ES2226485T3 - Amidas aromaticas. - Google Patents

Amidas aromaticas.

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ES2226485T3 ES99964279T ES99964279T ES2226485T3 ES 2226485 T3 ES2226485 T3 ES 2226485T3 ES 99964279 T ES99964279 T ES 99964279T ES 99964279 T ES99964279 T ES 99964279T ES 2226485 T3 ES2226485 T3 ES 2226485T3
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Trelia Joyce Craft
Carl Penman Denny
Jeffry Bernard Franciskovich
Theodore Junior Goodson
Steven Edward Hall
David Kent Herron
Sajan Pariyadan Joseph
Valentine Joseph Klimkowski
John Joseph Masters
David Mendel
Guy Milot
Marta Maria Pineiro-Nunez
Jason Scott Sawyer
Robert Theodore Shuman
Gerald Floyd Smith
Anne Louise Tebbe
Jennifer Marie Tinsley
Leonard Crayton Weir
Michael Robert Wiley
Ying Kwong Yee
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la que: A 3 , A 4 , A 5 y A 6 , junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido donde A 3 es CR 3 , A 4 es CR 4 , A 5 es CR 5 y A 6 es CR 6 ; donde R 3 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o carboxi; uno de R 4 y R 5 es hidrógeno, alquilo (C1 - 4), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, R f O-, R f O2CCH2O-, HO(CH2)a O- (donde a es 2, 3 ó 4), R f O2C-, R f O2CCH2-, R g NH-, R h SO2-, hidroximetilo, formilo, ciano, acetilo, 1-hidroxietilo, 1-(hidroxiimino)etilo, 1-(metoxiimino)-etilo, metiltio o R f O2C(CH2)2-; el otro de R 4 y R 5 es hidrógeno; y R 6 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o metoxi; donde R f es hidrógeno, alquilo (C1 - 4) o bencilo; R g es hidrógeno o R h SO2; y R h es alquilo (C1 - 4) o dimetilamino; o cada uno de R 3 , R 4 y R 6 es hidrógeno; y R 5 es vinilo, 2-cianovinilo, 2-((alcoxi (C1 - 2))carbonil)vinilo o R a donde R a es fenilo (que no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi) o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes metilo sobre carbono o el nitrógeno); L 1 es -CO-NH- de forma que -L 1 -Q 1 es -CO-NH-Q 1 ; Q 1 es 2-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, metoxi, metiltio, fluoro o cloro en la posición 5), 3-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6), 2-pirimidinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5) o 3-piridazinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6); R 2 es -L 2 -Q 2 donde -L 2 - es -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X-, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH2-, -NH-C(CH3)H-, -N(CH3)-CH2- u -O- CH2; y Q 2 es Q 2A , Q 2B , Q 2C , Q 2D , Q 2E o Q 2F donde X es un enlace sencillo o metileno y los valores de L 2 y Q 2 se seleccionan conjuntamente entre -NH-CO-X-Q 2A , -NH-CO-O-X-Q 2A , -NH-CO-NH-X-Q 2A , -NH-CH2-Q 2A , -NH-C(CH3)H-Q 2A , -N(CH3)-CH2-Q 2A , -O-CH2-Q 2A , -NH-CO-X-Q 2B , -NH-CO-Q 2C , -NH-CO-Q 2D , -NH-CO-Q 2E y -NH-CO-Q 2F donde: Q 2A (mostrando el L 2 al que está unido) es **(Fórmula)** en la que cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1, o m es 2 y n es 1, y R 2A es hidrógeno, t-butilo, metilsulfonilo, -CHR y R z , -CHR w R x o 4-piridinilo (que no está sustituido o tiene un sustituyente R v en la posición 2 ó 3) donde R v es metilo, hidroximetilo, {alcoxi (C1 - 2carbonilo; ciano, carbamoílo, tiocarbamoílo o N-hidroxiamidino.

Description

Amidas aromáticas.
Esta invención se refiere a amidas aromáticas antitrombóticas que demuestran actividad como inhibidores del factor Xa y, por consiguiente, que son anticoagulantes útiles en mamíferos. En particular, se refiere a amidas aromáticas que tienen una elevada actividad anticoagulante y actividad antitrombótica. De esta manera, esta invención se refiere a nuevas amidas que son inhibidores del factor Xa, a composiciones farmacéuticas que contienen las amidas como ingredientes activos y al uso de las amidas como anticoagulantes para la profilaxis y el tratamiento de trastornos tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables generales y estados hipercoagulables locales, tales como los posteriores a angioplastia y operaciones de derivación ortocoronaria, y lesión tisular generalizada que se relaciona con el procedimiento inflamatorio. Además, los agentes antitrombóticos con útiles como anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El procedimiento de coagulación sanguínea, trombosis, se caracteriza por una compleja cascada proteolítica que conduce a la formación de trombina. La trombina retira proteolíticamente los péptidos de activación de las cadenas A\alpha y las cadenas B\beta de fibrinógenos, que son solubles en el plasma sanguíneo, iniciando la formación de fibrina insoluble. La formación de trombina a partir de protrombina se caracteriza por el factor Xa.
Actualmente, la anticoagulación se consigue mediante la administración de heparinas y coumarinas. El control farmacológico parenteral de coagulación y trombosis se basa en la inhibición de la trombina mediante del uso de heparinas. Las heparinas actúan indirectamente sobre la trombina acelerando el efecto inhibidor de la antitrombina endógena III (el principal inhibidor fisiológico de la trombina). Como los niveles de antitrombina III varían en el plasma y ya que la trombina unida a un coágulo parece resistir a este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Como se cree que los ensayos de coagulación se asocian con la eficacia y con la seguridad, los niveles de heparina deben controlarse con ensayos de coagulación (Particularmente el ensayo de tiempo parcial de tromboplastina activado (APTT). Las coumarinas impiden la generación de trombina bloqueando la gamma-carboxilación post-translacional en la síntesis de protrombina y otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo de acción, el efecto de las coumarinas sólo puede desarrollarse lentamente, 6-24 horas después de la administración. Además, no hay anticoagulantes selectivos. Las coumarinas también requieren control con ensayos de coagulación (particularmente el ensayo de tiempo de protrombina (PT)).
Recientemente, ha crecido el interés sobre las moléculas sintéticas pequeñas que muestran una inhibición directa y potente de la trombina y del factor Xa. Véase, Joseph P. Vacca (Annette M. Doherty Section Editor), Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1998), 33, 81-90.
Aunque las heparinas y las coumarinas son anticoagulantes eficaces, sigue existiendo la necesidad de anticoagulantes que actúen selectivamente sobre el factor Xa o sobre la trombina, y que, independientemente de la antitrombina II, ejerzan una acción inhibidora en poco después de la administración, preferiblemente por vía oral, y no interfieran con la lísis de los coágulos sanguíneos, requerido para mantener la hemostasia.
La presente invención se refiere al descubrimiento de que las amidas de la presente invención, como se define más adelante, son inhibidores potentes del factor Xa que pueden tener una lata biodisponibilidad después de la administración oral.
De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de fórmula I
1
(o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la que:
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido donde A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6};
donde
R^{3} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o carboxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^{f}O-, R^{f}O_{2}CCH_{2}O-, HO(CH_{2})_{a}
O- (donde a es 2, 3 ó 4), R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}CCH_{2}-, R^{g}NH-, R^{h}SO_{2}-, hidroximetilo, formilo, ciano, acetilo, 1-hidroxietilo, 1-(hidroxiimino)etilo, 1-(metoxiimino)-etilo, metiltio o R^{f}O_{2}C(CH_{2})_{2}-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o bencilo; R^{g} es hidrógeno o R^{h}SO_{2}; y R^{h} es alquilo (C_{1-4}) o dimetilamino;
o cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno; y R^{5} es vinilo, 2-cianovinilo, 2-((alcoxi (C_{1-2}))carbonil)vinilo o R^{a} donde R^{a} es fenilo (que no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi) o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes metilo sobre carbono o el nitrógeno);
L^{1} es -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es 2-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, metoxi, metiltio, fluoro o cloro en la posición 5), 3-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6), 2-pirimidinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5) o 3-piridazinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6);
R^{2} es -L^{2}-Q^{2} donde -L^{2}- es -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X-, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH_{2}-, -NH-C(CH_{3})H-, -N(CH_{3})-CH_{2}- u -O-CH_{2}; y Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, Q^{2C}, Q^{2D}, Q^{2E} o Q^{2F} donde X es un enlace sencillo o metileno y los valores de L^{2} y Q^{2} se seleccionan conjuntamente entre -NH-CO-X- Q^{2A}, -NH-CO-O-X-Q^{2A}, -NH-CO-NH-X-Q^{2A}, -NH-CH_{2}-Q^{2A}, -NH-C(CH_{3})H-Q^{2A}, -N(CH_{3})-CH_{2}-Q^{2A}, -O-CH_{2}-Q^{2A}, -NH-CO-X-Q^{2B}, -NH-CO-Q^{2C}, -NH-CO-Q^{2D}, -NH-CO-Q^{2E} y -NH-CO-Q^{2F} donde:
Q^{2A} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
2
donde
cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1, o m es 2 y n es 1, y
R^{2A} es hidrógeno, t-butilo, metilsulfonilo, -CHR^{y}R^{z}, -CHR^{w}R^{x} o 4-piridinilo (que no está sustituido o tiene un sustituyente R^{v} en la posición 2 ó 3) donde
R^{v} es metilo, hidroximetilo, {alcoxi (C_{1-2})}carbonilo; ciano, carbamoílo, tiocarbamoílo o N-hidroxiamidino;
cada uno de R^{w} y R^{x} es independientemente hidrógeno o alquilo normal (C_{1-3}); o -CHR^{w}R^{x} es 2-indanilo o (mostrando el nitrógeno al que está unido) es
3
donde T es un enlace sencillo o metileno y U es metileno, etileno, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) imino (que puede tener un sustituyente metilo), o T es etan-1,1-diilo y U es un enlace sencillo o metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo (C_{3-6}), fenilo (que está no sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi), 4-quinolinilo o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes metilo sobre carbono o nitrógeno);
o R^{2A} es -L^{b}-CH_{2}-R^{b} donde -L^{b}- es un enlace directo, -CH_{2}-, -C(CH_{3})H- o -CH_{2}-CH_{2}-; y R^{b} es carboxi, {alcoxi (C_{1-2})}carbonilo, ciano, carbamoílo o trifluorometilo;
o R^{2A} es -CO-R^{c} donde R^{c} es hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), {alcoxi (C_{1-2})}carbonil-(CH_{2})_{c}- (donde c es 1 ó 2), fenilo (que no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi), heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes metilo sobre carbono o nitrógeno) o -NR^{d}R^{e} donde cada uno de R^{d} y R^{e} es independientemente hidrógeno, metilo o etilo, o -NR^{d}R^{e} es pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;
Q^{2B} es 1-piperazinilo que tiene en la posición 4 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2C} es 3,4-didehidropiperidin-4-ilo que tiene en la posición 1 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2D} es ciclohexilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} donde cada uno de R^{s} y R^{t} es independientemente hidrógeno o metilo o R^{s} y R^{t} son conjuntamente trimetileno o tetrametileno;
Q^{2E} es 1-piperidinilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} (definido anteriormente); y
Q^{2F} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
4
donde R^{o} es hidrógeno, halo, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), benciloxi o alquiltio (C_{1-4}); y R^{p} es acetilamino, 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C_{1-6}), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo; o -NR^{q}R^{r} es pirrolidino.
Un compuesto particular de fórmula I es uno donde:
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido donde A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o carboxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^{f}O-, R^{f}O_{2}CCH_{2}O-, HO(CH_{2})_{a}
O- (donde a es 2, 3 ó 4), R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}CCH_{2}-, R^{g}NH- o R^{h}SO_{2}-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o bencilo; R^{g} es hidrógeno o R^{h}SO_{2}; y R^{h} es alquilo (C_{1-4}) o dimetilamino;
L^{1} es -CO-NH- de forma de -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es 2-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, metoxi, metiltio, fluoro o cloro en la posición 5), 3-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6), 2-pirimidinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5) o 3-piridazinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6);
R^{2} es -L^{2}-Q^{2} donde -L^{2}- es -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X-, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH_{2}- u -O-CH_{2}; y Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, Q^{2C}, Q^{2D}, Q^{2E} o Q^{2F} donde X es un enlace sencillo o metileno y los valores de L^{2} y Q^{2} se seleccionan juntos entre -NH-CO-X-Q^{2A}, -NH-CO-O-X-Q^{2A}, -NH-CO-NH-X-Q^{2A}, -NH-CH_{2}-Q^{2A}, -O-CH_{2}-Q^{2A}, -NH-CO-X-Q^{2B}, -NH-CO-Q^{2C}, -NH-CO-Q^{2D}, -NH-CO-Q^{2E} y -NH-CO-Q^{2F} donde:
Q^{2A} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
5
donde
cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1, y
R^{2A} es hidrógeno, t-butilo, metilsulfonilo, -CHR^{y}R^{z}, -CHR^{w}R^{x} o 4-piridinilo (que no está sustituido o tiene un sustituyente R^{v} en la posición 2 ó 3) donde
R^{v} es metilo, hidroximetilo, {alcoxi (C_{1-2})}carbonilo; ciano, carbamoílo, tiocarbamoílo o N-hidroxiamidino;
cada uno de R^{w} y R^{x} es independientemente hidrógeno o alquilo normal (C_{1-3}); o -CHR^{w}R^{x} es 2-indanilo o (mostrando el nitrógeno al que está unido) es
6
donde T es un enlace sencillo o metileno y U es metileno, etileno, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o imino (que puede tener un sustituyente metilo), o T es etan-1,1-diilo y U es un enlace sencillo o metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo (C_{3-6}), fenilo (que no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi), 4-quinolinilo o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes sobre carbono o nitrógeno);
Q^{2B} es 1-piperazinilo que tiene en la posición 4 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2C} es 3,4-didehidropiperidin-4-ilo que tiene en la posición 1 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2D} es ciclohexilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} donde cada uno de R^{s} y R^{t} es independientemente hidrógeno o metilo o R^{s} y R^{t} son conjuntamente trimetileno o tetrametileno;
Q^{2E} es 1-piperidinilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} (definido anteriormente); y
Q^{2F} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
7
donde R^{o} es hidrógeno, halo, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), benciloxi o alquiltio (C_{1-4}); y R^{p} es acetilamino, 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C_{1-6}), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
Como se usa en este documento, la expresión un compuesto de fórmula I o la expresión un compuesto de la invención incluye el compuesto y cualquier profármaco convencional del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.
Un compuesto más particular de fórmula I es uno donde
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido donde A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^{f}O_{2}C- o R^{g}NH-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o bencilo; R^{g} es hidrógeno o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo (C_{1-4}) o dimetilamino;
L^{1} es -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1}- es -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es 2-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5), 3-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6), 2-pirimidinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5) o 3-piridazinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6);
R^{2} es -L^{2}-Q^{2} en el que -L^{2}- es -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X-, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH_{2}- u -O-CH_{2}-; y Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, Q^{2C}, Q^{2D}, Q^{2E} o Q^{2F} donde X es un enlace sencillo o metileno y los valores de L^{2} y Q^{2} se seleccionan conjuntamente entre -NH-CO-X-Q^{2A}, -NH-CO-O-X-Q^{2A}, -NH-CO-NH-X-Q^{2A}, -NH-CH_{2}-Q^{2A}, -O-CH_{2}-Q^{2A}, -NH-CO-X-Q^{2B}, -NH-CO-Q^{2C}, -NH-CO-Q^{2D}, -NH-CO-Q^{2E} y -NH-CO-Q^{2F} donde:
Q^{2A} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
8
donde
cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1, y
R^{2A} es hidrógeno, -CHR^{y}R^{z}, -CHR^{w}R^{x} o 4-piridinilo (que no está sustituido o tiene un sustituyente R^{v} en la posición 2 ó 3) donde
R^{v} es metilo, hidroximetilo, {alcoxi (C_{1-2})}carbonilo; ciano, carbamoílo, tiocarbamoílo o N-hidroxiamidino;
cada uno de R^{w} y R^{x} es independientemente hidrógeno o alquilo normal (C_{1-3}); o -CHR^{w}R^{x} es 2-indanilo o (mostrando el nitrógeno al que está unido) es
9
donde T es un enlace sencillo o metileno y U es metileno, oxi, tioxi o imino (que puede tener un sustituyente metilo), o T es etan-1,1-diilo y U es un enlace sencillo o metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo (C_{3-6}), fenilo (que no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi), 4-quinolinilo o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes sobre carbono o nitrógeno);
Q^{2B} es 1-piperazinilo que tiene en la posición 4 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2C} es 3,4-didehidropiperidin-4-ilo que tiene en la posición 1 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2D} es ciclohexilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} donde cada uno de R^{s} y R^{t} es independientemente hidrógeno o metilo o R^{s} y R^{t} son conjuntamente trimetileno o tetrametileno;
Q^{2E} es 1-piperidinilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} (definido anteriormente); y
Q^{2F} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
10
donde R^{o} es hidrógeno y R^{p} es acetilamino, 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C_{1-6}), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un agente antitrombótico de la presente invención incluye una que es una sal de adición de ácidos fabricada a partir de un compuesto básico de fórmula I y un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable, así como una sal que se fabrica a partir de un compuesto ácido de fórmula I y una base que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable. De esta manera, una sal de un nuevo compuesto de fórmula I como se proporciona en este documento fabricada con un ácido o una base que produce un contraión farmacéuticamente aceptable proporciona un aspecto particular de la invención. Los ejemplos de tales ácidos y bases se proporcionan más adelante en este documento.
Como un aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se proporciona en cualquiera de las descripciones de este documento.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I que inhibe el factor Xa (o profármaco o sal) descrito en este documento como un ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticoagulante o antitrombótico.
La presente invención también proporciona un procedimiento para inhibir la coagulación en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento, una dosis que inhibe la coagulación de un compuesto de fórmula I inhibidor del factor Xa que tiene cualquiera de las definiciones de este documento.
La presente invención también proporciona un procedimiento para inhibir el factor Xa que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento, una dosis inhibidora del factor Xa de un compuesto de fórmula I inhibidor del factor Xa que tiene cualquiera de las definiciones de este documento.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento, una dosis eficaz de un compuesto de fórmula I inhibidor del factor Xa que tiene cualquiera de las definiciones de este documento.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I inhibidor del factor Xa que tiene cualquiera de las definiciones de este documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Como una característica más de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un profármaco de un compuesto de fórmula I inhibidor del factor Xa (o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se proporciona en cualquiera de las descripciones de este documento.
En esta memoria descriptiva, se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa otra cosa: Halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc. indican tanto a grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca sólo el radical de cadena lineal ("normal"), indicándose específicamente un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo".
Los valores particulares se enumeran a continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos, únicamente como ilustración, y no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que contiene alquilo tal como, por ejemplo alcoxi, un valor particular de alquilo (C_{1-2}) es metilo o etilo, y más particularmente es metilo; para alquilo normal (C_{1-3}) es metilo, etilo o propilo; para alquilo (C_{1-4}) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo, y más particularmente es metilo, isopropilo, butilo o t-butilo; para alquilo (C_{1-6}) es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, y más particularmente es metilo, butilo o hexilo. Un valor particular para cicloalquilo (C_{3-6}) es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Un valor particular para halo es bromo o cloro, y más particularmente es cloro.
Un valor particular para Q^{1} es 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo o 6-cloropiridazin-3-ilo. Un valor particular para R^{2} es (1-isopropilpiperidin-4-il-carbonil)amino, (1-ciclohexilpiperidin-4-ilcarbonil)amino, (4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino, [1-(tetrahidro-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbonil]amino, [4-(1-pirrolidinil)piperidin-1-ilcarbonil]amino, [1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetil]amino, [1-(2-carboxipiridin-4-il)piperidin-4-ilmetil]amino o [1-(2-metoxicarbonilpiridin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]amino. Un lote particular de valores para R^{3}-R^{6} es aquel en el que cada uno de R^{3}-R^{6} es hidrógeno. Otro lote particular de valores para R^{3}-R^{6} es aquel en el que cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es cloro o fluoro. Un lote más particular de valores para R^{3}-R^{6} es aquel en el que cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es R^{a} donde R^{a} es fenilo, furanilo, tienilo, 2-isotiazolilo o piridilo.
Una especie particular es una de las que se enumeran más adelante como ejemplo 44, 51, 69, 70, 75, 80, 84, 96 ó 97.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I (o sales o profármacos, etc.) pueden existir en, y pueden aislarse en, formas isoméricas, incluyendo formas tautoméricas, isómeros cis- y trans-, así como formas ópticamente activas, racémicas o diastereoméricas. Se entenderá que la presente invención engloba un compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas tautoméricas o en forma de una mezcla de las mismas; o en forma de una mezcla de diastereómeros, así como en forma de un diastereómero individual, y que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en forma de una mezcla de enantiómeros, así como en forma de un enantiómero individual, cualquiera de cuyas mezclas o forma posee propiedades inhibidoras contra al factor Xa, conociéndose bien en la técnica la manera de preparar o aislar formas particulares así como la manera de determinar propiedades inhibidoras contra al factor Xa mediante ensayos convencionales incluyendo los descritos más adelante.
Además, un compuesto de fórmula I (o una sal o profármaco, etc.) puede mostrar polimorfismo o puede formar un solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente invención también abarca cualquiera de tales formas polimórficas, cualquier solvato o cualquier mezcla de los mismos.
Un profármaco de un compuesto de fórmula I puede ser uno formado de forma convencional con un grupo funcional del compuesto, tal como un grupo amino, hidroxi o carboxi.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o mediante un nuevo procedimiento descrito en este documento. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y nuevos intermedios para la fabricación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente proporcionan más características de la invención y se ilustran mediante los siguientes procedimientos en los que los significados de los radicales genéricos son como se han definido anteriormente, a menos que se especifique otra cosa. Se reconocerá que puede preferirse o ser necesario preparar un compuesto de fórmula I en el que un grupo funcional se proteja usando un grupo protector convencional, para después retirar el grupo protector para proporcionar el compuesto de fórmula I.
De esta manera, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) proporcionado en cualquiera de las descripciones anteriores que se selecciona entre cualquiera de los descritos en los ejemplos, incluyendo los siguientes.
(A) Para un compuesto de fórmula I en la que -L^{2}-Q^{2} es -NH-CO-Q^{2}, -NH-CO-X-Q^{2}, -NH-CO-O-X-Q^{2} o -NH-CO-NH-X-Q^{2}, acilando una amina de fórmula II,
11
usando un ácido correspondiente de fórmula HO-CO-Q^{2}, HO-CO-X-Q^{2}, HO-CO-O-X-Q^{2} o HO-CO-NH-X-Q^{2} o un derivado activado del mismo. Los derivados activados típicos incluyen los haluros ácidos, ésteres activados, incluyendo 4-nitrofenilésteres y los derivados de reactivos de acoplamiento, así como (cuando el producto es una urea) isocianatos. Los procedimientos típicos incluyen los descritos en el ejemplo 1-D, ejemplo 4-B y ejemplo 9-A.
(B) Para un compuesto de fórmula I en la que -L^{2}-Q^{2} es -O-CH_{2}-Q^{2A}, alquilando un fenol de fórmula III
12
usando un reactivo de fórmula Y-CH_{2}-Q^{2A} en la que Y es un grupo saliente convencional. Como se usa en este documento, un grupo saliente "Y" es un resto que se desplaza en una reacción de sustitución nucleófila, por ejemplo un grupo halo (tal como cloro, bromo o yodo), un grupo éster sulfonato (tal como metilsulfoniloxi, p-toluilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o las especies reactivas derivadas del tratamiento de un alcohol con trifenilfosfina, dietilazodicarboxilato y trietilamina (en una reacción de Mitsunobu), por ejemplo como se describe en el ejemplo 8-B.
(C) Acilando una amina de fórmula H_{2}N-Q^{1}, o un derivado desprotonado de la misma, usando un ácido de fórmula IV, o un derivado activado del mismo.
13
Los derivados desprotonados típicos de la amina H_{2}N-Q^{1} incluyen, por ejemplo, los derivados del tratamiento de la amina con un reactivo de órganomagnesio, por ejemplo con bromuro de alilmagnesio o bromuro de metilmagnesio. Los derivados activados típicos incluyen los haluros de ácido, ésteres activados, incluyendo 4-nitrofenilésteres y los derivados de reactivos de acoplamiento.
Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es de la forma -NH-CO-Q^{2}, el ácido activado puede ser una [1,3]oxazina de fórmula IVa,
14
en la que Q^{2} representa, por ejemplo, Q^{2A}, Q^{2B}, Q^{2C}, Q^{2D}, Q^{2E} o Q^{2F}. Un procedimiento típico es uno tal como se describe en el ejemplo 46-D (usando cianuro potásico para promover la reacción) o en el ejemplo 51-D.
Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es de la forma -NH-CH_{2}-Q^{2}, el ácido activado puede ser un anhídrido de fórmula IVb,
15
en la que Q^{2} representa Q^{2A}. Un procedimiento típico es similar al descrito en el ejemplo 51-D para uso con el ácido activado de fórmula IVa.
(D) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -NH-CH_{2}-Q^{2A}, alquilando directamente una amina de fórmula II, usando un compuesto de fórmula Y-CH_{2}-Q^{2A}, o (preferiblemente) indirectamente por alquilación reductiva usando un aldehído de fórmula Q^{2A}-CHO. En la alquilación reductiva, la imina intermedia de fórmula V o la sal de adición de ácidos de la misma (que proporciona un aspecto más de la invención),
16
puede formarse in situ y reducirse directamente, o puede aislarse antes de la reducción, por ejemplo como se describe en los ejemplos 47-D y 59-B donde la reducción se realiza usando complejo de borano y trimetilamina en ácido acético glacial.
(E) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -NH-CO-O-X-Q^{2A} o -NH-CO-NH-X-Q^{2A}, acilando un alcohol de fórmula HO-X-Q^{2A} o una amina de fórmula NH_{2}-X-Q^{2A}, usando un derivado activado de un ácido de fórmula VI,
17 
\vskip1.000000\baselineskip
particularmente, el isocianato o 4-nitrofeniléster correspondiente. El procedimiento puede realizarse de forma análoga a la preparación del material de partida del ejemplo 51-A.
(F) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -NH-CO-X-Q^{2B} donde X es un enlace sencillo, acilando en la posición 1 una piperazina de fórmula H-Q^{2B}, usando un derivado activado de un ácido de fórmula VI, particularmente, el isocianato o 4-nitrofeniléster correspondiente. El procedimiento puede realizarse de forma análoga a la preparación del material de partida del ejemplo 51-A o del ejemplo 95-A.
(G) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -NH-CO-X- donde X es metileno, alquilando en la posición 1 una piperazina de fórmula H-Q^{2B}, usando un agente de alquilación de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que Y es un grupo saliente, por ejemplo como se describe en el ejemplo 45-B.
(H) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es metilsulfonilo, sustituyendo el aminonitrógeno de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2A} es hidrógeno usando un derivado activado de ácido metanosulfónico, por ejemplo usando cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base añadida.
(I) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es -CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x}, alquilando el aminonitrógeno de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2A} es hidrógeno usando un agente de alquilación de fórmula Y-CHR^{y}R^{z} o Y-CHR^{w}R^{x} o, preferiblemente, alquilando de forma reductiva la amina usando un compuesto de fórmula R^{y}-CO-R^{z} y R^{w}-CO-R^{x}. La alquilación directa puede completarse en un disolvente polar en presencia de una base, por ejemplo como se describe en el ejemplo 102. La alquilación reductiva se realiza convenientemente, por ejemplo, usando cianoborohidruro sódico en metanol/ácido acético como se describe en el ejemplo 9-C y en los ejemplos 48 y 112 o usando triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente inerte tal como 1,2-dicloroetano junto con un exceso del compuesto carbonilo y ácido acético glacial como se describe en el ejemplo 27.
(J) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo (que no está sustituido o tiene un sustituyente R^{v} en la posición 2 ó 3), sustituyendo el aminonitrógeno de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2A} es hidrógeno usando un reactivo de piridina correspondiente que tiene un grupo saliente Y en la posición 4, por ejemplo con una 4-cloropiridina en etanol como se describe en el ejemplo 52 o en el ejemplo 85.
(K) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es alcoxicarbonilo, esterificando un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es carboxi, por ejemplo como se describe en el ejemplo 97.
(L) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es hidroximetilo, reduciendo el éster de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es alcoxicarbonilo.
(M) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es carbamoílo, amidando el éster de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es alcoxicarbonilo.
(N) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es tiocarbamoílo, añadiendo H_{2}S al nitrilo de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es ciano.
(O) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es N-hidroxiamidino, añadiendo H_{2}NOH al nitrilo de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es ciano. La adición puede ser directa o indirecta, tal como mediante un éster de imidato o tratando un compuesto donde R^{v} es tiocarbamoílo con yoduro de metilo para formar un éster de tioimidato y después el tratamiento con hidroxilamina.
(P) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es carboxi, descomponiendo el éster de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es alcoxicarbonilo.
(Q) Para un compuesto de fórmula I en la que -NR^{s}R^{t} es diferente de amino, alquilando un compuesto correspondiente de fórmula I en la que -NR^{s}R^{t} es amino usando un procedimiento convencional. Cuando R^{s} y R^{t} son conjuntamente trimetileno o tetrametileno, se prefiere un agente de alquilación difuncional, tal como 1,3-dibromopropano o 1,4-dibromobutano.
(R) Para un compuesto de fórmula I que tiene -NR^{s}R^{t}, alquilando de forma reductiva H-NR^{s}R^{t} usando un compuesto correspondiente pero en el que el carbono para llevar el grupo -NR^{s}R^{t} tiene un grupo oxo, por ejemplo, usando un procedimiento similar al procedimiento (I) anterior, como se describe en el ejemplo 98.
(S) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{p} es 1-hidroxi-1-metiletilo, añadiendo un grupo metilo al grupo carbonilo de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{p} es acetilo usando un reactivo organometálico tal como, por ejemplo, bromuro de metilmagnesio.
(T) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{p} es 1-metoxi-1-metiletilo, tratando un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{p} es 1-hidroxi-1-metiletilo con metanol y un catalizador ácido.
(U) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es amino, reduciendo el grupo nitro de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I pero en la que R^{4} o R^{5} es nitro.
(V) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es R^{g}NH- y R^{g} es R^{h}SO_{2}-, sustituyendo el grupo amino de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es amino usando un derivado activado del ácido sulfónico R^{h}SO_{2}-OH.
Por tanto, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se protege usando un grupo protector, se retira el grupo protector.
Por tanto, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido, produciendo un contraión fisiológicamente aceptable o la forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I con una base, produciendo un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional.
Un nuevo compuesto intermedio o material de partida tal como, por ejemplo, un nuevo compuesto de fórmula II, III, IV o VI, etc., proporciona un aspecto más de la invención. Los diversos materiales de partida pueden fabricarse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compues-
tos estructuralmente análogos o mediante un nuevo procedimiento descrito en este documento o uno análogo 
\hbox{al mismo.}
Como se ha mencionado anteriormente, un compuesto que corresponde a un compuesto de fórmula I pero en el que se protege un grupo funcional puede servir como un intermedio para un compuesto de fórmula I. Por consiguiente, tal intermedio protegido para un nuevo compuesto de fórmula I proporciona un aspecto más de la invención. De esta manera, como aspecto particular de la invención, se proporciona un compuesto que corresponden a un nuevo compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente en la que R^{4} es hidroxi, pero en la que el sustituyente correspondiente es -OP^{p} en lugar de hidroxi, donde P^{p} es un grupo protector de fenol diferente de alquilo (C_{1-4}) o bencilo. En la técnica se conocen bien grupos protectores de fenol, por ejemplo como se describe en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Además, P^{p} puede indicar una resina funcionalizada, por ejemplo como se describe en H. V. Meyers, y col., Molecular Diversity, (1995), 1, 13-20.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que inhibe del factor Xa definido mediante la fórmula I anterior. Un compuesto básico de esta invención posee uno o más grupos funcionales lo suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera de diversos ácidos inorgánicos u orgánicos produciendo un contraión fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromobencenosulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. De esta manera, son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monofosfato ácido, difosfato ácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1,4-dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y 
\hbox{ácido
sulfúrico.}
Para un compuesto de fórmula I que tiene un resto ácido, tal como un grupo carboxi, una sal farmacéuticamente aceptable puede fabricarse con una base que produce un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metales álcali (especialmente sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, así como sales fabricadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como trietilamina, morfolina, piperidina y trietanolamina.
Si no está disponible en el mercado, un material de partida necesario para la preparación de un compuesto de fórmula I puede prepararse mediante un procedimiento que se selecciona entre técnicas convencionales de química orgánica, incluyendo sustitución y transformación aromática y heteroaromática, a partir de técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos y técnicas que son análogas a los procedimientos descritos anteriormente o a los procedimientos descritos en los Ejemplos. Para un especialista en la técnica será obvió que están disponibles diversas de secuencias para la preparación de materiales de partida. Los materiales de partida que son nuevos proporcionan otro aspecto de la invención.
En la técnica se conocen bien procedimientos de sustitución, protección y desprotección selectivos para la preparación de un compuesto tal como uno de fórmula II, III, IV o VI analizado anteriormente.
Generalmente, un compuesto básico de la invención se aísla mejor en forma de una sal de adición de ácidos. Una sal de un compuesto de fórmula I formada con un ácido tal como uno de los mencionados anteriormente es útil como sal farmacéuticamente aceptable para la administración del agente antitrombótico y para la preparación de una formulación del agente. Otras sales de adición de ácidos pueden prepararse y usarse en el aislamiento y purificación de los compuestos.
Como se ha indicado anteriormente, los isómeros y diastereoisómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula I también se consideran parte de esta invención. Tales isómeros ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus respectivos precursores ópticamente activos mediante los procedimientos descritos anteriormente, o resolviendo las mezclas racémicas. Esta resolución puede realizarse por derivatización con un reactivo quiral seguido de cromatografía o de cristalización repetida. La retirada del auxiliar quiral mediante procedimientos convencionales produce isómeros sustancialmente ópticamente puros de los compuestos de la presente invención o sus precursores. Pueden obtenerse más detalles con respecto a las resoluciones en Jacques, y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley y Sons, 1981.
Se cree que los compuestos de la invención inhiben de forma selectiva el factor Xa sobre otras proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación sanguínea sin interferencia apreciable con la capacidad de lisar el coágulo natural del cuerpo (los compuestos tienen un bajo efecto inhibidor en la fibrinólisis). Además, se cree que tal selectividad permite el uso con agentes trombolíticos sin interferencia sustancial con la trombólisis y la fibrinólisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona un procedimiento para inhibir el factor Xa en mamíferos que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento una dosis eficaz (que inhibe el factor Xa) de un compuesto de fórmula I.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento una dosis eficaz (cantidad terapéutica y/o profiláctica del trastorno tromboembólico) de un compuesto de fórmula I.
La invención en otro de sus aspectos proporciona un procedimiento para inhibir la coagulación en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento una dosis eficaz (que inhibe la coagulación) de un compuesto de fórmula I.
La inhibición del factor Xa, la inhibición de la coagulación y el tratamiento del trastorno tromboembólico contemplados por el presente procedimiento incluye tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico según sea apropiado.
En una realización más, la invención se refiere al tratamiento, en un ser humano o animal, de una afección en la que se requiere la inhibición del factor Xa. Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en mamíferos, incluyendo hombres, en el tratamiento o profilaxis de la trombosis y en la hipercoagulabilidad en la sangre y los tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una gran utilidad son en el tratamiento o profilaxis de trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una gran utilidad, en el tratamiento y/o profilaxis, incluyen trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial, tal como en isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina inestable, apoplejía basada en trombosis y trombosis arterial periférica. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en el tratamiento o profilaxis de trastornos (enfermedades) ateroscleróticos tales como enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral y enfermedad arterial periférica. Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con agentes trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en la profilaxis para la reoclusión después de la trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y operaciones de de derivación aortocoronaria. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en la prevención de retrombosis después de microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento anticoagulante con respecto a órganos artiriciales, incluyendo sustitución de articulaciones y válvulas cardiacas. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en el tratamiento anticoagulante en hemodiálisis y coagulación intravascular diseminada. Una utilidad esperada adicional está en el aclarado de catéteres y dispositivos mecánicos usados en pacientes in vivo, y como un anticoagulante para la conservación de la sangre, el plasma y otros productos sanguíneos in vitro. Además, los compuestos tienen utilidad esperada en otras enfermedades en las que la coagulación sanguínea podría ser un procedimiento fundamental de contribución o una fuente de patología secundaria, tal como cáncer, incluyendo metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis y diabetes. El compuesto anti-coagulante se administra por vía oral o parenteral, por ejemplo, por infusión intravenosa (iv), inyección intramuscular (im) o por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrada de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos se determinará, por supuesto, según las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración, la vía de administración y la afección a tratar.
Una dosis diaria típica para cada una de las utilidades anteriores está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosificación puede variar, por ejemplo, para uso profiláctico puede administrarse una dosis diaria unitaria o pueden ser apropiadas múltiples dosis de 3 ó 5 veces al día. En situaciones de cuidados críticos un compuesto de la invención se administra por infusión iv a una proporción entre aproximadamente 0,01 kg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y aproximadamente 5 mg/kg/h.
El procedimiento de esta invención también se practica junto con un agente que lisa coágulos, por ejemplo, activador de plasminógenos de tejido (t-PA), t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En los casos en los que se produce la formación de coágulos y una arteria o vena se bloquea, parcial o totalmente, normalmente se emplea un agente de lisado de coágulos. Un compuesto de la invención puede administrarse antes o junto con el agente de lisado o después de su uso, y preferiblemente también se administra junto con aspirina para prevenir la reaparición de la formación de coágulos.
El procedimiento de esta invención también se practica junto con un antagonista del receptor plaquetario de glicoproteína (IIb/IIIa), que inhibe la agregación de plaquetas. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con el antagonista de IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos.
El procedimiento de esta invención también se practica junto con aspirina. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con aspirina o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos. Como se ha establecido anteriormente, preferiblemente se administra un compuesto de la presente invención junto con un agente de lisado de coágulos y aspirina.
Esta invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el procedimiento terapéutico descrito anteriormente. Una composición farmacéutica de la invención comprende una cantidad eficaz de inhibición del factor Xa de un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El ingrediente activo en tales formulaciones comprende del 0,1 por ciento al 99,9 por ciento en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debería ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
Para la administración oral, el compuesto antitrombótico se formula en cápsulas de gelatina o en comprimidos que pueden contener excipientes tales como agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y similares. Para la administración parenteral, el antitrombótico se formula en un diluyente farmacéuticamente aceptable por ejemplo solución salina fisiológica (0,9 por ciento), dextrosa al 5 por ciento, solución de Ringer y similares.
El compuesto de la presente invención puede formularse en formulaciones de dosificación unitaria que comprenden una dosis entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg. Preferiblemente, el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo la sal sulfato, sal acetato o una sal fosfato. Un ejemplo de una formulación de dosificación unitaria comprende 5 mg de un compuesto de la presente invención en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en una ampolla de vidrio estéril de 10 ml. Otro ejemplo de una formulación de dosificación unitaria comprende aproximadamente 10 mg de un compuesto de la presente invención en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en 20 ml de solución salina isotónica contenida en una ampolla estéril.
Los compuestos pueden administrarse mediante diversas vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración.
Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sellos, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos envasados estériles y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención. "Ingrediente activo", por supuesto, significa un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina duras se preparan usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 250
Almidón, seco 200
Estearato de magnesio \; 10
Total \; \; \; 460 mg
Formulación 2
Un comprimido se prepara usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/comprimido)
Ingrediente activo 250
Celulosa, microcristalina 400
Dióxido de silicio, de pirólisis \; 10
Ácido esteárico \; \; 5
Total \; \; \; 665 mg
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
Formulación 3
Una solución en aerosol se prepara para que contenga los siguientes componentes:
Peso
Ingrediente activo \; \; 0,25
Etanol \; 29,75
Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,0
Total 100,00
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de relleno. Después, la cantidad requerida se suministra a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después, las unidades de válvula se ajustan al recipiente.
Formulación 4
Los comprimidos, que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo, se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 60 mg
Almidón 45 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua) 4 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1 mg
Total 150 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de U.S. de malla Nº 45 y se mezclan minuciosamente. La solución acuosa que contiene la polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y después la mezcla se pasa a través de un tamiz U.S. de malla Nº 14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 18. Después, el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz U.S. de malla Nº 60, se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de comprimidos, produciendo comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulación 5
Las cápsulas, que contienen cada una 80 mg de ingrediente activo, se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 80 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total 200 mg
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se rellenan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 200 mg.
Formulación 6
Los supositorios, que contienen cada uno 225 mg de ingrediente activo, se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 225 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg
Total 2.225 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorios de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Formulación 7
Las suspensiones, que contienen cada una 50 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 50 mg
Carboximetilcelulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aromatizante c.v.
Colorante c.v.
Agua purificada hasta el total 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe, formando una pasta lisa. La solución de ácido benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con una porción del agua y se añaden, con agitación. Después, se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Una formulación intravenosa puede prepararse como se indica a continuación:
Ingrediente activo 100 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores generalmente se administra por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
La capacidad de un compuesto de la presente invención para ser un inhibidor eficaz y oralmente activo del factor Xa puede evaluarse en uno más de los siguientes ensayos o en otros ensayos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica.
La inhibición por un compuesto de la inhibición de una serina proteasa del sistema de coagulación sanguínea humano o del sistema fibrinolítico, así como de tripsina, se determina in vitro para la enzima particular midiendo su afinidad de unión al inhibidor en un ensayo en el que la enzima hidroliza un sustrato cromogénico particular, por ejemplo como se describe en Smith, G. F.; Gifford-Moore, D.; Craft, T. J.; Chirgadze, N.; Ruterbories, K. J.; Lindstrom, T. D.; Satterwhite, J. H. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Piffarre, R.; Ed.; Hanley y Belfus, Inc.; Filadelfia, 1997; págs. 265-300. La afinidad de unión al inhibidor se mide como la constante de asociación aparente Kass que es la constante del equilibrio hipotético para la reacción entre la enzima y el compuesto inhibidor de ensayo (I).
Enzima + I \personalarrow Enzima -I
Kass = \frac{[Enzima -I]}{[(Enzima)x (I)]}
Convenientemente, la cinética de inhibición enzimática se realiza en placas de poliestireno de 96 pocillos y las velocidades de reacción se determinan a partir de la velocidad de hidrólisis de sustratos de p-nitroanilida apropiados a 405 nm usando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco, CA). Se sigue el mismo protocolo para todos los estudios de enzimas: 50 \mul de tampón (Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, pH 7) en cada pocillo, seguido de 25 \mul de solución de inhibidor (en metanol al 100%, o en metanol acuoso al 50% v:v) y 25 \mul de solución enzimática; en un período de dos minutos, se añaden 150 \mul de solución acuosa de sustrato cromogénico (0,25 mg/ml) para comenzar la reacción enzimática. Las velocidades de las reacciones de hidrólisis del sustrato cromogénico proporcionan una relación lineal con las enzimas estudiadas de forma que la enzima libre puede cuantificarse en las mezclas de reacción. Los datos se analizan directamente en forma de velocidades por el programa Softmax para producir cálculos [enzima libre] para las determiaciones Kass muy unidas. Para las determinaciones Kass aparentes, se usa el factor Xa humano 1,34 nM para hidrolizar BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA 0,18 mM; se usa trombina humana 5,9 nM o tripsina bovina 1,4 nM para hidrolizar BzPhe-Val-Arg-pNA 0,2 mM; se usa plasmina humana 3,4 nM con HD-Val-Leu-Lys-pNA 0,5 mM; se usa nt-PA humano 1,2 nM con HD-Ile-Pro-Arg-pNA 0,81 mM; y se usa uroquinasa 0,37 nM con piro-gfsGlu-Gly-Arg-pNA 0,30 nM.
Kass se calcula con respecto a un intervalo de concentraciones de compuestos de ensayo y el valor medio se presenta en unidades de litro por mol. En general, un compuesto de fórmula I inhibidor del factor Xa de la presente invención, como se ilustra en este documento, muestra una constante Kass de 0,1 a 0,5 x 10^{6} L/mol o mucho mayor.
El inhibidor del factor Xa deberá evitar preferiblemente la fibrinólisis inducida por uroquinasa, activador de plasminógeno de tejidos (t-PA) y estreptoquinasa. Esto debería ser importante para uso terapéutico de tal agente como auxiliar a la terapia trombolítica de estreptoquinasa, tp-PA o uroquinasa y para el uso de tal agente como agente antitrombótico que evita la fibrinólisis endógeno (con respecto a t-PA y uroquinasa). Además de la falta de interferencia con la actividad de amidasa de las proteasas fibrinolíticas, tal sistema que evita la fibrinólisis puede estudiarse mediante el uso de coágulos en plasma humanos y su lisis mediante los respectivos activadores de plasminógeno fibrinolíticos.
Materiales
Se obtiene plasma de perro a partir de perros de caza mestizos conscientes (cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) por punción venosa en citrato al 3,8 por ciento. El fibrinógeno se prepara a partir de plasma de perro reciente y el fibrinógeno humano se prepara a partir de sangre humana ACD con fecha en la fracción I-2 de acuerdo con los procedimientos y memoria descriptiva anteriores. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980; y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958- 2967,(1972). El fibrinógeno humano (puro al 98 por ciento/ sin plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. El radiomarcado de las preparaciones de fibrinógeno I-2 se realiza como se ha indicado anteriormente. Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). Se adquiere uroquinasa de Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 unidades de Ploug/vial. Se adquiere estreptoquinasa de Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, Nueva Yersey.
Procedimientos Efectos en la lisis de los coágulos en plasma humano por t-PA
Se forman coágulos en plasma humano en micro tubos de ensayo añadiendo 50 \mul de trombina (73 unidades de NIH/ml) a 100 \mul de plasma humano que contiene 0,0229 \muSi de fibrinógeno marcado con 125-yodo. La lisis del coágulo se estudia revistiendo los coágulos con 50 \mul de uroquinasa o estreptoquinasa (50, 100 o 1000 unidades/ml) e incubando durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación, los tubos se centrifugan en un Becan Microfuge. Se añaden 25 \mul de sobrenadante en un volumen de 1,0 ml de tampón tris 0,03 M/NaCl 0,15 M para el recuento gamma. Los controles de recuento de lisis al 100 por ciento se obtienen omitiendo la trombina (y sustituyendo el tampón). Los inhibidores del factor Xa se evalúan con respecto a la posible interferencia con la fibrinólisis incluyendo los compuestos en las soluciones de revestimiento a concentraciones de 1, 5 y 10 \mug/ml. Se estiman aproximaciones aproximativas de valores de CI_{50} por extrapolaciones lineales a partir de los puntos de datos hasta un valor que representaría el 50 por ciento de la lisis para esa concentración particular de agente fibrinolítico.
Actividad anticoagulante Materiales
Se obtienen plasma de perro y plasma de rata a partir de perros de caza mestizos conscientes (cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) o a partir de ratas Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, Estados Unidos) por punción venosa en citrato al 3,8 por ciento. El fibrinógeno se prepara a partir de sangre humana ACD con fecha en forma de la fracción I-2 de acuerdo con el procedimiento y memorias descriptivas anteriores. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967 (1972). También se adquiere fibrinógeno humano en forma pura al 98%/sin plasmina de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación Actina, Tromboplastina, Innovina y Plasma humano son de Baster Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. Se usa trombina bovina de Parke-Davis (Detroit, Michigan) para los ensayos de coagulación en plasma.
Procedimientos Determinaciones de anticoagulación
Los procedimientos del ensayo de coagulación son como se han descrito previamente. Smith, y col., Thrombosis Research, 50, 163-174 (1988). Para todas las mediciones del ensayo de coagulación se usa un instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.). El tiempo de protrombina (PT) se mide añadiendo 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de reactivo de Tromboplastina-C o reactivo del factor tisular humano recombinante (Innovina) a 0,05 ml de plasma de ensayo. El tiempo parcial de tromboplastina activado (APTT) se mide por incubación de 0,05 ml de plasma de ensayo con 0,05 ml de reactivo de Actina durante 120 segundo seguido de 0,05 ml de CaCl_{2}(0,02 M). El tiempo de trombina (TT) se mide añadiendo 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de trombina (10 unidades de NIH/ml) a 0,05 ml de plasma de ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden a plasma humano o animal sobre un amplio intervalo de concentraciones para determiar los efectos de prolongación sobre los ensayos APTT, PT y TT. Se realizan extrapolaciones lineales para estimar las concentraciones requeridas para doblar el tiempo de coagulación para cada ensayo.
Animales
Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho (350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y quetamina (120 mg/kg, s.c.) y se mantienen en una capa de agua caliente (37ºC). La(s) vena(s) yugular(es) se cánula(n) para permitir las infusiones.
Modelo de derivación arteriovenosa
La vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha se canulan con tubos de 20 cm de polietileno PE 60. Una sección de centro de 6 cm de longitud del tubo PE 60 de polietileno. Una sección céntrica de 6 cm del tubo más largo (PE 190) con un hilo de algodón (5 cm) en el lumen se ajusta por fricción entre las secciones más largas para completar el circuito de derivación arteriovenosa. La sangre circula a través de la derivación durante 15 min antes de que el hilo se retire cuidadosamente y se pese. El peso de un hilo húmedo se sustrae del peso total del hilo y del trombo (véase J. R. Smith, Br J Pharmacol, 77: 29, 1982).
Modelo FeCl_{3} de lesión arterial
Las arterias carótidas se aíslan mediante una incisión cervical ventricular en la línea media. Se pone un termoacoplador en cada arteria y la temperatura del recipiente se registra continuamente en un registrador de papel continuo. Un manguito de tubo (0,058 ID x 0,077 OD x 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), cortado longitudinalmente, se pone alrededor de cada carótida directamente por encima del termoacoplador. Se disuelve hexahidrato de FeCl_{3} en agua y la concentración (20 por ciento) se expresa en términos del peso actual de FeCl_{3} únicamente. Para lesionar la arteria e inducir la trombosis, se pipetean 2,85 \mul en el manguito para lavar la arteria por encima de la sonda con termoacoplador. La oclusión arterial se indica por una rápida bajada de la temperatura. El tiempo para la oclusión se presenta en minutos y representa el tiempo que pasa entre la aplicación de FeCl_{3} y la rápida bajada de la temperatura del recipiente (véase K. D. Kurz, Thromb. Res., 60: 269, 1990).
Parámetros de coagulación
El tiempo de trombina en plasma (TT) y el tiempo parcial de tromboplastina activado (APTT) se miden con un fibrómetro. Se toman muestras de sangre a partir de un catéter yugular y se recogen en una jeringa que contiene citrato sódico (3,8 por ciento, 1 parte a 9 partes de sangre). Para medir TT, se mezcla plasma de rata (0,1 ml) con solución salina (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en tampón TRIS; Parke Davis) a 37ºC. Para APTT, se incuban plasma (0,1 ml) y solución de APTT (0,1 ml, Organon Teknika) durante 5 minutos (37ºC) y se añade CaCl_{2} (0,1 ml, 0,025 M) para iniciar la coagulación. Los ensayos se realizan por duplicado y se realiza la media.
Índice de biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad pueden realizarse como se indica a continuación. Los compuestos se administran en forma de soluciones acuosas para ratas Fisher macho, por vía intravenosa (iv) a 5 mg/kg por inyección en la vena de la cola y por vía oral (po) a animales en ayunas a 20 mg/kg por sonda. Se obtienen muestras en serie de sangre 5, 30, 120 y 240 minutos después de la dosis siguiendo administración intravenosa y 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación oral. Se analiza el plasma para la concentración de fármaco usando un procedimiento de HPLC que implica cartuchos C8 Bond Elute (Varion) para la preparación de muestras y un gradiente de tampón metanol/acetato amónico 30 nM (pH 4) optimizado para cada compuesto. Se calcula el % de biodisponibilidad oral mediante la siguiente ecuación:
% \ de \ biodisponibilidad \ oral = \frac{AUC \ po}{AUC \ iv} \ x \ \frac{Dosis \ iv}{Dosis \ po} \ x \ 100
donde AUC es el área bajo la curva calculada a partir del nivel de plasma del compuesto sobre el transcurso de tiempo del experimento siguiendo dosificación oral (AUC po) e intravenosa (AUC iv).
Compuestos
Las soluciones del compuesto se preparan cada día en solución salina normal y se inyectan en embolada o como infusión comenzando 15 minutos antes y continuando a lo largo de la perturbación experimental que es de 15 minutos en el modelo de derivación arteriovenosa y 60 minutos en el modelo FeCl_{3} de lesión arterial y en el modelo de trombólisis espontánea. El volumen de la inyección en embolada es de 1 ml/kg para i.v. y de 5 ml/kg para p.o., y el volumen de infusión es de 3 ml/h.
Estadísticas
Los resultados se expresan como medio +/- SEM. Se usa análisis de varianza de una vía para detectar las diferencias estadísticamente significativas y después se aplica el ensayo de Dunnett para determinar qué medio son diferentes. El nivel de significación para el rechazo de la hipótesis nula de medios iguales es P < 0,05.
Animales
Se dejan en ayunas perros macho (Beagles; 18 meses - 2 años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, Nueva York 14516) durante una noche y se alimentan con una dieta prescrita certificada de Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutos después de la dosificación. El agua está disponible ad libitum. La temperatura ambiente se mantiene entre 18,8-23,3ºC; 45-50 por ciento de humedad relativa; y alumbrado durante 0600-1800 horas.
Modelo farmacocinético
El compuesto de ensayo se formula inmediatamente antes de la dosificación disolviéndose en solución salina estéril al 0,9 por ciento hasta una preparación de 5 mg/ml. A los perros se les da una dosis única de 2 mg/kg de compuesto de ensayo por sonda oral. Se toman muestras de sangre (4,5 ml) a partir de la vena cefálica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosificación. Las muestras se recogen en tubos Vacutainer citrados y se mantienen en hielo antes de la reducción a plasma por centrifugación. Las muestras de plasma se analizan por EM HPLC. La concentración en plasma del compuesto de ensayo se registra y se usa para calcular los parámetros farmacocinéticos: constante de velocidad de eliminación, Ke; transparencia total, Clt; volumen de distribución, V_{D}; tiempo de máxima concentración del compuesto de ensayo en plasma, Tmax; máxima concentración del compuesto de ensayo de Tmax, Cmax; semivida en plasma, t0,5; y área bajo la curva, A.U.C.; fracción del compuesto de ensayo absorbido, F.
Modelo canino de trombosis de arteria coronaria
La preparación quirúrgica y la instrumentación de los perros son como se describen en Jackson, y col., Circulation, 82, 930-940 (1990). Se anestesian perros de caza mestizos (de 6-7 meses de edad, cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) con pentobarbital sódico (30 mg/kg por vía intravenosa, i.v.), se intuban y se ventilan con ventilación. Las velocidades respiratoria y de volumen corriente se ajustan para mantener el PO_{2} y PCO_{2} en sangre y el pH en los límites normales. Se insertan electrodos de aguja subdérmicos para el registro de ECG de II derivaciones.
La vena yugular izquierda y la arteria carótida común se aíslan mediante una incisión en el cuello mediolateral izquierda. Se mide continuamente la presión sanguínea arterial (ABP) con un transductor Millar precalibrado (modelo MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, Estados Unidos) insertado en la arteria carótida. La vena yugular se canula para el muestreo sanguíneo durante el experimento. Además, las venas femorales de ambas patas traseras se canulan para la administración del compuesto de ensayo.
Se realiza una toracotomía izquierda en el quinto espacio intercostal, y el corazón se suspende en un armazón pericárdico. Se aísla un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCX) próximo a la primera rama ventricular diagonal principal. Se inserta un electrodo anodal de alambre con una punta de aguja del calibre 26 (recubierto de Teflón, alambre de cobre chapado en plata del calibre 30) de 3-4 mm de longitud en la LCX y se pone en contacto con la superficie íntima de la arteria (confirmado al final del experimento). El circuito de estimulación se completa poniendo el cátodo en un sitio subcutáneo (s.c.). Se pone un oclusor de plástico ajustable alrededor de LCX, sobre la región del electrodo. Se pone una sonda de flujo electromagnético precalibrada (Carolina Medical Electronics, King, NC, Estados Unidos) alrededor de la LCX próxima al ánodo para la medición del flujo sanguíneo coronario (CBF). El oclusor se ajusta para producir una inhibición del 40-50 por ciento de la respuesta del flujo sanguíneo hiperémica observada después de 10 s de oclusión mecánica de la LCX. Todas las mediciones hemodinámicas y de ECG se registran y se analizan con un sistema de adquisición de datos (modelo M3000, Modular Instruments, Malvern, PA. Estados Unidos).
Formación de trombos y regímenes de administración del compuesto
La lesión electrolítica de la región íntima de LCX se produce aplicando 100 \muA de corriente continua (CC) al ánodo. La corriente se mantiene durante 60 min y después se hace discontinua según el recipiente esté ocluido o no. La formación de trombos se produce de forma espontánea hasta que LCX se ocluye totalmente (determinado como CBF cero y un aumento en el segmento S-T). La administración del compuesto comienza después de que el trombo oclusor se deje envejecer durante 1 hora. Una infusión de 2 horas de los compuestos de la presente invención en dosis de 0,5 y 1 mg/kg/hora comienza simultáneamente con una infusión de agente trombolítico (por ejemplo, activador de plasminógenos de tejidos, estreptoquinasa, APSAC). La reperfusión se lleva a cabo durante 3 horas después de la administración del compuesto de ensayo. La reoclusión de las arterias coronarias después de la trombólisis satisfactoria se define como CBF cero que persiste durante al menos 30 minutos.
Hematología y determinaciones del tiempo de hemorragia modelo
El recuento de las células sanguíneas totales, hemoglobina y los valores de hematocritos se determinan en una muestra de 40 \mul de sangre citrada (3,8 por ciento) (1 parte de citrato:9 partes de sangre) con un analizador de hematología (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner. Mount View, CA, Estados Unidos). Los tiempos modelo de hemorragia gingivales se determinan con un dispositivo de tiempo de hemorragia Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C., Estados Unidos). El dispositivo se usa para realizar 2 incisiones horizontales en la gingiva de la mandíbula superior o inferior izquierda del perro. Cada incisión es de 3 mm de ancho x 2 mm de profundidad. Se realizan las incisiones, y el cronómetro se usa para determinar cuánto sangrado tiene lugar. Se usa una gasa de algodón para absorber la sangre cuando sale de la incisión. El tiempo de hemorragia modelo es el tiempo que pasa desde la incisión hasta la finalización de la hemorragia. Los tiempos de hemorragia se toman justo antes de la administración del compuesto de ensayo (0 min), 6y0 min en la infusión, al final de la administración del compuesto de ensayo (120 min) y al final del experimento.
Todos los datos se analizan mediante análisis de varianza de una vía(ANOVA) seguido del ensayo t Student-Neuman-Kuels post hoc para determinar el nivel de significación. Se usan mediciones repetidas ANOVA para determinar las diferencias significativas entre los puntos de tiempo durante los experimentos. Se determina que los valores serán estadísticamente diferentes al menos en el nivel de p < 0,05. Todos los valores son medio \pm SEM. Todos los estudios se realizan de acuerdo con los principios directores de la American Physiological Society. Otros detalles con respecto a los procedimientos se describen en Jackson, y col., J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21, 587-599.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para describir adicionalmente la invención y no se construyen como limitación de la misma.
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados:
Ac = acetilo
ac. = acuoso
Bn o Bzl = bencilo
Boc = t-butiloxicarbonilo
Bu = butilo
n-BuLi = butillitio
Calc. = calculado
conc. = concentrado
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxdo
equiv. = equivalente (molar)
Et = etilo
EtOAc = acetato de etilo
Et_{3}N = trietilamina
Et_{2}O = éter dietílico
EtOH = etanol
FTIR = transformación de Fourier IR
Hex = hexanos
HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Resolución
EMAR = espectro de masas de alta resolución
i-PrOH = isopropanol
IR = Espectro de Infrarrojos
CL-EM = cromatografía líquida - espectro de masas (usando HPLC)
Me = metilo
MeOH = metanol
EM-EN (o EN-EM) = espectro de masas por electronebulización
EM-BAR (o BAR-EM) = espectro de masas por bombardeo de átomos rápido
EM-AIF (o AIF-EM) = espectro de masas por análisis de inyección de flujo
EM-FD (o FD-EM) = espectro de masas por desorción de campo
EM-NI (o NI-EM) = espectro de masas por nebulización iónica
RMN = Resonancia Magnética Nuclear
Ph = fenilo
i-Pr = isopropilo
RPHPLC = Cromatografía Líquida de Alta Resolución y de Fase Inversa
Rt (o R_{t}) = tiempo de retención
sat. = saturado
SiO_{2} = gel de sílice
SCX = (resina) intercambio de cationes fuerte
TBS = terc-butildimetilsililo
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TIPS = triisopropilsililo
CCF = cromatografía de capa fina
tosilo = p-toluenosulfonilo
ácido tríflico = ácido trifluorometanosulfónico
A menos que se indique otra cosa, los ajustes de pH y el tratamiento están con soluciones ácidas o básicas acuosas. ^{1}H RMN indica que se obtuvo un espectro de RMN satisfactorio para el compuesto descrito. IR (o FTIR) indica que se obtuvo un espectro de infrarrojos satisfactorio para el compuesto descrito.
Para consistencia y claridad, varios compuestos se denominan derivados de benzamida sustituidos.
El procedimiento analítico de HPLC fue un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 (TFA al 0,1% en agua/TFA al 0,1% en acetonitrilo) durante 40 minutos con un flujo de 1 ml/min.
Procedimiento A de CL-EM: gradiente de acetonitrilo al 50%-agua al 40%-agua al 10% con ácido trifluoroacético al 0,1% a acetonitrilo al 90%-agua al 10% con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 5 min; mantenido durante 5 min; 0,5 ml/min; columna Zorbax SB-C_{18}, 4,6 por 75 mm; 25ºC.
Procedimiento B de CL-EM: gradiente de acetonitrilo al 20%-agua al 70%-agua al 10% con ácido trifluoroacético al 0,1% a acetonitrilo al 70%-agua al 20%-agua al 10% con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 5 min; mantenido durante 5 min; 0,5 ml/min; columna Zorbax C_{18}, 4,6 por 75 m; 25ºC.
Ejemplo 1 Preparación de cloruro de N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)-piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
19
A.N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
A una solución agitada de 2-amino-5-metilpiridina (3,1 g, 29 mmol) y piridina (7,3 ml, 90 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió 2-nitrobenzoílo (5,7 g, 30 mmol). Después de 4 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (250 ml). La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con agua (250 ml) seguido de salmuera (250 ml) y después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró parcialmente al vacío, lo que dio como resultado la formación de un precipitado. Después de reposar durante una noche, el sólido se filtró y se secó al vacío, dando 3,9 g (52%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 256,9 (m)
Análisis para C_{13}H_{11}N_{3}O_{3}:
Calc.: C, 60,70; H, 4,31; N, 16,33;
Encontrado: C, 61,21; H, 4,32; N, 16,63.
B.N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-aminobenzamida
A una solución agitada de N-(5-metilpiridin-2-il)-2-nitrobenzamida (1,5 g, 5,8 mmol) y Ni(OAc)_{2}\cdot4H_{2}O (2,9 g, 11,7 mmol) en THF (20 ml) y metanol (40 ml) a 0ºC se le añadió, en pequeñas porciones, borohidruro sódico (0,88 g, 23,2 mmol). Después de completar la adición y de 5 min más, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y NH_{4}OH conc. al 50% (200 ml). La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con NH_{4}OH conc. al 50%, seguido de salmuera y después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 1,25 g
(95%) de un sólido amarillo claro.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 227,1 (m)
C. Cloruro de 1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonilo
A una suspensión agitada de ácido 1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarboxílico (0,8 g, 3,88 mmol) en diclorometano (75 ml) a temperatura de reflujo se le añadió cloruro de tionilo (0,45 ml, 5,82 mmol). Después de 3 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (75 ml), dando una solución del compuesto del título, aproximadamente 0,05 M.
D. Clorhidrato de N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
A una solución agitada de N-(5-metilpiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,28 g, 1,2 mmol) en piridina (5 ml) y diclorometano (40 ml) se le añadió una solución de cloruro de 1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonilo (0,55 g, 2,5 mmol) en diclorometano (40 ml). Después de agitar durante una noche, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y NaOH 1 N (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por RPHPLC preparativa (C18), eluyendo con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se liofilizaron, dando 222 mg (40%) de un polvo blanco.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 416 (m)
Análisis para C_{24}H_{25}N_{5}O_{2}\cdot2,1HCl\cdot1,5H_{2}O:
Calc.: C, 55,53; H, 5,84; N, 13,49; Cl, 14,34;
Encontrado: C, 55,54; H, 5,79; N, 13,44; Cl, 14,17.
Ejemplo 2 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
20
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-A, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)--2-nitro-benzamida (6,5 g, 79%) a partir de 2-amino-5-cloro-piridina y cloruro de 2-nitrobenzoílo.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 276,9 (m)
Análisis para C_{12}H_{8}N_{3}O_{3}Cl:
Calc.: C, 51,91; H, 2,90; N, 15,13;
Encontrado: C, 52,61; H, 2,89; N, 15,29.
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
A una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-benzamida (2 g, 7,2 mmol) en THF (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) se le añadió Ni Raney (0,2 g) y la mezcla se puso en una atmósfera de hidrógeno (4,1 bar) en un aparato de alta presión. Después de agitar durante una noche, la mezcla se filtró, se concentró al vacío se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 1,5 g (83%) de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN
C. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il) -2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (2,07 g, 69%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida y cloruro de 1-(4-piridinil)piperidin-4-il-carbonilo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 436 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{22}N_{5}O_{2}Cl\cdot0,9HCl\cdot0,9H_{2}O:
Calc.: C, 56,96; H, 5,13; N,14,44; Cl, 13,89;
Encontrado: C, 57,16; H, 4,75; N, 14,29; Cl, 14,03.
Ejemplo 3 Preparación de Clorhidrato de N-(6-cloropiridin-3-il)-2-[[1-(4-piridinil)-piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
21
A.N-(6-Cloropiridin-3-il)-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-A, se preparó N-(6-cloropiridin-3-il)-2-nitrobenzamida (1,24 g, 73%) a partir de cloruro de 2-nitro-benzoílo y 3-amino-6-cloropiridina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 278 (m+1)
Análisis para C_{12}H_{8}N_{3}O_{3}Cl:
Calc.: C, 51,91; H, 2,90; N, 15,13;
Encontrado: C, 51,80; H, 3,09; N, 14,98.
B.N-(6-Cloropiridin-3-il)-2-aminobenzamida
A una solución agitada de N-(6-cloropiridin-3-il)-2-nitrobenzamida (0,6 g, 2,15 mmol) en metanol (150 ml) y tetrahidrofurano (75 ml) se le añadió acetato de níquel tetrahidrato (1,07 g, 4,3 mmol). Después, se añadió en pequeñas porciones borohidruro sódico (0,326 g, 8,61 mmol). Después de que cesase el desprendimiento de gas, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido amónico concentrado y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con hidróxido amónico concentrado y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El sólido se suspendió en éter, se sonicó y se filtró, dando 0,243 g (46%) de un sólido rosa.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 248,3 (m+1)
Análisis para C_{12}H_{10}N_{3}OCl:
Calc.: C, 58,19; H, 4,07; N, 16,96;
Encontrado: C, 59,63; H, 4,13; N, 17,27.
C. Clorhidrato de N-(6-cloropiridin-3-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se preparó clorhidrato de de N-(6-cloropiridin-3-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,12 g, 26%) a partir de N-(6-cloropiridin-3-il)-2-aminobenzamida y cloruro de 1-(4-piridil)piperidin-4-il-carbonilo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 436,2 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{22}N_{5}O_{2}Cl\cdot1,9HCl\cdot2,4H_{2}O:
Calc.: C, 53,96; H, 5,45; N, 13,68; Cl, 13,16;
Encontrado: C, 53,97; H, 5,06; N, 13,28; Cl, 13,32.
Ejemplo 4 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)-pirrolidin-3-iloxicarbonil]amino]benzamida
22
A. 1-(4-Piridinil)-3-hidroxipirrolidina
23
Una mezcla de 3-hidroxipirrolidina (9,9 g, 113,64 mmol), clorhidrato de 4-bromopiridinio (22,098 g, 113,64 mmol), trietilamina (47,5 ml, 341,0 mmol) y 3:1 de etanol:agua (150 ml) en un recipiente de reacción de tubo a presión, se purgó con nitrógeno y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 150ºC durante 96 horas y se enfrió. El disolvente se evaporó y se le añadió acetato de etilo (50 ml). Después de la trituración, el disolvente orgánico se retiró por decantación y se guardó. A un sólido se le añadieron cloruro de metileno (80 ml) e hidróxido sódico 2 N (60 ml). La mezcla se agitó vigorosamente y se filtró con agua y con un lavado de cloruro de metileno, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. El sobrenadante orgánico, el cloruro de metileno y los lavados de agua se combinaron. Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró. El residuo se trituró con cloruro de metileno y el sólido se filtró. Este sólido se combinó con el sólido de antes y se secó al vacío (10ºC a 133 Pa durante 14 horas), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (8,52 g, 46%).
^{1}H RMN (300, DMSO-d_{6}): 8,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,01 (s a, 1H), 4,40 (s a, 1H), 3,42-3,20 (m, 3H), 3,12 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,07-1,80 (m, 2H).
NI-EM, m/e: 165,4 (m+1).
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)pirrolidin-3-iloxicarbonil]amino]benzamida
A una solución de 1-(4-piridinil)-3-hidroxipirrolidina (330 mg, 2,01 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,15 ml, 2,31 mmol). Después de 15 segundos, se añadió quinolina (0,3 ml, 2,54 mmol), seguido inmediatamente de una solución en tolueno de fosgeno (0,65 ml, 1,25 mmol). Después de 5 minutos, la reacción se puso en un baño de aceite a 35ºC. Después de 45 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-aminobenzamida (498 mg, 2,01 mmol), seguido de quinolina (0,3 ml, 2,54 mmol). Después de agitar durante una noche, la reacción se diluyó con diclorometano (150 ml) y se lavó con carbonato sódico acuoso saturado (2 x 25 ml). La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (de CH_{2}Cl_{2} al 1005 a MeOH al 9%/CH_{2}Cl_{2}) y después por HPLC, dando el producto del título (181 mg, 0,41 mmol, 21%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,01 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,74-3,39 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
NI-EM, m/e 438,2 (m+1)
Análisis para C_{22}H_{20}N_{5}O_{3}Cl\cdot1,0HCl-1,25H_{2}O:
Calc.: C, 53,18; H, 4,77; N, 14,09;
Encontrado: C, 53,05; H, 4,64; N, 13,88.
Ejemplo 5 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-bencilpirrolidin-3-ilmetoxicarbonil)amino]benzamida
24
A. 1-Bencilpirrolidin-3-metanol
25
A una mezcla de 3-carboxilato de 1-bencilpirrolidina (11,67 g, 50 mmol) y tetrahidrofurano, a 0ºC se le añadió hidruro de aluminio litio (3,795 g, 100 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y a temperatura de reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a 0ºC, la reacción se interrumpió con sulfato sódico y se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron tetrahidrofurano (50 ml) y sulfato sódico sólido. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío y se secó durante 3 días, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (8,49 g, 88%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 7,21-7,31 (m, 5H), 4,50 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 4H), 2,10-2,27 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H), 1,27-1,43 (m, 1H).
NI-EM, m/e: 192,4 (m+1).
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-bencilpirrolidin-3-il-metoxicarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 4-B, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-bencilpirrolidin-3-il-metoxicarbonil)amino]benzamida a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-benzamida y 1-bencilpirrolidina-3-metanol.
IR(CHCl_{3}): 1730, 1507, 1375, 1296.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,99 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,13 (t, J = 7,16 Hz, 1H), 3,99-3,87 (m, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,38 (s a, 3H), 2,24 (s a, 1H), 1,82 (s a, 1H), 1,40 (s a, 1H).
NI-EM, m/e 465,2 (m+1).
Análisis para C_{25}H_{25}N_{4}O_{3}Cl:
Calc.: C, 64,58; H, 5,42; N, 12,05;
Encontrado: C, 64,35; H, 5,50; N, 12,04.
Ejemplo 6 Preparación de N-(5-Cloropirimidin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
26
A.N-(5-Cloropirimidin-2-il)-2-nitrobenzamida
A una solución agitada de 2-amino-5-cloropirimidina (2,35 g, 18,4 mmol) en piridina (10 ml) y diclorometano (100 ml) se le añadió lentamente cloruro de 2-nitrobenzoílo (5,3 ml, 39,90 mmol). Después de agitar durante 2 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso 1 N, cloruro sódico acuoso saturado, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, después se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El sólido se suspendió en éter, se sonicó y se filtró, dando 4,72 g (61%) de un producto bis-acilado (NI-EM, m/e 428,1 (m+1).
A una solución agitada de una porción de este material (0,5 g, 1,17 mmol) en p-dioxano (5 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,108 g, 2,58 mmol) en agua (3 ml). Después de agitar durante 0,5 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se lavó con THF, después se disolvió en agua (40 ml) y se acidificó a pH 3,5 con ácido clorhídrico concentrado, lo que dio como resultado la formación de un precipitado. La mezcla se filtró y se secó, dando 0,275 g (84%) de un sólido castaño.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 279,2 (m+1)
Análisis para C_{1}H_{7}N_{4}O_{3}Cl:
Calc. C, 47,41; H, 2,53; N, 20,11;
Encontrado: C, 47,69; H, 2,55; N, 19,87.
B.N-(5-Cloropirimidin-2-il)-2-aminobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó N-(5-cloropirimidin-2-il)-2-aminobenzamida (0,17 g, 41%) a partir de N-(5-cloro-pirimidin-2-il)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 249,2 (m+1)
Análisis para C_{11}H_{9}N_{4}OCl:
Calc.: C, 53,13; H, 3,65; N, 22,53;
Encontrado: C, 53,40; H, 3,68; N, 22,64.
C.N-(5-Cloropirimidin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)-piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se preparó N-(5-cloropirimidin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)-piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,13 g, 30%) a partir de N-(5-cloropirimidin-2-il)-2-aminobenzamida y cloruro de 1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonilo. No se necesitó purificación por HPLC.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 437,3 (m+1)
Análisis para C_{22}H_{21}N_{6}O_{2}Cl:
Calc.: C, 60,48; H, 4,84; N, 19,23; Cl, 8,11;
Encontrado: C, 60,41; H, 4,85; N, 19,21; Cl, 8,53.
Ejemplo 7 Preparación de N-(6-Cloropiridazin-3-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
27
A.N-(6-Cloropiridazin-3-il)-2-nitrobenzamida
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1-A, 3-amino-6-cloropiridazina (5 g, 39 mmol) produjo 8,1 g (75%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 279,2 (MH+)
Análisis para C_{11}H_{7}ClN_{4}O_{3}:
Calc.: C, 47,41; H, 2,53; N, 20,11.
Encontrado: C, 47,23; H, 2,78; N, 20,01.
B. Clorhidrato de N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-[[1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
Usando el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1-B, N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-nitrobenzamida (2,0 g, 7,18 mmol) produjo 0,67 g de 2-amino-N-(6-cloro-piridazin-3-il)benzamida bruta, que se trató con cloruro de 1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonilo (436 mg, 1,9 mmol) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1-D, produciendo 60 mg (1,8%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 437,2 (M+)
La HPLC de fase inversa (1 ml/min, TFA al 0,1% en agua/TFA al 0,1% en acetonitrilo, gradiente lineal de 98/2 a 70/30 durante 45 min) - tiempo de retención = 32,72 min.
Ejemplo 8 Preparación de diclorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)-piperidin-4-il]metoxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
28
A.N-(5-cloropiridin--2-il)-2-hidroxibenzamida
Se preparó cloruro de ácido acetilsalicílico a partir de ácido acetilsalicílico usando condiciones convencionales de cloruro de oxalilo-cloruro de metileno. El cloruro de ácido bruto se usó sin purificación para acilar la 2-amino-5-cloropiridina comercial usando condiciones convencionales en cloruro de metileno, dando 2-acetoxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida con un rendimiento del 62% en forma de un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional.
Se saponificó 2-acetoxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,45 g, 5 mmol) en NaOH metanólico acuoso. El tratamiento con base ácida convencional dio 1,06 g de producto cristalino bruto que se recristalizó en acetona, dando N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-hidroxibenzamida (0,79 g, rendimiento del 63%).
p.f. 206-207ºC
^{1}H RMN
EN-EM para C_{12}H_{9}N_{2}O_{2}Cl:
Calc.: M^{+} = 248;
Encontrado: [M+H]^{+} = 249; [M-H]^{-} = 247.
Anál. para C_{12}H_{9}N_{2}O_{2}Cl:
Calc.: C, 57,96; H, 3,65; N, 11,27;
Encontrado: C, 58,23; H, 3,68; N, 11,21.
B. Diclorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-il]metoxi]benzamida
Se preparó 1-(4-piridinil)piperidina-4-metanol usando un procedimiento similar al siguiente: Una solución de N-(4-piridinil)isonipecotato de metilo (600 mg, 2,72 mmol) en tetrahidrofurano se añadió a una solución de hidruro de aluminio litio (100 mg) en tetrahidrofurano (14 ml) enfriada a 0ºC. Después de que se consumiese el material de partida (0,5-2 h), la mezcla se trató con agua (0,10 ml), hidróxido sódico acuoso al 15% (0,10 ml) y agua (0,30 ml). Después de 0,25 h, la mezcla se sonicó durante 0,25 h y después se vertió en una mezcla de acetato de etilo, agua, tartrato sódico y tartrato potásico. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 357 mg (68%) de 1-(4-piridil)piperidina-4-metanol, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN
Se disolvieron N-(5-cloropiridin-2-il)-2-hidroxibenzamida (249 mg, 1,0 mmol), [1-(4-piridinil)piperidin-4-il]metanol (192 mg, 1,0 mmol) y trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmol) en 4 ml de THF seco y 1 ml de DMF seca en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a la temperatura de un baño de agua enfriada con hielo y se le añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (202 mg, 0,20 ml, 1,0 mmol) en 2 ml de THF seco durante aproximadamente 45 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. La solución se evaporó a sequedad al vacío y después se disolvió en acetato de etilo. La solución en acetato de etilo se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso diluido y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente al vacío dio un vidrio incoloro que se disolvió en 50 ml de metanol y se cargó en dos columnas SCX de 10 g. Cada columna se lavó con 150 ml de metanol y después se eluyó con 50 ml de amoniaco 2 M en metanol. Los eluídos de metanol/amoniaco se evaporaron a sequedad al vacío, dando 200 mg de sólido blanquecino. Este material se purificó por HPLC de fase inversa, dando diclorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-il]metoxi]benzamida en forma de un sólido blanco (151 mg, rendimiento del 30%).
^{1}H RMN
EN-EM para C_{23}H_{23}N_{4}O_{2}Cl:
Calc.: M^{+} = 422
Encontrado: [M+H]^{+} = 423; [M-H]^{-} = 421.
Anál. para C_{23}H_{25}N_{4}O_{2}Cl_{3}:
Calc.: C, 55,47;H H, 5,06; N, 11,25;
Encontrado: C, 56,85; \; H, 4,84; N, 11,37.
Ejemplo 9 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
29 
\vskip1.000000\baselineskip
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-Boc-piperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida
A una solución agitada de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (0,5 g, 1,79 mmol) y ácido Boc-isonipecótico (0,41 g, 1,79 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,69 g, 3,58 mmol). Después de agitar durante 15 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El sólido se suspendió en éter, se sonicó y se filtró, dando 0,147 g (18%) de un sólido castaño.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 459,5 (m+1)
Anál. para C_{23}H_{27}N_{4}O_{4}Cl:
Calc.: C, 60,19; H, 5,93; N, 12,21;
Encontrado: C, 60,04; H, 5,81; N, 12,14.
B. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
A una solución agitada de N-(5-cloropiridin-2-il)-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (2 g, 4,3 mmol) en diclorometano (80 ml) y anisol (2,4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (8,4 ml, 109 mmol). Después de agitar durante 4 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se suspendió en éter, se sonicó durante 0,25 h, se agitó vigorosamente durante 15 h y se filtró, dando 1,93 g (94%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 359,2 (m+1)
Anál. para C_{20}H_{20}N_{4}O_{4}ClF_{3}:
Calc.: C, 50,80; H, 4,26; N, 11,85; F, 12,05;
Encontrado: C, 50,74; H, 4,28; N, 11,74; F, 12,34.
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinilmetil)-piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
A una solución de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (25 mg, 0,053 mmol) en metanol (0,5 ml) se le añadió 4-piridincarboxaldehído (17,1 mg, 0,16 mmol) seguido de una solución de cianoborohidruro sódico (7 mg, 0,106 mmol) en ácido acético al 7,5%/metanol (1 ml). Después de agitar durante 15 h, la solución se cargó en una columna SCX, que se trató previamente con una solución de ácido acético al 5% en metanol. La columna se lavó una vez con metanol y se eluyó con amoniaco 2 N en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de metanol y se le añadieron unas gotas de anhídrido acético. Después de agitar durante 0,5 h, se repitió el procedimiento de purificación SCX, dando 9,8 mg, (41%, al 91% puro por análisis HPLC) del compuesto del título.
NI-EM, m/e 450,1 (m+1)
Procedimiento analítico de HPLC, RT = 18,56 min.
Ejemplo 10 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-furanil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
30
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-furanil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (12 mg, 53%, al 99% pura por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y furan-2-carboxaldehído.
NI-EM, m/e 439,1 (m+1)
Procedimiento analítico de HPLC, RT = 24,84 min.
Ejemplo 11 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-bencil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
31
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-bencil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (6,7 mg, 28%, pura al 98% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y benzaldehído.
FD-EM, m/e 449,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 27,70 min.
Ejemplo 12 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-piridinil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
32
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-piridinil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (17 mg, 70%, pura al 98% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y piridina-3-carboxaldehído.
NI-EM, m/e 450,2 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 18,87 min.
Ejemplo 13 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-tiazolil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
33
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-tiazolil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (7,2 mg, 30%, pura al 88% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y tiazolo-2-carboxaldehído.
NI-EM, m/e 456,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 22,74 min.
Ejemplo 14 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-metil-propil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
34
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-metil-propil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (17 mg, 78%, pura al 98% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida e isobutiraldehído.
NI-EM, m/e 415,2 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 23,92 min.
Ejemplo 15 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-etil-butil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
35
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-etil-butil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (14 mg, 59%, pura al 95% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y 2-etilbutiraldehído.
NI-EM, m/e 443,2 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 29,94 min.
Ejemplo 16 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-propil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
36
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-propil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (15 mg, 69%, pura al 94% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y propionaldehído.
NI-EM, m/e 401,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 22,50 min.
Ejemplo 17 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopropil-metilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
37
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopropil-metilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (16 mg, 72%, pura al 97% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y ciclopropanocarboxaldehído.
NI-EM, m/e 413,2 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 23,38 min.
Ejemplo 18 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-quinolinil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
38
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-quinolinil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (13 mg, 52%, pura al 81% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y quinolina-4-carboxaldehído.
NI-EM, m/e 500,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 22,59 min.
Ejemplo 19 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-piridil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
39
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-piridil-metil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (13 mg, 56%, pura al 100% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y piridina-2-carboxaldehído.
NI-EM, m/e 450,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 23,35 min.
Ejemplo 20 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-metil-bencil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
40
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-metil-bencil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (20 mg, 52%, pura al 100% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y 3-metilbenzaldehído.
NI-EM, m/e 463,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 31,92 min.
Ejemplo 21 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-cloro-bencil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
41
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-cloro-bencil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (14 mg, 35%, pura al 98% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y 2-clorobenzaldehído.
NI-EM, m/e 483,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 30,30 min.
Ejemplo 22 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-(3-cloro-bencil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
42
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-(3-cloro-bencil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (23 mg, 56%, pura al 100% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y 3-clorobenzaldehído.
NI-EM, m/e 483,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 31,07 min.
Ejemplo 23 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-(4-cloro-bencil)piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
43
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-(4-cloro-bencil)piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (19 mg, 46%, pura al 100% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y 4-clorobenzaldehído.
NI-EM, m/e 483,1 (m+1).
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 31,58 min.
Ejemplo 24 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-(4-metoxi-bencil)piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
44
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-(4-metoxi-bencil)piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (2 mg, 28%, pura al 97% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y 4-metoxibenzaldehído.
NI-EM, m/e 479,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, Rt = 29,08 min.
Ejemplo 25 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-etil-butil)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
45
A. 1-Boc-1,2,3,6-Tetrahidro-4-[(trifluorometil)-sulfoniloxi]piridina
A una solución de diisopropilamina (38,7 ml, 276 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC en una atmósfera de hidrógeno se le añadió gota a gota n-butillitio (1,6 M en hexano, 172,5 ml, 276 mmol) mediante un embudo de adición. Después de agitar durante 0,5 h, la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (50 g, 251 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml). Después de agitar durante 0,5 h, se añadió lentamente una solución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (96 g, 269 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml). Después, la reacción se calentó a 0ºC y después de 3 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se cromatografió sobre alúmina, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos y las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron al vacío y después se secaron a alto vacío durante 15 h, dando 74,84 g (90%) de un aceite transparente.
^{1}H RMN
B. 1-Boc-1,2,3,6-Tetrahidro-4-piperidincarboxilato de metilo
A una solución agitada de 1-Boc-1,2,3,6-tetrahidro-4-[(trifluorometil)-sulfoniloxi]piridina (74,84 g, 226 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se le añadieron trietilamina (4,2 ml, 30,2 mmol), acetato de paladio (0,100 g, 0,45 mmol), trifenilfosfina (0,235 g, 0,9 mmol) y metanol (24,5 ml) y la solución se puso en una atmósfera de monóxido de carbono. Después de agitar durante 48 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5-10% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 2,35 g (65%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 240,2 (m)
Anál. para C_{12}H_{19}NO_{4}:
Calc.: C, 59,74; H, 7,94; N, 5,81;
Encontrado: C, 59,60; H, 8,07; N, 5,85.
C. Ácido 1-Boc-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridincarboxílico
A una solución agitada de 1-Boc-1,2,3,6-tetrahidro-4-piperidincarboxilato de metilo (2,22 g, 9,2 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió hidróxido sódico acuoso 1,0 N (25 ml). Después de agitar durante 2 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre éter dietílico y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó a pH 2,5 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío, dando 1,62 g (78%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 226,1 (m-1)^{-}
Anál. para C_{11}H_{17}NO_{4}:
Calc.: C, 58,14; H, 7,54; N, 6,16;
Encontrado: C, 57,41; H, 7,48; N, 6,19.
D.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
A una solución agitada de ácido 1-Boc-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridincarboxílico (13,39 g, 58,9 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió etóxido sódico (4,01 g, 58,9 mmol). Después de agitar durante 0,25 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se suspendió en diclorometano (150 ml) y se le añadió cloruro de oxalilo (0,115 ml, 1,32 mmol) seguido de un par de gotas de N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante 0,75 h, el disolvente se retiró al vacío. Al residuo (cloruro de ácido) se le añadieron diclorometano (75 ml) y después una solución de N-(5-cloropiridina-2-il)-2-aminobenzamida (0,245 g, 1,0 mmol) y piridina (25 ml) en diclorometano (75 ml). Después de agitar durante 15 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de acetato de etilo al 25-40% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 14,65 g (54%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 457,4 (m+1)
Anál. para C_{23}H_{25}N_{4}O_{4}Cl:
Calc.: C, 60,46; H, 5,51; N, 12,26; Cl, 7,76;
Encontrado: C, 61,16; H, 5,60; N, 12,38; Cl, 7,91.
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,48 g, 74%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-3,4-didehidropiperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
F.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-etilbutil)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-etilbutil)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (43 mg, 46%, pura al 98% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidro-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y 2-etilbutiraldehído.
NI-EM, m/e 441,0 (m+1) HPLC, Procedimiento analítico, RT = 28,63 min.
Ejemplo 26 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-propil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
46
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-C, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-propil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (30 mg, 36%, pura al 99% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida y propionaldehído.
NI-EM, m/e 399,0 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 20,63 min.
Ejemplo 27 Preparación de Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
47
A una suspensión agitada de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,4 g, 0,85 mmol) en acetona (6 ml) y 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió ácido acético glacial (0,2 ml, 3,84 mmol) seguido después de triacetoxiborohidruro sódico (0,81 g, 3,84 mmol). Después de agitar durante 15 h, se añadió cloruro amónico acuoso saturado (10 ml). Después de agitar durante 0,5 h, la mezcla se repartió entre diclorometano y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por RPHPLC preparativa (C18), eluyendo con un gradiente lineal de 90/10 a 60/40 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron, dando 0,212 g (57%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 401,2 (m+1)
Anál. para C_{21}H_{25}N_{4}O_{2}Cl\cdot0,9HCl\cdot0,1H_{2}O:
Calc.: C, 57,91; H, 6,04; N, 12,86; Cl, 15,47;
Encontrado: C, 57,82; H, 5,95; N, 12,81; Cl, 15,47.
Ejemplo 28 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
48
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,21 g, 38%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y acetona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 95/5 a 75/25 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 399,2 (m+1)
Anál. para C_{21}H_{23}N_{4}O_{2}Cl\cdot1,0HCl\cdot0,7H_{2}O:
Calc.: C, 56,30; H, 5,72; N, 12,51; Cl, 15,83;
Encontrado: C, 56,42; H, 5,35; N, 12,11; Cl, 15,99.
Ejemplo 29 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
49
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (30 mg, 67%, pura al 99% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y ciclopentanona.
NI-EM, m/e 427,0 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 21,38 min.
Ejemplo 30 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
50
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida 34 mg, 72%, pura al 97% por análisis HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida y ciclohexanona.
NI-EM, m/e 441,0 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 24,11 min.
Ejemplo 31 Preparación de Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-tianil)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
51
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-tianil)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,26 g, 41%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida y tetrahidrotiopiran-4-ona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 457,4 (m+1)
Anál. para C_{23}H_{25}N_{4}O_{2}Cl\cdot1,0HCl\cdot1,2H_{2}O:
Calc.: C, 53,63; H, 5,56; N, 10,88; Cl, 13,77;
Encontrado: C, 53,58; H, 5,17; N, 10,77; Cl, 13,57.
Ejemplo 32 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-etil-propil)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
52
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-etil-propil)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,14 g, 24%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida y 3-pentanona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 95/5 a 75/25 de HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 427,1 (m+1)
Anál. para C_{23}H_{27}N_{4}O_{2}Cl\cdot1,5HCl\cdot1,5H_{2}O:
Calc.: C, 54,31; H, 6,24; N, 11,02; Cl, 17,43;
Encontrado: C, 53,94; H, 5,61; N, 10,94; Cl, 17,29.
Ejemplo 33 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-propil-butil)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
53
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-propil-butil)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (5 mg, 10%, pura al 81% por HPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida y 4-heptanona.
NI-EM, m/e 455,1 (m+1)
HPLC, Procedimiento analítico, RT = 33,28 min.
Ejemplo 34 Preparación de Clorhidrato de 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
54
A. 4-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-cloro-2-nitrobenzoico (20 g, 99 mmol) en diclorometano (500 ml) se le añadieron unas gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (15,1 g, 119 mmol). Después de 1 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (500 ml). A esta solución en agitación se le añadió piridina (24 ml, 297 mmol) seguido de 2-amino-5-cloropiridina (12,7 g, 99 mmol). Después de agitar durante una noche, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se agitó vigorosamente con acetato de etilo y agua durante varias horas. La mezcla se filtró, dando un sólido blanco que se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío, dando 23 g (74%) del compuesto del título. Después, los lavados de acetato de etilo combinados y el extracto se lavaron dos veces con ácido cítrico 1 M, una vez con salmuera, dos veces con bicarbonato sódico ac. saturado y de nuevo con salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el sólido se suspendió en éter dietílico, se sonicó y se filtró, dando un segundo cultivo del compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,79 g, 19%).
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 312,0 (m)
Anál. para C_{12}H_{7}N_{3}O_{3}Cl_{2}:
Calc.: C, 46,18; H, 2,26; N, 13,46;
Encontrado: C, 46,24; H, 2,37; N, 13,43.
B. 2-Amino-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (7,85 g, 87%) a partir de 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 280,2 (m-)
Anál. para C_{12}H_{9}N_{3}OCl_{2}:
Calc.: C, 51,09; H, 3,22; N, 14,89;
Encontrado: C, 51,52; H, 3,56; N, 14,68.
C. Clorhidrato de 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se preparó clorhidrato de 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,2 g, 8%) a partir de 2-amino-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y cloruro de 1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonilo. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 470,2 (m+1)
Anál. para C_{23}H_{21}N_{5}O_{2}\cdot1,0HCl\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 53,55; H, 4,49; N, 13,58; Cl, 20,62;
Encontrado: C, 53,75; H, 4,59; N, 13,48; Cl, 20,43.
Ejemplo 35 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
55
A. Ácido 4-fluoro-2-nitrobenzoico
A una solución agitada de KMnO_{4} (76 g, 483 mmol) en agua (1 l) se le añadió 4-fluoro-2-nitrotolueno y la solución se calentó a reflujo. Después de 4 h, la mezcla caliente se filtró y el filtrado se enfrió con hielo, se lavó con éter dietílico, se acidificó con HCl conc. y después se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 12,07 g (34%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 184,0 (m-1)^{-}
Anál. para C_{7}H_{4}NO_{4}F:
Calc.: C, 45,52; H, 2,18; N, 7,57;
Encontrado: C, 45,63; H, 2,30; N, 7,61.
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-nitro-4-fluorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 34-A, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-4-fluorobenzamida (16,06 g, 88%) a partir de ácido 4-fluoro-2-nitrobenzoico y 2-amino-5-cloropiridina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 296,2 (m+1)
Anál. para C_{12}H_{7}N_{3}O_{3}ClF:
Calc.: C, 48,75; H, 2,38; N, 14,21;
Encontrado: C, 48,96; H, 2,66; N, 14,40.
C. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida (7,98 g, 88%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e (m-1)^{-}
Anál. para C_{12}H_{9}N_{3}OClF:
Calc.: C, 54,25; H, 3,42; N, 15,82;
Encontrado: C, 54,45; H, 3,65; N, 15,76.
D. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,033 g, 2%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida y cloruro de 1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilo. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 454,1 (m+1)
Ejemplo 36 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
56
A. 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 34-A, se preparó 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida (26,4 g, 85%) a partir de 2-amino-5-cloropiridina y ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 312,0 (m+1)
Anál. para C_{12}H_{7}N_{3}O_{3}Cl_{2}:
Calc.: C, 46,18; H, 2,26; N, 13,46;
Encontrado: C, 46,37; H, 2,41; N, 13,43.
B. 2-Amino-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzamida (7,79 g, 72%) a partir de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 282,1 (m+1)
Anál. para C_{12}H_{9}N_{3}OCl_{2}:
Calc.: C, 51,09; H, 3,22; N, 14,89; Cl, 25,13;
Encontrado: C, 51,29; H, 3,36; N, 14,89; Cl, 25,41.
C. Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)-piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)-piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida a partir de 2-amino-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y cloruro de 1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonilo. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 470,2 (m+1)
Anál. para C_{23}H_{21}N_{5}O_{2}Cl_{2}\cdot1,2HCl\cdot0,2H_{2}O:
Calc.: C, 53,36; H, 4,40; N, 13,53; Cl, 21,92;
Encontrado: C, 53,75; H, 4,65; N, 13,13; Cl, 21,63.
Ejemplo 37 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
57
A.N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitro-5-fluorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 34-A, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-nitrobenzamida (8,7 g, 70%) a partir de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico y 2-amino-5-cloropiridina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 296,2 (m+1)
Anál. para C_{12}H_{7}N_{3}O_{3}ClF:
Calc.: C, 48,75; H, 2,39; N, 14,21;
Encontrado: C, 48,96; H, 2,59; N, 14,02.
B. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (11,6 g, 86%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 264,1 (m-1)^{-}.
Anál. para C_{12}H_{9}N_{3}OClF:
Calc.: C, 54,25; H, 3,42; N, 15,82;
Encontrado: C, 54,46; H, 3,58; N, 15,84.
C. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[[1-(4-piridinil)-piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[[1-(4-piridinil)-piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,47 g, 21%) a partir de 2-amino-N-clorpiridin-2-il)-5-fluorobenzamida y cloruro de 1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilo. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 454,0 (m+1)
Anál. para C_{23}H_{21}N_{5}O_{2}Cl_{2}F\cdot1,0HCl\cdot0,3H_{2}O:
Calc.: C, 55,72; H, 4,59; N, 14,13; Cl, 14,30;
Encontrado: C, 55,69; H, 4,66; N, 13,82; Cl, 14,39.
Ejemplo 38 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
58
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,176 g, 29%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida y ciclohexanona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 95/5 a 70/30 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 200 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 439,2 (m+1)
Ejemplo 39 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(tetrahidro-piran-4-il)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
59
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(tetrahidro-piran-4-il)-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino] benzamida a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida y tetrahidro-4H-piran-4-ona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 95/5 a 70/30 (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 200 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 441,2 (m+1)
Anál. para C_{23}H_{25}N_{4}O_{3}Cl\cdot1,0HCl\cdot0,2H_{2}O:
Calc.: C, 57,43; H, 5,53; N, 11,65; Cl, 14,74;
Encontrado: C, 57,31; H, 5,43; N, 11,58; Cl, 15,09.
Ejemplo 40 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(4-fenilbenzoil-amino)benzamida
60
A una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-benzamida (0,247 g, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y piridina (0,5 ml) se le añadió una solución de cloruro de 4-bifenilcarbonilo (0 ,217 g, 1 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de agitar durante una noche, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (25 ml). Separar las fases y lavar la fase orgánica con agua (2 x 10 ml), bicarbonato sódico saturado (2 x 20 ml) y ácido clorhídrico (0,2 N, 1 x 20 ml). Secar sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío. Después, el residuo se purificó por RPHPLC (acetato de etilo al 30%/hexano), dando 0,4 g (94%) del producto puro.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 426,1 (m-)
Anál. para C_{25}H_{18}N_{3}O_{2}Cl:
Calc.: C, 70,18; H, 4,24; N, 9,82;
Encontrado: C, 70,11; H, 4,26; N, 9,87.
Cl:
Calc.: C, 70,18; H, 4,24; N, 9,82;
Encontrado: C, 70,11; H, 4,26; N, 9,87.
Ejemplo 41 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(1-isopropil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-benzamida
61
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-fluorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 25-D, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-fluorobenzamida (1,32 g, 67%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}H RMN
B. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(3,4-didehidro-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(3,4-didehidro-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (1,07 g, 80%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-fluorobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 375,0 (m+1)
C. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(1-isopropil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(1-isopropil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,255 g, 56%) a partir de acetona y trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(3,4-didehidro-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,05%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 417,2 (m+1)
Anál. para C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}ClF\cdot1,1HCl\cdot1,3H_{2}O:
Calc.: C, 52,50; H, 5,39; N, 11,66; Cl, 15,50;
Encontrado: C, 52,53; H, 5,16; N, 11,59; Cl, 15,47.
Ejemplo 42 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
62
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-4-il-carbonil)amino]-5-fluorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 25-D, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-4-il-carbonil)amino]-5-fluorobenzamida (2,15 g, 92%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
NI-EM, m/e 477,0 (m+1)
B. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (1,7 g, 92%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-fluorobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 377,0 (m+1)
C. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(1- isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,264 g, 58%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y acetona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,05%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 419,2 (m+1)
Anál. para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}ClF\cdot1,1HCl\cdot1,4H_{2}O:
Calc.: C, 52,09; H, 5,81; N, 11,57; Cl, 15,38;
Encontrado: C, 52,11; H, 5,61; N, 11,32; Cl, 15,38.
Ejemplo 43 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
63
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-3-eno-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 25-D, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-3-eno-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzamida (2,14 g, 99%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-amino-5-clorobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 490,9 (m+1)
B. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-](3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzamida
Se siguió un procedimiento de aminación reductiva similar al del Ejemplo B1' usando 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-](3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzamida (1,28 g, 58%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-3-eno-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 390,9 (m+1)
C. Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,172 g, 38%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-](3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzamida y acetona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 433,1 (m+1)
Anál. para C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}Cl_{2}\cdot1,5HCl\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 50,74; H, 4,97; N, 11,27; Cl, 24,97;
Encontrado: C, 50,72; H, 4,72; N, 11,19; Cl, 25,25.
Ejemplo 44 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
64
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 25-D, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzamida (2,8 g, 72%) a partir de 2-amino-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y cloruro de 1-Boc-piperidin-4-ilcarbonilo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 493,0 (m+1)
B. Trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (2,07 g, 95%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 392,9 (m+1)
C. Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,103 g, 22%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 435,3 (m+1)
Anál. para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}Cl_{2}\cdot1,2HCl\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 51,67; H, 5,41; N, 11,48; Cl, 23,24;
Encontrado: C, 51,52; H, 5,31; N, 11,55; Cl, 23,35.
Una preparación alternativa para el compuesto del título es como se indica a continuación:
D. 1-Isopropilpiperidin-4-carboxilato de etilo
65
Se cargó un autoclave con isonipecotato de etilo (50 g, 318,0 mmol), Pd al 10%/C (5 g, al 10% en peso), acetona (450 ml, 6,13 mol) y etanol (100 ml). El autoclave se presurizó a 4,1 bar con H_{2} y la suspensión se calentó a 35ºC. Después de 14 h, la mezcla se filtró, se aclaró con acetona y se concentró para retirar el exceso de acetona. El material bruto se tomó sin purificación:
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,68 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
E. Ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico
66
Se disolvió 1-isopropilpiperidin-4-carboxilato de etilo bruto (63,39 g, 318,0 mmol) en etanol (500 ml) y se le añadió NaOH (25,3 g, 632 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 15,75 h, momento en el que se dejó enfriar a 34ºC. Se añadió rápidamente una solución de HCl etanólico (220 ml, solución 2,9 M) lo que provocó una exotermia moderada y la precipitación inmediata. El NaCl resultante se filtró usando un embudo vitrificado y el filtrado turbio se filtró de nuevo a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentró y se disolvió en EtOAc al 50%/EtOH (600 ml) y se calentó en un baño de vapor. El material insoluble se retiró por filtración a través de tierra diatomácea y el filtrado resultante se concentró hasta un sólido que se secó en un horno a 50ºC, produciendo 54,09 g de un sólido amarillo (corregido para EtOH al 2% en peso por análisis ^{1}H RMN) que es un rendimiento del 99% en dos etapas. No se intentó más purificación:
^{1}H RMN (500 MHz, MeOD-d_{6}) \delta 3,49 (septuplete, J = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H); ^{13}C RMN (75 MHz, MeOD-d_{4}) 181,2, 59,4, 42,8, 28,4, 17,4 ppm; EM (electronebulización) m/z 172,2 (MH+), 154,1, 130,1, 112,2.
F. 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Una suspensión de ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico (501,0 mg, 2,92 mmol) y DMF al 50%/THF (6,3 ml) se enfrió en un baño de hielo y se le añadió mediante una jeringa una solución de cloroformiato de iso-butilo (0,34 ml, 2,63 mmol) y DMF al 50%/THF (0,7 ml) durante 10 min. El baño de hielo se retiró al final de la adición y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió en una porción 2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzamida (414,8 mg, 1,47 mmol) y la suspensión se calentó a 70ºC en un baño de aceite. El análisis por HPLC después de 17 h mostró únicamente un 2,5% de amina inacilada restante, así que los volátiles se retiraron a presión reducida y se añadieron EtOAc (25 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se extrajo con NaHCO_{3} saturado (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se extrajeron de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a 0,97 g de un sólido amarillo que se descubrió que estaba contaminado con DMF al 45% en peso. El rendimiento corregido fue de 0,53 g (rendimiento del 83%) y no se realizó más purificación:
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,72 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,74 (septuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 2,30-2,19 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
G. Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Una solución de HCl etéreo (1,5 ml, solución 1 M) se añadió rápidamente a una solución de la base libre anterior bruta (0,53 g, 1,2 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (16 ml) a 23ºC. La precipitación sucedió durante la adición, y después de agitar la suspensión resultante durante 5 min, se añadió Et_{2}O (12 ml). La suspensión se enfrió en un baño de hielo durante 30 min, momento en el que se filtró y la torta se lavó con mucho éter para retirar por aclaración cualquier DMF residual. El producto se secó en un horno de vacío a 50ºC, proporcionando 547,9 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco (97%) que contenía H_{2}O al 4% en peso por análisis RMN de protones:
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}, mezcla 3,2:1 de isómeros conformacionales) \delta 11,14 (s, 0,8H), 11,06 (s, 0,2H), 10,64 (m, 0,2H), 10,44 (m, 1H), 10,32 (m, 0,8H), 8,43 (d, J = 2,7 Hz, 0,8H), 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 0 ,2H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 1,8H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 0,8H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 0,2H), 7,59-7,53 (m, 1,2H), 3,36 (m, 2,4H), 3,26 (m, 0,3H), 2,18 (m, 0,5H), 2,03 (m, 3,6H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 4,8H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 1,2H); ^{13}C RMN (63 MHz, DMSO-d_{6}, mezcla de isómeros conformacionales) 172,3, 171,8, 166,0, 150,9, 150,5, 146,4, 137,8, 136,0, 134,7, 131,4, 130,8, 130,0, 128,9, 128,0, 127,5, 126,8, 125,9, 125,5, 124,2, 116,2, 115,6, 57,0, 56,4, 46,9, 44,7, 35,0, 25,4, 24,0, 16,3, 16,0 ppm; IR (KBr) 1301, 1373, 1458, 1512, 1664, 3233 cm^{-1}; EM (electronebulización) m/z 433 (M-H).
Ejemplo 45 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[4-(4-piridinil)-piperazin-1-ilmetilcarbonil]amino]benzamida
67
A. 2-(Bromoacetil)amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una solución agitada de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,65 g, 6,66 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y diisopropiletilamina (1,28 ml) se le añadió gota a gota bromuro de bromoacetilo (0 ,64 ml, 7,32 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo (120 ml) y agua (50 ml). Separar la fase orgánica y lavar con agua (25 ml), bicarbonato sódico saturado (50 ml), ácido clorhídrico 0,2 N (25 ml) y agua (50 ml). Secar sobre sulfato sódico y retirar el disolvente, dando el producto bruto (2,2 g), que se usó como tal en la siguiente etapa.
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[4-(4-piridinil)-piperazin-1-ilmetilcarbonil]amino]benzamida
A una solución de 2-(bromoacetil)amino-N-(5-cloropiridin-2-il) benzamida (0,369 g, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (0,169 g, 1,22 mmol) y 1-(4-piridin)piperazina (0,171 mg, 1,05 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se pasó a través de una columna de tierra diatomácea inerte de gran pureza clacinada a flujo envasada en un tubo de polipropileno (número de artículo CE 1103 de Varian) para retirar el agua. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por RPHPLC (CH_{2}Cl_{2}/amoniaco 2 N al 5% en metanol), dando 0,08 g del producto del título puro.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 451,0 (m+1)
Ejemplo 46 Preparación de 2-(4-terc-butilbenzoilamino)-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzamida
68
A. 2-(4-terc-Butilbenzoilamino)benzoato de metilo
69
A una solución agitada de 2-aminobenzoato de metilo (5 g, 33,1 mmol) y piridina (5,3 g, 66 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (0,2 g, 1,6 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (6,5 g, 33,1 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó dos veces con ácido cítrico acuoso 1 M (100 ml). Después, la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y HCl acuoso 5 N. Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 10,68 g (cuantitativo) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 312 (m+1)
Anál. para C_{19}H_{21}NO_{3}:
Calc.: C, 73,29; H, 6,80; N, 4,50;
Encontrado: C, 73,09; H, 6,86; N, 5,33.
B. Ácido 2-(4-terc-butilbenzoilamino)benzoico
70
Una solución agitada de 2-(4-terc-butilbenzoilamino)benzoato de metilo (10,4 g, 33,4 mmol) y THF (200 ml) se trató con hidróxido de litio acuoso 1 M (40 ml) y metanol (80 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se trató con HCl acuoso 1 M (40 ml) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se separó, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 9,69 g (98%) de un polvo blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 296 (m-1)
Anál. para C_{18}H_{19}NO_{3}:
Calc.: C, 72,71; H, 6,44; N, 4,71;
Encontrado: C, 71,04; H, 6,59; N, 6,13.
C. 2-(4-terc-Butilfenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
71
A una mezcla agitada del ácido 2-(4-terc-butilbenzoilamino)benzoico (9,5 g, 32 mmol), CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y 2 gotas de DMF se le añadió cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} (19 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, la mezcla se concentró al vacío hasta un aceite, se disolvió de nuevo en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a 0ºC. A esto se le añadió trietilamina (3,3 g, 33 mmol) a 0ºC durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/EtOAc, dando 8,6 g (96%) de un polvo blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 280 (m+1)
D.N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-terc-butilbenzoilamino)-benzamida
Una mezcla de la benzoxazinona anterior (55 mg, 0,2 mmol), 2-amino-5-cloropiridina (55 mg, 0,43 mmol), KCN (100 mg, 1,54 mmol) y 2 ml de DMF se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se trató con salmuera (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial usando hexanos/EtOAc, dando 35 g (43%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 408 (m+1)
Anál. para C_{23}H_{22}ClN_{3}O_{2}:
Calc.: C, 67,73; H, 5,44; N, 10,30;
Encontrado: C, 67,53; H, 5,87; N, 10,60.
Ejemplo 47 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-il-metilamino)benzamida
72
A. 1-terc-Butoxicarbonil-4-piperidinmetanol
Una solución de ácido 1-terc-butoxicarbonil-isonipecótico (40 g, 0,17 mol) y N-metilmorfolina (19 ml, 0,17 mol) en tetrahidrofurano (900 ml) a -10ºC se trató con cloroformiato de etilo (17 ml, 0,17 mol). Después de 0,5 h, se añadió en una porción borohidruro sódico (19,8 g, 0,5 mol) seguido de la lenta adición de metanol. Después de que cesase el desprendimiento de gas, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con ácido acético acuoso al 10% y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta un residuo sólido que se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}:EtOAc del 10 al 50%:hexanos), proporcionando el compuesto del título (33,8 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
B. 1-terc-Butoxicarbonil-4-piperidincarboxaldehído
Una solución de cloruro de oxalilo (6 ml, 70 mmol) en diclorometano (60 ml) a -78ºC se trató gota a gota con dimetilsulfóxido (10 ml, 0,14 mol). Después de 15 minutos, se añadió 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinmetanol (3,0 g,
14 mmol) en forma de una solución en diclorometano (35 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 h y después se le añadió gota a gota trietilamina (29 ml, 0,21 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada de cloruro amónico (200 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (75 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (75 ml); después se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo-hexanos (1:1) y se filtró a través de Furosil (malla 100-200). El filtrado resultante se concentró, produciendo 3,0 g (100%) del aldehído del título en forma de un aceite amarillo; que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN.
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(1-Boc-piperidin-4-il-metilideno)aminobenzamida
Una solución que contenía 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidincarboxaldehído (500 mg, 2,34 mmol), 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (580 mg, 0,23 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (58 mg, 0,23 mmol) en benceno (250 ml) se calentó a reflujo con la retirada azeotrópica del agua. Después de 16 h, lamezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con agua (150 ml) y salmuera (150 ml); después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo, después de la purificación por cromatografía en columna (SiO_{2}:EtOAc del 0 al 10%:cloruro de metileno), 750 mg (72%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e (m)
D.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)-benzamida
Una solución que contiene N-(5-cloropiridin-2-il) -2-(1-Boc-piperidin-4-il-metilideno)aminobenzamida (1,35 g, 3,05 mmol) y complejo de borano y trimetilamina (667 mg, 9,14 mmol) en ácido acético glacial (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol y HCl 12 N. Después de 24 h, la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en amoniaco 2 N en metanol y se concentró. El residuo se trituró en metanol:EtOAc, produciendo 1,03 g (98%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e (m)
Ejemplo 48 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetilamino)benzamida
73
Una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino) benzamida (0,152 g, 0,4 mmol) en metanol-ácido acético (95:5) (5 ml) se trató con acetona (5 ml) y cianoborohidruro sódico (0,111 g, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se diluyó con NaOH 1 N hasta pH 13 y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto del título (0,158 g, 92%). El material bruto se trituró en diclorometano-hexanos, dando un polvo blanco que se filtró y se secó al vacío a 60ºC.^{1}H RMN p.f. 277,4-280,0ºC FD-EM, m/e 387,0 (m)
Anál. para C_{21}H_{27}N_{4}OCl\cdot1CH_{2}Cl_{2}\cdot0,68CH_{3}OH:
Calc.: C, 55,18; H, 6,48; N, 11,35;
Encontrado: C, 54,78; H, 6,19; N, 11,77.
Ejemplo 49 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-metil-sulfonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
74
A.N-Metilsulfonilisonipecotato de etilo
75
Una solución de isonipecotato de etilo (4,9 ml, 31,8 mmol) y piridina (2,8 ml, 34,6 mmol) se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,7 ml, 34,9 mmol). Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material bruto se disolvió en EtOAc (400 ml), se extrajo con H_{2}O (3 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando el producto puro (5,42 g, 22,9 mmol, 72%) en forma de un sólido amarillo.
IR(CHCl_{3}): 3027, 1726, 331, 1158, 963.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,08 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,76 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,89 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
NI-EM, m/e: 236,0 (m+1).
Análisis para C_{9}H_{17}NO_{4}S\cdot0,25H_{2}O:
Calc.: C, 45,08; H, 7,36; N, 5,84;
Encontrado: C, 45,31; H, 7,08; N, 5,88.
B. Ácido N-metilsulfonilisonipecótico
76
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 46-B, se preparó ácido N-metilsulfonilisonipecótico (1,6 g, 34%) a partir de N-metilsulfonilisonipecotato de etilo.
IR(CHCl_{3}): 1710, 1346, 1331, 1158, 961.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,42 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,87 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 1,52 (m, 2H).
EM-FIA m/e: 208,0 (m+1).
Análisis para C_{7}H_{13}NO_{4}S:
Calc.: C, 40,57; H, 6,32; N, 6,76;
Encontrado: C, 40,68; H, 6,24; N, 6,70.
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-metilsulfonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al usado en el ejemplo 34-A, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-metilsulfonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (751 mg, 78%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida y ácido N-metilsulfonilisonipecótico.
IR (CHCl_{3}): 1663, 1588, 1506, 1375.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,73 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,87 (d, J = 10,0 Hz, 2H).
EM-FIA m/e: 437,2 (m+1).
Ejemplo 50 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-2-[(1-isopropil-3,4-didehidro-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida
77
A. 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 34-A, se preparó 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-nitrobenzamida (11,4 g, 53%) a partir de 2-amino-5-metilpiridina y ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 292,0 (m+1)
Análisis para C_{13}H_{10}N_{3}O_{3}Cl:
Calc.: C, 53,53; H, 3,46; N, 14,40;
Encontrado: C, 53,76; H, 3,41; N, 14,35.
B. 2-Amino-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-5-cloro-N-(5-metil-piridin-2-il)benzamida (2,4 g, 67%) a partir de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 262,0 (m+1)
Análisis para C_{13}H_{12}N_{3}OCl:
Calc.: C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06;
Encontrado: C, 59,89; H, 4,57; N, 15,99.
C. 2-[(1-Boc-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-Boc-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida (0,37 g, 39%) a partir de 2-amino-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida y ácido 1-Boc-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridincarboxílico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 471,3 (m+1)
D. Trifluoroacetato de 5-cloro-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)-amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de 5-cloro-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)-amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida (0,305 g, 95%) a partir de 2-[(1-Boc-3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 371,1 (m+1)
E. Clorhidrato de 5-cloro-2-[(1-isopropil-3,4-didehidro-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-2-[(1-isopropil-3,4-didehidro-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida (90 mg, 35%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-2-[(3,4-didehidropiperidin-4-ilcarbonil)-amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 413,2 (m+1)
Análisis para C_{22}H_{25}N_{4}O_{2}Cl\cdot1,4HCl\cdot0,2H_{2}O:
Calc.: C, 56,51; H, 5,78; N, 11,98; Cl, 18,20;
Encontrado: C, 56,55; H, 5,69; N, 11,84; Cl, 18,06.
Ejemplo 51 Preparación de clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
78
A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-clorobromobenceno
A una solución agitada de trifosgeno (2,7 g, 9,0 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió, gota a gota y mediante un embudo de adición, una solución de 2-bromo-4-cloroanilina (5 g, 24,2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6,9 g, 53,2 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de que se completase la adición y de una hora más, se añadió una solución de N-Boc-piperazina (5 g, 26,6 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de agitar durante una noche, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó consecutivamente con ácido cítrico 1 M, salmuera, bicarbonato sódico ac. sat. y finalmente con salmuera, después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de cloroformo y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío y el sólido resultante se suspendió en éter dietílico, se sonicó y después se filtró y se secó al vacío, dando 7,2 g (71%) de un polvo blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 418,2 (m-1)^{-}
B. Ácido 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico
A una solución agitada de 2-[(4-Boc-piperazin-1-il-carbonil)amino]-5-clorobromobenceno (0,7 g, 1,67 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota metillitio (1,4 M en éter, 1,2 ml, 1,67 mmol) mediante una jeringa. Después de 5 min, se añadió gota a gota terc-butillitio (1,7 M en pentano, 1,0 ml, 1,67 mmol) mediante un embudo de adición. Después de 5 min más, se burbujeó dióxido de carbono a través de la solución durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se acidificó a pH 4 con ácido cítrico y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío, dando 0,32 g (50%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 382,3 (m-1)^{-}
Análisis para C_{17}H_{22}N_{3}O_{5}Cl:
Calc.: C, 53,20; H, 5,78; N, 10,95;
Encontrado: C, 52,97; H, 5,53; N, 10,74.
C. 2-(4-Boc-1-piperazin)-6-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
A una solución agitada de ácido 2-[(4-Boc-piperazin-1-il-carbonil)amino]-5-clorobenzoico (1,6 g, 4,17 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (2,4 g, 12,51 mmol). Después de 30 min, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó consecutivamente con ácido cítrico 1 M, salmuera, bicarbonato sódico ac. sat y salmuera, después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se suspendió en éter dietílico, se sonicó, se filtró y se secó al vacío, dando 0,86 g (58%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 366,1 (m+1)
D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una solución de 2-amino-5-cloropiridina (0,6 g, 4,64 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (1,0 M en éter, 4,7 ml, 4,7 mmol) mediante una jeringa. Después de agitar a 0ºC durante 10 min, se añadió 2-(4-Boc-1-piperazinil)-6-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (0,8 g, 2,19 mmol). Después de agitar durante 15 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y cloruro sódico acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío, dando 0,88 g (82%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 494,1 (m+1)
E. Trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-il-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-G, se preparó trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-il-carbonil)amino]benzamida (0,607 g, 98%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 394,1 (m+1)
Análisis para C_{17}H_{17}N_{5}O_{2}Cl_{2}\cdotTFA:
Calc.: C, 44,90; H, 3,57; N, 13,78; F, 11,21;
Encontrado: C, 44,60; H, 3,53; N, 13,78; F, 11,43.
F. Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (0,263 g, 57%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-il-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 436,1 (m+1)
Análisis para C_{20}H_{23}N_{5}O_{2}Cl_{2}\cdot2,0HCl\cdot0,1H_{2}O:
Calc.: C, 47,00; H, 4,97; N, 13,70; Cl, 27,75;
Encontrado: C, 47,07; H, 4,70; N, 13,57; Cl, 27,74.
Ejemplo 52 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(4-piridinil)-piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
79
Un tubo a presión se cargó con N-(cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (100 mg, 0,29 mmol), clorhidrato de 4-cloropiridina (87 mg, 0,58 mmol), trietilamina (59 mg, 0,58 mmol) y etanol (5 ml), se cerró herméticamente y se puso en un baño a 120ºC. Después de 24 h, la mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}: amoniaco 2 N del 5 al 10% en metanol:cloruro de metileno), produciendo 70 mg (57%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 422 (m)
Análisis para C_{23}H_{24}ClN_{5}O\cdot0,25H_{2}O:
Calc.: C, 64,78; H, 5,79; N, 16,42;
Encontrado: C, 64,54; H, 6,25; N, 15,58.
Ejemplo 53 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-etilpropil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
80
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-etilpropil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,103 g, 21%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbon il)amino]benzamida y 3-pentanona. El producto se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 20% al 60% en HCl ac. al 0,05%.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 463,3 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{28}N_{4}O_{2}Cl_{2}\cdot1,2HCl\cdotH_{2}O:
Calc.: C, 52,60; H, 5,99; N, 10,67; Cl, 21,60;
Encontrado: C, 52,53; H, 6,08; N, 10,41; Cl, 21,51.
Ejemplo 54 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-azetidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4-B, 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,07 g, 4,34 mmol) y 1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxiazetidina (1,50 g, 8,67 mmol) produjeron 1,43 g (74%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 447 (m+1)
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilazetidin-3-il-oxicarbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-ByC, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-terc-butoxicarbo-
nil-azetidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida (327 mg, 0,733 mmol) produjo 201 mg (71%) del compuesto del
título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 389 (m)
Ejemplo 55 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(isopropil-pirrolidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida
82
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4-B, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (1,25 g, 5,05 mmol) y 1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina produjeron 2,33 g (99%) del compuesto del título.
B. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(pirrolidin-3-iloxi-carbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-B, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida (1,50 g, 3,26 mmol) produjo 1,60 g (94%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[pirrolidin-3-iloxi-carbonil)amino]benzamida (500 mg, 1,06 mmol), acetona (10 ml) y cianoborohidruro sódico (265 mg, 4,22 mmol) produjeron 330 mg (77%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 403 (m+1)
Ejemplo 56 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexil-pirrolidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida
83
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(pirrolidin-3-iloxi-carbonil)amino]benzamida (100 mg, 0,211 mmol), ciclohexanona (0,11 ml, 1,05 mmol) y cianoborohidruro sódico (53 mg, 0,84 mmol) produjeron 90 mg (96%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 443 (m+1)
Ejemplo 57 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentil-pirrolidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida
84
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(pirrolidin-3-iloxi-carbonil)amino]benzamida (100 mg, 0,211 mmol), ciclopentanona (0,095 ml, 1,05 mmol) y cianoborohidruro sódico (53 mg, 0,84 mmol) produjeron 78 mg (87%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 429 (m+1)
Ejemplo 58 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(2-ciano-piridin-4-il)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
85
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (100 mg, 0,29 mmol), 4-cloro-2-cianopiridina (80 mg, 0,58 mmol), trietilamina (59 mg, 0,58 mmol) y etanol (2 ml) produjeron 60 mg (46%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 447 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{23}ClN_{6}O\cdot1,0H_{2}O:
Calc.: C, 62,00; H, 5,42; N, 18,07;
Encontrado: C, 62,14; H, 5,27; N, 17,33.
Ejemplo 59 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida
86
A. 2-(1-Boc-piperidin-4-ilmetilideno)amino-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-fluorobenzamida
87
Una solución que contenía 1-Boc-piperidina-4-carboxaldehído (3,0 g, aprox. 14 mmol), 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida (3,7 g, 14 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (0,3 g, 1,4 mmol) en benceno (250 ml) se calentó a reflujo durante 24 h con retirada azeotrópica del agua. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente; después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con agua (150 ml) y después con salmuera (150 ml); después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 6,0 g (93%) del compuesto del título en forma de una espuma naranja que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 461,1 (m).
B. 2-(1-Boc-piperidin-4-ilmetilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
88
Una solución que contenía la 2-(1-Boc-piperidin-4-il-metilideno)amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida de antes (6,0 g, 13 mmol) y complejo de borano y trimetilamina (2,9 g, 39 mmol) en ácido acético glacial (100 ml) se calentó a 70ºC durante 24 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente; después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (100 ml). La mezcla bifásica se trató con NaOH 2 N hasta que se hizo neutra; después, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó de nuevo con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío, dando 5,85 g (97%) del compuesto del título en forma de una espuma naranja que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 463,1 (m).
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida
Una solución de la 2-(1-Boc-piperidin-4-ilmetilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida de antes (5,8 g, 12 mmol) en ácido trifluoroacético (125 ml) se calentó a 70ºC durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío; después, el residuo se aplicó directamente a una columna de gel de sílice. La elución con diclorometano-amoniaco 2 M en metanol (9:1) produjo 3,8 g (84%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN
p.f. 230-233ºC.
FD-EM, m/e 363,3 (m)
Análisis para C_{18}H_{20}ClFN_{4}O\cdot1,28CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 49,11; H, 4,82; N, 11,88;
Encontrado: C, 49,30; H, 4,49; N, 11,49.
Ejemplo 60 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida
89
A. 2-(1-Boc-piperidin-4-ilmetilamino)-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
90
A una solución de 1-Boc-piperidina-4-carboxaldehído (3,5 g, 14 mmol) y 2-amino-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (3,9 g, 14 mmol) en benceno (250 ml) se le añadió una cantidad catalítica de p-toluenosulfonato de piridinio (0,35 g, 1,4 mmol), seguido de tamices moleculares 4 \ring{A}. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h con retirada azeotrópica del agua. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de una capa de tierra diatomácea, lavando bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío hasta un residuo que se recogió en ácido acético (100 ml) y se trató con complejo de borano-trimetilamina (3 g, 42 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 24 h; después, se diluyó con NaOH 2 N y se extrajo con diclorometano. La fase de agua se neutralizó con bicarbonato sódico sólido y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío hasta un residuo sólido (8 g, >100%) que se identificó como el producto deseado y se tomó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN0
FD-EM, m/e 479,0 (m)
B. 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-il-metilamino)benzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 47-D, se convirtió 2-(1-Boc-piperidin-4-ilmetilamino)-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (8 g, 14 mmol) en 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)-benzamida, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano-amoniaco 2 N en metanol proporcionó el material limpio identificado como el compuesto del título (3,8 g, 72%).
^{1}H RMN
p.f. 91,4-93,4ºC
FD-EM, m/e 379,1 (m)
Análisis para C_{18}H_{20}N_{4}OCl_{2}\cdot0,2MeOH:
Calc.: C, 56,68; H, 5,44; N, 14,53;
Encontrado: C, 56,45; H, 5,13; N, 14,32.
Ejemplo 61 Preparación de clorhidrato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
91
A. 5-Cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 34-A, se preparó 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida (4,27 g, 81%) a partir de 2-amino-5-fluoropiridina y ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 296,2 (m+1)
Análisis para C_{12}H_{7}N_{3}O_{3}ClF:
Calc.: C, 48,75; H, 2,39; N, 14,21;
Encontrado: C, 48,97; H, 2,61; N, 14,13.
B. 2-Amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida (1,87 g, 88%) a partir de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 266,0 (m+1)
C. Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 1-D, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,365 g, 40%) a partir de 2-amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida y cloruro de 1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarbonilo. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 455,2 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{21}N_{5}O_{2}ClF\cdot1,1HCl\cdot1,5H_{2}O:
Calc.: C, 53,02; H, 4,86; N, 13,44; Cl, 14,29;
Encontrado: C, 53,16; H, 4,47; N, 13,29; Cl, 14,25.
Ejemplo 62 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(1-isopropilpiperidin-4-ilmetilamino)benzamida
92
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 48, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,7 g, 1,9 mmol) en N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-fluoro-2-(1-isopropilpiperidin-4-ilmetilamino)benzamida, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano-amoniaco 2 M en metanol (9:1) produjo 0,6 g (83%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 142-144ºC. FD-EM, m/e 405,4 (m)
Análisis para C_{21}H_{26}ClFN_{4}O:
Calc.: C, 62,29; H, 6,47; N, 13,84;
Encontrado: C, 62,03; H, 6,58; N, 13,83.
Ejemplo 63 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropilpiperidin-4-ilmetilamino)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
93
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 48, se convirtió 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,626 g, 1,7 mmol) en 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il-metilamino)benzamida. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de una capa de tierra diatomácea y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con metanol y se aplicó sobre una columna SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 2 N en metanol. Las fracciones eluídas se combinaron y se concentraron al vacío, proporcionando un residuo bruto que se purificó de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo, después con acetato de etilo-amoniaco 2 N en metanol (95:5) y después con diclorometano-amoniaco 2 M en metanol (90:10) proporcionó el compuesto del título (0,375 g, 54%) en forma de un material sólido.
^{1}H RMN
RD-EM, m/e 421,0 (m)
Análisis para C_{21}H_{26}N_{4}OCl_{2}\cdot0,4CH_{3}OH:
Calc.: C, 59,20; H, 6,41; N, 12,90;
Encontrado: C, 58,91; H, 6,12; N, 12,75.
Ejemplo 64 Preparación de Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-metil-ciclopentil)pirrolidin-3-iloxicarbonil)amino]benzamida
94
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(pirrolidin-3-iloxi-carbonil)amino]benzamida (100 mg, 0,211 mmol), 2-metilciclopentanona (0,112 ml, 1,05 mmol) y cianoborohidruro sódico (53 mg, 0,84 mmol) produjeron, después del tratamiento con HCl, 80 mg (80%) del compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 443 (m+1)
Ejemplo 65 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-metil-ciclohexil)pirrolidin-3-iloxicarbonil]amino]benzamida
95
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(pirrolidin-3-iloxi-carbonil)amino]benzamida (100 mg, 0,211 mmol), 2-metilciclohexanona (0,12 ml, 1,05 mmol) y cianoborohidruro sódico (53 mg, 0,84 mmol) produjeron, después del tratamiento con HCl, 82 mg (80%) del compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 443 (m+1).
Ejemplo 66 Preparación de 2-[1-(3-carboxipiridin-4-il)piperidin-4-il-metilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
96
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (100 mg, 0,29 mmol), ácido 4-cloronicotínico (91 mg, 0,58 mmol), trietilamina (59 mg, 0,58 mmol) y etanol (5 ml) produjeron, después de la purificación por RPHPLC, 45 mg (33%) del compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 466 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{3} (1,5 H_{2}O, 1,0 CF_{3}CO_{2}H):
Calc.: C, 51,44; H, 4,65; N, 11,54;
Encontrado: C, 51,46; H, 4,76; N, 12,02.
Ejemplo 67 Preparación de la Sal del ácido N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-il-metoxicarbonil)amino]benzamidatrifluoroacético
97
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetoxicarbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4-B, 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,50 g, 6,07 mmol) y 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina (1,96 g, 9,11 mmol) produjeron 2,00 g (67%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 489 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{29}N_{4}O_{5}Cl:
Calc.: C, 58,95; H, 5,98; N, 11,46;
Encontrado: C, 59,23; H, 6,09; N, 11,70.
B. Sal del ácido N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilmetoxi-carbonil)amino]benzamidatrifluoroacético
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-B, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetoxicarbonil)amino]benzamida (300 mg, 0,615 mmol) produjo 308 mg (99%) del compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 389 (m+1)
Análisis para C_{21}H_{22}N_{4}O_{5}ClF_{3}:
Calc.: C, 50,16; H, 4,41; N, 11,14;
Encontrado: C, 50,39; H, 4,40; N, 11,24.
Ejemplo 68 Preparación de la Sal del ácido N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-il-oxicarbonil)amino]benzamidatrifluoroacético
98
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxicarbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4-B, 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (1,50 g, 6,07 mmol) y 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,83 g, 9,10 mmol) produjeron 2,20 g (76%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 475 (m+1)
B. Sal del ácido N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-iloxi-carbonil]amino]benzamidatrifluoroacético
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-B, N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxicarbonil)amino]benzamida (1,90 g, 4,00 mmol) produjo 1,95 g (99%) del compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 375 (m+1)
Análisis para C_{20}H_{20}N_{4}O_{5}ClF_{3}:
Calc.: C, 49,14; H, 4,12; N, 11,46;
Encontrado: C, 49,21; H, 4,02; N, 11,57.
Ejemplo 69 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
99
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,25 g, 56%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida y tetrahidro-4H-piran-4-ona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 477,2 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{26}N_{4}O_{3}Cl_{2}\cdot0,8HCl\cdot0,7H_{2}O:
Calc.: C, 53,21; H, 5,47; N, 10,79; Cl, 19,12;
Encontrado: C, 53,24; H, 5,14; N, 10,96; Cl, 19,02.
Ejemplo 70 Preparación de clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
100
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,127 g, 29%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y ciclohexanona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 475,1 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}Cl_{2}\cdot1,2HCl\cdot0,8H_{2}O:
Calc.: C, 54,02; H, 5,82; N, 10,50; Cl, 21,26;
Encontrado: C, 54,26; H, 5,56; N, 10,58; Cl, 21,22.
Ejemplo 71 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-iloxicarbonil)amino]benzamida
101
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-iloxi-carbonil)amino]benzamida (100 mg, 0,205 mmol), acetona (0,075 ml) y cianoborohidruro sódico (51 mg, 0,82 mmol) produjeron, después del tratamiento con HCl, 63 mg (67%) del compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 417 (m+1)
Ejemplo 72 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexil-piperidin-4-iloxicarbonil)amino]benzamida
102
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-iloxi-carbonil)amino]benzamida (100 mg, 0,205 mmol), ciclohexanona (0,106 ml, 1,02 mmol) y cianoborohidruro sódico (51 mg, 0,82 mmol) produjeron, después del tratamiento con HCl, 33 mg (33%) del compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 457 (m+1)
Ejemplo 73 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxicarbonil)amino]benzamida
103
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-iloxi-carbonil)amino]benzamida (100 mg, 0,205 mmol), ciclopentanona (0,091 ml, 1,02 mmol) y cianoborohidruro sódico (51 mg, 0,82 mmol) produjeron, después del tratamiento con HCl, 60 mg (60%) del compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 443 (m+1)
Ejemplo 74 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-[(1-isopropil-piperidin-4-iloximetilcarbonil)amino]benzamida
104
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilmetoxi-carbonil)amino]benzamida (100 mg, 0,199 mmol), acetona (0,075 ml) y cianoborohidruro sódico (50 mg, 0,80 mmol) produjeron, después del tratamiento con H Cl, 25 mg del compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 431 (m+1)
Ejemplo 75 Preparación de 2-[1-(2-Carboxipiridin-4-il)piperidin-4-il-metilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
105
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (150 mg, 0,43 mmol), ácido 4-cloropicolínico (95 mg, 0,60 mmol), trietilamina (87 mg, 0,86 mmol) y etanol (2 ml) produjeron 50 mg (25%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 466 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{3} (1,5 H_{2}O):
Calc.: C, 58,47; H, 5,52; N, 14,21;
Encontrado: C, 58,37; H, 5,08; N, 13,96.
Ejemplo 76 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)benzamida
106
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetoxi)benzamida
Una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-hidroxi-benzamida (200 mg, 0,806 mmol), 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-metanol (191 mg, 0,887 mmol) y trifenilfosfina (232 mg, 0,887 mmol) en THF se trató gota a gota con una solución en THF de diazodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,14 ml, 0,887 mmol en 1 ml de THF). Después de 16 h, la mezcla se trató con un equivalente más de trifenilfosfina y DEAD. Después de 2 h, la mezcla se concentró, se diluyó con cloruro de metileno y se filtró. El sólido recogido fue el producto deseado (128 mg, 36%). El filtrado se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; 4:1 de hexanos:EtOAc) proporcionando 142 mg más (40%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 446 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{28}ClN_{3}O_{4}:
Calc.: C, 61,95; H, 6,33; N, 9,42;
Encontrado: C, 61,67; H, 6,63; N, 9,33.
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetoxi)benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-B, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetoxi)benzamida (240 mg, 0,539 mmol) produjo 350 mg del compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato que se usó sin purificación adicional.
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il-metoxi)benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetoxi)benzamida (100 mg, 0,218 mmol) produjo, después del tratamiento con HCl, 64 mg (70%) del compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 388 (m+1)
Ejemplo 77 Preparación de diclorhidrato de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(metilsulfonil-amino)-2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
107
A. 2-Fluoro-5-nitrobenzoato de metilo
Una solución de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (200 mg, 1,08 mmol) en HCl 0,7 M en metanol se agitó durante 5 h. La mezcla se concentró, produciendo 210 mg (99%) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN
B. 1-(4-Piridil)piperidina-4-metilamina
Una solución de 1-(4-piridinil)piperidina-4-metanol (5,87 g, 30,6 mmol), ftalimida (4,59 g, 31,2 mmol) y trifenilfosfina (8,10 g, 30,9 mmol) en 125 ml de THF a -5ºC se trató con una solución de azodicarboxilato de dietilo (5,38 g, 30,9 mmol) en THF (40 ml). Después de 16 h, la mezcla se vertió en EtOAc y HCl 1 N. La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x), el pH se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH 5 N y se lavó con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron, produciendo 8,45 g (86%) de ftalimida bruta. Después, el material bruto (5,47 g, 17,0 mmol) se trató con hidrazina hidrato (3,5 ml, 60,0 mmol) en EtOH (50 ml). La mezcla se calentó a 75ºC durante 5 h, se enfrió, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se enfrió a 0ºC. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró, produciendo 3,32 g del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN, IR
FD-EM, m/e 191 (m)
C. 5-Nitro-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetil-amino]benzoato de metilo
Una solución de 1-(4-piridil)piperidina-4-metilamina (1,13 g, 5,92 mmol) y carbonato potásico (816 mg, 5,92 mmol) en dimetilsulfóxido (12 ml) se trató con 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (1,18 g, 5,92 mmol). Después de 17 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró y se repartió entre EtOAc y HCl al 10%. La fase acuosa se lavó con EtOAc (1 x), el pH se ajusto (>10) mediante la adición de NaOH y se lavó con EtOAc (3 x). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (5 x) y salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, [NH_{3} 2 N en MeOH] del 1 al 3%:cloroformo), produciendo 920 mg (42%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 381 (m+1)
D. 5-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
Una solución de 5-nitro-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetil-amino]benzoato de metilo (400 mg, 1,08 mmol) se trató con la sal magnesio de 2-amino-5-cloropiridina [preparada recientemente mediante la adición de bromuro de metilmagnesio (2,16 mmol) a una solución de 2-amino-5-cloro-piridina (2,16 mmol) en THF (11 ml)] y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 3 h, la mezcla se enfrió, se sonicó y el sólido resultante (645 mg) se recogió por filtración. Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2-B, el material bruto se redujo, produciendo 370 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN
E. Diclorhidrato de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(metilsulfonil-amino)-2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
Una solución de 5-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida (90 mg,
0,21 mmol) y diisopropiletilamina (0,036 ml) en cloruro de metileno (2 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,016 ml, 0,21 mmol). Después de 0,25 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se trató con NaOH 1 N y el sólido resultante se recogió por filtración. El material se purificó de nuevo por RPHPLC, produciendo el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 515 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{30}N_{6}O_{3}SCl_{4}\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 45,52; H, 4,93; N, 13,27;
Encontrado: C, 45,65; H, 4,92; N, 13,36.
Ejemplo 78 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(ciclopropil-metil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
108
A una muestra pequeña de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) pesada en un vial de 1 ml herméticamente cerrable, se le añadió diclorometano (300 \mul), seguido de un exceso de ciclopropanocarboxaldheído (20 \mul, >0,15 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (200 \mul de una solución 1,5 M en N-metil-pirrolidinona). El vial se tapó y se puso en un agitador a 70ºC durante una noche. Después de 24 h más a temperatura ambiente, se añadió metanol (400 \mul) y el vial se agitó durante unos minutos. Después, la mezcla de reacción se aplicó a una columna SCX de 2 g, se lavó con metanol (30 ml) y se eluyó por gravedad con amoniaco 1 N en metanol (20 ml). Las fracciones amarillas se combinaron y se concentraron al vacío hasta un residuo seco (0,040 g,
>100%) que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 95%, R_{t} = 2,859 min, m/e 399,2 (m).
Ejemplo 79 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
109
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,05 g, >100%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-metanol (9:1) seguida de la trituración con acetonitrilo produjeron un sólido que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 80%, R_{t} = 1,509 min, m/e 436,1 (m).
Ejemplo 80 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
110
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetil)aminobenzamida (343 mg, 0,95 mmol), clorhidrato de 4-cloropiridina (709 mg, 4,73 mmol), trietilamina (479 mg, 4,73 mmol) y etanol (3 ml) produjeron 100 mg (24%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 440 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{23}ClFN_{5}O (EtOH):
Calc.: C, 61,79; H, 6,01; N, 14,41;
Encontrado: C, 61,93; H, 5,56; N, 14,68.
Ejemplo 81 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(1-propil-piperidin-4-ilmetilamino)benzamida
111
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,114 g, 0,33 mmol) en el compuesto del título (0,084 g, 66%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-amoniaco 2 N en metanol (95:5) seguida de la trituración con éter dietílico produjeron un sólido que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 82%, R_{t} = 2,682 min, m/e 387,2 (m).
Ejemplo 82 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(2,2-dimetil-propil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
112
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,114 g, 0,33 mmol) en el compuesto del título (0,060 g, 44%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-amoniaco 2 N en metanol (95:5) seguida de la trituración con éter dietílico produjeron un sólido que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 92%, R_{t} = 3,626 min, m/e 415,1 (m).
Ejemplo 83 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
113
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetil)aminobenzamida (400 mg, 1,05 mmol), clorhidrato de 4-cloropiridina (791 mg, 5,27 mmol), trietilamina (533 mg, 5,27 mmol) y etanol (3 ml) produjeron 70 mg (15%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 456 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{23}Cl_{2}N_{5}O\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 59,36; H, 5,20; N, 15,05;
Encontrado: C, 59,84; H, 5,14; N, 14,82.
Ejemplo 84 Preparación de clorhidrato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
114
A. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida (0,91 g, 79%) a partir de 2-(amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida y cloruro de 1-Boc-piperidin-4-il-carbonilo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 477,2 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{26}N_{4}O_{4}ClF:
Calc.: C, 57,92; H, 5,49; N, 11,75;
Encontrado: C, 58,04; H, 5,61; N, 11,51.
B. Trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,805 g, 93%) a partir de 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 377,3 (m+1)
C. Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il) -2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,167 g, 60%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il) -2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 90/10 a 55/45 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 419,2 (m+1)
Análisis para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}ClF\cdot1,0HCl\cdot0,8H_{2}O:
Calc.: C, 53,69; H, 5,71; N, 11,93; Cl, 15,09;
Encontrado: C, 53,52; H, 5,39; N, 11,84; Cl, 15,20.
Ejemplo 85 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(2-metil-piridin-4-il)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
115
A una solución e N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,130 g, 0,38 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió 4-cloro-2-picolina (0,1 ml). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por RPHPLC. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron, dando 155 mg (66%) de un polvo castaño.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 436,3 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O\cdot4HCl\cdot2H_{2}O:
Calc.: C, 46,66; H, 5,55; N, 11,34;
Encontrado: C, 47,02; H, 5,32; N, 11,26.
Ejemplo 86 Preparación de 2-[1-(2-carboxipiridin-4-il)piperidin-4-il-metilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
116
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-il-metil)aminobenzamida (166 mg, 0,44 mmol), ácido 4-cloropicolínico (103 mg, 0,66 mmol), trietilamina (89 mg, 0,88 mmol) y etanol (3 ml) produjeron 180 mg (82%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 500 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{3}\cdot3,0 H_{2}O:
Calc.: C, 51,99; H, 5,27; N, 12,63;
Encontrado: C, 51,77; H, 4,94; N, 12,98.
Ejemplo 87 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-pirrolidin-3-ilaminocarbonil)amino]benzamida
117
A. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpirrolidin-3-ilaminocarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Una solución de 3-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina (200 mg, 1,08 mmol; preparada a partir de 1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-pirrolidina usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 77-B) y trietilamina (0,38 ml) en cloruro de metileno (3,5 ml) se añadió gota a gota a una solución de trifosgeno (120 mg, 0,403 mmol) en cloruro de metileno (2 ml). Después de que se completase la adición, se añadió en una porción una solución de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (242 mg, 0,983 mmol) y trietilamina (0,38 ml) en cloruro de metileno (3,5 ml). Después de 16 h, la mezcla se trató con un equivalente más de isocianato. Después de 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 N (2 x), bicarbonato sódico sat. (1 x), agua y salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}: EtOAc del 40 al 50% en hexanos), produciendo 160 mg (35%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 460 (m+1)
Análisis para C_{22}H_{26}Cl_{4}N_{5}O_{4}:
Calc.: C, 57,45; H, 5,70; N, 15,23;
Encontrado: C, 57,27; H, 5,79; N, 15,06.
B. Trifluoroacetato de N-cloropiridin-2-il)-2-[(pirrolidin-3-ilamino-carbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-B, 2-[(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-ilaminocarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (100 mg, 0,218 mmol) produjo el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 360 (m+1)
C. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-pirrolidin-3-ilaminocarbonil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, trifluoroacetato de N-cloropiridin-2-il)-2-[(pirroli-
din-3-ilamino-carbonil)amino]benzamida (100 mg, 0,211 mmol) produjo, después de la purificación de la mezcla por cromatografía en columna ([NH_{3} 2 N en metanol] al 3%:cloroformo) y el tratamiento con HCl, 65 mg del compuesto del título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 402 (m+1)
Ejemplo 88 Preparación de 2-[(4-Aminociclohexilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
118
A. Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico
119
A una solución de ácido 4-aminociclohexanocarboxílico (9,3 g, 65 mmol), carbonato potásico (9,88 g, 71,5 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (15,6 g, 71,5 mmol) y acetona (500 ml) se le añadió agua (100 ml). La reacción se agitó durante 16 horas y el disolvente orgánico se retiró al vacío. Al a mezcla de reacción se le añadió una solución 3:1 de hexano:éter (8 ml) y después la mezcla se acidificó con ácido cítrico saturado. El sólido se filtró con agua y lavados 3:1 de hexano:éter. El producto se secó al aire y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (14,7 g, 93%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 4,57 (s a, 0,7H), 4,38 (s a, 0,3H), 3,61 (s a, 0,7H), 3,20 (s a, 0,3H), 2,52 (s a, 1H), 2,00-2,16 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,00-2,00 (m, 7H).
NI-EM, m/e: 244,2 (m+1).
B. 2-[[4-(terc-Butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbonil]amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 34-A, se preparó 2-[[4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbonil]amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (2,91 g, 52%) a partir de 2-amino-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida y ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico.
^{1}H RMN (40 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,10 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,79-1,45 (m, 8H), 1,33 (s, 9H).
EM-FIA m/e: 507,2 (m+1).
Análisis para C_{24}H_{28}N_{4}O_{4}Cl_{2}\cdot0,35CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 54,80; H, 5,34; N, 10,35;
Encontrado: C, 54,58; H, 5,25; N, 10,57.
C. 2-[(4-Aminociclohexilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Se disolvió 2-[[4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbonil]-amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (2,90 g, 5,71 mmol) en TFA (10 ml). Después de 5 minutos, la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y metanol. Los extractos orgánicos se lavaron con carbonato sódico acuoso saturado (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando el producto del título (1,86 g, 4,56 mmol, 80%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,33 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,48 (m, 6H).
EM-FIA m/e: 407,3 (m+1).
Análisis para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 56,03; H, 4,95; N, 13,76;
Encontrado: C, 55,91; H, 5,05; N, 13,58.
Ejemplo 89 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]benzamida
121
Usando un procedimiento similar al ejemplo 9-C, se preparó 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetilami-
no)ciclohexilcarbonilamino]benzamida (121 mg, 38%) a partir de 2-[(4-aminociclohexilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H)P, 7,96 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,86-1,38 (m, 8H).
EM-FD m/e: 435,1 (m+1);
Análisis para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}Cl_{2}\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 55,45; H, 5,31; N, 12,20;
Encontrado: C, 55,76; H, 5,29; N, 12,01.
Ejemplo 90 Preparación de clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
122
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,122 g, 25%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y ciclopentanona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 80/20 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 461,3 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}Cl_{2}\cdot1,2HCl\cdot1,7H_{2}O:
Calc.: C, 51,56; H, 5,76; N, 10,46; Cl, 21,18;
Encontrado: C, 51,78; H, 5,82; N, 10,30; Cl, 21,24.
Ejemplo 91 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinilmetil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
123
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinilmetil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,21 g, 40%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-il-carbonil)amino]benzamida y piridina-4-carboxaldehído. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 80/20 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 484,4 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{23}N_{5}O_{2}Cl_{2}\cdot2,6HCl\cdot1,6H_{2}O:
Calc.: C, 47,41; H, 4,77; N, 11,52; Cl, 26,82;
Encontrado: C, 47,40, H, 4,41; N, 11,16; Cl, 26,89.
Ejemplo 92 Preparación de clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-tianil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
124
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-tianil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida (0,080 g, 15%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y tetrahidrotiopiran-4-ona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 80/20 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 493,2 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}Cl_{2}S\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O:
Calc.: C, 51,95; H, 5,16; N, 10,54; Cl, 20,00;
Encontrado: C, 51,87; H, 5,03; N, 10,57; Cl, 20,24.
Ejemplo 93 Preparación de 2-[1-(2-Carboxipiridin-4-il)piperidin-4-il-metilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzamida
125
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetil)aminobenzamida (200 mg, 0,55 mmol), ácido 4-cloropicolínico (130 mg, 0,83 mmol), trietilamina (111 mg, 1,10 mmol) y etanol (4 ml) produjeron 120 mg (45%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 485 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{23}ClFN_{5}O_{3} (2,5 H_{2}O):
Calc.: C, 54,50; H, 5,34; N, 13,23;
Encontrado: C, 54,32; H, 4,56; N, 12,90.
Ejemplo 94 Preparación de 2-(4-Acetilaminobencil)amino-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
126
A una pequeña muestra de 2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzamida (0,01 g, 0,035 mmol) pesada en un vial herméticamente cerrable se le añadió tolueno (200 \mul), seguido de 4-acetamidobenzaldehído (0,006 g, 0,035 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (cantidad catalítica). Se añadieron unos cuantos tamices moleculares; después, el vial se cerró herméticamente y sep uso en un agitador a 75ºC. Después de 18 h, la mezcla de reacción se trató con complejo de borano-trietilamina (100 \mul de una solución 1 M en ácido acético) y el vial se puso en un agitador a temperatura ambiente durante 5 h más. Después, la mezcla de reacción se diluyó con metanol y se aplicó a una columna SCX de 0,5 g, se lavó con metanol y se eluyó gravitatoriamente con amoniaco 1 N en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío hasta un residuo que se trituró en acetonitrilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,015 g, 100%) con una pureza del 98% por CL-EM (procedimiento A).
CL-EM: puro al 98%, Rt = 6,647 min, m/e 429,2 (m).
Ejemplo 95 Preparación de 2-[[4-(1-Azetidinil)piperidin-1-ilcarbonil]-amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ilcarbonil)aminobenzoato de metilo
Una solución de isocianato de 2-carbometoxifenil (10,0 g, 56,5 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) se trató con etilenglicol cetal de 4-piperidinona (7,93 ml, 62,1 mmol). Después de 17 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (1 x), NaOH 1 N (2 x) y con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró, produciendo 17,2 g del compuesto del título; que se usó sin purificación
adicional.
^{1}H RMN
B. Ácido 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ilcarbonil)aminobenzoico
Una solución de 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ilcarbonil)aminobenzoato de metilo (2,00 g, 6,25 mmol) en dioxano (30 ml) se trató con NaOH 5 N (12,5 ml). Después de 1 h, la mezcla se vertió en EtOAc y agua y la fase acuosa se lavó con EtOAc. Después, el pH de la fase acuosa se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCl 5 N y se lavó con EtOAc (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron, produciendo el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 307 (m+1)
C. 2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 51-C, el ácido 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ilcarbonil)aminobenzoico (1,91 g, 6,25 mmol) produjo 1,36 g del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 288 (m)
Análisis para C_{15}H_{16}N_{2}O_{4}:
Calc.: C, 62,49; H, 5,59; N, 9,72;
Encontrado: C, 63,17; H, 5,66; N, 9,94.
D.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ilcarbonil)aminobenzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 51-D, 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (1,30 g, 4,51 mmol) y 2-amino-5-cloropiridina (573 mg, 4,51 mmol) produjeron, después de la recristalización en EtOAc, 880 mg (47%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 417 (m+1)
Análisis para C_{20}H_{21}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 57,63; H, 5,08; N, 13,44;
Encontrado: C, 58,10; H, 4,97; N, 13,78.
E.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(4-oxopiperidin-1-ilcarbonil)aminobenzamida
Una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ilcarbonil)aminobenzamida (120 mg, 0,289 mol) en dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml) se trató con HCl 12 N (0,25 ml). Después de 1,5 h, la mezcla se vertió en EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico sat. (2 x) y con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró, produciendo 100 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 373 (m+1)
F. 2-[[4-(1-Azetidinil)piperidin-1-ilcarbonil]amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-oxopiperidin-1-ilcarbonil)aminobenzamida (100 mg, 0,268 mmol) y azetidina (0,036 ml, 0,54 mmol) produjeron el compuesto del
título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 414 (m+1)
Ejemplo 96 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[4-(1-pirrolidinil)piperidin-1-ilcarbonil]amino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
128
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-oxopiperidin-1-ilcarbonil)aminobenzamida (100 mg, 0,268 mmol) y pirrolidina (0,045 ml, 0,54 mmol) produjeron el compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 428 (m+1)
Ejemplo 97 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(2-metoxi-carbonilpiridin-4-il)piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
129
Una suspensión de 2-[1-(2-carboxipiridin-4-il)piperidin-4-ilmetilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (100 mg, 0,21 mmol) en 4:1 de cloruro de metileno:metanol (10 ml) se trató con trimetilsilildiazometano (solución 2 M en hexanos, 0,21 ml, 0,42 mmol). Después de 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}: 1:1 de cloruro de metileno:EtOAc), produciendo 50 mg (49%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 480 (m+1)
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{3} (1,0 H_{2}O):
Calc.: C, 60,30; H, 5,67; N, 14,06;
Encontrado: C, 60,30; H, 5,46; N, 13,68.
Ejemplo 98 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[4-(N,N-dimetilamino)piperidin-1-ilcarbonil]amino]benzamida
130
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 27, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-oxopiperidin-1-ilcarbonil)aminobenzamida (100 mg, 0,268 mmol) y dimetilamina (solución 2,0 M, 5,4 mmol) produjeron, después del tratamiento con HCl, 100 mg del compuesto del título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 402 (m+1)
Ejemplo 99 Preparación de 5-Cloro-2-(1-isopropilpiperidin-4-ilmetilamino)-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
131
A. 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
132
Utilizando un procedimiento análogo a uno descrito en el ejemplo 60-A, se preparó 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida a partir de 1-Boc-piperidina-4-carboxaldehído (3,8 g, 11,5 mmol) y 2-amino-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida (3 g, 11,5 mmol). El producto de reacción bruto se purificó sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-hexanos (1:2) proporcionó el compuesto del título (0,48 g, 10%), que se tomó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 359,1 (m).
B. 5-Cloro-2-(1-isopropilpiperidin-4-ilmetilamino)-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 48, se convirtió la 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida de antes (0,448 g, 1,3 mmol) en el compuesto del título (0,500 g, 100%). El producto bruto se trituró en acetonitrilo, proporcionando el material analíticamente puro que se identificó por CL-EM (procedimiento B).
^{1}H RMN
p.f. 147,0-148,4ºC
CL-EM, puro al 96%, R_{t} = 5,044 min, m/e 401,3 (m)
FTIR
Análisis para C_{22}H_{29}N_{4}OCl\cdot0,25MeOH:
Calc.: C, 65,35; H, 7,39; N, 13,70;
Encontrado: C, 65,01; H, 7,15; N, 13,49.
Ejemplo 100 Preparación de clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[4-(1-pirrolidinil)ciclohexilcarbonil]amino]benzamida
133
Se diluyó 2-[(4-aminociclohexilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (300 mg, 0,74 mmol) con dimetilformamida (8 ml). Se añadieron carbonato potásico (307 mg, 2,22 mmol) y 1,4-dibromobutano (88 ml, 0,74 mmol). La reacción se calentó a 80ºC durante el fin de semana. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (5 x 10 ml). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por HPLC, dando 284 mg (77%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,64 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 2,07-1,52 (m, 14H).
EM-FIA m/e: 461,3 (m+1).
Análisis para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}Cl_{2}\cdot0,25HCl:
Calc.: C, 58,71; H, 5,62; N, 11,91;
Encontrado: C, 58,75; H, 5,33; N, 12,20.
Ejemplo 101 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzamida
134
A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metil-bromobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-A, se preparó 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metil-bromobenzamida (7,9 g, 73%) a partir de 4-Boc-piperazina y 2-bromo-4-metilanilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 398,1 (m+1)
B. Ácido 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzoico
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-B, se preparó ácido 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzoico (1,1 g, 60%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbromobenceno.
C. 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-C, se preparó 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (0,88 g, 93%) a partir de ácido N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzoico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 346,2 (m+1)
Análisis para C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}:
Calc.: C, 62,59; H, 6,71; N, 12,17;
Encontrado: C, 62,32; H, 6,67; N, 12,15.
D. 2-[(1-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-D, se preparó 2-[(1-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metilbenzamida (0,51 g, 50%) a partir de 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 474,1 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{28}N_{5}O_{4}Cl:
Calc.: C, 58,29; H, 5,95; N, 14,78;
Encontrado: C, 58,30; H, 5,68; N, 14,85.
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzamida (0,391 g, 95%) a partir de 2-[(1-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 374,2 (m+1)
Análisis para C_{18}H_{20}N_{5}O_{2}Cl\cdotTFA:
Calc.: C, 49,24; H, 4,34; N, 14,35; F, 11,68;
Encontrado: C, 48,82; H, 3,84; N, 14,00; F, 11,95.
F. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 29, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzamida (55 mg, 17%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzamida y acetona. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 80/20 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 416,3 (m+1)
Análisis para C_{21}H_{26}N_{5}O_{2}Cl\cdot1,7HCl\cdot2,2H_{2}O:
Calc.: C, 48,73; H, 6,25; N, 13,53; Cl, 18,50;
Encontrado: C, 49,10; H, 5,98; N, 13,17; Cl, 18,62.
Ejemplo 102 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-feniletil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
135
A una solución agitada de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida (0,2 g, 0,39 mmol) y trietilamina (0,115 ml, 0,82 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió (1-bromoetil)benceno (0,065 ml, 0,47 mmol). Después de agitar durante 72 h a temperatura ambiente, la solución se pasó a través de una columna SCX (amoniaco 2 N en metanol) y se concentró al vacío. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 80/20 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron, dando 0,091 g (44%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 497,2
Análisis para C_{26}H_{26}N_{4}O_{2}Cl_{2}\cdot1,1HCl\cdot0,3H_{2}O:
Calc.: C, 57,52; H, 5,14; N, 10,32; Cl, 20,24;
Encontrado: C, 57,52; H, 4,99; N, 10,35; Cl, 20,35.
Ejemplo 103 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(4-piridinil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
136
A una pequeña muestra de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) pesada en un vial herméticamente cerrable de 1 ml, se le añadió exceso de 4-acetilpiridina (100 \mul, aprox. 1 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (360 \mul de una solución 1 M en tetrahidrofurano) y metanol-ácido acético (95:5). El vial se tapó y se puso en un agitador a 50ºC durante varios días hasta que se hizo evidente una conversión razonable por TLC. Después, la mezcla de reacción se diluyó con metanol, se agitó bien durante varios minutos y se dejó en reposo durante 0,5 h antes de aplicarse a una columna SCX de 2 g. Después de lavar bien con metanol, el producto se eluyó gravitatoriamente de la columna con amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío hasta un residuo que se trituró en acetonitrilo, dando lugar al compuesto del título en forma de un sólido polvoroso (0,03 g, 74%) con una pureza de >98% por HPLC.
FD-EM, m/e 450,2 (m)
Ejemplo 104 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-[[1-[1-(3-tiofenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
137
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,038 g, 93%) que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 87%, R_{t} = 3,825 min, m/e 455,2 (m).
Ejemplo 105 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[2-(N-hidroxi-carbamimidoil)piridin-4-il]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
138
Una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-(3-cianopiridin-4-il)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida (50 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (22 mg, 0,22 mmol) en etanol (5 ml) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (12 mg, 0,17 mmol). Después de 16 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; metanol al 5% en cloruro de metileno), produciendo 40 mg (75%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 480 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{7}O_{2}:
Calc.: C, 60,06; H, 5,46; N, 20,43;
Encontrado: C, 59,57; H, 5,64; N, 19,61.
Ejemplo 106 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
139
A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-fluoro-bromobenceno
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-A, se preparó 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-fluoro-bromobenceno (6,4 g, 59%) a partir de 2-bromo-4-fluoroanilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 402,2 (m-)
Análisis para C_{16}H_{21}N_{3}O_{3}BrF:
Calc.: C, 47,77; H, 5,26; N, 10,45;
Encontrado: C, 47,77; H, 5,00; N, 10,52.
B. Ácido 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-fluorobenzoico
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-B, se preparó ácido 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-fluorobenzoico (1,68 g, 46%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-fluoro-bromobenceno.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 368,2 (m+1)
Análisis para C_{17}H_{22}N_{3}O_{5}F:
Calc.: C, 55,58; H, 6,04; N, 11,44;
Encontrado: C, 56,34; H, 6,03; N, 11,46.
C. 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-fluoro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-C, se preparó 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-fluoro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (1,35 g, 94%) a partir de ácido 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-fluorobenzoico.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 349 (m)
Análisis para C_{17}H_{20}N_{3}O_{4}F:
Calc.: C, 58,45; H, 5,77; N, 12,03;
Encontrado: C, 58,11; H, 5,61; N, 11,35.
D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-fluorobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-D, se preparó 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-fluorobenzamida (1,35 g, 77%) a partir de 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-fluoro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 478,2 (m+1)
Análisis para C_{22}H_{25}N_{5}O_{4}ClF:
Calc.: C, 55,29; H, 5,27; N, 14,65;
Encontrado: C, 55,57; H, 5,27; N, 14,58.
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (0,96 g, 93%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-fluorobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 378,4 (m+1)
Análisis para C_{17}H_{17}N_{5}O_{2}ClF:
Calc.: C, 46,40; H, 3,69; N, 14,24;
Encontrado: C, 46,22; H, 3,66; N, 13,94.
F. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (0,11 g, 20%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida. El procedimiento de purificación por RPHPLC preparativa (C18) fue la elución con un gradiente lineal de 80/20 a 50/50 de (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 420,2 (m+1)
Análisis para C_{20}H_{23}N_{5}O_{2}ClF\cdot1,3HCl\cdot0,2H_{2}O:
Calc.: C, 51,01; H, 5,29; N, 14,87; Cl, 17,32;
Encontrado: C, 51,13; H, 5,46; N, 14,53; Cl, 17,32.
Ejemplo 107 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
140
A. 2-[4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil]aminobenzoato de metilo
A una solución agitada de isocianato de 2-metoxicarbonilfenilo (5,44 g, 30,71 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) se le añadió Boc-piperazina (5,72 g, 30,71 mmol). Después de 1,5 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo sólido se suspendió en éter dietílico con agitación vigorosa y después se filtró y se secó, dando 6,15 g (55%) de un sólido blanco. Se aisló un segundo cultivo añadiendo hexanos al agua madre. El precipitado se filtró de nuevo y se secó al vacío, dando 3,32 g (30%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 364,3 (m+1)
B. Ácido 2-[4-Boc-piperazina-1-carbonil]aminobenzoico
A una solución agitada de 2-[4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil]aminobenzoato de metilo (2,42 g, 6,7 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió hidróxido sódico 5 N (15 ml). Después de 45 min, la solución se concentró parcialmente al vacío hasta un volumen de aproximadamente 10 ml y la solución se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. Después, la fase acuosa se acidificó con HCl conc. y se extrajo con acetato de etilo. Después, la solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 2,03 g (87%) de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 350,4 (m+1)
C. 2-[4-Boc-piperazina-1-il]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-C, se preparó 2-[4-Boc-piperazina-1-il]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (1,76 g, 96%) a partir de ácido 2-[4-Boc-piperazina-1-carbonil]aminobenzoico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 332,2
Análisis para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}:
Calc.: C, 61,62; H, 6,39; N, 12,68;
Encontrado: C, 61,92; H, 6,36; N, 12,75.
D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-D, se preparó 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzamida (0,87 g, 90%) a partir de 2-[4-Boc-piperazina-1-il]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 460,0
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (0,62 g, 86%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 360,2 (m+1)
F. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (0,155 g, 33%, puro al 97% por análisis RPHPLC) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida. El producto se purificó por RPHPLC preparativa (C18), eluyendo con un gradiente lineal de 90/10 a 60/40 (HCl al 0,01%/acetonitrilo) durante 180 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 402,1 (m+1)
HPLC analítica, RT = 24,32 min (90/10-60/40, 40 min)
Ejemplo 108 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometilbenzamida
141
A. 2-(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino-5-(trifluorometil)bromobenceno
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-A, se preparó 2-(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino-5-(trifluorometil)bromobenceno (6,4 g, 93%) a partir de 2-bromo-4-(trifluorometil)anilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 452,2 (m-)
Análisis para C_{176}H_{21}N_{3}O_{3}BrF_{3}:
Calc.: C, 45,15; H, 4,68; N, 9,29;
Encontrado: C, 45,01; H, 4,40; N, 9,15.
B. Ácido 2-(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino-5-trifluorometilbenzoico
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-B, se preparó ácido 2-(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino-5-trifluorometilbenzoico (2,58 g, 70%) a partir de 2-(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino-5-(trifluorometil)bromobenceno.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 416,2 (m-)
C. 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-trifluorometil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-C, se preparó 2-(4-Boc-piperazin-1-il) -6-trifluorometil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (1,75 g, 71%) a partir de ácido 2-(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino-5-trifluorometilbenzoico.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 399,2 (m)
D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-trifluorometilbenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-D, se preparó 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-trifluorometilbenzamida (0,71 g, 60%) a partir de 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-trifluorometil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 528,1 (m+1)
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometilbenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometilbenzamida (0,525 g, 85%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-trifluorometilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 428,1 (m+1)
F. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometilbenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometilbenzamida (0,37 g, 86%, puro al 99% por HPLC analítica) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 470,2 (m+1)
HPLC analítica, RT = 21,59 min (80/20-40/60, 40 min)
Ejemplo 109 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometoxibenzamida
142
A. 2-(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino-5-(trifluorometoxi)bromobenceno
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-A, se preparó 2-(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino-5-(trifluorometoxi)bromobenceno (7,1 g, 56%) a partir de 2-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 466,1 (m-)
B. Ácido 2-(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino-5-trifluorometoxibenzoico
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-B, se preparó ácido 2-(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino-5-trifluorometoxibenzoico (3,7 g, 100%) a partir de 2-(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino-5-(trifluorometoxi)bromobenceno.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 433,3 (m-)
C. 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-trifluorometoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-C, se preparó 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-trifluorometoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (1,91 g, 56%) a partir de ácido 2-(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino-5-trifluorometoxibenzoico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 416 (m)
Análisis para C_{18}H_{20}N_{3}O_{5}F_{3}:
Calc.: C, 52,05; H, 4,85; N, 10,12;
Encontrado: C, 52,34; H, 4,82; N, 10,51.
D. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometoxibenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-D, se preparó 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometoxibenzamida (0,78 g, 74%) a partir de 2-(4-Boc-piperazin-1-il)-6-trifluorometoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 544,3 (m+1)
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-4-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometoxibenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-4-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometoxibenzamida (0,67 g, 93%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometoxibenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 444,1 (m+1)
F. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometoxibenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometoxibenzamida (0,347 g, 62%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperazin-4-ilcarbonil)amino]-5-trifluorometoxibenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 486,5 (m+1)
Análisis para C_{21}H_{23}N_{5}O_{3}ClF_{3}\cdot1,0HCl\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 47,47; H, 4,74; N, 13,18;
Encontrado: C, 47,28; H, 4,66; N, 12,90.
Ejemplo 110 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
143
A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-D, se preparó 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida (0,75 g, 71%) a partir de 6-cloro-2-[4-Boc-piperazin-1-il]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y 2-amino-5-fluoropiridina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 478,2 (m+1)
Análisis para C_{22}H_{25}N_{5}O_{4}ClF:
Calc.: C, 55,29; H, 5,27; N, 14,65;
Encontrado: C, 55,58; H, 5,32; N, 14,81.
B. Trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (0,619 g, 93%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 378,4 (m+1)
Análisis para C_{17}H_{17}N_{5}O_{2}ClF\cdotCF_{3}COOH:
Calc.: C, 46,40; H, 3,69; N, 14,24; F, 15,45;
Encontrado: C, 46,01; H, 3,67; N, 14,03; F, 15,40.
C. Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (0,310 g, 68%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(piperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 420,2 (m+1)
Análisis para C_{20}H_{23}N_{5}O_{2}ClF\cdot1,5HCl\cdot0,2H_{2}O:
Calc.: C, 50,23; H, 5,25; N, 14,65; Cl, 18,54;
Encontrado: C, 50,07; H, 4,97; N, 14,44; Cl, 18,81.
Ejemplo 111 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
144
A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 51-D, se preparó 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida (0,667 g, 74%) a partir de 2-[4-Boc-piperazin-1-il]-6-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y 2-amino-5-metilpiridina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 474,1 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{28}N_{5}O_{4}Cl:
Calc.: C, 58,29; H, 5,95; N, 14,78;
Encontrado: C, 58,42; H, 6,15; N, 14,57.
B. Trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(piperidin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(piperidin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (4,07 g, 99%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 374,1 (m+1)
Análisis para C_{18}H_{20}N_{5}O_{2}Cl\cdot2,1TFA:
Calc.: C, 43,48; H, 3,63; N, 11,42; F, 19,52;
Encontrado: C, 43,49; H, 3,61; N, 11,40; F, 19,98.
C. Clorhidrato de 5-cloro-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 27, se preparó clorhidrato de 5-cloro-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida (0,263 g, 71%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(piperidin-1-ilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 416,3 (m+1)
Análisis para C_{21}H_{26}N_{5}O_{2}Cl\cdot2,1HCl\cdot0,3H_{2}O:
Calc.: C, 50,66; H, 5,81; N, 14,07; Cl, 22,08;
Encontrado: C, 50,69; H, 5,58; N, 14,08; Cl, 22,03.
Ejemplo 112 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-(4-t ienil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
145
Una solución de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,44 g, 1,2 mmol) en metanol-ácido acético (95:5) (10 ml) se trató con tetrahidrotiopiran-4-ona (1,34 g, 11,5 mmol) y cianoborohidruro sódico (4,6 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y después se calentó a 50ºC durante 60 h más. Después de agitar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío; el residuo resultante se disolvió de nuevo en metanol y se aplicó directamente a 5 x columnas SCX de 10 g, se lavó con metanol y se eluyó con diclorometano-amoniaco 2 N en metanol (1:1). Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo seguido de acetato de etilo-metanol (9:1) produjo el compuesto del título (0,46 g, 84%) en forma de un sólido amarillo que se purificó por trituración en acetonitrilo seguido de separación del agua madre amarilla.^{1}H RMN p.f. 200,2-202,9ºC RD-EM, m/e 479,2 (m)
Análisis para C_{23}H_{28}N_{4}OSCl_{2}:
Calc.: C, 57,62; H, 5,89; N, 11,69;
Encontrado: C, 57,39; H, 6,05; N, 11,51.
Ejemplo 113 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-(1-etilpropil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
146
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 112, se convirtió 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,59 g, 1,5 mmol) en el compuesto del título (0,5 g, 72%). El material se purificó de nuevo por trituración en acetonitrilo seguido de separación del agua madre amarilla.^{1}H RMN p.f. 135,7-138,3ºC FD-EM, m/e 449,2 (m)
Análisis para C_{23}H_{30}N_{4}OCl_{2}\cdot0,095H_{2}O:
Calc.: C, 61,23; H, 6,75; N, 12,42;
Encontrado: C, 60,83; H, 6,34; N, 12,31.
Ejemplo 114 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(1-isobutilpiperidin-4-ilmetilamino)benzamida
147
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 112, se convirtió 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,42 g, 1,1 mmol) en el compuesto del título (0,4 g, 85%). El material se purificó de nuevo por trituración en acetonitrilo seguido de separación del agua madre amarilla.
^{1}H RMN
p.f. 121,3-122,2ºC
RD-EM, m/e 435,2 (m)
Análisis para C_{22}H_{28}N_{4}OCl_{2}:
Calc.: C, 60,69; H, 6,48; N, 12,87;
Encontrado: C, 60,39; H, 6,39; N, 12,68.
Ejemplo 115 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-hidroxibencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
148
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,0430 g, 94%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico, produciendo un sólido que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 91%, R_{t} = 2,750 min, m/e 451,2 (m).
Ejemplo 116 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-tiofenilmetil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
149
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,042 g, 95%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-amoniaco 2 N en metanol (95:5) seguido de la trituración con éter dietílico-acetonitrilo produjeron un sólido que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM, puro al 89%, R_{t} = 3,421 min, m/e 441,1 (m).
Ejemplo 117 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-piridinilmetil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
150
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,114 g, 0,33 mmol) en el compuesto del título (0,093 g, 65%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-amoniaco 2 N en metanol (95:5) seguida de la trituración con acetonitrilo produjeron un sólido que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 97%, R_{t} = 2,631 min, m/e 436,2 (m).
Ejemplo 118 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-metilbencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
151
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,017 g, 38%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo. El sólido resultante se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 69%, R_{t} = 4,204 min, m/e 449,2 (m).
Ejemplo 119 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-metoxibencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
152
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,041 g, 88%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 95%, R_{t} = 4,278 min, m/e 465,2 (m).
Ejemplo 120 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
153
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,044 g, 94%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 91%, R_{t} = 3,938 min, m/e 465,2 (m).
Ejemplo 121 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-hidroxibencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
154
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,043 g, 95%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 91%, R_{t} = 2,839 min, m/e 451,1 (m).
Ejemplo 122 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-tiofenilmetil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
155
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,041 g, 92%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-amoniaco 2 N en metanol (95:5) seguida de la trituración con éter dietílico produjeron un sólido que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 88%, R_{t} = 3,377 min, m/e 441,1 (m).
Ejemplo 123 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-clorobencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
156
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,025 g, 53%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 91%, R_{t} = 4,175 min, m/e 469,1 (m).
Ejemplo 124 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-fluorobencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
157
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,045 g, 100%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 92%, R_{t} = 3,752 min, m/e 453,1 (m).
Ejemplo 125 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-fluorobencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
158
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,044 g, 97%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 94%, R_{t} = 3,831 min, m/e 453,1 (m).
Ejemplo 126 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-bencil-piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
159
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,114 g, 0,33 mmol) en el compuesto del título (0,144 g, 100%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-amoniaco 2 N en metanol (95:5) seguida de la trituración con éter dietílico produjeron un sólido que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 97%, R_{t} = 3,713 min, m/e 435,1 (m).
Ejemplo 127 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-metilbencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
160
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,04 g, 88%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 88%, R_{t} = 4,388 min, m/e 449,2 (m).
Ejemplo 128 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-clorobencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
161
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,046 g, 98%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 99%, R_{t} = 4,407 min, m/e 469,1 (m).
Ejemplo 129 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-metoxibencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
162
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,046 g, 99%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 87%, R_{t} = 4,003 min, m/e 465,2 (m).
Ejemplo 130 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-bromobencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
163
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,052 g, 100%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 91%, R_{t} = 4,532 min, m/e 515,1 (m+1).
Ejemplo 131 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-bromobencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
164
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,031 g, 61%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 86%, R_{t} = 4,335 min, m/e 515,1 (m+1).
Ejemplo 132 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-metilbencil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
165
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,045 g, 100%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 88%, R_{t} = 4,326 min, m/e 449,2 (m).
Ejemplo 133 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
166
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,039 g, 88%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se trituró en éter dietílico-acetonitrilo, proporcionando un sólido que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 89%, R_{t} = 4,535 min, m/e 441,2 (m).
Ejemplo 134 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-furanilmetil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
167
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,039 g, 92%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo produjo un material oleoso que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 90%, R_{t} = 3,082 min, m/e 425,2 (m).
Ejemplo 135 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-imidazolilmetil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
168
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,030 g, 71%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con diclorometano-metanol (9:1) produjo un material oleoso que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 96%, R_{t} = 1,407 min, m/e 425,1 (m).
Ejemplo 136 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-furanilmetil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
169
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,032 g, 75%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo produjo un material oleoso que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 90%, R_{t} = 3,066 min, m/e 425,1 (m).
Ejemplo 137 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-piridinilmetil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
170
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,058 g, 100%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con diclorometano-metanol (9:1) produjo un material oleoso que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 87%, R_{t} = 1,632 min, m/e 436,1 (m).
Ejemplo 138 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-imidazolilmetil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
171
Se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,034 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,029, 68%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 78. El producto se obtuvo en forma de un residuo oleoso que se purificó de nuevo sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-amoniaco 2 N en metanol (95:5) seguida de la trituración con éter dietílico-acetontrilo produjeron un sólido que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 66%, R_{t} = 1,481 min, m/e 425,1 (m).
Ejemplo 139 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-metoxifenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
172
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,027 g, 63%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 95%, R_{t} = 4,229 min, m/e 479,3 (m).
Ejemplo 140 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(2-tiofenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
173
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,039 g, 95%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 91%, R_{t} = 3,868 min, m/e 455,2 (m).
Ejemplo 141 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(4-bromofenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
174
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,041 g, 86%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 97%, R_{t} = 4,878 min, m/e 529,2 (m+1).
Ejemplo 142 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(4-clorofenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
175
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,043 g, 99%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 92%, R_{t} = 5,001 min, m/e 483,2 (m).
Ejemplo 143 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(2,5-dimetilfuran-3-il)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
176
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,030 g, 71%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 96%, R_{t} = 4,624 min, m/e 467,3 (m).
Ejemplo 144 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(3-clorofenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
177
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,026 g, 60%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 99%, R_{t} = 7,883 min, m/e 483,2 (m).
Ejemplo 145 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-metilpropil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
178
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,034 g, 94%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 85%, R_{t} = 3,060 min, m/e 401,3 (m).
Ejemplo 146 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-etilpropil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
179
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,035 g, 94%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 92%, R_{t} = 3,440 min, m/e 415,3 (m).
Ejemplo 147 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-tianil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
180
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,039 g, 97%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 99%, R_{t} = 3,063 min, m/e 445,5 (m).
Ejemplo 148 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-ciclopropiletil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
181
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,032 g, 86%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 91%, R_{t} = 3,276 min, m/e 413,3 (m).
Ejemplo 149 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexil-piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
182
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título, que se identificó por CL-EM (Procedimiento A). La purificación adicional sobre gel de sílice proporcionó material limpio (0,015 g, 39%) puro al 96% por HPLC.
CL-EM: R_{t} = 3,598 min, m/e 427,3 (m).
Ejemplo 150 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
183
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título, que se identificó por CL-EM (Procedimiento A). La purificación adicional sobre gel de sílice proporcionó material limpio (0,022 g, 57%) puro al 87% por HPLC.
CL-EM: R_{t} = 2,150 min, m/e 429,3 (m).
Ejemplo 151 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-tiolanil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
184
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título, que se identificó por CL-EM (Procedimiento A). La purificación adicional sobre gel de sílice proporcionó material limpio (0,012 g, 31%) puro al 90% por HPLC.
CL-EM: R_{t} = 2,625 min, m/e 431,2 (m).
Ejemplo 152 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentil-piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
185
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,031 g, 83%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 87%, R_{t} = 3,141 min, 413,3 (m).
Ejemplo 153 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(2-piridil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
186
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,035 g, 86%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 88%, R_{t} = 2,934 min, m/e 450,3 (m).
Ejemplo 154 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclobutil-piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
187
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,034 g, 95%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 51%, R_{t} = 2,793 min, m/e 399,2 (m).
Ejemplo 155 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-propilbutil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
188
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,0026 g, 65%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 98%, R_{t} = 4,759 min, m/e 443,3 (m).
Ejemplo 156 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-indanil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
189
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,027 g, 65%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro aprox. al 85%, R_{t} = 4,197 min, m/e 461,3 (m).
Ejemplo 157 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(2-tiazolil)etil]piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
190
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,020 g, 49%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 100%, R_{t} = 2,785 min, m/e 456,2 (m).
Ejemplo 158 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(3-piridinil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
191
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título, que se purificó sobre gel de sílice, produciendo material limpio (0,024 g, 59%) puro al 98% por HPLC.
FD-EM, m/e 450,2 (m).
Ejemplo 159 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(2-furanil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
192
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,022 g, 56%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 90%, R_{t} = 3,442 min, m/e 439,2 (m).
Ejemplo 160 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(3-fluorofenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
193
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,036 g, 86%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro aprox. al 90%, R_{t} = 4,193 min, m/e 467,3 (m).
Ejemplo 161 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(4-fluorofenil)etil]piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
194
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,036 g, 86%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 92%, R_{t} = 4,185 min, m/e 467,3 (m).
Ejemplo 162 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(2-metoxifenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
195
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,040 g, 93%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 100%, R_{t} = 4,588 min, m/e 479,3 (m).
Ejemplo 163 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(4-metilfenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
196
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,036 g, 86%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro aprox. al 95%, R_{t} = 4,656 min, m/e 463,3 (m).
Ejemplo 164 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(3-metoxifenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
197
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,039 g, 90%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 96%, R_{t} = 4,269 min, m/e 479,3 (m).
Ejemplo 165 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(3-hidroxi-fenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
198
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,031 g, 74%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro aprox. al 100%, R_{t} = 3,016 min, m/e 465,3 (m).
Ejemplo 166 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(2-hidroxifenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
199
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,020 g, 48%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 100%, R_{t} = 3,830 min, m/e 465,3 (m).
Ejemplo 167 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(2-metilfenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
200
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,025 g, 60%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 94%, R_{t} = 4,463 min, m/e 463,3 (m).
Ejemplo 168 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-feniletil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
201
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,035 g, 87%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 100%, R_{t} = 3,828 min, m/e 449,3 (m).
Ejemplo 169 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(2-fluorofenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
202
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,023 g, 55%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro aprox. al 95%, R_{t} = 4,114 min, m/e 467,3 (m).
Ejemplo 170 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-[1-(3-metilfenil)etil]piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
203
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,026 g, 62%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro aprox. al 95%, R_{t} = 4,692 min, m/e 463,3 (m).
Ejemplo 171 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-metil-piperidin-4-il)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
204
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,03 g, 0,1 mmol) en el compuesto del título (0,032 g, 80%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 94%, R_{t} = 1,387 min, m/e 442,3 (m).
Ejemplo 172 Preparación de Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-metil-piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
205
A una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida (0,132 g, 0,4 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió ácido fórmico al 88% (160 \mul, 1,9 mmol) seguido de formaldehído acuoso al 36% (80 \mul, 1,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 16 h; después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de aplicarse directamente a una columna SCX. Después de lavar bien con metanol, el producto se eluyó gravitatoriamente con amoniaco 1 N en metanol. Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío, dando lugar a 0,12 g de un residuo oleoso que correspondía a una mezcla 1:2 del compuesto del título a producto bis-metilado, según se determinó por CL-EM (Procedimiento B). el compuesto del título se aisló de la mezcla en forma de la sal HCl pura utilizando procedimientos de HPLC preparativa.
^{1}H RMN
CL-EM: puro al 86%, R_{t} = 6,120 min, m/e 359,2 (m).
Ejemplo 173 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metilsulfonilbenzamida
206
A. 4-(Metilsulfonil)nitrobenceno
A una solución agitada de sulfuro de metilo-4-nitrofenilo (10 g, 59,1 mmol) en cloroformo a 0ºC se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (55,6 g, 177,3 mmol). Después de 3 h, se añadió acetato de etilo (1,2 l) seguido de bisulfito sódico ac. sat. Después de agitar durante una noche, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. (3 x 200 ml) seguido de salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 1,27 g (95%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 201,1 (m+)
Análisis para C_{7}H_{7}NO_{4}S:
Calc.: C, 41,79; H, 3,51; N, 6,96;
Encontrado: C, 41,79; H, 3,59; N, 6,82.
B. 4-(Metilsulfonil)anilina
Una solución de 4-(metilsulfonil)nitrobenceno (6,26 g, 31,1 mmol) en THF (200 ml) y etanol (100 ml) se puso en un recipiente de reacción a alta presión y a esta solución se le añadió Pd al 5%/C (1,6 g). El recipiente se agitó durante 8 h en una atmósfera de hidrógeno (60 psi (413,685 kPa)). Después, la solución se filtró a través de tierra diatomácea, se concentró parcialmente al vacío y se diluyó con éter dietílico. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío, dando 4,84 g (91%) de un sólido castaño.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 172,1 (m+1)
Análisis para C_{7}H_{9}NO_{2}S:
Calc.: C, 49,11; H, 5,30, N, 8,18;
Encontrado: C, 49,28; H, 5,48; N, 7,91.
C. 2-Yodo-4-(metilsulfonil)anilina
A una solución de yodo (20,8 g, 81,8 mmol) y sulfato de plata (25,5 g, 81,8 mmol) en etanol (1 l) se le añadió 4-(metilsulfonil)anilina (14 g, 81,8 mmol). Después de agitar durante una noche, la solución se filtró. Después, el filtrado se suspendió en THF, se agitó durante 48 h y después se filtró de nuevo y el filtrado se concentró al vacío, dando 15,5 g (64%) de un sólido castaño. El filtrado original también se concentró al vacío, después se suspendió en etanol con agitación y después se filtró y se secó al vacío, dando otros 7,92 g (33%) de sólido castaño.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 298,3 (m+1)
Análisis para C_{7}H_{8}NO_{2}IS:
Calc.: C, 28,30; H, 2,71; N, 4,71;
Encontrado: C, 28,60; H, 2,64; N, 4,54.
D. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metil-sulfonilyodobenceno
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metil-sulfonilyodobenceno (6,88 g, 40%) a partir de 2-yodo-4-(metilsulfonil)anilina y cloruro de 1-Boc-piperidin-4-ilcarbonilo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 507,0 (m-1)^{-}
Análisis para C_{18}H_{25}N_{2}O_{5}IS:
Calc.: C, 42,53; H, 4,96; N, 5,51;
Encontrado: C, 42,29; H, 4,87; N, 5,43.
E. 2-[1-Boc-piperidin-4-il]-6-metilsulfonil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
A una solución en agitación de 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metil-sulfonilyodobenceno (1,89 g, 3,72 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3} (2,53 g, 18,6 mmol) seguido de Pd(PPh_{3})_{4} (0,22 g, 0,19 mmol) y CuI (0,036 g, 0,19 mmol). La mezcla se puso en una atmósfera de CO y se calentó a 75ºC. Después de 2 h, el calor se retiró y la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y después con salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10% al 20% en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 0,485 g (32%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
RD-EM, m/e 408,0 (m+)
Análisis para C_{19}H_{24}N_{2}O_{6}S:
Calc.: C, 55,87; H, 5,92; N, 6,86;
Encontrado: C, 56,00; H, 5,94; N, 6,74.
F. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilsulfonilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilsulfonilbenzamida (0,947 g, 89%) a partir de 2-[1-Boc-piperidin-4-il]-6-metilsulfonil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 537,3 (m+1)
G. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metilsulfonilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metilsulfonilbenzamida (0,845 g, 91%) a partir de 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilsulfonilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 437,2 (m+1)
H. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metilsulfonilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metilsulfonilbenzamida (0,375 g, 50%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metilsulfonilbenzamida. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 10% al 40% en HCl ac. al 0,05% durante 200 min.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 479,1 (m+1)
Análisis para C_{22}H_{27}N_{4}O_{4}SCl\cdot1,5HCl\cdot0,2H_{2}O:
Calc.: C, 49,18; H, 5,42; N, 10,43;
Encontrado: C, 49,14; H, 5,18; N, 10,10.
Ejemplo 174 Preparación de Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
207
A. 4-(N,N-Dimetilaminosulfonil)nitrobenceno
A una solución en agitación de dimetilamina (180 ml, al 40% en agua, 1,57 mol) en metanol (180 ml) a 0ºC se le añadió lentamente cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (69,5 g, 314 mmol). Después de que se completara la adición, el baño de refrigeración se retiró; y, después de agitar durante una noche, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con agua y se secó al vacío, dando 68 g (94%) de un sólido castaño.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 231,1 (m+1)
Análisis para C_{8}H_{10}N_{2}O_{4}S:
Calc.: C, 41,73; H, 4,38; N, 12,17;
Encontrado: C, 41,44; H, 4,42; N, 12,04.
B. 4-(N,N-Dimetilaminosulfonil)anilina
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-B, se preparó 4-(N,N-dimetilaminosulfonil)anilina (11,7 g, 85%) a partir de 4-(N,N-dimetilaminosulfonil)nitrobenceno.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 201,2 (m+1)
Análisis para C_{8}H_{12}N_{2}O_{2}S:
Calc.: C, 47,98; H, 6,04; N, 13,99;
Encontrado: C, 48,30; H, 6,03; N, 13,74.
C. 2-Yodo-4-(N,N-dimetilaminosulfonil)anilina
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-C, se preparó 2-yodo-4-(N,N-dimetilaminosulfonil)anilina (12,8 g, 68%) a partir de 4-(N,N-dimetilaminosulfonil)anilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 327,1 (m+1)
Análisis para C_{8}H_{11}N_{2}O_{2}IS:
Calc.: C, 29,46; H, 3,40, N, 8,59;
Encontrado: C, 29,47; H, 3,16; N, 8,37.
D. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)yodobenceno
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)yodobenceno (6,65 g, 40%) a partir de 2-yodo-4-(N,N-dimetilaminosulfonil)anilina y cloruro de 1-Boc-piperidin-4-ilcarbonilo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 536,2 (m-1)^{-}
Análisis para C_{19}H_{28}N_{3}O_{5}IS:
Calc.: C, 42,46; H, 5,25; N, 7,82;
Encontrado: C, 42,32; H, 5,30; N, 7,65.
E. 2-(1-Boc-piperidin-4-il)-6-(N,N-dimetilaminosulfonil)-4H-3,1-bezoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-E, se preparó 2-(1-Boc-piperidin-4-il)-6-(N,N-dimetilaminosulfonil)-4H-3,1-bezoxazin-4-ona (0,87 g, 53%) a partir de 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)yodobenceno.
^{1}H RMN
Análisis para C_{20}H_{27}N_{3}O_{6}S:
Calc.: C, 54,91; H, 6,22; N, 9,60;
Encontrado: C, 54,80; H, 6,28; N, 9,60.
F. 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)benzamida (0,912 g, 85%) a partir de 2-(1-Boc-piperidin-4-il)-6-(N,N-dimetilaminosulfonil)-4H-3,1-bezoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 566,5 (m+1)
Análisis para C_{25}H_{32}N_{5}O_{6}ClS:
Calc.: C, 53,05; H, 5,70; N, 12,37;
Encontrado: C, 53,45; H, 5,88; N, 11,79.
G. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,745 g, 92%) a partir de 2-[(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 466,1 (m+1)
Análisis para C_{20}H_{24}N_{5}O_{4}SCl\cdotCF_{3}OH:
Calc.: C, 45,56; H, 4,34; N, 12,08; F, 9,83;
Encontrado: C, 45,85; H, 4,39; N, 11,87; F, 10,68.
H. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,605 g,
86%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 508,1 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{30}N_{5}O_{4}SCl\cdot1,5HCl\cdot1,8H_{2}O:
Calc.: C, 46,41; H, 5,94; N, 11,77; Cl, 14,89;
Encontrado: C, 46,70; H, 5,55; N, 11,47; Cl, 15,22.
Ejemplo 175 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(4-isopropil-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-(metilsulfonil)benzamida
208
A. 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-(metilsulfonil)yodobenceno
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-A, se preparó 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-(metilsulfonil)yodobenceno (7,42 g, 86%) a partir de Boc-piperazina y 2-yodo-4-(metilsulfonil)anilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 508,1 (m-1)^{-}
Análisis para C_{17}H_{24}N_{3}O_{5}IS:
Calc.: C, 40,09; H, 4,75; N, 8,25;
Encontrado: C, 39,81; H, 4,67; N, 7,99.
B. 2-[1-Boc-piperazin-4-il]-6-metilsulfonil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-E, se preparó 2-[1-Boc-piperazin-4-il]-6-metilsulfonil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (1,05 g, 63%) a partir de 2-[(4-Boc-piperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-(metilsulfonil)yodobenceno.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 410,1 (m+1)
Análisis para C_{18}H_{23}N_{3}O_{6}S:
Calc.: C, 52,80; H, 5,66; N, 10,26;
Encontrado: C, 52,59; H, 5,47; N, 9,97.
C. 2-[(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(metilsulfonil)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó 2-[(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(metilsulfonil)benzamida (0,565 g, 85%) a partir de 2-[1-Boc-piperazin-4-il]-6-metilsulfonil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 538,1 (m+1)
D. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(metilsulfonil)-2-[(piperazin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(metilsulfonil)-2-[(piperazin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (1,02 g, 96%) a partir de 2-[(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(metilsulfonil)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 438,0 (m+1)
E.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperazin-4-ilcarbonil)amino]-5-(metilsulfonil)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 27, se preparó N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperazin-4-ilcarbonil)amino]-5-(metilsulfonil)benzamida (0,34 g, 77%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(metilsulfonil)-2-[(piperazin-4-ilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 480,1 (m+1)
Análisis para C_{21}H_{26}N_{5}O_{4}SCl:
Calc.: C, 52,55; H, 5,46; N, 14,59;
Encontrado: C, 52,25; H, 5,33; N, 14,23.
Ejemplo 176 Preparación de Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
209
A. 2-[(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino]-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)yodobenceno
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-A, se preparó 2-[(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino]-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)yodobenceno (6,58 g, 79%) a partir de 2-yodo-4-(N,N-dimetilaminosulfonil)anilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 537,1 (m-1)^{-}
B. 2-(1-Boc-piperazin-4-il)-6-(N,N-dimetilaminosulfonil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-E, se preparó 2-(1-Boc-piperazin-4-il)-6-(N,N-dimetilaminosulfonil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (0,98 g, 60%) a partir de 2-[(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino]-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)yodobenceno.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 438,1 (m+1)
Análisis para C_{19}H_{26}N_{4}O_{6}S:
Calc.: C, 52,04; H, 5,98; N, 12,78;
Encontrado: C, 52,10; H, 5,90; N, 12,73.
C. 2-[(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó 2-[(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)benzamida (0,963 g, 82%) a partir de 2-(1-Boc-piperazin-4-il)-6-(N,N-dimetilaminosulfonil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 567,1 (m+1)
D. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(piperazin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(piperazin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,908 g, 94%) a partir de 2-[(1-Boc-piperazin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 467,1 (m+1)
Análisis para C_{19}H_{23}N_{6}O_{4}SCl\cdot1,1TFA:
Calc.: C, 42,98; H, 4,10; N, 14,19; F, 10,58;
Encontrado: C, 43,05; H, 4,01; N, 13,85; F, 10,40.
E. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 27, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (0,616 g, 84%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-[(piperazin-4-ilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 509,1 (m+1)
Análisis para C_{22}H_{29}N_{6}O_{4}SCl\cdot1,8HCl\cdot1,6H_{2}O:
Calc.: C, 43,65; H, 5,70; N, 13,89; Cl, 16,40;
Encontrado: C, 43,72; H, 5,56; N, 13,54; Cl, 16,46.
Ejemplo 177 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetilamino)-4-metoxicarbonilbenzamida
210
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-nitrobenzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-A, ácido 4-metoxicarbonil-2-nitrobenzoico (1,87 g, 8,31 mmol) y 2-amino-5-cloropiridina (1,16 g, 9,14 mmol) produjeron 2,05 g (74%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 336 (m+1)
Análisis para C_{14}H_{10}ClN_{3}O_{5}:
Calc.: C, 50,09; H, 3,00; N, 12,52;
Encontrado: C, 49,73; H, 2,94; N, 12,19.
B. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2-B, N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-nitrobenzamida (2,00 g, 5,99 mmol) produjo 1,50 g (82%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 305 (m+1)
Análisis para C_{14}H_{12}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 55,00; H, 3,96; N, 13,74;
Encontrado: C, 54,43; H, 3,68; N, 13,64.
C.N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-(piperidin-4-ilmetilamino)benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 47-CyD, 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-benzamida (1,00 g, 3,28 mmol), 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxaldehído (1,05 g, 4,92 mmol) y complejo de borano-trimetilamina (717 mg, 9,94 mmol) produjeron 1,10 g (84%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 403 (m+1)
D.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(1-isopropilpiperidin-4-ilmetilamino)-4-metoxicarbonilbenzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9-C, N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-(pipe-
ridin-4-ilmetilamino) benzamida (230 mg, 0,572 mmol) produjo 168 mg (66%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 445 (m+1)
Ejemplo 178 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[1-(4-piridin)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
211
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-(pipe-
ridin-4-ilmetilamino) benzamida (700 mg, 1,74 mmol) produjo 380 mg (45%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 480 (m+1)
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{6}O_{3}:
Calc.: C, 62,56; H, 5,46; N, 14,59;
Encontrado: C, 62,58; H, 5,52; N, 14,51.
Ejemplo 179 Preparación de Clorhidrato de 4-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(1-isopropilpiperidin-4-ilmetilamino)benzamida
212
Una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetilamino)-4-metoxicarbonilbenzamida (100 mg, 0,225 mmol) en 4:1 de tetrahidrofurano:agua (2,5 ml) se trató con hidróxido de litio (20 mg, 0,90 mmol). Después de 17 h, el pH de la mezcla se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCl 1 N. Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por RPHPLC, produciendo 32 mg (30%) del compuesto del título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 431 (m+1)
Ejemplo 180 Preparación de Diclorhidrato de 4-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
213
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 179, N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida (180 mg, 0,376 mmol) produjo 125 mg (62%) del compuesto del título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 466 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{3} (3,0 HCl, 1,5 H_{2}O):
Calc.: C, 47,86; H, 5,02; N, 11,63;
Encontrado: C, 47,81; H, 4,91; N, 11,43.
Ejemplo 181 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(2-tiocarbamoilpiperidin-4-il)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
214
Un tubo a presión se cargó con N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-(2-cianopiridin-4-il)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida (50 mg, 0,11 mmol) y 1:2 de metanol:tetrahidrofurano (3 ml) y la solución se trató con amoniaco (g), se cerró herméticamente y se dejó en agitación durante 2 días. Después, la mezcla se trató con sulfuro de hidrógeno (g), se cerró herméticamente y se dejó en agitación durante 2 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}: metanol al 2% en cloruro de metileno), produciendo 38 mg (70%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 481 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{25}ClN_{6}OS\cdot0,25 H_{2}O:
Calc.: C, 59,37; H, 5,29; N, 17,31;
Encontrado: C, 59,04; H, 5,04; N, 16,65.
Ejemplo 182 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[1-(2-carbamoil-piperidin-4-il)piperidin-4-ilmetilamino]benzamida
215
Un tubo a presión se cargó con N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-metoxicarbonilpiridin-4-il)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida (50 mg, 0,10 mmol) y amoniaco 2 N en metanol (5 ml), se cerró herméticamente y se puso en un baño a 110ºC. Después de 4 h, la mezcla se transfirió a un baño a 60ºC. Después de 3 días, la mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, metanol al 2% en cloruro de metileno), produciendo 48 mg (96%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 465 (m+1)
Ejemplo 183 Preparación de Sal del ácido N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]piperidin-4-ilmetilamino]benzamida-trifluoroacético
216
Una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(3-metoxicarbonlpiridin-4-il)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida (200 mg, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano se trató con hidruro de aluminio litio (1 M en THF, 0,83 ml, 0,83 mmol). Después de 2 h, se introdujo más hidruro de aluminio litio (0,42 ml, 0,42 mmol). Después de 0,5 h, la mezcla se trató con agua, NaOH 1 N y con una solución acuosa saturada de tartrato potásico sódico. La mezcla se lavó con EtOAc (3 x) y los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron y el residuo se purificó por RPHPLC, produciendo 17 mg (7%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}H RMN, IR
NI-EM, m/e 452 (m+1)
Análisis para C_{26}H_{27}ClF_{3}N_{5}O_{4} (6,0 H_{2}O):
Calc.: C, 46,33; H, 5,83; N, 10,38;
Encontrado: C, 46,08; H, 5,68; N, 11,01.
Ejemplo 184 Preparación de 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-{[1-(tetrahidrotiopiran-4-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
217
Se disolvió 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 99-A, (0,45 g, 1,25 mmol) en 95:5 de metanol-ácido acético (10 ml), seguido de la adición de tetrahidrotiopiran-4-ona (1,46 g, 12,6 mmol) y cianoborohidruro sódico (5,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,0 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 96 h, la mezcla se concentró al vacío y el resido se sometió directamente a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano:metanol proporcionó 0,23 g (40%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 173-176ºC EM, m/e 459,3 (M+).
Análisis para C_{24}H_{31}ClN_{4}OS:
Calc.: C, 62,80; H, 6,81; N, 12,20;
Encontrado: C, 62,75; H, 6,71; N, 12,05.
Ejemplo 185 Preparación de 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-{[1-(1,3-dioxohexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-il)piperidina-4-il]metilamino}benzamida
218
A una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-{[1-(tetrahidrotiopiran-4-il)piperidin-4-il]metilamino]benzamida del Ejemplo 184 (1,0 g, 2,2 mmol) en 20 ml de diclorometano se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico al 50% (1,88 g, 10,9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró al vacío y se recogió en unos ml de metanol. La solución bruta se aplicó directamente a una columna SCX de 10 g, se lavó abundantemente con metanol y se eluyó con 9:1 de diclorometano-amoniaco 2 M en metanol. Se aislaron dos productos; el minoritario (18 mg de un sólido naranja) se identificó como el producto del título por EM.
p.f. 154-156ºC
^{1,13}RMN, IR
EM, m/e 491,0 (M+).
Ejemplo 186 Preparación de 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(1-cicloheptilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
219
Una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) en 10 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con exceso de cianoborohidruro (5,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,0 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 96 h, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano-metanol proporcionó 0,41 g (72%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.^{1}H RMN p.f. 159-161ºC EM, m/e 455,3 (M+).
Análisis para C_{26}H_{35}ClN_{4}O\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 67,30; H, 7,82; N, 12,07;
Encontrado: C, 67,85; H, 7,48; N, 12,09.
Ejemplo 187 Preparación de 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(1-sec-butilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
220
Una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) en 10 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con metiletilcetona (1,12 ml, 12,5 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (5,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,0 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 96 h, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano:metanol produjo 0,26 g (50%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño.^{1}H RMN p.f. 126-128ºC EM, m/e 415,2 (M+).
Análisis para C_{23}H_{31}ClN_{4}O\cdot1H_{2}O:
Calc.: C, 63,80; H, 7,68; N, 12,93;
Encontrado: C, 63,99; H, 7,20; N, 12,93.
Ejemplo 188 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(3-pentil)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
221
Una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) en 10 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con exceso de 3-pentanona (1,32 ml, 12,5 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (5,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,0 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 96 h, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano:metanol formó 0,21 g (39%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 122-124ºC EM, m/e 429,3 (M+).
Análisis para C_{23}H_{31}ClN_{4}O:
Calc.: C, 67,19; H, 7,75; N, 13,06;
Encontrado: C, 66,71; H, 7,59; N, 12,96.
Ejemplo 189 Preparación de 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
222
Una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) en 10 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con exceso de ciclohexanona (1,30 ml, 12,5 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (5,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,0 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 48 h, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano:metanol produjo 0,34 g (62%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 176,4- 178,8ºC EM, m/e 441,3 (M+).
Análisis para C_{25}H_{33}ClN_{4}O:
Calc.: C, 68,09; H, 7,54; N, 12,70;
Encontrado: C, 68,37; H, 7,67; N, 12,78.
Ejemplo 190 Preparación de 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-{[1-(tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
223
Una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) en 10 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con exceso de tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,16 ml, 12,5 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (5,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,0 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 36 h, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano:amoniaco 2 M en metanol produjo 0,51 g (93%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 166-168ºC EM, m/e 443,2 (M+).
Análisis para C_{24}H_{31}ClN_{4}O_{2}:
Calc.: C, 65,07; H, 7,05; N, 12,65;
Encontrado: C, 65,04; H, 6,84; N, 12,56.
Ejemplo 191 Preparación de 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-{[1-(tetrahidrotiofen-3-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
224
Una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) en 10 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con exceso de tetrahidrotiofen-3-ona (1,07 ml, 12,5 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (5,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,0 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 96 h, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano:amoniaco 2 M en metanol produjo 0,43 g (77%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 151-153ºC EM, m/e 445,2 (M+).
Análisis para C_{23}H_{29}ClN_{4}OS:
Calc.: C, 62,08; H, 6,57; N, 12,59;
Encontrado: C, 62,83; H, 6,63; N, 12,52.
Ejemplo 192 Preparación de 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-{[1-(1,1-dioxotetrahidro-1\lambda^{6}-tiofen-3-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
225
Una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-{[1-(tetrahidrotiofen-3-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida del ejemplo 191 (0,1 g, 0,22 mmol) en diclorometano a 0ºC se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (84 mg, 0,24 mmol). Después de 5 h a 0ºC, se añadió una porción idéntica de ácido m-cloroperoxibenzoico al 50%. La mezcla de reacción se mantuvo a 0ºC durante una noche, antes de aplicarse directamente a una columna SCX. Después de lavar minuciosamente con metanol, la elución con 9:1 de diclorometano:amoniaco 2 M en metanol proporcionó un producto bruto que se sometió a cromatografía preparativa de capa fina. La elución con 9:1 de diclorometano-metanol proporcionó tres bandas de producto diferentes. El producto con el valor R_{f} mayor se asignó a la sulfona del título por CL-EM (procedimiento B). El aislamiento de esta banda proporcionó 30 mg (30%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
CL-EM: puro al 86%, R_{t} = 5,425 min, m/e 477,1 (M).
^{1}H RMN, IR.
Ejemplo 193 Preparación de 5-Cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
226
Una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) en 10 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con exceso de ciclopentanona (1,11 ml, 12,5 mmol)) seguido de cianoborohidruro sódico (5,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,0 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 36 h, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano:amoniaco 2 M en metanol produjo 0,31 g (58%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 150-152ºC EM, m/e 427,2 (M+).
Análisis para C_{24}H_{31}ClN_{4}O:
Calc.: C, 67,51; H, 7,32; N, 13,12;
Encontrado: C, 66,91; H, 7,12; N, 13,17.
Ejemplo 194 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-{[1-(1-ciclopropiletil)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
227
Una solución de 5-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 99-A (0,45 g, 1,25 mmol) en 10 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con exceso de ciclopropilmetilcetona (1,24 ml, 12,5 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (5,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,0 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 48 h, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano:amoniaco 2 M en metanol 0,27 g del producto de base libre impuro. La posterior purificación por HPLC de fase inversa proporcionó 34 mg del clorhidrato del título puro en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN
EM, m/e 461,0 (M+).
Análisis para C_{24}H_{31}ClN_{4}O\cdot2,5 HCl:
Calc.: C, 55,63; H, 6,52; N, 10,81;
Encontrado: C, 56,30; H, 6,54; N, 10,32.
Ejemplo 195 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(1-ciclopropiletil)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
228
Se preparó una solución de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) en 500 \mul de 95:5 de metanol-ácido acético en un vial de 4 ml cerrable herméticamente. A esto se le añadió exceso de ciclopropilmetilcetona (156 \mul, 1,6 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (630 \mul de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,63 mmol). El vial se tapó, se puso en un agitador y se calentó a 50ºC durante 96 h. Después, la mezcla de reacción se aplicó a una columna SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 1 N en metanol. Las fracciones amarillas se combinaron y se concentraron al vacío hasta un residuo seco que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina. La elución con 9:1 de diclorometano:metanol proporcionó 13 mg (18%) de un residuo amarillo que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
^{1}H RMN
CL-EM: puro al 97%, R_{t} = 7,958 min, m/e 447,1 (M+).
Ejemplo 196 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
229
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 195, se convirtió la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) en el compuesto del título (46 mg, 65%), que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
^{1}H RMN
p.f. 169,5-171,0ºC
CL-EM: puro al 99%, R_{t} = 7,911 min, m/e 447,1 (M+).
Análisis para C_{23}H_{28}Cl_{2}N_{4}O:
Calc.: C, 61,75; H, 6,31; N, 12,52;
Encontrado: C, 61,19; H, 6,21; N, 12,25.
Ejemplo 197 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
230
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 195, se convirtió la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) en el compuesto del título (49 mg, 67%) que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
^{1}H RMN
p.f. 186-188ºC
CL-EM: puro al 90%, R_{t} = 8,310 min, m/e 461,1 (M+).
Análisis para C_{24}H_{30}Cl_{2}N_{4}O:
Calc.: C, 62,47; H, 6,55; N, 12,14;
Encontrado: C, 62,21; H, 6,27; N, 12,20.
Ejemplo 198 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
231
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 195, se convirtió la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) en el compuesto del título (60 mg, 82%) que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
^{1}H RMN
p.f. 192-194ºC
CL-EM: puro al 94%, R_{t} = 7,169 min, m/e 463,1 (M+)
Anál. para C_{23}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 58,90; H, 6,00; N, 11,84;
Encontrado: C, 58,83; H, 6,04; N, 11,60.
Ejemplo 199 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-cicloheptilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
232
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 195, se convirtió la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) en el compuesto del título (44 mg, 59%) que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
^{1}H RMN
p.f. 170,0-171,5ºC
CL-EM: puro al 98%, R_{t} = 8,652 min, m/e 475,2 (M+).
Anál. para C_{25}H_{32}Cl_{2}N_{4}O:
Calc.: C, 63,15; H, 6,78; N, 11,78;
Encontrado: C, 62,93; H, 6,82; N, 11,69.
Ejemplo 200 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(4,4,4-trifluorobut-2-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
233
Una solución de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (0,37 g, 1 mmol) en 11 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con exceso de 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (1 g, 7,9 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (0,25 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante una noche, después de lo cual se detectó un pequeño resto del producto deseado por análisis CL-EM. La mezcla de reacción bruta se sometió directamente a cromatografía sobre gel de sílice; la elución con 9:1 de diclorometano:amoniaco 2 M en metanol proporcionó una pequeña cantidad de producto impuro. Otra purificación por cromatografía preparativa de capa fina produjo 10 mg del compuesto del título, identificado por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 91%, R_{t} = 4,967 min, m/e 489,1 (M+).
Ejemplo 201 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(tetrahidrotiofen-3-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
234
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 191, se convirtió la 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (2,0 g, 5,3 mmol) en el compuesto del título (1,7 g, 69%) que se identificó por CL-EM (Procedimiento A).
^{1}H RMN, IR
p.f. 177,6-180,6ºC
CL-EM: puro al 98%, R_{t} = 4,720 min, m/e 465,2 (M+).
Análisis para C_{22}H_{26}Cl_{2}N_{4}OS:
Calc.: C, 56,77; H, 5,63; N, 12,04;
Encontrado: C, 56,64; H, 5,67; N, 12,08.
Ejemplo 202 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(1,1-dioxohexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-il)piperidina-4-il]metilamino}benzamida
235
A una solución de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(1,1-hexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-il)piperidina-4-il]metilamino}benzamida (0,13 g, 0,27 mmol) del Ejemplo 112 en 9 ml de cloroformo a 0ºC se le añadió ácido m-cloroperoxiben-
zoico al 50% (0,13 g, 0,74 mmol). Después de 4 h a 0ºC, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante una noche. Como el examen de la mezcla de reacción por CL-EM indicó la presencia de material de partida, se añadió más ácido m-cloroperoxibenzocio al 50% y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h más. Después, la mezcla bruta se sometió directamente a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 19:1 de diclorometano:amoniaco 2 M en metanol. De esta manera, se aislaron dos bandas de producto y se identificaron por análisis CL-EM (procedimiento B): la banda R_{f} mayor correspondió a la sulfona del título y la banda R_{f} inferior se asignó al sulfóxido correspondiente descrito en el Ejemplo 203. La sulfona bruta se purificó de nuevo por cromatografía preparativa de capa fina, proporcionando el compuesto del título puro (41 mg, 30%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
CL-EM: puro al 95%, R_{t} = 6,919 min, m/e 511,2 (M+).
Ejemplo 203 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(1-oxohexahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-4-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
236
Como se ha descrito en el Ejemplo 202, se convirtió 5-cloro-N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-{[1-(1,1-hexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-il) piperidina-4-il]metilamino}benzamida en el sulfóxido del título tras el tratamiento con ácido m-cloroperoxi-benzoico al 50%. El producto bruto se purificó de nuevo por cromatografía preparativa sobre capa fina, lo que produjo el compuesto del título puro (58 mg, 43%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
CL-EM: puro al 95%, R_{t} = 6,397 min, m/e 495,2 (M+).
Ejemplo 204 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-metil-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida
237
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 59, se convirtió 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilbenzamida (4,0 g, 15,3 mmol) en el compuesto del título (3,7 g, 67%), que se aisló en forma de un sólido amarillo pálido.^{1}H RMN p.f. 229-231ºC EM, m/e 358,9 (M+).
Ejemplo 205 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)metilamino]-5-metilbenzamida
238
Una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]-5-metilbenzamida del Ejemplo 204 (1,0 g, 2,78 mmol) en 20 ml de acetona 6 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con cianoborohidruro sódico (0,70 g, 11,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reacción se aplicó a una columna SCX de 10 g, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 1 N en metanol. Las fracciones amarillas se combinaron y se concentraron al vacío, produciendo 0,76 g (69%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 172-174ºC EM, m/e 401,3 (M+).
Análisis para C_{22}H_{29}ClN_{4}O:
Calc.: C, 65,90; H, 7,29; N, 13,97;
Encontrado: C, 65,65; H, 6,95; N, 13,83.
Ejemplo 206 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-{[1-(1-ciclopropiletil)piperidin-4-il]metilamino}-5-metilbenzamida
239
Una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]-5-metilbenzamida del Ejemplo 204 (1,0 g, 2,78 mmol) en 6 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con exceso de ciclopropilmetilcetona (5,52 ml, 55,6 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (0,65 g, 10,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano:metanol produjo 0,76 g, (64%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 79-81ºC EM, m/e 427,0 (M+).
Análisis para C_{24}H_{31}ClN_{4}O\cdot0,25CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 64,51; H, 7,04; N, 12,38;
Encontrado: C, 64,59; H, 7,82; N, 14,42.
Ejemplo 207 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclohexil-piperidin-4-il)metilamino]-5-metilbenzamida
240
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 206, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]-5-metilbenzamida del Ejemplo 204 (0,45 g, 1,16 mmol) en el compuesto del título (0,34 g, 62%), que se aisló en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 179-182ºC EM, m/e 441,0 (M+). Análisis para C_{25}H_{33}ClN_{4}O:
Calc.: C, 68,09; H, 7,54; N, 12,70;
Encontrado: C, 67,81; H, 7,61; N, 12,76.
Ejemplo 208 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)metilamino]-5-metilbenzamida
241
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 206, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]-5-metilbenzamida del Ejemplo 204 (0,45 g, 1,16 mmol) en el compuesto del título (0,28 g, 52%), que se aisló en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN p.f. 173-175ºC EM, m/e 427,1 (M+).
Análisis para C_{24}H_{31}ClN_{4}O:
Calc.: C, 67,51; H, 7,32; N, 13,12;
Encontrado: C, 67,57; H, 7,33; N, 13,07.
Ejemplo 209 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-metil-2-{[1-(tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
242
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 206, se convirtió N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]-5-metilbenzamida del Ejemplo 204 (0,45 g, 1,16 mmol) en el compuesto del título (0,40 g, 73%), que se aisló en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 178-182ºC EM, m/e 443,2 (M+).
Análisis para C_{24}H_{31}ClN_{4}O_{2}:
Calc.: C, 65,07; H, 7,05; N, 12,65;
Encontrado: C, 64,43; H, 7,07; N, 12,27.
Ejemplo 210 Preparación de N-(5-Fluoropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)metilamino]-5-metilbenzamida
243
A.N-(5-Fluoropiridin-2-il)-5-metil-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida
244
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 59, se convirtió 2-amino-N-(5-fluoropiridin-2-il)-5-metilbenzamida (3,0 g, 12,2 mmol) en el compuesto del título (3,3 g, 78%), que se aisló en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN
p.f. 146,9-149,0ºC
CL-EM (procedimiento B): puro al 98%, R_{t} = 5,897 min, m/e 343,2 (M+1).
Análisis para C_{19}H_{23}FN_{4}O\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 65,38; H, 6,66; N, 15,96;
Encontrado: C, 65,74; H, 6,43; N, 15,79.
B.N-(5-Fluoropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)metilamino]-5-metilbenzamida.
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 205, se convirtió N-(5-Fluoropiridin-2-il)-5-metil-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 210-A (0,43 g, 1,24 mmol) en el compuesto del título (0,30 g, 63%), que se aisló en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN
p.f. 58-60ºC
EM, m/e 385,1 (M+).
Análisis para C_{22}H_{29}FN_{4}O\cdot1,6H_{2}O:
Calc.: C, 63,93; H, 7,85; N, 13,55;
Encontrado: C, 63,93; H, 7,79; N, 16,14.
Ejemplo 211 Preparación de 2-[81-butirilpiperidin-4-il)metilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
245
Una pequeña muestra de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) se pesó en un vial cerrable herméticamente de 4 ml, seguido de (piperidinometil)poliestireno (0,12 g, 0,32 mmol). A esto se le añadieron 10 ml de amileno-cloroformo estabilizado y cloruro de butirilo (18,0 \mul, 0,17 mmol). El vial se tañó y se puso en un agitador, donde se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h y después a 50ºC durante 36 h. Después, la mezcla de reacción bruta se aplicó a una columna SCX de 2 g, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 1 N en metanol. Las fracciones amarillas se combinaron y se concentraron al vacío hasta un residuo seco que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina. La elución con 9:1 de diclorometano:metanol proporcionó el compuesto del título (9 mg, 13%), aislado con una pureza del 98% por análisis HPLC (Procedimiento C: gradiente de acetonitrilo al 50%-agua al 50% con ácido trifluoroacético al 0,1% a acetonitrilo al 90%-agua al 10% con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 10 min; mantenido 2 min; de nuevo a acetonitrilo al 50%-agua al 10T con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 1 min; mantenido 2 min; 0,5 ml/min; Waters Symmetry Cl_{18}, columna 3,5 \muM, 4,6 por 75 mm; 25ºC).
^{1}H RMN
HPLC: puro al 98%, R_{t} = 9,967 min.
EM, m/e 448,9 (M+).
Ejemplo 212 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isobutirilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
246
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 211, una pequeña muestra de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il) -2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (23 mg, 33%), aislado con una pureza del 99% por análisis HPLC (Procedimiento C, descrito en el Ejemplo 211).
^{1}H RMN
p.f. 99-101ºC
HPLC: puro al 99%, R_{t} = 9,836 min
EM, m/e 448,9 (M+).
Ejemplo 213 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(tiofeno-2-carbonil)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
247
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 211, una pequeña muestra de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (38 mg, 49%), aislado con una pureza del 99% por análisis HPLC (Procedimiento C, descrito en el Ejemplo 211).
^{1}H RMN
p.f. 163-165ºC
HPLC: puro al 99%, R_{t} = 10,542 min, m/e 488,9 (M+).
Análisis para C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{2}S\cdot1,0H_{2}O:
Calc.: C, 54,44; H, 4,77; N, 11,04;
Encontrado: C, 54,87; H, 4,29; N, 10,72.
Ejemplo 214 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
248
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 211, una pequeña muestra de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (35 mg, 45%), aislado con una pureza del 97% por análisis HPLC (Procedimiento C, descrito en el Ejemplo 211).
^{1}H RMN
p.f. 105-107ºC
HPLC: pureza del 97%, R_{t} = 14,003 min.
EM, m/e 491,9 (M+).
Análisis para C_{23}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{3}\cdot0,5CH_{2}Cl_{2}:
Calc.: C, 52,77; H, 5,28; N, 13,09;
Encontrado: C, 52,71; H, 5,38; N, 12,68.
Ejemplo 215 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(3-metoxicarbonilpropionil)piperidin-4-il]metilamino}benza-mida
249
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 211, una pequeña muestra de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (23 mg, 29%), aislado con una pureza del 97% por análisis HPLC (Procedimiento C, gradiente de acetonitrilo al 20%-agua al 80% con ácido trifluoroacético al 0,1% a acetonitrilo al 70%-agua al 30% con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 10 min; mantenido 2 min; de nuevo a acetonitrilo al 20%-agua al 20% con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 1 min; mantenido 2 min; 0,5 ml/min; Waters Symmetry C_{18} columna 3,5 \muM, 4,6 por 75 mm; 25ºC).
^{1}H RMN
p.f. 71-74ºC
HPLC: puro al 97%, R_{t} = 12,692 min.
EM, m/e 492,9 (M+).
Ejemplo 216 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
250
Una solución de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (0,5 g, 1,32 mmol) en 30 ml de dimetilformamida se trató con exceso de bromoacetato de etilo (0,7 ml, 6,60 mmol). Después de calentar a 70ºC durante 1 h, se añadió gota a gota trietilamina (0,9 ml, 6,6 mmol); después, la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 30 min más, después de lo cual se repartió entre bicarbonato sódico saturado y diclorometano. El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se aplicó a una columna SCX de 10 g que se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 1 N en metanol. Las fracciones amarillas se combinaron y se concentraron al vacío, produciendo un aceite naranja que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano-metanol y después con 9:3 de diclorometano:metanol proporcionó 0,31 g (51%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 6_{1-6}3ºC EM, m/e 441,3 (M+).
Análisis para C_{22}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{3}:
Calc.: C, 56,78; H, 5,63; N, 12,04;
Encontrado: C, 56,86; H, 5,75; N, 12,23.
Ejemplo 217 Preparación de 2-[(1-carboximetilpiperidin-4-il)metilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
251
Una solución de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida del Ejemplo 216 (1,5 g, 3,2 mmol) en 40 ml de 1:1 de tetrahidrofurano-agua se trató con hidróxido sódico (0,14 g, 3,50 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla se trató con 3,5 ml de ácido clorhídrico 1 N y se concentró al vacío para retirar el tetrahidrofurano. La filtración del sólido amarillo formado tras la concentración proporcionó el aminoácido del título (1,35 g, 95%) con una pureza del 97% por análisis HPLC (Procedimiento D; descrito en el Ejemplo 215).
^{1}H RMN
p.f. 114-118ºC
HPLC: puro al 97%, R_{t} = 8,768 min.
EM, m/e 436,9 (M+).
Ejemplo 218 Preparación de 5-Cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida
252
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 59, se convirtió 2-amino-5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida (5 g, 19 mmol) en el compuesto del título (4,9 g, 71%) que se aisló en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 243-246ºC EM, m/e 362,9 (M+).
Análisis para C_{18}H_{20}ClFN_{4}O\cdot4,0H_{2}O:
Calc.: C, 49,71; H, 6,49; N, 12,88;
Encontrado: C, 49,23; H, 4,75; N, 13,65.
Ejemplo 219 Preparación de 5-Cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)metilamino]benzamida
253
Una solución de 5-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 218 (0,50 g, 1,37 mmol) en 10 ml de acetona y 6 ml de 95:5 de metanol-ácido acético se trató con cianoborohidruro sódico (0,35 g, 5,5 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 24 h, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 98:2 de diclorometano:metanol formó el compuesto del título (0,12 g, 21%) en forma de un sólido amarillo.^{1}H RMN p.f. 72-74ºC EM, m/e 405,0 (M+)
Análisis para C_{21}H_{26}ClFN_{4}O\cdot1,0H_{2}O:
Calc.: C, 58,40; H, 6,77; N, 13,00;
Encontrado: C, 58,22; H, 6,67; N, 14,91.
Ejemplo 220 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(3-metoxicarbonilpropi)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
254
Una pequeña muestra de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) se pesó en un vial cerrable herméticamente de 4 ml, seguido de 4-bromobutirato de metilo (35 \mul, 0,32 mmol). A esto se le añadieron tetrahidrofurano (1,0 ml) y trietilamina (44 \mul, 0,32 mmol). El vial se tapó y se puso en un agitador, donde se mantuvo a 50ºC durante 36 h, después de lo cual la mezcla de reacción se sometió a cromatografía preparativa de capa fina. La elución con 19:1 de diclorometano-metanol proporcionó un residuo castaño (55 mg, 72%) que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
^{1}H RMN
CL-EM: puro al 99%, R_{t} = 3,819 min, m/e 479,2 (M+).
Ejemplo 221 Preparación de 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metilamino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
255
Una pequeña muestra de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (40 mg, 0,11 mmol) se pesó en un vial cerrable herméticamente de 4 ml, seguido de la adición de cloruro de acetilo (8 \mul, 0,11 mmol, diclorometano (500 \mul) y trietilamina (15 \mul, 0,11 mmol). El vial se tapó y se puso en un agitador, donde se mantuvo a temperatura ambiente durante 48 h, seguido de calentamiento a 50ºC durante 96 h. Después, la mezcla de reacción bruta se sometió a cromatografía preparativa de capa fina, produciendo un residuo amarillo (7 mg, 16%) que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
^{1}H RMN
CL-EM: puro al 97%, R_{t} = 7,111 min, m/e 421,1 (M+).
Ejemplo 222 Preparación de 2-{[1-(3-carboxipropil)piperidin-4-il]metilamino}-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
256
Una solución de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(3-metoxicarbonilpropi)piperidin-4-il]metilamino}benza-
mida del Ejemplo 220 (32 mg, 0,067 mmol) en 1:1 de agua-tetrahidrofurano (400 \mul) se trató con hidróxido sódico acuoso 1 N (73 \mul, 0,073 mmol). El vial se tapó, se puso en un agitador y se calentó a 50ºC durante 24 h. La mezcla de reacción bruta se sometió directamente a cromatografía preparativa de capa fina. La elución con 19:1 de diclorometano:amoniaco 2 M en metanol formó un residuo amarillo (17 mg, 56%) que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 99%, R_{t} = 2,891 min, m/e 465,1 (M+).
Ejemplo 223 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(2-ciano-1-metiletil)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
257
A una muestra de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (32 mg, 0,067 mmol) en un vial de vidrio cerrable herméticamente de 4 ml se le añadieron crotonitrilo (26 \mul, 0,32 mmol), ortosilicato de tetraetilo (70 \mul, 0,32 mmol), fluoruro de cesio (2 mg, 0,016 mmol) y N-metilpirrolidinona (500 \mul). El vial se tapó, se puso en un agitador y se calentó a 70ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 9:1 de diclorometano-metanol proporcionó un sólido amarillo (9 mg, 12%) que se identificó como el compuesto del título por CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 97%, R_{t} = 3,272 min, m/e 446,1 (M+).
Ejemplo 224 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(2-metoxicarbonil-1-metiletil)piperidin-4-il]metilamino}benza-mida
258
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 223, se convirtió 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-metil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (32 mg, 0,067 mmol) en el compuesto del título (7 mg, 9%), que se aisló en forma de una película amarilla en una pureza al 98% por análisis HPLC (Procedimiento C, descrito en el Ejemplo 211).
HPLC: 98% puro, R_{t}= 8,024 min.
EM, m/e 477,9 (M+).
Ejemplo 225 Preparación de 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(2-metoxicarbonil-1-metiletil)piperidin-4-il]metilamino}benza-mida
259
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 223, se convirtió 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-piperidinil-metil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) en el compuesto del título (35 mg, 49%), que se aisló en forma de un sólido amarillo y se identificó por análisis CL-EM (Procedimiento A).
p.f. 193-196ºC
CL-EM: puro al 99%, R_{t} = 2,289 min, m/e 450,1 (M+).
Ejemplo 226 Preparación de 2-{[1-(2-carboxietil)piperidin-4-il]metilamino}-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
260
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 223, se convirtió 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-piperidinil-metil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) en el compuesto del título (32 mg, 45%) que se aisló en forma de una película castaña y se identificó por análisis CL-EM (Procedimiento A).
CL-EM: puro al 99%, R_{t} = 2,755 min, m/e 451,1 (M+).
Ejemplo 227 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)metilamino]-5-metilsulfonilaminobenzamida
261
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil)metilamino]-5-metanosulfonilaminobenzamida
262
Una suspensión de 5-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-4-il)metilamino]benzamida (0,55 g, 1,2 mmol) en 12 ml de diclorometano a 0ºC se trató con etildiisopropilamina (231 \mul, 1,3 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (93 \mul, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró al vacío hasta un residuo bruto. El residuo se aplicó directamente a una columna SCX, que se lavó con metanol y se dejó en reposo durante una noche. La elución con 1:1 de diclorometano-amoniaco 1 N en metanol proporcionó fracciones amarillas que se combinaron y se concentraron al vacío hasta un residuo bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 9:1 de diclorometano:amoniaco 2 N en metanol, produjo un material sólido que se recogió en acetonitrilo y se sonicó durante varios minutos. La suspensión resultante se filtró, dando lugar al compuesto del título (0,29 g, 56%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RNMN, IR
p.f. 222,8-226,0ºC
EM, m/e 438,2 (M+).
Análisis para C_{22}H_{30}ClN_{5}O_{3}S:
Calc.: C, 52,11; H, 5,52; N, 15,99;
Encontrado: C, 52,16; H, 5,39; N, 15,96.
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)metilamino]-5-metilsulfonilaminobenzamida
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 205, se convirtió N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil)metilamino]-5-metanosulfonilaminobenzamida del Ejemplo 227-A (0,29 g, 0,67 mmol) en el compuesto del título (0,29 g, 91%), que se aisló en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN, IR
p.f. 203,7-205,4ºC
EM, m/e 480,2 (M+).
Análisis para C_{22}H_{30}ClN_{5}O_{3}S:
Calc.: C, 55,05; H, 6,30; N, 14,59;
Encontrado: C, 54,84; H, 6,20; N, 14,66.
Ejemplo 228 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(2-metoxicarboniletil)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
263
De una manera similar al Ejemplo 223, se convirtió 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) en el compuesto del título (41 mg, 55%), que se aisló en forma de un residuo amarillo con una pureza del 98% por análisis HPLC (Procedimiento D, descrito en el Ejemplo 215).
HPLC: puro al 98%, R_{t} = 9,425 min.
EM, m/e 464,8 (M+).
Ejemplo 229 Preparación de 5-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[1-(2-cianoetil)piperidin-4-il]metilamino}benzamida
264
De una manera similar al Ejemplo 223, se convirtió 5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida del Ejemplo 60 (60 mg, 0,16 mmol) en el compuesto del título (64 mg, 94%), que se aisló en forma de un residuo amarillo con una pureza del 98% por análisis HPLC (Procedimiento D, descrito en el Ejemplo 215).
HPLC: puro al 98%, R_{t} = 9,127 min
EM, m/e 431,9 (M+).
Ejemplo 230 Preparación de 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
265
A. 3-(2-Hidroxietil)oxazolidin-2-ona
Una mezcla de dietanolamina (12,55 g), carbonato de dietilo (16,2 ml) y metóxido sódico (80 mg) se calentó a 130-140ºC durante 1,5 h y se destiló durante la reacción usando un purgador Dean-Stark. El líquido restante se concentro al vacío, dando 15,11 g (97%) de un aceite amarillo.
^{1}H RMN
B. 3-[2-(4-Toluenosulfoniloxi)etil]oxazolidin-2-ona
A una solución en agitación enfriada con hielo de 3-(2-hidroxietil)oxazolidin-2-ona bruta (15,1 g, 115 mmol) en diclorometano (40 ml) se le añadieron trietilamina (18 ml, 129 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,143 g, 1,2 mmol). Después, se añadió gota a gota una suspensión de cloruro de 4-toluenosulfonilo (25,0 g, 131 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d a temperatura ambiente, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en isopropanol y se filtró, dando 23,88 g (73%) de un sólido blanco.
NI-EM, m/e 286,0 (m+1).
C. 3-[2-(terc-Butilamino)]etil]oxazolidin-2-ona
A una mezcla de 3-[2-(4-toluenosulfoniloxi)etil]oxazolidin-2-ona (2,01 g, 7,04 mmol) y carbonato potásico (0,99 g, 7,2 mmol) en acetonitrilo (19 ml) se le añadió terc-butilamina (15 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, dando 1,18 g (91%) de un aceite amarillo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 187,1 (m+1).
D. Dibromhidrato de 1-terc-butilpiperazina
A 3-[2-(terc-Butilamino)]etil]oxazolidin-2-ona bruta (1,18 g, 6,33 mmol) se le añadió ácido acético (8,8 ml) y después ácido bromhídrico al 45% en ácido acético (19,5 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d, se vertió en diclorometano (250 ml) y se filtró, dando 1,87 g de un sólido pardo. El sólido se calentó a reflujo en n-butanol durante 2 d y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido residual se suspendió en 3:1 de éter dietílico:diclorometano y se filtró. El sólido filtrado se calentó en etanol, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, dando 0,57 g (30%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 143,1 (m+1);
Análisis para C_{8}H_{18}N_{2}O_{4}\cdot2HBr:
Calc.: C, 24,87; H, 5,74; N, 7,26; Br, 41,40;
Encontrado: C, 31,88; H, 6,53; N, 9,16; Br, 52,22.
E. 2-[(4-terc-Butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzoato de metilo
A una solución enfriada con hielo de 2-isocianatobenzoato de metilo (0,18 g, 1,0 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió gota a gota una solución de dibromhidrato de 1-terc-butilpiperazina (0,28 g, 0,92 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, dando 0,28 g (95%) de un aceite amarillo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 320,2 (m+1);
Análisis para C_{17}H_{25}N_{3}O_{3}:
Calc.: C, 63,93; H, 7,89; N, 13,16;
Encontrado: C, 62,79; H, 7,73; N, 13,07.
F. Clorhidrato del ácido 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzoico
A una solución enfriada con hielo de 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzoato de metilo (0,24 g, 0,75 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (3 ml) se le añadió gota a gota hidróxido sódico acuoso 1 N (0,95 ml, 0,95 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h, se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se acidificó a pH 2 usando ácido clorhídrico 1 N y se liofilizó, dando 0,25 g de material bruto en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 306,1 (m+1), 304,2 (m-1).
G. 2-(4-terc-Butilpiperazin-1-il)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-C, se preparó 2-(4-terc-Butilpiperazin-1-il)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (0,13 g, 75%) a partir de clorhidrato del ácido 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzoico (0,22 g, 0,6 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida en presencia de N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,8 mmol).
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 288,1 (m+1).
H. 2-[(4-terc-Butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (62 mg, 33%) a partir de 2-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (0,13 g, 0,45 mmol) y 2-amino-5-cloropiridina. El producto bruto se suspendió en éter y se filtró.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 416,1 (m+1), 471,3 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{26}ClN_{5}O_{2}\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 59,36; H, 6,40; N, 16,48;
Encontrado: C, 59,09; H, 6,12; N, 16,09.
Ejemplo 231 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzamida
266
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-metil-2-nitrobenzamida
A una suspensión en agitación de ácido 5-metil-2-nitrobenzoico (23,36 g, 129 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadieron un par de gotas de N,N-dimetilformamida seguido de cloruro de oxalilo (12,36 ml, 142 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el residuo se transfirió lentamente a una solución enfriada con hielo de 2-amino-5-cloropiridina (16 g, 126 mmol) y piridina (30 ml) en diclorometano (200 ml). La reacción se agitó durante una noche, se trató con agua (100 ml) y se concentró. La mezcla resultante se trató con acetato de etilo (2 l), se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso y bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por recristalización en tolueno, dando 26 g (69%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
IEN+ EM, m/e 292,0 (m+1);
Análisis para C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 53,53; H, 3,46; N, 14,41;
Encontrado: C, 53,52; H, 3,56; N, 14,49.
B. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilbenzamida (19 g, 88%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-2-nitrobenzamoda.
^{1}H RMN
IEN+ EM, m/e 262,0 (m+1);
Análisis para C_{13}H_{12}ClN_{3}O:
Calc.: C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06;
Encontrado: C, 64,32; H, 4,81; N, 17,59.
C. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilbenzamida (4,3 g, 79%) a partir de 2-ami-
no-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 473,2 (m+1), 471,3 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{29}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 60,95; H, 6,18; N, 11,85;
Encontrado: C, 61,17; H, 6,41; N, 11,90.
D. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (4,7 g, 100%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 373,2 (m+1), 371,1 (m-1);
Análisis para C_{19}H_{20}ClN_{4}O_{2}\cdot1,6C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 48,02; H, 4,10; N, 10,09; F, 16,42;
Encontrado: C, 48,34; H, 3,98; N, 10,06; F, 17,50.
E. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metilbenzamida
A una suspensión en agitación de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (1,0 g, 2,05 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió acetona (15 ml) seguida de ácido acético (0,6 ml, 10,5 mmol) y después cianoborohidruro sódico (0,165 g, 2,46 mmol). Después de agitar durante una noche, la solución se trató con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se concentró y se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de una solución 2 M al 0-10% de amoniaco/metanol en diclorometano. A una solución en agitación del producto de la cromatografía en diclorometano se le añadió ácido clorhídrico 1,0 N en éter dietílico hasta que se formó un precipitado. La mezcla se filtró, dando 0,81 g (88%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 415,2 (m+1), 413,2 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{27}ClN_{4}O_{2}\cdot2,0HCl\cdot1,0H_{2}O:
Calc.: C, 53,96; H, 6,01; N, 11,44; Cl, 21,72;
Encontrado: C, 54,09; H, 6,00; N, 11,39; Cl, 21,75.
Ejemplo 232 Preparación de Clorhidrato de 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
267
A. 4-Cloro-2-yodoanilina
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-C, se preparó 4-cloro-2-yodoanilina (50,92 g, 51%) a partir de 4-cloroanilina.
^{1}H RMN
EI-EM, m/e 252,9 (m);
Análisis para C_{6}H_{5}ClIN:
Calc.: C, 28,43; H, 1,99; N, 5,53;
Encontrado: C, 28,35; H, 2,02; N, 5,52.
B. 2-[(4-terc-Butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-1-yodobenceno
A una solución en agitación de trifosgeno (0,35 g, 1,16 mmol) en diclorometano (12 ml) se le añadió gota a gota una solución de 4-cloro-2-yodoanilina (0,80 g, 3,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Después, usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 230-E, se preparó 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-1-yodobenceno (1,03 g, 3,4 mmol).
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 421,9 (m+1), 420,0 (m-1);
Análisis para C_{15}H_{21}ClIN_{3}O:
Calc.: C, 42,72 H, 5,01; N, 9,97;
Encontrado: C, 42,16; H, 5,11; N, 9,60.
C. 2-(4-terc-Butilpiperazin-1-il)-6-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-D, se preparó 2-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-6-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona bruta (0,49 g) a partir de 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-1-yodobenceno.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 322,0 (m+1).
D. Clorhidrato de 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó clorhidrato de 2-[(4-terc-butilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,15 g, 44%) a partir de 2-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-6-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (0,49 g, 0,8 mmol) y 2-amino-5-cloropiridina. El producto se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 20% al 60% en ácido clorhídrico acuoso al 0,05%.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 448,1 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{2}\cdot2,0HCl\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 47,38; H, 5,30; N, 13,16; Cl, 26,64;
Encontrado: C, 47,45; H, 4,91; N, 12,76; Cl, 25,44.
Ejemplo 233 Preparación de Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-3-metilbenzamida
268
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-metil-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el ejemplo 231-A, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metil-2-nitrobenzamida (36 g, 74%) a partir de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico.
^{1}H RMN
IEN+ EM, m/e 292,0 (m+1);
Anál. para C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 53,53; H, 3,46; N, 14,41;
Encontrado: C, 53,49; H, 3,40; N, 14,30.
B. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-3metilbenzamida (36 g, 95%) a partir de N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-metil-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EN-EM, m/e 262,0 (m+1);
Análisis para C_{13}H_{12}ClN_{3}O:
Calc.: C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06;
Encontrado: C, 59,24; H, 4,28; N, 16,08.
C. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilbenzamida (3,82 g, 70%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 473,2 (m+1), 471,3 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{29}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 60,95; H, 6,18; N, 11,85;
Encontrado: C, 60,71; H, 6,04; N, 11,74.
D. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (3,15 g, >100% probablemente debido a >1 equiv. de TFA) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilbenzamida.
^{1}H RMN
E. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-3-metilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-3-metilbenzamida (0,49 g, 53%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 415,2 (m+1), 413,2 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{27}ClN_{4}O_{2}\cdot1,1HCl\cdot0,2H_{2}O:
Calc.: C, 57,61; H, 6,26; N, 12,22; Cl, 16,23;
Encontrado: C, 57,42; H, 6,18; N, 12,01; Cl, 16,13.
Ejemplo 234 Preparación de Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metoxibenzamida
269
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-metoxi-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-A, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxi-2-nitrobenzamida (26,5 g, 62%) a partir de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico.
^{1}H RMN
IEN+ EM, m/e 308,0 (m+1);
Análisis para C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{4}:
Calc.: C, 50,75; H, 3,28; N, 13,66;
Encontrado: C, 50,80; H, 3,15; N, 13,89.
B. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida (20 g, 84%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxi-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
IEN+ EM, m/e 278,1 (m+1);
Análisis para C_{13}H_{12}ClN_{3}O_{2}:
Calc.: C, 56,23; H, 4,36; N, 15,13;
Encontrado: C, 56,34; H, 4,32; N, 14,92.
C. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida (1,59 g, 90%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 489,5 (m+1), 487,5 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{29}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 58,95; H, 5,98; N, 11,46;
Encontrado: C, 59,10; H, 5,98; N, 11,32.
D. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxi-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxi-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (1,14 g, 93%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 389,3 (m+1), 387,2 (m-1);
Análisis para C_{19}H_{21}ClN_{4}O_{3}\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 50,16; H, 4,41; N, 11,14; F, 11,33;
Encontrado: C, 49,88; H, 4,49; N, 11,86; F, 11,52.
E. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metoxibenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metoxibenzamida (0,36 g, 39%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxi-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 431,4 (m+1), 429,3 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{27}ClN_{4}O_{3}\cdot1,0HCl:
Calc.: C, 56,54; H, 6,04; N, 11,99; Cl, 15,17;
Encontrado: C, 56,56; H, 5,77; N, 11,78; Cl, 15,46.
Ejemplo 235 Preparación de Clorhidrato de 3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
270
A. 3-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-A, se preparó 3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida (4,11 g, 37%) a partir de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 312,0 (m+1), 310,1 (m-1);
Análisis para C_{12}H_{7}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calc.: C, 46,18; H, 2,26; N, 13,46;
Encontrado: C, 46,05; H, 2,19; N, 13,54.
B. 2-Amino-3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2B, se preparó 2-amino-3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (2,97 g, 84%) a partir de 3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 282,1 (m+1), 280,1 (m-1);
Análisis para C_{12}H_{9}Cl_{2}N_{3}O:
Calc.: C, 51,09; H, 3,22; N, 14,89;
Encontrado: C, 50,80; N, 3,22; N, 14,66.
C. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-3-cloro-N-(3-cloropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-3-cloro-N-(3-cloropiridin-2-il)benzamida (0,31 g, 18%) a partir de 2-amino-3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 493,0 (m+1), 491,2 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{4}:
Calc.: C, 55,99; H, 5,31; N, 11,36;
Encontrado: C, 56,14; H, 5,58; N, 11,23.
D. Trifluoroacetato de 3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de 3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida. (0,20 g, 100%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-3-cloro-N-(3-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 393,1 (m+1), 391,2 (m-1);
Análisis para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 47,35; H, 3,78; N, 11,04; F, 11,24;
Encontrado: C, 47,62; H, 3,87; N, 10,89; F, 11,53.
E. Clorhidrato de 3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó clorhidrato de 3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (71 mg, 50%) a partir de trifluoroacetato de 3-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 435,2 (m+1), 433,4 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{24}ClN_{4}O_{2}\cdot1,2HCl\cdot0,1H_{2}O:
Calc.: C, 52,45; H, 5,32; N, 11,65; Cl, 23,59;
Encontrado: C, 52,67; H, 5,11; N, 11,42; Cl, 23,81.
Ejemplo 236 Preparación de Clorhidrato de 5-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
271
A. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-1-yodobenceno
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-1-yodobenceno (14,04 g, 94%) a partir de 4-cloro-2-yodoanilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 465,1 (m+1), 463,2 (m-1);
Análisis para C_{17}H_{22}ClIN_{2}O_{3}:
Calc.: C, 43,94; H, 4,77; N, 6,03;
Encontrado: C, 45,40; H, 5,14; N, 5,98.
B. Ácido 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico
A una solución en agitación de 2-[(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-1-yodobenceno (10 g, 21,5 mmol) en acetonitrilo (350 ml) se le añadió carbonato potásico (14,9 g, 107,5 mmol), seguido de Pd(PPh_{3})_{4} (1,24 g, 1,1 mmol) y yoduro de cobre (0,21 g, 1,1 mmol). La mezcla se puso en una atmósfera de monóxido de carbono y se calentó a 80ºC. Después de 3 h, a la solución de reacción caliente se le añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (50 ml). La solución se agitó durante 10 min y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se filtró, se acidificó a pH 3 con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, dando 3,91 g (48%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
C. 2-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-C, se preparó 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (2,5 g, 75%) a partir de ácido 2-[(1-terc-butoxicarbo-
nilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico.
^{1}H RMN
D. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)benzamida (0,65 g, 26%) a partir de 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (0,93 g, 2,55 mmol) y 3-amino-6-cloropiridazina. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de acetato de etilo al 10%-25% en diclorometano.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 494,2 (m+1), 492,2 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{4}:
\newpage
Calc.: C, 53,45; H, 5,10; N, 14,17;
Encontrado: C, 53,33; H, 4,95; N, 13,90.
E. Trifluoroacetato de 5-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de 5-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (0,58 g, 98%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 394,1 (m+1), 392,1 (m-1);
Análisis para C_{17}H_{17}Cl_{2}N_{5}O_{2}\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 44,90; H, 3,57; N, 13,78; F, 11,21;
Encontrado: C, 45,17; H, 3,80; N, 13,52; F, 11,45.
F. Clorhidrato de 5-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó clorhidrato de 5-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,23 g, 50%) a partir de trifluoroacetato de 5-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida. El producto se purificó por RPHPLC, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 20% al 50% en ácido clorhídrico acuoso al 0,05%.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 436,3 (m+1), 434,3 (m-1);
Análisis para C_{20}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{2}\cdot2,4HCl\cdot0,9H_{2}O:
Calc.: C, 44,48; H, 5,08; N, 12,97; Cl, 28,89;
Encontrado: C, 44,21; H, 5,11; N, 12,63; Cl, 28,93.
Ejemplo 237 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metoxicarbonilbenzamida
272
A. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-C, se preparó 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida (0,49 g, 32%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de aproximadamente al 5-10% en diclorometano. El producto purificado por cromatografía se suspendió en isopropanol y se filtró.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 373,8 (m+1), 371,8 (m-1);
Análisis para C_{12}H_{9}ClIN_{3}O:
Calc.: C, 38,58; H, 2,43; N, 11,25;
Encontrado: C, 38,64; H, 2,76; N, 11,22.
B. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida (8,6 g, 62%) a partir de 2-ami-
no-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 584,8 (m+1), 582,9 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{26}ClIN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 47,23; H, 4,48; N, 9,58;
Encontrado: C, 46,96; H, 4,45; N, 9,68.
C. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (1,86 g, 90%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 484,9 (m+1), 482,9 (m-1);
Análisis para C_{18}H_{18}ClIN_{4}O_{2}\cdot1,1C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 39,76; H, 3,16; N, 9,18;
Encontrado: C, 39,70; H, 3,20; N, 9,35.
D.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,87 g, 65%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 526,9 (m+1), 525,0 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{24}ClIN_{4}O_{2}\cdot1,4H_{2}O:
Calc.: C, 45,69; H, 4,89; N, 10,15;
Encontrado: C, 45,37; H, 4,68; N, 10,02.
E.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metoxicarbonilbenzamida
A una solución en agitación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,49 g, 0,92 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) seguido de PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y después metanol (5 ml). La mezcla se puso en una atmósfera de monóxido de carbono, se calentó a 60ºC durante 18 h y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de una solución 2 M de amoniaco al 10-20%/metanol en diclorometano. El producto de la cromatografía se recristalizó en metanol, dando 0,16 g (38%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 459,9 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{27}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 60,19; H, 5,93; N, 12,21;
Encontrado: C, 60,03; H, 5,85; N, 12,07.
Ejemplo 238 Preparación de 6-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
273
A. Ácido 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-6-clorobenzoico
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó ácido 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-6-clorobenzoico bruto (0,56 g, 45%) a partir de ácido 2-amino-6-clorobenzoico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 382,9 (m+1), 380,9 (m-1).
B. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-5-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-C, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-5-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (0,42 g, 76%) a partir de ácido 2-[(1-terc-butoxicarbo-
nilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-6-clorobenzoico bruto.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 364,1 (m+1);
Análisis para C_{18}H_{21}ClN_{2}O_{4}:
Calc.: C, 59,26; H, 5,80; N, 7,68;
Encontrado: C, 59,30; H, 5,71; N, 7,65.
C. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-6-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-6-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,34 g, 69%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-5-cloro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 493,2 (m+1), 491,2 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{4}\cdot0,2H_{2}O:
Calc.: C, 55,58; H, 5,35; N, 11,27;
Encontrado: C, 55,35; H, 5,40; N, 11,35.
D. Trifluoroacetato de 6-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de 6-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (0,28 g, 91%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-6-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 393,1 (m+1), 391,2 (m-1);
Análisis para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 47,35; H, 3,78; N, 11,04; F, 11,24;
Encontrado: C, 47,38; H, 3,92; N, 10,92; F, 11,47.
E. 6-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó 6-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,86 g, 51%) a partir de trifluoroacetato de 6-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 435,2 (m+1), 433,4 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{24}ClN_{4}O_{2}\cdot1,0H_{2}O:
Calc.: C, 57,70; H, 5,58; N, 12,82;
Encontrado: C, 57,33; H, 5,50; N, 12,73.
Ejemplo 239 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-6-fluoro-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
274
A. Ácido 2-fluoro-6-nitrobenzoico
A una suspensión en agitación de permanganato potásico (102 mg, 0,65 mol) en agua (1,4 l) se le añadió 2-fluoro-6-nitrotolueno. La reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó a pH 12 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, dando 11,81 g (40%).
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 184,0 (m-1);
Análisis para C_{7}H_{4}FNO_{4}:
Calc.: C, 45,52; H, 2,18; N, 7,57;
Encontrado: C, 45,22; H, 2,29; N, 7,27.
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-6-fluoro-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-A, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-6-fluoro-2-nitrobenzamida (7,83 g, 585) a partir de 2-amino-5-cloropiridina y ácido 2-fluoro-6-nitrobenzoico. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 296,2 (m+1), 294,1 (m-1);
Análisis para C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}:
\newpage
Calc.: C, 48,75; H, 2,39; N, 14,21;
Encontrado: C, 48,89; H, 2,42; N, 14,14.
C. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-flurobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-flurobenzamida (6,75 g, 97%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-6-fluoro-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 264,1 (m-1);
Análisis para C_{12}H_{9}ClFN_{3}O:
Calc.: C, 54,25; H, 3,41; N, 15,82;
Encontrado: C, 54,30; H, 3,37; N, 15,63.
D. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-fluorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-fluorobenzamida (1,23 g, 69%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-flurobenzamida. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de acetato de etilo al 10-15% en diclorometano.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 477,2 (m+1), 475,1 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{26}ClFN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 57,92; H, 5,49; N, 11,75;
Encontrado: C, 62,90; H, 6,12; N, 12,38.
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-6-fluoro-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-6-fluoro-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (0,95 g, 92%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-6-fluorobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 377,3 (m+1), 375,2 (m-1);
Análisis para C_{18}H_{18}ClFN_{4}O_{2}\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 48,94; H, 3,90; N, 11,41; F, 15,48;
Encontrado: C, 49,20; H, 3,87; N, 11,11; F, 16,04.
F.N-(5-Cloropiridin-2-il)-6-fluoro-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-6-fluoro-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,345 g, 80%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-6-fluoro-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 419,2 (m+1), 417,3 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{24}ClFN_{4}O_{2}\cdot0,6H_{2}O:
Calc.: C, 58,70; H, 5,91; N, 13,04;
Encontrado: C, 58,46; H, 5,52; N, 13,21.
Ejemplo 240 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-etil-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
275
A. 4-Etil-2-yodoanilina
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-C, se preparó 4-etil-2-yodoanilina (22,44 g, 35%) a partir de 4-etilanilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 248,2 (m+1);
Análisis para C_{8}H_{10}NI:
Calc.: C, 38,89; H, 4,08; N, 5,67;
Encontrado: C, 38,44; H, 3,90; N, 5,49.
B. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-etil-1-yodobenceno.
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-etil-1-yodobenceno (4,56 g, 25%) a partir de 4-etil-2-yodoanilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 459,4 (m+1), 457,3 (m-1);
Análisis para C_{19}H_{27}IN_{2}O_{3}:
Calc.: C, 49,79; H, 5,94; N, 6,11;
Encontrado: C, 50,32; H, 6,09; N, 6,07.
C. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-etil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-E, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-etil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (2,34 g, 73%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpipe-
ridin-4-ilcarbonil)amino]-5-etil-1-yodobenceno.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 390 (m+1);
Análisis para C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}:
Calc.: C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82;
Encontrado: C, 66,42; H, 7,30; N, 7,64.
D. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-etilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-etilbenzamida (1,27 g, 47%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-etil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 487,4 (m+1), 485,5 (m-1);
Análisis para C_{25}H_{31}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 61,66; H, 6,42; N, 11,50;
Encontrado: C, 61,85; H, 6,08; N, 11,31.
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-etil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-etil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (1,01 g, 89%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-etilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 387,1 (m+1), 385,2 (m-1);
Análisis para C_{20}H_{23}ClN_{4}O_{2}\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 52,75; H, 4,83; N, 11,19; F, 11,38;
Encontrado: C, 52,95; H, 4,86; N, 10,83; F, 11,89.
F.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-etil-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-5-etil-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,38 g, 89%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-etil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 429,2 (m+1), 427,2 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{29}ClN_{4}O_{2}:
Calc.: C, 64,40; H, 6,81; N, 13,06;
Encontrado: C, 64,10; H, 6,70; N, 12,85.
Ejemplo 241 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-isopropil-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
276
A. 2-Yodo-4-isopropilanilina
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-C, se preparó 2-yodo-4-isopropilanilina (33,62 g, 50%) a partir de 4-isopropilanilina.
^{1}H RMN
Análisis para C_{9}H_{12}NI:
\newpage
Calc.: C, 41,40; H, 4,63; N, 5,36;
Encontrado: C, 56,40; H, 4,73; N, 10,76.
B. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-1-yodo-5-isopropilbenceno
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-1-yodo-5-isopropilbenceno (2,05 g, 43%) a partir de 2-yodo-4-isopropilanilina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 473,1 (m+1), 471,2 (m-1);
Análisis para C_{20}H_{19}IN_{2}O_{3}:
Calc.: C, 50,85; H, 6,19; N, 5,93;
Encontrado: C, 44,16; H, 5,32; N, 5,67.
C. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-isopropil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 173-E, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-isopropil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (1,11 g, 94%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbo-
nilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-1-yodo-5-isopropilbenceno.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 373,2 (m+1);
Análisis para C_{21}H_{28}N_{2}O_{4}:
Calc.: C, 67,72; H, 7,58; N, 7,52;
Encontrado: C, 68,11; H, 7,74; N, 7,62.
D. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-isopropilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 51-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-isopropilbenzamida (0,55 g, 41%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-isopropil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 501,1 (m+1), 499,2 (m-1);
Análisis para C_{26}H_{33}ClN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 62,33; H, 6,64; N, 11,18;
Encontrado: C, 60,69; H, 6,34; N, 11,15.
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-isopropil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-isopropil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (0,45 g, 98%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-isopropilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 401,2 (m+1), 399,2 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{25}ClN_{4}O_{2}\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}\cdot0,1H_{2}O:
Calc.: C, 53,46; H, 5,11; N, 10,84; F, 11,03;
Encontrado: C, 53,22; H, 5,04; N,10,98; F, 11,50.
F.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-isopropil-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-5-isopropil-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,38 g, 89%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-isopropil-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 443,2 (m+1), 441,3 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{31}ClN_{4}O_{2}\cdot0,3H_{2}O:
Calc.: C, 64,29; H, 7,10; N, 12,50;
Encontrado: C, 64,10; H, 6,97; N, 12,23.
Ejemplo 242 Preparación de 4-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
277
A. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (3,83 G, 97%) a partir de 2-amino-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 493,0 (m+1), 491,0 (m-1);
B. Trifluoroacetato de 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il) -2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (3,66 g, 93%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
C. 4-Cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,22 g, 51%) a partir de trifluoroacetato de 4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 435,2 (m+1), 433,4 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot0,3H_{2}O:
\newpage
Calc.: C, 57,22; H, 5,63; N, 12,71;
Encontrado: C, 56,93; H, 5,48; N, 12,64.
Ejemplo 243 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
278
A. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 25-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida (2,08 g, 55%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 477,0 (m+1), 475,0 (m-1);
B. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-B, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (1,68 g, 100%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluorobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 377,0 (m+1), 375,0 (m-1).
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 231-E, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,32 g, 74%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 419,2 (m+1), 417,2 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{24}ClFN_{4}O_{2}\cdot0,3H_{2}O:
Calc.: C, 59,44; H, 5,84; N, 13,21;
Encontrado: C, 59,22; H, 5,60; N, 13,14.
Ejemplo 244 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
279
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida
A una solución en agitación de 2-amino-5-cloropiridina (3,7 g, 29 mmol) y piridina (7,3 ml, 90 mmol) en diclorometano se le añadió cloruro de 2-nitrobenzoílo (5,7 g, 30 mmol). Después de agitar durante 4 h, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Después de reposar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se filtró, dando 6,4 g (79%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
FD-EM, m/e 276,9 (m);
Análisis para C_{12}H_{8}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 51,91; H, 2,90; N, 15,13;
Encontrado: C, 52,61; H, 2,89; N, 15,29.
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida
A una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-nitrobenzamida (2 g, 7,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) se le añadió níquel Raney (0,2 g) y la mezcla se puso en una atmósfera de hidrógeno (4,1 bar) en un aparato de alta presión. Después de agitar durante una noche, la mezcla se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 1,5 g (83%) de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN
C. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida
A una solución en agitación y enfriada con hielo de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-aminobenzamida (1,01 g, 4,09 mmol) en etanol (80 ml) se le añadió una mezcla de yodo (1,04 g, 4,10 mmol) y sulfato de plata (1,29 g, 4,09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 d y se filtró. El filtrado se concentró y se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de acetato de etilo al 5-10% en diclorometano. El producto de la cromatografía se suspendió en isopropanol y se filtró, dando 0,49 g (32%) de un sólido naranja.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 373,8 (m+1), 371,8 (m-1);
Análisis para C_{12}H_{9}ClIN_{3}O:
Calc.: C, 38,58; H, 2,43; N, 11,25;
Encontrado: C, 38,64; H, 2,76; N, 11,22.
D. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida
A una solución en agitación de ácido 1-Boc-isonipecótico (15,26 g, 66,55 mmol) en metanol (135 ml) se le añadió metóxido sódico (3,8 g, 66,8 mmol). Después de agitar durante 1 h, el disolvente se retiró al vacío. Se suspendió una porción del residuo (8,92 g, 35,5 mmol) en diclorometano (95 ml) y se le añadió cloruro de oxalilo (4 ml, 45 mmol) seguido de un par de gotas de N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante 1 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se suspendió en diclorometano (45 ml) y se añadió a una solución de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida (8,86 g, 23,7 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5 ml, 28 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,33 g, 2,7 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de agitar durante 19 h, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en éter dietílico y se filtró, dando 8,6 g (62%) de un sólido rosa.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 584,8 (m+1), 582,9 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{26}ClIN_{4}O_{4}:
Calc.: C, 47,23; H, 4,48; N, 9,58;
Encontrado: C, 46,96; H, 4,45; N, 9,68.
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
A una solución en agitación de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino] -N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida (2,0 g, 3,45 mmol) en diclorometano (65 ml) y anisol (2 ml, 18 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (6,7 ml, 87 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se concentró al vacío, se trató con éter dietílico, se concentró (3 x), se trató con éter dietílico, se sonicó y se filtró, dando 1,86 g (90%) de un sólido gris.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 484,9 (m+1), 482,9 (m-1);
Análisis para C_{18}H_{18}ClIN_{4}O_{2}\cdot1,1C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 39,76; H, 3,16; N, 9,18;
Encontrado: C, 39,70; H, 3,20; N, 9,35.
F.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
A una suspensión en agitación de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (1,5 g, 2,52 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió acetona (25 ml), seguido de ácido acético (0,6 ml, 10 mmol) y después cianoborohidruro sódico (0,67 g, 10 mmol). Después de agitar durante una noche, la solución se trató con una solución acuosa saturada de acetato amónico, se concentró y se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de una solución 2 M al 5-15% de amoniaco/metanol en diclorometano. El producto de la cromatografía se suspendió en éter dietílico y se filtró, dando 0,87 g (65%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 526,9 (m+1), 525,0 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{24}ClIN_{4}O_{2}\cdot1,4H_{2}O:
Calc.: C, 45,69; H, 4,89; N, 10,15;
Encontrado: C, 45,37; H, 4,68; N, 10,02.
Ejemplo 245 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-fenilbenzamida
280
A una solución en agitación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,29 g, 0,54 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0,03 mmol) y ácido fenilbórico (81 mg, 0,66 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron agua (0,55 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,55 ml, 1,1 mmol). La mezcla se calentó a 85-95ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,002 N. A la fase acuosa se le añadió diclorometano seguido de bicarbonato sódico acuoso saturado hasta pH 8-9. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró. El producto bruto se purificó por RPHPLC, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 25% al 65% en ácido clorhídrico acuoso al 0,05%, dando 0,16 g, (57%) de un sólido amarillo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 477,0 (m+1), 475,0 (m-1);
Análisis para C_{27}H_{29}ClN_{4}O_{2}\cdot1,8HCl\cdot0,9H_{2}O:
Calc.: C, 58,03; H, 5,88; N, 10,03; Cl, 17,76;
Encontrado: C, 58,08; H, 5,65; N, 9,79; Cl, 17,58.
Ejemplo 246 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(3-tienil)benzamida
281
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 245, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(3-tienil)benzamida (0,25 g, 50%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 482,9 (m+1), 481,0 (m-1);
Análisis para C_{25}H_{27}ClN_{4}O_{2}S\cdot1,7HCl\cdot0,7H_{2}O:
\newpage
Calc.: C, 53,85; H, 5,44; N, 10,05; Cl, 17,17;
Encontrado: C, 53,82; H, 5,53; N, 9,86; Cl, 17,01.
Ejemplo 247 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-3-metoxibenzamida
282
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-metoxi-2-nitrobenzamida
A una suspensión en agitación de ácido 3-metoxi-2-nitrobenzoico (14,5 g, 73,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadieron un par de gotas de N,N-dimetilformamida seguido de cloruro de oxalilo (6,7 ml, 77,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el residuo se transfirió lentamente a una solución enfriada con hielo de 2-amino-5- cloropiridina (9 g, 70 mmol) y piridina (20 ml) en diclorometano (200 ml). La reacción se agitó durante una noche, se trató con agua y se concentró. La mezcla resultante se trató con acetato de etilo, se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso y bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por recristalización en tolueno, dando 17 g (79%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
IEN+ EM, m/e 308,0 (m+1);
Análisis para C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{4}:
Calc.: C, 50,75; H, 3,28; N, 13,66;
Encontrado: C, 51,60; H, 2,75; N, 13,44.
B. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxibenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-B, se preparó 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxibenzamida (11,5 g, 75%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxi-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EN-EM, m/e 278,1 (m+1);
Análisis para C_{13}H_{12}ClN_{3}O_{2}:
Calc.: C, 56,23; H, 4,36; N, 15,13;
Encontrado: C, 55,95; H, 4,48; N, 14,86.
C. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxibenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxibenzamida (1,50 g, 85%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxibenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 489,3 (m+1), 487,5 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{29}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 58,95; H, 5,98; N, 11,46;
Encontrado: C, 58,73; H, 5,92; N, 11,23.
D. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxi-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-E, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxi-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (1,22 g, 99%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxibenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 389,2 (m+1), 387,2 (m-1);
Análisis para C_{19}H_{21}ClN_{4}O_{3}\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 50,16; H, 4,41; N, 11,14; F, 11,33;
Encontrado: C, 50,09; H, 4,16; N, 10,87; F, 11,46.
E. Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-3-metoxibenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-F, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-3-metoxibenzamida (0,34 g, 37%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-metoxi-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida. A una solución en agitación del producto purificado en diclorometano se le añadió ácido clorhídrico 1,0 N en éter dietílico hasta que se formó un precipitado. La mezcla se filtró, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 431,3 (m+1), 429,3 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{27}ClN_{4}O_{3}\cdot1,1HCl\cdot0,4H_{2}O:
Calc.: C, 55,25; H, 6,09; N, 11,72; Cl, 15,57;
Encontrado: C, 55,03; H, 5,90; N, 11,54; Cl, 15,30.
Ejemplo 248 Preparación de clorhidrato de 5-acetil-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
283
A. 4-Amino-3-yodoacetofenona
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-C, se preparó 4-amino-3-yodoacetofenona (3,9 g, 40%) a partir de 4-aminoacetofenona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 261,8 (m+1), 259,9 (m-1);
Análisis para C_{8}H_{8}INO\cdot0,2C_{4}H_{8}O_{2}:
\newpage
Calc.: C, 37,93; H, 3,47; N, 5,03;
Encontrado: C, 37,82; H, 3,22; N, 5,26.
B. 5-Acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-1-yodobenceno
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-D, se preparó 5-acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-1-yodobenceno (7,80 g, 48%) a partir de 4-amino-3-yodoacetofenona.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 473,0 (m+1), 471,2 (m-1);
Análisis para C_{19}H_{25}IN_{2}O_{4}:
Calc.: C, 48,32; H, 5,34; N, 5,93;
Encontrado: C, 48,45; H, 5,49; N, 5,83.
C. Ácido 5-acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzoico
A una solución en agitación de 5-acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-1-yodobenceno (4,5 g, 9,53 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió carbonato potásico (6,6 g, 47,7 mmol) seguido de tetraquis(trifenil-
fosfina)paladio (0) (0,55 g, 0,48 mmol) y yoduro de cobre (91 mg, 0,48 mmol). La mezcla se puso en una atmósfera de monóxido de carbono y se calentó a 80ºC. Después de 3 h, a la solución de reacción caliente se le añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (50 ml). La solución se agitó durante 10 min y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se filtró, se acidificó a pH 3 con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, dando 1,4 g (38%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 389,2 (m+1);
Análisis para C_{20}H_{26}N_{2}O_{6}\cdot0,4H_{2}O:
Calc.: C, 60,41; H, 6,79; N, 7,05;
Encontrado: C, 60,27; H, 6,55; N, 6,92.
D. 6-Acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
A una solución en agitación de ácido 5-acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzoico (3 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,14 g, 0,74 mmol). La solución de reacción se agitó durante 30 min, se trató con agua fría y la mezcla resultante se agitó durante 10 min y se filtró, dando 0,20 g (92%) de un sólido castaño.
^{1}H RMN
RD-EM, m/e 372,3 (m+1);
Análisis para C_{20}H_{24}N_{2}O_{5}:
Calc.: C, 64,50; H, 6,50; N, 7,52;
Encontrado: C, 64,20; H, 6,40; N, 7,45.
E. 5-Acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una solución enfriada con hielo de 2-amino-5-cloro-piridina (0,11 g, 0,86 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,0 M de bromuro de alilmagnesio en éter dietílico (0,9 ml, 0,9 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió 6-acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (0,16 g, 0,43 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y cloruro sódico acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con una etapa gradiente de acetato de etilo al 25-28% en diclorometano, dando 155 mg (72%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 501,3 (m+1), 499,2 (m-1);
Análisis para C_{25}H_{29}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 59,94; H, 5,83; N, 11,18;
Encontrado: C, 59,69; H, 6,03; N, 11,17.
F. Trifluoroacetato de 5-acetil-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-E, se preparó trifluoroacetato de 5-acetil-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida (101 mg, 98%) a partir de 5-acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 401,2 (m+1), 399,2 (m-1);
Análisis para C_{20}H_{21}ClN_{4}O_{3}\cdot1,2C_{2}HF_{3}O_{2}\cdot0,1H_{2}O:
Calc.: C, 49,87; H, 4,31; N, 10,39; F, 12,68;
Encontrado: C, 49,89; H, 4,31; N, 10, 48; F, 12,44.
G. Clorhidrato de 5-acetil-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-F, se preparó clorhidrato de 5-acetil-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (48 mg, 67%) a partir de trifluoroacetato de 5-acetil-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-piperidinil-carbonil)amino]benzamida. A una solución agitada del producto purificado en diclorometano se le añadió ácido clorhídrico 1,0 N en éter dietílico hasta que se formó un precipitado. La mezcla se filtró, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 443,2 (m+1), 441,2 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{27}ClN_{4}O_{3}\cdot1,3HCl\cdot0,6H_{2}O:
Calc.: C, 55,12, H, 5,93; N, 11,18; Cl, 16,27;
Encontrado: C, 54,79; H, 6,32; N, 11,13; Cl, 16,30.
Ejemplo 249 Preparación de clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(2-tienil)benzamida
284
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 245, se preparó clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(2-tienil)benzamida (0,21 g, 42%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 482,9 (m+1), 480,9 (m-1);
Análisis para C_{25}H_{27}ClN_{4}O_{2}S\cdot2,0HCl\cdot2,1H_{2}O:
Calc.: C, 50,57; H, 5,64; N, 9,44; Cl, 17,91;
Encontrado: C, 50,59; H, 5,46; N, 9,43; Cl, 17,85.
Ejemplo 250 Preparación de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropil-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(2-tiazolil)benzamida
285
A una solución agitada de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,52 g, 0,99 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (59 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añadió una solución de bromuro de 2-tiazolocinc 0,5 M (2,4 ml, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se diluyó con 3:1 de cloroformo:isopropanol. La solución resultante se lavó con cloruro amónico acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado a pH 8 y se extrajo con 3:1 de cloroformo:isopropanol. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se sometió de nuevo a condiciones de reacción [tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (38 mg, 0,03 mmol), tetrahidrofurano (7 ml) y una solución de bromuro de 2-tiazolocinc 0,5 M (9,6 ml, 4,8 mmol)], se agitó durante una noche y se trató como antes. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de una solución 2 M al 5-20% de amoniaco/metanol en diclorometano. El producto de la cromatografía se suspendió en éter dietílico y se filtró, dando 0,27 g (57%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 483,8 (m+1), 481,9 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{2}S\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 58,47; H, 5,52; N, 14,21;
Encontrado: C, 58,16; H, 5,21; N, 14,04.
Ejemplo 251 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(3-piridinil)benzamida
286
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 245, se preparó N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(3-piridinil)benzamida (0,11 g, 24%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y borato de 3-piridiletilo en tetrahidrofurano. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de una solución 2 M al 10-15% de amoniaco/metanol en diclorometano. El producto de la cromatografía se suspendió en éter dietílico y se filtró, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 477,9 (m+1), 475,9 (m-1);
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{2}\cdot0,7H_{2}O:
Calc.: C, 63,65; H, 6,04; N, 14,28;
Encontrado: C, 63,32; H, 5,87; N, 14,29.
Ejemplo 252 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(4-piridinil)-benzamida
287
A una solución en agitación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,52 g, 0,98 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (34 mg, 0,05 mmol) y cloruro de litio (0,15 g, 3,56 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadieron 4-(tributilestanil)piridina (1,16 g, 3,14 mmol) y dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo, se agitó durante una noche y después se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se repartió entre 3:1 de cloroformo:isopropanol y bicarbonato sódico acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una etapa gradiente de una solución 2 M al 10-25% de amoniaco/metanol en diclorometano. El producto de la cromatografía se recristalizó en metanol y acetato de etilo, dando 47 mg (10%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 478,0 (m+1), 476,0 (m-1);
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{2}\cdot1,6H_{2}O:
Calc.: C, 61,62; H, 6,21; N, 13,82;
Encontrado: C, 61,29; H, 5,78; N, 13,76.
Ejemplo 253 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-ciano-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
288
A una solución en agitación de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,50 g, 0,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió cianuro de cinc (70 mg, 0,58 mmol) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (49 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 83ºC durante 6 h y después a temperatura ambiente durante una noche. Después, se repartió entre 3:1 de cloroformo:isopropanol e hidróxido amónico y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se suspendió en metanol y se filtró. Después, el sólido filtrado se suspendió en éter dietílico y se filtró, dando 70 mg (18%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. El filtrado metanólico se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una solución 2 M al 5-20% de amoniaco/metanol en diclorometano. El producto de la cromatografía se suspendió en metanol y se filtró, dando 0,14 g más (35%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 426,0 (m+1), 424,0 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{24}ClN_{5}O_{2}\cdot1,1H_{2}O:
Calc.: C, 59,28; H, 5,92; N, 15,71;
Encontrado: C, 58,91; H, 5,55; H, 15,72.
Ejemplo 254 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(2-furanil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
289
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 245, se preparó N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(2-furanil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,15 g, 34%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida, 2-(tributilestanil)furano y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) en tetrahidrofurano.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 466,9 (m+1), 464,9 (m-1);
Análisis para C_{25}H_{27}ClN_{4}O_{3}\cdot0,1H_{2}O:
Calc.: C, 64,05; H, 5,85; N, 11,95;
Encontrado: C, 63,83; H, 5,83; N, 11,93.
Ejemplo 255 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(2-piridinil)benzamida
290
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 245, se preparó N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(2-piridinil)benzamida (0,30 g, 65%) a partir de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida y bromuro de 2-piridilcinc.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 477,9 (m+1), 475,9 (m-1);
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{2}\cdot0,2H_{2}O:
Calc.: C, 64,84; H, 5,94; N, 14,54;
Encontrado: C, 64,67; H, 5,94; N, 14,22.
Ejemplo 256 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-vinilbenzamida
291
A una solución agitada de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (1,0 g, 1,90 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (25 ml) se le añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,12 g, 0,1 mmol), trifenilfosfina (60 mg, 0,2 mmol) y yoduro de cobre (10 mg, 0,05 mmol) seguido de tributil(vinil)estaño (0,63 ml, 2,09 mmol). La solución de reacción se calentó a 105ºC, se agitó durante 8 h, se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una solución 2 M al 10% de amoniaco/metanol en diclorometano. El producto de la cromatografía se suspendió en metanol y se filtró, dando 131 mg (16%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 427,1 (m+1), 425,1 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{27}ClN_{4}O_{2}:
Calc.: C, 64,70; H, 6,37; N, 13,12;
Encontrado: C, 64,72; H, 6,51; N, 13,06.
Ejemplo 257 Preparación de Clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-formil-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
292
A una solución agitada de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodo-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,51 g, 0,97 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron formiato sódico (0,11 g, 1,6 mmol), sulfato de calcio (0,39 g, 2,9 mmol), trifenilfosfina (6 mg, 0,02 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (15 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC, se agitó durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se filtró para retirar los sólidos, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por RPHPLC, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 10% al 50% en ácido clorhídrico acuoso al 0,05%, dando 0,14 g, (31%) de un sólido amarillo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 428,9 (m+1), 426,9 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{25}ClN_{4}O_{3}\cdot1,9HCl\cdot2,0H_{2}O:
Calc.: C, 49,46; H, 5,83; N, 10,49; Cl, 19,25;
Encontrado: C, 49,51; H, 5,51; N, 10,39; Cl, 19,30.
Ejemplo 258 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(1-hidroxietil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
293
A. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(1-hidroxietil)benzamida
A una solución en agitación de 5-acetil-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,48 g, 0,96 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió borohidruro sódico (36 mg, 0,96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se trató con agua y se concentró al vacío. La mezcla residual se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, dando 0,47 g (98%) de una espuma blanca.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 502,9 (m+1), 500,9 (m-1);
Análisis para C_{25}H_{31}ClNO_{4}O_{5}:
Calc.: C, 59,70; H, 6,21; N, 11,14;
Encontrado: C, 53,77; H, 5,18; N, 10,77.
B. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(1-hidroxietil)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-E, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(1-hidroxietil)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida (0,35 g, 86%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(1-hidroxietil)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 403,3 (m+1), 401,1 (m-1);
Análisis para C_{20}H_{23}ClN_{4}O_{3}\cdot1,6C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 47,61; H, 4,24; N, 9,57; F, 15,58;
Encontrado: C, 47,64; H, 3,96; N, 9,19; F, 16,91.
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(1-hidroxietil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-F, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(1-hidroxietil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,15 g, 58%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(1-hidroxietil)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 445,2 (m+1), 443,3 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{29}ClN_{4}O_{3}:
Calc.: C, 62,08; H, 6,57; N, 12,59;
Encontrado: C, 61,54; H, 5,42; N, 12,29.
Ejemplo 260 Preparación de (E)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(2-metoxicarbonil-vinil)benzamida
294
A. (E)-2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-metoxicarbonilvinil)benzamida
A una solución agitada de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida (1,17 g, 2 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se le añadió trietilamina (2 ml, 14,3 mmol) seguido de acetato de paladio (II) (22 mg, 0,1 mmol) y después acrilato de metilo (0,36 ml, 4 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después de 15 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en diclorometano, dando 0,96 g (88%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 543,2 (m+1), 541,4 (m-1);
Análisis para C_{27}H_{31}ClN_{4}O_{6}:
Calc.: C, 59,72; H, 5,75; N, 10,32;
Encontrado: C, 61,46; H, 5,97; N, 10,42.
B. Trifluoroacetato de (E)-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-metoxicarbonilvinil)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-E, se preparó trifluoroacetato de (E)-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-metoxicarbonilvinil)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida (0,30 g, 98%) a partir de (E)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-metoxicarbonilvinil)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 443,2 (m+1), 441,2 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{23}ClN_{4}O_{4}\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 51,76; H, 4,34; N, 10,06; F, 10,23;
Encontrado: C, 51,90; H, 4,17; N, 9,73; F, 10,93.
C. (E)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]-5-(2-metoxicarbonilvinil)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-F, se preparó (E)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]-5-(2-metoxicarbonilvinil)benzamida (92 mg, 42%) a partir de trifluoroacetato de (E)-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-metoxicarbonilvinil)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, me 485,5 (m+1), 483,4 (m-1);
Análisis para C_{25}H_{29}ClN_{4}O_{4}\cdot0,1H_{2}O:
Calc.: C, 61,68; H, 6,05; N, 11,51;
Encontrado: C, 61,39; H, 6,13; N, 11,63.
Ejemplo 260 Preparación de (E)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
295
A. (E)-2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 259-A, se condensó (E)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida con acrilonitrilo. De la mezcla de reacción se aisló (E)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)benzamida (0,49 g, 48%) así como el isómero (Z) (véase el siguiente ejemplo).
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 510,2 (m+1), 508,2 (m-1);
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{4}:
Calc.: C, 61,23; H, 5,53; N, 13,73;
Encontrado: C, 61,12; H, 5,79; N, 12,84.
B. Trifluoroacetato de (E)-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)]-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-E, se preparó trifluoroacetato de (E)-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)]-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida (0,20 g, 95%) a partir de (E)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 408,3 (m-1);
Análisis para C_{21}H_{20}ClN_{5}O_{2}\cdot1,1C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 52,05; H, 3,97; H, 13,08; F, 11,71;
Encontrado: C, 52,20; H, 4,13; N, 12,72; F, 11,47.
C. (E)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en elEjemplo 244-F, se preparó (E)-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (48 mg, 36%) a partir de trifluoroacetato de (E)-2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 452,2 (m+1), 450,1 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{2}:
Calc.: C, 63,78; H, 5,80; N, 15,50;
Encontrado: C, 63,39; H, 5,84; N, 15,75.
Ejemplo 261 Preparación de (Z)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
296
A. (Z)-2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 259-A, se condensó (Z)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida con acrilonitrilo. De la mezcla de reacción se aisló (Z)-2-[(1-terc-utoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)benzamida (0,19 g, 19%) así como el isómero (E) (véase el ejemplo anterior).
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 510,3 (m+1), 508,2 (m-1);
Análisis para C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{4}:
Calc.: C, 61,23; H, 5,53; N, 13,73;
Encontrado: C, 44,22; H, 4,08; N, 9,55.
B. Trifluoroacetato de (Z)-N-5-(cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-E, se preparó trifluoroacetato de (Z)-N-5-(cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida (0,13 g, 84%) a partir de (Z)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)benzamida.
^{1}H RMN
C. (Z)-N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil) -2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-F, se preparó (Z)-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (41 mg, 46%) a partir de trifluoroacetato de (Z)-N-5-(cloropiridin-2-il)-5-(2-cianovinil)-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 452,2 (m+1), 450,1 (m-1);
Ejemplo 262 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metiltiobenzamida
297
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-nitrobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 247-A, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-nitrobenzamida (8,7 g, 70%) a partir de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico y 2-amino-5-cloropiridina.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 296,2 (m+1);
Análisis para C_{12}H_{7}ClN_{3}O_{3}:
Calc.: C, 48,75; H, 2,39; N, 14,21;
Encontrado: C, 48,96; H, 2,59; N, 14,02.
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-metiltio-2-nitrobenzamida
A una solución en agitación de metilsulfuro sódico (0,13 g, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadieron N-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-2-nitrobenzamida (0,48 g, 1,6 mmol) y más N,N-dimetilformamida (5 ml). La solución de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se repartió entre diclorometano y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se suspendió en éter dietílico y se filtró, dando 0,33 g (63%) de un sólido amarillo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 323,8 (m+1), 321,8 (m-1);
Análisis para C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{3}S:
Calc.: C, 48,23; H, 3,11; N, 12,98;
Encontrado: C, 48,21; H, 3,01; N, 12,64.
C. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metiltiobenzamida
A una suspensión purgada con argón de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metiltio-2-nitrobenzamida (0,78 g, 2,4 mmol) en etanol (30 ml) se le añadieron grafito (0,73 g) e hidrazina monohidrato (0,5 ml, 10,3 mmol). La mezcla de reacción s calentó a reflujo, se agitó durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentró al vacío, dando 0,71 g (100%) de un sólido amarillo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 294 (m+1), 291,9 (m-1);
Análisis para C_{13}H_{12}ClN_{3}OS:
Calc.: C, 53,15; H, 4,12; N, 14,30;
Encontrado: C, 52,34; H, 4,19; N, 13,87;
Y: C, 52,36; H, 4,12; N, 13,44.
D. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metiltiobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-D, se preparó 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metiltiobenzamida (0,96 g, 67%) a partir de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metiltiobenzamida y ácido Boc-isonipecótico.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 504,8 (m+1), 502,9 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{29}ClN_{4}O_{4}S:
Calc.: C, 57,08; H, 5,79; N, 11,09;
Encontrado: C, 56,27; H, 4,82; N, 10,59;
Y: C, 56,46; H, 4,80; N, 10,30.
E. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metiltio-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-E, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metiltio-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida (0,51 g, 96%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metiltiobenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 404,9 (m+1), 402,9 (m-1);
Análisis para C_{19}H_{21}ClN_{4}O_{2}S\cdot1,0C_{2}HF_{3}O_{2}:
Calc.: C, 48,60; H, 4,30; N, 10,76;
Encontrado: C, 48,97; H, 4,40; N, 10,26.
F.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metiltiobenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-F, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-metiltiobenzamida (0,25 g, 74%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metiltio-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 447,1 (m+1), 445,2 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{27}ClN_{4}O_{2}S\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 57,95; H, 6,19; N, 12,29;
Encontrado: C, 57,76; H, 6,08; N, 12,20.
Ejemplo 263 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-[1-(hidroxiimino)etil]benzamida
298
A una solución en agitación de 5-acetil-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,25 g, 0,56 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió acetato potásico (0,1 g, 1,2 mmol) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (46 mg, 0,67 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una solución 2 M al 3% de amoniaco/metanol en diclorometano, dando 0,22 g (85%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 458,4 (m+1), 456,3 (m-1);
Análisis para C_{23}H_{28}ClN_{5}O_{3}:
Calc.: C, 60,32; H, 6,16; N, 15,29;
Encontrado: C, 54,52; H, 6,35; N, 16,62.
Ejemplo 264 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-hidroximetil-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
299
A. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
A una solución en agitación de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-yodobenzamida (0,51 g, 0,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (28 mg, 0,04 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,5 mmol) seguido de agua (3 ml). La mezcla de reacción se evacuó y se puso en una atmósfera de monóxido de carbono, se calentó a 60ºC durante 3 h y se concentró al vacío. El residuo resultante se repartió entre bicarbonato sódico acuoso y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se trató con una pequeña cantidad de diclorometano y después con ácido cítrico sólido a pH 3. La mezcla resultante se extrajo con 3:1 de cloroformo:isopropanol. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2:4:0,5 de acetato de etilo:tolueno:ácido acético. El producto de la cromatografía se suspendió en éter dietílico y se filtró, dando 0,31 g (69%) de un sólido amarillo.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 502,8 (m+1), 500,9 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{6}:
Calc.: C, 57,31; H, 5,41; N, 11,14;
Encontrado: C, 55,96; H, 5,23; N, 10,64;
y: C, 56,84; H, 5,34; N, 10,91.
B. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-hidroximetilbenzamida
A una suspensión de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida (0,25 g, 0,49 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) en una atmósfera de argón se le añadió N-metilmorfolina (0,055 ml, 0,5 mmol) seguido de cloroformiato de etilo (0,05 ml, 0,5 mmol). Después de 20 min, la suspensión de reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató con borohidruro sódico (61 mg, 1,6 mmol) seguido de la adición gota a gota de metanol (10 ml). Después de 30 min, la solución de reacción se trató con cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se repartió entre diclorometano y cloruro amónico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20-50% en hexano y después metanol al 5% en acetato de etilo, dando 0,15 g (63%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 488,9 (m+1), 486,9 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{29}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 58,95; H, 5,98; N, 11,46;
Encontrado: C, 57,31; H, 5,86; N, 11,05;
y: C, 58,37; H, 5,86; N, 11,30.
C. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-hidroximetil-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-E, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-hidroximetil-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida (0,21 g, 96%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-hidroximetilbenzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 388,9 (m+1), 387,0 (m-1);
Análisis para C_{19}H_{21}ClN_{4}O_{3}\cdot1,2C_{2}HF_{3}O_{2}\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 48,07; H, 4,37; N, 10,48; F, 12,79;
Encontrado: C, 47,69; H, 4,05; N, 10,35; F, 12,71.
D.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-hidroximetil-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-F, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-5-hidroximetil-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida (0,11 g, 85%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-hidroximetil-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 431,0 (m+1), 429,0 (m-1);
Análisis para C_{22}H_{27}ClN_{4}O_{3}:
Calc.: C, 61,32; H, 6,32; N, 13,00;
Encontrado: C, 61,53; H, 6,61; N, 12,83.
Ejemplo 265 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-[2-(metoxicarbonil)amino]benzamida
300
A. 2-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-[2-(metoxicarbonil)etil]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-B, se preparó 2-[(1-
terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-[2-(metoxicarbonil)etil]benzamida (44 mg,
45%) a partir de (E)-2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-[2-(metoxicar-
bonil)vinil)]benzamida y níquel Raney en 1:1 de etanol:acetato de etilo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 545,3 (m+1), 543,3 (m-1);
Análisis para C_{27}H_{33}ClN_{4}O_{6}:
Calc.: C, 59,50; H, 6,10; N, 10,28;
Encontrado: C, 59,05; H, 5,61; N, 10,07.
B. Trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-[(2-metoxicarbonil)etil]-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-E, se preparó trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-[(2-metoxicarbonil)etil]-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida (30 mg, 100%) a partir de 2-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-[2-(metoxicarbonil)etil]benzamida.
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-[2-(metoxicarbonil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 244-F, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-[2-(metoxicarbonil)amino]benzamida (20 mg, 77%) a partir de trifluoroacetato de N-(5-cloropiridin-2-il)-5-[(2-metoxicarbonil)etil]-2-[(4-piperidinilcarbonil)amino]benzamida.
HPLC/EM, m/e 459,2 (m+1).
Ejemplo 266 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(1-(metoxiimino)etil]benzamida
301
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 263, se preparó N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-(1-(metoxiimino)etil]benzamida (0,10 g, 67%) a partir de 5-acetil-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]benzamida, clorhidrato de metoxilamina y acetato sódico en metanol. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una solución 2 M al 5% de amoniaco/metanol en diclorometano.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 472,3 (m+1), 470,3 (m-1);
Análisis para C_{24}H_{30}ClN_{5}O_{3}:
Calc.: C, 61,07; H, 6,41; N, 14,84;
Encontrado: C, 56,07; H, 6,45; N, 14,46.
Ejemplo 267 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(metil)-[1-(4 -piridinil)piperidin-4-ilcarbonil]amino]benzamida
302
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 27, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetil]aminobenzamida (100 mg, 0,237 mmol) y paraformaldehído (20 mg, 0,238 mmol) produjeron, después de la purificación por cromatografía en columna (SiO_{2}: [amoniaco 2 N en metanol] del 2 al 4%:cloroformo), 25 mg (24%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 436 (m)
Ejemplo 268 Preparación de Triclorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil]amino]-4-metoxicarbonilbenzamida
303
A. 1-(terc-Butoxicarbonil)piperidina-4-etanol
Una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxaldehído (14,9 g, 69,8 mmol) en THF a -78ºC se trató con bromuro de metilmagnesio (25,6 ml, 3,0 M en THF, 76,8 mmol). Después de 16 h, la mezcla se trató con más bromuro de metilmagnesio (15,0 ml, 3,0 M en THF). Después de 1 h, la mezcla se trató con cloruro amónico acuoso saturado y se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se lavó con EtOAc, los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}: EtOAc del 30 al 40%:hexanos), produciendo 5,0 g (31%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 230 (m+1)
B. 1-(terc-Butoxicarbonil)piperidina-4-acetaldehído
Una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-etanol (5,0 g, 22 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se trató con clorocromato de piridinio (5,2 g, 24 mmol) y tierra diatomácea (5 g). Después de 3 días, la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}: EtOAc del 20 al 30%:hexanos), produciendo 4,0 g (81%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 228 (m+1)
C.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-Boc-piperidin-4-il)etil]amino]-4-metoxicarbonilbenzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 47-C, 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonilbenzamida (2,7 g, 8,8 mmol) y 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-acetaldehído (3,0 g, 13 mmol) produjeron, después de la trituración con EtOAc:cloruro de metileno, 2,8 g (61%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 513 (m-1)
Análisis para C_{26}H_{31}ClN_{4}O_{5}:
Calc.: C, 60,64; H, 6,07; N, 10,88;
Encontrado: C, 60,30; H, 6,26; N, 10,74.
D.N-(5-Cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[[1-(4-piperidinil)etil]amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 47-D, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-Boc-piperidin-4-il)etil]amino]-4-metoxicarbonilbenzamida (0,35 g, 0,68 mmol) y complejo de borano-trimetilamina (0,15 g, 2,0 mmol) produjeron 70 mg del compuesto del título.
NI-EM, m/e 417 (m+1)
Análisis para C_{21}H_{25}ClN_{4}O_{3}\cdot2 HCl:
Calc.: C, 51,50; H, 5,56; N, 11,44;
Encontrado.: C, 51,51; H, 5,73; N, 11,26.
E. Triclorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil]amino]-4-metoxicarbonilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 27, N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonil-2-[[1-(4-piperidinil)etil]amino]benzamida (0,35 g, 0,77 mmol) produjo, después de la purificación por RPHPLC; 100 mg (26%) del compuesto del título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 459 (m+1)
Análisis para C_{24}H_{30}ClN_{4}O_{3}\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O:
Calc.: C, 48,42; H, 6,26; N, 9,41;
Encontrado: C, 48,49; H, 6,21; N, 9,55.
Ejemplo 269 Preparación de Diclorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroximetil-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
304
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-4-hidroximetil-2-[(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 47-A, 4-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida (2,0 g, 4,1 mmol), cloroformiato de etilo (0,40 ml, 4,1 mmol), N-metilmorfolina (0,46 ml, 4,1 mmol) y borohidruro sódico (466 mg, 12,3 mmol) produjeron 1,45 g (75%) del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 473 (m+1)
Análisis para C_{22}H_{28}ClN_{5}O_{2}:
Calc.: C, 60,95; H, 6,18; N, 11,85;
Encontrado: C, 60,56; H, 6,25; N, 11,40.
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-4-hidroximetil-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 47-D, N-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroximetil-2-[(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)amino]benzamida (1,45 g, 3,07 mmol) y complejo de borano-trimetilamina (672 mg, 9,22 mmol) produjeron 900 mg (79%) del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 375 (m+1)
C.N-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroximetil-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 27, N-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroximetil-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida (0,90 g, 2,4 mmol) produjo, después de la purificación por RPHPLC, 630 mg (54%) del compuesto del título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 417 (m+1)
Análisis para C_{23}H_{30}ClN_{5}O_{2}\cdot2 HCl\cdot0,4 H_{2}O:
Calc.: C, 53,16; H, 6,45; N, 11,27;
Encontrado: C, 53,43; H, 6,23; N, 11,10.
Ejemplo 270 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-4-metoxicarbonilbenzamida
305
Una solución de ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico (2,0 g, 9,6 mmol) en cloruro de metileno (70 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (0,70 ml, 9,6 mmol). Después de calentar a reflujo durante 1 h, se añadió 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonilbenzamida (1,5 g, 4,8 mmol). Después de 0,5 h, se añadió piridina (0,80 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 12 h, la mezcla se enfrió, se trató con agua y NaOH 1 N (20 ml) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}: metanol al 5%:cloruro de metileno), produciendo 1,14 g (52%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 459 (m+)
Análisis para C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 59,03; H, 6,03; N, 11,97;
Encontrado: C, 59,31; H, 5,78; N, 11,91.
Ejemplo 271 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilcarbonil)amino]-4-metoxicarbonilbenzamida
306
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 275, ácido 1-(4-piridinil)piperidin-4-ilcarboxílico (2,0 g, 9,7 mmol), cloruro de tionilo (1,4 ml, 19 mmol) y 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonilbenzamida (2,8 g, 9,2 mmol) produjeron, después de la purificación por cromatografía en columna (SiO_{2}: [amoniaco 2,0 N en metanol] del 5 al 10%:cloruro de metileno), 0,40 g (9%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 494 (m+)
Análisis para C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{4}:
Calc.: C, 60,79; H, 4,90; N, 14,18;
Encontrado: C, 60,88; H, 4,90; N, 13,90.
Ejemplo 272 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilmetil)amino]-5-metoxicarbonilbenzamida
307
A.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8-A, el ácido 5-metoxicarbonil-2-nitrobenzoico (20 g, 89%) y 2-amino-5-cloropiridina (11 g, 85%) produjeron, después de la cristalización en tolueno, 23,6 g (83%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 336 (m+)
Análisis para C_{14}H_{10}ClN_{3}O_{5}:
Calc.: C, 50,09; H, 3,00; N, 12,52;
Encontrado: C, 50,37; H, 3,08; N, 12,52.
B. 2-Amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonilbenzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, N-(5-cloropiridin-2-il)-5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzamida (23,5 g, 70,0 mmol) produjo, después de la purificación por cromatografía en columna (metanol del 1 al 2%:cloruro de metileno), 13,1 g (61%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
NI-EM, m/e 306 (m+)
C. 1-Isopropilpiperidin-4-metanol
Una solución de 1-isopropilpiperidin-4-carboxilato de etilo (10,0 g, 50,2 mmol) en THF (250 ml) a 0ºC se trató con hidruro de aluminio litio (2,1 g, 55 mmol). Después de 1 h, la mezcla se trató con una solución acuosa saturada de tartrato potásico sódico, se repartió con EtOAc y la fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}: metanol al 10%:cloruro de metileno), produciendo 4,30 g (54%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 158 (m+)
D. 1-Isopropilpiperidin-4-carboxaldehído
Una solución de 1-isopropilpiperidin-4-metanol (0,40 g, 2,5 mmol) en N-metilmorfolina (0,46 g, 3,8 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se trató con perrutenato de tetrapropilamonio (0,089 g, 0,25 mmol). Después de 3 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}: metanol del 10% al 20%:cloruro de metileno), produciendo 0,20 g (50%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 156 (m+)
E.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilmetil)amino]-5-metoxicarbonilbenzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 47-C, 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonilbenzamida (0,35 g, 1,2 mmol) y 1-isopropilpiperidincarboxaldehído (0,20 g, 1,3 mmol) produjeron, después de la purificación por cromatografía en columna (SiO_{2}: metanol al 10%:cloruro de metileno), 150 mg (28%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 443 (m+)
F.N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilmetil)amino]-5-metoxicarbonilbenzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 47-D, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilmetil)amino]-5-metoxicarbonilbenzamida (0,14 g, 0,32 mmol) y complejo de borano-trietilamina (0,70 g, 0,96 mmol) produjeron, después de la purificación por cromatografía en columna (SiO_{2}: metanol del 5 al 10%:cloruro de metileno), 110 mg (77%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 445 (m+)
Análisis para C_{23}H_{27}ClN_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O:
Calc.: C, 60,86; H, 6,66; N, 12,34;
Encontrado: C, 61,20; H, 6,31; N, 11,94.
Ejemplo 273 Preparación de triclorhidrato de 5-carboxi-n-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilmetil)amino]benzamida
308
Una solución de N-(5-cloropiridin-2-i)-2-[(1-isopropilpiperidin-4-ilmetil)amino]-5-metoxicarbonilbenzamida
(0,50 g, 1,1 mmol) en 1:1:1 de metanol:THF:agua se trató con octahidrato de hidróxido de bario (3,6 g, 11 mmol). Después de 3 días, la mezcla se trató con HCl 5 N y se concentró a presión reducida hasta que resultó un precipitado. La mezcla se filtró, produciendo 250 mg (52%) del compuesto del título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 431 (m+)
Análisis para C_{22}H_{25}ClN_{4}O_{4}\cdot3,25 HCl:
Calc.: C, 48,09; H, 5,55; N, 10,20;
Encontrado: \; \; 47,76; H, 5,59; N, 10,05.
Ejemplo 274 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonil-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
309
A.N-(5-Cloropiridin-2-i)-5-metoxicarbonil-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 47-CyD, 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonilbenzamida (3,23 g, 10,6 mmol), 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxaldehído (2,50 g, 11,7 mmol) y complejo de borano-trimetilamina (2,31 g, 31,7 mmol) produjeron, después de la purificación por cromatografía en columna (SiO_{2}: metanol del 10 al 25%:cloruro de metileno), 3,10 g (73%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 403 (m+)
B.N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonil-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, N-(5-cloropiridin-2-i)-5-metoxicarbonil-2-[(4-piperidinilmetil) amino]benzamida (0,30 g, 0,74 mmol) y clorhidrato de 4-cloropiridina (0,22 g, 1,5 mmol) produjeron, después de la purificación por cromatografía de intercambio de iones (SCX), 260 mg (73%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 480 (m+)
Análisis para C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{3}\cdot0,45 MeOH:
Calc.: C, 61,83; H, 5,67; N, 14,17;
Encontrado: C, 62,19; H, 5,37; N, 13,76.
Ejemplo 275 Preparación de 5-Carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
310
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 278, N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonil-2-[[1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida (0,13 g, 0,26 mmol) produjo 105 mg (87%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 466 (m+)
Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{3}\cdot0,75 H_{2}O:
Calc.: C, 55,87; H, 5,18; N, 13,17;
Encontrado: C, 55,96; H, 5,10; N, 12,75.
Ejemplo 276 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonil-2-[[1-(2-carboxipiridin-4-il) piperidin-4-ilmetil]amino]benzamida
311
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonil-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida (0,30 g, 0,74 mmol) y ácido 4-cloropicolínico (0,23 g, 1,5 mmol) produjeron 320 mg (82%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 524 (m+)
Análisis para C_{26}H_{26}ClN_{5}O_{5}\cdot1,85 H_{2}O:
Calc.: C, 56,04; H, 5,37; N, 12,57;
Encontrado: C, 55,80; H, 4,98; N, 12,32.
Ejemplo 277 Preparación de N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[[1-(2-cianopiridin-4-il)piperidin-4-ilmetil]amino]-5-metoxicarbonilbenzamida
312
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52, N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonil-2-[(4-piperidinilmetil)amino]benzamida (0,30 g, 0,74 mmol) y 4-cloro-2-cianopiridina (0,21 g, 1,5 mmol) produjeron 360 mg (96%) del compuesto del título.
^{1}H RMN
AIF-EM, m/e 505 (m+)
Ejemplo 278 Preparación de 2-(4-terc-Butilbenzoilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonilbenzamida
313
A. Éster dimetílico del ácido 2-(4-terc-butilbenzoil)aminotereftálico
En 200 ml de cloruro de metileno se disolvieron 10,45 g (50 mmol) de éster dimetílico del ácido 2-aminoterftálico. La solución se enfrió en un baño de hielo y se le añadieron gota a gota 7,73 ml (55 mmol) de trietilamina seguido de 10,76 ml de cloruro de 4-terc-butilbenzoílo en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla se dejó volver lentamente a temperatura ambiente y después de 16 h la mezcla se agitó con 200 ml de HCl frío diluido y 200 ml de NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de éter, dando 13,5 g (73%) del intermedio cristalino deseado.
^{1}H RMN, EM
B. Ácido 2-(4-terc-Butilbenzoilamino)terftálico
En 100 ml de MeOH se disolvieron 5,0 g (13,6 mmol) del éster dimetílico anterior, seguido de 13,6 ml (68 mmol) de NaOH 5 N. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se acidificó con HCl diluido y se extrajo con 200 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y se diluyó con hexano, dando 2,59 g (56%) del intermedio cristalino deseado.
^{1}H RMN, EM
C. 2-(4-terc-Butilfenil)-7-metoxicarbonil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
En 50 ml de cloruro de metileno se disolvieron 0,682 g (2 mmol) del ácido terftálico intermedio anterior, seguido de 5 gotas de DMF y 3,88 ml (48 mmol) de trietilamina. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se le añadieron en una porción 0,42 ml (4,8 mmol) de cloruro de oxalilo. Después de 30 min, se añadieron 10 ml de MeOH y el baño de hielo se retiró. Después de agitar durante 30 min más, la mezcla se agitó EtOAc (100 ml) y HCl frío diluido (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La benzoxazinona cristalina deseada (456 mg, 66%) se obtuvo a partir de una solución de cloruro de metileno-hexano.
^{1}H RMN, EM
D. 2-(4-terc-Butilbenzoilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonilbenzamida
En 25 ml de THF s disolvieron 0,174 g (0,5 mmol) de la benzoxazinona intermedia anterior. La solución se enfrió en un baño de hielo y se le añadieron 1,25 ml (0,5 mmol) de una solución 0,5 M en THF de la sal de magnesio de 2-amino-5-cloropiridina [preparada tratando 1,29 g (10 mmol) de 2-amino-5-cloro-piridina en 22 ml de THF a temperatura del baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno con 3,3 ml (10 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3 M, dejando volver a la mezcla lentamente a temperatura ambiente]. Después de 30 min, se añadieron 0,42 ml (0,17 mmol más de sal magnesio y la mezcla se agitó durante 15 min más. La mezcla se inactivó con 30 ml de HCl frío diluido y se extrajo con 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El compuesto del título cristalino se obtuvo (107 mg, 46%) a partir de CH_{2}Cl_{2}-hexano.
RMN, EM
Ejemplo 279 Preparación de 2-(4-terc-Butilbenzoilamino)-4-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida
314
En 2 ml de MeOH se disolvieron 103 mg (0,22 mmol) de 2-(4-terc-butilbenzoilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxicarbonilbenzamida. A la solución se le añadieron 0,53 ml (0,27 mmol) de NaOH 0,5 N. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCl diluido y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evacuó, dando 32 mg (32%) del compuesto del título.
^{1}H RMN, EM
Ejemplo 280 Preparación de 2-(4-terc-butilbenzoilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonilbenzamida
315
A. Ácido 4-aminoisoftálico
En 20 ml de EtOH y 20 ml de HOAc se disolvieron 2 g (9,48 mmol) de ácido 4-nitroisoftálico y la solución se sometió a hidrogenación en condiciones atmosféricas sobre 1 g de Pd al 5% sobre carbono. Después de 16 h, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó en cloruro de metileno-hexano, dando 1,29 g (75%) del intermedio cristalino deseado.
^{1}H RMN, EM
B. Ácido 4-(4-terc-butilbenzoilamino)isoftálico
En 60 ml de acetona se disolvieron 0,905 g (5 mmol) de ácido 4-aminoisoftálico. A la solución se le añadieron 30 ml de agua. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se le añadieron gota a gota 1,08 ml (5,5 mmol) de cloruro de 4-terc-butilbenzoílo en 10 ml de acetona. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después de 24 h se concentró al vacío y se agitó entre EtOAc (150 ml) y HCl frío diluido (150 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto cristalino deseado (0,489 g, 29%) se obtuvo a partir de cloruro de metileno-hexano.
^{1}H RMN, EM
C. 2-(4-terc-Butilfenil)-6-metoxicarbonil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
En 25 ml de cloruro de metileno se disolvieron 0,341 g (1 mmol) del ácido isoftálico intermedio anterior, seguido de 2 gotas de DMF y 1,94 ml (24 mmol) de piridina. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se le añadieron 0,21 ml (2,4 mmol) de cloruro de oxalilo. La mezcla se agitó durante 30 min, se le añadieron 5 ml de MeOH y el baño de hielo se retiró. La mezcla se agitó durante 30 min más, se agitó entre CH_{2}Cl_{2} (100 m) y HCl frío diluido (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se obtuvo el producto cristalino deseado (184 mg, 53%) a partir de CH_{2}Cl_{2}-hexano.
^{1}H RMN, EM
D. 2-(4-terc-Butilbenzoilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxicarbonilbenzamida
En 25 ml de THF se disolvieron 0,174 g (0,5 mmol) del intermedio de benzoxazinona anterior. La solución se enfrió en un baño de hielo y se puso en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadieron 1,5 ml (0,6 mmol) de una solución 0,4 M de la sal magnesio de 2-amino-5-cloropiridina (Véase la Prep. D, Ejemplo 278). Después de 30 min, se añadieron 1,5 ml más (0,6 mmol) de la sal magnesio. La agitación se continuó durante 15 min y la mezcla de reacción se inactivó con 100 ml de HCl frío diluido. La mezcla se extrajo con 100 ml de EtOAc y la fase orgánica se lavó con 100 ml de HCl frío diluido, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto se cromatografió sobre sílice (gradiente de EtOAc del 0 al 30% en hexano), dando 91 mg (39%) del compuesto del título en forma de una sal cristalina.
^{1}H RMN, EM
Ejemplo 281 Preparación de ácido 4-(4-terc-butilbenzoilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)isoftalámico
316
En 5 ml de MeOH se disolvieron 91 mg (0,195 mmol) de 2-(4-terc-butilbenzoilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)-metoxicarbonilbenzamida, seguido de 0,47 ml de NaOH 0,5 N (0,23 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h, se evaporó, se diluyó con 39,0 ml de agua y se extrajo con una mezcla de 15 ml de EtOAc-15 ml de hexano. La fase acuosa se acidificó con HCl diluido y se extrajo con 30 ml de EtOH. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando 43 mg (49%) del compuesto del título.
^{1}RMN, EM.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I
317
(o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la que:
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido donde A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6};
donde
R^{3} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o carboxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^{f}O-, R^{f}O_{2}CCH_{2}O-, HO(CH_{2})_{a}
O- (donde a es 2, 3 ó 4), R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}CCH_{2}-, R^{g}NH-, R^{h}SO_{2}-, hidroximetilo, formilo, ciano, acetilo, 1-hidroxietilo, 1-(hidroxiimino)etilo, 1-(metoxiimino)-etilo, metiltio o R^{f}O_{2}C(CH_{2})_{2}-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o bencilo; R^{g} es hidrógeno o R^{h}SO_{2}; y R^{h} es alquilo (C_{1-4}) o dimetilamino;
o cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno; y R^{5} es vinilo, 2-cianovinilo, 2-((alcoxi (C_{1-2}))carbonil)vinilo o R^{a} donde R^{a} es fenilo (que no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi) o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes metilo sobre carbono o el nitrógeno);
L^{1} es -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es 2-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, metoxi, metiltio, fluoro o cloro en la posición 5), 3-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6), 2-pirimidinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5) o 3-piridazinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6);
R^{2} es -L^{2}-Q^{2} donde -L^{2}- es -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X-, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH_{2}-, -NH-C(CH_{3})H-, -N(CH_{3})-CH_{2}- u -O- CH_{2}; y Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, Q^{2C}, Q^{2D}, Q^{2E} o Q^{2F} donde X es un enlace sencillo o metileno y los valores de L^{2} y Q^{2} se seleccionan conjuntamente entre -NH-CO-X-Q^{2A}, -NH-CO-O-X-Q^{2A}, -NH-CO-NH-X-Q^{2A}, -NH-CH_{2}-Q^{2A}, -NH-C(CH_{3})H-Q^{2A}, -N(CH_{3})-CH_{2}-Q^{2A}, -O-CH_{2}-Q^{2A}, -NH-CO-X-Q^{2B}, -NH-CO-Q^{2C}, -NH-CO-Q^{2D}, -NH-CO-Q^{2E} y -NH-CO-Q^{2F} donde:
Q^{2A} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
318
en la que
cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1, o m es 2 y n es 1, y
R^{2A} es hidrógeno, t-butilo, metilsulfonilo, -CHR^{y}R^{z}, -CHR^{w}R^{x} o 4-piridinilo (que no está sustituido o tiene un sustituyente R^{v} en la posición 2 ó 3) donde
R^{v} es metilo, hidroximetilo, {alcoxi (C_{1-2})}carbonilo; ciano, carbamoílo, tiocarbamoílo o N-hidroxiamidino;
cada uno de R^{w} y R^{x} es independientemente hidrógeno o alquilo normal (C_{1-3}); o -CHR^{w}R^{x} es 2-indanilo o (mostrando el nitrógeno al que está unido) es
319
en la que T es un enlace sencillo o metileno y U es metileno, etileno, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) imino (que puede tener un sustituyente metilo), o T es etan-1,1-diilo y U es un enlace sencillo o metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo (C_{3-6}), fenilo (que está no sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi), 4-quinolinilo o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes metilo sobre carbono o nitrógeno);
o R^{2A} es -L^{b}-CH_{2}-R^{b} donde -L^{b}- es un enlace directo, -CH_{2}-, -C(CH_{3})H- o -CH_{2}-CH_{2}-; y R^{b} es carboxi, {alcoxi (C_{1-2})}carbonilo, ciano, carbamoílo o trifluorometilo;
o R^{2A} es -CO-R^{c} donde R^{c} es hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), {alcoxi (C_{1-2})}carbonil-(CH_{2})_{c}- (donde c es 1 ó 2), fenilo (que no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi), heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes metilo sobre carbono o nitrógeno) o -NR^{d}R^{e} donde cada uno de R^{d} y R^{e} es independientemente hidrógeno, metilo o etilo, o -NR^{d}R^{e} es pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;
Q^{2B} es 1-piperazinilo que tiene en la posición 4 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2C} es 3,4-didehidropiperidin-4-ilo que tiene en la posición 1 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2D} es ciclohexilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} donde cada uno de R^{s} y R^{t} es independientemente hidrógeno o metilo o R^{s} y R^{t} son conjuntamente trimetileno o tetrametileno;
Q^{2E} es 1-piperidinilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} (definido anteriormente); y
Q^{2F} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
320
donde R^{o} es hidrógeno, halo, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), benciloxi o alquiltio (C_{1-4}); y R^{p} es acetilamino, 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C_{1-6}), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo; o -NR^{q}R^{r} es pirrolidino.
2. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
321
(o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la que:
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido donde A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o carboxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^{f}O-, R^{f}O_{2}CCH_{2}O-, HO(CH_{2})_{a}
O- (donde a es 2, 3 ó 4), R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}CCH_{2}-, R^{g}NH- o R^{h}SO_{2}-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o bencilo; R^{g} es hidrógeno o R^{h}SO_{2}; y R^{h} es alquilo (C_{1-4}) o dimetilamino;
L^{1} es -CO-NH-, de forma de -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es 2-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, metoxi, metiltio, fluoro o cloro en la posición 5), 3-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6), 2-pirimidinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5) o 3-piridazinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6);
R^{2} es -L^{2}-Q^{2} donde -L^{2}- es -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO- O-X-, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH_{2}- u -O-CH_{2}; y Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, Q^{2C}, Q^{2D}, Q^{2E} o Q^{2F} donde X es un enlace sencillo o metileno y los valores de L^{2} y Q^{2} se seleccionan juntos entre -NH-CO-X-Q^{2A}, -NH-CO-O-X-Q^{2A}, -NH-CO-NH-X-Q^{2A}, -NH-CH_{2}-Q^{2A}, -O-CH_{2}-Q^{2A}, -NH-CO-X-Q^{2B}, -NH-CO-Q^{2C}, -NH-CO-Q^{2D}, -NH-CO-Q^{2E} y -NH-CO-Q^{2F} donde:
Q^{2A} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
322
en la que
cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1, y
R^{2A} es hidrógeno, t-butilo, metilsulfonilo, -CHR^{y}R^{z}, -CHR^{w}R^{x} o 4-piridinilo (que no está sustituido o tiene un sustituyente R^{v} en la posición 2 ó 3) donde
R^{v} es metilo, hidroximetilo, {alcoxi (C_{1-2})}carbonilo; ciano, carbamoílo, tiocarbamoílo o N-hidroxiamidino;
cada uno de R^{w} y R^{x} es independientemente hidrógeno o alquilo normal (C_{1-3}); o -CHR^{w}R^{x} es 2-indanilo o (mostrando el nitrógeno al que está unido) es
323
en la que T es un enlace sencillo o metileno y U es metileno, etileno, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o imino (que puede tener un sustituyente metilo), o T es etan-1,1-diilo y U es un enlace sencillo o metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo (C_{3-6}), fenilo (que no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi), 4-quinolinilo o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes sobre carbono o nitrógeno);
Q^{2B} es 1-piperazinilo que tiene en la posición 4 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2C} es 3,4-didehidropiperidin-4-ilo que tiene en la posición 1 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2D} es ciclohexilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} donde cada uno de R^{s} y R^{t} es independientemente hidrógeno o metilo o R^{s} y R^{t} son conjuntamente trimetileno o tetrametileno;
Q^{2E} es 1-piperidinilo que tiene en la posición 4 el grupo - NR^{s}R^{t} (definido anteriormente); y
Q^{2F} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
324
en la que R^{o} es hidrógeno, halo, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), benciloxi o alquiltio (C_{1-4}); y R^{p} es acetilamino, 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C_{1-6}), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
3. Un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de acuerdo con la reivindicación 2 en la que:
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido donde A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^{f}O_{2}C- o R^{g}NH-;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno; y
R^{6} es hidrógeno;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o bencilo; R^{g} es hidrógeno o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo (C_{1-4}) o dimetilamino;
L^{1} es -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1}- es -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es 2-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5), 3-piridinilo (que tiene un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6), 2-pirimidinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 5) o 3-piridazinilo (que puede tener un sustituyente metilo, fluoro o cloro en la posición 6);
R^{2} es -L^{2}-Q^{2} en el que -L^{2}- es -NH-CO-, -NH-CO-X-, -NH-CO-O-X-, -NH-CO-NH-X-, -NH-CH_{2}- u -O-CH_{2}-; y Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, Q^{2C}, Q^{2D}, Q^{2E} o Q^{2F} donde X es un enlace sencillo o metileno y los valores de L^{2} y Q^{2} se seleccionan conjuntamente entre -NH-CO-X-Q^{2A}, -NH-CO-O-X-Q^{2A}, -NH-CO-NH-X- Q^{2A}, -NH-CH_{2}-Q^{2A}, -O-CH_{2}-Q^{2A}, -NH-CO-X-Q^{2B}, -NH- CO-Q^{2C}, -NH-CO-Q^{2D}, -NH-CO-Q^{2E} y -NH-CO-Q^{2F} donde:
Q^{2A} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
325
en la que
cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1, y
R^{2A} es hidrógeno, -CHR^{y}R^{z}, -CHR^{w}R^{x} o 4-piridinilo (que no está sustituido o tiene un sustituyente R^{v} en la posición 2 ó 3) donde
R^{v} es metilo, hidroximetilo, {alcoxi (C_{1-2})}carbonilo; ciano, carbamoílo, tiocarbamoílo o N-hidroxiamidino;
cada uno de R^{w} y R^{x} es independientemente hidrógeno o alquilo normal (C_{1-3}); o -CHR^{w}R^{x} es 2-indanilo o (mostrando el nitrógeno al que está unido) es
326
en la que T es un enlace sencillo o metileno y U es metileno, oxi, tioxi o imino (que puede tener un sustituyente metilo), o T es etan-1,1-diilo y U es un enlace sencillo o metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo (C_{3-6}), fenilo (que no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo, metoxi e hidroxi), 4-quinolinilo o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo se une al carbono y puede tener uno o más sustituyentes sobre carbono o nitrógeno);
Q^{2B} es 1-piperazinilo que tiene en la posición 4 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2C} es 3,4-didehidropiperidin-4-ilo que tiene en la posición 1 el grupo R^{2A} (definido anteriormente);
Q^{2D} es ciclohexilo que tiene en la posición 4 el grupo -NR^{s}R^{t} donde cada uno de R^{s} y R^{t} es independientemente hidrógeno o metilo o R^{s} y R^{t} son conjuntamente trimetileno o tetrametileno;
Q^{2E} es 1-piperidinilo que tiene en la posición 4 el grupo - NR^{s}R^{t} (definido anteriormente); y
Q^{2F} (mostrando el L^{2} al que está unido) es
327
en la que R^{o} es hidrógeno y R^{p} es acetilamino, 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxi, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C_{1-6}), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que halo es fluoro, cloro, bromo o yodo; alquilo (C_{1-2}) es metilo o etilo, alquilo normal (C_{1-3}) es metilo, etilo o propilo; alquilo (C_{1-4}) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo, alquilo (C_{1-6}) es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, cicloalquilo (C_{3-6}) es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
5. El compuesto de caulquiera de las reivindicaciones _{1-4} en el que Q^{1} es 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo o 6-cloropiridazin-3-ilo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que R^{2} es (1-isopropilpiperidin-4-il-carbonil)amino, (1-ciclohexilpiperidin-4-ilcarbonil)amino, (4-isopropilpiperazin-1-ilcarbonil)amino, [1-(tetrahidro-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbonil]amino, [4-(1-pirrolidinil)piperidin-1-ilcarbonil]amino, [1-(4-piridinil)piperidin-4-ilmetil]amino, [1-(2-carboxipiridin-4-il)piperidin-4-ilmetil]amino o [1-(2-metoxicarbonilpiridin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]amino.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que cada uno de R^{3}-R^{6} es hidrógeno.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es cloro o fluoro.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 y 6 en el que cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} es hidrógeno y R^{5} es R^{a} donde R^{a} es fenilo, furanilo, tienilo, 2-isotiazolilo o piridilo.
10. La sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que es una sal de adición de ácidos fabricada a partir de un compuesto básico de fórmula I y un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable o una sal que se fabrica a partir de un compuesto ácido de fórmula I y una base que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable.
11. Una formulación farmacéutica que comprende junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en la reivindicación 1 ó 2 que se selecciona entre
(A) para un compuesto de fórmula I en la que -L^{2}-Q^{2} es -NH-CO- Q^{2}, -NH-CO-X-Q^{2}, -NH-CO-O-X-Q^{2} o -NH-CO-NH-X-Q^{2}, acilando una amina de fórmula II,
328
usando un ácido correspondiente de fórmula HO-CO-Q^{2}, HO-CO-X-Q^{2}, HO-CO-O-X-Q^{2} o HO-CO-NH-X-Q^{2} o un derivado activado del mismo;
(B) para un compuesto de fórmula I en la que -L^{2}-Q^{2} es -O-CH_{2}-Q^{2A}, alquilando un fenol de fórmula III
329
usando un reactivo de fórmula Y-CH_{2}-Q^{2A} en la que Y es un grupo saliente convencional
(C) acilando una amina de fórmula H_{2}N-Q^{1}, o un derivado desprotonado de la misma, usando un ácido de fórmula IV, o un derivado activado del mismo;
330
(D) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -NH-CH_{2}-Q^{2A}, alquilando directamente una amina de fórmula II, usando un compuesto de fórmula Y-CH_{2}-Q^{2A}, o indirectamente por alquilación reductiva usando un aldehído de fórmula Q^{2A}-CHO;
(E) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -NH-CO-O-X-Q^{2A} o -NH-CO-NH-X-Q^{2A}, acilando un alcohol de fórmula HO-X-Q^{2A} o una amina de fórmula NH_{2}-X-Q^{2A}, usando un derivado activado de un ácido de fórmula VI;
331
(F) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -NH-CO-X-Q^{2B} donde X es un enlace sencillo, acilando en la posición 1 una piperazina de fórmula H-Q^{2B}, usando un derivado activado de un ácido de fórmula VI;
(G) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -NH-CO-X-Q^{2B} donde X es metileno, alquilando en la posición 1 una piperazina de fórmula H-Q^{2B}, usando un agente de alquilación de fórmula VII
332
en la que Y es un grupo saliente;
(H) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es metilsulfonilo, sustituyendo el aminonitrógeno de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2A} es hidrógeno usando un derivado activado de ácido metanosulfónico;
(I) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es -CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x}, alquilando el aminonitrógeno de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2A} es hidrógeno usando un agente de alquilación de fórmula Y-CHR^{y}R^{z} o Y-CHR^{w}R^{x} o alquilando de forma reductiva la amina usando un compuesto de fórmula R^{y}-CO-R^{z} o
R^{w}-CO-R^{x};
(J) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo (que no está sustituido o tiene un sustituyente R^{v} en la posición 2 ó 3), sustituyendo el aminonitrógeno de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2A} es hidrógeno usando un reactivo de piridina correspondiente que tiene un grupo saliente Y en la posición 4;
(K) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es alcoxicarbonilo, esterificando un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es carboxi;
(L) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es hidroximetilo, reduciendo el éster de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es alcoxicarbonilo;
(M) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es carbamoílo, amidando el éster de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es alcoxicarbonilo;
(N) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es tiocarbamoílo, añadiendo H_{2}S al nitrilo de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es ciano;
(O) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es N-hidroxiamidino, añadiendo H_{2}NOH al nitrilo de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es ciano;
(P) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2A} es 4-piridinilo donde R^{v} es carboxi, descomponiendo el éster de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{v} es alcoxicarbonilo;
(Q) para un compuesto de fórmula I en la que -NR^{s}R^{t} es diferente de amino, alquilando un compuesto correspondiente de fórmula I en la que -NR^{s}R^{t} es amino usando un procedimiento convencional;
(R) para un compuesto de fórmula I que tiene -NR^{s}R^{t}, alquilando de forma reductiva H-NR^{s}R^{t} usando un compuesto correspondiente pero en el que el carbono para llevar el grupo -NR^{s}R^{t} tiene un grupo oxo;
(S) para un compuesto de fórmula I en la que R^{p} es 1-hidroxi-1-metiletilo, añadiendo un grupo metilo al grupo carbonilo de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{p} es acetilo usando un reactivo organometálico;
(T) para un compuesto de fórmula I en la que R^{p} es 1-metoxi-1-metiletilo, tratando un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{p} es 1-hidroxi-1-metiletilo con metanol y un catalizador ácido;
(U) para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es amino, reduciendo el grupo nitro de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I pero en la que R^{4} o R^{5} es nitro;
(V) para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es R^{g}NH- y R^{g} es R^{h}SO_{2}-, sustituyendo el grupo amino de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es amino usando un derivado activado del ácido sulfónico R^{h}SO_{2}-OH;
tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se protege usando un grupo protector, se retira el grupo protector;
tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido, produciendo un contraión fisiológicamente aceptable o la forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I con una base, produciendo un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y en el que, a menos que se especifique en contra, A^{3}-A^{6}, L^{1}, Q^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicación 1 ó 2.
13. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para inhibir el factor Xa en un mamífero.
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