（３）ＡＭＰＫ酵素の活性化、（４）細胞増殖に必要なバイオマス生合成のための代謝中間体の利用可能性の変化。
ミトコンドリアの化学的アンカップラーは文献中で報告されてきたが、好ましい薬物動態学的特性と薬力学的特性との組合せを有する、新しい種類の化学的ミトコンドリアアンカップラーの発見への需要は依然として存在する。
様々な実施形態が、代謝疾患及び癌の予防及び治療のための、化合物、組成物、及び方法を提供する。本明細書において開示される化合物は、ミトコンドリア脱共役、ＡＭＰＫ活性化、及び細胞増殖阻害の活性を呈する。
一態様においては、構造
Figure 2018500388
 を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｍ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択される。Ｘは、構造
Figure 2018500388
 を有する９員環であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲａであり、かつＷ３、Ｘ３、Ｘ３’、Ｙ３、及びＺ３はそれぞれ独立にＣＲｂまたはＮである。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。さらに、各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されている。前記９員環は、少なくとも１つの窒素を含有し、かつインドールではないものとする。
いくつかの実施形態においては、その９員環はベンゾチゾールであって、そのベンゾチゾールは任意でＲｂで置換されている。
本発明の別の一態様は、構造
Figure 2018500388
 を有する式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｍ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＳＦ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択される。Ｘは、構造
Figure 2018500388
 を有する六員ヘテロアリールであって、Ｗ２、Ｘ２、Ｙ２、及びＺ２のうち２つはＮであって、うち他の２つはＣＲｂであって、かつＷ２とＺ２との両方ともがＮであることはない。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されている。さらに、前記六員ヘテロアリールがピラジンである場合は、Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）から選択されるとする。
いくつかの実施形態においては、その六員ヘテロアリールは、Ｒｂで置換されたピラジンである。
本発明の別の一態様は、構造
Figure 2018500388
 を有する式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｍ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択される。Ｘは、１つまたはそれより多いＲｂで置換されているピリジン環であって、ここで各Ｒｂは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択され、また前記ハロゲンは環窒素に対しオルト位においては置換されていないとする。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されている。
本発明の別の一態様は、式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、
Figure 2018500388
 ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｍ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択される。Ｘは任意で少なくとも１つのＲｂで置換され、かつＸは、イミダゾール、ピロール、テトラゾール、シアノチアゾール、トリアジン、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、イソキノリン、及びキナゾリンからなる群から選択される。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されている。Ｘがシアノチアゾールである場合は、前記シアノチアゾールはｔｅｒｔ−ブチルでは置換されていないとする。
本発明の別の一態様は、構造
Figure 2018500388
 を有する式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ１は、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒｅからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択される。ＸはＣ６−１０アリールであって、そのＣ６−１０アリールは任意で１つまたはそれより多いＲｂで置換されている。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されているも。ＲｅはＮＨ２であり、そのＮＨ２は任意で１つまたは２つのアルキル基で置換されている。
いくつかの実施形態においては、Ｒ１は、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、及びＰＯ（Ｒａ）２からなる群から選択される。
別の態様においては、本明細書において開示される化合物のいずれかを含有する組成物が提供される。
いくつかの実施形態においては、その化合物の、ミトコンドリア脱共役活性が提供される。
いくつかの実施形態においては、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化キナーゼ）活性化における、その化合物の有効性が提供される。
いくつかの実施形態においては、細胞増殖及びクローン形成能の阻害における、その化合物の有効性が提供される。
別の一態様においては、患者において代謝疾患または異常を治療または予防するために、ミトコンドリア脱共役剤として、治療上有効量の本明細書において開示される化合物を使用する方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、代謝疾患または異常を治療または予防するための、本明細書において開示される化合物または組成物の使用が提供される。ここで、その疾患または異常は、２型糖尿病である。
いくつかの実施形態においては、心血管疾患、神経変性異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠動脈性心疾患、腎障害、網膜障害、神経障害、及び糖尿病性心不全を含む、糖尿病によって引き起こされる合併症を治療または予防するための、本明細書において開示される化合物または組成物の使用が提供される。
いくつかの実施形態においては、治療される患者は、哺乳類動物、またはヒトである。
いくつかの実施形態においては、ミトコンドリア脱共役剤として本明細書において開示される化合物は、第二の抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態においては、ミトコンドリア脱共役剤として本明細書において開示される化合物は、第二の抗糖尿病剤の投与前に、投与と同時に、または投与に続き、投与される。
いくつかの実施形態においては、第二抗糖尿病剤は、インスリン、インスリンアナログ、スルホニルウレア類、ビグアニド類、メグリチニド類、チアゾリジンジオン類、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、及びＤＰＰ−４阻害剤から選択される。いくつかの実施形態においては、前記第二剤は、メトホルミンである。
いくつかの実施形態においては、代謝疾患または異常を治療または予防するための、本明細書において開示される化合物または組成物の使用が提供される。ここで、その疾患または異常は、肥満、アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、または脂質異常症である。いくつかの実施形態においては、その代謝疾患または異常は、肥満、または肥満関連合併症である。
別の一態様においては、患者において癌を治療または予防するために、ミトコンドリア脱共役剤として、治療上有効量の本明細書において開示される化合物を使用する方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、ミトコンドリア脱共役剤として本明細書において開示される化合物は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、腹腔内、または他の薬理学的に許容可能な経路で投与される。
いくつかの実施形態においては、本明細書において開示される化合物は、薬学的に許容可能な剤形及び用量の形態にある。
別の態様においては、ミトコンドリア脱共役剤として本明細書において開示される化合物を使用する、血漿グルコースを低下することによる長期の慢性疾患管理のための、新規アプローチが提供される。いくつかの実施形態においては、長期の疾患管理のための代謝疾患または異常は、肥満、肥満関連合併症、及び２型糖尿病を含む。
別の態様においては、代謝疾患及び癌の治療のための薬の製造における、ミトコンドリア脱共役剤として本明細書において開示される化合物の使用が提供される。
本特許出願において定義される代謝疾患は、異常なグルコース及び／または脂質代謝症状により特徴付けられる疾患ファミリーである。これらの疾患は、様々な組織の細胞における細胞内脂質の異常蓄積、及びインスリン抵抗性という、共通の原因因子を共有する。より具体的には、言及される代謝疾患は、肥満（脂肪組織の細胞における脂肪の過剰蓄積）、メタボリックシンドローム（末梢組織におけるインスリン抵抗性、通常、肝臓、筋肉、または脂肪組織の細胞における脂肪の異所性蓄積により引き起こされる）、２型糖尿病（通常、肝臓、筋肉、または脂肪組織の細胞における脂肪の異所性蓄積により引き起こされる末梢組織におけるインスリン抵抗性、及びインスリン抵抗性により引き起こされる高血糖）、２型糖尿病により引き起こされる様々な既知の合併症、アルコール性脂肪肝疾患（肝細胞における脂質の異所性蓄積）、様々なステージの非アルコール性脂肪肝疾患（またはＮＡＦＬＤ、肝細胞における脂質の異所性蓄積により引き起こされ、ステージは、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、硬変症、及び、ＮＡＦＬＤ性肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を含む）、及び様々な種類の脂質異常症（脂肪組織から他組織への脂質の再分配の結果として起こる、肝臓、筋肉、心臓における脂質の異所性蓄積）を含むが、これらに限定されない。ミトコンドリアアンカップラーは、エネルギー効率を低下させ、非生産的な脂質酸化を増強させ、細胞の脂質蓄積を効果的に低下させる。さらに最近の研究は、肝臓、筋肉における脂質の異所性細胞内蓄積、並びに脂肪組織における脂質の過剰蓄積は、様々な形の代謝疾患のインスリン抵抗性の根本的原因であることを示した（Ｓａｍｕｅｌ Ｖ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ，２０１０，３７５：２２６７−７７）。実際、より最近の研究は、化学的ミトコンドリアアンカップラーが代謝疾患の予防及び治療において効果的であり（Ｐｅｒｒｙ ＲＪ，Ｚｈａｎｇ ＸＭ，Ｂｏｙｅｒ ＪＬ，Ｓｈｕｌｍａｎ ＧＩ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５ Ｍａｒ １３；３４７（６２２７）：１２５３−６．）、（１）脂肪組織を含む様々な組織における脂質蓄積の低下、（２）インスリン抵抗性の低下、（３）血液グルコース濃度の低下、（４）血糖コントロールの向上、及び疾患進行の鈍化を引き起こすことを示した。重要なことに、代謝疾患を治療するためのミトコンドリアアンカップラーの使用は、いくつもの魅力的な特徴がある。例えば、ミトコンドリアアンカップラーはインスリン抵抗性の原因（異所性脂質蓄積）を修正するため、そのようなアプローチは、いくつかの代謝疾患に対して治癒を提供しうる。その興奮させるような長所があるにもかかわらず、現時点で、臨床的使用が承認され、または臨床試験中である、アンカップラー薬剤はない。好ましい薬物動態学的及び薬力学的特性の組合せを有する新規の化学的ミトコンドリアアンカップラーの発見が、上で言及される代謝疾患の治療のためのミトコンドリア脱共役薬剤の開発に重要であろう。
癌は、発癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子における遺伝子変異の結果生じる、様々な組織種の細胞の無制御の成長及び増殖により特徴付けられる疾患ファミリーである。腫瘍化の一必要条件が細胞代謝の変化であることは、広く受け入れられている。急速な増殖及び成長のために、癌細胞は、エネルギーたけでなく、ＤＮＡ及びＲＮＡなどのマクロ分子の生合成のための構成要素（代謝中間体）をも要する。癌における代謝は、エネルギー需要と、マクロ分子生合成のための様々な多代謝中間体（構成要素）の莫大な需要との両者を支えうるように変化している（Ｖａｎｄｅｒ Ｈｅｉｄｅｎ ＭＧ， Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＣＢ． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２００９ Ｍａｙ ２２；３２４（５９３０）：１０２９−３３）。その結果、殆どの癌が、Ｗａｒｂｕｒｇ効果と呼ばれる特有の細胞代謝パターンを、または、グルコースまたは脂質の完全酸化を妨げ、マクロ分子の生合成のためのグルコース代謝物質の産生を可能にする、好気性解糖を呈する（Ｖａｎｄｅｒ Ｈｅｉｄｅｎ ＭＧ， Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＣＢ． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２００９ Ｍａｙ ２２；３２４（５９３０）：１０２９−３３）。ミトコンドリア脱共役は、エネルギー効率を低下させ、それにより癌細胞のエネルギー需要を蝕む。さらに、ミトコンドリア脱共役は、完全なミトコンドリアのグルコース及び脂質酸化を促進し、それにより細胞増殖に必要なマクロ分子の生合成に必須である代謝中間体の産生を低下させる。さらに、ミトコンドリア脱共役は、細胞成長阻害のための既知事象であるＡＭＰＫ活性化を引き起こしうる。実際、以前の文献は、ミトコンドリアアンカップラーが抗癌活性を呈することを示した（ＵＳ２０１３０２３１３１２）。ミトコンドリア脱共役を介する癌細胞の標的化は、エネルギー、並びに癌細胞の成長及び増殖に絶対的に必須である生合成代謝中間体を枯渇させるであろう。やはり、新規抗癌戦略の魅力的な特徴にもかかわらず、現時点で、癌治療について承認され、または臨床試験中である、ミトコンドリア脱共役薬剤はない。好ましい薬物動態学的及び薬力学的特性の組合せを有する新しい種類の化学的ミトコンドリアアンカップラーの発見が、様々な種類の癌を治療するためには重要であろう。
様々な実施形態が、ミトコンドリア脱共役活性を有する化合物を提供する。これらの化合物は、肥満、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、脂質異常症、様々な組織が起源の原発癌、及び転移癌を含むがこれらに限定されない、代謝疾患及び癌の予防及び治療のために使用されうる。
一態様においては、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供され、
Figure 2018500388
 ここで、Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＢ（ＯＨ）２であって、ここでＭは金属カチオン（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋）、有機アミン（例えば、プロトン化アミンまたは第四級アンモニウムカチオンなどの、正電荷を有する有機アミン）、またはそれらの誘導体である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択される。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルコキシアルキルのそれぞれが、１、２、３、または４つの置換基で任意で置換され、その置換基はそれぞれ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−カルボニルオキシ、またはアミノ−スルホニルから選択される。Ｘは、Ｃ５−１０ヘテロアリール、または単環もしくは二環Ｃ６−１０アリールである。そのヘテロアリールは、少なくとも１つの窒素を、また任意で１つの酸素または１つの硫黄原子を有し、前記ヘテロアリールは、１つまたはそれより多いＲｂで任意で置換されている。そのＣ６−１０アリールは、１つまたはそれより多いＲｂで任意で置換されている。各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されている。
置換基としてのアルキルの代表的な実施形態は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−１０アルキル、及びＣ１−２０アルキルを含む。置換基としてのアリール及びヘテロアリール基は、Ｃ６−１０アリール、またはＣ５−１０ヘテロアリールでありうる。
いくつかの実施形態においては、Ｘは５、６、９、または１０員の、置換ありまたは置換なしの、少なくとも１つの窒素を、かつ任意で硫黄及び／または酸素を含有するヘテロアリールであって、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、及びキナザリンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも３つはＨである。いくつかの実施形態においては、「アルキル」基は、直鎖または分岐鎖の、１から８の炭素を有する炭素鎖である。
いくつかの実施形態においては、Ｘは、構造
Figure 2018500388
 を有する９員環であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲａであり、かつＷ３、Ｘ３、Ｘ３’、Ｙ３、及びＺ３はそれぞれ独立にＣＲｂまたはＮである。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されている。ただし、前記９員環は、少なくとも１つの窒素を含有し、かつインドールではないとする。
いくつかの実施形態においては、Ｘは、構造
Figure 2018500388
 を有する六員ヘテロアリールであって、Ｗ２、Ｘ２、Ｙ２、及びＺ２のうち２つはＮであって、うち他の２つはＣＲｂであり、かつＷ２とＺ２との両方ともがＮであることはない。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されている。前記六員ヘテロアリールがピラジンである場合は、Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）から選択される。
いくつかの実施形態においては、Ｘは、１つまたはそれより多いＲｂで置換されているピリジン環である。ここで、各Ｒｂは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択され、前記ハロゲンは環窒素に対しオルト位においては置換されていないとする。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態においては、Ｘは、構造
Figure 2018500388
 を有する５員環である。ここで、Ｗ１、Ｘ１、及びＹ１は、それぞれ独立に、ＣＲｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、Ｚ１はＣＲｂまたはＮであり、ただし、５員環は少なくとも１つの窒素原子を含有する。各Ｒｂは独立に、上で開示の通りであるか、あるいは存在しない。各Ｒ６は、独立に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択され、各Ｒ７は、独立に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択される。
式Ｉ−ａ及びＩ−ｂにおける円は、環の芳香性特性を意味する。二重結合の特定の位置は、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の特定の官能基により異なりうる。Ｉ−ａ及びＩ−ｂの例は、
Figure 2018500388
 を含む。
本発明の別の一態様は、構造
Figure 2018500388
 を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ１は、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、またはＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒｅからなる群から選択され、ここでＭは金属カチオンまたは有機アミンである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択される。Ｘは単環または二環のＣ６−１０アリールであって、そのＣ６−１０アリールは任意で１つまたはそれより多いＲｂで置換されている。各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択される。各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択される。各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは任意で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換されている。ＲｅはＮＨ２であり、ＮＨ２は任意で１つまたは２つのアルキル基で置換されている。
別の一態様においては、
Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−シアノピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
リン酸二水素４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル、
リン酸４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルナトリウム、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−７−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（キノキサリン−６−イル）ベンズアミド、
４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４‘−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート、
４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート、
４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルエチルカルバメート、
５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
４−クロロ−２−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
４−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
４−クロロ−２−（（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート
４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドロキシベンズアミド、及び
その薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物が提供される。
別の一態様においては、
リン酸水素４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルエチル、
リン酸二水素４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニル、
リン酸４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルナトリウム、及び
その薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物が提供される。
別の一態様においては、肥満、２型糖尿病、非アルコール性またはアルコール性脂肪肝疾患、脂質異常症、癌、関連疾患、及び合併症の治療または予防のための組成物が提供される。その組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有する。その医薬組成物は、本発明の１つまたはそれより多い化合物、並びにその生物学的に活性のあるアナログ、ホモログ、誘導体、改変体、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、並びに薬学的に許容可能な担体を有しうる。
本発明の化合物及び組成物は、経口で、消化管外（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内の注射または注入）、吸入スプレーにより、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、または局所経路の投与により投与されてもよく、また、単独でまたは一緒に、各投与経路に対し適切な従来型の非毒性の薬学的に許容可能な担体、補助剤、及び媒体を含有する適切な投薬量単位製剤に製剤化されうる。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなど）の治療に加え、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に対しても効果的である。用語、化合物「の投与」及びまたは「を投与する」は、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを、治療が必要である固体に提供することを意味すると理解されるべきである。
本発明の化合物及び組成物は、上で挙げられた状態及び異常を予防するため、並びにインスリン抵抗性または高血糖により特徴付けられる他の状態及び異常を予防するために、予防上有効な用量レベルで投与されうる。
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造についての技術分野で既知のあらゆる方法に従って調整されてもよく、また、そのような組成物は、薬学的に洗練されかつ快い調節物を提供するため、例えば、甘味剤、風味剤、着色剤、及び保存剤を含む、１つまたはそれより多い作用剤を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に、有効成分を含有する。錠剤は、胃腸管における分解及び吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたり持続作用を提供するための既知の技術により、被覆されなくてもよく、あるいは被覆されてもよい。経口使用のための組成物は、硬質ゼラチンカプセルとして与えられてもよく、硬質ゼラチンカプセルにおいては、有効成分は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合されている。あるいは、経口使用のための組成物は、軟質ゼラチンカプセルとして与えられてもよく、軟質ゼラチンカプセルにおいては、有効成分は、水、または、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、もしくはオリーブオイルなどのオイル溶媒と混合される。水性懸濁液、油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、水中油型乳剤、及び無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液は、当技術分野において既知の標準的方法により調整されうる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物は、粉末もしくは液体の濃縮形態でも調整されうる。
本明細書で開示される化合物に対する薬学的に許容可能な塩基追加塩は、無機及び有機塩基から調整されうる。無機塩基由来の塩は、例としてのみだが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩を含む。有機塩基由来の塩は、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合ジ及びトリアミンなどの、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩を含むが、これらに限定されない。ここで、アミン上の置換基の少なくとも２つは、異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びそれらの類似物からなる群から選択される。また、２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素とともに複素環またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。適切なアミンの例は、例としてのみだが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルヒネ、Ｎ−エチルピペリジン、及びそれらの類似物を含む。本発明の実施においては、例えば、カルボキシアミド、低級アルキルカルボキシアミド、ジアルキルカルボキシアミド、及びそれらの類似物を含む、カルボン酸アミドなどの他のカルボン酸誘導体も有用であろうこともまた理解されるべきである。
許容可能な塩は、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理的に許容可能なアニオンを提供する適切な酸性と反応させることによるなど、当技術分野において周知の標準的手順を使用して得られうる。有機（例えば、カルボン）酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩もまた産生されうる。
本明細書において開示される医薬組成物は、適宜、希釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、及び保存料（抗酸化剤を含む）などの、１つまたはそれより多い追加の担体成分を含みうる。さらに、意図するレシピエントの血液に対して製剤を等張にするため、他の補助剤も含められうる。
本明細書に従う医薬組成物は、例えば固形剤形及び液体剤形を含む、幅広い剤形で投与されうる。固体剤形は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、または分散性顆粒剤を含みうる。固形担体、希釈剤、風味添加剤、溶剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤分解物質、またはカプセル化材として機能する、１つまたはそれより多い物質でありうる。粉剤形においては、担体は、適量の有効成分と混合された、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びＰＶＰを含む微粉化固体でありうる。粉剤及び錠剤形のための適切な担体は、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、剛化材、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。
液体剤形は、例えば、溶液、懸濁液、及び乳状液を含む。摂取の少し前に液体形に変換されることが意図される、固形の組成物も含まれる。これらの形態は、有効成分に加え、人工色素、風味、安定剤、緩衝剤、天然または人工甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤、及びそれらの類似物を含みうる。
溶液または混合物は、滴下剤またはスプレー剤などの従来型の手法を使用して、鼻腔へと直接投与されうる。組成物は、一回または複数回用量形態で生産されうる。複数回用量形態は、所定容量の組成物を送達するドロッパー、ピペット、またはアトマイザーを含むであろう。
医薬組成物は、好ましくは、適量の有効成分を含有する、個別の投薬量単位で提供される。個別容量は、パッケージで、あるいは、例えば、経口または注射可能な投薬量を測定するための装置（つまり、測定カップ、針、もしくはシリンジ）を含むキットとして提供されうる。キットは、緩衝剤、希釈剤、フィルター、及び使用のための指示を有するパッケージ添付文書などの、他の材料も含みうる。キット上には、組成物が特定の治療のために使用されることを示すためのラベルが存在してもよく、ラベルは、使用のための指示を記しうる。
別の一態様においては、上で開示の治療上有効量のミトコンドリア脱共役剤または組成物を患者に投与する工程を有する、患者において代謝疾患または異常を治療または予防する方法が提供される。ミトコンドリア脱共役の調節と、動物における組織中の脂質蓄積低下、インスリン抵抗性、血液グルコース、及び体重管理との関係に対する研究が、文献中で報告されてきた（例えば、ＷＯ２０１２０６８２７４，，Ｔａｏ Ｈ， Ｚｈａｎｇ Ｙ， Ｚｅｎｇ Ｘ， Ｓｈｕｌｍａｎ ＧＩ， Ｊｉｎ Ｓ． Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０１４， ２０： １２６３−１２６９． Ｐｅｒｒｙ ＲＪ， Ｚｈａｎｇ Ｄ， Ｚｈａｎｇ ＸＭ， Ｂｏｙｅｒ ＪＬ， Ｓｈｕｌｍａｎ ＧＩ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５ Ｍａｒ １３；３４７（６２２７）：１２５３−６を参照）。従って、本発明は、数ある中、肥満（脂肪細胞における脂質の過剰蓄積により特徴付けられる）、前２型糖尿病（肝臓及び筋肉の細胞における脂質の異所性蓄積により通常引き起こされるインスリン抵抗性により特徴付けられる）、２型糖尿病（インスリン抵抗性及び高血糖により特徴付けられる）、非アルコール性脂肪肝疾患もしくはアルコール性脂肪肝疾患（肝臓における脂質の異常蓄積により特徴付けられる）、脂質異常症（脂肪組織以外の組織における脂質の異常堆積により特徴付けられる）、並びに、高血圧、心血管疾患、腎障害、及び神経障害を含むがこれらに限定されない上記の代謝異常の合併症の症状を治療し緩和する方法を提供する。これらの疾患または異常は、食事、環境、医学、及び／または遺伝的要因により引き起こされうる。本発明の方法は、食事、環境、医学、及び／または遺伝的素因を含むがこれらに限定されない危険因子を有する者のための、上記代謝疾患の予防のためにも使用されうる。さらに、本発明は、インスリン抵抗性を低下させる、または血中のグルコースレベルを低下させることによる、長期にわたる慢性疾患管理及び寿命管理のための新しいアプローチを提供する。
本態様のいくつかの実施形態においては、代謝疾患または異常は、２型糖尿病、またはインスリン抵抗性もしくは高血糖をもたらす関連疾患である。
本態様のいくつかの実施形態においては、代謝疾患または異常は、肥満である。
本態様のいくつかの実施形態においては、代謝疾患または異常は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び硬変症を含む非アルコール性脂肪肝疾患、（ＮＡＦＬＤ）、またはアルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態においては、代謝疾患または異常は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、硬変症、またはＮＡＦＬＤ性肝細胞癌腫（ＨＣＣ）である。
本態様のいくつかの実施形態においては、代謝疾患または異常は、２型糖尿病性高血圧、心血管疾患、腎障害、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、網膜障害、神経変性異常、糖尿病性心不全、及び腎障害を含むがこれらに限定されない、２型糖尿病の合併症である。
本態様のいくつかの実施形態においては、代謝疾患または異常は、前２型糖尿病である。
本態様のいくつかの実施形態においては、代謝疾患または異常は、脂質異常症である。
いくつかの実施形態においては、治療される疾患は、ミトコンドリア異常でありうる。いくつかの実施形態においては、代謝異常は、ＬＨＯＮ（レーベル遺伝性視神経症）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群）、ＭＥＲＲＦ（赤色ぼろ線維・ミクローヌスてんかん症候群）、リー症候群、ＭＩＬＳ（母性遺伝性リー症候群）、ＮＡＲＰ（神経性薄弱運動失調網膜色素変性症）、ＦＢＳＮ（家族性両側線条体壊死）、またはＫＳＳ（カーンズ・セイヤー症候群）でありうる。
いくつかの実施形態においては、治療される疾患は、心臓異常でありうる。いくつかの実施形態においては、心臓異常は、高血圧または心血管疾患でありうる。
いくつかの実施形態においては、治療される疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患でありうる。いくつかの実施形態においては、ＣＮＳ疾患は、卒中、アルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、またはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）でありうる。
いくつかの実施形態においては、治療される疾患は、ＲＯＳ（活性酸素種）産生増加と関連する異常でありうる。ＲＯＳの増加は、老化、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、ミトコンドリア疾患、及び癌と関連付けられてきた。
本態様のいくつかの実施形態においては、本明細書において開示される化合物は、糖尿病または糖尿病関連疾患を治療するための獣医薬として使用され、患者は哺乳類動物である。
本態様のいくつかの実施形態においては、患者はヒトである。
本態様のいくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、上記の異常または疾患の治療に適用される第二剤との組合せで、第二剤の投与と同時に、投与より前に、または投与後に投与される。
本態様のいくつかの実施形態においては、ミトコンドリア脱共役剤は、第二の抗糖尿病剤との組合せで投与される。
本態様のいくつかの実施形態においては、第二の抗糖尿病剤はメトホルミンである。
本態様のいくつかの実施形態においては、第二の抗糖尿病剤は、インスリン、インスリンアナログ、スルホニルウレア類、ビグアニド類、メグリチニド類、チアゾリジンジオン類、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤、及びＳＧＬＴ２阻害剤からなる群から選択される。
本態様のいくつかの実施形態においては、ミトコンドリア脱共役剤は、第二の抗非アルコール性脂肪肝疾患剤との組合せで投与される。
本態様のいくつかの実施形態においては、ミトコンドリア脱共役剤は、第二の抗アルコール性脂肪肝疾患剤との組合せで投与される。
本態様のいくつかの実施形態においては、ミトコンドリア脱共役剤は、第二の抗脂質異常症剤との組合せで投与される。
本態様のいくつかの実施形態においては、ミトコンドリア脱共役剤は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、腹腔内、または他の薬理学的に許容可能な経路で投与される。
本発明の別の一態様においては、代謝疾患または異常の長期疾患管理ための方法が提供され、その方法は、そのような長期管理を必要とする患者に、本明細書で開示される有効量の化合物または組成物を投与する工程を有する。
本発明の別の一態様においては、肥満、糖尿病、非アルコール性もしくはアルコール性脂肪肝疾患、脂質異常症、あるいは、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、硬変症、またはＮＡＦＬＤ性肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を含む関連異常または合併症の治療のための薬の製造における、上で開示の化合物の、ミトコンドリア脱共役剤としての使用が提供される。
投与経路は、投与される化合物の種類に依存して変化しうる。一態様においては、化合物は、経口、局所、直腸、筋肉内、粘膜内、鼻腔内、吸入、眼、及び静脈内などの経路で投与される。本発明は、制御放出製剤としての本発明の化合物の投与をさらに提供する。
別の一態様においては、患者に、治療上有効量の、上で開示のミトコンドリア脱共役剤または組成物を投与する工程を有する、患者において癌を治療または予防する方法が提供される。ミトコンドリア脱共役と癌との間の関係に関する研究は、文献において報告されている（例えば、ＵＳ２０１３０２３１３１２を参照）。したがって、本発明は、中でも、原発癌及び転移癌を含むがこれらに限定されない、癌を予防する及び治療する方法を提供する。
本態様のいくつかの実施形態においては、癌は、肝細胞癌腫、大腸癌腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、肺癌を含むがこれらに限定されない、原発癌である。
本態様のいくつかの実施形態においては、癌は、他の組織種の原発腫瘍から由来する転移肝臓癌である。
本態様のいくつかの実施形態においては、癌は、他の組織種の原発腫瘍から由来する転移肺癌である。
本態様のいくつかの実施形態においては、癌は、腹腔内を含む他の部位への転移癌である。
本態様のいくつかの実施形態においては、本明細書において開示される化合物は、癌を治療するための獣医薬として使用され、患者は哺乳類動物である。
本態様のいくつかの実施形態においては、患者はヒトである。
本態様のいくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、第二の抗癌剤もしくは抗癌レジメンとの組合せで、第二のものと同時、より前、またはより後に投与される。
望まれる場合は、本発明の組成物は、１つまたはそれより多い追加の有効成分をさらに有しうる。適切であれば、有効成分のいかなるものも、化合物それ自体の形で、及び／または塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体、もしくはそれらの類似物の形で投与されうる。ただし、塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは誘導体は、薬理学的に適切であるとする。適切であれば、有効成分の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、及び他の誘導体は、合成有機化学の当業者にとって既知であり、及び、例えばＪ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ Ｅｄ． （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９２）により開示される、標準的な手順を使用して調整されうる。エナンチオマー型で存在しうるあらゆる有効成分については、有効成分は、ラセミ体として、あるいはエナンチオマー強化型で、本組成物に組み込まれうる。
投与される有効成分の投薬量は、治療される状態、特定の化合物、さらには、治療される患者の年齢、性別、重量、及び健康状態、化合物の投与経路、並びに投与される組成物の種類（錠剤、ジェルカプセル剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、吸入剤、エアゾール、エリキシル剤、トローチ剤、注射剤、パッチ剤、軟膏、クリームなど）などの他の臨床的因子に依存することになる。本発明は、ヒト及び動物の両方の使用のための適用を有することが理解されるべきである。治療における使用に必要となる、化合物、またはそれらの活性のある塩もしくはそれらの誘導体の量は、最終的には、受持ちの医師または臨床医の裁量となる。
上で開示されるように、本発明の化合物は、本明細書で記される疾患、異常、及び状態の予防、治療、管理、緩和、またはリスク低下のために有用である。本発明の組成物における有効成分としての化合物の投薬量は、適切な剤形が得られるように変化させられうる。有効成分は、そのような治療を必要とする患者（動物及びビト）に、最適な薬学的効能を提供する投薬量で、投与されうる。選択された治療上有効な投薬量は、望まれる治療効果に、投与経路に、及び治療の持続期間に依存する。治療上有効な用量は、疾患の性質及び重度、患者の重量、患者がその時に従っている特別食、現在の薬物治療、並びに当業者が認識するであろう他の因子により、患者ごとにことなるであろう。一般に、毎日０．００１から１００ｍｇ／体重ｋｇの間の治療上有効な投薬量レベルの有効成分を有する、本発明の医薬組成物が、患者、例えばヒト及び高齢のヒトに、投与される。治療上有効な投薬量範囲は、一般に、患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから１０ｇとなり、それは単独または複数用量で投与されうる。いくつかの実施形態においては、治療上有効な投薬量範囲は、患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから２５００ｍｇ、いくつかの実施形態においては患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから２００ｍｇ、いくつかの実施形態においては患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから５００ｍｇ、いくつかの実施形態においては患者あたり１日あたり約０．５ｍｇから１０００ｍｇ、いくつかの実施形態においては患者あたり１日あたり約１ｍｇから２５０ｍｇ、またさらにいくつかの他の実施形態においては患者あたり１日あたり約５ｍｇから５０ｍｇとなるだろう。医薬組成物は、例えば、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇの治療上有効量の有効成分を含有する製剤中で提供されうる。経口投与については、組成物は、治療される患者に、投薬量の症状調節のため、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、１０００、及び２０００ミリグラムの有効成分などの、１．０から２０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されうる。化合物または医薬組成物は、１日あたり１回、２回、または３回など、１日あたり１から４回のレジメンで投与されうる。
本発明の化合物は、プロドラッグ形態を有しうる。ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて生物活性剤を提供することになるあらゆる化合物が、本発明の範囲及び真髄内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが本技術分野において周知である（例えば、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｆ．Ｄ． Ｋｉｎｇ， ｅｄ．， Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＵＫ， １９９４； Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｂ． Ｔｅｓｔａ， Ｊ．Ｍ． Ｍａｙｅｒ， ＶＣＨＡ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， Ｚｕｒｉｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ， ２００３； Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ２ｎｄ ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， １９９９を参照）。
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物のプロドラッッグは、カルバメートの形態をとりうる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１をＣ（Ｏ）Ｒａとして有してもよく、ここでＲａは、アミノ（−ＮＨ２）、アルキルアミノ、またはアリールアミノである。アルキルアミノは、一置換または二置換のアルキルアミノ基でありうる。いくつかの実施形態においては、アルキル基は１−１０個の炭素を有する。非限定的な例は、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２を含む。
定義
本明細書で使用される用語「ａ」及び「ａｎ」は、別に示されない限り「１またはそれより多い」または「少なくとも１」を意味する。つまり、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による本発明のいかなる要素への言及も、１つより多いその要素が存在する可能性を排除しない。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、指定される数の炭素原子を有する、分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１から６の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、置換されていなくても、あるいは、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられて置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、及びペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）を含むがこれらに限定されない。アルキルアミノ基は、一置換アルキルアミノ基（例えば、ＮＨＲ、Ｒ＝アルキル）、及び二置換アルキルアミノ基（例えば、ＮＲＲ、Ｒ＝アルキル）を含む。
「アルケニル」は、指定される数の炭素原子と、１つより多く、好ましくは１から３の、鎖に沿ってあらゆる安定な点において起こりうる炭素二重結合とを有する、直鎖または分岐構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例は、エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチニル−２−プロペニル、及び４−メチル−３−ペンタニルを含むがこれらに限定されない。
「アルキニル」は、鎖に沿ってあらゆる安定な点において起こりうる、１つより多く、好ましくは１から３の炭素三重結合を有する、直鎖または分岐構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基を含むことが意図され、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルなどである。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシ）、並びにｔ−ブトキシを含むがこれらに限定されない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。「ハロアルキル」は、分岐及び直鎖の両方の、指定される数の炭素原子を有する、１つまたはそれより多いハロゲンで置換されている、飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリクロロメチルを含むがこれらに限定されない。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合している記される数の炭素を有する、上で定義されるハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含むがこれらに限定されない。
「アリール」基は、例えばフェニル及びナフチルを含む、一環または多環の芳香性炭化水素を指す。「Ｃ６−Ｃ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニル及びナフチルを指す。別に特定されない限り、「アリール」、「Ｃ６−Ｃ１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていない、あるいは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２ＣＨ３から選択される１から５つの基で置換されていうる。
本明細書で使用される用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基を指す。ここで、前記フェニル基は、任意で、１から５つ、好ましくは１から３つの置換基で置換されていてもよく、その置換基は独立に、メチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、メトキシ（−ＯＣＨ３）、ハロゲン、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、及び−ＣＯ２Ｈから選択される。ベンジル基の代表的な例は、ＰｈＣＨ２−、４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−、２，４，６−トリ−メチル−Ｃ６Ｈ２ＣＨ２−、及び３，４−ジ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２−を含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される用語「化合物」は、薬、または薬としての使用のための候補、並びに上記のものの組合せ及び混合物と一般にみなされる、あらゆる種の物質または作用剤を指す。本発明の化合物が言及される場合、別に特定されない限り、用語「化合物」は、特定される分子実体だけでなく、塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグ、付加体、共役体、活性代謝物、及びこれらの類似物などを、分子実体に対するそのような改変が適切である場合含むがこれらに限定されない、その薬学的に許容可能で薬学的に活性のあるアナログをも包含することが意図される。
本明細書で使用される、化合物の「誘導体」は、類似構造を有する別の化合物から１またはそれより多いステップで産生されうる化学化合物を指す。非限定的な例は、アルキル、アシル、またはアミノ基によるＨの置き換えを含む。
本明細書で使用される用語「有効量」または「治療上有効量」は、疾患または異常の症状を緩和するなど、選択される効果を生むのに十分な量を意味する。複数の化合物など、組合せの形で化合物を投与する文脈においては、各化合物の量は、別の化合物との組合せで投与される場合、その化合物が単独で投与される場合とは異なりうる。従って、各化合物の実際の量は異なりうるが、化合物の組合せの有効量は、組合せ全体をまとめて指す。用語「より有効」は、比較される第二の治療と比較して、ある１つの治療によって、選択される効果がより大きく緩和されることを意味する。
用語「式」及び「構造」は、本明細書においては、相互交換可能に使用される。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素などの、少なくとも１つの複素環員を含む、安定な一環及び多環の芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基は、限定することなく、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、及びベンゾジオキサンを含む。別に特定されない限り、ヘテロアリール基は、置換されていない、あるいは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２ＣＨ３から選択される１から５つの基で置換されていうる。窒素原子は、置換されている、あるいは置換されていない（つまり、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは定義される場合は別の一置換基）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化されうる（つまり、Ｎ→０、及びＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは０、１、または２）。
用語「ミトコンドリア脱共役」は、「脱共役」とも呼ばれ、プロトンがＡＴＰ合成酵素とは独立にミトコンドリア基質に入り、これにより栄養素酸化をＡＴＰ産生から脱共役させるプロセスを指す。このプロセスは、ミトコンドリア内膜を経て基質へとプロトンを直接的にシャトルさせる、低分子ミトコンドリアプロトノフォアにより、薬理的に誘発されうる。好気性細胞における主なエネルギー産生経路は、ミトコンドリアにおける栄養物（脂肪、炭水化物、及びアミノ酸を含む）の酸化が関与し、それはミトコンドリア基質からのプロトンの排出を促進する。このプロセスが、ミトコンドリア内膜をまたぐ、ｐＨ及び電気化学的勾配を生じる。プロトンは通常、ＡＴＰ合成酵素を介してミトコンドリア基質に再び入り、これがＡＴＰ産生をもたらす。プロトンは、ＡＴＰ合成酵素とは独立な経路によっても、ミトコンドリア基質に再び入ることもでき、これは栄養物酸化、及びプロトン排出を、ＡＴＰ産生から「脱共役」させる。
句「薬学的に許容可能な」は、本明細書においては、健全な医学的判断の範囲内であり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、及び／または他の問題もしくは合併症がなく人間及び動物の組織と接触する使用のために適切であり、合理的な利益／リスク比に相応する、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すように用いられる。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで親化合物は、その酸または塩基を作成することにより改変される。薬学的に許容可能な塩の例は、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩、及びカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸などから形成される、親化合物の、従来型非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。そのような従来型非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、及びイセチオン酸などの有機酸から調整される塩を含む。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から、従来型の化学的方法により合成されうる。一般に、そのような塩は、水中で、もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中（一般に、エーテル、エチル酢酸、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で、これらの化合物の遊離酸または塩基型を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることにより、調整されうる。適切な塩は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９０で見られ、本文献の開示は、本参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能な担体」は、リン酸緩衝生理食塩溶液、水、水中油乳剤または油中水乳剤などの乳状液、及び様々な種類の湿潤剤などの、標準的な薬学的担体のいずれも含む。その用語は、また、米国連邦政府の規制当局により承認されている、または米国薬局方においてヒトを含む動物における使用のために掲載されている、作用剤のいずれも包含する。
「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬剤へ変換される作用剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況においては、親薬剤よりも投与しやすいかもしれないため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、親薬剤がバイオアベイラブルでないのに対し、経口投与によってバイオアベイラブルでありうる。プロドラッグは、親薬剤よりも、医薬組成物中でより優れた可溶性を有するかもしれず、または、高い嗜好性を示す、もしくは製剤化しやすいかもしれない。
本明細書で使用される用語「患者」は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。非ヒト動物は、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、及びウマなどの哺乳類が好ましいが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、及び爬虫類などの哺乳類、及び非哺乳類の、全ての脊椎動物を含む。好ましい患者は、免疫反応の増強を必要とするヒト患者を含む。方法は、免疫反応を増大させることにより治療されうる異常を有するヒト患者を治療するのに、特に適切である。
本明細書で使用される用語「治療する」または「治療」は、異常を有するまたは異常を発症するリスクにある患者への、異常、異常の症状、異常に対し二次的な疾患状態、または異常に対する素因を治癒し、軽減させ、和らげ、治し、発病を遅延させ、予防し、または緩和する目的での、化合物または作用剤の投与を指す。
実施例
式ＩもしくはＩ−ａなどの本発明の化合物を調整するための、または式Ｉもしくは本発明の他の式の化合物を調整するために有用な中間体を調整するための工程は、本発明のさらなる実施形態として提供され、または当技術分野において既知である。以下の本文は、特定の化合物、及び相当する合成経路を例示しうるが、本発明の範囲をそのような具体的な参照物または実施例に限定することは意図されない。実践的及び経済的な検討事項を考慮して、試薬の供給源、及び反応の特定の条件など、様々な修正が当業者によりなされうる。
Figure 2018500388
本化合物は、既知であり、本明細書におけるその調整は、文献の手順から翻案された（Ｆａｒｍａｃｏ， ２００５， ｖｏｌ． ６０， ＃５ ｐ． ３９９−４０８）。
５−クロロサリチル酸（１．０３８９ｇ、６．０２０ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、触媒量のＤＭＦ（２０μＬ）及び塩化オキサリル（０．６２ｍＬ、７．２２４ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に再溶解され、次いでフェノール（５１０ｍｇ、５．４１８ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、８０℃まで加熱され、濃縮されるまで１４時間攪拌された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、既知の化合物フェニル５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（２１３．０ｍｇ、収率１６％）を生成した。生じたフェニル５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（２１３．０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）は、アミノピラジン（６８．０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）と混合され、２１５℃まで加熱された。融解混合物は、２５分間攪拌され、冷却して室温まで戻された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド １（１０．０ｍｇ、収率６％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．６６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄｔ、Ｊ＝２．７、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ２５０．０を求め、ｍ／ｚ ２４９．９を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロサリチル酸（５３９．０ｍｇ、３．１２３ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、触媒量のＤＭＦ（２０μＬ）及び塩化オキサリル（０．３２ｍＬ、３．７４８ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、キシレン（７．０ｍＬ）中に再溶解され、次いで５−ブロモピラジン−２−アミン（４３５．０ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、１２８℃まで加熱され、室温に戻されるまで１４時間攪拌された。溶媒は真空中で除去され、生じた残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド ２（１５．０ｍｇ、収率２％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１１．４０（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１１Ｈ８ＢｒＣｌＮ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３２７．９を求め、ｍ／ｚ ３２８．０を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３７０．０ｍｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、触媒量のＤＭＦ（２０μＬ）及び塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、２．３７７ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮され、残留物はＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に再溶解された。別のフラスコ中で、５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（１７０．０ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解され、次いでＮａＨ（８５．０ｍｇ、２．１２３ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中で６０％）が添加された。混合物は、１０分間攪拌され、それから、新たに調整された酸塩化物を含有するスラスコに、室温にて液滴で加えられた。反応は、室温にて３０分間攪拌され、それから反応を抑えるためにシリカゲルが添加された。溶媒が蒸発させられ、残った残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド（４０．０ｍｇ、収率１０％）を生成し、それは塩化ピリジニウム（５５０．０ｍｇ）と混合された。混合物は、２００℃まで加熱され、１０分間攪拌されて室温まで冷却された。生じた固体は、水に溶解され、酢酸エチルで抽出された。有機層は真空中で濃縮され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド ３（２７．５ｍｇ、収率７２％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ９．７０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ４Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ２７５．０を求め、ｍ／ｚ ２７５．１を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド
５−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（９６．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解され、次いで室温にて、ＮａＨ（１６．０ｍｇ、ミネラルオイル中で６０％）、及び塩化ギ酸イソブチル（５２μｌ）が添加された。混合物は室温にて３０分攪拌された。別のフラスコ中で、５−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニトリル（４６．０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解され、次いでＮａＨ（１４．２ｍｇ、ミネラルオイル中で６０％）が添加された。混合物は、１０分間攪拌され、それから、新たに調整された酸塩化物を含有するスラスコに、室温にて液滴で加えられた。反応は、室温にて１４時間攪拌され、それから反応を押させるためにシリカゲルが加えられた。溶媒が蒸発させられ、生じた残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド（４７．０ｍｇ、収率３７％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ４２９．０を求め、ｍ／ｚ ４２９．１を測定した。
Figure 2018500388
 ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド（２６．０ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）が、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解され、次いで室温にてＴＦＡ（４６μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、室温にて４時間攪拌され、それから溶媒が蒸発させられた。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド ４（６．７ｍｇ、収率３６％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３０９．０を求め、ｍ／ｚ ３０９．０を測定した。
Figure 2018500388
 ５−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（１０３．０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（８．０ｍＬ）中に溶解され、次いで室温にて、ＴＥＡ（５９μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）、及び塩化ギ酸イソブチル（５５μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温にて３０分攪拌され、次いでピリミジン−５−アミン（４８．２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、７０℃まで加熱され、１４時間攪拌された。反応を抑制するため、シリカゲルが加えられ、溶媒が除去された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ーＮ−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（３４．３ｍｇ、収率２６％）を生成し、それが次いでＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解され、次いでＴＦＡ（７１μｌ、０．９２８ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、室温にて４時間攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド ５（３．０ｍｇ、収率１３％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、２Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ２５０．０を求め、ｍ／ｚ ２５０．０を測定した。
Figure 2018500388
 ５−クロロサリチル酸（２１１．４ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．４７０ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、キシレン（７．０ｍＬ）中に再溶解され、次いで２，４−ジクロロピリミジン−５−アミン（１６１．０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、１３２℃まで加熱され、３０分間攪拌され、それから室温に戻された。溶媒は真空中で除去され、生じた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド ６を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ、１Ｈ）、δ１１．０４（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３１８．０を求め、ｍ／ｚ ３１７．９を測定した。
Figure 2018500388
 ５−クロロサリチル酸（２５３．４ｍｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．７６２ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、キシレン（７．０ｍＬ）中に再溶解され、次いで４−クロロピリミジン−５−アミン（１５２．０ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、１３２℃まで加熱され、２０分間攪拌され、それから室温に戻された。溶媒は真空中で除去され、生じた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド ７を生成した（１７４．６ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ２８４．０を求め、ｍ／ｚ ２８３．９を測定した。
Figure 2018500388
 ５−クロロサリチル酸（１４４．０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（８６μｌ、１．０ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、キシレン（５．０ｍＬ）中に再溶解され、次いで４−ジクロロピリミジン−５−アミン（８０．０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、１３２℃まで加熱され、１時間攪拌され、それから室温に戻された。溶媒は真空中で除去され、生じた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（２−シアノピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド ８を生成した（２５．０ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４５（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ４Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ２７５．０を求め、ｍ／ｚ ２７４．９を測定した。
Figure 2018500388
 ５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１９６．２ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで室温にて、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．２６２ｍｍｏｌ）、及び塩化ギ酸イソブチル（０．１７ｍＬ、１．２６２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温にて３０分攪拌され、それからピリダジン−３−アミン（１００．０ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）が添加された。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）が添加され、反応は８０℃まで加熱され、１４時間攪拌された。反応を抑制するためにシリカゲルが添加され、溶媒が除去された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミド（１６３．０ｍｇ、収率５９％）を生成した。５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミド（９３．０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）が、ＤＣＭ中に溶解され、次いで室温にて三臭化ホウ素（１．８ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）が添加された。反応は、室温にて１４時間攪拌され、炭酸水素ナトリウム水溶液で抑制された。混合物は酢酸エチルで抽出され、有機層が分離された。溶媒が濃縮され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミド ９（１５．３ｍｇ、収率１７％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、１１．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ２５０．０を求め、ｍ／ｚ ２４９．９を測定した。
Figure 2018500388
 ５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１７９．７ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで室温にて、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１５６ｍｍｏｌ）、及び塩化ギ酸イソブチル（０．１５ｍＬ、１．１５６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温にて３０分攪拌され、それから６−クロロピリダジン−３−アミン（１２５．０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）が添加された。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）が添加され、反応は８０℃まで加熱され、１４時間攪拌された。反応を抑制するためにシリカゲルが添加され、溶媒が除去された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド（１０１．５ｍｇ、収率３５％）を生成した。５−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド（２５．８ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）が、ＤＣＭ中に溶解され、次いで室温にて三臭化ホウ素（０．４５ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）が添加された。反応は、室温にて３時間攪拌され、それから炭酸水素ナトリウム水溶液で抑制された。混合物は酢酸エチルで抽出され、有機層が分離された。溶媒が濃縮され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド １０（１８．４ｍｇ、収率７５％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ２８４．０を求め、ｍ／ｚ ２８３．９を測定した。
Figure 2018500388
 本化合物は、既知であり、本明細書におけるその調整は、文献の手順から翻案された（Ｂｉｏｏｒｇａｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１３，２３（６）、１７４８−１７５１）。
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３２４．４ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで室温にて、ＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０８６ｍｍｏｌ）、及び塩化ギ酸イソブチル（０．２７ｍＬ、２．０８６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温にて１０分攪拌され、それから６−アミノニコチノニトリル（２０７．０ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）が添加された。反応は７５℃まで加熱され、１４時間攪拌された。反応を抑制するためにシリカゲルが添加され、溶媒が除去された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド（１４７．０ｍｇ、収率２９％）を生成した。５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド（１４７．０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）が、ＤＣＭ中に溶解され、次いで室温にて三臭化ホウ素（２．６ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）が添加された。反応は、室温にて１４時間攪拌され、それから炭酸水素ナトリウム水溶液で抑制された。混合物は酢酸エチルで抽出され、有機層が分離された。溶媒が濃縮され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド １１（３．０ｍｇ、収率２％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２−８．４１（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 2018500388
 開始物質５−クロロサリチル酸（５６１．０ｍｇ、３．２５１ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（８．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（０．３３ｍＬ、３．９０１ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、ｏ−キシレン中に再溶解され、次いでシアノアニリンが添加された。混合物は、それから１２８℃まで加熱され、この温度で１４時間攪拌され、それから室温まで冷却され、ろ過された。ろ過ケークは冷ジエチルエテルで洗浄され、粗製シアノアミドを生じ、それがさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され（２５％アセトン／ヘキサンス）、５−クロローＮ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミドをオフホワイトの固体として生成した（５１９．０ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）に対し計算される正確な質量は、ｍ／ｚ ３０６．０を求め、ｍ／ｚ ３０６．９を測定した。
Figure 2018500388
 開始物質５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド（２２５．１ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）がアセトニトリル（１５．０ｍＬ）中に溶解され、０℃まで冷却され、それから、亜リン酸ジエチル（１１３μＬ、０．８８０ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０．５１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１１．０ｍｇ）、及びＨｕｎｉｇ塩基（０．３０ｍＬ）が添加された。混合物は、徐々に室温まで温められ、室温にて１４時間攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン）により精製され、リン酸４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルジエチルをオフホワイトの固体として生成した（２２７．８ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄｔ、Ｊ＝２．５、１．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｔ、Ｊ＝８．７、２．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．１２（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｔｄｄ、Ｊ＝７．１、１．２、０．５Ｈｚ、６Ｈ）。
Figure 2018500388
 リン酸４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルジエチル（１８７．０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）がクロロホルム（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、室温にてブロモトリメチルシラン（０．２８ｍＬ、２．１１０ｍｍｏｌ）が滴状で添加された。反応は、２４時間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、メタノール中に再溶解され、３０分間攪拌され、溶媒が蒸発させられた。残留物に５％水／アセトニトリルの溶液が添加され、混合物がろ過された。ろ過ケークはエーテルで洗浄され、リン酸水素４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルエチル １２を白固体として生成した（５０．０ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｔ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝１０．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９−０．９４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｐ）に対し計算される正確な質量は、ｍ／ｚ ４１４．０を求め、ｍ／ｚ ４１４．８を測定した。
Figure 2018500388
 開始物質であるリン酸４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルジエチル（２２７．８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）がクロロホルム（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、室温にてヨードトリメチルシラン（０．２９ｍＬ、２．０５６ｍｍｏｌ）が滴状で添加された。反応は、７２時間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、メタノール中に再溶解され、３０分間攪拌され、溶媒が蒸発させられた。残留物に５％水／アセトニトリルの溶液が添加され、混合物がろ過された。ろ過ケークはエーテルで洗浄され、リン酸二水素４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニル １３をオフホワイトの固体として与えた（１２０．０ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｐ）に対し計算される正確な質量は、ｍ／ｚ ３８６．０を求め、ｍ／ｚ ３８６．８を測定した。
Figure 2018500388
 開始物質であるリン酸二水素４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニル（１０２．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）がメタノール（２．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、メタノール中のＮａＯＨ（２１．１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液（１．２ｍＬ）が添加された。混合物は室温にて３０分間攪拌され、溶媒が除去され、タイトル化合物１４を白固体として生じた（１２０．０ｍｇ、量）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、酸化重水素）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．３９（ｍ、２Ｈ）。
Figure 2018500388
５−クロロサリチル酸（２１５．７ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（８．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、ｏ−キシレン中に再溶解され、次いでベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（１５０．２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）が添加された。混合物はそれから、１３５℃まで加熱され、この温度で２時間攪拌され、それから室温まで冷却され、ろ過された。ろ過ケークは冷ジエチルエーテルで洗浄され、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド １５をオフホワイトの固体として与えた（４０．６ｍｇ、収率１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、δ９．４１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３０５．０を求め、ｍ／ｚ ３０５．１を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１８６．７ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、それから触媒量のＤＭＦ（２０μＬ）及び塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮され、残留物はＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に再溶解された。別のフラスコ中で、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（１００．０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解され、次いでトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は室温にて４８時間攪拌され、次いで反応を抑制するためにシリカゲルが添加された。溶媒が蒸発させられ、生じた残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミドを与え、それが塩化ピリジニウム（５５５．０ｍｇ）と混合された。混合物は２００℃まで加熱され、１０分間攪拌され、室温まで冷却された、生じた固体は水中に懸濁され、ろ過された。ろ過ケークはジエチルエーテルで洗浄され、５−クロロ−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド １６（４０．３ｍｇ、２ステップにわたり収率１８％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．８、２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ２８０．０を求め、ｍ／ｚ ２７９．９を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１８６．７ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、それから触媒量のＤＭＦ（２０μＬ）及び塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、真空中で濃縮され、それから残留物はＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解された。このフラスコに、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）、次いで、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１２０．２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は室温にて４８時間攪拌され、それから反応を抑制するためにシリカゲルが添加された。溶媒が蒸発させられ、生じた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（１６５．８ｍｇ、収率６５％）を与えた。そのアミド（５０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）が塩化ピリジニウム（１．０ｇ）と混合された。混合物は２００℃まで加熱され、１０分間攪拌され、室温まで冷却された。生じた固体は水中に懸濁され、ろ過された。ろ過ケークは水、ジエチルエーテル、及びジクロロメタンで洗浄され、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド １７を生じた（２５．０ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３０５．０を求め、ｍ／ｚ ３０４．９を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１８６．７ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、それから触媒量のＤＭＦ（２０μＬ）及び塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、真空中で濃縮され、それから残留物はＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解された。このフラスコに、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）、次いで、４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１３４．６ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は室温にて４８時間攪拌され、それから反応を抑制するためにシリカゲルが添加された。溶媒が蒸発させられ、生じた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミド（１０１．１ｍｇ、収率３８％）を与えた。そのアミド（５０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）が塩化ピリジニウム（１．０ｇ）と混合された。混合物は２００℃まで加熱され、１０分間攪拌され、室温まで冷却された。生じた固体は水中に懸濁され、ろ過された。ろ過ケークは水、アセトン、及びジエチルエーテルで洗浄され、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド １８を生じた（１５．０ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｈ、Ｊ＝８．１、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３２３．０を求め、ｍ／ｚ ３２２．９を測定した。
Figure 2018500388
 ５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（２００．０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）がアセトニトリル（１０．０ｍＬ）中に溶解され、０℃まで冷却され、次いで、亜リン酸ジエチル（１１０μＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０．５１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１１．０ｍｇ）、及びＨｕｎｉｇ塩基（０．３０ｍＬ）が添加された。混合物は、徐々に室温まで温められ、室温にて１４時間攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン）により精製され、望ましい生成物リン酸４−クロロー２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルジエチルを無色のオイルとして生成した（１２１．０ｍｇ、収率４１％）。リン酸４−クロロー２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルジエチル（１２１．０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）がクロロホルム（１０．０ｍＬ）中に溶解され、それから室温にてヨードトリメチルシラン（０．１７ｍＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）が滴状で添加された。反応は、室温にて２時間攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、メタノール中に再溶解され、３０分間攪拌され、溶媒が蒸発させられた。残留物にジエチルエーテルが添加され、混合物がろ過された。ろ過ケークはエーテルで洗浄され、リン酸二水素４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル １９をオフホワイトの固体として与えた（６１．２ｍｇ、収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、３．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｔ、Ｊ＝８．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ５Ｐ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３５５．０を求め、ｍ／ｚ ３５５．０を測定した。
Figure 2018500388
リン酸二水素４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル １９（５４０．８ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）がメタノール（１０．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、次いでメタノール中のＮａＯＨ（１２２．０ｍｇ、３．０５０ｍｍｏｌ）の溶液（７．０ｍＬ）が添加された。混合物は、室温にて２０分間攪拌され、溶媒が除去され、タイトル化合物であるリン酸４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルナトリウム ２０を与えた（６０７．９ｍｇ、量）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１６２．０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解され、それから触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（０．０９ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、真空中で濃縮された。残留物は、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解され、２，６−ルチジン（０．１ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）、及びイソキノリン−７−アミン（１００．０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、室温にて１８時間攪拌され、それから反応を抑制するためにシリカゲルが添加された。溶媒が蒸発させられ、生じた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−７−イル）−２−メトキシベンズアミドベンズアミドを与えた（５３．０ｍｇ、収率２４％）。５−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−７−イル）−２−メトキシベンズアミドベンズアミド（２９．８ｍｇ、０．０９５３ｍｍｏｌ）がＤＣＭ中に溶解され、次いで三臭化ホウ素（０．２９ｍＬ、ＤＣＭ中に１．０Ｍ）が０℃にて添加された。反応は、室温にて１４時間攪拌され、それから炭酸水素ナトリウム水溶液で抑制された。混合物は、ＤＣＭで抽出され、有機層が分離された。溶媒が濃縮させられ、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−７−イル）ベンズアミド ２１を生じた（２１．３ｍｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５５−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄｔ、Ｊ＝５．５、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ２９９．１を求め、ｍ／ｚ ２９８．９を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１６２．０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解され、それから触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（０．０９ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、真空中で濃縮された。残留物は、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に再溶解され、２，６−ルチジン（０．１ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）、及びキノキサリン−６−アミン（１００．０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、室温にて１８時間攪拌され、それから反応を抑制するためにシリカゲルが添加された。溶媒が蒸発させられ、生じた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（キノキサリン−６−イル）ベンズアミドを与えた（８５．０ｍｇ、収率３９％）を与えた。その化合物（３５．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）がそれから、塩化ピリミジニウム（３６０．０ｍｇ）と混合された。混合物は２００℃まで加熱され、５分間攪拌され、それから室温まで冷却された。生じた固体は、水中に懸濁され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層が分離され、蒸発させられた。生じた残留物は分取ＴＬＣにより精製され、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（キノキサリン−６−イル）ベンズアミド ２２を生じた（１０．６ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．８９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３００．１を求め、ｍ／ｚ ２９９．８を測定した。
Figure 2018500388
空のフラスコに５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１０９．７ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）が加えられ、それからＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨｕｎｉｇ塩基（０．１４ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）が添加された。この溶液にジメチルカルバモイルクロリド（４４μＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）が添加された。反応は７０℃にて４時間攪拌され、次いでシリカゲルが添加された。次いで溶媒が除去され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート ２３を生成した（９４ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｔ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ３）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３４６．１を求め、ｍ／ｚ ３４５．９を測定した。
Figure 2018500388
空のフラスコに５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（２００．０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）が加えられ、次いでＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨｕｎｉｇ塩基（０．２６ｍＬ、１．４５６ｍｍｏｌ）が添加された。この溶液に［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボニルクロリド（２０２μＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）が添加された。反応は７０℃にて１６時間攪拌され、それからシリカゲルが添加された。次いで溶媒が除去され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート ２４を生成した（１８３．０ｍｇ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．７、７．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．５８（ｔ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．５、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｑ、Ｊ＝１２．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６−１．０２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ４６９．２を求め、ｍ／ｚ ４６９．０を測定した。
Figure 2018500388
４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（６８．１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解され、次いでＨＣｌ（２．０Ｍ、エーテル中、７３μＬ）が添加された。混合物は、室温にて１０分間攪拌された。生じた白い沈殿物がろ過され、ジエチルエーテルで洗浄され、４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレートヒドロクロリド ２５を与えた（６４．５ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｍ、５Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、５Ｈ）、１．５５−１．４０（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳは、ＨＣｌ塩のイオン的性質ゆえ、記録されなかった。
Figure 2018500388
空のフラスコに５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１００．０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、及びイソシアナトエタン（３５μＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７０℃にて８時間攪拌され、次いでシリカゲルが添加された。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルエチルカルバメート ２６を生成した（７２．９ｍｇ、収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、アセトン−ｄ６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｑｄ、Ｊ＝７．２、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ３）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３４６．１を求め、ｍ／ｚ ３４５．９を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（８６１．８ｍｇ、４．６１９ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中に溶解され、それから触媒量のＤＭＦ（４０μＬ）及び塩化オキサリル（０．４８ｍＬ、５．５４２ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、真空中で濃縮された。残留物はＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に再溶解され、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．８１ｍＬ、４．６１９ｍｍｏｌ）、及び６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６２０．０ｍｇ、３．６８６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、室温にて７２時間攪拌され、次いでろ過された。ろ過ケーキはジエチルエーテル及びＤＣＭで洗浄され、５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミドを与えた（８３７．０ｍｇ、収率６７％）。次いでこの化合物（２０４．８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）がピリジウムクロリド（２．１００ｇ）と混合された。混合物は２１０℃まで加熱され、１５分間攪拌され、それから室温まで戻された。生じた固体は、水中で懸濁され、ろ過された。ろ過ケーキはジエチルエーテルで洗浄され、５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド ２７を与えた（１２８．６ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３２３．０を求め、ｍ／ｚ ３２２．８を測定した。
Figure 2018500388
空のフラスコに５−クロローＮ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１２０．０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）が添加され、次いでＴＨＦ（５．０ｍＬ）、及びＨｕｎｉｇ塩基（０．２６ｍＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）が添加された。この溶液にジメチルカルバモイルクロリド（６９μＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、７０℃にて１６時間攪拌され、次いでシリカゲルが添加された。溶液が除去され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、４−クロロ−２−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート ２８を生成した（１２２．５ｍｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．４、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３９４．０を求め、ｍ／ｚ ３９３．７を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（４２７．０ｍｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、それから触媒量のＤＭＦ（３０μＬ）及び塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．７５０ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、真空中で濃縮された。残留物はＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に再溶解され、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．４０ｍＬ、２．２９１ｍｍｏｌ）、及び４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４００．０ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、室温にて４８時間攪拌され、次いでろ過された。ろ過ケーキはジエチルエーテル及びＤＣＭで洗浄され、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドを与えた（６４４．３ｍｇ、収率９１％）。次いでこの化合物（３３３．１ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）がピリジウムクロリド（３．３３０ｇ）と混合された。混合物は２１０℃まで加熱され、１５分間攪拌され、それから室温まで冷却された。生じた固体は、水中で懸濁され、ろ過された。ろ過ケーキはジエチルエーテルで洗浄され、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド ２９を与えた（１０２．２ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３７３．０を求め、ｍ／ｚ ３７２．８を測定した。
Figure 2018500388
空のフラスコに５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１２０．０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）が添加され、次いでＴＨＦ（５．０ｍＬ）、及びＨｕｎｉｇ塩基（０．２２ｍＬ、１．２８８ｍｍｏｌ）が添加された。この溶液にジメチルカルバモイルクロリド（６０μＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、７０℃にて１６時間攪拌され、次いでシリカゲルが添加された。溶液が除去され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、４−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート ３０を生成した（９９．６ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、１．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、１．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ４４４．０を求め、ｍ／ｚ ４４３．７を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５３５．０ｍｇ、２．８６４ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中に溶解され、それから触媒量のＤＭＦ（４０μＬ）及び塩化オキサリル（０．３０ｍＬ、３．４３７ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、真空中で濃縮された。残留物はＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に再溶解され、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．５０ｍＬ、２．８６４ｍｍｏｌ）、及び６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５００．０ｍｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、室温にて４８時間攪拌され、次いでろ過された。ろ過ケーキはジエチルエーテル及びＤＣＭで洗浄され、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドを与えた（７１０．５ｍｇ、収率８０％）。次いでこの化合物（４００．０ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）がピリジウムクロリド（４．０００ｇ）と混合された。混合物は２１０℃まで加熱され、１５分間攪拌され、それから室温まで冷却された。生じた固体は、水中で懸濁され、ろ過された。ろ過ケーキはジエチルエーテルで洗浄され、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド ３１を与えた（２１９．１ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３７３．０を求め、ｍ／ｚ ３７２．７を測定した。
Figure 2018500388
空のフラスコに、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（７１．９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）が添加され、次いでＴＨＦ（５．０ｍＬ）、及びＨｕｎｉｇ塩基（８４μｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）が添加された。この溶液にジメチルカルバモイルクロリド（２７μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、７０℃にて１６時間攪拌され、次いでシリカゲルが添加された。溶液が除去され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート ３２を生成した（４４．３ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｔｔ、Ｊ＝１．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｑ、Ｊ＝８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ４４４．０を求め、ｍ／ｚ ４４３．７を測定した。
Figure 2018500388
空のフラスコに、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（６６．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）が添加され、次いでＴＨＦ（５．０ｍＬ）、及びＨｕｎｉｇ塩基（８４μｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）が添加された。この溶液にジメチルカルバモイルクロリド（２７μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、７０℃にて１６時間攪拌され、次いでシリカゲルが添加された。溶液が除去され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、４−クロロ−２−（（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート ３３を生成した（５４．２ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３９４．０を求め、ｍ／ｚ ３９３．７を測定した。
Figure 2018500388
ＴＨＦ中のニクロサミド（２７７ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液（５．０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（５９２μｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）が、次いでジメチルカルバモイルクロリド（１５７μＬ、１．７ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、一晩かけて還流された。冷めた後、ＴＨＦが除去され、残留物がＥＡに溶解され、１ＮのＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、及び鹹水（１回）で洗浄された。有機層が硫酸ナトリウムの上で乾燥させられ、ろ過され、濃縮され、３４を白い固体として与えた（３３６ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ｃｄｃｌ３）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３ＮａＯ５）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ４２０．０１を求め、ｍ／ｚ ４１９．７５を測定した。
Figure 2018500388
氷槽で冷却した、３Ｍ ＮａＯＨ（１９．３ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）中５，６−ジアミノピリミジン−４−オール（１．９４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ ）の溶液に、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１．３６ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、室温にて７２時間攪拌された。反応は、ＰＨ＝５まで酸性化され、ＤＣＭで三回抽出された。併合された有機層が硫酸ナトリウムの上で乾燥させられ、ろ過され、濃縮された。残留物が６０％硫酸（１５ｍｌ）中に溶解され、１３５℃にて８時間攪拌された。反応は冷却され、氷上に注がれ、濃縮アンモニアを用いてＰＨ＝８まで中和され、ＥＡで５回抽出された。併合された有機層は、硫酸ナトリウムの上で乾燥させられ、ろ過され、濃縮された。残留物はヘキサンから再結晶化され、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンを白い固体として与えた（３７０ｍｇ、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ５Ｈ５Ｆ３Ｎ３）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ １６４．０４を求め、ｍ／ｚ １６３．８５を測定した。
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２２９．０ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解され、次いで、触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（０．１２７ｍＬ、１．４７２ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、それから真空中で濃縮され、残留物はＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に再溶解された。別のフラスコ中で、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（１６０．０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解され、次いでＮａＨ（６０．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中で６０％）が添加された。混合物は、１０分間攪拌され、それから、新たに調整された酸塩化物を含有するスラスコに、室温にて液滴で加えられた。反応は、室温にて３０分間攪拌され、それから反応を抑えるためにシリカゲルが添加された。溶媒が蒸発させられ、残った残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、３５を白い固体として生成した（７６．０ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ｃｄｃｌ３）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３３２．０４を求め、ｍ／ｚ ３３１．７５を測定した。この化合物（９５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）は塩化ピリジニウム（１．０ｍｇ）と混合された。混合物は、２１０℃まで加熱され、１５分間攪拌され、室温まで冷却された。生じた固体は水に溶解され、酢酸エチルで抽出された。有機層は真空中で濃縮され、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、タイトル化合物を黄色の固体として生成した（６７．０ｍｇ、収率７５％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３１８．０３を求め、ｍ／ｚ ３１７．８５を測定した。
Figure 2018500388
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１０７．０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）がＤＣＭ３．０ｍＬ）中に溶解され、それから触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）及び塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）がそれぞれ添加された。反応は、３０分間室温にて攪拌され、真空中で濃縮された。残留物はＴＨＦ（３．０ｍＬ）に再溶解され、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．１０ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）、及び２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８０．０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、室温にて４８時間攪拌され、次いでろ過された。ろ過ケーキはジエチルエーテル及びＤＣＭで洗浄され、５−クロロ−Ｎ−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミドを与えた（１２２ｍｇ、収率７９％）。次いでこの化合物（１２２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）がピリジウムクロリド（１．０ｇ）と混合された。混合物は２１０℃まで加熱され、１５分間攪拌され、それから室温まで冷却された。生じた固体は、水中で懸濁され、ろ過された。ろ過ケーキはジエチルエーテルで洗浄され、３６を黄色い固体として与えた（３１．０ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）の［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ）に対し計算される正確な質量はｍ／ｚ ３３０．０１を求め、ｍ／ｚ ３２９．８０を測定した。
ミトコンドリア脱共役活性アッセイ
生細胞におけるミトコンドリア脱共役解析が、哺乳類の培養細胞ＮＩＨ−３Ｔ３細胞、またはＨｅｐＧ２細胞を用いて行われた。細胞は６ウェルプレート上に播種され、１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンで補足されたＤＭＥＭ培地中で培養された。細胞は、実験の前に、対数増殖期まで成長させられた。細胞は、個々の合成化合物それぞれと、様々な濃度で２時間処理され、次いで、最終濃度１００ｎＭにてＴＲＭＥ（テトラメチルローダミンエチルエステル）で１５分間染色された。それから細胞はＰＢＳで一度洗浄され、蛍光顕微鏡下で調査された。様々な濃度のニクロサミドエタノールアミンで処理された細胞のポジティブコントロールが、ポジティブコントロールとして使用された。ミトコンドリアＴＲＭＥ染色を喪失している細胞のパーセンテージが、ミトコンドリア脱共役活性の定量として使用された。示される化合物のＥＣ５０は、細胞におけるミトコンドリアＴＲＭＥ染色の蛍光強度が約５０％低下する濃度として定義される。化合物のミトコンドリア脱共役活性は、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ９６アッセイにより解析される、オリゴマイシン（５μg／ｍｌ）存在下及び非存在下における、ＥＣ５０より高い濃度での細胞酸素消費解析により、さらに確認された。処理されていない細胞との比較での、オリゴマイシン存在下での個々の化合物での処理後の酸素消費の増加は、ミトコンドリア脱共役活性をさらに確認した。
Figure 2018500388
ＡＭＰＫの活性化、及び細胞増殖の阻害における、化合物の効果
リン酸化ＡＭＰＫに対する抗体を用いる免疫ブロットアッセイによるＡＭＰＫ活性化解析：マウス膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０２、またはＮＩＨ−３Ｔ３線維芽細胞、またはヒト肝臓癌腫細胞株ＨｅｐＧ２が、１０％（体積／体積）ウシ胎児血清、１００単位・ｍｌ−１のペニシリン、１００μｇ・ｍｌ−１のストレプトマイシン、及び０．２９ｍｇ・ｍｌ−１のＬ−グルタミンで補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏ変法Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃及び５％ＣＯ２にて培養された。処理には、個々の化合物がまずＤＭＳＯ中に溶解されて原液が作成され、次いで望ましい濃度になるよう少なくとも１：１０００希釈で培養培地に直接添加された。２時間の処理の後、細胞が回収され、必要であれば１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．９）、１０％グリセロール、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．２％ＮＰ−４０、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭ ＤＴＴ、ミニコンプリートプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、１１８３６１５３００１）、及びホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、０４９０６８４５００１）を含有する溶解緩衝液中でホモジナイズされた。核、及び不溶の破壊片は、５分間４℃にて１０，０００ｒｐｍでＥｐｐｅｎｄｏｒｆマイクロ遠心分離機中でペレット化された。細胞抽出物は２０℃にて保管され、あるいはすぐにドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）にかけられた。ＳＤＳ−ＰＡＧＥについては、電気泳動の前に、細胞抽出物は、５ｘＬａｅｍｍｌｉローディング緩衝液と混合され、９５℃にて５分間加熱された。免疫ブロットについては、タンパク質がポリ二フッ化ビニリデン（ＰＶＦＦ）膜（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ、ＩＰＶＨ０００１０）に転写された。第一抗体（ホスフォＡＭＰＫα（Ｔｈｒ１７２）ｍＡｂ（＃２５３５、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＭＰＫα ｍＡｂ（＃２７９３、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｒａｎ抗体（ｓｃ−１１５６、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））とのインキュベーションの前に、膜は、０．１％（体積／体積）Ｔｗｅｅｎ−２０で補足されているリン酸緩衝生理食塩水中の５％ミルクで、室温にて１時間ブロッキングされた。化学発光検出は、ＥＣＬウェスタンブロット試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ、９５０３８−５６６）で遂行された。定量化は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用してバンド強度を測定し、内部ローディングコントロールに対する対象タンパク質の比を計算することにより決定された。
リン酸化ＡＭＰＫに対する抗体を用いた、代表的免疫ブロットアッセイで、ＡＭＰＫ活性を示す。ＮＥＮ、ニコサミドエタノールアミンは、対照ミトコンドリアアンカップラーとして。本アッセイにおいては、実施例＃１４が例として示される。
Figure 2018500388
細胞増殖阻害の活性を決定するための、コロニー形成アッセイ：マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８が、６ウェルプレート上に、ウェルあたり約２００細胞の濃度で播種され、上で開示の培地条件下で成育され、接着後、細胞は２４−４８時間にわたり、上昇濃度の実施例化合物で処理された。それから薬物含有培地が除去され、薬物なしの新たな培地が各ウェルに添加された。細胞はそれから、コロニー形成のため、２週間成育された。その２週間の間、古くなった培地は吸引除去され、薬物なしの新しい培地が、２日毎に各ウェルに添加された。実験の最後に、各濃度における処理について、コロニーが計数された。ＩＣ５０は、薬物処理なしの対照との比較でコロニー形成を５０％阻害する濃度として定義される。
Figure 2018500388

Claims (37)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
    Figure 2018500388
    Ｒ１は、Ｈ、Ｍ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択され、
    Ｘは、以下の構造を有する９員環であり、
    Figure 2018500388
    Ｔは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲａであり、Ｗ３、Ｘ３、Ｘ３’、Ｙ３、及びＺ３はそれぞれ独立にＣＲｂまたはＮであり、
    各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキル−カルボニルオキシ−アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択され、
    各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択され、かつ
    各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは選択的に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換され、
    前記９員環は、少なくとも１つの窒素を含有し、かつインドールではない、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  2. 請求項１記載の化合物において、前記９員環が、選択的にＲｂで置換されるベンゾチゾールである、化合物。
  3. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
    Figure 2018500388
    Ｒ１は、Ｈ、Ｍ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＳＦ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択され
    Ｘは、以下の構造を有する六員ヘテロアリールであり、
    Figure 2018500388
    Ｗ２、Ｘ２、Ｙ２、及びＺ２のうち２つはＮであり、他の２つはＣＲｂであり、かつＷ２及びＺ２の両方ともがＮであることはなく、
    各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキル−カルボニルオキシ−アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択され、
    各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択され、
    各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは選択的に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換され、かつ、
    前記六員ヘテロアリールがピラジンである場合、Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）から選択される、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  4. 請求項３記載の化合物において、前記六員ヘテロアリールが、Ｒｂで置換されたピラジンである、化合物。
  5. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
    Figure 2018500388
    Ｒ１は、Ｈ、Ｍ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択され、
    Ｘは、１つまたはそれ以上のＲｂで置換されるピリジン環であり、各Ｒｂは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択され、前記ハロゲンは環窒素に対しオルト位においては置換されず、
    各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキル−カルボニルオキシ−アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択され、
    各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは選択的に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換される、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  6. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
    Figure 2018500388
    Ｒ１は、Ｈ、Ｍ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択され、
    Ｘは選択的に、少なくとも１つのＲｂで置換され、かつＸは、イミダゾール、ピロール、テトラゾール、シアノチアゾール、トリアジン、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、イソキノリン、及びキナゾリンからなる群から選択され、
    各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキル−カルボニルオキシ−アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択され、
    各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択され、かつ
    各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは選択的に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換され、
    Ｘがシアノチアゾールである場合、前記シアノチアゾールはｔｅｒｔ−ブチルでは置換されていない、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  7. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
    Figure 2018500388
    Ｒ１は、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、ＰＯ（Ｒａ）２、及びＣ（Ｏ）Ｒｅからなる群から選択され、Ｍは金属カチオンまたは有機アミンであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲａ、及びＣＯＮＨＲａからなる群から選択され、
    Ｘは、選択的に１つまたはそれ以上のＲｂで置換されるＣ６−１０アリールであり、
    各Ｒａは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びアルキル−カルボニルオキシ−アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＮＨＲａ、及びＣ＝ＮＲｃ（Ｎ（Ｒｄ）２）からなる群から選択され、
    各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、モノアルキル置換アミノ、及びジアルキル置換アミノからなる群から選択され、
    各Ｒｄは、独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、前記アルキルは選択的に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ３、Ｃ６−１０アリール、またはＣＯＮＨＲａで置換され、
    ＲｅはＮＨ２であり、前記ＮＨ２は選択的に１つまたは２つのアルキル基で置換される、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  8. 請求項７記載の化合物において、Ｒ１は、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ２（ＯＨ）Ｍ、ＰＯ３Ｍ２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒａ、ＰＯ（ＯＭ）Ｒａ、及びＰＯ（Ｒａ）２からなる群から選択される、化合物。
  9. Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２−シアノピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    リン酸二水素４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル、
    リン酸４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルナトリウム、
    ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−７−イル）ベンズアミド、
    ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（キノキサリン−６−イル）ベンズアミド、
    ４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
    ４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート、
    ４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート、
    ４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルエチルカルバメート、
    ５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ４−クロロ−２−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
    ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
    ４−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
    ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
    ４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
    ４−クロロ−２−（（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
    ４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）カルバモイル）フェニルジメチルカルバメート、
    ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
    リン酸水素４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルエチル
    リン酸二水素４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニル、または
    リン酸４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルナトリウム
    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 治療有効量の請求項１〜９のいずれか記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを有する、医薬組成物。
  11. 請求項１０記載の医薬組成物であって、さらに、薬学的に許容可能な担体を有する、医薬組成物。
  12. インスリン抵抗性によって、もしくは組織における脂質の異常蓄積によって特徴づけられる代謝疾患もしくは異常を治療し、またはインスリン抵抗性もしくは組織における脂質の異常蓄積が症状である疾患もしくは異常を治療し、または患者において癌もしくは過形成を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜９のいずれか記載のミトコンドリア脱共役剤、または請求項１０〜１１のいずれか記載の組成物を、前記患者に投与する工程を有する、方法。
  13. 請求項１２記載の方法において、前記代謝疾患もしくは異常が、２型糖尿病、またはインスリン抵抗性もしくは高血糖により特徴づけられる疾患である、方法。
  14. 請求項１２記載の方法において、前記代謝疾患が、糖尿病性心血管疾患、神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠動脈性心疾患、腎障害、網膜障害、神経障害、及び糖尿病性心不全からなる群から選択される、２型糖尿病によって引き起こされる合併症である、方法。
  15. 請求項１２記載の方法において、前記代謝疾患もしくは異常が、肥満、または肥満関連合併症である、方法。
  16. 請求項１２記載の方法において、前記代謝疾患もしくは異常が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、前記非アルコール性脂肪肝疾患は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、硬変症、及びＮＡＦＬＤ性肝細胞癌腫（ＨＣＣ）からなる群から選択される、この疾患の少なくとも１つの予後ステージを有する、方法。
  17. 請求項１２記載の方法において、前記代謝疾患もしくは異常が、アルコール性脂肪肝疾患、またはアルコール性脂肪肝疾患によって引き起こされる合併症である、方法。
  18. 請求項１７記載の方法において、前記アルコール性脂肪肝疾患の合併症が、アルコール性肝炎、硬変症を有する、方法。
  19. 請求項１２記載の方法において、前記代謝疾患もしくは異常が、脂質異常症、または脂質異常症によって引き起こされる合併症である、方法。
  20. 請求項１２記載の方法において、前記癌が、肝細胞癌腫、大腸癌腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、及び肺癌からなる群から選択される原発癌である、方法。
  21. 請求項１２記載の方法において、前記癌が、他の組織種の原発腫瘍に由来する転移癌である、方法。
  22. 請求項２１記載の方法において、転移部位が、肝臓、肺、及び腹腔内からなる群から選択される、方法。
  23. 請求項１２〜２２のいずれか一項記載の方法において、前記ミトコンドリア脱共役剤が、代謝疾患に適応される第二剤との組合せで投与される、方法。
  24. 請求項２３記載の方法において、前記第二剤は、メトホルミン、インスリン、インスリンアナログ、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤、及びＳＧＬＴ２阻害剤からなる群から選択される抗糖尿病剤である、方法。
  25. 請求項２３記載の方法において、前記第二剤が抗肥満剤である、方法。
  26. 請求項２３記載の方法において、前記第二剤が抗非アルコール性脂肪肝疾患剤である、方法。
  27. 請求項２３記載の方法において、前記第二剤が抗アルコール性脂肪肝疾患剤である、方法。
  28. 請求項２３記載の方法において、前記第二剤が抗脂肪異常症剤である、方法。
  29. 請求項１２〜２３のいずれか一項記載の方法において、前記ミトコンドリア脱共役剤が、第二の抗癌剤または抗癌治療計画との組合せで投与される、方法。
  30. 請求項１２〜２３のいずれか一項記載の方法において、前記ミトコンドリア脱共役剤が、第二の抗代謝疾患剤または抗癌剤の投与前に、投与と同時に、または投与に続き、投与されるものである、方法。
  31. 請求項１２〜３０のいずれか一項記載の方法において、前記患者が哺乳類動物である、方法。
  32. 請求項１２〜３０のいずれか一項記載の方法において、前記患者がヒトである、方法。
  33. 請求項１２〜３０のいずれか一項記載の方法において、前記ミトコンドリア脱共役剤が、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、腹腔内、または他の薬理学的に許容可能な経路で投与される、方法。
  34. 代謝疾患もしくは異常の長期疾患管理のための、または癌の長期疾患管理のための方法であって、そのような長期疾患管理を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか記載のミトコンドリア脱共役剤、または請求項１０〜１１のいずれか記載の組成物を投与する工程を有する、方法。
  35. 請求項３４記載の方法において、前記代謝疾患もしくは異常が、肥満、肥満関連合併症、２型糖尿病、または２型糖尿病関連合併症である、方法。
  36. 請求項３４記載の方法において、前記癌が、原発腫瘍または転移腫瘍である、方法。
  37. 糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性脂肪肝疾患、脂質異常症、またはインスリン抵抗性もしくは組織における異常脂質蓄積が症状である疾患、または関連する疾患もしくは合併症、または癌、細胞増殖（過形成）が症状である疾患、または癌及び過形成関連合併症の治療のための薬剤の製造における、ミトコンドリア脱共役剤としての請求項１〜９のいずれか記載の化合物の使用。
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